JP4119246B2 - エストロゲンレセプター修飾物質 - Google Patents

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Description

発明の背景
天然および合成エストロゲンには、閉経期の更年期症状の軽減、アクネの治療、月経困難症および機能障害性子宮出血の治療、骨粗鬆症の治療、多毛症の治療、前立腺ガンの治療、のぼせの治療、心血管疾患の予防を含む広範な治療上の有用性がある。エストロゲンは治療上非常に有用なため、エストロゲン反応性組織中でエストロゲン様に振舞う化合物の発見をすることに大きな関心が払われてきた。
たとえば、エストロゲン様化合物は、骨減少の治療や予防に有益なはずである。骨減少は、閉経後または子宮摘出をした女性、コルチコステロイドによる治療を受けたまたは現在治療中の患者、性腺形成異常症の患者を含めた広範囲の対象に起こる。現在、世の中で注目されている主な骨疾患は、骨粗鬆症、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨転移によるオステオペニア、歯周疾患、上皮小体亢進症、リウマチ様関節炎における関節周辺の侵食症、ページェット病、運動抑制誘発オステオペニア、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症である。これらの状態の全ては骨減少を特徴とし、骨吸収すなわち破壊および骨形成の間の不均衡から起こっており、この状態は平均で年当たり約１４％の比率で生涯を通じて継続している。しかし、骨の代謝回転速度は部位によって異なり、たとえば、椎骨の骨梁骨、および顎骨の歯槽骨中では長骨の皮質中よりも速い。骨減少の可能性は、代謝回転速度に直接関係し、骨折の危険が増加する状態にある閉経直後の椎骨では年に５％以上にのぼりうる。
米国では、現在骨粗鬆症による椎骨の検出可能な骨折をしている人が約２千万人存在する。さらに、骨粗鬆症に起因する股関節の骨折が約２５０，０００件ある。この臨床上の状況は、最初の２年以内での死亡率が１２％であることと関連しており、一方患者の３０％は骨折後ナーシングホームの介護が必要である。
米国だけでも、閉経後の女性約２〜２．５千万人が骨粗鬆症にかかっている。この女性の骨質量の急速な減少は、卵巣のエストロゲン産生が停止することによると理論づけられている。研究により、エストロゲンは骨粗鬆症による骨質量の減少を遅延させるとことが分かったため、エストロゲン代償療法は、閉経後の骨粗鬆症の認知された一治療法である。
エストロゲンは、骨質量に加えて、コレステロールの生合成および心血管の健康状態にも効果があることが明らかになっている。統計的には、心血管疾患の発生割合は、閉経後の女性と男性とではほぼ同等である。しかし、閉経前の女性は男性より血管疾患にかかりにくい。閉経後の女性はエストロゲンが不足しているため、エストロゲンは心血管疾患の防止に有益に働くものと考えられる。そのメカニズムは良く分かっていないが、エストロゲンは肝臓中の低密度脂質（ＬＤＬ）コレステロールレセプターを上方制御して、過剰のコレステロールを除去することが証拠で示されている。
エストロゲン代償療法を受けた閉経後の女性は脂質のレベルが、閉経前のレベルと同等の濃度に戻る。したがって、エストロゲン代償療法は、こうした疾患の治療には効果的なはずである。しかし、長期間のエストロゲン使用に伴う副作用により、この方法の使用は制限される。
さらに、本発明のエストロゲン受容体リガンドは、特に、うつ病がエストロゲン欠乏により生じている場合には、抗うつ薬としての有用性も有する。
いくつかのモデルでは、エストロゲンは、不安やうつ病の軽減、およびアルツハイマー疾患の治療および／または予防などの認知機能に好結果をもたらすことがわかっている。エストロゲンは、コリン作用機能、ニューロトロフィン、およびニューロトロフィンレセプターの発現を増大させることによって中枢神経系に作用する。エストロゲンはまた、グルタミン酸作動性シナプス伝達を増大し、アミロイド前駆体タンパク質プロセッシングを改変して、神経保護をもたらす。すなわち、本発明のエストロゲンレセプター修飾物質は、認知機能の改善に有益である。
特に、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）選択的アゴニストは、単一薬として、または他の薬剤と組み合わせて、不安および／または抑うつ疾患の治療で使用することができるはずである。臨床研究により、様々な形態の抑うつ疾患の治療での天然エストロゲン、１７β−エストラジオールの効果が証明されている。Ｓｃｈｍｉｄｔ ＰＪ、Ｎｉｅｍａｎ Ｌ．Ｄａｎａｃｅａｕ ＭＡ、Ｔｏｂｉｎ ＭＢ、Ｒｏｃａ ＣＡ、Ｍｕｒｐｈｙ ＪＨ、Ｒｕｂｉｎｏｗ ＤＲ．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｉｎ ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｐｏ室温．Ａｍ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ １８３：４１４−２０、２０００；およびＳｏａｒｅｓ ＣＮ、Ａｌｍｅｉｄａ ＯＰ、Ｊｏｆｆｅ Ｈ、Ｃｏｈｅｎ ＬＳ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ ｆｏ室温ｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ：ａ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．５８：５３７−８、２００１参照；これらを、参照として本明細書に組み込んでいる。Ｂｅｔｈｅａら（Ｌｕ ＮＺ、Ｓｈｌａｅｓ ＴＡ、Ｇｕｎｄｌａｈ Ｃ．Ｄｚｉｅｎｎｉｓ ＳＥ、Ｌｙｌｅ ＲＥ、Ｂｅｔｈｅａ ＣＬ．Ｏｖａｒｉａｎ ｓｔｅｒｏｉｄ ａｃｔｉｏｎ ｏｎ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｓｔｅｒｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｍｉｄｂｒａｉｎ ｏｆ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇｓ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ １１：２５７−６７、１９９９、これを、参照として本明細書に組み込んでいる）は、エストロゲンの抗うつ活性は、背側縫線核に集中しているセロトニン含有細胞でのセロトニン合成の調節に仲介されうると示唆している。
当分野の専門家には、エストロゲンに対する生理学的応答は通常、エストロゲンとエストロゲン受容体との間の選択的な高親和性相互作用によって開始される一連の生化学的事象に仲介されると考えている人もいる。２種のエストロゲン受容体、ＥＲαおよびＥＲβが存在し、げっ歯類の背側縫線核のセロトニン含有細胞中に、ＥＲβ（および非ＥＲα）も局在している。ＥＲβ選択的化合物を使用すると、エストロゲンは、ＥＲβ仲介事象を介してトリプトファンヒドロキシラーゼ遺伝子（ＴＰＨ、セロトニン合成でのかぎ酵素）の転写を増大させる。潜在的なＥＲβ選択的アゴニストは、当技術分野の専門家によく知られている方法により、うつ病のげっ歯類モデルで、例えば、強制水泳アッセイで試験することができる。同様に、潜在的なＥＲβ選択的アゴニストは、当技術分野の専門家によく知られている方法により、不安のげっ歯類モデルで、例えば、モルモットパップ（ｐｕｐ）発声アッセイおよび定住地侵入（ｒｅｓｉｄｅｎｔ ｉｎｔｒｕｄｅｒ）アッセイで試験することもできる。
閉経後の女性がかかるその他の疾患の状態には、エストロゲン依存性の乳がんおよび子宮がんがある。タモキシフェンなどの抗エストロゲン化合物は、化学療法として乳がん患者の治療に通常使用されている。タモキシフェンは、エストロゲンレセプターの拮抗薬でもあり作動薬でもあり、エストロゲン依存性乳がんの治療に有益である。しかし、タモキシフェンによる治療は決して理想的とはいえない。それは、タモキシフェンの作動薬としての作用が、その好ましくないエストロゲン性の副作用を高めるためである。たとえば、タモキシフェンおよびエストロゲンレセプターに作用するその他の化合物は、子宮中でがん細胞の産出を増加させる傾向がある。このようながんのより優れた療法は、作動薬の特性が無視できるか存在しない抗エストロゲン化合物であろう。
エストロゲンは、骨減少、脂質レベルの増加、およびがんなどの病理の治療には有益であるが、長期のエストロゲン治療は、子宮および子宮内膜がんリスクの増大を含めてさまざまな障害が関係してくる。エストロゲン代償療法は、上記その他の副作用により多くの女性には許容できず、その結果その使用が制限される。
がんリスク軽減の試みの中で、プロゲストゲンとエストロゲンとの併用投与などの代替のレジメンが提案されている。しかし、こうしたレジメンは患者に消退出血を起こさせ、多くの老齢の女性には許容できない。さらに、エストロゲンをプロゲストゲンと併用すると、エストロゲン治療で有益なコレステロール低下効果が小さくなる。さらに、プロゲストゲン治療の長期的影響は分かっていない。
閉経後の女性に加えて、前立腺がんを病む男性はまた、抗エストロゲン化合物から恩恵を受けることができる。前立腺がんはしばしば内分泌に感応性があり、アンドロゲンを刺激すると腫瘍の成長を促進し、アンドロゲンを抑制すると腫瘍の成長を遅延する。エストロゲン投与は治療に有効であり、前立腺がんを制御する。それは、エストロゲン投与がゴナドトロピンのレベルを低下させ、その結果アンドロゲンのレベルを低下させるからである。
エストロゲンレセプターには２つの形、ＥＲαおよびＥＲβがあることがわかっている。配位子はこの２つの形に異なる仕方で結合し、それぞれの形は結合する配位子に異なった組織特異性を有する。それによって、ＥＲαまたはＥＲβに対して選択的な化合物を有し、したがって、個々の配位子に組織特異性の等級を与えることが可能になる。
当技術分野で必要なものは、エストロゲン代償療法と同じ正の応答を生じさせ、負の副作用のない化合物である。また、体の異なる組織に選択的な影響を及ぼすエストロゲン様化合物が必要である。
本発明の化合物は、エストロゲンレセプターの配位子であり、したがって、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮類線維疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベルの増加、心血管疾患、認知機能障害、大脳変性障害、再狭窄、男性乳房肥大症、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、エストロゲン欠乏によるうつ病および特に乳房、子宮、前立腺のがんを含めたエストロゲン機能に関連するさまざまな状態の治療または予防に有用である。
発明の概要
本発明は、以下の化学式の化合物、
［上式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ−ＯＲａ、Ｎ−ＮＲａＲｂおよびＣ１〜Ｃ６アルキリデンからなる群から選択され、ここで、前記のアルキリデン基は、非置換であるか、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される基で置換されており；
Ｙは、ＮおよびＣＲｅからなる群から選択され；
Ｚは、ＮおよびＣＲｆからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、ブロモ、１〜３個のクロロ、１〜５個のフルオロまたはフェニルから選択される基で置換されており、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨおよびＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ヨード、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨまたはフェニルから選択される基で置換されており、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨおよびＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記の環は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される基で置換されており；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン基を形成し、ここで、前記のアルキリデン基は、非置換であるか、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２およびフェニルからなる群から選択される基で置換されており、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびへテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびへテロアリール基は、非置換であるか、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＣＳＮＲａＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、ＬＲｄおよびＭＬＲｄから選択される１、２または３個の基で独立に置換されており；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、ＣＦ３、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａおよびＳＯ２Ｒａからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アジド、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜５員のシクロアルキル環を形成し；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン基を形成し、ここで、前記のアルキリデン基は、非置換であるか、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される基で置換されており；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびへテロアリールアルキル基は、ブロモ、ヨード、ＯＲｂ，ＳＲｂ，Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、１〜３個のクロロまたは１〜５個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ９およびＲ１は、それらが結合している３個の介在炭素原子と一緒になって、５〜６員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成し、ここで、これらの環は、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキル基は、クロロ、ブロモ、ヨード、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂまたは１〜５個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ９およびＲ８は、それらが結合している２個の介在炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、ここでこの環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキル基は、クロロ、ブロモ、ヨード、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂまたは１〜５個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ２〜Ｃ１０アルケニルからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、フェニルまたは１〜５個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく、前記のフェニル基は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、ＲａおよびＲｃは、同じ原子上に存在するかどうかに関わらず、それらが結合している介在原子と一緒になって、４〜７員の環を形成してもよく；
Ｒｄは、ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、ＣＮ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＯ２ＮＲａＲｃおよび、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃまたはＣ＝Ｏで中断されていてもよい４〜７員のＮ−ヘテロシクロアルキル環からなる群から選択され；
Ｒｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＣＦ３、ハロ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒｆは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＣＦ３、ハロ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され；
Ｌは、ＣＲｂＲｃ、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンおよびＣ２〜Ｃ６アルケニレンからなる群から選択され、ここで、前記のアルキレンおよびアルケニレン基は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃで中断されていてもよい；
Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃからなる群から選択される］およびその薬剤として許容し得る塩に関する。
本発明はまた、本発明の化合物、および薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物に関する。
本発明はまた、本発明の薬剤組成物を製造する方法に関する。
本発明はまた、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することによって、エストロゲンレセプター修飾作用を、それを必要とする哺乳動物中に誘発する方法に関する。
本発明はまた、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することによって、エストロゲンレセプター拮抗作用を、それを必要とする哺乳動物中に誘発する方法に関する。
本発明はまた、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することによって、エストロゲンレセプター作動作用を、それを必要とする哺乳動物中に誘発する方法に関する。
本発明はまた、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することによって、エストロゲン機能、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮類線維疾患、乳房、子宮、または前立腺がん、のぼせ、心血管疾患、認知機能障害、大脳変性障害、再狭窄、男性乳房肥大症、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁に関連する障害を、それを必要とする哺乳動物に治療または予防をする方法に関する。
本発明はまた、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することによって、それを必要とする哺乳動物の骨減少を少なくし、ＬＤＬコレステロールレベルを低下させ、血管拡張作用を誘発する方法に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、エストロゲンレセプター修飾物質として有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の化学式、
［上式中、
Ｘは、Ｏ、Ｎ−ＯＲａ、Ｎ−ＮＲａＲｂおよびＣ１〜Ｃ６アルキリデンからなる群から選択され、ここで、前記のアルキリデン基は、非置換であるか、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される基で置換されており；
Ｙは、ＮおよびＣＲｅからなる群から選択され；
Ｚは、ＮおよびＣＲｆからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、ブロモ、１〜３個のクロロ、１〜５個のフルオロまたはフェニルから選択される基で置換されており、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨおよびＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ヨード、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨまたはフェニルから選択される基で置換されており、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨおよびＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記の環は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される基で置換されており；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン基を形成し、ここで、前記のアルキリデン基は、非置換であるか、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２およびフェニルからなる群から選択される基で置換されており、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびへテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびへテロアリール基は、非置換であるか、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＣＳＮＲａＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、ＬＲｄおよびＭＬＲｄから選択される１、２または３個の基で独立に置換されており；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、ＣＦ３、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａおよびＳＯ２Ｒａからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アジド、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜５員のシクロアルキル環を形成し；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン基を形成し、ここで、前記のアルキリデン基は、非置換であるか、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される基で置換されており；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびへテロアリールアルキル基は、ブロモ、ヨード、ＯＲｂ，ＳＲｂ，Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、１〜３個のクロロまたは１〜５個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ９およびＲ１は、それらが結合している３個の介在炭素原子と一緒になって、５〜６員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成し、ここで、これらの環は、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキル基は、クロロ、ブロモ、ヨード、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂまたは１〜５個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ９およびＲ８は、それらが結合している２個の介在炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、ここでこの環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキル基は、クロロ、ブロモ、ヨード、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂまたは１〜５個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ２〜Ｃ１０アルケニルからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、フェニルまたは１〜５個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく、前記のフェニル基は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいは、ＲａおよびＲｃは、同じ原子上に存在するかどうかに関わらず、それらが結合している介在原子と一緒になって、４〜７員の環を形成してもよく；
Ｒｄは、ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、ＣＮ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＯ２ＮＲａＲｃおよび、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃまたはＣ＝Ｏで中断されていてもよい４〜７員のＮ−ヘテロシクロアルキル環からなる群から選択され；
Ｒｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＣＦ３、ハロ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒｆは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＣＦ３、ハロ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され；
Ｌは、ＣＲｂＲｃ、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンおよびＣ２〜Ｃ６アルケニレンからなる群から選択され、ここで、前記のアルキレンおよびアルケニレン基は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃで中断されていてもよい；
Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃからなる群から選択される］およびその薬剤として許容し得る塩により記述される。
本発明の一クラスでは、Ｘは、ＯおよびＮ−ＯＲａから選択される。本発明の一サブクラスでは、Ｘは、Ｏ、Ｎ−ＯＨおよびＮ−ＯＣＨ３から選択される。本発明の他のサブクラスでは、Ｘは、Ｏである。
本発明の一クラスでは、Ｙは、ＮおよびＣＨから選択される。
本発明の一クラスでは、Ｚは、ＮおよびＣＲｆから選択される。本発明のサブクラスでは、Ｚは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦおよびＣＣｌから選択される。本発明の他のサブクラスでは、Ｚは、ＮおよびＣＨから選択される。
本発明の一クラスでは、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、ＯＲｃまたはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択される基で置換されている。本発明の一サブクラスでは、Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
本発明の一クラスでは、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、ＯＲｃまたはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択される基で置換されている。本発明の一サブクラスでは、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ヨードおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
本発明の一クラスでは、Ｒ３は、水素、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびへテロアリール基は、非置換であるか、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＲａ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、ＬＲｄおよびＭＬＲｄから選択される１、２または３個の基で独立に置換されている。本発明の一サブクラスでは、Ｒ３は、水素、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびアリールから選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリール基は、非置換であるか、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、ＬＲｄおよびＭＬＲｄから選択される１、２または３個の基で独立に置換されている。
本発明の一クラスでは、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、メチル、フルオロおよびクロロから選択される。本発明の一サブクラスでは、Ｒ４は、水素、メチルおよびフルオロから選択される。
本発明の一クラスでは、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、フルオロおよびクロロから選択される。本発明の一サブクラスでは、Ｒ５は、水素およびフルオロから選択される。
本発明の一クラスでは、Ｒ６は、水素、（Ｃ＝Ｏ）ＲａおよびＣ（＝Ｏ）ＯＲａから選択される。本発明の一サブクラスでは、Ｒ６は、水素およびＣ（＝Ｏ）ＯＲａから選択される。
本発明の一クラスでは、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する。本発明の一サブクラスでは、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
本発明の一クラスでは、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基は、クロロ、ＯＲｂ，ＳＲｂまたは１〜５個のフルオロから選択される基で置換されていてもよい。本発明の一サブクラスでは、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択される。
本発明の一クラスでは、Ｒ９およびＲ１は、それらが結合している３個の介在炭素原子と一緒になって、５〜６員のシクロアルキル環を形成し、ここで、この環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキルから選択される基で置換されていてもよく、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびシクロアルキルアルキル基は、クロロ、ＯＲｂ、ＳＲｂまたは１〜５個のフルオロから選択される基で置換されていてもよい。
本発明の一クラスでは、Ｒ１０は、水素およびＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される。本発明の一サブクラスでは、Ｒ１０は、水素である。
本発明の一実施形態は、エストロゲンレセプター修飾作用を、それを必要とする哺乳動物中に誘発する方法であって、上記に示したいずれかの化合物、または上記のいずれかの薬剤組成物の治療上の有効量を哺乳動物に投与することを含む。
この実施形態の一クラスは、エストロゲンレセプター修飾作用が拮抗作用である方法である。
この実施形態の一サブクラスは、エストロゲンレセプターがＥＲαレセプターである方法である。
この実施形態の第２のサブクラスは、エストロゲンレセプターがＥＲβレセプターである方法である。
この実施形態の第３のサブクラスは、エストロゲンレセプターの修飾作用が、ＥＲαおよびＥＲβの混合レセプター拮抗作用である方法である。
この実施形態の第２のクラスは、エストロゲンレセプターの修飾作用が、作動作用である方法である。
この実施形態の一サブクラスは、エストロゲンレセプターがＥＲαレセプターである方法である。
この実施形態の第２のサブクラスは、エストロゲンレセプターがＥＲβレセプターである方法である。
この実施形態の第３のサブクラスは、エストロゲンレセプターの修飾作用が、ＥＲαおよびＥＲβの混合レセプター作動作用である方法である。
この実施形態の第３のクラスは、ＥＲαレセプターの調節効果が、作動および拮抗作用である方法である。
この実施形態の第４のクラスは、ＥＲβレセプターの調節効果が、作動および拮抗作用である方法である。
この実施形態の第５のクラスは、エストロゲンレセプターの修飾作用が、ＥＲαおよびＥＲβの混合レセプターの作動および拮抗作用である方法である。
本発明の他の実施形態は、上記に示したいずれかの化合物または薬剤組成物の治療上の有効量を哺乳動物に投与することによって、のぼせを、それを必要とする哺乳動物で治療または予防する方法である。
本発明の他の実施形態は、上記に示したいずれかの化合物または薬剤組成物の治療上の有効量を哺乳動物に投与することによって、不安を、それを必要とする哺乳動物で治療または予防する方法である。
本発明の他の実施形態は、上記に示したいずれかの化合物または薬剤組成物の治療上の有効量を哺乳動物に投与することによって、うつ病を、それを必要とする哺乳動物で治療または予防する方法である。
本発明の他の実施形態は、治療的に有効な量のエストロゲン受容体β選択的アゴニストを哺乳動物に投与することにより、それを必要とする哺乳動物の不安を治療または予防する方法である。
本発明の他の実施形態は、治療的に有効な量のエストロゲン受容体β選択的アゴニストを哺乳動物に投与することにより、それを必要とする哺乳動物のうつ病を治療または予防する方法である。
本発明が例示しているのは、上記に示したいずれかの化合物、および薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物である。また、本発明が例示しているのは、上記に示したいずれかの化合物、および薬剤として許容される担体を組み合わせることによって作成された薬剤組成物である。本発明の例示は、上記に示したいずれかの化合物、および薬剤として許容される担体を併用することを含む薬剤組成物を作成する方法である。
エストロゲン受容体β選択的アゴニストおよび薬剤学的に許容される担体を含有する薬剤組成物も、本発明の例証である。エストロゲン受容体β選択的アゴニストおよび薬剤学的に許容される担体を組み合わせることにより製造された薬剤組成物も、本発明の例証である。エストロゲン受容体β選択的アゴニストおよび薬剤学的に許容される担体を組み合わせることを含む薬剤組成物を製造するための方法も、本発明の実例である。
さらに本発明が例示しているのは、骨粗鬆症の治療および／または予防を、それを必要とする哺乳動物中でするための薬剤の調製において、上記に示したいずれかの化合物を使用することである。さらに本発明が例示しているのは、骨減少、骨再吸収、骨折、軟骨変性、子宮内膜症、子宮類線維疾患、乳がん、子宮がん、前立腺がん、のぼせ、心血管疾患、認知機能障害、大脳変性障害、閉経後のうつ病、分娩後のうつ病、卵巣を摘出した女性の言語記憶の喪失、アルツハイマー病、不安再狭窄、血管平滑筋細胞増殖、失禁、および／またはエストロゲン機能に関連する障害を治療および／または予防するための薬剤調製物中に、上記に示したいずれかの化合物を使用することである。
本発明はまた、上記のいずれかの化合物、またはいずれかの薬剤組成物を、骨粗鬆症の予防または治療に有用な１つまたは複数の薬剤と併用することに関する。たとえば、本発明の化合物は、有機ビスホスホン酸塩またはカテプシンＫ阻害剤などの他の薬剤の有効量と併用して効果的に投与してもよい。前記有機ビスホスホン酸塩のそれだけに限定するものではない例には、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、それらの薬剤として許容される塩またはエステル、あるいはそれらの混合物が含まれる。好ましい有機ビスホスホン酸塩には、アレンドロネートおよび薬剤として許容される塩、あるいはそれらの混合物がある。最も好ましいものは、アレンドロネート一ナトチウム三水和物である。
ビスフォネートの正確な用量は、投与スケジュール、選択した個々のビスホスホン酸塩の経口の効力、哺乳動物またはヒトの年齢、体格、性および健康状態、治療する障害の性質および重篤度、およびその他の関連する医学的および理学的因子により変わってくる。すなわち、正確な薬剤としての有効量は、前もって特定することはできず、介護者または臨床家によって容易に決定することができる。適当な量は、動物モデルによる通常の実験およびヒトの臨床研究によって決定することができる。普通、ビスホスホン酸の適当な量は、骨再吸収抑制作用が得られるように選択する。すなわち、ビスホスホン酸塩の骨再吸収が抑制される量を投与する。ヒトでは、ビスホスホン酸塩の有効な経口用量は、通常は約１．５〜約６０００μｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは、約１０〜約２０００μｇ／ｋｇ体重である。
アレンドロネート、薬剤として許容されるその塩、または薬剤として許容されるその誘導体を含むヒト経口組成物では、単位用量は通常アレンドロネート化合物を、アレンドロン酸活性重量、すなわち対応する酸に換算して、約８．７５ｍｇ〜約１４０ｍｇ含む。
医薬に使用するためには、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬剤として許容される塩」をいう。しかし、本発明による化合物、または薬剤として許容されるその塩の調製物中で、他の塩が有用であることもある。本発明の化合物が塩基性基を含むとき、「薬剤として許容される塩」という用語に包含される塩は、普通遊離の塩基を、適当な有機または無機酸と反応させることによって調製される非毒性の塩をいう。代表的な塩には以下のものが含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エデシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド、および吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸部分を保有するとき、適当な薬剤として許容されるその塩には、たとえばナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、たとえばカルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、およびたとえば四級アンモニア塩などの適当な有機配位子との間で形成される塩が含まれうる。
本発明の化合物は、キラル中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、個々のジアステレオ異性体、または鏡像異性体とすることができ、全ての異性体の形が本発明に含まれる。したがって、化合物がキラルのとき、分離した鏡像異性体は、事実上純粋なものが本発明の範囲に含まれる。さらに、２つの鏡像異性体のあらゆる混合物が含まれる。また、本発明の化合物の多形体、水和物、溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、こうしたプロドラッグは、本発明の化合物の官能性誘導体であり、ｉｎ ｖｉｖｏで所望の化合物に容易に変換可能である。すなわち、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、具体的に開示された化合物、または具体的に開示されてはいないが、患者に投与した後にｉｎ ｖｉｖｏで特定の化合物に変換される化合物で、上記の様々な状態を治療することを包含するものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の手順は、たとえば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ社、１９８５年に記載されている。その文献全体を、参照により本明細書に組みこむ。これらの化合物の代謝産物には、本発明の化合物を生物学的環境に導入すると産出される活性種が含まれる。
「治療上有効な量」という用語は、研究者または臨床家が探求する組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物、または薬剤の量を意味するものとする。
本明細書では、「骨再吸収」という用語は、それによって破骨細胞が骨を分解するプロセスをいう。
「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の非環式飽和炭化水素から、水素原子１個を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基を意味するものとする（すなわち、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３など）。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の非環式の不飽和炭化水素から、水素原子１個を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基を意味するものとする（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２など）。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む、直鎖または分岐鎖の非環式の不飽和炭化水素から、水素原子１個を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基を意味するものとする（すなわち、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｈ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２（ＣＨ３）２など）。
「アルキレン」という用語は、異なる炭素原子から２個の水素原子を概念的に除去することによって、直鎖または分岐鎖の非環式飽和炭化水素から得られる、二価の置換基を意味するものとする（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−など）。
「アルキリデン」という用語は、同じ炭素原子から２個の水素原子を概念的に除去することによって、直鎖または分岐鎖非環式飽和炭化水素から得られる、二価の置換基を意味するものとする（すなわち、＝ＣＨ２、＝ＣＨＣＨ３、＝Ｃ（ＣＨ３）２など）。
「アルケニレン」という用語は、異なる炭素原子から２個の水素原子を概念的に除去することによって、直鎖または分岐鎖の非環式不飽和炭化水素から得られる、二価の置換基を意味するものとする（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−など）。
「シクロアルキル」という用語は、飽和単環式の炭化水素から、水素原子１個を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基を意味するものとする（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル）。
「シクロアルケニル」という用語は、二重結合を含む不飽和単環式の炭化水素から、水素原子１個を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基を意味するものとする（すなわち、シクロペンテニル、またはシクロヘキシニル）。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルカンから１個の水素原子を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基を意味するものであり、前記ヘテロシクロアルカンが、１個または２個の炭素原子をＮ、Ｏ、またはＳから選択された原子で置換することによって、対応する飽和の単環式炭化水素から得られる。ヘテロシクロアルキル基の例には、それだけには限らないが、オキシラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル置換基は、炭素原子に結合してもよい。置換基が窒素含有ヘテロシクロアルキル置換基の場合は、窒素原子に結合してもよい。
本明細書では、「アリール」という用語は、単環式またはニ環式の芳香族炭化水素から、水素原子１個を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基をいうものである。アリール基の例には、フェニル、インデニルおよびナフチルが含まれる。
本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択した１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む単環式またはニ環式の芳香環系から、水素原子１個を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基をいうものである。ヘテロアリール基の例には、それだけに限らないが、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、およびプリニルが含まれる。ヘテラリル置換基は、炭素原子に、またはヘテロ原子を通して結合することができる。
本発明の化合物では、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデン、アルケニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基をさらに、１つまたは複数の水素原子を代替の水素以外の基で置き換えることによって置換することができる。これらには、それだけに限らないが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノおよびカルバモイルが含まれる。
「アルキル」または「アリール」という用語、あるいは、両方の接頭辞が置換基の名称につくときは（たとえば、アリールＣ１〜８アルキル）、「アルキル」または「アリール」に上記で与えたその限定を含んでいると解釈するものとする。指定した炭素原子数（たとえば、Ｃ１〜１０）は、それぞれ独立に、アルキルまたは環状アルキル部分の炭素原子数か、あるいはその接頭辞にアルキルがつく大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数をいうものとする。
「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルを上記に定義したアルキル部分を含み、またアリールを上記に定義したアリール部分を含む。アリールアルキルの例には、それだけに限らないが、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、およびクロロフェニルエチルが含まれる。アルキルアリールの例には、それだけに限らないが、トルイル、エチルフェニル、およびプロピルフェニルが含まれる。
本明細書では、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記に定義したヘテロアリール部分を含み、またアルキル部分を含むシステムをいうものとする。ヘテロアリールアルキルの例には、それだけに限らないが、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、およびイミダゾイルメチルが含まれる。
本明細書では、「シクロアルキルアルキル」という用語は、３〜８員の完全な飽和環状部分を含み、またアルキル部分を含むシステムをいうものとする。シクロアルキルおよびアルキルは上記に定義した。
本発明の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、それが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員環を形成してもよい。
本発明の化合物において、ＲａおよびＲｂは、それが結合する、またはその間にある任意の原子と一緒になって、４〜６員環系を形成してもよい。
「ハロ」という用語は、ヨード、ブロモ、クロロおよびフルオロを含むものとする。
「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味する。「オキシミノ」という用語は、＝Ｎ−Ｏ基を意味する。
「置換された」という用語は、指定した置換基による複数回の置換を含むものとみなす。複数の置換基部分が開示または請求されると、置換される化合物は、１個または複数の開示または請求された置換基部分によって、それぞれ独立に単独または複数で置換される。それぞれ独立に置換されるとは、その（２個以上の）置換基が同じであるか、または異なってもよいことを意味する。
この開示全体を通して使用した標準の命名法では、指定した側鎖の末端部分を最初に記述し、続いて結合点に向かって隣接する官能基を記述する。たとえば、Ｃ１〜５アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル置換基は、次式と等価である。
本発明の化合物の選択において、当業者は、様々な置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＬＲｄおよびＭＬＹＲｄは、化学構造の結合性に関する良く知られた原理に従って選択されることを認めるであろう。
本発明の代表的な化合物は、通常は、αおよび／またはβエストロゲンレセプターに対してサブミクロモルの親和力を示す。したがって、本発明の化合物は、エストロゲン機能に関連する障害にかかった哺乳動物の治療に有用である。薬剤として有効なその塩を含めた、その化合物の薬理学上有効な量を哺乳動物に投与して、骨減少、のぼせ、および心血管疾患などのエストロゲン機能に関連する障害を治療する。
本発明の化合物は、ラセミ体の形、またはそれぞれの胸像異性体で得ることができる。便宜上一部の構造は、単一の鏡像異性体として図示されているが、別段の指示がない限り、それはラセミ体および鏡像異性体の両方の形を含んでいることを意味している。
一般に、本発明の化合物を、胸像異性体的に純粋な製剤として投与するのが好ましい。なぜなら、所望の生物活性のほとんどまたは全ては、単一の鏡像異性体に存在するからである。ラセミ混合物は、いくつかの通常の方法の任意のものによって、それぞれの鏡像異性体に分離することができる。それらには、キラルクロマトグラフィー、キラル助剤による誘導体化後のクロマトグラフィーや結晶化による分離、およびジアステレオ異性体塩の分別結晶化が含まれる。
縮合された５員環が、２または３個の窒素原子を含有する場合、互変異性（Ｒ６は水素）および位置異性（Ｒ６は非水素基）の異性体が生じうる。下式に示すようなこれらの異性形も、本発明の範囲内に該当すると考えられる。
本発明の化合物は、エストロゲン媒介状態の治療に有用な他の薬剤と合剤で使用することができる。こうした合剤の個々の成分は、治療の過程で異なる時間に分けて、あるいは同時に分けて、または１つにまとめた組合せで投与してもよい。したがって、本発明は、同時の、または交互の治療のこうしたすべてのレジメを包含するものと理解され、「投与する」という用語もそれに応じて解釈される。本発明の化合物と、エストロゲン媒介状態の治療に有用な他の薬剤との合剤の範囲には、エストロゲン機能に関連した障害の治療に有用な任意の薬剤組成物との任意の合剤が原則として含まれるものと理解される。
本明細書では、「組成物」という用語には、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに特定量の特定成分の併用から直接または間接に得られるいずれの生成物も包含されるものである。
本発明の化合物は、タブレット、カプセル（それぞれが、徐放性または持効性の製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤などの経口剤形で投与することができる。同様に、それはまた、静脈内（ボーラス、または注入液）、腹腔内、局所（たとえば、点眼の）、皮下、筋肉内、または経皮（たとえば、パッチ）の剤形で投与することができる。すべては、薬剤業者には良く知られ使用されている剤形である。
本発明の化合物を利用する投与レジメンは、類型、種、年齢、体重、性、および患者の医学的状態、治療すべき状態の重篤度、投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能、および利用する個々の化合物またはその塩を含めたさまざまな要因に従って選択される。当業の医師、獣医師、臨床家は、治療すべき状態の進行を防ぎ、阻止し、または抑えるのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
本発明の経口用量は、指定された効果に使用するとき、１日当たり、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。経口投与では、好ましくは組成物は、症状に会わせて治療をする患者の用量を調製するために、活性成分が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０、０、１００、および５００ミリグラム含まれるタブレットの形で提供される。薬剤は、通常約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇの活性成分を含む。静脈内投与では、最も好ましい用量は、定速で注入中、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／分である。本発明の化合物は、１日分を１度に投与するか、１日の合計用量を、１日２、３、または４回に分けて投与するのが都合がよい。さらに、本発明の好ましい化合物は、適当な局所鼻腔用媒体を介して鼻腔内用の剤形で、あるいは、当業者には良く知られた経皮スキンパッチの剤形を用いて、経皮経路を介して投与することができる。もちろん、経皮送達系の剤形で投与すると、投与レジメンを通じて投与は断続的ではなく連続的になる。
本発明の方法では、本明細書で詳細に記述した化合物は、活性成分を形成することができ、通常、所望の投与形態、すなわち経口タブレット、カプセル、エリキシル、シロップなど、について適当に選択され、通常の薬剤の慣行に適合する適当な薬剤希釈剤、賦形剤または担体（ここでは、まとめて「担体」という）との混合物で投与される。
たとえば、タブレットまたはカプセルの剤形で経口投与する場合、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの、経口用の、非毒性で、薬剤として許容される、不活性の担体と組み合わせて使用することができる。液剤として経口投与する場合、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口用の、非毒性で、薬剤として許容される、不活性の担体と組み合わせて使用することができる。さらに、希望するまたは必要な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤も混合物中に取り入れることができる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシアゴム、トラガカントゴム、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然または合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの剤形に用いられる滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、それだけに限らないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カサンタンガムなどを含む。
本発明の化合物は、微小単層ベジクル、大きな単層ベジクルおよび多重層ベジクルなどのリポソーム送達系の剤形で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、およびホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物はまた、その化合物分子が結合するそれぞれの担体として、モノクローナル抗体を用いることによって送達することもできる。本発明の化合物は、標的志向性担体として、可溶性ポリマーと結合してもよい。こうしたポリマーは、ポリビニルポリリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド／フェノール、ポリヒドロキシ／エチルアスパルタミド／フェノール、またはポリエチレンオキサイド／パルミトイル残基で置換されたポリリジンを含むことができる。さらに、本発明の化合物は、たとえば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリアクト酸（ｐｏｌｙａｃｔｉｃ）とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋した、または両親媒性のブロックコポリマーなど薬物の放出を制御するのに有用な一クラスの生分解性ポリマーに結合してもよい。
