FR2902790A1 - Derives d'urees de piperidine ou pyrrolidine,leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Stefan Gussregen
Patrick Roger Mougenot
Claudie Suzanne Yvette Namane
Eric Nicolai
Francois Albert Andre Pacquet
Christophe Philippo
Olivier Claude George Venier
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Abstract

L'invention concerne des composés répondant à la formule (I) : dans laquelle R1a, R1b, R1c, R1d, (R2b)r, (R2a)p, R3, R4, n, et X sont tels que définis dans la description.Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

1 DÉRIVÉS D'UREES DE PIPERIDINE OU PYRROLIDINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR
APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés d'urée de pipéridine ou pyrrolidine, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. Les présents composés modulent l'activité de la 1113-hydroxystéroïde déhydrogénase type 1 (1113HSD1) et sont utiles pour le traitement des pathologies dans lesquelles une telle modulation est bénéfique, comme dans le cas du syndrome métabolique ou du diabète de type 2 non insulino dépendant. La 11 3-hydroxystéroïde déhydrogénase type 1 (11(3HSD1) catalyse localement la conversion de glucocorticoïdes inactifs (cortisone chez l'homme) en glucocorticoïdes actifs (cortisol chez l'homme) dans différents tissus et organes, principalement le foie et le tissu adipeux, mais aussi dans les muscles, les os, le pancréas, l'endothélium, le tissu oculaire et dans certaines parties du système nerveux central. La 11(3HSD1 agit comme un régulateur de l'action des glucocorticoïdes dans les tissus et organes où elle est exprimée (Tomlinson et al., Endocrine Reviews 25(5), 831-866 (2004), Davani et al., J. Biot. Chem. 275, 34841 (2000) ; Moisan et al., Endocrinology, 127, 1450 (1990) ). Les pathologies les plus importantes dans lesquelles interviennent les glucocorticoïdes et l'inhibition de la 11(3HSD1 sont indiquées ci-après. A. Obésité, diabète de type 2 et syndrome métabolique Le rôle de la 11(3HSD1 dans l'obésité, le diabète de type 2 et le syndrome métabolique (aussi connu sous le nom de syndrome X ou syndrome de résistance à l'insuline) où les symptômes incluent l'obésité viscérale, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline, l'hypertension, le diabète de type 2 et l'hyperlipidémie (Reaven Ann. Rev. Med 44, 121 (1993)) est décrit dans de nombreuses publications. Chez l'homme, le traitement par la carbenoxolone (un inhibiteur non spécifique de la 11(3HSD1) améliore la sensibilité à l'insuline chez des patients volontaires minces et chez des diabétiques de type 2 (Andrews et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 285 (2003)). De plus, les souris dont le gène de la 1113HSD1 a été éteint, sont résistantes à l'hyperglycémie induite par le stress et l'obésité, montrent une atténuation de l'induction d'enzymes hépatiques de la néoglucogenèse (PEPCK et G6P) et présentent une augmentation de la sensibilité à l'insuline dans le tissu adipeux (Kotelevstev et al., Proc. Nat Acad. Sci. 94, 14924 (1997) ; Morton et al., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001)). Par ailleurs, les souris transgéniques où le gène de la 1113HSD1 a été surexprimé dans les tissus adipeux présentent un phénotype similaire à celui du syndrome métabolique humain (Masuzaki et al., Science 294, 2166 (2001)). II est à noter que le phénotype observé existe sans une augmentation du total des glucocorticoides circulants, mais est induit par l'augmentation spécifique de glucocorticoides actifs dans les dépôts adipeux. Par ailleurs, de nouvelles classes d'inhibiteurs spécifiques de la 11(3HSDI, sont apparus récemment : - des arylsulfonamidothiazoles ont montré qu'ils amélioraient la sensibilité à l'insuline et réduisaient le niveau de glucose dans le sang de souris présentant une hyperglycémie (Bad et al., J. Med. Chem. 45, 3813 (2002)). De plus, dans une étude récente, il a été montré que ce type de composés réduisait la prise de nourriture ainsi que la prise de poids chez des souris obèses (Wang et Coll.
Diabetologia 49, 1333 (2006)). - des triazoles ont montré qu'ils amélioraient le syndrome métabolique et ralentissaient la progression de l'athérosclérose chez des souris (Hermanowski-Vosatka et al., J. Exp. Med. 202, 517 (2005)). B. Cognition et démence Les problèmes cognitifs légers sont des phénomènes communs chez les personnes âgées et peuvent conduire finalement à la progression de la démence. Autant dans le cas d'animaux que d'humains âgés, les différences inter-individuelles pour les fonctions cognitives générales ont été reliées aux différences d'exposition à long terme aux glucocorticoïdes (Lupien et al., Nat. Neurosci. 1, 69, (1998)). Par ailleurs, la dérégulation de l'axe HPA (hypothalamo-hypophysio-surrénalien)) résultant dans l'exposition chronique aux glucocorticoïdes de certaines sous-régions du cerveau a été proposée comme contribuant au déclin des fonctions cognitives (Mc Ewen et al., Curr. Opin. Neurobiol. 5, 205, 1995). La 11(3HSD1 est abondante dans le cerveau et est exprimée dans de nombreuses sous régions incluant l'hypothalamus, le cortex frontal et le cerebellum (Sandeep et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. 101, 6734 (2004)). Les souris déficientes en 1113HSD1 sont protégées contre les dysfonctionnements de l'hypothalamus associés aux glucocorticoïdes qui sont rattachés à la vieillesse (Yau et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. 98, 4716, (2001)). De plus, dans des études chez l'homme, il a été montré que l'administration de la carbenoxolone améliore la fluidité verbale et la mémoire verbale chez les personnes âgées (Yau et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. 98, 4716 (2001), Sandeep et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. 101, 6734 (2004)). Finalement, l'utilisation d'inhibiteurs sélectifs de la 11(3HSD1 de type triazole a montré qu'ils prolongeaient la rétention de la mémoire chez des souris âgées (Rocha et al., Abstract 231 ACS meeting, Atlanta, 26-30 Mars 2006).
C. Pression intra-oculaire Les glucocorticoïdes peuvent être utilisés par voies topique ou systémique pour une grande variété de pathologies de l'ophtalmologie clinique. Une complication particulière de ces traitements est le glaucome induit par l'utilisation de corticostéroïdes. Cette pathologie est caractérisée par l'augmentation de la pression intra-oculaire (PIO). Dans les cas les plus graves et pour les formes non traitées, la P10 peut conduire à une perte de champ de vision partielle et éventuellement à une perte totale de la vision. La P10 est le résultat d'un déséquilibre entre la production d'humeur aqueuse et son drainage. L'humeur aqueuse est produite dans les cellules épithéliales non-pigmentées et le drainage est réalisé au travers des cellules du réseau trabéculaire. La 11(3HSD1 est localisée dans les cellules épithéliales non-pigmentées et sa fonction est clairement l'amplification de l'activité des glucocorticoïdes dans ces cellules (Stokes et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41, 1629 (2000)). Cette notion est confirmée par l'observation que la concentration en cortisol libre est fortement excédentaire par rapport à la cortisone dans l'humeur aqueuse (ratio 14/1) . L'activité fonctionnelle de la 11(3HSD1 dans les yeux a été évaluée en étudiant l'action de la carbenoxolone chez des volontaires sains.
Après sept jours de traitement à la carbenoxolone, la P10 est réduite de 18% (Rauz et al., Invest. Ophtamol. Vis. Sci. 42, 2037 (2001)). L'inhibition de la 11(3HSD1 dans les yeux est donc prédite comme réduisant la concentration locale en glucocorticoïdes et la P10, produisant un effet bénéfique dans le traitement du glaucome et d'autres désordres de la vision.
