JP5632368B2 - チエニル−およびフラニル−イソキノリノン、ならびにそれらの使用方法 - Google Patents
チエニル−およびフラニル−イソキノリノン、ならびにそれらの使用方法 Download PDFInfo
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Description
Xは、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
Yは、SまたはOであり、
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
R2、R3およびR4は、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、C1〜C6ペルフルオロアルキル、CO2H、OR8、COOR8またはNHR8から独立して選択され、
R5およびR6はそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、上記アルキル、アルケニルならびに上記シクロアルキル基、フェニル基およびベンジル基の環は、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、−CO2H、C1〜C6アルコキシカルボニル、NH2、C1〜C6モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから選択される1個または複数の基で場合によって置換されており、あるいは
R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の3員から12員の単環式(monocylic)または二環式の複素環を形成し、
R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシまたはNO2であり、
R8は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、ここで、上記アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルの環は、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、−CO2H、C1〜C6アルコキシカルボニル、NH2、C1〜C6モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態を対象とする。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式I
(式中、
Xは、C 1 〜C 9 アルキレン、C 2 〜C 9 アルケニレンまたはC 2 〜C 9 アルキニレンであり、
Yは、SまたはOであり、
R 1 は、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、C 1 〜C 6 アルコキシ、CNまたはC 1 〜C 6 ペルフルオロアルキルであり、
R 2 、R 3 およびR 4 は、水素、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、CN、C 1 〜C 6 ペルフルオロアルキル、CO 2 H、OR 8 、COOR 8 またはNHR 8 から独立して選択され、
R 5 およびR 6 はそれぞれ、独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 4 アルケニル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、該アルキル、該アルケニルならびに該シクロアルキル基、該フェニル基および該ベンジル基の環は、ヒドロキシ、C 1 〜C 4 アルコキシ、−CO 2 H、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、NH 2 、C 1 〜C 6 モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される1個または複数の基で場合によって置換されており、あるいは
R 5 およびR 6 は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから独立して選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の3員から12員の単環式または二環式の複素環を形成し、
R 7 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 アルコキシまたはNO 2 であり、
R 8 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニルまたはC 3 〜C 7 シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、該アルケニルおよび該シクロアルキルの環は、ヒドロキシ、C 1 〜C 4 アルコキシ、−CO 2 H、C 1 〜C 6 アルコキシカルボニル、NH 2 、C 1 〜C 6 モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
(項目2)
Xが、C 1 〜C 9 アルキレン、C 2 〜C 9 アルケニレンまたはC 2 〜C 9 アルキニレンであり、
Yが、SまたはOであり、
R 1 が、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、C 1 〜C 6 アルコキシ、CNまたはC 1 〜C 6 ペルフルオロアルキルであり、
R 2 、R 3 およびR 4 が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、C 1 〜C 6 アルコキシ、CNまたはC 1 〜C 6 ペルフルオロアルキルであり、
R 5 およびR 6 がそれぞれ、独立して、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 4 アルケニル、C 3 〜C 7 シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、または
R 5 およびR 6 が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の3員から12員の単環式もしくは二環式の複素環を形成し、
R 7 が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH 2 、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 アルコキシまたはNO 2 である、
項目1に記載の式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
(項目3)
式II
を有する、項目1または項目2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
(項目4)
式III
を有する、項目1または項目2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
(項目5)
式IV
を有する、項目1または項目2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
(項目6)
R 3 がハロゲンまたは水素である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R 3 が水素である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
YがSである、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
YがOである、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R 5 およびR 6 がそれぞれ独立してC 1 〜C 6 アルキルである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R 5 およびR 6 が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である飽和単環式複素環を形成する、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 5 およびR 6 が一緒になって、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンを形成する、項目11に記載の化合物。
(項目13)
XがC 1 〜C 3 アルキレンである、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
XがC 1 〜C 3 アルキレンであり、R 5 およびR 6 がそれぞれ独立してC 1 〜C 6 アルキルである、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
