CA2652852A1 - Derives d'urees de piperidine ou pyrrolidine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne des composés répondant à la formule (I): dans laquel le R1a, R1b, R 1c, R1d, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R4, n, j, j, o, p, q, r et X sont tels que définis dans la description et leur utilisation comme m odulateurs de la 11 .beta.- hydroxystéroïde déhydrogénase de type 1 pour le traitement du syndrome métabolique ou du diabète de type 2.

Description

DÉRIVÉS D'UREES DE PIPERIDINE OU PYRROLIDINE, LEUR PRÉPARATION
ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés d'urée de pipéridine ou pyrrolidine, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. Les présents composés modulent l'activité de la 11 R-hydroxystéroïde déhydrogénase type 1 (11RHSD1) et sont utiles pour le traitement des pathologies dans lesquelles une telle modulation est bénéfique, comme dans le cas du syndrome métabolique ou du diabète de type 2 non insulino dépendant.
La 11 R-hydroxystéroïde déhydrogénase type 1 (11 RHSD1) catalyse localement la conversion de glucocorticoïdes inactifs (cortisone chez l'homme) en glucocorticoïdes actifs (cortisol chez l'homme) dans différents tissus et organes, principalement le foie et le tissu adipeux, mais aussi dans les muscles, les os, le pancréas, l'endothélium, le tissu oculaire et dans certaines parties du système nerveux central. La 11 RHSD1 agit comme un régulateur de l'action des glucocorticoïdes dans les tissus et organes où
elle est exprimée (Tomiinson et al., Endocrine Reviews 25(5), 831-866 (2004), Davani et al., J.
Biol. Chem. 275, 34841 (2000) ; Moisan et al., Endocrinology, 127, 1450 (1990) ).
Les pathologies les plus importantes dans lesquelles interviennent les glucocorticoïdes et l'inhibition de la 11 PHSD1 sont indiquées ci-après.
A. Obésité, diabète de type 2 et syndrome métabolique Le rôle de la 11 RHSD1 dans l'obésité, le diabète de type 2 et le syndrome métabolique (aussi connu sous le nom de syndrome X ou syndrome de résistance à l'insuline) où les symptômes incluent l'obésité viscérale, l'intolérance au glucose, la résistance à
l'insuline, l'hypertension, le diabète de type 2 et l'hyperlipidémie (Reaven Ann. Rev. Med 44, 121 (1993)) est décrit dans de nombreuses publications. Chez l'homme, le traitement par la carbenoxolone (un inhibiteur non spécifique de la 11RHSD1) améliore la sensibilité à l'insuline chez des patients volontaires minces et chez des diabétiques de type 2 (Andrews et al., J. Clin. Endocrinoi. Metab. 88, 285 (2003)). De plus, les souris dont le gène de la 11 RHSD1 a été éteint sont résistantes à l'hyperglycémie induite par le stress et l'obésité, montrent une atténuation de l'induction d'enzymes hépatiques de la néoglucogenèse (PEPCK et G6P) et présentent une augmentation de la sensibilité
à
l'insuline dans le tissu adipeux (Kotelevstev et al., Proc. Nat Acad. Sci. 94, (1997) ; Morton et al., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001)). Par ailleurs, les souris
2 transgéniques où le gène de la 11 RHSD1 a été surexprimé dans les tissus adipeux présentent un phénotype similaire à celui du syndrome métabolique humain (Masuzaki et al., Science 294, 2166 (2001)). Il est à noter que le phénotype observé
existe sans une augmentation du total des glucocorticoïdes circulants, mais est induit par l'augmentation spécifique de glucocorticoïdes actifs dans les dépôts adipeux.
Par ailleurs, de nouvelles classes d'inhibiteurs spécifiques de la 11 PHSD1 sont apparues récemment :
- des arylsulfonamidothiazoles ont montré qu'ils amélioraient la sensibilité à
l'insuline et réduisaient le niveau de glucose dans le sang de souris présentant une hyperglycémie (Barf et al., J. Med. Chem. 45, 3813 (2002)). De plus, dans une étude récente, il a été montré que ce type de composés réduisait la prise de nourriture ainsi que la prise de poids chez des souris obèses (Wang et Coll.
Diabetologia 49, 1333 (2006)).
- des triazoles ont montré qu'ils amélioraient le syndrome métabolique et ralentissaient la progression de l'athérosclérose chez des souris (Hermanowski-Vosatka et al., J. Exp. Med. 202, 517 (2005)).
B. Cognition et démence Les problèmes cognitifs légers sont des phénomènes communs chez les personnes âgées et peuvent conduire finalement à la progression de la démence. Autant dans le cas d'animaux que d'humains âgés, les différences inter-individuelles pour les fonctions cognitives générales ont été reliées aux différences d'exposition à long terme aux glucocorticoïdes (Lupien et al., Nat. Neurosci. 1, 69, (1998)). Par ailleurs, la dérégulation de l'axe HPA (hypothalamo-hypophysio-surrénalien)) résultant dans l'exposition chronique aux glucocorticoïdes de certaines sous-régions du cerveau a été
proposée comme contribuant au déclin des fonctions cognitives (Mc Ewen et al., Curr.
Opin.
Neurobiol. 5, 205, 1995). La 11 PHSD1 est abondante dans le cerveau et est exprimée dans de nombreuses sous régions incluant l'hypothalamus, le cortex frontal et le cerebellum (Sandeep et al., Proc. Nati. Acad. Sci. 101, 6734 (2004)). Les souris déficientes en 11 PHSD1 sont protégées contre les dysfonctionnements de l'hypothalamus associés aux glucocorticoïdes qui sont rattachés à la vieillesse (Yau et al., Proc. Nati. Acad. Sci. 98, 4716, (2001)). De plus, dans des études chez l'homme, il a été montré que l'administration de la carbenoxolone améliore la fluidité
verbale et la mémoire verbale chez les personnes âgées (Yau et al., Proc. Nati. Acad. Sci.
98, 4716 (2001), Sandeep et al., Proc. Nati. Acad. Sci. 101, 6734 (2004)). Finalement, l'utilisation d'inhibiteurs sélectifs de la 11 RHSD1 de type triazole a montré qu'ils prolongeaient la
3 rétention de la mémoire chez des souris âgées (Rocha et al., Abstract 231 ACS
meeting, Atlanta, 26-30 Mars 2006).
C. Pression intra-oculaire Les glucocorticoïdes peuvent être utilisés par voies topique ou systémique pour une grande variété de pathologies de l'ophtalmologie clinique. Une complication particulière de ces traitements est le glaucome induit par l'utilisation de corticostéroïdes. Cette pathologie est caractérisée par l'augmentation de la pression intra-oculaire (PIO). Dans les cas les plus graves et pour les formes non traitées, la PIO peut conduire à une perte de champ de vision partielle et éventuellement à une perte totale de la vision. La PIO
est le résultat d'un déséquilibre entre la production d'humeur aqueuse et son drainage.
L'humeur aqueuse est produite dans les cellules épithéliales non-pigmentées et le drainage est réalisé au travers des cellules du réseau trabéculaire. La 11(3HSD1 est localisée dans les cellules épithéliales non-pigmentées et sa fonction est clairement l'amplification de l'activité des glucocorticoïdes dans ces cellules (Stokes et al., lnvest.
Ophthalmol. Vis. Sci. 41, 1629 (2000)). Cette notion est confirmée par l'observation que la concentration en cortisol libre est fortement excédentaire par rapport à la cortisone dans l'humeur aqueuse (ratio 14/1) . L'activité fonctionnelle de la 11RHSD1 dans les yeux a été évaluée en étudiant l'action de la carbenoxolone chez des volontaires sains.
Après sept jours de traitement à la carbenoxolone, la PIO est réduite de 18%
(Rauz et al., Invest. Ophtamol. Vis. Sci. 42, 2037 (2001)). L'inhibition de la 11 RHSD1 dans les yeux est donc prédite comme réduisant la concentration locale en glucocorticoïdes et la PIO, produisant un effet bénéfique dans le traitement du glaucome et d'autres désordres de la vision.
D. Hypertension Les substances hypertensives issues des adipocytes comme la leptine et l'angiotensinogène ont été proposées comme étant des éléments clés dans les pathologies d'hypertension reliées à l'obésité (Wajchenberg et al., Endocr.
Rev. 21, 697 (2000)). La leptine qui est secrétée en excès chez les souris aP2-11 RHSD1 transgéniques (Masuzaki et al., J. Clinical lnvest. 112, 83 (2003)), peut activer'différents réseaux de systèmes neuronaux sympathiques, incluant ceux qui régulent la pression artérielle (Matsuzawa et al., Acad. Sci. 892, 146 (1999)). De plus, le système rénine-angiotensine (SRA) a été identifié comme étant une voie déterminante dans la variation de la pression artérielle. L'angiotensinogène, qui est produit dans le foie et le tissu adipeux, est un substrat-clé pour la rénine et est à l'origine de l'activation du SRA. Le niveau plasmatique en angiotensiogène est significativement élevé dans les souris aP2-11(3HSD1 transgéniques, comme le sont ceux de I'angiotensine Il et de l'aldostérone
4 (Masuzaki et al., J. Clinical lnvest. 112, 83 (2003)) ; ces éléments conduisent à
l'élévation de la pression artérielle. Le traitement de ces souris par de faibles doses d'un antagoniste dû récepteur de l'angiotensine Il abolit cette hypertension (Masuzaki et al., J. Clinical lnvest. 112, 83 (2003)). Ces informations illustrent l'importance de l'activation locale des glucocorticoïdes dans le tissu adipeux et le foie, et suggère que cette hypertension puisse être causée ou exacerbée par l'activité de la 11 PHSD1 dans ces tissus. L'inhibition de la 11 RHSD1 et la réduction du niveau de glucocorticoïdes dans le tissu adipeux et/ou dans le foie est donc prédit comme ayant un rôle bénéfique pour le traitement de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires associées.
E. Ostéoporose Le développement du squelette et les fonctions osseuses sont aussi régulées par l'action des glucocorticoïdes. La 11(3HSD1 est présente dans les ostéociastes et ostéoblastes. Le traitement de volontaires sains par la carbenoxolone a montré
une diminution des marqueurs de résorption osseuse sans changement dans les marqueurs de formation des os (Cooper et al., Bone, 27, 375 (2000)). L'inhibition de la 11 j3HSD1 et la réduction du niveau de glucocorticoïdes dans les os pourraient donc être utilisées comme un mécanisme de protection dans le traitement de l'ostéoporose.

On a maintenant trouvé des dérivés d'urée de pipéridine ou pyrrolidine qui modulent l'activité de la 11 PHSD1.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) :
R1b R1a 0 n R4 - ~-N 4 Rl7R N (R2a)p 3 (R3b)1 (R3a)i /X(R2b)r (R2d)u (R2c)q (~) dans laquelle :

X représente soit un atome de carbone, d'oxygène, de soufre ou d'azote soit le groupe o\,S,,o - Rla.b,c,d et R2a,b,c,d identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C5) alkyle, (C1-C5) alcoxy, (C1-C5) halogénoalkyle, hydroxy, hydroxy- (C1-C5) alkyle, cyano, un groupe -COOR5, c~.Vf11tIS 2101 ~~i,) îi-~
Printed:22/07/2008 DESCPAMD FR2007001069 un groupe -NR6R7, un groupe COOTt5-(CI-C5) alkyle, tui 9Vpüpc Np k7- (CI-CS) alkyle, un groupe -CONfi,iR7, un groupe CC~rCI~~I~~ (C~ Cs)alkyle, un groupe -S02NR(R7, un groupU-C0175, un groupe aryle ou hétéroaryle, aryl (Cl-Cs) alkyle, hétéroaryl (G~ C;) slk}>le, hétérocycloalkyl (Ci C;) all.~Yle, tous les groupes aryle, hétéroaryle pouvant étre
5 ' éventuellenient s ubstitués par 1$~ s ubstituants clioisis parmi les groupes eyano, COU1LS, CGNP.rRy, SOzlts, (Ci-C5) alcoxy, . OCH4CC]rTR6R7 , un atome d'halogène, (CI-Cs) btil.ogénoatkSrle et seul un groupe aryl (Ci-CS) alliylG peut.
6verltuelleit7ent ctre substitué
par un groupe hétéroaryle, ou (.lt2:~) o u( R2a)' peuvent é galement iorzner avec l'atome de o arbone auquel i ls s ont rattachés un ÉToupe C 0, C=Cp'~,, ou (1t2à etlau (R2b) peuvent égalenleat fonner aVeG IG oü les atomes aux.qttels ils sont rattachés un groupc (C}-Cô) cycloalkyle, ces cycles pouvant être spiro quand ils sont portés par le même atome de carbone et être éventuellement substitués par un â
trois ~ttomes d'halogènes, ou (RIJ) et (R2pj peuvent également fonnir avec les atorrtes auxquGls ils sont rattachcs un groupe (Ca-C7) oycloalkyle ;
- les groupes R3s,b représentent chaiün, un atoine d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe (CI-CS) aLk.yle, (Cr-Cs) alcoxy, alcoxy- (Ci-C$) alkyle, hydroxy, hydroky- (CI-C.s) alkyle, (Ci-CS) hslogénoalk_y1e, c yano, u n g roupe -COOI?.S, u n L; roupe -NRGR7, un g roupe COORj-(Cr-CS) alkyle, un groupe NRup.7-(C,-Cs) alkyle, un groupe -CONIL6R?, un groupe CON=17,UR7-( C1-C;) alkyle, - R4 représerlte ~
o un groupe (C i-CS) alkyle 7 o un groupe (C~-Cd) cycloalkyle ;

o un groupe hétérocycloalkyle, o un groupe arVle mono- ou bi-cyclique ayant de 5 à 10 atomes de carbone ;

o un groupe hétéroaryle mono o*u bicyclique ayant di, 2 à 9 atomes de cafbone ;
quand R..t est un grnupe uryle ou hétéroaryle ou hétérocycloalkylc, il peut éta-c éventuellement substitué par 1à 4 sübstituants choisis parmi les atarnes d'halo(;éne, les groupes (CI-C5) alkyle, (C1-CS) alcoxy, (CI-Ci) halpgénoalkyle, hydroxy, hydrox_y-(Ci-C5) aikyle, (CI-C5) alco"~sr-(C]-C5) alkyle, cyano, phényle uventuelIernent substitué, benzyle éventuellement substitué, -- COORs, NPel`.7, wi groupe COORS- (Cj-C5) alkyle, un ,groupe NR6);.7-=(C,-Ci) a11C.ylea un groupe -CONR6R7, un groupe - SC12Nl'~{R7a i 1 ved atthe EPO on Apr 24, 2008 09:29:54. Pa AMENDED SHEET 24/04/2008
6 - où R3a,b et R4 sont, soit portés par des atomes de carbone différents, soit portés par un même atome de carbone et, lorsqu'ils sont portés par le même atome de carbone, peuvent former ensemble un cycle en position spiro, en particulier un cycle de formules a), b), c) ou d) )t )t Y
Rzse s s R$ R8 >0 a) b) c) d) dans lesquelles :
- la liaison en pointillés est une liaison simple ou une liaison double ;
- s est un nombre entier égal à 0, 1, 2 ou 3;
- t est un nombre entier égal à 0, 1, 2 ou 3, s et t ne pouvant pas être égaux en même temps à 0;
- R8 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C5) alkyle, (C1-C5) alcoxy, trifluorométhyle, hydroxy, hydroxyméthyle, cyano, un groupe -COOR5, un groupe -NR6R, ;
- R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C5) alkyle, hyd roxy ;
- Y représente une liaison ou un atome de carbone ou d'azote ;
- n est un nombre entier égal à 0 ou 1 - o, p, q et r, identiques ou différents, sont des nombres entiers égaux à 0, 1 ou 2;
- i et j sont des nombres entiers égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4;
- R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C5) alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyle, halogéno(C,-C5)alkyle.
- Rs et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5) alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyle, (C1-C5) alkylcarbonyle, hydroxyméthyl (C1-C5) alkyle, (C,-C5)alcoxyméthyl (C1-C5) alkyle, un groupe aryle, un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un groupe -SO2R5 ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, étant entendu que lorsque X=CH2, n=0, R,a,b,,,a=H, R2a,b,c,d= H, R3a,b=H alors le groupe R4 doit être différent de phényl éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un
7 groupe (C,-C5)alkyle, trifluorométhyle, (C,-C5)alcoxy.

Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou salifiés par des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec d'un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par :
- atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
- un groupe (C1-C5) alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié
ayant de 1 à 5 atomes de carbone successifs. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ;
- un groupe (C3-Cs) cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique ayant de 3 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ;
- un groupe (C1-C5) alcoxy : un radical -O-(C1-C5) alkyle où le groupe (C1-C5) alkyle est tel que précédemment défini ;
- un groupe aryle : un groupe aromatique mono ou bicyclique comprenant entre 5 à 10 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer le groupe phényle, le groupe thiophène, le groupe furane ou le groupe naphtalène ;
- un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique mono ou bicyclique comprenant entre 5 et 9 atomes de carbone et comprenant entre 1 et 3 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène ou le soufre. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles, on peut citer les groupes :
- pyridine - pyrazine
8 - pyrimidine - pyrazole - oxadiazole - thiazole - imidazole ;
- un groupe (C1-C5) halogénoalkyle : un groupe (C1-C5) alkyle tel que défini ci-dessus substitué par 1 à 5 atomes d'halogène. On citera par exemple les groupes fluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou encore pentafluoroéthyle ;
- un groupe hétérocycloalkyle : un cycle éventuellement fusionné ou ponté
comportant de 4 à 9 atomes dont un au moins est choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. A titre d'exemples, on peut citer les groupes morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ;
- un groupe " phényle éventuellement substitué ", " benzyle éventuellement substitué ": un groupe phényle ou benzyle qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes ci-après : les atomes d'halogène, les groupes (C1-C5) alkyle, (C1-C5) alcoxy, (C1-C5) halogénoalkyle, hydroxy, hydroxy-(C1-C5) alkyle, (C1-C5) alcoxy-(C1-C5) alkyle, cyano, phényle, benzyle, -COOR5, -NRsR7, -COOR5-(C,-C5) alkyle, NR6R7-(C1-C5) alkyle, -CONR6R7, -SO2NR6R7, CONR6R7(C,-C5)alkyle, - R,a,b,c,a désigne les groupes R,a, R,b, R,c et R,d ; R2a,b,c,d désigne les groupes R2a, R2b, R2c et RZa ; R3a,b désigne les groupes R3a, R3b, -(R2a)P désigne un nombre p de groupes R2a portés par un même atome ou par des atomes différents, (R2b), désigne un nombre r de groupes R2b portés par un même atome ou par des atomes différents, (R2c)q désigne un nombre q de groupes R2C
portés par un même atome ou par des atomes différents, (R2d)o désigne un nombre o de groupes R2d portés par un même atome ou par des atomes différents, (R3a);
désigne un nombre i de groupes R3a portés par un même atome ou par des atomes différents, (R3b)i désigne un nombre j de groupes R3b portés par un même atome ou par des atomes différents, - un groupe de type groupement fonctionnel-(C,-C5) alkyle tel que alcoxy-(C,-C5) alkyle, hydroxy- (C1-C5) alkyle, COOR5-(C,-C5) alkyle, NR6R7-(C1-C5) aikyle ou CONR6R7(C,-C5)alkyle ou aryl (C1-C5) alkyle, hétéroaryl (C1-C5) alkyle, hétérocycloalkyl-(C,-C5) alkyle désigne un groupe possédant un groupe alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 5 atomes de carbone successifs soit, respectivement -(CH2)k-(Cl-C5)alcoxy, -(CH2)k-OH, -(CH2)k-COOR5, -(CH2)k-COOR5, -(CH2)k-NR6R7, -(CH2)k-CONR6R7, -(CH2)k-aryle, -(CH2)k-hétéroaryle, -(CH2)k-hétérocycloalkyle avec k est un nombre entier de 1 à
9 5.

Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on peut citer les composés pour lesquels :
X représente soit un atome de carbone, d'oxygène, de soufre ou d'azote soit le groupe o\,S,,o - Ria,b,c,a et R2a,b,c,d identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C,-C5) alkyle, (C,-C5) alcoxy, (C1-C5) halogénoalkyle, hydroxy, hydroxy- (C1-C5) alkyle, cyano, un groupe -COOR5, un groupe -NR6R7, un groupe -COOR5-(C,-C5) alkyle, un groupe -NR6R,- (C1-C5) alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe -CONR6R7-(C,-C5)alkyle, un groupe -SO2NR6R,, un groupe -COR5,un groupe aryle ou hétéroaryle, aryl (C1-C5) alkyle, hétéroaryl (C1-C5) alkyle, hétérocycloalkyl-(C,-C5) alkyle, tous les groupes aryle, hétéroaryle pouvant être éventuellement substitués par les groupes cyano, COOR5, CONR6R7, ou (R2a) ou (R2b) peuvent également former avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe C=O, ou (R2a) et/ou (R2b) peuvent également former avec le ou les atomes auxquels ils sont rattachés un groupe (C3-C6) cycloalkyle, ces cycles pouvant être spiro quand ils sont portés par le même atome de carbone, ou (Rld) et (R2a) peuvent également former avec les atomes auxquels ils sont rattachés un groupe (C3-C7) cycloalkyle ;
- les groupes R3a,b représentent chacun, un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe (C1-C5) alkyle, (C1-C5) alcoxy, alcoxy- (C1-C5) alkyle, hydroxy, hydroxy- (C1-C5) alkyle, (C1-C5) halogénoalkyle, cyano, un groupe -COOR5, un groupe -NR6R7, ùn groupe -COOR5 -(C1-C5) alkyle, un groupe -NR6R7-(C,-C5) alkyle, un groupe -CONR6R,, un groupe -CONR6R7-( C1-C5) alkyle, - R4 représente :
o un groupe (C1-C5) alkyle ;
o un groupe (C3-C6) cycloalkyle ;
o un groupe aryle mono- ou bi-cyclique ayant de 5 à 10 atomes de carbone ;
o un groupe hétéroaryle mono ou bicyclique ayant de 2 à 9 atomes de carbone ;

2u san~?i a.ventis N" 21~)1 Printed:22/07/2008 DESCPAMD FR2007001069 1 c-qusnd Rd est un group'e. aryle au hétéroaryle, il peut être éventuellement substitué par 1 à 4 substituenYg QhoiSiS pdfi111 les fltoYnes 4'11i.ilogCne, les groupe.s (Cl-CS) alkyle, (C1-CS) alcoxy, (Ci-C:S) halogénoalkylc;, hydroxy, hydroxy-(Ci-Cs) alkyle, (Ci-CS) alcoxy-(Ct-C5) alkyle, cyano, phényle éveituelleinent substitué, benzyle éventuellement substituè, -CQQ.Its, -NRGR,, un groupe CUOR5- (Ci-CS) a1k.yle, un groupe NR6R7-(C1-Cs) Alkyde, un groupe -Cf,l1VR6R?, Ym groupe - 802NR.tsR7, - où R35G et R4 sont, soit portes par des a.tonles de carbone différents, soit portés par un rnêine atome (lG Cfarbbne et, lorsqu'ils sont portés par le méme atQrr-e de carbone, peuvent forner ensemble uti cycle en positioir spiro, en particulier un cycle de formules a), b), a) ou d) Rlâ
t t R5 R$ ~z b) c) ti) dans lesquclles ;
- la liaison en pointillés est une liaison silnple ou une liaison double. ;
- s est un nombre entier ëgal à U, 1, 2 ou 3 â
- t est un nombre entier éga1 à 0, 1, 2 ou 3, s et t ne potxvant pas être égaux en inême temps à 0 ;
- Rb représente ui3 atome d'hydrogène ou d'halogêne, un groupe (C~-Cs) alkyle, (CI-C'S) aleo,xy, ttifltroroinéthyle, hydroxy, hydroxyrnéthyle, cyano, un groupe -CO0Tt5, un groupe -NR..~,R7;
- Fts represente un atome= d'hydrogène ou un groupe (Ci-Cs) alkyle, hydroxy;
- Y reprC=sente une liaison ou un atome de carbone ou d'aaote ;
- n est un nontbrc entier égal à 0 au 1 7 - o, p, q et r, identiques ou diffzrents, sont des nombres entiers égaux à 0, ], ou 2;
i et j sont des notnbres entit:rs égai7x â 0, 1, :, 3 ou 4;
- R5 YepréSente un atoine d'hydi'ogène, un groupe (CI-Cs) alkyle, un groupe cyeloal~yle ;
- RG et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un 2 ved atthe EPO on Apr 24, 2008 09:29:54. Pa=AMENDED SHEET 24/04/2008 groupe (C1-C5) alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyle, (C1-C5) alkylcarbonyle, hydroxyméthyl (C1-C5) alkyle, (C,-C5)alcoxyméthyl (C1-C5) alkyle, un groupe aryle, un groupe -S02R5 ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycloalkyle, étant entendu que lorsque X=CH2, n=0, R,a,b,c,a=H, R2a,b,c,d= H, Rsa,n=H alors le groupe R4 doit être différent de phényl éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe (C,-C5)alkyle, trifluorométhyle, (C,-C5)alcoxy.

Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on peut citer les composés pour lesquels :

X représente soit un atome de carbone, d'oxygène, de soufre ou d'azote ;
- R,a,b,c,d et R2a,b,c,d identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C5) alkyle, (C1-C5) alcoxy, (C,-C5) halogénoalkyle, hydroxy, un groupe -COOR5, un groupe -CONR6R,, un groupe -SO2NR6R,, un groupe -COR5 un groupe aryle ou hétéroaryle, aryl (C1-C5) alkyle, hétéroaryl (C1-C5) alkyle, hétérocycloalkyl-(C,-C5) alkyle, tous les groupes aryle, hétéroaryle pouvant être éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes cyano, COOR5, CONR6R7, S02R5, (C,-C5) alcoxy, OCH2CONR6R,, un atome d'halogène, (C1-C5) halogénoalkyle et seul un groupe aryl (C1-C5) alkyle peut éventuellement être substitué par un groupe hétéroaryle, ou (R2a) ou (R2b) peuvent également former avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe C=O, C=CF2, ou (R2a) et/ou (R2b) peuvent également former avec le ou les atomes auxquels ils sont rattachés un groupe (C3-C6) cycloalkyle, ces cycles pouvant être spiro quand ils sont portés par le même atome de carbone et être éventuellement substitués par un à trois atomes d'halogènes, - les groupes R3a,b représentent chacun, un atome d'hydrogène, hydroxy, cyano, - R4 représente :
o un groupe (C1-C5) alkyle ;
o un groupe (C3-C6) cycloalkyle ;
o un groupe hétérocycloalkyle o un groupe aryle monocyclique ayant de 5 à 6 atomes de carbone ;
o un groupe hétéroaryle monocyclique ayant de 2 à 5 atomes de carbone ;
quand R4 est un groupe aryle ou hétéroaryle ou hétérocycloalkyle, il peut être éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C5) alkyle, (C1-C5) alcoxy, (C1-C5) halogénoalkyle, hydroxy, cyano, phényle éventuellement substitué, benzyle, - COORSi un groupe -CONR6R7, - où R3a,b et R4 sont, soit portés par des atomes de carbone différents, soit portés par un même atome de carbone et, lorsqu'ils sont portés par le même atome de carbone, peuvent former ensemble un cycle en position spiro, en particulier un cycle de formules a), b), c) ou d) :
O R$
~ t )t Rze s s R$

Ra R8 >0 a) b) c) d) dans lesquelles :
- la liaison en pointillés est une liaison simple ou une liaison double ;
- s est un nombre entier égal à 0, 1;
- t est un nombre entier égal à 0, 1, s et t ne pouvant pas être égaux en même temps à 0;
- R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy;
- R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C5) alkyle ;
- Y représente une liaison ou un atome de carbone ou d'azote ;
- n est un nombre entier égal à 0 ou 1;
- o, p, q et r, identiques ou différents, sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 - i et j sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1;
- R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5) alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyle, halogéno(C,-C5)alkyle, phényle éventuellement substitué ;
- R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5) alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, étant entendu que lorsque X=CH2, n=0, R,a,b,c,d=H, R2a,b,c,a= H, Raa,b=H alors le groupe R4 doit être différent d'un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe (C,-C5)alkyle, trifluorométhyle, (C,-C5)alcoxy.

Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on peut citer les composés de formule (la) dans laquelle :

- X représente soit un atome de carbone, d'oxygène, de soufre ou d'azote soit le o\,,,o groupe S
- Ria,b,c,d et R2a,b,c,a identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C5) alkyle, (C1-C5) alcoxy, (C1-C5) halogénoalkyle, hydroxy, hydroxy- (C1-C5) alkyle, cyano, un groupe -COOR5, un groupe -NR6R,, un groupe COOR5-(C,-C5) alkyle, un groupe NR6R,- (C,-C5) alkyle, un groupe -CONR6R,, un groupe CONR6R,-(C,-C5)alkyle, un groupe -SO2NR6R7, un groupe -COR5 un groupe aryle ou hétéroaryle, aryl (C1-C5) alkyle, hétéroaryl (C1-C5) alkyle, hétérocycloalkyl-(C,-C5) alkyle, tous les groupes aryle, hétéroaryle pouvant être éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes cyano, COOR5, CONR6R7, S02R5, (C1-C5) alcoxy, OCH2CONR6R7, un atome d'halogène, (C1-C5) halogénoalkyle et seul un groupe aryl (C1-C5) alkyle peut éventuellement être substitué par un groupe hétéroaryle, ou (R2a) ou (R2b) peuvent également former avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe C=O, C=CF2, ou (R2a) et/ou (R2b) peuvent également former avec le ou les atomes auxquels ils sont rattachés un groupe (C3-C6) cycloalkyle, ces cycles pouvant être spiro quand ils sont portés par le même atome de carbone et être éventuellement substitués par un à trois atomes d'halogènes, ou (Rld) et (R2a) peuvent également former avec les atomes auxquels ils sont rattachés un groupe (C3-C7) cycloalkyle ;
- les groupes R3a,b représentent chacun, un atome.d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe (C1-C5) alkyle, (C1-C5) alcoxy, alcoxy- (C1-C5) alkyle, hydroxy, hydroxy- (C1-C5) alkyle, (C1-C5) halogénoalkyle, cyano, un groupe -COOR5, un groupe -NR6R7, un groupe COOR5-(C,-C5) alkyle, un groupe NR6R7-(C,-C5) alkyle, un groupe -CONR6R,, un groupe CONRsR,-( C1-C5) alkyle, - R4 représente :
o un groupe (C1-C5) alkyle ;
o un groupe (C3-C6) cycloalkyle ;
o un groupe hétérocycloalkyle, o un groupe aryle mono- ou bi-cyclique ayant de 5 à 10 atomes de carbone ;
o un groupe hétéroaryle mono ou bicyclique ayant de 2 à 9 atomes de ~~ ~ ~!nr~h n;26 sanoTi aventi~ N 2101 P rinted: 22/07/2008 DESC PAM D FR2007001069 ~ . .

ctubone ;
quand R4 est un groupe aiyle ou hétéroaryle ou hétérocyuloa.tkyle, il peut être é'ventuClleme t substitué par 1 à 4 substituants choisis pArnli les atoines d'halogène, les groupes (C!-C5) alkyle, (Ci-CS) alcoxy, (C,-C5) halogénoalkyle, hydroxy, hydroxy-(C,-CS) alkYle, (C1-Cs) alcoxy-(C,-C5) alkyle, oyano, pYrcnyle éventuelle.ment substitué, benzyle éventuellement suhstitué, - CooRS, un groupe CUOh.;-(C1-C5) alk:yle, un groupe N'RGfi?-(C,-Cf,) alltyle, uu groupe -CONR6R,, un groape - SO2NTtcR'7, 1Z3e,r et R4a0nt pprtés par des atonles de carbone différents - 11 est un nombre entier égal à 0(7u 1;
- o, p, q et r, identiques ou différents, sont des nomfires éntiers égaux à U, 1 ou 2;
- i et j sont des nomlares entiers égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4;
- If,.s repr6sernteun atoine d'hydrogène, un groupe (Ci-C$) alkyle, un -groupo (Q%-C6) Cs+cloall~yle, llalobéno(Cr-t.5)alkylc, phézlyle ~ventuellement substitué ;
- R6 et. R7, identiques ou différents, représent4nt chaCUn uzr atome d'hydrogëne, un groupe (C,-CS) a.lkyle, un g;=oupe (C3-Cé) cycloalkyle, (C1-C5) a l1ÇylCerboily1c, liy'droxvyinéthyl (Cl-Cs) alkyle, (Ci-C5)aleox.ymétliyl (C,-CS) alkyle, un groupe aryle, LIrJ grbüper hétéroCyCloSlkyle (pour SARI 10239) éventuellement substitué, un groupe -SO2115 ou peuvent former ensemble avec 1.'aXarne d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycloaikyle éventuellement substitué, étant entcnciu que lorsque lt=CH2i n=Q, Rts,h,.,d=H, Rze,b,C.,ti= H, R3ià,b=H
alors le groupe R4 doit étre différent de phényl ëventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe (C1-Cs)alkyle, trifiuorométhyle, (Cy-C5)alcoxy_ T'ai711i les con-posés de formule (1) selon l'invention, on peut citer les composés de formule (YU) dans laquGlte :
X reprr`.,6nte soitaun atome dé carbone, d'a~:j>gGne, de soufre ou d'azote soit le groupe f - Rle,b,c.d et R2s,b,c,d identiques ou différerits, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, (Cl-C5) halogénonikyle, hydroxy, hydroxy- (Cr-Gs) alkyle, cyano, un groupe -COORs, un groupe -NR6R7, un groupe COORs-(Cl-Cs) aikyle, un groupe NRcR7- (C~-C5) alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe CONRsR7-(C,-C5)afkyle, un groupe -S02NRgR7i un groupe -CORs un groupe aryle ou hétéroaryle, ary! (G,-C$) alkyle, 3 ved at the EPO on Apr 24, 2008 09:29:54_ Pa AMENDED SHEET 24/04/2008 n,27 sa fi avent11~ PJ 21Q1 Printed: 22/07/2008 DESCPAMD FR2007001069 hété'roaryl (Ci-Cs) alkyle, hëtérocycloallcyl-(Ci-CS) alkyle, tous les groupes aryle, hétéroaryle pouvant ëtre éventuellement substitués par 1 à 3 sub'stituants choisis parmi les groupes cyano, .
COOI1..5, CONP.6R,, S4,Rs, (C1-CS) alcoxy, OCH2CONRGR,, un atomc d'halogcne, (C1-CS) ha) agénqalkyle et seul tui groupe aryl (C,-Cs) alkyle peut é~~entuclleinent ~trc sub5titüG par 5 un groupe hétéroaryle, ou (I2.20 a u( 112b) peuvent é galement f ormer aVec l'atoMe dt c gtrbonc sucluel i ls s ont rattachés un groupe C=O, C=CF-,, ou (1~,à et/ou (R2a) peuvent égalemrnt former avec le ou les etomes au!cr~uels ils sont rzttacfiés un grqupe (C3-Cs) c~rcloalkyle, ces cycles pou~rarit êttc spiro quand ils sont
10 portés par le niàne atome de carbone et être éventuelleanent subsCitucs par un à trois atomes d'halogènes, ou (R.,,,) et (R:2,,) peuvent également foniier avec les atomes auxquels ils sont rattachés un graupe (C3-C7) cycloalkyle à
- les gCOupes R3,,~r rc:prêsentent chacun, un atome d'hydrogcno, un atome de fluor ou un groupe i5 (C1-CS) ali,.yle, (CI-Cj) alcoxy, alcoxy- (C1-C5) alkyle, hydroxy, hydroxy-(C,-C5) alk.yle, (C,-C5) ha logénoalkyle, c yano, u n g roupe -COORS, un groupe NR,,R,, un g roupe COOR<-(Ci-C5) alkyle, un 8xoupe N116R7-(C,-Cs) alkyle, un groupe -CONP4R7, un groupe CORTR6Pty-( C1-CS) aikyle, - R4 représente o un groupe (Q-C5) alkyle ;
o un ge=oupe (C}-C6) cycloallcyle ;
ô un groupe hétérocycloalkyle o un gtoupe aryle mono- ou bi-cyclique ayant de 5 à 10 atomes de earbone ;
ô un groupe hétéroaryle mono ou bicyeliquc: a,'yant do 2 à 9 atomes dcs oarbone ;
quand R4 est Lur groupe atyle ou hétéroaryle ou hétérocyclon.lkyle, il péut=être éventuellement substitué par 1à 4 gubstituants choisis parnù les atoines d'halog;ène, les groupes (Cr-C3) alkyle, (CI-Cs) atcorty, (CI-C5) halogénoall.~rle, hydroxv, ~iqdtoxy-(C,-CS}
alkyle, (C,-Cs) ,alcax.y-(C,-Cs) alkyle, cyano, phényle éventuellemént substitué, benzyle éventuellement sübstitué,.- COORs, NR6I1.7, un groupe COO12.5- (C,-CS) alkyle, un groupe NRsR7-(Ci-C,) alkyIe, un gtoupe -CONR6R,, un groupe - SO,~NR.6R7, - R*;,e et R,} sont portés par le méme atome cle carbone, mais nc forment pas tyn groupe spiro ;
n est un nombrG entier é=ga] à 0 oU.1 ;

~ ved at the EPO on Apr 24,2008 09:29:54. Pa AMENDED SHEET 24/04/2008 - o, p, q et r, identiques ou différents, sont des nombres entiers égaux à 0, 1 ou 2;
- i et j sont des nombres entiers égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4;
- R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5) alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyle, halogéno(C,-C5)alkyle, phényle éventuellement substitué ;
- R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5) alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyle, (C1-C5) alkylcarbonyle, hydroxyméthyl (C1-C5) alkyle, (C,-C5)alcoxyméthyl (C1-C5) alkyle, un groupe aryle, un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un groupe -S02R5 ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycloalkyle, étant entendu que lorsque X=CH2, n=0, R,a,b,,:,a=H, R2a,b,c,a= H, Rsa,b=H
alors le groupe R4 doit être différent d'un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe (C,-C5)alkyle, trifluorométhyle, (C,-C5)alcoxy.

Parmi les composés de formule (I), (la) ou (Ib) selon l'invention, on peut citer les composés dans lesquels :
- X représente soit un atome de carbone, d'oxygène, de soufre ou d'azote ;
- Rla,b,c,d et R2a,b,c,d identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C5) alkyle, (C1-C5) alcoxy, (C,-C5) halogénoalkyle, hydroxy, hydroxy- (C,-CS) alkyle, un groupe -COOR5, , un groupe -CONR6R,, , un groupe -SO2NRsR,, un groupe -COR5 un groupe aryle ou hétéroaryle, aryl (C1-C5) aikyle, hétéroaryl (C1 -C5) alkyle, hétérocycloalkyl-(C,-C5) alkyle, tous les groupes aryle, hétéroaryle pouvant être éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes cyano, COOR5, CONR6R7, S02R5, (C1-C5) alcoxy, OCH2CONR6R7, un atome d'halogène, (C1-C5) halogénoalkyle et seul un groupe aryl (C1-C5) alkyle peut éventuellement être substitué par un groupe hétéroaryle, ou (R2a) ou (R2b) peuvent également former avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe C=O, C=CF2, ou (RZa) et/ou (R2b) peuvent également former avec le ou les atomes auxquels ils sont rattachés un groupe (C3-C6) cycloalkyle, ces cycles pouvant être spiro quand ils sont portés par le même atome de carbone et être éventuellement substitués par un à trois atomes d'halogènes, - les groupes R3a,b représentent chacun, un atome d'hydrogène, - R4 représente :
o un groupe (C,-C5) alkyle ;

o un groupe (C3-C6) cycloalkyle ;
o un groupe hétérocycloalkyle, o un groupe aryle monocyclique ayant de 5 à 6 atomes de carbone ;
o un groupe hétéroaryle monocyclique ayant de 2 à 5 atomes de carbone ;
quand R4 est un groupe aryle ou hétéroaryle ou hétérocycloalkyle, il peut être éventuellement substitué par 1 à 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C5) alkyle, (C1-C5) alcoxy, (C1-C5) halogénoalkyle, hydroxy, cyano, phényle éventuellement substitué, benzyle, un groupe -CONR6R7, - n est un nombre entier égal à 0 ou 1;
- o, p, q et r, identiques ou différents, sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 - i et j sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1;
- R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5) alkyle, phényle éventuellement substitué ;
- R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5) alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, étant entendu que lorsque X=CH2, n=0, R,a,b,c,d=H, R2a,b,c,d= H, R3a,b=H alors le groupe R4 doit être différent de phényl éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe (C,-C5)alkyle, trifluorométhyle, (C,-C5)alcoxy.

Parmi les composés de formule (Ib) selon l'invention, on peut citer les composés dans lesquels :
- X représente soit un atome de carbone, d'oxygène, de soufre ou d'azote ;
- Rla,b,c,d et R2a,b,c,d identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C5) alkyle, (C1-C5) alcoxy, (C1-C5) halogénoalkyle, hydroxy, hydroxy- (C1-C5) alkyle, un groupe -COOR5, , un groupe -CONR6R7, , un groupe -SOZNR6R,, un groupe -COR5 un groupe aryle ou hétéroaryle, aryl (C1-C5) alkyle, hétéroaryl (C1-C5) alkyle, hétérocycloalkyl-(C,-C5) alkyle, tous les groupes aryle, hétéroaryle pouvant être éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes cyano, COOR5, CONR6R7, S02R5, (C1-C5) alcoxy, OCH2CONR6R7, un atome d'halogène, (C1-C5) halogénoalkyle et seul un groupe aryl (C,-CS) alkyle peut éventuellement être substitué par un groupe hétéroaryle, ou (RZa) ou (R2b) peuvent également former avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe C=O, C=CF2, ou (R2a) et/ou (R2b) peuvent également former avec le ou les atomes auxquels ils sont rattachés un groupe (C3-C6) cycloalkyle, ces cycles pouvant être spiro quand ils sont portés par le même atome de carbone et être éventuellement substitués par un à trois atomes d'halogènes, - les groupes R3a,b représentent chacun, un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, - R4 représente :
o un groupe (C1-C5) alkyle ;
o un groupe (C3-C6) cycloalkyle ;
o un groupe hétérocycloalkyle, o un groupe aryle monocyclique ayant de 5 à 6 atomes de carbone ;
o un groupe hétéroaryle monocyclique ayant de 2 à 5 atomes de carbone ;
quand R4 est un groupe aryle ou hétéroaryle ou hétérocycloalkyle, il peut être éventuellement substitué par 1 à 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C5) alkyle, (C1-C5) alcoxy, (C1-C5) halogénoalkyle, hydroxy, cyano, phényle éventuellement substitué, benzyle, un groupe -CONRsR,, - n est un nombre entier égal à 0 ou 1;
- o, p, q et r, identiques ou différents, sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 - i et j sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1;
- R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5) alkyle, phényle éventuellement substitué ;
- R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5) alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycloalkyle événtuellement substitué, étant entendu que lorsque X=CHZ, n=0, R,a,n,c,a=H, Rza,n,c.a= H, Raa,b=H alors le groupe R4 doit être différent de phényl éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe (C,-C5)alkyle, trifluorométhyle, (C,-C5)alcoxy.

Parmi les composés de formules (I), (la) ou (Ib) selon l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés dans lesquels X est le carbone, l'oxygène ou l'azote, R,a,n,c,a, Rza.b.c,d, Raa,n à R9, Y, i, j, n, o, p, q, r, s, t étant tels que définis ci-dessus.
Parmi ces derniers composés, des composés de l'invention sont des composés de formule (I), (la) ou (Ib) dans lesquels:
p et r représentent 1;
o et q représentent 0;

i et j représentent 1 ou 2 n représente 0 ou 1;
R,a,b,c,a représentent l'hydrogène, ou l'un des groupes R,a,b,c,d est un halogène et les autres sont l'hydrogène ;
R2a,b représentent l'hydrogène ou l'un des groupes R2a,b est un groupe (C1-C5) alkyle, de préférence le méthyle et l'autre groupe R2a,b est l'hydrogène ;
R3a,b représentent l'hydrogène ;
R4 en position 4 est choisi parmi les hétéroaryles suivants :
- pyridine - pyrazine - pyrazole - oxadiazole - thiazole - imidazole.
Un autre groupe de composés au sens de l'invention correspond aux dérivés de formules (I), (la) ou (Ib) dans lesquelles X représente l'atome de carbone ou d'oxygène, n représente 1 et R4 en position 4 est un imidazole, un pyrazole ou une pyridine, R,a,b,c,a, R2a,b,c,d, R3a,b, R5 à R7, i, j, o, p, q et r étant tels que définis ci-dessus.
Un autre groupe de composés au sens de l'invention correspond aux dérivés de formules (I), (la) ou (Ib) dans lesquelles X représente l'atome de carbone ou d'oxygène, n représente 0 et R4 en position 4 est un imidazole, un pyrazole ou une pyridine, R,a,b,c,d, Rza,b,c,d, Rsa,b, R5 à R7, i, j, o, p, q et r étant tels que définis ci-dessus.
Un autre groupe de composés au sens de l'invention correspond aux dérivés de formules (I), (la) ou (Ib) dans lesquelles X représente l'atome d'azote, n représente 0 et R4 en position 4 est un pyrazole ou une pyridine, R,a,b,c,d, R2a,n,c,a. R3a,b, R5 à R7, i, j, o, p, q et r étant tels que définis ci-dessus.
Un autre groupe de composés au sens de l'invention correspond aux dérivés de formules (I), (la) ou (Ib) dans lesquelles X représente l'atome de carbone ou l'atome d'oxygène, n représente 0, p représente 1, r représente 1, les deux groupes R2a et R2b portés par le même atome de carbone formant un groupe spiro et R4 en position 4 est un pyrazole ou une pyridine, R,a,b,c,a, R2c,d, R3a,b, R5 à R7, i, j, o, et q étant tels que définis ci-dessus.

Un autre groupe de composés selon l'invention correspondent aux composés de formule (I) ou (Ib) dans laquelle X représente l'atome de carbone , d'oxygène ou d'azote, n représente 0 ou 1, i représente 1, R3a et R4 sont rattachés au même atome de carbone en position 4 et R3a est un groupe cyano ou (C1-C5) alcoxy, R,a,b,c,a, R2a,b,c,d, R3b, R5 à R7, 5 j, o, p, q et r étant tels que définis ci-dessus.

Un autre groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle :
- X est un atome de carbone, d'oxygène, d'azote, 10 - Rla,b,c,d, R2a,b,c,a sont l'hydrogène ;
- i représente 1 ;
- R3a et R4 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés forment l'un des groupes ci-après en position spiro éventuellement substitués:

~
~ ~ \ ~
~ ~
~ 4 ~

O O
~ \

~

4 ,,N 4r R3b, R5 à R7, j, n, o, p, q et r étant définis comme dans la formule (I) ci-dessus.