D. Hypertension Les substances hypertensives issues des adipocytes comme la leptine et l'angiotensinogène ont été proposées comme étant des éléments clés dans les pathologies d'hypertension reliées à l'obésité (Wajchenberg et al., Endocr. Rev. 21, 697 (2000)). La leptine qui est secrétée en excès chez les souris aP2-1II3HSD1 transgéniques (Masuzaki et al., J. Clinicat Invest. 112, 83 (2003)), peut activer différents réseaux de systèmes neuronaux sympathiques, incluant ceux qui régulent la pression artérielle (Matsuzawa et al., Acad. Sci. 892, 146 (1999)). De plus, le système rénine- angiotensine (SRA) a été identifié comme étant une voie déterminante dans la variation de la pression artérielle. L'angiotensinogène, qui est produit dans le foie et le tissu adipeux, est un substrat-clé pour la rénine et est à l'origine de l'activation du SRA. Le niveau plasmatique en angiotensiogène est significativement élevé dans les souris aP2- 11(3HSD1 transgéniques, comme le sont ceux de l'angiotensine II et de l'aldostérone (Masuzaki et al., J. Clinicat Invest. 112, 83 (2003)) ; ces éléments conduisent à l'élévation de la pression artérielle. Le traitement de ces souris par de faibles doses d'un antagoniste du récepteur de l'angiotensine Il abolit cette hypertension (Masuzaki et al., J. Clinicat Invest. 112, 83 (2003)). Ces informations illustrent l'importance de l'activation 4 locale des glucocorticoïdes dans le tissu adipeux et le foie, et suggère que cette hypertension puisse être causée ou exacerbée par l'activité de la 1113HSD1 dans ces tissus. L'inhibition de la 11 [3HSD1 et la réduction du niveau de glucocorticoïdes dans le tissu adipeux et/ou dans le foie est donc prédit comme ayant un rôle bénéfique pour le traitement de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires associées. E. Ostéoporose Le développement du squelette et les fonctions osseuses sont aussi régulées par l'action des glucocorticoïdes. La 1113HSD1 est présente dans les ostéoclastes et ostéoblastes. Le traitement de volontaires sains par la carbenoxolone a montré une diminution des marqueurs de résorption osseuse sans changement dans les marqueurs de formation des os (Cooper et al., Bone, 27, 375 (2000)). L'inhibition de la 1113HSD1 et la réduction du niveau de glucocorticoïdes dans les os pourraient donc être utilisées comme un mécanisme de protection dans le traitement de l'ostéoporose.
On a maintenant trouvé des dérivés d'urée de pipéridine ou pyrrolidine qui modulent l'activité de la 11(3HSD1. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : 4 3 R3 (I) 25 dans laquelle :
X représente soit un atome de carbone, d'oxygène, de soufre ou d'azote soit le groupe Rla,b,c,d et R2a,b, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un groupe (C1-05) alkyle ; (C1-05) alcoxy ; (C1-05) halogénoalkyle, hydroxy ; hydroxy- (C1-05) alkyle, (C1-05) alcoxy- (C1-05) alkyle ; cyano ; un groupe -000R5 ; un groupe -NR6R, ; un groupe -COOR5- 35 (C1-05) alkyle , un groupe -NR6R7-(C1-05) alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe -CONR6R,-(C,-05)alkyle, 30 un groupe -S02NR6R, ; (R2a)p ou (R2b)r peuvent également former avec l'atome de carbone auquel il sont rattachés un groupe C=0 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe (C1-05) alkyle ; (C1-05) alcoxy ; alcoxy- (C1-05) alkyle ; hydroxy ; hydroxy- (C1-05) alkyle ; (C1-05) halogénoalkyle ; cyano ; un groupe -000R5 ; un groupe -NR6R, ; un groupe -COOR5 -(C1-05) alkyle , un groupe -NR6R,-(C,-05) alkyle, un groupe - CONR6R7, un groupe -CONR6R,-( C1-05) alkyle ; - R4 représente : o un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05) alkyle ; o un groupe (C3-C6) cycloalkyle ; o un groupe aryle mono- ou bi-cyclique ayant de 5 à 10 atomes de carbone ; o un groupe hétéroaryle mono ou bi-cyclique ayant de 2 à 9 atomes de carbone ; le groupe aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-05) alkyle ; (C1-05) alcoxy ; (C1-05) halogenoalkyle ; hydroxy ; hydroxy-(C,-05) alkyle, (C1-05) alcoxy-(C,-05) alkyle ; cyano ; phényle éventuellement substitué; benzyle éventuellement substitué; û COOR5 ; ûNR6R, ; un groupe û COOR5- (C1-05) alkyle , un groupe - NR6R,-(C,-05) alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe-CONR6R7-(C,-05) alkyle , un groupe - SO2NR6R, ; ou bien R3 et R4, lorsqu'ils sont portés par le même atome de carbone, peuvent former ensemble un cycle en position spiro, en particulier un cycle de formules a) ou b): __Y b) a) dans lesquelles : la liaison en pointillés est une liaison simple ou une liaison double ; s est un nombre entier égal à 0, 1, 2 ou 3 ; - t est un nombre entier égal à 0, 1, 2 ou 3, s et t ne pouvant pas être égaux en même temps à 0 ; - R8 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-05) alkyle , (C1-05) alcoxy , trifluorométhyle , hydroxy , hydroxyméthyle , cyano, un groupe -000R5 , un groupe -NR6R, ; R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05) alkyle ; Y représente un atome de carbone ou d'azote ; n est un nombre entier égal à 0 ou 1 ; p et r, identiques ou différents, sont des nombres entiers égaux à 1 ou 2 ; R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05) alkyle ; un groupe (C3-C6) cycloalkyle ; R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05) alkyle ; un groupe (C3-C6) cycloalkyle ; (C1-05) alkylcarbonyl ; hydroxyméthyl (C1-05) alkyle ; (C,-05)alcoxyméthyl (C1-05) alkyle ; un groupe aryle, un groupe -SO2R5 ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de 20 carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou salifiés par des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement 25 acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates 30 ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : 35 - atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; un groupe (C1-05) alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié ayant de 1 à 5 atomes de carbone successifs. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; - un groupe (C3-C6) cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique ayant de 3 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; - un groupe (C1-05) alcoxy : un radical -O- (C1-05) alkyle où le groupe (C1-05) alkyle est tel que précédemment défini ; - un groupe aryle : un groupe aromatique mono ou bicyclique comprenant entre 5 à 10 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer le groupe 10 phényle, le groupe thiophène, le groupe furane ou le groupe naphtalène. - un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique mono ou bicyclique comprenant entre 5 et 9 atomes de carbone et comprenant entre 1 et 3 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène ou le soufre. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles, on peut citer les groupes : 15 - pyridine -pyrazine - pyrimidine - pyrazole - oxadiazole 20 - thiazole - imidazole. un groupe (C1-05) halogénoalkyle : un groupe (C1-05) alkyle tel que défini ci-dessus substitué par 1 à 5 atomes d'halogène. On citera par exemple les groupes fluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou encore 25 pentafluoroéthyle. - un hétérocycle : un cycle éventuellement fusionné ou ponté comportant de 4 à 9 atomes dont un au moins est choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre. - un groupe "phényle éventuellement substitué", "benzyle éventuellement substitué", "hétérocycle éventuellement substitué" : un groupe phényle ou benzyle ou un 30 hétérocycle qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes ci-après : les atomes d'halogène, les groupes (C1-05) alkyle ; (C1-05) alcoxy ; (C1-05) halogénoalkyle ; hydroxy ; hydroxy-(C,-05) alkyle, (C1-05) alcoxy-(C,-05) alkyle ; cyano ; phényle ; benzyle; -COO R5 ; -N R6R, ; un groupe -COO R5-(C,-05) alkyle , un groupe -N R6R,-(C,-05) alkyle, un groupe -CON R6R,, un groupe -CON R6R,-(C,-05) alkyle , un 35 groupe - SO2N R6R7. Ria,b,c,d désigne les groupes Ria, R,b, R,c et Rld et R2a,b, désigne les groupes R2a et R2b. Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, les composés de formule (la) ci-après sont particulièrement préférés : dans laquelle : X représente soit un atome de carbone, d'oxygène, de soufre ou d'azote soit le groupe ,So Rla,b,c,d et R2a,b, identiques ou différents, représentent chacun un atome 20
