NL9001865A - Nieuwe aminopropanolderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze omvatten. - Google Patents

Nieuwe aminopropanolderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze omvatten. Download PDF

Info

Publication number
NL9001865A
NL9001865A NL9001865A NL9001865A NL9001865A NL 9001865 A NL9001865 A NL 9001865A NL 9001865 A NL9001865 A NL 9001865A NL 9001865 A NL9001865 A NL 9001865A NL 9001865 A NL9001865 A NL 9001865A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
group
defined above
process according
procedure
Prior art date
Application number
NL9001865A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of NL9001865A publication Critical patent/NL9001865A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/20—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups being part of rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/58—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Description

Nieuwe aminopropanolderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze omvatten.
Technisch gebied
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe, farmaceutisch-actieve, racemische of optisch-actieve verbindingen van formule I
Figure NL9001865AD00021
waarin R en R1 onafhankelijk waterstofatoom, halogeenatoom, of lager alkoxy zijn, of te zamen een methyleendioxy-groep voorstellen, R2 en R3 te zamen een chemische binding voorstellen of onafhankelijk voor een waterstofatoom staan, R* en R5 onafhankelijk een waterstofatoom, een rechte of vertakte Cj.j-cycloalkylgroep, een verzadigde of onverzadigde CM2-alkylgroep, eventueel gesubstitueerd door één of meer dialkylaminoalkyl-, di-methoxyfenyl- of fenylgroepen, zijn, of R* en R5 te zamen met het naburige stikstofatoom een 4- tot 7-ring vormen, eventueel omvattende een zuurstof, zwavel- of een verder stikstofatoom, welke ring eventueel gesubstitueerd is door een fenyl-, benzyl-, of C1.3-alkylgroep en de genoemde substituenten een hydroxygroep, één of twee methoxygroepen, halogeen-atomen of trifluormethylgroepen kunnen dragen, of R4 en R5 te zamen met het naburige stikstofatoom een pipe-ridinering vormen, die eventueel gesubstitueerd is door een fenyl- of benzylgroep en, indien gewenst, het een dubbele binding omvat, R6 voor een waterstofatoom of een benzoylgroep staat, en n een geheel getal van 3 tot 6 voorstelt, de zuuradditiezouten en quaternaire ammoniumderivaten daarvan, alsmede cardiale circulatie regelende en/of verbeterende, het centrale zenuwstelsel kalmerende en/of het spijsverterings-stelsel-onregelmatigheden verbeterende farmaceutische samenstellingen, die deze verbindingen bevatten.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op alle mogelijke stereoïsomeren van aminopropanolderivaten van formule I en op het mengsel daarvan.
De uitvinding omvat eveneens de bereiding van verbindingen van formule I.
Achtergrond van de stand van de techniek
Sommige aminohydroxypropoxyiminoderivaten zijn bekend op dit vakgebied, maar hun chemische structuur en farmaceutische activiteit zijn erg verschillend van die van de verbindingen van de onderhavige uitvinding.
Het fluoreenderivaat "IPS-339" van formule (a)
Figure NL9001865AD00031
(a) vertoont een beta-adrenergisch blokkerende werking.
Het methylcyclopropylketonderivaat van formule (b)
Figure NL9001865AD00041
(b) (bekend als Falintolol) vertoont eveneens beta-adrenergische blokkeringsactiviteit.
Verbinding van formule (c) (bekend als Paradoxim)
Figure NL9001865AD00042
(c) heeft een bloeddruk-reducerende activiteit.
Peraclopone (verbinding van formule d)
Figure NL9001865AD00043
(d) reduceert het niveau van lipiden.
Het Belgische octrooischrift nr. 886.471 beschrijft verbindingen van formule IX
Figure NL9001865AD00044
IX
waarin L een benzothiofeengroep voorstelt, terwijl B voor een secundaire aroinegroep staat. De verbindingen vertonen een beta-adrenergische blokkerende en anti-aritmische activiteit.
De gepubliceerde PCT-octrooiaanvrage nr. 8402908 heeft betrekking op carbostiryl-ketoximderivaten die niet alleen een beta-adrenergisch blokkerende activiteit vertonen, naar eveneens een antiglaucomische activiteit.
Het Belgische octrooischrift nr. 838.440 beschrijft beta-adrenergisch blokkerende, bloeddruk-reducerende en cardiovasculaire verbindingen van formule IX, waarin L een polycyclische ring voorstelt (bijvoorbeeld fluoreen, indaan, xan-thaan, tetrahydronaftaleen, enz.) of fenyl- of naftylketon en B altijd voor een secundaire aminogroep staat.
Het Amerikaanse octrooischrift nr. 4.652.586 heeft betrekking op verbindingen van formule IX, waarin L fluoreen is en B een secundaire aminogroep is. De verbindingen reduceren de inwendige druk van het oog en vertonen een selectieve beta-twee-adrenergische antagonistische werking.
De chemische structuur van de nieuwe aminopropanol-derivaten van formule I is fundamenteel verschillend van die van de verbindingen volgens de stand van de techniek. De activiteit van de nieuwe verbindingen van de uitvinding is verrassend en niet voorspelbaar, en hoewel slechts weinig van de nieuwe aminopropanolderivaten van formule I een anti-aritmische activiteit vertonen, is deze activiteit niet gebaseerd op de beta-adrenergisch blokkerende werking.
De nieuwe aminopropanolderivaten van formule I kunnen op verschillende manieren worden bereid.
Ze kunnen worden bereid bijvoorbeeld door het laten reageren van een cycloalkaanderivaat van formule II
Figure NL9001865AD00051
Π, waarin R, R1, R2, R3 en n hetzelfde zijn ale hiervoor gedefinieerd en A een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, net een gesubstitueerde alkaan van formule III,
Figure NL9001865AD00061
III
Figure NL9001865AD00062
waarin L een groep voorstelt van formule H2N-0-, of het zuur-additiezout daarvan, R7 is hydroxyl en R8 is een groep van formule V,
V
waarin R* en R5 hetzelfde zijn zoals hierboven gedefinieerd en R9 voor een chemische binding staat.
Overeenkomstig een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze kunnen de nieuwe aminopropanolderivaten van formule I worden bereid door het laten reageren van een cycloalkaan-derivaat van formule II, waarin R, R1, R2, R3 en n hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd en A een groep voorstelt van formule =N-OH, met een halogeenderivaat van formule III, waarin L is een halogeenatoom en R7 en R8 te zamen een zuurstofatoom voorstellen, en het laten reageren van een aldus verkregen verbinding van formule VIII,
Figure NL9001865AD00063
VIII
waarin R, R1f R2, R3 en n hetzelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd, net een anine van formule V, waarin R4 en Rs hetzelfde zijn als hiervoor gedefinieerd en R9 een waterstofatoom voorstelt.
Overeenkomstig een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding kunnen de nieuwe aminopropanolderivaten van formule I bereid worden door het laten reageren van een verbinding van formule II, waarin R, R1, R2, R3 en n hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd en A een zuurstof- of zwavel-atoom voorstelt, met een glycolderivaat van formule III, waarin L voorstelt H2N-0- of het zuuradditiezout daarvan en R7 en R8 onafhankelijk hydroxylgroepen zijn, en het laten reageren van het aldus verkregen glycolderivaat van formule VI
Figure NL9001865AD00071
VI, waarin R, R1, R2, R3 en n hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd, eerst met thionylchloride, en daarna met een amine van formule V, waarin R4 en R5 hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd en R9 een waterstofatoom voorstelt.
Deze nieuwe aminopropanolderivaten van formule I, waarin R6 een waterstofatoom voorstelt, terwijl R, R1, R2, R3, R4, R5 en n hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd, kan men laten reageren met een reactief benzoëzuurderivaat, bij voorkeur met benzoëzuuranhydride, teneinde nieuwe aminopropanolderivaten van formule I te verkrijgen, waarin R, R1, R2, R3, R4, R5 en n hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd en R6 een benzoylgroep is.
Die verbindingen van formule II, waarin A voor een zuurstof- of zwavelatoom staat, kunnen bereid worden overeenkomstig J. Chem. Soc. 1955. 1126 of J. Am. Chem. Soc. 77. 624 (1955), terwijl die, waarin A een groep voorstelt van formule =N-OH bereid kunnen worden volgens bijvoorbeeld Org. Synth.
Coll. deel II. 70.
De verbindingen van formule III, waarin L is H2N-0-, R7 is hydroxyl en R8 is een groep van formule V, waarin R4 en R5 hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd en R9 een chemische binding is, kunnen bereid worden volgens J. Pharm. Sci. .58, 138 (1969).
De reactie van verbindingen van formule II met verbindingen van formule III - waarin R, R1, R2, R3, A en n hetzelfde zijn als hiervoor gedefinieerd, L is H2N-0- of het zuur-additiezout daarvan, R7 is hydroxyl en R8 is een groep van formule V, waarin R4 en R5 hetzelfde zijn als hiervoor gedefinieerd en R9 voor een chemische binding staat - kan bij voorkeur uitgevoerd worden in een inert oplosmiddel of in een mengsel van inerte oplosmiddelen. Dergelijke oplosmiddelen kunnen bijvoorbeeld zijn alcoholen, bij voorkeur ethanol of pyridine, triëthylamine, enz..
De temperatuur van de reactie kan binnen brede grenzen variëren. De reactie kan zelfs bij kamertemperatuur worden voltooid, maar overeenkomstig onze eigen experimenten kan de optimale reactiesnelheid bereikt worden bij het kookpunt van het reactiemengsel.
Indien de nieuwe aminopropanolderivaten van formule I bereid worden door het laten reageren van een verbinding van formule II met een verbinding van formule III, waarin R, R1, R2, R3 en n hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd, L is een halogeenatoom, A is een groep van formule =N-OH, terwijl R7 en R8 te zamen een zuurstofatoom voorstellen, en de aldus verkregen epoxy-verbinding van formule VIII geamineerd wordt met een verbinding van formule V, waarin R4 en R5 hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd en R9 een waterstofatoom is, kan de reactie worden uitgevoerd in een inert of relatief inert oplosmiddel in de aanwezigheid van een basisch condenseringsmid-del. Als inert oplosmiddel wordt bij voorkeur natriumamide of natriumhydride gebruikt. Met zekerheid kan hetzelfde resultaat bereikt worden, wanneer een ander alkalimetaalamide of -hydri-de als oplosmiddel wordt gebruikt. Echter indien een alkali-metaal als condenseringsmiddel wordt gebruikt zijn de alcoholen, bijvoorbeeld ethylalcohol en propylalcoholen, de oplos- middelen die de meeste voorkeur genieten. Indien een alkali-metaalhydroxide als condenseringsmiddel wordt gebruikt, is water eveneens een geschikt oplosmiddel. (In dit laatste geval is water een "relatief inert oplosmiddel", aangezien het met de epoxy-ring reageert na een langere reactietijd en bij hogere temperaturen). De aminering van de epoxy-verbinding kan uitgevoerd worden in een inert milieu, zoals alcoholen, bijvoorbeeld ethanol, acetonitril, dioxan, tetrahydrofuran, enz., maar indien de reactie wordt uitgevoerd door het gebruiken van aminen met een hoger kookpunt, kan het eveneens zonder oplosmiddel worden voltooid, aangezien het amine eveneens als een oplosmiddel dient.
Indien de nieuwe aminopropanolderivaten van formule I bereid worden door het laten reageren van een verbinding van formule II met een verbinding van formule III, waarin R, R1, R2, R3 en n hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd, L is H2N-0- en R7 en R8 elk onafhankelijk een hydroxylgroep voorstellen, kan de reactie worden uitgevoerd in inerte oplosmiddelen, bijvoorbeeld in alcoholen, zoals methyl- of ethyl-alcohol, benzeen en de homologen daarvan, ethers, enz., in aanwezigheid van een organische base, bijvoorbeeld pyridine, lutidine, triëthylamine. De reactie kan eveneens worden uitgevoerd door het gebruiken van een overmaat van de organische base als oplosmiddel. De aldus verkregen glycolderivaten kan men laten reageren met thionylchloride in een inert oplosmiddel, bij voorkeur in gehalogeneerde alkanen (zoals dichloor-ethaan, dichloormethaan, chloroform, enz.), en het aldus verkregen l,2,3-dioxathiolaan-2-oxidederivaat kan men laten reageren met een amine van formule V, waarin R4 en R5 hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd en R9 een waterstofatoom is, in een inert oplosmiddel of zonder oplosmiddel.
Deze nieuwe aminopropanolderivaten van formule I, waarin R6 een waterstofatoom voorstelt, terwijl R, R1, R2, R3, R4, R5 en n hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd, kunnen in andere verbindingen van formule I worden omgezet. Men kan ze laten reageren met benzoëzuuranhydride in een inert oplosmiddel teneinde derivaten van formule I te verkrijgen, waarin R, R1, R2, R3, R4, R5 en n hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd en R6 een benzoylgroep is.
De nieuwe aminopropanolderivaten van formule I kunnen worden omgezet in farmaceutisch-aanvaardbare zuuradditiezouten of quaternaire ammoniumderivaten. Voor de bereiding van de zuuradditiezouten kunnen waterstofhalogeniden, zwavelzuur, fosforzuur, wijnsteenzuur, barnsteenzuur, azijnzuur, fumaar-zuur, maleinezuur, methaansulfonzuur, propionzuur, enz. worden gebruikt. Voor de bereiding van quaternaire ammoniumverbindin-gen laat men de verbindingen van formule I reageren met geschikte reactanten voor quaternisering, bijvoorbeeld met alkylhalogeniden.
