DE2439859A1

DE2439859A1 - Verfahren zur herstellung von 3-(3,4dihydroxy-phenyl)-serin

Info

Publication number: DE2439859A1
Application number: DE2439859A
Authority: DE
Inventors: Balthasar Dr Hegedues; Anna Dr Krasso
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1973-08-22
Filing date: 1974-08-20
Publication date: 1975-03-06
Also published as: FR2241302B1; IL45352A0; GB1455049A; ZA744681B; DK446274A; SE7410587L; NL7411208A; ATA678574A; AT343631B; FR2241302A1; BE819033A; JPS5049252A; CH580059A5; AU7174474A

Description

Dr. Ing. A. iron ««w Wh* in Dr. From Ledarar '

fATtNTANWÄLtl

RAN 4019/71

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von 3-(314-Dihydroxy-phenyl)-serin

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass die Trennung der threo- und erythro-IOrmen von rac-threo/ erythro-3-(3,4-Mhydroxy-phenyl)-serin in einfacher Weise durch Salzbildung von rac-threo/erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxyserin mit Dicyclohexylamin in Acetonitril durchgeführt v/erden kann, wonach anschliessend die getrennten threo- und erythro-Pormen durch Hydrogenolyse in rac-threo- bzw. racerythro-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serinübergeführt werden. Die . Auftrennung erfolgt in leichter und reproduzierbarer V/eise nit hohen Ausbeuten aufgrund der überraschenden Feststellung, dass einerseits das Mcyclohexylaninsalz von.rac-threo-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxyserin in Acetonitril und andererseits das rac-erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyI)-K-carbobenzoxyserin in Chloroforn sehr schwer löslich ist.

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Kn/io.6.1974

Zusätzlich wurde gefunden, dass rac-threo- bzw. racerythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxyserin in die entsprechenden vier optischen Antipoden aufgetrennt werden können.· Rac-threo-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxyserin kann dureh Behandlung in äthanolischer Lösung mit optisch aktivem Ephedrin oder optisch aktivem threo-l-(p-ITitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol in die entsprechenden (-)-threo bzw. (+)-threo-Pormen aufgetrennt werden. Rac-erythro-3-(3_f4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenz oxy serin kann durch Behandlung in äthanolischer Lösung mit optisch aktivem threo-l-(p-IIitrophenyl)-2-amino-l,3-propandiol in die entsprechenden (-)-erythro- bzw. (+)-erythro-Pormen aufgetrennt werden. Die vier erhaltenen stereomeren Formen von 3-(3»4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxyserin werden hydrogenolytisch in das entsprechende (-)-threo, (+)-threo-, (-)-erythro oder (+)-erythro-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-serin übergeführt.

Das Verfahren gemäss der Erfindung betrifft demnach die Herstellung der rac-threo-, rac-erythro-, (-)-threo, (+)-threo, (-)-erythro und. (+)-erythro-Formen von 3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin sowie von Salzen dieser Verbindungen und ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von rac-threo/erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-H-carbobenzoxyserin in Acetonitril mit Dicyclohexylamin behandelt und das ausfallende rac-threo-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxyserin-dicyclohexylaminsalz isoliert, zwecks Gewinnung der racerythro-Form die in der Mutterlauge zurückbleibende Substanz ansäuert, das Lösungsmittel durch Chloroform ersetzt und das ausfallende rac-erythro^-C^^-Dibenzyloxy-phenyl^lT-carbobenzoxyserin isoliert, gegebenenfalls in der dabei zurückbleibenden Mutterlauge das Lösungsmittel durch Acetonitril ersetzt, die Lösung mit Dioyclohexylamin behandelt und das ausfallende racthreo-3-( 3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxy-serindioyclöhexylaminsalz in den Prozess zurückführt, wonach man erwünschtenfalls das erhaltene rac-threo-3-

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(3,4-Dibenzyloxy-pherLyl)-N-carbobenzoxy-serin-dicyclohexylaminsalz ansäuert und durch Behandlung in äthanolischer Lösung mit optisch aktiven Ephedrin oder optisch aktivem threo-l-(p-Nitrophenyl)-2-amino-l·, 3-propandiol in die entsprechenden Salze-von (-)-threo- bzw. (+)-threo-3-(3»4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxyserin auftrennt und/oder eine erhaltene rac-erythro-Verbindung durch Behandlung in äthanolischer Lösung mit optisch aktivem threo-l-(p-lTitrophenyl)-2-amino-l, 3-propandiol in die entsprechenden Salze von (-)-erythro- bzw. (+)-erythro-3-(3»4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxy-serin auftrennt, wonach man ein erhaltenes 3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxyserinsalz durch Ansäuern in die entsprechende Carbonsäure überführt, erhaltenes 3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxyserin einer Hydrogenolyse unterwirft und erwünschtenfalls das erhaltene, in rac-threo-, rac-erythro-, (-)-threo, (+)-threo, (-)-erythro oder (+)-erythro-Form vorliegende 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-serin in ein Salz überführt.