C5) alkyle ; cyano ; un groupe -000R5 ; un groupe -NR6R, ; un groupe -000R5 - (C1-05) alkyle , un groupe -NR6R7- (C1-05) alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe -CONR6R,-(C,-05)alkyle, 25 un groupe -SO2NR6R, ; -(R2a)P ou (R2b)r peuvent également former avec l'atome de carbone auquel il sont rattachés un groupe C=0 ; - R3a représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe (C1-05) alkyle ; (C1-05) alcoxy ; alcoxy-(C1-05) alkyle ; hydroxy ; hydroxy- (C1-05) alkyle ; 30 (C1-05) halogénoalkyle ; cyano ; un groupe -000R5 ; un groupe -NR6R, ; un groupe -COOR5 -(C1-05) alkyle , un groupe -NR6R,-(C,-05) alkyle, un groupe -CONR6R,, un groupe -CONR6R,-( C1-05) alkyle ; R4a représente : o un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05) alkyle ; 35 o un groupe (C3-C6) cycloalkyle ; o un groupe aryle mono- ou bi-cyclique ayant de 5 à 10 atomes de 10 15 d'hydrogène ou d'halogène ; un groupe (C1-05) alkyle ; (C1-05) alcoxy ; (C1- 05) halogénoalkyle, hydroxy ; hydroxy- (C1-05) alkyle, (C1-05) alcoxy- (C1- carbone ; o un groupe hétéroaryle mono ou bi-cyclique ayant de 2 à 9 atomes de carbone ; - le groupe aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-05) alkyle ; (C1-05) alcoxy ; (C1-05) halogenoalkyle ; hydroxy ; hydroxy-(C,-05) alkyle, (C1-05) alcoxy-(C,-05) alkyle ; cyano ; phényle éventuellement substitué; benzyle éventuellement substitué; ù COOR5 ; ùNR6R, ; un groupe ù COOR5 - (C1-05) alkyle , un groupe - NR6R,-(C,-05) alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe-CONR6R,-(C,-05) alkyle , un groupe - SO2NR6R, ; Ria et R4a sont portés par des atomes de carbone différents ; n est un nombre entier égal à 0 ou 1 ; p et r, identiques ou différents, sont des nombres entiers égaux à 1 ou 2 ; R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05) alkyle ; un groupe (C3- C6) cycloalkyle ; R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05) alkyle ; un groupe (C3-C6) cycloalkyle ; (C1-05) alkylcarbonyl ; hydroxyméthyl (C1-05) alkyle ; (C,-05)alcoxyméthyl (C1-05) alkyle ; un groupe aryle, un groupe -SO2R5 ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué. Parmi les composés de formules (I) ou (la) selon l'invention, on peut citer un sous-groupe de composés particulièrement préférés dans lesquels X est le carbone ou l'oxygène, Rla,b,c,d, R2a,b, R3 à R9, X, Y, n, p, r, s, t étant tels que définis ci-dessus. Parmi ces derniers composés, des composés particulièrement préférés de l'invention sont des composés de formule (I) dans lesquels: p et r représentent 1 ; n représente 0 ou 1 ; Rla,b,c,d représentent l'hydrogène, ou l'un des groupes Rla,b,c,d est un halogène et les autres sont l'hydrogène ; R2a,b représentent l'hydrogène ou l'un des groupes R2a,b est un groupe (C1-05) alkyle, de préférence le méthyle et l'autre groupe R2a,b est l'hydrogène ; R3 représente l'hydrogène ; R4 en position 4 est choisi parmi les hétéroaryles suivants : - pyridine - pyrazine pyrazole 10 - oxadiazole - thiazole - imidazole. Un autre groupe de composés particulièrement préférés au sens de l'invention correspond aux dérivés de formules (I) ou (la) dans lesquelles X représente l'atome de carbone ou d'oxygène, n représente 1 et R4 en position 4 est un imidazole, un pyrazole ou une pyridine, Rla,b,c,d, R2a,b, R3, R5 à R7 p et r étant tels que définis ci-dessus. Un autre groupe de composés particulièrement préférés au sens de l'invention correspond aux dérivés de formules (I) ou (la) dans lesquelles X représente l'atome de carbone ou d'oxygène, n représente 0 et R4 en position 4 est un imidazole, un pyrazole ou une pyridine, Ria, b,c,d, R2a,b, R3, R5 à R7 p et r étant tels que définis ci-dessus. Un autre groupe de composés particulièrement préférés selon l'invention correspondent aux composés de formule (I) dans laquelle X représente l'atome de carbone ou d'oxygène, n représente 0 ou 1, R3 et R4 sont rattachés au même atome de carbone en position 4 et R3 est un groupe cyano, Rla,b,c,d, R2a,b, R5 à R7,p et r étant tels que définis ci-dessus. Un autre groupe de composés particulièrement préférés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle : - X est le carbone ; - Rla,b,c,d, R2a,b, sont l'hydrogène ; - R3 et R4 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés forment l'un des groupes ciaprès en position spiro éventuellement substitués: 30 35 R5-R7, n p et r étant définis comme dans la formule (I) ci-dessus. Un autre groupe de composés particulièrement préférés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle : - X est le carbone ; Ria,b,c,d, R2a,b, sont l'hydrogène ; - R3 et R4 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés forment 5 l'un des groupes ci-après en position spiro éventuellement substitués: 10 R5-R7, n p et r étant définis comme dans la formule (I) ci-dessus. Les groupes ci-dessus peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs 15 des groupes ci-après : les atomes d'halogène, les groupes (C1-05) alkyle ; (C1-05) alcoxy ; (C1-05) halogenoalkyle ; hydroxy ; hydroxy-(C,-05) alkyle, (C1-05) alcoxy-(C,-05) alkyle ; cyano ; phényle éventuellement substitué; benzyle éventuellement substitué; û COOR5 ; ûNR6R7; un groupe û COOR5 - (C1-05) alkyle , un groupe - NR6R7-(C,-05) alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe-CONR6R7-(C,-05) alkyle , un groupe -20 SO2NR6R7. Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur (Pg) un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection 25 et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). On entend par groupe partant (Lg), dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre 30 groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, paranitrophényle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des méthodes pour leur préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. 35 Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon les procédés ci-après. Dans le cas où X représente un atome d'azote, il doit5 être substitué soit par un groupe R2a,b (différent de H) soit par un groupe protecteur Pg tel que défini précédemment.
Schéma 1 (Méthode 1) : H o + Lg Lg X \ (R2a)p (Il) (Rzb)r (III) 10 Id x \ / (R2a)p (IV) (R2b)r R1b Ria O N~\~g / + Hù \ 15 R1d X \ (R2a)p (IV) (R2b)r (V) R3 20 Dans le schéma 1, les composés de formule (IV) peuvent être préparés par réaction entre les intermédiaires de formule (II) et un carbonyle de formule (III) présentant deux groupes partant Lg (par exemple un atome de chlore, un groupe trichlorométhoxy, un groupe para-nitrophényle, un groupe imidazole, ou méthylimidazolium) en présence d'une base comme la triéthylamine ou la diisopropylamine 25 dans un solvant tel que le dichlométhane, le tétrahydrofurane à une température variant de la température ambiante à 80 C. Les composés de formule (I) sont obtenus par couplage entre les dérivés activés (IV) et les amines (V) en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, l'acétonitrile ou l'eau, à une température variant 30 de la température ambiante à 100 C. Les hétérocycles de formule générale (Il) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par des méthodes décrites dans la littérature ( Comprehensive heterocyclic chemistry , Katritzky et al., 2rd Edition (Pergamon press)). Les hétérocycles de formule générale (V) sont disponibles commercialement ou 35 peuvent être préparés par des méthodes décrites dans la littérature ( Comprehensive heterocyclic chemistry , Katritzky et al., 2rd Edition (Pergamon press) ; Buffat, Maxime 10 G. P. Tetrahedron (2004), 60(8), 1701-1729 ; Laschat, S. ; Dickner, T. Synthesis (2000), (13), 1781-1813.). Le schéma 2 détaille une synthèse des composés de formule (VI) dans lesquels R4 est placé en position 4 du cycle carboné et représente un groupe aryle ou hétéroaryle 5 tel que défini précédemment. Schéma 2 : / n n 0 Y-R4 (IX) / n Pgù O PgùN\ OùSùA Pgù N , R4 1 1 O 13 R3 (VIII) R (VII) 3 (X) / n R4 > Hù\ R4 R3 (VI) 15 R3 20 Dans le schéma 2, les héterocycles (VIII) dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur Pg (par exemple un groupement Boc ou Fmoc) présentant un groupe vinyle sulfonate-A (par exemple A peut être un groupe trifluorométhyle, un groupe nonafluorobutyle) peuvent être préparés par transformation des cétones (VII) avec un agent de sulfonatation tel que l'anhydride trifluorosulfonique ou le N- 25 phényltrifluorométhanesulfonimide en présence d'une base comme le diisopropyle amidure de lithium ou l'hexaméthyle disilazane de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'éthylèneglycol diméthyl éther à une température variant de -78 C à la température ambiante. Les hétérocycles (X) sont obtenus par couplage organométallique entre un composés (VIII) et un composé (IX) où Y est un dérivé du 30 bore (par exemple un acide boronique ou un ester boronique), de l'étain (par exemple un groupe tri n-butyle étain) ou un atome d'halogène (par exemple le brome ou l'iode) en présence d'un dérivé métallique approprié (par exemple des dérivés du palladium, du zinc ou du cuivre) en présence d'une base ou non telle que le carbonate de potassium, le fluorure de potassium ou le phosphate de sodium dans un solvant ou mélange de 35 solvant tel que le dioxane, l'éthylène glycol diméthyléther, le toluène, l'eau à une température variant de la température ambiante à 120 C.