De nieuwe aminopropanolderivaten van formule I kunnen één of twee asymmetrische koolstofatomen omvatten, afhankelijk van het karakter van de substituenten, en aldus kunnen één of meer racemische of twee of meer optisch-actieve vormen van verbindingen van formule I worden bereid. De uitvinding omvat alle racemische en optisch-actieve vormen van verbindingen van formule I. Indien de eerstgenoemde verbindingen of tussenpro-dukten bereid worden in de vorm van een diastereoïsomeer-mengsel, kunnen ze gescheiden worden in de racemische of optisch-actieve isomeren in een op zich bekende wijze, bijvoorbeeld door gefractioneerde destillatie, kristallisatie, chro-matografie of door het vormen van diasteroïsomere zouten met behulp van optisch-actieve zuren, zoals wijnsteenzuur, diben-zoylwijnsteenzuur of kamfersulfonzuur.
Volgens onze experimenten bleken de nieuwe aminopropanolderivaten van formule I biologisch actief te zijn, bij het onderzoeken van de farmaceutische activiteit. Onder de waargenomen biologische activiteiten zijn de meest kenmerkende de anti-anginale en/of anti-aritmische activiteit, remming van maagafscheidingsprodukten (maagzuurafscheiding), plaatselijk verdovend, tranquillo-sedatieve, anti-ontstekings-, analgeti-sche en in sommige gevallen calcium-antagonistische activiteit.
De proef voor acute giftigheid werd uitgevoerd door het gebruiken van 10 witte muizen (CFLP-stam) (zowel mannelijk als vrouwelijk), die 18 tot 22 g wogen, in iedere doserings-groep. De verbindingen van de uitvinding werden oraal toegediend in een dosis van 20 ml/kg.
Na de toediening van de verbindingen werden de dieren gedurende 14 dagen geobserveerd. De dieren werden in een kunststoffen doos gehouden en op houten spaanders in een ruimte bij kamertemperatuur. Ze konden leidingwater consumeren en standaardmuisvoer ad libitum. De giftigheidsgegevens werden bepaald door middel van de werkwijze van Litchfield en Wilcoxon (Litchfield, J.T., Wilcoxon, F.W.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 26# 99 [1949]).
Verbinding volgens werkvoorbeeld nr. LD50 mg/kg po.
4 1800 1 400 28 1500 14 900 27 ongeveer 1000 29 1300 32 meer dan 2000 31 ongeveer 1000 30 1100 22 900 23 130 18 meer dan 1000 26 meer dan 1000 35 600 25 900 20 meer dan 1000 36 700 42 meer dan 1000 37 meer dan 1000 33 meer dan 1000 43 800 19 800 34 meer dan 1000 21 700 2 600 10 900 8 800 9 700 15 meer dan 1000 7 meer dan 1000 38 meer dan 1000
Verbinding volgens werkvoorbeeld nr. LD50 mg/kg po.
16 meer dan 1000 17 meer dan 1000 6 meer dan 1000 11 meer dan 1000 3 meer dan 1000 5 meer dan 1000 39 meer dan 1000 24 meer dan 1000 44 600 46 meer dan 1000 13 meer dan 1000 12 1000 47 700 45 meer dan 1000 41 meer dan 1000 40 800 69 meer dan 1000 49 meer dan 1000 48 meer dan 1000 50 1000 52 meer dan 1000 51 100 tot 500 53 meer dan 1000 54 600 55 meer dan 1000
Het narcose-versterkende effect van de verbindingen van de uitvinding werd op witte muizen onderzocht, met 6 dieren in iedere groep. Aan de muizen werden oraal de verbindingen van de uitvinding toegediend, en daarna werden zowel de controle- als de te onderzoeken groepen intraveneus 40 mg/kg hexobarbital toegediend teneinde de muizen in slaap te brengen (Kaergard en medewerkers).
Die dieren werden beschouwd een positieve reactie te hebben, waarvan de slaaptijd 2,5 keer hoger was dan de gemiddelde slaaptijd van de controlegroep (Kaergard Nielsen, G., Magnussen, M.P., Kampmann, E., Frey, H.H.: Archt. Int. Pharma- codyn. 2, 170 (1967), en de ED50-gegevens werden berekend door het gebruiken van de aldus verkregen getransformeerde gegevens.
Verbinding van werkvoorbeeld nr. ED50 mg/kg po. TI
28 75 20 14 80 11 27 35 29 29 30 43 32 50 >40 23 16 8 18 25 >40 26 140 >7 35 11,5 52 20 21,5 >46,5 36 14 50 42 14,5 >69 37 50 >20 43 50 16 19 26 31 34 145 >7 9 30 23 7 70 14 _38_61_16
Chloordiazepoxide 10 62
Meprobamaat_260_4,2
Onderzoeken van het anti-aritmische effect op ratten Methode
De proef werd uitgevoerd door het gebruiken van de gemodificeerde werkwijze van Marino en medewerkers op ratten die 160 tot 200 g wogen. De dieren werden onder narcose gebracht door middel van ethyluretaan (1,2 g/kg ip.). Aconitine werd intraveneus toegediend in een dosis van 75 jtig/kg in de vorm van een bolusinjectie. De ECG-veranderingen werden geregistreerd in standaard II opgeleverd 5 minuten na de toediening van aconitine. De waargenomen veranderingen werden geclassificeerd in klassen 0 tot 5. De verbindingen van de uit- vinding werden respectievelijk 2 minuten of 60 minuten voor de parenterale of orale toediening van aconitine toegediend. Evaluatie; klasse 1 : soms vindt een extrasystol plaats klasse 2 ; om de andere is een extrasystol klasse 3 : extrasystolen in groepen klasse 4 ; ieder is een extrasystol klasse 5 : fibrillatie, dood (Marmo, E., DiGiacomo, S., Imperatore, A.; Arzneimittel-Forschung 2j0, 12 [1970]).
Intraveneuze toediening
Verbinding volgens Effect % ED50 mg/kg werkvoorbeeld nr._4 mcr/kcr iv. dosis_jy.
23 -83 0,36 1 -89,5 1,21 14 -83 1,64 35 -100 1,84 19 -76 3,29 18 -50 10 -47 21 -46 2 -43 48 -43,5 _54_-56,0___3.47
Mexiletine -21
Dilthiazem -27
Chinidine -29 9,85
Prooanolol_zl_____5>81
Per os-toedienina
Verbinding volgens Effect % ED50 lD50 TI
werkvoorbeeld nr. 100 mg/kg dosis mg/kg mg/kg po.
--__--op rat__ -^-~......--22.3 1763.5 64.6
Chinidine - 52% ong. i00 1132 ong. 11,3
Propanolol - 50%
Pindolol_- 52%_________
De verbinding volgens voorbeeld 1, oraal toegediend, heeft een vermeerderd effect, vergeleken met de controlever-bindingen ten aanzien van de absolute dosis, zijn therapeutische activiteitbereik is 5,8 keer hoger dan die van Chinidine.
Anti-anainale werking bii ratten
De proef werd uitgevoerd door het gebruiken van ratten, die 180 tot 220 g wogen. De dieren werden onder narcose gebracht door middel van chloralose-urethaan (70 tot 700 mg/kg ip.). De ECG-veranderingen werden geregistreerd in standaard II, opgenomen met behulp van naaldelektroden. De anti-anginale werking werd gemeten door middel van de Nieschultz-methode. De coronaire insufficiëntie werd veroorzaakt door vasopressine (1 NE/kg, iv.). De grootte van de T-golf werd vóór en na toediening van vasopressine in zowel de controle- als onderzoekgroepen gemeten. De verbindingen van de uitvinding werden 2 minuten vóór de toediening van vasopressine toegediend (Nieschultz, O., Popendiker, K., Hoffmann, I.: Arzneimittel-Forschung 5, 680 [1955]).
Verbinding volgens werkvoorbeeld nr. ED50 mg/kg iv.
26 ongeveer 2,0 36 1,28 43 ongeveer 2,0 10 1,62 11 0,93 44 1,93 47 1,29 51 0,43 _55_1.77
Prenilamine_6.5
Plaatseliike analcetische werking
De proeven werden uitgevoerd volgens de werkwijze van Truant d'Amoto. 0,2 ml proefmateriaal werd rond de nervus ischiadicus in het midden van de femur met een naald van 1 cm lengte geïnjecteerd. Het criterium van analgetische werking was het ontbreken van de motorische beheersing van de voet-spieren.
De werkingsduur werd geregistreerd en de 50% doelmatige concentratie (EC50) werd berekend op basis van de dosis-werkingscurve. Lidocaïne werd als vergelijkend materiaal gebruikt. (Truant, A.P., d'Amato, D.: Acta Chir Scand. 116.
351 [1958]).
Verbinding volgens EC50 % Werkingsduur in werkvoorbeeld nr._conc. van 0.5 %_ 1 0,04 binnen 2,5 tot 17 uur 26 0,22 49 minuten 21 0,24 89 minuten 46 0,19 81 minuten 47 0,18 93 minuten 40 0,19 68 minuten 48 0,31 122 minuten _51_0.28_103 minuten_
Licodaine_0.19_34 minuten_
Maagzuuruitscheidingsoroef
De proef werd uitgevoerd volgens de operationele werkwijze van Shay. Ratten, die 200 tot 250 g wogen werden gedurende 48 uur vastgemaakt. Op de dag van de proef werd de py-lorus van de dieren onder ethernarcose gebonden. De proefver-bindingen werden oraal 3 uur voor de operatie toegediend. Aan de dieren van de controlegroep werd slechts de dragerstof toegediend. 4 uur na de operatie werd de maag verwijderd, de in-houd daarvan werd gecentrifugeerd en de hoeveelheid aan vrij zuur werd bepaald door middel van titratie met 0,1 N natriumhydroxide.
De activiteit van de verbindingen van de onderhavige uitvinding bereiken of overschrijden de activiteit van Cimeti-dine en overschrijden in hoge mate de afscheidingsremmende werking van Trithiozine. (Shay, H., Komarov, S.A., Fels, S.S., Meranze, D., Gruenstein, M., Siplet, H.: Gastroenterology 5, 45 [1945]).
Verbinding volgens Dosis po. Remming van werkvoorbeeld nr._ma/ka_vrij zuur. % 4 200 77 1 200 70 29 260 87 32 400 62 18 200 68 26 200 92 100 66 33 200 100 43 160 32 11 200 62 13 200 74 45 200 100 41 200 67 40 160 57 _48_100_75
Cimetidine 100 66 200 91
Trithiozine 100 30 _400_63
Uitaeoefend effect op de oeristaltiek van maag en ingewanden De antiperistaltische werking van de verbindingen werd onderzocht door middel van de werkwijze van Stickney en medewerkers op witte muizen van beide sexen, die 20 tot 25 g wogen. De te onderzoeken verbindingen werden 60 minuten vóór de toediening van koolstofsuspensie per os toegediend aan groepen die elk 10 muizen omvatten. De dieren van de controlegroepen werden tegelijkertijd en op dezelfde wijze met alleen de dragerstof behandeld. De muizen werden 10 minuten na de toediening van de koolstofsuspensie gedood, en de gehele lengte van de ingewanden alsmede de lengte van de met koolstofsuspensie gevulde ingewanden werd gemeten.
Verbinding volgens ed50 mg/kg po. TI
werkvoorbeeld nr._ 1 ongeveer 80 ongeveer 5 20 ongeveer 100 ongeveer 10 36 ongeveer 100 ongeveer 7 15 140 7 38 23 44 6 140 7 11 100 10 5 70 14 30 130 8 24 ongeveer 150 ongeveer 7 _12_ongeveer 200_ongeveer 5
Papaverine boven 280 mg/kg (36 % remming) _ED50 kan niet bepaald worden.
De therapeutische index (TI), aangegeven in de bovenstaande tabellen, werd als volgt berekend: LD50
Therapeutische index TI = --------- ed50
De verbindingen van formule I, overeenkomstig de uitvinding, kunnen goed worden geabsorbeerd, indien ze of oraal of parenteraal worden toegediend. De verbinding van formule (e), beschreven in het Amerikaanse octrooischrift nr.
4.621.101 is bekend als een uitstekend anti-aritmisch middel. De verbinding heeft een ED50 per os/ED50 iv ® 32,77/0,54 = 60,5 waarde. De verbinding volgens voorbeeld 1 van de onderhavige aanvrage heeft een ED50 per os/ED50 iv = 24,36/1,21 = 20,6 waarde, en dit betekent dat de absorptiewaarden van deze verbinding veel beter zijn dan die van de geciteerde verbinding van formule (e), welke als standaard voor vergelijkingsdoel-einden is gebruikt.
De verbindingen van formule I, de zuuradditiezouten of de quaternaire ammoniumderivaten daarvan, kunnen worden omgezet in speciale cardiale circulatie regulerende en/of verbeterende, centraal zenuwstelsel kalmerende en spijsverterings- stelsel-onregelmatigheden verbeterende farmaceutische formuleringen in een op zich bekende wijze door het gebruiken van farmaceutisch-aanvaardbare dragers en/of verdunningsmiddelen en/of excipiëntia. Eén dosis van de farmaceutische samenstelling kan 0,5 tot 500 mg van verbindingen van formule I, de zuuradditiezouten of de quaternaire ammoniumderivaten daarvan, omvatten.
