CH635312A5 - Alpha-aryl-alpha,alpha-bis(omega-(disubstituierte amino)-alkyl)acetamide und deren saeureanlagerungssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende arzneimittelzubereitungen. - Google Patents

Alpha-aryl-alpha,alpha-bis(omega-(disubstituierte amino)-alkyl)acetamide und deren saeureanlagerungssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende arzneimittelzubereitungen. Download PDF

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CH635312A5
CH635312A5 CH271678A CH271678A CH635312A5 CH 635312 A5 CH635312 A5 CH 635312A5 CH 271678 A CH271678 A CH 271678A CH 271678 A CH271678 A CH 271678A CH 635312 A5 CH635312 A5 CH 635312A5
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ethyl
diisopropylamino
acid addition
alkyl
acetonitrile
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CH271678A
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Jerry Jay Renbarger
Peter K Yonan
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Searle & Co
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft a-Aryl-a,a-bis-[©-(disubstituierte amino)alkyl]acetamide der folgenden allgemeinen Formel I
CON Ho
N-CCH2)
i m
Ar
(CH,)n-N(1-C3K7}2
(I)
worin R1 ein Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen Ring, der weitere Heteroatome enthalten kann, bedeuten, Ar einer der Reste Pyridyl, Trifluormethylphenyl oder ein mit 1 oder 2 Halogenatomen oder mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und m und n jeweils ganze Zahlen von 2 bis 4 bedeuten.
Die von R1 und R2 umfassten Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und deren ver-zweigtkettigen Isomeren.
Die von R1 umfassten Cycloalkyle sind Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Die Halogene als Substituenten des Phenyls sind Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt werden.
Die als Substituenten des Phenyls genannten Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, Propyl,
CONH«
! 1
R
/N-(CH?.'nT
Ar niederes AlkylN
niederes Alkyl'
25 Butyl und deren verzweigtkettigen Isomeren, wobei Methyl bevorzugt wird.
Die Stellung dieser Substituenten in bezug auf den An-bindungspunkt des Phenyls oder, wenn 2 Substituenten vorhanden sind, zueinander, ist nicht entscheidend. In den Be-30 reich dieser Erfindung fallen danach o-, m- oder p-monosub-stituierte Phenylreste der beschriebenen Art, wie beispielsweise o-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, p-To-lyl und m-Trifluormethylphenyl, und 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-disubstituierte Phenyle der oben beschriebenen 35 Art, wie beispielsweise 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlor-phenyl, 2,3-Difiuorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-5-fluorphenyl und 2-Fluor-5-methylphenyl.
Die für die vorstehende Formel genannten monocyclischen Ringe enthalten vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffato-40 me und sind beispielsweise die Reste Diperidino, Pyrrolidine, lH-Hexahydroazepin-l-yl und Morpholino.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind den genannten Basen äquivalent deren Säureadditionssalze der allgemeinen Formel
^^2 ^ "^3^7 ^ 2
2 HT
worin R\ R2, Ar, m und n die vorstehend definierten Bedeutungen haben und T ein Äquivalent eines Anions bedeutet, wie beispielsweise Fluorid, Bromid, Iodid, Nitrat, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Methylsulfat, Ethylsulfat, Ben-zolsulfonat, Toluolsulfonat, Acetat, Lactat, Succinat, Ma-leat, Tartrat, Citrat, Ascorbat, Benzoat, Cinnamat oder dergleichen, das in Kombination mit dem kationischen Teil des entsprechenden Salzes vorzugsweise weder biologisch noch anderweitig unverträglich ist.
Andere bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Ar, m und n die vorstehend definierten Bedeutungen haben, und R1 ein Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein ss Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen und R2 ein Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen sind, sind bevorzugte Ausführungsformen und von diesen sind wiederum Verbindungen, in denen Ar einer der Reste Pyridyl, Tolyl, Trifluor-phenylmethyl oder ein mit 1 oder 2 Halogenatomen sub-60 stituiertes Phenyl ist, weiter bevorzugt.
conh.
;n-ch2ch2-
CH2CH2-N(i-C3H7)2
Ar
5
635 312
worin jeder Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und Von dieser Verbindungsgruppe wiederum besonders bevor-Ar eine mit 2 Halogenatomen substituierte Phenylgruppe ist. zugt sind Verbindungen der Formel niederes Alkyl niederes Alkyl
CON H
2
, fif-M ru .
• i \ \/ » ] t\ » < «*»
l r.
C C H g C H g ~ ^ ( ' " C 3 '"i 7 ) 2
Haïogen worin die Alkylreste 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten.
Andere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Verbindung sind Verbindungen der Formel
C 0 ÎS H ô
0(ch2>„!—
Ar worin m und n jeweils ganze Zahlen von 2 bis 4 sind, und Ar einer der Reste Pyridyl, Phenyl, Tolyl, Trifluormethylphenyl oder mit 1 oder 2 Halogenatomen substituiertes Phenyl und die Gruppe
(CHo)
2'x
30
worin x eine ganze Zahl von 4 bis 6 oder einen Morpholin-rest bedeutet. Von diesen Verbindungen sind besonders bevorzugt, diejenigen, in denen m und n beide die Zahl 2 und Ar ein Phenylrest oder ein mit einem Halogenatom substituierter Phenylrest sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wegen ihrer pharmazeutischen Eigenschaften brauchbar. Insbesondere besitzen sie Wirksamkeit als Anti-Arrhythmika. So stellen sie in Tieren, deren Herz-Rhythmus unregelmässig war, einen normalen Herz-Rhythmus wieder her.