La double liaison des hétérocycles (X) est ensuite hydrogénée avec un catalyseur métallique approprié dans le méthanol ou l'éthanol pour conduire aux dérivés (XI). Dans une dernière étape, les amines de formule (VI) sont obtenues par déprotection de la fonction amine des composés de formule (XI) par des méthodes connues de l'homme du métier. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement Soc, et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 C à 100 C.
Le schéma 3 présente une voie de préparation alternative des composés de formule (XII) dans lesquels R4 est placé en position 4 du cycle carboné et représente un groupe aryle ou hétéroaryle tels que définis précédemment. Dans le cas où X représente un atome d'azote, il doit être substitué soitpar un groupe R2a,b (différent de H) soit par un groupe protecteur Pg tel que défini précédemment.
Schéma 3 (Méthode 2) : O O N a OùSùA \ 3 o R3 X \/ (R2a)p (XIV) (R2b)r Lq / 0 Ri` + HùN OùSùA \ 3 O X \/ (R2a p (R2b)r R3 0 (X111) 25 Ria Ria O N R d x \/ (R2a)p 3 (XII) (R2b)r Y-R4 (IX) 30 R3 X \/ (R2a)p (XV) (R2b)r Dans le schéma 3, les amines (X111) sont obtenues par déprotection de la fonction amine des composés de formule (VIII), par des méthodes choisies parmi celles 35 connues de l'homme du métier. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement Boc, et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 à 100 C. Les composés de formule (XIV) sont obtenus par couplage entre les dérivés activés (IV) et les amines (X111) en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, l'acétonitrile ou l'eau, à une température variant entre la température ambiante et 100 C. Dans l'étape suivante, les hétérocycles (XV) sont obtenu par couplage organométallique entre un composés (XIV) et un composé (IX) où Y est un dérivé du bore (par exemple un acide boronique ou un ester boronique), de l'étain (par exemple un groupe tri n-butyle étain) ou un atome d'halogène (par exemple le brome ou l'iode) en présence d'un dérivé métallique approprié (par exemple des dérivés du palladium, du zinc ou du cuivre) et en présence d'une base ou non telle que le carbonate de potassium, le fluorure de potassium ou le phosphate de sodium dans un solvant ou mélange de solvant tel que le dioxane, l'éthylène glycol diméthyléther, le toluène, l'eau à une température variant de la température ambiante à 120 C. Dans une dernière étape, la double liaison des hétérocycles (XV) est ensuite hydrogénée avec un métal approprié dans le méthanol ou l'éthanol pour conduire aux dérivés (XII).
Le schéma 4 présente une voie de synthèse des composés de formule (XVI) dans lesquels R3 est un groupe CN placé en position 4, R4 est placé en position 4 du cycle carboné et représente un groupe aryle ou hétéroaryle tel que défini précédemment. Dans le cas où X représente un atome d'azote, il doit être substitué soit par un groupe R2a,b (différent de H) soit par un groupe protecteur Pg tel que défini précédemment. Rtb Ria Rib N R Lg (Jn Ria ol Lg ic + HùN \Lg Ris N/1 \ \ \ Lg id x (R2a)p \ Lg
(XVI I) (XVIII) (XIX) <CN Rtb Ria O) n CN J N R4 R N \ X \ / \ (R2a)p (XVI) (R2b)r R2b)r 35 Schéma 4 (Méthode 3) :
Dans le schéma 4, les composés de formules (XVIII) sont obtenus par couplage entre les dérivés activés (IV) et les amines (XVII) présentant deux groupes partants Lg (par exemple des atomes de chlore, des groupes mésyle ou tosyle), en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, ou l'acétonitrile à une température variant de la température ambiante à 100 C. Dans la dernière étape, les composés (XVI) sont obtenus par la réaction des nitriles (XIX) avec les dérivés (XVIII) en présence d'une base comme l'hydrure de sodium, le diisopropyle amidure de lithium ou l'hexaméthyl disilazane dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température variant de û 5 C à 80 C. Le schéma 5 présente une voie de synthèse alternative des composés de formule (XVI) dans lesquels R3 est un groupe CN placé en position 4, R4 est placé en position 4 du cycle carboné et représente un groupe alkyle ou cycloalkyle tel que défini ci-avant. Dans le cas où X représente un atome d'azote, il doit être substitué soit par un groupe R2a,b (différent de H) soit par un groupe protecteur Pg tel que défini précédemment.
Schéma 5 (Méthode 4) : 16 CN (XXI) Lg-R4 R Dans le schéma 5, les composés de formules (XVI) sont obtenus par alkylation des composés (XX) avec les groupes (XXI) présentant un groupes partant Lg (par exemple un atome de chlore, un groupe mésyle ou tosyle), en présence d'une base comme l'hydrure de sodium, le diisopropyle amidure de lithium l'hexaméthyldisilazane de lithium ou l'amidure de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température variant de -78 C à température ambiante. Le schéma 6 présente une voie de préparation des composés de formule (XXII) dans lesquels R4 est un groupe thiazole substitué par un groupe Rio où R,o représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05) alkyle ou aryle éventuellement substitué. 17 Dans le cas où X représente un atome d'azote, il doit être substitué soit par un groupe R2a,b (différent de H) soit par un groupe protecteur Pg tel que défini précédemment.
Schéma 6 (Méthode 5) : (rCSNù+ H-\ 4 3 (XXI I I) R3
R o (XXV) Lg Rio (R2a)p (XXII) (Rzb)r 10 15 Dans le schéma 6, les composés de formules (XXIV) sont obtenus par couplage entre les dérivés activés (IV) et les amines (XXIII) présentant un groupe thioamide primaire, en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, ou l'acétonitrile, à une température variant de la température ambiante à 100 C. Dans la 20 dernière étape, les composés (XXII) sont obtenus par la réaction des thioamides (XXIV) avec les dérivés oxo (XXV) présentant en alpha un groupe partant Lg (par exemple un atome de chlore ou de brome) où R,o représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle éventuellement substitué en présence d'une base comme la triéthylamine, la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou 25 I'acétonitrile à une température variant de la température ambiante à 80 C. Le schéma 7 présente une voie de préparation des composés de formule (XXVI) dans lesquels R4 est un groupe 1,2,4-oxadiazole substitué par un groupe Rä où Rä représente un groupe (C1-05) alkyle ou aryle éventuellement substitué. Dans le cas où X représente un atome d'azote, il doit être substitué soit par un groupe R2a,b (différent de 30 H) soit par un groupe protecteur Pg tel que défini précédemment. Schéma 7 (Méthode 6) : 35 18 Rib Ria 0 R' Lg ( r-COOMe c N J + HùN 4 4 3 H RO 3 Rid x \ (R2a)p Ris (XXIX) (R2b)r HO (XXX) X (R 2a)p 3 (IV) (R2b)r (XXVII) R3 Rit Ria i / (n COOMe N 4 3 R 3 X \/ (R2a)p ()OVIII) (R2b)r (I) Nù0 1 N 15 Dans le schéma 7, les composés de formules (XXVIII) sont obtenus par couplage entre les dérivés activés (IV) et les amines (XXVII) présentant un groupe ester, en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane ou I'acétonitrile, à une 20 température variant de la température ambiante à 100 C. L'étape suivante consiste en la saponification de la fonction ester des composés (XXVIII) en groupe acide au moyen de soude, de potasse ou de lithine dans un solvant tel qu'un alcool ou de l'eau à une température variant de la température ambiante à 100 C pour conduire aux acides (XXIX). Dans la dernière étape, les composés (XXVI) sont obtenus par la réaction des 25 acides (XXIX) avec les dérivés hydroxyamidines (XXX) où Rä représente un groupe alkyle ou aryle éventuellement substitué en présence d'un agent de couplage tel que le O-benzotriazol-1-yI-N,N,N',N'-tétraméthyluronium tétrafluoroborate, en présence ou non de 1-hydroxybenzotriazole, d'une base comme la triéthylamine, la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofurane ou I'acétonitrile à une 30 température variant entre la température ambiante et 100 C. Le schéma 8 présente une voie de synthèse des composés de formule (XXXI) dans lesquels R4 est un groupe 1,2,4-oxadiazole. 35 Schéma 8 (Méthode 7) : NH NùOH H R1d x \/ (R2a)P (XXXII) (R2b)r (XXXIII) (XXXI) 15
Dans le schéma 8, les hydroxyamidines (XXXIII) sont obtenus par réaction des nitriles (XXXII) avec l'hydroxylamine en présence ou non d'une base comme la 20 triéthylamine dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température variant entre la température ambiante et 100 C. Les oxadiazoles (XXXI) sont obtenus par condensation des hydroxyamidines (XXXIII) avec un dérivé de l'acide formique tel que le triéthylorthoformiate en présence ou non d'un solvant tel que l'éthanol à une température comprise entre la température ambiante et 100 C. 25 Le schéma 9 présente une voie de synthèse des composés de formule (XXXIV) et (XXXV) dans lesquels R4 est un groupe imidazole substitué par un groupe Rä où Rä représente un groupe (C1-05) alkyle ou benzyle éventuellement substitué. Dans le cas où X représente un atome d'azote, il doit être substitué soit par un groupe R2a,b (différent de H) soit par un groupe protecteur Pg tel que défini précédemment. 30 35 Schéma 9 (Méthode 8) : N (XXXIV) R11 10 (xxxv)
15 Dans le schéma 9, le mélange des imidazoles substitués (XXXIV) et (XXXV) sont obtenus par alkylation des imidazoles (XXXVI) avec des agents alkylants (XXXVII) présentant un groupe partant Lg (par exemple un atome d'iode, un atome de brome, un groupe mésyle ou tosyle) où Rä représente un groupe (C1-05) alkyle ou benzyle 20 éventuellement substitué, en présence d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane, à une température variant de 0 C à 80 C.
