CN113214275B - 吡喃并咔唑生物碱类衍生物及其治疗神经系统疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及天然药物及药物化学领域，公开了吡喃并咔唑生物碱类衍生物、其制备方法，药物组合物及其治疗神经系统疾病的用途。这类生物碱是通过人工合成的方式制备，本发明对通式I、II所示的化合物进行了神经保护相关的药理实验，确证本发明化合物具有制备预防和/或治疗各种神经系统疾病药物的用途。

Description

吡喃并咔唑生物碱类衍生物及其治疗神经系统疾病的用途
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类吡喃[3,2-a]咔唑生物碱类衍生物。本发明还公开了这类吡喃[3,2-a]咔唑生物碱衍生物的制备方法、药物组合物以及在治疗各种神经系统疾病的用途。
背景技术
我国已进入老龄化社会，老龄化速度已快于总人口增长速度。各种老年病患者人数和比例也呈上升趋势。在发达国家，脑卒中和阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症等神经精神类疾病，已成为仅次于心血管病、癌症的第三大死亡杀手。严重威胁人类生命健康。在我国，由于庞大的人口基数，神经精神类疾病患者的总人数已位居世界各国前列。目前，尚未有防治此类疾病的特效药物可供选择。因此，开发出具有靶向性、副作用小、能有效控制并逆转病情的药物势在必行。
氧是需氧生物的基本要素，但同时也是有害的活性氧(reactive oxygenspecies, ROS)生成的前体。氧化应激是细胞氧化-抗氧化失衡而导致的应激损伤状态。因此，当ROS的生成增加而其清除减少，或者对氧化修饰的大分子修复减少时，氧化应激就会发生。氧化应激与神经退行性疾病的发生紧密相关。少量的ROS对于机体来说是有益的，但是过量的ROS则会破坏各种生物分子，包括DNA、蛋白质和脂质，这种氧化损伤可能会导致线粒体功能障碍和神经元细胞凋亡。因此，开发具有抗氧化应激的药物，将是神经退行性疾病预防和治疗的有效手段。
黄皮是芸香科黄皮属植物，主要分布在我国南部地区，是一种果树兼药用植物。目前，已发现黄皮叶中的黄皮酰胺具有较好的抗老年性痴呆作用，相关合成方法和生物活性已有大量研究。而Claulansine F(Clau F)是从黄皮茎中分离得到的吡喃并咔唑类生物碱。Clau F对硝普钠(SNP)诱导的大鼠嗜铬细胞瘤PC12 细胞凋亡具有显著的抑制作用。Clau F清除羟自由基能力优于Edaravone，ClauF抑制羟自由基的IC50值和依达拉奉相比降低约400倍。但Clau F的C-3位是醛基，为具有较高强度的亲电基团，可与蛋白质中的亲核基团发生迈克尔加成反应，形成不可逆的共价键，因此醛基通常是不能被配置在药物结构之中的(某些抗肿瘤药物除外)；基于此，我们尝试通过含氮化合物与醛基进行还原胺化反应得到一系列不含醛基且水溶性增强的化合物。化合物设计如下：
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一类通式I和II的化合物，其制备方法、药物组合物和在制备预防和/或治疗神经系统疾病药物中的应用。经药理实验显示，本发明的化合物对体外神经细胞氧化应激损伤具有明显的改善作用。‘
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了通式I所示的一类吡喃并咔唑生物碱类化合物或其药学上可接受的盐：
R1、R2相互独立，可分别选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、 CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、t-Bu、OCH3、OCH2CH3、 OCH2CH2CH3、CF3、OCF3；
R3选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、 CH(CH3)CH2CH3；
X选自取代胺基，其中，取代基可选自直链或支链的C1-6烷基、C3-6环烷基，或取代基与N原子共同构成五元、六元或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，杂原子选自碳原子、氮原子、氧原子，杂环上可有取代基，其中，杂环上的取代基可选自 -OH、-F、-Cl、Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、C3-6环烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、取代或未取代的苯基，其中，苯基上的取代基可选自-OH、-F、-Cl、Br、 -COOH、直链或支链的C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2、-NH2或直链或支链的C1-6烷氧基。
优选的，所述的化合物如通式IA所示：
R1选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、 CH(CH3)CH2CH3、t-Bu、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、CF3、OCF3；
Y选自碳原子、氮原子、氧原子；
Z选自氢、直链或支链的烷基、取代或未取代的苯基，其中，苯基上的取代基选自-OH、-F、-Cl、Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、 -ONO2、-NH2或直链或支链的C1-6烷氧基。
优选的，所述的化合物如通式IB所示：
R1可选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、t-Bu、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、CF3、 OCF3；
n＝1、2、3。
本发明技术方案的第一方面还提供了通式II所示的一类吡喃并咔唑生物碱类化合物或其药学上可接受的盐：
R1、R2相互独立，可分别选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、 CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、t-Bu、OCH3、OCH2CH3、 OCH2CH2CH3、CF3、OCF3；
R3选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、 CH(CH3)CH2CH3；
R4选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基，取代基可选自-OH、-COOH、-NH2、-SH、SCH3、CONH2、胍基、取代或未取代的苯基及芳杂基，其中苯基或芳杂基的取代基为-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、甲基、乙基、异丙基、-CHF2、CF3、CN、NO2、OCF3、-ONO2、直链或支链的C1-6烷氧基，芳杂基选自呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、嘧啶基、吲哚基。