Die anti-arrhythmische Wirkung der beanspruchten Verbindungen wurde auf folgende Weise belegt: Ventrikuläre Arrhythmie wurde durch eine zweistufige Ligatur des vorderen absteigenden Astes der linken Kranzarterie bei jeweils 2 oder mehr Hunden hervorgerufen. Teilmengen der zu untersuchenden Verbindung (jeweils 5 mg/kg) wurde intravenös in Intervallen bis zu einer möglichen maximalen Gesamtdosis von 20 mg/kg verabreicht. Eine Verbindung wird dann als aktiv betrachtet, wenn sie für eine Zeitspanne von mindestens 10 Minuten zu einer mindestens 25prozentigen Verringerung der ektopischen Schläge bei der Hälfte oder mehr der untersuchten Hunde führt. Zu den erfindungsgemässen Verbindungen, die nach diesem Versuch als wirksam festgestellt wurden, gehören a-(o-Fluorphenyl)-a,a-bis[2-
(diisopropylamino)ethyl]acetamid, a-(p-Fluorphenyl)-a,a-25 bis[2-(diisopropylamino)ethyl]acetamid und a-(o-Chlor-phenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-(2-piperidinoethyl)-acetamid.
Ein weiterer, die anti-arrhythmische Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen zeigender Versuch ist folgender:
Männliche Bastardhunde wurden mit einem Physiogra-phen verbunden, um die Herz- und Bluttätigkeit zu beobachten. Zu Beginn des Versuches wird eine erste Dosis von 40 |xg/kg g-Strophantin intravenös in einer Salzlösung verab-reicht. 30 Minuten später folgt eine Dosis von 20 jig/kg g-Strophantin und dann in 15minütigen Abständen Dosen von 10 jxg/kg g-Strophantin bis eine ventrikuläre Arrhytmie eintritt und 20 Minuten lang anhält. Dann wird eine Salzlösung der zu untersuchenden Verbindung in einer Dosis von 5 mg/ kg verabreicht. Wenn die Herztätigkeit nicht normal wird, wird die zu untersuchende Verbindung in weiteren Dosen von 5 mg/kg in 15minütigen Abständen verabreicht, bis die Herztätigkeit normal wird oder die gesamte verabreichte Dosis 20 mg/kg erreicht. Das Verfahren wird bei 2 oder 45 mehreren Hunden durchgeführt. Eine Verbindung wird dann als aktiv betrachtet, wenn sie bei der Hälfte oder mehr der untersuchten Hunde bei einer Dosis von 20 mg/kg oder weniger die Rückkehr zur normalen Herztätigkeit für eine Zeitspanne von mindestens 15 Minuten bewirkt. Zu den in diesem Versuch als wirksam festgestellten erfindungsgemässen Verbindungen gehören a,a-Bis[2-(Diisopropylamino) ethyl]-a-phenylacetamid und a-[2-(Diethylamino)ethyl]-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-phenylacetamid.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitrii der Formel
40
50
55
CN
MCHj),-
'{ CH2)j^ — N{ i—C^Hy)^
Ar worin R1, R2, Ar, m und n weiter oben definiert sind, mit 65 Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Nitrile kön-
konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert und die dabei her- nen leicht durch Umsetzung von disubstituierten Acetoni-
gestellte Verbindung als solche oder in Form ihres Säuread- trilen der Formel ditionssalzes isoliert.
635312
6
CN
HC-(CH2)n-N(i-C3H7)2 Ar worin Ar und n die weiter oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenalkylamin der Formel
R1
H alogen-(CH2)m-N'
R
worin R1, R2 und m weiter oben definiert sind und Halogen vorzugsweise Chlor ist, in Gegenwart einer starken Base, wie
Natriumamid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, unter Erhitzen erhalten werden.
In einem anderen Verfahren zur Herstellung der erfin-dungsgemässen Verbindungen, in denen R1 und R2 beide
5 Isopropyl und m und n gleiche ganze Zahlen von 2 bis 4 sind, kann man zuerst monosubstituiertes Acetonitril der allgemeinen Formel
Ar-CH-CN,
io worin Ar die vorstehend definierte Bedeutung hat, mit 2 molaren Äquivalenten eines Halogenalkylamins der Formel
Halogen-(CH2)„-N(i-C3H7)2,
15 worin n wie vorstehend definiert und Halogen vorzugsweise Chlor ist, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumamid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, unter Erhitzung umsetzen und anschliessend hydrolysiert man erfin-dungsgemäss das erhaltene Nitrii der Formel cn n-(ch2)
m
(CH2VH(i-C3H7)2
Ar worin R1, R2, Ar, m und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit konzentrierter Schwefelsäure.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert, die nicht als Beschränkung der Erfindung zu verstehen sind, da zahlreiche Modifikationen sowohl in den Ausgangsmaterialien wie in den Methoden aus der Beschreibung dem Fachmann ohne weiteres ersichtlich sind. In den Beispielen werden Temperaturen in °C und Mengenangaben in Gewichtsteilen angegeben, wenn nicht ausdrücklich Volumenteile genannt sind. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das gleiche wie zwischen Gramm und Milliliter.
Präparat 1
Zu einer Lösung von 58 Teilen a-Phenylacetonitril in 300 Volumenteilen Toluol wurden 83 Teile von in 300 Volumenteilen Toluol gelöstem 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren auf ungefähr 80 °C erhitzt, und dann wurden über eine Zeitspanne von 30 Minuten 22 Teile Natriumamid langsam zugegeben. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten auf 80 °C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 500 Volumenteile Wasser wurden zu der Mischung zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der wässrige saure Auszug wurde durch Zugabe von verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Mischung wurde mit Ether extrahiert, der Etherextrakt über Calciumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert. Man erhielt a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-pheny!acetonitril als bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 120-125 °C siedendes Öl.