De uitvinding wordt verder door middel van de volgende, niet-1imiterende voorbeelden geïllustreerd. (De smeltpunten en kookpunten die in de voorbeelden verschijnen zijn niet gecorrigeerd).
Voorbeeld 1 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-{3-[bis-(1-methylethyl)amino]-2-hydroxypropoxyimino}cyclohexaan a) 2-(E)-fenylmethyleencyclohexan-l-on-(E)-oxim (20,13 g; 0,1 mol) wordt omgezet in een zout met behulp van natriumhydride (4,8 g; 0,1 mol, 50% olie-achtige dispersie) in het mengsel van dimethylformamide en benzeen, en dit zout wordt gecondenseerd met l-chloor-2,3-epoxypropaan (10,18 g; 0,11 mol) bij een temperatuur van 40 tot 50'C. Het roeren wordt voortgezet totdat het oxim niet gedetecteerd kan worden in het reactiemengsel door middel van dunne-laag-chromatogra-fie (Kieselgel 60 F254; eluens: 4:l-mengsel van n-hexaan en dioxaan). Het reactiemengsel wordt met water gewassen, het oplosmiddel wordt afgedestilleerd en het teruggewonnen produkt wordt zonder verdere zuivering gebruikt.
Opbrengst: 26,2 g (96,3%) geelachtige olie b) Het volgens punt a) verkregen produkt (26,2 g; 0,96 mol) laat men reageren met diisopropylamine (11,13 g; 0,11 mol) bij de kooktemperatuur van het reactiemengsel. Het koken wordt voortgezet totdat het uitgangsmateriaal niet meer kan worden gedetecteerd door middel van dunne-laag-chromato-grafie (Kieselgel 60 F254; eluens: een 4:l-mengsel van benzeen : methanol).
Het oplosmiddel wordt afgedestilleerd en het produkt wordt gezuiverd door middel van neerslag van zuur tot alkalisch milieu.
Opbrengst: 32,0 g (89%).
Smeltpunt: 47-49°C (n-hexaan).
Analyse voor formule C22H34N202:
Berekend : C = 75,70% ; H - 9,56% ? N = 7,81%;
Gevonden ; C = 75,63% ; H = 9,42% ; N = 7,93%.
117 : λ „,βχ = 276 nm (e = 14 802) (E)-2-buteendioaat (1/1) Smeltpunt: 173-6*0.
Analyse voor formule C26H38N206 (474,58):
Berekend : C = 65,79% ; H = 8,07% ; N » 5,90%;
Gevonden : C = 66,35% ; H = 8,16% ; N = 5,94%.
UV : λ max = 273 nm (€ = 14 377)
Hvdrochloride (1/1) Smeltpunt: 189-92*C.
Analyse voor formule C22H35C1N202 (394,77):
Berekend : C = 66,90% ; H = 8,93% ; N = 6,39% ; Cl = 8,98%;
Gevonden : C = 65,60% ; H = 8,86% ; N = 7,13% ; Cl = 8,99%.
Hvdrobromide (1/1) Smeltpunt: 180-83"C
Analyse voor formule C22H35BrN202 (439,436):
Berekend : C = 60,13% ; H = 8,03% ; N = 6,38% ; Br = 18,29%;
Gevonden : C = 59,86% ; H = 7,99% ; N = 6,33% ; Br = 18,17%.
Butaandioaat (1/1) Smeltpunt: 129-31°C
Analyse voor formule C26H40N2°6 (476,6):
Berekend : C = 65,52% ; H = 8,46% ; N = 5,88%;
Gevonden : C = 65,33% ; H = 8,44% ; N = 5,91%.
Ethaandioaat (1/1)
Analyse voor formule C24H36N206 (448,55):
Berekend : C = 59,98% ; H = 7,55% ; N = 5,83%;
Gevonden : C = 59,77% ; H = 7,53% ; N = 5,85%.
(Z)-2-buteendioaat (1/1)
Analyse voor formule C26H38N206 (474,58):
Berekend : C = 65,79% ; H = 8,07% ; N = 5,90%;
Gevonden : C = 66,11% ; H = 8,00% ; N = 5,88%.
Voorbeeld 2 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-[3-(1,1-dimethylethylamino)-2-hydroxypropoxyimino]cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 1/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 1/b wordt gevolgd, behalve dat 2-amino-2-methylpropaan (8,05 g; 0,11 mol) wordt gebruikt in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 27,4 g (83%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 182-5*C.
Analyse voor formule C22H32N204 (338,50):
Berekend : C = 68,01% ; H = 8,38% ; N = 7,21%;
Gevonden : C = 65,57% ; H = 8,36% ; N = 7,08%.
uv : λ max = 274 nm (e = 15 120)
Voorbeeld 3 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-(3-hexylamino-2-hydroxy-propoxyimino)cyclohexaan
De werkwijze van voorbeeld 1 wordt gevolgd, behalve dat in plaats van l-chloor-2,3-epoxypropaan l-broom-2,3-epoxypropaan (15,07 g; 0,11 mol) wordt gebruikt en in plaats van diisopropylamine n-hexylamine (11,13 g; 0,11 mol) wordt gebruikt.
Opbrengst: 28,3 g (79%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 155-8°C.
Analyse voor formule C24H36N2°4 (416,55):
Berekend : C = 69,20% ; H = 8,71% ; N = 6,73%;
Gevonden : C = 68,85% ; H = 8,68% ; N = 6,75%.
UV : λ max = 276 nm (e = 15 700)
Voorbeeld 4 R,S-2”(E)-fenylmethyleen-1-(E)-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-21-hydroxypropoxyimino]cyclohexaan
De werkwijze van voorbeeld 1 wordt gevolgd, behalve dat in plaats van ethanol methanol wordt gebruikt, en in plaats van diisopropylamine 1-methylpiperazine (11,0 g; 0,11 mol) wordt gebruikt.
Opbrengst: 32,9 g (92%).
(E)-2-buteendioaat (1/2) Smeltpunt: 179-181°C.
Analyse voor formule C29H39N3O10 (589,68):
Berekend : C = 59,07% ; H = 6,67% ; N = 7,13%;
Gevonden : C = 58,91% ; H = 6,68% ; N = 7,20%.
UV Ï λ max = 275 nm (e = 12 995)
Voorbeeld 5 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-2-hydroxypropoxyimino]cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld l/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 1/b wordt gevolgd, behalve dat 1-fenylpiperazine (17,85 g; 0,11 mol) wordt gebruikt, in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 38,2 g (91%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 164-7*C.
Analyse voor formule C28H35N304 (477,58):
Berekend : C = 70,41% ; H - 7,39% ; N = 8,80%?
Gevonden : C = 70,05% ? H = 7,41% ? N = 8,68%.
UV ï λ maxi = 251 nm (€ = 20 501) λ max2 = 274 nm (€ = 17 436)
Voorbeeld 6 R, S-2-(E)-fenylmethyle >n-l-(E)-[3-(4-fenylmethyl-l-piperazinyl) -2-hydroxypropoxyimi.no] cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 1/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 1/b wordt gevolgd, behalve dat 1-fenylmethylpiperazine (19,39 g; 0,11 mol) wordt gebruikt, in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 39,0 g (90%).
(E)-2-buteendioaat (1/2) Smeltpunt: 179-83°C.
Analyse voor formule C35H43N3O10 (665,71):
Berekend : C = 63,14% ? H = 6,51% ; N = 6,31%;
Gevonden : C = 63,23% ; H = 6,44% ? N = 6,19%.
UV : λ max = 270 nm (e = 16 304)
Voorbeeld 7 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-[3-(3,4-dimethoxyfenylethyl-amino)-2-hydroxypropoxyimino]cyclohexaan
De werkwijze van voorbeeld 1 wordt gevolgd, behalve dat 3,4-dimethoxyfenylethylamine (19,94 g; 0,11 mol) wordt gebruikt, in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 34,2 g (78%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 94-98°C.
Analyse voor formule C28H36N206 (378,23):
Berekend : C = 67,72% ? H = 7,31% ? N = 5,64%;
Gevonden : C - 66,87% ; H = 7,22% ; N = 5,76%.
UV : λ max = 270 nm (€ = 17 822)
Voorbeeld 8 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-(3-pyrrolidiny1-2-hydroxypropoxyimino) cyclohexaan
De werkwijze van voorbeeld 1 wordt gevolgd, behalve dat pyrrolidine (7,82 g? 0,11 mol) wordt gebruikt, in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 27,3 g (83%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 168-174*0.
Analyse voor formule C22H30N2°4 (386,48):
Berekend : C = 68,36% ; H - 7,92% ; N = 7,25%;
Gevonden : C = 68,86% ; H « 8,08% ; N = 7,28%.
ÜV : λ max = 284 nm <€ m 14 556)
Voorbeeld 9 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-(3-piperidinyl-2-hydroxy-propoxyimino)cyclohexaan
De werkwijze van voorbeeld 1 wordt gevolgd, behalve dat piperidine (9,37 g; 0,11 mol) wordt gebruikt, in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 29,7 g (87%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 167-9°C.
Analyse voor formule 023Η32Ν204 (400,51):
Berekend : C = 68,97% ; H = 8,05% ; N = 7,00%;
Gevonden : C = 68,57% ; H = 8,01% ? N = 7,12%.
UV : λ max = 276 nm (e = 13 852)
Voorbeeld 10 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-(3-hexamethyleenimino-2-hydroxypropoxyimino)cyclohexaan
De werkwijze van voorbeeld 1 wordt gevolgd, behalve dat hexahydro-lH-azepine (10,91 g; 0,11 mol) wordt gebruikt, in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 28,9 g (81%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 163-6"C.
Analyse voor formule C24H34N2°4 (414/53):
Berekend : C = 69,53% ; H = 8,27% ; N = 6,76%;
Gevonden : C = 69,55% ; H = 8,33% ; N = 6,84%.
ÜV : λ max = 286 nm (e = 14 °44)
Voorbeeld 11 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-[3-(3-dimethylamino-l-propy lamino )-2-hydroxypropoxyimino]cyclohexaan
De werkwijze van voorbeeld 1 wordt gevolgd, behalve dat 3-dimethylamino-l-propylamine (11,24 g; 0,11 mol) wordt gebruikt, in plaats van diisopropylamino.
Opbrengst: 27,0 g (75%).
(E)-2-buteendioaat (1/2) Smeltpunt: 176-9eC.
Analyse voor formule C29H41N3O10 (591,64):
Berekend : C = 58,87% ; H = 6,99% ; N = 7,10%;
Gevonden : C = 59,20% ; H = 7,11% ; N = 7,20%.
UV : λ max = 270 nm (e = 16 606)
Voorbeeld 12 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-l-(E)-{[4-(4-chloorfenyl)-1-piperaz iny1]-2-hydroxypropoxyimino}cyclohexaan
De werkwijze van voorbeeld 1 wordt gevolgd, behalve dat l-(4-chloorfenyl)piperazine (21,63 g; 0,11 mol) wordt gebruikt, in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 40,9 g (90%).
(E)-2-buteendioaat (1/2) Smeltpunt: 184-7°C.
Analyse voor formule C34H40ClN3O10 (686,14):
Berekend : C = 59,51% ; H = 5,88% ; N = 6,12% ? Cl = 5,17%;
Gevonden : C = 59,80% ; H = 5,92% ; N = 6,23% ; Cl = 5,05.
UV : λ max = 272 nm (e = 15 531)
Voorbeeld 13 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-{[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxyimino}cyclohexaan
De werkwijze van voorbeeld 1 wordt gevolgd, behalve dat 2-(2-hydroxyethyl)piperazine (14,32 g; 0,11 mol) wordt gebruikt, in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 32,1 g (83%).
(E)-2-buteendioaat (1/2) Smeltpunt: 164-7°C.
Analyse voor formule (619,65):
Berekend : C = 58,15% ; H = 6,67% ? N = 6,78%;
Gevonden : C = 57,83% ; H = 6,63% ; N =* 6,88%.
uv : λ max ~ 274 nm (e = 15 908)
Voorbeeld 14 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-{3-[bis-(1-methylethyl)-amino]-2-hydroxypropoxyimino)cycloheptaan a) 2-(E)-fenylmethyleencycloheptan-l-on-(E)-oxim (21,53 g; 0,1 mol) wordt omgezet in een zout met behulp van vers bereid natriummethylaat (5,4 g; 0,1 mol) en het zout wordt gecondenseerd met l-chloor-2,3-epoxypropaan (10,18 g; 0,11 mol) in dimethylformamide bij een temperatuur van 40 tot 50’C. Verder wordt de werkwijze van voorbeeld 1/a gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 1/b wordt gevolgd. Opbrengst: 317 g (85%).
(E)-2-buteendioaat (1/1) Smeltpunt: 148-52eC.
Analyse voor formule C27H40N2O6 (488,61):
Berekend : C = 66,36% ; H = 8,25% ; N = 5,73%;
Gevonden : C = 66,36% ; H = 8,18% ; N = 5,79%.
UV : λ 261 nm (e = 16 627) λ = 261 nm (e = 16 675)
Voorbeeld 15 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-(3-morfolino-2-hydroxy-propoxyimino)cycloheptaan a) De werkwijze van voorbeeld 14/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 1/b wordt gevolgd, behalve dat morfoline (9,58 g; 0,11 mol) wordt gebruikt, in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 33,0 g (92%).
(E)-2-buteendioaat (1/1) Smeltpunt: 133-4°C.