本発明の新規の化合物は、適当な材料を用いて以下のスキームおよび実施例の手順により調製することができ、さらに以下の具体的な実施例によって例示される。しかし、実施例中に例示した化合物が、本発明と見なされる唯一の上位概念を構成するものと解釈してはならない。以下の実施例で、さらに本発明の化合物の調製の詳細を例示する。当業者なら、以下の調製手順の条件およびプロセスの知られた変形も、これらの化合物を調製するのに使用できることを、容易に理解できよう。別段の指示がないかぎり、温度は全て℃である。
本発明の化合物は、スキームＩ〜ＸＩＩＩに概略を示した一般の方法によって調製される。このスキームでは、ＲＩは、１つまたは２つのＲ４およびＲ５、またはそのプレカーサーを表す。ＣＨＲＩＩＲＩＩＩおよびＣＲＩＩＩ＝ＣＲＩＩａＲＩＩｂは、Ｒ９の水素でないもの、あるいはそのプレカーサーを表す。ＲＩＶは、Ｒ３またはそのプレカーサーを表す。ＲＩＶａおよびＲＩＶｂは、Ｒ３の水素でないもの、またはそのプレカーサーを表す。ＲＶａ、ＲＶｂおよびＣＨ（ＯＨ）ＲＶｃは、Ｒ１およびＲ２の水素でないもの、またはそのプレカーサーを表す。ＲＶＩａ、ＲＶＩｂ、ＲＶＩｃは、Ｒ７およびＲ８の非水素価を表すか、その前駆体を表し；ＲＶＩＩは、ＯＲａおよびＮＲａＲｂを表し；ＲＶＩＩＩは、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し；ＲＯは、アセチルなどのアシル基を表し；ＲＰは、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾールまたはベンゾトリアゾール基のためのＮ−保護基を表す。他のＲ基は、それらが存在するスキーム中で定義される。
ここに記載される四環式化合物の４種の群は、知られている化合物であるか、スキームＩおよびＩＩに記載の方法により調製される５−（アシルアミノ）−１−インダノン中間体から調製する。特に有用で、知られているこのタイプのインダノンの例は、５−（アセチルアミノ）−１−インダノンである。
スキームＩのステップ１では、（アシルアミノ）ベンゼン（１）と酸ハロゲン化物−ルイス酸の組合せとを反応させて、ケトン（２）を得る。（２）をアルデヒドまたはアルデヒド代用物と縮合させると（ステップ２）、エノン（３）が得られ、これを、酸の存在下に環化させると（ステップ３）、インダノン（４）が得られる。もしくは、タイプ（５ａ）の３−ニトロ安息香酸をいくつかのステップで、３−［３−（アシルアミノ）フェニル］−プロピオン酸（６）に変え、これを、ルイス酸仲介環化（ステップ４）させて、インダノン（７）にする。さらに他の手法では、４−（アシルアミノ）安息香酸（５ｂ）またはその対応するメチルケトンを、（２）からの（４）の調製と同様の一連のステップで、インダノン（７）に変える。塩基性条件下にインダノン（７）とアルデヒドまたはケトンとを反応させると（ステップ５）、２−アルキリデン−１−インダノン（８）が得られる。二重結合の還元（ステップ６）により、インダノン（４）が得られる。簡単には、スキームＩのステップ５および６を組み合わせて、（７）から直接（４）を得る。もしくは、塩基の存在下に（７）と適切なアルキル化剤とを反応させることにより（ステップ７）、２−置換されたインダノン（４）を得る。
スキームＩのステップ１〜７として示す、代表的な試薬および反応条件は以下の通りである。
ステップ１ ＲＩＩＲＩＩＩＣＨＣＨ２ＣＯＣｌ、ＡｌＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃〜室温
ステップ２ ＲＮＣＨＯ、Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温、またはＲＮＣＨ（ＮＭｅ２）２、Ａｃ２Ｏ、９５℃
ステップ３ Ｈ２ＳＯ４、０℃〜５０℃
ステップ４ ＰＰＡ、８０℃
ステップ５ ＲＩＩＣ（Ｏ）ＲＩＩＩがアルデヒドのとき、
ＲＩＩＣ（Ｏ）ＲＩＩＩ、ＫＯＨまたはＮａＯＭｅ、ＥｔＯＨ、０℃〜室温、あるいは
Ｌｉｎ（ｉＰｒ）２、ＴＨＦ、−７８℃、次いで、ＲＩＩＣ（Ｏ）ＲＩＩＩ、−７８℃〜室温
ＲＩＩＣ（Ｏ）ＲＩＩＩがケトンのとき、
ＲＩＩＣ（Ｏ）ＲＩＩＩ、ＬｉＮ（ｉＰｒ）２、ＨＭＰＡ、−７８℃〜室温
ステップ６ Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃまたは２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、ＥｔＯＨまたはＥｔＯＡｃ、室温
ステップ５および６は、一つに結合することができる。
ＲＩＩＣ（Ｏ）ＲＩＩＩ、ＫＯＨ、Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温、または
ＲＩＩＣ（Ｏ）ＲＩＩＩ、ＮａＯＭｅ、Ｈ２、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨ、０〜７０℃
ステップ７ ＲＩＩＲＩＩＩＣＨＸ、ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃〜室温、あるいはＲＩＩＲＩＩＩＣＨＸ、Ｌｉｎ（ｉＰｒ）２、ＴＨＦ、−７８℃〜室温
式中、ＸはＢｒ、Ｉ、またはＯＳＯ２ＣＦ３。
スキームＩＩは、４−非置換−５−（アシルアミノ）−１−インダノン（４ａ）および（７ａ）を、縮合複素芳香族環を後続で形成するために適切な４−置換誘導体に変えるためのいくつかの方法を説明している。（４ａ）および（７ａ）を臭素化すると（ステップ１）、４−ブロモ化合物（４ｂ）および（７ｂ）が得られ、これは、Ｓｔｉｌｌｅ法を使用して、４−メチル誘導体（４ｃ）および（７ｃ）に変えることができる（ステップ２）。インダノン（４ａ）をニトロ化して（ステップ４）、（４ｄ）を生じさせることもできる。アシル基を加水分解し（ステップ５）、引き続きニトロ還元すると（ステップ６）、４，５−ジアミノ−１−インダノン（４ｆ）が得られる。スキームＩに記載されているアルドール−還元の組合せ順序を用いて、２−非置換中間体（７ｂ）および（７ｃ）を、対応する２−置換化合物（４ｂ）および（４ｃ）に変える（ステップ３）。化合物（４ａ）または（７ａ）が開いた６−位を有する場合には、この部分でも、臭素化およびニトロ化が生じうる。これらの副生成物は通常、クロマトグラフィーまたは結晶化により、所望の生成物から簡単に分離される。
スキームＩＩでステップ１〜６として示されている代表的な試薬および反応条件は、次である：
ステップ１ ＮＢＳ、ＭｅＣＮまたはＤＭＦ、６０℃、
ステップ２ Ｍｅ４Ｓｎ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰＰｈ３、ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、１００℃、
ステップ３ ＲＩＩＣ（Ｏ）ＲＩＩＩ、ＫＯＨ、Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温あるいは、ＲＩＩＣ（Ｏ）ＲＩＩＩ、ＮａＯＭｅ、Ｈ２、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、０から７０℃、
ステップ４ ９０％ＨＮＯ３、−７８℃から０℃
ステップ５ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ、８０℃、
ステップ６ Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨおよび／またはＥｔＯＡｃ、室温。
スキームＩＩＩは、本発明の四環式８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン化合物を形成するための方法を示している。ステップ１では、塩基の存在下に４−ブロモインダノン（４ｂ）をビニルケトンと反応させて、ジケトン（９）を得る。酸性条件下にジケトンを環化し（ステップ２ｉ）、引き続きアミノ基を再アシル化すると（ステップ２ｉｉ）、ピロール環の環生成に適した１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン中間体（１０）が得られる。これは、２つの方法のいずれかで行う。中間体（１０）をアリル化剤と反応させ（ステップ３）、Ｎ−アリル生成物（１１）をパラジウム触媒環化すると（ステップ４）、四環式生成物（１２）が得られる。（１２）を脱アシル化すると（ステップ５）、１−置換−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン生成物（１３）が得られる。第２の手法では、中間体（１０）を、ビニルスタンナンまたはビニルボリネート（ｖｉｎｙｌ ｂｏｒｉｎａｔｅ）とＳｔｉｌｌｅ結合させて（ステップ６）、（１４）を得、これを脱アシル化して（ステップ７）、（１５）にする。中間体（１５）を、パラジウム触媒環化すると（ステップ８）、２−非置換または２−置換−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン生成物（１６）が得られる。生成物（１６）を、１位で選択的に求電子芳香族置換して（ステップ９）、タイプ（１７）の生成物を得ることもできる。
スキームＩＩＩでステップ１〜９として示されている代表的な試薬および反応条件は、次である：
ステップ１ ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＲＩＶ、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、０℃から６０℃、
ステップ２ ｉ）ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ−ＨＯＡｃ、８０℃から１００℃
ｉｉ）ＡｃＣｌ、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃
ステップ３ ＲＧＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｂｒ、ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃から室温、
ステップ４ Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＣ、９０℃、
ステップ５ ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、６０℃、
ステップ６ ＲＥＣＨ＝ＣＨＳｎＢｕ３、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｈＭｅ、１００℃、
ステップ７ ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨ、室温から１００℃、
ステップ８ ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２、ＬｉＣｌ、ベンゾキノン、ＴＨＦ、７０℃から８０℃、
ステップ９ ＲＦ＝Ｃｌでは、
ＮＣＳ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、
ＲＦ＝ＮＯ２では、
ＨＮＯ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温。
本発明の四環式８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン化合物を形成するための主な方法を、スキームＩＶにまとめる。塩基性条件下に４−メチル−１−インダノン（４ｃ）とビニルケトンとを反応させると（ステップ１）、ジケトン（１８）が得られる。次いで、酸性または塩基性条件下に、このジケトンを環化し、脱アシル化すると（ステップ２）、７−アミノ−８−メチル−テトラヒドロフルオレノン中間体（１９）が得られる。ステップ１で過剰なビニルケトンおよびＤＢＵを使用すると、ＲＯＮＨ基も反応して、ＲＯＮＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＲＩＶ誘導体が生じる。Ｎ−アシルおよびＮ−アルキル基の両方を、ステップ２で除去し、アミノ生成物を得る。（１９）とジアゾ化試薬とを反応させ、引き続き、ジアゾ中間体をＫＯＡｃおよびジベンゾ−１８−クラウン−６で環化することにより（ステップ３）、縮合ピラゾール環の形成を行う。塩基の存在下に、適切な求電子試薬に暴露することにより（ステップ４）、四環式生成物（２０）を１位でさらに置換して、タイプ（２１）の生成物を得ることもできる。
スキームＩＶでステップ１〜４として示されている代表的な試薬および反応条件は、次である：
ステップ１ ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＲＩＶ、ＤＢＵ、ＴＨＦ、室温から６０℃あるいは、ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＲＩＶ、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、０℃から６０℃、
ステップ２ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ−ＨＯＡｃ、８０℃から１００℃あるいは
ｉ）ピロリジン、ＨＯＡｃ、ＴＨＦおよび／またはＰｈＭｅ、８０℃から１００℃、
ｉｉ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ、室温または、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨ、９０〜１００℃、
ステップ３ ｉ）ＮＯＢＦ４、ＣＨ２Ｃｌ２、−４５℃から１０℃、
ｉｉ）ＫＯＡｃ、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ＣＨ２Ｃｌ２、−４０℃から室温あるいは、
ｉ）ＮａＮＯ２、ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ−ＨＯＡｃ、０℃、
ｉｉ）ＫＰＦ６、
ｉｉｉ）ＫＯＡｃ、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ＣＤＣｌ３、室温、
ステップ４ ＲＦ＝Ｃｌでは、
ＮＣＳ、ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、室温
ＲＦ＝Ｂｒでは、
Ｂｒ２、ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、室温。
スキームＶは、ＲＩＶ置換基が、予め形成された三環式環系上に導入されているテトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン化合物の合成方法を示している。式中のＲＩＶが水素である中間体（１８）の環化（スキームＩＶ、ステップ２ｉ参照）によりそれ自体調製される４−非置換テトラヒドロフルオレノン中間体（２２）を、塩素化、臭素化またはヨウ素化する（ステップ１）と、４−ハロ中間体（２３）が得られる。脱アシル化（ステップ２）し、引き続きピラゾール環形成させると、６−ハロ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン生成物（２０ａ）が得られる。ピラゾール基をＮ保護すると（ステップ３）、２−および３−置換誘導体（２４ａ）および（２４ｂ）の混合物を得られるが、これらは、そのまま使用するか、分離して、独立に使用することができる。Ｎ−保護された中間体を既定の方法（ステップ４）により、式中のＲＩＶｂが特に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキル基である様々な新規の誘導体（２５）に変える。Ｎ−保護を除去すると（ステップ５）、生成物（２０ｂ）が得られる。もしくは、四環式生成物（２０ａ）を６位で付加−脱離反応させると（ステップ６）、式中のＲＩＶｂが特に、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂまたはＳＲａ基である生成物（２０ｂ）が得られる。ＲＩＶｂが、さらに修飾しうる官能基であるか、それを含有する場合、このような修飾を実施して、付加的な誘導体を生じさせることもできる。例えば、ＲＩＶｂがアルケニル基である場合、接触水素化により、これを還元して、アルキル基にすることができる。
スキームＶでステップ１〜６として示されている代表的な試薬および反応条件は、次である：
ステップ１ ＲＩＶａ＝Ｃｌでは、
ＮＣＳ、ＣＣｌ４、室温
ＲＩＶａ＝Ｂｒでは、
Ｂｒ２、ＮａＨＣＯ３、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＣｌ４、０℃から室温
ＲＩＶａ＝Ｉでは、
Ｉ２、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、
ステップ２ ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨおよび／またはＥｔＯＨ、室温から８０℃あるいは、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨ、１００℃、
ステップ３ ＲＰ＝Ｔｓでは、
ＴｓＣｌ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃から室温、
ＲＰ＝ＳＥＭでは、
ＳＥＭ−Ｃｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃から室温、
ステップ４ ＲＩＶｂ＝アルケニル、アリールまたはヘテロアリールでは、
ＲＩＶｂＳｎＢｕ３、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｈＭｅ、１００〜１１０℃あるいは、
ＲＩＶｂＳｎＢｕ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｈＭｅ、１００℃あるいは、
ＲＩＶｂＢ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃あるいは、
ＲＩＶｂＢ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、水性Ｎａ２ＣＯ３、ＰｈＭｅ、８０℃、
ＲＩＶｂ＝アルキルでは、
（ＲＩＶｂ）３Ｂ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｈ３Ａｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、室温から６０℃、
ＲＩＶｂ＝アルケニル、アルキルまたはアリールアルキルでは、
ＲＩＶｂＳｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）３Ｎ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｈＭｅ、１００℃、
ＲＩＶｂ＝アルケニルでは、
ＲＩＶｂＨ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（ＰＰｈ３）２、Ｅｔ３Ｎ、ジオキサン、８０℃から１００℃、
ステップ５ ＲＰ＝Ｔｓでは、
ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨ、室温、
ＲＰ＝ＳＥＭでは、
Ｂｕ４ＮＦ、ＴＨＦ、室温から５０℃あるいは、
ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ、６５℃から８５℃、
ステップ６ ＲＩＶｂ＝ＣＮでは、
ＣｕＣＮ、ＮＭＰまたはＤＭＡＣ、１６０℃。
本発明の８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］イミダゾル−７（３Ｈ）−オン化合物を、スキームＶＩの記載と同様に調製する。４，５−ジアミノ−１−インダノン（４ｆ）をオルト酢酸エステルまたは同等の試薬と反応させると（ステップ１）、７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］イミダゾル−６（３Ｈ）−オン中間体（２６）が得られる。この化合物を、Ｎ−保護し（ステップ２）、ビニルケトンとマイケル反応させ（ステップ３）、環化すると（ステップ４）、四環式生成物（２９）が得られる。この生成物が６位で非置換である場合には（２９ａ参照）、これを、スキームＶで前記した方法により、臭素化し（ステップ５）、この６−ブロモ生成物（２９ｂ）を、様々な６−置換生成物（２９ｃ）に変えることもできる。
スキームＶＩでステップ１〜５として示されている代表的な試薬および反応条件は、次である：
ステップ１ （ＥｔＯ）３ＣＨ、ＥｔＯＨ、８０℃、
ステップ２ ＲＰ＝Ｂｏｃでは、
（Ｂｏｃ）２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＣ、ＴＨＦ、室温、
ステップ３ ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＲＩＶ、ＤＢＵ、ＴＨＦ、６０℃から７０℃、
ステップ４ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ−ＨＯＡｃ、１００℃あるいは
ｉ）ピロリジン、ＨＯＡｃ、ＰｈＭｅ、８５℃から１００℃、
ｉｉ）ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ、室温、
ステップ５ ＲＩＶａ＝Ｂｒでは、
Ｂｒ２、ＮａＨＣＯ３、ＣＣｌ４、０℃。
本発明の四環式８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン化合物を形成するための２つの方法を、スキームＶＩＩで説明する。４，５−ジアミノ−１−インダノン（４ｆ）をジアゾ化すると（ステップ１）、７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オン中間体（３０）が生じる。この物質を、塩基の存在下にビニルケトンと反応させると（ステップ２）、ジケトン（３１）が得られ、これを、酸性条件下に環化すると（ステップ３）、四環式生成物（３２）が得られる。もしくは、三環式トリアゾール（３０）をＮ−保護すると、生成物（３３）の混合物が得られる。この混合物をその個々の異性体（３３ａ）、（３３ｂ）および（３３ｃ）に分離し、それぞれ別々に処理することも、異性体混合物を後続のステップで使用することもできる。構造（３３）は、これらの可能性のいずれかを包含する。中間体（３３）とビニルケトンとをマイケル反応させ（ステップ５）、引き続き、穏やかな条件下にジケトン環化すると（ステップ６）、Ｎ−保護された四環式中間体（３５）が得られ、これを、脱保護すると（ステップ７）、生成物（３２）が得られる。
スキームＶＩＩでステップ１〜７として示されている代表的な試薬および反応条件は、次である：
ステップ１ ＮａＮＯ２、ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨ、０℃、
ステップ２ ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＲＩＶ、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、７０℃から７５℃、
ステップ３ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ−ＨＯＡｃ、１００℃、
ステップ４ ＲＰ＝ＳＥＭでは、
ＳＥＭ−Ｃｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃から室温、
ＲＰ＝ＰＭＢでは、ＰＭＢ−Ｃｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃から室温、
ステップ５ ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＲＩＶ、ＤＢＵ、ＴＨＦ、５０℃から６０℃、
ステップ６ ピロリジン、ＨＯＡｃ、ＰｈＭｅ、９０℃から１００℃、
ステップ７ ＲＰ＝ＳＥＭでは、
Ｂｕ４ＮＦ、ＴＨＦ、室温から５０℃あるいは、
ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ−ＨＯＡｃ、６５℃から８５℃、
ＰＰ＝ＰＭＢでは、
ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、６５℃から７５℃。
スキームＶＩＩＩは、式中のＲＩＶが水素であるタイプ（３５）のＮ−保護−６−非置換四環式中間体から、６−置換テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン化合物を調製するためのもう１つの方法を説明している。（３５ａ）をハロゲン化すると、６−ハロ中間体（３５ｂ）が得られ、これを、脱保護すると、生成物（３２ａ）になる。スキームＶで前記したように、ハロ中間体も、式中のＲＩＶｂが特に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはシアノ基である様々な６−置換中間体（３５ｃ）およびその脱保護された生成物（３２ｂ）への前駆体として役立つ。
４種のクラスの四環式生成物の８位に置換基を導入するための方法を、スキームＩＸおよびＸで説明する。スキームＩＸのステップ１では、縮合ピロール（Ｙ＝ＣＲｅ、Ｚ＝ＣＲｆ）、ピラゾール（Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＲｆ）、イミダゾール（Ｙ＝ＣＲｅ、Ｚ＝Ｎ）またはトリアゾール（Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｎ）環を、いくつかのよく知られている基のいずれかを使用して、Ｎ−保護する。縮合へテロアリール環が、１個より多い窒素原子を含有する場合、構造（３７ａ）、（３７ｂ）および（３７ｃ）で示される位置異性体が生じうる。これらの異性体は、混合物として、または分離して、後続のステップで独立に使用することができる。構造（３７）は、これらの可能性を示している。通常は、Ｎ−保護−８−非置換四環式中間体（３７）を強塩基で処理し、生じたケトンエノラートを、適切な求電子試薬で捕捉する（ステップ２）。求電子試薬が、ＲＶａＸタイプのアルキル化剤である場合には、反応条件の特異性に応じて、モノアルキル化（３８）およびジアルキル化（３９）生成物の両方が得られる。モノアルキル化誘導体は、同じまたは異なる求電子試薬を用いて、二置換された生成物（４０）に変えることができる（ステップ３）。続いて、Ｎ−保護基を除去すると、式中のＲＶａおよびＲＶｂが特に、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ブロモおよびヨード基である様々な生成物（４１）〜（４３）が生じる。適切には、新たに導入された８−置換基をさらに処理して、付加的な誘導体を生じさせることができる。例えば、アリル基を酸化して、ＣＨ２ＣＨＯ基にし、これを、第２のステップで還元して、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基にすることができる。
スキームＩＸでステップ１〜４として示されている代表的な試薬および反応条件は、次である：
ステップ１ ＲＰ＝Ｔｓでは、
ＴｓＣｌ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃から室温、
ＲＰ＝ＳＥＭでは、
ＳＥＭ−Ｃｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃から室温、
ＲＰ＝ＰＭＢでは、
ＰＭＢ−Ｃｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃から室温、
ステップ２ ＲＶａ＝アルキル、アルケニルでは、
ＲＶａＸ、ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃から室温（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）あるいは、
ＬＤＡ、ＴＨＦ、０℃、次いで、ＲＶａＸ、−７８℃から室温、
ＲＶａ＝ＯＨでは、
ｉ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、０℃、次いで、ＴＭＳＣｌ、−７８℃から室温、
ｉｉ）ＭＣＰＢＡ、ＮａＨＣＯ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、
ＲＶａ＝Ｉでは、
Ｉ２、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２、室温から６０℃あるいは、
ＬＤＡ、ＴＨＦ、０℃ついでＩ２、−７８℃から室温、
ステップ３ ステップ２と同様だが、ただし異なるアルキルまたはアルケニル基を導入するために、ＲＶｂＸを使用、
ステップ４ ＲＰ＝Ｔｓでは、
ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨ、室温、
ＲＰ＝ＳＥＭでは、
Ｂｕ４ＮＦ、ＴＨＦ、室温から５０℃あるいは
水性ＨＣｌ、ＭｅＯＨまたはＨＯＡｃ、６５℃から８５℃、
ＲＰ＝ＰＭＢでは、
ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、６５℃から７５℃あるいは、
水性ＨＣｌ、ＨＯＡｃ、１００℃。
スキームＸに示すように、（３７）のケトンエノラートをアルデヒドで捕捉すると（ステップ１）、脱保護の後に、８−アルキリデン（４６）および８−ヒドロキシアルキル（４７）生成物を得ることもできる。スキームＸは、（５０）タイプの８，９ａ−架橋生成物をもたらすＣ−８官能化の特殊なケースも説明している。この場合、（４８）のＲＩＩは、ヨード、ブロモ、メチルスルホニルオキシ、アルデヒドまたはケト基などの求電子成分を含有する非置換または置換アルキル基である。Ｃ−８でのエノールの形成（ステップ２）の後に、ＲＩＩ求電子中心で分子内反応させると、（４９）タイプの架橋生成物が得られる。この化合物を脱保護するか、修飾し、次いで、脱保護すると、生成物（５０）を得ることができる。例えば、ＲＩＩｄが、ヒドロキシ基である場合には、修飾には、アシル化、酸化、脱水、引き続く還元が含まれる。
スキームＸでステップ１および２として示されている代表的な試薬および反応条件は、次である：
ステップ１ ＲＶｃＣＨＯ、ＫＯＨ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ、室温あるいは
ＬＤＡ、ＴＨＦ、０℃、次いで、ＲＶｃＣＨＯ、−７８℃から室温あるいは
ＥｔＯＣＨＯ、ＮａＨ、ＰｈＨ、室温（１４が得られ、ＲＶｃ＝ＯＨ）、
ステップ２ ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃から室温あるいは、
ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃から室温あるいは、
ＤＢＵ、ＰｈＭｅ、８０℃から１００℃。
１０位に置換基を有する四環式生成物は、スキームＸＩにまとめた方法により調製する。縮合ピラゾール化合物（３９、Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＲｆ）を、Ｎ−ハロスクシンイミド試薬などにより酸化すると（ステップ１）、１０−ハロ（５１）および１０−オキソ（５２）生成物が得られる。もしくは、１０−オキソ生成物（５２）は、（３９）の過硫酸カリウム酸化により得られる。１０−ハロ生成物を、適切な求電子試薬で置換反応させると（ステップ２）、タイプ（５３）の付加的な生成物が得られる。適切な３−置換インダノン（５４）から出発し、スキームＩＩＩ〜ＶＩＩＩに記載の手順を使用すると、構造（５５）の１０−アルキル、アルケニルおよびアルキニル生成物がもっともよく調製される。所望の場合には、この方法論を、１０，１０−二置換生成物の調製に引用することができる。
スキームＸＩでステップ１および２として示されている代表的な試薬および反応条件は、次である：
ステップ１ ＲＶＩａ＝ＣｌまたはＢｒでは、
ｉ）ＮＣＳまたはＮＢＳ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温
ｉｉ）水性処理あるいは
ＲＶＩａ＝ＯＨ＋（５２）では、
Ｋ２Ｓ２Ｏ８、Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ、室温、
ステップ２ ＲＶＩｂ＝Ｎ３では、
ｉ）ＮａＮ３、ＤＭＦ、室温から８０℃、
ＲＶＩｂ＝ＮＨ２では、
ｉｉ）Ｈ２Ｓ、ピペリジン、ＥｔＯＨ、室温、
ＲＶＩｂ＝ＯＭｅでは、
ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、室温から７０℃。
Ｃ−７ケトンへの修飾を、式中のＲＱが水素またはＮ−保護基である一般的な四環式化合物（５６）に関してスキームＸＩＩに示す。ステップ１で、ケトンをヒドロキシルアミン、アルコキシアミンまたはヒドラジン試薬と反応させると、８−イミノ生成物（５７）が得られる。これらの化合物は通常は、イミノ二重結合に関するＥ−およびＺ−異性体の分離可能な混合物として得られる。ケトン（５６）をイリド試薬と反応させると（ステップ２）、３−アルキリデン誘導体（５９）が得られる。必要な場合には、Ｎ−保護基を脱保護すると、生成物（５８）および（６０）が得られる。
スキームＸＩＩでステップ１および２として示されている代表的な試薬および反応条件は、次である：
ステップ１ ＲＶＩＩ＝ＯＲａでは、
ＮＨ２ＯＲａ・ＨＣｌ、ピリジン、室温から６０℃、
ＲＶＩＩ＝ＮＲａＲｂでは、
ＮＨ２ＮＲａＲｂ、ＥｔＯＨ、室温、
ステップ２ Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ２ＲＶＩＩＩＢｒ−、ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、０から５０℃。
９ａ位にアルケニル置換基を有する四環式生成物を調製する方法を、スキームＸＩＩＩに示す。式中のＲＩＩが、少なくとも１個の水素原子で置換されている炭素原子である（８）タイプの２−アルキリデン−１−インダノン中間体を、塩基の存在下にビニルケトンと反応させると、ジケトン（６１）が得られる。もしくは、インダノン（１８）を、中間体（６３）を介して三環式ジオン（６４）に変える。ジオン（６１）および（６４）を、スキームＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩおよびＶＩＩに記載の方法に従い処理して、（６２）タイプの四環式生成物にすることができる。
論じてはいないが、前記のスキームには、９−置換四環式生成物の調製に関する任意選択も含まれる。スキームＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩおよびＶＩＩでのＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＲＩＶ試薬の代わりに、式中のＲＩＸがＣ１〜Ｃ１０アルキルまたはＣ２〜Ｃ１０アルケニル基であるＲＩＸＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＲＩＶを使用することにより、これらは得られる。通常、ＲＩＸ置換ビニルケトンを使用する場合には、非置換ビニルケトンを使用する反応よりも長い反応時間および／または高い温度である、激しい反応条件が必要となる。
スキームＩからＸＩＩＩにおいて、様々なＲ基はしばしば保護官能基を含んでおり、普通の方法で脱保護化される。脱保護化の手順は、合成順序の最終ステップまたは中間段階で行う。たとえば、ＲＩ基の１つがメトキシ基の場合、様々の方法のうち任意のものによって、ヒドロキシル基に変換される。これらには、−７８℃〜室温でＣＨ２Ｃｌ２中でＢＢｒ３にさらす、１９０から２００℃でピリジン塩酸塩と加熱する、または０℃〜室温でＣＨ２Ｃｌ２中でＥｔＳＨおよびＡｌＣＬ３で処理することが含まれる。その他の例には、アルコールおよびフェノールのメトキシメチル（ＭＯＭ）保護がある。ＭＯＭ期は水性メタノール中の塩酸にさらすと都合よく除去される。その他のよく知られた保護／脱保護のスキームを、様々なＲ置換基中の官能基の望ましくない反応を防止するために用いる。
以下の具体的実施例は、これだけに限るものではなく、本発明の四環式化合物の調製方法を例示する。調製される全ての化合物はラセミ体であるが、所望なら知られた技術を用いて分離することができる。
９ａ−エチル−１，６−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：５−（アセチルアミノ）−２−エチル−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−１−インダノン（２．００ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（４２ｍＬ）懸濁液を、ナトリウムメトキシドの０．５Ｍのメタノール（４．２０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）溶液で処理した。この混合物を加温すると、溶液が得られ、これを、炭素に担持されている２０％水酸化パラジウム（２００ｍｇ）で処理した。この混合物を、１０秒間超音波処理し、次いで、氷浴中で冷却し、水素雰囲気下に置き、アセトアルデヒド（１．１７ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を除去し、混合物を水素雰囲気下に室温で５．５時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、濾液を真空濃縮すると、ガム状物になった。この物質をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に入れ、この混合物を真空蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を含有するブライン（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の５−（アセチルアミノ）−２−エチル−１−インダノン（２．１７ｇ）が泡状物質として得られた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにより、少量の５−アセトアミド−２−エチル−２−（１−ヒドロキシエチル）−１−インダノンジアステレオマーが粗製生成物中に存在することが明らかとなった。
ステップ２：５−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−２−エチル−１−インダノン
粗製の５−（アセチルアミノ）−２−エチル−１−インダノン（２．１７ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（１０．５ｍＬ）溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．８６ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を油浴中、６０℃で５時間攪拌および加熱し、次いで、放置して冷却し、室温で一夜攪拌した。溶剤を真空蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の残留物を水（４×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の５−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−２−エチル−１−インダノン（２．４０ｇ）が泡状物質として得られた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにより、粗製生成物中に少量の６−ブロモおよび２，４−ジブロモ副生成物が存在することが明らかとなった。
ステップ３：５−アミノ−４−ブロモ−２−エチル−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン
粗製の５−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−２−エチル−１−インダノン（１．２０ｇ）の無水メタノール（１３ｍＬ）溶液を、エチルビニルケトン（０．６５ｍＬ、６，５４ｍｍｏｌ）およびメタノール中の０．５Ｍのナトリウムメトキシド（２．６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で６０℃に４時間加熱し、次いで、室温で２．５日間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイル（１．６ｇ）になった。この粗製生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃを使用して、ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、２．７５×２６ｃｍ）でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、５−アミノ−４−ブロモ−２−エチル−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン（０．６５ｇ）がオイルとして得られた。
ステップ４：７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
５−アミノ−４−ブロモ−２−エチル−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン（６５０ｍｇ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を、６ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物を攪拌し、油浴中で８０℃に８時間加熱し、次いで、室温で一夜攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水性Ｋ２ＣＯ３（２００ｍＬ）との間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５６８ｍｇ）がオイルとして得られた。
ステップ５：７−（アセチルアミノ）−８−ブロモ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５４８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の氷冷無水ジクロロメタン（６．８ｍＬ）溶液を連続的に、ピリジン（０．２０８ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．１４６ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で３０分間攪拌した後に、この混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を含有する水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発すると、７−（アセチルアミノ）−８−ブロモ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（６００ｍｇ）が固体として得られた。
ステップ６：７−［Ｎ−アリル（アセチルアミノ）］−８−ブロモ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
水素化ナトリウム（鉱油中の６１．１％分散液６．５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．０１３ｍＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）を、７−（アセチルアミノ）−８−ブロモ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の氷冷無水ジメチルホルムアミド（０．５５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を窒素雰囲気下に、氷浴中で冷却しながら１時間攪拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（３×３０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、７−［Ｎ−アリル（アセチルアミノ）］−８−ブロモ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５０ｍｇ）がオイルとして得られた。
ステップ７：３−（アセチルアミノ）−９ａ−エチル−１，６−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン
７−［Ｎ−アリル（アセチルアミノ）］−８−ブロモ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で９０℃に２０時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質を主に示した。この混合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下に攪拌し、９０℃に３．２５時間加熱した。ＴＬＣは、生成物への部分的な変換を示した。さらに酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、次いでこの混合物を、さらに９０℃で１．７５時間攪拌および加熱した。室温に冷却した後に、混合物を真空蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（４×３０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、オイル（１００ｍｇ）にした。粗製生成物を、２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート上で、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。２つの主なＵＶ可視帯域を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで溶離し、溶離液を真空蒸発させた。比較的移動の遅い帯域から、オイル（２０．２ｍｇ）が得られたが、これは仮に、ＮＭＲにより、３−アセトアミド−９ａ−エチル−６−メチル−１−メチレン−２，３，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（１Ｈ）−オンと同定された。比較的移動の速い帯域から、３−（アセチルアミノ）−９ａ−エチル−１，６−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン（１９．３ｍｇ）がオイルとして得られた。
ステップ８：９ａ−エチル−１，６−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン
３−（アセチルアミノ）−９ａ−エチル−１，６−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン（１９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）からなるメタノール中０．５Ｍのナトリウムメトキシド（０．２５ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）溶液を油浴中、６０℃で５０分間攪拌および加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を、０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート上で、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。主なＵＶ可視帯域を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、抽出物を真空蒸発させて、オイルにした。このオイルを、ベンゼンから凍結乾燥させると、９ａ−エチル−１，６−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン（８．２ｍｇ）が非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．５５および１．６９（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．０６および２．３１（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．１６（ｓ，６−ＣＨ３）、２．４８（ｓ，１−ＣＨ３）、２．５０および２．６１（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、３．０３および３．４６（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、６．９９（ｓ，Ｈ−２）、７．２８（ｄ，Ｈ−４）、７．５９（ｄ，Ｈ−５）および８．０５（ｂｒ ｓ，ＮＨ）。
９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：７−（アセチルアミノ）−９ａ−エチル−４−メチル−８−ビニル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−（アセチルアミノ）−８−ブロモ−９ａ−エチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（０．１９２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０２７５ｍｍｏｌ）からなる無水トルエン（１．１ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下に置き、油浴中で１００℃に加熱しながら１４．５時間攪拌した。室温まで冷却した後に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で希釈し、溶液を、３枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート上で筋状に付け、これを、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開した。ＵＶ可視生成物帯域を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、この抽出物を、真空蒸発させると、７−（アセチルアミノ）−９ａ−エチル−４−メチル−８−ビニル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１４３ｍｇ、収率８４％）がオイルとして得られた。
ステップ２：７−アミノ−９ａ−エチル−４−メチル−８−ビニル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．２３１ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を、７−（アセチルアミノ）−９ａ−エチル−４−メチル−８−ビニル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１４３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）懸濁液に加えた。この混合物を油浴中、８０℃で１７．３時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と、２ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を含有するブライン（３０ｍＬ）との間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、オイル（１５０ｍｇ）にした。この粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート上で、分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ可視生成物帯域を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、抽出物を真空蒸発させた。残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、７−アミノ−９ａ−エチル−４−メチル−８−ビニル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（９２ｍｇ、収率７５％）が非晶質の固体として得られた。
ステップ３：９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン
７−アミノ−９ａ−エチル−４−メチル−８−ビニル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ベンゾキノン（３３．７ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）からなる混合物を窒素雰囲気下に置いた。この混合物を、油浴中、７０℃で３０時間攪拌および加熱し、次いで、放置して室温まで冷却した。溶剤を真空蒸発させ、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート上で、分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ可視生成物帯域を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン（２７．９ｍｇ、収率４０％）が非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．５３および１．６９（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．０６および２．３２（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．１６（ｓ，６−ＣＨ３）、２．５０および２．６１（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、２．８８および３．２４（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、６．５９（ｍ，Ｈ−１）、７．２８（ｍ，Ｈ−２）、７．３７（ｄ，Ｈ−４）、７．６４（ｄ，Ｈ−５）および８．３７（ｂｒ ｓ，ＮＨ）。
１−クロロ−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オンの合成
９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン（１５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、８．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）からなる無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を室温で攪拌した。１４５分後、さらにＮＣＳ（１ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）を加え、室温での攪拌を４０分間継続した。反応混合物を、出発物質５．２ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）を使用して同様の反応と組合せ、全粗製物を、０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。プレートを、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで展開した。生成物を含有する帯域をＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、１−クロロ−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン（１５ｍｇ、収率６６％）が非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．５３および１．６８（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．０５および２．３２（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．１５（ｓ，６−ＣＨ３）、２．５０および２．６１（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、３．０４および３．６３（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．２０（ｄ，Ｈ−２）、７．３１（ｄ，Ｈ−４）、７．６４（ｄ，Ｈ−５）および８．３６（ｂｒ ｓ，ＮＨ）。
９ａ−エチル−６−メチル−１−ニトロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オンの合成
