KR20000064618A

KR20000064618A - 인돌로모르피난 유도체 및 뇌장해 치료·예방제

Info

Publication number: KR20000064618A
Application number: KR1019980707314A
Authority: KR
Inventors: 히로시 나가세; 요시후미 이마무라; 준이찌 히로까와; 스스무 마쯔다; 야스시 미야우찌
Original assignee: 히라이 가쯔히꼬; 도레이 가부시끼가이샤
Priority date: 1997-01-16
Filing date: 1998-01-13
Publication date: 2000-11-06
Also published as: NO984263D0; NZ331769A; KR100557804B1; EP0894799A4; EP0894799B1; NO984263L; ES2217533T3; CN1220668A; AU5343798A; DE69822937T2; EP0894799A1; ATE263769T1; AU739367B2; DE69822937D1; WO1998031684A1; CN1117754C; US6156762A; JP4110579B2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염 및 그것들로 이루어지는 뇌장해 치료·예방제를 제공하는 것이다.

〈화학식 I〉

상기 식중, R¹은 시클로프로필메틸 등을 나타내고, R²및 R³는 히드록시, 메톡시 등을 나타내고, R⁴는 수소, 메틸, 벤질, 3-이소티오시아네이트프로필 등을 나타내고, (R⁵)_m은 수소, 치환벤조 등을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 뇌신경 세포 장해에 대한 우수한 방어 효과를 갖고 있는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 허혈성, 출혈성, 또는 외상성 뇌장해, 각종 신경 변성에 의해 일어나는 뇌신경 세포 장해를 억제하고, 뇌졸중, 외상성 뇌질환, 뇌부종, 뇌신경 변성 질환 등의 각종 뇌질환의 치료, 예방, 그 후유증의 개선, 또는 재발 예방에 사용하는 약제로서 유용하다.

Description

인돌로모르피난 유도체 및 뇌장해 치료·예방제

최근, 고령화 사회의 도래에 따라서 각종 뇌혈관 장해 등 뇌 영역에서의 질환이 증가하고 있다. 뇌혈관 장해는 연령 증가, 고혈압, 동맥 경화, 고지혈증 등이 원인이 되어 발병하는 것이라고 생각될 수 있으며, 일반적으로 뇌졸중이라고 불리우고 있다. 광의의 개념으로는 두부 외상 등에 의한 뇌의 기능적 손상 등도 뇌혈관 장해에 포함하여 생각할 수 있다.

뇌졸중은 크게 허혈성(경색성) 질환과 출혈성 질환으로 분류되고, 구체적으로는 전자로서 뇌경색(뇌혈전, 뇌색전), 후자로서 뇌출혈, 지주막하 출혈 등을 들 수 있다. 이들 질환에서는 모두 뇌 혈관 장해에 의해 혈류가 끊어지고 뇌신경 세포의 활동 에너지원인 글루코스 및 산소 등의 공급이 부족하여, 그 결과 다양한 신경 세포 장해가 일어나는데, 이들은 근본적으로 장해 부위 및 그 주변의 뇌 신경 세포가 괴사하는 것에 기인한다. 이러한 뇌혈관 장해의 결과, 뇌 혈관성 치매로 대표되는 각종 후유증이 출현하여 현재 의학적 또는 사회적으로 심각한 문제가 되고 있다.

이제까지 일본에서 이러한 뇌혈관 장해에 대한 치료제로서 개발되어 온 약제는 주로 정신 신경 증상 개선 등의 후유증 개선을 목적으로 한 것으로, 뇌에 대한 혈류량을 증가시켜 허혈 부위로 글루코스 및 산소 등의 공급을 촉진한다고 하는 것이 그 중심적 존재였다. 이들은 그 작용 기서 면에서 뇌순환 개선약, 뇌대사 부활(賦活)약, 뇌기능 개선약과 같은 애매모호한 표현으로 불리우고 있다. 그러나, 이러한 약제의 대부분은 의욕 장해, 감정 장해, 행동 이상 등의 주변 증상의 개선에는 유효한 한편, 기억 장해 등의 치매의 중핵 증상에 대해서는 그 유효성이 의문시되고 있다. 또, 임상적으로 일부의 항뇌부종약, 항혈전약, 혈전 용해약 등이 특히 뇌혈관 장해의 급성기에 사용되고 있는데, 이들도 뇌 신경 세포에 대해서 직접 작용하는 것이 아니라, 대증 요법적으로 사용되고 있는 것에 지나지 않는다. 어찌 됐든, 현존하는 상기 약제는 뇌혈관 장해시의 뇌신경 세포가 받는 장해에 대한 효과가 거의 없고, 뇌 신경 세포의 괴사를 직접 억제하고자 하는 것이 아니다.

이상과 같이, 현재 이러한 뇌혈관 장해의 근본 원인인 뇌신경 세포 장해에 대해서 유효한 약제는 전무하다고 할 수 있다. 이 장해 정도는 뇌혈류가 끊긴 허혈 시간과 상관이 있으며, 허혈 시간이 길어지면 기질적인 장해를 초래하고, 혈류의 회복에 의해서도 이 뇌신경 세포 장해는 개선되는 것이 아니라는 것이 이미 알려져 있다. 이렇게 뇌혈관 장해에 있어서는 특히 발증으로부터 24시간 이내의 급성기 치료가 중요하다고 생각되며, 뇌신경 세포 장해에 대한 확실한 보호 효과가 있고 안정 하고 사용하기 편한 약제의 개발이 조급히 요망되고 있는 현상이다.

또, 이러한 뇌혈관 장해와 나란히 알츠하이머병으로 대표되는 뇌신경 변성 뇌질환의 증가도 문제가 되고 있어, 그 원인 해명과 치료법 개발을 향한 다방면으로의 접근이 활발히 이루어지고 있다. 그 주류는 특히 아세틸코린 신경계의 부활을 타겟으로 한 것인데, 이러한 뇌신경 변성 질환으로 발생하는 신경 세포 괴사에 대해서 신경 성장 인자 및 신경 영향 인자의 관련 물질 등에 의한 신경 보호적 작용에 의한 접근도 행해지고 있으며, 뇌신경 세포 보호 작용을 갖는 약제에 의한 효과도 기대되고 있다.

본 발명은 뇌장해 치료·예방제에 관한 것으로 각종 뇌질환 및 그 후유증 개선, 재발 예방에 유용한 의약품을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한 상세하게는, 본 발명은 다양한 허혈성, 출혈성, 또는 외상성의 뇌장해, 각종 신경 변성에 의해 일어나는 뇌신경 세포 장해를 억제함으로써 뇌신경 세포를 보호하고 뇌졸중, 외상성 뇌질환, 뇌부종, 뇌신경 변성 질환을 치료, 예방하는데 유용한 약제를 제공하는 것이다.

본 발명은 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염, 및 그것들로 이루어지는 뇌장해 치료·예방제에 관한 것으로, 각종 뇌질환 및 그의 후유증 개선, 재발 예방에 유용한 의약품에 관한 것이다.

<발명의 개시>

상기의 목적은 이하의 본 발명에 의해 달성된다.

즉, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 뇌장해 치료·예방제에 관한 것이다.

상기 식중, R¹은 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 푸란-2-일알킬(단, 알킬 부분의 탄소수는 1 내지 5임), 또는 티오펜-2-일알킬(단, 알킬 부분의 탄소수는 1 내지 5임)을 나타내고,

R²및 R³는 독립하여 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬옥시, 또는 탄소수 7 내지 13의 아릴카르보닐옥시를 나타내고,

R⁴는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬(단, 1종 이상의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되어 있어도 좋음), 또는 R⁶를 나타내고,

R⁶은 탄소수 1 내지 5의 알카노일, 탄소수 7 내지 13의 아릴카르보닐(단, 1종 이상의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 1 내지 5의 알킬술포닐, 탄소수 6 내지 12의 아릴술포닐(단, 1종 이상의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 7 내지 13의 아랄킬술포닐(단, 1종 이상의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되어 있어도 좋음), 또는 (CH₂)_i-R¹⁶를 나타내고,

R¹⁵는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 아미노, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 이소티오시아네이트, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노를 나타내고,

i는 1 내지 8의 정수를 나타내고,

R¹⁶은 OR⁷, NR⁷R^7', 니트로, 시아노, 이소시아노, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, COOR⁷, CONR⁷R^7', NR⁷CHO, NR⁷(CO)-R⁹, NR⁷(CO)NR⁸R⁹, NR⁷(C=S)NR⁸R⁹, NR⁷(CO)O-R⁹, 또는 NR⁷(C=S)O-R⁹를 나타내고(여기에서, R⁷, R^7', R⁸은 각각 별개로 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬을 나타냄),

R⁹는 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴(단, 1종 이상의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되어 있어도 좋음), 헤테로 원자수 1 내지 3, 탄소수 3 내지 11의 헤테로아릴(단, 헤테로 원자란 O, N 또는 S이고, 1종 이상의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 7 내지 13의 아랄킬(단, 1종 이상의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 8 내지 15의 아릴알케닐(단, 아릴 부분이 1종 이상의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되어 있어도 좋음)을 나타내고,

m은 0 내지 4의 정수를 나타내고,

R⁵는 벤젠환상의 m개의 치환기로, 각각 별개로 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내고(단, R⁴가 R⁶인 경우에는 R⁵는 R¹¹를 나타냄), 또는 인접하는 탄소에 각각 치환된 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하고(단, 남은 0 내지 2개의 R⁵는 별개로 R¹¹를 나타내던가, 또는 또다른 한조의 축합환 구조 A를 형성함),

축합환 구조 A는 0 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 치환된 벤조, 인데노, 또는 나프토를 나타내고,

R¹⁰및 R¹¹은 (1) 각각 별개로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 이소티오시아네이트, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬, SR¹², SOR¹², SO₂R¹², (CH₂)_kCO₂R¹², SO₂NR¹³R¹⁴, CONR¹³R¹⁴, (CH₂)_kNR¹³R¹⁴, 또는 (CH₂)_kN(R¹³)COR¹⁴(여기에서, k는 0 내지 5의 정수를 나타내고, R¹²는 탄소수 1 내지 5의 알킬을 나타내며 R¹³및 R¹⁴는 각각 별개로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 6의 시클로알킬알킬을 나타냄)을 나타내고 (나타내거나) (2) 환축합부를 사이에 두고 인접하는 탄소에 각각 치환된 R¹⁰과 R¹¹이 함께 R¹⁰-R¹¹를 형성하여 에타노, 프로파노, 또는 o-벤제노 중 어느 하나의 가교 구조를 형성하고,

화학식 I은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.

또, 본 발명은 하기 화학식 II로 표시되는 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다.

상기 식중, R¹, R², R³, R⁴, R¹⁵, i, R⁶, R¹⁶, R⁷, R^7', R⁸, R⁹, m, R⁵, A, R¹⁰, R¹¹, k, R¹², R¹³및 R¹⁴는 상기 정의와 동일하다(단, R⁴가 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 탄소수 7 내지 13의 아랄킬인 경우에는 m이 2 내지 4의 정수이고, 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며 남은 0 내지 2개의 R⁵가 별개로 R¹¹(단, 이 축합환 구조 A가 벤조인 경우에는, 1개 이상의 R¹⁰과 1개의 R¹¹이 환축합부를 사이에 두고 인접하는 탄소에서 각각 치환되어 함께 가교 구조 R¹⁰-R¹¹을 형성하여 에타노, 프로파노, 또는 o-벤제노 중 어느 하나를 형성하여야 함) 또는 또다른 한조의 축합환 구조 A를 형성하여야 함)이고, 화학식 II는 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.

<발명을 실시하기 위한 최량의 형태>

본 발명의 화학식 I로 표시되는 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 뇌장해 치료·예방제 중에서 바람직한 실시 형태는 이하와 같다.

R¹으로서는 수소, 탄소수 1에서 5의 알킬, 탄소수 4에서 7의 시클로알킬메틸, 탄소수 5에서 7의 시클로알케닐메틸, 페닐, 나프틸, 탄소수 7에서 13의 페닐알킬, 탄소수 2에서 7의 알케닐, 탄소수 1에서 5의 푸란-2-일알킬(단, 여기에서 나타낸 탄소수는 푸란-2-일알킬의 알킬 부분의 탄소수를 나타냄), 탄소수 1에서 5의 티오펜-2-일알킬(단, 여기에서 나타낸 탄소수는 티오펜-2-일알킬의 알킬 부분의 탄소수를 나타냄)가 바람직하고, 특히 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 벤질, 페네틸, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 푸란-2-일메틸, 티오펜-2-일메틸이 바람직하다. 이들 중에서도 특히 수소, 메틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 벤질, 페네틸, 알릴이 바람직하다.

R², R³로서는 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아세톡시, 벤질옥시, 벤조일옥시가 바람직하다. 이들 중에서도 특히 R²로서는 히드록시, 메톡시, 아세톡시가, 또 특히 R³로서는 수소, 히드록시, 메톡시가 각각 바람직하다.

R⁴로서는 수소, 메틸, 에틸, 부틸, 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필 등 외, R⁶으로서 바람직한 아세틸, 벤조일, 메탄술포닐, 벤젠술포닐, 벤질술포닐, (CH₂)₂-R¹⁶, (CH₂)₃-R¹⁶, (CH₂)₄-R¹⁶등을 바람직한 것으로서 들 수 있다.

이들 R⁴중, R⁴가 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 벤조일, 벤젠술포닐, 벤질술포닐일 경우에는 아릴 부분이 치환기 R¹⁵로 치환되어 있어도 좋고, 이 경우의 R¹⁵로서는 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 메틸, 메톡시, 이소티오시아네이트, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2개의 치환기인 것이 바람직하고, 특히 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸에서 선택되는 1개의 치환기인 것이 바람직하다.

또, 상기의 경우 R¹⁶으로서는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 니트로, 시아노, 이소시아노, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, COOH, COOMe, COOEt, CONH₂, NHCHO, NH(CO)-R⁹, NH(CO)NH-R⁹, NH(C=S)NH-R⁹, NH(CO)O-R⁹, NH(C=S)O-R⁹가 바람직하고, 이들 중에서도 특히 히드록시, 메톡시, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아네이트, COOH, COOMe, COOEt, NHCHO, NH(CO)-R⁹, NH(CO)NH-R⁹, NH(C=S)NH-R⁹가 바람직하다.

이 경우의 R⁹로서는 메틸, 페닐, 나프틸, 알릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 인돌릴, 퀴놀릴, 벤질, 신나밀이 바람직하다. 이들 R⁹중 메틸을 제외한 것은 그 아릴 부분이 치환기 R¹⁵로 치환되어 있어도 좋고, 이 경우의 R¹⁵로서는 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 메틸, 메톡시, 이소티오시아네이트, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노에서 선택되는 동일 혹은 상이한 1 내지 2개의 치환기인 것이 바람직하고, 특히 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸에서 선택되는 1개의 치환기인 것이 바람직하다.

이와 같이 예를 들은 R⁴중, 특히 바람직한 것으로서 구체적으로는 수소, 메틸, 에틸, 부틸, 벤질, 플루오로벤질, 클로로벤질, 브로모벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, (트리플루오로메틸)벤질, 2-페네틸, 3-페닐프로필, 아세틸, 벤조일, 메탄술포닐, 벤젠술포닐, 툴루엔술포닐, 벤질술포닐, (CH₂)₂OH, (CH₂)₂OMe, (CH₂)₂OEt, (CH₂)₂NH₂, (CH₂)₂NO₂, (CH₂)₂CN, (CH₂)₂NCS, (CH₂)₂COOH, (CH₂)₂COOMe, (CH₂)₂COOEt, (CH₂)₂NHCHO, (CH₂)₂NH(CO)Ph, (CH₂)₂NH(CO)-신나밀, (CH₂)₂NH(CO)-(트리플루오로메틸)신나밀, (CH₂)₂NH(CO)-피리딜, (CH₂)₂NH(CO)NHPh, (CH₂)₂NH(C=S)NHPh, (CH₂)₂NH(C=S)NHCH₂Ph, (CH₂)₃OH, (CH₂)₃OMe, (CH₂)₃OEt, (CH₂)₃NH₂, (CH₂)₃NO₂, (CH₂)₃CN, (CH₂)₃NCS, (CH₂)₃COOH, (CH₂)₃COOMe, (CH₂)₃COOEt, (CH₂)₃NHCHO, (CH₂)₃NH(CO)Ph, (CH₂)₃NH(CO)-신나밀, (CH₂)₃NH(CO)-(트리플루오로메틸)신나밀, (CH₂)₃NH(CO)-피리딜, (CH₂)₃NH(CO)NHPh, (CH₂)₃NH(C=S)NHPh, (CH₂)₃NH(C=S)NHCH₂Ph, (CH₂)₄OH, (CH₂)₄OMe, (CH₂)₄OEt, (CH₂)₄NH₂, (CH₂)₄NO₂, (CH₂)₄CN, (CH₂)₄NCS, (CH₂)₄COOH, (CH₂)₄COOMe, (CH₂)₄COOEt, (CH₂)₄NHCHO, (CH₂)₄NH(CO)Ph, (CH₂)₄NH(CO)-신나밀, (CH₂)₄NH(CO)-(트리플루오로메틸)신나밀, (CH₂)₄NH(CO)-피리딜, (CH₂)₄NH(CO)NHPh, (CH₂)₄NH(C=S)NHPh, (CH₂)₄NH(C=S)NHCH₂Ph 등을 들 수 있는데, 이들에 한정되는 것은 아니다.

R⁵로서는 축합환 구조 A를 형성하지 않은 경우에는 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헵틸, 시클로헵틸, 시클로헥실, 메톡시, 에톡시가 바람직하고, 특히 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 헵틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시가 바람직하다. 단, R⁴가 R⁶인 경우에는 R⁵는 R¹¹를 나타내고, 이 경우의 R¹¹로서는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헵틸, 메톡시, 이소티오시아네이트, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, SR¹², SOR¹², SO₂R¹², CH₂CO₂R¹², (CH₂)₂CO₂R¹², (CH₂)₃CO₂R¹², SO₂NR¹³R¹⁴, CONR¹³R¹⁴, CH₂NR¹³R¹⁴, (CH₂)₂NR¹³R¹⁴, (CH₂)₃NR¹³R¹⁴, CH₂N(R¹³)COR¹⁴, (CH₂)₂N(R¹³)COR¹⁴, (CH₂)₃N(R¹³)COR¹⁴를 들 수 있고, 이들 중에서도 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 메틸, 에틸, 헵틸, 메톡시, 이소티오시아네이트, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, SR¹², SOR¹², SO₂R¹², CH₂CO₂R¹², (CH₂)₂CO₂R¹², (CH₂)₃CO₂R¹², SO₂NR¹³R¹⁴, CONR¹³R¹⁴, CH₂NR¹³R¹⁴, (CH₂)₂NR¹³R¹⁴, (CH₂)₃NR¹³R¹⁴, CH₂N(R¹³)COR¹⁴, (CH₂)₂N(R¹³)COR¹⁴, (CH₂)₃N(R¹³)COR¹⁴가 바람직하고, 이들 경우의 R¹²로서는 메틸, 에틸, R¹³으로서는 수소, 메틸, R¹⁴로서는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸이 각각 바람직하다. 또, R⁵중, 2개의 R⁵가 하나가 되어 축합환 구조 A를 형성하는 경우에는 남은 0 내지 2개의 R⁵는 R¹¹이던가, 또는 2개의 R⁵가 하나가 되어 축합환 구조 A를 형성하던가 중 하나이다. 이 축합환 구조 A로서는 0 내지 2개의 R¹⁰으로 치환된 벤조, R¹⁰으로 치환되지 않은 인데노 또는 나프토가 바람직하고, 특히 0 내지 1개의 R¹⁰으로 치환된 벤조가 바람직하다. 예를 들어 2개의 R⁵가 하나가 되어 1개의 축합환 구조 A를 형성하고, 이 축합환 구조 A가 벤조의 경우에는 화학식 I의 화합물은 구체적으로는 하기 화학식 IIIa, IIIb, IIIc, IIId로 표시되는데 이들은 화학식 I를 한정하는 것은 아니다.

R¹⁰, R¹¹로서는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 이소티오시아네이트, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, SR¹², SOR¹², SO₂R¹², CH₂CO₂R¹², (CH₂)₂CO₂R¹², (CH₂)₃CO₂R¹², SO₂NR¹³R¹⁴, CONR¹³R¹⁴, CH₂NR¹³R¹⁴, (CH₂)₂NR¹³R¹⁴, (CH₂)₃NR¹³R¹⁴, CH₂N(R¹³)COR¹⁴, (CH₂)₂N(R¹³)COR¹⁴, (CH₂)₃N(R¹³)COR¹⁴가 바람직하고, 이 경우의 R¹²로서는 메틸, 에틸, R¹³으로서는 수소, 메틸, 에틸, R¹⁴로서는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸이 각각 바람직하다. 또, R¹⁰과 R¹¹이 하나가 되어 R¹⁰-R¹¹이 되어 가교 구조를 형성해도 좋으며, 이 경우 이 가교 구조로서는 에타노, o-벤제노가 바람직하다. 예를 들어, 이 가교 구조가 에타노이고 동시에 상기 축합환 구조 A가 벤조의 경우에는 화학식 I의 화합물은 구체적으로는 하기 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd로 예시할 수 있는데, 이들은 화학식 I를 특별히 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 화학식 II로 표시되는 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염 중에서 바람직한 실시 형태를 부여하는 치환기는 기본적으로는 상기 본 발명의 화학식 I로 표시되는 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 뇌장해 치료·예방제 중에서의 바람직한 실시 형태를 부여하는 치환기와 동일한 경우인데, 단, R⁴가 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 탄소수 7 내지 13의 아랄킬 중 하나일 경우에는 m이 2 내지 4의 정수이고, 2개의 R⁵가 축합환 구조 A를 반드시 형성하며 남은 0 내지 2개의 R⁵가 별개로 R¹¹이 되던가, 또는 또다른 한조의 축합환 구조 A를 형성하지 않으면 안된다. 이 경우의 축합환 구조 A로서는 1 내지 2개의 R¹⁰으로 치환된 벤조, R¹⁰으로 치환되지 않은 인데노 또는 나프토가 바람직하다. 이 중, 특히 이 축합환 구조 A가 1 내지 2개의 R¹⁰으로 치환된 벤조의 경우에는 또한 적어도 이 1개의 R¹⁰과 1개의 R¹¹이 환축합부를 끼우고 인접하는 탄소로 각각 치환되어 하나가 된 가교 구조 R¹⁰-R¹¹이 되고 에타노, 프로파노, 또는 o-벤제노 중 하나를 반드시 형성하지 않으면 안된다. 이 경우의 가교 구조 R¹⁰-R¹¹로서는 에타노, o-벤제노가 바람직하다.

약리학적으로 바람직한 산부가염으로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 젖산염, 시트르산염, 옥살산염, 글루탈산염, 말산염, 타르타르산염, 푸말산염, 만델산염, 말레인산염, 벤조산염, 프탈산염 등의 유기 카르복실산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캄포술폰산염 등의 유기 술폰산염 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 염산염, 인산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염 등이 바람직한데, 물론 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 화학식 I의 화합물 중, R¹이 시클로프로필메틸, R², R³가 히드록시, R⁴가 수소, m이 0인 화합물 1를 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-인돌로모르피난이라고 명명한다.

또, 본 발명의 화학식 I의 화합물 중, R¹이 시클로프로필메틸, R², R³가 히드록시, R⁴가 수소, m이 2이고, 2개의 R⁵가 인돌환 6',7'-위로 치환되고 하나가 되어 축합환 구조 A를 형성하고, 이 축합환 구조 A가 벤조인 화합물 2를 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난이라고 명명한다.

또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물 중, R¹이 시클로프로필메틸, R², R³가 히드록시, R⁴가 수소, m이 3이고, 2개의 R⁵가 인돌환 6',7'-위로 치환되고 하나가 되어 축합환 구조 A를 형성하고, 이 축합환 구조 A가 1개의 R¹⁰으로 치환된 벤조이고, 남은 1개의 R⁵가 인돌환 5'-위로 치환되는 R¹¹이 되고, R¹¹과 환축합부를 끼우고 인접하는 벤젠환 6'-위로 치환되는 R¹⁰이 하나가 되어 가교 구조 R¹⁰-R¹¹를 형성하고, 이 가교 구조가 에타노인 화합물 3를 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5',6'-에타노-6',7'-벤조인드로)모르피난이라고 명명한다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 인돌로모르피난 유도체로서 구체적으로는 이하의 일람표에 나타낸 화합물을 들 수 있는데, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.


