CN115518065B - 一种咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，具体是一种N‑(叔丁基)‑4‑(亚氨基)‑咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用。本发明提供的N‑(叔丁基)‑4‑(亚氨基)‑咪唑类衍生物对结肠癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、宫颈癌、神经胶质癌和乳腺癌具有显著抑制作用，表现出优良的抗肿瘤特性，可以作为抗肿瘤的先导药物分子，在研制抗肿瘤药物方面具有良好的开发应用前景。

Description

一种咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用
【技术领域】
本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，涉及一种咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，具体涉及N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用。
【背景技术】
根据世界卫生组织报道，肿瘤是世界第二大死因，2015年因罹患癌症而死亡的案例高达880万，就全球范围而言，近六分之一的死亡是由癌症造成的。世界死亡率最高的癌症类型依次为：肺癌(2015年死亡人数接近169万)、肝癌(78.8万)、结肠直肠癌(77.4万)、胃癌(75.4万)及乳腺癌(57.1万)。其发病率和死亡率不仅与性别有关，发达地区和欠发达地区在此也表现出了明显的差异。
抗肿瘤药物是制药领域最大的细分市场，药物种类繁多，是创新研发的焦点，随着分子肿瘤学、分子药理学的发展，正在加速抗肿瘤药物(anti-tumor drug)的研究。上市的抗肿瘤药物多数为小分子化合物，多数来源于天然产物及其衍生物。天然产物由于产量低,合成新一代的抗肿瘤药物一直是抗肿瘤药物的研究热点。
目前，已经有很多抗肿瘤药物的研究，例如中国专利申请号CN201310718150.1提供了一种取代巯基六元芳杂环并咪唑类衍生物及其制备方法，公开了2种结构通式，以及其药学上可接受的盐、酯或前药。本发明还提供上述化合物的细胞水平及靶点水平的活性筛选结果及其抗肿瘤应用。
又如中国专利申请号CN201710991758.X公开了一种一种苯并咪唑类衍生物，具有式(Ⅰ)所示结构；
其中，R1和R2独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、硝基和腈基中的一种；R3为羧基、烷基、苯基或氰基；m的取值范围为0～3；n的取值范围为0～3；X为CH或氮；Y为CH2或羰基。本发明公开的苯并咪唑类衍生物对拓扑异构酶Ⅱ的活性有很强的抑制作用，因而，可以作为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。研究发现，本发明所述的化合物是TopoII的催化抑制剂。因此，可用于制备以拓扑异构酶Ⅱ为靶点的抗肿瘤药物。同时，所述苯并咪唑类衍生物对多株肿瘤细胞具有良好的抗增值活性，因此本发明所述的苯并咪唑类衍生物可用于制备抗癌的药物。
又如中国专利申请号CN202011238113.7含吲唑结构的咪唑类衍生物及其制备方法和应用本发明提供了及含吲唑结构的咪唑类衍生物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。本发明所述咪唑类衍生物为结构式如式(I)所示的含吲唑结构的咪唑类化合物及其在药学上可接受的盐或水合物。
本发明所述含吲唑结构的咪唑类衍生物具有转化生长因子β1受体激酶(ALK5)抑制活性，能够抑制TGF-β诱导的EMT样过程，对恶性胶质瘤具有潜在抗癌作用，可用于治疗涉及上皮间质转化(EMT)样过程的人神经胶质瘤。
目前尚无N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物用于抗肿瘤生物活性或临床应用方面的相关研究报道。
【发明内容】
本发明在于提供一种咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用。
本发明所述的N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物的化学结构式如下所示：
其中，R1为-CH3O、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CN、-OH、-C2H3O2中的一种；R2为-C8H9、-C7H7、-C10H7、-C4H3S、-C7H7O、-C6H4Cl、-C7H4F3、-C6H5中的一种。
进一步说明，上述N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物是由酰胺肟(0.2mmol)，异氰(0.4mmol)，胺(0.3mmol)，Pd(OAc)2(5.0mol％)，PPh3(10mol％)，二甲亚砜(0.5mL)，在100℃搅拌反应6小时；反应结束后，加入10mL水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取多次，回收有机层浓缩制得。
上述N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用。
所述的N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，是将N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物作为治疗肿瘤的候选药物或先导化合物，利用N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物对多种肿瘤细胞均具有抑制活性，为开发抗肿瘤新药奠定基础。
所述的N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，所述的药物组合物的治疗对象为哺乳动物或人。
所述的N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，所述的肿瘤包括但不限于结肠癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、宫颈癌、神经胶质癌和乳腺癌。
进一步的，所述的N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，所述药物组合物是以N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物为主要成分，加上药学中可接受的辅料或辅助性成分制备成临床上可接受的药物制剂，所述的N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物在药物组合物中的含量通常为0.1-95.0％(w/w)。
进一步的，所述的N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，所述药物制剂包括口服制剂和注射制剂两种剂型。
进一步的，所述的N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，所述口服制剂为口服胶囊，所述注射制剂为静脉注射液
通常而言，作为药物，均是在制备成制剂后才临床应用。本发明所述的药物组合物，作为药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明药物组合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。
本发明药物组合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明药物组合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将本发明药物组合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等；黏合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明药物组合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明药物组合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明药物组合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明药物组合物的胶囊剂。
为将本发明药物组合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其他添加剂。
和现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、本发明所述的N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，抗肿瘤效果好，N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物对肿瘤细胞的抑制效果好于阳性药物5-氟尿嘧啶。
2、本发明所述的N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，抗肿瘤范围广，N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物对肝癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌和乳腺癌等均显示出良好的抑制活性。
3、本发明所述的N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，成本优势明显，N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物是由酰胺肟、异氰、胺通过Pd(OAc)2和PPh3催化合成的，催化条件温和，价格低，可减轻患者的经济负担。
【附图说明】
图1是本发明所述的N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物的化学结构式的图。
【具体实施方式】
以下结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步说明。
实施例1：
N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用；
所述的N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物的化学结构式如下所示：
其中，R1为-CH3O、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CN、-OH、-C2H3O2中的一种；R2为-C8H9、-C7H7、-C10H7、-C4H3S、-C7H7O、-C6H4Cl、-C7H4F3、-C6H5中的一种。
N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物是通过以下催化合成实现的，具体步骤如下反应：
酰胺肟(0.2mmol)，异氰(0.4mmol)，胺(0.3mmol)，Pd(OAc)2(5.0mol％)，PPh3(10mol％)，二甲亚砜(0.5mL)，在100℃下搅拌反应6小时。反应结束后，加入10mL水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取多次，回收有机层浓缩制得。
实施例2：
N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用：
所述的N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物，化学结构式如下所示：
其中，R1为-CH3O(R11)、-CH3(R12)、-F(R13)、-Cl(R14)、-CF3(R15)、-CN(R16)、-OH(R17)、-C2H3O2(R18)中的一种；R2为-C8H9(R21)、-C7H7(R22)、-C10H7(R23)、-C4H3S(R24)、-C7H7O(R25)、-C6H4Cl(R26)、-C7H4F3(R27)、-C6H5(R28)中的一种。
N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物的体外抗肿瘤细胞活性测试：
1.细胞和药物：
人结肠癌细胞HCT116、人肝癌细胞HepG-2、人肺癌细胞A549、人前列腺癌细胞PC3、人宫颈癌细胞Hela、人神经胶质癌细胞U87、人恶性乳腺癌细胞4T1均购自中国科学院上海细胞库；
阳性药物：5-氟尿嘧啶(5-Fu)，购自Sigma Aldrich Company(St.Louis,MO,USA)，纯度>99.5％(HPLC)。
2.实验方法
取对数生长期的肿瘤细胞5.0×104cells/mL接种至96孔板中，每孔200μL，37℃和5％CO2条件下培养24h；
用二甲基亚砜(DMSO)溶解受试样品，再使用新鲜培养基配制成终浓度为1.0-100μM的样品培养液，加入96孔板中，37℃和5％CO2条件下孵育24h；
除去培养基，每孔加入浓度0.5mg/mL MTT 100μL，37℃和5％CO2条件下孵育3-4h；小心除去培养液，加入100μL DMSO，充分振荡溶解结晶物；
酶标仪以570nm为实验波长，630nm为参照波长检测吸光值，IC50值通过LOGIT法计算得出。
3.实验结果
如表1所示，实验结果表明，N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物对人结肠癌细胞HCT116、人肝癌细胞HepG-2、人肺癌细胞A549、人前列腺癌细胞PC3、人宫颈癌细胞Hela、人神经胶质癌细胞U87、人恶性乳腺癌细胞4T1均具有明显的抑制作用，其对上述肿瘤细胞的IC50值在1.02—81.88μmol/L。
表1N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物对多种肿瘤细胞的IC50值
综上，本发明涉及的N-(叔丁基)-4-(亚氨基)-咪唑类衍生物对结肠癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、宫颈癌、神经胶质癌和乳腺癌具有显著抑制作用，表现出优良的抗肿瘤特性，可以作为抗肿瘤的先导药物分子，在研制抗肿瘤药物方面具有良好的开发应用前景。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (6)