Die erfindungsgemässe Umsetzung von rac-threo/erythro-3-(3»4-Dibenzyloxy-phenyl)-lI-carbobenzoxyserin mit Dicyclohexylamin in Acetonitril wird vorzugsweise durch Verwendung von etwa äquimolaren Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer durchgeführt. Das Dicyclohexylsminsalz der rac-threo-Form kristallisiert in kurzer Zeit in hoher Ausbeute rein aus. In der Mutterlauge befindet sich ein Gemisch der Dicyclohexylaminsalze der Diastereomeren rac-threo- bzw. rac-erythro-3-(3»4-Dibenzyloxy-phenylJ-N-carbobenz.oxyserin laut UKR-Spektrum in einem Verhältnis von etwa 1:1. Um aus diesem Gemisch das reine rac-erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxyserin zu gewinnen, müssen die diastereomeren Dicyclohexyianiinsalze angesäuert werden, da eine reine Abtrennung über die Dicyclohexy2£_T,ii:sal?:e nicht gelingt. Die Ansäuerung erfolgt beispielsweise mit Hilfe von Chlorwasserstoffgas in Aethylacetat, wobei rac-threc/erythro-3-(3_>4-Dibenzyloxy-phenyl)-lT-carbobenzox;r-

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serin (Gemisch der threo- und der erythro-Porm in einem Verhältnis von etwa 1:1) erhalten wird. Es hat sich gezeigt, dass rac-erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxyserin in Chloroform, insbesondere in kaltem Chloroform, sehr schwer löslich ist und sich so rein erhalten lässt. Die hierbei in der Mutterlauge noch verbleibende threo-Porn von rac-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-ll-carbobenz oxy serin kann durch erneute Behandlung mit Dicyclohexyla.niin rein herausgeholt und hierdurch die Ausbeute an der threo-Form erhöht werden.

Das oben erhaltene rac-threo-3~(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxyserin-dicyclohexylarnnsalz kann erwünschtenfalls in die (-)-threo bzw. (+)-threo-IOnnen aufgetrennt werden. Zu diesem Zweck wird das Salz durch Ansäuerung, beispielsweise mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat, in die. entsprechende Carbonsäure übergeführt, welche in äthanolischer Lösung beispielsweise mit (+)-Ephedrin behandelt wird, wobei das (+)-Ephedrinsalz von (-)-threo-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-lT-carbobenzoxyserin ausfällt. Vorzugsweise wird etwa 0,5 Mol Spalt base pro Mol Säure verwendet. ITach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol ist die Verbindung optisch rein. Aus der Mutterlauge kann die (+)-threo-Form entweder durch Herstellung des (-)-Ephedrinsalzes oder des Salzes mit (-)-threo-l-(p-llitrophenyl)-2-amino-l,3-propandiol isoliert werden. Vorzugsweise wird etwa 0,5 Mol Spaltbase pro Mol Säure verwendet. Zur Erzielung der benötigten optischen Reinheit ist eine Uokristallisierung aus Methanol bevorzugt.

Die so erhaltenen Salze

können durch Ansäuerung, beispielsweise mit wässriger Salzsäure, in (-)-threo- bzw. (+)-threo-3-(3»4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxyserin übergeführt werden.

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»It

Die Spaltung von rac-erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-piienyl)-N-carbobenzoxyserin misslingt bei der Anwendung von (+)- oder (_)_Ephedrin. Zum Ziel führt der Einsatz von (-)-threo- bzw. (+)-threo-l-(p-lTitrophenyl)-2-amino-l,3-propandiol. Vorzugsweise wird etwa 0,5 Hol Spaltbase pro Mol Säure verwendet, wobei jeweils das (-)-(-)-Salz bzw. das (+)-(+)-Salz zuerst auskristallisiert. Vorzugsweise werden die so erhaltenen Salze aus Kethanol unikristallisiert.

Erhaltene rac-threo-, rac-erythro-, (-)-threo-, (+)-threo-, (-)-erythro- und (+)-erythro-Pormen von 3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-lT-carbobenzoxyserin werden .durch Hydrogenolyse in das entsprechende 3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin übergeführt. Erhaltene Salze von 3-(3,4-Bibenzyloxy-phenyl)-H-carbobenzoxyserin werden dabei vorgängig durch Ansäuern in 3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-lT^carbobenzoxyserin übergeführt, welches in üblicher V/eise hydrogenolytisch behandelt wird, beispielsweise mit Hilfe von Wasserstoff und einem Edelmetallkatalysator, wie beispielsweise Palladiuiakohle. Die Hydrierung wird vorzugsweise in einem niederen Alkanol, beispielsweise Aethanol, durchgeführt. Die Temperatur hierfür ist nicht kritisch, sie liegt jedoch zweckmässigerweise zwischen etwa 0° und 80⁰C.

Die in der obigen V/eise erhaltenen rac-threo-, racerythro-, (-)-threo, (+)-threo, (-)-erythro und (+)-erythro-3-(3_f4-Dihydroxy-phenyl)-serine haben amphoteren Charakter und können sowohl mit Säuren als auch mit Basen Salze bilden. Als Säuren kommen anorganische Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder auch organische Säuren, beispielsweise Zitronensäure, Ascorbinsäure oder Maleinsäure usvi. in Betracht. Basen sind beispielsweise Hatriun--, Kalium- und Annoniunhydroxid, Dicycloh.exylar.in, Ephedrin oder l-(p-Fitrophenyl)-2-amino-l,3-propandiol. :

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Die Verfahrensprodukte, d.h. rac-threo-, rac-erythro-, (-)-threo-, (+)-threo-, (-)-erythro- und (+)-erythro-3-(3»4-Dihydrozy-phenyl)-serin sowie deren Salze zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus· Sie stellen u.a, Vorstufen für (+)- und (-)-Noradrenalin im Nervensystem dar· Sie sind antihypertensiv und psychotrop, z.B. antidepressiv, wirksam.

