NL2000351C2 - Estrogeen-modulatoren. - Google Patents

Estrogeen-modulatoren. Download PDF

Info

Publication number
NL2000351C2
NL2000351C2 NL2000351A NL2000351A NL2000351C2 NL 2000351 C2 NL2000351 C2 NL 2000351C2 NL 2000351 A NL2000351 A NL 2000351A NL 2000351 A NL2000351 A NL 2000351A NL 2000351 C2 NL2000351 C2 NL 2000351C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
mixture
alkyl
added
optionally substituted
stirred
Prior art date
Application number
NL2000351A
Other languages
English (en)
Other versions
NL2000351A1 (nl
Inventor
Larry Don Bratton
Stephen Alan Fakhoury
Simon Bailey
Sandra Marie Jennings
Lorna Helen Mitchell
Raj Kumar Raheja
Veerabahu Shanmugasundaram
Stephen Douglas Barret
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL2000351A1 publication Critical patent/NL2000351A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL2000351C2 publication Critical patent/NL2000351C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Estrogeen-modulatoren Gebied van de uitvinding 5 Deze aanvrage heeft betrekking op een nieuwe klasse van isoxazool-derivaten, op de toepassing daarvan als estrogeen-modulatoren en op farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten.
Achtergrond van de uitvinding 10
De menselijke huid bestaat uit twee belangrijke lagen, de dermis en de epidermis. De dermis is de dikkere binnenste laag. Het is de laag die sterkte, elasticiteit en dikte aan de huid verschaft. Het belangrijkste celtype van de dermis is de fibroblast, welke verantwoordelijk is voor de synthese en secretie van dermale matrixcomponenten zoals 15 collageen, elastine en glycosaminoglycanen. Collageen verschaft sterkte, elastine de elasticiteit en glycosaminoglycanen de vochtigheid en molligheid van de huid. Met het ouder worden neemt de dikte van de dermale laag af en er wordt aangenomen dat dit gedeeltelijk verantwoordelijk is voor de vorming van rimpels in de ouder wordende huid.
20 De toplaag van de menselijke huid, de epidermis, verschaft een barrière tegen het externe milieu en bestaat uit veel verschillende celtypes, waaronder keratinocyten, melanocyten en langerhan-cellen. Keratinocyten zijn het belangrijkste celtype van de epidermis (75-80% van het totale aantal cellen in de menselijke epidermis).
Veranderingen in de huid die zijn geassocieerd met de menopause, zoals doogte, 25 verlies van elasticiteit, dunner worden, rimpels, enz., worden toegeschreven aan een gebrek aan estrogeenproductie. Estrogeenbehandeling voorkomt of vertraagt veel van de veranderingen die geassocieerd zijn met ouder worden of keert deze om. Enkele van de effecten van estrogeen op de huid omvatten: toename van de huiddikte, verdwijnen van kleine rimpels, toename van de mitotische snelheid van de epidermis, stimulatie 30 van collageenvemieuwing, toenamen van de productie van hyaluronzuur en synthese van glycosaminoglycanen door de fibroblasten.
Hoewel topikaal estrogeen rimpels en andere problemen de zijn geassocieerd met het ouder worden vermindert is een dergelijke behandeling gewoonlijk ongeschikt 2000351 2 vanwege de systemische absorptie van het hormoon en de overeenkomende farmacologische effecten. In de stand der techniek is er behoefte aan synthetisceh estrogenen die geschikt zijn voor topikale toediening voor het verminderen van rimpels.
5
Samenvatting van de uitvinding
Volgens de onderhavige uitvinding is een nieuwe klasse van estrogeen-modulatoren ontdekt. Deze estrogeen-modulatoren, de zouten en solvaten daarvan, 10 kunnen worde weergegeven met de volgende formule I: waarbij: 15 X waterstof voorstelt, X1 afwezig is of een substituent voorstelt die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, Ci-Ce alkyl, Ci-Cé alkoxy, Ci-Cö thioalkyl, trifluormethyl, hydroxy, amino en cyaan; A een substituent voorstelt die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: 20 i) waterstof, ii) cyaan, iii) (Ci-Cójalkyl, dat eventueel is gesubstitueerd, iv) (C3-Cio)cycloalkyl, dat eventueel is gesubstitueerd, v) (C3-Cio)cycloalkyl-(Ci-C6)alkyl, waarbij de alkyl- en cycloalkylresten 25 ieder eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, vi) (C6-Cio)aryl, dat eventueel is gesubsitueerd, vii) (C6-Cio)aryl-(Ci-C6)alkyl, waarbij de alkyl- en arylresten ieder eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, viii) heteroaryl, dat eventueel is gesubstitueerd, 30 ix) heteroaryl-(Ci-C6)alkyl, waarbij de heteroaryl- en alkylresten ieder eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, 3 x) heterocyclisch, dat eventueel is gesubstitueerd, xi) heterocyclisch-(Ci-C6)alkyl, waarbij de alkyl- en heterocyclische resten ieder eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, xii) (CHzjzY’-Y2, 5 xiii) (CH2)z-S(OXR, xiv) (CH2)z-OR, xv) (CH2)z-NRR\ xvi) (CH2)z-COOR, xvii) (CH2)zOCOR en; 10 xviii) (CH2)zCOR, Y en Y stellen ieder onafhankelijk een substituent voor die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: i) (Ca-Ciojcycloalkyl, dat eventueel is gesubstitueerd, 15 ii) (C6-Cio)aryl, dat eventueel is gesubstitueerd, iii) heteroaryl, dat eventueel is gesubstitueerd, en; iv) heterocyclisch, dat eventueel is gesubstitueerd, z een geheel getal van 0 tot 5 voorstelt, 20 t het gehele getal 0, 1 of 2 voorstelt, R1 waterstof of (Ci-Cöjalkyl, dat eventueel is gesubstitueerd, voorstelt, R een substituent voorstelt die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: i) waterstof, ii) (Ci-C6)alkyl, dat eventueel is gesubstitueerd, 25 iii) (C3-Cio)cycloalkyl, dat eventueel is gesubstitueerd, iv) (C3-Cio)cycloalkyl-(Ci-C6)alkyl, waarbij de alkyl- en cycloalkylresten ieder eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, v) (C6-Cio)aryl, dat eventueel is gesubstitueerd, vi) (C6-Cio)aryl-(Ci-C6)alkyl, waarbij de alkyl- en arylresten ieder 30 eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, vii) heteroaryl, dat eventueel is gesubstitueerd, viii) heteroaryl-(Ci-C6)alkyl, waarbij de heteroaryl- en alkylresten ieder eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, 4 ix) heterocyclisch, dat eventueel is gesubstitueerd, x) heterocyclisch-(Ci-C6)alkyl, waarbij de alkyl en heterocyclische resten ieder eventueel gesubstitueerd kunnen zijn en; xi) (Ci-Cö)alkyleen-Y3-(Ci-C6)alkyl, waarbij de alkyleen- en alkylresten 5 gesubstitueerd kunnen zijn; en; Y3 O of S voorstelt.
De verbindingen met de formule I zijn estrogeenreceptor-modulatoren. De 10 verbindingen veroorzaken een biologisch effect door een interactie aan te gaan met de estrogeenreceptor. Gewoonlijk zijn de verbindingen werkzaam als agonisten. In uitgekozen uitvoeringsvormen zijn ze werkzaam als partiële agonisten, voor weefsel selectieve agonisten of antagonisten. Als estrogeenreceptor-modulatoren kunnen de verbindingen worden toegepast voor het behandelen, of verminderen, van 15 aandoeningen die geassocieerd zijn met ongepaste, of onvoldoende, activering van de estrogeenreceptor.
Voorbeelden van dergelijke aandoeningen omvatten uteruskanker, adjuvans-borstkanker, borstaandoeningen, mannelijke borstkanker, migraine, incontinentie, vaginale atrofie, blaasinfectie, seniele gynecomastie, diabetes, hypoglycemie, 20 melanomen, impotentie, maagontsteking, CNS- en GI-aandoeningen die worden veroorzaakt door een overmaat aan tackykininen, afgenomen libido, aandoeningen van het immuunsysteem, verminderde vruchtbaarheid, pulmonaire hypertensie-ziekte, autoimmuunziekte, syndroom van Turner, alopecie, hirsutisme, aandoeningen die verband houden met een overmaat aan neurokinine, obsessieve-compulsieve 25 aandoeningen, waaronder roken en alcoholmisbruik. Daarnaast kunnen de verbindingen worden toegepast als estrogeen-vervangingstherapie voor vrouwen in de overgang. De verbindingen kunnen ook worden toegepast bij vrouwen na de overgang om de botmassa te stimuleren, waarbij osteoporose wordt vermnderd. De verbindingen kunnen eveneens worden gecombineerd met een synthetisch progesteron en worden 30 toegepast als onderdeel van een geboortebeperkingsregiem, zoals bekend is uit de stand der techniek.
5
Gewoonlijk worden de verbindingen topikaal toegepast voor het verminderen van rimpels, het bevorderen van wondgenezing, het verminderen van sebumafscheiding, het verminderen van door licht beschadigde huid, het behandelen van acne, enz.
De uitvinding heeft tevens betrekking op farmaceutische samenstellingen die ten 5 minste een van de verbindingen, in een hoeveelheid welke werkzaam is voor het moduleren van de activering van de estrogeenreceptor, bevat. In een verdere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een kit welke ten minste een van de verbindingen verpakt voor verkoop in de kleinhandel, samen met instructies waarin de klant wordt geadviseerd hoe de verbinding te gebruiken voor het verminderen van een 10 aandoening die is geassocieerd met een onjuiste activering van de estrogeenreceptor, bevat. Een extra uitvoeringsvorm heeft betrekking op de toepassing van een verbinding als een diagnostisch middel voor het detecteren van een onjuiste activering van de estrogeenreceptor.
15 Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding
De titels in dit document worden alleen toegepast voor het bespoedigen van het overzicht daarvan door de lezer. Ze dienen niet te worden opgevat als een beperking voor de uitvinding of conclusies.
20
Definities en toelichting
Zoals toegepast in deze aanvrage, inclusief de conclusies, hebben de volgende uitdrukkingen de betekenissen die hierna worden gedefinieerd, tenzij in het bijzonder 25 anders weergegeven. Het meervoud en enkelvoud dient als onderling uitwisselbaar te worden opgevat, anders dan de weergave van het aantal: a. "halogeen" heeft betrekking op een chloor-, fluor- of broomatoom.
b. "Ci-Cö alkyl" heeft betrekking op een vertakte of rechte alkylgroep die 1 tot 6 koolstofatomen bevat, zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 30 isobutyl, pentyl, enz.
c. "Ci-Cö alkyl, dat eventueel is gesubstitueerd" heeft betrekking op een vertakte of rechte alkylgroep die 1 tot 6 koolstofatomen bevat, zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, pentyl, enz. Een dergelijke 6 alkylgroep kan eventueel zijn gesubstitueerd, waarbij maximaal 6 waterstofatomen worden vervangen door een substituent die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, halogeenalkyl, hydroxy, thiol, cyaan en NR2R3, waarbij R2 en R3 ieder onafhankelijk waterstof of Q-Cö alkyl 5 voorstellen.
d. "Ci-Cé alkyleen, dat eventueel is gesubstitueerd" heeft betrekking op een vertakte of rechte alkyleengroep die 1 tot 6 koolstofatomen bevat, zoals methyleen, ethyleen, n-propyleen, isopropyleen, n-butyleen, isobutyleen, hexyleen, enz. Een dergelijke alkyleengroep kan eventueel zijn 10 gesubstitueerd, waarbij maximaal 6 waterstofatomen worden vervangen door een substituent die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, halogeenalkyl, hydroxy, thiol, cyaan en NR R , waarbij R en R zijn zoals hiervoor gedefinieerd.
e. "hydroxyalkyl" heeft betrekking op een vertakte of rechte alkylgroep die 1 15 tot 6 koolstofatomen bevat, waarbij ten minste een waterstofatoom wordt vervangen door een hydroxylgroep (d.w.z. -OH). Voorbeelden van geschikte hydroxyalkylgroepen omvatten hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 5-hydroxyhexyl, 3-hydroxyisopropyl, 3-hydroxyisobutyl, enz.
20 f. "halogeenalkyl" heeft betrekking op een vertakte of rechte alkylgroep die 1 tot 6 koolstofatomen bevat, waarbij ten minste een waterstofatoom wordt vervangen door een halogeen (d.w.z. Ci-Cé halogeenalkyl). Voorbeelden van geschikte halogeenalkylgroepen omvatten chloormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, l-fluor-2-chloorethyl, 5-fluorhexyl, 3-difluorisopropyI, 3- 25 chloorisobutyl, enz.
g. "(Ci-C2)alkyl dat is gesubstitueerd met een of meer halogeenatomen" heeft betrekking op een rechte alkylgroep die 1 of 2 koolstofatomen bevat, d.w.z. methyl of ethyl waarbij ten minste een waterstofatoom wordt vervangen door een halogeen (d.w.z. bijvoorbeeld trifluormethyl, dichloormethyl, 30 enz.).
h. "(Ci-C2)alkoxy dat is gesubstitueerd met een of meer halogeenatomen" heeft betrekking op een rechte alkoxygroep die 1 of 2 koolstofatomen bevat, d.w.z. methoxy of ethoxy, waarbij ten minste een waterstofatoom 7 wordt vervangen door een halogeen (d.w.z. bijvoorbeeld trifluormethoxy, difluormethoxy, enz.).
i. "Ci-Có alkoxy" heeft betrekking op een rechte of vertakte alkoxygroep die 1 tot 6 koolstofatomen bevat, zoals methoxy, ethoxy, n-propoxy, 5 isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, pentoxy, enz.
j. "halogeenalkoxy" heeft betrekking op een vertakte of rechte alkoxygroep die 1 tot 6 koolstofatomen bevat, waarbij ten minste een waterstofatoom wordt vervangen door een halogeen (d.w.z. CpCé halogeenalkoxy). Voorbeelden van geschikte halogeenalkoxygroepen omvatten 10 chloormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, l-fluor-2-chloorethoxy, 5- fluorhexoxy, 3-difluorisopropoxy, 3-chloorisobutoxy, enz.
k. "Ci-C6 thioalkyl" heeft betrekking op een rechte of vertakte alkylgroep die 1 tot 6 koolstofatomen bevat, welke is verbonden aan de weergegeven fenylring door een zwavelatoom (d.w.z. -S-methyl, -S-ethyl, S-isopropyl, 15 enz.).
l. "(C6-Cio)aryl, dat eventueel is gesubstitueerd" betekent een cyclische, aromatische koolwaterstof die 6 tot 10 koolstofatomen bevat. Voorbeelden van arylgroepen omvatten fenyl, naftyl en bifenyl. Een dergelijke arylrest kan eventueel zijn gesubstitueerd met maximaal 4 niet-waterstof-substituenten, 20 waarbij iedere substituent onafhankelijk wordt gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, nitro, cyaan, hydroxy, (Cj-C6)alkyl, (C|-C6)alkoxy, (Ci-C2)alkyl dat is gesubstitueerd met een of meer halogenen, (Cj-C2)alkoxy dat is gesubstitueerd met een of meer halogenen, -C(O)-R2, -C(0)-0-R2, SR2, SO2R2 en NR2R3. R2 en R3 stellen ieder onafhankelijk 25 Ci-Cö alkyl of waterstof voor. Deze substituenten kunnen hetzelfde of verschillend zijn en kunnen zich op iedere plaats van de ring bevinden die chemisch is toegestaan.
m. "(C3-Cio)cycloalkyl, dat eventueel is gesubstitueerd" heeft betrekking op een verzadigde of gedeeltelijk verzadigde monocyclische, bicyclische of 30 tricyclische alkylrest, waarbij iedere cyclische rest 3 tot 10 koolstofatomen bevat. Voorbeelden van cycloalkylresten omvatten cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo-octyl en dergelijke. Een dergelijke cycloalkylgroep kan eventueel zijn gesubstitueerd, waarbij maximaal 4 8 waterstoatomen worden vervangen door een substituent die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, cyaan, nitro, hydroxy, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C2)alkyl dat is gesubstitueerd met een of meer halogenen, (Ci-C2)alkoxy dat is gesubstitueerd met een of meer halogenen, 5 -C(0)-R2, -C(0)-0-R2, SR2, S02R2 en NR2R3, waarbij R2 en R3 zijn zoals hiervoor gedefinieerd.
n. "heteroaryl" heeft betrekking op een aromatische ring met een, of meer, he-teroatomen die worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel. Meer in het bijzonder heeft deze betrekking op een 5 of 6 leden tellende ring die 1, 2, 3 10 of 4 stikstofatomen; 1 zuurstofatoom; 1 zwavelatoom; 1 stikstof- en 1 zwavelatoom; 1 stikstof- en 1 zuurstofatoom; 2 stikstofatomen en 1 zuurstofatoom; of 2 stikstofatomen en 1 zwavelatoom bevat. De 5 leden tellende ring heeft 2 dubbele bindingen en de 6 leden tellende ring heeft 3 dubbele bindingen. De uitdrukking heteroaryl omvat tevens bicyclische 15 groepen, waarbij de heteroarylring geanelleerd is aan een benzeenring, heterocyclische ring, een cycloalkylring of een andere heteroarylring. Voorbeelden van dergelijke heteroarylringsystemen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, indolyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chinolinyl, benzofuran, 20 tetrazool, isochinolinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, triazolyl, benzo [bjthienyl, 2-, 4-, 5-, 6- of 7-benzoxazolyl, 7- benzimidazolyl of benzothiazolyl.
o. "heteroaryl, dat eventueel is gesubstitueerd" heeft betrekking op een hetero-arylest zoals hiervoor is gedefinieerd, waarbij maximaal 4 koolstofatomen 25 van de heteroarylrest gesubstitueerd kunnen zijn met een substituent, waarbij iedere substituent onafhankelijk wordt gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, cyaan, nitro, hydroxy, (Ci-Céjalkyl, (Ci-Cö)alkoxy, (Ci-C2)alkyl dat is gesubstitueerd met een of meer halogenen, Λ (Ci-C2)alkoxy dat is gesubstitueerd met een of meer halogenen, SO2R , -30 C(0)-R2, -C(0)-0-R2, SR2 en NR2R3, waarbij R2 en R3 zijn zoals hiervoor gedefinieerd.
p. "heterocyclus" of "heterocyclische ring" heeft betrekking op iedere 3 of 4 9 leden tellende ring welke een heteroatoom bevat dat wordt gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel; of een 5, 6, 7, 8, 9 of 10 leden tellende ring die 1, 2 of 3 stikstofatomen; 1 zuurstofatoom; 1 zwavelatoom; 1 stikstof- en 1 zwavelatoom; 1 stikstof- en 1 zuurstofatoom; 2 zuurstofatomen op niet 5 naast elkaar gelegen plaatsen; 1 zuurstof- en 1 zwavelatoom op niet naast elkaar gelegen plaatsen; of 2 zwavelatomen op niet naast elkaar gelegen plaatsen bevat. De 5 leden tellende ring heeft 0 tot l dubbele bindingen, de 6 en 7 leden tellende ringen hebben 0 tot 2 dubbele bindingen en de 8, 9 of 10 leden tellende ringen kunnen 0, 1, 2 of 3 dubbele bindingen hebben. De 10 uitdrukking "heterocyclisch" omvat tevens bicyclische groepen, waarbij een van de voorgaande heterocyclische ringen geanelleerd is aan een benzeenring, een cyclohexaan- of cyclopentaanring of een andere heterocyclische ring (bijvoorbeeld indolyl, chinolyl, isochinolyl, tetrahydrochinolyl, benzofiiryl, dihydrobenzofuryl of benzothienyl en 15 dergelijke). Heterocycli omvatten: pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiofenyl, piperidinyl, piperazinyl, azepan, azocan, morfolinyl, isochromyl, chinolinyl, tetrahydrotriazine, tetrahydropyrazool, dihydro-oxathiol-4-yl, dihydro-lH-isoindool, tetrahydro-oxazolyl, tetrahydro-oxazinyl, thiomorfolinyl, tetrahydropyrimidinyl, dioxolinyl, 20 octahydrobenzofuranyl, octahydrobenzimidazolyl en octahydrobenzothiazolyl.
q. "heterocyclisch, dat eventueel is gesubstitueerd" heeft betrekking op een heterocyclische rest zoals hiervoor is gedefinieerd, waarbij maximaal 4 koolstofatomen van de heterocyclische rest gesubstitueerd kunnen zijn met 25 een substituent, waarbij iedere substituent onafhankelijk wordt gekozen uit de groep die bestaat uit halogeen, cyaan, nitro, hydroxy, (Ci-C6)alkyl, (C|-Cöjalkoxy, (Ci-C2)alkyl dat is gesubstitueerd met een of meer halogenen, (Ci-C2)alkoxy dat is gesubstitueerd met een of meer halogenen, -C(O)-R2, -C(0)-0-R2, SR2, SO2R2 en NR2R3, waarbij R2 en R3 zijn zoals 30 hiervoor gedefinieerd. Ieder stikstofatoom in een dergelijke heterocyclische ring kan eventueel gesubstitueerd zijn met (Ci-Cö)alkyl, als een dergelijke substitutie chemisch is toegestaan.
r. Estrogeen-agonisten worden hierin gedefinieerd als chemische verbindin- 10 gen die kunnen binden aan de estrogeen-receptorplaatsen in zoogdierweefsel en die de werking van estrogeen in een of meer weefsels kunnen nabootsen.
s. Estrogeen-antagonisten worden hierin gedefinieerd als chemische verbin- 5 dingen die kunnen binden aan de estrogeen-receptorplaatsen in zogdierweefsel en die de werking van estrogeen in een of meer weefsels blokkeren.
t. Partiële estrogeen-agonisten worden gedefinieerd als chemische verbindingen die kunnen binden aan de estrogeen-receptorplaatsen in 10 zoogdierweefsel en die (een) farmacologische respons(en) opwekken welke overeenkomt (overeenkomen) met die van een estrogeen-achtige stof met een zwakkere estrofeen-receptor-affiniteit.
u. Voor weefsel selectieve estrogeen-agonisten worden gedefinieerd als chemische verbindingen die kunnen binden aan de estrogeen-receptorplaatsen 15 in zoogdierweefsel en wekken (een) farmacologische respons(en) op in enkele maar niet alle weefsels, of in grotere of mindere mate in enkele weefsels, welke overeenkomt met die van een estrogeenreceptor-agonist.
v. "farmaceutisch aanvaardbaar" betekent geschikt voor toepassing in, of op, zoogdieren.
20 w. "zouten" heeft betrekking op farmaceutisch aanvaardbare zouten en op zou ten die geschikt zijn voor toepassing bij industriële werkwijzen, zoals de bereiding van de verbinding.
x. "farmaceutisch aanvaardbare zouten" heeft betrekking op ofwel "farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten" ofwel "farmaceutisch aanvaardbare 25 base-additiezouten", afhankelijk van de feitelijke structuur van de verbinding.
y. "farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten" heeft betrekking op ieder niet-toxisch organisch of anorganisch zuur-additiezout van de base-verbindingen met de formule I of een van de tussenproducten daarvan.
30 Illustratieve anorganische zuren die geschikte zouten vormen omvatten zoutzuur, waterstofbromide, zwavelzuur en fosforzuur en zuur-metaalzouten zoals natriummonowaterstoforthofosfaat en kaliumwaterstofsulfaat. Illustratieve organische zuren die geschikte zouten 11 vormen omvatten de mono-, di- en tricarbonzuren. Illustratief voor dergelijke zuren zijn bijvoorbeeld azijnzuur, glycolzuur, melkzuur, druivenzuur, malonzuur, bamsteenzuur, glutaarzuur, fumaarzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, ascorbinezuur, maleïnezuur, 5 hydroxymaleïnezuur, benzoëzuur, hydroxybenzoëzuur, fenylazijnzuur, kaneelzuur, salicylzuur, 2-fenoxybenzoëzuur, p-tolueensulfonzuur en sulfonzuren zoals methaansulfonzuur en 2-hydroxyethaansulfonzuur. Dergelijke zouten kunnen bestaan in ofwel een gehydrateerde ofwel in hoofdzaak watervrije vorm. In het algemeen zijn de zuur-additiezouten van 10 deze verbindingen oplosbaar in water en verschillende hydrofiele organische oplosmiddelen.
z. " farmaceutisch aanvaardbare base-additiezouten" heeft betrekking op ieder niet-toxisch organisch of anorganisch base-additiezout van de verbindingen met de formule I, of een van de tussenproducten daarvan. Illustratieve 15 basen die geschikte zouten vormen omvatten alkalimetaal- of aardalkalimetaalhydroxiden zoals natrium-, kalium-, calcium-, magnesium-of bariumhydroxiden; ammoniak; en alifatische, alicyclische of oramatische organische aminen zoals methylamine, dimethylamine, trimethylamine en picoline.
20 aa. "verbinding met de formule I", "verbindingen volgens de uitvinding" en "verbindingen" worden onderling uitwisselbaar gebruikt in de aanvrage en dienen te worden opgevat als synoniemen, bb. "patiënt" heeft betrekking op warmbloedige dieren zoals bijvoorbeeld cavia's, muizen, ratten, renmuizen, katten, konijnen, honden, apen, 25 chimpansees, stompstaartmakaken en mensen.
cc. "behandelen" heeft betrekking op het vermogen van de verbindingen tot het ofwel verminderen, lenigen ofwel vertragen van de voortgang van de ziekte (of aandoening) van de patiënt of enige weefselschade welke is geassocieerd met de ziekte.
30 dd. "isomeer" betekent "stereoisomeer" en "geometrisch isomeer" zoals hierna wordt gedefinieerd.
ee. "stereoisomeer" betekent verbindingen die een of meer chirale centra heb- 12 ben en ieder centrum kan bestaan in de R- of S-configuratie. Stereoisomeren omvatten alle diastereomere, enantiomere en epimere vormen alsook racematen en mengsels daarvan.
ff. "geometrisch isomeer" betekent verbindingen die kunnen bestaan in cis-, 5 trans-, anti-, entgegen- (E) en zusammen- (Z) vormen alsook mengsels daarvan.
Bepaalde verbindingen met de formule (1) kunnen bestaan als geometrische isomeren. De verbindingen met de formule (I) kunnen een of meer asymmetrische centra bevatten en dus bestaan als twee, of meer, stereoisomere vormen. De 10 onderhavige uitvinding omvat alle afzonderlijke stereoisomeren en geometrische ismeren van de verbindingen met de formule (I) en mengsels daarvan. Afzonderlijke enantiomeren kunnen worden verkregen door chirale scheiding, door toepassing van beschikbare synthetische bouwcomponenten, waarbij de relevante asymmetrische centra met de desbetreffende sterochemie worden opgenomen tijdens de synthese, of 15 door asymmetrische synthese beginnende met achirale synthetische bouwcomponenten.
Daarnaast kunnen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bestaan in niet-gesolvateerde alsook gesolvateerde vormen met farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelen zoals water, ethanol en dergelijke. De verbindingen kunnen ook bestaan in een of meer kristallijne toestanden, d.w.z. polymorfen, of ze kunnen bestaan als 20 amorfe vaste stoffen. Al die vormen worden omvat door de conclusies.
Alle verbindingen met de formule I zijn isoxazool-derivaten. Voor het verder toelichten van de uitvinding wordt het nummeringssysteem voor deze ring en het substitutiepatroon daarvan hierna getoond:
* WO
25 » «
Plaats 3 van de isoxazoolring is altijd gesubstitueerd met een fenylring, welke op de 4-plaats is gesubstitueerd met een hydroxylgroep (of iedere andere beschermende groep die bekend is uit de stand der techniek). Deze fenylring kan eventueel verder zijn 30 gesubstitueerd, zoals hiervoor is beschreven. Plaats 4 van de isoxazoolring is eveneens gesubstitueerd met een fenylring. Zoals hiervoor wordt weergegeven is deze fenylring 13 niet gesubstitueerd. Plaats 5 van de isoxazoolring is gesubstitueerd met een cyclopropylrest. Deze cyclopropylrest kan eventueel zijn gesubstitueerd, zoals hiervoor wordt weergegeven met substituent A. A kan zijn gebonden aan een van de plaatsen Γ, 2' of 3' van de cyclopropylring (gewoonlijk plaats Γ).
5 Meer specifieke uitvoeringsvormen van de uitvinding omvatten verbindingen met de formule I, waarbij: i) X1 afwezig is en X waterstof voorstelt, ii) X1 afwezig is, X waterstof voorstelt en A Ci-Cö, dat eventueel is gesubstitueerd, voorstelt, 10 iii) X1 afwezig is, X waterstof voorstelt en A hydroxyalkyl voorstelt, iv) X1 afwezig is, X waterstof voorstelt en A gebonden is aan de Γ-plaats en methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl of sec-butyl voorstelt, waarbij de alkylgroep eventueel gesubstitueerd kan zijn met hydroxyl of halogeen, 15 v) X1 afwezig is, X waterstof voorsteken A gebonden is aan de Γ- plaats en (CH2)z-COOR voorstelt, waarbij z 0 of 1 is en R (Ci-Céjalkyl is, dat eventueel gesubstitueerd is, vi) X1 afwezig is, X waterstof voorstelt en A gebonden is aan de Γ-plaats en (CH2)zOCOR voorstelt, waarbij z 1 of 2 is en R (C]- 20 Cöjalkyl, dat eventueel gesubstitueerd is, of (C3-Cio)cycloalkyl is, vii) X1 afwezig is, X waterstof voorstelt en A gebonden is aan de Γ-plaats en (CH2)z-OR voorstelt, waarbij z 1, 2 of 3 is en R (Cj-Céjalkyl is, dat eventueel gesubstitueerd is.
25 Synthese
De verbindingen met de formule I kunnen worden bereid onder toepassing van werkwijzen die analoog zijn aan die welke bekend zijn uit de stand der techniek voor de bereiding van isoxazolen. De aandacht van de lezer wordt gericht op Wakefield, 30 B.J., Product class 9: isoxazoles. Science of Synthesis, 11, 2002, 229-288, voor een beschrijving van dergelijke reacties. Het volgende schema I verschaft een overzicht van een dergelijke techniek: 14
Schema I. Algemene bereiding van isoxazolen 1 * · > · 5 Het uitgangsmateriaal in reactieschema I is benzyl-4-hydroxyfenylketon (X1 is H), waarvan de structuur hiervoor wordt weergegeven als verbinding 1. Deze verbinding is in de handel verkrijgbaar. Werkwijzen voor de synthese daarvan worden beschreven in Synthetic Communications, 33(14), 2003,2519-2530; Journal of Organic Chemistry, 65(8), 2000, 2322-2330; Tetrahedron, 56(37), 2000, 7199-7203; Synlett, 10 (12),2000,1777-1778.
De aanvankelijke stap in de synthese is het aanbrengen van een beschermende groep (Pg) aan de hydroxyl-functie van verbinding 1, zoals hiervoor in stap A wordt weereggeven. Alle bekende beschermende groepen kunnen worden toegepast. Voorbeelden omvatten tert-butyldimethylsilyl ("TBDMS"), methoxymethyl (MOM"), 15 methyl, benzyl, enz. De aandacht van de lezer wordt gericht op T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & SOns, New York, 1991, voor een beschrijving van mogelijke beschermende groepen en werkwijzen voor het aanbrengen van dergelijke groepen aan verbinding 1. Daarnaast kan de beschermingsreactie worden weggelaten en kan de oxim-vormingsreactie welke wordt 20 weergegeven in stap B direct worden uitgevoerd bij verbinding 1.
In stap B wordt de keton van verbinding 2 omgezet in een oxim-functie onder toepassing van technieken die bekend zijn uit de stand der techniek. De aandacht van de lezer wordt gericht op Recent advances in the chemistry of oximes, Organic Preparations and Procedures International (2000), 32(3), 235-264, voor een 25 beschrijving van dergelijke reacties. Gewoonlijk wordt verbinding 2 in contact gebracht 15 met een overmaat van een base, zoals natriumacetaat, bij kamertemperatuur, in een protisch oplosmddel, zoals ethanol. Vervolgens wordt een overmaat hydroxylamine-hydrochloride toegevoegd en de reagentia worden gedurende een voldoende periode geroerd zodat de reactie volledig kan verlopen. Het gewenste product, verbinding 3, 5 kan door extractie, verdamping, filtratie, enz., zoals bekend is uit de stand der techniek, worden gewonnen uit de reactiezone. Verbinding 3 kan eventueel worden gezuiverd of de ruwe verbinding kan direct worden toegepast in stap C. Alle bekende zuiveringstechnieken kunnen worden toegepast (b.v. HPLC, MPLC, keistallisatie, herkristallisatie, enz.).
10 In stap C wordt een reactie uitgevoerd waarbij de precursor wordt gevormd voor de isoxazoolring, welke een component is van alle verbindingen met de formule I (d.w.z. 5-hydroxyisoxazoline). De isoxazoolring kan worden gevormd onder toepassing van technieken die op overeenkomende wijze bekend zijn uit de stand der techniek. De aandacht van de lezer wordt gericht op Chemical & Pharmaceutical Bulleting, 36(8), 15 1988, 3142-6; Journal of Heterocyclic Chemistry, 22(2), 1985, 501-4; Heterocycles, 23(3), 1985, 571-83, voor een beschrijving van dergelijke reacties. Gewoonlijk wordt verbinding 3 aanvankelijk in contact gebracht met een overmaat van een sterke base, zoals n-butyllithium, bij verlaagde temperaturen, in een aprotisch oplosmiddel, voor het deprotoneren van de oxim. Zodra verbinding 3 is gedeprotoneerd wordt een of meer 20 equivalent van het cyclopropyl-derivaat dat wordt weergegeven met verbinding 4 toegevoegd aan de reactie. De reagentia worden geroerd bij verlaagde temperaturen totdatd e reactie is voltooid. Het gewenste product, verbinding 5, kan door extractie, verdamping, destillatie, enz., zoals bekend is uit de stand der techniek, worden geïsoleerd uit de reactie. Verbinding 5 kan eventueel worden gezuiverd door 25 chromatografie of andere technieken die bekend zijn uit de stand der techniek.
Het cyclopropyl-derivaat, zoals weergegeven door verbinding 4, verschaft de substituent op de 5-plaats van de isoxazoolring in de uiteindelijke verbindingen. A' dient ofwel te worden voorgesteld door de rest die wordt gewenst in het eindproduct, ofwel een rest die eenvoudig kan worden omgezet in de gewenste substituent in een 30 eventuele stap E. Dergelijke cyclopropyl-derivaten zijn bekend uit de stand der techniek.
In stap D wordt de hydroxylrest die zich op de 5-plaats van de 5-hydroxyisoxazoline-ring bevindt verwijderd, waardoor de gewenste isoxazool bereid 16 kan worden. Dit kan gebeuren door het in contact brengen van verbinding 5 met een sterk zuur, zoals para-tolueensulfonzuur, bij verhoogde temperaturen (d.w.z. onder terugvloei) gedurende een periode die voldoende is zodat de reactie volledig kan verlopen. Het gewenste product, dat wordt weergegeven met verbinding 6, kan door 5 extractie, verdamping, destillatie, enz., zoals bekend is uit de stand der techniek, worden geïsoleerd uit de reactie. Verbinding 6 kan eventueel worden gezuiverd door chromatografie of andere techneken die beken zijn uit de stand der techniek.
Het aantal reacties dat wordt uitgevoerd in stap E en de volgorde waarin deze reacties worden uitgevoerd hangt af van het gewenste eindproduct en of A' de 10 substituent voorstelt die wordt vereist in het eindproduct. Als A' de rest voorstelt die wordt gewenst in het eindproduct wordt verbinding 6 onderworpen aan een deprotectiereactie waarbij de beschermende groep, Pg, wordt verwijderd uit de molecuul. Deze deprotectie kan worden uitgevoerd zoals bekend is uit de stand der techniek. Gewoonlijk wordt verbinding 6 in contact gebracht met een zuur, zoals 15 zoutzuur, bij verhoogde temperaturen, gedurende een periode waarbij de reactie volledig kan verlopen. Het gewenste product met de formule I kan door extractie, verdamping, destillatie, enz., zoals bekend is uit de stand der techniek, worden geïsoleerd uit de reactie. De verbinding kan vervolgens worden gezuiverd door chromatografie of andere technieken die bekend zijn uit de stand der techniek.
20 Als A' niet de uiteindelijke rest voorstelt worden een, of meer, reacties uitgevoerd voor het vormen van het eindproduct. Werkwijzen voor het opnemen van dergelijke functionele groepen in een cyclopropylring zijn bekend uit de stand der techniek. Bij wijze van illustratief voorbeeld beschreef het volgende schema II de bereiding van alcoholen, esters, thioethers, sulfonaten, aminen, ketonen, amiden, enz., en verschaft 25 deze literatuurbronnen waarin algemene werkwijzen voor het uitvoeren van dergelijke reacties worden verschaft.
Schema II. Algemene eventuele functionalisering (stap E uit schema I)
^ = X
17 ^L\ Üv a Zakharkin, L.I.; Khorlina, I.M. Tetrahedron Letters, 1962,619-20. b Singh, Jaimala; et al. Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Duitsland), 2000, 5 342(4), 340-347.
c Wills, Martin; Hannedouche, Jerome. Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2002, 5(6), 881-891.
d March, J. Advanced Organic Chemistry, derde druk, John Wiley & Sons, 1985, biz. 444.
10 e ibid, biz. 816-822.
f Tidwell, Thomas T. Organic Reactions (New York) (1990), 39, 297-572.
8 Hudson, R.F. Chimia, 1961, 15, 394-399.
h March, J. Advanced Organic Chemistry, derde druk, John Wiley & Sons, 1985, biz. 342-343.
15 1 ibid, biz. 360-362.
j ibid, biz. 364-366. k ibid, biz. 798-800.
Medische en cosmetische toepassingen
Zoals hiervoor is vermeld zijn de verbindingen met de formule I estrogeenreceptor-modulatoren en kunnen ze worden toegepast voor het lenigen van esterogeen-responsieve aandoeningen, ziektes, enz. Voor het vertonen van de 20 18 therapeutische eigenschappen die hiervoor zijn beschreven moeten de verbindingen worden toegediend in een hoeveelheid die voldoende is voor het moduleren van de activering van de estrogeenreceptor. Deze hoeveelheid kan variëren afhankelijk van de desbetreffende ziekte/aandeoning die wordt behandeld, de ernst van de 5 ziekte/aandoening van de patiënt, de patiënt, de desbetreffende verbinding die wordt toegediend, de toedieningsroute en de aanwezigheid van andere onderliggende ziektetoestanden bij de patiënt, enz. Bij systemische toediening vertonen de verbindngen hun werkzaamheid gewoonlijk in een dosistraject van ongeveer 0,1 mg/kg/dag tot ongeveer 1000 mg/kg/dag voor een van de hiervoor vermelde ziektes of aandoeningen. 10 Herhaalde dagelijkse toediening kan wenselijk zijn en varieert volgens de omstandigheden die hiervoor zijn weergegeven.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend volgens een verscheidenheid van routes. Ze kunnen oraal worden toegediend. De verbindingen kunnen ook parenteraal (d.w.z. subcutaan, intraveneus, intramusculair, 15 intraperitoneaal of intrathecaal), rectaal of topikaal worden toegediend.
In een gebruikelijke uitvoeringsvorm worden de verbindingen topikaal toegediend. Topikale toediening is in het bijzonder geschikt voor dermale aandoeningen zoals rimples, beschadiging door licht, overmatig sebum, enz. De dosis varieert, maar als algemene richtlijn is de verbinding in een hoeveelheid van ongeveer 20 0,01 tot 50 w/w%, en meer gebruikelijk ongeveer 0,1 tot 10 w/w%, in een dermatologisch aanvaardbare drager aanwezig. Het dermatologische preparaat wordt 1 tot 4 keer per dag op het aangetaste gebied aangebracht. "Dermatologisch aanvaardbaar" heeft betrekking op een drager die kan worden aangebracht op de huid of het haar en die het mogelijk maakt dat het medicament diffundeert naar de plaats van 25 werking. Meer in het bijzonder heeft deze betrekking op de plaats waar de modulering van de werking van een estrogeenreceptor wordt gewenst.
Zoals hiervoor is vermeld kan veroudering een schadelijke invloed hebben op het uiterlijk van de huid. Dit kan worden verergerd door milieufactoren zoals regelmatig zonnebaden, het bezoeken van bruiningsstudio's, roken, enz. Leeftijd en lagere 30 estrogeengehaltes kunnen resulteren in een huid die er gerimpeld, verweerd, vlekkerig, door licht beschadigd, enz. uitziet.
Leeftijd en lagere estrogeengehaltes worden eveneens geassocieerd met fysiologische en biocemische veranderingen in de dermale en epidermale weefsels.
19
Deze omvatten afnamen van het mitotische gehalte aan keratinocyten, veranderingen in dermale dikte, afname van glycosaminoglycanen, afnamen van oplosbaar collageen en een afname van de urinaire afscheiding van hydroxypyroline, een maat voor afnamen van de collageenvemieuwing. De afnamen van de synthese van extracellulaire 5 componnten leidt tot de cosmetische problemen die hiervoor zijn beschreven.
De verbindingen met de formule I kunnen worden toegepast voor het tegengaan van de effecten van leeftijd en verminderde estrogeengehaltes. De verbindingen stimuleren de mitose van fibroblasten, hetgeen leidt tot toegenomen gehaltes aan collageen, elastine en glycosaminoglycanen. Dit leidt vervolgens geleidelijk tot een 10 toename van de dermale dikte, verbeterde elasticiteit, verbeterd vochtgehalte, enz. Dit leidt vervolgens tot een verbeterd subjectief uiterlijk (d.w.z. een vermindering van rimpels).
De verbindingen kunnen ook topikaal worden toegepast voor het verminderen van de sebumproductie. Sebum bestaat uit triglyceriden, was-esters, vetzuren, sterol-15 esters en squaleen. Sebum wordt geproduceerd in de acinaire cellen van de talgklieren en accumuleert terwijl deze cellen verouderen. Bij maturatie lyseren de acinaire cellen, waarbij serum wordt afgegeven in het lumenkanaal zodat het kan worden afgezet op het huidoppervlak.
Bij sommige personen wordt een overmatige hoeveelheid sebum uitgescheiden 20 op de huid. Dit kan een aantal nadelige gevolgen hebben. Het kan acne verergeren, daar sebum de primaire voedselbron is voor Propionbacterium acnes, een veroorzaker van acne. Het kan ervoor zorgen dat de huid een vet-achtig uiterlijk heeft, hetgeen gewoonlijk als cosmetisch onaantrekkelijk wordt beschouwd.
De vorming van sebum wordt geregeld door groeifactoren en een 25 verscheidenheid van hormonen, waaronder estrogeen. De cellulaire en moleculaire mechanismen volgens welke estrogenen hun invloed uitoefenen op de talgklier is niet volkomen duidelijk. Klinische ervaring documenteert echter de invloed die estrogenen hebben op de sebumproductie. Aldus remmen de verbindingen met de formule I de uitscheiding van sebum en verminderen aldus de hoeveelheid sebum op het 30 huidoppervlak. De verbindingen kunnen worden toegepast voor het behandelen van een verscheidenheid van dermale ziektes zoals acne of seborreïsch eczeem.
Naast het behandelen van ziektes die zijn geassocieerd met een overmaat sebumproductie kunnen de verbindingen ook worden toegepast voor het bereiken van 20 een cosmetisch effect. Enkele consumenten geloven dat ze overactieve talgklieren hebben. Ze voelen dat him huid olie-achtig en dus onaantrekkelijk is. Deze personen kunnen de verbindingen met de formule I gebruiken voor het verminderen van de hoeveelheid sebum op hun huid. Door het verminderen van de uitscheiding van sebum 5 wordt een olie-achtige huid bij personen met dergelijke aandoeningen verminderd.
De verbindingen kunnen ook worden toegepast voor het behandelen van sebacea-hyperplasie. Sebacea-hyperplasie is de term die wordt gebruikt voor vergrote talgklieren die worden waargenomen op de huid van personen van middelbare leeftijd en ouderen. Gewoonlijk komen ze voor op het voorhoofd of de wangen. Hoewel deze 10 vergrote klieren niet schadelijk zijn vinden veel personen dat ze cosmetisch onaantrekkelijk zijn. Isotretinoine, dat de uitscheiding van sebum vermindert, bleek de grootte van deze vergrote klieren te verminderen. Aldus lenigen deze verbindingen, door het verminderen van de uitschediing van sebum, tevens sebacea-hyperplasie.
Naast het behandelen van dermale aandoeningen kunnen de verbindingen 15 systemisch worden toegepast voor het behandelen van aandoeningen, storingen of ziekte-toestanden welke ten minste voor een deel teweeg worden gebracht door een estrogeen-deficiëntie of -overmaat. De verbindingen volgens deze uitvinding zijn bruikbaar bij het behandelen van een patiënt in de peri-menopauze, een patiënt in de menopause of een patiënt in de post-menopauze, waarbij de gehaltes aan endogene 20 estrogenen die worden geproduceerd in grote mate verminderd zijn. De menopauze wordt in het algemeen gedefinieerd als de laatste natuurlijke menstruatieperiode en wordt gekenmerkt door het stoppen van de ovariale functie, hetgeen leidt tot een aanzienlijke vermindering van circulerend estrogeen in de bloedstroom. Zoals hierin gebruikt omvat menopauze tevens toestanden van een verminderde estrogeenproductie 25 welke door een operatie, chemisch of door een ziekte kan zijn veroorzaakt, hetgeen leidt tot een voortijdige vermindering of stoppen van de ovariale functie.
De verbindingen volgens deze uitvinding zijn ook bruikbaar bij het remmen of behandelen van andere effecten van estrogeen-deprivatie, waaronder opvliegingen, vaginale of vulvaire atrofïe, atrofe vaginitis, vaginale droogte, pruritus, dyspareunie, 30 dysurie, vaak urineren, urinaire incontinentie, infecties van de urinewegen. Andere toepassingen bij de voortplantingswegen omvatten de behandeling of remming van dysfunctioneel bloede van de uterus. De verbindingen zijn ook bruikbaar bij het behandelen of remmen van endometriose.
21
De verbindingen volgens deze uitvinding zijn ook bruikbaar voor het remmen of behandelen van de ziekte van Alzheimer, geestelijke aftakeling, afgenomen libido, seniele dementie, neurodegeneratieve aandoeningen, depressie, angst, slapeloosheid, schizofrenie en onvruchtbaarheid. De verbindingen volgens deze uitvinding zijn ook 5 bruikbaar bij het behandelen of remmen van goedaardige of kwaadaardige abnormale weefselgroei, waaronder glomerulosclerose, prostaat-hypertrofie, uterus-leiomyoma, borstkanker, scleroderma, fibromatose, endometriële kanker, polycystisch ovariumsyndroom, endometriële polypen, goedaardige borstziekte, adenomyose, ovariale kanker, melanoma, prostaatkanker, kanker van de colon, CNS-knker, zoals 10 glioma of astioblastomia.
De verbindingen volgens deze uitvinding zijn bruikbaar bij het verlagen van cholesterol-, triglyceride-, Lp(a)- en LDL-gehaltes; het remmen of behandelen van hypercholesteremie, hyperlipidemie, cardiovasculaire ziekte, atherosclerose, periferale vasculaire ziekte, restenose en vasospasmen, en het remmen van de beschadiging van 15 de vaatwand door cellulaire gebeurtenissen welke leiden naar door immuun teweeggebrachte vasculaire schade. De verbindingen volgens deze uitvinding zijn ook bruikbaar bij het behandelen van aandoeningen die zijn geassocieerd met ontstekingen en autoimmuunziektes, waaronder maagontsteking (ziekte van Crohn, maagzweer, onbepaalde colitis), artritis (rheumatische artritis, spondyloarthropathieën, 20 osteoartritis), hydrothorax, ischemie/reperfusie-verwonding (b.v. beroerte, transplantaat-afstoting, myocardiaal infarct, enz.), astma, reuzencel-arteritis, prostatitis, uveïtis, psorias, multiple-sclerose, systemische lupus-erythematose en sepsis.
De verbindingen volgens deze uitvinding zijn eveneens bruikbaar bij het behandelen of remmen van oculaire aandoeningen, waaronder cataracten, uveïtis en 25 erosieve degeneratie. De verbindingen volgens deze uitvinding zijn eveneens bruikbaar bij het behandelen of remmen van metabolische aandoeningen zoals type-II diabetes, van het lipide-metabolisme, eetlust (b.v. anorexia nervosa en boulimia). Verbindingen volgens deze uitvinding zijn ook bruikbaar bij het behandelen of remmen van bloedingsaandoeningen zoals erfelijke hermorragische telangiectasie, dysfunctioneel 30 uterus-bloeden, en het bestrijden van hemorragische shock. De verbindingen volgens deze uitvinding zijn bruikbaar bij ziekte-toestanden waarbij amenorroe voordelig is, zoals leukemie, endometriële ablaties, chronische nier- of hepatische ziekte of coagulatieziektes of -aandoeningen. De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen 22 worden toegepast als een anticonceptiemiddel, in het bijzonder in combinatie met een progestine. De verbindingen kunnen tevens worden toegepast voor het stimuleren van de genezing van wonden.
5 Formuleringen
Desgewenst kunnen de verbindingen direct zonder enige drager worden toegediend. Voor het vergemakkelijken van de toediening worden ze gewoonlijk echter geformuleerd in farmaceutische dragers. Op overeenkomende wijze worden ze 10 gewoonlijk geformleerd in dermatologische of cosmetische dragers. In deze aanvrage worden de uitdrukkingen "dermatologische drager" en "cosmetische drager" onderling uitwisselbaar toeegpast. Ze hebben betrekking op formuleringen die zijn ontworpen voor diecte toediening aan de huid of het haar. Farmaceutische en cosmetische samenstellingen kunnen worden bereid onder toepassing van technieken die bekend 15 zijn uit de stand der techniek. Gewoonlijk wordt een werkzame hoeveelheid van de verbinding gemengd met een farmaceutisch/cosmetisch aanvaardbare drager.
Voor orale toediening kunnen de verbindingen worden geformuleerd tot vaste of vloeibare preparaten zoals capsules, pillen, tabletten, zuigtabletten, smelten, poeders, suspensies of emulsies. Vaste eenheidstoedieningsvormen kunnen capsules van het 20 gebruikelijke gelatine-type, welke bijvoorbeeld oppervlakte-actieve stoffen, smeermiddelen en inerte vulstoffen zoals lactose, sucrose en maïszetmeel bevatten, zijn of het kunnen preparaten voor langdurige afgifte zijn.
In een andere uitvoeringsvorm kunnen de verbindingen met de formule I worden getabletteerd met gebruikelijke tabletbases zoals lactose, sucrose en maïszetmeel in 25 combinatie met bindmiddelen, zoals acacia, maïszetmeel of gelatine, desintegreermiddelen zoals aardappelzetmeel of alginezuur en een smeermiddel zoals stearinezuur of magnesiumstearaat. Vloeibare preparaten worden bereid door het oplossen van het werkzame bestanddeel in een waterig of niet-waterig farmaceutisch aanvaardbaar oplosmiddel, dat tevens suspendeermiddelen, zoetstoffen, smaakstoffen 30 en conserveermiddelen zoals bekend zijn uit de stand der techniek kan bevatten.
Voor parenterale toediening kunnen de verbindingen worden opgelost in een fysiologisch aanvaardbare farmaceutische drager en als ofwel een oplossing ofwel een suspensie worden toegediend. Illustratief voor geschikte farmaceutische dragers zijn 23 water, een zoutoplossing, dextrose-oplossingen, fructose-oplossingen, ethanol of oliën van dierlijke, plantaardige of synthetische oorsprong. De farmaceutische drager kan tevens conserveermiddelen, buffers, enz., zoals bekend zijn uit de stand der techniek, bevatten. Als de verbindingen intrathecaal worden toegediend kunnen ze ook worden 5 opgelost in cerebrospinale vloeisof, zoals bekend is uit de stand der techniek.
De verbindingen volgens deze uitvinding worden gewoonlijk topikaal toegediend. Zoals hierin gebruikt heeft topikaal betrekking op het direct op de huid en/of het haar aanbrengen van de verbindingen (en eventueel drager). De topikale samenselling volgens de onderhavige uitvinding kan de vorm hebben van oplossingen, 10 lotions, balsems, crèmes, zalven, liposomen, sprays, gels, schuimen, rolstaven of een andere formulering die routinematig wordt toegepast op het gebied van de dermatologie.
Aldus heeft een verdere uitvoeringsvorm betrekking op cosmetische of farmaceutische samenstellingen, in het bijzonder dermatologische samenstellingen, 15 welke ten minste een van de verbindingen met de voorgaande formule I omvatten. Dergelijke dermatologische samenstellingen bevatten 0,001% tot 10% w/w% van de verbindingen gemengd met een dermatologisch aanvaardbare drager, en meer gebruikelijk 0,1 tot 5 w/w% van de verbindingen. Dergelijke samenstellingen worden gewoonlijk 1 tot 4 keer per dag aangebracht. De aandacht van de lezer wordt gericht op 20 Remington's Pharmaceutical Science. Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, PA, voor een bespreking van hoe dergelijke formuleringen bereid dienen te worden. Deze samenstellingen worden bereid volgens de gebruikelijke werkwijzen. De hoeveelheden van de verschillende bestanddelen in de dermatologische samenstellingen volgens de uitvinding zijn die welke gewoonlijk worden toegepast op de beoogde gebieden.
25 De medicijnen en cosmetica die de verbindingen volgens de uitvinding bevatten worden gewoonlijk verpakt voor verkoop in de kleinhandel (d.w.z. een productie voorwerp). Dergelijke voorwerpen worden gemerkt en verpakt op een wijze waarbij de patiënt wordt geïnstrueerd hoe het product gebruikt dient te worden. Dergelijke instructies omvatten de te behandelen aandoening, de duur van de 30 behandeling, het toedieningsschema, enz.
De verbindingen met de formule I kunnen eveneens worden gemengd met een inerte drager en worden toegepast bij laboratoriumassays voor het bepalen van de concentratie van de verbinding in het serum, de urine, enz., van de patiënt, zoals 24 bekend is uit de stand der techniek. De verbindingen kunnen ook worden toegepast als een onderzoeksgereedschap.
Voorbeelden 5
In de voorgaande bespreking en in de volgende voorbeelden hebben de volgende afkortingen de volgende betekenissen. Als een afkorting niet wordt gedefinieerd heeft deze zijn algemeen aanvaarde betekenis.
