CN115028585A - 芳基烷唑类衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，本发明涉及新的芳基烷唑类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。从化合物体外抗真菌和耐药真菌活性测试试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式化合物，具有良好的体外抗真菌和抗耐药真菌活性，部分化合物的抗真菌能力以显著优于阳性对照药氟康唑和酮康唑；因此本发明的化合物具有很好的工业应用前景。

Description

芳基烷唑类衍生物及其用途
技术领域
本发明属于药物合成领域，本发明涉及新的芳基烷唑类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术
随着外部环境的恶化和药物的滥用，由各类致病真菌引发的感染(fungalinfections,IFI)快速上升，特别是其中的深部真菌病感染，它除了能够侵犯皮肤和皮下组织外，还会累及内部组织和器官，使其在临床上表现出死亡率高、治愈难度大的特点。此外，病原真菌出现耐药性的现象也越来越频繁，这进一步加大了治疗难度；当前的抗真菌药物随着应用时间的延长，已越来越难以满足临床的治疗需要，往往需要采用复杂的给药方案，患者因为多种药物相互作用或依从性差而使治疗风险成倍增加。据统计，全球每年死于由深部耐药真菌引起的感染人数已高达150万，接近于结核病引起的死亡率。
目前，市场上应用较为广泛的抗真菌药物主要是针对CYP51靶点开发的商品化抗真菌抑制剂，如唑类化合物。目前，CYP51抑制剂虽具有高效、复发率低的优点，但同时存在易产生耐药性和代谢毒性大的缺点，特别是它们均已出现的耐药性问题，一旦发生，极难克服，并且在真菌感染过程中带来的严重的炎症反应，极大的加剧了患者的痛苦。本发明人拟从COX-2抑制剂和CYP51抑制剂的分子结构出发，考察这两类抑制剂具有共同的结构特征，设计并合成了一系列新的芳基烷唑类衍生物，使其具有双靶点特性。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有较高的抗真菌和耐药真菌的活性。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一类结构新颖的芳基烷唑类衍生物及其用途；本发明涉及芳基烷唑类衍生物较强的抗真菌作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗真菌性疾病，特别是在制备治疗和预防致病耐药真菌的药物中的用途。
为了实现上述目的，本发明提供通式Ⅰ,Ⅱ所示的芳基烷唑类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
Figure BDA0003699227030000011
其中：
Ar为含有芳基结构的疏水基团，可以是4-异丁基苯基、2-氟-1,1'-联苯基、3-苯甲酰苯基、3-苯氧基苯基、7-甲氧基-2-萘基、5-苯甲酰噻吩基、3-氯-4-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基、4-((2-氧环戊基)甲基)苯基或10-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a，d][7]环烯基或6-氯-9H-咔唑基；
R为氢或为1-3个选自卤素；
X为C或N；
Y为C或N。
优选的，所述Ar为含有芳基结构的疏水基团，如7-甲氧基-2-萘基、2-氟-1,1'-联苯基或3-苯甲酰苯基；
上述通式Ⅰ,Ⅱ化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，选自：
1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸酯；
1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯；
1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯；
2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N-甲基丙酰胺；
2-(3-苯甲酰基苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N-甲基丙酰胺；
N-(2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-(6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基丙酰胺；
2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-N-(2-(4-氯苯基)-2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N-甲基丙酰胺；
2-(3-苯甲酰基苯基)-N-(2-(4-氯苯基)-2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N-甲基丙酰胺；
N-(2-(4-氯苯基)-2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-(6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基丙酰胺；
N-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-N-甲基丙酰胺；
2-(3-苯甲酰基苯基)-N-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-N-甲基丙酰胺
N-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-2-(6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基丙酰胺。
