FR2934858A1 - Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne des composés répondant à la formule (I) : g id="ID2934858-4" he="" wi="" file="" img-format="tif"/> > dans laquelle A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2- ; Ar1 représente un phényle ou hétéroaryle ; Ar2 représente un phényle, hétéroaryle ou hétérocycloalkyle ; R1a,b,c et R2a,b,c, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un alkyle, cycloalkyle, -OR5 (hydroxy ou alcoxy), hydroxy-alkyle, alcoxy-alkyle, alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, -CO-alkyle, -CO-alkyle-NR6R7, -CO-halogénoalkyle, -COOR5, alkyl-COOR5, -O-alkyl-COOR5, -SO2-alkyle, -SO2-cycloalkyle, -SO2-alkyle-cycloalkyle, -SO2-alkyle-OR5 -SO2-alkyle-COOR5, -SO2-alkyle-NR6R7 -SO2-halogénoalkyle, alkyl-SO2-alkyle, -SO2-NR6R7, -SO2-alkyl-O-alkyl-OR5, -CONR6R7, -alkyl-CONR6R7 ou -O-alkyl-NR6R7, ou encore R1a, R1b, R1c sont liés respectivement à R2a, R 2b, R 2c et à l'atome de carbone qui les porte et représentent -O-alkyl-O- ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un cyano, -OR5, hydroxy-alkyle,-COOR5, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-alkyle, -SO2-NR6R7, -NR6-COOR5 ou -CO-NR6-alkyl-OR5 ; R5, R6 et R7, représentent chacun un atome d'hydrogène, un alkyle ou un-alkylphényle, et R8 représente un atome d'hydrogène, un -SO2-alkyle ou un groupe de formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou -CO- ou -SO2-(CH2)n avec n égal à 0, 1 ou 2 et où Het représente un hétéroaryle ou un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -SO2-alkyles et -COOR5. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS D'URÉE DE TETRAHYDROQUINOXALINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés d'urée de tétrahydroquinoxaline, à leur 5 préparation et à leur application en thérapeutique.
Les composés selon l'invention modulent l'activité de la 11 p-hydroxystéroïde déhydrogénase type 1 (11(3HSD1) et sont utiles pour le traitement des pathologies dans lesquelles une telle modulation est bénéfique, comme dans le cas du syndrome 10 métabolique ou du diabète de type 2 non insulino dépendant.
La 11 I3HSD1 catalyse localement la conversion de glucocorticoïdes inactifs (cortisone chez l'Homme) en glucocorticoïdes actifs (cortisol chez l'Homme) dans différents tissus et organes, principalement le foie et le tissu adipeux, mais aussi dans les 15 muscles, les os, le pancréas, l'endothélium, le tissu oculaire et dans certaines parties du système nerveux central. La 11(3HSD1 agit comme un régulateur de l'action des glucocorticoïdes dans les tissus et organes où elle est exprimée (Tomlinson et al., Endocrine Reviews 25(5), 831-866 (2004), Davani et al., J. Biot. Chem. 275, 34841 (2000) ; Moisan et al., Endocrinology, 127, 1450 (1990)). 20 Les principales pathologies dans lesquelles interviennent les glucocorticoïdes et l'inhibition de la 11 G3HSD1 sont indiquées ci-après.
A. Obésité, diabète de type 2 et syndrome métabolique 25 Le rôle de la 11(3HSD1 dans l'obésité, le diabète de type 2 et le syndrome métabolique (aussi connu sous le nom de syndrome X ou syndrome de résistance à l'insuline) où les symptômes incluent l'obésité viscérale, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline, l'hypertension, le diabète de type 2 et l'hyperlipidémie (Reaven Ann. Rev. Med 44, 121 (1993)) est décrit dans de nombreuses publications. Chez l'Homme, le 30 traitement par la carbenoxolone (un inhibiteur non spécifique de la 11(3HSD1) améliore la sensibilité à l'insuline chez des patients volontaires minces et chez des diabétiques de type 2 (Andrews et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 285 (2003)). De plus, les souris dont le gène de la 1113HSD1 a été éteint sont résistantes à l'hyperglycémie induite par le stress et l'obésité, montrent une atténuation de l'induction d'enzymes 35 hépatiques de la néoglucogenèse (PEPCK et G6P) et présentent une augmentation de la sensibilité à l'insuline dans le tissu adipeux (Kotelevstev et al., Proc. Nat Acad. Sci. 94, 14924 (1997) ; Morton et al., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001)). Par ailleurs, les souris transgéniques où le gène de la 11f3HSD1 a été surexprimé dans les tissus adipeux présentent un phénotype similaire à celui du syndrome métabolique humain (Masuzaki et al., Science 294, 2166 (2001)). II est à noter que le phénotype observé existe sans une augmentation du total des glucocorticoïdes circulants, mais est induit par l'augmentation spécifique de glucocorticoïdes actifs dans les dépôts adipeux. Par ailleurs, de nouvelles classes d'inhibiteurs spécifiques de la 11(3HSD1 sont apparues récemment : - des arylsulfonamidothiazoles ont montré qu'ils amélioraient la sensibilité à l'insuline et réduisaient le niveau de glucose dans le sang de souris présentant une hyperglycémie (Barf et al., J. Med. Chem. 45, 3813 (2002)). De plus, dans une étude récente, il a été montré que ce type de composés réduisait la prise de nourriture ainsi que la prise de poids chez des souris obèses (Wang et Coll. Diabetologia 49, 1333 (2006)) ; - des triazoles ont montré qu'ils amélioraient le syndrome métabolique et ralentissaient la progression de l'athérosclérose chez des souris (Hermanowski-Vosatka et al., J. Exp. Med. 202, 517 (2005)).
B. Cognition et démence Les problèmes cognitifs légers sont des phénomènes communs chez les personnes âgées et peuvent conduire finalement à la progression de la démence. Autant dans le cas d'animaux que d'humains âgés, les différences inter-individuelles pour les fonctions cognitives générales ont été reliées aux différences d'exposition à long terme aux glucocorticoïdes (Lupien et al., Nat. Neurosci. 1, 69, (1998)). Par ailleurs, la dérégulation de l'axe HPA (hypothalamo-hypophysio-surrénalien)) résultant dans l'exposition chronique aux glucocorticoïdes de certaines sous-régions du cerveau a été proposée comme contribuant au déclin des fonctions cognitives (Mc Ewen et al., Curr. Opin. Neurobiol. 5, 205, 1995). La 11(3HSD1 est abondante dans le cerveau et est exprimée dans de nombreuses sous régions incluant l'hypothalamus, le cortex frontal et le cerebellum (Sandeep et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. 101, 6734 (2004)). Les souris déficientes en 11(3HSD1 sont protégées contre les dysfonctionnements de l'hypothalamus associés aux glucocorticoïdes qui sont rattachés à la vieillesse (Yau et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. 98, 4716, (2001)). De plus, dans des études chez l'Homme, il a été montré que l'administration de la carbenoxolone améliore la fluidité verbale et la mémoire verbale chez les personnes âgées (Yau et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. 98, 4716 (2001), Sandeep et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. 101, 6734 (2004)). Finalement, l'utilisation d'inhibiteurs sélectifs de la 11(3HSD1 de type triazole a montré qu'ils prolongeaient la rétention de la mémoire chez des souris âgées (Rocha et al., Abstract 231 ACS meeting, Atlanta, 26-30 Mars 2006).
C. Pression intra-oculaire Les glucocorticoïdes peuvent être utilisés par voies topique ou systémique pour une grande variété de pathologies de l'ophtalmologie clinique. Une complication particulière de ces traitements est le glaucome induit par l'utilisation de corticostéroïdes. Cette pathologie est caractérisée par l'augmentation de la pression intra-oculaire (PIO). Dans les cas les plus graves et pour les formes non traitées, la P1O peut conduire à une perte de champ de vision partielle et éventuellement à une perte totale de la vision. La P1O est le résultat d'un déséquilibre entre la production d'humeur aqueuse et son drainage. L'humeur aqueuse est produite dans les cellules épithéliales non-pigmentées et le drainage est réalisé au travers des cellules du réseau trabéculaire. La 11 [3HSD1 est localisée dans les cellules épithéliales non-pigmentées et sa fonction est clairement l'amplification de l'activité des glucocorticoïdes dans ces cellules (Stokes et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41, 1629 (2000)). Cette notion est confirmée par l'observation que la concentration en cortisol libre est fortement excédentaire par rapport à la cortisone dans l'humeur aqueuse (ratio 14/1). L'activité fonctionnelle de la 1113HSD1 dans les yeux a été évaluée en étudiant l'action de la carbenoxolone chez des volontaires sains. Après sept jours de traitement à la carbenoxolone, la P1O est réduite de 18% (Rauz et al., Invest.
Ophtamol. Vis. Sci. 42, 2037 (2001)). L'inhibition de la 11 RHSDI dans les yeux est donc prédite comme réduisant la concentration locale en glucocorticoïdes et la P1O, produisant un effet bénéfique dans le traitement du glaucome et d'autres désordres de la vision.
D. Hypertension Les substances hypertensives issues des adipocytes comme la leptine et l'angiotensinogène ont été proposées comme étant des éléments clés dans les pathologies d'hypertension reliées à l'obésité (Wajchenberg et al., Endocr. Rev. 21, 697 (2000)). La leptine qui est secrétée en excès chez les souris aP2-113HSD1 transgéniques (Masuzaki et al., J. Clinicat Invest. 112, 83 (2003)), peut activer différents réseaux de systèmes neuronaux sympathiques, incluant ceux qui régulent la pression artérielle (Matsuzawa et al., Acad. Sci. 892, 146 (1999)). De plus, le système rénine-angiotensine (SRA) a été identifié comme étant une voie déterminante dans la variation de la pression artérielle. L'angiotensinogène, qui est produit dans le foie et le tissu adipeux, est un substrat-clé pour la rénine et est à l'origine de l'activation du SRA. Le niveau plasmatique en angiotensiogène est significativement élevé dans les souris aP2-116HSD1 transgéniques, comme le sont ceux de l'angiotensine Il et de l'aldostérone (Masuzaki et al., J. Clinicat Invest. 112, 83 (2003)) ; ces éléments conduisent à l'élévation de la pression artérielle. Le traitement de ces souris par de faibles doses d'un antagoniste du récepteur de l'angiotensine Il abolit cette hypertension (Masuzaki et al., J. Clinicat Invest. 112, 83 (2003)). Ces informations illustrent l'importance de l'activation locale des glucocorticoïdes dans le tissu adipeux et le foie, et suggère que cette hypertension puisse être causée ou exacerbée par l'activité de la 11(3HSD1 dans ces tissus. L'inhibition de la 1113HSD1 et la réduction du niveau de glucocorticoïdes dans le tissu adipeux et/ou dans le foie est donc prédit comme ayant un rôle bénéfique pour le traitement de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires associées.
E. Ostéoporose Le développement du squelette et les fonctions osseuses sont aussi régulées par l'action des glucocorticoïdes. La 11 13HSD1 est présente dans les ostéoclastes et ostéoblastes. Le traitement de volontaires sains par la carbenoxolone a montré une diminution des marqueurs de résorption osseuse sans changement dans les marqueurs de formation des os (Cooper et al., Bone, 27, 375 (2000)). L'inhibition de la 11(3HSD1 et la réduction du niveau de glucocorticoïdes dans les os pourraient donc être utilisées comme un mécanisme de protection dans le traitement de l'ostéoporose.
On a maintenant trouvé des dérivés d'urée de tétrahydroquinoxaline, portant un noyau adamantane, qui modulent l'activité de la 1113HSD1. 35 La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : (I) dans laquelle : - A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2-, - Ar, représente un groupe phényle ou hétéroaryle, - Are représente un groupe phényle, un groupe hétéroaryle ou un groupe hétérocycloalkyle, - R,a,b,c et R2a,b,c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, -OR5 (hydroxy ou alcoxy), hydroxy-alkyle, alcoxy-alkyle, alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, - CO-alkyle, -CO-alkyle-NR6R7, -CO-halogénoalkyle, -COOR5, alkyl-COOR5, -0-alkyl-000R5, -SO2-alkyle, -SO2-cycloalkyle, -SO2-alkyle-cycloalkyle, -S02-alkyle-ORS, -SO2-alkyle-COOR5, -S02-alkyle-NR6R, -SO2-halogénoalkyle, alkyl-SO2-alkyle, -S02-NR6R7, -S02-alkyl-O-alkyl-OR5 -CONR6R7, -alkyl-CONR6R, ou -O-alkyl-NR6R7, ou encore R,a, R RI, sont liés respectivement à R2a, R 2b, R 2c et à l'atome de carbone qui les porte et représentent ùO-alkyl-O- ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, - 20 ORS, hydroxy-alkyle, -COOR5, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-alkyle ou -S02-NR6R7, -NR6-000R5, -CO-NR6-alkyl-OR5 ; - R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe ùalkyl-phényle, et - R$ représente un atome d'hydrogène, un groupe -SO2-alkyle ou un groupe de 25 formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2-(CH2)n avec n égal à 0, 1 ou 2 et où Het représente un hétéroaryle ou un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -SO2-alkyles et -COOR5.
30 Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou d'acides ou être salifiés par des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides ou bases utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules de solvant. De tels solvats font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, méthylpropyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle ou pentyle ; - un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comportant de 3 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, - un groupe alcoxy : un radical de formule -O-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini précédemment ; - un groupe hydroxy-alkyle : un radical de formule alkyle-OH, où le groupe alkyle est tel que défini précédemment ; - un groupe alcoxy-alkyle : un radical de formule alkyle-O-alkyle, où les groupes alkyles, identiques ou différents, sont tels que définis précédemment ; - un groupe alcoxy-alcoxy : un radical de formule -O-alkyl-O-alkyle, où les groupes alkyles, identiques ou différents, sont tels que définis précédemment ; - un groupe halogénoalkyle : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus substitué par 1 à 5 atomes d'halogène, tels que définis précédemment. On citera par exemple le groupe trifluorométhyle ; - un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique comprenant de 5 à 9 atomes, dont 1 à 3 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène ou le soufre. On peut notamment citer les groupes pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou thiazolyle ; et - un hétérocycloalkyle : un groupe alkyle cyclique éventuellement ponté comportant de 4 à 9 atomes formant ce cycle ou éventuellement partiellement insaturé et dont 1 ou 2 sont des hétéroatomes, tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre. On peut notamment citer les groupes pipéridinyle, pipérazinyle, tétrahydropyranyle, morpholinyle, homopipérazinyle, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane, thiomorpholinyle et thiomorpholinyl-1,1-dioxide, octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole, 1,2,3,6-tetrahydro- pyridine.
