JPH0288548A - Ｐ−ヒドロキシフエノン誘導体及びこれを含有する抗不整脈剤 - Google Patents

Ｐ−ヒドロキシフエノン誘導体及びこれを含有する抗不整脈剤

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JPH0288548A
JPH0288548A JP1194393A JP19439389A JPH0288548A JP H0288548 A JPH0288548 A JP H0288548A JP 1194393 A JP1194393 A JP 1194393A JP 19439389 A JP19439389 A JP 19439389A JP H0288548 A JPH0288548 A JP H0288548A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ｐ−ヒドロキシフェノン誘導体これを含有す
る医薬、及びＶａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓによる
クラスｍの抗不整脈剤の製造へのその使用に関する。
抗不整脈剤は、Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉ　１１　ｉａｍｓ
の分類によれば下記の四つのクラスに分けられる。
■、ナトリウム拮抗剤、 ■、アドレナリン作動β−受容体遮断剤、■、カリウム
路路側制剤 ■、カルシウム拮抗剤。
クラス■の抗不整脈剤は、これを用いないと生じる治療
抵抗性不整脈に対して、特にリエントリー不整脈の臨床
的治療においてしばしば治療上の利点を有する。このこ
とはアミオダロンにおいても（Ｃ１ｒｌｕｌａｔｉｏｎ
　６８　（１）、　８８〜９４（１９８３）　〕、〕Ｄ
−ソタローにおいても（Ａｍ。
Ｈｅａｒｔ、　Ｊ、　１０９　、９４９〜９５８　（１
９８５）　：　Ｊ。
Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２７　（９）、　
７０８　（１９８７）　］記載されている。
ｐ−ヒドロキシフェノンは、すでに種々の生理的作用に
ついて記載された。鎮痙剤（ＤＥ２６１６４８４、ＤＥ
１１７４３１１、Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ。
１９６６．２９９　）、潰瘍治療剤（ＪＰ−Ｏ８５２／
　７８８５８、ＪＰ−Ｏ８５２／７８８５６、ＪＰ−○
Ｓ５１／１０Ｃ１０５０）、殺アメーバ剤（ＦＲ５００
３）Ｊ）及び血管拡張剤（ＪＰ−ＡＳ　２７１７７／６
５、ＧＢ　１０２２６４８、ＵＳ　３４０７２３３、Ｄ
Ｅ２ＣＪ６２１２９、ＪＰ−ＡＳ４０／６９０３、ＪＰ
−Ａｓ　４０／６９０４、ＪＰ７４／２１１２５）、Ｃ
ａ拮抗剤（ＥＰ２０１４００．ＥＰ２０９４３５　）。
これに対し本願で特許請求したｐ−ヒドロキシフェノン
誘導体は、意外にもクラス用の抗不整脈剤である。
本発明は、一般式 Ｂｒ又はトリフルオルメチル基又は次式反応経路Ａ： のヘテロアリール基であり　Ｒ２はＣ２〜Ｃ４−アルキ
ル基であり、Ｙは式−ＣＨ＝ＣＨ−−ＣＨ２ＣＨ２−又
は−ＣＨ２−の僑状員子、ｎば２．３又は４の数、Ｚは
式−Ｎ　Ｒ２Ｒ３のアミノ基、Ｎ−ピロリジル基又はＮ
−ピペリジル基を意味し、Ｒ２及びＲ３は互いに無関係
にＣｌ−Ｃ４−アルキル基を意味する）で表わされるｐ
−ヒドロキシフェノン誘導体並びにその生理的に容認さ
れる塩て関する。
本発明の化合物は、例えば下記の反応経路Ａ及びＢによ
り製造することができる。
２．６−シメチルフエノールを常法によりハロゲノアル
キルアミンを用いてアルキル化し、次いで酸クロリドＸ
−Ｙ−Ｃ’ＯＣ１とフリーデル−クラフト反応させてヒ
ドロキシフェノンにする。
Ｙが基−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する場合には、普通の条件
