CA2939570A1 - Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide - Google Patents

Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide Download PDF

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Christine Massardier
Fabrice Guillier
Olivia Poupardin
Mireille Tallandier
Jerome Amaudrut
Michel Bondoux
Roelof Williem Feenstra
Maria Johana Petronella Van Dongen
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Abstract

L'invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle R, R1, R2 n, A et Cy sont tels que définis dans la description. Les composés de formule (I) sont des modulateurs du récepteur NURR-1.

Description

Nouveaux composés de type phénylazétidine carboxylate ou carboxamide La présente invention concerne de nouveaux composés de type phénylazétidine, préférentiellement des composés de type phénylazétidine carboxylate ou carboxamide, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement ou à la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires NURR-1.
Art antérieur Le récepteur nucléaire NURR-1 est exprimé principalement dans le système nerveux central, spécialement dans la substance noire, la zone ventrale du tégument, dans le cerveau moyen et les zones limbiques où il joue un rôle important dans le système neuroendocrinien (Law et al., 1992; Saucedo-Cardenas 1996 ; Zetterstrôm et al., 1996a;
Zetterstrôm et al., 1996b). De plus, il est aussi fortement exprimé dans le bulbe olfactif, l'hippocampe, le cortex temporal, le cervelet et l'hypothalamus postérieur.
Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson l'expression de NURR-1 est diminuée dans les neurones de la substance noire qui contiennent des inclusions d' alpha-synucléine (Chu et al., 2006). De manière similaire une diminution de l'expression de NURR-1 est observée dans les neurones contenant des enchevêtrements neurofibrillaires de la protéine Tau chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (Chu et al., 2006).
Une modulation de l'expression de NURR-1 est également montrée dans d'autres maladies du système nerveux central comme la paralysie supranucléaire progressive, l'addiction à
la cocaïne et à l'héroïne, la schizophrénie, le trouble bipolaire (Bannon et al. 2002 ; Xing et al., 2006; Horwath et al., 2007 ; Nielsen et al. 2008). De manière consistante, plusieurs polymorphismes génétiques du gène codant pour NURR-1 ont été montrés comme étant associés à différentes maladies du système nerveux central comme la maladie de Parkinson, la schizophrénie et le trouble bipolaire (Buervenich et al., 2000;
Chen et al., 2001, Zheng et al., 2003 ; Chen et al., 2007 ; Liu et al., 2013).
De nombreuses évidences indiquent que NURR-1 est essentiel pour le développement, la migration et la survie des neurones dopaminergiques (Chung et al., 2002; Kim et al., 2002; Sonntag et al., 2004). Les souris dont le gène codant pour NURR-1 a été
invalidé
ne sont pas viables après la naissance notamment due à un défaut de génération des neurones dopaminergiques du mésencéphale (Zetterstrôm et al., 1997 ; Saucedo-Cardenas 1998). Les souris hétérozygotes, exprimant une quantité réduite de NURR-1, montrent
2 une diminution importante du taux de dopamine au niveau du striatum et une réduction du nombre de neurones dopaminergiques de la substance noire ainsi qu'une diminution de l'expression de certains gènes marqueurs des neurones dopaminergiques comme la Tyrosine Hydroxylase (Imam et al., 2005 ; Le et al., 1999a). Ces souris hétérozygotes présentent aussi des symptômes retrouvés dans la schizophrénie comme une hyperactivité
quand elles sont placées dans un nouvel environnement, une déficience de la mémoire émotionnelle et une réponse exagérée dans le test de nage forcée (tous ces symptômes étant associés à un défaut dans la neurotransmission dopaminergique) (Rojas et al., 2007 ;
Vuillermot et al., 2001). La Tyrosine Hydroxylase est l'enzyme responsable de la synthèse des catécholamines comme la dopamine, la norépinéphrine et l'épinéphrine. Les catécholamines en général et la dopamine en particulier jouent un rôle important dans les mécanismes de la locomotion ainsi que dans ceux du comportement comme l'apprentissage et la récompense. Une déficience en catécholamines est observée dans de nombreuses pathologies du système nerveux central telles que la maladie de Parkinson, le trouble bipolaire, les comportements maniaques, la dépression, les troubles cognitifs et la schizophrénie.
NURR- 1 contribue également à la maintenance et à la survie des neurones dopaminergiques matures. En effet les souris hétérozygotes pour le gène codant pour NURR- 1 sont plus sensibles aux neurotoxines 1-méthyle-4-phény1-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) et l'analogue hydroxylé de la dopamine (6-0H-DA), au psychostimulant méthamphétamine, à l'inhibiteur du protéasome lactacystine (Le et al., 1999b ; Li et al., 2007; Luo et al., 2010; Pan et al., 2008). A l'inverse, la surexpression de NURR-1 permet de protéger les neurones de la mort induite non seulement par ces différents agents de stress mais aussi par la surexpression de l'alpha-synucléine (Decressac et al., 2012). Il est important de noter que ces différents agents de stress induisent la mort des neurones par des mécanismes impliquant l'altération de la fonction mitochondriale, le stress oxydatif, l'excitotoxicité et l'altération de la dégradation des protéines, or ces mécanismes sont impliqués dans la pathophysiologie de nombreuses maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la maladie de Huntington, les maladies lysosomales, la paralysie supranucléaire progressive et la sclérose latérale amyotrophique.
NURR-1 agit non seulement directement sur les neurones pour induire leur survie mais agit également indirectement sur les cellules responsables de l'inflammation.
En effet, la mort des neurones dans les pathologies neurodégénératives est le plus souvent associée à
3 différents marqueurs inflammatoires tels que l'activation et la prolifération de la microglie et des astrocytes, une infiltration lymphocytaire et une augmentation du taux de médiateurs pro-inflammatoires comme par exemple NO, ROS, TNFa, ILlp and IL6.
In vitro et in vivo, la diminution de l'expression de NURR-1 conduit à une hypersensibilité
à des agents pro-inflammatoires qui s'accompagne d'une augmentation des marqueurs de l'inflammation (microglie activée et augmentation du taux de médiateurs de l'inflammation) et d'une mort des neurones dopaminergiques accrue (Saijo et al. 2009).
Cet effet de NURR-1 sur l'inflammation n'est pas seulement observé au niveau du système nerveux central mais également en périphérie. En effet en dehors du système nerveux central, NURR-1 est exprimé dans les macrophages et les lymphocytes T.
NURR-1 inhibe la production des médiateurs de l'inflammation par les macrophages et aurait un rôle protecteur contre la formation de plaques d'athéromes observées dans l'athérosclérose (Bonta et al., 2006). Récemment, le rôle de NURR-1 dans la différentiation et la fonctionnalité des lymphocytes T régulateurs (Treg) a été démontré
(Sekiya et al., 2011; Sekiya et al., 2013). Les Treg participent à la tolérance immunitaire en régulant les lymphocytes T effecteurs par leur action immunosuppressive.
Ils sont essentiels pour la tolérance aux antigènes du soi, et aux antigènes non dangereux.
L'activation et/ou l'expansion des Treg constitue une approche thérapeutique prometteuse pour les traitements des maladies immuno-inflammatoires telles que la sclérose en plaque, la maladie de Crohn, l'arthrite rhumatoïde, le lupus, le psoriasis, la maladie de Guillain-Barré, ou la maladie d'Addison.
NURR-1 appartient à une famille de facteurs de transcription appelée récepteurs nucléaire. Des études cristallographiques ont mis en évidence que la poche hydrophobe normalement occupée par les ligands dans les récepteurs nucléaires, était obstruée par des groupements hydrophobes de chaines latérales des acides aminés et ne permettrait donc pas la liaison de ligands endogènes ou exogènes (Wang et al., 2003). L'un des modes de régulation de la transcription des gènes par le récepteur NURR-1 passe par sa liaison sur des séquences consensus contenues dans les promoteurs des gènes. NURR-1 se lie sur ces séquences consensus sous forme de monomères ou homodimères et dans ce cas se comporte comme un facteur de transcription constitutivement actif (Law et al., 1992;
Philips et al., 1997). Cependant NURR-1 peut également former des hétérodimères avec un autre type de récepteur nucléaire, les récepteurs RXR aux réxinoïdes (Perlmann et al., 1995 ; Sacchetti et al., 2002; Wallén-Mackenzie et al., 2003). Cette sous-famille de récepteurs comprend 3 membres : RXR-alpha, RXR-bêta et RXR-gamma. Ces récepteurs
4 sont hautement homologues et activés par les dérivés de l'acide rétinoïque (9cis acide rétinoïque). L'interaction de NURR- 1 avec RXR inhibe l'activité constitutive de NURR- 1 et permet la création d'un complexe qui devient sensible à l'action de ligands de RXR.L'identification de composés capables de moduler l'activité des complexes NURR-1/RXRoc et NURR-1/RXR7 devrait en conséquence permettre de disposer de nouvelles voies pour le traitement ou la prévention de maladies impliquant le récepteur NURR-1.
Les documents FR-A-2 903 105, FR-A-2 903 106, FR-A-2 903 107, FR-A-2 955 108 et FR-A-2 955 110 décrivent des composés activateurs du récepteur NURR-1.
Des dérivés hétérocycliques présentés comme ayant des propriétés thérapeutiques pour le traitement du virus de l'hépatite C, sont décrits dans le document EP-A-1953147. Les exemples 1-45 et 230 de ce document décrivent des composés possédant un motif phénylazétidine carboxylique ou carboxamide. On connaît par ailleurs des documents WO 01/41724, WO 2007/002559, WO 2007/098169, WO 2007/109330, US 2008/161280, US 2009/0029947, WO 2009/038759, WO 2009/074300, WO 2009/135842, WO
2011/066179, WO 2011/134280, WO 2012/127347 et WO 2014/043068, d'autres composés possédant un motif azétidine carboxylique ou carboxamide. Tous ces composés ont toutefois une activité différente de celle des composés faisant l'objet de la présente invention.
Objet de l'invention L'invention a pour objet de nouveaux composés capables de moduler l'activité
des complexes NURR-1/RXRoc et NURR-1/RXR7.
Selon un premier aspect, la présente invention concerne les composés de type azétidine-3 carboxylique de formule (I), ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables :

R
(R1 NO<17....: ),1 el (I) A
I
Cy dans laquelle :
R représente un hydroxy ou un groupe ¨NRaRb ;
Ra représente l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ;
Rb représente l'hydrogène ; un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à
5 substituants choisis parmi : un hydroxy, un halogène, un cyano, un (Ci-C4)alcoxy, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un oxo ou un (CI-C4)alkyle, un (C3-C6)cycloalkyle, ou un groupe -NR,Rd ; un (C3-C6)cycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un groupe -S02(Ci-C4)alkyle dans lequel 1' alkyle est éventuellement substitué par 1 à 3 halogènes ; ou un hétérocycle ayant de 4 à
7 chaînons éventuellement substitué par un oxo ; et lorsque Rb représente un (CI-C4)alkyle substitué par 1 à 3 hydroxy, la chaîne alkyle peut être interrompue par un atome d' oxygène ;
Re représente l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ;
Rd représente l'hydrogène, un (Ci-C4)alkyle ou un (C2-C4)acyle ;
R1 représente un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (C1-C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un hydroxy; un nitro ; un cyano ; un carboxy ; ou un halogène ;
R2 représente l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ;
A est absent ou représente un groupe ¨S02-;
Cy représente :
(i) un groupe 12_3 R7 R, dans lequel :
R3, R4, R5, R6 et R7 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ; un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par un hydroxy ou 1 à 3 halogène(s) ; un (C1-C8)alcoxy éventuellement substitué par: 1 à 3 halogène(s), un (Ci-C4)alcoxy, un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un (Ci-C4)alkyle, ou un groupe phényle éventuellement substitué
par 1 à 3 substituants choisis parmi un halogène, un (Ci-C4)alkyle et un (C1-C4)alcoxy ; un groupe ¨NR8R9 ; un hydroxy; un nitro ; un cyano; un carboxy ;
6 un halogène ; ou un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué
par 1 à 3 (Ci-C4)alkyle(s) ;
R4 et R5 peuvent également former ensemble une chaîne ¨(CH2)4- ou ¨0-CH2-0- dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (Ci-C4)alkyle ou par un atome de fluor ;
R5 et R6 peuvent également former ensemble une chaîne ¨(CH2)4- dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (Ci-C4)alkyle ;
R8 et R9 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle, ou bien R8 et R9 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons ; ou (ii) un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons éventuellement substitué
par 1 à
4 substituants choisis parmi : un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué
par: 1 à 3 halogène(s), un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons, un phényle ou un groupe ¨NRioRii ; un (Ci-C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (C3-C6)cycloalkyle ;
un phényle ; un halogène ; un groupe ¨NRI2R13 ; un groupe ¨00NRI2R13 ;
un groupe -S02R14 ; et un oxo ;
R10 et R11 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par un (Ci-C4)alcoxy ;
R12 et R13 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
R14 représente un (Ci-C4)alkyle, un phényle ou un groupe ¨NRI2R13 ;
n = 0, 1 ou 2;
étant entendu que:
= lorsque n = 0, A est absent et Cy représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons, ce dernier n'est pas un benzimidazole N-méthyl substitué ;
= lorsque n = 1, R1 est un halogène, A est absent et Cy représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons, ce dernier n'est pas un benzimidazole ;
= le composé n'est pas l'acide 1- I3 -(4-fluorophényl)phényll azétidine-3-carboxylique.
Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation en tant que médicament, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies dans
7 lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, en particulier les maladies neurodégénératives comme par exemple la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, les tauopathies comme par exemple la démence fronto-temporale, les maladies du système nerveux central et notamment celles impliquant une dérégulation du système dopaminergique comme la maladie de Parkinson, la maladie des jambes sans repos, la paralysie progressive supranucléaire, l'amyotrophie spinale latérale, le syndrome de Rett, la schizophrénie, le trouble bipolaire, les comportements maniaques, la dépression et les troubles cognitifs, les pathologies inflammatoires telles que par exemple les pathologies vasculaires comme l'athérosclérose, les maladies inflammatoires comme l'arthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, le psoriasis, les maladie auto-immunes telle que la sclérose en plaque, le lupus, le psoriasis, le diabète de type 1. De manière avantageuse les composés de l'invention sont particulièrement indiqué pour leur utilisation dans le traitement ou la prévention des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer.
Selon un troisième aspect; l'invention concerne une composition pharmaceutique contenant (i) un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, et (ii) un ou plusieurs excipients également acceptables d'un point de vue pharmaceutique.
Selon un quatrième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en tant que principe actif, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment les maladies susmentionnées et tout particulièrement les maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer.
Selon un cinquième aspect, l'invention concerne une méthode de traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment des maladies susmentionnées et tout particulièrement des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, ladite méthode comprenant l'administration à un patient en ayant besoin d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ou bien d'une composition pharmaceutique contenant un tel composé.
8 Description détaillée On entend par alkyle , une chaîne hydrocarbonée saturée qui peut être linéaire ou ramifiée. Par exemple et sans limitation, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone peut être un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, méthylpropyle, 2-méthylpropyle, ou 1,1-diméthyléthyle.
On entend par halogène , un atome de brome, de fluor ou de chlore.
On entend par alkyle substitué par un 1 à 3 atomes d'halogène un groupe alkyle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène est (sont) remplacé(s) par un (des) atome(s) d'halogène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes difluorométhyle ou trifluorométhyle.
On entend par alcoxy un groupe OR dans lequel R est un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. A titre d'exemple de groupe alcoxy ayant de 1 à 8 atomes de carbone, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1-méthyléthoxy, 1,1-diméthyléthoxy, 1-méthylpropoxy, 2-méthylpropoxy ou 2-éthylbutoxy.
On entend par alcoxy substitué par un 1 à 3 atomes d'halogène un groupe alcoxy tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène est (sont) remplacé(s) par un (des) atome(s) d'halogène. A titre d'exemple, on peut citer le groupe trifluorométhoxy.
On entend par cycloalkyle une chaîne hydrocarbonée saturée cyclique. A
titre d'exemple de groupe cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.
On entend par hétérocycle ayant de 4 (respectivement 5) à 7 chaînons un monocycle saturé, insaturé ou partiellement insaturé comprenant de 1 à 3 hétéroatomes, de préférence 1 ou 2 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre.
A titre d'exemple de monocycle insaturé, on peut citer les groupes pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, furanyle, thiényle, thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, azépinyle, oxepinyle ou thiépinyle. A titre d'exemples de monocycle saturé, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, thiazolidinyle, isoxazolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, ou hexahydroazépinyle. A titre d'exemple de monocycle partiellement insaturé, on peut citer le groupe dihydro(is)oxazole.
On entend par hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons un groupe monocyclique, bicyclique ou tricyclique, éventuellement fusionné, insaturé ou partiellement insaturé,
9 comprenant de 1 à 4 hétéroatomes, de préférence de 1 à 3 hétéroatomes, et de préférence encore 1 ou 2 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A
titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, furanyle, thiényle, thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, isoquinolyle, quinolyle, 1,4-dihydroquinolinyle, 2,4-dihydroquinolinyle, 1,2,3,4-tétrahydroquinolinyle, 1H-pyrrolo [3 ,2-b] pyridinyle, benzimidazolyle, benzopyrazinyle, indolyle, 2,3-dihydroindolyle, indolynyle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, benzisoxazolyle, 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, 2,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, 1,3-benzodioxolyle, 2,3-dihydrobenzodioxinyle, imidazothiazolyle, benzoxazolyle, benzoxazinyle, 4,5-dihydro-1,5-benzoxazépinyle, 2,3-dihydropyrido[4,3-b] [1,4] oxazinyle, 3 ,4-dihydropyrido [3 ,2-b] [1,4] oxazinyle , spiro[benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -yle, chromanyle, chroményle, spiro[chromane-2,1 ' -cyclobutane] , spiro[chromène-2,1 ' -cyclobutane] , spiro[cyclopentane-1,3'-indoline] -yle, spiro [indoline-3 ,3'-tétrahydrofurane] -yle, spiro[indoline-3,3'-tétrahydropyrane] -yle, dihydrocyclopropa [b]indo1-2-yle, hexahydrocarbazolyle, tétrahydrocarbazolyle, dihydrocarbazole ou_tétrahydrocyclopenta [b]indo1-4-yle.
Les composés de formule (I) peuvent être utilisés sous la forme d'acides libres ou sous la forme de sels ou sous la forme d'amides ou d'esters, lesdits sels étant obtenus par combinaison de l'acide avec une base minérale ou organique non toxique, de préférence pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases minérales, on peut utiliser par exemple les hydroxydes de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Parmi les bases organiques, on peut utiliser par exemple les amines, les aminoalcools, des acides aminés basiques tels que la lysine ou l'arginine ou encore des composés porteurs d'une fonction ammonium quaternaire tels que par exemple la bétaïne ou la choline. Les sels des acides de formule (I) avec une base minérale ou organique peuvent être obtenus de façon classique, en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de métier, par exemple en mélangeant des quantités stoechiométriques de composé de formule (I) et de la base dans un solvant, tel que par exemple l'eau ou un mélange hydroalcoolique, et en lyophilisant ensuite la solution obtenue.
Dans un mode de réalisation de l'invention, lorsque R représente un groupe ¨NRaRb, A
est absent et Cy représente un groupe R3 de R7 , alors aucun des substituants R3 à R7 ne représente un dihydroisoxazolyle.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, lorsque Cy représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons, ce dernier n'est pas un benzimidazole.
5 Une première famille préférée de composés selon l'invention répond à la formule (I) dans laquelle R2 est l'hydrogène.
Une autre famille préférée de composés selon l'invention répond à la formule (I) dans laquelle lequel A est absent.
Une autre famille préférée de composés selon l'invention répond à la formule (II) :
o (R1), gel (II)
10 R3 I. R7 R, dans laquelle :
R1 représente un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ;
R3, R4, R5, R6 et R7 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ; un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par un hydroxy ou 1 à 3 halogène(s) ; un (Ci-C8)alcoxy éventuellement substitué par: 1 à 3 halogène(s), un (Ci-C4)alcoxy, un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un (Ci-C4)alkyle, ou un groupe phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi un halogène, un (C i -C4) alkyle et un (C i -C4)alcoxy ;
un groupe ¨NR8R9; un halogène ; ou un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par 1 à 3 (Ci-C4)alkyle(s) ;
R4 et R5 peuvent également former ensemble une chaîne ¨(CH2)4- ou ¨0-CH2-0- dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (C1-C4)alkyle ou par un atome de fluor ;
11 R5 et R6 peuvent également former ensemble une chaîne ¨(CH2)4- dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (Ci-C4)alkyle ;
R8 et R9 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle, ou bien R8 et R9 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons ; et n = 0, 1 ou 2.
Une sous-famille préférée des composés de formule (II) est celle pour laquelle :
R1 représente un (Ci-C4)alkyle ;
R3, R4, R5, R6 et R7 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ; un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (Ci-C8)alcoxy éventuellement substitué par : 1 à 3 halogène(s), un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un (Ci-C4)alkyle, ou un groupe phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi un halogène, et un (C1-C4)alcoxy ; ; un groupe ¨NR8R9 ; un halogène ; ou un hétérocycle ayant de 5 à

chaînons ;
R4 et R5 peuvent également former ensemble une chaîne ¨(CH2)4- dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (Ci-C4)alkyle ;
R5 et R6 peuvent également former ensemble une chaîne ¨(CH2)4- dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (Ci-C4)alkyle ;
R8 et R9 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ;
et n = 0, 1 ou 2.
Une autre famille préférée de composés selon l'invention répond à la formule (III) :
o OH
(R1). gel (III) Het dans laquelle :
R1 représente un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (Cr C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; ou un halogène ;
Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi : un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par: 1 à 3 halogène(s), un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons, un phényle
12 ou un groupe ¨NRioRii ; un (Ci-C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ;
un (C3-C6)cycloalkyle ; un phényle ; un halogène ; un groupe ¨NRI2R13 ; un groupe ¨00NRI2R13 ; un groupe -S02R14 ; et un oxo ;
R10 et R11 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par un (Ci-C4)alcoxy ;
R12 et R13 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ;
R14 représente un (Ci-C4)alkyle, un phényle ou un groupe ¨NRI2R13 ; et n = 0, 1 ou 2.
Une sous-famille préférée des composés de formule (III) est celle pour laquelle :
R1 représente un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (Cr C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; ou un halogène ;
Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi : un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à

halogène(s), un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons, ou un phényle ; un (C1-C4)alcoxy ; un (C3-C6)cycloalkyle ; un halogène ; un groupe -S02R14 ; et un oxo ;
R14 représente un (C1-C4)alkyle, un phényle ou un groupe ¨NRI2R13 ;
R12 et R13 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; et n = 0, 1 ou 2.
Parmi cette sous-famille préférée de composés de formule (III), Het représente avantageusement un hétérocycle choisi parmi indole, benzodioxole, benzoxazole, benzimidazole, quinoline, chromane, pyrrolo[3,2-b]pyridine, dihydrobenzoxazine, spiro[dihydrobenzoxazine-cyclobutane] , spiro[dihydrobenzoxazine-cyclobutane] , spiro [cyclopentane-indoline] , dihydro-cyclopropa[b]indole, tétrahydro-cyclopenta[b]indole, tétrahydrocarbazole et hexahydrocarbazole, ledit noyau pouvant être substitué comme indiqué ci-dessus.
Une autre famille préférée de composés selon l'invention répond à la formule (IV) :
o NRaRbNO----."--...........
(R1)r, el (IV) Het
13 dans laquelle :
Ra représente l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ;
Rb représente l'hydrogène ; un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à

substituants choisis parmi : un hydroxy, un halogène, un cyano, un (Ci-C4)alcoxy, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un oxo ou un (C1-C4)alkyle, un (C3-C6)cycloalkyle, ou un groupe -NR,Rd ; un (C3-C6)cycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un groupe -S02(Ci-C4)alkyle dans lequel 1' alkyle est éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; ou un hétérocycle ayant de 4 à 7 chaînons éventuellement substitué par un oxo ; et lorsque Rb représente un (C1-C4)alkyle substitué par 1 à 3 hydroxy, la chaîne alkyle peut être interrompue par un atome d' oxygène ;
Re représente l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ;
Rd représente l'hydrogène, un (Ci-C4)alkyle ou un (C2-C4)acyle ;
R1 représente un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (Cr C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; ou un halogène ;
Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi : un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à

halogène(s) ; un (Ci-C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (C3-C6)cycloalkyle ; un phényle ; et un halogène ; et n = 0, 1 ou 2.
Une sous-famille préférée des composés de formule (IV) est celle pour laquelle :
Ra représente l'hydrogène ou un (Ci-C4)alkyle ;
Rb représente l'hydrogène ; un (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à

substituants choisis parmi : un hydroxy, un halogène, un cyano, un (Ci-C4)alcoxy, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un oxo, un (C3-C6)cycloalkyle, ou un groupe -NR,Rd ; un (C3-C6)cycloalkyle éventuellement substitué
par 1 à 3 halogènes ; un groupe -S02(Ci-C4)alkyle dans lequel l'alkyle est éventuellement substitué par 1 à 3 halogènes ; ou un hétérocycle ayant de 4 à 7 chaînons ; et lorsque Rb représente un (Ci-C4)alkyle substitué par 1 à 3 hydroxy, la chaîne alkyle peut être interrompue par un atome d'oxygène ;
Re représente l'hydrogène ;
Rd représente un (C2-C4)acyle ;
Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1 à 3 groupe(s) (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué(s) par 1 à 3 halogène(s) ; et
14 n = 0, 1 ou 2.
Parmi les composés de formule (I), (II), (III) ou (IV), et leurs sous-familles respectives, on préfère ceux pour lesquels n = 0 ou 1.
A titre de composés particulièrement préférés, on peut citer les composés suivants :
acide 143-méthy1-543-(trifluorométhoxy)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [343-(diméthylamino)-5-(trifluorométhyl)pheny1]-5-méthyl-phenyl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(3-isopropylphény1)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-méthy1-5-(3-pyrrolidin-1-ylphényl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143- [3-(difluorométhoxy)phény1]-5-méthyl-phenyl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-méthy1-5-(3-morpholinophényl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(3,5-ditert-butylphény1)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique acide 1- [343-fluoro-5-(trifluorométhyl)phény1]-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-méthy1-5-(1,1,4,4-tétraméthyltétralin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[5-(1,1,4,4-tétraméthyltétralin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(3,5-ditert-butylphényl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143- [3-méthy1-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3-carboxylique acide 143- [3-fluoro-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143- [3-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3-méthy1-5- [2-méthy1-3-(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [343-chloro-5-(trifluorométhyl)phéyl]-5-méthyl-phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-méthy1-543-(1-pipéridyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(3-chloro-5-fluoro-phény1)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 14343-(4,4-diméthy1-5H-oxazol-2-yl)phényl]-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3-[3-(1-hydroxy-1-méthyl-éthyl)phény1]-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-méthy1-542-(trifluorométhyl)-4-quinolyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [344-chloro-3-(trifluorométhyl)phény1]-5-méthyl-phényl] azetidine-3-carboxylique ;

acide 1-[342-fluoro-3-(trifluorométhyl)phény1]-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[342-chloro-5-(trifluorométhyl)phény1]-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
5 acide 1-[3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo1-4-y1)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[3-(diméthylamino)phény1]-5-méthyl-phenyl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[3-chlorophény1]-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[1-méthy1-6-(trifluorométhyl)indo1-3-y1]-5-(trifluorométhyl)phényl]azétidine-10 3-carboxylique ;
acide 1-[3-chloro-5-[1-méthy1-6-(trifluorométhyl)indo1-3-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[1-méthy1-6-(trifluorométhyl)indo1-3-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
chlorure de 2-tert-buty1-6-[3-(3-carboxy-azétidin-1-y1)-phény1]-pyridinium ;
15 acide 143-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]phenyl]azetidine-3-carboxylique ;
acide 143-(4-méthy1-2-phenyl-oxazol-5-y1)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[5-(trifluorométhyl)-3-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[5,6-diméthy1-2-(trifluorométhyl)pyrimidin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(4-chloro-1-isoquinolyl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(1-chloro-3-isoquinolyl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[6-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(6-méthy1-2-phényl-pyrimidin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(6-phény1-2-pyridyl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-chloro-5-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3- [3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl] -5 -(trifluorométhyl)phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(5-chloro-3-méthyl-indo1-1-y1)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(5-cyclopropy1-3-méthyl-indo1-1-y1)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(5-méthoxyindo1-1-y1)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(5-méthoxy-3-méthyl-indo1-1-y1)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
16 acide 143-méthy1-5- [3 -méthy1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 143-méthy1-545-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-méthoxy-5- [3 -méthy1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3 [3-méthy1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl] -5-(trifluorométhoxy)phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 143-isopropy1-5- [3 -méthy1-5 -(trifluorométhypindo1-1-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3-isopropoxy-5- [3 -méthy1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 3-méthy1-143-méthy1-543-méthy1-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]
azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-tert-buty1-5- [3 -méthy1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3-[3 -chloro-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl] -5-méthyl-phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 143-méthy1-5- [3 -méthy1-5 -(trifluorométhyl)pyrrolo [3 ,2-b]pyridin-1-yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3- [3 -méthy1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1 -yl] sulfonyl-phényl] azétidine-3-c arboxylique ;
acide 1- [3 -méthy1-5- [3 -méthy1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1 -yl] sulfonyl-phényl] azétidine-3-c arboxylique ;
acide 14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3 ,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[7-(trifluorométhyl)spiro [3 ,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -5-yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 14342,2,4-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-5-yl]phényl]
azétidine-3-carboxylique ;
acide 14342,2-dimethy1-7-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] -5-methyl-phenyl] azetidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3 47-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl]phényl]
azétidine-3-c arboxylique ;
17 acide 1-[3-[2-éthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yflphényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-propy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yflphényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[5-isopropy1-2-(propylamino)phényflphényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(3-isopropylphény1)-4-méthyl-phényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(7-isopropy1-2,2-diméthyl-chroman-5-yl)phényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(7-isopropy1-2,2-diméthy1-4-oxo-chroman-5-yl)phényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(3-éthy1-6-isopropy1-1,2-benzoxazol-4-yephényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[6-chloro-4-(trifluorométhyl)-2-pyridyflphényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(3-tert-buty1-5-fluoro-phenyl)phényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[5-chloro-6-(trifluorométhyl)-2-pyridyflphényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[6-chloro-5-(trifluorométhyl)-3-pyridyflphényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[2-chloro-6-(trifluorométhyl)-4-pyridyflphényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[342-(diméthylamino)-6-(trifluorométhyl)pyrimidin-4-yflphényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[346-(diméthylamino)-4-(trifluorométhyl)-2-pyridyflphényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(2,6-ditert-butylpyrimidin-4-yl)phényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[7-chloro-2-(trifluorométhyl)-4-quinolyflphényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[6-(trifluorométhoxy)-8-quinolyflphényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(3-tert-butylphényl)phényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(1,1,4,4,7-pentaméthyltetralin-6-y1) phényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(7-éthy1-1,1,4,4-tétraméthyl-tétralin-6-yl)phényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 3-méthy1-1-[3-(1,1,4,4,7-pentaméthyltetralin-6-y1) phényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[2-propoxy-5-(trifluorométhyl)phényflphényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[2-butoxy-5-(trifluorométhyl)phényflphényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[2-benzyloxy-5-(trifluorométhyl)phényflphenyflazétidine-3-carboxylique ;
acide 14342-(tétrahydrofuran-3-ylméthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényflphényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[2-[(3-méthoxyphényl)méthoxy]-5-(trifluorométhyl)phényflphényflazétidine-3-carboxylique ;
18 acide 143- [2-phénéthyloxy-5 -(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 143- [2-isobutoxy-5 -(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3- [2 - [1 -(2 -méthoxyphényl)éthoxy] -5 -(trifluorométhyl)phényl] -phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-(2-thienylméthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 14342- [(2-chlorophényl)méthoxy] -5 -(trifluorométhyl)phényl] phényl] -azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3 -[2-(1-phényléthoxy)-5 -(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3- [2 - [(4-fluorophényl)méthoxy] -5 -(trifluorométhyl)phényl]
phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[24242 -thiényl)éthoxy] -5 -(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3 -[2-(1 -isopropy1-2-méthyl-propoxy)-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl] -azétidine-3-carboxylique ;
acide 1[34242 -méthoxyéthoxy)-5 -(trifluorométhyl)phényl] phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 143- [2 -(2-éthylbutoxy)-5 -(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3 -[2-(cyclohexylméthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 143- [2-sec-butoxy-5 -(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3 -[2- [(3,5-diméthylphényl)méthoxy] -5-(trifluorométhyl)phényl]phényl] -azétidine-3-carboxylique ;
acide 143- [2 - [(3-chlorophényl)méthoxy] -5 -(trifluorométhyl)phényl] phényl]
azétidine-3-carboxylique ;
acide 1 - [3-[2- [(1-méthylpyrazol-3-yl)méthoxy] -5-(trifluorométhyl)phényl]phényl] -azétidine-3-carboxylique ;
acide 143- [2-éthoxy-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 14342-[(5-méthy1-1,3,4-oxadiazol-2-y1)méthoxy] -5 -(trifluorométhyl)phényl] -phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-(3-thienylméthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
19 acide 1[3- [2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]
azétidine-3-carboxylique ;
acide 1 -[3-[7-(trifluorométhyl)spiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -4 -yl]phenyllazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-ethy1-7-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phenyll-azetidine-3-carboxylique ;
acide 14347-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 143-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-propy1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phenyll-azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-isobuty1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényll-azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1[342,2 -diméthy1-3 -oxo-7 -(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl] -azétidine-3-carboxylique ;
acide 1 -[3-[3 -oxo-7-(trifluorométhyl)spiro[1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -4-yl]phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 14343-oxo-2-propy1-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]
azétidine-3-carboxylique ;
acide 1[3- [2-éthy1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3 [3-méthy1-7 -(trifluorométhyl)-2,3 -dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl] -azétidine-3-carboxylique ;
acide 143- [3-isobuty1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 14343-(cyclobutylméthyl)-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3 [3-(cyclopentylméthyl)-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 14343-(tétrahydrofuran-3-ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] -azétidine-3-carboxylique ;
acide 143- [3 -(tétrahydropyran-4-ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] -azétidine-3-carboxylique ;

acide 1 4343 - (diméthylaminométhyl) -5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]
phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 143- [3 -(diméthylc arb amoyl) -5 -(trifluorométhyl) indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
5 acide 1- [3-[3 -(morpholinométhyl) -5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3-[3-[(2-méthoxyéthylamino)méthy1]-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3-[3- [[isopropyl(méthyl)amino] méthyl] -5 -(trifluorométhyl)indo1-1 -yl]phényl]
-10 azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3- [3 -(benzènesulfony1)-5 - (trifluorométhyl)indol- 1 -yl]
phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3-[3 -(diméthylsulfamoyl) -5 -(trifluorométhyl) indol- 1 -yl] phényl] azétidine -carboxylique ;
15 acide 143- [3 -(méthylsulfamoyl) -5 -(trifluorométhyl) indol- 1 -yl] phényl] azétidine -3 -carboxylique ;
acide 1- [3-[3 -éthylsulfony1-5 - (trifluorométhyl) indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3- [5 ' - (trifluorométhyl) spiro [cyclopentane- 1,3 ' -indoline ] -1 ' -yl] phényl] azétidine -3 -
20 carboxylique ;
acide 1- [3- [5 -(trifluorométhyl) spiro [indoline-3 ,3 ' -tetr ahydrofuran] -1 -yl] phényl]
azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3- [5 - (trifluorométhyl) spiro [indoline-3 ,4 ' -tetrahydropyran] -1 -yl] phényl] azétidine -3-carboxylique ;
acide 14342'-oxo-5'-(trifluorométhyl) spiro[cyclopentane-1,3'-indoline]-1'-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 14345 -(trifluorométhyl)- 1 a, 6b -dihydro- 1H-cyclopropa [b] indo1-2-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143- [6 -(trifluorométhyl)- 1,2,3 ,4 , 4 a,9 a-hexahydrocarb azol-9 -yl]
phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3-[3 ,3 -diméthy1-6 - (trifluorométhyl) -2 , 4 ,4 a ,9a-tétr ahydro- 1H-carb azol-9 -yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3 47 - (trifluorométhyl)-2 ,3 ,3a, 8b -tétrahydro- 1H-cyclopenta [b] indo1-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
21 acide 143-[2-benzy1-5-(trifluorométhyl)indolin-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[343-isobuty1-2-oxo-5-(trifluorométhyl)benzimidazol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[3-(cyclopentylméthyl)-2-oxo-5-(trifluorométhyl)benzimidazol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
N-méthylsulfony1-143-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-carboxamide ;
14343-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phény1]-N-(trifluorométhylsulfony1)-azétidine-3-carboxamide ;
N-isopropy1-1-[343-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-(2-diméthylaminoéthyl)-143-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phény1]-azétidine-3-carboxamide ;
N-(3-hydroxypropy1)-1-[343-méthy1-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-[2-(1H-imidazol-4-y1)éthyl]-1-[343-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phény1]-azétidine-3-carboxamide ;
N-(4-hydroxybuty1)-143-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-(2,3-dihydroxypropy1)-143-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthy1]-1-[343-méthy1-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phény1]-azétidine-3-carboxamide ;
N-(2-cyanoéthyl)-143-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-carboxamide ;
N-(3-imidazol-1-ylpropy1)-143-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phény1]-azétidine-3-carboxamide ;
N-[2-hydroxy-1-(hydroxyméthyl)éthy1]-1-[3-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-(1-méthy1-4-pipéridy1)-143-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
14343-méhy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phény1]-N-(oxétan-3-y1)azétidine-3-carboxamide ;
22 14343-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phény1]-N-(3-pipérazin-1-ylpropyl)azétidine-3-carboxamide ;
N,N-diméthy1-1-[343-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-cyclopenty1-143-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-isobuty1-143-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-(2-hydroxyéthyl)-1-[343-méthy1-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-buty1-1-[343-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yllphényl]azétidine-3-carboxamide ;
14343-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phény1]-N-(2-morpholinoéthyl)azétidine-3-carboxamide ;
N-tert-buty1-1-[343-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-(3-méthoxypropy1)-143-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-(2-méthoxyéthyl)-143-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-[3-(diméthylamino)propy1]-1-[343-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phény1]-azétidine-3-carboxamide ;
N-[4-(diméthylamino)buty1]-143-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]pheny1]-azétidine-3-carboxamide ;
1-[343-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phény1]-N42-(2-oxoimidazolidin-1-yl)éthyl]azétidine-3-carboxamide ;
N-(cyclopropylméthyl)-143-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
1-[343-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phény1]-N-(2,2,2-trifluoroéthyl)azétidine-3-carboxamide ;
N-cyclobuty1-1-[343-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
14343-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phény1]-N-tétrahydropyran-4-yl-azétidine-3-carboxamide ;
23 N-[2-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthyl]-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yflphényflazétidine-3-carboxamide ;
N-(3-acétamidopropy1)-143-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indol-1-yflphényflazétidine-3-carboxamide ;
N-(4,4-difluorocyclohexyl)-1-[343-méthy1-5-(trifluorométhyl)indol-1-yflphényfl-azétidine-3-carboxamide ;
N-cyclopropy1-143-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yflphényflazétidine-3-carboxamide ;
14343-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yflphényHazétidine-3-carboxamide ;
acide 1-[3-[3-éthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yflphényflazétidine-3-carboxylique ;
143-(7-tert-buty1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényflazétidine-3-carboxylate de sodium ;
acide 14342,2-diméthy1-7-(trifluoromethoxy)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yflphényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(7-chloro-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(2,2,7-triméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(7-isopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(7-cyclopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényflazétidine-3-carboxylique ;
143-(7-méthoxy-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényflazétidine-3-carboxylate de sodium ;
acide 143-(5-isopropy1-2-propyl-phényl)phényflazétidine-3-carboxylique ;
143-(5-isopropy1-2-propyl-phényl)phényflazétidine-3-carboxylate; piperazin-l-ium ;
1-[3-(7-isopropylspiro[3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-5-yl)phényflazétidine-3-carboxylate de sodium ;
acide 1-[3-[2,2,3-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yflphényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 14342-isopropy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yflphényflazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(6-isopropy1-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)phényflazétidine-3-carboxylique ;
24 acide 143-(8-isopropy1-2,2-diméthy1-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[6-(trifluorométhyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinolin-8-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 14342,2-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
14344-méthy1-7-(trifluorométhyl)spiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
143-(6-tert-buty1-3,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-quinolin-8-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
1-[3-(7-tert-butylspiro[3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
acide 143-(7-éthy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-y1)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
143-(7-éthy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-y1)phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ;
1-[3-(6-isopropy1-3,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-quinolin-8-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
1-[3-(2,2,8-triméthy1-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
1-[3-(8-tert-buty1-2,2-diméthy1-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
1-[3-(7-tert-buty1-2,2,4-triméthy1-3H-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
acide 143-(7-tert-buty1-4-méthyl-spiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
1-[3-(7-tert-buty1-4-méthyl-spiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ;
acide 14342,2-diméthy1-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
1-[342,2-diméthy1-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ;
acide 14342,2,3-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;

acide 1-[343-éthy1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 1[342,2 -diéthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-b enzoxazin-4-yl]phényl]
azétidine-3-carboxylique ;
5 acide 143- [3 ,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-2,4 -dihydroquinolin-1 -yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 143- [6 -(trifluorométhyl)-3 ,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
143-(6-isopropy1-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-y1)phényl] azétidine-3-carboxylate de 10 sodium ;
143-(7-bromo-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de sodium ;
acide 143-[2-isopropy1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényllazétidine-3-carboxylique ;
15 acide 1- [3 -(7-chloro-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylique ;
143-(7-tert-buty1-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de sodium ;
acide 1-[3-[2,2-diméthy1-7-(trifluoromethoxy)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényllazétidine-20 3-carboxylique ;
acide 143-(2,2,7-triméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3 -(7-isopropy1-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(7-cyclopropy1-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-
25 carboxylique ;
acide 1[347 -isobuty1-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
143-(7-isobuty1-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ;
acide 1-[3-(7-isopropy1-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(7-methoxy-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
26 acide 1-[3-(8-isopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,5-benzoxazepin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
143-(7-éthy1-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-y1)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
acide 143-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-5-methoxy-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-4-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-2-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 145-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-2-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
14347-(trifluorométhyl)-2,3-dihydropyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-4-yl]phény1]-azétidine-3-carboxylate de sodium ;
1-[342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yl]phény1]-azétidine-3-carboxylate de sodium ;
1-[3-(6-chloro-3,3-diméthy1-2,4-dihydroquinolin-1-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
acide 143-(6-isopropy1-3,3-diméthy1-2,4-dihydroquinolin-1-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
1-[3-(6-isopropy1-3,3-diméthy1-2,4-dihydroquinolin-1-y1)phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ;
acide 14342-isobuty1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[2,2-diéthy1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[342-isopropy1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(2,2,7-triméthy1-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
1-[3-(7-tert-buty1-2,2-diméthy1-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
27 acide 1- [3 -(7-isopropy1-2,2-diméthy1-3 -oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 143- [3 -oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3-(7 -cyano-2,2-diméthy1-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
1-[3-(7-cyano-2,2 -diméthy1-3 -oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de tert-butylammonium ;
acide 143- [3 ,3-diéthy1-5 -(trifluorométhyl)indolin-1 -yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3 -(5'-chlorospiro[cyclopentane-1,3'-indoline] -1'-yl)phényl] azétidine-3-carboxylique ;
1- [3 -(5'-chlorospiro[cyclopentane-1,3'-indoline] -1' -yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de tert-butylammonium ;
acide 1- [3 43 ,3-diéthy1-2 -oxo-5 -(trifluorométhyl)indolin-l-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3 43 ,3-diméthy1-2-oxo-6-(trifluorométhyl)-4H-quinolin-1 -yl]
phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3-(6-isopropy1-3,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-carbazol-9-yl)phényl]
azétidine-3-carboxylique ;
1- [3 -(7-chloro-2,3,3a,8b-tétrahydro-1H-cyclopenta[b]indo1-4-yl)phényl]
azétidine-3-carboxylate de sodium ;
acide 143- [2 -méthy1-5 -(trifluorométhyl)benzimidazol-1 -yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
1[342,2 -diméthy1-7 -(trifluorométhyl)chromen-4-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylate de sodium ;
acide 1- [3 [2,2-diéthy1-7-(trifluorométhyl)chromen-4 -yl] phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
1[342,2 -diéthy1-7-(trifluorométhyl)chromen-4 -yl] phényl] azétidine-3-c arboxylate de tert-butylammonium ;
1[342-éthy1-2-méthyl-7 -(trifluorométhyl)chromen-4-yllphényl] azétidine-3 -carboxylate de sodium ;
143-(7-tert-buty1-2,2-diméthyl-chromen-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de sodium ;
1 - [3- [7-(trifluorométhyl)spiro [chromene-2,1'-cyclobutane] -4 -yl] phényl]
azétidine-3-carboxylate de sodium ;
28 acide 1-[342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)chroman-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)chroman-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ;
14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-1,3-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de 2- diméthylaminoéthyle ;
14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phény1]-N-méthyl-azétidine-3-carboxamide ;
14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phény1]-N-(2-hydroxyéthyl)azétidine-3-carboxamide ;
14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phény1]-N-[2-hydroxy-1-(hydroxyméthyl)éthyl]azétidine-3-carboxamide ;
N-(2,3-dihydroxypropy1)-143-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
143-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phény1]-N-(3-hydroxypropyl)azétidine-3-carboxamide ;
N-(2-diméthylaminoéthyl)-143-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Un autre groupe de composés préférés comprend les composés suivants :
acide 1-[3-[3-éthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[343-éthy1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(8-isopropy1-2,2-diméthy1-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
143-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-carboxamide ;
29 14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényll-N-méthyl-azétidine-3-carboxamide ;
acide 143-(6-isopropy1-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yephényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(7-isopropy1-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
143-(7-tert-buty1-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de sodium ;
143-(7-tert-buty1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]
azétidine-3-carboxylate de sodium ;
1-[3-(7-isopropylspiro[3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
acide 14342-isobuty1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yl]phényllazétidine-3-carboxylique, isomère 1;
1-[342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)chromen-4-yl]phényllazétidine-3-carboxylate de sodium ;
1-[342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényllazétidine-carboxylate de 2- diméthylaminoéthyle ;
acide 14342,2-diéthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[3,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-2,4-dihydroquinolin-1-yl]phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[6-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]phényllazétidine-3-carboxylique ;
143-(5-isopropy1-2-propyl-phényl)phényllazétidine-3-carboxylate; piperazin-l-ium ;
acide 14342,2-diméthy1-7-(trifluoromethoxy)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl]phényllazétidine-3-carboxylique ;
14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényll-N-(2-hydroxyéthyl)azétidine-3-carboxamide ;
acide 14342,2,3-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 14343-méthy1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényllazétidine-3-carboxylique, isomère 2;
acide 1-[3-[2,2,3-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl]phényllazétidine-3-carboxylique ;

acide 14342-isobuty1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(7-chloro-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
5 acide 1-[3-(2,2,7-triméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phény1]-N-[2-hydroxy-1-(hydroxyméthyl)éthyl]azétidine-3-carboxamide ;
acide 14342-isopropy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-10 yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
143-(7-bromo-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
acide 143-[3,3-diéthy1-5-(trifluorométhyl)indolin-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[2,2-diéthy1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-15 3-carboxylique ;
14342,2-diéthy1-7-(trifluorométhyl)chromen-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ;
14342-éthy1-2-méthyl-7-(trifluorométhyl)chromen-4-yllphényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
20 143-(6-tert-buty1-3,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-quinolin-8-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
143-[2,2-diméthy1-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ;
1-[3-(7-tert-butylspiro[3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-5-25 yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
1-[3-[7-(trifluorométhyl)spiro[chromene-2,1'-cyclobutane]-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
143-(7-tert-buty1-2,2,4-triméthy1-3H-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
30 143-(7-tert-buty1-4-méthyl-spiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ;
1-[3-(5-chloro-1a,6b-dihydro-1H-cyclopropa[b]indo1-2-yl)phenyl]azétidine-3-carboxylate de sodium;
et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
31 Les synthèses décrites ci-après, y compris dans les préparations et les exemples, illustrent des méthodes de préparation des composés de formule (I). Dans ces synthèses, les substituants ont la signification indiquée ci-dessus pour les composés de formule (I), sauf indication contraire.
Selon un premier mode de réalisation, les composés de formule (I) dans laquelle Cy représente un phényle éventuellement substitué et A est absent, peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 1 ou dans le schéma 2.
Schema 1 HH 0¨
),, N ND\
Etape 1 HCI
R2 Etape 2 (R1=

0 Br 3 R4 R7 Etape 3 (R1) 0¨
(Ri), ND\
\ Etape 4 R3 R2 0 R4 7 =
(I) R4 L'acide azétidine-3- carboxylique 1 est converti en son ester méthylique 2 selon la procédure décrite dans le document WO 2009/135842 (cf. route 36). L'ester 2 est ensuite couplé à un bromure de phényle par une réaction de Buchwald en présence d'une base telle que le carbonate de césium en présence d'un catalyseur au palladium tel que Pd2(dba)3, pour donner le composé 3. Ce composé est ensuite couplé avec un acide boronique ou un boronate 4 selon une réaction de Suzuki, en présence d'un catalyseur au palladium tel que le complexe Pd(dppf)C12,CH2C12, pour donner le composé 5. Le composé 5 est enfin saponifié selon une procédure bien connue de l'homme du métier pour donner l'acide azétidine-3-carboxylique recherché.
32 Schéma 2 H (R1) = N\ e-H N HCI Etape 2 N
R2 Etape 1 p _,.. _,..

0 Br 3 OH
/

Etape 2 bis (R1) 0 NID<IR-2.' *

o/ IB 0 >
Etape 3bis Etape 3 (R1) 0¨

(Ri ) 0 H
D
. = N\ N\ R3 R2 0 R3 R2 0 Etape 4 R
R = 7 =
(I) 4 Les étapes 1, 2 et 4 du schéma 2 sont telles que décrites pour le schéma 1.
L'étape 2bis comprend la réaction de l'ester 3 avec le bis(pinacol)borane en présence d'un catalyseur au palladium tel que (acétate de palladium + dppf) pour donner le boronate 6.
L'étape 3 comprend une réaction de Suzuki telle que décrite pour le schéma 1. L'étape 3bis comprend une réaction de Suzuki suivie d'une saponification (telles que décrites pour le schéma 1) selon un mode one pot .
Selon un second mode de réalisation, les composés de formule (I) dans laquelle Cy représente un hétérocycle éventuellement substitué, lié au phényle central par un atome de carbone, et A est absent, peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 3 ou le schéma 4. L'homme du métier comprendra que ce mode de réalisation, décrit pour un hétérocycle de type indole éventuellement substitué, s'applique également à la synthèse
33 d'acides de formula (I) dans laquelle Cy représente d'autres hétérocycles éventuellement substitués.
Schéma 3 HH 0¨
N
NDEtape 1 Etape 2 (Ri )n \

0 HC I Br 3 Etape 2 bis (R1)n Etape 3 (R1) OH (R1)n O¨

. ND\ II ND\ "O
R2 0 Etape 4 R2 0 (Ri)p = \ (I) (Ri)p Rj Rj Ri = (Ci-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; (Ci-C4)alcoxy ;
(C3-C6)cycloalkyle ; phényle ; halogène ;
Rj = hydrogène ou (Ci-C4)alkyle ;
p = 0,1 ou 2.
Les étapes du schéma sont telles que décrites pour le schéma 2.
34 Schéma 4 H H N\
O¨

N
Etape 1 HCI Etape 2 (Ri )n R2 'O
0 Br 3 Etape 2 bis 13, Etape 3 (R1) 0 H
ND\

(Ri)p 41111 (I) Ri Ri, Rj et p sont tels que définis pour le schéma 3.
Les étapes 1, 2 et 2bis du schéma 4 sont telles que décrites pour le schéma 3.
L'étape 3 correspond à l'étape 3bis décrite pour le schéma 2.
Selon un troisième mode de réalisation, les composés de formule (I) dans laquelle Cy représente un hétérocycle éventuellement substitué, lié au phényle central par un atome d'azote, et A est absent, peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 5 ou le schéma 6. L'homme du métier comprendra que ce mode de réalisation, décrit pour un hétérocycle de type indole éventuellement substitué, s'applique également à la synthèse d'acides de formula (I) dans laquelle Cy représente d'autres hétérocycles éventuellement substitués.

Schéma 5 H
H (R1) ND\
n O¨

N HC I Etape 2 N Etape 1 Rj--\ ¨"" _õ.

0 Br 3 OH
/
N
1 2 (Ri)p = / I
11 Etape 3 Ri (R1) =
n 0¨
(R1 )n 0 H
a N\ ND\
Etape 4 R2 0 R2 0 . _ (Ri) = N
(Ri)p 411111 N
/ , 12 (I) /
Rj Rj (Ra)p Ri, Rj et p sont tels que définis pour le schéma 3.
5 Les étapes 1 à 4 du schéma 5 sont telles que décrites pour le schéma 1.

Schéma 6 o H
H N HCI (Ri )n 0 N Etape 1 Etape 2 NI.<1;2' R2 p _,..
If \
0 .

=

(Ri)p Rj (R1)n = Br Etape 3 (Ri) .
/ Y
o Etape ibis /f Rj NI<' 0 H
N
=
(Ri)P = I /
N (I) 13 Rj = /
(Ri)p Ri Ri, Rj et p sont tels que définis pour le schéma 3.
L'étape 1 est telle que décrite pour le schéma 1. L'étape ibis comprend le couplage de 5 l'indole 13 avec un bromobenzène par une réaction de Buchwald en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, pour donner le bromure de phényle 14.
L'étape 2 comprend le couplage de l'ester 2 avec le bromure de phényle 14 par une réaction de Buchwald en présence d'une base telle que le carbonate de césium, d'un catalyseur au palladium tel que Pd2(dba)3, et d'un composé de phosphore tel que Xantphos, pour 10 donner le composé 15. Ce composé 15 est ensuite saponifié selon une procédure bien connue de l'homme du métier pour donner l'acide azétidine-3-carboxylique recherché.
Selon un quatrième mode de réalisation, les composés de formule (I) dans laquelle Cy représente un hétérocycle éventuellement substitué, et A représente un groupe ¨S02¨, 15 peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 7. L'homme du métier comprendra que ce mode de réalisation, décrit pour un hétérocycle de type indole éventuellement substitué, s'applique également à la synthèse d'acides de formule (I) dans laquelle Cy représente d'autres hétérocycles éventuellement substitués.

Schéma 7 o H
H N HCI (R1 0 N Etape 1 Etape 2 NO<I::
0 *0 /

1 2 (Rop leo¨\ sNi 7 0 Ri (R1) . Br 0---...., ----- S--,..._ Etape 3 N
(Ri)p gel / 16 Etape 1bis / Ri (R1 Y Z<IRI: 0 H
N *
(Ri)P = I /
0= S=0 (I) I
N
13 Ri = /
(Roi, Ri Ri, Rj et p sont tels que définis pour le schéma 3.
L'étape 1 est telle que décrite pour le schéma 1. L'étape ibis comprend la réaction de l'indole 13 avec un chlorure de bromobenzènesulfonyle, pour donner le composé
16. Les étapes 2 et 3 sont telles que décrites pour le schéma 6.
Selon un cinquième mode de réalisation, les composés de formule (I) dans laquelle R
représente un groupe ¨NRaRb peuvent être préparés comme décrit dans le schéma 8.
L'homme du métier comprendra que ce mode de réalisation, décrit pour un hétérocycle de type indole éventuellement substitué, s'applique également à la synthèse de composés de formule (I) dans laquelle Cy représente un autre hétérocycle éventuellement substitué
ou bien un phényle éventuellement substitué.

Schéma 8 HH 0¨
(Ri )= n N
N Etape 1 HCI Etape 2 ND\

0 Br 3 1 2 (Rop = / Etape 3 Ri y )n 0 ¨
=
(R1) ND\ n 0 H
(R1 ND\
Etape 4 R2 0 (Ri) =

N
(Ri) 4f) N

Ri Ri Etape 5 if Ra (R1) ND\ \n N¨Rb =

(Ri)p 4111p N
(I) Ri Ri, Rj et p sont tels que définis pour le schéma 3.
Les étapes 1 à 4 du schéma 8 sont telles que décrites pour le schéma 5.
L'étape 5 est une étape conventionnelle de formation d'amide à partir de l'acide carboxylique correspondant.
Selon un autre aspect, l'invention concerne les intermédiaires de préparation des composés de formule (I). Ces intermédiaires répondent à la formule (V) :

OR, NO<1.....-2-2 (RO. gel (V) A
I
Cy dans laquelle RI, R2, A, Cy et n sont tels que définis pour la formule (I) et R' représente un (Ci-C6)alkyle ou un groupe ¨(CH2)õ-NRI5R16 dans lequel R15 et R16 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un (Ci-C4)alkyle ou un (C3-C6)cycloalkyle.
Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention.
Dans ces exemples, qui ne sont pas limitatifs de la portée de l'invention, on désigne par préparation les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par exemples ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention.
Les abréviations suivantes ont été utilisées :
AcOEt acétate d'éthyle A1C13 chlorure d'aluminium CaCO3 carbonate de calcium CDC13 chloroforme deutéré
CHC13 chloroforme CsF fluorure de césium Cul iodure cuivreux Cu(OAc)2. H20 acétate de cuivre monohydrate DCM dichlorométhane DIAD diisopropyl azodicarboxylate DIPEA N,N-diisopropyléthylamine DMA diméthylamine DMAP 4-diméthylaminopyridine DME diméthyl éther DMF N,N-diméthylformamide DMSO diméthylsulfoxyde dppf 1,1'-Bis(diphénylphosphino)ferrocène EDCI 1-éthy1-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide éq équivalent Et0H éthanol Et3N triéthylamine 5 h heure HATU (1-[Bis(diméthylamino)méthylène]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]-pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate) HC1 acide chlorhydrique HOBt 1-hydroxybenzotriazole 10 K2CO3 carbonate de potassium KI iodure de potassium KOH potasse K3PO4 phosphate de potassium LC-MS spectroscopie de masse par chromatographie liquide 15 LiHMDS bis(triméthylsilyl)amidure de lithium LiOH hydroxyde de lithium Me0H méthanol MgSO4 sulfate de magnésium min minute 20 mL millilitre mmol millimole NaBH3CN cyanoborohydrure de sodium NaC1 chlorure de sodium Na2CO3 carbonate de sodium 25 NaH hydrure de sodium NH4C1 chlorure d'ammonium NaHCO3 hydrogénocarbonate de sodium NaI04 periodate de sodium NaOH soude 30 Na2SO4 sulfate de sodium Na2S205 métabisulfite de sodium NMM N-methylmorpholine NMP N-méthylpyrrolidone Pd2(dba)3 tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0) Pd(dppf)C12,CH2C12 [1,1 '-B is (diphénylphosphino)ferrocène[
dichloropalladium(II), complexe (1:1) avec le dichlorométhane Pd(PPh3)4 tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) Pd(PPh3)2C12 bis(triphénylphosphine)dichloropalladium(II) Pf point de fusion PPh3 triphénylphosphine PTFE polytétrafluoroéthylène Rdt rendement TA température ambiante TBAF fluorure de tétra-n-butylammonium TFA acide trifluoroacétique THF tétrahydrofurane XantPhos 4,5-B is(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) 1H ont été réalisés à
l'aide d'un spectromètre Bruker Avance 400 MHz microBay (aimant de 9,4 Teslas), muni d'une sonde de mesure BBFO, multi noyaux de diamètre de 5 mm, de gradient Z et de lock 2H
ou d'un spectromètre Bruker Avance 500 MHz microBay (aimant de 11,7 Teslas), muni d'une sonde de mesure BBI, multi noyaux de diamètre de 5 mm, de gradient Z et de lock 2H, ou d'un spectromètre Bruker DPX 300 MHz (aimant de 7,05 Teslas), muni d'une sonde de mesure BBFO, multi noyaux de diamètre de 5 mm, de gradient Z et de lock 2H.
Les déplacements chimiques (8), calculés par rapport au TMS
(tétraméthylsilane), sont exprimés en partie par million (ppm). On indique, pour chaque signal, le nombre de protons et la forme du signal (s pour singulet, se pour singulet elargi, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, ddd pour doublet dédoublé dédoublé; dt pour triplet dédoublé; t pour triplet, q pour quadruplet, quin pour quintuplet, m pour multiplet, hept pour heptuplet). La fréquence de travail (en MHz) et le solvant utilisés sont indiqués pour chaque composé.
Les spectres de masse (LC-MS) ont été réalisés à l'aide d'un spectromètre Acquity UPLC-UV-MS de marque Waters équipé d'une colonne Acquity UPLC BEH C18 ayant les caractéristiques suivantes : 50x2,1mm 1,7 Inn; 0,8 mL/min ¨ 45 C ; 210 260 nm ;
éluant H20+CH3COOH 0,1 (A)/MeCN+CH3COOH 0,1 (B); gradient 5-95% en B en 2,5 min puis 95% en B jusqu'à 3 min /5 min.

La température ambiante est de 20 C + 5 C.
Préparation 1 : chlorhydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été préparé selon le mode opératoire décrit à la route 36 du document WO
2009/135842.
Préparation 2: 1-(5-bromo-3-méthylphény1)-azétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un ballon de 250 ml, avec agitation magnétique et réfrigérant, ont été
introduits 92,94 g (285,24 mmol ; 4,00 éq) de carbonate de césium, 17,82 g (71,31 mmol;
1,00 éq) de 3,5-dibromotoluène, 108 mL de toluène, 1,31 g (1,43 mmol ; 0.02 éq) de Pd2(dba)3 et 2,48 g (4,28 mmol ; 0,06 éq) de XantPhos. Le mélange réactionnel a été porté à
60 C, puis 10,81 g (71,31 mmol ; 1,00 éq) de chlorhydrate d' azétidi ne-3-c arboxylate de méthyie (préparation I) ont été additionnés par fractions. Le milieu réactionnel a été
chauffé à
100 C toute une nuit. Après refroidissement, le milieu réactionnel a été versé
sur de l'eau, extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques ont été
réunies, lavées à l'eau jusqu'à pH neutre, puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous pression réduite pour donner 22,3g d'un liquide ocre. Ce résidu a été purifié
par flash-chromatographie sur silice (colonne Interchim 800 g) par un éluant cyclohexane /
dichlorométhane 75/25 (dépôt dans éluant). Les fractions contenant le produit visé sont réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 10,55 g du composé du titre sous la forme d'une huile liquide jaune.
Rdt : 52%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm 2.21 (s, 3 H) 3.54 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.86 (dd, J=7.6, 5.8 Hz, 2 H) 4.02 (dd, J=8 .6 , 7.6 Hz, 2 H) 6.24 (s, 1 H) 6.41 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 284 Préparation 3: 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à
partir du 1,3-dibromobenzène pour donner 10,69 g de composé du titre sous la forme d'une huile jaune qui cristallise lentement.
Rdt : 45%.

111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 PPm 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.89 (dd, J=7.6, 5.8 Hz, 2 H) 4.04 (dd, J=8.7, 7.5 Hz, 2 H) 6.43 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.61 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 270.
Préparation 4: N,N-diméthy1-3-(4,4,5,5-tetraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-5-(trifluorométhyl)aniline Dans un ballon de 50m1, ont été introduits 600 mg (2,50 mmol; 1,00 éq) de 3-amino-5-bromo-1-trifluorométhylbenzène, puis 1 028 mg (12,50 mmol ; 5,00 éq) de formaldéhyde, et enfin 4g d'acétonitrile. Le mélange réactionnel a été porté à 30 C. On a laissé 30 min, puis 314,21 mg (5,00 mmol ; 2,00 éq.) de cyanoborohydrure de sodium ont été
additionnés et une minute après 900 L d'acide acétique ; une forte effervescence a été
constatée. Le milieu réactionnel a été agité à 35 C pendant 3h. Ensuite le pH
initial de 10,9 a été ramené à 7,9 par addition d'acide chlorhydrique 1 N. Le milieu a été évaporé
sous vide puis extrait 4 fois à l'éther. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice (colonne Merck de 30g de Si02 15-4011m) par un éluant toluène 100% (dépôt liquide dans éluant). Les fractions contenant le produit visé ont été
réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 481 mg de 3-diméthylamino-5-bromo-l-trifluorométhylbenzène sous la forme d'un liquide incolore Rdt : 72%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) O ppm 2.98 (s, 6H) 6.78 (s, 1H) 6.93 (s, 1H) 7.04 (s, 1H).
Dans un ballon de 10 mL, une solution de 3 mL de dioxane, de 35,00 mg (0,16 mmol;
0,09 éq) d'acétate de palladium et de 98,00 mg (0,18 mmol ; 0,10 éq) de ligand dppf a été
préparée et agitée pendant 35 min. Pendant ce temps, dans un ballon de 50 mL, ont été
additionnés 469,00 mg (1,75 mmol ; 1,00 éq.) de 3-diméthylamino-5-bromo-1-trifluorométhylbenzène, puis 445,00 mg (1,75 mmol; 1,00 éq.) de bis(pinacol)borane, et 5m1 de dioxane. Puis ont été ajoutés 600,00 mg (6,11 mmol ; 3,49 éq.) d'acétate de potassium et 1,5 mL de dioxane. Le mélange réactionnel a été porté à 100 C, puis on a ajouté la solution de catalyseur préalablement préparée. Le milieu a été agité
à 120 C
pendant 5h. La solution marron foncé a été filtrée sur autocup PTFE puis rincée au dichlorométhane. Le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner 551 mg de composé du titre utilisé tel quel.

Rdt : quantitatif.
Préparation 5: 143- [3 -(diméthylamino)-5- (trifluorométhyl)phényll -5 -méthyl-phenyllazétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un réacteur pour micro-ondes de 10 mL à fond conique, ont été introduits : 94 mg (0,33 mmol ; 1,00 éq) de 1-(5-bromo-3-méthylphény1)-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 2), 105 mg (0,33 mmol ; 1,00 éq) de N,N-diméthy1-3-(4,4,5,5-tetrémethy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-5-(trifluorométhyl)aniline (préparation 4), puis 4 mL de DME. Le milieu a été mis sous argon, puis 333 IlL d'une solution de carbonate de potassium 2,0 mol/L (0,67 mmol, 2,00 éq) et 13,6 mg de Pd(dppeC12,CH2C12 (0,02 mmol;
0,05 éq) ont été additionnés. Le réacteur a été scellé et le mélange réactionnel soluble a été agité avec un vortex puis il a été irradié aux micro-ondes 1h15 à 120 C.
Le milieu réactionnel a été dilué avec HC1 1N jusqu'à pH 6. Il a ensuite été
extrait par de l'acétate d'éthyle, puis lavé avec de la saumure. La phase organique a été
séchée sur sulfate de magnésium, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été
purifié par flash-chromatographie sur silice (colonne Merck 15g / dépôt liquide dans dichlorométhane) à l'aide d'un gradient cyclohexane / (cyclohexane / acétate d'éthyle 9/1) de 99/1 à 0/100. Les fractions contenant le produit visé sont réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 110 mg de composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt: 84 %.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 5 ppm 2.27 (s, 3 H) 2.93 (s, 6 H) 3.45-3.50 (m, 1 H) 3.65 (s, 3 H) 3.94 - 4.08 (m, 4 H) 6.21 (s, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 393.
Préparation 6: 1 -13-méthy1-5-13-(trifluorométhoxy)phényll phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 5, par réaction entre le 1-(5-bromo-3-méthylphény1)-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 2) et 1,25 éq d'acide 3-(trifluorométhoxy)benzèneboronique. On a obtenu 188 mg de composé
du titre sous la forme d'une huile jaune pâle.
Rdt : 45 %.

111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 5 ppm 2.36 (s, 3 H) 3.52-3.64 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.04 - 4.18 (m, 4 H) 6.31 (s, 1 H) 6.42 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.12-7.20 (m, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 1 H) 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 366.

Préparation 7: 1-13-(3-isopropylphény1)-5-méthyl-phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 5, par réaction entre le 1-(5-bromo-3-méthylphény1)-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 2) et 10 1,25 éq d'acide 3-isopropylphénylboronique ; le milieu a été irradié lh à 120 C pour donner 171 mg de composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 63%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.24 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 2.29 (s, 3 H) 2.95 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.57 - 3.67 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.91 (dd, J=7.4, 6.0 Hz, 2 H) 4.07 (dd, 15 J=8.6, 7.4 Hz, 2 H) 6.27 (s, 1 H) 6.43 - 6.48 (m, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.21 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.42 - 7.46 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 324.
Préparation 8: 1-[3-méthy1-5 - (3 - pyrr olidin- 1-ylphényl) phényl] azétidine -3 -20 carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 5, par réaction entre le 1-(5-bromo-3-méthylphény1)-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 2) et 1,00 éq de 1-[3-(4,4,5,5-tetraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl[pyrrolidine, pour donner 216 mg de composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
25 Rdt : 95%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) O ppm 1.97 - 2.05 (m, 4 H) 2.35 (s, 3 H) 3.28 -3.38 (m, 4 H) 3.51-3.61 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 4.01 - 4.15 (m, 4 H) 6.27 (s, 1 H) 6.48 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 6.55 (dd, J=8.3, 2.5 Hz,1 H) 6.71 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
Préparation 9: 143 -méthy1-5- (4,4,5,5 -tetr améthyl- 1,3,2- dioxab orolan- 2-yl) phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un réacteur de 20 mL résistant aux micro-ondes, ont été introduits 1,74g de 145-bromo-3-méthylphény1)-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 2; 6,14 mmol ;

1,00 éq) et 10 mL de 1,4-dioxane. Le milieu a été dégazé à l'argon puis 150 mg de Pd(dppf)C12,CH2C12 (0,18 mmol ; 0,03 éq), 1,81g d'acétate de potassium (18,41 mmol ;
3,00 éq) et 1,71g de bis(pinacol)borane (6,75 mmol; 1,10 eq) ont été
additionnés. Le mélange réactionnel a de nouveau été dégazé à l'argon puis a été irradié 2h à
120 C aux micro-ondes. Le mélange a ensuite été purifié par flash chromatographie (colonne Interchim 200 g) à l'aide d'un gradient Cyclohexane / (Cyclohexane / acétate d'éthyle 8/2) de 100/0 à 25/75. Les fractions contenant le produit visé sont réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 1,63 g de composé du titre sous la forme d'un solide jaune.
Rdt : 80%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) O ppm 1.27 (s, 12 H) 2.23 (s, 3 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.79 - 3.88 (m, 2 H) 4.02 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 6.87 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 332.
Préparation 10: 1-13- (4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)phényll azétidine-3- carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 9 à
partir de 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3), pour donner 9,76 g du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.
Rdt : 68%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) O ppm 1.28 (s, 12 H) 3.31 (s, 3 H) 3.56 - 3.65 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 2 H) 4.04 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 2 H) 6.58 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=7.7 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 318.
Préparation 11 : 1-1343- (difluorométhoxy)phényll -5 -méthyl- phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un réacteur de 10 mL résistant aux micro-ondes, ont été introduits 93 mg de 1-bromo-3-(difluorométhoxy)benzène (0,42 mmol; 1,00 éq) puis successivement 142 mg d'acide 143-méthy1-5-(4,4,5,5-tetraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényll azétidine-3-carboxylique (préparation 9 ; 0,42 mmol; 1,00 éq) dissout dans 4 mL de DME, 3.4 mg de Pd(dppf)C12,CH2C12 (0,01 éq.) et enfin 127 mg de CsF (0,83 mmol ; 2,00 éq). Le mélange réactionnel a été irradié aux micro-ondes lh à 120 C. Le milieu réactionnel a ensuite été
repris à l'acétate d'éthyle et à l'eau en ajustant le pH à 6, puis extrait à
l'acétate d'éthyle et lavé à la saumure. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie (Biotage 10 g silice15-40 11111 / dépôt liquide dans le dichlorométhane) à l'aide d'un gradient Cyclohexane / Dichlorométhane de 0% à 100%. Les fractions contenant le produit visé
ont été réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 99 mg de composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 33%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 5 ppm 2.24 (s, 3 H) 3.41 - 3.49 (m, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 3.92 - 4.02 (m, 4 H) 6.18 (s, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 6.43 (t, J=74 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.93 - 6.96 (m, 1H) 7.19 - 7.31 (m, 3 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 348.
Préparation 12: 1-1-3-méthy1-5-(3-morpholinophénybphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 11 à
partir de 4-(3-bromophenyl)morpholine, pour donner 201 mg de composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 64%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 5 ppm 2.35 (s, 3 H) 3.16 - 3.25 (m, 4 H) 3.49 -3.64 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.84 - 3.92 (m, 4 H) 4.01 - 4.16 (m, 4 H) 6.28 (s, 1 H) 6.44 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.85 - 6.92 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.27 - 7.35 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 367.
Préparation 13 : 1 -13-(3,5- ditert-butylphény1)-5-méthyl-phényll azétidine-3 -carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 5, par réaction entre le 143-méthy1-5 -(4,4,5 ,5 -tetraméthyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 9), 1,25 éq de 1-bromo-3,5-di-tert-butylbenzène, 1,50 éq de solution de carbonate de potassium et 0,01 éq de Pd(dppf)C12,CH2C12, pour donner 125 mg de composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 53%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) O ppm 1.33 - 1.40 (m, 18 H) 2.36 (s, 3 H) 3.57 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.02 - 4.17 (m, 4 H) 6.28 (s, 1 H) 6.41 - 6.47 (m, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.35 (s, 2 H) 7.39 - 7.44 (m, 1 H).

LC-MS : m/z (M+H)+: 394.
Préparation 14: 1-13-13-fluoro-5-(trifluorométhyl)phény11-5-méthyl-phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 5, par réaction entre le 143-méthy1-5 -(4,4,5 ,5 -tetraméthyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 9), 1,10 éq de 1-bromo-3-fluoro-5-(trifluorométhyl)benzène, et 0,01 éq de Pd(dppf)C12,CH2C12, et le milieu a été
irradié 2 x lh à 110 C pour donner 352 mg de composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 74%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 5 ppm 2.36 (s, 3 H) 3.53 - 3.66 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.03 - 4.19 (m, 4H) 6.31 - 6.35 (m, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.39 -7.46 (m, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 368.
Préparation 15 : 1-13-méthy1-5-(1,1,4,4-tétraméthyltétralin-6-ephényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 5, par réaction de 1-[3-méthy1-5 -(4,4,5 ,5 -tetraméthyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 9), 1,50 éq de 6-bromo-1,1,4,4-tetraméthy1-1,2,3,4-tétrahydronaphthalène, 3 éq de carbonate de potassium en poudre et 0,02 éq de Pd(dppf)C12,CH2C12, et le milieu a été irradié 15 min à 150 C pour donner 196 mg de composé du titre sous la forme d'une pâte jaune.
Rdt : 61%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.26 (s, 6H) 1.29 (s, 6H) 1.66 (s, 4H) 2.29 (s, 3 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.91 (dd, J=7.2, 5.9 Hz, 2 H) 4.01 -4.09 (m, 2 H) 6.25 (s, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.38 (m, 1 H) 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 392.
Préparation 16 : 145-(1,1,4,4-tétraméthyltétralin-6 -yl)phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 5, par réaction entre le 14344,4,5 ,5 -tetraméthyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10), 1,50 éq de 6-bromo-1,1,4,4-tétraméthy1-1,2,3,4-tétrahydronaphthalène, 3 éq de carbonate de potassium en poudre et 0,03 éq de Pd(dppf)C12,CH2C12, et le milieu a été irradié 15 min à 125 C pour donner 234 mg de composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 55%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.26 (s, 6 H) 1.29 (s, 6 H) 1.66 (s, 4H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.88 - 3.98 (m, 2 H) 4.03 - 4.12 (m, 2 H) 6.43 (dd, J=7 .7 , 1.9 Hz, 1 H) 6.57 - 6.62 (m, 1 H) 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.30 -7.35 (m, 1 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 7.47 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 378.
Préparation 17: 1- [3-(3,5-ditert-butylphényl)phényl] azétidine-3-c arb oxylate de méthyle Dans un réacteur QTube de 12 mL ont été additionnés 351 mg de 1-bromo-3,5-di-tert-butylbenzène (1,30 mmol; 1,30 éq.), 319 mg de 1-[3-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl[azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10;
1,00 mmol; 1,00 éq.) et 4 ml de dioxane. Le milieu a été purgé sous vide et sous argon (soluble orange). Ensuite 41 mg de Pd(dppf)C12,CH2C12 (0,05 mmol; 0,05 éq.) et 415 mg de K2CO3 (3,00 mmol; 3.00 éq.) broyés ont été ajoutés, puis le réacteur a été
scellé et chauffé à 114 C pendant 22h. Le milieu réactionnel a ensuite été filtré, rincé
au DCM et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie (Merck 15g silice15-4011m / dépôt liquide dans le dichlorométhane) à l'aide d'un gradient cyclohexane / (cyclohexane 9v/ acétate d'éthyle 1v) de 1% à 50%. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 236 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 62%
1H RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.31 (s, 18 H) 3.41- 3.47 (m, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 3.95 - 4.04 (m, 4 H) 6.32 - 6.36 (m, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 6.86 - 6.90 (m, 1 H) 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.33 (s, 1H) LC-MS : m/z (M+H)+ : 380.
Préparation 18: 3-bromo-1-méthy1-6-(trifluorométhybindole Dans un ballon ont été mis en solution 1,0 g de 6-trifluorométhyl-indole (5,40 mmol; 1,00 éq.) dans 10 mL d'acétone (10,00 mL). A cette solution orange foncé, 0,68 g d'hydroxyde de potassium (12,15 mmol; 2,25 éq.) ont été ajoutés puis le mélange a été
agité à TA
pendant 15 min. 672 IlL de iodométhane (10,80 mmol; 2,00 éq.) ont été ajoutés.
Le mélange réactionnel a été agité à TA pendant 20 h. Le milieu réactionnel a ensuite été
repris à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée 1 fois avec une 5 solution saturée de NaC1, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (Biotage 50 g silice 30 microns / adsorption sur silice dans le dichlorométhane) à l'aide d'un gradient cyclohexane /
acétate d'éthyle de 99/1 à 90/10. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 835 mg de 1-méthy1-6-(trifluorométhyl)indole.
10 Rdt : 78 %.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3.88 (s, 3 H) 6.56 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H).
Le composé ainsi obtenu a été solubilisé dans 3,34 mL de DMF. Le mélange a été
refroidi 15 dans un bain d'eau / glace, et 222 IlL de brome technique (4,32 mmol;
1,03 éq.) dilués dans 3,34 mL de DMF ont été ajoutés par un goutte à goutte rapide. Le bain froid a été
retiré au bout de 15 min et le mélange réactionnel a été agité à TA pendant 2 h. La réaction étant incomplète, le mélange a de nouveau été refroidi, puis 0,1 lmL
de brome technique (2,10 mmol; 0,50 éq.) ont été ajoutés doucement, puis le bain a été
retiré, et le 20 mélange laissé à TA pendant 1 h. De l'eau a été ajoutée au milieu, puis la phase aqueuse a été extraite par du dichlorométhane. La phase organique a été lavée 1 fois à
l'eau, séchée sur MgSO4 puis évaporée sans chauffer. Le résidu a été purifié par chromatographie flash à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt de 99/1 à 90/10. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 792 mg du 25 composé du titre.
Rdt : 68%
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3.89 (s, 3 H) 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.95 - 7.99 (m, 1 H).
30 Préparation 19: 1-(3-bromo-5-chloro-phénybazétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un ballon ont été introduits : 4,40 g de 1,3-dibromo-5-chlorobenzène (16,28 mmol;
1,20 éq.), 2,16 g de chlorhydrate d' azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1;
13,56 mmol; 1,00 éq.), 0,47 g de XantPhos (0,81 mmol; 0,06 éq.), 0,25 g de Pd2(dba)3 (0,27 mmol; 0,02 éq.) et 80 mL de toluène. Le milieu a été dégazé à l'azote pendant lh puis 18 mg de carbonate de césium (54,25 mmol; 4,00 éq.) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à 100 C tout un weekend. Le milieu a été concentré
sous pression réduite et le résidu a été dissout dans l'eau puis extrait au dichlorométhane.
La phase organique a été séchée puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été
purifié par chromatographie flash (sepacor) à l'aide d'un gradient éther de pétrole /
acétate d'éthyle 10/1. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 3,0 g de composé du titre.
Rdt : 100 %
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) O ppm 3.53-3.60 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.01-4.10 (m, 4H) 6.62 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.43 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.86 (t, J=2.0 Hz, 1H).
Préparation 20: 1-(3-bromophénybazétidine-3-carboxylate d'éthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 19 à
partir de 1,3-dibromobenzène.
Rdt : 42%
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 5 ppm 1.29 (t, J=7.8 Hz, 3H) 3.50-3.58 (m, 1 H) 4.00-4.09 (m, 4 H) 4.21 (q, J=7.8 Hz, 2 H) 6.37 (dd, J=8.0, 2.0Hz 1 H) 6.57 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H) 7.06 (t, J=8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 284.
Préparation 21 : 1 -13 -brom o-5 -(trifluorométhyl)phényll azétidine-3-carboxylate d'éthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 19 à
partir de 3,5-dibromotrifluorométhylbenzene.
Rdt : 39%
111 RMN (400 MHz, CHC13-d) 5 ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 3.53 - 3.62 (m, 1 H) 4.05 -4.15 (m, 4 H) 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 6.52 - 6.54 (m, 1 H) 6.67 - 6.70 (m, 1 H) 7.08 -7.11 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 352.
Préparation 22: 1- [3 -chloro-5 -(4,4,5,5 - tétraméthyl- 1,3,2- dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un ballon ont été additionnés 0,83 g de bis(pinacol)borane (3,28 mmol;
1,05 éq.), 1,0 g de 1-(3-bromo-5-chloro-phényl)azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 19;

3,12 mmol; 1,00 éq.), 0,92 g d'acétate de potassium (9,36 mmol; 3,00 éq.) et 15 mL de DMF. Le milieu a été dégazé à l'azote pendant lh et 66 mg de Pd(dppf)C12,CH2C12 (0,09 mmol; 0,03 éq.) ont été ajoutés et le mélange réactionnel a été agité à 90 C
pendant 2 jours. Le milieu a ensuite été refroidi, et de l'eau a été ajoutée. Le milieu a été extrait au dichlorométhane, puis la phase organique a été lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite pour donner 1,40 g de composé du titre.
Rdt : 69%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 5 ppm 1.33 (s, 12 H) 3.53 - 3.60 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 4.02 ¨ 4.13 (m, 4H) 6.50 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.17 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 352.
Préparation 23: 1-1-3-(4,4,5,5-tétraméthy1-13,2-dioxaborolan-2-ybphényllazétidine-3-carboxylate d'éthyle Le composé a été synthétisé selon de protocole décrit à la préparation 22 à
partir de 1-(3-bromophényl)azétidine-3-carboxylate d'éthyle (préparation 20).
Rdt : 100%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) O ppm 1.28 (t, J=8.0 Hz, 3H) 1.34 (s, 12 H) 3.51 -3.59 (m, 1 H) 4.01 ¨ 4.10 (m, 4 H) 4.20 (q, J=8.0 Hz, 2H) 6.50 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.17 (s, 1 H).
Préparation 24: 1-1-3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-5-(trifluorométhyl)phényllazétidine-3-carboxylate d'éthyle Dans un réacteur allant aux microondes, ont été introduits 2,0 g de 143-bromo-(trifluorométhyl)phényl]azétidine-3-carboxylate d'éthyle (préparation 21; 5,34 mmol;
1,00 éq), 2,0 g de bis(pinacol)borane (8,01 mmol; 1,50 éq.), 293 mg de Pd2(dba)3 (0,32 mmol; 0,06 éq.), 449 mg de tricyclohexylphosphine (1,60 mmol; 0,30 éq.), 1,26g d'acétate de potassium (12,81 mmol; 2,40 éq.) et enfin 10 mL de 1,4-dioxane.
Le mélange réactionnel a été irradié aux micro-ondes lh à 180 C. Le protocole a été réalisé
deux fois et les milieux réactionnels ont été réunis, le mélange a été versé
sur de l'eau puis extrait 2 fois par de l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée à
l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le dioxane résiduel a été
éliminé à la pompe Vacubrandt (8 mbar) pour donner 4,20 g de composé du titre.
Rdt : 100%
LC-MS : m/z (M+H)+ : 400.