R¹	R²	R³	R⁴	R¹	R²	R³	R⁴
시클로프로필메틸	OH	OH	H	시클로프로필메틸	OH	OH	Et
시클로프로필메틸	OH	OMe	H	시클로프로필메틸	OH	OMe	Et
시클로부틸메틸	OH	OH	H	시클로부틸메틸	OH	OH	Et
시클로부틸메틸	OH	OMe	H	시클로부틸메틸	OH	OMe	Et
알릴	OH	OH	H	알릴	OH	OH	Et
알릴	OH	OMe	H	알릴	OH	OMe	Et
H	OH	OH	H	H	OH	OH	Et
H	OH	OMe	H	H	OH	OMe	Et
Me	OH	OH	H	Me	OH	OH	Et
Me	OH	OMe	H	Me	OH	OMe	Et
벤질	OH	OH	H	벤질	OH	OH	Et
벤질	OH	OMe	H	벤질	OH	OMe	Et
2-페네틸	OH	OH	H	2-페네틸	OH	OH	Et
2-페네틸	OH	OMe	H	2-페네틸	OH	OMe	Et
시클로프로필메틸	OH	OH	Me	시클로프로필메틸	OH	OH	Bu
시클로프로필메틸	OH	OMe	Me	시클로프로필메틸	OH	OMe	Bu
시클로부틸메틸	OH	OH	Me	시클로부틸메틸	OH	OH	Bu
시클로부틸메틸	OH	OMe	Me	시클로부틸메틸	OH	OMe	Bu
알릴	OH	OH	Me	알릴	OH	OH	Bu
알릴	OH	OMe	Me	알릴	OH	OMe	Bu
H	OH	OH	Me	H	OH	OH	Bu
H	OH	OMe	Me	H	OH	OMe	Bu
Me	OH	OH	Me	Me	OH	OH	Bu
Me	OH	OMe	Me	Me	OH	OMe	Bu
벤질	OH	OH	Me	벤질	OH	OH	Bu
벤질	OH	OMe	Me	벤질	OH	OMe	Bu
2-페네틸	OH	OH	Me	2-페네틸	OH	OH	Bu
2-페네틸	OH	OMe	Me	2-페네틸	OH	OMe	Bu


R¹	R²	R³	R⁴	R¹	R²	R³	R⁴
시클로프로필메틸	OH	OH	PhCH₂	시클로프로필메틸	OH	OH	(Cl-C₆H₄)CH₂
시클로프로필메틸	OH	OMe	PhCH₂	시클로프로필메틸	OH	OMe	(Cl-C₆H₄)CH₂
시클로부틸메틸	OH	OH	PhCH₂	시클로부틸메틸	OH	OH	(Cl-C₆H₄)CH₂
시클로부틸메틸	OH	OMe	PhCH₂	시클로부틸메틸	OH	OMe	(Cl-C₆H₄)CH₂
알릴	OH	OH	PhCH₂	알릴	OH	OH	(Cl-C₆H₄)CH₂
알릴	OH	OMe	PhCH₂	알릴	OH	OMe	(Cl-C₆H₄)CH₂
H	OH	OH	PhCH₂	H	OH	OH	(Cl-C₆H₄)CH₂
H	OH	OMe	PhCH₂	H	OH	OMe	(Cl-C₆H₄)CH₂
Me	OH	OH	PhCH₂	Me	OH	OH	(Cl-C₆H₄)CH₂
Me	OH	OMe	PhCH₂	Me	OH	OMe	(Cl-C₆H₄)CH₂
벤질	OH	OH	PhCH₂	벤질	OH	OH	(Cl-C₆H₄)CH₂
벤질	OH	OMe	PhCH₂	벤질	OH	OMe	(Cl-C₆H₄)CH₂
2-페네틸	OH	OH	PhCH₂	2-페네틸	OH	OH	(Cl-C₆H₄)CH₂
2-페네틸	OH	OMe	PhCH₂	2-페네틸	OH	OMe	(Cl-C₆H₄)CH₂
시클로프로필메틸	OH	OH	(F-C₆H₄)CH₂	시클로프로필메틸	OH	OH	(Br-C₆H₄)CH₂
시클로프로필메틸	OH	OMe	(F-C₆H₄)CH₂	시클로프로필메틸	OH	OMe	(Br-C₆H₄)CH₂
시클로부틸메틸	OH	OH	(F-C₆H₄)CH₂	시클로부틸메틸	OH	OH	(Br-C₆H₄)CH₂
시클로부틸메틸	OH	OMe	(F-C₆H₄)CH₂	시클로부틸메틸	OH	OMe	(Br-C₆H₄)CH₂
알릴	OH	OH	(F-C₆H₄)CH₂	알릴	OH	OH	(Br-C₆H₄)CH₂
알릴	OH	OMe	(F-C₆H₄)CH₂	알릴	OH	OMe	(Br-C₆H₄)CH₂
H	OH	OH	(F-C₆H₄)CH₂	H	OH	OH	(Br-C₆H₄)CH₂
H	OH	OMe	(F-C₆H₄)CH₂	H	OH	OMe	(Br-C₆H₄)CH₂
Me	OH	OH	(F-C₆H₄)CH₂	Me	OH	OH	(Br-C₆H₄)CH₂
Me	OH	OMe	(F-C₆H₄)CH₂	Me	OH	OMe	(Br-C₆H₄)CH₂
벤질	OH	OH	(F-C₆H₄)CH₂	벤질	OH	OH	(Br-C₆H₄)CH₂
벤질	OH	OMe	(F-C₆H₄)CH₂	벤질	OH	OMe	(Br-C₆H₄)CH₂
2-페네틸	OH	OH	(F-C₆H₄)CH₂	2-페네틸	OH	OH	(Br-C₆H₄)CH₂
2-페네틸	OH	OMe	(F-C₆H₄)CH₂	2-페네틸	OH	OMe	(Br-C₆H₄)CH₂


R¹	R²	R³	R⁴	R¹	R²	R³	R⁴
시클로프로필메틸	OH	OH	(Me-C₆H₄)CH₂	시클로프로필메틸	OH	OH	(O₂N-C₆H₄)CH₂
시클로프로필메틸	OH	OMe	(Me-C₆H₄)CH₂	시클로프로필메틸	OH	OMe	(O₂N-C₆H₄)CH₂
시클로부틸메틸	OH	OH	(Me-C₆H₄)CH₂	시클로부틸메틸	OH	OH	(O₂N-C₆H₄)CH₂
시클로부틸메틸	OH	OMe	(Me-C₆H₄)CH₂	시클로부틸메틸	OH	OMe	(O₂N-C₆H₄)CH₂
알릴	OH	OH	(Me-C₆H₄)CH₂	알릴	OH	OH	(O₂N-C₆H₄)CH₂
알릴	OH	OMe	(Me-C₆H₄)CH₂	알릴	OH	OMe	(O₂N-C₆H₄)CH₂
H	OH	OH	(Me-C₆H₄)CH₂	H	OH	OH	(O₂N-C₆H₄)CH₂
H	OH	OMe	(Me-C₆H₄)CH₂	H	OH	OMe	(O₂N-C₆H₄)CH₂
Me	OH	OH	(Me-C₆H₄)CH₂	Me	OH	OH	(O₂N-C₆H₄)CH₂
Me	OH	OMe	(Me-C₆H₄)CH₂	Me	OH	OMe	(O₂N-C₆H₄)CH₂
벤질	OH	OH	(Me-C₆H₄)CH₂	벤질	OH	OH	(O₂N-C₆H₄)CH₂
벤질	OH	OMe	(Me-C₆H₄)CH₂	벤질	OH	OMe	(O₂N-C₆H₄)CH₂
2-페네틸	OH	OH	(Me-C₆H₄)CH₂	2-페네틸	OH	OH	(O₂N-C₆H₄)CH₂
2-페네틸	OH	OMe	(Me-C₆H₄)CH₂	2-페네틸	OH	OMe	(O₂N-C₆H₄)CH₂
시클로프로필메틸	OH	OH	(MeO-C₆H₄)CH₂	시클로프로필메틸	OH	OH	(F₃C-C₆H₄)CH₂
시클로프로필메틸	OH	OMe	(MeO-C₆H₄)CH₂	시클로프로필메틸	OH	OMe	(F₃C-C₆H₄)CH₂
시클로부틸메틸	OH	OH	(MeO-C₆H₄)CH₂	시클로부틸메틸	OH	OH	(F₃C-C₆H₄)CH₂
시클로부틸메틸	OH	OMe	(MeO-C₆H₄)CH₂	시클로부틸메틸	OH	OMe	(F₃C-C₆H₄)CH₂
알릴	OH	OH	(MeO-C₆H₄)CH₂	알릴	OH	OH	(F₃C-C₆H₄)CH₂
알릴	OH	OMe	(MeO-C₆H₄)CH₂	알릴	OH	OMe	(F₃C-C₆H₄)CH₂
H	OH	OH	(MeO-C₆H₄)CH₂	H	OH	OH	(F₃C-C₆H₄)CH₂
H	OH	OMe	(MeO-C₆H₄)CH₂	H	OH	OMe	(F₃C-C₆H₄)CH₂
Me	OH	OH	(MeO-C₆H₄)CH₂	Me	OH	OH	(F₃C-C₆H₄)CH₂
Me	OH	OMe	(MeO-C₆H₄)CH₂	Me	OH	OMe	(F₃C-C₆H₄)CH₂
벤질	OH	OH	(MeO-C₆H₄)CH₂	벤질	OH	OH	(F₃C-C₆H₄)CH₂
벤질	OH	OMe	(MeO-C₆H₄)CH₂	벤질	OH	OMe	(F₃C-C₆H₄)CH₂
2-페네틸	OH	OH	(MeO-C₆H₄)CH₂	2-페네틸	OH	OH	(F₃C-C₆H₄)CH₂
2-페네틸	OH	OMe	(MeO-C₆H₄)CH₂	2-페네틸	OH	OMe	(F₃C-C₆H₄)CH₂


R¹	R²	R³	R⁴	R¹	R²	R³	R⁴
시클로프로필메틸	OH	OH	Ph(CH₂)₂	시클로프로필메틸	OH	OH	MeCO
시클로프로필메틸	OH	OMe	Ph(CH₂)₂	시클로프로필메틸	OH	OMe	MeCO
시클로부틸메틸	OH	OH	Ph(CH₂)₂	시클로부틸메틸	OH	OH	MeCO
시클로부틸메틸	OH	OMe	Ph(CH₂)₂	시클로부틸메틸	OH	OMe	MeCO
알릴	OH	OH	Ph(CH₂)₂	알릴	OH	OH	MeCO
알릴	OH	OMe	Ph(CH₂)₂	알릴	OH	OMe	MeCO
H	OH	OH	Ph(CH₂)₂	H	OH	OH	MeCO
H	OH	OMe	Ph(CH₂)₂	H	OH	OMe	MeCO
Me	OH	OH	Ph(CH₂)₂	Me	OH	OH	MeCO
Me	OH	OMe	Ph(CH₂)₂	Me	OH	OMe	MeCO
벤질	OH	OH	Ph(CH₂)₂	벤질	OH	OH	MeCO
벤질	OH	OMe	Ph(CH₂)₂	벤질	OH	OMe	MeCO
2-페네틸	OH	OH	Ph(CH₂)₂	2-페네틸	OH	OH	MeCO
2-페네틸	OH	OMe	Ph(CH₂)₂	2-페네틸	OH	OMe	MeCO
시클로프로필메틸	OH	OH	Ph(CH₂)₃	시클로프로필메틸	OH	OH	PhCO
시클로프로필메틸	OH	OMe	Ph(CH₂)₃	시클로프로필메틸	OH	OMe	PhCO
시클로부틸메틸	OH	OH	Ph(CH₂)₃	시클로부틸메틸	OH	OH	PhCO
시클로부틸메틸	OH	OMe	Ph(CH₂)₃	시클로부틸메틸	OH	OMe	PhCO
알릴	OH	OH	Ph(CH₂)₃	알릴	OH	OH	PhCO
알릴	OH	OMe	Ph(CH₂)₃	알릴	OH	OMe	PhCO
H	OH	OH	Ph(CH₂)₃	H	OH	OH	PhCO
H	OH	OMe	Ph(CH₂)₃	H	OH	OMe	PhCO
Me	OH	OH	Ph(CH₂)₃	Me	OH	OH	PhCO
Me	OH	OMe	Ph(CH₂)₃	Me	OH	OMe	PhCO
벤질	OH	OH	Ph(CH₂)₃	벤질	OH	OH	PhCO
벤질	OH	OMe	Ph(CH₂)₃	벤질	OH	OMe	PhCO
2-페네틸	OH	OH	Ph(CH₂)₃	2-페네틸	OH	OH	PhCO
2-페네틸	OH	OMe	Ph(CH₂)₃	2-페네틸	OH	OMe	PhCO


R¹	R²	R³	R⁴	R¹	R²	R³	R⁴
시클로프로필메틸	OH	OH	MeSO₂	시클로프로필메틸	OH	OH	(Me-C₆H₄)SO₂
시클로프로필메틸	OH	OMe	MeSO₂	시클로프로필메틸	OH	OMe	(Me-C₆H₄)SO₂
시클로부틸메틸	OH	OH	MeSO₂	시클로부틸메틸	OH	OH	(Me-C₆H₄)SO₂
시클로부틸메틸	OH	OMe	MeSO₂	시클로부틸메틸	OH	OMe	(Me-C₆H₄)SO₂
알릴	OH	OH	MeSO₂	알릴	OH	OH	(Me-C₆H₄)SO₂
알릴	OH	OMe	MeSO₂	알릴	OH	OMe	(Me-C₆H₄)SO₂
H	OH	OH	MeSO₂	H	OH	OH	(Me-C₆H₄)SO₂
H	OH	OMe	MeSO₂	H	OH	OMe	(Me-C₆H₄)SO₂
Me	OH	OH	MeSO₂	Me	OH	OH	(Me-C₆H₄)SO₂
Me	OH	OMe	MeSO₂	Me	OH	OMe	(Me-C₆H₄)SO₂
벤질	OH	OH	MeSO₂	벤질	OH	OH	(Me-C₆H₄)SO₂
벤질	OH	OMe	MeSO₂	벤질	OH	OMe	(Me-C₆H₄)SO₂
2-페네틸	OH	OH	MeSO₂	2-페네틸	OH	OH	(Me-C₆H₄)SO₂
2-페네틸	OH	OMe	MeSO₂	2-페네틸	OH	OMe	(Me-C₆H₄)SO₂
시클로프로필메틸	OH	OH	PhSO₂	시클로프로필메틸	OH	OH	PhCH₂SO₂
시클로프로필메틸	OH	OMe	PhSO₂	시클로프로필메틸	OH	OMe	PhCH₂SO₂
시클로부틸메틸	OH	OH	PhSO₂	시클로부틸메틸	OH	OH	PhCH₂SO₂
시클로부틸메틸	OH	OMe	PhSO₂	시클로부틸메틸	OH	OMe	PhCH₂SO₂
알릴	OH	OH	PhSO₂	알릴	OH	OH	PhCH₂SO₂
알릴	OH	OMe	PhSO₂	알릴	OH	OMe	PhCH₂SO₂
H	OH	OH	PhSO₂	H	OH	OH	PhCH₂SO₂
H	OH	OMe	PhSO₂	H	OH	OMe	PhCH₂SO₂
Me	OH	OH	PhSO₂	Me	OH	OH	PhCH₂SO₂
Me	OH	OMe	PhSO₂	Me	OH	OMe	PhCH₂SO₂
벤질	OH	OH	PhSO₂	벤질	OH	OH	PhCH₂SO₂
벤질	OH	OMe	PhSO₂	벤질	OH	OMe	PhCH₂SO₂
2-페네틸	OH	OH	PhSO₂	2-페네틸	OH	OH	PhCH₂SO₂
2-페네틸	OH	OMe	PhSO₂	2-페네틸	OH	OMe	PhCH₂SO₂


R¹	R²	R³	R⁴	R¹	R²	R³	R⁴
시클로프로필메틸	OH	OH	OH	시클로프로필메틸	OH	OH	OEt
시클로프로필메틸	OH	OMe	OH	시클로프로필메틸	OH	OMe	OEt
시클로부틸메틸	OH	OH	OH	시클로부틸메틸	OH	OH	OEt
시클로부틸메틸	OH	OMe	OH	시클로부틸메틸	OH	OMe	OEt
알릴	OH	OH	OH	알릴	OH	OH	OEt
알릴	OH	OMe	OH	알릴	OH	OMe	OEt
H	OH	OH	OH	H	OH	OH	OEt
H	OH	OMe	OH	H	OH	OMe	OEt
Me	OH	OH	OH	Me	OH	OH	OEt
Me	OH	OMe	OH	Me	OH	OMe	OEt
벤질	OH	OH	OH	벤질	OH	OH	OEt
벤질	OH	OMe	OH	벤질	OH	OMe	OEt
2-페네틸	OH	OH	OH	2-페네틸	OH	OH	OEt
2-페네틸	OH	OMe	OH	2-페네틸	OH	OMe	OEt
시클로프로필메틸	OH	OH	OMe	시클로프로필메틸	OH	OH	NH₂
시클로프로필메틸	OH	OMe	OMe	시클로프로필메틸	OH	OMe	NH₂
시클로부틸메틸	OH	OH	OMe	시클로부틸메틸	OH	OH	NH₂
시클로부틸메틸	OH	OMe	OMe	시클로부틸메틸	OH	OMe	NH₂
알릴	OH	OH	OMe	알릴	OH	OH	NH₂
알릴	OH	OMe	OMe	알릴	OH	OMe	NH₂
H	OH	OH	OMe	H	OH	OH	NH₂
H	OH	OMe	OMe	H	OH	OMe	NH₂
Me	OH	OH	OMe	Me	OH	OH	NH₂
Me	OH	OMe	OMe	Me	OH	OMe	NH₂
벤질	OH	OH	OMe	벤질	OH	OH	NH₂
벤질	OH	OMe	OMe	벤질	OH	OMe	NH₂
2-페네틸	OH	OH	OMe	2-페네틸	OH	OH	NH₂
2-페네틸	OH	OMe	OMe	2-페네틸	OH	OMe	NH₂


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	2	NO₂	시클로프로필메틸	OH	OH	2	NCS
시클로프로필메틸	OH	OMe	2	NO₂	시클로프로필메틸	OH	OMe	2	NCS
시클로부틸메틸	OH	OH	2	NO₂	시클로부틸메틸	OH	OH	2	NCS
시클로부틸메틸	OH	OMe	2	NO₂	시클로부틸메틸	OH	OMe	2	NCS
알릴	OH	OH	2	NO₂	알릴	OH	OH	2	NCS
알릴	OH	OMe	2	NO₂	알릴	OH	OMe	2	NCS
H	OH	OH	2	NO₂	H	OH	OH	2	NCS
H	OH	OMe	2	NO₂	H	OH	OMe	2	NCS
Me	OH	OH	2	NO₂	Me	OH	OH	2	NCS
Me	OH	OMe	2	NO₂	Me	OH	OMe	2	NCS
벤질	OH	OH	2	NO₂	벤질	OH	OH	2	NCS
벤질	OH	OMe	2	NO₂	벤질	OH	OMe	2	NCS
2-페네틸	OH	OH	2	NO₂	2-페네틸	OH	OH	2	NCS
2-페네틸	OH	OMe	2	NO₂	2-페네틸	OH	OMe	2	NCS
시클로프로필메틸	OH	OH	2	CN	시클로프로필메틸	OH	OH	2	COOH
시클로프로필메틸	OH	OMe	2	CN	시클로프로필메틸	OH	OMe	2	COOH
시클로부틸메틸	OH	OH	2	CN	시클로부틸메틸	OH	OH	2	COOH
시클로부틸메틸	OH	OMe	2	CN	시클로부틸메틸	OH	OMe	2	COOH
알릴	OH	OH	2	CN	알릴	OH	OH	2	COOH
알릴	OH	OMe	2	CN	알릴	OH	OMe	2	COOH
H	OH	OH	2	CN	H	OH	OH	2	COOH
H	OH	OMe	2	CN	H	OH	OMe	2	COOH
Me	OH	OH	2	CN	Me	OH	OH	2	COOH
Me	OH	OMe	2	CN	Me	OH	OMe	2	COOH
벤질	OH	OH	2	CN	벤질	OH	OH	2	COOH
벤질	OH	OMe	2	CN	벤질	OH	OMe	2	COOH
2-페네틸	OH	OH	2	CN	2-페네틸	OH	OH	2	COOH
2-페네틸	OH	OMe	2	CN	2-페네틸	OH	OMe	2	COOH


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	2	COOMe	시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCHO
시클로프로필메틸	OH	OMe	2	COOMe	시클로프로필메틸	OH	OMe	2	NHCHO
시클로부틸메틸	OH	OH	2	COOMe	시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCHO
시클로부틸메틸	OH	OMe	2	COOMe	시클로부틸메틸	OH	OMe	2	NHCHO
알릴	OH	OH	2	COOMe	알릴	OH	OH	2	NHCHO
알릴	OH	OMe	2	COOMe	알릴	OH	OMe	2	NHCHO
H	OH	OH	2	COOMe	H	OH	OH	2	NHCHO
H	OH	OMe	2	COOMe	H	OH	OMe	2	NHCHO
Me	OH	OH	2	COOMe	Me	OH	OH	2	NHCHO
Me	OH	OMe	2	COOMe	Me	OH	OMe	2	NHCHO
벤질	OH	OH	2	COOMe	벤질	OH	OH	2	NHCHO
벤질	OH	OMe	2	COOMe	벤질	OH	OMe	2	NHCHO
2-페네틸	OH	OH	2	COOMe	2-페네틸	OH	OH	2	NHCHO
2-페네틸	OH	OMe	2	COOMe	2-페네틸	OH	OMe	2	NHCHO
시클로프로필메틸	OH	OH	2	COOEt	시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCO-Me
시클로프로필메틸	OH	OMe	2	COOEt	시클로프로필메틸	OH	OMe	2	NHCO-Me
시클로부틸메틸	OH	OH	2	COOEt	시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCO-Me
시클로부틸메틸	OH	OMe	2	COOEt	시클로부틸메틸	OH	OMe	2	NHCO-Me
알릴	OH	OH	2	COOEt	알릴	OH	OH	2	NHCO-Me
알릴	OH	OMe	2	COOEt	알릴	OH	OMe	2	NHCO-Me
H	OH	OH	2	COOEt	H	OH	OH	2	NHCO-Me
H	OH	OMe	2	COOEt	H	OH	OMe	2	NHCO-Me
Me	OH	OH	2	COOEt	Me	OH	OH	2	NHCO-Me
Me	OH	OMe	2	COOEt	Me	OH	OMe	2	NHCO-Me
벤질	OH	OH	2	COOEt	벤질	OH	OH	2	NHCO-Me
벤질	OH	OMe	2	COOEt	벤질	OH	OMe	2	NHCO-Me
2-페네틸	OH	OH	2	COOEt	2-페네틸	OH	OH	2	NHCO-Me
2-페네틸	OH	OMe	2	COOEt	2-페네틸	OH	OMe	2	NHCO-Me


