DE2501122B2 - Amidoximderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Amidoximderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Description

Ri
N = C- (CH2)„— C — O — R
R2
(H)
NOH R,
Il I
H2N-C-(CHj)1-C-O-R
R2
(D
worin
Ri und R2 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen niederen Alkylrest mit 1—3 Kohlenstoffatomen,
R einen 1 - oder 2-Naphthylrest,
einen 2,3-Dihydro-7-benzofurylrest,
einen 4- oder 7-Benzofurylrest oder
einen 3-Benzofurylrest der allgemeinen Formel:
wonn
Ri und R2 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen niederen Alkylrest mit 1—3 Kohlenstoffatomen,
R einen 1 - oder 2-Naphthylrest,
einen 23-Dihydro-7-benzofurylrest,
einen 4- oder 7-Benzofurylrest oder
einen 3-Benzofurylrest der allgemeinen Formel:
in der R3 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten, niedrigen Alkylrest mit 1—3 Kohlenstoffatomen ist,
bedeuten und η die Zahl 0 oder 1 darstellt, wobei jedoch im Falle daß η = 1 ist, Ri und R2 je ein Wasserstoffatom bedeuten,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Amidoximderivaten der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Nitril der allgemeinen Formel
worin R, Ri, R2 und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholate mit Hydroxylamin-Hydrochlorid umsetzt, und die erhaltene Verbindung anschließend gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend ein Amidoximderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz desselben gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft Amidoximderivate, der allgemeinen Formel:
in der R3 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 —3 Kohlenstoffatomen ist,
bedeuten und π die Zahl 0 oder 1 darstellt, wobei jedoch im Falle daß η = 1 ist, Ri und R2Je ein Wasserstoffatom bedeuten,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze und ein Verfahren zur Herstellung dieser Amidoximderivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Es ist gefunden worden, daß die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Wirksamkeit, insbesondere psychotropische Eigenschaften und vor allem thymoanaleptische Eigenschaften aufweisen, die auffallende Wirkungen gegen Depressionen und Agressionen erzielen.
Bei bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen herrscht die Wirksamkeit gegen Depressionen vor und sie sind mit solchen von Acyclischen Mitteln gegen Depressionen vergleichbar. Bei antidepressiven Dosen jedoch trifft man keine sedative Wirkungen an. die den letztgenannten eigen sind.
Als tricyclisches Mittel gegen Depressionen sei speziell Imipramin, d.h. 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,1!-dihydro-5H-dibenz[b,f]-azapin, das zur Zeit das am weitest verbreitete Mittel gegen Depressionen ist, erwähnt.
Bei den übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen herrscht auf der anderen Seite der Antiaggressionsfaktor vor.
Versuche haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen überhaupt keine Wirkung auf periphere noradrenergische Verfahren zeigen, wogegen sie zentrale noradrenergische Verfahren beeinflussen. Dagegen zeigen sämtliche in der klinischen Praxis verwendeten Mittel gegen Depressionen, wie z. B. Imipramin, eine potenzierende Wirkung auf die peripheren Wirkungen von exogenem L-l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-aminoäthanol von 1 mg/kg aufwärts, was Störungen des Herzens und des arteriellen Drucks zur Folge hat So ist es bekannt, daß beispielsweise Imipramin in geringen Dosen sympathomimetrische Wirkungen, die in den Arterien überhöhten Blutdruck hervorrufen, aufweist. Auf der anderen Seite wirkt Imipramin in höheren Dosen mehr als ein sympatholytisches oder adrenolytisches Mittel, was deshalb eine orthostatische Hypotension erzeugt.
Ein Patient, der mit Imipramin oder einer entsprechenden Substanz behandelt wird, muß folglich ständig überwacht werden, was bedeutet, daß eine solche Behandlung nur stationär durchgeführt werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten dagegen überhaupt keine adrenolytischen oder ganglioplegi-
25 Ol 122
sehen Eigenschaften. Deshalb besitzen sie keinen Einfluß auf den Arteriendruck unabhängig von der angewandten Dosis.
Darüber hinaus bedeutet, die Tatsache, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Auswirkung auf peripheral noradrenergische Verfahren haben, daß sie gegenüber Imipramin einen außerordentlichen Vorteil besitzen, da sie keine unerwünschten Nebenwirkungen auf das Herasystem hervorrufen, wie z. B. Arhythmie oder Tachykardie, was bei Imipramin der Fall sein kann.
Es konnte auch gezeigt werden, daß nicht wie bei Antidepressionsmitteln, beispielsweise dem Imipramin, Kontraindikationen hinsichtlich der Herzebene auftreten, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Inhibitoren der Monoaminoxydase (IMAO) kombiniert werden.
Es ist nämlich bekannt, daß die Kombination von IMAO mit tricyclischen Antidepressionsmitteln eine starke Kontraindikation hinsichtlich des Tropismus von IMAO bezüglich des Herzsystems zeigen.
Das besondere Verhalten der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen die antiagressive Wirksamkeit vorherrscht, liegt in der Tatsache, daß die Einwirkung auf Aggressivität bei sehr niedrigen Dosen von etwa 0,1 mg/kg sichtbar wird, so daß die antiaggressive Wirkung in diesen Verbindungen praktisch kennzeichnend wird. Auf ähnliche Weise weisen diese Verbindungen bei einer niedrigen Dosis von etwa 1 mg/kg auf oralem Wege eine potenzierende Wirkung auf Barbitursäure auf, was auf starke psychotropische Eigenschaften hinweist
Ferner zeigen letztgenannte Verbindungen ihre Wirkung schon bei einer Dosis, die das Verhalten nicht beeinflußt, was bedeutet, daß man keine neuromuskulären Schädigungen zu fürchten braucht
Zur Zeit zeigen nur die thymoanaleptischen Mittel des Imipramin-Typs eine antiaggressive Wirkung in der Pharmakologie. Dieser antiaggressive Effekt ist jedoch bei Dosen, die keinerlei Einfluß auf das Verhalten aufweisen, viel weniger spezifisch als derjenige, der mit den speziell antiaggressiven erfindungsgemäßen Verbindungen beobachtet wurde.
Verbindungen als spezielle Aggressivitätsinhibitoren bei Tieren sind bereits bekannt, aber keine von ihnen ist zur allgemeinen Verwendung in der Medizin bei Human- oder Veterinärtherapie gelangt Es ist bekannt, siehe beispielsweise Arch. Int Pharmac. 186, 287—297 (1970), daft zwei Derivate von Dimethoxytriazolisochinolin spezielle Eigenschaften als Inhibitor bei Aggressivität bei Tieren besitzt, bei Dosen, die frei von irgendeinem Einfluß auf das Verhalten sind. Diese Derivate besitzen jedoch stark brechreizerregende Wirkungen, die sie für eine therapeutische Anwendung schwierig machen.
Die speziellen erfindungsgemäßen antiaggressiven Verbindungen zeigen auf der anderen Seite diese unerwünschten Nebenerscheinungen nicht.
Entsprechend des derzeitigen Wissenstandes besteht die gewöhnlich angewendete Methode zur Bekämpfung von Aggressivität in der Verabreichung von neuroleptischen Mitteln an dem Patienten. Die Verwendung solcher neuroleptischer Mittel ist aber sehr oft mit unerwünschten extrapyramidalen Nebenerscheinungen, wie beispielsweise Starrheit, Katalepsie und Zittern verbunden, was mit Antidepressionsmitteln verhindert werden muß.
Die speziellen erfindungsgemäßen antiaggressiven
Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß keine extrapyramidalen Wirkungen auftreten und die häufig angewendete Kombination eines neuroleptischen Mittels und eines Antidepressionsmitteb unnötig machen, s um Aggressivität zu bekämpfen.
Ferner sind die neuroleptischen Mittel im allgemeinen adrenolytische Mittel der a-Rezeptor-hemmenden Art, was folglich Vasodilation und orthostatische Hypotension hervorruft Diese unerwünschten Neben- Wirkungen können deshalb vermieden werden, da die speziellen antiaggressiven erfindungsgemäßen Verbindungen nicht adrenolytisch sind.
Diese pharmakologischen Eigenschaften in ihrer Gesamtheit machen die erfindungsgemäßen Verbindun gen zur Behandlung depressiver Zustände aller Arten wertvoll, wobei weder eine thymoanaleptische Behandlung zur Verbesserung der Aussichten der Patienten, wie z. B. in Fällen von Melancholie, noch eine speziell antiaggressive Behandlung, wie z. B. bei Oligophrenie, erforderlich ist
Bei der Veterinärtherapie können die erfindungsgemäßen antiaggressiven Verbindungen anstelle von neuroleptischen Mitteln angewendet werden, mit der Möglichkeit daß die Aggressivität die sich bei bestimmten Tieren während des Transports entwickelt wie beispielsweise bei Rindvieh, verhindert wird.