Préparation 25: 1-13-11-méthyl-6-(trifluorométhybindol-3-y11-5-(trifluorométhyl)phényllazétidine-3-carboxylate d'éthyle Dans un tube de 20 mL résistant aux micro-ondes, ont été introduits : 4,46 g de 3-bromo-1-méthy1-6-(trifluorométhyl)indole (préparation 18 ; 8,02 mmol; 2,00 éq.), 0,18 g d'acétate de palladium (0,80 mmol; 0,20 éq.), 0,22 g de tricyclohexylphosphine (0,80 mmol; 020 éq.), 3,40 g de phosphate de potassium tribasique (16,03 mmol; 4,00 éq.) et 3,20 g de 14344,4,5 ,5 -tétraméthyl-1,3 ,2 -dioxaborolan-2-y1)-5 -(trifluorométhyl)phényl]azétidine-3-carboxylate d'éthyle (préparation 24) (4,01 mmol;
1,00 éq.) préalablement dissout dans 12,8 mL de toluène. Puis 3,20 mL d'eau ont été
additionnés et le mélange réactionnel a été irradié aux micro-ondes 45 min à
120 C. Le milieu réactionnel a été versé sur de l'eau et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (Interchim, 300 g de silice 50 microns, dépôt dans l'éluant) à l'aide d'un éluant Ether isopropylique 100%.
Les fractions contenant le produit visé ont été réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 3 g de produit dont la pureté était insuffisante. Le lot a été de nouveau purifié par chromatographie flash (Interchim, 200g de silice 50 microns, dépôt dans l'éluant), à l'aide d'un éluant toluène à 100% de toluène. Les fractions contenant le produit visé
ont été
réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 1,50 g de composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle.
Rdt : 29%
111 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 3.64 -3.73 (m, 1 H) 4.00 - 4.09 (m, 2 H) 4.10 - 4.24 (m, 4 H) 6.62 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 471.
Préparation 26 : 3-méthy1-5-(trifluorométhyl)-3H-indole Le composé a été synthétisé selon la méthode décrite dans la demande WO

(exemple 198, étapes 1 et 2).
Préparation 27: 5-méthoxy-3-méthy1-3H-indole Dans un ballon, 0,45 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium (11,99 mmol;
2,00 éq.) ont été mis en suspension dans 10 mL de tétrahydrofurane. Le milieu a été
refroidi à

l'aide d'un bain de glace puis 1,05 g de 5-méthoxyindole-3-carboxaldéhyde (5,99 mmol;
1,00 éq.) en solution dans 10 mL de tétrahydrofurane ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été chauffé au reflux pendant 2h puis laissé à TA 1 nuit. Le mélange a été
hydrolysé par addition de sels de Glauber puis agité 4h à TA. Le mélange a été
filtré, rincé au tétrahydrofurane. Le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner 973 mg de composé du titre sous la forme d'un solide cristallin beige.
Rdt : 98%
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) O ppm 2.21 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 6.70 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.04 - 7.05 (m, 1 H) 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 10.52 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 162.
Préparation 28: 5-cyclopropv1-3-méthy1-3H-indole Dans un ballon de 100 mL sous azote, on a introduit 630 mg de 3-méthy1-5-bromoindole (synthétisé selon la méthode décrite dans la demande US 2004/0043965) (3,00 mmol;
1,00 éq) puis 8,0 mL d' acétonitrile. 73 mg de DMAP (0,60 mmol; 0,20 éq.) et 720 mg de di-tert-butyl dicarbonate (3,30 mmol; 1,10 eq.) dissout dans quelques millilitre d'acétonitrile ont été additionnés. Le mélange réactionnel a été agité une nuit à TA. Le mélange a été concentré sous pression réduite et le résidu a été purifié par flash chromatographie (silice 50 g) à l'aide d'un éluant cyclohexane /
(cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1) de 100/0 à 50/50. Une fraction contenait le produit visé et a été évaporée pour donner 815 mg de N-Boc-3-méthy1-5-bromoindole.
Rdt = 88 %.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 PPm 1.62 (s, 9 H) 2.21 (s, 3 H) 7.46 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.77 (d, J=2 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 310.
Dans un ballon ont été dissout 850 mg du composé obtenu (2,74 mmol; 1,00 éq.) dans 42,5 mL de toluène, puis ont été ajoutés successivement 18 mg d'acétate de palladium (0,08 mmol; 0,03 éq.), 67,5 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diméthoxy-1,1'-biphényl (0,16 mmol; 0,06 éq.), 12,75 mL d'eau, 487 mg de cyclopropyltrifluoroborate de potassium (3,29 mmol; 1,20 éq.) et 2,679 mg de carbonate de césium (8,22 mmol; 3,00 éq.). Le milieu réactionnel a été agité à TA 15 min puis à 110 C pendant 20h.
Le milieu a été concentré sous pression réduite, et la phase aqueuse résultante extraite à
l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée à l'eau, décantée, séchée sur Na2504, filtrée et concentrée pression réduite. Le résidu huileux jaune pâle a été adsorbé sur de la silice et purifié par chromatographie flash (Biotage, silice 25 g) à l'aide d'un éluant cyclohexane /acétate d'éthyle 99/1. Les fractions contenant le produit visé ont été
réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 711 mg de N-Boc-3-méthy1-5-5 cyclopropylindole.
Rdt : 96 %.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) O ppm 0.66 - 0.73 (m, 2 H) 0.90 - 0.99 (m, 2 H) 1.61 (s, 9 H) 1.96-2.02 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 7.04 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
10 LC-MS : m/z (M+H)+: 272.
Dans un tube de 20 mL résistant aux micro-ondes, ont été dissout 600 mg de N-Boc-3-méthy1-5-cyclopropylindole (2,21 mmol; 1,00 éq.) dans 12 mL de 2,2,2-trifluoroéthanol.
Le milieu réactionnel a été irradié aux micro-ondes 10 min à 150 C. Le milieu a été
15 concentré sous pression réduite, repris au dichlorométhane et adsorbé
sur de la silice puis purifié par chromatographie flash (Biotage, silice 25 g) à l'aide d'un éluant cyclohexane /acétate d'éthyle 97/3. Les fractions contenant le produit visé ont été
réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 222 mg du composé du titre.
Rdt = 58%.
20 111 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 Ppm 0.60 - 0.65 (m, 2 H) 0.85 - 0.91 (m, 2 H) 1.93 -2.01 (m, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.00 - 7.03 (m, 1 H) 7.15 -7.17 (m, 1 H) 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 10.53 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 172.
25 Préparation 29: 5-chloro-3-méthy1-3H-indole Dans un ballon, 0,42g d'hydrure double de lithium et d'aluminium (11,14 mmol;
2,00 éq.) ont été mis en suspension dans 10 mL de tétrahydrofurane. Le milieu a été
refroidi à
l'aide d'un bain de glace puis 1,00 g de 5-chloroindole-3-carboxaldéhyde (5,57 mmol;
1,00 éq.) en solution dans 10 mL de tétrahydrofurane ont été additionnés. Le milieu 30 réactionnel a été chauffé au reflux pendant 2h puis laissé à TA 1 nuit.
Le mélange a été
hydrolysé par addition de sels de Glauber puis agité 4h à TA. Le mélange a été
filtré, rincé au tétrahydrofurane. Le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner 680 mg de composé du titre sous la forme d'un solide cristallin jaune pâle.
Rdt : 74%.

LC-MS : m/z (M+H)+: 166.
Préparation 30: 1-(3-bromo-5-chloro-phénybazétidine-3-carboxylate d'éthyle 1,20 g de 1-(3-bromo-5-chloro-phényl)azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 19 ; 3,74 mmol; 1,00 éq.) et 64 mg d'acide p-toluènesulfonique (0,37 mmol;
0,10 éq.) ont été solubilisés dans 36 mL d'éthanol et le milieu réactionnel a été agité à
reflux toute la nuit. Le mélange a été concentré sous pression réduite et le résidu dissout dans l'éther éthylique et lavé avec une solution aqueuse de Na2CO3 1M. La phase organique a été
séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (sepacor) à l'aide d'un éluant pentane/acétate d'éthyle 15/1. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 0,76g de composé du titre.
Rdt = 60%.
111 RMN (400 MHz, CHC13-d) 5 ppm 1.29 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 3.51 - 3.68 (m, 1 H) 4.00 -4.10 (m, 4 H) 4.22 (q, J=7.4 Hz, 2H) 6.35 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.43 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.86 (t, J=2.0 Hz, 1 H).
Préparation 31: 1-1-3-[3-méthyl-5-(trifluorométhybindol- 1- yl] phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un ballon de 500 mL, ont été introduits 18,0 g de 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3 ; 66,64 mmol; 1,20 éq.), 11,1 g de 3-méthy1-5-(trifluorométhyl)-3H-indole (préparation 26; 55,53 mmol; 1.00 éq.), 5,1 g de Pd2(dba)3 (5,55 mmol; 0,10 éq.), 2,8 g de 2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphényle (6,66 mmol; 0,12 éq.), 36,2 g de carbonate de césium (111,06 mmol; 2,00 éq.) et 225 mL
de toluène. Le mélange réactionnel a été dégazé 10 min par de l'azote, puis agité au reflux pendant 2h. 2,54 g de Pd2(dba)3 (2,78 mmol; 0,05 éq.), 1,41 g de 2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphényle (3,33 mmol; 0,06 éq.) et 18,1 g de carbonate de césium (55,53 mmol; 1,00 éq.) ont été additionnés et le milieu réactionnel agité à
reflux pendant 4h. L'agitation et le chauffage ont été poursuivis la nuit.
2,54g de Pd2(dba)3 (2,78 mmol; 0,05 éq.) , 1,41 g de 2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphényle (3,33 mmol; 0,06 éq.) et 18,1 g de carbonate de césium (55,53 mmol; 1,00 éq.) ont de nouveau été additionnés et le milieu réactionnel agité
à reflux pendant lh. Le milieu réactionnel a été versé sur de l'eau puis extrait 2 fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été lavées à l'eau (2 fois), séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées sous vide. Le résidu a été solubilisé dans du dichlorométhane, et le brut adsorbé sur silice puis purifié par chromatographie flash (colonne AIT de 600 g, silice 40-60 microns) à l'aide d'un éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 12,0 g de composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 58%.
111 RMN (400 MHz, DMSO-d6) O ppm 2.37 (s, 3 H) 3.63 - 3.68 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.94 - 3.99 (m, 2 H) 4.08 - 4.14 (m, 2 H) 6.49 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 1 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.94 - 7.98 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 389.
Préparation 32: 1-1-3-chloro-5-1-3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-yll phényll azétidine-3-c arboxylate d'éthyle Dans un tube résistant aux micro-ondes, ont été introduits 0,53 g de 1-(3-bromo-5-chloro-phényl)azétidine-3-carboxylate d'éthyle (préparation 30; 1,58 mmol; 1,00 éq), 0,33g de 3-méthy1-5-(trifluorométhyl)-3H-indole (préparation 26; 1,58 mmol; 1,00 éq.), 0,67g de carbonate de césium (2,05 mmol; 1,30 éq.) et 6,2 mL de toluène. Le milieu a été dégazé à
l'azote pendant lh, puis 40 mg de 2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphényle (0,09 mmol; 0,06 éq.) et 72 mg de Pd2(dba)3 (0,08 mmol; 0,05 éq.) ont été
additionnés et le dégazage poursuivi pendant 15 min. Le réacteur a été scellé et le milieu réactionnel agité toute la nuit à 110 C. Le mélange a été concentré sous pression réduite, et le résidu repris à l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique a été séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (sepacor) à l'aide d'un gradient éther de pétrole / acétate d'éthyle 10/1. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite. Le lot était impur et a été de nouveau purifié par chromatographie flash (sepacor) à l'aide d'un éluant éther de pétrole /
acétate d'éthyle 12/1. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite. Le lot était encore impur et a été de nouveau purifié
par chromatographie flash (sepacor) à l'aide d'un éluant éther de pétrole /
dichlorométhane de 2/1 à 1/1. Les fractions contenant le produit visé ont été
réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 0,18 g de composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle.
Rdt = 28%.

111 RMN (400 MHz, CHC13-d) 5 ppm 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H) 2.39 (s, 3 H) 3.55 -3.63 (m, 1 H) 4.07 - 4.15 (m, 4 H) 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 6.35 (s, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H).
Préparation 33: 1-1-3-1-3-méthyl-5-(trifluorométheindol-1-yll-5-(trifluorométhyl)phényllazétidine-3-carboxylate d'éthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 31 en remplaçant le 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle par le 1-[3-bromo-5-(trifluorométhyl)phényfl azétidine-3 -c arboxylate d'éthyle.
Rdt = 49%.
111 RMN (400 MHz, CHC13-d) 5 ppm 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3H) 2.40 (s, 3 H) 3.56 -3.64 (m, 1 H) 4.11 - 4.20 (m, 4H) 4.24 (q, J=7.6 Hz, 2H) 6.59 - 6.61 (m, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.44 - 7.56 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 471.
Préparation 34: 1-1-3-1-5-(trifluorométhybindol-1-y11-phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 31 en remplaçant le 3-méthy1-5-(trifluorométhyl)-3H-indole par le 5-(trifluorométhyl)-3H-indole.
Rdt = 60%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) O ppm 3.60 - 3.74 (m, 4 H) 3.96 - 4.00 (m, 2 H) 4.06 -4.18 (m, 2 H) 6.53 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.62 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 375.
Préparation 35: 1- [3-(5-méthoxy-3-méthyl-indol-1-y1)-5-méthyl-phényl]
azétidine -3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 31 à
partir de 5-méthoxy-3-méthy1-3H-indole (préparation 27) et de 1-(5-bromo-3-méthylphény1)-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 2).
Rdt = 44%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) O ppm 2.27 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 3.60 - 3.71 (m, 4 H) 3.80 (s, 3 H) 3.90 - 3.95 (m, 2 H) 4.03 - 4.12 (m, 2 H) 6.23 (s, 1 H) 6.33 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.81 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.46 (d, J=8.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 365.
Préparation 36: 143- (5-méthoxyindo1-1-y1)-5-méthyl-phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 31 à
partir de 5-méthoxy-3H-indole et de 1-(5-bromo-3-méthylphény1)-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 2).
Rdt = 28%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) O ppm 2.31 (s, 3 H) 3.61 - 3.71 (m, 4 H) 3.78 (s, 3 H) 3.90 - 3.98 (m, 2 H) 4.04 - 4.13 (m, 2 H) 6.28 (s, 1 H) 6.37 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.82 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=3.3 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 351.
Préparation 37: 143- (5-cyclopropy1-3-méthyl-indo1-1-ybphényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 31 à
partir de 5-cyclopropy1-3-méthy1-3H-indole (préparation 28) et de 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3).
Rdt = 61%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) O ppm 0.63 - 0.71 (m, 2 H) 0.88 - 0.97 (m, 2 H) 1.96 -2.08 (m, 1 H) 2.28 (d, J=1.0 Hz, 3 H) 3.60 - 3.67 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.92 -3.99 (m, 2 H) 4.06 - 4.14 (m, 2 H) 6.38 - 6.44 (m, 1 H) 6.52 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=6.9 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 2 H) 7.36 (s, 1 H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 361.
Préparation 38: 14345- chloro-3-méthyl-indol- 1- y1)-5-méthyl- phényll azétidine -3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 31 à
partir de 5-chloro-3-méthy1-3H-indole (préparation 29) et de 1-(5-bromo-3-méthylphény1)-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 2).
Rdt = 60%.

111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.29 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.61 - 3.71 (m, 4 H) 3.93 (m, 2 H) 4.03 - 4.12 (m, 2 H) 6.28 (s, 1 H) 6.35 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 7.17 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.54 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 369.

Préparation 39: 1-(3-bromo-5-méthyl-phény1)-3-méthy1-5-(trifluorométheindole Dans un réacteur résistant aux micro-ondes, ont été introduits 500 mg de 3-méthy1-5-(trifluorométhyl)-3H-indole (préparation 26; 2,51 mmol; 1,00 éq.), 690 mg de 3,5-dibromotoluène (2,76 mmol; 1,10 éq.), 65 mg d'acide DL-pipécolinique (0,50 mmol; 0,20 10 éq.) et 694 mg de carbonate de potassium technique 98% (5,02 mmol; 2,00 éq.), puis le mélange a été mis en suspension dans 3 mL de DMF. Le milieu réactionnel a été
agité
sous azote pendant 30 min à TA puis 72 mg de Cul (0,38 mmol; 0,15 éq.) ont été
ajoutés et le mélange a été irradié aux micro-ondes 2h à 140 C. Le milieu a été dilué
dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle 2 fois. La phase organique a été lavée à la saumure, séchée sur 15 MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été
purifié par chromatographie flash (silice fine de 35g, dépôt sur silice) à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 100/0 puis 95/5. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 293 mg de composé
du titre sous la forme d'un solide blanc.
20 Rdt = 28%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) O ppm 2.35 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 7.44 - 7.48 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.61 (m, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1H).
25 Préparation 40: 1-(3-bromo-5-méthoxy-phény1)-3-méthy1-5-(trifluorométheindole Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 39 en remplaçant le 3,5-dibromotoluène par le 3,5-dibromoanisole.
Rdt = 40%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.36 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 30 7.37 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.98 - 8.00 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 384.

Préparation 41: 1-1-3-bromo-5-(trifluorométhoxy)phény11-3-méthy1-5-(trifluorométheindole Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 39 en remplaçant le 3,5-dibromotoluène par le 1,3-dibromo-5-(trifluorométhoxy)benzène.
Rdt = 53%;
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) O ppm 2.37 (s, 3 H) 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.69 -7.77 (m, 4 H) 7.93 (s, 1 H) 7.98 - 8.03 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 438.
Préparation 42: 1-(3-bromo-5-isopropyl-phény1)-3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indole Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 39 en remplaçant le 3,5-dibromotoluène par le 1,3-dibromo-5-isopropylbenzène.
Rdt = 52%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.26 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 2.37 (s, 3 H) 3.02 (hept, J=6.8 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 3 H) 7.61 (s, 1 H) 7.66 - 7.71 (m, 2 H) 7.97 -8.01 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 396.
Préparation 43: 1- (3-bromo-5-is opropoxy-phény1)-3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indole Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 39 en remplaçant le 3,5-dibromotoluène par le 3,5-dibromoisopropoxybenzène.
Rdt = 19%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.31 (d, J=6.0 Hz, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 4.80 (hept, J=6.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 2 H) 7.98 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M-H)- + CH3COOH: 470.
Préparation 44: 1-(3-bromo-5-tert-butyl-phény1)-3-méthy1-5-(trifluorométheindole Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 39 en remplaçant le 3,5-dibromotoluène par le 1,3-dibromo 5-tertbutylbenzène et utilisé
directement dans l'étape suivante sans purification.
Rdt = 48%.
LC-MS : m/z (M+H)+: 410.

Préparation 45: 1-(3-bromo-5-méthyl-phény1)-5-(trifluorométhybindole Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 39 en remplaçant le 3-méthy1-5-(trifluorométhyl)-3H-indole par le 5-(trifluorométhyl)-3H-indole.
Rdt = 51%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.31 (d, J=6.0 Hz, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 4.80 (hept, J=6.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 2 H) 7.98 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 354.
Préparation 46: 1-(3-bromo-5-méthyl-phény1)-3-chloro-5-(trifluorométhyl)indole Dans un ballon, ont été dissouts 355 mg de 1-(3-bromo-5-méthyl-phény1)-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 45; 1,13 mmol; 1,00 éq ) dans 4,5 mL de dichlorométhane. 151 mg de NCS (1,13 mmol; 1,00 éq.) ont été additionnés suivis de 158 IlL de BF3-éthérate (1,25 mmol; 1,10 éq.). Le milieu réactionnel a été agité à
TA 12h. Le mélange a été repris au dichlorométhane. Le précipité blanc formé a été filtré
et rincé au dichlorométhane. Le filtrat a été lavé par une solution aqueuse de NaHCO3. La phase organique a été séchée sur MgSO4, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (Merck 25g Si02 15-40 11111, dépôt solide) à l'aide d'un éluant cyclohexane / dichlorométhane de 99/1 à 0/100. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 120 mg de composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt = 27%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) O ppm 2.44 (s, 3 H) 7.21 (dd, J=2.0, 1.4 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 7.98 (m, 1 H).
Préparation 47: 1-13-méthy1-5-13-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un réacteur résistant aux micro-ondes, ont été introduits 150 mg de 1-(3-bromo-5-méthyl-phény1)-3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 39; 0,41 mmol;
1,00 éq.), 2 mL de toluène préalablement dégazé aux ultra-sons sous argon, 7,5 mg de Pd2(dba)3 (0,01 mmol; 0,02 éq.), 14 mg de XantPhos (0,02 mmol; 0,06 éq.), 531 mg de Cs2CO3 (1,63 mmol; 4,00 éq.) et 123 mg de chlorhydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1) (0,81 mmol; 2,00 éq.). Le mélange réactionnel a été
mis sous argon et irradié aux micro-ondes lh à 80 C puis 3h à 130 C. De l'eau a été
ajoutée, la phase aqueuse a été extraite par de l'acétate d'éthyle, puis la phase organique a été lavée avec une solution saturée de NaC1, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite.
Le résidu a été purifié par chromatographie flash (Biotage 10 g silice 30 microns, brut adsorbé sur silice dans dichlorométhane) à l'aide d'un éluant cyclohexane /
acétate d'éthyle de 98/2 à 80/20. Les fractions contenant le produit visé ont été
réunies et concentrées sous pression réduite. Le lot était impur et a été associé à un autre lot obtenu selon le même protocole, puis le mélange a été purifié par chromatographie flash (Biotage g silice 30 microns, brut adsorbé sur silice dans dichlorométhane) à l'aide d'un éluant 10 toluène / (toluène 90+AcOEt 10) 90/10 à 10/80. Les fractions contenant le produit visé
ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 134 mg de composé du titre.
Rdt = 56%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.32 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 3.61 - 3.68 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.90 - 4.00 (m, 2 H) 4.04 - 4.15 (m, 2 H) 6.32 (s, 1 H) 6.38 -6.41 (m, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 403.
Préparation 48: 1-13-méthy1-5-[5-(trifluorométhyl)indol- 1- yl] phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 47 en remplaçant le 1-(3-bromo-5 -méthyl-phény1)-3-méthy1-5 -(trifluorométhyl)indole par le 1 -(3-bromo-5 -méthyl-phény1)-5-(trifluorométhyl)indole.
Rdt = 82%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) O ppm 2.33 (s, 3 H) 3.62 - 3.68 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.92 - 3.99 (m, 2 H) 4.06 - 4.13 (m, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.83 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 389.

Préparation 49: 1-1-3-méthoxy-5-1-3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à
partir de 1-(3-bromo-5-méthoxy-phény1)-3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 40) et de chlorhydrate d' azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1).
Rdt = 68%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) O ppm 2.36 (s, 3 H) 3.60 - 3.67 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.92 - 3.99 (m, 2 H) 4.04 - 4.14 (m, 2 H) 6.03 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.20 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.45 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.95 - 7.98 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 419.
Préparation 50: 1- [3-1-3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-y11-5-(trifluorométhoxy)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à
partir de 143-bromo-5-(trifluorométhoxy)phény1]-3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 41) et de chlorhydrate d' azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1).
Rdt = 79%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.36 (s, 3 H) 3.62 - 3.72 (m, 4 H) 4.00 -4.06 (m, 2 H) 4.10 - 4.23 (m, 2 H) 6.43 (s, 1 H) 6.63 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.96 - 8.01 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 473.
Préparation 51 : 1-13- is opropy1-5-1-3-méthyl-5-(trifluorométheindol-1-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à
partir de 1-(3-bromo-5-isopropyl-phény1)-3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 42) et de chlorhydrate d' azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1).
Rdt = 47%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.24 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.90 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.60 - 3.68 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.91 - 3.99 (m, 2 H) 4.05 -4.15 (m, 2H) 6.34 - 6.38 (m, 1 H) 6.41 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.76 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.94 - 7.98 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 431 Préparation 52: 143- is opropoxy-5- [3-méthy1-5- (trifluorométhybindol- 1-yl] phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à
partir de 1-(3-5 bromo-5-isopropoxy-phény1)-3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 43) et de chlorhydrate d' azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1).
Rdt = 63%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.28 (d, J=5.9 Hz, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 3.60 -3.68 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.90 - 3.99 (m, 2 H) 4.04 - 4.12 (m, 2 H) 4.67 (hept, J=6.1 Hz, 1 H) 10 5.99 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.16 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.42 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.93 - 7.99 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 447.
Préparation 53 : 3-méthy1-1-1-3-méthyl-5-1-3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-15 vllphényllazétidine-3-carboxylate d'éthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à
partir de 143-bromo-5-méthyl-phény1)-3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 39) et de 3-méthyl-azétidine-3 -c arboxylate d'éthyle.
Rdt = 75%.
20 111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.55 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 3.72 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 4.03 - 4.23 (m, 4 H) 6.32 (s, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 7.47 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 431.
25 Préparation 54: 1-1-3-tert-buty1-5-1-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à
partir de 143-bromo-5-tert-butyl-phény1)-3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 44) et de chlorhydrate d' azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1).
30 Rdt = 22%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.30 (s, 9 H) 2.37 (s, 3 H) 3.63 - 3.68 (m, 4 H) 3.96 - 4.01 (m, 2H) 4.08 - 4.11 (m, 2 H) 6.42 (s, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.49 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 445 Préparation 55: 1-13-13-chloro-5-(trifluorométhybindol-1-y11-5-méthyl-phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à
partir de 1-(3-bromo-5-méthyl-phény1)-3-chloro-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 46) et de chlorhydrate d' azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1).
Rdt = 27%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) O ppm 2.37 (s, 3 H) 3.53 - 3.67 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.02 - 4.17 (m, 4 H) 6.29 (s, 2 H) 6.65 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.46 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.94 - 8.00 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 423.
Préparation 56 : 3-méthy1-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine Dans un ballon de 250 mL ont été introduits 1890 mg de N-(2-iodo-6-trifluorométhyl-pyridin-3-y1)-2,2,2-trifluoro-acétamide (4,92 mmol; 1,00 éq., synthétisé selon la méthode décrite dans la demande WO 2008/121670 pour le composé de l'exemple 220), et 12 mL
d' acétonitrile. Le milieu réactionnel a été porté à 60 C, puis 893 mg de bromure d'allyle (7,38 mmol; 1,50 éq.) et 1360 mg de carbonate de potassium (9,84 mmol; 2,00 éq.) ont été additionnés. Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 2h. Le milieu a été refroidi puis une solution d'acide acétique à 10% a été additionnée. Le mélange a été
laissé la nuit à TA, puis repris à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lavé
par une solution d'HC1 0,1N et enfin à la saumure. La phase organique a été séchée sur MgSO4, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (Biotage 10g, dépôt liquide dans le dichlorométhane), à l'aide d'un éluant toluène 100%. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 1022 mg de N-allyl-N-(2-iodo-6-trifluorométhyl-pyridin-3-y1)-2,2,2-trifluoro-acétamide (DLMN0813-001).
Rdt : 49%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) O ppm 3.59 (dd, J=14.5, 8.3 Hz, 1 H) 5.02 (dd, J=14.5, 5.5 Hz, 1 H) 5.16 (d, J=17 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=10 Hz, 1 H) 5.86 (dddd, J=17, 1, 8.3, 5.4 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.38 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 425.

810 mg de l'acétamide préparé ci-dessus (1,91 mmol; 1,00 éq.) ont ensuite été
dissout dans 6 mL d' acétonitrile, puis 86 mg de Pd(OAc)2 (0,38 mmol; 0,20 éq.) et 232 mg de P(o-To1)3 (0,76 mmol; 0,40 éq.) ont été additionnés. 6 mL de triéthylamine ont été ajoutés, et le milieu réactionnel a été agité à 110 C (reflux) pendant 2h. Le milieu a été concentré
sous pression réduite, puis le résidu a été repris à l'acétate d'éthyle, et lavé par une solution de HC1 0,1N jusqu'à pH 3,6. La phase organique a été séchée sur MgSO4 puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (Biotage 50g, dépôt liquide dans le dichlorométhane) à l'aide d'un éluant toluène/
(toluène 9 / dichlorométhane 1). Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 210 mg de composé du titre sous la forme d'une poudre blanc crème.
Rdt : 55%.
111 RMN (400 MHz, CHC13-d) 5 ppm 2.42 (m, 3 H) 7.35 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.36 (se., 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 201.
Préparation 57: 1-(3-bromo-5-métiwl-phénv1)-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyrrolo[3,2-b] miridine Dans un réacteur Q-tube, ont été additionnés 215 mg de 3-méthy1-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine (préparation 56) (1,07 mmol; 1,00 éq.) dissout dans 1,5 mL de DMF. Après avoir purgé le réacteur sous vide et argon 537 mg de 3,5-dibromotoluène (2,15 mmol; 2,00 éq.), 111 mg d'acide DL-pipécolinique (0,86 mmol; 0,80 éq.) et 82 mg d'iodure cuivreux (0,43 mmol; 0,40 eq.) ont été additionnés. 0,5 mL de DMF ont été
ajoutés, puis le milieu a de nouveau été purgé sous vide et argon et 297 mg de carbonate de potassium, (2,15 mmol; 2,00 éq.) et 50 IlL d'eau ont été ajoutés. Le réacteur a été
scellé puis le milieu réactionnel a été agité à 120 C pendant 24h. Le milieu a ensuite été
refroidi, puis le pH ajusté à 3 par ajout d'HC1 1N et 15 mL d'eau. La solution a été
extraite 2 fois par de l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur MgSO4, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash (Biotage 10g, Si02 15-40 11111, dépôt liquide dans le dichlorométhane) à
l'aide d'un éluant cyclohexane / dichlorométhane 0% à 33%. Les fractions contenant le produit visé
ont été réunies puis concentrées sous pression réduite pour donner 151 mg de composé du titre sous la forme d'un sirop jaune.
Rdt : 38%.

111 RMN (300 MHz, CHC13-d) O ppm 2.36 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 7.12 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 7.27 - 7.30 (m, 1 H) 7.33 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 369.
Préparation 58: 1-1-3-méthy1-5-1-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à
partir de 1-(3-bromo-5-méthyl-phény1)-3-méthy1-5-(trifluorométhyl)pyrrolo[3,2-b]pyridine (préparation 57).
Rdt : 21%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) O ppm 2.27 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 3.42 - 3.57 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.93 - 4.08 (m, 4 H) 6.18 (s, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 2 H) 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 404.
Préparation 59: 1-(3-bromophénybsulfony1-3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indole Dans un ballon de 500 mL, 1,57 g de NaH à 60% dans l'huile (39,14 mmol; 1,50 éq.) ont été mis en suspension dans 33 mL de DMF. Il a ensuite été ajouté goutte à
goutte une solution de 5,20 g de 3-méthy1-5-(trifluorométhyl)-3H-indole (préparation 26) (26,09 mmol; 1,00 éq.) dissout dans 20 mL de DMF. Le milieu réactionnel a été agité à
TA
pendant lh. Ensuite a été ajouté goutte à goutte une solution de 5,64 mL de chlorure de 3-bromobenzènesulfonyle (39,14 mmol; 1,50 éq.) dilué dans 3 mL de DMF. Le mélange réactionnel a été agité à TA pendant lh puis une nuit. 300 mL d'eau ont été
ajoutés goutte à goutte et le produit a été extrait par 300 mL d'AcOEt. La phase organique a été lavée deux fois à l'eau. Elle a été ensuite séchée sur MgSO4, décolorée par du noir animal, filtrée et concentrée sous pression réduite à 40 C. Le résidu a été
recristallisé dans 70 mL
d'éther isopropylique. Le solide a été filtré sur fritté et séché sous vide à
50 C pour donner 5,77 g du composé du titre sous la forme de cristaux jaune pâle.
Rdt : 53%.
111 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.28 (s, 3 H) 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.93 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 7.97 - 7.98 (m, 1 H) 8.00 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.19 (t, J=1.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M-H)-: 416.

Préparation 60: 1-(3-bromo-5-méthyl-phénybsulfony1-3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indole Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 59 à
partir de chlorure de 3-bromo-5-méthylbenzènesulfonyle et de 3-méthy1-5-(trifluorométhyl)-3H-indole (préparation 26).
Rdt : 39%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.28 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.76 - 7.80 (m, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.87 - 7.89 (m, 1 H) 7.95 - 8.01 (m, 2 H) 8.17 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M-H)- + CH3COOH: 490.
Préparation 61: 143- [3-méthy1-5-(trifluorométhybindol-1-yl]sulfonyl-phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 à
partir de 1-(3-bromophényBsulfony1-3-méthyl-5-(trifluorométhyBindole (préparation 59) et de chlorhydrate d' azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1).
Rdt : 83%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) O ppm 2.27 (d, J=1.2 Hz, 3 H) 3.58 - 3.65 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.87 - 3.94 (m, 2 H) 4.02 - 4.09 (m, 2 H) 6.71 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.90 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
L C-MS : m/z (M+H)+: 453.
Préparation 62: 1-13-méthy1-5- [3-méthy1-5-(trifluorométhybindol- 1-yl]sulfonyl-phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle On a mis en oeuvre le protocole décrit à la préparation 47 en utilisant 0,04 éq. de Pd2(dba)3, 0,12 éq. de XantPhos et 8 éq. de Cs2CO3, et en agitant le milieu réactionnel lh supplémentaire à 150 C pour achever la conversion, pour obtenir un premier lot de produit (54,00 mg; 0,12 mmol). On a répété ce protocole en utilisant 0,06 éq.
de Pd2(dba)3, 0,18 éq de XantPhos et 8 éq de Cs2CO3, et en irradiant le milieu réactionnel 2h à 150 C, pour obtenir un second lot de produit (211,00 mg; 0,45 mmol). Les deux lots ont été
associés pour être purifiés par chromatographie flash (Biotage 25g silice 30 microns, dépôt liquide dans le toluène) à l'aide d'un éluant toluène / (toluène 80/AcOEt 20) de 90/10 à 0/100. Les fractions contenant le produit visé ont été réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 189 mg de composé du titre sous la forme d'une résine blanche.
Rdt : 69%.
5 111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 03 PPm 2.23 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 3.56 -3.65 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.84 - 3.91 (m, 2 H) 3.99 - 4.07 (m, 2 H) 6.54 (s, 1 H) 6.73 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.94 - 7.97 (m, 1 H) 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 467.
Exemple 1 : acide 1-13-méthy1-5-13-(trifluorométhoxy)phényllphényllazétidine-3-carboxyliciue Dans un ballon de 100 mL, on a solubilisé du 143-méthy1-543-(trifluorométhoxy)phényllphényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 5, 185,00 mg ; 0,51 mmol ; 1,00 éq) dans 4 mL de THF, puis le milieu a été porté
à 40 C.
142 mg (2 53 mmol ; 5 00 éq) de KOH préalablement solubilisée à chaud dans 1150 IlL
d'eau ont été additionnés et le mélange réactionnel a été agité pendant 2h à
40 C.Le milieu a été concentré en partie sous pression réduite, puis le résidu a été
repris avec de l'eau, refroidi avec de la glace puis amené à pH 6 avec une solution d'acide acétique à
10%. Il existait un précipité non filtrable qui a été lavé à l'eau puis solubilisé dans le dichlorométhane et concentré sous vide. Le résidu a été repris à l'éther, le précipité formé
a été filtré et séché pour donner 82 mg de composé du titre sous la forme d'une poudre blanc cassé.
Rdt : 46%.
Exemple 2: acide 1-13- [3-(diméthylamino)-5-(trifluorométhyl)phenyll -5-méthyl-phenyll azétidine-3-c arb oxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, par réaction entre le 1- [343-(diméthylamino)-5 -(trifluorométhyl)phényll -5 -méthyl-phenyll azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 5) et KOH. Le milieu a été porté à 50 C
pendant 4h30 avec ajouts réguliers de KOH puis à TA la nuit, jusqu'à disparition totale de l'ester (total : 8.9 éq de KOH), pour donner 102 mg de composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.
Rdt : 93%.

Exemple 3: acide 1- [3-(3-isopropylphény1)-5-méthyl-phényl] azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, par réaction entre le 1- [3 -(3-isopropylphény1)-5 -méthyl-phényl] azétidine-3-c arboxylate de méthyle (préparation 7) et KOH. Le milieu a été porté à 50 C pendant 1h30 avec ajouts réguliers de KOH puis à TA la nuit, jusqu'à disparition totale de l'ester (total : 6,6 éq de KOH), pour donner 126 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.
Rdt : 72 %.
Exemple 4: acide 1-[3-méthy1-5-(3-pyrrolidin-l-ylphényl)phényf]azétidine-3-carboxyliq ue Dans un ballon de 50 mL, 200 mg de 143-méthy1-5 -(3-pyrrolidin-l-ylphényl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 8 ; 0,57 mmol ; 1,00 éq) ont été solubilisés dans 1,8 mL de tétrahydrofurane. Le milieu a été porté à
50 C, puis 72 mg de LiOH monohydrate (1.71 mmol ; 3.00 éq) préalablement solubilisé à chaud dans 500 IlL d'eau ont été additionnés rapidement. Le mélange réactionnel a été
agité lh à
50 C puis 20 mg de LiOH et 100 IlL d'eau ont été ajoutés. Le mélange a été
agité 1h15 supplémentaire à 50 C, puis 20 mg de LiOH et 150 IlL d'eau ont été ajoutés. Le milieu a été agité 3h supplémentaires à 50 C, puis 20 mg de LiOH, 150 IlL d'eau et 400 IlL de tétrahydrofurane ont été additionnés. Le milieu a été agité encore 2h supplémentaires (durée totale 7h15) à 50 C pour avoir une disparition totale de l'ester. Le mélange réactionnel a été concentré sous vide puis le résidu a été repris à l'eau, refroidi avec de la glace puis amené à pH 6 par ajout d'une solution d'acide acétique à 10%. Le précipité
formé a été filtré, rincé à l'eau et séché sous vide pour donner 193 mg de composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 95%.
Exemple 5: acide 1-[3-[3-(difluorométhoxy)phény1]-5-méthyl-phenyflazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, par réaction entre le 1- [3 - [3-(difluorométhoxy)phényl] -5 -méthyl-phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 11) et 3,0 éq de KOH. Le milieu a été porté à 50 C pendant 2h45 avec ajouts réguliers de KOH puis à TA la nuit, jusqu'à disparition totale de l'ester (total : 6,15 éq de KOH), pour donner 66 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.
Rdt : 69%.
Exemple 6: acide 1-[3-méthy1-5-(3-morpholinophényl)phényl]azétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, par réaction entre le 1- [3 -méthy1-5 -(3 -morpholinophényl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 12) et 4,0 éq de KOH. Le milieu a été porté à 50 C pendant 2h45 avec ajouts réguliers de KOH puis maintenu à TA pendant 19h, jusqu'à disparition totale de l'ester (total : 8,9 éq de KOH), pour donner 187 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 97%.
Exemple 7: acide 1-[3-(3,5-ditert-butylphény1)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4, à partir de 14343,5-ditert-butylphény1)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 13), pour donner 100 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.
Rdt : 88%.
Exemple 8: acide 1-[3-[3-fluoro-5-(trifluorométhyl)phény1]-5-méthyl-phényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, par réaction entre le 1- [3 - [3-fluoro-5 -(trifluorométhyl)phényl] -5 -méthyl-phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 14) et 3,0 éq de KOH. Le milieu a été porté à 50 C
pendant 2h45 avec ajouts réguliers de KOH puis à TA la nuit, jusqu'à disparition totale de l'ester (total :
7,7 éq de KOH), pour donner 305 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.
Rdt : 93%.

Exemple 9: acide 1-13-méthy1-5-(1,1,4,4-tétraméthyltétralin-6-yl)phényllazétidine-3-carboxyliq ue Dans un ballon de 100mL ont été introduits 196 mg de 143-méthy1-5-(1,1,4,4-tétraméthyltétralin-6-yl)phényl[azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 15 ; 0,50 mmol; 1,00 éq.), 8 mL de THF, puis 24 mg de LiOH (1,00 mmol; 2,00 éq) dissous dans 2,0 mL d'eau. Le mélange réactionnel a été agité lh à TA, puis concentré sous pression réduite pour éliminer le THF. De l'eau a été versée sur le résidu et le pH
ajusté à 2 par ajout de HC1 1N. Le précipité blanc obtenu a été filtré et séché à l'étuve pour donner 164 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.
Rdt : 87%.
Exemple 10 : acide 1-[5-(1,1,4,4-tétraméthyltétralin-6-yl)phényf]azétidine-3-carb oxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 145-(1,1,4,4-tétraméthyltétralin-6-yl)phényl[azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 16), pour donner 187 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.
Rdt : 85%.
Exemple 11 : acide 1-13-(3,5-ditert-butylphényl)phényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, à partir du 14343,5-ditert-butylphényl)phényl[azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 17).
Rdt : 99%.
Exemple 12: acide 1-13-13-méthyl-5-(trifluorométhyl)phényflphényflazétidine-3-carboxylique 8 mg de Pd(dppf)C12(0,01 mmol, 0,03éq.) ont été introduits dans un réacteur résistant aux micro-ondes. Puis ont été ajoutés 0,41 mmol soit 1,30 éq. de 1-bromo-3-méthy1-trifluorométhylbenzène dissout dans 0,5 mL de DME, 1 mL d'une solution stock de 143-(4,4,5 ,5 -tetraméthyl-1,3 ,2 -dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 10) (2g dans 20 mL de DME), 750 1_, d'une solution stock de CsF
(1,44g dans 15 mL d'eau) (1,5éq ; 0,47mmol). Le mélange réactionnel a ensuite été
irradié aux micro-ondes lh à 110 C. Le DME a été évaporé sous jet d'azote puis 2 mL
d'acétate d'éthyle ont été ajoutés au brut suivis de 2 mL d'eau. Le mélange a été agité
puis décanté
et la phase organique a été prélevée puis ré-extraite par lml d'acétate d'éthyle. Les solvants ont ensuite été évaporés puis les résidus ont été purifiés par LC-MS
préparative (colonne SUNFIRE C18, 19 x 150mm 511m (WATERS) ; Débit 25 mL/min ; Phase mobile H20 / ACN; Gradient 10-45-60-95% ACN, sur 15 minutes ; Solubilisation DMSO / ACN). Les fractions contenant le produit visé ont été évaporées. Le brut obtenu a été repris par 600 ilL de THF puis 200 ilL d'une solution aqueuse de LiOH
(225mg de LiOH dans 3 mL d'eau) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité 4h à
TA. Le THF a été évaporé et le résidu a été acidifié à pH=1 par ajout d'HC1 1M. Le milieu a été
extrait par 4 mL de dichlorométhane, et la phase organique a été séchée sur membranes 1-PS. Le résidu a été extrait par 2 mL de dichlorométhane. Le solvant a ensuite été évaporé
et le produit séché pour donner le composé du titre.
Rdt : 59%.
Exemple 13 : acide 1-13- [3-fluoro-5-(trifluorométhyl)phényl]phényllazétidine-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 12, en remplaçant le 1-bromo-3-méthy1-5 -(trifluorométhyl)benzène par le 1 -bromo-3 -fluoro-5 -(trifluorométhyl)benzène.
Rdt : 48%.
Exemple 14: acide 143- [3- (trifluorométhyl)phényl]phényll azétidine-3-carboxyliq ue 7,72 mg de Pd(dppeC12,CH2C12 (0,01 mmol; 0,03 éq), 71,8 mg de CsF (0,47 mmol;
1,50 éq), 85,1 mg de 1-bromo-3-(trifluorométhyl)benzène (0,38 mmol; 1,20 éq), et 100,0 mg de 1- I3 -(4,4,5 ,5 -tetraméthyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10 ; 0,32 mmol ; 1,00 éq) ont été introduits dans un réacteur résistant aux micro-ondes puis mis en solution dans 1.0 mL d'éthylène glycol diméthyl éther et 0,5 mL d'eau. Le mélange réactionnel a été irradié aux micro-ondes pendant 30 min à 110 C. Le solvant a ensuite été évaporé sous courant d'azote puis la phase aqueuse résiduelle a été extraite par 2x2 mL d'acétate d'éthyle et évaporée. Le résidu a été repris dans 2 mL de toluène puis 40 mg de résine Pol-TMT (Tx = 0,76mmol.g-1) ont été
ajoutés afin de piéger les traces résiduelles de palladium. Le mélange a été agité 15h à TA, puis la résine a été filtrée et rincée par 2 mL de toluène. Le filtrat a été évaporé
pour donner une huile jaune. Le brut a été repris dans 1,0 mL de tétrahydrofurane puis 22,6 mg de LiOH
(0,95 mmol; 3,00 éq) en solution dans 1,0 mL d'eau ont ensuite été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité 15h à TA. Le THF a été évaporé puis le pH a été ramené
à 1 par ajouts d'HC1 1N. Le produit a ensuite été extrait par 2x2mL de dichlorométhane, passé
sur membrane 1-PS puis évaporé. Le résidu a été purifié par le laboratoire de purification (LC-MS-prep : Colonne SUNFIRE C18, 19 x 150mm 511m (WATERS) ; Débit 25 mi/min; Phase mobile H20 / ACN; Gradient 10-45-60-95% ACN, sur 15 minutes ;
5 Solubilisation DMSO / ACN). Les fractions contenant le produit visé
ont été évaporées pour donner 39 mg de composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt: 39%
Exemple 15 : acide 1-[3-méthy1-5-[2-méthy1-3-(trif1uorométhyl)-10 phényl]phényllazétidine-3-carboxylipue 6 mg de Pd(dppf)C12(0,01 mmol, 0,03eq) ont été introduits dans un réacteur, puis ont été
ajoutés 0,29 mmol soit 1,20éq de 1-bromo-2-méthy1-3-(trifluorométhyl)benzène dissout dans 1,0 mL de toluène, 550 ilL d'une solution stock d'acide 143-méthy1-5-(4,4,5,5-tetraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényll azétidine-3-carboxylique (préparation 9;
15 3,04g dans 19 mL de toluène), 200 ilL d'une solution stock de K2CO3 (1,9g dans 7,6 mL
d'eau) (1,5éq, 0,36 mmol/manip). Le mélange réactionnel a ensuite été chauffé
sur bloc bohdan XT à 100 C pendant 15h. 1 mL de toluène été ajouté au brut suivi de 2 mL d'eau.
Le mélange a été agité puis décanté et la phase organique a été prélevée puis ré-extraite par 500 ilL de toluène. Les solvants ont ensuite été évaporés. Le brut obtenu a été repris 20 par 3mL de THF puis 1,2 mL d'une solution aqueuse de LiOH 1N ont été
ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité 3h à TA. Le THF a été évaporé et le résidu a été acidifié à
pH=1 par ajout d'HC1 1M. Le milieu a été extrait par 2 x 2mL d'acétate d'éthyle. Le solvant a ensuite été évaporé et le produit séché pour donner le composé du titre.
Rdt : 28%.
Exemple 16: acide 1-13-13-chloro-5-(trifluorométhyl)phéyll-5-méthyl-phényllazétidine-3-carboxylipue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1-bromo-2-méthy1-3 -(trifluorométhyl)benzène par le 1 -bromo-3-chloro-5 -(trifluorométhyl)benzène.
Rdt : 28%.

Exemple 17: acide 1- [3-méthy1-5-[3-(1-pipéridyl)phényl] phényll azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1-bromo-2-méthy1-3-(trifluorométhyl)benzène par la 1-(3-bromophény1)-pipéridine.
Rdt : 28%.
Exemple 18: acide 1-[3-(3-chloro-5-fluoro-phény1)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1-bromo-2-méthy1-3-(trifluorométhyl)benzène par le 1-bromo-3-chloro-5-fluorobenzène.
Rdt: 32%
Exemple 19: acide 1-[3-[3-(4,4-diméthy1-5H-oxazol-2-yl)phényl]-5-méthyl-phényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1-bromo-2-méthy1-3-(trifluorométhyl)benzène par le 2-(3-bromophény1)-4,4-diméthy1-5H-oxazole.
Rdt : 9%
Exemple 20: acide 1-[3-[3-(1-hydroxy-1-méthyl-éthyl)phény1]-5-méthyl-phényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1-bromo-2-méthy1-3 -(trifluorométhyl)benzène par le 1 -bromo-3 -(1 -hydroxy-1 -méthyléthyl)benzène.
Rdt : 24%
Exemple 21 : acide 1-[3-méthy1-5-[2-(trifluorométhyl)-4-ciuinolyl]phényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1-bromo-2-méthy1-3-(trifluorométhyl)benzène par la 4-bromo-2-(trifluorométhyl)quinoline.
Rdt : 47%

Exemple 22: acide 1-1-3-1-4-chloro-3-(trifluorométhyl)phény11-5-méthyl-phényllazetidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1-bromo-2-méthy1-3 -(trifluorométhyl)benzène par le 1 -bromo-4-chloro-5 -(trifluorométhyl)benzène.
Rdt : 58%
Exemple 23: acide 1-1-3-1-2-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényll-5-méthyl-phényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1-bromo-2-méthy1-3 -(trifluorométhyl)benzène par le 1 -bromo-2 -fluoro-3-(trifluorométhyl)benzène.
Rdt : 49%
Exemple 24: acide 1-1-3-1-2-chloro-5-(trifluorométhyl)phény11-5-méthyl-phényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1-bromo-2-méthy1-3 -(trifluorométhyl)benzène par le 1 -bromo-2-chloro-5 -(trifluorométhyl)benzène.
Rdt : 55%
Exemple 25: acide 1-1-3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo1-4-y1)-5-méthyl-phényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1-bromo-2-méthy1-3 -(trifluorométhyl)benzène par le 4-bromo-2,2 -difluoro-1,3-benzodioxole.
Rdt : 25%
Exemple 26: acide 1-1-3-1-3-(diméthylamino)phényll-5-méthyl-phenyll azétidine-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1-bromo-2-méthy1-3-(trifluorométhyl)benzène par le 1-bromo-3-(diméthylamino)benzène.
Rdt: 16%

Exemple 27: acide 143- [3-chlorophény1]-5-méthyl-phényl] azétidine-3-carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 15, en remplaçant le 1-bromo-2-méthy1-3-(trifluorométhyl)benzène par le 1-bromo-3-chlorobenzène.
Rdt : 43%
Exemple 28: acide 1-[3-[1-méthy1-6-(trifluorométhyl)indol-3-yl]-5-(trifluorométhyl)phényl]azétidine-3-carboxylique Dans un ballon de 100 mL, ont été mis en suspension 1,40g de 14341-méthy1-6-(trifluorométhyl)indo1-3-y1[-5-(trifluorométhyl)phényl] azétidine-3-carboxylate d'éthyle (préparation 25 ; 2,98 mmol; 1,00 éq.) dans 14 mL d'éthanol. Le mélange a été
solubilisé
en partie aux ultrasons puis une solution de 476 mg de NaOH (11,90 mmol; 4,00 éq.) dans 2 mL d'eau a été ajoutée. Le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 2h puis soumis aux ultrasons afin de tout solubiliser et agité de nouveau lh à TA. Le mélange a été concentré sous pression réduite. Une solution de HC1 1N a été additionnée jusqu'à pH
acide puis le mélange a été agité à TA pendant 30 min. Le précipité a été
filtré sur fritté et rincé à l'eau puis séché sous vide à 60 C pendant 8 h pour donner 1,23g du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pale.
Rdt : 97%
Exemple 29: acide 1-1-3-chloro-5-[1-méthyl-6-(trifluorométhyl)indol-3-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique Dans un ballon ont été introduits 30 mL de 1,2-diméthoxyéthane et 15 mL d'eau.
1,32 g de 1 - [3-chloro-5 -(4,4,5 ,5 -tétraméthyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 22; 3,56 mmol; 1,10 éq.), 1,0 g de 3-bromo-méthy1-6-(trifluorométhyl)indole (préparation 18; 3,24 mmol; 1,00 éq.) et 0,86 g de carbonate de sodium (8,09 mmol; 2,50 éq.) ont été ajoutés puis le mélange a été dégazé à
l'azote pendant lh. 0,22g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) (0,19 mmol; 0,06 éq.) ont été ajouté, et le dégazage à l'azote poursuivi pendant 15 min. Le milieu réactionnel a été agité toute une nuit à 85 C. Le mélange a ensuite été
refroidi et concentré en partie sous pression réduite. La phase aqueuse a été extraite à
l'AcOEt, pour éliminer le bromo de départ, puis a été acidifiée par ajout de HC1 1M jusqu'à
pH = 4, puis extraite au DCM. La phase organique a été séchée puis concentrée sous pression réduite.
Le résidu a été purifié par chromatographie flash (sepacor) à l'aide d'un gradient pentane/AcOEt 2/1 + AcOH (1%). Les fractions contenant le produit visé ont été
réunies et concentrées sous pression réduite puis le solide a été agité dans un mélange diisopropyléther/pentane toute la nuit puis filtrer pour donner 86 mg de composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt = 7 %.
Exemple 30: acide 1-1-341-méthy1-6-(trifluorométhyl)indol-3-y11phényflazétidine-3-carboxylique Le compose a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 29 à partir du 143-(4,4,5 ,5 -tétraméthyl-1,3 ,2 -dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate d'éthyle (préparation 23).
Rdt = 12%.
Exemple 31 : chlorure de 2-tert-buty1-6-[3-(3-carboxy-azétidin-1-y1)-phény1]-pyridinium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 12 en remplaçant le 1-bromo-3-méthy1-5-(trifluorométhyl)benzène par la 2-bromo-6-tert-butylpyridine selon les mêmes conditions opératoires.
Rdt = 9%.
Exemple 32: acide 1-1-3-1-2-(trifluoromethyl)-4-pyridyllphenyllazetidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 12 en remplaçant le 1-bromo-3-méthy1-5-(trifluorométhyl)benzène par la 4-bromo-2-(trifluorométhyl)pyridine.
Rdt = 48%.
Exemple 33: acide 1-[3-(4-méthy1-2-phenyl-oxazol-5-ybphényf]azétidine-3-carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 14 en remplaçant le 1-bromo-3-(trifluorométhyl)benzène par le 5-bromo-4-méthy1-2-phényl-oxazole.
Rdt = 29%.

Exemple 34: acide 1- [3-[5-(trifluorométhyl)-3-pyridyl] phényll azétidine-3-carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 14 en remplaçant le 1-bromo-3-(trifluorométhyl)benzène par la 3-bromo-5-(trifluorométhyl)pyridine.
5 Rdt = 47%.
Exemple 35: acide 1-[3-[5,6-diméthy1-2-(trifluorométhyl)pyrimidin-4-yl]phényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 14 en remplaçant le 1-10 bromo-3-(trifluorométhyl)benzène par la 4-bromo-5,6-diméthy1-2-(trifluorométhyl)-pyrimidine.
Rdt = 61%.
Exemple 36: acide 1- [3- (4-chloro- 1 -isoquinolyl)phényl] azétidine-3-carboxyliq ue 15 Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 14 en remplaçant le 1-bromo-3-(trifluorométhyl)benzène par la 1-bromo-4-chloro-isoquinoline.
Rdt = 22%.
Exemple 37: acide 1-[3-(1-chloro-3-isoquinolyl)phényl]azétidine-3-carboxylique 20 Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 14 en remplaçant le 1-bromo-3-(trifluorométhyl)benzène par la 3-bromo-1-chloro-isoquinoline.
Rdt = 59%.
Exemple 38: acide 1- [3-[6-(trifluorométhyl)-2-pyridyl] phényl] azétidine-3-25 carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 14 en remplaçant le 1-bromo-3-(trifluorométhyl)benzène par la 2-bromo-6-(trifluorométhyl)pyridine.
Rdt = 62%.
30 Exemple 39: acide 1-[3-(6-méthy1-2-phényl-pyrimidin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 14 en remplaçant le 1-bromo-3-(trifluorométhyl)benzène par la 4-bromo-6-méthy1-2-phényl-pyrimidine.
Rdt = 67%.

Exemple 40: acide 1-[3- (6-phény1-2-pyridyl)phény1] azétidine-3-carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 14 en remplaçant le 1-bromo-3-(trifluorométhyl)benzène par la 2-bromo-6-phényl-pyridine.
Rdt = 38%.
Exemple 41 : acide 1-1-3-1-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-y11phényflazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4 à partir de 14343-méthy1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3-c arboxylate de méthyle (préparation 31).
Rdt = 91%.
Exemple 42: acide 1-[3-chloro-5-1-3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-vllphényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 28 à partir de 143-chloro-5 [3-méthy1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3-carboxylate d'éthyle (préparation 32).
Rdt = 69%.
Exemple 43 : acide 1-[3-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indol-1-y1]-5-(trifluorométhyl)phényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 28 à partir de 14343-méthy1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl] -5 -(trifluorométhyl)phényl] azétidine-3-carboxylate d'éthyle (préparation 33).
Rdt = 82%.
Exemple 44: acide 1-1-3-1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-y11phényl1azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de 14345-(trifluorométhyl)indo1-1-y1]-phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 34).
Rdt = 52%.

Exemple 45: acide 1-[3-(5-chloro-3-méthyl-indo1-1-y1)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de 14345-chloro-3 -méthyl-indol-1 -y1)-5 -méthyl-phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 38).
Rdt = 61%.
Exemple 46 : acide 1-[3-(5-cyclopropy1-3-méthyl-indo1-1-yl)phényl]azétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de 14345-cyclopropy1-3 -méthyl-indo1-1-yl)phényl] azétidine -3 -carboxylate de méthyle (préparation 37).
Rdt = 77%.
Exemple 47: acide 1-[3-(5-méthoxyindo1-1-y1)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de 14345-méthoxyindo1-1-y1)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 36).
Rdt = 96%.
Exemple 48: acide 113-(5-méthoxy-3-méthyl-indo1-1-y1)-5-méthyl-phényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de 14345-méthoxy-3 -méthyl-indol-1 -y1)-5 -méthyl-phényl] azétidine -3 -carboxylate de méthyle (préparation 35).
Rdt = 93%.
Exemple 49: acide 1-[3-méthy1-5-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl] phényll azétidine-3-c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de 143-méthy1-5 43 -méthy1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1 -yl] phényl] azétidine -3 -carboxylate de méthyle (préparation 47).
Rdt = 47%.

Exemple 50: acide 1-1-3-méthy1-5-1-5-(trifluorométhybindol-1-yllphényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de 143-méthy1-5 - [5 -(trifluorométhyl)indo1-1 -yl] phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 48).
Exemple 51: acide 1-1-3-méthoxy-5-1-3-méthyl-5-(trifluorométheindol-1-yflphény11azétidine-3-carboxylique Dans un ballon ont été dissous 107 mg de 1-[3-méthoxy-5-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 49) (0,26 mmol; 1,00 éq.) dans 2,1 mL de tétrahydrofurane. 1,1 mL d'eau ont été
ajoutés, puis le mélange réactionnel a été refroidi par un bain de glace. 18,37 mg d'hydroxyde de lithium (0,77 mmol; 3,00 éq.) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été
agité à cette température pendant lh, puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été
dilué dans l'eau, la solution a été refroidie dans un bain d'eau + glace, et de l'HC1 1N
a été ajouté
goutte à goutte jusqu'à pH 1. Le précipité beige formé a été filtré sur fritté
et rincé à l'eau, puis séché sous vide à 30 C en présence de driérite pour donner 93 mg du composé du titre.
Rdt = 90%.
Exemple 52: acide 1-1-3-1-3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-y11-5-(trifluorométhoxy)phényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 51 à partir de 14343-méthy1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl] -5 -(trifluorométhoxy)phényl] azétidine-carboxylate de méthyle (préparation 50).
Rdt = 87%.
Exemple 53: acide 1-1-3-isopropy1-5-1-3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-yflphényflazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 51 à partir de 143-isopropy1-5 [3-méthy1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 51).
Rdt = 85%.

Exemple 54: acide 1-[3-isopropoxy-5-1-3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indol-1-yllphényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 51 à partir de 143-isopropoxy-5 [3-méthy1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 52).
Rdt = 91%.
Exemple 55: acide 3-méthy1-1-1-3-méthyl-5-1-3-méthyl-5-(trifluorométheindol-1-yllphényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de 3-méthy1-143-méthy1-5- [3 -méthy1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3 -c arboxylate d'éthyle (préparation 53).
Rdt = 87%.
Exemple 56: acide 1-1-3-tert-buty1-5-1-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yllphényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de 143-tert-buty1-543-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 54).
Rdt = 84%.
Exemple 57: acide 1-1-3-[3-chloro-5-(trifluorométhyl)indol-1-y1]-5-méthyl-phényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4 à partir de 14343-chloro-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl] -5 -méthyl-phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 55).
Rdt = 93%.
Exemple 58: acide 1-[3-méthy1-5-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-l-yllphényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4 à partir de 143-méthy1-5 [3-méthy1-5 -(trifluorométhyl)pyrrolo [3 ,2-lp] pyridin-1 -yl]
phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 58).
Rdt = 91%.

Exemple 59: acide 1-13-13-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-yllsulfonyl-phényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de 14343-5 méthy1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl] sulfonyl-phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 61).
Rdt = 95%.
Exemple 60: acide 1-13-méthy1-5-13-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yll sulfonyl-10 phény11 azétidine-3-c arb oxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 à partir de 143-méthy1-5 [3-méthy1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1 -yl] sulfonyl-phényl] azétidine-carboxylate de méthyle (préparation 62).
Rdt = 88%.
Préparation 63: 2-bromo-N- [2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)phényl] -2-méthyl-propanamide Dans un ballon de 100 mL, 2 g de 2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)aniline (11,29 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 20 mL de dichlorométhane. Le milieu a été porté à
0 C puis 1,4 mL de bromure de 2-bromo-2-méthyl-propanoyle (11,29 mmol ; 1 éq) et 1,57 mL de Et3N (11,29 mmol ; 1 éq) ont été additionnés. Le mélange réactionnel a été
agité à 0 C
pendant 4h. Le mélange a été repris dans du DCM. La phase organique a été
lavée avec une solution d'HC1 1N, puis avec une solution saturée de NaHCO3, puis avec de l'eau.
Elle a ensuite été séchée sur MgSO4, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été repris dans du dichlorométhane froid puis le mélange a été filtré
pour donner 2,35 g du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt = 64%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 2.01 (s, 6 H) 7.14 - 7.22 (m, 2 H) 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 10.89 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M-H)- : 324.
Préparation 64: 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one Dans un ballon de 50 mL, 2,35 g de 2-bromo-N42-hydroxy-4-(trifluorométhyl)phény1]-2-méthyl-propanamide (préparation 63 ; 7,21 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 11,75 mL de DMF. 1,99 g de K2CO3 (14,41 mmol ; 2 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à 80 C pendant 3h. Le milieu a été dilué avec AcOEt puis a été
filtré sur célite. Le filtrat a été lavé avec de l'eau puis avec une solution saturée de NaCl.
La phase organique a été séchée sur Na2SO4 puis a été concentrée sous pression réduite pour donner 1,90 g du composé du titre sous la forme d'un solide orange.
Rdt = quantitatif.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.43 (s, 6 H) 7.05 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.22 -7.36 (m, 2 H) 10.98 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M-H)- : 244.
Préparation 65 : 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Dans un ballon de 100 mL, ont été additionnés 1,85 g de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 64; 7,54 mmol ; 1 éq).
Après avoir purgé le ballon sous vide et azote, 38 mL de BH3/THF 1M (37,72 mmol ; 5 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à 70 C pendant lh. Le milieu a ensuite été concentré sous pression réduite et le résidu est repris dans l'eau. Une solution de NaOH 1N a été ajoutée jusqu'à pH = 10, puis la phase aqueuse a été extraite 3 fois avec du DCM. Les phases organiques ont été combinées puis séchées sur MgSO4, puis filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner 1,54 g du composé du titre sous la forme d'un solide orange.
Rdt : 88%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.34 (s, 6 H) 3.13 (d, J=2.6 Hz, 2H) 4.11 (se, 1 H) 6.60 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 232.
Préparation 66: 5-iodo-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Dans un ballon de 50 mL, 400 mg de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 65 ; 1,73 mmol ; léq) ont été solubilisés dans 8 mL
de DCM et 1,6 mL de Me0H. Après avoir purgé le ballon sous vide et azote, 1,2 g de benzyltriméthylammonium dichloroiodate (3,46 mmol ; 2 éq) et 433 mg de CaCO3 (4,32 mmol ; 2.5 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à
température ambiante pendant 3 jours. Le milieu a été dilué avec du DCM puis la phase organique a été lavée avec une solution saturée de Na2S203 puis de l'eau. La phase organique a été

séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été
purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à
10% pour donner 423 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 68%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.34 (s, 6 H) 3.21 (d, J=2.6 Hz, 2 H) 4.55 (se, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 358.
Préparation 67: 1-[3-11,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un réacteur QTube, 270 mg de 5-iodo-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 66 ; 0,76 mmol ; 1 éq) ont été
solubilisés dans 2,7 mL de 1,4-dioxane. Après avoir purgé le QTube sous vide et azote, 264 mg de (4,4,5 ,5 -tétraméthyl-1,3 ,2 -dioxaborolan-2-yl)phényll azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (0,83mmol ; 1,1 éq) (préparation 10), 19 mg de Pd(dppf)C12,CH2C12 (0,02mmol ;
0,03 éq), 314 mg de K2CO3 (2,27 mmol ; 3 éq) ont été additionnés. Le réacteur a été
scellé puis le milieu réactionnel a été agité à 120 C pendant 20h. Le milieu réactionnel a été filtré sur Whatman, les insolubles ont été lavés avec du DCM et la phase organique a été
concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne SUNFIRE C18, 19 x 150mm 511m (WATERS) ; Phase mobile H20 / ACN) pour donner 80 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 25%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.35 (s, 6 H) 3.07 (s, 2 H) 3.53 - 3.64 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.03 - 4.16 (m, 4 H) 4.39 (se, 1 H) 6.44 - 6.50 (m, 2 H) 6.79 - 6.84 (m, 1 H) 6.95 -6.99 (m, 1 H) 6.99 - 7.02 (m, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
Exemple 61: acide 1-1-3-12,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yllphényll azétidine-3-carboxylique Dans un ballon de 50 mL, 80 mg de 14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 67;
0,19 mmol ; léq) ont été solubilisés dans 2,4 mL de THF et 12 mg de LiOH (0,29mmol ; 1,5 éq) solubilisés dans 1,6 mL d'eau ont été additionnés. Le milieu réactionnel est agité à
C pendant 2h. Le milieu a été concentré en partie sous pression réduite, puis le résidu a été repris avec de la glace puis amené à pH 1 avec une solution d'HC1 1N. Le précipité
formé a été filtré, rincé à l'eau et séché sous vide pour donner 67 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 86%.
Préparation 68: 1-12-nitro-5-(trifluorométhyl)phénoxylcyclobutanecarboxylate d'éthyle Dans un ballon de 50 mL, 5 g de 2-nitro-5-(trifluorométhyl)phénol (24 mmol; 1 éq) et 6 g de 1-bromocyclobutanecarboxylate d'éthyle (29 mmol; 1,2 éq) ont été dilué dans 25 mL
de DMF. Le milieu réactionnel a été chauffé 6h à 120 C, 3 jours à TA puis 48h à 120 C.
200 mL d'eau ont été additionnés au milieu réactionnel. La phase aqueuse basique a été
extraite par AcOEt, et la phase organique obtenue a été lavée par de l'eau puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. 6,79 g de brut réactionnel contenant 26% du composé du titre en mélange avec le phénol de départ ont été obtenus.
Ce mélange a été engagé directement dans l'étape suivante.
LC-MS : m/z (M+H)+ : 334 Préparation 69: 7-(trifluorométhyl)spiro[411-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-one Dans un ballon de 50 mL, 1 g de 1-[2-nitro-5-(trifluorométhyl)phénoxy]-cyclobutanecarboxylate d'éthyle (préparation 68 ; 3 mmol; 1 éq) a été dilué
dans 20 mL
d'acide acétique. 1,68 g de Fe (30 mmol; 10 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été chauffé à 60 C pendant lh. Le milieu a été filtré sur célite et le filtrat a été rincé par AcOEt. Le filtrat a ensuite été dilué dans AcOEt et la phase organique a été
lavée par de l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été
purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane/ AcOEt de 6 à 50%. 280 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige ont été
obtenus.
Rdt : 36%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.71 - 1.85 (m, 1 H) 1.86 - 2.01 (m, 1 H) 2.20 -2.33 (m, 2 H) 2.45-2.57 (m, 2H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 10.99 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 258.

Préparation 70: 7-(trifluorométhybspiro[3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65 à
partir de 7-(trifluorométhyl)spiro [4H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -3-one (préparation 69) en chauffant 6h à 70 C, pour donner 780 mg du composé du titre sous la forme d'une huile.
Rdt : quantitatif.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.67 - 1.93 (m, 2 H) 1.94 - 2.20 (m, 4 H) 3.25 (d, J=2.1 Hz, 2 H) 6.61 (se, 1 H) 6.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.95 - 7.01 (dd, J=8.3, 2 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 244.
Préparation 71 : 5-iodo-7-(trifluorométhyl)spiro[3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 66 à
partir de 7-(trifluorométhyl)spiro [3 ,4-dihydro-1,4 -benzoxazine-2,1'-cyclobutane]
(préparation 70).
Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane/AcOEt de 0,5% à 2%. 459 mg du composé du titre sous la forme d'une huile ont été obtenus.
Rdt: 60%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.65 - 1.95 (m, 2 H) 1.95 - 2.21 (m, 4 H) 3.29 -3.36 (d, 2 H) 6.06 (se, 1 H) 6.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 370.
Préparation 72: 1-[3-17-(trifluorométhyl)spiro[3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-5-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 67 à
partir de 5-iodo-7-(trifluorométhyl)spiro [3 ,4-dihydro-1,4 -benzoxazine-2,1'-cyclobutane]
(préparation 71) et de 1- [3 -(4,4,5 ,5 -tétraméthyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10). Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane/AcOEt de 5% à
30%. 263 mg du composé du titre sous la forme d'une huile ont été obtenus.
Rdt : 50%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.59 - 1.79 (m, 1 H) 1.79 - 1.94 (m, 1 H) 1.95 -2.24 (m, 4H) 3.21 (d, J=2.3 Hz, 2 H) 3.57 - 3.72 (m, 4H) 3.88 - 4.00 (m, 2H) 4.01 - 4.13 (m, 2 H) 5.75 (s e, 1 H) 6.42 - 6.53 (m, 2 H) 6.76 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.28 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 433.
5 Exemple 62: acide 1-1-3-17-(trifluorométhybspiro[3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-5-yllphényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61 à partir de 14347-(trifluorométhyl)spiro [3 ,4-dihydro-1,4 -benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -5 -yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 72). 230 mg du composé du 10 titre sous la forme d'un solide jaune ont été obtenus.
Rdt : 95%.
Préparation 73 : 2,2,4-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-3-one Dans un ballon de 5 mL, 250 mg de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-15 3-one (préparation 64; 1,02 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 2,5 mL
de THF. Après avoir purgé le ballon sous vide et azote, la température est abaissé à 0 C et 37 mg de NaH
60% dans l'huile (1,53 mmol ; 1,5 éq) ont été ajoutés. Le milieu réactionnel a été agité
pendant 30 min à 0 C puis 3,15 mL de iodométhane (50,98 mmol ; 50 éq) ont été
additionnés. Le mélange a été remonté à température ambiante et agité pendant lh. Le 20 milieu a été dilué dans une solution d'HC1 1N et a été extrait 3 fois avec du DCM. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite pour donner 263 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 99%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.52 (s, 6 H) 3.38 (s, 3 H) 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 25 7.21 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 260.
Préparation 74: 2,2,4-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit pour la synthèse de 2,2-diméthy1-7-30 (trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 65), par réaction entre le 2,2,4-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 73) et 5 éq de 1M, pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à
l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 10%, 149 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.

Rdt : 61%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.33 (s, 6 H) 2.96 (s, 3 H) 3.03 (s, 2 H) 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 246.
Préparation 75 : 5-bromo-2,2,4-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazine Dans un ballon de 50 mL, 145 mg de 2,2,4-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazine (préparation 74; 0,59 mmol ; léq) ont été solubilisés dans 3,8 mL
de DCM
et 0,2 mL de DMF. Après avoir purgé le ballon sous vide et azote, 116 mg de N-bromosuccinimide (0,65 mmol ; 1,1 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été
agité pendant 2h à TA. Le milieu réactionnel a été dilué avec une solution de N2S203 et a été acidifié à pH=1 avec HC1 1N. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec du DCM.
Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 5% pour donner 161 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 84%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.34 (s, 6 H) 3.11 (s, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 6.98 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.32 - 7.36 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 324.
Préparation 76: 143- [2,2,4-triméthyl- 7- (trifluorométhyl)-3H- 1, 4-benzoxazin-5 -yl] phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un réacteur pour micro-ondes de 5 mL, ont été introduits : 55 mg de 5-bromo-2,2,4-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazine (préparation 75 ; 0,17 mmol ;
1 éq), 54 mg de 1- [3 -(4,4,5 ,5 -tétraméthyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10; 0,17 mmol ; 1 éq) puis 0,8 mL de 1,4-dioxane et 0,3 mL
d'eau. Le milieu a été mis sous azote, puis 4 mg de Pd(dppf)C12,CH2C12 (0,01 mmol ;
0,03 éq) et 77 mg de fluorure de césium (0,51mmol ; 3 éq) ont été additionnés.
Le réacteur a été scellé et le mélange réactionnel soluble a été agité avec un vortex puis il a été irradié aux micro-ondes 2h à 110 C. Le milieu réactionnel a été dilué avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique a été lavée avec de l'eau, puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash à

l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 15% donner 55 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 75%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.35 (s, 6 H) 2.52 (s, 3 H) 3.06 (s, 2 H) 3.51 - 3.62 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.03 - 4.16 (m, 4H) 6.39 - 6.45 (m, 1 H) 6.51 - 6.53 (m, 1 H) 6.84 (dt, J=7 .7 , 1.2 Hz, 1 H) 6.99 (s, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435.
Exemple 63 : acide 1-1-3-12,2,4-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-L4-benzoxazin-yllphényllazétidine-3-carboxyligue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit pour à l'exemple 61, à
partir de 1-[342,2,4-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4 -benzoxazin-5 -yl[phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 76) pour donner 45 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 87%.
Préparation 77: 1- [3-11,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-L4-benzoxazin-5-y11-5-méthyl-phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 76 à
partir de 5-iodo-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 66) et de 1- [3 -méthy1-5 -(4,4,5 ,5 -tetraméthyl-1,3 ,2-dioxaborol an-2-yl)phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 9). Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm 10 m (Phenomenex); Phase mobile H20 / ACN) pour donner 125 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune pâle.
Rdt : 13%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.26 (s, 6 H) 2.28 (s, 3 H) 3.03 (d, J=2.5 Hz, 2 H) 3.56 - 3.70 (m, 4 H) 3.86 - 3.94 (m, 2 H) 4.00 - 4.09 (m, 2 H) 5.72 (s, 1 H) 6.26 (s, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.83 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435.
Exemple 64: acide 1-1-3-11,2-dimethyl-7-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yll-5-methyl-phenyllazetidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61 en utilisant 2 éq de Li0H, à température ambiante pendant 4h à partir de 14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl] -5 -méthyl-phenyl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 77). 115 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé ont été obtenus.
Rdt : 7,4%.
Préparation 78: 2- brom o-N- [2- hydroxy-4-(trifluorométhyl)pheny1] acétamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 63, par réaction entre le 2-hydroxy-4-(trifluorométhyBaniline et le bromure d'acide 2-bromoacétique, pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / dichlorométhane 80% à 100%, 1,14 g du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt: 68%.
Préparation 79: 7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, par réaction entre le 2-bromo-N[2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)phényl]acétamide (préparation 78) et K2CO3, pour donner 830 mg du composé du titre sous la forme d'un solide marron.
Rdt : quantitatif.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 4.68 (s, 2 H) 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.21 -7.26 (m, 2 H) 9.15 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M-H)- : 216.
Préparation 80: 7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, par réaction entre le 7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 79) et BH3/THF 1M, pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 20%, 310 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide incolore.
Rdt: 66%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 3.43 - 3.49 (m, 2 H) 4.05 (se, 1 H) 4.23 -4.28 (m, 2 H) 6.59 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.97 - 7.03 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)-' : 204.

Préparation 81 : 5-iodo-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 66, par réaction entre le 7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparation 80), le benzyltriméthylammonium dichloroiodate et CaCO3 pendant 18h pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 10%, 190 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 40%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 3.52 - 3.58 (m, 2 H) 4.18 - 4.25 (m, 2 H) 4.50 (se, 1 H) 6.98 - 7.02 (m, 1 H) 7.46 - 7.51 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 330.
Exemple 65: acide 1-13-11-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yll phényllazétidine-3-carboxyligue Le 1- [3 [7-(trifluorométhyl)-3 ,4 -dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5 -yflphényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 76, par réaction entre le 5-iodo-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine et le 143-(4,4,5 ,5 -tétraméthyl-1,3 ,2 -dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 10), dans un réacteur QTube à 120 C pendant 18h. Le résidu a été
purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 10% à
35%, pour donne 80 mg de l'ester attendu sous la forme d'une huile incolore.
L'ester a été engagé directement dans l'étape de saponification selon le protocole décrit à
l'exemple 61 pour donner 72 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.
Rdt : 94%.
Préparation 82: 2-bromo-N-1-2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)phényllbutanamide Dans un ballon de 250 mL, 2,5 g de 2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)aniline (14,11 mmol ;
1 éq) ont été solubilisés dans 25 mL de DCM. 1,96 mL de Et3N (14,11 mmol ; 1 éq) ont été ajoutés et le milieu a été placé à 0 C. 1,72 mL de bromure d'acide 2-bromo-butyrique (14,11 mmol ; 1 éq) ont été additionnés au goutte à goutte et le mélange réactionnel a été
agité à 0 C pendant 4h. Le mélange a été repris dans du DCM. La phase organique a été
lavée avec une solution d'HC1 1N, puis avec une solution saturée de NaHCO3, puis avec de l'eau, puis a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le milieu a été repris dans 25 mL de THF puis 80 mg de LiOH (3,53 mmol ; 0,25 éq) et 12,5 mL d'eau ont été additionnés. Le milieu a été agité une nuit à température ambiante. Le mélange a été repris dans du DCM, la phase aqueuse a été acidifiée jusqu'à pH
1 et elle a été extraite par du DCM. Les phases organiques ont été réunies, lavées par une solution saturée de NaC1, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le solide obtenu a été lavé par du cyclohexane pour donner 3,44 g du composé du titre sous la forme d'un 5 solide beige. Le composé a été engagé directement dans l'étape de cyclisation suivante.
Rdt : 74%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.85 - 2.16 (m, 2 H) 4.94 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 7.08 - 7.23 (m, 2 H) 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 9.74 (se, 1 H) 10.75 (s, 1 H).
10 LC-MS : m/z (m+H)+ : 326.
Préparation 83 : 2-éthy1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, par réaction entre le 2-bromo-N42-hydroxy-4-(trifluorométhyl)phényl]butanamide (préparation 82) et 15 K2CO3 pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 10% à 20%, 2,2 g du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : 93%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.67 - 1.95 (m, 2 H) 4.64 20 (dd, J=7.5, 4.7 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 2H) 11.02 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 246.
Préparation 84: 2-éthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, par réaction 25 entre le 2-éthy1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 83) et BH3/THF 1M (8 éq) en 11h, pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 1% à 20%, 105 mg du composé
du titre sous la forme d'une huile jaune pâle.
Rdt : quantitatif.
30 111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.98 (t, 3 H) 1.54 - 1.69 (m, 2 H) 3.01 (dd, J=11.7, 7.9 Hz, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 3.82 - 3.93 (m, 1 H) 6.49 - 6.56 (m, 1 H) 6.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 232.

Préparation 85 : 2-éthy1-5-iodo-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-L4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 66, par réaction entre le 2-éthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparation 84), le benzyltriméthylammonium dichloroiodate (1,25 éq) et CaCO3 (1,7 éq) pendant 64h pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 1% à 5%, 363 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 74%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 0.98 (t, 3 H) 1.54 - 1.67 (m, 2 H) 3.06 (ddd, J=12.6, 7.9, 1.5 Hz, 1 H) 3.49 (ddd, J=12.6, 4.1, 2.6 Hz, 1 H) 3.82 - 3.92 (m, 1 H) 5.99 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 358.
Exemple 66: acide 1-1-3-12-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-L4-benzoxazin-5-141phényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 67, par réaction entre le 2-éthy1-5-iodo-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparation 85) et le 1- I3 -(4,4,5 ,5 -tétraméthyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényfl azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10), par chauffage classique à 100 C
pendant 18h.
Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne SUNFIRE C18, 19 x 150mm 511m (WATERS) ; Phase mobile H20 / ACN) pour donner 77 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.
Rdt : 20%.
Préparation 86 : 2-propy1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 82, par réaction entre le 2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)aniline et le chlorure d'acide 2-bromopentanoïque, pour donner un mélange de 2-bromo-N-I2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)phényflpentanamide (7%) et de 2-propy1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one (51%). Le mélange a été engagé directement dans l'étape suivante selon le protocole décrit à la préparation 64, par réaction avec K2CO3 pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 10% à 20%, 1,48 g du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : quantitatif.

111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.37 - 1.58 (m, 2 H) 1.67 -1.84 (m, 2 H) 4.64 - 4.73 (m, 1 H) 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H) 11.01 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M-H)- : 258.
Préparation 87: 2-propy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, par réaction entre le 2-propy1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 86) et BH3/THF 1M (8,5 éq) en 40h, pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 1% à 20%, 347 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle.
Rdt : quantitatif.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.36 - 1.62 (m, 4 H) 3.01 (dd, J=11.9, 8.1 Hz, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 1 H) 3.91 - 4.01 (m, 1 H) 6.52 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 246.
Préparation 88: 5-iodo-2-propv1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 66, par réaction entre le 2-propy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparation 87), le benzyltriméthylammonium dichloroiodate (1,5 éq) et CaCO3 (1,95 éq) pendant 72h pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 1% à 5%, 300 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 84%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.18 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.34 - 1.69 (m, 4 H) 3.06 (ddd, J=12.5, 7.9, 1.6 Hz, 1 H) 3.48 (ddd, J=12.7, 4.0, 2.7 Hz, 1 H) 3.89 -3.98 (m, 1 H) 5.99 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)-' : 372.