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCO-Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCO-신나밀
시클로프로필메틸	OH	OMe	2	NHCO-Ph	시클로프로필메틸	OH	OMe	2	NHCO-신나밀
시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCO-Ph	시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCO-신나밀
시클로부틸메틸	OH	OMe	2	NHCO-Ph	시클로부틸메틸	OH	OMe	2	NHCO-신나밀
알릴	OH	OH	2	NHCO-Ph	알릴	OH	OH	2	NHCO-신나밀
알릴	OH	OMe	2	NHCO-Ph	알릴	OH	OMe	2	NHCO-신나밀
H	OH	OH	2	NHCO-Ph	H	OH	OH	2	NHCO-신나밀
H	OH	OMe	2	NHCO-Ph	H	OH	OMe	2	NHCO-신나밀
Me	OH	OH	2	NHCO-Ph	Me	OH	OH	2	NHCO-신나밀
Me	OH	OMe	2	NHCO-Ph	Me	OH	OMe	2	NHCO-신나밀
벤질	OH	OH	2	NHCO-Ph	벤질	OH	OH	2	NHCO-신나밀
벤질	OH	OMe	2	NHCO-Ph	벤질	OH	OMe	2	NHCO-신나밀
2-페네틸	OH	OH	2	NHCO-Ph	2-페네틸	OH	OH	2	NHCO-신나밀
2-페네틸	OH	OMe	2	NHCO-Ph	2-페네틸	OH	OMe	2	NHCO-신나밀
시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
시클로프로필메틸	OH	OMe	2	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로프로필메틸	OH	OMe	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
시클로부틸메틸	OH	OMe	2	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로부틸메틸	OH	OMe	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
알릴	OH	OH	2	NHCO-(CH₂)₅Ph	알릴	OH	OH	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
알릴	OH	OMe	2	NHCO-(CH₂)₅Ph	알릴	OH	OMe	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
H	OH	OH	2	NHCO-(CH₂)₅Ph	H	OH	OH	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
H	OH	OMe	2	NHCO-(CH₂)₅Ph	H	OH	OMe	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
Me	OH	OH	2	NHCO-(CH₂)₅Ph	Me	OH	OH	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
Me	OH	OMe	2	NHCO-(CH₂)₅Ph	Me	OH	OMe	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
벤질	OH	OH	2	NHCO-(CH₂)₅Ph	벤질	OH	OH	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
벤질	OH	OMe	2	NHCO-(CH₂)₅Ph	벤질	OH	OMe	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
2-페네틸	OH	OH	2	NHCO-(CH₂)₅Ph	2-페네틸	OH	OH	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
2-페네틸	OH	OMe	2	NHCO-(CH₂)₅Ph	2-페네틸	OH	OMe	2	NHCO-(CF₃-신나밀)


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCO-피리딜	시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCS-NHPh
시클로프로필메틸	OH	OMe	2	NHCO-피리딜	시클로프로필메틸	OH	OMe	2	NHCS-NHPh
시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCO-피리딜	시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCS-NHPh
시클로부틸메틸	OH	OMe	2	NHCO-피리딜	시클로부틸메틸	OH	OMe	2	NHCS-NHPh
알릴	OH	OH	2	NHCO-피리딜	알릴	OH	OH	2	NHCS-NHPh
알릴	OH	OMe	2	NHCO-피리딜	알릴	OH	OMe	2	NHCS-NHPh
H	OH	OH	2	NHCO-피리딜	H	OH	OH	2	NHCS-NHPh
H	OH	OMe	2	NHCO-피리딜	H	OH	OMe	2	NHCS-NHPh
Me	OH	OH	2	NHCO-피리딜	Me	OH	OH	2	NHCS-NHPh
Me	OH	OMe	2	NHCO-피리딜	Me	OH	OMe	2	NHCS-NHPh
벤질	OH	OH	2	NHCO-피리딜	벤질	OH	OH	2	NHCS-NHPh
벤질	OH	OMe	2	NHCO-피리딜	벤질	OH	OMe	2	NHCS-NHPh
2-페네틸	OH	OH	2	NHCO-피리딜	2-페네틸	OH	OH	2	NHCS-NHPh
2-페네틸	OH	OMe	2	NHCO-피리딜	2-페네틸	OH	OMe	2	NHCS-NHPh
시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCO-NHPh	시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCS-NHCH₂Ph
시클로프로필메틸	OH	OMe	2	NHCO-NHPh	시클로프로필메틸	OH	OMe	2	NHCS-NHCH₂Ph
시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCO-NHPh	시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCS-NHCH₂Ph
시클로부틸메틸	OH	OMe	2	NHCO-NHPh	시클로부틸메틸	OH	OMe	2	NHCS-NHCH₂Ph
알릴	OH	OH	2	NHCO-NHPh	알릴	OH	OH	2	NHCS-NHCH₂Ph
알릴	OH	OMe	2	NHCO-NHPh	알릴	OH	OMe	2	NHCS-NHCH₂Ph
H	OH	OH	2	NHCO-NHPh	H	OH	OH	2	NHCS-NHCH₂Ph
H	OH	OMe	2	NHCO-NHPh	H	OH	OMe	2	NHCS-NHCH₂Ph
Me	OH	OH	2	NHCO-NHPh	Me	OH	OH	2	NHCS-NHCH₂Ph
Me	OH	OMe	2	NHCO-NHPh	Me	OH	OMe	2	NHCS-NHCH₂Ph
벤질	OH	OH	2	NHCO-NHPh	벤질	OH	OH	2	NHCS-NHCH₂Ph
벤질	OH	OMe	2	NHCO-NHPh	벤질	OH	OMe	2	NHCS-NHCH₂Ph
2-페네틸	OH	OH	2	NHCO-NHPh	2-페네틸	OH	OH	2	NHCS-NHCH₂Ph
2-페네틸	OH	OMe	2	NHCO-NHPh	2-페네틸	OH	OMe	2	NHCS-NHCH₂Ph


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	3	OH	시클로프로필메틸	OH	OH	2	OEt
시클로프로필메틸	OH	OMe	3	OH	시클로프로필메틸	OH	OMe	2	OEt
시클로부틸메틸	OH	OH	3	OH	시클로부틸메틸	OH	OH	2	OEt
시클로부틸메틸	OH	OMe	3	OH	시클로부틸메틸	OH	OMe	2	OEt
알릴	OH	OH	3	OH	알릴	OH	OH	2	OEt
알릴	OH	OMe	3	OH	알릴	OH	OMe	2	OEt
H	OH	OH	3	OH	H	OH	OH	2	OEt
H	OH	OMe	3	OH	H	OH	OMe	2	OEt
Me	OH	OH	3	OH	Me	OH	OH	2	OEt
Me	OH	OMe	3	OH	Me	OH	OMe	2	OEt
벤질	OH	OH	3	OH	벤질	OH	OH	2	OEt
벤질	OH	OMe	3	OH	벤질	OH	OMe	2	OEt
2-페네틸	OH	OH	3	OH	2-페네틸	OH	OH	2	OEt
2-페네틸	OH	OMe	3	OH	2-페네틸	OH	OMe	2	OEt
시클로프로필메틸	OH	OH	3	OMe	시클로프로필메틸	OH	OH	2	NH₂
시클로프로필메틸	OH	OMe	3	OMe	시클로프로필메틸	OH	OMe	2	NH₂
시클로부틸메틸	OH	OH	3	OMe	시클로부틸메틸	OH	OH	2	NH₂
시클로부틸메틸	OH	OMe	3	OMe	시클로부틸메틸	OH	OMe	2	NH₂
알릴	OH	OH	3	OMe	알릴	OH	OH	2	NH₂
알릴	OH	OMe	3	OMe	알릴	OH	OMe	2	NH₂
H	OH	OH	3	OMe	H	OH	OH	2	NH₂
H	OH	OMe	3	OMe	H	OH	OMe	2	NH₂
Me	OH	OH	3	OMe	Me	OH	OH	2	NH₂
Me	OH	OMe	3	OMe	Me	OH	OMe	2	NH₂
벤질	OH	OH	3	OMe	벤질	OH	OH	2	NH₂
벤질	OH	OMe	3	OMe	벤질	OH	OMe	2	NH₂
2-페네틸	OH	OH	3	OMe	2-페네틸	OH	OH	2	NH₂
2-페네틸	OH	OMe	3	OMe	2-페네틸	OH	OMe	2	NH₂


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	3	NO₂	시클로프로필메틸	OH	OH	3	NCS
시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NO₂	시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NCS
시클로부틸메틸	OH	OH	3	NO₂	시클로부틸메틸	OH	OH	3	NCS
시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NO₂	시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NCS
알릴	OH	OH	3	NO₂	알릴	OH	OH	3	NCS
알릴	OH	OMe	3	NO₂	알릴	OH	OMe	3	NCS
H	OH	OH	3	NO₂	H	OH	OH	3	NCS
H	OH	OMe	3	NO₂	H	OH	OMe	3	NCS
Me	OH	OH	3	NO₂	Me	OH	OH	3	NCS
Me	OH	OMe	3	NO₂	Me	OH	OMe	3	NCS
벤질	OH	OH	3	NO₂	벤질	OH	OH	3	NCS
벤질	OH	OMe	3	NO₂	벤질	OH	OMe	3	NCS
2-페네틸	OH	OH	3	NO₂	2-페네틸	OH	OH	3	NCS
2-페네틸	OH	OMe	3	NO₂	2-페네틸	OH	OMe	3	NCS
시클로프로필메틸	OH	OH	3	CN	시클로프로필메틸	OH	OH	3	COOH
시클로프로필메틸	OH	OMe	3	CN	시클로프로필메틸	OH	OMe	3	COOH
시클로부틸메틸	OH	OH	3	CN	시클로부틸메틸	OH	OH	3	COOH
시클로부틸메틸	OH	OMe	3	CN	시클로부틸메틸	OH	OMe	3	COOH
알릴	OH	OH	3	CN	알릴	OH	OH	3	COOH
알릴	OH	OMe	3	CN	알릴	OH	OMe	3	COOH
H	OH	OH	3	CN	H	OH	OH	3	COOH
H	OH	OMe	3	CN	H	OH	OMe	3	COOH
Me	OH	OH	3	CN	Me	OH	OH	3	COOH
Me	OH	OMe	3	CN	Me	OH	OMe	3	COOH
벤질	OH	OH	3	CN	벤질	OH	OH	3	COOH
벤질	OH	OMe	3	CN	벤질	OH	OMe	3	COOH
2-페네틸	OH	OH	3	CN	2-페네틸	OH	OH	3	COOH
2-페네틸	OH	OMe	3	CN	2-페네틸	OH	OMe	3	COOH


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	3	COOMe	시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCHO
시클로프로필메틸	OH	OMe	3	COOMe	시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NHCHO
시클로부틸메틸	OH	OH	3	COOMe	시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCHO
시클로부틸메틸	OH	OMe	3	COOMe	시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NHCHO
알릴	OH	OH	3	COOMe	알릴	OH	OH	3	NHCHO
알릴	OH	OMe	3	COOMe	알릴	OH	OMe	3	NHCHO
H	OH	OH	3	COOMe	H	OH	OH	3	NHCHO
H	OH	OMe	3	COOMe	H	OH	OMe	3	NHCHO
Me	OH	OH	3	COOMe	Me	OH	OH	3	NHCHO
Me	OH	OMe	3	COOMe	Me	OH	OMe	3	NHCHO
벤질	OH	OH	3	COOMe	벤질	OH	OH	3	NHCHO
벤질	OH	OMe	3	COOMe	벤질	OH	OMe	3	NHCHO
2-페네틸	OH	OH	3	COOMe	2-페네틸	OH	OH	3	NHCHO
2-페네틸	OH	OMe	3	COOMe	2-페네틸	OH	OMe	3	NHCHO
시클로프로필메틸	OH	OH	3	COOEt	시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO-Me
시클로프로필메틸	OH	OMe	3	COOEt	시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NHCO-Me
시클로부틸메틸	OH	OH	3	COOEt	시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO-Me
시클로부틸메틸	OH	OMe	3	COOEt	시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NHCO-Me
알릴	OH	OH	3	COOEt	알릴	OH	OH	3	NHCO-Me
알릴	OH	OMe	3	COOEt	알릴	OH	OMe	3	NHCO-Me
H	OH	OH	3	COOEt	H	OH	OH	3	NHCO-Me
H	OH	OMe	3	COOEt	H	OH	OMe	3	NHCO-Me
Me	OH	OH	3	COOEt	Me	OH	OH	3	NHCO-Me
Me	OH	OMe	3	COOEt	Me	OH	OMe	3	NHCO-Me
벤질	OH	OH	3	COOEt	벤질	OH	OH	3	NHCO-Me
벤질	OH	OMe	3	COOEt	벤질	OH	OMe	3	NHCO-Me
2-페네틸	OH	OH	3	COOEt	2-페네틸	OH	OH	3	NHCO-Me
2-페네틸	OH	OMe	3	COOEt	2-페네틸	OH	OMe	3	NHCO-Me


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO-Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO-신나밀
시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NHCO-Ph	시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO-Ph	시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO-신나밀
시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NHCO-Ph	시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
알릴	OH	OH	3	NHCO-Ph	알릴	OH	OH	3	NHCO-신나밀
알릴	OH	OMe	3	NHCO-Ph	알릴	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
H	OH	OH	3	NHCO-Ph	H	OH	OH	3	NHCO-신나밀
H	OH	OMe	3	NHCO-Ph	H	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
Me	OH	OH	3	NHCO-Ph	Me	OH	OH	3	NHCO-신나밀
Me	OH	OMe	3	NHCO-Ph	Me	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
벤질	OH	OH	3	NHCO-Ph	벤질	OH	OH	3	NHCO-신나밀
벤질	OH	OMe	3	NHCO-Ph	벤질	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
2-페네틸	OH	OH	3	NHCO-Ph	2-페네틸	OH	OH	3	NHCO-신나밀
2-페네틸	OH	OMe	3	NHCO-Ph	2-페네틸	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
알릴	OH	OH	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	알릴	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
알릴	OH	OMe	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	알릴	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
H	OH	OH	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	H	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
H	OH	OMe	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	H	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
Me	OH	OH	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	Me	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
Me	OH	OMe	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	Me	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
벤질	OH	OH	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	벤질	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
벤질	OH	OMe	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	벤질	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
2-페네틸	OH	OH	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	2-페네틸	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
2-페네틸	OH	OMe	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	2-페네틸	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO-피리딜	시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCS-NHPh
시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NHCO-피리딜	시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NHCS-NHPh
시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO-피리딜	시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCS-NHPh
시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NHCO-피리딜	시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NHCS-NHPh
알릴	OH	OH	3	NHCO-피리딜	알릴	OH	OH	3	NHCS-NHPh
알릴	OH	OMe	3	NHCO-피리딜	알릴	OH	OMe	3	NHCS-NHPh
H	OH	OH	3	NHCO-피리딜	H	OH	OH	3	NHCS-NHPh
H	OH	OMe	3	NHCO-피리딜	H	OH	OMe	3	NHCS-NHPh
Me	OH	OH	3	NHCO-피리딜	Me	OH	OH	3	NHCS-NHPh
Me	OH	OMe	3	NHCO-피리딜	Me	OH	OMe	3	NHCS-NHPh
벤질	OH	OH	3	NHCO-피리딜	벤질	OH	OH	3	NHCS-NHPh
벤질	OH	OMe	3	NHCO-피리딜	벤질	OH	OMe	3	NHCS-NHPh
2-페네틸	OH	OH	3	NHCO-피리딜	2-페네틸	OH	OH	3	NHCS-NHPh
2-페네틸	OH	OMe	3	NHCO-피리딜	2-페네틸	OH	OMe	3	NHCS-NHPh
시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO-NHPh	시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCS-NHCH₂Ph
시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NHCO-NHPh	시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NHCS-NHCH₂Ph
시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO-NHPh	시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCS-NHCH₂Ph
시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NHCO-NHPh	시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NHCS-NHCH₂Ph
알릴	OH	OH	3	NHCO-NHPh	알릴	OH	OH	3	NHCS-NHCH₂Ph
알릴	OH	OMe	3	NHCO-NHPh	알릴	OH	OMe	3	NHCS-NHCH₂Ph
H	OH	OH	3	NHCO-NHPh	H	OH	OH	3	NHCS-NHCH₂Ph
H	OH	OMe	3	NHCO-NHPh	H	OH	OMe	3	NHCS-NHCH₂Ph
Me	OH	OH	3	NHCO-NHPh	Me	OH	OH	3	NHCS-NHCH₂Ph
Me	OH	OMe	3	NHCO-NHPh	Me	OH	OMe	3	NHCS-NHCH₂Ph
벤질	OH	OH	3	NHCO-NHPh	벤질	OH	OH	3	NHCS-NHCH₂Ph
벤질	OH	OMe	3	NHCO-NHPh	벤질	OH	OMe	3	NHCS-NHCH₂Ph
2-페네틸	OH	OH	3	NHCO-NHPh	2-페네틸	OH	OH	3	NHCS-NHCH₂Ph
2-페네틸	OH	OMe	3	NHCO-NHPh	2-페네틸	OH	OMe	3	NHCS-NHCH₂Ph


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	4	OH	시클로프로필메틸	OH	OH	4	OEt
시클로프로필메틸	OH	OMe	4	OH	시클로프로필메틸	OH	OMe	4	OEt
시클로부틸메틸	OH	OH	4	OH	시클로부틸메틸	OH	OH	4	OEt
시클로부틸메틸	OH	OMe	4	OH	시클로부틸메틸	OH	OMe	4	OEt
알릴	OH	OH	4	OH	알릴	OH	OH	4	OEt
알릴	OH	OMe	4	OH	알릴	OH	OMe	4	OEt
H	OH	OH	4	OH	H	OH	OH	4	OEt
H	OH	OMe	4	OH	H	OH	OMe	4	OEt
Me	OH	OH	4	OH	Me	OH	OH	4	OEt
Me	OH	OMe	4	OH	Me	OH	OMe	4	OEt
벤질	OH	OH	4	OH	벤질	OH	OH	4	OEt
벤질	OH	OMe	4	OH	벤질	OH	OMe	4	OEt
2-페네틸	OH	OH	4	OH	2-페네틸	OH	OH	4	OEt
2-페네틸	OH	OMe	4	OH	2-페네틸	OH	OMe	4	OEt
시클로프로필메틸	OH	OH	4	OMe	시클로프로필메틸	OH	OH	4	NH₂
시클로프로필메틸	OH	OMe	4	OMe	시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NH₂
시클로부틸메틸	OH	OH	4	OMe	시클로부틸메틸	OH	OH	4	NH₂
시클로부틸메틸	OH	OMe	4	OMe	시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NH₂
알릴	OH	OH	4	OMe	알릴	OH	OH	4	NH₂
알릴	OH	OMe	4	OMe	알릴	OH	OMe	4	NH₂
H	OH	OH	4	OMe	H	OH	OH	4	NH₂
H	OH	OMe	4	OMe	H	OH	OMe	4	NH₂
Me	OH	OH	4	OMe	Me	OH	OH	4	NH₂
Me	OH	OMe	4	OMe	Me	OH	OMe	4	NH₂
벤질	OH	OH	4	OMe	벤질	OH	OH	4	NH₂
벤질	OH	OMe	4	OMe	벤질	OH	OMe	4	NH₂
2-페네틸	OH	OH	4	OMe	2-페네틸	OH	OH	4	NH₂
2-페네틸	OH	OMe	4	OMe	2-페네틸	OH	OMe	4	NH₂


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	4	NO₂	시클로프로필메틸	OH	OH	4	NCS
시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NO₂	시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NCS
시클로부틸메틸	OH	OH	4	NO₂	시클로부틸메틸	OH	OH	4	NCS
시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NO₂	시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NCS
알릴	OH	OH	4	NO₂	알릴	OH	OH	4	NCS
알릴	OH	OMe	4	NO₂	알릴	OH	OMe	4	NCS
H	OH	OH	4	NO₂	H	OH	OH	4	NCS
H	OH	OMe	4	NO₂	H	OH	OMe	4	NCS
Me	OH	OH	4	NO₂	Me	OH	OH	4	NCS
Me	OH	OMe	4	NO₂	Me	OH	OMe	4	NCS
벤질	OH	OH	4	NO₂	벤질	OH	OH	4	NCS
벤질	OH	OMe	4	NO₂	벤질	OH	OMe	4	NCS
2-페네틸	OH	OH	4	NO₂	2-페네틸	OH	OH	4	NCS
2-페네틸	OH	OMe	4	NO₂	2-페네틸	OH	OMe	4	NCS
시클로프로필메틸	OH	OH	4	CN	시클로프로필메틸	OH	OH	4	COOH
시클로프로필메틸	OH	OMe	4	CN	시클로프로필메틸	OH	OMe	4	COOH
시클로부틸메틸	OH	OH	4	CN	시클로부틸메틸	OH	OH	4	COOH
시클로부틸메틸	OH	OMe	4	CN	시클로부틸메틸	OH	OMe	4	COOH
알릴	OH	OH	4	CN	알릴	OH	OH	4	COOH
알릴	OH	OMe	4	CN	알릴	OH	OMe	4	COOH
H	OH	OH	4	CN	H	OH	OH	4	COOH
H	OH	OMe	4	CN	H	OH	OMe	4	COOH
Me	OH	OH	4	CN	Me	OH	OH	4	COOH
Me	OH	OMe	4	CN	Me	OH	OMe	4	COOH
벤질	OH	OH	4	CN	벤질	OH	OH	4	COOH
벤질	OH	OMe	4	CN	벤질	OH	OMe	4	COOH
2-페네틸	OH	OH	4	CN	2-페네틸	OH	OH	4	COOH
2-페네틸	OH	OMe	4	CN	2-페네틸	OH	OMe	4	COOH


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	4	COOMe	시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCHO
시클로프로필메틸	OH	OMe	4	COOMe	시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NHCHO
시클로부틸메틸	OH	OH	4	COOMe	시클로부틸메틸	OH	OH	4	NHCHO
시클로부틸메틸	OH	OMe	4	COOMe	시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NHCHO
알릴	OH	OH	4	COOMe	알릴	OH	OH	4	NHCHO
알릴	OH	OMe	4	COOMe	알릴	OH	OMe	4	NHCHO
H	OH	OH	4	COOMe	H	OH	OH	4	NHCHO
H	OH	OMe	4	COOMe	H	OH	OMe	4	NHCHO
Me	OH	OH	4	COOMe	Me	OH	OH	4	NHCHO
Me	OH	OMe	4	COOMe	Me	OH	OMe	4	NHCHO
벤질	OH	OH	4	COOMe	벤질	OH	OH	4	NHCHO
벤질	OH	OMe	4	COOMe	벤질	OH	OMe	4	NHCHO
2-페네틸	OH	OH	4	COOMe	2-페네틸	OH	OH	4	NHCHO
2-페네틸	OH	OMe	4	COOMe	2-페네틸	OH	OMe	4	NHCHO
시클로프로필메틸	OH	OH	4	COOEt	시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCO-Me
시클로프로필메틸	OH	OMe	4	COOEt	시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NHCO-Me
시클로부틸메틸	OH	OH	4	COOEt	시클로부틸메틸	OH	OH	4	NHCO-Me
시클로부틸메틸	OH	OMe	4	COOEt	시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NHCO-Me
알릴	OH	OH	4	COOEt	알릴	OH	OH	4	NHCO-Me
알릴	OH	OMe	4	COOEt	알릴	OH	OMe	4	NHCO-Me
H	OH	OH	4	COOEt	H	OH	OH	4	NHCO-Me
H	OH	OMe	4	COOEt	H	OH	OMe	4	NHCO-Me
Me	OH	OH	4	COOEt	Me	OH	OH	4	NHCO-Me
Me	OH	OMe	4	COOEt	Me	OH	OMe	4	NHCO-Me
벤질	OH	OH	4	COOEt	벤질	OH	OH	4	NHCO-Me
벤질	OH	OMe	4	COOEt	벤질	OH	OMe	4	NHCO-Me
2-페네틸	OH	OH	4	COOEt	2-페네틸	OH	OH	4	NHCO-Me
2-페네틸	OH	OMe	4	COOEt	2-페네틸	OH	OMe	4	NHCO-Me


