CH681369A5 - - Google Patents

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CH681369A5
CH681369A5 CH2752/90A CH275290A CH681369A5 CH 681369 A5 CH681369 A5 CH 681369A5 CH 2752/90 A CH2752/90 A CH 2752/90A CH 275290 A CH275290 A CH 275290A CH 681369 A5 CH681369 A5 CH 681369A5
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CH2752/90A
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Zoltan Dr Budai
Tibor Dr Mezei
Lujza Dr Petocz
Maria-Hegedues Szecsey
Marton Dr Fekete
Valeria-Fekete Hoffmann
Klara-Esses Dr Reiter
Eniko-Kiszelly Szirt
Gizella Zsila
Gabor Gigler
Laszlo Kapolnai
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

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CH 681 369 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Aminopropanoi-Derivate der allgemeinen Formel (I)
(I)
'(ch2)„
- worin
R und R1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder niedere Alkoxygruppe oder zusammen für Methylendioxygruppe stehen,
R2 und R3 zusammen eine Valenzbindung bilden oder je für Wasserstoffatom stehen,
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, C3-7-Cycloalkylgruppe, oder für gesättigte oder ungesättigte Ci-12-Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette, die auch eine Dialkyl-aminoal-kyl, Dimethoxyphenyl- oder Phenylgruppe tragen kann, stehen, oder
R4 und R5 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom auch einen 4-7 Kohlenstoffatome enthaltenden Ring bilden, in den sich auch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom einbauen kann und der auch einen Phenyl-, Benzyl- oder Ci-3-Alkylsubstituenten tragen kann, wobei der letztere Substituent durch eine Hydroxyl-, eine oder zwei Methoxygruppen, Halogenatome oder Trifluor-me-thylgruppen substituiert sein kann, aber
R4 und R5 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoff auch einen Piperidinring bilden, welcher durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann und auch eine Doppelbindung enthalten kann,
R6 für Wasserstoffatom oder Benzoylgruppe steht, und n eine ganze Zahl von 3-6 ist -
mit wertvoller therapeutischer Wirkung, ihre Säureadditionssalze und quatemären Ammoniumderivate.
Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie das Herz-Kreis-lauf-System regulierende und/oder verbessernde, das Zentralnervensystem beruhigende und/oder Anomalien des Verdauungssystems verbessernde Arzneimittelpräparate, die diese Verbindungen enthalten.
In den Kreis der neuen Verbindungen der aligemeinen Formel (I) gehören natürlich auch deren sämtliche mögliche Stereoisomere und deren Gemische.
Aus der Literatur sind einige Aminohydroxy-propoxy-imino-Derivate bekannt, ihre Struktur steht aber der der erfindungsgemässen Verbindungen nicht nahe, und sie unterscheiden sich auch in ihrer Wirkung grundlegend von diesen.
Das Fluoren-Derivat IPS-339 besitzt ß-adrenerg blockierende Wirkung (Verbindung der Formel a).
(a)
oh h
Das Methyi-cyclohexyl-keton-Derivat Falintolol besitzt ebenfalls ß-adrenerg blockierende Wirkung (Verbindung der Formel b).
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oh "
Für das Paradoxim wird in der Literatur eine blutdrucksenkende Wirkung beschrieben (Verbindung der Formel ç).
/— \
oh ch-0 m och3
Das Peraclopone besitzt eine den Lipidspiegel senkende Wirkung (Verbindung der Formel d).
o^v^n n-o ci
Die belgische Patentschrift Nr. 886 471 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel (IX),
L^Ns0/y\B
(IX)
oh worin L für eine Benzothiophengruppe und B für eine sekundäre Aminogruppe steht. Die Verbindungen besitzen eine ß-adrenerg blockierende und antiarrhythmische Wirkung.
Die PCT Patentanmeldung Nr. WO-8 402 908 beschreibt Carbostyrylketoxim-Derivate, welche neben einer ß-adrenerg blockierenden Wirkung auch eine antiglaukome Wirkung besitzen.
Die belgische Patentschrift Nr. 838 440 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), worin L für einen polyzyklischen Ring (z.B. Fluoren, Indan, Xanthen, Tetrahydronaphthalin usw.) oder Phenyl-oder Naphthylketon steht und B in jedem Fall für eine sekundäre Aminogruppe steht, mit ß-adrenerg blockierender Wirkung, blutdrucksenkender und cardiovasculärer Wirkung.
Die US-PS Nr. 4 652 586 beschreibt Verbindungen mit den Innendruck des Auges senkender, selektiver doppelter ß-adrenerg-antagonistischer Wirkung, die durch die allgemeine Formel (IX) charakterisiert werden können (in der Formel steht L für Fluoren und B für eine sekundäre Aminogruppe).
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Demnach unterscheiden sich die erfindungsgemässen Verbindungen in Hinsicht auf ihre Struktur grundlegend von den aus der Fachliteratur bekannten Derivaten. Ihre Wirkung ist auf Grund der Fachliteratur unerwartet und überraschend, da zwar ein Teil der Verbindungen antiarrhythmische Wirkung besitzt, diese aber nicht auf einer ß-adrenerg blockierenden Wirkung beruht.
Die neuen substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können erfindungsgemäss auf verschiedene Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können z.B. hergestellt werden, indem man ein Cycloalkan-Derivat der allgemeinen Formel (II)
- worin R, R1, R2, R3 und n die obige Bedeutung besitzen und A für Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht - mit einem substituierten Alkan der allgemeinen Formel (III)
- worin L für eine HaN-O-Gruppe oder sein Säureadditionssalz, R7 für eine Hydroxylgruppe und R8 für eine Gruppe der allgemeinen Formel (V)
steht, in der R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R9 eine Valenzbindung darstellt -umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aber beispielsweise auch so hergestellt werden, dass man ein Cycloalkan-Derivat der allgemeinen Formel (II) - worin R, R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und A für eine =N-OH-Gruppe steht - mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel (III) - worin L für Halogenatom steht, R7 und R8 zusammen für Sauerstoff stehen - umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
(II)
(III)
(V)
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<ch2)„
(VIII)
- worin R, R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen - mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) - worin R4 und R5 die obige Bedeutung haben und R9 für Wasserstoffatom steht - umsetzt.
Gemäss einer anderen vorteilhaften Herstellungsart kann so verfahren werden, dass man ein Cyclo-alkan-Derivat der allgemeinen Formel (II) - worin R, R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und A für Sauerstoff- oder Schwefelatom steht - mit einem Glycol-Derivat der allgemeinen Formel (III) - worin L für eine HaN-O-Gruppe oder deren Säureadditionssalz und R7 und Rs je für eine Hydroxylgruppe steht - umsetzt und das erhaltene Glycol-Derivat der allgemeinen Formel (VI)
- worin R, R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen - zunächst mit Thionylchlorid, dann mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) — worin R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und R9 für Wasserstoffatom steht - umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (l), in denen R6 für Wasserstoffatom steht und R, R1, R2, R3, R4, rs und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, werden mit einem reaktionsfähigen Benzoesäure-Derivat, vorzugsweise mit Benzoesäureanhydrid, in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R, R1, R2, R3. R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und R6 für Ben-zoylgruppe steht, umgewandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen A für Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, können gemäss dem J. Chem. Soc. 1955. 1126 oder J. Am. Chem. Soc. 77, 624 (1955) und Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen A für eine =N-OH-Gruppe steht, können, z.B. gemäss Org. Synth. Coll. Vol. II. 70 hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen L für eine HaN-O-Gruppe, R7 für OH und R8 für eine Gruppe der allgemeinen Formel (V) - worin R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R9 eine Valenzbindung darstellt - steht, können gemäss dem J. Pharm. Sei. 58,138 (1969) hergestellt werden.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) - worin R, R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben, L für HaN-O-Gruppe oder deren Säureadditionssalz, R7 für Hydroxylgruppe und R8 für eine Gruppe der allgemeinen Formel (V) steht, worin R4 und R5 die obige Bedeutung besitzen und R9 eine Valenzlinie darstellt - kann vorteilhaft in einem in Hinsicht auf die Reaktion inerten Lösungsmittel oder einem Gemisch solcher durchgeführt werden. Als solche in Hinsicht auf die Reaktion neutrale Lösungsmittel gelten z.B. die Alkohole, vorzugsweise Äthylalkohol, das Pyridin, Tri-äthylamin usw.
Die Reaktionstemperatur kann innerhalb breiter Grenzen variiert werden. Die Reaktion läuft auch bereits bei Raumtemperatur ab, eigenen Erfahrungen gemäss kann jedoch die optimale Reaktionsgeschwindigkeit am Siedepunkt des Reaktionsgemisches erreicht werden.
Werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) - worin R, R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, L für Halo-
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genatom, A für =N-OH-Gruppe steht und R7 und R8 zusammen für Sauerstoffatom stehen - hergestellt und die erhaltenen Epoxy-Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) - worin R4 und R5 die obige Bedeutung besitzen und R9 für Wasserstoffatom steht - aminiert, dann wird so verfahren, dass die Reaktion in inertem oder relativ inertem Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensierungsmittels erfolgt. Als inertes Lösungsmittel wird vorzugsweise ein pro-tisches Lösungsmittel wie Wasser, Methylalkohol oder Äthylalkohol oder ein apolares aprotisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan oder Pyridin verwendet, als basisches Kondensierungsmittel wird vorzugsweise Natriummethylat, Natriumamid oder Natriumhydrid verwendet. Natürlich kann ein gleiches Ergebnis auch mit einem anderen Alkalimetallamid oder -hydrid erreicht werden, es kann aber als Kondensierungsmittel auch ein Alkalimetall verwendet werden. Für diesen Fall erwies sich die Anwendung von Alkoholen, z.B. Äthylalkohol, Propylalkohole usw., als Lösungsmittel als am günstigsten. Wird als Kondensierungsmittel Alkalimetall-hydroxyd verwendet, dann eignet sich als Lösungsmittel auch Wasser (in diesem Fall ist das Wasser ein «relativ inertes» Lösungsmittel, weil es auf Einwirkung einer längeren Reaktionszeit und höherer Temperatur mit dem Epoxy-Ring in Reaktion tritt). Die Aminierung der Epoxy-Verbindung kann ebenfalls in inertem Medium, z.B. in Alkoholen wie Äthylalkohol, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran usw., stattfinden, bei erhöhter Temperatur im Falle von heissen Aminen kann bei der Reaktion aber auch das Lösungsmittel weggelassen werden, wobei das Amin als Lösungsmittel dient.
Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) R, R1, R2, R3und n die oben angegebene Bedeutung haben, A für Sauerstoff- oder Schwefelatom, L für HaN-O-Gruppe steht und R7 und R8 je für Hydroxylgruppe stehen, erfolgt die Reaktion in inertem Lösungsmittel, z.B. Alkoholen, vorzugsweise Methyl- oder Äthylalkohol, Benzol und seinen Homologen, Äthern usw., in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin, Lutidin oder Triäthylamin. Die Reaktion kann auch so erfolgen, dass auch als Lösungsmittel der Uberschuss einer organischen Base verwendet wird. Die erhaltenen Glycol-Derivate werden in inertem Lösungsmittel, vorzugsweise in halogenierten Paraffinen (wie Dichloräthan, Dichlor-methan, Chloroform usw.) mit Thionylchlorid umgesetzt, und das erhaltene 1,2,3-Dioxa-thioIan-2-oxyd-Derivat wird mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) - worin R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und R9 für Wasserstoff steht - in inertem Lösungsmittel oder ohne ein solches umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R, R1, R2, R3, R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung haben und R6 für Wasserstoffatom steht, können weiter umgebildet werden. In diesem Fall werden sie in inertem Lösungmittel mit Benzoesäureanhydrid umgesetzt, und in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) stehen R, R1, R2, R3, R4, R5 und n für die oben angegebene Bedeutung, R6 hingegen steht für Benzoylgruppe.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschten-falls in bekannter Weise in therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze oder quaternäre Ammonium-Derivate überführt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können Hydrogenhalogenide, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Propionsäure usw. verwendet werden. Zur Herstellung von quaternären Ammoniumverbindungen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit zur Quaternierung geeigneten Verbindungen, beispielsweise Alkylhalogeniden, umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten - abhängig vom Charakter der Substituenten -ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und können deshalb in Form von einem oder mehreren Racemen bzw. von zwei oder mehreren optisch aktiven Isomeren hergestellt werden. Die Erfindung erstreckt sich in gleicher Weise auf die racemischen bzw. optisch aktiven Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Werden die obigen Verbindungen oder Intermediäre in Form von Diastereomer-Gemischen hergestellt, so werden aus diesen Gemischen mit an sich bekannten Verfahren - z.B. mit fraktionierter Destillation, Kristallisation, Chromatografieren oder mit optisch aktiven Säuren - Diaste-reomer-Salze, beispielsweise Tartarate, Dibenzoyl-tartarate, Kampfersulfonate usw., gebildet und diese in die einzelnen racemischen oder optisch aktiven Isomere getrennt.
Während der eigenen Untersuchungen erwiesen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in mehreren Tests als biologisch aktiv. Von den beobachteten Wirkungen sind die antianginöse und/oder antiarrhythmische Wirkung, die Hemmung der Magensekretion, die localanästhetische, tranquillosedati-ve, die entzündungs- und schmerzhemmende Wirkung sowie in einigen Fällen die kalzium-antagonisti-sche Wirkung am bedeutendsten.
Die Untersuchung der akuten Toxizität erfolgte an 18-22 g schweren weissen CFLP-Mäusen beiden Geschlechts, pro Dosis an 10 Tieren. Die Stoffe wurden per os in einer Dosis von 20 ml/kg verabreicht.
Nach der Behandlung erfolgte eine 14tägige Beobachtung. Die Tiere wurden in Kunststoffkästen für Mäuse auf einer Streu aus Spänen an einem Ort mit Raumtemperatur gehalten. Leitungswasser und Mäusefutter konnten ad libitum verzehrt werden. Die Toxizitätsangaben wurden mit der Methode nach Litchfield-Wilcoxon bestimmt (Litchfield, J.T., Wilcoxon, F.W.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 96,99 /1949/).
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Die die Hexobarbital-Narkose potenzierende Wirkung wurde an weissen Mäusen untersucht. Die Untersuchungen erfolgten an aus jeweils 6 Mäusen bestehenden Gruppen. Eine Stunde nach der Behandlung per os wurden sowohl die Kontroll- als auch die mit den Verbindungen behandelten Gruppen mit 40 mg/kg iv. verabreichtem Hexobarbital eingeschläfert (Kaergaard und Mitarbeiter).
Auswertung: Die Tiere, deren Schlafzeit die durchschnittliche Schlafzeit der Kontrollgruppe um das 2,5fache überstieg, wurden als positiv reagierend betrachtet. Mit den so transformierten Werten wurde der ED5o-Wert errechnet.
(Kaergaard Nielsen, G., Magnussen, M.P., Kampmann, E., Frey, H.H.: Arch. Int. Pharmacodyn. 2, 170/1967;).
Beispiel
LDso mg/kg p.o.
TI
28.
75
20
14.
80
11
27.
35
29
29.
30
43
32.
50
>40
23.
16
8
18.
25
>40
26.
140
>7
35.
11,5
52
20.
21,5
>46,5
36.
14
50
42.
14,5
>69
CO
50
>20
43.
50
16
19.
26
31
34.
145
>7
9.
30
23
7.
70
14
38.
61
16
Chlorodiazepoxyd
10
62
Meprobamat
260
4,2
Untersuchung der antiarrhythmischen Wirkung an Ratten Methode
Die Versuche erfolgten nach der veränderten Methode von Marmo und Mitarbeitern an 160-200 g
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 681 369 A5
schweren Ratten. Die Tiere wurden mit Äthylurethan (1,2 g/kg i.p.) unter Narkose gesetzt. Das Aconitin wurde in einer Dosis von 75 ng/kg in Form einer Bolusinjektion i.v. verabreicht. Die EKG-Abweichungen wurden 5 Minuten nach der Gabe des Aconitins in der Standard-Ableitung Ii verfolgt. Die beobachteten Abweichungen wurden zwischen 0 und 5 mit Punkten bewertet. Die Teststoffe wurden bei i.v. Verabreichung 2 Minuten, bei p.o. Verabreichung 60 Minuten vor Gabe des Aconitins angewandt.
Auswertung:
1 Punkt: von Zeit zu Zeit jeweils 1 Extrasystole
2 Punkte: jede zweite Systole ist eine Extrasystole
3 Punkte: Extrasystolen in Gruppen
4 Punkte: jede Systole ist eine Extrasystole
5 Punkte: Fibrillation, Exitus
(Marmo, E., DiGiacomo, S., Imperatore, A.: Arzneimittel-Forschung 20,12-18/1970/).
Intravenöse Verabreichung
Beispiel
Wirkung % I.v. Dosis 4 mg/kg
ED50 mg/kg I.V.
23.
-83
0,36
1.
-89,5
1,21
14.
-83
1,64
35.
-100
1,84
19.
-76
3,29
18.
-50
-
10.
-47
-
21.
-46
-
2.
-43
-
48.
-43,5
-
54.
-56
3,47
Mexyläthin
-21
-
Diltiazem
-27
-
Chinidin
-29
9,85
Propranolol
-7
5,81
Verabreichung per os
Beispiel
Wirkung %
Dosis 100 mg/kg
ED50 mg/kg
LDso mg/kg p.o. an Ratten
TI
1.
-100%
27,3
1763,5
64,6
Chinidin
-52%
ca. 100
1132
ca. 11,3
Propranolol
-50%
Pindolol
-52%
Die Verbindung gemäss Beispiel 1 übertrifft bei oraler Verabreichung auf die absolute Dosis gesehen in ihrer Wirkung die Referenzstoffe um ein mehrfaches, ihr therapeutisches Spektrum ist 5,8mal so gross wie das des Chinidins.
Untersuchung der antianginösen Wirkung an Ratten
Die Versuche wurden an 180-220 g schweren Ratten vorgenommen. Die Tiere wurden mit Chloralose-urathan (70-700 mg/kg i.p.) narkotisiert. Das EKG wurde mit Hilfe von Nadelelektroden in der Standardableitung II registriert. Die Untersuchung der antianginösen Wirkung erfolgte mit der Methode nach Nieschultz. Die Versuchs-Coronarinsuffizienz wurde mit Vasopressin (1 IE/kg) i.v. hervorgerufen. Es wurde die Grösse der T-Zacke vor und nach Gabe des Vasopressins in der Kontrollgruppe und in der behandelten Gruppe gemessen. Die zu untersuchenden Stoffe wurden 2 Minuten vor Gabe des Vaso-
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 681 369 A5
pressins intravenös verabreicht (Nieschultz, O., Popendiker, K., Hoffman, I.: Arzneimittel-Forschung 5, 680/1955/).
Beispiel
ED50 mg/kg i.V.
26.
ca. 2,0
36.
1,28
43.
ca. 2,0
10.
1,62
11.
0,93
44.
1,93
47.
1,29
51.
0,43
55.
1,77
Prenylamin
6,5
Localanästhetische Wirkung
Die Untersuchungen erfolgten nach der Methode von Truant d'Amato. Mit einer 1 cm langen Nadel wurden 0,2 ml des zu untersuchenden Stoffes im Mittelpunkt des Femurs um den Nervus ischiadicus gespritzt. Als Kriterium der anästhetischen Wirkung wurde das Ausbleiben der motorischen Kontrolle der Beinmuskeln betrachtet.
Es wurde die Wirkungsdauer registriert und auf Grund des Dosis-Wirkungs-Diagramms die 50%-ige wirksame Konzentration (EC50) errechnet. Als Vergleichsstoff wurde Lidocain verwendet. (Truant, A.P., D'Amato, D.: Acta. Chir. Scand. 116. 351 /1958/).
Beispiel
EC50%
Wirkungsdauer (Konzentration: 0,5%)
1.
0,04
2,5-17 Stunden
26.
0,22
49 Minuten
21.
0,24
89 Minuten
46.
0,19
81 Minuten
47.
0,18
93 Minuten
40.
0,19
68 Minuten
48.
0,31
122 Minuten
51.
0,28
103 Minuten
Lidocain
0,19
34 Minuten
Untersuchung der Magensekretion Methode
Die Untersuchungen erfolgten nach der Operationsmethode nach Shay. Es wurden 200-250 g schwere, seit 48 Stunden hungernde Ratten verwendet. Am Tag des Versuches wurde den Tieren unter Äthernarkose der Pylorus abgebunden. Die zu untersuchenden Stoffe wurden 3 Stunden vor dem Eingriff per os verabreicht. Die Tiere der Kontrollgruppen wurden mit dem Trägerstoff behandelt. 4 Stunden nach dem Eingriff wurden die Magen herausgehoben, die Mageninhalte aufgefangen, und nach Zentri-fugieren wurde durch Titration mit 0,1 normalem NaOH der Gehalt an freier Säure bestimmt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen erreichten oder übertrafen die Wirkung von Cimetidin und übertreffen die sekretionshemmende Aktivität des Trithiozins.
(Shay, H., Komarov, S.A., Fels, S.S., Meranze, D., Gruenstein, M., Siplet, H.: Gastroenterology 5, 45/1945/).
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 681 369 A5
Beispiel
Dosis p.o.
Hemmung der freien Säure
mg/kg
%
4.
200
77
1.
200
70
29.
260
87
32.
400
62
18.
200
68
26.
200
92
100
66
33.
200
100
43.
160
32
11.
200
62
13.
200
74
45.