Dans le cadre de la présente invention, R,a,b,c désigne les groupes R,a, Rit, et RI, et R2a,bc désigne les groupes R2a, R2b et R2c. Lorsque Ar2 représente un groupe hétérocycloalkyle, les groupes R,c, R2c et R8 peuvent être portés par n'importe quel atome dudit hétérocycle, qu'il s'agisse d'un atome de carbone ou d'un hétéroatome (par exemple un atome d'azote), y compris par le même atome dudit hétérocycloalkyle (par exemple lorsqu'il s'agit d'un atome de soufre).
Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on peut citer un sous-groupe de 20 composés dans lesquels A représente une liaison.
Un autre sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que Ar, représente un groupe phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou thiazolyle. Avantageusement, Ar, représente un groupe phényle, pyridinyle. pyrimidinyle ou 25 thiazolyle.
Un autre sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que Ar2 représente un groupe phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane, morpholinyle, thiomorpholinyle, 30 octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole ou 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine. Avantageusement, Ar2 représente un groupe phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pipéridinyle ou pipérazinyle.
Parmi les composés de formule (I) selon l'invention dans lesquels Ar, représente un groupe phényle ou un hétéroaryle à 6 chaînons, on peut citer ceux dans lesquels la 35 liaison entre les noyaux A-Ar2 et Ar, est en position para par rapport à la liaison entre Ar, et l'atome d'azote du noyau tétrahydroquinoxaline auquel il est lié.
Un autre sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que R,a, R2a, Rit, et R2b, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy. Avantageusement, Ria et R2a, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène et R,b et R2b représentent chacun un atome d'hydrogène.
Un autre sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que R,c et 10 R2c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, alcoxy ou -SO2-alkyle.
Un autre sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que R3 représente un atome d'hydrogène. Un autre sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, hydroxy, hydroxy-alkyle, -COOR5, -NH2, -CONH2, -SO2-alkyle ou -SO2-NH2.
20 Un autre sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention est tel que R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe -SO2-alkyle ou un groupe de formule -BHet, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2-(CH2)n avec n égal à 0, 1 ou 2 et où Het représente un groupe pipéridinyle, pipérazinyle, tétrahydropyranyle, morpholinyle ou pyridinyle, ledit groupe 25 Het étant éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -SO2-alkyles et -COOR5.
Par ailleurs, B peut être absent et le groupe Het peut se trouver en position spiro sur le noyau Are, lorsque ce dernier représente un groupe hétérocycloalkyle. Les sous-groupes définis ci-dessus pris séparément ou en combinaison font également partie de l'invention.
On peut notamment citer le sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention 35 dans lequel : 15 30 - A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2-, - Ar, représente un groupe phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou thiazolyle, - Ar2 représente un groupe phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane, morpholinyle, thiomorpholinyle, octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrole ou 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine, - R,a,b,c et R2a,b,c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, -OR5 (hydroxy ou alcoxy), hydroxy-alkyle, alcoxy-alkyle, alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, - CO-alkyle, -CO-alkyle-NR6R7, -CO-halogénoalkyle, -COOR5, alkyl-COOR5, -O-alkyl-COOR5, -SO2-alkyle, -SO2-cycloalkyle, -SO2-alkyle-cycloalkyle, -SO2-alkyle-OR5, -S02-alkyle-COOR5, -SO2-alkyle-NR6R7, -SO2-halogénoalkyle, alkyl-SO2-alkyle, -SO2-NR6R7, -SO2-alkyl-O-alkyl-OR5, -CONR6R7, -alkyl-CONR6R, ou -O-alkyl-NR6R7, ou encore R,a, R lb, R ,c sont liés respectivement à R2a, R 2b. R 2c et à l'atome de carbone qui les porte et représentent ûO-alkyl-O-, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, - OR5, hydroxy-alkyle, -COOR5, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-alkyle, -SO2-NR6R,, -NR6-COOR5 ou -CO-NR6-alkyl-OR5, - R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe ûalkyl-phényle, et - R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe -SO2-alkyle ou un groupe de formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2-(CH2)n avec n égal à 0, 1 ou 2 et où Het représente un groupe pipéridinyle, pipérazinyle, tétrahydropyranyle, morpholinyle ou pyridinyle, ledit groupe Het étant éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -SO2-alkyles et -COOR5.
On peut également citer le sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention 30 dans lequel : - A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2-, - Ar, représente un groupe phényle ou hétéroaryle, - Ar2 représente un groupe phényle, - R,a,b,c et R2a,b,c, identiques ou différents, représentent chacun un atome 35 d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, -OR5 (hydroxy ou alcoxy), hydroxy-alkyle, alcoxy-alkyle, alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, - CO-alkyle, -CO-alkyle-NR6R7, -CO-halogénoalkyle, -COOR5, alkyl-COOR5, -O-alkyl-000R5, -SO2-alkyle, -SO2-cycloalkyle, -SO2-alkyle-cycloalkyle, -SO2-alkyle-OR5, -S02-alkyle-COOR5, -SO2-alkyle-NR6R7, -SO2-halogénoalkyle, alkyl-SO2-alkyle, -SO2-NR6R7, -SO2-alkyl-O-alkyl-OR5, -CONR6R7, -alkyl-CONR6R, ou -O-alkyl-NR6R,, ou encore R,a, R lb, RI, sont liés respectivement à R2a, R 2b, R 2c et à l'atome de carbone qui les porte et représentent ùO-alkyl-O-, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano. - 10 OR5, hydroxy-alkyle, -COOR5, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-alkyle, -SO2-NR6R7, -NR6-COOR5 ou -CO-NR6-alkyl-OR5, - R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe ùalkyl-phényle, et - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe -SO2-alkyle ou un groupe de 15 formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2-(CH2)n avec n égal à 0, 1 ou 2 et où Het représente un groupe pipéridinyle, pipérazinyle, tétrahydropyranyle, morpholinyle ou pyridinyle, ledit groupe Het étant éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -SO2-alkyles et -COOR5. 20 On peut encore citer le sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention dans lequel : - A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2-, - Ar, représente un groupe phényle ou hétéroaryle, 25 - Are représente un groupe hétéroaryle (tel qu'un groupe pyridinyle ou pyrimidinyle), - Rla,b,c et R2a,b,c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, -OR5 (hydroxy ou alcoxy), hydroxy-alkyle, alcoxy-alkyle, alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, - 30 CO-alkyle, -CO-alkyle-NR6R7, -CO-halogénoalkyle, -COOR5, alkyl-COOR5, -O-alkyl-000R5, -SO2-alkyle, -SO2-cycloalkyle, -SO2-alkyle-cycloalkyle, -SO2-alkyle-ORS, -S02-alkyle-COOR5, -SO2-alkyle-NR6R7, -SO2-halogénoalkyle, alkyl-S02-alkyle, -SO2-NR6R,, -SO2-alkyl-O-alkyl-OR5, -CONR6R7, -alkyl-CONR6R, ou -O-alkyl-NR6R,, ou encore Ria, R R ,c sont liés respectivement à R2a, R 2b, R 2c et à l'atome de carbone qui les porte 35 et représentent ùO-alkyl-O-, R3 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, - OR5, hydroxy-alkyle, -COOR5, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-alkyle, -SO2-NR6R7, -NR6-COOR5 ou -CO-NR6-alkyl-OR5, - R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe ûalkyl-phényle, et - R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe -SO2-alkyle ou un groupe de formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2-(CH2)n avec n égal à 0, 1 ou 2 et où Het représente un groupe pipéridinyle, pipérazinyle, tétrahydropyranyle, morpholinyle ou pyridinyle, ledit groupe Het étant éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -SO2-alkyles et -COOR5.
On peut enfin citer le sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention dans 15 lequel : - A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2-, - Art représente un groupe phényle ou hétéroaryle, - Are représente un groupe hétérocycloalkyle (tel qu'un groupe pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane, morpholinyle ou 20 thiomorpholinyle), - R,a,b,c et R2a,b,c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, -OR5 (hydroxy ou alcoxy), hydroxy-alkyle, alcoxy-alkyle, alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, - CO-alkyle, -CO-alkyle-NR6R7, -CO-halogénoalkyle, -COOR5, alkyl-COOR5, -0-aikyl- 25 COOR5, -SO2-alkyle, -SO2-cycloalkyle, -SO2-alkyle-cycloalkyle, -SO2-alkyle-OR5, -SO2-alkyle-COOR5, -SO2-alkyle-NR6R7, -SO2-halogénoalkyle, alkyl-SO2-alkyle, -SO2-NR6R,, -SO2-alkyl-O-alkyl-ORS, -CONR6R7, -alkyl-CONR6R, ou -O-alkyl-NR6R,, ou encore Ria, R lb, R 1c sont liés respectivement à R2a, R 2b, R 2c et à l'atome de carbone qui les porte et représentent ûO-alkyl-O-, 30 - R3 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, - OR5, hydroxy-alkyle, -COOR5, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-alkyle, -SO2-NR6R,, -NR6-COOR5 ou -CO-NR6-alkyl-OR5, - R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome 35 d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe ûalkyl-phényle, et
12 - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe -SO2-alkyle ou un groupe de formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2-(CH2)n avec n égal à 0, 1 ou 2 et où Het représente un groupe pipéridinyle, pipérazinyle, tétrahydropyranyle, morpholinyle ou pyridinyle, ledit groupe Het étant éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -SO2-alkyles et -COOR5.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : . 4-(4-pyridin-2-yl-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide, . 4-{4-[1-(tetrahydro-pyran-4-carbonyl)-piperidin-4-yloxy]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide, . 4-[4-(pyrimidin-2-ylmethoxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide, 4-{4-[1-(morpholine-4-carbonyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide, . 4-[4-(4-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide, . 4-{4-[4-(morpholine-4-carbonyl)-phenyl]-thiazol-2-yl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide, . 4-[5-(4-methoxy-phenyl)-pyrimidin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide, . 4-[5-(4-methoxy-phenyl)-pyrimidin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid 25 (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, . trans-4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, . ester methylique de l'acide 4-({4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carbonyl}-amino)-adamantane-1-carboxylique, 30 . acide 4-({4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carbonyl}-amino)-adamantane-1-carboxylique, 4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, . trans-4-[4-(pyridin-2-yloxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-35 hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, . trans-4-[4-(4-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yloxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(1-Methanesulfonyl-1, 2, 3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(4-Hydroxy-1-methanesulfonyl-piperidin-4-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[2-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1 -yl)-pyrimidin-5-yl]-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H- quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[1-(Morpholine-4-carbonyl)-piperidin-4-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(5-Hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyi)-3, 4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl]-phenyl}-piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester, .trans-4-[4-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-hydroxymethyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(5-Fluoro-pyrimidin-2-yloxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(1-Methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-(4-Morpholin-4-yl-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(1,1-Dioxo-1 lambda6-thiomorpholin-4-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(5-Isopropoxy-pyridin-2-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[5-(4-Isopropyl-piperazine-1-carbonyl)-pyridin-2-yl]-phenyl} -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[6-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline- 1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-(4-Piperazin-l-yl-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(4,4-Difluoro-piperidin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline- 1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[2-(1-Methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy)-pyrimidin-5-yl]-3, 4-dihydro-2H- quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(5-Isopropoxy-pyridin-2-yl)-pyrimidin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(4-Ethanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(2,2,2-Trifluoro-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(Propane-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (4-hydroxy-adamantan-1-yl)-amide, .trans-4-(4-{4-[4-(5-Hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-2H-quinoxalin-1- yl]-phenyl}-piperazine-1-sulfonyl)-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester, .trans-4-{4-[4-(Piperidine-4-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(4-Cyclopropanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-fluoro-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(4-Cyclobutanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(Propane-1-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline- 1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(Butane-1-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(Morpholine-4-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(4-Trifluoromethanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(4-Methanesulfonyl-3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H- quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-((3R, 5S)-4-Methanesulfonyl-3, 5-dimethyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans- (4-{4-[4-(5-Hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl]-phenyl}-piperazine-1-sulfonyl)-acetic acid, .trans- (4-{4-[4-(5-Hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl]-phenyl}-piperazine-1-sulfonyl)-acetic acid ethyl ester, .trans-4-[4-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-phenyl]-3,4-dihydro-2H-q uinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(4-Methanesulfonyl-[1,4]diazepan-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline- 1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-2-(4-{4-[4-(5-Hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl]-phenyl}-piperazin-1-yl)-2-methyl-propionic acid ethyl ester, .trans-3-(4-{4-[4-(5-Hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yI]-phenyl}-piperazine-1-sulfonyl)-propionic acid methyl ester, .trans-4-[4-(5-Methoxy-pyrimidin-2-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(2-Morpholin-4-yl-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl} -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[6-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-3, 4-dihydro-2H- quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-methyl-amide, .trans-4-[4-(4-Methanesulfonyl-3, 5-dimethyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(2-Diethylamino-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(3-Methanesulfonyl-3, 8-diaza-bicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl)-phenyl]-3,4-di hydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(4-Methoxy-phenyl)-pyrimidin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(2-Methoxy-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(4-Isopropoxy-piperidin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(4-Hydroxy-phenyl)-pyrimidin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-(4-Piperazin-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(5-Bromo-pyrimidin-2-yloxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(4-Cyclopropanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, trans-4-[4-(4-Cyclopropanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-6-Chloro-4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(5-Methanesulfonyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl) -phenyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(2-Amino-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H- quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-(4-Morpholin-4-yl-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[5-(Piperidin-4-yloxy)-pyridin-2-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[5-(2-Amino-ethoxy)-pyridin-2-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(2-Hydroxy-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(8-Methanesulfonyl-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)-phenyl]-3,4-dihydro-2H- quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(8-Methanesulfonyl-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)-phenyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(4-Isopropoxy-phenyl)-pyrimidin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{5-[4-(2, 2,2-Trifluoro-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-pyridin-2-yl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{5-[4-(2,2,2-Trifluoro-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl] -pyridin-2-yl}-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-3-(4-{4-[4-(5-Hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-2H-quinoxalin-1- yl]-phenyl}-piperazine-1-sulfonyl)-propionic acid, .trans-4-[4-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid [5-(2-hydroxy-ethylcarbamoyl)-adamantan-2-yl]-amide, .trans-4-[4-(5-Isobutoxy-pyridin-2-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(5-sec-Butoxy-pyridin-2-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(5-Isopropoxy-pyridin-2-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans- [4-({4-[4-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline- 1-carbonyl}-amino)-adamantan-1-yl]-carbamic acid methyl ester, .trans-4-[5-(4-Ethanesulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(4-Cyclopropanesulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(4-Cyclopropanesulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{5-[4-(Propane-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-pyridin-2-yl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(Pyridin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(2-Methoxy-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(2-Amino-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(2-Diethylamino-ethanesuifonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(Piperidine-4-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(4-tert-Butyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{5-[4-(Propane-1-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-pyridin-2-yl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{5-[4-(2-Methyl-propane-1-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-pyridin-2-yl} -3,4-dihydro- 2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-(5-Morpholin-4-yl-pyridin-2-yl)-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(2-Hydroxy-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H- quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(Piperidin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(4-Dimethylcarbamoyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[6-(4-Cyclopropanesulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(4-Ethanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(2,2,2-Trifluoro-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H- quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(2-Amino-acetyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(5-Hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(4-Cyclopentanesulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[4-(4-Isopropoxy-piperidin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[5-(2, 2, 2-Trifluoro-ethoxy)-pyridin-2-yl]-phenyl}-3,4-dihydro-2H-quinoxaline- 1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[5-(2, 2, 2-Trifluoro-ethoxy)-pyridin-2-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(4-Isopropoxy-phenyl)-pyrimidin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{5-[4-(Piperidin-4-yloxy)-phenyl]-pyrimidin-2-yl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(4-Trifluoromethanesulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(4-tert-Butyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[6-(4-Ethanesulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(4-Cyclopropyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-yl]-3,4-di hydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(4-Cyclobutanesulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(1-Ethyl-propyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{5-[4-(2-Methyl-propane-1-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-pyridin-2-yl} -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{5-[4-(3, 3, 3-Trifluoro-propane-1-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-pyridin-2-yl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(2, 2, 2-Trifluoro-ethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-(4-{4-[2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethanesulfonyl]-piperazin-1-yl} -phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{5-[4-(2-Isopropoxy-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-pyridin-2-yl} -3,4-dihydro- 2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .4-[5-(4-Cyclopropylmethanesulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(4-tert-Butyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-[5-(4-Cyclopropyl-piperazin-1-yl)-pyridin-2-yl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{4-[4-(Tetrahydro-pyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide, .trans-4-{5-[4-(2-Methoxy-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-pyridin-2-yl}-3, 4-dihydro-2H- quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur (GP) un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse.
Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
On entend par groupe partant (Lg, E, J, V, X, Z), dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, paranitrophényle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des méthodes pour leur préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon les procédés ci-après. Schéma 1 (Méthode N°1) : o Lg Lg (I) N R3 (V) Dans le schéma 1, les composés de formule (IV) peuvent être préparés par réaction entre les intermédiaires de formule (II) et un carbonyle de formule (III) présentant deux groupes partant Lg (par exemple un atome de chlore, un groupe trichlorométhoxy, un groupe para-nitrophényle, un groupe imidazole ou méthyl-imidazolium) en présence d'une base comme la triéthylamine ou la diisopropylamine, dans un solvant tel que le dichlométhane ou le tétrahydrofurane et à une température variant de la température ambiante à 80°C. Les composés de formule (I) sont ensuite obtenus par couplage entre les dérivés activés (IV) et les amines (V) en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le diméthylformamide ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C. Dans certains cas, quand R, ou R2 est un alcool ou une amine primaire ou secondaire ou si Art ou Ar2 présente dans le composé (I) une fonction amine secondaire, il est alors nécessaire de réaliser la Méthode N°1 avec un dérivé (II) où les fonctions précédemment citées sont rendues non réactives par la présence d'un groupe protecteur (par exemple pour une amine un groupe Boc, Bn ou CBz, pour un alcool un groupe Bn, pour un acide un groupe ester). Finalement, pour obtenir la fonctionnalité désirée, il faut ensuite réaliser une réaction de déprotection dans des conditions connues par l'homme de l'art.
Les hétérocycles de formule générale (V) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par des méthodes décrites dans la littérature (par exemple WO 2007/077949, US 2005/0215784 Al, US 2005/0245745 Al, Journal of Organic Chemistry (2005), 70(20), 7919-7924).
Le schéma 2 détaille une synthèse des composés de formule (Il). Schéma 2 : GP-N NH \ / (VIII)25 Dans le schéma 2, les composés de formule (VIII) peuvent être préparés par couplage entre une tétrahydro-quinoxaline monoprotégée de formule (VI) et un dérivé (VII) présentant un groupe partant X (par exemple un halogène, un groupe tosylate, triflate ou nanoflate) en présence d'un catalyseur organométallique tel qu'un dérivé du palladium, en présence ou non d'une phosphine telle que la triterbutylphosphine ou la triphénylphosphine, en présence d'une base comme le carbonate de potassium, le fluorure de potassium, le tertbutylate de potassium ou le phosphate de potassium dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dioxane, l'éthylène glycol diméthyléther, le toluène, le tétrahydrofurane ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C. Les amines (Il) sont obtenues par déprotection de la fonction amine des composés de formule (VIII), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'Homme du métier ; elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement Boc, et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 à 100°C.
Les hétérocycles de formule générale (VI) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par des méthodes décrites dans la littérature (par exemple Comprehensive hétérocyclic chemistry , Katritzky et al., 2rd Edition (Pergamon press) ; Krchnak, V. et coll., Tet. Lett (2001), 42, 2443-2446 ; Eary, C. T. et coll., Tet. Lett. (2006), 47, 6899-6902 ; Savrides, E.-M. et coll., J. Het. Chem. (2005), 42, 1031-1034. De Selms, R.C. et coll J. Het. Chem. (1974), 11(4), 595-7.
Les composés de formule générale (VII) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par des méthodes décrites dans la littérature (par exemple Z. Sui et coll., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 761-765 ; Chopa, A. B. et coll., J. Organomet. Chem. (2005), 690(17), 3865-3877 ; Düggeli, M. et coll., Org. Biomol. Chem. (2003), 1(11), 1894-1899 ; Gros, P. et coll., J. Org. Chem (2003), 68(5), 2028- 2029 ; Bouillon, A. et coll., Tet. (2002), 58(14), 2885-2890 ; Balle, T. et coll., J. Med. Chem. (2006), 49(11), 3159-3171 ; M. A. et coll., J. Med. Chem. (2006), 49(17), 5324-5332, Gu, Y. G. et coll., J. Med. Chem. (2006), 49(13), 3770-3773 ; Serafin, B. et coll., Eur. J. Med. Chem. (1977), 12(4), 325-31 ; Schmidt, H.-W. et coll., J. Het. Chem. (1987), 24(5), 1305-7 ; Walsh, D. A. et coll., J. Med. Chem. (1990), 33(7), 2028-32 ; WO 2005/042521; EP 0 277 725). 5 Le schéma 3 détaille une synthèse des composés de formule (VIII) dans lesquels Ar, représente un noyau pyridine (Y=C) ou pyrimidine (Y=N) ; ces composés seront appelés ci-après composés de formule (IX).
Schéma 3 : Dans le schéma 3, les composés de formule (IX) peuvent être préparés par une 10 réaction de substitution nucléophile aromatique entre une tétrahydro-quinoxaline monoprotégée de formule (VI) et un dérivé (X) présentant un groupe partant Z (par exemple un halogène ou un groupe alkylsulfonyle) en présence d'une base comme le sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane ou l'hydrure de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, la N-méthyle pyrrolidinone, le diméthylsulfoxyde ou le 15 diméthylformamide, à une température variant de la température ambiante à 100°C.
Le schéma 4 détaille une synthèse des composés de formule (VIII) dans lesquels Ar, représente un noyau phényle et A représente une liaison ; ces composés seront appelés ci-après composés de formule (XI). 20 Schéma 4 : 0 I I Lg-S-W (XIV) O R2b OH R GP-N NH Dans le schéma 4, les composés de formule (X111) peuvent être préparés par une réaction de couplage entre une tétrahydro-quinoxaline monoprotégée de formule (VI) et un dérivé (XII) présentant un groupe partant E (par exemple un halogène, triflate ou nanoflate) en présence d'un catalyseur organométallique tel qu'un dérivé du palladium, en présence ou non d'une phosphine tel que la triterbutylphosphine ou la triphénylphosphine, en présence d'une base comme le carbonate de potassium ou cesium, le fluorure de potassium, le tertbutylate de potassium ou le phosphate de potassium dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dioxane, l'éthylène glycol diméthyléther, le toluène, le tétrahydrofurane ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C. La fonction phénol est ensuite transformée en ester sulfonique (XV) par action d'un dérivé sulfonique (XIV), où Lg représente par exemple un groupe tosylate, triflate ou nanoflate, tel qu'un anhydride sulfonique (Lg=OSO2W), un fluorure d'acide sulfonique (Lg=F) ou un chlorure d'acide sulfonique (Lg=CI), en présence d'une base ou d'un mélange de bases comme la triéthylamine, la pyridine, la diméthylaminopyridine, la diisopropyléthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le toluène, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide ou l'acétonitrile, à une température variant de -78°C à 100°C. Finalement, les dérivés (XI) peuvent être obtenus par une réaction de couplage entre un dérivé (XV) et un composé (XVI) présentant un groupe organométallique D (par exemple un dérivé du bore, un dérivé de l'étain ou un organozincique) en présence d'une espèce organométallique telle qu'un dérivé du palladium, en présence ou non d'une phosphine telle que la tricyclohexylphosphine ou la triphénylphosphine, en présence d'une base comme le carbonate de potassium ou le fluorure de potassium dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dioxane, le diméthylformamide, l'éthylène glycol diméthyléther, le tétrahydrofurane ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C.
Le schéma 5 présente une synthèse alternative des composés de formule (XI). Schéma 5 : (XVIII) R1a Y Dans le schéma 5, les composés de formule (XVII) peuvent être préparés par transformation de la fonction ester sulfonique des composé (XV) en un dérivé d'ester boronique (XVII) par une réaction avec le bispinacolatodiborane en présence d'un 15 complexe du palladium tel que le 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocedichloropalladium (Il) en présence d'une base comme l'acétate de potassium et de chlorure de lithium dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dichlorométhane, le dioxane ou le diméthylsulfoxide, à une température variant de la température ambiante à 100°C. Dans une deuxieme étape, les dérivés (XI) peuvent être obtenus par une réaction de 20 couplage entre le dérivé (XVII) et un composé (XVIII) présentant un groupe partant V (par exemple un halogène, un triflate, un nonaflate) en présence d'un catalyseur organométallique tel qu'un dérivé du palladium, en présence ou non d'une phosphine telle que la tricyclohexylphosphine ou la triphénylphosphine, en présence d'une base 5 10 comme le carbonate de sodium ou potassium ou le fluorure de potassium, dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dioxane, le diméthylformamide, l'éthylène glycol diméthyléther, le tétrahydrofurane ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C.
Le schéma 6 détaille une synthèse des composés de formule (VIII) dans lesquels Ar, représente un noyau pyridine (un seul des deux atomes Y est un azote, l'autre est un carbone) et A représente une liaison ; ces composés seront appelés ci-après composés de formule (XIX).
Schéma 6 : GPùN NH a Ria a + 15 Dans le schéma 6, les composés de formule (XXI) peuvent être préparés par une réaction de substitution nucléophile aromatique entre une tétrahydro-quinoxaline monoprotégée de formule (VI) et un dérivé (X)() présentant un groupe partant X (par exemple un atome de fluor) et un groupe partant J (par exemple un atome de brome) en présence d'une base comme le tertbutylate de potassium ou l'hydrure de sodium 20 dans un solvant tel que la N-méthyle pyrrolidinone ou le diméthylformamide, à une température variant de la température ambiante à 100°C. Finalement, les dérivés (XIX) peuvent être obtenus par une réaction de couplage entre un dérivé (XXI) et un composé (XVI) présentant un groupe organométallique D (par exemple un dérivé du bore, un dérivé de l'étain ou un organozincique) en présence d'un catalyseur organométallique tel qu'un dérivé du palladium, en présence ou non d'une phosphine telle que la tricyclohexylphosphine ou la triphénylphosphine, en présence d'une base comme le carbonate de potasium ou cesium, le triphosphate de potassium ou le fluorure de potassium, dans un solvant ou mélange de solvants tel que le toluène, le dioxane, le diméthylformamide, l'éthylène glycol diméthyléther, le tétrahydrofurane ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C.