９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］−インドル−７（３Ｈ）−オン（１１．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を、９０％硝酸（０．００４ｍＬ）で処理した。生じた暗色の溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）と水（４ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する２枚の０．０２５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物帯域を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、９ａ−エチル−６−メチル−１−ニトロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン（１．９ｍｇ）が非晶質の褐色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．５０および１．６６（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．０７および２．３５（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．１５（ｓ，６−ＣＨ３）、２．５２および２．６２（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、３．２７および３．８０（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．４０（ｄ，Ｈ−４）、７．７７（ｄ，Ｈ−５）、８．２７（ｄ，Ｈ−２）、および９．０５（ｂｒ ｓ，ＮＨ）。
６−アセチル−９ａ−ブチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
塩化ピバロイル（７２ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）を徐々に（要注意、発熱反応）、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１００ｇ、５２６ｍｍｏｌ）の氷冷ピリジン（２００ｍＬ）溶液に加えた。添加の後に、氷浴を外し、熱い反応混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を冷水（５００ｍＬ）に注ぎ、沈殿した生成物を濾過により集め、１ＮのＨＣｌで洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶かし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１２５ｇ）が得られた。 ステップ２：Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（２２．６ｍｇ、８２．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、ドライアイス−アセトン浴中で冷却し、攪拌しながら、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍの溶液８３ｍｌ、２０７．５ｍｍｏｌ）をシリンジポンプで２．５時間かけて滴加した。生じた混合物を−７８℃で３０分間エイジングし、次いで、シリンジポンプで１３５分かけて滴加されるヘキサナール（２５ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃でさらに７０分間攪拌した後に、混合物を氷浴から外し、５０％飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、層を分離した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮してオイルにした。粗製生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ７５Ｌ ＫＰ−Ｓｉｌカラムで、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（２５×４００ｍＬフラクション）。フラクション９〜２２を合わせ、真空蒸発させると、Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（１８．５ｇ、７６％）が透明なオイルとして得られた。
ステップ３：Ｎ−（２−フルオロ−４−ヘキサノイルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（１８．５ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液を、Ｎ−酸化４−メチルモルホリン（７．３５ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）で、引き続き、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ、０．２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでさらにＴＰＡＰ（０．８８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに室温で３０分間攪拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄しながら、シリカゲルパッド上のＭｇＳＯ４パッドで濾過した。濾液を真空蒸発させると、Ｎ−（２−フルオロ−４−ヘキサノイルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１７．８ｇ、９７％）が白色の固体として得られた。
ステップ４：Ｎ−［４−（２−ブチルアクリロイル）−２−フルオロフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）ヘキサノイル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドおよびＮ−｛２−フルオロ−４−［２−（メトキシメチル）ヘキサノイル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−（２−フルオロ−４−ヘキサノイルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１７．８ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（８．４ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中の３７重量％溶液、５．０ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）で順次処理した。この混合物を窒素雰囲気下に置き、攪拌し、油浴中で５５℃に４時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルパッドで濾過し、さらにＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を使用して、パッドを洗浄した。濾液および洗浄液を真空濃縮すると、Ｎ−［４−（２−ブチルアクリロイル）−２−フルオロフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）ヘキサノイル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドおよびＮ−｛２−フルオロ−４−［２−（メトキシメチル）ヘキサノイル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドからなる混合物（１９．５ｇ）が得られた。
ステップ５：５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−１−インダノン
ステップ４からの生成物混合物（１９．５ｇ、約６０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、氷浴中で冷却し、氷冷濃Ｈ２ＳＯ４（３００ｍＬ）で処理した。生じた混合物を氷浴から除去し、室温で１８時間攪拌した。この混合物を慎重に、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）および砕いた氷（１Ｌ）からなる氷冷混合物に加えた。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（約１Ｌ）の滴加、続いて固体のＮａ２ＣＯ３（約５００ｇ）により、過剰の酸を中和した。さらに水およびＣＨ２Ｃｌ２を場合によって加えて、中和の間に生じた赤／紫色の固体を溶かした。ｐＨが中性になったら、有機相を分離し、水性部分をさらにＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留した暗赤色のオイルを、Ｂｉｏｔａｇｅ ７５Ｌ ＫＰ−Ｓｉｌカラムで、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−１−インダノン（５．５ｇ、３７％）が黄色の固体として得られた。
ステップ６：５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−２−（３−オキソブチル）−１−インダノン
５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−１−インダノン（０．９８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（１７ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｍの溶液、１．８６ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）およびメチルビニルケトン（０．５７９ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を室温および窒素雰囲気下に２日間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルパッドで濾過した。生成物をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空蒸発させた。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムで、３：１から２．５：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−２−（３−オキソブチル）−１−インダノン（０．６ｇ、４６％）が黄色の泡状物質として得られた。
ステップ７：７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ６からのジケトン（０．６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶かし、酢酸（０．２３６ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．３４４ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を、油浴中、１００℃で１．５時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をシリカゲルパッドで濾過し、生成物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄液を真空濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムで、４：１から３：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．４５ｇ、８０％）が黄色の固体として得られた。
ステップ８：７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１．１２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１３．７ｍＬ）溶液を、Ｎ２でパージし、氷浴中で冷却し、ピリジン（０．３３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（０．６５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）で処理した。０〜５℃で４．５時間攪拌した後に、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１．１ｇ）が橙色の泡状物質として得られた。この物質をさらに精製することなく使用した。
ステップ９：７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ８からの生成物（１．１ｇ、約３．５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）に溶かし、この溶液をＮ２でパージし、氷浴中で冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４９８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）で処理した。０〜５℃で１時間攪拌した後に、反応混合物を水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）との間に分配した。有機部分を５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１．３５ｇ）が得られた。
ステップ１０：７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−４−（１−エトキシビニル）−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４９５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（６．３ｍＬ）部分溶解液をＮ２でパージし、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２でパージし、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．６００ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物をＮ２雰囲気下で攪拌し、油浴中で１００℃に２時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をシリカゲルパッドで濾過し、生成物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄液を真空蒸発させて、オイルにした。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ ＫＰ−Ｓｉｌカラムで、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で、続いて２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空濃縮すると、７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−４−（１−エトキシビニル）−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２３８ｍｇ、４９％）が黄色の泡状物質として得られた。
ステップ１１：４−アセチル−７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−４−（１−エトキシビニル）−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２０５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍＬ）溶液を、６ＮのＨＣｌ水溶液（７．５ｍＬ）で処理した。生じた混合物をＮ２雰囲気下に置き、油浴中で８０℃に加熱しながら５０分間攪拌した。室温まで冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃと５％ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、４−アセチル−７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１５７ｍｇ、９３％）が泡状物質として得られた。
ステップ１２：４−アセチル−７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
４−アセチル−７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液をＮ２でパージし、氷浴中で冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水性ポ−ションをさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。油性の残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｍカラムで、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、４−アセチル−７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１４７ｍｇ、７５％）が黄色のオイルとして得られた。
ステップ１３：４−アセチル−８−アリル−７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
４−アセチル−７−アミノ−８−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１２３．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）−パラジウム（０）（６．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）からなるサンプルを無水トルエン（１．５ｍＬ）に溶かした。この溶液をＮ２でパージし、アリルトリブチルスズ（０．１５０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、油浴中で１００℃に加熱しながら２．５時間攪拌した。冷却した後に、混合物をシリカゲルプラグで、ＥｔＯＡｃを用いて濾過した。濾液を真空濃縮して残留物にし、これを、分取薄層クロマトグラフィーにより精製した（２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）。生成物帯域を、ＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、４−アセチル−８−アリル−７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３１ｍｇ、２８％）が橙色の泡状物質として得られた。
ステップ１４：４−アセチル−７−（アセチルアミノ）−８−アリル−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ピリジン（０．００７ｍＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０１２ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、４−アセチル−８−アリル−７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３０．８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の氷冷無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）溶液に加えた。生じた混合物を室温で、Ｎ２雰囲気下に１９時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌとの間に分配した。有機相を５％のＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、粗製の４−アセチル−７−（アセチルアミノ）−８−アリル−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３１．６ｍｇ）が得られた。
ステップ１５：４−アセチル−７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−（２−オキソエチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
４−アセチル−７−（アセチルアミノ）−８−アリル−９ａ−ブチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３１．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ中のＯｓＯ４（１０ｍｇ／溶液ｍＬで、０．２ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で順次処理した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、水で処理し、さらに室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の４−アセチル−７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−（２−オキソエチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４０ｍｇ）が得られた。
ステップ１６：６−アセチル−９ａ−ブチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン
ステップ１５からの粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（〜１ｍＬ）に溶かし、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物で処理した。反応を室温で５分間攪拌して、Ｎ−アセチルインドール中間体への環化を促進した。反応混合物をＥｔＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、５ＮのＮａＯＨ水溶液（０．１５０ｍＬ）で処理し、室温で２０分間攪拌して、脱アセチル化を促進した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルのプラグで濾過した。濾液を真空蒸発させ、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製した（２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカＧＦプレート）。生成物帯域を、ＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、６−アセチル−９ａ−ブチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン（１７ｍｇ）が非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８３（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１９〜１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４９および１．７１（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．１０および２．３４（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．４３（ｓ，ＣＯＣＨ３）、２．５２および２．６１（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、２．８６および３．２２（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、６．６１（ｄｄ，Ｈ−１）、７．０３（ｄ，Ｈ−５）、７．３０（ｄｄ，Ｈ−２）、および８．７０（ｂｒ ｓ，ＮＨ）。
９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：５−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−１−インダノン（１０．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５２．３ｍＬ）懸濁液をＮ−ブロモスクシンイミド（９．８ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を油浴中、６０℃で２４時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を真空濃縮して、ほぼ半分の容量にし、生じた白色の懸濁液を室温で一夜攪拌した。この混合物を濾過し、固体部分を冷ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄し、窒素流下に乾燥させると、５−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−１−インダノン（１０．４ｇ、収率７４％）が白色の結晶として得られた。
ステップ２：５−（アセチルアミノ）−４−メチル−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−１−インダノン（６５．１６ｇ、０．２４３ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８．５０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．３７ｇ、０．０２４ｍｏｌ）および塩化リチウム（２０．６ｇ、０．４８６ｍｏｌ）からなる無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４８６ｍＬ）中の混合物を窒素でパージし、テトラメチルスズ（３７．１ｍＬ、０．２６７ｍｏｌ）で処理した。この混合物を窒素雰囲気下に、油浴中、１００℃で２２．３時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を濾過し、固体部分をＤＭＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を真空蒸発させて、残留物にし、これを、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）とブライン（５００ｍＬ）との間に分配した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２中５％以上のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、半固体にした。この物質を、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）に懸濁させ、この混合物を濾過した。固体を、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄し、窒素流下に乾燥させると、粗製生成物（４６ｇ）が得られた。先行する反応から追加の粗製物３ｇを加えた粗製生成物を、温ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）から再結晶させることにより精製した。混合物を室温まで冷却した後に、固体を集め、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、窒素流下に乾燥させると、５−（アセチルアミノ）−４−メチル−１−インダノン（３７．９ｇ）が淡黄色の結晶として得られた。約１００〜１２５ｍＬまで濃縮した後に、母液および洗浄液から、さらに生成物（６．０ｇ）が黄色の針状体として得られた。
ステップ３：５−（アセチルアミノ）−２−エチル−４−メチル−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−４−メチル−１−インダノン（０．５０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および炭素に担持されている２０％水酸化パラジウム（５０ｍｇ）からなるエタノール（１０ｍＬ）懸濁液を、０．５分間超音波処理し、次いで、氷浴中で冷却し、メタノール中０．５Ｍのナトリウムメトキシド（０．９８ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を水素雰囲気下に置き、アセトアルデヒド（０．２８ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を水素雰囲気下に０℃で１時間攪拌し、次いで、室温で３時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残留物をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、再び真空蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の残留物を、２ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）を含有する水（２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の５−（アセチルアミノ）−２−エチル−４−メチル−１−インダノン（５１２ｍｇ）が泡状物質として得られた。
ステップ４：５−（アセチルアミノ）−２−エチル−４−メチル−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン
ステップ３からの粗製の５−（アセチルアミノ）−２−エチル−４−メチル−１−インダノン（５００ｍｇ、約２．１ｍｍｏｌ）をメタノール（５．４ｍＬ）中に溶かし、この溶液を、エチルビニルケトン（０．２７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）およびメタノール中０．５Ｍのナトリウムメトキシド（０．９８ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を油浴中、６０℃で６時間攪拌および加熱し、次いで、室温で１２時間攪拌した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした水（２０ｍＬ）との間に分配した。ＥｔＯＡｃ相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の５−（アセチルアミノ）−２−エチル−４−メチル−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン（６３３ｍｇ）がオイルとして得られた。ＮＭＲスペクトルにより、生成物は、約２０〜２５％の対応する脱アセチル化誘導体を含有することが明らかとなった。
ステップ５：７−アミノ−９ａ−エチル−４，８−ジメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ４からの５−（アセチルアミノ）−２−エチル−４−メチル−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノンおよび５−アミノ−２−エチル−４−メチル−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノンからなる粗製混合物（０．６３ｇ）を酢酸（９ｍＬ）に溶かし、この溶液を６ＮのＨＣｌ水溶液（９ｍＬ）で希釈した。混合物を油浴中、８０℃で４．５時間攪拌および加熱し、次いで、放置して室温まで冷却し、真空蒸発させて、オイル状の残留物にした。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液との間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、７−アミノ−９ａ−エチル−４，８−ジメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．５０ｇ）が黄褐色の泡状物質として得られた。
ステップ６：９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
７−アミノ−９ａ−エチル−４，８−ジメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．５０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の氷冷無水ジクロロメタン（９．８ｍＬ）溶液をテトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（２５２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた暗色の溶液を０℃で１５分間攪拌し、次いで、酢酸カリウム（３８５ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびジベンゾ−１８−クラウン−６（３５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）で処理した。０℃でさらに５分間攪拌した後に、混合物を、ガス発生が観察されるまで短時間、超音波処理した。さらに０℃で１０分間攪拌した後に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、オイル（５５０ｍｇ）にした。粗製生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃを使用するＥＭシリカゲル６０（２０ｇ、２３０〜４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、赤褐色の固体（２６９ｍｇ）になった。この物質を温ＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶かし、この溶液を活性炭（２０８ｍｇ）を用いて脱色した。濾過し、濾液を真空蒸発させると、黄色のオイル（２２８ｍｇ）が得られ、これを、ベンゼン（２ｍＬ）から結晶化させると、９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（２１４ｍｇ）が淡黄色の固体として得られた。プロトンＮＭＲにより、この生成物はベンゼン半溶媒和物であることが示された。エタノールに溶かし、真空下に溶剤を蒸発させ、残留物を水で粉砕し、高真空下に生じた固体を乾燥させると、この生成物からベンゼンを除去することができる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．５３および１．６９（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．０８および２．３４（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．１６（ｓ，６−ＣＨ３）、２．５２および２．６２（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、２．９４および３．２９（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．４６（ｄ，Ｈ−４）、７．８２（ｄ，Ｈ−５）、８．１３（ｓ，Ｈ−１）、および１０．３２（ｂｒ ｓ，ＮＨ）。
６−ブロモ−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：５−（アセチルアミノ）−２−エチル−４−メチル−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−４−メチル−１−インダノン（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、炭素に担持されている２０％水酸化パラジウム（０．５ｇ）、エタノール（１００ｍＬ）およびメタノール中０．５Ｍのナトリウムメトキシド（９．８４ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）からなる混合物を氷浴中で冷却し、水素雰囲気下に置き、アセトアルデヒド（２．８ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を水素雰囲気下に、０℃で０．５時間、続いて室温で２．７時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させた。残留物をエタノール（１００ｍＬ）に溶かし、再び真空蒸発させた。粗製５−（アセチルアミノ）−２−エチル−４−メチル−１−インダノンとナトリウムエトキシドとの残留物をそのまま、次のステップで使用した。
ステップ２：５−（アセチルアミノ）−２−エチル−４−メチル−２−（３−オキソブチル）−１−インダノン
ステップ１からのナトリウムエトキシドおよび５−（アセチルアミノ）−２−エチル−４−メチル−１−インダノンの粗製混合物をエタノール（６１．５ｍＬ）に溶かし、この溶液をメチルビニルケトン（２．５６ｍＬ、３０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で３９時間攪拌した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間に分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の５−（アセチルアミノ）−２−エチル−４−メチル−２−（３−オキソブチル）−１−インダノン（８．５ｇ）が泡状物質として得られた。
ステップ３：７−（アセチルアミノ）−９ａ−エチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
粗製の５−（アセチルアミノ）−２−エチル−４−メチル−２−（３−オキソブチル）−１−インダノン（８．５ｇ、約２４．６ｍｍｏｌ）、トルエン（２２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）からなる混合物をピロリジン（２．０６ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）および酢酸（１．４１ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を油浴中、１００℃で７５分間攪拌および加熱し、次いで、室温まで冷却し、真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配し、水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の７−（アセチルアミノ）−９ａ−エチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが泡状物質として得られた。
ステップ４：７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−エチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ３からの粗製の７−（アセチルアミノ）−９ａ−エチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（約２２〜２３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２２０ｍＬ）に溶かし、この溶液を重炭酸ナトリウム（９．３ｇ、１１０．７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を氷浴中で冷却し、手でかき回しながら、臭素（１．１４ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を３分かけて滴加した。この混合物を０℃で２５分間攪拌し、その後、さらに臭素（０．０５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃でさらに１５分攪拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、攪拌した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−エチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（９．０ｇ）が暗色の泡状物質として得られた。
ステップ５：７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−エチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ４からの粗製７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−エチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（９．０ｇ）をエタノール（１２５ｍＬ）に溶かし、この溶液をメタノール中の０．５Ｍのナトリウムメトキシド（１２３ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で８０℃に１２時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−エチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７．０ｇ）が暗色の泡状物質として得られた。
ステップ６：６−ブロモ−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
ステップ５からの粗製の７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−エチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７．０ｇ、約２２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶かし、溶液をドライアイス−アセトニトリル浴中で−３５℃に冷却した。この冷溶液をテトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（２．５９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、７０分かけて徐々に０℃（浴温度）まで加温しながら攪拌した。さらにテトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（０．２２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を５０分間継続したが、この時点で、浴温度は７℃であった。冷却浴を−３５℃にし、反応混合物をジクロロメタン（１２５ｍｌ）で希釈した。酢酸カリウム（４．３５ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）およびジベンゾ−１８−クラウン−６（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を冷却浴から除去し、室温で２時間攪拌した。混合物を、水（１００ｍＬ）と共に振盪し、セライトパッドで濾過した。濾液の有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイル（７．６ｇ）になった。この粗製生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＥｔＯＡｃを使用するＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、４．５×３１ｃｍカラム）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させて、残留物にし、これをベンゼン（２０ｍＬ）を加えて結晶化させた。固体を集め、真空乾燥させると、６−ブロモ−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（２．７ｇ）が黄褐色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９０（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．６３および１．７６（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．１７および２．３６（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．７２〜２．８４（ｍ，８−ＣＨ２）、３．０２および３．３４（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．５１（ｄ，Ｈ−４）、８．１５（ｓ，Ｈ−１）、および８．６６（ｄ，Ｈ−５）。
９ａ−エチル−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：７−（アセチルアミノ）−９ａ−エチル−８−メチル−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−エチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１．２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．７６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６．４ｍＬ）中に入れた。生じた混合物をＮ２雰囲気下に置き、（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸メチル（３．２ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、油浴中で７５〜８０℃に加熱しながら、１５．５時間攪拌した。室温まで冷却した後に、混合物をｓｏｌｋａ ｆｌｏｃパッドで濾過し、これを、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液とすすぎ液を合わせ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、この混合物をｓｏｌｋａ ｆｌｏｃパッドで濾過した。有機相を水（８×５００ｍＬ、ブラインを添加して、層を分離）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色のオイル（１．６ｇ）にした。この粗製生成物を、順次、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２中の５０％ＥｔＯＡｃで溶離するＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、２．７５×２０ｃｍ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、７−（アセチルアミノ）−９ａ−エチル−８−メチル−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．７３ｇ）がオイルとして得られた。
ステップ２：７−アミノ−９ａ−エチル−８−メチル−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−（アセチルアミノ）−９ａ−エチル−８−メチル−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７３０ｍｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を水（５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。生じた黄色の溶液を油浴中、８０℃で４．８時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、７−アミノ−９ａ−エチル−８−メチル−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（６５０ｍｇ）が黄色の泡状物質として得られた。
ステップ３：９ａ−エチル−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
ステップ２からの粗製の７−アミノ−９ａ−エチル−８−メチル−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４０９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の一部を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、この溶液をドライアイス−アセトニトリル浴中で−３０℃に冷却した。この冷溶液をテトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（１５５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１００分かけて徐々に−５℃（浴温度）まで加温しながら攪拌した。反応混合物をＫＯＡｃ（２６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびジベンゾ−１８−クラウン−６（２４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）で処理し、−５℃で５分間攪拌した。この混合物を冷却浴から除去し、室温で１５分間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、赤色のオイル（４６８ｍｇ）になった。粗製生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃを使用するＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、３．５×１９ｃｍカラム）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、９ａ−エチル−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（１９０ｍｇ）が赤色のオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．４５および１．６５（２ ｄｑ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．１６および２．３３（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．５４〜２．６７（ｍ，８−ＣＨ２）、３．０６および３．３２（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．４５（ｄ，Ｈ−４）、７．８４（ｑｄ，Ｈ−５）、および８．１５（ｓ，Ｈ−１）；質量スペクトル ｍ／ｚ ３２１．１（Ｍ＋１）。
９ａ−エチル−６−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン塩酸塩の合成
ステップ１：６−ブロモ−９ａ−エチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−９ａ−エチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（２Ｈ）−オン
６−ブロモ−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン半ベンゼン溶媒和物（２５０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３．４ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２４ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１５５ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を窒素雰囲気下に、０℃で１時間、続いて室温で２時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、１ＭのｐＨ３リン酸塩（２０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。このジクロロメタン溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、泡状物質（３２０ｍｇ）になった。この粗製生成物を、７：３のヘキサン−酢酸エチルで溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのクロマトグラフィーにより精製すると、６−ブロモ−９ａ−エチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（２Ｈ）−オン（１８８ｍｇ、３−トシル異性体１４％含有）および６−ブロモ−９ａ−エチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（１０７ｍｇ、痕跡量の２−トシル異性体含有）が固体として得られた。
ステップ２：９ａ−エチル−６−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−９ａ−エチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（１０７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）からなる混合物を、トリブチル［４−（メトキシメトキシ）フェニル］スタンナン（１０３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１．６ｍＬ）溶液で処理した。この混合物を窒素でパージし、超音波処理すると、懸濁液が得られ、次いで、これを、油浴中で１００℃に加熱しながら１５時間攪拌した。室温まで冷却した後に、混合物を真空蒸発させると、紫色のオイル（２３６ｍｇ）になった。この粗製生成物を、７：３のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅ １２Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのクロマトグラフィーにより精製すると、９ａ−エチル−６−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（１１３ｍｇ、収率９５％）が淡黄色のガム状物として得られた。
ステップ３：９ａ−エチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
９ａ−エチル−６−［４−（メトキシメトキシ）フェニル］−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（１１３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびメタノール（５．２ｍＬ）からなる混合物を超音波処理すると、懸濁液が得られた。２ＮのＨＣｌ水溶液（０．５２ｍＬ）を滴加し、生じた混合物を栓付きフラスコ中で攪拌し、油浴中で８０℃に加熱した。１０分後、懸濁液は、淡黄色の溶液に変わった。４５分後、混合物を放置して、室温まで冷却し、溶剤を真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶かし、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。油性の残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、９ａ−エチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（９５ｍｇ、収率９２％）がオフホワイト色の非晶質の固体として得られた。
ステップ４：９ａ−エチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
９ａ−エチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびピペリジンエタノール（０．０７６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）からなる無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、氷浴中で冷却し、窒素雰囲気下に置き、攪拌しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９５％、０．１１８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液を４分間かけて滴加した。この反応混合物を０℃で１時間、続いて室温で５時間攪拌し、次いで真空蒸発させると、黄色のガム状物（４５０ｍｇ）になった。この残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのクロマトグラフィーにより精製すると、濃縮生成物（１４３ｍｇ）が淡黄色のオイルとして得られた。この物質をＥｔ２Ｏから結晶化させると、９ａ−エチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（９４ｍｇ、収率８１％）が淡黄色の固体として得られた。
ステップ５：９ａ−エチル−６−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン塩酸塩