Dans les schémas 1 à 9, les composés de départ et les réactifs, quand leur 25 mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes 30 à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Exemplel : 1'-(3,4-dihydroquinoli n-1(2H)-ylcarbonyl)spiro[indène-1,4'-35 pipéridine] (composé n 15 ) 1.1 : 4-nitrophényl 3,4-dihydroquinolin-1(2H)-carboxylate Dans un ballon de 1 1 sont introduits 10 g de 1,2,3,4-tétrahydroquinoline, 10,46 ml de triéthylamine, 270 ml de tétrahydrofurane, puis 15,13 g de paranitrophenylchloroformiate. Le milieu réactionnel est agité pendant 2h à température ambiante puis filtré. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par du dichlorométhane, lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N, puis deux fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire à 21,5 g de 4-nitrophényl 3,4-dihydroquinoline-1(2H)-carboxylate. M+H+=299,5 1.2 : 1'-(3,4-d ihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)spiro[indène-1,4'-pipéridine] Dans un tube en verre de 10 ml sont introduits 0,4 g de 4-nitrophényl 3,4-dihydroquinolin-1(2H)-carboxylate, 0,357 g du chlorhydrate de 4-spiroindène-pipéridine, 0,28 ml de triéthylamine et 2 ml d'eau. Le tube est scellé, puis chauffé à 150 C sous irradiation micro-ondes pendant 50 minutes. Du dichlorométhane est ajouté. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient d'heptane/acétate d'éthyle de 9/1 à 0/1. On obtient 0,393 g de 1'-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)spiro[indène-1,4'-pipéridine]. Point de fusion =130-133 C; M+H+=345,3 ; RMN 1H (CDCI3, 200MHz), 6(ppm) 20 1,34 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,15 (dt, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,91-7 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 7H).
Exemple 2 : 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)-4-phénylpipéridine-4carbonitrile (composé n 17) 25 2.1 : 3,4-dihydroquinolin-1(2H)-carbonyl chlorure A une solution de 5,5g de 1,2,3,4-tétrahydroquinoline et de 6,4 ml de triéthylamine dans 213 ml de dichlorométhane à 0 C, est ajouté 4,9 g de triphosgène. Le mélange réactionnel est mis sous agitation pendant 3h, puis est versé sur un mélange d'eau et de glace. Une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et du 30 dichlorométhane sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire à 7,8 g de 3,4-dihydroquinolin-1(2H)-carbonyl chlorure. 35 M+H+=196,4 2.2 : N,N-bis(2-chloroéthyl)-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-carboxamide Dans un ballon de 500 ml est introduite une solution de 7 g de 3,4-dihydroquinolin-1(2H)-carbonyl chlorure dans 180 ml d'acétonitrile. On ajoute ensuite, 9,6 g de chlorhydrate de bis(2-chloroéthyl)amine et 14,83 g de carbonate de potassium et la réaction est mise sous agitation pendant 18h. L'acétonitrile est évaporé sous pression réduite et on ajoute ensuite de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est extraite à l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient de dichlorométhane/méthanol de 1/0 à 95/5. On obtient 2,91g de N,N-bis(2-chloroéthyl)- 3,4-dihydroquinolin-1(2H)-carboxamide. M+H+=301,3 ;303,4 2.3 : 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)-4-phénylpipéridine-4carbonitrile Dans un tricol de 25 ml est introduit 0,29 ml de phénylacétonitrile dans 6 ml de tétrahydrofurane. On ajoute ensuite à 0 C, 0,38 g d'hydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 min à température ambiante, puis à 0 C on ajoute 0,5 g de N,N-bis(2-chloroéthyl)-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-carboxamide. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 3h, puis de la glace, de l'eau et de l'acétate d'éthyle sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient d'heptane/méthanol de 1/0 à 95/5. On obtient 2,91 g de 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl) -4-phénylpipéridine-4-carbonitrile. Point de fusion = 53-59 C, M+H+=346, 3 ; RMN 'H (CDCI3, 200MHz), â(ppm) : 25 1,7-1,92 (m, 6H), 2,6 (t, 2H), 3,05 (dt, 2H), 3,48 (t, 2H), 3.8 (m, 2H), 6,78 (t, 1H), 6,84-7 (m, 3H), 7,11-7,31 (m, 5H).
Exemple 3: Chlorhydrate de la 4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazine (composé 27) 30 3.1 : 4-nitrophényl 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine-4-carboxylate Dans un ballon de 100 ml est introduit 1 g de 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, 1,03 ml de triéthylamine , 27 ml de tétrahydrofurane, puis 1,5 g de paranitrophénylchloroformiate. Le milieu réactionnel est agité pendant 3h à température ambiante puis filtré. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par du 35 dichlorométhane, lavé avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N, puis deux fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire à 2,1 g de 4-nitrophényl 2,3-dihydro-4H-1 ,4-benzoxazine-4-carboxylate. M+H+=301 3.2 : 4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-5 benzoxazine Dans un tube en verre de 10 ml est introduit 0,2 g de 4-nitrophényl 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine-4-carboxylate, 0,1 g de 3-pyrrolin-3-ylpyridine, et 1,5 ml d'eau. Le tube est scellé, puis chauffé à 100 C sous irradiation micro-ondes pendant 35 minutes. Du dichlorométhane est ajouté. La phase organique est séchée sur sulfate de 10 magnésium, et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient de dichloromethane/methanol de 1/0 à 95/5. On obtient 0,19 g de 4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazine M+H+=310 15 3_3: Chlorhydrate de la 4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4- d i hyd ro-2H-1,4-benzoxaz i ne Dans un ballon de 25 ml contenants 0,18 g de 4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazine est additionné 5,82 ml d'une solution 0,2N d'acide chlorhydrique dans l'éther. On maintient l'agitation pendant 10 min. Après 20 évaporation, on reprend le résidu dans l'éther. Le précipité est filtré puis séché sous vide. On obtient 0,12 g du chlorhydrate de la 4-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine. Point de fusion =60-90 C, M+H+=310,4, RMN 1H (DMSO, 200MHz), 6(ppm) : 1,9-2,18 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 1H), 3,3-3,9 (m, 7H), 4,08-4,4 (m, 2H), 6,7-6,9 (m, 3H), 7-25 7,12 (m, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,4 (d,1 H), 8,7(d, 1H), 8,8(d,1 H).