Préparation 89: 1-13-12-propy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un réacteur QTube, 274 mg de 5-iodo-2-propy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparation 88; 0,74 mmol; 1 éq) et 281 mg de 14344,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10; 0,89 mmol ; 1,2 éq) ont été solubilisés dans 4,1 mL de 1,4-dioxane et 0,4 mL d'eau. Après avoir purgé le QTube sous vide et azote, 30 mg de Pd(dppeC12,CH2C12 (0,04 mmol; 0,05 éq) et 337 mg de fluorure de césium (2,22 mmol; 3 éq) ont été

additionnés. Le réacteur a été scellé puis le milieu réactionnel a été agité à
120 C pendant 20h. Le milieu réactionnel a été filtré sur whatman, les insolubles ont été
lavés avec du DCM et la phase organique a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié
par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane /
acétate d'éthyle 1%
à 60% pour donner 234 mg du composé titre sous la forme d'une huile jaune pâle.
Rdt : 56%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.36 - 1.64 (m, 4 H) 2.95 (dd, J=12.0, 8.0 Hz, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.32-3.42 (dt, J=12.3, 3.3 Hz, 1 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.88 - 4.11 (m, 5 H) 5.66 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.41 - 6.52 (m, 2 H) 6.73 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.83 - 6.87 (m, 1 H) 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435.
Exemple 67: acide 1- [3-12-propyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yllphényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir du 14342-propy1-7-(trifluorométhyl)-3 ,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl] phenyll azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 89) en utilisant 3 éq de Li0H. 150 mg du composé
du titre sous la forme d'un solide jaune pâle ont été obtenus.
Rdt : 96%.
Préparation 90: N-(2-bromo-4-isopropyl-phény1)-2,2,2-trifluoro-acétamide Dans un ballon de 10 mL, 0,37 mL de 2-bromo-4-isopropylaniline (2,34 mmol;
1,00 éq) ont été dissous dans 3,25 mL de DCM. 0,45 mL de Et3N (3,27 mmol ; 1,40 éq) ont été
ajoutés et le milieu réactionnel a été refroidi à 0 C dans un bain de glace.
0,39 mL
d'anhydride trifluoroacétique (2,80 mmol ; 1,20 éq) a été additionné goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel a ensuite été ramené à TA et laissé sous agitation pendant 2h30. Le milieu a été dilué avec de l'eau et extrait par 20 mL d'AcOEt. La phase organique a été
lavée par une solution saturée de NaC1, séchée sur MgSO4, filtrée sur coton et concentrée sous pression réduite pour donner 631 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 87%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.21 (d, J=6.9 Hz, 7 H) 2.94 (hept, J=6.9 Hz, H) 7.34 (s, 2H) 7.61 (s, 1 H) 11.18 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M-H)- : 308.
Préparation 91: 1-13- [5-isopropy1-2-[(2,2,2-trifluoroacétyl)amino]phényll-phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un tube micro-onde de 20 mL, 503 mg de N-(2-bromo-4-isopropyl-phény1)-2,2,2-trifluoroacétamide (préparation 90; 1,62 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 10,6 mL de toluène. 566 mg de 1 4344,4,5 ,5 -tétraméthy1-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle_décrit à la préparation 10 (1,78 mmol ; 1,10 éq) ont été ajoutés suivis de 688 mg de K3PO4 (3,24 mmol ; 2,00 éq), 132 mg de Pd(dppf)C12 ( 0,16 mmol;
0,10 éq) et enfin 0,11 mL d'eau. Le mélange réactionnel a été irradié aux micro-ondes 3h à 120 C. 132 mg de Pd(dppf)C12 ( 0,16 mmol ; 0,10 éq) ont été ajoutés et le mélange réactionnel irradié aux micro-ondes 2h supplémentaires à 120 C. Le mélange a été filtré
sur Whatman et lavé avec de l'AcOEt et de l'eau. Le filtrat a été extrait 3 fois à l'AcOEt.
Les phases organiques réunies ont été lavées par une solution saturée de NaC1, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées. Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm 10 m (Phenomenex); Phase mobile H20 / ACN) pour donner 273 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 40%.
111 RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.24 (d, J=6.7 Hz, 6 H) 2.90 - 3.01 (m, 1 H) 3.61 - 3.69 (m, 4 H) 3.86 -3.88 (m, 2 H) 4.02 ¨ 4.05 (m, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 6.45 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 3 H) 10.82 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)-' : 421.
LC-MS : m/z (M-H)- : 419.

Préparation 92: 1- [345- isopropy1-2- [propyl-(2,2,2-trifluoroacétyl)amino]
phényll-phényllazétidine-3-carboxylate de propyle Dans un ballon de 25 mL sous azote, 323 mg de 14345-isopropy1-2-[(2,2,2-trifluoroacétyl)amino]phényl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 91;
0,77 mmol; 1,00 éq) ont été dissous 4,85 mL de DMF. 46 mg de NaH à 60% dans l'huile (1,15 mmol; 1,50 éq) ont été ajoutés et le milieu a été agité à TA pendant lh.
0,11 mL de 1-bromopropane (1,15 mmol ; 1,50 éq) ont été additionnés et le mélange réactionnel laissé sous agitation à TA 24h. 15 mg de NaH à 60% dans l'huile (0,38 mmol;
0,5 éq) et 189 mg de 1-bromopropane (1,54 mmol ; 2,00 éq) ont été ajoutés et le milieu laissé sous agitation à TA 3 jours en ajoutant à intervalles réguliers trois fois 189 mg de 1-bromopropane (1,54 mmol ; 2,00 éq). Le mélange réactionnel a été versé sur 100mL
d'eau refroidie par un bain de glace. Le milieu a été extrait par de l'AcOEt deux fois. Les phases organiques ont été réunies, lavées par une solution saturée de NaC1, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées. Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne SUNFIRE C18, 19x150min 5m (Waters) ; Phase mobile H20 / ACN) pour donner 123 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle.
Rdt : 32%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.73 (t, J=7.6 Hz ,3 H) 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.26 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.31 ¨ 1.41 (m, 2 H) 1.55 ¨ 1.67 (m, 2 H) 2.53 - 2.66 (m, 1 H) 2.93 - 3.05 (m, 1 H) 3.58 - 3.73 (m, 2 H) 3.84 ¨ 3.89 (m, 2 H) 3.96 - 4.09 (m, 4 H) 6.30 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.48 - 6.53 (m, 1 H) 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.22 - 7.38 (m, 4 H).
LC-MS : m/z (M+H)-' : 491.
LC-MS : m/z (M-H)- + CH3COOH: 549.
Exemple 68: acide 1-13-1-5-isopropy1-2-(propylamino)phényll phényl] azétidine-carb ue Dans un ballon de 25 mL, 120 mg de 143-[5-isopropy1-2-[propyl-(2,2,2-trifluoroacétyl)amino]phényl]phényl]azétidine-3-carboxylate de propyle (préparation 92;
0,24 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 2,9 mL de Me0H. 1,44 mL d'eau et 1,22 mL
de NaOH 1M (1,22 mmol ; 5,00 éq) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été
agité 4 jours à 70 C et 2 jours à TA. Le méthanol a été évaporé puis 10mL d'eau ont été ajoutés.
Le milieu réactionnel a été refroidi par un bain de glace puis le pH a été
ajusté à 2 par ajout d'une solution de HC1 1N. Le précipité formé a été filtré sur fritté et séché à l'étuve une nuit. Le filtrat a été extrait au DCM. La phase organique a été lavée par une solution saturée de NaC1, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Les deux lots ont été
réunis et le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne SUNFIRE C18, 19xI5Onun 5ïtm (Waters) ;
Phase mobile H20 / ACN) pour donner 25 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.
Rdt : 29%.
Préparation 93: 1-(3-bromo-4-méthyl-phényl)azétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un ballon de 100 mL sous argon, 1 g de 2-bromo-4-iodotoluène (3,37 mmol;
1 éq) et 0,51 g de chlorydrate d' azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1;
3,36 mmol ;
1 éq) ont été mis en solution dans 10 mL de toluène. La solution été dégazée à
l'argon.
4,39 g de carbonate de césium (13,47 mmol ; 4 éq), 62 mg de Pd2(dba)3 (0,07 mmol ; 0,02 éq), et 117 mg de Xant-Phos (0,20 mmol ; 0,06 éq) ont été successivement additionnés et le milieu réactionnel a été agité à 100 C pendant la nuit. Il a été ramené à
TA et dilué
dans l'AcOEt puis lavé à l'eau. La phase aqueuse a été extraite encore une fois à l'AcOEt.
Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour donner 1,15 g d'une huile incolore. Elle a été purifiée par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 10% pour donner 510 mg du composé
du titre sous la forme d'une huile marron.
Rdt : 53%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.21 (s, 3H) ; 3.55 - 3.70 (m, 1H) ; 3.67 (s, 3H) ;
3.84 - 3.87 (m, 2H) ; 3.97 - 4.03 (m, 2H) ; 6.39 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H) ;
6.65 (d, J=2.4 Hz, 1H) ; 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 284.
Préparation 94: 143-(3-isopropylphény1)-4-méthyl-phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un réacteur pour micro-ondes de 20 mL, 300 mg de 1-(3-bromo-4-méthyl-phényl)azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 93 ; 1,27 mmol ; 1 éq) et 250 mg d'acide 3-isopropylphénylboronique (1,52 mmol; 1,20 éq) ont été mis en solution dans 7 mL de DME. La solution a été rapidement dégazée à l'argon. 350 mg K2CO3 (2,53 mmol;
2 éq) puis 31 mg de Pd(dppf)C12,CH2C12 (0,04 mmol ; 0,03 éq) ont été
additionnés. Le réacteur a été scellé et irradié à 120 C pendant lh aux micro-ondes. 350 mg de (2,53 mmol ; 2 éq), 31 mg de Pd(dppf)C12,CH2C12 (0,04 mmol ; 0,03 éq) et 250 mg de 3-isopropylphénylboronique (1,52 mmol ; 1,20 éq) ont été additionnés. Le réacteur a été

scellé et irradié à 120 C pendant lh supplémentaire aux micro-ondes. Le mélange a été
filtré, le solide a été lavé avec du DCM et le filtrat a été évaporé pour donner 716 mg d'une huile noire. Celle-ci a été purifiée par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 10% pour donner 241 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 59%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.23 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 2.09 (s, 3 H) 2.93 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.54 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.78 - 3.89 (m, 2 H) 3.94 -4.06 (m, 2 H) 6.27 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.39 (dd, J=8.1, 2.5 Hz, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.21 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 324.
Exemple 69: acide 1-13- (3-is opropylphény1)-4-méthyl-phény11 azétidine-3-carb oxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1-[3-(3-isopropylphény1)-4-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 94) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant 3h à TA. Le milieu a été
extrait 2 fois à
l'éther diéthylique puis la phase aqueuse a été acidifée avec une solution aqueuse d' HC1 1N jusqu'à pH 1 pour faire précipiter le produit. Le solide a été filtré et lavé 3 fois à l'eau pour donner après séchage à TA au dessiccateur pendant 24h, 147 mg du composé
du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 65%.
Préparation 95 : 7-isopropy1-2,2-diméthyl-chroman-5-ol Dans un ballon de 50 mL, 100 mg de 5-hydroxy-7-isopropy1-2,2-diméthyl-chroman-one (0,43 mmol; 1 éq) (synthétisée selon le protocole décrit dans Ger. Offen., 102006012548 20 sep 77) ont été mis en solution dans 2,50 mL d'éthanol. 279 mg de zinc (4,27 mmol ; 10 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été
refroidi à 0 C.
620 Ill d'une solution aqueuse d'HC1 concentrée (7,22 mmol ; 16,92 éq) ont été
additionnés puis le bain de glace a été retiré et le milieu réactionnel a été
agité à TA
pendant 3h30. Le milieu réactionnel a été filtré, lavé 3 fois à l'Et0H et le filtrat a été
évaporé. Le résidu a été repris dans l'AcOEt et lavé à l'eau. La phase aqueuse a encore été
extraite avec de l'AcOEt. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour donner 140 mg d'une huile incolore. Ce résidu a été
purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt de 0% à 10%
pour donner 64 mg du composé du titre en mélange avec l'isomère 2,2-diméthy1-7-propyl-chroman-5-ol (75-25) sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 68%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.11 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.22 (s, 6 H) 1.67 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.47 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.64 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 6.04 (s, 1 H) 6.19 (s, 1 H) 9.12 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 221.
Préparation 96: trifluorométhanesulfonate de 7-isopropy1-2,2-diméthyl-chroman-yk Dans un ballon de 5 mL, 60 mg 7-isopropy1-2,2-diméthyl-chroman-5-ol (préparation 95;
0,27 mmol ; 1,00 éq) ont été mis en solution dans 1,20 mL de DCM et le milieu réactionnel a été refroidi à 0 C. 56 Ill de diisopropyléthylamine (0,34 mmol ;
1,24 éq) ont été additonnés suivis de 50 Ill d'anhydride trifluorométhanesulfonique (0,30 mmol ; 1,11 éq). Le bain de glace a été retiré et le milieu réactionnel a été agité à TA
pendant 2h. Le mélange a été dilué dans du DCM et lavé à l'eau. La phase aqueuse a été
extraite encore une fois au DCM. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour donner 82 mg du composé du titre en mélange avec le trifluorométhanesulfonate de 2,2-diméthy1-7-propyl-chroman-5-yle (75-25) sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 85%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.16 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.28 (s, 6 H) 1.80 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.68 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.86 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H).
Préparation 97: 1-13-(7-isopropy1-2,2-diméthyl-chroman-5-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 94, en faisant réagir 1,20 éq de 1- [3 -(4,4,5 ,5 -tétraméthyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényfl azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10) avec 1 éq de trifluorométhanesulfonate de 7-isopropy1-2,2-diméthyl-chroman-5-yle (préparation 96) pendant lh à 120 C pour donner 25 mg du composé du titre en mélange avec le 143-(2,2-diméthy1-7-propyl-chroman-5-yl)phényflazétidine-3-carboxylate de méthyle sous la forme d'une huile incolore.

Rdt : 39%.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.17 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.28 (s, 6 H) 1.64 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.42 - 2.47 (m, 2 H) 2.73 - 2.86 (m, 1 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.84 -3.95 (m, 2H) 3.99 - 4.11 (m, 2H) 6.37 (s, 1 H) 6.43 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.57 (s, 2H) 6.65 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 394.
Exemple 70: acide 1-13-(7-isopropy1-2,2-diméthyl-chroman-5-yl)phényllazétidine-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1-[3-(7-isopropy1-2,2-diméthyl-chroman-5 -yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 97) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant 2h à TA pour donner 17 mg du composé du titre en mélange avec l'acide 143-(2,2-diméthy1-7-propyl-chroman-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique (75-25) sous la forme d'un solide blanc. Le produit a été purifié par LC-MS-prep (Discovery C18HS F5, 21.2X25 mm; 5itm (Waters) ;
Phase mobile H20 / ACN) pour donner 5 mg du composé du titre pure sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 23%.
Préparation 98: trifluorométhanesulfonate de 7-isopropy1-2,2-diméthy1-4-oxo-chroman-5-yle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 96, en faisant réagir 1 éq de 5-hydroxy-7-isopropy1-2,2-diméthyl-chroman-4-one avec 1,25 éq de diisopropyléthylamine et 1,25 éq d'anhydride trifluorométhanesulfonique pendant 2h à
TA puis à nouveau 1,25 éq de diisopropyléthylamine et 1,25 éq d'anhydride trifluorométhanesulfonique pendant lh supplémentaire à TA pour donner 0,81 g d'une huile jaune. Ce résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à
l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt de 0% à 5% pour donner 197 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte jaune.
Rdt : 42%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.41 (s, 6 H) 2.83 (s, 2 H) 2.96 (hept, J=6.8 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 367.

Préparation 99: 1-13-(7-isopropy1-2,2-diméthyl-4-oxo-chroman-5-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 94, en faisant réagir 1,20 éq de 1- [3 -(4,4,5 ,5 -tétraméthyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10) avec 1 éq de trifluorométhanesulfonate de 7-isopropy1-2,2-diméthy1-4-oxo-chroman-5-yle (préparation 98) pendant lh à 120 C
pour donner 140 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte jaune.
Rdt : 66%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.39 (s, 6 H) 2.69 (s, 2 H) 2.87 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.84 - 3.88 (m, 2 H) 3.99 -4.04 (m, 2 H) 6.27 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.39 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.53 (dd, J=7.6, 2.3 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 408.
Exemple 71: acide 1- [3 -(7- is opropyl- 2,2- diméthyl- 4- oxo-chroman-5-yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9 de l'ancien brevet, en faisant réagir le 1-[3-(7-isopropy1-2,2-diméthy1-4-oxo-chroman-5-yl)phényl[azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 99) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant 2h à TA pour donner 120 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 93%.
Préparation 100: 142,6- dihydroxy-4-is opropyl-phénybprop an- 1-one Dans un micro-réacteur, 500 mg de 5-isopropylbenzène-1,3-diol (3,29 mmol ;
1,00 éq) (synthétisé selon le protocole dans Bioorg med. Chem. Lett. 2011, 21, 488) ont été mis en solution dans 5 mL de chlorobenzène. 1,31 g de trichlorure d'aluminium (9,82 mmol;
2,99 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à 40 C. 385 Ill de chlorure de propionyle (4,62 mmol ; 1,41 éq) ont été additionnés sur le milieu réactionnel à 40 C
puis il a été agité 30 min à 40 C et lh à 70 C. La réaction a été ramenée à TA
et versée sur 50 mL d'eau. Le mélange a été extrait 2 fois à l'AcOEt. Les phases organiques réunies ont été lavées à la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour donner une huile orange. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à
l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt de 0% à 10% pour donner 500 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.

Rdt : 73%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 2.72 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.06 (q, J=7.1 Hz, 2H) 6.26 (s, 2H) 11.79 (se, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 209.
Pf : 87-89 C.
Préparation 101 : 3-éthy1-6-isopropy1-1,2-benzoxazol-4-ol Dans un réacteur Q-tube, 489 mg de 1-(2,6-dihydroxy-4-isopropyl-phényl)propan-1 -one (préparation 100; 2,35 mmol ; 1 éq) ont été mis en solution dans 8 mL d'Et0H.
1,93 g d'acétate de sodium (23,53 mmol ; 10,02 éq) ont été additionnés suivis de 1,63 g de chlorydrate d'hydroxylamine (23,46 mmol ; 9,99 éq). Le tube a été scellé et le milieu réactionnel a été agité à 60 C pendant la nuit. Il a été refroidi à TA et filtré. Le solide a été lavé à l'Et0H et le filtrat a été évaporé. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt de 0% à
30% pour donner 542 mg d'un mélange de (Z/E) 1-(2,6-dihydroxy-4-isopropyl-phényl)propan-one oxime.
295 mg de ce mélange (1,32 mmol; 1,00 éq) ont été mis en solution dans 9 ml de DCM.
136 Ill d'anhydride acétique (1,45 mmol; 1,10 éq) puis 203 Ill de Et3N (1,46 mmol; 1,10 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant la nuit. Il a été
repris dans du DCM et lavé à l'eau. La phase aqueuse a été encore extraite une fois avec du DCM. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour donner 317 mg d'un mélange de RZ/E)-1-(2,6-dihydroxy-4-isopropyl-phényl)propylidèneamino1 acétate sous la forme d'une pâte marron.
Cette pâte a été mise en solution dans 15 mL de pyridine et agitée à reflux pendant 2 jours.
Le milieu réactionnel a été ramené à TA et versé lentement sur 150 mL d'une solution aqueuse d'HC1 (6N). La phase aqueuse a été extraite 2 fois à l'AcOEt. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour donner 400 mg d'une huile marron. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt de 0% à 10% pour donner 63 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 23%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.21 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.31 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.84 - 3.00 (m, 3 H) 6.54 (s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 10.60 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 206.

Pf : 127-129 C.
Préparation 102: trifluorométhanesulfonate de 3-éthy1-6-isopropy1-1,2-benzoxazol-4-yle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 96, en faisant réagir 1 éq de 3-éthy1-6-isopropy1-1,2-benzoxazol-4-ol (préparation 101) avec 1,25 éq de diisopropyléthylamine et 1,25 éq d'anhydride trifluorométhanesulfonique pendant 2h à
TA pour donner 102 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : quantitatif.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.27 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.35 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 3.03 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.17 (hept, J=6.8 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 338.
Préparation 103: 1-1-3-(3-éthy1-6-isopropyl-1,2-benzoxazol-4-ephényllazétidine-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 94, en faisant réagir 1,20 éq de 1- [3 -(4,4,5 ,5 -tétraméthyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10) avec 1 éq de trifluorométhanesulfonate de 3-éthy1-6-isopropy1-1,2-benzoxazol-4-yle (préparation 102) pendant lh à 120 C
pour donner 48 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 43%.
111 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.29 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 2.61 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 3.07 - 3.14 (m, 1 H) 3.59 - 3.72 (m, 4 H) 3.91 - 3.94 (m, 2 H) 4.05 - 4.09 (m, 2 H) 6.51 - 6.58 (m, 2 H) 6.79 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.30 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 379.
Exemple 72: acide 1-1-3-(3-éthy1-6-isopropyl-1,2-benzoxazol-4-yl)phényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1-[3-(3-éthy1-6-isopropy1-1,2-benzoxazol-4-yl)phényl[azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 103) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant lh à TA pour donner 38 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune.
Rdt: 86%.

Exemple 73: acide 1-(3-bromophénybazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3) pour donner, après extraction à l'acétate d'éthyle, 177mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.
Rdt : 88%.
Exemple 74: acide 1-1-3-1-6-chloro-4-(trifluorométhyl)-2-pyridyflphényflazétidine-3-carboxylique Dans un ballon de 100 mL, 177 mg de l'acide 1-(3-bromophényl)azétidine-3-carboxylique (exemple 73; 0,69 mmol ; 1,3 éq) ont été solubilisés dans 8 mL de 1,4-dioxane. 120 mg de l'acide 6-chloro-4-(trifluorométhyl)pyridine-2-boronique (0,53 mmol ; 1 éq), 13 mg de Pd(dppf)C12,CH2C12 (0,02 mmol ; 0,03 éq) et 294 mg de (2,13 mmol ; 4 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité
pendant 18h à
110 C. Le milieu réactionnel a été acidifié avec une solution d'HC1 1N puis la phase aqueuse a été extraite 2 fois avec AcOEt. Les phases organiques ont été
combinées, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié
par LC-MS-prep (Colonne SUNFIRE C18, 19 x 150mm 511m (WATERS) ; Phase mobile H20 / ACN) pour donner 29 mg sous la forme d'un solide jaune pâle.
Rdt : 15%.
Préparation 104: 1-1-3-(3-tert-buty1-5-fluoro-phényl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un réacteur QTube de 12 mL ont été additionnés, 238 mg de 1-bromo-3-tert-buty1-5-fluoro-benzene (1,03 mmol ; 1,03 éq), 319 mg de 143-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10;
1,00 mmol ; 1 éq) et 4 mL de dioxane. Le milieu a été purgé sous vide et sous argon. 41 mg de Pd(dppf)C12,CH2C12 (0,05 mmol; 0,05 éq) et 415 mg de K2CO3 (3,00 mmol ; 3.00 éq) broyés ont été ajoutés, puis le réacteur a été scellé et chauffé à 114 C
pendant 20h. Le milieu réactionnel a ensuite été filtré, rincé au DCM et concentré sous pression réduite.
Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / (cyclohexane / acétate d'éthyle) de 0% à 5%. 237 mg du composé
titre ont été obtenus sous la forme d'un sirop jaune.

Rdt : 69%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.34 (s, 9 H) 3.53 - 3.66 (m, 1H) 3.75 (s, 3 H) 4.05-4.11 (m, 4 H) 6.48 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1 H) 6.6 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.94 -6.99 (m, 1H) 7.04 (m, 1H) 7.07 (m,1 H) 7.29 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=1.7 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 342.
Exemple 75: Acide 1-13-(3-tert-buty1-5-fluoro-phenyl)phényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, à partir de 14343-tert-buty1-5-fluoro-phényl)phényl[azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 104) pour donner, après acidification à l'acide acétique, filtration et séchage du solide formé, 140 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 70%.
Préparation 105: 1- [345- chloro-6- (trifluorométhyl)- 2-pyridyll phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 104, à
partir de 6-bromo-3-chloro-2-(trifluorométhyl)pyridine pour donner 140 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.
Rdt : 60%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 3.53 - 3.65 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.04 -4.18 (m, 4 H) 6.56 (dd, J=8.1, 2.5 Hz, 1 H) 6.79 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.11 -7.15 (m, 1 H) 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.2, 0.6 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 371.
Exemple 76 : acide 1-13-1-5-chloro-6-(trifluorométhyl)-2-pyridyllphényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de 14345-chloro-6 -(trifluorométhyl)-2-pyridyl] phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 105) pour donner, après acidification avec de l'acide acétique 10% et après une purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant dichlorométhane / éthanol de 0% à 7%, 94 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.
Rdt : 87%.

Exemple 77: acide 1-13-1-6-chloro-5-(trifluorométhyl)-3-pyridyllphényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 74, à partir de 2-chloro-3-(trifluorométhyl)-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine pour donner, après purification par LC-MS-prep (Colonne SUNFIRE C18, 19 x 150mm 511m (WATERS) ; Phase mobile H20 / ACN), 27 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : 12%.
Exemple 78: acide 1- [342- chloro-6- (trifluorométhyl)-4-pyridyllphényllazétidine-3-carboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 74, à partir de l'acide 2-chloro-6-(trifluorométhyl)pyridine-4-boronique pinacol ester pour donner, après purification par LC-MS-prep (Colonne SUNFIRE C18, 19 x 150mm 511m (WATERS) ;
Phase mobile H20 / ACN), 39 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune.
Rdt : 19%.
Préparation 106 : 1-13-12-(diméthylamino)-6-(trifluorométhyl)pyrimidin-4-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 104, à
partir 4-chloro-N,N-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-2-pyrimidinamine pour donner 191 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.
Rdt : 80%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 3.29 (s, 6 H) 3.55 - 3.67 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.07 - 4.21 (m, 4 H) 6.60 (dd, J=7.9, 2.5 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.14 - 7.18 (m, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 381.
Exemple 79: acide 1-13-11-(diméthylamino)-6-(trifluorométhyl)pyrimidin-4-yl] phényl] azétidine-3-c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de 14345-chloro-6 -(trifluorométhyl)-2-pyridyl] phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 106) pour donner, après acidification avec de l'acide acétique 10% et extraction avec de l'acétate d'éthyle, 160 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange.
Rdt : 88%.
Préparation 107: 1-13-1-6-(diméthylamino)-4-(trifluorométhyl)-2-pyridyllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 104, à
partir de 6-chloro-4-trifluorométhyl-pyridin-2-y1)-diméthyl-amine pour donner 86 mg du composé
du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.
Rdt : 36%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 3.19 (s, 6 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.07 - 4.21 (m, 4 H) 6.53 (dd, J=7.9, 2.5 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.12 - 7.17 (m, 2 H) 7.30 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 380.
Exemple 80: acide 1-13-1-6-(diméthylamino)-4-(trifluorométhyl)-2-pyridyll phényll azétidine-3-c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de 14346-(diméthylamino)-4 -(trifluorométhyl)-2 -pyridyl] phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 107) pour donner, après acidification avec de l'acide acétique 10%
et extraction avec de l'acétate d'éthyle, 78 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange.
Rdt : 93%.
Préparation 108: 1-13- (2,6-ditert-butylpyrimidin-4-yl)phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 104, à
partir de 2,4-di-tert-buty1-6-chloropyrimidine pour donner 171 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune Rdt : 62%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.37 (s, 9 H) 1.44 (s, 9 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.07 - 4.22 (m, 4 H) 6.57 (dd, J=7.9, 2.5 Hz, 1 H) 7.25 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.46 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 382.

Exemple 81: acide 1-13-(2,6-ditert-butylpyrimidin-4-yl)phényll azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir 14342,6-ditert-butylpyrimidin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 108) pour donner 152 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune.
Rdt : 92%.
Préparation 109: [7-chloro-2-(trifluorométhyl)-4-ouinolyfl trifluorométhanesulfonate Dans un bicol de 50 mL, 1 g de 7-chloro-4-hydroxy-2-(trifluorométhyl) quinoline (4,04 mmol, 1 éq) ont été dissous dans 15 mL de DMF puis 0,61 g de K2CO3 (4,44 mmol;
1,10 éq) ont été ajoutés. Le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 15 min puis la température a été abaissée à -20 C.
Une solution de 1,44 g de N-phényl-bis(trifluorométhanesulfonimide) (4,04 mmol; 1 éq) dans 10 mL de DMF a été
ajoutée en goutte à goutte rapide. La température a été remontée entre -10 et -20 C
pendant 3h. 1 mL de solution saturée de NaHCO3 a été additionnée puis de l'acétate d'éthyle et de l'eau ont été ajoutés. La phase organique a été séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 5%. 755 mg du composé du titre ont été
obtenus sous la forme d'un sirop incolore.
Rdt : 49%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 7.72 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=9.1. 2.0 Hz 1 H) 8.09 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
Préparation 110: 1- [3-17- chloro-2-(trifluorométhyl)-4- ci uinolyllphényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un réacteur QTube de 12 mL ont été additionnés 652 mg de [7-chloro-2-(trifluorométhyl)-4-quinolyl] trifluorométhanesulfonate (préparation 109;
1,72mmol ; 1 éq), 545 mg de 1- [3 -(4,4,5 ,5 -tétraméthyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10; 1,72 mmol; 1 éq) et 4 mL de dioxane.
Le milieu a été purgé sous vide et sous argon. 42 mg de Pd(dppf)C12,CH2C12 (0,05 mmol ;
0.03 éq) ;
73 mg de LiC1 (1,72 mmol; 1 éq) et 356 mg de K2CO3 (2,58 mmol; 1,5 éq) broyés ont été ajoutés, puis le réacteur a été scellé et chauffé à 114 C pendant 8h. Le milieu réactionnel a ensuite été filtré, rincé au DCM et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane /
acétate d'éthyle de 0% à 5%. 379 mg du composé du titre ont été obtenus sous la forme d'un solide jaune.
Rdt : 52%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 3.61 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.05-4.21 (m, 4 H) 6.51 (t, J=2 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=2 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=8 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1H) 7.55 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.96 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
Exemple 82: Acide 1- [3 -17- chloro- 2-(trifluorométhyl)- 4- ci uinolyllphényll azétidine-3-carb oxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'Exemple 4 à partir de 108 mg de 1- [3 [7-chloro-2 -(trifluorométhyl)-4 -quinolyl]phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 110) (0,26 mmol ), pour donner 101 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.
Rdt : 97%.
Préparation 111: 1- [3 -1-6- (trifluorométhoxy)-8- ci uinolyll phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 104, à
partir 8-bromo-6-(trifluorométhoxy)quinoline pour donner 164 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 65%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 3.53 - 3.64 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.06 -4.17 (m, 4 H) 6.56 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.73 - 6.76 (m, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.45 (dd, J=8.3, 4.2 Hz, 1 H) 7.57 - 7.60 (m, 1 H) 7.61 - 7.64 (m, 1 H) 8.18 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H) 8.96 (dd, J=4.1, 1.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 403.

Exemple 83: acide 1 -13 -1-6 - (trifluorométhoxy)- 8- g uinolyll phényl] azétidine-3-carb oxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir (trifluorométhoxy)-8-quinolyl[phényl[azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 111) pour donner, après purification par chromatographie flash sur silice à
l'aide d'un éluant dichlorométhane / éthanol de 0% à 7%, 152 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt: 65%.
Préparation 112: 1- [3 - (3-tert-butylphényl)phényl] azétidine-3- carb oxylate de méthyle Dans un réacteur QTube de 12 mL ont été additionnés 277 mg de 1-bromo-3-tert-butylbenzène (1,30 mmol ; 1,30 éq), 319 mg de 143-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1) phényl[azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10;
1,00 mmol ; 1 éq) et 4 mL de dioxane. Le milieu a été purgé sous vide et sous argon (soluble orange). 41 mg de Pd(dppf)C12,CH2C12 (0,05 mmol; 0,05 éq) et 415 mg de K2CO3 (3,00 mmol ; 3,00 éq) broyés ont été ajoutés, puis le réacteur a été scellé et chauffé à 114 C
pendant 22h. Le milieu réactionnel a ensuite été filtré, rincé au dichlorométhane et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice de 0% à 5%. 232 mg du composé du titre ont été obtenus sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 71%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.25 (s, 9 H) 3.42 - 3.58 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.97-4.1 (m, 4 H) 6.39 (dd, J=7.9. 2.1 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.15-7.3 (m, 2 H) 7.31-7.39 (m,1 H) 7.46 -7.53 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 324.
Exemple 84: acide 1-13- (3- tert-butylphényl)phényll azétidine-3- carb oxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, à partir de 14343-tert-butylphényl)phényl[azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 112) pour donner 85 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.
Rdt : 40%.

Préparation 113: 1-13-(1,1,4,4,7- pentaméthyltetralin-6- yflphényll azétidine-3 -carboxylate de méthyle Dans un réacteur pour micro-ondes de 10 mL à fond conique, ont été introduits : 182 mg d'acide (1,1,4,4,7-pentaméthyltetralin-6-yl)boronique (0,74 mmol ; 1,25 éq);
160 mg de 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle) (préparation 3 ; 0,59 mmol; 1 éq), puis 4 mL de DME. Le milieu a été mis sous argon, puis 5561IL d'une solution de K2CO3 2,0 mol/L (1,18 mmol ; 2 éq) et 24 mg de Pd(dppf)C12,CH2C12 (0,029 mmol; 0,05 éq) ont été additionnés. Le réacteur a été scellé et le mélange réactionnel soluble a été agité avec un vortex puis il a été irradié aux micro-ondes 1h15 à 120 C. Le milieu réactionnel a été
dilué avec HC1 1N jusqu'à pH 6. Il a ensuite été extrait par AcOEt, puis lavé
avec de la saumure. La phase organique a été séchée sur MgSO4, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle de 0 à 10%. 162 mg du composé du titre ont été
obtenus sous la forme d'une pâte incolore.
Rdt : 70%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.28 (s, 6 H) 1.32 (s, 6 H) 1.70 (s, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 3.49-3.63 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.98 - 4.15 (m, 4 H) 6.44 - 6.47 (m, 2 H) 6.75 (m, 1 H) 7.16 (s, 2 H) 7.20-7.23 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 392.
Exemple 85: acide 1-1-3-(1,1,4,4,7-pentaméthyltetralin-6-y1) phényll azétidine-carb oxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 1, à partir du 143-(1,1,4,4,7-pentaméthyltetralin-6 -yl)phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 113) pour donner 56 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.
Rdt : 38%.
Préparation 114: 6-bromo-7-éthy1-1,1,4,4-tétraméthyl-tétralin Dans un ballon de 250 mL sous azote, 3,85 mL de 1-bromo-2-éthylbenzene (27,88 mmol;
1 éq) et 5,30 g de 2,5-dichloro-2,5-diméthyl-hexane (28,94 mmol; 1,04 éq) ont été mis en solution dans 50 mL de 1,2-dichloroéthane. 386 mg de trichlorure d'aluminium (2,89 mmol ; 0,10 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à TA
pendant 2h.
Le milieu réactionnel a été versé sur 250 mL d'un mélange glace-eau et extrait 2 fois au DCM. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées. Ce résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice RP18 par un éluant eau/acétonitrile 95/5 pour donner après évaporation et lyophilisation des fractions, 2,60 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 32%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.2 (s, 6 H) 1.22 (s, 6 H) 1.61 (s, 4 H) 2.62 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 7.25 (s, 1 H) 7.42 (s, 1 H).
Préparation 115: 1-13-(7-éthy1-1,1,4,4-tétraméthyl-tétralin-6-y1)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un ballon de 100 mL sous azote, 535 mg de 6-bromo-7-éthy1-1,1,4,4-tétraméthyl-tétralin (préparation 114; 1,81 mmol ; 1,15 éq) et 500 mg de 143-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation ancien brevet ; 1,58 mmol ; 1 éq) ont été mis en solution dans 8,50 mL de toluène et 1,50 mL d'eau. 327 mg de K2CO3 (2,37 mmol ; 1,50 éq) ont été additionnés suivis de 39 mg de Pd(dppeC12,CH2C12 (0,05 mmol ; 0,03 éq). Le milieu réactionnel a été agité
à 110 C la nuit. Il a été ramené à TA, repris dans l'AcOEt et lavé à l'eau. La phase aqueuse a été
extraite une fois encore à l'AcOEt. Les phases organiques réunies ont été
lavées à la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour donner 0,80 g d'une huile marron.
Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt de 0% à 10% pour donner 550 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 71%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.01 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.22 (s, 6 H) 1.27 (s, 6 H) 1.64 (s, 4 H) 2.48 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.85 -3.95 (m, 2 H) 3.98 - 4.08 (m, 2 H) 6.32 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.39 - 6.46 (m, 1 H) 6.58 -6.63 (m, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 406.
Exemple 86: acide 1-13-(7-éthy1-1,1,4,4-tétraméthyl-tétralin-6-y1)phényllazétidine-3-carboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1-[3-(7-éthy1-1,1,4,4-tétraméthyl-tétralin-6 -yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 115) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant lh à TA pour donner 426 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 98%.
Préparation 116: N-(3-bromopheny1)-3-chloro-2-(chloromethyl)-2-methyl-propanamide Dans un ballon de 100 mL, 6,84 g d'acide 3,3' -dichloropivalique (40 mmol ; 1 éq) ont été
dissous dans 15 g de chloroforme puis 10,15 g de chlorure d'oxalyle (80 mmol ;
2éq) ont été additionnés au goutte à goutte ainsi qu'une goutte de DMF. Le milieu réactionnel a été agité lh à TA. Le milieu a été concentré sous vide puis repris sous argon et dans 15 g de chloroforme. Une solution de 6,88 g de 3-bromoaniline (40mmol ; 1 éq) et 6,12 mL de Et3N (44 mmol ; 1.1éq) ont été lentement additionnés. Après 2h d'agitation à
TA, une solution d'HC1 1N et du DCM ont été additionnés. La phase organique a été
concentrée sous pression réduite, pour donner 13 g du composé du titre sous la forme d'une pâte orange.
Rdt : 99%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.53 (s, 3 H) 3.80 (d, J=11.4 Hz, 2 H) 3.89 (d, J=11.4 Hz, 2 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.43 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.79 (t, J=1.9 Hz, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 325.
Préparation 117: 1-(3-bromophény1)-3-(chlorométhyl)-3-méthyl-azétidin-2-one Dans un ballon de 250 mL, 14,28 g de N-(3-bromopheny1)-3-chloro-2-(chloromethyl)-2-methyl-propanamide (préparation 116 ; 43,93 mmol ; 1 éq) ont été dissous dans 30 mL de DCM. Le milieu réactionnel a été porté à 40 C. Ensuite 25 mL de NaOH à 35% et mg de bromure de tétra-n-butylammonium (2,20mmol ; 0,05 éq) ont été
additionnés sous forte agitation. Après 2h d'agitation à TA, une solution d'HC1 1N et du DCM
ont été
additionnés. La phase organique a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été
purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient (cyclohexane / acétate d'éthyle) 0% à 14% pour donner 10,49 g d'un sirop incolore.
Rdt : 83%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.52 (s, 3 H) 3.42 (d, J=5.8 Hz, 1H) 3.63 -3.70 (m,1 H) 3.74 - 3.85 (m, 2 H) 7.16 - 7.28 (m, 2H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.49 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 289.

Préparation 118: 2-1- (3 -bromoanilino)méthyll -3- chloro-2-méthyl-prop anoate de méthyle Dans un ballon de 250mL, une solution de 12,28 g 1-(3-bromophény1)-3-(chlorométhyl)-3-methyl-azétidin-2-one (préparation 117 ; 42,55 mmol; 1 éq) et 70 ml de Me0H
ont été
portés à reflux. 22,98 g de méthylate de sodium (42,55 mmol ; 1 éq) ont été
additionnés et le milieu réactionnel a été reflué pendant 2h30. Après refroidissement et addition d'une solution d'HC1 1N, le milieu réactionnel a été concentré au 2/3. Après addition d'AcOEt, la phase organique a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été
purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0%
à 20% pour donner 12,44 g d'un sirop incolore.
Rdt : 91%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.34 (s, 3 H) 3.32 - 3.52 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.75 - 3.83 (m, 2 H) 3.97 (se, 1 H) 6.53-6.6 (m, 1 H) 6.78-6.84 (m, 2 H) 6.95-7.05 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 320.
Préparation 119: 1-(3-bromophény1)-3-méthyl-azétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un ballon de 20mL, 10,07 g de 2-[(3-bromoanilino)méthy1]-3-chloro-2-méthyl-propanoate de méthyle (préparation 118; 31,42 mmol; 1 éq), 5,41 mL de DBU
(36,26 mmol; 1.15 éq) et 2,32 g de iodure de tétra-n-butylammonium (6,28 mmol; 0,20 éq) ont été mélangés sans solvant. Le milieu réactionnel a été agité avec un vortex puis il a été
chauffé à 150 C pendant 5h. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à
l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 15% pour donner 2,765 g du composé du titre sous la forme d'un sirop jaune.
Rdt : 31%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.62 (s, 3 H) 3.67 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.15 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 6.34 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 6.83 -6.86 (m, 1 H) 7.07 (t, J= 7 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 284.

Préparation 120: 3-méthyl- 14344,4,5,5- tétraméthy1-1,3,2- dioxaborolan-2-yl) phényll azétidine-3-c arboxylate de méthyle Dans un ballon de 100 mL, 3,97 g de 1-(3-bromophény1)-3-méthyl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 119; 13,97 mmol; 1 éq) ont été dissous dans 10 mL
de dioxane (dégazé sous argon). 3,547 g de bis(pinacol)borane (13,97 mmol; 1 éq) et 4,113 g d'acétate de potassium (41,91 mmol; 3 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été porté au reflux. Parallèlement, dans un tube de Schlenk une solution de 4 mL de dioxane avec 282 mg d'acétate de palladium (1,26 mmol; 0,09 éq) et 77,46 mg de dppf (0,14 mmol; 0,01 éq) a été préparée à TA puis elle a été injectée dans le ballon. Le milieu réactionnel a été agité à 120 C pendant 5h. La solution marron foncé a été filtrée sur autocup PTFE puis rincée au DCM. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 10% pour donner 3,695 g du composé du titre sous la forme d'un sirop jaune.
Rdt : 80%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.33 (s, 12 H) 1.62 (s, 3 H) 3.71 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.16 (d, J=7.1 Hz, 2H) 6.52 - 6.6 (d, J=2.6 Hz, 1H) 6.88 (d, J=2.6 Hz, 1H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 332.
Préparation 121 : 3-méthy1-1-13-(1,1,4,4-tetraméthyltétralin-6-ybphényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un ballon de 100 mL, ont été additionnés 3,68 g de 3-méthy1-143-(4,4,5,5-tetraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 120; 11,11 mmol; 1 éq), 3,414 g de 6-bromo-1,1,4,4-tetraméthy1-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (12,78 mmol; 1,15 éq) et 30 mL de dioxane. Le milieu a été purgé
sous vide et sous argon. 454 mg de Pd(dppf)C12,CH2C12 (0,56 mmol; 0,05 éq) et 4,606 g de K2CO3 (33,33 mmol; 3.00 éq) broyés ont été ajoutés, puis le réacteur a été
chauffé à
114 C pendant 6h. Le milieu réactionnel a été dilué avec HC1 1N jusqu'à pH 6.
Il a ensuite été extrait par AcOEt, puis lavé avec de la saumure. La phase organique a été
séchée sur MgSO4, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié
par Colonne : LUNA C18, 50 x 250mm 10 m (Phenomenex) H20 / acétonitrile pour donner 1,842 g du composé du titre sous la forme de poudre jaune.
Rdt : 42%.

111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.31 (s, 6 H) 1.32 (s, 6 H) 1.64 (s, 3 H) 1.71 (s, 4 H) 3.70 - 3.77 (m, 5 H) 4.2 (d, J=6.9 Hz, 2 H) 6.42 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1 H) 6.61 (t, J=1.9 Hz, 1H) 6.92 - 6.99 (m, 1 H) 7.22 - 7.48 (m, 3 H) 7.48 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 392.
Exemple 87: acide 3-méthy1-1-1-3-(1,1,4,4,7-pentaméthyltétralin-6-yl)phényll azétidine-3-c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4, à partir du 3-méthyl-1- [3 -(1,1,4,4-tetraméthyltetralin-6 -yl) phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 121) pour donner 1,52 g du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 88%.
Préparation 122: 1-benzyloxy-2-bromo-4-(trifluorométhyl)benzène Dans un ballon de 50 mL, 1 g de 2-bromo-4-(trifluorométhyl)phénol (4,15 mmol;
1 éq) a été dissout dans 20 mL d'acétone, puis 1,15 g de K2CO3 et 5461IL de bromure de benzyle (4,56 mmol; 1,10 éq) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été chauffé à
reflux lh puis 5 mL de DMF ont été ajoutés. Le milieu réactionnel a été chauffé 3h supplémentaires à reflux. Le solvant a été évaporé en partie, puis le résidu a été dilué par de l'AcOEt. La phase organique a été lavée à l'eau 2 fois, puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner 1,65 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle.
Rdt : quantitatif.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 5.32 (s, 2 H) 7.32 - 7.52 (m, 6 H) 7.74 (dd, J=8.6, 2.2, 1 H) 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
Préparation 123: 1-1342- benzyloxy-5-(trifluorométhyl)phényll phényl]
azétidine -3-carb oxylate de méthyle Dans cinq réacteurs micro-ondes de 20 mL, répartis de façon équivalente, 3,79 g du composé 1-benzyloxy-2-bromo-4-(trifluorométhyl)benzène (préparation 122 ; 9,68 mmol;
1,00 éq) ont été dissous dans 60 mL d'éthylène glycol diméthylether, puis 3,5 g de 143-(4,4,5 ,5 -tétraméthyl-1,3 ,2 -dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 10 ; 9,72 mmol; 1 eq) et 15 mL d'eau ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été dégazé à l'argon pendant 10 min, puis 2,67 g de K2CO3 (19,35 mmol; 2 éq) et 559 mg de Pd(PPh3)4 (0,48 mmol; 0,05 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été

irradié aux micro-ondes 1h30 à 120 C. Le milieu a ensuite été dilué à l'eau et HC1 1 M a été ajouté jusqu'à neutralisation du milieu. Le mélange a été extrait deux fois à l'AcOEt.
Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash à l'aide d'un éluant cyclohexane / dichlorométhane 10% à 100% pour donner 2,35 g de composé du titre sous la forme d'une poudre jaune pâle.
Rdt : 55%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.81 -3.85 (m, 2 H) 3.96 - 4.04 (m, 2 H) 5.22 (s, 2 H) 6.45 (dd, J=7.60, 2.0 Hz, 1 H) 6.66 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.29 - 7.45 (m, 6 H) 7.57 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 442.
Préparation 124 : 1-1342- hydroxy-5-(trifluorométhyl)phényll phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un tube de 250 mL, une solution de 1,98 g de 14342-benzyloxy-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 123 ; 49 mmol; 1 éq) dans 90 mL d'AcOEt a été préparée. Cette solution a été hydrogénée sur H-cube (Débit lmL/min ; Température : 70 C ; Full H2 ; cartouche de Pd/C 10%, 3 runs).
La solution collectée a été mélangée à un autre lot. Le mélange a été
concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 15% à 50% pour donner 1,4 g de composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 89%.
111 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.88 -3.92 (m, 2 H) 4.04 - 4.08 (m, 2 H) 6.45 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H) 6.60 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.85 - 6.90 (m, 1 H) 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 10.41 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)-' : 352.
LC-MS : m/z (M-H)- : 350.

Préparation 125: 14342- propoxy-5-(trifluoromethyl)phenyll phenyll azetidine-3-carboxylate de méthyle Dans un ballon de 50 mL, 745 mg de 1-I3-I2-hydroxy-5-(trifluorométhyl)phényllphényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 124;
2,12 mmol; 1 éq) et 206 IlL de 1-propanol (2,76 mmol; 1,30 éq) ont été dissous dans 5 mL de THF. Sur ce mélange, a été ajouté une solution de 723 mg de PPh3 (2,76 mmol;
1,30 éq) et de 546 IlL de DIAD (2,76 mmol; 1,30 éq) dissous dans 6 mL de THF
et préalablement agités pendant 5 min à froid. Le mélange réactionnel a été agité
à TA toute la nuit. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été
purifié par chromatographie flash à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0%
à 10%
pour donner 660 mg du composé du titre sous la forme d'un solide pâteux incolore.
Rdt : 79%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.62 - 1.76 (m, 2 H) 3.59 -3.70 (m, 4 H) 3.86 - 3.94 (m, 2 H) 4.00 - 4.09 (m, 4 H) 6.43 - 6.50 (m, 1 H) 6.62 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 7.54 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 394.
Exemple 88: acide 1-13-1-2-propoxy-5-(trifluorométhyl)phényllphényllazétidine-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14342-propoxy-5 -(trifluorométhyl)phényll phényl] azétidine-3-c arboxylate de méthyle (préparation 125), pour donner 461 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 73%.
Préparation 126: 1-13-1-2-butoxy-5-(trifluorométhyl)phényl1phenyl1azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 125 en remplaçant le 1-propanol par le 1-butanol ; le solvant utilisé est le toluène à la place du THF. 55 mg du composé du titre ont été obtenus sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 68%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.85 - 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.32 - 1.48 (m, 2 H) 1.60 - 1.72 (m, 2 H) 3.60 - 3.71 (m, 4 H) 3.86 - 3.93 (m, 2 H) 4.02 - 4.11 (m, 4H) 6.44 -6.49 (m, 1 H) 6.62 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.80 - 6.86 (m, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.54 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 408.
Exemple 89: acide 1-13-11-butoxy-5-(trifluorométhyl)phényllphényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14342-butoxy-5-(trifluorométhyl)phényllphényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 126) pour donner 39 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune pâle.
Rdt : 68%.
Exemple 90: acide 1-13-12-benzyloxy-5-(trifluorométhyl)phényllphenyllazétidine-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14342-benzyloxy-5-(trifluorométhyl)phényllphényll azétidine-3-c arboxylate de méthyle (préparation 123), pour donner 55 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 81%.
Exemple 91: acide 1-13-11-(tétrahydrofuran-3-ylméthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényll phényll azétidine-3-c arb oxylici ue Dans un tube USP 16*100, 30 mg de tétrahydro-3-furaneméthanol (0,296 mmol, 1,3 éq) et 80 mg de 143-I2-hydroxy-5-(trifluorométhyl)phényllphényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 124; 0,228 mmol, 1,0 éq) ont été solubilisés dans 600 IlL de toluène. Dans un flacon de 10 mL, à 0 C, a été préparé une solution de 78 mg de PPh3 (0,296 mmol, 1,3 éq) et de 59 IlL de DIAD (0,296 mmol, 1,3 eq) dans 5401IL de toluène.
Cette solution a été agitée à 0 C pendant 5 min, puis ajoutée au mélange réactionnel. Le milieu a été agité une nuit à TA. Le solvant a été évaporé sous courant d'azote, puis le résidu a été séché au genevac 6h à 30 C et purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm 10 m (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile). Les fractions contenant le produit visé ont été évaporées pour donner l'ester intermédiaire.
Le composé
a été dissout par 2,4 mL de THF et le mélange réactionnel refroidi à 0 C. 0,46 mmol d'hydroxyde de tétraméthylammonium (2 éq) dissout dans 400 L d'eau ont été
ajoutés et le mélange réactionnel agité pendant 4h sur Bloc Bohdan à 0 C. Le solvant a été évaporé

sous courant d'azote, puis le résidu a été dilué par 1 mL d'eau. 26 ilL
d'acide acétique glacial ont été ajouté (pH=5), puis la phase aqueuse a été extraite à l'éther.
La phase organique a été filtrée sur membrane hydrophobe, rincée avec 1 mL d'éther, puis séchée sous courant d'azote et au Genevac 15h à 30 C. Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm 10 m (Phenomenex); Phase mobile H20 /
acétonitrile) pour donner 24 mg du composé du titre.
Rdt : 25%.
Exemple 92: acide 1-[3-[2-[(3-méthoxyphényl)méthoxy]-5-(trifluorométhyl)phényllphényllazétidine-3-carboxylipue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 91, en remplaçant le tétrahydro-3-furaneméthanol par de l'alcool 3-méthoxy-benzylique pour donner 25 mg du composé du titre.
Rdt : 24%.
Exemple 93: acide 1-[3-1-2-phénéthyloxy-5-(trifluorométhyl)phényllphényllazétidine-3-carboxylipue Dans un tube USP 16*100, 36mg de 2-phényléthanol (0,296 mmol, 1,3 éq) et 80 mg de 1-[342-hydroxy-5-(trifluorométhyl)phényll phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 117; 0,228 mmol, 1,0 éq) ont été solubilisés dans 600 IlL de toluène. Dans un flacon de 10mL, à 0 C, a été préparé une solution de 78 mg de PPh3 (0,296 mmol, 1,3 éq) et de 59 IlL de DIAD (0,296 mmol, 1,3 eq) dans 540 IlL de toluène. Cette solution a été agitée à 0 C pendant 5 min, ajoutée au mélange réactionnel. Le milieu a été agité une nuit à TA. Le solvant a été évaporé sous courant d'azote, puis le résidu a été
séché au genevac 6h à 30 C pour donner l'ester intermédiaire. Le composé a été dissout par 2,4 mL de THF et le mélange réactionnel refroidi à 0 C. 300 IlL d'hydroxyde de tétrabutylammonium à 40% dans l'eau (0.46 mmol, 2.0 éq) ont été ajoutés et le mélange réactionnel agité pendant 2h sur Bloc Bohdan à 0 C. Le solvant a été évaporé
sous courant d'azote, puis le résidu a été dilué par lmL d'eau. 26 ilL d'acide acétique glacial ont été ajouté (pH=5), puis la phase aqueuse a été extraite à l'éther. La phase organique a été filtrée sur membrane hydrophobe, rincée avec 1 mL d'éther, puis séchée sous courant d'azote et au Genevac 15h à 30 C. Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm 10 m (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 57 mg du composé du titre.

Rdt : 57%.
Exemple 94: acide 1 -1-3 -12-is obutoxy-5 - (trifluorométhyl)phényll phényll azétidine-3 -carb oxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 93, en remplaçant le 2-phényléthanol par du 2-méthy1-1 -propanol pour donner 41 mg du composé du titre.
Rdt : 46%.
Exemple 95: acide 1-[3-[2-[1-(2-méthoxyphényl)éthoxy]-5-(trifluorométhyl)phényll-phényl] azétidine-3 -c arb oxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 93, en remplaçant le 2-phényléthanol par de l'alcool DL-2-méthoxy-alpha-méthylbenzylique pour donner 24 mg du composé du titre.
Rdt : 22%.
Exemple 96 : acide 1-13-12-(2-thienylméthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényll phényll azétidine-3 -c arb oxylici ue Dans un tube USP 16*100, 34 mg de 2-hydroxyméthylthiophène (0,296 mmol, 1,3 éq) et 80 mg de 1-[342-hydroxy-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 124 ; 0,228 mmol, 1,0 éq) ont été solubilisés dans 7501IL
de toluène.
Dans un flacon de 10mL, à 0 C, a été préparée une solution de 78 mg de PPh3 (0,296 mmol, 1,3 éq) et de 59 IlL de DIAD (0,296 mmol, 1,3 eq) dans 540 IlL de toluène. Cette solution a été agitée à 0 C pendant 5 min, ajoutée au mélange réactionnel. Le milieu a été
agité une nuit à TA sur block Bohdan. Le solvant a été évaporé sous courant d'azote, puis le résidu a été séché au genevac 15h à 30 C pour donner l'ester intermédiaire.
Le composé a été dissout par 1,6 mL de THF puis 11 mg de LiOH dissouts dans 800 L

d'eau (0,46 mmol, 2.0 éq) ont été ajoutés et le mélange réactionnel agité
pendant 4h sur Bloc Bohdan. Le solvant a été évaporé sous courant d'azote, puis le résidu a été dilué par 0,5 mL d'eau. 0,5 mL d'HC1 1M ont été ajouté, puis la phase aqueuse a été
extraite au DCM. La phase organique a été filtrée sur membrane hydrophobe, rincé avec 1 mL
de DCM, puis séchée sous courant d'azote et au Genevac 15h à 30 C. Le résidu a été purifié
par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm 10 m (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 12 mg du composé du titre.
Rdt : 12%.

Exemple 97: acide 143-1-2-[(2-chlorophényl)méthoxy]-5-(trifluorométhyl)phényll-phényll-azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 96, en remplaçant le 2-hydroxyméthylthiophène par de l'alcool 2-chlorobenzylique pour donner 55 mg du composé du titre.
Rdt : 52%.
Exemple 98: acide 1-[3-1-2-(1-phényléthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényllphényll-azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 96, en remplaçant le 2-hydroxyméthylthiophène par de l'alcool DL-sec-phénéthylique pour donner 44 mg du composé du titre.
Rdt : 44%.
Exemple 99: acide 1-1-3-[2-[(4-11uorophényl)méthoxy]-5-(trifluorométhyl)phényll-phényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 96, en remplaçant le 2-hydroxyméthylthiophène par de l'alcool 4-fluorobenzylique pour donner 67 mg du composé du titre.
Rdt : 66%.
Exemple 100: acide 1-[3-1-242-(2-thiényl)éthoxyl-5-(trifluorométhyl)phényllphényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 96, en remplaçant le 2-hydroxyméthylthiophène par du 2-thiophène-éthanol pour donner 66 mg du composé
du titre.
Rdt : 65%.
Exemple 101: acide 143-1-2-(1-isopropy1-2-méthyl-propoxy)-5-(trifluorométhyl)phény11-phényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 96, en remplaçant le 2-hydroxyméthylthiophène par du diisopropylcarbinol pour donner 9 mg du composé
du titre.

Rdt : 9%.
Exemple 102: acide 1-1-3-[2-(2-méthoxyéthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényllphényll-azétidine- 3- carb oxyliq ue Dans un tube USP 16*100, 22 mg de 2-méthoxy-éthanol (0,296 mmol, 1,3 éq) et 80 mg de 143-I2-hydroxy-5-(trifluorométhyl)phényllphényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 124 ; 0,228 mmol, 1,0 éq) ont été solubilisés dans 750 IlL de THF. Dans un flacon de 10mL, à 0 C, a été préparée une solution de 78 mg de PPh3 (0,296 mmol, 1,3 éq) et de 59 IlL de DIAD (0,296 mmol, 1,3 eq) dans 440 IlL de THF. Cette solution a été
agitée à 0 C pendant 5 min, ajoutée au mélange réactionnel. Le milieu a été
agité une nuit à TA sur block Bohdan. Le solvant a été évaporé sous courant d'azote, puis le résidu a été
séché au genevac 15h à 30 C pour donner l'ester intermédiaire. Le composé a été dissout par 1,6 mL de THF puis 11 mg de LiOH dissouts dans 800 IlL d'eau (0,46 mmol, 2 éq) ont été ajoutés et le mélange réactionnel agité pendant 4h sur Bloc Bohdan. Le solvant a été évaporé sous courant d'azote, puis le résidu a été dilué par 0,5 mL d'eau.
0,5 mL
d'HC1 1M ont été ajoutés, puis la phase aqueuse a été extraite au DCM. La phase organique a été filtrée sur membrane hydrophobe, rincée avec 1 mL de DCM, puis séchée sous courant d'azote et au Genevac 15h à 30 C. Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm 10 m (Phenomenex); Phase mobile H20 /
acétonitrile) pour donner 56 mg du composé du titre.
Rdt : 62%.
Exemple 103: acide 1- [3 -I-2- (2-éthylbutoxy)-5 -(trifluorométhyl)phényll phényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 102, en remplaçant le 2-méthoxy-éthanol par du 2-éthy1-1-butanol pour donner 78 mg du composé du titre.
Rdt : 81%.
Exemple 104: acide 1-[3-1-2-(cyclohexylméthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényllphényll -azétidine- 3- carb oxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 102, en remplaçant le 2-méthoxy-éthanol par du cyclohexylméthanol pour donner 22 mg du composé du titre.
Rdt : 22%.

Exemple 105: acide 1-1-3-12-sec-butoxy-5-(trifluorométhyl)phényllphényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 102, en remplaçant le 2-méthoxy-éthanol par du 2-butanol pour donner 69 mg du composé du titre.
Rdt : 77%.
Exemple 106: acide 1-[3-11-[(3,5-diméthylphényl)méthoxy]-5-(trifluorométhyl)phény11-phényl1azétidine-3-carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 102, en remplaçant le 2-méthoxy-éthanol par de l'alcool 3,5-diméthylbenzylique pour donner 69 mg du composé
du titre.
Rdt : 66%.
Exemple 107: acide 1-1-3-11-[(3-chlorophényl)méthoxy]-5-(trifluorométhyl)phényl-1-phényll azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 102, en remplaçant le 2-méthoxy-éthanol par de l'alcool 3-chlorobenzylique pour donner 62 mg du composé du titre.
Rdt : 59%.
Exemple 108: acide 1-1-3-12-[(1-méthylpyrazol-3-yl)méthoxy]-5-(trifluorométhyl)-phényflphényll azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 102, en remplaçant le 2-méthoxy-éthanol par du (1-méthy1-1H-pyrazol-3-y1)méthanol pour donner 43 mg du composé du titre.
Rdt : 44%.
Exemple 109: acide 1-1-3-11-éthoxy-5-(trifluorométhyl)phényflphényflazétidine-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 102, en remplaçant le 2-méthoxy-éthanol par de l'éthanol pour donner 46 mg du composé du titre.
Rdt : 55%.

Exemple 110: acide 1-13-1-2-[(5-méthyl-1,3,4-oxadiazol-2-y1)méthoxy]-5-(trifluorométhyl)phényll phényll azétidine-3 -c arb oxylici ue Dans un tube USP 16*100, 33 mg de 2-(chlorométhyl)-5-méthy1-1,3,4-oxadiazole (0,250 mmol; 1,1 éq), 4 mg de KI (0,02 mmol ; 0,1 éq) et 80 mg de K2CO3 (0,57 mmol ;
2,5 éq) ont été introduits. Une solution de 80 mg de 14342-hydroxy-5-(trifluorométhyl)phény1]-phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 124 ; 0,228 mmol; 1 éq) dans 1,5 mL d' acétonitrile a été additionnée, et le mélange réactionnel a été agité
sur Bloc Bohdan une nuit à 60 C . Le solvant a été évaporé sous courant d'azote, puis le résidu a été dilué
par 1 mL d'eau. 0,5 mL d'HC1 1M ont été ajoutés, puis la phase aqueuse a été
extraite à
l'AcOEt. La phase organique a été filtrée sur membrane hydrophobe, rincée avec 1 mL
d'AcOEt, puis séchée sous courant d'azote et au Genevac 15h à 30 C. Le résidu a été
purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm 10 m (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 24 mg du composé du titre.
Rdt : 24%.
Exemple 111 : acide 1-13-1-2-(3-thienylméthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényliphény11-azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 102, en remplaçant le 2-méthoxy-éthanol par du 3-thiophèneméthanol pour donner 50 mg du composé du titre.
Rdt : 51%.
Préparation 127: 113-1-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un ballon de 50 mL, 300 mg de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 65; 1,30 mmol; 1 éq) ont été solubilisés dans 9 mL de toluène.
526 mg de 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3;
1,95mmol ; 1,5 éq), 6 mg d'acétate de palladium (0,03 mmol ; 0,02 éq), 25 mg de X-Phos (0,05 mmol ; 0,04 éq), 8 mg d'acide phénylboronique (0,06 mmol ; 0,05 éq) et 634 mg de carbonate de césium (1,95 mmol ; 1,5 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été
agité pendant 18h à 120 C. Le mélange a été dilué dans AcOEt, la phase organique a été
lavée 2 fois avec de l'eau, puis séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 20%, pour donner 301 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.

Rdt : 55%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.37 (s, 6 H) 3.43 (s, 2 H) 3.52 - 3.63 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.99 - 4.12 (m, 4 H) 6.24 - 6.32 (m, 2 H) 6.61 - 6.66 (m, 1 H) 6.94 (s, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.22 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
Exemple 112: acide 1-[3-1-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yli phény11 azétidine-3-c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de 14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 127) pour donner 281 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 97%.
Préparation 128: 1-1-3-17-(trifluorométhybspiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1' -cyclobutane]-4-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, par réaction entre le 7-(trifluorométhyl) spiro [3 ,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]
(préparation 70) et le 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3) pour donner 300 mg du composé du titre sous la forme d'une huile rose.
Rdt: 84%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.69 - 1.91 (m, 2 H) 2.02 - 2.28 (m, 4 H) 3.60 -3.71 (m, 6 H) 3.89 (dd, J=7.4, 5.9 Hz, 2 H) 3.99 - 4.09 (m, 2 H) 6.29 - 6.35 (m, 1 H) 6.38 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=6.9 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 1 H) 7.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 433.
Exemple 113: acide 1-1-3-11-(trifluorométhyl)spiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-4-yliphenyliazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61 avec 2,5 éq de Li0H, à partir de 143- [7-(trifluorométhyl)spiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -4 -yl]phényl]azetidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 128) pour donner 247 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt: 85%.

Préparation 129: 143- [2-éthy1-7- (trifluorométhyl)- 2,3- dihydro- 1,4-benzoxazin- 4-yl] phényll azétidine-3-c arboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, par réaction entre le 2-éthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparation 84) et le 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3) pour donner 507 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 67%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.00 (t, J=10.4 Hz, 3 H) 1.58 - 1.74 (m, 2 H) 3.47 (dd, J=12.4, 7.6 Hz, 1 H) 3.57 - 3.76 (m, 5 H) 3.88 (dd, J=7.4, 5.8 Hz, 2 H) 3.98 - 4.08 (m, 2 H) 4.09 - 4.19 (m, 1 H) 6.31 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.37 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=6.9, 1 H) 6.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 1 H) 7.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
Exemple 114: acide 143- [2-ethy1-7-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl] phenyl] azetidine-3 -c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61 avec 1,5 éq de Li0H, à partir de 1-[342-éthy1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 129) pour donner 416 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : 93%.
Préparation 130: 1-1-3-17-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, par réaction entre le 7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparation 80) et le 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3), pour donner 504 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 77%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 3.52 - 3.63 (m, 1 H) 3.69 - 3.74 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.99 - 4.11 (m, 4H) 4.30 - 4.35 (m, 2H) 6.26 - 6.32 (m, 2H) 6.60 - 6.65 (m, 1 H) 6.84 - 6.89 (m, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 1 H) 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 393.

Exemple 115: acide 1- [347-(trifluorométhyl)-2,3- dihydro- 1,4-benzoxazin- 4-yl] phényll azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de 14347-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 130) pour donner 439 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.
Rdt : 92%.
Préparation 131: 1-1-3-1-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yli-5-méthyl-phényliazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, par réaction entre le 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 65) et le 1-(5-bromo-3-méthylphény1)-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 2) pour donner 361 mg du composé du titre sous la forme d'une huile.
Rdt : 71%
LC-MS: m/z (M+H)+: 435 Exemple 116 : acide 1-1-3-1-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y11-5- méthyl-phényll azétidine-3 -carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61 avec 2,35 éq de Li0H, à partir de 1-[3-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-5-méthyl-phenyl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 131) pour donner 330 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune.
Rdt: 82.4%.
Préparation 132: 1-1-342-propyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-yliphényliazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, par réaction entre le 2-propy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparation 87) et le 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3). Le résidu a été
purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm 10 m (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 193 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.

Rdt : 31%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.34 - 1.73 (m, 4 H) 3.41 -3.52 (m, 1 H) 3.56 - 3.77 (m, 5 H) 3.86 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 - 4.08 (m, 2 H) 4.16 - 4.28 (m, 1 H) 6.31 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 6.37 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.58 - 6.67 (m, 1 H) 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.97 - 7.07 (m, 2 H) 7.23 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435.
Exemple 117: acide 1-1-3-[2-propy1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4- yl] phenyll azétidine-3 - carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61 avec 3 éq de LiOH à
TA pendant 16h, à partir de 14342-propy1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 132) pour donner 166 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 91%.
Préparation 133: 2-br omo-N- [2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)phényl] -4-méthyl-uentanamide Dans un ballon de 100 mL, 1 g d'acide DL-A-bromoisocaproïque (5,13 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 10 mL de chloroforme. 0.88 mL de (C0C1)2 (10,25mmol ; 2 éq) ont été additionnés goutte à goutte. Une goutte de DMF a été ajouté Le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 15 min. Le produit a été concentré sous pression réduite pour donner 1,47 g de chlorure d'acide qui a été engagé directement dans la synthèse suivante.
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 63, par réaction du 2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)aniline et du chlorure de l'acide 2-bromo-4-méthyl-pentanoïque pour donner 1,45 g du composé du titre sous la forme d'un solide marron.
Rdt : 80%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 0.87 - 0.97 (m, 6 H) 1.58 - 1.72 (m, 1 H) 1.82 -1.92 (m, 2 H) 5.14 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.12 - 7.16 (m, 2 H) 8.21 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 9.83 (s, 1 H) 10.75 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 354.

Préparation 134: 2-isobuty1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, à
partir du 2-bromo-N-[2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)phényfl-4-méthyl-pentanamide (préparation 133) pour donner 0,82 g du composé du titre sous la forme d'un solide orange Rdt : 73%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.00 (d, J=6.6, 1.8 Hz, 6 H) 1.70 - 1.86 (m, 2 H) 1.90 - 2.03 (m, 1 H) 4.68 (dd, J=9.6, 4.5 Hz, 1 H) 6.84 - 6.91 (m, 1 H) 7.19 -7.26 (m, 2 H) 8.42 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M-H)- : 272.
Préparation 135 : 2-isobuty1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine Dans un ballon de 50 mL, 0.82 g de 2-isobuty1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 134; 2,99 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 8 mL de THF.
La température a été abaissé à 0 C et 227 mg de LiA1H4 (5,98mmol ; 2 éq) ont été
additionnés par portion. On a laissé la température remonter à TA et le milieu réactionnel a été agité pendant 18h à 50 C. La réaction a été stoppée par ajout de sel de Glauber et le milieu réactionnel a été dilué dans AcOEt. Le mélange a été filtré sur célite et les insolubles ont été lavés avec AcOEt. La phase organique a été lavée avec de l'eau, puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été
purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane /
dichlorométhane 30%
à 60%, pour donner 280 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide jaune.
Rdt : 36%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 0.98 (dd, J=6.6, 1.7 Hz, 6 H) 1.30 - 1.41 (m, 1 H) 1.61 - 1.71 (m, 1 H) 1.85 - 1.98 (m, 1 H) 3.14 (dd, J=11.6, 7.8 Hz, 1 H) 3.38 (dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1 H) 4.03 (se, 1 H) 4.09 - 4.18 (m, 1 H) 6.58 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.93 -7.05 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)-' : 260.
Préparation 136: 1- [3 -12-is obuty1-7-(trifluor ométhyl)-2,3- dihydro- 1,4-benzoxazin- 4-y11 phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, par réaction entre la 2-isobuty1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparation 135) et le 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3). Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm 10 m (Phenomenex);

Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 159 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 41%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.94 (d, J=6.4 Hz, 6 H) 1.36 - 1.47 (m, 1 H) 1.52 - 1.67 (m, 1 H) 1.81 - 1.95 (m, 1 H) 3.45 (dd, J=12.3, 7.3 Hz, 1 H) 3.57 -3.75 (m, 5 H) 3.88 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.97 - 4.08 (m, 2 H) 4.23 - 4.33 (m, 1 H) 6.31 (dd, J=7 .7 , 1.7 Hz, 1 H) 6.34 - 6.39 (m, 1 H) 6.64 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.95 - 7.07 (m, 2 H) 7.23 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 449.
Exemple 118: acide 1-13- [2-is obuty1-7-(trifluorométhyl)-2,3- dihydro- 1,4-benzoxazin-4-yl] phényll azétidine-3- carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de 14342-isobuty1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4 -benzox azin-4 -yl] phényl]
azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 136) pour donner 154 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : quantitatif.
Préparation 137: 2-bromo-N-(2-hydroxyphény1)-2-méthyl-propanamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 63, par réaction du 2-aminophénol et du bromure de 2-bromo-2-méthyl-propanoyle pour donner 711 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune.
Rdt: 60%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 2.08 (s, 6 H) 6.89 - 6.95 (m, 1 H) 7.00 -7.04 (m, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 8.76 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 258.
Préparation 138: 2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, à
partir du 2-bromo-N-(2-hydroxyphény1)-2-méthyl-propanamide (préparation 137) pour donner mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange Rdt : 40%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.53 (s, 6 H) 6.73 - 6.79 (m, 1 H) 6.91 -6.99 (m, 3 H) 7.76 (se, 1 H).

LC-MS : m/z (M+H)+ : 178.
Préparation 139: 143- (2,2- diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le 2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine a été synthétisé selon le protocole décrit à
la préparation 65, par réaction entre le 2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 138) et BH3/THF 1M. Le 2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine a été
obtenu sous la forme d'un liquide orange et a été engagé tel quel dans l'étape suivante.
Le composé du titre a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, par réaction entre le 2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine et le 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10). Le résidu a été purifié
par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm 10 m (Phenomenex); Phase mobile H20 /
acétonitrile) pour donner 172 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 43%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.35 (s, 6 H) 3.43 (s, 2 H) 3.50 - 3.62 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.98 - 4.09 (m, 4 H) 6.19 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 6.33 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H) 6.70 - 6.76 (m, 2 H) 6.82 - 6.87 (m, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 353.
Exemple 119: acide 1-1-3-(2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényllazétidine-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de 14342,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-c arboxylate de méthyle (préparation 139), pour donner 148 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 91%.
Préparation 140: 4-(3-bromophény1)-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-3-one Dans un ballon de 5 mL, 88 mg de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 64; 0,36 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 1,3 mL de 1,2-dichloroéthane. 144 mg d'acide 3-bromophénylboronique (0.72 mmol ; 2éq), 143 mg au total de Cu(OAc)2, H20 (0,72 mmol ; 2 éq) et 150 IlL au total de Et3N (1,08 mmol ; 3éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité sous air à TA pendant 24h au total.
Le milieu réactionnel a été filtré sur whatman et les insolubles ont été lavés avec du DCM
et le filtrat a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié
par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0%
à 10% pour donner 75 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore Rdt : 52%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.62 (s, 6 H) 6.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=7.9, 1.9 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 2 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 400.
Préparation 141 : 1- [3- [2,2-diméthy1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yl] phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un réacteur QTube, ont été introduits : 70 mg de 4-(3-bromophény1)-2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 140; 0,17 mmol ; 1 éq), 32 mg d'hydrochlorure d' azétidine-3-carboxylate de méthyle (0,21 mmol ; 1,2 éq) puis 1 mL de toluène, 8 mg de Pd2(dba)3 (0,01 mmol ; 0,05 éq), 10 mg de Xantphos (0,02 mmol ; 0,1 éq) et 228 mg de carbonate de césium (0,70 mmol ; 4 éq) ont été additionnés.
Le réacteur a été scellé et le mélange réactionnel a été agité à 110 C pendant 18h. Le milieu réactionnel a été dilué avec de l'eau et le milieu a été extrait 3 fois avec AcOEt. Les phases organiques ont été combinées, puis séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 40% pour donner 57 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 75%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.61 (s, 6 H) 3.50 - 3.62 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.03 - 4.14 (m, 4 H) 6.25 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.53 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 1 H) 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435.

Exemple 120: acide 1-1-3-1-2,2-diméthy1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yllphényll azétidine-3 -c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de 14342,2-diméthy1-3-oxo-7 -(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4 -yl]phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 141) pour donner 26 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 48%
Préparation 142: 4-(3-bromophény1)-7-(trifluorométhespiro[1,4-benzoxazine-2,11-cyclobutane]-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à
partir de 7-(trifluorométhyl)spiro [4H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -3-one (préparation 69) pour donner 162 mg du composé du titre sous la forme d'une huile.
Rdt : 36%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.75 - 1.89 (m, 1 H) 1.89 - 2.05 (m, 1 H) 2.29 -2.43 (m, 2 H) 2.62 - 2.75 (m, 2 H) 6.47 - 6.53 (m, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 1 H) 7.49 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 412.
Préparation 143: 1- [343- oxo-7- (trifluor ométhybspir of 1,4-benzoxazine -2,1 ' -cyclobutanel-4-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à
partir de 4-(3-bromophény1)-7 -(trifluorométhyl)spiro [1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -3-one (préparation 142) pour donner 110 mg du composé du titre sous la forme d'une huile.
Rdt : 67,7%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.75-1.85 (m, 1 H) 1.90 - 2.05 (m, 1 H) 2.28 -2.42 (m, 2 H) 2.58-2.71 (m, 2 H) 3.59 - 3.71 (m, 4 H) 3.90 (dd, J=7.4, 5.9 Hz, 2 H) 4.01 -4.10 (m, 2 H) 6.46 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.59 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=7 .7 , 1.9 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 447.

Exemple 121: acide 1-13-13-oxo-7-(trifluorométhybspiro[1,4-benzoxazine-2,1I-cyclobutane]-4-yllphényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de 14343-oxo-7-(trifluorométhyl)spiro [1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -4 -yl]
phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 143) pour donner 85 mg du composé du titre sous la forme d'une huile beige.
Rdt : 88%.
Préparation 144: 4-(3-bromophény1)-2-propy1-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à
partir de 2-propy1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 86) pour donner 186 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.
Rdt 32%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.44 - 1.67 (m, 2 H) 1.80 -1.95 (m, 2 H) 4.91 (dd, J=7 .7 , 5.2 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.25 -7.32 (m, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.69 - 7.78 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 414.
Préparation 145: 143- [3-oxo-2-propyl-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yl]phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à
partir de 4-(3-bromophény1)-2-propy1-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 144) pour donner 115 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 63%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.42 - 1.65 (m, 2 H) 1.81 -1.93 (m, 2 H) 3.59 - 3.71 (m, 3 H) 3.90 (dd, J=7.3, 6.0 Hz, 2 H) 3.99 - 4.10 (m, 3 H) 4.89 (dd, J=7.8, 5.0 Hz, 1 H) 6.42 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.55 -6.66 (m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 449.

Exemple 122: acide 1-13-13-oxo-2-propyl-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yllphényll azétidine-3 -c arboxylici ue Dans un ballon de 25 mL, 115 mg de 14343-oxo-2-propy1-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yflphényflazétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 145 ;
0,26 mmol; 1 éq) ont été dissous dans 3,47 mL de THF. 18,5 mg de LiOH (0,77 mmol; 3 éq) ont été ajoutés puis 1,16 mL d'eau. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à TA. Le THF a été évaporé sous pression réduite et 15 mL d'eau ont été ajoutés. Le milieu a été
placé dans un bain de glace et le pH a été ajusté à 2 avec une solution aqueuse d'HC1 1N.
Le produit a précipité. Il a été filtré et lavé à l'eau. Le composé attendu s'est en partie ouvert au niveau de l'amide. Le résidu a été dissout dans un mélange acétonitrile/H20 et quelques gouttes d'HC1 1N ont été ajoutées pour que le pH soit de 1. Le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 24h pour reformer l'amide. L'acétonitrile a été
évaporé puis le produit a été extrait avec du DCM. La phase organique a été
séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée. Le résidu a été repris dans de l'eau puis lyophilisé. 90 mg du composé du titre ont été obtenus sous forme d'une poudre blanche.
Rdt : 81%.
Préparation 146 : 1-13-1-2-éthy1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un Q-tube 500 mg de 2-éthy1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 83 ; 2,04 mmol; 1 éq) ont été dissous dans 15 mL d'acétonitrile.
605 mg de 1-(3-bromophény1)-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3 ; 2,24 mmol; 1,10 éq), 58 mg d'iodure de cuivre (0,31 mmol ; 0,15 éq) , 0,07 mL de N,N'-diméthyléthane-1,2-diamine (0,61 mmol; 0,30 éq) ont été additionnés. 374 mg de K2CO3 (2,71 mmol;
1,33 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été chauffé à 90 C
pendant 16h. 58 mg d'iodure de cuivre (0,31 mmol; 0,15 éq) et 0,07 mL de N,N'-diméthyléthane-1,2-diamine (0,61 mmol; 0,30 éq) supplémentaires ont été additionnés et le milieu réactionnel a été chauffé à 90 C pendant 48h. Le milieu a été repris dans l'AcOEt et l'eau. Le milieu a été extrait et le pH de la phase aqueuse a été ajusté à 1. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques réunies ont été lavées avec une solution saturée de NaC1, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées. Le résidu a été
purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm 10 m (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 368 mg du composé du titre sous forme d'une huile orange.

Rdt : 42%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.06 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.81 - 2.02 (m, 2 H) 3.58 -3.71 (m, 4 H) 3.86 - 3.94 (m, 2 H) 4.01 - 4.10 (m, 2 H) 4.83 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 6.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.55 - 6.66 (m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435.
Exemple 123 : acide 1-13-12-éthy1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yllphényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 122, à
partir de 14342-éthy1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4 -benzoxazin-4 -yl] phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 146) pour donner 243 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt: 69%.
Préparation 147: 1-12-nitro-5-(trifluorométhyl)phénoxylpropan-2-one Dans un ballon de 50 mL, 346 mg de NaH à 60% dans l'huile (8,66 mmol; 1,10 éq) ont été lavés au pentane, puis dilué avec 4 mL de DMF. 1,63 g de 2-nitro-5-(trifluoro) phénol (7,87 mmol; 1 éq) et 6 mL de DMF ont été additionnés en goutte à goutte à TA.
Le milieu réactionnel a été agité 5 min à TA et 801 mg de chloroacétone (8,66 mmol; 1,10 éq) et 2 mL de DMF ont été additionnés en goutte à goutte. Le milieu réactionnel a été
agité 8h à TA. Une solution aqueuse de NH4C1 saturée a été ajoutée jusqu'à
pH=8 et la phase aqueuse a été extraite par de l'AcOEt. La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 10% pour donner 555 mg du composé du titre sous la forme d'un solide pâteux.
Rdt : 27%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 2.37 (s, 3 H) 4.71 (s, 2 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
Préparation 148: 3-méthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine Dans un réacteur Parr de 250 mL, 550 mg de 142-nitro-5-(trifluorométhyl) phénoxy]propan-2-one (préparation 147; 2,09 mmol; 1 éq) ont été dissous dans 60 mL
de Me0H. Le milieu réactionnel a été purgé deux fois par une succession de vide/azote, puis 11 mg de Pd/C à 10% (0,10 mmol; 0,05 éq) ont été additionnés. Le réacteur a été mis sous vide puis placé sous 66 Psi d'hydrogène et agité pendant 6 h. Le milieu réaction a été filtré sur célite, et rincé par Et0H puis par du DCM. Le filtrat a été
concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 10% pour donner 366 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 81%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.17 - 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 3.51 - 3.65 (m, 1 H) 3.76 (dd, J=10.5, 7.8 Hz, 1 H) 3.97 (se, 1 H) 4.21 (dd, J=10.5, 2.9 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 2 H).
Préparation 149: 1-1-3-[3-méthy1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, par réaction entre le 3-méthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparation 148) et le 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3). Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm 10 m (Phenomenex);
Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 283 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 56%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.17 - 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 3.50 - 3.64 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.86 (dd, J=6.6, 3.8 Hz, 1 H) 3.96 - 4.24 (m, 6 H) 6.26 - 6.31 (m, 1 H) 6.31 - 6.36 (m, 1 H) 6.58 - 6.69 (m, 2 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 7.09 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.23 -7.29 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 407.
Exemple 124: acide 1-1-3-[3-méthy1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4- yl] phényll azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de 14343-méthy1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 149) en utilisant 4,5 éq de LiOH pour donner 257 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.
Rdt : 98%

Préparation 149-1: séparation des isomères du 143- [3-méthy1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle 380 mg de 14343-méthy1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 149; 0,86 mmol) ont été
séparés par Chiralpak AD-H, 250*21.2mm (Heptane 97 % - Ethanol 3%, débit 10 mL/min ). Deux isomères ont été obtenus :
102 mg de l'isomère 1 (DJGZ0304-001) avec un ee: 99,9%.
LC-MS : m/z (M+H)+ : 407 92 mg de l'isomère 2 (DJGZ0304-002) avec un ee de 97%.
LC-MS : m/z (M+H)+ : 407 Les deux isomères ont été engagés dans l'étape suivante.
Exemple 124-1 : acide 1-1-3-1-3-méthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin- 4-yllphényll azétidine-3-carboxylique, isomère 1 Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14343-méthy1-7 -(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4 -benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-carboxylate de méthyle isomère 1 (DJGZ0304-001) pour donner 70 mg du composé
du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : 70%.
ee: 99,8%.
LC-MS : m/z (M+H)+: 393.
Pf : 61 C.
Exemple 124-2: acide 1-1-3-1-3-méthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yllphényll azétidine-3-carboxylique, isomère 2 Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14343-méthy1-7 -(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4 -benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-carboxylate de méthyle isomère 2 (DJGZ0304-002) pour donner 70 mg du composé
du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : 77%.
ee : 97,6%.
LC-MS : m/z (M+H)+: 393.
Pf : 63 C.