上述12种化合物对应的结构式如下：
Figure BDA0003699227030000031
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式Ⅰ,Ⅱ的衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式Ⅰ,Ⅱ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明可以含有上式Ⅰ,Ⅱ的衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
体外抗真菌活性试验表明，本发明的通式Ⅰ,Ⅱ的衍生物具有抗真菌和抗耐药真菌活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防各种真菌疾病的药物。特别用于制备治疗和预防念珠菌、隐球菌、曲霉菌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为抗真菌药物使用。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。按照本发明的式Ⅰ化合物，均可按照路线1的方法由相应的起始原料1-1经过取代反应制备中间体1-2，中间体1-2和硼氢化钠通过还原反应得到中间体1-3,最后与非甾体抗炎药通过酯化反应得到目标产物1-4。
Figure BDA0003699227030000041
按照本发明的式Ⅱ衍生物，主体部分可按照路线1的方法由相应的中间体1-2经环合得到中间体2-2。随后将其经开环反应得到中间体2-3,最后与非甾体抗炎药经酰胺化反应制得目标产物2-4。其中，化合物中的R,X和Y如上述发明内容中所定义。
当R为F或Cl时，Ⅱ衍生物的合成方法如下(路线2)。
Figure BDA0003699227030000042
按照本发明的式Ⅰ衍生物可按照路线1的方法由相应的中间体1-1加入TEA，唑基结构经回流得到中间体1-2。随后以甲醇作溶剂，加入硼氢化钠，室温反应2h，得到中间体1-3，最后将1-3溶于DMF溶液中，加入DMAP,DIEA，EDCI室温搅拌2h，加入非甾体抗炎药，回流6h，制得目标产物1-4。
按照本发明的式Ⅱ化合物，均可按照路线1的中间体1-2作为起始原料溶于乙腈溶液中，同时加入环合试剂TMSOI和CsCO3，反应得到中间体2-2；随后，以乙醇作溶剂，加入TEA,CH3NHCl，经回流7h得到中间体2-3；最后，将非甾体抗炎药溶于DMF溶液中，加入EDCI,HOBT，室温搅拌2h，加入中间体2-3，回流6h，制得目标产物2-4。
具体实施方式
下述实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent 1100LC/MS测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1 1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸酯(a-1)的制备
步骤1 1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
将2-氯-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮(1.0eq)溶于甲醇溶液中，随后加入三乙胺(3.0eq)，咪唑(2.0eq)混合回流7.0h。反应结束后，将其倾入冰水溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相在Na2SO4干燥过夜，减压蒸除溶剂得到所需化合物，将其留待下一步反应。
步骤2 1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1-醇的制备
将1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1-酮(1.0eq)、硼氢化钠(2.0eq)溶于甲醇溶液中，室温条件下反应4h,用薄层色谱法对反应过程进行监测。反应完成后，滴加水溶液进行淬灭，通过减压除去甲醇溶剂，柱层析纯化，得到所需的中间体。
步骤3 1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酸酯的制备将氟比洛芬(1.0eq)，EDCI(1.5eq)分别加入到无水DMF中的溶液中，在室温下搅拌2小时；然后加入1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1-醇(1.0eq)和DIEA(4.0eq)，在80℃下加热6小时，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相。Na2SO4干燥过夜。最后，通过真空蒸馏，经柱层析纯化，得到所需化合物。收率:64.1％；mp:113.2–116.7℃.1HNMR(500MHz,DMCO-d6)δ7.60–7.38(m,7H),7.20(ddd,J＝24.9,14.1,2.0Hz,3H),7.15–7.01(m,4H),6.85(s,1H),6.01(dd,J＝7.5,4.3Hz,1H),4.51–4.23(m,2H),3.96(dt,J＝7.1,5.4Hz,1H),1.38(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMCO-d6)δ172.54,163.31,161.36,160.30,158.34,142.23,138.31,135.27,133.71,131.22,129.21,129.11,128.84,128.77,128.63,128.33,127.48,127.38,124.52,120.41,115.72,115.55,74.55,50.68,44.34,18.16.ESI-MS m/z:433.0[M+H]+；455.0[M+Na]+；431.0[M-H]-.