Präparat 2
Methode A
Die Lösung von 12 Teilen des a-Phenylacetonitrils und 25 Teilen von in 100 Volumenteilen Toluol gelösten 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin wurde auf ungefähr 80 °C erhitzt und dann 11 Teile Natriumamid innerhalb von 30 Minuten zugegeben, während die Temperatur auf 80-85 °C gehalten wurde. Die Temperatur wurde dann auf ungefähr 105 °C erhöht und weitere 25 Teile 2-Chlor-N,N-diisopropylethyl-amin in 100 Volumenteilen Toluol in einer Zeitspanne von 20 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde auf 105-110 °C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 200 Volumenteile Wasser wur-30 den zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der wässrige saure Auszug wurde durch Zugabe von verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherauszug wurde über Calciumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert. 35 Man erhielt a,a-Bis[2-Diisopropylamino)ethyl]-a-phenylace-tonitril als ein bei ungefähr 160-165 °C bei 0,3 mm Druck siedendes Öl.
Methode B
Eine Lösung von 20 Teilen a-[2-(Diisopropylamino)-40 ethyl]-a-phenylacetonitril und 4 Teile Natriumamid in 180 Volumenteilen Toluol wurden auf ungefähr 100 °C für eine Zeit von ungefähr 15 Minuten erhitzt und dann 18 Teile 2-Chlor-N,N-isopropylethylamin in 70 Volumenteilen Toluol während einer Zeitspanne von 20 Minuten langsam zugege-45 ben. Diese Mischung wurde für eine Stunde bei 105-110 °C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 200 Volumenteile Wasser wurden zugegeben, die organische Schicht abgetrennt, über Calciumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert. Man erhielt a,a-Bis[2-(Diisopropylamino)ethyl]-50 a-phenylacetonitril als Öl. Diese Verbindung ist identisch mit der Verbindung des Präparats 2, Methode A.
Beispiel 1
2 Teile a,a-Bis[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-phenylace-55 tonitril wurden in 20 Volumenteilen konzentrierter Schwefelsäure gelöst und die erhaltene Mischung auf einem Dampfbad ungefähr 90 Minuten erhitzt. Die Lösung wurde dann auf ungefähr 0 °C abgekühlt und durch Zugabe von verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lö-60 sung wurde mit Ether extrahiert, der Etherauszug über Calciumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Man erhielt a,a-Bis[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-phenyl-acetamid, das nach Umkristallisieren aus Hexan bei ungefähr 102-103 °C schmilzt.
65
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 10 Teilen a,a-Bis[2-(Diisopropyl-amino)ethyl]-a-phenylacetamid in 350 Volumenteilen Ether
7
635 312
wurden tropfenweise unter Rühren 2 Mol-Äquivalente von Salzsäure in Isopropylalkohol zugegeben. Die Mischung wurde ungefähr 2 Stunden gerührt und danach das erhaltene Salz abfiltriert. Man erhielt a,a-Bis[2-(Diisopropylamino)-ethyl]-a-phenylacetamid-dihydrochlorid das bei ungefähr 140 °C schmilzt.
Beispiel 3
Wenn man das in Präparat 2, Methode A, eingesetzte a-Phenylacetonitril durch die äquivalente Menge von a-(p-Chlorphenyl)-acetonitril ersetzt, erhält man nach der dort beschriebenen Verfahrensweise a-(p-Chlorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)ethyl]acetonitril als ein beim Druck von 0,3 mm bei ungefähr 170-175 °C siedendes Öl.
Die Verwendung einer äquivalenten Menge dieses Aceto-nitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führte zu a-(p-Chlorphenyl)-a,a-Bis[2-(diisopropylamino)ethyl]acet-amid, das nach Kristallisation aus einer Mischung aus Ether und Hexan bei ungefähr 113-115 °C schmilzt.
Beispiel 4
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode A, beschriebenen Verfahren anstelle des a-Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge a-(p-Fluorphenyl)acetonitril einsetzt, erhält mana-(p-Fluorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)ethyl]-acetonitril, das bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 158-162 °C siedet.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-(p-Fluorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)ethyl]acetamid, das nach Kristallisation aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 92-94 °C schmilzt.
Beispiel 5
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode A, beschriebenen Verfahren anstelle des a-Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge a-(p-Tolyl)acetonitril einsetzt und das dort beschriebene Verfahren im wesentlichen wiederholt, erhält mana,a-Bis[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-(p-tolyl)acetoni-tril als bei einem Druck von 0,3 mm bei ungefähr 160-163 °C siedendes Öl.
Eine Mischung aus 10 Teilen dieses Acetonitrils, 20 Teilen Kaliumhydroxid, 2 Volumenteilen Wasser und 50 Volumenteilen Ethanol wurde 22 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der Etherauszug wurde über Calciumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgestreift. Man erhielt ein Öl, das beim Stehenlassen fest wurde. Der rohe Feststoff wurde aus Pentan umkristallisiert und man erhielt a,a-Bis[2-(Diisopropyl-amino)ethyl]-a-(p-tolyl)acetamid, das bei ungefähr 97-100 °C schmilzt.
Beispiel 6
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle des 2-Chlor-N,N-diisopropylethyl-amins eine äquivalente Menge 2-Chlor-N,N-dimethylethyl-amin einsetzt, erhält man a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-[2-(dimethylamino)ethyl]-a-phenylacetonitril als ein beim Druck von 0,1 mm bei ungefähr 170-173 °C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-[2-(dimethylamino)ethyl]-a-phe-nylacetamid, das nach Kristallisation aus Pentan bei ungefähr 75-78 °C schmilzt.