Die antihypertensive Wirkung der Verfahrensprodukte ist beispielsweise bei Ratten nach oraler Applikation erkennbar. So wurde z.B. nach täglicher Verabreichung von zweimal 200 mg/kg von (+)-erythro-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin an einer Gruppe von 5 hypertensiven Ratten (Initialwert des systolischen Blutdrucks: 206 maHg) an 4 aufeinanderfolgenden Tagen ein vom zweiten Versuchstag an bis zum Ende der Behandlung dauernder Blutdruckabfall von 20 bis 30 mm Hg beobachtet.

Dass die Verfahrensprodukte Vorstufen für (+)- und (-)-Noradrenalin im Nervensystem darstellen, wird anhand der folgenden Versuchsergebnisse veranschaulicht:

Ratten werden eine Stunde vor dem Töten mit (+)-erythro-3-(3#4-Dihydroxy-phenyl)-serin gespritzt. Horadrenalin wird vom Ueberstand eines perchlorsauren (0.1M) Hirn- bzw. Herzhomogenats durch einen Kationenaustauscher passiert und nach Oxidation mit Ealiumferricyanid spektrofluorimetrisch geinessen. Jeder Wert stellt ein Durchschnitt von 6 bis 14 Bestimmungen dar.

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Ergebnis:

Dosierung	Noradrenalin	0,01
mg/kg i.p.	Mg/g	0,03
Hirn		0,07
Kontrolle .	0,48 +	0,37
50	If 04 +
125	2,16 +	0,02
250	4,41 +	0,02
Herz		0,02
Kontrolle	1,03.+	0,22
50	1,90 +
125	3,78 +
250	6,92 +

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finde, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. V/asser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragoes, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Ktetz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

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Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten etwa 10 bis etwa 500 mg eines der Verfahrensprodukte. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 1 mg/kg/ Tag bis etwa 20 mg/kg/Tag, insbesondere bei etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 10 mg/kg/Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 5 mg/kg/Tag, insbesondere bei etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 1 mg/kg/Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.

Die Präparate können ferner einen oder mehrere periphere Decarboxylasehemmer enthalten, wodurch eine Herabsetzung der zu verabreichenden Wirkstoff menge möglich wird. Als solche Decarboxylasehemmer können alle pharmazeutisch verträgliehen Substanzen verwendet werden, welche die Deearboxylase in den extracerebralen- Organen inhibieren und dadurch die Decarboxylierung des Wirkstoffes in diesen Organen hemmen.

Als Decarboxylasehemmer kann eine Verbindung der allgemeinen Formel

-(OH) // XC P-NH-NH-CH,

, ,TV™-

worin P Wasserstoff oder eine gegebenenfalls Hydroxy-substituierte Amino-niederalkanoylgruppe und η die Zahl 2 oder 3 bedeuten,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon verwendet werden.

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Als Beispiele können genannt werden:

N -D,L-Seryl-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid, i^-L-Sery1-N²-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid, N -GIycyl-H -(2,3»4-trihydroxybenzyl)-hydrazid, N¹-D,L-0?yrosyl-lJ²-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid oder N -L-Tyrosyl-N - (2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid.

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer dieser Verbindungen.

Weitere geeignete Decarboxylasehemmer sind beispielsweise Benzylidenacetophenon, L-3-(3»4-Dihydroxyphenyl)-2-methy!alanin und Verbindungen der allgemeinen Formel

CH -C-COOH

worin Q Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

In den Fällen, in denen das Präparat einen Decarboxylasehemmer enthält, beträgt das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Decarboxylasehemmer zweckmässig etwa 1:1 bis 4:1·

Falls das Präparat zusätzlich einen Decarboxylasehemmer enthalten soll, kann ein solcher dem Wirkstoff und bzw· oder den Trägermaterialien zugemischt werden oder es kann ein derartiges Präparat dadurch hergestellt werden, dass man den ■. Wirkstoff gegebenenfalls mit einer Trägersubstanz zu einem Kern presst, diesen mit einem magensaftresistenten Ueberzug versieht und darüber eine äussere Schicht aufbringt, welche

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den Decarboxylasehemmer enthält. Auf diese Weise wird erreicht, dass die Wirksubstanz mit Verzögerung erst nach dem Decarboxylasehemmer und zwar vorzugsweise etwa 30 bis 60 Minuten nach oraler Verabreichung abgegeben wird, was sich als besonders zweckmässig erwiesen hat. Bei parenteraler Applikation wird zweckmässig zuerst der Decarboxylasehemmer und etwa 30 bis 60 Minuten danach die Wirksubstanz, zweckmässig intravenös, verabreicht.

Bei einer kombinierten Applikation von Wirkstoff und Decarboxylasehemmer werden zweckmässig Wirkstoffmengen verwendet, welche im unteren Teil der oben genannten Bereiche liegen. Beispielsweise können 400mg Wirkstoff und lOO mg Decarboxylasehemmer (Verhältnis 4:1) oder 200 mg Wirkstoff und 200 mg Decarboxylasehemmer (Verhältnis 1:1) pro Tag oral verabreicht werden.

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Beispiel 1

215 β rac-threo/erythro-3-(3,4--Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxy-serin werden in 2500 nl Acetonitril warm gelöst und mit 78 g frisch destilliertem DicyclohexyJ_amin versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert und mit Aether gewaschen. Man erhält rac-threo-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxy serin)-dicyclohexylaminsalz vom Schmelzpunkt 144-145⁰O. Die zurückbleibende Mutterlauge (Kutterlauge A) kann gemäss Beispiel 2 weiter verarbeitet werden.

Analyse: Berechnet für C ,H₅₂O₇N₂: C 72,86, H 7,39,

Gefunden: ' C 72,99, H 7,55, N 3,78^.