９ａ−エチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（８２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）懸濁液を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで、ＨＯＡｃ（０．０５ｍＬ）で処理し、真空蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）との間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発すると、透明なガム状物（７３ｍｇ）になった。この物質のＮＭＲ分析は、ＥｔＯＴと、Ｎ−トシル出発物質および脱トシル生成物の７４：２６混合物を示した。
前記のガム状物（７３ｍｇ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）溶液を、１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．６７ｍＬ）の滴加により処理すると、懸濁液が得られた。この混合物を栓付きフラスコ中で攪拌し、油浴中で６０℃に加熱した。５分後、懸濁液は、黄色の溶液に変わった。２０分後、この混合物を加熱浴から外し、室温で４５分間攪拌し、次いで、ＨＯＡｃ（０．０５ｍＬ）で酸性化し、真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）＋水（５ｍＬ）との間に分配した。ＥｔＯＡｃ相をブライン（１０ｍＬ）＋５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で、続いてブライン（１５ｍＬ）のみで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、淡黄色のガム状物（５１ｍｇ）になった。この物質のＮＭＲ分析は、ＥｔＯＴｓと、所望の生成物および２種のＮ−エチル副生成物の８７：６：７混合物とを示した。分取薄層クロマトグラフィーによりこの混合物の精製を試みると（ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ＋１％Ｅｔ３Ｎで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）、生成物と２種のＮ−エチル副生成物の８６：７：７混合物（３８ｍｇ）が淡黄色のガム状物として得られた。
ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳカラム（１００×内径２０ｍｍ、Ｓ−５μｍ、１２０Ａ）、８０：２０のＡ：Ｂから５０：５０のＡ：Ｂの溶剤勾配（ここで、Ａは、Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡであり、Ｂは、ＭｅＣＮ中の０．１％ＴＦＡ）、２０ｍＬ／分の流速、２５４ｎｍでのＵＶ検出を用いる分取ＨＰＬＣにより、混合物を分離した。１種の主な成分および２種の副生成分が分離された。主なピークから貯留したフラクションを真空蒸発させると、９ａ−エチル−６−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩（３２．３ｍｇ）が淡黄色の泡状物質として得られた。この物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、生成物の遊離塩基形（２５．４ｍｇ）が淡黄色のオイルとして得られた。このオイルを、数滴のＥｔＯＡｃを含有するＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）中に入れ、この溶液を、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（０．１ｍＬ）で処理した。生じた沈殿物を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させると、９ａ−エチル−６−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン塩酸塩（２２．８ｍｇ）が淡黄色の粉末として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，５００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．４６、１．８３、および２．０５（３ ｂｒ ｍ，ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ）、１．６０および１．８２（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．１８および２．３７（２ ｍ，９−ＣＨ２）、２．４４および２．６７（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、３．１４および３．５３（２ ｂｒ ｍ，ＣＨ２（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ）、３．１５および３．３５（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、３．３８（ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ２０）、４．４８（ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、６．３７（ｄ，Ｈ−５）、６．７〜７．２（ｂｒ ｍ，Ｃ６Ｈ４）、７．１３（ｄ，Ｈ−４）、８．０７（ｓ，Ｈ−１）、および１１．６７（ｂｒ ｓ，ＮＨ）；質量スペクトル ｍ／ｚ ４５６．４（Ｍ＋１）。
９ａ−エチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
９ａ−エチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）溶液を１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）で処理した。生じた黄橙色の溶液を室温で４５分間攪拌し、次いで、ＨＯＡｃ（０．００６ｍＬ）で酸性化し、真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、非晶質のオフホワイト色の固体（７．８ｍｇ）が得られた。この粗製生成物を３：２ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで展開する０．０２５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。Ｒｆ０．１７〜０．２９での主たるＵＶ可視帯域をＥｔＯＡｃで抽出し、溶剤を真空蒸発させると、９ａ−エチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（６．２ｍｇ、収率９０％）が淡黄色の固体として得られた。Ｒｆ０．８３〜０．８９での副生ＵＶ可視帯域により、ＥｔＯＴｓ（１．３ｍｇ）が透明なオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（１０：１ ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．６３および１．９（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．１６および２．３７（２ ｍ，９−ＣＨ２）、２．５８および２．７０（２ ｍ，８−ＣＨ２）、２．９５および３．２８（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、６．４５（ｄ，Ｈ−５）、６．７〜７．２（ｂｒ ｍ，Ｃ６Ｈ４）、７．０２（ｄ，Ｈ−４）、および８．０２（ｓ，Ｈ−１）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０：１ ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ，１２５ＭＨｚ）δ９．７、３０．９、３１．０、３３．７、４１．２、４７．８、１０９．０、１１５．８、１２０．１、１２４．９、１２６．８、１２８．２、１３０．０、１３１．２、１３３．６、１４１．２、１４２．８、１５６．０、１６９．３、および１９９．１；質量スペクトル ｍ／ｚ ３４５．４（Ｍ＋１）。
９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］−インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：９ａ−エチル−６−メチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（２Ｈ）−オンおよび９ａ−エチル−６−メチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−９ａ−エチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（２Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−９ａ−エチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの５７：４３混合物（３７．０ｍｇ、０．０７６２ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１．１７ｍＬ、０．０６５Ｍ）に入れ、この溶液１ｍＬを、５−メチル−１−アザ−５−スタンナビシクロ［３．３．３］ウンデカン（１７．５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．５ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で１００℃に２時間加熱した。反応混合物を放置して室温に冷却し、次いで、氷浴中で冷却し、濾過して、５−ブロモ−１−アザ−５−スタンナビシクロ［３．３．３］ウンデカンの沈殿物を除去した。濾液を真空蒸発させると、暗こはく色のオイル（４１．７ｍｇ）になった。この物質を、７：３ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｓ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのクロマトグラフィーにより精製すると、９ａ−エチル−６−メチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（２Ｈ）−オンおよび９ａ−エチル−６−メチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの混合物（２２．１ｍｇ、収率６９％）が黄色のオイルとして得られた。
このステップで使用した５−メチル−１−アザ−５−スタンナビシクロ［３．３．３］ウンデカンを次のように調製した。５−クロロ−１−アザ−５−スタンナビシクロ［３．３．３］−ウンデカン（２９．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）懸濁液をｉＰｒＯＨ−ドライアイス浴（−４５℃）中で冷却し、窒素雰囲気下に攪拌しながら、Ｅｔ２Ｏ中の１．４ＭのＭｅＬｉ（０．１０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加した。添加の約２分後に、懸濁液は透明な溶液に変わった。２時間かけて徐々に０℃に加温しながら、溶液を窒素下に攪拌し、次いでＥｔ２Ｏで８ｍＬまで希釈し、水（３ｍＬ）、１ＭのｐＨ３リン酸塩（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびブライン（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、５−メチル−１−アザ−５−スタンナビシクロ［３．３．３］ウンデカン（２２．８ｍｇ、収率８３％）が白色の固体として得られた。
ステップ２：９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
ステップ１からのＮ−トシル生成物（２２．１ｍｇ、０．０５２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）懸濁液を、５ＮのＮａＯＨ水溶液（０．０５３ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を手で約１分間かき回すと、黄色の溶液が得られた。この溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで、ＨＯＡｃ（０．０２０ｍＬ）で酸性化し、真空蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の残留物を水（２ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、黄色のオイルになった。このオイルを、展開溶剤として７：３ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用する０．０５×２０×２０シリカゲルＧＦプレート上での分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。Ｒｆ０．０８〜０．１９での主たるＵＶ可視帯域をＥｔＯＡｃで溶離し、溶剤を真空蒸発させると、ガム状物が得られた。この物質をベンゼンと共にかき回すと、溶剤を蒸発させた後に、９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（１３．８ｍｇ、収率８６％）がオフホワイト色の固体として得られた。ＮＭＲ分析により、この生成物が、半ベンゼン溶媒和物として単離されたことが明らかになった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．５２および１．６９（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．０７および２．３３（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．１６（ｓ，６−ＣＨ３）、２．５１および２．６２（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、２．９４および３．２８（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．３６（ｓ，ＰｈＨ 溶媒和物）、７．４６（ｄ，Ｈ−４）、７．８２（ｄ，Ｈ−５）、および８．１２（ｓ，Ｈ−１）。
９ａ−エチル−６−ビニル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：９ａ−エチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−ビニル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（２Ｈ）−オンおよび９ａ−エチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−ビニル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−９ａ−エチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（２Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−９ａ−エチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンからなる混合物（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３．１ｍＬ）に溶かし、この溶液を、トリブチル（ビニル）スズ（０．１８０ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で１００℃に２４時間加熱した。冷却の後に、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃで展開する３枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート上での分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物帯域をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、９ａ−エチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−ビニル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（２Ｈ）−オンおよび９ａ−エチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−ビニル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンからなる混合物（１４３ｍｇ）がオイルとして得られた。
ステップ２：９ａ−エチル−６−ビニル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
ステップ１からのＮ−トシル生成物の混合物（１４３ｍｇ）をエタノール（２．５ｍＬ）に溶かし、この溶液を水（０．２５ｍＬ）および５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．１８６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）で希釈した。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）との間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物帯域をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、９ａ−エチル−６−ビニル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（６６ｍｇ、２ステップで収率７６％）が非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．５５および１．７３（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．１１および２．３４（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．５５および２．６５（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、２．９８および３．３０（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、５．５８および５．８１（２ ｄｄ，ＣＨ＝ＣＨ２）、６．６１（ｄｄ，ＣＨ＝ＣＨ２）、７．４５（ｄ，Ｈ−４）、７．９６（ｄ，Ｈ−５）、８．１７（ｓ，Ｈ−１）、および１０．２（ｂｒ ｓ，ＮＨ）。
６，９ａ−ジエチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
９ａ−エチル−６−ビニル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（約３０ｍｇ）、炭素に担持されている１０％パラジウム（３０ｍｇ）およびエタノール（３ｍＬ）からなる混合物を水素雰囲気下に４時間攪拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空蒸発させた。残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、６，９ａ−ジエチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンが非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，９ａ−ＣＨ２ＣＨ３）、１．１５（ｔ，６−ＣＨ２ＣＨ３）、１．５４および１．６８（２ ｍ，９ａ−ＣＨ２ＣＨ３）、２．０６および２．３２（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．４９および２．６０（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、２．５８および２．７３（２ ｍ，６−ＣＨ２ＣＨ３）、２．９５および３．２８（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．４８（ｂｒ ｄ，Ｈ−４）、７．７８（ｄ，Ｈ−５）、および８．１５（ｂｒ ｓ，Ｈ−１）。
６−アリル−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：６−アリル−９ａ−エチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（２Ｈ）−オンおよび６−アリル−９ａ−エチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−９ａ−エチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（２Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−９ａ−エチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンからなる混合物（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２．０ｍＬ）に溶かし、この溶液を、アリルトリブチルスズ（０．１２８ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で１００℃に２４時間加熱した。冷却した後に、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃで展開する３枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物帯域をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、６−アリル−９ａ−エチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（２Ｈ）−オンおよび６−アリル−９ａ−エチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンからなる混合物（６９ｍｇ）が得られた。
ステップ２：６−アリル−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
ステップ１からのＮ−トシル生成物の混合物（６９ｍｇ）をエタノール（３．０ｍＬ）に溶かし、この溶液を水（０．１０ｍＬ）および５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．１０３ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）で希釈した。生じた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と、２ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を含有する水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物帯域をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、６−アリル−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（３９ｍｇ）が非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９０（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．５９および１．７５（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．１１および２．３６（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．５３および２．６５（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、２．９６および３．３０（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、３．２３および３．５５（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、５．０３〜５．０９（ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）、６．０３（ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）、７．４２（ｄ，Ｈ−４）、７．７３（ｄ，Ｈ−５）、８．１２（ｓ，Ｈ−１）、および１０．２１（ｂｒ ｓ，ＮＨ）。
６−シクロペンチル−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：６−（２−シクロペンテン−１−イル）−９ａ−エチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（２Ｈ）−オンおよび６−（２−シクロペンテン−１−イル）−９ａ−エチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
６−ブロモ−９ａ−エチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（２Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−９ａ−エチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンからなる混合物（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶かし、この溶液を、シクロペンテン（０．０４９ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびビス（アセタト）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で１００℃に３日間加熱した。冷却した後に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルパッドに通した。濾液を真空蒸発させると、６−（２−シクロペンテン−１−イル）−９ａ−エチル−２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（２Ｈ）−オンおよび６−（２−シクロペンテン−１−イル）−９ａ−エチル−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンからなる粗製の混合物が得られた。
ステップ２：６−（２−シクロペンテン−１−イル）−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
ステップ１からのＮ−トシル生成物の混合物をエタノール（０．５ｍＬ）に溶かし、この溶液を２．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．０５ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２溶液をシリカゲルパッドで濾過し、濾液を真空蒸発させた。残留物を、１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ可視生成物帯域をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、６−（２−シクロペンテン−１−イル）−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンがジアステレオ異性体の混合物として得られた。
ステップ３：６−シクロペンチル−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
６−（２−シクロペンテン−１−イル）−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（４．５ｍｇ）、炭素に担持されている１０％パラジウム（４．５ｍｇ）およびエタノール（１ｍＬ）からなる混合物を水素雰囲気下に室温で６時間攪拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドを、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を真空蒸発させると、６−シクロペンチル−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（４ｍｇ）がオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．３６〜１．７１および１．８２〜２．１１（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３，ｆｏｕｒ シクロペンチル ＣＨ２，ｏｎｅ ｏｆ ９−ＣＨ２）、２．３６（ｍ，ｏｎｅ ｏｆ ９−ＣＨ２）、２．４７（ｍ，８−ＣＨ２）、２．９６および３．２３（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、３．３６（ｍ，シクロペンチル ＣＨ）、７．４４（ｄ，Ｈ−４）、７．７２（ｄ，Ｈ−５）、および８．１４（ｂｒ ｓ，Ｈ−１）；質量スペクトル ｍ／ｚ ３２１．２（Ｍ＋１）。
６−シアノ−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
６−ブロモ−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（２００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）からなる混合物を窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で１６０℃に２０分間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と、２ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を含有する水（７５ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（４×７５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイルになった（１０９ｍｇ）。この粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物帯域をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、６−シアノ−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンがベージュ色の非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９３（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．６０および１．７８（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．１１および２．４２（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．６６（ｍ，８−ＣＨ２）、３．０２および３．４１（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．５８（ｄ，Ｈ−４）、８．２７（ｂｒ ｓ，Ｈ−１）、および８．４５（ｄ，Ｈ−５）。
１−クロロ−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のエタノール（０．３８ｍＬ）溶液を、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．０１８ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と、２ＮのＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を含有する水（５ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ可視生成物帯域を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼン（３ｍＬ）から凍結乾燥させると、１−クロロ−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（１２ｍｇ、収率５３％）が非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．５３および１．６９（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．０７および２．３４（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．１６（ｓ，６−ＣＨ３）、２．５３および２．６３（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、３．０２および３．５６（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．４２（ｄ，Ｈ−４）、および７．８４（ｄ，Ｈ−５）。
１−ブロモ−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．１５２ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）および臭素（０．０２１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１８分間攪拌し、さらに臭素（０．００３ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理し、さらに室温で５分間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と、２ＮのＨＣＬ水溶液（２ｍＬ）を含有する水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ可視生成物帯域を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼン（３ｍＬ）から凍結乾燥させると、１−ブロモ−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、収率３９％）が非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．５３および１．６８（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．０７および２．３５（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．１５（ｓ，６−ＣＨ３）、２．５２および２．６２（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、３．０４および３．６３（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．４２（ｄ，Ｈ−４）、および７．８４（ｄ，Ｈ−５）。
９ａ−エチル−６−メチル−９，９ａ−ジヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７，１０（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンおよび（ｒａｃ）−（９ａＲ，１０Ｒ）−１０−クロロ−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（０．２５ｍＬ）からなる混合物を室温で２０．５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈し、水（４ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発すると、オイル（２２ｍｇ）になった。この粗製の生成物混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。２種の主たるＵＶ可視帯域を除去し、別々に、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を真空濃縮した。移動の遅い帯域からは、９ａ−エチル−６−メチル−９，９ａ−ジヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７，１０（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（４．６ｍｇ）が、移動の速い帯域からは、（ｒａｃ）−（９ａＲ，１０Ｒ）−１０−クロロ−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（４．５ｍｇ）が得られた。
１０−ケト生成物：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．７７（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．８１および１．９８（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．９８および２．４３（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．２６（ｓ，６−ＣＨ３）、２．６２および２．７６（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、７．９２（ｄ，Ｈ−４またはＨ−５）、８．０２（ｄ，Ｈ−５またはＨ−４）、および８．６６（ｓ，Ｈ−１）；質量スペクトル ｍ／ｚ ２８１．４（Ｍ＋１）。
１０−クロロ生成物：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９４（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．４９および１．８７（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．１６（ｍ，９−ＣＨ２の１つ）、２．１９（ｓ，６−ＣＨ３）、２．５８〜２．６７（ｍ，９−ＣＨ２および８−ＣＨ２の１つ）、５．５２（ｓ，Ｈ−１０）、７．６０（ｄ，Ｈ−４）、７．８２（ｄ，Ｈ−５，および８．２９（ｄ，Ｈ−１）；質量スペクトル ｍ／ｚ ３０１．２（Ｍ＋１）。
（ｒａｃ）−（９ａＲ，１０Ｒ）−１０−アジド−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンおよび（ｒａｃ）−（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−アジド−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（１０４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（６４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）からなる混合物を室温で６時間攪拌した。溶剤を窒素流下に蒸発させ、こうして生じた粗製（ｒａｃ）−（９ａＲ，１０Ｒ）−１０−クロロ−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン生成物を直ちに、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした。この溶液の半分を、アジ化ナトリウム（１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、生じた混合物を室温で６７時間攪拌し、次いで、油浴中で８０℃に１．５時間加熱した。冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ可視生成物帯域をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、（ｒａｃ）−（９ａＲ，１０Ｒ）−１０−アジド−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンおよび（ｒａｃ）−（９ａＲ，１０Ｓ）−１０−アジド−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの９：１混合物（１０．５ｍｇ）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９２（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．４５および１．７９（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．１６および２．４１（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．１８（ｓ，６−ＣＨ３）、２．６１〜２．６６（ｍ，８−ＣＨ２）、４．８６（ｓ，Ｈ−１０）、７．６４（ｄ，Ｈ−４）、７．８５（ｄ，Ｈ−５）、および８．２７（ｓ，Ｈ−１）；質量スペクトル ｍ／ｚ ３０８．４（Ｍ＋１）。
副異性体は、１Ｈ ＮＭＲスペクトル中のδ０．５９（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．１６（ｓ，６−ＣＨ３）、５．０７（ｓ，１０−Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｈ−４）、７．７７（ｄ，Ｈ−５）、および８．３５（ｓ，Ｈ−１）で共鳴を示した。
６−ブロモ−９ａ−エチル−９，９ａ−ジヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７，１０（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンの合成
６−ブロモ−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（３１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、過硫酸カリウム（Ｋ２Ｓ２Ｏ８、６７４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１ｍＬ）からなる混合物を室温で１６．８時間攪拌した。次いでこの混合物を、攪拌しながら、５０℃（油浴温度）に１時間加熱し、続いて、８０℃に１時間加熱した。この混合物を短時間超音波処理して、Ｋ２Ｓ２Ｏ８を分散させ、次いで、攪拌しながらさらに、８０℃に３．５時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、オイル（２０ｍｇ）にした。この粗製生成物を、１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する０．０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ可視生成物帯域をＥｔＯＡｃで抽出し、溶離剤を真空蒸発させると、６−ブロモ−９ａ−エチル−９，９ａ−ジヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７，１０（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（５．０ｍｇ）が得られた。２種の副生ＵＶ可視帯域から、６−ブロモ−９ａ−エチル−１０−ヒドロキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（２．１ｍｇ）および９−ブロモ−５ａ−エチル−６，７−ジヒドロイソクロメノ［３，４−ｅ］インダゾル−５，８（１Ｈ、５ａＨ）−ジオン（３．７ｍｇ、仮の割り当て）のサンプルが得られた。
１０−ケト生成物：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．９０および２．０３（２ ｄｑ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．０８および２．４８（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．８４および２．９５（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、７．９７（ｄｄ，Ｈ−４）、８．６８（ｄ，Ｈ−１）、８．８６（ｄ，Ｈ−５）、および１０．７２（ｂｒ ｓ，ＮＨ）；質量スペクトル ｍ／ｚ ３４５．０（Ｍ＋１）および３４７．０（Ｍ＋３）。
９ａ−ブチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−１−インダノン
水酸化カリウム（８５％、１４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５−（アセチルアミノ）−１−インダノン（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（０．１４１ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）からなるエタノール（１ｍＬ）中の混合物に加えた。この懸濁液は迅速に、溶液に変わった。この溶液を室温で１０分間攪拌し、次いで、炭素に担持されている１０％パラジウム（２０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下に置き、室温で５０分間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮すると、油性の残留物になった。この物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する３枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ可視生成物帯域をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−１−インダノン（１５１ｇｍ、収率５９％）がオイルとして得られた。
ステップ２：５−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−２−ブチル−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−１−インダノン（１．１９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．９５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）からなる無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．８５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で６０℃に２．５時間加熱した。この混合物を真空蒸発させて、残留物にし、これを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（３×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、固体になった。この物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃで溶離するＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、２．７５×２７ｃｍカラム）でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、５−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−２−ブチル−１−インダノン（０．８３６ｇ、収率５６％）が固体として得られた。
ステップ３：５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−４−メチル−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−２−ブチル−１−インダノン（８３６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３１５ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（０．７５０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）からなる混合物を窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で１００℃に１６．５時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を真空濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、固体（７２０ｍｇ）になった。粗製生成物のサンプル４２０ｍｇを、ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＥｔＯＡｃで２回展開する４枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ可視生成物帯域をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−４−メチル−１−インダノン（３００ｍｇ、収率７４％）が白色の固体として得られた。
ステップ４：５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−４−メチル−２−（３−オキソブチル）−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−４−メチル−１−インダノン（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）懸濁液を、メチルビニルケトン（０．１１６ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．０３５ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を窒素雰囲気下に、室温で攪拌した。２０分後、この濃い懸濁液は、溶液に変わった。１８時間後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と、２ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を含有する水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機部分を水（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−４−メチル−２−（３−オキソブチル）−１−インダノン（４００ｍｇ）がオイルとして得られた。この物質の１Ｈ ＮＭＲスペクトルにより、所望の生成物は、出発物質と生成物の両方のＮ−（３−オキソブチル）誘導体を伴っていることが明らかになった。
ステップ５：７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ４からの生成物混合物（４００ｍｇ、約１．１６ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）に溶かし、この溶液をピロリジン（０．０９７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を攪拌し、油浴中で１００℃に３時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と、２ＮのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を含有する水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイルになった（２２０ｍｇ）。この粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ可視生成物帯域をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７５ｍｇ、２ステップで収率２１％）がオイルとして得られた。
ステップ６：７−アミノ−９ａ−ブチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．１０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）および水（０．２５ｍＬ）からなる混合物を、油浴中、９０℃で４時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と、２ＮのＨＣｌ水溶液（０．２５ｍＬ）を含有する水（１０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイルになった。この物質をベンゼン（２ｍＬ）から凍結乾燥させると、７−アミノ−９ａ−ブチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（６０ｍｇ、収率９２％）が非晶質の固体として得られた。
ステップ７：９ａ−ブチル−８−メチル−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−７−ジアゾニウムヘキサフルオロリン酸塩
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の酢酸（０．２５ｍＬ）溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液（０．２５ｍＬ）で処理し、生じた暗色の溶液を氷浴中で冷却した。３分後、亜硝酸ナトリウム（５．６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、この暗色の溶液を０℃で２０分間攪拌した。次いで反応混合物を、０．５４３Ｍのヘキサフルオロリン酸カリウム水溶液（０．２７３ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）で処理すると、ゴム状の沈殿物が得られた。この混合物を遠心分離し、不溶性部分を冷水（２×４ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させると、粗製の９ａ−ブチル−８−メチル−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−７−ジアゾニウムヘキサフルオロリン酸塩が半固体として得られた。
ステップ８：９ａ−ブチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
ステップ７からの粗製ジアゾニウム塩をクロロホルム−ｄ（ＣＤＣｌ３、１．０ｍＬ）に溶かし、この溶液を酢酸カリウム（１５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびジベンゾ−１８−クラウン−６（２．７ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた暗色の懸濁液を１分間超音波処理し、室温で３０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と、２ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を含有する水（１０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する０．０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ可視生成物帯域をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、９ａ−ブチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（６．７ｍｇ）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７７（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．０９〜１．２９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４１および１．６４（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．９９および２．２５（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．３０および２．５２（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、２．９１および３．３０（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、６．１９（ｓ，Ｈ−６）、７．４９（ｄ，Ｈ−４またはＨ−５）、７．６６（ｄ，Ｈ−５またはＨ−４）、８．１９（ｓ，Ｈ−１）、および１３．４０（ｂｒ ｓ，ＮＨ）。
６−ブロモ−９ａ−ブチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