Le schéma 7 détaille une synthèse des composés de formule (VIII) dans lesquels A 10 est un atome d'oxygène ou un groupe ûO-CH2- ; ces composés seront appelés ci-après composés de formule (XXII). GPù NN Ari + Are R8 _ GPùN\_/ (XXII) Où(CH2)ai R2b Rib Ria Eù(CH2)0 (X111) 15
Dans le schéma 7, les composés de formule (XXII) peuvent être préparés par une réaction de substitution nucléophile aromatique entre une quinoxaline de formule (X111) et un dérivé (XXIII) présentant un groupe partant E (par exemple un halogène) en 20 présence d'une base comme le tertbutylate de potassium, l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide, à une température variant de la température ambiante à 150°C. Dans certains cas, au cours de la réaction, le groupe protecteur GP peut se retirer simultanément à la substitution nucléophile (en particulier si GP est un groupe Boc). 25 Le schéma 8 détaille une synthèse des composés de formule (VIII) dans lesquels A est une liaison, Ar, est un groupe phényle et Are est un groupe pipéridinyle ; ces composés seront appelés ci-après composés de formule (XXVIII). (XXIX) Lg-R8 1 (XXXI) (XXVIII) Dans le schéma 8, pour conduire aux dérivés (XXX) le composé de formule (XXIX), où la fonction amine de la 1,2,3,6-tétrahydropipéridine est protégée par un groupe protecteur GP2 de type benzyle ou carboxybenzyle (le groupe GP etant soit le groupe Fmoc, soit le groupe Boc), peut subir une réaction d'hydrogénation de la double liaison ainsi qu'hydrogénolyse du groupe protecteur GP2 en présence d'un catalyseur organométallique tel qu'un dérivé du palladium (par exemple du Pd 10% déposé sur charbon, ou du Pd(OAc)2) dans un solvant ou mélange de solvants tel que le méthanol, l'éthanol ou de l'acétate d'éthyle, à une température variant de la température ambiante à 80°C. Dans la dernière étape, le composé (XXVIII) peut être préparé suivant différentes méthodes. Le composé (XXXI) peut être un dérivé d'acide carboxylique et le dérivé (XXVIII) peut alors être obtenu par une réaction entre (XXX) et (XXXI) dans des conditions de couplage peptidique classiques, en utilisant par exemple comme agent couplant le dicyclocarbodiimide, le chlorhydrate du 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou le bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, en présence ou non d'hydroxybenzo-triazole, et en utilisant comme base organique la triéthylamine ou la diisopropyl-éthylamine dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dioxane, le dichlorométhane ou l'acétonitrile. Le composé (XXXI) peut être un dérivé d'acide tel qu'un chlorure, bromure ou fluorure d'acide, un isocyanate, un chlorure de carbamoyle ou encore un chlorure d'acide sulfonique et le dérivé (XXVIII) peut alors être obtenu par une réaction entre ()OXX) et
29 (XXXI) en présence d'une base comme la triéthylamine, la diisopropylamine ou la pyridine, sans solvant ou dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dichlométhane, le tétrahydrofurane, l'acétonitrile ou le diméthylformamide à une température variant de 0°C à 160°C. Le composé (XXXI) peut encore être une cétone et le dérivé (XXVIII) peut alors être obtenu par une réaction d'amination réductrice entre (XXX) et (XXXI) en utilisant un réducteur tel que le borohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, en présence ou non d'un acide de Bronsted (tel que l'acide chlorhydrique) ou de Lewis (tel que le tétraisopropoxyde de titane) dans un solvant tel que le dichloréthane, le dichlorométhane, l'acide acétique ou le méthanol, à des températures comprises entre -10°C et 30°C.
Le schéma 9 détaille une synthèse des composés de formule (VIII) dans lesquels A est une liaison, Ar, est un groupe thiazolyle et Are est un groupe phényle substitué par un groupe -CONR6R, ; ces composés seront appelés ci-après composés de formule (XXXII).
Schéma 9 GPùN NH COOH S GPù \ GPùN N / N (XXXIII) (XXXV) R HNl e R; (XXXVI) Dans le schéma 9, les composés de formule (XXXIII) peuvent être préparés par une méthodologie telle que décrite dans la demande de brevet WO 2005/007601. Le dérivé de thiazole (XXXV) peut être obtenu de façon classique (cf. Koti, R. S. et coll., Synthetic Communications (2007), 37(1), 99-105 ; Duggineni, S. et coll., Tetrahedron (2006), 62(14), 3228-3241 ; Balavoine, F. et coll., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007), 17(13), 3754-3759) par condensation du dérivé thiourée (XXXIII) avec un dérivé d'alpha bromo cétone (XXXIV) dans un solvant tel que l'éthanol, l'acétone ou le tétrahydrofurane, à des températures comprises entre la température ambiante et 80°C. Finalement le dérivé (XXXII) peut être obtenu par une réaction entre (XXXV) et (XXXVI) dans des conditions de couplage peptidique classiques, en utilisant par exemple comme agent couplant le dicyclocarbodiimide, le chlorhydrate du 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou le bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, en présence ou non d'hydroxybenzo-triazole. et en utilisant comme base organique la triéthylamine ou la diisopropyl-éthylamine dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dioxane, le dichlorométhane ou l'acétonitrile.
Le schéma 10 détaille une synthèse alternative des composés de formule (I) dans 15 lesquels A représente une liaison.
Schéma 10 (Méthode N°2) : 11 (III) Lg Lg R1a (XXV) ' ~1b ' ~2b H R4... Ç ù)--N R3 (V) \R3 R1b R2b (XXVI I) R4' 20 Dans le schéma 10, les amines (XXV) présentant un groupe partant V (par exemple un halogène, un triflate ou un nonaflate) sont obtenues par déprotection de la fonction amine des composés de formule (XXIV) par des méthodes choisies parmi celles connues de l'Homme du métier. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement Boc, et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 à 100°C. Dans une étape suivante, les composés de formule ()OVI) peuvent être préparés par réaction entre les intermédiaires de formule ()(XV) et un carbonyle de formule (III) présentant deux groupes partant Lg (choisis par exemple parmi des atomes de chlore ou des groupes trichlorométhoxy, para-nitrophényle, imidazole ou méthyl-imidazolium) en présence d'une base comme la triéthylamine ou la diisopropylamine, dans un solvant tel que le dichiométhane ou le tétrahydrofurane, à une température variant de la température ambiante à 80°C. Les composés de formule (XXVII) sont ensuite obtenus par couplage entre les dérivés activés ()MI) et les amines (V) en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le diméthylformamide ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C. Finalement les composés (I) peuvent être obtenus par une réaction de couplage entre un dérivé (XXVII) et un composé (XVI) présentant un groupe organométallique D (par exemple un dérivé du bore, un dérivé de l'étain ou un organozincique) en présence d'un catalyseur organométallique tel qu'un dérivé du palladium (par exemple le 2'-(diméthylamino)-2-biphénylyl-palladium(ll) chloride dinorbornylphosphine), en présence ou non d'une phosphine telle que la tricyclohexylphosphine ou la triphénylphosphine, en présence d'une base comme le carbonate de potasium ou cesium, le triphosphate de potassium ou le fluorure de potassium dans un solvant ou mélange de solvants tel que le toluène, le dioxane, le diméthylformamide, l'éthylène glycol diméthyléther, le tétrahydrofurane ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C, sous chauffage thermique ou micro-onde.
Le schéma 11 détaille une synthèse des composés de formule (I) dans lesquels R4 représente une fonction amide ; ces composés seront appelés ci-après composés de 30 formule (XXXVII).
Schéma 11 (Méthode N°3) : MeOOC \ R R2b Ktc R2c R3 lb (XXXVIII) HOOC Ria >(R2a \R3 Rib R2b (XXXIX) R HùN (XXXVI) R6 (XXXVII) Dans le schéma 11, la fonction ester du composé (XXXVIII) est saponifiée en fonction acide au moyen de soude, de potasse ou de lithine dans un solvant ou mélange de solvants tel qu'un alcool, de l'eau ou du tétrahydrofurane, à une température variant de la température ambiante à 100°C, pour conduire à l'acide (XXXIX). Dans la dernière étape, le composé (XXXVII) peut être préparé par condensation entre l'intermédiaire acide de formule (XXXIX) et une amine (XXXVI) dans des conditions de couplage peptidique classiques, en utilisant par exemple comme agent couplant le dicyclocarbodiimide, le chlorhydrate du 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou le bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate, en présence ou non d'hydroxybenzo-triazole, et en utilisant comme base organique la triéthylamine ou la diisopropyl-éthylamine dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dioxane, le dichlorométhane ou l'acétonitrile. R6 N R, Le schéma 12 détaille une synthèse alternative des composés de formule (I).
Schéma 12 (Méthode N°4) : (XLI) Lg (I) R4' Dans le schéma 12, les composés de formule (XL) peuvent être préparés par réaction entre les intermédiaires de formule (VI) et un carbonyle de formule (III) présentant deux groupes partant Lg (choisis par exemple parmi des atomes de chlore ou des groupes trichlorométhoxy, para-nitrophényle, imidazole ou méthyl-imidazolium) en présence d'une base comme la triéthylamine ou la diisopropylamine, dans un solvant tel que le dichlométhane ou le tétrahydrofurane, à une température variant de la température ambiante à 80°C. Les composés de formule (XLI) sont ensuite obtenus par couplage entre les dérivés activés (XL) et les amines (V) en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, I'acétonitrile, le diméthylformamide ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C. Les amines (XLII) sont ensuites obtenues par déprotection de la fonction amine des composés de formule (XLI), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'Homme du métier ; elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement Boc, et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 à 100°C. Finalement les composés (I) peuvent être obtenus par couplage entre le dérivé (XLII) et un dérivé (VII) présentant un groupe partant X (par exemple un halogène, un groupe tosylate, triflate ou nanoflate) en présence d'un catalyseur organométallique tel qu'un dérivé du palladium, en présence ou non d'une phosphine telle que la triterbutylphosphine ou la triphénylphosphine, en présence d'une base comme le carbonate de potassium, le fluorure de potassium, le tertbutylate de potassium ou le phosphate de potassium dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dioxane, l'éthylène glycol diméthyléther, le toluène, le tétrahydrofurane ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C
Le schéma 13 détaille une synthèse des composés de formule (VIII) dans lesquels Ar, représente un noyau pyridine (un des deux Y est un azote, l'autre est un carbone) ou pyrimidine (les deux Y sont des azotes) et A représente une liaison ; ces composés seront appelés ci-après composés de formule (XLIII).
Schéma 13: GPùNNH R2b (XXb) Y= GPù ~/N--(\ Y (XLIV) R2b + a N (XVI) Dans le schéma 13, les composés de formule (XLIV) peuvent être préparés par une réaction de substitution nucléophile aromatique entre une tétrahydro-quinoxaline monoprotégée de formule (VI) et un dérivé (XXb) présentant un groupe partant X (par exemple un atome de fluor, de clhlore ou un groupe SO2Me) et un autre groupe partant J (par exemple un atome de brome ou d'iode) en présence d'une base comme le tertbutylate de potassium, le n-butyle lithium ou l'hydrure de sodium dans un solvant tel que la N-méthyle pyrrolidinone, le tétrahydrofurane ou le diméthylformamide, à une
35 température variant de -70°C à 100°C. Finalement, les dérivés (XLIII) peuvent être obtenus par une réaction de couplage entre un dérivé (XLIV) et un composé (XVI) dans lequel D est soit un groupe organométallique (par exemple un dérivé du bore, un dérivé de l'étain, un organozincique) soit un atome d'hydrogène d'une amine secondaire cyclique (par exemple Ar2 est un dérivé de piperazine ou de piperidine) en présence d'un catalyseur organométallique tel qu'un dérivé du palladium, en présence ou non d'une phosphine telle que la tricyclohexylphosphine, la tritertbutylphoshine, la triphénylphosphine ou la 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl, en présence d'une base comme le carbonate de potasium ou cesium, le triphosphate de potassium ou le fluorure de potassium, dans un solvant ou mélange de solvants tel que le toluène, le dioxane, le diméthylformamide, l'éthylène glycol diméthyléther, le tétrahydrofurane ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C.
Le schéma 14 détaille une synthèse des composés de formule (I) dans lesquels R4 représente un groupe CH2OH ; ces composés seront appelés ci-après composés de formule (XLV).
Schéma 14 (Méthode N°5) : MeOOC ROC H2 (XLV) Dans le schéma 14, les dérivés (XLV) sont obtenus par réduction de la fonction ester du composé (XXXVIII) en fonction alcool au moyen d'un hydrure tel que LiAIH4, LiBH4, DiBal dans un solvant ou mélange de solvants tel que le tetrahydrofurane, l'éther ou le toluène, à une température variant de la -78°C à 40°C.
Le schéma 15 détaille une synthèse des composés de formule (I) dans lesquels Ar2 est un groupe pipérazine, A est une liaison simple connectée directement sur un des deux azotes de la pipérazine, R1 c est connecté sur l'autre atome d'azote de la piperazine; ces composés seront appelés ci-après composés de formule (XLVI). Le même schéma réactionnel peut aussi s'appliquer à la synthèse de composés où la position entre R,, et R8 est interchangée. Les groupes Lg-R1 et O=R,c sont alors remplacés respectivement par les groupes Lg-R8 et O=R8.