Gemäss NKR-Spektrum ist die Substanz einheitlich und enthält keine Verunreinigung durch die rac-erythro-Forra.

Das erhaltene rac-threo-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxyserin-dicyclohexylaminsalz wird durch Umsetzung niit Chlorwasserstoffgas in Aethylacetat in der in Beispiel 2 angegebenen V/eise in rac-threo-3-(3»4-Dibenzyloxy-phenyl)-lT-carbo- · benzoxyserin übergeführt. Diese Verbindung wird in der . in Beispiel 8 angegebenen Weise einer Hydrogenolyse unterworfen. Man erhält rac-threo-3-(3>4-Dihydroxy-phenyl)-serin.

Das als Ausgangsmaterial verwendete rae-threo/erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxy-serin kann wie folgt hergestellt werden:

Eine gut gerührte Suspension von 204 g 3»4-Dibenzyloxybenzaldehyd in 830 ml abs. Aethanol wird bei Zimmertemperatur auf einmal mit einer Lösung von 32,1 g Natriumhydroxid und 24 g Glycin in 105 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird inner-

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halb 30 Minuten auf 72⁰C (Innenteinperatur) erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Man unterbricht sofort die Heizung und lässt unter weiteren Rühren auf 40⁰C abkühlen, wobei eine halbfeste schmierige Kasse ausfällt. Das Ganze wird innerhalb 20 Minuten mit 750 ml 21T wässriger Salzsäure tropfenweise versetzt, wobei darauf geachtet wird, dass die Temperatur 45⁰C nicht übersteigt. Nach weiterem 3-stündigem Rühren, wobei Zimmertemperatur erreicht wird, wird der erhaltene Niederschlag vom Reaktionsgemisch abfiltriert und mit einem Gemisch von 50 ml 3N wässriger Salzsäure und 50 ml Aethanol gewaschen. Das Filtrat wird bei Zimmertemperatur gerührt und innerhalb etwa 10-15 Minuten mit 115 g Natriumacetat-trihydrat portionenweise versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei O⁰C stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit 200 ml Wasser gewaschen. Die Kristalle werden abgepresst und unter Rühren in ein Geniisch von 600 ml Aethanol, 400 ml V/asser und 25 ml konz. Salzsäure eingetragen. Nach 2-3-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur ist fast alles gelöst. Man gibt 15 g Kohle zu und filtriert. Zu .dem nunmehr klaren, grünlichgelben Filtrat werden unter Rühren etwa 30 ml Diäthylamin langsam zugetropft. Schon während des Bintropfens beginnt die Aminosäure auszufallen. Man lässt über Nacht bei etwa O⁰C stehen, filtriert die Kristalle ab und wäscht mit 100 ml wässrigem Aethanol (1:1) aus. Die Kristalle werden unter vermindertem Druck bei 60⁰C getrocknet. Man erhält rac-threo/erythro-3-(3_t4-Dibenzylozyphenyl)-serin vom Schmelzpunkt 152-155⁰C. Die Substanz ist in Wasser und in den meisten organischen Lösungsmitteln, ausser Dimethylformamid, bei Raumtemperatur schwer löslich. Sie ist auch in wässriger Salzsäure schwer löslich, jedoch in äthanolischer Salzsäure leicht löslich.

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78,6 g rac-threo/erythro^-^^-Dibenzyloxy-phenylJ-serin werden zusammen mit 8 g Natriumhydroxid in 2000 ml Wasser gelöst und unter Rühren mit 38 g Carbobenzoxy-chlorid versetzt. Gleichzeitig wird 3N wässrige Natronlauge in dem Masse hinzugetropft, dass der pH-Wert 8,5-9 beträgt. Während des Eintropfens beginnt die Abscheidung des Natriumsalzes vom rac-threo/erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxyserin. Nach etwa 3-4 Stunden fällt der pH-Wert nicht mehr. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde nachgerührt und anschliessend in ein Ausrührgefäss übergeführt. Nach Zugabe von etwa 1 kg Eis und 150 ml 3N wässriger Salzsäure wird das Ganze zweimal mit je 1500 ml Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatphase wird viermal mit je 500 ml 0,5N wässriger Salzsäure gewaschen. Die Aethylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf etwa 500 ml eingeengt. Der Rückstand wird langsam mit 420 ml tiefsiedendem Petroläther verdünnt, worauf beim Kratzen und Kühlen die Kristallisation beginnt. Nach Stehenlassen über Nacht bei O⁰C werden die Kristalle abfiltriert und mit 100 ml Aethylacetat/ Petroläther (1:1) und anschliessend mit 100 ml Petroläther gewaschen. Kan erhält in dieser Weise rao-threo/erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxy-serin vom Schmelzpunkt 115-12O⁰C. .