重炭酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）および臭素（６．６μＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を、７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１ｍＬ）懸濁液に加えた。この混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と希Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液との間に分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイルになった。この物質の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、出発物質と生成物とを示した。このオイルを四塩化炭素（１ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）に入れ、重炭酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）および臭素（３μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で５分間攪拌した。前記と同様の処理により、オイルが得られ、これをベンゼン（３ｍＬ）から凍結乾燥させると、粗製の７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５０ｍｇ）が非晶質の固体として得られた。
ステップ２：７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
粗製の７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５０ｍｇ）、エタノール（１．７５ｍＬ）、水（０．２５ｍＬ）および５ＮのＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）からなる混合物を油浴中、１００℃で、３．５時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液（０．２５ｍＬ）を含有する水（２０ｍＬ）で洗浄し、さらにブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイル（４４ｍｇ）になった。この粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ可視生成物帯域をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２０ｍｇ）が非晶質の固体として得られた。
ステップ３：４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−メチル−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−７−ジアゾニウムヘキサフルオロリン酸塩
亜硝酸ナトリウム（３．３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）からなる、酢酸（０．３ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）中の氷冷懸濁液に加えた。０℃で２分間攪拌した後に、この懸濁液は黄色の溶液に変わった。さらに０℃で４５分間攪拌した後に、この溶液を、０．５４３Ｍのヘキサフルオロリン酸カリウム水溶液（０．１６０ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）および氷冷水（１ｍＬ）で処理した。生じた沈殿物を遠心分離により集め、冷水（２×３ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させると、粗製の４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−メチル−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−７−ジアゾニウムヘキサフルオロリン酸塩が得られた。
ステップ４：６−ブロモ−９ａ−ブチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
ステップ３からの粗製ジアゾニウム塩を、クロロホルム−ｄ（ＣＤＣｌ３、１．０ｍＬ）に溶かし、この溶液を酢酸カリウム（８．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびジベンゾ−１８−クラウン−６（０．７ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた懸濁液を１分間超音波処理し、室温で１３０分間攪拌した。この混合物をそのまま、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する０．０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ可視生成物帯域をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼン（３ｍＬ）から凍結乾燥させると、６−ブロモ−９ａ−ブチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（８．５ｍｇ）が非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７６（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．０７〜１．２６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４１および１．６７（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．１４および２．２４（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．５９および２．７９（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、３．０４および３．３６（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．５８（ｄ，Ｈ−４）、８．２７（ｓ，Ｈ−１）、８．４５（ｄ，Ｈ−５）、および１３．４９（ｂｒ ｓ，ＮＨ）。
９ａ−ブチル−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−８−メチル−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２９４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．８ｍＬ）に入れた。生じた混合物をＮ２雰囲気下に置き、（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸メチル（１．２ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、油浴中で８０℃に加熱しながら７時間攪拌した。室温まで冷却した後に、混合物を濾過した。濾液を水（５×２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、橙色のオイル（０．７ｇ）になった。この粗製の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３２×８ｍＬフラクション）で、次いでＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＥｔＯＡｃ（２８×８ｍＬフラクション）で溶離するＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、２．５×２０ｃｍカラム）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−８−メチル−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２３０ｍｇ）がオイルとして得られた。
ステップ２：７−アミノ−９ａ−ブチル−８−メチル−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−８−メチル−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２１０ｍｇ）のＥｔＯＨ（７．６ｍＬ）溶液を、水（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。生じた溶液を、油浴中、８０℃で２．４時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を濾過して、固体沈殿物を除去した。この固体を、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）ですすぎ、真空乾燥させると、橙色の固体（８７ｍｇ）が得られた。この物質は、所望の生成物のＨＣｌ塩と同定された。濾液および洗浄液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に加え、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、オイル（１０４ｍｇ）となった。この物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィー（ＰＬＣ）により精製した。ＵＶ可視生成物帯域を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、生成物の遊離塩基が得られた。
前記のＨＣｌ塩（８７ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間に分配した。ＥｔＯＡｃ相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、生成物の遊離塩基（８０ｍｇ）がオイルとして得られた。この物質を、ＰＬＣにより分離された遊離塩基と合わせ、この組合せをベンゼンから凍結乾燥させると、７−アミノ−９ａ−ブチル−８−メチル−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１３６ｍｇ）が非晶質の橙色の固体として得られた。
ステップ３：９ａ−ブチル−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
７−アミノ−９ａ−ブチル−８−メチル−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．７４ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトニトリル浴（約−３０℃）中で冷却した。この冷溶液を、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（１７．７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を冷たいまま、５５分間攪拌した。反応混合物をＫＯＡｃ（２９ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）およびジベンゾ−１８−クラウン−６（２．７ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、攪拌しながら、２５分間かけて−２５℃から０℃まで徐々に加温した。この混合物を冷却浴から除去し、室温で１５分間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、橙色のオイル（５７ｍｇ）になった。この粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物帯域を、ＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、９ａ−ブチル−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（２０ｍｇ）が非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８１（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１６〜１．２６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３３および１．６０（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．１５および２．３２（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．５５〜２．６７（ｍ，８−ＣＨ２）、３．０７および３．３２（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．４５（ｄ，Ｈ−４）、７．８４（ｑｄ，Ｈ−５）、８．１５（ｓ，Ｈ−１）、および１０．３１（ｂｒ ｓ，ＮＨ）；質量スペクトル ｍ／ｚ ３４９．２（Ｍ＋１）。
９ａ−ブチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：５−［Ｎ−（３−オキソペンチル）アセチルアミノ］−２−ブチル−４−メチル−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−４−メチル−１−インダノン（１６９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）懸濁液を、エチルビニルケトン（ＥＶＫ、０．０７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．０１９４ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を窒素雰囲気下に攪拌し、油浴中で６０℃に加熱した。５分後、懸濁液は、溶液に変わった。１８．７時間後、この混合物をさらにＥＶＫ（０．０７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、さらに６０℃に４時間加熱した。５−［Ｎ−（３−オキソペンチル）アセチルアミノ］−２−ブチル−４−メチル−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン生成物を含有する反応混合物を室温まで冷却し、そのまま、次のステップで使用した。
ステップ２：７−［Ｎ−（３−オキソペンチル）アセチルアミノ］−９ａ−ブチル−４，８−ジメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ１からの反応混合物を酢酸（３ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）で希釈し、生じた混合物を、油浴中、１００℃で１９．８時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と、２ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を含有する水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機部分を水（２０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイル（３００ｍｇ）になった。粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃで展開する３枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ可視生成物帯域を、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、７−［Ｎ−（３−オキソペンチル）アセチルアミノ］−９ａ−ブチル−４，８−ジメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１３０ｍｇ）がオイルとして得られた。この物質の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２種のアミド回転異性体の混合物を示した。第２のＵＶ可視帯域から、１Ｈ ＮＭＲにより９ａ−ブチル−４−エチル−６，１１−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−インデノ［１，２−ｇ］キノリン−７−オンと同定される副生成物が得られた。
ステップ３：７−アミノ−９ａ−ブチル−４，８−ジメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−［Ｎ−（３−オキソペンチル）アセチルアミノ］−９ａ−ブチル−４，８−ジメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１３０ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液を、５ＮのＮａＯＨ水溶液（７滴）で処理した。生じた混合物を、油浴中、１００℃で３時間攪拌および加熱し、次いで、さらに５ＮのＮａＯＨ（３滴）で処理し、さらに１００℃に１時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を含有する水（２０ｍＬ）で洗浄し、さらにブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、ガム状物になった。この物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ可視生成物帯域を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、７−アミノ−９ａ−ブチル−４，８−ジメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（６５ｍｇ）が非晶質の固体として得られた。
ステップ４：９ａ−ブチル−４，８−ジメチル−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−７−ジアゾニウムヘキサフルオロリン酸塩
７−アミノ−９ａ−ブチル−４，８−ジメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の酢酸（０．２５ｍＬ）溶液を、２ＮのＨＣｌ水溶液（０．２５ｍＬ）で処理し、生じた溶液を氷浴で冷却した。亜硝酸ナトリウム（５．４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で５０分間攪拌した。次いで、反応混合物を０．５４３Ｍのヘキサフルオロリン酸カリウム水溶液（０．２６ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）で処理すると、固体の沈殿物が得られた。この混合物を、冷水（１ｍＬ）で希釈し、遠心分離した。固体ペレットを冷水（３ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させると、粗製の９ａ−ブチル−４，８−ジメチル−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−７−ジアゾニウムヘキサフルオロリン酸塩が粉末として得られた。
ステップ５：９ａ−ブチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
ステップ４からの粗製のジアゾニウム塩をクロロホルム−ｄ（ＣＤＣｌ３、１．０ｍＬ）に溶かし、この溶液を酢酸カリウム（１４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびジベンゾ−１８−クラウン−６（１．３ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた懸濁液を１分間超音波処理し、次いで、室温で１５分間攪拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ可視生成物帯域を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼン（３ｍＬ）から凍結乾燥させると、９ａ−ブチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（１４ｍｇ）が黄橙色の非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７６（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．０９〜１．２６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３２および１．５９（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０２および２．２２（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．０３（ｓ，６−ＣＨ３）、２．３５および２．５５（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、２．９２および３．２７（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．５１（ｄ，Ｈ−４）、７．７５（ｄ，Ｈ−５）、８．２０（ｓ，Ｈ−１）、および１３．３３（ｓ，ＮＨ）。
６−メチル−９ａ−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンオキシムの合成
６−メチル−９ａ−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１２．４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１８ｍＬ）からなる混合物を室温で４日間攪拌した。この混合物を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と、２ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を含有する水（１０ｍＬ）との間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、固体になった。この粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで２回展開する０．０２５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ可視生成物帯域をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、６−メチル−９ａ−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンオキシム（７．８ｍｇ）が非晶質の固体として得られた。ＮＭＲスペクトルにより、９６：４オキシム異性体が明らかとなり、主異性体は、（７Ｅ）−配置を有すると推定した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７３（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．０９および１．１４（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２１および１．３３（２ ｄｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．６１および２．０９（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．１４（ｓ，６−ＣＨ３）、２．２９および２．７９（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、２．８２および３．１７（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．４３（ｄ，Ｈ−４）、７．６７（ｄ，Ｈ−５）、８．０９（ｓ，Ｈ−１）、１０．８３（ｓ，ＯＨ）、および１３．１７（ｓ，ＮＨ）。副異性体はδ１０．２８（ｓ，ＯＨ）を示した。
（ｒａｃ）−（９ａＳ，１０Ｓ）−９ａ−エチル−６，１０−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：１−（２−メチル−３−ニトロフェニル）エタノン
塩化２−メチル−３−ニトロベンゾイル（４．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）からなる無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下に置き、氷浴中で冷却した。この冷溶液を、トルエン中の２．０Ｍのジメチル亜鉛（１１ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）で３分間かけて処理した。反応混合物を０℃で３０分間、さらに室温で３０分間攪拌し、次いで、２ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイル（４．４９ｇ）になった。この粗製生成物を、溶離剤として９：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、約１／３の容量まで濃縮して、懸濁液を得た。この混合物を濾過し、固体部分をヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、１−（２−メチル−３−ニトロフェニル）エタノン（０．９６ｇ、収率２７％）が白色の固体として得られた。濾液および洗浄液を真空蒸発させ、残留物を９：１の温ヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化させると、さらに生成物（０．５９ｇ、１６％）が白色の固体として得られた。
ステップ２：（２Ｚ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−２−ブテン酸ｔ−ブチルおよび（２Ｅ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−２−ブテン酸ｔ−ブチル
１−（２−メチル−３−ニトロフェニル）エタノン（０．７８ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）および（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（１．８０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）からなる無水トルエン（５．０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気に置き、攪拌し、１０時間還流加熱した。室温で２日間貯蔵した後に、反応混合物をさらにホスホラン（１．００ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２４時間還流加熱した。冷却した後に、この混合物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶離されるＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓ ＫＰ−Ｓｉｌカラムに掛けた。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、（２Ｚ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−２−ブテン酸ｔ−ブチルおよび（２Ｅ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−２−ブテン酸ｔ−ブチルの７：３混合物（５１７ｍｇ、収率４３％）がオイルとして得られた。主異性体を仮に、（２Ｚ）−配置と決める。
ステップ３：（２Ｚ）−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−ブテン酸ｔ−ブチルおよび（２Ｅ）−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−ブテン酸ｔ−ブチル
（２Ｚ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−２−ブテン酸ｔ−ブチルおよび（２Ｅ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−２−ブテン酸ｔ−ブチルの混合物（５１７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および炭素に担持されている１０％パラジウム（５１ｍｇ）からなるメタノール（５ｍＬ）中の混合物をＰａｒｒシェーカーで、５０ｐｓｉ、室温で１６時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させると、（２Ｚ）−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−ブテン酸ｔ−ブチルおよび（２Ｅ）−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−２−ブテン酸ｔ−ブチルの粗製混合物（４８０ｍｇ）がオイルとして得られた。
ステップ４：３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）ブタン酸ｔ−ブチル
ステップ３からの粗製生成物混合物（４８０ｍｇ）および炭素に担持されている１０％パラジウム（５０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）と混合し、生じた混合物を５００ｐｓｉ、１１０℃で１８時間水素化した。室温まで冷却した後に、この混合物を０．４５μｍ Ａｃｒｏｄｉｓｃで濾過し、フィルターをＭｅＯＨで洗浄した。濾液および洗浄液を真空蒸発させると、粗製の３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）ブタン酸ｔ−ブチル（３２８ｍｇ）がオイルとして得られた。
ステップ５：３−［３−（アセチルアミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸ｔ−ブチル
塩化アセチル（０．１４０ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を、粗製の３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）ブタン酸ｔ−ブチル（３２８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）からなる無水ジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に加えた。生じた溶液を、室温で２０分間攪拌し、次いで、真空蒸発させると、オイルになり、これをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の３−［３−（アセチルアミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸ｔ−ブチル（４００ｍｇ）がオイルとして得られた。
ステップ６：５−（アセチルアミノ）−３，４−ジメチル−１−インダノン
粗製の３−［３−（アセチルアミノ）−２−メチルフェニル］ブタン酸ｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（９．０ｇ）の混合物を窒素雰囲気下に置き、油浴中で８０℃に７５分間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイル（２５５ｍｇ）になった。この粗製生成物を、２：１のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、５−（アセチルアミノ）−３，４−ジメチル−１−インダノン（９１ｍｇ、収率３１％）が半固体として得られた。
ステップ７：５−（アセチルアミノ）−３，４−ジメチル−２−エチル−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−３，４−ジメチル−１−インダノン（９１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に、氷浴で冷却しながら攪拌し、炭素に担持されている１０％パラジウム（１０ｍｇ）で処理し、次いで、メタノール中の０．５Ｍのナトリウムメトキシド（０．１６８ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を水素でパージし、水素雰囲気下に置き、アセトアルデヒド（０．０５０ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を水素下に迅速に攪拌しながら、この冷却浴を徐々に室温まで加温した。１７時間後、反応混合物を真空濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と０．５ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、透明なオイル（９６ｍｇ）になった。この物質のＮＭＲスペクトルは主に、５−（アセチルアミノ）−３，４−ジメチル−２−エチル−１−インダノン生成物の単一の異性体を示す。
ステップ８：５−（アセチルアミノ）−３，４−ジメチル−２−エチル−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン
粗製の５−（アセチルアミノ）−３，４−ジメチル−２−エチル−１−インダノン（９６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の氷冷メタノール（１．０ｍＬ）溶液を窒素下に攪拌し、エチルビニルケトン（ＥＶＫ、０．０５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）で、続いてメタノール中の０．５Ｍのナトリウムメトキシド（０．１６８ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を外し、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、油浴中で６０℃に加熱した。追加のＥＶＫ（０．０５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を５時間目に加え、この混合物を６０℃で、全部で２１時間攪拌および加熱した。冷却の後に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイル（１４８ｍｇ）になった。この物質のＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳにより、５−（アセチルアミノ）−３，４−ジメチル−２−エチル−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノンを主な成分として含有する複雑な混合物が明らかとなった。
ステップ９：（ｒａｃ）−（９Ｓ，９ａＳ）−７−アミノ−９ａ−エチル−４，８，９−トリメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
粗製の５−（アセチルアミノ）−３，４−ジメチル−２−エチル−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン（１４８ｍｇ）の酢酸（１．７５ｍＬ）溶液を６ＮのＨＣｌ水溶液（１．７５ｍＬ）で希釈し、生じた混合物を油浴中、８０℃で５．５時間攪拌および加熱した。冷却の後に、この反応混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、フィルム（１００ｍｇ）になった。この粗製生成物を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、（ｒａｃ）−（９Ｓ，９ａＳ）−７−アミノ−９ａ−エチル−４，８，９−トリメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３０．４ｍｇ）がオイルとして得られた。
ステップ１０：（ｒａｃ）−（９ａＳ，１０Ｓ）−９ａ−エチル−６，１０−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
（ｒａｃ）−（９Ｓ，９ａＳ）−７−アミノ−９ａ−エチル−４，８，９−トリメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、アセトニトリル−ドライアイス浴中で−４２℃に冷却し、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（１５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を冷却浴中で攪拌しながら、４５分かけて徐々に−１５℃まで加温した。ＮＯＢＦ４を添加してから、３０分たった直後に、混合物を短時間超音波処理して、固体の小さい粒を可溶化した。４５分後、温度を再び−３０℃に調節し、攪拌を継続した。５６分目に、この混合物を−４２℃に冷却し、１０分間攪拌し、次いでジベンゾ−１８−クラウン−６（２．３ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）で、続いて酢酸カリウム（２５．５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を攪拌しながら、２時間かけて徐々に室温まで加温し、次いで、室温で１時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、フィルム（３５．７ｍｇ）になった。粗製生成物を、２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、（ｒａｃ）−（９ａＳ，１０Ｓ）−９ａ−エチル−６，１０−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（２２ｍｇ、収率７３％）がフィルムとして得られた。この物質をベンゼンから凍結乾燥させると、生成物が、黄色の非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．４７（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．６０および１．８２（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．６５（ｄ，１０−ＣＨ３）、２．１１および２．２５（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．１７（ｓ，６−ＣＨ３）、２．５３および２．７１（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、３．３７（ｑ，Ｈ−１０）、７．４４（ｄ，Ｈ−４）、７．７７（ｄ，Ｈ−５）、８．２７（ｓ，Ｈ−１）、および１０．３７（ｂｒ ｓ，ＮＨ）；質量スペクトル ｍ／ｚ ２８１．４（Ｍ＋１）。
９ａ−ブチル−６−エチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：２−フルオロフェニルカルバミン酸ｔ−ブチル
二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１０４ｇ、４７７ｍｍｏｌ）および２−フルオロアニリン（５３ｇ、４７７ｍｍｏｌ）からなるテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を６０℃に３日間加熱した。この溶液を室温まで冷却した後に、ＴＨＦを真空除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｍのクエン酸で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカパッドで濾過した。濾液をヘキサンで希釈し、沈殿物を濾別した。新たな濾液を真空濃縮すると、２−フルオロフェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（９９．５ｇ、９９％）が得られた。
ステップ２：２−フルオロ−６−メチルフェニルカルバミン酸ｔ−ブチル
２−フルオロフェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（９９．５ｇ、４７１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、ドライアイス−アセトン浴中で冷却し、攪拌しながら、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ溶液６６６ｍＬ、２０７．５ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を２時間かけて徐々に−１５℃まで加温し、次いで、再び−７８℃に冷却し、ヨードメタン（３２．３ｍＬ、５１８ｍｍｏｌ）で処理した。３０分で−１５℃まで加温した後に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２Ｌ）で希釈した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカパッドで濾過し、真空濃縮すると、２−フルオロ−６−メチルフェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（１０５ｇ、９９％）が泡状物質として得られた。
ステップ３：２−フルオロ−６−メチルアニリン
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、５００ｍＬ）を慎重に、２−フルオロ−６−メチルフェニルカルバミン酸ｔ−ブチル（１０５ｇ、４６７ｍｍｏｌ）に加え、生じた溶液を室温で１時間攪拌した。ＴＦＡを真空除去し、残留物をジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、固体の炭酸ナトリウムで慎重にクエンチし、シリカパッドで濾過した。濾液を真空蒸発させると、粗製の２−フルオロ−６−メチルアニリンが得られた。
ステップ４：４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルアニリン
ステップ３からの粗製の２−フルオロ−６−メチルアニリンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４００ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８３．７ｇ、４７０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌した。ＤＭＦを真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、ブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカパッドで濾過し、濾液を真空蒸発させると、４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルアニリン（８０ｇ、８４％）が得られた。
ステップ５：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
塩化ピバロイル（５６ｍＬ、４５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと（注意、発熱反応）、４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルアニリン（７８ｇ、３８２ｍｍｏｌ）の氷冷ピリジン（２００ｍＬ）溶液に加えた。添加の後に、氷浴を外し、この温反応混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶かし、１ＮのＨＣｌで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製の生成物を、２０：１から１０：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅ ７５Ｌ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（４９ｇ）が得られた。
ステップ６：Ｎ−（２−フルオロ−４−ヘキサノイル−６−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（２０．９ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、ドライアイス−アセトン浴中で冷却し、攪拌しながら、ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液１１３ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）を２．５時間かけてシリンジポンプで滴加した。生じた混合物を−７８℃で３０分間エイジングし、次いで、滴加されるＮ，Ｎ−ジメチルヘキサンアミド（２５．９ｇ、１８１ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間で−３０℃まで加温した後に、混合物を冷却浴から外し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ジクロロメタン（２Ｌ）で希釈した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物を、２０：１から１０：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅ ７５Ｌ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、Ｎ−（２−フルオロ−４−ヘキサノイル−６−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（ＮＭＲに基づき、１７ｇおよび副生成物約５ｇ）が得られた。
ステップ７：Ｎ−［４−（２−ブチルアクリロイル）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）ヘキサノイル］−６−メチルフェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドおよびＮ−｛２−フルオロ−４−［２−（メトキシメチル）ヘキサノイル］−６−メチルフェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
ステップ６からの粗製のＮ−（２−フルオロ−４−ヘキサノイル−６−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミドをメタノール（４０ｍＬ）に溶かし、溶液を順次、Ｋ２ＣＯ３（５．３８ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中の３７重量％溶液、３．２２ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を窒素雰囲気下に置き、攪拌し、油浴中で５０℃に２時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルパッドで濾過し、さらにＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を使用して、パッドを洗浄した。濾液および洗浄液を真空濃縮すると、Ｎ−［４−（２−ブチルアクリロイル）−２−フルオロ−６−メチルフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド、Ｎ−｛２−フルオロ−４−［２−（ヒドロキシメチル）ヘキサノイル］−６−メチルフェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドおよびＮ−｛２−フルオロ−４−［２−（メトキシメチル）ヘキサノイル］−６−メチルフェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドの混合物（１９．５ｇ）が得られた。
ステップ８：５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１−インダノン
ステップ７からの生成物混合物のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、氷冷濃Ｈ２ＳＯ４（４００ｍＬ）で処理した。生じた混合物を冷却浴から外し、室温で２０時間攪拌した。この混合物を慎重に、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）および砕いた氷（１Ｌ）からなる氷冷混合物に加えた。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（約１Ｌ）を、続いて固体のＮａ２ＣＯ３（約５００ｇ）を滴加することにより、過剰の酸を中和した。さらに水およびＣＨ２Ｃｌ２を場合によって加え、中和の間に生じた赤／紫色の固体を溶かした。ｐＨが中性になったら、有機相を分離し、水性部分をさらにＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留した暗赤色オイルを、２０：１から１０：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅ ７５Ｌ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１−インダノン（４．２ｇ）が黄色の固体として得られた。
ステップ９：５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−２−（３−オキソヘキシル）−１−インダノン
５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１−インダノン（０．２３５ｇ、１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ溶液、０．４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびプロピルビニルケトン（１４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を７５℃で、窒素雰囲気下に２０時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルパッドで濾過し、濾液を真空蒸発さると、５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−２−（３−オキソヘキシル）−１−インダノンが得られた。
ステップ１０：７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ９からの粗製のジケトンを酢酸（２．５ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ（２．５ｍＬ）で処理した。生じた溶液を油浴中、１００℃で１．５時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、重炭酸ナトリウムで中和し、シリカゲルパッドで濾過し、生成物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄液を真空濃縮した。残留物を、３：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．２６０ｇ）が黄色の固体として得られた。
ステップ１１：９ａ−ブチル−６−エチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．１６５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）からなる氷冷ＨＯＡｃ（２．４ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）中の溶液をＮａＮＯ２（３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を氷浴中、窒素雰囲気下に１時間攪拌し、次いで、ＫＰＦ６（水中１００ｍｇ／ｍＬ、１．９９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機部分を水で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の前記からのジアゾニウム塩（６ｍＬ）を−７８℃で、ＫＯＡｃ（１０６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびジベンゾ−１８−クラウン−６（触媒量）で処理した。生じた溶液を４０分かけて徐々に０℃まで加温した。この混合物をシリカゲルパッドで濾過し、生成物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空濃縮すると、残留物になり、これを、分取薄層クロマトグラフィー（２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）により精製した。生成物帯域をＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、９ａ−ブチル−６−エチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（２２ｍｇ）が橙色の泡状物質として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１５（ｔ，６−ＣＨ２ＣＨ３）、１．２２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４５および１．６３（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０６および２．３０（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．５１および２．６１（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、２．５５および２．６９（２ ｄｑ，６−ＣＨ２ＣＨ３）、２．９０および３．２３（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．４６（ｄ，Ｈ−５）、および８．１７（ｓ，Ｈ−１）；質量スペクトル ｍ／ｚ ３２７．２（Ｍ＋１）、３９０．２（Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＣＮ）、および６７５．３（２Ｍ＋Ｎａ）。
６−アセチル−９ａ−ブチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−２−（３−オキソブチル）−１−インダノン
５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−１−インダノン（２．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ溶液、４．６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）およびメチルビニルケトン（１．４３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を４０℃で、窒素雰囲気下に２０時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルパッドで濾過し、生成物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄液を真空蒸発させると、粗製の５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−４−メチル−２−（３−オキソブチル）−１−インダノンが得られた。
ステップ２：７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ１からのジケトンをトルエン（１００ｍＬ）に溶かし、酢酸（１．３１ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．９２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を油浴中、１００℃で２時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をシリカゲルパッドで濾過し、生成物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄液を真空濃縮した。残留物を、４：１から３：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２．５６ｇ）が黄色の固体として得られた。