Die verschiedenen Depressionsarten sind, wie Schmerzen, zahlreich und stellen eine der am weitest verbreiteten Störungen dar.
Aus diesem Grund ist es für den Arzt sehr schwierig unter den zahlreichen antidepressiven Arzneimitteln, die er zur Auswahl hat auszuwählen, welches für den gerade zu behandelnden Fall wirkungsvoll ist Wenn der Psychiater mit einem Fall von Depression konfrontiert wird, ist er oft gezwungen mehrere antidepressive Arzneimittel nacheinander auszuprobieren, bis er die geeignetste medizinische Behandlung entdeckt
Unter diesem Gesichtspunkt stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wertvolle Ergänzung der therapeutischen Möglichkeiten für die Auswahl des Arztes dar und sie sind gegebenenfalls ein geeigneter Ersatz für ein Arzneimittel, das aus irgendeinem Grund unwirksam geworden ist, wie beispielsweise bei einer Veränderung des Zustandes des Patienten oder der Gewöhnung.
Auch stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen entscheidenden Fortschritt in der psychiatrischen Therapie dar, um gegebenenfalls pathologische Aggressivität zu bekämpfen. Wie oben ausgeführt, steht zur Zeit der Medizin zur Bekämpfung solcher Zustände kein geeignetes Mittel zur Verfügung.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die sich insbesondere als reine thymoanaleptische Mittel nach der Art von Imipramin erwiesen haben sind:
2-(7-Benzofuryloxy)-propionamidoxim 2-(4-Benzofuryloxy)-propionamidoxim 2-(2,3-Dihydro-7-benzofuryloxy)-propionamidoxim und 3-(7-Benzofuryloxy)-propionamidoxim.
Spezielle antiaggressive Mittel sind beispielsweise:
2-(l-Naphthyloxy)-propionamidoxim 2-(I -Naphthyloxyj-butyramidoxim und 3-(2-Naphthyloxy)-propionamidoxim.
Es wurden pharmakologische Versuche durchgeführt, mit der Absicht die Anwesenheit der verschiedenen Eigenschaften zu bestimmen, die in ihrer Gesamtheit die
erfindungsgemäßen Verbindungen als Antidepressions- oder Antiaggressionsmittel wertvoll machen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden vorzugsweise in der Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, wie dem Hydrochlorid oder s Oxalat, untersucht
Da es nicht möglich ist, in einem Tier einen drepressiven Zustand zu Finden oder hervorzurufen, wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend herkömmlicher Verfahren untersucht, und zwar indem geprüft wurde, ob sie bei Anwesenheit im Tier die gleichen Eigenschaften aufweisen wie die bekannten Antidepressionsmittel in der Humantherapie.
Es ist daher sehr schwierig, die Wirksamkeit einer Verbindung aufgrund eines einzelnen Tests zu bestimmen. Eine Verbindung, die in einem speziellen Test nur eine relativ schwache Aktivität zeigt, braucht nicht automatisch als unwirksam angesehen zu werden.
Nur die Gesamtergebnisse einiger Versuche ermöglichen es — was die Wirkungsweise einer Verbindung betrifft — diese als potentielles Antidepressionsmittel einzuordnen.
1. Bestimmung der thymoanaleptischen Eigenschaften
Die thymoanaleptischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit Hilfe einer Reserpin induzierten Ptosis bei der Ratte bestimmt.
30
a) Reserpin induzierte Ptosis
Die Antidepressionsmittel verhindern oder verzögern die sedative Wirkung des Reserpins, was mit Hilfe von beispielsweise der Ptosis bei der Ratte gemessen wurde.
Eine intraperitoneale Dosis von 5 mg/kg Reserpin wurde 5 männlichen Ratten des CFi-Stammes mit einem Durchschnittsgewicht von 300 g verabreicht.
Dreißig Minuten später wurde eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung oral eingegeben, und es wurde die Inhibitionswirkung des Reserpins stündlich bis zur sechsten Stunde festgestellt Ptosis wurde für jedes Auge entsprechend der folgenden Skala bestimmt:
0: Augenlider offen
1: Augenlider 1A geschlossen
2: Augenlider V2 geschlossen
3: Augenlider Va geschlossen
4: Augenlider vollständig geschlossen.
Hatte daher beispielsweise ein Tier eine Ptosis mit dem Wert 1 auf dem einen Auge und 2 für das andere, erhielt man eine Punktzahl von 1,5. Der Durchschnitt der stündlich bis zur sechsten Stunde aufgezeichneten Ergebnisse wurde für die behandelten Tiere und die Vergleichstiere, die nur Reserpin erhalten hatten, ermittelt Die Differenz zwischen diesen beiden Durchschnittswerten stellt die durchschnittliche Verringerung der Ptosis bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den anderen Tieren dar.
Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren untersucht, und zwar als f reift Basen die Verbindungen der Beispiele: 3a, 5,7e, 4,7f, W, 8b, 8f, 7m, 7a, 2c, 7c; und als Hydrochloride die Verbindungen der Beispiele: 3, 6a, 3d, 6,4a, 7,6b, 7g, 8,1,2b, 4b, 2,2a, 8a, 8g
Beisp.
2-(l-Naphthyloxy)-propionamidoxiin 3a
2-(7-Benzofuryloxy)-propionamidoxim 5 2-(4-Benzofuryloxy)-propionamidoxim-
hydrochlorid 3 3-(l-Naphthyloxy)-propionamidoxim-
hydrochlorid 6a
2-(7-Benzofuryloxy)-acetamidoximhydrochlorid 3d
3-(7-Benzofuryloxy)-propionamidoxiir. 6 2-{23-Dihydro-7-benzofuryIoxy)-propion-
amidoximhydrochlorid 4a
2-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)-butyramidoxim 7e
2-(l -Naphthyloxy)-2-methyl-propionamidoxim 4 2-{2-Methyl-3-benzofuryloxy)-acetamidoxim-
hydrochlorid 7
3-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)-propionamidoxim 7f
2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)-propionamidoxim 8d
2-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)-propionamidoxim 8b 3-(2-Naphthyloxy)-propionamidoxim-
hydrochlorid 6b 3-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)-propion-
amidoximhydrochlorid 7g 2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)-2-methyl-
propionamidoximhydrochlorid 8 2-(2-Isopropyl-3-benzofuryIoxy)-propion-
amidoxim 8f
2-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)-acetamidoxim 7a 2-(7-Benzofuryloxy)-2-methyl-propion-
amidoximhydrochlorid 1
Die mit den obigen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I verzeichnet:
35 Tabelle 1 10 3a Verabreichte Dosis Durchschnittsver
Verbindung 5 ringerung der
Beispiel Nr. 3 (in mg/kg) Ptosis
6a
45 3d 10 1.7
6 10 2.4
4a 10 2.1
7e 10 1.5
4 10 1.4
50 7 10 1.3
7f 10 1.3
8d 10 0.8
8b 10 0.7
6b 10 0.7
55 7g 10 0.7
8 10 0.5
8f 10 0.4
7a 10 0.4
1 10 0.3
10 0.3
10 0.2
20 0.3
100 2.3
60
65 Ein Vergleichsversuch, der mit 20 mg/kg lmipramin unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wurde, ergab eine Durchschnittsverringerung der Ptosis von 1,6 im Vergleich zu den Kontrollversuchen.
b) Reserpin induzierte Hypothermie
Die thymoanaleptischen Mittel wirken der durch Reserpin induzierenden Hypothermie entgegen.
25 Ol 122
Eine intraperitoneale Dosis von 5 mg/kg Reserpin wurde 5 männlichen Ratten des CFi-Stammes mit einem Durchschnittsgewicht von 300 g verabreicht. Dreißig Minuten später wurde die Rectaltemperatur ermittelt, und dann wurde eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung oral verabreicht, wobei die Vergleichstiere ausgenommen waren. Die Rectaltemperatur der gesamten Tiere einschließlich der Vergleichstiere wurde stündlich bis zur sechsten Stunde gemessen.
Die bei den behandelten Tieren aufgezeichneten Durchschnittsergebnisse wurden mit denjenigen der Vergleichstiere verglichen. Die Differenz zwischen diesen beiden Durchschnittswerten ermöglichte eine Bestimmung der antagonistischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die durch Reserpin induzierte Hypothermie.