Analyse: Berechnet für C₅₁H₂OO₇N: C 70,58, H 5,54,

N 2,65?o Gefunden: C 70,52, H 5,39, ff 2,70#

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ι Beispiel 2

Die gemäss Beispiel 1 zurückbleibende Kutterlauge A wird unter verminderten Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 2000 ml Aether gerührt und über Uacht stehen gelassen. I-Ian erhält nach dem Filtrieren ein Gemisch von racthreo- und rac-erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-17-carbobenzoxy-serin-dicyclohexylaminsalz im Verhältnis etwa 1:1 (gemäss IIMR-Spektrum). Die zurückbleibende Kutterlauge (Mutterlauge B) kann, wie nachstehend angegeben, weiter verarbeitet werden. Das abgetrennte Salz wird in 2000 ml Aethylacetat aufgelöst und' mit einer etwa 5N Lösung von Chlorwasserstoffgas in Aethylacetat bis zur stark sauren Reaktion versetzt. Nach 2-stündigem Rühren wird das ausgeschiedene Dicyclohexylamin-hydrochlorid abfiltriert und mit Aethylacetat nachgewaschen. Die Aethylacetatlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen. Die Aethylacetatphase wird über natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml siedendem Chloroform gelöst und bei Zimmertemperatur über !lacht stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Man erhält rac-erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-IT-carbo-"benz oxy-serin vom Schmelzpunkt 143-146⁰G. Die Verbindung ist gemäss NMR-Spektrum von Verunreinigungen der entsprechenden rac-threo-Form frei. Die zurückbleibende Kutterlauge (Mutterlauge C) kann, wie nachstehend angegeben, weiter verarbeitet werden.

Analyse: Berechnet für σ^Η^-Ο^Ν: C 70,58, H 5,54,

N 2,65$ Gefunden: C 70,40, H 5,50, IT 2,52/S.

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Das erhaltene rac-erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxy-serin wird in Acetonitril gelöst und mit der berechneten !!enge Dicyclohexylamin versetzt. Das Ganze wird unter verhinderten Druck eingedampft, in Aether aufgenommen und stehen gelassen. Man erhält rac-erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy phenyl J-li-carbobenzoxy-serin-dicyclohexylaminsalz vom Schmelzpunkt

Analyse: Berechnet für C .,ELpO-Hp: C 72,86, H 7,39,'

" N 3,952* Gefunden: C 72,75, H 7,38, N 3,84#.

Die Kutterlauge B kann unter verminderten "Druck eingedampft werden und in der oben angegebenen Weise mit 5ΪΓ Chlorwasserstoff-Aeüiylacetat versetzt werden. Die Aufarbeitung erfolgt in der oben angegebenen Meise und liefert eine weitere Fraktion rac-erythro-3- (3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-lT-carbobenzoxyserin.

Die Mutterlauge C kann unter vermindertem Druck eingedampft werden, der Rückstand in Acetonitril gelöst und mit Dicyclohexylamin versetzt werden. Man erhält eine weitere Fraktion rac-threo-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-lT-carbobenzoxyserin-dicyclohexylaminsalz. Es bleibt die Mutterlauge D zurück.

Die Mutterlauge D kann einer erneuten Zersetzung mit Chlorwasserstoff-Aethylacetat und Kristallisation aus Chloroform unterworfen werden. Man erhält so eine weitere Fraktion rac-erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-lT-carbobenzoxy-serin.

Das erhaltene rac-erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-l:I-carbobenzoxy-serin wird in der in Beispiel 10 angegebenen V/eise einer Hydrogenolyse unterworfen. I'an erhält rac-erythro-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin.

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Beispiel 3

101 g rac-threo-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzc::y serin werden in 2000 ml abs. Aethanol gelöst und mit 15,6 g (+)-Ephedrin versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert und mit Aethanol und Aether gewaschen. Man erhält das (+)-Ephedrinsalz von (-)-threo-3- (3,4-Dibenzyloxy-phenyl) -IT-carbobenzoxy-serin, das nach Umkristallisieren' aus 1000 ml Methanol bei 189-190⁰C schmilzt, [α] = +38,5° (c = 1; Dimethyl formamid).

Analyse:Berechnet für C H, 0^: C 71,08, H 6,40,

N 4, Gefunden: C 70,98, H 6,32, N 3,

Beispiel 4

Die in Beispiel 3 zurückbleibende Mutterlauge und das Waschäthanol werden unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Aethylacetat aufgelöst und mit 3N wässriger Salzsäure geschüttelt. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand besteht aus dein optisch noch nicht ganz reinen (+)-threo-3-(3,4-

Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxy-serin, das wie folgt weiter gereinigt wird:

Die Verbindung wird in 2000 ml abs. Aethanol gelöst und mit soviel (-)-Ephedrin versetzt, dass das Gemisch schwach. alkalisch reagiert. Iian lässt 3-4 Stunden stehen, filtriert ab und wäscht mit Aethanol und Aether. Das erhaltene Rohprodukt wird aus 1000 ml Methanol umkristallisiert und liefert optisch reines (-)-Ephedrinsalz von (+)-threo-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxy-serin, das bei 189-190⁰G schmilzt. [a]_D = -38° (c = 1; Dimethylformamid).

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Analyse: Berechnet für C^H 0^: C 71,08, H 6,40,

N.4_fO4£

Gefunden: C 71,02, H 6,40, N 3,94#. Beispiel 5

Die in Beispiel 3 zurückbleibende Kutterlauge und das Waschäthanol werden unter vermindert ein Druck eingedampft, der Rückstand in Aethylacetat aufgelöst und mit 3N wässriger Salzsäure geschüttelt. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird · unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml abs. Aethanol gelöst und mit einer siedend heissen Lösung von 23 g (-)-threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-l,3-propandiol in 1800 ml Aethanol versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur etwa 3 Stunden kristallisieren gelassen. ■ Nach Abfiltrieren der erhaltenen Kristalle und \7aschen mit Aethanol und Aether erhält man das (-)-threo-l-(p-lIitro-phenyl) 2-amino-l,3-propandiolsalz von (+)-threo-3-(3,4~Dibenzyloxyphenyl)-IT-carbobenzoxy-serin, das bei 183-185⁰C schmilzt. [a]_D = -29,4° (c = 1; Dimethylformamid). - .