ステップ３：７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１．４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液をＮ２でパージし、氷浴中で冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８６８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間攪拌した後に、反応混合物を水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）との間に分配した。有機部分を希ブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１．５ｇ）が黄色の固体として得られた。
ステップ４：７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−アミノ−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．４７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液をＮ２でパージし、氷浴中で冷却し、ピリジン（０．２０６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）で、続いて塩化アセチル（０．１３７ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）で処理した。０〜５℃で２時間攪拌した後に、反応混合物をＥｔＯＨ（８ｍＬ）で希釈し、５ＮのＮａＯＨ（１．２８ｍＬ）で処理した。室温で１０分間攪拌した後に、この混合物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．４７ｇ）が黄色の固体として得られた。
ステップ５：４−アセチル−７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−（アセチルアミノ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１ｍＬ）部分溶液をＮ２でパージし、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２でパージし、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．０５７ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物をＮ２雰囲気下に攪拌し、油浴中で１００℃に２時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を分取薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）により精製した。生成物帯域をＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、７−（アセチルアミノ）−９ａ−ブチル−４−（１−エトキシビニル）−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが橙色の泡状物質として得られた。
ステップ６：４−アセチル−７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ５からのエノールエーテルをＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、この溶液を６ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で処理した。生じた混合物をＮ２雰囲気下に置き、油浴中で１００℃に加熱しながら３時間攪拌した。室温まで冷却した後に、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、シリカゲルパッドで濾過し、この生成物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄液を真空濃縮した。混合物を分取薄層クロマトグラフィー（３：２のヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）により精製した。生成物帯域をＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、４−アセチル−７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２２ｍｇ）が橙色の泡状物質として得られた。
ステップ７：６−アセチル−９ａ−ブチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
４−アセチル−７−アミノ−９ａ−ブチル−６−フルオロ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．０２２ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）からなるＨＯＡｃ（０．８ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（０．５ｍｌ）中の氷冷溶液を、ＮａＮＯ２（４．６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を氷浴中、窒素雰囲気下に１時間攪拌し、次いで、ＫＰＦ６（水中１００ｍｇ／ｍＬ、０．２４６ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製のジアゾニウム塩中間体が得られた。
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のジアゾニウム塩を−７８℃で、ＫＯＡｃ（１３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびジベンゾ−１８−クラウン−６（触媒量）で処理した。生じた溶液を４０分かけて徐々に０℃に加温した。この混合物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）により精製した。生成物帯域をＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、６−アセチル−９ａ−ブチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（４．５ｍｇ）が橙色の泡状物質として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１８〜１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４９および１．７２（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．１２および２．３６（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．４５（ｓ，ＣＯＣＨ３）、２．５６および２．６３（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、２．９３および３．２８（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．２１（ｄ，Ｈ−５）、および８．１５（ｄ，Ｈ−１）；質量スペクトル ｍ／ｚ ３４１．２（Ｍ＋１）。
６−エチル−３，９，１０，１１−テトラヒドロ−８，１０ａ−メタノアズレノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（８Ｈ）−オンの合成
ステップ１：５−（アセチルアミノ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１−インダノン
水酸化カリウム（５ｇ、純度８５重量％）および活性炭に担持されている１０％パラジウム（５ｇ）を、５−（アセチルアミノ）−４−メチル−１−インダノン（２５．４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびグリコールアルデヒドダイマー（１０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）からなるメタノール（５００ｍＬ）中の混合物に加えた。生じた混合物を水素雰囲気下に室温で３０時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５ｍＬで処理し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカパッドで濾過し、濾液を真空蒸発させると、粗製の５−（アセチルアミノ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１−インダノン（３４．０ｇ）が泡状物質として得られた。
ステップ２：５−（アセチルアミノ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−（３−オキソヘキシル）−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１−インダノン（５．１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ溶液、４１．２ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）およびプロピルビニルケトン（３．０４ｇ、３１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を４０℃で、窒素雰囲気下に２０時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。５−（アセチルアミノ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−（３−オキソヘキシル）−１−インダノンの結晶質部分を集め、濾液を真空蒸発させた。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）により精製すると、さらに５−（アセチルアミノ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−（３−オキソヘキシル）−１−インダノンが得られた。
ステップ３：７−アミノ−４−エチル−９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ２からのジケトンを酢酸（６０ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）で処理した。生じた溶液を油浴中、１００℃で１．５時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、シリカゲルパッドで濾過し、生成物を７：３のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨで洗浄した。濾液および洗浄液を真空濃縮した。残留物を、３０：１から９：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨで溶離するＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、７−アミノ−４−エチル−９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５ｇ）が黄色の固体として得られた。
ステップ４：６−エチル−９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
７−アミノ−４−エチル−９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．０５０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をＮ２でパージし、ドライアイス浴中で冷却し、ＮＯＢＦ４（０．０２３ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を４０分かけて−１０℃に加温すると、ジアゾニウム塩中間体が得られた。
前記からのジアゾニウム塩混合物を−７８℃に冷却し、ＫＯＡｃ（３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびジベンゾ−１８−クラウン−６（触媒量）で処理した。生じた溶液を４０分かけて徐々に０℃に加温した。この混合物をシリカゲルパッドで濾過し、生成物を９：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空濃縮して、残留物にし、これを、分取薄層クロマトグラフィー（１２：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）により精製した。生成物帯域を９：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、６−エチル−９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（６ｍｇ）が橙色の泡状物質として得られた。
ステップ５：６−エチル−３−メチルスルホニルオキシ−９ａ−［２−（メチルスルホニルオキシ）エチル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
６−エチル−９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０６７６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液をＮ２でパージし、トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）で、続いて塩化メタンスルホニル（０．０１５６ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間攪拌した後に、混合物を分取薄層クロマトグラフィー（２：３のヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）により精製した。生成物帯域をＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、６−エチル−３−メチルスルホニルオキシ−９ａ−［２−（メチルスルホニルオキシ）エチル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンが橙色の泡状物質として得られた。
ステップ６：６−エチル−３，９，１０，１１−テトラヒドロ−８，１０ａ−メタノアズレノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（８Ｈ）−オン
ステップ５からの６−エチル−３−メチルスルホニルオキシ−９ａ−［２−（メチルスルホニルオキシ）エチル］−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンのトルエン（１ｍＬ）溶液をＤＢＵ（０．０２０ｍＬ）で処理した。生じた混合物をＮ２雰囲気下に置き、油浴中で９０℃に加熱しながら、６時間攪拌した。室温まで冷却した後に、反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、５ＮのＮａＯＨ（０．１ｍＬ）で処理した。室温で２０分間攪拌した後に、この混合物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）水溶液で処理し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。この混合物をシリカパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）により精製した。生成物帯域をＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、淡黄色の泡状物質である６−エチル−３，９，１０，１１−テトラヒドロ−８，１０ａ−メタノアズレノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（８Ｈ）−オン（５ｍｇ）になった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．１１（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．６９および１．９１（２ ｄｄｄ，１０−ＣＨ２）、１．８４および２．３０（２ ｍ，９−ＣＨ２）、１．９９および２．０３（２ ｄｄ，１２−ＣＨ２）、２．６０および２．７４（２ ｄｑ，ＣＨ２ＣＨ３）、３．１０（ｄｄ，Ｈ−８）、３．３２および３．４８（２ ｄ，１１−ＣＨ２）、７．５１（ｄ，Ｈ−４）、７．８０（ｄ，Ｈ−５）、および８．１６（ｓ，Ｈ−１）；質量スペクトル ｍ／ｚ ２７９．３（Ｍ＋１）。
９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］イミダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：５−（アセチルアミノ）−２−エチル−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−１−インダノン（５．００ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ、溶解を促進するために加熱が必要）溶液をメタノール中の０．５Ｍのナトリウムメトキシド（１０．５ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）および炭素に担持されている湿潤な２０％水酸化パラジウム（５００ｍｇ）で処理した。この混合物を氷浴中で冷却し、水素雰囲気下に置き、アセトアルデヒド（２．９ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を水素雰囲気下に、０℃で１時間、引き続き室温で２３時間攪拌した。この混合物をシリカゲルパッド（１００ｍＬ）で濾過し、このパッドをさらに、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で溶離した。濾液を１ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、水性層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶液をＥＭシリカゲル６０（約３５ｍＬ）で処理し、混合物を真空蒸発させた。そのシリカゲルを、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムと縦並びに配置したＳａｍｐｌｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅに装荷し、２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で、続いて１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）で溶離した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、５−（アセチルアミノ）−２−エチル−１−インダノン（２．８８ｇ、収率５１％）が白色の固体として得られた。
ステップ２：５−（アセチルアミノ）−２−エチル−４−ニトロ−１−インダノン
硝酸（≧９０重量％、２２ｍＬ）および５−（アセチルアミノ）−２−エチル−１−インダノン（２．８８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を別々に、氷浴中で冷却し、次いで、合わせた。この混合物を窒素雰囲気下に置き、０℃で３５分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、約半分の容量にした。溶液をＥＭシリカゲル６０（約２０ｍＬ）で処理し、真空蒸発させた。そのシリカゲルを、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムと縦並びに配置したＳａｍｐｌｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅに装荷し、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３０００ｍＬ）で溶離した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、５−（アセチルアミノ）−２−エチル−４−ニトロ−１−インダノン（８２５ｍｇ、収率２４％）が黄色の固体として得られた。カラムクロマトグラフィーからの早期のフラクションからは、異性体の６−ニトロ生成物が得られた。
ステップ３：５−アミノ−２−エチル−４−ニトロ−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−２−エチル−４−ニトロ−１−インダノン（８０７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．５ｍＬ）部分溶液／懸濁液を６Ｎの塩酸水溶液（１０．５ｍＬ）で処理した。生じた混合物を窒素雰囲気下に置き、油浴中で８０℃に加熱しながら４５分間攪拌した。冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）との間に分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、５−アミノ−２−エチル−４−ニトロ−１−インダノン（６８３ｍｇ、収率１００％）が黄色の固体として得られた。
ステップ４：４，５−ジアミノ−２−エチル−１−インダノン
５−アミノ−２−エチル−４−ニトロ−１−インダノン（６７４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加温しながら、ＥｔＯＡｃ（１３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１３ｍＬ）に溶かした。室温まで冷却した後に、黄色の溶液を窒素でパージし、炭素に担持されている１０％パラジウム（２６３ｍｇ）で処理した。生じた混合物を水素雰囲気下に置き、室温で５時間攪拌した。この混合物をシリカゲルパッド（７５ｍＬ）で濾過し、このパッドをさらに、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を真空蒸発させると、４，５−ジアミノ−２−エチル−１−インダノン（５６０ｇｍ、収率９６％）が黄色の固体として得られた。
ステップ５：７−エチル−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］イミダゾル−６（３Ｈ）−オン
オルトギ酸トリエチル（０．５８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、４，５−ジアミノ−２−エチル−１−インダノン（４４１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の温エタノール（４ｍＬ）懸濁液に加えた。生じた橙色の溶液を、油浴中で８０℃に加熱しながら１６時間攪拌した。冷却した後に、溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の７−エチル−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］イミダゾル−６（３Ｈ）−オン（４２０ｍｇ、収率９１％）が橙色の固体として得られた。この物質をさらに精製することなく使用した。
ステップ６：３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−エチル−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］イミダゾル−６（３Ｈ）−オン
７−エチル−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］イミダゾル−６（３Ｈ）−オン（３６６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２２４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）からなる無水テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下に置き、トリエチルアミン（０．２５５ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この懸濁液を二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．４５２ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）で２分かけて処理すると、透明な橙色の溶液が得られた。室温で１４時間攪拌した後に、溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−エチル−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］イミダゾル−６（３Ｈ）−オン（５２５ｍｇ、収率９６％）がオイルとして得られた。
ステップ７：３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−エチル−７−（３−オキソペンチル）−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］イミダゾル−６（３Ｈ）−オン
３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−エチル−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］イミダゾル−６（３Ｈ）−オン（５２５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．０５３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびエチルビニルケトン（０．３５０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を６０℃で２２時間攪拌および加熱した。冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、多少のブラインを含有する水（１５０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、ガム状物（５２３ｍｇ）になった。この物質のＮＭＲ分析は、生成物と出発物質との１．５：１混合物を示した。
前記の混合物（５２３ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．０２６ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびエチルビニルケトン（０．１７５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を６０℃で２４時間攪拌および加熱した。冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）との間に分配し、水性部分をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗製の生成物（４８９ｍｇ）を、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２３５０ｍＬ）で、次いで２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−エチル−７−（３−オキソペンチル）−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］イミダゾル−６（３Ｈ）−オン（１５８ｍｇ、収率２４％）が透明なオイルとして得られた。
ステップ８：９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］イミダゾル−７（３Ｈ）−オン
３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−エチル−７−（３−オキソペンチル）−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］イミダゾル−６（３Ｈ）−オン（１５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の酢酸（１．６ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、３７％塩酸水溶液（１．６ｍＬ）で、続いて簡単に水（１．６ｍＬ）で処理した。生じた混合物を油浴中、１００℃で２時間攪拌および加熱した。冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。Ｒｆ０．１〜０．２３でのＵＶ可視帯域から、９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］イミダゾル−７（３Ｈ）−オン（８４ｍｇ、収率７７％）が淡黄色のオイルとして得られた。この物質をベンゼンから凍結乾燥させると、生成物が非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．５０および１．６７（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．０５および２．３１（２ ｍ，９−ＣＨ２）、２．１７（ｓ，ＣＨ３）、２．５１および２．６２（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、２．９２および３．３７（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．５９（ｄ，Ｈ−４またはＨ−５）、７．７３（ｄ，Ｈ−５またはＨ−４）、および８．２４（ｓ，Ｈ−２）；質量スペクトル ｍ／ｚ ２６７．２（Ｍ＋１）。
６−ブロモ−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］イミダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−エチル−７−（３−オキソブチル）−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］イミダゾル−６（３Ｈ）−オン
３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−エチル−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］イミダゾル−６（３Ｈ）−オン（１１８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．０１２ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）およびメチルビニルケトン（０．０６５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を油浴中、７０℃で２３時間攪拌および加熱した。冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）との間に分配した。有機相を５％のＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイルになった。この粗製生成物を、３：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で、引き続き、２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−エチル−７−（３−オキソブチル）−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］イミダゾル−６（３Ｈ）−オン（３１ｍｇ、収率２２％）が透明なオイルとして得られた。
ステップ２：９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］イミダゾル−７（３Ｈ）−オン
３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−エチル−７−（３−オキソブチル）−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］イミダゾル−６（３Ｈ）−オン（３１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、ピロリジン（０．００７ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００５ｍＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を油浴中、８５〜１００℃で２時間攪拌および加熱した。冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）、６ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、次いで、室温で１時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と３％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］イミダゾル−７（３Ｈ）−オン（１５ｍｇ、収率７１％）が黄色のオイルとして得られた。
ステップ３：６−ブロモ−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］イミダゾル−７（３Ｈ）−オン
９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］イミダゾル−７（３Ｈ）−オン（１４．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（０．２ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）からなる氷冷混合物を窒素雰囲気下に置き、臭素（０．００３ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を０℃で３５分間激しく攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の７．５％ＭｅＯＨで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。主たるＵＶ可視帯域をＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで抽出し、抽出物を、真空蒸発させると、６−ブロモ−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］イミダゾル−７（３Ｈ）−オン（７．８ｍｇ、収率４３％）がオイルとして得られた。このオイルを、数滴のＭｅＯＨを含有するベンゼン（約１ｍＬ）から凍結乾燥させると、生成物が白色の非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９０（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．６１および１．７５（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．１７および２．３７（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．７２〜２．８４（ｍ，８−ＣＨ２）、３．０３（ｄ，ｏｎｅ ｏｆ １０−ＣＨ２）、３．５０（ｂｒ ｓ，ｏｎｅ ｏｆ １０−ＣＨ２）、７．５７（ｂｒ ｓ，Ｈ−４）、８．１６（ｓ，Ｈ−２）、８．５９（ｄ，Ｈ−５）、および９．７６（ｂｒ ｓ，ＮＨ）；質量スペクトル ｍ／ｚ ３３１．３（Ｍ＋１）および３３３．３（Ｍ＋３）。
９ａ−ブチル−６−エチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］イミダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−２−（３−オキソヘキシル）−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−６−フルオロ−２−ブチル−１−インダノン（９４３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（６．９ｍＬ）溶液を、ＭｅＯＨ中の０．５ＭのＮａＯＭｅ（１．７２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）で、引き続きプロピルビニルケトン（６３２ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物をＮ２でパージし、次いで、栓付きフラスコ中で、油浴中で７０℃に加熱しながら２４時間攪拌した。室温まで冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）との間に分配した。有機部分を５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、橙色のオイル（１．５１ｇ）が得られた。この粗製生成物を、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（０．５Ｌ）で、引き続き、２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓカラム（４．０×７．０ｃｍ、ＫＰ−Ｓｉｌ）でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−２−（３−オキソヘキシル）−１−インダノン（５６９ｍｇ）が橙色のオイルとして得られた。
ステップ２：７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
５−アミノ−２−ブチル−６−フルオロ−２−（３−オキソヘキシル）−１−インダノン（５６９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１．８ｍＬ）溶液を６ＮのＨＣｌ水溶液（１．８ｍＬ）で希釈した。生じた混合物をＮ２でパージし、次いで、栓付きフラスコ中で攪拌しながら、油浴中で１００℃に２時間加熱した。冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｍカラム（１２ｍｍ×１５ｃｍ、ＫＰ−Ｓｉｌ）でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４００ｍｇ、７５％）が橙色の泡状物質として得られた。
ステップ３：７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−８−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ）溶液を２，３，５，６−テトラブロモ−４−メチル−４−ニトロ−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（６２３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた懸濁液をＮ２でパージし、短時間超音波処理し、次いで、室温で３時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、褐色のオイル（１．０３３ｇ）が得られた。この粗製生成物を、１０：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で、続いて４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラム（４．０×１５．０ｃｍ、ＫＰ−Ｓｉｌ）でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−８−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１２５．５ｍｇ、２７％）が橙色のフィルムとして残った。この生成物をベンゼンから凍結乾燥させると、非晶質の固体が得られた。
ステップ４：７，８−ジアミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−８−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のサンプルを加温しながら、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）に溶かした。冷却した後に、溶液をＫＯＡｃ（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭素に担持されている１０％パラジウム（３２ｍｇ）で処理した。生じた混合物を水素雰囲気下に室温で３．５時間攪拌した。この混合物をシリカゲルプラグで、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いて濾過した。濾液を濃縮して残留物（１３０ｍｇ）にし、これを、分取薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）により精製した。ＵＶ可視生成物帯域をＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、橙色のオイルになった。この物質をベンゼンから凍結乾燥させると、７，８−ジアミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７６ｍｇ、７３％）が非晶質の固体として得られた。
ステップ５：９ａ−ブチル−６−エチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］イミダゾル−７（３Ｈ）−オン
７，８−ジアミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．３２ｍＬ）溶液をオルトギ酸トリエチル（０．０２０ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を栓付きフラスコ中でＮ２雰囲気下に置き、攪拌し、８０℃に１時間加熱した。冷却した後に、混合物を真空濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物帯域をＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで溶離し、溶離液を、真空蒸発させ、残った黄色のオイル（５．４ｍｇ）をベンゼンから凍結乾燥させると、９ａ−ブチル−６−エチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］イミダゾル−７（３Ｈ）−オンが非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１６（ｔ，６−ＣＨ２ＣＨ３）、１．１４〜１．２８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４３および１．６２（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０４および２．２９（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．５０および２．６０（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、２．５５および２．７１（２ ｑｄ，６−ＣＨ２ＣＨ３）、２．９０および３．３３（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．４１（ｄ，Ｈ−５）、および８．４２（ｓ，Ｈ−２）；質量スペクトル ｍ／ｚ ３２７．２（Ｍ＋１）、３９０．２（Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＣＮ）、および６７５．３（２Ｍ＋Ｎａ）。
９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：７−エチル−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オン
４，５−ジアミノ−２−エチル−１−インダノン（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の氷冷エタノール（１３ｍＬ）溶液を３７％ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）および水（０．２５ｍＬ）で処理した。生じた橙色の溶液を氷浴冷却しながら攪拌し、その間に、ＮａＮＯ２（２７６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の水（１．３ｍＬ）溶液を１分かけて滴加した。溶液は暗色になり、沈殿物が生じた。この混合物をさらに０℃で３５分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、７−エチル−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オン（１８３ｍｇ、収率９１％）が橙色の固体として得られた。
ステップ２：３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−エチル−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オン
７−エチル−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）からなる無水テトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）溶液を窒素下に置き、室温で攪拌しながら、トリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．２２５ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。さらに室温で３０分間攪拌した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、橙色−桃色の固体（２８８ｍｇ）になった。この粗製生成物を、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−エチル−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オン（２４６ｍｇ、収率９２％）が白色の固体として得られた。
ステップ３：７−エチル−２−（３−オキソペンチル）−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（２Ｈ）−オンおよび７−エチル−３−（３−オキソペンチル）−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オン
３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−エチル−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オン（２４６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）溶液を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ、０．０２４ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびエチルビニルケトン（ＥＶＫ、０．１６０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を窒素雰囲気下に置き、油浴中で６０℃に加熱しながら攪拌した。２２時間加熱した後に採取した一分量のＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ分析は、出発物質および２種の主な生成物の存在を示した。６０℃での２２．５時間後に、この反応混合物をさらにＤＢＵ（０．０１２ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＥＶＫ（０．０８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を窒素下に攪拌し、油浴中で６０℃にさらに１６時間加熱した。冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で、つづいて２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。早期のフラクションから、７−エチル−２−（３−オキソペンチル）−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（２Ｈ）−オン（７０ｍｇ、収率３０％）がオイルとして得られ、他方で、後期のフラクションからは主に、７−エチル−３−（３−オキソペンチル）−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、収率４７％）がオイルとして得られた。後者の生成物は、約１０％の異性体７−エチル−１−（３−オキソペンチル）−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（１Ｈ）−オン生成物を含有した。３種の生成物の構造割当ては、関連化合物との類似性に基づき、最終的には証明されてはいない。
ステップ４：７−エチル−７−（３−オキソペンチル）−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オン
７−エチル−２−（３−オキソペンチル）−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（２Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）からなる０．５ＭのＮａＯＭｅメタノール溶液（０．６０ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）中の溶液をエチルビニルケトン（ＥＶＫ、０．０２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を油浴中、７０℃で攪拌および加熱した。１７時間後、反応混合物をさらにＭｅＯＨ中の０．５ＭのＮａＯＭｅ（０．０５ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＥＶＫ（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、加熱を４時間継続した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）との間に分配し、水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を、２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、７−エチル−７−（３−オキソペンチル）−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オン（１６ｍｇ、収率２３％）が透明なオイルとして得られた。
ステップ５：９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン
７−エチル−７−（３−オキソペンチル）−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オン（１６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の酢酸（０．２５ｍＬ）溶液を６ＮのＨＣｌ水溶液（０．２５ｍＬ）で希釈し、生じた溶液を油浴中、１００℃で１時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する０．１×１０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。Ｒｆ０．１１〜０．１８での主たるＵＶ可視帯域をＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン（１３．７ｍｇ、収率９２％）が黄色のオイルとして残った。この物質をベンゼンから凍結乾燥させると、生成物が淡黄色の非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．５３および１．７０（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．１１および２．３６（２ ｍ，９−ＣＨ２）、２．２０（ｓ，ＣＨ３）、２．５９および２．６８（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、３．３７および３．５６（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．８３（ｄ，Ｈ−４またはＨ−５）、および７．８９（ｄ，Ｈ−５またはＨ−４）；質量スペクトル ｍ／ｚ ２６８．４（Ｍ＋１）。
６−アリル−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ−［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：７−エチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（２Ｈ）−オン、７−エチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オンおよび７−エチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（１Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（ＮａＨ、鉱油中の６１％分散液１１５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を７−エチル−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オン（５３８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の氷冷無水ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を窒素雰囲気下に攪拌し、氷浴中で冷却しながら、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ−Ｃｌ、０．５４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を１分かけて加えた。生じた混合物を、徐々に室温まで加温しながら攪拌した。１６．５時間後に、さらにＮａＨ（１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＳＥＭ−Ｃｌ（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、攪拌を室温で３０分間継続した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、褐色のオイル（１．２ｇ）になった。この粗製生成物を、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。早期のフラクションから、７−エチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（２Ｈ）−オン（２９８ｍｇ、収率３４％）が橙色のオイルとして得られた。後期のフラクションから、７−エチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オンおよび７−エチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（１Ｈ）−オンの５８：４２混合物（４６４ｍｇ、収率５２％）が黄色のオイルとして得られた。３種の異性体生成物に対する構造割当ては、関連化合物に対する類似性に基づき、最終的には証明されてはいない。
ステップ２：７−エチル−７−（３−オキソブチル）−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オンおよび７−エチル−７−（３−オキソブチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（１Ｈ）−オン
７−エチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オンおよび７−エチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（１Ｈ）−オンの５８：４２混合物（４６４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）に溶かした。この溶液を窒素雰囲気下に置き、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．０４２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびメチルビニルケトン（０．２３０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を油浴中、５５℃で１３５分間攪拌および加熱した。冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）との間に分配し、水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、７−エチル−７−（３−オキソブチル）−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オンおよび７−エチル−７−（３−オキソブチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（１Ｈ）−オンの５８：４２混合物（５４３ｍｇ、収率９７％）がオイルとして得られた。