Ein Durchschnittsergebnis von + 1°C bedeutet daher, daß die geprüfte Verbindung eine durchschnittliche Zunahme von Γ C der Temperatur erzeugt hatte, die vorher durch Reserpin verringert wurde, und zwar im Vergleich zu den Kontrollversuchen.
In der folgenden Tabelle II sind die mit einigen der beim Versuch a) verwendeten Verbindungen sowie die außerdem mit den folgenden Verbindungen
(in mg/kg) Beisp.
3a 10 Nr.
2-( 1 -Naphthyloxy)-butyramidoxim- 5 100
hydrochlord 3 20 2b
3d 10
6 10 8g
4a 10
4 20 7m
2-(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)-2-methyl- 8 10 2c
propionamidoximhydrochlorid 8f 10
2-(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)- 1 100 7c
acetamidoxim 2b 10
2-(2-Naphthyloxy)-butyramidoxim 8g 10 4b
2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)- 7m 10
butyramidoxim 2c 10
2-(2-Naphthyloxy)-2-methyl- 7c 10 Durchschnitts
propionamidoxim-hydrochlorid 4b 10 inhibition der
Hypothermie
(+ Π
0.7
0.8
1
0.6
0.4
0.5
erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt: 0.5
Tabelle II 0.5
Verbindung Verabreichte Dosis 0.8
Beispiel Nr. 1
1.1
0.7
0.7
0.5
OJ
0.2
ergab eine Durchschnittsinhibition der Hypothermie von + 0,40C.
Die antidepressive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bestätigt, indem nachgeprüft wurde, ob sie die Toxizität von Yohimbin wie auch die Stereotypen, die durch Amphetamin induziert werden, potenzieren.
Yohimbin ruft zentrale adrenergische Wirkungen hervor, während Amphetamin zentrale dopaminergisehe Wirkungen verursacht.
c) Die Potenzierung der Toxizität von Yohimboasäuremethylester
Yohimbin ist eine Substanz, die die Steigerung des Serotoninspiegels im Hirn oder eine Verringerung des Norepinephrins, entsprechend QUiNTON', Bril. j. Pharmacol. 21,51 (1963), hervorruft.
Zu diesem Zweck wurde der Versuch von QUlNTON durchgeführt. Der Versuch wurde bei männlichen Mäusen, die eine orale Dosis von 50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung erhielten, durchgeführt. Nach dreißig Minuten wurde den Tieren eine intraperitoneale Dosis von 25 mg/kg Yohimboasäuremethylester-hydrochlorid verabreicht. Der Prozentsatz der Sterblichkeit wurde nach 24 Stunden festgestellt.
Die folgende Tabelle III gibt den Prozentsatz der Potenzierung der Toxizität durch Yohimboasäuremethylester im Vergleich zu den Kontrollversuchen an.
Der in Frage kommende Prozentsatz wurde 24 Stunden nach der Verabreichung von Yohimboasäuremethylester ermittelt.
Die mit einigen bereits unter a) und b) verwendeten und den weiteren folgenden Verbindungen
Beisp.
Nr.
2-(7-Benzofuryloxy)-butyramidoximhydrochlorid 2
2-(4-Benzofuryloxy)-butyramidoximhydrochlorid 2a
2-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)-2-methylpropionamidoxim-hydrochlorid 8a
erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III zusammengestellt:
Tabelle III
Verbindung Potenzierung der Toxizi-Beispiel Nr. tat von Yohimboasäuremethylester (in %)
Ein Vergleichsversuch, der mit 10 mg/kg Imipramin unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wurde.
6a
3d
4a
7e
8b
6b
7g
8f
7a
2b
7c
2a
8a
50
40
30
60
30
10
10
20
10
10
30
20
10
40
60 60 10
25 Ol 122
ίο
Bei einer Dosis von 20 mg/kg potenziert die Verbindung 3a unter den gleichen Bedingungen die Toxizität von Yohimbin um 50%.
Bei diesem Versuch erzeugte Imipramin bei einer Dosis von 50 mg/kg eine 50%ige Potenzierung der durch Yohimbin induzierten Toxizität.
Andere Versuche, die mit 20 mg/kg der Verbindung 2 oral durchgeführt wurden, ergaben eine 50%ige Potenzierung der Toxizität von 10 mg/kg Yohimbin, nachdem letzteres 24 Stunden vorher injiziert worden war.
d) Potenzierung der durch Amphetamin
induzierten Stereotypie
Es wird gewöhnlich angenommen, daß Amphetamin durch Stimulieren der dopaminergischen Rezeptoren und Hemmen der Wiederaufnahme von Dopamin in das Neuron die Stereotypie induziert.
Die thymoanaleptischen Mittel potenzieren diese Stereotypie.
Eine intraperitoneale Dosis von 10 mg/kg Amphetamin wurde 5 Ratten, die in Einzelkäfigen gehalten wurden, verabreicht. Nach dreißig Minuten wurde eine Dosis von 10 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung oral eingegeben. Die Intensität der Stereotypen wurde in dreißig-minütigen Abständen 150 Minuten lang entsprechend der folgenden Skala notiert, woraus das Verhalten der Tiere hervorgeht.
0: Die Ratte ist bewegungslos und schläft.
1: Die Ratte ist bewegungslos und aufgewacht.
2: Die Ratte bewegt sich, zeigt aber keine stereotypischen (wiederholten) Bewegungen.
3: Die Ratte steht auf ihren Hinterpfoten und beschnuppert den Deckel ihres Käfigs in einer stereotypen Weise.
4: Die Ratte leckt die Wände ihres Käfigs in einer stereotypen Weise.
5: Die Ratte beißt in die Stangen ihres Käfigs oder beschnuppert die Späne ihrer Streu in stereotyper Weise.
6: Die Ratte kaut stereotyp die Späne.
Der Durchschnitt der 5 erhaltenen Ergebnisse einer jeden Gruppe wurde ermittelt und mit dem mit den Kontrolltieren erhaltenen Durchschnittswerten.
Die Differenz zwischen diesen Durchschnittswerten stellt die durchschnittliche Zunahme der Stereotypien der behandelten Tiere im Vergleich zu den Kontrolltieren dar.
Die mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV aufgezeichnet:
Tabelle IV
Verbindung Durchschnittszunahme
Beispiel Nr. der Stereotypien
3a 1
5 9
3 8.6
3d 4.8
6 5.6
4a 6.2
7e 5.6
7f 2.4
8b \2
8 42
8f 3.8
Verbindung Durchschnittszunalime
Beispiel Nr. der Stereotypien
8g 3
7m 1.8
2c 1.8
2a 5.5
8a 6.6
Die Verbindung 1 ergab bei einer Dosis von 20 mg/kg unter den gleichen Bedingungen eine durchschnittliche Zunahme der Stereotypien von 6,5.
Ein Vergleichsversuch, der mit 20 mg/kg Imipramin unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wurde, ergab eine durchschnittliche Zunahme der Stereotypien von 6.
Es zeigte sich auch, daß Verbindung 5 bei einer Dosis von 0,05 mg/kg — intragastrisch verabreicht — die durch Amphetamin induzierte Stereotypien während 150 Minuten in höherem Maße potenziert als 5 mg/kg Imipramin unter den gleichen Bedingungen. Die durchschnittliche Zunahme der Stereotypien bei Verbindung 5 beträgt 9 und Imipramin 4,4.
2. Bestimmung der antiaggressiven Eigenschaften
Die antiaggressiven Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch Aggressivitätsteste mit Hilfe von »Killer«-Ratten und isolierten Mäusen bestimmt.
a) Aggressivität der »Killer«-Ratten
Wenn männliche Ratten unter bestimmten Umständen in Einzelkäfigen während mehrerer Wochen allein gehalten werden, werden sie gegen jede Maus aggressiv, die sie sobald sie in denselben Käfig gebracht wird, töten.
Mäuse wurden nacheinander in Käfige mit einer isolierten Ratte gegeben und die Ratten, die sofort drei Mäuse töteten, wurden selektiert. Auf diese Weise wurden Gruppen von 6 bis 8 Ratten ausgesucht. Den Ratten wurde dann die zu untersuchende Verbindung intraperitoneal derart verabreicht, daß jede Gruppe eine höhere Dosis erhielt als die vorhergehende. Zu verschiedenen Zeiten nach der Verabreichung wurden drei Mäuse hintereinander in den Käfig gebracht und der Prozentsatz der Reduktion der Aggressivität wurde zu der vorbestimmten Zeit nach der Verabreichung und auf der Basis der verabreichten Dosis ermittelt.
Tabelle V enthält die Ergebnisse, die 30 Minuten nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung ermittelt wurden.