优选的，所述的化合物如通式IIA所示：
R1可选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、t-Bu、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、CF3、 OCF3；
R4选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基，取代基可选自-OH、-COOH、-NH2、-SH、SCH3、CONH2、胍基、取代或未取代的苯基及芳杂基，其中苯基或芳杂基的取代基为-OH、-F、-Cl、-Br、-COOH、甲基、乙基、异丙基、-CHF2、CF3、CN、NO2、OCF3、-ONO2、直链或支链的C1-6烷氧基，芳杂基选自呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、嘧啶基、吲哚基。
最优选的，所述的化合物选自：
本发明技术方案的第二方面是提供了本发明通式I表示的化合物可用下列方法制备：
其中，反应条件(a)为反应物XH(X选自取代氨基，同上)，还原剂为醋酸硼氢化钠，催化剂为醋酸，溶剂为无水四氢呋喃，室温。
本发明技术方案的第二方面还提供了通式II表示的化合物可用下列方法制备：
其中，反应条件(b)为反应物选自不同类型的氨基酸(取代基R4同上)，还原剂为醋酸硼氢化钠，催化剂为醋酸，溶剂为无水四氢呋喃，室温。
本发明技术方案的第三方面是提供了含有本发明第一方面所述化合物作为活性成分的药物组合物。该药物组合物根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为 0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔黏膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂 (包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛应用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露糖、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片、或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、粘合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各种稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等。pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/kg体重，优选0.1-100 mg/kg体重，更优选为1-60mg/kg体重，最优选为2-30mg/kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明技术方案的第四方面是提供第一方面所述的吡喃并咔唑生物碱类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗各种神经系统疾病药物中的应用。所述的各种神经系统疾病选自脑卒中、痴呆、抑郁症、帕金森病、神经炎症、重金属中毒、神经毒中毒。所述的痴呆选自早老性痴呆或血管性痴呆。
本发明部分通式I、II所示的化合物进行了神经保护相关的药理实验。氧化应激是导致神经元凋亡丢失的重要原因，是神经退行性疾病的共性特征。引起氧化应激的原因有很多种，如脑缺血、神经炎症、兴奋性递质释放重摄取机制障碍、重金属暴露、神经毒性剂暴露等。表现为细胞内自由基增加，引起脂质过氧化、线粒体功能障碍等，继而激活细胞凋亡通路引起神经元凋亡。
有益技术效果：
与先导化合物Clau F相比，在保留吡喃并咔唑母核的基础上，引入了可增加化合物水溶性的片段，如哌嗪基、氨基酸残基等，使改造后的化合物在消化液中的溶解性增加，可提高生物利用度；此外，替换掉Clau F中的醛基，有利于避免药物在体内产生毒性的风险。
具体实施方式
化学实验
中间体1的制备可参照文献(European Journal of Medicinal Chemistry,143,(2018)438-448)及专利(一类吡喃并咔唑生物碱及其制备方法和其药物组合物与用途，申请号：201611213048.6)，合成方法如下：
其中(a)～(e)为反应条件：(a)Pd(OAc)2，BINAP，Cs2CO3，回流，3–16h； (b)Pd(OAc)2,AcOH,60℃,24h；(c)(BAF,(HF,0℃～室温，30min；(d)3-甲基巴豆醛，(i(OPri)4，无水甲苯，室温；(e)DDQ，混合溶剂甲醇-四氢呋喃-水，室温。
当R1＝C(CH3)3，R2＝H时，为中间体1a；当R1＝OCH3，R2＝H时，为中间体 1b。
实施例1制备8-(叔丁基)-3,3-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-3,11-二氢吡喃[3,2-a] 咔唑(1)
将中间体1a(200mg,1eq)溶于四氢呋喃溶液中，加入醋酸(72mg,2eq)、 N-甲基哌嗪(120mg,2eq)，室温下搅拌0.5h。然后，向其中加入醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)继续反应5h，停止反应。将四氢呋喃溶液旋干，加入50ml乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠溶液洗涤乙酸乙酯层两次(20ml×2)，饱和食盐水20ml洗涤乙酸乙酯层一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗品。用硅胶柱层析纯化，得白色粉末198mg，产率78.9％。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝9.7Hz,1H),5.72(d,J＝9.7Hz, 1H),3.71(s,2H),2.96–2.30(m,8H),2.24(s,3H),1.46(s,6H),1.42(s,9H).
13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ150.9,143.1,139.9,138.4,130.0,124.4,123.5,123.5,118.9,118.6,116.2,115.8,111.1,105.8,77.5,56.7,55.2,52.9,40.4,35.5,32.5,28.0.
HRESIMS m/z＝418.28497[M+H]+(calcd for C27H36ON3,418.28529).