Xがメチルである、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
Xがメチルであり、R 5 およびR 6 がそれぞれ独立してメチルである、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
YがSであり、
XがC 1 〜C 3 アルキレンであり、
R 5 およびR 6 がそれぞれ独立してC 1 〜C 6 アルキルである、
項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
Xがメチルである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
YがOであり、
XがC 1 〜C 3 アルキレンであり、
R 5 およびR 6 がそれぞれ独立してC 1 〜C 6 アルキルである、
項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
Xがメチルである、項目19に記載の化合物。
(項目21)
2−ジメチルアミノメチル−9−メトキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
8−クロロ−2−[(ジメチルアミノ)メチル]チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;または
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−8−メトキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンである、項目1に記載の化合物、またはその薬学的塩もしくは両性イオン形態。
(項目22)
2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンである、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
(項目23)
非晶質2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンである、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
(項目24)
2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン水和物である、項目1に記載の化合物。
(項目25)
2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン一水和物である、項目1に記載の化合物。
(項目26)
約139℃で吸熱を有する2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン一水和物である、項目1に記載の化合物。
(項目27)
2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン無水物である、項目1に記載の化合物。
(項目28)
約210℃および270℃で吸熱を有する2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン無水物である、項目1に記載の化合物。
(項目29)
10.4、10.6、14.5、21.3、26.8および32.1から選択される、CuKα放射線を使用して測定される少なくとも3つの特有な2θ値を含有するX線粉末回折を有する2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンの結晶無水形態を含む、項目1に記載の化合物。
(項目30)
8.3、8.6、11.7、18.4、18.9、19.4、25.7および28.7から選択される、CuKα放射線を使用して測定される少なくとも3つの特有な2θ値を含有するX線粉末回折を有する2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンの結晶一水和物形態を含む、項目1に記載の化合物。
(項目31)
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−7−フルオロ−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンである、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
(項目32)
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−7−フルオロチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−9−フルオロチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;または
2−[(ジメチルアミノ)メチル]フロ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン塩酸塩である、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
(項目33)
9−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−(1,3−チアゾリジン−3−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−{[(1−メチルエチル)アミノ]メチル}チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−[(4−ブロモピペリジン−1−イル)メチル]−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−[(ジベンジルアミノ)メチル]−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4)である、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態。
(項目34)
2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンの両性イオンを含む、項目1に記載の化合物。
(項目35)
約5μmから10μmおよびさらに特に約7μmの平均粒径を持つ2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンの結晶無水形態を含む、項目1に記載の化合物。
(項目36)
約5μmから10μmおよびさらに特に約6μmの平均長さを持つ斜方晶集塊を特徴とする2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンの結晶無水形態を含む、項目1に記載の化合物。
(項目37)
項目1から36のいずれか一項に記載の化合物の医薬有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目38)
被験体におけるポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼを阻害する方法であって、該被験体におけるポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼを阻害するため、項目1から36のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
(項目39)
被験体におけるニューロン細胞死を阻害する方法であって、該被験体におけるニューロン細胞死を阻害するため、項目1から36のいずれか一項に記載の化合物の有効量を該被験体に投与することを含む方法。
(項目40)
被験体における虚血および再灌流による損傷を治療する方法であって、該被験体における虚血および再灌流による損傷を治療するため、項目1から36のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を該被験体に投与することを含む方法。
(項目41)
被験体におけるポリ(ADP−リボース)活性に関連する変性疾患を治療する方法であって、前記被験体における変性疾患を治療するため、項目1から36のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を前記被験体に投与することを含む方法。
(項目42)
被験体におけるポリ(ADP−リボース)活性に関連する炎症を治療する方法であって、該被験体における炎症を治療するため、項目1から36のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を該被験体に投与することを含む方法。
(項目43)
被験体におけるポリ(ADP−リボース)活性に関連する癌を治療する方法であって、該被験体における癌を治療するため、項目1から36のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を該被験体に投与することを含む方法。