按照实施例1的方法，可制备得到实施例2-3的化合物。
实施例2 1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸酯(a-2)；
收率:65.7％；mp:123.7–126.4℃.1H NMR(500MHz,DMCO-d6)δ7.81–7.47(m,9H),7.46–7.19(m,2H),7.20–7.11(m,2H),7.12–6.95(m,2H),6.80(s,1H),5.99(dd,J＝9.7,4.9Hz,1H),4.43–4.19(m,2H),4.02(p,J＝7.2Hz,1H),1.38(dd,J＝16.2,7.1Hz,3H).13CNMR(126MHz,DMCO-d6)δ196.07,172.70,163.25,161.40,140.99,138.28,138.08,137.70,137.34,133.83,133.72,133.24,132.33,130.11,130.04,129.31,129.04,128.93,128.71,128.64,128.50,120.39,115.69,115.52,74.46,50.71,44.62,18.32.ESI-MS m/z:443.0[M+H]+；465.0[M+Na]+；341.0[M-H]-.
实施例3 1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙基2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯(a-3)；
收率:62.8％；mp:106.4–108.7℃.1H NMR(500MHz,DMCO-d6)δ7.84–7.72(m,2H),7.63(d,J＝46.1Hz,1H),7.53–7.27(m,4H),7.27–7.03(m,4H),6.99(t,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝32.0Hz,1H),5.99(t,J＝5.5Hz,1H),4.45–4.17(m,2H),3.98(q,J＝6.8Hz,1H),3.87(d,J＝3.4Hz,3H),1.43(dd,J＝17.0,7.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMCO-d6)δ173.08,163.21,161.39,157.72,138.29,135.49,133.83,129.58,128.96,128.90,128.68,128.44,127.44,126.78,126.24,120.42,119.24,115.62,106.23,74.50,55.65,50.74,44.87,18.37.ESI-MS m/z:419.0[M+H]+；441.0[M+Na]+；417.0[M-H]-.
实施例4 2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N-甲基丙酰胺(b-1)的制备
步骤1 1-((2-(4-氟苯基)环氧乙烷-2-基)甲基)-1H-咪唑的制备
将前期生成的1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1-酮(1.0eq)作为起始原料，将其与CsCO3(2.0eq),TMSOI(2.0eq)分别溶于乙腈溶液中，加热回流5h。反应结束后，将其倾入冰水溶液中，乙酸乙酯萃取，将有机相在无水Na2SO4干燥过夜，减压蒸除溶剂，将其留待下一步反应。
步骤2 2-(4-氟苯基)-1-(1H-咪唑-1-基)-3-(甲氨基)丙-2-醇的制备
将1-((2-(4-氟苯基)环氧乙烷-2-基)甲基)-1H-咪唑(1.0eq)、TEA 3.0eq),CH3NHCl(2.0eq)分别加入乙醇溶液中，加热回流7h。反应结束后，将其倾入冰水溶液中，乙酸乙酯萃取，将有机相在无水Na2SO4干燥过夜，减压蒸除溶剂，将其留待下一步反应。
步骤3 2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N-甲基丙酰胺的制备
将氟比洛芬(1.0eq)，EDCI(1.5eq)和HOBt(1.5eq)分别加入到无水DMF中的溶液中，在室温下搅拌2小时，然后加入2-(4-氟苯基)-1-(1H-咪唑-1-基)-3-(甲氨基)丙-2-醇(1.0eq)和DIEA(4.0eq)，在80℃下加热6h，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相。Na2SO4干燥过夜。最后，通过真空蒸馏，经柱层析纯化，得到所需化合物。收率:71.8％；mp:125.1–127.9℃.1H NMR(500MHz,DMCO-d6)δ7.53(d,J＝7.7Hz,2H),7.48(t,J＝7.4Hz,4H),7.42–7.34(m,5H),7.30–7.11(m,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝9.2Hz,1H),5.88(s,1H),4.28(s,2H),4.11–3.97(m,2H),3.51(d,J＝14.1Hz,1H),2.84(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMCO-d6)δ174.51,162.65,160.72,158.35,143.96,138.63,135.38,131.11,129.15,129.08,128.50,128.22,127.60,126.86,124.20,121.18,115.36,115.18,114.75,114.58,77.62,56.19,55.24,37.84,26.81,20.82.ESI-MSm/z:476.0[M+H]+；498.0[M+Na]+；474.0[M-H]-.