1.一种咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，其特征在于：具体是N-（叔丁基）-4-（亚氨基）-咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用；
所述的N-（叔丁基）-4-（亚氨基）-咪唑类衍生物的化学结构式如下所示：
，其中，R1为-CH3O、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CN、-OH、-C2H3O2中的一种；R2为-C8H9、-C7H7、-C10H7、-C4H3S、-C7H7O、-C6H4Cl、-C7H4F3、-C6H5中的一种；
所述的肿瘤选自结肠癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、宫颈癌、神经胶质癌和乳腺癌。
2.根据权利要求1所述的一种咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，其特征在于：是将N-（叔丁基）-4-（亚氨基）-咪唑类衍生物作为治疗肿瘤的候选药物。
3.根据权利要求1所述的一种咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，其特征在于：所述的药物组合物的治疗对象为哺乳动物。
4.根据权利要求1所述的一种咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，其特征在于：所述药物组合物是以N-（叔丁基）-4-（亚氨基）-咪唑类衍生物为主要成分，加上药学中接受的辅料制备成临床上接受的药物制剂，所述的N-（叔丁基）-4-（亚氨基）-咪唑类衍生物在药物组合物中的含量为0.1-95.0% w/w。
5.根据权利要求4所述的一种咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，其特征在于：所述药物制剂包括口服制剂和注射制剂两种剂型。
6.根据权利要求5所述的一种咪唑类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用，其特征在于：所述口服制剂为口服胶囊，所述注射制剂为静脉注射液。
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