Analyse: Berechnet für ^C40^H4i°ii^N3^{: c 6}^,94, H 5,59,

N 5,685* Gefunden: C 65,03, H 5,61, N 5,56^.

Beispiel 6

37 g rac-erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxy-serin werden in 20 ml abs. Aethanol gelöst und mit einer Lösung von 7,5 g (-)-threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-ainino-l,3-propandiol in 180 ml siedend heissem Aethanol versetzt. Ilan lässt 2-3 Stunden bei Zimmertemperatur kristallisieren, filtriert ab und wäscht mit Aethanol und Aether. Das erhaltene Produkt wird aus 200 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält

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das (-)-thi?eo-l-(p-l^;Iitro-phenyl)-2-amirLO-l,3-propandiolsalz von (-)-erythro-3- (3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-lT-carbobenzoxy-serin von Schmelzpunkt 159-16O⁰C; [a]_D = -24,3° (c = 1; Aceton); +9,8° (c = 1; Acetonitril).

Analyse: Berechnet für ⁰AQ¹¹Al⁰IA-^{: C 64},94, H 5,59,

N 5,68?o Gefunden: C 64,76, H 5,44, N 5,56^.

Beispiel 7

Die gemäss Beispiel 6 zurückbleibende Kutterlauge wird unter verminderten Druck auf etwa 20 ml eingeengt und mit einer siedend heissen Lösung von 7,5 g (+)-threo-l-p-(I7itrophenyl)-2-amino-l,3-propandiol in 180 ml Aethanol versetzt. Man lässt 2-3 Stunden bei Zimmertemperatur kristallisieren, filtriert ab und wäscht mit Aethanol und Aether. Nach Umkristallisieren aus 300 ml Methanol erhält man das (+)-threo-lp-Nitro-phenyl)-2-amino-l,3-propandiolsalz von (+)-erythro-3-(3,4-Diberizyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxy-serin vom Schmelzpunkt 163-165⁰C; [a]_D = +24,3°' (c = 1; Aceton); -9,4° (c = 1; Acetonitril).

Analyse: Berechnet für ^cao^H41^OiA*' ^{C 6}^,94, H 5,59, IT 5,i Gefunden: G 64,62, H 5,53, N 5,57$

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Beispiel 8

50 g (+)-Ephedrinsalz von (-)-threo-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-N-carbobenzoxy-serin werden mit einem Gemisch von 5OO ml Aethylacetat und 300 ml 3N wässriger Salzsäure in einem Scheidetrichter bis zur Ausbildung von zwei klaren Schichten geschüttelt. Man trennt die Aethylacetatphase ab, wäscht' sie einmal mit Wasser und extrahiert die wässrige Phase nochmals mit Aethylacetat. Die vereinigten Aethylacetatphasen werden über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und aus einem Gemisch von Aethylacetat, Isopropyläther und Petroläther kristallisiert. Man erhält (-)-threo-3-(3»4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxy-serin vom Schmelzpunkt 134-135⁰C; [a]_D = -17,2° (c = 1; Chloroform).

Analyse: Berechnet für C₅₁H₂₉O₇N: C 70,58, H 5,54, N- 2,65>S Gefunden: C 70,44, H 5,50, N 2

10,4 g (-)-threo-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxy-serin werden in 400 ml Aethanol und 21 ml IN wässrige Salzsäure gelöst und mit Palladiumkohle (5$ig) hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnähme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat vollständig eingedampft, wobei durch nochmaliges Abdampfen mit Aethanol die letzten Feuchtigkeit sreste entfernt werden. Der Rückstand wird in 100 ml abs.. Aethanol gelöst und unter Kühlung mit einer verdünnten äthanolischen Diäthylaminlösung auf einen pH-Wert von-5,5-6 eingestellt. Es bildet sich ein Niederschlag. Das Ganze wird über Nacht bei -15⁰C stehen gelassen, filtriert und nit Aethanol und Aether gewaschen. Die Kristalle werden zur weiteren Reinigung in 200 ml siedendes Wasser eingetragen und anschliessend filtriert. Die Kristallisation wird durch Stehen über Nacht bei etwa O⁰C vervollständigt. Die Kristalle werden abfiltriert, nit Aethanol und Aether gewaschen und unter ver-

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:- 20 -

minderten Druck bei etwa 80-90⁰C getrocknet. Man erhält (-)-threo-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin, das bei 232-235⁰C unter Zersetzung schmilzt; [α]·η = -39° (c = 1; IN wässrige Salzsäure).

Analyse: Berechnet für CXAN: C 50,71, H 5,20, N 6 Gefunden: C 50,61, H 5,26, N 6,45^.

Beispiel 9

In der gleichen Weise wie in Beispiel 8 angegeben, erhält man aus dem (-)-Ephedrinsalz bzw. (-)-threo-l-(p-lTitropheny1)-2-amino-l,3-propandiolsalz von (+)-threo-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxy-serin die freie Säure (+)-threo-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-car'bobenzoxy-serin, die bei 134-135⁰C schmilzt; [a]_D = +16,9° (c = 1; Chloroform).

Analyse:Berechnet für C₅₁H₂QO₇N: C 70,58, H 5,54, N 2.65>i Gefunden: C 70,67, H 5,53, N 2

Das erhaltene (+)-threo-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-17-carbobenzoxy-serin wird in Analogie zu Beispiel 8 einer Hydrogenolyse unterworfen. Man erhält (+)-threo-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin vom Schmelzpunkt 232-235⁰C (Zersetzung); [a]_D = +39° (c, = 1; IN wässrige Salzsäure).