实施例5 2-(3-苯甲酰基苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N-甲基丙酰胺(b-2)；
2-(3-苯甲酰基苯基)-N-(2-(4-氯苯基)-2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N-甲基丙酰胺收率:69.4％；mp:127.4–129.1℃.1H N MHz,DMCO-d6)1H NMR(500MHz,DMCO-d6)δ7.76–7.66(m,4H),7.59(ddd,J＝15.0,11.3,7.0Hz,6H),7.53–7.37(m,3H),7.37–7.30(m,2H),6.70(d,J＝6.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.26(d,J＝4.4Hz,1H),4.12(dd,J＝14.4,7.3Hz,1H),3.86(d,J＝14.1Hz,1H),3.78–3.53(m,2H),2.78(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H).13CNMR(126MHz,DMCO-d6)δ196.07,175.03,160.64,142.47,138.63,137.64,137.45,133.22,132.26,132.04,130.08,130.02,129.30,129.25,129.04,128.96,128.57,128.42,128.36,127.61,121.16,77.53,56.79,41.75,38.00,36.48,20.93.ESI-MS m/z:486.0[M+H]+；508.0[M+Na]+；484.0[M-H]-.
实施例6 N-(2-(4-氟苯基)-2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-(6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基丙酰胺(b-3)；
收率:68.2％；mp:130.1–132.7℃.1H NMR(400MHz,DMCO-d6)1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.74–7.68(m,2H),7.59(d,J＝21.3Hz,2H),7.37–7.28(m,4H),7.19–7.13(m,2H),6.97(t,J＝8.8Hz,2H),6.85(s,1H),6.69(s,1H),5.96(s,1H),4.25(d,J＝9.0Hz,1H),4.10(d,J＝6.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.84(d,J＝11.7Hz,1H),3.61(d,J＝14.1Hz,1H),2.76(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMCO-d6)δ174.48,161.52,159.58,156.50,137.56,136.05,132.49,128.42,127.88,127.40,127.34,126.54,126.49,125.54,124.84,120.09,118.07,113.75,113.59,105.13,76.51,55.97,54.58,41.14,37.04,19.99,13.30.ESI-MS m/z:462.0[M+H]+；484.0[M+Na]+；460.0[M-H]-.
实施例7 2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-N-(2-(4-氯苯基)-2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N-甲基丙酰胺(b-4)；
收率:65.7％；mp:132.5–134.6℃.1H NMR(500MHz,DMCO-d6)δ7.54(d,J＝7.9Hz,2H),7.47(dd,J＝15.2,7.6Hz,4H),7.39(dd,J＝19.4,11.0Hz,5H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.02(d,J＝11.9Hz,1H),6.89(d,J＝9.1Hz,1H),5.92(s,1H),4.29(s,2H),4.10–3.99(m,2H),3.51(d,J＝14.1Hz,1H),2.84(s,3H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMCO-d6)δ174.53,158.35,143.98,141.29,138.64,135.37,132.12,131.17,129.17,129.08,128.45,128.23,127.95,127.65,124.07,121.18,115.29,77.68,56.13,55.06,41.42,40.50,40.34,40.17,40.00,39.84,39.67,39.50,37.90,26.81,20.84.ESI-MS m/z:492.0[M+H]+；514.0[M+Na]+；490.0[M-H]-.
实施例8 2-(3-苯甲酰基苯基)-N-(2-(4-氯苯基)-2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N-甲基丙酰胺(b-5)；
2-(3-苯甲酰基苯基)-N-(2-(4-氯苯基)-2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N-甲基丙酰胺
收率:65.7％；mp:130.9–132.7℃.1H NMR(500MHz,DMCO-d6)δ7.73–7.68(m,4H),7.64–7.50(m,6H),7.39(ddd,J＝25.3,16.3,8.1Hz,3H),7.23(dd,J＝11.7,8.6Hz,2H),6.70(d,J＝5.1Hz,1H),5.95(s,1H),4.27(d,J＝7.4Hz,1H),4.12(dd,J＝14.7,7.3Hz,1H),3.90(d,J＝14.0Hz,1H),3.79(d,J＝14.2Hz,1H),3.66(d,J＝14.1Hz,1H),2.89(s,3H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMCO-d6)δ196.09,174.99,162.77,142.33,141.34,138.64,137.64,137.43,133.22,132.24,132.07,131.92,130.09,130.02,129.30,129.04,128.95,128.62,128.44,128.35,127.99,127.93,127.66,121.16,66.83,54.60,41.74,37.98,36.25,20.59.ESI-MS m/z:502.0[M+H]+；524.0[M+Na]+；500.0[M-H]-.