Tabelle V Verabreichte Dosis % an Inhibition
55 Verbindung der Aggressivität
Beispiel Nr. (in mg/kg)
3 100
3a 20 50
60 5 20 89
3 25 30
6a 25 70
6 25 27
7 25 100
65 6b 20 75
1 1 100
2b 25 100
8a
25 Ol 122
Ein Vergleichsversuch, der mit 20 mg/kg Imipramin unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wurde, zeigte eine 45%ige Inhibition der Aggressivität.
Die obige Tabelle zeigt besonders, daß Verbindungen 3a, 6b und 2b außerordentlich große antiaggressive Eigenschaften besitzen.
b) Aggressivität von isolierten Mäusen
Wird eine männliche Maus in einem Käfig etwa drei Wochen bis einen Monat allein in einem Käfig gehalten, so wird sie spontan jedes andere Tier derselben Spezies, das in den Käfig gegeben wird, attackieren. Wenn das andere Tier auch unter den gleichen Bedingungen isoliert war, findet eine Reihe von Kämpfen statt.
Mäuse wurden so lange Zeit isoliert gehalten, die ausreicht, sie spontan aggressiv zu machen. Paare wurden dann zusammen gegeben, und es wurde die Anzahl von Kämpfen beobachtet, die während eines Zeitraumes von drei Minuten stattfanden. Jede Gruppe war aus vier Paaren von Mäusen zusammengesetzt.
Die Tiere eines jeden Ansatzes wurden dann intragastrisch mit der zu untersuchenden Verbindung behandelt, die derart verabreicht wurde, daß jede Gruppe eine höhere Dosis als die vorhergehende erhielt. Dreißig Minuten nach der Verabreichung wurden die Paare wieder weitere 3 Minuten zusammengegeben, und es wurde die Anzahl von Kämpfen beobachtet.
Die Ergebnisse wurden als prozentuale Abnahme der Anzahl der Kämpfe zwischen den Tieren nach der Behandlung im Vergleich mit dem Prozentsatz, den man vor der Behandlung erhielt, ausgedrückt, was den Durchschnitt der Inhibition an Aggressivität darstellt.
Versuche, die auf oralem Wege durchgeführt wurden, zeigten, daß Verbindung 3a bei einer Dosis von 0,63 mg/kg eine 50%ige Inhibition der Aggressivität (= ED50) hervorruft.
Ein Vergleichsversuch zeigte, daß 20 mg/kg Imipramin eine Inhibition von 78% hervorruft
Ein mit Verbindung 3a auf intragastrischem Weg durchgeführter Versuch zeigte, daß 0,42 mg/kg dieser Verbindung eine 50%ige Inhibition der Aggressivität (ED50) 90 Minuten nach der Verabreichung hervorruft Die gleiche Aktivität erhielt man mit einer Dosis Imipramin, die zwanzigmal größer war.
Tabelle VI
3. Bestimmung der cholinolytischen Eigenschaften
Behandlung mit Tremorin
Tremorin und sein Metabolit, Oxotremorin, erzeugen, wenn es Mäusen injiziert wird, zentrale cholinergische Wirkungen, d. h. normales und erregtes Zittern, sowie peripherale cholinergische Wirkungen, z. B. weinen, schwitzen, Durchfall und Speichelfluß.
Der Zweck dieser Versuchsreihe bestand darin, daß gezeigt werden sollte, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen frei von cholinolytischer Aktivität sind, die unerwünschte Nebenwirkungen, wie beispielsweise Trockenheit des Mundes, Schwierigkeiten bei der optischen Akkommodation und Tachykardie, hervorruft.
Männliche Mäuse des OFi-Stammes mit einem Gewicht von 22 g wurden in 10 Gruppen eingeteilt. Jede Gruppe mit Ausnahme der Vergleichstiere erhielten auf oralem Weg eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung.
Nach 30 Minuten wurden sämtlichen Gruppen 10 mg/kg Tremorin verabreicht, und 30 Minuten nach der Injizierung mit l,l'-(2-Butinylen)-dipurrolidin wurden die cholinergischen Auswirkungen auf jedes Tier entsprechend der folgenden Skala bestimmt:
0: keine Einwirkung
1: schwache Einwirkung
2: mittlere Einwirkung
3: starke Einwirkung
4: sehr starke Einwirkung
Die Differenz zv ischen den mit den Vergleichstieren
J5 und den behandelten Tieren erhaltenen Ergebnissen stellt die Abnahme der durch U'-(2-Butinylen)-dipyrrolidin hervorgerufenen cholinergischen Auswirkungen dar. Keine Abnahme bedeutet, daß die untersuchte Verbindung keine cholinolytischen Eigenschaften besitzt.
Die in Frage kommenden Differenzwerte sind in der folgenden Tabelle VI zusammengestellt, wobei diese Differenzwerte der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Imipramin verglichen werden.
Verbindung
Beispiel Nr.
3a (5 mg/kg)
7f (25 mg/kg) 8b (25 mg/kg) 8 (10 mg/kg) Imipramin (20 mg/kg)
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die durch l,l'(2-Butinylen)-dipyTTolidin hervorgerufenen peripheralen Wirkungen nicht verhindern, und daß sie beinahe keine Einwirkung auf die zentralen Wirkungen aufgrund von Tremorin haben.
Hinzu kommt noch, daß die Verbindungen der Erfindung keine antichoÜnerischen Eigenschaften aufweisen, wie sie von Imipramin und dessen Derivaten
Peripherales cholinergisches SalivaL Zentrales Ansprechen
Ansprechen 0 Tremor
Weinen Schwitzen 0 normal erregt
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 -0.8 0
0 0 0 0
-0.8 -2 -4 -0.4
65
bekannt sind, und daher nicht die oben erwähnten unerwünschten Nebenwirkungen verursachen.
Es wurden auch Versuche durchgeführt, um zu bestimmen, ob die erfindungsgemäßen Verbindungen die Motrizität (die Fähigkeit der Nerven, Bewegung zu vermitteln) zu modifizieren vermögen. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen 5, 3, 6 und 4a keinen Einfluß auf die spontane Motrizität der Maus besaßen,
als sie mit einer Dosis von 50 mg/kg auf intragastrischen Weg behandelt wurden.
Die Versuche wurden folgendermaßen durchgeführt: 30 Minuten nach der intragastrischen Verabreichung der zu testenden Verbindung wurden die Mäuse in einen Behälter gegeben, durch welchen ein Lichtstrahl projiziert wurde. Mittels einer Photozelle wurde die Anzahl der Tiere ermittelt, die den Lichtstrahl innerhalb einer Stunde durchquerten.
ED50 (In dem Motrizitäts-Versuch erhalten) EDsd (In dem Versuch mit isolierten Mäusen erhalten) Auf ähnliche Weise wurde gezeigt, daß 3 mg/kg der Verbindung 3a intragastrisch verabreicht die spontane Motrizität bei ebenfalls der Maus um 50% 30 Minuten nach Verabreichung reduzierte, ohne jedoch die Neugier des Tieres zu verändern.
Die Dosen der Verbindung 3a jedoch, die gegen Aggressivität wirksam sind, sind weit von solchen entfernt, die die Motrizität vermindern, was durch das Verhältnis
und zwar
gezeigt wird.
Diese Darstellung zeigt, daß Verbindung 3a bei Dosen, die gegen Aggressivität wirksam sind, nicht sedativ ist.
Es wurde auch festgestellt, daß wirksame Dosen, die die Aggressivität vollständig oder teilweise verhindern können, das Verhalten der Ratten und Mäuse nicht beeinflußten.
Beispielsweise war bei Verbindung 1 die neurotoxi-
20 sche Dosis 50 (NTD 50), die mit Hilfe des Rotarodversuchs von BOISSlER (Therapie 1958, XlII, pp 1074—1118) bestimmt wurde, 30 Minuten nachdem sie der Maus verabreicht wurde, ausreichend weit von dem in dem Aggressivitätstest mit einer isolierten Maus bestimmten ED50 entfernt, um jegliche Beeinträchtigung der neuromuskulären Funktionen zu vermeiden.
Dieser Schluß kann durch das folgende Verhältnis ausgedrückt werden:
NTD50 (Bei dem Rotarodversuch festgestellt) =
ED50 (Bei dem Versuch mit den isolierten Mäusen festgestellt) 0,63 ■- 10.
3a
Bei Verbindung 5 wurde gefunden, daß diese Verbindung keine Beeinträchtigung der neuromuskulären Funktionen bei Dosen bis zu 40 mg/kg oral verabreicht, 3 Stunden nach der Verabreichung verusachte.