10 Chemische reagentia en oplosmiddelen ACN = acetonitril
BuLi of nBuLi = n-butyllithium CDI = l,l'-carbonyldiimidazool DCC = 1,3-dicyclohexylcarbodiimide 15 DCM = dichloormethaan DIBAL-H = diisobutylaluminiumhydride DMA = N,N-dimethylaceetamide DMAP = 4-dimethylaminopyridine DMF = N,N-dimethylformamide 20 DMSO = dimethylsulfoxide
EtOAc = ethylacetaat
EtOH = ethanol HC1 = zoutzuur IPA = isopropylalcohol 25 IBx = l-hydroxy-l,2-benzjoodoxool-3(lH)-on-l-oxide LDA = lithiumdiisopropylamide
MeOH = methanol MTBE = methyl-tert-butylether
NaOAc = natriumacetaat 30 NMP = l-methyl-2-pyrrolidinon p-TsOH = para-tolueensulfonzuur P-TSOH.H2O = para-tolueensulfonzuur-monohydraat pyr = pyridine 25 TBAF = tetrabutylammonium fluoride TBDMSC1 = tert-butyldimethylsilylchloride TFA = trifluorazijnzuur TFAA = trifluorazijnzuuranhydride 5 TH F = tetrahydrofuran MSOH = methaansulfonzuur TSOH = tolueensulfonzuur
Chemische functionele groepen 10 Ac = acetyl
AcO = acetoxy BOC of Boe = ert-butoxycarbonyl CBZ = benzyloxycarbonyl
Et = ethyl 15 EtO = ethoxy LG = uittredende groep
Me = methyl
MeO = methoxy MOM = methoxymethyl 20 Pg = beschermende groep TBDMS of TBS = tert-butyldimethylsilyl
Chromatografie HPLC = hoge-druk-vloeistofchromatografie 25 LC/MSofLCMS = vloeistofchromatografie-massaspectrometrie MPLC = gemiddelde-druk-vloeistofchromatografie p-TLC = preparatieve dunne-laag-chromatografie TLC = dunne-laag-chromatografie 30 Massaspectrometrie APCI = atmosferische-druk-chemische-ionisatie APCI+ = atmosferische-druk-chemische-ionisatie, positieve ionisatie 26 ΑΡΟΓ = atmosferische-druk-chemische-ionisatie, negatieve ionisatie ESI = elektrospray-ionisatie ES+ = elektrospray-positieve ionisatie 5 ES' = elektrospray-negatieve ionisatie max = maximum MS = massaspectrometrie m/z = massa-tot-lading-verhouding 10 Kemmagnestische resonantie bd = breed doublet bm = breed multiplet bs = breed singlet d = doublet 15 dd = doublet van doubletten dq = doublet van quartetten dt = doublet van tripletten
Hz = hertz J = koppelingsconstante 20 m = multiplet MHz = megahertz NMR = kernmagnetische resonantie q - quartet s = singlet 25
Maateenheden eq. = equivalenten g = gram h = uur 30 M = molair M% = molprocent meq = milli-equivalenten mg = milligram 27 min = minuten ml = milliliter mm = millimeter mmol = millimol 5 N = normaal μΐ = microliter
Anders o/n = een nacht 10 kt = kamertemperatuur v/v = volume-tot-volume-verhouding
De algemene analytische werkwijzen die worden toegepast in de voorbeelden worden hierna weergegeven, tenzij specifiek anders vermeld: 15 De smeltpunten worden bepaald met ofwel een Thomas-Hoover Uni-Melt ofwel
Mettler Toledo smeltpunt-inrichting en zijn niet gecorrigeerd.
400 MHz 'H (en 100 MHz ,3C) NMR-spectra worden verkregen met een Varian Inova spectrometer die is voorzien van een ATB-sonde, twee RF-kanalen en een SMS-100 monsterwisselaar van Zymark. Spectra worden in het algemeen opgenomen onder 20 25°C. Er worden geautomatiseerde H2-gradiëntcompensatie, geautomatiseerde blokkering-auto-opneemroutines toegepast. Monsters worden gewoonlijk bij 20 Hz gesponnen voor lD-experimenten. ^-NMR-spectra worden opgenomen onder toepassing van punthoekpulsen van 45°, een terugvoervertraging van 1,0 seconde en 16 scans bij een resolutie van 0,2 Hz/punt. Het opneemvenster bedraagt gewoonlijk 6400 25 Hz van +14 tot -2 ppm (referentie TMS @ 0 ppm) en de verwerking is zonder lijnverbreding. De gebruikelijke opneemtijd bedraagt 100 seconden. 19F-NMR-spectra worden opgenomen onder toepassing van punthoekpulsen van 30°, een terugvoervertraging van 1,0 seconde en 16 scans bij een resolutie van 0,6 Hz/punt. Het opneemvenster bedraagt gewoonlijk 82 KHz van +20 tot -200 ppm (referentie CFCI3 = 30 0 ppm) en de verwerking is met een lijnverbreding van 0,6 Hz. De gebruikelijke opneemtijd bedraagt 40 seconden. Reguliere l3C-NMR-spectra worden opgenomen onder toepassing van punthoekpulsen van 45°, een terugvoervertraging van 0,2 seconde en 512 scans bij een resolutie van 0,7 Hz/punt. De spectrale breedte bedraagt 28 gewoonlijk 23 KHz van +220 tot -10 ppm (referentie TMS @ 0 ppm). Er wordt continu proton-ontkoppeling toegepast en een lijnverbreding van 0,7 Hz wordt toegepast tijdens de verwerking. De gebruikelijke opneemtijd bedraagt 102 minuten.
Positieve en negatieve ion-atmosferische druk-chemische ionisatie (APCI) 5 massaspectra worden verkregen met een Micomass Platform LC massaspectrometer die wordt bedreven op Open-Access-wijze. Monsters worden toegevoerd door lus-injectie onder toepassing van een Gilson 215 autosampler aan een mobiele fase van 80:20 acetonitril:water met een debiet van 200 μΐ/min, afgegeven door een Hewlett-Packard HP 1100 HPLC. De temperaturen van de massaspectrometerbron en de sonde bedragen 10 150°C respectievelijk 450°C. De kegelspanning bedraagt gewoonlijk 15 V terwijl de coronapin op 3,5 kV in positieve ion- en 3,0 kV in negatieve ion-wijze wordt gehouden. Positieve en negatieve ion-elektrospray-ionisatie (ES) massaspectra worden verkregen met een Waters Micromass ZQ enkelvoudige quadrupool-massaspectrometer.
15 Specifieke rotaties worden bij 589 nm met ofwel een Perkin Elmer Model 341 ofwel een Rudolph Research Analytical Model Autopol IV polarimeter bij 25°C gemeten.
Vloeistofchromatografische massaspectrometrie wordt uitgevoerd met Agilent LC-MSD instrumenten, onder toepassing van 50 x 4,6 mm Phenomenex Develosil 20 Combi RP3 kolommen, bij 45°C en een gradiënt (ofwel 98, 90, 70, 50, 25 of 10 naar 2% water gedurende 3,5 min en vervolgens 0,5 min stoppen) van acetonitril en water met 0,1% mierenzuur, waarbij de absorptie bij 254 en 214 nm wordt gemeten.
HPLC wordt uitgevoerd onder toepassing van ofwel een 150 x 4,6 mm Phenomenex Luna 5 micron C18 omgekeerde fase kolom ofwel een 150 x 4,6 mm 25 ACE 5 micron Cl8 omgekeerde fase kolom en een gradiënt van water en acetonitril met 0,1% TFA of mierenzuur (gewoonlijk 80:20 naar 90:10 gedurende 15 minuten) met een debiet van 1,5 ml/min, waarbij de absorptie bij 280, 254 en 214 nm wordt gemeten.
Preparatieve HPLC bij reeksen wordt uitgevoerd met ofwel een 150 x 21,2 mm 30 Phenomenex Luna Cl8 kolom onder elutie met een gradiënt van acetonitril en water met 0,1% mierenzuur ofwel een 150 x 21,2 mm Gemini Cl8 kolom onder elutie met een gradiënt van acetinitril en water met 0,1% ammoniumhydroxide.
29
Analytische chirale HPLC wordt uitgevoerd onder tepassing van een 150 x 4,6 mm Chiralcel OJ-H kolom en een gradiënt van hexanen en isopropanol.
Preparatieve chirale HPLC wordt uitgevoerd onder toepassing van ofwel een 250 x 21,2 mm Chiralcel OJ-H kolom en een gradiënt van hexanen en isopropanol ofwel 5 door superkritische vloeistofchromatografie met een 250 x 21,2 mm Chiralcel OJ-H kolom en een gradiënt van methanol en kooldioxide.
Verdampingschromatografie wordt uitgevoerd onder toepassing van voorgepakte silikagel-kolommen (Analogix, Isco of Biotage), gewoonlijk onder elutie met een gradiënt van hexanen en ethylacetaat, tenzij anders weergegeven.
10
Voorbeeld 1
Voorbeeld 1 illustreert de stappen A-E van reactieschema I, waarbij A' in stap E wordt gemodificeerd voor het introduceren van de gewenste rest aan de 15 cyclopropylring. De tussenproducten die worden bereid in dit voorbeeld worden toegepast in erop volgende voorbeelden en worden aangeduid met de letters die hierna worden getoond in erop volgende voorbeelden.
Schema III. Bereiding van voorbeeld 1, verbindingen A-E
20 SUpA «apB stipe “Χϊγ» as """Xe» w
Cr - cr “ Cr ty.
Compound A Compound· *·Μ«.Β
«ΟγΛ IVD ΤΒΜβΛ- SUpE
uh**tw..iox oTt oh. σΡ"
Compound C Compound D Compound E
Stop A)
Stap A) 30
Verbinding A: 1 -f4-(tert-butvldimethvlsilanvloxvffenvll-2-fenvlethanon
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit benzyl-4-hydroxyfenylketon (650 g) in 5 THF (5,5 1) wordt bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer tert-butyldimethylsilylchloride (692 g, 4,59 mol) en imidazool (354 g) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt een nacht geroerd en wordt vervolgens onder verlaagde druk geconcentreerd. Het evaporaat wordt opgelost in ether, gewassen met water en een zoutoplossing, boven watervrij Na2S04 gedroogd en onder verlaagde druk 10 geconcentreerd, waarbij een vaste stof wordt verkregen. De vaste stof wordt getritureerd met pentaan. De getritureerde vaste stoffen worden verzameld door filtratie, waarbij een vaste stof (850 g) wordt verkregen. Het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij een vaste stof wordt verkregen. Deze vaste stof wordt getritureerd met pentaan en de verkregen vaste stoffen worden verzameld door 15 filtratie, waarbij een tweede fractie van de vaste stof (108 g) wordt verkregen, waarbij in totaal 958 g verbinding A werd verkregen.
Stap B) 20 Verbinding B: 1 - Γ 4-('tert-butvldimethvlsilanvloxvf fenvll -2-fenvlethanon-oxim
Aan een geroerde suspensie die bestaat uit l-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-fenylethanon (verbinding A, 955 g) in ethanol (8 1) wordt pyridine (4 1) en hydroxylamine-hydrochloride (610 g) toegevoegd. Het 25 verkregen mengsel wordt twee uur op 100°C verhit en vervolgens een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij een residu wordt verkregen dat wordt opgelost in ethylacetaat. De oplossing wordt gewassen met 5% waterig citroenzuur en een zoutoplossing. De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd boven watervrij Na2S04 en 30 geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt getritureerd met pentaan. De getritureerde vaste stoffen worden verzameld door filtratie, waarbij het vaste product (480 g) wordt verkregen. Het filtraat wordt geconcentreerd onder verlaagde druk en dat concentraat wordt getritureerd met pentaan. De vaste stoffen worden 31 verzameld door filtratie, waarbij nog een fractie vast product (320 g) wordt verkregen, waarbij in totaal 800 g verbinding B werd verkregen.
Stap C) 5
Verbinding C: 1 -f3-r4-(tert-butvldimethvlsilanvloxvlfenvll-5-hvdroxv-4-fenvl-4.5- dihvdro-isoxazool-5-vl I cvclopropaancarbonzuur-methvlester
Een in een oven gedroogde driehalskolf van 1 1, die is voorzien van een 10 magnetisch roerstaafje, toevoerklep voorstikstofgas en een digitale thermometersonde, en een toevoertrechter, is gevuld met l-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-fenylethanon-oxim (verbinding B, 26,6 g) en watervrij THF (140 ml). Het reactievat wordt ondergedompeld in een ijs-methanol-bad dat is voorzien van een thermometer waarop -18°C wordt afgelezen. De interne temperatuur van de oplossing wordt 15 verlaagd tot -9,0°C. Een oplossing die bestaat uit 2,5 M n-butyllithium in hexaan (31 ml, 78 mmol) wordt druppelsgewijs in 25 minuten toegevoegd (badtemperatuur -18 tot -16°C, interne temperatuur van het mengsel -9,0 tot -0,6°C), gedurende welke periode de kleur van de oplossing van geel na het toevoegen van de eerste druppels in oranje bij het eerste eindpunt veranderde. Het reactiemengsel wordt drie minuten geroerd terwijl 20 de interne temperatuur van het mengsel wordt verlaagd tot -3,3°C (badtemperatuur -14°C). In 11 minuten wordt nog eens 31 ml 2,5 M n-butyllithium in hexaan toegevoegd (badtemperatuur -14 tot -16°C, interne temperatuur van het mengsel -3,3 tot -0,3°C met een piektemperatuur in die periode van +0,2°C). Het reactiemengsel wordt 31 minuten geroerd terwijl de interne temperatuur van het 25 mengsel wordt verlaagd tot -10,1°C (badtemperatuur -14°C). Cyclopropaan-1,1-dicarbonzuur-dimethylester (26,0 ml) wordt in minder dan een minuut toegevoegd, waarbij een interne temperatuur van het mengsel van +4,6°C (badtemperatuur -13°C) wordt verkregen. Het reactiemengsel wordt een uur geroerd en wordt afgeschrikt door het toevoegen van een zoutoplossing (100 ml). De lagen worden gescheiden en de 30 organische fase wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en wordt geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij een olie (59,9 g) wordt verkregen, et product wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom, waarbij het schuimproduct (24,0 g) wordt verkregen.
32
StapD)
Verbinding D: l-(3-f4-(tert-butvldimethvlsilanvloxv')fenvl1-4-fenvlisoxazool-5- 5 vl) cvclopropaancarbonzuur-meth viester
Methyl-l-[3-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)-5-hydroxy-4-fenyl-4,5-dihydroisoxazool-5-yl]cyclopropaancarboxylaat (verbinding C, 42 g) wordt opgelost in tolueen (100 ml) en p-tolueensulfonzuur-hydraat (1,7 g) wordt onder schudden 10 toegevoegd. Het mengsel wordt verwarmd boven een stoombad totdat de interne temperatuur van het mengsel, gemeten met een digitale thermometer, is verhoogd tot 80°C. Het mengsel wordt vervolgens verwijderd van het stoombad en wordt behandeld met water (50 ml). De lagen worden geschud en gescheiden en de tolueenfase wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en wordt geconcentreerd onder verlaagde 15 druk, waarbij een olie wordt verkregen die wordt gezuiverd door verdampingschromatografïe over een silikagel-kolom. Elutie door een 400 g Analogix siliciumdioxide-patroon met een gradiënt (100% hexanen naar 35% ethylacetaat over 1800 ml, of drie kolomvolumes) gaf een olie-achtig product. Het product wordt opgelost in chloroform en wordt opnieuw geconcentreerd onder verlaagde druk, 20 waarbij een residu wordt verkregen dat gedurende een nacht onder hoog vacuüm stolde tot het vaste product (32 g).
Stap E) 25 Verbinding E: ('l-(3-r4-('tert-butvldimethvlsilanvloxvlfenvll-4-fenvlisoxazool-5- vl) cvclopropvOmethanol
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit methyl-l-[3-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarboxylaat 30 (verbinding D, 29,9 g) in dichloormethaan (200 ml) wordt bij -78°C onder ee argon-atmosfeer een oplossing toegevoegd die bestaat uit 1,0 M diisobutylaluminiumhydride in hexanen. Het reactiemengsel wordt geroerd terwijl het geleidelijk gedurende een nacht wordt verwarmd op 10°C. De geroerde reactiemengsel wordt gekoeld met een 33 ijs-water-bad en wordt voorzichtig afgeschrikt door het langzaam toevoegen van methanol (50 ml). Binnen vijf minuten na het toevoegen van methanol wordt een dik wit precipiaat gevormd. Het reactiemengsel wordt vervolgens uitgegoten in een verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaat-oplossing (250 ml). Dichloormethaan 5 wordt toegevoegd om het tweefasenmengsel te verdunnen en de onoplosbare bestanddelen worden verwijderd door vacuümfiltratie. De lagen worden gescheiden en de dichloormethaanlaag wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en onder vacuüm gefiltreerd. Het filtraat wordt onder verlaagde druk tot een olie geconcentreerd, welke stolde onder hoog vacuüm, waarbij het vaste product (25,3 g) wordt verkregen; 10 MS (APCf) m/z 422 (MH+); HPLC: golflengte (% zuiverheid) 214 nm (100%), 254 nm (100%), 280 nm (100%); retentietijd: 1,5 min; mobiele fase: 50-2% H20 in 3,5 min, houdt 0,5 min, looptijd 4 min; stationaire fase: Phenomenex Develosil Combi RP3 50x4,6 mm kolom; 45°C.
15 Voorbeeld 2 4-15-11 -hvdroxvmethvlcvclopropvD-4-fenvlisoxazool-3-vl]fenol
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit (l-{3-[4-(tert-20 butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl} cyclopropyl)methanol (verbinding E, voobeeld 1) (18,2 g) in tetrahydrofuran (200 ml) wordt bij kamertemperatuur onder een stikstof-atmosfeer een 1,0 M oplossing toegevoegd die bestaat uit tetrabutylammoniumfluoride in tetrahydrofuran (45,3 mol). Het reactiemengsel wordt een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel 25 wordt onder verlaagde druk geconcentreerd, het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met hexanen-ethylacetaat (1:1 v/v) gaf 12 g van een residu. Het residu wordt opgelost in warme ethanol. Toevoeging van hexanen veroorzaakte precipitatie van een vaste stof die wordt verzameld door filtratie (11 g). De vaste stof wordt opnieuw opgelost in warme 30 methanol en wordt opnieuw geprecipiteerd met hexanen, waarbij een nieuwe fractie vast product (8,1 g) wordt verkregen; smeltpunt 210-211°C; MS (APCI+) m/ 308 (MH+).
34
Voorbeeld 3 4-Γ 5-( 1 -isopropoxvmethvlcyclopropvB-4-fenvlisoxazool-3-yllfenol
Bereiding van het reagens: methyltris(2-propanolato)fosfor(l+)tetrafluorboraat 5 Aan een geroerde oplossing die bestaat uit trimethyloxoniumtetrafluorboraat (6,0 g) in dichloormethaan (50 ml) wordt bij kamertemperatuur langzaam triisopropylfosfiet (11 ml) toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt drie uur geroerd. Het mengsel wordt geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij methyltris(2-propanolato)fosfor(l+)tetrafluorboraat (7,0 g) wordt verkregen; *H-NMR (400 MHz, 10 CDCI3) 5 5,10 (m, 3H), 2,20 (m, 3H), 1,50 (d, 18H).
Bereiding van de titelverbindine
Een mengsel van 4-{5-[l-(hydroxymethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl) fenol (dat kan worden bereid als in voorbeeld 2, 0,50 g) en methyltris(2-15 propanolato)fosfor(l+)tetrafluorboraat (7,0 g) wordt een dag bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt vervolgens behandeld met methanol (3 ml) en het mengsel wordt uitgegoten in ijswater. Er wordt verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat toegevoegd en het mengsel wordt geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag wordt afgescheiden en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en onder 20 verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een siliciumdioxide-kolom, waarbij 4-[5-(l-isopropoxymethylcyclopropyl)-4-fenylisoxazool-3-yl]fenol (0,43 g) wordt verkregen; MS (ES4) m/z 350 (MH4); elementaire microanalyse voor C22H23NO3: %C (berekend/gevonden) 75,62/75,19, %H 6,63/6,76, %N 4,01/4,10.
25
Voorbeelden 4-13 Algemene werkwijzen
Tenzij anders beschreven worden de voorbeelden 4-13 bereid volgens de volgende algeme werkwijzen: 30 Koppeling van een beschermde fenol zoals (l-{3-[4-(tert- butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl} cyclopropyl)methanol (voobeeld 1, verbinding E) of {l-[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yljcyclopropyl}methanol (dit voorbeeld, koppelingswerkwijze C, stap iii) met een 35 reagens volgens volgens een van koppelingswerkwijzen A-D gaf een synthetisch tussenproduct. Deprotectie van het synthetische tussenproduct volgens ofwel deprotectiewerkwijze A ofwel deprotectie werkwijze B gaf het gewenste product: 5 Koppelineswerkwijze A:
Aan een geroerd mengsel dat bestaat uit een overmaat van een alcohol-derivaat en trifenylfosfien in tetrahydrofiiran wordt bij 0°C onder een inerte atmosfeer druppelsgewijs een overmaat diisopropylazodicarboxylaat toegevoegd. Het mengsel 10 wordt een poos geroerd en het beperkende reagens, (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)methanol (voorbeeld 1, verbinding E), wordt toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt ee nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt vervolgens onder verlaagde druk geconcentreerd en het concentraat wordt opgelost in een organisch oplosmiddel zoals 15 dichloormethaan of ethylacetaat. Het verkregen mengsel wordt gewassen met een waterige natriumwaterstofcarbonaat-oplossing. Bij enkele experimenten wordt het organische mengsel verder gewassen met water en met een zoutoplossing en vervolgens gescheiden. De organische laag wordt gedroogd boven een droogmiddel zoals watervrij natriumsulfaat of watervrij magnesiumsulfaat en wordt gefiltreerd en 20 onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over silikagel, waarbij de mobiele fase bestond uit een hexanen-ethylacetaat-mengsel, waarbij het gewenste synthetische tussenproduct wordt verkregen.
25 Koppelingswerkwize B:
Werkwijze A wordt uitgevoerd, behalve dat de overmaat alcohol-derivaat wordt toegevoegd in combinatie met voorbeeld 1, verbinding E, aan een mengsel dat bestaat uit een overmaat trifenylfosfien en diisopropylazodicarboxylaat.
30
Koppelmes werk wijze C: 36
Stap i) Bereiding van l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester
Aan een mengsel dat bestaat uit (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-5 fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-methylester (voorbeeld 1, verbinding C, 7,16 g) in dioxaan (120 ml) wordt geconcentreerd waterig zoutzuur (30 ml) toegevoegd. Het mengsel wordt drie uur op 100°c gebracht. Het mengsel wordt afgekoeld en uitgegoten in ijswater. Het mengsel wordt behandeld met natriumwaterstofcarbonaat en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag wordt 10 gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en wordt gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met hexanen-ethylacetaat (9:1 v/v) gaf het vaste synthetische tussenproduct 1 -[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5- yljcyclopropaancarbonzuur-methylester (3,23 g, 9,63 mmol).
15
Stap ii) Bereiding van l-[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl] cyclopropaancarbonzuur-methylester
Aan een mengsel dat bestaat uit dit synthetische tussenproduct (1,20 g) in 20 tetrahydrofuran (30 ml) wordt bij 0°C een suspensie van 60% natriumhydride in een anorganische olie (0,22 g) toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt 40 minuten bij 0°C geroerd. Vervolgens wordt druppelsgewijs een oplossing die bestaat uit chloormethyl-methylether (0,33 ml) in tetrahydrofuran (3 ml) toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt twee uur bij 0°C geroerd. Het mengsel wordt vervolgens 25 behandeld met verzadigd waterig ammoniumchloride en wordt geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag wordt gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en wordt geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij het synthetische tussenproduct 1-[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester (1,54 g) wordt verschaft.
30
Stap iii) Bereiding van {l-[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-y 1] cy clopropy 1} methanol 37
Aan een mengsel dat bestaat uit dit synthetische tussenproduct (1,50 g) in tetrahydrofuran (30 ml) wordt bij 0°C een oplossing toegevoegd die bestaat uit lithiumaluminiumhydride in tetrahydrofuran (1 M, 5,7 ml). Dit mengsel wordt een uur bij 0°C geroerd en wordt vervolgens behandeld met een verzadigde waterige 5 ammoniumchloride-oplossing. Dit mengsel wordt geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag wordt afgescheiden en wordt gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat wordt geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij het synthetische tussenproduct (l-[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}methanol wordt verkregen.
10
Stap iv) Elektrofiele additie aan {l-[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-y 1] cyclopropy 1} methanol
Aan een mengsel dat bestaat uit {l-[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-15 fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}methanol (voorbeelden 4-13, algemene werkwijzen, koppelingswerkwijze C, stap iii) in een oplosmiddel zoals tetrahdrofuran of dichloormethaan wordt bij 0°C een overmaat base zoals een suspensie van 60% natriumhydride in anorganische olie of triethylamine toegevoegd. Het mengsel wordt een poos geroerd en vervolgens wordt een vloeistof die een overmaat van een 20 elektrofiel zoals joodmethaan of methaansulfonylchloride bevat druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel wordt een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt vervolgens onderworpen aan opwerken door het eerst behandelen met water of een waterige oplossing zoals verzadigd ammoniumchloride en wordt geëxtraheerd met een organisch oplosmiddel zoals ethylacetaat of dichloormethaan. De organische laag 25 wordt gedroogd boven een droogmiddel zoals watervrij natriumsulfaat en wordt geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij het gewenste synthetische tussenproduct wordt verschaft.
[Eventuele] Stap v) Nucleofiele substitutie van de methaansulfonaat-functionele groep 30 van het synthetische tussenproduct methaansulfonzuur-l-[3-(4-methoxmethoxyfenyl)- 4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropylmethylester 38
Aan een mengsel dat bestaat uit een overmaat van een nucleofiel zoals 2,2,2-trifluorethanol in een oplosmiddel zoals Ν,Ν-dimethylformamide, dat wordt afgekoeld tot 0°C, wordt onder een inerte atmosfeer een overmaat van een base zoals een suspensie van 60% natriiunhydride in een anorganische olie toegevoegd voor het geven 5 van het oorspronkelijke reactiemengsel. Dit mengsel wordt korter dan een uur geroerd en een tweede mengsel, dat bestaat uit het beperkende reagens methaansulfonzuur-l-[3-(4-methoxmethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropylmethylester (voorbeelden 4-13, algemene werkwijzen, koppelingswerkwijze C, stap iv) in een oplosmiddel zoals Ν,Ν-dimethylfomamide of een ander oplosmiddel dat mengbaar is met het oplosmiddel 10 van het oorspronkelijke reactiemengsl, wordt druppelsgewijs bij 0°C toegevoegd, waarbij een samengevoegd reactiemengsel wordt verkregen. Het samengevoegde reactiemengsel wordt gedurende ten minste een uur op een temperatuur zoals 70°C verwarmd. Het samengevoegde reactiemengsel wordt vervolgens verdund met een oplosmiddel zoals ethylacetaat en wordt gewassen met een verdund waterig zuur zoals 15 IN zoutzuur, water en een zoutoplossing. De oganische laag wordt afgescheiden en gedroogd boven een droogmiddel zoals watervrij natriumsulfaat en wordt gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij het gewenste synthetische tussenproduct wordt verkregen.
20 Koppelineswerkwiize D:
Aan een geroerd mengsel dat bestaat uit het beperkende reagens (1 - {3- [4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl] -4-fenylisoxazool-5 -yl} cyclopropyl)methanol (voorbeeld 1, verbinding E) in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran wordt bij 0°C een 25 overmaat van een base zoals diisopropylethylamine toegevoegd. Aan dit mengsel wordt druppelsgewijs overmaat van een elektrofiel zoals chloormethyl-methylether toegevoegd. Dit mengsel wordt langer dan een uur geroerd. Het mengsel wordt vervolgens verdund met een organisch oplosmiddel zoals ethylacetaat en wordt gewassen met een verdund waterig zuur zoals 1 N zoutzuur, water en een 30 zoutoplossing. De organische laag wordt afgescheiden en wordt gedroogd boven een droogmiddel zoals watervrij natriumsulfaat, wordt gefiltreerd en wordt geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door 39 verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met een hexanen-ethylacetaat-mengsel gaf het gewenste synthetische tussenproduct.
Deprotectiewerkwiize A: 5
Aan een geroerd mengsel dat bestaat uit een synthetisch tussenproduct dat is bereid volgens koppelings werk wij zen A, B en D (voorbeelden 4-13, algemene werkwijzen) in een organisch oplosmiddel zoals dichloormethaan of tetrahydrofuran wordt bij kamertemperatuur onder een inerte atmosfeer een overmaat 10 tetrabutylammoniumfluoride als een vaste stof of als een 1 M oplossing in tetrahydrofuran toegeoegd. Het mengsel wordt ten minste 30 minuten geroerd. Eventueel wordt vervolgens aan het heftig geroerde mengsel een waterige base-oplossing zoals een 2 M natriumwaterstofcarbonaat-oplossing toegevoegd en wordt de organische laag afgescheiden, gedroogd boven een droogmiddel zoals watervrij 15 natriumsulfaat of watervrij magnesiumsulfaat en gefiltreerd. In alle gevallen wordt het waterige behandelde of niet-behandelde organische mengsel geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom, kristallisatie of herkristallisatie. In de gevallen die chromatografie omvat gaf elutie met een oplosmiddel-mengsel zoals hexanen-ethylacetaat het gewenste 20 product. In de gevallen die kristallisatie of herkristallisatie omvat gaf kristallisatie of herkristallisatie uit een oplosmiddel of een oplosmiddel-mengsel zoals hexanen-ethylacetaat het gewenste product.
Deprotectiewerkwiize B: 25
Aan een geroerd mengsel dat bestaat uit een synthetisch tussenproduct dat is bereid volgens koppelings werk wij ze C (voorbeelden 4-13, algemene werkwijzen) in een organisch oplosmiddel zoals methanol of een oplosmiddel-mengsel zoals methanol-isopropanol wordt bij kamertemperatuur een overmaat 6 N zoutzuur-oplossing 30 toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt ten minste een uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt vervolgens behandeld met een waterige base-oplossing zoals waterig natriumwaterstofcarbonaat en wordt geëxtraheerd met een organisch oplosmiddel zoals ethylacetaat. De organische laag wordt eventueel achtereenvolgens 40 gewassen met water en een zoutoplossing. De organische laag wordt gedroogd met een droogmiddel zoals watervrij natriumsulfaat of magnesiumsulfaat en wordt gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom, kristallisatie of herkristallisatie. 5 In de gevallen die chromatografie omvat gaf elutie met een oplosmiddel-mengsel zoals hexanen-ethylacetaat het gewenste product. In de gevallen die kristallisatie of herkristallisatie omvat gaf kristallisatie of herkristallisatie uit een oplosmiddel of een oplosmiddel-mengsel zoals hexanen-ethylacetaat het gewenste product.
10 Voorbeeld 4 4-(5-11-( 2-ethoxvfenox vmethvlkvclopropvll -4-fenvlisoxazooI-3 -vl I fenol
De titelverbinding wordt bereid onder toepassing van de algemene werkwijzen die zijn beschreven in koppelingswerkwijze A en deprotectiewerkwijze A, met de 15 volgende specificaties:
Koppelingswerkwijze A: alcohol-derivaat: 2-ethoxyfenol (0,15 g), trifenylfosfien (0,56 g), 20 diisopropylazodicarboxylaat (0,28 ml), (1 - {3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)methanol (0,30 g), synthetisch tussenproduct gaf: 3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-5-[l-(2- ethoxyfenoxymethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool (0,20 g) 25
Deprotectiewerkwijze A synthetisch tussenproduct (0,20 g) oplosmiddel: dichloormethaan (20 ml) tetrabutylammoniumfluoride (0,12 g) 30 verkregen titelverbinding: 0,12 g
Smeltpunt 148-149°C; MS (ES*) m/z 428 (MH*).
41
Voorbeeld 5 4-( 5-Γ1 -(2-fluor-6-trifluormethoxvfenoxvmethvl'>cvcloDropvll-4-fenvlisoxazool-3-vll fenol 5
De titelverbinding wordt bereid volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 4, behalve dat 2-fluor-6-trifluormethoxyfenol wordt gesubstitueerd voor 2-ethoxyfenol; smeltpunt 132-133°C; MS (ES+) m/z 486 (MH+).
10 Voorbeeld 6 4- {5-11 -r2-ethoxvpvridine-3-vloxvmethvllcvcloDropvll-4-fenvlisoxazool-3-vD fenol
De titelverbinding (0,052 g) wordt bereid volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 4, waarbij 2-ethoxypyridine-3-ol wordt gesubstitueerd voor 2-ethoxyfenol; 15 smeltpunt 190-192°C; MS (ES4) m/z 429 (ΜΗ4).
Voorbeeld 7 4-(5-ri-('2-fluor-6-methoxvfenoxvmethv0cyclopropvH-4-fenvlisoxazool-3-vl)fenol 20 De titelverbinding wordt bereid onder toepassing van de algemene werkwijzen die zijn beschreven in koppelingswerkwijze B en deprotectiewerkwijze A, met de volgende specificaties:
Koppelingswerkwijze B
25 alcohol-derivaat: 2-fluor-6-methoxyfenol (0,15 g), trifenylfosfien (0,50 g), diisopropylazodicarboxylaat (0,3 ml), (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)methanol (0,40 g), 30 synthetisch tussenproduct gaf: 3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-5-[l-(2-fluor- 6-methoxyfenoxymethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool (0,28 g).
42
Erop volgende toepassing van deprotectiewerkwijze A gaf de titelverbinding; 'H-NMR (40 MHz, CDCI3): δ 7,35-7,26 (m, 7H), 6,95-6,89 (m, 1H), 6,76-6,75 (m, 2H), 6,68- 6,60 (m, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,01-0,99 (m, 4H); MS (ES*) m/z 432 (MH+).
5
Voorbeeld 8 4-r5-n-methoxvmethvlcvclopropvn-4-fenvlisoxazool-3-vll fenol
De titelverbinding wordt bereid onder toepassing van de algemene werkwijzen 10 die zijn beschreven in koppelingswerkwijze B en deprotectiewerkwijze A, met de volgende specificaties:
Koppelingswerkwijze C Stap iv) 15 {l-[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}methanol (0,406 8) oplosmiddel: tetrahydrofiiran (15 ml) base: suspensie van 60% natriumhydride in anorganische olie (0,052 g) elektrofiel: joodmethaan (0,075 ml) 20
Deprotectiewerkwijze B
synthetisch tussenproduct van koppelingswerkwijze C (0,170 g) oplosmiddel-mengsel: methanol-isopropanol (2:1 v/v, 6 ml) verkregen titelverbinding: 0,120 g.
25 ‘H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,30 (m, 7H), 6,72 (d, 2H), 5,10 (s, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,00 (m, 2H), 0,85 (m, 2H); MS (ES+) m/z 322 (MH*).
30 Voorbeeld 9 4-f 4-fenvl-5-( 1 -propoxvmethvlcvclopropvBisoxazool-3-vllfenol 43
De titelverbinding (0,21 g) wordt bereid volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 8, behalve dat joodpropaan wordt gesubstitueerd voor joodmethaan; smeltpunt 111-112°C; 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (m, 4H), 7,26 (m, 3H), 6,76 (d, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,26 (t, 2H), 1,56 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,84 (m, 5H).
5
Voorbeeld 10 4- Γ5-( 1 -methoxvmethoxvmethvlcvclopropvn-4-fenvlisoxazool-3 -vil fenol
De titelverbinding wordt bereid onder toepassing van de algemene werkwijzen 10 die worden beschreven in koppelingswerkwijze D en deprotectiewerkwijze A, met de volgende specificaties:
Koppelingswerkwijze D
(l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4fenylisoxazool-5-15 yl}cyclopropyl)methanol (0,21 g) oplosmiddel: tetrahydrofuran (2 ml) base: diisopropylethylamine (0,1 ml) elektrofiel: chloormethyl-methylether (0,056 ml)
20 Deprotectiewerkwijze A
synthetisch tussenproduct van koppelingswerkwijze D (0,23 g) oplosmiddel: tetrahydrofuran (4 ml) tetrabutylammoniumfluoride (0,14 g) verkregen titelverbinding: 0,15 g 25 ‘H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,38-7,22 (m, 7H), 6,78 (d, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 0,99 (m, 2H), 0,92 (m, 2H).
Voorbeeld 11 30 4- (4-fenvl-5-r 1 -(2.2.2-trifluorethoxvmethvl)cvclopropyl1isoxazool-3-vl 1 fenol 44
De titelverbinding wordt bereid onder toepassing van de algemene werkwijzen die worden beschreven in koppelingswerkwijze C en deprotectiewerkwijze B, met de volgende specificaties: 5 Koppelingswerkwijze C (met eventuele stap v)
Stap iv) {l-[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}methanol (4,42 g) oplosmiddel: dichloormethaan (50 ml) base: triethylamine (2,18 ml) 10 elektrofiel: methaansulfonylchloride (1,24 ml) synthetisch tussenproduct gaf: methaansulfonzuur-l-[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropylmethylester (product van deze stap, 5,40 g).
Stap v) 15 methaansulfonzuur-1 -[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yljcyclopropylmethylester (product van stap iv, 0,33 g) nucleofiel: 2,2,2-trifluorethanol (0,28 ml) oplosmiddel: N,N-dimethylformamide base: suspensie van 60% natriumhydride in anorganische olie (0,07 g) 20 synthetisch tussenproduct gaf (product van deze stap, 0,35 g)
Deprotectiewerkwijze B
synthetisch tussenproduct van koppelingswerkwijze C (product van stap v, 0,35 g) verkregen titelverbinding: 0,23 g 25
Smeltpunt 112-113°C; 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,41-7,32 (m, 7H), 6,87 (d, 2H), 5,20 (s, 1H), 3,62 (m, 4H), 1,02 (m, 2H), 0,96 (m, 2H).
30 Voorbeeld 12 4-(5-ri-(2-methvlpvridine-3-vloxvmethvBcvclopropvn-4-fenvlisoxazool-3-vHfenol 45
De titelverbinding (0,26 g) wordt bereid volgens de werkwijze die wordt beschreven in voorbeeld 11, behalve dat 2-methylpyridine-3-ol wordt gesubstitueerd voor 2,2,2-trifluorethanol; smeltpunt 194-195°C; lH-NMR (400 MHz, DMSO-cU) δ 9.91 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,40-7,32 (m, 5H), 7,10 (m, 4H), 6,64 (d, 2H), 4,04 (s, 2H), 5 2,34 (s, 3H), 1,02 (m, 2H), 0,96 (m, 2H).
Voorbeeld 13 4-{5-il-(2-methoxypvridine-3-vloxvmethvOcvclopropvll-4-fenvlisoxazool-3-vlf fenol 10 De titelverbinding (0,22 g) wordt bereid volgens de werkwijze die wordt beschreven in voorbeeld 11, behalve dat 2-methoxypyridine-3-ol wordt gesubstitueerd voor 2,2,2-trifluorethanol; smeltpunt 189-190°C; 'H-NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9.91 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,17-7,12 (m, 3H), 6,82 (m, 1H), 6,68 (d, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,03 (m, 2H), 0,96 (m, 2H).
15
Voorbeelden 14-17 Algemene werkwijze
Voorbeelden 14-17 worden bereid volgens de volgende algemene werkwijze: 20 Stap A) l-(3-f4-(tert-butyldimethvlsilanvloxvY)fenvll-4-fenvlisoxazool-5- vl I cvclopropaancarbaldehvde (algemeen synthetisch tussenproduct voor voorbeelden 14-17,20-30, 32-33,45 en 47) 25 Aan een mengsel dat bestaat uit (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4- fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)methanol (voorbeeld 1, verbinding E, 4,0 g) in dichloormethaan (60 ml) wordt l,l,l-triacetoxy-l,l-dihydro-l,2-benzjoodoxool-3(lH)-on (7,0 g) toegevoegd. Het mengsel wordt een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt behandeld met waterig natriumthiosulfaat (20 ml) en de lagen worden 30 grondig gemengd en gescheiden. De organische laag wordt achtereenvolgens gewassen met water en een zoutoplossing en wordt gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Het mengsel wordt gefiltreerd en het fïltraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij het vaste algemene synthetische tussenproduct (4,1 g) wordt verkregen.
46
Stap B)
Algemene werkwijze voor de additie van alkvlmaenesiumbromide aan l-i3-i4-(tert-butvldimethvlsilanvloxvlfenvll -4-fenvlisoxazool-5-vl) cvclopropaancarbaldehyde 5
Aan een mengsel dat bestaat uit het algemene synthetische tussenproduct dat is bereid in stap a in tetrahydrofuran, dat is afgekoeld tot een temperatuur zoals 0°C of -78°C, wordt een mengsel toegevoegd dat bestaat uit een alkylmagnesiumbromide (overmaat) in tetrahydrofuran. Het mengsel wordt ten minste een uur bij 10 kamertemperatuur geroerd en wordt vervolgens afgekoeld tot 0°C. Aan het afgekoelde geroerde mengsel wordt druppelsgewijs verzadigd waterig ammoniumchloride toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt geëxtraheerd met een organisch oplosmiddel zoals ethylacetaat. De organische laag wordt afgescheiden en wordt achtereenvolgens gewassen met een verdund waterig zuur zoals 1 N zoutzuur, water en een 15 zoutoplossing. De organische laag wordt vervolgens gedroogd boven een droogmiddel zoals watervrij natriumsulfaat en wordt gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Eventueel wordt het concentraat gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met een oplosmiddel-mengsel zoals hexanen-ethylacetaat gaf het gewenste synthetische tussenproduct.
20
Stap C)
Algemene werkwijze voor de deprotectie van het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap B
25 Aan een mengsel dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap B in tetrahydrofuran wordt bij kamertemperatuur een overmaat tetrabutylammoniumfluoride toegevoegd. Het mengsel wordt ten minste 30 minuten geroerd en wordt vervolgens verdund met een organisch oplosmiddel zoals ethylacetaat. Het organische mengsel wordt achtereenvolgens gewassen met water en 30 een zoutoplossing en wordt daarna gedroogd boven een droogmiddel zoals watervrij natriumsulfaat. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met een oplosmiddel- 47 mengsel zoals dichloormethaan-methanol-ammoniak of hexanen-ethylacetaat gaf het gewenste product.
Voorbeeld 14 5 (±M-!5-[l-(cvclopropvlhvdroxvmethvDcyclopropvll-4-fenvlisoxazool-3-vü fenol
Voorbeeld 14 wordt bereid volgens de algemene werkwijze die hiervoor is beschreven, met de volgende specificaties: 10 Stap B)
algemeen synthetisch tussenproduct (0,45 g) temperatuur: 0°C
alkylmagnesiumbromide: cyclopropylmagnesiumbromide (1 M in tetrahydrofuran, 2,7 ml) 15 geïsoleerd synthetisch tussenproduct: (±)-(l-{3-[4-(tert- butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)cyclopropylmethanol (0,27 g)
Stap C) 20 synthetisch tussenproduct dat is bereid in stap B (0,27 g) tetrabutylammoniumfluoride (0,17 g) verkregen titelverbinding: 0,065 g ‘H-NMR (400 MHz, CDClj) δ 7,39-7,27 (m, 5H), 7,22 (m, 2H), 6,77 (d, 2H), 2,84 (d, 1H), 0,99 (m, 3H), 0,80 (m, 2H), 0,52 (m, 2H), 0,28 (m, 1H), 0,18 (m, 1H).
25
Voorbeeld 15 i±V4-(5-fl-n-hvdroxvbutvDcvclopropvll-4-fenvlisoxazool-3-vl}fenol
De titelverbinding (0,132 g) wordt bereid volgens de algemene werkwijze die 30 hiervoor is beschreven. Het alkylmagnesiumbromide dat wordt toegepast in stap B is n-propylmagnesiumbromide; smeltpunt 139-140°C; 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,36-7,28 (m, 5H), 7,20 (m, 2H), 6,77 (d, 2H), 3,36 (m, 1H), 1,64-1,23 (m, 5H), 0,91-0,76 (m, 6H).
48
Voorbeeld 16 (±>4- (5-Γ1 -('hvdroxvfenvlmethvncvcloproDvll-4-fenvlisoxazool-3-vH fenol 5 De titelverbinding (0,24 g) wordt bereid volgens de algemene werkwijze die hiervoor is beschreven. Het alkylmagnesiumbromide dat wordt toegepast in stap B is fenylmagnesiumbromide; 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,36-7,12 (m, 11H), 6,70 (m, 3H), 4,79 (s, 1H), 1,04 (m, 2H), 0,81-0,72 (m, 2H).
10 Voorbeeld 17 (±)-4-{5-f 1-Π -hydroxv-2-methvlpropvBcvclopropvll-4-fenvlisoxazool-3-vU fenol
Voorbeeld 17 wordt bereid volgens de algemene werkwijze die hiervoor is beschreven, met de volgende specificaties: 15
algemeen synthetisch tussenproduct (0,5 g) temperatuur: -78°C
alkylmagnesiumbromide: isopropylmagnesiumbromide (2 M in tetrahydrofuran, 1,5 ml) 20 geïsoleerd synthetisch tussenproduct: (±)-l-(l-{3-[4-(tert- butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl-2-methylpropaan-l-ol (0,21 g)
Stap C) 25 Verkregen titelverbinding: 0,12 g !H-NMR (400 MHz, CDCI3 + CD3OD) 6 7,38 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 3,02 (d, 1H), 1,80 (m, 1H), 0,99-0,81 (m, 10H).
Voorbeeld 18 30 4-(5-fl-i4-methvlpiperazine-l-vlmethvDcvclopropvl1-4-fenvlisoxazool-3-vD fenol
De titelverbinding wordt bereid volgens de volgende werkwijze: 49
Stap A)
Aan een mengsel dat bestaat uit het substraat {l-[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}methanol (voorbeelden 4-13, algemene werkwijzen, 5 koppelingswerkwijze C, stap iii, 0,500 g) in dichloormethaan (8 ml) wordt 1-hydroxy- 1,2-benzjoodoxool-3(lH)-on-l-oxide (1,19 g) toegevoegd. Het geroerde mengsel wordt onder terugvloeikoeling gekookt totdat geen substraat meer wordt gedetecteerd volgens werkwijzen zoals dunne-laag-chromatografie of massaspectrometrie. Het mengsel wordt vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur e gefiltreerd. Het filtraar wordt 10 geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij de vaste stof l-[3-(4- methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbaldehyde wordt verkregen.
Stap B) 15
Aan een mengsel dat bestaat uit l-[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbaldehyde (dit voorbeeld, stap A, 0,490 g) in dichloormethaan (15 ml) worden 1-methylpiperazine (0,173 ml) en natriumtriacetoxyboorhydride (0,420 g) toegevoegd. Het mengsel wordt twee uur 20 geroerd. Er wordt nog een portie 1-methylpiperazine (0,08 ml) en natriumtriacetoxyboorhydride (0,18 g) aan het mengsel toegevoegd en het mengsel wordt een nacht geroerd. Het mengsel wordt behandeld met water en wordt geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische laag wordt afgescheiden en wordt gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Het mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat 25 wordt geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom, waarbij l-{l-[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropylmethyl}-4-methylpiperazine (0,500 g) wordt verkregen.
30 Stap C)
Aan een mengsel dat bestaat uit l-{l-[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropylmethyl}-4-methylpiperazine (dit voorbeeld, stap B) in 50 isopropanol wordt 6 N zoutzuur-oplossing toegevoegd. Het mengsel wordt een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt met een waterige natriumhydroxide-oplossing tot pH 8 getitreerd en wordt geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag wordt afgescheiden en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Het mengsel 5 wordt gefiltreerd en het fïltraat wordt geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd, waarbij de titelverbinding wordt verkregen. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,40-7,20 (m, 7H), 6,70 (d, 2H), 2,45 (m, 8H), 2,25 (s, 3H), 1,05 (m, 2H), 0,78 (m, 2H); MS (EfT) m/z 390 (MH+).
10 Voorbeeld 19 4-(5-(1 -cvclopentvlaminomethvlcvclopropvl>4-fenvlisoxazool-3-yl1fenol
De titelverbinding (0,52 g) wordt bereid volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 18, behalve dat cyclopentylamine wordt gesubstitueerd voor 1-15 methylpiperazine; 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,38 (m, 5H), 7,20 m, 2H), 6,60 (d, 2H), 3,10 (bs, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,70 (s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,00 (m, 2H), 0,80 (m, 2H); MS (EH+) m/z 375 (MH+).
Voorbeeld 20 20 4- Γ5-( 1 -dimethvlaminomethvlc vcloDropylV4-fenvlisoxazool-3-vllfenol- hvdrochloridezout
Stap A) 25 Aan een mengsel dat bestaat uit l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4- fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbaldehyde (voorbeelden 14-17, algemene werkwijze, stap A, 0,51 g) in dichloormethaan (20 ml) wordt achtereenvolgens een oplossing die bestaat uit dimethylamine in tetrahydrofuran (2,0 M, 2 ml) gevolgd door natriumtriacetoxyboorhydride 0,75 g) toegevoegd. Het mengsel wordt een nacht bij 30 kamertemperatuur onder een stikstof-atmosfeer geroerd. Het mengsel wordt verdund met dichloormethaan (20 ml) en wordt twee keer gewassen met een zoutoplossing. De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd 51 door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom, waarbij het synthetische tussenproduct (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5- yl}cyclopropylmethyl)dimethylamine (0,251 g) wordt verkregen.
5 Stap B)
Aan een mengsel dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap A (0,246 g) in dichloormethaan wordt tetrabutylammoniumfluoride (0,15 g) toegevoegd, het mengsel wordt twintig minuten bij kamertemperatuur geroerd en wordt 10 vervolgens behandeld met een oplossing die bestaat uit waterstofchloride (1 M) in diethylether totdat precipitatie wordt waargenomen. Het precipitaat wordt verzameld door filtratie, wordt gewassen met dichloormethaan (3x5 ml) en wordt een nacht onder hoog vacuüm gedroogd, waarbij de titelverbinding (0,070 g) wordt verkregen; smeltpunt 234°C; MS (ES*) m/z 335 (MH+).
15
Voorbeeld 21 4-Γ5-Π -[ 1.4]diazepan-1 -vlmethvlcvclopropvl)-4-fenvlisoxazool-3-vllfenol-hvdrochloridezout 20 De titelverbinding (0,115 g) wordt bereid volgens de werkwijze die wordt beschreven in voorbeeld 20, behalve dat [l,4]diazepan-l-carbonzuur-tert-butylester (0,21 ml) wordt gesubstitueerd voor de oplossing van dimethylamine in tetrahydrofuran; smeltpunt 193-194°C; MS (ES+) m/z 390 (MH+).
25 Voorbeeld 22 4-(5-11-1( 3-methoxvpropvlaminolmethvll cvclopropvl 1 -4-fenvlisoxazool-3-vllfenol
De titelverbinding wordt bereid volgens de werkwijze die wordt beschreven in voorbeeld 20, behalve dat 3-methoxypropylamine wordt gesubstitueerd voor de 30 oplossing van dimethylamine in tetrahydrofuran en het product niet wordt geïsoleerd door pecipitatie als een hydrochloridezout in de tweede stap; in plaats daarvan wordt het mengsel behandeld met een verdunde waterige base zoals een natriumwaterstofcarbonaat-oplossing. De organische laag wordt afgescheiden en wordt 52 achtereenvolgens gewassen met water en met een zoutoplossing. De organische laag wordt vervolgens gedroogd boven een droogmiddel zoals watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met een 5 oplosmiddel-mengsel zoals een mengsel van dichloormethaan-methanol of dichloormethaan-methanol-ammoniak geeft de titelverbinding.
Voorbeeld 23 4- (5-Γ1 -(mdaan-5-vlaminomethvDcvclopropvn-4-fenvlisoxazool-3-yHfenol-10 hvdrochloridezout
De titelverbinding (0,101 g) wordt bereid volgens de werkwijze die wordt beschreven in voorbeeld 20, behalve dat indaan-5-ylamine (0,17 g) wordt gesubstitueerd voor de oplossing van dimethylamine in tetrahydrofuran; smeltpunt 204-15 205°C; MS (ES4) m/z 423 (MH*).
Voorbeeld 24 (^1-4-(5-11-ΓΠ .2-dimethvlpropylamino")methvl1cvclopropvl \ -4-fenvlisoxazool-3-vlfenol 20
De titelverbinding wordt bereid volgens de werkwijze die wordt beschreven in voorbeeld 22, behalve at (±)-l,2-dimethylpropylamine wordt gesubstitueerd voor 3-methoxypropylamine.
25 Voorbeeld 25 (±V4-(4-fenvl-5-(1 -Γ( 1 -fenvlpropvlaminoimethvll cvclopropyl) isoxazool-3-vltfenol
De titelverbinding (0,126 g) wordt bereid volgens de werkwijze die wordt beschreven in voorbeeld 20, behalve dat (±)-l-fenylpropylamine (0,16 ml) wordt 30 gesubstitueerd voor de oplossing van dimethylamine in tetrahydrofuran en het reactiemengsel uit stap A direct wordt behandeld met tetrabutylammoniumfluoride zonder te zijn onderworpen aan waterige opwerking. Het mengsel wordt een uur bij kamertemperatuur geroerd en wordt gewassen met een 2 M waterige 53 natriumwaterstofcarbonaat-oplossing. De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt 126-5 127°C;MS(ES+)m/z425 (MH+).
Voorbeeld 26 4-f4-fenyl-5-( l-ίΓΠ RV1 -fenvlpropvlamino] methyl) cvclopropvliisoxazool-3-vll fenol 10 De titelverbinding wordt bereid volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 22, behalve dat (R)-l-fenylpropylamine wordt gesubstitueerd voor (±)-l-fenylpropylamine.
Voorbeeld 27 15 4-14-fenvl-5-( 1 -pyrrolidine-1 -vlmethvlcvcloproDvDisoxazool-3 -vil fenol
De titelverbinding wordt bereid volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 22, behalve dat pyrrolidinewordt gesubstitueerd voor 3-methoxypropylamine.
20
Voorbeeld 28 4-(5-(1 -f (3-dimethvlaminopropylaminolmethvllcvclopropvl \ -4-fenvlisoxazool-3-vPfenol 25 De titelverbinding wordt bereid volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 22, behalve dat N',N'-dimethylpropaan-l,3-diamine wordt gesubstitueerd voor 3-methoxypropylamine.
Voorbeeld 29 30 4-(4-fenvl-5- (1-Γ (3-trifluormethvlfenvlamino')methvl'|cvclopropyl} isoxazool-3-vPfenol 54
De titelverbinding wordt bereid volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 22, behalve dat 3-trifluormethylfenylamine wordt gesubstitueerd voor 3-methoxypropylamine.
5 Voorbeeld 30 (±V4-f4-fenvl-5-f 1-1 f(tetrahvdrofuran-2-vlmethvnaminolmethvl) cvcloproDvnisoxazool-3-νΙΊ fenol
De titelverbinding (0,192 g) wordt bereid volgens de werkwijze die is beschreven 10 in voorbeeld 20, behalve dat (±)-(tetrahydrofuran-2-yl)methylamine wordt gesubstitueerd voor de oplossing van dimethylamine in tetrahydrofuran. Er wordt geen precipitaat verzameld; in plaats daarvan wordt het mengsel dat is behandeld met een oplossing van waterstofchloride in ether geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-15 kolom, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt 276-277°C; MS (ES+) m/z 391 (MH+).
Voorbeeld 31 4-\5-( 1 -morfoline-4-vlmethvlcvclopropvlV4-fenvlisoxazool-3-vllfenol 20
De titelverbinding (0,18 g) wordt bereid volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 18, behalve dat morfoline wordt gesubstitueerd voor 1-methylpiperazine; 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,40-7,20 (m, 7H), 6,70 (d, 2H), 5,30 (bs, 1H), 3,60 (m, 4H), 2,40 (m, 6H), 1,05 (m, 2H), 0,70 (m, 2H); MS (ES+) m/z 377 (ΜΗ4).
25
Voorbeeld 32 4- Γ 4-fen vl-5-(1 -thiomorfoline-4-vlmethylcvclopropvDisoxazool -3 -vil fenol-hvdrochloridezout 30 Stap A)
Aan een mengsel dat bestaat uit (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)methanol (voorbeeld 1, verbinding E, 2,0 g) in 55 dichloormethaan (30 ml) wordt bij 0°C onder een stikstof-atmosfeer achtereenvolgens pyridine (0,60 ml), methaansulfonylchloride (0,55 ml) en 4-dimethylaminopyridine (0,06 g) toegevoegd. Het mengsel wordt 30 minuten bij 0°C geroerd en wordt verwarmd op kamertemperatuur. Het mengsel wordt vier uur bij kamertemperatuur 5 geroerd en wordt vervolgens verdund met dichloormethaan (30 ml). Het mengsel wordt gewassen met een 0,5 N zoutzuur-oplossing en met een zoutoplossing. De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom, waarbij het synthetische 10 tussenproduct methaansulfonzuur-1 - {3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4- fenylisoxazool-5-yl}cyclopropylmethylester (2,35 g) wordt verkregen.