(項目44)
被験体におけるポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼの阻害、ニューロン細胞死の阻害、虚血および再灌流による損傷の治療、ポリ(ADP−リボース)活性に関連する変性疾患の治療、ポリ(ADP−リボース)活性に関連する炎症の治療、またはポリ(ADP−リボース)活性に関連する癌の治療に使用するための、項目1から36のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
(項目45)
被験体における虚血および再灌流による損傷の治療、ポリ(ADP−リボース)活性に関連する変性疾患の治療、ポリ(ADP−リボース)活性に関連する炎症の治療、またはポリ(ADP−リボース)活性に関連する癌の治療における、項目1から36のいずれか一項に記載の化合物の使用。
含有する、2個から12個の炭素原子を有する脂肪族直鎖または分枝炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例として、これらに限定されないが、ビニル、プロパ−1−エニル、アルキル、ブタ−1−エニル、ブタ−2−エニル、ブタ−3−エニル、3,3−ジメチルブタ−1−エニルまたは2−メチルビニルが挙げられる。
Xは、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
Yは、SまたはOであり、
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
R2、R3およびR4は、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、C1〜C6ペルフルオロアルキル、CO2H、OR8、COOR8またはNHR8から独立して選択され、
R5およびR6はそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、アルキル、アルケニルならびにシクロアルキル基、フェニル基およびベンジル基の環は、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、−CO2H、C1〜C6アルコキシカルボニル、NH2、C1〜C6モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される1個または複数(例えば1個から3個、1個から2個、または1個)の基で場合によって置換されており、あるいは
R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから独立して選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の3員から12員の単環式または二環式の複素環を形成し、
R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシまたはNO2であり、
R8は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルの環は、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、−CO2H、C1〜C6アルコキシカルボニル、NH2、C1〜C6モノもしくはジアルキルアミノまたはハロゲンから独立して選択される1個または複数(例えば1個から3個、1個から2個、または1個)の基で場合によって置換されている)
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態を対象とする。
R3は、適宜水素またはハロゲンであってよい。特定の実施形態において、R3は水素である。
ル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである。
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
Yが、SまたはOであり、
R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
R2、R3およびR4が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、または
R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素
原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の3員から12員の単環式もしくは二環式の複素環を形成し、
R7が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシまたはNO2である
もの、またはそれらの薬学的に許容される塩の形態が挙げられる。
Xが、C1〜C3アルキレン、C2〜C3アルケニレンまたはC2〜C3アルキニレンであり、
Yが、SまたはOであり、
R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
R2、R3およびR4が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、または
R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の3員から12員の単環式もしくは二環式の複素環を形成し、
R7が水素である
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
R2およびR4が、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
R7が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシまたはNO2であり、
R3が、水素またはハロゲンであり、
YがSであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、またはR5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の3員から12員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4およびR7が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素またはハロゲンであり、
YがOであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、またはR5およびR6
が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の3員から12員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態が挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素であり、
YがSであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、またはR5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の3員から12員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する、
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素であり、
YがOであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、またはR5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の3員から12員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
YがSであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
YがOであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンで
あり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素またはハロゲンであり、
YがSであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素またはハロゲンであり、
YがOであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素であり、
YがSであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素であり、
YがOであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、C1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素またはハロゲンであり、
YがSであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の3員から12員の単環式または二環式の複素環を形成し、特定の態様において、該複素環は、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン
、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンであるものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素またはハロゲンであり、
YがOであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の3員から12員の単環式または二環式の複素環を形成し、特定の態様において、該複素環は、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンであるものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素であり、
YがSであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の3員から12員の単環式または二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。特定の態様において、該複素環は、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンである。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素であり、
YがOであり、
Xが、C1〜C9アルキレン、C2〜C9アルケニレンまたはC2〜C9アルキニレンであり、
R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の3員から12員の単環式または二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。特定の態様において、該複素環は、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンである。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
YがSであり、
XがC1〜C3アルキレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、またはR5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の3員から12員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
YがOであり、
XがC1〜C3アルキレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、またはR5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の3員から12員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素もしくはハロゲンであり、またはR3が水素であり、
YがSであり、
XがC1〜C3アルキレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、またはR5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の3員から12員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素もしくはハロゲンであり、またはR3が水素であり、
YがOであり、
XがC1〜C3アルキレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、またはR5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、該環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の3員から12員の単環式もしくは二環式の複素環を形成する
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素またはハロゲンであり、
YがSであり、
XがC1〜C3アルキレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立してC1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が、水素またはハロゲンであり、
YがOであり、
XがC1〜C3アルキレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立してC1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素であり、
YがSであり、
XがC1〜C3アルキレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立してC1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素であり、
YがOであり、
XがC1〜C3アルキレンであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立してC1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素であり、
YがSであり、
Xがメチルであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立してC1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素であり、
YがOであり、
Xがメチルであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立してC1〜C6アルキルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素であり、
YがSであり、
Xがメチルであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立してメチルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1、R2、R4、R7およびR8が、本明細書において定義した通りであり、
R3が水素であり、
YがOであり、
Xがメチルであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立してメチルである
ものまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、メトキシ、CNまたはCF3であり、
R2が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、メトキシ、CNまたはCF3である
ものがさらに挙げられる。
2−ジメチルアミノメチル−9−メトキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;8−クロロ−2−[(ジメチルアミノ)メチル]チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;2−[(ジメチルアミノ)メチル]−8−メトキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;2−[(ジメチルアミノ)メチル]−7−フルオロ−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;2−[(ジメチルアミノ)メチル]−7−フルオロチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;2−[(ジメチルアミノ)メチル]−9−フルオロチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;2−[(ジメチルアミノ)メチル]フロ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン塩酸塩;9−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;9−ヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;9−ヒドロキシ−2−(1,3−チアゾリジン−3−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;9−ヒドロキシ−2−{[(1−メチルエチル)アミノ]メチル}チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;9−ヒドロキシ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;2−[(4−ブロモピペリジン−1−イル)メチル]−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;2−[(ジベンジルアミノ)メチル]−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;2−{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態が挙げられる。