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCO-Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCO-신나밀
시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NHCO-Ph	시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NHCO-신나밀
시클로부틸메틸	OH	OH	4	NHCO-Ph	시클로부틸메틸	OH	OH	4	NHCO-신나밀
시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NHCO-Ph	시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NHCO-신나밀
알릴	OH	OH	4	NHCO-Ph	알릴	OH	OH	4	NHCO-신나밀
알릴	OH	OMe	4	NHCO-Ph	알릴	OH	OMe	4	NHCO-신나밀
H	OH	OH	4	NHCO-Ph	H	OH	OH	4	NHCO-신나밀
H	OH	OMe	4	NHCO-Ph	H	OH	OMe	4	NHCO-신나밀
Me	OH	OH	4	NHCO-Ph	Me	OH	OH	4	NHCO-신나밀
Me	OH	OMe	4	NHCO-Ph	Me	OH	OMe	4	NHCO-신나밀
벤질	OH	OH	4	NHCO-Ph	벤질	OH	OH	4	NHCO-신나밀
벤질	OH	OMe	4	NHCO-Ph	벤질	OH	OMe	4	NHCO-신나밀
2-페네틸	OH	OH	4	NHCO-Ph	2-페네틸	OH	OH	4	NHCO-신나밀
2-페네틸	OH	OMe	4	NHCO-Ph	2-페네틸	OH	OMe	4	NHCO-신나밀
시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCO-(CF₃-신나밀)
시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NHCO-(CF₃-신나밀)
시클로부틸메틸	OH	OH	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로부틸메틸	OH	OH	4	NHCO-(CF₃-신나밀)
시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NHCO-(CF₃-신나밀)
알릴	OH	OH	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	알릴	OH	OH	4	NHCO-(CF₃-신나밀)
알릴	OH	OMe	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	알릴	OH	OMe	4	NHCO-(CF₃-신나밀)
H	OH	OH	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	H	OH	OH	4	NHCO-(CF₃-신나밀)
H	OH	OMe	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	H	OH	OMe	4	NHCO-(CF₃-신나밀)
Me	OH	OH	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	Me	OH	OH	4	NHCO-(CF₃-신나밀)
Me	OH	OMe	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	Me	OH	OMe	4	NHCO-(CF₃-신나밀)
벤질	OH	OH	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	벤질	OH	OH	4	NHCO-(CF₃-신나밀)
벤질	OH	OMe	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	벤질	OH	OMe	4	NHCO-(CF₃-신나밀)
2-페네틸	OH	OH	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	2-페네틸	OH	OH	4	NHCO-(CF₃-신나밀)
2-페네틸	OH	OMe	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	2-페네틸	OH	OMe	4	NHCO-(CF₃-신나밀)


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCO-피리딜	시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCS-NHPh
시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NHCO-피리딜	시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NHCS-NHPh
시클로부틸메틸	OH	OH	4	NHCO-피리딜	시클로부틸메틸	OH	OH	4	NHCS-NHPh
시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NHCO-피리딜	시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NHCS-NHPh
알릴	OH	OH	4	NHCO-피리딜	알릴	OH	OH	4	NHCS-NHPh
알릴	OH	OMe	4	NHCO-피리딜	알릴	OH	OMe	4	NHCS-NHPh
H	OH	OH	4	NHCO-피리딜	H	OH	OH	4	NHCS-NHPh
H	OH	OMe	4	NHCO-피리딜	H	OH	OMe	4	NHCS-NHPh
Me	OH	OH	4	NHCO-피리딜	Me	OH	OH	4	NHCS-NHPh
Me	OH	OMe	4	NHCO-피리딜	Me	OH	OMe	4	NHCS-NHPh
벤질	OH	OH	4	NHCO-피리딜	벤질	OH	OH	4	NHCS-NHPh
벤질	OH	OMe	4	NHCO-피리딜	벤질	OH	OMe	4	NHCS-NHPh
2-페네틸	OH	OH	4	NHCO-피리딜	2-페네틸	OH	OH	4	NHCS-NHPh
2-페네틸	OH	OMe	4	NHCO-피리딜	2-페네틸	OH	OMe	4	NHCS-NHPh
시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCO-NHPh	시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph
시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NHCO-NHPh	시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NHCS-NHCH₂Ph
시클로부틸메틸	OH	OH	4	NHCO-NHPh	시클로부틸메틸	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph
시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NHCO-NHPh	시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NHCS-NHCH₂Ph
알릴	OH	OH	4	NHCO-NHPh	알릴	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph
알릴	OH	OMe	4	NHCO-NHPh	알릴	OH	OMe	4	NHCS-NHCH₂Ph
H	OH	OH	4	NHCO-NHPh	H	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph
H	OH	OMe	4	NHCO-NHPh	H	OH	OMe	4	NHCS-NHCH₂Ph
Me	OH	OH	4	NHCO-NHPh	Me	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph
Me	OH	OMe	4	NHCO-NHPh	Me	OH	OMe	4	NHCS-NHCH₂Ph
벤질	OH	OH	4	NHCO-NHPh	벤질	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph
벤질	OH	OMe	4	NHCO-NHPh	벤질	OH	OMe	4	NHCS-NHCH₂Ph
2-페네틸	OH	OH	4	NHCO-NHPh	2-페네틸	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph
2-페네틸	OH	OMe	4	NHCO-NHPh	2-페네틸	OH	OMe	4	NHCS-NHCH₂Ph


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	2	OH	시클로프로필메틸	OH	OH	2	OEt
시클로프로필메틸	OH	OMe	2	OH	시클로프로필메틸	OH	OMe	2	OEt
시클로부틸메틸	OH	OH	2	OH	시클로부틸메틸	OH	OH	2	OEt
시클로부틸메틸	OH	OMe	2	OH	시클로부틸메틸	OH	OMe	2	OEt
알릴	OH	OH	2	OH	알릴	OH	OH	2	OEt
알릴	OH	OMe	2	OH	알릴	OH	OMe	2	OEt
H	OH	OH	2	OH	H	OH	OH	2	OEt
H	OH	OMe	2	OH	H	OH	OMe	2	OEt
Me	OH	OH	2	OH	Me	OH	OH	2	OEt
Me	OH	OMe	2	OH	Me	OH	OMe	2	OEt
벤질	OH	OH	2	OH	벤질	OH	OH	2	OEt
벤질	OH	OMe	2	OH	벤질	OH	OMe	2	OEt
2-페네틸	OH	OH	2	OH	2-페네틸	OH	OH	2	OEt
2-페네틸	OH	OMe	2	OH	2-페네틸	OH	OMe	2	OEt
시클로프로필메틸	OH	OH	2	OMe	시클로프로필메틸	OH	OH	2	NH₂
시클로프로필메틸	OH	OMe	2	OMe	시클로프로필메틸	OH	OMe	2	NH₂
시클로부틸메틸	OH	OH	2	OMe	시클로부틸메틸	OH	OH	2	NH₂
시클로부틸메틸	OH	OMe	2	OMe	시클로부틸메틸	OH	OMe	2	NH₂
알릴	OH	OH	2	OMe	알릴	OH	OH	2	NH₂
알릴	OH	OMe	2	OMe	알릴	OH	OMe	2	NH₂
H	OH	OH	2	OMe	H	OH	OH	2	NH₂
H	OH	OMe	2	OMe	H	OH	OMe	2	NH₂
Me	OH	OH	2	OMe	Me	OH	OH	2	NH₂
Me	OH	OMe	2	OMe	Me	OH	OMe	2	NH₂
벤질	OH	OH	2	OMe	벤질	OH	OH	2	NH₂
벤질	OH	OMe	2	OMe	벤질	OH	OMe	2	NH₂
2-페네틸	OH	OH	2	OMe	2-페네틸	OH	OH	2	NH₂
2-페네틸	OH	OMe	2	OMe	2-페네틸	OH	OMe	2	NH₂


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	3	OH	시클로프로필메틸	OH	OH	3	OEt
시클로프로필메틸	OH	OMe	3	OH	시클로프로필메틸	OH	OMe	3	OEt
시클로부틸메틸	OH	OH	3	OH	시클로부틸메틸	OH	OH	3	OEt
시클로부틸메틸	OH	OMe	3	OH	시클로부틸메틸	OH	OMe	3	OEt
알릴	OH	OH	3	OH	알릴	OH	OH	3	OEt
알릴	OH	OMe	3	OH	알릴	OH	OMe	3	OEt
H	OH	OH	3	OH	H	OH	OH	3	OEt
H	OH	OMe	3	OH	H	OH	OMe	3	OEt
Me	OH	OH	3	OH	Me	OH	OH	3	OEt
Me	OH	OMe	3	OH	Me	OH	OMe	3	OEt
벤질	OH	OH	3	OH	벤질	OH	OH	3	OEt
벤질	OH	OMe	3	OH	벤질	OH	OMe	3	OEt
2-페네틸	OH	OH	3	OH	2-페네틸	OH	OH	3	OEt
2-페네틸	OH	OMe	3	OH	2-페네틸	OH	OMe	3	OEt
시클로프로필메틸	OH	OH	3	OMe	시클로프로필메틸	OH	OH	3	NH₂
시클로프로필메틸	OH	OMe	3	OMe	시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NH₂
시클로부틸메틸	OH	OH	3	OMe	시클로부틸메틸	OH	OH	3	NH₂
시클로부틸메틸	OH	OMe	3	OMe	시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NH₂
알릴	OH	OH	3	OMe	알릴	OH	OH	3	NH₂
알릴	OH	OMe	3	OMe	알릴	OH	OMe	3	NH₂
H	OH	OH	3	OMe	H	OH	OH	3	NH₂
H	OH	OMe	3	OMe	H	OH	OMe	3	NH₂
Me	OH	OH	3	OMe	Me	OH	OH	3	NH₂
Me	OH	OMe	3	OMe	Me	OH	OMe	3	NH₂
벤질	OH	OH	3	OMe	벤질	OH	OH	3	NH₂
벤질	OH	OMe	3	OMe	벤질	OH	OMe	3	NH₂
2-페네틸	OH	OH	3	OMe	2-페네틸	OH	OH	3	NH₂
2-페네틸	OH	OMe	3	OMe	2-페네틸	OH	OMe	3	NH₂


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO-Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO-
시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NHCO-Ph	시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO-Ph	시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO-신나밀
시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NHCO-Ph	시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
알릴	OH	OH	3	NHCO-Ph	알릴	OH	OH	3	NHCO-신나밀
알릴	OH	OMe	3	NHCO-Ph	알릴	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
H	OH	OH	3	NHCO-Ph	H	OH	OH	3	NHCO-신나밀
H	OH	OMe	3	NHCO-Ph	H	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
Me	OH	OH	3	NHCO-Ph	Me	OH	OH	3	NHCO-신나밀
Me	OH	OMe	3	NHCO-Ph	Me	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
벤질	OH	OH	3	NHCO-Ph	벤질	OH	OH	3	NHCO-신나밀
벤질	OH	OMe	3	NHCO-Ph	벤질	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
2-페네틸	OH	OH	3	NHCO-Ph	2-페네틸	OH	OH	3	NHCO-신나밀
2-페네틸	OH	OMe	3	NHCO-Ph	2-페네틸	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO(CH₂)₅Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NHCO(CH₂)₅Ph	시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO(CH₂)₅Ph	시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NHCO(CH₂)₅Ph	시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
알릴	OH	OH	3	NHCO(CH₂)₅Ph	알릴	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
알릴	OH	OMe	3	NHCO(CH₂)₅Ph	알릴	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
H	OH	OH	3	NHCO(CH₂)₅Ph	H	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
H	OH	OMe	3	NHCO(CH₂)₅Ph	H	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
Me	OH	OH	3	NHCO(CH₂)₅Ph	Me	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
Me	OH	OMe	3	NHCO(CH₂)₅Ph	Me	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
벤질	OH	OH	3	NHCO(CH₂)₅Ph	벤질	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
벤질	OH	OMe	3	NHCO(CH₂)₅Ph	벤질	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
2-페네틸	OH	OH	3	NHCO(CH₂)₅Ph	2-페네틸	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
2-페네틸	OH	OMe	3	NHCO(CH₂)₅Ph	2-페네틸	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCO-Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCO-신나밀
시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NHCO-Ph	시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NHCO-신나밀
시클로부틸메틸	OH	OH	4	NHCO-Ph	시클로부틸메틸	OH	OH	4	NHCO-신나밀
시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NHCO-Ph	시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NHCO-신나밀
알릴	OH	OH	4	NHCO-Ph	알릴	OH	OH	4	NHCO-신나밀
알릴	OH	OMe	4	NHCO-Ph	알릴	OH	OMe	4	NHCO-신나밀
H	OH	OH	4	NHCO-Ph	H	OH	OH	4	NHCO-신나밀
H	OH	OMe	4	NHCO-Ph	H	OH	OMe	4	NHCO-신나밀
Me	OH	OH	4	NHCO-Ph	Me	OH	OH	4	NHCO-신나밀
Me	OH	OMe	4	NHCO-Ph	Me	OH	OMe	4	NHCO-신나밀
벤질	OH	OH	4	NHCO-Ph	벤질	OH	OH	4	NHCO-신나밀
벤질	OH	OMe	4	NHCO-Ph	벤질	OH	OMe	4	NHCO-신나밀
2-페네틸	OH	OH	4	NHCO-Ph	2-페네틸	OH	OH	4	NHCO-신나밀
2-페네틸	OH	OMe	4	NHCO-Ph	2-페네틸	OH	OMe	4	NHCO-신나밀
시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCO(CF₃-신나밀)
시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NHCO(CF₃-신나밀)
시클로부틸메틸	OH	OH	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로부틸메틸	OH	OH	4	NHCO(CF₃-신나밀)
시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NHCO(CF₃-신나밀)
알릴	OH	OH	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	알릴	OH	OH	4	NHCO(CF₃-신나밀)
알릴	OH	OMe	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	알릴	OH	OMe	4	NHCO(CF₃-신나밀)
H	OH	OH	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	H	OH	OH	4	NHCO(CF₃-신나밀)
H	OH	OMe	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	H	OH	OMe	4	NHCO(CF₃-신나밀)
Me	OH	OH	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	Me	OH	OH	4	NHCO(CF₃-신나밀)
Me	OH	OMe	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	Me	OH	OMe	4	NHCO(CF₃-신나밀)
벤질	OH	OH	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	벤질	OH	OH	4	NHCO(CF₃-신나밀)
벤질	OH	OMe	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	벤질	OH	OMe	4	NHCO(CF₃-신나밀)
2-페네틸	OH	OH	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	2-페네틸	OH	OH	4	NHCO(CF₃-신나밀)
2-페네틸	OH	OMe	4	NHCO-(CH₂)₅Ph	2-페네틸	OH	OMe	4	NHCO(CF₃-신나밀)


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCO-피리딜	시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCS-NHPh
시클로프로필메틸	OH	OMe	43	NHCO-피리딜	시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NHCS-NHPh
시클로부틸메틸	OH	OH	43	NHCO-피리딜	시클로부틸메틸	OH	OH	4	NHCS-NHPh
시클로부틸메틸	OH	OMe	43	NHCO-피리딜	시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NHCS-NHPh
알릴	OH	OH	43	NHCO-피리딜	알릴	OH	OH	4	NHCS-NHPh
알릴	OH	OMe	43	NHCO-피리딜	알릴	OH	OMe	4	NHCS-NHPh
H	OH	OH	43	NHCO-피리딜	H	OH	OH	4	NHCS-NHPh
H	OH	OMe	43	NHCO-피리딜	H	OH	OMe	4	NHCS-NHPh
Me	OH	OH	43	NHCO-피리딜	Me	OH	OH	4	NHCS-NHPh
Me	OH	OMe	43	NHCO-피리딜	Me	OH	OMe	4	NHCS-NHPh
벤질	OH	OH	43	NHCO-피리딜	벤질	OH	OH	4	NHCS-NHPh
벤질	OH	OMe	43	NHCO-피리딜	벤질	OH	OMe	4	NHCS-NHPh
2-페네틸	OH	OH	4	NHCO-피리딜	2-페네틸	OH	OH	4	NHCS-NHPh
2-페네틸	OH	OMe	4	NHCO-피리딜	2-페네틸	OH	OMe	4	NHCS-NHPh
시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCO-NHPh	시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph
시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NHCO-NHPh	시클로프로필메틸	OH	OMe	4	NHCS-NHCH₂Ph
시클로부틸메틸	OH	OH	4	NHCO-NHPh	시클로부틸메틸	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph
시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NHCO-NHPh	시클로부틸메틸	OH	OMe	4	NHCS-NHCH₂Ph
알릴	OH	OH	4	NHCO-NHPh	알릴	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph
알릴	OH	OMe	4	NHCO-NHPh	알릴	OH	OMe	4	NHCS-NHCH₂Ph
H	OH	OH	4	NHCO-NHPh	H	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph
H	OH	OMe	4	NHCO-NHPh	H	OH	OMe	4	NHCS-NHCH₂Ph
Me	OH	OH	4	NHCO-NHPh	Me	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph
Me	OH	OMe	4	NHCO-NHPh	Me	OH	OMe	4	NHCS-NHCH₂Ph
벤질	OH	OH	4	NHCO-NHPh	벤질	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph
벤질	OH	OMe	4	NHCO-NHPh	벤질	OH	OMe	4	NHCS-NHCH₂Ph
2-페네틸	OH	OH	4	NHCO-NHPh	2-페네틸	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph
2-페네틸	OH	OMe	4	NHCO-NHPh	2-페네틸	OH	OMe	4	NHCS-NHCH₂Ph


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO-Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO-신나밀
시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NHCO-Ph	시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO-Ph	시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO-신나밀
시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NHCO-Ph	시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
알릴	OH	OH	3	NHCO-Ph	알릴	OH	OH	3	NHCO-신나밀
알릴	OH	OMe	3	NHCO-Ph	알릴	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
H	OH	OH	3	NHCO-Ph	H	OH	OH	3	NHCO-신나밀
H	OH	OMe	3	NHCO-Ph	H	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
Me	OH	OH	3	NHCO-Ph	Me	OH	OH	3	NHCO-신나밀
Me	OH	OMe	3	NHCO-Ph	Me	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
벤질	OH	OH	3	NHCO-Ph	벤질	OH	OH	3	NHCO-신나밀
벤질	OH	OMe	3	NHCO-Ph	벤질	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
2-페네틸	OH	OH	3	NHCO-Ph	2-페네틸	OH	OH		NHCO-신나밀
2-페네틸	OH	OMe	3	NHCO-Ph	2-페네틸	OH	OMe	3	NHCO-신나밀
시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로프로필메틸	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
시클로부틸메틸	OH	OMe	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	시클로부틸메틸	OH	OMe	33	NHCO-(CF₃-신나밀)
알릴	OH	OH	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	알릴	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
알릴	OH	OMe	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	알릴	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
H	OH	OH	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	H	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
H	OH	OMe	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	H	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
Me	OH	OH	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	Me	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
Me	OH	OMe	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	Me	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
벤질	OH	OH	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	벤질	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
벤질	OH	OMe	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	벤질	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
2-페네틸	OH	OH	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	2-페네틸	OH	OH	3	NHCO-(CF₃-신나밀)
2-페네틸	OH	OMe	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	2-페네틸	OH	OMe	3	NHCO-(CF₃-신나밀)


R¹	R²	R³	R⁴	R¹	R²	R³	R⁴
시클로프로필메틸	OH	OH	H	시클로프로필메틸	OH	OH	(F-C₆H₄)CH₂
시클로부틸메틸	OH	OH	H	시클로부틸메틸	OH	OH	(F-C₆H₄)CH₂
알릴	OH	OH	H	알릴	OH	OH	(F-C₆H₄)CH₂
H	OH	OH	H	H	OH	OH	(F-C₆H₄)CH₂
Me	OH	OH	H	Me	OH	OH	(F-C₆H₄)CH₂
벤질	OH	OH	H	벤질	OH	OH	(F-C₆H₄)CH₂
2-페네틸	OH	OH	H	2-페네틸	OH	OH	(F-C₆H₄)CH₂
시클로프로필메틸	OH	OH	Me	시클로프로필메틸	OH	OH	(Cl-C₆H₄)CH₂
시클로부틸메틸	OH	OH	Me	시클로부틸메틸	OH	OH	(Cl-C₆H₄)CH₂
알릴	OH	OH	Me	알릴	OH	OH	(Cl-C₆H₄)CH₂
H	OH	OH	Me	H	OH	OH	(Cl-C₆H₄)CH₂
Me	OH	OH	Me	Me	OH	OH	(Cl-C₆H₄)CH₂
벤질	OH	OH	Me	벤질	OH	OH	(Cl-C₆H₄)CH₂
2-페네틸	OH	OH	Me	2-페네틸	OH	OH	(Cl-C₆H₄)CH₂
시클로프로필메틸	OH	OH	Bu	시클로프로필메틸	OH	OH	(Br-C₆H₄)CH₂
시클로부틸메틸	OH	OH	Bu	시클로부틸메틸	OH	OH	(Br-C₆H₄)CH₂
알릴	OH	OH	Bu	알릴	OH	OH	(Br-C₆H₄)CH₂
H	OH	OH	Bu	H	OH	OH	(Br-C₆H₄)CH₂
Me	OH	OH	Bu	Me	OH	OH	(Br-C₆H₄)CH₂
벤질	OH	OH	Bu	벤질	OH	OH	(Br-C₆H₄)CH₂
2-페네틸	OH	OH	Bu	2-페네틸	OH	OH	(Br-C₆H₄)CH₂
시클로프로필메틸	OH	OH	PhCH₂	시클로프로필메틸	OH	OH	(Me-C₆H₄)CH₂
시클로부틸메틸	OH	OH	PhCH₂	시클로부틸메틸	OH	OH	(Me-C₆H₄)CH₂
알릴	OH	OH	PhCH₂	알릴	OH	OH	(Me-C₆H₄)CH₂
H	OH	OH	PhCH₂	H	OH	OH	(Me-C₆H₄)CH₂
Me	OH	OH	PhCH₂	Me	OH	OH	(Me-C₆H₄)CH₂
벤질	OH	OH	PhCH₂	벤질	OH	OH	(Me-C₆H₄)CH₂
2-페네틸	OH	OH	PhCH₂	2-페네틸	OH	OH	(Me-C₆H₄)CH₂


R¹	R²	R³	R⁴	R¹	R²	R³	R⁴
시클로프로필메틸	OH	OH	(MeO-C₆H₄)CH₂	시클로프로필메틸	OH	OH	Ph(CH₂)₃
시클로부틸메틸	OH	OH	(MeO-C₆H₄)CH₂	시클로부틸메틸	OH	OH	Ph(CH₂)₃
알릴	OH	OH	(MeO-C₆H₄)CH₂	알릴	OH	OH	Ph(CH₂)₃
H	OH	OH	(MeO-C₆H₄)CH₂	H	OH	OH	Ph(CH₂)₃
Me	OH	OH	(MeO-C₆H₄)CH₂	Me	OH	OH	Ph(CH₂)₃
벤질	OH	OH	(MeO-C₆H₄)CH₂	벤질	OH	OH	Ph(CH₂)₃
2-페네틸	OH	OH	(MeO-C₆H₄)CH₂	2-페네틸	OH	OH	Ph(CH₂)₃
시클로프로필메틸	OH	OH	(F₃C-C₆H₄)CH₂	시클로프로필메틸	OH	OH	PhCO
시클로부틸메틸	OH	OH	(F₃C-C₆H₄)CH₂	시클로부틸메틸	OH	OH	PhCO
알릴	OH	OH	(F₃C-C₆H₄)CH₂	알릴	OH	OH	PhCO
H	OH	OH	(F₃C-C₆H₄)CH₂	H	OH	OH	PhCO
Me	OH	OH	(F₃C-C₆H₄)CH₂	Me	OH	OH	PhCO
벤질	OH	OH	(F₃C-C₆H₄)CH₂	벤질	OH	OH	PhCO
2-페네틸	OH	OH	(F₃C-C₆H₄)CH₂	2-페네틸	OH	OH	PhCO
시클로프로필메틸	OH	OH	(O₂N-C₆H₄)CH₂	시클로프로필메틸	OH	OH	MeSO₂
시클로부틸메틸	OH	OH	(O₂N-C₆H₄)CH₂	시클로부틸메틸	OH	OH	MeSO₂
알릴	OH	OH	(O₂N-C₆H₄)CH₂	알릴	OH	OH	MeSO₂
H	OH	OH	(O₂N-C₆H₄)CH₂	H	OH	OH	MeSO₂
Me	OH	OH	(O₂N-C₆H₄)CH₂	Me	OH	OH	MeSO₂
벤질	OH	OH	(O₂N-C₆H₄)CH₂	벤질	OH	OH	MeSO₂
2-페네틸	OH	OH	(O₂N-C₆H₄)CH₂	2-페네틸	OH	OH	MeSO₂
시클로프로필메틸	OH	OH	Ph(CH₂)₂	시클로프로필메틸	OH	OH	PhSO₂
시클로부틸메틸	OH	OH	Ph(CH₂)₂	시클로부틸메틸	OH	OH	PhSO₂
알릴	OH	OH	Ph(CH₂)₂	알릴	OH	OH	PhSO₂
H	OH	OH	Ph(CH₂)₂	H	OH	OH	PhSO₂
Me	OH	OH	Ph(CH₂)₂	Me	OH	OH	PhSO₂
벤질	OH	OH	Ph(CH₂)₂	벤질	OH	OH	PhSO₂
2-페네틸	OH	OH	Ph(CH₂)₂	2-페네틸	OH	OH	PhSO₂