下で触媒水素化によりプロピオンフエ）７に導く。
反応経路Ｂ： ２．６−シメチルフエノールを常法により無水酢酸を用
いてエステル化する。ＡｌＣｌ、溶融物中で７リ一ス転
位させることにより、フェノールアシル化を行う。アル
デヒドＸ−ＣＨ０との縮合を塩基性条件下で普通はＮａ
ＯＨを用いて行う。
最後の二つの反応段階は逆の頭序で行うこともできる。
経路Ａと同様の後続の水素化を行って、プロピオンフェ
ノンに導く。
こうして得られたｐ−ヒドロキシフェノン誘導体を、所
望により生理的に容認される酸の酸付加塩に変える。普
通の生理的に容認される酸の概要については、フォルト
シュリッチ・デル・アルツナイミツテルフオルシュング
１９６６年、ＢｉｒｋｈＫｕｓｅｒ出版、１０巻２４４
〜２８５頁を参照することができる。
酸付加塩は通常は常法により、遊離塩基又はその溶液を
相当する酸又はその有機溶剤中の溶液、例えば低級アル
コール例えばメタノール、エタノール又はプロパツール
、低級ケトン例えばアセトン、メチルエチルケトン又は
メチルインブチルケトン、エーテル例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中の溶液と混
合することにより得られる。結晶析出を向上するために
、前記の溶剤の混合物を用いることもできる。そのほか
式Ｉのｐ−ヒドロキシフェノン誘導体の酸付加化合物の
製剤上容認される水溶液は、遊離塩基を酸の水溶液に溶
解することにより製造できる。
本発明はさらに、普通の賦形剤及び／又はその他のガレ
ヌス助剤のほかに、有効物質として式１の化合物を含有
する局所的及び全身的に使用するための治療剤、及び医
薬特に抗不整脈剤の製造のための式ｌの化合物の使用に
関する。
新規化合物は、下記の実験結果が示すように、良好な抗
不整脈クラスニー作用を示す。
実験動物としては、体重６００〜５００ｇの雄性及び雌
性のビルプライト白色モルモットを用いた。１．５ｇ／
ｋｌ？のウレタン（腹腔内）により麻酔を行った。有効
物質を静脈内に投与した。
ＥＫＧ−伝導時間及び心拍数を調べるために、第■肢誘
導を記録した。測定値はＱＴ−及びＰＱ　−間隔及び心
拍数である。１用量につき４〜５匹の動物を用いた。ク
ラス−■作用の基準は、有効物質投与前の値と比較して
ＱＴ−期間の増大である。ＰＱの増大及び強い心拍数の
増大は、除外基準である。有効物質の対数用量（ｍ９／
に９）とＱＴ−期間の相対的延長（％）との間の直線的
関係から、ＥＤ２０％を計算する。
第　１　表：　静脈内投与後のモルモットにおける抗不
整脈クラスニー作用 ２１．１ ４１．２ ５１．０ Ｄ−ソタロール　　　　　　　　　６．６従って新規物
質は、そうしないと治療抵抗性の不整脈の治療のために
好適であり、特に心筋梗塞後に生じ、そして「リエント
リー」機序に基づく心室性頻脈（Ｌｉｔ、　Ｃａｒｄｉ
ａｃ　ＡｒｒｈｙｔｈｍｉａＥｄ、　Ｐ、　Ｂｒｕｇａ
ｄａ＋　Ｈ，Ｊ、Ｊ、　Ｗｅｌｌｅｎｓ、　Ｆ’ｕｔｕ
ｒａ出版１９８７年）を除去する。
治療剤又は調製物の製造は、有効物質と普通の液体又は
固体の賦形剤又は希釈剤及び普通に用いられる製剤技術
上の助剤とを、希望の投与様式に応じて使用に好適な用
量で混合することにより行われる。
この剤は経口的、非経口的又は局所的に投与することが
できる。この種の製剤は、例えば錠剤、フィルム錠剤、
糖衣錠、カプセル、丸剤、散剤、溶液又は懸濁液、注入
又は注射用の溶液、並びにペースト、軟膏、ゼリー　ク
リーム、ローション、粉末、溶液又は乳液及び噴霧剤で
ある。
本治療剤は本発明により用いられる化合物を、局所的使
用の場合は０．０００１〜１％好ましくは０．００１〜
０．１％の濃度で含有し、全身的使用の場合は好ましく
は１０〜５００〜の個々の用量で含有し、そして病気の
種類及び重さに応じて毎日１回又は数回投与される。
普通に用いられる製剤技術上の助剤は、局所的使用のた