实施例2制备8-(叔丁基)-3,3-二甲基-5-((4-(3-甲基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-3,11-二氢吡喃并[3,2-a]咔唑(2)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)， 1-(3-甲基苄基)哌嗪(228mg,2eq)，参照实施例1的合成方法，得白色粉末200 mg，产率65.7％。
1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ10.33(s,1H),8.08(s,1H),8.06(d,J＝1.6Hz,1H),7.40(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.19-7.04(m,4H),6.94(d,J＝9.8Hz,1H),5.78(d,J＝9.8Hz,1H),3.96(s,2H),3.46(s,2H),2.85(s,4H),2.61(s,4H),2.28(s,3H),1.47(s,6H),1.40(s,9H).
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ150.8,143.0,139.5,139.4,138.6,138.0,130.7,130.2,129.1,128.7,127.1,124.4,123.7,123.4,118.7,118.5,116.7,111.2,111.1,105.6, 77.3,63.1,56.1,53.1,52.9,35.3,32.5,28.0,21.5.
HRESIMS m/z＝508.33182[M+H]+(calcd for C34H42ON3,508.33224).
实施例3制备8-(叔丁基)-3,3-二甲基-5-((4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-3,11-二氢吡喃并[3,2-a]咔唑(3)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)， 1-(4-甲基苄基)哌嗪(228mg,2eq)，参照实施例1的合成方法，得白色粉末210mg，产率69.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.36(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d, J＝8.0Hz,2H),6.91(d,J＝9.8Hz,1H),5.78(d,J＝9.8Hz,1H),3.54(s,2H),3.38(s, 2H),2.45(s,4H),2.35(s,4H),2.26(s,3H),1.40(s,6H),1.38(s,9H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ149.0,141.1,138.0,136.1,135.8,135.2,128.9,128.7,128.7,122.6,122.0,121.6,118.0,116.9,116.4,115.4,110.0,104.1,75.7,61.9,55.4,52.7,52.6,34.4,31.9,27.3,20.7.
HRESIMS m/z＝508.33276[M+H]+(calcd for C34H42ON3,508.33224).
实施例4 8-(叔丁基)-3,3-二甲基-5-((4-(2-甲基苄基)哌嗪-1-基)甲基)-3,11-二氢吡喃并[3,2-a]咔唑(4)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)， 1-(2-甲基苄基)哌嗪(228mg,2eq)，参照实施例1的合成方法，得白色粉末234mg，产率77.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),7.95(d,J＝1.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.35(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),7.20–7.06(m,4H),6.89(d,J＝9.8Hz,1H),5.76(d,J＝9.8Hz,1H),3.54(s,2H),3.38(s,2H),2.43(s,4H),2.38(s, 4H),2.28(s,3H),1.39(s,6H),1.37(s,9H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ149.2,141.4,138.1,137.2,136.6,136.2,130.2,129.7,129.1,127.0,125.5,122.8,122.2,121.8,118.1,117.1,116.6,115.5,110.2,104.3, 75.9,60.4,55.5,53.1,52.8,34.5,32.0,27.4,18.9.
HRESIMS m/z＝508.33267[M+H]+(calcd for C34H42ON3,508.33224).
实施例5制备8-(叔丁基)-5-((4-(4-(叔丁基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基-3,11- 二氢吡喃[3,2-a]咔唑(5)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)， 1-(4-叔丁基苄基)哌嗪(278mg,2eq)，参照实施例1的合成方法，得白色粉末233 mg，产率70.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.96(d,J＝1.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.36(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d, J＝8.4Hz,2H),6.92(d,J＝9.8Hz,1H),5.78(d,J＝9.8Hz,1H),3.57(s,2H),3.40(s, 2H),3.34(s,4H),2.38(s,4H),1.41(s,6H),1.38(s,9H),1.25(s,9H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ149.1,149.0,141.2,138.0,136.1,135.1,129.6,128.9,128.5,124.8,122.6,122.0,121.7,117.9,116.4,115.4,110.0,104.1,75.7,61.7,55.3,52.6,52.4,34.4,34.1,31.9,31.2,27.3.
HRESIMS m/z＝550.37958[M+H]+(calcd for C37H48ON3,550.37919).
实施例6制备8-(叔丁基)-5-((4-(2,6-二氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基-3,11-二氢吡喃并[3,2-a]咔唑(6)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)， 1-(2,6-二氯苄基)哌嗪(147mg,2eq)参照实施例1的合成方法，得白色粉末252 mg，产率74.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),7.94(d,J＝1.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.44–7.25(m,5H),6.89(d,J＝9.8Hz,1H),5.75(d,J＝9.8Hz,1H),3.64(s,2H), 3.53(s,2H),2.48(s,4H),2.41(s,4H),1.38(s,6H),1.36(s,9H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ149.2,141.4,138.2,138.1,136.3,136.2,134.0,129.9,129.1,128.7,122.8,122.2,121.8,118.1,116.9,116.6,115.5,110.2,104.3,75.9,56.2,55.4,52.9,52.6,34.5,32.0,27.4.
HRESIMS m/z＝562.23895[M+H]+(calcd for C33H38ON3Cl2,562.23864).