Un autre groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle :
- X est le carbone ;
- R,a,b,c,d, R2a,b,c,d sont l'hydrogène - i représente 1 ;
- R3a et R4 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés forment l'un des groupes ci-après en position spiro éventuellement substitués:

e 4 R3b, R5 à R7, j, n, o, p, q et r étant définis comme dans la formule (I) ci-dessus.

Un autre groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) ou (Ic) dans laquelle :
- X est l'oxygène ;
- R,a,n,c,d, R2a,b,c,d sont l'hydrogène - i représente 1 ;
- R3a et R4 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés forment: >0 R3b, R5 à R7, j, n, o, p, q et r étant définis comme dans la formule (I) ci-dessus.

Un autre groupe de composés au sens de l'invention correspond aux dérivés de formules (I), (la) ou (Ib) dans lesquelles X représente l'atome d'azote, n représente 0, p représente 1, r, q, o représentent 0, R2a porté par X est un groupe aryle éventuellement substitué par un groupe CONR6R7 ou un groupe OCH2CONR6R7, R4 en position 4 est un pyrazole ou une pyridine, R,a,b,c,a, R2b,c,d, R3a,b, R5 à R7, i et j étant tels que définis ci-dessus.

Parmi les composés de formule (I), (la) ou (Ib) selon l'invention, on peut mentionner :
(3,4-Dihydro-2H-quinolin-1-yl)-[4-(1 H-imidazol-4-yl)-piperidin-1-yl]-methanone [4-(1 H-Imidazol-4-yl)-piperidin-1-yl]-(3-methyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-methanone (6-Chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[4-(1 H-imidazol-4-yl)-piperidin-l-yl]-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[4,4']bipyridinyl-l-yl)-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-(3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridinyl-1'-yl)-methanone [4-(1-Benzyl-1 H-imidazol-4-yl)-piperidin-1-yl]-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-methanone (2-Methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-[4-(1-methyl-1 H-imidazol-4-yl)-piperidin-1-yI]-methanone (2-Methyl-3,4-dihydro-2H-q uinolin-1-yl)-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-methanone [4-(1 H-Imidazol-4-yl)-piperidin-1-yl]-(2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-methanone 1-(2-Methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 -carbonyl)-4-phenyl-piperidine-4-carbonitrile (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1-yl)-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperidin-l-yl]-methanone (2-Methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[4,4']bipyridinyl-l-yI)-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1-yl)-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-piperidin-1-yl]-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-(4-pyrazin-2-yl-piperidin-1 -yl)-methanone 1'-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)spiro[indene-1,4'-piperidine]
1'-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)-1,3-dihydrospiro[indene-2,4'-piperidine]
1-(3,4-Dihydro-2H-quinoline-1-carbonyl)-4-phenyl-piperidine-4-carbonitrile 1'-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,4'-piperidine]
(3,4-Dihydro-2H-quinolin-1-yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolid in-1-yl)-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-(3-pyridin-4-yl-pyrrolidin-1 -yl)-methanone (6-Fluoro-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-(3',4',5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridinyl-1'-yI)-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-[4-(4-phenyl-thiazol-2-yl)-piperidin-1 -yl]-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-yl-piperidin-1-yl)-methanone (3,4-Dihydro-2H-q uinolin-1-yl)-(4-thiazol-2-yl-piperidin-1-yl)-methanone {4-[3-(2,6-Dichloro-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-piperidin-1-yl}-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-methanone (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-yl)-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-[3-(5-fluoro-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-1 -yl]-methanone 4-Cyclohexyl-1 -(3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carbonyl)-piperidine-4-carbonitrile 1-(3,4-Dihydro-2H-quinoline-1-carbonyl)-4-methyl-piperidine-4-carbonitrile 1-(3,4-Dihydro-2H-quinoline-1-carbonyl)-4-ethyl-piperidine-4-carbonitrile (3,4-Dihydro-2H-q uinolin-1-yl)-[3-(2H-pyrazol-3-yl)-pyrrolidin-l-yl]-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1-yl)-[3-(2H-pyrazol-3-yi)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (7-Chloro-2, 3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[4-(2H-pyrazol-3-yl)-piperidin-l-yl]-methanone 1'-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)-2-methylspiro[indole-3,4'-piperidine]

1'-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)spiro[indene-1,4'-piperidin]-3(2H)-one 1'-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)spiro[indene-1,4'-piperidin]-2(3H)-one (6-Fluoro-2, 3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-(3',4', 5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridinyl-1'-yI)-methanone (6-Fluoro-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-yl)-methanone (7-Chloro-2, 3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-(3',4', 5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridinyl-1'-yl)-methanone (2,3-Dihydro-benzo[1,4]thiazin-4-yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-l-yl)-methanone (6-Methoxy-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-yl)-methanone (7-Fluoro-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-l-yl)-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1-yl)-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1 -yl]-methanone 1'-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)-2,3-dihydrospiro[indene-1,4'-piperidin]-3-ol (2, 3-Dihyd ro-benzo[ 1,4]oxazin-4-yl)-(6-hyd roxy-3',4', 5', 6'-tetrahyd ro-2' H-[3,4']bipyridinyl-1'-yl)-methanone (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-piperidin-1-yl]-methanone (3,4-Dihydro-2H-q uinolin-1-yl)-[3-(6-fluoro-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (3,4-Dihydro-2H-q uinolin-1-yl)-[4-(2H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-methanone (3,4-Dihyd ro-2H-q uinolin-1-yl)-[4-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-piperidin-1-yl]-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1-yl)-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[3,3']bipyridinyl-l-yl)-methanone (3,4-Dihydro-2H-q uinolin-1-yl)-(3-pyridin-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-(3-hydroxy-3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1 -yl)-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-[3-(6-hydroxy-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-1 -yl]-methanone 1'-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)-2,3-dihydrospiro[indene-1,4'-piperidin]-3-ol (3,4-Dihydro-2H-q uinolin-1-yl)-[3-(6-methoxy-pyrid in-3-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (6-Chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-l-yl)-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinoxalin-1 -yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1 -yl)-methanone [3-(2-Chloro-phenyl)-pyrrolidin-1-yl]-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-methanone (3,4-Dihyd ro-2H-q uinolin-1-yl)-[3-(2-fluoro-phenyl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (6-Methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1 -yl)-methanone 1'-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,3'-pyrrolidine]
[3-(4-Chloro-phenyl)-pyrrolidin-1 -yl]-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-methanone (4-Methyl-3,4-dihydro-2H-q uinoxalin-1-yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-yl)-methanone (6,7-Difluoro-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-yl)-methanone [3-(3-Chloro-phenyl)-pyrrolidin-1 -yl]-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1-yl)-[3-(3-fluoro-phenyl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (3-Pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-yl)-(7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-l-yl)-methanone (6-Bromo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1 -yl)-methanone (2, 3-Dihydro-benzo[1,4]thiazin-4-yl)-(3',4', 5',6'-tetrahydro-2'H-[3,4']bipyridinyl-1'-yI)-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-[3-(5-methyl-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-1 -yl]-methanone (6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1 -yl)-methanone 1-(3-Pyridin-3-yl-pyrrolidine-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6-carboxylic acid methyl ester (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-(2-pyridin-4-yl-pyrrolidin-1 -yl)-methanone 1-(3-Pyridin-3-yl-pyrrolidine-1-carbonyl)-2,3-dihydro-1 H-quinolin-4-one 1-(3-Pyridin-3-yl-pyrrolidine-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6-sulfonic acid methylamide 4-(3-Pyridin-3-yl-pyrroiidine-1-carbonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine-6-carboxylic acid methyl ester (8-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-q uinolin-1-yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-yl)-methanone (6-Chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone 1-(3-Pyridin-3-yl-pyrrolidine-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6-carboxylic acid (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (6-Fluoro-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(1 H-pyrazol-4-yi)-pyrrolidin-1-yl]-5 methanone (6-Hydroxymethyl-2, 3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-(3-pyridin-3-yi-pyrrolidin-1-yi)-methanone 2-[1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazine-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-yi]-benzamide (4-Amino-3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1 -yl)-methanone 10 (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1-yl)-(3-pyrazin-2-yl-pyrrolidin-1-yi)-methànone [3-(5-Chloro-pyridin-3-yi)-pyrrolidin-1 -yi]-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-methanone (3,4-Dihydro-2H-q uinolin-1-yl)-((S)-3-pyridin-4-yl-pyrrolidin-1-yl)-methanone (3,4-Dihydro-2H-q uinolin-1-yl)-((R)-3-pyridin-4-yl-pyrrolid in-1-yl)-methanone 15 (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(2-fluoro-phenyl)-pyrrolidin-l-yl]-methanone [3-(2-Chloro-phenyl)-pyrrolidin-1 -yl]-(2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-methanone [3-(3-Chloro-phenyl)-pyrrolidin-1 -yl]-(2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-20 methanone 1'-(2, 3-dihyd ro-4H-1,4-benzoxazin-4-ylcarbonyl)-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,3'-pyrrolidine]
[3-(4-Chloro-phenyl)-pyrrolidin-1 -yl]-(2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-methanone 25 (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(4-methoxy-phenyl)-pyrrolidin-l-yi]-methanone (2, 3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-pyrrolidin-l-yi]-methanone (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(2-methoxy-phenyl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(3-fluoro-phenyl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (2, 3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(4-fluoro-phenyl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone 1-(3-Pyridin-3-yi-pyrrolidine-1-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6-sulfonic acid dimethylamide (4-Ethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1 -yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1 -yl)-methanone (4-Propyl-3,4-dihydro-2H-q uinoxalin-1-yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-yl)-methanone 3-[1-(2, 3-Dihydro-benzo[1,4]oxazine-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-pyridine-2-carbonitrile (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(2-fluoro-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-l-yl]-methanone [3-(2,3-Difluoro-phenyl)-pyrrolidin-1-yl]-(2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-methanone (4,4-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1 -yl)-methanone (4,4-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone 1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazine-4-carbonyl)-3-pyridin-3-yl-pyrrolidine-3-carbonitrile 1-(2, 3-Dihyd ro-benzo[ 1,4]oxazi ne-4-ca rbonyl)-3-pyrid i n-3-yl-pyrrol id ine-3-carbonitrile 1-(3,4-Dihydro-2H-quinoline-1-carbonyl)-3-pyridin-3-yl-pyrrolidine-3-carbonitrile 4-(3-Pyridin-3-yl-pyrrolidine-1 -carbonyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -carboxylic acid dimethylamide (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1-yl)-[3-(1 H-imidazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone [3-(2-Chloro-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-1 -yl]-(2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-methanone (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-(3-pyrazin-2-yl-pyrrolidin-1-yl)-methanone [3-(2,3-Difluoro-phenyl)-pyrrolidin-1-yl]-(2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-methanone (4-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-q uinolin-1-yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-yl)-methanone 4-(3-Pyridin-3-yl-pyrrolidine-1 -carbonyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -carboxylic acid methyl ester (4-Butyl-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl)-(3-pyridin-3-yi-pyrrolidin-1-yl)-methanone 1-[4-(3-Pyridin-3-yl-pyrrolidine-1 -carbonyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl]-ethanone (4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1 -yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1 -yl)-methanone (4-Methyl-3,4-dihydro-2H-q uinoxalin-1-yl)-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (4-Methyl-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1 -yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1 -yl)-methanone (6-Chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(2-chloro-phenyl)-pyrrolidin-l-yl]-methanone (6-Chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(3-chloro-phenyl)-pyrrolidin-l-yl]-methanone (6-Chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(2-fluoro-phenyl)-pyrrolidin-l-yl]-methanone (6-Chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(3-fluoro-phenyl)-pyrrolidin-l-yi]-methanone (6-Chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(2-trifluoromethyl-phenyl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone 1'-[(6-chloro-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthalene-1,3'-pyrrolidine]
(7-Chloro-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-[3-(1H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (6,7-Difluoro-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (6,7-Difluoro-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-yI)-methanone 4-{4-[3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-benzonitrile (6-Methoxy-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone 1-(3-Fluoro-benzyl)-5-trifluoromethyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid (6-methylamino-pyridin-3-yl)-amide [3-(2-Chloro-phenyl)-pyrrolidin-1 -yl]-(4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-l -yl)-methanone 2-[1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazine-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-benzoic acid methyl ester (3,4-Dihyd ro-2H-q uinolin-1-yl)-(3-methoxy-3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-l-yl)-methanone (2, 3-Dihydro-benzo[ 1,4]oxazin-4-yl)-[3-(2-methoxy-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-l-yl]-methanone 4-{4-[3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-ylmethyl}-benzonitrile 1'-{[3-(1 H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2',3'-dihydro-1'H-spiro[cyclopentane-1,4'-quinoline]
(6-Chloro-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone [3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1 -yl]-(6-trifluoromethyl-2,3-dihydro-benzo[ 1,4]oxazi n-4-yl)-meth anone (6-Trifluoromethyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(2-trifluoromethyl-phenyl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone 5-[1-(3,4-Dihydro-2H-quinoline-1-carbonyl)-piperidin-4-yl]-2,4-dihydro-pyrazol-one (4,4-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-q uinolin-1-yl)-(3-pyridazin-4-yl-pyrrolidin-1-yl)-methanone (5-Chloro-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yi)-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinoxalin-1-yl)-[3-(1H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yi]-methanone (2-Aza-spiro[4.5]dec-2-yi)-(2,3-dihyd ro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-methanone [4-(3-Morpholin-4-yl-propyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl]-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yi]-methanone (5-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone [4-(2-Morpholin-4-yi-ethyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl]-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (4,4-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-[3-(2-trifluoromethyl-phenyl)-pyrrolidin-1 -yl]-methanone (3-Methyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(1H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone 5-[1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazine-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-2,4-dihydro-pyrazol-3-one [3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yI]-[4-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-3,4-dihydro-quinoxalin-1-yl]-methanone 4-{4-[3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-benzoic acid N-Cyclopropyl-4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-quinoxalin-1-yl}-benzamide (2, 3-Di hyd ro-benzo[ 1,4]oxazi n-4-yl)-[3-(4-fluoro-2-trifl uoromethyl-phenyl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone 4-{4-[3-Hydroxy-3-(2H-pyrazol-3-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-ylmethyl}-benzonitrile [4-(4-Methanesulfonyl-benzyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl]-[3-(1 H-pyrazol-yI)-pyrrolidin-1-yl]-methanone 3-{4-[3-(1H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-ylmethyl}-benzonitrile (4-Difluoromethylene-3,4-dihydro-2H-quinolin-1 -yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1 -yl)-methanone (4-Benzyl-3,4-dihydro-2H-q uinoxalin-1-yl)-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (2, 3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-hydroxy-3-(2H-pyrazol-3-yi)-pyrrolidin-l-yI]-methanone (3,4-Dihydro-2H-quinoxalin-1-yl)-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (6,7-Difluoro-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl)-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone 6-{4-[3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-ylmethyl}-nicotinonitrile 1'-(3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-ylcarbonyl)-3,4-dihydro-2H-spiro[naphthaiene-1,3'-pyrrolidine]
4-[1-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazine-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-1H-pyrazole-3-carbonitrile N-Cyclopropyl-3-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-quinoxalin-1-ylmethyl}-benzamide N-Piperidin-1-yI-4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1 -carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-benzamide (4-{4-[3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1 -yl}-phenyl)-pyrrolidin-1-yl-methanone Morpholin-4-yl-(4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-quinoxalin-1-yl}-phenyl)-methanone (4-Methyl-piperazin-1-yl)-(4-{4-[3-(1H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-phenyl)-methanone N-Cyclopropyl-2-(4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolid ine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-phenyl)-acetamide Trifluoro-methanesulfonic acid 4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-l-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-l-yl}-phenyl ester 5 N-Cyclopropyl-2-methoxy-4-{4-[3-(1H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-q uinoxalin-1-yl}-benzamide 4-{4-[3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-l-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-2-trifluoromethyl-benzonitrile N-Cyclopropyl-2-(4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-10 quinoxalin-1-yl}-phenoxy)-acetamide N-Cyclopropyl-2-(3-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-phenoxy)-acetamide [4-(5-Bromo-pyridin-2-yl)-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-l-yl]-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone 15 2,2-difluoro-1'-{[3-(1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2',3'-dihydro-1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-quinoline]
1-[3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-4-carboxylic acid methyl ester [3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-(8-trifluoromethyl-2,3-dihydro-20 benzo[1,4]oxazin-4-yl)-methanone 3-{4-[3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-benzonitrile 4-{4-[3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-benzamide 25 5-{4-[3-(1H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-pyridine-2-carboxylic acid amide 4-{4-[3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-ylmethyl}-benzoic acid methyl ester 5-{4-[3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-30 nicotinonitrile [3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1 -yl]-(4-pyridin-2-ylmethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1 -yl)-methanone (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(2-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-1-yI]-methanone (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(2-trifluoromethyl-piperidin-3-yl)-pyrrolidin-1-yI]-methanone [3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-[4-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-3,4-dihydro-2H-q uinoxalin-l-yl]-methanone 4-{4-[3-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-benzonitrile [3-(1H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-(4-pyridin-3-ylmethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl)-methanone [3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-[4-(4-trifluoromethyl-benzyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1 -yl]-methanone (8-Chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone 4-{4-[3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1 -carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-ylmethyl}-benzoic acid [3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-[4-(4-[1,2,4]triazol-l-yl-benzyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl]-methanone (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(3-trifluoromethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1 -yl]-methanone 4-{4-[(S)-3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-l-yl}-benzonitrile 4-{4-[(R)-3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-l-yl}-benzonitrile 4-{4-[3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-ylmethyl}-benzamide 5-{4-[3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-l-yl}-nicotinic acid ethyl ester N-Cyclopropyl-4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-q uinoxalin-1-ylmethyl}-benzamide N-(1,1-Dioxo-tetrahydro-1 lambda6-thiophen-3-yl)-4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1 -yl}-benzamide 4-{4-[3-(1 H-Pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-benzoic acid N'-phenyl-hydrazide Les composés ci-dessus peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs des groupes ci-après : les atomes d'halogène, les groupes (C1-C5) alkyle, (C,-C5) alcoxy, (C1-C5) halogénoalkyle, hydroxy, hydroxy-(C,-C5) alkyle, (C1-C5) alcoxy-(C,-C5) alkyle, cyano, phényle éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué, -COOR5, -NR6R7, un groupe - COOR5 -(C1-C5) alkyle, un groupe - NR6R7-(C,-C5) alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe-CONR6R7-(C,-C5) alkyle, un groupe -SO2NR6R,.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur (Pg) un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
On entend par groupe partant (Lg), dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, paranitrophényle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des méthodes pour leur préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry , J. March, 3d Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon les procédés ci-après. Dans le cas où X représente un atome d'azote, il doit être substitué soit par un groupe R2a,b,c,d (différent de H) soit par un groupe protecteur Pg tel que défini précédemment.

Schéma 1 (Méthode 1) :
Rlb Rla H O Rlb Ria O
Rlc N (Rza)p + LgLg -~ RIo N (Rz ~9 Rld X (Rzb)r III Rld X (Rzb)r (Rza)o (R2c)y (II) (IV) (Rzd)o (R2c)q R~b Rla ~
R1b R1a 0 n R4 Rlo N Lg R4 N 4 (Rza)P = H-N 4 Rla N (Rza) 3 (R3b)j Ria X (Rzb)r 3 (R3b)j P (R3a~
(IV) (Rza)o (Rzc)q (V) (R3a)i Rid Rzb)r (Rzd)o (Rzc)a (I) Dans le schéma 1, les composés de formule (IV) peuvent être préparés par réaction entre les intermédiaires de formule (II) et un carbonyle de formule (III) présentant deux groupes partant Lg (par exemple un atome de chlore, un groupe trichlorométhoxy, un groupe para-nitrophényle, un groupe imidazole, ou méthyl-imidazolium) en présence d'une base comme la triéthylamine ou la diisopropylamine dans un solvant tel que le dichlométhane, le tétrahydrofurane à une température variant de la température ambiante à 80 C. Les composés de formule (I) sont obtenus par couplage entre les dérivés activés (IV) et les amines (V) en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, l'acétonitrile ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100 C.
Les hétérocycles de formule générale (II) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par des méthodes décrites dans la littérature (c<Comprehensive hétérocyclic chemistry , Katritzky et al., 2`d Edition (Pergamon press) ;
Kuwabe, S.;
Torraca, K.E.; Buchwald, S. L. JACS. (2001) 123(49), 12202-12206) ; Coudert, G.;
Guillaumet, G.; Loubinoux, B. Synthesis 7, 541-543. Hoffman, W. W.; Kraska, A.
R.
Eur. Pat. Appl. (1985), EP 130795 A2.
Les hétérocycles de formule générale (V) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par des méthodes décrites dans la littérature ( Comprehensive hétérocyclic chemistry , Katritzky et al., 2d Edition (Pergamon press) ;
Buffat, Maxime G. P. Tétrahedron (2004), 60(8), 1701-1729; Laschat, S. ; Dickner, T.
Synthesis (2000), (13), 1781-1813; Y. Terao, H. Kotaki, N. Imai, K. Achiwa Chem. Pharm.
Bull. (1985) 33 (7), 2762-2766. K.Shankaran & coll. Bioorg.Med.Chem.Lett.
(2004), (14), 3419-3424.
Le schéma 2 détaille une synthèse des composés de formule (I) dans lesquels R4 est placé en position 4 du cycle carboné et représente un groupe aryle ou hétéroaryle tel que défini précédemment, ces composés sont appelés ci-après composés de formule (VI).
Schéma 2:

n ~ Y-R4 (IX) n Pg-N O- Pg-N O-S-A Pg-N R4 3 (R3b)j 3 (R3b)j 0 3 (R3b)j (VII) (R3a)i (VIII) (R3a)i (X) (R3a)i Pg-N

>3(R3b)i n 3 (R3b)j (XI) (R3a)i (VI) (R3a)i Dans le schéma 2, les héterocycles (VIII) dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur Pg (par exemple un groupement Boc ou Fmoc) présentant un groupe vinyle sulfonate-A (par exemple A peut être un groupe trifluorométhyle, un groupe nonafluorobutyle) peuvent être préparés par transformation des cétones (VII) avec un agent de sulfonatation tel que l'anhydride trifluorométhanesulfonique ou le N-phényltrifluorométhanesulfonimide en présence d'une base comme le diisopropyle amidure de lithium ou I'hexaméthyle disilazane de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'éthylèneglycol diméthyl éther à une température variant de -78 C
à la température ambiante. Les hétérocycles (X) sont obtenus par couplage organométallique entre un composés (VIII) et un composé (IX) où Y est un dérivé du bore (par exemple un acide boronique ou un ester boronique), de l'étain (par exemple un groupe tri n-butyle étain) ou un atome d'halogène (par exemple le brome ou l'iode) en présence d'un dérivé métallique approprié (par exemple des dérivés du palladium, du zinc ou du cuivre) en présence d'une base ou non telle que le carbonate de potassium, le fluorure de potassium ou le phosphate de sodium dans un solvant ou mélange de solvant tel que le dioxane, l'éthylène glycol diméthyléther, le toluène, l'eau à une température variant de la température ambiante à 120 C.
La double liaison des hétérocycles (X) est ensuite hydrogénée avec un catalyseur métallique approprié dans le méthanol ou l'éthanol pour conduire aux dérivés (XI). Dans une dernière étape, les amines de formule (VI) sont obtenues par déprotection de la fonction amine des composés de formule (XI) par des méthodes connues de l'homme du métier. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement Boc, et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 C
à
100 C.