Beispiel 7
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle des 2-Chlor-N,N-diisopropylethyl-amin eine äquivalente Menge l-(2-Chlorethyl)piperidin einsetzt, erhält man a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-phenyl-a-(2-piperidinoethyl)acetonitril als Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-[2-Diisopropylamino)ethyl]-a-phenyl-a-(2-piperidinoethyl) acetamid, das nach Kristallisation aus Pentan bei ungefähr 72-75 °C schmilzt.
Beispiel 8
Wenn man in dem Präparat 2, Methode A, beschriebenen Verfahren anstelle des a-Acetonitrils eine äquivalente Menge a-(m-Chlorphenyl)acetonitril einsetzt, erhält man a-(m-Chlorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)ethyl]acetoni-tril als ein beim Druck von 0,1 mm bei ungefähr 165-175 °C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-(m-Chlorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)ethyl]acetamid, das nach Kristallisation aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 102-105 °C schmilzt.
Beispiel 9
Wenn man in dem Präparat 2, Methode A, beschriebenen Verfahren anstelle des a-Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge a-(2,4-Dichlorphenyl)acetonitril einsetzt, erhält mana-(2,4-Dichlorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)-ethyl] als ein beim Druck von 0,1 mm bei ungefähr 175-185 °C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-(2,4-Dichlorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)ethyl]acetamid, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 160-161 °C schmilzt.
Beispiel 10
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle des 2-Chlor-N,N-diisopropylethyl-amins eine äquivalente Menge 4-(2-Chlorphenyl)morpholin einsetzt, erhält man a-[2-Diisopropylamino)ethyl]-a-(2-mor-pholinoethyl)-a-phenylacetonitril als Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-(2-morpholinoethyl)-a-phenyl-acetamid. Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus Ether und Pentan bei ungefähr 87-89°C.
Beispiel 11
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode A, beschriebenen Verfahren anstelle des -Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge a-(3,4-Dichlorphenyl)acetonitril einsetzt, erhält mana-(3,4-Dichlorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)-ethyl]acetonitril als ein bei 0,2-0,6 mm Druck bei ungefähr 170-200 °C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-(3,4-Dichlorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)ethyl]acetamid. Diese Verbindung schmilzt bei ungefähr 105-108 °C.
Beispiel 12
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode A, beschriebenen Verfahren anstelle des a-Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge a-(m-Fluorphenyl)acetonitril einsetzt, erhält man a-(m-Fluorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)-ethyljacetonitril als ein bei 0,2 mm Druck bei ungefähr 160-163 °C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-(m-Fluorphenyl)-a,a-bis[2-diisopropylamino)ethyl]acetamid,
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
635 312
das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Hexan und Pentan bei ungefähr 118-120 °C schmilzt.
Beispiel 13
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode A, beschriebenen Verfahren anstelle des a-Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge a-(o-Fluorphenyl)acetonitril einsetzt, erhält mana-(o-Fluorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)ethyl]-acetonitril als Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-(o-Fluorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)ethyl]acetamid, das bei ungefähr 121-123 °C schmilzt.
Beispiel 14
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode A, beschriebenen Verfahren anstelle des a-Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge a-(o-Trifluormethylphenyl)acetonitril einsetzt, erhält man a-(o-Trifluormethylphenyl)-a,a-bis[2-(diisopro-pylamino)ethyl]acetonitril als ein bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 155-160 °C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-(o-Trifluormethylphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)ethyl]-acetamid, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 131-132 °C schmilzt.
Beispiel 15
Wenn man in dem in Präparat 1 beschriebenen Verfahren anstelle des a-Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge a-(p-Fluorphenyl)-acetonitril einsetzt und das Verfahren im wesentlichen wiederholt, erhält man a-(p-Fluorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]acetonitril als ein bei 0,5 mm Druck bei ungefähr 125-130 °C siedendes Öl.
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle des a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-phenylacetonitril und 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin äquivalente Mengen a-(p-Fluorphenyl)-a-[2-(diisopropyl-amino)ethyl]acetonitril und 2-Chlor-N,N-dimethylethylamin verwendet, erhält man a-(p-Fluorphenyl)-a-[2-(diisopropyl-amino)ethyl]-a-[2-(dimethylamino)ethyl]acetonitril als ein
Öl.
Eine äquivalente Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-(p-Fluor-phenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-[2-(dimethylami-no)ethyl]acetamid, das nach Kristallisation aus Pentan bei ungefähr 78-80 °C schmilzt.
Beispiel 16
Wenn man in dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren anstelle des 2-Chlor-N,N-dimethylethylamin eine äquivalente Menge l-(2-Chlorethyl)piperidin einsetzt, erhält man a-(p-Fluorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-(2-pipe-ridinoethyl)acetonitril als ein Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-(p-Fluorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-(2-piperidi-noethyl)acetamid. Diese Verbindung schmilzt bei ungefähr 99-101°C.
Beispiel 17
Wenn man in dem in Präparat 1 beschriebenen Verfahren anstelle des a-Phenylacetonitrils eine äquivalente Menge a-(o-Chlorphenyl)-acetonitril einsetzt, erhält man a-(o-Chlorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]acetonitril als_ ein bei 0,5 mm Druck bei ungefähr 130-135 °C siedendes Öl.
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren eine äquivalente Menge dieses Acetonitrils anstelle des dort genannten a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-
a-phenylacetonitril einsetzt, erhält man a-(o-Chlorphenyl)-a,a-bis[2-diisopropylamino)-ethyl]acetonitril als ein Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-(o-Chlorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)ethyl]acetamid, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 157-158 °C schmilzt.