Préparation 150: 2-méthy1-1-15- (trifluorométhyl)-1 H-indo1-3-yll propan-1-one Dans un ballon de 50 mL, 1,2 g de 5-(trifluorométhyl)indole (6,48 mmol ; 1 éq) ont été
solubilisés dans 30 mL de 1,2-dichloroéthane. 230 mg de bromure d'indium (III) (0,65 mmol ; 0,1 éq) et 1 mL de chlorure d'isobutyryle (9,72 mmol ; 1,5 éq) ont été
additionnés.
Le milieu réactionnel a été agité pendant 2h à 85 C. Le milieu a été dilué
dans l'eau et a été extrait 2 fois avec AcOEt. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 10% à
50% pour donner 0,79 g du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : 48%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.14 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 3.41 - 3.56 (m, 1 H) 7.52 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.53 - 8.56 (m, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 12.30 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 256.
Préparation 151 : 3-isobuty1-5-(trifluorométhyl)-1H-indole Dans un ballon de 50 mL, 790 mg de 2-méthy1-145-(trifluorométhyl)-1H-indol-3-yllpropan-1-one (préparation 150; 10 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 16 mL de THF. 259 mg de LiA1H4 (6,81 mmol ; 2,2 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité pendant 2h à 55 C. Le milieu réactionnel a été refroidi, dilué
avec de l'AcOEt et de l'eau. Le mélange a été éxtrait 2 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane /
acétate d'éthyle de 0% à 20% pour donner 694 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide bleu.
Rdt : 93%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 0.96 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 1.91 - 2.04 (m, 1 H) 2.64 (d, J=7.1 Hz, 2H) 7.07 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.41 (s, 2 H) 7.87 (s, 1 H) 8.12 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M41)- : 240.
Préparation 152: 1- [343- isobuty1-5- (trifluorométhyl)indol- 1- yll phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un ballon de 50 mL, 450mg de 3-isobuty1-5-(trifluorométhyl)-1H-indole (préparation 151 ; 87 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 22 mL de toluène.
604 mg de 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3; 2,24 mmol;
1,2 éq), 171 mg de Pd2(dba)3 (0,19 mmol ; 0,1 éq), 95 mg de tBuXphos (0,22 mmol ;
0,12 éq) et 216 mg de carbonate de césium (3,73 mmol ; 2 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité pendant 18h à 110 C. Le milieu réactionnel a été dilué
dans l'eau puis a été extrait 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques ont été
combinées, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié
par chromatographie flash sur silice RP18 à l'aide d'un éluant eau /
acétonitrile de 70% à
90% pour donner 473 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 59%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 0.99 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 1.97 - 2.09 (m, 1 H) 2.67 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.06 - 4.19 (m, 4 H) 6.45 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.51 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.87 -7.91 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 431.
Exemple 125: acide 1-1-3-1-3-isobutyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yllphényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de 14343-isobuty1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1 -yl]phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 152) pour donner après extraction, 430 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange.
Rdt : 95%
Préparation 153 : cyclobuty1-1-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-3-yllméthanone Dans un ballon de 100 mL, 500 mg de 5-(trifluorométhyl)indole (2,7 mmol; 1 éq) ont été
solubilisés dans 5 mL d'éther diéthylique. 1 mL d'une solution de bromure de méthylmagnésium 3M dans l'éther diéthylique (2,97mmol ; 1,1 éq) a été
additionnée et le milieu réactionnel a été agité pendant 15min à TA. 2,7 mL d'une solution de ZnC12 1M
dans l'éther diéthylique (2,7 mmol ; 1 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 30min. 0,31 mL de chlorure d'acide cyclobutanecarboxylique (2,7 mmol; 1 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à TA
pendant 30min.
La réaction a été stoppé par addition d'une solution saturée de NH4C1 puis le milieu a été
extrait 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié
par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 20%
à 50% pour donner 325 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange.
Rdt : 45%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.89 - 2.03 (m, 2 H) 2.21 - 2.35 (m, 2 H) 2.43 -2.58 (m, 2 H) 3.81 - 3.95 (m, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 8.69 (se, 1 H) 8.76 - 8.80 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 268.
Préparation 154: 3-(cyclobutylméthyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-indole Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 151, à
partir de cyclobutyl-[5-(trifluorométhyl)-1H-indol-3-yl[méthanone (préparation 153), pendant 4h, pour donner 180 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide orange.
Rdt : 59%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.67 - 1.82 (m, 2 H) 1.82 - 1.94 (m, 2 H) 2.04 -2.15 (m, 2 H) 2.61 - 2.77 (m, 1 H) 2.85 (d, J=7.4 Hz, 2 H) 7.02 - 7.05 (m, 1 H) 7.40 (d, J=1.2 Hz, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 8.09 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 254.
Préparation 155: 143- [3 -(cyclobutylméthyl) -5 - (trifluor ométhybindo1-1 -vllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 152, à
partir de 3-(cyclobutylméthyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-indole (préparation 154) et de 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3). Le résidu a été purifié
par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm 10 m (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 235 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 75%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.72 - 1.97 (m, 4 H) 2.08 - 2.19 (m, 2 H) 2.64 -2.81 (m, 1 H) 2.89 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 3.51 - 3.67 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.06 -4.17 (m, 4 H) 6.45 (dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1 H) 6.50 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=7 .7 , 1.7 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 443.

Exemple 126: acide 143- [3-(cyclobutylméthyl)-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl] phényll azétidine-3 -c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 161, à
partir de 14343-(cyclobutylméthyl)-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 155) pour donner après extraction, 208 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange.
Rdt : 92%
Préparation 156 : cyclopenty1-1-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-3-y11 méthanone Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 150, en faisant réagir 1 éq de 5-(trifluorométhyl)-1H-indole avec 2 éq au total de chlorure de cyclopentanecarbonyle pendant 3h30 au total à 90 C. Le milieu réactionnel a été ramené
à TA et dilué dans du DCM avant d'être lavé à l'eau. La phase aqueuse a été
extraite une fois encore avec du DCM. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour donner 450 mg d'un solide marron. Le résidu a été
purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0% à 40%
pour donner 256 mg du composé du titre sous la forme d'un solide marron.
Rdt : 56%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.55 - 1.94 (m, 8 H) 3.61 - 3.75 (m, 1 H) 7.52 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5, 1 H) 8.53 - 8.58 (m, 2 H) 12.33 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 282.
Préparation 157: 3-(cliclopentylméthyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-indole Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 151, en faisant réagir le cyclopenty1[5-(trifluorométhyl)-1H-indol-3-yl]méthanone (préparation 156) pendant 4h à 55 C. Le milieu réactionnel a été ramené à TA et hydrolysé au sel de Glauber pendant 45 min. Le solide a été lavé 3 fois avec du THF et le filtrat a été évaporé
pour donner 215 mg d'une huile marron. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0% à 10% pour donner 170 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte incolore.
Rdt : 72%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.13 - 1.32 (m, 2 H) 1.40 - 1.77 (m, 6 H) 2.14 -2.24 (m, 1 H) 2.71 (d, J=6.9 Hz, 2 H) 7.31 (s, 1 H) 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 11.24 (se, 1 H).

LC-MS : m/z (M+H)+ : 268.
Préparation 158: 1-13-13-(cyclopentylméthyl)-5-(trifluorométhybindol-1-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 152, en faisant réagir le 3-(cyclopentylméthyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-indole (préparation 157) avec 1,20 éq de 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3), 0,05 éq de Pd2(dba)3, 0,10 éq de tBuXphos et 2 éq de carbonate de césium pendant 24h à
reflux.
Après traitement, le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice RP18 à l'aide d'un éluant eau / acétonitrile de 70% à 95% pour donner 180 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte blanche.
Rdt : 64%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.18 - 1.38 (m, 2 H) 1.41 - 1.81 (m, 6 H) 2.20 -2.30 (m, 1 H) 2.78 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 3.59 - 3.76 (m, 4H) 3.92 - 4.03 (m, 2H) 4.06 - 4.19 (m, 2 H) 6.46 - 6.53 (m, 1 H) 6.60 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 457.
Exemple 127: acide 1-13-13-(cyclopentylméthyl)-5-(trifluorométhybindol-1-vil phényll azétidine-3-c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1-[343-(cyclopentylméthyl)-5 -(trifluorométhyl)indo1-1 -yl] phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 158) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant 30 min à TA
pour donner 150 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 88%.
Préparation 159:
tétrahydrofuran-3-y1-1-5-(trifluorométhyl)-1H-indo1-3-yll méthanoneméthanone Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 150, en faisant réagir 1 éq de 5-(trifluorométhyl)-1H-indole avec, au total, 1,85 éq de chlorure de tétrahydrofuran-3-carbonyle et 0,20 éq de tribromure d'indium pendant 3h30 à
90 C.
Après traitement, le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 20% à 70% pour donner 84 mg du composé du titre sous la forme d'un solide marron.

Rdt : 18%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.08 - 2.23 (m, 2 H) 3.69 - 3.87 (m, 3 H) 3.96 -4.09 (m, 2 H) 7.54 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.50 -8.57 (m, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 12.42 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 284.
Préparation 160: 3-(tétrahydrofuran-3-ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-indole Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 151, en faisant réagir le tétrahydrofuran-3-y1[5-(trifluorométhyl)-1H-indo1-3-yl]méthanone (préparation 159) avec au total 4 éq de LiA1H4 pendant 7h30 à 55 C. Après traitement le résidu a été
purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0%
à 20% pour donner 38 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 50%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.51 - 1.67 (m, 1 H) 1.89 - 2.04 (m, 1 H) 2.53 -2.64 (m, 1 H) 2.79 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 3.34 - 3.44 (m, 1 H) 3.59 - 3.70 (m, 1 H) 3.70 - 3.83 (m, 2H) 7.31 - 7.40 (m, 2H) 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 11.29 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 270.
Préparation 161: 1-1-3-1-3-(tétrahydrofuran-3-ylméthyl)-5-(trifluorométhybindol-1-vilphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 152, en faisant réagir le 3-(tétrahydrofuran-3-ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-indole (préparation 160) avec 1,20 éq de 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3), 0,10 éq de Pd2(dba)3, 0,20 éq de tBuXphos et 2 éq de carbonate de césium au total, pendant 2 jours à reflux. Après traitement, le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0% à 20% pour donner 37 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte marron.
Rdt : 66%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.55 - 1.70 (m, 1 H) 1.93 - 2.10 (m, 1 H) 2.58 -2.68 (m, 1 H) 2.80 - 2.91 (m, 2 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 3.60 - 3.73 (m, 5 H) 3.75 - 3.88 (m, 2 H) 3.92 - 4.02 (m, 2 H) 4.05 - 4.23 (m, 2 H) 6.50 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 6.61 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 459.

Exemple 128: acide 1-1-3-1-3-(tétrahydrofuran-3-ylméthyl)-5-(trifluorométhybindol-1- yl] phényl] azétidine-3- carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1-[3[3-(tétrahydrofuran-3 -ylméthyl)-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl[phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 161) avec 1,6 éq de lithine monohydratée pendant lh à TA pour donner 27 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt: 82%.
Préparation 162: tétrahydropyran-4-y1-1-5-(trifluorométhyl)-1H-indo1-3-yllméthanone Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 150, à
partir de 5-(trifluorométhyl)indole et de chlorure de tétrahydro-2H-pyran-4-carbonyle pour donner après extraction, 460 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune.
Rdt : 57%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 1.96 - 2.11 (m, 2 H) 3.24 -3.35 (m, 1 H) 3.57 (m, 2 H) 4.07 - 4.15 (m, 2 H) 7.48 - 7.58 (m, 2 H) 7.99 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 8.76 - 8.79 (m, 1 H) 8.83 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 298.
Préparation 163 : 3-(tétrahydropyran-4-ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-indole Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 151, à
partir de tétrahydropyran-4-yl- [5 -(trifluorométhyl)-1H-indo1-3-yl] méthanone (préparation 162), pendant 4h, pour donner 310 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 72%
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.33 - 1.45 (m, 2 H) 1.59 - 1.68 (m, 2 H) 1.86 (m, 1 H) 2.72 (d, J=6.9 Hz, 2 H) 3.30 - 3.40 (m, 2 H) 3.85 - 4.05 (m, 2 H) 7.08 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=1.0 Hz, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 8.16 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (MH+CH3CN)+ : 325.
Préparation 164: 1- [3-1-3- (tétrahydropyran-4-ylméthyl)-5-(trifluorométheindo1-1-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 152, à
partir de 3-(tétrahydropyran-4-ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-indole (préparation 163).
Le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne SUNFIRE C18, 19 x 150mm 511m (WATERS) ;
Phase mobile H20 / acétonitrile) pour donner 226 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt: 67%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.33 - 1.48 (m, 2 H) 1.63 - 1.73 (m, 2 H) 1.80 -1.96 (m, 1 H) 2.75 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.32 - 3.42 (m, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.93 - 4.01 (m, 2H) 4.06 - 4.18 (m, 4 H) 6.43 - 6.48 (m, 1 H) 6.48 - 6.52 (m, 1 H) 6.84 (dd, J=7 .7 , 1.7 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 473.
Exemple 129: acide 1-1-3-1-3-(tétrahydropyran-4-ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)indol-1-yllphényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de 14343-(tétrahydropyran-4-ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yllphényll azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 164) pour donner après acidification par de l'acide acétique 10%, 203 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 95%.
Préparation 165 : 5-(trifluorométhyl)-1H-indole-3-carbaldéhyde Dans un ballon 50 mL, 10 mL de DMF on été refroidis à 0 C puis 1,12 mL de (11,88 mmol ; 1,1 éq) ont été additionnés goutte à goutte. 2 g de 5-(trifluorométhyl)indole (10,80 mmol, 1 éq) ont été solubilisés dans 2 mL de DMF et ont été additionnés goutte à
goutte. Le milieu réactionnel a été agité à 40 C pendant lh. Le milieu réactionnel a été
versé sur un mélange eau/glace puis de la soude 1N a été ajouté jusqu'à pH =
10. Le mélange a été extrait 3 fois avec de l'AcOEt et les phases organiques ont été
combinées, séchées sur Mg504 et concentrées sous pression réduite. 2,20 g de produit du composé du titre on été obtenus sous la forme d'un solide orange.
Rdt : 96%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 7.58 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.38 - 8.43 (m, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 10.00 (s, 1 H) 12.50 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 214.

Préparation 166: 1- [3-[3-formy1-5-(trifluorométhybindol- 1- yl] phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 152, à
partir de 5-(trifluorométhyl)-1H-indole-3-carbaldéhyde (préparation 165). Le résidu a été
purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 20%
à 50% pour donner 192mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange.
Rdt : 51%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.08 -4.20 (m, 4 H) 6.49 - 6.51 (m, 1 H) 6.56 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 7.99 (s, 1 H) 8.68 - 8.71 (m, 1 H) 10.13 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 403.
Préparation 167: 1- [343-(diméthylaminométhyl)-5-(trifluorométheindo1-1-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un ballon de 50 mL, 190 mg de 143-[3-formy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 166 ; 0,47 mmol ; 1 éq) ont été
solubilisés dans 4 mL de Me0H. La température a été abaissé à 0 C et 5,9 mL de diméthylamine 2M dans le THF (11,81 mmol ; 25 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été laissé remonter à TA pendant lh et 54 mg de NaBH4 (1,42 mmol ; 3 éq) ont été additionnés par portions et le milieu a été agité à TA pendant 18h. Le milieu réactionnel a été concentré sous pression réduite, puis a été repris dans de la saumure. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec de l'AcOEt, les phases organiques ont été
combinées, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite.
Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant dichlorométhane /
éthanol de 0% à 10% pour donner 59 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 29%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 2.34 (s, 6 H) 3.55 - 3.64 (m, 1 H) 3.69 (s, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.06 - 4.18 (m, 4H) 6.46 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1 H) 6.50 - 6.53 (m, 1 H) 6.84 - 6.89 (m, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.43 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 432.

Exemple 130: acide 1- [3-13-(diméthylaminométhyl)-5-(trifluorométhybindol-1-y11 phényll azétidine-3 -c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de 14343-(diméthylaminométhyl)-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 167) pour donner après acidification par de l'acide acétique 10%, 31 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 54%.
Préparation 168: acide 5-(trifluorométhyl)-1H-indole-3-carboxylique Dans un ballon de 100 mL, 200 mg de de 5-(trifluorométhyl)-1H-indole-3-carbaldéhyde (préparation 165 ; 94 mmol; 1 éq) ont été solubilisés dans 20 mL de tert-butanol. 4,7 mL
de 2-méthy1-2-butène 2M dans le THF (9,38 mmol; 10 éq) ont été additionnés.
764 mg de NaC102 (8,44 mmol ; 9 éq) et 1024 mg de H2PO4Na, 2H20 (6,57 mmol ; 7 éq) ont été
solubilisés dans 8 mL d'eau et ont été additionnés goutte à goutte. On a laissé agiter le milieu réactionnel à TA pendant 24h. Le milieu réactionnel a été concentré
sous pression réduite puis a été repris dans l'eau et acidifié à pH = 3 avec une solution d'HC1 1N. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec de l'AcOEt et les phases organiques ont été
combinées, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite.
247mg du produit du titre ont été obtenu sous la forme d'un solide orange.
Rdt : quantitatif.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 7.95 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.93 (se, 1 H) 10.10 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M-H)- : 228.
Préparation 169: N,N-diméthy1-5-(trifluorométhyl)-1H-indole-3-carboxamide Dans un ballon de 50 mL, 215 mg d'acide 5-(trifluorométhyl)-1H-indole-3-carboxylique (préparation 168 ; 0,95 mmol; 1 éq) ont été solubilisés dans 2,1 mL de THF. Le milieu réactionnel a été chauffé à 40 C puis 170 mg de 1,1'-carbonyldiimidazole (1,05 mmol;
1,1 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à 40 C pendant 30min puis refroidi à 0 C et 7,1 mL de diméthylamine 2M dans le THF (14,27 mmol; 15 éq) ont été
additionnés puis le mélange a été agité 2h en remontant à TA. Le milieu réactionnel a été
concentré sous pression réduite puis a été repris dans l'AcOEt. La phase organique a été
lavée avec une solution d'HC1 0,5N puis avec une solution saturée de NaHCO3.
La phase organique a ensuite été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant dichlorométhane / éthanol de 0% à 5% pour donner pour donner 179 mg du composé
du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.
Rdt : 73%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 3.18 (s, 6 H) 7.36 - 7.47 (m, 3 H) 8.13 (s, 1 H) 9.25 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 257.
Préparation 170: 1-13 -13 -( diméthylcarb amoy1)-5 -(trifluorométhyl)indol- 1-yl] phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 152, à
partir de N,N-diméthy1-5-(trifluorométhyl)-1H-indole-3-carboxamide (préparation 169). Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane /
acétate d'éthyle de 50% à 80% pour donner 266 mg du composé du titre sous la forme d'une résine orange.
Rdt : 87%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 3.21 (s, 6 H) 3.56 - 3.68 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.06 - 4.19 (m, 4 H) 6.48 - 6.54 (m, 2 H) 6.83 - 6.89 (m, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.65 - 7.68 (m, 1 H) 8.18 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 446.
Exemple 131: acide 143- [3 -(diméthylc arb am oy1)-5 -(trifluorométhybindo1-1-yl] phényll azétidine-3 -c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de 14343-(diméthylcarbamoy1)-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 170) pour donner après acidification par de l'acide acétique 10%, 209 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : 82%.
Préparation 171: 143-1-3 -(m orpholinométhyl)-5 -(trifluorométheindo1-1-yl] phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un ballon de 5 mL contenant du tamis moléculaire, 50 mg de 14343-formy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 166;
0,12 mmol 1 éq) ont été solubilisés dans 1 mL de DCM. 32 IlL de morpholine (0,37 mmol; 3 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à TA
pendant lh. 53 mg de NaBH(OAc)3 (0,25 mmol; 2 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été
agité à TA pendant 3h. Le milieu réactionnel a été filtré sur célite, les insolubles ont été
lavés avec de l'AcOEt. La phase organique a été concentrée sous pression réduite puis le résidu a été repris dans de la saumure et la phase aqueuse a été extraite 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgSO4 et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant dichlorométhane / éthanol de 0% à 5% pour donner pour donner 41 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 70%.
1H RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 2.50 - 2.58 (m, 4 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H) 3.71 -3.75 (m, 4 H) 3.75 (s, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.05 - 4.18 (m, 4 H) 6.44 - 6.48 (m, 1 H) 6.49 -6.51 (m, 1 H) 6.85 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 7.43 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.09 - 8.12 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 474.
Exemple 132: acide 1-[3-[3-(morpholinométhyl)-5-(trifluorométhybindol-1-yllphényllazétidine-3-carboxylinue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir (morpholinométhyl)-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 171) pour donner après acidification par de l'acide acétique 10%, 40 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : 69%
Préparation 172: 1-[3-[3-[(2-méthoxyéthylamino)méthyl]-5-(trifluorométheindo1-1-yliphényliazétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un ballon de 250 mL, 480 mg de 14343-formy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 166; 1,19mmol ; 1 éq) ont été
solubilisés dans 60 mL de Me0H. 3,1 mL de méthoxyéthylamine (35,79 mmol ; 30 éq) et 127 mg de Pd/C 10% (0,12 mmol ; 0,1 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été
agité sous hydrogène à TA pendant 7h. Le milieu réactionnel a été filtré sur whatman, les insolubles ont été lavés avec du Me0H. La phase organique a été concentrée sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant dichlorométhane / éthanol de 0% à 5% pour donner pour donner 402 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 73%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 2.92 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 3.53 -3.65 (m, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.03 - 4.19 (m, 6 H) 6.42 - 6.52 (m, 2 H) 6.82 - 6.88 (m, 1 H) 7.34 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.43 (dd, J=8.75, 1.65 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 462.
Exemple 133: acide 1-1-3-1-3-[(2-méthoxyéthylamino)méthyl]-5-(trifluorométhyl)indol- 1-y11 phényl] azétidine-3 -c arb oxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de 14343-[(2-méthoxyéthylamino)méthyl] -5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl]
azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 172) pour donner après acidification avec de l'acide acétique 10%, 320 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt: 87%.
Préparation 173: 14343-[1-isopropyl(méthyl)aminol méthy11-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yll phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 171, à
partir 143-[3-formy1-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 166) et de N-méthylisopropylamine (20 éq) pour donner 105 mg du composé
du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 92%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.19 - 1.24 (m, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 3.13 -3.28 (m, 1 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.96 (s, 2 H) 4.06 - 4.18 (m, 4 H) 6.46 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.52 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.00 -8.04 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 460.
Exemple 134: acide 1-1343-[[isopropyl(méthyl)amino]méthyll -5 -(trifluorométhyl)indol- 1-y11 phényl] azétidine-3 -c arb oxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir [[isopropyl(méthyl)amino] méthyl] -5 -(trifluorométhypindo1-1-yl]phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 173) pour donner après acidification avec de l'acide acétique 10%, 53 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange.
Rdt : 54%.
Préparation 174: 1-(3-iodophény1)-5-(trifluorométheindole Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 39, par réaction entre le 5-(trifluorométhyl)indole et le 1-bromo-3-iodobenzène. 480 mg du composé du titre, contenant 46% de dérivé bromé, ont été obtenus sous forme d'un solide blanc et utilisés directement dans l'étape suivante.
Rdt: 64%.
Préparation 175: 1-(3-iodophény1)-3-phénylsulfany1-5-(trifluorométhyl)indole Dans un bicol de 10 mL, 153 mg de disulfure de diphényle (0,70 mmol; 0,55 éq) ont été
introduits et solubilisés dans 5 mL d'AcOEt. Le milieu réactionnel a été porté
à 4 C, puis 91 mg de chlorure de sulfonyle (0,67 mmol; 0,53 éq) ont été ajoutés.
L'agitation a été
poursuivie à 4 C pendant lh. Cette solution a ensuite été additionnée à une solution de 465 mg de 1-(3-iodophény1)-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 174; 1,27 mmol; 1 éq) dans 5 mL d' AcOEt. Le milieu réactionnel a été agité 8h à TA puis de l'AcOEt a été
ajouté. La phase organique a été lavée avec une solution de bicarbonnate et de l'eau, puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été
purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0%
à 3%, pour donner 489 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide incolore.
Rdt : 77%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 7.11-7.35 (m, 5 H) 7.44 - 7.59 (m, 5 H) 7.60 -7.68 (m, 2 H) 7.95 (s, 1H).
Préparation 176 : 3-(benzenesulfony1)-1-(3-iodophény1)-5-(trifluorométhyl)indole Dans un ballon de 50 mL, 240 mg de 1-(3-iodophény1)-3-phénylsulfany1-5-(trifluorométhyl) indole (préparation 175; 0,48 mmol; 1 éq) ont été
solubilisés à chaud dans 10 mL d'Et0H. Une solution de 360 mg du sel de magnésium hexahydrate de l'acide monoperoxyphtalique (0,73 mmol; 1,5éq) dans 4 mL d'eau ont été
ajoutés. Le milieu réactionnel a été chauffé à 70 C pendant 6h. Après addition d' AcOEt, la phase organique a été lavée avec une solution de bicarbonate de soude et de l'eau, puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. 245 mg du composé du titre ont été obtenus sous la forme d'un solide beige.
Rdt : 96%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 7.25-7.55 (m, 7 H) 7.62 (m, 2 H) 8.06 (m, 3 H) 8.32(s, 1H).
LC-MS : m/z (M-H)- +CH3COOH: 586.
Préparation 177: 1-13- [3-(benzenesulfony1)-5-(trifluorométhybindol-1-y11 phény11 azétidine-3 -c arboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2, par réaction entre le 3-(benzenesulfony1)-1-(3-iodophény1)-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 176) et le chlorhydrate d' azétidine-3-carboxylate de méthyle. 144 mg du composé du titre ont été
obtenus sous forme d'un solide beige.
Rdt : 61%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 3.56 - 3.69 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.04 -4.19 (m, 4H) 6.44 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.54 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H) 6.82 (d, J=7.8 Hz, 1H) 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1H) 7.47-7.61 (m, 5 H) 8.02 - 8.12 (m, 3 H) 8.3 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)-' : 515.
Exemple 135: acide 143- [3-(benzènesulfony1)-5-(trifluorométhybindol-1-yllphényll azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4, à partir du 14343-(benzenesulfony1)-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 177) avec 5,8 éq de Li0H. 125 mg du composé du titre ont été
obtenus sous la forme d'un solide brun.
Rdt : 88%.
Préparation 178: N,N-diméthy1-5-(trifluorométhyl)-1H-indole-3-sulfonamide Dans un ballon de 50 mL, 1 g de 5-(trifluorométhyl)indole (5,40 mmol ; 1 éq) a été mis en solution dans 5 mL de pyridine. 0,86 g de complexe de trioxyde de soufre pyridine (5,40 mmol; 1 éq) ont été additonnés et le milieu réactionnel a été agité au reflux pendant 48h. Le mélange réactionnel a été ramené à TA et dilué dans l'eau. La phase aqueuse a été
lavée 2 fois à l'éther diéthylique puis lyophilisée pendant la nuit pour donner 478 mg de 5-(trifluorométhyl)-1H-indole-3-sulfonate de pyridinium sous la forme d'un solide marron (LC-MS : m/z (M-H)- : 264) Le solide a été repris dans un mélange de 7,5 mL de sulfolane et 7,5 mL
d'acétonitrile.
1,12 mL de chlorure de phosphoryle (11,91 mmol ; 2,20 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à 70 C pendant 2h. Il a été refroidi à 0 C. De l'eau froide a été additionnée et le milieu a été extrait 2 fois au DCM. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour donner un liquide marron. De l'eau a été additionnée (20 mL) et le produit a été trituré puis mis aux ultra-sons jusqu'à ce qu'il précipite. Il a été filtré, lavé 3 fois à l'eau, et séché au dessiccateur à TA
pendant 1 nuit pour donner 613 mg de chlorure de 5-(trifluorométhyl)-1H-indole-3-sulfonyle sous la forme d'un solide beige.
300 mg de chlorure de 5-(trifluorométhyl)-1H-indole-3-sulfonyle (1,06 mmol; 1 éq) ont été mis en suspension dans 1,80 mL de DCM et refroidis à 0 C. 1,60 mL de diméthylamine / THF (2 mol/1 ; 3,20 mmol ; 3,03 éq) ont été additionnés. Le bain de glace a été retiré et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant la nuit.
Il a été dilué
dans du DCM et lavé à l'eau. La phase aqueuse a été extraite encore une fois au DCM.
Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour donner 278 mg de solide marron. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 50% pour donner 215 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 70%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.61 (s, 6 H) 7.58 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 12.65 (se, 0.76 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 293.
Pf : 168-170 C.
Préparation 179: 1-(3-bromophény1)-N,N-diméthy1-5-(trifluorométhyl)indole-3-sulfonamide Dans un ballon de 10 mL, 126 mg de N,N-diméthy1-5-(trifluorométhyl)-1H-indole-sulfonamide (préparation 178 ; 0,43 mmol ; 1 éq) et 173 mg d'acide 3-bromophénylboronique (0,86 mmol ; 2 éq) ont été mis en solution dans 3 mL de DCM.
120 Ill de Et3N (0,86 mmol ; 2 éq) et 129 mg d'acétate de cuivre monohydraté
(0,65 mmol; 1,50 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à TA à
l'air pendant la nuit. 173 mg d'acide 3-bromophénylboronique (0,86 mmol ; 2 éq), 120 Ill de Et3N

(0,86 mmol ; 2 éq) et 129 mg d'acétate de cuivre monohydraté (0,65 mmol ; 1,50 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à TA à l'air pendant 4 jours supplémentaires. Il a été dilué dans du DCM et lavé avec une solution aqueuse d'HC1 (1N). La phase aqueuse a été extraite encore une fois au DCM. Les phases organiques réunies ont été lavées à l'eau, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour donner 221 mg d'huile incolore. Cette huile a été purifiée par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 20% pour donner 85 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 44%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.70 (s, 6 H) 7.57 - 7.65 (m, 1 H) 7.65 -7.72 (m, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 3 H) 8.03 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 8.19 - 8.25 (m, 1 H) 8.57 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 447.
Préparation 180: 1-1-3-1-3-(diméthylsulfamoy1)-5-(trifluorométhyl)indol-1-vllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 93, en faisant réagir 1 éq de 1 -(3 -bromophény1)-N,N-diméthy1-5 -(trifluorométhyl)indole-3-sulfonamide (préparation 179) avec 1,20 éq de chlorydrate d' azétidine-3-carboxylate de méthyle (Préparation 1), 4 éq de carbonate de césium, 0,05 éq de Pd2(dba)3 et 0,10 éq de XantPhos pendant 24h à 110 C pour donner 100 mg d'une huile marron. Cette huile a été
purifiée par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 30%
pour donner 63 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte incolore.
Rdt : 72%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 2.69 (s, 6 H) 3.61 - 3.77 (m, 4 H) 3.94 -4.05 (m, 2 H) 4.08 - 4.19 (m, 2 H) 6.57 - 6.67 (m, 1 H) 6.75 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 482.
Exemple 136: acide 1-1-3-1-3-(diméthylsulfamoy1)-5-(trifluorométhyl)indol-1-yllphényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1-[343-(diméthylsulfamoy1)-5 -(trifluorométhyl)indo1-1 -yll phényll azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 180) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant 2h à
TA pour donner 50 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 82%.
Préparation 181 : N-méthy1-5-(trifluorométhyl)-1H-indole-3-sulfonamide 300 mg de chlorure de 5-(trifluorométhyl)-1H-indole-3-sulfonyle (préparation 178; 1,06 mmol ; 1 éq) ont été mis en suspension dans 1,80 mL de DCM et refroidis à 0 C.
1,60 mL
de méthylamine / THF (2 mol/1 ; 3,20 mmol ; 3,03 éq) ont été additionnés. Le bain de glace a été retiré et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant la nuit.
Il a été dilué
dans du DCM et lavé de l'eau. La phase aqueuse a été extraite encore une fois au DCM.
Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour donner 220 mg de solide marron. Il a été purifié par chromatographie flash sur silice à
l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 50% pour donner 193 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 66%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.39 (d, J=5.1 Hz, 3 H) 7.36 (q, J=5.0 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.15 -8.23 (m, 1 H) 12.36 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 279.
Pf : 155-156 C.
Préparation 182: 1-(3-bromophény1)-N-méthy1-5-(trifluorométheindole-3-sulfonamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 179, en partant du N-méthy1-5-(trifluorométhyl)-1H-indole-3-sulfonamide (préparation 181) et de l'acide 3-bromophénylboronique pendant 48 h au total à TA pour donner 189 mg du composé
du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 74%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.49 (d, J=5.9 Hz, 3 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.72 - 7.80 (m, 3 H) 8.00 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 8.28 - 8.33 (m, 1 H) 8.43 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 433.
Pf : 160-162 C.

Préparation 183: 1-13-13-(méthylsulfamoy1)-5-(trifluorométhybindol-1-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 93, en faisant réagir 1 éq de 1 -(3 -bromophény1)-N-méthy1-5 -(trifluorométhyflindole-3-sulfonamide (préparation 182) avec 1,20 éq de chlorydrate d' azétidine-3-carboxylate de méthyle (Préparation 1), 4 éq de carbonate de césium, 0,05 éq de Pd2(dba)3 et 0,10 éq de Xant-Phos pendant une nuit à 110 C pour donner 209 mg d'une huile marron. Cette huile a été
purifiée par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 30% pour donner 50 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte incolore.
Rdt : 25%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.47 (s, 3 H) 3.59 - 3.76 (m, 4 H) 3.94 -4.05 (m, 2 H) 4.07 - 4.21 (m, 2 H) 6.61 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.57 (se, 1 H) 7.64 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.27 - 8.31 (m, 1 H) 8.33 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 468.
Exemple 137: acide 143- [3 -(méthylsulfam oy1)-5 -(trifluorométhybindo1-1 -yll phényll azétidine-3 -c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1-[3[3-(méthylsulfamoy1)-5 -(trifluorométhyl)indo1-1-yflphényfl azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 183) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant 2h à TA
pour donner 40 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 88%.
Préparation 184: 3-éthylsulfany1-5-(trifluorométhyl)-1H-indole Dans un ballon de 250 mL, 1,40 g de 5-(trifluorométhyl)-1H-indole (7,56 mmol ;
1 éq) ont été mis en solution dans 56 mL d'acétonitrile. 19 mg d'iode (0,07 mmol ;
0,01 éq), 171 mg de trifluorure de fer (1,52 mmol ; 0,20 éq) et 465 Ill de disulfure de diéthyle (3,78 mmol ; 0,50 éq) ont été additonnés. Le milieu réactionnel a été agité à 80 C
pendant 3 jours. Il a été ramené à TA. 19 mg d'iode (0,07 mmol ; 0,01 éq), 171 mg de trifluorure de fer (1,52 mmol ; 0,20 éq) et 465 Ill de disulfure de diéthyle (3,78 mmol ;
0,50 éq) ont été
additionnés et le milieu réactionnel a été agité 3 jours supplémentaires à 80 C. Il a été
dilué dans une solution aqueuse saturée de thiosulfate de sodium et extrait 2 fois à
l'AcOEt. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour donner 2,70 g d'une huile marron. Cette huile a été purifiée par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / dichlorométhane de 0 à 30%
pour donner 1,47 g du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 79%.
111 RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.12 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.68 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 7.45 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.86 -7.92 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 246.
Préparation 185: 1-(3-bromophény1)-3-éthylsulfany1-5-(trifluorométhyl)indole Dans un ballon de 50 ml sous argon, 479 mg 3-éthylsulfany1-5-(trifluorométhyl)-indole (préparation 184; 1,95 mmol; 1 éq) ont été mis en solution dans 5 mL de DMF et le mélange a été dégazé à l'argon. 470 Ill de 1,3-dibromobenzène (3,89 mmol ;
1,99 éq), 540 mg de K2CO3 (3,91 mmol ; 2,00 éq), 37 mg d'iodure de cuivre (0,19 mmol ;
0,10 éq) et 50 mg d'acide DL-pipécolinique (0,39 mmol ; 0,20 éq) ont été additionnés.
Le milieu réactionnel a été agité à 110 C pendant une nuit. Il a été ramené à TA et 470 Ill de 1,3-dibromobenzène (3,89 mmol; 1,99 éq), 37 mg d'iodure de cuivre (0,19 mmol ;
0,10 éq) et 50 mg d'acide DL-pipécolinique (0,39 mmol ; 0,20 éq) ont été additionnés.
Le milieu réactionnel a été agité à 120 C pendant 24h supplémentaires. Il a été dilué
dans l'eau et extrait 3 fois à l'AcOEt. Les phases organiques réunies ont été lavées à
l'eau, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour donner 1,83 g de pâte marron. Ce résidu a été purifié
par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 5 %
pour donner 230 mg du composé du titre sous la forme d'une huile beige.
Rdt : 29 %.
111 RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.20 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.81 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 7.67 - 7.71 (m, 2 H) 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.91 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.97 - 8.00 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 400.
Préparation 186: 1-(3-bromophény1)-3-éthylsulfony1-5-(trifluorométhyl)indole Dans un ballon de 100 mL, 225 mg de 1-(3-bromophény1)-3-éthylsulfany1-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 185 ; 0,56 mmol ; 1 éq) ont été dilués dans 6 mL de THF. 1,73 g d'oxone (2,81 mmol ; 5,01 éq) dilués dans 9 mL d'eau ont été
additionnés et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant la nuit. Il a été dilué dans l'eau et extrait 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques réunies ont été lavées à la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour donner 273 mg de solide blanc. Ce résidu a été
purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de à 30 % pour donner 190 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.

Rdt : 78%.
5 111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.22 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 3.39 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H) 7.73 - 7.83 (m, 3 H) 8.02 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 432.
Pf : 140-142 C.
Préparation 187: 1-1-3-1-3-éthylsulfonyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 93, en faisant réagir 1 éq de 1-(3-bromophény1)-3-éthylsulfony1-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 186) avec 1,20 éq de chlorydrate d' azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1), 4 éq de carbonate de césium, 0,05 éq de Pd2(dba)3 et 0,10 éq de XantPhos pendant 24h à

pour donner 150 mg de pâte marron. Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 30% pour donner 116 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 58%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.21 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 3.39 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 3.62 - 3.75 (m, 4 H) 3.97 - 4.04 (m, 2 H) 4.07 - 4.19 (m, 2 H) 6.62 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.20 - 8.24 (m, 1 H) 8.50 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 467.
Exemple 138: acide 1-1-3-1-3-éthylsulfonyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yll phényl] azétidine-3 -c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1-[3[3-éthylsulfony1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 187) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant 1h30 à
TA pour donner 83 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune.
Rdt : 76%.

Préparation 188: 1-1-2-bromo-5-(trifluorométhyl) phényllcyclopentanecarbonitrile Dans un tube de Schlenk de 50 mL, à une solution de 898 mg de tert-butoxide de potassium (8 mmol; 4 éq), 5mL de THF et 5mL NMP à 4 C, 528 mg de 2-bromo-5-(trifluorométhyl)phényl acetonitrile (2 mmol; 1 éq) ont été ajoutés. Le milieu réactionnel a été agité 15min à 4 C, puis 1,727 g de dibromo-1-4-butane (8 mmol; 4 éq) ont été
ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel a été laissé 3h à 4 C puis de l'AcOEt a été
ajouté. La phase organique a été lavée avec une solution de bicarbonate de soude et de l'eau, puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été
purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 10%, pour donner 500 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide jaune.
Rdt : 78%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.87 - 2.0 (m, 2 H) 2.0 - 2.12 (m, 2 H) 2.12 -2.26 (m, 2 H) 2.74 - 2.90 (m, 2 H) 7.42-7.5 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H) 7.63 (s, 1H) 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
Préparation 189: [1-1-2-bromo-5-(trifluorométhyl)phényllcyclopentyllméthanamine Dans un ballon de 50 mL, à un mélange de 45 mg de LiA1H4 (1,18 mmol; 1,25éq) et 3 mL d'éther diéthylique, une solution de 300 mg de 1-[2-bromo-5-(trifluorométhyl)phényflcyclopentanecarbonitrile (préparation 188 ; 0,94mmol ;
1 éq) dans 3 mL d'éther éthylique a été ajouté goutte à goutte à 4 C. Le milieu réactionnel a été
agité 8h à TA. La réaction a été stoppée par ajout de sel de Glauber et le milieu réactionnel a été dilué dans l'AcOEt. Le mélange a été filtré sur célite et les insolubles ont été lavés avec de l'AcOEt. Le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner 264mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune.
Rdt : 87%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.29 - 1.51 (m, 2 H) 1.53 - 1.67 (m, 4 H) 1.79 -1.91 (m, 2 H) 2.93 (s, 2 H) 7.21 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H) 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.57 ¨
7.62 (m, 1 H).
Preparation 190: 5'-(trifluoromethyl) spiro[cyclopentane-1,3'-indoline]
Dans un tube de Schlenk, 2 g de [1-[2-bromo-5-(trifluorométhyl) phényflcyclopentyflméthanamine (preparation 189; 6,36 mmol; 1 éq), 242 mg de Cul (1,27 mmol ; 0,2 éq), 268 mg de 2-acétylcyclohexanone (1,91 mmol ; 0,3 éq), 414 mg de carbonate de césium (1,27 mmol ; 0,2 éq) et 1,583 g de K2CO3 (11,45 mmol ; 1,8 éq) ont été additionnés dans 4 mL de DMF. Le milieu réactionnel a été agité pendant 3h à 60 C.
Après addition d'AcOEt, la phase organique a été lavée à l'eau, puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 1% à
30%, pour donner 1025 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide jaune.
Rdt : 67%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.78 - 1.93 (m, 6 H) 3.43 (s, 2 H) 3.96 (se, 1 H) 6.60 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.21-7.24 (m, 1 H) 7.27 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 431.
Préparation 191 : 1-[3-[5'-(trif1uorométhyl) spirolcyclopentane-1,3'-indolinel-1'-yllphnéyllazétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un ballon de 50 mL, 1 g de 5'-(trifluorométhyl) spiro[cyclopentane-1,3'-indoline]
(préparation 190 ; 4,14 mmol ; 1 éq) a été solubilisé dans 5 mL de toluène.
1,23 g de 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3 ; 4,56mmol ;
1,23 éq), 18,6 mg d'acétate de palladium (0,08 mmol ; 0,02 éq), 39,5 mg de XantPhos (0,08 mmol ;
0,02 éq), 26 mg d'acide phénylboronique (0,21 mmol ; 0,05 éq), 337 mg de carbonate de césium (1,04 mmol ; 0,25 éq), 716 mg de K2CO3 (5,18 mmol ; 1,25 éq) et 25 IlL
d'eau ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité pendant 8h à 120 C. Le mélange a été dilué dans l'AcOEt, la phase organique a été lavée 2 fois avec de l'eau, puis séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à
7%, pour donner 1470 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 82%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.68 - 1.96 (m, 8 H) 3.50-3.64 (m, 1 H) 3.76 (s, 3H) 3.77 (s, 2 H) 3.99 - 4.15 (m, 4 H) 6.12 - 6.20 (m, 1 H) 6.30 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=7 .7 , 1.9 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 431.

Exemple 139: acide 1-1-3-1-5'-(trifluorométhybspiro[cyclopentane-1,3'-indoline]-1'-yllphényll azétidine-3-c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1-[3-[5'-(trifluorométhyl)spiro [cyclopentane-1,3 '-indoline] -1 '-y1] phnéyl]
azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 191) avec 3 éq de LiOH pour donner 1026 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 72%.
Préparation 192: 3-1-2-brom o-5-(trifluorométhyl)phénylltétrahydrofuran-3-carbonitrile Dans un bicol de 25 mL, à une solution de 200 mg de NaH (60% dans l'huile) (5 mmol;
2,5 éq) dans 5 mL de DMF à -10 C et 309 mg de 2-chloroethyl chlorométhyl ether (2,4 mmol; 1,2 éq), 316 mg de 2-bromo-5-(trifluorométhyl)phényl acétonitrile (2 mmol; 1 éq) dans 5 mL de DMF ont été ajoutés en goutte à goutte. Le milieu réactionnel a été laissé
3h à -10 C. Après addition d'eau et d'AcOEt, la phase organique a été lavée avec une solution de bicarbonate de soude et de l'eau, puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 10%, pour donner 175 mg du composé
du titre sous la forme d'un liquide jaune.
Rdt : 27%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 2.66 (dt, J=12.7, 7.8 Hz ,1 H) 2.97 (ddd, J=12.6, 7.4, 4.9 Hz, 1 H) 4.05 - 4.15 (m, 1 H) 4.15 - 4.22 (m, 1 H) 4.25 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 4.68 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
Préparation 193: [3-1-2-bromo-5-(trifluorométhyl)phénylltétrahydrofuran-3-yllméthanamine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit pour le [142-bromo-5-(trifluorométhyl)phényl]cyclopentyl]méthanamine (préparation 189), à partir du bromo-5-(trifluorométhyl)phényl]tétrahydrofuran-3-carbonitrile de méthyle (préparation 192) pour donner 300 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 99%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 2.90 - 2.98 (m, 1 H) 3.62 -3.68 (m, 1 H) 3.81 - 3.87 (m, 1H) 3.90 - 4.03 (m, 2 H) 4.21 - 4.27 (m, 1 H) 4.67 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H).

Préparation 194: 5-(trifluorométhybspirofindoline-3,3'-tétrahydrofuranel Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 190, à
partir de [3-[2-bromo-5 -(trifluorométhyl)phényl] tétrahydrofuran-3-yl]méthanamine (préparation 193) pour donner après purification par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 33%, 140 mg du composé du titre sous forme d'un sirop jaune.
Rdt : 62%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 2.15 - 2.24 (m, 1 H) 2.25 - 2.34(m, 1 H) 3.54 -3.63 (m, 1 H) 3.75 - 3.83 (m, 1 H) 3.9 (m, 3 H) 4.0 (d, J=12 Hz, 1 H) 7.5 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 7.6 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 9.86 (s, NH).
Préparation 195: 1-1-3-1-5-(trifluorométhyl)spiro[indoline-3,3'-tétrahydrofuran]-1-yllphényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 191, à
partir de 5-(trifluorométhyl) spiro[indoline-3,3'-tetrahydrofuran] (préparation 194) pour donner 28 mg du composé du titre sous la forme d'un sirop jaune.
Rdt : 15%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 2.27 - 2.38 (m, 1 H) 3.50 -3.65 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.80 - 3.85 (m, 1 H) 3.87 - 4.18 (m, 9 H) 6.19 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1H) 6.29 (t, J=2.1 Hz, 1H) 6.65 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H).
Exemple 140: acide 1-1-3-1-5-(trifluorométhyl) spiro findoline-3,3'-tétrahydrofuran1-1-yllphényll azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4, en faisant réagir le 1-[345 -(trifluorométhyl)spiro [indoline-3 ,3 '-tetrahydrofuran] -1 -yl] phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 195) avec 3 éq de LiOH pour donner 18 mg du composé du titre du titre sous la forme d'un solide jaune.
Rdt : 76%.

Préparation 196: 4-11-bromo-5-(trifluorométhybphénylltétrahydropyran-4-carbonitrile Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 192, à
partir de 2-bromo-5-(trifluorométhyl)phényl acétonitrile et de 4-(bromométhyl)tétrahydropyrane pour donner 765mg du composé du titre sous la forme d'huile incolore.
Rdt : 91%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 2.05-2.21 (m, 2 H) 2.52 - 2.63 (m, 2 H) 3.95 -4.07 (m, 2 H) 4.08 - 4.18 (m, 2 H) 7.50 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
Préparation 197: [3-11-bromo-5-(trifluorométhybphényfltétrahydropyran-3-yflméthanamine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 189, à
partir du 4-[2-bromo-5 -(trifluorométhyl)phényl] tétrahydropyran-4-carbonitrile (préparation 196) pour donner 244 mg du composé du titre sous la forme d'huile jaune.
Rdt: 32%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 2.10 - 2.21 (m, 2 H) 2.37 - 2.52 (m, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.49 - 3.69 (m, 2 H) 3.76 - 3.87 (m, 2 H) 7.36 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 338.
Préparation 198: 5-(trifluorométhespirofindoline-3,4'-tétrahydropyranel Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 190, à
partir de [3-[2-bromo-5 -(trifluorométhyl)phényl] tétrahydropyran-3-yl]méthanamine (préparation 197) pour donner après purification par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0% à 33%, 74 mg du composé du titre sous forme d'un solide jaune.
Rdt : 40%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.67 (dd, J=13.6, 2.2 Hz, 2 H) 1.98 (ddd, J=13.7, 12.1, 4.6 Hz, 2 H) 3.55 (td, J=12.0, 2.4 Hz, 2 H) 3.60 - 3.64 (m, 2 H) 3.98 (ddd, J=12.0, 4.5, 2.3 Hz, 2 H) 6.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 258.

Préparation 199: 1- [3 45 -(trifluorométhybspirof indoline-3,4' -tétrahydropyranl -1 -yllphényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 191, à
partir de 5-(trifluorométhyl)spiro[indoline-3,4'-tetrahydropyrane] (préparation 198) pour donner 141 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte jaune.
Rdt : 68%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.66 - 1.76 (m, 2 H) 1.97 - 2.12 (m, 2 H) 3.50 -3.65 (m, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.96 (s, 2 H) 3.97 - 4.03 (m, 2 H) 4.03 - 4.15 (m, 4 H) 6.19 (dd, J=7 .7 , 1.9 Hz, 1 H) 6.32 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 447.
Exemple 141 : acide 1-[3-1-5-(trifluorométhyl)spiro[indoline-3,4'-tétrahydropyran]-1-yl]phényl1azétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4, en faisant réagir le 1-[345 -(trifluorométhyl)spiro [indoline-3 ,4'-tétrahydropyran] -1 -yll phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 199) avec 1.5 éq de LiOH pour donner 124 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange.
Rdt : 91%.
Preparation 200: 5'-(trifluorométhyl) spiro[cyclopentane-L3'-indolinel-2'-one Dans un réacteur pour micro-ondes de 10 mL à fond conique, ont été introduits : 504 mg de 142-bromo-5-(trifluorométhyl) phényllcyclopentanecarbonitrile (préparation 188;
1,58 mmol; 1 éq); 11 mg de N-acétylglycine (0,01 mmol ; 0,06 éq), 3 mg de KI
(0,02 mmol ; 0,01éq); 9 mg de Cul (0,05 mmol ; 0,03 éq) puis 4 mL de tert-butanol et enfin 190 mg de soude (4,75 mmol ; 3éq). Le milieu a été mis sous argon. Le réacteur a été scellé et le mélange réactionnel soluble a été agité avec un vortex puis irradié aux micro-ondes 3h30 à 140 C. Le milieu réactionnel a été dilué avec HC1 1N jusqu'à pH 6. Il a ensuite été extrait par de l'AcOEt, puis lavé avec de la saumure. La phase organique a été séchée sur MgSO4, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été
purifié par flash-chromatographie sur silice à l'aide d'un gradient cyclohexane /
(cyclohexane /
acétate d'éthyle) de 0% à 10%, pour donner 146 mg du composé titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 36%.

111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 1.96 - 2.15 (m, 4 H) 2.15 -2.27 (m, 2 H) 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.38 - 7.41 (m, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 1 H) 8.30 (se, 1H).
Préparation 201: 1- [3-1-21-oxo-5' -(trifluorométhyl) spiro[cyclopentane- 1,3' -indoline]-1'-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Dans un réacteur QTube de 12 mL ont été additionnés 140 mg de 5'-(trifluorométhyl)spiro[cyclopentane-1,3'-indoline]-2'-one (préparation 200;
0,55 mmol; 1 éq), 163 mg de 1- [3 -(4,4,5 ,5 -tétraméthyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10; 0,6 mmol; 1,1 éq) et 4 mL d' acétonitrile. Le milieu a été purgé sous vide et sous argon. Ensuite 11 mg de Cul (0,05 mmol;
0,1 éq) et 100 mg de K2CO3 (0,73 mmol; 1,33 éq) broyés et 10 mg de N,N'-diméthyléthane-1,2-diamine (0,11 mmol; 0,2 éq) ont été ajoutés, puis le réacteur a été scellé et chauffé à
90 C pendant 20h. Le milieu réactionnel a ensuite été filtré, rincé au DCM et concentré
sous pression réduite. Le résidu a été purifié par flash-chromatographie à
l'aide d'un gradient cyclohexane / (cyclohexane / acétate d'éthyle) de 0% à 10 pour donner 106 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte blanche.
Rdt : 43%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.91 - 2.10 (m, 4 H) 2.10 - 2.22 (m, 2 H) 2.23 -2.37 (m, 2 H) 3.51 - 3.64 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.02 - 4.17 (m, 4 H) 6.43 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.50 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H).
Exemple 142: acide 1-[3-[2'-oxo-5'-(trifluorométhyl) spiro[cyclopentane-1,3'-indoline] -1' -yllphényllazétidine-3-carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4, en faisant réagir le 1-[342'-oxo-S-(trifluorométhyl) spiro[cyclopentane-1,3'-indoline]-1'-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 201) avec 3 éq de LiOH pour donner 100 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : 99%.
Préparation 202: 1-(3-bromophény1)-5-(trifluorométhybindole Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 185, en faisant réagir 1 éq de 5-(trifluorométhyl)-1H-indole avec 2 éq de 1,3-dibromobenzène pendant 48h à 120 C pour donner 2,54 g d'huile noire. Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 10 %
pour donner 543 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 39%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 6.90 (d, J=3.4 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 1 H) 7.64 - 7.70 (m, 2 H) 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.86 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 8.07 - 8.11 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 340.
Pf : 81-84 C.
Préparation 203: 2-(3-bromophény1)-5-(trifluorométhyl)-la,6b-dihydro-1H-cyclopropanilindole Dans un ballon de 100 mL sous argon, 7,80 mL de diéthylzinc dans l'hexane (1,00 mol/l;
7,80 mmol ; 5 éq) ont été mis en solution dans 10 mL de DCM. La solution a été
refroidie à -5 C et 580 Ill de TFA (7,81 mmol ; 5 éq) en solution dans 2,50 mL de DCM
ont été
additionnés goutte à goutte en 15 min. Le milieu réactionnel a été agité 20 min à -5 C.
630 Ill de diiodométhane (7,81 mmol ; 5 éq) ont ensuite été additionnés goutte à goutte en 5 min. Le milieu réactionnel a été agité 30 min supplémentaires à -5 C. 531 mg de 1-(3-bromophény1)-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 202; 1,56 mmol; 1 éq) en solution dans 5 mL de DCM ont été additionnés goutte à goutte à -5 C en15 min. Le bain froid a été retiré et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 24h. Il a été
dilué dans 150 ml d'HC1 (1N) aq. et extrait 2 fois au DCM. Les phases organiques réunies ont été
lavées à
l'eau, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour donner 0,95 g d'une huile noire. Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane /
AcOEt de 0 à 5 % pour donner 284 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 51%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 Ppm 0.02 - 0.06 (m, 1 H) 1.11 - 1.25 (m, 1 H) 2.85 -2.91 (m, 1 H) 4.11 - 4.18 (m, 1 H) 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H) 7.47 - 7.53 (m, 1 H) 7.60 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 354.

Préparation 204: 14345- (trifluorométhyl)- 1 a,6b- dihydro-1H-cyclopropa[b]indol-2-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 93, en faisant réagir 1 éq de 2-(3-bromophény1)-5-(trifluorométhyl)-1a,6b-dihydro-1H-cyclopropa[b] indole (préparation 203) avec 1,20 éq de chlorydrate d' azétidine-3-carboxylate de méthyle, 4 éq de carbonate de césium, 0,05 éq de Pd2(dba)3 et 0,10 éq de XantPhos pendant 24h à
120 C pour donner 420 mg de pâte marron. Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 20% pour donner 157 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte jaune.
Rdt : 51%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm -0.08 - -0.01 (m, 1 H) 1.09 - 1.22 (m, 1 H) 2.81 -2.87 (m, 1 H) 3.58 - 3.72 (m, 4 H) 3.88 - 3.97 (m, 2 H) 4.02 - 4.14 (m, 3 H) 6.24 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 6.47 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 389.
Exemple 143 : acide 1-1-3-1-5-(trifluorométhyl)- 1 a,6b-dihydro- 1H-cyclopropa [b] indol-2- yl] phényl] azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1-[345 -(trifluorométhyl)-1 a,6b-dihydro-1H-cyclopropa [b] indo1-2 -yl] phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 204) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant 1h30 à TA pour donner 114 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 78%
Préparation 205 : 6-(trifluorométhyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole Le composé a été préparé selon le protocole décrit dans Tetrahedron Letters 52 (2011) 4417-4420.
Préparation 206 : 6-(trifluorométhyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-carbazole Dans un ballon de 50 mL, 700 mg de 6-(trifluorométhyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole (préparation 205 ; 2,93 mmol ; 1 éq) a été mis en solution dans 5 mL d'acide acétique et le mélange a été agité à 40 C pendant 5 min. 367 mg de NaBH3CN (5,85 mmol; 2 éq) ont été additionnés rapidement à 40 C et le mélange a été agité à 40 C pendant 10h. Le milieu réactionnel a été dilué dans 2 mL d'un mélange glace-eau et basifié
avec de la soude aqueuse (1N) puis de la soude aqueuse concentrée jusqu'à pH 10. La phase aqueuse a été extraite 2 fois au DCM. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour donner une pâte marron. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0%
à 10% pour donner 705 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 79%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.26 - 1.46 (m, 3 H) 1.47 - 1.62 (m, 2 H) 1.63 -1.74 (m, 1 H) 1.74 - 1.82 (m, 2 H) 3.12 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 3.79 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 3.91 (se, 1 H) 6.64 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 240.
Préparation 207: 1- [3-1-6- (trifluoromethyl)- 1,2,3,4,4a,9a- hexahydroc arbazol- 9-yllphenyllazetidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 191, à
partir de 6-(trifluorométhyl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-carbazole (préparation 206) pour donner après purification par LC-MS-prep (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm 10 m (Phenomenex); Phase mobile H20 / acétonitrile) 582 mg du composé du titre sous forme d'une huile incolore.
Rdt : 59%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.28 - 1.55 (m, 4 H) 1.63 - 1.78 (m, 3 H) 1.83 (dd, J=6.9, 3.6 Hz, 1 H) 3.20-3.30 (m, 1 H) 3.50 - 3.63 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.99 - 4.17 (m, 5 H) 6.27 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.32 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.18 - 7.33 (m, 3 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 431.
Exemple 144: acide 1- [3-1-6- (trifluorométhyl)- 1,2,3 ,4,4a,9a- hexahydroc arbazol- 9-yll phényllazétidine-3-carboxyligue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1-[346-(trifluoromethyl)-1,2,3 ,4,4a,9a-hexahydroc arb azol-9 -yl] phenyl]
azetidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 207) avec 3 éq de lithine pour donner 151 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : 28%.

Préparation 208: Nt (4,4-dimétiwlcyclohexylidène)amino1-4-(trifluorométhyl)-aniline Dans un ballon de 50 mL, une solution de 757 mg de 4,4-diméthylcyclohexanone (6 mmol ; 1 éq) solubilisé avec 2 mL d'Et0H a été additionnée en goutte à goutte rapide à
1,056 g de 4-(trifluorométhyl)phénylhydrazine (6 mmol ; 1 éq). Le milieu réactionnel a été porté au reflux. Après 2h, le milieu réactionnel a été concentré sous pression réduite pour donner 795 mg du composé du titre sous la forme d'un solide rouge.
Rdt : 93%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.02 (s, 6 H) 1.51 (dt, J=9.0, 6.5 Hz, 4 H) 2.28 ¨
2.37 (m, 2 H) 2.37 ¨ 2.44 (m, 2 H) 7.05 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H).
Préparation 209: 3,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-1,2,4,9-tétrahydrocarbazole Dans un ballon de 50 mL, 1171 mg de N-[(4,4-diméthylcyclohexylidène)amino]-4-(trifluorométhyl)aniline (préparation 208; 6 mmol; 1 éq) ont été solubilisés dans 4 g de réactif de Eaton (10% P205 dans l'acide méthanesulfonique). Le milieu réactionnel a été
chauffé à 80 C pendant 6h puis neutralisé à froid avec du bicarbonate de soude et de l'eau jusqu'à pH=8. Après extraction à l'éther éthylique, la phase organique a été
séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié
par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle 0%
à 36%, pour donner 795 mg du composé du titre sous la forme d'un solide rouge.
Rdt : 50%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.06 (s, 6 H) 1.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.51 (s, 2 H) 2.74 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 7.29 ¨ 7.38 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.89 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 268.
Préparation 210: 3,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-1,2,4,4a,9,9a-hexahydrocarbazole Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 206, à
partir de 3,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-1,2,4,9-tetrahydrocarbazole (préparation 209) pour donner 440 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 56%.

111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 0.87 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.16 - 1.30 (m, 2 H) 1.40 - 1.53 (m, 2 H) 1.68 - 1.91 (m, 2 H) 3.02 - 3.14 (m, 1 H) 3.80 - 3.95 (m, 1 H) 6.63 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 270.
Préparation 211 : 1-1-3-1-3,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4,4a,9a-tétrahydro-1H-carbazol-9-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 191, à
partir de 3,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-1,2,4,4a,9,9a-hexahydrocarbazole (préparation 210) pour donner 421 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : 57%.
111 RMN (500 MHz, CHC13-d) 8 ppm 0.90 (s, 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.10 - 1.19 (m, 1 H) 1.31 (dd, J=13.5, 11.4 Hz, 1 H) 1.35 - 1.42 (m, 1 H) 1.47 - 1.57 (m, 1 H) 1.70 -1.80 (m, 1 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 3.17 - 3.27 (m, 1 H) 3.51 - 3.63 (m, 1 H) 3.76 (s, 3H) 4.04 (td, J=6.7, 3.6 Hz, 2 H) 4.09 (ddd, J=8.4, 7.2, 3.6 Hz, 3 H) 6.27 - 6.30 (m, 1 H) 6.30 -6.34 (m, 1 H) 6.57 - 6.63 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 459.
Exemple 145: acide 1-1-3-1-3,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4,4a,9a-tétrahydro-1H-carbazol-9-yllphényll azétidine-3- carb oxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4 à partir du 14343,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-2,4,4a,9 a-tétrahydro-1H-c arb azol-9-yl] phényl]
azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 211) et 3 éq LiOH pour donner 378 mg du composé
du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 100%.
Séparation des deux énantiomères :
250 mg de 1-[3-[3,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-2,4,4a,9a-tétrahydro-1H-carbazol-9-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 211; 0.56 mmol) ont été
séparés par SFC sur Chiralpak AD 20 x 250mm 5um (éluant methanol 7%, debit 50 mL/min ). Deux isomères ont été obtenus :
Préparation 211-1 115 mg de l'isomère 1 avec un ce: 97,9% et une pureté de 93,6%

111 RMN (500 MHz, CHC13-d) 8 ppm 0.90 (s, 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.11 - 1.18 (m, 1 H) 1.31 (dd, J=13.4, 11.4 Hz, 1 H) 1.38 (td, J=12.6, 4.1 Hz, 1 H) 1.47 - 1.52 (m, 1 H) 1.70 -1.79 (m, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 3.22 (dt, J=11.5, 6.5 Hz, 1 H) 3.57 (tt, J=8.4, 6.2 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.04 (td, J=6.7, 3.6 Hz, 2 H) 4.09 (ddd, J=8.4, 7.2, 3.6 Hz, 3 H) 6.28 -6.30 (m, 1 H) 6.30 - 6.34 (m, 1 H) 6.58 - 6.63 (m, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.28 - 7.31 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 458.
Préparation 211-2 108 mg de l'isomère 2 avec un ce de 98,1% et une pureté de 99,7%
111 RMN (500 MHz, CHC13-d) 8 ppm 0.90 (s, 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.11 - 1.18 (m, 1 H) 1.31 (dd, J=13.4, 11.4 Hz, 1 H) 1.38 (td, J=12.6, 4.1 Hz, 1 H) 1.47 - 1.52 (m, 1 H) 1.70 -1.79 (m, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 3.22 (dt, J=11.5, 6.5 Hz, 1 H) 3.57 (tt, J=8.4, 6.2 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.04 (td, J=6.7, 3.6 Hz, 2 H) 4.09 (ddd, J=8.4, 7.2, 3.6 Hz, 3 H) 6.28 -6.30 (m, 1 H) 6.30 - 6.34 (m, 1 H) 6.58 - 6.63 (m, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.28 - 7.31 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 458.
Les deux énantiomères ont été engagés dans l'étape suivante de saponification.
Exemple 145-1: acide 143-13,3-dimétliv1-6-(trifluorométhyl)-2,4,4a,9a-tétrahydro-1H-carbazol-9-141phényllazétidine-3-carboxyliciue (isomère 1) Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4 à partir du 14343,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-2,4,4a,9 a-tétrahydro-1H-c arb azol-9-yl] phényl]
azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 211-01, isomère 1) et 3 éq LiOH pour donner 98 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 88%.
Exemple 145-2: acide 143-13,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4,4a,9a-tétrahydro-1H-c arb azol- 9-y11 phényl] azétidine-3- carb oxylici ue (isomère 2) Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 4 à partir du 14343,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-2,4,4a,9 a-tétrahydro-1H-c arb azol-9-yl] phényl]
azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 211-02, isomère 2) et 3 éq LiOH pour donner 91 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.

Rdt : 89%.
Préparation 212: 7-(trifluorométhyl)-1,2,3,4-tétrahydrocyclopentallilindole 551 mg de 4-(trifluorométhyl)phénylhydrazine (3,13 mmol; 1 éq) ont été mis en solution dans 350 id d'AcOEt. 277 Ill de cyclopentanone (3,13 mmol ; 1 éq) puis 2,49 mL
d'anhydride propylphosphonique (500 g/1 ; 3,91 mmol ; 1,25 éq) ont ensuite été

additionnés et le réacteur micro-onde a été scellé. Le milieu réactionnel a été agité sous irradiation micro-ondes 40 min à 130 C. Le milieu a été filtré sur gel de silice avec un éluant cyclohexane-AcOEt (1-1) puis avec de l'AcOEt pur pour donner une huile brune.
Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 10% pour donner 197 mg du composé du titre sous la forme d'un solide rouge.
Rdt : 33%
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.63 - 1.86 (m, 1 H) 2.23 - 2.44 (m, 1 H) 2.73 -2.91 (m, 4H) 7.26 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 11.30 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M-H)- : 224.
Préparation 213 : 7-(trifluorométhyl)-1,2,3,3a,4,8b-héxahydrocyclopentallilindole Dans un ballon de 10 mL, 197 mg de 7-(trifluorométhyl)-1,2,3,4-tétrahydrocyclopentaNindole (préparation 212; 0,87 mmol ; 1 éq) ont été mis en solution dans 2 mL d'acide acétique et le mélange a été agité à 40 C pendant 5 min. 110 mg de NaBH3CN (1,75 mmol ; 2 éq) ont été additionnés rapidement à 40 C en ouvrant le montage et le milieu réactionnel a été agité à 40 C pendant 2h puis à TA
pendant une nuit. Il a été dilué dans 2 mL d'un mélange glace-eau et basifié avec de la soude aqueuse (1N) puis de la soude aqueuse concentrée jusqu'à pH 10. La phase aqueuse a été
extraite 2 fois au DCM. Les phases organiques réunies ont été séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées pour donner 167 mg d'une huile marron. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0%
à 10% pour donner 85 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 43%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.27 - 1.42 (m, 1 H) 1.54 - 1.72 (m, 4 H) 1.83 -1.98 (m, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 4.30 - 4.40 (m, 1 H) 6.33 - 6.42 (m, 2 H) 7.12 - 7.20 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)-' : 228.

Préparation 214: 1-1-3-17-(trifluorométhyl)-2,3,3a,8b-tétrahydro-1H-cyclopenta[b]indol-4-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, en faisant réagir le 7-(trifluorométhyl)-1,2,3,3a,4,8b-héxahydrocyclopenta [1)] indole (préparation 213) avec au total, 1,20 éq de 1-(3-bromophényl-azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 3), 0,04 éq de Pd(OAc)2, 0,08 éq de XantPhos, 0,10 éq d'acide phénylboronique et 1,2 éq de carbonate de césium pendant 48h à 120 C. Le résidu a été
purifié par chromatographie flash sur silice RP18 à l'aide d'un éluant eau /
acétonitrile de 50% à 90% pour donner 29 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte incolore.
Rdt : 19%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.30 - 1.45 (m, 1 H) 1.55 - 1.68 (m, 1 H) 1.71 -1.84 (m, 3 H) 1.97 - 2.11 (m, 1 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.78 -3.93 (m, 3 H) 4.00 - 4.08 (m, 2 H) 4.89 - 4.98 (m, 1 H) 6.20 (d, J=8.1, 1 H) 6.35 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.0, 1 H) 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 417.
Exemple 146: acide 1-1-3-17-(trifluorométhyl)-2,3,3a,8b-tétrahydro-1H-cyclopenta[b]indol-4-yllphényll azétidine-3-carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, en faisant réagir le 1-[347-(trifluorométhyl)-2,3 ,3 a,8b-tétrahydro-1H-cyclopenta [1)] indo1-4-yl]phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 214) avec 1,5 éq de lithine monohydratée pendant 2h à TA pour donner 17 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : 65%.
Préparation 215 : 2-benzy1-1-(3-tert-butylphénesulfonyl-5-(trifluorométheindole Dans un réacteur micro-ondes de 20 mL, on été introduits 500 mg de 2-(bromométhyl)-1-(3-tert-butylphényl)sulfony1-5 -(trifluorométhyl)indole (WO 2011030068 Ai) (1,05 mmol ; 1 éq), 154 mg d'acide phénylboronique (1,26 mmol ; 1,2 éq), 86 mg de Pd(dppf)C12,CH2C12 (0,11 mmol ; 0,1 éq), 437 mg de K2CO3 (3,16 mmol ; 3 éq), 10 mL
de 1,4-dioxane et 2,5 mL d'Et0H. Le réacteur a été scellé et le mélange réactionnel a été
agité avec un vortex puis il a été irradié aux micro-ondes 20 min à 120 C. Le milieu réactionnel a été concentré sous pression réduite et repris dans l'eau. La phase aqueuse a été extraite 3 fois avec du DCM. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié
par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0%
à 50% pour donner 317 mg du composé du titre sous la forme d'une résine blanche.
Rdt : 63%
LC-MS : m/z (M+H)+ : 472 Préparation 216: Synthèse de 2-benzy1-5-(trifluorométhyl)-1H-indole Dans un réacteur micro-ondes de 5 mL, ont été introduits 310 mg de 2-benzy1-1-(3-tert-butylphényl)sulfony1-5-(trifluorométhyl)indole (préparation 215 ; 0,66 mmol ;
1 éq), 0,72 mL de TBAF 1M dans THF (0,72 mmol ; 1,1 éq) et 3 mL de THF. Le réacteur a été
scellé
et le mélange réactionnel a été agité avec un vortex puis il a été irradié aux micro-ondes 10 min à 110 C. Le milieu réactionnel a été concentré sous pression réduite et repris dans l'AcOEt. La phase organique a été lavée avec une solution saturée de NaHCO3, puis avec une solution d'HC1 1N puis avec de l'eau. La phase organique a ensuite été
séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié
par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0%
à 20% pour donner 94 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange Rdt : 52%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 4.15 (s, 2 H) 6.42 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1 H) 7.21 -7.39 (m, 7 H) 7.80 - 7.84 (m, 1 H) 7.95 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 276.
Préparation 217: 2-benzy1-5-(trifluorométhyl)indoline Dans un ballon de 5 mL, 89 mg de 2-benzy1-5-(trifluorométhyl)-1H-indole (préparation 216 ; 0,32 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 1 mL d'acide acétique. 41 mg de NaBH3CN (0,65mmol ; 2 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été
agité à TA
pendant 5h puis a été refroidi et dilué avec de l'eau. Une solution aqueuse de NaOH 1N a été ajoutée jusqu'à pH = 10 puis la phase aqueuse a été extraite 3 fois avec du DCM. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 10% pour donner 74 mg du composé
du titre sous la forme d'une huile jaune.

Rdt: 83%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 2.74 - 2.98 (m, 3 H) 3.14 - 3.22 (m, 1 H) 3.94 -4.11 (m, 1 H) 4.11 - 4.27 (m, 1 H) 6.52 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.17 - 7.39 (m, 7 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 278.
Préparation 218: 1-13-1-2-benzy1-5-(trifluorométheindolin- 1- yll phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 191, à
partir de 2-benzy1-5-(trifluorométhyl)indoline (préparation 217) et uniquement du carbonate de césium (1,2 éq) pour donner 40 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 23%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 2.71 (dd, J=13.5, 9.7 Hz, 1 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 3.03 - 3.24 (m, 2 H) 3.57 - 3.61 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.00 - 4.17 (m, 4 H) 4.50 - 4.63 (m, 1 H) 6.29 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.38 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.71 - 6.82 (m, 2 H) 7.12 -7.34 (m, 8 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 467.
Exemple 147: acide de 1-13-1-2-benzy1-5-(trifluorométhybindolin-1-yllphényll azétidine-3-c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir benzy1-5 -(trifluorométhyl)indolin-l-yl]phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 218) pour donner, après extraction au DCM, 60 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 95%.
Préparation 219: N-(3-bromophény1)-2-nitro-4-(trifluorométheaniline Dans un réacteur micro-ondes de 5 mL, ont été introduits 0,67 mL de 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoride (4,78 mmol ; 1 éq), 0,52 mL de 3-bromoaniline (4,78 mmol ; 1 éq) et 1,32 g de K2CO3 (9,56 mmol ; 2 éq). Le réacteur a été scellé et le mélange réactionnel a été agité avec un vortex puis il a été irradié aux micro-ondes 2h à 150 C. Le milieu réactionnel a été dilué avec une solution d'HC1 1N et il a été extrait 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques ont été combinées, lavées avec de l'eau, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié
par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0%
à 5% pour donner 0,88 g du composé du titre sous la forme d'un solide orange.
Rdt : 51%.
1H RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.41 -7.49 (m, 2 H) 7.59 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1 H) 8.49 - 8.56 (m, 1 H) 9.64 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M-H)- : 359.
Préparation 220: N1-(3-bromophény1)-4-(trifluorométhyl)benzène-1,2-diamine Dans un ballon de 50 mL, 635 mg de N-(3-bromophény1)-2-nitro-4-(trifluorométhyl)aniline (préparation 219; 1,76 mmol ; 1 éq) ont été
solubilisés dans 19 mL de THF. 982 mg de fer (17,58 mmol ; 10 éq), 1461IL d'HC1 concentré (1,76 mmol ; 1 éq) et 752 mg de NH4C1 (14,07 mmol ; 8 éq) solubilisés dans 3 mL d'eau ont été

additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à 80 C pendant 7h et a été
laissé refroidir pendant une nuit. Le milieu réactionnel a été filtré sur célite et les insolubles ont été lavés avec de l'AcOEt. Le filtrat a été lavé avec une solution saturée de NaC1 puis la phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous pression réduite.
Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0% à 15% pour donner 356 mg du composé du titre sous la forme d'un solide gris.
Rdt : 61%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 3.85 (se, 2 H) 5.32 (se, 1 H) 6.73 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1 H) 6.96 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 3 H) 7.06 - 7.13 (m, 1 H) 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)-' : 331.
Préparation 221 : 3-(3-bromophény1)-6-(trifluorométhyl)-3a,7a-dihydro-1H-benzimidazol-2-one Dans un ballon de 50 mL, 307 mg de N1-(3-bromophény1)-4-(trifluorométhyl)benzène-1,2-diamine (préparation 220; 0,93 mmol ; 1 éq) ont été solubilisés dans 6 mL
de THF.
301 mg de 1,1'-carbonyldiimidazole (1,85 mmol ; 2 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité pendant lh à 70 C puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été repris dans l'AcOEt puis la phase organique a été lavée avec une solution d'HC1 1N, séchée sur MgSO4, filtrée, concentrée sous pression réduite pour donner 325 mg du composé du titre sous la forme d'un solide vert.

Rdt : 98%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.41 -7.43 (m, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 2 H) 7.62 (dt, J=7.5, 1.7 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 9.67 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 357.
Préparation 222: 1- (3-bromophény1)-3-is obuty1-5-(trifluorométhyl)-3 a,7a-dihydrobenzimidazol-2-one Dans un ballon de 25 mL, ont été introduits 21 mg de NaH 60% dans l'huile (0,88 mmol ;
2,1 éq) et 3 mL de DMF. 150 mg de 3-(3-bromophény1)-6-(trifluorométhyl)-3a,7a-dihydro-1H-benzimidazol-2-one (préparation 221; 0,42 mmol ; 1 éq) solubilisés dans 1 mL de DMF ont été additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel a été
agité à TA
pendant 10min. 228 IlL de 1-bromo-2-méthylpropane (2,1 mmol ; 5 éq) ont été
additionnés goutte à goutte et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 18h. Le milieu réactionnel a été dilué avec de l'eau et a été extrait 3 fois avec de l'AcOEt. Les phases organiques ont été combinées, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite pour obtenir 167 mg du composé du titre sous la forme d'un solide marron.
Rdt : 97%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 2.27 (hept, J=6.7 Hz, 1 H) 3.78 (d, J=7.6 Hz, 2H) 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.34 - 7.52 (m, 3 H) 7.57 (dt, J=7.8, 1.6 Hz, 1 H) 7.71 - 7.73 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 413.
Préparation 223: 1- [3-1-3-isobuty1-2- oxo-5-(trifluorométhyl)benzimidazol-1-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à
partir de 1-(3-bromopheny1)-3 -isobuty1-5 -(trifluorométhyl)-3 a,7 a-dihydrobenzimidazol-2-one (préparation 222) pour donner 123 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 71%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 2.27 (hept, J=6.8 Hz, 1 H) 3.56 - 3.63 (m, 1 H) 3.74 - 3.80 (m, 5 H) 4.04 - 4.17 (m, 4 H) 6.50 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 6.56 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.23 -7.25 (m, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 448.
Exemple 148: acide 1- [3 -13 -is obuty1-2- oxo-5 -(trifluorométhyl)benzimidazol-1-yll phényllazétidine-3-carboxyligue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de 14343-isobuty1-2-oxo-5 -(trifluorométhyl)benzimidazol-1 -yl] phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 223) pour donner 116 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 99%.
Préparation 224: 1-(3-bromophény1)-3-(cyclopentylméthyl)-5-(trifluorométhyl)-benzimidazol-2-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 222, à
partir de 3-(3-bromophény1)-6-(trifluorométhyl)-3a,7a-dihydro-1H-benzimidazol-2-one (préparation 221) et de (bromométhyl)cyclopentane pour donner après purification par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / acétate d'éthyle de 0%
à 10%, 129 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 47%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.30 - 1.47 (m, 2 H) 1.56 - 1.86 (m, 6 H) 2.40 -2.57 (m, 1 H) 3.90 (d, J=7.8 Hz, 2H) 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.33 - 7.52 (m, 3 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.70 - 7.74 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 439.
Préparation 225: 1-13-13-(cyclopentylméthyl)-2-oxo-5-(trifluorométhyl)-benzimidazol-1-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à
partir de 1-(3-bromophény1)-3 -(cyclopentylméthyl)-5 -(trifluorométhyl)benzimidazol-2 -one (préparation 224) pour donner 100 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 75%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.33 - 1.46 (m, 2 H) 1.55 - 1.84 (m, 6 H) 2.49 (m, 1 H) 3.54 -3.64 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.90 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 4.04 - 4.17 (m, 4 H) 6.50 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1 H) 6.56 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.83 - 6.89 (m, 1 H) 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.24 - 7.40 (m, 3 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 474.
Exemple 149: acide 1-[3-[3-(cyclopentylméthyl)-2-oxo-5-(trifluorométhyl)-benzimidazol-1-yllphényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 61, à partir de 14343-(cyclopentylméthyl)-2-oxo-5 -(trifluorométhyl)benzimidazol-1 -yl]phényl]
azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 225) pour donner 89 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pâle.
Rdt : 92%.
Exemple 150: N-méthylsulfony1-1-[3-[3-méthy1-5-(trifluorométheindo1-1-yl]phényllazétidine-3-carboxamide Dans un ballon de 100 mL, 300 mg d'acide 14343-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique (exemple 41; 0,80 mmol ; 1 éq) ont été mis en solution dans 15 mL de DCM. 154 mg d'EDCI (0,80 mmol; 1 éq) et 98 mg de DMAP
(0,80 mmol ; 1 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité à TA
pendant 15 min. 152 mg de méthanesulfonamide (1,60 mmol ; 2 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à TA. 154 mg d'EDCI (0,80 mmol ; 1 éq) et 98 mg de DMAP (0,80 mmol ; 1 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité
à TA
pendant 15 min. 152 mg de méthanesulfonamide (1,60 mmol ; 2 éq) ont été
additionnés.
Le milieu réactionnel a été agité 24h supplémentaires à TA. Il a été dilué
dans du DCM et lavé à l'eau. La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée pour donner 518 mg d'une huile orange. Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à
l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 10 à 100% pour donner 98 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 27%.
Exemple 151: 1-[3-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényll-N-(trifluorométhylsulfonyl)azétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 150, en faisant réagir l'acide 1- [3 43-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1 -yl]phényl] azétidine-3-carboxylique (exemple 41) avec 4 éq de trifluorométhanesulfonamide pendant 24h à TA pour donner 517 mg d'un solide jaune. Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur RP18 à
l'aide d'un éluant eau / acétonitrile de 10 à 50% puis par filtration sur silice à l'aide de l'éluant dichlorométhane / méthanol 10% pour donner 61 mg du composé du titre sous la forme d'un solide marron.
Rdt : 15%.
Exemple 152: N-isopropy1-1-1-3-1-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yllphényllazétidine-3-carboxamide Dans un tube USP 16*100, 14 mg d'isopropylamine (0,235 mmol, 1,1 éq) ont été
introduits. Une solution de 80 mg d'acide décrit à l'exemple 41 (0,214 mmol, 1,0 éq), 24 mg de NMM (0,24 mmol, 1,1 éq) et 89 mg d'HATU (0,24 mmol, 1,1 éq) dissous dans mL de DMF a été préparée. Cette solution a été agitée à TA pendant 20 min, puis ajoutée dans le réacteur. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à TA sur block Bohdan. 600 IlL de LiOH 1N ont été ajoutés et le mélange réactionnel a été agité 1h30 à
TA. Le solvant a été évaporé au Genevac, puis le résidu a été dilué par 2mL d'eau et extrait par 2 mL d'AcOEt. Le solvant a été évaporé au Genevac. Les bruts ont été dissous dans 2 mL
de DCM et 85 mg de résine NCO (isocyanate Argonaut 1,53 mmol/g, 0,13 mmol, 0,6 éq) ont été ajoutés. Le mélange a été agité 6h à TA puis il a été filtré sur membrane hydrophobe et rincé par 2 mL de DCM. Le solvant a été évaporé au Genevac et le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne X-BRIDGE C18, 19 x 150mm 5itm (WATERS);
Phase mobile H20 avec 0.1% NH3 / acétonitrile) pour donner 59 mg du composé du titre.
Rdt : 66%.
Exemple 153: N-(2-diméthylaminoéthyl)-1-[3-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indol-yl]phényllazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la N,N-diméthyléthylène diamine pour donner 53 mg du composé
du titre.
Rdt : 56%.
Exemple 154: N-(3-hydroxypropy1)-1-[3-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényllazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par le 3-amino-1-propanol pour donner 49 mg du composé du titre.

Rdt : 53%.
Exemple 155: N-12-(1H-imidazol-4-y1)éthy11-1-13-13-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-yllphényllazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par le dichlorhydrate d'histamine et en ajoutant 2 éq de NMM, pour donner 36 mg du composé du titre.
Rdt : 36%.
Exemple 156: N-(4-hydroxybuty1)-1-[3-[3-méthy1-5-(trifluorométheindol-1-yf]phényflazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par le 4-amino 1-butanol, pour donner 61 mg du composé du titre.
Rdt : 64%.
Exemple 157: N-(2,3-dihydroxypropy1)-1-13-13-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-yflphényflazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par le (+,-)-3-amino-1,2-propanediol, pour donner 33 mg du composé
du titre.
Rdt : 34%.
Exemple 158: N-12-(2-hydroxyéthoxy)éthy11-1-13-13-méthyl-5-(trifluorométhyl)-indol-1-yflphényflazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par le 2-(2aminoéthoxy)éthanol, pour donner 48 mg du composé
du titre.
Rdt : 49%.
Exemple 159: N-(2-cyanoéthyl)-1-13-[3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-yl] phényflazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par le 3-aminopropionitrile pour donner 48 mg du composé du titre.
Rdt : 53%.