Le schéma 3 présente une voie de préparation alternative des composés de formule (I) dans lesquels R4 est placé en position 4 du cycle carboné et représente un groupe aryle ou hétéroaryle tels que définis précédemment, ces composés sont appelés ci-après composés de formule (XII). Dans le cas où X représente un atome d'azote, il 5 doit être substitué soit par un groupe R2a,b (différent de H) soit par un groupe protecteur Pg tel que défini précédemment.
Schéma 3 (Méthode 2) :

Pg-N OS-A
>3(R3b~j 0 R~b Rla O (VIII) R3a)i Rlb R1a 0 - -n 0 R N jl'I,`L9 " IOI ~N O-S-A
ic (R2a)P = H-N O-S-A -~ Ric N (R ) 3 (R3b)1 O
Rid X (R2b)r 3(R3b)j 0 (Rzb 2a v(R3a)i (R3a); Rla X r (IV) (R2d) (R2c)q (XIII) (XIV) (Rza) (R2c)q R1b R7a 0 n R1b R7a 0 n Y-R4 (IX) N R4 N R4 Rlc N (Rza)P 3 (R3b)j Ric N (R~)P 3 (R3b)j (R3a)i ~ R (R3a)i R~d X(Rzb)r Ria X ( 2b)r (XV) (R2a) (R2dq (XII) (Rza) (R2~q 10 Dans le schéma 3, les amines (XIII) sont obtenues par déprotection de la fonction amine des composés de formule (VIII), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme du métier. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement Boc, 15 et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 à 100 C.
Les composés de formule (XIV) sont obtenus par couplage entre les dérivés activés (IV) et les amines (XIII) en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, l'acétonitrile ou l'eau, à une température variant entre la température ambiante et 100 C.
20 Dans l'étape suivante, les hétérocycles (XV) sont obtenus par couplage organométallique entre un composé (XIV) et un composé (IX) où Y est un dérivé
du bore (par exemple un acide boronique ou un ester boronique), de l'étain (par exemple un groupe tri n-butyle étain) ou un atome d'halogène (par exemple le brome ou l'iode) en présence d'un dérivé métallique approprié (par exemple des dérivés du palladium, du zinc ou du cuivre) et en présence d'une base ou non telle que le carbonate de potassium, le fluorure de potassium ou le phosphate de sodium dans un solvant ou mélange de solvant tel que le dioxane, l'éthylène glycol diméthyléther, le toluène, l'eau à
une température variant de la température ambiante à 120 C. Dans une dernière étape, la double liaison des hétérocycles (XV) est ensuite hydrogénée avec un métal approprié
dans le méthanol ou l'éthanol pour conduire aux dérivés (XII).

Le schéma 4 présente une voie de synthèse des composés de formule (I) dans lesquels i représente 1 et R3a est un groupe CN placé en position 4, R4 est placé en position 4 du cycle carboné et représente un groupe aryle ou hétéroaryle tel que défini précédemment, ces composés sont appelés ci-après composés de formule (XVI).
Dans le cas où X représente un atome d'azote, il doit être substitué soit par un groupe R2a,b,C,d (différent de H) soit par un groupe protecteur Pg tel que défini précédemment.
Schéma 4 (Méthode 3) :
Rlb Rla ~L
n - R1b R1a 0 ~ N Lg ~n -R1c N(R2a)P = H-N Lg Rl~ ~
N(Rza)p Ri d X (R2b)r ~ (R3b)j Lg R L Rla X (R2b)r (IV) (R2d)o (R2c)a (XVII) ( 3b)j g (XVIII) (R2ao (Rzc)a CN Rlb Rla O n CN
(XIX) < -R4 R,c NN 4 R
(RZa)P 3 4 (R3b)j Rid X (R2b)r (XVI) (R2d)o (R2c)q Dans le schéma 4, les composés de formules (XVIII) sont obtenus par couplage entre les dérivés activés (IV) et les amines (XVII) présentant deux groupes partants Lg (par exemple des atomes de chlore, des groupes mésyle ou tosyle), en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, ou l'acétonitrile à une température variant de la température ambiante à 100 C. Dans la dernière étape, les composés (XVI) sont obtenus par la réaction des nitriles (XIX) avec les dérivés (XVIII) en présence d'une base comme l'hydrure de sodium, le diisopropyle amidure de lithium ou l'hexaméthyl disilazane dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température variant de -C à 80 C.

Le schéma 5 présente une voie de synthèse alternative des composés de 5 formule (I) dans lesquels i représente 1, R3a est un groupe CN placé en position 4, R4 est placé en position 4 du cycle carboné et représente un groupe alkyle ou cycloalkyle tel que défini ci-avant, ces composés sont appelés ci-après composés de formule (XVI)'.
Dans le cas où X représente un atome d'azote, il doit être substitué soit par un groupe R2a,b,c,d (différent de H) soit par un groupe protecteur Pg tel que défini précédemment.
Schéma 5 (Méthode 4) :

- Rlb Rla O ~ CN
R1b R1a 0 ~1-N C R N N a CN (XXI) Lg-R4 Rlc N ) 3 4 Ra 2a p 1c (Rpa)p (R3b), R~d X (Rzb)r (R3b)1 Rld X (Rzb)r (R2d)u (R2c)Q
(XX) (R2d)o (R2c)y (XVI)' Dans le schéma 5, les composés de formules (XVI)' sont obtenus par alkylation des composés (XX) avec les composés (XXI) présentant un groupe partant Lg (par exemple un atome de chlore, un groupe mésyle ou tosyle), en présence d'une base comme l'hydrure de sodium, le diisopropyle amidure de lithium, l'hexaméthyldisilazane de lithium ou l'amidure de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température variant de -78 C à température ambiante.

Le schéma 6 présente une voie de préparation des composés de formule (I) dans lesquels R4 est un groupe thiazole substitué par un groupe R,o où R,o représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5) alkyle ou aryle éventuellement substitué, ces composés sont appelés ci-après composés de formule (XXII). Dans le cas où X
représente un atome d'azote, il doit être substitué soit par un groupe R2a,b,c,d (différent de H) soit par un groupe protecteur Pg tel que défini précédemment.
Schéma 6 (Méthode 5) :

Rtb Rla O Rlb Rla O n CSNHz ~L CSNHz N a _ 4~ Rlc N R 9= H-N a Rl7R, (Rza)P 3(R3b)i ( Za)P R
4~3 (R3b)j (' ~3a)i Rid X (Rzb)r R dX (Rzb) (M (Rza (R2c)q (XXIII) ( 3a)' (Rzd) (Rzc)q (XXIV) O R1b R1a O n ~ \R10 (XX~ L9~ ~ N a S
R10 Rlc N (R ) 3 (R3b)j 2a p (R3à
Rid X (Rzb)r (XXII) (Rza) (R2c)q Dans le schéma 6, les composés de formules (XXIV) sont obtenus par couplage entre les dérivés activés (IV) et les amines (XXIII) présentant un groupe thioamide primaire, en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, ou l'acétonitrile, à une température variant de la température ambiante à 100 C.
Dans la dernière étape, les composés (XXII) sont obtenus par la réaction des thioamides (XXIV) avec les dérivés oxo (XXV) présentant en alpha un groupe partant Lg (par exemple un atome de chlore ou de brome) où R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle éventuellement substitué en présence d'une base comme la triéthylamine, la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou I'acétonitrile à une température variant de la température ambiante à 80 C.

Le schéma 7 présente une voie de préparation des composés de formule (I) dans lesquels R4 est un groupe 1,2,4-oxadiazole substitué par un groupe Rõ où
Rõ
représente un groupe (C1-C5) alkyle ou aryle éventuellement substitué, ces composés sont appelés ci-après composés de formule (XXVI). Dans le cas où X représente un atome d'azote, il doit être substitué soit par un groupe R2a,b,c,d (différent de H) soit par un groupe protecteur Pg tel que défini précédemment.
Schéma 7 (Méthode 6) :

R'b R'a ~ Rlb Rla O COOMe L e3 COOMe N Ya Ric N(R2aP = H-N R Rlc N(R2a) R 3 (R3b)j R X~(R2b)r 3b)j P ( 3a)i ld (R2d)O (R2dq (R3a)i Rid X (R2b)r (IV) (XXVII) (XXVIII) (R2d)o (R2c)y (1) n ~/Rll Rlb Rla O n a COOH Rlb Rla O N a N
--R N 3 (R3b) - Rtc N 3 (R3b)j (R2a)P HO-N (R2a)v (R3a)i ~ (R)i Rld /X(R2b)r Rii Rld X(R2b)r 3a (XXIX) (R2d) (R2c)4 H2 (XXX) (R2d)o (R2Jq (XXVI) Dans le schéma 7, les composés de formules (XXVIII) sont obtenus par couplage entre les dérivés activés (IV) et les amines (XXVII) présentant un groupe ester, en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane ou l'acétonitrile, à une température variant de la température ambiante à 100 C. L'étape suivante consiste en la saponification de la fonction ester des composés (XXVIII) en groupe acide au moyen de soude, de potasse ou de lithine dans un solvant tel qu'un alcool ou de l'eau à une température variant de la température ambiante à 100 C pour conduire aux acides (XXIX). Dans la dernière étape, les composés (XXIX) sont obtenus par la réaction des acides (XXVI) avec les dérivés hydroxyamidines (XXX) où Rõ représente un groupe alkyle ou aryle éventuellement substitué en présence d'un agent de couplage tel que le O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tétraméthyluronium tétrafluoroborate, en présence ou non de 1-hydroxybenzotriazole, d'une base comme la triéthylamine, la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofurane ou I'acétonitrile à une température variant entre la température ambiante et 100 C.

Le schéma 8 présente une voie de synthèse des composés de formule (I) dans lesquels R4 est un groupe 1,2,4-oxadiazole, ces composés sont appelés ci-après composés de formule (XXXI). Dans le cas où X représente un atome d'azote, il doit être substitué soit par un groupe R2a,b,c,d (différent de H) soit par un groupe protecteur Pg tel que défini précédemment.
Schéma 8 (Méthode 7) :

NH

R1b R1a O n CN R1b R1a O N n 4 H-OH
N a R N 3 R
R N~ (R ). 1c (R ) ( 3b)1 1c (R ) 3 3b ~ 2a p 2a p (R3a)i (R)r (R3a)' R1d X (R2b)r R1d X 2b (R2da (R2c)Q
(XXXII) (R2d)ô (R2c)4 (XXXIII) H
N=C
R1b R1a O n /O
~-N a N
\ N 3 (R3b)1 R1c (R
2a)P
(R3a)i R1d X (R2b)r (R2d)o (R2c)4 (XXXI) Dans le schéma 8, les hydroxyamidines (XXXIII) sont obtenus par réaction des nitriles (XXXII) avec l'hydroxylamine en présence ou non d'une base comme la 5 triéthylamine dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température variant entre la température ambiante et 100 C. Les oxadiazoles (XXXI) sont obtenus par condensation des hydroxyamidines (XXXIII) avec un dérivé de l'acide formique tel que le triéthylorthoformiate en présence ou non d'un solvant tel que l'éthanol à
une température comprise entre la température ambiante et 100 C.
Le schéma 9 présente une voie de synthèse des composés de formule (I) dans lesquels R4 est un groupe imidazole substitué par un groupe R11, où R11 représente un groupe (C1-C5) alkyle ou benzyle éventuellement substitué, ces composés sont appelés ci-après composés de formule (XXXIV) et (XXXV). Dans le cas où X représente un atome d'azote, il doit être substitué soit par un groupe R2a,b,c,d (différent de H) soit par un groupe protecteur Pg tel que défini précédemment.
Schéma 9 (Méthode 8) :

N=\ N==\
Rtb Rla 0 n N-õI Rlb Rla 0 N n N, a Ril a R1c N 3 (R3b)1 R~ N
c \ ~ N (R2ap 3 (~b)i L9-R~~ ~~ R2a ) p (R )i ld X R2b)r 3a 3a)i (XXXVII) R
Rld X (R2b)r (R2d)o (R2~q (R2do (R2c)q (XXXIV) (XXXVI) Ril , N--\\
Rlb Rla 0 n N
~--N a R~~ N (R3b)1 (R 3 2ap (Ra)i Rid X (R2b)r (R2d)o (R2c)q (XXXV) Dans le schéma 9, le mélange des imidazoles substitués (XXXIV) et (XXXV) sont obtenus par alkylation des imidazoles (XXXVI) avec des agents alkylants (XXXVII) présentant un groupe partant Lg (par exemple un atome d'iode, un atome de brome, un groupe mésyle ou tosyle) où Rõ représente un groupe (C1-C5) alkyle ou benzyle éventuellement substitué, en présence d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane, à une température variant de 0 C à 80 C.

Le schéma 10 présente une voie de synthèse des composés de formule (I) dans lesquels p représente 1, X est un atome d'azote substitué par le groupe R2a, ces composés sont appelés ci-après composés de formule (XXXVIII).
Schéma 10 (Méthode 9) :

R1b R1a 0 R4 R1b R1a 0 n R4 N a ~--N a Rlc \/ N 3 (R3b)j R~c N 3(R3b)i (R3a)i (R3a)i R ~N (R2b)r R1d N (R2b)r ,d PG (R2c)q H (R2d)(R2c)4 (R2do (XXXIX) (XXXX) R1b R1a 0 R4 ~-N a R1c N 3 (R3b)1 O=R2a (R3a)i (XXXXI) Rld N (R2b)r R a(R2d) (R2c)q 2o (XXXVI 11) Dans le schéma 10, les quinoxalines (XXXX) sont obtenues par déprotection de la fonction amine des composés de formule (XXXIX), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme du métier. Ces méthodes comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement Boc, et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 à 100 C. Dans une dernière étape, les quinoxalines substituées de formule (XXXVIII) sont obtenues par amination réductrice, réalisée en mettant les composés de formule (XXXX) en présence d'un dérivé du groupe RZa de type aldéhyde ou cétone, en utilisant un réducteur tel que le borohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, en présence ou non d'un acide de Brônsted (tel que l'acide chlorhydrique) ou de Lewis (tel que le tétraisopropoxyde de titane) dans un solvant tel que le dichloroéthane, le dichlorométhane, l'acide acétique ou le méthanol, à des températures comprises entre -10 C et 30 C.

Le schéma 11 présente une voie de synthèse des composés de formule (I) dans lesquels X est un atome d'azote, p représente 1, R2a est un groupe CO-N(R12iR,3) qui substitue X, R12 et R13 représentent R6 et R7 tels que définis dans la formule (I), ces composés sont appelés ci-après composés de formule (XXXXII).
Schéma 11 (Méthode 10):
O
Rly Rla O R4 ~(III) Rlb Rla O Ra N a ~= Lg Lg - ~- N a Rlc N (R3b)i Ri c N (R3b)i (R3a)i 2. ~ 12 ' ~3a)i R N (Rzb)r HN R'd N (RZ ~ zb)r ( ~a ( 2c)q q R13 O~ (RzdO q H (Rzd)o (~~) (XXXXI I I) N-R1z (XJCXXI I) Dans le schéma 11, pour conduire aux urées (XXXXII), les quinoxalines (XXXX) réagissent, dans un premier temps, avec un carbonyle de formule (III) présentant deux groupes partant Lg (par exemple un atome de chlore, un groupe trichlorométhoxy, un groupe para-nitrophényle, un groupe imidazole, ou méthyl-imidazolium) en présence d'une base comme la triéthylamine ou la diisopropylamine dans un solvant tel que le dichlométhane, le tétrahydrofurane à une température variant de la température ambiante à 80 C. Puis, dans un second temps, les urées (XXXXII) sont obtenues par la mise en réaction avec les amines (XXXXIII) en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, l'acétonitrile ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100 C.

Le schéma 12 présente une voie de synthèse des composés de formule (I) dans lesquels X est un atome d'azote, p représente 1, R2a est un groupe CO-OR14 qui substitue X, R14 représente R5 tel que défini dans la formule (I), ces composés sont appelés ci-après composés de formule (XXXXIV).
Schéma 12 (Méthode 11):
O
Rlb Rla O n R4 ~(III) Rlb Rla O n Ra ~-N a 1. Lg Lg N a Rlc N 3(R3b)j Rlo N (R3b)i .R~a (R3a)i R2b)r (R3a)i 2. H-0 (R2b)r R~d H N (Rzc)a (XXXXV) Rla O~ (RZd)(R2c)a (XXXX) (R2d)O O (XXXXIV) Dans le schéma 12, pour conduire aux carbamates (XXXXIV) les quinoxalines (XXXX) réagissent premièrement avec un carbonyle de formule (III) présentant deux groupes partant Lg (par exemple un atome de chlore, un groupe trichlorométhoxy, un groupe para-nitrophényle, un groupe imidazole, ou méthyl-imidazolium) en présence d'une base comme la triéthylamine ou la diisopropylamine dans un solvant tel que le dichlométhane, le tétrahydrofurane à une température variant de la température ambiante à 80 C ; puis, dans un second temps, avec les alcools (XXXXV) en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, l'acétonitrile ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100 C, pour conduire aux carbamates (XXXXIV).

Le schéma 13 présente une voie de synthèse des composés de formule (I) dans lesquels X est un atome d'azote, p représente 1, R2a est un groupe COR15 qui substitue X, R15 représente R5 tel que défini dans la formule (I), ces composés sont appelés ci-après composés de formule (XXXXVI).
Schéma 13 (Méthode 12):

Rlb Rta O n Ra ~(XXXXVII) Rlb Rla O n Ra N a p N a Ric N3(~b)j L9 R1e Ric N 3(R3b)j (R2b)r (R3a)i R,d N (R2b)r (R3a)i N ~ 'R 'R
Rld H(R2d)o 2c)q O~ (R2d)ô 2c)q (Xxxx) R15 (XXXXVI) Dans le schéma 13, pour conduire aux amides (XXXXVI) les quinoxalines (XXXX) réagissent avec un dérivé d'acide de formule (XXXXVII) présentant un groupe partant Lg (par exemple un atome de chlore, un groupe trichlorométhoxy, un groupe para-nitrophényle, un groupe imidazole, ou méthyl-imidazolium) en présence d'une base comme la triéthylamine ou la diisopropylamine dans un solvant tel que le dichlométhane, le tétrahydrofurane à une température variant de la température ambiante à 80 C.

Le schéma 14 présente une voie de synthèse des composés de formule (I) dans lesquels l'un des groupes R, est un groupe -COOH (par exemple placé ci-après, en position R,c) ainsi qu'aux composés de formule (IC) dans lesquels l'un des groupes R, est un groupe -CH2OH, ces composés sont appelés ci-après composés de formule (XXXXVI I I).
Schéma 14 (Méthode 13) :

R1b R1a O >3(R3b)j R1b R1a O n N Ra ~N Ra 3 (R3b)j R160OC N (R ) (H02C N (R2a) R
2a p p Rid X (R2b)r R3a)i R~d X (R2b)r ( 3a)i (R2d)o (R2c)q (R2d)o (R2c)q (XXXXVI) ()(XXXVI I I) Rtb R1a O n ~N Ra HOH2C N 3 (R3b)j ~ R2a)p Rld X R2b)r (R3a)i (R2d)o (R2c)q (IC) Les composés de formule (XXXXVIII) peuvent être synthétisés par saponification des esters de formule (XXXXVI), par exemple en présence d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de lithium dans un solvant tel que le méthanol, le tétrahydrofurane ou l'eau, ou un mélange de ces solvants. Les composés de formule (IC) sont obtenus par réduction des acides (XXXXVIII) ou des esters de formule (XXXXVI) en utilisant des réducteurs tels que l'hydrure de lithium aluminium ou, après formation d'un anhydride mixte en présence de chloroformiate d'isobutyle et de triéthylamine dans le tétrahydrofurane ou le dioxane, le borohydrure de sodium dans le méthanol ou l'éthanol 5 à des températures variant de -40 C à 10 C.

Le schéma 15 présente deux voies d'accès aux intermédiaires de synthèses de formule (C) dans lesquels R17 est un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5) alcoxy, ou (C1-C5) halogénoalkyle et L un Iinker (simple liaison, groupe (C1-C5) alcoxy, groupe (C,-10 C5) alkyle) et R16 est défini comme précédemment.
Schéma 15 R~n R~a Rln Rle GP X P GP
R" N i (Rza)v ~F ÇRl7 Rl~ N (R ~P
(R
R N Rla H~(Rzn)1 L p td OIR17 ~ ` ZJq (CI) (RzJQ (CII~ R1e (CIII) Y L-yO, R1e O
O (CIV) L-, CN Rlb Rta H
Rln Rla Rtb Rl-e /
- Boc H R~~ ~ (R~)v Rio N RR~)P -- Ric N (RR~)v R~e o N (RZq), R~d N( zn), Rld N~( zn), (RzJQ OR17 (RzJa R
L~O'R
R~~ >e L-CN L-COOH O
(CV) (CVI) (C) Dans le schéma 15, les composés de formule (CIII) peuvent être préparés par 15 couplage entre une tétrahydro-quinoxaline monoprotégée de formule (CI) et un dérivé
(CII) présentant un groupe X (par exemple un halogène, un groupe tosylate, triflate ou nanoflate) en présence d'une espèce organométallique tel qu'un dérivé du palladium, en présence ou non d'une phosphine tel que la triterbutylphosphine ou la triphénylphosphine, en présence d'une base comme le carbonate de potassium, le 20 fluorure de potassium, le tertbutylate de potassium ou le phosphate de potassium dans un solvant ou mélange de solvant tel que le dioxane, l'éthylène glycol diméthyléther, le toluène, le tétrahydrofurane, l'eau à une température variant de la température ambiante à 100 C. Les amines (C) sont obtenues par déprotection de la fonction amine des composés de formule (CIII), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme du métier. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement Boc, et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 à 100 C. Une approche alternative à la synthèse des intermédiaires (C) consiste à réaliser une réaction de substitution aromatique nucléophile entre la tétrahydroquinoxaline monoprotégée (CI) ou le groupe protecteur est un groupement "boc" et un dérivé cyano aromatique (CIV) dans lesquels Y est un atome d'halogène (par exemple le fluor) en présence d'une base comme le tert-butylate de potassium ou l'hexaméthyldisilazane de sodium dans un solvant tel que la N-méthyle pyrrolidinone ou le dimethylformamide, à une température variant de la température ambiante à 100 C. La fonction cyano des composés (CV) est ensuite hydrolysée en milieu acide au moyen par exemple d'une solution d'acide chlorhydrique concentré dans un solvant tel que l'eau à une température variant de la température ambiante à 100 C pour conduire aux acides (CVI) dans lesquels le groupe protecteur "boc" a été simultanément retiré. Finalement, l'ester (C) est obtenus par estérification du dérivé acide (CVI) avec un alcool HOR16 dans des conditions de couplage peptidique classiques, en utilisant par exemple comme agent couplant le dicyclohexylcarbodiimide, le chlorhydrate du 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou le bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, en présence ou non d'hydroxybenzo-triazole, et en utilisant comme base organique la triéthylamine ou la diisopropyl-éthylamine dans un solvant tel que le dioxane, le dichlorométhane ou l'acétonitrile.

Le schéma 16 présente une voie de synthèse des composés de formule (CVII), qui correspondent à des composés de formule (I) dans lesquels R2d comprend L2 qui est un linker (simple liaison ou groupe (C1-C5) alkyle), L et R17 sont définis comme précédemment.