实施例7制备8-(叔丁基)-5-((4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基-3,11-二氢吡喃并[3,2-a]咔唑(7)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)， 1-(2-氟苄基)哌嗪(233mg,2eq)，参照实施例1的合成方法，得白色粉末200mg，产率65.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO--d6)δ11.07(s,1H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.41–7.26(m,4H),7.18–7.11(m,2H),6.91(d,J＝9.8Hz,1H),5.78(d,J＝9.8Hz, 1H),3.55(s,2H),3.50(s,2H),2.46(s,4H),2.41(s,4H),1.41(s,6H),1.38(s,9H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.7(d,J＝244.3Hz),149.0,141.1,138.0,136.1,131.5(d,J＝4.7Hz),129.0(d,J＝6.7Hz),128.9,124.7(d,J＝14.6Hz),124.1(d,J＝3.4Hz),122.6,122.0,121.6,117.9,116.9,116.4,115.4,115.1(d,J＝22.0Hz),110.0,104.1,75.7,55.3,54.6,52.6,52.5,34.4,31.9,27.3.
HRESIMS m/z＝512.30792[M+H]+(calcd for C33H39ON3F,512.30717).
实施例8制备8-(叔丁基)-5-((4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基-3,11-二氢吡喃并[3,2-a]咔唑(8)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)， 1-(3-氟苄基)哌嗪(233mg,2eq)，参照实施例1的合成方法，得白色粉末226mg，产率73.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.96(s,1H),7.82(s,1H),7.38–7.29 (m,3H),7.15–7.00(m,3H),6.91(d,J＝9.8Hz,1H),5.78(d,J＝9.8Hz,1H),3.55(s, 2H),3.45(s,2H),2.47(s,4H),2.38(s,4H),1.40(s,6H),1.37(s,9H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.2(d,J＝242.9Hz),149.0,141.6(d,J＝6.8Hz),141.1,138.0,136.1,130.0(d,J＝8.1Hz),128.9,124.6(d,J＝2.7Hz),122.6,122.0,121.6,118.0,116.9,116.4,115.4,115.1(d,J＝21.1Hz),113.6(d,J＝20.7Hz),110.0,104.1,75.7,61.4,55.4,52.7,52.5,34.4,31.9,27.3.
HRESIMS m/z＝512.30762[M+H]+(calcd for C33H39ON3F,512.30717).
实施例9制备8-(叔丁基)-5-((4-(2-氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基-3,11-二氢吡喃[3,2-a]咔唑(9)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)， 1-(2-氯苄基)哌嗪(252mg,2eq)，参照实施例1的合成方法，得白色粉末257mg，产率81.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.97(d,J＝1.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.49–7.23(m,6H),6.92(d,J＝9.8Hz,1H),5.78(d,J＝9.8Hz,1H),3.56(s,2H), 3.54(s,2H),2.46(s,8H),1.41(s,6H),1.38(s,9H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ149.0,141.1,138.0,136.1,135.7,133.2,130.7,129.2, 128.9,128.5,127.0,122.6,122.0,121.6,118.0,116.8,116.4,115.4,110.0,104.1,75.7, 58.7,55.3,52.9,52.5,34.4,31.9,27.3.
HRESIMS m/z＝528.27826[M+H]+(calcd for C33H39ON3Cl,528.27762).
实施例10制备8-(叔丁基)-5-((4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基-3,11-二氢吡喃[3,2-a]咔唑(10)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)， 1-(4-氯苄基)哌嗪(252mg,2eq)，参照实施例1的合成方法，得白色粉末239mg，产率75.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.37–7.24(m,6H),6.91(d,J＝9.8Hz,1H),5.77(d,J＝9.8Hz,1H),3.54(s,2H), 3.39(s,2H),2.45(s,4H),2.35(s,4H),1.40(s,6H),1.37(s,9H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ149.5,141.6,138.5,137.9,136.6,131.8,130.9,129.4,128.5,123.1,122.5,122.1,118.4,117.3,116.9,115.9,110.5,104.6,76.1,61.6,55.8,53.2,53.0,34.8,32.4,27.8.
HRESIMS m/z＝528.27863[M+H]+(calcd for C33H39ON3Cl,528.27762).
实施例11制备8-(叔丁基)-5-((4-(3-氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基-3,11-二氢吡喃[3,2-a]咔唑(11)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)， 1-(3-氯苄基)哌嗪(252mg,2eq)，参照实施例1的合成方法，得白色粉末246mg，产率77.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.40–7.22(m,6H),6.92(d,J＝9.8Hz,1H),5.79(d,J＝9.8Hz,1H),3.55(s,2H), 3.45(s,2H),2.38(s,8H),1.41(s,6H),1.38(s,9H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ149.0,141.2,141.1,138.0,136.1,132.9,130.0,128.9,128.3,127.3,126.8,122.6,122.0,121.6,118.0,116.9,116.4,115.4,110.0,104.1, 75.7,61.2,55.4,52.7,52.5,34.4,31.9,27.3.
HRESIMS m/z＝528.27826[M+H]+(calcd for C33H39ON3Cl,528.27762).