Analyse voor formule C25H34N207 (474,54):
Berekend : C = 63,27% ; H = 7,22% ; N = 5,90%;
Gevonden : C = 63,17% ; H = 7,25% ; N = 5,81%.
UV : λ max = 257 nm (e = 16 706)
Voorbeeld 16 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-[3-(1,1-dimethylpropin-2-yl)amino-2-hydroxypropoxyimino]cycloheptaan
De werkwijze van voorbeeld 14 wordt gevolgd, behalve dat l,l-dimethylpropin-2-ylamine (9,14 g; 0,11 mol) wordt gebruikt, in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 29,0 g (82%).
(E)-2-buteendioaat (1/1) Smeltpunt: l62-5eC.
Analyse voor formule C26H34N206 (470,55):
Berekend : C = 66,36% ; H = 7,28% ; N = 5,95%;
Gevonden : C = 66,96% ; H = 7,31% ; N = 5,93%.
UV : λ max = 261 nm (c = 16 612)
Voorbeeld 17 R/S-2-(E)-fenylmethyleen-l-(E)-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-hydroxypropoxyimino]cycloheptaan
De werkwijze van voorbeeld 14 wordt gevolgd, behalve dat 1-methylpiperazine (11,0 g; 0,11 mol) wordt gebruikt, in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 33,4 g (90%).
(E)-2-buteendioaat (1/2) Smeltpunt: 200-4eC.
Analyse voor formule C30H41N3O10 (603,65) :
Berekend : C = 59,69% ; H = 6,85% ? N = 6,96%;
Gevonden : C = 59,47% ; H = 6,77% ; N = 6,84%.
UV : λ max = 258 nitl (e = 17 661)
Voorbeeld 18 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-(3-morfolino-2-hydroxypropoxy imino) cyclooctaan a) De werkwijze van voorbeeld 1/a wordt gevolgd, behalve dat tolueen wordt gebruikt in plaats van benzeen en 2-(E)-fenylmethyleencyclooctan-l-on-(E)-oxim (22,93 g; 0,1 mol) wordt gebruikt als oxim.
Opbrengst: 29,5 g (98,4%) olie b) De werkwijze van voorbeeld 15/b wordt gevolgd. Opbrengst: 30,2 g (80%).
(E)-2-buteendioaat (1/1) Smeltpunt: 150-3eC.
Analyse voor formule C26H36N2°7 (488,6):
Berekend : C = 63,91% ; H = 7,42% ; N = 5,73%;
Gevonden : C = 64,13% ; H = 7,45% ; N = 5,70%.
117 : λ „bx = 265 nm (e = 14 817)
Voorbeeld 19 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-{3-[bis-(1-methylethyl)-amino]-2-hydroxypropoxyimino)cyclooctaan a) De werkwijze van voorbeeld 18/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 1/b wordt gevolgd. Opbrengst: 30,2 g (78%).
(E)-2-buteendioaat (1/1) Smeltpunt: 105-9eC.
Analyse voor formule C28H42N206 (502,64):
Berekend : C = 66,90% ; H = 8,42% ; N = 5,57%;
Gevonden ; C = 67,18% ; H «= 8,59% ; N » 5,61%.
UV ! λ max = 271 nm (e = 13 395)
Voorbeeld 20 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-l-(E)-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-hydroxypropoxyimino]cyclooctaan
De werkwijze van voorbeeld 18 wordt gevolgd, behalve dat 1-methylpiperazine (11,0 g; 0,11 mol) wordt gebruikt, in plaats van morfoline.
Opbrengst: 33,1 g (86%).
(E)-2-buteendioaat (1/2) Smeltpunt: 183-8’C.
Analyse voor formule C31H43N3O10 (617,67):
Berekend : C = 60,28% ; H = 7,02% ; N = 6,80%;
Gevonden : C = 59,41% ; H = 7,14% ; N = 6,75%.
UV : λ max “ 269 nm (e “ 15 357)
Voorbeeld 21 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-{3-[bis-(1-methylethyl)amino]-2-hydroxypropoxyimino}cyclopentaan a) 2-(E)-fenylmethyleencyclopentan-l-on-(E)-oxim (18,62 g; 0,1 mol) wordt omgezet in een zout in een geconcentreerde (30 tot 40 gew.%) alkalimetaalhydroxide (natrium en/of kaliumhydroxide in water) -oplossing in aanwezigheid van dime-thylsulfoxide. Het aldus verkregen zout laat men reageren met l-chloor-2,3-epoxypropaan (13,88 g; 0,15 mol) bij een temperatuur van 406C. Hierna wordt de werkwijze van voorbeeld 1/a gevolgd.
Opbrengst: 23,5 g (89,5%) b) De werkwijze van voorbeeld 1/b wordt gevolgd. Opbrengst: 28,0 g (82%) (E)-2-buteendioaat (1/1) Smeltpunt: 136-8eC.
Analyse voor formule C25H36N206 (458,53):
Berekend : C = 65,48% ; H = 7,91% ; N = 6,11%;
Gevonden : C = 64,90% ; H - 7,76% ; N = 6,23%.
UV : λ max ” 299 nm (€ “ 23 264)
Voorbeeld 22 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-[3-(1,1-dimethylethylamino)-2-hydroxypropoxyimino]cyclopentaan
De werkwijze van voorbeeld 21 wordt gevolgd, behalve dat 2-amino-2-methylpropaan (8,05 g; 0,11 mol) wordt gebruikt, in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 27,5 g (87%).
(E)-2-buteendioaat (1/2) Smeltpunt: 178-82*C.
Analyse voor formule C23H32N206 (432,37):
Berekend : C = 63,89% ; H = 7,46% ; N = 6,48%;
Gevonden : C = 64,41% ; H = 7,58% ; N = 6,60%.
UV * ^ maxi = 303 nm (e = 23 449) λ ^2 = 303 nm (e = 23 893)
Voorbeeld 23 R,s-(E)-(2-chloorfenylmethyleen)-1-(E)-[3-(l,1-dimethyl-ethylamino)-2-hydroxypropoxyimino]cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 1/a wordt gevolgd, behalve dat 2-(E)-(2-chloorfenylmethyleen)cyclohexan-l-on-(E)-oxim (23,57 g? 0,1 mol) wordt gebruikt in plaats van 2-(E)-fenylmethyleencyclohexan-l-on-(E)-oxim.
Opbrengst: 29,3 g gele olie (95,9%) b) De werkwijze van voorbeeld 2/b wordt gevolgd. Opbrengst: 31,4 g (86%) (E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 187-91°C.
Analyse voor formule C22H36C1N204 (427,99):
Berekend: C = 62,47% ; H = 7,38% ? N = 6,62% ; Cl = 8,38%;
Gevonden: C = 62,60% ; H = 7,52% ; N = 6,63% ; Cl = 8,52%.
Voorbeeld 24 R,S-2-(E)-chloorfenylmethyleen-1-(E)-[3-(4-fenyl-l-piperazi-ny1)-2-hydroxypropoxyimino]cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 23/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 5/b wordt gevolgd. Opbrengst: 39,0 g (86%) (E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 144-46eC.
Analyse voor formule C28H34C1N304 (512,03):
Berekend: C = 65,68% ; H = 6,69% ; N = 8,21% ; Cl = 6,92%;
Gevonden: C = 65,70% ; H - 6,79% ; N = 8,26% ; Cl = 6,85%.
UV : = 247 nm (e = 20 610) R,S-2-(E)-3-chloorfenylmethyleen-l-(E)-[3-(2-methylpropyl-amino) -2-hydroxypropoxyimino] cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 23/a wordt gevolgd, behalve dat 2-(E)-(2-chloorfenylmethyleen)cyclohexan-l-on-(E)-oxim wordt gebruikt in plaats van 2-(E)-(2-chloorfenyl-methyleencyclohexan-l-on-(E)-oxim.
Opbrengst: 29,5 g (93,5%) b) De werkwijze van voorbeeld 1/b wordt gevolgd, behalve dat l-amino-2-methylpropaan (8,05 g; 0,11 mol) wordt gebruikt in plaats van diisopropylamine.
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 158-63eC.
Analyse voor formule C22H31C1N204 (422,95):
Berekend: C = 62,47% ; H = 7,39% ; N = 6,63% ; Cl = 8,38%; Gevonden: C = 62,58% ; H = 7,35% ; N = 6,58% ? Cl = 8,30%.
UV : ^max = 278 nm (e = 14 805)
Voorbeeld 26 R,S-2-(E)-(4-chloorfenylmethyleen)-1-(E)-[3-(1-methylethyl-amino)-21-hydroxypropoxyimino]cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 25/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 1/b wordt gevolgd, behalve dat 2-aminopropanol (6,5 g; 0,11 mol) wordt gebruikt in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 27,0 g (77%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 126-30"C.
Analyse voor formule C21H29C1N204 (408,92):
Berekend: C = 61,69% ? H = 7,15% ; N = 6,85% ; Cl = 8,68%; Gevonden: C = 61,68% ; H = 7,19% ; N = 7,00% ; Cl = 8,62%.
UV : 1 „BX B 277 nm (e = 14 92°)
Voorbeeld 27 R,S-2-(E)-(4-chloorfenylmethyleen)-1-(E)-(3-cyclopropylamino-2-hydroxypropoxyimino)cyclohexaan a) 2-(E)-(4-chloorfenylmethyleencyclohexan-l-on-(E)-oxim (23,57 g; 0,1 mol) wordt omgezet in een zout met behulp van natriumamide (3,9 g; 0,1 mol in de vorm van een 50 ge-wichtsprocentige tolueensuspensie) in een mengsel van dime-thylformamide en tolueen. Verder wordt de werkwijze van voorbeeld 1/a gevolgd.
Opbrengst: 29,2 g (95,9%) b) De werkwijze van voorbeeld 1/b wordt gevolgd, behalve dat cyclopropylamine (6,28 g; 0,11 mol) wordt gebruikt in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 28,3 g (81%) (E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 156-60*C.
Analyse voor formule C21H27C1N204 (406,91):
Berekend: C = 61,98% ; H = 6,69% ; N = 6,89% ; Cl = 8,71%; Gevonden: C = 62,11% ; H = 6,83% ; N = 6,86% ; cl = 8,70%.
UV : λ max = 280 nm (e = 37 645)
Voorbeeld 28 R,S-2-(E)-(4-chloorfenylmethyleen)-1-(E)-[3-(1-methylethyl-amino)-2-hydroxypropoxyimino]cyclohexaan 2-(E)-(4-chloorfenylmethyleen)-cyclohexan-l-on-(E)-oxim (23,57 g; 0,1 mol) laat men reageren met l-chloor-2-hydroxy-3-(1-methylethyl)aminopropaan in aanwezigheid van na-triumethylaat (0,1 mol) in ethylalcohol bij de kooktemperatuur van het reactiemengsel. De terugwinning van het produkt wordt overeenkomstig voorbeeld 1/b uitgevoerd.
Opbrengst: 12,64 g (36%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 155-9ÖC.
Analyse voor formule C21H39C1N204 (418,99):
Berekend: C = 61,68% ; H = 7,15% ; N = 6,85% ; Cl = 8,67%; Gevonden: C = 62,02% ; H = 7,27% ; N = 6,91% ; Cl = 8,54%.
UV : λ max = 268 nm (6 = 37 859)
Voorbeeld 29 R,S-2-(E)-(4-chloorfenylmethyleen)-1-(E)-(3-butylamino-2-hydroxypropoxyimino)cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 27/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 1/b wordt gevolgd, behalve dat n-butylamine (8,05 g; 0,11 mol) wordt gebruikt in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 29,2 g (80%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 133-7‘C.
Analyse voor formule C24H33C1N206 (488,08):
Berekend: C = 59,92% ; H = 6,92% ; N = 5,82% ; Cl = 7,37%; Gevonden: C = 59,88% ; H = 6,86% ; N = 5,86% ; Cl = 7,40%.
UV : λ max = 281 ™ (* = ^ 253)
Voorbeeld 30 R,s-2-(E)-(4-chloorfenylmethyleen)-1-(E)-[3-(2-methylpropyl-amino)-2-hydroxypropoxyimino]cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 27/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 25/b wordt gevolgd. Opbrengst: 28,6 g (78%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 157-60eC.
Analyse voor formule C22H31C1N204 ( 422,95):
Berekend: C = 62,47% ; H = 7,39% ; N = 6,62% ; cl = 8,38%; Gevonden: C = 62,28% ; H = 7,47% ; N = 6,75% ; Cl = 8,53%.
ÜV : ilmax = 280 nm (€ « 37 843)
Voorbeeld 31 R,S-2-(E)-(4-chloorfenylmethyleen)-l-(E)-[3-(l,1-dimethyl-ethylamino)-2'-hydroxypropoxyimino]cyclohexaan 2-(E)-(4-chloorfenylmethyleen)cyclohexan-l-on (21,77 g; 0,1 mol) en 0-{[3-(l,l-dimethylethylamino)-2-hydroxyjpropyljhydroxylamine (14,82 g; 0,1 mol) opgelost in ethanol, laat men bij de kooktemperatuur van het reactiemeng-sel reageren totdat het uitgangsmateriaal niet meer kan worden gedetecteerd door middel van dunne-laag-chromatografie (Kieselgel 60 F254; eluens: een 4:l-mengsel van benzeen : methanol). Aan het reactiemengsel wordt fumaarzuur (5,8 g; 0,05 mol) toegevoegd en de neergeslagen kristallen worden afgefiltreerd.
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 182-90eC.