めには、アルコール例工ばエタノール又はインフロパノ
ール、オキシエチル化ヒマし油、オキシエチル化水素化
ひまし油、ポリアクリル酸、グリセリンモノステアレー
ト、パラフィン油、ワセリン、羊毛脂、ポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコール、ステアレート並
びにオキシエチル化脂肪アルコールであり、全身的使用
のためには乳糖、プロピレングリコール及びエタノール
、殿粉、タルク及びポリビニルピロリドンである。この
調製物には、場合により抗酸化剤例えばトコフェロール
並びにブチル化ヒドロキシアニソール又はブチル化ヒド
ロキシドルオール、又は矯味矯臭用添加物、安定剤、乳
化剤、漂白剤その他を添加することができる。その前提
は、製剤の製造において用いられるすべての物質が毒物
学上安全であり、そして用いられる有効物質と調和する
ことである。
実施例１ ４−クロル−３’、５’−ジメチル−４’−Ｃ２−（Ｎ
−ピロリジニル）−エトキシツー力ルコンーセミフマレ
ート： ２．６−シメチルフエノール４６．７　ｇ（０，６８モ
ル）、Ｎ−２−（クロルエチル）−ヒロリジンー塩酸塩
６５．０　ｇ（０，３８モル）、炭酸カリウム２１０．
１　ｇ（１，５２モル）及びＮａＪ　Ｚ　＆を、エチル
メチルケトン３ｏｏ’ｍｉ中で４８時間還流煮沸した。
反応混合物を真空中で蒸発濃縮し、残留物を水とエーテ
ルとの間に分配し、有機相を分離し、水洗し、乾燥し、
過剰量のエーテル性塩化水素溶液を加えた。沈殿した生
成物を酢酸エステル／イソプロパノール（１０／１）か
ら再結晶した。Ｎ−［２−（２，６−シメチルフエノキ
シ）−エチル〕−ピロリジンー塩酸塩が６６９得られた
。
塩化メチレン５Ｑｍｌに溶解した前記の生成物１０、０
　ｇ（４０ミリモル）に、塩化メチレンに溶解したＥ−
４−クロル桂皮酸クロリド１０．１．９　（５０ミＩＪ
モルを加えたのち、無水塩化アルミニウム１０．７　ｇ
（８０ミリモル）を少量ツつ加えた。反応混合物を１時
間還流加熱し、氷／塩酸上に注ぎ、希苛性ソーダ溶液で
アルカリ性となし、有機相を分離し、水洗し、乾燥し、
真空中で蒸発濃縮した。残留物を熱イソプロパツールに
溶解し、沸騰イソプロパツールに溶解した等モル量の７
マル酸を加えた。この混合物を蒸発濃縮し、残留物をエ
タノール／　Ｈ２Ｏかも再結晶した。前記の生成物が４
．９ｇ得られた。融点２１５〜２１７℃。
実施例２ （３，５−ジメチル−４−［２−（１−ピロリジニル）
−エトキシ〕−フェニル−Ｅ−２−（１−メチル−２−
ピロリル）−エチルケトン−フマレート： ２．６−シメチルフエノール１ｏｏｇ（ｏ、ａ２モル）
及び無水酢酸１６７．４　ｇ（１，６４モル）を４時間
還流加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、塩化メチレン
で抽出した。有機相を希苛性ソーダ溶液で洗浄し、乾燥
し、真空中で蒸発濃縮した。酢酸−（２，６−シメチル
フエニル）−エステルが１６８ｇ得られた。この生成物
に無水塩化アルミニウム１２０．０　ｇ　（０，９モル
）を少量ずつ加えると、温度が８５℃に上昇した。
続いて１１０℃に３０分間加熱し、冷却した。
この粘稠なかゆ状物を氷／塩酸上に注ぎ、沈殿した生成
物を戸別した。メタノール／水（１／１）から再結晶す
ることにより、６，５−ジメチル−４−ヒドロキシアセ
トフェノン力１０３．６ｇ得られた。
前記の生成物５９．８９　（０，２４モル）、Ｎ−（２
−クロルエチル）−ピロリジン３２．６　ｇ、炭酸カリ
ウム６６．３９　（０，４８モル）及びクリプタンド−
Ｃ２，２，２）の０．５ｇを、アセトニトリル３０Ｃ１
ｅ中で２時間還流煮沸した。炭酸塩を戸別し、ｐ液を真
空中で蒸発濃縮した。残留物を塩化メチレンと希苛性ソ
ーダ溶液の間に分配し、有機相を水洗し、乾燥し、真空
中で蒸発濃縮した。６，５−ジメチル−４−（２−（１