Schéma 15 (Méthode N°6) : GPùN /NH (L) a 2a + (XLIX) LgùR1c (LIII) ou 0= R,c (LIV) Dans le schéma 12, les composés de formule (XLVIII) peuvent être préparés par couplage entre une tétrahydro-quinoxaline monoprotégée de formule (VI) et un dérivé (XLVII) présentant un groupe partant X (par exemple un halogène, un groupe tosylate, 10 triflate ou nanoflate) en présence d'un catalyseur organométallique tel qu'un dérivé du palladium, en présence ou non d'une phosphine telle que la triterbutylphosphine ou la triphénylphosphine, en présence d'une base comme le carbonate de potassium, le fluorure de potassium, le tertbutylate de potassium ou le phosphate de potassium dans un solvant ou mélange de solvants tel que le dioxane, l'éthylène glycol diméthyléther, 15 le toluène, le tétrahydrofurane ou l'eau, à une température variant de la température \_/ ,.\ /NùR,c R3 Rtb R2b R2° (XLVI)5 ambiante à 100°C. Les deux composés (VI) et (XLVII) présentent deux fonctions amines protégées. Pour obtenir une déprotection sélective du composé (XLVIII) il faut que les deux groupes protecteurs portés par les composés (VI) et (XLVII) soient différents. De plus, chaque groupe protecteur doit pouvoir être résistant aux conditions de déprotection de son voisin. Par exemple, GP peux être un groupe Boc ou fmoc et GP' peut être un groupe benzyl ou carboxybenzyl. Les amines (XLIX) sont obtenues par déprotection sélective des groupes GP des composés de formule (XLVIII), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'Homme du métier ; elles comprennent entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le diéthyléther dans le cas d'une protection par un groupement Boc, et de pipéridine pour un groupement Fmoc, à des températures variant de -10 à 100°C. Dans l'étape suivante, les composés de formule (L) peuvent être préparés par réaction entre les intermédiaires de formule (XLIX) et un carbonyle de formule (III) présentant deux groupes partant Lg (choisis par exemple parmi des atomes de chlore ou des groupes trichlorométhoxy, para-nitrophényle, imidazole ou méthyl-imidazolium) en présence d'une base comme la triéthylamine ou la diisopropylamine, dans un solvant tel que le dichlométhane ou le tétrahydrofurane, à une température variant de la température ambiante à 80°C. Les composés de formule (LI) sont ensuite obtenus par couplage entre les dérivés activés (L) et les amines (V) en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le diméthylformamide ou l'eau, à une température variant de la température ambiante à 100°C. Les amines (LII) sont ensuites obtenues par déprotection de la fonction amine des composés de formule (LI), par exemple si PG' est un groupe benzyle ou carboxybenzyle, les méthodes de déprotection possibles comprennent entre autres l'utilisation d'hydrogène en présence d'un catalyseur dérivé du palladium pour réaliser une réaction d'hydrogénolyse, dans un solvant ou mélange de solvants tel que le méthanol, l'ethanol, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofurane, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 10 bar à une température variant de la température ambiante à 80°C. Une méthode alternative pour réaliser une hydrogénolyse de groupement Bn ou Cbz est d'utiliser une catalyse au palladium (par exemple avec du palladium adsorbé sur du charbon) en présence de formiate d'ammonium au reflux d'un solvant tel que le méthanol. Dans la dernière étape, les composés (XLVI) peuvent être obtenus suivant différentes réactions : - On peut faire réagir sur le composé (LII), un dérivé (LIII) de type chlorure de sulfonyle, chlorure d'acide ou chlorure de carbamoyle (Lg est alors un atome de chlore) en présence d'une base telle que la triéthylamine, la diisopropyl éthylamine ou la pyridine, avec ou sans solvant tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrahydrofurane ou le dioxane à une température variant de 0 à 40°C. - Une réaction d'alkylation est aussi possible entre le composé (LII) et un groupe alkyle (LIII) substitué ou non dans lequels Lg est par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode, un groupe tosylate ou triflate, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la diisopropyl éthylamine, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane à une température variant de 0 à 80°C. - Une réaction d'amination réductrice peut aussi être réalisé entre le composé (LII) et un dérivé (LIV) de type aldéhyde ou cétone, en utilisant un réducteur tel que le borohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, en présence ou non d'un acide de Bronsted (tel que l'acide chlorhydrique) ou de Lewis (tel que le tétraisopropoxyde de titane) dans un solvant tel que le dichloroéthane, le dichlorométhane, l'acide acétique ou le méthanol, à des températures comprises entre -10°C et 30°C. Dans certain cas, une étape supplémentaire de déprotection est nécéssaire afin d'obtenir la fonctionalité désirée sur R1 c ou R8 (par exemple une fonction alcool ou 20 amine primaire ou secondaire).
Le schéma 16 détaille une synthèse des composés de formule (I) dans lesquels R4 représente un atome d'halogène tel qu'un atome de fluor ; ces composés seront appelés ci-après composés de formule (LV). Schéma 16 (Méthode N°7) : 25 (LV) HO' 30 Dans le schéma 16, les dérivés (LV) sont obtenus par transformation de la fonction alcool du composé (LVI) en atome de fluor au moyen d'un réactif de fluoration tel que le (diethylamino)sulfur triofluoride (DAST) ou le bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride (Deoxo-Fluor ) dans un solvant tel que dichlorométhane ou le toluène à une température variantde -78°C à la température ambiante.
Le schéma 17 détaille une synthèse des composés de formule (I) dans lesquels R1c 5 représente un groupe ûS02-(CH2)1_3-CO2H ; ces composés seront appelés ci-après composés de formule (LVI).
Schéma 17 (Méthode N°8) : o II S-(CH2),-T-COOEt II O o II _ II-(CH2),- COOH 0 R4 " R4 (LVI) 10 Dans le schéma 17, les dérivés (LVI) sont obtenus par hydrolyse de la fonction ester (par exemple un ester ethylique) du composé (LVII) au moyen d'une base minérale telle que la soude, la potasse ou la lithine dans un solvant tel qu'un alcool ou de l'eau à une température variant de la température ambiante à 100°C pour conduire aux acides 15 (LVI).
Le schéma 18 détaille une synthèse des composés de formule (I) dans lesquels Are est un groupe pipéridine, A est une liaison simple connectée directement sur l'azote de la pipéridine, R1c est une fonction alcool et est connectée en position 4 de l'atome de 20 la pipéridine ; ces composés seront appelés ci-après composés de formule (LVIII). 40 Schéma 18 (Méthode N°9) : Ra R2a R2,
N (O.] R4'...~i~N \_/ \ R \R3 R,b R2b 8 (LIX) R4 \_/ \R3 Rub R2b (LX) R4 " OH Dans le schéma 18, les dérivés (LX) sont obtenus par hydrolyse de la fonction acétal cyclique du composé (LIX) au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique dans un solvant ou mélange de solvants tel que de l'eau, un alcool, du dioxane à une température variant de la température ambiante à 100°C pour conduire aux cétones (LX). La dernière étape consiste à réduire le groupe carbonyle en fonction alcool au moyen d'un agent de réduction tel qu'un hydrure, par exemple le borohydrure de sodium ou l'hydrure double de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température variant de 0°C à la température ambiante, pour conduire aux composés (LVIII).
Le schéma 19 détaille une synthèse des composés de formule (VIII) dans lesquels Ar2 est un groupe piperazine, A est une liaison simple connectée directement sur un des deux azotes de la pipérazine, R1 c est un groupe -SO2(CH2)2-Nu (Nu est un groupe OR5 ou NR6R7) et est connecté sur l'autre atome d'azote de la pipérazine; ces composés seront appelés ci-après composés de formule (LXI).20 (LXII) R8 GPùN N N NùGP' \ù/ \ \/ Rib R2b Rzc (XLVIII) HùNu (LXIV) a (LXI) (LXIII)
Dans le schéma 19, les composés de formule (LXII) peuvent être obtenus par une déprotection sélective du groupe GP' par rapport au groupe GP. Par exemple si GP est un groupe Boc et GP' est un groupe CBz, une réaction d'hydrogénolyse du dérivé (XLVIII) réalisé par exemple soit sous pression d'hydrogène soit avec du formiate d'amonium avec une catalyse au palladium conduit au dérivé monoprotégé (LXII). Dans l'étape suivante le composé (LXIII) est obtenu par mise en réaction du dérivé (LXII) avec le chlorure de l'acide 2-chloroéthanesulfonique selon les conditions décritent par Golding et coll.dans l'article Org. Biomol. Chem., 2007, 5, (132-138). Les intermédiaires (LXI) sont finalement obtenus après une réaction de type Michael entre le dérivé (LXIII) et les nucléophiles H-Nu (LXIV). Les nucléophiles (LXIV) peuvent être de nature variés comme des amines secondaires, des alcools ou des phtalimides et la réaction peut être conduite dans des conditions décritent par B.T. Golding et coll.dans l'article Org. Biomol. Chem.,2007, 5, (132-138) ou par J. Marchand-Brynaert dans l'article Tet. 1996, 52, (5591-5606).
Le schéma 20 détaille une synthèse des composés de formule (I) dans lesquels R,, 20 représente un groupe -S02(CH2)2_3CH20H ; ces composés seront appelés ci-après composés de formule (LXV).
Schéma 20 (Méthode N°10) : o II-(CH2),-3 COOEt 0 R4 ." N R2c \R3 R ~R2b o II-(CH2), CH2OH O R4 (LVII) (LXV) Dans le schéma 20, les dérivés (LXV) sont obtenus par réduction de la fonction ester du composé (LVII) en fonction alcool au moyen d'un agent de réduction tel qu'un hydrure par exemple LiAIH4, LiBH4, DIBAL dans un solvant ou mélange de solvants tel que le tetrahydrofurane, l'éther ou le toluène, à une température variant de -78°C à 40°C.
Le schéma 21 détaille une synthèse des composés de formule (I) dans lesquels R8 représente un groupe 4-hydroxypiperidine et R8 est connecté à Are par l'atome d'oxygène ; ces composés seront appelés ci-après composés de formule (LXVI).
Schéma 21 (Méthode N°11) : \ R lb Rtc 2c R3 tb 2b (LXVI) R4" R4' Dans le schéma 21, les dérivés (LXVI) sont obtenus par réduction du noyau pyridine en pipéridine du composé (LXVIII) au moyen d'un catalyseur tel que des dérivé du pallladium ou du platine en présence ou non d'un acide tel que l'acide para toluene sulfonique, HCI ou H2SO4, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 50 bar dans un solvant ou mélange de solvants comme un alcool ou de l'eau.
Dans les schémas qui précèdent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules (II), (IV), (XXVII), (XXXIX), (XXXVIII), (XLI), (XLII), (LI), (LII), (LVI), (LVII), (LX), (LXVII) définies ci-avant. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (1).
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Exemple 1 : 4-[4-(pyrimidin-2-ylmethoxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide (composé n° 3) 1.1: Ester tert-butylique de l'acide 4-(4-hydroxy-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylique On place 0,3 g de 3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester, 0,183 g de 4-bromophénol, 0,0079 g de complexe de 2'-(dimethylamino)-2-biphenylylpalladium(II) chloride dinorbornylphosphine, 0,363g de triphosphate de potassium dans 3,4 ml d'éthylèneglycol diméthyl éther sous atmosphère inerte. On ajoute 4,16 ml de lithium bis(trimethylsilyl)amide et 2,17 ml d'éthylène glycol diméthyléther. Le mélange réactionnel est agité à 80°C pendant 4h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est repris au dichlorométhane. Une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique est ajoutée jusqu'à pH 1 puis le pH est ramené à 8 avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium saturée et le mélange est extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration à sec, le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 2,5%.
On obtient 0,34 g de l'ester tert-butylique de l'acide 4-(4-hydroxy-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylique. M+H+ = 327
1.2: 1-[4-(pyrim idin-2-ylmethoxy)-phenyl]-1, 2, 3,4-tetrahydro-quinoxaline On place 0,3 g de l'ester tert-butylique de l'acide 4-(4-hydroxy-phenyl)-3,4-dihydro-2H-
44 quinoxaline-1-carboxylique dans 4,6 ml de diméthylformamide sous azote. On ajoute 0,167 g de 2(chloromethyl)-pyrimidine et 0,508 g de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est chauffé à 100°C pendant 4 h. On ajoute 0,254 g de carbonate de potassium et le chauffage est maintenu 1h30. Après hydrolyse, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 9/1. On obtient 0,095g de 1-[4-(pyrimidin-2- ylmethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline. M+H+ = 319
1.3: 4-[4-(pyrimidin-2-ylmethoxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide On place 0,095 g de 1-[4-(pyrimidin-2-ylmethoxy)-phenylj-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline dans 3 ml de dichlorométhane à 0°C sous azote. On ajoute 0,09 ml de triéthylamine et 0,031 g de triphosgène. On agite 2h30 à température ambiante, puis 20 on ajoute 0,01 g de triphosgène et l'agitation est maintenue 2h. On ajoute alors 0.12 ml de triéthylamine et 0,062 g de chlorhydrate d'adamantan-2-ylamine. L'agitation est maintenue 1h à température ambiante. Après hydrolyse, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la phase aqueuse. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure 25 de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 9/1. On obtient 0,03 g de 4-[4-(pyrimidin-2-ylmethoxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid adamantan-2-ylamide, qui est trituré dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diisopropyléther. 30 Point de fusion = 123-125°C ; M+H+= 496 ; RMN 1H (DMSO, 400 MHz), 6(ppm) : 1,91 (dl, J=12Hz, 2H) ; 1.66-1.97 (m, 11H) ; 2.09 (dl, J=12Hz, 2H) ; 3,69 (m, 4H) ; 4.72 (s, 2H) ; 6.4 (m, 1H) ; 6,64-6,53 (m, 3H) ; 7.07 (m, J=9Hz, 2H) ; 7,15 (m, J=9Hz, 2H) ;15 7,39 (t, J=4.9Hz, 1 H) ; 7,76 (d, J=7Hz,1H), 8,79 (d, J=4.8Hz, 2H).
Exemple 2 : Trans-4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxali ne-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide (composé 5 n°9)
2.1: 1-(4-bromo-phenyl)-4-methanesulfonyl-piperazine A une solution 20 g de 1-(4-bromo-phenyl)-piperazine et de 17,34 ml de triéthylamine dans 394 ml de dichlorométhane sont ajoutés 7,7 ml de chlorure de méthane 10 sulfonyle. Le mileu réactionnel est mis sous agitation pendant 4h à température ambiante. De l'eau est ensuite ajoutée et la phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire à 26,2 g de 1-(4-bromo-phenyl)-4-methanesulfonyl-piperazine. Le produit est utilisé ensuite tel quel sans autre purification. 15 M+H+ = 321.4
2.2: Ester tert-butylique de l'acide 4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylique A une solution 19,23 g 3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-tert-butyl carbamate et de 26,2 g 20 de 1-(4-bromo-phenyl)-4-methanesulfonyl-piperazine dans 410 ml de xylène sont ajoutés 11,8 g de tert-butylate de sodium, 0,737 g de diacétate de palladium et 0,664 g de tri-tert-butylphosphine. Le milieu réactionnel est chauffé à 150°C pendant 4h, puis de l'eau et de l'acétate d'éthyle sont ensuite ajoutés. La phase organique est lavée deux fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis le solvant est évaporé sous 25 pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice par un gradient de mélange d'heptane/acétate d'éthyle 8/2 à 0/1. On obtient 31,5 g d'ester tert-butylique de l'acide 4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylique. M+H+ = 473.0 30 2.3: 1-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-1,2, 3,4-tetrahydro-quinoxaline On place 31,5 g de l'ester tert-butylique de l'acide 4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylique dans 400 ml de dichlorométhane, puis 333 ml d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane sont ajoutés. 35 Après 16h d'agitation sous atmosphère inerte, les solvants sont évaporés sous pression réduite. De l'eau, une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate et du dichlorométhane sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite deux fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient 23,2 g de 1-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-1,2,3, 4-tetrahydroquinoxaline. Le produit est utilisé ensuite tel quel sans autre purification. M+H+ = 373.5
2.4 : Trans-4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3,4-dihydro-2H-10 quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide O / ùS--N N O "OH On place 0,6 g de 1-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 15 quinoxaline dans 5 ml de dichlorométhane à 0°C sous azote. On ajoute 0,45 ml de triéthylamine et 0,192 g de triphosgène. On agite 3 h à température ambiante, puis on ajoute 15 ml de diméthylformamide, 0,45 ml de triéthylamine et 0,427 g de chlorhydrate de 4-amino-adamantan-1-ol et l'agitation est maintenue 18h. Après hydrolyse, le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement de la 20 phase aqueuse. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol et d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane variant de 010/1 à 2,5/0,517. On obtient 0,24 g de trans-4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]- 25 3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, qui est trituré dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diisopropyléther. Point de fusion = 160°C ; M+H+ = 566 ; RMN 1H (DMSO, 400MHz), 6(ppm) : 1,38 (dl, J=12Hz, 2H) ; 1,58-1,737 (m, 9H) ; 2,02 (m, 2H) ; 2,94 (s, 3H) ; 3,27 (m, 8H) ; 3,.53 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,4 (s, 1H), 5,95 (d, J=6,1 Hz), 6,52 (dd, J=8,2 et 30 1,3Hz, 1 H) ; 6,67 (m, J=7,5 et 1.4Hz, 1 H) ; 6.84 (m, J=7.8 et 1.5Hz, 1 H) ; 7,05 (m, J=9Hz, 2H) ; 7,16 (m, J=9Hz, 1H) ; 7,28 (d, J=7,9 et 1,5Hz,1H).