实施例9 N-(2-(4-氯苯基)-2-羟基-3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-(6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基丙酰胺(b-6)；
收率:65.7％；mp:131.6–133.7℃.1H NMR(500MHz,DMCO-d6)δ7.74–7.69(m,2H),7.65–7.53(m,2H),7.33(dd,J＝20.0,18.2Hz,4H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.16–7.13(m,2H),6.87(s,1H),6.70(s,1H),5.99(s,1H),4.27(d,J＝13.9Hz,1H),4.10(d,J＝6.8Hz,1H),3.88(d,J＝10.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.60(d,J＝14.1Hz,1H),2.77(s,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMCO-d6)δ175.49,157.57,141.41,138.59,137.12,133.54,132.08,129.51,128.94,128.39,128.00,127.90,127.55,126.57,125.90,121.19,119.13,106.21,77.64,56.78,55.65,42.21,38.09,32.54,21.07.ESI-MS m/z:478.0[M+H]+；500.0[M+Na]+；476.0[M-H]-.
实施例10 N-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-N-甲基丙酰胺(b-7)；
收率:65.7％；mp:127.2–128.1℃.1H NMR(500MHz,DMCO-d6)δ8.32(s,1H),7.75(s,1H),7.50(ddd,J＝18.2,14.2,6.3Hz,6H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.11(d,J＝11.9Hz,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,1H),6.62(s,1H),5.00(d,J＝14.3Hz,1H),4.61(d,J＝14.3Hz,1H),4.24(d,J＝14.5Hz,1H),4.08(q,J＝6.6Hz,1H),3.84(d,J＝14.4Hz,1H),2.79(s,3H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMCO-d6)δ175.18,159.24,157.28,150.01,144.60,142.49,136.83,134.21,132.37,130.76,130.61,130.21,129.16,128.11,128.01,127.21,126.17,125.96,125.85,123.14,114.51,114.32,76.76,53.24,40.63,37.44,34.94,19.36.ESI-MS m/z:527.0[M+H]+；549.0[M+Na]+；525.0[M-H]-.
实施例11 2-(3-苯甲酰基苯基)-N-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-N-甲基丙酰胺(b-8)；
收率:65.7％；mp:134.2–136.6℃.1H NMR(500MHz,DMCO-d6)δ8.28(s,1H),7.74–7.67(m,5H),7.56(ddd,J＝18.4,8.4,2.0Hz,3H),7.51–7.38(m,4H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),6.45(s,1H),5.05(dd,J＝45.1,14.4Hz,2H),4.53(d,J＝14.3Hz,1H),4.33(d,J＝14.4Hz,1H),3.75(d,J＝3.4Hz,1H),2.79(s,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMCO-d6)δ196.09,174.99,162.77,142.45,142.33,141.34,138.64,137.64,137.43,133.22,132.24,132.07,131.92,130.09,130.02,129.30,129.04,128.95,128.62,128.44,128.35,127.99,127.93,127.66,121.16,66.83,54.60,41.74,37.98,36.25,20.59.ESI-MSm/z:537.0[M+H]+；559.0[M+Na]+；535.0[M-H]-.