Stap B) 15 Aan een mengsel dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap A (0,2 g) in dimethylsulfoxide (3 ml) wordt bij kamertemperatuur onder een sikstof-atmosfeer achtereenvolgens natriumcarbonaat 0,043 g) en thiomorfoline (0,04 ml) toegevoegd. Het mengsel wordt 18 uur geroerd en wordt vervolgens verdund met dichloormethaan (20 ml). Het mengsel wordt gewassen met een zoutoplossing en de 20 organische laag wordt gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt gzuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom, waarbij het synthetische tussenproduct 4-(l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropylmethyl)thiomorfoline (0,081 g) wordt verkregen.
25
Stap C)
Aan een mengsel dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap B (0,075 g) in dichloormethaan (6 ml) wordt een oplossing die bestaat uit 1 M 30 waterstofchloride in diethylether toegevoegd voor het precipiteren van een vaste stof. De vaste stof wordt verzameld door filtratie, wordt gewassen met dichloormethaan (3 x 5 ml) en wordt een nacht onder hoog vacuüm gedroogd, waarbij de titelverbinding (0,029 g) wordt verkregen; smeltpunt 249-250°C; MS m/z (ES+) 393 (MH4).
56
Voorbeeld 33 4- (4-fenvl-5-f 1 -(pvridine-4-vlaminomethvncvclopronvll isoxazool-3-vl \ fenol-hvdrochloridezout 5
De titelverbinding wordt bereid volgens de werkwijze die is beschreven in vorbeeld 32, behalve dat 4-aminopyridine (0,173 g) wordt gesubstitueerd voor thiomorfoline; verder wordt het mengsel in stap B zes uur op 60°C verwarmd na het 18 uur roeren bij kamertemperatuur. Daarnaast wordt, in stap C, het synthetische 10 tussenproduct (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropylmethyl)pyridine-4-ylamine dat is gevormd in stap B opgelost in methanol in plaats van dichloormethaan. Dit mengsel wordt geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gekristalliseerd uit aceton-ethylacetaat (5:1 v/v, 5 ml). De vaste stof wordt verzameld door filtratie en wordt gedroogd onder hoog 15 vacuüm, waarbij de titelverbinding (0,075 g) wordt verkregen; smeltpunt 316-317°C; MS (ES+) m/z 384 (MH4).
Voorbeeld 34 1-11-f 3-(4-hvdrox vfenvB-4-fenvlisoxazool-5 - vil c vclonropvlmethvl 1 p vridinium: 20 chloride
Stap A)
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit vooreeld 1, verbinding E (0,3 g) in 25 dichloormethaan (20 ml) wordt bij -70°C onder een stikstof-atmosfeer achtereenvolgens pyridine (0,062 ml) en trifluormethaansulfonylanhydride (0,13 ml) toegevoegd. Het mengsel wordt drie uur bij -70°C geroerd. Vervolgens wordt extra pyridine (0,02 ml) toegevoegd en men laat het geroerde mengsel een nacht opwarmen tot -20°C. Het mengsel wordt verdund met dichloormethaan (20 ml) en wordt gewassen 30 met een zoutoplossing. De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom, waarbij het synthetische tussenproduct l-(l-{3-[4-(tert- 57 butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropylmethyl)pyridinium; trifluormethaansulfonaat (0,216 g) wordt verkregen.
Stap B) 5
Aan een geroerd mengsel dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap A (0,169 g) in dichloormethaan wordt tetrabutylammoniumfluoride (0,15 g) toegevoegd. Het mengsel wordt twintig minuten bij kamertemperatuur geroerd. Een oplossing die bestaat uit 1 M waterstofchloride in diethylether wordt toegevoegd voor 10 het precipiteren van een vaste stof. Het precipitaat wordt verzameld door filtratie, gewassen met dichloormethaan (3x5 ml) en een nacht onder hoog vacuüm gedroogd, waarbij de titelverbinding (0,061 g) wordt verkregen; smeltpunt 244-245°C; MS (ES+) m/z 369 (M+).
15 Voorbeeld 35 4-(5-cvclopropvl-4-fenvlisoxazool-3-vl)fenol Stap A) 20 Aan een mengsel dat bestaat uit voorbeeld 1, verbinding B (3,0 g) in watervrij tetrahydrofuran (14 ml) wordt bij -5°C onder een stikstof-atmosfeer een oplossing toegevoegd die bestaat uit 1,6 M n-butyllithium in hexanen (12 ml). Het mengsel wordt 30 minuten bij een temperatuur tussen -5 en 0°C geroerd. Aan het geroerde mengsel wordt bij 0°C een mengsel toegevoegd dat bestaat uit cyclopropaancarbonzuur-25 methylester (1,3 g) in tetrahydrofuran (7 ml) en het verkregen mengsel wordt twee uur geroerd. De temperatuur van het mengsel wordt verhoogd tot kamertemperatuur en het wordt 18 uur geroerd. Het mengsel wordt vervolgens behandeld met verzadigd waterig ammoniumchloride (50 ml) en verdund met ethylacetaat (300 ml). De organische laag wordt afgescheiden en wordt achtereenvolgens gewassen met een extra portie 30 verzadigd waterig ammoniumchloride (50 ml) en een zoutoplossing (50 ml). De organische laag wordt afgescheiden en wordt gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met dichloormethaan 58 en vervolgens met een mengsel van hexanen-ethylacetaat (4:1 v/v) gaf het synthetische tussenproduct 3-[4-(tert-butyldimethylsilanyIoxy)fenyl]-5-cyclopropyl-4-fenyl-4,5-dihydro-isoxazool-5-ol (1,15 g).
5 Stap B)
Aan een mengsel dat bestaat uit het synthetische product dat is bereid in dit voorbeeld, stap A (0,30 g) in watervrij tetrahydrofuran (10 ml) wordt achtereenvolgens moleculaire zeven en para-tolueensulfonzuur-monohydraat (0,01 g) toegevoegd. Het 10 mengsel wordt twee uur onder terugvloeikoeling gekookt en wordt vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur. Het mengsel wordt verdund met tetrahydrofuran (30 ml) en wordt vervolgen behandeld met tetrabutylammoniumfluoride (0,38 g). Het mengsel wordt twee uur bij kamertemperatuur geroerd en wordt behandeld met verzadigd waterig ammoniumchloride (30 ml) en verdund met ethylacetaat (200 ml). 15 De organische laag wordt afgescheiden en wordt achtereenvolgens gewassen met nog een portie verzadigd waterig ammoniumchloride (50 ml) en een zoutoplossing (50 ml). De organische laag wordt gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met hexanen-ethylacetaat 20 (7:3 v/v) gaf de titelverbinding (0,160 g); smeltpunt 197-200°C; MS (APCf) m/z 278 (MH+).
Voorbeeld 36 4-15-( 1 -methvlcvclopropylV4-fenvlisoxazool-3-vllfenol 25
Stap A)
Het synthetische tussenproduct 3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-5-(l-methylcyclopropyl)-4-fenyl-4,5-dihydro-isoxazool-5-ol (0,833 g) wordt volgens de 30 algemene werkwijze die wordt beschreven in stap A van voorbeeld 35 bereid uit voorbeeld 1, verbinding B en 1-methylcyclopropaancarbonzuur-methylester.
Stap B) 59 5
De titelverbinding (0,454 g) wordt volgens de algemene werkwijze die wordt beschreven in stap B van voorbeeld 35 bereid uit het synthetische tussenproduct van de voorgaande stap A; smeltpunt 212-214°C; MS (APCI*) m/z 292 (MH*).
Voorbeeld 37
Thioaziinzuur-S-n-f3-(4-hvdroxvfenylV4-fenylisoxazool-5-vll cvclopropvlmethvl 1 ester 10 Stap A)
Aan een mengsel dat bestaat uit kaliumthioacetaat (0,55 g) in N,N-dimethylformamide (15 ml) wordt bij 0°C een mengsel toegevoegd dat bestaat uit voorbeeld 32, stap A (1,63 g) in N,N-dimethylformamide (30 ml). Het mengsl wordt 15 een nacht bij kamertemperatuur geroerd en wordt vervolgens verdund met ethylacetaat 960 ml). Het mengsel wordt achtereenvolgens gewassen met 1 N zoutzuur (3 x 20 ml), water 920 ml) en een zoutoplossing (20 ml) en wordt gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met 20 hexanen-ethylacetaat (9:1 v/v) gaf het synthetische tussenproduct thioazijnzuur-S-(l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropylmethyl)ester (0,71 g).
Stap B) 25
Aan een mengsel dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in dit voorbeeld, stap A (0,71 g) in tetrahydrofuran (10 ml) wordt achtereenvolgens azijnzuur (0,092 ml) en tetrabutylammoniumfluoride (0,42 g) toegevoegd. Het mengsel wordt 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en wordt vervolgens verdund met ethylacetaat 30 (30 ml). Het mengsel wordt achtereenvolgens gewassen met 1 N zoutzuur (15 ml), water (15 ml) en een zoutoplossing (15 ml). Het mengsel wordt vervolgens gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel- 60 kolom. Elutie met een hexanen-ethylacetaat-mengsel (9:1 tot 4:1 v/v stapsgewijs) gaf de titelverbinding (0,38 g); ‘H-NMR (400 MHz, CDClj) δ 7,40 (m, 3H), 7,22 (m, 5H), 6,72 (d, 2H), 5,14 (s, 1H), 3,16 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,02 (m, 2H), 0,96 (m, 2H).
5
Voorbeeld 38 4-Γ 5-( 1 -methvlsulfanvlmethvlcvclopropvO-4-fenvlisoxazool-3-vnfenol Stap A) 10
Aan een mengsel dat bestaat uit natriumthiomethoxide (0,33 g) in Ν,Ν-dimethylformamide (3 ml) wordt bij 0°C een mengsel toegevoegd dat bestaat uit methaansulfonzuur-l-[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl] cyclopropylmethylester (synthetisch tussenproduct dat is bereid in voorbeeld 11, 15 stap iv, 1 g) in Ν,Ν-dimethylformamide. Het mengsel wordt vier uur bij 80°C geroerd en wordt afgekoeld tot kamertemperatuur. Het mengsel wordt vervolgens verdund met ethylacetaat (50 ml) en wordt achtereenvolgens gewassen met 1 N zoutzuur-oplossing (3x15 ml), water (15 ml) en een zoutoplossing (15 ml). Het mengsel wordt gedroogd boven watervrij natrium sulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd, 20 waarbij het synthetische tussenproduct 3-(4-methoxymethoxyfenyl)-5-(l-methylsulfanylmethylcyclopropyl)-4-fenylisoxazool (0,89 g) wordt verkregen.
Stap B)
25 De titelverbinding wordt onder toepassing van deprotectiewerkwijze B
(voorbeelden 4-13, algemene werkwijzen) bereid uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in dit voorbeeld, stap A. Het product wordt geprecipiteerd uit hexanen-dichloormethaan (4:1 v/v), waarbij het gewenste product (0,24 g) wordt verkregen; smeltpunt 176-177°C; ‘H-NMR (400 MHz, CDClj) δ 7,42-7,22 (m, 7H), 6,74 (d, 2H), 30 5,24 (br s, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,04 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).
Voorbeeld 39 4- Γ5-Π -methaansulfonvlmethvlcvclopropyl-4-fenvlisoxazool-3 - vil fenol
Stap A) 61
Aan een mengsel dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in 5 voorbeeld 38, stap A (0,46 g) in tetrahydrofuran-methanol-water (2:1:1 v/v, 12 ml) wordt kaliumperoxymonosulfaat (OXONE®, 2,96 g) toegevoegd. Het mengsel wordt een nacht bij kamertemperatuur geroerd en wordt gefiltreerd. De verzamelde vaste stoffen worden gespoeld met ethylacetaat (30 ml) en het filtraat wordt achtereenvolgens gewassen met water (15 ml), waterig ijzer(II)sulfaat (2x15 ml) en een zoutoplossing 10 (15 ml). Het organische mengsel wordt gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij een synthetisch tussenproduct wordt verkregen.
Stap B) 15
Het concentraat (synthetisch tussenproduct uit stap A) wordt onderworpen aan de omstandigheden die zijn beschreven in voorbeeld 38, stap B, waarbij de titelverbinding (0,29 g) wordt verkregen; smeltpunt 172-173°C; ^-NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,42 (m, 3H), 7,32-7,18 (m, 5H), 6,74 (d, 2H), 5,16 (s, 20 1H), 3,22 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,18 (m, 2H).
Voorbeeld 40 4-f4-fenvl-5-(l-fenvlsulfanvlmethvlcvclopropvnisoxazool-3-vllfenol 25 De titelverbinding (0,146 g) wordt bereid onder toepassing van de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 38, behalve dat benzeenthiol-natriumzout wordt gesubstitueerd voor natriumthiomethoxide; smeltpunt 180-181 °C; lH-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,41 (m, 3H), 7,22 (m, 7H), 7,06 (m, 2H), 6,73 (d, 2H), 3,18 (s, 2H), 0,98-0,86 (m, 4H).
Voorbeeld 41 4-15-(1 -benzeensulfonvlmethvlc vclopropylV4-fenvlisoxazool-3-vll fenol 30 62
De titelverbinding (0,29 g) wordt bereid uit 3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-fenyl- 5-(l-fenylsulfanylmethylcyclopropyl)isoxazool (synthetisch tussenproduct dat is bereid in voorbeeld 40), onder toepassing van de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 39; smeltpunt 174-175; 'H-NMR (400 MHz, CDC13) Ö 7,78 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 5 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,08 (m, 4H), 6,78 (m, 2H), 5,17 (s, 1H), 3,18 (s, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,12 (m, 2H).
Voorbeeld 42 (1 - r3-(4-hvdroxvfenvlV4-fenvlisoxazool-5-vll cvclopropvl} acetonitril 10
Stap A)
Aan een mengsel dat bestaat uit methaansulfonzuur-l-[3-(4- methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropylmethylester (synthetisch 15 tussenproduct dat is bereid in voorbeeld 11, stap iv, 0,45 g) in N,N-dimethylformamide (4 ml) wordt kaliumcyanide (0,17 g) toegevoegd. Het mengsel wordt vijf uur bij 80°C geroerd en wordt vervolgens verdund met ethylacetaat (30 ml). Het mengsel wordt achtereenvolgens gewassen met water (15 ml) en een zoutoplossing (15 ml), gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd, 20 waarbij het synthetische tussenproduct {l-[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4- fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}acetonitril (0,38 g) wordt verschaft.
Stap B) 25 De titelverbinding (0,23 g) wordt bereid uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in dit voorbeeld, stap A, onder toepassing van de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 38, stap B; smeltpunt 189-190°C; 'H-NMR (400 MHz, DMSO-dé) 5 9,92 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 2,92 (s, 2H), 0,98-0,94 (m, 4H).
Voorbeeld 43 4- ( 4-fenvl-5 - ί 1 -(1 H-tetrazool-5-vlmethvncvclopropvll isoxazool-3 - vl 1 fenol 30
Stap A) 63
Aan een mengsel dat bestaat uit {l-[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}acetonitril (het synthetische tussenproduct dat is 5 bereid in voorbeeld 42, stap A, 0,7 g) in tolueen (10 ml) wordt di-n-butyltinoxide (0,48 g) en azidotrimethylsilaan (0,51 ml) toegevoegd. Het geroerde mengsel wordt onder terugvloeikoelng gekookt en er wordt een nacht geroerd. Het mengsel wordt vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met ethylacetaat (40 ml) en vervolgens gewassen met water 920 ml) en een zoutoplossing (20 ml), gedroogd boven watervrij 10 natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met hexanen-ethylacetaat (1:1 v/v) en verdere elutie met ethylacetaat gaf het synthetische tussenproduct 5- {1 -[3 -(4-methoxymethoxy feny l)-4-feny lisoxazool-5 - yl]cyclopropylmethyl}-lH-tetrazool (0,6 g).
15
Stap B)
De titelverbinding wordt bereid uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in dit voorbeeld, stap A (0,6 g), onder toepassing van de werkwijze die is beschreven in 20 voorbeeld 38, stap B. Het gewenste product wordt geprecipiteerd uit diethylether-aceton (4:1 v/v), waarbij de titelverbinding als een vaste stof (0,28 g) wordt verkregen; 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 10,36 (br s, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,08 (m, 4H), 6,68 (d, 2H), 3,02 (s, 2H), 0,78 (m, 2H), 0,6 (m, 2H).
25 Voorbeeld 44 4-r5-(l-(r(2RVmorfoline-2-vlmethoxv1methvncvclor)ropvl')-4-fenvlisoxazool-3-vl) fenol
Stap A)
Aan een mengsel dat bestaat uit 2R-hydroxymethylmorfoline-4-carbonzuur-tert-butylester (0,61 g, bereiding van onbeschermd (S)-enantiomeer wordt beschreven in Organic Letters, 7(5), 937-939; 2005) in N,N-dimethylformamide (6 ml) wordt bij 0°C
30 64 een suspensie van 60% natriumhydride in anorganische olie (0,09 g) toegevoegd. Het mengsel wordt tien minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens wordt druppelsgewijs een mengsel dat bestaat uit methaansulfonzuur-l-[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropylmethylester (voorbeeld 11, 5 stap iv, 0,8 g) in N,N-dimethylformamide (4 ml) toegevoegd. Het mengsel wordt vijf uur bij 80°C geroerd en wordt vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met ethylacetaat (50 ml). Het mengsel wordt achtereenvolgens gewassen met water (20 ml) en een zoutoplossing (20 ml), gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. et concentraat wordt gezuiverd door 10 verdampingschromatografie over een siliciumdioxide-kolom. Elutie met hexanen-ethylacetaat (4:1 v/v, 7:3 v/v stapsgewijs) gaf het eerste synthetische tussenproduct (2R)- {1 -[3-(4-methoxymethoxyfenyl)-4-feny lisoxazool-5 -yl]cyclopropylmethoxymethyl}morfoline-4-carbonzuur-tert-butylester (0,62 g).
15 Stap B)
Onderwerpen van het synthetische tussenproduct dat is bereid in dit voorbeeld, stap A, aan deprotectiewerkwijze B (voorbeelden 4-13, algemene werkwijzen) gaf het tweede synthetische tussenproduct (2R)-{l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-20 yl] cyclopropylmethoxymethyl} morfoline-4-carbonzuur-tert-butylester (0,19 g). Dit tussenproduct wordt opgelost in dichloormethaan (4 ml) en het verkregen mengsel wordt afgekoeld tot 0°C en behandeld met trifluorazijnzuur (1 ml). Het mengsel wordt een uur bij kamertemperatuur geroerd en wordt vervolgens onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt opgelost in een oplossing die bestaat uit 25 ammoniak in methanol en het mengsel wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met dichloormethaan-methanol (9:1 v/v) dat is behandeld met ammoniak gaf de titelverbinding (0,06 g); 'H-NMR (400 MHz, CDC13 + CD3OD) δ 7,40-7,38 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,60-30 3,48 (m, 2H), 3,43-3,34 (m, 3H), 3,02-2,82 (m, 2H), 2,73 (t, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,84 (m, 2H).
Voorbeeld 45 65 (±)-4-( 5-Π-Γ1 -hvdrox vethvDcvclopropvll-4-fen vJisoxazool-3-vil fenol -¾
OH
5 Voorbeeld 45 wordt bereid volgens de algemene werkwijze die is beschreven voor de bereiding van voorbeelden 14-17, met de volgende specificaties:
Stap B) algemeen synthetisch tussenproduct (0,25 g)
10 temperatuur: 0°C
alkylmagnesiumbromide: methylmagnesiumbromide (3,0 M in diethylether, 0,22 ml) zuivering: verdampingschromatografie over een silikagel-kolom; elutie met hexanen-ethylacetaat (4:1 v/v) verkregen synthetisch tussenproduct: (±)-l-(l-{3-[4-(tert- 15 butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)ethanol (0,184 g)
Stap C) synthetisch tussenproduct dat is bereid in stap B (0,184 g) tetrabutylammoniumfluoride (0,46 ml, 1,0 M in tetrahydrofuran) 20 zuivering: geprecipiteerd uit hexanen-absolute ethanol verkregen titelverbinding: 0,065 g
Smeltpunt 196-197°C; LC/MS (APCI+) m/z 322 (MH+) 25
Voorbeeld 46 (RV(-V4-f 5-f 1 -(1 -hvdroxvethvncvclopropvl)-4-fenvlisoxazool-3-vn fenol 66
"CU
o%
^ OH
Stap A) 5 Aan een oplossing die bestaat uit l-(4-methoxyfenyl)-2-fenylethanon (in de handel verkrijgbaar, 1011 g, 4468 mmol) in absolute ethanol (2 gallon) wordt hydroxylamine-hydrochloride (373 g, 5362 mmol) en natriumacetaat (440 g, 5362 mmol) toegevoegd. Dit reactiemengsel wordt twee dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt verdund met water (8 1) en het verkregen mengsel wordt 10 een uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt vervolgens gefiltreerd, waarbij een vaste stof wordt verkregen die wordt gespoeld met water (3x4 1). Het product wordt gedroogd, waarbij het synthetische tussenproduct l-(4-methoxyfenyl)-2-fenylethanonoxim (948 g) wordt verkregen.
15 Stap B)
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap A (1051 g) in tetrahydrofiiran (8 1) wordt bij -14°C in een periode van twee uur een oplossing toegevoegd die bestaat uit 2,5 M n-butyllithium (593 g) in 20 hexaan. Het mengsel wordt nog 30 minuten geroerd en wordt vervolgens toegevoegd aan een koude (-5°C) oplossing die bestaat uit cyclopropaan-l,l-dicarbonzuur-dimethylester (832 g) in tetrahydrofuran (1 1). Het mengsel wordt 30 minuten geroerd en wordt vervolgens toegevoegd aan een koud (0°C) mengsel van azijnzuur (650 ml) en water (1 1). Het geroerde mengsel wordt in 30 minuten opgewarmd tot 25 kamertemperatuur. De waterige laag wordt verwijderd en de organische laag wordt gewassen met water (2 1), wordt afgescheiden en wordt geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij het synthetische tussenproduct l-[5-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl- 4,5-dihydroisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester (2354 ) wordt verkregen.
30
Stap C) 67
Aan een oplossing die bestaat uit l-[5-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydroisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester (2354 g) in tolueen (8 1) 5 wordt p-tolueensulfonzuur-monohydraat (40,8 g) toegevoegd. Het mengsel wordt 6,5 uur bij 64°C geroerd en wordt vervolgens gefiltreerd over Celite filterhulpmiddel. De Celite-koek wordt gewassen met tolueen (2x11) en het filtraat wordt verdund met een mngsel van isopropanol (6 1) en heptaan (6 1), waarbij een precipitaat wordt gevormd. Het pecipitaat wordt getritureerd, waarbij een vaste stof wordt verkregen. De vaste stof 10 wordt 3,5 uur in een mengsel van isopropanol (6 1) en heptaan (2 1) getritureerd en wordt vervolgens verzameld door filtratie. De vaste stof wordt gedroogd, waarbij het synthetische tussenproduct 1 -[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5- yljcyclopropaancarbonzuur-methylester (889 g) wordt verkregen.
15 Stap D)
Aan een oplossing die bestaat uit morfoline (15 g) in watervrij tetrahydrofiiran (300 ml) wordt bij 0°C een oplossing (110 ml) toegevoegd die bestaat uit 1,4 M methylmagnesiumbromide (18 g) in tolueen-tetrahydrofuran (3:1 v/v). Het geroerde 20 mengsel wordt in 15 minuten op 2°C verwarmd en vervolgens wordt een oplossing die bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap C (20 g) in tetrahydrofuran (100 ml) toegevoegd. Het geroerde mengsel wordt in 2,25 uur op kamertemperatuur verwarmd. Het mengsel wordt vervolgens afgekoeld tot 0°C en wordt afgeschrikt met verzadigd waterig ammoniumchloride (100 ml) en verdund met 25 ethylacetaat (100 ml). De lagen worden gescheiden en de waterige laag wordt geëxtraheerd met een vers portie ethylacetaat (100 ml). De organische lagen worden samengevoegd en achtereenvolgens gewassen met verzadigd waterig ammoniumchloride en een zoutoplossing. De organische laag wordt gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en gefiltreerd door een prop silikagel. Het filtraat wordt 30 geconcentreerd onder verlaagde druk, waabij het synthetische tussenproduct {l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylmethanon (25,4 g) wordt verkregen.
Stap E) 68
Aan een oplossing die bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap D (13 g) in watervrij tolueen (300 ml) wordt aluminiumchloride (26 g) 5 toegevoegd. Het geroerde mengsel wordt een uur onder terugvloeikoeling gekookt en wordt vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur. Aan dit mengsel wordt ethylacetaat (600 ml) toegevoegd, gevolgd door het druppelsgewijs toevoegen van ijsblokjes totdat de onoplosbare componenten volledig oplosten in het verkregen tweefasenmengsel. De organische laag wordt afgescheiden en de waterige laag wordt geëxtraheerd met een 10 vers portie ethylacetaat (200 ml). De ethylacetaat-extracten worden samengevoegd en gewassen met een zoutoplossing (200 ml). De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd, gefiltreerd en het filtraat wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met een gradiënt (0-100% ethylacetaat in hexanen) gevolgd door 15 precipitatie uit dichloormethaan gaf het synthetische tussenproduct {l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylmethanon (9,6 g).
Stap F) 20 Aan een geroerde oplossing die bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap E (20,3 g) in watervrij tetrahydrofuran (1974 ml) wordt bij 0°C achtereenvolgens triethylamine (12 g), 4-dimethylaminopyridine (1,6 g) en een oplossing die bestaat uit tetrabutyldimethylsilylchloride (12 g) in watervrij tetrahydrofuran (87 ml) toegevoegd. Men laat het mengsel opwarmen tot 25 kamertemperatuur terwijl het 18 uur wordt geroerd. Het mengsel wordt verdund met ethylacetaat en achtereenvolgens gewassen met verzadigd waterig ammoniumchloride en een zoutoplossing. De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-30 kolom. Elutie met een gradiënt (0-60% ethylacetaat in hexanen) gaf het synthetische tussenproduct (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)morfoline-4-ylmethanon (22,9 g).
Stap G) 69
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap F (21 g) in watervrij tetrahydrofuran (200 ml) wordt bij -10°C in 30 5 minuten een oplossing toegevoegd die bestaat uit 1,4 M methylmagnesiumbromide in tolueen-tetrahydrofuran (3:1 v/v, 200 ml). Men laat het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur terwijl het 18 uur wordt geroerd. Het mengsel wordt behandeld met verzadigd waterig ammoniumchloride (100 ml) en wordt verdund met ethylacetaat (500 ml). De organische laag wordt afgescheiden en achtereenvolgens gewassen met een 10 vers portie verzadigd waterig ammoniumchloride (100 ml) en een zoutoplossing (100 ml). De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder velaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met hexanen-ethylacetaat (4:1 v/v) af het synthetische tussenproduct l-(l-{3-[4-(tert-15 butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)ethanon (15,14 g).
Stap H)
Aan een mengsel dat bestaat uit 1 M boraan-tetrahydrofuran-complex in 20 tetrahydrofuran, dat is gestabiliseerd met 0,005 M 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine (35 ml) en een oplossing die bestaat uit 1 M (S)-2-methyl-CBS-oxazaborolidine in tolueen (7,9 ml), wordt druppelsgewijs in 110 minuten bij kamertemperatuur onder een stikstof-atmosfeer een mengsel toegevoegd dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap G (17 g) in tolueen (120 ml). Het mengsel wordt 25 vijftien minuten geroerd en wordt vervolgens afgekoeld tot 0°C. Aan dit mengsel wordt in 25 minuten een oplossing toegevoegd die bestaat uit 1 M tetrabutylammoniumfluoride in tetrahydrofuran (53 ml). Het mengsel wordt nog vijftien minuten geroerd en wordt vervolgens behandeld met verzadigd waterig ammoniumchloride (500 ml) en verdund met ethylacetaat (800 ml). De lagen worden 30 gescheiden en de organische laag wordt gewassen met een zoutoplossing (100 ml). De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij een vaste stof wordt verkregen. De vaste stof wordt vijf minuten in hexanen-dichloormethaan (1:1 v/v, 140 70 ml) getritureerd en de verkregen vaste stof wordt verzameld door filtratie en gedroogd, waarbij een vaste stof (11,9 g) wordt verkregen. De vaste stof wordt opgelost in hete acetonitril (250 ml). Onder roeren wordt heet water (300 ml) toegevoegd en het mengsel wordt onder roeren afgekoeld voor het precipiteren van een vaste stof. De 5 vaste stof wordt verzameld door filtratie en een nacht in een vacuümoven (70°C) gedroogd, waarbij de titelverbinding (8,16 g) wordt verkregen; smeltpunt 213°C; specifieke rotatie (Rudolph Research Analytical Model AutoPol IV): [a] = -25,2° (methanol).
10 Voorbeeld 47 (±1-4- (5-Γ1-Π -hvdroxvpropvPcvclopropvl]-4-fenvlisoxazool-3-vl) fenol
Voorbeeld 47 (0,068 g) wordt bereid volgens de algemene werkwijze die wordt beschreven voor de bereiding van voorbeeld 45, behalve dat ethylmagnesiumbromide 15 wordt gesubstitueerd voor methylmagnesiumbromide; smeltpunt 175-176°C; LC/MS (APCf) m/z 336 (MH*).
Voorbeeld 48 (R)-(-)-4- {5-11-Π -hvdroxvpropvDcvclopropvl1-4-fenvlisoxazool-3-vP fenol 20
Stap A)
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit oxalylchloride (5,0 ml) in dichloormethaan (115 ml) wordt bij -78°C in tien minuten druppelsgewijs een 25 oplossing toegevoegd die bestaat uit dimethylsulfoxide (8,2 ml) in dichloormethaan (25 ml), het mengsel wordt 40 minuten bij -78°C geroerd en vervolgens wordt druppelsgewijs in een uur een oplossing die bestaat uit (±)-l-(l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)propaan-l-ol (synthetisch tussenproduct dat is bereid in voorbeeld 47, 18,70 g) in dichloormethaan 30 (150 ml) toegevoegd. Het mengsel wordt nog 30 minuten bij -78°C geroerd en vervolgens wordt de overmaat triethylamine druppelsgewijs toegevoegd. Men laat het geroerde mengsel geleidelijk gedurende een nacht opwarmen tot kamertemperatuur. Het geroerde mengsel wordt behandeld met water. De lagen worden gescheiden en de 71 waterige laag wordt geëxtraheerd met een vers portie dichloormethaan. De samengevoegde organische extracten worden gewassen met een zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie 5 over een silikagel-kolom. Elutie met hexanen-ethylacetaat (17:3 v/v) gaf het synthetische tussenproduct 1 -(1 - {3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4- fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)propaan-l-on (17,90 g).
StapB) 10
Aan een oplossing die bestaat uit 1 M boraan-tetrahydrofuran-complex in tetrahydrofuran (13 ml, gestabiliseerd met 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine) in tetrahydrofuran wordt een oplossing toegevoegd die bestaat uit 1 M (S)-2-methyl-CBS-oxazaborolidine in tolueen (2,9 ml). Aim dit mengsel wordt druppelsgewijs een 15 mengsel toegevoegd dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap A (6,54 g) in tolueen (50 ml). Het mengsel wordt twintig minuten geroerd en wordt vervolgens afgekoeld tot 0°C. Aan dit mengsel wordt een oplossing toegevoegd die bestaat uit 1 M tetrabutylammoniumfluoride in tetrahydrofuran (20 ml). Het mengsel wordt nog vijftien minuten geroerd. Er wordt enkele milliliter methanol aan het 20 mengsel toegevoegd en het mengsel wordt vervolgens verdund met ethylacetaat en gewassen met verzadigd waterig ammoniumchloride en een zoutoplossing. De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt getritureerd in hexanen-chloroform totdat een vaste stof werd gevormd. De suspensie wordt 25 geconcentreerd onder verlaagde druk en de vaste stof wordt getritureerd met chloroform. De verkregen vaste stof wordt verzameld door filtratie en wordt twee keer uit ethanol-hexanen geprecipiteerd, waarbij de titelverbinding (3,95 g) wordt verkregen; smeltpunt 163-164°C; MS (APCI*) m/z 336 (MH+); [a]25,2 C589nm = -43,7° (methanol).
Voorbeeld 49 4- (5-f l-(l-hvdroxv-l -methvlethvl)cvclopropyll-4-fenvlisoxazool-3-vl) fenol 30
Stap A) 72
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit l-{3-[4-(tert-
butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-5 methylester (voorbeeld 1, stap D, 1,0 g) in watervrij tetrahydrofuran (5 ml) wordt bij 0°C druppelsgewijs een oplossing toegevoegd die bestaat uit 1,4 M
methylmagnesiumbromide in tolueen-tetrahydrofuran (3:1 v/v, 3,2 ml). Men laat het geroerde mengsel geleidelijk een nacht opwarmen tot kamertemperatuur. Het mengsel wordt vervolgens afgekoeld tot 0°c en afgeschrikt met water. Het verkregen mengsel 10 wordt geëxtraheerd met ethylacetaat. Het organische extract wordt achtereenvolgens gewassen met verzadigd waterig ammoniumchloride en een zoutoplossing, wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, wordt gefiltreerd en wordt geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met een gradiënt (0-15% 15 ethylacetaat in hexanen) gaf het synthetische tussenproduct 2-(l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]=4=fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)propaan-2-ol (0,480 g).
Stap B) 20
De titelverbinding (0,313 g) wordt bereid uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap A, onder toepassing van de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 45, stap C; smeltpunt 212-213°C, LC/MS (APCf) m/z 336 (MH+).
25 Voorbeeld 50 4-15-11-Π -ethyl-1 -hvdroxvpropvBcvclopropvll -4-fenvlisoxazool-3-vl 1 fenol
De titelverbinding wordt bereid volgens de werkwijze die wordt beschreven in voorbeeld 49, behalve dat ethylmagnesiumbromide wordt gesubstitueerd voor 30 methylmagnesiumbromide; smeltpunt 118-119°C; LC/MS (APCL) m/z 346 (MH4).
Voorbeelden 51-59 73
Voorbeelden 51-59 worden bereid onder toepassing van de volgende combinatorische synthese. Aan een reactieflesje van 2 dram wordt een oplossing toegevoegd die bestaat uit 0,045 M verbinding E, voorbeel 1, in dichloormethaan (3,3 ml). Aan deze oplossing wordt triethylamine (0,035 ml) en 0,2 mmol van het 5 zuurchloride dat hierna wordt geïdentificeerd (in tabel A, kolom 2) in dichloormethaan toegevoegd. De reactiemengsels worden een nacht bij kamertemperatuur en vervolgens 20 uur bij 40°C geroerd. Er wordt nog eens 0,2 mmol van zowel het zuurchloride als triethylamine toegevoegd en de reactiemengsels worden nog drie dagen bij omgevingstemperatuur geroerd. De reacties worden afgeschrikt met Si-propylamine-10 hars (Aldrich, belading: 1,0 mmol/g, 600 mg/reactie) en de verkregen mengsels worden een nacht geroerd. De hars wordt verwijderd door filtratie en het filtraat wordt geconcentreerd in de Genevac. Iedere reactie wordt vervolgens verdund met tetrahydrofuran (2 ml) en er wordt een oplossing die bestaat uit 1,0 M tetrabutylammoniumfluoride in tetrahydrofuran toegevoegd. De reactieflesjes worden 15 1,5 uur geroerd. De reacties worden gezuiverd door preparatieve HPLC.
De eindproducten worden gekarakteriseerd volgens een van de volgende LC/MS-technieken, zoals wordt geïdentificeerd in de onderstaande kolom 4: De gegenereerde MS-waarde wordt vermeld in kolom 5.
20 MS-werkwijzen
Werkwijze #1)- OA-machines: Phenomenex Develosil Combi RP3, 50x4,6 mm kolom, 45°C, X-2% H2O gedurende 3,5 min, stop 0,5 min)
Werkwijze #2- Waters Xterra MS C-18, 150x4,6 mm, 5 μΜ, 90-10% H2O gedurende 8,0 min, stop 1,5 min, debiet = 1,5 ml/min, injectievolume, 20 μΐ) 25
Tabel A
Voorbeeld Zuur- Eindproduct MS
nummer chloride __ j 70-2% H20, <r (100%, M+l 376,2) 74 ~52 1 70-2% H20, aX "OU y XRA 3,746 min O <T (100%, M+l 378.2) "53 1 70-2% H20, Γ® Ύ) / 254 n”1» 3,161 min O <3 (100%, M+l 380.2) ~54 ï 70-2% H20, “TOu. , p-C 3,256 min O < (100%, M+l 350.2) "55 ï 70-2% H20, "°i, a ^wvs, 3·922 mm O <3 (100%, M+l 392.2) ~56 ï 70-2% H20, "Xl,-a JQys, 3,664 min ly <T (99%, M+l 431.2) 57 2 8,05 min Λ ”ΌνΛ > (100%,M+1 58 Γ 2 8,53 min a"40 “V"! / (100%, M+l 1 1 Sy 1p 75 59 2 6,75 min X V° (100%, M+l p II"
Voorbeeld 60 l-r3-(4-hvdroxvfenvn-4-fenylisoxazool-5-vl]cyclopropaancarbonzuur-isobutvlester 5 Aan een geroerde oplossing die bestaat uit voorbeeld 87 (1,5 g) in isobutanol (10 ml) wordt voorzichtig thionylchloride (3 ml) toegevoegd. Het geroerde mengsel wordt 7,5 uur op 60°C verwarmd. Het reactiemengsel wordt afgekoeld tot omgevingstemperatuur, verdund met ethylacetaat en achtereenvolgens gewassen met 5% waterig natriumwaterstofcarbonaat, water en een zotoplossing. De organische laag 10 wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met een gradiënt (0-25% ethylacetaat in hexanen) gaf een residu. Het residu wordt geprecipiteerd uit hexanen-diethylether, waarbij de titelverbinding (0,98 g) wordt verkregen; smeltpunt 109-110°C; LC/MS (APCI+) m/z 15 378 (MH+).
Voorbeeld 61 l-f3-(4-hydroxvfenvn-4-fenvlisoxazool-5-vllcvclopropaancarbonzuur-isopropvlester 20 De titelverbinding (2,0 g) wordt ereid onder toepassing van de algemene werkwijze die is beschreven in voorbeeld 60, behalve dat isopropanol wordt gesubstitueerd voor isobutanol; smeltpunt 175°C; LC/MS (APCI*) m/z 350 (MH*).
Voorbeelden 62-86 25
Voorbeelden 62-86 worden bereid onder toepassing van de volgende combinatorische synthese. Aan een flesje van 2 dram wordt 0,1 mmol van het desbetreffende amine zoals wordt geïdentificeerd in kolom 2 toegevoegd, hieraan wordt 76 een oplossing die bestaat uit 0,1 mmol van de aldehyde, l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbaldehyde (voorbeelden 14-17, algemene werkwijze, stap A), in DCM (1 ml) en een oplossing die bestaat uit 0,3 mmol tetramethylammoniumtriacetoxyboorhydride in DCM 1 ml) 5 toegevoegd. De reactiemengsels worden 5 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens wordt 0,3 mmol azijnzuur toegevoegd. De reacties worden een nacht bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens wordt een oplossing die bestaat uit 0,3 mmol tetramethylammoniumtriacetoxyboorhydride in DCM (1 ml) toegevoegd. De reactiemengsels worden een nacht bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens wordt 10 een oplossing die bestaat uit 1 M tetrabutylammoniumfluoride in tetrahydrofuran (0,15 ml) toegevoegd. De reactiemengsels worden twee uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens wordt water (3 ml) toegevoegd. De DCM-dichloormethaan-laag wordt afgescheiden door deze door fasenscheidingskolommen te voeren en daarna geconcentreerd in de Genevac. De monsters worden gezuiverd door HPLC. De 15 eindproducten worden gekarakteriseerd door LCMS, dat op de volgende wijze wordt uitgevoerd.
Kolom: Atlantis C18,100 mm x 4,6 mm, 3 micron
Debiet: 1 ml/min 20 Oplosmiddel: A = acetonitule B = water met 10 mM NH4OAC Werkwijze: 0-3 min. 25% A, 75% B; 3-8 min
95% A, 5% B
8-10 min. 25%, 75% B 25
Voorbeeld Amine Eindproduct LCMS
nummer "62 LCMS: 254 JL "XU "N·3·52 χγν* min (100%, M+l 335,4) 77 “63 LCMS: 254 “η min (100%, M+l 425,5) "64 LCMS: 254" u "“Ql nM, 3,37 ^ α’ί min (100%, M+l 365,4) "65 LCMS: 254 K* ^ nM, 3,82
JjJ™ ^ min (100%, M+l 417,5) ~66 LCMS: 254 Λ 7 "ou ^3,88 >< min <'80°/o’ (^N Λ) M+l 439,5) O* _ LCMS: 254 H "“O- "M,3>42 0>^v min (100%, ( Q M+l 434,5)
J J
— ______ JL "OU ^-33 min (100%, °H Q) M+l 391,5) 78 “69 pLCMS: 254 \> ^4,18 ^ min (100%, M+l 374,5) _ ______ H "CL- nM> 3>33 O min (100%, £ 0 M+l 419,5) Ύ\ LCMS: 254 U ^3,30 min (100%, Φ M+l 347,4) "72 LCMS: 254 H O -¾ Π min (100%, ' ( M+l 426,5) _ ______ U nM, 4,14 ΓΛ min (95%, ^ vV M+l 405,5) ö~ φ o— "74 LCMS: 254 ΗΟζ> nM, 4,42 yN"\ ^JCc min (100%, ^ M+l 419,5) ^ % 79 ~75 ’ I LCMS: 254 |L “CU ^77 XJ> min (100%, φ\ m+1 418 5) ^ 9.
76 LCMS: 254 u H°n nM,3,87 O min (98%, vJ φ\ M+1 418 5) ^ 9- 77 LCMS: 254 -™Q, nM,4,57 ilP Λ π min000%' ^ ^ M+1 419’5) "78 LCMS: 254 tL "‘’n nM,3’80 ζΛ min (100%, <1*0 ^ M+1 425,5) £ ~79 LCMS: 254 r/Λ, ^CU ^07 JL>* 0¾ ^ min(100%’ ^ M+1 413,5) ~8Ö LCMS: 254 H(V)» nM, 3,72 /k 1¾ min (100%, '-“N ^ V^, M+1 404,5)
^ O
80 "81 LCMS: 254 ™ΧΧ nM,3,45 ,Νη ZjQ min (100%, f '"OH Ό φ\ M+l 405,5)
Vv^OH
“82 LCMS: 254 w '"ol* ^3,78 Λ] ^D> min (100%, Q ^ V^, M+l 435,5)
P V
“83 LCMS: 254 HVs nM, 3,94 iJ'-x min (100%, M+l 405,5) iXo.
”84 LCMS: 254 H ^ 3’38 O -JO* min (89%, HCÏ ^ M+l 405,5) Hö" “85 LCMS: 254 HV> nM, 4,15 ^_y0H J^Ö> min (100%, M+l 419,5) “86 MÏVs LCMS: 254 ~jö> nM, 3,28 ΛΊ ^ Vl min (100%, HO HP M+l 377,5) 81
Voorbeeld 87 M3-(4-hvdroxyfenyl)-4-fenvlisoxazool-5-vllcvclopropaancarbonzuur
Aan een oplossing die bestaat uit l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-5 fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-methylester (voorbeeld 1, verbinding D, 10 g) in tetrahydrofuran (100 ml) wordt een oplossing van 50 gew.% nariumhydroxide in water (10 ml) toegevoegd. Het mengsel wordt 18 uur op 60°C verwarmd. Het reactiemengsel wordt geconcentreerd onder verlaagde druk en verdeeld tussen diethylether en water. De waterige laag wordt gewassen met diethylether en met 10 geconcentreerd waterig zoutzuur aangezuurd tot pH 5. De waterige fase wordt geëxtraheerd met ethylacetaat. De samengevoegde extracten worden gewassen met water en een zoutoplossing, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij de titelverbinding (5,64 g) wordt verkregen; MS (APCI4) m/z 322 (MH4).
15
Voorbeeld 88 l-i3-(4-hvdroxvfenvn-4-fenvlisoxazool-5-vllcvclopropaancarbonzuur-2- methoxvethvlester 20 Aan een oplossing die bestaat uit het product van voorbeeld 87 (0,50 g) in 2- methoxyethanol (5 ml) wordt thionylchloride (1,0 ml) toegevoegd. Het mengsel wordt 18 uur op 60°C verwarmd en wordt vervolgens afgekoeld, verdund met ethylacetaat, gewassen met water en een zoutoplossing, gedroog boven watervrij natriumsulfaat en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door 25 verampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met een gradiënt (0 naar 50% ethylacetaat in hexanen) gaf de titelverbinding (0,37 g); MS (APCr) m/z 380 (MH4).
Voorbeeld 89 30 l-i3-(4-hvdroxvfenvl')-4-fenvlisoxazool-5-vllcvclopronaancarbonzuur-cvclopentvlester 82
De titelverbinding (0,31 g) wordt bereid volgens de algemene werkwijze die is beschreven in voorbeeld 88, behalve dat cyclopentanol wordt gesubstitueerd voor 2-methoxyethanol; MS (APCI*) m/z 390 (MH*).
5 Voorbeeld 90 l-f3-(4-hvdroxvfenvn-4-fenvlisoxazool-5-vl1cvclopropaancarbonzuur-isobutvlester
De titelverbinding (0,37 g) wordt bereid volgens de algemene werkwijze die is beschreven in voorbeeld 88, behalve dat isobutanol wordt gesubstitueerd voor 2-10 methoxyethanol; MS (APCI+) m/z 378 (MH*).
Voorbeeld 91 l-f3-(4-hvdroxvfenvlV4-fenvlisoxazool-5-vncvclopropaancarbonzuur-propvlester 15 De titelverbinding (0,43 g) wordt bereid volgens de algemene werkwijze die is beschreven in voorbeeld 88, behalve dat n-propanol wordt gesubstitueerd voor 2-methoxyethanol; MS (APCI*) m/z 364 (MH+).
Voorbeeld 92 20 l-i3-t4-hvdroxvfenvn-4-fenvlisoxazool-5-vllcvclopropaancarbonzuur-benzvlester
De titelverbinding (0,22 g) wordt bereid volgens de algemene werkwijze die is beschreven in voorbeeld 88, behalve dat benzylalcohol wordt gesubstitueerd voor 2-methoxyethanol; MS (APCI+) m/z 412 (MH+).
25
Voorbeeld 93 l-r3-(4-hvdroxvfenvlV4-fenvlisoxazool-5-vllcvclopropaancarbonzuur-2.2- dimethvlpropvlester 30 De titelverbinding (0,43 g) wordt bereid volgens de algemene werkwijze die is beschreven in voorbeeld 88, behalve dat 2,2-dimethylpropanol wordt gesubstitueerd voor 2-methoxyethanol; MS (APCI*) m/z 392 (MH*).
83
Voorbeeld 94 l-i3-(4-hvdroxvfenvlV4-fenvlisoxazool-5-vllcvclopropaancarbonzuur-butvlester
De titelverbinding (0,41 g) wordt bereid volgens de algemene werkwijze die is 5 beschreven in voorbeeld 88, behalve dat n-butanol wordt gesubstitueerd voor 2-methoxyethanol; MS (APCI+) m/z 378 (ΜΗ*).
Voorbeeld 95 1- i3-(4-hvdroxvfenvD-4-fenvlisoxazool-5-vllcvclopropaancarbonzuur-10 cvclobutvlmethvlester
De titelverbinding (0,20 g) wordt bereid volgens de algemene werkwijze die is beschreven in voorbeeld 88, behalve dat cyclobutylmethanol wordt gesubstitueerd voor 2- methoxyethanol; MS (APCI+) m/z 378 (MH+).
15
Voorbeeld 96 l-f3-(3-fluor-4-methoxvfenvlV4-fenvlisoxazool-5-vllcvclopropaancarbonzuur- ethvlester 20 Stap A)
Aan een eroerde suspensie die bestaat uit aluminiumtrichloride (15,9 g) in dichloormethaan (200 ml), welke is afgekoeld tot een inwendige temperatuur van -10°C, wordt onder een stikstof-atmosfeer in een minuut 2-fluoranisool (10 g) 25 toegevoegd. Vervolgens wordt met een snelheid waarbij de inwendige temperatuur lager dan 0°C wordt gehouden fenylaeetylchloride (11,6 ml) aan het mengsel toegevoegd. Men laat het reactiemengsel een nacht opwarmen tot kamertemperatuur. Water (100 ml) wordt voorzichtig toegevoegd aan het geroerde mengsel. De lagen worden vervolgens gescheiden en de dichloormethaanlaag wordt geconcentreerd onder 30 verlaagde druk. Het concentraat wordt opgelost in ethylacetaat en gewassen met water, 1 M natriumhydroxide, water en een zoutoplossing. De organische laag wordt gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk, 84 waarbij het synthetische tussenproduct l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-fenylethanon (14,1 g) wordt verkregen.
Stap B) 5
Aan een mengsel dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap A (14,1 g) in ethanol (200 ml) wordt hydroxylamine-hydrochloride (4,81 g) en natriumacetaat (5,92 g) toegevoegd. Het mengsel wordt 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en wordt vervolgens verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische laag 10 wort afgescheiden en wordt gewassen met water en een zoutoplossing, wordt gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, wordt gefiltreerd en wordt geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met een gradiënt (0 naar 50% ethylacetaat in hexanen) gaf het synthetische tussenproduct l-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-fenylethanonoxim (9,81 15 g).
Stappen C en D)
Het synthetische tussenproduct l-[3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-20 5-yl]cyclopropaancarbonzuur-ethylester (0,60 g) wordt bereid uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap B, onder toepassing van de algemene werkwijze die is beschreven in voorbeeld 1, stappen C en D.
Voorbeeld 97 25 l-r3-(3-fluor-4-hvdroxvfenvn-4-fenvlisoxazool-5-vllcvclopropaancarbonzuur-ethvlester
Aan een geroerd mengsel dat bestaat uit voorbeeld 96 (0,60 g) in dichloormethaan (10 ml), dat is afgekoeld tot -10°C, wordt onder een stikstof-30 atmosfeer boortribromide (0,60 ml) toegevoegd. Het mengsel wordt een uur bij -10°C geroerd en wordt vervolgens behandeld met verzadigd waterig ammoniumchloride. Het mengsel wordt geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag wordt afgescheiden, gewassen met water en een zoutoplossing, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, 85 gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met een gradiënt (0 naar 20% ethylacetaat in hexanen) gaf de titelverbinding (0,028 g); MS (APCI*) m/z 368 (MH+).
5
Voorbeeld 98 2-fluor-4-[5-(l-hydroxymethylcyclopropyl)-4-fenylisoxazool-3-yl]fenol Stap A) 10
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit voorbeeld 96 (3,00 g) in tetrahydrofuran (50 ml), die is afgekoeld tot -10°C, wordt onder een stikstof-atmosfeer in vijf minuten een oplossing van 1,0 M lithiumaluminiumhydride in tetrahydrofuran (15,7 ml) toegevoegd. Het mengsel wordt 45 minuten bij -10°C geroerd en wordt 15 voorzichtig afgeschrikt met verzadigd waterig ammoniumchloride (25 ml). Het mengsel wordt geëxtraheerd met ethylacetaat en de organische laag wordt gewassen met water en een zoutoplossing, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij het synthetische tussenproduct {l-[3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}methanol wordt 20 verkregen.
Stap B)
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is 25 bereid in stap A (0,50 g) in dichloormethaan (10 ml) wordt onder een stikstofatmosfeer een boortrifluoride-dimethylsulfide-complex (1,86 ml) toegevoegd. Het mengsel wordt twee dagen bij kamertemperatuur geroerd en wordt vervolgens verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische laag wordt gewassen met water en een zoutoplossing, gedroogd boven watervrij natrimsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd 30 onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatogarfie over een silikagel-kolom. Elutie met een gradiënt (0 naar 50% ethylacetaat in hexanen) gaf de titelverbinding (0,25 g); MS (APCI+) m/z 326 (MH+).
86
Voorbeeld 99 4-(5-ri-('dicvclopropvlhvdroxvmethvl')cvclopropvn-4-fenvlisoxazool-3-vUfenol 5 Stap A)
Het synthetische tussenproduct l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-ethylester wordt bereid volgens de algemene werkwijze die wordt beschreven in voorbeeld 1, stappen A-D, behalve dat 10 cyclopropaan-l,l-dicarbonzuur-diethylester wordt gesubstitueerd voor cyclopropaan- 1,1-dicarbonzuur-dimethylester in stap C.
Stap B) 1 5 Aan een geroerde oplossing die bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap A (2,0 g) in watervrij tetrahydrofuran (10 ml), die is afgekoeld tot 0°C, wordt een oplossing toegevoegd die bestaat uit 0,5 M cyclopropylmagnesiumbromide in tetrahydrofuran (9,5 ml). Het mengsel wordt twee uur bij 0°C en vervolgens 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt vervolgens behandeld met verzadigd 20 waterig ammoniumchloride (25 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (200 ml). De organische laag wordt afgescheiden en wordt gewassen met een vers portie verzadigd waterig ammoniumchloride (50 ml) en een zoutoplossing (50 ml). De organische laag wordt gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder velaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over 25 een silikagel-kolom. Elutie met dichloormethaan gaf het synthetische tussenproduct (1-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)dicyclopropylmethanol (0,337 g).
stap C)
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap B (0,30 g) in watervrij tetrahydrofuran (10 ml) wordt tetrabutylammoniumfluoride-hydraat (0,30 g) toegevoegd. Het mengsel wordt twee uur 30 87 bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt behandeld met verzadigd waterig ammoniumchloride (20 ml) en vervolgens geëxtraheerd met ethylacetaat (200 ml). De organische laag wordt afgescheiden en wordt gewassen met een vers portie verzadigd waterig ammoniumchloride (50 ml) en een zoutoplossing (50 ml). De organische laag 5 wordt gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefïlteerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met hexanen-ethylacetaat (7:3 v/v) gaf de titelverbinding (0,192 g); smeltpunt 169-170°C; MS (APCI+) m/z 388 (MH+).
10 Voorbeeld 100
Voorbeeld 100 verschaft een aantal alternatieve synthesen van de verbinding, 4-{5-[l-(l-hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl}fenol, hetgeen het product is van voorbeeld 45, en de afzonderlijke enantiomeren (R)-(-)-4-{5-[l-(l-15 hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl}fenol en (S)-(+)-4-{5-[l-(l-hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl}fenol daarvan. Dit voorbeeld illustreert tevens de bereiding van de enantiomeren van (±)-4-{5-[l-(l-hydroxypropyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl}fenol.