Exemple 3 : Trans-4-[4-(4-Ethanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide (composé n°34) 3.1 : 4-(4-Bromo-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester On place 5 g de 4-bromophénylpipérazine dans un tricol de 500 ml, sous atmosphère azotée. On ajoute 4,34 ml de triéthylamine. On refroidit au bain de glace et on ajoute 3,24 ml de chloroformiate de benzyle. On laisse le mélange revenir à température ambiante. On dilue au dichlorométhane puis on hydrolyse doucement. On extrait la phase aqueuse au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution de NaCl saturée, séchées sur sulfate de sodium, puis filtrées sur fritté et concentrées sous vide. On obtient 8,43g de 4-(4-Bromo-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester. M+H+=376 3.2 : 4-[4-(4-Benzyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester On place 8,43 g de 4-(4-bromo-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester dans un tricol de 500 ml, sous atmosphère azotée. On ajoute 170 ml d'o-xylène anhydre, 5,01 g de 3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester,, puis 3,08 g de tert-butylate de sodium, suivis de 0,48 g d'acétate de palladium puis on termine par 0,53 ml de tri-tert-butylphosphine. On chauffe le mélange réactionnel pendant 18 h à 150°C. Le chauffage est arrêté et on revient à température ambiante. On évapore l'oxylène et on reprend le mélange à l'acétate d'éthyle avant de le filtrer sur célite. On lave la phase organique à l'eau puis avec une aqueuse saturée en chlorure de sodium.
On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur fritté et concentrées sous vide. On obtient 8,9 g de 4-[4-(4-Benzyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester après purification sur colonne de silice en éluant avec un gradient de solvant heptane/acétate d'éthyle variant de 95/5 à 60/40).
M+H+=529
48 3.3 : 4-[4-(3,4-Dihydro-2H-quinoxalin-1-yl)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester On place 8,9 g de 4-[4-(4-Benzyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester dans 220 ml de dichlorométhane. On ajoute lentement à 0°C, 55 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. On agite pendant 5 minutes à froid puis on laisse le mélange remonter à température ambiante. On agite 18 h à température ambiante puis on dilue le mélange réactionnel par du dichlorométhane. On ajoute une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium puis on poursuit avec du carbonate de sodium solide jusqu'à pH=7-8. On extrait la phase aqueuse au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur fritté et concentrées sous vide. On obtient 7,2 g de 4-[4-(3,4-Dihydro-2H-quinoxalin-1-yl)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester sous forme d'une huile. M+H+=429 3.4 : Trans-4-{4-[4-(5-Hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl]-phenyl}-piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester Dans un tricol de 250 ml sous atmosphère inerte d'azote, on introduit 4 g de 4-[4-(3,4-Dihydro-2H-quinoxalin-1-yl)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester dans 93 ml de dichlorométhane anhydre. On ajoute à 0°C, 5,2 ml de triéthylamine. On additionne ensuite 1,11 g de triphosgène. On agite 1 h à température ambiante, et on ajoute ensuite 1,56 g de trans-4-Amino-adamantan-1-ol et 15 ml de diméthylformamide anhydre. On agite 18 h à température ambiante. On évapore les solvants et on reprend à l'eau. On dilue au dichlorométhane, on lave à l'eau puis avec une solution saturée d'hydrogenocarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur fritté et évaporées à sec. On obtient 2,34 g de trans-4-{4-[4-(5-Hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl]-phenyl}- piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester.
M+H+=622
3.5 : Trans-4-(4-piperazin-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide On place 4,1 g de de trans-4-{4-[4-(5-hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyl)-3,4-35 dihydro-2H-quinoxalin-1-ylj-phenyl}-piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester dans un tricol de 250 ml sous atmosphère inerte. On ajoute 66 ml de méthanol, puis 1,66 g de formiate d'ammonium suivis de 1,40 g de Pd/C 10% (50% dans l'eau). Le mélange est porté au reflux du méthanol pendant une heure puis ramené à température ambiante. On filtre sous atmosphère inerte sur filtre Whateman puis on rince de nombreuses fois au méthanol. Le méthanol est évaporé sous pression réduite. On reprend au dichlorométhane et on lave la phase organique avec un minimum d'eau. La phase organiques est séchée sur sulfate de sodium, filtrée sur fritté et évaporée sous pression réduite. On obtient 3,15 g de trans-4-(4-Piperazin-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide sous forme d'un solide blanc. M+H+=488
3.6 : Trans-4-[4-(4-Ethanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide On place 0,2 g de trans-4-(4-Piperazin-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide dans un ballon de 25 ml. On ajoute 4 ml de dichlorométhane puis 0,09 ml de triéthylamine et enfin 0,04 ml de chloroéthylsulfonyle. Le mélange réactionnel est agité 18 h à température ambiante puis dilué au dichlorométhane, lavé avec une solution aqueuse d'HCI IN. On extrait la phase aqueuse au dichlorométhane puis on regroupe les phases organiques. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur fritté, évaporées sous pression réduite. On obtient 0,21 g de trans-4-[4-(4-Ethanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide sous forme d'un solide blanc, après purification sur colonne de silice en éluant avec un gradient heptane/acétate d'éthyle variant de 95/5 à 40/60 puis cristallisation dans l'éther éthylique. Point de fusion = 138-160°C ; M4-H+ = 579 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,28 (dd, J = 7,8 and 1,5 Hz, 1H) ; 7,16 (m, J = 9 Hz, 2H) ; 7,04 (m, J = 9 Hz, 2H) ; 6,84 (m, J = 7,8 and 1,5 Hz, 1H) ; 6,67 (m, J = 7,8 and 1,4 Hz, 1H ) ; 6,52 (dd, J = 8,2 and 1 , 3 Hz, 1 H) ; 5,94 (d, J = 6,1 Hz, 1 H) ; 4,4 (s, 1 H) ; 3,79 (m, 2H) ; 3,71 (m, 1H) ; 3,53 (m, 2H) ; 3,36-3,27(m, 4H) ; 3,24 (m, 4H) ; 3,13 (q, J = 7,9 Hz, 2H) ; 2,08-1,96 (m, 3H); 1,74-1,57 (m, 8H); 1,38 (m, 2H); 1,26 (t, J = 7,9 Hz. 3H).35 Exemple 4 : Trans- 4-{4-[4-(2-Methoxy-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide (composé n°63) ùoù\o S-N N Ou \J "OH 4.1 : 4-(4-Piperazin-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester On place 3,5 g de 4-[4-(4-Benzyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester dans un tricol de 250 ml sous atmosphère inerte. On ajoute 66 ml de MeOH puis 1,67 g de formiate d'ammonium suivis de 1,41 g de Pd/C 10% (50% dans l'eau). Le mélange est porté au reflux du méthanol pendant une heure trente puis ramené à température ambiante. On le filtre sous atmosphère inerte sur filtre Whateman puis on le rince de nombreuses fois au méthanol. On évapore le méthanol sous pression réduite. Le mélange est repris au dichlorométhane et la phase organique est lavée avec un minimum d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée sur fritté et évaporée sous pression réduite. On obtient 2,5 g de 4-(4-Piperazin-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester sous forme d'un solide blanc. M+H+=395 4.2 : 4-[4-(4-Ethenesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid tert-butyl ester On place 2 g 4-(4-Piperazin-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère inerte. On ajoute 72 ml de dichlorométhane anhydre puis on additionne à 0°C, 1,22 ml de chloroéthylchlorosulfonyle, puis 3,67 ml de triéthylamine. On laisse le mélange réactionnel remonter doucement à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité 3 h à température ambiante avant d'être dilué au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies et lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur fritté et concentrées sous pression réduite. On obtient 1,01 g de 4-[4-(4-ethenesulfonylpiperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl este sous forme d'un solide blanc, après purification sur colonne de silice en éluant ave un gradient heptane/acétate d'éthyle variant de 95/5 à 40/60. M+H+=485
4.3 : 4-{4-[4-(2-Methoxy-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3,4-dihydro-2H- quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester On place 0,3 g de 4-[4-(4-ethenesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester dans un tricol de 100 ml, sous atmosphère inerte. On ajoute lentement 23,5 ml de méthanolate de sodium 0,5N dans le méthanol. On agite 1 h au reflux (65°C) puis on stoppe le chauffage. Le méthanol est évaporé et le mélange est repris au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'amonium. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur fritté et concentrées sous vide. On obtient 0,3 g de 4-{4-[4-(2-Methoxy-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3,4-dihydro-2H- quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester sous forme d'un solide blanc. M+H+=517
4.4 : 1-{4-[4-(2-Methoxy-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1,2,3, 4-tetrahydro- quinoxaline On place 0,35 g 4-{4-[4-(2-methoxy-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester dans 7 ml de dichlorométhane. On ajoute à 0°C, lentement 2,5 ml d'une solution d'HCI 4N dans le dioxane. On agite pendant 5 minutes à froid puis on laisse le mélange remonter à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité 18 h à température ambiante puis est dilué par du dichlorométhane. On ajoute une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à pH=7-8. On extrait la phase aqueuse au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur fritté, et concentrées sous pression réduite. On obtient 0,246 g de 1-{4-[4-(2-Methoxy-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1,2,3,4- tetrahydro-quinoxaline sous forme d'une huile. M+H+=417
4.5 : Trans- 4-{4-[4-(2-Methoxy-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide 35 On place 0,246 g de 1-{4-[4-(2-Methoxy-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}- 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline dans 6 ml de dichlorométhane anhydre, dans un tricol de 50 ml sous atmosphère inerte. On ajoute à 0°C, 0,33 ml (2,36 mmol, 4 éq) de triéthylamine puis on additionne 0,07 g (0,24 mmol, 0,4 éq) de triphosgène. On agite 1 h à température ambiante puis on ajoute 0,4 g de trans-4-amino-adamantan-1-ol et 15 ml de diméthylformamide anhydre. On agite une nuit à température ambiante puis on évapore le mélange de solvants sous pression réduite et on reprend à l'eau. On dilue au dichlorométhane. La phase organique est lavé à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur fritté, évaporées sous pression réduite. On obtient 0,04 g de trans- 4-{4-[4-(2-methoxy-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide sous forme d'un solide blanc, après purification sur colonne de silice en éluant avec un gradient dichlorométhane/méthanol/ammoniaque variant de 1/0/0 à 99/1/0,1.
M+H+= 610 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7,28 (dd, J = 7,9 et 1,5 Hz, 1H); 7,16 (m, J = 9 Hz, 2H); 7,04 (m, J = 9 Hz, 2H); 6,84 (m, J = 7,8 et 1,6 Hz, 1H); 6,67 (m, J = 7,6 et 1,6 Hz, 1H ); 6,51 (dd, J = 8,3 and 1,4 Hz, 1H); 5,94 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 4,40 (s, 1H); 3,79 (m, 2H); 3,70 (m, 3H); 3,53 (m, 2H); 3,39 (t, J = 6 Hz, 2H); 3,34-3,27 (m, 7H); 3,24 (m, 4H); 2,02 (m, 3H); 1,74-1,58 (m, 8H); 1,38 (m, 2H).