Schéma 16 (Méthode 14) Rm Rta Rtn RteO~ Rtn Rta ~ Ra Lg Rt~ N (~P O Rt~ N Rtc N(~)N (R~j Rtd NT (R~r LgxLg- Rtd N~( (~n%~r)P + ti-N na R-iRtd N~(Ray), (~a)~
(Rzo)y (III) ~/ (~~Q a (Rx) Lz (Rzo)y (~a)~
Rn QRI7 M QR17 (C) L y O, Rts (CVIII) Ly O. Rts LY 0\ R (CIX) ts O O O

Rte Rta O Ra Rte Rta 0 Ra Rtb Rta 0 n Ra ~-N
N a N a <
Rto N (~) 3 (Rn)t Rtc N (R,)P (R.)j Rto N (~ (R3 ) (~i 3a i P (R~) (~a)j Rtd N~(~)rP
Rtd N~(R m)r Rtd ~(~)r h{NRsR7 (RzrI
~ (R 2Jq (R2Jq 4 (CXI) Rn ~ Rn Rn LYO`Rts (CIX) LyOH (CX) L (CVII) O O Rs~N~R7 Dans le schéma 16, les composés de formule (CVIII) peuvent être préparés par réaction entre les intermédiaires de formule (C) et un carbonyle de formule (III) présentant deux groupes partant Lg (par exemple un atome de chlore, un groupe trichlorométhoxy, un groupe para-nitrophényle, un groupe imidazole, ou méthyl-imidazolium) en présence d'une base comme la triéthylamine ou la diisopropylamine dans un solvant tel que le dichlométhane, le tétrahydrofurane à une température variant de la température ambiante à 80 C. Les composés de formule (CIX) sont obtenus par couplage entre les dérivés activés (CVIII) et les amines (V) en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, I'acétonitrile ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100 C. La fonction ester des composés (CIX) est ensuite saponifié en fonction acide au moyen de soude, de potasse ou de lithine dans un solvant ou mélange de solvant tel qu'un alcool, de l'eau ou du tétrahydrofurane à une température variant de la température ambiante à 100 C pour conduire aux acides (CX).
Dans la dernière étape, les composés (CVII) peuvent être préparés par condensation entre les intermédiaires acide de formule (CX) et une amine (CXI) dans des conditions de couplage peptidique classiques, en utilisant par exemple comme agent couplant le dicyclohexylcarbodiimide, le chlorhydrate du 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou le bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, en présence ou non d'hydroxybenzo-triazole, et en utilisant comme base organique la triéthylamine ou la diisopropyl-éthylamine dans un solvant ou mélange de solvant tel que le dioxane, le dichlorométhane ou l'acétonitrile.

Le schéma 17 présente une voie de synthèse alternative des intermédiaires de formule (XV) tel que défini précédemment.
Schéma 17:

Rte Rta O n O Rit Rta O Rte Rla O
N S-A ~NB- O N R4 R,c N (R O-~ R1c N (R 3(R3~. R1c N(R (R3t)j ) za)v R ~ V R za)v (R3a)f ( 3a i Rld X~(R2n),P Rm X (Rzn)I ( a) (CXII) Rld X~(R~), R).
(R,)u (RZJa (R2d)a (R2da (Rx)u (Rzdy (XIV) (CXI) (XV) Dans le schéma 17, les composés de formule (CXI) peuvent être préparés par transformation de la fonction ester suifonique des composé (XIV) en un dérivé
d'ester boronique (CXI) par une réaction avec le bispinacolatodiborane en présence d'un complexe du palladium tel que le 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocedichloropalladium (II) en présence d'une base comme l'acétate de potassium, de chlorure de lithium dans un solvant ou mélange de solvant tel que le dichlorométhane, le dioxane, le dimethylsulfoxide à une température variant de la température ambiante à 100 C. Dans une deuxieme étape, les dérivés (XV) peuvent être obtenus par une réaction de couplage entre le dérivé (CXI) et un composé (CXII) présentant un groupe V
(par exemple un halogène, un triflate, un nonaflate) en présence d'une espèce organométallique tel qu'un dérivé du palladium, en présence ou non d'une phosphine tel que la tricyclohexylphosphine ou la triphenylphosphine, en présence d'une base comme le carbonate de sodium ou potassium, le fluorure de potassium dans un solvant ou mélange de solvant tel que le dioxane, le dimethylformamide, l'éthylène glycol diméthyléther, le tétrahydrofurane, l'eau à une température variant de la température ambiante à 100 C.
Le schéma 18 présente une voie de synthèse alternative des composés de formule (XXXVIII) dans lesquels R2d est un groupe (C1-C5) alkyle, aryl (C1-C5) alkyle ou hétéroaryl (C,-C5) alkyle, (les groupes aryle, hétéroaryle pouvant être éventuellement substitués).
Schéma 18 (méthodel5):

Rlu Rla Rle RIa Rio Rla PG PG H
Rlc N (Rzs)p =R Rlc N (Rza)p -- Ric N (Rze)p 0 zd e(R2 ~R
Rt a N (Rzb)r (= CXI`n) Rld Nr Rtd N ( zb)r H (Rzdv ~d (Rzàq Rzd (Rzdq (CI) (CXIII) (CXV) Rlo Rla H Rln R1a 0 R / ~ - ~Lg Rio Ria C Ra N (Rza)p L9 Lg Rlc N a Ra - ~ N e -- ~~ (Rza)p + HN a Rlc s(Rat Rid N ( (Rzo)r (III) Rid nj~R2~r a (Rso)1 (Rza)p (~ta)i '.2d R2d (RzdC (R3a)1 Rld N~(Rb/r (CXV) (CXVI) Rzd (RzJq (XXXVIII) Les tétrahydro-quinoxalines substituées de formule (CXIII) sont obtenues par amination réductrice, réalisée en mettant les composés de formule (CI) en présence 5 d'un dérivé du groupe R2d de type aldéhyde ou cétone (CXIV), en utilisant un réducteur tel que le borohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, en présence ou non d'un acide de Brônsted (tel que l'acide chlorhydrique) ou de Lewis (tel que le tétraisopropoxyde de titane) dans un solvant tel que le dichloroéthane, le dichlorométhane, l'acide acétique ou le méthanol, à
10 des températures comprises entre -10 C et 30 C. Les amines (CXV) sont obtenues par déprotection de la fonction amine des composés de formule (CXIII), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme du métier. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement Boc, et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 à 100 C. Dans une étape suivante, les composés de formule (CXVI) peuvent être préparés par réaction entre les intermédiaires de formule (CXV) et un carbonyle de formule (III) présentant deux groupes partant Lg (par exemple un atome de chlore, un groupe trichlorométhoxy, un groupe para-nitrophényle, un groupe imidazole, ou méthyl-imidazolium) en présence d'une base comme la triéthylamine ou la diisopropylamine dans un solvant tel que le dichlométhane, le tétrahydrofurane à une température variant de la température ambiante à 80 C. Les composés de formule (XXXVIII) sont obtenus par couplage entre les dérivés activés (CXVI) et les amines (V) en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, I'acétonitrile ou l'eau, à
une température variant de la température ambiante à 1 00 C.

Le schéma 19 présente une voie de synthèse des intermédiaires de formule (CXVII), où l'atome de carbone qui porte le groupe spiro cyclopropyle n'est pas adjacent à l'atome d'azote de la tétrahydroquinoline.

5 Schéma 19 :

Rtt Rta GP Rlo Ria D,Si Rtb Rta i GP - GP
R~` N -- R~o N C'F``0 _ Rtc ~ ~ N
(~a)p (p ' ~2a)P (CXX) ('p `2a)P
Rid (R2b]r Rtd (R2Wr R1d F (' ]r F
(CXVIII) (CXIX) (CXXI) Rio Rla - GP Rlo Rta ~ H
R N (R2a)p-~ R~` N p R1d (p' ~2dr (' ~2a)p F Rid (R2b)r F F
F
(CXXI) (CXVII) 10 Les composés (CXIX) peuvent être obtenus par transformation de la fonction cétone de l'intermédiaire (CXVIII) en dérivé éthylénique, au moyen par exemple d'une réaction de Wittig avec du bromure de méthyltriphénylphosphonium, en présence d'une base tel que le tert-butylate de potassium, dans un solvant comme l'éther. Les dérivés spirocyclorponaiques (CXXI) peuvent être ensuite obtenus par l'utilisation du fluorosulfonydifluoroacetate de triméthylsilyle (CXX), en présence d'une source de fluor tel que le fluorure de sodium, dans un solvant comme le toluène, à une température variant de l'ambiante à 100 C. Les amines (CXVII) sont obtenues par déprotection de la fonction amine des composés de formule (CXXI), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme du métier. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement Boc, et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 à
100 C.

Le schéma 20 présente une voie de synthèse des intermédiaires de formule (CXXIII) où le groupement difluorovinyle n'est pas adjacent à l'atome d'azote de la tetrahydroquinoline.

Schéma 20:

Rtb Rla Rlo Rla GP GP R" R'a ~ / H
RiC N (R2a)p R~a N (Rza)v _ Rlc N
(~a)v Rta O (Rm)r Rla (Rzo)r Ria (Rzo)r F F F F
(CXVIII) (CXXII I) (CXXII) Les composés (CXXIII) peuvent être obtenus par transformation de la fonction cétone de l'intermédiaire (CXVIII) en dérivé difluoroéthylénique, au moyen par exemple d'une réaction de Wittig avec de la tri n-butylphosphine et du chlorodifluoroacetate de sodium, dans un solvant comme la N-méthylpyrrolidinone à une température variant de l'ambiante à 160 C. Les amines (CXVII) sont obtenues par déprotection de la fonction amine des composés de formule (CXXI), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme du métier. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement Boc, et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 à
100 C.
Le schéma 21 détaille une synthèse racémique de pyrrolidine de formule (CXXXI) dans laquelle R3 ne peut pas être porté par le même carbone que Ar, ainsi que la séparation des deux énantiomères (CXXIV) et (CXXV). Ar étant un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué et R3 étant tel que défini précédemment.
Schéma 21 :
N GP O N~GP N GP
W.u r\
O~ ) ~S.G = D-Ar Ar-./

~R, / R3 (CXXVIII) IIR~~3 (CXXVI) (CXXVII) (CXXIX) GP
N~ /GP (+/-) N Ar~NH (CXXIV) Ar~% Ar~V / Ar~% (+) R3 R 3 IIRf R3 Ar~NH (CXXV) (CXXIX) (CXXX) (CXXXI) (-) R3 Dans le schéma 21, les héterocycles (CXXVII) dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur Pg (par exemple un groupement Boc ou Fmoc) présentant un groupe vinyle sulfonate-W (par exemple W peut être un groupe trifluorométhyle, un groupe nonafluorobutyle) peuvent être préparés par transformation des cétones (CXXVI) avec un agent de sulfonatation tel que l'anhydride trifluorométhanesulfonique ou le N-phényltrifluorométhanesulfonimide en présence d'une base comme le diisopropyle amidure de lithium ou l'hexaméthyle disilazane de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'éthylèneglycol diméthyl éther à
une température variant de -78 C à la température ambiante. Les hétérocycles (CXXIX) sont obtenus par couplage organométallique entre un dérivé (CXXVII) et un composé
(CXXVIII) où D est un dérivé du bore (par exemple un acide boronique ou un ester boronique), de l'étain (par exemple un groupe tri n-butyle étain) ou un atome d'halogène (par exemple le brome ou l'iode) en présence d'un dérivé métallique approprié
(par exemple des dérivés du palladium, du zinc ou du cuivre) en présence d'une base ou non telle que le carbonate de potassium, le fluorure de potassium ou le phosphate de sodium dans un solvant ou mélange de solvant tel que le dioxane, l'éthylène glycol diméthyléther, le toluène, l'eau à une température variant de la température ambiante à
120 C. Dans le cas où le groupe Ar est un pyrazole, si la fonction NH libre de l'hétérocycle est présente, elle peut-être éventuellement protégée par un groupe protecteur (par exemple un groupe Boc), avant de réaliser la réaction de couplage catalyser par une espèce organométallique. En générale, au cours de la réaction de couplage, le groupe protecteur (spécialement si c'est un groupe Boc) s'enlève partiellement ou totalement du noyau pyrazole. La double liaison des hétérocycles (CXXIX) est ensuite hydrogénée avec un catalyseur métallique approprié dans le méthanol ou l'éthanol pour conduire aux dérivés (CXXX). Dans une dernière étape de synthèse, les amines de formule (CXXXI) sont obtenues par déprotection de la fonction amine des composés de formule (CXXX) par des méthodes connues de l'homme du métier. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement Boc, et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 C à 100 C.
Le mélange des deux énantiomères (CXXIV) et (CXXV) peut être séparé au moyen des méthodes connues de l'homme du métier. En particulier par une chromatographie haute pression ou super critique sur phase stationnaire chirale tel qu'un dérivé l'Amylose tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) déposée sur un support de silice sphérique, ou par recristallisation en présence d'un acide optiquement actif tel que l'acide tartrique ou l'acide camphorsulfonique.

Dans les schémas 1 à 21, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. De façon générale, les dérivés avec un groupe acide peuvent aussi être obtenus classiquement par hydrolyse des groupes cyano correspondant.

L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules (XIV), (XV), (XVIII), (XXIV), (XXIX), (XXVIII), (XXXIII), (C), (CIX), (CX), (CXVII) et (CXXII). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).

Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.

Exemple 1 : 1'-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)spiro[indène-1,4'-pipéridine] (composé n 15 ) 1_1 : 4-nitrophényl 3,4-dihydroquinolin-1(2H)-carboxylate Dans un ballon de 1 I sont introduits 1.0 g de 1,2,3,4-tétrahydroquinoline, 10,46 ml de triéthylamine, 270 ml de tétrahydrofurane, puis 15,13 g de paranitrophénylchloroformiate. Le milieu réactionnel est agité pendant deux heures à
température ambiante puis filtré. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par du dichlorométhane, lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N, puis deux fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire à 21,5 g de 4-nitrophényl 3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate.
M+H+=299, 5 1_2 : 1'-(3,4-dihyd roquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)spiro[i ndène-1,4'-pipéridine]
Dans un tube en verre de 10 ml sont introduits 0,4 g de 4-nitrophényl 3,4-dihydroquinolin-1(2H)-carboxylate, 0,357 g du chlorhydrate de 4-spiroindène-pipéridine, 0,28 ml de triéthylamine et 2 ml d'eau. Le tube est scellé, puis chauffé à 150 C sous irradiation micro-ondes pendant 50 minutes. Du dichlorométhane est ajouté. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient d'heptane/acétate d'éthyle de 9/1 à 0/1. On obtient 0,393 g de 1'-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)spiro[indène-1,4'-pipéridine].
Point de fusion =130-133 C; M+H+=345,3 RMN 'H (CDCI3, 200MHz), b(ppm) : 1,34 (m, 2H) ; 1,95-2,15 (m, 2H) ; 2,8 (t, 2H) ; 3,15 (dt, 2H) ; 3,7 (t, 2H) ; 4,0 (m, 2H) ; 6,8 (d, 1 H) ; 6,9 (d, 1H) ;
6,91-7 (m, 1 H) ;
7,1-7,4 (m, 7H).

Exemple 2: 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)-4-phénylpipéridine-4-carbonitrile (composé n 17) 2_1 : Chlorure de l'acide 3,4-dihydroquinolin-1(2H)-carbamique A une solution de 5,5 g de 1,2,3,4-tétrahydroquinoline et de 6,4 ml de triéthylamine dans 213 ml de dichlorométhane à 0 C, est ajouté 4,9 g de triphosgène. Le mélange réactionnel est mis sous agitation pendant 3h, puis est versé sur un mélange d'eau et de glace. Une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et du dichlorométhane sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire à 7,8 g de 3,4-dihydroquinolin-1(2H)-carbonyl chlorure.
5 M+H+=196,4 2_2 : N,N-bis(2-chloroéthyl)-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-carboxamide Dans un ballon de 500 ml est introduite une solution de 7 g de chlorure de l'acide 3,4-dihydroquinolin-1(2H)-carbamique dans 180 ml d'acétonitrile. On ajoute ensuite, 9,6 g de chlorhydrate de bis(2-chloroéthyl)amine et 14,83 g de carbonate de potassium 10 et la réaction est mise sous agitation pendant 18h. L'acétonitrile est évaporé sous pression réduite et on ajoute ensuite de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont rassemblées, lavées à
l'eau, séchées sur sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite.
Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient de 15 dichlorométhane/méthanol de 1/0 à 95/5. On obtient 2,91 g de N,N-bis(2-chloroéthyl)-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-carboxamide.
M+H+=301,3 ;303,4 2_3 : 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)-4-phénylpipéridine-4-carbonitrile 20 Dans un tricol de 25 ml est introduit 0,29 ml de phénylacétonitrile dans 6 ml de tétrahydrofurane. On ajoute ensuite à 0 C, 0,38 g d'hydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 min à température ambiante, puis à 0 C on ajoute 0,5 g de N,N-bis(2-chloroéthyl)-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-carboxamide. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 3h, puis de la glace, de l'eau et de l'acétate 25 d'éthyle sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient d'heptane/méthanol de 1/0 à 95/5. On obtient 2,91 g de 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)-4-phénylpipéridine-4-carbonitrile.
30 Point de fusion = 53-59 C, M+H+=346,3 RMN 'H (CDCI3, 200MHz), b(ppm) : 1,7-1,92 (m, 6H); 2,6 (t, 2H); 3,05 (dt, 2H);
3,48 (t, 2H); 3.8 (m, 2H); 6,78 (t, 1H); 6,84-7 (m, 3H); 7,11-7,31 (m, 5H).

Exemple 3: Chlorhydrate de la 4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-35 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (composé N 26) 3_1 : 4-nitrophényl 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine-4-carboxylate Dans un ballon de 100 ml est introduit 1 g de 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, 1,03 ml de triéthylamine, 27 ml de tétrahydrofurane, puis 1,5 g de paranitrophényl-chloroformiate. Le milieu réactionnel est agité pendant trois heures à
température ambiante puis filtré. Lé solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par du dichlorométhane, lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N, puis deux fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire à 2,1 g de 4-nitrophényl 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine-4-carboxylate.
M+H+=301 3_2 : 4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine Dans un tube en verre de 10 ml est introduit 0,2 g de 4-nitrophényl 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine-4-carboxylate, 0,1 g de 3-pyrrolin-3-ylpyridine, et 1,5 ml d'eau. Le tube est scellé, puis chauffé à 100 C sous irradiation micro-ondes pendant 35 minutes.
Du dichlorométhane est ajouté. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient de dichloromethane/methanol de 1/0 à
95/5. On obtient 0,19 g de 4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine M+H+=310 3_3: Chlorhydrate de la 4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine Dans un ballon de 25 ml contenant 0,18 g de 4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine est additionné 5,82 ml d'une solution 0,2N
d'acide chlorhydrique dans l'éther. On maintient l'agitation pendant 10 min.
Après évaporation, on reprend le résidu dans l'éther. Le précipité est filtré puis séché sous vide. On obtient 0,12 g du chlorhydrate de la 4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihyd ro-2H-1,4-benzoxazine.
Point de fusion =60-90 C, M+H+=310,4 RMN 'H (DMSO-d6, 200MHz), b(ppm) : 1,9-2,18 (m, 1H) ; 2,2-2,4 (m, 1H) ; 3,3-3,9 (m, 7H) ; 4,08-4,4 (m, 2H) ; 6,7-6,9 (m, 3H) ; 7-7,12 (m, 1 H) ; 7,9 (dd, 1 H) ; 8,4 (d,1 H) ; 8,7(d, 1H) ; 8,8(d,1 H).

Exemple 4 : 1-({4-[3-(2,6-dichlorophényl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]pipéridin-1-yl}carbonyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoline (composé n 25) 4_1 : 1-(1 H-imidazol-1-ylcarbonyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoline Dans un ballon de 500 ml on introduit 15,4 g de 1,1'-carbonyldimidazole, 125 ml de tétrahydrofurane et 9,43 ml de 1,2,3,4-tétrahydroquinoline. Le milieu réactionnel est mis au reflux pendant 20 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, puis lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire à 16,04 g de 1-(1H-imidazol-1-ylcarbonyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoline.
M+H+=228 4_2: Iodure de 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)-3-méthyl-1H-imidazol- 3-ium.
Dans un ballon de 500 ml on introduit 13,3 g de 1-(1H-imidazol-1-ylcarbonyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoline, 133 ml d'acétonitrile et 14,6 ml d'iodométhane.
La réaction est mise sous agitation pendant 20h, puis le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire à 23 g d'iodure de 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)-3-méthyl-1H-imidazol-3-ium.
M+H+=242 4_3 : Ethyl 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)pipéridine-4-carboxylate Dans un ballon de 500 ml on introduit 16,5 g d'iodure de 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)-3-méthyl-1 H-imidazol-3-ium, 224 ml de dichlorométhane et 8,45 g d'isonipecotate d'éthyle, puis 31,22 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est mis sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, puis lavé
à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé
sous pression réduite pour conduire à 15,2 g d'éthyl 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)pipéridine-4-carboxylate.
M+H+=317 4_4 : acide 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)pipéridine-4-carboxylique Dans un ballon de 1 I, on introduit 11,2 g d'éthyle 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)pipéridine-4-carboxylate, 443 ml d'éthanol et 163 ml d'une solution aqueuse 1 N de soude. Le milieu réactionnel est chauffé à 50 C pendant 4h30. L'éthanol est évaporé sous pression réduite et on ajoute ensuite une solution aqueuse 1 N
d'acide chlorhydrique. Le précipité est filtré, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite. On obtient 9.5 g d'acide 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)pipéridine-4-carboxylique.

M+H+=289 4.5 . 1-({4-[3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]pipéridin-1 -yI}carbonyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoline Dans un ballon de 100 ml, on introduit 0,3 g d'acide 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2F
ylcarbonyl)pipéridine-4-carboxylique, 11 ml de diméthylformamide, 0,67 g de O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tétraméthyluronium tétrafluoroborate, 0,028 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,91 ml de diisopropyléthylamine, puis 0,32 g de 2,6-dichloro-N'-hydroxybenzènecarboximidamide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h30 puis chauffé à 95 C pendant 20 heures. De l'eau est ajoutée et le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée trois fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite.
Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient d'heptane/acétate d'éthyle de 0/1 à
1/1. On obtient 0,18 g de 1-({4-[3-(2,6-dichlorophényl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]pipéridin-1-yl}carbonyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoline.
Point de fusion =63-68 C, M+H+=457 RMN 'H (DMSO, 200MHz), b(ppm) : 1,6-1,92 (m, 4H) ; 1,98-2,14 (m, 2H) ; 2,72 (t, 2H) ; 3,1 (dt, 2H) ; 3,32-3,56 (m, 3H) ; 3,7 (dt, 2H) ; 6,75-7,1 (m, 4H) ;
7,58-7,3 (m,3H).