20 Alternatieve synthese A
(RW -V4- (5-fl -Π -hvdroxvethvDcvclopropyll-4-fenvlisoxazool-3-vl) fenol ΗΟ_„ <R) - <-) - J^°
"'''OH
25 Stap A)
Er wordt een vierhalsreactiekolf van vijf liter met een mechanische roerder, constante toevoertrechter, stikstofleiding, koelbad en temperatuursonde geassembleerd. De kolf wordt gespoeld met stikstof en gevuld met anisool (1050 ml). De vloeistof 88 wordt geroerd en met behulp van een droogijs/aceton-bad afgekoeld tot -8,6°C. Aluminiumtrichloride (474,0 g) wordt in porties in 25 minuten toegevoegd, waarbij de inwendige temperatuur lager dan +2,4°C wordt gehouden. Het mengsel wordt geroerd en afgekoeld tot -5,0°C en vervolgens wordt in 75 minuten onder toepassing van een 5 constante toevoertrechter fenylacetylchloride (433 ml) toegevoegd, waarbij de temperatuur lager dan +4,5°C wordt gehouden. Het reactiemengsel wordt koud geroerd. Een rotatieverdamperkolf van tien liter met een mechanische roerder en digitale thermometer wordt geassembleerd. De kolf wordt gevuld met tolueen (2,25 1), water (3,5 1) en ijs (840 g) en de reactie wordt langzaam in 30 minuten onder roeren 10 toegevoegd, waarbij de temperatuur lager dan +50°C wordt gehouden. De reactiekolf wordt gespoeld met een mengsel van tolueen (1,0 1) en water (0,5 1) en de spoelvloeistof wordt overgebracht in de rotatieverdamperkolf. Het tweefasenmengsel wordt 30 minuten geroerd en wordt vervolgens bewaard. De waterige laag wordt onder vacuüm verwijderd en de organische laag wordt gewassen met een vers portie water 15 (1,5 1), 5% waterig kaliumcarbonaat (1,5 1) en nog een portie water (1,5 1). De organische laag wordt onder verlaagde druk (50 Torr) met de rotatieverdamper, met een badtemperatuur van 50°C, geconcentreerd. Er wordt ongeveer 1 1 tolueen verwijderd en het mengsel wordt een avond bewaard. Het mengsel wordt verder geconcentreerd met de rotatieverdamper totdat de druk is verlaagd tot 34 Torr en zeer weinig oplosmiddel 20 over destilleert. De totale hoeveelheid oplosmiddel die is verwijderd bedraagt ongeveer 3 1. De kolf wordt verwijderd van de rotatieverdamper en voorzien van een mechanische roerder. Heptaan (2,0 1) wordt onder roeren toegevoegd. Er wordt een precipitaat gevormd en de suspensie verdikte met de tijd. De suspensie wordt verder verdund met heptaan (3,0 1). De verkregen suspensie wordt 30 minuten geroerd en 25 vervolgens gefiltreerd. De vaste stoffen worden gewassen met heptaan (2 x 1 1) en 19 uur, 45 minuten bij 45°C in een vacuümoven gedroogd, waarbij het synthetische tussenproduct l-(4-methoxyfenyl)-2-fenylethanon (561,67 g) wordt verkregen.
Stap B)
Aan een oplossing van het product van stap A, 1 -(4-methoxyfenyl)-2-fenylethanon, (1011 g, 4468 mmol) in absolute ethanol (2 gallon) wordt hydroxylamine-hydrochloride (373 g, 5362 mmol) en natriumacetaat (440 g, 5362 30 89 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt twee dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt verdund met water (8 1) en het verkregen mengsel wordt een uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt vervolgens gefiltreerd, waarbij een vaste stof wordt verkregen die wordt gespoeld met water (3x4 1). Het 5 product wordt gedroogd, waarbij het synthetische tussenproduct l-(4-methoxyfenyl)-2-fenylethanon-oxim (948 g) wordt verkregen.
Stap C) 10 Aan een geroerde oplossing die bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap B (1051 g) in tetrahydrofuran (8 1) wordt bij -14°C in een periode van twee uur een oplossing toegevoegd die bestaat uit 2,5 M n-butyllithium (593 g) in hexaan. Het mengsel wordt nog 30 minuten geroerd en wordt vervolgens toegevoegd aan een koude (-5°C) oplossing die bestaat uit cyclopropaan-l,l-dicarbonzuur-15 dimethylester (832 g) in tetrahydrofuran (1 1). Het mengsel wordt 30 minuten geroerd en wordt vervolgens toegevoegd aan een koud (0°C) mengsel van azijnzuur (650 ml) en water (1 1). Het geroerde mengsel wordt in 30 minuten verwarmd op kamertemperatuur. De waterige laag wordt verwijderd en de organische laag wordt gewassen met water (2 1), wordt afgescheiden en wordt geconcentreerd onder verlaagde 20 druk, waarbij het synthetische tussenproduct l-[5-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl- 4,5-dihydro-isoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester (2354 g) wordt verkregen.
StapD) 25
Aan een oplossing van het product van stap C, l-[5-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydro-isoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester, (2354 g) in tolueen (8 1) wordt p-tolueensulfonzuur-monohydraat (40,8 g) toegevoegd. Het mengsel wordt 6,5 uur bij 64°C geroerd en wordt vervolgens gefiltreerd over Celite-30 filterhulpmiddel. De Celite-koek wordt gewassen met tolueen (2x11) en het filtraat wordt verdund met een mengsel van isopropanol (6 1) en heptaan (6 1), waarbij een precipitaat wordt gevormd. Het precipitaat wordt getritureerd, waarbij een vaste stof wordt verkregen. De vaste stof wordt 3,5 uur in een mengsel van isopropanol (6 1) en 90 heptaan (2 1) getritureerd en wordt vervolgens verzameld door filtratie. De vaste stof wordt gedroogd, waarbij het synthetische tussenproduct l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester (889 g) wordt verkregen.
5 Stap E)
Twee ChemGlass-reactoren van twintig liter, reactor A en reactor B, worden voorzien van een mechanische roerder, stikstofgasleiding, Huber Chiller en temperatuursonde. Reactor A wordt 30 minuten met stikstof gespoeld en wordt gevuld 10 met het synthetische tussenproduct dat hiervoor in stap D is bereid (869 g) en dichloormethaan (4,0 1). De Huber Chiller wordt ingesteld op -25°C en het geroerde mengsel wordt afgekoeld tot een inwendige temperatuur van -14,1°C en boortribromide (5 x 500 g) wordt vervolgens in porties in een uur toegevoegd, waarbij de temperatuur lager dan -12°C wordt gehouden. Bij voltooiing van het toevoegen van boortribromide 15 bedraagt de inwendige temperatuur van het mengsel -13,6°C. Het mengsel wordt 90 minuten koud geroerd en wordt in 40 minuten overgebracht in geroerd water (10 1) in reactor B (Huber Chiller ingesteld om te helpen bij exotherme regeling in reactor B, waarbij de temperatuur lager dan +37°C wordt gehouden), die twee achterste open openingen heeft voor het vereenvoudigen van de ontsnapping van gas. Reactor A wordt 20 gespoeld met dichloormethaan (2,0 1) en het spoelwater wordt overgebracht naar reactor B. Het geroerde mengsel in reactor B wordt verdund door het langzaam toevoegen van water (5,0 1). Het tweefasenmengsel wordt 30 minuten geroerd en wordt bewaard. De lagen worden gescheiden en de organische laag wordt gewassen met water (4x5 1). De organische laag wordt afgescheiden en wordt onder verlaagde druk 25 geconcentreerd. Het concentraat wordt onderworpen aan atmosferische druk, waarbij het vaste synthetische tussenproduct l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yljcyclopropaancarbonzuur-methylester (1004 g) wordt verkregen.
Stap F)
Aan een mengsel dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in de voorgaande stap E (980 g) in dichloormethaan (4,5 1), dat tussen 16-25°C wordt gehouden, wordt onder een stikstof-atmosfeer tert-butyldimethylsilylchloride (464 g) 30 91 toegevoegd. 1-methylimidazool (245 ml) wordt vervolgens in een periode van ongeveer vijf minuten toegevoegd, gevolgd door dichloormethaan (0,5 1), en het mengsel wordt vijf dagen geroerd. Het mengsel wordt geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt verdeeld tussen water (4,0 1) en methyl-tert-butylether (8,0 1). Het 5 mengsel wordt tien minuten geroerd en de lagen worden gescheiden. De organische laag wordt gewassen met water (2x21) en wordt geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt opgenomen in methyl-tert-butylether (1,0 1) en het mengsel wordt geconcentreerd onder verlaagde druk. Dit wordt nog een keer herhaald, waarbij het synthetische tussenproduct l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanylloxy)fenyl]-4-10 fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-methylester (1302 g) wordt verkregen.
Stap G)
Aan een geroerd mengsel dat bestaat uit Ο,Ν-dimethylhydroxylamine-15 hydrochloride (43,6 g) in THF (435 ml) wordt -25°C onder een stikstof-atmosfeer in vijftig minuten 1,6 M n-butyllithium in hexanen (560 ml) toegevoegd, waarbij de inwendige temperatuur lager dan -16°C wordt gehouden. De toevoertrechter wordt gespoeld met THF (25 ml) en de spoelvloeistof wordt afgevoerd in het geroerde reactiemengsel. Een oplossing die bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is 20 bereid in stap F (100 g) in THF (236,6 g totale massa van de oplossing, 42,4 gew.% synthetisch tussenproduct in THF) wordt in ongeveer een minuut toegevoegd, waarbij de inwendige temperatuur van het reactiemengsel tussen -19°C en +1°C wordt gehouden. Het reactiemengsel wordt 50 minuten koud geroerd en wordt vervolgens behandeld met verzadigd waterig ammoniumchloride (250 ml) en water (250 ml), 25 waarbij de temperatuur van het reactiemengsel tussen 4°C en 18°C wordt gehouden. Het mengsel wordt tien minuten geroerd en wordt verdund met methyl-tert-butylether (1 1). De lagen worden gemengd en gescheiden en de organische laag wordt gewassen met water (2 x 250 ml), gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en gefiltreerd door Celite. Het filtraat wordt geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij het 30 synthetische tussenproduct l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-methoxymethylamide (103,5 g) wordt verkregen.
92
Stap Η)
Aan een geroerd mengsel dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap G (103,5 g) in THF (500 ml) wordt bij kamertemperatuur onder een 5 stikstof-atmosfeer in twintig minuten een oplossing toegevoegd die bestaat uit 3 M methylmagnesiumbromide in diethylether (110 ml). De temperatuur van het reactiemengsel wordt verhoogd tot 43°C gedurende de periode van het toevoegen van de methylmagnesiumbromide-oplossing en vervolgens wordt nog twintig minuten geroerd nadat het toevoegen is voltooid. Het reactiemengsel wordt in negen minuten 10 toegevoegd aan een geroerd mengsel dat bestaat uit verzadigd waterig ammoniumchloride (500 ml) en water (500 ml) en de kolf die het reactiemengsel bevat wordt gespoeld met THF (2 x 50 ml) en de spoelvloeistof wordt toegevoegd aan het waterige mengsel. Het samengevoegde mengsel wordt vijf minuten geroerd en wordt verdund met methyl-tert-butylether (1,0 1). De lagen worden gescheiden en de 15 organische laag wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd door Celiteen geconcentreerd onder verlaagde druk. Resterend THF wordt verdreven met hexanen en het ruwe product wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom (230-400 mesh, 350 g). Elutie met hexanen-ethylacetaat (10:1 v/v) gaft het synthetische tussenproduct l-(l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-20 fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)ethanon (72,9 g).
Stap I)
Aan een geroerd mengsel dat bestaat uit een boraan-diethylaniline-complex (23 25 ml) in THF (125 ml) en een oplossing die bestaat uit 1 M (S)-2-methyl-CBS-oxazaborolidine in tolueen (28 ml) wordt druppelsgewijs in een uur onder een stikstof-atmosfeer een mengsel toegevoegd dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap H (61,2 g) in tolueen (400 ml), waarbij de temperatuur van het reactiemengsel lager dan 25°C wordt gehouden. Het mengsel wordt tien minuten 30 geroerd en wordt vervolgens in tien minuten toegevoegd aan een mengsel dat bestaat uit verzadigd waterig ammoniumchloride (200 ml) en water (200 ml). Het verkregen mengsel wordt vijf minuten geroerd en de lagen worden gescheiden. De organische laag wordt gewassen met een zoutoplossing, gedroogd boven watervrij 93 magnesiumsulaat, gefiltreerd door Celite en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met hexanen gevolgd door een 7:3 v/v mengsel van hexanen-ethylacetaat gaf het synthetische tussenproduct (R)-l-(l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-5 4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)ethanol (66,7 g).
Stap J)
Aan een geroerd mengsel dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is 10 bereid in stap I (77,7 g) in THF (160 ml) wordt in tien minuten een 48 gew.% waterige tetrafluorboorzuur-oplossing (93 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt een uur geroerd en wordt vervolgens behandeld met water (160 ml). Het mengsel wordt gedurende ongeveer een uur met een ijs-water-bad tot +4°C afgekoeld en er wordt een precipitaat gevormd. Het precipitaat wordt verzameld door filtratie, gewassen met 15 water (2 x 200 ml) en een nacht in een vacuümoven (50°C) gedroogd, waarbij een vaste stof (45,7 g) wordt verkregen. Verscheidene charges van de vaste stof uit herhalingsexperimenten worden samengevoegd, waarbij in totaal 172,9 g wordt verkregen. De aste stoffen worden opgelost in hete acetonitril (4 1). Aan de hete oplossing wordt in negentien minuten water (3,2 1) toegevoegd en men laat het mengsel 20 afkoelen tot 40°C voordat verder wordt afgekoeld boven een ijs-water-bad voor het vormen van een precipitaat. Het precipitaat wordt verzameld door filtratie, gewassen met acetonitril-water (5:4 v/v, 500 ml) en gedroogd, waarbij de titelverbinding (126,4 g) wordt verkregen; MS (ES+) m/z 322 (MH+); 25 Chirale zuiverheid
De chirale zuiverheid van de titelverbinding wordt gekwantificeerd door normale-fase-HPLC en ultraviolet-detectie bij 254 nm. Door een vergelijking van de piek-retentietijden en detectorresponsen van de titelverbinding in de 30 monsteroplossingen en de standaardoplossingen werd identificatie en kwantificering bereikt.
Hoge-Prestatie-Vloeistofchromatografie (HPLC) systeem bestaande uit: a. Mobiele-Fase-Afgiftesysteem, in staat tot het uniform afgeven van 1,2 94 ml/min, b.v. Agilent Model G1311A of equivalent b. Monster-injector, b.v. Agilent Model G1313 A of equivalent c. Analytische kolom, Diacel Chiralpak OJ 4,6 x 250 mm d. UV-detector, in staat tot het verschaffen van een lineaire respons bij 254 5 nm, b.v. Agilent Model G1314A of equivalent
e. Kolom-oven (indien geen onderdeel van het pompsysteem), b.v. Agilent Model G1316A
f. Elektronische integreerinrichting, b.v. Waters Empower of equivalent 10 Instrumentatie: Apparatuur en parameters (Toepassing van de apparatuur en principes zoals is beschreven in de USP onder Pressurized Liquid Chromatography).
Chromatografische omstandigheden:
Kolom: Diacel Chiralpak OJ 4,6 x 250 mm
Kolomtemperatuur: 30°C
Inj ectievolume: 10 μΐ
Debiet: 1,2 ml/min
Detectie: UV @ 254 nm
Mobiele fase 90:10 n-heptaan:ethanol isocratisch gedurende 20 minuten
Verdunningsmiddel: Ethanol % RSD % RSD van Retentietijd Piek- Kolom- Signaal- (oppervlak) retentietijd asymmetrie efficiëntie tot-ruis (S/N) ^ 2,0% ^ 2,0% Titelverbinding: 0,7 ^ As =¾ NUSp ^ ^ 10 12,5 tot 13,5 min 2,0 1600 ander enantiomeer: 15,4 tot 16,4 min 15
Alternatieve synthese B
Synthese B verschaft alternatieven voor de bereiding van (±V4-(5-IT-(l-hvdroxvethvPcvclopropvll-4-fenvlisoxazool-3-vH fenol 95
** OH
Stap A) 5
Bereiding_van_het_synthetische_tussenproduct_l-(3-r4-(tert- butvldimethvlsilanvloxv~)fenvll-5-hvdroxv-4-fenvl-4.5-dihvdroisoxazool-5-vl) cvclopropaancarbonzuur-ethvlester 10 Dit synthetische tussenproduct (230,8 g) wordt bereid volgens de algemene werkwijze die wordt beschreven in voorbeeld 1, stap C, behalve dat cyclopropaan-1,1-dicarbonzuur-diethylester wordt gesubstitueerd voor cyclopropaan-l,l-dicarbonzuur-dimethylester.
15 StapB)
Bereiding van het synthetische tussenproduct_l-(3-14-(tert- butvldimethvlsilanvloxvlfenvll-4-fenvlisoxazool-5-vHcvclopropaancarbonzuur- ethvlester 20
Dit synthetische tussenproduct (277,2 g) wordt bereid volgens de algemene werkwijze die wordt beschreven in voorbeeld 1, stap D, behalve dat het synthetische tussenproduct van stap A van dit voorbeeld wordt gesubstitueerd voor 1 - {3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-5-hydroxy-4-fenyl-4,5-dihydroisoxazool-5-25 yl} cyclopropaancarbonzuur-methylester (ook wel methyl-1-[3-(4-{ [tert- butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)-5-hydroxy-4-fenyl-4,5-dihydroisoxazool-5-yljcyclopropaancarboxylaat genoemd).
Stap C) 96
In stap C worden twee alternatieve bereidingen voor verbinding E. uit voorbeeld 1. (1-l3-f4-(tert-butvldimethvlsilanvloxv')fenvll-4-fenvlisoxazool-5- vllcvclopropvnmethanol beschreven. Ongeacht hoe verbinding E wordt bereid, deze 5 kan worden toegepast in stap D die onmiddelliik hierna wordt beschreven:
Alternatief 1
Dit synthetische tussenproduct (18,0 g) wordt bereid volgens de algemene 10 werkwijze die wordt beschreven in voorbeeld 1, stap E, behalve dat het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap B van dit voorbeeld wordt gesubstitueerd voor l-{3-[4-(tert-butyldimethylsiIanyloxy)fenyl]-4-fenyIisoxazool-5- yl} cyclopropaancarbonzuur-methylester (ook wel methyl-l-[3-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}fenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarboxylaat 15 genoemd).
Alternatief 2
Aan een geroerd mengsel van het synthetische tussenproduct uit stap B van dit 20 voorbeeld (23 g) in THF (300 ml) wordt bij -15°C onder een stikstof-atmosfeer druppelsgewijs in 25 minuten een oplossing toegevoegd die bestaat uit 1 M lithiumaluminiumhydride in THF (100 ml), waarbij de temperatuur van het reactiemengsel lager dan -5°C wordt gehouden. Het mengsel wordt 1,5 uur bij -10°C geroerd en wordt vervolgens behandeld door het druppelsgewijs toevoegen van 25 verzadigd waterig ammoniumchloride (50 ml). Er wordt extra THF (200 ml) toegevoegd. Aan het geroerde mengsel wordt vervolgens water (50 ml) en ethylacetaat (150 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gefiltreerd voor het verwijderen van vaste stoffen en het filtraat wordt gewassen met een zoutoplossing (100 ml). De lagen worden gescheiden en de waterige laag wordt geëxtraheerd met een vers portie 30 ethylacetaat. De samengevoegde organische lagen worden geconcentreerd onder verlaagde druk en het concentraat wordt opnieuw opgelost in ethylacetaat (200 ml). Het mengsel wordt achtereenvolgens gewassen met water en een zoutoplossing, wordt gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en wordt geconcentreerd onder verlaagde 97 druk. Onderwerpen aan hoog vacuüm geeft (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl} cyclopropyl)methanol (21 g).
Stap D) 5
In stap D worden twee alternatieve bereidingen voor l-l3-r4-ftert-butvldimethvlsilanvloxv')fenvll-4-fenvlisoxazool-5-vUcvcloproDaancarbaldehvde beschreven. Ongeacht hoe de verbinding wordt bereid, deze kan worden toegepast in stap E die onmiddelliik hierna wordt beschreven: 10
Alternatief 1
Aan een geroerd mengsel dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid volgens een van de werkwijzen die zijn beschreven in stap C hiervoor (0,5 g), 4-15 methylmorfoline-4-oxide (0,18 g) en poedervormige moleculaire zeven van 4 Angstrom (0,2 g) in dichloormethaan (20 ml) wordt bij 0°C tetrapropylammoniumperruthenaat (0,07 g) toegevoegd. Het mengsel wordt vier uur bij 0°C geroerd en wordt verdampt over silikagel (4 g). Elutie met hexanen-ethylacetaat (4:1 v/v) geeft het gewenste synthetische tussenproduct (0,343 g).
20
Alternatief 2
Aan een geroerde oplossing van oxalylchloride (8,4 g) in dichloormethaan (145 ml) wordt bij -78°C onder een stikstof-atmosfeer druppelsgewijs een oplossing 25 toegevoegd die bestaat uit dimethylsulfoxide (10,3 g) in dichloormethaan (32 ml). Het mengsel wordt een uur bij -78°C geroerd. Aan dit mengsel wordt vervolgens in 1,5 uur druppelsgewijs een mengsel toegevoegd dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap C (onmiddellijk hiervoor, beide werkwijzen, 23,2 g) in dichloormethaan (180 ml). Het mengsel wordt nog een uur bij -78°c geroerd en 30 triethylamine (27,8 g) wordt in tien minuten toegevoegd. Het verkregen reactiemengsel wordt tien minuten bij -78°C geroerd en het koelbad wordt verwijderd. Het reactiemengsel wordt een uur geroerd terwijl het reactiemengsel op kamertemperatuur wordt gebracht. Het mengsel wordt behandeld met water en de lagen worden 98 gescheiden. De waterige laag wordt geëxtraheerd met een vers portie dichloormethaan en de samengevoegde organische extracten worden gewassen met een zoutoplossing. De lagen worden gescheiden en de organische laag wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat 5 wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met een gradiënt (0-15% ethylacetaat in hexanen) gevolgd door een constante oplossing van 15% ethylacetaat in hexanen geeft het gewenste synthetische tussenproduct (17,3 g).
Stap E) 10
Bereiding van het synthetische tussenproduct (±M-(l-(3-r4-(tert-butvldimethylsilanvloxvlfenvll -4-fenvlisoxazool-5-vl) cvclopropvDethanol
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is 15 bereid volgens een van beide werkwijzen van stap D hiervoor (15,5 g) in THF (300 ml) wordt bij 0°C onder een stikstof-atmosfeer in vijftien minuten een mengsel van 1,4 M methylmagnesiumbromide in tolueen-THF (39 ml, 3:1 v/v) toegevoegd. Het geroerde reactiemengsel wordt geleidelijk gedurende een nacht op kamertemperatuur gebracht. Het mengsel wordt beandeld met verzadigd waterig ammoniumchloride en wordt twee 20 keer geëxtraheerd in ethylacetaat. De samengevoegde organische extracten worden gewassen met een zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij het gewenste synthetische tussenproduct (17,9 g) wordt verkregen.
25 Stap F)
Bereiding van de titelverbindine
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is 30 bereid in stap E van dit voorbeeld (2,2 g) in watervrij THF (60 ml) wordt bij kamertemperatuur onder een stikstof-atmosfeer tetrabutylammoniumfluoride-hydraat (2,6 g) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt vier uur bij kamertemperatuur geroerd e wordt vervolgens behandeld met verzadigd waterig ammoniumchloride (50 ml) en 99 ethylacetaat (300 ml). De organische laag wordt afgescheiden en gewassen met verse porties verzadigd waterig ammoniumchloride (2 x 50 ml) en met een zoutoplossing (50 ml). De organische laag wordt gedroogd boven watervrij natriumsulaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door 5 verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met hexanen-ethylacetaat (3:2 v/v) geeft de titelverbinding (1,42 g); MS (APCC) m/z 322 (MH+).
Alternatieve synthese C
10 Bereiding van (RV(-V4-{5-ri-n-hvdroxvethvBcvclopropvll-4-fenvlisoxazool-3- vl) fenol
De titelverbinding van alternatieve synthese B, die kan worden bereid zoals hiervoor is beschreven (1,31 g), wordt gescheiden in zijn enantiomeren door middel 15 van preparatieve chirale HPLC (stationaire fase: SCF Chiralcel AD-H; mobiele fase: 30% co-oplosmiddel (isopropanol-methanol 9:1 v/v), 70% kooldioxide), waarbij de titelverbinding (0,3 g) wordt verkregen; smeltpunt 219-221°C; specifieke rotatie (Rudolph Research Analytical Model AutoPol IV): [a] = -30,7° (methanol, temperatuur = 24°C).
20
Alternatieve synthese D
Bereiding van (SV(+V4-{ 5-f l-n-hvdroxvethvBcvclopropvn-4-fenvlisoxazool-3- vll fenol 25
De titelverbinding van alternatieve synthese B, die kan worden bereid zoals hiervoor is beschreven (1,31 g), wordt gescheiden in zijn enantiomeren door middel van preparatieve chirale HPLC (stationaire fase: SCF Chiralcel AD-H; mobiele fase: 30% co-oplosmiddel (isopropanol-methanol 9:1 v/v), 70% kooldioxide), waarbij de 30 titelverbinding (0,3 g) wordt verkregen; smeltpunt 220-221°C; specifieke rotatie (Rudolph Research Analytical Model AutoPol IV): [a] = +24,6° (methanol, temperatuur = 24°C).
100
Alternatieve synthese E
Bereiding van (RV(-V4- (5-fl -Π -hvdroxvpropvncvclopropvll-4-fenvlisoxazool-3- vll fenol 5
De titelverbinding van voorbeeld 47 (1,38 g) wordt gescheiden in zijn enantiomeren door middel van preparatieve chirale HPLC (stationaire fase: SCF Chiralcel AD-H; mobiele fase: 30% co-oplosmiddel (isopropanol-methanol 9:1 v/v), 70% kooldioxide), waarbij de titelverbinding (0,558 g) wordt verkregen; smeltpunt 10 163-165°C; specifieke rotatie (Rudolph Research Analytical Model AutoPol IV): [a] = -37,4° (methanol, temperatuur - 24°C).
Alternatieve synthese F
15 Bereiding van (S)-(+)-4-(5-ri-(l-hvdroxvpropvl)cvclopropvll-4-fenvlisoxazool-3-vll fenol
De titelverbinding van voorbeeld 47 (1,38 g) wordt gescheiden in zijn enantiomeren door middel van preparatieve chirale HPLC (stationaire fase: SCF 20 Chiralcel AD-H; mobiele fase: 30% co-oplosmiddel (isopropanol-methanol 9:1 v/v), 70% kooldioxide), waarbij de titelverbinding (0,476 g) wordt verkregen; smeltpunt 165-166°C; specifieke rotatie (Rudolph Research Analytical Model AutoPol IV): [a] = +40,5° (methanol, temperatuur = 24°C).
25 Voorbeeld 101 1 -11-Γ 3-(4-hvdroxvfenvD-4-fenvlisoxazool-5-vllcvclopropvl I ethanon Stap A) 30 Aan een mengsel dat bestaat uit voorbeeld 87 (3,4 g) in watervrij dichloormethaan (110 ml) wordt achtereenvolgens watervrij N,N-dimethylformamide (4 druppels) en oxalylchloride (1,9 g) toegevoegd. Het mengsel wordt 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens gefiltreerd. Het filtraat wordt onder verlaagde 101 druk geconcentreerd, waarbij het synthetische tussenproduct l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonylchloride (2,98 g) wordt verkregen.
Stap B) 5
Aan een mengsel dat bestaat uit ethylacetaat (16 ml) en water (8 ml) wordt achtereenvolgens natriumcarbonaat (2,0 g) en morfoline (0,84 g) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt afgekoeld tot 0°C en vervolgens wordt een oplossing die bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap A (3,0 g) in een mengsel van 10 ethylacetaat (16 ml) en dichloormethaan (16 ml) toegevoegd. Het mengsel wordt twee uur bij 0°C en vervolgens 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd een precipitaat gevormd. Het reactiemengsel wordt gefiltreerd voor het verwijderen van de vaste stof. Het filtraat wordt verdund met ethylacetaat (250 ml) en de organische laag wordt gewassen met verzadigd waterig ammoniumchloride (3 x 50 ml) en een zoutoplossing 15 (50 ml). De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Zuivering door verdampingschromatografie (silikagel, 60-80% ethylacetaat in hexaan) gaf het synthetische tussenproduct {l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5- yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylmethanon (2,25 g); smeltpunt 195-196°C; MS (APCI*) 20 m/z 391 (MH+).
Stap C)
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is 25 bereid in stap B (0,50 g) in watervrij tetrahydrofuran (5 ml) wordt een oplossing toegevoegd die bestaat uit 1,0 M ethylmagnesiumbromide in tolueen-tetrahydrofuran (7:3 v/v, 2,6 ml). Het reactiemengsel wordt twee uur bij 0°C en vervolgens 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er wordt verzadigd waterig ammoniumchloride (50 ml) toegevoegd en het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat (200 ml). De 30 waterige laag wordt verwijderd en de organische laag wordt vervolgens gewassen met extra verzadigd waterig ammoniumchloride (50 ml) en een zoutoplossing (50 ml). De organische laag wordt gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door 102 verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met hexanen-ethylacetaat (4:1 v/v) gaf, na drogen, de titelverbinding (0,071 g); MS (APCI*) m/z 320 (MH*); element-microanalyse voor C2oHi7N03.0,18H20: %C (berekend/gevonden) 74,46/74,43, %H 5,42/5,27, %N 4,34/4,20.
5
Voorbeeld 102
Alternatieve synthese van l-n-(3-f4-(tert-butvldimethvlsilanvloxv)fenvll-4-fenvlisoxazool-5-vl 1 cvclopropvDethanon 10 StapA)
Een oplossing die bestaat uit boortribromide (114 ml van een 1 M oplossing in dichloormethaan) en dichloormethaan (100 ml) wordt in een ijs/zout/methanol-bad afgekoeld tot -10°C en een oplossing die bestaat uit l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-15 fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methyleser (10 g) in dichloormethaan (150 ml) wordt druppelsgewijs in 1 uur toegevoegd, waarbij de temperatuur op -10°C wordt gehouden. Men laat het reactiemengsel opwarmen tot 0° en er wordt 4 uur geroerd totdat al het uitgangsmateriaal is verbruikt. De oplossing wordt afgekoeld tot -10°C en een oplossing van 5% natriumwaterstofcarbonaat (250 ml) wordt 20 langzaam via een toevoertrechter toegevoegd, waarbij de temperatuur lager dan 0°C wordt gehouden. De reactiekolf wordt verwijderd uit het koelbad en er wordt water toegevoegd, de organische laag wordt afgescheiden, gedroogd en geconcentreerd, waarbij l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur- methylester (9,6 g) wordt verkregen.
25
Stap B)
Imidazool (2,1 g) wordt toegevoegd aan een oplossing die bestaat uit de l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester (9,6 g) en 30 tert-butyldimethylsilylchloride (4,7 g) in THF (100 ml). Het reactiemengsel wordt een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Er wordt een zoutoplossing toegevoegd en het reactiemengsel wordt twee keer geëxtraheerd met ethylacetaat. De samengevoegde extracten worden gedroogd en geconcentreerd. Herhaald concentreren uit hexaan en 103 vervolgens pentaan gaf l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool- 5-yl} cyclopropaancarbonzuur-methylester (12,8 g).
Stap C) 5
Een oplossing die bestaat uit morfoline (7,5 ml) in THF (100 ml) wordt afgekoeld tot 0°C (ijs/zout-bad) en een oplossing van methylmagnesiumbromide (55 ml van een 1,4 M oplossing in tolueen/THF 3:1 v/v) wordt toegevoegd via een toevoertrechter, waarbij de temperatuur tussen 0 en 5°C wordt gehouden (in 15 minuten). Het oranje 10 reactiemengsel wordt 30 minuten bij 0°C geroerd en vervolgens wordt een mengsel dat bestaat uit 1 - {3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5- yl}cyclopropaancarbonzuur-methylester (12,8 g) in THF (50 ml) in 5 minuten via een toevoertrechter toegevoegd. De kolf wordt verwijderd uit het ijsbad. Het reactiemengsel wordt afgekoeld tot 0°C en een oplossing die bestaat uit 15 methylmagnesiumbromide (55 ml van een 1,4 M oplossign in tolueen/THF 3:1 v/v) wordt in 10 minuten toegevoegd. Na 20 min wordt verder methylmagnesiumbromide (55 ml van een 1,4 M oplossing in tolueen/THF 3:1 v/v) in 10 minuten toegevoegd. Het ijsbad wordt verwijderd en men laat het reactiemengsel een nacht opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in een ijs/ammoniumchloride-20 oplossing. Het mengsel wordt twee keer geëxtraheerd met ethylacetaat en de samengevoegde extracten worden gedroogd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met een gradiënt (1% naar 5% ethylacetaat in hexanen) gaf l-(l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)ethanon (4,8 25 g); MS (APCI+) m/z 434 (MH+).
Voorbeeld 103 4-Γ 5-( 1 -methvlaminomethvlcvclopropvlV4-fenvlisoxazool-3-vllfenol 30 Een mengsel dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in voorbeeld 32, stap A, (8,96 g) in methanol (10 ml) wordt overgebracht in een afgesloten buisje en afgekoeld tot 0°C. Methylamine (7,9 g) wordt vervolgens toegevoegd en het buisje wordt afgesloten, geroerd en 16 uur op 60°c verwarmd. Het 104 reactiemengsel wordt afgekoeld tot kamertemperatuur en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat wordt verdeeld tussen diethylether en water. Het tweefasenmengsel wordt gefiltreerd voor het verwijderen van onoplosbaar materiaal en de onoplosbare materialen worden gespoeld met diethylether. De vaste stoffen worden 5 afgezogen en vervolgens gedroogd in een vacuümoven (60°C), waarbij de titelverbinding (3,81 g) wordt verkregen; l3C-NMR (100 MHz; DMSO-cU) δ 170,8, 161,5, 159,2, 131,0, 130,9, 130,0, 129,1, 128,5, 120,1, 116,2, 116,0, 57,8, 36,5, 18,8, 11,8; MS (APCI+) m/z 321,1 (MH+).
10 Voorbeeld 104 4-15-(1- (iï2-hvdroxvethvl)aminol methyl 1 cvcloproDvlV4-fenvlisoxazool-3-vl1fenol 15 Een oplossing die bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in voorbeeld 32, stap A, (8,96 g) en ethanolamine (2 ml) in THF (150 ml) wordt een nacht bij kamertemperatuur bewaard. Het mengsel wordt onder verlaagde druk bij 60°C geconcentreerd en het concentraat wordt opgelost in verse ethanolamine (17 ml). Het mengsel wordt 30 minuten bij kamertemperatuur bewaard en wordt vervolgens vijf 20 minuten boven een stoombad verwarmd en wordt afgekoeld tot kamertemperatuur terwijl het een nacht wordt bewaard. Het mengsel wordt verdeeld tussen diethylether (250 ml) en water (250 ml) en de lagen worden gescheiden. De organische laag wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en wordt geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; MS (APCI+) m/z 351 (ΜΗ*).
25
Voorbeeld 105 4-(5-1 l-faminomethvncvclopropvll-4-fenvlisoxazool-3-vU fenol
Stap A) 30 105
Een mengsel dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in voorbeeld 32, stap A, (10,4 g) en natriumazide (3,3 g) in watervrij dimethylsulfoxide (100 ml) wordt een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt verdund met water (200 ml) en geëxtraheerd met diethylether (400 ml). De lagen 5 worden gescheiden en de organische laag wordt achtereenvolgens gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat (200 ml) en een zoutoplossing (100 ml). De organische laag wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie met 10 dichloormethaan gaf het synthetische tussenproduct 4-[5-(l-azidomethylcyclopropyl)-4-fenylisoxazool-3-yl]fenol (2,96 g).
Stap B)
15 Een mengsel dat bestaat uit het synthetische tussenproduct dat is bereid in stap A
(4,5 g) in methanol (100 ml) wordt 2,2 uur gehydrogeneerd met 5% palladium op koolsto. De katalysator wordt verwijderd door filtratie. Het filtraat wordt gedeeltelijk geconcenteerd onder verlaagde druk, waarbij een precipitaat wordt verkregen. Het precipitaat wordt door vacuümfiltratie in twee fracties verzameld, waarbij de 20 titelverbinding (3,0 g) wordt verkregen; smeltpunt 220-225°C; MS (APCI+) m/z 307 (MH+).
Voorbeelden 106-129 25 Voorbeelden 106-129 worden bereid volgens een verscheidenheid van combinatorische chemische werkwijzen. De details van elk worden hierna beschreven. De letter die iedere werkwijze identificeert wordt toegepast in de onderstaande voorbeelden voor het toelichten hoe de verbindingen worden bereid, gezuiverd en gekarakteriseerd.
30 Alle combinatorische werkwijzen zijn gebaseerd op het hierna getoonde reactieschema IV, waarbij R de substituent voorstelt die is gebonden aan de 2-plaats van de 1,3-oxadiazoolring.
106
Reactieschema IV
'iPtim—wmiMli l|W 1AI ιι·ι.....lillen *****mm****· tiii_.i..ipji«.iviM*iiiin
tifihml ijl M*MM
5 Stap A)
Bereiding van het algemene tussenproduct f l-l^-^-hvdroxvfenvl'M-fenvlisoxazool-S-vncvclooropvBimidazool-l-vlmethanon l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur (voorbeeld 10 87, 2,41 g) wordt opgelost in acetonitril (50 ml). Er wordt 1,1-carbonyldiimidazool (2,42 g) toegevoegd en het mengsel wordt een uur onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoelen tot kamertemperatuur wordt het mengsel naar de volgende reactie gevoerd.
Stap B)
15 Bereiding van 1.3.4-oxadiazool-analogen Werkwijze A
Aan ieder acylhydrazide (150 pmol, zie structuren in de tabel) wordt {l-[3-(4-20 hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}imidazool-l-ylmethanon (150 μιηοΐ) in acetonitril (2,5 ml) toegevoegd. De mengsels worden 600 seconden op 140°C verhit in een magnetron. Er wordt 2-chloor-l,3-dimethylimidazoliniumchloride (450 pmol) en triethylamine (900 pmol) toegevoegd en de reacties worden 600 seconden op 140°C verhit in een magnetron. Het oplosmiddel wordt onder vacuüm onder toepassing van 25 een Genevac EZ-2 verwijderd. Aan ieder reactiemengsel wordt dichloormethaan (2 ml) en water (2 ml) toegevoegd. De lagen worden gescheiden door filtreren door fasenscheidings-SPE (vaste-fase-extractie) kolommen. Iedere organische laag wordt gefiltreerd door een SPE-kolom van siliciumdioxide (500 mg) en geëlueerd met 107 dichloormethaan (6 ml). Het oplosmiddel wordt onder vacuüm onder toepassing van een Genevac EZ-2 verwijderd, waarbij een monster wordt verkregen dat vervolgens wordt gezuiverd door omgekeerde-fase-HPLC.
5 Werkwijze B
Aan ieder acylhydrazide (600 pmol, zie structuren in de tabel) wordt (l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}imidazool-1 -ylmethanon (300 pmol) in acetonitril (2 ml) toegevoegd. De reactiemengsels worden 18 uur onder 10 terugvloeikoeling gekookt. Er wordt een oplossing van 2-chloor-l,3-dimethylimidazoliniumchloride (900 pmol) in acetonitril (1 ml) en triethylamine (0,250 ml, 1800 pmol) toegevoegd en de mengsels worden 18 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het oplosmiddel wordt onder vacuüm onder toepassing van een Genevac EZ-2 verwijderd. Aan ieder reactiemengsel wordt dichloormethaan (2 ml) en water (2 ml) 15 toegevoegd. De lagen worden gescheiden door filtreren door fasenscheidings-SPE (vaste-fase-extractie) kolommen. De organische lagen worden onder vacuüm onder toepassing van een Genevac EZ-2 ingedampt, waarbij een monster wordt verkregen dat vervolgens wordt gezuiverd door omgekeerde-fase-HPLC.
20 Zuiveringswerkwijzen II) Preparatieve HPLC-werkwijzen (Hoge-Prestatie-VIoeistofchtomatografie) Werkwijze A: 25 Kolom: Xterra C18 5pm 19xl00mm
Debiet: 30 ml/min
Oplosmiddel: A=acetonitril w/3% 1-propanol; B=water w/3% 1-propanol Werkwijze: 0-1 min: 30%A, 70%B; 1-6,5 min: 100%A, 0%B; 6-10 min 100%A
30 Werkwijze B:
Kolom: Xterra MS C18 5pm 19xl50mm Debiet: 28 ml/min 108
Oplosmiddel: A=water w/0,1% mierenzuur c; B=acetonitril w/0,1% mierenzuur Werkwijze: Autozuiveringsgradiënt bepaald door het instrument
Karakteriseringswerkwij zen 5 I) LCMS (vloeistofchromatografie-massaspectrum) werkwijzen Werkwijze A:
Kolom: Atlantis dC18 5cm x 4,6mm, 3μ 10 Debiet: 1 ml/min
Oplosmiddel: A=water w/0,005M mierenzuur c; B=acetonitril w/0,005M mierenzuur
Werkwijze: 0-3,5 min: 90%A, 10%B; 3,5-5 min: 2%A, 98%B; 5,1-7 min 90%A, 10%B 15
Werkwijze B:
Kolom: Xterra MS C18 5pm 4,6x150mm Debiet: 1,5 ml/min 20 Oplosmiddel: A=water w/0,1 % mierenzuur c; B=acetonitril w/0,1 % mierenzuur
Werkwijze: 90% A naar 10% A in 8 min, houdt 1,5 min op 90% A.
109
Voor- Structuur Naam Acylhydrazine- Synthese- HPLC- beeld uitgangsmateriaal werkwijze werkwijze
1Ö6 4-(5-{l-[5-(4- A A
fluorfenyl)-1,3,4-oxadiazool-2- ^ yl]cyclopropyl}-4-
^Λ-f fenylisoxazool-3- F
yljfenol
"TÖ7 4-(5-( l-[5-(4- A A
chloorfeny 1)-1,3,4- ^ f
oxadiazool-2- Η | (I
f 2 _[ yl]cyclopropyl}-4- fenylisoxazool-3- yl)fenol
1Ö8 4-(5-( 1-(5-(4- A A
“Vï methylfenyl)-l,3,4- J
oxadiazool-2- “XX
{QT^Tq yl]cyc!opropyl}-4- fenyIisoxazool-3- yl)fenol 110 109 4-(5-( i-[5-(2- Ta Ta "Vv methylfenyl)-1,3,4-
h>cn__ oxadiazool-2- 'Tf[f*jJ
Syl]cyclopropyl}-4- fenylisoxazool-3- yl)fenol
~TTÖ 4-{4-fenyl-5-[l-(5- A A
fenyl-1,3,4- oxadiazool-2- Η [1 yl)cyclopropyl]- vfijv/0^ isoxazool-3-yl}fenol n-n\_/
Tïl 4-(5-( 1-(5-(2- A A
methoxyfenyl)-l,3,4- § 9**·
CL, f oxadiazool-2- "V^Q
cHr-tr® yl]cyclopropyl}-4- NJi-N fenylisoxazool-3- yl)fenol
Ill TÏ2 4-(5-( l-[5-(3- Γα Ta ch loorfeny 1)-1,3,4- jj \*XjK oxadiazool-2-
yl]cyclopropyl}-4- J
α fenylisoxazool-3- yl)fenol
"ÏÏ3 4-(5-(1-(5-(3- A A
Vs «-L.
oxadiazool-2- Η T j yl]cyclopropyl}-4- * ^ ν'·1 F fenylisoxazool-3- yl)fenol
"TÏ4 4-(5-(1-(5-(1,3- A A
“w benzodioxool-5-yl)- 9 Η*. . U3,4-oxadiazool-2- %X£) yl]cyclopropyl}-4-ΰ fenylisoxazool-3- yl)fenol 112 TÏ5 4- {4-fenyl-5-[ 1 -(5- ί~Α Γα propyl-1,3,4- oxadiazool-2- jf yl)cyclopropyl]- h ^
Vj| )—-v isoxazool-3-yl}fenol N-tf ^-ch,
~M6 4-{4-fenyl-5-[l-(5- B B
pyridine-3-yl-1,3,4- mXX*K O. 0xadiaz001·2' „-f ~JD> -Λ-* yljcyclopropyl]- S Tj C3 isoxazool-3-yl}fenol
TÏ7 ethyl-(5-{l-[3-(4- B B
hydroxyfenyl)-4-
“Ou» rf* f7'"· ^AJL
TP _ yl]cyclopropyl}- H
£^^fT*** l,3,4-oxadiazool-2- yl)acetaat 113 ~TÏ8 4-(5-{l-[3-(4- TB Γ!
«°η w hydroxyfeny 1)-4- Η JLX
fenylisoxazool-5-
yl]cyclopropyl}- 0H
1,3,4-oxadiazool-2-yl)benzeen-1,3 -diol
ΤΪ9 4-(5-(l-[5-(4- B B
n°y*v ethoxyfenyl)-l,3,4- ft oxadiazool-2- "0^ yl] cyclopropyl} -4- 00 ** fenylisoxazool-3- yl)fenol
1ÏÖ 4-(5-{1 -[5-(3,5- B B
'“'Λ \ difluorfenyl)-1,3,4- ft oxadiazool-2- H [fjf'
yljcyclopropy 1} -4- J
fenylisoxazool-3-yl)fenol 114 ~Ï2Ï 4-{4-fenyl-5-[ 1-(5- Γβ Γβ Π0^ -Β- pyridine-2-yl-1,3,4- _y~H oxadiazool-2- H |Tj) >V^n-N yl)cyclopropyI]- isoxazool-3 -yl} fenol
122 2-(5-( l-[3-(4- B B
"“Ou --ο ΓΓΤ;
jfjD _y~~* fenyhsoxazool-5- "ID
^T^V" yl]cyclopropyl}- l,3,4-oxadiazool-2- yl)fenol
123 4-(5-( l-[5-(3- B B
oCH> methoxyfenyo-1,3,4- 9 /S oxadiazool-2- "Qf yl]cyclopropyl}-4-^ M fenylisoxazool-3- yl)fenol 115 124 «Ογη. ^ 4-(5-( 1-[5-(4- Γβ Γβ
hydroxyfenyl)-l,3,4- _ J
cfpy - yl]cyclopropyl}-4- fenylisoxazool-3- yl)fenol
125 3-(5-(1-(3-(4- B B
“v** ^ hydroxyfenyl)-4- J
fenylisoxazool-5- Tyf yl]cyclopropyl}- l,3,4-oxadiazool-2- yl)fenol
126 4-(4-fenyl-5-(1-(5- B B
H°Ol /«N pyridine-4-yl-1,3,4- | oxadiazol-2-yl)cyclo-propyl]-isoxazool-3-yl} fenol
127 4-(5-(1-(5-(2- B B
"°XX r* morfoline-4-ylethyl)- Ï j* JJ l,3,4-oxadiazool-2- ff Π yl]cyclopropyl}-4-fenylisoxazool-3- 116 yl)fenol
“Ï28 4-(4-fenyl-5-{l-[5- B B
(2-piperidine-l- f O ylethyl)-l,3,4- oxadiazool-2-yl]- cyclopropyl}- isoxazool-3-yl)fenol
129 4-(5-( l-[5-(4- B B
M0yss. methoxyfeny 1)-1,3,4- 9 SC?0'0”' oxadiazool-2- fy’K yl]cyclopropyl}-4- °Μβ ^ N fenylisoxazool-3- yl)fenol 117
Voorbeeld 130
Dierenmodel voor het terugdringen van rimpels 5 Uzuka et al. beschrijft een toename van het watergehalte op de huid van de rug van een muis, het hyaluronzuur (HA) gehalte en de hyaluronzuur-synthetase-activiteit na het topikaal aanbrengen of subcutane injectie van estradiol (Biochimica et Biophysica Acta, 627, 199-206, 1980; Biochimica et Biophysica Acta, 673, 387-393, 1981). Gendimenico et al. strekten deze bevindingen uit en demonstreerden een 10 toename van de dikte van de rug van de huis na het topikaal aanbrengen van estradiol (Arch. Derm. Res. 294, 231-236, 2002). Aldus kan dit model ook worden toegepast als een eerste test voor het bepalen van de mogelijkheid van estrogeen-modulatoren tot het verminderen van rimpels in de menselijke huid.
Bij het huiddikte-model worden haarloze vrouwelijke SKHl-Z/r muizen 15 toegepast. Muizen die ongeveer 11 weken oud zijn worden geïntroduceerd in het laboratoriummilieu en men laat ze ten minste 1 week acclimatiseren voordat ze worden toegepast bij het onderzoek. Iedere groep bestond gewoonlijk uit 7 dieren, welke parallel met medium en de positieve controle estradiol getest kan worden. Gebaseerd op bindingsgegevens en/of gegevens van de cellulaire assay worden verbindingen 20 gekozen voor testen in dit model. Die verbindingen omvatten de producten van de voorbeelden 2, 9, 15, 46, 47, 48, 51, 52, 61, 135 en 137. Voor het topikaal aanbrengen op de dorsale huid van de muis wordt een voldoende hoeveelheid van iedere verbinding opgelost in een oplosmiddel dat in het algemeen bestaat uit ethanol en propyleenglycol (70/30% v/v) (medium) voor het bereiken van de uiteindelijke concentratie die wordt 25 gespecificeerd in de onderstaande tabel C. Dieren krijgen drie dagen topikaal QD of BID toegediend. Iedere dosis bestond uit 100 microliter medium of medicament, welke gelijkmatig wordt aangebracht op het gehele dorsale oppervlak (~18 cm2). Alle dieren worden ongeveer 18-24 uur na de laatste dosis gedood. De huiddikte (ST) wordt gemeten met behulp van een schuifmaat. HA wordt geëxtraheerd uit de huid en 30 gekantifïceerd onder toepassing van in de handel verkrijgbare enzym-gekoppelde immunosorbent-assays (ELISA’s)(HA).
De gegevens worden weergegeven als percentage van de estradiol-respons na het aftrekken van de ST voor met medium behandelde huid van de muis. De estradiol- 118 respons wordt gesteld op 100% en de medium-resoibse becines 0%. Bijvoorbeeld had de verbinding van voorbeeld 2 een toename van de ST welke 19% bedraagt van de estradiol-respons en een toename van HA welke 15% van de estradiol-respons bedraagt.
5
Tabel C
Voorbeeld # Conc Dosis St HA
100, Alt. D ï% BÏD Ö% Ï9% 100, Alt. F T3% BÏD 23% 37% ~2 ï% QD Ï9% 15% ~9 3% QD 49% 58% "Ï5 3% QD "4ÏS 47% "46 ï% QD 36% 48% "46 Ö3% BÏD 53% 39% “46 0,015% BÏD 2Ö% ïï% 0,05% 47% 52% 0,15% 65% 55% 0,5% 71% 68% ~46 ÖWo BÏD 73% 76% "47 ï% BÏD 53% 59% "48 ï% QD 64% 47% ~48 ï% BÏD 72% 34% "48 0^03% QD 13% 18% 0,1% 29% 32% 0,3% 57% 41% 1% 41% 42% "48 0^03% BÏD 33% 26% 0,1% 58% 63% 0,3% 89% 96% 1% 89% 85% "48 Ö3% BÏD 78% 84% ~5Ï ï% QD Ï9% 35% 119 ”52 [~3% TOD 21% 34% ”61 3% QD 32% 38%
Voorbeeld 131
Het volgende voorbeeld illustreert de bereiding van een aantal topikale 5 formuleringen, die geschitk zijn voor toepassing bij mensen. Alle voorbeelden hieronder worden weergegeven als g/100 ml.
Tabel D
Bestanddeel 1 2 3 4 5 6
Werkzaam* Ö3 Ö3 Öj 53 Ö3 0^5
Ethanol 7Ö 54^5 54^ 54^3 34^ 54^8
Gedestilleerd water - 20 20 20 30 20 PEG 400 TÖ ÏÖ 15 ÏÖ
Propyleenglycol 30 15 10 10 10 10
Glycerine 5 5 5 5
Benzylalcohol 5
Hexyleenglycol 10
Klucel 0,5 0,5 0,5 0,5
Methylparaben 0,2 0,2 *Werkzaam is (R)-(-)-4-{5-[l-(l-hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenyl-isoxazool-3-yl} fenol, dat kan worden bereid als in voorbeeld 46
De meest linkse kolom geeft de componenten die aanwezig zijn in de 10 formulering. De volgende 6 kolommen geven de hoeveelheid van iedere afzonderlijke component welke aanwezig is in de formulering. Een lege plaats geeft aan dat de formulering die component niet omvat.
Formuleringen #1 en #6 worden bereid door het afwegen van het debstreffende gewicht van de gespecificeerde component en de werkzame component. Deze 15 materialen worden vervolgens toegevoegd aan een volumetrische kolf van 100 ml. Ethanol wordt vervolgens toegevoegd voor het bereiken van het beoogde volume van 120 de formulering, hetgeen 100 ml is. Het mengsel wordt desgewenst geroerd voor het oplossen van de componenten.
Formuleringen #2, #3, #4 en #5 worden bereid door het afwegen van het debstreffende gewicht van de gespecificeerde component en de werkzame component. 5 Al deze materialen, behalve Klucel, worden vervolgens toegevoegd aan een volumetrische kolf van 100 ml. Ethanol wordt vervolgens toegevoegd voor het bereiken van het beoogde volume van de formulering, hetgeen 100 ml is. Het mengsel wordt vervolgens geroerd en Klucel wordt toegevoegd terwijl het roeren wordt voortgezet totdat een uniform mengsel wordt verkregen.
10
Voorbeeld 132
Het vemogen van de verbindingen tot het nabootsen van de effecten van estrogeen op de estrogeenreceptor werden bepaald in een gehele-cellen-assay, zoals 15 hierna wordt beschreven.
Experimentele werkwijze voor ER-agonist-cel-assay
Cellijn en plasmiden: De menselijke hepatoma-cellijn Huh-7 werd gebruikt voor co-20 transfecties. De cellen werden in kweekmedium gehouden en spleten toen ze een confluentie van 80-90% bereikten. Drie plasmiden werden routinematig toegepast in de assay. pG51uc bevatte het luciferase-gen van de vuurvlieg en werd verkregen van Promega. Het ligande-bindingsdomein van de estrogeenreceptor-alfa-keten (ERaLBD) werd gekloneerd in de pBIND-vector, net als het ligande-bindingsdomein van de 25 estrogeenreceptor-beta-keten (ERpLBD), welke een puntmutatie bevatte bij aminozuurrest 418 (pm418).
Celkweekmedia en reagentia: 30 Kweekmedium: DMEM (fenolrood-vrij), met 10% houtskool behandeld
HyClone-serum, 1% L-glutamine en 1% penicilline/streptomycine
Transfectiemedium: DMEM (fenolrood-vrij) en met 10% houtskool behandeld HyClone-serum 121
Luciferase-reagentia: Dual-Glo Luciferase Kit (Promega cat # E2980) werd gebruikt voor de bepaling van de luciferase-activiteit.
T ransfectie-werkwijze: 5
Tijdelijke transfecties werden uitgevoerd onder toepassing van het lipofiele reagens FuGENE 6 (Roche). Cellen werden gespleten en in 7,2x106/150 cm2 kolf in 20 ml transfectiemedium uitgezaaid. 5-6 uur later werden de cellen co-getransfecteerd met ofwel pG51uc en ERaLBD ofwel pG51uc en ERpLBD(pm418). Getransfecteerde cellen 10 groeiden een nacht en werden vervolgens de volgende dag toegepast.