Exemple 4 : 1-({4-[3-(2,6-dichlorophényl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]pipéridin-1-yl} carbonyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoline (composé n 26) 4.1 : 1-(1 H-imidazol-1-ylcarbonyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoline 30 Dans un ballon de 500 ml on introduit 15,4 g de 1,1'-carbonyldimidazole, 125 ml de tétrahydrofurane et 9,43 ml de 1,2,3,4-tétrahydroquinoline. Le milieu réactionnel est mis au reflux pendant 20 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, puis lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression 35 réduite pour conduire à 16,04 g de 1-(1H-imidazol-1-ylcarbonyl)-1,2,3,4- tétrahydroquinoline.
M+H+=228
4.2 : Iodure de 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)-3-méthyl-1 H-imidazol- 3-ium.
Dans un ballon de 500 ml on introduit 13,3 g de 1-(1H-imidazol-1-ylcarbonyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoline, 133 ml d'acétonitrile et 14,6 ml d'iodométhane. La réaction est mise sous agitation pendant 20h, puis le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire à 23 g d'iodure de 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)-3-méthyl-1 H-imidazol-3-ium.
M+H+=242 4.3 : Ethyl 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)pipéridine-4-carboxylate Dans un ballon de 500 ml on introduit 16,5 g d'iodure de 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)-3-methyl-1 H-imidazol-3-ium, 224 ml de dichlorométhane et 8,45 g d'isonipecotate d'éthyle, puis 31,22 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est mis sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, puis lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire à 15,2 g d'éthyl 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)pipéridine-4-carboxylate.
M+H+=317 4.4 : acide 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)pipéridine-4-carboxylique Dans un ballon de Il, on introduit 11,2 g d'éthyle 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)pipéridine-4-carboxylate, 443 ml d'éthanol et 163 ml d'une solution aqueuse 1 N de soude. Le milieu réactionnel est chauffé à 50 C pendant 4h30. L'éthanol est évaporé sous pression réduite et on ajoute ensuite une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le précipité est filtré, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite. On obtient 9.5 g d'acide 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)pipéridine-4-carboxylique. M+H+=289 4.5 : 1-({4-[3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]pipéridin-1-yl} carbonyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoline Dans un ballon de 100 ml, on introduit 0,3 g d'acide 1-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-ylcarbonyl)pipéridine-4-carboxylique, 11 ml de diméthylformamide, 0,67 g de O-benzotriazol-1-yI-N,N,N',N'-tetraméthyluronium tétrafluoroborate, 0,028 g de 1- hydroxybenzotriazole, 0,91 ml de diisopropyléthylamine, puis 0,32 g de 2,6-dichloro-N'- 24 hydroxybenzenecarboximidamide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h30 puis chauffé à 95 C pendant 20 heures. De l'eau est ajoutée et le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée trois fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient d'heptane/acétate d'éthyle de 0/1 à 1/1. On obtient 0,18 g de 1-({4-[3-(2,6-dichlorophényl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]pipéridin-1-yl} carbonyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoline. Point de fusion =63-68 C, M+H+=457, RMN 1H (DMSO, 200MHz), â(ppm) : 1,6-1,92 (m, 4H), 1,98-2,14 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,1 (dt, 2H), 3,32-3,56 (m, 3H), 3,7 (dt, 10 2H), 6,75-7,1 (m, 4H), 7,58-7,3 (m,3H).
Exemple 5: Chlorhydrate de la 1-[(4-pyridin-4-ylpipéridin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoline (composé n 4) 5.1 : tert-butyl4-{[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridine-1(2H)carboxylate Dans un tricol de 250 ml sous azote, on ajoute goutte à goutte 5,52 ml d'une solution 2,5 N de n-butyl lithium dans de l'hexane à une solution de 2,11 ml de diisopropylamine dans 20 ml de tétrahydrofurane refroidi à -78 C. Après '/2 heure d'agitation, on ajoute 2,5 g de 1(N)-boc-4-pipéridone dans le tétrahydrofurane (10 ml) à 20 0 C. Finalement, toujours à 0 C, on ajoute 4,71 g de N-phényltrifluorométhanesulfonimide. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on évapore le tétrahydrofurane et on purifie le produit par filtration rapide sur alumine en utilisant comme éluant un mélange d'heptane/acétate d'éthyle 9/1. On obtient 3,35 g du tert-butyl 4-{[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate. 25 RMN 1H (CDCI3, 200MHz), i5(ppm) : 1,44 (s, 9H) ; 2,41 (m, 2H) ; 3,6 (t, 2H,J=5,7Hz) ; 4,0 (m, 2H) ; 5,74 (s, 1H). 5.2 : tert-butyl 3,6-dihydro-4,4'-bipyridine-1(2H)-carboxylate Dans un tricol de 100 ml sous azote, on introduit 1 g de tert-butyl 4tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine et 0,209 g de tétrakistriphénylphosphine palladium dans 15 ml de 1,2-diméthoxyéthane ; on porte au reflux pendant 1 h 30. On laisse le milieu revenir à température ambiante, on ajoute 100 ml d'eau et la phase aqueuse est extraite avec 3 fois 80 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases 35 organiques, on sèche sur sulfate de sodium, et on évapore le solvant sous pression {[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate, 0,256 g de chlorure de lithium, 1,418 g de carbonate de potassium, 1,05 g de 4-(4,4,5,5- réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient d'éluant dichlorométhane à dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 90/10/1. On obtient 0,821 g de tert-butyl 3,6-dihydro-4,4'-bipyridine-1(2H)-carboxylate. RMN 1H (CDCI3, 200MHz), 6(ppm) : 1,44 (s, 9H) ; 2,4 (m, 2H) ; 3,6 (t, 2H, J=5,7Hz) ; 4,0 5 (m, 2H) ; 5,95 (se1i 1H,), 8,45(m,1 H), 7,4-7,7(m,3H). 5.3 : tert-butyl 4-pyridin-4-ylpipéridine-1-carboxylate Dans un réacteur haute pression, sous azote, 0,336 g de Pd/C 5 % est additionné à 0,821 g du tert-butyl 3,6-dihydro-4,4'-bipyridine-1(2H)-carboxylate solubilisé dans 65 ml de méthanol. Le mélange de réaction est mise sous une pression de 10 3 atmosphères d'hydrogène, à 25 C, et agité mécaniquement pendant 1 heure. Le palladium est filtré sur papier Whatman et est lavé par du méthanol. Le solvant est évaporé, puis le résidu est chromatographié sur gel de silice, gradient d'éluant heptane/acétate d'éthyle (8/2) à heptane/acétate d'éthyle (1/1). On obtient 0,552 g de tert-butyl-4-pyridin-4-ylpiperidine-1-carboxylate. 15 M+H+=263 5.4 : 4-pipéridin-4-ylpyridine Dans un ballon de 25 ml contenant 0,552 g de tert-butyl 4-pyridin-4-ylpipéridine-1-carboxylate, on additionne goutte à goutte 1,54 ml d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans du dioxane à l'aide d'une ampoule à addition. On maintient l'agitation 20 pendant 1 heure. Le produit est ensuite concentré sous vide puis traité par une solution aqueuse 1 N de soude. La phase aqueuse est extraite 3 fois au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. On obtient 0,341g de 4-pipéridin-4-ylpyridine. RMN 1H (CDCI3, 200MHz), b(ppm) : 1,9-2,2 (m, 8H) ; 3 (m, 1 H) ; 3,3 (m, 1 H) ; 7,1 (d, 25 2H,), 8,45(d,2H). 5.5 : 1-[(4-pyridin-4-ylpipéridin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoline Dans un ballon de 50 ml sous atmosphère d'azote sont placés 0,12g de 1,2,3,4-tétrahydroquinoline, 9ml de dichlorométhane et 0,16 ml de triéthylamine. On ajoute à 0 C, 0,09 g de triphosgène, puis la réaction est laissée sous agitation à 30 température ambiante pendant 18 h. On rajoute ensuite 0,147 g de 4-pipéridin-4-ylpyridine et le mélange réactionnel est mis sous agitation pendant 60 h, puis mis au reflux pendant 12 h. On ajoute 20 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis la phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. On rassemble les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium 35 et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un mélange de dichlorométhane/méthanol 95/5. On obtient 0,11 g de 1-[(4-pyridin-4-ylpipéridin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoline. M+H+=322,2 5_6: Chlorhydrate de la 1-[(4-pyridin-4-ylpipéridin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoline Dans un ballon de 25 ml on introduit 0,11 g de 1-[(4-pyridin-4-ylpipéridin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoline dissous dans 3 ml de dichlorométhane. On additionne ensuite 3,5 ml d'une solution 0,2N d'acide chlorhydrique dans l'éther. On maintient l'agitation pendant 10min. Après évaporation, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. Le précipité est filtré puis séché sous vide. On obtient 0,09 g de chlorhydrate de la 1-[(4-pyridin-4-ylpipéridin-1-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroquinoline. Point de fusion =198 C, M+H+=322,2, RMN 1H (DMSO, 200MHz), 6(ppm) : 1,5-2 (m, 6H), 2,6-3,2 (m, 5H), 3,5 (t, 2H), 3,8-4 (m, 2H), 6,75-7,2 (m, 4H), 7,9 (d,2H), 8,8 (d,2H).