ステップ３：９ａ−エチル−３−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび９ａ−エチル−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（１Ｈ）−オン
７−エチル−７−（３−オキソブチル）−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オンおよび７−エチル−７−（３−オキソブチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（１Ｈ）−オンの５８：４２混合物（５４３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１４ｍＬ）に溶かした。この溶液を窒素雰囲気下に攪拌しながら、ピロリジン（０．１２０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０８０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。生じた溶液を２０分かけて９０℃に加温し、ついで、９０℃で４時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、オイル（５１０ｍｇ）になった。この粗製生成物を、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で、続いて２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、９ａ−エチル−３−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび９ａ−エチル−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（１Ｈ）−オンの５８：４２混合物（４０６ｍｇ、収率７８％）がオイルとして得られた。
ステップ４：６−ブロモ−９ａ−エチル−３−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−９ａ−エチル−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（１Ｈ）−オン
９ａ−エチル−３−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび９ａ−エチル−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（１Ｈ）−オンの５８：４２混合物（４０６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（３．１ｍＬ）に溶かし、この溶液を固体のＮａＨＣＯ３（４４５ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気下に置き、攪拌しながら、臭素（０．０５５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。０℃で１０分間攪拌した後に、この混合物を約１分間超音波処理して、ガム状の橙色沈着物を壊した。混合物を冷却浴に戻し、さらに０℃で４５分間攪拌した。さらに臭素（０．０２０ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃でさらに１５分間攪拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機相を希Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、黄色のオイルになった。この物質を、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で、続いて２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、１００ｍＬフラクションを２回、その後は２５ｍＬフラクションを集めた。フラクション７〜１９を合わせ、真空蒸発させると、６−ブロモ−９ａ−エチル−３−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−９ａ−エチル−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（１Ｈ）−オンの７７：２３混合物（３２２ｍｇ、収率６５％）がオイルとして得られた。フラクション３２〜３８からは、回収された出発物質（８５ｍｇ、２２％）が異性体混合物として得られた。
ステップ５：６−アリル−９ａ−エチル−３−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび６−アリル−９ａ−エチル−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（１Ｈ）−オン
６−ブロモ−９ａ−エチル−３−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−９ａ−エチル−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（１Ｈ）−オンの７７：２３混合物（９３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２ｍＬ）に溶かした。この溶液を窒素でパージし、アリルトリブチルスズ（０．１３０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、２０分かけて徐々に１００℃まで加熱し、次いで、１００℃で１８時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、溶液をシリカゲルパッドで濾過した（７．５ｍＬ）。濾液を蒸発させると、オイルが残り、これを、溶離剤として４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空蒸発させると、６−アリル−９ａ−エチル−３−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび６−アリル−９ａ−エチル−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（１Ｈ）−オンの４：１混合物（８７ｍｇ）が得られた。この生成物は、少量の酸化トリフェニルホスフィンを不純物として含んでいた。
ステップ６：６−アリル−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン
６−アリル−９ａ−エチル−３−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび６−アリル−９ａ−エチル−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（１Ｈ）−オンの４：１混合物（３６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）に溶かし、この溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍの溶液０．１０ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を窒素雰囲気下に置き、室温で１．５時間、続いて５０℃で１６時間攪拌した。冷却の後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、黄色のオイル（２８ｍｇ）になった。この物質を、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳカラム（１００×内径２０ｍｍ、Ｓ−５μｍ、１２０Ａ）および溶離剤としてＭｅＣＮ水溶液中の０．１％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との間に分配し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、白色のフィルム（９ｍｇ）になった。この物質を、さらに、２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで３回展開した０．１×１０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。主たるＵＶ可視帯域をＥｔＯＡｃで溶離し、溶剤を真空蒸発させると、６−アリル−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン（４．７ｍｇ、収率２５％）がオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９１（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．６１および１．７７（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．１５および２．４１（２ ｍ，９−ＣＨ２）、２．６０および２．７０（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、３．１０および３．５９（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、３．２６および３．５９（２ ｍ，ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２）、５．０７（ｍ，ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２）、６．０４（ｍ，ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２）、７．７５（ｂｒ ｓ，Ｈ−４またはＨ−５）、および７．８２（ｄ，Ｈ−５またはＨ−４）；δ３．５９および７．７５でのブロードなシグナルはおそらくトリアゾール互変異性体の存在を示している。
９ａ−エチル−６−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ−［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：９ａ−エチル−６−プロピル−３−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび９ａ−エチル−６−プロピル−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（１Ｈ）−オン
６−アリル−９ａ−エチル−３−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび６−アリル−９ａ−エチル−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（１Ｈ）−オンの４：１混合物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶かした。この溶液を、炭素に担持されている１０％パラジウム（１５ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下に置き、室温で２２時間攪拌した。この混合物をシリカゲルパッド（７．５ｍＬ）で濾過し、シリカゲルを、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を真空蒸発させると、オイル（４５ｍｇ）になり、これを、展開剤として４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。Ｒｆ０．３〜０．４でのＵＶ可視帯域をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を真空濃縮すると、９ａ−エチル−６−プロピル−３−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび９ａ−エチル−６−プロピル−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（１Ｈ）−オンの４：１混合物（２９ｍｇ、収率５７％）が透明なオイルとして得られた。
ステップ２：９ａ−エチル−６−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン
９ａ−エチル−６−プロピル−３−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび９ａ−エチル−６−プロピル−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（１Ｈ）−オンの４：１混合物（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５０ｍＬ）に溶かし、この溶液を６ＮのＨＣｌ水溶液（０．５０ｍＬ）で希釈した。生じた乳白色の懸濁液を窒素雰囲気下に置き、油浴中で６５℃に加熱しながら５０分間攪拌した。冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、透明なオイル（２５ｍｇ）になった。この物質のＮＭＲ分析により、出発物質および生成物の１：１混合物が明らかになった。
この粗製混合物からなるメタノール（０．２５ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ水溶液（０．２５ｍＬ）中の溶液を、油浴中で８０℃に加熱しながら４０分間攪拌した。前記と同様に処理すると、透明なオイルが得られ、これを、分取薄層クロマトグラフィー（２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開した０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）により精製した。Ｒｆ０．１０〜０．２６でのＵＶ可視帯域をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、９ａ−エチル−６−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン（１４ｍｇ、収率６８％）がオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ０．８６および１．０２（２ ｔ，ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４６、１．５６および１．７０（３ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．１１および２．３９（２ ｍ，９−ＣＨ２）、２．４７および２．６５（２ ｍ，８−ＣＨ２）、２．５７および２．６７（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３．０４および３．４６（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、および７．０４（ｍ，Ｈ−４およびＨ−５）；質量スペクトル ｍ／ｚ ２９６．２（Ｍ＋１）。
９ａ−エチル−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ−［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：９ａ−エチル−６−トリフルオロメチル−３−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび９ａ−エチル−６−トリフルオロメチル−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（１Ｈ）−オン
ヨウ化銅（Ｉ）（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）ならびに６−ブロモ−９ａ−エチル−３−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−９ａ−エチル−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（１Ｈ）−オンの混合物（６２．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．２ｍＬ）に溶かした。この溶液をジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル（ＭＦＳＤＡ、０．１５０ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下に置き、室温で１時間攪拌し、次いで、油浴中、７０℃で２時間加熱した。さらにＭＦＳＤＡ（０．１５０ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で一夜加熱した（１６．５時間）。冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。主たるＵＶ可視帯域をＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、９ａ−エチル−６−トリフルオロメチル−３−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび９ａ−エチル−６−トリフルオロメチル−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（１Ｈ）−オンの混合物（３２ｍｇ、５５％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ステップ２：９ａ−エチル−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン
ステップ１からの生成物混合物（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（〜１ｍＬ）に溶かし、２ＮのＨＣＬ水溶液（〜１ｍＬ）で処置した。生じた白色の懸濁液を油浴中、８０℃で７０分間攪拌および加熱した。冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃと５％ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する分取薄層クロマトグラフィー（ＰＬＣ、０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）により精製した。２種のＵＶ可視帯域を取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで溶離した。遅く移動する帯域から、脱保護生成物が得られ、早く移動する帯域からは、出発物質が回収された。
回収された出発物質をＭｅＯＨ（〜１ｍＬ）に溶かし、６ＮのＨＣｌ水溶液（〜１ｍＬ）で処理し、この混合物を油浴中で８０℃に７５分間加熱した。前記と同様に処理し、ＰＬＣを行うと、脱保護された生成物のみが得られた。この２種の生成物サンプルを合わせ、ベンゼンから凍結乾燥させると、９ａ−エチル−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン（１８ｍｇ、８０％）が非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．４５および１．６５（２ ｄｑ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．２４および２．４０（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．６２（ｍ，８−ＣＨ２）、３．２２および３．５５（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、３．３０（ｐ，ＣＨＤ２ＯＤ）、７．７８（ｄ，Ｈ−４）、および７．８６（ｑｄ，Ｈ−５）；質量スペクトル ｍ／ｚ ３２２．２（Ｍ＋１）、３８５．２（Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＣＮ）、および６６５．２（２Ｍ＋１）。
６−ブロモ−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ−［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
６−ブロモ−９ａ−エチル−３−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−９ａ−エチル−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（１Ｈ）−オンの粗製混合物（５５ｍｇ、約２０ｍｏｌ％の６−プロチオ前駆体を含有）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かし、この溶液を６ＮのＨＣｌ水溶液（０．５０ｍＬ）で希釈すると、乳白色の懸濁液が得られた。この混合物を油浴中、８０℃で攪拌および加熱した。５分間加熱した後に、この混合物を１分間超音波処理して、攪拌不可能なガム状沈殿物を部分的に凝固させた。次いで、混合物を油浴中、８７℃で５５分間攪拌および加熱した。冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および５％のＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ＭＬ）と水（４０ｍＬ）との間に分配した。水性相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、オイル（４４ｍｇ）になった。この物質を、２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。Ｒｆ０．１３〜０．２０でのＵＶ可視帯域をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を真空蒸発させた。残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、６−ブロモ−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ−［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン（２１ｍｇ）が非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．６２および１．７９（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．２２および２．４２（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．７１および２．８７（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、３．１５および３．５５（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．８４（ｄ，Ｈ−４またはＨ−５）、および８．７０（ｄ，Ｈ−５またはＨ−４）；質量スペクトル ｍ／ｚ ３３２．３（Ｍ＋１）、３３４．３（Ｍ＋３）、３７３．３（Ｍ＋１＋ＭｅＣＮ）、および３７５．３（Ｍ＋３＋ＭｅＣＮ）。
６，９ａ−ジエチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ−［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：７−エチル−７−（３−オキソヘキシル）−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オン
７−エチル−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）からなる０．５Ｍのナトリウムメトキシドメタノール溶液（１．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）中の溶液をプロピルビニルケトン（ＰＶＫ、純度９０％、８２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を窒素雰囲気下に置き、攪拌しながら、７５℃の油浴中で２０時間加熱した。さらにＭｅＯＨ中の０．５ＭのＮａＯＭＥ（０．２５ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＰＶＫ（約３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃でさらに１９時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と、１ＮのＨＣｌでｐＨ４に調節されている水（６０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の７−エチル−７−（３−オキソヘキシル）−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オン（１８３ｍｇ）がオイルとして得られた。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ２：６，９ａ−ジエチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン
粗製の７−エチル−７−（３−オキソヘキシル）−７，８−ジヒドロインデノ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−６（３Ｈ）−オン（１８３ｍｇ、約０．５ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液を６ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で希釈し、生じた混合物を窒素雰囲気下に置き、攪拌しながら、油浴中で１００℃に３時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、赤色のオイルになった。この物質を、９０：１０のＡ：Ｂから１００％のＢ（ここで、Ａは、Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡであり、Ｂは、ＭｅＣＮ中の０．１％ＴＦＡ）の溶剤勾配を使用するＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳカラム（１００×内径２０ｍｍ、Ｓ−５μｍ、１２０Ａ）での分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空濃縮して、残留物にし、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に入れた。この溶液を、５％ＮａＨＣＯ３（約１ｍＬ）を含有する水（５０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、橙色のフィルム（５５ｍｇ）になった。この物質のＮＭＲ分析は、生成物および出発物質を示した。この物質を分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開した０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）によりさらに精製すると、主たるＵＶ可視帯域が得られ、これから、出発物質でまだ不純化されている生成物（４０ｍｇ）が得られた。
前記からの粗製混合物（３６ｍｇ）を酢酸（０．５０ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ水溶液（０．５０ｍＬ）に溶かし、この溶液を油浴中、１００℃で１．５時間攪拌および加熱した。下記と同様に処理すると、オイルが得られ、これはＮＭＲにより、まだ約５％の出発物質を含有することが示された。ＨＯＡｃおよび６ＮのＨＣｌそれぞれ０．５０ｍＬを用いて反応を繰り返したが、ただし、この際、混合物を１００℃に３時間加熱し、次いで、室温で一夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、オイル（３５ｍｇ）になった。粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開した０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。Ｒｆ０．２３〜０．３４でのＵＶ可視帯域をＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、透明なオイルが得られた。このオイルをベンゼン（２ｍＬ）から凍結乾燥させると、６，９ａ−ジエチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン（２８ｍｇ）が非晶質の白色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，９ａ−ＣＨ２ＣＨ３）、１．１８（ｔ，６−ＣＨ２ＣＨ３）、１．５６および１．７０（２ ｍ，９ａ−ＣＨ２ＣＨ３）、２．１３および２．３７（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．５６および２．６５（２ ｍ，８−ＣＨ２）、２．６４および２．７７（２ ｍ，６−ＣＨ２ＣＨ３）、３．０８および３．５５（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．８０（ｂｒ ｓ，Ｈ−４またはＨ−５）、および７．８６（ｄ，Ｈ−５またはＨ−４）；δ３．５５および７．８０でのブロードなシグナルはおそらくトリアゾール互変異性体の存在を示している；質量スペクトル ｍ／ｚ ２８２．２（Ｍ＋１）。
９ａ−ブチル−６−エチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
７，８−ジアミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．２５ｍＬ）溶液を水（０．０２７ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液をＮ２でパージし、氷浴中で冷却し、攪拌し、濃ＨＣｌ（０．０９５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）で処理し、引き続き、３ＭのＮａＮＯ２水溶液（０．１２６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を２分かけて滴加した。０〜５℃で１時間攪拌した後に、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物（３４ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開した０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ可視生成物帯域をＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで溶離し、溶離液を真空濃縮し、残留物をベンゼン＋ＭｅＯＨから凍結乾燥させると、９ａ−ブチル−６−エチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン（２９ｍｇ、９４％）が非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１８（ｔ，６−ＣＨ２ＣＨ３）、１．１６〜１．３１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４６および１．６５（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．１０および２．３５（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．５８および２．６７（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、２．５８および２．７４（２ ｑｄ，６−ＣＨ２ＣＨ３）、３．０３および３．４８（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、および７．５１（ｄ，Ｈ−５）；質量スペクトル ｍ／ｚ ３２８．２（Ｍ＋１）、３９１．２（Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＣＮ）、および６７７．３（２Ｍ＋Ｎａ）。
（９ａＳ）−９ａ−ブチル−６−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび（９ａＲ）−９ａ−ブチル−６−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−１−インダノン（１．８９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）懸濁液をブチルアルデヒド（１．３５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）および粉末ＫＯＨ（８７．７％、１２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１０分間攪拌すると、黄色の溶液が得られた。この溶液を炭素に担持した１０％パラジウム（１９０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下に置き、室温で３．５時間攪拌した。この混合物をさらにブチルアルデヒド（０．１８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、水素下にさらに１時間攪拌した。この混合物をセライトパッドで濾過して、触媒を除去し、これをＥｔＯＨで洗浄した。濾液および洗浄液を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＨ（２×５０ｍＬ）でストリップした。油性残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と、２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を含有するブライン（４０ｍＬ）との間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空蒸発させると、淡黄色の固体（２．４０５ｇ）が得られた。サンプルをＣＨ２Ｃｌ２溶液として装荷し、カラムを１：１のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２５ｍＬフラクション）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラム（４．０×１５ｃｍ）でのクロマトグラフィーにより、粗製生成物を精製した。フラクション２５〜４５を合わせ、真空蒸発させると、５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−１−インダノン（１．８２６ｇ、７４％）がオフホワイト色の固体として得られた。
ステップ２：５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−（３−オキソヘキシル）−１−インダノンおよび５−アミノ−２−ブチル−（３−オキソヘキシル）−１−インダノン
５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−１−インダノン（１．８０５ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１４．７ｍＬ）溶液を、プロピルビニルケトン（１．２５ｍＬ、１１．０９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中の０．５ＭのＮａＯＭｅ（２．９４ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を栓付きフラスコ中で攪拌し、油浴中で６０℃に７時間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をＨＯＡｃ（０．０９０ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）で処理し、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、こはく色のオイル（２．７７５ｇ）が得られた。ＮＭＲは、いくつかの不純物を少量含んだ５−（アセチルアミノ）−２−ブチル−（３−オキソヘキシル）−１−インダノンおよび５−アミノ−２−ブチル−（３−オキソヘキシル）−１−インダノンの７８：２２混合物を示した。
ステップ３：７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ２からの粗製のジケトン混合物（２．７７ｇ、約７．３ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（３１．５ｍＬ）に入れ、６ＮのＨＣｌ（３１．５ｍＬ）で希釈した。生じた溶液を栓付きフラスコ中で攪拌し、油浴中で１００℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、迅速に攪拌しながら、Ｋ２ＣＯ３（６０ｇ）を滴加した。相を分離し、水性部分をさらにＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、褐色のオイル（２．２３ｇ）が得られた。粗製生成物を、サンプルをＣＨ２Ｃｌ２溶液として負荷し、カラムを３：１のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離するＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｍカラム（４．０×１５ｃｍ、ＫＰ−Ｓｉｌ）でのクロマトグラフィーにより精製した（２５ｍＬフラクション）。フラクション２３〜２４を合わせ、真空蒸発させると、７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１．５１６ｇ）が淡褐色の固体として得られた。
ステップ４：７−アミノ−６−ブロモ−９ａ−ブチル−４−エチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−アミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１．５１０ｇ、純度約９７％、５．３３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、攪拌し、−２５℃から−３０℃に維持されているドライアイス−ｉＰｒＯＨ浴中で冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９７７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を８分かけて滴加した。生じた混合物を、短時間−２０℃までになることが数回あったが、−２５から−３０℃で３時間攪拌した。ＤＭＦ溶剤を真空蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中の残留物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、黄褐色の泡状物質（１．９５８ｇ）が得られた。ＮＭＲ分析により、６−ブロモ、８−ブロモおよび６，８−ジブロモ生成物の８４：９：７混合物が明らかとなった。混合物を温ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化させた。結晶を集め、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、７−アミノ−６−ブロモ−９ａ−ブチル−４−エチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１．１５８ｇ、６０％）が淡い金褐色の固体として得られた。
ステップ５：７−アミノ−６−ブロモ−９ａ−ブチル−４−エチル−８−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−アミノ−６−ブロモ−９ａ−ブチル−４−エチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、４ｍｌ）溶液を２，３，５，６−テトラブロモ−４−メチル−４−ニトロ−２，５−シクロヘキサジエン−１−オン（９３７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた懸濁液を短時間超音波処理し、次いで、室温で攪拌した。この混合物を定期的に超音波処理して、固体をフラスコの側面から除去した。３時間後、この混合物を氷浴中で冷却し、濾過して、固体を除去し、この固体を冷ＴＦＡで洗浄し、真空乾燥させた。乾燥させた粉末（８２０ｍｇ）は、ＮＭＲスペクトロスコピーにより、２，３，５，６−テトラブロモ−４−メチル−フェノールと同定された。ＴＦＡ濾液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、慎重に、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で処理した。層を分離し、水性部分を追加のＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液を５％ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、暗こはく色の泡状物質になった。サンプルをＣＨ２Ｃｌ２溶液として装荷し、９：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで生成物を溶離するＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｓカラム（４．０×７．０ｃｍ、ＫＰ−Ｓｉｌ）でのクロマトグラフィーにより、この粗製生成物を精製した（２０ｍＬフラクション）。フラクション１５〜２８を合わせ、真空蒸発させると、７−アミノ−６−ブロモ−９ａ−ブチル−４−エチル−８−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４９３ｍｇ、６１％）が赤橙色の固体として得られた。
ステップ６：７，８−ジアミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−アミノ−６−ブロモ−９ａ−ブチル−４−エチル−８−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）からなるＥｔＯＨ（２４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２４ｍＬ）中の溶液をＫＯＡｃ（１７７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および炭素に担持した１０％パラジウム（７０ｍｇ）で処理した。この混合物を水素気泡下に１３５分間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過して、触媒を除去し、触媒をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄液を真空蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の残留物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、７，８−ジアミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３４４ｍｇ、９６％）が橙色の固体として得られた。
ステップ７：（９ａＳ）−７，８−ジアミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンおよび（９ａＲ）−７，８−ジアミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ６のラセミ体７，８−ジアミノ−９ａ−ブチル−４−エチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを、Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ カラム（２．５×３７．５ｃｍ）でのキラルＨＰＬＣにより、その個々の鏡像異性体に分割した。カラムを１：３のＥｔＯＨ−ヘプタンで、流速１０ｍＬ／分で溶離した。ＥｔＯＨ中の２０ｍｇ／ｍＬ溶液の１ｍＬサンプル注入液を１５製造した。鏡像異性体はＵＶにより、２８０および３７０ｎｍで検出された。鏡像異性体ＡおよびＢはそれぞれ、１５．９および１８．７分の保持時間を示した。鏡像異性体Ａを含有するフラクションを全て合わせ、真空蒸発させると、橙色の固体（１０２ｍｇ、分析キラルＨＰＬＣによると純度１００％）になった。同様に、鏡像異性体Ｂを含有するフラクションを全て合わせ、真空蒸発させると、橙色の固体（１０６ｍｇ、分析キラルＨＰＬＣによると純度９７．５％）が得られた。
ステップ８：（９ａＳ）−９ａ−ブチル−６−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オンおよび（９ａＲ）−９ａ−ブチル−６−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン
ステップ７からのジアミンの鏡像異性体Ａ（９９ｍｇ、０．０３３２）をＥｔＯＨ（４．４）に溶かし、この溶液を、氷浴で冷却しながら、窒素雰囲気下に攪拌した。水（０．０８４ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．３４０ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、３ＭのＮａＮＯ２水溶液（０．４４３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を２分かけて滴加した。生じた混合物を０℃から５℃で４０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間に分配した。水性相をさらにＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物をベンゼン（４ｍｌ）から凍結乾燥させると、９ａ−ブチル−６−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）生成物の鏡像異性体Ａ（１００ｍｇ、９７％）が淡黄褐色の非晶質の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１８（ｔ，６−ＣＨ２ＣＨ３）、１．１５〜１．３３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４５および１．６５（２ ｄｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．１０および２．３６（２ ｄｄｄ，９−ＣＨ２）、２．５５および２．６５（２ ｄｄｄ，８−ＣＨ２）、２．６１および２．７５（２ ｄｑ，６−ＣＨ２ＣＨ３）、３．０８および３．５４（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．７７（ｄ，Ｈ−４またはＨ−５）、および７．８５（ｄ，Ｈ−５またはＨ−４）；質量スペクトル ｍ／ｚ ３１０．３（Ｍ＋１）。
同様に、ステップ７からのジアミンの鏡像異性体Ｂ（１０３．４ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を、９ａ−ブチル−６−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）生成物の鏡像異性体Ｂ（１０２ｍｇ、９５％）に変えた。
鏡像異性体Ａ：［α］Ｄ＝−３８９±５°（ｃ０．１０４、ＣＨＣｌ３、２０℃）。
鏡像異性体Ｂ：［α］Ｄ＝＋４０２±４°（ｃ０．１２３、ＣＨＣｌ３、２０℃）。
２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（２Ｈ）−オンおよび３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルアセチル（０．０１７ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（０．４５ｍＬ）からなる混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＡｃで展開した０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物帯域をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を真空蒸発させ、残留物をベンゼン（３ｍＬ）から凍結乾燥させると、２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（２Ｈ）−オンおよび３−（２，２−ジメチルプロパノイル）−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの５５：４５混合物（２５．３ｍｇ）が非晶質の白色の固体として得られた。
２−ピバロイル異性体：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．５３および１．６７（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．６３（ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３）、２．０５および２．３１（２ ｍ，９−ＣＨ２）、２．１６（ｓ，６−ＣＨ３）、２．５１および２．６１（２ ｍ，８−ＣＨ２）、２．８４および３．１３（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．６０（ｄ，Ｈ−４またはＨ−５）、７．７８（ｄ，Ｈ−５またはＨ−４）、および８．７８（ｓ，Ｈ−１）。
３−ピバロイル異性体：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．５３および１．６７（２ ｍ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．５８（ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３）、２．０８および２．３４（２ ｍ，９−ＣＨ２）、２．１７（ｓ，６−ＣＨ３）、２．５３および２．６２（２ ｍ，８−ＣＨ２）、２．９３および３．２８（２ ｄ，１０−ＣＨ２）、７．９１（ｄ，Ｈ−４またはＨ−５）、８．１４（ｓ，Ｈ−１）、および８．４４（ｄ，Ｈ−５またはＨ−４）。
キラルＨＰＬＣによるラセミ体９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの分割
ラセミ体９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（１２０ｍｇ）をエタノールに溶かして、最終容量２．４ｍＬにした。溶液を、ダイセル製半分取用ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ カラム（２０×２５０ｍｍ）上に７回の部分（０．２０、０．２５，０．３０、０．４０、０．４０、０．４０および０．５５ｍＬ）に分けて注入し、これを、８５：１５のヘキサン−エタノールを用いて流速５ｍＬ／分で溶離した。鏡像異性体は、ＵＶにより２３０ｎｍで検出された。各回の溶離を、次回の注入前に２種の鏡像異性体が完全に溶離するまで進行させた。早期に溶離される成分からの貯留フラクションを真空蒸発させ、油性残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、鏡像異性体Ａ（４４．１ｍｇ）が非晶質の白色の固体として得られた。同様に、遅く溶離される成分からの貯留フラクションを真空蒸発させ、油性残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、鏡像異性体Ｂ（４３．７ｍｇ）が非晶質の白色の固体として得られた。
鏡像異性体Ａ：［α］Ｄ＝＋４６８°（ｃ０．５１５、ＣＨＣｌ３）。
鏡像異性体Ｂ：［α］Ｄ＝−４８６（ｃ０．４８７、ＣＨＣｌ３）。
キラルＨＰＬＣによるラセミ体９ａ−エチル−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの分割
ラセミ体９ａ−エチル−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（１９０ｍｇ）をエタノール（１９ｍＬ）に溶かした。溶液を、ダイセル製ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ カラム（２．５×３７．５ｃｍ）上に６回の別々の部分に分けて注入し、これを、８５：１５のヘプタン−エタノールを用いて流速７ｍＬ／分で溶離した。鏡像異性体は、ＵＶにより２２０ｎｍおよび３３５ｎｍで検出された。６回の別々の溶離から、早期に溶離される成分（保持時間約２５〜３２分）からの貯留フラクションを真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、鏡像異性体Ａ（７４．６ｍｇ）が非晶質の白色の固体として得られた。同様に、遅く溶離される成分（保持時間約４３〜５０分）からの貯留フラクションを真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、鏡像異性体Ｂ（６０．５ｍｇ）が非晶質の白色の固体として得られた。
分析条件下に（４．６×５０ｍｍＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ １０ミクロンカラム、８５：１５のヘプタン−ＥｔＯＨ、１．５ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ）、鏡像異性体ＡおよびＢはそれぞれ、１．２８および１．８４分の保持時間を有した。
キラルＨＰＬＣによるラセミ体９ａ−ブチル−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの分割
ラセミ体９ａ−ブチル−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（１７７ｍｇ）をエタノールに溶かした。溶液を、ダイセル製ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ カラム（２．５×３７．５ｃｍ）カラム上に６回の別々の部分に分けて注入し、これを、９０：１０のヘプタン−エタノールを用いて流速７ｍＬ／分で溶離した。鏡像異性体は、ＵＶにより２２０ｎｍおよび３３５ｎｍで検出された。６回の別々の溶離から、早期に溶離される成分（保持時間約２５〜３６分）からの貯留フラクションを真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、鏡像異性体Ａ（７７ｍｇ）が非晶質の白色の固体として得られた。同様に、遅く溶離される成分（保持時間約４２〜５４分）からの貯留フラクションを真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、鏡像異性体Ｂ（７６ｍｇ）が非晶質の白色の固体として得られた。
分析条件下に（４．６×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ ５ミクロンカラム、９０：１０のヘプタン−ＥｔＯＨ、０．７５ｍＬ／分、ＵＶ２２０ｎｍ）、鏡像異性体ＡおよびＢはそれぞれ、１３．０４および１８．３８分の保持時間を有した。
（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＲ）−９ａ−エチル−８−ヒドロキシ−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：９ａ−エチル−６−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（２Ｈ）−オンおよび９ａ−エチル−６−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（鉱油中の６１％分散液８７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（５３３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の氷冷無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に加える。この混合物を窒素雰囲気下に攪拌し、氷冷浴で冷却しながら、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ−Ｃｌ、０．４３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を１分かけて加える。生じた混合物を徐々に室温まで加温しながら、攪拌する。１６．５時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配する。有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離するＥＭシリカゲル６０でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、９ａ−エチル−６−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（２Ｈ）−オンおよび９ａ−エチル−６−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンが得られる。