实施例12制备4-((8-(叔丁基)-3,3-二甲基-3,11-二氢吡喃[3,2-a]咔唑-5-基)甲基)哌嗪 -2-酮(12)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)，2-哌嗪酮(120mg,2eq)参照实施例1的合成方法，得白色粉末113mg，产率 45.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.99(d,J＝1.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.70(s,1H),7.36(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(d,J＝9.8Hz, 1H),5.80(d,J＝9.8Hz,1H),3.63(s,2H),3.18–3.13(m,2H),2.98(s,2H),2.62(t,J ＝5.4Hz,2H),1.42(s,6H),1.38(s,9H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.0,148.9,141.2,138.0,136.2,129.0,122.6,122.1,121.7,117.9,116.5,116.0,115.5,110.0,104.2,75.8,56.7,54.3,48.4,40.5,34.4, 31.9,27.3.
HRESIMS m/z＝418.24857[M+H]+(calcd for C26H32O2N3,418.24890).
实施例13制备8-(叔丁基)-5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基-3,11-二氢吡喃并 [3,2-a]咔唑(13)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)， 1-乙基哌嗪(137mg,2eq)，参照实施例1的合成方法，得白色粉末126mg，产率48.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.36(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(d,J＝9.8Hz,1H),5.79(d, J＝9.8Hz,1H),3.54(s,2H),2.46(s,4H),2.37(s,4H),2.29(q,J＝7.1Hz,2H),1.42(s, 6H),1.38(s,9H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ149.0,141.2,138.0,136.1,128.9,122.6,122.0,121.6,118.0,117.0,116.4,115.4,110.0,104.1,75.7,55.4,52.6,52.5,51.6,34.4,31.9,27.3,12.1.
HRESIMS m/z＝432.30087[M+H]+(calcd for C28H38ON3,432.30094).
实施例14制备8-(叔丁基)-3,3-二甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-3,11-二氢吡喃并[3,2-a] 咔唑(14)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)，四氢吡咯(85mg,2eq)，参照实施例1的合成方法，得白色粉末120mg，产率 51.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.38(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(d,J＝9.7Hz,1H),5.68(d,J＝9.7Hz,1H),3.87(s,2H),2.82–2.64(m,4H),1.92–1.77(m,4H),1.47(s,6H),1.41(s, 9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.4,142.7,137.7,136.0,129.3,123.7,122.4,121.9,117.5,117.4,116.0,109.8,104.4,77.2,76.1,53.7,53.0,34.7,32.0,27.6,23.5.
HRESIMS m/z＝389.25858[M+H]+(calcd for C26H33ON2,389.25874).
实施例15制备8-(叔丁基)-3,3-二甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-3,11-二氢吡喃并[3,2-a] 咔唑(15)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)，六氢吡啶(102mg,2eq)参照实施例1的合成方法，得白色粉末156mg，产率 65.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),7.96(d,J＝1.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.37(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝9.8Hz,1H),5.79(d, J＝9.8Hz,1H),3.62(s,2H),3.56–3.19(m,4H),1.58–1.49(m,4H),1.46(s,2H), 1.42(s,6H),1.38(s,9H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ149.5,141.7,138.5,136.7,129.4,123.1,122.6,118.4,116.9,115.9,110.5,104.6,76.3,56.2,54.0,34.8,34.8,32.3,32.2,27.9,25.7,24.2.
HRESIMS m/z＝403.27420[M+H]+(calcd for C27H35ON2,403.27439).
实施例16制备8-(叔丁基)-3,3-二甲基-5-(吗啉-1-基甲基)-3,11-二氢吡喃并[3,2-a]咔唑(16)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)，吗啉(104mg,2eq)，参照实施例1的合成方法，得白色粉末120mg，产率69.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.90(s,1H),7.40 (dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(d,J＝9.7Hz,1H),5.71(d,J＝ 9.7Hz,1H),3.95–3.63(m,6H),2.66(s,4H),1.48(s,6H),1.42(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.0,143.0,137.8,136.4,129.6,123.7,122.8,117.6,117.4,116.1,110.1,110.0,104.6,77.4,76.4,66.9,56.4,53.2,34.8,32.1,27.7.HRESIMS m/z＝405.25354[M+H]+(calcd for C26H33O2N2,405.25365).
实施例17制备N-((8-(叔丁基)-3,3-二甲基-3,11-二氢吡喃并[3,2-a]咔唑-5-基)甲基)-N-二正丙基-1-胺(17)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)，二丙胺(121mg,2eq)参照实施例1的合成方法，得白色粉末186mg，产率74.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.38(dd,J＝8.4, 1.7Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝9.6Hz,1H),5.69(d,J＝9.6Hz,1H), 3.80(s,2H),2.55(m,4H),1.60(m,4H),1.47(s,6H),1.42(s,9H),0.89(t,J＝7.3Hz, 6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.9,142.9,137.8,129.4,123.8,122.6,117.6,116.0,110.1,110.0,104.5,77.4,76.2,60.6,55.9,51.8,34.8,32.1,27.6,20.0,14.3,12.1.HRESIMS m/z＝419.30548[M+H]+(calcd for C28H39ON2 419.30569).