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans ce tableau : - dans la colonne sel , - représente un composé sous forme de base libre, alors que HCI représente un composé sous forme de chlorhydrate et que H2OCCO2H représente un composé sous forme d'oxalate, et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide:base), - Me, Et, représentent respectivement des groupes méthyle et éthyle ; - Bn représente le groupe benzyle. 5 Tableau dans les exemples 1 à 36 ci-après : p = r = 1 N X n Ria Rib R1c R1d R2a R2b R3 R4 Sel (C) M+H+ Synthèse 1 C 1 H H H H H H H N H Ho2c 216 -- Méthode 1 4 co2H ~ (1/2) ~ N 2 0 1 H H H H H 2-CH3 H 4 Ni H H02C 205 -- Méthode 1 ~co2H N (1/2) 3 0 1 H 8-CI H H H H H NH Ho2c 205 --Méthode 1 4 ./) co2H N (1/2) 4 C 1 H H H H H H H 4 N HCI 198 -- Méthode 2 5 C 1 H H H H H H H 4 HCI 14850 -- Méthode 2 N 1 N X n Ria R1b R1c R,a R2a R2b R3 R4 Sel C) M+H+ Synthèse N~ 4 6 C 1 H H H H H H H Nn Ho2C 117 401,2 Méthode 8 4 / C2H 120 J (1/2) N Bn 4 <__11 Ne Ho2C 70- 7 C 1 H H H H H 2-CH3 H CO2H 110 339,4 Méthode 8 4 (1/2) N Me 8 C 1 H H H H H 2-CH3 H 4 - 71-80 -- Méthode 1 9 C 1 H H H H H 2-CH3 H NH 71- -- Méthode 1 4 ~.HCI 105 N 10 C 1 H H H H H 2-CH3 4-CN 4 - 45-55 -- Méthode 1 11 C 1 H H H H H H H MeùO - -- 351 Méthode 1 4 N X n Ria R1b R1 Ria R2a R2b R3 R4 Sel C~ M+H+ Synthèse 12 C 1 H H H H H 2-CH3 H 4 //N HCI 85- -- Méthode 2 10 0 13 C 1 H H H H H H H 4 N - 141- Méthode 2 \ NH 161 14 C 1 H H H H H H H ùN - -- 323,3 Méthode 2 4 \\ 15 C 1 H H H H H H 4 - 11 33 '- Méthode 1 16 C 1 H H H H H H 4 - 119- '- Méthode 1 125 17 C 1 H H H H H H 4-CN 4 -53-59 -- Méthode 3 18 C 1 H H H H H H - 52-65 - Méthode 1 N X n R1a R1bR1c R1d R2a Rn R3 R4 Sel C~ M+H+ Synthèse 19 C 0 H H H H H H H HCI 159--Méthode 2 163 20 C 0 H H H H H H H / \N HCI 208 -- Méthode 2 21 C 0 H F H H H H H / \N HCI 205 -- Méthode 1 22 C 1 H H H H H H H N - 135 -Méthode 5 4 23 C 1 H H H H H H H N_ 95 -- Méthode 7 4 \ N~ 24 C 1 H H H H H H H 4 ùCN - -- 270,2 Méthode 1 C 1 H H H H H H H 4 \\ - 85 -- Méthode 5 N X n Ria Rit, Roc Rid R2a R2b R3 R4 Sel C' M+H+ Synthèse 26 C 1 H H H H H H H et - 63-68 -- Méthode 6 N 4 \ IN et 27 0 0 H H H H H H H 4 / HCI 60-90 310,4 Méthode 1 28 C 0 H H H H H H H 4 / HCI -- 326 Méthode 1 29 C 1 H H H H H H 4-CN 4 - 124 -- Méthode 4 C 1 H H H H H H 4-CN 4-Me - -- 284, 2 Méthode 4 31 C 1 H H H H H H 4-CN 4-Et - -- 298,4 Méthode 4 32 C 0 H H H H H H H 4 N,NH - -- 297,4 Méthode 2 N X n Ria R1b R1c Rld R2a R2b R3 R4 Sel C) M+H+ Synthèse 33 0 1 H H CI H H H H ,NH - 85 -- Méthode 2 N 34 C 1 H H H H H H 4 N - 126 -- Méthode 1 C 1 H H H H H H 4 O 152 -- Méthode 1 36 C 1 H H H H H H 4. - 190 -- Méthode 1 O 5 Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'enzyme 11bêta-HSD1 qui est une enzyme qui intervient dans le métabolisme des lipides ou le métabolisme du glucose. Ces essais ont consisté à mesurer l'activité inhibitrice in vitro des composés de 10 l'invention grâce à un test SPA (Scintillation Proximity Assay) en format 384 puits. La protéine llbêta-HSD1 recombinante a été produite en levure S.cerevisiae. La réaction a été réalisée en incubant l'enzyme en présence de 3H-cortisone et de NADPH, en absence ou en présence de concentration croissante d'inhibiteur. Des billes SPA couplées à un anticorps anti-souris, préincubées avec un anticorps anti- cortisol, ont 15 permis de mesurer la quantité de cortisol formé au cours de la réaction. L'activité inhibitrice vis-à-vis de l'enzyme 11 bêta-HSD1 est donnée par la concentration qui inhibe 50% de l'activité de 11 bêta-HSD1(CI50). Les CI50 des composés selon l'invention sont inférieures à 1 M. Par exemple, les CI50 des composés n 4 et 7 sont respectivement de 0,115 M et 0,230 M. 20 II apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice de l'enzyme 11bêta-HSDI. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de l'enzyme 11 bêta-HSD1. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments 25 qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement de l'obésité, des diabètes, de la résistance à l'insuline, du syndrome 30 métabolique, du syndrome de Cushing, de l'hypertension, de l'athérosclérose, de la cognition et de la démence, des glaucomes, de l'ostéoporose et de certaines maladies infectieuses en augmentant l'efficacité du système immunitaire. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. 35 Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 34 Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : 30 La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg

Claims (15)

REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule (I) : 20 dans laquelle : X représente soit un atome de carbone, d'oxygène, de soufre ou d'azote soit le S et R2a,b, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un groupe (C1-05) alkyle ; (C1-05) alcoxy ; (C1-05) halogénoalkyle, hydroxy ; hydroxy- (C1-05) alkyle, (C1-05) alcoxy- (C1-05) alkyle ; cyano ; un groupe -000R5 ; un groupe -NR6R, ; un groupe - COOR5 -(C1-05) alkyle , un groupe -NR6R7- (C1-05) alkyle, un groupe 30 -CONR6R7, un groupe -CONR6R,-(C1-05) alkyle , un groupe -SO2NR6R, ; - (R2a)p ou (R2b)r peuvent également former avec l'atome de carbone auquel il sont rattachés un groupe C=0 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe (C1-05) alkyle ; (C1-05) alcoxy ; alcoxy- (C1-05) alkyle ; hydroxy ; hydroxy- (C1-05) alkyle ; 35 (C1-05) halogénoalkyle ; cyano ; un groupe -000R5 ; un groupe -NR6R, ; un groupe -COOR5-(C1-05) alkyle , un groupe -NR6R,-(C1-05) alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe -CONR6R,-( C1-05) alkyle ; - R4 représente : o un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05) alkyle ; 40 o un groupe (C3-C6) cycloalkyle ; o un groupe aryle mono- ou bi-cyclique ayant de 5 à 10 atomes de carbone ; o un groupe hétéroaryle mono- ou bi-cyclique ayant de 2 à 9 atomes de 10 15 groupe Rla,b,c,d 25 carbone ; le groupe aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-05) alkyle ; (CI-05) alcoxy ; (C1-05) halogenoalkyle ; hydroxy ; hydroxy-(C,-05) alkyle, (C1-05) alcoxy-(C,-05) alkyle ; cyano ; phényle éventuellement substitué; benzyle éventuellement substitué ; -000R5 ; -NR6R7 ; un groupe - COOR5-(C,-05) alkyle , un groupe - NR6R,-(C,-05) alkyle, un groupe - CONR6R7, un groupe-CONR6R,-(C,-05) alkyle , un groupe - S02NR6R,. ou bien R3 et R4, lorsqu'ils sont portés par le même atome de carbone, peuvent former ensemble un cycle en position spiro, en particulier un cycle de formules a) oub): a) b) dans lesquelles : la liaison en pointillés est une liaison simple ou une liaison double ; s est un nombre entier égal à 0, 1, 2 ou 3 ; t est un nombre entier égal à 0, 1, 2 ou 3 ; s et t ne pouvant pas être égaux en même temps à 0 ; - R8 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-05) 30 alkyle , (C1-05) alcoxy , trifluorométhyle , hydroxy , hydroxyméthyle , cyano, un groupe -000R5 , un groupe -NR6R, ; R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05) alkyle ; Y représente un atome de carbone ou d'azote. -n est un nombre entier égal à 0 ou 1 ; 35 p et r, identiques ou différents, sont des nombres entiers égaux à 1 ou 2 ; R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05) alkyle ; un groupe (C3-C6) cycloalkyle ; R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05) alkyle ; un groupe (C3-C6) cycloalkyle ; (C1-05) alkylcarbonyl ; hydroxyméthyl (C1-05) alkyle ; (C,-05)alcoxyméthyl (C1-05) alkyle ; un groupe - SO2-R5 ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué, leurs sels, solvats ou hydrates ainsi que leurs énantiomères et diastéréoisomères, y compris leurs mélanges racémiques.