Analyse: Berechnet für CgH₁₁O₅IT: C 50,71, H 5,20, N 6,57/"ί Gefunden: C 51,07, H 5,19, N 6,34/$.

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Beispiel 10

Das (-)-threo-l-(p-lTitro-phenyl)-2-aniino-l,3-propandiolsalz von (-) -erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxyserin wird in Analogie zu Beispiel 8 in die freie Säure (-)-erythr0-3-(3 _f 4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxy-serin übergeführt, mit dem Unterschied, dass das Rohprodukt aus Methanol kristallisiert wird. Das erhaltene (-)-erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-H-carbobenzoxy-serin schmilzt bei 154-157⁰C; [a]_d = -42,0° (c = 1; Chloroform).

Analyse: Berechnet für Ο-,Η« OJI: C 70,58, H 5,54, 11 2,65fo Gefunden: C 70,22, H 5,31, N 2,57?*.

13 g (-)-erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenz oxy-serin vier den in einem Gemisch von 370 ml Aethanol und 120 ml Wasser suspendiert und mit Palladiumkohle (5j£ig) hydriert. Nach erfolgter Wasserstoffauf nähme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Entfernung des Wassers eingedampft (Badtenperatur nicht über 40⁰C). Das Ganze wird über Nacht bei -15⁰C stehen gelassen und anschliessend filtriert. Die Kristalle werden mit Aethanol und Aether gewaschen und zur weiteren Reinigung in 15 ml vorgekochtem Wasser gelöst, filtriert und über Nacht bei etwa O⁰C ^: kristallisieren gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Aethanol und Aether gewaschen und in der luft getrocknet. Man erhält C-)-erythro-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin von Schmelzpunkt 191-194°C (Zersetzung). [a]_D = -51,9° (c = 1; Ui wässrige Salzsäzre). Das Präparat schmeckt stark süss.

Analyse:Berechnet für C H₁₁O N.3H₂O: C 40,45, H 6,41,

N, 5,24, H₂O 20,23$ Gefunden: C 40,36, H 6,17, N 5,17, H₃O 19,62>δ.

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Beispiel 11

In Analogie zu Beispiel 8 erhält nan aus den (+J-threo-l-(p-ITitfo-phenyl)-2-anino-l,3-propandiolsalz von (+)-erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxy-serin die freie Säure (+)-erythro-3-(3»4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxy-serin vom Schmelzpunkt 154-157⁰C; [α]^ = +42,5° (c =1; Chloroform).

Analyse:Berechnet für C,^ O„1I: C 70,58, H 5,54, N 2,65^ Gefunden: C 70,80, H 5,40, N 2,57^.

Das erhaltene (+)-erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-ircarbobenzoxy-serin wird in Analogie zu Beispiel 10 einer Hydrogenolyse unterworfen.

Man erhält (+)-erythro-3~(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin vom Schmelzpunkt 191-194⁰C (Zersetzung); [a]_D = +51,9° (c = 1; IN wässrige Salzsäure). Die Verbindung ist geschmacklos.

Analyse:Berechnet für C_qH 03-3^0: C 40,45, H 6,41,

N, 5,24, H₂O 20,23;$

Gefunden: C 40,47, H 6,17, N 5,20, H₂O 19,76jS.

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Beispiel 12 " . Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:

(-)-threo-3-(3.,4-Dihydroxy-phenyl)-serin 100 ing

Milchzucker 61 ng

Maisstärke 30 mg

Polyvinylpyrrolidon 4 mg

Talcum 5 mg

Der V/irkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt und nach Zugabe einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 40 ml Aethanol granuliert. Das Granulat wird bei 30⁰C getrocknet, mit Talcum vermischt und zu Tabletten gepresst.

Einzelgewicht einer Tablette e 200 mg

Wirkstoffgehalt einer Tablette ' 100 mg

Das (-)-threo-3-(3»4-Dihydroxy-phenyl)-serin kann durch (+)-threo-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin, (-)-erythro-3-(3_f4-Dihydroxy-phenyl)-serin oder (+)-erythro-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-serin ersetzt werden.

Beispiel 13

Herstellung von Gelatinekapseln nachstehender Zusammensetzung:

(-)-threo-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin 50 mg Mannit ■ 98,5 ng

Stearinsäure 1»5 mg

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- 2A -

Die Bestandteile werden homogen vermischt und über eine Kapselfüllmaschine in Gelatinesteckkapseln Ro.2 eingefüllt.

Einzelgewicht einer Kapsel 150 mg

Wirkstoffgehalt einer Kapsel 50 mg

Das (-)-threo-3-(3»4-Dihydroxy-phenyl)-serin kann durch (+)-threo-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin, (-)-erythro-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin oder (+)-erythro-3-(3,.4-Dihydroxyphenyl)-serin ersetzt werden.