Analyse voor formule C22H31C1N204 (180,91):
Berekend: C = 62,47% ; H = 7,39% ; N = 6,62% ; Cl = 8,38%; Gevonden: C = 62,44% ; H = 7,37% ; N - 6,67% ; Cl = 8,33%.
UV ; Amax = 278 nm (e “ 37 639)
Voorbeeld 32 R,S-2-(E)-(4-chloorfenylmethyleen)-1-(E)-[3-(1,1-dimethyl-propin-2-yl-amino)-2-hydroxypropoxyimino]cyclohexaan a) 2-(E)-(4-chloorfenylmethyleen)cyclohexan-l-on-(E)-oxim (23,57 g; 0,1 mol) laat men reageren met natriumhydride (4,8 g; 0,1 mol in de vorm van een 50 gewichtsprocentige olieachtige suspensie) in een mengsel van benzeen en dimethylform-amide teneinde een zout te verkrijgen. Het aldus verkregen zout laat men reageren met 1-(mesyloxy)-2,3-epoxypropaan (15,17 g; 0,1 mol) bij een temperatuur van 40 tot 50 *C.
Verder wordt de werkwijze van voorbeeld 1/a gevolgd. Opbrengst: 28,8 g (91,6 %) bruine olie b) De werkwijze van 1/b wordt gevolgd, behalve dat 1,l-dimethylpropin-2-yl-amine (9,14 g; 0,11 mol) wordt gebruikt in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 31,1 g (83%).
(E)-2-buteendioaat (1/1) Smeltpunt: 148-54'C.
Analyse voor formule C25H31C1N204 (491,0):
Berekend: C = 61,15% ; H = 6,36% ? N = 5,71% ; Cl = 7,22%; Gevonden: C = 61,41% ; H = 6,41% ; N = 5,64% ; Cl = 7,18%. uv : λ „«χ = 278 nm (e = 21 480)
Voorbeeld 33 R,S-2-(E)-(3,4-dichloorfenylmethyl)-1-(E)-(3-butylamino-2-hydroxypropoxyimino)cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 1/a wordt gevolgd, behalve dat 2-(E)-(3,4-dichloorfenylmethyleen)cyclohexan-1-on-(E)-oxim (27,02 g; 0,1 mol) wordt gebruikt in plaats van 2-(E)-fenylmethyleencyclohexan-l-on-(E)-oxim.
Opbrengst: 31,5 g (90,2%) b) De werkwijze van voorbeeld 29/b wordt gevolgd. Opbrengst: 30,4 g (76%) (E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 138-43’C.
Analyse voor formule C22H30Cl2N2O4 (457,38):
Berekend: C = 57,77% ; H = 6,61% ; N = 6,13% ; Cl = 15,50%; Gevonden: C = 57,97% ; H - 6,61% ; N = 6,24% ; Cl = 15,58%.
UV : λ max = 275 nm (£ β 15 15°)
Voorbeeld 34 R,S-2-(E)-(3,4-dichloorfenylmethyleen)-1-(E)-(3-[bis-n-propyl]amino-2-hydroxypropoxyimino)cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 33/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 1/b wordt gevolgd, behalve dat dipropylamine (11,13 g; 0,11 mol) wordt gebruikt in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 29,5 g (80%).
Analyse voor formule C24H34C12N204 (485,4):
Berekend: C = 59,38% ; H = 7,06% ; N - 5,77% ; Cl = 14,61%; Gevonden: C = 59,05% ; H = 6,97% ; N = 5,78% ; Cl = 14,35%.
UV : = 280 nm (e = 12 494)
Voorbeeld 35 R,S-2-(E)-(2,6-dichloorfenylmethyleen)-1-(E)-(3-propylamino-2-hydroxypropoxyimino)cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 1/a wordt gevolgd, behalve dat 2-(E)-(2,6-dichloorfenylmethyleen)cyclohexan-l-on-(E)-oxim (27,02 g; 0,1 mol) wordt gebruikt in plaats van 2-(E)-fenylmethyleencyclohexan-l-on-(E)-oxim.
Opbrengst: 33,3 g (95,1%).
b) De werkwijze van 1/b wordt gevolgd, behalve dat n-propylamine (6,5 g; 0,11 mol) wordt gebruikt in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 32,8 g (85%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 170-3'C.
Analyse voor formule C21H28C12N204 (443,37):
Berekend: C = 56,88% ; H = 6,36% ; N = 6,32% ; Cl = 16,0%; Gevonden: C = 56,85% ; H = 6,34% ; N = 6,29% ; Cl = 16,14%.
UV : = 259 nm (e = 10 357)
Voorbeeld 36 R,S-2-(E)-(2,6-dichloorfenylmethyleen)-1-(E)-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-hydroxypropoxyimino]cyclohexaan
De werkwijze van voorbeeld 35 wordt gevolgd, behalve dat 1-methylpiperazine (11,0 g; 0,11 mol) wordt gebruikt in plaats van n-propylamine.
Opbrengst: 39,2 g (92%) (E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 182-7°C.
Analyse voor formule C^j^l^O^ (658,51):
Berekend: C = 52,89% ; H = 5,66% ; N = 6,38% ; Cl = 10,77%; Gevonden: C = 52,18% ; H = 5,57% ; N = 6,47% ; Cl = 10,75%.
UV : Amax = 249 nm (€ = 12 719>
Voorbeeld 37 R,S-2-(E)-(2-methoxyfenylmethyleen)-1-(E)-(3-morfolinyl-2-hydroxypropoxyimino)cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 1/a wordt gevolgd, behalve dat 2-(E)-(2-methoxyfenylmethyleen)cyclohexan-l-on-(E)-oxim (23,13 g; 0,1 mol) wordt gebruikt in plaats van 2-(E)-fenylmethyleencyclohexan-l-on-(E)-oxim.
Opbrengst: 29,7 g (95,3%).
b) De werkwijze van voorbeeld 15/b wordt gevolgd. Opbrengst: 33,0 g (88%).
(E)-2-buteendioaat (2/3) Smeltpunt: 158-61eC.
Analyse voor formule C27H36N2°6 (548,58):
Berekend: C = 59,11% ; H = 6,61% ; N = 5,11%;
Gevonden: C = 59,22% ; H = 6,66% ; N = 5,20%.
UV : λ mx = 265 nm (e = 12 523)
Voorbeeld 38 R,S-2-(E)-(2-methoxyfenylmethy1een)-l-(E)-{[4-(2-methoxy-fenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropoxyimino}cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 37/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 1/b wordt gevolgd, behalve dat l-(2-methoxyfenyl)piperazine (21,15 g; 0,11 mol) wordt gebruikt in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 43,6 g (91%).
Hydrochloride (1/1) Smeltpunt: 105-113°C.
Analyse voor formule ^28^38^-^3^4 ( 516 109) :
Berekend: C = 65,16% ; H = 7,42% ; N = 8,15% ? Cl = 6,87%; Gevonden: C = 64,48%; H = 7,37% ; N = 7,99% ; Cl = 6,97%.
UV : λ,™ = 268 nm (e = 12 941)
Voorbeeld 39 R,S-2-(E)-(3-methoxyfenylmethyleen)-l-(E)-{3-[(4-fenylmethyl)-1-piperaz inyl]-2-hydroxypropoxyimino}cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 37/a wordt gevolgd, behalve dat 2-(E)-(3-methoxyfenylmethyleen)cyclohexan-l-on-(E)-oxim wordt gebruikt in plaats van 2-(E)-(2-methoxyfenyl-methyleen)cyclohexan-l-on-(E)-oxim.
Opbrengst: 29,1 g (96,2%).
b) De werkwijze van voorbeeld 6/b wordt gevolgd. Opbrengst: 41,3 g (89%).
(Z)-2-buteendioaat (1/2) Smeltpunt: 177-80°C.
Analyse voor formule C^H^NjO,., (695,74):
Berekend: C * 62,14% ; H « 6,52% ; N 6,04%;
Gevonden: C « 62,55% ; H « 6,55% ; N 6,00%.
117 * λ«·χΐ “ 272 nm (c * 14 952) λ«.χ2 = 272 nm (€ e 14 922)
ethaandioaat (1/2) Smeltpunt: 190-5*C
Analyse voor formule (643,67):
Berekend: c = 59,80% ? H = 6,42% ; N = 6,53%;
Gevonden: C = 59,88% ; H = 6,39% ; N = 6,55%.
Propaandioaat (1/2) Smeltpunt: 96-100‘C.
Analyse voor formule (671,72):
Berekend: C = 60,79% ; H = 6,75% ? N = 6,26%;
Gevonden: C = 60,55% ; H = 6,77% ; N = 6,33%.
(E)-2-buteendioaat (1/2) Smeltpunt: 176-80ec.
Analyse voor formule (695,74):
Berekend: C = 62,14% ; H « 6,52% ; N = 6,04%;
Gevonden: C = 62,15% ; H = 6,64% ; N = 6,13%.
Voorbeeld 40 R,S-2-(E)-(4-methoxyfenylmethyleen)-1-(E)-(3-cyclopropoxy-imino-2-hydroxypropoxyimino)cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 37/a wordt gevolgd, behalve dat 2-(E)-(4-methoxyfenylmethyleen)cyclohexan-l-on-(E)-oxim wordt gebruikt in plaats van 2-(E)-(2-methoxyfenyl-methyleen)cyclohexan-l-on-(E)-oxim.
Opbrengst: 30,1 g (98,7%).
b) De werkwijze van voorbeeld 28/b wordt gevolgd. Opbrengst: 30,1 g (83%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 165-7CC.
Analyse voor formule C22H30N2°5 (402,48):
Berekend: C - 65,64% ; H = 7,51% ; N = 6,96%;
Gevonden: C = 64,97% ; H = 7,39% ; N = 6,86%.
UV : Xmax = 288 nïtl (e = 18 789)
Voorbeeld 41 R,S-2-(E)-(4-methoxyfenylmethyleen)-1-(E)-[3-(3-dimethylamino-l-propylamino) -2-hydroxypropoxyimino]cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 40 wordt gevolgd, behalve dat 3-dimethylamino-l-propylamine (11,24 g; 0,11 mol) wordt gebruikt in plaats van cyclopropylamine.
Opbrengst: 30,4 g (78%), (E)-2-buteendioaat (1/2) Smeltpunt: 170-2*C.
Analyse voor formule C^H^NjO^ (621.66):
Berekend: C * 57,96% ; H = 6,97% ; N = 6,76 %;
Gevonden: C = 58,07% ; H = 7,00% ; N = 6,85%.
UV : = 16° nm (e = 19 486)
Voorbeeld 42 R, S-2- (E) - (4-methoxyfenylmethyleen) -1- (E) - (3-cyclopropylami.no-2-hydroxypropoxyimino)cycloheptaan a) De merkwijze van voorbeeld 1/a wordt gevolgd, behalve dat 2-(E)-(4-methoxyfenylmethyleen)cycloheptan-l-on-(E)-oxim (24,53 g; 0,1 mol) wordt gebruikt in plaats van 2-(E)-fenylmethyleencyclohexan-l-on-(E)-oxim.
Opbrengst: 30,5 g (96,1 g) b) De werkwijze van voorbeeld 27/b wordt gevolgd. Opbrengst: 30,8 g (86%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 155-8eC.
Analyse voor formule C23H32N205 (416,5):
Berekend: C = 66,32% ; H = 7,69% ; N = 6,73%;
Gevonden: C = 66,09% ; H = 7,61% ; N = 6,80%.
m : λ max = 276 nm (e = 19 887)
Voorbeeld 43 R,S-2-(E)-(4'-methoxyfenylmethyleen)-1-(E)-(3-propylamino-2-hydroxypropoxyimino)cycloheptaan a) De werkwijze van voorbeeld 42/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 35/b wordt gevolgd. Opbrengst: 29,6 g (82%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 163-6°C.
Analyse voor formule C23H34N2°5 (418,5):
Berekend: C = 66,0 % ; H = 8,19% ; N = 6,70%;
Gevonden: C = 65,76% ; H = 8,22% ; N = 6,80%.
uv : λ „x = 276 nm (e = 16 659)
Voorbeeld 44 R,S-2-(E)-(4-methoxyfenylmethyleen)-l-(E)-(3-diëthylamino-2-hydroxypropoxyimino)cycloheptaan a) De werkwijze van voorbeeld 42/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 1/b wordt gevolgd, behalve dat diëthylamine (8,05 g; 0,11 mol) wordt gebruikt in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 27,0 g (72%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 121-3’C.
Analyse voor formule C24H36N2°5 (432,55):
Berekend: C = 66,64% ? H = 8,39% ; N = 6,48%;
Gevonden: C = 66,78% ; H = 8,24% ; N = 6,51%.
UV : λ max = 273 nm (e = 19 22°)
Voorbeeld 45 R,S-2-(E)-(4-chloorfenylmethyleen)-1-(E)- [ 3' -(N-methyl-N-cyclohexylamino)-2-hydroxypropoxyimino]cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 27/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 27/b wordt gevolgd, behalve dat N-methyl-N-cyclohexylamine (12,45 g? 0,11 mol) wordt gebruikt in plaats van cyclopropylamine.
Opbrengst: 34,4 g (85%).
(E)-2-buteendioaat (1/1) Smeltpunt: 155-60eC.
Analyse voor formule C22H37C1N206 (521,05):
Berekend: C = 62,23% ? H = 7,16% ? N - 5,38% ; Cl = 6,80%; Gevonden: C = 62,57% ; H = 7,02% ; N = 5,47% ; Cl = 6,83%.