实施例18制备8-(叔丁基)-5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-3,3-二甲基-3,11-二氢吡喃并[3,2-a]咔唑(18)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)， 1-异丙基哌嗪(154mg,2eq)参照实施例1的合成方法，得白色粉末105mg，产率39.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.88(s,1H),7.38(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(d,J＝9.7Hz,1H),5.68(d,J＝9.7Hz,1H),3.74(s,2H),2.84–2.49(m,8H),1.46(s,6H),1.42(s,9H),1.27(q,J＝ 7.2Hz,1H),1.07(d,J＝6.5Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.0,142.9,137.8,136.2,129.5,123.8,122.6,122.5,117.5,117.5,116.1,110.0,104.5,77.4,76.3,55.9,54.8,53.0,48.7,34.8,32.1,27.7,18.8.
HRESIMS m/z＝446.31647[M+H]+(calcd for C29H40ON3,446.31659).
实施例19制备((8-(叔丁基)-3,3-二甲基-3,11-二氢吡喃并[3,2-a]咔唑-5-基)甲基)亮氨酸(19)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)， L-亮氨酸(157mg,2eq)参照实施例1的合成方法，得白色粉末127mg，产率 47.2％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.95(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.40(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),6.83(d,J＝9.9Hz,1H),5.79(d,J＝9.9Hz, 1H),4.36(d,J＝12.8Hz,1H),4.23(d,J＝12.8Hz,1H),3.58(t,J＝6.9Hz,1H),1.88 –1.72(m,2H),1.70–1.60(m,1H),1.55(s,3H),1.53(s,3H),1.39(s,9H),0.96(d,J＝ 6.3Hz,3H),0.91(d,J＝6.3Hz,3H).
13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ173.9,150.5,143.6,140.0,139.2,130.8,124.1,124.1,123.1,119.1,118.2,116.45,111.4,111.3,106.2,78.8,61.9,48.4,40.9,35.5,32.4, 28.0,27.9,26.2,22.8,22.7.
HRESIMS m/z＝449.27979[M+H]+(calcd for C28H37O3N2,449.27987).
实施例20制备((8-(叔丁基)-3,3-二甲基-3,11-二氢吡喃[3,2-a]咔唑-5-基)甲基)缬氨酸 (20)
中间体1a(200mg,1eq)，醋酸(72mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(253mg,2eq)， L-缬氨酸(140mg,2eq)参照实施例1的合成方法，得白色粉末134mg，产率 51.5％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.95(d,J＝1.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.40(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),6.83(d,J＝9.9Hz,1H),5.79(d,J＝9.9Hz, 1H),4.36(d,J＝12.9Hz,1H),4.24(d,J＝12.9Hz,1H),3.46(d,J＝3.8Hz,1H),2.27 (pd,J＝7.0,3.8Hz,1H),1.55(s,3H),1.54(s,3H),1.39(s,9H),1.05(d,J＝7.0Hz, 3H),1.01(d,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(400MHz,Methanol-d4)δ172.4,150.6,143.6,140.0,139.3,130.7,124.1,124.1,123.2,119.1,118.2,116.5,111.3,111.3,106.1,78.9,68.7,49.5,35.5,32.4,30.6, 28.1,28.0,18.8,18.6.
HRESIMS m/z＝435.26395[M+H]+(calcd for C27H35O3N2,435.26422).
实施例21制备5-((4-(4-(叔丁基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-8-甲氧基-3,3-二甲基-3,11-二氢吡喃[3,2-a]咔唑(21)
中间体1b(80mg，1eq)，醋酸(31mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(110mg,2eq)， 1-(4-叔丁基苄基)哌嗪(120mg,2eq)参照实施例1的合成方法，得白色粉末 50mg，产率36.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),7.80(s,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(dd,J＝ 8.7,2.5Hz,1H),6.90(d,J＝9.8Hz,1H),5.77(d,J＝9.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.54(s, 2H),3.39(s,2H),2.46(s,4H),2.37(s,4H),1.41(s,6H),1.25(s,9H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.1,149.1,149.0,136.4,135.3,134.6,128.9,128.5,124.8,123.4,121.7,117.9,116.9,116.3,113.2,111.2,104.1,102.5,75.7,61.9,55.5,55.4,52.8,52.6,34.1,31.2,27.3.
HRESIMS m/z＝524.32721[M+H]+(calcd for C34H42O2N3,524.32715).
实施例22制备5-((4-(2,6-二氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)-8-甲氧基-3,3-二甲基-3,11-二氢吡喃并[3,2-a]咔唑(22)
中间体1b(80mg，1eq)，醋酸(31mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(110mg,2eq)， 1-(2,6-二氯苄基)哌嗪(127mg,2eq)参照实施例1的合成方法，得白色粉末82 mg，产率58.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.80(s,1H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.47–7.41(m,2H),7.34–7.28(m,2H),6.94–6.86(m,1H),6.88(d,J＝9.7Hz,1H), 5.77(d,J＝9.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.66(s,2H),3.53(s,2H),3.31(s,4H),2.41(s, 4H),1.39(s,6H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.2,149.1,136.4,136.1,134.6,133.7,129.8,128.9,128.6,123.4,121.7,117.9,116.7,116.3,113.2,111.2,104.1,104.1,102.5,75.7,56.0,55.5,55.2,52.8,52.5,27.3.