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	2	OH	시클로프로필메틸	OH	OH	2	NO₂
시클로부틸메틸	OH	OH	2	OH	시클로부틸메틸	OH	OH	2	NO₂
알릴	OH	OH	2	OH	알릴	OH	OH	2	NO₂
H	OH	OH	2	OH	H	OH	OH	2	NO₂
Me	OH	OH	2	OH	Me	OH	OH	2	NO₂
벤질	OH	OH	2	OH	벤질	OH	OH	2	NO₂
2-페네틸	OH	OH	2	OH	2-페네틸	OH	OH	2	NO₂
시클로프로필메틸	OH	OH	2	OMe	시클로프로필메틸	OH	OH	2	CN
시클로부틸메틸	OH	OH	2	OMe	시클로부틸메틸	OH	OH	2	CN
알릴	OH	OH	2	OMe	알릴	OH	OH	2	CN
H	OH	OH	2	OMe	H	OH	OH	2	CN
Me	OH	OH	2	OMe	Me	OH	OH	2	CN
벤질	OH	OH	2	OMe	벤질	OH	OH	2	CN
2-페네틸	OH	OH	2	OMe	2-페네틸	OH	OH	2	CN
시클로프로필메틸	OH	OH	2	OEt	시클로프로필메틸	OH	OH	2	NCS
시클로부틸메틸	OH	OH	2	OEt	시클로부틸메틸	OH	OH	2	NCS
알릴	OH	OH	2	OEt	알릴	OH	OH	2	NCS
H	OH	OH	2	OEt	H	OH	OH	2	NCS
Me	OH	OH	2	OEt	Me	OH	OH	2	NCS
벤질	OH	OH	2	OEt	벤질	OH	OH	2	NCS
2-페네틸	OH	OH	2	OEt	2-페네틸	OH	OH	2	NCS
시클로프로필메틸	OH	OH	2	NH₂	시클로프로필메틸	OH	OH	2	COOH
시클로부틸메틸	OH	OH	2	NH₂	시클로부틸메틸	OH	OH	2	COOH
알릴	OH	OH	2	NH₂	알릴	OH	OH	2	COOH
H	OH	OH	2	NH₂	H	OH	OH	2	COOH
Me	OH	OH	2	NH₂	Me	OH	OH	2	COOH
벤질	OH	OH	2	NH₂	벤질	OH	OH	2	COOH
2-페네틸	OH	OH	2	NH₂	2-페네틸	OH	OH	2	COOH


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	2	COOMe	시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCO-Ph
시클로부틸메틸	OH	OH	2	COOMe	시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCO-Ph
알릴	OH	OH	2	COOMe	알릴	OH	OH	2	NHCO-Ph
H	OH	OH	2	COOMe	H	OH	OH	2	NHCO-Ph
Me	OH	OH	2	COOMe	Me	OH	OH	2	NHCO-Ph
벤질	OH	OH	2	COOMe	벤질	OH	OH	2	NHCO-Ph
2-페네틸	OH	OH	2	COOMe	2-페네틸	OH	OH	2	NHCO-Ph
시클로프로필메틸	OH	OH	2	COOEt	시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCO-(CH₂)₅Ph
시클로부틸메틸	OH	OH	2	COOEt	시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCO-(CH₂)₅Ph
알릴	OH	OH	2	COOEt	알릴	OH	OH	2	NHCO-(CH₂)₅Ph
H	OH	OH	2	COOEt	H	OH	OH	2	NHCO-(CH₂)₅Ph
Me	OH	OH	2	COOEt	Me	OH	OH	2	NHCO-(CH₂)₅Ph
벤질	OH	OH	2	COOEt	벤질	OH	OH	2	NHCO-(CH₂)₅Ph
2-페네틸	OH	OH	2	COOEt	2-페네틸	OH	OH	2	NHCO-(CH₂)₅Ph
시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCHO	시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCO-신나밀
시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCHO	시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCO-신나밀
알릴	OH	OH	2	NHCHO	알릴	OH	OH	2	NHCO-신나밀
H	OH	OH	2	NHCHO	H	OH	OH	2	NHCO-신나밀
Me	OH	OH	2	NHCHO	Me	OH	OH	2	NHCO-신나밀
벤질	OH	OH	2	NHCHO	벤질	OH	OH	2	NHCO-신나밀
2-페네틸	OH	OH	2	NHCHO	2-페네틸	OH	OH	2	NHCO-신나밀
시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCO-Me	시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCO-Me	시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
알릴	OH	OH	2	NHCO-Me	알릴	OH	OH	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
H	OH	OH	2	NHCO-Me	H	OH	OH	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
Me	OH	OH	2	NHCO-Me	Me	OH	OH	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
벤질	OH	OH	2	NHCO-Me	벤질	OH	OH	2	NHCO-(CF₃-신나밀)
2-페네틸	OH	OH	2	NHCO-Me	2-페네틸	OH	OH	2	NHCO-(CF₃-신나밀)


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCO-피리딜	시클로프로필메틸	OH	OH	3	OH
시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCO-피리딜	시클로부틸메틸	OH	OH	3	OH
알릴	OH	OH	2	NHCO-피리딜	알릴	OH	OH	3	OH
H	OH	OH	2	NHCO-피리딜	H	OH	OH	3	OH
Me	OH	OH	2	NHCO-피리딜	Me	OH	OH	3	OH
벤질	OH	OH	2	NHCO-피리딜	벤질	OH	OH	3	OH
2-페네틸	OH	OH	2	NHCO-피리딜	2-페네틸	OH	OH	3	OH
시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCO-NHPh	시클로프로필메틸	OH	OH	3	OMe
시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCO-NHPh	시클로부틸메틸	OH	OH	3	OMe
알릴	OH	OH	2	NHCO-NHPh	알릴	OH	OH	3	OMe
H	OH	OH	2	NHCO-NHPh	H	OH	OH	3	OMe
Me	OH	OH	2	NHCO-NHPh	Me	OH	OH	3	OMe
벤질	OH	OH	2	NHCO-NHPh	벤질	OH	OH	3	OMe
2-페네틸	OH	OH	2	NHCO-NHPh	2-페네틸	OH	OH	3	OMe
시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCS-NHPh	시클로프로필메틸	OH	OH	3	OEt
시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCS-NHPh	시클로부틸메틸	OH	OH	3	OEt
알릴	OH	OH	2	NHCS-NHPh	알릴	OH	OH	3	OEt
H	OH	OH	2	NHCS-NHPh	H	OH	OH	3	OEt
Me	OH	OH	2	NHCS-NHPh	Me	OH	OH	3	OEt
벤질	OH	OH	2	NHCS-NHPh	벤질	OH	OH	3	OEt
2-페네틸	OH	OH	2	NHCS-NHPh	2-페네틸	OH	OH	3	OEt
시클로프로필메틸	OH	OH	2	NHCS-NHCH₂Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	3	NH₂
시클로부틸메틸	OH	OH	2	NHCS-NHCH₂Ph	시클로부틸메틸	OH	OH	3	NH₂
알릴	OH	OH	2	NHCS-NHCH₂Ph	알릴	OH	OH	3	NH₂
H	OH	OH	2	NHCS-NHCH₂Ph	H	OH	OH	3	NH₂
Me	OH	OH	2	NHCS-NHCH₂Ph	Me	OH	OH	3	NH₂
벤질	OH	OH	2	NHCS-NHCH₂Ph	벤질	OH	OH	3	NH₂
2-페네틸	OH	OH	2	NHCS-NHCH₂Ph	2-페네틸	OH	OH	3	NH₂


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	3	NO₂	시클로프로필메틸	OH	OH	3	COOMe
시클로부틸메틸	OH	OH	3	NO₂	시클로부틸메틸	OH	OH	3	COOMe
알릴	OH	OH	3	NO₂	알릴	OH	OH	3	COOMe
H	OH	OH	3	NO₂	H	OH	OH	3	COOMe
Me	OH	OH	3	NO₂	Me	OH	OH	3	COOMe
벤질	OH	OH	3	NO₂	벤질	OH	OH	3	COOMe
2-페네틸	OH	OH	3	NO₂	2-페네틸	OH	OH	3	COOMe
시클로프로필메틸	OH	OH	3	CN	시클로프로필메틸	OH	OH	3	COOEt
시클로부틸메틸	OH	OH	3	CN	시클로부틸메틸	OH	OH	3	COOEt
알릴	OH	OH	3	CN	알릴	OH	OH	3	COOEt
H	OH	OH	3	CN	H	OH	OH	3	COOEt
Me	OH	OH	3	CN	Me	OH	OH	3	COOEt
벤질	OH	OH	3	CN	벤질	OH	OH	3	COOEt
2-페네틸	OH	OH	3	CN	2-페네틸	OH	OH	3	COOEt
시클로프로필메틸	OH	OH	3	NCS	시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCHO
시클로부틸메틸	OH	OH	3	NCS	시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCHO
알릴	OH	OH	3	NCS	알릴	OH	OH	3	NHCHO
H	OH	OH	3	NCS	H	OH	OH	3	NHCHO
Me	OH	OH	3	NCS	Me	OH	OH	3	NHCHO
벤질	OH	OH	3	NCS	벤질	OH	OH	3	NHCHO
2-페네틸	OH	OH	3	NCS	2-페네틸	OH	OH	3	NHCHO
시클로프로필메틸	OH	OH	3	COOH	시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO-Me
시클로부틸메틸	OH	OH	3	COOH	시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO-Me
알릴	OH	OH	3	COOH	알릴	OH	OH	3	NHCO-Me
H	OH	OH	3	COOH	H	OH	OH	3	NHCO-Me
Me	OH	OH	3	COOH	Me	OH	OH	3	NHCO-Me
벤질	OH	OH	3	COOH	벤질	OH	OH	3	NHCO-Me
2-페네틸	OH	OH	3	COOH	2-페네틸	OH	OH	3	NHCO-Me


R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO-Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO-피리딜
시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO-Ph	시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO-피리딜
알릴	OH	OH	3	NHCO-Ph	알릴	OH	OH	3	NHCO-피리딜
H	OH	OH	3	NHCO-Ph	H	OH	OH	3	NHCO-피리딜
Me	OH	OH	3	NHCO-Ph	Me	OH	OH	3	NHCO-피리딜
벤질	OH	OH	3	NHCO-Ph	벤질	OH	OH	3	NHCO-피리딜
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벤질	OH	OH	3	NHCO-(CH₂)₅Ph	벤질	OH	OH	3	NCHO-NHPh
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R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
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R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
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R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
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R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
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R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
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R¹	R²	R³	i	R¹⁶	R¹	R²	R³	i	R¹⁶
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알릴	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCO-(CH₂)₅Ph
H	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCO-(CF₃-신나밀)
Me	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCO-피리딜
벤질	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCO-NHPh
2-페네틸	OH	OH	4	NHCS-NHCH₂Ph	시클로프로필메틸	OH	OH	4	NHCS-NHPh


R¹	R²	R³	i	R⁴	R¹⁶	R²	R³	i	R¹⁶
시클로프로필메틸	OH	OH	3	NO₂	시클로프로필메틸	OH	OH	3	COOMe
시클로부틸메틸	OH	OH	3	NO₂	시클로부틸메틸	OH	OH	3	COOMe
알릴	OH	OH	3	NO₂	알릴	OH	OH	3	COOMe
H	OH	OH	3	NO₂	H	OH	OH	3	COOMe
Me	OH	OH	3	NO₂	Me	OH	OH	3	COOMe
벤질	OH	OH	3	NO₂	벤질	OH	OH	3	COOMe
2-페네틸	OH	OH	3	NO₂	2-페네틸	OH	OH	3	COOMe
시클로프로필메틸	OH	OH	3	CN	시클로프로필메틸	OH	OH	3	COOEt
시클로부틸메틸	OH	OH	3	CN	시클로부틸메틸	OH	OH	3	COOEt
알릴	OH	OH	3	CN	알릴	OH	OH	3	COOEt
H	OH	OH	3	CN	H	OH	OH	3	COOEt
Me	OH	OH	3	CN	Me	OH	OH	3	COOEt
벤질	OH	OH	3	CN	벤질	OH	OH	3	COOEt
2-페네틸	OH	OH	3	CN	2-페네틸	OH	OH	3	COOEt
시클로프로필메틸	OH	OH	3	NCS	시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCHO
시클로부틸메틸	OH	OH	3	NCS	시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCHO
알릴	OH	OH	3	NCS	알릴	OH	OH	3	NHCHO
H	OH	OH	3	NCS	H	OH	OH	3	NHCHO
Me	OH	OH	3	NCS	Me	OH	OH	3	NHCHO
벤질	OH	OH	3	NCS	벤질	OH	OH	3	NHCHO
2-페네틸	OH	OH	3	NCS	2-페네틸	OH	OH	3	NHCHO
시클로프로필메틸	OH	OH	3	COOH	시클로프로필메틸	OH	OH	3	NHCO-Me
시클로부틸메틸	OH	OH	3	COOH	시클로부틸메틸	OH	OH	3	NHCO-Me
알릴	OH	OH	3	COOH	알릴	OH	OH	3	NHCO-Me
H	OH	OH	3	COOH	H	OH	OH	3	NHCO-Me
Me	OH	OH	3	COOH	Me	OH	OH	3	NHCO-Me
벤질	OH	OH	3	COOH	벤질	OH	OH	3	NHCO-Me
2-페네틸	OH	OH	3	COOH	2-페네틸	OH	OH	3	NHCO-Me

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 일반적으로 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 V로 표시되는 케톤체와 화학식 VI로 표시되는 페닐히드라진 유도체를 사용한 인돌 합성 반응에 의해 제조된다.

이 방법으로 제조되는 본 발명의 화학식 I의 화합물 중 일부 화합물은 이미 미국 특허 4,816,586호 혹은 국제 공개 특허 W094/14445에 개시되어 있고, 이들에 기재된 제조 방법을 그대로 적용할 수 있다. 또, 이들에 기재되어 있지 않은 화학식 I의 화합물은 이하에 설명한 바와 같이 동일하게 제조할 수 있다.

화학식 V로 표시되는 케톤체 중, R², R³가 모두 히드록시이고, R¹이 수소, 메틸, 알릴, 시클로프로필메틸인 화합물은 각각 노르옥시모르폰, 옥시모르폰, 나록손, 나르소렉손으로서, 또 R²이 히드록시, R³가 메톡시이고 R¹이 수소인 화합물은 노르옥시코돈으로서 일반적으로 알려져 있으며, 이들을 그대로 사용할 수 있다. 또, R¹이 이들 이외의 케톤체(V)는 문헌[J. Med. Chem., vol.35, 4329(1992).]에 기재된 방법 등을 사용하여 R¹이 수소인 노르옥시모르폰, 노르옥시코돈으로부터 조제할 수 있다. 구체적으로는 반응식 2의 위쪽 오른 식에 나타낸 바와 같이 적당한 염기의 존재하에 할로겐화알킬 R¹-X¹(여기에서 X¹은 클로로, 브로모, 요오도, 또는 p-톨루엔술포닐옥시를 나타냄) 등을 사용하는 알킬화 반응을 행함으로써 조제할 수 있다. 이렇게 해서 얻어지는 화학식 V로 표시되는 케톤체를 사용하여 인돌 합성 반응을 행함으로써 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.

혹은 본 발명의 화합물 I은 상기 케톤체(V')를 사용하여 인돌 합성 반응을 행하여 얻어지는 R¹이 수소인 화학식 I'로 표시되는 본 발명의 화합물(여기에서, R², R³, R⁴, R⁵, m은 상기 정의와 동일함)에 대해서 이하에 나타낸 ①, ②, ③ 중 하나의 방법을 실시함으로써 본 발명의 화합물 I를 제조할 수도 있다. 즉, 반응식 2의 왼쪽 밑식에 나타낸 바와 같이 R¹이 수소인 화학식 V'로 표시되는 케톤체(여기에서, R², R³는 상기 정의와 동일함)에 대해서 ①적당한 염기의 존재하에 할로겐화 알킬 R¹-X¹(여기에서 X¹은 상기 정의와 동일함) 등을 사용하는 알킬화 반응, ②적당한 알데히드 R¹-CHO(여기에서 R¹은, R¹으로부터 1개의 말단 메틸렌을 제외한 것을 나타냄)와 수소화시아노붕소나트륨, 수소화트라아세톡시붕소나트륨 등의 환원제 혹은 수소 첨가 반응을 사용하는 환원적 아미노화 반응, 혹은 ③상법에 따라서 적당한 산염화물 R^1'-CO-C1(여기에서 R^1'은 상기 정의와 동일함) 등을 사용하여 일단 아미드화한 후, 수소화알루미늄리튬, 보란 등의 환원제를 사용하여 아미드를 환원하는 방법을 행함으로써 본 발명의 화합물 I를 제조할 수도 있다.

본 발명에서 행하는 인돌 합성 반응은 일반적으로 적당한 용매 중에 필요에 따라서 적당한 산의 존재하에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올 등의 알콜계 용매, 개미산, 아세트산, 프로피온산 등의 유기카르복실산 용매, DMF, DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매 등을 들 수 있는데, 그 중에서도 알콜계 용매, 유기산계 용매가 바람직하게 사용되고, 통상은 에탄올, 아세트산을 사용함으로써 충분히 만족된 결과를 얻을 수 있다. 산으로서는 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 개미산, 아세트산, 프로피온산 등의 유기카르복실산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산 등의 유기술폰산, 염화아연, 삼염화인 등의 Lewis산 등 광범위한 산을 들 수 있는데, 이들 중에서도 염산, 황산, 인산, 개미산, 아세트산, 프로피온산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 염화아연이통상 바람직하게 사용되고, 특히 염산, 황산, 메탄술폰산, 또 용매와 겸하여 아세트산이 바람직하다.

본 발명에서 사용하는 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R⁴가 수소인 화학식 Ia로 표시되는 화합물(R¹, R², R³, R⁵, m은 상기 정의와 동일함)은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 R⁴가 수소인 화학식 VIa로 표시되는 페닐히드라진 유도체(R⁵, m은 상기 정의와 동일함)를 사용하여 제조된다.

여기에서 사용하는 페닐히드라진 유도체 VIa는 시판되고 있는 것을 그대로 사용할 수 있지만, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 대응하는 니트로벤젠 유도체 VII(R⁵, m은 상기 정의와 동일함) 혹은 아닐린 유도체 VIII(R⁵, m은 상기 정의와 동일함)로부터 조제할 수도 있다.

여기에서, 니트로벤젠 유도체 VII는 통상 수소 첨가 반응, 또는 수소화 금속 환원제, 금속, 할로겐화 금속을 사용하는 일반적인 니트로기의 환원 반응에 의해 아닐린 유도체 VIII로 유도된다.

아닐린 유도체 VIII로부터 페닐히드라진 유도체 VIa를 조제하는 방법으로서는 스킴 4 밑의 식 a에 나타낸 바와 같이 통상 염산, 황산, 아세트산 등의 산성 조건하에 아질산나트륨 등의 아질산염과 반응시켜 디아조화하고, 이것을 동일한 산성 조건하에 염화주석, 염화철, 주석, 철, 아연, 아황산나트륨, 티오황산나트륨 등을 사용하여 환원하는 방법이 일반적으로 사용된다. 또, 예를 들어 문헌[Synthesis, 1(1977)]에 기재된 o-메시틸렌술포닐히드록실아민 등의 아미노화제를 사용한 반응식 3 밑의 식 b에 나타낸 방법에 의해서도 조제할 수 있다.

또, 페닐히드라진 유도체 VIa는 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 할로겐화 벤젠 유도체 IX(여기에서 X²는 클로로 또는 브로모를 나타내고 R⁵, m은 상기 정의와 동일함)로부터 조제할 수도 있다.

이 방법으로서는 통상 염화벤젠 유도체 (IX, X²=Cl)를 사용하여 에탄올 등의 알콜 및 물, 혹은 이들의 혼합 용매 등의 용매 중에서 히드라진 혹은 그의 수화물을 사용하여 직접 히드라진화하는 방법을 들 수 있다. 또 다른 방법으로서는 통상 브롬화벤젠 유도체 (IX, X²=Br)를 사용하여 상법에 따라서 일단 페닐리튬 유도체 Xa(여기에서 M은 Li를 나타냄) 또는 그리그나드 (Grignard) 유도체 Xb(여기에서 M은 MgBr를 나타냄)로 변환되고, 이것과 디알킬아조디카르복실레이트와 반응시켜 비스(알콕시카르보닐)페닐히드라진 유도체 XI(여기에서 R²¹은 탄소수 1 내지 5의 알킬을 나타냄)로 유도되고, 이것을 가수 분해하여 페닐히드라진 유도체 VIa를 얻는 문헌[Tetrahedron Lett., vol.28, 4933(1987).]에 기재된 방법을 들 수 있다. 여기에서 R²¹로서는 에틸로 충분히 만족되는 결과를 얻을 수 있다. 또, 비스(알콕시카르보닐)페닐히드라진 유도체 XI의 가수 분해는 산성, 염기성 중 어느 조건에서도 실시 가능한데, 이 중 산성 조건하에서의 실시가 바람직하고, 통상 염산산성의 조건이 바람직하게 사용된다. 이 방법을 실시하는 경우에는 중간체의 비스(알콕시카르보닐)페닐히드라진 유도체 XI 자체를 페닐히드라진 유도체 VIa와 동일하게 산성 조건하에서 실시되는 인돌 합성 반응에 직접 사용하는 것도 가능하다.

상기와 같은 몇가지의 페닐히드라진 유도체 VIa의 조제법은 원료의 입수 가능성, 반응성, 치환기 R⁵의 반응 감수성의 차이 등에 따라서 적절히 선택되어 적용된다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R⁴가 탄소수 1 내지 8인 알킬 또는 탄소수 7 내지 13의 아랄킬(단, 1종 이상의 치환기 R^15'에 의해 치환되어 있어도 좋고, R^15'는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노를 나타냄)로 이루어지는 치환기 R^4b인 화학식 Ib로 표시되는 화합물(R¹, R², R³, R⁵, m은 상기 정의와 동일함)은 예를 들어 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이 R⁴가 수소인 화학식 Ia로 표시되는 화합물에 대해서 통상 염기성 조건하에 알킬화제 R^4b-X³(여기에서 X³은 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 또는 p-톨루엔술포닐옥시를 나타냄)를 사용하여 인돌환 질소를 알킬화하고 치환기 R^4b를 도입함으로써 제조할 수 있다.

여기에서 사용하는 알킬화제 R^4b-X³으로서는, X³이 클로로, 브로모, 요오도, p-톨루엔술포닐옥시가 통상 바람직하게 사용된다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨알콕시드, 칼륨알콕시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 부틸리튬 등을 들 수 있다. 용매로서는 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 메탄올, 에탄올 등의 알콜계 용매, DMF, DMSO 등의 비프로톤성 극성 용매 등이 사용된다. 이들 염기와 용매의 조합으로서 구체적으로는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액과 벤젠, 톨루엔, 또는 디클로로메탄 등을 사용한 이층계 용매 중에서 황산수소테트라부틸암모늄, 브롬화테트라부틸암모늄 등의 층간 이동 촉매, 혹은 필요에 따라서 크라운에테르를 사용하는 조건, DMF 또는 DMSO 용매 중에서 분말상의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 조건, THF, DMF, DMSO 등의 용매 중에서 수산화나트륨을 사용하는 조건이 바람직하게 사용된다.