Exemple 160: N-(3-imidazol-1-ylpromil)-1-1-3-1-3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-y11phényflazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par le N-(3-aminopropyle)imidazole, pour donner 56 mg du composé du titre.
Rdt : 54%.
Exemple 161: N-1-2-hydroxy-1-(hydroxyméthyl)éthy11-1-[3-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-y1]phényflazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par le 2-amino-1,3-propanediol, pour donner 46 mg du composé
du titre.
Rdt : 48%.
Exemple 162: N-(1-méthy1-4-pipéridy1)-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-vil phényll azétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par le 4-amino-1-méthylpipéridine, pour donner 12 mg du composé du titre.
Rdt : 12%.
Exemple 163 : 1-1-3-1-3-méhyl-5-(trifluorométhybindol-1-yllphényll-N-(oxétan-3-ybazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par le 3-oxétanamine, pour donner 45 mg du composé du titre.
Rdt : 49%.
Exemple 164: 1-13-[3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-yl]phényl-1-N-(3-pipérazin-1-ylpropyl)azétidine-3-carboxamide Dans un tube USP 16*100, 57 mg de 4-(3-aminopropyle)-pipérazine-1-carboxylate de terbutyle (0,235 mmol; 1,1 éq) ont été introduits. Une solution de 80 mg d'acide décrit à
l'exemple 41 (0,214 mmol; 1 éq), 24 mg de NMM (0,24 mmol, 1,1 éq) et 89 mg d'HATU (0,24 mmol, 1,1 éq) dissous dans 1 mL de DMF a été préparée. Cette solution a été agitée à TA pendant 20 min, puis ajoutée dans le réacteur. Le milieu réactionnel a été
agité une nuit à TA sur block Bohdan. 600 IlL de LiOH 1N ont été ajoutés et le mélange réactionnel a été agité 1h30 à TA. Le solvant a été évaporé au Genevac, puis le résidu a été dilué par 2 mL d'eau et extrait par 2 mL d'AcOEt. Le solvant a été évaporé
au Genevac. Les bruts ont été dissous dans 2 mL de DCM et 85 mg de résine NCO
(isocyanate Argonaut 1,53 mmol/g ; 0,13 mmol ; 0,6 éq) ont été ajoutés. Le mélange a été
agité 6h à TA puis il a été filtré sur membrane hydrophobe et rincé par 2 mL
de DCM. Le solvant a été évaporé sous courant d'azote, puis le brut est dissout dans 3,5 mL de TFA/DCM/eau 35/60/5 et agité 1h30 à TA. Les solvants sont évaporés au Genevac et le résidu a été purifié par LC-MS-prep (Colonne X-BRIDGE C18, 19 x 150mm 5itm (WATERS); Phase mobile H20 avec 0.1% NH3 / acétonitrile) pour donner 45 mg du composé du titre.
Rdt : 42%.
Exemple 165 : N,N-diméthy1-1-13-13-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-yflphényl]azétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la diméthylamine, pour donner 33 mg du composé du titre.
Rdt : 39%.
Exemple 166: N-cyclopenty1-1-13-[3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-yl] phényflazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la cyclopentylamine, pour donner 34 mg du composé du titre.
Rdt : 36%.
Exemple 167: N-isobuty1-1-13-13-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yflphényflazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par l'isobutylamine, pour donner 32 mg du composé du titre.
Rdt : 35%.
Exemple 168: N-(2-hydroxyéthyl)-1-[3-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indol-1-yf]phényflazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par l'éthanolamine, pour donner 49 mg du composé du titre.

Rdt : 55%.
Exemple 169: N-buty1-1-1-3-[3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-yl] phényflazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la butylamine, pour donner 37 mg du composé du titre.
Rdt : 40%.
Exemple 170: 1-13-[3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-yl]phényl-1-N-(2-morpholinoéthybazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la 4-(2-aminoéthyl)morpholine, pour donner 56 mg du composé du titre.
Rdt : 54%.
Exemple 171 : N-tert-buty1-1-1-3-1-3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-yflphényflazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la tert-butylamine, pour donner 53 mg du composé du titre.
Rdt : 58% .
Exemple 172: N-(3-méthoxypropy1)-1-1-3-1-3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-yflphényflazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la méthoxy-propylamine, pour donner 54 mg du composé du titre.
Rdt : 57%.
Exemple 173: N-(2-méthoxyéthyl)-1-[343-méthyl-5-(trifluorométheindol-1-yflphényflazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la méthoxy-éthylamine, pour donner 53 mg du composé du titre.
Rdt : 58%.

Exemple 174: N-[3-(diméthylamino)proPv1]-1-1-3-1-3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-yllphényllazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la 3-diméthylaminopropylamine, pour donner 53 mg du composé du titre.
Rdt : 54%.
Exemple 175: N-[4-(diméthylamino)buty1]-1-1-3-1-3-méthyl-5-(trifluorométheindol-1-yflphenyflazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la 4-diméthylaminobutylamine, pour donner 31 mg du composé du titre.
Rdt : 30%.
Exemple 176: 1-1-3-1-3-méthy1-5-(trifluorométhybindol-1-yflphény11-N-[2-(2-oxoimidazolidin-1-ybéthyl]azétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la 1-(bêta-aminoéthyl)-2-imidazolidone, pour donner 46 mg du composé du titre.
Rdt : 45%.
Exemple 177: N-(cliclopropylméthyl)-1-[3-1-3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-yflphényflazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la cyclopropaneméthylamine, pour donner 52 mg du composé
du titre.
Rdt : 57%.
Exemple 178: 1-1-3-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yf]phényl]-N-(2,2,2-trifluoroéthybazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la 2,2,2-trifluoroéthylamine, pour donner 23 mg du composé du titre.
Rdt : 24%.

Exemple 179: N-cyclobutv1-1-1-3-1-3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-y11phényl1azétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la cyclobutylamine, pour donner 52 mg du composé du titre.
Rdt : 57%.
Exemple 180: 1-13-1-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yflphényl-1-N-tétrahydropyran-4-yl-azétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par le 4-aminotétrahydropyrane, pour donner 21 mg du composé
du titre.
Rdt : 21%.
Exemple 181 : N-[2-(4-méthylpipérazin-1-ybéthyl]-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol- 1-y1] phény11 azétidine-3-c arb oxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par la 2-(4-méthylpipérazin-1-y1)éthanamine, pour donner 36 mg du composé du titre.
Rdt : 34%.
Exemple 182: N-(3-acétamidopropv1)-1-1-3-1-3-méthyl-5-(trifluorométhybindol-1-y11phényflazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par le N-(3-aminopropyl)acétamide, pour donner 58 mg du composé du titre.
Rdt : 57%.
Exemple 183: N-(4,4-difluorocyclohexyl)-1-1-3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényflazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 152, en remplaçant l'isopropylamine par le chlorhydrate de 4,4-difluorocyclohexylamine, pour donner 30 mg du composé du titre.
Rdt : 28%.

Exemple 184: N-cyclopropv1-1-13-13-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yllphényllazétidine-3-carboxamide Dans un ballon de 100 mL, 600 mg de d'acide décrit à l'exemple 41(1,60 mmol ;
1 éq) ont été mis en solution dans 24 mL de DCM. 369 mg d'EDCI (1,92 mmol ; 1,20 éq) et 260 mg d'HOBt (1,92 mmol ; 1,20 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été
agité à TA puis 220 Ill de cyclopropylamine (3,16 mmol ; 1,97 éq) et 270 Ill de Et3N
(1,94 mmol; 1,21 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été agité
une nuit à TA.
Il a été dilué dans le DCM et lavé à l'eau. La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée pour donner 585 mg de mousse blanche. Ce résidu a été
purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant dichlorométhane / AcOEt de 5 à 60%
pour donner 350 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 53%.
Exemple 185: 1-[3-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényllazétidine-3-carboxamide Dans un ballon de 250 mL, 600 mg d'acide décrit à l'exemple 41(1,60 mmol; 1 éq) ont été mis en solution dans un mélange de 24 mL de DCM et 10 mL de DMF. 3,62 g de PS-carbodiimide (1,33 mmol/g, 4,81 mmol; 3 éq) et 238 mg d'HOBt (1,76 mmol ; 1,10 éq) ont été additionnés puis le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 20 min. 192 Ill d'ammoniac aqueux concentré (3,21 mmol ; 2 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à TA pendant une nuit. Il a été filtré et la résine a été lavée au DCM et au Me0H alternativement 3 fois de suite. Le filtrat a été évaporé. Le résidu a été
repris dans l'AcOEt et lavé à l'eau. La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée pour donner 600 mg d'une huile jaune. Ce résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant dichlorométhane / AcOEt de 5 à 60%
pour donner 445 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 74%.
Préparation 226: 1-[2-nitro-5-(trifluorométhyl)phénoxy]butan-2-one Dans un ballon sous azote, 212 mg de NaH à 60% dans l'huile (5,31 mmol; 1,1 éq.) ont été dissous dans 15 mL de DMF. 641 Ill de 2-nitro-5-(trifluorométhyl)phénol (4,83 mmol;
1,0 éq) ont été additionnés au goutte à goutte. La réaction a été agitée à TA
pendant 20 min, puis 542 Ill de 1-Bromo-2-butanone (5,31 mmol; 1,1 éq) ont été
additionnés lentement. Le milieu a été agité pendant 1h30 à TA, puis 250 Ill de 1-Bromo-2-butanone (2,41 mmol; 0,5 éq) ont été additionnés lentement et le milieu a été agité 20h à TA. Le milieu réactionnel a été versé sur de l'eau, et le pH a été ajusté à 4 par ajout d'une solution aqueuse d'HC1 1N. La phase aqueuse a été extraite par l'AcOEt, et la phase organique obtenue a été lavée par de la saumure puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 1% à 10% pour donner 1,3 g du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 97%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.72 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.39 (d, J=9.1, 1 H) 7.98 (d, J=9.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M-H) : 277.
Préparation 227: 3-éthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 148, à
partir de 1-[2-nitro-5-(trifluorométhyl)phénoxy]butan-2-one (préparation 226) pour donner 1,04 g du composé du titre sous la forme d'une huile violette.
Rdt: 97%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.90 - 1.02 (m, 3 H) 1.39 - 1.53 (m, 2 H) 3.19 -3.31 (m, 1 H) 3.78 (dd, J=10.6, 6.6 Hz, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 1 H) 6.58 (s, NH) 6.70 (d, J=8.4, 1 H) 6.90 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (dd, J=8.4, J=2.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 232.
Préparation 228: 5-bromo-3-éthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à
partir de 3-éthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparation 227) pour donner 271 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 99%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.39 - 1.71 (m, 2 H) 3.35 -3.47 (m, 1 H) 3.98 (dd, J=10.7, 4.8 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=10.7, 2.7 Hz, 1 H) 6.17 (d, J=2.7 Hz, NH) 7.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 310 Préparation 229: 1-13-13-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 76, à
partir de 5-bromo-3-éthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparation 228) pour donner 122 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 52%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 0.82 - 0.93 (m, 3 H) 1.40 - 1.57 (m, 2 H) 3.25 -3.35 (m, 1H) 3.60 - 3.71 (m, 4 H) 3.88 - 4.16 (m, 6 H) 5.50 (d, J=2.6 Hz, NH) 6.45 - 6.53 (m, 2 H) 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.86 - 6.97 (m, 2 H) 7.29 (dd, J=8.8, 7.7 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
Exemple 186: acide 1-13-13-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yllphényll azétidine-3- carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14343-éthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5 -yl]phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 229) pour donner 93 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 82%.
Préparation 230: 2-(5-tert-buty1-2-nitro-phenoxy)-2-méthyl-propanoate de méthyle 3 g de 5-tert-buty1-2-nitro-phénol (15,37 mmol; 1,0 éq) ont été dissous dans 42 mL de DMF. 15 g de carbonate de césium (46,10 mmol; 3,0 éq) et 5,97 mL de 2-bromo-2-méthyl-propanoate de méthyle (46,10 mmol; 3,0 éq) ont été additionnés et le milieu réactionnel a été agité à 110 C pendant lh. Après refroidissement, le milieu a été dilué
dans de l'eau et la phase aqueuse a été extraite trois fois à l'AcOEt. Les phases organiques ont été lavées par de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide pour donner 5,11 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 100%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.26 (s, 9 H) 1.57 (s, 6 H) 3.73 (s, 3 H) 6.87 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 296.

Préparation 231 : 7-tert-buty1-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 69, à
partir de 245-tert-buty1-2-nitro-phénoxy)-2-méthyl-propanoate de méthyle (préparation 230) pour donner 3,43 g du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.
Rdt : 96%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.23 (s, 9 H) 1.38 (s, 6 H) 6.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.89 - 6.92 (m, 1 H) 6.93 - 6.97 (m, 1 H) 10.50 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 234.
Préparation 232: 7-tert-buty1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 7-tert-buty1-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 231) pour donner 2,24 g du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt: 87%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.18 (s, 9 H) 1.22 (s, 6 H) 2.92 (d, J=2.8 Hz, 2 H) 5.58 (se, 1 H) 6.50 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=8.1, 2.1 Hz 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 220.
Préparation 233: 5-bromo-7-tert-buty1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à
partir de 7-tert-buty1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 232) pour donner 285 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 42%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (s, 9 H) 1.23 (s, 6 H) 3.02 (d, J=3.0 Hz, 2 H) 5.43 (se, 1 H) 6.67 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 298.
Préparation 234: 1- [3-(7-tert-buty1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 5-bromo-7-tert-buty1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 233), pour donner 116 mg du composé du titre sous la forme d'une gomme violette.
Rdt: 61%.

111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.21 (s, 9 H) 1.25 (s, 6 H) 2.91 (d, J=2.6 Hz, 2 H) 3.56 - 3.71 (m, 4H) 3.86 - 3.96 (m, 2H) 4.00 - 4.11 (m, 2H) 4.82 (s, NH) 6.40 -6.48 (m, 2 H) 6.58 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.18 - 7.28 (m, 1 H).
LC-MS : miz (M+H)+ : 409.
Exemple 187: 1-13-(7-tert-buty1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de sodium 102 mg de 1-[3-(7-tert-buty1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl[azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 234) (0,25 mmol;
1,00 éq) ont été dissous dans 1 mL de THF, une solution de 12 mg de NaOH (0,3 mmol; 1,2 éq) dans 0,51 mL d'eau a été ajouté. Le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 3h.
Le THF a été éliminé par concentration du milieu réactionnel sous vide, puis 10 mL
d'eau ont été
ajoutés. La phase aqueuse a été extraite à l'éther éthylique pour éliminer l'ester résiduel puis la phase aqueuse a été lyophilisée pour donner 101 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanc cassé.
Rdt : 97%.
Préparation 235: 2-bromo-N- [2-hydroxy-4-(trifluorométhoxy)phényl] -2-méthyl-propanamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 63, à
partir de 2-amino-5-(trifluorométhoxy)phénol pour donner 2,4 g du composé du titre sous la forme d'une poudre orange.
Rdt : 45%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.99 (s, 6 H) 6.75 - 6.88 (m, 2 H) 7.82 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 9.08 (s, OH) 10.68 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 342.
Préparation 236 : 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhoxy)-4H-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, à
partir de 2-bromo-N-[2-hydroxy-4-(trifluorométhoxy)phény1]-2-méthyl-propanamide (préparation 235) pour donner 1,25 g du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune pâle.
Rdt : 63%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.41 (s, 6 H) 6.95 - 7.02 (m, 3 H) 10.79 (s, 1 H).

LC-MS : m/z (M-H)- : 260.
Préparation 237: 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhoxy)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhoxy)-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 236) pour donner 660 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre orange.
Rdt : 87%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.24 (s, 6 H) 2.99 (d, J=2.6 Hz, 2 H) 6.09 (se, 1 H) 6.57 - 6.65 (m, 3 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 248.
Préparation 238: 5-bromo-2,2- diméthy1-7- (trifluorométhoxy)-3,4- dihydro- 1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à
partir de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhoxy)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 237) pour donner 341 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 86%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.25 (s, 6 H) 3.08 (d, J=3.0 Hz, 2 H) 5.91 (se, 1 H) 6.72 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.02 - 7.07 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 326.
Préparation 239: 1- [3-1-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhoxy)-3,4-dihydro-L4-benzoxazin-5-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 76, à
partir de 5-bromo-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhoxy)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 238) pour donner 164 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 36%.
Ill RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.27 (s, 6 H) 2.97 (d, J=2.9 Hz, 2 H) 3.59 -3.70 (m, 4 H) 3.92 (dd, J=7.4, 6.1 Hz, 2 H) 4.06 (dd, J=8.6, 7.4 Hz, 2 H) 5.28 (s, 1 H) 6.44 -6.50 (m, 2 H) 6.55 - 6.59 (m, 1 H) 6.64 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 6.75 - 6.80 (m, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 437.

Exemple 188: acide 1-13-12,2-diméthyl-7-(trifluoromethoxy)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yllphényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhoxy)-3 ,4-dihydro-1,4 -benzoxazin-5 -yl]phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 239) pour donner 95 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 89%.
Préparation 240: 2-bromo-N-(4-chloro-2-hydroxy-phény1)-2-méthyl-propanamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 63, à
partir de 2-amino-5-chlorophénol pour donner 2 g du composé du titre sous la forme d'un solide marron.
Rdt : 98%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.99 (s, 6 H) 6.87 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 9.04 (s, OH) 10.55 (s, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 292.
Préparation 241 : 7-chloro-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, à
partir de 2-bromo-N-(4-chloro-2-hydroxy-phény1)-2-méthyl-propanamide (préparation 240) pour donner 1,22 g du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 85%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.40 (s, 6 H) 6.84 - 6.92 (m, 2 H) 7.00 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 10.74 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 212.
Préparation 242: 7-chloro-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 7-chloro-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 241) pour donner 565 mg du composé du titre sous la forme d'un solide marron.
Rdt : 61 %.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.23 (s, 6 H) 2.98 (d, J=2.6 Hz, 2 H) 6.02 (se, 1 H) 6.56 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 198.

Préparation 243 : 5-bromo-7-chloro-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à
partir de 7-chloro-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 242) pour donner 192 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanc cassé.
Rdt : 55%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.24 (s, 6 H) 3.07 (d, J=3.0 Hz, 2 H) 5.84 (se, 1 H) 6.73 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 276.
Préparation 244: 1-1-3-(7-chloro-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phény11 azétidine-3-c arboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 5-bromo-7-chloro-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 243) pour donner 86 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt: 31%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.25 (s, 6 H) 2.96 (d, J=2.6 Hz, 2 H) 3.57 -3.71 (m, 4H) 3.87 - 3.96 (m, 2H) 4.00 - 4.11 (m, 2H) 5.21 (se, 1 H) 6.41 - 6.50 (m, 2H) 6.61 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=7.7 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 387.
Exemple 189: acide 1-13-(7-chloro-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yHphényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14347-chloro-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 244) pour donner 74 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.
Rdt : 93%.
Préparation 245 : 2-méthy1-2-(5-méthy1-2-nitro-phenoxy)propanoate de méthyle 2 g de 5-méthy1-2-nitrophénol (13,06 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 24 mL
de DMF.
17 g de carbonate de césium (52,17 mmol; 4,00 éq) et 5 mL de 2-bromo-2-méthyl-propanoate de méthyle (38,64 mmol; 2,96 éq) ont été additionnés et le milieu a été agité à
110 C pendant 1h45. Le milieu a été dilué dans 200 mL d'eau et extrait 3 fois par 100 mL d'AcOEt. Les phases organiques ont été séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à
l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 10% pour donner 2,62 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune.
Rdt : 79%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.56 (s, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 6.77 (s, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 1 H) 7.76 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : not detected.
Préparation 246 : 2,2,7-triméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 69 à
partir de 2-méthy1-2-(5-méthyl-2-nitro-phénoxy)propanoate de méthyle (préparation 245) pour donner 1,80 g du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 91%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.37 (s, 6 H) 2.21 (s, 3 H) 6.72 - 6.77 (m, 3 H) 10.48 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 192.
Préparation 247: 2,2,7-triméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 2,2,7-triméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 246) pour donner 1,34 g du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 96 %.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.21 (s, 6 H) 2.10 (s, 3 H) 2.92 (d, J=2.8 Hz, 2 H) 5.56 (se, 1 H) 6.39 - 6.43 (m, 1 H) 6.43 - 6.47 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 178.
Préparation 248: 5-bromo-2,2,7-triméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à
partir de 2,2,7-triméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 247) pour donner 193 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 29%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.22 (s, 6 H) 2.11 (s, 3 H) 3.02 (d, J=3.1 Hz, 2H) 5.40 (se, 1 H) 6.45 - 6.50 (m, 1 H) 6.79 (d, J=1.8, 1 H).

LC-MS : m/z (M+H)+ : 256.
Préparation 249: 1-13-(2,2,7-triméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 76, à
partir de 5-bromo-2,2,7-triméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 248) pour donner 109 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.
Rdt : 40%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.23 (s, 6 H) 2.14 (s, 3 H) 2.91 (d, J=2.8 Hz, 2 H) 3.58 - 3.71 (m, 4 H) 3.86 - 3.95 (m, 2 H) 4.02 (dd, J=8.4, 7.6 Hz, 2 H) 4.80 (s, NH) 6.38 -6.48 (m, 4 H) 6.76 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 367.
Exemple 190: acide 1-13-(2,2,7-triméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-vflphényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 143-(2,2,7-triméthy1-3 ,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5 -yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 249) pour donner 64 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 84%.
Préparation 250: 2-(5-isopropy1-2-nitro-phénoxy)-2-méthyl-propanoate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 245, à
partir de 5-isopropy1-2-nitrophénol et de 2-bromo-2-méthyl-propanoate de méthyle pour donner 2,74 g du composé du titre sous la forme d'une huile marron.
Rdt : 100%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.18 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.57 (s, 6 H) 2.90 -3.02 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 6.76 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 282.

Préparation 251 : 7-isopropy1-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 69 à
partir de 245-isopropy1-2-nitro-phénoxy)-2-méthyl-propanoate de méthyle (préparation 250) pour donner 1,6 g du composé du titre sous la forme d'un solide marron.
Rdt : 76%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.15 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.38 (s, 6 H) 2.75 -2.85 (m, 1 H) 6.78 - 6.81 (m, 3 H) 10.49 (s, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 220.
Préparation 252: 7-isopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 7-isopropy1-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 251) pour donner 469 mg du composé du titre sous la forme d'une huile.
Rdt : 95 %.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.11 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.22 (s, 6 H) 2.68 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 2.92 (d, J=2.8 Hz, 2 H) 5.57 (se, NH) 6.44 - 6.52 (m, 3 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 206.
Préparation 253 : 5-bromo-7-isopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à
partir de 7-isopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 252) pour donner 192 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt: 33%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.14 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.22 (s, 6 H) 2.69 (hept, J=6.8 Hz, 1 H) 3.01 (s, 2 H) 5.41 (se, NH) 6.54 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 284.
Préparation 254: 1-1-3-(7-isopropy1-2,2- diméthy1-3,4- dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényll azétidine-3-c arboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 5-bromo-7-isopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 253) pour donner 67 mg du composé du titre sous la forme d'un solide incolore.
Rdt : 54%.

111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.14 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.24 (s, 6 H) 2.65 -2.77 (m, 1 H) 2.91 (d, J=2.8 Hz, 2 H) 3.60 - 3.70 (m, 4 H) 3.87 - 3.95 (m, 2 H) 4.05 (dd, J=8.4, 7.4 Hz, 2 H) 4.81 (s, NH) 6.40 - 6.47 (m, 3 H) 6.51 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.19 - 7.27 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 395.
Exemple 191 : acide 1-13-(7-isopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-yl)phényl1azétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14347-isopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5 -yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 254) pour donner 55 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 89%.
Préparation 255 : 2-(5-bromo-2-nitrophénoxy)-2-méthyl-propanoate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 245, à
partir de 5-bromo-2-nitrophénol et 2-bromo-2-méthyl-propanoate de méthyle pour donner 6,5 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 97%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.58 (s, 6 H) 3.73 (s, 3 H) 7.21 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.46(dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.1, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 318.
Préparation 256 : 7-bromo-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 69 à
partir de 2-(5-bromo-2-nitro-phenoxy)-2-méthyl-propanoate de méthyle (préparation 255) pour donner 4,43 g du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 85%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.41 (s, 6 H) 6.81-6.84 (m, 1 H) 7.12-7.16 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 256.

Préparation 257: 7-cyclopropv1-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one 300 mg de 7-bromo-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 256) (1,17 mmol; 1,00 éq) et 260 mg de cyclopropyltrifluoroborate de potassium (1,76 mmol; 1,50 éq) ont été dissous dans 5,4 mL de toluène et 0,6 mL d'eau. Le milieu a été
dégazé par bullage d'Argon pendant 15 min. 746 mg de phosphate de potassium, tribasique (3,51 mmol; 3,00 éq), 32 mg d'acétate de palladium (0,14 mmol; 0,12 éq) et 115 mg de dicyclohexylphosphino-2',6'-diméthoxy-1,1'-biphényl (0,28 mmol; 0,24 éq) ont été
additionnés. Le milieu a été agité sous Argon à 110 C pendant une nuit. Après refroidissement de milieu, 260 mg de cyclopropyltrifluoroborate de potassium (1,76 mmol; 1,50 éq), 746 mg de phosphate de potassium, tribasique (3,51 mmol; 3,00 éq), 32 mg d'acétate de palladium (0,14 mmol; 0,12 éq) et 115 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diméthoxy-1,1'-biphényl (0,28 mmol; 0,24 éq) ont été additionnés et le milieu a été
chauffé 7h à 110 C. Le milieu a été dilué dans 50 mL d'eau et extrait par 2 fois 50 mL
d'AcOEt. Les phases organiques ont été séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 20% pour donner 211 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanche.
Rdt : 69%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.56-0.60 (m, 2 H) 0.84-0.90 (m, 2 H) 1.38 (s, 6 H) 1.77-1.86 (m, 1 H) 6.61 -6.67 (m, 2 H) 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 218.
Préparation 258: 7-cyclopropv1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 7-cyclopropy1-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 257), pour donner 109 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 54 %.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 0.44 - 0.51 (m, 2 H) 0.73 - 0.81 (m, 2 H) 1.20 (s, 6 H) 1.64 - 1.75 (m, 1 H) 2.92 (d, J=2.8 Hz, 2 H) 5.57 (se, NH) 6.30 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 6.40 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 204.

Préparation 259: 5-bromo-7-cyclopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à
partir de 7-cyclopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 258), pour donner 32 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 20%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 0.48 - 0.55 (m, 2 H) 0.75 - 0.84 (m, 2 H) 1.21 (s, 6 H) 1.67 - 1.77 (m, 1 H) 3.01 (d, J=3.1 Hz, 2 H) 5.40 (se, NH) 6.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 282.
Préparation 260: 1-13-(7-cyclopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényflazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 5-bromo-7-cyclopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 259) pour donner 21 mg du composé du titre sous la forme d'une résine jaune.
Rdt : 50%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.45 - 0.57 (m, 2 H) 0.74 - 0.84 (m, 2 H) 1.23 (s, 6 H) 1.65 - 1.80 (m, 1 H) 2.90 (d, J=2.8 Hz, 2 H) 3.55 - 3.71 (m, 4H) 3.86 -3.95 (m, 2 H) 4.05 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 2 H) 4.80 (s, NH) 6.31 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.39 - 6.48 (m, 2 H) 6.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 393.
Exemple 192: acide 1-13-(7-cyclopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-yl)phényflazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14347-cyclopropy1-2,2-diméthy1-3 ,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5 -yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 260) pour donner 15 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune.
Rdt : 78%.
Préparation 261 : 2-(5-méthoxy-2-nitrophénoxy)-2-méthyl-propanoate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 245, à
partir de 5-méthoxy-2-nitrophénol et de 2-bromo-2-méthyl-propanoate de méthyle pour donner 4,18 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.

Rdt : 97%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.58 (s, 6 H) 3.73 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 6.38 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=9.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 270.
Préparation 262: 7-méthoxy-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 69 à
partir de 2-(5-méthoxy-2-nitro-phénoxy)-2-méthyl-propanoate de méthyle (préparation 261) pour donner 2,85 g du composé du titre sous la forme d'une poudre marron.
Rdt : 99%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.38 (s, 6 H) 3.68 (s, 3 H) 6.49 - 6.57 (m, 2 H) 6.75 - 6.82 (m, 1 H) 10.42 (s, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 208.
Préparation 263 : 7-méthoxy-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 7-méthoxy-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 262) pour donner 2,09 g du composé du titre sous la forme d'une huile marron.
Rdt : 91 %.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.22 (s, 6 H) 2.90 (d, J=3.1 Hz, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 5.31 - 5.38 (m, 1 H) 6.23 - 6.30 (m, 2 H) 6.48 - 6.53 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : pas de LC/MS.
Préparation 264: 5-bromo-7-méthoxy-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine 500 mg de 7-méthoxy-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 263) (2,59 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 25 mL de DCM. 910 mg de pyridinium bromure perbromure (2,85 mmol; 1,10 éq) ont été additionnés et le milieu a été agité 2 h à TA. Le milieu réactionnel a été quenché par addition d'une solution saturée de Na2S03 saturée.
La phase aqueuse a été extraite deux fois par du DCM. Les phases organiques ont été
lavées par de l'eau, puis séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 5% à 10% pour donner 335 mg du composé du titre sous forme d'une huile incolore.
Rdt : 41%.

Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.23 (s, 6 H) 2.99 (d, J=3.4 Hz, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 5.17 (t, J=3.4 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 272.
Préparation 265: 1- [3-(7-méthoxy-2,2- diméthy1-3,4- dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 5-bromo-7-méthoxy-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 264) pour donner 205 mg du composé du titre sous la forme d'une gomme jaune et utilisé
directement dans l'étape suivante sans purification.
Rdt : 73%.
LC-MS : m/z (M+H)+ : 383.
Exemple 193: 1- [3-(7-méthoxy-2,2- diméthy1-3,4- dihy dro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium 200 mg de 1- I3 -(7-méthoxy-2,2-diméthy1-3 ,4-dihydro-1,4 -b enzoxazin-5 -yl)phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 265) (0,52 mmol;
1,00 éq) ont été dissous dans 2 mL de THF, une solution de 18 mg de NaOH (0,47 mmol; 0,90 éq) dans 1 mL d'eau a été ajoutée. Le milieu réactionnel a été agité à TA pendant 2h. Le THF
a été éliminé par concentration du milieu réactionnel sous vide, puis de l'eau a été ajoutée.
La phase aqueuse a été extraite à l'éther éthylique pour éliminer l'ester résiduel puis la phase aqueuse a été lyophilisée pour donner 120 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 59%.
Préparation 266 : propanoate de 3-isopropylphényle 1 g de 3-isopropylphénol (7,34 mmol; 1,00 éq) a été dissous dans 5 mL de CHC13 et 2,43 mL de DIPEA (0,01 mol; 2,00 éq). 0,96 mL de chlorure de propionyle (11 mmol;
1,50 éq) ont été ajoutés lentement et le mélange a été agité à TA pendant 2h. Le milieu réactionnel a été dilué à l'eau et extrait par du DCM. La phase organique a été lavée par une solution d'HC1 1N, puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié
par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant 100% cyclohexane pour donner 990 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune.
Rdt : 70%.

Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.13 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 2.58 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.90 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 6.92 (ddd, J=7.8, 2.2, 1.0 Hz, 1 H) 6.98 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 7.31 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : non detecté.
Préparation 267: 1-(2-hydroxy-4-isopropyl-phénybpropan-1-one A 659 mg d'AlC13 (4,94 mmol; 0,97 éq) dans 5 mL d'o-dichlorobenzène ont été
additionnés lentement 980 mg de (3-isopropylphényl) propanoate (préparation 266) (5,10 mmol; 1,00 éq) dans 3 mL d'o-dichlorobenzène. Le mélange a été chauffé à 100 C
pendant 15h. Après refroidissement, le milieu a été versé sur une solution d'HC1 1N, puis extrait deux fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques ont été lavées par de la saumure puis séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié
par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant 100% cyclohexane pour donner 720 mg du composé du titre sous forme d'une huile incolore.
Rdt : 72%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.09 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 2.88 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.08 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 193.
Préparation 268: 5-isopropy1-2-propyl-phenol 0,62 g de 1-(2-hydroxy-4-isopropyl-phényl)propan-1-one (préparation 267) (3,22 mmol;
1,00 éq) ont été dissous dans 10 mL de DCM et 2,4 mL d'acide trifluoroacétique (32,25 mmol; 10,00 éq). 1,55 mL d'Et3SiH (9,67 mmol; 3,00 éq) ont été additionnés lentement et le mélange a été agité 2h à TA puis 2h au reflux. 1,55 mL supplémentaires d'Et3SiH (9,67 mmol; 3,00 éq) ont été ajoutés et le milieu a été chauffé au reflux pendant une nuit. La réaction n'évoluant pas, le milieu a été concentré sous vide puis dissous dans 3 mL
d'acide trifluoroacétique, 3 mL d'Et3SiH (19,34 mmol ; 6,00 éq.) ont été
additionnés et le milieu a été chauffé à 80 C pendant 3h. Le milieu a été dilué dans du DCM et neutralisé
par ajout d'une solution de NaHCO3 jusqu'à pH basique. La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 10% pour donner 430 mg du composé du titre sous forme d'une huile incolore.
Rdt : 75%

Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.88 (t, J=8.1 Hz,3 H) 1.14 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.42 - 1.58 (m, 2 H) 2.36- - 2.44 (m, 2 H) 2.73 (hept, J=6.8 Hz, 1 H) 6.57 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 9.00 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 179.
Préparation 269: (5-isopropy1-2-propyl-phényl) trifluorométhanesulfonate 430 mg de 5-isopropy1-2-propyl-phenol (préparation 268) (2,41 mmol; 1,00 éq) ont été
dissous dans 3 mL de DCM et 0,39 mL de pyridine (4,82 mmol; 2,00 éq). Le mélange a été refroidi à 0 C et 0,48 mL d'anhydride d'acide trifluorométhanesulfonique (2,89 mmol;
1,20 éq) en solution dans 2 mL de DCM ont été additionnés au goutte à goutte.
Le milieu a été agité 3h à 0 C. Après dilution au DCM, la phase organique a été lavée par une solution d'HC1 1N jusqu'à pH acide, puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide pour donner 630 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 84%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.71 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 0.99 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.31 - 1.47 (m, 2 H) 2.35 - 2.44 (m, 2 H) 2.75 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
Préparation 270 : 1-13-(5-isopropy1-2-propyl-phényl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 76, à
partir de (5-isopropy1-2-propyl-phényl) trifluorométhanesulfonate (préparation 269) pour donner 130 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 38%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.77 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.20 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.35 - 1.50 (m, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 4 H) 3.89 (dd, J=7.5, 5.9 Hz, 2 H) 4.04 (dd, J=8.4, 7.5 Hz, 2 H) 6.29 - 6.34 (m, 1 H) 6.44 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.60 (dt, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 352.

Exemple 194: acide 1-13- (5 -is opr opyl- 2-pr opyl-phényl)phényll azétidine -3-carb oxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14345-isopropy1-2-propyl-phényl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 270) pour donner 108 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt: 86%.
Exemple 195: 1 -13 - (5 -is opropy1-2- propyl- phényl)phény11 azétidine-3 -carboxylate ;
piperazin-1-ium 108 mg d'acide 143-(5-isopropy1-2-propyl-phényl)phényl]azétidine-3-carboxylique (exemple 194) (0,32 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 3 mL de THF. 41 mg de pipérazine (0,48 mmol; 1,50 éq) ont été ajoutés et le mélange a été agité 3 h à TA. Le THF a été éliminé sous vide et le résidu a été trituré dans 5 mL d'éther isopropylique. Le précipité formé a été filtré sur Whatman et lavé par deux fois par 3 mL
d'éther isopropylique. Après séchage sous vide, 100 mg du composé du titre ont été
obtenus sous forme d'une poudre blanche.
Rdt : 74 %.
Préparation 271 : 1-(5-isopropy1-2-nitro-phénoxy)cyclobutanecarboxylate d'éthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 245, à
partir de 5-isopropy1-2-nitrophénol et de 1-bromocyclobutanecarboxylate d'éthyle pour donner 1,65 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 47%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.15 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.86 - 2.05 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 2 H) 2.66 - 2.81 (m, 2 H) 2.92 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.41 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 308.
Préparation 272: 7-is opropylspir o[4H- 1,4-benzoxazine- 2,1 ' -cyclobutane] -3 - one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 69 à
partir de 145-isopropy1-2-nitro-phenoxy)cyclobutanecarboxylate d'éthyle (préparation 271) pour donner 1,05 g du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt: 85%.

Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.16 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.66 - 2.02 (m, 2 H) 2.11 - 2.27 (m, 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 2 H) 2.80 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 6.73 - 6.89 (m, 3 H) 10.50 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 232.
Préparation 273 : 7-isopropylspiro[3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,11-cyc1obutanel.
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 7-isopropylspiro[4H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-3-one (préparation 272) pour donner 897 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 91 %.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.11 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.58 - 1.73 (m, 1 H) 1.74 - 1.90 (m, 1 H) 1.93 - 2.15 (m, 4 H) 2.67 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.10 (d, J=2.8 Hz, 2 H) 5.58 (se, NH) 6.44 - 6.49 (m, 1 H) 6.49 - 6.55 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 218.
Préparation 274: 5-bromo-7-isopropyl-spiro[3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1' -cyclobutane]
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 264, à
partir de 7-isopropylspiro [3 ,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] (préparation 273) pour donner 304 mg du composé du titre sous la forme d'une huile marron.
Rdt : 45%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.11 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.60 - 1.75 (m, 1 H) 1.76 - 1.91 (m, 1 H) 1.93 - 2.18 (m, 4 H) 2.70 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.19 (d, J=3.3 Hz, 2 H) 5.41 (se, NH) 6.58 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 296.
Préparation 275: 1- [3-(7-is opropylspiro [3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1 ' -cyclobutane]-5-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 5-bromo-7-isopropyl-spiro [3 ,4-dihydro-1,4 -benzoxazine-2,1'-cyclobutane]
(préparation 274) pour donner 170 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.
Rdt : 60%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.14 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.56 - 1.73 (m, 1 H) 1.73 - 1.89 (m, 1 H) 1.95 - 2.19 (m, 4 H) 2.71 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.09 (d, J=3.1 Hz, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3H) 3.91 (dd, J=7.4, 6.0 Hz, 2 H) 4.05 (dd, J=8.6, 7.4 Hz, 2 H) 4.85 (se, NH) 6.39 - 6.48 (m, 3 H) 6.55 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 407.
Exemple 196: 1-1-3-(7-isopropylspiro[3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,11-cyclobutane]-5-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 14347-isopropylspiro [3 ,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -5 -yl)phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 275) pour donner 119 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 91%.
Préparation 276 : 3-méthy1-3-1-2-nitro-5-(trifluorométhyl)phénoxylbutan-2-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 226, à
partir de 2-nitro-5-(trifluorométhyl)phénol et de 3-bromo-3-méthy1-2-butanone pour donner 386 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 55%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.52 (s, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 7.20 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 292.
Préparation 277: 2,2,3-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 148, à
partir de 3-méthy1-342-nitro-5-(trifluorométhyl)phénoxy]butan-2-one (préparation 276) pour donner 284 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt: 89%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.07 (s, 3 H) 1.09 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.27 (s, 3 H) 3.15 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 6.53 (s, NH) 6.67 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 246.

Préparation 278: 5-bromo-2,2,3-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à
partir de 2,2,3-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 277) pour donner 345 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 91%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.14 (s, 3H) 1.15 (d, J=6.9 Hz, 3H) 1.27 (s, 3 H) 3.27 (qd, J=6.9, 2.1 Hz, 1 H) 6.06 (se, 1 H) 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 324.
Préparation 279: 1-1-3-1-2,2,3-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro- 1,4-benzoxazin-5-yllphényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 76, à
partir de 5-bromo-2,2,3-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 278) pour donner 198 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : 44%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.05 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.28 (s, 3 H) 3.11 - 3.22 (m, 1 H) 3.57 - 3.71 (m, 4 H) 3.89 - 3.98 (m, 2 H) 4.02 - 4.12 (m, 2 H) 5.41 (se, 1 H) 6.44 - 6.52 (m, 2 H) 6.79 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.85 - 6.88 (m, 1 H) 6.89 - 6.92 (m, 1 H) 7.28 (dd, J=8.8, 7.7 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435.
Exemple 197: acide 1-1-3-1-2,2,3-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yllphényll azétidine-3-carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 143-[2,2,3-triméthy1-7 -(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5 -yl]phényl]
azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 279) pour donner 124 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt: 85%.

Préparation 280: 2-bromo-N- [2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)phényl] -3 -méthyl-butanamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 82, à
partir de 2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)aniline et du chlorure de l'acide 2-bromo-3-méthyl-butanoïque pour donner 2,71 g du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.
Rdt : 78%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.98 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.19 (m, 1 H) 4.83 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.14-7.17 (m, 2 H) 8.19 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 9.72 (s, OH) 10.76 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 340.
Préparation 281 : 2-isopropy1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 68 à 80 C pendant 2h, à partir de 2-bromo-N42-hydroxy-4-(trifluorométhyl)phény1]-3-méthyl-butanamide (préparation 280) pour donner 1,9 g du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.
Rdt : 85%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.12 - 2.27 (m, 1 H) 4.49 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 6.99 - 7.07 (m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 2 H) 11.03 (se, NH).
LC-MS : m/z (M-H)- : 258.
Préparation 282: 2-isopropv1-7- (trifluorométhyl)-3,4- dihydro-2H-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 2-isopropy1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 281) pour donner 1,72 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle.
Rdt : 84%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.95 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.75 - 1.92 (m, 1 H) 3.07 (dd, J=12.1, 8.3 Hz, 1 H) 3.35 - 3.42 (m, 1 H) 3.66 (td, J=7.6, 2.5 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=3.0 Hz, NH) 6.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 246.

Préparation 283: 5-bromo-2-isopropy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à
partir de 2-isopropy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparation 282) pour donner 597 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle.
Rdt : 82%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.96 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.77 - 1.93 (m, 1 H) 3.13 (dd, J=12.4, 8.6 Hz, 1 H) 3.48 (ddd, J=12.4, 4.0, 2.6 Hz, 1 H) 3.63 - 3.73 (m, 1 H) 6.31 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=2.1, 0.7 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 324.
Préparation 284: 1-1-3-1-2-isopropy1-7-(trifluorométhyl)-3,4- dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yllphényll azétidine-3- carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 76, à
partir de 5-bromo-2-isopropy1-7 -(trifluorométhyl)-3 ,4-dihydro-2H-1,4 -benzoxazine (préparation 283) pour donner 509 mg du composé du titre sous la forme d'une résine orange.
Rdt : 64%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.77 - 1.91 (m, 1 H) 3.02 (dd, J=12.1, 8.7 Hz, 1 H) 3.30 - 3.42 (m, 1 H) 3.58 -3.75 (m, 5 H) 3.88 - 3.97 (m, 2 H) 4.02 - 4.11 (m, 2 H) 5.65 (d, J=2.8 Hz, NH) 6.43 -6.51 (m, 2 H) 6.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.83 - 6.87 (m, 1 H) 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435.
Exemple 198: acide 1-1-3-1-2-isopropy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yllphényll azétidine-3- carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14342-isopropy1-7 -(trifluorométhyl)-3 ,4-dihydro-2H-1,4 -benzoxazin-5 -yl]phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 284) pour donner 146 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : 70%.

Préparation 285 : 8-bromo-6-isopropy1-1,2,3,4-tétrahydrocminoline Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à
partir de 6-isopropy1-1,2,3,4-tétrahydroquinoline pour donner 136 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 47%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.16 (d, J=7.4 Hz, 6 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.65 -2.81 (m, 3 H) 3.31 - 3.40 (m, 2 H) 4.29 (se, NH) 6.76 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.08 -7.12 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 254.
Préparation 286: 1-13-(6-isopropy1-1,2,3,4-tetrahydrociuinolin-8-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 8-bromo-6-isopropy1-1,2,3,4-tétrahydroquinoline (préparation 285) pour donner 114 mg du composé du titre sous la forme d'une résine jaune pâle.
Rdt : 59%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.22 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.88 - 2.01 (m, 2 H) 2.71 -2.87 (m, 3 H) 3.17 - 3.26 (m, 2 H) 3.48 - 3.62 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.01 -4.17 (m, 4 H) 6.44 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 1 H) 6.52 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.77 - 6.86 (m, 3 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 365.
Exemple 199: acide 1- [3-(6-is opropyl- 1,2,3,4-tétrahydroci uinolin-8-yl)phény1] azétidine-3-c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14346-isopropy1-1,2,3,4-tétrahydroquinolin-8-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 286) pour donner 34 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 32%.
Préparation 287: 7-isopropy1-2,2-diméthyl-chroman-4-one 5 mL de 3-isopropylphénol (36,53 mmol; 1,00 éq) et 3,66 g d'acide 3,3-diméthylacrylique (36,56 mmol; 1,00 éq) dans 35 g d'acide polyphosphorique ont été
agités à 90 C pendant 24h. Le milieu a été dilué dans 150 mL d'eau et agité à

pendant 2h. Après refroidissement, le milieu a été extrait par 150 mL d'AcOEt.
La phase organique a été lavée par 150 mL d'une solution de NaOH 1N, puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / DCM 50% pour donner 2.53 g du composé du titre sous forme de cristaux jaunes.
Rdt : 30%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 1.38 (s, 6 H) 2.74 (s, 2 H) 2.88 (hept, J=7.0 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 6.91 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 219.
Pf : 40-42 C.
Préparation 288: 7-isopropy1-2,2-diméthyl-chroman-4-one oxime 836 mg de 7-isopropy1-2,2-diméthyl-chroman-4-one (préparation 287) (3,83 mmol;
1,00 éq) ont été dissous dans 10 mL d'Et0H. 1,06 g de chlorhydrate d'hydroxylamine (15,25 mmol; 3,98 éq) ont été additionnés et le milieu a été chauffé au reflux pendant 4h. Le mélange a été filtré et le solide a été lavé trois fois à l'Et0H. Le filtrat a été concentré
sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à
l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 10% pour donner 518 mg du composé du titre (mélange cis /trans) sous forme d'une poudre jaune.
Rdt : 55%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.17 (d, J=7.6 Hz, 6 H) 1.29 (s, 6 H) 2.74 (s, 2 H) 2.76 - 2.87 (m, 1 H) 6.69 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 11.06 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 234.
Préparation 289: 8-isopropy1-2,2-diméthy1-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine 513 mg de 7-isopropy1-2,2-diméthyl-chroman-4-one oxime (préparation 288) (2,20 mmol;
1,00 éq) ont été dissous dans 5 mL de DCM sous argon et la solution a été
refroidie à 0 C.
10,5 mL d'une solution de DIBAL dans le toluène (1,20 mol/l; 12,60 mmol; 5,73 éq) a été ajoutée au goutte à goutte pendant 20 min et le milieu a été agité à 0 C
pendant 3h. Le milieu réactionnel a été quenché à 0 C par addition lente de 2,6 mL de Me0H.
2,6 mL
d'eau et 10 mL d'H2SO4 aqueux à 20% ont été ajoutés et l'agitation poursuivie à TA
pendant 20 min. Une solution aqueuse concentrée de NaOH a été ajoutée jusqu'à
pH 9 puis le milieu a été dilué dans 50 mL d'eau. Ce mélange a été extrait par 2 fois 50 mL

d' AcOEt. Les phase organiques ont été séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt de 0 à 10% pour donner 293 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune.
Rdt: 60%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.11 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.23 (s, 6 H) 1.75 -1.84 (m, 2 H) 2.69 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.04 - 3.14 (m, 2 H) 5.10 (t, J=4.0 Hz, NH) 6.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 220.
Préparation 290: 6-bromo-8-isopropy1-2,2-diméthy1-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à
partir de 8-isopropy1-2,2-diméthy1-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine (préparation 289) pour donner 87 mg du composé du titre sous la forme d'une huile marron.
Rdt : 24%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.11 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.26 (s, 6 H) 1.81 -1.89 (m, 2 H) 2.70 (hept, J=7.0 Hz, 1 H) 3.33 - 3.37 (m, 2 H) 4.80 (t, J=4.3 Hz, NH) 6.59 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 298.
Préparation 291: 1-13-(8-isopropy1-2,2-diméthyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 6-bromo-8-isopropy1-2,2-diméthy1-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine (préparation 290) pour donner 65 mg du composé du titre sous la forme d'une résine jaune.
Rdt : 56%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.14 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.27 (s, 6 H) 1.76 -1.85 (m, 2 H) 2.73 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.08 - 3.17 (m, 2 H) 3.57 - 3.70 (m, 4 H) 3.87 - 3.95 (m, 2H) 4.01 - 4.09 (m, 2H) 4.11 (t, J=3.9 Hz, 1 H) 6.32 - 6.38 (m, 1 H) 6.45 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 6.58 - 6.68 (m, 3 H) 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 409.

Exemple 200: acide 1 -13 -(8-is opropy1-2,2- diméthyl- 4,5- dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl)phényll azétidine-3 -c arb oxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14348-isopropy1-2,2-diméthy1-4,5 -dihydro-3H-1,5 -benzoxazepin-6-yl)phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 291) pour donner 34 mg du composé du titre sous la forme d'un solide amorphe blanc.
Rdt : 59%.
Préparation 292: 8-bromo-6-(trifluorométhyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoline Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à
partir de 6-(trifluorométhyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoline pour donner 227 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt: 82%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.85 - 2.00 (m, 2 H) 2.79 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.38 -3.49 (m, 2 H) 4.78 (se, NH) 7.12 (s, 1 H) 7.47 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 280.
Préparation 293: 1- [3 -1-6 -(trifluorométhyl)-1,2,3,4-tétrahydroci uinolin- 8-yll phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 8-bromo-6-(trifluorométhyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (préparation 292) pour donner 163 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.
Rdt : 53%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.87 - 1.99 (m, 2 H) 2.77 - 2.87 (m, 2 H) 3.23 -3.32 (m, 2 H) 3.50 - 3.64 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.01 - 4.18 (m, 4 H) 4.45 (se, NH) 6.40 -6.50 (m, 2 H) 6.77 (dt, J=7.4, 1.2 Hz, 1 H) 7.10 - 7.18 (m, 2 H) 7.24 - 7.33 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 391.
Exemple 201 : acide 1 -13 -[6 -(trifluorométhyl)-1,2,3 ,4- tétrahydroci uinolin-8-yl] phényl] azétidine-3 -c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14346-(trifluorométhyl)-1,2,3 ,4-tétrahydroquinolin-8 -yl] phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 293) pour donner 142 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune.

Rdt : 92%.
Préparation 294: 2-amino-6-bromo-4-(trifluorométhyl)phénol 1,2 g de 2-bromo-6-nitro-4-(trifluorométhyl)phénol (4,20 mmol; 1,00 éq) et 4,73 g de SnC12.H20 ont été dissous dans 120 mL de THF et 120 mL d'eau. Le milieu a été
chauffé
lh à 80 C. Après refroidissement, une solution saturée de NaHCO3 et de l'AcOEt ont été
ajoutés. Le mélange a été filtré. Le filtrat a été décanté et la phase organique a été lavée à
l'eau, puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide pour donner 1 g du composé
du titre sous la forme d'une huile. Ce composé est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.
Rdt : 70%.
LC-MS : m/z (M+H)+ : 256 Préparation 295 : 2-bromo-N- [3-bromo-2-hydroxy-5-(trifluorométhyl)phényl]-2-méthyl-propanamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 82, à
partir de 2-amino-6-bromo-4-(trifluorométhyl)phénol (préparation 294) et de bromure de l'acide 2-bromo-2-méthyl-propanoïque pour donner 960 mg d'un mélange contenant 35% du composé du titre. Le mélange a été engagé directement dans l'étape suivante.
Préparation 296: 8-bromo-3,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-4H-L4-benzoxazin-2-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, à
partir de 2-bromo-N- [3 -bromo-2 -hydroxy-5 -(trifluorométhyl)phényl] -2-méthyl-propanamide (préparation 295) pour donner 175 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 24%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.47 (s, 6 H) 7.17 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 11.06 (s, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 324.

Préparation 297: 8-bromo-3,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-2,4-dihydro-L4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 8-bromo-3,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-2-one (préparation 296) pour donner 100 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 100%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.28 (s, 6 H) 3.09 (d, J=2.6 Hz, 2 H) 6.64 (se, NH) 6.88 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 310.
Préparation 298: 1-1-3-[2,2-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-L4-benzoxazin-8-yl]phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 8-bromo-3 ,3 -diméthy1-6 -(trifluorométhyl)-2,4 -dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 297) pour donner 48 mg du composé du titre sous la forme d'une huile.
Rdt : 33%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.26 (s, 6 H) 3.08 (d, J=2.3 Hz, 2 H) 3.59 -3.71 (m, 4 H) 3.84 - 3.94 (m, 2 H) 4.06 (dd, J=8.6, 7.6 Hz, 2 H) 6.39 - 6.47 (m, 2 H) 6.59 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
Exemple 202: acide 1-1-3-1-2,2-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-L4-benzoxazin-8-yllphényll azétidine-3-carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14342,2-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-3 ,4 -dihydro-1,4-benzoxazin-8-yfl phényfl azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 298) pour donner 28 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 64%.
Préparation 299: 4-méthy1-7-(trifluorométhyl)spiro[1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 73, à
partir de 7-(trifluorométhyl)spiro [4H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -3-one (préparation 69), en utilisant 7,4 éq. de iodure de méthyle, pour donner 125 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 69%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.69 - 2.03 (m, 3 H) 2.19 - 2.34 (m, 2 H) 2.44 -2.58 (m, 1 H) 3.33 (s, 3 H) 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 272.
Préparation 300: 4-méthy1-7-(trifluorométhyl)spiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 4-méthy1-7 -(trifluorométhyl)spiro [1,4-benzoxazine-2,1 '-cyclobutane] -3-one (préparation 299) pour donner 66 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 56%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.61 - 1.80 (m, 1 H) 1.87 - 2.15 (m, 3 H) 2.21 -2.37 (m, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 3.21 (s, 2 H) 6.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 258.
Préparation 301: 5-bromo-4-méthy1-7-(trifluorométhybspiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à
partir de 4-méthy1-7-(trifluorométhyl)spiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]
(préparation 300) pour donner 60 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 66%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.68 - 1.85 (m, 1 H) 1.92 - 2.08 (m, 1 H) 2.20 -2.31 (m, 4 H) 3.24 (s, 3 H) 3.28 (s, 2 H) 7.03 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 336.
Préparation 302: 1-1-3-1-4-méthyl-7-(trifluorométhyDspiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-5-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 76, à
partir de 5-bromo-4-méthy1-7 -(trifluorométhyl) spiro [3H-1,4 -benzoxazine-2,1 '-cyclobutane]

(préparation 301) pour donner 60 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 75%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.64 - 1.83 (m, 1 H) 1.88 - 2.04 (m, 1 H) 2.10 -2.37 (m, 4 H) 2.52 (s, 3 H) 3.26 (s, 2 H) 3.50 - 3.63 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.01 - 4.16 (m, 4 H) 6.42 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.51 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.84 (dt, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 2H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 447.
Exemple 203: 1-[3-1-4-méthy1-7-(trifluorométhyl)spirol3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane1-5-yllphényllazétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 14344-méthy1-7-(trifluorométhyl)spiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 302) pour donner 41 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt: 65%.
Préparation 303 : 6 tert-buty1-3,3-diméthy1-1,4-dilwdrociuinolin-2-one Le composé a été synthétisé selon le mode opératoire décrit par J.-H. Yan et coll. dans Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 4945-4949.
Préparation 304: 6-tert-buty1-3,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-quinoline Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 6 tert-buty1-3,3-diméthy1-1,4-dihydroquinolin-2-one (préparation 303), pour donner 36 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 23%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 0.93 (s, 6 H) 1.17 (s, 9 H) 2.38 (s, 2 H) 2.76 (d, J=2.3 Hz, 2 H) 5.50 (se, NH) 6.38 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 218.

Préparation 305 : 8-bromo-6-tert-buty1-3,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-quinoline Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 264, à
partir de 6-tert-buty1-3,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-quinoline (préparation 304), pour donner 18 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 47%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 0.92 (s, 6 H) 1.19 (s, 9 H) 2.45 (s, 2 H) 2.88 (d, J=2.6 Hz, 2H) 5.28 (se, NH) 6.88 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 296.
Préparation 306: 1-13-(6-tert-buty1-3,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-quinolin-8-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 8-bromo-6-tert-buty1-3 ,3 -diméthy1-2,4 -dihydro-1H-quinoline (préparation 301), pour donner 12 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.
Rdt : 58%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.93 (s, 6 H) 1.22 (s, 9 H) 2.46 (s, 2 H) 2.78 (s, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.86 - 3.97 (m, 2 H) 3.99 - 4.09 (m, 2 H) 4.63 (s, NH) 6.38 - 6.46 (m, 2 H) 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=7.6 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 407.
Exemple 204: 1-13-(6-tert-buty1-3,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-quinolin-8-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 14346-tert-buty1-3,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-quinolin-8-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 306), pour donner 8 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt: 69%.
Préparation 307: 1-(5-tert-buty1-2-nitro-phenoxy)cyclobutanecarboxylate d'éthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 68, pour donner 1,84 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 56%.

Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.23 (s, 9 H) 1.87 -2.05 (m, 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 2 H) 2.66 - 2.79 (m, 2 H) 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.52 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 322.
Préparation 308: 7-tert-butylspiro[4H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 69, à
partir de 145-tert-buty1-2-nitro-phenoxy)cyclobutanecarboxylate d'éthyle (préparation 307) pour donner 1,24 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 98%
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.23 (s, 9 H) 1.68 - 1.95 (m, 2 H) 2.11 -2.27 (m, 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 2 H) 6.79 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 2 H) 10.50 (s, NH) LC-MS : m/z (M+H)+ : 246 Préparation 309: 7-tert-butylspiro[3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,11-cyclobutane]
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 7-tert-butylspiro[4H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-3-one (préparation 308), pour donner 1,24 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 95%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.18 (s, 9 H) 1.61 - 1.89 (m, 2 H) 1.93 -2.17 (m, 4 H) 3.10 (d, J=2.8 Hz, 2 H) 5.59 (se, NH) 6.48 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.61 - 6.69 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 232.
Préparation 310: 5-bromo-7-tert-butyl-spiro[3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 264, à
partir de 7-tert-butylspiro [3 ,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1 '-cyclobutane] (préparation 309), pour donner 445 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre orange.
Rdt : 81 %.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (s, 9 H) 1.63 - 1.91 (m, 2 H) 1.94 -2.18 (m, 4 H) 3.19 (d, J=3.1 Hz, 2 H) 5.43 (se, NH) 6.71 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 310.

Préparation 311: 1- [3-(7-tert-butylspiro[3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1' -cyclobutane]-5-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 5-bromo-7-tert-butyl-spiro [3 ,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1 '-cyclobutane]
(préparation 310), pour donner 200 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre orange.
Rdt : 74%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.21 (s, 9 H) 1.56 - 1.88 (m, 2 H) 1.99 -2.20 (m, 4 H) 3.09 (d, J=2.8 Hz, 2 H) 3.56 - 3.67 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.87 - 3.96 (m, 2 H) 3.98 -4.10 (m, 2 H) 4.86 (se, NH) 6.40 - 6.47 (m, 2 H) 6.58 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
Exemple 205: 1- [3-(7-tert-butylspiro [3,4- dihydro-1,4-benzoxazine-2,1 ' -cyclobutane]-5-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 14347-tert-butylspiro [3 ,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1 '-cyclobutane] -5 -yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 311), pour donner 123 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt: 83%.
Préparation 312: 2-nitro-5-yinyl-phénol 912 mg de 5-bromo-2-nitrophénol (4,18 mmol; 1,00 éq) et 97 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) (0,08 mmol; 0,02 éq) ont été dissous dans 15 mL d'éthylène glycol diméthyl éther. Le mélange a été agité à TA pendant 20 min sous azote puis 578 mg de K2CO3 (4,18 mmol; 1,00 éq) dans 3 mL d'eau ont été
ajoutés suivi de 604 mg de complexe anhydride vinylboronique / pyridine (2,51 mmol; 0,60 éq). Le milieu a été chauffé 20h au reflux. Le milieu a été quenché par addition d'une solution d'HC1 1N et le mélange a été filtré sur un lit de célite et lavé à l'AcOEt. La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié
par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 8%
pour donner 508 mg du composé du titre sous forme d'un sirop jaune.
Rdt : 74%.

Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 5.53 (d, J=10.9 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=17.5 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=17.5, 10.9 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 10.65 (s, OH) Préparation 313 : 2-méthy1-2-(2-nitro-5-yinyl-phenoxy)propanoate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 245, à
partir de 2-nitro-5-vinyl-phénol (préparation 312), pour donner 890 mg du composé du titre sous la forme d'un sirop orange.
Rdt : 100%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.66 (s, 6 H) 3.80 (s, 3 H) 5.43 (d, J=10.9 Hz, 1 H) 5.78 (d, J=17.5 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=17.5, 10.9 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
Préparation 314: 7-éthy1-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 148, à
partir de 2-méthy1-2-(2-nitro-5-vinyl-phénoxy)propanoate de méthyle (préparation 313) pour donner 430 mg du composé du titre sous la forme d'un solide orange.
Rdt : 70%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.21 (t, J=7.7 Hz, 3 H) 1.53 (s, 6 H) 2.58 (q, J=7.7 Hz, 2 H) 6.66 - 6.73 (m, 1 H) 6.73 - 6.82 (m, 2 H) 8.37 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 206.
Préparation 315 : 7-éthy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 7-éthy1-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 314) pour donner 362 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 97,1%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.34 (s, 6 H) 2.51 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.06 (s, 2 H) 6.53 - 6.57 (m, 1 H) 6.58 - 6.65 (m, 2 H).
Préparation 316 : 5-bromo-7-éthy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 264, à
partir de 7-éthy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 315), pour donner 646 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.

Rdt: 87%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.34 (s, 6 H) 2.49 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.13 (d, J=2.3 Hz, 2 H) 4.18 (se, NH) 6.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1H).
Préparation 317: 1-1-3-(7-éthy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-y1)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 5-bromo-7-éthy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 316), pour donner 198 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 44%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.34 (s, 6 H) 2.54 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.98 (s, 2 H) 3.47 - 3.62 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.99 (se, NH) 4.01 -4.13 (m, 4 H) 6.43 (dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1 H) 6.50 - 6.55 (m, 1 H) 6.58 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 381.
Exemple 206: acide 1-1-3-(7-éthy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-ybphényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231, à
partir de 14347-éthy1-2,2-diméthy1-3 ,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5 -yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 317), pour donner 182 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanc cassé.
Rdt : 98%.
Exemple 207: 1-[3-(7-éthy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 232, à
partir de l'acide 1- [3 -(7-éthy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5 -yl)phényl]
azétidine-3-carboxylique (exemple 206), pour donner 179 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanc cassé.
Rdt: 8%.

Préparation 318: N-(2-bromo-4-isopropyl-phény1)-2,2-diméthyl-propanamide 3 g de 2-bromo-4-isopropylaniline (14,01 mmol; 1,00 éq.) ont été dissous dans 30mL de DCM. 1,95 mL de Et3N (13,99 mmol; 1,00 éq.) ont été additionnés et le milieu a été
refroidi à 0 C. 2.59 mL de chlorure d'acide pivalique (21,05 mmol; 1,50 éq.) ont été
ajoutés à 0 C, puis après 5 min à cette température, la réaction a été agitée 2 jours à TA.
Le mélange a été dilué dans 100 mL de DCM et la phase organique a été lavée par de l'eau puis séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide pour donner 4,2 g du composé du titre sous la forme d'une huile marron.
Rdt : 99%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.23 (s, 9 H) 2.90 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.89 (s, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 298.
Préparation 319: 6-isopropy1-3,3-diméthy1-1,4-dihydrociuinolin-2- one 100 mg de N-(2-bromo-4-isopropyl-phény1)-2,2-diméthyl-propanamide (préparation 318) (0,34 mmol; 1,00 éq.) ont été dissous dans 3.4 mL de NMP. 7.5 mg d'acétate de palladium (0,03 mmol; 0,10 éq.), 20 mg de tri-o-tolylphosphine (0,07 mmol;
0,20 éq.), 10 mg d'acide pivalique (0,10 mmol; 0,30 éq.) et 219 mg de carbonate de césium (28,17 mmol; 2,00 éq.) ont été additionnés. Le mélange a été chauffé en réacteur Q-tube sous air à 140 C pendant 48h. Le milieu a ensuite été dilué dans 100 mL d'eau et extrait par 3 fois 100 mL de DCM. Les phases organiques ont été lavées par de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu a été repris dans 100 mL
d'éther diéthylique et lavé par 3 fois 50 mL d'eau. La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 20% pour donner 19 mg du composé
du titre sous forme d'une poudre marron.
Rdt : 26%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.04 (s, 6 H) 1.17 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 2.71 (s, 2 H) 2.80 (hept, J=7.0 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.95 - 7.06 (m, 2 H) 9.90 (s, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 218.

Préparation 320: 6-isopropy1-3,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-quinoline Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 6-isopropy1-3,3-diméthy1-1,4-dihydroquinolin-2-one (préparation 319), pour donner 46 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pale.
Rdt : 43%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 0.91 (s, 6 H) 1.11 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 2.37 (s, 2H) 2.66 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 2.76 (d, J=2.6 Hz, 2 H) 5.50 (se, NH) 6.37 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.72 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 204.
Préparation 321 : 8-bromo-6-isopropy1-3,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-quinoline Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 264, à
partir de 6-isopropy1-3,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-quinoline (préparation 320), pour donner 30 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 32%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.91 (s, 6 H) 1.12 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 2.43 (s, 2 H) 2.69 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 2.88 (d, J=2.8 Hz, 2 H) 5.26 (se, NH) 6.71 - 6.77 (m, 1 H) 7.04 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 282.
Préparation 322: 1-1-3-(6-isopropy1-3,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-ouinolin-8-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir 8-bromo-6-isopropy1-3 ,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-quinoline (préparation 321), pour donner 23 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.
Rdt : 59%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 0.93 (s, 6 H) 1.14 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 2.45 (s, 2 H) 2.65 - 2.74 (m, 1 H) 2.76 - 2.82 (m, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.84 - 3.96 (m, 2H) 3.99 - 4.11 (m, 2 H) 4.62 (se, NH) 6.36 - 6.46 (m, 2 H) 6.64 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.67 - 6.75 (m, 2 H) 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 393.

Exemple 208: 1-13-(6-isopropy1-3,3- diméthy1-2,4- dihydro-1H-ci uinolin-8-yl)phény11 azétidine-3-c arboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir 14346-isopropy1-3 ,3-diméthy1-2,4 -dihydro-1H-quinolin-8-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 322), pour donner 14 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 72%.
Préparation 323: 2-bromo-2-méthyl-propanoate de 2-1(2-bromo-2-méthyl-propanoyl)amino1 -3-iodo-phényle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 63, en utilisant du THF comme solvant, pour donner 1,4 g du composé du titre sous la forme d'une poudre orange.
Rdt: 62%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.00 (s, 6 H) 2.01 (s, 6H) 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 9.76 (s, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 533.
Préparation 324 2: 5-iodo-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, à
partir de 2-bromo-2-méthyl-propanoate de 2[(2-bromo-2-méthyl-propanoyl)amino]-3-iodo-phényle (préparation 323), pour donner 540 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt: 68%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.38 (s, 6 H) 6.76 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1 H) 9.55 (s, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 304.
Préparation 325: 5-iodo-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 5-iodo-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 324), pour donner 250 mg du composé du titre sous la forme d'une huile qui a été engagée directement dans l'étape suivante.
Rdt : 48%.

Préparation 326: 1-1-3-(2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yflphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 5-iodo-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 325), pour donner 25 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.
Rdt : 8 %.
Ill RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.25 (s, 6 H) 2.95 (d, J=2.9 Hz, 2 H) 3.58 -3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.91 (dd, J=7.4, 5.9 Hz, 2 H) 4.05 (dd, J=8.5, 7.4 Hz, 2 H) 5.01 (s, NH) 6.40 - 6.47 (m, 2 H) 6.52 - 6.57 (m, 1 H) 6.59 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1 H) 6.77 (dt, J=7.5, 1.2 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 353.
Préparation 327: 2,2,7-triméthylchroman-4-one oxime Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 288, à
partir de 2,2,7-triméthylchroman-4-one, pour donner 2 g du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 59%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.29 (s, 6 H) 2.24 (s, 3 H) 2.74 (s, 2 H) 6.65 (s, 1 H) 6.71 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 11.06 (s, OH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 206.
Préparation 328: 2,2,8-triméthy1-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 289, à
partir de 2,2,7-triméthylchroman-4-one oxime (préparation 327), pour donner 1,2 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pale.
Rdt : 66%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.22 (s, 6 H) 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 3.03 - 3.12 (m, 2 H) 5.08 (se, NH) 6.51 (s, 1 H) 6.57 (s, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 192.

Préparation 329: 6-bromo-2,2,8-triméthy1-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 264, à
partir de 2,2,8-triméthy1-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine (préparation 328), pour donner 1,43 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 83%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.25 (s, 6 H) 1.79 - 1.88 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 3.24 - 3.38 (m, 2 H) 4.77 (t, J=4.4 Hz, NH) 6.55 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 6.94 -7.00 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 270.
Préparation 330: 1-13-(2,2,8-triméthy1-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 6-bromo-2,2,8-triméthy1-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine (préparation 329), pour donner 321 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune.
Rdt : 68%.
Ill RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.26 (s, 6 H) 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 3.07 - 3.15 (m, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3H) 3.91 (dd, J=7.4, 6.1 Hz, 2 H) 4.01 -4.11 (m, 3 H) 6.30 - 6.36 (m, 1 H) 6.44 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=0.7 Hz, 2 H) 6.63 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 381.
Exemple 209: 1-13-(2,2,8-triméthy1-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 143-(2,2,8-triméthy1-4,5-dihydro-3H-1,5 -benzoxazepin-6-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 330), pour donner 105 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 92%.
Préparation 331 : 7-tert-buty1-2,2-diméthyl-chroman-4-one oxime Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 288, à
partir de 7-tert-buty1-2,2-diméthyl-chroman-4-one, pour donner 1,77 g du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 62%.

Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.24 (s, 9 H) 1.30 (s, 6 H) 2.74 (s, 2 H) 6.79 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 11.08 (s, OH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 248.
Préparation 332: 8-tert-buty1-2,2-diméthy1-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 289, à
partir de 7-tert-buty1-2,2-diméthyl-chroman-4-one oxime (préparation 331), pour donner 970 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 58%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (s, 9 H) 1.23 (s, 6 H) 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 3.04 - 3.15 (m, 2 H) 5.11 (t, J=3.9 Hz, NH) 6.59 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 234.
Préparation 333: 6-bromo-8-tert-buty1-2,2-diméthy1-4,5-dihydro-3H-L5-benzoxazepine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 264, à
partir de 8-tert-buty1-2,2 -diméthy1-4,5 -dihydro-3H-1,5 -benzoxazepine (préparation 332), pour donner 633 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune pale.
Rdt: 86%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (s, 9 H) 1.26 (s, 6 H) 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H) 4.82 (t, J=4.4 Hz, NH) 6.71 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 312.
Préparation 334: 1-1-3-(8-tert-buty1-2,2-diméthyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 6-bromo-8-tert-buty1-2,2-diméthy1-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepine (préparation 333), pour donner 292 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune.
Rdt : 72%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.22 (s, 9 H) 1.27 (s, 6 H) 1.77 - 1.86 (m, 2 H) 3.09 - 3.18 (m, 2 H) 3.57 - 3.67 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.87 - 3.95 (m, 2 H) 4.06 (dd, J=8.4, 7.4 Hz, 2 H) 4.13 (t, J=4.0 Hz, NH) 6.33 - 6.38 (m, 1 H) 6.45 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 6.70 - 6.76 (m, 2 H) 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 423.
Exemple 210: 1-1-3-(8-tert-buty1-2,2-diméthyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 14348-tert-buty1-2,2 -diméthy1-4,5 -dihydro-3H-1,5 -benzoxazepin-6-yl)phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 334), pour donner 260 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 87%.
Préparation 335 : 7-tert-buty1-2,2,4-triméthy1-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 73, à
partir de 7-tert-buty1-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 231), pour donner 452 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 99%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.30 (s, 9 H) 1.51 (s, 6 H) 3.34 (s, 3 H) 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 248.
Préparation 336 : 7-tert-buty1-2,2,4-triméthy1-3H-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 7-tert-buty1-2,2,4-triméthy1-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 335), pour donner 276 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.
Rdt : 64%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.27 (s, 9 H) 1.35 (s, 6 H) 2.88 (s, 3 H) 2.91 (s, 2 H) 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H).
Préparation 337: 5-bromo-7-tert-buty1-2,2,4-triméthy1-3H-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 75, à
partir de 7-tert-buty1-2,2,4-triméthy1-3H-1,4-benzoxazine (préparation 336), pour donner 181 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 50%.

Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.25 (s, 9 H) 1.35 (s, 6 H) 3.06 (s, 2 H) 3.22 (s, 3 H) 6.78 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 312.
Préparation 338: 1-1-3-(7-tert-buty1-2,2,4-triméthyl-3H-1,4-benzoxazin-5-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 5-bromo-7-tert-buty1-2,2,4-triméthy1-3H-1,4-benzoxazine (préparation 337), pour donner 135 mg du composé du titre sous la forme d'une résine jaune.
Rdt : 58%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.27 (s, 9 H) 1.36 (s, 6 H) 2.48 (s, 3 H) 3.00 (s, 2 H) 3.48 - 3.65 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.01 - 4.17 (m, 4 H) 6.41 (dd, J=7.9, 2.3 Hz, 1 H) 6.58 -6.64 (m, 1 H) 6.76 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 423.
Exemple 211 : 1- [3-(7-tert-buty1-2,2,4-triméthy1-3H-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 14347-tert-buty1-2,2,4-triméthy1-3H-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl] azétidine-3-c arboxylate de méthyle (préparation 338), pour donner 132 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 99%.
Préparation 339: 7-tert-buty1-4-méthyl-spiro[1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 73, à
partir de 7-tert-butylspiro[4H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-3-one (préparation 308), pour donner 250 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 100%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.26 (s, 9 H) 1.68 - 2.00 (m, 2 H) 2.13 -2.28 (m, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 7.01 - 7.05 (m, 2 H) 7.08 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H) LC-MS : m/z (M+H)+ : 260.

Préparation 340: 7-tert-buty1-4-méthyl-spirof3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutanel.
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 7-tert-buty1-4-méthyl-spiro [1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -3-one (préparation 339), pour donner 190 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : 80%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (s, 9 H) 1.63 - 1.92 (m, 2 H) 1.97 -2.21 (m, 4 H) 2.82 (s, 3 H) 3.08 (s, 2 H) 6.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 246.
Préparation 341 : 5-bromo-7-tert-buty1-4-méthyl-spirof3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutanel Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 264, à
partir de 7-tert-buty1-4-méthyl-spiro [3H-1,4 -benzoxazine-2,1'-c yclobutane] (préparation 340), pour donner 227 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 90%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.21 (s, 9 H) 1.71 - 1.98 (m, 2 H) 2.06 -2.22 (m, 2 H) 2.23 - 2.37 (m, 2 H) 3.07 (s, 3 H) 3.20 (s, 2 H) 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 324.
Préparation 342: 1- [3-(7-tert-buty1-4-méthyl-spirof3H- 1,4-benzoxazine-2,1 ' -cyclobutanel-5-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 5-bromo-7-tert-buty1-4-méthyl-spiro [3H-1,4 -benzoxazine-2,1'-cyclobutane]
(préparation 341), pour donner 100 mg du composé du titre sous la forme d'une résine marron.
Rdt : 57%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.22 (s, 9 H) 1.67 - 1.92 (m, 2 H) 2.05 -2.20 (m, 4 H) 2.39 (s, 3 H) 3.18 (s, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.83 -3.93 (m, 2 H) 3.97 - 4.09 (m, 2 H) 6.39 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 6.63 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435.

Exemple 212: acide 1-1-3-(7-tert-buty1-4-méthyl-spiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -5 - yl) phényll azétidine -3 -c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14347-tert-buty1-4-méthyl-spiro [3H-1,4 -benzoxazine-2,1'-c yclobutane] -5 -yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 342), pour donner 87 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.
Rdt : 95%.
Exemple 213: 1-1-3-(7-tert-buty1-4-méthyl-spiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-5-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231, à
partir de l'acide 143 -(7-tert-buty1-4-méthyl-spiro [3H-1,4 -benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -5 -yl)phényl]azétidine-3-carboxylique (exemple 212), pour donner 93 mg du composé
du titre sous la forme d'une poudre orange.
Rdt : 93%.
Préparation 343: 2,2-diméthy1-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 73, à
partir de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 64), pour donner 285 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 71%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.46 (s, 6 H) 4.96 (q, J=9.1 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 1 H) 7.60 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 328.
Préparation 344: 2,2-diméthy1-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 2,2-diméthy1-4-(2,2,2 -trifluoroéthyl)-7 -(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-3 -one (préparation 343), pour donner 170 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt: 63%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.26 (s, 6 H) 3.30 (s, 2 H) 4.33 (q, J=9.6 Hz, 2 H) 6.96 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1 H).

LC-MS : m/z (M+H)+ : 314.
Préparation 345: 5-bromo-2,2-diméthy1-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 264, à
partir de 2,2-diméthy1-4-(2,2,2 -trifluoroéthyl)-7 -(trifluorométhyl)-3H-1,4 -benzoxazine (préparation 344), pour donner 68 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 32%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.33 (s, 6 H) 3.30 (s, 2 H) 4.41 (q, J=8.9 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 392.
Préparation 346: 1-1-3-1-2,2-diméthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-5-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 89, à
partir de 5-bromo-2,2-diméthy1-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazine (préparation 345), pour donner 50 mg du composé du titre sous la forme d'une huile beige.
Rdt : 65%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.34 (s, 6 H) 3.29 - 3.34 (m, 3 H) 3.56 -3.66 (m, 2 H) 3.67 (s, 3H) 3.81 - 3.94 (m, 2 H) 3.98 - 4.10 (m, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 6.51 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.28 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 503.
Exemple 214: acide 1-1-342,2-diméthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H- 1,4-benzoxazin-5-yll phényll azétidine-3-c arb oxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231, à
partir de 143-[2,2-diméthy1-4-(2,2,2 -trifluoroéthyl)-7 -(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-yflphényflazétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 346), pour donner 41 mg du composé du titre sous la forme d'une huile beige qui a été engagé directement dans l'étape suivante.
Rdt : 94%.

Exemple 215: 1-1-3-1-2,2-diméthy1-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-5-yllphényllazétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 375, à
partir de l'acide 14342,2-diméthy1-4-(2,2,2 -trifluoroéthyl)-7 -(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique (exemple 214), pour donner 35 mg du composé du titre sous la forme d'une huile beige.
Rdt : 76%.
Préparation 347: 1-13- [2,2,3 -triméthyl- 7- (trifluor ométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl] phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 avec un mélange toluène/eau comme solvant, à partir de 2,2,3-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 277), pour donner 58 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre orange.
Rdt : 18%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.11 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.34 (s, 3 H) 3.56 - 3.74 (m, 5 H) 3.84 - 3.93 (m, 2 H) 3.98 - 4.09 (m, 2 H) 6.26 - 6.35 (m, 2 H) 6.59 -6.67 (m, 1 H) 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.97 - 7.06 (m, 2 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435.
Exemple 216: acide 1-1-3-1-2,2,3-triméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yllphényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 143-[2,2,3-triméthy1-7 -(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-carboxylate de méthyle (préparation 347), pour donner 41 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 82%.
Préparation 348: 1-13- [3 -éthy1-7-(trifluorométhyl)- 2,3- dihydro- 1,4-benzoxazin- 4-yl]phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 avec un mélange toluène/eau comme solvant, à partir de 3-éthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparation 227), pour donner 265 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.

Rdt : 69%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.44 - 1.64 (m, 2 H) 3.56 -3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.68 ¨ 3.75 (m, 1 H) 3.83 - 3.92 (m, 2 H) 3.98 -4.12 (m, 3 H) 4.32 (dd, J=11.1, 2.6 Hz, 1 H) 6.30 - 6.37 (m, 2 H) 6.61 (dt, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H) 6.67 -6.74 (m, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 1 H) 7.08 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.6, 7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
Exemple 217: acide 1-[3-[3-éthy1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14343-éthy1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 348), pour donner 190 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 76%.
Préparation 349: 2-bromo-N[2-hydroxy-4-(trifluorométhephémillbutanamide A une solution de 2,5 g de 2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)aniline (14,1 mmol;
1,00 éq) dans 25 mL de DCM a été ajouté, sous azote, 1.96 mL de Et3N (14,1 mmol; 1,00 éq). La solution a été refroidie à 0 C et 1,72 mL de bromure de l'acide 2-bromobutanoïque (14,1 mmol; 1,00 éq) ont été additionnés au goutte à goutte. La solution a été
agitée pendant 3h à 0 C. Le milieu a été quenché par addition d'une solution d'HC1 1N et la phase aqueuse a été extraite par du DCM. La phase organique a ensuite été lavée par une solution de NaHCO3 saturée et par de l'eau. La phase organique a été lavée par de la saumure, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été dissous dans 25 mL
de THF et 169 mg de LiOH (7,05 mol; 0,50 éq) dans 5 mL d'eau ont été additionnés. La solution a été agitée une nuit à TA, puis neutralisée par ajout d'une solution d'HC1 1N.
La phase aqueuse a été extraite par du DCM. La phase organique a ensuite été lavée par une solution de saumure, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide pour donner 4,02 g du composé du titre à 36% sous forme d'une poudre beige en mélange avec le produit cyclisé. Ce brut a été engagé directement dans l'étape suivante.
Préparation 350: 2-éthy1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one A une solution de 4,02 g de 2-bromo-N-[2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)-phényl]butanamide (préparation 349) (12,3 mmol; 1,00 éq) dans 20 mL de DMF, ont été

additionnés 3,41 g de K2CO3 (24,6 mmol; 2,00 éq) sous azote. La solution a été
chauffée à 80 C pendant 1h30. Après refroidissement, le milieu a été filtré sur Whatman et le solide a été lavé par de l'AcOEt. Le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été dilué
dans 5 mL d'AcOEt et 25 mL d'eau, et la phase aqueuse a été extraite 3 fois à
l'AcOEt.
La phase organique a ensuite été lavée par de la saumure, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 10% à 20% pour donner 2.54 g du composé du titre sous forme d'une poudre jaune.
Rdt : 71%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.67 - 1.94 (m, 2 H) 4.64 (dd, J=7.5, 4.7 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 2H) 11.02 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 246.
Préparation 351 : 4-(3-bromophény1)-2-éthy1-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-one A une solution de 2,51 g de 2-éthy1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 350) (10,24 mmol; 1,00 éq) dans 38 mL de 1,2-dichloroéthane, 4,11 g d'acide 3-bromophénylboronique (20,49 mmol; 2,00 éq), 10,24 g de Cu(OAc)2, H20 (25,6 mmol; 2,5 éq) et 5,7 mL de Et3N (41 mmol; 4,00 éq) ont été additionnés en trois fois (t=0, t 24h et t 48h) et le mélange réactionnel a été agité à TA pendant 72h. Le mélange a été filtré sur Whatman et le solide a été lavé par du DCM. Le filtrat a été
concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 5% pour donner 1.24 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune.
Rdt : 20%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.06 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.83 - 2.03 (m, 2 H) 4.85 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.42 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.73 -7.78 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 400.