Assaywerkwijze:
Er werd 10 μΐ van de verbinding toegevoegd aan ieder putje van opake 15 kweekplaten met 96 putjes. Cellen die 24 uur eerder zijn getransfecteerd werden geoogst, geteld en uitgezaaid in putjes die de verbinding in een dichtheid van lxlO4 cellen/putje bevatten. De uiteindelijke DMSO-conc. bedroeg 0,5 en de uiteindelijke conc. van de verbinding bedroeg 10.000 nM, 2000 nM, 400 nM, 80 nM, 16 nM, 3,2 nM en 0,64 nM. De cellen werden een nacht bij 37°C en 5% CO2 bij aanwezigheid van de 20 verbinding geïncubeerd. De volgende dag werd het medium opgezogen uit de putjes en werd 100 μΐ Dual-Glo™ Luciferase-reagens toegevoegd aa ieder putje. De platen werden 20 minuten bij kamertemperatuur geïncubeerd en de vuurvlieg-luminescentie werd gemeten met een luminometer. Vervolgens werd 50 μΐ Dual-Glo™ Stop & Glo® reagens toegevoegd aan ieder putje en na 20 minuten bij kamertemperatuur werd de 25 RenillaAuminescentie gemeten met een luminometer. Waarden van ieder putje werden genormaliseerd door het delen van de vuurvlieg-luminescentie door de Renilla-luminescentie. Estradiol werd gebruikt als standaard en werd in iedere assay meegenomen. De vouw-inductie ten opzichte van de ruis voor iedere verbinding werd vergeleken met de maximale vouw-inductie voor estradiol in iedere assay. De 30 resultaten werden weergegeven onder toepassing van twee parameters: Percentage van de maximale estradiol-vouw-verandering (% van Max E2 Respons) en als de concentratie van de testverbinding die de helft van de maximale vouw-verandering voor iedere verbinding gaf (Effectieve concentratie 50%, of EC50). De verbindingen die 122 niet werden getest, of waarvan de gegevens niet beschikbaar waren, worden weergegeven als NT.
Vb.# EC50 ERa % van ËC50 ERp % van
(ERa) (μΜ) Max E2 respons (ERP) (μΜ) Max E2 respons 1 NT NT NT NT
~2 0,0276 55/7 0,025 56/7 1 0,0971 323 Ö368 ï/32 1 ÖTT4Ï Ï4/7 >10,0 >0,727 1 0,0459 Ï93 >10,0 >4,51 ~6 0,237 9^48 >10,0 >3,19 ~7 0,208 Ï73 >10,0 >0,485 I 0,0258 4Ö1 0,0688 3^5 ~9 0,177 4Ö3 0,0413 233 1Ö 0,0177 15J 0,197 Γ/18 II (Ü71 23J 0,0147 Ü98 “Ï2 0,354 263 ~NT 0,577 13 NT 19 NT 0,552
~Ï4 ÖTÖ43 45A 5,136 Ï7J
11 0,0243 433 Ö35 Ï53 16 0,0443 631 NT 237 ~Ï7 0,0344 563 0,126 332
18 NT NT NT NT
ÏÏ9 NT NT NT NT
15 NT ~NT "NT NT
~2Ï NT NT NT Ut
“22 Ut NT NT ~NT
"23 0,559 Tl 336 53 "24 0,0126 3Ö3 >10,0 >0,860 “25 0,0265 Ï83 >10,0 >0,571 “26 0,066 2Ö3 "NT ÜÖ3
“27 NT NT NT NT
123 ~28 Γντ Γντ Γντ Γντ "29 ~ΝΤ ΪΪΑ NT 0,601
~3Ö NT NT NT NT
71 0^269 30 ÖTÏ5Ï Ü5 ~32 0,0229 38^5 0,0195 0,999
"33 NT NT NT NT
~34 NT NT NT NT
"35 0,171 25 ÖJ3 5/78
16 NT NT NT "NT
"37 0,202 3Ö/7 0,302 4^3 "38 U3 ÏT7 0,749
"39 NT "NT NT NT
70 0,107 3^5 0,139 ÏJ2
1Ί NT "NT NT NT
"42 0,0377 5Ï/7 0,198 6^7
"43 NT NT NT NT
"44 "NT NT NT "NT
75 0,0475 793 0,0467 8Ü2 76 0,0331 ÏÖ6 0,0432 99/7 7Τ 0,0224 92 0,144 877 "48 0,0313 88^8 0,0847 7Ü 79 0,159 94^6 0,0236 36/7 1Ö 0,124 807 NT Ï 7Ï ÖJ5 63^8 0,0842 75^2 "52 ÖJ38 66 0,117 Ï21 "53 0,0456 857 0,0711 79 74 0,0388 607 0,108 65/5 ~55 0,0057 77 0,0236 "56 0,0111 427 0/3306 3 "57 0,245 71/9 0,137 Π2 ‘ 78 0,137 597 0,0979 92
79 "NT NT NT NT
124 ~6Ö 0,0129 23,3 >10,0 >3,71 ~6Ï 0,075 2U >10,0 >1,83
“62 "NT “NT "NT T4T
”63 NT NT NT "NT
"64 NT "NT NT "NT
"65 NT NT "NT NT
"66 NT "NT "NT NT
"67 NT "NT ~NT NT
”68 NT NT NT NT
”69 NT NT NT NT
~7Ö NT "NT NT NT
Ύ\ NT NT NT NT
"72 "nt "nt Int nt
"73 NT "NT NT NT
"74 NT "NT NT NT
"75 NT "NT NT NT
"76 NT TÏT "NT NT
"77 NT NT NT NT
"78 NT NT · NT NT
"79 NT "NT NT "NT
“8Ö NT TÏT "NT NT
”81 NT "NT NT NT
"82 "NT "NT NT NT
"83 "NT NT NT NT
"84 NT "NT NT NT
"85 NT "NT "NT NT
86 TÏT NT NT NT
”87 NT NT NT NT
”88 0,0294 29^2 >10,0 >3,41 ”89 0,0305 26 >10,0 >2,93
~9Ö NT NT NT NT
”9i "nt "nt "nt Int 125 ~92 0,0572 19,7 >10,0 >1,04 "93 0,0338 2ÖA >10,0 >0,813 “94 0,0293 24^3 >10,0 >0,800 “95 0,0136 213 >10,0 >0,728
“96 “NT NT NT "NT
“97 ~NT Ï9/7 NT Π08 “98 0,985 46 0,799 363 “99 0,0384 453 NT 0,679
1ÖÖ "NT NT NT "NT
1ÖÏ 0,122 583 NT 13~6
1Ö2 NT NT NT NT
“TÖ3 NT 1Ö3 NT Ϊ]2Ϊ
1Ö4 NT "NT "NT NT
1Ö5 “NT NT "NT "NT
1Ö6 NT NT NT NT
1Ö7 NT NT NT NT
1Ö8 "NT NT NT NT
109 "NT NT "NT NT
TÜ) NT NT NT NT
ΤΠ NT NT NT NT
TT2 "NT NT "NT NT
1Ϊ3 NT NT NT NT
ΤΪ4 NT NT NT NT
TÏ5 NT NT NT NT
ΤΪ6 NT NT NT NT
TÏ7 NT "NT NT NT
ΤΪ8 0,0251 15 >10,0 >0,789 ΤΪ9 0,469 223 >10,0 >3,74
"Ϊ20 NT NT NT NT
T21 NT NT NT NT
“Ϊ22 0,0715 2T3 >10,0 >0,756 123 0,0469 353 >10,0 >0,658 126 ~Ï24 RÜ52 24,4 >10,0 >0,539 "Ï25 Öi4Ï9 22A >10,0 >0,535
126 NT "NT "NT 'NT
ÏÏ27 ~NT "NT TÏT "NT
128 ~NT NT NT "NT
129 ÏÖ Ï9A >10,0 0,625
Voorbeelden 133-206
In de voorbeelden 133-206 worden alternatieve werkwijzen beschreven voor het 5 bereiden van 4-{5-[l-(l-hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl]fenol, 4-{5-[1-(1-(1 -hydroxypropyl)cyclopropyl] -4-fenylisoxazool-3-yl} fenol, de afzonderlijke isomeren van iedere verbinding en verschillende tussenproducten die bruikbaar zijn bij de bereiding van deze verbindingen.
10 Bereiding van beschermde ketonen zoals beschreven met structuur 2. in schema I op bladzijde 9. algemene bereiding van isoxazolen
Voorbeeld 133 15 Dit voorbeeld illustreert alternatieve bereidingen voor 1-(4-methoxyfenyl)-2- fenylethanon.
Voorbeeld 133A: 20 Een in een oven gedroogde driehalskolf van 1 1, die is voorzien van een mechanische roerder, een constante toevoertrechter en een digitale thermometersonde, wordt gespoeld met stikstof en wordt gevuld met anisool (190 ml). De vloeisof wordt geroerd en met een methnol-ijs-bad afgekoeld tot -5,0°C. Er wordt in totaal 102 g aluminiumtrichloride in vier porties in 25 minuten toegevoegd, waarbij de inwendige 25 temperatuur van het mengsel op of lager dan +1,2°C wordt gehouden. Er wordt een gele suspensie gevorm en het mensel wordt afgekoeld tot -4,1 °C. Fenylacetylchloride (92 ml) wordt druppelsgewijs in 85 minuten uit de toevoertrechter toegevoegd, waarbij 127 de inwendige temperatuur lager dan +6,8°C wordt gehouden. Men laat het reactiemengsel langzaam opwarmen tot kamertemperatuur terwijl het 20 uur wordt geroerd. Een driehalskolf van 2 1, die is voorzien van een mechanische roerder, een constante toevoertrechter en een digitale thermometersonde, wordt gevuld met tolueen 5 (500 ml) en met ijs gekoeld water (800 ml). De kolf wordt ondergedompeld in een ijs- water-bad voor extra koeling. Het tweefasenmengsel wordt heftig geroerd en het donkerrode reactiemengsel dat is overgebracht naar de toevoertrechter wordt langzaam in 15 minuten toegevoegd, waarbij de inwendige temperatuur lager dan +25,5°C wordt gehouden. De reactieklf wordt gespoeld met tolueen en de spoelvloeistof wordt 10 eveneens toegevoegd aan het geroerde tweefasenmengsel. De fasen (beide lagen zijn troebele geelbruine olie-achtige suspensies) worden gescheiden onder toepassing van een scheidingstrechter vsn 2 1 en de organische fase wordt gewassen met ~20% waterig kaliumcarbonaat (500 ml) en een portie vers water (500 ml), wordt gedroogd boven watervrij kaliumcarbonaat en wordt onder vacuüm geconcentreerd (temperatuur van het 15 waterbad = 75°C, 200 mbar vacuüm), totdat geen tolueen meer wordt verwijderd, tot een heldere gele olie. Terwijl de olie nog warm is worden hexanen onder schudden toegevoegd voor het vormen van een olie-achtige suspensie, welke verscheidene uren open bij kamertemperatuur in de afzuigkap wordt bewaard terwijl een witte kristallijne vaste stof precipiteert. De kristallen worden verzameld door vacuümfiltratie. Na 20 spoelen met hexanen wordt het product onder afzuigen gedroogd, waarbij de witte kristallijne vaste titelverbinding (114,65 g) wordt verkregen; ‘H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,00 (m, 2H), 7,34-7,22 (m, 5H), 6,92 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,85 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCI3 δ 196,4, 163,7, 135,2, 131,2, 129,9, 129,6, 128,9, 127,0, 114,0, 55,7,45,5; MS (APCI+) 227 (MH+).
25
Isolatie van de tweede fractie kristallen:
De moedervloeistof gaf een wit kristallijn precipitaat bij bewaren gedurende het weekeinde. Deze kristallen worden verzameld door vacuümfiltratie en worden onder 30 afzuigen gedroogd, waarbij de witte kristallijne vaste titelverbinding (9,18 g) wordt verkregen.
Als alternatief wordt een driehalskolf met ronde bodem van twee liter, die is voorzien van een thermokoppel, gevuld met anisool (985 ml, Sigma-Aldrich Chemical, 128 catalogus # 12.322-6, partij # 05107AV). Het reactievat wordt afgekoeld tot vrijwel 0°C en aluminiumtrichloride (477 gram, Sigma-Aldrich Chemical, catalogus # 195352, partij # 1701 MO) wordt in charges van 50 gram toegevoegd, waarbij de temperatuur lager dan 5°C wordt gehouden. Terwijl de temperatuur tussen 5°C en 10°C wordt 5 gehouden wordt fenylacetylchloride (503 gram, Sigma-Aldrich Chemical, catalogus # PI6753, partij # 03618HA) toegevoegd. De toevoeging vindt plaats gedurende een periode van 2,5 uur. Tijdens de toevoeging veranderde het mengsel van een verdunde lichtgele suspensie in een zeer donkerrood gekleurde oplossing. Men laat de reactie opwarmen tot kamertemperatuur. Na een nacht roeren wordt de reactie afgeschrikt door 10 het langzaam door pompen toevoeren (via een spuitpomp, J-KEM) aan 2,25 liter koud (-5°C) water. De temperatuur wordt tussen 5°C en 10°C gehouden tijdens het toevoegen. Het toevoegen vindt plaats gedurende een periode van tien uur vanwege het lage debiet van de pomp. Nadat het toevoegen is voltooid wordt tolueen (1 liter) toegevoegd. Het mengsel wordt een uur eroerd. De roerder wordt gestopt en men laat 15 de fasen een nacht scheiden. Het materiaal wordt overgebracht in een scheider van zes liter en tolueen wordt toegevoegd totdat alle vaste stoffen zijn opgelost (1,25 liter). De fasen worden gescheiden en de waterige fase wordt gewassen met tolueen (500 ml). Er wordt een monster van de waterige fase genomen en dit wordt door middel van HPLC gecontroleerd op product. Er wordt geen gevonden. De organische fasen worden 20 samengevoegd en geconcentreerd via roto-verdamping (bad op 50°C) onder vacuüm (40 mm Hg). De klep naar de ontvanger wordt gesloten en heptaan (twee liter) wordt toegevoegd door middel van de toevoerleiding. De heptaan begon onder terugvloeikoeling te koken toen dit werd toegevoegd en hierdoor werd de vloeistof in de kolf gekoeld. Na afkoelen tot kamertemperatuur worden de vaste stoffen gefiltreerd, 25 gewassen met heptaan (2 x 300 ml) en aan de lucht gedroogd, waarbij de droge vaste titelverbinding (662,6 g) wordt verkregen.
Voorbeeld 133B
30 Een kolf met ronde bodem van 100 ml welke een roerstaafje bevat wordt gespoel met stikstof en gevuld met 10,27 g fenylazijnzuur en 50 ml Eaton's reagens. Het mengsel wordt geroerd en er wordt 8,2 ml anisool toegevoegd. De oplossing wordt een nacht geroerd en vervolgens uitgegoten in een mengsel van 100 ml tolueen en 100 ml 129 water. Het mengsel wordt 30 min geroerd en vervolgens worden de lagen gescheiden. De organische laag wordt gewassen met 100 nl water, 100 ml 5% kaliumcarbonaat en 100 ml water. De organische laag wordt gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd met de Rotavap. De olie wordt getritureerd met 100 ml heptaan. De 5 suspensie wordt een uur eroerd en vervolgens gefiltreerd. De vaste stoffen worden gewassen met petroleumether en vervolgens een nacht aan d elucht gedroogd, waarbij 13,26 g wordt verkregen.
Voorbeeld 133C: 10
Aan een geroerde suspensie die bestaat uit benzyl-4-hydroxyfenylketon (1,0 g) en cesiumcarbonaat (1,5 g) in tetrahydrofuran (100 ml) wordt bij omgevingstemperatuur onder een stikstof-atmosfeer via een spuit een 2,0 M joodmethaan-oplossing in MTBE (2,2 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 16 uur geroerd. Er wordt een tweede 15 equivalent joodmethaan toegevoegd (2,2 ml van de 2,0 M joodmethaan-oplossing in MTBE) en het reactiemengsel wordt drie uur geroerd. Er wroden twee extra equivalenten joodmethaan (als de 2,0 M MTBE-oplossing) toegevoegd en het reactiemengsel wordt een nacht (nog 15 uur) geroerd. Het reactiemengsel wordt samengevoegd met de opwerking van het volgende experiment: 20 Aan een geroerde suspensie die bestaat uit benzyl-4-hydroxyfenylketon (22,2 g) en cesiumcarbonaat (35 g) in tetrahydrofuran (300 ml) wordt bij omgevingstemperatuur onder een stikstof-atmosfeer joodmethaan (20 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 3,5 uur geroerd en wordt geanalyseerd door middel van dunne-laag-chromatografie. Er wordt nog eens 10 ml joodmethaan aan het reactiemengsel 25 toegevoegd, dat nog 2,5 uur wordt geroerd. Het reactiemengsel wordt geanalyseerd door middel van massaspectrometrie, LC/MS, en dunne-laag-chromatografie. Er wordt nog eens 12 ml joodmethaan aan het reactiemengsel toegevoegd en het mengsel wordt nog eens 15 minuten geroerd. Dunne-laag-chromatografie-analyse toonde nog steeds de aanwezigheid van een weinig materiaal dat co-elueerde met het uitgangsmateriaal. Er 30 wordt nog eens 20 ml joodmethaan aan het reactiemensel toegevoegd en het reactiemengsel wordt een nacht geroerd. Het reactiemengsel wordt samengevoegd met het reactiemengsel van het eerste experiment dat hiervoor is beschreven en het samengevoegde mengsel wordt verdeeld tussen verzadigd waterig kaliumcarbonaat 130 ¢300 ml) en diethylether ¢300 ml). De lagen worden gescheiden en de organische fase wordt gewassen met water ¢300 ml) en een zoutoplossing ¢200 ml) en wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Vacuümfiltratie voor het verwijderen van magnesiumsulfaat gevolgd door concentreren van het filtraat onder verlaagde druk 5 geeft een heldere olie ¢25,38 g). De olie stolde langzaam tot een gele vaste stof bij bewaren. Het product wordt gezuiverd door verdampingschromatogafie over siliciumdioxide. De 25 g materiaal wordt opgelost in dichloormethaan en de oplossing wordt verdeeld in twee porties. De porties worden afzonderlijk gechromatografeerd. De porties worden toegevoerd aan hun respectievelijke kolommen en de kolommen 10 worden geëlueerd met hexanen voor het verwijderen van dichloormethaan. Elutie met 0-5% ethylacetaat in hexanen gaf afscheiding van het gewenste materiaal uit het uitgangsmateriaal. De zuivere fracties die product bevatten van de eerste kolom worden samengevoegd en geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij een lichtgele vaste stof (8,31 g) wordt verkregen. De zuivere fracties die product bevatten van de tweede 15 kolom worden samengevoegd en geconcentreerd onder verlaagde druk (met chloroform-verdrijving), waarbij een lichtgele vaste stof (bij bewaren, 10,25 g) wordt verkregen; MS (APCI+) 227 (MH+).
Voorbeeld 134 20
Dit voorbeeld illustreert alternatieve bereidingen van l-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-fenylethanon.
Aan een vierhalskolf met ronde bodem van 5 1, die is voorzien van een mechanische roerder, een thermometer en een stikstof-toevoer, wordt l-(4-25 hydroxyfenyl)-2-fenylethanon (Aldrich, 185,77 g) en 2325 ml THF toegevoegd. Er wordt 145 g tert-butyldimethylsilylchloride toegevoegd, er wordt geen temperatuurverandering waargenomen. Imidazool (65,5 gram) wordt in porties in 30 minuten toegevoegd, de temperatuur steeg tot 22°C. Er werd met een water/ijs-bad gekoeld om de temperatuur lager dan 25°C te houden. Er wordt een nacht bij 30 kamertemperatuur onder stikstof geroerd. Er wordt samengevoegd met het reactiemengsel van het volgende experiment voor opwerken:
Aan een rustig geroerde heldere gele oplossing die bestaat uit l-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylethanon (75,0 g) en tert-butyldimethylsilylchloride (58,6 g) in 131 tetrahydrofuran (950 ml) wordt onder een stikstofstroom in een driehalskolf van 2 1, die is voorzien van een mechanische roerder en een digitale thermometer, die wordt gekoeld met een ijs-water-bad (inwendige temperatuur 15°C) direct vast imidazool (25,9 g) toegevoegd. Er wordt geen exotherm waargenomen. De suspensie wordt een 5 nacht geroerd terwijl de reactietemperatuur langzaam toeneemt tot kamertemperatuur. Het verkregen reactiemengsel wordt samengevoegd met het voorgaande reactiemengsel en de samengevoegde mengsels worden als volgt opgewerkt:
Voeg 1,5 1 zoutoplossing en 250 ml water toe aan het samengevoegde mengsel en scheidt de lagen. Damp de organische laag in onder verlaagde druk. Voeg 1,5 1 10 ethylacetaat toe aan het residu en was met 600 ml water. Damp de organische laag in. De vaste stof die wordt verkregen wordt getritureerd met hexanen, gefiltreerd en bij 40°C in een vacuümoven gedroogd, waarbij de titelverbinding (358,5 g) wordt verkregen.
Als alternatief kan men een 4-halskolf van 500 ml voorzien van een roerstaafje, 15 een stikstofleiding en een temperatuursonde. Spoel met stikstof. Voeg 23,71 g l-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylethanon, 18,41 g tert-butyldimethylsilylchloride en 250 ml dichloormethaan toe. Voeg in ongeveer een minuut 10,0 ml 1-methylimidazool toe.
De temperatuur neemt toe van +16,0°C tot +23,5°C en het mengsel wordt twee dagen geroerd. Concentreer het mengsel onder verlaagde druk. Verdeel tussen 300 ml 20 MTBE en 250 ml water. Scheidt de lagen. Was de organische laag met 250 ml water. Scheidt de lagen. Droog de organische laag boven watervrij magnesiumsulfaat, filtreer door Celite en concentreer vervolgens onder verlaagde druk, waarbij de titelverbinding (36,82 g) wordt verkregen.
25 Voorbeeld 135
Dit voorbeeld illustreert alternatieve bereidingen van l-(4-benzyloxyfenyl)-2-fenylethanon.
30 Voorbeeld 135A:
Voorzie een 4-halskolf van 2 1 van een mechanische roerder, een verwarmingsmantel en een terugvloeikoeler. Voeg 49,91 g l-(4-hydroxyfenyl)-2- 132 fenylethanon, 36,98 g poedervormig kaliumcarbonaat en 500 ml aceton toe en roer. Voeg met behulp van een spuit 31 ml benzylbromide toe. Geelachtige suspensie. Kook het mengsel 2 uur onder terugvloeikoeling (57°C). Verdun het reactiemengsel met 500 ml water en roer een nacht. Filtreer de vaste stoffen. Was met 500 ml 1:1 aceton:water 5 en vervolgens 500 ml water. Witte vaste stoffen worden onder een syikstofpers geplaatst. Netto = 69,04 g
Alternatief 1: Aan een kolf met ronde bodem van 250 ml wordt benzyl-4-hydroxyfenylethanon (10,0 g) en aceton (100 ml) toegevoegd en het mengsel wordt geroerd totdat het volledig is opgelost. Er worden benzylbromide (8,4 ml), 10 kaliumcarbonaat (7,82 g) en TB AI (350 mg) toegevoegd en het mengsel wordt bij kt onder N2 geroerd. De aanvankelijke oplossing is een heldere en kleurloze W/K2CO3 die wordt geroerd bij de bodem van de kolf. De reactie wordt een nacht geroerd. Het reactiemengsel was gestold als een witte ppt., er wordt EtOAc (300 ml) toegevoegd en gebruikt voor het overbrengen van het ruwe reactiemengsel naar een scheitrechter. De 15 kolf wordt tevens gespoeld met water. Er wordt water (200 ml) toegevoegd en de lagen worden gescheiden; onoplosbaarheid van wit ppt veroorzaakte emulsies. De organische bestanddelen worden vervolgens gewassen met verzadigd NH4CL (200 ml), verzadigd NaHC(>3 (200 ml), water (200 ml) en een verzadigde zoutoplossing (200 ml). De verkregen organische bestanddelen worden geconcentreerd onder rotatieverdamping, 20 gesuspendeerd met 100 ml aceton, gefiltreerd en gespoeld met aceton en gedroogd onder vacuüm. Het product is een wit, kalkachtig ppt; verkregen 11,96 g.
Alternatief 2: l-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylethanon en kaliumcarbonaat worden gesuspendeerd in 100 ml ethanol. Er wordt benzylbromide toegevoegd. Het mengsel wordt onder terugvloeikoeling gekookt.
25 Alternatief 3: Voorzie een kolf met ronde bodem van 25 ml van een roerstaafje.
Voeg 1005 mg l-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylethanon, 7,5 ml MeOH en 0,56 ml BnBr toe. Roer. Voeg 2 x 0,54 ml 25 gew.% NaOMe toe. Roer een nacht.
Voorbeeld 135B:
Benzylfenylether wordt bij 0°C onder stikstof in 75 ml dichloormethaan geroerd. Aan het mengsel wordt AICI3 in 2 porties toegevoegd. Na afkoelen tot 0°C wordt fenacetylchloride in 4 porties toegevoegd. Het ijsbad wordt verwijderd en men laat het 30 133 reactiemengsel opwannen tot kamertemperatuur. HPLC liet zien dat geen uitgangsmateriaal meer aanwezig was. Het reactiemengsel wordt afgekoeld tot 0°C en afgeschrikt door het toevoegen van brokken ijs. Het reactiemengsel wordt in een scheitrechter gegoten en er wordt een zoutoplossing toegevoegd. De lagen worden 5 gescheiden, de organische laag wordt onder verlaagde druk geconcentreerd, opgenomen in tolueen en opnieuw geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij 9 g van een olie wordt verkregen. HPLC en TLC van het product liet zien dat veel verschillende entiteiten aanwezig zijn. De productpiek is de hoofdpiek in de MS, HPLC heeft 53 pieken, de grootste integreert voor 15%.
10
Voorbeeld 135C:
Benzylfenylether en fenylazijnzuur worden 4 uur bij 60°C in 25 ml Eaton's reagens geroerd. TLC en HPLC gaven geen product aan maar lieten zien dat de 15 benzylfenylether is verdwenen. Het reactiemengsel wordt weggegooid.
Bereiding van beschermde oxims zoals worden beschreven met structuur 3. in schema I op bladzijde 14. algemene bereiding van isoxazolen 20 Voorbeeld 136
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van l-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-fenylethanon-oxim.
Een oplossing van l-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-fenylethanon, 25 welke bereid kan worden als in voorbeeld 134, (1,01 kg) wordt gesuspendeerd in 3,8 1 ethanol. Er wordt hydroxylamine-hydrochloride (255 g) toegevoegd, gevolgd door de toevoeging vn natriumacetaat (303 g). Nadat de toevoeging is voltooid wordt het reactiemengsel een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Water (3,0 1) wordt in 1 uur toegevoegd en het mengsel wordt nog 30 minuten geroerd. De vaste stof wordt 30 verzameld op het filter en een nacht bij 50°C in een vacuümoven gedroogd, waarbij 872 g van de titelverbinding wordt verkregen, dat zonder verdere zuivering wordt toegepast. Deze reactie kan ook worden uitgevoerd bij 50°C in plaats van kamertemperatuur.
134
Voorbeeld 137
Dit voorbeeld illustreert alternatieve bereidingen van l-(4-methoxyfenyl)-2-5 fenylethanon-oxim.
Een eenhalskolf met ronde bodem van 250 ml wordt gevuld met l-(4-methoxyfenyl)-2-fenylethanon, dat bereid kan worden volgens een van de werkwijzen die zijn beschreven in voorbeeld 133, (beperkend reagens, 9,5 g) en absolute ethanol (80 ml). Aan de suspensie wordt hydroxylamine-hydrochloride (3,47 g) gevolgd door 10 natriumacetaat (4,1 g) toegevoegd. De reactie wordt 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er wordt water (150 ml) aan de suspensie toegevoegd. Na 15 minuten roeren worden de vaste stoffen geïsoleerd door filtratie en gewassen met een 10% citroenzuur-oplossing (100 ml), water (100 ml) en acetonitril (50 ml). De vaste stoffen worden 2 uur in een vacuümoven geplaatst, waarbij de titelverbinding (8,9 g) als een mengsel van 15 geometrische isomeren wordt verkregen.
Als alternatief kunnen de volgende oplosmiddel/base-combinaties worden toegepast als vervanging voor ethanol/natriumacetaat: tetrahydrofuran/natriumacetaat; methanol/natriumacetaat; isopropylalcohol/natriumacetaat; acetonitril/natriumacetaat; isopropylalcohol/kaliumcarbonaat; isopropylalcohol/triethylamine; 20 tetrahydrofuran/pyridine; ethanol/triethylamine; of ethanol/natriumpentoxide.
Voorbeeld 138
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van l-(4-benzyloxyfenyl)-2-fenylethanon- 25 oxim.
Aan een eenhalskolf met ronde bodem van 250 ml die is gevuld met l-(4-benzyloxyfenyl)-2-fenylethanon, dat bereid kan zijn volgens een van de alternatieve werkwijzen die zijn beschreven in voorbeeld 135, (11,96 g) wordt absolute EtOH (100 ml) toegevoegd. Merk op dat de keton slechts enigszins oplosbaar in EtOH. Aan dit 30 mengsel wordt hydroxylamine-HCl in een portie als een vaste stof (3,3 g), gevolgd door NaOAc (watervrij; poedervormig; 3,89 g) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt verwarmd op 50°C en een nacht geroerd. TLC van het ruwe reactiemengsel onder toepassing van 4:1 hexanen:EtOAc laat een volledige omzetting in de oxim zien. De 135 reactie wordt afgekoeld tot kt en geconcentreerd via rotatieverdamping. Aan de verkregen witte vaste stof wordt EtOAc (250 ml) toegevoegd voor overbrengen naar een scheitrechter; het grootste gedeelte van het materiaal is oplosbaar. Deze organische laag wordt gewassen met verzadigd NaHCOs (150 ml), verzadigd NH4CI (150 ml), 5 water (150 ml) en een zoutoplossing (200 ml); en de organische bestanddelen worden gedroogd boven MgSC>4, gefiltreerd en geconcentreerd. De ruwe witte vaste stof wordt een nacht onder vacuüm verder gedroogd, m = 10,22 g van de witte vaste stof. Daarnaast kan het product worden geïsoleerd door afkoelen van het reactiemengsel tot kamertemperatuur, verdunnen met water en filtreren van de verkregen suspensie.
10
Bereiding van 5-hvdroxvisoxazool zoals wordt beschreven met structuur 5, in schema I op bladzijde 14. algemene bereiding van isoxazolen
Voorbeeld 139 15
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-5-hydroxy-4-fenyl-4,5-dihydro-isoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester.
Tetrahydrofuran (70 ml) wordt toegevoegd aan l-(4-benzyloxyfenyl)-2-fenylethanon-oxim, dat kan worden bereid als in voorbeeld 138, (10 g) en het mengsel 20 wordt geroerd totdat alle vaste stoffen zijn opgelost. De oplossing wordt ontgast met stikstof en afgekoeld tot -10°C, op welk punt een suspensie wordt gevormd. Een oplossing van n-butyllithium (25 ml, 2,5 M in hexanen) wordt toegevoegd aan de geroerde suspensie, waarbij de temperatuur lager dan 0°C wordt gehouden. Nadat het toevoegen is voltooid wordt het mengsel 15 minuten geroerd, waarbij de temperatuur 25 tussen -15°C en -20°C wordt gehouden. Er wordt dimethyl-1,1- cyclopropaandicarboxylaat (10,4 ml) toegevoegd, waarbij de temperatuur lager dan 0°C wordt gehouden. Het reactiemengsel wordt 2 uur geroerd en vervolgens afgekoeld tot 0°c en afgeschrikt met een verzadigde waterige ammoniumchloride-oplossing. Het mengsel wordt geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische extracten worden 30 gewassen met een verzadigde ammoniumchloride-oplossing, gedroogd, gefiltreerd door een prop siliciumdioxide en vervolgens geconcentreerd, waarbij een gele olie wordt verkregen. Er wordt ethylacetaat/hexanen (4:1) aan het gele residu toegevoegd en de verkregen witte vaste stof wordt verzameld door filtratie en gedroogd, waarbij l-[3-(4- 136 benzyloxyfenyl)-5-hydroxy-4-fenyl-4,5-dihydro-isoxazool-5- yljcyclopropaancarbonzuur-methylester (5,98 g) wordt verkregen. De moedervloeistof wordt geconcentreerd en gezuiverd met een Biotage Horizon systeem onder toepassing van een gradiënt van 0% naar 100% ethylacetaat/hexaan, waarbij meer l-[3-(4-5 benzyloxyfenyl)-5-hydroxy-4-fenyl-4,5-dihydro-isoxazool-5-yljcyclopropaancarbonzuur-methylester (1,53 g) wordt verkregen.
Voorbeeld 140 10 Dit voorbeeld illustreert de bereiding van l-[5-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)-4- fenyl-4,5-dihydro-isoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-ethylester.
Een oplossing van l-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-fenylethanon-oxim, dat kan worden bereid als in voorbeeld 136, (25,0 g) wordt opgelost in 300 ml THF, gespoeld met N2 en afgekoeld tot -15°C. n-butyllitthium (1,6 M in hexanen, 15 96,08 ml) wordt in 15 minuten toegevoegd, waarbij de inwendige temperatuur lager dan -8,8°C wordt gehouden. Na 30 minuten wordt cyclopropaan-l,l-dicarbonzuur-diethylester (14,12 ml) in ongeveer 5 minuten toegevoegd. Men laat de reactie een nacht opwarmen tot kamertemperatuur. De reactie wordt verdund met 300 ml ethylacetaat, gewassen met water en een zoutoplossing, gedroogd boven Na2SC>4 en 20 ingedampt, waarbij de titelverbinding wordt verkregen als een dikke gom die wordt toegepast zonder verdere zuivering.
Voorbeeld 141 25 Dit voorbeeld illustreert alternatieve bereidingen van l-{3-[4-(tert- butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-5-hydroxy-4-fenyl-4,5-dihydroisoxazool-5-yl} cyclopropaancarbonzuur-methylester.
Een in een oven gedroogde driehalskolf van 1 1, die is voorzien van een magnetisch roerstaafje, een toevoerklep voor stikstofgas en een digitale 30 thermometersonde, en een toevoertrechter wordt gevuld met l-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-fenylethanon-oxim, dat kan worden bereid als in voorbeeld 136, (26,59 g) en watervrij tetrahydrofuran (140 ml). Het reactievat wordt ondergedompelt in een ijs-methanol-bad dat is voorzien van een thermometer 137 waarop -18°C wordt afgelezen. De inwendige temperatuur van de oplossing wordt verlaagd tot -9,0°C. Een oplossing die bestaat uit 2,5 M n-butyllithium in hexaan (31 ml) wordt druppelsgewijs in 25 minuten toegevoegd (badtemperatuur -18 tot -16°C, inwendige temperatuur van het mengsel -9,0 tot -0,6°C), gedurende welke periode de 5 kleur van de oplossing van geel na het toevoegen van de eerste druppels verandert in oranje bij het eerste eindpunt. Het reactiemengsel wordt drie minuten geroerd, waarbij de inwendige temperatuur van het mengsel wordt gekoeld tot -3,3°C (badtemperatuur -14°C). Er wordt nog eens 31 ml 2,5 M n-butyllithium in hexaan in 11 minuten toegevoegd (badtemperatuur -14 tot -16°C, inwendige temperatuur van het 10 mengsel -3,3 tot -0,3°C met een maximale temperatuur in die periode van +0,2°C). Het reactiemengsel wordt 31 minuten geroerd terwijl de inwendige temperatuur van het mengsel wordt gekoeld tot -10,1°C (badtemperatuur -14°C). Dimethylcyclopropaandicarboxylaat (26,0 ml) wordt in minder dan een minuut toegevoegd, waarbij een inwendige temperatuur van het mengsel van +4,6°C wordt 15 verkregen (badtemperatuur -13°C). Het reactiemengsel wordt een uur geroerd en wordt afgeschrikt door de toevoeging van een zoutoplossing (100 ml). De lagen worden gescheiden en de organische fase wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en wordt geconcentreerd onder verlaagde druk, waabij een heldere geel-oranje vloeistof (59,9 g ruw) wordt verkregen. Dit materiaal wordt samengevoegd met nog een charge 20 van het ruwe product dat is bereid onder toepassing van dezelfde werkwijze (100 g ruw) en wordt gezuiverd door filtratie door een siliciumdioxide-prop van 1 kg (geleidelijke verrijking van ethylacetaat in hexanen), waarbij een viskeus residu (60 g) wordt verkregen. Dit materiaal wordt verdeeld in twee porties en ieder portie wordt vervolgens gezuiverd door verdampingschromatografie over silikagel. Elutie met een 25 gradiënt (100% hexanen naar 100% ethylacetaat in 4200 ml, of zeven kolomvolumes) geeft de titelverbinding als een schuim (42 g). Daarnaast kan het reactiemengsel worden afgeschrikt met azinzuur in plaats van een zoutoplossing.
Als alternatief wordt THF onder roeren aan l-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-fenylethanon-oxim (5,0 g) toegevoegd totdat het 30 volledig oplost. De oplossing wordt ontgast met stikstof en afgekoeld tot -15°C. Er wordt n-butyllithium toegevoegd, waarbij de temperatuur lager dan 0°C wordt gehouden. Het reactiemengsel verandert van lichtgeel in oranje tijdens het toevoegen van het tweede equivalent n-butyllithium. Nadat het toevoegen is voltooid wordt het 138 mengsel 15 minuten tussen -15 tot -10°C geroerd. Er wordt dimethyl-1,1-cyclopropaandicarboxylaat toegevoegd, waarbij de temperatuur lager dan 0°C wordt gehouden. Tijdens het toevoegen kleurde het reactiemengsel geel. Men laat de reactie 20 minuten roeren. De reactie wordt op 0°C gebracht en afgeschrikt met een 5 zoutoplossing (25 ml). Aan de verkregen troebele oplossing wordt ethylacetaat (25 ml) en vervolgens 1 M HC1 toegevoegd totdat een heldere oplossing wordt verkregen, de lagen worden gescheiden en de organische laag wordt gewassen met extra zoutoplossing. De organische laag wordt gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door 10 verdampingschromatografie (0% tot 50% ethylacetaat-hexanen) geeft een geel residu. Isoleer 5,7 g van de titelverbinding als een witte schuimachtige vaste stof; TLC Rf = 0,08 (4:1 hexanen-ethylacetaat); MS (APCI+ 10V) = 450 (MH+ -18). Het amorfe product wordt gekristalliseerd uit methanol.
15 Voorbeeld 142
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van l-[5-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydroisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester.
l-(4-methoxyfenyl)-2-fenylethanon-oxim, dat kan worden bereid als in voorbeeld 20 137, (110 g, 456 mmol, 1 equiv) wordt opgelost in tetrahydrofuran (825 ml) en de oplossing wordt afgekoeld tot ongeeer 0°C in een ijs/isopropylalcohol-bad. Butyllithium (2,5 M in hexaan, 383 ml, 957 mmol, 2,1 equiv) wordt met een zodanige snelheid toegevoegd, dat de temperatuur lager dan 10°C wordt gehouden (toevoegtijd ongeveer 1 uur). De oplossing wordt ongeveer 15 minuten geroerd. Cyclopropaan-1,1-25 dicarbonzuur-dimethylester (86,5 g, 547 mmol, 2,1 equiv) wordt snel toegevoegd en de reactie wordt ongeveer 15 minuten geroerd. De reactie wordt afgeschrikt door de toevoeging van azijnzuur (65,3 ml, 1140 mmol, 2,5 equiv) en er wordt water (200 ml) toegevoegd. Het mengsel wordt een nacht bewaard. De waterlaag wordt verwijderd en de organische laag wordt gewassen met water 9300 ml). Er wordt tolueen (100 ml) 30 toegevoegd en de organische laag wordt geconcentreerd, waarbij de ruwe titelverbinding, l-[5-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydroisoxazool-5-yljcyclopropaancarbonzuur-methylester, wordt verkregen, welke zonder zuivering kan worden toegepast.
139
Illustratie van de dehvdratatie van de 5-hvdroxvisoxazool zoals wordt eschreven met structuur 5 tot de overeenkomende beschermde isoxazool met structuur 6 in schema I op bladzijde 14. algemene bereiding van isoxazolen 5
Voorbeeld 143
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-10 methylester, een van de beschermde isoxazolen met structuur 6.
Een oplossing die bestaat uit l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-5-hydroxy-4-fenyl-4,5-dihydroisoxazool-5-yl} cyclopropaancarbonzuur-methylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 141, (103,4 g) in tolueen (300 ml)wordt verwarmd boven een stoombad. Een suspensie die bestaat uit p-tolueensulfonzuur-15 hydraat (4,21 g) in tolueen (100 ml) wordt verwarmd boven een stoombad en wordt vervolgens onder schudden aan de oplossing van de warme ester toegevoegd. Het mengsel wordt verwarmd boven een stoombad totdat de inwendige temperatuur van het mengsel is verhoogd tot 80°C. Het mengsel wordt vervolgens verwijderd van het stoombad en wordt behandeld met water (100 ml). De lagen worden heftig geroerd en 20 gescheiden en de tolueenfase wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en wordt geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij een gele olie wordt verkregen die wordt gezuiverd door verdampingschromatografie. Elutie door een Analogix siliciumdioxide-patroon van 400 g met een gradiënt (100% hexanen naar 35% ethylacetaat in 1800 ml, of drie kolomvolumes) geeft een concentraat dat opnieuw 25 wordt opgelost in chloroform. Het mengsel wordt geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij een helder viskeus residu wordt verkregen, dat een nacht onder hoog vacuüm tot de gebroken witte vaste titelverbinding (84,95 g) stolt.
Als alternatief wordt l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-5-hydroxy-4-fenyl-4,5-dihydroisoxazool-5-yl) cyclopropaancarbonzuur-methylester (57,23 g) 30 opgelost in tolueen (500 ml) en wordt p-tolueensulfonzuur-hydraat (1,16 g) in een portie toegevoegd. Verwarm de reactie tot 80°C en roer 30 minuten. Koel het reactiemengsel tot kamertemperatuur. Concentreer onder verlaagde druk en los het gele residu op in ethylacetaat. Was het organische materiaal met waterig 140 natriumwaterstofcarbonaat en een zoutoplossing. Droog de organische laag (watervrij magnesiumsulfaat), filtreer en concentreer. Verdeel het materiaal in vier gelijke porties (ieder ongeveer 13,7 gram). Zuiver elk door verdampingschromatografie (0% naar 30% ethylacetaat-hexanen). Isoleer 49,5 g van de titelverbinding als een witte vaste stof; 5 TLC Rf = 0,34 (4:1 hexanen-ethylacetaat): MS (APCI*) = 450 (MH*).
Voorbeeld 144
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van (l-{3-[4-(tert-10 butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-methylester, een van de beschermde isoxazolen met structuur 6.
Voorzie een 3-halskolf van 250 ml van een roerstaafje, een koelbad, een stikstoftoevoer en een temperatuursonde. Spoel de kolf met stikstof. Voeg 5,09 g van de oxim l-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-fenylethanon-oxim, die kan 15 worden bereid als in voorbeeld 136, en 50 ml THF toe. Roer de heldere, kleurloze oplossing en koel tot -24,0°C. Voeg 19,0 ml 1,5 M n-butyllithium (hexanen) in zeven minuten toe. Roer 25 minuten onder koelen. Koel tot -25,0°Cen voeg vervolgens in een keer 2,50 ml cyclopropaan-l,l-dicarbonzuur-dimethylester toe. Roer 50 minuten. Schrik het mengsel af door het toevoegen van 2,10 ml azijnzuur. Voeg 50 ml water toe. 20 Breng over naar een scheitrechter met 100 ml MTBE. Meng goed en laat vervolgens staan. Scheidt de lagen. Was de organische laag met 50 ml water. Concentreer de oganische laag onder verlaagde druk, waarbij een gele olie wordt verkregen. Neem op in 50 ml tolueen en voeg 157 mg p-tolueensulfonzuur-monohydraat toe. Kook 1,5 uur onder terugvloeikoeling en koel af tot kamertemperatuur. Voeg 25 ml 1 M 25 natriumcarbonaat toe en meng goed. Filtreer door Celite, was met tolueen. Breng over naar een scheitrechter. Laat staan. Verdun met 2 x 25 ml ethylacetaat en meng goed. Verdun met 2 x 25 ml THF en meng goed. Verwarm. Concentreer onder verlaagde druk. Verdun met 50 ml ethylacetaat en breng over naar een scheitrechter. Spoel en verdun met nog eens 50 ml ethylacetaat en voeg 50 ml water toe. Meng goed. Voeg 50 30 ml zoutoplossing toe en meng goed. Scheidt de lagen. Was de organische laag met 50 ml water. Voeg 50 ml zoutoplossing toe en meng goed. Scheidt de lagen. Terugextraheer de waterige lagen met 60 ml ethylacetaat. Voeg de organische lagen samen, 141 droog boven watervrij magnesiumsulfaat, filtreer door Celite en concentreer onder verlaagde druk, waarbij een oranje olie wordt verkregen.
Voorbeeld 145 5
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-ethylester, een van de beschermde isoxazolen met structuur 6.
n-butyllithium (2,5 M in hexaan, 983,8 ml) wordt bij 0°C toegevoegd aan een 10 oplossing van l-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-fenylethanon-oxim, welke kan worden bereid als in voorbeeld 136, (400 g) in THF (4 1) en de reactie-oplossing wordt een uur bij deze temperatuur geroerd. Diethyl-1,1-cyclopropaandicarboxylaat (227 ml) wordt aan de reactie-oplossing toegevoegd, een uur bij 0°C geroerd en vervolgens wordt de reactie afgeschrikt met verzadigd ammoniumchloride, verdund 15 met ethylacetaat, gewassen met water, een zoutoplossing, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat wordt ingedampt onder verlaagde druk. Het ruwe product wordt gezuiverd door kolomchromatografie met 5-10% ethylavetaat in hexaan, waarbij een lictgele vaste stof wordt verkregen die wordt getritureerd met pentaan en gefiltreerd, waarbij l-{3-[4-(tert-butyidimethyIsilanyIoxy)fenyl]-5-hydroxy-20 4-fenyl-4,5-dihydroisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-ethylester (230,8 g) wordt verkregen.
p-tolueensulfonzuur-monohydraat (12,47 g) wordt toegevoegd aan de oplossing van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-5-hydroxy-4-fenyl-4,5- dihydroisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-ethylester (288 g) in tolueen (3 1) en 25 twee uur op 80°C verwarmd. De reactie-oplossing wordt afgekoeld, opgenomen in ethylacetaat, gewassen met verzadigd natriumwaterstofcarbonaat, een zoutoplossing, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat wordt ingedampt onder verlaagde druk, waarbij de titelverbinding (277,2 g) wordt verkregen.
30 Voorbeeld 146 142
Dit voorbeeld illustreert alternatieve bereidingen van l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenyIisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-raethylester, een van de beschermde isoxazolen met structuur 6.
5 Voorbeeld 146A:
Een mengsel van l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-3-hydroxyimino-2-fenylpropionyljcyclopropaancarbonzuur-methylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 139, (7,0 g) en p-tolueensulfonzuur-monohydraat (0,3 g) in tolueen (100 ml) 10 wordt 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt, totdat TLC en LCMS lieten zien dat geen uitgangsmateriaal meer aanwezig is. Het verwarmen wordt gestopt en terwijl het reactiemengsel afkoelt wordt een witte vaste stof gevormd. LCMS liet zien dat de vaste stof een mengsel is dat het oxim-uitgangsmateriaal en product bevat. Het oplosmiddel wordt verwijderd onder verlaagde druk. Herkristallisatie uit isopropanol-hexaan gaf een 15 mengsel dat het uitgangs-oxim en poduct bevat. Gepoogde herkristallisatie uit ethanol/water zorgde ervoor dat het materiaal uitoliede.
Dichloormethaan wordt toegevoegd aan de ruwe olie en er wordt een kleine hoeveelheid van een witte vaste stof gevormd, welke werd verzameld door filtratie. De resterende olie wordt gechromatografeerd. Bij elutie met een gradiënt van 5% naar 35% 20 ethylacetaat-hexaan co-elueerden het uitgangs-oxim en het product. Het mengsel wordt getritureerd met isopropanol en wordt gedurende het weekeinde bewaard. De witte vaste stof wordt verzameld door filtratie en gewassen met isopropanol, waarbij de titelverbinding wordt verkregen. Verder materiaal wordt verkregen uit de moedervloeistof, waarbij in totaal 3,1 g van de titelverbinding (twee charges) wordt 25 verkregen.
Als alternatief worden l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-3-hydroxyimino-2-fenylpropionyljcyclopropaancarbonzuur-methylester (5,0 g) en p-tolueensulfonzuur-monohydraat (0,1 g) in tolueen (50 ml) een nacht onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel wordt afgekoeld tot kamertemperatuur en het product wordt verzameld door 30 filtratie.
Voorbeeld 146B: 143
Aan een mengsel van l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-5-hydroxy-4-fenyl-4,5-dihydroisoxazool>5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 139, (21,2 g) in tolueen (220 ml) wordt bij kamertemperatuur druppelsgewijs geconcentreerd HC1 (37,8% waterig, 8,0 ml) toegevoegd. De verkregen 5 oplossign wordt 10 minuten op 70°C verwarmd, gedurende welke tijd een heldere lichtgele oplossing wordt gevormd. Het reactiemengsel wordt afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met 300 ml water/ethylacetaat (1:1). De lagen worden verdeeld en de organische laag wordt gewassen met extra zoutoplossing. De organische laag wordt gedroogd (MgSC>4), gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk, 10 waarbij een schuimachtige witte vaste stof wordt verkregen. Het residu wordt opgelost in een minimale hoeveelheid ethylacetaat en er wordt isopropanol toegevoegd. Er precipiteert onmiddellijk een witte vaste stof uit de oplossing. De verkregen witte vaste stoffen worden verzameld door filtratie en gedroogd. MS (APCI+) 326 (MH+).
15 Voorbeeld 147 A
Dit voorbeeld illustreert alternatieve bereidingen van l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester, een van de beschermde isoxazolen met structuur 6.
20
Een kolf met konische bodem van 50 ml wordt voorzien van een driehoekig roerstaafje. Spoel goed met stikstof en voeg vervolgens 21 ml 1,6 M nBuLi-hexanen toe. Koel onder roeren in een ijs/water/bad en voeg in 15 min 4,70 ml diisopropylamine toe. Er wordt nog eens 10 ml THF toegevoegd. Roer de troebele oplossing 30 min 25 onder koelen en verwijder vervolgens uit het bad. Voorzie een 3-halskolf van 250 ml van een roerstaafje, stikstofleiding en temperatuursonde. Spoel met stikstof. Voeg 5,01 g l-(4-benzyloxyfenyl)-2-fenylethanon-oxim, hetgeen kan worden bereid als in voorbeeld 147, en 40 ml vers THF toe. Koel tot -10,7°C en voeg in 5 minuten een lithiumdiisopropylamide-oplossigntoe. Voeg 2,750 ml cyclopropaan-l,l-dicarbonzuur-30 dimethylester toe. Schrik na 10 minuten af met 50 ml verzadigd NH4CI. Roer 5 min en laat staan. Breng het mengsel over in een scheitrechter met 100 ml EtOAc. Meng goed en scheidt de lagen. Was de organische laag met 50 ml water. Concentreer de organische laag met de Rotavap. Neem het residu op in 50 ml tolueen en voeg 175 mg 144
Ts0H:H2O toe. Kook een nacht onder terugvloeikoeling. Laat afkoelen tot kt. Breng over in een scheitrechter met 50 ml EtOAc. Was met 25 ml water + 25 ml zoutoplossing. Scheidt de lagen. Terug-extraheer de waterige laag met 50 ml EtOAc. Voeg de organische lagen samen. Droog boven MgS04. Filtreer door Celite.
5 Concentreer met de Rotavap tot een donkere, oranje olie. Netto = 8,22 g. Neem op in 30 ml IPA. Roer. Verdun met 30 ml heptaan. Kook onder terugvloeikoeling. Laat afkoelen. Roer 2 uur en koel vervolgens 30 min in ijswater. Filtreer de vaste stoffen. Was met 2 x 30 ml 1:1 IPA:heptaan en vervolgens 200 ml petroleumether. Breng een nacht in een stikstofpers. Lichtbruine, poedervormge vaste stoffen. Netto = 3,95 g.
10 Alternatief 2: Kolf 1: Voorzie een 3-halskolf van 250 ml van een roerstaafje, stikstofleiding, temperatuursonde en koelbad. Spoel met stikstof en voeg 35,0 ml diisopropylamine en 70 ml THF toe. Roer en koel tot +5,3°C onder toepassing van een ijs-water-bad. Voeg in 30 minuten 100 ml nBuLi (2,5 M in hex) toe. Verwijder het koelbad en roer het mengsel.
15 Kolf 2: Voorzie een 4-halskolf van 1 1 van een mechanische roerder, stikstofleiding, koelbad en temperatuursonde. Spoel met stikstof en voeg vervolgens 36,91 g l-(4-benzyloxyfenyl)-2-fenylethanon-oxim en 300 ml THF toe. Roer. Koel tot -8,8°C onder toepassing van een droogijs-aceton-bad en voeg de LDA-oplossing die hiervoor is bereid (kolf 1) in 7 minuten toe.
20 Kolf 3: Voorzie een 4-halskolf van 1 1 van een mechanische roerder, stikstofleiding, koelbad en temperatuursonde. Spoel met stikstof en voeg vervolgens 20,0 ml cyclopropaan-l,l-dicarbonzuur-dimethylester en 80 ml THF toe. Roer. Breng de gekoelde oplossing van kolf 2 in 8 minuten over in kolf 3. Spoel kolf 2 met 25 ml THF.
25 Kolf 2: Voeg 100 ml water en 100 ml verzadigd waterig NH4CI toe voor het leegmaken van de 4-halskolf van 1 1. Roer. Breng het reactiemengsel over in een afschrik-oplossing. Spoel de reactiekolf met 25 ml THF. Troebelig tweefasenmengsel. Zuur aan tot pH 5 met 31,2 ml MsOH. Exothermisch. Breng het mengsel met 2 x 100 ml EtOAc over naar een scheitrechter. Meng goed en laat vervolgens staan. Scheidt de 30 waterige laag af. Was de organische laag met 2 x 200 ml water. Breng de organische laag over in een 4-halskolf van 2 1 en spoel met 50 ml EtOAc. Voorzie de kolf van een mechanische roerder, verwarmingsmantel, J-KEM temperatuurregelaar, distillatie-verwijderaar en terugvloeikoeler. Verwarm het mengsel onder roeren. Verzamel in 145 totaal ongeveer 485 ml destillaat. Verdun het mengsel met 500 ml EtOAc en laat het afkoelen tot kt. Bewaar het mengsel een nacht. Een weinig materiaal kristalliseert op de wanden van de kolf. Roer en begin te verwarmen. Voeg 0,75 ml MsOH toe. Verwarm het mengsel op 75°C. Kook onder terugvloeikoeling. Verwarm 1 uur en 30 minuten.