Exemple 5: Chlorhydrate de la 1-[(4-pyridin-4-ylpipéridin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoline (composé n 4) 5_1 : tert-butyl4-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate Dans un tricol de 250 ml sous azote, on ajoute goutte à goutte 5,52 ml d'une solution 2,5 N de n-butyl lithium dans de l'hexane à une solution de 2,11 ml de diisopropylamine dans 20 ml de tétrahydrofurane refroidi à-78 C. Après '/2 heure d'agitation, on ajoute 2,5 g de 1(N)-boc-4-pipéridone dans le tétrahydrofurane (10 ml) à
0 C. Finalement, toujours à 0 C, on ajoute 4,71 g de N-phényltrifluorométhanesulfon i m ide. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on évapore le tétrahydrofurane et on purifie le produit par filtration rapide sur alumine en utilisant comme éluant un mélange d'heptane/acétate d'éthyle 9/1. On obtient 3,35 g du tert-butyl 4-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate.
RMN 'H (CDCI3i 200MHz), b(ppm) : 1,44 (s, 9H) ; 2,41 (m, 2H) ; 3,6 (t, 2H,J=5,7Hz) ;
4,0 (m, 2H) ; 5,74 (s, 1 H).
5_2 : tert-butyl 3,6-dihydro-4,4'-bipyridine-1(2H)-carboxylaté

Dans un tricol de 100 ml sous azote, on introduit 1 g de tert-butyl 4-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate, 0,256 g de chlorure de lithium, 1,418 g de carbonate de potassium, 1,05 g de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine et 0,209 g de tétrakistriphénylphosphine palladium dans 15 ml de 1,2-diméthoxyéthane ; on porte au reflux pendant 1 h 30. On laisse le milieu revenir à température ambiante, on ajoute 100 ml d'eau et la phase aqueuse est extraite avec 3 fois 80 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium, et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient d'éluant dichlorométhane à dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 90/10/1. On obtient 0,821 g de tert-butyl 3,6-dihydro-4,4'-bipyridine-1(2h)-carboxylate.
RMN ' H(CDCI3, 200MHz), 8(ppm) : 1,44 (s, 9H) ; 2,4 (m, 2H) ; 3,6 (t, 2H, J=5,7Hz) ; 4,0 (m, 2H) ; 5,95 (se,, 1H,) ; 8,45(m,1 H) ; 7,4-7,7(m,3H).
5_3 : tert-butyl 4-pyridin-4-ylpipéridine-1-carboxylate Dans un réacteur haute pression, sous azote, 0,336 g de Pd/C 5 % est additionné à 0,821 g du tert-butyl 3,6-dihydro-4,4'-bipyridine-1(2H)-carboxylate solubilisé
dans 65 ml de méthanol. Le mélange de réaction est mis sous une pression de 3 atmosphères d'hydrogène, à 25 C, et agité mécaniquement pendant 1 heure. Le palladium est filtré sur papier Whatman (marque déposée) et est lavé par du méthanol.
Le solvant est évaporé, puis le résidu est chromatographié sur gel de silice, gradient d'éluant heptane/acétate d'éthyle (8/2) à heptane/acétate d'éthyle (1/1). On obtient 0,552 g de tert-butyl-4-pyridin-4-ylpiperidine-1-carboxylate.
M+H+=263 5_4 : 4-pipéridin-4-ylpyridine Dans un ballon de 25 ml contenant 0,552 g de tert-butyl 4-pyridin-4-ylpipéridine-1-carboxylate, on additionne goutte à goutte 1,54 ml d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans du dioxane à l'aide d'une ampoule à addition. On maintient l'agitation pendant 1 heure. Le produit est ensuite concentré sous vide puis traité par une solution aqueuse 1 N de soude. La phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane.
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite.
On obtient 0,341 g de 4-pipéridin-4-ylpyridine.
RMN 'H (CDCI3i 200MHz), b(ppm) : 1,9-2,2 (m, 8H) ; 3 (m, 1H) ; 3,3 (m, 1H) ;
7,1 (d, 2H,), 8,45(d,2H).
5_5 : 1-[(4-pyridin-4-ylpipéridin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoline Dans un ballon de 50 ml sous atmosphère d'azote sont placés 0,12g de 1,2,3,4-tétrahydroquinoline, 9 ml de dichlorométhane et 0,16 ml de triéthylamine. On ajoute à 0 C, 0,09 g de triphosgène, puis la réaction est laissée sous agitation à
température ambiante pendant 18 h. On rajoute ensuite 0,147 g de 4-pipéridin-4-ylpyridine et le mélange réactionnel est mis sous agitation pendant 60 h, puis mis au 5 reflux pendant 12 h. On ajoute 20 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. On rassemble les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est chromatographié
sur gel de silice par un mélange de dichlorométhane/méthanol 95/5. On obtient 0,11 g de 1-[(4-10 pyridin-4-ylpipéridin-1 -yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoline.
M+H+=322,2 5_6: Chlorhydrate de la 1-[(4-pyridin-4-ylpipéridin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoline Dans un ballon de 25 ml on introduit 0,11 g de 1-[(4-pyridin-4-ylpipéridin-1-15 yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoline dissous dans 3 ml de dichlorométhane. On additionne ensuite 3,5 ml d'une solution 0,2N d'acide chlorhydrique dans l'éther. On maintient l'agitation pendant 10min. Après évaporation, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. Le précipité est filtré puis séché sous vide. On obtient 0,09 g de chlorhydrate de la 1-[(4-pyridin-4-ylpipéridin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoline.
20 Point de fusion =198 C, M+H+=322,2, RMN 'H (DMSO-ds, 200MHz), b(ppm) : 1,5-2 (m, 6H) ; 2,6-3,2 (m, 5H) ; 3,5 (t, 2H) ; 3,8-4 (m, 2H) ; 6,75-7,2 (m, 4H) ; 7,9 (d,2H) ; 8,8 (d,2H).

Exemple 6: Chlorhydrate de la 1-butyl-4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-25 yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline (composé n 119) 6_1 : tert-butyl 4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxylate Dans un ballon de 500 ml sous atmosphère d'azote sont placés 2,75 g de l'ester terbutylique de l'acide 3,4-dihydro-, 1(2H)-quinoxaline carbamique, 117 ml de 30 dichlorométhane et 5,8 ml de diisopropyléthylamine. On ajoute à 0 C, 1,74 g de triphosgène, puis la réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant trois heures. On rajoute ensuite 2 ml de diisopropyléthylamine et 1,83 g de 3-pyrrolidin-3-ylpyridine et le mélange réactionnel est mis sous agitation pendant dix huit heures. On ajoute 200 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis la 35 phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. On rassemble les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un mélange de dichlorométhane/méthanol 95/5. On obtient 3,72 g de tert-butyl 4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxylate.
M+H+=409,3 6_2 : 1-[(3-pyridi n-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline Dans un ballon de 250 ml on introduit 3,72 g de tert-butyl 4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxylate dissous dans 18,2 ml de dioxane. On additionne ensuite 34,1 ml d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans le dioxane. On maintient l'agitation pendant trois heures.
Après évaporation, on reprend le résidu dans du dichlorométhane et une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. On rassemble les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 2,6 g de 1-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline.
M+H+=309, 3 6_3 : 1-butyl-4-[(3-pyridin-3-yipyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydro quinoxaline Dans un ballon de 100 ml, on introduit 0,2 g 1-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline dissous dans 22 ml de dichlorométhane. On additionne ensuite 0,29 ml de N-butyraldéhyde puis 0,27 g de triacétoxy borohydrure de sodium et le mélange réactionnel est mis sous agitation pendant dix huit heures. On ajoute une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. On rassemble les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un mélange de dichlorométhane/méthanol 95/5. On obtient 0,032 g de 1-butyl-4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydro quinoxaline.
M+H+=365,3 6_4: Chlorhydrate de la 1-butyl-4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline Dans un ballon de 10 ml on introduit 0,032 g de 1-butyl-4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline dissous dans 0,9 ml de dichlorométhane. On additionne ensuite 0,45 ml d'une solution 0,2N d'acide chlorhydrique dans l'éther. On maintient l'agitation pendant dix minutes.
Après évaporation, on obtient 0,030 g de chlorhydrate de la 1-butyl-4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline.
Point de fusion =191 C, M+H+=365,3 RMN'H (DMSO-d6, 200MHz), 6(ppm) : 0,86 (t, 3H) ; 1,17-1,39 (m, 1H) ; 1,39-1,6 (m, 1 H) ; 1,9-2,35 (m, 1 H) ; 3,1-3,9 (m, 14H) ; 6,43-6,54 (m, 1 H) ; 6,6-6,69 (m, 1 H) ;
6,75-6,88 (m, 1 H) ; 7,97 (dd, 1 H) ; 8,45 (dd,1 H) ; 8,77 (dd,1 H) ; 8,82 (dd,1 H).

Exemple 7: Chlorhydrate du N,N-diméthyl-4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxamide (composé n 110) 7_1: N,N-diméthyl-4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxamide Dans un ballon de 50 ml sous atmosphère d'azote sont placés 0,25 g de 1-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline, 8,1 ml de dichlorométhane et 0,5 ml de diisopropylethylamine. On ajoute à 0 C, 0,12 g de triphosgène, puis la réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant une heure et demie. On rajoute ensuite 0,5 ml de diisopropyléthylamine et 2,03 ml d'une solution 2N de diméthylamine dans le tétrahydrofurane et le mélange réactionnel est mis sous agitation pendant dix huit heures. On ajoute de l'eau, puis la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. On rassemble les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un mélange de dichlorométhane/méthanol 90/10.
On obtient 0,22 g de N,N-diméthyl-4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxamide.
M+H+=380, 3 7_2: Chlorhydrate du N,N-diméthyl-4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxamide Dans un ballon de 10 ml, on introduit 0,157 g de N,N-diméthyl-4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxamide dissous dans 8,1 ml de dichlorométhane. On additionne ensuite 4,08 ml d'une solution 0,1N
d'acide chlorhydrique dans l'éther. On maintient l'agitation pendant dix minutes.
Après évaporation, on obtient 0,156 g de chlorhydrate de N,N-diméthyl-4-[(3-pyridin-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxamide .
Point de fusion =181 C, M+H+=380,3 RMN ' H(DMSO-ds, 200MHz), b(ppm) : 1,87-2,15 (m, 1 H) ; 2,15-2,33 (m, 1 H) ;
2,75 (s, 6H) 3,2-3,9 (m, 9H) ; 6,8-6,98 (m, 3H) ; 7-7,1 (m, 1 H) ; 7,85 (dd, 1 H) ; 8,35 (dd,1 H) ; 8,7 (dd,1 H) ; 8,75 (dd,1 H).

Exemple 8 : Méthyl 4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxylate (composé n 118) Dans un ballon de 50 ml sous atmosphère d'azote sont placés 0,25 g de 1-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline, 8,1 ml de dichlorométhane et 0,3 ml de diisopropyléthylamine. On ajoute à 0 C, 0,12 g de triphosgène, puis la réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant trois heures. On rajoute ensuite 0,5 ml de diisopropyléthylamine et 0,33 ml de méthanol et le mélange réactionnel est mis sous agitation pendant vingt quatre heures.
Une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et du dichlorométhane sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé
sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un mélange de dichlorométhane/méthanol 95/5. On obtient 0,112 g de méthyl 4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxylate.
Point de fusion =83 C, RMN'H (DMSO-ds, 200MHz), b(ppm) : 1,8-2,1 (m, 1H) ; 2,1-2,3 (m, 1H) ; 3,1-3,5 (m, 5H) ; 3,6-3,9 (m, 4H) ; 3,7 (s, 3H) ; 6,85-7,1 (m, 2H) ; 7,35 (dd, 1H) ;
7,63-7,8 (m,1H) ; 8,38- 8,54 (m, 3H).

Exemple 9: Chlorhydrate de la 1-acétyl-4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline (composé n 120) 9_1: 1-acétyl-4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline Dans un ballon de 10 ml sont placés 0,25 g de 1-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline et 1,05 ml d'anhydride acétique. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant deux heures, puis on ajoute à 0 C une solution d'ammoniaque dans l'eau. La phase aqueuse est extraite trois fois à l'acétate d'éthyle.
On rassemble les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un mélange de dichlorométhane/méthanol 95/5. On obtient 0,284 g de 1-acétyl-4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1 -yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline.
M+H+=351,3 9.2: Chlorhydrate de la 1-acétyl-4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline Dans un ballon de 25 ml on introduit 0,284 g de 1-acétyl-4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline dissous dans 4,05 ml de d'une solution 0,2N d'acide chlorhydrique dans l'éther. On maintient l'agitation pendant dix minutes. Après évaporation, on obtient 0,126 g de chlorhydrate de la 1-acétyl-4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline Point de fusion =201 C, M+H+=351.3, RMN'H (DMSO-d6, 200MHz), b(ppm) : 1,9-3,9 (m, 2H) ; 2,14 (s, 3H) ; 3-4,1 (m, 9H) ; 6,9-7,2 (m, 4H) ; 7,93 (dd, 1 H) ; 8,3 (dd,1 H) ; 8,7 (dd,1 H) ; 8,75 (dd,1 H).

Exemple 10: Chlorhydrate du {4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl}méthanol (composé n 82) 10.1 : Méthyl 3-amino-4-hydroxybenzoate Dans un tricol de 500 ml est introduit 100mI de méthanol, puis à 0 C, on ajoute goutte à goutte 9,75 ml de chlorure d'acétyle. On ajoute ensuite à 0 C, 5 g d'acide 3-amino-4-hydroxybenzoique puis le milieu réactionnel est agité pendant dix huit heures à
température ambiante. Une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium dans l'eau est ensuite ajoutée à 0 C, et le mélange est extrait trois fois à
l'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont rassemblées, puis séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire à 5,16 g de méthyl 3-amino-4-hydroxybenzoate.
M+H+=168, 2 10.2: Méthyl 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-6-carboxylate Dans un ballon de 500 ml est dissous 5,16g de méthyl 3-amino-4-hydroxybenzoate dans 100 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite 17,06 g de carbonate de potassium puis 7,98 ml de dibromoéthane. Le milieu réactionnel est chauffé à 110 C sous agitation pendant cinq heures. Après évaporation du solvant, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite trois fois à
l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, puis séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un mélange de heptane/acétate d'éthyle 6/4. On obtient 3,61 g de méthyl 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-6-carboxylate.
M+H+=194, 3 10.3 : Méthyl 4-[(3-pyridin-3-yipyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-6-carboxylate Dans un ballon de 250 ml sous atmosphère d'azote sont placés 1,8 g de méthyl 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-6-carboxylate, 93,2 ml de dichlorométhane et 4,62 ml de diisopropyléthylamine. On ajoute à 0 C, 1,38 g de triphosgène, puis la réaction est 5 laissée sous agitation à température ambiante pendant trois heures. On rajoute ensuite 1,62 ml de diisopropyléthylamine et 1,45g de 3-pyrrolidin-3-ylpyridine et le mélange réactionnel est mis sous agitation pendant dix huit heures. Une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et du dichlorométhane sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont 10 rassemblées, lavées à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un mélange de dichlorométhane/méthanol 95/5. On obtient 2,39 g de méthyl 4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-6-carboxylate.
15 Point de fusion =61 C, M+H+=368,3 10.4 : {4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl}méthanol Dans un ballon de 100 ml sous atmosphère d'azote sont placés 0,4 g de méthyl 4-[(3-pyrid in-3-yl pyrrol id i n- 1 -yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-6-carboxylate 20 et 10 ml de dichlorométhane. La température du milieu réactionnel est abaissée à-78 C, puis on ajoute 5,44ml d'une solution molaire d'hydrure de diisopropyle aluminium dans l'hexane. La réaction est laissée sous agitation à-78 C pendant dix huit heures.
On hydrolyse le mélange réactionnel par du méthanol, puis une solution de soude aqueuse et ensuite par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium.
25 La phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un mélange de dichlorométhane/méthanol 90/10. On obtient 0,21 g de {4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-30 yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl}methanol.
M+H+=340, 3 10.5: Chlorhydrate du {4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl}méthanol Dans un ballon de 50 ml on introduit 0,21 g de {4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-35 yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl}méthanol dissous dans 6,19 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans l'éther. On maintient l'agitation pendant dix minutes. Après évaporation, le résidu est trituré dans de l'éther éthylique, puis le solide est filtré pour obtenir après séchage sous vide, 0,108 g de chlorhydrate du {4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-6-yl}méthanol.
Point de fusion =273 C, M+H+=351,3 RMN 'H (DMSO-d6, 200MHz), b(ppm) : 1,9-2,2 (m, 1 H) ; 2,2-2,45 (m, 1 H) ; 3,3-4,4 (m, 9H) ; 4,32 (s, 3H) ; 6,68-6,88 (m, 2H) ; 7,01 (s, 1 H) ; 7,83 (dd, 1 H) ; 8,32 (dd,1 H) ; 8,7 (dd,1 H) ; 8,79 (dd,1 H).

Exemale 11: Sel sodique du 1-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoline-6-carboxylic acid (composé n 79)
11.1 : Chlorhydrate de méthyl 1,2,3,4-tétrahydroquinoline-6-carboxylate Dans un ballon de 500 ml sous atmosphère d'azote sont placés 0,93 g d'acide 1,2,3,4-tétrahydroquinoline-6-carboxylique et 100 ml de méthanol. On ajoute à
0 C, 0,46 ml de chlorure de thionyle, puis la réaction est mise sous agitation au reflux pendant trois heures. Après évaporation du solvant, le résidu est trituré dans l'éther éthylique puis le solide obtenu est filtré et séché sous vide. On obtient 1,13 g de chlorhydrate de méthyl 1,2,3,4-tétrahydroquinoline-6-carboxylate.
M+H+=192, 3 11.2 : Méthyl 1-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétra hyd roq u i n o l i ne-6-ca rboxylate Dans un ballon de 100 ml sous atmosphère d'azote sont placés 0,6 g de chlorhydrate de méthyl 1,2,3,4-tétrahydroquinoline-6-carboxylate, 13,2 ml de dichlorométhane et 2,54 ml de diisopropyléthylamine. On ajoute à 0 C, 0,31 g de triphosgène, puis la réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant trois heures. On rajoute ensuite 0,39 g de 3-pyrrolidin-3-ylpyridine et le mélange réactionnel est mis sous agitation pendant dix huit heures. De l'eau et du dichlorométhane sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un mélange de dichlorométhane/méthanol 95/5. On obtient 0,675 g de méthyl 1-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoline-6-carboxylate.
M+H+=366,4 11.3: Sel sodique de l'acide 1-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoline-6-carboxylique Dans un ballon de 50 mi sont placés 0,2 g de méthyl 1-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoline-6-carboxylate et 5,5 ml d'un mélange de tétrahydrofurane/méthanol/eau (v/v/v=1/1/1). On ajoute, 0,046 g d'hydroxyde de lithium, puis la réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant dix huit heures et chauffé à 40 C pendant deux heures. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur 8 g de résine DOWEX 50WX8 et le mélange hétérogène est mis sous agitation jusqu'à disparition du produit de la phase liquide (suivi par CCM).
La résine est filtrée, puis lavée successivement par de l'eau, du tétrahydrofurane et de l'acétonitrile.
On décroche le composé au moyen d'une solution d'ammoniaque 2N dans le méthanol, et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris par du méthanol et on ajoute 0,95 ml d'une solution 0,5M de méthylate de sodium dans le méthanol.
Le solvant est évaporé sous pression réduite et on obtient 0,176 g de sel sodique de l'acide 1-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoline-6-carboxylique.
Point de fusion =197-202 C, M+H+=352,3, RMN ' H(CDCI3, 200MHz), b(ppm) : 1,5-2 (m, 1 H) ; 2,1-2,4 (m, 3H) ; 3,1-3,7 (m, 5H) ; 6,5-6,67 (m, 1 H) ; 7-7,18 (m, 1 H) ; 7,5-7,72 (m, 2H) ; 8,23-8,4 (dd,1 H).

Exemale 12: [4-(4-Methanesulfonyl-benzyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl]-[3-(1H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (composé n 161) On dissous 0,3 g de 4-(4-Methanesulfonyl-benzyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline dans 10 ml de dichlorométhane et 0,1 ml de N-méthylmorpholine. On ajoute à 0 C, 0,118 g de triphosgène, puis la réaction est laissée sous agitation à
température ambiante pendant quatre heures. On rajoute ensuite 0,208 g de dichlorhydrate de 4-pyrrolidin-3-yl-1 H-pyrazole et le mélange réactionnel est mis sous agitation pendant dix huit heures. Une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium dans l'eau et du dichlorométhane sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite deux fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice une première fois par un gradient de mélange de dichlorométhane/méthanol 1/0 à 85/5 puis une seconde fois par un gradient de mélange de dichlorométhane/Acétate d'éthyle/méthanol 1/0/0 à 70/25/5. On obtient 0,064 g de [4-(4-Methanesulfonyl-benzyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl]-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone.

Point de fusion =239 C, M+H+=466,3 RMN'H (CDCI3, 200MHz), b(ppm) : 1,79-1,91 (m, 1H) ; 2,09-2,21 (m, 1H) ; 3,11-3,44 (m, 4H) ; 3,21 (s, 3H) ; 3,44-3,68 (m, 4H), 3,74-3,85 (m, 1 H) ; 4,68 (s, 2H) ; 6,48-6,6 (m,2H) ; 6,7-6,79 (m, 1 H) ; 6,81-6,89 (m, 1 H) ; 7,32-7,65 (sI, 1 H) ;
7,51 (d, 2H) , 7,89 (d, 2H).

Exemale 13 . N-Piperidin-1-yI-4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-benzamide (exemple 172) 13.1 : tert-butyl 4-(4-cyanophenyl)-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxylate Dans un tube en verre de 20 ml sont introduits 1 g de 3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester, 10 ml de N-methylpyrrolidinone, 0,57 g de 4-fluorobenzonitrile et 0,96 g de tert-butylate de potassium. Le milieu réactionnel est agité pendant 5 min, additionné d'eau et extrait 3 fois avec de l'éther diéthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué
par un gradient d'acétate d'éthyle de 3.5% à 35% dans l'heptane. On obtient 0,9 g de tert-butyl 4-(4-cyanophenyl)-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxylate.
M+H+=336 13.2 : Acide 4-(3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl)benzoique Dans un tube en verre sont introduits 3,2 g de tert-butyl 4-(4-cyanophenyl)-3,4-dihydroquinoxaline-1(2H)-carboxylate et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré.
Le tube est scellé, puis chauffé à 100 C sous irradiation micro-ondes pendant 2 fois 1 heure.
Après refroidissement, le précipité est filtré, rincé avec de l'eau et sèché
sous vide à
40 C. On obtient 3,0 g d'acide 4-(3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl)benzoique. Le filtrat est additionné à 4 C de soude 1 N jusqu'à pH basique puis extrait avec du dichlorométhane.
La phase aqueuse est additionnée d'acide citrique jusqu'à pH=3-4 et extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué avec un gradient de méthanol de 1% à 2% dans le dichlorométhane.
On obtient ainsi une quantité additionnelle de 0,8 g d'acide 4-(3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl)benzoique.
M+H+=255 13.3 : 4-(3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl)benzoate de méthyle Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur magnétique, sont introduits 3,8 g d'acide 4-(3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl)benzoique et 70 ml de méthanol. 4,4 ml d'acide sulfurique 97% sont ajoutés goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité 18 h à température ambiante. Le méthanol est partiellement évaporé. La solution restante est versée sur un mélange eau plus glace, neutralisée par addition lente d'hydrogénocarbonate de sodium et extraite 3 fois par de l'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué avec un gradient d'acétate d'éthyle de 10% à 20% dans l'heptane. On obtient 2,8g de 4-(3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl)benzoate de méthyle.
M+H+=269 13.4 : 4-[4-{[3-(1 H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl]benzoate de méthyle.
Dans un tricol muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère inerte, sont introduits 2,7 g de 4-(3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl)benzoate de méthyle et 50 ml de dichlorométhane. Après refroidissement à 4 C sont ajoutés sucessivement 4,2 ml de triéthylamine et 1,19 g de triphosgène. Le milieu réactionnel est agité à
température ambiante pendant 4h. 2,11 g de dichlorhydrate de 4-pyrrolidin-3-yl-1 H-pyrazole et 1,4 ml de triéthylamine sont alors introduits et le mélange est agité à température ambiante pendant 18h. Le milieu réactionnel est lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium ; la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué
par un gradient de méthanol de 1,5% à 3% dans le dichlorométhane. On obtient 4,2g de 4-[4-{[3-(1 H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl]benzoate de méthyle.
M+H+=432 13.5 : Acide 4-[4-{[3-(1 H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl]benzoique Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur magnétique et placé dans un bain de glace, sont introduits 4,2 g de 4-[4-{[3-(1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl]benzoate de méthyle et 50 ml d'un mélange tétrahydrofurane-méthanol-eau 2/1/1. 1,63 g d'hydroxyde de lithium monohydrate sont additionnés et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h. Après évaporation des solvants organiques, de l'acide citrique est ajouté jusqu'à pH 5. Le précipité est filtré
5 et séché sous vide. On obtient 3,87 g d'acide 4-[4-{[3-(1H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-1-yI]carbonyl}-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl]benzoique.
M+H+=418 13.6 : N-Piperidin-1-yI-4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-10 dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-benzamide Dans un ballon de 100 ml muni d'un agitateur magnétique sont introduits 0,4 g d'acide 4-[4-{[3-(1 H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-l-yl]carbonyl}-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl]benzoique, 0,19 g de 1-aminopiperidine, 0,26 g d' hydroxybenzotriazole, 0,37 g d'EDC.HCI et 7 ml d'un mélange dioxane-diméthylformamide 5/2. Le mélange 15 réactionnel est agité pendant 20h à température ambiante et concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué par un mélange dichlorométhane/acétone/méthanol/NH4OH 88/10/2/0,2 puis 82/15/3/0,3. Après trituration dans l'éther éthylique, on obtient 0,28 g de N-piperidin-1-yl-4-{4-[3-(1H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1 -yl}-benzamide.
20 Point de fusion =251 C; M+H+=500 RMN 'H (DMSO-d6, 200MHz), b(ppm) : 1,38 (m, 2H) ; 1,60 (m, 4H) ; 1.87 (m, 1H) ; 2.22 (m,1H); 2,81 (m, 4H) ; 3,15 - 3,5 (m, 4H) ; 3,5 - 3,65 (m, 2H); 3,7-3,9 (m, 3H); 6,83 (m, 2H) ; 7.04 (m, 2H) ; 7,25 (d, 2H) ; 7,4 (m, 1 H) ; 7,60 (m, 1 H) ; 7,75 (d, 2H) ; 9,16 (s, 1 H) ; 12,62 (s, 1 H).