Préparation 352: 4-(3-bromophény1)-2,2-diéthy1-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-3-one 1,24 g de 4-(3-bromophény1)-2-éthy1-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 351) ont été dissous dans 31 mL de THF. La solution a été
refroidie à 0 C et 3,72 mL de LiHMDS (1,00 mol/l; 3,72 mmol; 1,20 éq) ont été additionnés, sous argon, au goutte à goutte suivi de 297 Ill de iodoéthane stabilisé au cuivre (3,72 mmol;
1,20 éq). La solution a été agitée à 0 C pendant 15 min, puis à TA pendant 2h30. Le milieu a été
quenché par addition d'eau froide, puis le pH a été ajusté à 2 par une solution aqueuse d'HC1 1N. Le milieu a été extrait 3 fois par de l'AcOEt et la phase organique a ensuite été
lavée par de la saumure, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 1% à 5% pour donner 857 mg du composé du titre sous forme d'une huile incolore.
Rdt : 30%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.97 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.75 - 2.06 (m, 4 H) 6.44 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.53 - 7.60 (m, 1 H) 7.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 428.
Préparation 353: 4-(3-brom ophény1)-2,2- diéthy1-7- (trifluorométhyl)-3H- 1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 4-(3-bromophény1)-2,2-diéthy1-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 352) pour donner 246 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 43%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 0.85 (t, J=7.4 Hz, 6 H) 1.50 - 1.75 (m, 4 H) 3.56 (s, 2 H) 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.01 - 7.08 (m, 1 H) 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 3 H) 7.51 - 7.56 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 414.
Préparation 354: 1-13- [2,2-diéthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à
partir de 4-(3-bromophény1)-2,2-diéthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazine (préparation 353) pour donner 225 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.

Rdt : 45%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.86 (t, J=7.9 Hz, 6 H) 1.49 - 1.78 (m, 4 H) 3.50 (s, 2 H) 3.55 - 3.72 (m, 4 H) 3.82 - 3.94 (m, 2 H) 3.97 - 4.08 (m, 2 H) 6.29 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 6.37 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.96 - 7.07 (m, 2 H) 7.22 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 449.
Exemple 218: acide 1-1-3-1-2,2-diéthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yllphényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14342,2-diéthy1-7 -(trifluorométhyl)-3H-1,4 -benzoxazin-4 -yl] phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 354) pour donner 120 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 54%.
Préparation 355: 3-1-2-bromo-5-(trifluorométhyl)phény11-2,2-diméthyl-propanenitrile 848 IlL de diisopropylamine (6,00 mmol; 1,20 éq) ont été dilués dans 15 mL de THF et refroidis à -70 C, une solution de 3,9 mL de n-butyllithium dans l'hexane (1,60 mol/L;
6,25 mmol; 1,25 éq) a été additionnée à -70 C et la température de la réaction a été
remontée à -30 C pendant 20 min. 455 Ill d' isobutyronitrile (5,00 mmol; 1,00 éq) ont été
additionnés à -70 C et le mélange a été agité lh à -70 C. Une solution de 1,748 g de bromure de 2-bromo-5-(trifluorométhyl)benzyle (5,50 mmol; 1,10 éq) dans 8 mL
de THF
a été ajoutée via une canule et le milieu a été agité lh à -70 C. Le bain refroidissant a été
enlevé et le milieu a été agité 2h à TA. La réaction a été quenchée par addition de 10 mL
d'une solution aqueuse saturée de NH4C1 et 20 mL d'AcOEt. La phase organique a été
lavée par 100 mL d'HC1 0,5N, puis 50 mL de saumure, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 6,6% pour donner 1,32 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune.
Rdt: 86%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.45 (s, 6 H) 3.13 (s, 2 H) 7.42 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.71 - 7.77 (m, 2 H).

Préparation 356 : 3,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-1,4-dihydroquinolin-2-one Dans un tube micro-ondes, ont été placés 602 mg de 342-bromo-5-(trifluorométhyl)phény1]-2,2-diméthyl-propanenitrile (préparation 355) (1,97 mmol; 1,00 éq), 13,8 mg d'acide acétylamino-acétique (0,12 mmol; 0,06 éq), 11,2 mg de Cul (0,06 mmol; 0,03 éq), 3,2 mg de KI (0,02 mmol; 0,01 éq), 236 mg de NaOH (5,90 mmol;
3,00 éq) et 4 mL de tert-butanol. Le tube a été irradié pendant 2h30 à 142 C. Le milieu a été
dilué dans le DCM et filtré sur Whatman. Le filtrat a été lavé par HC1 0,5N, puis la phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié
par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant DCM/AcOEt 0% à 36%
pour donner 205 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc.
Rdt : 43%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.23 (s, 6 H) 2.85 (s, 2 H) 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.44 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.34 (se, NH).
Préparation 357: 3,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-2,4-dihydro-1H-quinoline Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 3,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-1,4-dihydroquinolin-2-one (préparation 356) pour donner 141 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide incolore.
Rdt: 83%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.00 (s, 6 H) 2.49 (s, 2 H) 2.94 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H).
Préparation 358: 143- [3,3- diméthy1-6-(trifluorométhyl)- 2,4- dihydroguinolin-l-yl]phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 en réaction dans un Q-tube, à partir de 3,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-2,4-dihydro-1H-quinoline (préparation 357) pour donner 130 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 42%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.06 (s, 6 H) 2.62 (s, 2 H) 3.28 (s, 2 H) 3.50 ¨ 3.66 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.98 - 4.12 (m, 4H) 6.27 - 6.35 (m, 2H) 6.59 - 6.62 (m, 1 H) 6.63 -6.65 (m, 1 H) 7.11 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.19 - 7.27 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 419.

Exemple 219: acide 1-1-313,3-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4-dihydroquinolin-y11phényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14343,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-2,4 -dihydroquinolin-1 -yl] phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 358) pour donner 122 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre orange.
Rdt : 99 %.
Préparation 359: 1-1-3-[6-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-ouinolin-1-yl] phényflazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à
partir de 6-(trifluorométhyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoline pour donner 315 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt: 81%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 2.01 - 2.14 (m, 2 H) 2.89 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.52 -3.67 (m, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.00 - 4.16 (m, 4 H) 6.30 - 6.37 (m, 2 H) 6.60 -6.67 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 391.
Exemple 220: acide 143- [6-(trifluorométhyl)-3,4- dihydro-2H-ci uinolin-1-y1]phényll azétidine-3-c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14346-(trifluorométhyl)-3 ,4 -dihydro-2H-quinolin-1 -yl] phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 359) pour donner 79 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt: 33%.
Préparation 360: 143-(6-isopropy1-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)phényflazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à
partir de 6-isopropy1-1,2,3,4-tétrahydroquinoline pour donner 250 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 57%.

Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.14 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.84 - 1.96 (m, 2 H) 2.66 - 2.79 (m, 3 H) 3.46 - 3.54 (m, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.84 (dd, J=7.3, 6.0 Hz, 2 H) 3.99 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 2 H) 6.16 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H) 6.24 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.52 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.76 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 365.
Exemple 221 : 1-1-3-(6-isopropyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)phényflazétidine-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 14346-isopropy1-3 ,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 360) pour donner 183 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : 65%.
Préparation 361 : 2-(5-bromo-2-nitro-phénoxy)-2-méthyl-propanoate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 245, à
partir de 5-bromo-2-nitrophénol pour donner 6,5 g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 97%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.58 (s, 6 H) 3.74 (s, 3 H) 7.20 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
Préparation 362 :7-bromo-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 69, à
partir de 2-(5-bromo-2-nitro-phénoxy)-2-méthyl-propanoate de méthyle (préparation 361) pour donner 4,43 g du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 85%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.40 (s, 6 H) 6.83 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.10 -7.16 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 256.

Préparation 363 : 7-bromo-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 7-bromo-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 362) pour donner 455 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.
Rdt : 96%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.22 (s, 6 H) 2.98 (d, J=2.6 Hz, 2 H) 6.05 (se, NH) 6.53 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 242.
Préparation 364: 1-1-3-(7-bromo-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à
partir de 7-bromo-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 363) pour donner 79 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 12%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.28 (s, 6 H) 3.45 (s, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.86 (dd, J=7.2, 6.0 Hz, 2 H) 4.02 (dd, J=8.6, 7.4 Hz, 2 H) 6.21 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 6.29 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 431.
Exemple 222: 1-1-3-(7-bromo-2,2-diméthy1-3H-L4-benzoxazin-4-ybphényllazétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 14347-bromo-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 364) pour donner 39 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 91%.
Préparation 365: 1-1-3-1-2-isopropy1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 avec un mélange toluène/eau comme solvant, à partir de 2-isopropy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparation 282), pour donner 766 mg du composé du titre sous la forme d'une résine jaune pâle.
Rdt : 87%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.91 (hept, J=6.8 Hz, 1 H) 3.49 - 3.59 (m, 1 H) 3.59 - 3.73 (m, 5 H) 3.83 -3.98 (m, 3 H) 3.99 - 4.08 (m, 2 H) 6.31 (dd, J=7.9, 1.9 Hz, 1 H) 6.37 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435.
Exemple 223: acide 1-13 -I-2-is opropy1-7-(trifluorométhyl)-2,3- dihydro-L4-benzoxazin-4-yliphényli azétidine-3- carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14342-isopropy1-7 -(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4 -yl] phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 365), pour donner 204 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.
Rdt : 96%.
Préparation 366: 1- [3 -(7- chloro- 2,2- diméthy1-3H- 1,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 à
partir de 7-chloro-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 242), pour donner 419 mg du composé du titre sous la forme d'une pâte orange.
Rdt : 63%.
Ill RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.28 (s, 6 H) 3.45 (s, 2 H) 3.57 - 3.71 (m, 4 H) 3.87 (dd, J=7.3, 6.1 Hz, 2 H) 4.02 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 2 H) 6.20 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 6.29 (s, 1 H) 6.60 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 387.
Exemple 224: acide 1-[3-(7-chloro-2,2-diméthy1-3H-L4-benzoxazin-4-yl)phény1] azétidine-3 -c arboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14347-chloro-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4 -yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 366), pour donner 325 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanc cassé.
Rdt : 96%.
Préparation 367: 1-1-3-(7-tert-buty1-2,2-diméthyl-3H-L4-benzoxazin-4-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 à
partir de 7-tert-buty1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 232), pour donner 280 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.
Rdt : 50%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.21 (s, 9 H) 1.25 (s, 6 H) 3.42 (s, 2 H) 3.55 -3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.86 (dd, J=7.4, 6.0 Hz, 2 H) 4.01 (dd, J=8.6, 7.4 Hz, 2 H) 6.12 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 6.26 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.58 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 409.
Pf : 131 C.
Exemple 225: 1- [3 -(7- tert-butyl- 2,2- diméthy1-3H- 1,4-benzoxazin- 4-yflphényl]azétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 14347-tert-buty1-2,2 -diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4 -yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 367), pour donner 85 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 83%.
Préparation 368: 1-13 42,2- diméthyl- 7- (trifluor ométhoxy)-3H- 1,4-benzoxazin- 4-yl] phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 avec un mélange toluène/eau comme solvant, à partir de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhoxy)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 237), pour donner 285 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 53%.

Ill RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.30 (s, 6 H) 3.46 (s, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.87 (dd, J=7.4, 6.2 Hz, 2 H) 4.03 (dd, J=8.6, 7.4 Hz, 2 H) 6.22 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H) 6.31 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H) 6.66 - 6.72 (m, 1 H) 6.76 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 437.
Exemple 226: acide 1-1-3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhoxy)-3H-1,4-benzoxazin-yl]phényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir 14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhoxy)-3H-1,4-benzoxazin-4-y11phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 368), pour donner 191 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.
Rdt : 77.%.
Préparation 369: 1- [3 - (2,2,7-triméthy1-3H-1,4- benzoxazin-4- yl) phényl]
azétidine-3 -carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 à
partir de 2,2,7-triméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 247), pour donner 504 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle.
Rdt : 81%.
Ill RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.24 (s, 6 H) 2.16 (s, 3 H) 3.42 (s, 2 H) 3.56 -3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.85 (dd, J=7.3, 6.1 Hz, 2 H) 4.00 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 2 H) 6.11 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 6.25 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.55 -6.61 (m, 2H) 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 367.
Exemple 227: acide 1-1-3-(2,2,7-triméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 143-(2,2,7-triméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 369), pour donner 374 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 94%.

Préparation 370: 1-1-3-(7-isopropy1-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 en Q-tube, à
partir de 7-isopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 252), pour donner 344 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 89%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.21 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.34 (s, 6 H) 2.79 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.41 (s, 2 H) 3.55 (tt, J=8.5, 6.3 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.96 -4.10 (m, 4 H) 6.16 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 6.32 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.56 - 6.66 (m, 2 H) 6.74 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 395.
Exemple 228: acide 1-1-3-(7-isopropy1-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14347-isopropy1-2,2-diméthy1-3H- 1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 370), pour donner 223 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 82%.
Préparation 371 : 7-cyclopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine 1,2 g de 7-bromo-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 363) (4,96 mmol; 1,00 éq.), 1,1 g de cyclopropyltrifluoroborate de potassium (7,43 mmol;
1,50 éq) ont été dissous dans 22 mL de toluène et 2,5 mL d'eau. Le milieu a été dégazé
par bullage d'argon. 3,16 g de phosphate de potassium, tribasique (14,89 mmol; 3,00 éq), 134 mg d'acétate de palladium (0,60 mmol; 0,12 éq) et 488 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxy-1,1'-biphényl (1,19 mmol; 0,24 éq) ont été ajoutés. Le mélange a été agité
pendant une nuit à 110 C. 1,1 g de cyclopropyltrifluoroborate de potassium (7,43 mmol;
1,50 éq), 3,16 g de phosphate de potassium, tribasique (14,89 mmol; 3,00 éq), 134 mg d'acétate de palladium (0,60 mmol; 0,12 éq) et 488 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxy-1,1'-biphényl (488,00 mg; 1,19 mmol; 0,24 éq) ont été ajoutés de nouveau et le milieu a été chauffé 24h supplémentaires. Après refroidissement, 100 mL
d'eau ont été
ajoutés et le milieu a été extrait par 2 fois 100 mL d'AcOEt. Les phases organiques ont été lavées à la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide.
Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 10% puis par LC-MS préparative (Colonne SUNFIRE 19*100mm*511m) à l'aide d'un gradient H20/acétonitrile avec 0,1% d'acide formique de 10 à 90% pour donner 82 mg du composé du titre sous forme d'une huile marron.
Rdt : 8%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 0.44 - 0.51 (m, 2 H) 0.72 - 0.81 (m, 2 H) 1.20 (s, 6 H) 1.63 - 1.76 (m, 1 H) 2.92 (d, J=2.6 Hz, 2 H) 5.56 (se, NH) 6.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.40 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 204.
Préparation 372: 1-1-3-(7-cyclopropy1-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à
partir de 7-cyclopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 371), pour donner 63 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.
Rdt : 41 %.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.48 - 0.59 (m, 2 H) 0.77 - 0.87 (m, 2 H) 1.24 (s, 6 H) 1.69 - 1.81 (m, 1 H) 3.41 (s, 2H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.80 - 3.88 (m, 2 H) 4.01 (dd, J=8.4, 7.4 Hz, 2H) 6.11 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 6.24 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.42 - 6.49 (m, 2 H) 6.56 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 393.
Exemple 229: acide 1-1-3-(7-cyclopropy1-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phény11 azétidine-3-c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14347-cyclopropy1-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényll azétidine-3-c arboxylate de méthyle (préparation 372), pour donner 55 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 95%.
Préparation 373 : 7-isobuty1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine 300 mg de 7-bromo-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 363) (1,17 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 2,22 mL de THF puis 4,69 mL d'une solution de bromure de 2-méthylpropylzinc dans le THF (0,50 mol/L; 2,34 mmol; 2,00 éq) ont été
additionnés lentement à TA sous argon. 143 mg de Pd(dppf)C12,CH2C12 (0,18 mmol; 0,15 éq) ont été ajoutés et le milieu a été chauffé à 70 C pendant 3h. 0,5 mL
supplémentaires de bromure de 2-méthylpropylzinc dans le THF (0,50 mol/L; 0,25 mmol; 0,21 éq) ont été
ajoutés et la réaction a été chauffée lh à 70 C, puis une nuit à TA. Le milieu a été
quenché par addition d'eau puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été dilué
dans l'AcOEt, filtré sur un lit de célite pour donner 208 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre orange.
Rdt : 76%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.82 (s, 3 H) 0.85 (s, 3 H) 1.37 (s, 6 H) 1.69 -1.86 (m, 1 H) 2.35 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 6.68 - 6.74 (m, 2 H) 6.75 - 6.80 (m, 1 H) 10.50 (s, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 234.
Préparation 374: 7-isobuty1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 7-isobuty1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 373), pour donner 160 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt: 83%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 0.80 (s, 3 H) 0.82 (s, 3 H) 1.26 (s, 6 H) 1.64 - 1.79 (m, 1 H) 2.26 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.00 (s, 2 H) 6.46 - 6.48 (m, 2 H) 6.51 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 220.
Préparation 375: 1-13- (7-is obuty1-2,2- diméthy1-3H- 1,4-benzoxazin- 4-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 en Q-tube, à
partir de 7-isobuty1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 374), pour donner 125 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 43%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 0.83 (d, J=6.6 Hz,6 H) 1.26 (s, 6 H) 1.65 -1.83 (m, 1 H) 2.28 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 3.35 (s, 2 H) 3.42 - 3.55 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.90 - 4.04 (m, 4 H) 6.08 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 6.25 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 6.44 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.53 - 6.61 (m, 2 H) 6.89 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 409.

Exemple 230: Acide 1-1-3-(7-isobuty1-2,2-diméthyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényllazétidine-3-carboxylique 124 mg de 1[347 -isobuty1-2,2 -diméthy1-3H-1,4 -b enzoxazin-4 -yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 375) (0,3 mmol; 1,00 éq.) ont été dissous dans 5mL
de THF et 61 mg de NaOH (1,18 mmol ; 4,00 éq.) dans 2 mL d'eau ont été
additionnés et le milieu a été agité à 35 C pendant 24h. Le THF a été concentrée sous vide et le résidu a été repris à l'eau et acidifié par une solution d'acide acétique 10% jusqu'à
pH 4 et apparition d'un solide. Le précipité a été filtré, lavé trois fois à l'eau puis séché sous vide dans un dessiccateur pour donner 115 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 96%.
Exemple 231: 1-[3-(7-isobuty1-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yflphényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium 50 mg d'acide 1[347 -isobuty1-2,2 -diméthy1-3H-1,4 -benzoxazin-4 -yl)phényl]
azétidine-3 -carboxylique (exemple 231) (0,13 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 2 mL de THF et 40 Ill de tertbutylamine (0,38 mmol; 3,00 éq) ont été additionnés. Le milieu a été agité
une nuit à TA. Le milieu a été concentré sous vide et le résidu a été repris dans 4 mL
d'éther isopropylique, et le milieu a été chauffé puis refroidi, avec apparition d'un solide.
Le solide a été filtré et séché sous vide pour donner 38 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.
Rdt : 64%.
Préparation 376 : 7-isopropeny1-4H-1,4-benzoxazin-3-one 500 mg de 7-bromo-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-one (2,19 mmol; 1,00 éq) ont été
dissous dans 10 mL de DMA, puis 0,54 mL d'ester d'acide isopropénylboronique du pinacol (2,85 mmol; 1,30 éq). 253 mg de Pd(PPh3)4 (0,22 mmol; 0,10 éq) et 931 mg de (4,39 mmol; 2,00 éq) dissous dans 1,7 mL d'eau ont été ajoutés. Le milieu a été dégazé
par bullage d'argon pendant 15 min, puis le milieu réactionnel a été chauffé à
150 C sous irradiation micro-ondes. Le mélange a été filtré sur un lit de célite et lavé
par de l'AcOEt.
Le filtrat a été lavé par une solution d'HC1 1N, puis par de l'eau. La phase organique a été
séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 10%
à 30%
pour donner 342 mg du composé du titre sous forme d'une huile.
Rdt : 82.4%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.05 (s, 3 H) 4.56 (s, 2 H) 5.02 (t, J=1.5 Hz, 1 H) 5.35 - 5.36 (m, 1 H) 6.86 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 190.
Préparation 377: 7-isopropy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one Dans un réacteur Parr, 343 mg de 7-isopropény1-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 376) (1,81 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 24 mL de Me0H. 193 mg de Pd/C
10%
(0,18 mmol; 0,10 éq) ont été ajoutés et le milieu a été agité sous 65 psi d'hydrogène pendant 4h. La solution a été filtrée sur Whatman et le filtrat concentré. Le filtrat a été
dilué dans 24 mL de Me0H. 193 mg de Pd/C 10% (0,18 mmol; 0,10 éq) ont été
ajoutés et le milieu a été agité sous 65 psi d'hydrogène pendant 4h. La solution a été
filtrée sur Whatman et le filtrat concentré pour donner 260 mg du composé du titre sous la forme d'une huile.
Rdt : 75%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.15 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 2.79 (hept, J=6.8 Hz, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 6.79 - 6.83 (m, 3 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 192.
Préparation 378: 7-isopropy1-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 7-isopropy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 377), pour donner 212 mg du composé
du titre sous la forme d'une huile.
Rdt : 88%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.11 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 2.67 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.19 - 3.25 (m, 2 H) 4.08 (dd, J=4.7, 3.9 Hz, 2 H) 5.49 (se, NH) 6.43 - 6.48 (m, 1 H) 6.48 -6.54 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 178.

Préparation 379: 1- [3-(7-isopropyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127 en utilisant le toluène/eau comme solvant, à partir de 7-isopropy1-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (préparation 378), pour donner 112 mg du composé du titre sous la forme d'une huile.
Rdt : 51%.
Ill RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.14 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 2.74 (hept, J=6.8 Hz, 1 H) 3.56 - 3.66 (m, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 3.85 (dd, J=7.3, 6.1 Hz, 2 H) 4.00 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 2 H) 4.15 - 4.21 (m, 2 H) 6.16 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 6.26 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.53 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 6.58 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 367.
Exemple 232: acide 1- [3-(7-isopropyl-2,3- dihydro-1,4- benzoxazin-4-vl)phényl] azétidine-3-c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14347-isopropy1-2,3-dihydro-1,4 -benzoxazin-4 -yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 279), pour donner 60 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.
Rdt : 72%.
Préparation 380 1: 1-1-3-(7-méthoxy-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à
partir de 7-méthoxy-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 263), pour donner 560 mg du composé du titre sous la forme d'une gomme marron.
Rdt : 57%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.23 (s, 6 H) 3.43 (s, 2 H) 3.56 - 3.65 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 3.80 - 3.88 (m, 2 H) 4.00 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 2 H) 6.07 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 6.21 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.35 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 6.54 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 383.

Exemple 233: acide 1-1-3-(7-méthoxy-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14347-méthoxy-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 380), pour donner 360 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre rose.
Rdt : 83%.
Préparation 381 : 1-1-3-(8-isopropy1-2,2- diméthy1-3,4- dihydro- 1,5-benzoxazepin-5-yl)phényflazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à
partir de 8-isopropy1-2,2-diméthy1-4,5 -dihydro-3H-1,5 -benzoxazepine (préparation 289), pour donner 170 mg du composé du titre sous la forme d'une huile marron.
Rdt : 65%.
Ill RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.20 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.24 (s, 6 H) 1.73 -1.80 (m, 2 H) 2.85 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 3.78 (dd, J=7.2, 6.1 Hz, 2 H) 3.93 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 2 H) 5.78 - 5.81 (m, 1 H) 5.82 (dd, J=7 .7 , 1.6 Hz, 1 H) 6.02 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.89 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 409.
Exemple 234: acide 1-1-3-(8-isopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,5-benzoxazépin-5-yl)phényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14348-isopropy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,5-benzoxazépin-5 -yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 381), pour donner 96 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre grise.
Rdt : 98 %.
Préparation 382: 1-[3-(7-éthy1-2,2-diméthy1-3H-1,4-benzoxazin-4-y1)phényf]azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à
partir de 7-éthy1-2,2-diméthy1-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 315) pour donner 250 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.

Rdt : 61%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.33 (s, 6 H) 2.54 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 3.41 (s, 2 H) 3.48 - 3.62 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.96 - 4.12 (m, 4 H) 6.15 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 6.32 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.57 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 381.
Exemple 235: 1-[3-(7-éthy1-2,2-diméthy1-3H-L4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 14347-éthy1-2,2 -diméthy1-3H-1,4 -benzoxazin-4 -yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 382), pour donner 205 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 91%.
Préparation 383: 4-(3-bromo-5-méthoxy-phény1)-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-L4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à
partir du 1,3-dibromo-5-méthoxy-benzène et du 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 65), pour donner 317 mg du composé du titre sous la forme d'une huile marron.
Rdt : 35%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.29 (s, 6 H) 3.36 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 6.64 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.75 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.87 - 7.00 (m, 4 H) LC-MS : m/z (M+H)+ : pas de LC-MS
Préparation 384: 1-1-3-1-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yll-5-méthoxy-phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à
partir 4-(3-bromo-5-méthoxy-phény1)-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazine (préparation 383), pour donner 59 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre.
Rdt : 17%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.28 (s, 6 H) 3.35 (s, 2 H) 3.48 (tt, J=8.5, 6.2 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 3.89 - 4.04 (m, 4 H) 5.72 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.85 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.13 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 451.
Exemple 236: acide 1- [3-1-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y11-5- m6thoxy- phényl] azétidine -3 -c arb oxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4 -benzoxazin-4-yl] -5 -méthoxy-phényl]
azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 384), pour donner 49 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.
Rdt : 86%.
Préparation 385 1 : 1-(3-bromo-4-méthyl-phényl)azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2, à
partir de 2-bromo-4-iodotoluène, pour donner 498 mg du composé du titre sous la forme d'une huile marron.
Rdt : 47%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.21 (s, 3 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.84 (dd, J=7.3, 5.9 Hz, 2 H) 4.00 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 2 H) 6.39 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 284.
Préparation 386: 1-1-3-1-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y11-4-méthyl-phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à
partir de 1-(3-bromo-4-méthyl-phényl)azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 385) et de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 65), pour donner 88 mg du composé du titre sous la forme d'une résine jaune.
Rdt : 19%.
Ill RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.37 (s, 3 H) 1.38 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 3.31 -3.37 (m, 1 H) 3.53 (d, J=11.9 Hz, 1 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.78 - 3.87 (m, 2 H) 3.94 - 4.04 (m, 2 H) 6.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 6.95 - 7.01 (m, 2H) 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435.

Exemple 237: acide 1-1-3-1-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-L4-benzoxazin-4-y11-4- méthyl-phényll azétidine-3 -carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y1]-4-méthyl-phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 386), pour donner 61 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 98%.
Préparation 387: 1-(3-bromo-2-méthyl-phényl)azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2, à
partir de 1,3-dibromo-2-méthyl-benzène, pour donner 190 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt: 32%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.20 (s, 3 H) 3.49 - 3.62 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.93 (dd, J=7.5, 6.4 Hz, 2 H) 4.09 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2 H) 6.54 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 284.
Préparation 388: 1- [342,2- diméthy1-7-(trifluor ométhyl)-3H- 1,4-benzoxazin-4-yl] -2-méthyl-phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à
partir de 1-(3-bromo-2-méthyl-phényl)azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 387) et de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine (préparation 65), pour donner 64 mg du composé du titre sous la forme d'une résine marron.
Rdt : 24%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.37 (s, 3 H) 1.38 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 3.36 (d, J=11.9 Hz, 1 H) 3.47 (d, J=11.9 Hz, 1 H) 3.52 - 3.65 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.90 - 4.02 (m, 2 H) 4.06 - 4.19 (m, 2 H) 6.21 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.93 - 7.02 (m, 2 H) 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435.

Exemple 238: acide 1-1-3-1-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-y11-2- méthyl-phényll azétidine-3-carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4 -benzoxazin-4-yl] -2-méthyl-phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 388), pour donner 31 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 53%.
Préparation 389: 4-(3-bromo-4-méthyl-phény1)-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à
partir d'acide (3-bromo-4-méthyl-phényl)boronique et de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 64), pour donner 145 mg du composé du titre sous la forme d'un sirop jaune.
Rdt : 26%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.52 (s, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 6.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 2H) 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H).
Préparation 390: 4-(3-bromo-4-méthyl-phény1)-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 4-(3-bromo-4-méthyl-phény1)-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-1,4 -benzoxazin-3 -one (préparation 389), pour donner 100 mg du composé du titre sous la forme d'un sirop blanc.
Rdt : 71%.
111 RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.30 (s, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 3.35 (s, 2 H) 6.78 - 6.83 (m, 1 H) 6.85 - 6.92 (m, 1 H) 6.99 - 7.20 (m, 3 H) 7.35 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
Préparation 391: 1-1-5-1-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yll-2-méthyl-phényflazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 2 en Q-tube, à partir de 4-(3-bromo-4-méthyl-phény1)-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazine (préparation 390) et de chlorhydrate d'azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 1), pour donner 35 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.

Rdt: 32%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.40 (s, 6 H) 2.25 (s, 3 H) 3.45 (s, 2 H) 3.49 - 3.61 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.05 - 4.20 (m, 4 H) 6.36 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H) 6.84 - 6.90 (m, 1 H) 6.92 - 6.99 (m, 1 H) 7.05 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435.
Exemple 239: acide 1-1-5-1-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yll-2- méthyl-phényl] azétidine-3-carboxyliq ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14542,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4 -benzoxazin-4-yl] -2-méthyl-phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 391), pour donner 15 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune.
Rdt : 44%.
Préparation 392: 2-115-nitro-2-(trifluorométhyl)-4-pyridylloxylacétate de méthyle 500 mg de 5-nitro-2-(trifluorométhyl)pyridin-4-ol (2,02 mmol; 1,00 éq.) ont été dissous dans 4,2 mL de THF. 480 IlL de DIAD (2,42 mmol; 1,20 éq.) ont été additionnés et le milieu a été agité 5 min à TA sous atmosphère d'azote. 635 mg de PPh3 (2,42 mmol; 1,20 éq.) et 184 IlL de méthylglycolate (2,42 mmol; 1,20 éq.) ont ensuite été
ajoutés et le milieu a été agité 2h. La réaction étant incomplète, 480 IlL de DIAD (2,42 mmol; 1,20 éq.), 635 mg de PPh3 (2,42 mmol; 1,20 éq.) et 184 IlL de méthylglycolate (2,42 mmol;
1,20 éq.) supplémentaires ont été ajoutés et le milieu a été agité 2h. Le milieu a ensuite été dilué à l'eau et extrait 3 fois à l'AcOEt. Les phases organiques ont été
lavées à la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu a été
purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 10%
pour donner 265 mg du composé du titre sous forme d'une poudre jaune pale.
Rdt : 47%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 3.73 (s, 3 H) 5.34 (s, 2 H) 8.04 (s, 1 H) 9.20 (s, 1 H).

Préparation 393 : 7-(trifluorométhyl)-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 69, à
partir de 24[5-nitro-2-(trifluorométhyl)-4-pyridyl]oxy]acétate de méthyle (préparation 392), pour donner 214 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 95%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 4.82 (s, 2H) 7.49 (s, 1H) 8.18 (s, 1H) 11.23 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 219.
Préparation 394: 7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 7-(trifluorométhyl)-4H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one (préparation 393), pour donner 170 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt: 86%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3.27 - 3.41 (m, 2 H) 4.20 - 4.28 (m, 2 H) 6.67 (se, NH) 7.09 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 205.
Préparation 395: 1- [3-17-(trifluorométhyl)-2,3-dihydropyrido [4,3-b] [1,4]
oxazin-4-vllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à
partir de 7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazine (préparation 394), pour donner 300 mg du composé du titre sous la forme d'une huile marron.
Rdt : 92%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.75 (t, J=4.2 Hz, 2 H) 3.83 - 3.93 (m, 2 H) 3.98 - 4.11 (m, 2 H) 4.41 (t, J=4.2 Hz, 2 H) 6.33 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.41 (s, 1 H) 6.67 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 394.
Exemple 240: 1-[3-17-(trifluorométhyl)-2,3-dihydropyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yllphényllazétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 14347-(trifluorométhyl)-2,3 -dihydropyrido [4,3-b] [1,4] oxazin-4-yl]phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 395), pour donner 205 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune pale.
Rdt : 79%.
Préparation 396: 2-bromo-2-méthyl-propanoate de 2-[(2-bromo-2-méthyl-propanoyl)amino]-5-(trifluorométhyl)-3-pyridyle 2 g de 2-amino-3-hydroxy-5-(trifluorométhyl)pyridine (11,23 mmol; 1,00 éq.) ont été
dilués dans 20 mL de THF. 3,13 mL de Et3N (22,46 mmol; 2,00 éq.) ont été
additionnés à
0 C puis après quelques minutes 3 mL de bromure d'alpha bromoisobutyryle (24,27 mmol; 2,16 éq.) ont été ajoutés au goutte à goutte et le milieu a été agité 1 h à TA. La réaction a été diluée dans l'eau et extraite 2 fois par de l'AcOEt. Les phases organiques ont été lavées par de la saumure, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le brut a été utilisé directement dans l'étape suivante.
Préparation 397: 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, à
partir de 2-bromo-2-méthyl-propanoate de 2-[(2-bromo-2-méthyl-propanoyl)amino]-5-(trifluorométhyl)-3-pyridyle (préparation 396), pour donner 2,25 g du composé
du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 85%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.46 (s, 6 H) 7.74 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 11.69 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 247.
Préparation 398: 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydropyrido[3,2-b][1,4]oxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one (préparation 397), pour donner 65 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 69%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.27 (s, 6 H) 3.22 (d, J=2.6 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.63 (se, NH) 7.84 - 7.94 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 233.

Préparation 399: 1-1-3-1-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-pyrido[3,2-b][1,41oxazin-4-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à
partir de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3 ,4 -dihydropyrido [3 ,2-b] [1,4] oxazine (préparation 398), pour donner 80 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 37%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.36 (s, 6 H) 3.59 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.70 (s, 2 H) 3.81 - 3.91 (m, 2 H) 3.97 - 4.08 (m, 2 H) 6.31 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.46 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 422.
Exemple 241 : 1-1-3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-pyrido[3,2-b][1,4]
oxazin-4-vllphényllazétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir 14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-pyrido [3 ,2-b] [1,4] oxazin-4 -yl] phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 399), pour donner 70 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 86 %.
Préparation 400: 5-amino-2-(trifluorométhyl)pyridin-4-ol 300 mg de 5-nitro-2-(trifluorométhyl)pyridin-4-ol (1,44 mmol; 1,00 éq.) ont été dilués dans 3 mL d'Et0H. 35 mg d'oxyde de platine hydraté (0,14 mmol; 0,10 éq.) ont été
additionnés sous azote, puis le milieu réactionnel a été agité à TA sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 1h30. La suspension a été filtrée sur célite et le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant DCM / Et0H de 0 à 5% pour donner 230 mg du composé
du titre sous forme d'une huile violette.
Rdt : 70 %.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 6.99 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 178.

Préparation 401: 2-bromo-2-méthyl-propanoate de 5-[(2-bromo-2-méthyl-propanoybamino] -2-(trifluorométhyl)-4-pyridyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 396, à
partir de 5-amino-2-(trifluorométhyl)pyridin-4-ol (préparation 400), pour donner un brut qui a été
directement utilisé dans l'étape suivante.
Préparation 402: 2,2-diméthyl- 7- (trifluorométhyl)- 4H-pyrido [4,3-b] [1,4]
oxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, à
partir de 2-bromo-2-méthyl-propanoate de 5-[(2-bromo-2-méthyl-propanoyl)amino]-2-(trifluorométhyl)-4-pyridyle (préparation 401), pour donner 189 mg du composé
du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 56%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.49 (s, 6H) 7.50 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 11.20 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 247.
Préparation 403: 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4- dihydropyrido [4,3-b] [1,41 oxazine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-4H-pyrido[4,3-b][1,4[oxazin-3-one (préparation 402), pour donner 140 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 79%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.28 (s, 6 H) 3.11 (d, J=2.6 Hz, 2H) 6.77 (se, NH) 7.06 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 233.
Préparation 404: 1-1-3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-y11phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à
partir de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydropyrido[4,3-b][1,4[oxazine (préparation 403), pour donner 187 mg du composé du titre sous la forme d'une huile orange.
Rdt : 74%.

Ill RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.35 (s, 6 H) 3.56 (s, 2 H) 3.61 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.90 (dd, J=7.4, 6.1 Hz, 2 H) 4.05 (dd, J=8.5, 7.4 Hz, 2 H) 6.31 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 6.41 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 8.11 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 422.
Exemple 242: 1-13-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-pyrido[4,3-b][1,4]oxazin-4-yllphényllazétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 143-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-pyrido[4,3-b] [1,4] oxazin-4 -yl] phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 404), pour donner 145 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 92%.
Préparation 405 : 6 -chloro-3,3 - diméthyl- 1,4- dihydroci uinolin-2- one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit par J.-H. Yan et coll.
dans Angew.
Chem. Int. Ed. 2014, 53, 4945-4949 Préparation 406 : 6-chloro-3,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-quinoline Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 6-chloro-3,3-diméthy1-1,4-dihydroquinolin-2-one (préparation 405), pour donner 59 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 63%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 0.91 (s, 6 H) 2.38 (s, 2 H) 2.80 (d, J=2.5 Hz, 2 H) 5.95 (se, NH) 6.40 - 6.47 (m, 1 H) 6.81 - 6.88 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 196.
Préparation 407: 1 -13-(6 -chloro-3,3- diméthy1-2,4-dihydroci uinolin- 1-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à
partir de 6-chloro-3,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-quinoline (préparation 406), pour donner 73 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 69%.

Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.98 (s, 6 H) 2.56 (s, 2 H) 3.23 (s, 2 H) 3.56 -3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.81 - 3.90 (m, 2 H) 3.97 - 4.06 (m, 2 H) 6.22 -6.29 (m, 2 H) 6.51 - 6.59 (m, 2 H) 6.89 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 385.
Exemple 243: 1-13- (6-chloro-3,3- diméthy1-2,4- dihydroci uinolin- 1 - yl)phényll -azétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 14346-chloro-3,3-diméthy1-2,4-dihydroquinolin-1-y1)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 407), pour donner 50 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 67%.
Préparation 408: 1-1-3-(6-isopropy1-3,3- diméthy1-2,4-dihydrociuinolin-l-y1)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à
partir de 6-isopropy1-3,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-quinoline (préparation 320), pour donner 27 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.
Rdt : 32%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.97 (s, 6 H) 1.14 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 2.53 (s, 2 H) 2.65 - 2.78 (m, 1 H) 3.21 (s, 2 H) 3.55 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.80 -3.89 (m, 2 H) 3.95 - 4.05 (m, 2 H) 6.18 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.25 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.55 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 393.
Exemple 244: acide 1-1-3-(6-isopropy1-3,3-diméthy1-2,4-dihydrocminolin-l-y1)phényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231, à
partir de 14346-isopropy1-3 ,3-diméthy1-2,4 -dihydroquinolin-1 -yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 408), pour donner 19 mg du composé du titre sous la forme d'une résine marron.
Rdt : 70%.

Exemple 245: 1 -13 -(6 -is opr opy1-3,3 - diméthy1-2,4- dihydroci uinolin- 1-yflphényllazétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231, à
partir de l'acide 1- [3 -(6-isopropy1-3,3-diméthyl-2,4-dihydroquinolin-1 -yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique (exemple 244), pour donner 16 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 73%.
Préparation 409: 4- (3 -bromophény1)-2-is obuty1-7- (trifluor ométhyl) -1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à
partir de 2-isobuty1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 134), pour donner 291 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt: 37%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.93 - 1.03 (m, 6 H) 1.69 - 1.86 (m, 2 H) 1.88 -2.04 (m, 1 H) 4.94 (dd, J=9.1, 4.6 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.24 -7.34 (m, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.56 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.68 - 7.80 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 428.
Préparation 410: 1-13 -12- is obuty1-3 - oxo- 7- (trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à
partir de 4-(3-bromophény1)-2-isobuty1-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 409), pour donner 171 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 55%.
Ill RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 0.94 - 1.01 (m, 6 H) 1.68 - 1.84 (m, 2 H) 1.88 -1.95 (m, 1 H) 3.60 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.90 (dd, J=7.5, 5.9 Hz, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 2 H) 4.92 (dd, J=9.5, 4.4 Hz, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 6.50 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.58 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 463.
Pf : 50-61 C.

Exemple 246: : acide 1-13-1-2-isobuty1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yllphényll azétidine-3 -c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 122, à
partir de 14342-isobuty1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4 -yl]phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 410), pour donner 60 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune.
Rdt : 53%.
Préparation 411 : séparation des isomères du 1- [3 -[2-is obuty1-3 - oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin- 4-y1] phényl] azétidine -3 -c arboxylate de méthyle 400 mg de 1 [342-isobuty1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4 -yl]phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 410) (0,86 mmol) ont été
séparés par SFC chiralpak AD-H 250mm x 20mm (éluant heptane 93% / isopropanol 7%, debit 10 mL/min). Deux isomères ont été obtenus :
124 mg de l'isomère 1 avec un ce = 99,9%.
111 RMN: idem préparation 410.
132 mg de l'isomère 2 avec un ce = 97,7%.
111 RMN: idem préparation 410.
Les deux isomères ont été engagés dans l'étape suivante.
Exemple 246-1 : acide 1-13-1-2-isobuty1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yllphényllazétidine-3-carboxylique, isomère 1 Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14342-isobuty1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4 -benzox azin-4 -yl] phényl]
azétidine-3 -carboxylate de méthyle isomère 1 pour donner 105 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 88%
ee : 99%
111 RMN idem exemple 246.
LC-MS : m/z (M+H)+ : 449.
Pf : 68-74 C.
[a]D=-32.9 (C=0,22 ; Me0H) à 24.5 C.

Exemple 246-2: acide 1-1-3-1-2-isobuty1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yliphényliazétidine-3-carboxylique, isomère 2 Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14342-isobuty1-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4 -benzox azin-4 -yl] phényl]
azétidine-3 -carboxylate de méthyle isomère 2 pour donner 116 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 89%
ee : 99%
Préparation 412: 1-1-3-1-2,2-diéthy1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-y11 phény11 azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à
partir de 4-(3-bromophény1)-2,2-diéthy1-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 352), pour donner 134 mg du composé du titre sous la forme d'une huile rouge.
Rdt : 54%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.96 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.73 - 1.89 (m, 2 H) 1.90 -2.04 (m, 2 H) 3.59 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.90 (dd, J=7.4, 5.9 Hz, 2 H) 3.98 - 4.11 (m, 2 H) 6.37 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.56 - 6.63 (m, 2 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 463.
Exemple 247: acide 1-1-3-1-2,2-diéthy1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yliphényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14342,2-diéthy1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 412), pour donner 108 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 78%.
Préparation 413: 4- (3-bromophény1)-2-isopropy1-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à
partir de 2-isopropy1-7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 281), pour donner 324 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.

Rdt : 35%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.03 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.08 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 2.22 - 2.38 (m, 1 H) 4.68 (d, J=5.8 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 414.
Préparation 414: 1-13 -12-is opropy1-3 - oxo- 7- (trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à
partir de 4-(3-bromophény1)-2-isopropy1-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 413), pour donner 226 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre orange.
Rdt : 63%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.02 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 3.59 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.86 - 3.94 (m, 2H) 4.01 - 4.11 (m, 2 H) 4.67 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 6.48 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.58-6.63 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 449.
Exemple 248: acide 1-13-12-isopropyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-yllphényllazétidine-3-carboxylique Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 122, à
partir de 14342-isopropy1-3 -oxo-7 -(trifluorométhyl)-1,4 -benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 414), pour donner 111 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.
Rdt : 68%.
Préparation 415 : 4-(3-bromophény1)-2,2,7-triméthy1-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à
partir de 2,2,7-triméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 246), pour donner 165 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 29%.

Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.49 (s, 6 H) 2.23 (s, 3 H) 6.18 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 346.
Préparation 416: 1-13 -(2,2,7-triméthy1-3- oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)phény11 azétidine-3- carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à
partir de 4-(3-bromophény1)-2,2,7-triméthy1-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 415), pour donner 99 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 56%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.48 (s, 6 H) 2.22 (s, 3 H) 3.59 - 3.65 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.89 (dd, J=7.5, 5.9 Hz, 2 H) 4.05 (dd, J=8.4, 7.5 Hz, 2 H) 6.19 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.32 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.67 - 6.73 (m, 1 H) 6.85 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 381.
Exemple 249: acide 1-13-(2,2,7-triméthy1-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yflphényll azétidine-3 -c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 143-(2,2,7-triméthy1-3 -0x0-1,4-benzoxazin-4 -yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 416), pour donner 84 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 94%.
Préparation 417: 4-(3-bromophény1)-7-tert-buty1-2,2-diméthyl-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à
partir de 7-tert-buty1-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 231), pour donner 355 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt: 24%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.23 (s, 9 H) 1.51 (s, 6 H) 6.20 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.62 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H).

LC-MS : m/z (M+H)+ : 388.
Préparation 418: 1- [3-(7-tert-buty1-2,2- diméthy1-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à
partir de 4-(3-bromophény1)-7-tert-buty1-2,2-diméthyl-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 417), pour donner 185 mg du composé du titre sous la forme d'une mousse jaune.
Rdt : 49%.
Ill RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.23 (s, 9 H) 1.49 (s, 6 H) 3.60 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.86 - 3.92 (m, 2 H) 4.02 - 4.09 (m, 2 H) 6.22 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.32 - 6.37 (m, 1 H) 6.53 - 6.59 (m, 2H) 6.90 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 423.
Exemple 250: 1- [3-(7-tert-buty1-2,2- diméthy1-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium (DFBT0051) Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 14347-tert-buty1-2,2 -diméthy1-3 -oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 418), pour donner 103 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 76%.
Préparation 419: 4-(3-bromophény1)-7-isopropy1-2,2-diméthy1-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à
partir de 7-isopropy1-2,2-diméthy1-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 251), pour donner 92 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt: 34%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.16 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.50 (s, 6 H) 2.81 (hept, J=6.8 Hz, 1 H) 6.20 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.78 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.53 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.62 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 374.

Préparation 420: 1- [3 -(7-is opropy1-2,2- diméthy1-3- oxo-1,4-benzoxazin- 4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à
partir de 4-(3-bromophény1)-7-isopropy1-2,2-diméthyl-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 419), pour donner 47 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.
Rdt : 48%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.15 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.49 (s, 6 H) 2.73 -2.88 (m, 1 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.89 (dd, J=7.5, 6.0 Hz, 2 H) 4.05 (dd, J=8.4, 7.5 Hz, 2 H) 6.21 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.34 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.52 - 6.59 (m, 2 H) 6.76 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 409.
Exemple 251 : acide 1-[3-(7-isopropy1-2,2-diméthy1-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14347-isopropy1-2,2-diméthy1-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 420), pour donner 36 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 80%.
Préparation 421 : 4-(3-bromophény1)-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-3-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à
partir de 7-(trifluorométhyl)-4H-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 79), pour donner 248 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 48%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 4.82 (s, 2 H) 6.53 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 7.31 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 7.65 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H).
Préparation 422: 1- [343- oxo-7- (trifluor ométhyl)- 1,4- benzoxazin-4-yl] phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à
partir de 4-(3-bromophény1)-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-3-one (préparation 421), pour donner 162 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.

Rdt : 61%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 3.50 - 3.64 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.01 -4.17 (m, 4 H) 4.81 (s, 2 H) 6.29 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.51 - 6.60 (m, 2 H) 6.63 (dt, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.26-7.28 (m, 1 H) 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 407.
Exemple 252: acide 1-1-3-1-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yllphényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14343-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yl[phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 422), pour donner 28 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune pale.
Rdt : 19%.
Préparation 423: 2-bromo-N- [2-(1-bromo-l-méthyl- éthoxv)-4-cvano-phényl] -2-méthyl-propanamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 63, à
partir de 4-amino-3-hydroxy-benzonitrile pour donner 2,4 g du composé du titre sous la forme d'une huile marron qui sera utilisée directement dans l'étape suivante.
Rdt : 100%.
Préparation 424: 2,2-diméthy1-3-oxo-4H-1,4-benzoxazine-7-carbonitrile Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 64, à
partir de 2-bromo-N- [2 -(1 -bromo-1 -méthyl-ethoxy)-4-cyano-phényl] -2-méthyl-propanamide (préparation 423), pour donner 780 mg du composé du titre sous la forme d'un solide marron.
Rdt : 67%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.42 (s, 6 H) 7.01 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.39 -7.47 (m, 2 H) 11.08 (s, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 203.
Préparation 425: acide [3-(3-méthoxycarbonylazetidin-1-yl)phényl]boronique 2 g de 14344,4,5 ,5 -tétraméthyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10) (6,31 mmol; 1,00 éq.) ont été dissous dans 80 mL
d'acétone.

4,05 g de NaI04 (18,94 mmol; 3,00 éq.), 1,07 g d'acétate d'ammonium pur cristallisé
(13,88 mmol; 2,20 éq.) et 80 mL d'eau ont été additionnés. Le mélange a été
agité une nuit à TA. Le mélange a été filtré, lavé par de l'acétone et le filtrat a été
concentré sous vide. Le résidu a été dilué dans 50 mL d'eau et extrait 3 fois à l'AcOEt. Les phases organiques ont été séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre noire.
Rdt : 75%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.79 -3.94 (m, 2 H) 3.97 - 4.14 (m, 2 H) 6.45 - 6.54 (m, 1 H) 6.92 (dd, J=12.4, 2.3 Hz, 1 H) 7.12 - 7.28 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 236.
Préparation 426: 1-1-3-(7-cyano-2,2-diméthy1-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 140, à
partir de l'acide [3-(3-méthoxycarbonylazetidin-1-y1)phényl]boronique (préparation 425) et de 2,2-diméthy1-3-oxo-4H-1,4-benzoxazine-7-carbonitrile (préparation 424), pour donner 251 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.
Rdt : 62%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.53 (s, 6 H) 3.58 - 3.70 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.90 (dd, J=7.4, 5.9 Hz, 2 H) 4.01 - 4.10 (m, 2 H) 6.39 - 6.46 (m, 2 H) 6.56 -6.64 (m, 2 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 392.
Exemple 253: acide 1-1-3-(7-cyano-2,2-diméthy1-3-oxo-L4-benzoxazin-4-yl)phényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14347-cyano-2,2-diméthy1-3 -oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 426), pour donner 194 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 80%.

Exemple 254: 1- [3-(7-cyano-2,2- diméthy1-3-oxo-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231, à
partir de l'acide 1- [3 -(7-cyano-2,2 -diméthy1-3 -oxo-1,4 -benzoxazin-4 -yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylique (exemple 253), pour donner 194 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 84%.
Préparation 427: 2-1-2-bromo-5-(trifluorométhyl)phény11-2-éthyl-butanenitrile A une suspension de 700 mg de NaH (60% dans l'huile) (17,50 mmol; 2,10 éq) dans 22 mL de DMF à -10 C sous azote, 2,2 g de 2-bromo-5-(trifluorométhyl)phénylacetonitrile (8,33 mmol; 1,00 éq) ont été additionnés par portions lentement. La réaction a été agitée 10 min à -10 C et 3,11 mL de bromoéthane (41,66 mmol; 5,00 éq) ont été
additionnés au goutte à goutte. Le bain froid a été enlevé et le milieu a été agité une nuit à TA. Le milieu a été quenché par addition d'eau et le milieu a été extrait à l'AcOEt. La phase organique a été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié
par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 7% à
30% pour donner 2,36 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune.
Rdt : 88 %.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.86 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 2.06 - 2.23 (m, 2 H) 2.40 -2.57 (m, 2 H) 7.72 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.98 -8.05 (m, 1 H).
Préparation 428: 2-1-2-bromo-5-(trifluorométhyl)phény11-2-éthyl-butan-1-amine Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 189, à
partir de 2-[2-bromo-5-(trifluorométhyl)phény1]-2-éthyl-butanenitrile (préparation 427), pour donner 730 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle qui sera engagée directement dans l'étape suivante.
Rdt : 50%.
Préparation 429: 3,3-diéthy1-5-(trifluorométhyl)indoline 730 mg de 2-[2-bromo-5-(trifluorométhyl)phényl[ -2-éthyl-butan-1-amine (préparation 428) (2,25 mmol; 1,00 éq) ont été dissous dans 11 mL de DMF, 21 mg de Cul (0,11 mmol; 0,05 éq), 60 IlL de 2-acétylcyclohexanone (0,45 mmol; 0,2 éq), et 1,47 g de carbonate de césium (4,5 mmol ; 2,00 éq) ont été additionnés. Le milieu réactionnel a été

agité une nuit à TA. Après addition d'eau et d'AcOEt, la phase aqueuse a été
extraite 3 fois à l'AcOEt, puis les phases organiques ont été séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt 7% à 15%, pour donner 140 mg du composé du titre sous la forme d'un liquide marron.
Rdt: 19%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 0.73 (t, J=7.4 Hz, 6 H) 1.47 - 1.67 (m, 4 H) 3.31 (d, J=1.3 Hz, 2 H) 6.18 (s, NH) 6.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=8 .3 , 1.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 244.
Préparation 430: 1- [3-1-3,3- diéthy1-5-(trifluorométheindolin- 1 -yll phényll azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à
partir de 3,3-diéthy1-5-(trifluorométhyl)indoline (préparation 429), pour donner 120 mg du composé
du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 48%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.76 (d, J=7.3 Hz, 6 H) 1.58 - 1.79 (m, 4 H) 3.57 - 3.67 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.79 (s, 2 H) 3.90 (dd, J=7.4, 6.0 Hz, 2 H) 4.05 (dd, J=8.6, 7.4 Hz, 2 H) 6.15 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 6.31 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 433.
Exemple 255: acide 1-1-3-1-3,3-diéthyl-5-(trifluorométhyl)indolin-1-yll phényl] azétidine-3-c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14343,3-diéthy1-5 -(trifluorométhyl)indolin-l-yl]phényl] azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 430), pour donner 50 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 45%.

Préparation 431: 1-bromo-2-(bromométhyl)-4-chloro-benzène Le composé a été préparé selon la procédure décrite dans Organic and Biomolecular Chemistry, 10(31), 6404-6409 ; 2012.
Préparation 432: 1-(2-bromo-5-chloro-phénybcyclopentanecarbonitrile Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 188, à
partir de 1-bromo-2-(bromométhyl)-4-chloro-benzène, pour donner 540 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 77%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.76 - 2.16 (m, 6 H) 2.61 - 2.76 (m, 2 H) 7.11 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
Préparation 433 : 5'-chlorospiro[cyclopentane-1,3'-indoline]-2'-one Dans un tube micro-ondes, 460 mg de 1-(2-bromo-5-chloro-phényl)cyclopentane-carbonitrile (préparation 432) (1,62 mmol; 1,00 éq), 19 mg de N-acétylglycine (0,16 mmol; 0,10 éq), 18 mg de Cul (0,10 mmol; 0,06 éq), 3 mg de KI (0,02 mmol; 0,01 éq) et 193 mg de NaOH (4,85 mmol; 3,00 éq) ont été dissous dans 4 mL de tert-butanol.
Le milieu a été irradié 4h à 142 C. Le milieu a ensuite été dilué dans le DCM, filtré sur Whatman et le filtrat a été lavé par une solution aqueuse d'HC1 0.5N. La phase organique a ensuite été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide pour donner 358 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.
Rdt: 100 %.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.84 - 2.27 (m, 8 H) 6.84 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.13 -7.22 (m, 2 H) 8.46 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 222.
Préparation 434: 5'-chlorospiro[cyclopentane-1,3'-indoline]
Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 65, à
partir de 5'-chlorospiro[cyclopentane-1,3'-indoline]-2'-one (préparation 433), pour donner 80 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.
Rdt : 57%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.57 - 1.82 (m, 8 H) 3.30 (s, 2 H) 6.46 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 2 H).

Préparation 435: 1- [3-(5' -chlorospiro [cyclopentane- 13' -indoline] - 1' -yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 127, à
partir de 5'-chlorospiro[cyclopentane-1,3'-indoline[ (préparation 434), pour donner 69 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre rose.
Rdt : 27%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.72 - 1.95 (m, 8 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 3.75 (s, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.04 - 4.17 (m, 4 H) 6.14 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 6.28 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1 H) 7.00 - 7.10 (m, 3 H) 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
Exemple 256: acide 14345' -chlorospiro [cyclopentane- 1,3' -indoline] -1 ' -yl)phényll azétidine-3-c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231, à
partir de 143-(5'-chlorospiro[cyclopentane-1,3'-indoline]-1'-yl)phényl[azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 435), pour donner 57 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre grise.
Rdt: 86%.
Exemple 257: 1- [3-(5' -chlorospiro [cyclopentane- 13' -indolinel -1' -yflphényllazétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231, à
partir de l'acide 143 -(5'-chlorospiro [cyclopentane-1,3'-indoline[ -1' -yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique (exemple 256), pour donner 63 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.
Rdt : 93%.
Préparation 436 : 3,3-diéthy1-5-(trifluorométhyl)indolin-2-one Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 433, à
partir de 2-[2-bromo-5-(trifluorométhyl)phény1]-2-éthyl-butanenitrile (préparation 427), pour donner 144 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 40 %.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 0.65 (t, J=7.4 Hz, 6 H) 1.73 - 2.07 (m, 4 H) 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 8.08 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 258.

Préparation 437: 143-[3,3- diéthy1-2- oxo-5-(trifluorométhybindolin-l-yl]phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 146, à
partir de 3,3-diéthy1-5-(trifluorométhyl)indolin-2-one (préparation 436), pour donner 146 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune.
Rdt : 52%.
Ill RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 0.58 (t, J=7.4 Hz, 6 H) 1.81 - 1.92 (m, 2 H) 1.93 -2.05 (m, 2 H) 3.60 - 3.67 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.92 (dd, J=7.5, 5.9 Hz, 2 H) 4.08 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 2 H) 6.38 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.57 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 447.
Pf : 105-106 C.
Exemple 258: acide 1-1-3-1-3,3-diéthyl-2-oxo-5-(trifluorométhybindolin-l-yllphényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14343,3-diéthy1-2 -oxo-5 -(trifluorométhyl)indolin-l-yl]phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 437), pour donner 99 mg du composé du titre sous la forme d'un solide jaune pale.
Rdt: 82%.
Préparation 438: 143-[3,3- diméthy1-2-oxo-6-(trifluorométhyl)-4H-ci uinolin-l-yl]phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 146, à
partir de 3,3-diméthy1-6-(trifluorométhyl)-1,4-dihydroquinolin-2-one (préparation 356), pour donner 90 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.
Rdt : 26%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.28 (s, 6 H) 2.95 (s, 2 H) 3.49 - 3.62 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.00 - 4.15 (m, 4 H) 6.21 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.48 - 6.57 (m, 2 H) 7.25 - 7.38 (m, 2 H) 7.42 (s, 1 H).

Exemple 259: acide 1-1-3-1-3,3-diméthyl-2-oxo-6-(trifluorométhyl)-4H-ouinolin-l-yllphényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14343,3-diméthy1-2-oxo-6 -(trifluorométhyl)-4H-quinolin-1 -yl]phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 438), pour donner 120 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 87%.
Préparation 439: 6-isopropy1-3,3-diméthyl-1,2,4,9-tétrahydrocarbazole Dans un tube micro-ondes, 750 mg de 4-isopropylphénylhydrazine (5,00 mmol;
1,00 éq) ont été dissous dans 0,69 mL d'AcOEt et 631 mg de 4,4-diméthylcyclohexanone (5,00 mmol; 1,00 éq) puis 3,98 g d'anhydride propylphosphonique (6,25 mmol; 1,25 éq) ont été
ajoutés. Le mélange a été agité 30 min à 130 C sous irradiation micro-ondes.
La solution a alors été diluée dans l'AcOEt et la phase organique a été lavée par une solution aqueuse de NaOH 1N, puis par une solution saturée de NaHCO3. La phase organique a alors été
séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide pour donner 1,154 g du composé du titre sous la forme d'un solide marron.
Rdt : 96%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.05 (s, 6 H) 1.30 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.65 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.50 (s, 2 H) 2.64 - 2.75 (m, 2 H) 2.99 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.58 (se, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 242.
Préparation 440: 1-13- (6-is opropy1-3,3- diméthy1-2,4-dihydro- 1H-carbazol- 9-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 146, à
partir de 6-isopropy1-3,3-diméthy1-1,2,4,9-tétrahydrocarbazole (préparation 439), pour donner 35 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 7 %.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.08 (s, 6 H) 1.30 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 1.62 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.53 - 2.63 (m, 4 H) 3.01 (hept, J=7.0 Hz, 1 H) 3.50 - 3.63 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.01 - 4.14 (m, 4 H) 6.41 - 6.48 (m, 2 H) 6.69 - 6.76 (m, 1 H) 6.99 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 2H).

Exemple 260: acide 1-1-3-(6-isopropy1-3,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-carbazol-9-yl)phényll azétidine-3-c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14346-isopropy1-3 ,3-diméthy1-2,4-dihydro-1H-c arb azol-9 -yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 440), pour donner 29 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 97 %.
Préparation 441 : 7-chloro-1,2,3,4-tétrahydrocyclopenta[b]indole Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 439, à
partir de 4-chlorophénylhydrazine, pour donner 590 mg du composé du titre sous la forme d'un solide beige.
Rdt : 51%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 2.44 - 2.59 (m, 2 H) 2.71 - 2.90 (m, 4 H) 7.03 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.84 (se, NH).
Préparation 442: 7-chloro-1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[b]indole (DLMN1471) Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 206, à
partir de 7-chloro-1,2,3,4-tétrahydrocyclopenta[b]indole (préparation 441), pour donner 420 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.
Rdt : 70%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.45 - 1.83 (m, 5 H) 1.87 - 2.02 (m, 1 H) 3.68 -3.80 (m, 1 H) 4.37 (ddd, J=8.6, 6.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.91 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
Préparation 443: 1-1-3-(7-chloro-2,3,3a,8b-tétrahydro-1H-cyclopenta[b]indol-4-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à
partir de 7-chloro-1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[b]indole (préparation 442), pour donner 130 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt: 16%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.41 - 1.72 (m, 2 H) 1.73 - 2.10 (m, 4 H) 3.56 (tt, J=8.5, 6.2 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.76 - 3.83 (m, 1 H) 3.98 - 4.14 (m, 4 H) 4.68 - 4.77 (m, 1 H) 6.12 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 6.32 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=2.1, 1.0 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
Exemple 261: 1-13-(7-chloro- 2,3,3 a,8b-tétrahydro-1H-cyclopenta[b]indol-4-yflphényllazétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 14347-chloro-2,3 ,3 a,8b-tétrahydro-1H-cyclopenta [b] indo1-4-yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 443), pour donner 118 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.
Rdt : 92%.
Préparation 444: 1-(3-bromophény1)-2-méthy1-5-(trifluorométhyl)benzimidazole Dans un tube micro-ondes, 540 mg de N-1-(3-bromophény1)-4-(trifluorométhyl)benzène-1,2-diamine (préparation 120) (1,63 mmol ; 1,00 éq) ont été dissous dans 2,67 mL
d' AcOH et 230 IlL d'anhydride acétique (2,45 mmol ; 1,5 éq.). Le milieu a été
chauffé
sous irradiation pendant 1h30 à 120 C. Le mélange a ensuite été dilué à
l'AcOEt et la phase organique a été lavée par une solution aqueuse de NaHCO3, puis par de la saumure.
La phase organique a alors été séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide pour donner 574 mg du composé du titre sous la forme d'un sirop rose.
Rdt : 99 %.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 2.56 (s, 3 H) 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 2 H) 7.56 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 355.
Préparation 445: 1-13-1-2-méthy1-5-(trifluorométhyl)benzimidazol-1-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 141, à
partir de 1-(3-bromophény1)-2-méthy1-5-(trifluorométhyl)benzimidazole (préparation 444), pour donner 99 mg du composé du titre sous la forme d'un sirop jaune.
Rdt : 51 %.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 2.53 (s, 3 H) 3.62 (tt, J=8.5, 6.1 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.04 - 4.19 (m, 4 H) 6.36 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H) 7.99 (s, 1 H).

Exemple 262: acide 1-13-1-2-méthy1-5-(trifluorométhyl)benzimidazol-1-yllphényll azétidine-3 -c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 9, à partir de 14342-méthy1-5 -(trifluorométhyl)benzimidazol-1-yl]phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 445), pour donner 19 mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc.
Rdt : 21 %.
Préparation 446 : 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)chroman-4-one Ce composé a été synthétisé selon la procédure décrite dans WO 2010/045401 (exemple 33A).
Préparation 447: [2,2-diméthy1-7-(trifluorométhybchromén-4-y11.
trifluorométhanesulfonate A une solution de 1,8 g de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)chroman-4-one (préparation 446) (7,37 mmol; 1,00 éq) dans 15 mL de THF à - 78 C sous azote, ont été
ajoutés au goutte à goutte 8,84 mL de LiHMDS (1,00 mol/L; 8,84 mmol; 1,20 éq). Le mélange a été
agité lh à -78 C puis une solution de 3,16 g de N-phényltrifluorométhanesulfonimide (8,84 mmol; 1,20 éq) dans 6 mL de THF a été ajoutée lentement. Le mélange, sous agitation, a été ramené lentement à TA pendant lh puis il a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / DCM 5% à 15%, pour donner 2,47 g du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 82%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 1.52 (s, 6 H) 6.34 (s, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.39 ¨
7.42 (m, 2 H).
Préparation 448: 1-[3-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhybchromén-4-yl]phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle A une solution de 500 mg de [2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yl]
trifluorométhanesulfonate (préparation 447) (1,33 mmol; 1,00 éq) et 77 mg de Pd(PPh3)4 (0,07 mmol; 0,05 éq) dans un mélange de 1 mL de toluène et 1 mL d'Et0H sous azote, a été additionnée une solution de 463 mg de 143-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 10) (1,46 mmol;
1,10 éq) et 422 mg de Na2CO3 (4 mmol; 3,00 éq) dans un mélange de lmL de toluène et 1 mL
d'Et0H. Le mélange a alors été chauffé 1 h à 65 C puis le milieu a été dilué à
l'AcOEt et la phase organique a été lavée par de l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / DCM 10% à 100%, pour donner 233 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 42%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.46 (s, 6 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.90 (dd, J=7.3, 6.0 Hz, 2 H) 4.06 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 2 H) 5.91 (s, 1 H) 6.37 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.50 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.12 - 7.29 (m, 4H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 418.
Exemple 263: 1-13-12,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yllphényllazétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 143-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)chromén-4 -yl] phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 448), pour donner 122 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 51%.
Préparation 449: 2,2-diéthy1-7-(trifluorométhybchroman-4-one Ce composé a été synthétisé selon la procédure décrite dans WO 2010/045401 (exemple 49A).
Préparation 450: 12,2-diéthy1-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yfl trifluorométhanesulfonate Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 447, à
partir de 2,2-diéthy1-7-(trifluorométhyl)chroman-4-one (préparation 449), pour donner 240 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 52%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 Ppm 0.86 - 0.97 (m, 6 H) 1.67 - 1.86 (m, 4 H) 6.23 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.33 - 7.37 (m, 2 H).

Préparation 451: 1-13-1-2,2-diéthy1-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 448, à
partir de [2,2-diéthy1-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yfl trifluorométhanesulfonate (préparation 450), pour donner 195 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 75%.
Ill RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 0.87 - 0.97 (m, 6 H) 1.64 - 1.82 (m, 4 H) 3.59 -3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.90 (dd, J=7.4, 6.1 Hz, 2 H) 4.06 (dd, J=8.6, 7.4 Hz, 2 H) 5.77 (s, 1 H) 6.35 - 6.39 (m, 1 H) 6.51 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H) 6.64 - 6.69 (m, 1 H) 7.08 -7.17 (m, 3 H) 7.26 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 446.
Exemple 264: acide 1-13-[2,2-diéthyl-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yl] phényl] azétidine-3 -c arboxylici ue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 230, à
partir de 143-[2,2-diéthy1-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yflphényfl azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 451), pour donner 78 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.
Rdt: 62%.
Exemple 265: 1 -1342,2- diéthy1-7-(trifluorométhybchromén- 4- yll phényll azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231, à
partir de l'acide 1- [3 42,2 -diéthy1-7-(trifluorométhyl)chromén-4 -yll phényfl azétidine-3-c arboxylique (exemple 264), pour donner 40 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 45%.
Préparation 452: 2-éthy1-2-méthy1-7-(trifluorométhyl)chroman-4-one 500 mg de 1-(2-hydroxy-4-(trifluorométhyl)phényl)éthanone (2,45 mmol; 1,00 éq.) ont été dissous sous azote dans 7,5 mL de Me0H. 443 IlL de pyrrolidine (5,39 mmol;
2,20 éq.) and 526 IlL de méthyléthylcétone (5,88 mmol; 2,40 éq.) ont été
additionnés. Le milieu a été agité une nuit à TA. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 5% pour donner 522 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 83%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.35 (s, 3 H) 1.60 -1.86 (m, 2 H) 2.82 (d, J=16.7 Hz, 1 H) 2.95 (d, J=16.7 Hz, 1 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 259.
Préparation 453: [2-éthy1-2-méthy1-7-(trifluorométhechromén-4-yll.
trifluorométhanesulfonate Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 447, à
partir de 2-éthy1-2-méthy1-7-(trifluorométhyl)chroman-4-one (préparation 452), pour donner 514 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 67%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.46 (s, 3 H) 1.81 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 6.29 (s, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.37 - 7.41 (m, 2 H).
Préparation 454: 1- [3 -11- éthyl- 2- méthy1-7- (trifluorométhyl) chr omén-4-yll phényll azétidine-3-c arboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 448, à
partir de [2-éthy1-2-méthy1-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yfl trifluorométhanesulfonate (préparation 453), pour donner 446 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.
Rdt : 79%.
Ill RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.40 (s, 3 H) 1.76 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 3.59 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.87 - 3.94 (m, 2 H) 4.06 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 2 H) 5.85 (s, 1 H) 6.35 - 6.40 (m, 1 H) 6.50 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 2H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 432.
Exemple 266: 1- [3-1-2-éthy1-2-méthy1-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yll phényll azétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 14342-éthy1-2-méthy1-7 -(trifluorométhyl)chromén-4-yfl phényfl azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 454), pour donner 190 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 48%.
Préparation 455 : 7-tert-buty1-2,2-diméthyl-chroman-4-one Ce composé a été synthétisé selon la procédure décrite dans US 2006/0128689 (exemple 80A).
Préparation 456: (7-tert-buty1-2,2- diméthyl-chromén- 4- yl) trifluorométhane-sulfonate Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 447, à
partir de 7-tert-buty1-2,2-diméthyl-chroman-4-one (préparation 455), pour donner 643 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt: 80%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.25 (s, 9 H) 1.47 (s, 6 H) 6.01 (s, 1 H) 6.90 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 365.
Préparation 457: 1- [3-(7-tert-buty1-2,2- diméthyl-chromén- 4- yl)phényl]
azétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 448, à
partir de (7-tert-buty1-2,2-diméthyl-chromén-4-y1) trifluorométhanesulfonate (préparation 456), pour donner 530 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 74%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.24 (s, 9 H) 1.41 (s, 6 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.85 - 3.92 (m, 2 H) 4.05 (dd, J=8.4, 7.6 Hz, 2 H) 5.64 (s, 1 H) 6.35 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.47 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.82 - 6.91 (m, 3 H) 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 406.
Exemple 267: 1-13-(7-tert-buty1-2,2-diméthyl-chromén-4-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 14347-tert-buty1-2,2 -diméthyl-chromén-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de méthyle (préparation 457), pour donner 401 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt: 84%.
Préparation 458: 7-(trifluorométhyl)spiro[chromane-2,1'-cyclobutane]-4-one Ce composé a été préparé selon la procédure décrite dans US 2010/0016285 (étape 2 de l'exemple 316).
Préparation 459: [7-(trifluorométhyl)spirofchromèn-2,1' -cyc1obutane1-4-y1l.
trifluorométhanesulfonate Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 447, à
partir de 7-(trifluorométhyl)spiro[chromane-2,1'-cyclobutane]-4-one (préparation 458), pour donner 227 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 46%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.72 - 1.93 (m, 2 H) 2.25 - 2.55 (m, 4 H) 6.73 (s, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 2 H).
Préparation 460: 1-13-17-(trifluorométhyl)spiro[chromène-2,11-cyclobutane] -4-yll phényll azétidine-3-c arboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 448, à
partir de [7-(trifluorométhyl)spiro [chromène-2,1'-cyclobutane] -4 -yl]
trifluorométhanesulfonate (préparation 459), pour donner 116 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.
Rdt : 47%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.71 - 1.91 (m, 2 H) 2.23 - 2.36 (m, 2 H) 2.37 -2.47 (m, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.91 (dd, J=7.5, 6.1 Hz, 2 H) 4.06 (dd, J=8.4, 7.5 Hz, 2 H) 6.29 (s, 1 H) 6.42 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.10 - 7.23 (m, 3 H) 7.26 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 430.
Exemple 268: 1-13-17-(trifluorométhyl)spirofchromene-2,11-cyclobutane1-4-yllphényllazétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 14347-(trifluorométhyl)spiro [chromene-2,1'-cyclobutane] -4 -yl]phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 460), pour donner 73 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt : 64%.
Préparation 461: 1- [3-[2,2-diméthyl- 7- (trifluorométhybchroman-4-yl] phényflazétidine-3-carboxylate de méthyle 115 mg (0,28 mmol; 1,00 éq.) de 14342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)chromén-4-yllphényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 448) ont été
introduits dans un réacteur PARR et dissous dans 12 mL de Me0H. Le réacteur a été dégazé, placé
sous azote et 30 mg de Pd/C 10% (0,28 mmol; 1,00 éq.) ont été additionnés. Le réacteur a été
chauffé à 37 C sous 68 PSI d'hydrogène pendant 6h. Le milieu a ensuite été
filtré sur célite et lavé par du DCM. Le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à
8% pour donner 84 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt : 83%.
Ill RMN (300 MHz, CHC13-d) 8 ppm 1.35 (s, 3 H) 1.45 (s, 3 H) 1.92 - 2.09 (m, 2 H) 3.50 ¨ 3.58 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.95 - 4.11 (m, 5 H) 6.26 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.37 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1H) 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 420.
Exemple 269: acide 1-13-1-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)chroman-4-y11phényllazétidine-3-carboxyliciue Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 230, à
partir de 143-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)chroman-4-yl]phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 461), pour donner 69 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.
Rdt : 90%.
Exemple 270: 1-13- [2,2- diméthy1-7-(trifluorométhechroman- 4- yl] phény11 azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 231, à
partir de acide 1-[342,2 -diméthy1-7 -(trifluorométhyl)chroman-4-yll phényl] azétidine-3-carboxylique (exemple 269), pour donner 72 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune pale.
Rdt : 88%.
Préparation 462: 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,3-benzoxazin-4-one Ce composé a été synthétisé selon la procédure décrite dans US 2010/016285 (étape 2 de l'exemple 313).
Préparation 463: [2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-1,3-benzoxazin-4-y1]
trif1uoro-méthanesulfonate 500 mg de 2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,3-benzoxazin-4-one (préparation 462) (2,04 mmol; 1,00 éq.) ont été dissous dans 5 mL de DCM sous argon et la solution a été
refroidie à -10 C. 507 IlL d'anhydride d'acide méthanesulfonique (3,06 mmol;
1,50 éq.) dans 1,5 mL de DCM ont été additionnés au goutte à goutte, puis 356 IlL de 2,6-lutidine (3,06 mmol; 1,50 éq.) et le mélange a été agité 2h à -10 C. Le milieu a été
versé dans de la glace et extrait à l'AcOEt. La phase organique a été lavée par une solution de Na25205, par du bicarbonate de soude puis par de la saumure. Elle a ensuite été séchée sur Mg504, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice à l'aide d'un éluant cyclohexane / AcOEt 0% à 5% pour donner 445 mg du composé
du titre sous la forme d'une huile jaune qui a été engagé directement dans l'étape suivante.
Rdt : 58%
Préparation 464: 1-13-12,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-1,3-benzoxazin-4-yllphényllazétidine-3-carboxylate de méthyle 400 mg de [2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-1,3-benzoxazin-4-yfl trifluoro-méthanesulfonate (préparation 463) (pureté 17% ; 0,18 mmol; 1,00 éq.) et 57 mg de 143-(4,4,5 ,5 -tétraméthyl-1,3 ,2 -dioxaborolan-2-yl)phényl] azétidine-3 -c arboxylate de méthyle (préparation 10) (57,17 mg; 0,18 mmol; 1,00 éq.) ont été dissous dans 4,1 mL
de DME.
Le mélange a été dégazé sous argon et 100 mg de K2CO3 (0,72 mmol; 4,00 éq.), 25 mg de Pd(PPh3)2C12 (0,04 mmol; 0,20 éq.) et 70111_, d'eau ont été ajoutés. Le milieu a été chauffé
une nuit à 80 C. Après dilution dans l' AcOEt, la phase organique a été lavée à l'eau, à la saumure, puis séchée sur Mg504, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par LC-MS (Colonne LUNA C18, 50 x 250mm 10 m (Phenomenex); Phase mobile H20/ACN) pour donner 75 mg du composé du titre sous forme d'une gomme jaune.
Rdt : 86%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.59 (s, 6 H) 3.58 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.87 - 3.95 (m, 2 H) 4.08 (dd, J=8.4, 7.6 Hz, 2 H) 6.56 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=7 .7 , 1.9 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 3 H) 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 419.
Exemple 271: 1-[3-1-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-1,3-benzoxazin-4-yll phényl] azétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 143-[2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-1,3-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 464), pour donner 71 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune.
Rdt : 93%.
Exemple 272: 1-1-3-1-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yllphényllazétidine-3-carboxylate de 2- diméthylaminoéthyle A une solution de 0,38 mL de diméthylaminoéthanol (3,7 mmol; 5,00 éq) dans 9 mL de DCM ont été ajoutés 300 mg de l'acide décrit dans l'exemple 112 (0,74 mmol;
1,00 éq) and 90 mg de DMAP (0,74 mmol; 1,00 éq). La réaction a été refroidie à 0 C et 424 mg d'EDCI (2,22 mmol; 3,00 éq) ont été additionnés et la réaction a été agitée lh à 0 C, puis 3 jours à TA. Le milieu a été concentré sous vide, puis dilué dans de l'eau et de l'AcOEt.
La phase aqueuse a été extraite 3 fois par de l'AcOEt et les phases organiques réunies ont été séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu a été
purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient DCM/Et0H + 0.01% NH3 0% à
1%, pour donner 242 mg du composé du titre sous la forme d'une résine incolore.
Rdt : 64%.
Exemple 273: 1-1-3-1-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yllphényllazétidine-3-carboxamide 1,1 g de PS-carbodiimide (1,48 mmol; 3,00 éq) a été gonflé dans 8 mL de DCM, puis 200 mg d'acide décrit à l'exemple 112 (0,49 mmol, 1,0 éq) dans 1,2 mL de DMF ont été
ajoutés suivi de 73 mg de HOBt (0,54 mmol; 1,10 éq). Le milieu réactionnel a été agité

15 min à TA puis 88 IlL d'ammoniaque (1,48 mmol; 3,00 éq) ont été ajoutés et le milieu a été agité 1 nuit à TA. La résine a été filtrée, lavée au DCM et le filtrat a été concentré
sous vide. Ce filtrat a été dissous dans l'AcOEt et la phase organique a été
lavée 3 fois par de l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a été
purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / AcOEt, pour donner 66 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Rdt: 33%.
Exemple 274: 1-[342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yflphény11-N-méthyl-azétidine-3-carboxamide Dans un tube USP 16*100, 200 mg d'acide décrit à l'exemple 112 (0,49 mmol, 1,0 éq), ont été dissous dans 2.4 mL de DMF. 109 IlL de DIPEA (0,59 mmol; 1,2 éq.) et 224 mg de HATU (0,59 mmol, 1.2 éq.) ont été ajoutés et le milieu a été agité 10 min à
TA puis 73 IlL de méthylamine à 33% dans l'Et0H (0,59 mmol; 1,2 éq.) ont été ajoutés et le milieu a été agité une heure à TA. Le mélange a été dilué à l'AcOEt, et la phase organique a été
lavée 3 fois par de l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée sous vide.
Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur silice, à l'aide d'un gradient cyclohexane / DCM, pour donner 87 mg du composé du titre.
Rdt : 42%.
Exemple 275: 1-1-3-1-2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yflphény11-N-(2-hydroxyéthybazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 274, en remplaçant la méthylamine par le 2-aminoéthanol, pour donner 92 mg du composé du titre.
Rdt : 42%.
Exemple 276: 1-[342,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yflphény11-N-[2-hydroxy-1-(hydroxyméthyl)éthyf]azétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 274, en remplaçant la méthylamine par le 2-amino-1,3-propanediol, pour donner 111 mg du composé du titre.
Rdt : 47%.

Exemple 277: N-(2,3-dihydroxypropy1)-1-13-1-2,2-dimétlw1-7-(trifluorométhyl)-L4-benzoxazin-4-yllphényllazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 274, en remplaçant la méthylamine par le 3-amino-1,2-propanediol, pour donner 70 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanc cassé.
Rdt : 29%.
Exemple 278: 1-[3-1-2,2-diméthy1-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yllphényll-N-(3-hydroxypropyl)azétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 275, en remplaçant la méthylamine par le 3-amino-1-propanol, pour donner 90 mg du composé du titre.
Rdt : 40%.
Exemple 279: N-(2-diméthylaminoéthyl)-1-13-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yl]phényllazétidine-3-carboxamide Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 274, en remplaçant la méthylamine par la N,N-diméthyléthylènediamine, pour donner 54 mg du composé
du titre.
Rdt : 23%.
Préparation 465: 1-(3-bromophénv1)-5-chloro-indole Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 185, à
partir de 5-chloroindole, pour donner 830 mg du composé du titre sous la forme d'une huile incolore.
Rdt: 37%.
Ill RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm 6.72 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 7.81 (t, J=2.0 Hz, 1 H) LC-MS : m/z (M+H)+ : 306.
Préparation 466: 2-(3-bromophény1)-5-chloro-la,6b-dihydro-1H-cyclopropa[b]indole Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 203 à
partir du 1-(3-bromophény1)-5-chloro-indole (préparation 465) pour donner 278 mg de composé
du titre sous la forme d'une huile incolore utilisée directement dans l'étape suivante.

Rdt : 20%.
Préparation 467: 1- [3-(5-chloro- 1 a,6b-dihydro-1H-cyclopropa [b]indol-2-yl)phényllazétidine-3-carboxylate de méthyle Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à la préparation 93 à
partir du 2-(3-bromophény1)-5-chloro-1a,6b-dihydro-1H-cyclopropa[b]indole (préparation 466) pour donner 100 mg de composé du titre sous la forme d'une huile jaune.
Rdt : 29%.
111 RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 PPm -0.05 - -0.03 (m, 1 H) 1.12 - 1.22 (m, 1 H) 2.78 -2.87 (m, 1 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.94 - 4.02 (m, 2 H) 4.03 -4.18 (m, 3 H) 6.25 (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H) 6.48 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=2.1 Hz, 1 H) LC-MS : m/z (M+H)+: 355.
Exemple 280: 1- [3-(5-chloro- 1 a,6b- dihydro-1H-cyclopropaiblindol-2-yl)phenyllazétidine-3-carboxylate de sodium Le composé a été synthétisé selon le protocole décrit à l'exemple 193, à
partir de 14345-chloro-1 a,6b-dihydro-1H-cyclopropa [b] indo1-2-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de méthyle (préparation 467) pour donner 75 mg du composé du titre sous la forme d'une poudre beige.
Rdt: 84%.
Ill RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -0.1 - -0.07 (m, 1 H) 1.05 - 1.14 (m, 1 H) 2.69 -2.78 (m, 1 H) 3.00 - 3.11 (m, 1 H) 3.72 - 3.83 (m, 2H) 3.83 - 3.91 (m, 2H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 6.10 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 6.32 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.3 Hz, 1 H) LC-MS : m/z (M+H)+ : 341.
Pf : 62-69 C.
Les exemples de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant.

Tableau 1 Ex. Structure Propriétés H3C 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.29 (s, 3 OH H) 3.85 - 4.05 (m, 4 H) 3.30 - 3.35 (m, 1H sous le = ND pic de l'eau) 6.28 (s, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H) 7.49 - 7.60 (m, 2 H) 7.61 -F-Y 7.69 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 352.