5 Stop met verwarmen en koel af tot 25°C. Breng over in een scheitrechter. Spoel de kolf met 50 ml EtOAc en vervolgens 200 ml water. Breng beide spoelvloeistoffen over in de scheitrechter. Meng goed en laat staan. Voeg 6,12 g vast Na2C03 toe en schudt enkele keren totdat het is opgelost - spui CO2 voorzichtig. Verwijder de waterige laag en voeg vervolgens nog eens 200 ml water toe aan de organische laag. Men goed en laat 10 vervolgens staan. Voeg 6,18 g Na2C03 toe en schudt totdat het is opgelost (zelfde spuien. Laat staan. Verwijder de waterige laag. Filtreer de organische laag door Celite. Spoel de scheitrechter met 50 ml EtOAc en voer de spoelvloeistof door het filter. Was de Celite-koek met nog eens 50 ml EtOAc. Voeg de Altraten samen. Breng terug in de 4-halskolf van 2 1. Spoel met 50 ml EtOAc. Roer de oplossing en kook onder 15 terugvloeikoeling. Destilleer en verzamel ongeveer 650 ml destillaat. Voeg 230 ml IPA
toe aan de kolf en begin opnieuw te destilleren. Verzamel ongeveer 150 ml destillaat. Destilleer nog eens ongeveer 150 ml destillaat. Verdun de kolf met 250 ml IPA. Voeg in 5 min onder toepassing van een toevoertrechter 250 ml heptaan toe aan de kolf. Heldere, oranje oplossing. Laat onder roeren afkoelen tot kamertemperatuur. Voeg ~10 20 mg entkristallen toe. Vaste stoffen precipiteren. Roer 20 min en bewaar vervolgens 2 dagen. Filtreer de vaste stof. Was de vaste stof met 300 ml 1:1 IPA:heptaan en vervolgens 300 ml heptaan. Breng de vaste stof in een glazen schaaltje. Licht-oranje vaste stof. Breng de vaste stof in een vacuümoven van 45°C. Netto = 37,73 g.
25 Voorbeeld 147B
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester, een van de beschermde isoxazolen met structuur 6.
30 l-[5-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydroisoxazool-5- yljcyclopropaancarbonzuur-methylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 142, wordt opgelost in tolueen (1000 ml) en er wordt para-tolueensulfonzuur (1,10 g, 6,38 mmol, 0,014 equiv) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt ongeveer 1,5 uur onder 146 toepassing van een Dean-Stark-val voor het verwijderen van water onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoelen tot kamertemperatuur wordt de reactie gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij een gele vaste stof wordt verkregen. Het residu wordt gesuspendeerd in isopropylalcohol (405 ml) en de suspensie wordt verwarmd op 5 75°C, waarbij een heldere oplossing wordt verkregen. Er wordt heptaan (270 ml) toegevoegd terwijl de temperatuur op ongeveer 76°C wordt gehouden. De oplossing wordt met 10°C/uur afgekoeld tot 25 °C en een weekeinde geroerd. De suspensie wordt gefiltreerd en de filterkoek wordt gewassen met heptanen en gedroogd door lucht door de filterkoek te voeren, waarbij de titelverbinding l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-10 fenylisoxazool-5-yljcycloprpaancarbonzuur-methylester wordt verkregen; microanalyse gevonden: C-71,97%; H-5,33%; N-4,05%. Theorie: C-72,19%; H-5,48%; N 4,01%.
Voorbeeld 147C
15 1 -[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-ethylester
De titelverbinding wordt bereid onder toepassing van de experimentele werkwijze die wordt beschreven in voorbeeld 147B, behalve dat cyclopropaan-1,1-dicarbonzuur-diethylester wordt toegepast in plaats van cyclopropaan-1,1-20 dicarbonzuur-dimethylester in voorbeeld 147A. Het tussenproduct dat dient als het uitgangsmateriaal voor voorbeeld 147B is derhalve l-[5-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydroisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-ethylester in plaats van 1-[5-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydroisoxazool-5-yl] cyclopropaancarbonzuur-methylester.
25
Illustratie van de dehvdratatie van de 5-hvdroxvisoxazool zoals wordt beschreven met structuur 5 tot een isoxazool met de formule I (d.w.z. een eindproduct)
Voorbeeld 148 30
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-ethylester, een van de eindproducten met de formule I.
147
Een oplossing van l-[5-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydroisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-ethylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 140, (26,89 g) in tolueen (200 ml) wordt behandel met p-tolueensulfonzuur (13,92 g) en een nacht op 100°C verhit. De reactie wordt afgekoeld 5 tot kamertemperatuur, gewassen met water en een zoutoplossing, gedroogd boven Na2S04 en ingedampt. Verdampingschromatografie over silikagel (300 g RediSep-kolom onder elutie met een gradiënt van 0 naar 50% ethylacetaat in hexanen) geeft de titelverbinding.
10 Illustratie van de eventuele deprotectie- en functionalisatiereacties van stap E„ uit reactieschema I
Voorbeelden 133 tot en met 147 illustreren de bereiding van een van de isoxazolen zoals worden beschreven met structuur 6 in schema I, waarbij A een ester 15 voorstelt. Zoals wordt getoond in het onderstaande schema IV kan deze ester volgens een aantal alternatieve routes worden omgezet in een kleine alkylgroep die is gesubstitueerd met een hydroxylfimctie. Voorbeelden 149-178 beschrijven hoe dergelijke reacties kunnen worden uitgevoerd.
20 Schema IV. Algemene route van ester-tussenproducten tot alcoholverbindingen (voorbeelden 149-178) 148 =¾^ ^.-=-¾ —’ok &3Saffia«ü -ss5r-..| r7ï3»,ïi mq*.
Ι^ϊ ok A) Omzettiag van de cvclopropvlester- of vrije zuurrest (A1) in een alcohol, zuurchloride. amide, vrii zuur, enz.
5
Voorbeeld 149
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester in 1 -[3-(4-benzyloxyfenyl)-10 4«fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een ester in een zuur).
Voorbeeld 149A: 15 Voorzie een kolf met ronde bodem van 250 ml van een roerstaafje en voeg 10,04
g l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester, welke kan worden bereid zoals is beschreven in voorbeeld 146, en 50 ml THF toe. De reactie wordt geroerd. Voeg 3,02 g LiOHiFkO en vervolgens 50 ml water toe voor het verschaffen van een troebele oplossing. De reactie wordt verwarmd op 64°C en 1 uur 20 en 50 minuten geroerd. Het afgekoelde reactiemengsel wordt aangezuurd met 24 ml 3N
149 HC1. De oplossing wordt overgebracht naar een scheitrechter met 100 ml EtOAc en de lagen worden gescheiden. De organische laag wordt gewassen met 2 x 25 ml water, gedroogd boven MgSC>4, gefiltreerd door Celite en geconcentreerd onder rotatieverdamping, waarbij een gebroken witte vaste stof wordt verkregen. Als 5 alternatief kan deze chemische transformatie worden uitgevoerd onder toepassing van natriumhydroxide in plaats van lithiumhydroxide-monohydraat.
Voorbeeld 150 10 Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4- fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester in {l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylmethanon (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een ester in een amide).
Een oplossing van morfoline (0,615 ml) in THF (8,5 ml) wordt in een 3-halskolf 15 met ronde bodem onder stikstof afgekoeld tot 0°C. Aan deze oplossing wordt MeMgBr (2,1 ml, 3,0 M in ether) toegevoegd. Bij voltooiing van het toevoeging wordt het mengsel 15 minuten geroerd. Het mengsel is geel en gom-achtig. Een oplossing van 1-[3-(4-benzyloxyfenyl0-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 146, (1 g) in THF (4,5 ml) wordt via een 20 toevoertrechter toegevoegd. Het mengsel begint helder te worden en wordt oranje bij het toevoegen van de ester. Laat vanzelf opwarmen (in 35 minuten). Koel het reactiemengsel opnieuw af tot 0°C en schrik af met verzadigd waterig NH4CI. Verdun met EtOAc en scheidt de lagen. Was de organische laag met extra NH4CI en vervolgens een zoutoplossing. Droog de organische laag (MgS04), filtreer door een prop silikagel 25 en concentreer onder vacuüm. Isoleer het gewenste amide als een witte schuim.
Voorbeeld 151
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-30 fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester, of het vrije zuur, in l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methoxymethylamide (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een ester in een amide).
150
Voorbeeld 151A
Voorzie een in een oven gedroogd reactiebuisje van een roerstaafje e spoel goed met stikstof. Voeg 247 mg Ν,Ο-dimethylhydroxylamine-hydrochloride en 2,5 ml THF 5 toe. Roer de witte suspensie en koel in een bad van -40°C. Voeg in 10 min 2,55 ml van een PhMgCl-oplossing (2,0 M in THF) toe. Gebroken witte suspensie. Roer 25 min onder koelen en voeg vervolgens 503 mg l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester (dat kan worden bereid als in voorbeeld 146), opgelost in 2,0 ml THF, toe. Enige gasontwikkeling. Heldere, licht-oranje oplossing 10 wordt binnen 2 min gevormd. Roer en laat opwarmen tot kt. Na 1 uur en 20 minuten, schrik af met 3 ml NH4CI + 3 ml water. Breng over naar een scheitrechter met 20 ml EtOAc. Scheidt de lagen. Was de organische laag met 10 ml water. Droog de organische laag boven MgS04. Filtreer en concentreer vervolgens tot een oranje olie. Pomp een uur met een mechanische pomp.
15 Als alternatief kan methylmagnesiumbromide (3M in diethylether) worden toegepast in plaats van een PhMgCl-oplossing.
Voorbeeld 151B
20 Vul een flesje van 20 ml met een roerstaafje met 241 mg l-[3-(4- benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur (dat kan worden bereid als in voorbeeld 149), 66 mg Ν,Ο-dimethylhydroxylamine-hydrochloride en 3,5 ml EtOAc. Roer. Gebroken witte suspensie. Voeg 204 μΐ NEt3 toe. Troebele oplossing. Voeg 0,770 ml 2-propaanfosfonzuuranhydride (50 gew.% in EtOAc) toe. Roer een 25 nacht. Breng over in een scheitrechter met 10 ml EtOAc en voeg 10 ml water toe. Meng goed en scheidt vervolgens de lagen. Was de organische laag met 2 x 10 ml water. Droog de organische laag boven MgS04, filtreer en concentreer vervolgens met de Rotavap tot een troebele, geelachtige olie. Als alternatief kan deze omzetting worden uitgevoerd in dichloormethaan in plaats van ethylacetaat.
30
Voorbeeld 152 151
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur in l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4- fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonylchloride (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een ester in een zuurchloride).
5 Aan een mengsel van l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5- yljcyclopropaancarbonzuur, dat kan worden bereid als in voorbeeld 190 of 191, (1,2 g, 3,6 mmol) in 40 ml watervrij dichloormethaan wordt watervrij DMF (4 druppels, cat), gevolgd door 0,38 ml oxalylchloride (0,55 g, 4,3 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens ingedampt, 10 waarbij een gele schuim-achtige vaste stof wordt verkregen, die wordt gedroogd voor het verschaffen van de titelverbinding.
Voorbeeld 153 15 Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-[3-(4-methoxyfenyl)-4- fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester in (l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylmethanon (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een ester in een amide).
20 Voorbeeld 153A:
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit morfoline (22 g, 249 mmol) in 710 ml tetrahydrofuran wordt bij 0°C onder een stikstofstroom 160 ml van een 1,4M oplossing van methylmagnesiumbromide (27 g, 224 mmol) 75% tolueen in THF toegevoegd. Het 25 lichtgele troebele mengsel wordt 20 minuten bij 0°C geroerd en er wordt een oplossing van l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur- methylester, die kan worden bereid als in voorbeeld 147B, (29 g, 83 mmol) in tetrahdrofuran (180 ml) toegevoegd, waarbij een heldere gele oplossing wordt verkregen. Het ijs-water-bad wordt verwijderd en men laat het reactiemengsel in een 30 uur opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt afgeschrikt met verzadigd waterig ammoniumchloride (150 ml) e het tweefasenmengsel wordt een nacht geroerd. Het geroerde tweefasenmengsel wordt verdund met ethylacetaat (300 ml) en de lagen worden gescheiden. De waterige fase wordt geëxtraheerd met vers 152 ethylacetaat (300 ml) en de samengevoegde organische fasen worden gewassen met verzadigd waterig ammoniumchloride (200 ml), water (200 ml) en een zoutoplossing (200 ml), worden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en gefiltreerd door een siliciumdioxide-prop. Het fïltraat wordt onder vacuüm geconcentreerd en het 5 concentraat wordt opnieuw opgelost in dichloormethaan en opnieuw onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de titelverbinding als een gele schuim wordt verkregen.
De volgende omstandigheden worden eventueel gesubstitueerd in de voorgaande werkwijze: 1) 2 uur bij 0°C en vervolgens 18 uur bij kamertemperatuur met 6 eq morfoline en 5,5 10 molequivalent methylmagnesiumbromide. De titelverbinding kan worden gezuiverd door verdampingschromatografie (silikagel, 60% ethylacetaat in hexaan).
2) 15 min bij 0°C en vervolgens 18 uur bij kamertemperatuur met 5 molequivalent morfoline en 4,5 molequivalent methylmagnesiumbromide.
3) 15 min bij 0-5°C en vervolgens 1 uur bij kamertemperatuur.
15 4) 15 min bij 0°C en vervolgens 2,25 uur bij kamertemperatuur.
5) 15 min bij 0°C en vervolgens 45 min bij kamertemperatuur.
Voorbeeld 153B: 20 Aan een oplossing van l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5- yljcyclopropaancarbonzuur-methylester, die kan worden bereid als in voorbeeld 147B, (1,0 g, 2,9 mmol) in 20 ml watervrij tolueen wordt 0,27 ml morfoline (0,27 g, 1,1 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 18 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Analyse door middel van TLC gaf aan dat geen reactie plaatsvond, met geen bewijs van 25 splitsing van de cyclopropaanring. Er wordt nog eens 0,97 ml morfoline (0,97 g, 3,9 mmol) toegevoegd, gevolgd door kaliumcarbonaat (2,0 g, 14 mmol), en vervolgens wordt het reactiemengsel 3 dagen onder terugvloeikoeling gekookt. Analyse door middel van TLC gaf aan dat de titelverbinding was gevormd. Het uitgangsmateriaal is echter voor het grootste gedeelte aanwezig.
30
Voorbeeld 154 153
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonylchloride in {l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylmethanon (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een zuurchloride in een amide).
5 Aan een mengsel van 16 ml ethylacetaat en 8 ml water wordt natriumcarbonaat (2,0 g, 18 mmol), gevolgd door morfoline (0,84 g, 9,6 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt afgekoeld tot 0°C en vervolgens wordt een oplossing van l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonylchloride, dat kan worden bereid als in voorbeeld 152, (3,0 g, 8,8 mmol) in een mengsel van 16 ml ethylacetaat en 10 16 ml dichloormethaan (voor het verbeteren van de oplosbaarheid) toegevoegd aan het reactiemengsel. Het reactiemengsel wordt 2 uur bij 0°C en vervolgens 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er wordt een wit precipitaat gevormd. Het reactiemengsel wordt gefiltreerd voor het verwijderen van de vaste stof. Het fikraat wordt verdund met 250 ml ethylacetaat en vervolgens wordt de organische laag gewassen met verzadigd 15 ammoniumchloride (3 x 50 ml), gevolgd door een zoutoplossing (50 ml). De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd (natriumsulfaat), gefiltreerd en vervolgens wordt het filtraat ingedampt, waarbij een ruwe gebroken witte vaste stof wordt verkregen. Zuivering door middel van verdampingschromatografie (silikagel, 60-80% ethylacetaat in hexaan) geeft de titelverbinding als een witte vaste stof.
20
Voorbeeld 155
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-25 methylester in (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)methanol (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een ester in een alcohol).
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-30 methylester, die kan worden bereid als in ofwel voorbeeld 143 ofwel 144, (29,92 g) in dichloormethaan (200 ml) wordt bij -78°C onder een argon-atmosfeer via een spuit een diisobutylaluminiumhydride-oplossing (1,0 M in hexanen) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt geroerd terwijl dit geleidelijk een nacht wordt opgewarmd tot 154 10°C. Het geroerde reactiemengsel wordt gekoeld met een ijs-water-bad en wordt voorzichtig afgeschrikt door het langzaam toevoegen van methanol (~50 ml). Binnen vijf minuten na het toevoegen van methanol wordt een dik wit precipitaat gevormd. Het reactiemengsel wordt vervolgens uitgegoten in een verzadigde waterige 5 natriumwaterstofcarbonaat-oplossing (250 ml). Er wordt dichloormethaan toegevoegd om het tweefasenmengsel te verdunnen en de onoplosbare stoffen worden verwijderd door vacuümfïltratie. De lagen worden gescheiden en de dichloormethaanlaag wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. De gedroogde, gefiltreerde oplossing wordt onder verlaagde druk tot een olie geconcentreerd, die stolde onder hoog vacuüm, 10 waarbij de titelverbinding wordt verkregen; MS (APCI+) 422 (MH+).
Voorbeeld 156
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-{3-[4-(tert-15 butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur- ethylester in 1 -{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)methanol (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een ester in een alcohol).
20 Voorbeeld 156 A
Aan een gekoelde (-78°C) oplossing van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-ethylester, die kan worden bereid als in voorbeeld 145, (20 g, 43 mmol) in 200 ml 25 watervrij dichloormethaan wordt 91 ml van een 1M oplossing van diisobutylaluminiumhydride (DIBAL-H) (13 g, 91 mmol) in hexanen toegevoegd. Bij voltooiing van de toevoeging laat men het reactiemengsel uit zichzelf opwarmen tot kamertemperatuur en vervolgens wordt het 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er wordt methanol (50 ml) toegevoegd aan het ijskoude (0°C) reactiemengsel. Er wordt 30 verzadigd natriumwatersofcarbonaat (200 ml) toegevoegd, gevolgd door de toevoeging van 1M Rochelle's zout (kaliumnatriumtartraat-tetrahydraat) en dichloormethaan. De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en 155 vervolgens wordt het filtraat geconcentreerd, waarbij 18,01 g van een ele olie wordt verkregen, die als de titelverbinding tot een was-achtige vast stof stolde.
Als alternatief wordt de reactie uitgevoerd bij -60°C onder toepassing van de reactie-omstandigheden van hiervoor of in THF bij -60°C onder toepassing van een 1 5 M oplossing van DIBAL-H in THF. Tevens kan de titelverbinding worden gezuiverd door verdampingschromatografie over silikagel met 20-30% ethylacetaat in hexaan als elutiemiddel.
Voorbeeld 156B
10
Aan een tot -5°C gekoelde, met N2 gespoelde oplossing van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-ethylester, die kan worden bereid als in voorbeeld 145, (20,0 g) in 300 ml THF wordt in 15 minuten lithiumaluminiumhydride (1,0 M in THF, 86,3 ml) toegevoegd. Na 1 uur 15 wordt druppelsgewijs 0 ml verzadigd NH4CI toegevoegd, gevolgd door 50 ml water en 100 1 ethylacetaat. Na 30 minuten roeren worden de vaste stoffen afgefiltreerd en wordt de verkregen oplossing gewassen met water en een zoutoplossing, gedroogd boven Na2SC>4 en ingedampt, waarbij de titelverbinding zonder verdere zuivering in een vrijwel kwantitatieve opbrengst wordt verkregen.
20
Voorbeeld 157
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-25 methylester in (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)morfoline-4-ylmethanon (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een ester in een amide).
Voorbeeld 157A 30
Een oplossing van morfoline (6,36 g) wordt gespoeld met N2 en afgekoeld tot een inwendige temperatuur van 0°C. Er wordt methylmagnesiumbromide (1,4 M in 75% tolueen in THF, 46,9 ml) toegevoegd. Na 15 minuten wordt een oplossing van l-{3-[4- 156 (tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancabonzuur-methylester, welke kan worden bereid zoals is beschreven in ofwel voorbeeld 143 ofwel 144, (10,94 g) in 50 ml THF toegevoegd. Na 1 uur roeren wordt de reactie afgeschrikt met verzadigd NH4CI. Het reactiemengsel wordt geëxtraheerd met 5 ethylacetaat. De samengevoegde organische extracten worden gewassen met water en een zoutoplossing, gedroogd boven Na2S04 en ingedampt, waarbij de titelverbinding als een oranje gom wordt verkregen.
Voorbeeld 157B
10
Een oplossing van morfoline (1,16 g) wordt gespoeld met N2 en afgekoeld tot een inwendige temperatuur van 0°C. Ethylmagnesiumbromide (1,0 M in MTBE, 12,0 ml) wordt in 2 minuten toegevoegd. Na 15 minuten wordt een oplossing van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancabonzuur- 15 methylester, welke kan worden bereid zoals is beschreven in ofwel voorbeeld 143 ofwel 144, (2,0 g) in 10 ml THF in 5 minuten toegevoegd. Na 1,5 uur roeren bij 0°C wordt de reactie als voltooid beschouwd volgens LC/MS en direct zonder isolatie toegepast.
20 Voorbeeld 158
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-methylester in l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5- 25 yl}cyclopropaancarbonzuur-methoxymethylamide (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een ester in een amide).
Voorbeeld 158A
30 Aan een suspensie van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4- fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancabonzuur-methylester, welke kan worden bereid zoals is beschreven in ofwel voorbeeld 143 ofwel 144, (0,1 g) en Ν,Ο-dimethylhydroxylamine-hydrochloride (43 mg) in tetrahydrofuran (1 ml) wordt bij 157 kamertemperatuur een oplossing van ethylmagnesiumbromide (0,9 ml van een 1 M oplossing in tetrahydrofuran) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt een nacht op 40°C verwarmd. LCMS laat omzetting in de titelverbinding zien.
5 Voorbeel 158B
Het reactievat wordt gespoeld met N2 voordat hdroxylamine-hydrochloride (4,3 g) en 435 ml THF wordt toegevoerd. De suspensie wordt afgekoeld tot -24,9°C voordat in 50 minuten n-butyllithium (1,6 M in hexanen, 356 ml) wordt toeegvoegd. Het 10 reactiemengsel wordt 35 minuten geroerd voordat een oplossing van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancabonzuur-methylester, welke kan worden bereid zoals is beschreven in ofwel voorbeeld 143 ofwel 144, (100 g) in 136 g THF in ongeveer een minuut wordt toegevoegd. Schrik de reactie na 50 minuten af met 250 ml verzadigd NH4CI en 250 ml water. Na 10 minuten 15 roeren wordt het mengsel overgebracht naar een scheitrechter met 1 1 MTBE. Scheidt de lagen, was de organische fase met 2 x 250 ml water en droog boven MgSC>4. Filtreer door Celite en concentreer, waarbij de titelvebinding als olie wordt verkregen.
Voorbeeld 159 20
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-ethylester in l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5- y 1}cyclopropaancarbonzuur-methoxymethylamide (d.w.z. A' van structuur 6, schema I 25 wordt omgezet van een ester in een amide).
Aan een koud (-60°C) mengsel van NsO-dimethylhydroxylamine-hydrochloride (0,93 g, 9,5 mmol) in 5 ml THF wordt 7,60 ml van een 2,5 M oplossing van n-butyllithium (1,2 g, 20 mmol) in hexanen toegevoegd. Het reactiemengsel wordt een fase. Het reactiemngsel wordt 30 minuten geroerd, gevolgd door de toevoeging van een 30 oplossing van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5- yl}cyclopropaancarbonzuur-ethylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 145, (0,88 g, 1,9 mmol) in 5 ml THF. Het reactiemengsel wordt 2 uur bij -60°C en vervolgens 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt afgekoeld 158 tot -78°C en vervolgens afgeschrikt met verzadigd ammoniumchloride (25 ml). Het reactiemengsel wordt verwarmd op kamertemperatuur en vervolgens verdund met 250 ml ethylacetaat. De waterige laag wordt verwijderd en vervolgens wordt de organische laag gewassen met extra ammoniumchloride, gevolgd door een zoutoplossing (25 ml). 5 De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd natriumsulfaat), gefiltreerd en vervolgens wordt het filtraat ingedampt, waarbij een olie wordt verkregen die wordt onderworpen aan vedapingschromatografie (silikagel, 20% ethylacetaat in hexaan), waarbij 214 mg van een kleurloze kleverige vaste stof als een mengsel wordt verkregen. Er wordt geen gewenst product geïsoleerd.
10
Voorbeeld 160
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester in {l-[3-(4-nethoxyfenyl)-4-15 fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}methanol (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een ester in een alcohol).
Voorbeeld 160A
20 De reactie wordt uitgevoerd in twee charges van elk 25 g uitgangsmateriaal. Een oplossing van 1 -[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 147B, (25 g) in 200 ml dichloormethaan wordt onder een N2-atmosfeer afgekoeld tot -78°C (droogijs/aceton). Er wordt diisobutylaluminiumhydride (150 ml, 1,0 M/hexanen) toegevoegd en men laat 25 geleidelijk een nacht onder roere gedurende 18 uur opwarmen tot kamertemperatuur. De reactie wordt afgekoeld tot 0°C en zorgvuldig afgeschrikt met 55 ml methanol. De reactie wordt ongeveer 30 minuten geroerd, waarbij het reactiemengsel troebelig wordt. De reactie wordt verdund met verzadigd natriumwaterstofcarbonaat. Aan het reactiemengsel wordt natriumkaliumtartraat, water en meer dichloormethaan 30 toegevoegd. De lagen worden gescheiden en de organische laag wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. De twee charges worden samengevoegd. De verkregen lichtgele vaste stof wordt geprecipiteerd uit ethanol- 159 hexaan. Het filtraat wordt geconcentreerd en gezuiverd door kolomchromatografie (0-25% ethylacetaat/hexanen) waarbij extra titelverbinding wordt verkregen.
Voorbeeld 160B 5
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 147B, (17,5 g) in tetrahydrofuran (300 ml), die wordt afgekoeld tot -10°C met een methanol-ijs-bad, wordt in vijf minuten een oplossing toegevoegd die bestaat 10 uit 1,0 M lithiumaluminiumhydride in tetrahydrofuran (100 ml). De heldere oplossing werd helder lichtgeel. Het reactiemengsel wordt 30 minuten onder koelen geroerd. Het methanol-ijs-bad wordt afgekoeld tot -25°C door de toevoeging van een weinig droogijs en het geroerde reactiemengsel wordt langzaam afgeschrikt door het achtereenvolgens toevoegen van verzadigd waterig ammoniumchloride (50 ml, waarna 15 het methanol-droogijs-bad wordt vervangen door een ijs-water-bad voor het laten smelten van het bevriezende reactiemengsel), water (50 ml) en ethylacetaat (100 ml). Men laat het geroerde mengsel een nacht opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat (100 ml) en wordt vacuümgefiltreerd voor het verwijderen van de aluminiumzouten. De lagen worden gescheiden en de 20 waterige fase wordt geëxtraheerd met een vers portie ethylacetaat. De organische fasen worden samengevoegd en worden gewassen met een zoutoplossing, worden gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en worden geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij een viskeuze gele olie wordt verkregen. Het product wordt opgelost in chloroform en wordt opnieuw geconcentreerd onder verlaagde druk en onderworpen 25 aan huizenhoog vacuüm, waarbij de titelvebinding wordt verkregen; MS (APCI+) 322 (MH+).
Als alternatief wordt de inwendige temperatuur van het reactiemengsel gevolgd in de toevoerstap van lithiumaluminiumhydride en wordt deze lager dan -1,5°C gehouden. Verder wordt watervrij natriumsulfaat toegepast als droogmiddel in plaats 30 van watervrij magnesiumsulfaat.
Voorbeeld 161 160
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-ethylester in {l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}methanol (d.w.z. A' van structuur 6, schema i wordt omgezet van een ester in een alcohol).
5 Een oplossing van l*[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5- yljcyclopropaancarbonzuur-ethylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 147C, (20,0 g) in 300 ml THF wordt gespoeld met N2 en afgekoeld tot -5°C. Lithiumaluminiumhydride (1,0 M in THF, 110,1 ml) wordt in 15 minuten toegevoegd. Na 1 uur wordt voorzichtig verzadigd NH4CI (totaal 50 ml), gevolgd door 50 ml water 10 en 100 ml ethylacetaat, toegevoegd. Laat een nacht bij kamertemperatuur roeren, waarna de vaste stof wordt afgefiltreerd en gewassen met 100 ml water en 100 ml ethylacetaat. De lagen worden gescheiden en de organische fase wordt gewassen met een zoutoplossing en gedroogd boven Na2S04. De oplossing wordt geconcentreerd en gezuiverd door verdampingschromatografie over silikagel (300 g Redi-Sep-kolom, 0 15 naar 75% ethylacetaat in hexanen), waarbij de vaste titelverbinding na trituratie met hexanen wordt verkregen.
BI Omzetting van de cvclopropvlamide-rest (ΑΊ in een keton 20 Voorbeeld 162
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-methoxymethylamide in 1 -(1 - {3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-25 fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)ethanon (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een amide in een keton).
Een oplossing van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool- 5-yl}cyclopropaancarbonzuur-methoxymethylamide, dat kan worden bereid als in voorbeeld 159, (100,75 g) in tetrahydrofuran (800 ml) wordt afgekoel tot 0°C en een 30 oplossing van methylmagnesiumbromide (448 ml van een 1,4 M oplossing in tolueen/tetrahydrofuran) wordt toegevoegd terwijl de temperatuur lager dan 10°C wordt gehouden, het toevoegen duurde 55 minuten. Het reactiemengsel wordt een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De volgende dag wordt het reactiemengsel afgekoeld tot 161 0°C en wordt langzaam verzadigd ammoniumchloride toegevoegd totdat het borrelen stopt (ongeveer 60 ml), er wordt een kleverige witte vaste stof gevormd, er wordt water (ongeveer 20 ml) toegevoegd en er wordt meer witte vaste stof gevormd. De oplossing wordt gedecanteerd van de kleverige vaste stof en de vaste stof wordt goed gewassen 5 met ethylacetaat. De organische componenten worden samengevoegd, gedroogd en geconcentreerd, waarbij een witte vaste stof wordt verkregen. De vaste stof wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over een Biotage Horizon-systeem onder toepassing van een gradiënt van 0 naar 25% ethylacetaat/hexaan, waarbij de titelverbinding wordt verkregen.
10 Als alternatief wordt een oplossing van 3 M methylmagnesiumbromide in ether toegepast in plaats an de 1,4 M oplossing van methylmagnesiumbromide in tolueen/tetrahydrofuran.
Voorbeeld 163 15
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4»fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)morfoline-4-ylmethanon in 1 -(1 - { 3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)ethanon (d.w.z. A’ van structuur 6, schema I wordt omgzet van een 20 amide in een keton).
Voorbeeld 163 A
Aan een koude (-10°C) oplossing van (l-{3-[4-(tert-25 butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)morfoline-4- ylmethanon, welke kan worden bereid als in voorbeeld 157, (21 g, 42 mmol) in 200 ml watervrij THF wordt in 30 minuten 200 ml van een 1,40 M oplossing van methylmagnesiumbromide (33 g, 280 mmol) in 75:25 tolueen:THF toegevoegd. Men laat het reactiemengsel uit zichzelf opwarmen en vervolgens wordt het 18 uur geroerd. 30 Het reactiemengsel wordt afgeschrikt met verzadigd ammoniumchloride (100 ml). Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat 9500 ml) en vervolgens wordt de waterige laag verwijderd. De organische laag wordt gewassen met nog een portie verzadigd amoniumchloride (100 ml), gevolgd door een zoutoplossing (100 ml). De 162 organische laag wordt afgescheiden, gedroogd (natrimsulfaat), gefiltreerd en vervolgens wordt het filtraat ingedampt, waarbij een olie wordt verkregen. Zuivering door kolomchromatografie (silikagel, 70-230 mesh; 20% ethylacetaat in hexaan) geeft, na drogen, een lichtgroene olie, die stolde tot een witte vaste stof bij bewaren bij 5 kamertemperatuur. Onzuivere fracties worden samengevoegd en geherchromatografeerd zoals hiervoor, waarbij extra product als een witte vaste stof wordt verkregen.
Als alternatief wordt de reactie ofwel drie dagen onder terugvloeikoeling gekookt met 6,0 molequivalenten methylmagnesiumbromide (Grignard-reagens), bij 10 kamertemperatuur met 8,0 molequivalenten grignard-reagens ofwel bij 0°C met 3,0 molequivalenten Grignard-reagens. De titelverbinding wordt gezuiverd door ofwel verdampings- ofwel zwaartekrachtschromatografie over silikagel onder toepassing van ofwel 5% ethylacetaat in hexaan ofwel 5-15% ethylacetaat in hexaan als elutiemiddelen. Tevens wordt de titelverbinding gezuiverd door tritureren van het 15 reactiemengsel met een mengsel van ether en hexaan, affiltreren van een onoplosbare verontreiniging, gevolgd door verdampingschromatografie over silikagel onder toepassing van 1-15% ethylacetaat in hexaan als elutiemiddel. Verder kan het reactiemengsel worden afgeschrikt met 1 M HC1 en vervolgens worde gewassen met verzadigd natriumwaterstofcarbonaat. De organische laag wordt verwijder, gedroogd 20 (natriumsulfaat), gefiltreerd en vervolgens wordt het filtraat ingedampt, waarbij een residu wordt verschaft dat wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over silikagel onder toepassing van 0-100% ethylacetaat in hexaan als elutiemiddel.
Voorbeeld 163B: 25
Aan een koude (-10°C) oplossing van (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)morfoline-4-ylmethanon, welke kan worden bereid als in voorbeeld 157, (0,50 g, 0,99 mmol) in 3 ml watervrij THF wordt 3,8 ml van een 1,60 molair oplossing van methyllithium (0,13 30 g, 6,0 mmol) in diethylether toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 2 uur bij -10°C en vervolgens 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt afgekoeld tot 10°C en vervolgens afgeschrikt met verzadigd ammoniumchloride (30 ml). Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat (250 ml) en vervolgens wordt de 163 waterige laag vewijderd. Er wordt een precipitaat gevormd in de organische laag en dit wordt afgefiltreerd, waarbij 159 g van een onbekende gele vaste stof wordt verkregen. Het oganische filtraat wordt gewassen met nog een portie verzadigd ammoniumchloride (50 ml), gevolgd door een zoutoplossing (100 ml). De organische 5 laag wordt afgescheiden, gedroogd (natriumsulfaat), gefiltreerd en vervolgens wordt het filtraat verwijderd, waarbij de titelverbinding als een ruwe donkere geelbruine olie wordt verkregen.
Voorbeeld 164 10
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van {l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylmethanon in l-{ l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}ethanon (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een amide in een keton).
15 Aan een koude (0°C) oplossing van {l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5- yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylmethanon, welke kan worden bereid als in ofwel voorbeeld 154 ofwel 186, (0,50 g, 1,3 mmol) in 5 ml watervrij THF wordt 2,6 ml ethylmagnesiumbromide (0,32 g, 2,7 mmol, 1,0 M in 70:30 tolueen-THF) toegevoegd, het reactiemengsel wordt 2 uur bij 0°C en vervolgens 18 uur bij kamertemperatuur 20 geroerd. Er wordt verzadigd ammoniumchloride (50 ml) toegevoegd en vervolgens wordt het reactiemengsel vedund met 200 ml ethylacetaat. De waterige laag wordt verwijderd en vervolgens wordt de organische laag gewassen met extra ammoniumchloride (50 ml), gevolgd door een zoutoplossing (50 ml). De organische laag wordt gedroogd (natriumsulfaat), gefiltreerd en vervolgens wordt het filtraat 25 ingedampt, waarbij een olie wordt verschaft die wordt onderworpen aan verdampingschromatografie (silikagel, 20% ethylacetaat in hexaan), waarbij de titelverbinding, na drogen, als een witte schuimachtige vaste stof wordt verkregen.
Als alternatief wordt bij de voorgaande werkwijze 4,3 molequivalent methyllithium toegepast of wordt 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt.
Voorbeeld 165 30 164
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-methoxymethy lamide in 1 -(1 - { 3 -[4-(tert-buty ldimethylsilany loxy)feny 1] -4- fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl}propaan-l-on (d.w.z. A' van structuur 6, schema I 5 wordt omgezet van een amide in een keton).
Een oplossing van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool- 5-yl}cyclopropaancarbonzuur-methoxymethylamide, welke kan worden bereid als in voorbeeld 159, (53 g) in tetrahydrofuran (700 ml) wordt afgekoeld tot 0°C en vervolgens wordt een oplossing van ethylmagnesiumbromide (111 ml van een 3 M 10 oplossing in diethylether) toegevoegd, waarbij de temperatuur lager dan 5°C wordt gehouden, het toevoegen duurde 25 min. Men laat het reactiemengsel een nacht opwarmen tot kamertemperatuur. De volgende dag wordt het reactiemengsel afgekoeld tot 0°C en afgeschrikt door het toevoegen van verzadigd waterig ammoniumchloride. De organische laag wordt afgescheiden en de waterige laag wordt opnieuw 15 geëxtraheerd met meer ethylacetaat. De samengevoegde extracten worden gedroogd en geconcenteerd, waarbij een gele olie wordt verkregen die stolde tot een creme-kleurige vaste stof door concentreren uit ether/hexaan en vervolgens pentaan. Snelle filtratiechromatografie door een prop siliciumdioxide gaf de titelverbinding als een witte vaste stof.
20
Voorbeeld 166
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van (l-{3-[4-(tert-buty ldimethylsilanyloxy)fenyl] -4-fenylisoxazool-5-yl} cyclopropyl)morfoline-4-25 ylmethanon in 1 -(1 - {3- [4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5- yl}cyclopropyl)propaan-l-on (d.w.z. A' van structuur 6, schema 1 wordt omgezet van een amide in een keton).
Voorbeeld 166 A 30
Aan een oplossing van (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)morfoline-4-ylmethanon, welke kan worden bereid als in voorbeeld 157, (18,0 g) in 25 ml THF wordt bij -10°C onder een stroom stikstof 165 ethylmagnesiumbromide (1,0 M in THF, 259 ml) toegevoegd. Men laat het reactiemengsel opwarmen tot omgevingstemperatuur en het wordt 12 dagen geroerd. Het reactiemengsel wordt afgekoeld in een ijsbad en afgeschrikt met verzadigd NH4CI. De lagen worden gescheiden en de organische fase wordt gedroog boven Na2SC>4. 5 Indampen en verdampingschromatografie over silikagel (400 g Analogix-patroon, 100% hexanen naar 30% ethylacetaat in hexanen over 1800 ml) geeft de titelverbinding als een gele olie.
Als alternatief wordt lithiumchloride (1 molequivalent) toegevoegd aan het reactiemengsel.
10
Voorbeeld 166B
Een oplossing van (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)morfoline-4-ylmethanon, welke bereid kan worden als 15 in voorbeeld 157, (400 mg) in 10 ml THF wordt gespoeld met N2 en afgekoeld tot -78°C. Er wordt ethyllithium (0,5 M in 90:10 benzeenxyclohexaan, 2,38 ml) toegevoegd. Na 6 uur bij -78°C laat men de reactie een nacht opwarmen tot kamertemperatuur.
20 Voorbeeld 167
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylmethanon in 1 -{l-[3-(4- benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}ethanon (d.w.z. A' van structuur 6, 25 schema I wordt omgezet van een amide in een keton).
Voorbeeld 167 A
Een 3-halskolf met ronde bodem van 500 ml wordt voorzien van een 30 terugvloeikoeler en een toevoertrechter. Aan een oplossing van {l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylmethanon, welke bereid kan worden als in voorbeeld 150, (19,7 g) in THF (205 ml) wordt bij kamertemperatuur langzaam via de toevoertrechter methylmagnesiumbromide (55 ml, 166 3,0 M oplossing in diethylether) toegevoegd. De verkregen oranje oplossing wordt in 18 uur opgewarmd tot 40°C. Het reactiemengsel wordt afgekoeld tot 0°C en via de toevoertrechter wordt langzaam verzadigd waterig NH4CI (100 ml) toegevoegd. (Merk op: waargenomen gasontwikkeling en temperatuurstijging tot 22°C.) Men laat de 5 verkregen gele suspensie 2 uur roeren. De lagen worden gescheiden en de waterige laag wordt geëxtraheerd met extra ethylacetaat. De samengevoegde organische lagen worden gewassen met een zoutoplossing, gedroogd (MgSC>4), gefilteerd door een laag siliciumdioxide en onder verlaagde druk geconcentreerd. De titelverbinding wordt zonder verdere zuivering geïsoleerd als een lichtgele schuim; MS (APCI+) 410 m/z 10 (MH+).
Voorbeeld 167B
Een oplossing van {l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-15 yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylmethanon, welke bereid kan worden als in voorbeeld 150, (105 mg) in THF (1,2 ml) wordt afgekoeld tot -78°C en behandeld met methyllithium (0,59 ml, 1,6 M in diethylether). Laat het reactiemengsel in 18 uur opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt afgekoeld tot 0°C en afgeschrikt met verzadigd waterig NH4CI. De waterige laag wordt Geëxtraheerd met 20 ethyleacetaat (3x) en de samengevoegde organische lagenworden gewassen met een zoutoplossing. De organische laag wordt gedroogd (MgSO^, gefiltreerd en geconcentreerd. Het verkregen residu wordt gezuiverd door verdampingschromatografie (0% naar 40% ethylacetaat-hexanen). De titelverbinding wordt geïsoleerd als een lichtgele olie; MS (APCI+) m/z 410 (MH+).
25
Voorbeeld 168
Dit voorbeeld illustreert de omzettig van l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methoxymethylamide in l-{ l-[3-(4-30 benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}ethanon (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een amide in een keton).
1 - [3 -(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl] cy clopropaancarbonzuur-methoxymethylamide, dat kan worden bereid als in voorbeeld 151, dat is opgelost in 167 THF wordt geroerd en in 10 minute wordt 11,6 ml 3M MeMgBr ("methylmagnesiumbromide") (in Et20) toegevoegd. De heldere, licht-oranje oplossing wordt 30 minuten geroerd. Voeg druppelsgewijs in 10 minuten 1,0 ml verzadigd waterig NH4CI toe. Voeg 4 ml NH4CI + 5 ml water toe. Roer heftig. Verdun met 5,0 ml 5 water en 5,0 ml NH4CI. Breng het mengsel over naar een scheitrechter met 100 ml methyl-tert-butylether. Voeg 20 ml water toe en meng goed. Scheidt de lagen. Was de organische laag met 50 ml water. Droog boven MgS04, filtreer door Celite, concentreer met een Rotavap. Dikke, geelachtige, heldere olie. Breng een uu ronder hoog vacuüm. Verwijder uit het vacuüm. Bewaar een nacht. Geelachtige, was-achtige 10 vaste stof.
Als alternatief kan de 3,0 M oplossing van methylmagnesiumbromide in diethylether worden vervangen door een 3,0 M oplossing van methylmagnesiumchloride in THF.
15 C) Omzetting van een evclopropylalcoholrest (ΑΊ in een keton of aldehyde
Voorbeeld 169
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-(l-{3-[4-(tert-20 butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)ethanol in 1-(1-(3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyI]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)ethanon (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een alcohol in een keton).
Een oplossing van oxalylchloride (0,24 ml) in CH2CI2 10 ml) wordt afgekoeld tot -78°C. Er wordt langzaam DMSO (0,39 ml) toegevoegd en het verkregen mengsel 25 wordt 15 minuten op -78°C gehouden. Vervolgens wordt een oplossing van 1-(1-(3-(4-tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropylethanol, welke kan worden bereid als in voorbeeld 178, (990 mg) in CH2CI2 (12 ml) toegevoegdNa 15 minuten wordt triethylamine (1,58 ml) toe gevoegd. Het koelbad wordt verwijderd en de oplossing wordt in 2 uur opgewarmd tot omgevingstemperatuur. Er wordt een 30 zoutoplossing toegevoegd en de lagen worden gescheiden. De waterige laag wordt verder geëxtraheerd met CH2CI2. De samengevoegde organische lagen worden gedroogd (MgSÜ4), gefiltreerd en geconcentreerd. Het verkregen kleurloze residu wordt gezuiverd door verdampingschromatografie (0% naar 40% ethylacetaat-hexanen) 168 en geeft de titelverbinding als een kleurloze kleverige olie; MS (APCI+) m/z 434 (MH+).
Voorbeeld 170 5
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van {l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}methanol in 1 -[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool- 5-yl] cyclopropaancarbaldehyde (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een alcohol in een aldehyde).
10
Voorbeeld 170A:
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit oxalylchloride (15,5 ml) in dichloormethaan (320 ml) wordt in 1 uur 47 minuten bij -78°C onder een stroom argon 15 druppelsgewijs in een in een oven gedroogde kolf met ronde bodem van 1 1 die is voorzien van een magnetisch roerstaafje en een toevoertrechter van 500 ml een oplossing toegevoegd die bestaat uit dimethylsulfoxide (25 ml) in dichloormethaan (70 ml). Het reactiemengsel wordt 30 minuten bij -78°C geroerd. Een heldere gele oplossing die bestaat uit het substraat, {l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-20 yljcyclopropyl}methanol, welke kan worden bereid als in voorbeeld 160, (50,07 g) in dichloormethaan (390 ml) wordt druppelsgewijs in 50 minuten uit de toevoertrechter toegevoegd. Het reactiemengsel wordt twee uur bij -78°C geroerd en triethylamine (103 ml) wordt druppelsgewijs in tien minuten toegevoegd. Men laat het geroerde reactiemengsel onder een argonstroom een nacht opwarmen tot kamertemperatuur. Het 25 reactiemengsel wordt behandeld met water (250 ml) en de lagen worden gescheiden. De waterige fase wordt geëxtraheerd met dichloormethaan (250 ml) en de samengevoegde organische fasen worden gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en worden geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij een oranje-gele halfvaste stof (60 g) wordt verkregen. Het ruwe product wordt geprecipiteerd uit ethanol-hexanen. De 30 moedervloeistof wordt gedecanteerd van de verkregen vaste stof. De vaste stoffen worden gewassen met hexanen (400 ml) na verzamelen door filtratie. De vaste stoffen worden ongeveer een uur bij omgevingstemperatuur in een vacuümoven gedroogd, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; *H-NMR (400 MHz, DMSO-d$) δ 1,41 169 (7H, d, J=3,3 Hz), 1,42 (2H, s), 1,59-1,66 (8H, m), 2,48 (11H, dt, J=3,7, 1,9 Hz), 3,30 (19H, s), 3,73 (13H, s), 6,87-6,94 (8H, m), 7,13-7,20 (8H, m), 7,22-7,29 (8H, m), 7,34- 7,38 (9H, m), 7,38 (3H, s), 8,82 (4H, s).
Isolatie van de tweede fractie van de titelverbinding: 5 De gedecanteerde moedervloeistof en de hexanen-wasvloeistof worden samengevoegd en onder verlaagde druk tot een oranje olie geconcentreerd, die wordt opgelost in dichloormethaan (20 ml) en gezuiverd door verdampingschromatografie over silikagel. Toevoeren van de dichloormethaan-oplossing van de ruwe olie aan en elutie door een Analogix verdampings-siliciumdioxide-patroon van 330 g met een gradiënt (100% 10 hexanen naar 35% ethylacetaat in 2001 ml, vervolgens naar 60% ethylacetaat in nog eens 2001 ml, vervolgens naar 80% ethylacetaat in 501 ml met voortdurende elutie met 80% ethylacetaat in nog eens 501 ml) geeft afscheiding van het gewenste materiaal van de belangrijkste verontreinigingen (volgens TLC). De fracties die het gewenste materiaal bevatten worden samengevoegd en onder verlaagde druk geconcentreerd tot 15 een olie die wordt geprecipiteerd uit ethanol-hexanen, waarbij een vaste stof wordt verkregen.
Isolatie van de derde fractie van de titelverbinding:
Een derde fractie van de titelverbinding wordt verkregen door vacuümfiltratie van de moedervloeistof die is overgebleven van de isolatie van de tweede fractie.
20
Voorbeeld 170B:
Aan een suspensie van l,l,l-tris(acetyloxy)-l,l-dihydro-l,2-benzjoodoxool-3-(lH)-on (44,75 g) in 500 ml CH2CI2 wordt {l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-25 yl]cyclopropyl}methanol, welke kan worden bereid als in voorbeeld 160, (21,2 g) toegevoegd. Na 18 uur roeren bij kamertemperatuur wordt een 5% oplossing van NaHCOj toegevoegd. Extra vast NaHC03 wordt tot pH 9 toegevoegd. Het mengsel wordt geëxtraheerd met CH2CI2. De samengevoegde extracten worden gewassen met verzadigd Na2SC>3, water en een zoutoplossing, gedroogd boven Na2SC>4 en ingedampt, 30 waarbij de titelverbinding als een gebroken witte vaste stof wordt verkregen.
Zuivering 170
Ruw l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbaldehyde, dat kan worden bereid als in voorbeeld 170A of B (ongeveer 47 g), wordt geprecipiteerd uit ethanol-hexanen. De moedervloeistof wordt gedecanteerd en de vaste stof wordt gewassen met 400 ml hexanen. De vaste stof wordt bij 5 omgevingstemperatuur onder vacuüm tot een constant gewicht gedroogd. Verzamel de titelverbinding als een lichtgele vaste stof.
Voorbeeld 171 10 Dit voorbeeld illustreert de omzetting van 4-[5-(l-hydroxymethylcyclopropyl)-4- fenylisoxazool-3-yl] fenol in 1 -[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5- yljcyclopropaancarbaldehyde (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een alcohol in een aldehyde).
Aan een suspensie van l,l,l-tris(acetyloxy)-l,l-dihydro-l,2-benzjoodoxool-3-15 (lH)-on (33,89 g, 79,91 mmol) in 400 ml CH2CI2 wordt bij kamertemperatuur onder een stikstof-atmosfeer 4-[5-( 1 -hydroxymethylcyclopropyl)-4-fenylisoxazool-3-yl]fenol, welke kan worden bereid als in de voorbeelden 184, 185 of 206, (15,4 g, 49,94 mmol) toegevoegd. Na 5 uur roeren bij kamertemperatuur wordt nog eens 7 g (16,5 mmol) toegevoegd en de reactie wordt een nacht geroerd. Er wordt ongeveer 200 ml van een 20 5% oplossing van NaHCC>3 toegevoegd en het mengsel wordt geëxtraheerd met CH2CI2. De samengevoegde extracten worden gewassen met verzadigd Na2S(>3, water en een zoutoplossing, gedroogd boven Na2SC>4, ingeampt en onderworpen aan verdampingschromatografie (40 g silikagel-kolom onder elutie met een gradiënt van 100% hexanen naar 100% ethylacetaat), waarbij de titelverbinding wordt verkregen.
25
Voorbeel 172
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)methanol in (1 -{3-30 [4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5- yl} cyclopropaancarbaldehyde (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een alcohol in een aldehyde).
171
Voorbeeld 172 A:
In een 3-halskolf met ronde bodem wordt oxalylchloride in 115 ml CH2CI2 gebracht. Koel tot -78°C. Voeg druppelsgewijs in 15 minuten via een toevoertrechter 5 DMSO in 25 ml CH2CI2 toe. Roer 30 minuten bij -78°C. Voeg in 50 minuten via een toevoertrechter een oplossing (troebel) van (l-{3-[4-(tert- butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)methanol, welke kan worden bereid als in voorbeeld 155, in 140 ml CH2CI2 toe. Roer ~20 minuten en voeg in 10 min triethylamine toe. Laat geleidelijk een nacht opwarmen tot 10 kamertemperatuur. TLC geeft een volledig verbruik van het uitgangsmateriaal aan. (25% EtOAc/hex). Verdun de troebele reactie met water. Scheidt de lagen. Extraheer opnieuw in CH2CI2. Was de samengevoegde organische extracten (troebel) met een zoutoplossing, waardoor de organische laag helder wordt. Droog boven MgSC>4. Filtreer en concentreer tot een oranje olie. Voeg hexanen toe. Strippen tot droogte 15 resulteert in een olie. Voer een korte kolomchromatografïe uit voor het verwijderen van de oranje kleur. (Biotage Horizon-systeem, 120 g Analogix-kolom, geëquilibreerd met 100% hexanen, geëlueerd met 15% EtOAc/hex.)
Fracties 1 -3 bevat een kleine niet-polaire verontreiniging. Voeg samen en concentreer tot een lichtgele olie die wordt verdund met hexanen. Er wordt een witte vaste stof 20 gevormd. Verzamel door filtratie voor het verkrijgen van de titelverbinding.
Het product is oplosbaar in hexanen. Concentreer het filtraat tot droogte en precipiteer uit hexanen. Verzamel door filtratie onder spoelen met minimale, koude hexanen voor het verkrijgen van nog een charge van de titelverbinding.
Fracties 4-19 worden samengevoegd en geconcentreerd tot een olie die wordt verdund 25 met hexanen en zodra de witte vaste stof begon te vormen wordt deze in de koelkast geplaatst. Verzamel de witte vaste stof, spoel met minimale, koude hexanen voor het verkrijgen van nog een charge van de titelverbinding.
Voeg alle Altraten samen, spoel en concentreer tot droogte. Tritureer met minimale, koude hexanen voor het verkrijgen van nog een charge van de titelverbinding bij 30 filtratie.
Concentreer het filtraat voor het verkrijgen van een kleverige gele vaste stof.
Voorbeeld 172B: 172
Aan een koude (0°C) oplossing van (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)methanol, welke kan worden bereid als in voorbeeld 155, (0,50 g, 1,2 mmol) in 20 ml watervrij 5 dichloormethaan wordt 200 mg gemalen moleculaire zeven (4 Angstrom), 4-methylmorfoline-N-oxide (0,18 g, 1,5 mmol), gevolgd door tetrapropylammoniumperruthenaat (TPAP) (0,07 g, 0,20 mmol) toegeoegd. Het reactiemengsel wordt 4 uur bij 0°C geroerd, waarna het uitgangsmateriaal volledig is verbruikt in de reactie, zoals wordt weergegeven door TLC. Het reactiemengsel wordt 10 ingedampt op 4 g silikagel en vervolgens onderworpen aan verdampingschromatografie (silikagel, 20% ethylacetaat in hexaan), waarbij de titelverbinding als een kleurloze olie wordt verschaft. De olie stolt tot een witte vaste stof bij 3 dagen bewaren bij kamertemperatuur.
Als alternatief wordt de reactie ofwel 4 uur bij 0-10°C, 1 of 2 uur bij 0°C ofwel 2 15 uur bij 24°C uitgevoerd, het product wordt alternatief gezuiverd door filtreren van het reactiemengsel door een bed van silikagel, gevolgd door verdampingschromatografie over silikagel met 0-25% ethylacetaat in hexaan als elutiemiddel. Tevens kan het product worden gezuiverd door filtreren van het reactiemengsel door een laag silikagel, gevolgd door verdampingschromatografie over silikagel met dichloormethaan als 20 elutiemiddel.
Voorbeeld 172C-(Gebaseerd op: Krishnaveni, N.S.; Surendra, K.;Rao, K.R. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 346-350).
25 Aan een oplossing die bestaat uit β-cyclodextrien (2,5 g) in water (30 ml) wordt bij 60°C (boven een stoombad) onder lucht een oplossing toegevoegd die bestaat uit (1-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)methanol, welke kan worden bereid als in voorbeeld 155, 90,9 g) in methanol/aceton 1:1 v/v (2 ml). De suspensie wordt afgekoeld tot 30°C en er wordt N-30 broomsuccinimide (0,4 g) toegevoegd. Er wordt extra methanol toegevoegd en het mengsel blijft een suspensie. Het reactiemengsel wordt een uur bij kamertemperatuur geroerd en wordt geëxtraheerd met ethylacetaat.
173
Voorbeeld 172D:
Een oplossing van (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)methanol (0,5 g), welke kan worden bereid als in 5 voorbeeld 155, in 5 ml CH2CI2 wordt via een spuit onder een N2-atmosfeer aan een suspensie van Dess-Martin-reagens (0,8 g) in 5 ml CH2CI2 toegevoegd. Het reactiemengsel wordt langzaam een oplossing. Roer 5 uur 45 minuten bij kamertemperatuur. TLC geeft aan dat het uitgangsmateriaal is verbruikt (25% EtOAc/hex). Voeg verzadigd NaHCOï toe. Roer ~5 minuten en scheidt de lagen. Was 10 de organische laag met verzadigd Na2SC>3 en een zoutoplossing. Droog boven MgS04.