Exemple 5 : 4-[4-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide (composé n°12) 5,1 : 4-Amino-adamantane-1-carboxylic acid methyl ester On place 5 g de 4-oxo-adamantane-1-carboxylic acid methyl ester dans 26 ml de méthanol sous azote. On ajoute 86 ml d'une solution 7N d'ammoniaque dans le 30 méthanol. Le milieu réactionnel est placé sous agitation pendant 18 h, puis on ajoute à 0°C, 4 g de borhohydrure de sodium et le milieu réactionnel est remis sous agitation pendant 3 h. Après concentration à sec sous pression réduite et addition d'eau et NH225 d'acétate d'éthyle, la phase aqueuse est extraite trois fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de solvant d'heptane/acétone/méthanol/NH4OH de 1/0/0 à 4/5/1/0,1. On obtient 1,5 g de 4-amino-adamantane-1-carboxylic acid methyl ester sous forme d'un mélange d'isomère cis/trans (1/3). M+H+=210
5.2 : 4-({4-[4-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-10 carbonyl}-amino)-adamantane-1-carboxylic acid methyl ester On place 1,2 g de 1-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-1,2,3, 4-tetrahydroquinoxaline dans 32 ml de dichlorométhane à 0°C sous azote. On ajoute 0,99 ml de triéthylamine et 0,38 g de triphosgène. On agite 4h à température ambiante, puis on ajoute 24 ml de diméthylformamide, 1,35 ml de triéthylamine et 0,742 g de mélange 15 cis/trans 4-amino-adamantane-1-carboxylic acid methyl ester (1/3) et l'agitation est maintenue 18 h. Après hydrolyse, le milieu réactionnel est extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient 20 de solvant heptane/acétate d'éthyle/méthanol de 1/0/0 à 4/5/1. On obtient 1,91 g d'un mélange cis/trans (1/3) de 4-({4-[4-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carbonyl}-amino)-adamantane-1-carboxylic acid methyl ester. M+H+=608 25 5.3 : Trans 4-({4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carbonyl}-amino)-adamantane-1-carboxylic acid On place 1,65 g de 4-({4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3,4-dihydro-2H- quinoxaline-1-carbonyl}-amino)-adamantane-1-carboxylic acid methyl ester dans 27 ml 30 d'un mélange de tétrahydrofurane/méthanol/eau (1/1/1) et on ajoute 0,193 g de monohydrate de lithine. Le milieu réactionnel est mis sous agitation pendant 18 h, puis on rajoute 0,04 g de monohydrate de lithine et l'agitation est reprise pendant 20 minutes. Les solvants organiques sont évaporés sous pression réduite et on ajoute de l'eau et du dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH=1 avec une 35 solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique et ensuite extraite au dichlorométhane puis deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange heptane/acétate d'éthyle/méthanol (4/5/1) puis est rechromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de solvant dichlorométhane/acétone/méthanol de 1/0/0 à 4/5/1. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,5 g de trans 4-({4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carbonyl}-amino)-adamantane-1-carboxylic acid. M+H+=594 5.4 : 4-[4-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide On place 10,3 g de trans 4-({4-[4-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carbonyl}-amino)-adamantane-1-carboxylic acid dans 8,5 ml de diméthylformamide et on ajoute 0,3 ml d'une solution 7,5N d'ammoniaque dans l'eau, 0,136 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,29 g de chlorhydrate de 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide et 0,17 ml de diisopropyléthylamine. Le milieu réactionnel est mis sous agitation pendant 3 h, puis on ajoute de l'eau. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de solvant dichlorométhane/acétone/méthanol de 1/0/0 à 70/25/5. On obtient 0,171 g de trans 4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-carbamoyl-adamantan-2-yl)-amide.
Point de fusion = 247-250°C ; M+H+= 593 ; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) ; 7,16 (m, 2H); 7,04 (m, 2H); 6,97 (m, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,68 (m, 2H); 6,5 (m, J = 8,5 Hz, 1H); 6,0 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 3,77 (m, 3H); 3,53 (m, 2H); 3,25 (m, 8H); 2,94 (s, 3H); 2,02-1,63 (m, 11H); 1,46 (m, 2H).
Exemple 6 : Trans 4-[4-(4-Methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-fluoro-adamantan-2-yl)-amide (composé n°40) o /ù\ -S-N N O F On place 0,2 g de trans-4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide (exemple 2) dans 7 ml de dichlorométhane à 0°C sous azote. On ajoute 0,09 ml de (diethylamino)sulfur trifluoride. On agite 2 h à température ambiante, puis on ajoute de la glace et une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange est extrait trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de solvant dichlorométhane/acétate d'éthyle/méthanol variant de 1/0/0 à 7/2,5/05. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,07 g de trans de 4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-fluoro-adamantan-2-yl)-amide. Point de fusion = 165-200°C ; M+H+ = 568 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 7,30 (dd, J = 7,8 et 1,5 Hz, 1H); 7,17 (m, J = 9 Hz, 2H); 7,05 (m, J = 9, 2H); 6,83 (m, J = 7,7 et 1,5 Hz, 1H); 6,67 (m, J = 7,7 et 1,5 Hz, 1H); 6,51 (dd, J = 8,1 et 1,3 Hz, 1H); 6,03 (d, J = 5,8 Hz, 1H); 3,79 (m, 3H); 3,54 (m, 2H); 3,27 (m, 8H); 2,94 (s, 3H); 2,24-2,12 (m, 3H); 1,99-1,82 (m, 6H); 1,70 (m, 2H); 1,43 (m, 2H).
Exemple 7: trans (4-{4-[4-(5-Hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl]-phenyl}-piperazine-1-sulfonyl)-acetic acid (composé n°49) o / S-N N HO--< p 'OH 7.1 : Trans (4-{4-[4-(5-hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-5 1-yl]-phenyl}-piperazine-1-sulfonyl)-acetic acid ethyl ester On place 0,35 g de trans-4-(4-piperazin-1-yl-phenyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide (intermédiaire 3.5 ) dans 5,5 ml de dichlorométhane. On additionne 0,15 ml de triéthylamine puis 0,154 g de chlorosulfonyl-acetic acid ethyl ester. On agite 3 h à température ambiante puis on 10 dilue au dichlorométhane et on lave à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous pression réduite. On obtient 0,055 g de trans (4-{4-[4-(5-hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl]-phenyl}-piperazine-1-sulfonyl)-acetic acid ethyl ester sous forme d'un solide blanc, après purification sur colonne de silice en éluant avec un gradient 15 dichlorométhane/méthanol/ammoniaque variant de 99/1/0,1 à 94/6/0,6 et une purification sur phase inverse C18 en éluant avec un gradient eau/acétonitrile variant de 90/10 à 5/95. M+H+=638
20 7.2 : Trans (4-{4-[4-(5-Hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl]-phenyl}-piperazine-1-sulfonyl)-acetic acid On place 0,041 g de trans (4-{4-[4-(5-hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl]-phenyl}-piperazine-1-sulfonyl)-acetic acid ethyl ester dans 1 ml d'un mélange de tetrahydrofurane/méthanol/eau (2/1/1) et on ajoute 0,008 g de 25 monohydrate de lithine. Le milieu réactionnel est mis sous agitation pendant 2 h. Les solvants organiques sont évaporés sous pression réduite et on ajoute de l'eau. Le mélange est acidifié jusqu'à pH=6 avec une solution aqueuse à 10% d'acide citrique, puis est extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 0,015 g de trans (4-{4- 30 [4-(5-hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyl)-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl] -phenyl}-piperazine-1-sulfonyl)-acetic acid. M+H+= 610 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 13,28 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 7,8 et 1,5 Hz, 1H); 7,17 (m, J = 9 Hz, 2H); 7,05 (m, J = 9 Hz, 2H); 6,84 (m, J = 7,8 et 1,5 Hz, 1H); 6,67 (m, J = 7,5 et 1,3 Hz, 1H ); 6,52 (dd, J = 8,3 et 1,4 Hz, 1H); 5,95 (d, J = 6,1 Hz, 1H); 4,40 (s, 1H); 4,21 (s, 2H); 3,79 (m, 2H); 3,71 (m, 1H); 3,53 (m, 2H); 3,39 (m, 4H); 3,25 (m, 4H); 2,02 (m, 3H); 1,75-1,56 (m, 8H); 1,37 (m, 2H). Exemple 8 : Trans 4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxymethyl-adamantan-2-yl)-amide (composé n°21) On place 0,7 g de l'intermédiaire 5.2 dans 11 ml de tetrahydrofurane, puis on ajoute à 0°C, 2,3 ml d'une solution 1 N d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans l'éther. Le milieu réactionnel est mis sous agitation pendant 2 h à température ambiante. De l'eau et de l'acétate d'éthyle sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite trois fois à 15 l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. Le brut obtenu est chromatographié deux fois sur gel de silice en éluant pour la première purification avec un gradient de solvant dichlorométhane/acetone/méthanol variant de 1/0/0 à 85/15/3, puis pour la seconde purification avec un gradient de solvant dichlorométhane/acetone/méthanol 20 variant de 1/0/0 à 90/10/2. Après cristallisation dans l'éthanol, on obtient 0,415 g de trans 4-[4-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxymethyl-adamantan-2-yl)-amide. Point de fusion = 160°C ; M+H+= 580 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,28 (dd, J = 7,9 et 1,5 Hz, 1H); 7,15 (m, J = 9 Hz, 2H); 7,03 (m, J = 9 Hz, 2H); 6,83 (m, J = 7,7 25 et 1 , 5 Hz, 1H); 6,66 (m, J = 7,6 et 1 , 4 Hz, 1 H ); 6,51 (dd, J = 8,3 et 1,3 Hz, 1H); 5,96 (d, J = 6,7 Hz, 1H); 4,31 (m, 1H); 3,77 (m, 2H); 3,69 (m, 1H); 3,52 (m, 2H); 3,25 (m, 8H); 2,99 (d, J = 5,8 Hz, 2H); 2,93 (s, 3H); 1,94 (m, 2H); 1,82 (m, 1H); 1,69 (m, 2H); 1,54-1,37 (m, 8H). 10 OH Exemple 9 : trans 4-{4-[4-(2-Hydroxy-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide (composé n°75) HO-\ o S-N N O OH On place 0,145 g de l'intermédiaire 7.1 dans 2,3 ml de tetrahydrofurane, puis on ajoute à 0°C, 0,14 ml d'une solution 2N d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans le tetrahydrofurane. Le milieu réactionnel est mis sous agitation pendant 18 h à température ambiante. On ajoute ensuite à 0°C, 5 ml d'une solution à 10% d'hydrogénosulfate de potassium dans l'eau et on laisse le milieu sous agitation à la même température pendant 20 minutes. On filtre le mélange hétérogène, puis la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de solvant dichlorométhane/méthanol/ammoniaque de 1/0/0 à 90/10/1. On obtient 0,003 g de trans 4-{4-[4-(2-Hydroxy-ethanesulfonyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3,4-dihydro-2H- quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide M+H+ = 596 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,28 (dd, J = 7.8 et 1,5 Hz, 1H); 7,16 (m, J = 9 Hz, 2H); 7,04 (m, J = 9 Hz, 2H); 6,84 (m, J = 7,8 and 1,5 Hz, 1H); 6,67 (m, J = 1,3 Hz, 1 H ); 6,51 (dd, J = 8,3 and 1,4 Hz, 1H); 5,94 (d, J = 6,2 Hz, 1H); 5,04 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 4,40 (s, 1H); 3,79 (m, 3H); 3,71 (m, 1H); 3,53 (m, 2H); 3,46-3,17 (m, 10H); 2,02 (m, 3H); 1,74-1,57 (m, 8H); 1,38 (m, 2H).
Exemple 10 : trans 4-[4-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-phenyl]-3,4-dihydro-2H- quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide (composé n°51) HO \ N OH 10.1: 8-(4-Bromo-phenyl)-1, 4-dioxa-8-aza-spi ro[4.5]deca ne On place 0,5 g de 1-bromo-4-iodo-benzene et 0,3 g de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane dans 10 ml de toluène, puis on ajoute 0,08 g de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0), 0,061 g de 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene et 0,255 g de terbutylate de sodium. Le milieu réactionnel est mis au reflux du solvant pendant 4 h. On ajoute ensuite de l'acétate d'éthyle et le mélange est lavée deux fois à l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange de solvant heptane / acétate d'éthyle (4/1). On obtient 0,31 g de 8-(4-Bromo-phenyl)-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decane. M+H+ = 300 10.2: 4-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-q uinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester On place 0,31 g de 8-(4-bromo-phenyl)-1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]decane dans 5 ml d'o-xylène anhydre. On additionne 0,24 g de 3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester, puis on ajoute 0,15 g de tert-butylate de sodium, suivis de 0,009 g d'acétate de palladium puis on termine par 0,0084 g de tri-tert-butylphosphine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 4h à 150°C puis on arrête le chauffage et on revient à température ambiante. On ajoute de l'acétate d'éthyle et le mélange est lavé deux fois à l'eau puis deux fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange de solvant heptane / acétate d'éthyle (4/1). On obtient 0,27 g de 4-[4-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
M+H+=452
10.3: 1-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenyl]-1,2,3, 4-tetrahydro-quinoxaline On place 0,27 g de 4-[4-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester dans 3 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. On agite 28 h à température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué par du dichlorométhane puis on ajoute une solution aqueuse saturée en hydrogenocarbonate de sodium. La phase aqueuse est extrait trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous vide. On obtient 0,21 g de 1-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8- yl)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline.
M+H+=352
10.4: trans 4-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenyl]-3,4-dihydro-2H- quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide On place 0,21 g de 1-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenyl]-1,2,3, 4-tetrahydro-quinoxaline dans 5 ml de dichlorométhane à 0°C sous azote. On ajoute 0,33 ml de triéthylamine et 0,071 g de triphosgène. On agite 3 h à température ambiante, puis on ajoute 1 ml de diméthylformamide et 0,1 g de trans 4-aminoadamantan-1-ol et l'agitation est maintenue pendant 3 jours. Le milieu réactionnel est lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'un mélange dichlorométhane/methanol (99/1 à 96/4). On obtient 0,21 g de trans 4-[4-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5- hydroxy-adamantan-2-yl)-amide. M+H+=545, 7
10.5: trans 4-[4-(4-Oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide On place 0,20 g de 4-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide dans 4 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5N dans l'eau. Le milieu réactionnel est agité pendant 36 h, puis neutralisé à 0°C avec une solution aqueuse saturée en hydrogenocarbonate de sodium. On extrait la phase aqueuse trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous vide. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2 à 97/3). On obtient 0,145 g de trans 4-[4-(4-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxyadamantan-2-yl)-amide.
M+H+=519,7 (hydrate)
10.6: trans 4-[4-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-phenyl]-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide On place 0,145 g de trans 4-[4-(4-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-3,4-dihydro-2H-35 quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide dans 2,9 ml de 60 méthanol, puis on ajoute à 0°C, 0,015 g borohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est mis sous agitation pendant 4 h à température ambiante. On ajoute ensuite à 0°C, de l'eau et on concentre sous pression réduite. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice avec un gradient de solvant dichlorométhane/méthanol (98/2 à 96/4).
On obtient 0,058 g de trans 4-[4-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide Point de fusion = 131 °C ; M+H+ = 503 ; RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,27 (dd, J = 7,7 et 1,5 Hz, 1H); 7,10 (m, J = 9 Hz, 2H); 6,99 (m, J = 9 Hz, 2H); 6,83 (m, J = 7,8 et 1,5 Hz, 1H); 6,66 (m, J = 7,6 et 1,3 Hz, 1H ); 6,49 (dd, J = 8,3 et 1,3 Hz, 1H); 5,93 (d, J = 6,2 Hz, 1H); 4,66 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 4,40 (s, 1H), 3,78 (m, 2H); 3,71 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,53 (m, 4H); 3,28 (m, 4H); 2,86 (m, 2H); 2,02 (m, 3H); 1,84 (m, 2H); 1,74-1,57 (m, 8H); 1,49 (m, 2H); 1,38 (m, 2H).