200
100
41.
200
67
40.
160
57
48.
100
75
Cimetidin
100
66
200
91
Trithiozin
100
30
400
63
Untersuchung der auf die Magen-Darm-Peristaltik ausgeübten Wirkung
Die antiperistaltische Wirkung der Verbindungen wurde mit der Methode nach Stickney und Mitarbeitern an 20-25 g schweren weissen Mäusen beiden Geschlechts untersucht. Die Dosen der zu untersuchenden Verbindungen wurden jeweils 10 Mäusen pro Gruppe 60 Minuten vor Anwendung der Kohlesuspension per os verabreicht. Die Tiere der Kontrollgruppen wurden zu der gleichen Zeit und auf die gleiche Weise mit Trägerstoff behandelt. 10 Minuten nach Gabe der Kohlesuspension wurden die Tiere getötet, und es wurde die Länge des gesamten bzw. mit Kohle gefüllten Dünndarms gemessen.
Beispiel ED50 mg/kg p.o. "U
1.
ca. 80
ca. 5
20.
ca. 100
ca. 10
36.
ca. 100
ca. 7
15.
140
7
38.
23
44
6.
140
7
11.
100
10
5.
70
14
39.
130
8
24.
ca. 150
ca. 7
12.
ca. 200
ca. 5
Papaverin Ober 280 mg/kg (36%-Ige Hemmung) ist der EDso-Wert nicht bestimmbar
Der in den Tabellen angegebene therapeutische Index (TI) wurde wie folgt errechnet:
^50
Therapeutischer Index (TI) =
50
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 681 369 A5
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden bei oraler und parenteraler Verabreichung in gleicher Weise gut absorbiert. Bekannt Ist die in der US-PS Nr. 4 621 101 beschriebene Verbindung mit ausgezeichneter antiarrhythmischer Wirkung (c), deren ED50 per OS/ED50 i.v. Wert = 32,77/0,54 = 60,5 ist, bei der Verbindung gemäss Beispiel 1 ist ED50 per os/EDso i.v. = 24,36/1,21 = 20,6, das heisst, dass die Absorptionsverhältnisse der erfindungsgemäss hergestellten und als Beispiel angegebenen Verbindung bedeutend günstiger als die Absorption der aus der Literatur bekannten und hier als Standard verwendeten Verbindung sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammonium-Derivate können unter Verwendung von bei der Arzneimittelherstellung gebräuchlichen Träger-, Zusatz- und Hilfsstoffen auf an sich bekannte Weise zu insbesondere den Herzkreislauf regulierenden und/oder verbessernden, das Zentralnervensystem beruhigenden und Anomalien des Verdauungssystems verbessernden Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Eine einfache Dosis der Arzneimittelform enthält die Verbindungen der allgemeinen Formel (!) oder deren Säureadditionssalze bzw. quaternären Ammonium-Derivate in einer Menge von 0,5-500 mg.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird in den folgenden Beispielen näher erläutert, ohne dass dabei der Schutzumfang auf diese Beispiele eingeschränkt wird. (Die in den Beispielen angegebenen Schmelz-und Siedepunkte wurden nicht korrigiert.)
Beispiel 1
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan a) 20,13 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cycIohexan-1-on-(E)-oxlm werden in einem Dimethylform-amid-Benzol-Gemisch mit 4,8 g Natriumhydrid (0,1 molare 50%-ige ölige Dispersion) in ein Salz überführt, weiches mit 10,18 g (0,11 Mol) 1-Chlor-2,3-epoxypropan bei 40-50°C kondensiert wird. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis im Reaktionsgemisch durch Dünnschichtchromatographie kein Oxim mehr nachgewiesen werden kann (Kieselgel 60 F254. n-Hexan:Dioxan = 4:1). Nach Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Abdestillieren des Lösungmittels werden als Produkt 26,2 g (96,3%) gelbisches Öl gewonnen, welches ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
b) Das unter a) gewonnene Produkt (26,2 g, 0,96 Mol) wird in Äthylalkohol am Siedepunkt mit 11,13 g (0,11 Mol) Diisopropyiamin umgesetzt. Es wird so lange erhitzt, bis im Reaktionsgemisch durch Dönn-schichtchromatographie kein Ausgangsstoff mehr nachgewiesen werden kann (Benzol:Methanol = 4:1, Kieselgel 60 F254). Das Produkt wird nach Abdestillieren des Lösungmittels durch Säure-Laugen-Um-schlagen gereinigt.
Ausbeute: 32,0 g (89%); Schmelzpunkt: 47-49°C (aus n-Hexan).
Analyse auf die Formel C22H34N2O2 berechnet:
errechnet: C = 75,70%; H = 9,56%; N = 7,81%;
gefunden: C = 75,63%; H = 9,42%; N = 7,93%.
UV: Xmax = 276 nm (e = 14 802)
(E)-2-Butendioat (1/1)
Schmelzpunkt: 173-176°C
Analyse auf die Formel C26H38N2O6 (474,58) berechnet:
errechnet: C = 65,79%; H = 8,07%; N = 5,90%;
gefunden: C = 66,25%; H = 8,16%; N = 5,94%.
UV: W = 273 nm (e = 14 377)
Hydrochlorid (1/1)
Schmelzpunkt: 189-192°C
Analyse auf die Formel C22H35CIN2O2 (394,977) berechnet:
errechnet: C = 66,90%; H = 8,93%; CI = 8,98%; N = 6,39%;
gefunden: C = 65,60%; H = 8,86%; CI = 8,99%; N = 7,13 %.
Hydrobromid (1/1)
Schmelzpunkt: 180-183°C
Analyse auf die Formel C22H3sBrN202 (439,436) berechnet:
errechnet: C = 60,13%; H = 8,03%; Br = 18,29%; N = 6,38%;
gefunden: C = 59,86%; H = 7,99%; Br = 18,17%; N = 6,33%.
12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 681 369 A5
Butandioat (1/1)
Schmelzpunkt: 129-131 °C
Analyse auf die Formel C26H40N2O6 (476,6) berechnet:
errechnet: C = 65,52%; H = 8,46%; N = 5,88%;
gefunden: C = 65,33%; H = 8,44%; N = 5,91%.
Äthandioat (1/1)
Analyse auf die Formel C24H36N2O6 (448,55) berechnet:
errechnet: C = 59,98%; H = 7,55%; N = 5,83%;
gefunden: C = 59,77%; H = 7,53%; N = 5,85%.
(Z)-2-Butendioat (1/1 )
Analyse auf die Formel C26H38N2O6 (474,58) berechnet:
errechnet: C = 65,79%; H = 8,07%; N = 5,90%;
gefunden: C = 66,11%; H = 8,00%; N = 5,88%.
Beispiel 2
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1 -(E)-[3-(1,1 -dimethyl-äthylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan a) Es wird gemäss Beispiel 1 a) verfahren.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt dem Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol) 2-Amino-2-methylpropan eingewogen werden.
Ausbeute: 27,4 g (83%).
(E)-2-Butendioat (2/1)
Schmelzpunkt: 182-185°C
Analyse auf die Formel C22H32N2O4 (388,50) berechnet:
errechnet: C = 68,01 %; H = 8,38%; N = 7,21 %;
gefunden: C = 65,57%; H = 8,36%; N = 7,08%.
UV: Xmax = 274 nm (e = 15 120)
Beispiel 3
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-hexylamino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt dem 1-Chlor-2,3-epoxypro-pan 15,07 g (0,11 Mol) 1-Brom-2,3-epoxypropan und anstatt dem Diisopropylamin 11,13 g (0,11 Mol) n-Hexylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 28,3 g (79%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 155-158°C Analyse auf die Formel C24H36N2O4 (416,55) berechnet:
errechnet: C = 69,20%; H = 8,71%; N = 6,73%;
gefunden: C = 68,85%; H = 8,68%; N = 6,75%.
UV: Xmax = 276 nm (e = 15 700)
Beispiel 4
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1 -(E)-[3-(4-methyl-1 -piperazinyl)-2'-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Äthylalkohol Methylalkohol und anstatt Diisopropylamin 11,0 g (0,11 Mol) 1-Methylpiperazin verwendet werden. Nach Entfernen des Lösungmittels wird aus der Base Salz gebildet.
Ausbeute: 32,9 g (92%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 179-181 °C Analyse auf die Formel C29H39N3O10 (589,62) berechnet:
errechnet: C = 59,07%; H = 6,67%; N = 7,13%;
gefunden: C = 58,91%; H = 6,68%; N = 7,20%.
UV: Xmax = 275 nm (e = 12 995)
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 681 369 A5
Beispiel 5
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(4-phenyl-1-pipera2inyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-oyclohexan a) Es wird gemäss Beispiel 1a) verfahren.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 17,85 g (0,11 Mol) 1-Phenylpiperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 38,2 g (91 %).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 164-167°C Analyse auf die Formel C28H35N3O4 (477,58) berechnet:
errechnet: C = 70,41%; H = 7,39%; N = 8,80%;
gefunden: C = 70,05%; H = 7,41%; N = 8,68%.
UV: ^ max^ =251 nm(e = 20 501)
UV: % max2 = 274 nm (e = 17 436)
Beispiel 6
R,S-2-(E)-PhenyImethylen-1-(E)-[3-(4-phenyImethyl-1-piperazinyI)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan a) Es wird gemäss Beispiel 1a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 19,39 g (0,11 Mol) 1-Phenylmethylpiperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 39,0 g (90%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 179-183°C Analyse auf die Formel C35H43N3O10 (665,71) berechnet:
errechnet: C = 63,14%; H = 6,51%; N = 6,31%;
gefunden: C = 63,23%; H = 6,44%; N = 6,19%.
UV: Xmax = 270 nm (e = 16 304)
Beispiel 7
R,S-2-(E)-PhenylmethyIen-1-(E)-[3-(3,4-dimethoxy-phenyläthylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 19,94 g (0,11 Mol) 3,4-Dimethoxyphenyl-äthylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 34,2 9 (78%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 94-98°C Analyse auf die Formel C28H36N2O6 (378,23) berechnet:
errechnet: C = 67,72%; H = 7,31%; N = 5,64%;
gefunden: C = 66,87%; H = 7,22%; N = 5,76%.
UV: Xmax = 270 nm (e = 17 822)
Beispiel 8
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-pyrrolidinyl-2-hydroxy-propoxyimino)-cycIohexan
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 7,82 g (0,11 Mol) Pyrrolidin eingewogen werden.
Ausbeute: 27,3 g (83%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 168-174°C Analyse auf die Formel C22H30N2O4 (386,48) berechnet:
errechnet: C = 68,36%; H = 7,92%; N = 7,25%;
gefunden: C = 68,86%; H = 8,08%; N = 7,28%.
UV: Xmax = 284 nm (e = 14 556)
Beispiel 9
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-piperidinyl-2-hydroxypropoxyimino)-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 9,37 g (0,11 Mol) Piperidin eingewogen werden.