实施例12 N-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-2-(6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基丙酰胺(b-9)；
收率:65.7％；mp:136.4–137.9℃.1H NMR(500MHz,DMCO-d6)δ8.31(s,1H),7.77–7.71(m,3H),7.61(s,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.29–7.22(m,3H),7.14(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.35(s,1H),5.10(d,J＝14.4Hz,1H),4.57(d,J＝14.5Hz,1H),4.29(d,J＝14.2Hz,1H),4.14(d,J＝6.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.74(d,J＝14.3Hz,1H),2.91(s,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMCO-d6)δ176.04,157.57,151.01,145.48,138.16,136.94,133.59,133.39,132.04,131.41,130.35,129.52,128.95,127.60,127.35,126.63,125.92,119.16,106.22,77.82,55.64,54.42,54.21,42.25,38.47,21.14.ESI-MS m/z:513.0[M+H]+；535.0[M+Na]+；511.0[M-H]-.
本发明部分产物的药理研究
体外抗真菌活性试验
分别测试目标化合物的抗真菌和抗耐药真菌活性使用国家临床实验室标准委员会(NCCLS)中描述的标准指南测定体外最小抑制浓度(MIC)。MIC值定义为具有抑制作用的抗菌抑制剂的最低浓度。在实验中，选择氟康唑、酮康唑作为阳性对照药物；将所有化合物溶解在DMSO中并连续稀释到生长培养基中，并在35℃培养条件下观察到真菌的日常生长；上述实施例制备的化合物体外抗真菌(表1)和耐药真菌活性测试(表2)。
表1目标化合物的体外抗真菌活性MIC(μg/ml)
Figure BDA0003699227030000101
表2优选化合物的体外抗耐药真菌活性(μg/ml)
Figure BDA0003699227030000102
Figure BDA0003699227030000111
Abbreviations:Strain 17#,CaR,632and 901，fluconazole-resistant strainof Candida
albicans.
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ,Ⅱ的化合物，具有良好的体外抗真菌和抗耐药真菌活性，部分化合物的抗真菌能力以显著优于阳性对照药氟康唑和酮康唑；因此本发明的化合物具有很好的工业应用前景。
本发明中通式Ⅰ,Ⅱ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例13：片剂
用含有权利要求Ⅱ中化合物的化合物(以实施例4化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例14：胶囊剂
用含有权利要求Ⅱ中化合物的化合物(以实施例4化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例15：注射剂
用含有权利要求Ⅱ中化合物的化合物(以实施例4化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例16：气雾剂
用含有权利要求Ⅱ中化合物的化合物(以实施例4化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例17：栓剂
用含有权利要求Ⅱ中化合物的化合物(以实施例4化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例18：膜剂
用含有权利要求Ⅱ中化合物的化合物(以实施例4化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例19：滴丸剂
用含有权利要求Ⅱ中化合物的化合物(以实施例4化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，制得滴丸1000丸。
实施例20：外用搽剂
用含有权利要求Ⅱ中化合物的化合物(以实施例4化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例21：软膏剂
用含有权利要求Ⅱ中化合物的化合物(以实施例4化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围。

Claims (6)

1.芳基烷唑类衍生物，其特征在于，所述的结构通式选自：
Figure FDA0003699227020000011
其中，
所述Ar为含有芳基结构的疏水基团，具体为4-异丁基苯基、2-氟-1,1'-联苯基、3-苯甲酰苯基、3-苯甲酰苯基、7-甲氧基-2-萘基、5-苯甲酰噻吩基、3-氯-4-(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基、4-((2-氧环戊基)甲基)苯基或10-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[a，d][7]环烯基或6-氯-9H-咔唑基；
所述R为氢或为1-3个选自卤素；所述X为C或N；所述Y为C或N。
2.如权利要求1所述的芳基烷唑类衍生物，其特征在于，所述Ar为7-甲氧基-2-萘基、2-氟-1,1'-联苯基或3-苯甲酰苯基。
3.如权利要求1所述的芳基烷唑类衍生物，其特征在于，所述的衍生物选自：
Figure FDA0003699227020000012
4.一种药用组合物，包含权利要求1-3中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
5.权利要求4中所述的的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗或预防真菌性疾病药物中的应用。
6.权利要求5中所述的的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和预防真菌性疾病药物中的应用，其特征在于，具体为制备治疗或预防念珠菌、隐球菌、曲霉菌的药物。
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