ステップ２：９ａ−エチル−６−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾール
ジイソプロピルアミン（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、この溶液を０℃に冷却し、ヘキサン中１．６Ｍ（２．５ｍＬ）または２．５Ｍ（１．６ｍＬ）のブチルリチウムを加え、生じた溶液を無水ＴＨＦで全容量１０．０ｍＬまで希釈し、この溶液を０℃で少なくとも３０分間攪拌することにより、０．４Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を調製する。
９ａ−エチル−６−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気下に攪拌しながら、ＴＨＦ中の０．４ＭのＬＤＡ（０．７５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をシリンジで加える。０℃で３０分間攪拌した後に、溶液を−７８℃に冷却し（ドライアイス−アセトン浴）、クロロトリメチルシラン（０．０３８ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理する。生じた混合物を放置して、徐々に室温まで加温し、次いで室温で一夜攪拌する。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）と共に振盪する。水性相を分離し、さらにＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、粗製の９ａ−エチル−６−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾールが得られた。
ステップ３：（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＲ）−９ａ−エチル−８−ヒドロキシ−６−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
ステップ２からの粗製のトリメチルシリルエノールエーテル（約０．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を重炭酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を窒素雰囲気下に置き、室温で攪拌し、２分間かけて３回に分けた９６％３−クロロペルオキシ安息香酸（３×１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理するが、その際、各添加の後に窒素でパージする。室温で一夜攪拌した後に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（２ｍＬ）で処理し、室温で２５分間攪拌する。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間に分配し、水性部分をさらにＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を、展開剤として４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製する。ＵＶ可視帯域生成物帯域をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＲ）−９ａ−エチル−８−ヒドロキシ−６−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンが得られる。
ステップ４：（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＲ）−９ａ−エチル−８−ヒドロキシ−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＲ）−９ａ−エチル−８−ヒドロキシ−６−メチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理する。生じた溶液を窒素雰囲気下に置き、攪拌し、油浴中で６０℃に１６時間加熱する。冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水性１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）との間に分配する。有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を、展開剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを使用する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製する。ＵＶ可視帯域生成物帯域をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＲ）−９ａ−エチル−８−ヒドロキシ−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンが得られた。
（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＳ）−９ａ−エチル−６，８−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＳ）−９ａ−エチル−６，８−ジメチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
９ａ−エチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（７９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気下に攪拌しながら、テトラヒドロフラン中の０．４Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（０．６ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。０℃で３０分間攪拌した後に、溶液を−７８℃（ドライアイス−アセトン浴）に冷却し、ヨードメタン（０．０６２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を放置して、徐々に室温まで加温し、次いで、室温で一夜攪拌する。この混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）と共に振盪した。水性相をさらにＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を５％ＮａＨＣＯ３、水および飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を、展開剤として４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製する。ＵＶ可視生成物帯域をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＳ）−９ａ−エチル−６，８−ジメチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンが得られる。
ステップ２：（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＳ）−９ａ−エチル−６，８−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＳ）−９ａ−エチル−６，８−ジメチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）からなる混合物を油浴中、８０℃で１時間攪拌および加熱する。冷却した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）との間に分配する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させる。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する０．０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製する。ＵＶ可視生成物帯域をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＳ）−９ａ−エチル−６，８−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンが得られる。
（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＲ）−９ａ−エチル−６，８−ジメチル−８−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンの合成
ステップ１：（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＲ）−９ａ−エチル−６，８−ジメチル−８−プロピル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＳ）−９ａ−エチル−６，８−ジメチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気下に攪拌しながら、テトラヒドロフラン中の０．４Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（０．３ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）をシリンジで加える。０℃で３０分間攪拌した後に、溶液を−７８℃（ドライアイス−アセトン浴）に冷却し、１−ヨードプロパン（０．０４９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で処理する。生じた混合物を放置して、徐々に室温まで加温し、次いで、室温で一夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）と共に振盪する。水性相をさらにＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を５％ＮａＨＣＯ３、水および飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を、展開剤として５：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製する。ＵＶ可視生成物帯域をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＲ）−９ａ−エチル−６，８−ジメチル−８−プロピル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンが得られる。
ステップ２：（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＲ）−９ａ−エチル−６，８−ジメチル−８−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＲ）−９ａ−エチル−６，８−ジメチル−８−プロピル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、メタノール（０．３ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ水溶液（０．３ｍｌ）からなる混合物を油浴中、８０℃で１時間攪拌および加熱する。冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）との間に分配する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させる。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで展開する０．０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートでの分取薄層クロマトグラフィーにより精製する。ＵＶ可視生成物帯域をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、（ｒａｃ）−（８Ｓ，９ａＲ）−９ａ−エチル−６，８−ジメチル−８−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンが得られる。
（ｒａｃ）−（８Ｒ，１０Ｒ，１０ａＳ）−６−エチル−１０−プロピル−３，９，１０，１１−テトラヒドロ−８，１０ａ−メタノアズレノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（８Ｈ）−オンの合成
ステップ１：９ａ−（２−アセトキシエチル）−７−アミノ−４−エチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
５−（アセチルアミノ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１−インダノン（７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ溶液、１１．３ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）およびプロピルビニルケトン（３．３３ｇ、３４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を６０℃で、窒素雰囲気下に８時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２希釈し、シリカゲルパッドで濾過し、濾液を真空蒸発させると、粗製の５−（アセチルアミノ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−（３−オキソヘキシル）−１−インダノンが得られた。
前記からのジケトンを酢酸（５０ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理した。生じた溶液を油浴中、１００℃で１．５時間攪拌および加熱した。室温まで冷却した後に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３で中和し、シリカゲルパッドで濾過し、生成物を７：３のジクロロメタン−メタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を真空濃縮した。残留物を、３：１〜１：１のヘキサン−酢酸エチルで溶離するＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクションを真空蒸発させると、９ａ−（２−アセトキシエチル）−７−アミノ−４−エチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１ｇ）が黄色の固体として得られた。
ステップ２：９ａ−（２−アセトキシエチル）−６−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
９ａ−（２−アセトキシエチル）−７−アミノ−４−エチル−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）溶液をＮ２でパージし、ドライアイス浴中で冷却し、ＮＯＢＦ４（０．１２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を４０分かけて−１０℃まで加温した。
ＣＨ２Ｃｌ２中の前記からのジアゾニウム塩を−７８℃に冷却し、ＫＯＡｃ（２１６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびジベンゾ−１８−クラウン−６（１９．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を４０分かけて徐々に室温まで加温した。混合物をシリカゲルパッドで濾過し、生成物を９：１のジクロロメタン−メタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮して、残留物にし、これを、分取薄層クロマトグラフィーにより精製した（１２：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）。生成物帯域を１：２のヘキサン−酢酸エチルで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、９ａ−（２−アセトキシエチル）−６−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（２２３ｍｇ）がオレンジ色の泡状物質として得られた。
ステップ３：６−エチル−９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（メトキシメチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンおよび６−エチル−９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（メトキシメチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
９ａ−（２−アセトキシエチル）−６−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（０．０４１ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液をＮ２でパージし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）で、引き続きクロロメチルメチルエーテル（０．０２７ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）で処理した。５分間攪拌した後に、混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の０．５Ｍの溶液１．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間攪拌した後に、混合物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）で処理し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）により精製した。生成物帯域をＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、６−エチル−９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（メトキシメチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンおよび６−エチル−９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（メトキシメチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（２種の位置異性体、それぞれ５および１６ｍｇ）が淡黄色の泡状物質として得られた。
ステップ４：６−エチル−３−（メトキシメチル）−９ａ−（２−オキソエチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
６−エチル−９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（メトキシメチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（０．０１２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液をＮ２でパージし、順次、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．００６２ｍＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）、３Ａ分子ふるいおよび過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．００１２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間攪拌した後に、混合物をシリカパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（２：３ヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開した０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）により精製した。生成物帯域をＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、６−エチル−３−（メトキシメチル）−９ａ−（２−オキソエチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（８ｍｇ）が淡黄色の泡状物質として得られた。
ステップ５：６−エチル−９ａ−（１−ホルミル−３−ブテニル）−３−（メトキシメチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
６−エチル−３−（メトキシメチル）−９ａ−（２−オキソエチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（０．２００ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を室温で、Ｎ２でパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（０．０４８ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｂ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１．４２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０９９ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理した。４８時間攪拌した後に、混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）により精製した。生成物帯域をＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、６−エチル−９ａ−（１−ホルミル−３−ブテニル）−３−（メトキシメチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンが得られた。
ステップ６：６−エチル−９ａ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−ブテニル］−３−（メトキシメチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
６−エチル−９ａ−（１−ホルミル−３−ブテニル）−３−（メトキシメチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２ｍＬ）溶液を−７８℃でＮ２でパージし、ＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間攪拌した後に、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）で処理し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカパッドで濾過し、真空濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１：３のヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）により精製した。生成物帯域をＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、６−エチル−９ａ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−ブテニル］−３−（メトキシメチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンが得られた。
ステップ７：６−エチル−９ａ−｛１−［（メチルスルホニルオキシ）メチル］−３−ブテニル｝−３−（メトキシメチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン
６−エチル−９ａ−［１−（ヒドロキシメチル）−３−ブテニル］−３−（メトキシメチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（０．０８０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液をＮ２でパージし、Ｅｔ３Ｎ（０．０５８ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で、続いて塩化メタンスルホニル（０．０２４ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）で処理した。２時間攪拌した後に、混合物を分取薄層クロマトグラフィー（２：３のヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）により精製した。生成物帯域をＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、６−エチル−９ａ−｛１−［（メチルスルホニルオキシ）メチル］−３−ブテニル｝−３−（メトキシメチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンが得られた。
ステップ８：（ｒａｃ）−（８Ｒ，１０Ｒ，１０ａＳ）−１０−アリル−６−エチル−３−（メトキシメチル）−３，９，１０，１１−テトラヒドロ−８，１０ａ−メタノアズレノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（８Ｈ）−オン
６−エチル−９ａ−｛１−［（メチルスルホニルオキシ）メチル］−３−ブテニル｝−３−（メトキシメチル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン（８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．０２０ｍＬ）で処理する。生じた混合物をＮ２雰囲気下に置き、油浴中で９０℃に加熱しながら、６時間攪拌すると、粗製の（ｒａｃ）−（８Ｒ，１０Ｒ，１０ａＳ）−１０−アリル−６−エチル−３−（メトキシメチル）−３，９，１０，１１−テトラヒドロ−８，１０ａ−メタノアズレノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（８Ｈ）−オンが得られる。室温まで冷却した後に、この反応混合物を次のステップに記載されているように使用する。
ステップ９：（ｒａｃ）−（８Ｒ，１０Ｒ，１０ａＳ）−６−エチル−１０−プロピル−３，９，１０，１１−テトラヒドロ−８，１０ａ−メタノアズレノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（８Ｈ）−オン
ステップ８からの反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）で処理する。室温で、水素下に２０時間攪拌した後に、この混合物をさらに、２ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、油浴中で６０℃に加熱しながら１時間攪拌する。室温まで冷却した後に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３で中和し、シリカゲルパッドで濾過し、真空濃縮する。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開した０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）により精製した。生成物帯域をＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、（ｒａｃ）−（８Ｒ，１０Ｒ，１０ａＳ）−６−エチル−１０−プロピル−３，９，１０，１１−テトラヒドロ−８，１０ａ−メタノアズレノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（８Ｈ）−オンが得られた。
（実施例５０〜９５）
以下の化合物を、前述の実施例に記載したものと類似の方法で調製した。
以下の化合物を、前述の実施例に記載したものと類似の方法で調製した。
エストロゲンレセプター結合アッセイ
エストロゲンレセプターとリガンドの結合アッセイは、トリチウム化エストラジオールおよび組換え型の発現したエストロゲンレセプターを用いたシンチレーション近接アッセイを意味する。完全長の組換え型ヒトＥＲαおよびＥＲβタンパク質を、バキュロウイルス発現系中で産生した。ＥＲαまたはＥＲβ抽出物を、６ミリモルのαモノチオグリセロールを含むリン酸塩バッファ生理食塩水で１：４００に希釈した。希釈レセプター調製物のアリコット２００μＬを、９６ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅの各ウェルに加えた。プレートをサランラップで覆い、４℃で一晩インキュベートした。
翌朝、１０％ウシ血清アルブミンを含むリン酸塩バッファのアリコット２０μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、４℃で２時間インキュベートした。次に、２０μモルのトリスバッファ（ｐＨ７．２）、１ミリモルＥＤＴＡ，１０％グリセロール、５０ミリモルＫＣｌ、および６ミリモルαモノチオグリセロールを含む２００μｌのバッファでプレートを洗浄した。このレセプターで被覆したプレートにアッセイを準備するために、９６ウェルプレートの各ウェルに同じバッファ１７８μｌを加えた。１０ナノモル３Ｈ−エストラジオール溶液２０μｌを、プレートの各ウェルに加えた。
試験化合物を、０．０１ナノモル〜１０００ナノモルの濃度範囲で評価した。試験化合物の貯蔵液は、１００％ＤＭＳＯ中にアッセイ試験の所望最終濃度の１００倍の濃度で作成するべきである。９６ウェルプレートの試験ウェル中のＤＭＳＯ量は１％を超えてはならない。最終的にアッセイプレートに添加したのは、１００％ＤＭＳＯ中に調製した試験化合物の２μｌのアリコットである。プレートを密封し、それが平衡になるまで室温で３時間放置した。９６ウェルプレートを計測するために備え付けたシンチレーションカウンターで計測する。
実施例１〜１１１の化合物の、エストロゲンレセプターαサブタイプとの結合親和力は、ＩＣ５０＝３６〜＞１００００ナノモルの範囲であり、エストロゲンレセプターβサブタイプとの結合親和力は、ＩＣ５０＝１．４〜２８３ナノモルの範囲であった。
薬剤組成物
本発明の特定の実施形態として、実施例１７からのテトラヒドロフルオレノン２５ｍｇを、十分に細かく砕いたラクトースと配合して、合計量として５８０〜５９０ｍｇとなり、サイズ０のハードゼラチンカプセルに詰める。

Claims (7)

  1. 下式の化合物又はその薬剤として許容し得る塩
    ［上式中、
    Ｘは、Ｏ、Ｎ−ＯＲａ、Ｎ−ＮＲａＲｂおよびＣ１〜Ｃ６アルキリデンからなる群から選択され、ここで、前記のアルキリデン基は、非置換であるか、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から選択される基で置換されており；
    Ｙは、ＮおよびＣＲｅからなる群から選択され；
    Ｚは、ＮおよびＣＲｆからなる群から選択され；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、ブロモ、１〜３個のクロロ、１〜５個のフルオロまたはフェニルから選択される基で置換されており、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨおよびＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ヨード、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨまたはフェニルから選択される基で置換されており、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨおよびＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
    あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
    あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記の環は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびオキソから選択される基で置換されており；
    あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン基を形成し、ここで、前記のアルキリデン基は、非置換であるか、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２およびフェニルからなる群から選択される基で置換されており、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル） ２ 、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびへテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびへテロアリール基は、非置換であるか、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＣＳＮＲａＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、ＬＲｄおよびＭＬＲｄから選択される１、２または３個の基で独立に置換されており；
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、ＣＦ３、フルオロ、クロロおよびブロモからなる群から選択され；
    Ｒ６は、水素、（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａおよびＳＯ２Ｒａからなる群から選択され；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アジド、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され；
    あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜５員のシクロアルキル環を形成し；
    あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
    あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン基を形成し、ここで、前記のアルキリデン基は、非置換であるか、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される基で置換されており；
    Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびへテロアリールアルキル基は、ブロモ、ヨード、ＯＲｂ，ＳＲｂ，Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、１〜３個のクロロまたは１〜５個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく；
    あるいは、Ｒ９およびＲ１は、それらが結合している３個の介在炭素原子と一緒になって、５〜６員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成し、ここで、これらの環は、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキル基は、クロロ、ブロモ、ヨード、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂまたは１〜５個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく；
    あるいは、Ｒ９およびＲ８は、それらが結合している２個の介在炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、ここでこの環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキル基は、クロロ、ブロモ、ヨード、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂまたは１〜５個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく；
    Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＣ２〜Ｃ１０アルケニルからなる群から選択され；
    Ｒａは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、フェニルまたは１〜５個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく、前記のフェニル基は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル） ２ 、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル） ２ 、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記のフェニル基は、非置換であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル） ２ 、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＨおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
    あるいは、ＲａおよびＲｃは、同じ原子上に存在するかどうかに関わらず、それらが結合している介在原子と一緒になって、４〜７員の環を形成してもよく；
    Ｒｄは、ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、ＣＮ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＯ２ＮＲａＲｃおよび、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃまたはＣ＝Ｏで中断されていてもよい４〜７員のＮ−ヘテロシクロアルキル環からなる群から選択され；
    Ｒｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＣＦ３、ハロ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され；
    Ｒｆは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＣＦ３、ハロ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択され；
    Ｌは、ＣＲｂＲｃ、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンおよびＣ２〜Ｃ６アルケニレンからなる群から選択され、ここで、前記のアルキレンおよびアルケニレン基は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃで中断されていてもよい；
    Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃからなる群から選択される］。
  2. Ｘは、ＯおよびＮ−ＯＲａからなる群から選択され；
    Ｙは、ＮおよびＣＨからなる群から選択され；
    Ｚは、ＮおよびＣＲｆからなる群から選択され；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、ＯＲｃまたはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択される基で置換されており；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、ＯＲｃまたはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択される基で置換されており；
    Ｒ３は、水素、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびへテロアリール基は、非置換であるか、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＲａ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、ＬＲｄおよびＭＬＲｄから選択される１、２または３個の基で独立に置換されており；
    Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、メチル、フルオロおよびクロロからなる群から選択され；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、フルオロおよびクロロからなる群から選択され；
    Ｒ６は、水素、（Ｃ＝Ｏ）ＲａおよびＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され；
    Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
    Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基は、クロロ、ＯＲｂ，ＳＲｂまたは１〜５個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく；
    あるいは、Ｒ９およびＲ１は、それらが結合している３個の介在炭素原子と一緒になって、５〜６員のシクロアルキル環を形成し、ここで、この環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキルから選択される基で置換されていてもよく、ここで、前記のアルキル、アルケニルおよびシクロアルキルアルキル基は、クロロ、ＯＲｂ、ＳＲｂまたは１〜５個のフルオロから選択される基で置換されていてもよく；
    Ｒ１０は、水素およびＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬剤として許容し得る塩。
  3. Ｘは、ＯおよびＮ−ＯＨ、Ｎ−ＯＣＨ３からなる群から選択され、
    Ｙは、ＮおよびＣＨからなる群から選択され、
    Ｚは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦおよびＣＣｌからなる群から選択され；
    Ｒ１は、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ヨードおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、水素、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、前記のアルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリール基は、非置換であるか、フルオロ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、ＬＲｄおよびＭＬＲｄから選択される１、２または３個の基で独立に置換されており；
    Ｒ４は、水素、メチルおよびフルオロからなる群から選択され；
    Ｒ５は、水素およびフルオロからなる群から選択され；
    Ｒ６は、水素およびＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され；
    Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１０は、水素である、請求項２に記載の化合物又はその薬剤として許容し得る塩。
  4. 式中、Ｘは、Ｏであり、Ｚは、ＮおよびＣＨからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物又はその薬剤として許容し得る塩。
  5. ９ａ−エチル−１，６−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン；
    １−クロロ−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−６−メチル−１−ニトロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−アセチル−９ａ−ブチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−メチル−９ａ−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−４−フルオロ−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン；
    ６，９ａ−ジエチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−ブチル−４−フルオロ−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−ブチル−６−エチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インドル−７（３Ｈ）−オン；
    ６，９ａ−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−ブロモ−９ａ−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−ブロモ−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−６−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン塩酸塩；
    ９ａ−エチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−６−ビニル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６，９ａ−ジエチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−アリル−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−６−イソプロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−ブチル−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−シクロペンチル−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−シアノ−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−６−メトキシ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    １−クロロ−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    １−ブロモ−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−６−メチル−９，９ａ−ジヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７，１０（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
    １０−クロロ−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    １０−アジド−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−ブロモ−９ａ−エチル−９，９ａ−ジヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７，１０（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
    １０−アミノ−９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−１０−メトキシ−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−６，１０−ジメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−４−フルオロ−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６，９ａ−ジエチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−ブロモ−９ａ−エチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−メチル−９ａ−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−ブロモ−９ａ−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−シアノ−９ａ−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−メチル−９ａ−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オンオキシム；
    ９ａ−ブチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−ブロモ−９ａ−ブチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−ブチル−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−ブチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−ブチル−６−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−（３，３−ジメチルブチル）−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−ブチル−６−エチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−アセチル−９ａ−ブチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−ブチル−４−フルオロ−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−ブロモ−９ａ−ブチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−ブチル−６−シアノ−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−ブチル−４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロインデノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（３Ｈ）オン；
    ６−メチル−３，９，１０，１１−テトラヒドロ−８，１０ａ−メタノアズレノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（８Ｈ）−オン；
    ６−エチル−３，９，１０，１１−テトラヒドロ−８，１０ａ−メタノアズレノ［２，１−ｅ］インダゾル−７（８Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］イミダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−ブロモ−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］イミダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６，９ａ−ジエチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］イミダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−ブチル−６−エチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］イミダゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−アリル−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−６−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）オン；
    ６−ブロモ−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６，９ａ−ジエチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−ブチル−９ａ−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−エチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−ブロモ−９ａ−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−メチル−９ａ−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−プロピル−６−ビニル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−エチル−９ａ−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−アリル−９ａ−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６，９ａ−ジプロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−ブロモ−９ａ−ブチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−ブチル−６−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−ブチル−６−エチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６−アリル−９ａ−ブチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−ブチル−６−プロピル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−ブチル−６−トリフルオロメチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−ブチル−６−（２−フリル）−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ６，９ａ−ジエチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）−オン；
    ９ａ−ブチル−６−エチル−４−フルオロ−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロフルオレノ［１，２−ｄ］［１，２，３］トリアゾル−７（３Ｈ）オン；
    からなる群から選択された請求項１に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
  6. 下式で表される請求項１に記載の化合物の異性体
    ［上式中、Ｒ １ 〜Ｒ １０ 、Ｘ及びＹは請求項１で定義されたとおりである］。
  7. 下式で表される請求項１に記載の化合物の異性体
    ［上式中、Ｒ １ 〜Ｒ １０ 、Ｘ及びＺは請求項１で定義されたとおりである］。
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