Concentreer en onderwerp aan kolomchromatografie (Biotage Horizon-systeem, 40 g Redi-Sep-kolom, equilibreer met 100% hexanen, elueer met 20% EtOAc/hex).
Isoleer een olie die 2X met CHCI3 wordt verdreven.
De titelverbinding wordt verkregen als een lichtgele olie.
15
Voorbeeld 172:-Zuivering
Een zwarte oplossing van ruw l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbaldehyde, welke kan worden bereid volgens een van de voorgaande werkwijzen, wordt onder vacuüm tot een donkere olie 20 geconcentreerd. Deze olie wordt toegevoerd aan een 120 g RediSep verdampings-siliciumdioxide-patroon. De afVoerverbinding wordt afgebroken tijdens het toevoeren, dus de kolom kan niet worden bedreven op de Biotage fractie-verzamelaar. De kolom wordt gespoeld met ethylacetaat en het eluens wordt opgevangen in een grote beker. Het grootste gedeelte van de donkere kleur wordt verwijderd van het product met deze 25 siliciumdioxide-filtratie. Het verzamelde eluens wordt onder vacuüm geconcentreerd, waarbij 3,0 g van een geelbruin gekleurde olie wordt verkregen. Deze olie wordt gezuiverd door verdampingschromatografie over siliciumdioxide (Biotage Horizon chromatografie-station). De olie, opgelost in dichloormethaan (40 ml), wordt toegevoerd aan een 120 g RediSep verdampings-siliciumdioxide-patroon. De kolom 30 wordt geëlueerd met een gradiënt (0-5% ethylacetaat in hexanen in 1251 ml, gevolgd door een 5-25% lineaire toename van ethylacetaat in nog eens 1251 ml), waarbij een reeks fracties wordt verkregen die een enkele functionaliteit bevat (TLC; oplosmiddelsysteem = 4:1 v/v hexanen-ethylacetaat, Rf = 0,46). De fracties worden 174 samengevoegd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij een heldere kleurloze viskeuze olie wordt verkregen. Het product wordt opnieuw opgelost in chloroform voor het verdrijven van resterend ethylacetaat. Concentreren onder vacuüm geeft de titelverbinding als een helder kleurloos viskeus residu.
5
Voorbeeld 173
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-{l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl} methanol in l-{ l-[3-(4-methoxyfenyl)-4- 10 fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}ethanon (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een alcohol in een keton).
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit oxalylchloride (7,5 ml) in dichloormethaan (200 ml) wordt in 1 uur 47 minuten bij -78°C onder een stroom stikstof druppelsgewijs in een in een oven gedroogde kolf met ronde bodem van 1 1 die 15 is voorzien van een magnetisch roerstaafje en een toevoertrechter van 500 ml een oplossing toegevoegd die bestaat uit dimethylsulfoxide (12 ml) in dichloormethaan (70 ml). Het reactiemengsel wordt 45 minuten bij -78°C geroerd. Een heldere gele oplossing die bestaat uit 1 - {1 -[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}methanol, welke kan worden bereid als in voorbeeld 160 of 161, in 20 dichloormethaan (250 ml) wordt druppelsgewijs in 90 minuten uit de toevoertrechter toegevoerd. Het reactiemengsel wordt twee uur bij -78°C geroerd en triethylamine (50 ml) wordt druppelsgewijs in tien minuten toegevoerd. Men laat het geroerde reactiemengsel een nacht onder een stikstof-stroom opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt behandeld met water (250 ml). De verkregen tweefasen-25 oplossing wordt behandeld met een zoutoplossing (100 ml) en de lagen worden gescheiden. De waterige fase wordt geëxtraheerd met vers dichloormethaan (150 ml) en de samengevoegde organische lagen worden gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en worden geconcentreerd onder verlaagde druk. Het concentraat (ongeveer 23 g) wordt opgelost in heet ethylacetaat (ongeveer 125 ml). Vervolgens 30 worden langzaam hete hexanen toegevoegd totdat de oplossing troebel wordt. Men laat het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en er pecipiteert een vaste stof uit de oplossing. De vaste stof wordt verzameld door vacuümfiltratie. De vaste stof en het filtraat worden samengevoegd en het oplosmiddel wordt verwijderd onder verlaagde 175 druk. Het concentraat wordt opgelost in ethylacetaat (ongeveer 50 ml) en het mengsel wordt onder terugvloeikoeling gekookt. Er worden hete hexanen (ongeveer 50 ml) toegevoegd en er wordt een weinig precipitaat waargenomen. Er wordt heet ethylacetaat (ongeveer 50 ml) toegevoegd totdat de troebeling verdwijnt; enige vaste 5 stof blijft echter onopgelost, het hete mengsel wordt gefiltreerd en het filtraat wordt geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij een vaste stof wordt verkregen. De vaste stof wordt een nacht in de vacuümoven gedroogd, waarbij de titelverbinding wordt verkregen.
10 Voorbeeld 174
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-(l-{3-[4-(tert-dibutylmethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)propaan-l-ol in ΙΟ - { 3-[4-(tert-dibutylmethy lsilanyloxy)fenyl]-4-feny lisoxazool-5 -15 yl}cyclopropyl)propaan-l-on (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een alcohol in een keton).
Aan een koude (10°C) oplossing van l-(l-{3-[4-(tert-dibutylmethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)propaan-1 -ol, welke kan worden bereid als in voorbeeld 178B, (0,84 g, 1,9 mmol) in 30 ml watervrij 20 dichloormethaan wordt 0,50 g gemalen moleculaire zeven (4 Angstrom), 4-methylmorfoline-N-oxide (0,28 g, 2,4 mmol), gevolgd door tetrapropylammoniumperrutehnaat (TPAP) (0,11 g, 0,31 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 30 min bij 10°C en vervolgens 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt ingedampt, waarbij een zwarte vaste stof wordt 25 verkregen. Zuivering door verdampingchromatografie (silikagel, 20% ethylacetaat in hexaan) geeft de titelverbinding als een lichtgele vaste stof.
Dl Omzetting van een cvclopropylesterrest A in een keton 30 Voorbeeld 175
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester in l-{ l-[3-(4-methoxyfenyl)- 176 4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}ethanon (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een ester in een keton).
Aan een koude (0°C) oplossing van morfoline (0,78 g, 8,9 mmol) in 15 ml watervrij THF wordt 5,7 ml van een 1,4 M oplossing van methylmagnesiumbromide 5 (0,96 g, 8,0 mmol) in 75% tolueen in THF toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 15 minuten bij 0°C geroerd. l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-y 1]cyclopropaancarbonzuur-methylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 160, (1,0 g, 3,0 mmol) wordt toegevoegd (onverdund) en men laat het reactiemengsel uit zichzelf opwarmen tot kamertemperatuur en het wordt 18 uur geroerd. Analyse door 10 middel van TLC laat een enkele functionaliteit zien, hetgeen een volledige en zuivere omzetting in het amide-tussenproduct suggereert. Het reactiemengsel wordt afgekoeld (0°C) en vervolgens wordt extra methylmagnesiumbromide (13,8 ml, 0,96 g, 19 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 2 uur bij 0°C en vervolgens 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Analyse door middel van TLC laat een enkele 15 functionaliteit zien, hetgeen een volledige en zuivere omzetting in de methylketon suggereert. Het reactiemengsel wordt afgeschrikt met 50 ml verzadigd ammoniumchloride en vervolgens verdund met 250 ml ethylacetaat. De waterige laag wordt verwijderd en vervolgens wordt de organische laag geëxtraheerd met een vers portie verzadigd ammoniumchloride (50 ml). De organische laag wordt afgescheiden, 20 gedroog, gefiltreerd en vervolgens wordt het filtraat ingedampt, waarbij een olie wordt verkregen die wordt onderworpen aan verdampingschromatografie (silikagel, 30% ethylacetaat in hexaan), waarbij de titelverbinding als een witte vaste stof wordt verkregen.
25 E) Omzetting van een cvclopropylaldehvde-rest (A) in een alcohol
Voorbeeld 176
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-{3-[4-(tert-30 butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbaldehyde in (1-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)methanol (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een aldehyde in een alcohol).
177
Aan een koude (0°C) oplossing van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbaldehyde, welke kan worden bereid als in voorbeeld 172, (0,73 g, 1,7 mmol) in 7 ml watervrij THF wordt 5 ml cyclopropylmagnesiumbromide (0,36 g, 1,4 mmol, 0,50 M in THF) toegevoegd. Het 5 reactiemengsel wordt 2 uur bij 0°C en vervolgens 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er wordt verzadigd ammoniumchloride (25 ml) toegevoegd en vervolgens wordt het reactiemengsel verdund met 200 ml ethylacetaat. De waterige laag wordt verwijderd en vervolgens wordt de organische laag gewassen met extra ammoniumchloride (50 ml), gevogd door een zoutoplossing (50 ml). De organische laag wordt gedroogd 10 (natriumsulfaat), gefiltreerd en vervolgens wordt het filtraat ingedampt, waarbij een gele olie wordt verkregen die wordt onderworpen aan verdampingschromatografie (silikagel, 20% ethylacetaat in hexaan), waarbij de titelverbinding als een kleurloze kleverige vaste stof wordt verkregen.
15 Voorbeeld 177
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbaldehyde in (±)-l-{ 1 -[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}ethanol (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt 20 omgezet van een aldehyde in een alcohol).
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbaldehyde, dat bereid kan worden als in voorbeeld 170, (23,15 g) in tetrahydrofuran (300 ml), die is afgekoeld tot 0°C, wordt onder een stikstof-atmosfeer in ongeveer vijf minuten een oplossing toegevoegd die bestaat uit 25 1,4 M methylmagnesiumbromide in tolueen-tetrahydrofuran (78 ml), men laat het mengsel langzaam in 33 uur opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt afgeschrikt met verzadigd waterig ammoniumchloride en wordt verdund met diethylether (700 ml). De organische fase wordt gewassen met porties verzadigd waterig ammoniumchloride totdat de waterige fase een neutrale pH had. De organische 30 fase wordt vervolgens gewassen met water (300 ml) en een zoutoplossing (300 ml) en wordt gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. De gedroogde etherfase wordt geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij de titelverbinding als een olie wordt verkregen; MS (APC1+) 336 (MH+).
178
Voorbeeld 178
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-{3-[4-(tert-5 butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbaldehyde in (±)-1 -(1 - {3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)ethanol (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een aldehyde in een alcohol).
Aan een oplossing van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-10 fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbaldehyde, dat bereid kan worden als in voorbeeld 172, (1,07 g) in THF (13 ml) wordt bij 0°C onder stikstof een oplossing van methylmagnesiumbromide (2,7 ml, 1,4 M in 75:25 tolueen/THF) toegevoegd. Men laat de verkregen oplossing in 18 uur opwarmen tot omgevingstemperatuur. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat en er wordt 1 M HC1 toegevoegd. De 15 lagen worden gescheiden en de organische laag wordt gewassen met een zoutoplossing. De organische laag wordt gedroogd (MgS04), gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het verkregen residu wordt gezuiverd door verdampingschromatografie (0% naar 50% ethylacetaat-hexanen), waarbij de titelverbinding als een kleurloze schuim wordt verkregen; MS (APCI+) m.z 436 20 (MH+).
Voorbeeld 178B
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-25 fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbaldehyde in (±)-l-{l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}propaan-l-ol (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een aldehyde in een alcohol).
Een oplossing van l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl] cyclopropaancarbaldehyde (19,41 g), dat bereid kan worden als in voorbeeld 170, in 30 300 ml THF wordt gespoeld met N2 en afgekoeld tot 0°C. Ethylmagnesiumbromide (1,0 M in THF, 91,17 ml) wordt in 15 minuten toegevoegd. Men laat de reactie langzaam een nacht opwarmen tot kamertemperatuur, waarna de reactie met verzadigd NH4CI tot pH 7 wordt afgeschrikt. Voeg diethylether en water toe. De lagen worden 179 gescheiden en de ether wordt gewassen met verzadigd NH4CI, water en een zoutoplossing, gedroogd boven Na2S(>4, gefiltreerd, ingedampt en onder hoog vacuüm gepompt, waarbij de titelverbinding als gom wordt verkregen.
5 F) Toevoeging van een beschermende groep "Pg" aan de onbeschermde isoxazool met structuur 6 uit schema I
Voorbeeld 179 10 Dit voorbeeld illustreert het aanbrengen van een tert-butyldimethylsilyl- beschermende groep aan de fenolrest naast de 3-plaats van de isoxazoolring van een tussenproduct zoals beschreven met structuur 6, l-{3-[4-(tert- butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-methoxymethylamide.
15 Aan een oplossing van l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5- yljcyclopropaancarbonzuur-methoxymethylamide, dat analoog aan voorbeeld 154 kan worden bereid, behalve dat Ν,Ο-dimethylamine wordt gebruikt in plaats van morfoline (0,26 g, 0,71 mmol), in 10 ml watervrij DMF wordt imidazool (0,21 g, 3,1 mmol), gevolgd door tetrabutyldimethylsilylchloride (0,24 g, 1,6 mmol) toegevoegd. Het 20 reactiemengsel wordt 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt verdund met 200 ml ethylacetaat en vervolgens wordt de organische oplossing gewassen met verzadigd natriumwaterstofcarbonaat (2 x 50 ml), verzadigd ammoniumchloride (2 x 50 ml), gevolgd door een zoutoplossing. De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd (natriumsulfaat), gefiltreerd en vervolgens wordt het 25 filtraat ingedampt, waarbij een olie wordt verkregen. Zuivering door verdampingschromatografie (silikagel, 30% ethylacetaat in hexaan) geeft de titelverbinding als een kleurloze viskeuze olie.
Voorbeeld 180 30
Dit voorbeeld illustreert het aanbrengen van een tert-butyldimethylsilyl-beschermende groep aan de fenolrest naast de 3-plaats van de isoxazoolring van een tussenproduct zoals beschreven met structuur 6, waarbij (l-{3-[4-(tert- 180 butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)morfoline-4-ylmethanon wordt verkregen.
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit {l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylmethanon, welke kan worden bereid als 5 in voorbeeld 154, (20 g), triethylamine (15,7 ml) en 4-dimethylaminopyridine (DMAP, 0,3 g) in tetrahydrofuran (200 ml) wordt bij 0°C onder een stikstofsroom druppelsgewijs in een uur een oplossing toegevoegd die bestaat uit tert-butyldimethylsilylchloride (12 g) in tetrahydrofuran (150 ml)Men laat het reactiemengsel geleidelijk tot kamertemperatuur opwarmen terwijl het een nacht wordt 10 geroerd. Het reactiemengsel wordt afgeschrikt door het toevoegen van water (300 ml) en wordt geëxtraheerd met diethylether (300 ml). De organische fase wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en wordt geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij een gele olie wordt verkregen. Het ruwe product wordt gezuiverd door verdampingschromatografïe over een silikagel-kolom. Elutie met een gradiënt 100% 15 hexanen naar 100% ethylacetaat in 3000 ml) over een 400 g Analogix siliciumdioxide-patroon geeft een olie. Het olie-achtige product wordt een nacht bij kamertemperatuur aan hoog vacuüm onderworpen, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; MS (APCI+) 505 (MH+). Fracties van de chromatografie die verontreinigingen samen met gewenst materiaal bevatten worden geconcentreerd onder verlaagde druk. Het 20 concentraat wordt gezuiverd door verdampingschromatografïe over een silikagel-kolom. Elutie met een gradiënt (100% hexanen naar 100% ethylacetaat) geeft extra titelverbinding.
Als alternatief wordt, in een 3-halskolf van 1 1 die is voorzien van een toevoertrechter, een oplossing die bestaat uit {l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-25 5-yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylmethanon, welke kan worden bereid als in voorbeeld 154, (20,3 g), DMAP (1,59 g) en triethylamine (16 ml) in THF (174 ml) onder een atmosfeer van stikstof afgekoeld tot 0°C. Een oplossing van tert-butyldimethylsilylchloride (12 g) in THF (87 ml) wordt druppelsgewijs bij 0°C toegevoegd en men laat het verkregen mengsel uit zichzelf in 18 uur opwarmen. Het 30 reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat en gewassen met verzadigd waterig ammoniumchloride en een zoutoplossing. De organische laag wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering door verdampingschromatografie (0% naar 60% ethylacetaat-hexanen) geeft de 181 titelverbinding als een gele schuim (22,9 g); TLC Rf = 0,33 (1:1 hexanen-ethylacetaat); MS (APCI+) = 505 (MH+). Als alternatief wordt een gradiënt van 0% naar 50% ethylacetaat-hexanen toegepast voor de chromatografiestap.
5 Voorbeeld 181
Dit voorbeeld illustreert het aanbrengen van een methoxy-beschennende groep aan de fenolrest naast de 3-plaats van de isoxazoolring, waarbij een isoxazool-tussenproduct met structuur 6, (R)-(-)-l-{l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-10 yl] cyclopropyl} ethanol, wordt gevormd.
Voorzie een kolf met ronde bodem van 100 ml van een roerstaafje. Voeg 6,00 g (R)-(-)-4- { 5- [ 1 -(1 -hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl} fenol, dat kan worden bereid als in voorbeeld 193, 10,0 ml THF en vervolgens 10,0 ml 1,89 N NaOH toe. Er wordt een heldere, gele oplossing gevormd. Voeg 2,150 ml dimethylsulfaat toe. 15 Het mengsel wordt 2 uur 20 minuten geroerd. Binnen 10 min wordt troebeling waargenomen. Voeg 2,50 ml 1,89 N NaOH toe voor het vernietigen van de overmaat dimethylsulfaat. Roer 25 minuten en breng vervolgens over in een scheitrechter met 75 ml MTBE. Meng goed en scheidt vervolgens de lagen. Was de organische laag met 25 ml water. Droog boven magnesiumsulfaat, filtreer en concentreer vervolgens onder 20 verlaagde druk, waarbij een heldere, gele olie wordt verkregen. Breng de olie in een mechanische pomp voor het geven van een schuim. Droog 2 uur onder vacuüm, waarbij de titelverbinding als een glas wordt verkregen.
Voorbeeld 182 25
Dit voorbeeld illustreert het aanbrengen van een tert-butyldimethylsilyl-beschermende groep aan de fenolrest naast de 3-plaats van de isoxazoolring, waarbij een isoxazool-tussenproduct met structuur 6, (l-{3-[4-(tert- butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-30 methylester, wordt gevormd.
Een oplossing van l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yljcyclopropaancarbonzuur-methylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 187, 188 of 189, (9,60 g), DMAP (0,87 g) en TEA (8,78 ml) in 100 ml THF wordt 182 gespoeld met N2 en gekoeld in een ijsbad. Een oplossing van tert-butyldimethylsilylchloride (6,47 g) in 50 ml THF wordt in 5 minuten toegevoegd. Men laat de reactie een nacht opwarmen tot kamertemperatuur, waarna deze wordt verdund met ethylacetaat en gewassen met water en een zoutoplossing. Na drogen boven 5 Na2SC>4 en indampen wordt het ruwe product gezuiverd door verdampingschromatografie over silikagel (Analogix 150 g kolom, elutie met 0-20% ethylacetaat in hexanen), waarbij de titelverbinding als gom wordt verkregen.
Als alternatief wordt het verkregen product gekristalliseerd uit petroleumether of pentaan.
10 Als alternatief kan l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5- yl]cyclopropaancarbonzuur-ethylester worden toegepast in plaats van de ethylester.
Voorbeeld 183 15 Dit voorbeeld illustreert het aanbrengen van een benzyl-beschermende groep aan de fenolrest naast de 3-plaats van de isoxazoolring, waarbij een isoxazool-tussenproduct met structuur 6, l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yljcyclopropaancarbonzuur-ethylester, wordt gevormd.
Een oplossing van l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-20 yljcyclopropaancarbonzuur-ethylester, welke bereid kan worden als in voorbeeld 205, (1,18 g) in 30 ml DMF wordt behandeld met K2CO3 (2,43 g) en gespoeld met N2. Er wordt benzylbromide (0,42 ml) toegevoegd. De reactie wordt een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie wordt verdund met ethylacetaat en gewassen met water en een zoutoplossing, gedroogd boven Na2SC>4 en ingedampt, waarbij de 25 titelverbinding als een gebroken witte vaste stof wordt verkregen.
G1 Verwildering van de beschermende groep "Pg" van onbesschermd isoxazool met structuur 6 uit schema I
30 Voorbeeld 184 183
Dit voorbeeld illustreert de verwijdering van een methoxy-beschermende groep van de fenol naast de 3-plaats van de isoxazool, waarbij 4-[5-( 1 -hydroxymethylcyclopropyl)-4-fenylisoxazool-3-yl]fenol wordt verkregen.
Een oplossing van (l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-5 yl]cyclopropyl}methanol, welke kan worden bereid als in voorbeeld 160, (17,9 g) wordt opgelost in 200 ml CH2CI2 en afgekoeld tot -10°C. ΒΒΓ3 (55,8 g) wordt in 10 minuten toegevoegd. Na 2 uur wordt d ereactie verder afgekoeld tot -20°C en afgeschrikt door het voorzichtig toevoegen van verzadigd NH4CI. Het product precipiteert uit de CH2Cl2-laag. De vaste stof wordt verzameld, gewassen met CH2CI2 10 en gedroogd onder vacuüm, waarbij de titelverbinding wordt verkregen.
Voorbeeld 185
Dit voorbeeld illustreert de verwijdering van een tert-butyldimethylsilyl-15 beschermende groep van de fenol naast de 3-plaats van de isoxazool, waarbij 4-[5-(l-hydroxymethylcyclopropyl)-4-fenylisoxazool-3-yl] fenol wordt verkregen.
Een oplossing van (l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)methanol, welke bereid kan worden als in voorbeeld 155, (18,19 g) in 200 ml THF wordt gespoeld met N2 en behandeld met 20 tetrabutylammoniumfluoride (1,0 M in THF, 45,3 ml). Na een nacht roeren bij kamertemperatuur wordt de oplossing tot droogte ingedampt en gechromatografeerd (300 g silikagel-kolom onder elutie met een gradiënt van 0 naar 50% ethylacetaat in hexanen), waarbij materiaal wordt verkregen dat wordt gekristalliseerd uit ethanol en hexanen, waarbij de titelverbinding als vaste stof wordt verkregen; 'H-NMR (400 25 MHz, DMSO-dé) δ ppm 0,67 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 3,46 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,94 (m, 1H), 6,68 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,29 (m, 5H), 9,73 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 308 MH4).
Voorbeeld 186 30
Dit voorbeeld illustreert een aantal manieren voor het verwijderen van een methoxy-beschermende groep van de fenol naast de 3-plaats van de isoxazool.
Bereiding van {l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5- y 1] cyclopropyl} morfoline-4-ylmethanon 5 184
Voorbeeld 186 A
Werkwijze Al
Aan een oplossing van ruw (l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylraethanon, welke kan worden bereid als in voorbeeld 10 153, 13 g, 31 mmol) in 300 ml watervrij tolueen wordt aluminiumchloride (24 g, 177 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur. Er wordt ethylacetaat (600 ml) toegevoegden vervolgens worden druppelsgewijs ijsblokjes toegevoegd totdat de teerachtige vaste stof oplost in het tweefasenmengsel (ethylacetaat/water). De organische 15 laag wordt verwijderd en vervolgens wordt de waterige laag geëxtraheerd met een extra portie ethylacetaat (200 ml). De ethylacetaat-extracten worden samengevoegd en gewassen met 200 ml zoutoplossing. De organische laag wordt afgescheiden, gedroogd, gefiltreerd en vervolgens wordt het fïltraat ingedampt, waarbij een oranje-rode olie wordt verkregen. Precipitatie uit dichloormethaan geeft de titelverbinding als een witte 20 vaste stof.
Als alternatief wordt het volgende gesubstitueerd in de voorgaande werkwijze: 1. ) 1, 2 of 3 uur onder terugvloeikoeling koken onder toepassing van 6,1-6,2 eq aluminiumchloride 2. ) 15 min bij kamertemperatuur, gevolgd door 30 min onder terugvloeikoeling koken 25 onder toepassing van 3 eq aluminiumchloride 3. ) 2 dagen bij kamertemperatuur in een mengsel van methyl ether in dichloormethaan met 3 eq aluminiumchloride 4. ) 1 uur bij kamertemperatuur, gevolgd door 30 min bij 30°C in dichloormethaan met 2,5 eq aluminiumchloride en 5 eq 2-dimethylaminoethaanthiol-hydrochloride voor het 30 verschaffen van geen titelverbinding.
5) gezuiverd door verdampingschromatografie over silikagel met 60% ethylacetaat in hexaan als elutiemiddel 185 6) gezuiverd door verdampingschromatografie over silikagel met 60% ethylacetaat in hexaan als elutiemiddel. Gevolgd door trituratie in dichloormethaan 7) gezuiverd door verdampingschromatografie over silikagel met 0-100% ethylacetaat in hexaan, gevolgd door 2% methanol in ethylacetaat als elutiemiddelen en vervolgens 5 trituratie in dichloormethaan 8) gezuiverd door verdampingschromatografie over silikagel met 0-100% ethylacetaat in hexaan 9) gezuiverd door verdampingschromatografie over silikagel met 0-100% ethylacetaat in hexaan, gevolg door 5% methanol in ethylacetaat 10
Werkwijze A2:
Aan een kolf met ronde bodem van 250 ml wordt (l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylmethanon, welke kan worden bereid als 15 in voorbeeld 153, en 10 ml dichloormethaan toegevoegd. De oplossing wordt gekoeld in een droogijs-isopropanol-bad (ongeveer -30°C). Er wordt 2,5 ml van een oplossing van 1 M boortribromide in dichloormethaan toegevoegd. Na 0,5 uur wordt een weinig product waargenomen. Er wordt nog eens 2,5 ml van een oplossing van 1 M boortribromide in dichloormethaan toegevoegd. Nadat 8 molequivalent is toegevoegd 20 wordt het mengsel opgewarmd tot -5°C en wordt nog eens 8 molequivalent boortribromide toegevoegd. Het mengsel wordt twee dagen geroerd. Er wordt 10 ml van een oplossing van 1 M boortribromide in dichloormethaan toegevoegd. Het mengsel wordt een weekeinde geroerd. Er wordt 1 molequivalent natriumjodide toegevoegd en het mengsel wordt 4 uur geroerd: titelverbinding/uitgangsmateriaal 25 (HPLC) 58:16.
Werkwijze A3:
Een mengsel van {l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-30 yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylmethanon, welke kan worden bereid als in voorbeeld 153, (0,2 g) en natriumcyanide (0,12 g) in DMSO (10 ml) wordt een nacht onder terugvloeikoeling gekookt. LCMS laat enige omzetting in {l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylmethanon zien.
186
Werkwijze A4:
Een mengsel van {l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-5 yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylmethanon, welke kan worden bereid als in voorbeeld 153, en een overmaat watervrij lithiumjodide in 2,4,6-collidine wordt onder terugvloeikoeling gekookt.
Werkwijze A5: 10
Een oplossing van een overmaat 2-(dimethylamino)ethaanthiol-hydrochloride in DMF wordt gekoeld in een ijsbad en vervolgens wordt een overmaat natrium-tert-butoxide toegevoegd. Het ijsbad wordt verwijderd en de troebele oplossing wordt 15 min bij kamertemperatuur geroerd. Het beperkende reagens, {l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-15 fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}morfoline-4-ylmethanon, in DMF wordt toegevoegd en het reactiemengsel wordt onder terugvloeikoeling gekookt.
Voorbeeld 186B
20 Dit voorbeeld illustreert verscheidene alternatieve werkwijzen voor het verwijderen van de methoxy-beschermende groep van l-{l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}ethanon (welke bereid kan worden als in voorbeeld 173 of 175) voor het bereiden van l-{l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl] cyclopropy 1} ethanon.
25
Werkwijze BI
Een geroerd mengsel dat bestaat uit l-{l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool- 5-yl]cyclopropyl} ethanon (beperkend reagens) in een oplosmiddel zoals tolueen, p-30 xyleen of dichloormethaan wordt onder een stikstof-atmosfeer behandeld met een Lewis-zuur (1-4,1 molequivalent) zoals boortrichloride, boortribromide, boortrifluoride-dimethylsulfide-complex, 9-broom-9-borabicyclo [3.3. OJnonaan of aluminiumtrichloride. Het mengsel wordt afgekoeld tot -78°C of -10°C, op kamertemperatuur gehouden of onder terugvloeikoeling gekookt.
187
Werkwijze B2 5
Aan een geroerd mengsel dat bestaat uit 2-diethylamino-ethaanthiol-hydrochloride (1,2-6 molequivalent) en natrium-tert-butoxide (2-12 molequivalent) in Ν,Ν-dimethylformamide wordt bij 0°C onder een stikstof-atmosfeer een mengsel toegevoegd dat bestaat uit l-{l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-10 yl]cyclopropyl}ethanon (beperkend reagens) in Ν,Ν-dimethylformamide. Het geroerde mengsel wordt onder terugvloeikoeling gekookt.
Werkwize B3: 15 Een mengsel dat bestaat uit l-{l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5- yl]cyclopropyl}ethanon (beperkend reagens), 2-diethylamino-ethaanthiol-hydrochloride 3 molequivalent), tetrabutylammoniumwaterstofsulfaat (0,2 molequivalent) en 50% natriumhydroxide (overmaat) in tolueen wordt bij kamertemperatuur geroerd.
20
Werkwijze B4:
Een mengsel dat bestaat uit l-{l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}ethanon (beperkend reagens) en pyridiniumhydrochloride (1-14 25 molequivalent) in een oplosmiddel zoals Ν,Ν-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, tolueen of xyleen wordt onder een stikstof-atmosfeer onder roeren onder terugvloeikoeling gekookt.
Als alternatief worden de uitgangsmaterialen zonder oplosmiddel samengesmolten.
Werkwijze B5: 30 188
Een geroerd mengsel dat bestaat uit l-{l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool- 5-yl]cyclopropyl} ethanon (beperkend reagens) en een Iithiumzout zoals lithiumchloride (3 molequivalent), lithiumbromide (15 molequivalent) of lithiumjodide (2-5 molequivalent) in een oplosmiddel zoals Ν,Ν-dimethylformamide of 2,4,6-collidine 5 wordt onder een stikstof-atmosfeer onder terugvloeikoeling gekookt.
Werkwijze B6:
Een mengsel dat bestaat uit l-{l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-10 yljcyclopropyl} ethanon (beperkend reagens) en kaliumtrimethylsilanolaat (1,1 molequivalent) in een oplosmiddel zoals tolueen, dichloormethaan of tetrahydrofuran wordt bij kamertemperatuur of bij 60°C geroerd.
Werkwijze B7: 15
Een geroerd mengsel dat bestaat uit l-{l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool- 5-yljcyclopropyl}ethanon (beperkend reagens) en natriumcyanide (5 molequivalent) in dimethylsulfoxide wordt onder terugvloeikoeling gekookt.
20 Voorbeeld 187
Dit voorbeeld illustreert een aantal manieren voor het verwijderen van een methoxy-beschermende groep van de fenol naast de 3-plaats van de isoxazool, waarbij l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester 25 wordt verkregen.
Werkwijze Al:
Een oplossing van l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-30 yljcyclopropaancarbonzuur-methylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 160, (20,0 g) in 400 ml CH2CI2 wordt gespoeld met N2 en afgekoeld tot een inwendige temperatuur van -10°C. Een oplossing van BBr3 (21,65 ml) in 100 ml CH2CI2 wordt in een uur met een zodanige snelheid aan het reactiemengsel toegevoegd, dat de 189 inwendige temperatuur lager blijft dan -8°C. Het bad wordt verwijderd en men laat de reactie in een uur opwarmen tot 5°C. De reactie wordt als voltooid beschouwd volgens LCMS en afgekoeld tot -10°C. De reactie wordt met een zodanige snelheid met 5% NaHCOa afgeschrikt, dat de inwendige temperatuur lager blijft dan -9°C. Nadat het 5 afschrikken is voltooid wordt het bad verwijderd en wordt extra water toegevoegd voor het oplossen van alle vaste stoffen. De lagen worden gescheiden en de waterige laag wordt gewassen met CH2CI2. De samengevoegde organische extracten worden gewassen met water en een zoutoplossing, gedroogd boven na2S04 en ingedampt, waarbij een schuimachtige vaste titelverbinding wordt verkregen.
10
Werkwijze A2:
Dichloormethaan (15 ml) wordt toegevoegd aan aluminiumchloride (0,84 g) en vervolgens wordt een oplossing van l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-15 yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 160, (1,0 g) in dichloormethaan 910 ml) toegevoegd. De verkregen homogene, geel gekleurde oplossing wordt een nacht bij kamertemperatuur geroerd. LCMS geeft aan dat 14% van de titelverbinding is gevormd.
20 Werkwijze A3:
Een mengsel van l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 160, en een overmaat watervrij lithiumjodide in 2,4,6-colIidine wordt onder 25 terugvloeikoeling gekookt.
Werkwijze A4:
Een oplossing van een overmaat 2-(dimethylamino)ethaanthiol in DMF wordt 30 afgekoeld in een ijsbad en vervolgens wordt een overmaat natrium-tert-butoxide toegevoegd. Het ijsbad wordt verwijderd en de troebele oplossing wordt 15 min bij kamertemperatuur geroerd. Het beperkende reagens, l-[3-(4-methoxyfenyl)-4- 190 fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester, in DMF wordt toegevoegd en het reactiemengsel wordt onder terugvloeikoeling gekookt.
Werkwijze B 5
Voorzie een reactiebuis van 25 ml van een roerstaafje. Spoel goed met stikstof en voeg vervolgens 575 mg 2-diethylamino-ethaanthiol en 2,0 ml DMF toe. Koel in een ijs-water-bad en voeg 622 mg natrium-tert-butoxide toe. Verwijder het koelbad en roer 15 min. Voeg 533 mg van het substraat (R)-l-{l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-10 fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}ethanol, welke kan worden bereid als in voorbeeld 181, opgelost in 2,0 ml DMF, toe. Verwarmd het mengsel op een inwendige temperatuur van 100°C. Roer twee uur.
Voorbeeld 188 15
Dit voorbeeld illustreert de verwijdering van een tert-butyldimethylsilyl-beschermende groep van de fenol naast de 3-plaats van de isoxazool, l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester.
Een oplossing van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-20 5-yl}cyclopropaancarbonzuur-methylester, welke kan worden bereid als in ofwel voorbeeld 143 ofwel 144, (1,00 g) in 10 ml THF wordt gespoeld met N2 en behandeld met tetrabutylammoniumfluoride (1,0 M in THF, 4,45 ml) en een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing wordt tot droogte ingedampt en gechromatografeerd (40 g silikagel-kolom onder elutie met een gradiënt van 0 naar 25 50% ethylacetaat in hexanen), waarbij de titelverbinding wordt verschaft.
Voorbeeld 189
Dit voorbeeld illustreert de vewijdering van een benzyl-beschermende groep van 30 de fenol naast de 3-plaats van de isoxazool, waarbij l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-methylester wordt verkregen.
Een oplossing van l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5* yljcyclopropaancarbonzuur-methylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 146, (1,33 g) in THF (25 ml) en ethanol (25 ml) wordt behandeld met 10% Pd/C (0,2 g, 55% water) en 1 uur onder H2-druk (17 psi) geschud. De reactie wordt gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij de titelverbinding wordt verkregen.
191 5 Voorbeeld 190
Dit voorbeeld illustreert de verwijdering van een tert-butyldimethylsilyl-beschermende groep van de fenol naast de 3-plaats van de isoxazool.
10 Werkwijze Al:
Aan een oplossing van l-(3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-methylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 143 of 144, (10,00 g) wordt 50% natriumhydroxide (10 ml) toegevoegd.
15 De reactie wordt een nacht bij 60°C geroerd. De reactie wordt afgekoeld en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het gom-achtige residu wordt verdeeld tussen ether en ater. De waterige fase wordt gewassen met ether voor aanzuren tot pH 5 met geconcentreerd HC1. De waterige fase wordt geëxtraheerd met ethylacetaat en de samengevoegde extracten worden gewassen met water en een zoutoplossing, gedroogd 20 boven Na2S04 en ingedampt, waarbij l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yljcyclopropaancarbonzuur als een schuimachtige vaste stof wordt verkregen.
Werkwijze A2: 25 De witte vaste stof 1 - {3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl] -4- fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-methylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 143 of 144, (41,28 g) wordt opgelost in tetrahydrofuran (150 ml) en de oplossing wordt toegevoegd aan een oplossing die bestaat uit kaliumhydroxide (27,0 g) in water (150 ml). Het tweefasenmengsel wordt 1,5 uur boven stoom verwarmd. Het 30 mengsel wordt behandeld met geconcentreerd waterig zoutzuur om de waterige fase in te stellen op een pH van ongeveer 0-1 en het tweefasenmengsel wordt geëxtraheerd met diethylether. De organische fase wordt afgescheiden van de waterige fase en wordt gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en onder vacuüm gefiltreerd. Het filtraat 192 wordt onder verlaagde druk geconcentreerd tot een gebroken witte amorfe vaste stof met een heldere olie-achtige residu-ring rond de buitenste randen van de vaste stof. Het materiaal wordt opgelost in kokende absolute ethanol (100 ml) boven stoom. Afkoelen tot kamertemperatuur geeft langzaam geen precipitaat. Hexanen worden toegevoegd 5 voor het geven van een troebele suspensie, maar krassen met een glazen staaf gaf geen vaste stof. Het oplosmiddel wordt verdampt boven stoom, waarbij een gele olie-achtige vloeistof achterblijft. Deze vloeistof wordt onder spoelen met ethanol overgebracht naar een verdampingskolf en wordt bij 70°C onderworpen aan hoog vacuüm, waarbij een heldere, licht-oranje schuim wordt verkregen die is bezaaid met enkele kleine witte 10 dichte cirkels. Het materiaal wordt behandeld met isopropanol-heptaan en wordt ongeveer een minuut boven stoom verwarmd en vervolgens bekrast met een glazen staaf, waarbij een wit precipitaat wordt verkregen. Het precipitaat wordt vezameld door vacuümfïltratie en de vaste stoffen worden gespoeld met vers heptaan en minimaal isopropanol en worden onder afzuigen gedroogd, waarbij l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-15 fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur als een wit poeder (32,23 g) wordt verkregen; MS (APCI+) 322 (MH+), APCI-) 320 (M-).
Werkwijze A3: 20 Aan een oplossing van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4- fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbonzuur-methylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 143 of 144, (0,25 g, 0,56 mmol) in 10 ml methanol wordt lithiumhydroxide-monohydraat (0,049 g, 1,2 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt ingedampt, 25 waarbij een ruwe gele olie wordt verkregen die wordt opgelost in 50 ml water. De waterige oplossing wordt met 1 N HC1 aangezuurd tot pH=2. Er wordt een wit precipitaat gevormd, dat opnieuw oplost in de oplossing en vervolgens na ongeveer 30 minuten als een gom-achtige gele vaste stof uit de oplossing precipiteerde. Het product wordt geëxtraheerd met diethylether (2 x 50 ml) en vervolgens worden de ether-30 extracten samengevoegd en gewassen met 50 ml van een zoutoplossing. De organische laag wordt gedroogd (natriumsulfaat), gefiltreerd en vervolgens ingedampt, waarbij 1-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur als een ruwe gele vaste stof wordt verkregen.
193
Voorbeeld 191A
Dit voorbeeld illustreert de verwijdering van een tert-butyldimethylsilyl-5 beschermende groep van de fenol naast de 3-plaats van de isoxazool.
Aa een oplossing van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yI}cycIopropaancarbonzuur-ethylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 145, (5,2 g, 11 mmol) in een mengsel van 150 ml methanol en 22 ml water wordt vast natriumhydroxide (0,93 g, 23 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel 10 wordt 18 uur onder roeren onder terugvloeikoeling gekookt. Analyse door middel van TLC geeft aan dat de verzeping onvolledig is. De silyl-beschermende groep is echter volledig verwijderd. Er wordt nog eens 2,1 molequivalent natriumhydroxide toegevoegd en vervolgens wordt het reactiemengsel nog eens 18 uur onder terugvloeikoelin gekookt. De reactie is voltooid, zoals wordt weergegeven door TLC. 15 Het reactiemengsel wordt ingedampt, waarbij een ruwe gele olie wordt verkregen die wordt opgelost in 200 ml water. De waterige oplossing wordt met 1 N HC1 aangezuurd tot pH=2. Er wordt een wit precipitaat gevormd, dat 1 uur bij kamertemperatuur wordt getritureerd. Het megsel wordt gefiltreerd voor het verzamelen van een witte vaste stof, die werd gedroogd waarbij l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-20 yl] cyclopropaancarbonzuur werd verkregen.
Voorbeeld 191B
Dit voorbeeld illustreert de verwijdering van een benzyl-beschermende groep van 25 de fenol naast de 3-plaats van de isoxazool.
(R)-1 - {1 -[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl) ethanol, welke kan worden bereid als in voorbeeld 192, (9,4 g) wordt opgelost in methanol (150 ml) en er wordt 1 g van een 5% Pd/BaSCVkatalysator toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt 30 minuten bij kamertemperatuur onder een waterstofatmosfeer (20 psi) 30 geroerd. De katalysator wordt verwijderd door filtratie en het verkregen fikraat wordt topt droogte geconcentreerd. Aan het verkregen residu wordt 1:1 hexanen-C^Cfe (200 ml) toegevoegd en het verkregen mengsel wordt 15 minuten geroerd. De verkregen gebroken witte vaste stoffen worden verwijderd door filtratie en gedroogd. Isoleer (R)- 194 (-)-4- {5-[ 1 -(1 -hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl} fenol als een witte vaste stof; MS (APCI+) m/z 322 (MH*). Als alternatief kan de reactie worden uitgevoerd onder toepassing van een 5% palladium-op-aluminiumoxide-katalysator bij 50 psi waterstofdruk.
5 H> Reductie van een cvclopropylketonrest (Al tot een alcohol
Voorbeeld 192 10 Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-{l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4- fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}ethanon in (R)-l-{ l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}ethanol (d.w.z. A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een keton in een alcohol).
15 Werkwijze Al: 1 -{1 -[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}ethanon, welke kan worden bereid als in voorbeeld 167 of 168, (13,2 g) wordt opgelost in een mengsel van tolueen (100 ml) en THF (10 ml) (als alternatief kan ofwel THF ofwel tolueen 20 worden toegepast in plaats van het mengsel van tolueen en THF). Deze oplossing wordt druppelsgewijs via een toevoertrechter bij kamertemperatuur onder een atmosfeer van stikstof toegevoegd aan een geroerde oplossing van een BH3-diethylaniline-complex (5,16 ml) en (S)-CBS-oxazaborolidine (6,4 ml, 1 M in tolueen) in 29 ml tolueen. Nadat het toevoegen is voltooid laat men het reactiemengsel 30 minuten bij kamertemperatuur 25 roeren. Het reactiemengsel wordt afgeschrikt met verzadigd waterig NH4CI en er wordt ethylacetaat toegevoegd, de lagen worden gescheiden en de organische laag wordt gewassen met extra NH4CI (2x) en een zoutoplossing (2x). De organisch laag wordt gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het verkregen residu wordt gezuiverd door verdampingschromatografie (0% naar 100% ethylacetaat-30 hexanen). Isoleer de titelverbinding als een witte kleverige schuim; MS (APCI+) m/z 412 (MH*).
Werkwijze A2: 195 1 -{l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}ethanon, welke kan worden bereid als in voorbeeld 167 of 168, wordt in een 4-halskolf van 1 1 onder stikstof opgelost in 100 ml THF. Deze oplossing wordt onder roeren verdund met 100 5 ml tolueen. In 3 minuten wordt 10,0 ml van een (S)-CBS-katalysatoroplossing (1M in tolueen) toegevoegd. Voeg in 4 minuten 8,0 ml van een BH3:diethylaniline-complex toe. Spoel de toevoertrechter met ongeveer 10 ml tolueen. Roer 1 uur 30 minuten. De reactie wordt in 5 minuten afgeschrikt door het reactiemengsel over te brengen in 100 ml half verzadigd waterig NH4CI. Spoel de reactiekolf met 60 ml tolueen. Roer het 10 mengsel 15 min en filtreer vervolgen door Celite. Spoel en was met 110 ml tolueen. Breng over in een scheitrechter. Voer de waterige laag af. Was de organische laag af met 100 ml water. Was de organische laag met 100 ml IN HC1. Was de organische laag twee keer met 100 ml water. Breng de organische laag over in een 4-halskolf van 1 1 en spoel met 50 ml tolueen. Verwarm en destilleer onder vacuüm. Verzamel in totaal 15 ongeveer 365 ml destillaatVoeg 225 ml 2:1 heptaamMTBE toe. Roer heftig gedurende 2,5 uur. Filtreer de vaste stoffen. Was de vaste stoffen met 300 ml 3:1 heptaan:MTBE. Als alternatief kan een 3:1 mengsel van heptaan en isopropylalcohol worden toegepast in plaats van het 2:1 mengsel van heptaan/MTBE voor het zuiveren en isoleren van het product.
20
Voorbeeld 193A-D
Dit voorbeeld illustreert vier alternatieve werkwijzen voor het omzetten van 1-(1-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl] -4-fenylisoxazool-5 -yl} cyclopropy l)ethanon, 25 welke kan worden bereid zoals wordt beschreven in voorbeeld 162 of 163, in een eindproduct met de formule I, (R)-(-)-4-{5-[l-(l-hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl}fenol (A' van structuur 6, schema I wordt omgezet van een keton in een alcohol en de beschermende groep, Pg, wordt verwijderd).
30 Voorbeeld 193A: l-(l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)ethanon (56,1 gram) wordt samengevoegd met tolueen (40 ml) en tot 196 een oplossing geroerd. Boraan-N,N-diethylaniline-complex (18,7 gram), tetrahydrofuran (115 ml) en (S)-2-methyl-CBS-oxazaborolidine, 1 M in tolueen, (25,9 ml) worden samengevoegd in een afzonderlijke houder en onder stikstof geroerd.
De keton-oplossing wordt in 1,5 uur bij 22°C tot 25°C aan de boraan-oplossing 5 toegevoegd. Het mengsel wordt ongeveer 30 minuten bij 20°C tot 22°C geroerd en daarna afgeschrikt met een ammoniumchloride-oplossing (250 ml die 35 gram, 654 mmol ammoniumchloride bevat). De organische laag wordt afgescheiden van de waterige laag en efiltreerd. Het filtraat wordt gewassen met een verzadigde natriumchloride-oplossing (250 ml, 1523 mmol natriumchloride), gedroogd boven 10 magnesiumsulfaat (ongeveer 25 gram) en gefiltreerd. Het filtraat wordt door vacutimdestillatie tot een vloeistof geconcentreerd. De vloeistof wordt opgelost in methanol en geconcentreerd door vacutimdestillatie voor het verwijderen van tolueen. De resterende vloeistof wordt opgelost in hexanen en door vacutimdestillatie tot een viskeuze vloeistof (76,1 gram) geconcentreerd.
15 De viskeuze vloeistof wordt onder toepassing van 90% hexanen / 10% ethylacetaat (1 liter) gevolgd door 70% hexanen / 30 delen ethylacetaat (3 liter) door een bed silikagel (350 gram) gevoerd. Het filtraat wordt verzameld in incrementele monsters (ieder 500 ml). Monsters 3-7 worden samengevoegd en geconcentreerd door vacutimdestillatie, waarbij het alcohol-tussenproduct 1 -(1 - {3-[4-(tert- 20 butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)ethanol (66,7 gram) wordt verkregen.
Het alcohol-tussenproduct (57,5 gram), tetrahydrofuran (115 ml) en tetrafluorboorzuur (68 ml, 48%, 371 mmol) worden samengevoegd en 3 uur bij 30°C-40°C geroerd. Er wordt water (50 ml) aan de suspensie toegevoegd. De suspensie 25 wordt afgekoeld tot -5°C en gefiltreerd voor het verzamelen van de vaste stoffen. De vaste stoffen worden gewassen met 70 ml koud water en bij 50°C onder vacuüm tot een constant gewicht gedroogd, waarbij de vaste titelverbinding wordt verkregen. De zuiverheid wordt bepaald door chirale HPLC (99,3%) en chemische HPLC (99,9%).
30 Voorbeeld 193B: l-(l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)ethanon (7,9 gram) wordt samengevoegd met tolueen (55 ml) en tot een 197 oplossing geroerd. Boraan-N,N-diethylaniline-complex (2,6 gram), tetrahydrofuran (16 ml) en (S)-2-methyl-CBS-oxazaborolidine, 1 M in tolueen, (3,3 ml) worden samengevoegd in een afzonderlijke houder en onder stikstof geroerd.
De keton-oplossing wordt in 50 minuten bij 19°C-22°C aan de boraan-oplossing 5 toegevoegd. Het mengsel wordt nog 2 uur bij 20°C-22°C geroerd. Er wordt tetrabutylammoniumfluoride in THF (1 M, 7,4 ml) toegevoegd. Het mengsel wordt 15 minuten geroerd en vervolgens afgeschrikt met een ammoniumchloride-oplossing (30 ml welke 14 gram, 26 mmol ammoniumchloride bevat). De organische laag wordt afgescheiden van de waterige laag. De waterige laag wordt gewassen met ethylacetaat 10 (30 ml) en de lagen worden gescheiden. De organische lagen worden samengevoegd, gedroogd boven magnesiumsulfaat en gefiltreerd. Het fïltraat wordt door vacuümdestillatie tot een olie geconcentreerd. De olie wordt opgelost in tolueen en aan vacuümdestillatie onderworpen voor het verwijderen van water. Het residu wordt opgelost in methanol en aan vacuümdestilatie onderworpen voor het verwijderen van 15 tolueen. De verkregen olie wordt door de HPLC-retentietijd als de titelverbinding geïdentificeerd.
Voorbeeld 193C
20 l-(l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5- yl}cyclopropyl)ethanon (41,75 gram, 96,28 mmol) wordt opgelost in tolueen (294 ml) en de oplossing wordt druppelsgewijs via een toevoertrechter bij kamertemperatuur in een periode van 2 uur toegevoegd aan een geroerde oplossing van een BH3-THF-complex (87 ml, 1 M in THF dat is gestabiliseerd met 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine, 25 87 mmol, 0,9 equivalent) en (S)-CBS-oxazaborolidine 19 ml, 1M in tolueen, 19 mmol, 0,2 equivalent). Het mengsel wordt vervolgens 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt afgekoeld tot 0°C en een TBAF-oplossing (130 ml, 1 M in THF, 130 mmol, 1,35 equivalent) wordt portiegewijs via een toevoertrechter onder heftig roeren toegevoegd. Na nog eens 30 minuten wordt het mengsel afgeschrikt 30 met ammoniumchloride (verzadigd waterig, 250 ml) en wordt ethylacetaat 250 ml) toegevoegd. De lagen worden gescheiden en de organische laag wordt gewassen met extra verzadigd waterig ammoniumchloride (2x) en een zoutoplossing (2x). De organische laag wordt gedroogd (MgS04), gefiltreerd en onder verlaagde druk 198 geconcentreerd, waarbij een witte vaste stof wordt verkregen. Een oplossing van hexanen/dichloormethaan (1:1 v/v, 500 ml) wordt toegevoegd aan de vaste stoffen en er wordt vijf minuten geroerd. De witte vaste stoffen worden afgefiltreerd en gedroogd onder verlaagde druk, waarbij de titelverbinding als een witte vaste stof wordt 5 verkregen. LC/MS geeft een zuiverheid van 100% aan; MS (APCI+) m/z 322 (MH+).
Als alternatief is het aantal molequivalent als volgt: BH3-THF-complex (0,6 molequivalent) en (S)-CBS-oxazaborolidine (0,1 molequivalent).
Voorbeeld 193D
10
Een oplossing van boraan (0,75 ml, 1 M in THF dat is gestabiliseerd met NaBR») en (S)-CBS-oxazaborolidine (0,17 ml, 1M in tolueen) in tolueen (2 ml) wordt bij omgevingstemperatuur onder een atmosfeer van stikstof geroerd. Er wordt langzaam een oplossing van l-(l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-15 yl}cyclopropyl)ethanon (360 gram) in 2 ml THF toegevoegd. De verkregen oplossing wordt 1,5 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Aan het ruwe reactiemengsel wordt voorzichtig een tetrabutylammoniumfluoride-oplossing (2,5 ml, 1 M in THF toegevoegd). Na 30 minuten roeren wordt het reactiemengsel verdund met ethylacetaat (15 ml) en afgeschrikt met 1 M HC1 (10 ml). De lagen worden gescheiden en de 20 organische laag wordt gewassen met een zoutoplossing. De organische laag wordt gedroogd (MgS04), gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij een lichtgeel residu wordt verkregen. Er wordt dichloormethaan toegevoegd en de verkregen witte vaste stoffen worden afgefiltreerd en gedroogd. De titelverbinding werd geïsoleerd met een 95% enantiomere overmaat (chirale HPLC-analyse); TLC Rf 25 = 0,30 (1:1 hexanen-ethylacetaat); MS (APCI+) m/z 322 (MH+).
Voorbeeld 194
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van l-{l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-30 fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}ethanon in een eindproduct met de formule I, (R)-(-)-4- {5-[ 1 -(1 -hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl} fenol (d.w.z. A' wordt omgezet van een keton in een alcohol).
199
Werkwijze A:
Een geroerd mengsel dat bestaat uit l-{l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool- 5-yl]cyclopropyl} ethanon, welke kan worden bereid als in voorbeeld 164, een base 5 zoals kalium-tert-butoxide (0,78 equivalent) of kaliumcabonaat (0,25 equivalent), een katalysator zoals Ru-(S)-BINAP (1 mol%) of Ru-(S)-BINAP-(S)-DIAPEN (1 mol%), in IP A of IPA/THF (4:1) wordt 16 uur bij kamertemperatuur onder druk gezet met waterstofgas (50 psi). Het mengsel wordt verdund met ethylacetaat en gefiltreerd door een prop Celite. De organische oplossing wordt geconcentreerd onder verlaagde druk 10 en het concentraat wordt gezuiverd door chirale HPLC.
Werkwijze B:
Een oplossing van l-{l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-15 yljcyclopropyl} ethanon, welke kan worden bereid als in voorbeeld 164, (18 mg) en (S)-CBS-oxazaborolidine (0,051 ml, 1 M in tolueen) in THF (0,25 ml) wordt afgekoeld tot -10°C. Er wordt boraan (0,10 ml, 1 M in THF dat is gestabiliseerd met NaBHL») toegevoegd. Na 5 minuten roeren bij -10°C wordt de oplossing verdund met ethylacetaat en 1 M HC1. De lagen worden gescheiden en de organische laag wordt 20 gewassen met een zoutoplossing. De organische laag wordt gedroogd (MgSO,»), gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het verkregen residu wordt gezuiverd door verdampingschromatografie (0% naar 50% ethylacetaat-hexanen) en de titelverbinding wordt geïsoleerd als een witte vaste stof met een enantiomere overmaat van 88% (chirale HPLC); MS (APCI+) m/z 322 (MH+).
25
Bereiding van uiteindeliike verbindingen met de formule I
Voorbeeld 195 30 Dit voorbeeld illustreert de afscheiding van (R)-(-)-4-{5-[l-(l- hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl}fenol uit het racemaat van deze verbinding.