−ピロリジニル）−エトキシシーアセトフェノンが粗精
製物として４０．５　、！？得られ、これをそのままで
さらに加工した。
前記の生成物５．２　、！ｉ＋　（２０ミ！７モル）及
び１−メチル−２−ピロールカルボアルデヒド４．４ｇ
（４０ミリモル）を、メタノール１ｏｏｍｔに溶解し、
５０％苛性ソーダ溶液８ｇを加え、１時間還流加熱した
。反応混合物を真空中で蒸発濃縮し、残留物を水と塩化
メチレンの間に分配溶液を加えた。結晶化させると、目
的生成物１５ｇが得られた。融点１９８〜２０１℃。
実施例２と同様にして、下記の化合物が製造された。
３、（３，５−ジメチル−４−Ｃ２−（１−ピロリジニ
ル）−二トキシ〕−フェニル）−Ｅ−２−［：１−（イ
ソプロピル）−４−ピラゾリル〕−二チレンケトンー２
塩酸塩 油状物 ４、（３，５−ジメチル−４−（２−（１−ピロリジニ
ル）−エトキシ〕−フェニル）−Ｅ−２−（３−メチル
−２−チエニル）−７エチレンケトンーフマレート 融点１６７〜１６９℃ ５、　３’、　５’−ジメチル−４’−Ｃ２−（１−ピ
ロリジニル）−エトキシ）−２−ト１ｔフルオルメチル
カルコン−フマレート 融点１７１〜１７４°Ｃ ２−クロル−３’、　５’−ジメチル−４’−１：２−
（１−ピロリジニル）−エトキシ〕−力ルコンー塩酸塩 融点１８１〜１８４°Ｃ ３，５−ジメチル−４−（２−（１−ピロリジニル）−
エトキシ）−Ｅ−２−（１−インドリル）−エチニルケ
トン−フマレート融点２１７〜２１９℃ ６゜ 実施例５の化合物から、実施例１と同様に水素化すると
下記の化合物が製造された。
８、　３．５−ジメチル−４−（：２−（１−ピロリジ
ニル）−エトキシ］−３’−（２−）リフルオルメチル
フェニル）−フロピオフエノン−フマレート 融点１５１℃

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｘは基▲数式、化学式、表等があります▼であり
    、Ｒ＾１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はトリフルオルメチル基又
    は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    又は▲数式、化学式、表等があります▼ のヘテロアリール基であり、Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４−
    アルキル基であり、Ｙは式−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２
    ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＿２−の橋状員子、ｎは２、３又
    は４の数、Ｚは式−ＮＲ＾２Ｒ＾３のアミノ基、Ｎ−ピ
    ロリジル基又はＮ−ピペリジル基を意味し、Ｒ＾２及び
    Ｒ＾３は互いに無関係にＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基を
    意味する）で表わされるｐ−ヒドロキシフェノン誘導体
    並びにその生理的に容認される塩。 ２、普通の助剤のほかに、有効物質として第１請求項に
    記載のｐ−ヒドロキシフェノン誘導体を０．０００１〜
    １重量％含有する、局所的に使用するための医薬。 ３、普通の助剤のほかに、有効物質として第１請求項に
    記載のｐ−ヒドロキシフェノン誘導体を１用量につき１
    ０〜５００ｍｇ含有する、全身的に使用するための医薬
    。 ４、普通の助剤のほかに、第１請求項に記載のｐ−ヒド
    ロキシフェノン誘導体を有効量で含有する、Ｖａｕｇｈ
    ａｎ−ＷｉｌｌｉａｍｓによるクラスIIIの抗不整脈剤
    。
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