Ausbeute: 29,7 g (87%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 167-169°C Analyse auf die Formel C23H32N2O4 (400,51) berechnet:
14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 681 369 A5
errechnet: C = 68,97%; H = 8,05%; N = 7,00%;
gefunden: C = 68,57%; H = 8,01%; N = 7,12%.
UV: Xmax = 276 nm (e = 13 852)
Beispiel 10
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-hexamethylenimino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 10,91 g (0,11 Mol) Hexahydro-1H-azepin eingewogen werden.
Ausbeute: 28,9 g (81%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 163-166°C Analyse auf die Formel C24H34N2O4 (414,53) berechnet:
errechnet: C = 69,53%; H = 8,27%; N = 6,76%;
gefunden: C = 69,55%; H = 8,33%; N = 6,84%.
UV: Xmax = 286 nm (e = 14 044)
Beispiel 11
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(3-dimethylamino-1-propylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 11,24 g (0,11 Mol) 3-Dimethylamino-1-propy(amin eingewogen werden.
Ausbeute: 27,0 g (75%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 176-179°C Analyse auf die Formel C29H41N3O10 (591,64) berechnet:
errechnet: C = 58,87%; H = 6,99%; N = 7,10%;
gefunden: C = 59,20%; H = 7,11%; N = 7,20%.
UV: Xmax = 270 nm (e = 16 606)
Beispiel 12
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{[(4-chlorphenyl)-1-piperazinyl>
2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 21,63 g (0,11 Mol) 1-(4-Chlorphenyl)-piperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 40,9 g (90%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 184-187°C Analyse auf die Formel C34H40CIN3O10 (686,14) berechnet:
errechnet: C = 59,51%; H = 5,88%; N = 6,12%; CI = 5,17%;
gefunden: C = 59,80%; H = 5,92%; N = 6,23%. CI = 5,05%;
UV: Xmax = 272 nm (e = 15 531 )
Beispiel 13
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{[4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 14,32 g (0,11 Mol) 2-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 32,1 g (83%).
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 164-167°C Analyse auf die Formel C30H41N3O11 (619,65) berechnet:
errechnet: C = 58,15%; H = 6,67%; N = 6,78%;
gefunden: C = 57,83%; H = 6,63%; N = 6,88%.
UV: Xmax = 274 nm (e = 15 908)
Beispiel 14
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyI)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cycloheptan a) 21,53 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-1-on-(E)-oxim werden mit 5,4 g (0,1 Mol) frisch bereitetem Natriummethylat in ein Salz überführt, welches in einem Medium aus Dimethylformamid bei 40-50°C mit 10,18 g (0,11 Mol) 1-Chlor-2,3-epoxypropan kondensiert wird. Im weiteren wird gemäss Beispiel laverfahren.
Ausbeute: 27,3 g (94,1%).
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b) Es wird wie in Beispiel 1 b) vorgegangen.
Ausbeute: 317 g (85%).
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 148-152°C Analyse auf die Formel C27H40N2O6 (488,61) berechnet: errechnet: C = 66,36%; H = 8,25%; N = 5,73%; gefunden: C = 66,36%; H = 8,18%; N = 5,79%.
UV: ^ max^ =261 nm(e=16 627)
UV: ^ max2 =261 nm(e=16 675)
Beispiel 15
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-morpholino-2-hydroxypropoxyimino)-cyc!oheptan a) Es wird wie in Beispiel 14a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 9,58 g (0,11 Mol) Morpholin eingewogen werden.
Ausbeute: 33,0 g (92%)
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 133-134°C Analyse auf die Formel C25H34N2O7 (474,54) berechnet:
errechnet: C = 63,27%; H = 7,22%; N = 5,90%;
gefunden: C = 63,17%; H = 7,25%; N = 5,81%.
UV: Xmax = 257 nm (e = 16 706)
Beispiel 16
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1 -(E)-[3-(1,1 -dimethylpropin-2-yl)-amino-2-hydroxy-propoxyimino]-cycloheptan
Es wird gemäss Beispiel 14 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 9,14 g (0,11 Mol) 1,1-Dimethylpropin-2-yl-amin eingewogen werden.
Ausbeute: 29,0 g (82%)
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 162-165°C Analyse auf die Formel C26H34N2O6 (470,55) berechnet:
errechnet: C = 66,36%; H = 7,28%; N = 5,95%;
gefunden: C = 63,96%; H = 7,31%; N = 5,93%.
UV: Xmax = 261 nm (e = 16 612)
Beispiel 17
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cycloheptan
Es wird wie in Beispiel 14 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 11,0 g (0,11 Mol) 1-Methylpiperazin verwendet werden.
Ausbeute: 33,4 g (90%)
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 200-204°C Analyse auf die Formel C30H41N3O10 (603,65) berechnet:
errechnet: C = 59,69%; H = 6,85%; N = 6,96%;
gefunden: C = 59,47%; H = 6,77%; N = 6,84%.
UV: Xmax = 258 nm (e = 17 661)
Beispiel 18
R,S-2-(E)-Phenylmethyien-1-(E)-(3-morpholino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclooctan a) Es wird wie in Beispiel 1a) gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt Benzol Toluol verwendet wird und als Oxim 22,93 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclooctan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 29,5 g (98,4%) Öl.
b) Es wird gemäss Beispiel 15b) vorgegangen.
Ausbeute: 30,2 g (80%)
(E)-2-Butendioat(1/1) Schmelzpunkt: 150-153°C Analyse auf die Formel C26H36N2O7 (488,6) berechnet:
errechnet: C = 63,91%; H = 7,42%; N = 5,73%;
gefunden: C = 64,13%; H = 7,45%; N = 5,70%.
UV: Xmax = 265 nm (e = 14 817)
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Beispiel 19
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclooctan a) Es wird wie in Beispiel 18a) vorgegangen.
b) Es wird wie im Beispiel 1b) verfahren.
Ausbeute: 30,2 g (78%)
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 105-109°C Analyse auf die Formel C28H42N2O6 (502,64) berechnet:
errechnet: C = 66,90%; H = 8,42%; N = 5,57%;
gefunden: C = 67,18%; H = 8,59%; N = 5,61%.
UV: Xmax = 271 nm (e = 13 395)
Beispiel 20
P,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclooctan
Es wird wie in Beispiel 18 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 11,0 g (0,11 Mol) 1-Methylpiperazin verwendet werden.
Ausbeute: 33,1 g (86%)
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 183-188°C Analyse auf die Formel C31H43N3O10 (617,67) berechnet:
errechnet: C = 60,28%; H = 7,02%; N = 6,80%;
gefunden: C = 59,41%; H = 7,14%; N = 6,75%.
UV: Xmax = 269 nm (e = 15 357)
Beispiel 21
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclopentan a) 18,62 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclopentan-1-on-(E)-oxim werden in der konzentrierten (30-40%-igen) wässrigen Lösung von Alkalihydroxyd (NaOH und/oder KOH) in Gegenwart von Di-methylsulfoxyd in ein Salz überführt, welches bei 40°C mit 13,88 g (0,15 Mol) 1-Chlor-2,3-epoxypropan umgesetzt wird. Im weiteren wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen.
Ausbeute: 23,5 g (89,5%).
b) Es wird gemäss Beispiel 1b) verfahren.
Ausbeute: 28,0 g (82%)
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 136-138°C Analyse auf die Formel C25H36N2O6 (458,53) berechnet:
errechnet: C = 65,48%; H = 7,91 %; N = 6,11%;
gefunden: C = 64,90%; H = 7,76%; N = 6,23%.
UV: Xmax = 299 nm (e = 23 264)
Beispiel 22
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(1,1-dimethyl-äthylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclopentan
Es wird wie in Beispiel 21 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol) 2-Amino-2-methylpropan verwendet werden.
Ausbeute: 27,5 g (87%)
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 178-182°C Analyse auf die Formel C23H32N2O6 (432,3) berechnet:
errechnet: C = 63,89%; H = 7,46%; N = 6,48%;
gefunden: C = 64,41%; H = 7,58%; N = 6,60%.
UV: ^ max^ = 303 nm (e = 23 449)
UV: % mgx = 303 nm (e = 23 893)
Beispiel 23
R,S-2-(E)-(Chlorphenyl-methylen)-1 -(E)-[3-(1,1 -dimethyläthylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan a) Es wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1-on-(E)-oxim 23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(2-Chlorphenyl-methylen) cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
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Ausbeute: 29,3 g (95,9%) gelbes Öl.
b) Es wird wie in Beispiel 2b) verfahren.
Ausbeute: 31,4 g (86%)
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 187-191 °C Analyse auf die Formel C22H36CIN2O4 (427,99) berechnet:
errechnet: C = 62,47%; H = 7,38%; N = 6,62%; CI = 8,38%;
gefunden: C = 62,60%; H = 7,52%; N = 6,63%; CI = 8,52%.
Beispiel 24
R,S-2-(E)-(2-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan a) Es wird gemäss Beispiel 23a) vorgegangen.
b) Es wird gemäss Beispiel 5b) verfahren.
Ausbeute: 39,0 g (86%)
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 144-146°C Analyse auf die Formel C28H34CIN3O4 (512,03) berechnet:
errechnet: C = 65,68%; H = 6,69%; N = 8,21%; CI = 6,92%;
gefunden: C = 65,70%; H = 6,79%; N = 8,26%; CI = 6,85%.
UV: Xmax = 247 nm (e = 20 610)
Beispiel 25
R,S-2-(E)-(3-ChlorphenyI-methylen)-1-(E)-[3-(2-methyl-propylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan a) Es wird wie in Beispiel 23a) vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt 2-(E)-(2-Chlorphenyl-methylen)-cyclohexan-1 -on(E)-oxim 2-(E)-(3-Chlorphenyl-methylen)-cyclohexan-1 -on-(E)-oxim eingewogen wird.
Ausbeute: 29,5 g (93,5%).
b) Es wird gemäss Beispiel 1b) gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol) 1-Amino-2-methylpropan eingewogen werden.
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 158-163°C Analyse auf die Formel C22H31CIN2O4 (422,95) berechnet:
errechnet: C = 62,47%; H = 7,39%; N = 6,63%; CI = 8,38%;
gefunden: C = 62,58%; H = 7,35%; N = 6,58%; CI = 8,30%.
UV: Xmax = 278 nm (e = 14 805)
Beispiel 26
R,S-2-(E)-(3-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(1-methyläthylamino)-2'-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan a) Es wird wie in Beispiel 25a) verfahren.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 6,5 g (0,11 Mol) 2-Aminopropan eingewogen werden.
Ausbeute: 27,0 g (77%)
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 126-130°C Analyse auf die Formel C21H29CIN2O4 (408,92) berechnet:
errechnet: C = 61,69%; H = 7,15%; N = 6,85%; CI = 8,67%;
gefunden: C = 61,68%; H = 7,19%; N = 7,00%; CI = 8,62%.