Beispiel 18
Wenn man in dem in Präparat 1 beschriebenen Verfahren anstelle von a-Phenylacetonitril eine äquivalente Menge a-(o-Fluorphenyl)acetonitril einsetzt, erhält man a-(o-Flüor-phenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]acetonitril als ein bei 0,5 mm Druck bei ungefähr 120—125 °C siedendes Öl.
Der Einsatz von äquivalenten Mengen an a-(o-Fluor-phenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]acetonitril und l-(2-Chlorethyl)piperidin für a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-phenylacetonitril und 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren führt zu a-(o-Fluorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-(2-piperidinoethyl)acetonitril, einem bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 168-172 °C siedendem Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-(o-Fluorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-(2-piperidi-noethyl)acetamid, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 107-108 °C schmilzt.
Beispiel 19
Wenn man in dem in Beispiel 18, Absatz 2, beschriebenen Verfahren anstelle von a-(o-Fluorphenyl)-a-[2-(diiso-propylamino)ethyl]-acetonitril eine äquivalente Menge des nach Beispiel 17,1. Absatz, hergestellten a-(o-Chlorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]acetonitril einsetzt, erhält man a-(o-Chlorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-(2-pipe-ridinoethyl)acetonitriI als ein bei 0,2 mm Druck bei ungefähr 190-195 °C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-(o-Chlorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-(2-piperidi-noethyl)acetamid.
Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 130-131 °C.
Beispiel 20
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren äquivalente Mengen von a-(o-Chlorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]acetonitril und 2-Chlor-N,N-dimethylethylamin anstelle von a-[2-(DiisopropyIamino)-ethyl]-a-phenylacetonitril und 2-Chlor-N,N-diisopropyl-ethylamin einsetzt, erhält man a-(o-Chlorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-[2-(dimethylamino)ethyl]aceto-nitril als ein bei 0,5 mm Druck bei ungefähr 160-165 °C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-(o-Chlorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-[2-(dime-thylamino)ethyl]acetamid, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 111-112°C schmilzt.
Beispiel 21
Wenn man in dem in Präparat 1 beschriebenen Verfahren anstelle von a-Phenylacetonitril eine äquivalente Menge a-(2,6-Dichlorphenyl)acetonitril einsetzt, erhält man a-(2,6-Dichlorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]acetonitrilals ein bei 0,5 mm Druck bei ungefähr 160-163 °C siedendes Öl.
Wenn man eine äquivalente Menge dieses Acetonitrils in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren an8
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stelle des dort genannten a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-phenylacetonitril einsetzt, erhält man a-(2,6-Dichlorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)ethyl]acetonitril als ein bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 180-185 °C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-(2,6-Dichlorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)ethyl]acetamid, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan bei ungefähr 168-170 °C schmilzt.
Beispiel 22
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren äquivalente Mengen von a-(o-Fluorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)acetonitril und 2-Chlor-N-cyclo-hexyl-N-methylethylamin anstelle von a-[2-(Diisopropyl-amino)ethyl]-a-phenylacetonitril und 2-Chlor-N,N-diiso-propylethylamin einsetzt, erhält man -(o-Fluorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-{2-[N-cyclohexyl(methylamino)]-ethyl}acetonitril als ein bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 185-490 °C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-(o-Fluorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-{2-[N-cyclo-hexyl(methylamino)]-ethyl}acetamid. Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan bei ungefähr 114-115 °C.
Beispiel 23
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin eine äquivalente Menge von 3-Chlor-N,N-diisopropylamino einsetzt, erhält man a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-[3-(diisopropyl-amino)propyl]-a-phenylacetonitril.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-[2-Diisopropylamino)ethyl]-a-[3-(diisopropylamino)propyl]-a-phenylacetamid.
Beispiel 24
Eine Mischung von 6 Teilen a,ce-Bis[2-(diisopropylami-no)ethyl]-a-phenylacetamid, 20 Volumenteilen Methyliodid und 150 Volumenteilen Aceton wurden in eine Bombe gefüllt und 3 Stunden lang auf 65 °C erhitzt. Zu der fest gewordenen Reaktionsmischung wurde noch mehr Aceton gegeben und der Feststoff abfiltriert und aus einer Mischung von Ethylalkohol und Ether umkristallisiert. Die so erhaltene Verbindung ist oc,a-Bis[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-phenyl-acetamid-bismethiodid, das bei ungefähr 213-214 °C schmilzt.
Beispiel 25
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle von 2-Chlor-N,N-diisopropylethyl-amin eine äquivalente Menge 2-Chlor-N,N-diethylethylamin einsetzt, erhält man a-[2-(Diethylamino)ethyl]-a-[2-(diiso-propylamino)ethyl]-a-phenylacetonitril als ein bei 0,2 mm Druck bei ungefähr 147-150 °C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-[2-(Diethylamino)ethyl]-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-phe-nylacetamid, das bei ungefähr 90-91 °C schmilzt.
Beispiel 26
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle von 2-Chlor-N,N-diisopropylethyl-amin eine äquivalente Menge l-(3-Chlorpropyl)piperidin einsetzt, erhält man a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-phe-nyl-a-(3-piperidinopropyl)acetonitril.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge des Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-[2-
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(Diisopropylamino)ethyl]-a-phenyl-a-(3-piperidinopropyl)-acetamid.
Beispiel 27
Wenn man in dem in Präparat 1 beschriebenen Verfahren anstelle von a-Phenylacetonitril eine äquivalente Menge a-(2-Pyridyl)acetonitril einsetzt, erhält man a-[2-(Diisopro-pylamino)ethyl]-a-(2-pyridyl)acetonitril als ein bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 125-130 °C siedendes Öl.
Wenn man eine äquivalente Menge dieses Acetonitrils in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle von a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-phenylacetonitril einsetzt, erhält man a,a-Bis[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-(2-pyridyl)acetonitril als ein bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 155-160 °C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a,a-Bis[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-(2-pyridyl)acetamid, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus Methylenchlorid und Hexan bei ungefähr 156-157 °C schmilzt.
Beispiel 28
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle von 2-Chlor-N,N-diisopropylethyl-amin eine äquivalente Menge 3-Chlor-N,N-dimethylpropyl-amin einsetzt, erhält man a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-[3-(dimethylamino)propyl]-a-phenylacetonitril.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-[3-(dimethylamino)propyl]-a-phenylacetamid.
Beispiel 29
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren äquivalente Mengen an a-(o-Fluorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]acetonitril und l-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin anstelle von a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-phe-nylacetonitril und 2-Chlor-N,N,diisopropylethylamin einsetzt, erhält man a-(o-Fluorphenyl)-a-[2-(diisopropylami-no)ethyl]-a-(2-pyrrolidinoethyl)acetonitril als ein bei 0,1 mm Druck bei ungefähr 155-160 °C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-(o-Fluorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-(2-pyrrolidi-noethyl)acetamid, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Ether und Hexan bei ungefähr 104-105 °C schmilzt.
Beispiel 30
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren äquivalente Mengen an a-[2-(Diisopropyl-amino)ethyl]-a-(2-pyridyl)acetonitril und l-(2-Chlorethyl)-piperidin anstelle von a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-phe-nylacetonitril und 2-Chlor-N,N-diisopropylethylamin einsetzt, erhält man -[2-(Diisopropylamino]ethyl-a-(2-piperidi-noethyl)-a-(2-pyridyl)acetonitril als ein bei 0,5-0,7 mm Druck bei ungefähr 160-170 °C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-(2-piperidionoethyl)-a-(2-pyri-dyl)acetamid, das nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan bei ungefähr 129-131 °C schmilzt.
Beispiel 31
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle von 2-Chlor-N,N-diisopropylethyl-amin eine äquivalente Menge l-(2-Chlorethyl)-lH-hexahy-droazepin einsetzt, erhält man a-(2-(lH-Hexahydroazepin-l-yl)ethyl]-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-phenylacetonitril als ein bei 0,1 mm Druck bei ungefähr 160-165 °C siedendes Öl.
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Der Einsatz dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-[2-(lH-Hexahydroazepin-l-yl)ethyl]-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-phenylacetamid. Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Pentan bei ungefähr 58-60 °C.
Beispiel 32
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren äquivalente Mengen an a-(o-Fluorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]acetonitril und l-(2-Chlor-phenyl)-lH-hexahydroazepin anstelle von -[2-(Diisopropyl-amino)ethyl]-a-phenylacetonitril und 2-Chlor-N,N-diisopro-pylethylamin einsetzt, erhält man a-(o-Fluorphenyl)-a-[2-( 1 H-hexahydroazepin-1 -yl)ethyl]-a-(2-diisopropylamino)-ethyljacetonitril als ein bei 0,3 mm Druck bei ungefähr 170-175 °C siedendes Öl.
Der Einsatz dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-(o-Fluorphenyl)-a-[2-(lH-hexyhydroazepin-1 -yl)ethyl]-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-acetamid, das nach Umkristallisieren aus Pentan bei ungefähr 108-109 °C schmilzt.
Beispiel 33
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle von 2-Chlor-N,N-diisopropylethyl-amin eine äquivalente Menge l-(2-Chlorethyl)pyrrolidin einsetzt, erhält man a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-phenyl-a-(2-pyrrolidinoethyl)acetonitril als ein bei 0,2 mm Druck bei ungefähr 150-155 °C siedendes Öl.
Der Einsatz einer äquivalenten Menge dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-a-phenyl-a-(2-pyrrolidinoethyl)-acetamid, das bei ungefähr 79-80 °C schmilzt.
Beispiel 34
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle von 2-Chlor-N,N-diisopropylethyl-amin eine äquivalente Menge 2-Chlor-N,N-cyclohexyl-N-methylethylamin einsetzt, erhält man a-[2-(Diisopropylami-no)ethyl]-a-{2-[N-cyclohexylmethylamino)]ethyl}-a-phenyl-acetonitril als ein bei 0,5 mm Druck bei ungefähr 185-190 °C siedendes Öl.
Der Einsatz dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-[2-(Diisopropylamino)-ethyl]-a-{-[N-cyclohexyl(methylamino)ethyl}-a-phenylacet-amid, das bei ungefähr 90-91 °C schmilzt.
Beispiel 35
Wenn man in dem in Präparat 2, Methode B, beschriebenen Verfahren anstelle von 2-Chlor-N,N-diisopropylethyl-amino eine äquivalente Menge 2-Chlor-N,N-ethyl-N-me-thylethylamin einsetzt, erhält man a-[2-(Ethylmethylami-no)ethyl]-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-phenylacetonitril.
Der Einsatz dieses Acetonitrils in dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu a-[2-(Ethylmethylamino)-ethyl]-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-phenylacetamid.
Beispiel 36
Im folgenden sind einige typische pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die erfindungsgemässe Verbindungen enthalten.