2. Composés selon la revendication 1 répondant à la formule (la) : dans laquelle : X représente soit un atome de carbone, d'oxygène, de soufre ou d'azote soit le o o S,, groupe Rla,b,c,d et R2a,b, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un groupe (C1-05) alkyle ; (C1-05) alcoxy ; (C1-05) halogénoalkyle, hydroxy ; hydroxy- (C1-05) alkyle, (C1-05) alcoxy- (C1-05) alkyle ; cyano ; un groupe -000R5 ; un groupe -NR6R, ; un groupe -COOR5-(C,-05) alkyle , un groupe -NR6R7- (C1-05) alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe -CONR6R,-(C,-05) alkyle , un groupe -SO2NR6R, ; (R2a)p ou (R2b)r peuvent également former avec l'atome de carbone auquel il sont rattachés un groupe C=0 ; R3a représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe (C1-05) alkyle ; (C1-05) alcoxy ; alcoxy- (C1-05) alkyle ; hydroxy ; hydroxy- (C1-05) alkyle ; (C1-05) halogénoalkyle ; cyano ; un groupe -000R5 ; un groupe -NR6R, ; un groupe -COOR5-(C,-05) alkyle , un groupe -NR6R,-(C,-05) alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe -CONR6R7-( C1-05) alkyle ; R4a représente : o un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05) alkyle ; o un groupe (C3-C6) cycloalkyle ; o un groupe aryle mono- ou bi-cyclique ayant de 5 à 10 atomes de carbone ; o un groupe hétéroaryle mono- ou bi-cyclique ayant de 2 à 9 atomes de carbone ; le groupe aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par 1 à 4 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-05) alkyle ; (C,- C5) alcoxy ; (C1-05) halogenoalkyle ; hydroxy ; hydroxy-(C,-05) alkyle, (C1-05) alcoxy-(C,-05) alkyle ; cyano ; phényle éventuellement substitué; benzyle éventuellement substitué ; -000R5 ; -NR6R7 ; un groupe -COOR5-(C,-05) alkyle , un groupe - NR6R,-(C,-05) alkyle, un groupe -CONR6R7, un groupe-CONR6R,-(C,-05) alkyle , un groupe - SO2NR6R7. - Ria et R4a sont portés par des atomes de carbone différents ; n est un nombre entier égal à 0 ou 1 ; p et r, identiques ou différents, sont des nombres entiers égaux à 1 ou 2 ; R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05) alkyle ; un groupe (C3-C6) cycloalkyle ; - R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05) alkyle ; un groupe (C3-C6) cycloalkyle ; (C1-05) alkylcarbonyl ; hydroxyméthyl (C1-05) alkyle ; (C,-05)alcoxyméthyl (C1-05) alkyle ; un groupe - S02-R5 ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué, leurs sels, solvats ou hydrates ainsi que leurs énantiomères et diastéréoisomères, y compris leurs mélanges racémiques.
3. Composés selon l'une des revendications 1ou 2, dans lesquels X est le carbone ou l'oxygène, Ria,b,c,d, R2a,b, R3 à R9, X, Y, n, r, s, t étant définis tels que définis 30 dans l'une des revendications 1 ou 2.
4. Composés selon la revendication 3, dans lesquels : - p et r représentent 1 ; - n représente 0 ou 1 ; 35 - Ria,b,c,d représentent l'hydrogène, ou l'un des groupes Rla,b,c,d est un halogène et les autres sont l'hydrogène ; - R2a,b représentent l'hydrogène ou l'un des groupes R2a,b est un groupe (C1-05) alkyle, de préférence le méthyle et l'autre groupe R2a,b est l'hydrogène ; - R3 représente l'hydrogène ; - R4 en position 4 est choisi parmi les hétéroaryles suivants : - pyridine -pyrazine - pyrazole - oxadiazole - thiazole - imidazole.
5. Composés selon la revendication 3, dans lesquels : X est le carbone, n représente 1 et R4 en position 4 est un imidazole, un pyrazole ou une pyridine, Ria,b,c,d, R2a,b, R3, R5 à R, p et r étant tels que définis dans la revendication 1.
6. Composés selon la revendication 3, dans lesquels : X est l'oxygène, n représente 1 et R4 en position 4 est un imidazole, un pyrazole ou une pyridine, Rla,b,c,d, R2a,b, R3, R5 à R, p et r étant tels que définis dans la revendication 1.
7. Composés selon la revendication 3, dans lesquels : X le carbone, n représente 0 et R4 en position 4 est un imidazole, un pyrazole ou une pyridine, Rla,b,c,d, R2a,b, R3, R5 à R7 p et r étant tels que définis dans la revendication 1.
8. Composés selon la revendication 3, dans lesquels : X est l'oxygène, n représente 0 et R4 en position 4 est un imidazole, un pyrazole 30 ou une pyridine, Rla,b,c,d, R2a,b, R3, R5 à R7 p et r étant tels que définis dans la revendication 1.
9. Composés selon la revendication 1, dans lesquels : R3 et R4 sont rattachés au même atome de carbone en position 4 et R3 est un 35 groupe cyano, Ria,b,c,d, R2a,b, R4, R5 à R7, n, p et r étant tels que définis dans la revendication 1.
10. Composés selon la revendication 1, dans lesquels : - X est le carbone ; - R3 et R4 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés forment l'un des groupes ci-après en position spiro éventuellement substitués : 15 20 4 25 Rla,b,c,d et R2a,b sont l'hydrogène, R5 à R7, n, p et r étant tels que définis dans la revendication 1.
11. Composés de formule (I) selon la revendication 10, dans lesquels : R3 et R4 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés forment l'un des groupes ci-après en position spiro éventuellement substitués : 30 35 Rla,b,c,d et R2a,b sont l'hydrogène, R5-R7, n, p et r étant tels que définis dans la revendication 1.
12. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (IV) 15 dans laquelle Rla,b,c,d, R2a,b et r sont tels que définis dans la revendication 1 pour les composés de formule (I) et Lg est un groupe partant. avec un composé de formule (V) 25 dans laquelle n, R3, et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 pour les composés de formule (I) éventuellement en présence d'une base à une température variant de la température ambiante à 100 C ; et 30 éventuellement à transformer le composé obtenu en l'un de ses sels.
13. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du 35 composé de formule (I).
14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au 20 moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité, des diabètes, de la résistance à l'insuline, du syndrome métabolique, du syndrome de Cushing, de l'hypertension, de l'athérosclérose, des troubles de la cognition et de la démence, des glaucomes, de l'ostéoporose et de certains états pathologiques nécessitant l'activation du système immunitaire.
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