UV: Xmax = 277 nm (e = 14 920)
Beispiel 27
R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-(3-cycIopropyl-amino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan a) 23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim werden in einem Dime-thylformamid-Toluol-Gemisch mit 3,9 g (0,1 Mol 50%-ige Suspension in ToluoI) Natriumamid in ein Salz überführt. Im weiteren wird wie in Beispiel 1a) verfahren.
Ausbeute: 29,2 g (95,9%).
b) Es wird wie in Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 6,28 g (0,11 Mol) Cyclopropylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 28,3 g (81%).
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 156-160°C Analyse auf die Formel C21H27CIN2O4 (406,91) berechnet:
errechnet: C = 61,98%; H = 6,69%; N = 6,89%; Ci = 8,71%;
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gefunden: C = 62,11%; H = 6,83%; N = 6,86%; Cl = 8,70%.
UV: Xmax = 280 nm (e = 37 645)
Beispiel 28
R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(1-methyläthylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim werden in Gegenwart von 0,1 Mol Natriumäthylat in Äthylalkohol mit 1-Chlor-2-hydroxy-3-(1-methyläthyl)-aminopropan am Siedepunkt umgesetzt. Die Präparation erfolgt auf die in Beispiel 1b) beschriebene Weise.
Ausbeute: 12,64 g (36%).
(E)-2-Butendioat (2/1 ) Schmelzpunkt: 155-159°C Analyse auf die Formel C21H39CIN2O4 (418,99) berechnet:
errechnet: C = 61,68%; H = 7,15%; N = 6,85%; CI = 8,67%;
gefunden: C = 62,02%; H = 7,27%; N = 6,91%; CI = 8,54%.
UV: Xmax = 268 nm (e = 37 859)
Beispiel 29
R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-butylamino-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan a) Es wird gemäss Beispiel 27a) verfahren.
b) Es wird wie in Beispiel 1 b) vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol) n-Butylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 29,2 g (80%)
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 133-137°C Analyse auf die Formel C24H33CIN2O6 (488,08) berechnet:
errechnet: C = 59,92%; H = 6,92%; N = 5,82%; CI = 7,37%;
gefunden: C = 59,88%; H = 6,86%; N = 5,86%; CI = 7,40%.
UV: Xmax = 281 nm(e=19 253)
Beispiel 30
R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(2-methyl-propylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan a) Es wird gemäss Beispiel 27a) verfahren.
b) Es wird wie in Beispiel 25b) vorgegangen.
Ausbeute: 28,6 g (78%)
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 157-160°C Analyse auf die Formel C22H31CIN2O4 (422,95) berechnet:
errechnet: C = 62,47%; H = 7,39%; N = 6,62%; CI = 8,38%;
gefunden: C = 62,28%; H = 7,47%; N = 6,75%; CI = 8,53%.
UV: Xmax = 280 nm (e = 37 843)
Beispiel 31
R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1 -(E)-[3-(1,1 -dimethyläthylamino)-2'-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
Die Lösung von 21,77 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-cyclohexan-1-on und 14,82 g (0,1 Mol) 0-{/3-(1,1-Dimethyläthylamino)-2-hydroxy/-propyl}-hydroxylamin in Äthylalkohol wird am Siedepunkt so lange umgesetzt, bis im Reaktionsgemisch durch Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsstoff mehr nachgewiesen werden kann (Kieselgel 60 F254, BenzokMethanol = 4:1). Dem Reaktionsgemisch werden 5,8 g (0,05 Mol) Fumarsäure zugesetzt, und die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert. (E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 182-190°C Analyse auf die Formel C22H31CIN2O4 (180,91) berechnet:
errechnet: C = 62,47%; H = 7,39%; N = 6,62%; CI = 8,38%;
gefunden: C = 62,44%; H = 7,37%; N = 6,67%; CI = 8,33%.
UV: Xmax = 278 nm (e = 37 639)
Beispiel 32
R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(1,1-dimethylpropin-2-yl-amino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan a) 23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim werden in einem Dime-thylformamid-Benzol-Gemisch mit 4,8 g (0,1 Mol 50%-ige ölige Dispersion) Natriumhydrid in Salz über19
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führt, welches bei 40-50°C mit 15,17 g (0,1 Mol) 1-(Mesyloxy)-2,3-epoxypropan umgesetzt wird. Im weiteren wird wie in Beispiel 1a) vorgegangen.
Ausbeute: 28,8 g (91,6%) braunes Öl.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 9,14 g (0,11 Mol) 1,1-Dimethyl-propin-2-yI-amin verwendet werden.
Ausbeute: 31,1 g (83%).
(E)-2-Butendioat(1/1) Schmelzpunkt: 148-154°C Analyse auf die Formel C25H31CIN2O4 (491,0) berechnet:
errechnet: C = 61,15%; H = 6,36%; N = 5,71%; CI = 7,22%;
gefunden: C = 61,41%; H = 6,41%; N = 5,64%; CI = 7,18%.
UV: W = 278 nm (e = 21 480)
Beispiel 33
R,S-2-(E)-(3,4-Dichlorphenyl-methyl)-1-(E)-(3-butylamino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan a) Es wird gemäss Beispiel 1a) verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1-on-(E)-oxim 27,02 g (0,1 Mol) 2-(E)-(3,4-Chlorphenyi-methylen)-cycIohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 31,5 g (90,2%).
b) Es wird wie in Beispiel 29b) vorgegangen.
Ausbeute: 30,4 g (76%)
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 138-143°C Analyse auf die Formel C22H30CI12N2O4 (457,38) berechnet:
errechnet: C = 57,77%; H = 6,61%; N = 6,13%; CI =15,50%;
gefunden: C = 57,97%; H = 6,61%; N = 6,24%; CI =15,58%.
UV: Xmax = 275 nm (e = 15 150)
Beispiel 34
R,S-2-(E)-(3,4-Dichlorphenyl-methyIen)-1-(E)-[3-(bis-n-propyl)-amino-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan a) Es wird gemäss Beispiel 33a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 11,13 g (0,11 Mol) Dipropylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 29,5 g (80%)
Analyse auf die Formel C24H34CI2N2O4 (485,4) berechnet:
errechnet: C = 59,38%; H = 7,06%; N = 5,77%; CI =14,61%;
gefunden: C = 59,05%; H = 6,97%; N = 5,78%; CI =14,35%.
UV: Xmax = 280 nm (e = 12 494)
Beispiel 35
R,S-2-(E)-(2,6-Dichlorphenyl-methyIen)-1-(E)-(3-propylamino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan a) Es wird wie in Beispiel 1 a) vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt 2-(E)-PhenylmethyIen-cyclohexan-1-on-(E)-oxim 27,02 g (0,1 Mol) 2-(E)-(2,6-Dichlorphenyl-methylen)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 33,3 g (95,1%).
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 6,5 g (0,11 Mol) n-Propylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 32,8 g (85%)
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 170-173°C Analyse auf die Formel C21H28CI2N2O4 (443,37) berechnet:
errechnet: C = 56,88%; H = 6,36%; N = 6,32%; CI =16,0%;
gefunden: C = 56,85%; H = 6,34%; N = 6,29%; Cl =16,14%.
UV: Xmax = 259 nm (e = 10 375)
Beispiel 36
R,S-2-(E)-(2,6-DichlorphenyI-methy!en)-1-(E)-[3-(4-methyI-1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
Es wird gemäss Beispiel 35 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt n-Propylamin 11,0 g (0,11 Mol) 1-Methylpiperazin verwendet werden.
Ausbeute: 39,2 g (92%)
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CH 681 369 A5
(E)-2-Butendioat Schmelzpunkt: 182-187°C Analyse auf die Formel C29H37N3O10 (658,51) berechnet:
errechnet: C = 52,89%; H = 5,66%; N = 6,38%; Cl =10,77%;
gefunden: C = 52,18%; H = 5,57%; N = 6,47%; Cl =10,75%.
UV: Xmax = 249 nm (e = 12 719)
Beispiel 37
R,S-2-(E)-(2-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-(3-morpholinyl-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan a) Es wird gemäss Beispiel 1a) vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1-on-(E)-oxim 23,13 g (0,1 Mol) 2-(E)-(2-Methoxyphenyl-methylen)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 29,7 g (95,3%).
b) Es wird wie in Beispiel 15b) vorgegangen.
Ausbeute: 33,0 g (88%)
(E)-2-Butendioat (2/3) Schmelzpunkt: 158-161 °C Analyse auf die Formel C27H36N2O6 (548,58) berechnet:
errechnet: C = 59,11%; H = 6,61%; N = 5,11%;
gefunden: C = 59,22%; H = 6,66%; N = 5,20%.
UV: Xmax = 265 nm (e = 12 523)
Beispiel 38
R,S-2-(E)-(2-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-{[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan a) Es wird wie in Beispiel 37a) verfahren.
b) Es wird gemäss Beispiel 1b) vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 21,15 g (0,11 Mol) 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 43,6 g (91 %)
Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 105-113°C
Analyse auf die Formel C28H38CIN3O4 (516,09) berechnet:
errechnet: C = 65,16%; H = 7,42%; N = 7,42%; CI = 6,87%;
gefunden: C = 64,48%; H = 7,37%; N = 7,99%; CI = 6,97%.
UV: Xmax = 268 nm (e = 12 941)
Beispiel 39
R,S-2-(E)-(3-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-{3-[(4-phenylmethyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan a) Es wird gemäss Beispiel 37a) verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt 2-(E)-(2-methoxy-phenyl-methylen)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim 2-(E)-(3-methoxyphenyl-methylen)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen wird.
Ausbeute: 29,1 g (96,2%).
b) Es wird gemäss Beispiel 6b) vorgegangen.
Ausbeute: 41,3 g (89%)
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 177-180°C Analyse auf die Formel C36H45N3O11 (695,74) berechnet:
errechnet: C = 62,14%; H = 6,52%; N = 6,04%;
gefunden: C = 62,55%; H = 6,55%; N = 6,00%.
UV: ^maXi =272 nm (e = 14 952)
UV: 7\ max = 272 nm (e = 14 922)
Äthandioat (1/2)
Schmelzpunkt: 190-195°C
Analyse auf die Formel C32H41N3O11 (643,67) berechnet: errechnet: C = 59,80%; H = 6,42%; N = 6,53%; gefunden: C = 59,88%; H = 6,39%; N = 6,55%.
21
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50
55
CH 681 369 A5
Propandioat (1/2)
Schmelzpunkt: 96-100°C
Analyse auf die Formel C34H45N3O11 (671,72) berechnet:
errechnet: C = 60,79%; H = 6,75%; N = 6,26%;
gefunden: C = 60,55%; H = 6,77%; N = 6,33%.