UV : λ max = 276 nm (e = 18 423)
Voorbeeld 46 R,S-2-(E)-(4-chloorfenylmethyleen)-1-(E)-(3-propylamino-2-hydroxypropoxyimino)cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 27/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 1/b wordt gevolgd, behalve dat n-propylamine (6,28 g? 0,11 mol) wordt gebruikt in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 28,3 g (81%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 145-47eC.
Analyse voor formule C21H27C1N204 (406,91):
Berekend: C = 61,98% ? H = 6,69% ; N = 6,89% ; Cl = 8,71%; Gevonden: C = 61,95% ; H = 6,75% ; N = 6,91% ; Cl = 8,61%.
UV : λ π«χ = 276 nm (e = 18 669)
Voorbeeld 47 R,s-2-(E)-(4-chloorfenylmethyl)-1-(E)-[3-(1-methylethylamino)-2-hydroxypropoxyimino]cyclohexaan a) De werkwijze van voorbeeld 1/a wordt gevolgd, behalve dat 2-(E)-(4-chloorfenylmethyl)cyclohexan-l-on-(E)-oxim (23,77 g; 0,1 mol) wordt gebruikt in plaats van 2-(E)-fenyl-methyleencyclohexan-l-on-(E)-oxim.
Opbrengst: 29,5 g (94,2%).
b) De werkwijze van voorbeeld 26/b wordt gevolgd. Opbrengst: 29,3 (82%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 140-45eC.
Analyse voor formule C21H31C1N204 (410,94):
Berekend: C = 61,37% ? H = 7,60% ; N = 6,82% ? Cl = 8,63%; Gevonden: C = 61,73% ; H = 7,59% ; N = 6,87%; Cl = 8,79%. uv : X.nax, = 266 nm (e = 6 030) λ max2 = 272 nm (e = 5 072)
Voorbeeld 48 R,S-2-(E)-(fenylmethyleen-l-(E)-[3-(1-methylethylamino)-2-hydroxypropoxyimino]cyclooctaan a) De werkwijze van voorbeeld 18/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 26/b wordt gevolgd. Opbrengst: 29,9 g (86%).
(E)-2-buteendioaat (1/1) Smeltpunt: 158-60eC.
Analyse voor formule (418,52):
Berekend: C = 65,19% ; H = 7,88% ? N = 6,08%;
Gevonden: C = 64,79% ; H = 7,77% ; N = 5,98%.
UV 1 λ max = 270 nm (€ = 13 535)
Voorbeeld 49 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-(3-butylamino-2-hydroxypropoxy-imino)cyclooctaan a) De werkwijze van voorbeeld 18/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 29/b wordt gevolgd. Opbrengst: 29,1 g (81%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 161-2°C.
Analyse voor formule (416,55):
Berekend: C = 69,20% ; H = 8,71% ; N = 6,73%;
Gevonden: C = 68,45% ; H = 8,51% ; N = 6,81%.
UV : λ™* β 272 nm (e = 13 744)
Voorbeeld 50 R,S-2-(E)-(4-methoxyfenylmethyleen)-l-(E)-[3-(1-methylethyl-amino)-2-hydroxypropoxyimino]cycloheptaan a) De werkwijze van voorbeeld 42/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 26/b wordt gevolgd. Opbrengst: 29,4 g (82%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 181-3’C.
Analyse voor formule C23H34N205 (418,5):
Berekend: C « 66,00% ? H = 8,19% ; N = 6,69%;
Gevonden: C = 65,55% ; H = 8,08% ; N = 6,76%.
UV : Amax = 274 nm (e = 18 °44)
Voorbeeld 51 R,S-2-(E)-(4-methoxyfenylmethyleen)-1-(E)-(3-dipropylamino-2-hydroxypropoxyimino)cycloheptaan a) De werkwijze van voorbeeld 42/a wordt gevolgd.
b) De werkwijze van voorbeeld 34/b wordt gevolgd. Opbrengst: 34,0 g (85%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 84-87"C.
Analyse voor formule c26H40N2°5 (460,6):
Berekend: C = 67,79% ? H - 8,75% ? N = 6,08%?
Gevonden: C = 67,34% ; H = 8,77% ; N = 6,02%.
ÜV : = 272 nm (£ = 18 458)
Voorbeeld 52 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-l-(E)-(3-[4-(3-chloorfenyl)-1-piperaz inyl]-2-hydroxypropoxyimino}cyclohexaan
De werkwijze van voorbeeld 1 wordt gevolgd, behalve dat l-(3-chloorfenyl)piperazine (21,63 g; 0,11 mol) wordt gebruikt in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 41,3 g (91%).
Hydrochloride (1/1) Smeltpunt: 164-8°C.
Analyse voor formule C26H33C12N302 (490,45):
Berekend: C = 63,67% ? H = 6,78% ? N = 8,57% ? Cl = 14,46%; Gevonden: C = 62,45% ; H = 6,90% ? N = 8,43% ; Cl = 14,46%.
UV ; λ maxi = 249 nm (e “ 20 874) A.max2 = 272 nm (e = 16 797)
Voorbeeld 53 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-{3-[4-(3-trifluormethyl)fenyl-l-piperazinyl]-2-hydroxypropoxyimino)cyclohexaan
De werkwijze van voorbeeld 1 wordt gevolgd, behalve dat l-(3-trifluormethylfenyl)piperazine (25,3 g? 0,11 mol) wordt gebruikt in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 46,3 g (95%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 162-65*C.
Analyse voor formule C29H34F3N3°4 (545,58):
Berekend: C = 63,84% ; H = 6,28% ; N = 7,70% ; F = 10,45%; Gevonden: C = 63,71% ; H = 6,23% ? N = 7,62% ? F = 10,33%.
UV : λ ^ = 257 nm (e = 23 003)
Voorbeeld 54 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-[3-(4-fenylmethyl-l-piperi-dinyl) -2-hydroxypropoxyimino] cyclohexaan
De werkwijze van voorbeeld 1 wordt gevolgd, behalve dat 1-fenylmethylpiperidine (19,3 g? 0,11 mol) wordt gebruikt in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 38,0 g (88%).
(E)-2-buteendioaat (1/1) Smeltpunt: 157-61°C.
Analyse voor formule C30H38N2O4 (490,63):
Berekend: C = 73,44% ; H = 7,81% ; N = 5,71%;
Gevonden: C = 72,92% ; H = 7,93% ; N = 5,62%.
UV ; λ max = 272 nm (e = 15 210)
Voorbeeld 55 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-{3-[4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl]-2-hydroxypropoxyimino}cyclohexaan
De werkwijze van voorbeeld 1 wordt gevolgd, behalve dat 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine (17,5 g; 0,11 mol) wordt gebruikt in plaats van diisopropylamine.
Opbrengst: 32,4 g (77,0%).
(E)-2-buteendioaat (2/1) Smeltpunt: 149-50°C.
Analyse voor formule C29H34N3°4 (474,61):
Berekend: C = 73,23% ; H = 7,22% ; N = 5,89%;
Gevonden: C = 73,64% ; H = 7,44%; N = 5,78%.
UV : = 248 nm (6 = 20 582) voorbeeld 56
De 'tablet omvat 25 mg actief bestanddeel. Samenstelling van één tablet is als volgt:
Actief bestanddeel 25,0 mg maïszetmeel 97,0 mg polyvinylpyrrolidon 175,0 mg magnesiumstearaat 3.0 ma 300,0 mg
De tablet wordt als volgt bereid:
Het actieve bestanddeel en de maïszetmeel worden te zamen gemengd, daarna bevochtigd met 10-15 gew.%-ige waterige polyvinylpyrrolidon-oplossing en het mengsel wordt gegranuleerd, daarna gedroogd bij een temperatuur van 40 tot 50°c. De droge korrels worden door een zeef gewreven, gemengd met talk en magnesiumstearaat en uit het mengsel worden tabletten bereid.
Het gewicht van één tablet is 300,0 mg.
Voorbeeld 57
De tablet omvat 250 mg actief bestanddeel.
De samenstelling van één tablet is als volgt:
Actief bestanddeel 250,0 mg lactose 270,0 mg maïszetmeel 75,0 mg magnesiumstearaat 5,0 mg
Het actieve bestanddeel, lactose en maïszetmeel worden vochtig gemaakt en gemengd, gegranuleerd en bij een temperatuur van 40 tot 50°C gedroogd. De droge korrels worden door een zeef gewreven zoals hierboven beschreven, gemengd met magnesiumstearaat en talk, en daarna worden tabletten gevormd.
Het gewicht van één tablet is 600,0 mg.
Voorbeeld 58
Dragee omvattende 25 mg actief bestanddeel.
De samenstelling van één drageekern is als volgt: Actief bestanddeel 25,0 mg maïszetmeel 245,00 mg talk 18,0 mg gelatine 8,0 mg magnesiumstearaat 4,0 mg
Het actieve bestanddeel en maïszetmeel worden gemengd, bevochtigd met 10 gew.%-ige waterige gelatine-oplossing, en korrels worden uit het natte mengsel gevormd, daarna worden de korrels gedroogd bij een temperatuur van 40 tot 50"C. De droge korrels worden door een zeef gewreven, gehomogeniseerd met talk en magnesiumstearaat en drageekernen van 300,0 mg worden uit het mengsel geperst.
Voorbeeld 59
Dragee omvattende 50,0 mg actief bestanddeel.
De samenstelling van één drageekern is als volgt: Actief bestanddeel 50,0 mg lactose 97,0 mg polyvinylpyrrolidon 2,0 mg magnesiumstearaat 1,0 mg
De korrels worden zoals hierboven beschreven bereid. Het gewicht van de drageekernen is 150,0 mg.
De drageekernen worden bekleed met een laag, die suiker en talk bevat in een op zich bekende wijze. De aldus verkregen dragee wordt geverfd met niet-giftige voedingsverf tot de gewenste kleur en gepolijst met bijenwas.
Voorbeeld 60
Gelatinecapsule omvattende 5,0 mg actief bestanddeel. De samenstelling van één gelatinecapsule is als volgt:
Actief bestanddeel 5,0 mg maïszetmeel 40,0 mg
Aerosil 3,0 mg magnesiumstearaat 2,0 mg
De bestanddelen worden gehomogeniseerd en in gela-tinecapsules van geschikte grootte gevuld.
Voorbeeld 61
Gelatinecapsule omvattende 25,0 mg actief bestanddeel. De samenstelling van één gelatinecapsule is als volgt:
Actief bestanddeel 25,0 mg maïszetmeel 265,0 mg
Aerosil 6,0 mg magnesiumstearaat 4,0 mg
De bestanddelen worden gehomogeniseerd en in gelati-necapsules van geschikte grootte gevuld.
Voorbeeld 62
Gelatinecapsule omvattende 50,0 mg actief bestanddeel. De samenstelling van één gelatinecapsule is als volgt:
Actief bestanddeel 50,0 mg lactose 90,0 mg
Aerosil 6,0 mg magnesiumstearaat 4,0 mg
De bestanddelen worden gehomogeniseerd en in gelatinecapsules van geschikte grootte gevuld.
Voorbeeld 63
Gelatinecapsule omvattende 250,0 mg actief bestanddeel. De samenstelling van één gelatinecapsule is als volgt:
Actief bestanddeel 250,0 mg lactose 148,0 mg magnesiumstearaat 2,0 mg
De bestanddelen worden gehomogeniseerd en in gelatinecapsules van geschikte grootte gevuld.
Voorbeeld 64
Injectievloeistof omvattende 25,0 mg actief bestanddeel. De samenstelling van één ampul is als volgt: Actief bestanddeel 25,0 mg natriumchloride 5,0 mg opgelost in 5 ml tweemaal gedestilleerd water.
Het actieve bestanddeel en natriumchloride worden opgelost in de noodzakelijke hoeveelheid van tweemaal gedestilleerd water, geschikt voor het maken van injectie-oplossingen. De oplossing wordt gefiltreerd, in ampullen gevuld en gesteriliseerd.
Voorbeeld 65
Injectievloeistof omvattende 50,0 mg actief bestanddeel.
De samenstelling van één ampul is als volgt:
Actief bestanddeel 50,0 mg natriumchloride 10,0 mg
Het actieve bestanddeel en natriumchloride worden opgelost in de noodzakelijke hoeveelheid tweemaal gedestilleerd water, en daarna onder steriele omstandigheden in ampullen gevuld.
Voorbeeld 66
Zetpil omvattende 250 mg actief bestanddeel.
De samenstelling van één zetpil is als volgt:
Actief bestanddeel 250,0 mg vetzuurglyceride 750,0 mg
De vetzuurglyceride wordt gesmolten, het actieve bestanddeel wordt gehomogeniseerd en daarna in een vorm gegoten. Eén zetpil weegt 1000,0 mg en omvat 250,0 mg actief bestanddeel.
Voorbeeld 67
Druppels omvattende 5 gew.% actief bestanddeel.
Actief bestanddeel 50,0 mg sorbitol 340,0 mg polyethyleenglycol 100,0 mg citroenzuur 1,0 mg natriumcitraat 3,0 mg ion-vrij water 1,0 ml smaakstof 1.0 mg 505,0 mg
De sorbitol, het actieve bestanddeel, citroenzuur en natriumcitraat worden opgelost in een waterige oplossing van propyleenglycol, daarna na oplossing van de vaste materialen, wordt de smaakstof toegevoegd. De oplossing wordt afgefiltreerd en in flessen gevuld, die voorzien zijn van een drup-peldoseerinrichting.