Exemple 14: N-Cyclopropyl-2-methoxy-4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-benzamide (exempleN 78) 14.1 : 4-(3-M ethoxy-4-methoxycarbonyl-phenyl)-3,4-d i hyd ro-2H-q u i noxal i ne-1-carboxylic acid tert-butyl ester Dans un tricol de 50 ml sont introduits 0,64 g de 3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester, 1,44 g de phosphate de potassium et 0,15 g de catalyseur de Solvias I (Palladium, [bis(bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)phosphine]chloro[2'-(dimethylamino-xN)[1,1'-biphenyl]-2-yl-xC]- (9CI) . Le mélange est dégazé et mis sous atmosphère d'azote. 1 g de 4-bromo-2-méthoxybenzoate de méthyle et 14 ml de diméthoxyéthane sont ajoutés. Le milieu réactionnel est à nouveau dégazé puis placé
sous atmosphère d'azote et agité à 100 C pendant 18h. Il est versé sur de l'eau glacée, neutralisé par addition de chlorure d'ammonium solide et extrait par de l'acétate d'éthyle.
La phase organique est lavée avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué par un gradient heptane-acétate d'éthyle 96/4 à 60/40. On obtient 1,1 g de 4-(3-methoxy-4-methoxycarbonyl-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester sous forme d'huile incolore.
M+H+= 399 14.2: Ester méthylique de l'acide 4-(3,4-Dihydro-2H-quinoxalin-1-yl)-2-methoxy-benzoique.
Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique sont introduits 1,0 g de 4-(3-methoxy-4-methoxycarbonyl-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester dans 10 ml de dioxane. 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane sont additionnés. Après 18h d'agitation à température ambiante le milieu réactionnel est concentré sous vide. On obtient 1 g d' ester methylique de l'acide 4-(3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1 -yl)-2-methoxy-benzoique.
M+H+= 299 14.3 : Ester méthylique de l'acide 2-Methoxy-4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-benzoique.
Dans un tricol muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère inerte, sont introduits 0,92 g de l'ester méthylique de l'acide 4-(3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl)-2-methoxy-benzoique et 15 ml de dichlorométhane. Après refroidissement à+4 C
sont ajoutés sucessivement 1,92 mIL de triéthylamine et 0,33 g de triphosgène. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3h. 0,64 g de dichlorhydrate de 4-pyrrolidin-3-yl-1 H-pyrazole sont alors introduits et le mélange est agité à
température ambiante pendant 18h. Le milieu réactionnel est lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium ; la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué
par un gradient de méthanol de 2% à 4% dans le dichlorométhane. Le produit obtenu est rechromatographié sur gel de silice élué par un gradient de dichlorométhane -méthanol 99/1 à 92/8. On obtient 1,06 g de 2-methoxy-4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-l-yl}-benzoic acid methyl ester.
M+H+= 462 14.4 : Acide 2-Methoxy-4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-benzoique.
Dans un ballon de 50 ml muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère inerte, sont introduits 1,06 g d'ester méthylique de l'acide 2-methoxy-4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-benzoique dans 12 ml d'un mélange tétrahydrofurane - eau 1/1. 0,39 g d'hydroxyde de lithium sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité pendant 18h. Le milieu est dilué
avec de l'eau et acidifié par addition d'acide citrique. Le précipité formé est filtré
et lavé avec de l'eau. Après séchage sous vide, on obtient 0,82 g d'acide 2-methoxy-4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-benzoique.
M+H+= 448 14.5 : N-Cyclopropyl-2-methoxy-4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yi)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-benzamide Dans un ballon de 100 ml muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, sont introduits 0,22 g d'acide 2-methoxy-4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-benzoique, 0,06 g de cyclopropylamine, 0,13 g d' hydroxybenzotriazole, 0,19 g de chlorhydrate du 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 3,5 ml d'un mélange dioxane-diméthylformamide 5/2. Le mélange réactionnel est agité pendant 20h à
température ambiante et concentré partiellement sous vide. Il est dilué avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué par un gradient dichlorométhane/
méthanol 99/1 à
90/10. Après trituration dans l'éther éthylique, on obtient 0,15g de N-Cyclopropyl-2-methoxy-4-{4-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidine-1-carbonyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl}-benzamide.
Point de fusion =100 C; M+H+=487 RMN 'H (DMSO-d6, 200MHz), b(ppm) : 0,54 (m, 2H) ; 0,71 (m, 2H) ; 1.83 (m, 1 H) ; 2.16 (m,1 H); 2,81 (m, 1 H) ; 3,12 - 3,45 (m, 4H) ; 3,5 - 3,65 (m, 2H);
3,7- 3,9 (m, 3H) ; 3,83 (s,3H); 6,82 (m, 4H) ; 7.04 (m, 2H) ; 7,38 (m, 1H) ; 7,58 (m, 1 H) ; 7,70 (d, 1 H) ; 7,91 (s, 1 H) ; 12,62 (s, 1 H).

Exemple 15 : (4-Difluoromethylene-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-yl)-methanone (example 163) 15.1 : 4-Difluoromethylene-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-tert butyle carbamate Dans un ballon de 25 ml muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote sont introduits 0,17 g de 4-Oxo-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid tert-butyl ester, 0,2 ml de tributylphosphine et 1 ml de N-méthyl pyrrol id inone . Le mélange est porté à 155 C et additionné par petites fractions de 0,21 g de chlorodifluoroacétate de sodium et 1 ml de N-méthylpyrrolidinone. Il est ensuite chauffé 155 C pendant 1 h et concentré sous pression réduite. Le résidu est additionné d'eau et de dichlorométhane. La phase organique est concentrée sous vide.
Le résidu est purifié par chromatographie sur silice élué avec du dichlorométhane. On obtient 0,11 g de 4-difluoromethylene-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-te-t butyle carbamate.
15.2 : 4-Difluoromethylene-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique sont introduits 0,11 g 4-difluoromethylene-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-tert butyle carbamate dans 10 ml de dichlorométhane. 6 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane sont additionnés. Après 6h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous vide. On obtient 0,07 g de 4-difluoromethylene-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline.
15.3: (4-Difluoromethylene-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-yl)-methanone (fumarate) Dans un tricol muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère inerte, sont introduits 0,07 g de 4-difluoromethylene-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline et 5 ml de dichlorométhane. Après refroidissement à+4 C sont ajoutés successivement 0,11 ml de triéthylamine et 0,39 ml d'une solution de phosgène à 20% dans le toluène. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h. Le milieu réactionnel est refroidit dans un bain de glace et 0,08 g de 3-pyrrolidin-3-yl-pyridine dans 2 ml de dichlorométhane sont alors introduits. Le mélange est agité à température ambiante pendant 18h. Le milieu réactionnel est lavé avec une solution 1 N de soude ;
la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué par un mélange dichlorométhane -méthanol 98/2. On obtient 0,05 g de (4-difluoromethylene-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-(3-pyridin-3-yl-pyrrolidin-1-yl)-methanone qui sont traités par l'acide fumarique dans un mélange éthanol - ether diisopropylique pour donner le fumarate.
M+H+=356 RMN 'H (DMSO-d6, 200MHz), b(ppm) : 1,9-2,05 (m, 1 H) ; 2,15-2,3 (m,1 H); 3,2 -3,45 (m, 6H) ; 3,55 - 3,85 (m, 3H); 6,62 (m, 7.6H) ; 6,98-7,10 (m, 2H) ; 7,22 (t, 1H) ;
7,37 (m, 1 H) ; 7,54 (d, 1 H) ; 7,71 (m, 1 H) ; 8,4-8,52 (m, 2H).
Exemple 16 : (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(4-fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone (composé n 159) 16.1 : 3-Trifluoromethanesuifonyloxy-2,5-dihydro-pyrroie-1- tert-butyl carbamate Dans un tricol de 500 ml sous azote, on ajoute goutte à goutte 27 ml d'une solution 2,5 N de n-butyl lithium dans l'hexane à une solution de 9,86 ml de diisopropylamine dans 40 ml de tétrahydrofurane refroidi à-78 C. Après 1/4 d'heure d'agitation, on ajoute goutte à goutte une solution de 10 g de 3-Oxo-pyrrolidine-1-tert-butyle carbamate dans 40 ml de tetrahydrofurane à-78 C. Finalement, toujours à-78 C, on ajoute 21,22 g de N-phényltrifluorométhanesulfonimide. Après 14 heures d'agitation à
température ambiante, on évapore le tétrahydrofurane et on purifie le produit sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane/ether 9/1. On obtient 10,2 g de 3-Trifluoromethanesulfonyloxy-2,5-dihydro-pyrrole-1-tert-butyl carbamate en mélange 1/1 avec du C,C,C-Trifluoro-N-phenyl-methanesulfonamide.
(M-tbu)+H+=262 16.2 : Trifluoro-methanesulfonic acid 2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl ester Dans un ballon de 500 ml sont placés 10,2 g de 3-Trifluoromethanesulfonyloxy-2,5-dihydro-pyrrole-1-tert-butyl carbamate en mélange 1/1 avec du C,C,C-Trifluoro-N-phenyl-methanesulfonamide dans 50 ml de dioxanne. On ajoute ensuite doucement, 120,5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne. Le mélange réactionnel est mis sous agitation pendant 3h. Le dioxanne est évaporé et on purifie le produit sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane/methanol 95/5. On obtient 5 g de trifluoro-methanesulfonic acid 2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl ester.

M+H+=218 16.3: Trifluoro-methanesulfonic acid 1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazine-4-carbonyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl ester 5 Dans un tricol de 250 ml muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère inerte, sont introduits 2,7 g de 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine et 50 ml de dichlorométhane. Après refroidissement à+4 C sont ajoutés successivement 9,92 ml de diisopropylethylamine et 2,97 g de triphosgène. Le milieu réactionnel est agité à
température ambiante pendant 3h. 4,52 ml diisopropylethylamine et 3,04 g de trifluoro-10 methanesulfonic acid 2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl ester sont alors introduits et le mélange est agité à température ambiante pendant 18h. Le milieu réactionnel est lavé
avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium ; la phase aqueuse est extraite deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organique sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est 15 chromatographié sur gel de silice élué par un gradient d'acétate d'éthyle de 0% à 10%
dans le dichlorométhane. On obtient 4,4 g de trifluoro-methanesulfonic acid 1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazine-4-carbonyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-yl ester.
M+H+=379,1 20 16.4 : (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yi)-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl]-methanone Dans un tricol de 100 ml muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère inerte, sont introduits 2,2 g de trifluoro-methanesulfonic acid 1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazine-4-carbonyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl ester, 1,92 g de 25 bispinacolatodiborane, 0,28 g de bis (diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II), 1,7 g d'acétate de potassium, et 0,06 g de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 14h puis concentrée sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, et le mélange hétérogène est filtré
sur célite. La phase organique est lavée à l'eau séchée sur sulfate de sodium et 30 concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué
par un gradient d'acétate d'éthyle de 30% à 50% dans l'heptane. On obtient 1,22 g de (2, 3-Di hyd ro-benzo[ 1,4]oxazi n-4-yl)-[3-(4,4, 5, 5-tetramethyl-[ 1, 3, 2]d ioxaborolan-2-yl)-2, 5-dihydro-pyrrol-1-yl]-methanone.
M+H+=357,2 16.5: (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(4-fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl)-2,5-dihyd ro-pyrrol-1-yl]-methanone.
Dans un tricol de 100 ml muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère inerte, sont placés 0,4 g de (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl]-methanone, 0,4 g de 1-bromo-4-fluoro-2-trifluoromethyl-benzene, 1,4 ml d'une solution 2N de carbonate de sodium dans l'eau et 15 ml d'éthylène glycol diméthyléther. Le mélange réactionnel est dégazé avec de l'azote durant 30 minutes, puis le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 14h. Après filtration et concentration à sec, le brut réactionnel obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane variant de 0% à 10%. On obtient 0,31 g de (2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(4-fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl)-2,5-dihydro-pyrrol-l-yl]-methanone.
M+H + = 393,1 16.6: (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(4-fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone.
0,07g de (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(4-fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl)-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl]-methanone dans 3,57mL de méthanol est hydrogéné
dans un appareil H-cube sous pression atmosphérique d'hydrogène avec une cartouche de 100mg de palladium sur charbon 10%. Après concentration à sec, le brut réactionnel obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange de 5%
d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane On obtient 0,15g de (2,3-Dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-[3-(4-fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl)-pyrrolidin-l-yl]-methanone.
M+H+=395,2.
RMN 'H (DMSO-d6, 400MHz), b(ppm) : 2,08-2,2 (m, 1 H) ; 2,22-2,34 (m, 1 H) ;
3,42-3,88 (m, 7H) ; 4,2-4,3 (m,1H) ; 4,31-4,4 (m, 1H) ; 6,81-6,96 (m, 3H) ;
7,15-7,21 (m, 1 H) ; 7,6-7,7 (m, 2H) ; 7,78-7,84 (m, 1 H) Exemale 17: 2,2-difluoro-1'-{[3-(1 H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2',3'-dihydro-1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-quinoline] (exemple 183) 17.1 : 4-Methylene-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 -tert-butyl carbamate Dans un tricol de 150 ml muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère inerte, sont placés 3,96 ml d'une solution 1 N de tert-butylate de potassium dans le tetrahydrofuranne, 1,45 g de bromure de méthyltriphénylphosphonium, et 30 ml de diméthyléther. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 1 h.
Après retour à température ambiante on ajoute 0,7 g de 4-Oxo-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-tert-butyl carbamate et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 1,5h puis concentrée sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué par du dichlorométhane.
On obtient 0,556 g de 4-Methylene-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-tert-butyl carbamate.
RMN 'H (CDCI3, 200MHz), b(ppm) : 1,4 (s, 9H) ; 2,53-2,68 (m, 2H) ; 3,62-3,74 (m, 2H) ; 4,85 (s,1 H) ; 5,49 (s, 1 H) ; 6,89-7,18 (m, 2H) ; 7,42-7,6 (m, 2H) 17.2 : 2,2-difluoro-2',3'-dihydro-1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-quinoline]-1'-tert-butyl carbamate Dans un ballon de 10 ml muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère inerte, sont placés 0,275 g de 4-methylene-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-tert-butyl carbamate, 0,0028 g de fluorure de sodium et 1,5 ml de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 1 h. On ajoute ensuite, 0,449 g de fluorosulfonydifluoroacetate de méthyle et le mélange réactionnel est chauffé
au reflux pendant 2h, filtré sur célite, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié deux fois sur gel de silice élué par du dichlorométhane. On obtient 0,23 g de 2,2-difluoro-2',3'-dihydro-1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-quinoline]-1'-tert-butyl carbamate.
M+H+=296,2 17.3 : 2,2-difluoro-2',3'-dihydro-1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-quinoline]
On dissous 0,105 g de 2,2-difluoro-2',3'-dihydro-1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-quinoline]-1'- tert-butyl carbamate dans 5 ml de dichlorométhane, puis on ajout 7,78 ml d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne. On maintient l'agitation pendant 14 heures. Après évaporation, le résidu est repris par du dichlorométhane, puis hydrolysé par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium dans l'eau.
Le mélange est extrait deux fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau puis avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium dans l'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé
sous pression réduite. On obtient 0,588 g de 2,2-difluoro-2',3'-dihydro-1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-quinoline].

M+H+=196, 3 Exemple 17: 2,2-difluoro-1'-{[3-(1 H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2',3'-dihydro-1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-quinoline]
Dans un ballon de 50 ml sous atmosphère d'azote sont placés 0,071 g de 2,2-difluoro-2',3'-dihydro-1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-quinoline], 0.03mL de pyridine et 8,4 ml de dichlorométhane. On ajoute à 0 C, 0,17m1 d'une solution à 20% de phosgène dans le toluène, puis la réaction est laissée sous agitation à 0 C pendant '/2 heure et à
température ambiante pendant une heure. On rajoute ensuite à 0 C, 0,05 ml de triéthylamine et 0,044 g de dichlorhydrate de 4-pyrrolidin-3-yl-1 H-pyrazole et le mélange réactionnel est mis sous agitation pendant dix huit heures puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice élué par un mélange de méthanol 5% dans du dichlorométhane. On obtient 0,038 g de 2,2-difluoro-1'-{[3-(1 H-pyrazol-4-yl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2',3'-dihydro-1'H-spiro[cyclopropane-1,4'-quinoline].
M+H+=359,3 RMN'H (DMSO-d6, 300MHz), b(ppm) : 1,2-1,3(sl, 1H) ; 1,45-1,6 (m, 1H) ; 1,5-2,6 (m, 6H) ; 3-3,8 (m,5H) ; 6,81-7,2 (m, 4H) ; 7,2-7,7 (m, 2H) Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans ce tableau :
- dans la colonne sel , - représente un composé sous forme de base libre, alors que HCI représente un composé sous forme de chlorhydrate, Ox. un composé
sous forme d'oxalate, Fum. un composé sous forme de fumarate, Na+ un sel sodique et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide: base) s'il n 'est pas égal à 1, - Me, Et représentent respectivement des groupes méthyle et éthyle ;
- Bn représente le groupe benzyle.

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Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'enzyme 11 beta-HSD1 qui est une enzyme qui intervient dans le métabolisme des lipides ou le métabolisme du glucose.
Ces essais ont consisté à mesurer l'activité inhibitrice in vitro des composés de l'invention grâce à un test SPA (Scintillation Proximity Assay) en format 384 puits. La protéine 11 beta-HSD1 recombinante a été produite en levure S.cerevisiae. La réaction a été réalisée en incubant l'enzyme en présence de cortisone et de NADPH, en absence ou en présence de concentration croissante d'inhibiteur. Des billes SPA couplées à un anticorps anti-souris, préincubées avec un anticorps anti- cortisol, ont permis de mesurer la quantité de cortisol formé au cours de la réaction.
L'activité inhibitrice vis-à-vis de l'enzyme 11 beta-HSD1 est donnée par la concentration qui inhibe 50% de l'activité de 11 bêta-HSD1(Clso)=
Les CI50 des composés selon l'invention sont inférieures à 1 I.M. Par exemple, les C150 des composés n 4, 7, 18, 78, 101, 162 et 188 sont respectivement de 0,115 M, 0,230 M, 0,043 M, 0,039 M, 0,09 M, 0,057 M
et 0,130 M.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité
inhibitrice de l'enzyme 11beta-HSD1. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de l'enzyme 11 beta-HSD1.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement de l'obésité, des diabètes, de la résistance à l'insuline, du syndrome métabolique, du syndrome de Cushing, de l'hypertension, de l'athérosclérose, de la cognition et de la démence, des glaucomes, de l'ostéoporose et de certaines maladies infectieuses en augmentant l'efficacité du système immunitaire.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims (32)

1. Composés répondant à la formule (I):

dans laquelle:

X représente soit un atome de carbone, d'oxygène, de soufre ou d'azote soit le groupe R1a,b,c,d et R2a,b,c,d identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, (C1-C5) alcoxy, (C1-C6) halogénoalkyle, hydroxy, hydroxy- (C1-C5) alkyle, cyano, un groupe -COOR5, un groupe -NR6R7, un groupe COOR5 -(C1-C5)alkyle, un groupe NR6R7-(C1-C5)alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe CONR6R7-(C1-C6)alkyle, un groupe -SO2NR6R7, un groupe -COR5,un groupe aryle ou hétéroaryle, aryl (C1-C5) alkyle, hétéroaryl (C1-C5)alkyle, hétérocycloalkyl-(C1-C5)alkyle, tous les groupes aryle, hétéroaryle pouvant être éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes cyano, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (C1-C6) alcoxy, OCH2CCONR6R7, un atome d'halogène, (C1-C5) halogénoalkyle et seul un groupe aryl (C1-C5) alkyle peut éventuellement être substitué par un groupe hétéroaryle, ou (R23) ou (R2b) peuvent également former avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe C=O, C=CF2, ou (R2a) et/ou (R2b) peuvent également former avec le ou les atomes auxquels ils sont rattachés un groupe (C2-C6) cycloalkyle, ces cycles pouvant être spiro quand ils sont portés par le même atome de carbone et être éventuellement substitués par un à trois atomes d'halogènes, ou (R1d) et (R2a) peuvent également former avec les atomes auxquels ils sont rattachés un groupe (C3-C7) cycloalkyle;
les groupes R3a,b représentent chacun, un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe (C1-C5)alkyle, (C1-C3)alcoxy, alcoxy-(C1-C5)alkyle, hydroxy, hydroxy-(C1-C5)alkyle, (C1-C5)halogénoalkyle, cyano, un groupe -COOR5, un groupe -NR6R7, un groupe COOR5-(C1-C5)alkyle, un groupe NR6R7-(C1-C5)alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe CONR6R7-( C1-C5)alkyle, R4 représente :
~ un groupe (C1-C5)alkyle;
~ un groupe (C3-C6) cycloalkyle;
~ un groupe hétérocycloalkyle, ~ un groupe aryle mono- ou bi-cyclique ayant de 5 à 10 atomes de carbone;
~ un groupe hétéroaryle mono ou bicyclique ayant de 2 à 9 atomes de carbone;
quand R4 est un groupe aryle ou hétéroaryle ou hétérocycloalkyle, il peut être éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C5)alkyle, (C1-C5)alcoxy, (C1-C5) halogénoalkyle, hydroxy, hydroxy-(C1-C5)alkyle, (C1-C5)alcoxy-(C1-C5) alkyle, cyano, phényle éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué, - COOR5 -NR6R7, un groupe COOR5-(C1-C5)alkyle, un groupe NR6R7-(C1-C6)alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe -SO2NR6R7, où R3a,b et R4 sont, soit portés par des atomes de carbone différents, soit portés par un même atome de carbone et, lorsqu'ils sont portés par le même atome de carbone, peuvent former ensemble un cycle de formules a), b), c) ou d):

a) b) c) d) dans lesquelles :
- la liaison en pointillés est une liaison simple ou une liaison double ;
- s est un nombre entier égal à 0, 1, 2 ou 3;
- t est un nombre entier égal à 0, 1, 2 ou 3, s et t ne pouvant pas être égaux en même temps à 0, - R8 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6) alkyle, (C1-C5) alcoxy, trifluorométhyle, hydroxy, hydroxyméthyle, cyano, un groupe -COOR5, un groupe -NR6R7;
- R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6) alkyle, hydroxy ;
- Y représente une liaison ou un atome de carbone ou d'azote ;
n est un nombre entier égal à 0 ou 1 ;
- o, p, q et r, identiques ou différents, sont des nombres entiers égaux à 0, ou 2 ;
i et j sont des nombres entiers égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4 ;
- R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5) alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyle, halogéno(C1-C6)alkyle.
- R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5) alkyle, un groupe (C3-C5) cycloalkyle, (C1-C5) alkylcarbonyle, hydroxyméthyl (C1-C5) alkyle, (C1-C5)alcoxyméthyl (C1-C5) alkyle, un groupe aryle, un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un groupe -SO2R5 ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, étant entendu que lorsque X=CH2, n=0, R1a,b,c,d=H, R2a,b,c,d= H, R3a,b=H alors le groupe R4 doit être différent de phényl éventuellement substitué par un groupe (C1-C5)alkyle, trifluorométhyle, (C1-C5)alcoxy, et à l'exclusion de 1-[4-phényl-1-piperidinyl]carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
2. Composés selon la revendication 1 pour lesquels :