(E)-2-Butendioat (1/2)
Schmelzpunkt: 176-180°C
Analyse auf die Formel C36H45N3O« (695,74) berechnet:
errechnet: C = 62,14%; H = 6,52%; N = 6,04%;
gefunden: C = 62,15%; H = 6,64%; N = 6,13%.
Beispiel 40
R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-(3-cyclopropylamino-2-hydroxy-propoxyimino)-cyclohexan a) Es wird gemäss Beispiel 37a) vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt 2-(E)-(2-Methoxy-phenyl-methylen)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim 2-(E)-(4-MethoxyphenyI-methylen)-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen wird.
Ausbeute: 30,1 g (98,7%).
b) Es wird gemäss Beispiel 28b) verfahren.
Ausbeute: 30,1 g (83%)
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 165-167°C Analyse auf die Formel C22H30N2O5 (402,48) berechnet:
errechnet: C = 65,64%; H = 7,51%; N = 6,96%;
gefunden: C = 64,97%; H = 7,39%; N = 6,86%.
UV: Xmax = 288 nm (e = 18 789)
Beispiel 41
R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-[3-(3-dimethy!amino-1-propylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan a) Es wird wie in Beispiel 40 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Cyclopropyiamin 11,24 g (0,11 Mol) 3-Dimethylamino-1-propylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 30,4 g (78%)
(E)-2-Butendioat (1/2) Schmelzpunkt: 170-172°C Analyse auf die Formel C30H43N3O11 (621,66) berechnet:
errechnet: C = 57,96%; H = 6,97%; N = 6,76%;
gefunden: C = 58,07%; H = 7,00%; N = 6,85%.
UV: Xmax = 160 nm (e = 19 486)
Beispiel 42
R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-(3-cyclopropylamino-2-hydroxy-propoxyimino)-cycIoheptan a) Es wird wie in Beispiel 1 a) vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1-on-(E)-oxim 24,53 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-cycloheptan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 30,5 g (96,1%).
b) Es wird gemäss Beispiel 27b) verfahren.
Ausbeute: 30,8 g (86%)
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 155-158°C Analyse auf die Formel C23H32N2O5 (416,5) berechnet:
errechnet: C = 66,32%; H = 7,69%; N = 6,73%;
gefunden: C = 66,09%; H = 7,61%; N = 6,80%.
UV: Xmax = 276 nm (e = 19 887)
Beispiel 43
R,S-2-(E)-(4'-Methoxyphenyl-methy!en)-1-(E)-(3-propylamino-2-hydroxy-propoxyimino)-cycloheptan a) Es wird gemäss Beispiel 42a) vorgegangen.
b) Es wird gemäss Beispiel 35b) verfahren.
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CH 681 369 A5
Ausbeute: 29,6 g (82%)
(E)-2-Butendioat (2/1)Schme!zpunkt: 163-166°C Analyse auf die Formel C23H34N2O5 (418,5) berechnet:
errechnet: C = 66,0%; H = 8,19%; N = 6,70%;
gefunden: C = 65,76%; H = 8,22%; N = 6,80%.
UV: Xmax = 276 nm (s = 16 659)
Beispiel 44
R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-(3-diäthylamino-2-hydroxy-propoxyimino)-cycloheptan a) Es wird gemäss Beispiel 42a) vorgegangen.
b) Es wird gemäss Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 8,05 g (0,11 Mol) Diäthylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 27,0 g (72%)
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 121-123°C Analyse auf die Formel C24H36N2O5 (432,55) berechnet:
errechnet: C = 66,64%; H = 8,39%; N = 6,48%;
gefunden: C = 66,78%; H = 8,24%; N = 6,51%.
UV: Xmax = 273 nm (e = 19 220)
Beispiel 45
R,S-2-(E)-(3-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3'-(N-methyl-N-cyclohexylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan a) Es wird gemäss Beispiel 27a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 27b) verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt Cyclopropyiamin 12,45 g (0,11 Mol) N-Methyl-N-cyclohexylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 34,4 g (85%)
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 155-160°C Analyse auf die Formel C27H37CIN2O6 (521,05) berechnet:
errechnet: C = 62,23%; H = 7,16%; N = 5,38%; CI = 6,80%;
gefunden: C = 62,57%; H = 7,02%; N = 5,47%; CI = 6,83%.
UV: Xmax = 276 nm (e = 18 423)
Beispiel 46
R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methylen)-1-(E)-[3-propylamino-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan a) Es wird wie in Beispiel 27a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 1b) verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 6,28 g (0,11 Mol) n-Propylamin eingewogen werden.
Ausbeute: 28,3 g (81%)
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 145-147°C Analyse auf die Formel C21H27CIN2O4 (406,91) berechnet:
errechnet: C = 61,98%; H = 6,69%; N = 6,89%; CI = 8,71%;
gefunden: C = 61,95%; H = 6,75%; N = 6,91%; CI = 8,61%.
UV: Xmax = 276 nm (s = 18 669)
Beispiel 47
R,S-2-(E)-(4-Chlorphenyl-methyl)-1-(E)-[3-(1-methyl-äthylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan a) Es wird wie in Beispiel 1 a) vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-1-on-(E)-oxim 23,77 g (0,1 Mol) 2-(E)-(4-Chlorphenyl-methyl)- cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 29,5 g (94,2%).
b) Es wird gemäss Beispiel 26b) verfahren.
Ausbeute: 29,3 g (82%)
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 140-145°C Analyse auf die Formel C21H31CIN2O4 (410,94) berechnet:
errechnet: C = 61,37%; H = 7,60%; N = 6,82%; CI = 8,63%;
gefunden: C = 61,73%; H = 7,59%; N = 6,87%; CI = 8,79%.
UV: A max^ = 266 nm (e = 6030)
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CH 681 369 A5
u V: /\ m a x = 272 nm (£ = 5072)
Beispiel 48
R,S-2-(E)-PhenylmethyIen-1-(E)-[3-methyl-äthylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclooctan a) Es wird gemäss Beispiel 18a) vorgegangen.
b) Es wird gemäss Beispiel 26b) verfahren.
Ausbeute: 29,9 g (86%)
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 158-160°C Analyse auf die Formel C25H36N2O6 (418,52) berechnet:
errechnet: C = 65,19%; H = 7,88%; N = 6,08%;
gefunden: C = 64,79%; H = 7,77%; N = 5,98%.
UV: Xmax = 270 nm (e = 13 535)
Beispiel 49
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(3-butylamino-2-hydroxypropoxyimino)-cycIooctan a) Es wird gemäss Beispiel 18a) vorgegangen.
b) Es wird wie in Beispiel 29b) verfahren.
Ausbeute: 29,1 g (81%)
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 161-162°C Analyse auf die Formel C24H36N2O4 (416,55) berechnet:
errechnet: C = 69,20%; H = 8,71%; N = 6,73%;
gefunden: C = 68,45%; H = 8,51%; N = 6,81%.
UV: Xmax= 272 nm (e= 13 744)
Beispiel 50
R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methyIen)-1-(E)-[3-(1-methyläthylamino)-2-hydroxy-propoxyimino]-cycloheptan a) Es wird wie in Beispiel 42a) vorgegangen.
b) Es wird gemäss Beispiel 26b) verfahren.
Ausbeute: 29,4 g (82%)
(E)-2-Butendioat(2/1) Schmelzpunkt: 181-183°C Analyse auf die Formel C23H34N2O5 (418,5) berechnet:
errechnet: C = 66,00%; H = 8,19%; N = 6,69%;
gefunden: C = 65,55%; H = 8,08%; N = 6,76%.
UV: Xmax = 274 nm (e = 18 044)
Beispiel 51
R,S-2-(E)-(4-Methoxyphenyl-methylen)-1-(E)-(3-dipropylamino-2-hydroxy-propoxyimino)-cycloheptan a) Es wird gemäss Beispiel 42a) verfahren.
b) Es wird gemäss Beispiel 34b) vorgegangen.
Ausbeute: 34,0 g (85%)
(E)-2-Butendioat (2/1 ) Schmelzpunkt: 84-87°C Analyse auf die Formel C26H40N2O5 (460,6) berechnet:
errechnet: C = 67,79%; H = 8,75%; N = 6,08%;
gefunden: C = 67,34%; H = 8,77%; N = 6,02%.
UV: Xmax = 272 nm (e = 18 458)
Beispiel 52
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan a) Es wird gemäss Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 21,63 g (0,11 Mol) 1-(3-Chlorphenyl)-piperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 41,3 g (91 %)
Hydrochlorid (1/1) Schmelzpunkt: 164-168°C Analyse auf die Formel C26H33CIN3O2 (490,45) berechnet:
errechnet: C = 63,67%; H = 6,78%; N = 8,57%; CI =14,46%;
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CH 681 369 A5
gefunden: C = 62,45%; H = 6,90%; N = 8,43%; CI =14,74%. UV: ^ max1 = 249 nm (e = 20 874)
UV: ^ maX = 272 nm (e = 16 797)
Beispiel 53
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[4-(3-trifluormethyl)-phenyl-1-piperazinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
Es wird gemäss Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 25,3 g (0,11 Mol) 1-(3-Trifluormethyl)-phenylpiperazin eingewogen werden.
Ausbeute: 46,3 g (95%)
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 162-165°C Analyse auf die Formel C29H34F3N3O4 (545,58) berechnet:
errechnet: C = 63,84%; H = 6,28%; N = 7,70%; F = 10,45%;
gefunden: C = 63,71%; H = 6,23%; N = 7,62%; F = 10,33%.
UV: Xmax = 257 nm (e = 23 003)
Beispiel 54
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3-(4-phenylmethyl)-1-piperidinyl-2-hydroxy-propoxyimino]-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 19,3 g (0,11 Mol) 1-Phenylmethyl-piperidin verwendet werden.
Ausbeute: 38,0 g (88%)
(E)-2-Butendioat (1/1) Schmelzpunkt: 157-161 "C Analyse auf die Formel C30H38N2O4 (490,63) berechnet:
errechnet: C = 73,44%; H = 7,81%; N = 5,71%;
gefunden: C = 72,92%; H = 7,93%; N = 5,62%.
UV: Xmax = 272 nm (e = 15 210)
Beispiel 55
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1 -(E)-{3-[4-(3-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro)-1 -pyridinyl]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Diisopropylamin 17,5 g (0,11 Mol) 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin verwendet werden.
Ausbeute: 32,4 g (77,0%)
(E)-2-Butendioat (2/1) Schmelzpunkt: 149-150°C Analyse auf die Formel C29H34N3O4 (474,61) berechnet:
errechnet: C = 73,23%; H = 7,22%; N = 5,89%;
gefunden: C = 73,64%; H = 7,44%; N = 5,78%.