Ein pharmakologischer Versuch wurde auch bei einer anäthesierten Katze durchgeführt, um zu zeigen, daß Verbindung 3a frei von ganglioplegischer Aktivität ist.
Der Tonus der Nickhaut wurde zuerst festgestellt, a wonach die Kontraktilreaktion der Membrane durch elektrische Reizung der präganglionischen Fasern des Sympaticus untersucht wurde.
Es wurde gefunden, daß intravenöse Dosen von 0,005, 0,1 und 1 mg/kg die Intensität der Kontraktionen der Membrane, die durch elektrische Stimulierung hervorgerufen wurden, nicht modizierten. Dies zeigt, daß 3a
Verbindung 3a frei von ganglioplegischen Wirkungen
Ein weiterer pharmakologischer Versuch mit einem Hund, der mit Natriumpentobarbital anästhesiert und atropinisiert wurde, zeigte, daß intravenöse Dosen von 0,005, 0,1 und 1 mg/kg der Verbindung 3a die hypertensive Wirkung des in die Vene injizierten Epinephrins nicht modifizierte. Dieses Ergebnis zeigt, daß Verbindung 3a auch von adrenolytischen Eigenschaften frei ist
Schließlich wurden Toxizitätsversuche mit erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem Verfahren von KARBER und BEHRENS (»Wie sind Reihenversuche für biologische Auswertungen am zweckmäßigsten anzuordnen«, Nauhyn Schmiedebergs Arch. 1935, 177—379) durchgeführt. Man erhielt folgende Ergebnis-
b) Intraperitoneale Verabreichung bei Ratten
Verbindung LD511 (in mg/kg) Beispiel Nr.
50 (nach 24 Stunden) 62,5 (nach 48 Stunden)
c) Orale Verabreichung bei Mäusen
Verbindung LD50 (in mg/kg) Beispiel Nr.
380 (nach 24 Stunden) 170 (nach 48 Stunden)
d) Orale Verabreichung bei Ratten
Verbindung LD50 (in mg/kg) Beispiel Nr.
3a 5 108 (nach 24 Stunden) 440 (nach 48 Stunden)
60 Die übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten im allgemeinen ein LD50 über 250 mg/kg bei oraler Verabreichung bei Mäusen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Nitril der allgemeinen Formel
a) Intraperitoneale Verabreichung bei Mäusen
Verbindung
Beispiel Nr.
LD50 (in mg/kg) s=C- (CH2X1-C-O-R
(II)
65
5 und 3
68 (nach 48 Stunden) worin R, Ri, R2 und π die oben angegebene Bedeutung
besitzen in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats mit Hydroxylamin-Hydrochlorid umsetzt und die erhaltene Verbindung anschließend gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säure additionssalz überführt
Die Umsetzung wird z. B. in Äthanol in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, wie Natriummethylat oder -äthylat, durchgeführt.
Die zu verwendenden Nitrile der Formel II können aus den bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel
HO-R
(1Π)
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Wenn η = 0 ist, können die Verbindungen der Formel II wie folgt hergestellt werden:
a) Eine Verbindung der Formel IH wird in Gegenwart einer Base, wie z. B. wasserfreies Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, mit einem bekannten a-halogenhaltigen aliphatischen Ester der Formel:
Ri
Hal —C-COOR-,
(IV)
worin Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen Hai ein Chlor- oder Bromatom und R6 eine niedere Alkylgruppe, z. B. eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt, erhitzt und das erhaltene Alkyloxyalkanoatderivat durch Reaktion mit gasförmigem Ammoniak oder in dessen wäßriger konzentrierter Lösung zu dem entsprechenden Amid umgewandelt.
Die Amidifizierung kann in einem wäßrig-alkoholischen Medium oder in einem reinen alkoholischen Medium, wie reinem Methanol oder Äthanol, oder auch in Methanol, das eine kleine Menge an Natriummethylat enthält, durchgeführt werden.
Das erhaltene Amid wird dann mit einem Dehydratisierungsmittel, beispielsweise Phosphorpentoxyd, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, oder mit Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Benzol, behandelt, wobei man die Verbindung der Formel II erhält.
Oder
b) Eine Verbindung der Formel III wird mit einer bekannten Verbindung der allgemeinen Formel
R1
Z-C-C =
R2
(V)
worin Ri und R2 aie oben angegebene Bedeutung besitzen und Z ein Chlor- oder Bromatom oder eine Benzolsulfonoxy- oder p-Toluolsulfonoxygruppe darstellt, kondensiert. Die Reaktion kann in Methyläthylketon oder Dimethylformamid und in Gegenwart von Natriumhydrid oder einem Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, durchgeführt werden.
Wenn η = 1 und Ri und R2 je ein Wasserstoffatom bedeuten, können die Verbindungen der Formel Il durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Hi mit einem Halogennitril der allgemeinen Formel
HaI-(CH2J2-C=N
(VI)
worin Hai ζ. Β. ein Chlor- oder Bromatom darstellt, hergestellt werden.
Die Reaktion wird in Gegenwart von Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt
Verbindungen der Formel II, worin η — 1 ist, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IH mit einem Überschuß Acrylnitril in Gegenwart eines Katalysators, wie Kupfer(II)-acetat oder Trimethylbenzylammoniumhydroxyd, erhalten werden.
Arzneimittel mit einem Gehalt an erfindungsgemäßen Verbindungen werden in üblicher Weise in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsmittel verabreicht. Als Träger eignen sich übliche feste oder flüssige Verdünnungsmittel oder Hilfsmittel z.B. Laktose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon Alginsäure, kolloidales Siliziumoxyd und mikrokristalline Zellulose. Die Arzneimittel werden in der für die orale, rektale oder parenteralen Anwendung üblichen Form verabreicht
Die Dosierungseinheit kann beispielsweise eine beschichtete oder unbeschichtete Tablette, eine Hartoder Weich-Gelatinekapsel, eine Suspension, Pulver oder Sirup zur oralen Verabreichung, ein Suppositorium
jo zur rektalen Verabreichung oder eine Lösung zur parentalen Verabreichung, sein.
Die Menge an dem betreffenden Wirkstoff bei jeder Dosierungseinheit wird derart gewählt, daß eine oder mehrere Einheiten für jede therapeutische Verabreichung erforderlich sind.
Beispiel 1
Herstellung von
2-(7-Benzofuryloxy)-2-methyl-propionamidoxim
NOH CH3
H2N-C C —O —R
CH,
R = 7-Benzofuryl
Zu einer Mischung, die 10 g (0,05 Mol) 2-(7-Benzofuryloxy)-2-methyl-propionitril und 3,47 g (0,05 Mol)
Hydroxylaminhydrochlorid in 75 ml Äthanol enthielt, wurde tropfenweise und unter Rühren eine Lösung von Natriumäthylat, die aus 1,15 g (0,05 g-at) Natrium in 35 ml Äthanol erhalten worden war, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann 16 Stunden bei 20° C stehengelassen, wonach es abfiltriert und unter reduziertem Druck zur Trockene abgedampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in Äther aufgenommen und die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsul-
b5 fat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockene abgedampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde dann durch Auskristallisieren aus einer n-Hexan/ Isopropanol-Mischung gereinigt.
Dabei ging man folgendermaßen vor:
Der feste Rückstand wurde in η-Hexan eingebracht und die Mischung zum Kochen gebracht Nun wurde tropfenweise Isopropanol zugesetzt bis sich der feste Rückstand gelöst hatte. Nach dem Abkühlen kristallisierte das Produkt aus.
Man erhielt 2-(7-Benzofurfuryloxy)-2-methyl-propionamidoxim in Form einer freien Base.
Die freie Base wurde dann wie folgt an das Hydrochlorid übergeführt
Hydrochlorid
Das erhaltene 2-(7-Benzofuryloxy)-2-methyl-propionamidoxim wurde in Äther aufgenommen und mit einer Lösung Chlorwasserstoff in Äther versetzt Das hierbei gebildete Hydrochlorid wurde dann aus einer Isopropanol/Isopropyl-äthermischung umkristallisiert Dabei ging man folgendermaßen vor:
Das Hydrochlorid wurde in Isopropanol eingebracht und die Mischung zum Kochen gebracht Nun wurde tropfenweise Isopropyläther zugesetzt, bis sich der feste Rückstand gelöst hatte. Nach dem Abkühlen kristallisierte das Produkt aus.