또, 화학식 Ib로 표시되는 화합물은 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 화학식 V로 표시되는 케톤체와 R^4b에 의해 치환된 화학식 VIb1, VIb2, 또는 VIb3으로 표시되는 페닐히드라진 유도체를 사용한 인돌 합성 반응에 의해서도 제조할 수 있다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R⁴가 탄소수 1 내지 5인 알카노일, 탄소수 7 내지 13인 아릴카르보닐(단, 1종 이상의 치환기 R^15'에 의해 치환되어 있어도 좋고, R^15'는 상기 정의와 동일함), 탄소수 1 내지 5의 알킬술포닐, 탄소수 6 내지 12의 아릴술포닐(단, 1종 이상의 치환기 R^15'에 의해 치환되어 있어도 좋고, R^15'는 상기 정의와 동일함), 탄소수 7 내지 13의 아랄킬술포닐(단, 1종 이상의 치환기 R^15'에 의해 치환되어 있어도 좋고, R^15'는 상기 정의와 동일함)로 이루어지는 치환기 R^4c인 화학식 Ic로 표시되는 화합물(R¹, R², R³, R⁵, m은 상기 정의와 동일함)는 예를 들어 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이 R⁴가 수소인 화학식 Ia로 표시되는 본 발명에서 사용하는 화합물에 대해서 염기성 조건하에 산염화물 또는 술폰산염화물 R^4c-C1, 혹은 산무수물 또는 술폰산 무수물 R^4c-O-R^4c를 사용하여 인돌환 질소를 아실화 또는 술포닐화하고, 치환기 R^4c를 도입함으로써 제조할 수 있다.

이들 아실화 및 술포닐화 반응은 통상 산염화물 또는 술폰산염화물 R^4c-C1를 사용하고, 상기 반응식 6에서 나타낸 치환기 R^4b를 도입하는 알킬화 반응과 동일한 조건에 의해 실시할 수 있다. 이 중 특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액과 벤젠, 톨루엔 또는 디클로로메탄 등을 사용한 이층계 용매 중에서 황산수소테트라부틸암모늄, 브롬화테트라부틸암모늄 등의 층간 이동 촉매를 사용하는 조건, DMF, 또는 DMSO 용매 중에서 분말상의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 조건, THF, DMF, DMSO 등의 용매 중에서 수소화나트륨을 사용하는 조건이 바람직하게 사용된다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R⁴가 (CH₂)_i-R¹⁶(i는 상기 정의와 동일함)이고, 이 R¹⁶이 OR⁷, NR⁷R^7', 시아노로 이루어지는 치환기 R^4d(R⁷, R^7'는 상기 정의와 동일함)인 화학식 Id로 표시되는 화합물(R¹, R², R³, R⁵, m은 상기 정의와 동일함)은, 예를 들어 하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이, R⁴가 수소인 화학식 Ia로 표시되는 본 발명에서 사용하는 화합물에 대해서 염기성 조건하에 알킬화제 R^4d-X³(X³는 상기 정의와 동일함)를 사용하여 인돌환 질소에 치환기 R^4d를 도입함으로써 제조할 수 있다.

이 치환기의 도입은 통상 X³가 클로로, 브로모, 요오도, p-톨루엔술포닐옥시인 알킬화제 R^4d-X³를 사용하고, 상기 반응식 6에서 나타낸 치환기 R^4b를 도입하는 알킬화 반응과 동일한 조건에 의해 실시할 수 있다. 이 중 특히, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액과 벤젠, 톨루엔, 또는 디클로로메탄 등을 사용한 이층계 용매 중에서 황산수소테트라부틸암모늄, 브롬화테트라부틸암모늄 등의 층간 이동 촉매를 사용하는 조건, DMF, 또는 DMSO 용매 중에서 분말상의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 조건이 바람직하게 사용된다.

또, 화학식 Id로 표시되는 화합물 중, R¹⁶이 OR⁷이고, 특히 R⁷이 수소인 화합물은 R⁷이 메틸인 화합물의 메틸기를 통상 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 1,2-디클로로에탄을 용매로서 사용하고, 삼브롬화붕소[문헌: Tetrahedron, vol. 24, 2289(1968.)] 및 삼염화붕소를 사용하는 방법, 통상 DMF 중에서 티오알콕시드, 그 중에서도 나트륨티오에톡시드[문헌: Tetrahedron Lett., 1327(1970.)]를 사용하는 방법 등을 사용하여 탈메틸화함으로써 제조할 수도 있다.

화학식 Id로 표시되는 화합물 중, R^4d가 (CH₂)_i-R¹⁶(i는 상기 정의와 동일함)이고, 이 R¹⁶이 NR⁷R^7'이고, 특히 R⁷, R^7'이 모두 수소인 화합물을 하기 화학식 Id1(R¹, R², R³, R⁵, m은 상기 정의와 동일함)로 정의한다.

이 중, 특히 i가 3 내지 5의 정수인 화학식 Id1'로 표시되는 화합물은 상기 제조 방법에 덧붙여, 예를 들어 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이 화학식 V의 케톤체에 대해서 문헌[J. Pharm. Sci., vol.68,377(1979). Tetrahedron, vol.29, 4045(1973).]에 기재된 방법으로 조제할 수 있는 화학식 VId1로 표시되는 환상 히드라진 화합물(i는 3 내지 5의 정수를 나타내고, R⁵, m은 상기 정의와 동일함)를 사용하여 인돌 합성 반응을 행함으로써도 제조할 수 있다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R⁴가 (CH₂)_i-R¹⁶(i는 상기 정의와 동일함)이고, 이 R¹⁶이 이소시아네이트, 이소티오시아네이트로 이루어지는 치환기 R^4e인 화학식 Ie로 표시되는 화합물(Y는 O 또는 S를 나타내고 R¹, R², R³, R⁵, m은 상기 정의와 동일함)은, 예를 들어 하기 반응식 11에 나타낸 바와 같이 화학식 Id1로 표시되는 화합물을 사용하여 이소시아네이트화 또는 이소티오시아네이트화함으로써 제조할 수 있다.

이 이소시아네이트화는 벤젠, 톨루엔, 피리딘, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 용매 중에서 상법에 따라서 포스겐 및 트리포스겐를 사용함으로써 실시할 수 있다. 또, 이소티오시아네이트화는 통상 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤 용매 중, 혹은 수산화나트륨, 탄산수소나트륨 등의 염기성 수용액과 디클로로메탄, 클로로포름 등과의 이층계 용매 중에서, 티오포스겐을 사용하는 방법 및 디클로로메탄 중에서, 디-(2-피리딜)티오노카르보네이트를 사용하는 방법[Tetrahedron Lett., vol. 26, 1661(1985).]에 의해 실시할 수 있다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R⁴가 (CH₂)_i-R¹⁶(i는 상기 정의와 동일함)이고, 이 R¹⁶이 각각 NR⁷(C=O)-R⁹, NR⁷(C=Y)NHR⁹, NR⁷(C=Y)O-R⁹, NR⁷CHO, (R⁷, R⁹, Y는 상기 정의와 동일함)인 화학식 If1, If2, If3, If4로 표시되는 화합물(R¹, R², R³, R⁵, m은 상기 정의와 동일함)은 예를 들어 하기 반응식 12에 나타낸 바와 같이 화학식 Id2로 표시되는 화합물에 카르복실산 염화물 R⁹-CO-C1, 카르복실산 무수물(R⁹-CO)₂O, 카르복실산 R⁹-COOH, 이소시아네이트 R⁹-NCO, 이소티오시아네이트 R⁹-NCS, 클로로개미산에스테르 R⁹O-CO-C1, 클로로티오노개미산에스테르 R⁹O-CS-C1, 개미산, 개미산에스테르 등을 축합시켜 제조할 수 있다.

카르복실산 염화물 R⁹-CO-Cl, 카르복실산 무수물(R⁹-CO)₂O, 클로로개미산에스테르 R⁹O-CO-Cl, 클로로티오노개미산 에스테르 R⁹O-CS-Cl과의 축합은 통상 염기로서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 프로톤스폰지 등의 3급 아민 및 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 이미다졸 등의 유기염기, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기 등을 사용하고, 용매로서 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 에테르, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 피리딘, 물 또는 그들 혼합 용매 등을 사용함으로써 실시할 수 있다. 그 중에서도 카르복실산 염화물, 클로로개미산에스테르 및 클로로티오노개미산 에스테르의 경우에는 디클로로메탄 또는 클로로포름 중에서 트리에틸아민을 사용하는 조건, THF-물 혼합 용매 중에서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산수소나트륨을 사용하는 조건, 카르복실산 무수물을 사용하는 경우에는 피리딘을 염기 겸 용매로서 사용하는 조건을 각각 바람직하게 사용할 수 있다.

카르복실산 R⁹-COOH와의 축합은 일반적으로 알려져 있는 모든 축합제를 사용하여 통상 실시할 수 있는데, 특히 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(이하 DCC라 약칭한다), 1,1'-카르보닐디이미다졸(이하, CDI라 약칭한다), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 염화물(이하, BOPCI라 약칭한다) 등의 축합제가 바람직하게 사용된다. DCC를 사용하는 경우에는 반응 용매로서 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 에테르, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매 중에서, 염기로서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 프로톤스폰지 등의 3급 아민 및 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 이미다졸 등의 유기 염기를 사용하는 조건으로 실시할 수 있는데, 이 중 특히 디클로로메탄, 클로로포름 중에서 디메틸아미노피리딘이 바람직하게 사용된다. CDI를 사용하는 경우에는 용매로서 에테르, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매가 사용되고 특히 THF가 바람직하게 사용된다. BOPCI를 사용하는 경우에는 용매로서 디클로로메탄, 클로로포름 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 에테르, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매가 사용되고, 염기로서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 프로톤스폰지, N-에틸피페리딘 등의 3급 아민 및 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 이미다졸 등의 유기 염기가 사용되는데, 이들 중에서도 디클로로메탄 또는 클로로포름 중에서 특히 N- 에틸피페리딘이 바람직하게 사용된다.

이소시아네이트 R⁹-NCO, 이소티오시아네이트 R⁹-NCS와의 축합은 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 에테르, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매 중에서 직접 실시할 수 있는데, 그 중에서도 클로로포름이 바람직하게 사용된다.

또, 화학식 If4로 표시되는 화합물은 통상 개미산 혹은 개미산에스테르(메틸 혹은 에틸에스테르)를 사용하여 직접 포르밀화함으로써 제조할 수 있는데, 개미산과 무수아세트산을 사용하는 방법, 개미산에스테르와 트리에틸아민 등의 염기를 사용하는 방법, 개미산과 아세트산 등과의 산무수물을 사용하는 방법, DMF와 옥시염화인 또는 나트륨메톡시드를 사용하는 방법 등, 일반적으로 알려져 있는 모든 포르밀화 방법을 적용할 수 있다.

이 반응식 12에 나타낸 공정에서, 화학식 Id2로 표시되는 화합물 중, R³가 특히 히드록시인 경우에는, 이 페놀성 수산기와 동시에 반응한 축합 생성물을 얻을 수 있는데, 이 경우에는 이 축합 반응에 이어서 염기성 조건에서 가수 분해 처리를 행함으로써 목적하는 R³가 히드록시인 화학식 If1, If2, If3, If4로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 이 가수 분해 반응은 염기로서 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기, 특히 탄산칼륨, 수산화나트륨을 사용하고 물, 메탄올, 에탄올 등의 알콜계 용매, 에테르, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 또는 그들의 혼합 용매, 또는 용해도가 충분하지 않을 때에는 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매를 적절히 첨가한 용매 중에서 실시할 수 있다.

또, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 중 R⁴가 (CH₂)_i-R¹⁶(i는 상기 정의와 동일함)이고, 이 R¹⁶이 각각 NH(C=Y)NR⁸R⁹, NH(C=Y)O-R⁹(R⁸,R⁹, Y는 상기 정의와 동일함)인 화학식 If5, If6으로 표시되는 화합물(R¹, R², R³, R⁵, m은 상기 정의와 동일함)은, 예를 들어 하기 반응식 13에 나타낸 바와 같이 화학식 Ie로 표시되는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트(R¹, R², R³, R⁵, m, i, Y는 상기 정의와 동일함)에 아민 R⁸R⁹NH 혹은 알콜 R⁹OH를 축합시킴으로써도 제조할 수 있다. 이 축합 반응은 통상 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 에테르, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매 중에서 직접 실시할 수 있다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 중 R⁴가 (CH₂)_i-R¹⁶(i는 상기 정의와 동일함)이고, 이 R¹⁶이 COOR⁷(R⁷은 상기 정의와 동일함)인 화학식 Iha(R⁷은 수소) 또는 Ihb(R⁷은 탄소수 1 내지 5의 알킬)로 표시되는 화합물(R¹, R², R³, R⁵, m은 상기 정의와 동일함)은, 예를 들어 하기 반응식 14에 나타낸 바와 같이 화학식 Id로 표시되는 화합물 중, R⁴가 (CH₂)_i-R¹⁶(i는 상기 정의와 동일함)이고, 이 R¹⁶이 시아노인 화학식 Ig로 표시되는 본 발명에서 사용하는 화합물에 대해서 물 또는 알콜 R⁷OH를 사용하여 가용매 분해함으로써 제조할 수 있다. 또, 여기에서 얻어지는 R⁷이 수소인 화학식 Iha의 카르복실산을 에스테르화함으로써 R⁷이 알킬인 화학식 Ihb의 에스테르를, 반대로 R⁷이 알킬인 화학식 Ihb의 에스테르를 가수 분해함으로써 화학식 Iha의 카르복실산을 제조할 수 있다.

가용매 분해는 일반적으로 알려진 모든 방법을 사용할 수 있는데, 특히 화학식 Iha로의 가수 분해는 통상 염산, 황산, 인산, 아세트산 등의 산을 사용한 산성 조건하에서 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기를 사용한 염기성 조건하에서 수용액 혹은 함수 알콜 중에서 충분히 실시할 수 있다. 또, 화학식 Ihb로의 가용매 분해는 통상 알콜 중에서 염산, 황산, p-톨루엔술폰산 등의 산을 사용함으로써 실시할 수 있다.

에스테르화는 알콜 R⁷OH를 사용하고 적당한 산 또는 염기와 필요에 따라서 적당한 축합제를 사용하는 방법, 일단 산염화물 및 산무수물 등으로 변화하고 나서 알콜 R⁷OH와 축합시키는 방법 등, 일반적으로 사용되는 모든 방법을 적용할 수 있다. 또, 에스테르의 가수 분해는 상기 가수 분해와 동일한 통상 행해지는 적당한 산 혹은 염기를 사용하는 방법에 의해서 충분히 실시할 수 있다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R³가 메톡시인 화학식 Ii로 표시되는 화합물(R¹, R², R⁴, R⁵, m은 상기 정의와 동일함)은 하기 반응식 15에 나타낸 바와 같이, 페놀성 메틸에테르의 일반적인 탈메틸화 반응에 의해 R³가 히드록시인 화학식 Ij로 표시되는 화합물(R¹, R², R⁴, R⁵, m은 상기 정의와 동일함)로 변환할 수 있다.

이 탈메틸화 반응은 일반적으로 알려져 있는 모든 조건을 적용할 수 있는데, 특히 통상 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 1,2-디클로로에탄을 용매로서 사용하고, 삼브롬화붕소[문헌: Tetrahedron, vol. 24, 2289(1968).] 및 삼염화붕소를 사용하는 방법, 통상 DMF 중에서 티오알콕시드, 그 중에서도 나트륨티오에톡시드[문헌: Tetrahedron Lett., 1327(1970).]를 사용하는 방법 등에 의해서 실시할 수 있다.

반대로, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R³가 메톡시인 화학식 Ii로 표시되는 화합물(R¹, R², R⁴, R⁵, m은 상기 정의와 동일함)은 하기 반응식 16에 나타낸 바와 같이, R³가 히드록시인 화학식 Ij로 표시되는 화합물(R¹, R², R⁴, R⁵, m은 상기 정의와 동일함)의 페놀성 수산기를 일반적인 방법으로 메틸화함으로써 제조할 수도 있다.

이 메틸화 반응은 일반적으로 알려져 있는 모든 조건을 적용할 수 있는데, 그 중에서도 DMF, 아세톤 등의 용매 중에서 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬 등의 무기염기의 존재하에서 요오드화메틸을 사용하는 방법, 디에틸에테르 등의 용매 중에서 실리카겔의 존재하에 디아조메탄을 사용하는 방법 등이 바람직하게 사용된다.

화학식 I로 표시되는 본 발명의 인돌로모르피난 유도체는 이하의 실시예에 나타낸 바와 같이 생체 외, 생체 내에서의 약리 평가 결과, 뇌신경 세포 장해에 대해서 우수한 효과를 나타내는 것으로부터, 본 발명의 화합물은 뇌장해 치료·예방제, 즉 각종 뇌질환 및 그 후유증 개선, 재발 예방에 유용한 의약품으로서 사용된다. 보다 구체적으로는 본 발명의 화합물은 뇌졸중 치료제, 외상성 뇌질환 치료제, 뇌부종 치료제, 허혈 장해 질환 치료제, 뇌신경 변성 질환 치료제, 뇌질환 후유증 치료제로서 이용할 수 있는 것이 밝혀졌다. 또, 본 발명의 화합물은 뇌신경 세포의 장해에 대한 우수한 보호 작용을 나타내는 점으로부터, 허혈성 또는 출혈성 뇌혈관 장해 및 외상성 뇌장해, 각종 뇌신경 변성 장해에서 뇌신경 세포에 대한 보호 작용에 의해 그 장해를 억제하는 뇌신경 세포 보호제로서 유용한 것이 판명되었다.

여기에서 말하는 뇌졸중 치료제란 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 구체적으로는 뇌경색(뇌색전, 뇌혈전), 뇌출혈, 지주막하 출혈, 일과성 뇌허혈 발작(TIA), 고혈압성 뇌증 등의 치료 혹은 개선, 이들을 예방하기 위해 사용하는 약제이다. 또, 외상성 뇌질환 치료제란 외상에 기인하는 뇌장해 및 그에 따른 뇌기능 장해의 개선, 후유증의 경감 등을 위해 사용되는 약제이다. 또, 뇌부종 치료제란 뇌내에 발생한 출혈, 경색, 종양, 외상 등의 병변(病變) 및 두개(頭蓋) 내압 상승 등에 의해 생성되는 뇌부종을 개선 혹은 치료 또는 예방하고, 뇌부종에 의한 뇌신경 세포 장해를 경감하기 위해 사용하는 약제이다. 또, 허혈 장해 질환 치료제란 저산소증, 저혈당증, 약물 중독 등, 허혈에 근거한 뇌신경 세포로의 산소, 당의 공급 부족이 원인이 되어 일어나는 뇌장해를 치료, 개선 또는 예방하기 위해 사용하는 약제이다. 또, 뇌신경 변성 질환 치료제란 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병(舞蹈病), 비만성 레위 (Lewy) 소체병(小體病), 크로이츠펠트야콥병 등의 신경 세포의 변성을 수반하여 신경 세포 장해가 일어나는 뇌질환을 치료 혹은 개선, 또는 예방하기 위해 사용하는 약제이다. 또한, 뇌질환 후유증 치료제란 뇌혈관성 치매증, 건망증, 의식 장해, 운동 마비, 언어 장해, 감각 장해, 신경 장해, 기억 장해 등, 상기 뇌장해가 원인으로 나타나는 후유증을 치료 혹은 개선, 또는 예방하기 위해 사용하는 약제이다.

본 발명의 뇌장해 치료·예방제를 의약품으로서 임상에서 사용할 때, 약제는 프리 염기 또는 그 염 자체라도 좋고, 또 부형제, 안정제, 보존제, 완충제, 용해 보조제, 유화제, 희석제, 등장화제 등의 첨가제가 적절히 혼합되어 있어도 좋다. 투여 형태로서는 비경구 투여, 경구 투여 어느 것이어도 충분히 효과를 얻을 수 있다. 투여제형으로서는 주사제, 정제, 액제, 캡슐제, 과립제, 산제 등을 들 수 있고, 이들 제형은 공지된 제제 기술에 의헤 제조할 수 있다. 투여량은 환자의 증상 및 연령, 체중, 투여 방법 등에 따라서 적절히 선택되는데, 성인에 대한 유효 성분량은 1일 0.0001 mg 내지 10 g, 바람직하게는 0.001 mg 내지 1 g이고, 각각 1회 또는 몇회로 나누어 투여할 수 있다.

이하, 참고예 및 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하겠지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

<참고예 1>

17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-인돌로모르피난 1·메탄술폰산염

미국 특허 4,816,586호 혹은 국제 공개 특허 WO94/14445에 기재되어 있는 방법에 준하여 합성하였다. 17-시클로프로필메틸-6-옥소-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시모르피난(나르소렉손)·염산염 150 g(40 mmol), 페닐히드라진 45.1 g(42 mmol)를 에탄올 2.5 L에 첨가하고, 메탄술폰산 381 g(4 mol)를 첨가하여 1.5시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온에서 냉각하고, 석출된 결정을 여취하였다. 얻어진 조결정 140 g를 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 140 g(수율 68 %)를 얻을 수 있었다.

<참고예 2-14>

참고예 1에 기재한 방법에 준하여 나르소렉손을 원료로서 인돌 합성 반응을 행하여 제조하였다. 즉, 페닐히드라진 대신에 1,1-디페닐히드라진을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-페닐인드로)모르피난 4를, 3-시클로헥실페닐히드라진(3-시클로헥실아닐린으로부터 조제)를 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6'-시클로헥실인드로)모르피난 5를, 3-헵틸페닐히드라진(3-헵틸아닐린으로부터 조제)을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(4'-헵틸인드로)모르피난 6 및 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6'-헵틸인드로)모르피난 7를, 1-나프틸히드라진(1-브로모나프탈렌으로부터 조제)을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 2 및 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(4',5'-벤조인드로)모르피난 8를, 4-브로모-1-나프틸히드라진(4-브로모-1-아미노나프탈렌으로부터 조제)을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5'-브로모-6',7'-벤조인드로)모르피난 9를, 4-클로로-1-나프틸히드라진(4-클로로-1-아미노나프탈렌으로부터 조제)을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5'-클로로-6',7'-벤조인드로)모르피난 10를, 4-시아노-1-나프틸히드라진(4-시아노-1-아미노나프탈렌으로부터 조제)을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5'-시아노-6',7'-벤조인드로)모르피난 11를, 8-클로로-1-나프틸히드라진(8-클로로-1-아미노나프탈렌으로부터 조제)을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(3''-클로로-6',7'-벤조인드로)모르피난 12를, 4-메틸-1-나프틸히드라진(4-브로모-1-메틸나프탈렌으로부터 조제)을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5'-메틸-6',7'-벤조인드로)모르피난 13를, 4-플루오로-1-나프틸히드라진(4-브로모-1-플루오로나프탈렌으로부터 조제)을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5'-플루오로-6',7'-벤조인드로)모르피난 14를, 4-페닐-1-나프틸히드라진(4-브로모-1-페닐나프탈렌으로부터 조제)을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5'-페닐-6',7'-벤조인드로)모르피난 15를 각각 얻을 수 있었다.

<참고예 15 내지 16>

참고예 1에 기재한 방법에 준하여 원료로서 나르소렉손 대신에 17-시클로프로필메틸-6-옥소-4,5α-에폭시-3-메톡시-14β-히드록시모르피난(나르소렉손-3-메틸에테르)를 사용하고, 히드라진 유도체로서 4-t-부틸페닐히드라진(4-t-부틸아닐린으로부터 조제), 1-나프틸히드라진을 사용하여 인돌 합성 반응을 행함으로써 각각 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5'-t-부틸인드로)모르피난 16, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 17를 얻을 수 있었다.

<참고예 17>

참고예 1에 기재한 방법에 준하여 원료로서 나르소렉손 대신에 17-시클로프로필메틸-6-옥소-4,5α-에폭시-14β-히드록시모르피난을 사용하고, 히드라진 유도체로서 1-나프틸히드라진을 사용하여 인돌 합성 반응을 행함으로써 17-시클로프로필메틸-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 18를 얻을 수 있었다.