UV: Xmax = 248 nm (e = 20 582)
Beispiel 56
Tabletten mit 25 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Tablette:
Wirkstoff
25,0 mg
Maisstärke
97,0 mg
Poly(vinylpyrro!idon)
175,0 mg
Magnesiumstearat
3,0 mg
300,0 mg
Herstellung:
Das Gemisch aus Wirkstoff und Maisstärke wird mit einer 10-15%-igen wässrigen Po25
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30
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50
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60
CH 681 369 A5
ly(vinylpyrrolidon)-Lösung nass granuliert, dann bei 40-50°C getrocknet. Das trockene Granulat wird mit Magnesiumstearat vermischt, erneut durch ein Sieb gerieben und zu Tabletten formuliert.
Masse einer Tablette: 300,0 mg
Beispiel 57
Tabletten mit 250 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Tablette:
Wirkstoff
250,0 mg
Lactose
270,0 mg
Maisstärke
75,0 mg
Magnesiumstearat
5,0 mg
600,0 mg
Herstellung:
Der Wirksstoff, die Lactose und die Maisstärke werden unter Benetzen mit Wasser miteinander vermischt und granuliert, dann bei 40-50°C getrocknet. Das trockene Granulat wird wie oben durch ein Sieb gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten formuliert.
Masse einer Tablette: 600,0 mg
Beispiel 58
Dragees mit 25 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung eines Drageekernes:
Wirkstoff
25,0 mg
Maisstärke
245,0 mg
Talcum
18,0 mg
Gelatine
8,0 mg
Magnesiumstearat
4,0 mg
300,0 mg
Herstellung:
Das Granulieren des Wirkstoffes und der Maisstärke erfolgt nach Benetzen mit 10%-iger wässriger Gelatine-Lösung, und es wird bei 40-50°C getrocknet. Das trockene Granulat wird erneut durch ein Sieb gerieben, mit Talcum und Magnesiumstearat homogenisiert und zu 300,0 g schweren Dragees ge-presst.
Beispiel 59
Dragees mit 50,0 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung eines Dragees:
Wirkstoff
50,0 mg
Milchzucker
97,0 mg
PoIy(vfnylpyrrolidon)
2,0 mg
Magnesiumstearat
1,0 mg
150,0 mg
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5
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25
30
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65
CH 681 369 A5
Herstellung:
Die Zubereitung des Granulats erfolgt auf die in den obigen Beispielen beschriebene Weise. Masse des Drageekerns: 150,0 mg. Die Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer aus Zucker und Talcum bestehenden Schicht überzogen. Die fertigen Dragees werden mit giftfreier Lebensmittelfarbe der gewünschten Farbe gefärbt und mit Bienenwachs poliert.
Beispiel 60
Gelatinekapseln mit 5,0 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Gelatinekapsel:
Wirkstoff 5,0 mg Maisstärke 40,0 mg «Aerosil» 3,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg
50,0 mg
Herstellung:
Die Stoffe werden homogenisiert und in Gelatinekapseln entsprechender Grösse gefüllt. Beispiel 61 Gelatinekapseln mit 25 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Gelatinekapsel:
Wirkstoff
25,0 mg
Maisstärke
265,0 mg
«Aerosil»
6,0 mg
Magnesiumstearat
4,0 mg
300,0 mg
Herstellung:
Die Stoffe werden nach Homogenisieren in Gelatinekapseln entsprechender Grösse gefüllt. Beispiel 62
Gelatinekapseln mit 50,0 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Gelatinekapsel:
Wirkstoff
50,0 mg
Lactose
90,0 mg
«Aerosil»
6,0 mg
Magnesiumstearat
4,0 mg
150,0 mg
Herstellung:
Die Stoffe werden nach Homogenisieren in Kapseln entsprechender Grösse gefüllt.
27
5
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 681 369 A5
Beispiel 63
Geiatinekapseln mit 250,0 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Gelatinekapsel:
Wirkstoff 250,0 mg
Lactose 148,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
400,0 mg
Herstellung:
Die Stoffe werden nach Homogenisieren in Kapseln entsprechender Grösse gefüllt. Beispiel 64 Injektionen mit 25,0 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Ampulle:
Wirkstoff 25,0 mg
Natriumchlorid 5,0 mg in 5 cm3 zweifach destilliertem Wasser gelöst.
Herstellung:
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in der entsprechenden Menge in zur Herstellung von Injektionen geeignetem, zweifach destilliertem Wasser aufgelöst. Die Lösung wird nach Filtrieren in Ampullen gefüllt und sterilisiert.
Beispiel 65
Injektionen mit 50,0 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung einer Ampulle:
Wirkstoff
50,0 mg
Natriumchlorid
10,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in der benötigten Menge in zweifach destilliertem Wasser aufgelöst und unter sterilen Bedingungen in Ampullen gefüllt.
Beispiel 66
Suppositoren mit 250 mg Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung eines Suppositoriums:
Wirkstoff
250,0 mg
Fettsäureglycerid
750,0 mg
1000,0 mg
28
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 681 369 A5
Herstellung:
Das Fettsäureglycerid wird geschmolzen, und der Wirkstoff wird darin homogenisiert, dann in Formen gegossen. Ein Suppositorium wiegt 1000,0 mg und enthält 250,0 mg Wirkstoff.
Beispiel 67
Tropfen mit 5% Wirkstoffgehalt
Zusammensetzung:
Wirkstoff
50,0 mg
Sorbltol
340,0 mg
Propylenglycol
100,0 mg
Zitronensäure
1,0 mg
Natriumeitrat
3,0 mg ionfreies Wasser
1,0 cm3
Geschmackstoff
1,0 mg
505,0 mg
Herstellung:
Nach Lösen des Sorbitols, des Wirkstoffes, der Zitronensäure und des Natriumeitrats und der wäss-rigen Lösung von Propylenglycol wird der Geschmacksstoff zugegeben, dann wird filtriert und in Flaschen mit Tropfaufsatz gefüllt.
Beispiel 68
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan a) In einen mit einem Rührer ausgestatteten Kolben mit 250 cm3 Fassungsvermögen werden 40,3 g (0,2 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-thio-cyclohexanon, 100 cm3 wasserfreies Pyridin und 30,2 g (0,21 Mol) 3-Aminooxy-1,2-dihydroxy-propanhydrochlorid eingewogen. Die Reaktion läuft unter intensivem Rühren bei 25°C innerhalb von 3 Stunden vollständig ab. Das Reaktionsergebnis wird mittels Dünnschichtchromatographie kontrolliert. (Benzol:Methylalkohol = 8:1, Kieselgel GF254, Entwicklung: UV-Licht und Joddampf). Die Reaktion wird so lange fortgesetzt, bis der Ausgangsstoff nicht mehr nachgewiesen werden kann.
Am Ende der Reaktion wird das Pyridin bei erniedrigtem Druck abdestilliert, das restliche rote Öl mit 100 cm3 Benzol verdünnt, mit Wasser (5 x 30 cm3) gewaschen und dann lösungsmittelfrei gemacht.
Als Rest bleiben 52,3 g (95%) rotes Öl, 2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(2',3'-dihydroxy-propoxyimino-cy-clohexan.
b) In ein Mischgerät werden 52,3 g (0,19 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-(2',3'-dihydroxy-propoxyi-mino)-cyclohexan, 20,2 g Triäthylamin und 200 cm3 Dichlormethan eingewogen, und dem Reaktionsgemisch wird bei 0°C die mit 20 cm3 Dichlormethan bereitete Lösung von 14,6 cm3 Thionylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten lang gerührt, das salzsaure Salz wird filtriert und die Lösung eingedampft. 32,14 g (0,1 Mol) des erhaltenen 2-(E)-Phenylmethylens-1-(E)-{[(1',2',3'-dioxa-thio-lan-2'-oxyd)-4'-yl]-methyloxy-imino}-cyclohexans, 40,4 g (0,4 Mol) Diisopropylamin und 150 cm3 Aceto-nitril werden 20 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wird bei erniedrigtem Druck eingedampft und der Rest aus n-Hexan kristallisiert.
Ausbeute: 28,4 g (79,3%) weisses Kristall, Schmelzpunkt: 47-49,5°C.
Beispiel 69
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3'-(4-morpholinyl)-2'-(benzoyloxy)-propoxyimino]-cyclooctan
37,25 g (0,1 Mol) R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-[3'-(4-morpholinyl)-2'-hydroxy-propoxyimino]-cy-clooctan werden in 400 cm3 Toluol 12 Stunden lang mit 22,62 g (0,1 Mol) Benzoesäureanhydrid am Siedepunkt umgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit im Verhältnis 1:1 verdünnter wässriger Ammoniumhydroxyd-Lösung gewaschen, die Toluol-Phase über Kaliumcarbonat getrocknet und bei erniedrigtem Druck eingedampft.
Ausbeute: 36,25 g (76,1%) gelbes Öl.
Die Base wird in (E)-2-Butendioat-Salz überführt.
(E)-2-Butendioat Schmelzpunkt: 155-160°C Analyse auf die Formel C33H40N2O8 (592,7) berechnet:
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CH 681 369 A5
errechnet: C = 66,87%; H = 6,80%; N = 4,73%;
gefunden: C = 66,95%; H = 6,82%; N = 4,95%.
UV: Xmax = 270 nm (e = 15 110)
Beispiel 70
R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3'-[bis(2"-methyläthyl)-amino]-2'-benzoyloxy-propoxyimino}-cyclohexan
35,85 g (0,1 Mol) R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-3'-[bis(2"-methyläthyl)]-amino-2'-hydroxy-pro-poxyimino-cyclohexan werden in einem Gemisch aus 500 cm3 Dichlormethan, 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin und 25 cm3 Dimethylformamid 10 Stunden lang mit 14,1 g (0,1 Mol) Benzoylchlorid am Siedepunkt umgesetzt. Dann wird das als Nebenprodukt entstehende Triäthylamin-hydrochlorid filtriert, das Filtrat dreimal mit 20 cm3 5%-iger wässriger Lösung von Natriumhydroxyd gewaschen, über geglühtem MgSCU getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 38,6 g (82,8%) gelbes Öl.
Analyse auf die Formel C29H38N2O3 (462,6) berechnet:
errechnet: C = 75,29%; H = 8,28%; N = 6,06%;
gefunden: C = 74,97%; H = 8,31%; N = 5,98%.
UV: ^ mo v = 222 nm (£ = 74 262)
ilia
UV: ^ ma x2 = 271 nm <e=60 09?)
Beispiel 71
R,S-2-(E)-[3',4'-(MethyIendioxy)-phenyImethyIen]-1-(E)-{3-[bis(1-methyIäthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
Es wird wie in Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt 2-(E)-Phenylmethylen-cycIohex-an-1-on-(E)-oxim 24,5 g (0,1 Mol) 2-(E)-[3',4'-(methylendioxy-phenyImethyIen]-cyclohexan-1-on-(E)-oxim eingewogen werden.
Ausbeute: 38,3 g (95,2%) gelbes Öl.