Man erhielt 2-(7-Benzofuryloxy)-2-methyI-propionamidoximhydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus reinem Isopropanol bei 162 bis 164° C schmilzt.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-(7-Benzofuryloxy-2-methyl-propionitril ist wie folgt hergestellt worden:
Methyl-2-(7-Benzofuryloxy)-2-methyl-propionat
Eine Mischung aus 13,4 g (0,1 Mol) 7-Hydroxy-benzofuran, 13,8 g (0,1 Mol) trockenes und fein zerteiltes Kaliumkarbonat und 50 ml Methylethylketon wurde unter heftigem Rühren 30 Minuten lang rückfließend erhitzt. Reaktionsmedium wurde auf Zimmertemperatür abkühlen gelassen und eine Lösung aus 19,9 g (0,11 Mol) Methyl-2-brom-2-methyl-propionat in 25 ml Methyläthylketon wurde tropfenweise hinzugegeben. Schnelles Rühren und Erhitzen unter Rückfluß wurden 22 Stunden lang aufrechterhalten, dann ließ man abkühlen, die organischen Salze wurden abfiltriert, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft und der erhaltene Rückstand in Äthyläther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde zuerst mit einer 5%igen Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen, wonach die Mischung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert wurde.
Man erhielt Methyl-2-(7-benzofuryloxy)-2-methylpropionat mit einen". Siedepunkt von 111 —115° C bei 0,4 m bar und vom Schmelzpunkt: 55 bis 57° C.
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens, wie es oben beschrieben wurde, aber unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte wurden die nachstehend angegebenen Verbindungen hergestellt:
60
Verbindung Schmelzpunkt
Äthyl-2-(l-naphthyloxy)-2-methyl- 115-116
propionat 0,4 mbar
n'o" = 1,5564
65
Verbindung Siedepunkt
Methyl-2-(2-naphthyloxy)-2-methyl- 118-120
propionat 0,20 mbar
ni? = 1,5693
Äthyl-2-(l-naphthyloxy)-valerianat 140-142
0,13 mbar
ni' = 1,5528
Methyl-2-(7-benzofuryloxy)-valerianat 127- 13t»
0,67 mbar
n?5 = 1,5218
2-(7-Benzofuryloxy)-2-methyl-propionamid
Zu einer Lösung von 21 g (0,09 Mol) des obigen Methyl-2-(7-benzofuryloxy)-2-methyl-propionats in 100 ml Äthanol (95° C) wurden 100 ml einer konzentrierten Ammoniaklösung gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das Reaktionsmedium wurde mit Eiswasser abgekühlt, wonach der Niederschlag abfiltriert wurde.
Man erhielt 2-(7-Benzofuryloxy)-2-methyl-propionamid, das nach Umkristallisierung aus Benzol einen Schmelzpunkt von 112 — 115° C hatte.
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie es oben beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die im folgenden angegebenen Verbindungen hergestellt:
35
Verbindung
Schmelzpunkt C
2-(l-Naphthyloxy)-valeramid 145-147
2-(7-Benzofuryloxy)-valeramid 146-148
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens, wie es oben beschrieben wurde, wurden die folgenden Verbindungen unter Berücksichtigung der im folgender, beschriebenen Abweichungen des Verfahrens hergestellt:
2-(l -Naphthyloxy)-2-methyl-propionamid wurde durch Umsetzung des entsprechenden Ausgangsprodukts mit einer gesättigten Ammoniaklösung in Methanol und in Gegenwart einer katalytischen Menge an Natriummethylat während 7 Tagen hergestellt Die Verbindung wurde in roher Form verwendet.
2-(2-Naphthyloxy)-2-methyI-propionamid wurde durch Umsetzung des entsprechenden Ausgangsprodukts mit einer gesättigten Ammoniaklösung in Methanol hergestellt. Schmelzpunkt: 116— 119°C.
2-(7-Benzofuryloxy-2-methyl-propionitril
Zu einer Lösung von 19,7 g (0,09 Mol) der oben erhaltenen 2-(7-Benzofuryloxy)-2-methyl-propionamids in 450 ml trockenem Toluol wurden 70 g Phosphorpentoxyd gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß 24 Stunden lang erhitzt und dann auf 500C abkühlen gelassen. Das Toluol wurde abdekantiert und der so erhaltene Rückstand mit 100 ml frischem Toluol aufgenommen. Die Lösung wurde bis zum Siedepunkt 20 Minuten erhitzt, dann abkühlen gelassen und dekantiert Diese letzten drei Arbeitsgänge wurden zweimal wiederholt. Die organischen Lösungen wurden
vereinigt bis zur Trockene unter Vakuum abgedampft und der Rest destilliert
Man erhielt 2-(7-Benzofuryloxy)-2-methyl-propionitril mit einem Siedepunkt bei 95—97°C bei 0,20 mbar. nf= 1,5304.
Beispiel 2
Herstellung von 2-(7-Benzofuryloxy)-butyramidoxim-hydrochlorid
NOH
Il H ClH3N-C-C-O-R
C2H5 R = 7-Benzofuryi
entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
C Verbindung Siedepunkt
J C
2-{4-Benzofuryloxy)-butyronitril 96-97
0,4 mbar
10 n? = 1,5362
2-i 1 -Naphthyloxy)-butyronitril 108-114
. 0,106 mbar
n'o = 1,5780
15 2-(2-Naphthyloxy)-butyronitril 120-130
0,33 mbar
n't = 1,5771
Diese Verbindung wurde entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten, wobei von 2-(7-Benzofuryloxy)-butyronitril ausgegangen wurde.
Der Schmelzpunkt betrug nach Umkristallisation aus einer Mischung von Tetrahydrofuran/Äthyläther 129-1300C.
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsprodukten hergestellt:
Verbindung
Schmelzpunkt C
2-(4-Benzofuryloxy)-butylramidoxim-hydrochlorid
2-(l-Naphthyloxy)-butyramindoxim-hydrochlorid
c) 2-(2-Naphthyloxy)-butyramidoxim
141-143
178-181
97-101
Das oben als Ausgangsmateria! verwendete 2-(7-Benzofuryloxy)-butyronitril ist wie folgt hergestellt worden:
2-(7-Benzofuryloxy)-butyronitril
Zu einer Lösung von 67 g (0,5 Mol) 7-Hydroxy-benzofuran in 250 ml Dimethylformamid wurden 75,9 g (0,55 Mol) fein gemahlenes wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren eine Stunde lang auf etwa 70-800C erhitzt, abgekühlt und während noch gerührt wurde, wurden 123,75 g (0,55 Mo!) 2-Benzolsulfonyloxybutyronitril zugefügt. Das Rühren wurde 15 Stunden lang aufrechterhalten, wonach das Reaktionsmedium eine Stunde lang auf etwa 70 bis 800C erhitzt, abgekühlt und abfiltriert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der erhaltene Rückstand in Äther aufgenommen. Die organische Lösung wurde zuerst mit Wasser, dann mit einer 5%igen Lösung von Natriumhydroxyd und zuletzt mit Wasser gewaschen. Die Mischung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Destillieren fraktioniert.
Auf diese Weise erhielt man 89 g 2-(7-Benzofuryloxy)-butyronitril mit einem Siedepunkt von 115— 1200C bei 0,8 mbar was eine Ausbeute von 89% des theoretischen Wertes darstellt, η 1O = 1,5355.
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens, wie es oben beschrieben wurde, aber unter Verwendung der
Beispiel 3
Herstellung von 2-(4-Benzofuryloxy)-propionamidoxim-hydrochlorid
Diese Verbindung wurde entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten, wobei man von 2-(4-Benzofuryloxy)-propionitril ausging. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug nach Umkristallisation aub Isopropanol 170—173° C.
Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsprodukten hergestellt:
Verbindung
Schmelzpunkt C
a) 2-(l-Naphthyloxy)-propionamid- 116-119 oxim
b) 2-(l-Naphthyloxy)-propionamid- 190-191 oxim-hydrochlorid
c) 2-{2-Naphthyloxy)-propionamid- 172-175 oxim-hydrochlorid
d) 2-(7-Benzofuryloxy)-acetamid- 164-167 oxim-hydrochlorid
e) 2-(2,3-Dihydro-7-benzofuryloxy)- 155-158 acetamidoxim
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4-Benzofuryloxy)-propionitril ist wie folgt hergestellt worden:
2-(4-Benzofuryloxy)-propionitril
Zu einer Lösung aus 15,6 g (0,117 MoI) 4-Hydroxybenzofuran in 100 ml Methyläthylketon wurden 16,1 g (0,117 Mol) fein zerteiltes wasserfreies Kaliumcarbonat gegeben. Unter heftigem Rühren wurde die Suspension 30 Minuten lang rückfließend erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Danach wurde eine Mischung aus 10,7 g (0,12 Mol) «-Chloro-«-methyl acetonitrile und 0,3 g Kaliumjodid in 15 ml Methyläthyl keton tropfenweise hinzugefügt, während gerührt wurde. Das Reaktionsmedium wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen, und die anorganischen Salze wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zur Trockene abgedampft und der so erhaltene Rückstand in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mit einer 5%igen Natriumhydroxydlösung und dann mit destil-
Iiertem Wasser gewaschen. Die Mischung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Destillieren fraktioniert
Auf diese Weise wurden 2-(4-Benzofuryloxy)-propionitril mit einem Siedepunkt von 88—94° C bei 0,53 mbar erhalten, η" = 1,5438.