Tabletten
Bestandteil Menge (mg/Tablette)
Erfindungsgemässe Verbindung (z.B. a-(p-Fluorphenyl)-a,a-bis[2-(diiso-propylamino)ethyl]acetamid 300
Bestandteil Menge (mg/Tablette)
Lactose 132,5
Maisstärke 50
Polyvinylpyrrolidon 15
Magnesiumstearat 2,5
Der Wirkstoff wurde in Isopropylalkohol gelöst und auf der Lactose verteilt. Die Mischung wurde an der Luft getrocknet und dann durch ein Sieb mit 0,42 mm lichter Maschenweite gesiebt. Maisstärke und Polyvinylpyrrolidon wurden zu dieser Mischung zugegeben, sorgfältig gemischt und erneut durch ein Sieb mit 0,42 mm lichter Maschenweite gesiebt. Die Mischung wurde dann mit Isopropylalkohol granuliert, auf einem Tablett ausgebreitet und 16 Stunden lang bei 49 °C getrocknet. Die getrockneten Granula wurden gesiebt, mit Magnesiumstearat sorgfältig gemischt und die Mischung zu Tabletten gepresst.
Kapseln
Bestandteil Menge (mg/Kapseln)
Erfindungsgemässe Verbindung (z.B. a-(p-Fluorphenyl)-a,a-bis[2-(diiso-
propylamino)ethyl]acetamid 300
Maisstärke 87,5
Lactose 87,5
Talk 25
Der Wirkstoff wurde sorgfältig mit Maisstärke und Lactose gemischt, durch ein Sieb mit 0,42 mm lichter Maschenweite gesiebt und erneut gemischt. Der Talk wurde zugegeben, die Mischung sorgfältig gemischt und von Hand oder maschinell in geeignete Hartgelatine-Kapseln in einer Menge von 500 mg/Kapsel eingefüllt.
Andere pharmazeutische Träger für die Verwendung in den obigen Formulierungen sind Zucker, wie Lactose, Su-crose, Mannit oder Sorbit, Stärken, wie Maisstärke Tapio-kastärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate, wie Na-triumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose oder Methylcel-lulose, Gelatine, Calciumphosphate, wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdal-kalimetallstearate, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Pflanzenöle, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl oder Maisöl, nichtionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel, Ethylenglycolpolymere, ß-Cyclodextrin, Fettalkohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nichttoxische kompatible Füller, Binder, Trennmittel und Schmiermittel, die gemeinhin in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
Suppositorien
Bestandteil Menge (mg/Supposi-
torien
Erfindungsgemässe Verbindung (z. B. a-(p-Fluorphenyl)-a,a-bis[2-diiso-propylamino)ethyl]acetamid 300
Theobromöl (Kakaobutter) 700
Die Kakaobutter wurde geschmolzen, vorzugsweise in einem Wasser- oder Dampfbad zur Vermeidung lokaler Überhitzungen und der Wirkstoff dann in der Schmelze entweder emulgiert oder suspendiert. Die Masse wurde dann in ver5
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chromte, gekühlte Metallformen gegossen, worin die Sup-positorien schnell erstarrten.
Andere pharmazeutisch annehmbare Träger für Supposi-torien sind beispielsweise Triglyceride, der Öl-, Palmitin-und Stearinsäuren (Kakaobutter), teilweise hydriertes 5
Baumwollsamenöl, verzweigtkettige gesättigte Fettalkohole, wie beispielsweise Suppositorien-Basis G, hydrierte Kokos-nussöle, Triglyceride der C^-Cj 8-Fettsäuren, in Wasser di-spergierbare Träger, wie Polyethylenglycol, Glycerin, Gelatine, Polyoxyl-40-Stearate und Polyethylen-4-Sorbitanmono- io stearate sowie Stoffe, die den Schmelzpunkt der Supposito-riengrundstoffe erhöhen können, wie Bienenwachs, Sper-mazet und dergleichen.
Für parenterale Anwendung 15
Bestandteil Menge (mg/5 ml)
Erfindungsgemässe Verbindung (z. B.
a-(p-Fluorphenyl)-a,a-bis[diiso- 20
propylamino)ethyl]acetamid 100 mg
Ethanol 1 ml
Sesamöl q. s. 5 ml
635 312
Der Wirkstoff wurde in Methylalkohol und Sesamöl gelöst, die Lösung wurde filtriert und in Ampullen gefüllt, die versiegelt wurden. Die Ampullen wurden durch ein geeignetes Sterilisationsverfahren sterilisiert.
Andere pharmazeutisch annehmbare Träger für parenterale Anwendung sind beispielsweise Pflanzenôîe, wie Erd-nussöl, Maisöl, Baumwollsamenöl oder Sesamöl, Benzylal-kohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Ethylen-glycolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Di-oxolane, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Glycerinformal, Iso-propyl, Myristat, nichtionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel, Polyalkohole, Ethanol.
In den Zusammensetzungen der vorstehend beschriebenen Art sind die erfindungsgemässen Verbindungen in Mengen vorhanden, die zur Erzielung des erstrebten Erfolges führen. Obwohl 300 mg pro Einzeldosis oftmals geeignet ist, kann der Wirkstoff in wesentlich grösseren oder kleineren Mengen in jeder Einzeldosis eingearbeitet sein, falls dies gewünscht wird. Die tägliche Dosis dieser Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der im einzelnen verwendeten Verbindung, den Anwendungsbedingungen und der Ansprache des einzelnen Patienten.

Claims (16)

  1. 635312
    2
    1. Eine Verbindung der Formel (I) nl
    PATENTANSPRÜCHE
    CONH«
    n-(ch2)
    m
    (ch2)n-n(1-c3h7)2
    Ar oder die Säureadditionssalze davon, worin R1 Alkyl mit 1 io Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, Ar bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 5 oder 6 Koh- Pyridyl, Phenyl, Trifluormethylphenyl oder mit 1 oder 2 Halenstoffatomen bedeutet, R2 Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoff- logenatomen oder mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen atomen ist oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff- gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und m und n je ganze atom, an das sie gebunden sind, einen azamonocyclischen Zahlen von 2 bis 4 sind.