200
De racemaat (±)-4- {5-[ 1 -(1 -hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3 - yl} fenol, die kan worden bereid als in voorbeeld 198, (0,190 g) wordt in zijn enantiomeren gescheiden (SFC Chiralcel AD-H, 30% co-oplosmiddel [90% IPA/10% MeOH], 70% C02) 5 Enantiomeer 1: retentietijd 4,51 min Enantiomeer 2: retentietijd 5,53 min
De gescheiden enantiomeren worden teruggevoerd als droge monsters en herkristalliseerd uit ethanol-hexanen.
Enantiomeer 1: (R)-(-)-4-{5-[l-(l-hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3- 10 y 1} fenol: 50,2 mg van een wit poeder
Enantiomere overmaat: 97,33%
Specifieke rotatie (Rudolph Research Analytical Model AutoPol IV): [a] = -34° in MeOH [waarbij cellengte = 25 mm; C = 4,7 mg/ml; waargenomen α = -0,040°; λ = 598 nm; t = 23,3°C; [a] = (4000x a)/C], 15
Voorbeeld 196
Dit voorbeeld illustreert pogingen tot het verbeteren van de enantiomere zuiverheid van (R)-(-)-4- {5-[ 1 -(1 -hydroxymethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-20 yl}fenol uit het racemaat van deze verbinding.
Los een mengsel van (S)- en (R)-(-)-4-[5-(l-hydroxymethylcyclopropyl)-4-fenylisoxazool-3-yl]fenol, (dat voor > dan 90% uit het (R)-enantiomeer bestaat) welke kan worden bereid zoals onmiddellijk hiervoor is getoond, (38 g) op in hete acetonitril (1200 ml) en voeg vervolgens heet water (1000 ml) toe totdat een kleine mate van 25 precipitatie wordt waargenomen. De suspensie wordt 4 uur weggezet om af te koelen. De kristallen worden verzameld door vacuümfiltratie en een nacht bij 60°C in een vacuümoven gedroogd, waarbij de eerste fractie van (R)-(-)-4-[5-(l-hydroxymethylcyclopropyl)-4-fenylisoxazool-3-yl]fenol wordt verkregen. De vaste stof die tijdens de filtratie in de moedervloeistof is gevormd wordt verzameld als een 30 tweede fractie. De eerste fractie wordt samengevoegd met eerste fracties die zijn verkregen uit de herkristallisaties van andere charges, opgelost in hete acetonitril en geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij een grote homogene charge wordt verkregen waarop de analyse wordt uitgevoerd. Zuiverheid = 100% (volgens 201 bevestigde HPLC-analyse) en chirale zuiverheid = 99,7% (99,4% enantiomere overmaat volgens bevestigde chirale HPLC); smletpunt 213,5°C (Thomas Hoover Smeltpimt-apparaat); Specifieke rotatie (Rudolph Research Analytical Model AutoPol IV): [a] = -32,0° in methanol [waarbij cellengte = 25 mm; C = 5,0 mg/ml; 5 waargenomen α = -0,040°; λ = 598 nm; T = 24,1°C; [a] = (4000 x a)/C].
Als alternatief wordt het materiaal herkristalliseerd onder toepassing van ethanol/hexaan of THF/hexaan.
Voorbeeld 197 10
Dit voorbeeld illustreert pogingen tot het omzetten van (±)-l-(l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)ethanol in (S)-(+)-4-{5-[l-(l-hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl}fenol, een product met de formule I.
15
Werkwijze A:
Stap 1: Deprotectie met TBAF
20 Aan een oplossing van (±)-l-(l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4- fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)ethanol, welke kan worden bereid als in voorbeeld 178A, (2,2 g) in 60 ml watervrij THF wordt tetrabutylamminiumfluoride-hydraat (2,6 g) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er wodt verzadigd ammoniumchloride (50 ml) aan het reactiemengsel toegevoegd, gevolgd 25 door 300 ml ethylacetaat. De waterige laag wordt afgescheiden en vevolgens wordt de organische laag gewassen met extra verzadigd ammoniumchloride (2 x 50 ml), gevolgd doro een zoutoplossing (50 ml). De organische laag wordt gedroogd (natriumsulfaat), gefiltreerd en het fïltraat wordt ingedampt, waarbij een witte vaste stof wordt verkregen die wordt gezuiverd door verdampingschromatografie (silikagel, 40% ethylacetaat in 30 hexaan), waarbij (±)-4-{5-[l-(l-hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl} fenol als een witte vaste stof wordt verkregen.
Stap 2: Chirale scheiding 202
Een monster van 1,31 g (±)-4-{5-[l-(l-hydroxyethyI)cycIopropyI]-4-fenylisoxazool-3-yl}fenol wordt onderworpen aan preparatieve chirale scheiding (SFC Chiralcel AD-H, 30% co-oplosmiddel (90% IPA/10% MeOH], 70% CO2), waarbij de 5 titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt 220-221°C; MS (APCI+) m/z 322 (MH+); Specifieke rotatie (Rudolph Research Analytical Model AutoPol IV): [a] = +24,6° in methanol [waarbij cellengte = 25 mm; C = 7,8 mg/ml; waargenomen α = +0,048°; λ = 598 nm; t = 23,5°C; [a] = (4000 x a)/C].
Als alternatief wordt de titelverbinding herkristalliseerd uit ethanol-hexanen.
10
Voorbeeld 197B:
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van (S)-(+)-4-[5-(l-hydroxymethylcyclopropyl)-4-fenylisoxazool-3-yl]fenol.
15 Een racemisch mengsel (190 mg) van 4-[5-(l-hydroxymethylcyclopropyl)-4- fenylisoxazool-3-yl]fenol, welke kan worden bereid als in voorbeeld 184 of 206, wordt toegevoerd aan een Chiralcel OJ 20x250 mm 1 pm preparatieve kolom en bij een debiet van 15 ml/min met hexanen-ethanol (85:15) geëlueerd, waarbij de afzonderlijke enantiomeren als witte vaste stoffen worden verkregen. Herkristallisatie uit ethanol-20 hexanen geeft (S)-(+)-4-[5-(l-hydroxymethylcyclopropyl)-4-fenylisoxazool-3-yl]fenol met een 100% enantiomere overmaat (zoals gemeten door middel van chirale analytische HPLC). Specifieke rotatie (Rudolph Research Analytical Model AutoPol IV): [a] = 36,0° in methanol [waarbij cellengte = 25 mm; C = 4,8 mg/ml; waargenomen α = 0,044°; λ = 598 nm; T = 23,4°C; [<x] = (4000 x a)/C].
25
Voorbeeld 198
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van (±)-4-{5-[l-(l-hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl} fenol uit l-{3-[4-(tert- 30 butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbaldehyde.
stap 1: Grignard-additie van methyl aan aldehyde.
203
Aan een koude (0°C) oplossing van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxyfenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropaancarbaldehyde, welke kan worden bereid als in voorbeeld 172, (2,5 g) in 22 ml watervrij THF wordt 4,8 ml methylmagnesiumbromide (0,79 g, 1,4 M in THF/hexaan) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 2 uur bij 0°C en 5 vervolgens 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er wordt verzadigd ammoniumchloride (50 ml) toegevoegd en vervolgens wordt het reactiemengsel verdund met 300 ml ethylacetaat. de waterige laag wordt verwijderd en vervolgens wort de organische laag gewassen met extra ammoniumchloride (50 ml), gevolgd door een zoutoplossing (50 ml). De organische laag wordt gedroogd (natriumsulfaat), 10 gefiltreerd en vervolgens wordt het filtraat ingedampt, waarbij een gele olie wordt verkregen die wordt onderworpen aan verdampingschromatografie (silikagel, 20% ethylacetaat in hexaan), waarbij 2,16 g (±)-l-(l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl} cyclopropyl)ethanol als een kleurloze kleverige vaste stof wordt verkregen; MS (APCI+) m/z 436 (MH+).
15 Als alternatief wordt de reactie slechts 2 uur bij 0°C geroerd.
Stap 2: Deprotectie met TB AF
Aan een geroerde oplossing van (±)-l-(l-{3-[4-(tert-20 butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)ethanol, welke is bereid in de voorgaande stap, (662 mg) in droge THF (15 ml) wordt in 1 uur bij kamertemperatuur tetrabuylammoniumfluoride (1,7 ml van een 1 M oplossing in THF) toegevoegd. Aan de reactie wordt verzadigd ammoniumchloride (10 ml), water (75 ml) en ethylacetaat (300 ml) toegevoegd. De organische fase wordt afgescheiden en 25 gewassen met water (75 ml) gevolgd door een zoutoplossing (25 ml). De organische laag wordt gedroogd boven MgSC>4, gefiltreerd en geconcentreerd tot een volume van ongeveer 5-10 ml ethylacetaat. Het mengsel wordt getritureerd met hexaan en wordt gefiltreerd voor het verzamelen van een witte vaste stof. De vaste stof wordt gewassen met hexaan en gedroogd onder huizenhoog vacuüm, waarbij de titelverbinding als een 30 witte vaste stof wordt verkregen (HPLC-zuiverheid: >99%). Het materiaal wordt herkristalliseerd uit hete ethanol-hexanen. Bij afkoelen in de koelkast worden witte kristallen gevormd. De eerste fractie van (±)-4-{5-[l-(l-hydroxyethyl)cyclopropyl]-4- 204 fenylisoxazool-3-yl}fenol wordt gefiltreerd en gedroogd onder huizenhoog vacuüm (278 mg).
LC/MS (Phenomenex Develosil Combi RP3, 50x4,6 mm kolom, 45°C, 50-2% H2O in 3,5 min, stop 0,5 min) 254 nm, retentietijd: 1,60 min, zuiverheid: 99%, m/z 322 (ΜΗ*); 5 Microanalyse voor C20H19NO3
Berekend: C, 74,75; H, 5,96; N, 4,36.
Gevonden: C, 74,44; H, 6,03; N, 4,41.
Voorbeeld 199 10
Dit voorbeeld illustreert de omzetting van (±)-l-{l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}ethanol in (±)-4-{5-[l-(l-hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl} fenol.
Een geroerd mengsel dat bestaat uit (±)-l-{l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-15 fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}ethanol, welke bereid kan worden als in voorbeeld 177 (beperkend reagens), 2-diethylamino-ethaanthiol-hydrochloride (1-2,2 molequivalent) en een base (2-3,5-molequivalent) zoals natrium-tert-butoxide of nariumhydride in Ν,Ν-dimethylformamide wordt een tot zestien uur onder een argon-atmosfeer onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel wordt behandeld met 20 verzadigd waterig ammoniumchloride en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase wordt gewassen met water en een zoutoplossing en wordt gedroogd boven een droogmiddel zoals watervrij magnesiumsulfaat of natriumsulfaat. De organische oplossing wordt onder verlaagde druk geconcentreerd en het concentraat wordt gzuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom.
25
Voorbeeld 200
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van (R)-(-)-4-{5-[l-(l-hydroxypropyl)cyclopropyl] -4-fenylisoxazool-3-yl} fenol.
30
Werkwijze Al: 205 1 -(1 - {3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl] -4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)propaan-l-on, welke kan worden bereid als in voorbeeld 165, (beperkend reagens, 36,93 g) wordt opgelost in tolueen (252 ml) e de oplossing wordt druppelsgewijs bij kamertemperatuur via een toevoertrechter aan een geroerde 5 oplossing van een boraan-THF-complex (74 ml, 1M in THF dat is gestabiliseerd met 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine) en (S)-CBS-oxaaboroIidine (16 ml, 1M in tolueen) toegevoegd. Toevoegtijd = 4 uur. Na toevoeging van de laatste druppel wordt het mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Koel tot 0°C en oeg portiegewijs onder heftig roeren een TBAF-oplossing (111 ml, 1M in THF) toe. Roer nog 30 10 minuten. Het mengsel wordt afgeschrikt met ammoniumchloride (verzadigd waterig, 30 ml) en er wordt ethylacetaat (30 ml) toegevoegd. De lagen worden gescheiden en de organische laag wordt gewassen met extra verzadigd ammoniumchloride (2x) en een zoutoplossing (2x). De organische laag wordt gedroogd (MgSC>4), gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij een witte vaste stof wordt verkregen. Een 15 oplossing van hexanen-dichloormethaan (1:1 v/v, 500 ml) wordt toegevoegd aan de vaste stoffen en vijf minuten geroerd. De witte vaste stoffen worden afgefiltreerd en 19 uur aan de lucht gedroogd. De vaste stoffen worden gedroogd in een droogoven. Isoleer een witte vaste stof; 97,84% enantiomere overmaat volgens chirale HPLC (98,92% gewenst isomeer). LCMS geeft een zuiverheid van 99,4% aan. MS (APCI*) 336,2 20 (MH+). Het product wordt opgelost in acetonitril (ongeveer 650 ml) en verwarmd totdat het volledig is opgelost. Water wordt toegevoegd totdat de troebeling aanhoudt (ongeveer 600 ml). Het mengsel wordt verwarmd totdat een heldere oplossing wordt verkregen. De oplossing werd vervolgens 18 uur op kamertemperatuur gehouden. Het verkregen materiaal wordt verzameld door filtratie en wordt drie dagen bij 70°C in een 25 droogoven gedroogd, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt 166,3°C; specifieke rotatie (Rudolph Research Analytical Model AutoPol IV): [a] = -51,3° in methanol [waarbij cellengte = 25 mm; C = 6,4 mg/ml; waargenomen o = -0,082°; λ = 598 nm; t = 23,6°C; [a] = (4000 x a)/C]. Verzamel een tweede fractie van de titelverbinding als een witte vaste stof; smeltpunt 165,4°C; specifieke rotatie (Rudolph 30 Research Analytical Model AutoPol IV): [a] = -46,0° in methanol [waarbij cellengte = 25 mm; C = 6,0 mg/ml; waargenomen α = -0,069°; λ = 598 nm; T = 23,6°C; [o] = (4000 x a)/C].
206
Als alternatief wordt het uitgangsmateriaal l-(l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl} cyclopropyl)propaan-1 -on, welke kan worden bereid als in voorbeeld 165, opgelost in dichloormethaan of tetrahydrofuran in plaats van tolueen, wordt 0,6 molequivalent boraan-THF toegepast 5 in plaats van 0,9 molequivalent boraan-THF, wordt 0,1 molequivalent (S)-CBS-oxazaborolidine toegepast in plaats van 0,2 molequivalent en wordt catecholboraan toegepast in plaats van het boraan-THF-complex. Het product wordt eveneens gekristalliseerd uit het organische extract, dat ethylacetaat, tolueen, tetrahydrofuran, dichloormethaan, diethylether of een mengsel van een van deze oplosmiddelen kan 10 omvatten. De organische moedervloeistof-oplossing die resteert van de filtratie voor het verzamelen van de kristallen wordt opgewerkt zoals wordt beschreven in werkwijze A3. De kristallen worden verder herkristalliseerd onder toepassing van herkristallisatie-omstandigheden zoals worden beschreven in werkwijze A4. Andere herkristallisatie-oplosmiddelen omvatte ethanol en isopropanol in plaats van acetonitril.
15
Werkwijze A2: 1 -(1 - {3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)propaan-l-on (2,4 gram) wordt samengevoegd met tolueen (17 ml) en 20 geroerd tot een oplossing. Boraan-N,N-diethylaniline-complex (0,85 gram), tetrahydrofuran (5 ml) en (S)-2-methyl-CBS-oxazaborolidine, 1 M in tolueen (7,4 ml), worden samengevoegd in een afzonderlijke houder en geroerd onder stikstof.
De keton-oplossing wordt in 50 minuten bij 19°C-22°C aan de boraan-oplossing toegevoegd. Het mengsel wordt nog 2 uur bij 20°C-22°C geroerd. Er wordt 25 tetrabutylammoniumfluoride in THF (1 M, 7,4 ml) toegevoegd. Het mengsel wordt 15 minuten geroerd en vervolgens afgeschrikt met een ammoniumchloride-oplossing (30 ml die 14 gram, 26 mmol ammoniumchloride bevat). De organische laag wordt afgescheiden van de waterige laag. De waterige laag wordt gewassen met ethylacetaat (30 ml) en de lagen worden gescheiden, De organische lagen worden samengevoegd, 30 gedroogd boven magnesiumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat wordt door vacuümdestillatie tot een olie geconcentreerd. De olie wordt opgelost in tolueen en onderworpen aan vacuümdestillatie voor het verwijderen van water. Het residu wordt opgelost in methanol en onderworpen aan vacuümdestillatie voor het verwijderen van 207 tolueen. De verkregen olie (3,2 g) wordt door de HPLC-retentietijd geïdentificeerd als de titelverbinding. De zuiverheid wordt bepaald door chemische HPLC (84,1%).
Werkwijze A3: 5
De organische moedervloeistof-oplossingen van vijf experimenten volgens werkwijze Al of A2 worden samengevoegd en de samengevoegde oplossingen worden gezuiverd door verdampingschromatografie over een silikagel-kolom. Elutie uit een Isco RediSepsiliciumdioxide-patroon (120 g siliciumdioxide) met een gradiënt van 10 hexanen naar 40% ethylacetaat in hexanen geeft een residu dat wordt behandeld met chloroform. Het mengsel werd een nacht bewaard en wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Het concentraat wordt getritureerd met chloroform en de vaste stoffen worden verzameld door filtratie, waarbij de titelverbinding wordt verkregen; LCMS (APCI+) 336 (MH+); chirale HPLC 90,6% enantiomere overmaat.
15
Werkwijze A4:
Zeven charges (ongeveer 10,5 g) van de titelverbinding die zijn verkregen volgens verschillende alternatieven van werkwijze Al worden samengevoegd met een 20 charge (ongeveer 2,6 g) van de titelverbinding die is verkregen volgens werkwijze A3. De samengevoegde vaste stoffen worden opgelost in kokende ethanol. Fijne onoplosbare deeltjes worden verwijderd door middel van filtratie door filtreerpapier. Het Altraat wordt onder verlaagde druk tot een olie geconcentreerd. De olie wordt opgelost in kokende ethanol. Water wordt toegevoegd aan de hete oplossing totdat de 25 troebling aanhoudt en vervolgens wordt ethanol toegevoegd aan de hete oplossing totdat opnieuw een heldere oplossing wordt gevormd. De oplossing wordt vervolgens een uur bij kamertemperatuur bewaard, waarbij een melk-achtige oplossing wordt verkregen. Het mengsel wordt een uur in de koelkast geplaatst. De melk-achtige oplossing volhardt en wordt onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij een vaste 30 stof wordt verkregen. De vaste stof wordt opgelost in kokende ethanol en water wordt net voor een aanhoudende troebling toegevoegd. Bij bewaren geeft het mengsel een vaste stof, die wordt verzameld door filtratie. De vaste stof wordt gedroogd in een vacuümoven (50°C), waarbij een vaste stof (9,2 g) wordt verkregen. De vaste stof 208
wordt opnieuw herkristalliseerd uit ethanol-water. De kristallen worden verzameld door vacuümfiltratie en worden gespoeld met verscheidene milliliters absolute ethanol van kamertemperatuur. De vaste stoffen worden afgezogen en nog vier uur gedroogd in een vacuümoven (60°C), waarbij de vaste titelverbinding wordt verkregen; smeltpunt 163-5 164°C; MS (APCI4) 336 (MET); microanalyse voor C21H21NO3 % C
(berekend/gevonden) 75,20/75,14, % H 6,31/6,35, % N (4,18/4,12); specifieke rotatie (Rudolph Research Analytical Model AutoPol IV): [a] = -43,7° in methanol [waarbij cellengte = 25 mm; C = 6,0 mg/ml; λ - 598 nm; T = 25,2°C; [a] = (4000 x a)/C].
10 Voorbeeld 201
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van (S)-(+)-4-{5-[l-(l- hydroxypropyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl}fenol.
15 Stap 1: Deprotectie met TB AF
Aan een oplossing van (±)-l-(l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)propaan-l-ol, welke kan worden bereid als in voorbeeld 174, (2,1 g) in 60 ml watervrij THF wordt tetrabutylammoniumfluoride- 20 hydraat (2,4 g) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er wordt verzadigd ammoniumchloride (50 ml) aan het reactiemengsel toegevoegd, gevolgd door 300 ml ethylacetaat. De waterige laag wordt afgescheiden en vervolgens wordt de organische laag gewassen met extra verzadigd ammoniumchloride (2 x 50 ml), gevolgd door een zoutoplossing (50 ml). De organische laag wordt 25 gedroogd (natriumsulfaat), gefiltreerd en het filtraat wordt ingedampt, waarbij een witte vaste stof wordt verkregen die werd gezuiverd door verdampingschromatografie (silikagel, 40% ethylacetaat in hexaan ), waarbij de witte vaste stof (±)-4-{5-[l-(l-hydroxypropyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl} fenol wordt verkregen; MS (APCI+) m/z 336 (MH+).
30
Stap 2: Scheiding van enantiomeren door chirale HPLC
209
Een monster van 1,38 g (±)-4-{5-[l-(l-hydroxypropyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl}fenol wordt onderworpen aan preparatieve chirale scheiding (SFC Chiralcel AD-H, 30% co-oplosmiddel [90% IPA/10% MeOH], 70% CO2). Men krijgt de enantiomeren terug als droge monsters. Ieder monster wordt opgelost in een mengsel 5 van methanol en ethylacetaat en vervolgens gefiltreerd voor het verwijderen van mogelijk onoplosbaar materiaal en daamaa gedroogd, waarbij 558 mg van het (-)-enantiomeer als een witte vaste stof en 476 mg van het (+)-enantiomeer (titelverbinding) (+)-4- {5- [ 1 -(1 -hydroxypropyl)cyclopropyl] -4-fenylisoxazool-3- yl}fenol als een witte vaste stof wordt verkregen; smeltpunt 165-166°C; MS (APCI+) 10 m/z 336 (MH*); specifieke rotatie (Rudolph Research Analytical Model AutoPol IV): [a] = +40,5° in methanol [waarbij cellengte = 25 mm; C = 7,4 mg/ml; waargenomen α = +0,075° λ = 598 nm; T = 23,5°C; [a] = (4000 x a)/C],
Voorbeeld 202 15
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van (±)-4-{5-[l-(l-hydroxypropyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl}fenol.
Werkwijze A: 20
Stap 1: Grignard-additie van ethyl aan aldehyde
Een oplossing van l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylusixazool- 5-yl}cyclopropaancarbaldehyde, dat kan worden bereid als in voorbeeld 172, (20,38 g) 25 in 300 ml tetrahydrofuran wordt onder een N2-atmosfeer afgekoeld tot 0°C. Ethylmagnesiumbromide (53,4 ml, 1,0 M/methyl-tert-butylether) wordt in ongeveer 15 minuten toegevoegd. De reactie wordt 1 uur, 10 minuten bij 0°C geroerd. Er wordt verzadigd ammoniumchloride (~600 ml) toegevoegd en het product wordt twee keer in ethylacetaat geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten worden gewassen 30 met een zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe materiaal wordt gezuiverd door kolomchromatografie (15% gevolgd door 20% ethylacetaat/hexaan), waarbij een viskeuze olie wordt verkregen die gedeeltelijk stolde onder huisvacuüm. Het materiaal wordt ongeveer 1 uur bij 50°C in 210 een vacuümoven gedroogd, waarbij (±)-l-(l-{3-[4-(tert- butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)propaan-l-ol als een was-achtige gebroken witte vaste stof wordt verkregen.
Als alternatief wordt de reactie opgewarmd tot kamertemperatuur en nog 24 uur 5 geroerd.
LCMS (Phenomenex Develosil Combi RP3, 50x4,6 mm kolom, 45°C, 10-2% H20 in 3,5 min, stop 0,5 min) 214 nm, retentietijd: 2,292 min, zuiverheid: 100%, m/z 450 (MH+).
10 Stap 2: Deprotectie met TB AF
Aan een oplossing van (+/-)-l-(l-{3-[4-(tert-butyldimethylsilanyIoxy)fenyl]-4-fenylisoxazool-5-yl}cyclopropyl)propaan-l-ol, welke kan worden bereid zoals hiervoor, (3,73 g) in 20 ml tetrahydrofuran wordt onder een N2-atmosfeer 15 tetrabutylammoniumfluoride (9,1 ml, 1,0 M/tetrahydrofuran) toegevoegd. De reactie wordt 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er wordt verzadigd ammoniumchloride toegevoegd en het product wordt twee keer in ethylacetaat geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten worden gewassen met een zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe 20 materiaal wordt gezuiverd door kolomchromatografie (35% ethylacetaat/hexaan). De titelverbinding, (±)-4- {5- [ 1 -(1 -hydroxypropyl)cyclopropy 1] -4-fenylisoxazool-3 - yl} fenol, wordt geïsoleerd als een witte vaste stof (2,45 g); ^-NMR (400 MHz, DMSO-dé) δ ppm 0,62 (2H, m), 0,83 (5H, m), 1,33 (1H, m), 1,50 (1H, m), 3,25 (1H, m), 4,84 (1H, d, J=5,7 Hz), 6,68 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, 25 m), 7,38 (3H, m), 9,75 (1H, s).
Werkwijze B: l-{l-[3-(4-methoxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropyl}propaan-l-ol, 30 welke kan worden bereid zoals in voorbeeld 178B, (21,09 g) wordt opgelost in 300 ml CH2CI2, gespoeld met N2 en in een ijs/methanol-bad afgekoeld tot een inwendige temperatuur van -10°C. BBr3 wordt in 5 minuten met een zodanige snelheid toegevoegd, dat de inwendige temperatuur lager dan -5°C wordt gehouden. Na 1 uur 211 wordt de inwendige temperatuur verlaagd tot -20°C door het toevoegen van vescheidene stukken droogijs aan het bad. Verzadigd NH4CI wordt met een zodanige snelheid toegevoegd, dat de inwendige temperatuur lager dan -5°C wordt gehouden. Er wordt water (100 ml) toegevoegd en men laat het mengsel een nacht opwarmen tot 5 kamertemperatuur.
Werkwijze C: l-[3-(4-hydroxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbaldehyde, welke 10 kan worden bereid als in voorbeeld 171, (1,18 g) wordt opgelost i 15 ml THF, gespoeld met N2 en in een ijsbad afgekoeld tot 0°C. Er wordt ethylmagnesiumbromide (1,0 M in MTBE, 9,66 ml) toegevoegd en het ijsbad wordt verwijderd. De reactie wordt een nacht bij kamertemperatuur geroerd.
15 Verschillende functionalisatiereacties
Voorbeeld 203
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van l-[4-fenyl-3-(4-20 triisopropylsilanyloxyfenyl)isoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-ethylester uit een in de handel vekrijgbaar uitgangsmateriaal.
Stap A)
Een oplossing van l-(4-hydroxyfenyl)ethanon (50 g) en imidazool (500 g) in 7,5 1 THF werd gespoeld met N2, druppelsgewijs behandeld met triisopropylsilylchloride (779 g) en 20 uur bij 35°C geroerd. De vaste stoffen werden gefiltreerd en gewassen 30 met THF (2 x 750 ml). Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk, opgelost in 212 ethylacetaat (5 1), gewassen met water, verzadigd NaHCCb en een zoutoplossing, gedroogd boven Na2SC>4 en geconcentreerd. Het residu werd door een bed van silikagel gevoerd, gewassen met hexanen welke 2% triethylamine bevatten en geëlueerd met hexanen (3x4 1) en 5% ethylacetaat in hexanen (2x4 1), waarbij 1060 g l-(4-5 triisopropylsilanyloxyfenyl)ethanon wordt verkregen.
Stap B) ia 10
Aan een oplossing van l-(4-triisopropylsilanyloxyfenyl)ethanon, bereid zoals hiervoor, (1060 g) in ethanol (10 1) werd onder een atmosfeer van droge N2 in porties natriumacetaat (371 g) en hydroxylamine-hydrochloride (302 g) toegevoegd. De reactie-oplossing werd bij kamertemperatuur en vervolgens 20 uur bij 60°c geroerd, 15 afgekoeld tot kamertemperatuur en geconcentreerd. Het reisdu werd verdund met 6 1 ethylacetaat, gewassen met water en een zoutoplossing, gedroogd boven Na2SC>4 en ingedampt. Het residu werd gesuspendeerd in 5% ethylacetaat in hexanen (5 1) en gefiltreerd door een klein bed van silikagel en ingedampt, waarbij l-(4-triisopropylsilanyloxyfenyl)ethanon-oxim als een kleurloze, troebele, halfvaste stof, 20 900 g, wordt verkregen.
Stap C) OTIPS TIWO^^ \ . -¾.
25 213 een oplossing van l-(4-triisopropylsilanyloxyfenyl)ethanon-oxim, bereid zoals hiervoor, (519 g) in 3,6 1 THF werd gespoeld met N2 en afgekoeld tot -70°C. Lithiumdiisopropylamide (2 M in THF, 2,53 1) werd druppelsgewijs in 4 uur toegevoegd, waarbij de temperatuur nog 4 uur tussen -70 en -40°C wordt gehouden. De 5 reactie werd afgekoeld tot -70°C en cyclopropaandiethylcarboxylaat (377 g) werd in 2 uur toegevoegd. Men liet het reactiemengsel een nacht opwarmen tot omgevingstemperatuur en vervolgens werd 2,5 1 verzadigd NH4CI toegevoegd. Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 1, vervolgens 3x11). De samengevoegde extracten werden gewassen met water, 1 M HC1 (2x1 1), water en een 10 zoutoplossing, gedroogd boven Na2SC>4, gefiltreerd en ingedampt, waarbij 1,2 kg van het ruwe product werd verkregen. Het residu werd gezuiverd door chromatografie over silikagel onder elutie met 0 naar 25% ethylacetaat in hexanen, waarbij 320 g l-[5-hydroxy-3-(4-triisopropylsilanyloxyfenyl)-4,5-dihydroisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-ethylester als een lichtbruine vloeistof na verdampen werd 15 verkregen.
Stap D) ^ OEt ^ OEt 20
Een oplossing van l-[5-hydroxy-3-(4-triisopropylsilanyloxyfenyl)-4,5-dihydroisoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-ethylester, bereid zoals hiervoor, (320 g) in tolueen (3 1) dat PTSA (10,0 g) bevat werd 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met ether (500 ml), 25 uitgegoten in koud verzadigd NaHC03 (500 ml) en geroerd. De lagen werden gescheiden en de organische laag werd gewassen met een zoutoplossing, gedroogd boven Na2SC>4 en geconcentreerd tot een dikke pasta, die bij snelle chromatografie over silikagel onder toepassing van 5% ethylacetaat in hexanen l-[3-(4-triisopropylsilanyloxyfenyl)isoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-ethylester (298 g) 30 als een lichtbruine dikke vloeistof gaf.
214
Stap E) 5
Een oplossing van l-[3-(4-triisopropylsilanyloxyfenyl)isoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-ethylester (288 g) in 3 1 DMF werd onder een atmosfeer van N2 afgekoeld tot 5°C. De reactie-oplossing werd behandeld met N-broomsuccinimide (131,5 g) en in 20 uur langzaam opgewarmd tot kamertemperatuur. 10 Het reactiemengsel werd geconcentreerd onder verlaagde druk. Het residu werd opgelost in ethylacetaat (2 1), afgekoeld tot -15°c en onder roeren afgeschrikt met een 10% natriummetawaterstofsulfiet-oplossing 150 ml). De organische laag werd afgescheiden, gewassen met verzadigd NaHCC>3 (250 ml) en een zoutoplossing (250 ml), gedroogd boven Na2SC>4, gefiltreerd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd 15 door kolomchromatografie (0 naar 20% ethylacetaat in hexanen), waarbij l-[4-broom- 3-(4-triisopropylsilanyloxyfenyl)isoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-ethylester (285 g) als een lichtbruine dikke vloeistof werd verkregen.
Voorbeeld 204 20
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van {l-[4-broom-3-(4- triisopropylsilanyloxyfenyl)isoxazool-5-yl]cyclopropyl}methanol.
Voorbeeld 204A 25
Aan een geroerde oplossing die bestaat uit l-[4-broom-3-(4-
triisopropylsilanyloxyfenyl)isoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur*ethylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 203, (10 g) in dichloormethaan (150 ml) wordt bij -78°C onder een stikstofstroom een oplossing van 1,0 M
30 diisobutylaluminiumhydride (DIBAL-H) in hexaan (41 ml) toegevoegd. Het 215 reactiemengsel wordt geleidelijk opgewarmd tot kamertemperatuur terwijl het droogijs in het koeldbad gedurende de nacht (14 uur) dissipeert. Het reactiemengsel wordt met een ijs-water-bad afgekoeld tot 0°C en aan de geroerde gele oplossing wordt onder een positieve stikstofstroom langzaam via een spuit in een periode van ongeveer tien 5 minuten methanol (60 ml) toegevoegd. De troebele suspensie wordt vervolgens uitgegoten in een verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaat-oplossing (350 ml) en het mengsel wordt 30 minuten heftig geroerd in een Erlenmeyer-kolf van 1 1. Het tweefasenmengsel wordt verdund met extra dichloormethaan (300 ml) en wordt gedemulgeerd door het toevoegen van 50% gew/v waterige kaliumnatriumtartraat-10 oplossing (200 ml). De organische fase wordt afgescheiden en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en wordt geconcenteerd, waarbij een troebele olie (10,00 g) wordt verkregen. Dit ruwe product wordt gzuiverd door verdampingschromatografie over siliciumdioxide. Elutie door een 330 g RediSep siliciumdioxide-patroon met een gradiënt (100% hexanen naar 30% ethylacetaat in 2001 ml, vervolgens 30% naar 75% 15 ethylacetaat in nog eens 2001 ml) geeft een heldere olie (7,06 g). Het gezuiverde product wordt opgelost in chloroform en wordt opnieuw geconcentreerd onder verlaagde druk, waarbij de titelverbinding als een olie wordt verkregen. lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,68 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,86 (breed s, 1H), 1,27 (m, 5H), 1,10 (d, 18H, J=7,2 Hz), 1,04 (m, 2H); MS (APCI+) 466 (MH+).
20
Voorbeeld 204B
Een oplossing van l-[4-broom-3-(4-triisopropylsilanyloxyfenyl)isoxazool-5-yljcyclopropaancarbonzuur-ethylester, bereid als in voorbeeld 203, (2,10 g) in 20 ml 25 THF wordt gespoeld met N2 en afgekoeld tot -10°C. Lithiumaliminiumhydride (1,0 M in THF, 8,26 ml) wordt in 5 minuten toegevoegd. Na 30 minuten wordt de reactie voozichtig afgeschrikt met verzadigd NH4CI, gevolgd door water en ethylacetaat. LC/MS geeft geen gewenst product, alleen het 4-des-Br-product, l-[3-(4-triisopropylsilanyloxyfenyl)isoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-ethylester, aan.
Voorbeeld 205 30 216
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van l-[4-fenyl-3-(4-triisopropylsilanyloxyfenyl)isoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-ethylester.
Aan een magnetronflesje dat is gevuld met fenylboorzuur (0,0240 g) en een magnetisch roerstaafje wordt een oplossing toegevoegd die bestaat uit l-[4-broom-3-4-5 triisopropylsilanyloxyfenyl)isoxazool-5-yl]cyclopropaancarbonzuur-ethylester, welke kan worden bereid als in voorbeeld 203, (0,100 g) in absolute ethanol (0,5 ml), gevolgd door een 2,5 M natriumcarbonaat-oplossing en palladium(0)tetrakis-trifenylfosfien (0,0114 g). Het flesje wordt afgesloten en het mengsel wordt in de magnetron geplaatst. Het mengsel wordt zeven minuten bij een inwendige temperatuur van 150°C geroerd. 10 Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verwijderd en het product wordt gezuiverd door chromatografie zoals verdampingschromatografie over een silikagel-kolom of door preparatieve HPLC (omgekeerde fase).
Voorbeeld 206 15
Dit voorbeeld illusteert de bereiding van 4-[5-(l-hydroxymethylcyclopropyl)-4-fenylisoxazool-3 -yl] fenol.
Aan een magnetronflesje dat is gevuld met fenylboorzuur (0,0183 g) en een magnetisch roerstaafje wordt een oplossing toegevoegd die bestaat uit {l-[4-broom-3-20 4-(triisopropylsilanyloxyfenyl)isoxazool-5-yl]cyclopropyl}methanol, welke kan worden bereid als in voorbeeld 204, (0,0700 g) in absolute ethanol (2 ml), gevolgd door een 2,5 M natriumcarbonaat-oplossing (0,33 ml) en palladium(0)tetrakis-trifenylfosfïen (ongeveer 9 mg). Het flesje wordt afgesloten en het mengsel wordt in de magnetron geplaatst. Het mengsel wordt zeven minuten bij een inwendige temperatuur van 150°C 25 geroerd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verwijderd en het product wordt gezuiverd door chromatografie zoals verdampingschromatografie over een silikagel-kolom of door preparatieve HPLC (omgekeerde fase).
Voorbeeld 207 30
Bereiding van racemisch l-{l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5- yljcyclopropyl} ethanol uit l-{l-[3-(4-benzyloxyfenyl)-4-fenylisoxazool-5- y 1] cy clopropy 1} ethanon.
217
NaBKt ^Γ85^ O MaOH ΐί^Γ^ P*
Een glazen flesje van 20 ml wordt gevuld met een roerstaafje, 0,735 g van het 5 keton-substraat, dat kan worden bereid als in voorbeeld 167 of 168, en 7,4 ml methanol. Het mengsel wordt geroerd en 0,121 g natriumboorhydride wordt in porties toegevoegd. Het mengesel wordt een nacht geroerd. Er wordt nog eens 0,197 g natriumboorhydride in porties toegevoegd en vervolgens wordt het mengsel nog 5 uur geroerd. De reactie wordt afgeschrikt door de toevoeging van 10 ml en vervolgens 10 overgebracht naar een scheitrechter met 50 ml MTBE en 25 ml water. De lagen worden gescheiden en de organische laag wordt twee keer gewassen met 25 ml water. De organische laag wordt geconcentreerd met een Rotavap. De witte vaste stoffen worden opnieuw opgelost in 50 ml MTBE en vervolgens opnieuw geconcentreerd met de Rotavap, waarbij 0,72 g wordt verkregen.
2000351

Claims (14)

1. Verbinding met de formule: * M-O 5 of een zout daarvan, waarbij: X waterstof voorstelt, XI afwezig is of een substituent voorstelt die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit 10 halogeen, C i -Ce alkyl, C i -Ce alkoxy, hydroxy, C i -C6 thioalky 1 en cyaan; A een substituent voorstelt die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: i) waterstof, ii) cyaan, iii) (Ci-Cöjalkyl, dat eventueel is gesubstitueerd, 15 iv) (C3-Cio)cycloalkyl, dat eventueel is gesubstitueerd, v) (C3-Cio)cycloalkyl-(Ci-C6)alkyl, waarbij de alkyl- en cycloalkylresten ieder eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, vi) (C6-Cio)aryl, dat eventueel is gesubsitueerd, vii) (C6-Cio)aryl-(Ci-C6)alkyl, waarbij de alkyl- en arylresten ieder 20 eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, viii) heteroaryl, dat eventueel is gesubstitueerd, ix) heteroaryl-(Ci-C6)alkyl, waarbij de heteroaryl- en alkylresten ieder eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, x) heterocyclisch, dat eventueel is gesubstitueerd, 25 xi) heterocyclisch-(Ci-C6)alkyl, waarbij de alkyl- en heterocyclische resten ieder eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, xii) (CH2)zY'-Y2, xiii) (CH2)z-S(0)tR, xiv) (CH2)z-OR, 2000351 xv) (CH2)z-NRR', xvi) (CH2)z-COOR, xvii) (CH2)zOCOR en; xviii) (CH2)zCOR, 5 Y en Y stellen ieder onafhankelijk een substituent voor die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: v) (C3-Cio)cycloalkyl, dat eventueel is gesubstitueerd, vi) (C6-Cio)aryl, dat eventueel is gesubstitueerd, 10 vii) heteroaryl, dat eventueel is gesubstitueerd, en; viii) heterocyclisch, dat eventueel is gesubstitueerd, z een geheel getal van 0 tot 5 voorstelt, t het gehele getal 0,1 of 2 voorstelt,
15 R1 waterstof of (Ci-Cöjalkyl, dat eventueel is gesubstitueerd, voorstelt, R een substituent voorstelt die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: i) waterstof, ii) (Ci-C6)alkyl, dat eventueel is gesubstitueerd, xii) (C3-Cio)cycloalkyl, dat eventueel is gesubstitueerd, 20 xiii) (C3-Cio)cycloalkyl-(Ci-C6)alkyl, waarbij de alkyl- en cycloalkylresten ieder eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, xiv) (Cö-Ciojaryl, dat eventueel is gesubstitueerd, xv) (C6-Cio)aryl-(Ci-C6)alkyl, waarbij de alkyl- en arylresten ieder eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, 25 xvi) heteroaryl, dat eventueel is gesubstitueerd, xvii) heteroaryl-(Ci-C6)alkyl, waarbij de heteroaryl- en alkylresten ieder eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, xviii) heterocyclisch, dat eventueel is gesubstitueerd, xix) heterocyclisch-(Ci-C6)alkyl, waarbij de alkyl en heterocyclische resten 30 ieder eventueel gesubstitueerd kunnen zijn en; xx) (Ci-C6)alkyleen-Y3-(Ci-C6)alkyl, waarbij de alkyleen- en alkylresten gesubstitueerd kunnen zijn; Y3 O of S voorstelt.
2. Verbinding volgens conclusie 1, hetgeen een farmaceutisch aanvaardbaar zout is. 5
3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarbij X1 afwezig is.
4. Verbinding volgens conclusie 1, 2 of 3, waarbij X waterstof is.
5. Verbinding volgens conclusie 1, 2, 3 of 4, waarbij A eventueel gesubstitueerd (Ci-C6)alkyl is.
6. Verbinding volgens conclusie 1, 2, 3,4 of 5, waarbij A methyl, ethyl, propyl of isopropyl is, die ieder gesubstitueerd kunnen zijn met hydroxyl. 15 7. (±)-4-{5-[l-(l-hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl} fenol of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 8. (R)-(-)-4{5-[ 1 -(1 -hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl}fenol, of 20 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 9. (S)-(+)-4{5-[l-(l-hydroxyethyl)cyclopropyl]-4-fenylisoxazool-3-yl}fenol, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
10. Farmaceutische samenstelling, welke een verbinding volgens een der conclusies 1-9 gemengd met ten minste een farmaceutisch aanvaardbaar excipiëns omvat.
11. Topikale farmaceutische samenstelling, welke een verbinding volgens een der 30 conclusies 1 -9 gemengd met ten minste een farmaceutisch aanvaardbaar excipiëns dat geschikt is voor topikale toediening omvat.
12. Toepassing van een verbinding volgens een der conclusies 1-9 voor het produceren van een middel voor het behandelen van een estrogeen reagerende aandoening bij een zoogdier.
13. Toepassing van een verbinding volgens een der conclusies 1-9 voor het produceren van een middel voor het verminderen van rimpels bij een patient die daaraan behoefte heeft.
14. Toepassing volgens conclusie 12 of 13, waarbij de verbinding topikaal wordt 10 toegediend.
15. Toepassing van een verbinding volgens een der conclusies 1-9 voor het produceren van een middel voor het bevorderen van collageenproductie door topikaal toedienen ervan bij een patient die daaraan behoefte heeft. 15
16. Kit welke een verbinding volgens een der conclusies 1-9 omvat, verpakt voor verkoop in de kleinhandel, die een consument adviseert hoe de verbinding te gebruiken voor het verminderen van rimpels. 2000351
NL2000351A 2005-12-22 2006-12-04 Estrogeen-modulatoren. NL2000351C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75278005P 2005-12-22 2005-12-22
US75278005 2005-12-22
US80523306P 2006-06-20 2006-06-20
US80523306 2006-06-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL2000351A1 NL2000351A1 (nl) 2007-06-25
NL2000351C2 true NL2000351C2 (nl) 2007-09-11

Family

ID=38066616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL2000351A NL2000351C2 (nl) 2005-12-22 2006-12-04 Estrogeen-modulatoren.

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7470715B2 (nl)
EP (1) EP1966170A2 (nl)
JP (1) JP2009520808A (nl)
KR (1) KR20080073346A (nl)
AP (1) AP2008004481A0 (nl)
AR (1) AR058611A1 (nl)
AU (1) AU2006327877A1 (nl)
BR (1) BRPI0620215A2 (nl)
CA (1) CA2628596A1 (nl)
EA (1) EA200801407A1 (nl)
EC (1) ECSP088533A (nl)
NL (1) NL2000351C2 (nl)
NO (1) NO20082992L (nl)
PE (1) PE20070815A1 (nl)
RS (1) RS20080267A (nl)
UY (1) UY30047A1 (nl)
WO (1) WO2007072164A2 (nl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130097748A (ko) * 2010-08-10 2013-09-03 아비에 인코포레이티드 신규한 ｔｒｐｖ３ 조절제
CN111938907B (zh) * 2020-08-12 2022-07-01 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 一种鼻部手术后外敷面罩
GB2608397B (en) * 2021-06-29 2025-04-09 Chaitowitz Ilan Gynecomastia treatment

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040102498A1 (en) * 1998-08-07 2004-05-27 Huebner Verena D. Estrogen receptor modulators

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US207927A (en) * 1878-09-10 Improvement in horse hay-rakes
US171412A (en) * 1875-12-21 Improvement in buck-boards
US9799A (en) * 1853-06-21 Simon ikgeksoll
US525666A (en) * 1894-09-04 Axel sarnmark
US256210A (en) * 1882-04-11 Bodolphe t
GB1012182A (en) 1963-04-23 1965-12-08 Ass Portland Cement Improvement in the manufacture of hydraulic cement
JPS63108339A (ja) 1986-10-27 1988-05-13 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−感光材料の処理方法
GB2201672A (en) 1986-12-18 1988-09-07 Shell Int Research Diphenyl ether compounds
US4933464A (en) * 1988-04-25 1990-06-12 W. R. Grace & Co.-Conn. Process for forming 3-phenylisoxazolines and 3-phenylisoxazoles
US4952700A (en) 1988-04-25 1990-08-28 W.R. Grace & Co.-Conn. Preparation of isoxazolines and isoxazoles
JPH089599B2 (ja) 1988-08-02 1996-01-31 三井東圧化学株式会社 ピラゾールカルボン酸類の製造方法
JPH089600B2 (ja) 1988-08-02 1996-01-31 三井東圧化学株式会社 ピラゾールカルボン酸類の製造方法
IT1228288B (it) 1989-01-09 1991-06-07 Zambon Spa Composti ad attivita' antiserotoninica
DE4016049A1 (de) * 1990-05-18 1991-11-21 Basf Ag 3-isoxazolylbenzylester, ihre herstellung und ihre verwendung
US5256632A (en) * 1990-05-30 1993-10-26 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal sulphonylated carboxamides
DK178590D0 (da) 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
US5260322A (en) 1990-10-08 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia
JP3010387B2 (ja) 1991-05-13 2000-02-21 コニカ株式会社 ピラゾール誘導体
JP3454531B2 (ja) * 1991-11-07 2003-10-06 三共株式会社 ニトロキシアルキルアミド誘導体
DE4137940A1 (de) 1991-11-18 1993-05-19 Basf Ag 3-isoxazolylphenylverbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung
AU5891494A (en) 1993-01-29 1994-08-15 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic derivative
IT1263751B (it) 1993-02-05 1996-08-27 Mini Ricerca Scient Tecnolog Derivati di esteri arilacetici ad attivita' fungicida
JPH06236057A (ja) 1993-02-10 1994-08-23 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体
JPH07304748A (ja) 1993-06-29 1995-11-21 Nissan Chem Ind Ltd アルドキシム誘導体および農園芸用殺菌剤
WO1995011896A1 (en) 1993-10-26 1995-05-04 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted pyrazole derivative and agrohorticultural fungicide
JP3791015B2 (ja) 1994-03-31 2006-06-28 日産化学工業株式会社 スルホンアミド誘導体の製造方法
JP3329061B2 (ja) 1994-04-19 2002-09-30 三菱化学株式会社 電子写真用感光体
JPH0873436A (ja) 1994-07-06 1996-03-19 Nissan Chem Ind Ltd セミカルバゾン誘導体
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
FR2725988B1 (fr) 1994-10-24 1997-01-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives de pyrazolones et pyrazoles acides, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CN1117080A (zh) 1995-01-11 1996-02-21 刘波 苏云金芽胞杆菌培养基
ATE223390T1 (de) * 1995-02-13 2002-09-15 Searle & Co Substituierte isoxazole zur behandlung von entzündung
WO1996033994A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Nippon Soda Co., Ltd. Amino-substituted derivatives, process for the preparation thereof, and herbicide
AU6111796A (en) * 1995-06-12 1997-01-09 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5 -lipoxygenase inhibitor
NZ322674A (en) 1995-10-17 1999-08-30 Searle & Co Method of detecting cyclooxygenase-2
AU1952597A (en) 1996-02-13 1997-09-02 G.D. Searle & Co. Combinations, having immunosuppressive effects, containing cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene a4 hydrolase inhibitor
PT892791E (pt) 1996-04-12 2003-06-30 Searle & Co N-¬¬4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il|fenil|sulfonil-propilamida e seu sal de sodio como pro-farmacos de inibidores de cox-2
JP3399756B2 (ja) * 1996-10-22 2003-04-21 三菱製紙株式会社 平版印刷版の処理方法
BR9812041B1 (pt) * 1997-09-05 2009-08-11 processo para a preparação de derivados n-acilados (hetero) aromáticos da hidroxilamina.
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
CA2372912C (en) 1997-10-14 2008-12-02 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
JPH11124306A (ja) 1997-10-22 1999-05-11 Nissan Chem Ind Ltd 殺虫・殺ダニ・殺菌剤組成物
WO2000019994A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Estrogen receptor ligands
CA2367895A1 (en) * 1999-03-17 2000-09-21 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
AU3253800A (en) 1999-05-14 2000-11-16 Pfizer Products Inc. Combination therapy for the treatment of migraine
CO5190678A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia combinada para el tratamiento de la migrana
US6413965B1 (en) 1999-06-30 2002-07-02 Pfizer Inc. Compositions and treatment for diabetic complications
JP4645871B2 (ja) 1999-09-24 2011-03-09 日本農薬株式会社 イソキサゾリン誘導体及び除草剤並びにその使用方法
RU2002117428A (ru) 1999-12-02 2003-12-20 Новартис АГ (CH) Аминогетероцикламиды в качестве пестицидов и антипаразитарных агентов
WO2001081332A2 (en) 2000-04-25 2001-11-01 Pharmacia Corporation 2-fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
JP2001302662A (ja) 2000-04-27 2001-10-31 Nissan Chem Ind Ltd アクリロニトリル化合物
WO2002041835A2 (en) 2000-11-27 2002-05-30 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
US6693295B2 (en) * 2000-12-25 2004-02-17 Fuji Photo Film Co., Ltd. Indole derivative, material for light-emitting device and light-emitting device using the same
WO2002079163A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Aminopyridine derivatives as estrogen receptor modulators
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
EP1270535A3 (de) * 2001-06-20 2004-02-18 Clariant GmbH Verfahren zur Herstellung von substituierten aromatischen Verbindungen
US6960607B2 (en) 2001-12-13 2005-11-01 Wyeth Naphthyl benzoxazoles and benzisoxazoles as estrogenic agents
US6884814B2 (en) 2001-12-13 2005-04-26 Wyeth Phenyl benzisoxazoles as estrogenic agents
GB0130339D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Lilly Co Eli Isochroman compounds
US7247734B2 (en) 2001-12-21 2007-07-24 Vernalis (Cambridge) Limited 3,4-diarylpyrazoles and their use in the therapy of cancer
WO2003057215A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Neurotrophic factor production/secretion accelerator
US6803379B2 (en) * 2002-06-04 2004-10-12 Jose A. Fernandez-Pol Pharmacological agents and methods of treatment that inactivate pathogenic prokaryotic and eukaryotic cells and viruses by attacking highly conserved domains in structural metalloprotein and metalloenzyme targets
ES2295645T3 (es) 2002-07-03 2008-04-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Derivados de estrieno (3,2-b),(3,4-c) pirrol como moduladores de receptor de estrogenos.
AU2003272383A1 (en) 2002-09-19 2004-04-08 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
AU2003292625B2 (en) 2002-12-26 2008-07-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
WO2004073612A2 (en) 2003-02-13 2004-09-02 Merck & Co. Inc. Estrogen receptor modulators
WO2004073610A2 (en) 2003-02-13 2004-09-02 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
CA2527659A1 (en) 2003-05-31 2005-01-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclohexyl derivatives as selective estrogen receptor modulators
DE602004014806D1 (de) 2003-10-08 2008-08-14 Smithkline Beecham Corp Triphenylethyleneverbindungen als selektive modulatoren des östrogenrezeptors
EP1747182A2 (en) 2004-05-04 2007-01-31 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity at estrogen receptor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040102498A1 (en) * 1998-08-07 2004-05-27 Huebner Verena D. Estrogen receptor modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GENDIMENICO, G.J. ET AL.: "Topical estrogens: their effects on connective tissue synthesis in hairless mouse skin", ARCH. DERMATOL. RES., vol. 294, 7 June 2002 (2002-06-07), pages 231 - 236, XP002436331 *

Also Published As

Publication number Publication date
NL2000351A1 (nl) 2007-06-25
KR20080073346A (ko) 2008-08-08
WO2007072164A2 (en) 2007-06-28
RS20080267A (sr) 2009-05-06
US20070149564A1 (en) 2007-06-28
PE20070815A1 (es) 2007-08-27
US7470715B2 (en) 2008-12-30
US20090131397A1 (en) 2009-05-21
AU2006327877A1 (en) 2007-06-28
EP1966170A2 (en) 2008-09-10
CA2628596A1 (en) 2007-06-28
WO2007072164A3 (en) 2007-10-04
BRPI0620215A2 (pt) 2011-11-01
AR058611A1 (es) 2008-02-13
ECSP088533A (es) 2008-07-30
AP2008004481A0 (en) 2008-06-30
JP2009520808A (ja) 2009-05-28
NO20082992L (no) 2008-09-22
EA200801407A1 (ru) 2008-10-30
UY30047A1 (es) 2007-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5579720B2 (ja) ベータ−セクレターゼ調節物質としてのスピロ四環式化合物および使用法
US10246429B2 (en) Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
JP6576433B2 (ja) β−セクレターゼ阻害剤としてのシクロプロピル縮合チアジン−２−アミン化合物及び使用方法
US8735384B2 (en) Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CA2903215A1 (en) Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
JPWO2008096829A1 (ja) ３環系化合物
MX2012012857A (es) Heteroaril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos.
CA2939570A1 (fr) Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide
WO1999046262A1 (en) Benzofurylpyrone derivatives
HUE030785T2 (en) Liver X receptor modulators
US8822485B2 (en) Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP3704112A1 (en) Alkene spirocyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
RU2721283C2 (ru) Замещенные бициклические гетероарильные соединения в качестве агонистов rxr
JP2022549601A (ja) ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビター
KR20140082765A (ko) V1a 길항제로서의 사이클로헥실-4H,6H-5-옥사-2,3,10b-트라이아자-벤조[e]아줄렌
TW201213327A (en) Heterocyclic compound and use thereof
NL2000351C2 (nl) Estrogeen-modulatoren.
WO2024026481A2 (en) Cdk2 inhibitors and methods of using the same
JP7263659B2 (ja) カルボン酸基を含む窒素含有ベンゾ複素環化合物、その調製方法及び使用
CN114008040A (zh) 用于调节fxr的化合物
CN110167944B (zh) 取代的吡唑并氮杂䓬-4-酮类及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
CN103958484B (zh) 噁唑烷酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3081213B1 (en) Tricyclic compound
HK1125367A (en) Estrogen modulators
CN113677659A (zh) 可用作类法尼醇x受体调节剂的经取代的酰胺化合物

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20070709

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20100701