<실시예 1 내지 9>

참고예 1에 기재한 방법에 준하여 나르소렉손을 원료로서 인돌 합성 반응을 행하여 제조하였다. 즉, 페닐히드라진 대신에 5-히드라지노아세나프텐(5-니트로아세나프텐으로부터 조제), 3-히드라지노플루오란텐(3-아미노플루오란텐으로부터 조제), 1-히드라지노플루오렌(1-아미노플루오렌으로부터 조제), 1-히드라지노안트라센(1-아미노안트라센으로부터 조제), 4-히드라지노플루오렌(4-아세토아미노-9-플루오레논으로부터 조제), 9-히드라지노페난트렌(9-브로모페난트렌으로부터 조제), 1-페닐피라졸리딘(J. Pharmceut. Sci., vol.68, 377(1979). 에 기재된 방법에 의해 조제), 1-(1-나프틸)피라졸리딘(상기 문헌에 기재된 방법에 의해 조제), 1-(2-시아노에틸)-1-페닐히드라진(Chem. Abst., 81084w(1969).에 기재된 방법에 의해 조제)을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5',6''-에타노-6'-7'-벤조인드로)모르피난 3, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2'-3'-(5'-,6''-벤제노-6',7'-벤조인드로)모르피난 19, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7',3'',2''-인데노인드로)모르피난 20, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7',2'',3''-나프토인드로)모르피난 21, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7',2'',3''-인데노인드로)모르피난 22, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(4',5',6',7'-디벤조인드로)모르피난 23, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-아미노프로필)인드로]모르피난 24, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-아미노프로필)-6',7'-벤조인드로]모르피난 25, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(2-시아노에틸)인드로]모르피난 26를 각각 얻을 수 있었다.

<실시예 10>

참고예 1에 기재한 방법에 준하여 원료로서 나르소렉손 대신에 17-시클로프로필메틸-6-옥소-4,5α-에폭시-3-메톡시-14β-히드록시모르피난을 사용하고, 히드라진 유도체로서 3-히드라지노플루오란텐을 사용하여 인돌 합성 반응을 행함으로써 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5',6'-벤제노-6',7'-벤조인드로)모르피난 27를 얻을 수 있었다.

<참고예 18>

참고예 1에 기재된 방법에 준하여 원료로서 나르소렉손 대신에 6-옥소-4,5α-에폭시-3-메톡시-14β-히드록시모르피난(노르옥시코돈)을 사용하고, 히드라진 유도체로서 1-나프틸히드라진을 사용하여 인돌 합성 반응을 행함으로써 3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 28를 얻을 수 있었다.

<참고예 19>

17-메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 29·메탄술폰산염

3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 28 951 mg(2.24 mmol)를 DMF 12 ml에 용해하고, 이 용액에 탄산칼륨 464 mg(3.36 mmol)과 요오드화메틸 0.15 ml(2.41 mmol)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층과 함께 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(암모니아 포화 클로로포름-메탄올(50:1))로 정제하여 표제 화합물의 염프리체 904 mg(수율 92 %)을 얻을 수 있었다. 이것을 메탄올에 용해하고 메탄술폰산염을 첨가하여 염으로서 단리하였다.

<참고예 20>

17-(2-페닐에틸)-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 30

3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 28 1.33 g(3.13 mmol)를 디클로로메탄 20 ml에 용해하고 트리에틸아민 1.3 ml(9.33 mmol)를 첨가하여 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화페닐아세틸 0.62 ml(4.69 mmol)를 첨가하여 0 ℃에서 5시간 교반한 후, 다시 트리에틸아민 0.43 ml(3.06 mmol)와 염화페닐아세틸 0.2 ml(1.51 mmol)를 추가하여 0 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응 용액에 포화탄산수소나트륨 수용액 70 ml를 첨가하여 클로로포름(70 ml x 3)으로 추출하고, 유기층과 함께 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(암모니아 포화 클로로포름→암모니아 포화 클로로포름-메탄올(100:1 →50:1))로 2회 세정하여 중간 아미드체 17-페닐아세틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 851 mg(수율 50 %)를 얻을 수 있었다.

다음에, 이 아미드체 842 mg(1.56 mmol)를 무수 THF 30 ml에 용해하고, 0 ℃에서 보란·디메틸술피드 착체의 THF 용액 1.04 ml(10.5 mmol)를 첨가한 후, 4시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 0 ℃로 냉각하여 6 N 염산 10 ml를 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 2N의 수산화나트륨 수용액과 포화탄산수소나트륨수를 첨가하여 염기성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층과 함께무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(암모니아 포화 클로로포름→암모니아 포화 클로로포름-메탄올(100:1→40:1))로 정제하여 표제 화합물 412 mg(수율 50 %)을 얻을 수 있었다. 메탄올로부터 재결정하여 결정 140 mg를 얻을 수 있었다.

<참고예 21>

참고예 20에 기재한 방법에 준하여 아미드화 시약으로서 염화페닐아세틸 대신에 염화시클로부틸카르보닐을 사용함으로써 17-시클로부틸메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 31를 얻을 수 있었다.

<참고예 22>

17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5'-메틸-6',7'-벤조인드로)모르피난 32·메탄술폰산염

17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5'-메틸-6',7'-벤조인드로)모르피난 13 0.28 g를 무수 DMF 7 ml에 용해하고 탄산칼륨 0.24 g, 요오드화메틸 54.6 ㎕를 첨가하여 실온에서 4시간 반응시켰다. 물 70 ml를 에테르 40 ml에 넣어 분액하였지만, 유기층에서 석출이 보여졌으므로 아세트산에틸 30 ml를 첨가하여 추출하였다. 포화식염수 30 ml로 세정한 후, 건조, 농축하여 얻어진 조생성물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토(1회째:50 g; 클로로포름→클로로포름/메탄올=30/1, 2회째: 50 g; 클로로포름→클로로포름/메탄올 = 30/1)로 정제하여 표제 화합물의 염프리체 273 mg를 얻을 수 있었다. 이것을 메탄올 10 ml, 클로로포름 5 ml에 용해하고 메탄술폰산 34.1 ㎕를 첨가하여 염화하였다. 메탄올 5 ml x 2로 공비한 후, 에테르에 현탁하고 여취하여 표제 화합물 251 mg(수율 73 %)를 얻을 수 있었다.

<참고예 23>

참고예 22에 기재한 방법에 준하여 원료로서 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5'-메틸-6',7'-벤조인드로)모르피난 13 대신에 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-인돌로모르피난 1를 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-인돌로모르피난 33를 얻을 수 있었다.

<실시예 11 내지 13>

참고예 22에 기재된 방법에 준하여 원료로서 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5'-메틸-6',7'-벤조인드로)모르피난 13 대신에 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5',6''-벤제노-6',7'-벤조인드로)모르피난 19, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7',3'',2''-인데노인드로)모르피난 20, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5',6''-에타노-6',7'-벤조인드로)모르피난 3를 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-메틸-5',6''-벤제노-6',7'-벤조인드로)모르피난 34, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7',3'',2''-인데노인드로)모르피난 35, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5',6''-에타노-6',7'-벤조인드로)모르피난 36를 얻을 수 있었다.

<참고예 24>

17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-벤질-6',7'-벤조인드로)모르피난 37·메탄술폰산염

17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 17 38.4 mg(0.463 mmol)를 DMSO 0.4 ml에 용해하고, 이 용액에 분쇄된 분말상 수산화칼륨 29.1 mg(0.441 mmol)를 첨가하여 실온에서 5분간 교반한 후, 브롬화벤질 0.015 ml(0.126 mmol)를 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 물 20 ml를 첨가하고 아세트산에틸(20 ml x 4)로 추출하였다. 유기층과 함께 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(10 g: 클로로포름-메탄올(200:1 →100:1))로 정제하여 표제 화합물의 염프리체 33.3 mg(수율 73 %)를 얻을 수 있었다. 이것을 메탄올에 용해하고 메탄술폰산을 첨가하여 염으로서 단리하였다.

<참고예 25 내지 26>

참고예 24에 기재된 방법에 준하여 알킬화제로서 브롬화벤질 대신에 브롬화 4-플루오로벤질, 브롬화4-메틸벤질을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(4-플루오로벤질)인드로]모르피난 38, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(4-메틸벤질)인드로]모르피난 39를 각각 얻을 수 있었다.

<실시예 14>

참고예 24에 기재된 방법에 준하여 원료로서 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6, 7, 2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 17 대신에 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5',6''-벤제노-6',7'-벤조인드로)모르피난 27를 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-벤질-5',6''-벤제노-6',7'-벤조인드로)모르피난 40를 얻을 수 있었다.

<참고예 27>

17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(2-페닐에틸)-6',7'-벤조인드로]모르피난 41·메탄술폰산염

17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 17 53.1 mg(0.111 mmol)를 벤젠 0.7 ml에 용해하고, 이 용액에 p-톨루엔술폰산2-페닐에틸 46.0 mg(0.17 mmol), 50 % 수산화나트륨 수용액 0.2 ml, 황산수소테트라부틸암모늄 18.8 mg(0.0554 mmol)를 첨가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 또한, p-톨루엔술폰산 2-페닐에틸 46.0 mg(0.17 mmol)를 추가하고 40 ℃에서 48시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 5 ml를 첨가하고 아세트산에틸(5 ml x 4)로 추출하였다. 유기층과 함께 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(5 g: 클로로포름-메탄올(100:1))로 정제하여 표제 화합물 64.6 mg(수율 100 %)를 얻을 수 있었다. 이것을 메탄올에 용해하고 메탄술폰산을 첨가하여 염으로서 단리하였다.

<참고예 28 내지 29>

참고예 27에 기재된 방법에 준하여 알킬화제로서 p-톨루엔술폰산 2-페닐에틸 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-메틸-6',7'-벤조인드로]모르피난 42를, 또, 원료로서 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 17 대신에 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-인돌로모르피난 33를 사용하고, 알킬화제로서 염화벤질을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-벤질인드로)모르피난 43를 각각 얻을 수 있었다.

<실시에 15 내지 21>

참고예 27에 기재된 방법에 준하여 알킬화제로서 p-톨루엔술폰산 2-페닐에틸 대신에 p-톨루엔술폰산 2-메톡시에틸, 5-브로모발레로니트릴, 4-브로모부티로니트릴을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(2-메톡시에틸)-6',7'-벤조인드로]모르피난 44, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(4-시아노부틸)-6',7'-벤조인드로]모르피난 45, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-시아노프로필)-6',7'-벤조인드로]모르피난 46를, 또 원료로서 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 17 대신에 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5'-메틸-6',7'-벤조인드로)모르피난 32를 사용하고, 알킬화제로서 4-브로모부티로니트릴, 3-브로모프로필아민·브롬화수소산염을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-시아노프로필)-5'-메틸-6',7'-벤조인드로]모르피난 47, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-아미노프로필)-5'-메틸-6',7'-벤조인드로]모르피난 48를, 또한 원료로서 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5',6''-에타노-6',7'-벤조인드로)모르피난 36를 사용하고, 알킬화제로서 염화벤질, 요오드화메틸을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-벤질-5',6''-에타노-6',7'-벤조인드로)모르피난 49, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-메틸-5',6''-에타노-6',7'-벤조인드로)모르피난 50를 각각 얻을 수 있었다.

<실시예 22>

17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-벤조일인드로)모르피난 51·메탄술폰산염

17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-인돌로모르피난 33 285 mg를 디클로로에탄 5.7 ml에 용해하고, 분말상으로 분쇄된 수산화나트륨 72.6 mg, 황산수소테트라부틸암모늄 2.5 mg를 첨가한 후, 염화벤조일 0.12 ml를 첨가하여 실온에서 6.5시간 교반하였다. 또한, 분말상 수산화나트륨 44.9 mg, 염화벤조일 0.06 ml를 첨가하고 실온에서 2.5일간 교반하였다. 반응액에 물 8 ml를 첨가하여 분액하고 수층을 클로로포름 5 ml로 추출하였다. 유기층과 함께 건조, 농축하고, 얻어진 조생성물 389 mg를 실리카 겔 칼럼 크로마토(1회째:25 g; 클로로포름-메탄올(50:1), 2회째: 20 g; 클로로포름-메탄올(100:1))로 정제하여 표제 화합물의 염프리체 220 mg를 얻을 수 있었다. 이것을 클로로포름-메탄올에 용해하고 메탄술폰산을 첨가하여 염화하고, 농축한 후 얻어진 고체를 아세트산에틸에 현탁하여 여취하고 표제 화합물 227 mg(수율 54 %)를 얻을 수 있었다.

<실시예 23>

17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-메틸술포닐-6',7'-벤조인드로)모르피난 52·메탄술폰산염

수소화나트륨(60 %) 120 mg를 무수 THF에 현탁하고, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 17 453 mg의 THF용액(10+5 ml)를 첨가하고 100 ℃에서 30분간 교반하였다. 실온에 냉각한 후, 염화메탄술포닐 88 ㎕를 첨가하고 20분간 교반하였다. 반응 용액에 물 50 ml를 첨가하고 클로로포름(50 ml x 2)으로 추출하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 얻어진 조생성물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(시클로헥산:아세트산 = 2:1)로 정제한 후, 아세트산에틸로부터 재결정하여 표제 화합물의 염프리체 211 mg(수율 40%)를 얻을 수 있었다. 이것을 메탄술폰산염으로 변환하여 단리하였다.

<실시예 24-28>

실시예 23에 기재된 방법에 준하여 원료로서 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 17 대신에 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6'-페닐인드로)모르피난, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5',6''-벤제노-6',7'-벤조인드로)모르피난 27, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-인돌로모르피난 33를 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-메틸술포닐-6'-페닐인드로)모로피난53, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-메틸술포닐-5',6''-벤제노-6',7'-벤조인드로)모르피난 54, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-메틸술포닐인드로)모르피난 55를, 또 원료로서 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-인돌로모르피난 33를 사용하고, 술포닐화제로서 염화메탄술포닐 대신에 염화p-톨루엔술포닐, 염화α-톨루엔술포닐을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(4-톨릴술포닐)인드로]모르피난 56, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-벤질술포닐인드로)모르피난 57를 각각 얻을 수 있었다.

<실시예 29>

실시예 23에 기재된 방법에 준하여 원료로서 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 17 대신에 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-인돌로모르피난 33를 사용하고, 술포닐화제인 염화메탄술포닐 대신에 아실화제인 염화아세틸을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-아세틸인드로)모르피난 58를 얻을 수 있었다.

<실시예 30>

17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-이소티오시아네이트프로필)인드로]모르피난 59·메탄술폰산염

17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-아미노프로필)인드로]모르피난 24 241 mg를 디클로로메탄 4 ml에 용해하고 디-2-피리딜티오노카르보네이트 120 mg를 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 용액에 암모니아 포화 클로로포름 4 ml를 첨가하고 5분간 교반한 후, 이 유기층을 물(4 ml x 2)로 세척하고 건조, 농축하였다. 얻어진 조생성물 253 mg를 실리카 겔 칼럼 크로마토(25 g; 클로로포름-메탄올(50:1→30:1)로 정제하여 표제 화합물의 염프리체 227 mg를 얻을 수 있었다. 이것을 클로로포름-메탄올에 용해하고 메탄술폰산을 첨가하여 염화하고, 농축 후에 얻어진 고체를 아세트산에틸에 현탁하고 여취하여 표제 화합물 240 mg(수율 77 %)를 얻을 수 있었다.

<실시예 31>

실시예 30에 기재된 방법에 준하여 원료로서 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-아미노프로필)인드로]모르피난 24 대신에 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-아미노프로필)-6',7'-벤조인드로]모르피난 25를 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-이소티오시아네이트프로필)-6',7'-벤조인드로]모르피난 60를 얻을 수 있었다.

<실시예 32>

17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-벤즈아미드프로필)인드로]모르피난 61·염산염

17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-아미노프로필)인드로]모르피난 24 229 mg를 클로로포름 3.5 ml에 용해하고, 트리에틸아민 0.203 ml 및 염화벤조일 0.118 ml를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 일단 농축한 후, 메탄올 3 ml에 용해하고 3N 수산화나트륨 수용액 1 ml를 첨가하여 실온에서 40분간 교반하였다. 이 반응 용액을 농축하여 물 5 ml에 첨가하고 클로로포름(5 ml x 2)으로 추출하여, 유기층과 함께 건조하고 농축하였다. 얻어진 조생성물 279 mg를 실리카 겔 칼럼 크로마토(20 g; 클로로포름-메탄올(20:1))로 정제하여 표제 화합물의 염프리체 266 mg를 얻을 수 있었다. 이것을 메탄올에 용해하고, 염화수소의 메탄올 용액을 첨가하여 염화하고, 농축 후에 얻어진 고체를 아세트산에틸로 현탁하고 여취하여 표제 화합물 199 mg(수율 67 %)를 얻을 수 있었다.

<실시예 33 내지 38>

실시예 32에 기재된 방법에 준하여 아실화제로서 염화벤조일 대신에 염화6-페닐헥사노일, 염화3-트리플루오로메틸신나모일을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-[3-(6-페닐헥사노아미드)프로필]인드로]모르피난 62, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-[3-(3-트리플루오로메틸신남아미드)프로필]인드로]모르피난 63를, 또, 원료의 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-아미노프로필)인드로]모르피난 24대신에 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-아미노프로필)-6',7'-벤조인드로]모르피난 25를 사용하고, 아실화제로서 염화벤조일, 염화3-트리플루오로메틸신나모일, 염화니코티노일, 이소티오시안산벤질을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-벤즈아미드프로필)-6',7'-벤조인드로]모르피난 64, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-(3-트리플루오로메틸신남아미드)프로필]-6',7'-벤조인드로]모르피난 65, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-니코틴아미드프로필)-6',7'-벤조인드로]모르피난 66, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-[3-(N'-벤질티오우레이드)프로필]-6',7'-벤조인드로]모르피난 67를 각각 얻을 수 있었다.

<참고예 30>

17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-벤질인드로)모르피난 68·메탄술폰산염

17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-벤질인드로)모르피난 43 160 mg를 디클로로메탄 8 ml에 용해하고 0 ℃로 냉각한 후, 삼브롬화붕소의 1.0 M 디클로로메탄 용액 1.2 ml를 적하하고, 0 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 물 30 ml와 암모니아수 5 ml를 첨가하고 클로로포름 50 ml x 2로 추출하였다. 유기층과 함께 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축하고, 얻어진 조생성물을 중합 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올(50:1))로 정제하여 표제 화합물의 염프리체 112 mg(수율 72 %)를 얻을 수 있었다. 이것을 메탄술폰산염으로서 단리하였다.

<참고예 31 내지 38>

참고예 30에 기재된 방법에 준하여 원료로서 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-벤질인드로)모르피난 43 대신에 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-벤질-6',7'-벤조인드로)모르피난 37, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(4-플루오로벤질)인드로]모르피난 38, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(4-메틸벤질)인드로]모르피난 39, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-메틸-6',7'-벤조인드로)모르피난 42, 3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 28, 17-메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 29, 17-(2-페닐에틸)-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 30, 17-시클로부틸메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 31를 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-벤질-6',7'-벤조인드로)모르피난 69, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(4-플루오로벤질)인드로]모르피난 70, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(4-메틸벤질)인드로]모르피난 71, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-메틸-6',7'-벤조인드로)모르피난 72, 3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 73, 17-메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 74, 17-(2-페닐에틸)-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 75, 17-시클로부틸메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 76를 각각 얻을 수 있었다.

<실시예 39 내지 48>

참고예 30에 기재된 방법에 준하여, 원료로서 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-벤질인드로)모르피난 43 대신에 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-메틸-5',6''-벤제노-6',7'-벤조인드로)모르피난 34, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-메틸술포닐-6',7'-벤조인드로)모르피난 52, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-벤질-5',6''-벤제노-6',7'-벤조인드로)모르피난 40, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(2-페닐에틸)-6',7'-벤조인드로]모르피난 41, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(2-메톡시에틸)-6',7'-벤조인드로]모르피난 44, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(4-시아노부틸)-6',7'-벤조인드로]모르피난 45, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-벤질-5',6''-에타노-6',7'-벤조인드로)모르피난 49, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-메틸-5',6''-에타노-6',7'-벤조인드로)모르피난 50, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-시아노프로필)-6',7'-벤조인드로]모르피난 46, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-시아노프로필)-5'-메틸-6',7'-벤조인드로]모르피난 47를 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-메틸-5',6''-벤제노-6',7'-벤조인드로)모르피난 77, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-메틸술포닐-6',7'-벤조인드로)모르피난 78, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-벤질-5',6''-벤제노-6',7'-벤조인드로)모르피난 79, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(2-페닐에틸)-6',7'-벤조인드로]모르피난 80, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(2-히드록시에틸)-6',7'-벤조인드로]모르피난 81, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(4-시아노부틸)-6',7'-벤조인드로]모르피난 82, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-벤질-5',6''-에타노-6',7'-벤조인드로)모르피난 83, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-벤질-5',6''-에타노-6',7'-벤조인드로)모르피난 84, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'- (3-시아노프로필)-6',7'-벤조인드로]모르피난 85, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-시아노프로필)-5'-메틸-6',7'-벤조인드로]모르피난 86를 각각 얻을 수 있었다.

<실시예 49 내지 50>

참고예 27에 기재된 방법에 준하여, 원료로서 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(6',7'-벤조인드로)모르피난 17 대신에 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(5'-메틸-6',7'-벤조인드로)모르피난 32를 사용하고, 알킬화제로서 p-톨루엔술폰산 2-페닐에틸 대신에 4-브로모부티로니트릴, 4-브로모부티르산에틸을 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(4-시아노부틸)-5'-메틸-6',7'-벤조인드로]모르피난 87, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-5'-메틸-6',7'-벤조인드로]모르피난 88를 각각 얻을 수 있었다.

<실시예 51 내지 52>

참고예 30에 기재된 방법에 준하여, 원료로서 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-벤질인드로)모르피난 43 대신에 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-아미노프로필)-5'-메틸-6',7'-벤조인드로)모르피난 48, 17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(4-시아노부틸)-5'-메틸-6',7'-벤조인드로]모르피난 87를 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3, 14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-아미노프로필)-5'-메틸-6',7'-벤조인드로]모르피난 89, 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(4-시아노부틸)-5'-메틸-6',7'-벤조인드로]모르피난 90를 각각 얻을 수 있었다.

<실시예 53>

실시예 30에 기재된 방법에 준하여, 원료로서 17-시클로프로필메틸-3, 14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-(1'-(3-아미노프로필)인드로]모르피난 24 대신에 17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-아미노프로필)-5'-메틸-6',7'-벤조인드로)모르피난 89를 사용함으로써 17-시클로프로필메틸-3, 14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-이소티오시아네이트프로필)-5'-메틸-6',7'-벤조인드로]모르피난 91를 얻을 수 있었다.

<실시예 54>

17-시클로프로필메틸-3, 14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2', 3' -[1'-(3-포름아미드프로필)-6',7'-벤조인드로]모르피난 92·메탄술폰산염

17-시클로프로필메틸-3,14β-디히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-아미노프로필)-6',7'-벤조인드로)모르피난 25 1.7 g(3.26 mmol)를 개미산에틸 30 ml와 에탄올 20 ml에 용해하고 25시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(100 g:ASC/메탄올 : 50/1→20/1)로 정제하여 표제 화합물의 염프리체 1.31 g(66 %)를 얻을 수 있었다. 이것을 메탄술폰산염으로서 단리하였다.

<실시예 55>

17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-카르복시프로필)-6',7'-벤조인드로)모르피난 93

17-시클로프로필메틸-3-메톡시-14β-히드록시-6,7-디히드로-4,5α-에폭시-6,7,2',3'-[1'-(3-시아노프로필)-6',7'-벤조인드로]모르피난 46 74.8 mg(0.137 mmol)를 메탄올 3 ml와 테트라히드로푸란 8 ml에 용해하고, 이 용액에 2N 수산화나트륨 수용액을 2 ml 첨가하여 98시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물 30 ml를 첨가하고 클로로포름(40 ml x 3)으로 추출하였다. 유기층과 함께 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축하고 얻어진 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(10 g:클로로포름/메탄올 : 50/1→20/1→10/1→1/1)로 정제하여 표제 화합물 66 mg(85 %)를 얻을 수 있었다.