    15
  2. 2. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel conh«
    ,1
    n-(ch2)
    m
    I
    Ar
    (CH2)n-N(i-C3H7)2
    oder ihre Säureadditionssalze davon, worin R1 Alkyl mit 1 2s 1 oder 2 Halogenatomen oder mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen-
    bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 5 oder 6 Koh- Stoffatomen gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und m lenstoffatomen ist, R2 Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und n je ganze Zahlen von 2 bis 4 sind.
    bedeutet, Ar Pyridyl, Phenyl, Trifluormethylphenyl oder mit
  3. 3. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Niederal kyl,
    30
    conh,
    ^N-CH2CH2 C-—CH2CH2-N(i-C3H7)2
    Niederalkyl Ar oder die Säureadditionssalze davon, worin jedes Alkyl 1 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist und Ar Phenyl bedeutet, das mit 2 Halogenatomen substituiert ist. 40
  4. 4. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Niederal kyl.
    \
    conh.
    Niederalkyl n-ch2ch2
    CH2CH2-N(i-C3H7)2
    Halogen oder die Säureadditionssalze davon, worin jeder Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält.
  5. 5. a-(p-Fluorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)- 6. a-(o-Fluorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)-
    ethyl]acetamid oder die annehmbaren Säureadditionssalze ethyljacetamid oder die Säureadditionssalze davon als Ver-davon als Verbindung nach Anspruch 1. bindung nach Anspruch 1.
    60
  6. 7. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel c0nh„
    0-(CH2>m Ç (CH2)n-N(i-C3H7)2
    Ar
    3
    635 312
    und die Säureadditionssalze davon, worin m und n je ganze Zahlen von 2 bis 4 sind, Ar Pyridyl, Tolyl, Trifluormethylphenyl oder mit 1 oder 2 Halogenatomen gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und
  7. 8. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Qï- ist -N
    worin x eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist und Morpholin.
    (ch2)x,
    conh.
    (ch9)
    n-ch2ch2
    CH2CH2-N(i-C3H7)2
    oder die Säureadditionssalze davon, worin x eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist. 9. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    20
    conh.
    (ch9)¥
    n-ch2ch2
    oder die Säureadditionssalze davon, worin x eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist.
  8. 10. a-(o-Fluorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)-ethyl]-a-(2-piperidinoethyl)acetamid oder die Säureadditionssalze davon als Verbindung nach Anspruch 1.
    CH2CH2-N(i-C3H7)2
    Halogen
  9. 11. a-(o-Chlorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-(2-piperidinoethyl)acetamid oder die Säureadditionssalze davon als Verbindung nach Anspruch 1. 35 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    ,i
    CONH,
    ç -^(CH2)n-N(1C3H7)2
    Ar
    (I)
    worin R1 Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ist, R2 Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen aza-monocyclischen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, Ar Pyridyl, Trifluormethylphenyl oder mit 1 oder 2 Halogenatomen oder mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und m und n je ganze Zahlen von 2 bis 4 sind, dadurch gekenn-50 zeichnet, dass man ein Nitrii der Formel
    ,1
    :n-(ch2)
    m cn
    I
    C -
    I
    Ar
    (CH2)n-N(i-C3H7)2
    worin R1, R2, Ar, m und n weiter oben definiert sind, mit konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert und die dabei hergestellte Verbindung als solche oder in Form ihres Säureadditionssalzes isoliert.
  10. 13. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von a-(p-Fluorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)ethyl]acet-amid, dadurch gekennzeichnet, dass man a-(p-Fluorphenyl)-a,a-bis-[2-(diisopropylamino)ethyl]acetonitril mit konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert und die dabei entstan-
    60 dene Verbindung entweder als solche oder in Form ihres Säureadditionssalzes isoliert.
  11. 14. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von a-(o-Fluorphenyl)-a,a-bis[2-(diisopropylamino)ethyl]acet-amid, dadurch gekennzeichnet, dass man a-(o-Fluorphenyl)-65 a,a-bis[2-(diisopropylamino)ethyl]acetonitril mit konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert und die dabei entstandene Verbindung entweder als solche oder in Form ihres Säureadditionssalzes isoliert.
    635312
  12. 15. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von a-(o-Fluorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)ethyl]-a-(2-piperidi-noethyl)acetamid, dadurch gekennzeichnet, dass man a-(o-Fhiorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)-ethyl]-a-(2-piperidi-noethyl)acetonitril mit konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert und die dabei gebildete Verbindung entweder als solche oder in Form ihres Säureadditionssalzes isoliert.
  13. 16. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von a-(o-Chlorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)-ethyl]-a-(2-piperi-dinoethyl)acetamid, dadurch gekennzeichnet, dass man a-(o-Chlorphenyl)-a-[2-(diisopropylamino)-ethyl]-a-(2-piperidi-noethyl)acetonitril mit konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert und die dabei gebildete Verbindung entweder als solche oder in Form ihres Säureadditionssalzes isoliert.
  14. 17. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung der Formel I als solche oder in Form ihres
    5 nichttoxischen pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzes.
  15. 18. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 17 für die Veterinärmedizin.
  16. 19. Pharmazeutische Zusammensetzimg nach Anspruch io 17 in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Sirups, Emulsionen oder Salben.
CH271678A 1977-03-11 1978-03-13 Alpha-aryl-alpha,alpha-bis(omega-(disubstituierte amino)-alkyl)acetamide und deren saeureanlagerungssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende arzneimittelzubereitungen. CH635312A5 (de)

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