]イソキノリン−5(4H)−オン、またはこの薬学的に許容される塩もしくは両性イオン形態がさらに挙げられる。
る虚血および再灌流による組織損傷、アポトーシスおよび/または壊死性細胞死の治療のために被験体に投与することができる。脳傷害は、毒性性質(興奮毒および他の化学製品)のもの、(外科を含めて)医原性のもの、およびイオン化放射線によることもあり得る。虚血および再灌流による組織損傷は心筋に影響し、梗塞後、冠動脈バイパス外科手術の間およびその後、移植心臓における灌流の再開時、および実際に外科的理由のため心停止が行われ、血液再灌流が開始される任意の時など、多くの心疾患に存在している恐れもある。腎臓、肝臓、腸および骨格筋系は、虚血および再灌流による損傷を受けやすい。これは、敗血症、内毒素、出血性および圧迫性のショックにおいて生じ得る。それは、絞扼性ヘルニア、腸ループの絞扼、および多発外傷患者における関節の遷延性圧迫後にも生じる。
治療のため、ならびに関節炎、慢性閉塞性肺疾患、軟骨欠損、平滑筋腫、急性骨髄球性白血病、創傷治癒、前立腺癌、グレーブス眼症などの自己免疫性炎症性障害およびそれらの組合せの治療のために被験体に投与することができる。
ン、CH2O、加熱)下でアミン側鎖を添加することにより調製される。
塞性デバイスが、該活性成分を血流中に放出するために使用できる。他の閉塞性デバイスは、文献において公知である。
2−ジメチルアミノメチル−9−メトキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン塩酸塩
l)を、乾燥DMF(1ml)および乾燥MeCN(2ml)の混合物中に溶解し、公知手順(Kinast,G.ら、Angew.Chem.Int.編集Engl.1976年、15巻、239〜240頁。Bohme, HらChem.Ber.1960年、93巻、1305頁)に従って調製されたN,N−
ジメチル(メチレン)塩化アンモニウム(1.2mmol)で処理した。反応混合物を終夜還流させた。形成された固体を次いで濾過し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄することによって、標題化合物(83%の収率)が固体として得られた。
mp264〜265℃。
mp>300℃。
3−(2−メトキシ−フェニル)−チオフェン−2−カルボン酸(6g;25.61mmol)のベンゼン(90mL)懸濁液に、SOCl2(20mL)およびジメチルホルムアミド(DMF)(2滴)を添加した。反応混合物を3時間から4時間加熱還流した。後処理したTLCおよびNMR試料は、反応が完了したことを示した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエン中に戻し、濃縮乾固させることによって、酸塩化物中間体が定量的収率で得られ、IRおよびNMR分光法により立証された。これを次いでテトラヒドロフラン(THF)(90mL)中に溶解し、0℃に冷却した。水(18mL)中のアジ化ナトリウム(2.5g、38.42mmol)の調製溶液を1分かけて添加した。生じた黄褐色の反応混合物を室温に加熱し、1時間撹拌した。後処理したTLC試料は、反応が完了したことを示した。
(M+H)+232;
9−メトキシ−4H−チエノ[2,3−c]イソキノリン−5−オン(12.7g;54.9mmol)およびN,N−ジメチルメチレン塩化アンモニウム(8.53g;91
.14mmol)を、0.5Lの三口丸底瓶フラスコに窒素雰囲気下で入れた。撹拌下にて、DMF(75mL)、続いてアセトニトリル(ACN)(190mL)を添加し、反応混合物を、予熱した油浴(90℃)に入れた。反応は、後処理したNMR試料により示された通り、1.5時間後に完了した。
まだ温かい間に、生成物を濾別し、ACN、t−ブチルメチルエーテル(TBME)で洗浄し、乾燥させることによって、7が(16.8g、94%の収率でオフホワイト固体として)得られた。
(M+H)+289;
撹拌下にて、48%HBr(570mL)の冷たい(−20℃)溶液に、2−ジメチルアミノメチル−9−メトキシ−4H−チエノ[2,3−c]イソキノリン−5−オン(16.8g;51.7mmol)を一度に添加した。漏斗を氷酢酸(60mL)で濯ぎ、生じた暗色の懸濁液を、室温に20分かけて加熱し、次いで、還流して(135℃の浴温)24時間続けた。40℃で、懸濁液は黒色の溶液になった。反応は、後処理したTLC、NMRおよびHPLC試料により示された通り、還流の24時間後に完了した。
(M+H)+275;
窒素雰囲気下での2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシ−4H−チエノ[2,3−c]イソキノリン−5−オン−臭化水素酸塩(7g;22.5mmol)の無水MeOH(300mL)溶液に、HCl(g)を25分かけて穏やかに泡立てた。20分後、一部の固体が沈殿し始めた。HCl(g)の泡立ちを停止させ、懸濁液を室温で終夜撹拌した。撹拌下にて、エーテル(300mL)を20分かけて添加し、生じた塩酸塩を濾過により回収し、エーテル(100mL)で洗浄し、60℃にて真空オーブン内で乾燥させることによって、6.67gが得られた。イオンクロマトグラフィーは1.13当量のHClを示し、NMRは予想生成物と一致した。これと、同様の操作からの2.8gとを合わせ(9.45g)、熱水(70mL)中に溶解した。撹拌下にて、アセトン(800mL)を滴下により40分かけて添加し、濾別し、アセトン(100mL)で洗浄し、60℃にて真空オーブン内で24時間乾燥させることによって、2−ジメチルアミノメチル−9
−ヒドロキシ−4H−チエノ[2,3−c]イソキノリン−5−オン−塩酸塩;7.1g;80%の収率;HPLC:99.25%が得られた。イオンクロマトグラフィーは、0.93当量のHCl、再結晶後に0.93当量に低下したHClの含有量を示した。
(M−H)−273.1;
に従って調製した。
MS(ES+)m/z259(M+H)。
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−7−フルオロチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン塩酸塩
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−7−フルオロチエノ[2,3−c]イソキノリン
−5(4H)−オン塩酸塩
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−9−フルオロチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン塩酸塩
88号の実施例1に従って調製した。
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−9−フルオロチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン塩酸塩
8−クロロ−2−[(ジメチルアミノ)メチル]チエノ[2,3−c]イソキノリン−
5(4H)−オン塩酸塩
1に従って調製した。
8−クロロ−2−[(ジメチルアミノ)メチル]チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン塩酸塩
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−7−フルオロ−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン塩酸塩
89,388号の実施例1に従って調製した。
2−((ジメチルアミノ)メチル)−7−フルオロ−9−メトキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン
2−((ジメチルアミノ)メチル)−7−フルオロ−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン塩酸塩
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−8−メトキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン塩酸塩
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−8−メトキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン塩酸塩
2−[(ジメチルアミノ)メチル]フロ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン塩酸塩