- X représente soit un atome de carbone, d'oxygène, de soufre ou d'azote soit le groupe R1a,b,c,d et R2a,b,c,d identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle, (C1-C5)alcoxy, (C1-C5)halogénoalkyle, hydroxy, hydroxy-(C1-C5)alkyle, cyano, un groupe -COOR5 un groupe -NR6R7, un groupe COOR6-(C1-C5) alkyle, un groupe NR6R7-(C1-C5)alkyle, un groupe -COONR6R7, un groupe CONR6R7-(C1-C5)alkyle, un groupe -SO2NR6R7, un groupe -COR5, un groupe aryle ou hétéroaryle, aryl (C1-C6)alkyle, hétéroaryl (C1-C5) alkyle, hétérocycloalkyl-(C1-C6) alkyle, tous les groupes aryle, hétéroaryle pouvant être éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes cyano, COOR6, CONR6R7, SO2R5, (C1-C5)alcoxy, OCH2CONR6R7, un atome d'halogène, (C1-C5)halogénoalkyle et seul un groupe aryl (C1-C5) alkyle peut éventuellement être substitué par un groupe hétéroaryle, ou (R2a) ou (R2b) peuvent également former avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe C=O, C=CF2, ou (R2a) et/ou (R2b) peuvent également former avec le ou les atomes auxquels ils sont rattachés un groupe (C3-C6) cycloalkyle, ces cycles pouvant être spiro quand ils sont portés par le même atome de carbone et être éventuellement substitués par un à trois atomes d'halogènes, ou (R1d) et (R2a) peuvent également former avec les atomes auxquels ils sont rattachés un groupe (C3-C7) cycloalkyle ;
les groupes R3a,b représentent chacun, un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe (C1-C5) alkyle, (C1-C6)alcoxy, alcoxy-(C1-C6)alkyle, hydroxy, hydroxy-(C1-C5)alkyle, (C1-C5)halogénoalkyle, cyano, un groupe -COOR5 un groupe -NR6R7, un groupe COOR6-(C1-C6)alkyle, un groupe NR6R7-(C1-C5) alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe CONR6R7-(C1-C5)alkyle, - R4 représente:
~ un groupe (C1-C5)alkyle;
~ un groupe (C3-C6) cycloalkyle;
~ un groupe hétérocycloalkyle, ~ un groupe aryle mono- ou bi-cyclique ayant de 5 à 10 atomes de carbone;

~ un groupe hétéroaryle mono ou bicyclique ayant de 2 à 9 atomes de carbone;
quand R4 est un groupe aryle ou hétéroaryle ou hétérocycloalkyle, il peut être éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C5) alkyle, (C1-C5) alcoxy, (C1-C5) halogénoalkyle, hydroxy, hydroxy-(C1-C5)alkyle, (C1-C5)alcoxy-(C1-C5) alkyle, cyano, phényle éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué, - COOR6, -NR6R7, un groupe COOR6-(C1-C5)alkyle, un groupe NR6R7-(C1-C5)alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe -SO2NR6R7, R3a,b et R4 sont portés par des atomes de carbone différents ;
n est un nombre entier égal à 0 ou 1;
- o, p, q et r, identiques ou différents, sont des nombres entiers égaux à 0, ou 2;
- i et j sont des nombres entiers égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4;
- R6, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyle, halogéno(C1-C5)alkyle, phényle éventuellement substitué;
R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyle, (C1-C5) alkylcarbonyle, hydroxyméthyl (C1-C5) alkyle, (C1-C5)alcoxyméthyl (C1-C5) alkyle, un groupe aryle, un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un groupe -SO2R5 ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, étant entendu que lorsque X=CH2, n=0, R1a,b,c,d=H, R2a,b,c,d= H, R3a,b=H alors le groupe R4 doit être différent de phényl éventuellement substitué par un groupe (C1-C5)alkyle, trifluorométhyle, (C1-C5)alcoxy, à l'exclusion de 1-[4-phényl-1-piperidinyl]carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
3. Composés selon la revendication 1 pour lesquels:

X représente soit un atome de carbone, d'oxygéne, de soufre ou d'azote soit le groupe ;

R1a,b,c,d et R2a,b,c,d identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C5) alkyle, (C1-C5) alcoxy, (C1-C5) halogénoalkyle, hydroxy, hydroxy- (C1-C5) alkyle, cyano, un groupe -COOR5, un groupe -NR6R7, un groupe COOR5-(C1-C5) alkyle, un groupe NR6R7- (C1-C5) alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe CONR6R7-(C1-C5)alkyle, un groupe -SO2NR6R7, un groupe -COR5 ,un groupe aryle ou hétéroaryle, aryl (C1-C5) alkyle, hétéroaryl (C1-C6) alkyle, hétérocycloalkyl-(C1-C5) alkyle, tous les groupes aryle, hétéroaryle pouvant être éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes cyano, COOR5, CONR6R7, SO2R5, (C1-C6) alcoxy, OCH2CONR6R7, un atome d'halogène, (C1-C5) halogénoalkyle et seul un groupe aryl (C1-C5) alkyle peut éventuellement être substitué par un groupe hétéroaryle, ou (R2a) ou (R2b) peuvent également former avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe C=O, C=CF2, ou (R2a) et/ou (R2b) peuvent également former avec le ou les atomes auxquels ils sont rattachés un groupe (C3-C6) cycloalkyle, ces cycles pouvant être spiro quand ils sont portés par le même atome de carbone et être éventuellement substitués par un à trois atomes d'halogènes, ou (R1d) et (R2a) peuvent également former avec les atomes auxquels ils sont rattachés un groupe (C3-C7) cycloalkyle;
- les groupes R3a,b représentent chacun, un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe (C1-C6) alkyle, (C1-C5) alcoxy, alcoxy- (C1-C6) alkyle, hydroxy, hydroxy- (C1-C5) alkyle, (C1-C5) halogénoalkyle, cyano, un groupe -COOR5, un groupe -NR6R7, un groupe COOR5-(C1-C6) alkyle, un groupe NR6R7-(C1-C5) alkyle, un groupe-CONR6R7, un groupe CONR6R7-(C1-C5) alkyle, - R4 représente:
~ un groupe (C1-C6) alkyle;
~ un groupe (C3-C6) cycloalkyle;
~ un groupe hétérocycloalkyle ~ un groupe aryle mono- ou bi-cyclique ayant de 5 à 10 atomes de carbone;

~ un groupe hétéroaryle mono ou bicyclique ayant de 2 à 9 atomes de carbone;
quand R4 est un groupe aryle ou hétéroaryle ou hétérocycloalkyle, il peut être éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi les atomes, d'halogène, les groupes (C1-C6) alkyle, (C1-C5) alcoxy, (C1-C5) halogenoalkyle, hydroxy, hydroxy-(C1-C5) alkyle, alcoxy-(C1-C5) alkyle, cyano, phényle éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué, - COOR5, -NR6R7, un groupe COOR5- (C1-C5) alkyle, un groupe NR6R7-(C1-C5) alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe - SO2NR6R7, - R3a,b et R4 sont portés par le même atome de carbone, mais ne forment pas un groupe spiro;
- n est un nombre entier égal à 0 ou 1;
- o, p, q et r, identiques ou différents, sont des nombres entiers égaux à 0, ou 2;
- i et j sont des nombres entiers égaux à 0, 1, 2, 3 ou 4;
- R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5) alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyle, halogéno(C1-C5)alkyle, phényle éventuellement substitué;
R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5) alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyle, (C1-C5) alkylcarbonyle, hydroxyméthyl (C1-C5) alkyle, (C1-C5)alcoxyméthyl (C1-C5) alkyle, un groupe aryle, un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un groupe -SO2R5 ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycloalkyle, étant entendu que lorsque X=CH2, n=0, R1a,b,c,d=H, R2a,b,c,d= H, R3a,b=H alors le groupe R4 doit être différent de phényl éventuellement substitué par un groupe (C1-C5)alkyle, trifluorométhyle, (C1-C5)alcoxy, à l'exclusion de 1-[4-phényl-1-piperidinyl]carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, pour lesquels:
- X représente soit un atome de carbone, d'oxygène, de soufre ou d'azote;
- R1a,b,c,d et R2a,b,c,d identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, ou d'halogène, un groupe (C1-C5) alkyle, (C1-C6) alcoxy, (C1-C5) halogénoalkyle, hydroxy, hydroxy- (C1-C5) alkyle, un groupe -COOR6, un groupe -CONR6R7, un groupe -SO2NR6R7, un groupe -COR5 un groupe.

aryle ou hétéroaryle, aryl (C1-C5) alkyle, hétéroaryl (C1-C5) alkyle, hétérocycloalkyl-(C1-C5) alkyle, tous les groupes aryle, hétéroaryle pouvant être éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes cyano, COOR5, CONR6R7, SO2R6, (C1-C5) alcoxy, OCH2CONR6R7, un atome d'halogène, (C1-C5) halogénoalkyle et seul un groupe aryl (C1-C5) alkyle peut éventuellement être substitué par un groupe hétéroaryle, ou (R2a) ou (R2b) peuvent également former avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe C=O, C=CF2, ou (R2a) et/ou (R2b) peuvent également former avec le ou les atomes auxquels ils sont rattachés un groupe (C3-C6) cycloalkyle, ces cycles pouvant être spiro quand ils sont portés par le même atome de carbone et être éventuellement substitués par un à trois atomes d'halogènes, les groupes R3a,b représentent chacun, un atome d'hydrogène, R4 représente :
~ un groupe (C1-C5) alkyle ;
~ un groupe (C3-C6) cycloalkyle ;
~ un groupe hétérocycloalkyle, ~ un groupe aryle monocyclique ayant de 5 à 6 atomes de carbone ;
~ un groupe hétéroaryle monocyclique ayant de 2 à 5 atomes de carbone ;
quand R4 est un groupe aryle ou hétéroaryle ou hétérocycloalkyle, il peut être éventuellement substitué par 1 à 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C6) alkyle, (C1-C5) alcoxy, (C1-C5) halogénoalkyle, hydroxy, cyano, phényle éventuellement substitué, benzyle, un groupe -CONR6R7, n est un nombre entier égal à 0 ou 1 ;
- o, p, q et r, identiques ou différents, sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1;
- i et j sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1;
- R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle, phényle éventuellement substitué ;
- R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle, un groupe (C3-C6) cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, étant entendu que lorsque X=CH2, n=0, R1a,b,c,d= H, R2a,b,c,d= R3a,b=H alors le groupe R4 doit être différent de phényl éventuellement substitué par-un groupe (C1-C6)alkyle, trifluorométhyle, (C1-C6)alcoxy, à l'exclusion de 1-[4-phényl-1-piperidinyl]carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
5. Composés selon l'une des revendications 1 ou 3, pour lesquels ;
- X représente soit un atome de carbone, d'oxygène, de soufre ou d'azote ;
- R1a,b,c,d et R2a,b,c,d identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C5) alkyle, alcoxy, (C1-C5) halogénoalkyle, hydroxy, hydroxy- alkyle, un groupe -COOR5, , un groupe -CONR6R7, , un groupe -SO2NR6R7, un groupe -COR5 un groupe aryle ou hétéroaryle, aryl (C1-C5) alkyle, hétéroaryl alkyle, hétérocycloalkyl-(C1-C5) alkyle, tous les groupes aryle, hétéroaryle pouvant être éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes cyano, COOR5, CONR6R7, SO2R6, (C1-C5) alcoxy, OCH2CONR6R7, un atonie d'halogène, (C1-C5) halogénoalkyle et seul un groupe aryl (C1-C5) alkyle peut éventuellement être substitué par un groupe hétéroaryle, ou (R2a) ou (R2b) peuvent également former avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe C=O, C=CF2, ou (R2a) et/ou (R2b) peuvent également former avec le ou les atomes auxquels ils sont rattachés un groupe (C3-C6) cycloalkyle, ces cycles pouvant être spiro quand ils sont portés par le même atome de carbone et être éventuellement substitués par un à trois atomes d'halogènes, - les groupes représentent chacun, un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, - R4 représente :
~ un groupe (C1-C5) alkyle ;
~ un groupe (C3-C6) cycloalkyle ;
~ un groupe hétérocycloalkyle, ~ un groupe aryle monocyclique ayant de 5 à 6 atomes de carbone ;
~ un groupe hétéroaryle monocyclique ayant de 2 à 5 atomes de carbone ;
quand R4 est un groupe aryle ou hétéroaryle ou hétérocycloalkyle, il peut être éventuellement substitué par 1 à 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C5) alkyle, (C1-C5) alcoxy, (C1-C5) halogénoalkyle, hydroxy, cyano, phényle éventuellement substitué, benzyle, un groupe -CONR6R7, - n est un nombre entier égal à 0 ou 1 ;
- o, p, q et r, identiques ou différents, sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 ;
- i et j sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1;
- R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5) alkyle, phényle éventuellement substitué ;
- R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe (C3-C5) cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycloalkyle événtuellement substitué, étant entendu que lorsque X=CH2, n=0, R1a,b,c,d=H, R2a,b,c,d= H, R3a,b=H alors le groupe R4 doit être différent de phényl événtuellement substitué par-un groupe (C1-C5)alkyle; trifluorométhyle, (C1-C5)alcoxy, à l'exclusion de 1-[4-phényl-1-piperidinyl]carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
6. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, pour lesquels X est le carbone, l'oxygène ou l'azote, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b à R9, Y, i, j, n, o, p, q, r, s, t étant tels que définis dans l'une des revendications 1 à 3.
7. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, pour lesquels:
p et r représentent 1 ;
o et q représentent 0 ;
i et j représentent 1 ou 2 n représente 0 ou 1;
représentent l'hydrogène, ou l'un des groupes R1a,b,c,d est un halogène et les autres sont l'hydrogène ;
R2a,b représentent l'hydrogène ou l'un des groupes R2a,b est un groupe (C1-C5) alkyle, de préférence le méthyle et l'autre groupe R2a,b est l'hydrogène ;
R3a,b représentent l'hydrogène ;
R4 en position 4 est choisi parmi les hétéroaryles suivants :
- pyridine - pyrazine - pyrazole - oxadiazole - thiazole - imidazole.
8. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, pour lesquels X
représente l'atome de carbone ou d'oxygène, n représente 1 et R4 en position 4 est un imidazole, un pyrazole ou une pyridine, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b, R5 à
R7, i, j, o, p, q et r étant tels que définis dans l'une des revendications 1 à 3.
9. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, pour lesquels X
représente l'atome de carbone ou d'oxygène, n représente 0 et R4 en position 4 est un imidazole, un pyrazole ou une pyridine, R,a,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b, R5 à
R7, i, j, o, p, q et r étant tels que définis dans l'une des revendications 1 à 3.
10. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, pour lesquels X
représente l'atome d'azote, n représente 0 et R4 en position 4 est un pyrazole ou une pyridine, R7a,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b, R5 à R7, i, j, o, p, q et r étant tels que définis dans l'une des revendications 1 à 3.
11. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, pour lesquels X
représente l'atome de carbone ou l'atome d'oxygène, n représente 0, p représente 1, r représente 1, les deux groupes R2a et R2b portés par le même atome de carbone formant un groupe spiro et R4 en position 4 est un pyrazole ou une pyridine, R1a,b,c,d, R2c,d, R3a,b, R5 à R7, i, j, o, et q étant tels que définis dans l'une des revendications 1 à 3.
12. Composés selon l'une des revendications 1 ou 3, pour lesquels X
représente l'atome de carbone , d'oxygène ou d'azote, n représente 0 ou 1, i représente 1, R3, et R4 sont rattachés au même atome de carbone en position 4 et R3a, est un groupe cyano ou (C1-C5) alcoxy, R2a,b,c,d, R3b, R5 à R7, j, o, p, q et r étant tels que définis dans l'une des revendications 1 ou 3.
13. Composés selon la revendication 1, pour lesquels :

- X est un atome de carbone, d'oxygène, d'azote, - R1a,b,c,d, R2a,b,c,d sont l'hydrogène ;
- i représente 1 ;
R3a et R4 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés forment l'un des groupes ci-après en position spiro éventuellement substitués:

R3b, R5 à R7, j, n, o, p, q et r étant définis comme dans la formule (I) dans la revendication 1.
14. Composés selon la revendication 1, pour lesquels :
X est le carbone ;
R1a,b,c,d, R2a,b,c,d sont l'hydrogène i représente 1 ;
R3a et a4 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés forment l'un des groupes ci-après en position spiro éventuellement substitués:

R3b, R6 à R7, j, n, o, p, q et r étant définis comme dans la formule (I) de la revendication 1.
15. Composés selon la revendication 1, pour lesquels :

- X est l'oxygène ;
- R1a,b,c,d, R2a,b,c,d sont l'hydrogène ;
- i représente 1 ;
- R3a et R4 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés forment:

R3b, R5 à R7, j, n, o, p, q et r étant définis comme dans la formule (I) de la revendication 1.
16. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, pour lesquels X
représente l'atonie d'azote, n représente 0, p représente 1, r, q, o représentent 0, R2a porté par X est un groupe aryle éventuellement substitué par un groupe CONR6R7 ou un groupe OCH2CONR6R7, R4 en position 4 est un pyrazole ou une pyridine, R1a,b,c,d, R2b,c,d, R3a,b, R5 à R7, 1 et j étant tels que définis dans l'une des revendications 1 à 3.
17. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (IV) :

dans laquelle R1a,b,c,d, R2a,b,c,d et o, p, q, r sont tels que définis dans la revendication 1 pour les composés de formule (I) et Lg est un groupe partant, avec un composé de formule (V) dans laquelle i, j, n, R3a,b et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 pour les composés de formule (1) éventuellement en présence d'une base à une température variant de la température ambiante à 100 °C ; et éventuellement en ce qu'on transforme le composé obtenu en l'un de ses sels.
18. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on effectue une réaction d'hydrogénation d'un composé de formule (XV) :

dans laquelle i, j, n, o, p, q, r, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 pour les composés dé formule (I).
19. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XVIII) dans laquelle i, j, n, o, p, q, r, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d et R3b sont tels que définis dans la revendication 1 pour les composés de formule (I) et Lg est un groupe parlant avec un composé de formule (XIX) :

dans laquelle R4 est tel que défini dans la revendication 1 pour les composés de formule (I).
20. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XX) :

dans laquelle i, j, n, o, p, q, r, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d et R3b sont tels que définis dans la revendication 1 pour les composés de formule (I), avec un composé de formule (XXI) Lg-R4 dans laquelle R4 est tel que défini dans la revendication 1 pour les composés de formule (I).
21. Procédé de. préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XXIV) :

dans laquelle i, j, n, o, p, q, r, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d et R3a,b sont tels que définis dans la revendication 1 pour les composés de formule (I), avec un composé de formule (XXV) :

dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle éventuellement substitué et Lg est un groupe partant.
22. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XXIX) :

dans laquelle i, j, n, o, p, q, r, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d et R3a,b sont tels que définis dans la revendication 1 pour les composés de formule (I), avec un composé de formule (XXX):

dans laquelle R11 représente un groupe alkyle ou aryle éventuellement substitué.
23. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on fait réagir, avec un dérivé
de l'acide formique, un composé de formule (XXXIII):

dans laquelle i, j, n, o, p, q, r, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d et R3a,b sont tels que définis dans la revendication 1 pour les composés de formule (I).
24. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XXXX):

dans laquelle i, j, n, o, p, q, r, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 pour les composés de formule (I), avec un composé de formule (XXXXI) O=R2s.
25. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XXXX):

dans laquelle i, j, n, o, q, r, R1a,b,c,d, R2a,b,c,d, R3a,b et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 pour les composés de formule (I), avec un composé de formule (III):

dans laquelle Lg est un groupe partant, puis avec un composé de formule (XXXXIII):

dans laquelle R12 et R13 représentent R6 et R7 tels que définis dans l'une des revendications 1 à 3,
26. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XXXX):

dans laquelle i, j, n, o, q, r, R1a,b,c,d, R2b,c,d, R3a,b et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 pour les composés de formule (I), avec un composé de formule (III) :

dans laquelle Lg est un groupe partant, puis avec un composé de formule (XXXXV) :

dans laquelle R14 représente R5 tel que défini dans l'une des revendications 1 à 3,
27. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XXXX) :

dans laquelle i, j, n, o, q, r, R1a,b,c,d, R2b,c,d, R3a,b et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 pour tes composés de formule (I), avec un composé de formule (XXXXVII) :

dans laquelle R15 représente R5 tel que défini dans l'une des revendications 1 à 3 et Lg est un groupe partant.
28. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (CX) :

dans laquelle i, j, n, o, q, r, R1a,b,c,d, R2b,c,d, R3a,b et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 pour les composés de formule (I), L et L2 sont des linkers et représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5)alcoxy ou (C1-C5)halogénoalkyle, avec un composé de formule (CXI) HNR6R7 dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis dans la revendication 1 pour les composés de formule (I).
29. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, ou un sel d'addition de ce composé
à
un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
30. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
31. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de toute maladie dans laquelle l'enzyme 11beta-HSD1 est impliqué.
32. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité, des diabètes, de la résistance à l'insuline, du syndrome métabolique, du syndrome de Cushing, de l'hypertension, de l'athérosclérose, des troubles de la cognition et de la démence, des glaucomes, de l'ostéoporose et de certains états pathologiques nécessitant l'activation du système immunitaire.
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