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens, wie es oben beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte, wurden die unten angegebenen Verbindungen hergestellt:
Verbindung
Siedepunkt
C
2-{l-Naphthyloxy)-propionitril
n'J = 1,5863
2-(2-NaphthyIoxy)-propionitril
(hergestellt in Dimethylformamid
während 6 Stunden bei 90 C)
n'o' = 1,5880
(2,3-Dihydro-7-benzofuryloxy)-acetonitril
Rp. 50-53'C
115-117
0,27 mbar
135-138
0,27 mbar
98-104
0,27 mbar
Verbindung
Schmelzpunkt
C
a) 2-(2,3-Dihydro-7-benzofuryloxy)- 184-187
propionamidoxim-hydrochlorid
b) 2-(2-Naphthyloxy)-2-methyl- 155-158
propionamidoxim-hydrochlorid
c) 2-(l-Naphthyloxy)-valeramidoxim- 193-196
hydrochloric!
d) 2-(7-Benzofuryloxy)-valeramid- 157-160
oxim-hydrochlorid
Das oben als Ausgangsmatertal verwendete 2-(l-Naphthyloxy)-2-methyl-prop:ionitril ist wie folgt hergestellt worden:
2-(l-Naphthyloxy)-2-methyl-propionitril
Zu einer Suspension von 22,9 g (0,1 Mol) 2-(1-Naph-(hyloxy)-2-rnethyl-propionamid in 50 ml wasserfreiem ^yridin wurden 23 g (0,15 Mol) Phosphoroxychlorid tropfenweise und unter heftigem Rühren gegeben. Während dieses Vorganges wurde die Temperatur unter 70°C gehalten. Das Rühren wurde während 24
Beispiel 4
Herstellung von 2-(1 -Naphthyloxy)-2-methyipropionamidoxim-hydrochlorid
Diese Verbindung wurde entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten, wobei 2-( 1 -Naphthyloxy)-2-methyl-propionitril eingesetzt wurde.
Der Schmelzpunkt betrug nach Umkristallisation aus Isopropanol 180—183° C.
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte hergestellt:
Stunden bei Zimmertemperatur aufrechterhalten und das Reaktionsmedium auf zerkleinertes Eis gegossen. Nach Extraktion mit Äther wurde die so erhaltene ätherische Phase aufeinanderfolgend mit Wasser, mit angesäuertem Wasser und schließlich wieder mit Wasser gewaschen. Die Mischung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der so erhaltene Rückstand im Hochvakuum destilliert
Auf diese Weise wurden 17,7 g 2-(l Naphthyloxy)-2-methyl-propionitril mit einem Siedepunkt bei 115—120°C bei 0,4 mbar erhalten, was eine Ausbeute von 84% darstellt ni5 = 1,5729.
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens, wie es oben beschrieben wurde, aber unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Verbindung
Siedepunkt
C
2-(2,3-Dihydro-7-benzofuryloxy)-2-propionitril
ni' = 1,5287
2-(2-Naphthyloxy)-2-methylpropionitril
n'o' = 1,5730
■so 2-(l-Naphthyloxy)-valeronitril
ni' = 1,5705
2-(7-Benzofuryloxy)-valeronitriI
ni- = 1,5312
102-104
0,27 mbar
105-112
0,27 mbar
144-145
0,67 mbar
130-132
0,93 mbar
Beispiel 5
Herstellung von
2-(7-Benzofuryloxy)-propionamidoxim-hydrochlorid
293 g 2-(7-Benzofuryloxy)-propionitril mit einem Siedepunkt von 1180C bei 0,53 mbar, ni' = 1,5440, die dadurch erhalten worden waren, daß man eine Mischung aus 51,25 g (0,25 Mol) 2-(7-Benzofury!oxy)-propionamid, 76 g Thionylchlorid und 200 ml trockenem Benzol 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzte, die Mischung dann 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen ließ und dann auf Eis goß, hierauf die organische
so Phase zuerst mit Wasser, dann mit einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat und zuletzt mit Wasser wusch, dann die Mischung trocknete, das Lösungsmittel abdampfte und den Rückstand destillierte, wurden gemäß Beispiel 1 mit Hydrocylamin-hydrochlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt das 2-(7-Benzofuryloxy)-propionamidoxim, das nach Umkristallisierung aus einer Hexan/Isopropanolmischung bei 92—94°C schmolz. Die Umkristallisiemng erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben.
Das gemäß Beispiel 1 hergestellte Hydrochlorid schmolz bei 178—181°C(aus Isopropanol).
Beispiel 6
Herstellung von
3-(7-Benzofuryloxy)-propionamidoxim-hydrochlorid
Diese Verbindung wurde entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten, wobei
3-(7-Benzofuryloxy)-propionitril eingesetzt wurde.
Der Schmelzpunkt betrug nach Umkristallisation aus lsopropanol 135-138° C.
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte hergestellt:
Verbindung
Schmelzpunkt
C1
a) 3-(l-Naphthyloxy)-propionamid- 169-173
oxim-hydrochlorid
b) 3-(2-Naphthyloxy)-propionamid- 171-174
oxim-hydrochlorid
c) 3-(4-Benzofuryloxy)-propionamid- 164-167
oxim-hydrochlorid
d) 3-(2,3-Dihydro-7-benzofuryloxy)- 153-155
propionamidoxim-hydrochlorid (Zers.)
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 3-(7-Benzofuryloxy)-propionitril ist wie folgt hergestellt worden:
3-(7-Benzofuryloxy)-propionitril
Eine Mischung aus 53,6 g (0,4 Mol) 7-Hydroxy-benzofuran, 32 g (0,6 Mol) Acrylnitril, 4 g Kupfer-II-acetatmonohydrat, 5 ml Essigsäure und 5 ml Acetanhydrid wurden 6 Stunden bei 95° C erhitzt. Die leichtflüchtigen Fraktionen wurden unter Vakuum abgedampft, und der erhaltene Rückstand wurde in Äther aufgenommen. Die ätherische Phase wurde mit einer verdünnten Lösung von Natriumhydroxyd und dann mit Wasser gewaschen. Die Mischung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert.
Auf diese Weise wurden 3-(7-Benzofuryloxy)-propionitril mit einem Schmelzpunkt bei 49—50°C erhalten.
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens, wie es oben beschrieben wurde, wurden aus entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen in Gegenwart von Trimethylbenzylammonium anstelle von K.upfer-11-acetat und ohne Essigsäure und Acetanhydrid hergestellt:
Verbindung
Siedepunkt
C
3-(4-Benzofuryloxy)-propionitril
nr = 1,5561
3-{2,3-Dihydro-7-benzofuryloxy)-propionitril
101-102
0,12 mbar
120-122
0,33 mbar
Beispiel 7
Herstellung von 2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)-acetamidoxim-hydrochlorid
Gemäß Beispiel 1 wurde (2-Methyl-3-benzofuryloxy)-acetonitril mit Hydroxylaminhydrochlorid umgesetzt und aufgearbeitet Die erhaltene Base wurde dann wie im Beispiel 1 beschrieben, in das Hydrochlorid übergeführt Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat/Methanol schmolz das Hydrochlorid bei 183—187°C. Die Umkristallisierung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben.
Nach dem obigen Verfahren wurden bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt.
Die betreffenden Hydrogenoxalate wurden dadurch erhalten, daß man die betreffende freie Base in Äther löste und unter Rühren in Äther gelöste Oxalsäure zusetzte, bis eine saure Reaktion eintritt. Das ausgefällte Oxalat wurde abzentrifugiert auf übliche Art und Weise aus einer Methyläthylketon/Äther-Mischung gereinigt.