mp216〜218℃。
調製したN,N−ジメチル(メチレン)塩化アンモニウム(1mmol)で処理した。反応混合物を終夜還流し、生じた沈殿物を濾過し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄することによって、標題化合物が得られた。収率:65%。
mp>200℃。
MS(ES+)m/z331(M+H)。
9−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン
9−ヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン
9−ヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン
9−ヒドロキシ−2−(1,3−チアゾリジン−3−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン
9−ヒドロキシ−2−(1,3−チアゾリジン−3−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン
9−ヒドロキシ−2{[(1−メチルエチル)アミノ]メチル}チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン
9−ヒドロキシ−2−{[(1−メチルエチル)アミノ]メチル}チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン
9−ヒドロキシ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン
9−ヒドロキシ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン
2−[(4−ブロモピペリジン−1−イル)メチル]−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン
2−[(4−ブロモピペリジン−1−イル)メチル]−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン
2−[(ジベンジルアミノ)メチル]−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン
2−{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン
2−{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン
ヒトPARP−1酵素活性の機能評価
88%ギ酸、110℃オーブン、Flexstationプレートリーダー。
インビトロ脳曝露研究
1.MDCK透過性アッセイ
多剤耐性−メイディンダービーイヌ腎臓(MDR−MDCK)細胞を、NIH(Bethesda、MD、USA)から得た。細胞を、Costar 3401 Transwell 12ウェル、12mm直径、0.4um孔径プレート(Costar、MA、USA)上で平板培養し、輸送アッセイの前に少なくとも6日間培養した。細胞を、10mMのHEPESおよび15mMのD−グルコースをpH7.4で含有するハンクス平衡塩溶液で慎重に予備洗浄し、該液をアッセイ緩衝液としても使用した。試験化合物は、頂端側(A−B)または側底側(B−A)に0.2mMのルシファーイエロー(頂端側に500μL、側底側に1500μL)を投与した。頂端チャンバーまたは側底チャンバー内の試験化合物は、初濃度が10μMであった。プレートを、37℃にて5%CO2および90%相対湿度で2時間インキュベートした。レシーバー溶液(A−B輸送実験には側底側、B−A輸送実験には頂端側)100マイクロリットルを、試験化合物濃度のLC−MS−MS量子化およびルシファーイエローの蛍光光度計量子化のため96ウェルプレートに移した。結果を表1に示す。
MWCO 3.5 KDの透析膜片を、HPLC水中に20分間、次いで30%エタノール/水中に15分間穏やかに浸漬し、水で濯ぎ、PBSに20分間浸した後使用した。1mMのDMSO原液を調製し、10μLを、990uLの血漿(1血漿:3PBS)または脳均質(1脳:12PBS)に添加した。最終濃度は、1%DMSOの10μM試験化合物であった。透析は、200uLのPBS対試験化合物を有する200uLの希釈血漿または希釈脳ホモジネートで設定した。透析プレートを、37℃、70RPMで5時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、150μLのPBS、50uLの血漿および脳ホモジネート50uLを、透析装置からサンプリングした。試料のそれぞれを、PBS、血漿および脳ホモジネートと対応させることによって、一致マトリックス材料が得られた。冷アセトニトリル300μLを試料に添加することによって、タンパク質および組織を沈殿させた。溶液を遠心分離し、上澄みをLC−MS−MS分析のために移した。各試験化合物に対して四重に行った。Summerfield SG、Read K、Begley DJ、Obradovic T、Hidalgo IJ、Coggon S、LewisAV、Porter RA、Jeffrey P、2007年.Central Nervous System Drug Disposition:TheRelationship between in Situ Brain Permeability and Brain Free Fraction. J Pharmacol Exp Ther 322巻(1):205〜213頁に従ってデータを算定し、表3に示す。
ミクロソーム安定性の分析
アッセイプロトコルは、Summerfield SG、Read K、Begley DJ、ObradovicT、Hidalgo IJ、Coggon S、Lewis AV、Porter RA、Jeffrey P、2007年.Central Nervous System Drug Disposition:The Relationship between in Situ Brain Permeability and Brain Free Fraction. J Pharmacol Exp Ther 322巻(1):205〜213頁;およびLi Di、E. Kerns、S.Li、S. Petusky、「High Throughput Metabolic Stability Assay for InsolubleCompounds」、Int. J. Pharm.、317巻、54〜60頁、2006年に記載されていた。
2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(
4H)−オンの無水および一水和物遊離塩基形態の調製および分析
無水の手順:
1.2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン塩酸塩1gを仕込む。
2.水10mLを仕込む。完全に溶解するまで撹拌する。
3.0.1NのNaOH 32.2μL(1当量)を仕込む。遊離塩基が沈殿する。
4.濾過する。
5.40℃で真空オーブン内にてN2パージ下で乾燥させる。
1.2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン臭化水素酸塩1gを仕込む。
2.水26mLを仕込む。完全に溶解するまで撹拌。
3.0.1NのNaOH 28.1μL(1当量)の仕込み。遊離塩基が沈殿する。
4.濾過する。
5.40℃で真空オーブン内にてN2パージ下で乾燥させる。
分析データ
特定形態の異なる結晶形は、異なるXRPDパターン、それにより異なる結晶格子が表されることによって互いに区別することができる。反射(ピーク)のXRPDパターンは、通常、特定の結晶形の指紋と考えられている。XRPDピークの相対強度は、とりわけ試料調製技術、結晶サイズ分布、使用した様々なフィルター、試料取り付け技術、および用いられる特定の機器に非常に依存して変動し得ることが周知である。一部の例において、機器の型または設定値に依存して、新たなピークが観測される場合があり、または現存のピークが消失する場合がある。本明細書で使用される場合、「ピーク」または「特性ピーク」は、最大ピーク高さ/強度の少なくとも約3%の相対的高さ/強度を有する反射を指す。さらに、機器の変動および他の要因が2θ値に影響を及ぼすことがある。したがって、ここで報告されているものなどのピーク指定は、プラスまたはマイナス約0.2°(2θ)変動することがあり得、本明細書においてXRPDの文脈で実質的に使用される場合の該用語は、上記で述べた変動を包含することを意味する。同様に、DSC、TGAまたは他の熱実験に関連する温度読み取りは、機器、特定の設定値、試料の調製などに依存
して、約+/−3℃変動することがある。すなわち、「実質的に」示されている通りのDSCサーモグラフを有する本明細書で報告されている結晶形は、こうした変動に対応すると理解される。
4H)−オンの結晶無水形態は、図1(ピークデータに関する表5を参照のこと)に実質的に示されている通りのXRPDパターンに従って特徴付けられる。
赤外(IR)スペクトルを示す。IRスペクトル分析を、試料を乳鉢および乳棒で微細に粉砕し、臭化カリウム(KBr)と混合し、液圧プレスを使用してKBrディスクに圧縮する、KBrディスクの試料調製により行った。IRスペクトルは、現在の米国薬局方(USP)で推奨されている通り、少なくとも650cm−1から4000cm−1の波数範囲で4cm−1分解能のFT−IRスペクトル上で測定した。Digilab Excalibur FTS−4000 FT−IR分光計を使用した。Specac Automatic Hydraulic Press(Graseby Specac Limited)と一緒に分光光度法グレードのKBr粉末(Thermo Spectra−Tech)を使用して、KBrディスクを調製した。
2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンのインビボ特性決定および分析
4種の独立した周知の虚血モデルを使用して、インビボ効力の評価を行った。
動物
全研究において、成体雄性Wistarラット(Charles River、Wilmington、MA)290〜310gを使用した。動物手順は動物実験委員会により認可され、国立衛生研究所のガイドラインに従って行った。
ラットに、ノーズコーンを介して70%亜酸化窒素と30%酸素との混合物中の3%イソフルランで麻酔をかけた。加熱ランプを使用して、中核体温を外科手術の間中37℃に保持した。腔内縫合法(Longaら、Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke 20巻:84〜91頁、1989年)を使用して、tMCAOを90分間誘発した。簡潔には、フレームの丸い先端が付いた、ポリ−L−リシン(Belayevら、1996年)でコーティングされた4−0モノフィラメントナイロン縫合糸の18mm長を、外頸動脈に挿入し、内頸動脈中へと進めることによって、MCAの起点を閉塞した。90分後、ラットに再度麻酔をかけ、縫合糸を引き抜き、切り口を閉じた。薬物(試験化合物)またはビヒクルを、3回静脈内ボーラス用量として、3時間おいて、2ml/kgの容量で、脳卒中誘発の4時間後に開始し、脳卒中の誘発後様々な時間間隔で尾静脈中に投与した。(Bedersonら、1986年)により記載されている採点システムを使用し、動物の運動異常に関して試験した。tMCAO誘発の90分後のBedersonスコアの5(最大)を、該試験の包含物に対する判断基準とした。tMCAOの24時間後および48時間後に、運動異常および体重をモニターした。神経異常を盲検法操作者により評価した。ラットをtMCAOの48時間後に堵殺した。偽手術された対照に、MCA枝分かれ部位にモノフィラメントを進めることを除いた同一の外科手技を受けさせた。同じモデルも使用したが、中大脳動脈の閉塞に加えて、両頸動脈が、同じ時間の90分間閉塞した(CCAO)。これは重度一過性MCAOであった。
開頭手術をイソフルラン麻酔下で行った。これに続いて、Chenら(Chenら、1986年)により記載されている通り、MCAの遠位部の電気焼灼、および両頸動脈の90分結紮によって、脳卒中の初期段階中の側副血行を制限した。化合物またはビヒクルを、脳卒中誘発の4時間後に開始して24時間持続する注入として投与した。動物を長期機能回復評価のために保持した。感覚運動および反射の異常を、(Bedersonら、1986年;DeRyckら、1989年)に従って、3日間隔で90日間評価した。各試験には、体位試験、2つの視覚的および2つの触覚的前肢配置試験および後肢配置試験が含まれた。各試験の成績を、最大総合スコアを12とする、0(異常なし)から2(重度の異常)で採点した
。神経学的採点を盲検方式で行った。
局所虚血の重度持続性モデルを使用し、挿入した腔内縫合を除去せず、動物を、梗塞体積測定のために虚血誘発の24時間後に堵殺した。そのモデルに、該化合物を、3回静脈内ボーラスとして、30分後に開始し、3時間間隔で投与した。
屠殺後、脳を摘出し、ラット脳マトリックス(Stoeling、Wood Dale、IL)を使用して前頭極から4mmのところから出発し、2mmの冠状切片を切断した。切片は、2,3,5−トリフェニルテトラゾリウムクロリドの2%溶液中に37℃で10分間浸漬し、次いで保存用の10%中性ホルマリン中に浸漬することにより染色した。MCID画像解析システム(Imaging Research,Inc.Ontario、Canada)を使用して切片のデジタル画像を回収し、梗塞の領域を各スライスに対して決定した。領域の和をそれらの間のmmでの距離で乗ずることにより、全梗塞体積を算出した。
動物の表示数またはインビトロ実験の数に関する値は、平均値±SEMとして表す。平均値間の差異の統計的有意性を、必要に応じて、事後Fisher試験もしくは対照に対するDunnett比較を用いる、またはスチューデントt検定分析を用いる一元配置ANOVAにより算出した。線形混合モデルを使用して、pMCAO後の3週の神経学的機能回復試験中に治療群間の差異を評価した。統計的有意性をp<0.05とした。
に小さい梗塞体積(42%小さい)を有していた。
Claims (40)
- 式I
Xは、メチレンであり、
Yは、SまたはOであり、
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
R2、R3およびR4は、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、C1〜C6ペルフルオロアルキル、CO2H、OR8、COOR8およびNHR8から独立して選択され、
R5およびR6はそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここで、該アルキル、該アルケニルならびに該シクロアルキル基、該フェニル基および該ベンジル基の環は、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、−CO2H、C1〜C6アルコキシカルボニル、NH2、C1〜C6モノもしくはジアルキルアミノおよびハロゲンから独立して選択される1個または複数の基で場合によって置換されており、あるいは
R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから独立して選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和または不飽和の3員から12員の単環式または二環式の複素環を形成し、
R7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシまたはNO2であり、
R8は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、該アルケニルおよび該シクロアルキルの環は、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、−CO2H、C1〜C6アルコキシカルボニル、NH2、C1〜C6モノもしくはジアルキルアミノおよびハロゲンから独立して選択される1個または複数の基で場合によって置換されている)
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Xが、メチレンであり、
Yが、SまたはOであり、
R1が、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
R2、R3およびR4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C6アルコキシ、CNまたはC1〜C6ペルフルオロアルキルであり、
R5およびR6がそれぞれ、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C7シクロアルキル、フェニルもしくはベンジルであり、または
R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OもしくはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である、飽和、部分的不飽和もしくは不飽和の3員から12員の単環式もしくは二環式の複素環を形成し、
R7が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシまたはNO2である、