HRESIMS m/z＝536.18695[M+H]+(calcd for C30H32O2N3Cl2,536.18661).
实施例23制备5-((4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)-8-甲氧基-3,3-二甲基-3,11-二氢吡喃并[3,2-a]咔唑(23)
中间体1b(80mg，1eq)，醋酸(31mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(110mg,2eq)， 1-(2-氟苄基)哌嗪(101mg,2eq)参照实施例1的合成方法，得白色粉末52mg，产率41.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.79(s,1H),7.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.41–7.35(m,1H),7.34–7.25(m,2H),7.19–7.10(m,2H),6.90(dd,J＝8.7,2.5Hz, 1H),6.89(d,J＝9.8Hz,1H),5.77(d,J＝9.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.53(s,2H),3.50 (s,2H),2.45(s,4H),2.41(s,4H),1.40(s,6H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.8(d,J＝244.3Hz),153.1,149.1,136.4,134.6,131.5(d,J＝4.9Hz),129.0,128.98(d,J＝5.0Hz),124.6(d,J＝14,4Hz),124.1(d,J＝3.6Hz),123.4,121.7,117.9,116.8,116.3,160.8(d,J＝244.3),113.2,111.2,104.1,102.5,75.7,55.5,55.3,54.6,52.6,52.5,27.3.
HRESIMS m/z＝486.25525[M+H]+(calcd for C30H33O2N3F,486.25513).
实施例24制备5-((4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)-8-甲氧基-3,3-二甲基-3,11-二氢吡喃并[3,2-a]咔唑(24)
中间体1b(80mg，1eq)，醋酸(31mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(110mg,2eq)， 1-(3-氟苄基)哌嗪(101mg,2eq)，参照实施例1的合成方法，得白色粉末58mg，产率46.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.80(s,1H),7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.39–7.33(m,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.16–7.02(m,3H),6.91(dd,J＝8.7,2.5 Hz,1H),6.90(d,J＝9.8Hz,1H),5.78(d,J＝9.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.55(s,2H), 3.47(s,2H),2.48(s,4H),2.39(s,4H),1.41(s,6H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.2(d,J＝243.5Hz),153.1,149.1,141.6(d,J＝7.1Hz),136.4,134.6,130.0(d,J＝8.2Hz),128.9,124.7(d,J＝2.7Hz),123.4,121.7,117.9,116.8,116.3,115.1(d,J＝20.8Hz),113.6(d,J＝20.7Hz),113.2,111.2,104.1,102.5,75.7,61.4,55.5,55.4,52.7,52.6,27.3.
HRESIMS m/z＝486.25534[M+H]+(calcd for C30H33O2N3F,486.25513).
实施例25制备5-((4-(2-氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)-8-甲氧基-3,3-二甲基-3,11-二氢吡喃并[3,2-a]咔唑(25)
中间体1b(80mg,1eq)，醋酸(31mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(110mg,2eq)， 1-(2-氯苄基)哌嗪(109mg,2eq)参照实施例1的合成方法，得白色粉末76mg，产率58.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),7.81(s,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.50–7.23(m,5H),6.95–6.87(m,1H),6.91(d,J＝9.8Hz,1H),5.78(d,J＝9.8Hz, 1H),3.83(s,3H),3.56(s,2H),3.55(s,2H),2.47(s,8H),1.42(s,6H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.1,149.1,136.4,135.7,134.6,133.2,130.8,129.2,128.9,128.5,127.0,123.4,121.8,117.9,116.8,116.3,113.2,111.2,104.1,102.5, 75.7,58.7,55.5,55.3,52.9,52.5,27.3.
HRESIMS m/z＝502.22604[M+H]+(calcd for C30H33O2N3Cl,502.22558).
实施例26制备5-((4-(3-氯苄基)哌嗪-1-基)甲基)-8-甲氧基-3,3-二甲基-3,11-二氢吡喃并[3,2-a]咔唑(26)
中间体1b(80mg，1eq)，醋酸(31mg,2eq)，醋酸硼氢化钠(110mg,2eq)， 1-(3-氯苄基)哌嗪(109mg,2eq)，参照实施例1的合成方法，得白色粉末86mg，产率66.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.80(s,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.37–7.22(m,5H),6.90(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.89(d,J＝9.8Hz,1H),5.77(d,J＝9.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.54(s,2H),3.45(s,2H),2.47(s,4H),2.38(s,4H),1.41(s, 6H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.1,149.1,141.2,136.4,134.6,132.9,130.0,128.9,128.3,127.4,126.8,123.4,121.7,117.9,116.8,116.3,113.2,111.2,104.1,102.4, 75.7,61.3,55.5,55.4,52.7,52.6,27.3.
HRESIMS m/z＝502.22580[M+H]+(calcd for C30H33O2N3Cl,502.22558).