이상의 각 참고예, 실시예에서 설명한 본 발명의 화합물 구조식, 산부가염, 제조 수율, 각종 스펙트럼 데이터를 이하의 일람표에 나타냈다.

<실시예 56>

글루타민산 독성에 대한 배양 신경 세포 보호 작용

뇌허혈, 저산소, 혹은 외상 등에 의해 뇌에 대한 혈류가 일시적으로 차단되면 늦게 발생한 뇌신경 세포의 괴사가 유발되는 것이 알려져 있다[문헌: Brain Research, vol. 239, 57(1982)]. 이 신경 세포 장해의 한 원인으로서 허혈에 수반하여 과잉 방출되는 글루타민산 등의 흥분성 신경 전달 물질에 의한 흥분 독성을 생각할 수 있다[문헌 : Trends in Neuroscience, vol.10, 299(1987).]. 이 글루타민산에 의한 세포 독성에 대해서 신경 세포 보호 작용을 갖는 화합물은 본 발명이 해결하고자 하는 과제이다. 여러 가지 허혈성, 출혈성, 또는 외상성 뇌장해, 각종 신경 변성에 의해 일어나는 뇌신경 세포 장해에 대한 억제 작용을 발현하고, 이들 장해로부터 뇌신경 세포를 보호하는 뇌졸중, 외상성 뇌질환, 뇌부종, 뇌신경 변성 질환의 치료, 예방약으로서 유망하다. 이 작용에 대해서 이하에 설명하는 생체 외의 평가계를 사용하여 평가를 실시하였다.

임신 18 내지 19일의 위스타르(Wistar) 암컷 쥐의 배 안에서 무균 조건하에 태아를 꺼내고, 그 두부를 열어 뇌를 적출하였다. 이 뇌를 빙냉한 L-15 배지 중에 놓고 현미경하에 대뇌피질 부분을 분리하였다. 약 30마리분의 대뇌피질을 잘게 자른 후, 0.25 % 트립신 용액 10 ml, 0.01 % DNase 용액 0.2 ml에 현탁하고, 37 ℃에서 30분간 배양하였다. 그 후, 혈청 2 ml를 첨가하고 즉시 1200 rpm으로 2분간 원심하여 침전 부분을 분리하였다. 이 침전에 DF 배지(둘베코 (Dulbeco) 개변 이글 (Eagle) 배지와 F-12 배지를 등량 혼합한 것에 트랜스페린 20 nM, 인슐린 5 ㎍/ml, 프로게스테론 20 nM, 셀레나이트 60 nM, 페니실린 50 U/ml, 스트렙토마이신 50 U/ml를 첨가한 배지)를 7 ml 첨가하고 10 ml의 플라스틱 피펫으로 20회의 피페팅 조작에 의해 세포 현탁액을 얻고, 다시 나일론메쉬(공경 43 ㎛)로 여과하여 단리 세포를 분취하였다. 얻어진 단리 세포를 6.0 x 10⁵세포/ml의 농도가 되도록 DF 배지에서 희석하고, 폴리-리신으로 예비코팅된 48혈 배양 플레이트에 500 ㎕씩 뿌리고, 37 ℃, 5 % CO₂존재 조건하에서 1일간 배양하였다. 2일째에 새로운 DF 배지로 바꾸고 증류수에 용해된 0.5 M 글루타민산 용액을 10 ㎕씩 각 구멍에 첨가하고(최종 글루타민산 농도는 10 mM), 37 ℃, 5 % CO₂존재 조건하에서 다시 24시간 배양하였다. 피험 화합물은 증류수 혹은 10 % 혹은 100 % DMSO 혹은 10 % 메탄올에 용해하고, 글루타민산을 첨가하기 직전에 각 구멍에 5 ㎕씩 첨가하였다. 신경 세포 장해의 지표로서 장해를 받은 세포로부터 배지 중에 스며 나오는 젖산 탈수소효소(LDH)의 효소 활성을 측정하였다. 각 피험 화합물에 대해서 각각의 농도에 의한 LDH 누출량을 측정하고, 개변 코크란-아미티지 (Cochran-Armitige) 법에 의해 용량 반응 곡선을 구하고, 이 직선으로부터 각 피험 화합물의 50 % 유효 농도(ED₅₀)를 구하였다. 이 결과를 표1에 나타냈다.

<글루타민산 독성에 대한 배양 신경 세포 보호 작용>

화합물 ED₅₀(μM)	화합물 ED₅₀(μM)	화합물 ED₅₀(μM)
2 0.033	17 0.12	67 0.027
3 0.053	18 0.9	68 0.091
4 0.08	19 0.2	69 0.0093
5 0.12	20 0.027	70 0.015
6 0.4	22 0.05	71 0.019
7 0.2	24 0.8	72 0.026
8 0.2	25 0.3	77 0.16
9 0.11	59 0.11	79 0.19
11 0.138	60 0.093	80 0.037
12 0.035	61 0.14	81 0.067
13 0.093	63 0.15	83 0.073
14 0.086	65 0.11	84 0.039
15 0.15	66 0.4

이 결과, 본 발명의 이들 화합물은 글루타민산에 의한 세포 독성으로부터 신경 세포를 보호하는 작용을 갖는 것이 밝혀지고, 뇌졸중, 외상성 뇌질환, 뇌부종, 뇌신경 변성 질환의 치료, 예방약으로서 유망한 것을 알았다.

<실시예 57>

쥐 중 대뇌 동맥 허혈 모델에서의 경색 억제 작용

사람의 뇌경색 급성기에는 뇌허혈이 원인이 되어 뇌내 혈관의 위중한 병변을 수반하는 현저한 뇌부종이 보여지고, 또 이 뇌경색 급성기에 혈류가 재개통되면 뇌부종이 현저히 악화되는 것도 잘 알려진 사실이다. 이와 같이 뇌경색 급성기에서는 일반적으로 경색 중심부로부터 그 주변 조직으로의 병변이 진전되어 몇일의 시간 경과와 함께 신경 세포 괴사가 확대되어 가는 것이 알려져 있으며, 이에 따라서 후유증을 확대, 중증화시키고, 운동 및 신경 기능을 소실시킬 뿐만 아니라, 최종적으로는 생명에도 중대한 영향을 미친다고 생각할 수 있다. 이러한 사람 뇌경색 환자의 임상 병태에 의거해서 약물의 임상 효과를 확실히 평가할 수 있는 생체 내의 실험적 뇌경색 모델로서 위스타르계 쥐를 사용한 실이 붙은 색전자에 의한 중대뇌 동맥 폐색(MCAo ; Middle Cerebral Artery occlusion) - 재개통 모델이 알려져 있다[문헌 ; Japan Journal of Stroke, vol.8, 1(1986)]. 이 모델에서 경색 억제 작용을 나타내는 화합물은 본 발명의 뇌졸중, 외상성 뇌질환, 뇌부종, 뇌신경 변성 질환의 치료, 예방약으로서 유망한 것은 자명하다. 이 작용에 대해서 이 MCAo 모델을 적용하여 이하에 나타낸 방법에 의해 평가를 실시하였다.

10주된 쥐에 있어서 에테르 마취에 의해 도입한 후, 1.0 % 할로탄 마취하에 경부(頸部) 정중앙을 절개하고, 미주 신경의 보존에 유의하면서 우측 경동맥 분지부에 도달하였다. 우측 경동맥 분지부를 중심으로 총 경동맥 및 외측 경동맥을 주위 결합 조직으로부터 박리하고 각각 6-0 견사(에또사 KK)로 결찰, 또한 내경 동맥 기시부에 실을 걸고 색전 삽입 후의 결찰, 고정에 준비하였다. 이어서, 총 경동맥을 절개하고 동일 부분으로부터 색전을 내경 동맥을 향하여 약 15 내지 16 mm 삽입, 색전의 나일론사 부위끝을 상술한 견사로 내경 동맥에 결찰, 고정하였다. 이상의 조작에 의해 색전의 선단은 중대뇌 동맥 분기부를 넘어 앞 대뇌 동맥내로 약 1 내지 2 mm 들어가고, 색전의 체부(수지부)에서 중대뇌 동맥 입구를 1시간 폐색하였다. 재개통은 실이 붙은 색전자를 잡아 뽑아 중대뇌 동맥으로 혈류를 재개시켰다. 피험 화합물은 폐색 10분전과 재개통 1시간 후에 각각 3 mg/kg, 복강내에 투여하였다. 폐색-재개통 1일 후에 심장으로부터 전신성으로 물리 식염수를 관류하여 뇌를 적출하였다. 적출한 뇌는 빙수에서 5분간 냉각한 후, 2.0 mm 간격으로 7장의대뇌관상면의 절편(切片)을 제작하였다. 각 절편에서 TTC(Triphenyltetrazolium Chloride) 염색을 행한 후, 5 % 중성 완충 포르말린 용액으로 고정되고, 7장 각각 우뇌 반구에서의 경색 면적을 화상 해석 장치(올림퍼스)로 측정하여 경색을 체적(㎣)으로 표시하고 평가하였다. 이 경색 체적을 대조군의 경색 체적과 비교하여 경색 억제율을 산출하였다. 이 결과를 표2에 나타냈다.

<쥐 중대뇌 동맥 허혈 모델에서의 경색 억제 작용>

화합물경색 억제율(%)	화합물경색 억제율(%)	화합물경색 억제율(%)
1 23	17 56	70 34
2 72	18 23	72 85
3 54	19 29	73 34
5 31	20 10	74 27
6 33	23 79	75 30
8 49	25 15	76 65
9 9	61 29	77 84
10 15	62 10	78 55
12 67	66 25	79 26
14 29	67 39	80 29
16 22	69 69	81 11

이 결과, 본 발명의 이들 화합물은 뇌허혈성의 발생에 수반하여 일어나는 여러 가지 장해로부터 뇌신경 세포를 보호하고 경색 진전을 억제하여 뇌경색의 병태 악화를 방지하는 작용을 갖는 것이 밝혀졌다. 따라서, 뇌졸중, 외상성 뇌질환, 뇌부종, 뇌신경 변성 질환의 치료, 예방약으로서 유망한 것을 알았다.

상기 실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 뇌장해의 치료 또는 예방제로서 유용한 것이 밝혀졌다. 즉, 본 발명의 화합물은 다양한 허혈성, 출혈성, 또는 외상성의 뇌장해, 각종 신경 변성에 의해 일어나는 뇌신경 세포 장해를 억제함으로써 뇌신경 세포를 보호하고, 뇌졸중, 외상성 뇌질환, 뇌부종, 뇌신경 변성 질환의 치료, 예방에 관한 유용한 의약품으로서 이용할 수 있는 것이 밝혀졌다.

Claims

하기 화학식 I로 표시되는 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 뇌장해 치료·예방제.

〈화학식 I〉

상기 식중, R¹은 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 7의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬, 탄소수 2 내지 7의 알케닐, 푸란-2-일알킬(단, 알킬 부분의 탄소수는 1 내지 5임), 또는 티오펜-2-일알킬(단, 알킬 부분의 탄소수는 1 내지 5임)를 나타내고,

R²및 R³는 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬옥시, 또는 탄소수 7 내지 13의 아릴카르보닐옥시를 나타내고,

R⁴는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬(단, 1종 이상의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되어 있어도 좋음), 또는 R⁶를 나타내고,

R⁶은 탄소수 1 내지 5의 알카노일, 탄소수 7 내지 13의 아릴카르보닐(단, 1종 이상의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 1 내지 5의 알킬술포닐, 탄소수 6 내지 12의 아릴술포닐(단, 1종 이상의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 7 내지 13의 아랄킬술포닐(단, 1종 이상의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되어 있어도 좋음), 또는 (CH₂)_i-R¹⁶를 나타내고,

R¹⁵는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 아미노, 히드록시, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 이소티오시아네이트, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노를 나타내고,

i는 1 내지 8의 정수를 나타내며,

R¹⁶은 OR⁷, NR⁷R^7', 니트로, 시아노, 이소시아노, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, COOR⁷, CONR⁷R^7', NR⁷CHO, NR⁷(CO)-R⁹, NR⁷(CO)NR⁸R⁹, NR⁷(C=S)NR⁸R⁹, NR⁷(CO)O-R⁹또는 NR⁷(C=S)O-R⁹를 나타내고(여기에서 R⁷, R^7', R⁸은 각각 별개로 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬을 나타냄),

R⁹는 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴(단, 1종 이상의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되어 있어도 좋음), 헤테로 원자수 1 내지 3, 탄소수 3 내지 11의 헤테로아릴(단, 헤테로 원자란 O, N, 또는 S이고, 1종 이상의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되어 있어도 좋음), 탄소수 7 내지 13의 아랄킬(단, 1종 이상의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되어 있어도 좋음), 또는 탄소수 8 내지 15의 아릴알케닐(단, 아릴 부분이 1종 이상의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되어 있어도 좋음)를 나타내고,

m은 0 내지 4의 정수를 나타내며,

R⁵는 벤젠환상의 m개의 치환기이고, 각각 별개로 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시를 나타내거나(단, R⁴가 R⁶인 경우에는 R⁵는 R¹¹를 나타냄), 또는 인접하는 탄소에서 각각 치환된 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하고(단, 남은 0 내지 2개의 R⁵는 별개로 R¹¹를 나타내던가 또는 또다른 한조의 축합환 구조 A를 형성함),

축합환 구조 A는 0 내지 4개의 치환기 R¹⁰으로 치환된 벤조, 인데노, 또는 나프토를 나타내고,

R¹⁰및 R¹¹은 (1) 각각 별개로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 이소티오시아네이트, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬, SR¹², SOR¹², SO₂R¹², (CH₂)_kCO₂R¹², SO₂NR¹³R¹⁴, CONR¹³R¹⁴, (CH₂)_kNR¹³R¹⁴, 또는 (CH₂)_kN(R¹³)COR¹⁴(여기에서, k는 0 내지 5의 정수를 나타내고, R¹²는 탄소수 1 내지 5의 알킬을 나타내며, R¹³및 R¹⁴는 각각 별개로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 4 내지 6의 시클로알킬알킬을 나타냄)를 나타내고(나타내거나) (2) 환축합부를 사이에 두고 인접하는 탄소에서 각각 치환된 R¹⁰과 R¹¹이 함께 R¹⁰-R¹¹을 형성하여 에타노, 프로파노, 또는 o-벤제노 중 어느 하나의 가교 구조를 나타내며,

화학식 I은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.
제1항에 있어서, 화학식 I에서 R⁴가 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 탄소수 7 내지 13의 아랄킬(단, 1종 이상의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되어 있어도 좋음)인 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 뇌장해 치료·예방제.
제1항에 있어서, 화학식 I에서 R⁴가 R⁶인 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 뇌장해 치료·예방제.
제2항에 있어서, 화학식 I에서 R⁵가 각각 별개로 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시인 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 뇌장해 치료·예방제.
제2항에 있어서, 화학식 I에서 m이 2 내지 4의 정수이고, 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며, 남은 0 내지 2개의 R⁵가 별개로 R¹¹를 나타내던가, 또는 또다른 한조의 축합환 구조 A(여기에서, A 및 R¹¹은 제1항에 기재한 정의와 동일함)를 형성하는 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 뇌장해 치료·예방제.
제3항에 있어서, 화학식 I에서 R⁵가 R¹¹이고, R¹¹이 각각 별개로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 이소티오시아네이트, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬, SR¹², SOR¹², SO₂R¹², (CH₂)_kCO₂R¹², SO₂NR¹³R¹⁴, CONR¹³R¹⁴, (CH₂)_kNR¹³R¹⁴, 또는 (CH₂)_kN(R¹³)COR¹⁴(k, R¹², R¹³및 R¹⁴는 제1항에 기재한 정의와 동일함)인 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 뇌장해 치료·예방제.
제3항에 있어서, 화학식 I에서 m이 2 내지 4의 정수이고, 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며, 남은 0 내지 2개의 R⁵가 별개로 R¹¹를 나타내던가 또는 또다른 한조의 축합환 구조 A(여기에서, A 및 R¹¹은 제1항에 기재한 정의와 동일함)를 형성하는 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 뇌장해 치료·예방제.
제5항에 있어서, 화학식 I에서 m이 2 내지 4의 정수이고, 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며, 이 축합환 구조 A가 벤조이고, 남은 0 내지 2개의 R⁵가 R¹¹(여기에서, R¹¹은 제1항에 기재한 정의와 동일함)인 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 뇌장해 치료·예방제.
제5항에 있어서, 화학식 I에서 m이 2 내지 4의 정수이고, 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며, 이 축합환 구조 A가 인데노 또는 나프토이고, 남은 0 내지 2개의 R⁵가 R¹¹(여기에서, R¹¹은 제1항에 기재한 정의와 동일함)인 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 뇌장해 치료·예방제.
제5항에 있어서, 화학식 I에서 m이 4이고, 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며, 남은 2개의 R⁵가 또다른 한조의 축합환 구조 A(여기에서, A는 제1항에 기재한 정의와 동일함)를 형성하는 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 뇌장해 치료·예방제.
제7항에 있어서, 화학식 I에서 m이 2 내지 4의 정수이고, 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며, 이 축합환 구조 A가 벤조이고, 남은 0 내지 2개의 R⁵가 R¹¹(여기에서, R¹¹은 제1항에 기재한 정의와 동일함)인 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 뇌장해 치료·예방제.
제7항에 있어서, 화학식 I에서 m이 2 내지 4의 정수이고, 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며, 이 축합환 구조 A가 인데노 또는 나프토이고 남은 0 내지 2개의 R⁵가 R¹¹(여기에서, R¹¹은 제1항에 기재한 정의와 동일함)인 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 뇌장해 치료·예방제.
제7항에 있어서, 화학식 I에서 m이 4이고, 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며, 남은 2개의 R⁵가 함께 또다른 한조의 축합환 구조 A(여기에서, A는 제1항에 기재한 정의와 동일함)를 형성하는 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 뇌장해 치료·예방제.
제1항에 있어서, 상기 기재된 뇌장해가 뇌졸중, 외상성 뇌질환, 뇌부종, 뇌신경 변성 질환, 허혈 장해 질환, 또는 뇌질환 후유증인 뇌장해 치료·예방제.
제14항에 있어서, 상기 기재된 뇌장해가 뇌졸중인 뇌장해 치료·예방제.
제1항에 있어서, 허혈성, 출혈성, 또는 외상성 뇌장해 및 신경 변성 질환에 있어서 뇌신경 세포의 장해를 억제하는 것을 특징으로 하는 뇌신경 세포 보호제인 뇌장해 치료·예방제.
하기 화학식 II로 표시되는 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염.

〈화학식 II〉

상기 식중, R¹, R², R³, R⁴, R¹⁵, i, R⁶, R¹⁶, R⁷, R^7', R⁸, R⁹, m, R⁵, A, R¹⁰, R¹¹, k, R¹², R¹³및 R¹⁴는 각각 제1항에 기재한 정의와 동일하다 (단, R⁴가 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 탄소수 7 내지 13의 아랄킬인 경우에는 m은 2 내지 4의 정수이고, 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며, 남은 0 내지 2개의 R⁵가 별개로 R¹¹(단, 이 축합환 구조 A가 벤조인 경우에는 1개 이상의 R¹⁰과 1개의 R¹¹이 환축합부를 사이에 두고 인접하는 탄소에서 각각 치환되어 함께 가교 구조 R¹⁰-R¹¹을 형성하여 에타노, 프로파노 또는 o-벤제노 중 어느 하나를 형성하여야 함) 또는 또다른 한조의 축합환 구조 A를 형성하여야 함)이고,

화학식 II는 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다]
제17항에 있어서, 화학식 II에서 R⁴가 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 7 내지 13의 아랄킬(단, 1종 이상의 치환기 R¹⁵에 의해 치환되어 있어도 좋고, R¹⁵는 제1항에 기재한 정의와 동일함)인 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염.
제17항에 있어서, 화학식 II에서 R⁴가 R⁶(여기에서, R⁶은 제1항에 기재한 정의와 동일함)인 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염.
제18항에 있어서, 화학식 II에서 m이 2 내지 4의 정수이고, 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며, 남은 0 내지 2개의 R⁵가 별개로 R¹¹를 나타내던가 또는 또다른 한조의 축합환 구조 A(여기에서, A 및 R¹¹은 제1항에 기재한 정의와 동일함)를 형성하는 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염.
제19항에 있어서, 화학식 II에서 R⁵가 R¹¹이고, R¹¹이 각각 별개로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 이소티오시아네이트, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 탄소수 1 내지 3의 히드록시알킬, SR¹², SOR¹², SO₂R¹², (CH₂)_kCO₂R¹², SO₂NR¹³R¹⁴, CONR¹³R¹⁴, (CH₂)_kNR¹³R¹⁴, 또는 (CH₂)_kN(R¹³)COR¹⁴(k, R¹², R¹³및 R¹⁴는 제1항에 기재한 정의와 동일함)인 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염.
제19항에 있어서, 화학식 II에서 m이 2 내지 4의 정수이고, 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며, 남은 0 내지 2개의 R⁵가 별개로 R¹¹를 나타내던가 또는 또다른 한조의 축합환 구조 A(여기에서, A 및 R¹¹은 제1항에 기재한 정의와 동일함)를 형성하는 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염.
제20항에 있어서, 화학식 II에서 m이 2 내지 4의 정수이고, 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며, 이 축합환 구조 A가 벤조이고 남은 0 내지 2개의 R⁵가 R¹¹(여기에서, R¹¹은 제1항에 기재한 정의와 동일함)인 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염.
제20항에 있어서, 화학식 II에서 m이 2 내지 4의 정수이고, 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며, 이 축합환 구조 A가 인데노 또는 나프토이고 남은 0 내지 2개의 R⁵가 R¹¹(여기에서, R¹¹은 제1항에 기재한 정의와 동일함)인 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염.
제20항에 있어서, 화학식 II에서 m이 4이고 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며 남은 2개의 R⁵가 또다른 한조의 축합환 구조 A(여기에서, A는 제1항에 기재한 정의와 동일함)를 형성하는 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염.
제22항에 있어서, 화학식 II에서 m이 2 내지 4이고 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며, 이 축합환 구조 A가 벤조이고 남은 0 내지 2개의 R⁵가 R¹¹(여기에서, R¹¹은 제1항에 기재한 정의와 동일함)인 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염.
제22항에 있어서, 화학식 II에서 m이 2 내지 4의 정수이고, 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며, 이 축합환 구조 A가 인데노 또는 나프토이고 남은 0 내지 2개의 R⁵가 R¹¹(여기에서, R¹¹은 제1항에 기재한 정의와 동일함)인 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염.
제22항에 있어서, 화학식 II에서 m이 4이고 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며 남은 2개의 R⁵가 또다른 한조의 축합환 구조 A(여기에서, A는 제1항에 기재한 정의와 동일함)를 형성하는 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염.
하기 화학식 II로 표시되는 인돌로모르피난 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 이루어지는 의약.

〈화학식 II〉

상기 식중, R¹, R², R³, R⁴, R¹⁵, i, R⁶, R¹⁶, R⁷, R^7', R⁸, R⁹, m, R⁵, A, R¹⁰, R¹¹, k, R¹², R¹³및 R¹⁴는 각각 제1항에 기재한 정의와 동일하다(단, R⁴가 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 탄소수 7 내지 13의 아랄킬인 경우에는 m은 2 내지 4의 정수이고, 2개의 R⁵가 함께 축합환 구조 A를 형성하며, 남은 0 내지 2개의 R⁵가 별개로 R¹¹(단, 이 축합환 구조 A가 벤조인 경우에는 1개 이상의 R¹⁰과 1개의 R¹¹이 환축합부를 사이에 두고 인접하는 탄소에서 각각 치환되어 함께 가교 구조 R¹⁰-R¹¹을 형성하여 에타노, 프로파노 또는 o-벤제노 중 어느 하나를 형성하여야 함) 또는 또다른 한조의 축합환 구조 A를 형성하여야 함)이고,

화학식 II는 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.