H3C 1H RMN (300 MHz, CHC13-d) ppm 2.27 (s, 3 H) OH 2.97 (s, 6 H) 3.29 - 3.37 (m, 1 H) 3.91 -3.99 (m, 4 * ( H) 6.21 (s, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.83 (s, o 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.06 (s, 1 H).
2 H3C\
LC-MS : m/z (M+H)+: 379.
/N

F F
H3C 1H RMN (300 MHz, CHC13-d) ppm 1.11 (d, OH J=6.94 Hz, 6 H) 2.11 (s, 3 H) 2.76-2.85 (m, 1 H) 3.08 - 3.21 (m, 1H) 3.69 - 3.89 (m, 4 H) 6.03 (s, 1 0 H) 6.27 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 7.09 - 7.21 (m, 2 H) 7.25 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 310.
CH, CH, H3C 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.91 -2.02 OH (m, 4 H) 2.28 (s, 3 H) 3.20 - 3.34 (m, 4 H) 3.37 -= ND 3.51 (m, 1 H) 3.84 - 3.88 (m, 2H) 3.93 - 4.04 (m, 2 4 H) 6.23 (s, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 6.50 (dd, J=8.1, 1.8 ON Hz, 1 H) 6.64 - 6.69 (m, 1 H) 6.71 -6.82 (m, 2 H) 7.18 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 337.
H3C1H RMN (300 MHz, CHC13-d)S ppm 2.34 (s, 3 H) =
OH 3.50 - 3.60 (m, 1 H) 4.04 - 4.14 (m, 4H) 6.29 (s, 1 r<>- H) 6.43 (s, 1 H) 6.53 (t, J=74 Hz, 1 H) 6.76 - 6.82 (m, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.35 -7.41 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 334 F-( H3C 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.28 (s, =OH
H) 3.16 (t, J=4.8 Hz,4 H) 3.38 - 3.53 (m, 1 H) 3.75 (t, J=4.8 Hz,4 H) 3.84 - 3.89 (m, 2 H) 3.94 - 4.05 6 (m, 2 H) 6.24 (s, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 6.76 (s, 1 H) ô = 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.26 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 353.
H3C1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.33 (s, 18 =
OH H) 2.28 (s, 3 H) 3.18-3.27 (m, 1 H) 3.79 - 3.87 (m, r<>-µ 2H) 3.88 - 3.97 (m, 2H) 6.20 (s, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 7 H,C 6.67 (s, 1 H) 7.28-7.34 (s, 2H) 7.36 (s, 1 H).
H3C LC-MS : m/z (M+H)+: 380.
HsC

H3C CH, H3c 1H RMN (300 MHz, CHC13-d) ppm 2.36 (s, 3 H) OH 3.60-3.62 (m, 1 H) 4.03 - 4.22 (m, 4 H) 6.33 (s, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.27 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H).

F LC-MS : m/z (M+H)+: 354.
F F
H3C 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.26 (s, OH
= N-- H) 1.29 (s, 6 H) 1.66 (s, 4 H) 2.27 (s, 3 H) 3.27 -µ
3.36 (m, 1 H) 3.81 - 3.87 (m, 2H) 3.91 - 3.98 (m, 2 H) 6.20 (s, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 7.27 -7.38 (m, 2 H) 7.45 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
H,C CH, LC-MS : m/z (M+H)+: 378.
H,C W CH, = 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.26 (s, 6 o H
H) 1.29 (s, 6 H) 1.66 (s, 4 H) 3.48 - 3.57 (m, 1 H) 3.86 - 3.95 (m, 2 H) 3.99 - 4.08 (m, 2 H) 6.42 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 6.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 7.47 (d, H3c CH, J=1.7 Hz, 1 H).
H,C W CH, LC-MS : m/z (M+H)+: 364.
OH 1H RMN (300 MHz, CHC13-d) 6 ppm 1.31(s, 18 H) = ND 3.15 - 3.24 (m., 1 H) 3.79 - 3.98 (m, 4 H) 6.29 (d, 0 J=7.1 Hz, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 6.89 (d, J=7.4 Hz, 1 H) H3c 7.10 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=1.7 Hz, 2 H) 7.38 11= (s, 1 H).
H3c LC-MS : m/z (M+H)+: 366.
H3c cH3 H3c CH3 OH 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.56 (s, = N--µ H) 3.45-3.55 (m, 1 H) 3.87 - 3.97 (m, 2 H) 4.01 -o 4.11 (m, 2 H) 6.49 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.71 (t, J=2 12 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.28 (t, J=7.8 Hz, H3c 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 336.
F F
OH 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3.48 - 3.65 (m, 1 H) 3.95 (dd, J=7.4, 6 Hz, 2H) 4.03 - 4.13 (m, 2 H) 6.53 (dd, J=8, 2.2, 1 H) 6.80 (t, J=2 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.9 Hz,1 H) 7.30 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.64 13 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.80 - 7.84 (m, 1 H) 7.87 (dd, J=10.1, 2 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 340.
F
F F
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3.50-3.57 (m, 1 H) 3.94 (dd, J=7.4, 6 Hz, 2 H) 4.07 (dd, J=8.5, 7.4 Hz, 2 H) 6.51 (dd, J=8.1, 2.3, 1 H) 6.74 N (t, J=2 Hz, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 1 H) 7.30 (t, J=7.8 14 Hz, 1 H) 7.65 - 7.73 (m, 2 H) 7.90 -7.93 (m, 1 H) 7.93 - 7.97 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 322.
F

OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.26 -2.30 (m, 6 H) 3.46-3.53 (m, 1 H) 3.86 (dd, J=7.3, 6.2 0 Hz, 2 H) 4.00 (dd, J=8.5, 7.4 Hz, 2 H) 6.15 (s, 1 H) F1,0 toNJ 6.30 (s, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.68 (dd, J=7.4, 2.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 350.

H 3 C 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.31 (s, OH H) 3.49-3.56 (m, 1 H) 3.92 (dd, J=7.3, 6.2 Hz, 2 H) ND 4.02 - 4.10 (m, 2H) 6.35 (s, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H).

LC-MS : m/z (M+H)+: 370.

ci =
F F
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.49 -1.58 (m, 2 H) 1.59 - 1.68 (m, 4 H) 2.28 (s, 3 H) 3.13 -NL 3.20 (m, 4 H) 3.47-3.54 (m, 1 H) 3.88 (dd, J=7.2, HsC
6.1 Hz, 2 H) 4.03 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 2 H) 6.25 (s, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.89 (d, J=8.1 Hz, 1 17 H) 6.95 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.04 - 7.08 (m, 1 H) 1.17.23 (t, J=8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 351.
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.29 (s, H) 3.49-3.57 (m, 1 H) 3.91 (dd, J=7.3, 5.9 Hz, 2 H) 4.05 (dd, J=8.4, 7.5 Hz, 2H) 6.33 (s, 1 H) 6.55 (s, 1 H,C
18 H) 6.87 (s, 1 H) 7.38 (dt, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H) 7.47 -7.52 (m, 1 H) 7.57 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 320.
CI F
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.30 (s, H) 2.31 (s, 3 H) 3.48-3.55 (m, 1 H) 3.90 (dd, J=7.2, 6.1 Hz, 2 H) 4.05 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 6.31 (s, 1 H) 6.47 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 1.1 H) 7.53 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=1.5 Hz, 1 H).
19 LC-MS : m/z (M+H)+: 365.
le 0 OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.46 (s, H) 2.30 (s, 3 H) 3.47 - 3.56 (m, 1 H) 3.89 (dd, OE) J=7.2, 6.1 Hz, 2 H) 4.04 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 2 H) H N
3C 5.02 (se, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 20 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 2 H) 7.68 (t, J=1.7 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 326.
go CH, CH, HO
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.34 (s, H) 3.49-3.57 (m, 1 H) 3.92 (dd, J=7.4, 6.1 Hz, 2 H) OOH 4.01 - 4.10 (m, 2 H) 6.42 - 6.50 (m, 2 H) 6.72 (s, 1 H N
3C H) 7.74 - 7.83 (m, 2 H) 7.95 (dd, J=8.5, 6.9 Hz, 1 21 = H) 8.04 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 387.
H3C 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.30 (s, OH H) 3.50-3.55 (m, 1 H) 3.91 (dd, J=7.4, 6.1 Hz, 2H) 411 ND 4.05 (dd, J=8.5, 7.4 Hz, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 6.55 (t, 22 0 J=1.8 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1 F
H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 370.
CI
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.29 (s, H) 3.50-3.54 (m, 1 H) 3.88 (dd, J=7.2, 6.1 Hz, 2 H) O 3.99 - 4.08 (m, 2 H) 6.36 (s, 1H) 6.38 (s, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.73 - 7.86 (m, 2 2 H).

LC-MS : m/z (M+H)+: 354.
F
H 3 C 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.29 (s, 0 H H) 3.48-3.53 (m, 1 H) 3.87 (dd, J=7.3, 6.2 Hz, 2 H) 4.02 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 2 H) 6.27 - 6.32 (m, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 7.71 CI O - 7.76 (m, 1 H) 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
24 LC-MS : m/z (M+H)+: 370.
F F
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.31 (s, H) 3.48-3.55 (m, 1 H) 3.89 (dd, J=7.3, 5.9 Hz, 2 H) \c) 4.04 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 2H) 6.36 (s, 1 H) 6.51 (s, 1 H,C N H) 6.84 (s, 1 H) 7.28 (t, J=8 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8 Hz, 1 H).

LC-MS : m/z (M+H)+: 348.
Fx0 OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.28 (s, 3 H) 2.96 (s, 6 H) 3.46-3.53 (m, 1 H) 3.88 (dd, J=7.2, 6.1 Hz, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 2 H) 6.25 (s, 1 H ,C NJ H) 6.42 (s, 1 H) 6.70 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.82-6.88 (m, 2 H) 7.21 (t, J=8.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 311.

H3c,,N
CH, OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.29 (s, 3 H) 3.48 - 3.55 (m, 1 H) 3.90 (dd, J=7.3, 5.9 Hz, 2 H) 4.05 (dd, J=8.5, 7.4 Hz, 2 H) 6.31 (s, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.39 (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H) H ,C
7.45 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H).
27 LC-MS : m/z (M+H)+: 302.
ci, 0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3.51 -3.60 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.98 - 4.04 (m, 2 H) 4.12 -OH
F 4.18 (m, 2 H) 6.60 (s, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 NO.j' F H) 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.94 - 7.97 (m, 1 H) 8.01 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H).
28 LC-MS : m/z (M+H)+: 443.
N
CH, F F
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3.52 -3.60 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.94 - 3.99 (m, 2 H) 4.07 ---"'"OH 4.12 (m, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.98 (s, 1 CI N H) 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1H) 8.00 - 8.04 (m, 2H) 12.55 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 408.

N
CH, F F
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3.60 -3.67 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.11 - 4.20 (m, 4 H) 6.46 (d, OH J=8 Hz, 1 H) 6.71 (t, J=4 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=8 S NJ Hz, 1 H) 7.32 (t, J=8 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
30 LC-MS : m/z (M+H)+: 375.
= N
CH, F F

OH 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.37 (s, 9 H) 3.57 - 3.63 (m, 1 H) 3.83 - 3.91 (m, 2 H) 3.94 -4.02 (m, 2 H) 6.47 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=2.0 o Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 31 1.1 H) 7.69 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.77 (t, J=7.7 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 311.
cl HN' H,C
H,C
H,C
OH 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 3.49 -3.62 (m, 1 H) 3.91 - 4.01 (m, 2 H) 4.05 - 4.14 (m, 2 H) 6.57 - 6.65 (m, 1 H) 6.91 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 7.16 -7.25 (m, 1 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 8.02 (d, J=5.1 32 001 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.79 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 12.65 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 323.
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.42 (s, H) 3.51 - 3.62 (m, 1 H) 3.91 - 3.99 (m, 2 H) 4.05 0 4.14 (m, 2 H) 6.49 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 7.32 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 3 H) 8.03 - 8.08 (m, 2 H) 12.68 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 335.

===õ, CH, -N
OH 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 3.52 -3.61 (m, 1 H) 3.93 - 3.98 (m, 2 H) 4.06 - 4.12 (m, 2 H) 0 6.56 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.87 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 7.12 - 7.15 (m, 1 H) 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 8.44 [IO (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 12.67 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 323.

N

OH 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.33 (s, H) 2.61 (s, 3 H) 3.57 - 3.64 (m, 1 H) 3.85 - 3.91 (m, 2 H) 3.99 - 4.05 (m, 2H) 6.54 - 6.61 (m, 2 H) 6.85 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H).
35 1111 LC-MS : m/z (M+H)+: 352.
CH, CH, 0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 3.50 -3.58 (m, 1 H) 3.90 - 3.93 (m, 2H) 4.04 - 4.08 (m, 2H) OH 6.64 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H) 6.68 (t, J=1.9 Hz, 1 N
36 H) 6.90 - 6.98 (m, 1 H) 7.37 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.4, 7.1 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.4, 7.0 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 12.6 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 339.
CI
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 3.50 -3.58 (m, 1 H) 3.90 - 3.94 (m, 2 H) 4.05 - 4.09 (m, 2 H) o 6.62 - 6.70 (m, 2 H) 6.95 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.63 - 7.70 (m, 1 H) 7.81 - 7.87 (m, 1111 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.05 (s, 2H) 12.65 (se,1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 339.
37 Cl OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 3.48 -3.61 (m, 1 H) 3.91 - 3.95 (m, 2 H) 4.04 - 4.12 (m, 2 H) 6.59 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=7.5 Hz,
38 Si H) 8.15 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 323.
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.61 (s, H) 3.56 - 3.64 (m, 1 H) 3.96 - 3.99 (m, 2 H) 4.11 4.15 (m, 2 H) 6.65 - 6.67 (m, 1 H) 7.34 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.49 - 8.51
39 (m, 2H) 12.65 (s,1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 346.
N

OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3.52 -(m, 1 H) 3.94 - 3.97 (m, 2 H) 4.08 - 4.12 (m, 2H) 6.56 (dd, J=7.9, 2.4 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 3 H) 7.87 - 7.98 (m, 3 H) 8.18 - 8.21 (m, 2H).
40 LC-MS : m/z (M+H)+: 331.
N
0 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.37 (s, H) 3.51-3.59 (m, 1 H) 3.93-3.96 (m, 2 H) 4.06-4.13 (m, 2 H) 6.49 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.87 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 375.
41 II CH, F F
0 1H RMN (400 MHz, CHC13-d) ppm 2.38 (s, 3 H) 3.60 - 3.68 (m, 1H) 4.08 - 4.19 (m, 4 H) 6.36 (s, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 CI
H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 409.
42 =CH3 F F
0 1H RMN (400 MHz, CHC13-d) ppm 2.40 (s, 3 H) 3.65 - 3.72 (m, 1H) 4.16 - 4.24 (m, 4 H) 6.62 (s, 2 F OH H) 7.08 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.47 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H).

LC-MS : m/z (M+H)+: 443.
43 =/
CH, F F

o 1H RMN (300 MHz, CHC13-d) ppm 3.60 - 3.74 (m, 1 H) 4.08 - 4.26 (m, 4 H) 6.47 - 6.59 (m, 2 H) OH 6.72 - 6.80 (m, 1 H) 6.86 - 6.95 (m, 1 H) 7.39 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 361.
44 /
F F
o 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.28 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 3.38 - 3.45 (m, 1H) 3.88 - 3.91 (m, 2H) 3.95 - 4.06 (m, 2H) 6.24 (s, 1 H) 6.31 (s, 1 H) H
6.63 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H) 7.46 (s, 1 H3c H) 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 355.
/

CI
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.64 -0.70 (m, 2 H) 0.89 - 0.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.06 (m, 1 H) OH 2.28 (s, 3 H) 3.50 - 3.59 (m, 1 H) 3.90 -3.97 (m, 2 H) 4.03 - 4.10 (m, 2 H) 6.40 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.51 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 7.36 (s, 1 46 H) 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 347.
11 CH, 0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.31 (s, H) 3.47 - 3.53 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.87 - 3.95 (m, OH 2 H) 3.99 - 4.09 (m, 2 H) 6.26 (s, 1 H) 6.32 - 6.38 H,C N (In, 1 H) 6.55 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.82 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=3.1 Hz, 1 H).
47 LC-MS : m/z (M+H)+: 337.
H,C-0 11-1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.27 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 3.49 - 3.56 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.89 - 3.92 (m, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 2 H) 6.22 (s, 1 H,C H) 6.32 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 6.81 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.46 (d, J=9.0 Hz, 1 H).
48 LC-MS : m/z (M+H)+: 351.
CH
H,C-O
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.32 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 3.49 - 3.59 (m, 1 H) 3.89 - 3.97 (m, 2 H) 4.03 - 4.10 (m, 2 H) 6.31 (s, 1 H) 6.38 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.90 - 7.99 (m, 1 H) 12.62 (se, 1 H).
49 LC-MS : m/z (M+H)+: 389.

F F
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.33 (s, 3 H) 3.50 - 3.59 (m, 1 H) 3.89 - 3.98 (m, 2 H) 4.03 -4.11 (m, 2 H) 6.35 (s, 1 H) 6.42 (t, J=1.9 Hz, 1 H) H,C
100 6.72 (s, 1 H) 6.83 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 12.65 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 375.
F F
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.36 (s, 3 H) 3.48 - 3.57 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.93 (m, 2 H) 4.03 - 4.10 (m, 2 H) 6.02 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.18 (t, 0 J=1.9 Hz, 1 H) 6.44 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.94 - 7.97 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 405.

Il CH, F F

o 11-1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.36 (s, 3 H) 3.49 - 3.58 (m, 1 H) 3.98 - 4.01 (m, 2 H) 4.09 OH 4.14 (m, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 6.60 (t, J=1.9 Hz, 1 H) FO NJ 6.80 (s, 1 H) 7.51 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.66 (s,1 H) 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 459.

Il CH, F F
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.24 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) CH, OH 3.46 - 3.56 (m, 1 H) 3.91 - 3.94 (m, 2 H) 4.04 -H,C N 4.08 (m, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 6.39 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=1.5 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 53 7.96 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 417.

F F
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.28 (d, H,CCH3 J=5.9 Hz, 6 H) 2.36 (s, 3 H) 3.47 - 3.52 (m, 1 H) OH 3.89 - 3.93 (m, 2 H) 3.99 - 4.07 (m, 2 H) 4.67 (hept, 0 N J=6.0 Hz, 1 H) 5.98 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.14 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.39 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.8 Hz, 54 1 H) 7.95 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 433.
le CH, F F
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.53 (s, H) 2.32 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 3.68 (d, J=7.3 Hz, 2 OH H) 4.08 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 6.30 (s, 1 H) 6.37 (t, H,C
NO(2 J=1.9 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 7.46 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 12.74 (se, 1 H).
55 LC-MS : m/z (M+H)+: 403.

F F

o 11-1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.31 (s, 9 H) 2.37 (s, 3 H) 3.47 - 3.56 (m, 1 H) 3.89 - 3.96 (m, H,C CH,OH 2 H) 4.02 - 4.11 (m, 2 H) 6.40 (t, J=2.0 Hz, 1 H) NJ 6.44 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.84 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 7.48 H,C (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H).
56 LC-MS : m/z (M+H)+: 431.
Il CH, F F
0 1H RMN (300 MHz, CHC13-d) ppm 2.36 (s, 3 H) 3.56 - 3.67 (m, 1 H) 4.07 - 4.17 (m, 4 H) 6.30 (s, 2 OH H) 6.65 (s, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1 FlaC N H) 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H).
1.1 LC-MS : m/z (M+H)+: 409.

le Cl F F
o 1H RMN (300 MHz, CHC13-d) ppm 2.34 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 3.50 - 3.63 (m, 1 H) 3.98 - 4.13 (m, 4 OH H) 6.25 (s., 2 H) 6.61 (s., 1 H) 7.43 -7.49 (m, 2 H) H,C N 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
58 LC-MS : m/z (M+H)+: 390.
F>N
CH, 0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.27 (s, H) 3.48 - 3.56 (m, 1 H) 3.86 - 3.92 (m, 2 H) 3.99 -4.07 (m, 2 H) 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.89 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.93 - 7.97 (m, 1 H) 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 12.68 (se, 1 H).
59 o=s=. LC-MS : m/z (M+H)+: 439.
CH, F F
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.23 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 3.84 - 3.87 (m, 2 H) 3.97 - 4.04 (m, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 6.72 (t, H,C
J=1.9 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.68 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1H) 12.72 (se, 1H).
60 o=s=. LC-MS : m/z (M+H)+: 453.
CH, o 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.27 (s, H) 3.03 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 3.49 - 3.56 (m, 1 H) DOH
3.87 - 3.95 (m, 2 H) 4.01 - 4.07 (m, 2 H) 5.74 (se, 1 N/)L
61 = H) 6.43 - 6.51 (m, 2 H) 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
H LC-MS : m/z (M+H)+ : 407.
N
= F F Pf : 63-69 C.
.......-... 0 F
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.61 -1.77 (m, 1 H) 1.79 - 1.92 (m, 1 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) OH
Ni . 2.10 - 2.22 (m, 2 H) 3.22 (d, J=2.4 Hz, 2 H) 3.47 -62 * 3.58 (m, 1 H) 3.87 - 3.95 (m, 2H) 3.99 -4.08 (m, 2 H) 5.75 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.42 - 6.51 (m, 2 H) H 6.74 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.2 Hz, 1 H) r O NLO = F 6.93 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 419.
F F Pf : 80-85 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.30 (s, 6 H) 2.48 (s, 3 H) 3.12 (s, 2 H) 3.47 - 3.55 (m, 1 H) 3.85 - 3.91 (m, 2 H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 6.43 (d, OH
63 le J=7.9 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 6.75 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
I LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
N
F
F
F
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.27 (s, H) 2.28 (s, 3 H) 3.03 (d, J=2.6 Hz, 2 H) 3.47-3.57 (m, 1 H) 3.89 (dd, J=7.3, 6.2 Hz, 2 H) 3.97 - 4.05 NI-DOH) 64 le (m, 2 H) 5.71 (s, 1 H) 6.23 - 6.28 (m, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 6.80 - 6.85 (m, 1 H) 6.87 (d, H J=2.0 Hz, 1 H).
rN
-----0 el F LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
Pf : 86-90 C.
FF
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3.27 - 3.33 (m, 2 H) 3.48 - 3.57 (m, 1 H) 3.87 - 3.94 (m, 2 H) OH
Ni..). 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 4.15 (t, J=4.1 Hz, 2 H) 5.65 65 Ige (se, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 6.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.91 - 6.95 (m, 1 H) H 7.27 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 12.64 (se, 1 H).
N
C D= F
F LC-MS : m/z (M+H)+ : 379.
Pf : 76-79 C.
F
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.53 - 1.69 (m, 2 H) 2.95 (dd, OH J=11.7, 8.1 Hz, 1 H) 3.30 - 3.42 (m, 1 H) 3.47 -Ni....k 66 . 3.56 (m, 1 H) 3.90 (m, 3 H) 4.03 (ddd, J=8.7, 7.1, 2.0 Hz, 2 H) 5.66 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 6.42 - 6.45 (m, 1 H) 6.45 - 6.50 (m, 1 H) 6.72 (d, J=7.7 Hz, 1 H) N
(c 1. F 6.85 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
c, F F LC-MS : m/z (M+H)+ : 407.
Pf : 115-121 C.

o 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.37 - 1.66 (m, 4 H) 2.95 (dd, J=12.0, 8.0 Hz, 1 H) 3.34 - 3.41 (m, 1 H) 3.46 -IO 3.57 (m, 1 H) 3.90 (ddd, J=7.2, 6.1, 3.9 Hz, 2 H) 3.95 - 4.07 (m, 3 H) 5.66 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 6.41 -N 6.45 (m, 1 H) 6.45 - 6.50 (m, 1 H) 6.72 (d, J=7.8 fC0 * F Hz, 1 H) 6.85 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
F F LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
o 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.86 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.16 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 1.48 (sxt, o J=7.2 Hz, 2 H) 2.76 (dt, J=13.8, 7.0 Hz, 1 H) 2.98 N...1 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 3.84 - 3.87 (m, 2 H) 3.93 - 4.02 68 le (m, 2 H) 4.22 (se, 1H) 6.36 - 6.44 (m, 2 H) 6.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
N . LC-MS : m/z (M+H)+ : 353.
LC-MS : m/z (M-H)- + CH3COOH: 351.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.23 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 2.09 (s, 3 H) 2.83 - 3.02 (m, 1 H) 3.41 - 3.59 (m, 1 H) 3.80 - 3.83 (m, 2 H) 3.95 -H
69 . 3.99 (m, 2 H) 6.26 (s, 1 H) 6.38 (d, J=6.4 Hz, 1 H) 6.98 - 7.27 (m, 4 H) 7.28 - 7.45 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M-H)- : 308.
4 Pf: 71-76 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.17 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.28 (s, 6 H) 1.64 (t, J=6.6 Hz, 2 H) NI.D) 2.47 - 2.50 (m, 2 H) 2.72 - 2.83 (m, 1 H) 3.36 -70 = 3.46 (m, 1 H) 3.84 - 3.89 (m, 2H) 3.92 -4.03 (m, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 6.40 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.57 (s, 2 H) 6.61 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=7.7 Hz, 1 H).
0 . LC-MS : m/z (M+H)+ : 380.
0 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.19 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.39 (s, 6 H) 2.69 (s, 2 H) 2.87 N (hept, J=7.0 Hz, 1 H) 3.48 - 3.54 (m, 1 H) 3.80 -3.88 (m, 2 H) 3.94 - 4.03 (m, 2 H) 6.26 (t, J=1.9 71 o (el Hz, 1 H) 6.38 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.51 - 6.53 (m, 1 H) 6.61 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=1.6 Hz, 101 1 H) 7.10 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
0 LC-MS : m/z (M+H)+ : 394.
Pf : 70-88 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.29 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 2.61 (q, NID..0 H
.....11... J=7.5 Hz, 2 H) 3.10 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.47 -72 1101 3.59 (m, 1 H) 3.89 - 3.92 (m, 2H) 4.01 -4.09 (m, 2 H) 6.50 - 6.58 (m, 2 H) 6.77 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.29 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) *I" n1 12.67 (se, 1 H).
o.
LC-MS : m/z (M+H)+ : 365.
Pf : 63-69 C.
0 1H RMN (300 MHz, CHC13-d) S ppm 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 4.01 - 4.15 (m, 4 H) 6.33 - 6.40 (m, 1 H) "1 Nrj)1'0 H
6.59 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.86 - 6.92 (m, 1 H) 7.07 (t, W J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 256.
Br o 11-1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 3.51 - 3.61 OH Nr (m, 1 H) 3.93 - 3.97 (m, 2H) 4.05 - 4.15 (m, 2H) j 6.62 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=2.0 Hz, 1 74 H) 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 12.66 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 357.
, CI
FF
O 1H RMN (300 MHz, CHC13-d) ppm 3.52 (m, 1 OH H) 4.01 - 4.15 (m, 4H) 6.44 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.02 (s,1 H) 7.06 (s, 75 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 7.32 (s,1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 328.
F
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 3.51 - 3.57 OH (m, 1 H) 3.90 (dd, J=7.2, 6.1 Hz, 2 H) 4.05 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 2 H) 6.60 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 76 6.69 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.95 - 6.98 (m, 1 H) 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 1 H), 12.68 (se, 1H).
N
LC-MS : m/z (M+H)+ : 357.
CI F
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 3.51 - 3.60 OH (m, 1 H) 3.95 (dd, J=7.4, 6.1 Hz, 2 H) 4.04 - 4.12 N (m, 2 H) 6.57 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.87 (t, 77 101 J=1.9 Hz, 1 H) 7.11 - 7.15 (m, 1 H) 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.99 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.61 (se, 1H).
, LC-MS : m/z (M+H)+ : 357.
CI F
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 3.50 - 3.59 OH (m, 1 H) 3.96 (dd, J=7.4, 6.1 Hz, 2 H) 4.04 - 4.13 1\l/D) (m, 2 H) 6.62 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H) 6.97 (t, 78 gW1 J=2.0 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=1.8 Hz, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 357.
, Cl N FF
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 3.22 (s, 6H) NO)OH 3.45 - 3.56 (m, 1 H) 3.90 - 3.96 (m, 2 H) 4.04 -4.10 (m, 2 H) 6.64 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=1.9 79 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.56 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 12.87 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 367.
F F

o 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3.16 (s, 6 H) 3.51 - 3.55 (m, 1 H) 3.89 - 3.95 (m, 2 H) 4.07 Nr).L OH (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 2 H) 6.53 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 80 H) 6.80 (s, 1 H) 7.16 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.44 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 12.68 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 366.
N-F
F
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.36 (s, H) 1.41 (s, 9 H) 3.52 - 3.59 (m, 1 H) 3.94 (dd, OH
J=7.2, 6.1 Hz, 2 H) 4.05 - 4.13 (m, 2 H) 6.61 (dd, 81 = J=7.9, 2.4 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 12.68 (se, 1H).
N LC-MS : m/z (M+H)+ : 368.
o 1H RMN (300 MHz, CHC13-d) ppm 3.65 (se, 1H) 4.08 - 4.24 (m, 4H) 6.52 (s,1 H) 6.63 (d, J=8.1 OH Hz, 1 H) 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 755 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 82 101 7.96 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 407.
Pf : 98-101 C.
CI
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3.49 -3.58 (m, 1 H) 3.87 - 3.93 (m, 2 H) 4.01 - 4.08 (m, 2 H) 6.54 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H) 6.71 (t, J=1.9 Hz, 1 83 H) 6.98 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.29 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.4, 4.2 Hz, 1 H) 7.67 - 7.70 (m, 1 H) 8.05 (dd, J=2.8, 1.2 Hz, 1 H) 8.53 (dd, J=8.6, 2.0 F F Hz, 1 H) 8.96 (dd, J=4.1, 1.9 Hz, 1 H).
F LC-MS : m/z (M+H)+ : 389.
o 1H RMN (300 MHz, CHC13-d) ppm 1.25 (s, 9 H) 3.42-3.58 (m, 1 H) 3.97-4.1 (m, 4 H) 6.39 (dd, OH J=7.9. 2.1 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=7.8 Hz 1 H) 7.15-7.3 (m, 2 H) 7.31-7.39 (m,1 H) 84 7.46-7.53 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 310.
o 1H RMN (300 MHz, CHC13-d) ppm 1.28 (s, 6 H) 1.32 (s, 6 H) 1.70 (s, 4 H) 2.22 (s, 3 H) 3.49-OH
3.63 (m, 1 H) 3.98-4.15 (m, 4 H) 6.44-6.47 (m, 2 = H) 6.75 (m, 1 H) 7.16 (s, 2H) 7.20-7.23 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 378.
85 Pf : 130-141 C.

o 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.22 (s, 6H) 1.27 (s, 6H) 1.64 (s, 4 H) 2.48 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 3.44 - 3.53 (m, 1 H) . Nrj-1 3.81 - 3.89 (m, 2 H) 3.94 - 4.04 (m, 2 H) 6.30 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.38 - 6.45 (m, 1 H) 6.59 (d, J=7.7 86 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 392.
Pf : 78-88 C.
W
0 1H RMN (400 MHz, CHC13-d) S ppm 1.31 (s, OH
H) 1.32 (s, 6H) 1.67 (s, 3 H) 1.71 (s, 4H) 3.76 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 4.24 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 6.44 (dd, *I KII. J=8.1, 2.4 Hz, 1 H) 6.62 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.93 -7.01 (m, 1 H) 7.24 - 7.38 (m, 3 H) 7.47 (d, J=1.8 87 Hz, 1 H).
JOLC-MS : m/z (M+H)+ : 378.
W
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.65 - 1.75 (m, 2H) 3.51 - 3.55 (m, Nf1J-0 ..4. 1 H) 3.86 - 3.90 (m, 2 H) 3.99 - 4.07 (m, 4 H) 6.46 c H, . (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H) 6.61 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.81 - 6.86 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 7.53 -o 7.56 (m, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H) 12.62 (se, 1H).
* F LC-MS : m/z (M+H)+ : 380.
LC-MS : m/z (M-H)- : 378.
F
F
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.34 - 1.45 (m, 2H) 1.62 - 1.71 (m, Nrj....4.o 2 H) 3.52 - 3.56 (m, 1 H) 3.88 (m, 2 H) 3.99 - 4.10 89 1-1,C = (m, 4 H) 6.46 (dd, J=8.1, 2.4, 1 H) 6.61 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.82 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1 H) 7.20 - 7.29 o (m, 2 H) 7.54 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 el F H) 12.59 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 394.
F
F LC-MS : m/z (M-H)- : 392.
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6,) 6 ppm 3,46 -3,53 (m, 1 H) ; 3,81 - 3,85 (m, 2 H) ; 3,95 - 3,99 (m, NO...0 .'....L 2H) ; 5,21 (s, 2 H) ; 6,43 (dd, J = 8,4 Hz, 1 H) ;
Si6,65 (s, 1H) ; 6.85 (dd, J = 7,6 Hz, 1 H,) ; 7.22 (t, J
= 8,0 Hz, 1 H) ; 7,29-7,43 (m, 6 H) ; 7,57 (s, 1 H) ;
le 0 7,71 (dd, J= 8,8 Hz, 1 H).
lel F LC-MS : m/z (M+H)+ : 428.
LC-MS : m/z (M-H)- : 426.
F F
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.57 -1.69 (m, 1 H) 1.90 - 2.00 (m, 1 H) 2.54 - 2.59 (m, 1 H) OH
Z..).' 3.47 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 1 H) 3.59 -3.74 (m, 4 H) . 3.83 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 - 4.08 (m, 4 H) 6.45 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.80 ro (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1 H) = F 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.65 - 7.69 (m, 1 H).
F
0 F LC-MS : m/z (M+H)+ : 422.
LC-MS : m/z (M-H)- : 420.

o 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 3.45 - 3.54 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.82 - 3.86 (m, 2 H) 3.94 -NJ 4.00 4.00 (m, 2 H) 5.19 (s, 2 H) 6.45 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, . 1 H) 6.64 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.84 - 6.89 (m, 2 H) = o 6.95 - 7.00 (m, 2 H) 7.21 - 7.31 (m, 2 H) 7.37 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.67 - 7.72 ? WI F (M, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 458.
F
F LC-MS : m/z (M-H)- : 456.
0 1H RMN (400 MHz, DmS0-d6) 6 PPm 2.98 (t, I. Ni OH J=6.6 Hz, 2 H) 3.3- 3.35 (m, 1H sous le pic de l'eau) 3.83 - 3.87 (m, 2 H) 3.95 - 4.02 (m, 2 H) 4.29 le (t, J=6.6 Hz, 2 H) 6.47 (dd, J=8.03, 1.6 Hz, 1 H) 93 6.50 (s, 1 H) 6.69 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 0 4 H) 7.23 - 7.31 (m, 3 H) 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1 H) lei ' 7.63 - 7.67 (m, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 442.
F
F LC-MS : m/z (M-H)- : 440.
o 1H RMN (400 MHz, DmS0-d6) 6 PPm 0.92 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.97 (m, 1 H) 3.3- 3.35 (m, 1H sous Z....OH
1 le pic de l'eau) 3.82 - 3.90 (m, 4 H) 4.00 - 4.04 (m, 94 . 2 H) 6.46 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H) 6.60 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.80 - 6.85 (m, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 2 H) 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 o H3c X CH3 1.1 F H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 394.
F LC-MS : m/z (M-H)- : 392.
F
O 1H RMN (400 MHz, DmS0-d6) 6 ppm 1.48 (d, OH J=6.2 Hz, 3 H) 3.52 - 3.56 (m, 1 H) 3.87 - 3.93 (m, Z....)1.' 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.04 (m, 2 H) 5.80 (q, J=6.2 Hz, ?H' IO
1 H) 6.50 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1 H) 6.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.87 - 6.96 (m, 3 H) 7.06 (dd, J=8.4, 0.9 01 o Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2H) 7.52 - 7.58 (m, 2H).
c H, le F LC-MS : m/z (M+H)+ : 472.
F LC-MS : m/z (M-H)- : 470.
F
0 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 3.46 - 3.53 (m, 1 H) 3.82 - 3.87 (m, 2 H) 3.97 - 4.01 (m, 2 H) OH
Z'.)1... 5.42 (s, 2 H) 6.41 - 6.46 (m, 1 H) 6.60 (t, J=1.9 Hz, 96 . 1 H) 6.82 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1 o H) 7.52 - 7.57 (m, 2 H) 7.69 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 e1.1 F H).
(s LC-MS : m/z (M+H)+ : 434.
-/ F F
LC-MS : m/z (M-H)- : 432.
o 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 3.46 (m, 1 OH H) 3.76 - 3.81 (m, 2 H) 3.92 - 3.95 (m, 2 H) 5.26 Z"...1. (s, 2 H) 6.43 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H) 6.65 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=7.9 Hz, ci 1110 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 2 H) 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1 H) = o 7.48 - 7.52 (m, 1 H) 7.53 (dd, J=7.3, 2.0 Hz, 1 H) * F 7.58 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H).
F LC-MS : m/z (M+H)+ : 462.
F
LC-MS : m/z (M-H)- : 460.
o 1H RMN (500 MHz, DmS0-d6) 6 PPm 1.51 (d, Z)1OH J=5.2 Hz, 3H) 3.53 (m, 1 H) 3.88 - 3.93 (m, 2 H) .-. 4.01 - 4.07 (m, 2 H) 5.65 (q, J=5.2 Hz, 1 H) 6.49 le(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 6.68 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1 H) . o 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.33 - 7.36 (m, 4 H) 7.53 -Igel F 7.57 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 442.
F LC-MS : m/z (M-H)- : 440.
F

o 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 3.48 -3.52 (m, 1 H) 3.82 -3.84 (m, 2 H) 3.94 - 4.01 (m, 2 H) j'l'o H
5.20 (s, 2 H) 6.44 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 6.64 (t, = Nrl J=1.9 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.0Hz, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 3 H) 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 99 H) 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, o * F 1 H) 12.65 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 446.
SI F F
F
o 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 3.22 (t, Z
J=6.2 Hz, 2H) 3.49 - 3.53 (m, 1 H) 3.84 - 3.87 (m, OH .....1. 2 H) 3.97 - 4.00 (m, 2 H) 4.30 (t, J=6.2 Hz, 2 H) . 6.46 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H) 6.56 (t, J=1.9 Hz, 1 100 H) 6.75 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=3.4 Hz, 1 H) o 6.94 (dd, J=5.2, 3.3 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=7.9 Hz, 1 * F H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 7.54 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H) 12.65 (se, 1H) \S F
F LC-MS : m/z (M+H)+ : 448.
LC-MS : m/z (M-H)- : 446.
0 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.78 (d, J=6.7 Hz, 6 H) 0.84 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.86 - 1.95 (m, 2 H) 3.51 - 3.55 (m, 1 H) 3.84 - 3.90 (m, 2 H) 101 cH3 =4.00 - 4.04 (m, 2 H) 4.27 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 6.45 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.59 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.79 - 6.84 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.39 (d, F J=8.9 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.60 (dd, H3c C Hil J=8.7, 2.0 Hz, 1 H) 12.65 (se, 1H).
le F F LC-MS : m/z (M+H)+ : 436.
LC-MS : m/z (M-H)- : 434.
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 3.26 (s, 3 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 3.62 - 3.68 (m, 2 H) 3.88 OH
(dd, J=7.2, 6.1 Hz, 2 H) 4.03 (dd, J=8.5, 7.4 Hz, 2 102 el H) 4.18 - 4.26 (m, 2 H) 6.46 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H) 6.68 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.83 - 6.88 (m, 1 H) 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.56 (d, f$ F J=2.0 Hz, 1 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 12.62 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 396.
9 F LC-MS : m/z (M-H)- : 394.

O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 0.83 (t, J=7.4 Hz, 6H) 1.28 - 1.41 (m, 4H) 1.52 - 1.61 (m, OH
1 H) 3.51 - 3.55 (m, 1 H) 3.88 (dd, J=7.2, 6.1 Hz, 2 Z......1' 103 el H) 3.96 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 4.02 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 2 H) 6.44 - 6.48 (m, 1 H) 6.59 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.78 - 6.84 (m, 1H) 7.23 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.30 ...-- 011) F (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.66 (dd, F
J=8.6, 1.8 Hz, 1 H) 12.63 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 422.
C H3 C H3 F LC-MS : m/z (M-H)- : 420.
o 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 0.96 - 1.26 (m, 5 H) 1.56 - 1.79 (m, 6 H) 3.51 - 3.55 (m, 1 H) D....OH
.1. 3.84 - 3.92 (m, 4 H) 4.03 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 2 H) . 6.46 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1 H) 6.63 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) o 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 12.60 F
(se, 1 H).
6 op FF LC-MS : m/z (M+H)+ : 434.
LC-MS : m/z (M-H)- : 432.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.88 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.22 (d, J=5.9 Hz, 3 H) 1.53 - 1.67 Njf)l'OH
(m, 2 H) 3.50 - 3.55 (m, 1 H) 3.86 - 3.90 (m, 2 H) = 3.99 - 4.06 (m, 2 H) 4.52 - 4.62 (m, 1 H) 6.45 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1 H) 6.61 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.0, 1 H) 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.8 H3cH3C 0 F Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, 1 H) 12.64 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 394.
LC-MS : m/z (M-H)- : 392.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.25 (s, OH H) 3.46 - 3.50 (m, 1 H) 3.82 (dd, J=7.3, 5.9 Hz, 2 NJ H) 3.90 - 3.99 (m, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.45 (dd, = J=8.0, 2.3 Hz, 1 H) 6.66 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.00 (s, 2 H) 7.24 (t, 106 J=7.9 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.54 - 7.59 F (M, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 12.62 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 456.
F F LC-MS : m/z (M-H)- : 454.
H3c 0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 3.47 -3.51 OH (m, 1 H) 3.85 (dd, J=7.1, 6.1 Hz, 2 H) 3.95 - 4.01 (m, 2 H) 5.23 (s, 2 H) 6.46 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H) 6.64 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.83 - 6.87 (m, 1 H) 7.24 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.34 - 7.41 (m, 4 H) 7.47 (t, J=1.8 0 Hz, 1 H) 7.56 - 7.60 (m, 1 H) 7.69 - 7.74 (m, 1 H).
=
ci F LC-MS : m/z (M+H)+ : 462.
LC-MS : m/z (M-H)- : 460.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 3.47 - 3.56 (m, 1 H) 3.79 - 3.85 (m, 5 H) 3.97 (dd, J=8.6, 7.3 OH Hz, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.27 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.43 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H) 6.62 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.80 - 6.84 (m, 1 H) 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.44 (d, 108 J=8.9 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1 H) 12.60 CCN * F (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 432.
LC-MS : m/z (M-H)- : 430.
.0 H3 o 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.30 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 3.48 - 3.57 (m, 1 H) 3.85 - 3.92 (m, 0 H 2 H) 4.02 (dd, J=8.5, 7.4 Hz, 2 H) 4.14 (q, J=6.8 Z.)( Hz, 2 H) 6.43 - 6.48 (m, 1 H) 6.62 (t, J=1.9 Hz, 1 109 H) 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.55 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 1 H).
0 LC-MS : m/z (M+H)+ : 366.
LC-MS : m/z (M-H)- : 364.

0 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.50 (s, OH H) 3.47 - 3.54 (m, 1 H) 3.85 (dd, J=7.1, 6.0 Hz, 2 H) 3.99 (dd, J=8.5, 7.3 Hz, 2 H) 5.49 (s, 2 H) 6.46 = (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.60 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.46 110 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.72 (dd, ( gel F J=8.6, 1.9 Hz, 1 H), 12.67 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 434.

)=N F F LC-MS : m/z (M-H)- : 432.

OH 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3.46 -3.53 (m, 1 H) 3.80 - 3.87 (m, 2 H) 3.98 (dd, J=8.4, 7.3 r\IrDLO Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 6.44 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H) 111 . 6.61 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.56 S D- (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), ....- .. 0 12.51 (se, 1H).
I* F LC-MS : m/z (M+H)+ : 434.
F LC-MS : m/z (M-H)- : 432.
F
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.32 (s, 6 H) 3.48 - 3.56 (m, 3 H) 3.84 - 3.89 (m, 2 H) 3.98 -OH
4.04 (m, 2 H) 6.27 - 6.31 (m, 1 H) 6.35 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.62 - 6.66 (m, 1 H) 6.90 (d, J=9.5 Hz, 1 112 H) 6.99 - 7.03 (m, 2 H) 7.22 (t, J=7.9 Hz, 1 H) N 12.63 (s, 1H).
*F LC-MS : m/z (M+H)+ : 407.
F

F
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.70 - 1.90 (m, 2 H) 2.04 - 2.13 (m, 2 H) 2.15 - 2.27 (m, 2 H) NI 0 3.47-3.57 (m, 1 H) 3.67 (s, 2 H) 3.87 (dd, J=7.3, 101 6.2 Hz, 2 H) 4.02 (dd, J=8.5, 7.4 Hz, 2 H) 6.32 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 6.37 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.65 rN (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H) 6.81 - 6.86 (m, 1 H) 6.99 -011ir0 "I F 7.04 (m, 1 H) 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
F F LC-MS : m/z (M+H)+ : 419.
Pf : 76-84 C.
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.59 - 1.75 (m, 2H) 3.43 - 3.55 (m, 1\11* 2H) 3.71 (dd, J=12.5, 2.4 Hz, 1 H) 3.81-3.89 (m, 2 114 1:01 H) 3.95 - 4.04 (m, 2 H) 4.10 - 4.19 (m, 1 H) 6.30 (d, J=8.0, 1 H) 6.34 - 6.38 (m, 1 H) 6.62 (d, J=7.7 N Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.6 Hz, (Co 11 F 1 H) 7.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1 H) LC-MS : m/z (M+H)+ : 407.
F
F
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3.47 -3.57 (m, 1 H) 3.68 - 3.75 (m, 2 H) 3.83 - 3.91 (m, 2 H) OH
3.96 - 4.05 (m, 2H) 4.27 - 4.36 (m, 2 H) 6.32 (dd, 115 le J=7.9, 1.5 Hz, 1 H) 6.37 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.6 Hz, 1 H) N 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
F
O LC-MS : m/z (M+H)+ : 379.
F
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.31 (s, 6 H) 2.23 (s, 3 H) 3.46 - 3.55 (m, 3 H) 3.84 (dd, &I... J=7.3, 5.9 Hz, 2 H) 3.96 - 4.02 (m, 2 H) 6.12 (s, 1 116 .1 H) 6.17 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 6.87 - 6.92 (m, 1 H) 6.99 - 7.04 (m, 2H) 12.63 (se, 1 H).
r N LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
F Pf : 93-98 C.
F

o 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.40 - 1.70 (m, 4H) 3.43 - 3.55 (m, 1\11."(1) H 2 H) 3.70 (dd, J=12.3, 2.4 Hz, 1 H) 3.82 - 3.89 (m, 117 tel 2H) 3.96 - 4.04 (m, 2H) 4.18 - 4.26 (m, 1 H) 6.30 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 6.35 (t, J=2.1 Hz, 1 H) N 6.62 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=2.0 Hz, :CO lei F 1 H) 7.22 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 12.72 (se, 1 H).
F F LC-MS : m/z (M+H)+ :421.
NID)LO 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.90 -0.97 OH (m, 6 H) 1.39 - 1.46 (m, 1 H) 1.54 -1.63 (m, 1 H) 1.83 - 1.92 (m, 1 H) 3.42 - 3.55 (m, 2 H) 3.70 (dd, = J=12.4, 2.5 Hz, 1 H) 3.83 - 3.88 (m, 2 H) 3.97 -4.03 (m, 2 H) 4.25 - 4.33 (m, 1 H) 6.30 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.36 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.61 - 6.65 (m, N
XCO teel F
F 1 H) 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.99 - 7.03 (m, 1 H) 7.03 - 7.06 (m, 1 H) 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
F LC-MS : m/z (M+H)+ : 435.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.27 (s, 6 OH H) 3.44 (s, 2H) 3.47 - 3.55 (m, 1 H) 3.81 - 3.87 (m, 1\1 2 H) 3.96 - 4.02 (m, 2 H) 6.16 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 119 ISI 6.28 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.65 - 6.71 (m, 2 H) 6.73 - 6.78 (m, 1 H) 6.88 - 6.95 (m, N 1 H) 7.14 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.63 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 339.
Pf : 59-64 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.54 (s, 6 OH H) 3.51 - 3.58 (m, 1 H) 3.85 - 3.91 (m, 2H) 4.00 -N 4.06 (m, 2 H) 6.39 - 6.42 (m, 1 H) 6.49 (d, J=8.4 120 el Hz, 1 H) 6.56 - 6.62 (m, 2 H) 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 12.63 (se, 1 H).
0 N LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
aiF
F Pf : 80-86 C.
F
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.74-1.86 OH (m, 1 H) 1.91 - 2.04 (m, 1 H) 2.29 -2.41 (m, 2H) 2.59-2.70 (m, 2 H) 3.48-3.58 (m, 1 H) 3.88 (dd, r\IT
121 = J=7.4, 6.1 Hz, 2 H) 3.98 - 4.07 (m, 2 H) 6.45 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.55 - 6.61 (m, 1 H) 6.61 - 6.67 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) ON
F 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 433.
F
F
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.95 (t, OH J=7.4 Hz, 3 H) 1.45 - 1.63 (m, 2H) 1.82 -1.91 (m, r\if 2 H) 3.46 - 3.56 (m, 1 H) 3.83 - 3.90 (m, 2 H) 3.97 = - 4.06 (m, 2 H) 4.89 (dd, J=8.0, 5.0 Hz, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 6.50 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.55 - 6.63 (m, 2 0 N H) 7.28 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=8.0 Hz, 0 l* F 1 H) 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.62 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435.
F
F

o 11-1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.06 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.82 - 2.01 (m, 2H) 3.48 - 3.57 (m, r\i 1 H) 3.83 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 2 H) 4.83 r 123 01 (dd, J=7 .7 , 4.6 Hz, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 6.50 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.55 - 6.64 (m, 2 H) 7.28 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=2.0 Hz, 0 = F 1 H) 12.68 (se, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
F Pf : 148-152 C.
F
0 1H RMN (300 MHz, CHC13-d) S ppm 1.12 (d, OH J=6.4 Hz, 3 H) 3.46 - 3.57 (m, 1 H) 3.86 (ddd, ni J=7.3, 6.1, 4.1 Hz, 2 H) 3.93 (dt, J=6.4, 3.3 Hz, 1 124 le H) 4.00 (ddd, J=8.5, 7.4, 3.9 Hz, 2 H) 4.09 - 4.24 (m, 2H) 6.31 - 6.41 (m, 2H) 6.54 - 6.64 (m, 2H) N
Co ite F 6.97 - 7.03 (m, 1 H) 7.07 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+: 393.
F F Pf : 62-70 C.
124-1 - LC-MS : m/z (M+H)+: 393.
Pf : 61 C
124-2- LC-MS : m/z (M+H)+: 393.
Pf : 63 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.95 (d, r\D)OH J=6.6 Hz, 6 H) 1.93 - 2.02 (m, 1 H) 2.67 (d, J=6.8 . Hz, 2H) 3.51 - 3.59 (m, 1 H) 3.93 - 3.98 (m, 2H) el4.05 - 4.12 (m, 2 H) 6.49 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.59 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 6.86 - 6.90 (m, 1 H) 7.36 (t, 125 J=7.9 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.61 N
"lb (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.95 -7.98 (m, 1 H).
F LC-MS : m/z (M+H)+ : 417.
F Pf : 58-64 C.
F
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.72 -1.79 (m, 2H) 1.80 - 1.89 (m, 2H) 2.02 - 2.11 (m, 2H) OH
Nrj.)1' 2.64 - 2.75 (m, 1 H) 2.88 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 3.51 -.1 3.63 (m, 1 H) 3.93 - 3.98 (m, 2H) 4.05 - 4.12 (m, 2 H) 6.46 - 6.52 (m, 1 H) 6.58 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.87 N (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1 H) "fh 7.46 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.70 (d, = F J=8.8 Hz, 1 H) 7.96 - 7.99 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 429.
F
F Pf : 58-64 C.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.18 - 1.34 F F 111 (m, 2H) 1.44- 1.57 (m, 2H) 1.57 - 1.69 (m, 2H) 1.69 - 1.81 (m, 2 H) 2.21 - 2.29 (m, 1 H) 2.78 (d, F 5\ J=7.3 Hz, 2H) 3.49 - 3.56 (m, 1 H) 3.89 -3.99 (m, N 2 H) 4.01 - 4.14 (m, 2 H) 6.49 (d, J=8.1 Hz, 1 H) * 6.58 (s, 1 H) 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.70 N (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H).
HO-.. LC-MS : m/z (M+H)+ : 443.

0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.59 -1.67 Nr) (m, 1 H) 1.95 - 2.09 (m, 1 H) 2.60 - 2.67 (m, 1 H) OH
2.80 - 2.93 (m, 2 H) 3.41 - 3.45 (m, 1 H) 3.50 - D
le 3.60 (m, 1 H) 3.61 - 3.71 (m, 1 H) 3.73 - 3.85 (m, 2 H) 3.90 - 4.00 (m, 2 H) 4.03 - 4.15 (m, 2 H) 6.49 128 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.88 (d, J=7.9 Hz, N
0 \ . F 1 H) 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.8, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 445.
F F Pf : 63-67 C.

o 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.21 - 1.33 0 H (m, 2 H) 1.57 - 1.65 (m, 2 H) 1.79 -1.91 (m, 1 H) r/j 2.74 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.50 -[el 3.61 (m, 1 H) 3.78 - 3.87 (m, 2H) 3.91 -3.99 (m, 2 H) 4.04 - 4.12 (m, 2 H) 6.49 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 129 H) 6.59 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, "Os 1 H) 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 459.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.22 (s, H) 3.50 - 3.58 (m, 1 H) 3.67 (s, 2H) 3.92 - 3.99 (m, OH
2 H) 4.03 - 4.12 (m, 2 H) 6.50 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.89 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.69 - 7.76 (m, 2 130 H) 8.09 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M-H)- : 416.
"fb FF
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3.16 (se, 6 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.94 - 4.00 (m, 2 H) 4.05 -OH
4.13 (m, 2 H) 6.57 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1 H) 6.68 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.72 (d, 131 J=8.8 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H).
"g* LC-MS : m/z (M+H)+ : 432.
Pf : 230-234 C.

FF
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.43 (s, 4 OH H) 3.50 - 3.56 (m, 1 H) 3.56 - 3.60 (m, 4H) 3.73 (s, NID
2 H) 3.91 - 3.98 (m, 2H) 4.05 - 4.12 (m, 2 H) 6.50 )L
(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 6.60 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1 132 H) 7.48 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.69 -7.75 (m, 2 \ = LC-MS : m/z (M-H)- : 458.
0 N Pf : 93-98 C.
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.82 (t, OH J=5.6 Hz, 2 H) 3.25 (s, 3 H) 3.43 - 3.53 (m, 3 H) NID
3.89 - 3.96 (m, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 4 H) 6.48 (dd, )L
1.1 J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 6.56 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.84 -6.89 (m, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.48 (dd, 133 J=8.9, 1.7 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H).
,/ H \ = LC-MS : m/z (M-1-1)- : 446.
N
Pf : 116 C-121 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.07 (d, 0H J=6.4 Hz, 6 H) 2.16 (s, 3 H) 2.94 - 3.03 (m, 1 H) 3.49 - 3.58 (m, 1 H) 3.79 (s, 2 H) 3.92 - 3.98 (m, 2 101 H) 4.05 - 4.12 (m, 2H) 6.47 - 6.52 (m, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 6.88 (d, J=6.4 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 134 7.47 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.68 - 7.77 (m, 2H) 8.14 (s, \ = 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 446.
F F Pf : 88-95 C.

o 1H RMN (300 MHz, CHC13-d) S ppm 3.58 -3.72 (m, 1 H) 4.06 -4.23 (m, 4H) 6.42- 6.47 (m, 1H) 0 H 6.54 (d, J=8.2. Hz, 1 H) 6.82 (d, J=7.8.
Hz, 1 H) 135 . NO).- 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 - 7.60 (m, 5 H) 8.03 -8.12 (m, 3 H) 8.29 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 501.
N Pf : 150-153 C.
\ =
. S=0 F

OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.69 (s, H) 3.50 - 3.66 (m, 1 H) 3.95 - 3.99 (m, 2 H) 4.04 -* Nrj---4.0 4.19 (m, 2 H) 6.61 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 6.98 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.20 (s, N 1 H) 8.48 (s, 1 H).
F ./ 0 LC-MS : m/z (M+H)+ : 468.
F F
O= 'N-/
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.47 (d, J=5.1 Hz, 3 H) 3.49 - 3.64 (m, 1 H) 3.95 - 3.98 (m, NI-L 2 H) 4.03 - 4.26 (m, 2 H) 6.60 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 1.1 6.71 (s, 1 H) 6.96 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.57 (q, J=5.1 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.8 Hz, N 1 H) 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 F
H).
* / , 0 LC-MS : m/z (M+H)+ : 454.
, S ' -NH
F F
/
0H 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.21 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 3.39 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 3.53 - 3.60 1\1/ (m, 1 H) 3.95 - 3.99 (m, 2 H) 4.05 - 4.15 (m, 2 H) S 6.62 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.73 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.67 (dd, N J=9.0, 1.8 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.19 -* / 8.24 (m, 1 H) 8.50 (s, 1 H).
F o LC-MS : m/z (M+H)+ : 453.
F F
Pf : 161-168 C.
0 - \ _ 0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.60-1.90 (m, 8 H) 3.35 - 3.50 (m, 1 H) 3.78 (s, 2 H) 3.82 -3.88 (m, 2 H) 3.92 - 4.04 (m, 2 H) 6.12 (d, J=8.14 = 1\JI Hz, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 6.61 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.03 - 7.21 (m, 2 H) 7.29 - 7.44 (m, 2 H).

N LC-MS : m/z (M+H)+ : 417.
e * F
FF
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.15 -2.23 (m, 1H) 2.24 -2.33 (m, 1H) 3.47 - 3.58 (m, 1H) 3.73 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 3.81 - 4.06 (m, 9 H) 6.18 SN/"D).(d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.32 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.18 (t, 140 J=8.0 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.49 (d, N
* J=2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M-H)- : 417.
0 F Pf : 87-95 C.
F
F

o 11-1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.56-1.65 (m, 2H) 1.91 - 1.99 (m, 2H) 3.49 - 3.61 (m, 4H) NO)L 0 H 3.80 - 3.93 (m, 3 H) 3.99 - 4.07 (m, 4 H) 6.17 (d, =
J=8.0 Hz, 1 H) 6.35 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.18 (t, 141 J=8.0 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
441> LC-MS : m/z (M+H)+ : 433.
Pf : 154-162 C.

F F
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.91 -2.06 OH (m, 6 H) 2.07 - 2.18 (m, 2H) 3.48 - 3.59 (m, 1 H) 3.84 - 3.94 (m, 2 H) 3.99 - 4.09 (m, 2 H) 6.49 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.35 (t, 142 J=7.9 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 1 H) 7.68 - 7.73 (m, 0 "
1H).
= leLC-MS : m/z (M+H)+ : 431.
Pf : 87-91 C.
FF
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm -0.05 - -OH 0.02 (m, 1 H) 1.09 - 1.20 (m, 1 H) 2.82 -2.86 (m, 1 H) 3.50 - 3.57 (m, 1 H) 3.85 - 3.95 (m, 2 H) 3.98 -* 4.11 (m, 3 H) 6.24 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 6.46 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.6 Hz, 143 1 H) 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 4 /h 7.63 (s, 1 H) 12.66 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 375.
Pf : 67-71 C.
FF
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.29 -1.46 (m, 4 H) 1.54 - 1.71 (m, 3H) 1.77 - 1.86 (m, 1H) OH 3.20 - 3.31 (m, 2 H) 3.80 (td, J=6.6, 2.0 Hz, 2 H) r\J 3.87 - 3.94 (m, 2 H) 4.17 - 4.24 (m, 1 H) 6.20 -1.1 6.28 (m, 2 H) 6.55 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.32 (d, 144 J=8.6 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 417.
fk 0 1H RMN (400 MHz, CHC13-d) ppm 0.86 (s, 3H) 0.96 (s, 3H) 1.05 -1.15 (m, 1 H) 1.21 - 1.40 (m, 2 OH
H) 1.40 - 1.50 (m, 1 H) 1.65 - 1.75 (m, 1 H) 1.95 (s, 101 1 H) 3.13 - 3.24 (m, 1 H) 3.30 - 3.40 (m, 1 H) 3.91 - 4.08 (m, 5 H) 6.21 - 6.30 (m, 2 H) 6.58 (t, J=7.3 145 Hz, 2 H) 7.13 - 7.21 (m, 2H) 7.28 (s, 1 H).
* LC-MS : m/z (M+H)+ : 445.
Pf : 96-100 C.
FF
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.86 (s, 3 H) 0.98 (s, 3 H) 1.08 - 1.21 (m, 2H) 1.22 - 1.33 (m, 1 H) 1.49 - 1.57 (m, 1 H) 1.68 - 1.79 (m, 2H) 3.26 - 3.31 (m, 1 H) 3.46 - 3.56 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 145-1 2 H) 3.97 - 4.05 (m, 2H) 4.14 - 4.22 (m, 1 H) 6.26 - 6.35 (m, 2 H) 6.55 - 6.63 (m, 2 H) 7.21 - 7.30 (m, 2H) 7.40 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.62 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 445.
Pf : 84-91 C.
1lD=+347 (C=0,19 ; Me0H) à 19,6 C.

11-1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.86 (s, 3 H) 0.98 (s, 3 H) 1.08 - 1.21 (m, 2H) 1.22 - 1.33 (m, 1 H) 1.49 - 1.57 (m, 1 H) 1.68 - 1.79 (m, 2H) 3.26 - 3.31 (m, 1 H) 3.46 - 3.56 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 145-2 2 H) 3.97 - 4.05 (m, 2 H) 4.14 - 4.22 (m, 1 H) 6.26 - 6.35 (m, 2 H) 6.55 - 6.63 (m, 2 H) 7.21 - 7.30 (m, 2H) 7.40 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.62 (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 445.
Pf : 82-94 C.
[]D=-500 (C=0,19 ;Me0H) à 19,6 C.
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.32 - 1.43 (m, 1 H) 1.57 - 1.67 (m, 1 H) 1.68 - 1.80 (m, 3 H) 1.98 - 2.09 (m, 1 H) 3.45 - 3.54 (m, 1 H) 3.79 -3.89 (m, 3 H) 3.97 - 4.03 (m, 2H) 4.90 - 4.97 (m, 1 H) 6.19 (d, J=7.8, 1 H) 6.34 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.65 146 (d, J=8.0, 1 H) 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 4/* H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 403.
Pf : 61-65 C.
o 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.65 - 2.74 (m, 1 H) 2.88 (dd, J=16.4, 7.2 Hz, 1 H) 3.00 - 3.12 NC)F1 (m, 2 H) 3.51 - 3.58 (m, 1 H) 3.98 -3.92 (m, 2 H) 4.01 - 4.08 (m, 2 H) 4.73 - 4.82 (m, 1 H) 6.26 -6.31 (m, 1 H) 6.43 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.73 - 6.82 147 (m, 2H) 7.18 - 7.37 (m, 8 H) 12.62 (se, 1H).
=LC-MS : m/z (M-H) : 453.
FF
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 2.16 (hept, J=6.6 Hz, 1 H) 3.04 -=

3.15 (m, 1 H) 3.78 - 3.83 (m, 4H) 3.85 - 3.93 (m, 2 NID) H) 6.42 - 6.50 (m, 2 H) 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.40 148 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.65 - 7.72 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M-H) : 434.
44bPf : 134-144 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.27 - 1.38 (m, 2H) 1.45 - 1.57 (m, 2H) 1.60- 1.71 (m, 4H) =

NO)L 2.36 - 2.46 (m, 1 H) 3.50 - 3.60 (m, 1 H) 3.86 3.95 (m, 4 H) 4.00 - 4.09 (m, 2 H) 6.53 - 6.61 (m, 2 H) 6.79 - 6.84 (m, 1 H) 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 149 7.33 - 7.43 (m, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 12.65 (se., 1 H).

ir\J LC-MS : m/z (M+H)+ : 460.

o 11-1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.37 (s, 3 \ 0 H) 3.27 (s, 3 H) 3.58 - 3.67 (m, 1 H) 3.93 - 3.98 (m, ,S
2 H) 4.02 - 4.08 (m, 2 H) 6.47 - 6.52 (m, 1 H) 6.59 0 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) . N 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.95 - 7.99 150 (m, 1H) 11.91 (se, 1H).
N LC-MS : m/z (M+H)+ : 452.
Pf : 99-109 C.
\ =
F
F F
O 0 o 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.37 (s, 3 S H) 3.33 - 3.41 (m, 1 H) 3.83 - 3.91 (m, 2 H) 3.95 -, N )s-F 4.02 (m, 2 H) 6.46 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.53 (t, .
N.--"k F
F s J=2.1 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.94 - 7.98 (m, 151 1H).
N LC-MS : m/z (M+H)+ : 506.
\ =
F
F F
o 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.06 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 3.40 - 3.49 NN
H (IT1, 1H) 3.83 - 3.91 (m, 3 H) 3.98 -4.04 (m, 2H) 152 IW 6.46 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.9 Hz, N 1 H) 7.47 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.1 i F F Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.5 Hz, IO
1 H) 7.95 - 7.98 (m, 1 H).
F LC-MS : m/z (M+H)+ : 416.
o (I63 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.12 (s, 6 N NI' C H H) 2.28 (t, J=6.7 Hz, 2H) 2.37 (s, 3 H) 3.14 - 3.21 , ditei Nrj)1' H (m, 2 H) 3.45 - 3.54 (m, 1 H) 3.85 -3.89 (m, 2 H) IW 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 6.46 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 153 6.54 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 N H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, = I 1 H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.93 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 7.95 - 7.99 (m, 1 H).

LC-MS : m/z (M+H)+ : 445.
FF
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.56 (quin, NOH J=6.7 Hz, 2 H) 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 3.10 - 3.17 r" Nr2.'H (m, 2 H) 3.38 - 3.52 (m, 3 H) 3.88 (t, J=6.7 Hz, 2 Ir H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 4.41 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 6.46 154 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, 1 H) N 6.85 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 * 1 H) 7.47 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.94 - 8.00 (m, 2H).
F
LC-MS : m/z (M+H)+ : 432.
FF
O N--='"-\ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.37 (s, 3 Ni ).1 1,,/N H H) 2.65 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.34 (m, 2 H) 3.42 - 3.51 N (m, 1 H) 3.86 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) ..' H
00I 6.46 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.86 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 N (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) * / 7.60 (dd, J=3.1, 1.1 Hz, 2 H) 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.07 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 12.09 (se, 1 F H).
F F LC-MS : m/z (M+H)+ : 468.

o 11-1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.35 - 1.49 1,1T)LN OH (m, 4 H) 2.37 (s, 3 H) 3.05 - 3.12 (m, 2 H) 3.35 -H 3.42 (m, 2 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 3.86 -3.90 (m, 2 101 H) 3.99 - 4.05 (m, 2 H) 4.36 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 6.46 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 156 6.85 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 N
* I H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.95 - 8.00 (m, 2H).
F LC-MS : m/z (M+H)+ : 446.
FF
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.37 (s, 3 H) 2.96 - 3.06 (m, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 3 H) 3.46 -NOH 3.59 (m, 2H) 3.86 - 3.90 (m, 2H) 3.98 -4.06 (m, 2 NI-D)1.-.H
001 OH H) 4.51 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 4.74 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 6.47 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 6.52 - 6.57 (m, 1 H) 157 6.85 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 N H) 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.69 (d, . / J=8.8 Hz, 1 H) 7.95 - 8.00 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 448.
F
FF
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.37 (d, 0 J=1.1 Hz, 3 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.40 - 3.46 (m, I \IIN
H 4 H) 3.46 - 3.53 (m, 3 H) 3.86 - 3.90 (m, 2 H) 3.99 el - 4.05 (m, 2 H) 4.55 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.47 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.85 158 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) N
* 1 7.47 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.94 - 7.98 (m, 1 H) F 8.06 (t, J=5.6 Hz, 1 H).
F F LC-MS : m/z (M+H)+ : 462.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.37 (d, N J=1.1 Hz, 3 H) 2.67 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.32 - 3.37 N/D)N
H (m, 2 H) 3.46 - 3.57 (m, 1 H) 3.86 - 3.95 (m, 2 H) Si 4.01 - 4.10 (m, 2 H) 6.47 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.55 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1 159 H) 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, N
* / 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.40 (t, J=5.6 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 427.
F
FF
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.85 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.37 (d, J=0.9 Hz, 3 H) 3.00 - 3.10 N'.........."-"---..'N
NI.D.-1 1:------N (m, 2 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 3.88 -3.91 (m, 2 H) . 3.97 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 6.47 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.55 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 160 6.84 - 6.89 (m, 2 H) 7.17 (t, J=1.2 Hz, 1 H) 7.36 (t, N
* 1 J=7.9 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=3.7 Hz, 2 H) 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.96 (s, F 1 H) 8.06 (t, J=5.6 Hz, 1 H).
F F LC-MS : m/z (M+H)+ : 482.
0 OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 3.40 - 3.43 (m, 4H) 3.50 - 3.60 (m, NOH
1 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 3.88 (t, J=6.8 Hz, 2 H) NI-J1H 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 4.61 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 6.47 . (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 161 6.85 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1 N H) 7.47 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, . I 1H) 7.66 - 7.75 (m, 2 H) 7.94 - 7.99 (s, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 448.
F
FF

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.32 - 1.46 (m, 2 H) 1.70 (dd, J=12.3, 3.5 Hz, 2 H) 1.86 - 1.96 N (m, 2 H) 2.13 (s, 3 H) 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 2.68 =Nrj).' H (d, J=11.7 Hz, 2 H) 3.40 - 3.57 (m, 2 H) 3.85-3.88 (m, 2 H) 3.97 - 4.05 (m, 2 H) 6. 46 (dd, J=8.1, 2.2 162 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, * J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 FF H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 471.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 3.48 - 3.52 (m, 1 H) 3.88 - 3.91 (m, Nrj...1* H 2 H) 4.00 - 4.08 (m, 2 H) 4.42 (t, J=6.4 Hz, 2 H) = 4.68 - 4.75 (m, 2 H) 4.77 - 4.88 (m, 1 H) 6.44 -6.50 (m, 1 H) 6.55 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.86 (dd, 163 J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.69 (d, J=8.8 * Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.77 (d, J=6.6 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 430.
FF
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.55 (quin, J=7.0 Hz, 2 H) 2.02 (se, 1 H) 2.18 - 2.30 (m, 6 H) demH LNH 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 2.66 (t, J=4.8 Hz, 4H) 3.05 - 3.14 (m, 2H) 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 3.86 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 - 4.07 (m, 2 H) 6.43 - 6.49 (m, 1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.83 - 6.89 (m, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.96 (s, F F 1 H) 8.00 (t, J=5.5 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 500.
o 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 2.85 (s, 3 H) 2.91 (s, 3 H) 3.81 -1\11D)1\11 3.90 (m, 1 H) 3.89 - 3.94 (m, 2H) 4.06 -4.13 (m, 2 = H) 6.48 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.56 (t, J=2.1 Hz, 165 1 H) 6.86 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.61 (d, * J=1.1 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.95 - 7.98 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 402.
FF

N)11) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.31 -1.42 (m, 2 H) 1.44 - 1.55 (m, 2 H) 1.57 - 1.67 (m, 2 H) 1.73 - 1.85 (m, 2H) 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 3.41 -N H
= 3.50 (m, 1 H) 3.85 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 - 4.05 (m, 3 H) 6.46 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, 166 1 H) 6.85 (dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.60 (d, * J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.92 - 7.98 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 442.
F F
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.84 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 1.64 - 1.74 (m, 1 H) 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 2.92 (dd, J=6.8, 5.9 Hz, 2 H) 3.46 - 3.55 Z)1..
(ril, 1 H) 3.87 - 3.90 (m, 2 H) 3.99 - 4.06 (m, 2 H) 6.47 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, 1 167 H) 6.85 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.94 - 8.01 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 430.
FF

/)L 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.37 (d, NJ
2 H) 3.46 - 3.56 (m, 1 H) 3.86 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 N H
- 4.06 (m, 2 H) 4.66 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 6.46 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.85 168 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 * H) 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.01 (t, J=5.6 Hz, 1 H).
F F LC-MS : m/z (M+H)+ : 418.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.83 - 0.91 0 (m, 3 H) 1.22 - 1.33 (m, 2 H) 1.34 -1.45 (m, 2 H) 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 3.04 - 3.13 (m, 2 H) 3.42 -N 3.52 (m, 1 H) 3.86 - 3.89 (m, 2H) 3.97 - 4.05 (m, 2 H) 6.46 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, 169 1 H) 6.85 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.92 - 7.99 * (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 430.
F F
(C) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.31 -2.40 (m, 9 H) 3.17 - 3.25 (m, 2 H) 3.44 - 3.53 (m, 1 H) 0 N.,...) 3.53 - 3.59 (m, 4 H) 3.886 - 3.90 (m, 2 H) 3.98 -4.06 (m, 2 H) 6.47 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.54 (t, H J=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 170 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.91 - 7.99 (m, 2 H).
* LC-MS : m/z (M+H)+ : 487.
F F
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.26 (s, H) 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 3.83 - 3.86 (m, 2 H) 3.94 - 4.02 (m, 2 H) 6.48 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H) 6.53 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 171 7.47 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.56 -7.63 (m, 2 H) 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 430.
FF
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.64 (quin, 0 ) J=6.7 Hz, 2 H) 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 3.09 - 3.16 (m, 2 H) 3.22 (s, 3H) 3.31 - 3.35 (m, 2 H) 3.42 -10)1N/ 3.51 (m, 1 H) 3.86 -3.90 (m, 2H) 3.97 - 4.06 (m, 2 'H H) 6.47 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, 172 1 H) 6.85 (dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.94 - 8.03 * (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 446.
F F

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.37 (d, 0 J=1.1 Hz, 3 H) 3.22 - 3.29 (m, 5H) 3.33 -3.39 (m, 2H) 3.47 - 3.54 (m, 1 H) 3.86 -3.89 (m, 2H) 3.98 -/)1 Nf 4.05 (m, 2 H) 6.47 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.54 (t, N
173 J=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) * 7.96 (s, 1 H) 8.09 (t, J=5.6 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 432.
FF
N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.54 (quin, o ) J=7.1 Hz, 2H) 2.11 (s, 6 H) 2.21 (t, J=7.2 Hz, 2H) 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 3.06 - 3.13 (m, 2 H) 3.41 -N/ 3.52 (m, 1 H) 3.86 - 3.89 (m, 2H) 3.98 - 4.05 (m, 2 Z----1L H H) 6.47 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, 174 1 H) 6.85 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.95 - 8.03 * (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 459.
FF
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.37 - 1.43 (m, 4 H) 2.12 (s, 6 H) 2.20 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.37 ===., (d, J=1.1 Hz, 3 H) 3.04 - 3.12 (m, 2 H) 3.42 - 3.51 O (m, 1 H) 3.86 -3.89 (m, 2 H) 3.97 - 4.05 (m, 2 H) N 6.46 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J= 7.9 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.95 - 8.02 (m, 2 H).
* LC-MS : m/z (M+H)+ : 473.
F F
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.37 (d, N NH J=1.1 Hz, 3 H) 3.07 - 3.14 (m, 2H) 3.16 - 3.23 (m, o 4 H) 3.32 - 3.38 (m, 2H) 3.41 - 3.51 (m, 1 H) 3.87 - 3.91 (m, 2 H) 3.97 - 4.05 (m, 2 H) 6.25 (s, 1 H) 6.43 - 6.49 (m, 1 H) 6.53 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.85 176 (dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.06 (t, * J=5.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 486.
F F

iH RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.12 - 0.18 (m, 2 H) 0.38 - 0.44 (m, 2 H) 0.83 - 0.96 (m, 1 H) N
2.37 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 2.98 (dd, J=6.8, 5.7 Hz, 2 Z..)L H H) 3.47 - 3.53 (m, 1 H) 3.87 - 3.90 (m, 2 H) 3.99 -177 4.06 (m, 2 H) 6.47 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) * 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.09 (t, J=5.6 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 428.
FF

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.37 (d, 0 FF J=1.1 Hz, 3 H) 3.54 - 3.63 (m, 1 H) 3.86 - 4.01 (m, 4 H) 4.02 - 4.10 (m, 2 H) 6.47 - 6.49 (m, 1 H) 6.56 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.87 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H) 178 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.70 (t, J=6.3 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 456.
F

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.56 - 1.67 (m, 2 H) 1.81 - 1.94 (m, 2 H) 2.10 - 2.20 (m, 2 H) NTD)LH 2.36 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.83 = 3.91 (m, 2H) 3.96 - 4.04 (m, 2H) 4.18 - 4.24 (m, 1 H) 6.43 - 6.49 (m, 1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.85 179 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) * 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.24 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
F FLC-MS : m/z (M+H)+ : 428.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.32 - 1.45 (m, 2 H) 1.71 (dd, J=12.4, 2.3 Hz, 2 H) 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 3.31 - 3.39 (m, 2H) 3.42 - 3.52 (m, 21' 1 H) 3.73 - 3.85 (m, 3 H) 3.85 - 3.91 (m, 2 H) 3.98 N/ hl - 4.05 (m, 2 H) 6.47 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 6.54 180 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 * H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.94 - 8.02 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 458.
F F
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.12 (s, 3 H) 2.28 - 2.40 (m, 13 H) 3.15 - 3.23 (m, 2 H) 3.42 -/)N) 3.55 (m, 1 H) 3.83 - 3.92 (m, 2H) 3.96 -4.08 (m, 2 H) 6.46 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, H 1 H) 6.81 - 6.89 (m, 1 H) 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 181 001 7.47 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.91 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H).
* LC-MS : m/z (M+H)+ : 500.
FF
HN/L0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.53 (quin, J=7.0 Hz, 2H) 1.78 (s, 3 H) 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3 H) o ) 2.97 - 3.12 (m, 4 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 3.87 -3.90 (m, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 2 H) 6.46 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.75 - 7.83 (m, 1 H) 7.94 -8.02 (m, 2 H).
* LC-MS : m/z (M+H)+ : 473.
F F

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.41 - 1.55 0 F (m, 2 H) 1.76 - 2.06 (m, 6 H) 2.37 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 3.74 - 3.83 (m, 1 H) 3.86 -NrD)1 3.90 (m, 2H) 3.99 - 4.06 (m, 2H) 6.44 - 6.49 (m, 1 183 1.1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.83 - 6.88 (m, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.94 - 8.02 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 492.
FF

N A 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.37 -0.44 (m, 2 H) 0.59 - 0.66 (m, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.62 -2.69 (m, 1 H) 3.37 - 3.46 (m, 1 H) 3.84 - 3.90 (m, 2 D ).L
(SI H) 3.97 - 4.03 (m, 2 H) 6.44 - 6.48 (m, 1 H) 6.54 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.96 - 7.98 (m, F F 1 H) 8.07 (d, J=4.2 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 414.
Pf : 182-184 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.37 (s, NH H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.85 - 3.93 (m, 2H) 3.98 -N/ . 4.06 (m, 2 H) 6.47 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H) 6.53 -)L
185 6.56 (m, 1 H) 6.85 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.01 (se, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 2 H) 7.61 (s, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H).
F F = LC-MS : m/z (M+H)+ : 374.
I Pf : 160-163 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.87 (t, OH J=7.5 Hz, 3 H) 1.39 - 1.60 (m, 2H) 3.45 -3.55 (m, Nr 1 H) 3.88- 3.92 (m, 2H) 3.96 (dd, J=10.6, 5.2 Hz, 1 ).
186 H) 3.99 - 4.07 (m, 2 H) 4.11 (dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1 H) 5.50 (d, J=2.5 Hz, NH) 6.43 - 6.52 (m, 2 H) 6.73 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=2 Hz, 1 H) 6.95 0 (d, J=2 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.8, 7.6 Hz, 1 H) LC-MS : m/z (M+H)+ : 407.
FF Pf : 61-64 C.
0 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.21 (s, 9 H) 1.25 (s, 6 H) 2.91 (s, 2 H) 2.99 - 3.09 (m, 1 H) +
3.75 - 3.82 (m, 2 H) 3.83 - 3.90 (m, 2 H) 4.75 (se, Nr0- Na J)L
187 1 H) 6.32 - 6.38 (m, 2 H) 6.58 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.66 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 395.
Pf : 205-213 C.
o 0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.27 (s, OH H) 2.97 (d, J=2.5 Hz, 2 H) 3.47 - 3.58 (m, 1 H) NJ 3.85 - 3.95 (m, 2 H) 3.98 - 4.07 (m, 2 H) 5.28 (s, 1 188 H) 6.41 - 6.50 (m, 2 H) 6.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.61 - 6.66 (m, 1 H) 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
rN
LC-MS : m/z (M+H)+ : 423.
)<F
O F Pf : 67-74 C.