Voorbeeld 68 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-{3-[bis-(1-methylethyl)amino]- 2-hydroxypropoxyimino}cyclohexaan a) In een fles van 250 ml volume, voorzien van een roerder, wordt 40,3 g (0,2 mol) 2-(E)-fenylmethyleenthiocyclo-hexanon, 100 ml droge pyridine en 30,2 g (0,21 mol) 3-amino-oxy-l,2-dihydroxypropaan hydrochloride toegevoegd. De reactie is binnen 3 uur bij een temperatuur van 25eC onder krachtig roeren voltooid. Het einde van de reactie wordt gecontroleerd door middel van dunne-laag-chromatografie (Kieselgel 60 F254? eluens: een 8:1-mengsel van benzeen : methanol; ontwikkeling: UV-licht en jodiumdamp). De reactie wordt voortgezet totdat het uitgangsmateriaal verdwijnt.
Aan het eind van de reactie wordt het pyridine afgedestilleerd onder verminderde druk, de overgebleven rode olie wordt verdund met 100 ml benzeen, gewassen met 5x30 ml water, en daarna wordt het oplosmiddel afgedampt.
Het residu is 52,3 g (95%) rode olie van 2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-(2',3'-dihydroxypropoxyimino)cyclohexaan.
b) In een fles, voorzien van een roerder, wordt 52,3 g (0,19 mol) 2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-(2',3'-dihydroxypropoxy imino)cyclohexaan, 20,2 g triëthylamine en 200 ml dichloormethaan gebracht, en daarna wordt een mengsel van 14,6 ml thionylchloride en 20 ml dichloormethaan aan het reactie-mengsel toegevoegd bij een temperatuur van 0eC. Het reactie-mengsel wordt gedurende een verdere 30 minuten geroerd, het hydrochloridezout wordt afgefiltreerd en de reactie wordt ingedampt. 32,14 g (0,1 mol) aldus verkregen 2-(E)-fenyl-methyleen-l-(L)-{[(1',2',3'-dioxathiolan-2'-oxide)-4'-yl]-methyloxyimino}cyclohexaan wordt gekookt te zamen met 40,4 g (0,4 mol) diisopropylamine en 150 ml acetonitril gedurende 20 uur. De oplossing wordt onder verminderde druk ingedampt en het residu wordt herkristalliseerd uit n-hexaan.
Opbrengst: 28,4 g (79,3%) witte kristallen
Smeltpunt: 47-49,5eC.
Voorbeeld 69 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-[3'-(4-morfolinyl)-2'-benzyloxypropoxyimino]cyclooctaan.
37,25 g (0,1 mol) R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)- [3'-(4-morfolinyl)-2'-hydroxypropoxyimi.no]cyclooctaan laat men reageren met 22,62 g (0,1 mol) benzoëzuuranhydride in 400 ml tolueen bij het kookpunt van het reactiemengsel. Daarna wordt het reactiemengsel gewassen met verdunde waterige ammonium-hydroxide-oplossing, de tolueenfase wordt over kaliumcarbonaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt.
Opbrengst: 36,25 g (76,1%) gele olie.
De base wordt omgezet in het (E)-2-buteendioaatzout. (E)-2-buteendioaat Smeltpunt: 155-160eC.
Analyse voor formule C33H40N2°8 (592,7):
Berekend : c = 66,87% ; H = 6,80% ; N = 4,73%;
Gevonden : C = 66,95% ; H = 6,82% ; N = 4,95%.
UV s λ „ = 270 nm (e = 15 110)
Voorbeeld 70 R,S-2-(E)-fenylmethyleen-l-(E)-{3'-[bis-2''-methylethyl)-amino]-2'-benzoyloxypropoxyimino}cyclohexaan 35,85 g (0,1 mol) R, S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-31-[bis-(21'-methylethyl)amino]-2'-hydroxypropoxyiminocyclo-hexaan laat men reageren met 14,1 g (0,1 mol) benzoylchloride in het mengsel van 500 ml dichloormethaan, 10,1 g (0,1 mol) triëthylamine en 25 ml dimethylformamide bij het kookpunt van het reactiemengsel gedurende 10 uur.
Daarna wordt het als bijprodukt gevormde triëthylamine hydrochloride afgefiltreerd, en het filtraat wordt gewassen met 3x20 ml 5 gew.%-ige natriumhydroxide-oplossing, gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt. Opbrengst: 38,6 g (82,8%) gele olie Analyse voor formule C29H38N203 (462,6):
Berekend : C = 75,29% ? H = 8,28% ; N = 6,06%;
Gevonden : C = 74,97% ; H = 8,31% ; N = 5,98%.
ÜV : λ mx1 = 222 nm (e = 74 262) λ max2 = 271 ™ (£ = 60 097)
Voorbeeld 71 R,S-2-(E)-[3',41-(methyleendioxy)fenylmethyleen]-l-(E)-{3-[bis-(l-methylethyl)amino]-2-hydroxypropoxyimino)-cyclohexaan
De werkwijze van voorbeeld 1 wordt gevolgd, behalve dat 2-(E)-[31,4'-(methyleendioxide)fenylmethyleen]cyclo- hexan-l-on-(E)-oxim (24,5 g; 0,1 mol) wordt gebruikt in plaats van 2-(E)-fenylmethyleencyclohexan-l-on-(E)-oxim.
(E)-2-buteendioaat (1/1) Smeltpunt: 196’C.
Analyse voor formule C27H38N2°8:
Berekend : C = 62,54% ,· H = 7,39% ; N = 5,90%?
Gevonden ί C = 62,13% ? H = 7,30% ; N - 5,87%.
UV : Pt"** = 304 nm (e = 13 074)
Voorbeeld 72 a) (+)-2-(E)-fenylmethyleen-l-(E)-{3-[bis-(1-methylethyl)-amino]-2-hydroxypropoxyimino}cyclohexaan 71,7 g (0,2 mol) (+)-2-(E)-fenylmethyleen-l-(E)-{3-[bis-(1-methylethyl)amino]-2-hydroxypropoxyimino}cyclohexaan (bereid volgens voorbeeld 1/b) wordt opgelost in 1300 ml methanol, en daarna wordt 71,6 g (0,2 mol) (+)-dibenzoyl-wijnsteenzuur toegevoegd. Na een paar minuten roeren begint het neerslaan van de kristallen uit de oplossing. Het produkt wordt gekristalliseerd bij een temperatuur van 5eC en afgefiltreerd.
Opbrengst: 70,8 g (98,8%) (+)-2-(E)-fenylmethyleen- 1- (E)-{3-[bis-(1-methylethyl)amino]-2-hydroxypropoxyimino}-cyclohexaan-(+)-dibenzoyltartraat Smeltpunt: 185-187°C.
Het tartraat wordt met een berekende hoeveelheid van 1 N natriumhydroxide-oplossing behandeld in een mengsel van water en dichloorethaan, en de dichloorethaan-oplossing wordt afgescheiden en het oplosmiddel wordt ingedampt. Aldus wordt (+)-2-(E)-fenylmethyleen-l-(E)-{3-[bis-(1-methylethyl)amino]- 2- hydroxypropoxyimino}cyclohexaan verkregen.
[<*]o = + 2,5° (c = 1? methanol)
Hvdrochloride (1/lï Smeltpunt: 195'C (ontl.) [α]^ = + 32,5° (c = 1? methanol)
Analyse voor formule C22H33C1N202 (395,0):
Berekend : C = 66,90% ; H = 8,93% ; N = 6,93% ? Cl = 8,98%;
Gevonden : C = 66,58% ; H = 8,76% ; N = 6,44% ; Cl - 8,95%.
(E)-2-buteendioaat (1/lï Smeltpunt: 145-147°C [a]S = + 29,2' (c = 1? methanol)
Analyse voor formule C26H38N206 (474,6):
Berekend : C = 65,79% ; H = 8,07% ; N = 5,90%;
Gevonden : C = 65,83% ? H = 7,98% ? N = 5,85%.
UV : λ-,βχ = 273 nm (ε ** 14 377) b) (-)-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-{3-[bis-(1-methylethyl)-amino]-2-hydroxypropoxyimino)cyclohexaan
De werkwijze van voorbeeld 72/a wordt gevolgd. De in de loop van de filtratie verkregen moederloog van het (+)-dibenzoyltartraat-zout wordt ingedampt en de (-)—2—(E)-fenyl-methyleen-1-(E)-{3-[bis-(1-methylethyl)amino]-2-hydroxypropoxyimino} cyclohexaan wordt vrijgemaakt, zoals hierboven beschreven uit het aldus verkregen (-)-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-{3-[bis-(l-methylethyl)amino]-2-hydroxypropoxyimino}-cyclohexaan-(+)-dibenzoyltartraat.
[a]è° = - 2,5° (c = 1; methanol)
Hvdrochloride (1/1} Smeltpunt: 194°C (ontl.) [a]è° = - 32,4“ (c = 1; methanol)
Analyse voor formule C22H25C1N202 (395,0) :
Berekend : C = 66,90% ; H = 8,93% ; N = 6,39% : Cl = 8,98%;
Gevonden : C - 66,82% ; H = 8,97% ; N - 6,43% ; Cl = 8,87%.
fE)-2-buteendioaat fl/1} Smeltpunt: 145-47"C.
[a]è° = - 29,4° (c = 1; methanol)
Analyse voor formule C26H38N206 (474,6):
Berekend : c = 65,79% ; H = 8,07% ; N = 5,90%;
Gevonden : C = 65,62% ; H = 8,12% ; N = 5,93%.
Voorbeeld 73 a) (-)-2-(E)-fenylmethyleen-l-(E)-{3-[bis-(l-methylethyl)-amino]-2-hydroxypropoxyimino}cyclohexaan
Het volgens voorbeeld 1/b bereide racemische produkt (71,7 g; 0,2 mol) wordt opgelost in dichloorethaan (200 ml), en daarna wordt water (200 ml) en (-)-dibenzoylwijnsteenzuur (35,8 g; 0,1 mol) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt bij een temperatuur van 15 tot 20°C gedurende 10 uur geroerd, en daarna wordt het produkt afgefiltreerd.
Opbrengst: 69,6 g (97,2%) (-)-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-{3-[bis-(l-methylethyl)amino]-2-hydroxypropoxyimino}-cyclohexaan-(-)-dibenzoyltartraat.
(-)-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-{3-[bis-(l-methylethyl )amino]-2-hydroxypropoxyimino}cyclohexaan [a]p° = - 2,5° (c = 1; methanol) (El-buteendioaat Smeltpunt: 145-147°C [α]ρ° = - 28,9* (c = 1; methanol) b) (+) "2- (E) -fenylmethyleen-1-(E) -{3-[bis- (1-methylethyl) -amino]-2-hydroxypropoxyimino}cyclohexaan
De dichloorethaan-moederloog, verkregen tijdens de filtratie van het (-)-dibenzoylwijnsteenzuur-zout, wordt na drogen over watervrij magnesiumsulfaat ingedampt.
Opbrengst: 34,9 g (97,4%) (+)-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-{3-[bis-(1-methylethyl)amino]-2-hydroxypropoxyimino}-cyclohexaan-(-)-dibenzoyltartraat.
[a]^ = + 2,5' (c = 1; methanol)
Hydrochloride (1/1)
Smeltpunt: 194'C (ontl.) [a]jj = + 32,4' (c = 1? methanol).

Claims (17)

1. Nieuwe racemische of optisch-actieve aminopropa-nolderivaten van formule I
Figure NL9001865AC00501
waarin R en R1 onafhankelijk waterstofatoom, halogeenatoom, of lager alkoxy zijn, of te zamen een methyleendioxy-groep voorstellen, R2 en R3 te zamen een chemische binding voorstellen of onafhankelijk voor een waterstofatoom staan, R4 en R5 onafhankelijk een waterstofatoom, een rechte of vertakte C3.7-cycloalkylgroep, een verzadigde of onverzadigde C^^-alkylgroep, eventueel gesubstitueerd door één of meer dialkylaminoalkyl-, di-methoxyfenyl- of fenylgroepen, zijn, of R4 en R5 te zamen met het naburige stikstofatoom een 4- tot 7-ring vormen, eventueel omvattende een zuurstof, zwavel- of een verder stikstofatoom, welke ring eventueel gesubstitueerd is door een fenyl-, benzyl-, of C^j-alkylgroep en de genoemde substituenten een hydroxygroep, één of twee methoxygroepen, halogeen-atomen of trifluormethylgroepen kunnen dragen, of R4 en R5 te zamen met het naburige stikstofatoom een pipe-ridinering vormen, die eventueel gesubstitueerd is door een fenyl- of benzylgroep en, indien gewenst, het een dubbele binding omvat, R6 voor een waterstofatoom of een benzoylgroep staat, en n een geheel getal van 3 tot 6 voorstelt, de zuuradditiezouten en quaternaire ammoniumderivaten daarvan.
2. R,S-2-(E)-fenylmethyleen-1-(E)-{3-[bis-(1-methyl-ethyl)amino]-2-hydroxypropoxyimino}cyclohexaan, de zuuradditiezouten en quaternaire ammoniumzouten daarvan.
3. Farmaceutische formulering, welke omvat een farma-ceutisch-doelmatige hoeveelheid van tenminste één van de verbinding van formule I volgens conclusie 1, het zuuradditiezout en/of quaternair aromoniumzout daarvan, te zamen met één of meer farmaceutisch-aanvaardbare dragers, verdunningsstoffen en/of excipiëntia.
4. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe racemische of optisch-actieve aminopropanolderivaten van formule I
Figure NL9001865AC00511
I, waarin R en R1 onafhankelijk waterstofatoom, halogeenatoom, of lager alkoxy zijn, of te zamen een methyleendioxy-groep voorstellen, R2 en R3 te zamen een chemische binding voorstellen of onafhankelijk voor een waterstofatoom staan, Ra en R5 onafhankelijk een waterstofatoom, een rechte of vertakte Cj.j-cycloalkylgroep, een verzadigde of onverzadigde Cj.^-alkylgroep, eventueel gesubstitueerd door één of meer dialkylaminoalkyl-, di-methoxyfenyl- of fenylgroepen, zijn, of R* en R5 te zamen met het naburige stikstofatoom een 4- tot 7-ring vormen, eventueel omvattende een zuurstof, zwavel- of een verder stikstofatoom, welke ring eventueel gesubstitueerd is door een fenyl-, benzyl-, of C^j-alkylgroep en de genoemde substituenten een hydroxyfgroep, één of twee methoxygroepen, halogeen-atomen of trifluormethylgroepen kunnen dragen, of R4 en R5 te zamen met het naburige stikstofatoom een pipe-ridinering vormen, die eventueel gesubstitueerd is door een fenyl- of benzylgroep en, indien gewenst, het een dubbele binding omvat, R6 voor een waterstofatoom of een benzoylgroep staat, en n een geheel getal van 3 tot 6 voorstelt, de zuuradditiezouten en quaternaire ammoniumderivaten daarvan, welke werkwijze omvat
Figure NL9001865AC00521
a) het laten reageren van een cycloalkaanderivaat van formule II, II waarin R, R1, R2, R3 en n hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd en A een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, met een gesubstitueerd alkaan van formule III,
Figure NL9001865AC00522
III
Figure NL9001865AC00523
waarin L een groep vertegenwoordigt van formule H2N-0- of het zuuradditiezout daarvan, R7 is hydroxyl en R8 is een groep van formule V, V waarin R* en Rs hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd en R9 voor een chemische binding staat, of b) het laten reageren van een cycloalkaanderivaat van formule II, waarin R, R1, R2, R5 en n hetzeü|de zijn als hierboven gedefinieerd en A een groep voorstelt van formule «N-OH met een halogeenderivaat van formule III, waarin L is een ha-logeenatoom en R7 en R8 te zamen een zuurstofatoom vertegenwoordigen, en het laten reageren van een aldus verkregen verbinding van formule VIII,
Figure NL9001865AC00531
VIII waarin R, R1, R2, R3 en n hetzelfde zijn als hierboven gedefi- / £ nieerd, met een amine van formule V, waarin R en R hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd en R9 een waterstofatoom voorstelt, of c) het laten reageren van een cycloalkaanderivaat van formule II, waarin R, R1, R2, R3 en n hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd en A een zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, met een glycolderivaat van formule III, waarin L voorstelt H2N-0- of het zuuradditiezout daarvan en R7 en R8 onafhankelijke hydroxylgroepen zijn, en het laten reageren van het aldus verkregen glycolderivaat van formule VI,
Figure NL9001865AC00532
VI waarin R, R1, R2, R3 en n hetzelfde zijn als hiervoor gedefinieerd, eerst met thionylchloride, en daarna met een amine van formule V, waarin R4 en R5 hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd en R9 een waterstofatoom voorstelt, en, indien gewenst, d) het laten reageren van een verbinding van formule I, waarin R6 een waterstofatoom voorstelt, terwijl R, R1, R2, R3 en n hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd met een reactief benzoëzuurderivaat, bij voorkeur met benzoëzuuranhydride, teneinde een andere verbinding van formule I te verkrijgen, waarin R, R1, R2, R3 en n hetzelfde zijn als hierboven gedefinieerd en R6 een benzoylgroep is, en, indien gewenst, e) het splitsen van een racemische verbinding van formule I in zijn optisch-actieve isomeren en, indien gewenst, f) het omzetten van een verbinding van formule I in een farmaceutisch-actief zuuradditiezout of quaternair ammo-niumderivaat of het vrijmaken van de base uit het zout van een verbinding van formule I.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat een alkalimetaalalcoholaat, bij voorkeur natriummethylaat, als basisch condenseringsmiddel wordt gebruikt.
6. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat een alkalimetaalhydride, bij voorkeur natriumhydride, als basisch condenseringsmiddel wordt gebruikt.
7. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat een alkalimetaalamide, bij voorkeur natriumamide, als basisch condenseringsmiddel wordt gebruikt.
8. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat een organische base, bij voorkeur pyridine, als condenseringsmiddel wordt gebruikt.
9. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat een alkalimetaalhydroxide, bij voorkeur natriumhydroxide of kaliumhydroxide of het mengsel daarvan, als basisch condenseringsmiddel wordt gebruikt.
10. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat een protisch oplosmiddel als inert oplosmiddel wordt gebruikt.
11. Werkwijze volgens conclusie 4 of 10, met het kenmerk, dat water, methanol of ethanol als protisch oplosmiddel wordt gebruikt.
12. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat een apolair aprotisch oplosmiddel als inert oplosmiddel wordt gebruikt.
13. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat benzeen, tolueen, dioxaan of pyridine als apolair aprotisch oplosmiddel wordt gebruikt.
14. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat een dipolair aprotisch oplosmiddel als oplosmiddel wordt gebruikt.
15. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dimethylformamide, diëthylaceetamide, dimethylsulfoxide, acetonitril, hexamethylfosforamide of aceton als dipolair oplosmiddel wordt gebruikt.
16. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutische formulering, gekenmerkt door het mengen van tenminste één van de verbindingen van formule I, zuuradditiezout en/of quaternair ammoniumzout daarvan, waarin R, R1, R2, R3, R*, R5, R6 en n hetzelfde zijn als gedefinieerd in conclusie 4, met één of meer farmaceutisch-aanvaardbare dragers, verdunningsmidde-len en/of excipiëntia en het vormen van een farmaceutische doseringsvorm, welke 1 tot 500 mg actief bestanddeel omvat.
17. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat één of meer verbindingen van formule I, bereid volgens één van de conclusies 4 tot 15, als actief bestanddeel wordt gebruikt .
NL9001865A 1989-08-25 1990-08-24 Nieuwe aminopropanolderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze omvatten. NL9001865A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU440189 1989-08-25
HU894401A HU212415B (en) 1989-08-25 1989-08-25 Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL9001865A true NL9001865A (nl) 1991-03-18

Family

ID=10967860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9001865A NL9001865A (nl) 1989-08-25 1990-08-24 Nieuwe aminopropanolderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze omvatten.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5130487A (nl)
JP (1) JPH03169841A (nl)
KR (1) KR910004547A (nl)
AT (1) AT399504B (nl)
BE (1) BE1004530A3 (nl)
CA (1) CA2023957A1 (nl)
CH (1) CH681369A5 (nl)
DD (1) DD297402A5 (nl)
DE (1) DE4027052A1 (nl)
DK (1) DK203290A (nl)
ES (1) ES2021261A6 (nl)
FI (1) FI904191A0 (nl)
FR (1) FR2651227B1 (nl)
GB (1) GB2235198B (nl)
GR (1) GR1000740B (nl)
HU (1) HU212415B (nl)
IT (1) IT1243203B (nl)
NL (1) NL9001865A (nl)
PL (1) PL163028B1 (nl)
RU (1) RU2066310C1 (nl)
SE (1) SE9002727L (nl)
YU (1) YU48372B (nl)
ZA (1) ZA906744B (nl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU212262B (en) * 1992-10-30 1996-04-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process to prepare benz /e/ indene derivs. and the pharmaceutical compns. contg. them
HUT67314A (en) * 1993-04-09 1995-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for prepg. new trisubstituted cykloalkane deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them
HU213421B (en) * 1993-04-09 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New basic ethers, pharmaceutical compns. containing the said compds. and process for prepg. them
HU213472B (en) * 1993-07-20 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process to preparare pharmaceutical compns. with gastroprotective and anti helicobacter pylori activity
US5597822A (en) * 1993-07-20 1997-01-28 Egis Pharmaceutical Pharmaceutical compositions for the prevention and/or treatment a gastrointestinal diseases
DE19722848A1 (de) * 1997-05-23 1998-11-26 Schering Ag Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere Oximo-LTB¶4¶-Antagonisten
BR0306811A (pt) * 2002-01-11 2004-10-26 Sankyo Co Composto, éster farmacologicamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e métodos para prevenção ou tratamento de doenças autoimunes, da artrite reumatóide e da rejeição causada pelo transplante de vários órgãos em um mamìfero
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1474316A (en) * 1975-02-12 1977-05-25 Seperic O-aminoalkyl oximes
AT339276B (de) * 1976-01-27 1977-10-10 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Verfahren zur herstellung von basischen cycloalkanonoximathern und deren saureadditionssalzen
DK149043C (da) * 1976-01-27 1986-05-26 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-benzal- eller 2-benzyl-1-(aminoalkoxyimino)-cykloalkaner eller salte eller kvaternaere ammoniumderivater deraf
DE2658938A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Hoechst Ag Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4308399A (en) * 1977-08-30 1981-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4652586A (en) * 1980-11-07 1987-03-24 The General Hospital Corporation Selective beta-2 adrenergic antagonists for the treatment of glaucoma
FR2521856A1 (fr) * 1982-02-19 1983-08-26 Pos Lab Medicament ophtalmique pour le traitement des glaucomes, a base d'ethers-oxydes ou d'ether-oximes de derives alcoylamines
HU189227B (en) * 1983-02-08 1986-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for preparing basic oxime-ethers
HU189226B (en) * 1983-02-08 1986-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar,Hu Process for producing basic oxime-ethers
HU197205B (en) * 1984-07-10 1989-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of medical compositions against angine
US4803286A (en) * 1987-08-19 1989-02-07 Merck & Co., Inc. Amino-2-hydroxypropyloximinoheterocycle α-blockers

Also Published As

Publication number Publication date
HUT58282A (en) 1992-02-28
US5130487A (en) 1992-07-14
FR2651227A1 (fr) 1991-03-01
ATA174290A (de) 1994-10-15
SE9002727L (sv) 1991-02-26
DK203290A (da) 1991-02-26
PL286613A1 (en) 1991-05-06
CH681369A5 (nl) 1993-03-15
BE1004530A3 (fr) 1992-12-08
IT9021305A1 (it) 1992-02-24
GB2235198A (en) 1991-02-27
SE9002727D0 (sv) 1990-08-24
DE4027052A1 (de) 1991-03-07
GR900100627A (en) 1991-12-30
GR1000740B (el) 1992-12-30
DK203290D0 (da) 1990-08-24
AT399504B (de) 1995-05-26
YU48372B (sh) 1998-07-10
HU212415B (en) 1996-06-28
KR910004547A (ko) 1991-03-28
FI904191A0 (fi) 1990-08-24
CA2023957A1 (en) 1991-02-26
GB9018583D0 (en) 1990-10-10
ZA906744B (en) 1991-06-26
FR2651227B1 (fr) 1992-07-31
GB2235198B (en) 1993-06-02
YU160990A (sh) 1992-12-21
RU2066310C1 (ru) 1996-09-10
IT1243203B (it) 1994-05-24
ES2021261A6 (es) 1991-10-16
PL163028B1 (pl) 1994-02-28
JPH03169841A (ja) 1991-07-23
DE4027052C2 (nl) 1993-09-09
IT9021305A0 (it) 1990-08-24
DD297402A5 (de) 1992-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL9001865A (nl) Nieuwe aminopropanolderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze omvatten.
NZ202728A (en) 2-(phenylmethylene)-cycloalkylamine and-azetidine derivatives
FI101301B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, N-substituoitujen heksahyd roatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
DE2609017C3 (de) Basische Oximäther, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzeimittel
AU649896B2 (en) New ethanolamine benzoate compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2001021604A1 (de) Substituierte piperazinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglyzerid-transferproteins (mtp)
FR2460294A1 (fr) Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5234934A (en) Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
US3565955A (en) Meta-methoxy-alpha-methyl-phenethyl-amino-diphenylmethyl ethers
HU211858A9 (hu) Új aminopropanolszármazékok, eljárás ezek előállítására és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE3404481A1 (de) Basische cycloalkanonoximaether, verfahren zur herstellung derselben und ihre verwendung
US5523303A (en) Trisubstituted cycloalkane derivatives and process for the preparation thereof
AU592358B2 (en) Derivatives of diphenoxyethylamine, a process for their production and the pharmaceutical compositions containing the same
US5439940A (en) Benz[e]indene derivatives
DE2749214C2 (nl)
EP0297435B1 (de) Aminopropanolderivate von 3-(3&#39;-Hydroxyphenyl)-1-propanon-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
IL95465A (en) Derivatives of aminopropanol, the process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5486528A (en) Basic ethers and process for the preparation thereof
HU199792B (en) Process for producing new indolecarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU180644B (en) Process for preparing 1-/2-propynyl-oxy-/2-amino-3-propanol esters
JPH0288548A (ja) Ｐ−ヒドロキシフエノン誘導体及びこれを含有する抗不整脈剤
CH572044A5 (en) 1,4-disubstd piperazines - as hypoglycaemic agents
DD266797A5 (de) Verfahren zur herstellung von amidderivaten
JPH0320382B2 (nl)

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed