DE60120746T2

DE60120746T2 - Östrogenrezeptormodulatoren

Info

Publication number: DE60120746T2
Application number: DE60120746T
Authority: DE
Inventors: R. Robert Rahway WILKENING; Jr. Dann Leroy Rahway PARKER; J. Kenneth Rahway WILDONGER; Dongfang Rahway MENG; W. Ronald Rahway RATCLIFFE
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2000-11-27
Filing date: 2001-11-21
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2021-11-22
Also published as: AU2696502A; DE60120746D1; CA2428019C; EP1339683B1; EP1339683A4; ES2265453T3; ATE329904T1; AU2002226965B2; EP1339683A2; WO2002041835A3; JP4119246B2; JP2004523486A; CA2428019A1; WO2002041835A2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Natürlich vorkommende und synthetische Östrogene besitzen einen breiten therapeutischen Nutzen, einschließlich: Linderung von menopausalen Symptomen, Behandlung von Akne, Behandlung von Dysmenorrhoe und dysfunktioneller Gebärmutterblutung, Behandlung von Osteoporose, Behandlung von Hirsutismus, Behandlung von Prostatakrebs, Behandlung von Hitzewallungen und Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Da Östrogen therapeutisch von großem Nutzen ist, bestand ein großes Interesse daran, Verbindungen zu entdecken, die ein östrogenartiges Verhalten in östrogenempfindlichen Geweben nachahmen.
Zum Beispiel wären östrogenartige Verbindungen bei der Behandlung und Prävention von Knochenschwund von Nutzen. Knochenschwund tritt bei einer großen Vielzahl von Subjekten auf, einschließlich postmenopausalen Frauen oder Frauen nach einer Totaloperation, Patienten, die mit Kortikosteroiden behandelt wurden oder derzeit behandelt werden, und Patienten mit Gonadendysgenesie. Die derzeitigen im öffentlichen Interesse stehenden Haupt-Knochenerkrankungen sind Osteoporose, maligne Hyperkalzämie, Osteopenie aufgrund von Knochenmetastasen, periodontale Erkrankung, Hyperparathyroidismus, periartikuläre Erosionen bei rheumatoider Arthritis, Paget-Krankheit, durch Immobilisation hervorgerufene Osteopenie und Glukokortikoid-induzierte Osteoporose. Alle diese Zustände sind durch Knochenschwund gekennzeichnet, welcher von einem Ungleichgewicht zwischen Knochenresorption, d.h. Knochenabbau, und Knochenbildung herrührt, das sich im Verlauf des Lebens mit einer Rate von durchschnittlich etwa 14% pro Jahr fortsetzt. Die Knochen-Turnover-Rate unterscheidet sich jedoch von Ort zu Ort; zum Beispiel ist sie im Trabekelknochen der Wirbel und im Alveolarknochen im Kiefer höher als in den Kortizes der Langknochen. Das Potential für Knochenschwund steht in direkter Beziehung mit dem Turnover und kann sich in den Wirbeln unmittelbar nach der Menopause auf über 5% pro Jahr summieren, ein Zustand, der zu erhöhtem Bruchrisiko führt.
Es gibt in den Vereinigten Staaten derzeit etwa 20 Millionen Personen mit nachweisbaren Wirbelfrakturen aufgrund von Osteoporose. Zusätzlich gibt es etwa 250000 Hüftfrakturen pro Jahr, die der Osteoporose zuzuschreiben sind. Diese klinische Situation ist verbunden mit einer 12%igen Sterberate innerhalb der ersten zwei Jahre, wobei 30% der Patienten nach der Fraktur eine Pflegeheimbetreuung benötigen.
An Osteoporose leiden etwa 20 bis 25 Millionen postmenopausale Frauen alleine in den Vereinigten Staaten. Es wurde theoretisiert, dass die rasche Abnahme von Knochenmasse bei diesen Frauen die Folge des Abklingens der Östrogenproduktion der Ovarien ist. Da Untersuchungen gezeigt haben, dass Östrogen die Verringerung von Knochenmasse aufgrund von Osteoporose verlangsamt, ist die Östrogenersatztherapie eine anerkannte Behandlungsmethode für postmenopausale Osteoporose.
Neben der Knochenmasse scheint Östrogen einen Einfluss auf die Biosynthese von Cholesterin und die kardiovaskuläre Gesundheit zu besitzen. Statistisch ist die Auftretensrate einer Herz-Kreislauf-Erkrankung bei postmenopausalen Frauen und bei Männern in etwa gleich, prämenopausale Frauen haben eine viel geringere Häufigkeit von Herz-Kreislauf-Erkrankungen als Männer. Da postmenopausale Frauen einen Östrogenmangel besitzen, wird angenommen, dass Östrogen eine nützliche Rolle bei der Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen spielt. Der Mechanismus ist bei weitem nicht geklärt, doch gibt es Hinweise darauf, dass Östrogen die Low-Density-Lipid(LDL)-Cholesterin-Rezeptoren in der Leber hochregulieren kann, so dass überschüssiges Cholesterin entfernt wird.
Bei postmenopausalen Frauen, denen eine Östrogenersatztherapie verabreicht wird, kehrt der Lipidspiegel zu Konzentrationen zurück, die mit Spiegeln während des prämenopausalen Zustandes vergleichbar sind. Daher könnte die Östrogenersatztherapie eine wirksame Behandlung für eine solche Erkrankung sein. Die mit der Langzeitanwendung von Östrogen verbundenen Nebenwirkungen schränken jedoch den Gebrauch dieser Alternative ein.
Auch können die Östrogenrezeptorliganden der vorliegenden Erfindung einen Nutzen als Antidepressivum besitzen, insbesondere wenn die Depression von einem Östrogenmangel herrührt.
An Modellen wurde gezeigt, dass Östrogen nützliche Auswirkungen auf die kognitive Funktion besitzt, wie z.B. Angst und Depressionen lindert und Alzheimer-Krankheit behandelt und/oder verhindert. Östrogen wirkt auf das Zentralnervensystem durch Erhöhung der cholinergen Funktion, von Neurotrophin und der Neurotrophinrezeptorexpression. Östrogen steigert auch die glutamerge synaptische Transmission, es ändert die Amyloidvorläuferproteinverarbeitung und sorgt für Neuroprotektion. Deshalb könnten die Östrogenrezeptormodulatoren der vorliegenden Erfindung zur Verbesserung der kognitiven Funktion von Nutzen sein.
Speziell wären Östrogenrezeptor-beta(ERβ)-selektive Agonisten bei der Behandlung von Angst und/oder depressiver Erkrankung entweder als einzelnes Mittel oder in Kombination mit anderen Mitteln von Nutzen. Klinische Untersuchungen haben die Wirksamkeit des natürlichen Östrogens, 17β-Östradiol, bei der Behandlung verschiedener Formen von depressiver Erkrankung gezeigt. Siehe Schmidt PJ, Nieman L, Danaceau MA, Tobin MB, Roca CA, Murphy JH, Rubinow DR. Estrogen replacement in perimenopause-related depression: a preliminary report. Am. J. Obstet Gynecol 183: 414–420, 2000; und Soares CN, Almeida OP, Joffe H, Cohen LS. Efficacy of estradiol for the treatment of depressive disorders in perimenopausal women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry. 58: 537–538; welche hiermit durch Bezugnahme aufgenommen sind. Bethea et al. (Lu NZ, Shlaes TA, Gundlah C, Dziennis SE, Lyle RE, Bethea CL. Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein and serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs. Endocrine 11: 257–267, 1999, das hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist) haben vorgeschlagen, dass die antidepressive Wirkung von Östrogen durch die Regulierung der Serotoninsynthese in den serotoninhaltigen Zellen, die im dorsalen Raphekern konzentriert sind, vermittelt werden kann.
Von einigen Fachleuten wird angenommen, dass die physiologischen Reaktionen auf Östrogen im allgemeinen durch eine Reihe von biochemischen Ereignissen vermittelt werden, welche durch eine selektive hochaffinitive Wechselwirkung zwischen Östrogen und einem Östrogenrezeptor initiiert werden. Es existieren zwei Östrogenrezeptoren, ERα und ERβ, und es findet eine Co-Lokalisierung von ERβ (und nicht ERα) in den serotoninhaltigen Zellen des Raphekerns des Nagers statt. Bei Verwendung von ERβ-selektiven Verbindungen erhöht Östrogen die Transkription des Tryptophanhydroxylasegens (TPH, dem Haupt-Enzym bei der Serotoninsynthese) durch ein ERβ-vermitteltes Ereignis. Potentielle ERβ-selektive Agonisten können in einem Nagermodell für Depression durch Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind, getestet werden, zum Beispiel in einem Test mit erzwungenem Schwimmen. Ähnlich können potentielle ERβ-selektive Agonisten in einem Nagermodell für Angst durch Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind, getestet werden, zum Beispiel in einem Vokalisierungstest mit jungen Meerschweinchen und im Resident-Intruder-Test.
Andere Erkrankungszustände, an denen postmenopausale Frauen leiden, sind u.a. östrogenabhängiger Brustkrebs und Gebärmutterkrebs. Anti-Östrogen-Verbindungen, wie z.B. Tamoxifen, wurden allgemein als Chemotherapie zur Behandlung von Brustkrebspatienten verwendet. Tamoxifen, ein dualer Antagonist und Agonist von Östrogenrezeptoren, ist bei der Behandlung von östrogenabhängigem Brustkrebs von Nutzen. Die Behandlung mit Tamoxifen ist jedoch nicht ideal, da das Agonist-Verhalten von Tamoxifen dessen unerwünschte östrogene Nebenwirkungen erhöht. Zum Beispiel neigen Tamoxifen und andere Verbindungen, die Östrogenrezeptoren agonisieren, dazu, die Krebszellenproduktion in der Gebärmutter zu erhöhen. Eine bessere Therapie für solche Krebsarten wäre eine Anti-Östrogen-Verbindung, die vernachlässigbare oder nichtvorhandene Agonisteigenschaften besitzt.
Obwohl Östrogen zur Behandlung von Pathologien wie Knochenschwund, erhöhte Lipidspiegel und Krebs geeignet sein kann, hat die Östrogen-Langzeitbehandlung eine Reihe von Störungen zur Folge, einschließlich einer Erhöhung des Risikos von Gebärmutter- und Endometriumkarzinomen. Diese und andere Nebenwirkungen der Östrogenersatztherapie sind für viele Frauen nicht zu akzeptieren, wodurch ihre Verwendung eingeschränkt wird.
Alternative Regimes, wie z.B. kombinierte Progestogen- und Östrogen-Dosen, wurden vorgeschlagen, mit dem Versuch, das Krebsrisiko zu verringern. Solche Regimes führen jedoch dazu, dass der Patient eine Abbruchblutung erleidet, was für viele ältere Frauen inakzeptabel ist. Darüber hinaus verringert die Kombination von Östrogen mit Progestogen die nützliche cholesterinsenkende Wirkung der Östrogentherapie. Außerdem sind die Langzeitwirkungen einer Progestogenbehandlung nicht bekannt.
Neben postmenopausalen Frauen können auch Männer, die an Prostatakrebs leiden, von Anti-Östrogen-Verbindungen profitieren. Prostatakrebs ist oftmals auf Endokrin empfindlich; die Androgenstimulation fördert das Tumorwachstum, während die Androgensuppression das Tumorwachstum hemmt. Die Verabreichung von Östrogen hilft bei der Behandlung und Bekämpfung von Prostatakrebs, da die Östrogenverabreichung den Gonadotropinspiegel und folglich die Androgenspiegel senkt.
Es wurde festgestellt, dass zwei Formen des Östrogenrezeptors existieren: ERα und ERβ. Liganden binden unterschiedlich an diese zwei Formen, und jede Form hat eine andere Gewebe spezifität an Bindungsliganden. Daher ist es möglich, Verbindungen zu besitzen, die für ERα oder ERβ selektiv sind und deshalb einem speziellen Liganden ein bestimmtes Maß an Gewebespezifität verleihen.
Benötigt werden Verbindungen, die die gleichen positiven Reaktionen wie die Östrogenersatztherapie erzeugen können, ohne die negativen Nebenwirkungen. Ebenfalls benötigt werden östrogenartige Verbindungen, die selektive Wirkungen auf unterschiedliche Gewebe des Körpers ausüben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Liganden für Östrogenrezeptoren und können als solche zur Behandlung oder Prävention von einer Reihe von mit der Östrogenfunktion verbundenen Zuständen geeignet sein, einschließlich: Knochenschwund, Knochenfrakturen, Osteoporose, Knorpeldegeneration, Endometriose, Uterusfibroiderkrankung, Hitzewallungen, erhöhte LDL-Cholesterinspiegel, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Beeinträchtigung der kognitiven Funktion, zerebrale degenerative Störungen, Restenose, Gynäkomastie, vaskuläre Glattmuskelzellenproliferation, Fettleibigkeit, Inkontinenz, Depression als Folge eines Östrogenmangels und Krebs, insbesondere Brust-, Gebärmutter- und Prostatakrebs.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden chemischen Formel:
wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: O, N-OR^a, N-NR^aR^b und C_1-6-Alkyliden,
wobei die Alkylidengruppe unsubstituiert oder substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, O(C_1-4-Alkyl), NH(C_1-4-Alkyl) oder N(C_1-4-Alkyl)₂,
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N und CR^e,
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N und CR^f,
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl und C_2-6-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen entweder unsubstituiert oder substituiert sind mit einer Gruppe, ausgewählt aus OR^c, SR^c, NR^bR^c, C(=O)R^c, C(=O)CH₂OH, Brom, 1–3 Chlor, 1–5 Fluor oder Phenyl, wobei die Phenylgruppe entweder unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, OH und O(C_1-4-Alkyl),
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Iod, O(C=O)R^c, C(=O)R^c, CO₂R^c, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl und C_2-6-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen entweder unsubstituiert oder substituiert sind mit einer Gruppe, ausgewählt aus OR^c, SR^c, NR^bR^c, C(=O)R^c, C(=O)CH₂OH oder Phenyl, wobei die Phenylgruppe entweder unsub stituiert oder substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, OH und O(C_1-4-Alkyl),
oder R¹ und R², wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, eine Carbonylgruppe bilden,
oder R¹ und R², wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen C_3-7-Cycloalkyl- oder _3-7-Heterocycloalkylring bilden, wobei der Ring entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, OH, O(C_1-4-Alkyl) und Oxo,
oder R¹ und R², wenn zusammengenommen, eine C_1-6-Alkylidengruppe bilden, wobei die Alkylidengruppe entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, O(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂ und Phenyl, wobei die Phenylgruppe entweder unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, OH, O(C_1-4-Alkyl), NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, Halogen, CN, NO₂, CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), C(O)H und C(O)(C_1-4-Alkyl),
R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Nitro, NR^aR^c, OR^a, S(O)R^a, SO₂R^a, SR^a, C(=O)R^a, CO₂R^c, CONR^aR^c, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, 4–7gliedrigem Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen entweder unsubstituiert oder unabhängig substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, OR^a, NR^aR^c, O(C=O)R^a, O(C=O)NR^aR^c, NR^a(C=O)R^c, NR^a(C=O)OR^c, C(=O)R^a, CO₂R^a, CONR^aR^c, CSNR^aR^c, SR^a, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^aR^c, LR^d und MLR^d,
R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Methyl, CF₃, Fluor, Chlor und Brom,
R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C=O)R^a, (C=O)OR^a und SO₂R^a,
R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, O(C_1-6-Alkyl), Azido, Amino, NH(C_1-4-Alkyl) und N(C_1-4-Alkyl)₂,
oder R⁷ und R⁸, wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen 3–5gliedrigen Cycloalkylring bilden,
oder R⁷ und R⁸, wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, eine Carbonylgruppe bilden,
oder R⁷ und R⁸, wenn zusammengenommen, eine C_1-6-Alkylidengruppe bilden, wobei die Alkylidengruppe entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus Cyano, C(=O)H, C(=O)(C_1-4-Alkyl) oder C(=O)OC_1-4-Alkyl,
R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- und Heteroarylalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit einer Gruppe, ausge wählt aus Brom, Iod, OR^b, SR^b, C(=O)R^b, 1–3 Chlor oder 1–5 Fluor,
oder R⁹ und R¹, wenn sie mit den drei dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen 5–6gliedrigen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylring bilden, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1–3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Fluor, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkylidenyl, C_3-6-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylidenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyl- und Phenylalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit einer Gruppe, ausgewählt aus Chlor, Brom, Iod, OR^b, SR^b, C_1-3-Alkyl, C(=O)R^b oder 1–5 Fluor,
oder R⁹ und R⁸, wenn sie mit den zwei dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen Cyclopropylring bilden, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1–2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyl- und Phenylalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit einer Gruppe, ausgewählt aus Chlor, Brom, Iod, OR^b, SR^b, C_1-3-Alkyl, C(=O)R^b oder 1–5 Fluor,
R¹⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl und C_2-10-Alkenyl,
R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl und Phenyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, O(C_1-4-Alkyl), NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, Phenyl oder 1–5 Fluor, und wobei die Phenylgruppen entweder unsubstituiert oder substituiert sein können mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, OH, O(C_1-4-Alkyl), NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, Halogen, CN, NO₂, CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), C(O)H und C(O)(C_1-4-Alkyl),
R^b ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, Benzyl und Phenyl, wobei die Phenylgruppe entweder unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, OH, O(C_1-4-Alkyl), NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, Halogen, CN, NO₂, CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), C(O)H und C(O)(C_1-4-Alkyl),
R^c ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl und Phenyl, wobei die Phenylgruppe entweder unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, OH, O(C_1-4-Alkyl), NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, Halogen, CN, NO₂, CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), C(O)H und C(O)(C_1-4-Alkyl),
oder R^a und R^c, egal ob am selben Atom oder nicht, mit beliebigen gebundenen und dazwischenliegenden Atomen zusammengenommen werden kann, um einen 4–7gliedrigen Ring zu bilden,
R^d ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NR^bR^c, OR^a, CO₂R^a, O(C=O)R^a, CN, NR^c(C=O)R^b, CONR^aR^c, SO₂NR^aR^c und einem 4–7gliedrigen N-Heterocycloalkylring, der gegebenenfalls unterbrochen sein kann durch O, S, NR^c oder C=O,
R^e ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, CF₃, Halogen, O(C_1-4-Alkyl), NH₂, NH(C_1-4-Alkyl) und N(C_1-4-Alkyl)₂,
R^f ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, CF₃, Halogen, O(C_1-4-Alkyl), NO₂, NH₂, NH(C_1-4-Alkyl) und N(C_1-4-Alkyl)₂,
L ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CR^bR^c, C_2-6-Alkylen und C_2-6-Alkenylen, wobei die Alkylen- und Alkenylengruppen gegebenenfalls unterbrochen sein können durch O, S oder NR^c,
M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, NR^c, C=O, O(C=O), (C=O)O, NR^c(C=O) oder (C=O)NR^c,
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Auslösung einer Östrogenrezeptormodulierungswirkung bei einem Säuger, der diese benötigt, durch Verabreichung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Auslösung einer Östrogenrezeptorantagonisierungswirkung bei einem Säuger, der diese benötigt, durch Verabreichung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Auslösung einer Östrogenrezeptoragonisierungswirkung bei einem Säuger, der diese benötigt, durch Verabreichung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Störungen, die mit der Östrogenfunktion verbunden sind, Knochenschwund, Knochenfrakturen, Osteoporose, Knorpeldegeneration, Endometriose, Uterusfibroiderkrankung, Brust-, Gebärmutter- oder Prostatakrebs, Hitzewallungen, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Beeinträchtigung der kognitiven Funktion, zerebrale degenerative Störungen, Restenose, Gynäkomastie, vaskuläre Glattmuskelzellenproliferation, Fettleibigkeit und Inkontinenz bei einem Säuger, der diese benötigt, durch Verabreichung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Verringerung von Knochenschwund, zur Senkung von LDL-Cholesterinspiegeln und zur Herbeiführung einer vasodilatorischen Wirkung bei einem Säuger, der diese benötigt, durch Verabreichung der Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die sich als Östrogenrezeptormodulatoren eignen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind durch die folgende chemische Formel beschrieben:
wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: O, N-OR^a, N-NR^aR^b und C_1-6-Alkyliden,
wobei die Alkylidengruppe unsubstituiert oder substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, O(C_1-4-Alkyl), NH(C_1-4-Alkyl) oder N(C_1-4-Alkyl)₂,
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N und CR^e,
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N und CR^f,
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl und C_2-6-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen entweder unsubstituiert oder substituiert sind mit einer Gruppe, ausgewählt aus OR^c, SR^c, NR^bR^c, C(=O)R^c, C(=O)CH₂OH, Brom, 1–3 Chlor, 1–5 Fluor oder Phenyl, wobei die Phenylgruppe entweder unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, OH und O(C_1-4-Alkyl),
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Iod, O(C=O)R^c, C(=O)R^c, CO₂R^c, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl und C_2-6-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen entweder unsubstituiert oder substituiert sind mit einer Gruppe, ausgewählt aus OR^c, SR^c, NR^bR^c, C(=O)R^c, C(=O)CH₂OH oder Phenyl, wobei die Phenylgruppe entweder unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, OH und O(C_1-4-Alkyl),
oder R¹ und R², wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, eine Carbonylgruppe bilden,
oder R¹ und R², wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen C_3-7-Cycloalkyl- oder _3-7-Heterocycloalkylring bilden, wobei der Ring entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, OH, O(C_1-4-Alkyl) und Oxo,
oder R¹ und R², wenn zusammengenommen, eine C_1-6-Alkylidengruppe bilden, wobei die Alkylidengruppe entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, O(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂ und Phenyl, wobei die Phenylgruppe entweder unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, OH, O(C_1-4-Alkyl), NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, Halogen, CN, NO₂, CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), C(O)H und C(O)(C_1-4-Alkyl),
R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Nitro, NR^aR^c, OR^a, S(O)R^a, SO₂R^a, SR^a, C(=O)R^a, CO₂R^c, CONR^aR^c, C_1-10-Alkyl, C_2-10- Alkenyl, C_2-10-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, 4–7gliedrigem Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen entweder unsubstituiert oder unabhängig substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, OR^a, NR^aR^c, O(C=O)R^a, O(C=O)NR^aR^c, NR^a(C=O)R^c, NR^a(C=O)OR^c, C(=O)R^a, CO₂R^a, CONR^aR^c, CSNR^aR^c, SR^a, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^aR^c, LR^d und MLR^d,
R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Methyl, CF₃, Fluor, Chlor und Brom,
R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C=O)R^a, (C=O)OR^a und SO₂R^a, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, O(C_1-6-Alkyl), Azido, Amino, NH(C_1-4-Alkyl) und N(C_1-4-Alkyl)₂,
oder R⁷ und R⁸, wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen 3–5gliedrigen Cycloalkylring bilden,
oder R⁷ und R⁸, wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, eine Carbonylgruppe bilden,
oder R⁷ und R⁸, wenn zusammengenommen, eine C_1-6-Alkylidengruppe bilden, wobei die Alkylidengruppe entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus Cyano, C(=O)H, C(=O)(C_1-4-Alkyl) oder C(=O)OC_1-4-Alkyl,
R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- und Heteroarylalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit einer Gruppe, ausgewählt aus Brom, Iod, OR^b, SR^b, C(=O)R^b, 1–3 Chlor oder 1–5 Fluor,
oder R⁹ und R¹, wenn sie mit den drei dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen 5–6gliedrigen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylring bilden, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1–3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Fluor, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkylidenyl, C_3-6-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylidenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyl- und Phenylalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit einer Gruppe, ausgewählt aus Chlor, Brom, Iod, OR^b, SR^b, C_1-3-Alkyl, C(=O)R^b oder 1–5 Fluor,
oder R⁹ und R⁸, wenn sie mit den zwei dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen Cyclopropylring bilden, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1–2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyl- und Phenylalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit einer Gruppe, ausgewählt aus Chlor, Brom, Iod, OR^b, SR^b, C_1-3-Alkyl, C(=O)R^b oder 1–5 Fluor,
R¹⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl und C_2-10-Alkenyl,
R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl und Phenyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, O(C_1-4-Alkyl), NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, Phenyl oder 1–5 Fluor, und wobei die Phenylgruppen entweder unsubstituiert oder substituiert sein können mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, OH, O(C_1-4-Alkyl), NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, Halogen, CN, NO₂, CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), C(O)H und C(O)(C_1-4-Alkyl),
R^b ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, Benzyl und Phenyl, wobei die Phenylgruppe entweder unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, OH, O(C_1-4-Alkyl), NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, Halogen, CN, NO₂, CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), C(O)H und C(O)(C_1-4-Alkyl),
R^c ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl und Phenyl, wobei die Phenylgruppe entweder unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, OH, O(C_1-4-Alkyl), NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, Halogen, CN, NO₂, CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), C(O)H und C(O)(C_1-4-Alkyl),
oder R^a und R^c, egal ob am selben Atom oder nicht, mit beliebigen gebundenen und dazwischenliegenden Atomen zusammengenommen werden kann, um einen 4–7gliedrigen Ring zu bilden,
R^d ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NR^bR^c, OR^a, CO₂R^a, O(C=O)R^a, CN, NR^c(C=O)R^b, CONR^aR^c, SO₂NR^aR^c und einem 4–7gliedrigen N-Heterocycloalkylring, der gegebenenfalls unterbrochen sein kann durch O, S, NR^c oder C=O,
R^e ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, CF₃, Halogen, O(C_1-4-Alkyl), NH₂, NH(C_1-4-Alkyl) und N(C_1-4-Alkyl)₂,
R^f ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, CF₃, Halogen, O(C_1-4-Alkyl), NO₂, NH₂, NH(C_1-4-Alkyl) und N(C_1-4-Alkyl)₂,
L ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CR^bR^c, C_2-6-Alkylen und C_2-6-Alkenylen, wobei die Alkylen- und Alkenylengruppen gegebenenfalls unterbrochen sein können durch O, S oder NR^c,
M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, NR^c, C=O, O(C=O), (C=O)O, NR^c(C=O) oder (C=O)NR^c,
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Bei einer Klasse der Erfindung ist X ausgewählt aus O und N-OR^a. Bei einer Unterklasse der Erfindung ist X ausgewählt aus O, N-OH und N-OCH₃. Bei einer weiteren Unterklasse der Erfindung ist X O.
Bei einer Klasse der Erfindung ist Y ausgewählt aus N und CH.
Bei einer Klasse der Erfindung ist Z ausgewählt aus N und CR^f. Bei einer Unterklasse der Erfindung ist Z ausgewählt aus N, CH, CF und CCl. Bei einer weiteren Unterklasse der Erfindung ist Z ausgewählt aus N und CH.
Bei einer Klasse der Erfindung ist R¹ ausgewählt aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl und C_2-6-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen entweder unsubstituiert oder substituiert sind mit einer Gruppe, ausgewählt aus OR^c oder C(=O)R^c. Bei einer Unterklasse der Erfindung ist R¹ ausgewählt aus Wasserstoff und C_1-3-Alkyl.
Bei einer Klasse der Erfindung ist R² ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Iod, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl und C_2-6-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen entweder unsubstituiert oder substituiert sind mit einer Gruppe, ausgewählt aus OR^c oder C(=O)R^c. Bei einer Unterklasse der Erfindung ist R² ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Iod und C_1-3-Alkyl.
Bei einer Klasse der Erfindung ist R³ ausgewählt aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Iod, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen entweder unsubstituiert oder unabhängig substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, OR^a, NR^aR^c, C(=O)R^a, CO₂R^a, CONR^aR^c, SR^a, NR^a(C=O)R^c, LR^d und MLR^d. Bei einer Unterklasse der Erfindung ist R³ ausgewählt aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Iod, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl und Aryl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Arylgruppen entweder unsubstituiert oder unabhängig substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, OR^a, NR^aR^c, LR^d und MLR^d.
Bei einer Klasse der Erfindung ist R⁴ ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Fluor und Chlor. Bei einer Unterklasse der Erfindung ist R⁴ ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl und Fluor.
Bei einer Klasse der Erfindung ist R⁵ ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Fluor und Chlor. Bei einer Unterklasse der Erfindung ist R⁵ ausgewählt aus Wasserstoff und Fluor.
Bei einer Klasse der Erfindung ist R⁶ ausgewählt aus Wasserstoff, (C=O)R^a und C(=O)OR^a. Bei einer Unterklasse der Erfindung ist R⁶ ausgewählt aus Wasserstoff und C(=O)OR^a.
Bei einer Klasse der Erfindung sind R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, oder R⁷ und R⁸, wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, bilden eine Carbonylgruppe. Bei einer Unterklasse der Erfindung sind R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl.
Bei einer Klasse der Erfindung ist R⁹ ausgewählt aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_3-6-Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit einer Gruppe, ausgewählt aus Chlor, OR^b, SR^b oder 1–5 Fluor. Bei einer Unterklasse der Erfindung ist R⁹ ausgewählt aus C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_3-6-Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl.
Bei einer Klasse der Erfindung bilden R⁹ und R¹, wenn sie mit den drei dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen 5–6gliedrigen Cycloalkylring, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer Gruppe, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl und C_3-6-Cycloalkylalkyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit einer Gruppe, ausgewählt aus Chlor, OR^b, SR^b oder 1–5 Fluor.
Bei einer Klasse der Erfindung ist R¹⁰ ausgewählt aus Wasserstoff und C_1-10-Alkyl. Bei einer Unterklasse der Erfindung ist R¹⁰ Wasserstoff.
Eine Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Auslösung einer Östrogenrezeptormodulierungswirkung bei einem Säuger, der diese benötigt, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von irgendwelchen der Verbindungen oder irgendwelchen der obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben sind, an den Säuger.
Eine Klasse der Ausführungsform ist das Verfahren, bei dem die Östrogenrezeptormodulierungswirkung eine Antagonisierungswirkung ist.
Eine Unterklasse der Ausführungsform ist das Verfahren, bei dem der Östrogenrezeptor ein ERα-Rezeptor ist.
Eine zweite Unterklasse der Ausführungsform ist das Verfahren, bei dem der Östrogenrezeptor ein ERβ-Rezeptor ist.
Eine dritte Unterklasse der Ausführungsform ist das Verfahren, bei dem die Östrogenrezeptormodulierungswirkung eine gemischte ERα- und ERβ-Rezeptorantagonisierungswirkung ist.
Eine zweite Klasse der Ausführungsform ist das Verfahren, bei dem die Östrogenrezeptormodulierungswirkung eine Agonisierungswirkung ist.
Eine Unterklasse der Ausführungsform ist das Verfahren, bei dem der Östrogenrezeptor ein ERα-Rezeptor ist.
Eine zweite Unterklasse der Ausführungsform ist das Verfahren, bei dem der Östrogenrezeptor ein ERβ-Rezeptor ist.
Eine dritte Unterklasse der Ausführungsform ist das Verfahren, bei dem die Östrogenrezeptormodulierungswirkung eine gemischte ERα- und ERβ-Rezeptoragonisierungswirkung ist.
Eine dritte Klasse der Ausführungsform ist das Verfahren, bei dem die ERα-Rezeptormodulierungswirkung eine Agonisierungs- und Antagonisierungswirkung ist.
Eine vierte Klasse der Ausführungsform ist das Verfahren, bei dem die ERβ-Rezeptormodulierungswirkung eine Agonisierungs- und Antagonisierungswirkung ist.
Eine fünfte Klasse der Ausführungsform ist das Verfahren, bei dem die Östrogenrezeptormodulierungswirkung eine gemischte ERα- und ERβ-Rezeptoragonisierungs- und -antagonisierungswirkung ist.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Hitzewallungen bei einem Säuger, der diese benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von irgendwelchen der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben sind, an den Säuger.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Angst bei einem Säuger, der diese benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von irgendwelchen der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben sind, an den Säuger.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Depressionen bei einem Säuger, der diese benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von irgendwelchen der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben sind, an den Säuger.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Angst bei einem Säuger, der diese benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Östrogenrezeptor-beta-selektiven Agonisten an den Säuger.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Depression bei einem Säuger, der diese benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Östrogenrezeptor-beta-selektiven Agonisten an den Säuger.
Beispielhaft für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die irgendwelche der oben beschriebenen Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Ebenfalls beispielhaft für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die durch Kombination von irgendwelchen der oben beschriebenen Verbindungen und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hergestellt wird. Eine Veranschaulichung der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Kombination von irgendwelchen der oben beschriebenen Verbindungen und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Ebenfalls beispielhaft für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Östrogenrezeptor-beta-selektiven Agonisten und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Ebenfalls beispielhaft für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die durch Kombination eines Östrogenrezeptor-beta-selektiven Agonisten und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers hergestellt wird. Eine Veranschaulichung der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Kombination eines Östrogenrezeptor-beta-selektiven Agonisten und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers umfasst.
Ferner beispielhaft für die Erfindung ist die Verwendung von irgendwelchen der oben beschriebenen Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Osteoporose bei einem Säuger, der diese benötigt. Weiter beispielhaft für die Erfindung ist die Verwendung von irgendwelchen der oben beschriebenen Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von: Knochenschwund, Knochenresorption, Knochenfrakturen, Knorpeldegeneration, Endometriose, Uterusfibroiderkrankung, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, Prostatakrebs, Hitzewallungen, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Beeinträchtigung der kognitiven Funktion, zerebrale degenerative Störungen, postmenopausale Depression, Postpartum-Depression, Verlust des verbalen Gedächtnisses bei ovarektomierten Frauen, Alzheimer-Krankheit, Angst, Restenose, vaskuläre Glattmuskelzellenproliferation, Inkontinenz und/oder Störungen in Verbindung mit der Östrogenfunktion.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Kombinationen von irgendwelchen der Verbindungen oder irgendwelchen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben wurden, mit einem oder mehreren Mitteln, die sich zur Prävention oder Behandlung von Osteoporose eignen. Zum Beispiel können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam in Kombination mit wirksamen Mengen anderer Mittel, wie z.B. organischem Bisphosphonat oder einem Kathepsin-K-Inhibitor, verabreicht werden. Nichtlimitierende Beispiele für die organischen Bisphosphonate sind u.a. Alendronat, Clodronat, Etidronat, Ibandronat, Incadronat, Minodronat, Neridronat, Risedronat, Piridronat, Pamidronat, Tiludronat, Zoledronat, pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester davon und Mischungen davon. Bevorzugte organische Bisphosphonate sind u.a. Alendronat und pharmazeutisch annehmbare Salze und Mischungen davon. Ganz besonders bevorzugt ist Alendronat-Mononatrium-Trihydrat.
Die genaue Dosis des Bisphosphonats wird mit dem Dosierungsplan, der oralen Wirksamkeit des speziellen gewählten Bisphosphonats, dem Alter, der Größe, dem Geschlecht und dem Zustand des Säugers oder Menschen, der Eigenschaft und Schwere der zu behandelnden Störung und mit anderen relevanten medizinischen und physikalischen Faktoren variieren. Daher kann eine genaue pharmazeutisch wirksame Menge nicht im Voraus angegeben werden und kann leicht vom Pfleger oder Kliniker ermittelt werden. Geeigneten Mengen können durch Routineversuche aus Tiermodellen und klinischen Studien an Menschen ermittelt werden. Im allgemeinen wird eine geeignete Menge an Bisphosphonat so gewählt, dass eine die Knochenresorption inhibierende Wirkung erzielt wird, d.h., eine die Knochenresorption inhibierende Menge des Bisphosphonats wird verabreicht. Für Menschen beträgt eine wirksame orale Bisphosphonatdosis typischerweise etwa 1,5 bis etwa 6000 μg/kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 10 bis etwa 2000 μg/kg Körpergewicht.
Für orale, für Menschen bestimmte Zusammensetzungen, die Alendronat enthalten, pharmazeutisch annehmbare Salze davon oder pharmazeutisch annehmbare Derivate davon, enthält eine Einheitsdosis typischerweise etwa 8,75 mg, bis etwa 140 mg der Alendronatverbindung auf der Basis der wirksamen Alendronsäure, d.h. auf der Basis der entsprechenden Säure.
Zur medizinischen Verwendung sind die Salze der Verbindungen dieser Erfindung nichttoxische "pharmazeutisch annehmbare Salze". Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze können jedoch auch andere Salze geeignet sein. Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine basische Gruppe enthalten, sind Salze, die von der Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfasst sind, nichttoxische Salze, die im allgemeinen durch Umsetzung der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure hergestellt werden. Repräsentative Salze sind u.a. die folgenden: Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Hydrogencarbonat, Hydrogensulfat, Hydrogentartrat, Borat, Bromid, Calcium, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucaminammoniumsalz, Oleat, Oxalat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Sulfat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid und Valerat. Wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, können darüber hinaus geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon u.a. Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze, und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z.B. quaternäre Ammoniumsalze, sein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Chiralitätszentren besitzen und als Racemate, racemische Mischungen, diastereomere Mischungen und als einzelne Diastereomere oder Enantiomere auftreten, wobei alle isomeren Formen von der vorliegenden Erfindung umfasst sind. Daher sind, wenn eine Verbindung chiral ist, die getrennten Enantiomere, die im wesentlichen frei voneinander sind, vom Umfang der Erfindung umfasst; ferner umfasst sind alle Mischungen aus den beiden Enantiomeren. Ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst sind Polymorphe, Hydrate und Solvate der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind Prodrugs der Verbindungen dieser Erfindung. Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen dieser Erfindung sein, welche leicht in vivo in die benötigte Verbindung umgewandelt werden können. Daher soll bei den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung die Bezeichnung "Verabreichen" die Behandlung der verschiedenen beschriebenen Zustände mit der speziellen offenbarten Verbindung oder mit einer Verbindung, die nicht speziell offenbart ist, die sich aber nach der Verabreichung an den Patienten in vivo in die angegebene Verbindung umwandelt, umfassen. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrug-Derivate sind zum Beispiel in "Design of Prodrugs", Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben, das hierin in seiner Gesamtheit durch Bezugnahme umfasst ist. Metaboliten dieser Verbindungen sind u.a. wirksame Spezies, die bei der Einführung der Verbindungen dieser Erfindung in das biologische Milieu erzeugt werden.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" soll die Menge eines Arzneistoffs oder eines pharmazeutischen Mittels bedeuten, welche die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems, Tieres oder Menschen, die von einem Forscher oder Kliniker erwünscht wird, hervorruft.
Die Bezeichnung "Knochenresorption", wie sie hier verwendet wird, bedeutet das Verfahren, durch das Osteoklasten Knochen abbauen.
Die Bezeichnung "Alkyl" soll eine substituierende monovalente Gruppe bedeuten, die durch konzeptionelle Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem gerad- oder verzweigtkettigen acyclischen gesättigten Kohlenwasserstoff hergeleitet ist (d.h. -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃ usw.).
Die Bezeichnung "Alkenyl" soll eine substituierende monovalente Gruppe bedeuten, die durch konzeptionelle Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem gerad- oder verzweigtkettigen acyclischen ungesättigten Kohlenwasserstoff, der wenigstens eine Doppelbindung enthält, hergeleitet ist (d.h. -CH=CH₂, -CH₂CH=CH₂, -CH=CHCH₃, -CH₂CH=C(CH₃)₂ usw.).
Die Bezeichnung "Alkinyl" soll eine substituierende monovalente Gruppe bedeuten, die durch konzeptionelle Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem gerad- oder verzweigtkettigen acyclischen ungesättigten Kohlenwasserstoff, der wenigstens eine Dreifachbindung enthält, hergeleitet ist (d.h. -C≡CH, -CH₂C≡CH, -C≡CCH₃, -CH₂C≡CCH₂(CH₃)₂ usw.).
Die Bezeichnung "Alkylen" soll eine substituierende bivalente Gruppe bedeuten, die aus einem gerad- oder verzweigtkettigen acyclischen gesättigten Kohlenwasserstoff durch konzeptionelle Entfernung von zwei Wasserstoffatomen von verschiedenen Kohlenstoffatomen hergeleitet ist (d.h. -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂- usw.).
Die Bezeichnung "Alkyliden" soll eine substituierende bivalente Gruppe bedeuten, die aus einem gerad- oder verzweigtkettigen acyclischen gesättigtem Kohlenwasserstoff durch konzeptionelle Entfernung von zwei Wasserstoffatomen vom selben Kohlenstoffatom hergeleitet ist (d.h. =CH₂, =CHCH₃, =C(CH₃)₂ usw.).
Die Bezeichnung "Alkenylen" soll eine substituierende bivalente Gruppe bedeuten, die aus einem gerad- oder verzweigtkettigen acyclischen ungesättigten Kohlenwasserstoff durch konzeptionelle Entfernung von zwei Wasserstoffatomen von verschiedenen Kohlenstoffatomen hergeleitet ist (d.h. -CH=CH-, -CH₂CH=CH-, CH₂CH=CHCH₂-, -C(CH₃)=C(CH₃)- usw.).
Die Bezeichnung "Cycloalkyl" soll eine substituierende monovalente Gruppe bedeuten, die durch konzeptionelle Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem gesättigten monocyclischen Kohlenwasserstoff hergeleitet ist (d.h. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl).
Die Bezeichnung "Cycloalkenyl" soll eine substituierende monovalente Gruppe bedeuten, die durch konzeptionelle Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem ungesättigten monocyclischen Kohlenwasserstoff, der eine Doppelbindung enthält, hergeleitet ist (d.h. Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl).
Die Bezeichnung "Heterocycloalkyl" soll eine substituierende monovalente Gruppe bedeuten, die durch konzeptionelle Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem Heterocycloalkan hergeleitet ist, wobei das Heterocycloalkan hergeleitet ist von dem entsprechenden gesättigten monocyclischen Kohlenwasserstoff durch Austausch von einem oder zwei Kohlenstoffatomen durch Atome, ausgewählt aus N, O oder S. Beispiele für Heterocycloalkylgruppen sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Oxiranyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl. Heterocycloalkylsubstituenten können an ein Kohlenstoffatom gebunden sein. Wenn der Substituent ein stickstoffhaltiger Heterocycloalkylsubstituent ist, kann er an das Stickstoffatom gebunden sein.
Die Bezeichnung "Aryl", so wie sie hier verwendet wird, bedeutet eine substituierende monovalente Gruppe, die durch konzeptionelle Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoff hergeleitet ist. Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, Indenyl und Naphthyl.
Die Bezeichnung "Heteroaryl", so wie sie hier verwendet wird, bedeutet eine substituierende monovalente Gruppe, die durch die konzeptionelle Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Ringsystem, das 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, besitzt, hergeleitet ist. Beispiele für Heteroarylgruppen sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Indolyl und Purinyl. Heteroarylsubstituenten können an einem Kohlenstoffatom oder durch das Heteroatom gebunden sein.
Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkyliden-, Alkenylen-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen durch Austausch von einem oder mehreren Wasserstoffatomen durch alternative Nicht- Wasserstoff-Gruppen weiter substituiert sein. Diese sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Amino, Carboxy, Cyano und Carbamoyl.
Immer wenn die Bezeichnung "Alkyl" oder "Aryl" oder ihre voranstehenden Wortstämme in einem Namen eines Substituenten erscheinen (z.B. Aryl-C_1-8-alkyl), soll dies so interpretiert werden, dass die oben angegebenen Einschränkungen für "Alkyl" und "Aryl" umfasst sind. Die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen (z.B. C_1-10) soll sich unabhängig auf die Anzahl an Kohlenstoffatomen in einem Alkyl- oder cyclischen Alkylrest oder auf den Alkylteil eines größeren Substituenten, bei dem Alkyl als dessen voranstehender Wortstamm vorkommt, beziehen.
Die Bezeichnungen "Arylalkyl" und "Alkylaryl" enthalten einen Alkylteil, wobei Alkyl wie oben definiert ist, und enthalten einen Arylteil, wobei Aryl wie oben definiert ist. Beispiele für Arylalkyl sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Benzyl, Fluorbenzyl, Chlorbenzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Fluorphenylethyl und Chlorphenylethyl. Beispiele für Alkylaryl sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Toluyl, Ethylphenyl und Propylphenyl.
Die Bezeichnung "Heteroarylalkyl", so wie sie hier verwendet wird, soll ein System bedeuten, das einen Heteroarylteil enthält, wobei Heteroaryl wie oben definiert ist, und einen Alkylteil enthält. Beispiele für Heteroarylalkyl sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Thienylmethyl, Thienylethyl, Thienylpropyl, Pyridylmethyl, Pyridylethyl und Imidazolylmethyl.
Die Bezeichnung "Cycloalkylalkyl", so wie sie hier verwendet wird, soll ein System bedeuten, das einen 3- bis 8gliedrigen vollständig gesättigten cyclischen Ringteil enthält und auch einen Alkylteil enthält, wobei Cycloalkyl und Alkyl wie oben definiert sind.
Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3–6gliedrigen Ring bilden.
Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können R^a und R^b zusammen mit irgendwelchen Atomen, an die sie geknüpft sein können oder die dazwischen liegen, ein 4–6gliedriges Ringsystem bilden.
Die Bezeichnung "Halogen" soll Iod, Brom, Chlor und Fluor umfassen.
Die Bezeichnung "Oxy" bedeutet ein Sauerstoff(O)-Atom. Die Bezeichnung "Thio" bedeutet ein Schwefel(S)-Atom. Die Bezeichnung "Oxo" bedeutet =O. Die Bezeichnung "Oximino" bedeutet die =N-O-Gruppe.
Die Bezeichnung "substituiert" soll als mehrere Substitutionsgrade durch einen genannten Substituenten enthaltend aufgefasst werden. Wenn mehrere Substituentenreste offenbart oder beansprucht sind, kann die substituierte Verbindung unabhängig substituiert sein durch einen oder mehrere der offenbarten oder beanspruchten Substituentenreste, einzeln oder mehrfach. Mit unabhängig substituiert ist gemeint, dass die (zwei oder mehreren) Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Bei der innerhalb dieser gesamten Offenbarung verwendeten Standard-Nomenklatur wird der endständige Teil der genannten Seitenkette zuerst beschrieben, gefolgt von der benachbarten Funktionalität hin zum Verknüpfungspunkt. Zum Beispiel ist ein C_1-5-Alkylcarbonylamino-C_1-6-alkyl-Substituent gleichbedeutend mit
Bei der Auswahl der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird der Durchschnittsfachmann erkennen, dass die verschiedenen Substituenten, d.h. R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, LR^d und MLYR^d, im Einklang mit den gut bekannten Prinzipien der chemischen Strukturverbindungsfähigkeit.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen typischerweise eine submikromolare Affinität für die Östrogenrezeptoren alpha und/oder beta auf. Die Verbindungen dieser Erfindung sind daher zur Behandlung von Säugern, die an Störungen leiden, welche mit der Östrogenfunktion zusammenhängen, geeignet. Pharmakologisch wirksame Mengen der Verbindung, einschließlich der pharmazeutisch wirksamen Salze davon, werden dem Säuger verabreicht, um Störungen zu behandeln, die mit der Östrogenfunktion zusammenhängen, wie z.B. Knochenschwund, Hitzewallungen und Herz-Kreislauf-Erkrankung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in racemischer Form oder als einzelne Enantiomere erhältlich. Der Einfachheit halber werden einige Strukturen graphisch als ein einzelnes Enantiomer dargestellt, sofern nichts anderes angegeben ist, soll dieses jedoch sowohl racemische als auch enantiomere Formen umfassen.
Allgemein ist es bevorzugt, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als enantiomerenreine Formulierungen zu verabreichen, da die meiste oder die gesamte erwünschte biologische Wirkung von einem einzelnen Enantiomer ausgeht. Racemische Mischungen können durch eine Reihe von herkömmlichen Verfahren in ihre einzelnen Enantiomere aufgetrennt werden. Diese sind u.a. chirale Chromatographie, Derivatisierung mit einem chiralen Hilfsstoff, gefolgt von der Trennung durch Chromatographie oder Kristallisation, und fraktionierte Kristallisation diastereomerer Salze.
Wenn der kondensierte fünfgliedrige Ring zwei oder drei Stickstoffatome enthält, sind Tautomere (R⁶ ist Wasserstoff) und Stellungsisomere (R⁶ ist eine Nicht-Wasserstoff-Gruppe) möglich. Diese Isomere, wie sie nachstehend gezeigt sind, sollen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit anderen Mitteln, die sich zur Behandlung von östrogenvermittelten Zuständen eignen, verwendet werden. Die einzelnen Komponenten solcher Kombinationen können getrennt zu verschiedenen Zeiten während des Verlaufs der Therapie oder gleichzeitig in Teil- oder Einzelkombinationsformen verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung soll daher so verstanden werden, dass sie alle solchen Regimes mit gleichzeitiger oder abwechselnder Behandlung umfassen soll, und die Bezeichnung "Verabreichen" soll dementsprechend interpretiert werden. Man wird verstehen, dass der Umfang der Kombinationen der Verbindungen dieser Erfindung mit anderen Mitteln, die sich zur Behandlung von östrogenvermittelten Zuständen eignen, im Prinzip jede beliebige Kombination mit irgendeiner pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von Störungen, welche die Östrogenfunktion betreffen, geeignet sind, umfasst.
So wie hier verwendet, soll die Bezeichnung "Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen enthält, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt durch Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen entsteht.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in oralen Dosisformen wie Tabletten, Kapseln (jeweils einschließlich Formulierungen mit verzögerter oder zeitlich festgelegter Freisetzung), Pillen, Pulver, Körnchen, Elixiere, Tinkturen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen verabreicht werden. Genauso können sie auch in intravenöser (Bolus oder Infusion), intraperitonealer, topischer (z.B. Augentropfen), subkutaner, intramuskulärer oder transdermaler (z.B. Pflaster) Form verabreicht werden, wobei alle Anwendungsformen den Durchschnittsfachleuten auf den pharmazeutischen Gebieten gut bekannt sind.
Das Dosisregime, das die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einsetzt, wird gemäß einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich Typ, Spezies, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustandes, des Verabreichungsweges, der Nieren- und Leberfunktion des Patienten und der verwendeten speziellen Verbindung oder des verwendeten speziellen Salzes davon. Ein Arzt, Tierarzt oder Kliniker mit durchschnittlichen fachlichen Fähigkeiten kann leicht die wirksame Menge des Arzneistoffes, die benötigt wird, um das Fortschreiten des Zustandes zu verhindern, zu bekämpfen oder aufzuhalten, ermitteln und verschreiben.
Orale Dosen der vorliegenden Erfindung werden, wenn sie für die angegebenen Wirkungen verwendet werden, zwischen etwa 0,01 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg/Tag und besonders bevorzugt 0,1 bis 5,0 mg/kg/Tag liegen. Zur oralen Verabreichung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in der Form von Tabletten mit 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 und 500 Milligramm des Wirkstoffs zur symptomatischen Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten bereitgestellt. Ein Medikament enthält typischerweise etwa 0,01 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 100 mg Wirkstoff. Intravenös werden die bevorzugtesten Dosen von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg/Minute während einer Infusion mit konstanter Rate reichen. Vorteilhafterweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden, oder die gesamte Tagesdosis kann in geteilten Dosen zwei-, drei- oder viermal am Tag verabreicht werden. Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ferner in intranasaler Form durch topische Verwendung geeigneter Intranasal vehikel oder auf transdermalen Wegen verabreicht werden, wobei jene Formen transdermaler Hautpflaster verwendet werden, die den Durchschnittsfachleuten gut bekannt sind. Zur Verabreichung in der Form eines transdermalen Abgabesystems wird die Dosisverabreichung während des Dosisregimes natürlich kontinuierlich anstatt intermittierend sein.
Bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung können die hier im Detail beschriebenen Verbindungen den Wirkstoff bilden und werden typischerweise mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern (hierin gemeinsam als "Träger"-Materialen bezeichnet) vermischt verabreicht, welche im Hinblick auf die vorgesehene Verabreichungsform, d.h. Oraltabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe und dergleichen, und in Übereinstimmung mit herkömmlichen pharmazeutischen Praktiken geeignet ausgewählt werden.
Zum Beispiel kann zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die wirksame Arzneistoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie z.B. Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit, Sorbit und dergleichen, kombiniert werden; zur oralen Verabreichung in flüssiger Form können die oralen Arzneistoffkomponenten mit einem beliebigen oralen nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen, kombiniert werden. Darüber hinaus können, falls erwünscht oder notwendig, auch geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Farbmittel in die Mischung eingebracht werden. Geeignete Bindemittel sind u.a. Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder beta-Lactose, Maissüßmittel, natürliche und synthetische Gummen, wie z.B. Akazien-, Tragantgummi oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen. Gleitmittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden, sind u.a. Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Sprengmittel sind u.a., ohne Beschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposomabgabesystemen, wie z.B. kleinen einlamellaren Vesikeln, großen einlamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Verwendung monoklonaler Antikörper als einzelne Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind, zugeführt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als auf ein Ziel ausrichtbare Arzneistoffträger gekoppelt sein. Solche Polymere können u.a. Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder mit Palmitoylresten substituiertes Polyethylenoxidpolylysin sein. Darüber hinaus können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse biologisch abbaubarer Polymere gekoppelt sein, die geeignet sind, eine gesteuerte Arzneistoffabgabe zu erzielen, zum Beispiel Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Copolymere aus Polymilch- und Polyglycolsäure, Polyepsilon-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den Verfahren der folgenden Schemata und Beispiele unter Verwendung geeigneter Materialien hergestellt werden und werden durch die folgenden speziellen Beispiele weiter veranschaulicht. Die in den Beispielen veranschaulichten Verbindungen sollen jedoch nicht so aufgefasst werden, dass sie die einzige Gattung bilden, die als die Erfindung betrachtet wird. Die folgenden Beispiele veranschaulichen weitere Details zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Fachleute werden sofort verstehen, dass bekannte Variationen der Bedingungen und Verfahren der folgenden präparativen Verfahren eingesetzt werden können, um diese Verbindungen herzustellen. Alle Temperaturen sind Grad Celsius, sofern nichts anderes angegeben ist.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden gemäß den in den Schemata I–XIII skizzierten allgemeinen Verfahren hergestellt. In diesen Schemata bedeutet R^I einen oder zwei der Reste R⁴ und R⁵ oder Vorläufer davon; CHR^IIR^III und CR^III=CR^IIaR^IIb bedeuten Nicht-Wasserstoff-Werte von R⁹ oder Vorläufer davon; R^IV bedeutet R³ oder einen Vorläufer davon; R^IVa und R^IVb bedeuten Nicht-Wasserstoff-Werte von R³ oder Vorläufer davon; R^Va, R^Vb und CH(OH)R^Vc bedeuten Nicht-Wasserstoff-Werte von R¹ und R² oder Vorläufer davon; R^VIa, R^VIb und R^VIc bedeuten Nicht-Wasserstoff-Werte von R⁷ und R⁸ oder Vorläufer davon; R^VII bedeutet OR^a und NR^aR^b; R^VIII bedeutet Wasserstoff oder eine C_1-5-Alkylgruppe; R^O bedeutet eine Acylgruppe, wie z.B. Acetyl oder dergleichen; und R^P bedeutet eine N-Schutzgruppe für eine Indol-, Indazol-, Benzimidazol- oder Benzotriazolgruppe. Andere R-Gruppen sind in den Schemata definiert, in denen sie auftreten.
Die hierin beschriebenen vier Klassen von tetracyclischen Verbindungen werden aus 5-(Acylamino)-1-indanon-Zwischenprodukten, die entweder bekannte Verbindungen sind oder durch die in den Schemata I und II skizzierten Verfahren hergestellt werden, hergestellt. Ein Beispiel für ein besonders geeignetes und bekanntes Indanon dieses Typs ist 5-(Acetylamino)-1-indanon.
In Schritt 1 von Schema I reagiert ein (Acylamino)benzol (1) mit einer Säurehalogenid-Lewssäure-Kombination, um das Keton (2) zu ergeben. Die Kondensation von (2) mit einem Aldehyd oder Aldehydsurrogat (Schritt 2) ergibt das Enon (3), das in Gegenwart einer Säure cyclisiert wird (Schritt 3), um das Indanon (4) zu ergeben. Alternativ wird eine 3-Nitrobenzoesäure des Typs (5a) in mehreren Schritten in eine 3-[3-(Acylamino)phenyl]propionsäure (6) umgewandelt, die eine Lewissäure-vermittelte Cyclisierung zum Indanon (7) eingeht (Schritt 4). Bei noch einem weiteren Verfahren wird eine 4-(Acylamino)benzoesäure (5b) oder deren entsprechendes Methylketon in einer Reihe von Schritten, analog zur Herstellung von (4) aus (2), in das Indanon (7) umgewandelt. Die Indanone (7) reagieren mit Aldehyden oder Ketonen unter basischen Bedingungen (Schritt 5), um die 2-Alkyliden-1-indanone (8) zu ergeben. Die Reduktion der Doppelbindung (Schritt 6) ergibt die Indanone (4). Die Schritte 5 und 6 von Schema 1 werden zweckmäßigerweise kombiniert, um (4) direkt aus (7) zu erhalten. Alternativ werden 2-substituierte Indanone (4) durch Umsetzung von (7) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base erhalten (Schritt 7). SCHEMA I
wobei R^M H, Cl, Br oder CH₃ ist
R^N H oder C_1-6-Alkyl ist

Repräsentative Reagenzien und Reaktionsbedingungen, die in Schema I als Schritte 1–7 angegeben sind, sind wie folgt:

Schritt 1	R^IIR^IIICHCH₂COCl, AlCl₃, CH₂Cl₂, 0°C bis RT
Schritt 2	R^NCHO, K₂CO₃, MeOH, RT oder R^NCH(NMe₂)₂, Ac₂O, 95°C.
Schritt 3	H₂SO₄, 0°C bis 50°C
Schritt 4	PPA, 80°C

Schritt 5	R^IIC(O)R^III, KOH oder NaOMe, EtOH, 0°C bis RT oder LiN(iPr)₂, THF, –78°C, dann R^IIC(O)R^III, –78°C bis RT, wenn R^IIC(O)R^III ein Aldehyd ist R^IIC(O)R^III LiN(iPr)₂, HMPA, –78°C bis RT, wenn R^IIC(O)R^III ein Keton ist
Schritt 6	H₂, 10% Pd/C oder 20% Pd(OH)₂/C, EtOH oder EtOAc, RT

Die Schritte 5 und 6 können kombiniert werden

	R^IIC(O)R^III, KOH, H₂, 10% Pd/C, EtOH, RT oder R^IIC(O)R^III, NaOMe, H₂, 20% Pd(OH)₂/C, MeOH oder EtOH, 0 bis 70°C
Schritt 7	R^IIR^IIICHX, NaH, DMF, 0°C bis RT oder R^IIR^IIICHX, LiN(iPr)₂, THF, –78°C bis RT, wenn X Br, I oder OSO₂CF₃ ist

Schema II veranschaulicht mehrere Verfahren zur Umwandlung von 4-unsubstituierten 5-(Acylamino)-1-indanonen (4a) und (7a) in 4-substituierte Derivate, die sich für den nachfolgenden Aufbau des kondensierten heteroaromatischen Rings eignen. Die Bromierung (Schritt 1) von (4a) und (7a) ergibt die 4-Brom-Verbindungen (4b) und (7b), die durch das Stille-Verfahren in die 4-Methyl-Derivate (4c) und (7c) umgewandelt werden können (Schritt 2). Das Indanon (4a) geht auch eine Nitrierung ein (Schritt 4), um (4d) zu erzeugen. Die Hydrolyse der Acylgruppe (Schritt 5), gefolgt von der Nitro-Reduktion (Schritt 6), ergibt das 4,5-Diamino-1-indanon (4f). Die 2-unsubstituierten Zwischenprodukte (7b) und (7c) werden durch Anwendung der in Schema I beschriebenen kombinierten Aldolreduktionssequenz in die entsprechenden 2-substituierten Verbindungen (4b) und (4c) umgewandelt (Schritt 3). Wenn die Verbindungen (4a) oder (7a) eine offene 6-Position besitzen, kann an dieser Stelle auch eine Bromierung und Nitrierung stattfinden. Diese Nebenprodukte werden zweckmäßigerweise von den erwünschten Produkten durch Chromatographie oder Kristallisation abgetrennt.
SCHEMA II

Repräsentative Reagenzien und Reaktionsbedingungen, die in Schema II als Schritte 1–6 angegeben sind, sind wie folgt:

Schritt 1	NBS, MeCN oder DMF, 60°C
Schritt 2	Me₄Sn, PdCl₂(PPh₃)₂, PPh₃, LiCl, DMF, 100°C
Schritt 3	R^IIC(O)R^III, KOH, H₂, 10% Pd/C, EtOH, RT oder R^IIC(O)R^III, NaOMe, H₂, 20% Pd(OH)₂/C, MeOH oder EtOH, 0 bis 70°C
Schritt 4	90% HNO₃, –78°C bis 0°C
Schritt 5	HCl, H₂O-MeOH, 80°C
Schritt 6	H₂, 10% Pd/C, EtOH und/oder EtOAc, RT

Schema III veranschaulicht Verfahren zur Konstruktion der tetracyclischen 8,9,9a,10-Tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on-Verbindungen der vorliegenden Erfindung. In Schritt 1 reagiert das 4-Bromindanon (4b) mit einem Vinylketon in Gegenwart einer Base, um das Diketon (9) zu ergeben. Die Cyclisierung des Diketons unter sauren Bedingungen (Schritt 2i), gefolgt von der erneuten Acylierung der Aminogruppe (Schritt 2ii), ergibt ein 1,2,9,9a-Tetrahydro-3H-fluoren-3-on-Zwischenprodukt (10), das zur Annulierung des Pyrrolrings geeignet ist. Dies wird auf einem von zwei Wegen erreicht. Zwischenprodukt (10) reagiert mit einem Allylierungsmittel (Schritt 3), und das N-Allyl-Produkt (11) geht eine palladiumkatalysierte Cyclisierung (Schritt 4) ein, um das tetracyclische Produkt (12) zu ergeben. Die Deacylierung (Schritt 5) von (12) ergibt ein 1-substituiertes 8,9,9a,10-Tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on-Produkt (13). Im zweiten Verfahren geht das Zwischenprodukt (10) eine Stille-Kupplung mit einem Vinylstannan oder Vinylborinat (Schritt 6) ein, um (14) zu erzeugen, welches zu (15) deacyliert wird (Schritt 7). Das Zwischenprodukt (15) geht eine palladiumkatalysierte Cyclisierung ein (Schritt 8), um ein 2-unsubstituiertes oder 2-substituiertes 8,9,9a,10-Tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on-Produkt (16) zu ergeben. Produkt (16) kann der selektiven elektrophilen aromatischen Substitution (Schritt 9) in der 1-Position unterworfen werden, um Produkte vom Typ (17) zu ergeben. SCHEMA III
wobei R^E H, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, CF₃, O(C_1-4-Alkyl) oder N(C_1-4-Alkyl)₂ ist
R^F F, Cl, Br, I oder NO₂ ist,
R^G H oder C_1-5-Alkyl ist
Repräsentative Reagenzien und Reaktionsbedingungen, die in Schema III als Schritte 1–9 angegeben sind, sind wie folgt:
Das prinzipielle Verfahren zum Aufbau der tetracyclischen 8,9,9a,10-Tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on-Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist in Schema IV zusammengefasst. Ein 4-Methyl-1-indanon (4c) reagiert mit einem Vinylketon unter basischen Bedingungen (Schritt 1), um das Diketon (18) zu ergeben. Das Diketon wird dann cyclisiert und unter sauren oder basischen Bedingungen deacyliert (Schritt 2), um das 7-Amino-8-methyltetrahydrofluorenon-Zwischenprodukt (19) zu ergeben. Wenn ein Überschuss an Vinylketon und DBU in Schritt 1 verwendet wird, reagiert auch die R^ONH-Gruppe und bildet ein R^ONCH₂CH₂C(O)CH₂R^IV-Derivat. In Schritt 2 werden sowohl die N-Acyl- als auch die N-Alkylgruppen entfernt, um das Aminoprodukt zu ergeben. Die Bildung des kondensierten Pyrazolrings erfolgt durch Behandeln von (19) mit einem Diazotisierungsreagenz, gefolgt von der Cyclisierung des Diazo-Zwischenprodukts mit KOAc und Dibenzo-18-Krone-6 (Schritt 3). Das tetracyclische Produkt (20) kann in der 1-Position durch Einwirken eines geeigneten elektrophilen Reagenzes (Schritt 4) in Gegenwart einer Base weiter substituiert werden, um Produkte vom Typ (21) zu ergeben. SCHEMA IV
wobei R^F F, Cl, Br oder I ist.
Repräsentative Reagenzien und Reaktionsbedingungen, die in Schema IV als Schritte 1–4 angegeben sind, sind wie folgt:
Schema V zeigt ein Verfahren zur Synthese von Tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on-Verbindungen, bei dem der R^IV-Substituent in ein vorgebildetes tricyclisches Ringsystem eingebaut wird. Das 4-unsubstituierte Tetrahydrofluorenon-Zwischenprodukt (22), das selbst durch Cyclisierung (siehe Schema IV, Schritt 2i) von Zwischenprodukt (18) hergestellt wird, wobei R^IV Wasserstoff ist, geht eine Chlorierung, Bromierung oder Iodierung (Schritt 1) ein, um die 4-Halogen-Zwischenprodukte (23) zu ergeben. Die Deacylierung (Schritt 2), gefolgt von der Pyrazolringbildung, ergibt die 6-Halogentetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on-Produkte (20a). Die Pyrazolgruppe geht eine N-Schutzgruppenreaktion ein (Schritt 3), um eine Mischung aus 2- und 3-substituierten Derivaten (24a) und (24b) zu ergeben, die in diesem Zustand verwendet werden können oder die getrennt und unabhängig verwendet werden können. Die N-geschützten Zwischenprodukte werden durch etablierte Verfahren (Schritt 4) in verschiedene neue Derivate (25) umgewandelt, wobei R^IVb u.a. eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Arylalkylgruppe ist. Die Entfernung des N-Schutzes (Schritt 5) ergibt die Produkte (20b). Alternativ gehen die tetracyclischen Produkte (20a) Additions-Eliminierungs-Reaktionen (Schritt 6) in der 6-Position ein, um die Produkte (20b) zu ergeben, wobei R^IVb u.a. eine CN-, OR^a-, NR^aR^b- oder SR^a-Gruppe ist. Wenn die Gruppe R^IVb eine funktionelle Gruppe ist oder enthält, die weiter modifiziert werden kann, können solche Modifikationen durchgeführt werden, um weitere Derivate zu erzeugen. Wenn zum Beispiel R^IVb eine Alkenylgruppe ist, kann sie durch katalytische Hydrierung zu einer Alkylgruppe reduziert werden.
SCHEMA V
Repräsentative Reagenzien und Reaktionsbedingungen, die in Schema V als Schritte 1–6 angegeben sind, sind wie folgt:
Die 8,9,9a,10-Tetrahydrofluoreno[1,2-d]imidazol-7-(3H)-on-Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden wie in Schema VI skizziert hergestellt. Das 4,5-Diamino-1-indanon (4f) reagiert mit einem Orthoacetat oder einem entsprechenden Reagenz (Schritt 1), um das 7,8-Dihydroindeno[4,5-d]imidazol-6(3H)-on-Zwischenprodukt (26) zu ergeben. Diese Verbindung geht eine N-Schutzreaktion (Schritt 2), eine Michael-Reaktion mit einem Vinylketon (Schritt 3) und eine Cyclisierung (Schritt 4) ein, um das tetracyclische Produkt (29) zu ergeben. Wenn das Produkt in der 6-Position unsubstituiert ist (siehe 29a), kann es bromiert (Schritt 5) und das 6-Brom-Produkt (29b) in verschiedene 6-substituierte Produkte (29c) durch zuvor in Schema V beschriebene Verfahren umgewandelt werden.
SCHEMA VI
Repräsentative Reagenzien und Reaktionsbedingungen, die in Schema VI als Schritte 1–5 angegeben sind, sind wie folgt:
Zwei Verfahren zum Aufbau der tetracyclischen 8,9,9a,10-Tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on-Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Schema VII veranschaulicht. Die Diazotierung (Schritt 1) des 4,5-Diamino-1-indanons (4f) erzeugt ein 7,8-Dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on-Zwischenprodukt (30). Dieses Material reagiert mit einem Vinylketon in Gegenwart einer Base (Schritt 2), um das Diketon (31) zu ergeben, welches unter sauren Bedingungen cyclisiert wird (Schritt 3), um das tetracyclische Produkt (32) zu ergeben. Alternativ wird das tricyclische Triazol (30) N-geschützt, um eine Mischung aus Produkten (33) zu ergeben. Diese Mischung kann in einzelne Isomere (33a), (33b) und (33c) aufgetrennt werden und jedes getrennt weiterverarbeitet werden, oder es können Mischungen aus den Isomeren in den nachfolgenden Schritten verwendet werden. Struktur (33) schließt jede dieser Möglichkeiten ein. Die Michael-Reaktion des Zwischenprodukts (33) mit einem Vinylketon (Schritt 5), gefolgt von einer Diketon-Cyclisierung unter milden Bedingungen (Schritt 6), ergibt das N-geschützte tetracyclische Zwischenprodukt (35), das entblockt wird (Schritt 7), um das Produkt (32) zu ergeben.
Repräsentative Reagenzien und Reaktionsbedingungen, die in Schema VII als Schritte 1–7 angegeben sind, sind wie folgt:
SCHEMA VII
Schema VIII veranschaulicht alternative Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten Tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on-Verbindungen aus N-geschützten 6-unsubstituierten tetracyclischen Zwischenprodukten vom Typ (35), wobei R^IV Wasserstoff ist. Die Halogenierung von (35a) ergibt die 6-Halogen-Zwischenprodukte (35b), die entblockt werden, um die Produkte (32a) zu ergeben. Wie zuvor in Schema V beschrieben, dienen die Halogen-Zwischenprodukte auch als Vorläufer für eine große Vielzahl an 6-substituierten Zwischenprodukten (35c) und entblockten Produkten davon (32b), wobei R^IVb u.a. eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- oder Cyanogruppe ist.
SCHEMA VIII
Verfahren zur Einführung von Substituenten in der 8-Position der vier Klassen von tetracyclischen Produkten sind in den Schemata IX und X veranschaulicht. In Schritt 1 von Schema IX wird der kondensierte Pyrrol- (Y = CR^e, Z = CR^f), Pyrazol- (Y = N, Z = CR^f), Imidazol- (Y = CR^e, Z = N) oder Triazolring (Y = N, Z = N) durch Verwendung von irgendeiner aus einer Reihe von gut bekannten Gruppen N-geschützt. Wenn der kondensierte Heteroarylring mehr als ein Stickstoffatom enthält, sind Stellungsisomere, wie sie durch die Strukturen (37a), (37b) und (37c) angegeben sind, möglich. Diese Isomere können als Mischungen verwendet werden, oder sie können getrennt und unabhängig in den nachfolgenden Schritten verwendet werden. Struktur (37) stellt diese Möglichkeiten dar. Im allgemeinen wird das N-geschützte 8-unsubstituierte tetracyclische Zwischenprodukt (37) mit einer starken Base behandelt, und das resultierende Ketonenolat wird mit einem geeigneten elektrophilen Reagenz (Schritt 2) eingefangen. Wenn das Elektrophil ein Alkylierungsmittel vom Typ R^VaX ist, werden sowohl monoalkylierte (38) als auch dialkylierte (39) Produkte erhalten, in Abhängigkeit von den Besonderheiten der Reaktionsbedingungen. Die monoalkylierten Derivate können in disubstituierte Produkte (40) umgewandelt werden, wobei das gleiche oder ein unterschiedliches elektrophiles Reagenz verwendet wird (Schritt 3). Die nachfolgende Entfernung der N-Schutzgruppe führt zu einer Reihe von Produkten (41)–(43), wobei R^Va und R^Vb unter anderem Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxy-, Brom- und Iodgruppen sind. Wo passend, kann der neu eingeführte 8-Substituent weiter manipuliert werden, um zusätzliche Derivate zu ergeben. Zum Beispiel kann eine Allylgruppe zu einer CH₂CHO-Gruppe oxidiert werden, die in einem zweiten Schritt zu einer CH₂CH₂OH-Gruppe reduziert werden kann.
Schema IX
Repräsentative Reagenzien und Reaktionsbedingungen, die in Schema IX als Schritte 1–4 angegeben sind, sind wie folgt:
Wie in Schema X gezeigt, kann das Ketonenolat von (37) auch mit Aldehyden eingefangen werden (Schritt 1), um nach dem Entblocken 8-Alkyliden- (46) und 8-Hydroxyalkylprodukte (47) zu ergeben. Schema X veranschaulicht auch einen speziellen Fall der C-8-Funktionalisierung, der 8,9a-verbrückte Produkte vom Typ (50) ergibt. Bei diesem Fall ist R^II von (48) eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe, die einen elektrophilen Rest, wie z.B. eine Iod-, Brom-, Methylsulfonyloxy-, Aldehyd- oder Ketogruppe enthält. An die Enolerzeugung an C-8 (Schritt 2) schließt sich die intramolekulare Reaktion am R^II-elektrophilen Zentrum an, um ein verbrücktes Produkt vom Typ (49) zu ergeben. Diese Verbindung kann entblockt oder modifiziert und dann entblockt werden, um das Produkt (50) zu ergeben. Wenn zum Beispiel R^IId eine Hydroxygruppe ist, sind Modifizierungen u.a. Acylierung, Oxidation, Dehydratisierung oder Dehydratisierung, gefolgt von Reduktion. Schema X
wobei R^Vd H, C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl ist,
R^IIc H oder C_1-6-Alkyl ist,
R^IId H oder OH ist.

Repräsentative Reagenzien und Reaktionsbedingungen, die in Schema X als Schritte 1 und 2 angegeben sind, sind wie folgt:

Schritt 1	R^VcCHO, KOH, MeOH oder EtOH, RT oder LDA, THF, 0°C, dann R^VcCHO, –78°C bis RT oder EtOCHO, NaH, PhH, RT (ergibt 14, R^Vc = OH)
Schritt 2	LDA, THF, –78°C bis RT oder NaH, DMF, 0°C bis RT oder DBU, PhMe, 80°C bis 100°C

Tetracyclische Produkte, die Substituenten in der 10-Position tragen, werden durch die Verfahren hergestellt, die in Schema XI zusammengefasst sind. Kondensierte Pyrazolverbindungen (39, Y = N, Z = CR^f) werden durch N-Halogensuccinimidreagenzien und dergleichen oxidiert (Schritt 1), um 10-Halogen- (51) und 10-Oxo-Produkte (52) zu ergeben. Alternativ ist das 10-Oxo-Produkt (52) durch Kaliumpersulfatoxidation von (39) erhältlich. Die 10-Halogen-Produkte gehen Verdrängungsreaktionen mit geeigneten nukleophilen Reagenzien (Schritt 2) ein, um weitere Produkte vom Typ (53) zu ergeben. 10-Alkyl-, -Alkenyl- und -Alkinylprodukte der Struktur (55) werden am besten ausgehend vom geeigneten 3-substituierten Indanon (54) und unter Verwendung der Verfahren, die in den Schemata III–VIII beschrieben sind, hergestellt. Falls erwünscht, kann dieses Verfahren auf die Herstellung von 10,10-substituierten Produkten ausgeweitet werden.
Schema XI
Repräsentative Reagenzien und Reaktionsbedingungen, die in Schema XI als Schritte 1 und 2 beschrieben sind, sind wie folgt:
Modifizierungen des C-7-Ketons sind in Schema XII für die allgemeine tetracyclische Verbindung (56), bei der R^Q Wasserstoff oder eine N-Schutzgruppe ist, skizziert. In Schritt 1 wird das Keton mit einem Hydroxylamin-, Alkoxyamin- oder Hydrazinreagenz umgesetzt, um die 8-Iminoprodukte (57) zu ergeben. Diese Verbindungen werden typischerweise als trennbare Mischung aus E- und Z-Isomeren an der Imino-Doppelbindung erhalten. Keton (56) reagiert auch mit Ylid-Reagenzien (Schritt 2), um 3-Alkylidenderivate (59) zu ergeben. Falls notwendig, ergibt das Entfernen der N-Schutzgruppe die Produkte (58) und (60).
Schema XII
Repräsentative Reagenzien und Reaktionsbedingungen, die in Schema XII als Schritte 1 und 2 angegeben sind, sind wie folgt:
Verfahren zur Herstellung von tetracyclischen Produkten, die einen Alkenylsubstituenten in der 9a-Position tragen, sind in Schema XIII skizziert. Ein 2-Alkyliden-1-indanon-Zwischenprodukt vom Typ (8), bei dem R^II ein Kohlenstoffatom ist, das mit wenigstens einem Wasserstoffatom substituiert ist, reagiert mit einem Vinylketon in Gegenwart einer Base, um das Diketon (61) zu ergeben. Alternativ wird das Indanon (8) über das Zwischenprodukt (63) in das tricyclische Dion (64) umgewandelt. Die Dione (61) und (64) können gemäß den in den Schemata III, IV, VI und VII skizzierten Verfahren in tetracyclische Produkte des Typs (62) weiterverarbeitet werden.
Schema XIII
Ebenfalls umfasst, jedoch in den obigen Schemata nicht erörtert, ist eine Option zur Herstellung von 9-substituierten tetracyclischen Produkten. Diese werden durch Substitution von R^IXCH=CHC(O)CH₂R^IV, wobei R^IX eine C_1-10-Alkyl- oder C_2-10-Alkenylgruppe ist, durch das CH₂=CHC(O)CH₂R^IV-Reagenz in den Schemata III, IV, VI und VII erhalten. Im allgemeinen erfordert die Verwendung des R^IX-substituierten Vinylketons drastischere Reaktionsbedingungen, d.h. längere Reaktionszeiten und/oder höhere Temperaturen, verglichen mit Reaktionen, bei denen das unsubstituierte Vinylketon eingesetzt wird.
In den Schemata I–XIII enthalten die verschiedenen R-Gruppen oft geschützte funktionelle Gruppen, die durch herkömmliche Verfahren entblockt werden. Das Verfahren zur Entblockung kann am letzten Schritt oder in einer Zwischenstufe in der Synthesesequenz erfolgen. Wenn zum Beispiel einer der Reste R^I eine Methoxylgruppe ist, kann sie durch eine Reihe von Verfahren in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden. Diese umfassen die Einwirkung von BBr₃ in CH₂Cl₂ bei –78°C bis Raumtemperatur, das Erwärmen mit Pyridin-Hydrochlorid bei 190–200°C oder die Behandlung mit EtSH und AlCl₃ in CH₂Cl₂ bei 0°C bis Raumtemperatur. Ein weiteres Beispiel umfasst den Schutz von Alkoholen und Phenolen durch Verwendung von Methoxymethyl (MOM).
Die MOM-Gruppe wird zweckmäßigerweise durch Einwirkenlassen von Salzsäure in wässrigem Methanol entfernt. Andere gut bekannte Schutz-Schutzgruppenentfernungs-Schemata können verwendet werden, um unerwünschte Reaktionen von funktionellen Gruppen, die in den verschiedenen R-Substituenten enthalten sind, zu verhindern.
Die folgenden spezifischen Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Verfahren zur Herstellung der tetracyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, sie sollen jedoch diese nicht einschränken. Alle hergestellten Verbindungen sind racemisch, können jedoch auf Wunsch durch bekannte Verfahren aufgetrennt werden.
BEISPIEL 1 SYNTHESE VON 9a-ETHYL-1,6-DIMETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 5-(Acetylamino)-2-ethyl-1-indanon
Eine Suspension von 5-(Acetylamino)-1-indanon (2,00 g, 10,46 mmol) in Ethanol (42 ml) wurde mit einer 0,5 M Lösung von Natriummethoxid in Methanol (4,20 ml, 2,1 mmol) behandelt. Die Mischung wurde erwärmt, um eine Lösung zu ergeben, die mit 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (200 mg) behandelt wurde. Die Mischung wurde 10 Sekunden mit Ultraschall behandelt, dann in einem Eisbad gekühlt, unter eine Wasserstoffatmosphäre gegeben und mit Acetaldehyd (1,17 ml, 20,9 mmol) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 5,5 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter Vakuum zu einem Gummi eingeengt. Dieses Material wurde in EtOH (50 ml) aufgenommen und die Mischung unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (50 ml) und Salzlösung (50 ml), die wässrige 2 N HCl (5 ml) enthielt, aufgetrennt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um rohes 5-(Acetylamino)-2-ethyl-1-indanon (2,17 g) als einen Schaum zu ergeben. Das ¹H-NMR-Spektrum zeigte die Gegenwart von geringen Mengen 5-Acetamido-2-ethyl-2-(1-hydroxyethyl)-1-indanon-Diastereomeren in dem Rohprodukt an.
Schritt 2: 5-(Acetylamino)-4-brom-2-ethyl-1-indanon
Eine Lösung von rohem 5-(Acetylamino)-2-ethyl-1-indanon (2,17 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (10,5 ml) wurde mit N-Bromsuccinimid (1,86 g, 10,46 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde gerührt und in einem Ölbad 5 Stunden auf 60°C erwärmt, dann ließ man sie abkühlen und über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand in EtOAc (100 ml) wurde mit Wasser (4 × 100 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um rohes 5-(Acetylamino)-4-brom-2-ethyl-1-indanon (2,40 g) als einen Schaum zu ergeben. Das ¹H-NMR-Spektrum zeigte die Gegenwart von geringen Mengen der 6-Brom- und 2,4-Dibrom-Nebenprodukte im Rohprodukt an.
Schritt 3: 5-Amino-4-brom-2-ethyl-2-(3-oxopentyl)-1-indanon
Eine Lösung von rohem 5-(Acetylamino)-4-brom-2-ethyl-1-indanon (1,20 g) in wasserfreiem Methanol (13 ml) wurde mit Ethylvinylketon (0,65 ml, 6,54 mmol) und 0,5 M Natriummethoxid in Methanol (2,6 ml, 1,3 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und in einem Ölbad 4 Stunden auf 60°C erwärmt und dann 2,5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (25 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl (1,6 g) eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf EM Kieselgel 60 (230–400 Mesh, 2,75 × 26 cm) unter Verwendung von 5% EtOAc in CH₂Cl₂ als das Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um 5-Amino-4-brom-2-ethyl-2-(3-oxopentyl)-1-indanon (0,65 g) als ein Öl zu ergeben.
Schritt 4: 7-Amino-8-brom-9a-ethyl-4-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Lösung von 5-Amino-4-brom-2-ethyl-2-(3-oxopentyl)-1-indanon (650 mg) in Essigsäure (10 ml) wurde mit wässriger 6 N HCl (10 ml) verdünnt. Die Mischung wurde gerührt und in einem Ölbad 8 Stunden auf 80°C erwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc (100 ml) und wässrigem K₂CO₃ (200 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um 7-Amino-8-brom-9a-ethyl-4-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (568 mg) als ein Öl zu ergeben.
Schritt 5: 7-(Acetylamino)-8-brom-9a-ethyl-4-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine eiskalte Lösung von 7-Amino-8-brom-9a-ethyl-4-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (548 mg, 1,71 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (6,8 ml) wurde der Reihe nach mit Pyridin (0,208 ml, 2,57 mmol) und Acetylchlorid (0,146 ml, 2,05 mmol) behandelt. Nach 30minütigem Rühren bei 0°C wurde die Mischung zwischen EtOAc (50 ml) und Wasser (50 ml), das wässrige 2 N HCl (5 ml) enthielt, aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um 7-(Acetylamino)-8-brom-9a-ethyl-4-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (600 mg) als einen Feststoff zu ergeben.
Schritt 6: 7-[N-Allyl(acetylamino)]-8-brom-9a-ethyl-4-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Natriumhydrid (6,5 mg einer 61,1%igen Dispersion in Mineralöl, 0,165 mmol) und Allylbromid (0,013 ml, 0,152 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung von 7-(Acetylamino)-8-brom-9a-ethyl-4-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (50 mg, 0,138 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (0,55 ml) zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre unter Eisbadkühlung gerührt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc (30 ml) und Wasser (30 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 30 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um 7-[N-Allyl(acetylamino)]-8-brom-9a-ethyl-4-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (50 mg) als ein Öl zu ergeben.
Schritt 7: 3-(Acetylamino)-9a-ethyl-1,6-dimethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on
Eine Lösung von 7-[N-Allyl(acetylamino)]-8-brom-9a-ethyl-4-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (50 mg, 0,124 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid (0,5 ml) wurde mit Triethylamin (0,035 ml, 0,249 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (7 mg, 0,0062 mmol) und Triphenylphosphin (6,5 mg, 0,025 mmol) behandelt. Die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und in einem Ölbad 20 Stunden auf 90°C erwärmt. Die DC zeigte hauptsächlich Ausgangsmaterial an. Die Mischung wurde mit Palladium(II)acetat (5 mg, 0,022 mmol) und Triethylamin (0,100 ml, 0,72 mmol) behandelt und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und 3,25 Stunden auf 90°C erwärmt. Die DC zeigte eine Teilumwandlung in die Produkte an. Weiteres Palladium(II)acetat (50 mg, 0,22 mmol), Triphenylphosphin (25 mg, 0,095 mmol) und Triethylamin (0,100 ml, 0,72 mmol) wurden zugegeben und die Mischung anschließend gerührt und weitere 1,75 Stunden auf 90°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung unter Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen EtOAc (30 ml) und Wasser (30 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (4 × 30 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl (100 mg) eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf zwei 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platten, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurden, gereinigt. Zwei UV-sichtbare Haupt-Banden wurden entfernt, es wurde mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ eluiert, und die Elutionsmittel wurden unter Vakuum abgedampft. Die langsamer laufende Bande lieferte ein Öl (20,2 mg), das vorläufig durch NMR als 3-Acetamido-9a-ethyl-6-methyl-1-methylen-2,3,8,9,9a,10-hexahydroindeno[2,1-e]indol-7(1H)-on identifiziert wurde. Die schneller laufende Bande lieferte 3-(Acetylamino)-9a-ethyl-1,6-dimethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on (19,3 mg) als ein Öl.
Schritt 8: 9a-Ethyl-1,6-dimethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on
Eine Lösung von 3-(Acetylamino)-9a-ethyl-1,6-dimethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on (19 mg, 0,059 mmol) in 0,5 M Natriummethoxid in Methanol (0,25 ml, 0,125 mmol) wurde gerührt und 50 Minuten in einem Ölbad auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung durch präparative Dünnschichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Haupt-Bande wurde mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ extrahiert, und die Extrakte wurden unter Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde aus Benzol gefrier getrocknet, um 9a-Ethyl-1,6-dimethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on (8,2 mg) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,88 (t, CH₂CH₃), 1,55 und 1,69 (zwei m, CH₂CH₃), 2,06 und 2,31 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,16 (s, 6-CH₃), 2,48 (s, 1-CH₃), 2,50 und 2,61 (zwei ddd, 8-CH₂), 3,03 und 3,46 (zwei d, 10-CH₂), 6,99 (s, H-2), 7,28 (d, H-4), 7,59 (d, H-5) und 8,05 br. s, NH).
BEISPIEL 2 SYNTHESE VON 9a-ETHYL-6-METHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 7-(Acetylamino)-9a-ethyl-4-methyl-8-vinyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Mischung aus 7-(Acetylamino)-8-brom-9a-ethyl-4-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (200 mg, 0,55 mmol), Tributyl(vinyl)zinn (0,192 ml, 0,66 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (19 mg, 0,0275 mmol) in wasserfreiem Toluol (1,1 ml) wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und unter Rühren in einem Ölbad 14,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit CH₂Cl₂ (1 ml) verdünnt und die Lösung auf drei 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platten ausgestrichen, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurden. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ extrahiert, und die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft, um 7-(Acetylamino)-9a-ethyl-4-methyl-8-vinyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (143 mg, 84% Ausbeute) als ein Öl zu ergeben.
Schritt 2: 7-Amino-9a-ethyl-4-methyl-8-vinyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Wässriges 5 N Natriumhydroxid (0,231 ml, 1,16 mmol) wurde zu einer Suspension von 7-(Acetylamino)-9a-ethyl-4-methyl-8-vinyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (143 mg, 0,46 mmol) in Ethanol (3 ml) zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und 17,3 Stunden in einem Ölbad auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen EtOAc (20 ml) und Salzlösung (30 ml), das wässrige 2 N HCl (2 ml) enthielt, aufgetrennt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl eingedampft (150 mg). Das Rohprodukt wurde durch präparative Schichtchromatographie auf zwei 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platten, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurden, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ extrahiert und die Extrakte unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Benzol gefriergetrocknet, um 7-Amino-9a-ethyl-4-methyl-8-vinyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (92 mg, 75% Ausbeute) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
Schritt 3: 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on
Eine Mischung aus 7-Amino-9a-ethyl-4-methyl-8-vinyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (70 mg, 0,26 mmol), Bis(acetonitril)dichlorpalladium(II) (13,6 mg, 0,052 mmol), Lithiumchlorid (42 mg, 0,99 mmol), Benzochinon (33,7 mg, 0,312 mmol) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (2,6 ml) wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Mischung wurde gerührt und 30 Stunden in einem Ölbad auf 70°C erwärmt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ eluiert, das Elutionsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on (27,9 mg, 40% Ausbeute) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,88 (t, CH₂CH₃), 1,53 und 1,69 (zwei m, CH₂CH₃), 2,06 und 2,32 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,16 (s, 6-CH₃), 2,50 und 2,61 (zwei ddd, 8-CH₂), 2,88 und 3,24 (zwei d, 10-CH₂), 6,59 (m, H-1), 7,28 (m, H-2), 7,37 (d, H-4), 7,64 (d, H-5) und 8,37 (br. s, NH).
BEISPIEL 3 SYNTHESE VON 1-CHLOR-9a-ETHYL-6-METHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDOL-7(3H)-ON
Eine Lösung von 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on (15 mg, 0,057 mmol) und N-Chlorsuccinimid (NCS, 8,4 mg, 0,063 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 145 Minuten wurde zusätzliches NCS (1 mg, 0,0075 mmol) zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur 40 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer ähnlichen Reaktion unter Verwendung von 5,2 mg (0,019 mmol) Ausgangsmaterial vereint, und das gesamte Rohprodukt wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte gereinigt. Die Platte wurde mit 20% EtOAc in Hexanen entwickelt. Die produkthaltige Bande wurde mit EtOAc eluiert, das Elutionsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um 1-Chlor-9a-ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on (15 mg, 66% Ausbeute) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,89 (t, CH₂CH₃), 1,53 und 1,68 (zwei m, CH₂CH₃), 2,05 und 2,32 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,15 (s, 6-CH₃), 2,50 und 2,61 (zwei ddd, 8-CH₂), 3,04 und 3,63 (zwei d, 10-CH₂), 7,20 (d, H-2), 7,31 (d, H-4), 7,64 (d, H-5) und 8,36 (br. s, NH).
BEISPIEL 4 SYNTHESE VON 9a-ETHYL-6-METHYL-1-NITRO-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDOL-7(3H)-ON
Eine Lösung von 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on (11,8 mg, 0,044 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (0,5 ml) wurde mit 90%iger Salpetersäure (0,004 ml) behandelt. Die resultierende dunkle Lösung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen EtOAc (6 ml) und Wasser (4 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (5 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative Schichtchromatographie auf zwei 0,025 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platten, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurden, gereinigt. Die Produktbande wurde mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ extrahiert, die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um 9a-Ethyl-6-methyl-1-nitro-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on (1,9 mg) als einen amorphen braunen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,87 (t, CH₂CH₃), 1,50 und 1,66 (zwei m, CH₂CH₃), 2,07 und 2,35 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,15 (s, 6-CH₃), 2,52 und 2,62 (zwei ddd, 8-CH₂), 3,27 und 3,80 (zwei d, 10-CH₂), 7,40 (d, H-4), 7,77 (d, H-5), 8,27 (d, H-2) und 9,05 (br. s, NH).
BEISPIEL 5 SYNTHESE VON 6-ACETYL-9a-BUTYL-4-FLUOR-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDOL-7(3H)-ON
Schritt 1: N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-2,2-dimethylpropanamid
Pivaloylchlorid (72 ml, 580 mmol) wurde langsam (Vorsicht – exotherme Reaktion) zu einer eiskalten Lösung von 4-Brom-2-fluoranilin (100 g, 526 mmol) in Pyridin (200 ml) zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die heiße Reaktionsmischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in eiskaltes Wasser (500 ml) gegossen und das ausgefallene Produkt durch Filtration gesammelt und mit 1 N HCl gewaschen. Der Feststoff wurde in EtOAc (1 l) gelöst, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-2,2-dimethylpropanamid (125 g) zu ergeben.
Schritt 2: N-[2-Fluor-4-(1-hydroxyhexyl)phenyl]-2,2-dimethylpropanamid
Eine Lösung von N-(4-Brom-2-fluorphenyl)-2,2-dimethylpropanamid (22,6 g, 82,5 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (410 ml) wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben, in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt und gerührt, während Butyllithium (83 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen, 207,5 mmol) tropfenweise durch eine Spritzenpumpe innerhalb von 2,5 Stunden zugegeben wurde. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gealtert und dann mit Hexanal (25 ml, 208 mmol) tropfenweise durch eine Spritzenpumpe innerhalb von 135 Minuten versetzt. Nach weiterem 70minütigem Rühren bei –78°C wurde die Mischung aus dem Kühlbad genommen, mit wässrigem 50%igem gesättigtem NH₄Cl behandelt, und die Schichten wurden getrennt. Der wässrige Teil wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden mit wässrigem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf einer Biotage-75L-KP-Sil-Säule mit 4:1 Hexanen-EtOAc als Elutionsmittel (25 × 400 ml-Fraktionen) gereinigt. Die Fraktionen 9–22 wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um N-[2-Fluor-4-(1-hydroxyhexyl)phenyl]-2,2-dimethylpropanamid (18,5 g, 76%) als ein klares Öl zu ergeben.
Schritt 3: N-(2-Fluor-4-hexanoylphenyl)-2,2-dimethylpropanamid
Eine Lösung von N-[2-Fluor-4-(1-hydroxyhexyl)phenyl]-2,2-dimethylpropanamid (18,5 g, 62,6 mmol) in CH₂Cl₂ (300 ml) wurde mit 4-Methylmorpholin-N-oxid (7,35 g, 62,6 mmol), gefolgt von Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP, 0,22 g, 0,63 mmol), behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, dann mit weiterem TPAP (0,88 g, 2,5 mmol) behandelt und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch ein MgSO₄-Kissen über einem Kieselgelkissen filtriert, wobei mit EtOAc (500 ml) nachgewaschen wurde. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, um N-(2-Fluor-4-hexanoylphenyl)-2,2-dimethylpropanamid (17,8 g, 97%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Schritt 4: N-[4-(2-Butylacryloyl)-2-fluorphenyl]-2,2-dimethylpropanamid, N-{2-Fluor-4-[2-(hydroxymethyl)hexanoyl]phenyl}-2,2-dimethylpropanamid und N-{2-Fluor-4-[2-(methoxymethyl)hexanoyl]phenyl]-2,2-dimethylpropanamid
Eine Lösung von N-(2-Fluor-4-hexanoylphenyl)-2,2-dimethylpropanamid (17,8 g, 60,7 mmol) in Methanol (75 ml) wurde der Reihe nach mit K₂CO₃ (8,4 g, 60,7 mmol) und Formaldehyd (37 gew.-%ige Lösung in Wasser, 5,0 ml, 67 mmol) behandelt. Die Mischung wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben, gerührt und 4 Stunden in einem Ölbad auf 55°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit CH₂Cl₂ (300 ml) verdünnt, über MgSO₄ getrocknet und durch ein Kieselgelkissen filtriert, wobei weiteres CH₂Cl₂ (200 ml) verwendet wurde, um das Kissen zu waschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden unter Vakuum eingeengt, um eine Mischung (19,5 g) aus N-[4-(2-Butylacryloyl)-2-fluorphenyl]-2,2-dimethylpropanamid, N-{2-Fluor-4-[2-(hydroxymethyl)hexanoyl]phenyl]-2,2-dimethylpropanamid und N-{2-Fluor-4-[2-(methoxymethyl)hexanoyl]phenyl]-2,2-dimethylpropanamid zu ergeben.
Schritt 5: 5-Amino-2-butyl-6-fluor-1-indanon
Eine Lösung der Produktmischung von Schritt 4 (19,5 g, etwa 60,7 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und mit eiskalter konz. H₂SO₄ (300 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde aus dem Kühlbad entfernt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde vorsichtig zu einer eiskalten Mischung aus CH₂Cl₂ (300 ml) und zerstoßenem Eis (1 l) gegeben. Überschüssige Säure wurde durch portionsweise Zugabe von gesättigter Na₂CO₃-Lösung (etwa 1 l), gefolgt von festem Na₂CO₃ (etwa 500 g), neutralisiert. Gelegentlich wurden weiteres Wasser und CH₂Cl₂ zugegeben, um die rot/violetten Feststoffe aufzulösen, die sich während der Neutralisation bildeten. Als der pH-Wert neutral war, wurde die organische Phase abgetrennt und der wässrige Teil mit weiterem CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das verbliebene dunkelrote Öl wurde durch Flashchromatographie auf einer Biotage-75L-KP-Sil-Säule mit 4:1 Hexane-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um 5-Amino-2-butyl-6-fluor-1-indanon (5,5 g, 37%) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Schritt 6: 5-Amino-2-butyl-6-fluor-2-(3-oxobutyl)-1-indanon
Eine Lösung von 5-Amino-2-butyl-6-fluor-1-indanon (0,98 g, 4,64 mmol) in Ethanol (17 ml) wurde mit Natriummethoxid (0,5 M Lösung in MeOH, 1,86 ml, 0,928 mmol) und Methylvinylketon (0,579 ml, 6,79 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Tage behandelt. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und durch ein Kieselgelkissen filtriert. Das Produkt wurde mit EtOAc abgewaschen und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf einer Biotage-40M-KP-Sil-Säule mit 3:1 bis 2,5:1 Hexane-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft, um 5-Amino-2-butyl-6-fluor-2-(3-oxobutyl)-1-indanon (0,6 g, 46%) als einen gelben Schaum zu ergeben.
Schritt 7: 7-Amino-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Das Diketon von Schritt 6 (0,6 g, 2,14 mmol) wurde in Toluol (15 ml) gelöst und mit Essigsäure (0,236 ml, 4,12 mmol) und Pyrrolidin (0,344 ml, 4,12 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde gerührt und 1,5 Stunden in einem Ölbad auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Produkt mit EtOAc abgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf einer Biotage-40M-KP-Sil-Säule mit 4:1 bis 3:1 Hexane-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft, um 7-Amino-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (0,45 g, 80%) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Schritt 8: 7-(Acetylamino)-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Lösung von 7-Amino-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (1,12 g, 4,1 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (13,7 ml) wurde mit N₂ gespült, in einem Eisbad abgekühlt und mit Pyridin (0,33 ml, 4,1 mmol) behandelt, gefolgt von Acetylchlorid (0,65 ml, 9 mmol). Nach 4,5stündigem Rühren bei 0–5°C wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser und EtOAc aufgetrennt. Der organische Teil wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um 7-(Acetylamino)-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (1,1 g) als einen orangen Schaum zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Schritt 9: 7-(Acetylamino)-4-brom-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Das Produkt von Schritt 8 (1,1 g, etwa 3,5 mmol) wurde in wasserfreiem CH₂Cl₂ (11 ml) gelöst und die Lösung mit N₂ gespült, in einem Eisbad abgekühlt und mit N-Bromsuccinimid (0,498 g, 2,8 mmol) behandelt. Nach einstündigem Rühren bei 0–5°C wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser (150 ml) und EtOAc (150 ml) aufgetrennt. Der organische Teil wurde mit wasserfreiem 5%igem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um rohes 7-(Acetylamino)-4-brom-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (1,35 g) zu ergeben.
Schritt 10: 7-(Acetylamino)-9a-butyl-4-(1-ethoxyvinyl)-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Teillösung von 7-(Acetylamino)-4-brom-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (495 mg, 1,26 mmol) in wasserfreiem Toluol (6,3 ml) wurde mit N₂ gespült, mit Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (177 mg, 0,25 mmol) behandelt, mit N₂ gespült und mit Tributyl(1-ethoxyvinyl)zinn (0,600 ml, 1,9 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde unter einer N₂-Atmosphäre gerührt und zwei Stunden in einem Ölbad auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Produkt mit EtOAc abgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden unter Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf einer Biotage-40S-KP-Sil-Säule mit 4:1 Hexanen-EtOAc (1 l), gefolgt von 2:1 Hexanen-EtOAc (1 l), als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Vakuum eingeengt, um 7-(Acetylamino)-9a-butyl-4-(1-ethoxyvinyl)-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (238 mg, 49%) als einen gelben Schaum zu ergeben.
Schritt 11: 4-Acetyl-7-amino-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Lösung von 7-(Acetylamino)-9a-butyl-4-(1-ethoxyvinyl)-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (205 mg, 0,53 mmol) in Methanol (7,5 ml) wurde mit wässriger 6 N HCl (7,5 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde unter eine N₂-Atmosphäre gegeben und 50 Minuten unter Erwärmen in einem Ölbad auf 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen EtOAc und wässrigem 5%igem NaHCO₃ aufgetrennt. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um 4-Acetyl-7-amino-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (157 mg, 93%) als einen Schaum zu ergeben.
Schritt 12: 4-Acetyl-7-amino-8-brom-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Lösung von 4-Acetyl-7-amino-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (157 mg, 0,5 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) wurde mit N₂ gespült, in einem Eisbad abgekühlt und mit N-Bromsuccinimid (89 mg, 0,5 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde eine Stunde bei 0–5°C gerührt und dann zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt. Der wässrige Teil wurde mit weiterem EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf einer Biotage-12M-Säule mit 4:1 Hexanen-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft, um 4-Acetyl-7-amino-8-brom-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (147 mg, 75%) als ein gelbes Öl zu ergeben.
Schritt 13: 4-Acetyl-8-allyl-7-amino-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Probe von 4-Acetyl-7-amino-8-brom-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (123,5 mg, 0,31 mmol) und Bis(tri-t-butylphosphin)palladium(0) (6,5 mg, 0,013 mmol) wurde in wasserfreiem Toluol (1,5 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit N₂ gespült, mit Allyltributylzinn (0,150 ml, 0,48 mmol) behandelt und unter Erhitzen in einem Ölbad auf 100°C 2,5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung durch einen Kieselgelpfropfen mit EtOAc filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der durch präparative Schichtchromatographie (0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit 2:1 Hexanen-EtOAc) gereinigt wurde. Die Produktbande wurde mit EtOAc eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum abgedampft, um 4-Acetyl-8-allyl-7-amino-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (31 mg, 28%) als einen orangen Schaum zu ergeben.
Schritt 14: 4-Acetyl-7-(acetylamino)-8-allyl-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Pyridin (0,007 ml, 0,087 mmol) und Acetylchlorid (0,012 ml, 0,174 mmol) wurden zu einer eiskalten Lösung von 4-Acetyl-8-allyl-7-amino-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (30,8 mg, 0,087 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl (0,3 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur und unter einer N₂-Atmosphäre 19 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc und 1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit 5%igem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um rohes 4-Acetyl-7-(acetylamino)-8-allyl-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (31,6 mg) zu ergeben.
Schritt 15: 4-Acetyl-7-(acetylamino)-9a-butyl-6-fluor-8-(2-oxoethyl)-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Lösung von 4-Acetyl-7-(acetylamino)-8-allyl-9a-butyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (31,6 mg, 0,08 mmol) in THF (0,8 ml) wurde der Reihe nach mit OsO₄ in THF (0,2 ml einer 10 mg/ml-Lösung, 0,008 mmol) und NaIO₄ (51 mg, 0,24 mmol) behandelt. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser behandelt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um rohes 4-Acetyl-7-(acetylamino)-9a-butyl-6-fluor-8-(2-oxoethyl)-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (40 mg) zu ergeben.
Schritt 16: 6-Acetyl-9a-butyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on
Das Rohprodukt von Schritt 15 wurde in CH₂Cl₂ (~1 ml) gelöst und mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat behandelt. Die Reaktion wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, um die Cyclisierung zum N-Acetylindol-Zwischenprodukt zu bewirken. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOH (2 ml) verdünnt, mit wässrigem 5 N NaOH (0,150 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt, um die Deacetylierung zu bewirken. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und durch einen Kieselgelpfropfen filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand durch präparative Schichtchromatographie gereinigt. (0,1 × 20 × 20-Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit 2:1 Hexanen-EtOAc). Die Produktbande wurde mit EtOAc eluiert, das Elutionsmittel unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um 6-Acetyl-9a-butyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on (17 mg) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,83 (t, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,19–1,32 (m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,49 und 1,71 (zwei m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 2,10 und 2,34 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,43 (s, COCH₃), 2,52 und 2,61 (zwei ddd, 8-CH₂), 2,86 und 3,22 (zwei d, 10-CH₂), 6,61 (dd, H-1), 7,03 (d, H-5), 7,30 (dd, H-2) und 8,70 (br. s, NH).
BEISPIEL 6 SYNTHESE VON 9a-ETHYL-6-METHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 5-(Acetylamino)-4-brom-1-indanon
Eine Suspension von 5-(Acetylamino)-1-indanon (10,0 g, 52,3 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (52,3 ml) wurde mit N-Bromsuccinimid (9,8 g, 54,9 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde gerührt und in einem Ölbad 24 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung unter Vakuum auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt, und die resultierende weiße Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und der feste Teil mit kaltem MeCN (10 ml) gewaschen und unter einem Stickstoffstrom getrocknet, um 5-(Acetylamino)-4-brom-1-indanon (10,4 g, 74% Ausbeute) als weiße Kristalle zu ergeben.
Schritt 2: 5-(Acetylamino)-4-methyl-1-indanon
Eine Mischung aus 5-(Acetylamino)-4-brom-1-indanon (65,16 g, 0,243 mol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (8,50 g, 0,012 mol), Triphenylphosphin (6,37 g, 0,024 mol) und Lithiumchlorid (20,6 g, 0,486 mol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF, 486 ml) wurde mit Stickstoff gespült und mit Tetramethylzinn (37,1 ml, 0,267 mol) behandelt. Die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und in einem Ölbad 22,3 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und der feste Teil mit DMF (20 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden unter Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der zwischen 5%igem MeOH in CH₂Cl₂ (500 ml) und Salzlösung (500 ml) aufgetrennt wurde. Die wässrige Phase wurde mit weiterem 5%igen MeOH in CH₂Cl₂ (500 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Halbfeststoff eingedampft. Dieses Material wurde in Et₂O (250 ml) suspendiert und die Mischung filtriert. Der Feststoff wurde mit Et₂O (250 ml) gewaschen und unter einem Stickstoffstrom getrocknet, um das Rohprodukt (46 g) zu ergeben. Das Rohprodukt plus 3 g zusätzliches Rohprodukt aus einer vorherigen Reaktion wurden durch Umkristallisation aus heißem MeCN (400 ml) gereinigt. Nach dem Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur wurde der Feststoff gesammelt, mit MeCN (50 ml) und Et₂O (200 ml) gewaschen und unter einem Stickstoffstrom getrocknet, um 5-(Acetylamino)-4-methyl-1-indanon (37,9 g) als hellgelbe Kristalle zu ergeben. Die Stammlösungen und die Waschlösungen ergaben, nachdem sie auf etwa 100–125 ml eingeengt worden waren, weiteres Produkt (6,0 g) als gelbe Nadeln.
Schritt 3: 5-(Acetylamino)-2-ethyl-4-methyl-1-indanon
Eine Suspension von 5-(Acetylamino)-4-methyl-1-indanon (0,50 g, 2,46 mmol) und 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (50 mg) in Ethanol (10 ml) wurde 0,5 Minuten mit Ultraschall behandelt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 0,5 M Natriummethoxid in Methanol (0,98 ml, 0,49 mmol) behandelt. Die Mischung wurde unter eine Wasserstoffatmosphäre gegeben und mit Acetaldehyd (0,28 ml, 4,92 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre eine Stunde bei 0°C gerührt und anschließend drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und unter Vakuum erneut eingedampft. Der Rückstand in EtOAc (20 ml) wurde mit Wasser (20 ml), das 2 N HCl (1,5 ml) enthielt, gewaschen, mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um rohes 5-(Acetylamino)-2-ethyl-4-methyl-1-indanon (512 mg) als einen Schaum zu ergeben.
Schritt 4: 5-(Acetylamino)-2-ethyl-4-methyl-2-(3-oxopentyl)-1-indanon
Das rohe 5-(Acetylamino)-2-ethyl-4-methyl-1-indanon (500 mg, etwa 2,1 mmol) von Schritt 3 wurde in Methanol (5,4 ml) gelöst und die Lösung mit Ethylvinylketon (0,27 ml, 2,7 mmol) und 0,5 M Natriummethoxid in Methanol (0,98 ml, 0,49 mmol) behandelt. Die Mischung wurde gerührt und 6 Stunden in einem Ölbad auf 60°C erwärmt und dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen EtOAc (20 ml) und Wasser (20 ml), das mit K₂CO₃ basisch gemacht wurde, aufgetrennt. Die EtOAc-Phase wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um rohes 5-(Acetylamino)-2-ethyl-4-methyl-2-(3-oxopentyl)-1-indanon (633 mg) als ein Öl zu ergeben. Das NMR-Spektrum ergab, dass das Produkt etwa 20–25% des entsprechenden deacetylierten Derivats enthielt.
Schritt 5: 7-Amino-9a-ethyl-4,8-dimethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Die rohe Mischung (0,63 g) aus 5-(Acetylamino)-2-ethyl-4-methyl-2-(3-oxopentyl)-1-indanon und 5-Amino-2-ethyl-4-methyl-2-(3-oxopentyl)-1-indanon von Schritt 4 wurde in Essigsäure (9 ml) gelöst und die Lösung mit wässriger 6 N HCl (9 ml) verdünnt. Die Mischung wurde gerührt und in einem Ölbad 4,5 Stunden auf 80°C erwärmt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen und dampfte sie im Vakuum zu einem öligen Rückstand ein. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (50 ml) und gesättigtem wässrigem K₂CO₃ aufgetrennt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um 7-Amino-9a-ethyl-4,8-dimethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (0,50 g) als einen gelbbraunen Schaum zu ergeben.
Schritt 6: 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine eiskalte Lösung von 7-Amino-9a-ethyl-4,8-dimethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (0,50 g, 1,96 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (9,8 ml) wurde mit Nitrosoniumtetrafluorborat (252 mg, 2,16 mmol) behandelt. Die resultierende dunkle Lösung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit Kaliumacetat (385 mg, 3,92 mmol) und Dibenzo-18-Krone-6 (35 mg, 0,098 mmol) behandelt. Nach dem Rühren für weitere 5 Minuten bei 0°C wurde die Mischung kurz mit Ultraschall behandelt, wobei eine Gasentwicklung beobachtet wurde. Nach weiterem 10minütigem Rühren bei 0°C wurde die Mischung mit CH₂Cl₂ (20 ml) verdünnt, mit Wasser (20 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl (550 mg) eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf EM Kieselgel 60 (20 g, 230–400 Mesh) unter Verwendung von 10% EtOAc in CH₂Cl₂ als das Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum zu einem rotbraunen Feststoff (269 mg) eingedampft. Dieses Material wurde in heißem EtOH (4 ml) gelöst und die Lösung mit Aktivkohle (208 mg) entfärbt. Die Filtration und das Eindampfen des Filtrats unter Vakuum ergaben ein gelbes Öl (228 mg), das aus Benzol (2 ml) auskristallisierte, um 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (214 mg) als einen hellgelben Feststoff zu ergeben. Das Protonen-NMR zeigte, dass das Produkt ein Benzol-Halbsolvat war. Das Produkt kann durch Auflösen in Ethanol, Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum, Verreiben des Rückstandes mit Wasser und Trocknen des resultierenden Feststoffs unter Hochvakuum von Benzol befreit werden.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,87 (t, CH₂CH₃), 1,53 und 1,69 (zwei m, CH₂CH₃), 2,08 und 2,34 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,16 (s, 6-CH₃), 2,52 und 2,62 (zwei ddd, 8-CH₂), 2,94 und 3,29 (zwei d, 10-CH₂), 7,46 (d, H-4), 7,82, (d, H-5), 8,13 (s, H-1) und 10,32 (br. s, NH).
BEISPIEL 7 SYNTHESE VON 6-BROM-9a-ETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 5-(Acetylamino)-2-ethyl-4-methyl-1-indanon
Eine Mischung aus 5-(Acetylamino)-4-methyl-1-indanon (5,0 g, 24,6 mmol), 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (0,5 g), Ethanol (100 ml) und 0,5 M Natriummethoxid in Methanol (9,84 ml, 4,92 mmol) wurde in einem Eisbad abgekühlt, unter eine Wasserstoffatmosphäre gesetzt und mit Acetaldehyd (2,8 ml, 49,2 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 0,5 Stunden bei 0°C gerührt, gefolgt von 2,7 Stunden bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und erneut unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand aus rohem 5-(Acetylamino)-2-ethyl-4-methyl-1-indanon plus Natriumethoxid wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
Schritt 2: 5-(Acetylamino)-2-ethyl-4-methyl-2-(3-oxobutyl)-1-indanon
Die rohe Mischung aus Natriumethoxid und 5-(Acetylamino)-2-ethyl-4-methyl-1-indanon von Schritt 1 wurde in Ethanol (61,5 ml) gelöst und die Lösung mit Methylvinylketon (2,56 ml, 30,75 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 39 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen EtOAc (100 ml) und Salzlösung (100 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (50 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um rohes 5-(Acetylamino)-2-ethyl-4-methyl-2-(3-oxobutyl)-1-indanon (8,5 g) als einen Schaum zu ergeben.
Schritt 3: 7-(Acetylamino)-9a-ethyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Mischung aus rohem 5-(Acetylamino)-2-ethyl-4-methyl-2-(3-oxobutyl)-1-indanon (8,5 g, etwa 24,6 mmol)), Toluol (225 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit Pyrrolidin (2,06 ml, 24,6 mmol) und Essigsäure (1,41 ml, 24,6 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde gerührt und 75 Minuten in einem Ölbad auf 100°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (200 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt und die wässrige Phase mit EtOAc (50 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um rohes 7-(Acetylamino)-9a-ethyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on als einen Schaum zu ergeben.
Schritt 4: 7-(Acetylamino)-4-brom-9a-ethyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Das rohe 7-(Acetylamino)-9a-ethyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (etwa 22–23 mmol) von Schritt 3 wurde in wasserfreiem Dichlormethan (220 ml) gelöst und die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat (9,3 g, 110,7 mmol) behandelt. Die Mischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit der Hand geschwenkt, während Brom (1,14 ml, 22,1 mmol) tropfenweise innerhalb von 3 Minuten zugegeben wurde. Die Mischung wurde 25 Minuten bei 0°C gerührt, wonach weiteres Brom (0,05 ml, 1 mmol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde weitere 15 Minuten bei 0°C gerührt, dann mit Wasser (100 ml) verdünnt und geschüttelt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um rohes 7-(Acetylamino)-4-brom-9a-ethyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (9,0 g) als einen dunklen Schaum zu ergeben.
Schritt 5: 7-Amino-4-brom-9a-ethyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Das rohe 7-(Acetylamino)-4-brom-9a-ethyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (9,0 g) von Schritt 4 wurde in Ethanol (125 ml) gelöst und die Lösung mit 0,5 M Natriummethoxid in Methanol (123 ml, 61,5 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und in einem Ölbad 12 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung unter Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen EtOAc (200 ml) und Salzlösung (100 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um 7-Amino-4-brom-9a-ethyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (7,0 g) als einen dunklen Schaum zu ergeben.
Schritt 6: 6-Brom-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Das rohe 7-Amino-4-brom-9a-ethyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (7,0 g, etwa 22 mmol) von Schritt 5 wurde in wasserfreiem Dichlormethan (125 ml) gelöst und die Lösung in einem Trockeneis-Acetonitril-Bad bei –35°C abgekühlt. Die kalte Lösung wurde mit Nitrosoniumtetrafluorborat (2,59 g, 22,1 mmol) behandelt und dann unter allmählichem Erwärmen auf 0°C (Badtemperatur) 70 Minuten lang gerührt. Weiteres Nitrosoniumtetrafluorborat (0,22 g, 1,9 mmol) wurde zugegeben und das Rühren 50 Minuten fortgesetzt, wobei zu dieser Zeit die Badtemperatur 7°C betrug. Das Kühlbad wurde auf –35°C gebracht und die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (125 ml) verdünnt. Kaliumacetat (4,35 g, 44,3 mmol) und Dibenzo-18-Krone-6 (0,40 g, 1,1 mmol) wurden zugegeben und die resultierende Mischung aus dem Kühlbad entfernt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (100 ml) geschüttelt und durch ein Celitekissen filtriert. Der organische Teil des Filtrats wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl (7,6 g) eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf EM Kieselgel 60 (230–400 Mesh, 4,5 × 31 cm-Säule) mit 20% EtOAc in CH₂Cl₂ als das Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der bei der Zugabe von Benzol (20 ml) kristallisierte. Der Feststoff wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um 6-Brom-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (2,7 g) als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,90 (t, CH₂CH₃), 1,63 und 1,76 (zwei m, CH₂CH₃), 2,17 und 2,36 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,72–2,84 (m, 8-CH₂), 3,02 und 3,34 (zwei d, 10-CH₂), 7,51 (d, H-4), 8,15 (s, H-1) und 8,66 (d, H-5).
BEISPIEL 8 SYNTHESE VON 9a-ETHYL-6-TRIFLUORMETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 7-(Acetylamino)-9a-ethyl-8-methyl-4-trifluormethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
7-(Acetylamino)-4-brom-9a-ethyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (1,2 g, 3,32 mmol) und Kupfer(I)iodid (0,76 g, 4,0 mmol) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (66,4 ml) aufgenommen. Die resultierende Mischung wurde unter eine N₂-Atmosphäre gegeben, mit Methyl(fluorsulfonyl)difluoracetat (3,2 ml, 25,2 mmol) behandelt und dann unter Erwärmen in einem Ölbad 15,5 Stunden auf 75–80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung durch ein Solka-Floc-Kissen filtriert, welches mit EtOAc (50 ml) gespült wurde. Die vereinten Filtrate und Spüllösungen wurden mit EtOAc (500 ml) und H₂O (500 ml) verdünnt und die Mischung durch ein Solka-Floc-Kissen filtriert. Die organische Phase wurde mit Wasser (8 × 500 ml, Salzlösung wurde zugegeben, um die Schichten zu trennen) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem gelben Öl (1,6 g) eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf EM Kieselgel 60 (230–400 Mesh, 2,75 × 20 cm) gereinigt, wobei der Reihe nach mit 10% EtOAc in CH₂Cl₂ (200 ml), 20% EtOAc in CH₂Cl₂ (200 ml) und 50% EtOAc in CH₂Cl₂ eluiert wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um 7-(Acetylamino)-9a-ethyl-8-methyl-4-trifluormethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (0,73 g) als ein Öl zu ergeben.
Schritt 2: 7-Amino-9a-ethyl-8-methyl-4-trifluormethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Lösung von 7-(Acetylamino)-9a-ethyl-8-methyl-4-trifluormethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (730 mg) in EtOH (20 ml) wurde mit Wasser (5 ml) und konz. HCl (3 ml) behandelt. Die resultierende gelbe Lösung wurde gerührt und 4,8 Stunden in einem Ölbad auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen EtOAc (100 ml) und wässr. gesätt. NaHCO₃ aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um 7-Amino-9a-ethyl-8-methyl-4-trifluormethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (650 mg) als einen gelben Schaum zu ergeben.
Schritt 3: 9a-Ethyl-6-trifluormethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Ein Teil des rohen 7-Amino-9a-ethyl-8-methyl-4-trifluormethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-ons (409 mg, 1,32 mmol) von Schritt 2 wurde in wasserfreiem CH₂Cl₂ (10 ml) gelöst und die Lösung in einem Trockeneis-Acetonitril-Bad auf –30°C abgekühlt. Die kalte Lösung wurde mit Nitrosoniumtetrafluorborat (155 mg, 1,32 mmol) behandelt und dann unter allmählichem Erwärmen auf –5°C (Badtemperatur) 100 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit KOAc (260 mg, 2,64 mmol) und Dibenzo-18-Krone-6 (24 mg, 0,066 mmol) behandelt und 5 Minuten bei –5°C gerührt. Die Mischung wurde aus dem Kühlbad entfernt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen CH₂Cl₂ (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem roten Öl (468 mg) eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf EM Kieselgel 60 (230–400 Mesh, 3,5 × 19 cm-Säule) mit 5% EtOAc in CH₂Cl₂ als das Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um 9a-Ethyl-6-trifluormethyl-8,9,9a,10-tetetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (190 mg) als ein rotes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,86 (t, CH₂CH₃), 1,45 und 1,65 (zwei dq, CH₂CH₃), 2,16 und 2,33 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,54–2,67 (m, 8-CH₂), 3,06 und 3,32 (zwei d, 10-CH₂), 7,45 (d, H-4), 7,84 (qd, H-5) und 8,15 (s, H-1); Massenspektrum m/z 321,1 (M + 1).
BEISPIEL 9 SYNTHESE VON 9a-ETHYL-6-{4-[2-(1-PIPERIDINYL)ETHOXY]PHENYL}-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON-HYDROCNLORIDSALZ
Schritt 1: 6-Brom-9a-ethyl-3-[(4-methylhenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on und 6-Brom-9a-ethyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(2H)-on
Eine Lösung von 6-Brom-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on-Hemibenzolsolvat (250 mg, 0,675 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (3,4 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit 4-(Dimethylamino)pyridin (124 mg, 1,015 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid (155 mg, 0,813 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre eine Stunde bei 0°C gerührt, gefolgt von zwei Stunden bei Raumtemperatur, dann mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt und mit Wasser (20 ml), 1 M pH3-Phosphat (20 ml), 5%igem wässr. NaHCO₃ (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Schaum eingedampft (320 mg). Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash-40S-KP-Sil-Säule mit 7:3 Hexanen-Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um 6-Brom-9a-ethyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(2H)-on (188 mg, enthält 14% des 3-Tosylisomers) und 6-Brom-9a-ethyl-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (107 mg, enthält Spuren des 2-Tosylisomers) als Feststoffe zu ergeben.
Schritt 2: 9a-Ethyl-6-[(4-(methoxymethoxy)phenyl]-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Mischung aus 6-Brom-9a-ethyl-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (107 mg, 0,220 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) 12,7 mg, 0,011 mmol) wurde mit einer Lösung von Tributyl-[4-(methoxymethoxy)phenyl]stannan (103 mg, 0,241 mmol) in wasserfreiem Toluol (1,6 ml) behandelt. Die Mischung wurde mit Stickstoff gespült, mit Ultraschall behandelt, um eine Suspension zu ergeben, dann unter Rühren in einem Ölbad 15 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung unter Vakuum zu einem violetten Öl (236 mg) eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-12M-KP-Sil-Säule mit 7:3 Hexanen-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um 9a-Ethyl-6-[4-(methoxymethoxy)phenyl]-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10- tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (113 mg, 95% Ausbeute) als einen hellgelben Gummi zu ergeben.
Schritt 3: 9a-Ethyl-6-(4-hydroxyphenyl)-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Mischung aus 9a-Ethyl-6-[4-(methoxymethoxy)phenyl]-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (113 mg, 0,208 mmol) und Methanol (5,2 ml) wurde mit Ultraschall behandelt, um eine Suspension zu ergeben. Wässrige 2 N HCl (0,52 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die resultierende Mischung in einem verschlossenen Kolben gerührt und in einem Ölbad auf 80°C erwärmt. Nach 10 Minuten ging die Suspension in eine hellgelbe Lösung über. Nach 45 Minuten ließ man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und dampfte das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Der Rückstand wurde in EtOAc (10 ml) gelöst, mit Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde aus Benzol gefriergetrocknet, um 9a-Ethyl-6-(4-hydroxyphenyl)-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (95 mg, 92% Ausbeute) als einen nicht ganz weißen amorphen Feststoff zu ergeben.
Schritt 4: 9a-Ethyl-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-6-{4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Lösung von 9a-Ethyl-6-(4-hydroxyphenyl)-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (95 mg, 0,19 mmol), Triphenylphosphin (150 mg, 0,57 mmol) und Piperidinethanol (0,076 ml, 0,57 mmol) in wasserfreiem THF (1,5 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt, unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und gerührt, während eine Lösung von Diisopropylazodicarboxylat (95%, 0,118 ml, 0,57 mmol) in THF (0,4 ml) tropfenweise innerhalb von 4 Minuten zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C eine Stunde gerührt, gefolgt von 5 Stunden bei Raumtemperatur, dann unter Vakuum zu einem gelben Gummi eingedampft (450 mg). Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash12M-KP-Sil-Säule mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ als Elutionsmittel gereinigt, um angereichertes Produkt (143 mg) als ein hellgelbes Öl zu ergeben. Dieses Material wurde aus Et₂O auskristallisiert, um 9a-Ethyl-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-6-{4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (94 mg, 81% Ausbeute) als einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
Schritt 5: 9a-Ethyl-6-{4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on-Hydrochloridsalz
Eine Suspension von 9a-Ethyl-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-6-{4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (82 mg, 0,134 mmol) in EtOH (2,0 ml) wurde mit wässrigem 1 N Natriumhydroxid (0,67 ml, 0,67 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, dann mit HOAc (0,05 ml) behandelt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen CH₂Cl₂ (30 ml) und Salzlösung (20 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem klaren Gummi (73 mg) eingedampft. Die NMR-Analyse dieses Materials zeigte EtOTs und eine 74:26-Mischung aus dem N-Tosyl-Ausgangsmaterial zu Destosyl-Produkt an.
Eine Lösung des obigen Gummis (73 mg) in EtOH (2,0 ml) wurde tropfenweise mit wässriger 1 N NaOH (0,67 ml) behandelt, um eine Suspension zu ergeben. Diese Mischung wurde in einem verschlossenen Kolben gerührt und in einem Ölbad auf 60°C erwärmt. Nach 5 Minuten ging die Suspension in eine hellgelbe Lösung über. Nach 20 Minuten entfernte man die Mischung aus dem Heizbad, rührte sie 45 Minuten bei Raumtemperatur, säuerte sie dann mit HOAc (0,05 ml) an und dampfte sie unter Vakuum ein. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (30 ml) und Salzlösung (10 ml) plus Wasser (5 ml) aufgetrennt. Die EtOAc-Phase wurde mit Salzlösung (10 ml) plus 5% wässrigem NaHCO₃ (5 ml) gewaschen, gefolgt von Salzlösung (15 ml) alleine, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem hellgelben Gummi (51 mg) eingedampft. Die NMR-Analyse dieses Materials zeigte EtOTs und eine 87:6:7-Mischung aus dem erwünschten Produkt und zwei N-Ethyl-Nebenprodukten an. Der Versuch der Reinigung dieser Mischung durch präparative Schichtchromatographie (0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit 5% MeOH + 1% Et₃N in EtOAc) ergab eine 86:7:7-Mischung (38 mg) aus dem Produkt und den zwei N-Ethyl-Nebenprodukten als einen hellgelben Gummi.
Die Mischung wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer YMC-Pack-ODS-Säule (100 × 20 mm Innendurchmesser, S-5 μm, 120A), eines Lösungsmittelgradienten von 80:20 A:B bis 50:50 A:B, wobei A 0,1% TFA in H₂O ist und B 0,1% TFA in MeCN ist, einer Fließrate von 20 ml/Minute und UV-Detektion bei 254 nm aufgetrennt. Eine Haupt- und zwei Nebenkomponenten wurden getrennt. Die gesammelten Fraktionen des Hauptpeaks wurden unter Vakuum eingedampft, um das Trifluoressigsäuresalz von 9a-Ethyl-6-{4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl}-8,9,9a,10-Tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (32,3 mg) als einen hellgelben Schaum zu ergeben. Dieses Material wurde zwischen CH₂Cl₂ (2 ml) und 5%igem wässrigem NaHCO₃ (0,5 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Freie-Base-Form des Produkts (25,4 mg) als ein hellgelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Et₂O (1 ml), das einige Tropfen EtOAc enthielt, aufgenommen und die Lösung mit 1 M HCl in Et₂O (0,1 ml) behandelt. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Et₂O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 9a-Ethyl-6-{4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on-Hydrochloridsalz (22,8 mg) als ein hellgelbes Pulver zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃CN, 500 MHz) δ 0,89 (t, CH₂CH₃), 1,46, 1,83 und 2,05 (drei br. m, CH₂(CH₂CH₂)₂N), 1,60 und 1,82 (zwei m, CH₂CH₃), 2,18 und 2,37 (zwei m, 9-CH₂), 2,44 und 2,67 (zwei ddd, 8-CH₂), 3,14 und 3,53 (zwei br. m, CH₂(CH₂CH₂)₂N), 3,15 und 3,35 (zwei d, 10-CH₂), 3,38 (m, NCH₂CH₂O), 4,48 (m, NCH₂CH₂O), 6,37 (d, H-5), 6,7–7,2 (br. m, C₆H₄), 7,13 (d, H-4), 8,07 (s, H-1) und 11,67 (br. s, NH); Massenspektrum m/z 456,4 (M + 1).
BEISPIEL 10 SYNTHESE VON 9a-ETHYL-6-(4-HYDROXYPHENYL)-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Eine Lösung von 9a-Ethyl-6-(4-hydroxyphenyl)-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (10,0 mg, 0,02 mmol) in EtOH (0,4 ml) wurde mit wässriger 1 N NaOH (0,1 ml) behandelt. Die resultierende gelborange Lösung wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit HOAc (0,006 ml) angesäuert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (5 ml) und Wasser (2 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (2 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um einen amorphen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (7,8 mg). Das Rohprodukt wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,025 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 3:2 EtOAc-Hexanen entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Haupt-Bande bei R_f 0,17–0,29 wurde mit EtOAc extrahiert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft, um 9a-Ethyl-6-(4-hydroxyphenyl)-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (6,2 mg, 90% Ausbeute) als einen hellgelben Feststoff zu ergeben. Eine UV-sichtbare Neben-Bande bei R_f 0,83–0,89 ergab EtOTs (1,3 mg) als ein klares Öl.
¹H-NMR (10:1 CDCl₃-CD₃OD, 500 MHz) δ 0,89 (t, CH₂CH₃), 1,63 und 1,9 (zwei m, CH₂CH₃), 2,16 und 2,37 (zwei m, 9-CH₂), 2,58 und 2,70 (zwei m, 8-CH₂), 2,95 und 3,28 (zwei d, 10-CH₂), 6,45 (d, H-5), 6,7–7,2 (br. m, C₆H₄), 7,02 (d, H-4) und 8,02 (s, H-1); ¹³C-NMR (10:1 CDCl₃-CD₃OD, 125 MHz) δ 9,7, 30,9, 31,0, 33,7, 41,2, 47,8, 109,0, 115,8, 120,1, 124,9, 126,8, 128,2, 130,0, 131,2, 133,6, 141,2, 142,8, 156,0, 169,3 und 199,1; Massenspektrum m/z 345,4 (M + 1).
BEISPIEL 11 SYNTHESE VON 9a-ETHYL-6-METHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 9a-Ethyl-6-methyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(2H)-on und 9a-Ethyl-6-methyl-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine 57:43-Mischung (37,0 mg, 0,076 mmol) von 6-Brom-9a-ethyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-Tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(2H)-on und 6-Brom-9a-ethyl-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on wurde in wasserfreiem Toluol (1,17 ml, 0,065 M) aufgenommen, und 1,0 ml dieser Lösung wurden zu 5-Methyl-1-aza-5-stannabicyclo[3.3.3]undecan (17,5 mg, 0,064 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (7,5 mg, 0,0065 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Stickstoff gespült, dann unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und in einem Ölbad 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, dann wurde sie in einem Eisbad gekühlt und filtriert, um den Niederschlag aus 5-Brom-1-aza-5-stannabicyclo[3.3.3]undecan zu entfernen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem dunklen bernsteinfarbenen Öl (41,7 mg) eingedampft. Dieses Material wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash-12S-KP-Sil-Säule mit 7:3 Hexanen-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um eine Mischung (22,1 mg, 69% Ausbeute) aus 9a-Ethyl-6-methyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(2H)-on und 9a-Ethyl-6-methyl-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on als ein gelbes Öl zu ergeben.
Das in diesem Schritt verwendete 5-Methyl-1-aza-5-stannabicyclo[3.3.3]undecan wurde wie folgt hergestellt. Eine Suspension von 5-Chlor-1-aza-5-stannabicyclo[3.3.3]undecan (29,4 mg, 0,1 mmol) in wasserfreiem THF (0,5 ml) wurde in einem iPrOH-Trockeneis-Bad (–45°C) gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, während 1,4 M MeLi in Et₂O (0,10 ml, 0,14 mmol) tropfenweise durch eine Spritze zugegeben wurde. Etwa zwei Minuten nach der Zugabe wurde aus der Suspension eine klare Lösung. Die Lösung wurde unter Stickstoff unter allmählichem Erwärmen auf 0°C innerhalb von 2 Stunden unter Stickstoff gerührt, dann mit Et₂O auf 8 ml verdünnt, mit Wasser (3 ml), 1 M pH3-Phosphat (3 ml), Wasser (3 ml) und Salzlösung (3 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um 5-Methyl-1-aza-5-stannabicyclo[3.3.3]undecan (22,8 mg, 83% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Schritt 2: 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Suspension der N-Tosylprodukte von Schritt 1 (22,1 mg, 0,0526 mmol) in EtOH (1,0 ml) wurde mit wässrigem 5 N NaOH (0,053 ml, 0,265 mmol) behandelt und die Mischung mit der Hand etwa eine Minute geschwenkt, um eine gelbe Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, dann mit HOAc (0,020 ml) angesäuert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand in EtOAc (5 ml) wurde mit Wasser (2 ml), 5% NaHCO₃ (2 ml) und Salzlösung (2 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem gelben Öl eingedampft. Das Öl wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,05 × 20 × 20-Kieselgel-GF-Platte mit 7:3 Hexanen-EtOAc als Entwicklungsmittel gereinigt. Die UV-sichtbare Haupt-Bande bei Rf 0,08–0,19 wurde mit EtOAc eluiert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, um einen Gummi zu ergeben. Dieses Material wurde mit Benzol geschwenkt, um nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (13,8 mg, 86% Ausbeute) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben. Die NMR-Analyse zeigte, dass das Produkt als ein Hemibenzolsolvat isoliert wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,87 (t, CH₂CH₃), 1,52 und 1,69 (zwei m, CH₂CH₃), 2,07 und 2,33 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,16 (s, 6-CH₃), 2,51 und 2,62 (zwei ddd, 8-CH₂), 2,94 und 3,28 (zwei d, 10-CH₂), 7,36 (s, PhH-Solvat), 7,46 (d, H-4), 7,82 (d, H-5) und 8,12 (s, H-1).
BEISPIEL 12 SYNTHESE VON 9a-ETHYL-6-VINYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3)-ON
Schritt 1: 9a-Ethyl-2-[(4-methylphenyl)sylfonyl]-6-vinyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(2H)-on und 9a-Ethyl-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-6-vinyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Mischung (150 mg, 0,31 mmol) aus 6-Brom-9a-ethyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(2H)-on und 6-Brom-9a-ethyl-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on wurde in wasserfreiem Toluol (3,1 ml) gelöst und die Lösung mit Tributyl(vinyl)zinn (0,180 ml, 0,62 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (44 mg, 0,062 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde mit Stickstoff gespült, dann unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und in einem Ölbad 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung durch präparative Schichtchromatographie auf drei 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platten, die mit 5% EtOAc in CH₂Cl₂ entwickelt wurden, gereinigt. Die Produktbanden wurden mit EtOAc extrahiert und die Extrakte unter Vakuum eingedampft, um eine Mischung (143 mg) aus 9a-Ethyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-6-vinyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(2H)-on und 9a-Ethyl-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-6-vinyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on als ein Öl zu ergeben.
Schritt 2: 9a-Ethyl-6-vinyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Die Mischung aus den N-Tosylprodukten von Schritt 1 (143 mg) wurde in Ethanol (2,5 ml) gelöst und die Lösung mit Wasser (0,25 ml) und wässrigem 5 N Natriumhydroxid (0,186 ml, 0,93 mmol) verdünnt. Die resultierende Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen EtOAc (20 ml) und Salzlösung (20 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie auf zwei 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platten, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurden, gereinigt. Die Produktbanden wurden mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ extrahiert, die Extrakte unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um 9a-Ethyl-6-vinyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (66 mg, 76% Ausbeute über zwei Schritte) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,88 (t, CH₂CH₃), 1,55 und 1,73 (zwei m, CH₂CH₃), 2,11 und 2,34 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,55 und 2,65 (zwei ddd, 8-CH₂), 2,98 und 3,30 (zwei d, 10-CH₂), 5,58 und 5,81 (zwei dd, CH=CH₂), 6,61 (dd, CH=CH₂), 7,45 (d, H-4), 7,96 (d, H-5), 8,17 (s, H-1) und 10,2 (br. s, NH).
BEISPIEL 13 SYNTHESE VON 6,9a-DIETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Eine Mischung aus 9a-Ethyl-6-vinyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (etwa 30 mg), 10% Palladium auf Kohle (30 mg) und Ethanol (3 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Benzol gefriergetrocknet, um 6,9a-Diethyl-8,9,9a-10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,86 (t, 9a-CH₂CH₃), 1,15 (t, 6-CH₂CH₃), 1,54 und 1,68 (zwei m, 9a-CH₂CH₃), 2,06 und 2,32 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,49 und 2,60 (zwei ddd, 8-CH₂), 2,58 und 2,73 (zwei m, 6-CH₂CH), 2,95 und 3,28 (zwei d, 10-CH₂), 7,48 (br. d, H-4), 7,78 (d, H-5) und 8,15 (br. s, H-1).
BEISPIEL 14 SYNTHESE VON 6-ALLYL-9a-ETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 6-Allyl-9a-ethyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(2H)-on und 6-Allyl-9a-ethyl-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Mischung (100 mg, 0,206 mmol) aus 6-Brom-9a-ethyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(2H)-on und 6-Brom-9a-ethyl-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on wurde in wasserfreiem Toluol (2,0 ml) gelöst und die Lösung mit Allyltributylzinn (0,128 ml, 0,412 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (29 mg, 0,041 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde mit Stickstoff gespült, dann unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und in einem Ölbad 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung durch präparative Schichtchromatographie auf drei 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platten, die mit 5% EtOAc in CH₂Cl₂ entwickelt wurden, gereinigt. Die Produktbanden wurden mit EtOAc extrahiert, die Extrakte unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um eine Mischung (69 mg) aus 6-Allyl-9a-ethyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(2H)-on und 6-Allyl-9a-ethyl-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on zu ergeben.
Schritt 2: 6-Allyl-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Die Mischung aus den N-Tosylprodukten von Schritt 1 (60 mg) wurde in Ethanol (3,0 ml) gelöst und die Lösung mit Wasser (0,10 ml) und wässrigem 5 N Natriumhydroxid (0,103 ml, 0,515 mmol) verdünnt. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen EtOAc (20 ml) und Wasser (20 ml), das wässrige 2 N HCl (1 ml) enthielt, aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie auf 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platten, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurden, gereinigt. Die Produktbande wurde mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ extrahiert, die Extrakte unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um 6-Allyl-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (39 mg) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,90 (t, CH₂CH₃), 1,59 und 1,75 (zwei m, CH₂CH₃), 2,11 und 2,36 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,53 und 2,65 (zwei ddd, 8-CH₂), 2,96 und 3,30 (zwei d, 10-CH₂), 3,23 und 3,55 (zwei m, CH₂CH=CH₂), 5,03–5,09 (m, CH=CH₂), 6, (m, CH=CH₂), 7,42 (d, H-4), 7,73 (d, H-5), 8,12 (s, H-1) und 10,21 (br. s, NH).
BEISPIEL 15 SYNTHESE VON 6-CYCLOPENTYL-9a-ETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 6-(2-Cyclopenten-1-yl)-9a-ethyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(2H)-on und 6-(2-Cyclopenten-1-yl)-9a-ethyl-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Mischung (25 mg, 0,056 mmol) aus 6-Brom-9a-ethyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(2H)-on und 6-Brom-9a-ethyl-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3)-on wurde in wasserfreiem 1,4-Dioxan (0,5 ml) gelöst und die Lösung mit Cyclopenten (0,049 ml, 0,56 mmol), Triethylamin (0,039 ml, 0,28 mmol) und Bis(acetato)bis(triphenylphosphin)palladium(II) (21 mg, 0,028 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und in einem Ölbad 3 Tage auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit CH₂Cl₂ verdünnt und durch ein Kieselgelkissen geleitet. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, um eine rohe Mischung aus 6-(2-Cyclopenten-1-yl)-9a-ethyl-2-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(2H)-on und 6-(2-Cyclopenten-1-yl)-9a-ethyl-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl]8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on zu ergeben.
Schritt 2: 6-(2-Cyclopenten-1-yl)-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Die Mischung aus den N-Tosylprodukten von Schritt 1 wurde in Ethanol (0,5 ml) gelöst und die Lösung mit wässrigem 2,5 N Natriumhydroxid (0,05 ml) verdünnt. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit CH₂Cl₂ verdünnt und über MgSO₄ getrocknet. Die CH₂Cl₂ Lösung wurde durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 1:1 EtOAc-Hexanen entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft, um 6-(2-Cyclopenten-1-yl)-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on als eine Mischung aus Diastereomeren zu ergeben.
Schritt 3: 6-Cyclopentyl-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Mischung aus 6-(2-Cyclopenten-1-yl)-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (4,5 mg), 10% Palladium auf Kohle (4,5 mg) und Ethanol (1 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert, welches mit EtOAc gespült wurde. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, um 6-Cyclopentyl-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (4 mg) als ein Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,84 (t, CH₂CH₃), 1,36–1,71 und 1,82–2,11 (zwei m, CH₂CH₃, vier Cyclopentyl-CH₂, eines von 9-CH₂), 2,36 (m, eines von 9-CH₂), 2,47 (m, 8-CH₂), 2,96 und 3,23 (zwei d, 10-CH₂), 3,36 (m, Cyclopentyl-CH), 7,44 (d, H-4), 7,72 (d, H-5) und 8,14 (br. s, H-1); Massenspektrum m/z 321,2 (M + 1).
BEISPIEL 16 SYNTHESE VON 6-CYANO-9a-ETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Eine Mischung aus 6-Brom-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (200 mg, 0,60 mmol), Kupfer(I)cyanid (200 mg, 2,23 mmol) und wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid (2 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und in einem Ölbad 20 Minuten auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen EtOAc (75 ml) und Wasser (75 ml), das wässrige 2 N HCl (10 ml) enthielt, aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (4 × 75 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt (109 mg). Das Rohprodukt wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die Produktbande wurde mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ extrahiert, die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um 6-Cyano-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on als einen beigefarbenen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,93 (t, CH₂CH₃), 1,60 und 1,78 (zwei m, CH₂CH₃), 2,11 und 2,42 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,66 (m, 8-CH₂), 3,02 und 3,41 (zwei d, 10-CH₂), 7,58 (d, H-4), 8,27 br. s, H-1) und 8,45 (d, H-5).
BEISPIEL 17 SYNTHESE VON 1-CHLOR-9a-ETHYL-6-METHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Eine Lösung von 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (20 mg, 0,075 mmol) in Ethanol (0,38 ml) wurde mit wässrigem 5 N Natriumhydroxid (0,018 ml, 0,09 mmol) und N-Chlorsuccinimid (10 mg, 0,075 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen EtOAc (5 ml) und Wasser (5 ml), das wässrige 2 N HCl (0,5 ml) enthielt, aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (5 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ (10 ml) extrahiert, die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol (3 ml) gefriergetrocknet, um 1-Chlor-9a-ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (12 mg, 53% Ausbeute) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,89 (t, CH₂CH₃), 1,53 und 1,69 (zwei m, CH₂CH₃), 2,07 und 2,34 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,16 (s, 6-CH₃), 2,53 und 2,63 (zwei ddd, 8-CH₂), 3,02 und 3,56 (zwei d, 10-CH₂), 7,42 (d, H-4) und 7,84 (d, H-5).
BEISPIEL 18 SYNTHESE VON 1-BROM-9a-ETHYL-6-METHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Eine Lösung von 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (100 mg, 0,375 mmol) in Ethanol (2 ml) wurde mit wässrigem 5 N Natriumhydroxid (0,152 ml, 0,76 mmol) und Brom (0,021 ml, 0,41 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 18 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit zusätzlichem Brom (0,003 ml, 0,06 mmol) behandelt und 5 weitere Minute bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc (20 ml) und Wasser (20 ml), das wässrige 2 N HCl (2 ml) enthielt, aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie auf zwei 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platten, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurden, gereinigt. Die UV-sichtbaren Produktbanden wurden mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ extrahiert, die Extrakte unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol (3 ml) gefriergetrocknet, um 1-Brom-9a-ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (50 mg, 39% Ausbeute) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,89 (t, CH₂CH₃), 1,53 und 1,68 (zwei m, CH₂CH₃), 2,07 und 2,35 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,15 (s, 6-CH₃), 2,52 und 2,62 (zwei ddd, 8-CH₂), 3,04 und 3,63 (zwei d, 10-CH₂), 7,42 (d, H-4) und 7,84 (d, H-5).
BEISPIEL 19 SYNTHESE VON 9a-ETHYL-6-METHYL-9,9a-DIHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7,10(3H,8H)DION UND (RAC)-(9aR,10R)-10-CHLOR-9a-ETHYL-6-METHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Eine Mischung aus 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (26 mg, 0,10 mmol), N-Chlorsuccinimid (16 mg, 0,12 mmol) und Dichlormethan (0,25 ml) wurde bei Raumtemperatur 20,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc (6 ml) verdünnt, mit Wasser (4 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl (22 mg) eingedampft. Die rohe Produktmischung wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 25% EtOAc in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Zwei UV-sichtbare Haupt-Banden wurden entfernt, getrennt mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte wurden unter Vakuum eingeengt. Die langsamer laufende Bande ergab 9a-Ethyl-6-methyl-9,9a-dihydroindeno[2,1-e]indazol-7,10(3H,8H)-dion (4,6 mg), und die schneller laufende Bande ergab (rac)-(9aR,10R)-10-Chlor-9a-ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (4,5 mg).
10-Keto-Produkt: ¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,77 (t, CH₂CH₃), 1,81 und 1,98 (zwei m, CH₂CH₃), 1,98 und 2,43 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,26 (s, 6-CH₃), 2,62 und 2,76 (zwei ddd, 8-CH₂), 7,92 (d, H-4 oder H-5), 8,02 (d, H-5 oder H-4) und 8,66 (s, H-1); Massenspektrum m/z 281,4 (M + 1).
10-Chlor-Produkt: ¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,94 (t, CH₂CH₃), 1,49 und 1,87 (zwei m, CH₂CH₃), 2,16 (m, eines von 9-CH₂), 2,19 (s, 6-CH₃), 2,58–2,67 (m, eines von 9-CH₂ und 8-CH₂), 5,52 (s, H-10), 7,60 (d, H-4), 7,82 (d, H-5) und 8,29 (d, H-1); Massenspektrum m/z 301,2 (M + 1).
BEISPIEL 20 SYNTHESE VON (RAC)-(9aR,10R)-10-AZIDO-9a-ETHYL-6-METHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON UND (RAC)-(9aR,10S)-10-AZIDO-9a-ETHYL-6-METHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Eine Mischung aus 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (104 mg, 0,40 mmol), N-Chlorsuccinimid (64 mg, 0,48 mmol) und Dichlormethan (1 ml) wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter einem Stickstoffstrom abgedampft und das dabei gebildete rohe (rac)-(9aR,10R)-10-Chlor-9a-ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on-Produkt sofort in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst. Eine Hälfte dieser Lösung wurde mit Natriumazid (16 mg, 0,24 mmol) behandelt, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 67 Stunden gerührt und dann in einem Ölbad 1,5 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit EtOAc (20 ml) verdünnt, mit Wasser (5 × 10 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 20% EtOAc in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft, um eine 9:1-Mischung (10,5 mg) aus (rac)-(9aR,10R)-10-Azido-9a-ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on und (rac)-(9aR,10S)-10-Azido-9a-ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,92 (t, CH₂CH₃), 1,45 und 1,79 (zwei m, CH₂CH₃), 2,16 und 2,41 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,18 (s, 6-CH₃), 2,61–2,66 (m, 8-CH₂), 4,86 (s, H-10), 7,64 (d, H-4), 7,85 (d, H-5) und 8,27 (s, H-1); Massenspektrum m/z 308,4 (M + 1).
Das Nebenisomer zeigte Resonanzen bei δ 0,59 (t, CH₂CH₃), 2,16 (s, 6-CH₃), 5,07 (s, 10-H), 7,56 (d, H-4), 7,77 (d, H-5) und 8,35 (s, H-1) im ¹H-NMR-Spektrum.
BEISPIEL 21 SYNTHESE VON 6-BROM-9a-ETHYL-9,9a-DIHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7,10(3H,8H)-DION
Eine Mischung aus 6-Brom-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (31 mg, 0,094 mmol), Kaliumpersulfat (K₂S₂O₈, 674 mg, 0,248 mmol), Wasser (1 ml) und MeCN (1 ml) wurde bei Raumtemperatur 16,8 Stunden gerührt. Anschließend wurde die Mischung unter Erwärmen auf 50°C (Ölbadtemperatur) eine Stunde gerührt, gefolgt von Erwärmen auf 80°C für eine Stunde. Die Mischung wurde kurz mit Ultraschall behandelt, um das K₂S₂O₈ zu dispergieren, und anschließend weitere 3,5 Stunden unter Erwärmen bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen EtOAc (30 ml) und Wasser (30 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl (20 mg) eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,05 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 1:1-Hexanen-EtOAc entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit EtOAc extrahiert und das Elutionsmittel unter Vakuum eingedampft, um 6-Brom-9a-ethyl-9,9a-dihydroindeno[2,1-e]indazol-7,10(3H,8H)-dion (5,0 mg) zu ergeben. Zwei UV-sichtbare Neben-Banden ergaben Proben von 6-Brom-9a-ethyl-10-hydroxy-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (2,1 mg) und 9-Brom-5a-ethyl-6,7-dihydroisochromeno[3,4-e]indazol-5,8(1H,5aH)-dion (3,7 mg) (vorläufige Zuordnung).
10-Keto-Produkt: ¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,80 (t, CH₂CH₃), 1,90 und 2,03 (zwei dq, CH₂CH₃), 2,08 und 2,48 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,84 und 2,95 (zwei ddd, 8-CH₂), 7,97 (dd, H-4), 8,68 (d, H-1), 8,86 (d, H-5) und 10,72 (br. s, NH); Massenspektrum m/z 345,0 (M + 1) und 347,0 (M + 3).
BEISPIEL 22 SYNTHESE VON 9a-BUTYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]1NDAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 5-(Acetylamino)-2-butyl-1-indanon
Kaliumhydroxid (85%, 14 mg, 0,21 mmol) wurde zu einer Mischung aus 5-(Acetylamino)-1-indanon (200 mg, 1,05 mmol) und Butyraldehyd (0,141 ml, 1,57 mmol) in Ethanol (1 ml) zugegeben. Die Suspension ging rasch in eine Lösung über. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und dann mit 10% Palladium auf Kohle (20 mg) behandelt, unter eine Wasserstoffatmosphäre gegeben und 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt. Dieses Material wurde durch präparative Schichtchromatographie auf drei 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platten, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurden, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum abgedampft, um 5-(Acetylamino)-2-butyl-1-indanon (151 g, 59% Ausbeute) als ein Öl zu ergeben.
Schritt 2: 5-(Acetylamino)-4-brom-2-butyl-1-indanon
Eine Lösung von 5-(Acetylamino)-2-butyl-1-indanon (1,19 g, 4,85 mmol) und N-Bromsuccinimid (0,95 g, 5,34 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (4,85 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und in einem Ölbad 2,5 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Mischung wurde unter Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der zwischen EtOAc (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 100 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Feststoff eingedampft. Dieses Material wurde durch Chromatographie auf EM Kieselgel 60 (230–400 Mesh, 2,75 × 27 cm-Säule) gereinigt, wobei mit 5% EtOAc in CH₂Cl₂ eluiert wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft, um 5-(Acetylamino)-4-brom-2-butyl-1-indanon (0,836 g, 56% Ausbeute) als einen Feststoff zu ergeben.
Schritt 3: 5-(Acetylamino)-2-butyl-4-methyl-1-indanon
Eine Mischung aus 5-(Acetylamino)-4-brom-2-butyl-1-indanon (836 mg, 2,7 mmol), Triphenylphosphin (142 mg, 0,54 mmol), Lithiumchlorid (315 mg, 7,43 mmol), Tetramethylzinn (0,750 ml, 5,4 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (142 mg, 0,2 mmol) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (14 ml) wurde mit Stickstoff gespült und anschließend unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und in einem Ölbad 16,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung unter Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen EtOAc (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 100 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Feststoff (720 mg) eingedampft. Eine 420-mg-Probe des Rohprodukts wurde durch präparative Schichtchromatographie auf vier 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platten, die zweimal mit 25% EtOAc in CH₂Cl₂ entwickelt wurden, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft, um 5-(Acetylamino)-2-butyl-4-methyl-1-indanon (300 mg, 74% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Schritt 4: 5-(Acetylamino)-2-butyl-4-methyl-2-(3-oxobutyl)-1-indanon
Eine Suspension von 5-(Acetylamino)-2-butyl-4-methyl-1-indanon (300 mg, 1,16 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde mit Methylvinylketon (0,116 ml, 1,39 mmol) und 1,8 Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,035 ml, 0,232 mmol) behandelt. Die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 Minuten ging die schwere Suspension in eine Lösung über. Nach 18 Stunden wurde die Mischung zwischen EtOAc (20 ml) und Wasser (20 ml), das wässrige 2 N HCl (2 ml) enthielt, aufgetrennt. Der organische Teil wurde mit Wasser (10 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um rohes 5-(Acetylamino)-2-butyl-4-methyl-2-(3-oxobutyl)-1-indanon (400 mg) als ein Öl zu ergeben. Das ¹H-NMR-Spektrum dieses Materials zeigte, dass das erwünschte Produkt von den N-(3-Oxobutyl)-Derivaten sowohl des Ausgangsmaterials als auch des Produkts begleitet wurde.
Schritt 5: 7-(Acetylamino)-9a-butyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Die Produktmischung (400 mg, etwa 1,16 mmol) von Schritt 4 wurde in Toluol (2,5 ml) gelöst und die Lösung mit Pyrrolidin (0,097 ml, 1,16 mmol) und Essigsäure (0,066 ml, 1,16 mmol) behandelt. Die Mischung wurde gerührt und in einem Ölbad 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen EtOAc (50 ml) und Wasser (50 ml), das wässrige 2 N HCl (3 ml) enthielt, aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml), wässrigem NaHCO₃ (50 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl (220 mg) eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative Schichtchromatographie auf zwei 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platten, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurden, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum abgedampft, um 7-(Acetylamino)-9a-butyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (75 mg, 21% Ausbeute über zwei Schritte) als ein Öl zu ergeben.
Schritt 6: 7-Amino-9a-butyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Mischung aus 7-(Acetylamino)-9a-butyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (75 mg, 0,24 mmol), Ethanol (1 ml), wässrigem 5 N Natriumhydroxid (0,10 ml, 0,5 mmol) und Wasser (0,25 ml) wurde gerührt und in einem Ölbad 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen EtOAc (10 ml) und Wasser (10 ml), das 2 N HCl (0,25 ml) enthielt, aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl eingedampft. Dieses Material wurde aus Benzol (2 ml) gefriergetrocknet, um 7-Amino-9a-butyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (60 mg, 92% Ausbeute) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
Schritt 7: 9a-Butyl-8-methyl-3-oxo-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-diazoniumhexafluorphosphat
Eine Lösung von 7-Amino-9a-butyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (20 mg, 0,074 mmol) in Essigsäure (0,25 ml) wurde mit wässriger 2 N HCl (0,25 ml) behandelt und die resultierende dunkle Lösung in einem Eisbad gekühlt. Nach 3 Minuten wurde Natriumnitrit (5,6 mg, 0,082 mmol) zugegeben und die dunkle Lösung 20 Minuten bei 0°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit wässrigem 0,543 M Kaliumhexafluorphosphat (0,273 ml, 0,148 mmol) behandelt, um einen gummiartigen Niederschlag zu ergeben. Die Mischung wurde zentrifugiert und der unlösliche Teil mit kaltem Wasser (2 × 4 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um rohes 9a-Butyl-8-methyl-3-oxo-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-diazoniumhexafluorphosphat als einen Halbfeststoff zu ergeben.
Schritt 8: 9a-Butyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Das rohe Diazoniumsalz von Schritt 7 wurde in Chloroform-d (CDCl₃, 1,0 ml) gelöst und die Lösung mit Kaliumacetat (15 mg, 0,148 mmol) und Dibenzo-18-Krone-6 (2,7 mg, 0,0074 mmol) behandelt. Die resultierende dunkle Suspension wurde eine Minute mit Ultraschall behandelt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen EtOAc (10 ml) und Wasser (10 ml), das wässrige 2 N HCl (1 ml) enthielt, aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (5 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,05 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ extrahiert, und die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft, um 9a-Butyl-8,9,9a-10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (6,7 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 0,77 (t, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,09–1,29 (m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,41 und 1,64 (zwei m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,99 und 2,25 (zwei ddd, 9-CH₂) 2,30 und 2,52 (zwei ddd, 8-CH₂), 2,91 und 3,30 (zwei d, 10-CH₂), 6,19 (s, H-6), 7,49 (d, H-4 oder H-5), 7,66 (d, H-5 oder H-4), 8,19 (s, H-1) und 13,40 (br. s, NH).
BEISPIEL 23 SYNTHESE VON 6-BROM-9a-BUTYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3)-ON
Schritt 1: 7-(Acetylamino)-4-brom-9a-butyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Natriumhydrogencarbonat (32 mg, 0,384 mmol) und Brom (6,6 μl, 0,128 mmol) wurde zu einer Suspension von 7-(Acetylamino)-9a-butyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (40 mg, 0,128 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen EtOAc (20 ml) und verdünntem wässrigem Na₂S₂O₃ aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das ¹H-NMR-Spektrum dieses Materials zeigte Ausgangsmaterial und Produkt. Das Öl wurde in Tetrachlorkohlenstoff (1 ml) und Dichlormethan (0,5 ml) aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonat (32 mg, 0,384 mmol) und Brom (3 μl, 0,058 mmol) behandelt und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt. Die wie oben beschriebene Aufarbeitung ergab ein Öl, das aus Benzol (3 ml) gefriergetrocknet wurde, um 7-(Acetylamino)-4-brom-9a-butyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (50 ml) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
Schritt 2: 7-Amino-4-brom-9a-butyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Mischung aus rohem 7-(Acetylamino)-4-brom-9a-butyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (50 mg), Ethanol (1,75 ml), Wasser (0,25 ml) und wässriger 5 N NaOH (0,1 ml) wurde gerührt und in einem Ölbad 3,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit EtOAc (20 ml) verdünnt, mit Wasser (20 ml), das wässrige 2 N HCl (0,25 ml) enthielt, und mit Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die vereinten wässrigen Waschlösungen wurden mit EtOAc (10 ml) rückextrahiert. Die vereinte EtOAc-Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl (44 mg) eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 10% EtOAc in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Das UV-sichtbare Produkt wurde mit EtOAc extrahiert, die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um 7-Amino-4-brom-9a-butyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (20 mg) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
Schritt 3: 4-Brom-9a-butyl-8-methyl-3-oxo-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-diazoniumhexafluorphosphat
Natriumnitrit (3,3 mg, 0,047 mmol) wurde zu einer eiskalten Suspension von 7-Amino-4-brom-9a-butyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (15 mg, 0,043 mmol) in Essigsäure (0,3 ml) und wässriger 2 N HCl (0,2 ml) zugegeben. Nach 2minütigem Rühren bei 0°C wurde aus der Suspension eine gelbe Lösung. Nach weiterem 45minütigem Rühren bei 0°C wurde die Lösung mit wässrigem 0,543 M Kaliumhexafluorphosphat (0,160 ml, 0,086 mmol) und eiskaltem Wasser (1 ml) behandelt. Der sich bildendende Niederschlag wurde durch Zentrifugation gesammelt, mit kaltem Wasser (2 × 3 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um rohes 4-Brom-9a-butyl-8-methyl-3-oxo-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-diazoniumhexafluorphosphat zu ergeben.
Schritt 4: 6-Brom-9a-butyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Das rohe Diazoniumsalz von Schritt 3 wurde in Chloroform-d (CDCl₃, 1,0 ml) gelöst und die Lösung mit Kaliumacetat (8,5 mg, 0,086 mmol) und Dibenzo-18-Krone-6 (0,7 mg, 0,002 mmol) behandelt. Die resultierende Suspension wurde eine Minute mit Ultraschall behandelt und 130 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde direkt durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,05 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ extrahiert, die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol (3 ml) gefriergetrocknet, um 6-Brom-9a-butyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (8,5 mg) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 0,76 (t, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,07–1,26 (m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,41 und 1,67 (zwei m, CN₂CH₂CH₂CH₃), 2,14 und 2,24 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,59 und 2,79 (zwei ddd, 8-CH₂), 3,04 und 3,36 (zwei d, 10-CH₂), 7,58 (d, H-4), 8,27 (s, H-1), 8,45 (d, H-5) und 13,49 (br. s, NH).
BEISPIEL 24 SYNTHESE VON 9a-BUTYL-6-TRIFLUORMETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 7-(Acetylaminol-9a-butyl-8-methyl-4-trifluormethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
7-(Acetylamino)-4-brom-9a-butyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (500 mg, 1,29 mmol) und Kupfer(I)iodid (294 mg, 1,54 mmol) wurden in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (25,8 ml) aufgenommen. Die resultierende Mischung wurde unter eine N₂-Atmosphäre gegeben, mit Methyl(fluorsulfonyl)difluoracetat (1,2 ml, 9,42 mmol) behandelt und dann unter Erwärmen in einem Ölbad auf 80°C 7 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (5 × 200 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem orangen Öl (0,7 g) eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf EM Kieselgel 60 (230–400 Mesh, 2,5 × 20 cm-Säule) mit CH₂Cl₂ (32 × 8-ml-Fraktionen), gefolgt von 20% EtOAc in CH₂Cl₂ (28 × 8-ml-Fraktionen), als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um 7-(Acetylamino)-9a-butyl-8-methyl-4-trifluormethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (230 mg) als ein Öl zu ergeben.
Schritt 2: 7-Amino-9a-butyl-8-methyl-4-trifluormethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
sEine Lösung von 7-(Acetylamino)-9a-butyl-8-methyl-4-trifluormethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (210 mg) in EtOH (7,6 ml) wurde mit Wasser (2 ml) und konz. HCl (1 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde gerührt und in einem Ölbad 2,4 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert, um einen festen Niederschlag zu entfernen. Der Feststoff wurde mit EtOH (0,5 ml) gespült und unter Vakuum getrocknet, um einen orangen Feststoff (87 mg) zu ergeben. Dieses Material wurde als das HCl-Salz des erwünschten Produkts identifiziert. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden zu EtOAc (20 ml) zugegeben, mit wässrigem NaHCO₃ (20 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl (104 mg) eingeengt. Dieses Material wurde durch präparative Schichtchromatographie (PLC) auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum abgedampft, um das Produkt als freie Base zu ergeben.
Das oben beschriebene HCl-Salz (87 mg) wurde zwischen EtOAc (10 ml) und wässrigem NaHCO₃ (10 ml) aufgetrennt. Die EtOAc-Phase wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um das Produkt als freie Base (80 mg) als Öl zu ergeben. Dieses Material wurde mit der nach der PLC isolierten freien Base kombiniert und die Kombination aus Benzol gefriergetrocknet, um 7-Amino-9a-butyl-8-methyl-4-trifluormethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (136 mg) als einen amorphen orangen Feststoff zu ergeben.
Schritt 3: 9a-Butyl-6-trifluormethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Lösung von 7-Amino-9a-butyl-8-methyl-4-trifluormethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (50 mg, 0,148 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (0,74 ml) wurde in einem Trockeneis-Acetonitril-Bad (etwa –30°C) gekühlt. Die kalte Lösung wurde mit Nitrosoniumtetrafluorborat (17,7 mg, 0,151 mmol) behandelt und die Mischung 55 Minuten in der Kälte gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit KOAc (29 mg, 0,296 mmol) und Dibenzo-18-Krone-6 (2,7 mg, 0,0074 mmol) behandelt und dann unter allmählichem Erwärmen von –25°C auf 0°C innerhalb von 25 Minuten gerührt. Die Mischung wurde aus dem Kühlbad entfernt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen CH₂Cl₂ (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem orangen Öl (57 mg) eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 10% EtOAc in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die Produktbande wurde mit EtOAc eluiert, das Elutionsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um 9a-Butyl-6-trifluormethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (20 mg) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,81 (t, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,16–1,26 (m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,33 und 1,60 (zwei m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 2,15 und 2,32 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,55–2,67 (m, 8-CH₂), 3,07 und 3,32 (zwei d, 10-CH₂), 7,45 (d, H-4), 7,84 (qd, H-5), 8,15 (s, H-1) und 10,31 (br. s, NH); Massenspektrum m/z 349,2 (M + 1).
BEISPIEL 25 SYNTHESE VON 9a-BUTYL-6-METHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 5-[N-(3-Oxopentyl)acetylamino]-2-butyl-4-methyl-2-(3-oxopentyl)-1-indanon
Eine Suspension von 5-(Acetylamino)-2-butyl-4-methyl-1-indanon (169 mg, 0,65 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1,3 ml) wurde mit Ethylvinylketon (EVK, 0,078 ml, 0,78 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,0194 ml, 0,13 mmol) behandelt. Die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und in einem Ölbad auf 60°C erwärmt. Nach 5 Minuten ging die Suspension in eine Lösung über. Nach 18,7 Stunden wurde die Mischung mit zusätzlichem EVK (0,078 ml, 0,78 mmol) und DBU (0,02 ml, 0,13 mmol) behandelt und dann weitere 4 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Reaktionsmischung, die das 5-[N-(3-(Oxopentyl)acetylamino]-2-butyl-4-methyl-2-(3-oxopentyl)-1-indanon-Produkt enthält, wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und direkt im nächsten Schritt verwendet.
Schritt 2: 7-[N-(3-Oxopentyl)acetylamino]-9a-butyl-4,8-dimethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Die Reaktionsmischung von Schritt 1 wurde mit Essigsäure (3 ml) und wässriger 6 N HCl (3 ml) verdünnt und die resultierende Mischung gerührt und 19,8 Stunden in einem Ölbad auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen EtOAc (20 ml) und Wasser (20 ml), das wässrige 2 N HCl (2 ml) enthielt, aufgetrennt. Der organische Teil wurde mit Wasser (20 ml), wässrigem 5%igem NaHCO₃ (50 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl (300 mg) eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative Schichtchromatographie auf drei 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platten, die mit 10% EtOAc in CH₂Cl₂ entwickelt wurden, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft, um 7-[N-(3-Oxopentyl)acetylamino]-9a-butyl-4,8-dimethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (130 mg) als ein Öl zu ergeben. Das ¹H-NMR-Spektrum dieses Materials zeigte eine Mischung aus zwei Amid-Rotationsisomeren. Eine zweite UV-sichtbare Bande ergab ein Nebenprodukt, das durch ¹H-NMR als 9a-Butyl-4-ethyl-6,11-dimethyl-8,9,9a,10-tetrahydro-7H-indeno[1,2-g]chinolin-7-on identifiziert wurde.
Schritt 3: 7-Amino-9a-butyl-4,8-dimethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Lösung von 7-[N-(3-Oxopentyl)acetylamino]-9a-butyl-4,8-dimethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (130 mg) in Ethanol (4 ml) wurde mit wässrigem 5 N NaOH (7 Tropfen) behandelt. Die resultierende Mischung wurde gerührt und 3 Stunden in einem Ölbad auf 100°C erhitzt, dann mit weiterem 5 N NaOH (3 Tropfen) behandelt und eine weitere Stunde auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit EtOAc (20 ml) verdünnt, mit Wasser (20 ml), das 2 N HCl (1 ml) enthielt, und mit Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die vereinten wässrigen Waschlösungen wurden mit EtOAc (5 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Gummi eingedampft. Dieses Material wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ extrahiert, die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um 7-Amino-9a-butyl-4,8-dimethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (65 mg) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
Schritt 4: 9a-Butyl-4,8-dimethyl-3-oxo-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-diazoniumhexafluorphosphat
Eine Lösung von 7-Amino-9a-butyl-4,8-dimethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (20 mg, 0,071 mmol) in Essigsäure (0,25 ml) wurde mit wässriger 2 N HCl (0,25 ml) behandelt und die resultierende Lösung in einem Eisbad abgekühlt. Natriumnitrit (5,4 mg, 0,078 mmol) wurde zugegeben und die Lösung 50 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit wässrigem 0,543 M Kaliumhexafluorphosphat (0,26 ml, 0,141 mmol) behandelt, um einen festen Niederschlag zu ergeben. Die Mischung wurde mit kaltem Wasser (1 ml) verdünnt und zentrifugiert. Das feste Pellet wurde mit kaltem Wasser (3 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um rohes 9a-Butyl-4,8-dimethyl-3-oxo-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-diazoniumhexa fluorphosphat als ein Pulver zu ergeben.
Schritt 5: 9a-Butyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Das rohe Diazoniumsalz von Schritt 4 wurde in Chloroform-d (CDCl₃, 1,0 ml) gelöst und die Lösung mit Kaliumacetat (14 mg, 0,142 mmol) und Dibenzo-18-Krone-6 (1,3 mg, 0,0036 mmol) behandelt. Die resultierende Suspension wurde eine Minute mit Ultraschall behandelt und anschließend 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ extrahiert, die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol (3 ml) gefriergetrocknet, um 9a-Butyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (14 mg) als einen gelborangen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 0,76 (t, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,09–1,26 (m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,32 und 1,59 (zwei m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 2,02 und 2,22 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,03 (s, 6-CH₃), 2,35 und 2,55 (zwei ddd, 8-CH₂), 2,92 und 3,27 (zwei d, 10-CH₂), 7,51 (d, H-4), 7,75 (d, H-5), 8,20 (s, H-1) und 13,33 (s, NH).
BEISPIEL 26 SYNTHESE VON 6-METHYL-9a-PROPYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL7(3H)-ONOXIM
Eine Mischung aus 6-Methyl-9a-propyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (10 mg, 0,036 mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (12,4 mg, 0,178 mmol) und Pyridin (0,18 ml) wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen EtOAc (10 ml) und Wasser (10 ml), das wässrige 2 N HCl (5 ml) enthielt, aufgetrennt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Feststoff eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,025 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die zweimal mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ extrahiert, die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um 6-Methyl-9a-propyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-onoxim (7,8 mg) als einen amorphen Feststoff zu ergeben. Das NMR-Spektrum zeigte 96:4 Oximisomere an, wobei das Hauptisomer vermutlich die (7E)-Konfiguration besitzt.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 0,73 (t, CH₂CH₂CH₃), 1,09 und 1,14 (zwei m, CH₂CH₂CH₃), 1,21 und 1,33 (zwei dt, CH₂CH₂CH₃), 1,61 und 2,09 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,14 (s, 6-CH₃), 2,29 und 2,79 (zwei ddd, 8-CH₂), 2,82 und 3,17 (zwei d, 10-CH₂), 7,43 (d, H-4), 7,67 (d, H-5), 8,09 (s, H-1), 10,83 (s, OH) und 13,17 (s, NH). Das Hauptisomer zeigte δ 10,28 (s, OH).
BEISPIEL 27 SYNTHESE VON (RAC)-(9aS,10S)-9a-ETHYL-6,10-DIMETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 1-(2-Methyl-3-nitrophenyl)ethanon
Eine Lösung von 2-Methyl-3-nitrobenzoylchlorid (4,00 g, 20,0 mmol) und Palladium(II)acetat (150 mg, 0,67 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und in einem Eisbad gekühlt. Die kalte Lösung wurde 3 Minuten mit 2,0 M Dimethylzink in Toluol (11 ml, 22,0 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 0°C und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit wässriger 2 N HCl (50 ml) versetzt und mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl eingedampft (4,49 g). Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash-40S-KP-Sil-Säule mit 9:1 Hexanen-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und auf etwa ein Drittel des Volumens eingeengt, um eine Suspension zu ergeben. Die Mischung wurde filtriert und der feste Teil mit Hexanen gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 1-(2-Methyl-3-nitrophenyl)ethanon (0,96 g, 27% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer warmen 9:1-Mischung aus Hexanen-EtOAc auskristallisiert, um zusätzliches Produkt (0,59 g, 16%) als weißen Feststoff zu ergeben.
Schritt 2: tert.-Butyl-(2Z)-3-(2-methyl-3-nitrophenyl)-2-butenoat und tert.-Butyl-(2E)-3-(2-methyl-3-nitrophenyl)-2-butenoat
Eine Lösung von 1-(2-Methyl-3-nitrophenyl)ethanon (0,78 g, 4,35 mmol) und (tert.-Butoxycarbonylmethylen)triphenylphosphoran (1,80 g, 4,79 mmol) in wasserfreiem Toluol (5,0 ml) wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben, gerührt und 10 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach der Aufbewahrung bei Raumtemperatur für zwei Tage wurde die Reaktionsmischung mit weiterem Phosphoran (1,00 g, 2,66 mmol) behandelt und weitere 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf eine Biotage-Flash-40S-KP-Sil-Säule aufgetragen, die mit 10% EtOAc in Hexanen eluiert wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um eine 7:3-Mischung aus tert.-Butyl-(2Z)-3-(2-methyl-3-nitrophenyl)-2-butenoat und tert.-Butyl-(2E)-3-(2-methyl-3-nitrophenyl)-2-butenoat (517 mg, 43% Ausbeute) als ein Öl zu ergeben. Dem Hauptisomer wird vorläufig die (2Z)-Konfiguration zugewiesen.
Schritt 3: tert.-Butyl-(2Z)-3-(3-amino-2-methylphenyl)-2-butenoat und tert.-Butyl-(2E)-3-(3-amino-2-methylphenyl)-2-butenoat
Eine Mischung aus tert.-Butyl-(2Z)-3-(2-methyl-3-nitrophenyl)-2-butenoat und tert.-Butyl-(2E)-3-(2-methyl-3-nitrophenyl)-2-butenoat (517 mg, 1,86 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (51 mg) in Methanol (5 ml) wurde auf einem Parr-Schüttler 16 Stunden bei 50 psi bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, um eine rohe Mischung aus tert.-Butyl-(2Z)-3-(3-amino-2-methylphenyl)-2-butenoat und tert.-Butyl-(2E)-3-(3-amino-2-methylphenyl)-2-butenoat (480 mg) als ein Öl zu ergeben.
Schritt 4: tert.-Butyl-3-(3-amino-2-methylphenyl)butanoat
Die Rohproduktmischung (480 mg) von Schritt 3 und 10% Palladium auf Kohle (50 mg) wurde mit Methanol (5 ml) vermischt und die resultierende Mischung 18 Stunden bei 500 psi und 110°C hydriert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung durch eine 0,45 μm Acrodisc filtriert, das Filter mit MeOH gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden unter Vakuum eingedampft, um rohes tert.-Butyl-3-(3-amino-2-methylphenyl)butanoat (328 mg) als ein Öl zu ergeben.
Schritt 5: tert.-Butyl-3-[3-(acetylamino)-2-methylphenyl]butanoat
Acetylchlorid (0,140 ml, 1,97 mmol) wurde zu einer Lösung von rohem tert.-Butyl-3-(3-amino-2-methylphenyl)butanoat (328 mg, 1,32 mmol) und Triethylamin (0,367 ml, 2,64 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (4,0 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum zu einem Öl eingedampft, das zwischen EtOAc (15 ml) und Wasser (15 ml) aufgetrennt wurde. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um rohes tert.-Butyl-3-[3-(acetylamino)-2-methylphenyl]butanoat (400 mg) als ein Öl zu ergeben.
Schritt 6: 5-(Acetylamino)-3,4-dimethyl-1-indanon
Eine Mischung aus rohem tert.-Butyl-3-[3-(Acetylamino)-2-methylphenyl]butanoat (400 mg, 1,37 mmol) und Polyphosphorsäure (9,0 g) wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und 75 Minuten in einem Ölbad auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen Wasser (15 ml) und EtOAc (15 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (15 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung (15 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl (255 mg) eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash-12M-KP-Sil-Säule mit 2:1 EtOAc-Hexanen als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um 5-(Acetylamino)-3,4-dimethyl-1-indanon (91 mg, 31% Ausbeute) als einen Halbfeststoff zu ergeben.
Schritt 7: 5-(Acetylamino)-3,4-dimethyl-2-ethyl-1-indanon
Eine Lösung von 5-(Acetylamino)-3,4-dimethyl-1-indanon (91 mg, 0,42 mmol) in Methanol (2,0 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre mit Eisbadkühlung gerührt, mit 10% Palladium auf Kohle (10 mg) und dann mit 0,5 M Natriummethoxid in Methanol (0,168 ml, 0,083 mmol) behandelt. Die Mischung wurde mit Wasserstoff gespült, unter eine Wasserstoffatmosphäre gegeben und mit Acetaldehyd (0,050 ml, 0,84 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde kräftig unter Wasserstoff gerührt, während man das Kühlbad allmählich auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Nach 17 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen EtOAc (10 ml) und wässriger 0,5 N HCl (5 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem klaren Öl (96 mg) eingedampft. Das NMR-Spektrum dieses Materials zeigt hauptsächlich ein einzelnes Isomer des 5-(Acetylamino)-3,4-dimethyl-2-ethyl-1-indanon-Produkts.
Schritt 8: 5-(Acetylamino)-3,4-dimethyl-2-ethyl-2-(3-oxopentyl)-1-indanon
Eine eiskalte Lösung von rohem 5-(Acetylamino)-3,4-dimethyl-2-ethyl-1-indanon (96 mg, 0,42 mmol) in Methanol (1,0 ml) wurde unter Stickstoff gerührt und mit Ethylvinylketon (EVK, 0,052 ml, 0,52 mmol) gerührt, gefolgt von 0,5 M Natriummethoxid in Methanol (0,168 ml, 0,084 mmol). Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in einem Ölbad auf 60°C erwärmt. Zusätzliches EVK (0,050 ml, 0,50 mmol) wurde nach 5 Stunden zugegeben und die Mischung gerührt und insgesamt 21 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen EtOAc (10 ml) und wässriger 1 N HCl (5 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl (148 mg) eingedampft. NMR und LC-MS dieses Materials zeigten eine komplexe Mischung, die 5-(Acetylamino)-3,4-dimethyl-2-ethyl-2-(3-oxopentyl)-1-indanon als eine Hauptkomponente enthielt.
Schritt 9: (rac)-(9S,9aS)-7-Amino-9a-ethyl-4,8,9-trimethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Lösung von rohem 5-(Acetylamino)-3,4-dimethyl-2-ethyl-2-(3-oxopentyl)-1-indanon (148 mg) in Essigsäure (1,75 ml) wurde mit wässriger 6 N HCl (1,75 ml) verdünnt und die resultierende Mischung gerührt und in einem Ölbad 5,5 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen gesättigtem wässrigem K₂CO₃ (5 ml) und EtOAc (10 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (5 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Film (100 mg) eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash-12M-KP-Sil-Säule mit 30% EtOAc in Hexanen als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft, um (rac)-(9S,9aS)-7-Amino-9a-ethyl-4,8,9-trimethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (30,4 mg) als ein Öl zu ergeben.
Schritt 10: (rac)-(9aS,10S)-9a-Ethyl-6,10-dimethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Lösung von (rac)-(9S,9aS)-7-Amino-9a-ethyl-4,8,9-trimethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (29 mg, 0,108 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (1,1 ml) wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben, in einem Acetonitril-Trockeneis-Bad auf –42°C abgekühlt und mit Nitrosoniumtetrafluorborat (15 mg, 0,128 mmol) behandelt. Die Mischung wurde in dem Kühlbad unter allmählichem Erwärmen auf –15°C 45 Minuten gerührt. Unmittelbar nach der NOBF₄-Zugabe und 30 Minuten danach wurde die Mischung kurz mit Ultraschall behandelt, um kleine Feststoffkörnchen aufzulösen. Nach 45 Minuten wurde die Temperatur wieder auf –30°C eingestellt und das Rühren fortgesetzt. Nach 56 Minuten wurde die Mischung auf –42°C abgekühlt, 10 Minuten gerührt und dann mit Dibenzo-18-Krone-6 (2,3 mg, 0,0064 mmol) behandelt, gefolgt von Kaliumacetat (25,5 mg, 0,260 mmol). Die resultierende Mischung wurde unter allmählichem Erwärmen auf Raumtemperatur innerhalb von zwei Stunden und dann bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc (10 ml) und Wasser (5 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (5 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Film (35,7 mg) eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash-12M-KP-Sil-Säule mit 2:1 Hexanen-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um (rac)-(9aS,10S)-9a-Ethyl-6,10-dimethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (22 mg, 73% Ausbeute) als einen Film zu ergeben. Dieses Material wurde aus Benzol gefriergetrocknet, um das Produkt als einen gelben amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,47 (t, CH₂CH₃), 1,60 und 1,82 (zwei m, CH₂CH₃), 1,65 (d, 10-CH₃), 2,11 und 2,25 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,17 (s, 6-CH₃), 2,53 und 2,71 (zwei ddd, 8-CH₂), 3,37 (q, H-10), 7,44 (d, H-4), 7,77 (d, H-5), 8,27 (s, H-1) und 10,37 (br. s, NH); Massenspektrum m/z 281,4 (M + 1).
BEISPIEL 28 SYNTHESE VON 9a-BUTYL-6-ETHYL-4-FLUOR-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: tert.-Butyl-2-fluorphenylcarbamat
Eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (104 g, 477 mmol) und 2-Fluoranilin (53 g, 477 mmol) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde 3 Tage auf 60°C erwärmt. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde das THF unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst, zweimal mit 1 M Citronensäure gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und durch ein Kieselgelkissen filtriert. Das Filtrat wurde mit Hexan verdünnt und der Niederschlag abfiltriert. Das neue Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, um tert.-Butyl-2-fluorphenylcarbamat (99,5 g, 99%) zu ergeben.
Schritt 2: tert.-Butyl-2-fluor-6-methylphenylcarbamat
Eine Lösung von tert.-Butyl-2-fluorphenylcarbamat (99,5 g, 471 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (410 ml) wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben, in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt und gerührt, während tropfenweise t-Butyllithium (666 ml einer 1,7 M Lösung in Pentanen, 207,5 mmol) zugegeben wurde. Die resultierende Mischung wurde langsam innerhalb von 2 Stunden auf –15°C erwärmt, dann wieder auf –78°C abgekühlt und mit Iodmethan (32,3 ml, 518 mmol) behandelt. Nach dem Erwärmen auf –15°C innerhalb von 30 Minuten wurde die Mischung mit wässrigem gesättigtem NH₄Cl (20 ml) behandelt und mit Dichlormethan (2 l) verdünnt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, durch ein Kieselgelkissen filtriert und unter Vakuum eingeengt, um tert.-Butyl-2-fluor-6-methylphenylcarbamat (105 g, 99%) als einen Schaum zu ergeben.
Schritt 3: 2-Fluor-6-methylanilin
Trifluoressigsäure (TFA, 500 ml) wurde vorsichtig zu tert.-Butyl-2-fluor-6-methylphenylcarbamat (105 g, 467 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das TFA wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan (1 l) verdünnt, vorsichtig mit festem Natriumcarbonat gequencht und durch ein Kieselgelkissen filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, um rohes 2-Fluor-6-methylanilin zu ergeben.
Schritt 4: 4-Brom-2-fluor-6-methylanilin
Eine Lösung des rohen 2-Fluor-6-methylanilins von Schritt 3 in N,N-Dimethylformamid (DMF, 400 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt, mit N-Bromsuccinimid (83,7 g, 470 mmol) behandelt und eine Stunde gerührt. Das DMF wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst, dreimal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, um 4-Brom-2-fluor-6-methylanilin (80 g, 84%) zu ergeben.
Schritt 5: N-(4-Brom-2-fluor-2-methylphenyl)-2,2-dimethylpropanamid
Pivaloylchlorid (56 ml, 459 mmol) wurde langsam (Vorsicht – exotherme Reaktion) zu einer eiskalten Lösung von 4-Brom-2-fluor-6-methylanilin (78 g, 382 mmol) in Pyridin (200 ml) zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die heiße Reaktionsmischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in EtOAc (1 l) gelöst, mit 1 N HCl (3 mal) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf einer Biotage-75L-KP-Sil-Säule mit 20:1 bis 10:1 Hexanen-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um N-(4-Brom-2-fluor-6-methylphenyl)-2,2-dimethylpropanamid (49 g) zu ergeben.
Schritt 6: N-(2-Fluor-4-hexanoyl-6-methylphenyl)-2,2-dimethylpropanamid
Eine Lösung von N-(4-Brom-2-fluor-6-methylphenyl)-2,2-dimethylpropanamid (20,9 g, 72,5 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (400 ml) wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben, in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt und gerührt, während Butyllithium (113 ml einer 1,6 M Lösung in Hexanen, 181 mmol) innerhalb von 2,5 Stunden tropfenweise durch eine Spritzenpumpe zugegeben wurde. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gealtert und dann mit N,N-Dimethylhexanamid (25,9 g, 181 mmol) behandelt, das tropfenweise zugegeben wurde. Nach dem Erwärmen auf –30°C innerhalb von 30 Minuten wurde die Mischung aus dem Kühlbad entfernt, mit wässrigem gesättigtem NH₄Cl behandelt und mit Dichlormethan (2 l) verdünnt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf einer Biotage-75L-KP-Sil-Säule mit 20:1 bis 10:1 Hexanen-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft, um N-[2-Fluor-4-hexanoyl-6-methylphenyl]-2,2-dimethylpropanamid (17 g mit etwa 5 g Nebenprodukten, basierend auf NMR) zu ergeben.
Schritt 7: N-[4-(2-Butylacryloyl)-2-fluor-6-methyphenyl]-2,2-dimethylpropanamid N-{2-Fluor-4-[2-(hydroxymethyl)hexanoyl]-6-methylphenyl]-2,2-dimethylpropanamid und N-{2-Fluor-4-[2-(methoxymethyl)hexanoyl]-6-methylphenyl]-2,2-dimethylpropanamid
sDas rohe N-(2-Fluor-4-hexanoyl-6-methylphenyl)-2,2-dimethylpropanamid von Schritt 6 wurde in Methanol (40 ml) gelöst und die Lösung der Reihe nach mit K₂CO₃ (5,38 g, 39 mmol) und Formaldehyd (37 gew.-%ige Lösung in Wasser, 3,22 ml, 43 mmol) behandelt. Die Mischung wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben, gerührt und in einem Ölbad 2 Stunden auf 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit CH₂Cl₂ verdünnt (300 ml), über MgSO₄ getrocknet und durch ein Kieselgelkissen filtriert, wobei weiteres CH₂Cl₂ (200 ml) verwendet wurde, um das Kissen zu waschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden unter Vakuum eingeengt, um eine Mischung (19,5 g) aus N-[4-(2-Butylacryloyl)-2-fluor-6-methylphenyl]-2,2-dimethylpropanamid, N-{2-Fluor-4-[2-(hydroxymethyl)hexanoyl]-6-methylphenyl]-2,2-dimethylpropanamid und N-{2-Fluor-4-[2-(methoxymethyl)hexanoyl]-6-methylphenyl]-2,2-dimethylpropanamid zu ergeben.
Schritt 8: 5-Amino-2-butyl-6-fluor-4-methyl-1-indanon
Eine Lösung der Produktmischung von Schritt 7 in CH₂Cl₂ (10 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und mit eiskalter konz. H₂SO₄ (400 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde aus dem Kühlbad entfernt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde vorsichtig zu einer eiskalten Mischung aus CH₂Cl₂ (300 ml) und zerstoßenem Eis (1 l) gegeben. Überschüssige Säure wurde durch portionsweise Zugabe von gesättigter Na₂CO₃-Lösung (etwa 1 l), gefolgt von festem Na₂CO₃ (etwa 500 g), neutralisiert. Zusätzliches Wasser und CH₂Cl₂ wurden gelegentlich zugegeben um die rotvioletten Feststoffe zu lösen, die sich während der Neutralisation bildeten. Als der pH-Wert neutral war, wurde die organische Phase abgetrennt und der wässrige Teil mit weiterem CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das verbliebene dunkelrote Öl wurde durch Flashchromatographie auf einer Biotage-75L-KP-Sil-Säule mit 20:1 bis 10:1 Hexanen-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um 5-Amino-2-butyl-6-fluor-4-methyl-1-indanon (4,2 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Schritt 9: 5-Amino-2-butyl-6-fluor-4-methyl-2-(3-oxohexyl)-1-indanon
Eine Lösung von 5-Amino-2-butyl-6-fluor-4-methyl-1-indanon (0,235 g, 1 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit Natriummethoxid (0,5 M Lösung in MeOH, 0,4 ml, 0,2 mmol) und Propylvinylketon (147 mg, 1,5 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei 75°C gerührt und unter einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, um 5-Amino-2-butyl-6-fluor-4-methyl-2-(3-oxohexyl)-1-indanon zu ergeben.
Schritt 10: 7-Amino-9a-butyl-6-fluor-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Das rohe Diketon von Schritt 9 wurde mit Essigsäure (2,5 ml) und 6 N HCl (2,5 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde gerührt und in einem Ölbad 1,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Produkt mit EtOAc abgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf einer Biotage-40M-KP-Sil-Säule mit 3:1 Hexanen-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft, um 7-Amino-9a-butyl-6-fluor-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (0,260 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Schritt 11: 9a-Butyl-6-ethyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine eiskalte Lösung von 7-Amino-9a-butyl-6-fluor-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (0,165 g, 0,54 mmol) in HOAc (2,4 ml) und 2 N HCl (1,5 ml) wurde mit NaNO₂ (37 mg, 0,54 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde in einem Eisbad gerührt und eine Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann mit KPF₆ (100 mg/ml in Wasser, 1,99 ml, 1,08 mmol) behandelt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert und der organische Teil mit Wasser (3 mal) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft.
Das Diazoniumsalz von oben in CH₂Cl₂ (6 ml) bei –78°C wurde mit KOAc (106 mg, 1,08 mmol) und Dibenzo-18-Krone-6 (katalytische Menge) behandelt. Die resultierende Lösung wurde langsam innerhalb von 40 Minuten auf 0°C erwärmt. Die Mischung wurde durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Produkt mit EtOAc abgewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der durch präparative Schichtchromatographie (0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit 2:1 Hexanen-EtOAc) gereinigt. Die Produktbande wurde mit EtOAc eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum abgedampft, um 9a-Butyl-6-ethyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (22 mg) als einen orangen Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,82 (t, CH₂CH₂CH₂CH₃); 1,15 (t, 6-CH₂CH₃), 1,22 (m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,45 und 1,63 (zwei m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 2,06 und 2,30 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,51 und 2,61 (zwei ddd, 8-CH₂), 2,55 und 2,69 (zwei dq, 6-CH₂CH₃), 2,90 und 3,23 (zwei d, 10-CH₂), 7,46 (d, H-5) und 8,17 (s, H-1); Massenspektrum m/z 327,2 (M + 1), 390,2 (M + Na + MeCN) und 675,3 (2 M + Na).
BEISPIEL 29 SYNTHESE VON 6-ACETYL-9a-BUTYL-4-FLUOR-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 5-Amino-2-butyl-6-fluor-4-methyl-2-(3-oxobutyl)-1-indanon
Eine Lösung von 5-Amino-2-butyl-6-fluor-4-methyl-1-indanon (2,7 g, 11,5 mmol) in Ethanol (60 ml) wurde mit Natriummethoxid (0,5 M Lösung in MeOH, 4,6 ml, 2,3 mmol) und Methylvinylketon (1,43 ml, 17,2 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei 40°C und unter einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und durch ein Kieselgelkissen filtriert, wobei das Produkt mit EtOAc abgewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden unter Vakuum eingedampft, um rohes 5-Amino-2-butyl-6-fluor-4-methyl-2-(3-oxobutyl)-1-indanon zu ergeben.
Schritt 2: 7-Amino-9a-butyl-6-fluor-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Das Diketon von Schritt 1 wurde in Toluol (100 ml) gelöst und mit Essigsäure (1,31 ml, 23 mmol) und Pyrrolidin (1,92 ml, 23 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde gerührt und in einem Ölbad 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Produkt mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf einer Biotage-40M-KP-Sil-Säule mit 4:1 bis 3:1 Hexanen-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft, um 7-Amino-9a-butyl-6-fluor-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (2,56 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Schritt 3: 7-Amino-4-brom-9a-butyl-6-fluor-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Lösung von 7-Amino-9a-butyl-6-fluor-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (1,4 g, 4,88 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) wurde mit N₂ gespült, in einem Eisbad gekühlt und mit N-Bromsuccinimid (0,868 g, 4,88 mmol) behandelt. Nach 2stündigem Rühren bei 0°C wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser (150 ml) und EtOAc (150 ml) aufgetrennt. Der organische Teil wurde mit verdünnter Salzlösung (3 mal) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf einer Biotage-40M-KP-Sil-Säule mit 4:1 Hexanen-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft, um 7-Amino-4-brom-9a-butyl-6-fluor-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (1,5 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Schritt 4: 7-(Acetylamino)-4-brom-9a-butyl-6-fluor-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Lösung von 7-Amino-4-brom-9a-butyl-6-fluor-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (0,47 g, 1,28 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (4 ml) wurde mit N₂ gespült, in einem Eisbad gekühlt und mit Pyridin (0,206 ml, 2,56 mmol) behandelt, gefolgt von Acetylchlorid (0,137 ml, 1,93 mmol). Nach 2stündigem Rühren bei 0–5°C wurde die Reaktionsmischung mit EtOH (8 ml) verdünnt und mit 5 N NaOH (1,28 ml) behandelt. Nach 10minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit CH₂Cl₂ (20 ml) weiter verdünnt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf einer Biotage-40M-KP-Sil-Säule mit 4:1 Hexanen-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft, um 7-(Acetylamino)-4-brom-9a-butyl-6-fluor-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (0,47 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Schritt 5: 4-Acetyl-7-amino-9a-butyl-6-fluor-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Teillösung von 7-(Acetylamino)-4-brom-9a-butyl-6-fluor-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (49 mg, 0,12 mmol) in wasserfreiem Toluol (1 ml) wurde mit N₂ gespült, mit Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (17 mg, 0,024 mmol) behandelt, mit N₂ gespült und mit Tributyl(1-ethoxyvinyl)zinn (0,057 ml, 0,18 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde unter einer N₂-Atmosphäre gerührt und zwei Stunden in einem Ölbad auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung durch präparative Schichtchromatographie (0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit 1:1 Hexanen-EtOAc) gereinigt. Die Produktbande wurde mit EtOAc eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum abgedampft, um 7-(Acetylamino)-9a-butyl-4-(1-ethoxyvinyl)-6-fluor-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on als einen orangen Schaum zu ergeben.
Schritt 6: 4-Acetyl-7-amino-9a-butyl-6-fluor-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Der Enolether von Schritt 5 wurde in AcOH (1 ml) gelöst und die Lösung mit wässriger 6 N HCl (1 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde unter eine N₂-Atmosphäre gegeben und gerührt, während sie in einem Ölbad 3 Stunden auf 100°C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit Na₂CO₃ neutralisiert, durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Produkt mit EtOAc abgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden unter Vakuum eingeengt. Die Mischung wurde durch präparative Schicht chromatographie (0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit 3:2 Hexanen-EtOAc) gereinigt. Die Produktbande wurde mit EtOAc eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum abgedampft, um 4-Acetyl-7-amino-9a-butyl-6-fluor-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (22 mg) als einen orangen Schaum zu ergeben.
Schritt 7: 6-Acetyl-9a-butyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine eiskalte Lösung von 4-Acetyl-7-amino-9a-butyl-6-fluor-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (0,022 g, 0,067 mmol) in HOAc (0,8 ml) und 2 N HCl (0,5 ml) wurde mit NaNO₂ (4,6 mg, 0,067 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde in einem Eisbad unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde gerührt, dann mit KPF₆ (100 mg/ml in Wasser, 0,246 ml, 0,134 mmol) behandelt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert und die Extrakte mit Wasser (3 mal) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um das rohe Diazoniumsalz-Zwischenprodukt zu ergeben.
Das Diazoniumsalz in CH₂Cl₂ (2 ml) bei –78°C wurde mit KOAc (13 mg, 0,134 mmol) und Dibenzo-18-Krone-6 (katalytische Menge) behandelt. Die resultierende Lösung wurde langsam innerhalb von 40 Minuten auf 0°C erwärmt. Die Mischung wurde durch präparative Schichtchromatographie (0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit 2:1 Hexanen-EtOAc) gereinigt. Die Produktbande wurde mit EtOAc eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum abgedampft, um 6-Acetyl-9a-butyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (4,5 mg) als einen orangen Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,84 (t, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,18–1,32 (m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,49 und 1,72 (zwei m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 2,12 und 2,36 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,45 (s, COCH₃), 2,56 und 2,63 (zwei ddd, 8-CH₂), 2,93 und 3,28 (zwei d, 10-CH₂), 7,21 (d, H-5) und 8,15 (d, H-1); Massenspektrum m/z 341,2 (M + 1).
BEISPIEL 30 SYNTHESE VON 6-ETHYL-3,9,10,11-TETRAHYDRO-8,10a-METHANOAZULENO[2,1-e]INDAZOL-7(8H)-ON
Schritt 1: 5-(Acetylamino)-2-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-1-indanon
Kaliumhydroxid (5 g, 85 gew.-%ig rein) und 10% Palladium auf Aktivkohle (5 g) wurden zu einer Mischung aus 5-(Acetylamino)-4-methyl-1-indanon (25,4 g, 125 mmol) und Glycolaldehyddimer (10 g, 83,3 mmol) in Methanol (500 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 30 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt (1 l), mit 5 ml gesättigtem wässrigem NH₄Cl behandelt, über MgSO₄ getrocknet, durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, um rohes (Acetylamino)-2-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-1-indanon (34,0 g) als einen Schaum zu ergeben.
Schritt 2: 5-(Acetylamino)-2-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-2-(3-oxohexyl)-1-indanon
Eine Lösung von 5-(Acetylamino)-2-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-1-indanon (5,1 g, 20,6 mmol) in Methanol (100 ml) wurde mit Natriummethoxid (0,5 M Lösung in MeOH 41,2 ml, 20,6 mmol) und Propylvinylketon (3,04 g, 31 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei 40°C und unter einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der kristalline Teil von 5-(Acetylamino)-2-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-2-(3-oxohexyl)-1-indanon wurde gesammelt und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie (0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit EtOAc) gereinigt, um weiteres 5-(Acetylamino)-2-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-2-(3-oxohexyl)-1-indanon zu ergeben.
Schritt 3: 7-Amino-4-ethyl-9a-(2-hydroxyethyl)-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Das Diketon von Schritt 2 wurde mit Essigsäure (60 ml) und 6 N HCl (60 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde gerührt und in einem Ölbad 1,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit Na₂CO₃ neutralisiert, durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Produkt mit 7:3 CH₂Cl₂-MeOH abgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf einer Biotage-40M-KP-Sil-Säule mit 30:1 bis 9:1 CH₂Cl₂-MeOH als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft, um 7-Amino-4-ethyl-9a-(2-hydroxyethyl)-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (5 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Schritt 4: 6-Ethyl-9a-(2-hydroxyethyl)-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Lösung von 7-Amino-4-ethyl-9a-(2-hydroxyethyl)-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (0,050 g, 0,175 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml) und DMF (1 ml) wurde mit N₂ gespült, in einem Trockeneisbad gekühlt und mit NOBF₄ (0,023 g, 0,193 mmol) behandelt. Die Mischung wurde innerhalb von 40 Minuten auf –10°C erwärmt, um das Diazoniumsalz-Zwischenprodukt zu ergeben.
Die Diazoniumsalzmischung von oben wurde auf –78°C abgekühlt und mit KOAc (34 mg, 0,35 mmol) und Dibenzo-18-Krone-6 (katalytische Menge) behandelt. Die resultierende Lösung wurde langsam innerhalb von 40 Minuten auf 0°C erwärmt. Die Mischung wurde durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Produkt mit 9:1 CH₂Cl₂-MeOH abgewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der durch präparative Schichtchromatographie (0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit 12:1 CH₂Cl₂-MeOH) gereinigt wurde. Die Produktbande wurde mit 9:1 CH₂Cl₂-MeOH eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum abge dampft, um 6-Ethyl-9a-(2-hydroxyethyl)-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (6 mg) als einen orangen Schaum zu ergeben.
Schritt 5: 6-Ethyl-3-methylsulfonyloxy-9a-[2-(methylsulfonyloxy)ethyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Lösung von 6-Ethyl-9a-(2-hydroxyethyl)-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (20 mg, 0,0676 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml) wurde mit N₂ gespült und mit Triethylamin (0,038 ml, 0,27 mmol), gefolgt von Methansulfonylchlorid (0,0156 ml, 0,203 mmol), behandelt. Nach 2stündigem Rühren wurde die Mischung durch präparative Schichtchromatographie (0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit 2:3-Hexanen-EtOAc) gereinigt. Die Produktbande wurde mit EtOAc eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum abgedampft, um 6-Ethyl-3-methylsulfonyloxy-9a-[2-(methylsulfonyloxy)ethyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on als einen orangen Schaum zu ergeben.
Schritt 6: 6-Ethyl-3,9,10,11-tetrahydro-8,10a-methanazuleno[2,1-e]indazol-7(8H)-on
Eine Lösung von 6-Ethyl-3-methylsulfonyloxy-9a-[2-(methylsulfonyloxy)ethyl]-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on von Schritt 5 in Toluol (1 ml) wurde mit DBU (0,020 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde unter eine N₂-Atmosphäre gegeben und unter Erwärmen in einem Ölbad auf 90°C 6 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit MeOH (2 ml) verdünnt und mit 5 N NaOH (0,1 ml) behandelt. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit CH₂Cl₂ (20 ml) weiter verdünnt, mit wässrigem gesättigtem NH₄Cl (0,5 ml) behandelt und über MgSO₄ getrocknet. Die Mischung wurde durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie (0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit 1:1 Hexanen-EtOAc) gereinigt. Die Produktbande wurde mit EtOAc eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum abgedampft, um 6-Ethyl-3,9,10,11-tetrahydro-8,10a-methanoazuleno[2,1-e]indazol-7(8H)-on (5 mg) als einen hellgelben Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 1,11 (t, CH₂CH₃), 1,69 und 1,91 (zwei ddd, 10-CH₂), 1,84 und 2,30 (zwei m, 9-CH₂), 1,99 und 2,03 (zwei dd, 12-CH₂), 2,60 und 2,74 (zwei dq, CH₂CH₃), 3,10 (dd, H-8), 3,32 und 3,48 (zwei d, 11-CH₂), 7,51 (d, H-4), 7,80 (d, H-5) und 8,16 (s, H-1); Massenspektrum m/z 279,3 (M + 1).
BEISPIEL 31 SYNTHESE VON 9a-ETHYL-6-METHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROFLUORENO[1,2,d]IMIDAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 5-(Acetylamino)-2-ethyl-1-indanon
Eine Lösung von 5-(Acetylamino)-1-indanon (5,00 g, 26,1 mmol) in Ethanol (100 ml, musste erwärmt werden, um in Lösung zu gehen) wurde mit 0,5 M Natriummethoxid in Methanol (10,5 ml, 5,2 mmol) und feuchtem 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (500 mg) behandelt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt, unter eine Wasserstoffatmosphäre gegeben und mit Acetaldehyd (2,9 ml, 52 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre eine Stunde bei 0°C gerührt, gefolgt von 23 Stunden bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde durch ein Kieselgelkissen (100 ml) filtriert, welches weiter mit EtOAc (300 ml) eluiert wurde. Das Filtrat wurde mit 1 N HCl (300 ml) gewaschen und die wässrige Schicht mit EtOAc (150 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden mit wässrigem 5%igem NaHCO₃ (300 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde mit EM Kieselgel 60 (ca. 35 ml) behandelt und die Mischung unter Vakuum eingedampft. Das Kieselgel wurde auf ein Sample Injection Module gepackt, mit einer Biotage-Flash-40M-KP-Sil-Säule tandemgeschaltet und mit 2:1 Hexanen-EtOAc (1000 ml), gefolgt von 1:1 Hexanen-EtOAc (2000 ml), eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um 5-(Acetylamino)-2-ethyl-1-indanon (2,88 g, 51% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Schritt 2: 5-(Acetylamino-2-ethyl-4-nitro-1-indanon
Salpetersäure (≥ 90 Gew.-%, 22 ml) und 5-(Acetylamino)2-ethyl-1-indanon (2,88 g, 13 mmol) wurden getrennt in einem Eisbad abgekühlt und anschließend zusammengegeben. Die Mischung wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und 35 Minuten bei 0°C gerührt, dann zwischen EtOAc (150 ml) und Wasser (150 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum auf etwa die Hälfte des Volumens eingeengt. Die Lösung wurde mit EM Kieselgel 60 (ca. 20 ml) behandelt und unter Vakuum eingedampft. Das Kieselgel wurde auf ein Sample Injection Module gepackt, mit einer Biotage-Flash-40M-KP-Sil-Säule tandemgeschaltet und mit 4:1 Hexanen-EtOAc (3000 ml) eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um 5-(Acetylamino)-2-ethyl-4-nitro-1-indanon (825 mg, 24% Ausbeute) als einen gelben Feststoff zu ergeben. Frühere Fraktionen aus der Säulenchromatographie lieferten das isomere 6-Nitro-Produkt.
Schritt 3: 5-Amino-2-ethyl-4-nitro-1-indanon
Eine Teillösung/Suspension von 5-(Acetylamino)-2-ethyl-4-nitro-1-indanon (807 mg, 3,1 mmol) in Methanol (10,5 ml) wurde mit wässriger 6 N Salzsäure (10,5 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und unter Erwärmen in einem Ölbad auf 80°C 45 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen EtOAc (200 ml) und wässrigem 5%igem NaHCO₃ (200 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (50 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um 5-Amino-2-ethyl-4-nitro-1-indanon (683 mg, 100% Ausbeute) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Schritt 4: 4,5-Diamino-2-ethyl-1-indanon
5-Amino-2-ethyl-4-nitro-1-indanon (674 mg, 3,06 mmol) wurde in EtOAc (13 ml) und EtOH (13 ml) unter Erwärmen aufgelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die gelbe Lösung mit Stickstoff gespült und mit 10% Palladium auf Kohle (263 mg) behandelt. Die resultierende Mischung wurde unter eine Wasserstoffatmosphäre gegeben und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch ein Kieselgelkissen (75 ml) filtriert, das mit EtOAc (500 ml) weiter gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden unter Vakuum eingedampft, um 4,5-Diamino-2-ethyl-1-indanon (560 mg, 96% Ausbeute) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Schritt 5: 7-Ethyl-7,8-dihydroindeno[4,5-d]imidazol-6(3H)-on
Triethylorthoformiat (0,58 ml, 3,5 mmol) wurde zu einer Suspension von 4,5-Diamino-2-ethyl-1-indanon (441 mg, 2,32 mmol) in warmem Ethanol (4 ml) zugegeben. Die resultierende orange Lösung wurde unter Erwärmen in einem Ölbad auf 80°C 16 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit EtOAc (300 ml) verdünnt, mit Wasser (300 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um rohes 7-Ethyl-7,8-dihydroindeno[4,5-d]imidazol-6(3H)-on (420 mg, 91% Ausbeute) als einen orangen Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Schritt 6: 3-(tert-Butyloxycarbonyl)-7-ethyl-7,8-dihydroindeno[4,5-d]imidazol-6(3H)-on
Eine Mischung aus 7-Ethyl-7,8-dihydroindeno[4,5-d]imidazol-6(3H)-on (366 mg, 1,83 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (224 mg, 1,83 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (7 ml) wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und mit Triethylamin (0,255 ml, 1,83 mmol) behandelt. Die Suspension wurde mit Di-tert.-butyldicarbonat (0,452 ml, 1,97 mmol) zwei Minuten behandelt, um eine klare orange Lösung zu ergeben. Nach 14stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit EtOAc (150 ml) verdünnt, mit wässriger 1 N HCl, wässrigem 5%igem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um 3-(tert.-Butyloxycarbonyl)-7-ethyl-7,8-dihydroindeno[4,5-d]imidazol-6(3H)-on (525 mg, 96% Ausbeute) als ein Öl zu ergeben.
Schritt 7: 3-(tert.-Butyloxycarbonyl)-7-ethyl-(3-oxopentyl)-7,8-dihydroindeno[4,5-d]imidazol-6(3H)-on
Eine Lösung von 3-(tert.-Butyloxycarbonyl)-7-ethyl-7,8-dihydroindeno[4,5-d]imidazol-6(3H)-on (525 mg, 1,75 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (4 ml) wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,053 ml, 0,35 mmol) und Ethylvinylketon (0,350 ml, 3,5 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde gerührt und 22 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc (150 ml) verdünnt und mit Wasser (150 ml), das etwas Salzlösung enthielt, gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (50 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden mit wässriger 1 N HCl, wässrigem 5%igem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Gummi (523 mg) eingedampft. Die NMR-Analyse dieses Materials zeigte eine 1,5:1-Mischung aus Produkt und Ausgangsmaterial.
Eine Lösung der obigen Mischung (523 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3,5 ml) wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,026 ml, 0,17 mmol) und Ethylvinylketon (0,175 ml, 1,76 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde gerührt und 24 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen EtOAc (200 ml) und wässriger 1 N HCl (200 ml) aufgetrennt und der wässrige Teil mit EtOAc (50 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit wässrigem 5%igem NaHCO₃ (150 ml) und Salzlösung (150 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt (489 mg) wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash-40S-KP-Sil-Säule mit 4:1 Hexanen-EtOAc (2350 ml), gefolgt von 2:1 Hexanen-EtOAc (750 ml), als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um 3-(tert.-Butyloxycarbonyl)-7-ethyl-7-(3-oxopentyl)-7,8-dihydroindeno[4,5-d]imidazol-6(3H)-on (158 mg, 24% Ausbeute) als ein klares Öl zu ergeben.
Schritt 8: 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d]imidazol-7(3H)-on
Eine Lösung von 3-(tert.-Butyloxycarbonyl)-7-ethyl-7-(3-oxopentyl)-7,8-dihydroindeno(4,5-d]imidazol-6(3H)-on (158 mg, 0,41 mmol) in Essigsäure (1,6 ml) wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und mit wässriger 37%iger Salzsäure (1,6 ml), kurz darauf gefolgt von Wasser (1,6 ml), behandelt. Die resultierende Mischung wurde gerührt und in einem Ölbad 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen EtOAc (100 ml) und wässrigem 5%igem NaHCO₃ (100 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 5% MeON in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Bande bei R_f 0,1–0,23 ergab 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d]imidazol-7(3H)-on (84 mg, 77% Ausbeute) als ein hellgelbes Öl. Dieses Material wurde aus Benzol gefriergetrocknet, um das Produkt als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,84 (t, CH₂CH₃), 1,50 und 1,67 (zwei m, CH₂CH₃), 2,05 und 2,31 (zwei m, 9-CH₂), 2,17 (s, CH₃), 2,51 und 2,62 (zwei ddd, 8-CH₂), 2,92 und 3,37 (zwei d, 10-CH₂), 7,59 (d, H-4 oder H-5), 7,73 (d, H-5 oder H-4) und 8,24 (s, H-2); Massenspektrum m/z 267,2 (M + 1).
BEISPIEL 32 SYNTHESE VON 6-BROM-9a-ETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROFLUORENO[1,2-d]IMIDAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 3-(tert.-Butyloxycarbonyl)-7-ethyl-7-(3-oxobutyl)-7,8-dihydroindeno[4,5-d]imidazol-6(3H)-on
Eine Lösung von 3-(tert.-Butyloxycarbonyl)-7-ethyl-7,8-dihydroindeno[4,5-d]imidazol-6(3H)-on (118 mg, 0,39 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (0,8 ml) wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,012 ml, 0,08 mmol) und Methylvinylketon (0,065 ml, 0,78 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde gerührt und in einem Ölbad 23 Stunden auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen EtOAc (80 ml) und wässriger 1 N HCl (80 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit 5%igem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash-12M-KP-Sil-Säule mit 3:1 Hexanen-EtOAc (300 ml), gefolgt von 2:1 Hexanen-EtOAc (300 ml), als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um 3-(tert.-Butyloxycarbonyl)-7-ethyl-7-(3-oxobutyl)-7,8-dihydroindeno[4,5-d]imidazol-6(3H)-on (31 mg, 22% Ausbeute) als ein klares Öl zu ergeben.
Schritt 2: 9a-Ethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d]imidazol-7(3H)-on
Eine Lösung von 3-(tert.-Butyloxycarbonyl)-7-ethyl-7-(3-oxobutyl)-7,8-dihydroindeno[4,5-d]imidazol-6(3H)-on (31 mg, 0,084 mmol) in Toluol (0,8 ml) wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und mit Pyrrolidin (0,007 ml, 0,084 mmol) und Essigsäure (0,005 ml, 0,087 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde gerührt und in einem Ölbad 2 Stunden auf 85–100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc (1 ml), wässriger 6 N HCl (1 ml) und Wasser (1 ml) verdünnt und dann eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc (50 ml) und wässrigem 3%igem NaHCO₃ (50 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit 5%igem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um 9a-Ethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d]imidazol-7(3H)-on (15 mg, 71% Ausbeute) als ein gelbes Öl zu ergeben.
Schritt 3: 6-Brom-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d]imidazol-7(3H)-on
Eine eiskalte Mischung aus 9a-Ethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d]imidazol-7(3H)-on (14,1 mg, 0,055 mmol), Tetrachlorkohlenstoff (0,2 ml) und Natriumhydrogencarbonat (25 mg, 0,3 mmol) wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und mit Brom (0,003 ml, 0,058 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 35 Minuten bei 0°C kräftig gerührt und dann zwischen CH₂Cl₂ (30 ml) und Wasser (30 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (10 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden mit gesättigtem wässrigem Na₂S₂O₃ (25 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 10 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 7,5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Haupt-Bande wurde mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ extrahiert, und die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft, um 6-Brom-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d]imidazol-7(3H)-on (7,8 mg, 43% Ausbeute) als ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde aus Benzol (ca. 1 ml), das einige Tropfen MeOH enthielt, gefriergetrocknet, um das Produkt als einen weißen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,90 (t, CH₂CH₃), 1,61 und 1,75 (zwei m, CH₂CH₃), 2,17 und 2,37 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,72–2,84 (m, 8-CH₂), 3,03 (d, eines von 10-CH₂), 3,50 (br. s, eines von 10-CH₂), 7,57 (br. s, H-4), 8,16 (s, H-2), 8,59 (d, H-5) und 9,76 (br. s, NH); Massenspektrum m/z 331,3 (M + 1) und 333,3 (M + 3).
BEISPIEL 33 SYNTHESE VON 9a-BUTYL-6-ETHYL-4-FLUOR-8,9,9a,10-TETRAHYDROFLUORENO[1,2-d]IMIDAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 5-Amino-2-butyl-6-fluor-2-(3-oxohexyl)-1-indanon
Eine Lösung von 5-(Acetylamino)-6-fluor-2-butyl-1-indanon (943 mg, 4,3 mmol) in wasserfreiem MeOH (6,9 ml) wurde mit 0,5 M NaOMe in MeOH (1,72 ml, 0,86 mmol) behandelt, gefolgt von Propylvinylketon (632 mg, 6,45 mmol). Die resultierende Mischung wurde mit N₂ gespült und anschließend in einem verschlossenen Kolben unter Erwärmen in einem Ölbad auf 70°C 24 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zwischen EtOAc (75 ml) und wässrigem gesättigtem NH₄Cl (75 ml) aufgetrennt. Der organische Teil wurde mit 5%igem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um ein oranges Öl (1,51 g) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Biotage Flash-40S-Säule (4,0 × 7,0 cm, KP-Sil) mit 4:1 Hexanen-EtOAc (0,5 l), gefolgt von 2:1 Hexanen-EtOAc (1 l), als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um 5-Amino-2-butyl-6-fluor-2-(3-oxohexyl)-1-indanon (569 mg) als ein oranges Öl zu ergeben.
Schritt 2: 7-Amino-9a-butyl-4-ethyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Lösung von 5-Amino-2-butyl-6-fluor-2-(3-oxohexyl)-1-indanon (569 mg, 1,78 mmol) in HOAc (1,8 ml) wurde mit wässriger 6 N HCl (1,8 ml) verdünnt. Die resultierende Mischung wurde mit N₂ gespült und anschließend in einem verschlossenen Kolben gerührt, während sie in einem Ölbad 2 Stunden auf 100°C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen EtOAc (75 ml) und wässrigem 5%igem NaHCO₃ (75 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash-12M-Säule (12 mm × 15 cm, KP-Sil) mit 4:1 Hexanen-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um 7-Amino-9a-butyl-4-ethyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (400 mg, 75%) als einen orangen Schaum zu ergeben.
Schritt 3: 7-Amino-9a-butyl-4-ethyl-6-fluor-8-nitro-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Lösung von 7-Amino-9a-butyl-4-ethyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (400 mg, 1,33 mmol) in Trifluoressigsäure (2,6 ml) wurde mit 2,3,5,6-Tetrabrom-4-methyl-4-nitro-2,5-cyclohexadien-1-on (623 mg, 1,33 mmol) behandelt. Die resultierende Suspension wurde mit N₂ gespült, kurz mit Ultraschall behandelt und dann drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit Wasser, 5%igem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben (1,033 g). Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-40M-Säule (4,0 × 15,0 cm, KP-Sil) mit 10:1 Hexanen-EtOAc (700 ml), gefolgt von 4:1 Hexanen-EtOAc (1 l), als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um 7-Amino-9a-butyl-4-ethyl-6-fluor-8-nitro-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (125,5 mg, 27%) als einen orangen Film zu ergeben. Das Produkt wurde aus Benzol gefriergetrocknet, um einen amorphen Feststoff zu ergeben.
Schritt 4: 7,8-Diamino-9a-butyl-4-ethyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Probe von 7-Amino-9a-butyl-4-ethyl-6-fluor-8-nitro-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (114 mg, 0,33 mmol) wurde in EtOH (13 ml) unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit KOAc (32 mg, 0,33 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (32 mg) behandelt. Die resultierende Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre und bei Raumtemperatur 3,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Hilfe von 5% MeOH in CH₂Cl₂ durch einen Kieselgelpfropfen filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Rückstand (130 mg) eingeengt, der durch präparative Schichtchromatographie (zwei 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platten, die mit 1:1 Hexanen-EtOAc entwickelt wurden) gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit EtOAc eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum zu einem orangen Öl eingedampft. Dieses Material wurde aus Benzol gefriergetrocknet, um 7,8-Diamino-9a-butyl-4-ethyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (76 mg, 73%) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
Schritt 5: 9a-Butyl-6-ethyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d]imidazol-7(3H)-on
Eine Lösung von 7,8-Diamino-9a-butyl-4-ethyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (24 mg, 0,076 mmol) in EtOH (0,32 ml) wurde mit Triethylorthoformiat (0,020 ml, 0,11 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde unter eine N₂-Atmosphäre gegeben, gerührt und in einem verschlossenen Kolben eine Stunde auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die Produktbande wurde mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ eluiert, das Elutionsmittel unter Vakuum abgedampft und das verbliebene gelbe Öl (5,4 mg) aus Benzol gefriergetrocknet, um 9a-Butyl-6-ethyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d]imidazol-7(3H)-on als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,80 (t, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,16 (t, 6-CH₂CH₃), 1,14–1,28 (m, CH₂CH₂ CH₂CH₃), 1,43 und 1,62 (zwei m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 2,04 und 2,29 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,50 und 2,60 (zwei ddd, 8-CH₂), 2,55 und 2,71 (zwei qd, 6-CH₂CH₃), 2,90 und 3,33 (zwei d, 10-CH₂), 7,41 (d, H-5) und 8,42 (s, H-2); Massenspektrum m/z 327,2 (M + 1), 390,2 (M + Na + MeCN) und 675,3 (2 M + Na).
BEISPIEL 34 SYNTHESE VON 9a-ETHYL-6-METHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROFLUORENO[1,2-d][1,2,3]TRIAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 7-Ethyl-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on
Eine eiskalte Lösung von 4,5-Diamino-2-ethyl-1-indanon (190 mg, 1 mmol) in Ethanol (13 ml) wurde mit wässriger 37%iger HCl (1 ml, 12 mmol) und Wasser (0,25 ml) behandelt. Die resultierende orange Lösung wurde mit Eisbadkühlung gerührt, während eine Lösung von NaNO₂ (276 mg, 4 mmol) in Wasser (1,3 ml) tropfenweise innerhalb einer Minute zugegeben wurde. Die Lösung verdunkelte sich, und es bildete sich ein Niederschlag. Die Mischung wurde weitere 35 Minuten bei 0°C gerührt und dann zwischen EtOAc (150 ml) und Wasser (150 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um 7-Ethyl-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on (183 mg, 91% Ausbeute) eines orangen Feststoffs zu ergeben.
Schritt 2: 3-(tert.-Butyloxycarbonyl)-7-ethyl-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on
Eine Lösung von 7-Ethyl-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on (180 mg, 0,89 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (109 mg, 0,89 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3,6 ml) wurde unter Stickstoff gegeben und bei Raumtemperatur gerührt, während Triethylamin (0,125 ml, 0,89 mmol) und Di-tert.-butyldicarbonat (0,225 ml, 0,98 mmol) durch eine Spritze zugegeben wurden. Nach weiterem 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen EtOAc (150 ml) und wässriger 1 N HCl (150 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit wässrigem 5%igem NaHCO₃ (150 ml) und Salzlösung (150 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem orangerosa Feststoff (288 mg) eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash-12M-KP-Sil-Säule mit 4:1 Hexanen-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft, um 3-(tert.-Butyloxycarbonyl)-7-ethyl-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on (246 mg, 92% Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Schritt 3: 7-Ethyl-2-(3-oxopentyl)-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(2H)-on und 7-Ethyl-3-(3-oxopentyl)-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on
Eine Lösung von 3-(tert.-Butyloxycarbonyl)-7-ethyl-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on (246 mg, 0,82 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2,1 ml) wurde mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 0,024 ml, 0,16 mmol) und Ethylvinylketon (EVK, 0,160 ml, 1,6 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde unter eine Stickstoffatomsphäre gegeben und unter Erwärmen in einem Ölbad auf 60°C gerührt. Die NMR- und LC-MS-Analyse eines nach 22stündigem Erwärmen entnommenen Aliquots zeigte die Gegenwart von Ausgangsmaterial und zwei Hauptprodukten an. Nach 22,5 Stunden bei 60°C wurde die Reaktionsmischung mit weiterem DBU (0,012 ml, 0,08 mmol) und EVK (0,08 ml, 0,8 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde unter Stickstoff gerührt und weitere 16 Stunden in einem Ölbad auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit EtOAc (150 ml) verdünnt und mit wässriger 1 N HCl (150 ml) gewaschen. Der wässrige Teil wurde mit EtOAc (50 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden mit wässrigem 5%igem NaHCO₃ (150 ml) und Salzlösung (150 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash-12M-KP-Sil-Säule mit 4:1 Hexanen-EtOAc (350 ml), gefolgt von 2:1 Hexanen-EtOAc (100 ml), als Elutionsmittel gereinigt. Frühe Fraktionen ergaben 7-Ethyl-2-(3-oxopentyl)-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(2H)-on (70 mg, 30% Ausbeute) als ein Öl, wohingegen spätere Fraktionen hauptsächlich 7-Ethyl-3-(3-oxopentyl)-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on (110 mg, 47% Ausbeute) als ein Öl ergaben. Das letztere Produkt enthielt etwa 10% isomeres 7-Ethyl-1-(3-oxopentyl)-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(1H)-on-Produkt. Die strukturellen Zuordnungen der drei Produkte basieren auf der Analogie zu verwandten Verbindungen und sind nicht vollkommen gesichert.
Schritt 4: 7-Ethyl-7-(3-oxopentyl)-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on
Eine Lösung von 7-Ethyl-2-(3-oxopentyl)-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(2H)-on (70 mg, 0,25 mmol) in methanolischem 0,5 M NaOMe (0,60 ml, 0,3 mmol) wurde mit Ethylvinylketon (EVK, 0,025 ml, 0,25 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde gerührt und in einem Ölbad auf 70°C erwärmt. Nach 17 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit zusätzlichem 0,5 M NaOMe in MeOH (0,05 ml, 0,025 mmol) und EVK (0,01 ml, 0,1 mmol) behandelt und das Erwärmen 4 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc (150 ml) und wässriger 1 N HCl (150 ml) aufgetrennt und die wässrige Phase mit EtOAc (50 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden mit wässrigem 5%igem NaHCO₃ (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash-12M-KP-Sil-Säule, die mit 2:1 Hexanen-EtOAc eluiert wurde, gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft, um 7-Ethyl-7-(3-oxopentyl)-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on (16 mg, 23% Ausbeute) als ein klares Öl zu ergeben.
Schritt 5: 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on
Eine Lösung von 7-Ethyl-7-(3-oxopentyl)-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on (16 mg, 0,056 mmol) in Essigsäure (0,25 ml) wurde mit wässriger 6 N HCl (0,25 ml) verdünnt und die resultierende Lösung gerührt und eine Stunde in einem Ölbad auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen EtOAc (20 ml) und wässrigem 5%igem NaHCO₃ (20 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 10 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Haupt-Bande bei R_f 0,11–0,18 wurde mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum abgedampft, um 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on (13,7 mg, 92% Ausbeute) als ein gelbes Öl zu ergeben. Dieses Material wurde aus Benzol gefriergetrocknet, um das Produkt als einen hellgelben amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,87 (t, CH₂CH₃), 1,53 und 1,70 (zwei m, CH₂CH₃), 2,11 und 2,36 (zwei m, 9-CH₂), 2,20 (s, CH₃), 2,59 und 2,68 (zwei ddd, 8-CH₂), 3,37 und 3,56 (zwei d, 10-CH₂), 7,83 (d, H-4 oder H-5) und 7,89 (d, H-5 und H-4); Massenspektrum m/z 268,4 (M + 1).
BEISPIEL 35 SYNTHESE VON 6-ALLYL-9a-ETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROFLUORENO[1,2-d][1,2,3]TRIAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 7-Ethyl-2-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7,8-dihydroindeno[4 5-d][1,2,3]triazol-6(2H)-on 7-Ethyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on und 7-Ethyl-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(1H)-on
Natriumhydrid (NaH, 115 mg einer 61%igen Dispersion in Mineralöl, 2,9 mmol) wurde zu einer eiskalten Lösung von 7-Ethyl-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on (538 mg, 2,67 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (8 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und in einem Eisbad gekühlt, während 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (SEM-Cl, 0,54 ml, 3,1 mmol) innerhalb von einer Minute zugegeben wurde. Die resultierende Mischung wurde unter allmählichem Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Nach 16,5 Stunden wurden weiteres NaH (13 mg, 0,33 mmol) und SEM-Cl (0,05 ml, 0,28 mmol) zu der Mischung hinzugegeben und das Rühren 30 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc (200 ml) und Wasser (200 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem braunen Öl (1,2 g) eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash-40S-Säule mit 4:1 Hexanen-EtOAc (1000 ml) als Elutionsmittel gereinigt. Die frühen Fraktionen ergaben 7-Ethyl-2-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(2H)-on (298 mg, 34% Ausbeute) als ein oranges Öl. Die späteren Fraktionen ergaben eine 58:42-Mischung (464 mg, 52% Ausbeute) von 7-Ethyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on und 7-Ethyl-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(1H)-on als ein gelbes Öl. Die Strukturzuordnungen für die drei isomeren Produkte basieren auf einer Analogie zu verwandten Verbindungen und sind nicht vollkommen gesichert.
Schritt 2: 7-Ethyl-7-(3-oxobutyl)-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]-triazol-6(3H)-on und 7-Ethyl-7-(3-oxobutyl)-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(1H)-on
Eine 58:42-Mischung aus 7-Ethyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on und 7-Ethyl-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(1H)-on (464 mg, 1,40 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2,8 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,042 ml, 0,28 mmol) und Methylvinylketon (0,230 ml, 2,8 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde gerührt und in einem Ölbad 135 Minuten auf 55°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen EtOAc (250 ml) und wässriger 1 N HCl (200 ml) aufgetrennt und die wässrige Phase mit EtOAc (50 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Teile wurden mit wässrigem 5%igem NaHCO₃ (200 ml), Wasser (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um eine 58:42-Mischung (543 mg, 97% Ausbeute) aus 7-Ethyl-7-(3-oxobutyl)-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on und 7-Ethyl-7-(3-oxobutyl)-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3-triazol-6-(1H)-on als ein Öl zu ergeben.
Schritt 3: 9a-Ethyl-3-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]-triazol-7(3H)-on und 9a-Ethyl-1-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(1H)-on
Eine 58:42-Mischung (543 mg, 1,35 mmol) aus 7-Ethyl-7-(3-oxobutyl)-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on und 7-Ethyl-7-(3-oxobutyl)-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(1H)-on wurde in wasserfreiem Toluol (14 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, während Pyrrolidin (0,120 ml, 1,44 mmol) und Essigsäure (0,080 ml, 1,40 mmol) durch eine Spritze zugegeben wurden. Die resultierende Lösung wurde innerhalb von 20 Minuten auf 90°C erwärmt, dann 4 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc (250 ml) verdünnt und mit Wasser (250 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (50 ml) rückextrahiert, und die vereinten organischen Teile wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl (510 mg) eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash-40S-KP-Sil-Säule mit 4:1 Hexanen-EtOAc (1000 ml), gefolgt von 2:1 Hexanen-EtOAc (300 ml), als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um eine 58:42-Mischung (406 mg, 78% Ausbeute) aus 9a-Ethyl-3-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][,2,3]triazol-7(3H)-on und 9a-Ethyl-1-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(1H)-on als ein Öl zu ergeben.
Schritt 4: 6-Brom-9a-ethyl-3-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on und 6-Brom-9a-ethyl-1-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(1H)-on
Eine 58:42-Mischung (406 mg, 1,06 mmol) aus 9a-Ethyl-3-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on und 9a-Ethyl-1-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d](1,2,3]triazol-7(1H)-on wurde in Tetrachlorkohlenstoff (3,1 ml) gelöst und die Lösung mit festem NaHCO₃ (445 mg, 5,3 mmol) behandelt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt, unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und gerührt, während Brom (0,055 ml, 1,06 mmol) durch eine Spritze zugegeben wurde. Nach 10minütigem Rühren bei 0°C wurde die Mischung etwa eine Minute mit Ultraschall behandelt, um eine gummiartige orange Abscheidung aufzubrechen. Die Mischung wurde wieder in das Kühlbad gegeben und weitere 45 Minuten bei 0°C gerührt. Weiteres Brom (0,020 ml, 0,39 mmol) wurde zugegeben und die Mischung weitere 15 Minuten bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde anschließend zwischen CH₂Cl₂ (200 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit verdünntem wässrigem Na₂S₂O₃ und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt. Dieses Material wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash-40S-KP-Sil-Säule gereinigt, wobei mit 4:1 Hexanen-EtOAc (1000 ml), gefolgt von 2:1 Hexanen-EtOAc (300 ml), eluiert wurde und zwei 100-ml-Fraktionen, gefolgt von 25-ml-Fraktionen, gesammelt wurden. Die Fraktionen 7–19 wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um eine 77:23-Mischung (322 mg, 65% Ausbeute) aus 6-Brom-9a-ethyl-3-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}- 8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on und 6-Brom-9a-ethyl-1-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(1H)-on als ein Öl zu ergeben. Die Fraktionen 32–38 ergaben wiedergewonnenes Ausgangsmaterial (85 mg, 22%) als eine Mischung aus Isomeren.
Schritt 5: 6-Allyl-9a-ethyl-3-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d]-[1,2,3]triazol-7(3H)-on und 6-Allyl-9a-ethyl-1-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl)-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(1H)-on
Eine 77:23-Mischung (93 mg, 0,20 mmol) aus 6-Brom-9a-ethyl-3-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on und 6-Brom-9a-ethyl-1-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(1H)-on und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (28 mg, 0,04 mmol) wurde in wasserfreiem Toluol (2 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Stickstoff gespült, mit Allyltributylzinn (0,130 ml, 0,40 mmol) behandelt, allmählich innerhalb von 20 Minuten auf 100°C erwärmt und dann 18 Stunden gerührt und auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc (50 ml) gelöst und die Lösung durch ein Kieselgelkissen (7,5 ml) filtriert. Das Eindampfen des Filtrats ließ ein Öl zurück, das durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash-12M-KP-Sil-Säule mit 4:1 Hexanen-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um eine 4:1-Mischung (87 mg) aus 6-Allyl-9a-ethyl-3-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on und 6-Allyl-9a-ethyl-1-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(1H)-on zu ergeben. Das Produkt war mit kleinen Mengen Triphenylphosphinoxid verunreinigt.
Schritt 6: 6-Allyl-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on
Eine 4:1-Mischung (36 mg, 0,085 mmol) aus 6-Allyl-9a-ethyl-3-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on und 6-Allyl-9a-ethyl-1-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(1H)-on wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (0,50 ml) gelöst und die Lösung mit Tetrabutylammoniumfluorid (0,10 ml einer 0,1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,1 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von 16 Stunden bei 50°C. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen EtOAc (50 ml) und wässriger 1 N HCl (50 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit wässrigem 5%igem NaHCO₃ (50 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem gelben Öl (28 mg) eingeengt. Dieses Material wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer YMC-Pack-ODS-Säule (100 × 20 mm Innendurchmesser, S-5 μm, 120A) und 0,1% TFA in wässrigem MeCN als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (50 ml) und 5%igem NaHCO₃ (50 ml) aufgetrennt und die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem weißen Film (9 mg) eingedampft. Dieses Material wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 10 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die dreimal mit 2:1 Hexanen-EtOAc entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Haupt-Bande wurde mit EtOAc eluiert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, um 6-Allyl-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on (4,7 mg, 25% Ausbeute) als ein Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,91 (t, CH₂CH₃), 1,61 und 1,77 (zwei m, CH₂CH₃), 2,15 und 2,41 (zwei m, 9-CH₂), 2,60 und 2,70 (zwei ddd, 8-CH₂), 3,10 und 3,59 (zwei d, 10-CH₂), 3,26 und 3,59 (zwei m, CH₂=CHCH₂), 5,07 (m, CH₂=CHCH₂), 6,04 (m, CH₂=CHCH₂), 7,75 (br. s, H-4 oder H-5) und 7,82 (d, H-5 oder H-4); die verbreiterten Signale bei δ 3,59 und 7,75 weisen vermutlich auf die Gegenwart von Triazol-Tautomeren hin.
BEISPIEL 36 SYNTHESE VON 9a-ETHYL-6-PROPYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROFLUORENO[1,2-d][1,2,3]TRIAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 9a-Ethyl-6-propyl-3-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on und 9a-Ethyl-6-propyl-1-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(1H)-on
Eine 4:1-Mischung (50 mg, 0,12 mmol) aus 6-Allyl-9a-ethyl-3-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on und 6-Allyl-9a-ethyl-1-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(1H)-on wurde in Ethanol (1 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 10% Palladium auf Kohle (15 mg) behandelt, unter eine Wasserstoffatmosphäre gegeben und 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch ein Kieselgelkissen (7,5 ml) filtriert und das Kieselgel mit EtOAc (50 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden unter Vakuum zu einem Öl (45 mg) eingedampft, welches durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte unter Verwendung von 4:1 Hexanen-EtOAc als Entwicklungsmittel gereinigt wurde. Die UV-sichtbare Bande bei R_f 0,3–0,4 wurde mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte wurden unter Vakuum eingeengt, um eine 4:1-Mischung (29 mg, 57% Ausbeute) aus 9a-Ethyl-6-propyl-3-{[2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on und 9a-Ethyl-6-propyl-1-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(1H)-on als ein klares Öl zu ergeben.
Schritt 2: 9a-Ethyl-6-propyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on
Eine 4:1-Mischung (29 mg, 0,07 mmol) aus 9a-Ethyl-6-propyl-3-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on und 9a-Ethyl-6-propyl-1-{(2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(1H)-on wurde in Methanol (0,50 ml) gelöst und die Lösung mit wässriger 6 N HCl (0,50 ml) verdünnt. Die resultierende milchige Suspension wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und unter Rühren in einem Ölbad 50 Minuten auf 65°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc (10 ml) und wässrigem 5%igem NaHCO₃ (1 ml) verdünnt und dann zwischen EtOAc (50 ml) und Wasser (40 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem klaren Öl (25 mg) eingedampft. Die NMR-Analyse dieses Materials zeigte eine 1:1-Mischung aus Ausgangsmaterialien und Produkt.
Eine Lösung der rohen Mischung in Methanol (0,25 ml) und wässriger 6 N HCl (0,25 ml) wurde unter Erwärmen in einem Ölbad auf 80°C 40 Minuten gerührt. Die wie oben beschriebene Aufarbeitung ergab ein klares Öl, das durch präparative Schichtchromatographie (0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit 2:1 Hexanen-EtOAc) gereinigt wurde. Die UV-sichtbare Bande bei R_f 0,10–0,26 wurde mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft, um 9a-Ethyl-6-propyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][,2,3]triazol-7(3H)-on (14 mg, 68% Ausbeute) als ein Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz) δ 0,86 und 1,02 (zwei t, CH₂CH₃ und CH₂CH₂CH₃), 1,46, 1,56 und 1,70 (drei m, CH₂CH₃ und CH₂CH₂CH₃), 2,11 und 2,39 (zwei m, 9-CH₂), 2,47 und 2,65 (zwei m, 8-CH₂), 2,57 und 2,67 (zwei m, CH₂CH₂CH₃), 3,04 und 3,46 (zwei d, 10-CH₂) und 7,04 (m, H-4 und H-5); Massenspektrum m/z 296,2 (M + 1).
BEISPIEL 37 SYNTHESE VON 9a-ETHYL-6-TRIFLUORMETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROFLUORENO[1,2-d][1,2,3]TRIAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 9a-Ethyl-6-trifluormethyl-3-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl)-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on und 9a-Ethyl-6-trifluormethyl-1-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(1H)-on
Kupfer(I)iodid (37 mg, 0,20 mmol) und eine Mischung (62,3 mg, 0,135 mmol) aus 6-Brom-9a-ethyl-3-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on und 6-Brom-9a-ethyl-1-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]tri azol-7(1H)-on wurden in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (3,2 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Methyldifluor(fluorsulfonyl)acetat (MFSDA, 0,150 ml, 1,17 mmol) behandelt, unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben, bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und dann in einem Ölbad zwei Stunden auf 70°C erwärmt. Zusätzliches MFSDA (0,150 ml, 1,17 mmol) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht (16,5 Stunden) auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit EtOAc (60 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 50 ml) und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 2:1 Hexanen-EtOAc entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Haupt-Bande wurde mit EtOAc eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum eingedampft, um eine Mischung (32 mg, 55%) aus 9a-Ethyl-6-trifluormethyl-3-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on und 9a-Ethyl-6-trifluormethyl-1-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(1H)-on als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben.
Schritt 2: 9a-Ethyl-6-trifluormethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on
Die Produktmischung von Schritt 1 (32 mg, 0,07 mmol) wurde in MeOH (~1 ml) gelöst und mit wässriger 2 N HCl (~1 ml) behandelt. Die resultierende weiße Suspension wurde gerührt und in einem Ölbad 70 Minuten auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen EtOAc und wässrigem 5%igem NaHCO₃ aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie (PLC, 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte), die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Zwei UV-sichtbare Banden wurden entfernt und mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ eluiert. Die langsamer laufende Bande ergab das entblockte Produkt, wohingegen die schneller laufende Bande Ausgangsmaterial lieferte.
Das wiedergewonnene Ausgangsmaterial wurde in MeOH (~1 ml) gelöst, mit wässriger 6 N HCl (~1 ml) behandelt und die Mischung in einem Ölbad 75 Minuten auf 80°C erwärmt. Die Aufarbeitung wie oben, gefolgt von PLC, ergab nur entblocktes Produkt. Die zwei Produktproben wurden vereint und aus Benzol gefriergetrocknet, um 9a-Ethyl-6-trifluormethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on (18 mg, 80%) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz) δ 0,86 (t, CH₂CH₃), 1,45 und 1,65 (zwei dq, CH₂CH₃), 2,24 und 2,40 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,62 (m, 8-CH₂), 3,22 und 3,55 (zwei d, 10-CH₂), 3,30 (p, CHD₂OD), 7,78 (d, H-4) und 7,86 (qd, H-5); Massenspektrum m/z 322,2 (M + 1), 385,2 (M + Na + MeCN) und 665,2 (2 M + 1).
BEISPIEL 38 SYNTHESE VON 6-BROM-9a-ETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROFLUORENO[1,2-d][1,2,3]TRIAZOL-7(3H)-ON
Eine rohe Mischung (55 mg, die ca. 20 Mol-% der 6-Protio-Vorläufer enthielt) aus 6-Brom-9a-3-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on und 6-Brom-9a-ethyl-1-{[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(1H)-on wurde in Methanol (0,5 ml) gelöst und die Lösung mit wässriger 6 N HCl (0,50 ml) verdünnt, um eine milchige Suspension zu ergeben. Die Mischung wurde gerührt und in einem Ölbad auf 80°C erwärmt. Nach 5minütigem Erwärmen wurde die Mischung eine Minute mit Ultraschall behandelt, um einen nicht rührbaren gummiartigen Niederschlag teilweise zu verfestigen. Anschließend wurde die Mischung gerührt und in einem Ölbad 55 Minuten auf 87°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) und wässrigem 5%igem NaHCO₃ verdünnt und dann zwischen EtOAc (50 ml) und Wasser (40 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl (44 mg) eingedampft. Dieses Material wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 2:1 Hexanen-EtOAc entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Bande bei R_f 0,13–0,20 wurde mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Benzol gefriergetrocknet, um 6-Brom-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on (21 mg) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz) δ 0,88 (t, CH₂CH₃), 1,62 und 1,79 (zwei, m, CH₂CH₃), 2,22 und 2,42 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,71 und 2,87 (zwei ddd, 8-CH₂), 3,15 und 3,55 (zwei d, 10-CH₂), 7,84 (d, H-4 oder H-5) und 8,70 (d, H-5 oder H-4); Massenspektrum m/z 332,3 (M + 1), 334,4 (M + 3), 373,3 (M + 1 + MeCN) und 375,3 (M + 3 + MeCN).
BEISPIEL 39 SYNTHESE VON 6,9a-DIETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROFLUORENO[1,2-d][1,2,3]TRIAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 7-Ethyl-7-(3-oxohexyl)-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2.3]triazol-6(3H)-on
Eine Lösung von 7-Ethyl-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on (100 mg, 0,5 mmol) in methanolischem 0,5 M Natriummethoxid (1,2 ml, 0,6 mmol) wurde mit Propylvinylketon (PVK, 90% rein, 82 mg, 0,75 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und gerührt, während sie in einem 75°C-Ölbad 20 Stunden gerührt wurde. Zusätzliches 0,5 M NaOMe in MeOH (0,25 ml, 0,125 mmol) und PVK (etwa 30 mg, 0,28 mmol) wurden zugegeben und die Mischung weitere 19 Stunden bei 70°C gerührt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc (60 ml) und Wasser (60 ml), das mit 1 N HCl auf pH 4 eingestellt wurde, aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um rohes 7-Ethyl-7-(3-oxohexyl)-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on (183 mg) als ein Öl zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
Schritt 2: 6,9a-Diethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on
Eine Lösung von rohem 7-Ethyl-(3-oxohexyl)-7,8-dihydroindeno[4,5-d][1,2,3]triazol-6(3H)-on (183 mg, etwa 0,5 mmol) in Essigsäure (2 ml) wurde mit wässriger 6 N HCl (2 ml) verdünnt und die resultierende Mischung unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und gerührt, während sie in einem Ölbad 3 Stunden auf 100°C erhitzt wurde. Die Mischung wurde zwischen EtOAc (50 ml) und wässrigem 5%igem NaHCO₃ (50 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem roten Öl eingedampft. Dieses Material wurde durch präparative HPLC auf einer YMC-Pack-ODS-Säule (100 × 20 mm Innendurchmesser, S-5 μm, 120A) unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 90:10 A:B auf 100% B, wobei A 0,1% TFA in H₂O ist und B 0,1% TFA in MeCN ist, gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der in EtOAc (50 ml) aufgenommen wurde. Die Lösung wurde mit Wasser (50 ml), das 5% NaHCO₃ (etwa 1 ml) enthielt, gewaschen, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem orangen Film (55 mg) eingedampft. Die NMR-Analyse dieses Materials zeigte Produkt und Ausgangsmaterial. Die weitere Reinigung dieses Materials durch präparative Schichtchromatographie (0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit 5% MeOH in CH₂Cl₂) ergab eine UV-sichtbare Haupt-Bande, die das Produkt (40 mg) ergab, das noch immer mit Ausgangsmaterial verunreinigt war.
Die rohe Mischung von oben (36 mg) wurde in Essigsäure (0,50 ml) und wässriger 6 N HCl (0,50 ml) gelöst und die Lösung gerührt und 1,5 Stunden in einem Ölbad auf 100°C erhitzt. Die nachstehend beschriebene Aufarbeitung ergab ein Öl, das, wie durch NMR gezeigt, noch immer etwa 5% Ausgangsmaterial enthält. Die Reaktion wurde mit 0,50 ml von jeweils HOAc und 6 N HCl wiederholt, dieses Mal jedoch wurde die Mischung 3 Stunden auf 100°C erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc (60 ml) und wässrigem 5%igem NaHCO₃ (60 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl (35 mg) eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Bande bei R_f 0,23–0,34 wurde mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ extrahiert und die Extrakte unter Vakuum eingedampft, um ein klares Öl zu ergeben. Das Öl wurde aus Benzol (2 ml) gefriergetrocknet, um 6,9a-Diethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-a][1,2,3]triazol-7(3H)-on (28 mg) als einen amorphen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,89 (t, 9a-CH₂CH₃), 1,18 (t, 6-CH₂CH₃), 1,56 und 1,70 (zwei m, 9a-CH₂CH₃), 2,13 und 2,37 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,56 und 2,65 (zwei m, 8-CH₂), 2,64 und 2,77 (zwei m, 6-CH₂CH₃), 3,08 und 3,55 (zwei d, 10-CH₂), 7,80 (br. s, H-4 oder H-5) und 7,86 (d, H-5 oder H-4), die verbreiterten Signale bei δ 3,55 und 7,80 zeigen vermutlich die Gegenwart von Triazol-Tautomeren; Massenspektrum m/z 282,2 (M + 1).
Beispiel 40 Synthese von 9a-Butyl-6-ethyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on
Eine Lösung von 7,8-Diamino-9a-butyl-4-ethyl-6-fluor-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (30 mg, 0,095 mmol) in EtOH (1,25 ml) wurde mit Wasser (0,027 ml, 1,8 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde mit N₂ gespült, in einem Eisbad abgekühlt, gerührt und mit konz. HCl (0,095 ml, 1,14 mmol) behandelt, gefolgt von wässrigem 3 M NaNO₂ tropfenweise innerhalb von 2 Minuten (0,126 ml, 0,38 mmol). Nach einstündigem Rühren bei 0–5°C wurde die Lösung zwischen EtOAc (30 ml) und Wasser (30 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand (34 mg) wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wurde mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ eluiert, das Elutionsmittel unter Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Benzol plus MeOH gefriergetrocknet, um 9a-Butyl-6-ethyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on (29 mg, 94%) als einen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,82 (t, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,18 (t, 6-CH₂CH₃), 1,16–1,31 (m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,46 und 1,65 (zwei m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 2,10 und 2,35 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,58 und 2,67 (zwei ddd, 8-CH₂), 2,58 und 2,74 (zwei qd, 6-CH₂CH₃), 3,03 und 3,48 (zwei d, 10-CH₂) und 7,51 (d, H-5); Massenspektrum m/z 328,2 (M + 1), 391,2 (M + Na + MeCN) und 677,3 (2 M + Na).
BEISPIEL 41 SYNTHESE VON (9aS)-9a-BUTYL-6-ETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROFLUORENO[1,2-d][1,2,3]TRIAZOL-7(3H)-ON UND (9aR)-9a-BUTYL-6-ETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROFLUORENO[1,2-d][1,2,3]TRIAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 5-(Acetylamino)-2-butyl-1-indanon
Eine Suspension von 5-(Acetylamino)-1-indanon (1,892 g, 10 mmol) in EtOH (40 ml) wurde mit Butyraldehyd (1,35 ml, 15 mmol) und pulverförmigem KOH (87,7%, 128 mg, 2 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, um eine gelbe Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde mit 10% Palladium auf Kohle (190 mg) behandelt, unter eine Wasserstoffatmosphäre gegeben und bei Raumtemperatur 3,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit weiterem Butyraldehyd (0,18 ml, 2 mmol) behandelt und unter Wasserstoff eine weitere Stunde gerührt. Die Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert, um den Katalysator zu entfernen, der mit EtOH gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand mit EtOH (2 × 50 ml) abgezogen. Der ölige Rückstand wurde zwischen EtOAc (50 ml) und Salzlösung (40 ml), die 2 N HCl (10 ml) enthielt, aufgetrennt. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, um einen hellgelben Feststoff (2,405 g) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash-40M-KP-Sil-Säule (4,0 × 15 cm) gereinigt, wobei die Probe als eine CH₂Cl₂-Lösung aufgetragen und die Säule mit 1:1 EtOH-Hexanen (25-ml-Fraktionen) eluiert wurde. Die Fraktionen 25–45 wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um 5-(Acetylamino)-2-butyl-1-indanon (1,826 g, 74%) als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben.
Schritt 2: 5-(Acetylamino)-2-butyl-(3-oxohexyl)-1-indanon und 5-Amino-2-butyl-(3-oxohexyl)-1-indanon
Eine Lösung von 5-(Acetylamino)-2-butyl-1-indanon (1,805 g, 7,36 mmol) in wasserfreiem MeOH (14,7 ml) wurde mit Propylvinylketon (1,25 ml, 11,09 mmol) und 0,5 M NaOMe in MeOH (2,94 ml, 1,47 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde in einem verschlossenen Kolben gerührt und 7 Stunden in einem Ölbad auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit HOAc (0,090 ml, 1,57 mmol) behandelt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (100 ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt. Der organische Teil wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben (2,775 g). Das NMR zeigte eine 78:22-Mischung aus 5-(Acetylamino)-2-butyl-(3-oxohexyl)-1-indanon und 5-Amino-2-butyl-(3-oxohexyl)-1-indanon, begleitet von mehreren kleineren Verunreinigungen, an.
Schritt 3: 7-Amino-9a-butyl-4-ethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Die rohe Diketonmischung von Schritt 2 (2,77 mg, ca. 7,3 mmol) wurde in HOAc (31,5 ml) aufgenommen und mit 6 N HCl (31,5 ml) verdünnt. Die resultierende Lösung wurde in einem verschlossenen Kolben gerührt und 2 Stunden in einem Ölbad auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit EtOAc (200 ml) und Wasser (200 ml) verdünnt und kräftig gerührt, während K₂CO₃ (60 g) portionsweise zugegeben wurde. Die Phasen wurden getrennt und der wässrige Teil mit weiterem EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinte EtOAc-Lösung wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um ein braunes Öl (2,23 g) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-Flash-40M-Säule (4,0 × 15 cm, KP-Sil) gereinigt, wobei die Probe als CH₂Cl₂-Lösung aufgetragen und die Säule mit 3:1 Hexanen-EtOAc (25-ml-Fraktionen) eluiert wurden. Die Fraktionen 23–34 wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um 7-Amino-9a-butyl-4-ethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (1,516 g) als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben.
Schritt 4: 7-Amino-6-brom-9a-butyl-4-ethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Lösung von 7-Amino-9a-butyl-4-ethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (1,510 g, ca. 97%ig rein, 5,33 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF, 22 ml) wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben, gerührt und in einem Trockeneis-iPrOH-Bad, das bei –25°C bis –30°C gehalten wurde, gekühlt. Eine Lösung von N-Bromsuccinimid (0,977 g, 5,49 mmol) in DMF wurde tropfenweise innerhalb von 8 Minuten zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei –25°C bis –30°C mit einigen kurzen Abweichungen auf –20°C gerührt. Das DMF-Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand in EtOAc (200 ml) wurde mit 10%igem wässrigem K₂CO₃ (2 × 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um einen gelbbraunen Schaum (1,958 g) zu ergeben. Die NMR-Analyse zeigte eine 84:9:7-Mischung aus den 6-Brom-, 8-Brom- und 6,8-Dibrom-Produkten. Die Mischung wurde aus heißem EtOAc-Hexanen umkristallisiert. Die Kristalle wurden gesammelt, mit Hexanen gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 7-Amino-6-brom-9a-butyl-4-ethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (1,158 g, 60%) als einen hellgoldbraunen Feststoff zu ergeben.
Schritt 5: 7-Amino-6-brom-9a-butyl-4-ethyl-8-nitro-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Lösung von 7-Amino-6-brom-9a-butyl-4-ethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (725 mg, 2 mmol) in Trifluoressigsäure (TFA, 4 ml) wurde mit 2,3,5,6-Tetrabrom-4-methyl-4-nitro-2,5-cyclohexadien-1-on (937 mg, 2 mmol) behandelt. Die resultierende Suspension wurde kurz mit Ultraschall behandelt und dann bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde periodisch mit Ultraschall behandelt, um Feststoffe von der Seite des Kolbens zu entfernen. Nach 3 Stunden wurde die Mischung in einem Eisbad abgekühlt und filtriert um die Feststoffe zu entfernen, die mit kaltem TFA gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurden. Das getrocknete Pulver (820 mg) wurde durch NMR-Spektroskopie als 2,3,5,6-Tetrabrom-4-methylphenol identifiziert. Das TFA-Filtrat wurde mit CH₂Cl₂ (50 ml) verdünnt und vorsichtig mit 10%igem wässrigem K₂CO₃ (100 ml) behandelt. Die Schichten wurden abgetrennt und der wässrige Teil mit weiterem CH₂Cl₂ (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinte CH₂Cl₂-Lösung wurde mit 5%igem NaHCO₃ (25 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem dunklen bernsteinfarbenen Schaum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Biotage-40S-Säule (4,0 × 7,0 cm, KP-Sil) gereinigt, wobei die Probe als eine CH₂Cl₂-Lösung aufgetragen und das Produkt mit 9:1 Hexanen-EtOAc (20-ml-Fraktionen) eluiert wurde. Die Fraktionen 15–28 wurden vereint und unter Vakuum eingedampft, um 7-Amino-6-brom-9a-butyl-4-ethyl-8-nitro-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (493 mg, 61%) als einen rotorangen Feststoff zu ergeben.
Schritt 6: 7,8-Diamino-9a-butyl-4-ethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Lösung von 7-Amino-6-brom-9a-butyl-4-ethyl-8-nitro-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (490 mg, 1,20 mmol) in EtOH (24 ml) und EtOAc (24 ml) wurde mit KOAc (177 mg, 1,80 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (70 mg) behandelt. Die Mischung wurde unter einem Wasserstoffballon 135 Minuten gerührt. Die Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert, um den Katalysator zu entfernen, welcher mit EtOAc gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand in EtOAc (50 ml) wurde mit 5%igem wässrigem NaHCO₃ (25 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um 7,8-Diamino-9a-butyl-4-ethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (344 mg, 96%) als einen orangen Feststoff zu ergeben.
Schritt 7: (9aS)-7,8-Diamino-9a-butyl-4-ethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on und (9aR)-7,8-Diamino-9a-butyl-4-ethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Das racemische 7,8-Diamino-9a-butyl-4-ethyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on von Schritt 6 wurde durch chirale HPLC auf einer Chiracel-OJ-Säule (2,5 × 37,5 cm) in seine einzelnen Enantiomere aufgetrennt. Die Säule wurde mit 1:3 EtOH-Heptan mit einer Fließrate von 10 ml/Minute eluiert. Fünfzehn 1-ml-Probeninjektionen einer 20-mg/ml-Lösung in EtOH wurden durchgeführt. Die Enantiomere wurden durch UV bei 280 und 370 nm detektiert. Die Enantiomere A und B hatten Retentionszeiten von 15,9 bzw. 18,7 Minuten. Alle Enantiomer-A-haltigen Fraktionen wurden vereint und unter Vakuum zu einem orangen Feststoff eingedampft (102 mg, 100% rein gemäß analytischer chiraler HPLC). Ähnlich wurden alle Enantiomer-B-haltigen Fraktionen vereint und unter Vakuum zu einem orangen Feststoff eingedampft (106 mg, 97,5% rein gemäß analytischer chiraler HPLC).
Schritt 8: (9aS)-9a-Butyl-6-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on und (9aR)-9a-Butyl-6-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on
Enantiomer A des Diamins von Schritt 7 (99 mg, 0,0332) wurde in EtOH (4,4) gelöst und die Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre unter Eisbadkühlung gerührt. Wasser (0,084 ml, 4,67 mmol) und konz. HCl (0,340 ml, 4,11 mmol) wurden zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von wässrigem 3 M NaNO₂ (0,443 ml, 1,33 mmol) innerhalb von 2 Minuten. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C bis 5°C 40 Minuten gerührt und dann zwischen EtOAc (40 ml) und Wasser (25 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit weiterem EtOAc (10 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung (25 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Benzol (4 ml) gefriergetrocknet, um Enantiomer A (100 mg, 97%) des 9a-Butyl-6-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-Produkts als einen hellgelbbraunen amorphen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,82 (t, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,18 (t, 6-CH₂CH₃), 1,15–1,33 (m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,45 und 1,65 (zwei dt, CH₂CH₂CH₂CH₃), 2,10 und 2,36 (zwei ddd, 9-CH₂), 2,55 und 2,65 (zwei ddd, 8-CH₂), 2,61 und 2,75 (zwei dq, 6-CH₂CH₃), 3,08 und 3,54 (zwei d, 10-CH₂), 7,77 (d, H-4 oder H-5) und 7,85 (d, H-5 oder H-4); Massenspektrum m/z 310,3 (M + 1).
Ähnlich wurde das Enantiomer B des Diamins von Schritt 7 (103,4 mg, 0,347 mmol) in das Enantiomer B (102 mg, 95%) des 9a-Butyl-6-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-Produkts umgewandelt.
Enantiomer A: [α]_D = –389 ± 5° (c 0,104, CHCl₃, 20°C).
Enantiomer B: [α]_D +402 ± 4° (c 0,123, CHCl₃, 20°C).
BEISPIEL 42 SYNTHESE VON 2-(2,2-DIMETHYLPROPANOYL)-9a-ETHYL-6-METHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(2H)-ON UND 3-(2,2-DIMETHYLPROPANOYL)-9a-ETHYL-6-METHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Eine Mischung aus 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (30 mg, 0,113 mmol), 4-(Dimethylamino)pyridin (21 mg, 0,169 mmol), Trimethylacetylchlorid (0,017 ml, 0,138 mmol) und wasserfreiem Dichlormethan (0,45 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20-cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 5% EtOAc in CH₂Cl₂ entwickelt wurde, gereinigt. Die Produktbande wurde mit EtOAc extrahiert, die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol (3 ml) gefriergetrocknet, um eine 55:45-Mischung (25,3 mg) aus 2-(2,2-Dimethylpropanoyl)-9a-ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(2H)-on und 3-(2,2-Dimethylpropanoyl)-9a-ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on als einen amorphen weißen Feststoff zu ergeben.
2-Pivaloyl-Isomer: ¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,86 (t, CH₂CH₃), 1,53 und 1,67 (zwei m, CH₂CH₃), 1,63 (s, C(CH₃)₃), 2,05 und 2,31 (zwei m, 9-CH₂), 2,16 (s, 6-CH₃), 2,51 und 2,61 (zwei m, 8-CH₂), 2,84 und 3,13 (zwei d, 10-CH₂), 7,60 (d, H-4 oder H-5), 7,78 (d, H-5 oder H-4) und 8,78 (s, H-1).
3-Pivaloyl-Isomer: ¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,87 (t, CH₂CH₃), 1,53 und 1,67 (zwei m, CH₂CH₃), 1,58 (s, C(CH₃)₃), 2,08 und 2,34 (zwei m, 9-CH₂), 2,17 (s, 6-CH₃), 2,53 und 2,62 (zwei m, 9-CH₂), 2,93 und 3,28 (zwei d, 10-CH₂), 7,91 (d, H-4 oder H-5), 8,14 (s, H-1) und 8,44 (d, H-5 oder H-4).
BEISPIEL 43 AUFTRENNUNG VON RACEMISCHEM 9a-ETHYL-6-METHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON DURCH CHIRALE HPLC
Racemisches 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (120 mg) wurde in Ethanol auf ein Endvolumen von 2,4 ml gelöst. Die Lösung wurde in sieben Portionen (0,20, 0,25, 0,30, 0,40, 0,40, 0,40 und 0,55 ml) auf eine halbpräparative Daicel-ChiralCel-OJ-Säule (20 × 250 mm) gespritzt, welche mit 85:15 Hexan-Ethanol mit einer Fließrate von 5 ml/Minute eluiert wurde. Die Enantiomere wurden durch UV bei 230 nm detektiert. Jeden Durchlauf ließ man bis zur vollständigen Elution der zwei Enantiomere vor der nächsten Injektion ablaufen. Die gesammelten Fraktionen der schneller eluierenden Komponente wurde unter Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um Enantiomer A (44,1 mg) als einen amorphen weißen Feststoff zu ergeben. Ähnlich wurden die gesammelten Fraktionen der langsamer eluierenden Komponente unter Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um Enantiomer B (43,7 mg) als einen amorphen weißen Feststoff zu ergeben.
Enantiomer A: [α]_D = +468° (c 0,515, CHCl₃).
Enantiomer B: [α]_D = –486° (c 0,487, CHCl₃).
BEISPIEL 44 AUFTRENNUNG VON RACEMISCHEM 9a-ETHYL-6-TRIFLUORMETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON DURCH CHIRALE HPLC
Racemisches 9a-Ethyl-6-trifluormethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (190 mg) wurde in Ethanol (19 ml) gelöst. Die Lösung wurde in sechs getrennten Portionen auf eine Daicel-ChiralCel-OJ-Säule (2,5 × 37,5 cm) gespritzt, die mit 85:15 Heptan-Ethanol mit einer Fließrate von 7 ml/Minute eluiert wurde. Die Enantiomere wurden durch UV bei 220 und 335 nm detektiert. Die gesammelten Fraktionen der schneller eluierenden Komponente (Retentionszeit etwa 25–32 Minuten) aus den sechs getrennten Durchläufen wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um Enantiomer A (74,6 mg) als einen amorphen weißen Feststoff zu ergeben. Ähnlich wurden die gesammelten Fraktionen der langsamer eluierenden Komponente (Retentionszeit etwa 43–50 Minuten) unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um Enantiomer B (60,5 mg) als einen amorphen weißen Feststoff zu ergeben.
Unter analytischen Bedingungen (4,6 × 50 mm-ChiralCel-OJ-10-Mikron-Säule, 85:15 Heptan-EtOH, 1,5 ml/Minute, UV 220 nm) hatten die Enantiomere A und B Retentionszeiten von 1,28 bzw. 1,84 Minuten.
BEISPIEL 45 AUFTRENNUNG VON RACEMISCHEM 9a-BUTYL-6-TRIFLUORMETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON DURCH CHIRALE HPLC
Racemisches 9a-Butyl-6-trifluormethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (177 mg) wurde in Ethanol gelöst. Die Lösung wurde in sechs getrennten Portionen auf eine Daicel-ChiralCel-OJ-Säule (2,5 × 37,5 cm) gespritzt, die mit 90:10 Heptan-Ethanol mit einer Fließrate von 7 ml/Minute eluiert wurde. Die Enantiomere wurden durch UV bei 220 und 335 nm detektiert. Die gesammelten Fraktionen der schneller eluierenden Komponente (Retentionszeit etwa 25–36 Minuten) aus den sechs getrennten Durchläufen wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um Enantiomer A (77 mg) als einen amorphen weißen Feststoff zu ergeben. Ähnlich wurden die gesammelten Fraktionen der langsamer eluierenden Komponente (Retentionszeit etwa 42–54 Minuten) unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Benzol gefriergetrocknet, um Enantiomer B (76 mg) als einen amorphen weißen Feststoff zu ergeben.
Unter analytischen Bedingungen (4,6 × 250 mm-ChiralCel-OJ-S-Mikron-Säule, 90:10 Heptan-EtOH, 0,75 ml/Minute, UV 220 nm) hatten die Enantiomere A und B Retentionszeiten von 13,04 bzw. 18,38 Minuten.
BEISPIEL 46 SYNTHESE VON (RAC)-(8S,9aR)-9a-ETHYL-8-HYDROXY-6-METHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: 9a-Ethyl-6-methyl-2-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(2H)-on und 9a-Ethyl-6-methyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Natriumhydrid (87 mg einer 61%igen Dispersion in Mineralöl, 2,2 mmol) wird zu einer eiskalten Lösung von 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (533 mg, 2,0 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) zugegeben. Die Mischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und in einem Eisbad abgekühlt, während 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (SEM-Cl, 0,43 ml, 2,4 mmol) innerhalb von einer Minute zugegeben wird. Die resultierende Mischung wird unter allmählichem Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Nach 16,5 Stunden wird die Mischung zwischen EtOAc (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie auf EM-Kieselgel 60 mit Hexanen-EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um 9a-Ethyl-6-methyl-2-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(2H)-on und 9a-Ethyl-6-methyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on zu ergeben.
Schritt 2: 9a-Ethyl-6-methyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7-[(trimethylsilyl)oxy]-3,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol
Eine 0,4 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid (LDA) in Tetrahydrofuran (THF) wird durch Auflösen von Diisopropylamin (0,56 ml, 4 mmol) in wasserfreiem THF (5 ml), Abkühlen der Lösung auf 0°C, Zugabe von entweder 1,6 M (2,5 ml) oder 2,5 M (1,6 ml) Butyllithium in Hexanen, Verdünnen der resultierenden Lösung auf ein Gesamtvolumen von 10,0 ml mit wasserfreiem THF und Rühren der Lösung wenigstens 30 Minuten bei 0°C hergestellt.
Eine Lösung von 9a-Ethyl-6-methyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (79 mg, 0,20 mmol) in wasserfreiem THF (1 ml) wird in einem Eisbad gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, während 0,4 M LDA in THF (0,75 ml, 0,30 mmol) durch eine Spritze zugegeben wird. Nach 30minütigem Rühren bei 0°C wird die Lösung auf –78°C abgekühlt (Trockeneis-Aceton-Bad) und mit Chlortrimethylsilan (0,038 ml, 0,30 mmol) behandelt. Man lässt die resultierende Mischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührt sie dann über Nacht bei Raumtemperatur. Die Mischung wird mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit 5%igem wässrigem NaHCO₃ (25 ml) geschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit weiterem EtOAc (20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Teile werden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um rohes 9a-Ethyl-6-methyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-7-[(trimethylsilyl)oxy]-3-9,9a-10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol zu ergeben.
Schritt 3: (rac)-(8S,9aR)-9a-ethyl-8-hydroxy-6-methyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydoindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Lösung des rohen Trimethylsilylenolethers von Schritt 2 (etwa 0,2 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) wird mit Natriumhydrogencarbonat (25 mg, 0,3 mmol) behandelt. Die Mischung wird unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben, bei Raumtemperatur gerührt und innerhalb von zwei Minuten mit drei Portionen 95%iger 3-Chlorperoxybenzoesäure (3 × 15 mg, 0,25 mmol) behandelt, wobei nach jeder Zugabe mit Stickstoff gespült wird. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Mischung mit CH₂Cl₂ (2 ml) verdünnt, mit gesättigtem wässrigem Na₂SO₃ (2 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 25 Minuten gerührt. Die Mischung wird zwischen CH₂Cl₂ (20 ml) und Wasser (5 ml) aufgetrennt und der wässrige Teil mit weiterem CH₂Cl₂ (5 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Teile werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie auf 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platten unter Verwendung von 4:1 Hexanen-EtOAc als das Entwicklungsmittel gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wird mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte werden unter Vakuum eingedampft, um (rac)-(8S,9aR)-9a-Ethyl-8-hydroxy-6-methyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on zu ergeben.
Schritt 4: (rac)-(8S,9aR)-9a-Ethyl-8-hydroxy-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Lösung von (rac)-(8S,9aR)-9a-Ethyl-8-hydroxy-6-methyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (58 mg, 0,14 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1,2 ml) wird mit Tetrabutylammoniumfluorid (0,17 ml einer 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 0,17 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wird unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben, gerührt und 16 Stunden in einem Ölbad auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung zwischen EtOAc (50 ml) und wässriger 1 N HCl (50 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wird mit wässrigem 5%igem NaHCO₃ (50 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie auf 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platten unter Verwendung von 5% MeOH in CH₂Cl₂ als das Entwicklungsmittel gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wird mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ extrahiert, und die Extrakte werden unter Vakuum eingedampft, um (rac)-(8S,9aR)-9a-Ethyl-8-hydroxy-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on zu ergeben.
BEISPIEL 47 SYNTHESE VON (RAC)-(8S,9aS)-9a-ETHYL-6,8-DIMETHYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: (rac)-(8S,9aS)-9a-Ethyl-6,8-dimethyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Lösung von 9a-Ethyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (79 mg, 0,2 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) wird in einem Eisbad gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, während 0,4 M Lithiumdiiopropylamid in Tetrahydrofuran (0,6 ml, 0,24 mmol) durch eine Spritze zugegeben wird. Nach 30minütigem Rühren bei 0°C wird die Lösung auf –78°C abgekühlt (Trockeneis-Aceton-Bad) und mit Iodmethan (0,062 ml, 1 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung lässt man langsam auf Raumtemperatur erwärmen und dann über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die Mischung wird mit EtOAc (25 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl (15 ml) geschüttelt. Die wässrige Phase wird mit weiterem EtOAc (10 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Teile werden mit 5%igem NaHCO₃, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte unter Verwendung von 4:1 Hexanen:EtOAc als Entwicklungsmittel gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wird mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte werden unter Vakuum eingedampft, um (rac)-(8S,9aS)-9a-Ethyl-6,8-dimethyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on zu ergeben.
Schritt 2: (rac)-(8S,9aS)-9a-Ethyl-6,8-dimethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Mischung aus (rac)-(8S,9aS)-9a-Ethyl-6,8-dimethyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (30 mg, 0,073 mmol), Methanol (0,5 ml) und wässriger 6 N HCl (0,5 ml) wird gerührt und eine Stunde in einem Ölbad auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung zwischen EtOAc (20 ml) und wässrigem 5%igem NaHCO₃ (5 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,05 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wird, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wird mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ extrahiert, und die Extrakte werden unter Vakuum eingedampft, um (rac)-(8S,9aS)-9a-Ethyl-6,8-dimethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on zu ergeben.
BEISPIEL 48 SYNTHESE VON (RAC)-(8S,9aR)-9a-ETHYL-6,8-DIMETHYL-8-PROPYL-8,9,9a,10-TETRAHYDROINDENO[2,1-e]INDAZOL-7(3H)-ON
Schritt 1: (rac)-(8S,9aR)-9a-Ethyl-6,8-dimethyl-8-propyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl)-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Lösung von (rac)-(8S,9aS)-9a-Ethyl-6,8-dimethyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (41 mg, 0,2 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (0,5 ml) wird in einem Eisbad gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, während 0,4 M Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (0,3 ml, 0,12 mmol) durch eine Spritze zugegeben wird. Nach 30minütigem Rühren bei 0°C wird die Lösung auf –78°C abgekühlt (Trockeneis-Aceton-Bad) und mit 1-Iodpropan (0,049 ml, 0,5 mmol) behandelt. Man lässt die resultierende Mischung langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührt sie dann über Nacht bei Raumtemperatur. Die Mischung wird mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl (5 ml) geschüttelt. Die wässrige Phase wird mit weiterem EtOAc (5 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Teile werden mit 5%igem NaHCO₃, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte unter Verwendung von 5:1 Hexanen-EtOAc als Entwicklungsmittel gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wird mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte wurden unter Vakuum eingedampft, um (rac)-(8S,9aR)-9a-Ethyl-6,8-dimethyl-8-propyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on zu ergeben.
Schritt 2: (rac)-(8S,9aR)-9a-Ethyl-6,8-dimethyl-8-propyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Mischung aus (rac)-(8S,9aR)-9a-Ethyl-6,8-dimethyl-8-propyl-3-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (21 mg, 0,046 mmol), Methanol (0,3 ml) und wässriger 6 N HCl (0,3 ml) wird gerührt und in einem Ölbad eine Stunde auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung zwischen EtOAc (10 ml) und wässrigem 5%igem NaHCO₃ (3 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie auf einer 0,05 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, die mit 5% MeOH in CH₂Cl₂ entwickelt wird, gereinigt. Die UV-sichtbare Produktbande wird mit 10% MeOH in CH₂Cl₂ extrahiert, und die Extrakte werden unter Vakuum eingedampft, um (rac)-(8S,9aR)-9a-Ethyl-6,8-dimethyl-8-propyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on zu ergeben.
BEISPIEL 49 SYNTHESE VON (RAC)-(8R,10R,10aS)-6-ETHYL-10-PROPYL-3,9,10,11-TETRAHYDRO-8,10a-METHANOAZULENO[2,1-e]INDAZOL-7(8H)-ON
Schritt 1: 9a-(2-Acetoxyethyl)-7-amino-4-ethyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on
Eine Lösung von 5-(Acetylamino)-2-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-1-indanon (7 g, 28,3 mmol) in MeOH (100 ml) wurde mit NaOMe (0,5 M Lösung in MeOH, 11,3 ml, 5,66 mmol) und Propylvinylketon (3,33 g, 34 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei 60°C und unter einer Stickstoffatmosphäre 8 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, um rohes 5-(Acetylamino)-2-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-2-(3-oxohexyl)-1-indanon zu ergeben.
Das Diketon von oben wurde mit Essigsäure (50 ml) und 6 N HCl (50 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde gerührt und in einem Ölbad 1,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit NaHCO₃ neutralisiert, durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Produkt mit 7:3 Dichlormethan-Methanol abgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf einer Biotage-40M-KP-Sil-Säule mit 3:1–1:1 Hexan-Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft, um 9a-(2-Acetoxyethyl)-7-amino-4-ethyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (1 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Schritt 2: 9a-(2-Acetoxyethyl)-6-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Lösung von 9a-(2-Acetoxyethyl)-7-amino-4-ethyl-8-methyl-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-3-on (0,36 g, 1,1 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (11 ml) wurde mit N₂ gespült, in einem Trockeneisbad abgekühlt und mit NOBF₄ (0,129 g, 1,1 mmol) behandelt. Die Mischung wurde innerhalb von 40 Minuten auf –10°C erwärmt.
Das Diazoniumsalz von oben in CH₂Cl₂ wurde auf –78°C abgekühlt und mit KOAc (216 mg, 2,2 mmol) und Dibenzo-18-Krone-6 (19,8 mg, 0,055 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde langsam innerhalb von 40 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Produkt mit 9:1 Dichlormethan-Methanol abgewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der durch präparative Schichtchromatographie (0,1 × 20 × 20 cm Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit 12:1 CH₂Cl₂-MeOH) gereinigt wurde. Die Produktbande wurde mit 1:2 Hexan-Ethylacetat eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum eingedampft, um 9a-(2-Acetoxyethyl)-6-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (233 mg) als einen orangen Schaum zu ergeben.
Schritt 3: 6-Ethyl-9a-(2-hydroxyethyl)-2-(methoxymethyl)-8,9,9a, 10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on und 6-Ethyl-9a-(2-hydroxyethyl)-3-(methoxymethyl),8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]-indazol-7(3H)-on
Eine Lösung von 9a-(2-Acetoxyethyl)-6-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (0,041 g, 0,121 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml) wurde mit N₂ gespült und mit N,N-Diisopropylethylamin (0,084 ml, 0,484 mmol) behandelt, gefolgt von Chlormethylmethylether (0,027 ml, 0,363 mmol). Nach 5minütigem Rühren wurde die Mischung mit MeOH (1 ml) verdünnt und mit NaOMe (1,5 ml einer 0,5 M Lösung in MeOH, 0,75 mmol) behandelt. Nach 30minütigem Rühren wurde die Mischung mit CH₂Cl₂ (20 ml) weiter verdünnt, mit gesätt. NH₄Cl (0,5 ml) behandelt, über MgSO₄ getrocknet, durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie (0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit EtOAc) gereinigt. Die Produktbanden wurden mit EtOAc eluiert, und die Elutionsmittel wurden unter Vakuum abgedampft, um 6-Ethyl-9a-(2-hydroxyethyl)-2-(methoxymethyl)-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on und 6-Ethyl-9a-(2-hydroxyethyl)-3-(methoxymethyl)-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (zwei Regioisomere, 5 bzw. 16 mg) als hellgelbe Schäume zu ergeben.
Schritt 4: 6-Ethyl-3-(methoxymethyl)-9a-(2-oxoethyl)-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Lösung von 6-Ethyl-9a-(2-hydroxyethyl)-2-(methoxymethyl)-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (0,012 g, 0,035 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml) wurde mit N₂ gespült und der Reihe nach mit 4-Methylmorpholin-N-oxid (0,0062 ml, 0,053 mmol), 3A-Molekularsieben und Tetrapropylammoniumperruthenat (0,0012 mg, 0,0035 mmol) behandelt. Nach einstündigem Rühren wurde die Mischung durch ein Kieselgelkissen filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Schichtchromatographie (0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit 2:3 Hexanen-EtOAc) gereinigt. Die Produktbande wurde mit EtOAc eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum abgedampft, um 6-Ethyl-3-(methoxymethyl)-9a-(2-oxoethyl)-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (8 mg) als einen hellgelben Schaum zu ergeben.
Schritt 5: 6-Ethyl-9a-(1-formyl-3-butenyl)-3-(methoxymethyl)-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Lösung von 6-Ethyl-3-(methoxymethyl)-9a-(2-oxoethyl)-8,9,9a,10-tetrahdroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (0,200 g, 0,59 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) bei Raumtemperatur wird mit N₂ gespült und mit Pd(OAc)₂ (13,2 mg, 0,059 mmol), PPh₃ (30 mg, 0,118 mmol), LiCl (30 mg, 0,71 mmol), Allylalkohol (0,048 ml, 0,71 mmol), Et₃B (1,0 M Lösung in THF, 1,42 ml, 1,42 mmol) und Et₃N (0,099 ml, 0,71 mmol) behandelt. Nach 48stündigem Rühren wird die Mischung durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie (zwei 0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platten, entwickelt mit 1:1 Hexan-EtOAc) gereinigt. Die Produktbande wird mit EtOAc eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum abgedampft, um 6-Ethyl-9a-(1-formyl-3-butenyl)-3-(methoxymethyl)-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on zu ergeben.
Schritt 6: 6-Ethyl-9a-[1-(hydroxymethyl)-3-butenyl]-3-(methoxymethyl),8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Lösung von 6-Ethyl-9a-(1-formyl-3-butenyl)-3-(methoxymethyl)-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (0,100 g, 0,264 mmol) in 2-Propanol (2 ml) bei –78°C wird mit N₂ gespült und mit NaBH₄ (10 mg, 0,264 mmol) behandelt. Nach einstündigem Rühren wird die Mischung mit gesätt. NH₄Cl (0,5 ml) behandelt, über MgSO₄ getrocknet, durch ein Kieselgelkissen filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie (0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit 1:3 Hexan-EtOAc) gereinigt. Die Produktbande wird mit EtOAc eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum abgedampft, um 6-Ethyl-9a-[1-(hydroxymethyl)-3-butenyl]-3-(methoxymethyl)-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on zu ergeben.
Schritt 7: 6-Ethyl-9a-{1-[(methylsulfonyloxy)methyl]-3-butenyl}-3-(methoxymethyl)-8,9,9a-10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on
Eine Lösung von 6-Ethyl-9a-[1-(hydroxymethyl)-3-butenyl]-3-(methoxymethyl)-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (0,080 g, 0,21 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml) wird mit N₂ gespült und mit Et₃N (0,058 ml, 0,42 mmol) behandelt, gefolgt von Methansulfonylchlorid (0,024 ml, 0,315 mmol). Nach zweistündigem Rühren wird die die Mischung durch präparative Schichtchromatographie (0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit 2:3 Hexanen-EtOAc) gereinigt. Die Produktbande wird mit EtOAc eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum eingedampft, um 6-Ethyl-9a-{1-[(methylsulfonyloxy)methyl]-3-butenyl}-3-(methoxymethyl)-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on zu ergeben.
Schritt 8: (rac)-(8R,10R,10aS)-10-Allyl-6-ethyl-3-(methoxymethyl)-3,9,10,11-tetrahydro-8,10a-methanazuleno[2,1-e]indazol-7(8H)-on
Eine Lösung von 6-Ethyl-9a-{1-[(methylsulfonyloxy)methyl]-3-butenyl}-3-(methoxymethyl)-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on (88 mg, 0,20 mmol) in Toluol (1 ml) wird mit 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (0,020 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wird unter eine N₂-Atmosphäre gegeben und unter Erwärmen in einem Ölbad auf 90°C sechs Stunden gerührt, um rohes (rac)-(8R,10R,10aS)-10-Allyl-6-ethyl-3-(methoxymethyl)-3,9,10,11-tetrahydro-8,10a-methanazuleno[2,1-e]indazol-7(8H)-on zu ergeben. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung wie im nächsten Schritt beschrieben verwendet.
Schritt 9: (rac)-(8R,10R,10aS)-6-Ethyl-10-propyl-3,9,10,11-tetrahydro-8,10a-methanoazuleno[2,1-e]indazol-7(8H)-on
Die Reaktionsmischung von Schritt 8 wird mit MeOH (2 ml) verdünnt und mit 10% Pd/C (10 mg) behandelt. Nach 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur unter Wasserstoff wird die Mischung mit 2 N HCl (1 ml) weiterbehandelt und unter Erwärmen in einem Ölbad auf 60°C eine Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit NaHCO₃ neutralisiert, durch ein Kieselgelkissen filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie (0,1 × 20 × 20 cm-Kieselgel-GF-Platte, entwickelt mit 1:1 Hexanen-EtOAc) gereinigt. Die Produktbande wird mit EtOAc eluiert und das Elutionsmittel unter Vakuum eingedampft, um (rac)-(8R,10R,10aS)-6-Ethyl-10-propyl-3,9,10,11-tetrahydro-8,10a-methanoazuleno[2,1-e]indazol-7(8H)-on zu ergeben.
BEISPIELE 50–95
Die folgenden Verbindungen wurden durch Anwendung von Verfahren, analog zu den in den vorherigen Beispielen beschriebenen Verfahren, hergestellt:
BEISPIEL 96
Die folgenden Verbindungen werden durch Anwendung von Verfahren, analog zu den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren, hergestellt:
Östrogenrezeptorbindungsassay
Die Östrogenrezeptorligandenbindungsassays sind als Scintillation-Proximity-Assays ausgelegt und umfassen die Verwendung von tritiiertem Östradiol und rekombinant exprimierten Östrogenrezeptoren. Die rekombinanten menschlichen ER-α- und ER-β-Proteine in voller Länge werden in einem Bacculovirus-Expressions-System erzeugt. ER-α- oder ER-β-Extrakte werden 1:400 in phosphatgepufferter Kochsalzlösung, die 6 mM α-Monothiolglycerin enthält, verdünnt. 200-μl-Aliquote der verdünnten Rezeptorzubereitung werden zu jeder Vertiefung einer 96-Well-Flashpiate zugegeben. Die Platten werden mit Saran Wrap bedeckt und über Nacht bei 4°C inkubiert.
Am nächsten Morgen wird ein 20-μl-Aliquot phosphatgepufferter Salzlösung, die 10% bovines Serumalbumin enthält, zu jeder Vertiefung der 96-Well-Platte zugegeben, und man lässt 2 Stunden bei 4°C inkubieren. Anschließend werden die Platten mit 200 μl Puffer, der 20 mM Tris (pH 7,2), 1 mM EDTA, 10% Glycerin, 50 mM KCl und 6 mM α-Monothiolglycerin enthält, gewaschen. Um das Assay in diesen rezeptorbeschichteten Platten zu starten, gib 178 μl des gleichen Puffers zu jeder Vertiefung der 96-Well-Platte zu. Gib anschließend 20 μl einer 10 nM Lösung von 3H-Östradiol zu jeder Vertiefung der Platte.
Die Testverbindungen werden über einen Konzentrationsbereich von 0,01 nM bis 1000 nM untersucht. Die Stammlösungen der Testverbindung sollten in 100% DMSO in der 100fachen Endkonzentration, die für den Test bei dem Assay enrwünscht ist, hergestellt werden. Die Menge an DMSO in den Testvertiefungen der 96-Well-Platte sollte 1% nicht übersteigen. Die letzte Zugabe zu der Assay-Platte ist ein 2-μl-Aliquot der Testverbindung, die in 100% DMSO hergestellt worden ist. Versiegle die Platten und lasse sie bei Raumtemperatur 3 Stunden äquilibrieren. Zähle die Platten in einem Szintillationszähler, der zur Zählung von 96-Well-Platten ausgerüstet ist.
Die Verbindungen der Beispiele 1–40 weisen Bindungsaffinitäten an die Östrogen-Rezeptor-α-Unterart im Bereich von IC₅₀ = 36 -> 10000 nm und an die Östrogen-Rezeptor-β-Unterart im Bereich von IC₅₀ = 1,4–283 nm auf.
Pharmazeutische Zusammensetzung
Als eine spezielle Ausführungsform dieser Erfindung werden 25 mg Tetrahydrofluorenon von Beispiel 6 mit ausreichend feinteiliger Lactose formuliert, um insgesamt eine Menge von 580 bis 590 mg zu ergeben, die in eine Hartgelatinekapsel der Größe 0 gefüllt wird.