O lii RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 125 (s, 6 H) 2.96 (d, J=2.6 Hz, 2 H) 3.47 - 3.59 (m, 1 H) Nr 0 H
3.90 (dd, J=7.4, 6.2 Hz, 2 H) 4.03 (dd, J=8.6, 7.4 189 5 Hz, 2 H) 5.21 (se, NH) 6.41 - 6.50 (m, 2H) 6.61 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.75 (dt, J=7.8, 1.1 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 12.59 N
*
0 ci (se, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 373.
Pf : 81-88 C.
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 123 (s, 6 Ni-D)OH H) 2.14 (s, 3 H) 2.91 (d, J=2.4 Hz, 2 H) 3.46 - 3.57 (m, 1 H) 3.88 (dd, J=7.3, 6.2 Hz, 2 H) 4.02 (dd, 190 SJ=8.6, 7.3 Hz, 2 H) 4.80 (se, NH) 6.38 - 6.48 (m, 4 H) 6.75 (dt, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.7, 7.6 N
*
Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 353.
Pf : 82-90 C.
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.14 (d, OH J=6.8 Hz, 6 H) 1.24 (s, 6 H) 2.65 - 2.77 (m, 1 H) I \ I 2.91 (s, 2 H) 3.46 - 3.57 (m, 1 H) 3.83 -3.93 (m, 2 191 5 H) 3.97 - 4.05 (m, 2 H) 4.82 (se, NH) 6.39 - 6.49 (m, 3 H) 6.51 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=7.6 Hz, N
.--= .
......--,.. 0 1 H) 7.23 (t, J=7.6 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 381.
Pf : 78-83 C.
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.45 -0.55 OH (m, 2 H) 0.70 - 0.85 (m, 2 H) 1.23 (s, 6 H) 1.67 -Z.)1'. 1.81 (m, 1 H) 2.90 (s, 2 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 192 4 3.83 - 3. 92 (m, 2H) 3.97 - 4.09 (m, 2 H) 4.80 (se, NH) 6.31 (s, 1 H) 6.34 - 6.48 (m, 3 H) 6.74 (d, N
...-= .
.....--.. 0 J=7.0 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=8.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 379.
Pf : 70-74 C.
y 0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.24 (s, H) 2.89 (d, J=3.1 Hz, 2 H) 2.99 - 3.08 (m, 1 H) H 3.63 (s, 3 H) 3.75 - 3.81 (m, 2 H) 3.86 (dd, J=8.1, Ogi Nr)L Na + 7.0 Hz, 2 H) 4.53 (t, J=2.8 Hz, NH) 6.21 (d, J=2.9 193 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 6.32 - 6.38 (m, 2 N
H) 6.68 (dt, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 ..- filb 0 0 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 369.
I Pf : 144-152 C.
O 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.77 (t, OH J=7.3 Hz, 3 H) 1.20 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.34 - 1.51 ".1 Nrj)1' (m, 2 H) 2.42 - 2.48 (m, 2 H) 2.80 -2.94 (m, 1 H) 194 MI 3.46 - 3.57 (m, 1 H) 3.86 (dd, J=7.4, 6.0 Hz, 2 H) 4.01 (dd, J=8.8, 7.4 Hz, 2 H) 6.31 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.43 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H) 6.57 - 6.62 (m, 1 . H) 6.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.25 (m, 3 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 338.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.77 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.20 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.37 - 1.50 O + (m, 2 H) 2.42 - 2.48 (m, 2 H) 2.76 (s, 8 H) 2.81 -N N
195 lel N 2.91 (m, 1 H) 3.21 - 3.31 (m, 1 H) 3.77 -3.84 (m, 2 H) 3.92 (dd, J=8.1, 6.8 Hz, 2 H) 6.26 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 6.38 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=7.7 . Hz, 1 H) 6.97 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=7.9, 1.9 Hz, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 2H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 338.
Pf : 109 C.

o- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.14 (d, Na* J=6.9 Hz, 6 H) 1.55 - 1.73 (m, 1 H) 1.75 - 1.85 (m, N/-.0 1 H) 1.95 - 2.06 (m, 2H) 2.06 - 2.17 (m, 2H) 2.71 196 . (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 2.97 - 3.07 (m, 1 H) 3.09 (d, J=2.9 Hz, 2H) 3.74 - 3.82 (m, 2H) 3.86(dd, J=8.4, 6.8 Hz, 2 H) 4.74 - 4.81 (se, NH) 6.31 - 6.37 (m, 2 rN
H) 6.46 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=2.0 Hz, 1 H) iitir0 1$1 6.62 - 6.68 (m, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 393.
Pf : 143-154 C.
0 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.05 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.28 (s, 3 H) 3.16 (q, / 0 H J=6.4 Hz, 1 H) 3.47 - 3.56 (m, 1 H) 3.85 - 3.95 (m, r\i 197 le 2 H) 3.99 - 4.05 (m, 2 H) 5.38 (s, NH) 6.45 6.49 (m, 2 H) 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.27 (t, J=8.1 Hz, 1 H).
H LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
N go / Pf : 83-95 C. 0 F
F
F
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.94 (d, NID)1OH J=6.8 Hz, 3 H) 1.03 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.76 - 1.94 .. (m, 1 H) 3.02 (dd, J=11.9, 8.4 Hz, 1 H) 3.46 - 3.59 S (m, 1 H) 3.70 (t, J=6.5 Hz, 1 H) 3.85 -3.97 (m, 2 H) 3.98 - 4.10 (m, 2 H) 5.60 - 5.72 (m, 1 H) 6.38 -N 6.54 (m, 2 H) 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) \/( 100 0 F 6.93 (s, 1 H) 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 12.62 (se, COOH).
F
F LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
Pf : 88-89 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.14 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.73 - 1.82 (m, 2 H) 2.62 - 2.77 (m, OH
Nrj)L 3 H) 3.10 - 3.16 (m, 2H) 3.46 - 3.57 (m, 1 H) 3.83 199 el - 3.92 (m, 2 H) 3.96 - 4.07 (m, 2 H) 4.47 (se, NH) 6.32 - 6.45 (m, 2 H) 6.62 (s, 1 H) 6.66 (d, J=7.8 Hz, N
110 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 351.
Pf : 77-79 C.
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.14 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.27 (s, 6 H) 1.77 - 1.85 (m, 2 H) 2.73 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.08 - 3.17 (m, 2H) 3.46 200 el - 3.57 (m, 1 H) 3.84 - 3.93 (m, 2H) 3.98 - 4.06 (m, 2 H) 4.11 (se, NH) 6.34 (s, 1 H) 6.43 (d, J=8.0 Hz, N 1 H) 6.57 - 6.66 (m, 3 H) 7.24 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
---ÇO * LC-MS : m/z (M+H)+ : 395.
Pf : 74-79 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.70 -1.80 (m, 2 H) 2.77 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 OH
Ni-D) H) 3.47 - 3.57 (m, 1 H) 3.85- 3.95 (m, 2 H) 3.98 -201 el 4.07 (m, 2 H) 5.38 (se, NH) 6.38 (s, 1 H) 6.46 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.98 (s, N 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.26 (t, J=7.7 Hz, 1 H).
IOF LC-MS : m/z (M+H)+ : 377.
Pf : 75-81 C.
F
F

o 11-1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.26 (s, 6 H) 3.08 (d, J=2.1 Hz, 2 H) 3.47 - 3.60 (m, 1 H) Nrj)LOH 3.83 - 3.93 (m, 2 H) 3.98 - 4.08 (m, 2 H) 6.38 -202 del 6.47 (m, 2 H) 6.56 - 6.61 (m, 1 H) 6.77 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
.....sc0 =
N F LC-MS : m/z (M+H)+ : 407.
Pf : 160-169 C.
F
F
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.71 - 1.93 (m, 2 H) 2.08 - 2.25 (m, 4 H) 2.49 (s, 3 H) 2.93 -0 Na 3.10 (m, 1 H) 3.33 (s, 2 H) 3.71 - 3.80 (m, 2 H) Z)( el 3.85 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 2 H) 6.30 -6.40 (m, 2 H) 6.65 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=2.3, 0.8 I
203 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=7.7 Hz, N 1 H).
age0 lei F LC-MS : m/z (M+H)+ : 433.
F
l F
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.93 (s, 6 Na H) 1.22 (s, 9 H) 2.46 (s, 2 H) 2.76 - 2.82 (m, 2 H) 0 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 3.72 - 3.79 (m, 2 H) 3.83 (dd, r"
NJ.L J=8.4, 6.8 Hz, 2 H) 4.56 (s, NH) 6.26 -6.30 (m, 1 204 le H) 6.32 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=7.7 Hz, H 1 H) 6.77 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.3 Hz, 1 N r" H) 7.17 (t, J=7.7 Hz, 1 H).
IV LC-MS : m/z (M+H)+ : 393.
Pf : 163-173 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.21 (s, 9 1\D)L0 N + H) 1.60 - 1.72 (m, 1 H) 1.75 - 1.88 (m, 1 H) 1.96 -" a 2.06 (m, 2 H) 2.07 - 2.18 (m, 2 H) 2.99 - 3.08 (m, 1 205 el H H) 3.09 (d, J=2.9 Hz, 2 H) 3.75 - 3.82 (m, 2 H) 3.86 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 2 H) 4.79 (t, J=2.6 Hz, rN .1 NH) 6.31 - 6.37 (m, 2 H) 6.58 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.63 - 6.68 (m, 2 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 407.
Pf : 190-200 C.
O 1H RMN (300 MHz, CHC13-d) S ppm 1.21 (t, OH J=7.6 Hz, 3H) 1.35 (s, 6H) 2.54 (q, J=7.6 Hz, 2H) õ
N-J 3.00 (s, 2 H) 3.53 - 3.67 (m, 1 H) 4.03 - 4.18 (m, 4 206 W H H) 6.46 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 6.55 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.0 Hz, 1 rN H) 6.88 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 1 H).
7L0 =
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.12 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.19 (s, 9 H) 1.24 (s, 6 H) 2.44 (q, 0 J=7.6 Hz, 2 H) 2.92 (d, J=2.6 Hz, 2 H) 3.13 - 3.25 NI"
(m, 1 H) 3.77 - 3.85 (m, 2 H) 3.91 (dd, J=8.6, 7.0 207 1. H H3 + N Hz, 2H) 4.76 (se, NH) 6.33 - 6.39 (m, 2H) 6.43 (d, \
J=2.0 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.69 (d, rN
7L0 = J=7.5 Hz, 1 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 367.
Pf : 100-124 C.

- Na 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.93 (s, 6 0+
H) 1.14 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 2.45 (s, 2 H) 2.65 - 2.76 O (m, 1 H) 2.79 (s, 2 H) 2.95 - 3.07 (m, 1 H) 3.72 -N
208 . 3.80 (m, 2 H) 3.84 (dd, J=8.4, 6.8 Hz, 2 H) 4.55 (s, NH) 6.26 - 6.30 (m, 1 H) 6.32 (d, J=7.7 Hz, 1 H) H 6.60 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H) N 6.70 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=7.7 Hz, 1 H).
1.1 LC-MS : m/z (M+H)+ : 379.
Pf : 196-203 C.
0- + 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.26 (s, 6 N ji.vL Na H) 1.77 - 1.84 (m, 2H) 2.15 (s, 3H) 2.99 - 3.14 (m, 0 3 H) 3.75 - 3.82 (m, 2H) 3.82 - 3.91 (m, 2 H) 4.05 209 lei (t, J=3.6 Hz, NH) 6.23 (s, 1 H) 6.35 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 6.57 (s, 2 H) 7.19 (t, H J=7.8 Hz, 1 H).
r N LC-MS : m/z (M+H)+ : 367.
Pf : 145-154 C.
----0 lei 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.22 (s, 9 0- Na +
H) 1.27 (s, 6H) 1.75 - 1.85 (m, 2H) 2.99 - 3.09 (m, NJILO 1 H) 3.10 - 3.17 (m, 2H) 3.74 - 3.81 (m, 2H) 3.86 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 2 H) 4.10 (t, J=4.0 Hz, NH) 210 el 6.25 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 6.55 H
(d, J=8.0 Hz, 1 H) 6.70 - 6.75 (m, 2 H) 7.20 (t, rN J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 409.
Pf : 169-176 C.

0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.22 (s, 9 H) 1.27 (s, 6 H) 2.40 (s, 3 H) 2.98 (s, 2 H) 3.00 -Na 3.07 (m, 1 H) 3.71 - 3.78 (m, 2 H) 3.83 (dd, J=8.4, 211 . Na + 6.8 Hz, 2 H) 6.30 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 6.39 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.66 (d, , (NI J=2.4 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.14 (t, 0 I. J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 409.
Pf : 245-246 C.
0 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.22 (s, H) 1.68 - 1.88 (m, 2H) 2.04 - 2.20 (m, 4H) 2.40 (s, OH 3 H) 3.18 (s, 2H) 3.45 - 3.54 (m, 1 H) 3.79 - 3.89 212 lel (m, 2 H) 3.95 - 4.06 (m, 2 H) 6.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 6.63 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.71 (d, I J=2.4 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.19 (t, ocN
o el J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.18 (s, H) 1.22 (s, 9H) 1.68 - 1.90 (m, 2H) 2.05 - 2.21 (m, 4H) 2.40 (s, 3 H) 3.18 (s, 2H) 3.19 - 3.26 (m, 1 H) 213 . Nrj.....11' o-H3+ N7-.."' 3.73 - 3.78 (m, 2 H) 3.89 (dd, J=8.4, 7.0 Hz, 2 H) 6.33 (dd, J=7.9, 2.2 Hz, 1 H) 6.42 (t, J=1.8 Hz, 1 I H) 6.63 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.68 - 6.74 (m, 2 H) JN
O lei 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
Pf : 170-178 C.

o ND)L 0 H
FF

= ,N F

0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.18 (s, 9 0- H) 1.34 (s, 6 H) 3.14 - 3.30 (m, 3 H) 3.67 (q, J=9.6 Hz, 2 H) 3.76 - 3.84 (m, 2 H) 3.85 - 3.95 (m, 2 H) NI-J) H 3+ N
FF 6.31 (s, 1 H) 6.44 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H) 6.59 (d, 215 J=7.8 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
F LC-MS : m/z (M+H)+ : 489.
Pf= 148-154 C.
FF
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.11 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.34 (s, 3 H) 3.45 -OH 3.56 (m, 1 H) 3.69 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 3.81 - 3.91 Z)L (m, 2 H) 3.96 - 4.05 (m, 2 H) 6.27 - 6.34 (m, 2 H) 216 6.62 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.97 - 7.06 (m, 2 H) 7.22 (t, J=8.2 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
N
Pf : 70-80 C.

0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.43 - 1.64 (m, 2 H) 3.45 - 3.55 (m, OH 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 3.79- 3.88 (m, 2H) 3.94 -NI-)L 4.03 (m, 2 H) 4.08 (dd, J=11.0, 2.5 Hz, 1 H) 4.32 217 (dd, J=11, 2.5 Hz, 1 H) 6.28 - 6.36 (m, 2 H) 6.56 -6.62 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.97 - 7.05 (m, 1 H) 7.08 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=8.3 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 407.
0 Pf : 61-74 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.86 (t, J=7.6 Hz, 6 H) 1.51 - 1.74 (m, 4H) 3.45 - 3.56 (m, OH
3 H) 3.82 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 - 4.04 (m, 2 H) 6.29 218 ige (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 6.35 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 6.60 - 6.66 (m, 1 H) 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 6.97 -7.02 (m, 1 H) 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=8.0 0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435.
Pf : 70-79 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.01 (s, 6 H) 2.62 (s, 2 H) 3.28 (s, 2H) 3.42 - 3.54 (m, 1 H) 0 H 3.80 - 3.89 (m, 2 H) 3.94 - 4.05 (m, 2 H) 6.26 -N1.)-( 6.37 (m, 2 H) 6.54 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=8.2 219 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.20 -7.30 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 405.
Pf : 66-84 C.
F

o 11-1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.93 -2.03 (m, 2 H) 2.84 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.45 - 3.54 (m, 1 jr=-'11.- OH
H) 3.58 (t, J=5.5 Hz, 2H) 3.80 - 3.88 (m, 2H) 3.99 220 = (dd, J=8.4, 7.5 Hz, 2 H) 6.31 - 6.36 (m, 2 H) 6.50 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.56 - 6.60 (m, 1 H) 7.15 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 7.27 (s, F 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 377.
Pf : 57-62 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.14 (d, J=6.8 Hz, 6H) 1.86 - 1.95 (m, 2H) 2.65 - 2.78 (m, Na* 3 H) 2.95 - 3.06 (m, 1 H) 3.46 - 3.54 (m, 2 H) 3.68 = Nrj)1..
- 3.74 (m, 2 H) 3.80 (dd, J=8.4, 6.8 Hz, 2 H) 6.09 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 6.15 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.42 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 351.
Pf : 49-52 C.
Na*1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.28 (s, 6 H) 2.96 - 3.09 (m, 1 H) 3.43 (s, 2H) 3.70 - 3.77 (m, 0 2 H) 3.83 (dd, J=8.6, 7.0 Hz, 2 H) 6.13 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1 H) 6.19 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.50 (dd, 222 J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=2.2 Hz, 1 H) rN 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 417 0 Br Pf : 140 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.04 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.91 (hept, J=6.7 Hz, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 2 H) 3.68 (dd, = J=12.3, 2.4 Hz, 1 H) 3.83 - 3.90 (m, 2 H) 3.90 -3.97 (m, 1 H) 3.97 - 4.05 (m, 2 H) 6.31 (dd, J=8.0, 223 2.2 Hz, 1 H) 6.37 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.00 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.65 (se, COOH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
Pf : 64-71 C.
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.28 (s, 6 H) 3.45 (s, 2 H) 3.51 (ddd, J=8.5, 6.0, 2.6 Hz, 1 H) 3.84 (dd, J=7.3, 6.0 Hz, 2 H) 3.99 (dd, J=8.5, 7.3 224 Hz, 2 H) 6.20 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 6.28 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.59 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.73 rN (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
0 lie I LC-MS : m/z (M+H)+ : 373.
Pf : 66-71 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.21 (s, 9 H) 1.26 (s, 6 H) 2.98 - 3.08 (m, 1 H) 3.41 (s, 2 H) 0 Na 3.70 - 3.76 (m, 2 H) 3.82 (dd, J=8.6, 6.4 Hz, 2 H) 225 6.05 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H) 6.17 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.48 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=8.6, 0 2.3 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 395.
Pf : 223-227 C.

o 11-1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.30 (s, 6 . NID)(1) H H) 3.46 (s, 2H) 3.48 - 3.56 (m, 1 H) 3.81 - 3.89 (m, 2 H) 4.00 (dd, J=8.4, 7.4 Hz, 2 H) 6.21 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 6.30 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.61 (dd, 226 J=7.9, 1.3 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1 H) N ge)F< F 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
0F LC-MS : m/z (M+H)+ : 423.

Pf : 69-76 C.
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.24 (s, H) 2.16 (s, 3 H) 3.42 (s, 2 H) 3.50 (tt, J=8.6, 6.1 i\i"-0 ---4. Hz, 1 H) 3.83 (dd, J=7.3, 6.1 Hz, 2 H) 3.98 (dd, * J=8.6, 7.3 Hz, 2 H) 6.11 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 227 6.24 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 rN H) 6.56 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=2.0 Hz, ----"hp 1 H) 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 353.
Pf : 68-78 C.
O 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.14 (d, OH J=6.8 Hz, 6H) 1.25 (s, 6H) 2.73 (hept, J=6.8 Hz, 1 N H) 3.41 (s, 2 H) 3.46 - 3.54 (m, 1 H) 3.80 - 3.86 228 * (m, 2 H) 3.95 - 4.02 (m, 2 H) 6.12 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 6.25 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.54 - 6.59 (m, 2 N
H) 6.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 381.
Pf : 64-70 C.
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.50 -0.58 (m, 2 H) 0.78 - 0.87 (m, 2 H) 1.24 (s, 6 H) 1.71 -i\l 1.81 (m, 1 H) 3.41 (s, 2 H) 3.44 - 3.55 (m, 1 H) 229 * 3.75 - 3.85 (m, 2 H) 3.97 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 2 H) 6.11 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 6.23 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.42 - 6.48 (m, 2 H) 6.55 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 rN
---/L0 lei H) 6.84 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 379.
V Pf : 67-71 C.
O 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.84 (d, ) J=6.6 Hz, 6 H) 1.25 (s, 6 H) 1.65 - 1.84 (m, 1 H) i\I 0 H 2.29 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 3.43 (s, 2H) 3.46 - 3.57 (m, 230 1.1 1 H) 3.77 - 3.88 (m, 2H) 3.93 - 4.03 (m, 2 H) 6.12 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1 H) 6.25 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.49 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 6.53 - 6.61 (m, 2 H) rN
...+0 = 6.86 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.83 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 0.85 (s, 3 H) 1.19 (s, 9 H) 1.25 (s, 6 0 H) 1.67 - 1.83 (m, 1 H) 2.29 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 1\11 -231 ige N H 3+ 3.10 - 3.20 (m, 1 H) 3.41 (s, 2H) 3.75 (t, J=6.5 Hz, 2H) 3.87 (t, J=7.6 Hz, 2H) 6.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.19 (s, 1 H) 6.45 - 6.55 (m, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 6.85 ,N
(d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
"r0 = LC-MS : m/z (M+H)+ : 395 Pf : 120-121 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.14 (d, OH J=6.9 Hz, 6 H) 2.73 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.45 -rµlr 3.55 (m, 1 H) 3.58 - 3.66 (m, 2 H) 3.78 - 3.86 (m, 2 * H) 3.92 - 4.01 (m, 2 H) 4.14 - 4.22 (m, 2 H) 6.15 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1 H) 6.25 (s, 1 H) 6.52 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 6.58 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 6.67 (d, N
Co 110 J=1.8 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 353.
Pf : 48-51 C.

o 11-1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 123 (s, 6 =Nr H) 3.43 (s, 2 H) 3.50 (tt, J=8.5, 6.1 Hz, 1 H) 3.66 j'i0 H
(s, 3 H) 3.82 (dd, J=7.2, 6.1 Hz, 2 H) 3.97 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 2 H) 6.06 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.21 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 6.35 (dd, J=8.9, 2.9 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 6.54 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 369.
Pf : 54-56 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.20 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 1.24 (s, 6 H) 1.73 - 1.81 (m, 2 H) 2.85 (hept, J=6.9 Hz, 1 H) 3.40 - 3.55 (m, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 2 H) 3.70 - 3.78 (m, 2H) 3.86 - 3.94 (m, 234 2 H) 5.76 - 5.84 (m, 2 H) 5.97 - 6.05 (m, 1 H) 6.85 4000 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.89 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 395.
Pf : 64-68 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.12 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.25 (s, 6 H) 2.45 (q, J=7.5 Hz, 2H) 2.96 - 3.07 (m, 1 H) 3.41 (s, 2 H) 3.68 - 3.76 (m, 2 Na* H) 3.81 (dd, J=8.4, 7.0 Hz, 2 H) 6.05 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.17 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.48 (dd, - rN0 J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.54 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 367.
Pf : 160-188 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.31 (s, 6 H) 3.44 - 3.56 (m, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.85 (dd, J=7.4, 5.9 Hz, 2 H) 4.00 (dd, J=8.4, 7.4 Hz, 2 H) N OH
5.84 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.96 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.21 236 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.94 - 6.99 (m, 1 H) 7.00 - 7.05 (m, 2 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 437.
7o F Pf : 70-75 C.
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.37 (s, 3 H) 1.38 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 3.30 - 3.40 (m, 1 H) 3.44 - 3.56 (m, 2 H) 3.76 - 3.85 (m, 2 H) 3.91 -237 4.01 (m, 2 H) 6.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.40 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H) 6.94 - 7.01 rN
-7L0 (m, 2H) 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
Pf : 74-83 C.
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.37 (s, 3 H) 1.38 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 3.35 - 3.42 (m, 1 H) 3.41 - 3.51 (m, 2 H) 3.90 - 3.98 (m, 2 H) 4.05 -238 gWI 4.14 (m, 2 H) 6.22 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.94 - 7.02 (m, 2 H) 7.18 (t, J=8.1 Hz, 1 H).
rN
LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
Pf : 168-171 C.

o 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.32 (s, 6 / H) 2.15 (s, 3 H) 3.40 - 3.47 (m, 1 H) 3.49 (s, 2 H) OH
3.89 - 3.96 (m, 2 H) 4.04 - 4.10 (m, 2 H) 6.36 (d, 1.1 J=2.2 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=7.8, 2.1 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.96 - 7.01 (m, 2 H) 7.02 - 7.06 (m, 1 H).
N
*
70 F LC-MS : m/z (M+H)+ : 421.
Pf : 96-99 C.
F
F
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 2.99 - 3.08 -(m, 1 H) 3.72 - 3.80 (m, 4 H) 3.86 (dd, J=8.6, 7.0 f\ll 0 Na+ Hz, 2 H) 4.38 - 4.43 (m, 2 H) 6.23 -6.27 (m, 1 H) 240 le 6.30 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.57 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H).
N, r ,- N LC-MS : m/z (M+H)+ : 379.
ço<F Pf : 49-63 C.
F
F
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.36 (s, 6 H) 2.98 - 3.08 (m, 1 H) 3.69 (s, 2H) 3.72 - 3.78 (m, N 0 Na 2 H) 3.83 (dd, J=8.6, 6.6 Hz, 2 H) 6.23 (dd, J=8.0, I.
241 .1 2.1 Hz, 1 H) 6.34 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=1.8 Hz 1 H).
(N ,F\J
LC-MS : m/z (M+H)+ : 408.
I Pf : 123-139 C.
---hOF
F
F
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.35 (s, 6 H) 2.98 - 3.08 (m, 1 H) 3.56 (s, 2H) 3.74 - 3.80 (m, NI JO Na + 2 H) 3.86 (dd, J=8.6, 7.0 Hz, 2 H) 6.23 (dd, J=7.9, el 2.1 Hz, 1 H) 6.29 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 408.
_ II Pf : 149-155 C.
F
F
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 0.98 (s, 6 0- Na H) H) 2.55 (s, 2 H) 2.96 - 3.07 (m, 1 H) 3.22 (s, 2 H) 0 3.69 - 3.76 (m, 2 H) 3.82 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 2 H) Nr. 6.14 - 6.21 (m, 2 H) 6.43 - 6.48 (m, 1 H) 6.53 (d, * J=8.9 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
N LC-MS : m/z (M+H)+ : 371.
*
Pf : 70-80 C.
Cl OH 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 0.97 (s, 6 H) 1.14 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 2.53 (s, 2 H) 2.64 - 2.77 1\11. (m, 1 H) 3.21 (s, 2 H) 3.43 - 3.56 (m, 1 H) 3.76 -244 * 3.85 (m, 2 H) 3.92 - 4.02 (m, 2 H) 6.17 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.24 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.54 (dd, J=7.9, N 2.0 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.75 (dd, * J=8.5, 2.1 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1 H) LC-MS : m/z (M+H)+ : 379 11-1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 0.97 (s, 6 0 H3.N---\-- H) 1.14 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 1.17 (s, 9 H) 2.53 (s, 2 H) 2.65 - 2.75 (m, 1 H) 3.12 - 3.19 (m, 1 H) 3.21 (s, 2 H) 3.70 - 3.80 (m, 2 H) 3.86 (dd, J=8.4, 7.0 Hz, 1 245 H) 6.13 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 6.18 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.48 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 6.82 (d, 101 J=1.9 Hz, 1 H) 7.10 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 379.
Pf : 165-177 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 0.94 - 1.00 (m, 6 H) 1.67 - 1.85 (m, 2H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) OH
3.46 - 3.53 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 2 H) 3.96 -4.05 (m, 2 H) 4.92 (dd, J=9.6, 4.3 Hz, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 6.50 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.54 - 6.63 (m, 2 H) 246 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.40 (d, F J=1.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 449.

Pf : 86-96 C.
0 1H RMN: idem exemple 246.
LC-MS : m/z (M+H)+ : 449.
OH Pf : 68-74 C.
[]D=-32,9 (C=0,22 ; Me0H) à 24.5 C.
1.1 F

0 1H RMN idem exemple 246.
LC-MS : m/z (M+H)+ : 449.
OH Pf : 57-70 C.
[]D=+20,2 (C=0,2 ; Me0H) à 25 C.

F F

0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 0.96 (t, J=7.4 Hz, 6H) 1.74 - 1.88 (m, 2H) 1.90 - 2.05 (m, OH 2 H) 3.47 - 3.60 (m, 1 H) 3.85 - 3.92 (m, 2 H) 3.99 - 4.08 (m, 2 H) 6.36 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.44 (d, 247 J=8.4 Hz, 1 H) 6.54 - 6.62 (m, 2 H) 7.25 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 7.32 - 7.40 (m, 2 H) 12.70 (se, 0 N COOH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 449.
Pf : 73-85 C.

0 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.02 (d, OH J=6.7 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.23 - 2.33 IV/D (m, 1 H) 3.47 - 3.56 (m, 1 H) 3.84 -3.91 (m, 2 H) 248 3.98 - 4.06 (m, 2 H) 4.66 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 6.49 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.56 - 6.63 (m, 2 H) 0 N 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.41 (d, j:
0 J=1.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 435.
Pf : 78-87 C.

o 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.48 (s, 6 H) 2.22 (s, 3 H) 3.48 - 3.57 (m, 1 H) 3.83 - 3.90 (m, Nrj).L 0 H
2 H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 6.20 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 249 del 6.31 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.51 - 6.57 (m, 2 H) 6.69 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=8.0 Hz, 1 H).
oyN
"1 LC-MS : m/z (M+H)+ : 367.
Pf : 78-91 C.

0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.22 (s, H) 1.49 (s, 6 H) 2.98 - 3.11 (m, 1 H) 3.72 - 3.80 (m, N/C) Na* 2 H) 3.82 - 3.90 (m, 2 H) 6.20 (s, 1 H) 6.23 (d, 250 = J=8.4 Hz, 1 H) 6.42 - 6.49 (m, 2 H) 6.91 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.28 (t, J=7.9 OyN Hz, 1 H).
------ 0 lei LC-MS : m/z (M+H)+ : 409.
Pf : 178-198 C.
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.15 (d, NrD)OH J=6.8 Hz, 6 H) 1.49 (s, 6 H) 2.73 - 2.86 (m, 1 H) 3.46 - 3.57 (m, 1 H) 3.82 - 3.91 (m, 2 H) 3.98 -251 . 4.06 (m, 2 H) 6.21 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.29 - 6.35 (m, 1 H) 6.50 - 6.59 (m, 2 H) 6.76 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=7.9 Hz, OyN *
1H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 395.

Pf : 104-108 C.
O 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3.45 - 3.56 OH (m, 1 H) 3.82 - 3.91 (m, 2 H) 3.97 - 4.07 (m, 2 H) N 4.89 (s, 2 H) 6.43 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=8.3 252 lei Hz, 1 H) 6.58 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=7.7Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H) 7.37 (t, 0 N J=7.9 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=1.9 Hz, 1 H).
= F LC-MS : m/z (M+H)+ : 393.
0 Pf : 195-199 C.
FF
OH 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.53 (s, 6 H) 3.50 - 3.65 (m, 1 H) 3.88 (dd, J=7.4, 5.9 Hz, 2 0 H) 3.98 - 4.08 (m, 2 H) 6.40 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.43 253 110 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.55 - 6.63 (m, 2 H) 7.32 - 7.41 (m, 2H) 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 12.64 (se, COOH).
CD,fµl LC-MS : m/z (M+H)+ : 378.
----- 0 IW Pf= 88-104 C.
N
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.20 (s, 9 H) 1.53 (s, 6H) 3.14 - 3.24 (m, 1 H) 3.77 - 3.84 (m, 0- 1-13 N+- 2 H) 3.91 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 2 H) 6.31 (t, J=2.1 NO Hz, 1 H) 6.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.49 -6.54 (m, 2 . H) 7.32 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 378.
0,fµl=Pf=204-211 C.

' N

o 11-1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.76 (t, Nrj-1 H J=7.4 Hz, 6H) 1.58 - 1.77 (m, 4H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.79 (s, 2 H) 3.82 - 3.89 (m, 2 H) 3.97 (dd, J=8.4, 7.4 Hz, 2 H) 6.13 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 6.28 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1 255 H) 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1 H) F 7.28 - 7.32 (m, 1 H) 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 419.
Pf : 83 C.
0 1H RMN (300 MHz, CHC13-d) ppm 1.68 -1.92 OH (m, 8 H) 3.53 - 3.66 (m, 1 H) 3.71 (s, 2 H) 4.02 -4.18 (m, 4 H) 6.12 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H) 6.26 (t, N- J=2.1 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H) 6.96 -256 7.07 (m, 3 H) 7.18 (t, J=8.1 Hz, 1 H).
N
Cl 0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.19 (s, j\--- 0- H) 1.67 - 1.87 (m, 8 H) 3.14 - 3.24 (m, 1 H) 3.72 (s, 2 H) 3.75 - 3.82 (m, 2H) 3.85 - 3.93 (m, 2 H) 6.04 N- (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H) 6.16 (s, 1 H) 6.52 (dd, 257 = N 7/N J=8.0, 1.4 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1 H) N 7.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 383.
01 Pf : 131-133 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.58 (t, OH J=7.4 Hz, 6H) 1.80 - 1.92 (m, 2H) 1.93 - 2.06 (m, 2H) 3.48 - 3.60 (m, 1 H) 3.90 (dd, J=7.4, 6.1 Hz, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 2 H) 6.37 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.56 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 258 H) 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 0 4#
7.58 - 7.63 (m, 1 H) 7.77 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 433.
Pf : 159-161 C.
0 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.16 (s, 6 H) 3.03 (s, 2 H) 3.45 - 3.58 (m, 1 H) 3.80 - 3.90 (m, 0 H 2 H) 3.96 - 4.07 (m, 2 H) 6.27 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.46 - 6.58 (m, 2 H) 7.33 (t, 259 J=7.9 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H).
N 0 LC-MS : m/z (M+H)+ : 419.
Pf : 96-100 C.
F
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.04 (s, 6 H) 1.24 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.58 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 2.50 (s, 2 H) 2.56 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 2.89 - 3.00 (m, 1 H) 3.30 - 3.40 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 2 H) 3.92 - 4.01 (m, 2 H) 6.34 - 6.39 (m, 1 H) 6.45 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.30 (t, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 417.
Pf : 55-82 C.

o 11-1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.28 -1.42 )\--- 0- (m, J=6.2 Hz, 1 H) 1.55 - 1.65 (m, 1 H) 1.70 - 1.84 (m, 3 H) 1.93 - 2.05 (m, 1 H) 2.98 - 3.08 (m, 1 H) I 3.71 - 3.80 (m, 3 H) 3.83 (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 2 H) -Na + 4.76 - 4.83 (m, 1 H) 6.04 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) N
dle 6.19 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.00 (dt, J=8.6, 1.2 Hz, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H).
NLC-MS : m/z (M+H)+ : 369.
e S1CI Pf : 141-170 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.48 (s, 3 H) 3.49 - 3.61 (m, 1 H) 3.93 (dd, J=7.5, 5.9 Hz, 2 Nr-2--OH
H) 4.02 - 4.10 (m, 2 H) 6.58 - 6.62 (m, 1 H) 6.64 262 4 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.80 - 6.86 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H).
N LC-MS : m/z (M+H)+ : 376.
-N le F Pf : 94-96 C.
F
F
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.46 (s, 6 _ 1 Na*
H) 2.99 - 3.09 (m, 1 H) 3.74 - 3.80 (m, 2 H) 3.82 -0 3.89 (m, 2 H) 5.89 (s, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 6.41 (dd, 263 le - J=7.9, 1.5 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.10 -7.24 (m, 4 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 404.
Pf : 172-195 C.
/ (10 F

F
F
OH 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.87 -0.97 (m, 6 H) 1.62 - 1.84 (m, 4 H) 3.45 - 3.59 (m, 1 H) 0 3.84 - 3.92 (m, 2 H) 3.97 - 4.08 (m, 2 H) 5.77 (s, 1 264 IO N.L H) 6.33 - 6.39 (m, 1 H) 6.50 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 3 H) 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 432.
F

F
F
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.88 - 0.96 0- H3+N____...
0 IN (m, 6 H) 1.19 (s, 9 H) 1.64 - 1.82 (m, 4 H) 3.14 -3.26 (m, 1 H) 3.77 - 3.84 (m, 2 H) 3.92 (dd, J=8.6, 7.0 Hz, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 6.29 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 265 IV 6.44 (dd, J=7.9, 2.2 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 3 H) 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
r&
0 i F LC-MS : m/z (M+H)+ : 432.
F
Pf : 147-152 C.
F
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.94 (t, _ o-+Na J=7.5 Hz, 3 H) 1.41 (s, 3 H) 1.76 (q, J=7.3 Hz, 2H) 0 2.99 - 3.10 (m, 1 H) 3.74 - 3.81 (m, 2 H) 3.86 (dd, 266 .I\IIJ ' J=8.4, 6.8 Hz, 2 H) 5.83 (s, 1 H) 6.27 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=7.9, 1.9 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.10 - 7.23 (m, 4H).
0 F LC-MS : m/z (M+H)+ : 418.
Pf : 201-214 C.
F
F

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.24 (s, 9 0-0 Na + H) 1.41 (s, 6 H) 2.98 - 3.10 (m, 1 H) 3.73 - 3.79 (m, 2 H) 3.85 (dd, J=8.4, 6.8 Hz, 2 H) 5.63 (s, 1 H) 6.25 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.38 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1 267 H) 6.53 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 6.80 - 6.93 (m, 3 H) 7.17 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
0 LC-MS : m/z (M+H)+ : 392.
Pf : 212-233 C.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.71 - 1.91 0 Na +
(m, 2 H) 2.24 - 2.36 (m, 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 2 H) o 2.98 - 3.12 (m, 1 H) 3.71 - 3.82 (m, 2 H) 3.87 (dd, J=8.4, 6.8 Hz, 2 H) 6.26 (s, 1 H) 6.29 - 6.34 (m, 1 268 gOl H) 6.41 (dd, J=7.9, 1.9 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.09 - 7.27 (m, 4 H).
O e LC-MS : m/z (M+H)+ : 416.
M
Pf : 177-191 C.
l 0 1H RMN (300 MHz, CHC13-d) ppm 1.35 (s, 3 H) 1.46 (s, 3 H) 1.97 - 2.10 (m, 2H) 3.51 - 3.64 (m, 1 0 H H) 3.96 - 4.14 (m, 5 H) 6.26 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.35 269 - 6.42 (m, 1 H) 6.60 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 7.18 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
0 1.1 F LC-MS : m/z (M+H)+ : 406.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.19 (s, 9 H) 1.31 (s, 3 H) 1.42 (s, 3 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 1\D)L 2.08 (dd, J=13.4, 6.0 Hz, 1 H) 3.16 -3.25 (m, 1 H) 3 3.71 - 3.80 (m, 2 H) 3.83 - 3.93 (m, 2 H) 4.10 (dd, J=12.3, 6.0 Hz, 1 H) 6.26 - 6.32 (m, 2 H) 6.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.84 - 6.89 (m, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H).
0 * F LC-MS : m/z (M+H)+ : 406.
Pf= 116-122 C.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.59 (s, 6 H) 2.98 - 3.09 (m, 1 H) 3.75 - 3.81 (m, 2 H) 3.87 Na (dd, (dd, J=8.6, 6.8 Hz, 2 H) 6.46 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 271 6.50 - 6.55 (m, 1 H) 6.72 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.27 - 7.29 (m, 1 H) 7.32 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 405.
Pf= 141-146 C.
01H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.32 (s, 6 H) 2.16 (s, 6 H) 2.45 - 2.50 (m, 2 H) 3.50 (s, 2 H) 0 N 3.62 (tt, J=8.5, 6.0 Hz, 1 H) 3.88 (dd, J=7.4, 6.0 272 Hz, 2 H) 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 4.17 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 6.29 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 6.36 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.1 r N Hz, 1 H) 6.98 - 7.03 (m, 2 H) 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1 +0 I. H).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 478.
F

NH2 11-1 RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.32 (s, 6 H) 3.36 - 3.48 (m, 1 H) 3.50 (s, 2H) 3.76 - 3.84 (m, S Z----L 2 H) 3.95 (dd, J=8.1, 7.3 Hz, 2 H) 6.27 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 6.32 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.63 (dd, 273 J=8.0, 1.3 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 6.97 -N 7.05 (m, 2H+ NH) 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.45 (se, ..õ..--...0 r& fflil F NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 406.
F
F Pf : 100 C.
N'..- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.32 (s, 6 H) 2.60 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 0 3.50 (s, 2 H) 3.75 - 3.83 (m, 2 H) 3.92 - 3.99 (m, 2 s ni"...---4.
H) 6.27 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 6.32 (t, J=2.0 Hz, 274 1 H) 6.63 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 2 H) 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1 N
.0 I
.., ill F H) 7.94 (d, J=4.6 Hz, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 420.
F
F
C)1-1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.32 (s, 6 N H) 3.09 - 3.18 (m, 2 H) 3.36 - 3.44 (m, 2 H) 3.44 -3.49 (m, 1 H) 3.50 (s, 2 H) 3.75 - 3.84 (m, 2 H) 3.91 - 4.01 (m, 2 H) 4.67 (t, J=5.5 Hz, OH) 6.27 (d, 5 N J=8.0 Hz, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 275 6.90 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 6.97 - 7.05 (m, 2 H) 7.21 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=5.6 Hz, NH).
N LC-MS : m/z (M+H)+ : 450.
õ...--...0 Wil r F
F
F
(OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.32 (s, 6 )0H H) 3.40 (t, J=5.5 Hz, 4 H) 3.50 (s, 2 H) 3.51 - 3.57 N (m, 1 H) 3.69 - 3.75 (m, 1 H) 3.77 -3.84 (m, 2 H) 3.90 - 3.99 (m, 2 H) 4.61 (t, J=5.5 Hz, 2 OH) 6.27 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 6.62 (d, J=7.9 Hz, fp 276 r\
1 H) 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 6.96 - 7.05 (m, 2 H) 7.21 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.1 Hz, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 480.
( N
----- 0 le F
F
F
0 OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.32 (s, 6 H) 2.94 - 3.04 (m, 1 H) 3.19 - 3.30 (m, 3 H) 3.45 -OH 3.57 (m, 4 H) 3.74 - 3.85 (m, 2 H) 3.91 - 4.00 (m, 2 H) 4.52 (t, J=5.7 Hz, OH) 4.75 (d, J=5.1 Hz, OH) 277 6.27 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1 H) 6.32 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=9.0 Hz, r N
IL 0 = F 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 2 H) 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=5.6 Hz, NH).
F F LC-MS : m/z (M+H)+ : 480.
OH 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.32 (s, 6 N H) 1.50 - 1.60 (m, 2 H) 3.07 - 3.17 (m, 2 H) 3.37 -3.48 (m, 3 H) 3.50 (s, 2 H) 3.75 -3.83 (m, 2H) 3.90 - 3.99 (m, 2 H) 4.42 (t, J=5.2 Hz, OH) 6.27 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 6.30 - 6.34 (m, 1 H) 6.63 (dd, 0 J=8.0, 1.3 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 6.98 -. f"
7.04 (m, 2 H) 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.97 (t, J=5.5 278 r\
Hz, NH).
LC-MS : m/z (M+H)+ : 464.
N
40 go F
F
F

'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 PPm 1.32 (s, 6 H) 2.14 (s, 6 H) 2.28 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.12 - 3.20 f(m, 2 H) 3.42 - 3.49 (m, 1 H) 3.50 (s, 2 H) 3.75 -N 3.83 (m, 2 H) 3.91 - 3.99 (m, 2 H) 6.27 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H) 6.32 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 6.97 -7.05 (m, 2 H) 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.92 (t, J=5.6 Hz, NH).
( N LC-MS : m/z (M+H)+ : 477.
0 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm -0.1 - -0.07 O
(m, 1 H) 1.05 - 1.14 (m, 1 H) 2.69 - 2.78 (m, 1 H) 3.00 - 3.11 (m, 1 H) 3.72 - 3.83 (m, 2 H) 3.83 Na 3.91 (m, 2 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 6.10 (dd, J=8.1, 280 gOl 2.0 Hz, 1 H) 6.32 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 4 lb LC-MS : m/z (M+H)+ : 341.
Pf : 62-69 C.
cl Activité pharmacologique Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques de façon à
évaluer leur potentiel à traiter ou prévenir certaines pathologies neurodégénératives.
On a mesuré, par un test in vitro, l'aptitude des composés selon l'invention à
se comporter en activateur des hétérodimères formés par le récepteur nucléaire NURR-1 et les récepteurs nucléaires RXR.
Un test de transactivation a été utilisé comme test de sélection (screening) primaire. Des cellules Cos-7 ont été co-transfectées avec un plasmide exprimant une chimère du récepteur humain NURR-1-Ga14, un plasmide exprimant le récepteur humain RXR
(récepteur RXRoc ou RXRy) et un plasmide rapporteur 5Ga14pGL3-TK-Luc. Les transfections ont été réalisées à l'aide d'un agent chimique (Jet PET).
Les cellules transfectées ont été distribuées dans des plaques de 384 puits et laissées au repos pendant 24 heures.
Au temps 24 heures le milieu de culture a été changé. Les produits à tester ont été ajoutés (concentration finale comprise entre 10-4 et 3.10-10 M) dans le milieu de culture. Après une nuit d'incubation, l'expression de luciférase a été mesurée après addition de SteadyGlo selon les instructions du fabricant (Promega).
L'acide 4-[[6-méthy1-2-phény1-5-(2-propény1)-4-pyrimidinyllamino]-benzoïque (nommé
XCT0135908, décrit par Wallen-Mackenzie et al. 2003, Genes & Development 17:
3036-3047) à 2.10-5 M (agoniste RXR) a été utilisé comme référence.
Les niveaux d'induction (Emax) ont été calculés par rapport à l'activité
basale de chaque hétérodimère. Les résultats ont été exprimés en pourcentage du niveau d'induction par rapport au niveau d'induction obtenu avec la référence (le niveau d'induction de la référence est arbitrairement égal à 100 %).
A titre d'exemple, parmi les composés selon l'invention, on obtient les résultats suivants exprimés en pourcentage par rapport à un composé de référence activateur NURR-1/RXR (XCT0135908):

Tableau 2 hNurrl_RXRaFL hNurrl_RXRgFL
Exemple EC50 (nM) Emax (%) EC50 (nM) Emax (%) 20 2088 87 >5000 69 32 >5000 71 >5000 62 33 >5000 119 >5000 71 34 >5000 69 >5000 64 35 >5000 45 >5000 44 37 >5000 62 3821 99 38 >5000 75 >5000 33 41 0.5 134 0.7 122 42 5 81 >5000 67
45 2 96 3 107
46 19 104 31 130
47 368 91 542 95
48 37 96 123 129
49 1 99 1 114
50 2 95 5 102
51 17 91 29 106
52 83 86 117 117
53 141 83 212 76
54 1396 76 2245 100
55 189 80 218 73
56 >5000 46 1082 38
57 1 126 2 114
58 7 118 13 102
59 1376 68 3576 39
60 898 40 1705 24
61 8 91 15 107
62 4 97 7 107
63 2 86 5 82
64 4 99 4 109
65 10 99 nd nd
66 8 98 25 95
67 25 67 28 82
68 9 127 12 143
69 146 63 142 57
70 9 104 12 120
71 326 96 435 101
72 7 97 40 112 87 >5000 69 >5000 38 94 18 48 nd nd 95 20 46 nd nd 131 2916 55 nd nd 138 134 116 nd nd 145-2 2 86 <1 99 154 <1 111 3 104 168 <1 102 <1 106 172 <1 104 5 114 173 <1 103 5 102 203 0,69 80 4 63 205 4 115 nd nd 208 11 109 nd nd 209 212 95 nd nd 210 75 88 nd nd 211 0,91 94 nd nd 213 0,79 77 nd nd 215 1 61 nd nd 245 114 89 nd nd 254 2954 70 nd nd 263 0,81 113 2 99 267 13 115 nd nd 268 -1 107 nd nd 270 5 99 nd nd 271 26 114 nd nd 279 375 95 nd 79 nd : non déterminé
Les composés selon l'invention présentent un taux d'induction allant jusqu'à
152 %
(NURR1/RXR0c) et 162 % (NURR1/RXR7) et des EC50 allant jusqu'à 0,5 nM
(NURR1/RXR0c) et 1 nM (NURR1/RXR7).
Un autre test in vitro a été pratiqué avec les composés selon l'invention, dans le but de vérifier que les molécules possèdent bien l'effet neuroprotecteur in vitro attendu.
Les composés ont été testés dans un modèle de culture primaire de mésencéphale d'embryon de rat traité par le 1-méthy1-4-phénylpyridinium (MPP+), le métabolite actif de la 1-méthy1-4-phény1-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Le MPP+ pénètre dans les neurones dopaminergiques via le transporteur de la dopamine et entraîne la mort de ces neurones dopaminergiques. Le protocole suivant a été utilisé.

Des rates gestantes (15 jours de gestation) ont été euthanasiées et les embryons de rat ont été prélevés. Les mésencéphales ont été prélevés. Le tissue a ensuite été
dissocié
mécaniquement et par utilisation de la trypsine. Les cellules recueillies après centrifugation sont distribuées dans des plaques de 96 puits et laissées au repos pendant 5 jours. Les conditions de culture permettent d'obtenir un tapis cellulaire composé de neurones (dopaminergiques et autres) et d' astrocytes. Le 6ème jour les cellules ont été
traitées ou non avec le MPP+ en présence ou non de composé à tester. Après 2 jours d'incubation, les cellules ontr été fixées et différents marquages cellulaires réalisés :
coloration des noyaux par le marqueur fluorescent Hoechst et immuno-marquage de la Tyrosine Hydroxylase. Les cellules exprimant la Tyrosine Hydroxylase ont été
comptées en utilisant un analyseur d'image couplé à un microscope optique.
Le facteur trophique BDNF humain recombinant (10 ng/mL) a été utilisé comme référence. Les activités des composés sont données en pourcentage d' activité
par rapport à la référence BDNF, dont l'activité est arbitrairement définie comme étant égale à 100%.
Tableau 3 Exemple 101LIM liuM

Trois séries de tests in vivo ont été pratiqués avec des composés représentatifs de l'invention, dans le but de déterminer leur profil pharmacocinétique plasmatique et leur pénétration cérébrale.
Les protocoles suivant ont été utilisés.
1. Etude de la pharmacocinétique plasmatique chez la souris après administration orale.
Des souris males C57B16 (25-30 g) provenant des établissements Janvier, Le Genest-St-Isle, France ont été utilisées pour cette étude (9 souris par dose). Les animaux ont été
nourris avec de la nourriture standard pour rongeurs (Purina Mills, St. Louis, MO), placés dans des cages et soumis à des cycles lumière/obscurité de 12h/12h, la température de la pièce étant maintenue à 22 2 C et le taux d'humidité à 55 10 %.
Les souris n'ont pas été mises à jeun avant l'administration. L'eau a été
fournie à volonté
durant toute l'étude. Le composé à tester a été administré par voie orale à 10 mg/kg. Pour l'administration orale à 10 mg/kg, les animaux ont été gavés avec 10 mL/kg d'une suspension du composé à tester, préparée dans de la Méthyl cellulose 400 cps 1% /
Poloxamer 188 0.1% / eau.

Les animaux ont été sacrifiés sous anesthésie aux temps 15 min, 30 min, 1 h, 3 h et 7 h après gavage. A chaque temps, et sur chaque animal sacrifié, le sang a été
collecté. 0,5 mL de sang collecté dans des tubes de 1,5 mL contenant 20 IlL d'anticoagulant évaporé
(solution d'héparinate de sodium à 1000 151/mL) a été centrifugé à 4500 g pendant 3 min pour obtenir environ 200 IlL de plasma. Le plasma a été réparti en 2 aliquotes de 70 IlL
minimum qui ont été conservés à -20 C jusqu'à leur traitement par précipitation protéique puis analyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse tandem (LC-MS/MS) pour la quantification du composé testé.
Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques chez la souris après administration orale ont été déterminés à partir d'une approche non-compartimentale avec le logiciel PhoenixWinNonLin. L'aire sous la courbe (AUC04) a été déterminée par la méthode trapézoïdale log-linéaire. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant.
Tableau 4 Exemple Cmax plasma AUCplasma 2. Etude de la pénétration cérébrale chez le rat après administration par voie intra-veineuse.
Des rats males Wistar (250-300 g) provenant des établissements Janvier, Le Genest-St-Isle, France ont été utilisés pour cette étude (4 rats par étude). Les animaux ont été nourris avec de la nourriture standard pour rongeurs (Purina Mills, St. Louis, MO), placés dans des cages et soumis à des cycles lumière/obscurité de 12h/12h, la température de pièce étant maintenue à 22 2 C et le taux d'humidité à 55 10 %. Les rats n'ont pas été mis à
jeun avant l'administration. L'eau a été fournie à volonté durant toute l'étude.
Le composé à tester a été administré par voie intraveineuse à 4 mg/kg par une perfusion dans la veine jugulaire pendant 4 heures. Pour l'administration intraveineuse, les animaux ont été perfusés par 12 mL/kg d'une solution du composé à tester, préparée dans du Cremophor EL 2% / NaC1 0.9%.
Les animaux ont été sacrifiés sous anesthésie après 4 heures de perfusion. Sur chaque animal sacrifié, le sang et le cerveau ont été collectés. 0,5 mL de sang collecté dans des tubes de 1,5 mL contenant 20 IlL d'anticoagulant évaporé (solution d'héparinate de sodium à 1000 UI/mL) a été centrifugé à 4500 g pendant 3 min pour obtenir environ 200 IlL de plasma. Le plasma a été réparti en 2 aliquotes de 70 IlL minimum qui ont été
conservés à -20 C jusqu'à leur traitement par précipitation protéique puis analyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse tandem (LC-MS/MS) pour la quantification du composé testé.
Les cerveaux ont été plongés dans l'azote liquide directement après le prélèvement, puis conservés à -20 C pour analyse. Les cerveaux ont ensuite été broyés en présence de mélange aqueux/solvant organique afin d'obtenir un homogénat. Ces homogénats ont ensuite été centrifugés et le composé testé a été extrait à partir du surnageant obtenu, par une extraction liquide-liquide, puis quantifié par LC-MS/MS.

La pénétration cérébrale chez le rat est représentée par le Kp, coefficient de partage entre le cerveau et le plasma. Il est calculé par le ratio des concentrations mesurées dans le cerveau (Cmax cerveau) et le plasma (Cmax plasma) après les 4 heures de perfusion. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant.
Tableau 5 Exemple Cmax cerveau Cmax plasma Kp 7 5100 6752 0,76 5480 4297 1,28 11 5040 4139 1,22 22 1375 9896 0,14 50 938 4924 0,19 100 4549 6067 0,75 110 2011 10097 0,2 113 4104 3433 1,2 115 2302 10567 0,22 118 1215 3481 0,35 122 4410 3859 1,14 130 1187 9010 0,13 147 948 7910 0,12 186 150 932 0,15 187 1731 1357 1,27 196 839 1915 0,44 199 1334 4916 0,28 200 192 1012 0,19 225 1379 3264 0,42 228 628 2163 0,29 246-1 761 5795 0,13 263 2688 7658 0,36 273 177 98 1,81 274 110 337 3,06 3. Etude de l'activité fonctionnelle dans un modèle de souris.
Une troisième série de tests in vivo a été pratiquée avec les composés selon l'invention, dans le but de vérifier que les molécules possèdent bien l'effet neuroprotecteur attendu.
Les composés des exemples 10 et 118 ont été testés sur un modèle de souris traitées par la 1-méthy1-4-phény1-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) afin de confirmer leur activité
potentielle. La MPTP est une neurotoxine qui provoque les symptômes permanents de la maladie de Parkinson en détruisant les neurones dopaminergiques dans la substance noire.
Le protocole suivant a été utilisé.
Des souris mâles C57BL6/J âgées de 10-12 semaines au début des études, ont été
réparties par groupe de 12 animaux. Les composés ont été administrés par voie orale, 2 fois par jour pendant 11 jours au total. L'administration a commencé 3 jours avant le traitement avec la toxine MPTP à 20 mg/kg. La MPTP a été administrée une fois par jour par injection intra-péritonéale pendant 5 jours. L' administration des composés a été
poursuivie pendant les 5 jours de traitement à la MPTP puis encore 3 jours après le traitement à la MPTP. Un groupe de souris a reçu par voie orale le véhicule seul (solution de méthylcellulose à 1%, poloxamer 0,1%). Les animaux ont été euthanasiés après le dernier gavage et le striatum et la substance noire ont été prélevés. La dopamine a été
extraite du striatum et la quantité de dopamine (DA) exprimée en ng par g de striatum (moyenne ETM) a été mesurée par chromatographie liquide haute performance (CLHP) avec détection électrochimique. Les ARN messagers ont été isolés à partir de la substance noire, et le niveau d'expression des ARNm codant pour la Tyrosine Hydroxlase (TH) a été mesuré par PCR quantitative.
Les résultats obtenus ont été reportés aux figures 1 à 2 annexées.
Ces résultats montrent que l'administration de la MPTP provoque une diminution caractéristique du niveau de dopamine dans le striatum et du niveau d'expression de la TH dans la substance noire et que les composés selon les exemples 10 et 118 diminuent de manière dose dépendante l'action de la MPTP.
On observe ainsi un effet significatif aux doses de 20 et 100 mg/kg pour les exemples 10 et 118. Les composés de l'invention, administrés par voie orale, sont donc capables de rétablir l'activité dopaminergique inhibée par la MPTP au niveau du cerveau ;
le composé
de l'exemple 118 est de plus capable de rétablir le niveau d'expression de tyrosine hydroxylase au niveau du cerveau.
De tels composés, qui traversent la barrière hématoencéphalique et possèdent un effet favorable à la survie des neurones et l'expression de l'enzyme TH impliquée dans la synthèse des catécholamines, peuvent avantageusement être utilisés en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement de nombreuses pathologies du système nerveux central dans lesquelles une déficience en catécholamines est observée, telles que notamment la maladie de Parkinson, la maladie des jambes sans repos, la paralysie progressive supranucléaire, l'amyotrophie spinale latérale, le syndrome de Rett, la schizophrénie, le trouble bipolaire, les comportements maniaques, la dépression, les troubles cognitifs et la schizophrénie.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, au moins un composé de formule (I), ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention peuvent être préparées de façon classique, à l'aide d'excipients pharmaceutiquement acceptables afin d'obtenir des formes administrables par voie parentérale ou, de préférence, par voie orale, par exemple des comprimés ou des gélules.
Dans le cas de formes injectables, on utilisera avantageusement les composés de formule (I) sous forme de sels solubles dans un milieu aqueux. Comme indiqué
précédemment, les sels sont préférentiellement formés entre un composé de formule (I) et une base non toxique pharmaceutiquement acceptable. La formulation peut être soit une solution du composé dans un milieu aqueux isotonique en présence d'excipients solubles, soit un lyophilisat du composé auquel le solvant de dilution est ajouté de façon extemporanée.
Ces préparations pourront être injectées sous forme de perfusion ou en bolus en fonction des besoins du patient.
De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie parentérale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 2 et 250 mg.
Les préparations administrables par voie orale seront de préférence présentées sous forme d'une gélule ou d'un comprimé contenant le composé de l'invention broyé
finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé et du stéarate de magnésium.

Claims (15)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) :
dans laquelle :
R représente un hydroxy ou un groupe -NR a R b ;
R a représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
R b représente l'hydrogène ; un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à

substituants choisis parmi : un hydroxy, un halogène, un cyano, un (C1-C4)alcoxy, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un oxo ou un (C1-C4)alkyle, un (C3-C6)cycloalkyle, ou un groupe -NR e R d ; un (C3-C6)cycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un groupe -SO2(C1-C4)alkyle dans lequel l'alkyle est éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; ou un hétérocycle ayant de 4 à 7 chaînons éventuellement substitué par un oxo ; et lorsque R b représente un (C1-C4)alkyle substitué par 1 à 3 hydroxy, la chaîne alkyle peut être interrompue par un atome d' oxygène ;
R e représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
R d représente l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle ou un (C2-C4)acyle ;
R1 représente un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (C1-C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un hydroxy ; un nitro ; un cyano ; un carboxy ; ou un halogène ;
R2 représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
A est absent ou représente un groupe ¨SO2- ;

Cy représente :
(i) un groupe dans lequel :
R3, R4, R5, R6 et R7 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ; un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par un hydroxy ou 1 à 3 halogène(s) ; un (C1-C8)alcoxy éventuellement substitué par : 1 à 3 halogène(s), un (C1-C4)alcoxy, un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un (C1-C4)alkyle, ou un groupe phényle éventuellement substitué
par 1 à 3 substituants choisis parmi un halogène, un (C1-C4)alkyle et un (C1-C4)alcoxy ; un groupe¨NR8R9 ; un hydroxy ; un nitro ; un cyano ; un carboxy ;
un halogène ; ou un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué
par 1 à 3 (C1-C4)alkyle(s) ;
R4 et R5 peuvent également former ensemble une chaîne ¨(CH2)4- on ¨O-CH2-O- dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (C1-C4)alkyle ou par un atome de fluor ;
R5 et R6 peuvent également former ensemble une chaîne ¨(CH2)4- dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (C1-C4)alkyle ;
R8 et R9 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle, ou bien R8 et R9 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons ; ou (ii) un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons éventuellement substitué
par 1 à
4 substituants choisis parmi : un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par :
1 à
3 halogène(s), un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons, un phényle ou un groupe ¨NR10R11 ; un (C1-C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (C3-C6)cycloalkyle ; un phényle ; un halogène ; un groupe ¨
NR12R13 ; un groupe ¨CONR12R13 ; un groupe -SO2R14 ; et un oxo ;

R10 et R11 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par un (C1-C4)alcoxy ;
R12 et R13 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
R14 représente un (C1-C4)alkyle, un phényle ou un groupe ¨NR12R13 ; et n = 0, 1 ou 2 ;
étant entendu que :
.cndot. lorsque n = 0, A est absent et Cy représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons, ce dernier n'est pas un benzimidazole N-méthyl substitué ;
.cndot. lorsque n = 1, R1 est un halogène, A est absent et Cy représente un hétérocycle ayant de 5 à 15 chaînons, ce dernier n'est pas un benzimidazole ;
.cndot. le composé n' est pas l' acide 1- [3 -(4-fluorophényl)phényl]
azétidine-3-carboxylique ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé de formule (I).
2. Composé selon la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R2 est l'hydrogène.
3. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel A est absent.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, de formule (II) :
dans laquelle :
R1 représente un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ;
R3, R4, R5, R6 et R7 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ; un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par un hydroxy ou 1 à 3 halogène(s) ; un (C1-C8)alcoxy éventuellement substitué par : 1 à 3 halogène(s), un (C1-C4)alcoxy, un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un (C1-C4)alkyle, ou un groupe phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi un halogène, un (C1-C4) alkyle et un (C1-C4)alcoxy ; un groupe ¨NR8R9 ; un halogène ; ou un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par 1 à 3 (C1-C4)alkyle(s) ;
R4 et R5 peuvent également former ensemble une chaîne ¨(CH
-O-CH2-O- dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (C1-C4)alkyle ou par un atome de fluor ;
R5 et R6 peuvent également former ensemble une chaîne ¨(CH2)4- dans laquelle chaque atome d'hydrogène peut être remplacé par un (C1-C4)alkyle ;
R8 et R9 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle, ou bien R8 et R9 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons ; et n = 0, 1 ou 2.
5. Composé
selon l'une des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, de formule (III) :
dans laquelle :
R1 représente un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (C1-C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; ou un halogène ;
Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 1 5 chaînons éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi : un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à

halogène(s), un (C3-C6)cycloalkyle, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons, un phényle ou un groupe ¨NR10R11 ; un (C1-C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ;
un (C3-C6)cycloalkyle ; un phényle ; un halogène ; un groupe ¨NR12R13 ; un groupe ¨CONR12R13 ; un groupe -SO2R14 ; et un oxo ;

R10 et R11 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par un (C1-C4)alcoxy ;
R12 et R13 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
R14 représente un (C1-C4)alkyle, un phényle ou un groupe ¨NR12R13 ; et n = 0, 1 ou 2.
6. Composé
selon l'une des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, de formule (IV) :
dans laquelle :
R a représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
R b représente l'hydrogène ; un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à

substituants choisis parmi : un hydroxy, un halogène, un cyano, un (C1-C4)alcoxy, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par un oxo ou un (C1-C4)alkyle, un (C3-C6)cycloalkyle, ou un groupe -NR e R d ; un (C3-C6)cycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un groupe -SO2(C1-C4)alkyle dans lequel l'alkyle est éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; ou un hétérocycle ayant de 4 à 7 chaînons éventuellement substitué par un oxo ; et lorsque R b représente un (C1-C4)alkyle substitué par 1 à 3 hydroxy, la chaîne alkyle peut être interrompue par un atome d' oxygène ;
R e représente l'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ;
R d représente l'hydrogène, un (C1-C4)alkyle ou un (C2-C4)acyle ;
R1 représente un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (C1-C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; ou un halogène ;
Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi : un (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par 1 à

halogène(s) ; un (C1-C4)alcoxy éventuellement substitué par 1 à 3 halogène(s) ; un (C3-C6)cycloalkyle ; un phényle ; et un halogène ; et n = 0, 1 ou 2.
7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel n = 0 ou 1.
8. Composé selon la revendication 1, qui est choisi parmi les composés suivants :
acide 1-[3-méthyl-5-[3-(trifluorométhoxy)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[3-(diméthylamino)-5-(trifluorométhyl)phényl]-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(3-isopropylphényl)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-méthyl-5-(3-pyrrolidin-1-ylphényl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[3-(difluorométhoxy)phényl]-5-méthyl-phenyl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-méthyl-5-(3-morpholinophényl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(3,5-ditert-butylphényl)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique acide 1-[3-[3-fluoro-5-(trifluorométhyl)phényl]-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-méthyl-5-(1,1,4,4-tétraméthyltétralin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[5-(1,1,4,4-tétraméthyltétralin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(3,5-ditert-butylphényl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)phényl]phényllazétidine-3-carboxylique acide 1-[3-[3-fluoro-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[3-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-méthyl-5-[2-méthyl-3-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[3-chloro-5-(trifluorométhyl)phéyl]-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-méthyl-5-[3-(1-pipéridyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(3-chloro-5-fluoro-phényl)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[3-(4,4-diméthyl-5H-oxazol-2-yl)phényl]-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[3-(1-hydroxy-1-méthyl-éthyl)phényl]-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-méthyl-5-[2-(trifluorométhyl)-4-quinolyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;

acide 1-[344-chloro-3-(trifluorométhyl)phény1]-5-méthyl-phényllazetidine-3-carboxylique ;
acide 1-[342-fluoro-3-(trifluorométhyl)phény1]-5-méthyl-phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[342-chloro-5-(trifluorométhyl)phény1]-5-méthyl-phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo1-4-y1)-5-méthyl-phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[3-(diméthylamino)phény1]-5-méthyl-phenyllazétidine-3-carboxylique ;

acide 143-[3-chlorophény1]-5-méthyl-phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[1-méthy1-6-(trifluorométhyl)indo1-3-y1]-5-(trifluorométhyl)phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-chloro-5-[1-méthy1-6-(trifluorométhyl)indo1-3-yl]phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[1-méthy1-6-(trifluorométhyl)indo1-3-yl]phényllazétidine-3-carboxylique ;
chlorure de 2-tert-buty1-6-[3-(3-carboxy-azétidin-1-y1)-phény1]-pyridinium ;
acide 143-[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]phenyllazetidine-3-carboxylique ;
acide 143-(4-méthy1-2-phenyl-oxazol-5-y1)phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[5-(trifluorométhyl)-3-pyridyl]phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[5,6-diméthy1-2-(trifluorométhyl)pyrimidin-4-yl]phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(4-chloro-1-isoquinolyl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(1-chloro-3-isoquinolyl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[6-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(6-méthy1-2-phényl-pyrimidin-4-yl)phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(6-phény1-2-pyridyl)phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-chloro-5-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[3-méthy1-5-(trifluorométhyl)indo1-1-y1]-5-(trifluorométhyl)phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 143-[5-(trifluorométhyl)indo1-1-yl]phényllazétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(5-chloro-3-méthyl-indo1-1-y1)-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 143-(5-cyclopropy1-3-méthyl-indo1-1-y1)phényllazétidine-3-carboxylique ;

acide 1 - [3-(5 -méthoxyindol-1 -yl)-5 -méthyl-phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1 - [3-(5 -méthoxy-3-méthyl-indol-1 -yl)-5 -méthyl-phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-méthyl-5-[3-méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-méthyl-5-[5 -(trifluorométhyl)indol-1 -yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-méthoxy-5- [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol-1 -yl] phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3- [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol-1 -yl] -5 -(trifluorométhoxy)phényl] -azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-isopropyl-5- [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol-1 -yl] phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3-isopropoxy-5- [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol-1 -yl] phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 3-méthyl-1-[3-méthyl-5-[3-méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]
azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-tert-butyl-5- [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol-1 -yl] phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3- [3 -chloro-5 -(trifluorométhyl)indol-1 -yl] -5 -méthyl-phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3-méthyl-5- [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)pyrrolo [3 ,2-b]pyridin-1 -yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3- [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol-1-yl] sulfonyl-phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3 -méthyl-5 - [3 -méthyl-5 -(trifluorométhyl)indol-1-yl] sulfonyl-phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1 - [3- [7-(trifluorométhyl) spiro [3 ,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1 '-cyclobutane] -5 -yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2,2,4-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2,2 -dimethyl-7-(trifluoromethyl)-3 ,4-dihydro-1,4 -benzoxazin-5 -yl] -5 -methyl-phenyl]azetidine-3-carboxylique ;

acide 1-[3-[7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-propyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[5-isopropyl-2-(propylamino)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(3-isopropylphényl)-4-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(7-isopropyl-2,2-diméthyl-chroman-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(7-isopropyl-2,2-diméthyl-4-oxo-chroman-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(3-éthyl-6-isopropyl-1,2-benzoxazol-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[6-chloro-4-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(3-tert-butyl-5-fluoro-phenyl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[5-chloro-6-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[6-chloro-5-(trifluorométhyl)-3-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-chloro-6-(trifluorométhyl)-4-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-(diméthylamino)-6-(trifluorométhyl)pyrimidin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[346-(diméthylamino)-4-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(2,6-ditert-butylpyrimidin-4-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[7-chloro-2-(trifluorométhyl)-4-quinolyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[6-(trifluorométhoxy)-8-quinolyl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(3-tert-butylphényl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(1,1,4,4,7-pentaméthyltetralin-6-yl) phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(7-éthyl-1,1,4,4-tétraméthyl-tétralin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 3-méthyl-1-[3-(1,1,4,4,7-pentaméthyltetralin-6-yl) phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-propoxy-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-butoxy-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-benzyloxy-5-(trifluorométhyl)phényl]phenyl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-(tétrahydrofuran-3-ylméthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;

acide 1-[3- [2 - [(3-méthoxyphényl)méthoxy] -5 -(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3- [2-phenethyloxy-5 -(trifluoromethyl)phenyl]phenyl] azetidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3- [2-isobutoxy-5 -(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3- [2 - [1 -(2 -méthoxyphényl)éthoxy] -5 -(trifluorométhyl)phényl] -phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-(2-thienylméthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2- [(2-chlorophényl)méthoxy] -5 -(trifluorométhyl)phényl] phényl] -azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3 -[2-(1-phényléthoxy)-5 -(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3- [2 - [(4-fluorophényl)méthoxy] -5 -(trifluorométhyl)phényl]
phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3- [2-[2-[2 -thiényl)éthoxy] -5 -(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3 -[2-(1-isopropy-2-méthyl-propoxy)-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl] -azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-[2 -méthoxyéthoxy)-5 -(trifluorométhyl)phényl] phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3- [2 -(2-éthylbutoxy)-5 -(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3 -[2-(cyclohexylméthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3- [2-sec-butoxy-5 -(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3 - [2-[(3,5-diméthylphényl)méthoxy] -5 -(trifluorométhyl)phényl]phényl] -azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3- [2 - [(3-chlorophényl)méthoxy] -5 -(trifluorométhyl)phényl]
phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1 - [3- [2-[(1-méthylpyrazol-3-yl)méthoxy] -5 -(trifluorométhyl)phényl]phényl] -azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3- [2-éthoxy-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3-[2- [(5-méthyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)méthoxy] -5 -(trifluorométhyl)phényl] -phényl]azétidine-3-carboxylique ;

acide 1-[3-[2-(3-thienylméthoxy)-5-(trifluorométhyl)phényl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1 - [3- [7-(trifluorométhyl)spiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -4 -yl]phenyl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-ethyl-7-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phenyl]-azetidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[7-(trifluorométhyl)-2,3 -dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]-5-méthyl-phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-propyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phenyl]-azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-isobutyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]-azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(2,2-diméthyl-3H-1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2,2 -diméthyl-3 -oxo-7 -(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl] -azétidine-3-carboxylique ;
acide 1 - [3- [3 -oxo-7-(trifluorométhyl)spiro[1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[3-oxo-2-propyl-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3- [2-éthyl-3-oxo-7-(trifluorométhyl)-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3-[3-méthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]-azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3- [3-isobutyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3-[3-(cyclobutylméthyl)-5 -(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3-[3-(cyclopentylméthyl)-5 -(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3-[3-(tétrahydrofuran-3 -ylméthyl)-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl] -azétidine-3-carboxylique ;

acide 1-[3- [3 -(tétrahydropyran-4 -ylméthyl)-5 - (trifluorométhyl)indol-1 -yl] phényl] -azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3-[3 - (diméthylaminométhyl) -5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl]
phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3- [3 -(diméthylcarbamoyl) -5 -(trifluorométhyl) indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3- [3 -(morpholinométhyl) -5 -(trifluorométhyl)indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3-[3-[(2-méthoxyéthylamino)méthyl]-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3- [3-[[isopropyl(méthyl)amino] méthyl] -5 - (trifluorométhyl)indol-1 -yl]phényl] -azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3- [3 -(benzènesulfonyl)-5 - (trifluorométhyl)indol- 1 -yl]
phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3- [3 -(diméthylsulfamoyl) -5 -(trifluorométhyl) indol- 1 -yl] phényl] azétidine -3 -carboxylique ;
acide 1-[3- [3 -(méthylsulfamoyl) -5 -(trifluorométhyl) indol- 1 -yl] phényl] azétidine -3 -carboxylique ;
acide 1- [3- [3 -éthylsulfonyl-5 - (trifluorométhyl) indol- 1 -yl] phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3- [5' - (trifluorométhyl) spiro [cyclopentane- 1 ,3 ' -indoline ] -1 ' -yl] phényl] azétidine -3 -carboxylique ;
acide 1- [3- [5 -(trifluorométhyl) spiro [indoline-3 ,3 ' -tetrahydrofuran] - 1 -yl] phényl]
azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3- [5 - (trifluorométhyl) spiro [indoline-3 ,4' -tetrahydropyran] -1 -yl] phényl] azétidine -3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2'-oxo-5'-(trifluorométhyl) spiro[cyclopentane-1,3'-indoline]-1'-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[5 -(trifluorométhyl)- 1a,6b -dihydro- 1H-cyclopropa [b] indol-2-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3- [6 -(trifluorométhyl)- 1 ,2 ,3 ,4 ,4a,9 a-hexahydrocarbazol-9 -yl]
phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3- [3 ,3 -diméthyl-6- (trifluorométhyl) -2 ,4 ,4a ,9a-tétrahydro- 1H-carbazol-9 -yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;

acide 1-[3-[7-(trifluorométhyl)-2,3,3a,8b-tétrahydro-1H-cyclopenta[b]indol-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2-benzyl-5-(trifluorométhyl)indolin-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[3-isobutyl-2-oxo-5-(trifluorométhyl)benzimidazol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[3-(cyclopentylméthyl)-2-oxo-5-(trifluorométhyl)benzimidazol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
N-méthylsulfonyl-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-carboxamide ;
1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]-N-(trifluorométhylsulfonyl)-azétidine-3-carboxamide ;
N-isopropyl-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-(2-diméthylaminoéthyl)-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]-azétidine-3-carboxamide ;
N-(3-hydroxypropyl)-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)éthyl]-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]-azétidine-3-carboxamide ;
N-(4-hydroxybutyl)-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-(2,3-dihydroxypropyl)-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]-azétidine-3-carboxamide ;
N-(2-cyanoéthyl)-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-carboxamide ;
N-(3-imidazol-1-ylpropyl)-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]-azétidine-3-carboxamide ;
N-[2-hydroxy-1-(hydroxyméthyl)éthyl]-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-(1-méthyl-4-pipéridyl)-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;

1-[3-[3-méhyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]-N-(oxétan-3-yl)azétidine-3-carboxamide ;
1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]-N-(3-pipérazin-1-ylpropyl)azétidine-3-carboxamide ;
N,N-diméthyl-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-cyclopentyl-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-isobutyl-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-(2-hydroxyéthyl)-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-butyl-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]-N-(2-morpholinoéthyl)azétidine-3-carboxamide ;
N-tert-butyl-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-(3-méthoxypropyl)-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-(2-méthoxyéthyl)-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-[3-(diméthylamino)propyl]-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]-azétidine-3-carboxamide ;
N-[4-(diméthylamino)butyl]-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phenyl]-azétidine-3-carboxamide ;
1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]-N-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)éthyl]azétidine-3-carboxamide ;
N-(cyclopropylméthyl)-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]-N-(2,2,2-trifluoroéthyl)azétidine-3-carboxamide ;
N-cyclobutyl-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;

1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]-N-tétrahydropyran-4-yl-azétidine-3-carboxamide ;
N-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-(3-acétamidopropyl)-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
N-(4,4-difluorocyclohexyl)-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]-azétidine-3-carboxamide ;
N-cyclopropyl-1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
1-[3-[3-méthyl-5-(trifluorométhyl)indol-1-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
acide 1-[3-[3-éthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
1-[3-(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
acide 1-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluoromethoxy)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(7-chloro-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(2,2,7-triméthyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(7-isopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(7-cyclopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
1-[3-(7-méthoxy-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-carboxylate de sodium ;
acide 1-[3-(5-isopropyl-2-propyl-phényl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
1-[3-(5-isopropyl-2-propyl-phényl)phényl]azétidine-3-carboxylate; piperazin-1-ium ;
1-[3-(7-isopropylspiro[3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
acide 1-[3-[2,2,3-triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;

acide 1-[3-[2-isopropyl-7-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(6-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-(8-isopropyl-2,2-diméthyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[6-(trifluorométhyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinolin-8-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3-[2,2-diméthyl-6-(trifluorométhyl)-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
1-[3-[4-méthyl-7-(trifluorométhyl)spiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
1-[3-(6-tert-butyl-3,3-diméthyl-2,4-dihydro-1H-quinolin-8-yl)phényl]azétidine-carboxylate de sodium ;
1-[3-(7-tert-butylspiro[3,4-dihydro-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
acide 1-[3-(7-éthyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
1-[3-(7-éthyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ;
1-[3-(6-isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihydro-1H-quinolin-8-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
1-[3-(2,2,8-triméthyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
1-[3-(8-tert-butyl-2,2-diméthyl-4,5-dihydro-3H-1,5-benzoxazepin-6-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
1-[3-(7-tert-butyl-2,2,4-triméthyl-3H-1,4-benzoxazin-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
acide 1-[3-(7-tert-butyl-4-méthyl-spiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylique ;
1-[3-(7-tert-butyl-4-méthyl-spiro[3H-1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane]-5-yl)phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ;
acide 1-[3-[2,2-diméthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;

1- [3-[2,2-diméthyl-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-7 -(trifluorométhyl)-3H- 1,4-benzoxazin-5-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ;
acide 1 -[3-[2,2,3 -triméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H- 1,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3 -[3 -éthyl-7-(trifluorométhyl)-2,3 -dihydro- 1,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1 -[3 -[2,2-diéthyl-7-(trifluorométhyl)-3H- 1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]
azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3- [3 ,3 -diméthyl-6-(trifluorométhyl)-2,4-dihydroquinolin- 1 -yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3- [6 -(trifluorométhyl)-3 ,4-dihydro-2H-quinolin- 1 -yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
1- [3 -(6-isopropyl-3 ,4-dihydro-2H-quinolin- 1 -yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de sodium ;
1- [3 -(7-bromo-2,2-diméthyl-3H- 1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de sodium ;
acide 1-[3- [2-isopropyl-7 -(trifluorométhyl)-2,3 -dihydro- 1,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3 -(7-chloro-2,2-diméthyl-3H- 1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
1- [3 -(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3H- 1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de sodium ;
acide 1-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluoromethoxy)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
acide 1-[3 -(2,2,7-triméthyl-3H- 1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3 -(7-isopropyl-2,2-diméthyl-3H- 1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1 -[3 -(7-cyclopropyl-2,2-diméthyl-3H- 1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1 -[3 -(7 -isobutyl-2,2-diméthyl-3H- 1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
1- [3 -(7-isobutyl-2,2-diméthyl-3H- 1,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de tert-butylammonium ;

acide 1- [3 -(7 -isopropyl-2,3 -dihydro- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3 -(7 -methoxy-2,2-diméthyl-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3-(8 -isopropyl-2,2-diméthyl-3,4-dihydro- 1 ,5 -benzoxazepin-5 -yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
1- [3 -(7-éthyl-2,2-diméthyl-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de sodium ;
acide 1-[3- [2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl] -5 -methoxy-phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3- [2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl] -4-méthyl-phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3- [2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl] -2-méthyl-phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 145- [2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H- 1 ,4-benzoxazin-4-yl] -2-méthyl-phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
1- [3 -[7-(trifluorométhyl)-2,3 -dihydropyrido [4,3 -b] [1 ,4]oxazin-4-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylate de sodium ;
1- [3 -[2,2-diméthyl-7 -(trifluorométhyl)-3H-pyrido [3 ,2-b] [1 ,4]oxazin-4-yl]phényl] -azétidine-3 -carboxylate de sodium ;
1- [3 -[2,2-diméthyl-7 -(trifluorométhyl)-3H-pyrido [4,3 -b] [1 ,4]oxazin-4-yl]phényl] -azétidine-3 -carboxylate de sodium ;
1- [3 -(6-chloro-3 ,3 -diméthyl-2,4-dihydroquinolin- 1 -yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de sodium ;
acide 1 -[3 -(6 -isopropyl-3 ,3 -diméthyl-2,4-dihydroquinolin- 1 -yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
1- [3 -(6-isopropyl-3,3-diméthyl-2,4-dihydroquinolin- 1 -yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de tert-butylammonium ;
acide 1 -[3 -[2-isobutyl-3 -oxo-7-(trifluorométhyl)- 1 ,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1-[3- [2,2-diéthyl-3 -oxo-7 -(trifluorométhyl)- 1 ,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;
acide 1- [3 -[2-isopropyl-3 -oxo-7 -(trifluorométhyl)- 1 ,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3-carboxylique ;

acide 1 -[3 -(2,2,7-triméthyl-3 -oxo- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
1- [3 -(7-tert-butyl-2,2-diméthyl-3 -oxo- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl]
azétidine-3 -carboxylate de sodium ;
acide 1- [3 -(7-isopropyl-2,2-diméthyl-3 -oxo- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1 -[3- [3 -oxo-7-(trifluorométhyl)- 1 ,4-benzoxazin-4-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3 -(7 -cyano-2,2-diméthyl-3 -oxo- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
1- [3 -(7-cyano-2,2-diméthyl-3 -oxo- 1 ,4-benzoxazin-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de tert-butylammonium ;
acide 1 -[3- [3 ,3 -diéthyl-5 -(trifluorométhyl)indolin- 1 -yl]phényl]
azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3 -(5'-chlorospiro [cyclopentane- 1 ,3'-indoline] - 1 '-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
1 - [3 -(5'-chlorospiro [cyclopentane- 1 ,3'-indoline] - 1 ' -yl)phényl]
azétidine-3 -carboxylate de tert-butylammonium ;
acide 1- [3 -[3 ,3 -diéthyl-2-oxo-5 -(trifluorométhyl)indolin- 1 -yl] phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3 -[3 ,3 -diméthyl-2-oxo-6-(trifluorométhyl)-4H-quinolin- 1 -yl]
phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
acide 1- [3 -(6 -isopropyl-3 ,3 -diméthyl-2,4-dihydro- 1H-carbazol-9-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
1 - [3 -(7-chloro-2,3 ,3 a,8b-tétrahydro- 1H-cyclopenta [b] indol-4-yl)phényl]
azétidine-3 -carboxylate de sodium ;
acide 1 -[3- [2-méthyl-5 -(trifluorométhyl)benzimidazol- 1 -yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
1 -[3- [2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chromen-4-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylate de sodium ;
acide 1- [3 -[2,2-diéthyl-7-(trifluorométhyl)chromen-4-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylique ;
1 -[3- [2,2-diéthyl-7-(trifluorométhyl)chromen-4-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylate de tert-butylammonium ;
1 -[3- [2-éthyl-2-méthyl-7-(trifluorométhyl)chromen-4-yl]phényl] azétidine-3 -carboxylate de sodium ;
1 -[3 -(7 -tert-butyl-2,2-diméthyl-chromen-4-yl)phényl] azétidine-3 -carboxylate de sodium ;

1-[3-[7-(trifluorométhyl)spiro[chromene-2,1'-cyclobutane]-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
acide 1-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chroman-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylique ;
1-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)chroman-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de tert-butylammonium ;
1-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-1,3-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxylate de sodium ;
1-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-carboxylate de 2- diméthylaminoéthyle ;
1-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-carboxamide ;
1-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]-N-méthyl-azétidine-3-carboxamide ;
1-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]-N-(2-hydroxyéthyl)azétidine-3-carboxamide ;
1-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]-N-[2-hydroxy-1-(hydroxyméthyl)éthyl]azétidine-3-carboxamide ;
N-(2,3-dihydroxypropyl)-1-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
1-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]-N-(3-hydroxypropyl)azétidine-3-carboxamide ;
N-(2-diméthylaminoéthyl)-1-[3-[2,2-diméthyl-7-(trifluorométhyl)-3H-1,4-benzoxazin-4-yl]phényl]azétidine-3-carboxamide ;
1-[3-(5-chloro-1a,6b-dihydro-1H-cyclopropa[b]indol-2-yl)phenyl]azétidine-3-carboxylate de sodium;
et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation comme médicament.
10. Composé selon l'une des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement des maladies neurodégénératives.
11. Composé selon la revendication 10, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement de la maladie de Parkinson.
12. Composé selon l'une des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour son utilisation dans la prévention ou le traitement des tauopathies, des maladies du système nerveux central, de la maladie des jambes sans repos, de la paralysie progressive supranucléaire, de l'amyotrophie spinale latérale, du syndrome de Rett, de la schizophrénie, du trouble bipolaire, des comportements maniaques, de la dépression et des troubles cognitifs, des maladies inflammatoires, ou des maladie auto-immunes.
13. Composition pharmaceutique comprenant, en tant que substance active, un composé de formule (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
14. Méthode de traitement d'une maladie neurodégénérative, qui comprend l'administration à un sujet en ayant besoin d'une quantité théarapeutiquement efficace d'un composé selon l'une des revendications 1 à 8, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
15. Méthode selon la revendication 14, pour le traitement de la maladie de Parkinson.
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