(E)-2-Butendioat Schmelzpunkt: 196°C Analyse auf die Formel C27H38N2O8 (518,5) berechnet:
errechnet: C = 62,54%; H = 7,39%; N = 5,90%;
gefunden: C = 62,13%; H = 7,30%; N = 5,87%.
UV: Xmax = 304 nm (e = 13 074)
Beispiel 72
a) (+)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyI)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyc!ohexan 71,7 g (0,2 Mol) (gemäss Beispiel 1b) hergestelltes (±)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyl-äthyl)-aminoj-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan werden in 1300 cm3 Methylalkohol gelöst, dann werden 71,6 g (0,2 Mol) (+)-Dibenzoyl-weinsteinsäure zugesetzt. Nach einigen Minuten Rühren beginnen sich in der Lösung Kristalle abzuscheiden. Das Produkt wird bei 5°C kristallisiert und filtriert.
Ausbeute: 70,8 g (98,8%) (+)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cycIohexan-(+)-dibenzoyI-tartarat; Schmelzpunkt: 185-187°C.
Das Tartarat wird in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Dichloräthan mit einer berechneten Menge 1N Natriumhydroxyd-Lösung behandelt, und die Dichloräthan-Lösung wird isoliert und lösungsmittelfrei gemacht. Man erhält (+)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyiminoj-cyclohexan.
[a] = +2,5° (c = 1; Methylalkohol)
Hydrochlorid (1/1)
Schmelzpunkt: 195°C (zerfällt)
fa] 20 = +32,50 (c = 1; Methylalkohol)
Analyse auf die Formel C22H33CIN202 (395,0) berechnet:
errechnet: C = 66,90%; H = 8,93%; Cl = 8,98%; N = 6,39%;
gefunden: C = 66,58%; H = 8,76%; Cl = 8,95%; N = 6,44 %.
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CH 681 369 A5
(E)-2-Butendioat (1/1)
Schmelzpunkt: 145-147°C
[a] 2° = +29,2 ° (c = 1; Methylalkohol)
Analyse auf die Formel C26H38N2O6 (474,6) berechnet:
errechnet: C = 65,79%; H = 8,07%; N = 5,90%;
gefunden: C = 65,83%; H = 7,98%; N = 5,85%.
UV: Xmax = 273 nm (e = 14 377)
b) (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan Es wird wie in Beispiel 72a) beschrieben verfahren. Die beim Herausfiltrieren des (+)-Dibenzoyl-tar-tarat-Salzes gewonnene Mutterlauge wird lösungsmittelfrei gemacht, und aus dem erhaltenen (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan-(+)-diben-zoyl-tartarat wird das (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1 -(E)-{3-[bis(1 -methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-pro-poxyiminoj-cyclohexan wie oben freigesetzt.
[ct]p° = -2,50 (c = 1; Methylalkohol)
Hydrochlorid (1/1)
Schmelzpunkt: 194°C (zerfällt)
[oc]2° = -32,4° (c = 1 ; Methylalkohol)
Analyse auf die Formel C22H25CIN2O2 (395,0) berechnet:
errechnet: C = 66,90%; H = 8,93%; Cl = 8,98%; N = 6,39%;
gefunden: C = 66,82%; H = 8,97%; Cl = 8,87%; N = 6,43%.
(E)-2-Butendioat (1/1)
Schmelzpunkt: 145-147°C
[a] = -29,4° (c = 1; Methylalkohol)
Analyse auf die Formel C26H38N2O6 (474,6) berechnet:
errechnet: C = 65,79%; H = 8,07%; N = 5,90%;
gefunden: C = 65,62%; H = 8,12%; N = 5,93%.
Beispiel 73
a) (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan
71,7 g (0,2 Mol) des gemäss Beispiel 1b) hergestellten Racemats werden in 200 cm3 Dichloräthan gelöst, dann werden 200 cm3 Wasser und 35,8 g (0,1 Mol) (-)-Dibenzoylweinsteinsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden lang bei 15-20°C gerührt, dann wird das Produkt filtriert.
Ausbeute: 69,6 g (97,2%) (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan-(-)-dibenzoyl-tartarat. (-)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan: [et] p° = -2,5° (c = 1; Methylalkohol)
(E)-2-Butendioat
Schmelzpunkt: 145-147°C
[a] jlj0 = -28,9° (c = 1 ; Methylalkohol)
b) (+)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan Die beim Herausfiltrieren des (-)-dibenzoyl-weinsteinsauren Salzes gewonnene Dichloräthan-Mut-terlauge wird nach Trocknen mit Magnesiumsulfat lösungsmittelfrei gemacht.
Ausbeute: 34,9 g (97,4%) (+)-2-(E)-Phenylmethylen-1-(E)-{3-[bis(1-methyläthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan-(-)-dibenzoyl-tartarat [ajp° = +2,5° (c = 1; Methylalkohol)
Hydrochlorid (1/1)
Schmelzpunkt: 194 °C (zerfällt)
[ot] 2° = +32,4° (c = 1 ; Methylalkohol)
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Aminopropanol-Derivate der allgemeinen Formel (I)
    r
    (ch2)n
    (i)
    - worin
    R und R1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder niedere Alkoxygruppe oder zusammen für Methylendioxygruppe stehen,
    R2 und R3 zusammen eine Valenzbindung bilden oder je für Wasserstoffatom stehen,
    R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, C3-7-Cycloalkylgruppe, oder für gesättigte oder ungesättigte Ci-12-Alkylgruppe mit- gerader oder verzweigter Kette, die auch eine Dialkyl-aminoal-kyl, Dimethoxyphenyl- oder Phenylgruppe tragen kann, stehen, oder
    R4 und R5 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom auch einen 4-7 Kohlenstoffatome enthaltenden Ring bilden, in den sich auch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom einbauen kann und der auch einen Phenyl-, Benzyl- oder C-|_3-Alkylsubstituenten tragen kann, wobei der letztere Substituent durch eine Hydroxyl-, eine oder zwei Methoxygruppen, Halogenatome oder Trifluor-me-thylgruppen substituiert sein kann, oder
    R4 und R5 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoff auch einen Piperidinring bilden, welcher durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann und auch eine Doppelbindung enthalten kann,
    R6 für Wasserstoffatom oder Benzoylgruppe steht, und n eine ganze Zahl von 3-6 ist -
    sowie ihre Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumderivate.
    2. R,S-2-(E)-Phenylmethylen-1 -(E)-{3-[bis-(1 -methyIäthyl)-amino]-2-hydroxy-propoxyimino}-cyclohexan nach Anspruch 1.
    3. Pharmazeutische Präparate zur Steuerung und/oder Verbesserung des Herzkreislaufes, Beruhigung des Zentralnervensystems und/oder Verbesserung von Anomalien der Verdauungssystems, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) - worin die Bedeutung von R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben - bzw. ihre Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumderivate sowie pharmazeutisch verträgliche Zusatz-, Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten.
    4. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminopropanol-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
    - worin
    R und R1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder niedere Alkoxygruppe oder zusammen für Methylendioxygruppe stehen,
    R2 und R3 zusammen eine Valenzbindung bilden oder je für Wasserstoffatom stehen,
    r
    (ch2)n
    (I)
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    R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, C3-7-Cycioalkylgruppe, oder für gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Ci-12-Alkylgruppe, die auch eine Dialkyl-aminoalkyl, Dime-thoxyphenyl- oder Phenylgruppe tragen kann, stehen, oder
    R4 und R5 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom auch einen 4-7 Kohlenstoffatome enthaltenden Ring bilden, in den sich auch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom einbauen kann und der auch einen Phenyl-, Benzyl- oder Ci_3-Alkylsubstituenten tragen kann, wobei der letztere Substituent durch eine Hydroxyl-, eine oder zwei Methoxygruppen, Halogenatome oder Trifluor-me-thylgruppen substituiert sein kann, oder
    R4 und R5 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoff auch einen Piperidinring bilden, welcher durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert sein kann und auch eine Doppelbindung enthalten kann,
    R6 für Wasserstoffatom oder Benzoylgruppe steht, und n eine ganze Zahl von 3-6 ist -
    ihrer racemischen der optisch aktiven Formen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Cycloalkan-Derivat der allgemeinen Formel (II)
    - worin R, R1, R2, R3 und n die obige Bedeutung haben und A für Sauerstoff- oder Schwefelatom steht -mit einem substituierten Alkan der allgemeinen Formel (III)
    - worin L für eine HzN-O-Gruppe oder deren Säureadditionssalz, R7 für Hydroxylgruppe und R8 für eine Gruppe der allgemeinen Formel (V)
    - worin R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R9 eine Valenzbindung bildet, steht -umsetzt oder b) ein Cycloalkan-Derivat der allgemeinen Formel (II) - worin R, R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und A für eine = N-OH-Gruppe steht - mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel (III) - worin L für Halogenatom steht und R7 und R8 zusammen für Sauerstoffatom stehen -umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
    2
    cid
    (in)
    (V)
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    CH 681 369 A5
    p
    2
    r r ,1
    (VIII)
    (ch2)n
    - worin R, R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen - mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) - worin R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und R9 für Wasserstoffatom steht-umsetzt oder c) ein Cycloalkan-Derivat der allgemeinen Formel (II) - worin R, Ri, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und A für Sauerstoff- oder Schwefelatom steht - mit einem Glycol-Derivat der allgemeinen Formel (III) - worin L für eine I-feNO-Gruppe oder deren Säureadditionssalz steht und R7 und R8 je für Hydroxylgruppe stehen - umsetzt und das erhaltene Glycol-Derivat der allgemeinen Formel (VI)
    - worin R, R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen - zunächst mit Thionylchlorid, dann mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) - worin R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R9 für Wasserstoffatom steht - umsetzt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein therapeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder quaternäres Ammonium-Derivat überführt oder aus einem Salz eine Base der allgemeinen Formel (I) freisetzt.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als basisches Kondensierungsmittel ein Alkalimetallhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, verwendet wird.
    6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als basisches Kondensierungsmittel ein Alkalimetallhydroxyd, vorzugsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd oder deren Gemisch, verwendet wird.
    7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als inertes Lösungsmittel ein pro-tisches Lösungsmittel verwendet wird.
    8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als inertes Lösungsmittel ein apolares aprotisches Lösungsmittel verwendet wird.
    9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung gemäss Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I) - worin
    R, Ri, R2, R3, R4, R5- R6 und n die obige Bedeutung haben - bzw. deren Säureadditionssalz(e) oder quaternäre^) Ammonium-Derivat(e) unter Verwendung von pharmazeutisch verträglichen Zusatz-, Trägerund/oder Hilfsstoffen zu 1-500 mg schweren, zur einmaligen Verabreichung geeigneten Arzneimitteln formuliert wird bzw. werden.
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff eine oder mehrere der mit einem der Verfahren gemäss Anspruch 4-8 hergestellten Verbindungen verwendet wird bzw. werden.
    34
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