Verbindung
Schmelzpunkt C
m)
n)
2-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)- 144-146
acetamidoxim
2-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)- 160-161
acetamidoxim-hydrogen-oxalat
2-(2-Methyl-3-benzofuryl)- 138-140
butyramidoxim
2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)- 170-174 butyramidoxim-hydrochlorid
2-(2-Äthyl-3-benzofuryIoxy)- 139-141
butyramidoxim
3-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)- 120-122
propionamidoxim
3-(2-Äthyl-3-benzofuo'loxy)- 160-163
propionamidoxim-hydrochlorid
3-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)- 173-176
propionamidoxim-hydrogen-oxalat 4-(4-Benzofuryloxy)-butyramid- 183-186 oxim-hydrochlorid
4-(7-Benzofuryloxy)-butyramid- 145-147 oxim-hydrogen-oxalat
2-(2-Isopropyl-3-benzofuo'loxy)- 154-157 butyramidoxim
2-(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)- 165-167 acetamidoxim
2-(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)- 171-173 acetamidoxim-hydrogen-oxalat 3-(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)- 158-160 propionamidoxim
3-(2-lsopropyI-3-benzofuryloxy)- 180-183 propionamidoximhydrochlorid
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete (2-Methyl-3-benzofuryIoxy)-acetonitril ist wie folgt hergestellt worden:
14,8 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-hydroxy-benzofuran wurden unter Rühren tropfenweise und bei Zimmertemperatur zu einer Suspension von 6 g Natriumhydrid (50% in Öl) in 100 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde weitere 20 Minuten gerührt, und dann
to wurden 15,1 g (02 Mol) Chloracetonitril hinzugefügt Das Rühren wurde 48 Stunden aufrechterhalten, wonach das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert wurde. Der Äther wurde abdestilliert und man erhielt 12 g (2-Methyl-3-benzofuryloxyj-acetonitril, das unter einem Druck von 0,20 mbar bei 100-1040C siedete und bei 58-600C schmolz, nachdem es aus Petroläther (40—80°C) umkristallisiert worden war.
In der oben beschriebenen Weise wurden bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte die folgenden Verbindungen hergestellt:
Verbindung
Siedepunkt
C
(2-Athyl-3-benzofuryloxy)-acetonitri 1 118-122
0,66 mbar
F.p. 37-43 C
3-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)- F.p. 63-65 C
propionitril
3-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)- 120-125
propionitri! 0,13 mbar
n'i = 1,5518
(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)- 98-105
acetonitril 0,13 mbar
ηΐ = 1,5328
3-(2-IsopropyI-3-benzofuryloxy)- 120-130
propionitril 0,26 mbar
η'ό- = 1,4610
Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei aber 2-Benzol-sulfonyloxy-butyronitril als Ausgangsverbindung eingesetzt wurde:
Verbindung Siedepunkt
C
2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)- 102-106
butyronitril 0,26 mbar
n'i = 1,5268
2-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)- 110-117
butyronitril 0,26 mbar
n'i = 1,5242
2-(2-lsopropyl-3-benzofuryloxy)- 105-110
butyronitril 0,13 mbar
n'i = 1,5192
Beispiel 8
Herstellung von 2-(2-MethyI-3-benzofuryloxy)-2-methyl-propionamidoxim-hydrochlorid
Diese Verbindung wurde entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei 2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)-2-methyl-propionitril eingesetzt wurde. Der Schmelzpunkt lag bei 162—166°C
Bei Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Verbindung
Schmelzpunkt C
a) 2-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)-2- 147-150
methyl-propionamidoximhydrochlorid
b) 2-(2-Äthyl-3-benzofiiryloxy)- 103-106
propionamidoxim
c) 2-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)- 137-140
propionamidoxim-hydrochlorid
Verbindung
Schmelzpunkt C
d) 2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)- 121-123 propionamidoxim
e) 2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)- 146-148 propionamidoxim-hydrogen-oxalat 2-(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)- 137-140 propionamidoxim
g) 2-(2-lsopropyl-3-benzofuryloxy)-2- 165-168 methyl-propion-amidoximhydrochlorid
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)-2-methyl-propionitril ist wie folgt hergestellt worden.
Methyl-2-(2-methyl-3-benzofuryloxy)-2-methyl-propionat
Zu einer Suspension von 9 g Natriumhydrid (50% in Öl) in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden tropfenweise und unter Rühren 22,2 g (0,15 Mol) 2-Methyl-3-hydroxybenzofuran gegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur bei etwa 30—35° C gehalten wurde. Das Reaktionsmedium wurde weitere 15 Minuten gerührt, und dann wurden 27,2 g (0,15 Mol) Methyl-«-bromisobutyrat hinzugefügt, wobei die Temperatur 35—40°C gehalten wurde. Das Rühren wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt, die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mehrere Male mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand abdestilliert. Auf diese Weise wurden 22,3 g Methyl-2-(2-methyl-3-benzofuryloxy)-2-methyi-propionat mit einem Siedepunkt bei 110— 115° C bei 0,26 mbar erhalten, was eine Ausbeute von 60% des theoretischen Wertes darstellt.
Bei Anwendung des gleichen Verfahrens, wie es oben beschrieben wurde, aber bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Verbindung
Siedepunkt C"
Methyl-2-(2-äthyl-3-benzofuryloxy)- 116-120
2-methyl-propionat 0,26 mbar
n'o' = 1,5220
Äthyl-2-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)- 65-70
propionat 0,13 mbar
Ji? = 1,5427
Äthyl-2-(2-methyl-3-benzofiiryIoxy)- 105-110
propionat 0,26 mbar
Ji? = 1,5162
Methyl-2-(2-isopropyl-3-benzofuryl- 103-106
oxy)-2-methyl-propionat 0,13 mbar
n'i = 1,5180
25 Ol 122
2-(2-MethyI-3-benzofuryloxy)-2-methylpropionamid
Eine Lösung von 24,8 g (0,1 Mol) des obigen Methyl-2-(2-methyl-3-benzofuryloxy)-2-methyl-propionats in 400 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol wurde 8 Tage lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Petroläther (40—800C) auskristallisiert.
Auf diese Weise wurden 13,1 g 2-(2-MethyI-3-benzofuryloxy)-2-methyl-propionamid mit einem Schmelzpunkt bei 116—1200C erhalten, was eine Ausbeute von 56% des theoretischen Wertes darstellt.
Bei Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens, aber bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Verbindung
Schmelzpunkt C
2-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)-2- 82-84
methyl-propionamid
2-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)- 100-103
propionamid
2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)- 145-148
propionamid
2-(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)-2- 104-105
methyl-propionamid
2-(2-Methyl-3-benzofury loxy)-2-methy 1-propionitril
Diese Verbindung wurde entsprechend dem in Beispiel 4 für die Ausgangsverbindung beschriebenen Verfahren erhalten, wobei 2-{2-Methyl-3-benzofuryloxy)-2-methyl-propionamid eingesetzt wurde. Der Siedepunkt betrug 95—100° C bei 0,26 mbar.
Der Schmelzpunkt betrug nach Umkristallisation auf Petroläther(50-75°C)53-55°C.
Bei Anwendung des gleichen Verfahrens wurden sus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen erhalten:
Verbindung Siedepunkt
C		 Beispiel 9 0,26 mbar mg pro Kapsel
2-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)-2-methyl- 100-108
propionitril 108-110
ni1 = 1,5238 0,26 mbar
2-(2-Äthyl-3-benzofuryloxy)-
propionitril 95-98
n? = 1,5291 0,33 mbar
2-(2-Methyl-3-benzofuryloxy)-
propionitril 96-99
ni' = 1,5298 0,13 mm Hg
2-(2-lsopropyl-3-benzofuryloxy)- 103-108
propionitril 0,15 mm Hg
2-(2-Isopropyl-3-benzofuryloxy)-2-
methyl-propionitril In der zur Herstellung von Arzneimitteln üblicher
Weise wurden Kapseln aus Hart-Gelatine hergestellt.
die folgende Bestandteile enthielten:
Bestandteil
a) 2-(7-Benzofuryloxy)-propionamidoxim-hydrochlorid (Verbindung 5) 10
Mikrokristalline Zellulose ΓΙΟ
120
b) 2-(7-Benzoluryloxy)-propionamidoxim-hydrochlorid 10 Stärke j90
200
c) 2-( 1-Naphthyloxy )-propionamidoxim-hydrochlorid (Verbindung 3a) 5 Mikrokristalline Zellulose j_15
I2Ö
d) 2( 1-Naphthyloxy)-propionamidoxim-hydrochlorid
Stärke
2-(l-Naphthyloxy)-propionamid-
oxim-hydrochlorid
Stärke
295
200
15 185 200

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Amidoximderivate der allgemeinen Formel:
NOH R1
Il I
H2N-C—(CH2),-C —O —R (I)
R2
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