Claims

Eine Verbindung der Formel:
wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: O, N-OR^a, N-NR^aR^b und C_1-6-Alkyliden, wobei die Alkylidengruppe unsubstituiert oder substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, O(C_1-4-Alkyl), NH(C_1-4-Alkyl) oder N(C_1-4-Alkyl)₂, Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N und CR^e, Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N und CR^f, R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl und C_2-6-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen entweder unsubstituiert oder substituiert sind mit einer Gruppe, ausgewählt aus OR^c, SR^c, NR^bR^c, C(=O)R^c, C(=O)CH₂OH, Brom, 1–3 Chlor, 1–5 Fluor oder Phenyl, wobei die Phenylgruppe entweder unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, OH und O(C_1-4-Alkyl), R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Iod, O(C=O)R^c, C(=O)R^c, CO₂R^c, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl und C_2-6-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen entweder unsubstituiert oder substituiert sind mit einer Gruppe, ausgewählt aus OR^c, SR^c, NR^bR^c, C(=O)R^c, C(=O)CH₂OH oder Phenyl, wobei die Phenylgruppe entweder unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, OH und O(C_1-4-Alkyl), oder R¹ und R², wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, eine Carbonylgruppe bilden, oder R¹ und R², wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen C_3-7-Cycloalkyl- oder _3-7-Heterocycloalkylring bilden, wobei der Ring entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, OH, O(C_1-4-Alkyl) und Oxo, oder R¹ und R², wenn zusammengenommen, eine C_1-6-Alkylidengruppe bilden, wobei die Alkylidengruppe entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, O(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂ und Phenyl, wobei die Phenylgruppe entweder unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, OH, O(C_1-4-Alkyl), NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, Halogen, CN, NO₂, CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), C(O)H und C(O)(C_1-4-Alkyl), R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Nitro, NR^aR^c, OR^a, S(O)R^a, SO₂R^a, SR^a, C(=O)R^a, CO₂R^c, CONR^aR^c, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, 4–7gliedrigem Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen entweder unsubstituiert oder unabhängig substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, OR^a, NR^aR^c, O(C=O)R^a, O(C=O)NR^aR^c, NR^a(C=O)R^c, NR^a(C=O)OR^c, C(=O)R^a, CO₂R^a, CONR^aR^c, CSNR^aR^c, SR^a, S(O)R^a, SO₂R^a, SO₂NR^aR^c, LR^d und MLR^d, R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Methyl, CF₃, Fluor, Chlor und Brom, R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C=O)R^a, (C=O)OR^a und SO₂R^a, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, O(C_1-6-Alkyl), Azido, Amino, NH(C_1-4-Alkyl) und N(C_1-4-Alkyl)₂, oder R⁷ und R⁸, wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen 3–5gliedrigen Cycloalkylring bilden, oder R⁷ und R⁸, wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, eine Carbonylgruppe bilden, oder R⁷ und R⁸, wenn zusammengenommen, eine C_1-6-Alkylidengruppe bilden, wobei die Alkylidengruppe entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus Cyano, C(=O)H, C(=O)(C_1-4-Alkyl) oder C(=O)OC_1-4-Alkyl, R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_2-10-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl und Heteroarylalkyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Arylalkyl- und Heteroarylalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit einer Gruppe, ausgewählt aus Brom, Iod, OR^b, SR^b, C(=O)R^b, 1–3 Chlor oder 1–5 Fluor, oder R⁹ und R¹, wenn sie mit den drei dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen 5–6gliedrigen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylring bilden, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1–3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Fluor, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkylidenyl, C_3-6-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylidenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyl- und Phenylalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit einer Gruppe, ausgewählt aus Chlor, Brom, Iod, OR^b, SR^b, C_1-3-Alkyl, C(=O)R^b oder 1–5 Fluor, oder R⁹ und R⁸, wenn sie mit den zwei dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen Cyclopropylring bilden, der gegebe nenfalls substituiert sein kann mit 1–2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyl- und Phenylalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit einer Gruppe, ausgewählt aus Chlor, Brom, Iod, OR^b, SR^b, C_1-3-Alkyl, C(=O)R^b oder 1–5 Fluor, R¹⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl und C_2-10-Alkenyl, R^a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl und Phenyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxy, Amino, O(C_1-4-Alkyl), NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, Phenyl oder 1–5 Fluor, und wobei die Phenylgruppen entweder unsubstituiert oder substituiert sein können mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, OH, O(C_1-4-Alkyl), NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, Halogen, CN, NO₂, CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), C(O)H und C(O)(C_1-4-Alkyl), R^b ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, Benzyl und Phenyl, wobei die Phenylgruppe entweder unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, OH, O(C_1-4-Alkyl), NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, Halogen, CN, NO₂, CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), C(O)H und C(O)(C_1-4-Alkyl), R^c ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl und Phenyl, wobei die Phenylgruppe entweder unsubstituiert oder substituiert sein kann mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, OH, O(C_1-4-Alkyl), NH₂, NH(C_1-4-Alkyl), N(C_1-4-Alkyl)₂, Halogen, CN, NO₂, CO₂H, CO₂(C_1-4-Alkyl), C(O)H und C(O)(C_1-4-Alkyl), oder R^a und R^c, egal ob am selben Atom oder nicht, mit beliebigen gebundenen und dazwischenliegenden Atomen zusammengenommen werden kann, um einen 4–7gliedrigen Ring zu bilden, R^d ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NR^bR^c, OR^a, CO₂R^a, O(C=O)R^a, CN, NR^c(C=O)R^b, CONR^aR^c, SO₂NR^aR^c und einem 4–7gliedrigen N-Heterocycloalkylring, der gegebenenfalls unterbrochen sein kann durch O, S, NR^c oder C=O, R^e ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, CF₃, Halogen, O(C_1-4-Alkyl), NH₂, NH(C_1-4-Alkyl) und N(C_1-4-Alkyl)₂, R^f ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, CF₃, Halogen, O(C_1-4-Alkyl), NO₂, NH₂, NH(C_1-4-Alkyl) und N(C_1-4-Alkyl)₂, L ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CR^bR^c, C_2-6-Alkylen und C_2-6-Alkenylen, wobei die Alkylen- und Alkenylengruppen gegebenenfalls unterbrochen sein können durch O, S oder NR^c, M ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, NR^c, C=O, O(C=O), (C=O)O, ^Nrc(C=O) oder (C=O)NR^c, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O und N-OR^a, Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N und CH, Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N und CR^f, R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl und C_2-6-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen entweder unsubstituiert oder substituiert sind mit einer Gruppe, ausgewählt aus OR^c oder C(=O)R^c, R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Iod, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl und C_2-6-Alkinyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen entweder unsubstituiert oder substituiert sind mit einer Gruppe, ausgewählt aus OR^c oder C(=O)R^c, R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Iod, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylgruppen entweder unsubstituiert oder unabhängig substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, OR^a, NR^aR^c, C(=O)R^a, CO₂R^a, CONR^aR^c, SR^a, NR^a(C=O)R^c, LR^d und MLR^d, R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Fluor und Chlor, R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Fluor und Chlor, R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C=O)R^a und C(=O)OR^a, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, oder R⁷ und R⁸, wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, eine Carbonylgruppe bilden, R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_3-6-Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit einer Gruppe, ausgewählt aus Chlor, OR^b, SR^b oder 1–5 Fluor, oder R⁹ und R¹, wenn sie mit den drei dazwischenliegenden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen 5–6gliedrigen Cycloalkylring bilden, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit einer Gruppe, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl und C_3-6-Cycloalkylalkyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylalkylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können mit einer Gruppe, ausgewählt aus Chlor, OR^b, SR^b oder 1–5 Fluor, R¹⁰ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-10-Alkyl, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O und N-OH, N-OCH₃, Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N und CH, Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N, CH, CF und CCl, R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-3-Alkyl, R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Iod und C_1-3-Alkyl, R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Iod, C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_3-7-Cycloalkyl und Aryl, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Arylgruppen entweder unsubstituiert oder unabhängig substituiert sind mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus Fluor, OR^a, NR^aR^c, LR^d und MLR^d, R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Fluor, R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Fluor, R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C(=O)OR^a, R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, R⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-10-Alkyl, C_2-10-Alkenyl, C_3-6-Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl, R¹⁰ Wasserstoff ist, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei X O ist und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N und CH, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 9a-Ethyl-1,6-dimethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on, 1-Chlor-9a-ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-6-methyl-1-nitro-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on, 6-Acetyl-9a-butyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on, 6-Methyl-9a-propyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-4-fluor-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on, 6,9a-Diethyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on, 9a-Butyl-4-fluor-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on, 9a-Butyl-6-ethyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indol-7(3H)-on, 6,9a-Dimethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 6-Brom-9-a-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 6-Brom-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-6-trifluormethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-6-{4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl}-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on-Hydrochloridsalz, 9a-Ethyl-6-(4-hydroxyphenyl)-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-6-vinyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 6,9a-Diethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 6-Allyl-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-6-isopropyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 6-Butyl-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 6-Cyclopentyl-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 6-Cyano-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-6-methoxy-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 1-Chlor-9a-ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 1-Brom-9a-ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-6-methyl-9,9a-dihydroindeno[2,1-e]indazol-7,10(3H,8H)-dion, 10-Chlor-9a-ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 10-Azido-9a-ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 6-Brom-9a-ethyl-9,9a-dihydroindeno[2,1-e]indazol-7,10(3H,8H)dion, 10-Amino-9a-ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-10-methoxy-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-6,10-dimethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-4-fluor-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 6,9a-Diethyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 6-Brom-9a-ethyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-4-fluor-6-trifluormethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 6-Methyl-9a-propyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 6-Brom-9a-propyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 6-Cyano-9a-propyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 6-Methyl-9a-propyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-onoxim, 9a-Butyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 6-Brom-9a-butyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Butyl-6-trifluormethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Butyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Butyl-6-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-(3,3-Dimethylbutyl)-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Butyl-6-ethyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 6-Acetyl-9a-butyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Butyl-4-fluor-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 6-Brom-9a-butyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Butyl-6-cyano-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 9a-Butyl-4-fluor-6-trifluormethyl-8,9,9a,10-tetrahydroindeno[2,1-e]indazol-7(3H)-on, 6-Methyl-3,9,10,11-tetrahydro-8,10a-methanoazuleno[2,1-e]indazol-7(8H)-on, 6-Ethyl-3,9,10,11-tetrahydro-8,10a-methanoazuleno[2,1-e]indazol-7(8H)-on, 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d]imidazol-7(3H)-on, 6-Brom-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d]imidazol-7(3H)-on, 6,9a-Diethyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d]imidazol-7(3H)-on, 9a-Butyl-6-ethyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d]imidazol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 6-Allyl-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-6-propyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-6-trifluormethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 6-Brom-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 6,9a-Diethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 6-Butyl-9a-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 9a-Ethyl-6-(4-hydroxyphenyl)-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 6-Brom-9a-propyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 6-Methyl-9a-propyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 9a-Propyl-6-vinyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 6-Ethyl-9a-propyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 6-Allyl-9a-propyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 6,9a-Dipropyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 6-Brom-9a-butyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 9a-Butyl-6-methyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 9a-Butyl-6-ethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 6-Allyl-9a-butyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 9a-Butyl-6-propyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 9a-Butyl-6-trifluormethyl-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 9a-Butyl-6-(2-furyl)-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 6,9a-diethyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, 9a-Butyl-6-ethyl-4-fluor-8,9,9a,10-tetrahydrofluoreno[1,2-d][1,2,3]triazol-7(3H)-on, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die durch Kombination einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers erzeugt wird.
Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend die Kombination einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Auslösung einer Östrogenrezeptormodulierungswirkung bei einem Säuger, der diese benötigt.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Hitzewallungen bei einem Säuger, der diese benötigt.