药理实验
实验例1化合物1-26对过氧化氢损伤的SH-SY5Y细胞的保护活性
方法：SH-SY5Y神经细胞以含10％的胎牛血清的DMEM培养基培养。于 37℃，5％CO2/95％空气，100％相对湿度下生长，每3～4天传代一次。处于对数生长期的细胞，经胰酶消化后，细胞以8×103个/孔接种于96孔板中，继续培养24 h，分别加入终浓度为1×10- 5mol/L化合物1～32，孵育1h后再加入H2O2，终浓度为800μM，设定平行的3个孔，继续培养24h。24h后，吸弃上清液，每孔加终浓度为0.5mg/mL的M((100μL，继续孵育4h，吸弃上清液，加入DMSO 150μL，震荡10min，在570nm处读取吸光值。根据OD值计算化合物神经保护的有效率。公式为：有效率(％)＝(OD药物-OD模型)/(OD对照-OD模型)×100％。
部分化合物对H2O2损伤的SH-SY5Y细胞保护作用筛选结果见表1。如表1 所示，对于H2O2引起的神经元损伤，化合物1，2，4，6，8，10，16，19和25 在10μM浓度时均可不同程度的提高神经元的存活率，其中化合物1，2，和19 提高神经元的存活率较为明显，保护作用的有效率分别为34.04％，30.04％和 47.52％(表1)，表明该类化合物具有一定的神经保护活性。
表1.化合物H2O2引起的SH-SY 5Y细胞损伤的保护作用
实验例2化合物对脂质过氧化的抑制作用
在10％的大鼠肝微粒体中分别加入化合物1～32，浓度为1×10-5mol/L，然后加入20％醋酸缓冲液1.5mL、3％SDS 0.5mL和8％(BA 1.5mL，反应液振荡混匀后于90～100℃水浴60min，冷却后3000rpm离心15rnin，取上清液于532nm 测OD值，计算肝微粒体脂质过氧化产物丙二醛(MDA)的含量，然后根据MDA 的含量计算化合物对MDA的抑制率，公式为：抑制率(％)＝[1-(C药物-C对照)/(C模型-C对照)]×100％。
结果显示，化合物1～26在10μM浓度时均可不同程度的抑制肝微粒体MDA 的生成。除化合物5之外，其余化合物对MDA生成的抑制率均大于50％，表现出良好的抗脂质过氧化活性(表2)，以上结果提示该类化合物具有较强的抗氧化活性。
表2.化合物对脂质过氧化的抑制作用
/>

Claims (10)

1.通式I所示的一类吡喃并咔唑生物碱类化合物或其药学上可接受的盐：
R1、R2相互独立，分别选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、t-Bu、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、CF3、OCF3；
R3选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3；
X选自取代胺基，其中，取代基选自直链或支链的C1-6烷基、C3-6环烷基，或取代基与N原子共同构成五元、六元或七元的含1-3个杂原子的饱和杂环，杂原子选自氮原子、氧原子，杂环上可有取代基，其中，杂环上的取代基选自-OH、-F、-Cl、Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、C3-6环烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、取代或未取代的苯基，其中，苯基上的取代基选自-OH、-F、-Cl、Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2、-NH2或直链或支链的C1-6烷氧基。
2.通式II所示的一类吡喃并咔唑生物碱类化合物或其药学上可接受的盐：
R1、R2相互独立，分别选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、t-Bu、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、CF3、OCF3；
R3选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3；
R4选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基。
3.根据权利要求1的吡喃并咔唑生物碱类化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物如通式IA所示：
R1选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、t-Bu、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、CF3、OCF3；
Y选自碳原子、氮原子、氧原子；
Z选自氢、直链或支链的烷基、取代或未取代的苯基，其中，苯基上的取代基选自-OH、-F、-Cl、Br、-COOH、直链或支链的C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-CN、-NO2、-OCF3、-ONO2、-NH2或直链或支链的C1-6烷氧基。
4.根据权利要求1的吡喃并咔唑生物碱类化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物如通式IB所示：
R1可选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、t-Bu、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、CF3、OCF3；
n＝1、2、3。
5.根据权利要求2的吡喃并咔唑生物碱类化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物如通式IIA所示：
R1选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、t-Bu、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、CF3、OCF3；
R4选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基。
6.根据权利要求1-2任一项的吡喃并咔唑生物碱类化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物选自：
7.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含作为有效成分的权利要求1-6的吡喃并咔唑生物碱类化合物或其药学上可接受的盐以及药效学上可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求1-6的吡喃并咔唑生物碱类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗各种神经系统疾病药物中的应用。
9.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述的各种神经系统疾病选自脑卒中、痴呆、抑郁症、帕金森病、神经炎症、重金属中毒、神经毒中毒。
10.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的痴呆选自早老性痴呆或血管性痴呆。
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Title
Synthesis of Methylene-Bridged Biscarbazole Alkaloids by using an Ullmann-type Coupling: First Total Synthesis of Murrastifoline-C and Murrafoline-E;Kutz, Sebastian K.等;Chemistry - A European Journal;第2487-2500页 *

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