Beispiel 14

200 Teile N¹-(DL-Seryl)-N²-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid, 200 Teile (+)-erythro-3-(3,4-Dihydroxyj>henyl)-serin, 5 Teile Citronensäure, 30 Teile mikrokristalline Cellulose und 60 Teile Maisstärke werden in der üblichen Weise granuliert und getrocknet. Das Gemisch wird mechanisch zerkleinert, nach Zugabe von 5 Teilen Magnesiumstearat homogenisiert und zu Tabletten mit einem Gewicht von 500 mg gepresst. Jede Tablette hat folgende Zusammensetzung:

ΪΓ¹- (DL-Sery 1) -N²- (2,3,4-trihydroxy-

benzyl)-hydrazin-hydrochlorid 200 mg

(+)-erythro-3-(3»4-Dihydroxy-phenyl)-

serin 200 mg

Citronensäure 5 mg

Mikrokristalline Cellulose 30 mg

Maisstärke 60 mg

Magnesiumstearat 5 mg

500 mg

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Claims

Pat ent ans nrüche

1. Verfahren zur Herstellung der rac-threo-, rac-erythrc-, (-)-threo, ( + )-threo, (-)-rerythro und (+)-erythro-Pomen von 3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch, gekennzeichnet, dass man eine Lösung von rac-threo/erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-N-carbobenzoxyserin in Acetonitril mit Dicyclohexylamin behandelt und das ausfallende rac-threo-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl )-lT-carbobenzoxyserin-ciicyclohexylaninsalz isoliert, zwecks Gewinnung der racerythro-Porra die in der Mutterlauge zurückbleibende Substanz ansäuert, das Lösungsmittel durch Chloroform ersetzt und ■ · .

das ausfallende rac-erythro-3-(3»4-Dibenzyloxy-phenyl)-IT-carbobenzoxy-serin isoliert, gegebenenfalls in der dabei zurückbleibenden Kutterlauge das Lösungsmittel durch Acetonitril ersetzt, die Lösung nit Dicyclohexylamin behandelt und das ausfallende rac-threo-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl )-IT-carbobenz oxyserin-dicyclohexylaminsalz in den Prozess zurückführt, wonach. man erwünschtenfall·^ das erhaltene rac-threo-3-(3_f4-Dibenzylo:cypheny 1)-IT-carbobenzoxy-serin-dicyclohexylaininsalz ansäuert und durch Behandlung in äthanolischer Lösung mit optisch aktiven Ephedrin oder optisch aktivem threo-l-(p-lTitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol in die entsprechenden Salze von (-)-threo- bzw. (+)-thre0-3- (3,4-Dibenzyloxy-pheny 1 )-lT-carbobenzoxy-serin auftrennt und/oder eine erhaltene rac-erythro-Verbindung durch · Behandlung in äthanolischer Lösung mit optisch aktivem threo-1-(p-lTitrophenyl)-2-amino-l,3-propandiol in die entsprechenden" Salze von (-)-erythro- bzw. (+)-erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl )-lT-carbobenzoxy_serin auftrennt, wonach man ein erhaltenes 3-(3 ^-Dibenzj^loxy-phenylJ-iT-carbobenzoxy-serinsalz durch Ansäuern in die entsprechende Carbonsäure überführt, erhaltenes 3- (3,4-Dibenzyloxy-phenyl)r-lT-carb.obenz'oxy-serin. einer Hydrogenolyse unterwirft und erwünschtenfalls das erhaltene, in rac-threo-, rac-erythro, (-)-threo, (+)-threo, (_)_erythro oder (+)-erythro-Porm vorliegende 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-serin in ein Salz überführt.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff und einem Edelmetallkatalysator in einem niederen Alkanol durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Edelmetallkatalysator Palladiumkohle und als niederes Alkanol Aethanol verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung von rac-threo-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene rac-threo-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-serin hydrogenolysiert und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Salz überführt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung von rac-erythro-3-(3»4-Dihydroxy-phenyl)-serin und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene rac-erythro-3-(3»4-Dibenzyloxy-phenyl)-serin hydrogenolysiert und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Salz überführt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung von (-)-threo-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene (-)-threo-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-serin hydrogenolysiert und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Salz überführt.

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7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung von (+)-threo-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene (+)-threo-3-(3_f4-Dil)enzyloxy-phenyl)-serin hydrogenolysiert und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Salz überführt. '.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 zur Her- ' Stellung von (~)-erythro-3-(3»4-Dihydroxy-phenyl)-serin und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene (-)-erythro-3-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)-serin hydrogenolysiert und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Salz überführt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung von (+)-erythro-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene (+)-erythro-3-(3_t4-Dibenzyloxy-phenyl)-serin hydrogenolysiert und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Salz überführt.

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10. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit Wirkung auf das Nervensystem bzw. antihypertensiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man die (-)-threo-, (+)-threo-, (-)-erythro- oder (+)-erythro-Form von 3-(3»4-Dihydroxy-phenyl)-serin oder ein Salz einer dieser Verbindungen als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/ oder Excipientien vermischt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als wirksamen Bestandteil (+)-erythro-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin oder ein Salz hiervon verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man einen peripheren Decarboxylasehemmer beimischt ·

13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Decarboxylasehemmer N-(DL-Seryl)-NT-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin oder ein pharmazeutisches verträgliches Salz hiervon verwendet.

14. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der (-)-threo-, (+)-threo-, (-)-erythro- oder (+)-erythro-Porm von 3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin oder an einem Salz einer dieser Verbindungen im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

15. Präparat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Y/irkstoff (+)-erythro-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin oder ein Salz hiervon darstellt.

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16. Präparat nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich einen peripheren Decarboxyläsehemmer enthält.

17. Präparat nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Decarboxylasehemmer N -(DL-SeryI)-Ii -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon darstellt.

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IP. Die (-)-threo-, (+)-threo-, (-)-erythro- und (+)-erythro-Formen von 3-(3»4-Dihydroxy-phenyl)-serin und Salze dieser Verbindungen,

19. (-)-threo-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin und Salze dieser Verbindung.

20. (+)-threo-3-(3,4-Dinydroxy-phenyl)-serin und Salze dieser Verbindung.

21. (-)-erythro-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin und Salze dieser Verbindung.

22. (+)-erythro-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin und Salze dieser Verbindung.

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