請求項1に記載の式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R3がハロゲンまたは水素である、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3が水素である、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- YがSである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- YがOである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5およびR6がそれぞれ独立してC1〜C6アルキルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5およびR6が、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個から3個の追加の環ヘテロ原子を場合によって含み、環原子の残りが炭素原子である飽和単環式複素環を形成する、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5およびR6が一緒になって、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ホモピペリジン、アジリジンまたはアゼチジンを形成する、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5およびR6がそれぞれ独立してメチルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- YがSであり、
R5およびR6がそれぞれ独立してC1〜C6アルキルである、
請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - YがOであり、
R5およびR6がそれぞれ独立してC1〜C6アルキルである、
請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 2−ジメチルアミノメチル−9−メトキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
8−クロロ−2−[(ジメチルアミノ)メチル]チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;または
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−8−メトキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 非晶質2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン水和物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン一水和物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 139℃で吸熱を有する2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン一水和物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン無水物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 210℃および270℃で吸熱を有する2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン無水物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、該化合物は、10.4、10.6、14.5、21.3、26.8および32.1から選択される、CuKα放射線を使用して測定される少なくとも3つの特有な2θ値を含有するX線粉末回折を有する2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンの結晶無水形態である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、該化合物は、8.3、8.6、11.7、18.4、18.9、19.4、25.7および28.7から選択される、CuKα放射線を使用して測定される少なくとも3つの特有な2θ値を含有するX線粉末回折を有する2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンの結晶一水和物形態である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 2−[(ジメチルアミノ)メチル]−7−フルオロ−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 2−[(ジメチルアミノ)メチル]−7−フルオロチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−[(ジメチルアミノ)メチル]−9−フルオロチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;または
2−[(ジメチルアミノ)メチル]フロ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン塩酸塩である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 9−ヒドロキシ−2−(モルホリン−4−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−(1,3−チアゾリジン−3−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−{[(1−メチルエチル)アミノ]メチル}チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
9−ヒドロキシ−2−(ピロリジン−1−イルメチル)チエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−[(4−ブロモピペリジン−1−イル)メチル]−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−[(ジベンジルアミノ)メチル]−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オン;
2−{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、該化合物は、5μmから10μmの平均粒径を持つ2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンの結晶無水形態である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記平均粒径は、7μmである、請求項29に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、該化合物は、5μmから10μmの平均長さを持つ斜方晶集塊を特徴とする2−ジメチルアミノメチル−9−ヒドロキシチエノ[2,3−c]イソキノリン−5(4H)−オンの結晶無水形態である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記平均長さは、6μmである、請求項31に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の医薬有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 被験体におけるポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼを阻害するための組成物であって、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物。
- 被験体におけるニューロン細胞死を阻害するための組成物であって、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物。
- 被験体における虚血および再灌流による損傷を治療するための組成物であって、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む組成物。
- 被験体におけるポリ(ADP−リボース)活性に関連する変性疾患を治療するための組成物であって、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容
される塩の治療有効量を含む組成物。 - 被験体におけるポリ(ADP−リボース)活性に関連する炎症を治療するための組成物であって、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む組成物。
- 被験体におけるポリ(ADP−リボース)活性に関連する癌を治療するための組成物であって、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む組成物。
- 被験体におけるポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼの阻害、ニューロン細胞死の阻害、虚血および再灌流による損傷の治療、ポリ(ADP−リボース)活性に関連する変性疾患の治療、ポリ(ADP−リボース)活性に関連する炎症の治療、またはポリ(ADP−リボース)活性に関連する癌の治療に使用するための組成物であって、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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