Exemple 11 : trans 4-[4-(4-Hydroxy-1-methanesulfonyl-piperidin-4-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide (composé n°16) OH 11.1: 4-(4-Bromo-phenyl)-1-methanesulfonyl-piperidin-4-ol On place 1 g de 4-(4-bromo-phenyl)-piperidin-4-ol dans 20 ml de dichlorométhane. On additionne 0,65 ml de triéthylamine puis 0,33 ml methanesulfonyl chloride. On agite 2 h à température ambiante. Le mélange réactionnel est lavé à l'eau, puis avec une solution aqueuse saturére en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée sous pression réduite. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange de solvant dichlorométhane/méthanol (99/1). On obtient 1,1 g de 4-(4-bromo-phenyl)-1-methanesulfonyl-piperidin-4-ol. M+H+=335 11.2: Trans 4-(5-Hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester On place 0,4 g de 3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester dans 8 ml de dichlorométhane à 0°C sous azote. On ajoute 0,69 ml de triéthylamine et 0,202 g de triphosgène. On agite 3 h à température ambiante, puis on ajoute 1 ml de diméthylformamide et 0,285 g de trans 4-amino-adamantan-1-ol et l'agitation est maintenue pendant 18h. Le milieu réactionnel est lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'un mélange dichlorométhane/methanol (99/1 à 95/5). On obtient 0,54 g de Trans 4-(5-Hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester. M+H+=428 11.3: Trans 3,4-Dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide On place 0,54 g de trans 4-(5-hydroxy-adamantan-2-ylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester dans 5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. On agite 3,5 h à température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué par du dichlorométhane. On ajoute une solution aqueuse saturée en hydrogenocarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, et concentrées sous vide. On obtient 0,41 g trans 3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1- carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide M+H+=328
11.4: trans 4-[4-(4-Hydroxy-1-methanesulfonyl-piperidin-4-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide On place 0,210 g de 4-(4-Bromo-phenyl)-1-methanesulfonyl-piperidin-4-ol dans 4 ml de dioxane. On additionne 0,206 g de Trans 3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide, puis on ajoute 0,4 g de K3PO4i suivis de 0,0353 g de Chloro(Di-2-Norbornylphosphino)(2'-Dimethylamino-1,1'-Biphenyl-2- YI)Palladium (Il). Le mélange réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 20h.
Ensuite, on arrête le chauffage et on revient à température ambiante. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle puis on extrait deux fois la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'un mélange dichlorométhane/methanol (99/1 à 95/5). On obtient 0,114 g de trans 4-[4-(4-Hydroxy-1-methanesulfonyl-piperidin-4-yl)-phenyl]-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide. Point de fusion = 160°C ; M+H+ = 581 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,54 (m, J = 8,8 Hz, 2H) ; 7,35 (dd, J = 7,9 et 1,5 Hz, 1H); 7,24 (m, J = 8,8 Hz, 2H); 6,88 (m, J = 7,7 et 1,5 Hz, 1H); 6,75 (m, J = 7,5 et 1,4 Hz, 1H); 6,70 (dd, J = 8,2 et 1,4 Hz, 1H); 5,99 (dd, J = 6 Hz, 1H); 5,12 (s, 1H); 4,40 (s, 1H); 3,80 (m, 2H); 3,71 (m, 1H); 3,61 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 3,28 (m, 8H); 3,13 (m, 2H); 2,92 (s, 3H); 2,08-1,94 (m, 6H); 1,79-1,59 (m, 9H); 1,37 (m, 2H), Exemple 12 : Trans 4-{4-[4-(Piperidin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide (composé n°102) OH N 12.1: 4-[1-(4-Bromo-phenyl)-piperidin-4-yloxy]-pyridine On place 2 g de 1-bromo-4-iodo-benzène et 1,386 g de 4-(piperidin-4-yloxy)-pyridine dans 35 ml de toluène, puis on ajoute 0,324 g de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) , 0,245 g de 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9- dimethylxanthene et 1,019 g de terbutylate de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à 110°C pendant 18 h. On ajoute ensuite de l'acétate d'éthyle et le mélange est lavé deux fois à l'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'un mélange dichlorométhane/methanol (99/1 à 98/2). On obtient 1,2 g de 4-[1-(4-bromo-phenyl)-piperidin-4-yloxy]-pyridine. M+H+ = 335
12.2 : 4-{4-[4-(Pyridin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester On place 1,2 g de 4-[1-(4-bromo-phenyl)-piperidin-4-yloxy]-pyridine dans 20 ml d'o- xylène anhydre. On additionne 0,844 g de 3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester, puis on ajoute 0,519 g de tert-butylate de sodium, suivis de 0,032 g d'acétate de palladium puis on termine par 0,029 g de tri-tert-butylphosphine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 6 h à 150°C. Ensuite, on arrête le chauffage, on revient à température ambiante et on ajoute de l'acétate d'éthyle. Le mélange est lavér deux fois à l'eau puis deux fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'un mélange dichlorométhane/methanol (99/1 à 97/3). On obtient 1,1 g de 4-{4-[4-(Pyridin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester. M+H+=487
12.3: 1-{4-[4-(Pyridin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-phenyl}-1,2,3, 4-tetrahydro-quinoxaline On place 1,1 g de trans 4-{4-[4-(pyridin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid tert-butyl ester dans 15 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. On agite 3 h à température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué par du dichlorométhane puis on ajoute une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, et concentrées sous vide. On obtient 0,87 g 1-{4-[4-(pyridin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-phenyl}-1,2,3, 4-tetrahydro-quinoxaline. M+H+=387 12.4 : trans 4-{4-[4-(Pyridin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide On place 0,4 g de 1-{4-[4-(pyridin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-phenyl}-1,2,3, 4-tetrahydroquinoxaline dans 6 ml de dichlorométhane à 0°C. On ajoute 0,58 ml de triéthylamine et 0,123 g de triphosgène. On agite 3 h à température ambiante, puis on ajoute 1,5 ml de diméthylformamide et 0,173 g de trans 4-amino-adamantan-1-ol et l'agitation est maintenue pendant 22 h. Le milieu réactionnel est lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2 à 90/10). On obtient 0,045 g de trans 4-{4-[4-(pyridin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide. M+H+=580
12.5: trans 4-{4-[4-(Piperidin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-phenyl}-3,4-dihydro-2H-30 quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide Dans un flacon de parr, on place 0,045 g de trans 4-{4-[4-(pyridin-4-yloxy)-piperidin-1- yl]-phenyl}-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)- amide dans 7 ml d'éthanol. On ajoute 0,005 g d'oxyde de platine et 0,015 g d'acide paratoluene soulfonique monohydrate. On agite le milieu réactionnel sous 50 psi 35 d'hydrogène pendant 12 h à température ambiante, puis 22 h à 40°C. Le milieu 65 réactionnel est versé à 0°C sur 2 ml d'une solution aqueuse 2N de soude, filtré puis concentré sous pression réduite. De l'eau et du dichlorométhane sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite deux fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. Le brut obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'un mélange dichlorométhane/méthanol/amoniaque (98/2/0,2 à 90/10/1). On obtient 0,003 g de trans 4-{4-[4-(piperidin-4-yloxy)-piperidin-1-yl]-phenyl}-3, 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid (5-hydroxy-adamantan-2-yl)-amide. M+H+ = 586 ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) ; 7,11 (m, 2H); 7 (m, 2H), 6,83 (m, J = 7,8 et 1,5 Hz, 1H); 6,66 (m, 1H); 6,49 (m, J = 8,2 Hz, 1H); 5,93 (d, J = 6,2 Hz, 1H); 4,40 (m, 1H); 3,84-3,42 (m, 9H); 3,21-2,73 (m, 6H); 2,12-1,11 (m, 21H).
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention, répondant à la formule (I bis), dans laquelle Rib et R2b représentent des atomes d'hydrogène, et se présentant sous forme de bases libres (composés non salifiés). Dans ce tableau : - dans la colonne A , - représente une liaison simple ; - Me représente un groupe méthyle ; - Et représente un groupe éthyle ; - iPr représente un groupe iso-propyle ; - tBu représente un groupe tert-butyle ; - Ph représente un groupe phényle ; - PF représente le point de fusion du composé, exprimé en degrés Celsius ; - M+H+ représente la masse du composé, obtenue par LC-MS (Liquid Chromatography - Mass Spectroscopy). Tableau (I bis) N° A Ria R2a R,, Ru R3 R4 R8 Art Are ; C) M+H+ Synthèse 1 - H H H H H H H "-- 0 A " 73-82 465 Méthode 1 ~ 2 -0- H H H H H H ~o " ~ A A--( /\ùR8 110 599 Méthode 1 3 -0-CH- 2 H H H H H H H " A N 123- 496 Méthode 1 125 4 H H H H H H o N-- A A / 110 584 Méthode 1 ,~~ ~o ( >ùR8 5 -0- H H -OMe H H H H N - A Rc 72 512 Méthode 1 A~ ~\ N 6 - H H H H H H .~~ ~o "~ <~ A A-- R8 163- 584 Méthode 1 1 69 7 - H H -OMe H H H H " A-- R c 140- 496 Méthode 1 "~ ~N~ ù~ A 144 R4~,. N R3 N° A Ria R2a RIc R2c R3 R4 8 H H -OMe H H -O H 9 H H -SO2Me H H -OH r 10 H H -S02Me H H -CO2Me 11 H H -S02Me H H -CO2H 12 H H -S02Me H H -CONH2 13 O H H H H H -OH 14 O H H -CF3 H H -O H 15 H H -S02Me H H -OH 16 H H -SO2Me -OH H -OH 17 H H -SO2Me H -OH 18 H H -S02Me H -OH 19 H H H H H -OH O 20 H H f `p^Ph H H -OH t$ Ar) Are C) M+H` Synthèse H N -- ~N~ -- A A- R c >200 512 Méthode 1 H N -- A A~--N\ \N-R,c 160 566 Méthode 1 H N -- A A *-N\ \N-R,c 194 608 Méthode 1 H N-- - A A~ N\ /N-R,c X98 594 Méthode 3 H Nom-- -~ A A~-N\ /N-R,c 250 593 Méthode 3 H N ~- -~ A A- 204 497 Méthode 1 R,c H N-- -- A 197 566 Méthode 1 H >-Ric 103 563 Méthode 1 \ ù \ H N -- -- A Aù /N-R,c 160 581 Méthode 4 R2c H N •- `\ ~> -- A A- -N\ >-Ric 5~ 568 Méthode 1 \~` N H A~-N~/N-R,c 214 568 Méthode 1 ~ c N A A - ( \N-R8 105 600 Méthode 1 H N ~- A ADN\ /N-R,' 1041 622 Méthode 1 r, A A A A N° A RI. R2a RIc R2c R3 R4 R8 21 - H H -S02Me - H -CH2OH H N -- 22 0 H H F H H -OH H N 23 0 H H -S02Me H H -OH H N -- 24 - H H H - H -OH H N -- \ 25 - H H H - H -OH H N --- \ 26 - H H H H -OH H N--- 0 27 H H H H H OH ~N~ N f- l 28 - H H -S02Me H H -OH H N -- 29 - H H H H H -OH H N -- - H H F F H -OH H N -- \ 31 - H H -S02Me H H -OH H N -- C 32 0 H H -S02Me H H -OH H N --- 33 - H H H H -OH H N 34 - H H -S02Et H H -OH H N -- Are C) M+H+ Synthèse A---N~ ~NùR,c 160 580 Méthode 5 Aù Rie 215 516 Méthode 1 A~ ( /NùR1' 115 581 Méthode 1 AùN\ 0 214 489 Méthode 1 / \ O 218 537 Méthode 1 A---N /S, o A-_ R c 113- 539 Méthode 1 115 Aù j R8 127 635 Méthode 1 N A--N~ /NùRic 114 567 Méthode 1 A~ùN\ 7ùH 116 488 Méthode 1 / R,c 95 523 Méthode 1 R2c / \ A- N\ /NùR1, 125 567 Méthode 1 / \ A--N\ /NùR 120 583 Méthode 1 A` R,c 197 540 Méthode 1 A---N/ \N ùR 138- 580 Méthode 6 160 N° A Ria R2a R,, R2 R3 R4 R8 Art Are C) M+H+ Synthèse - H H ùSO2ù H H -OH H N-- -- A \ 129- 634 Méthode 6 36 - CH2-CF3 Aù'--N\ /NùR,c 135 37 H H -SO2-iPr H H -OH H N 0 A / \ 180- 594 Méthode 6 A--N\ /N ùR 183 - H H H H H -OH °-,, N -- - A A~--N ~NùR8 118- 769 Méthode 6 \ 126 38 - H H H H H -OH b NH N- -- A ADN\ ~N-R8 - 635 Méthode 6 39 - H H 0 H H -OH H N-- 0 A A- --N\ \N-R 134- 592 Méthode 6 G 139 o - H H -SO2Me H H F H N-- -- A A~--N\ \NùR 200 568 Méthode 7 41 - H H o H -OH H N-- A / \ 175- 606 Méthode 6 41 A---N\ /N ùR 178 42 - H H P H H -OH H N -- -- A Amiù N\ >ùRlc - 594 Méthode 6 43 - H H H H -OH H N 0 -- A A--N~ /N-R 114 608 Méthode 6 44 - H H H H H -OH N -- -- A A --N\ /NùR8 122 637 Méthode 6 - H H H H -OH H N-- A A--N\ /N R,c - 620 Méthode 6 46 - H H _o H -OH H R2' - 545 Méthode 1 )<R ~ 47 - H H Me Me H -OH -SO2Me N-- -- A / \ 120 594 Méthode 1 A~N\ -Ra Rx R c N° A Ria R2a R,c R2c R3 R4 R8 Ar, Are C~ M+H+ Synthèse 48 - H H Me me H -OH -SO2Me N 0 --- A Rzc 110 594 Méthode 1 \_NùRe R,c 49 - H H o H H -OH H N- A A~ N >-Rlc - 610 Méthode 8 CooH H H o H H -OH H N-- - A / \ 82 638 Méthode 6 COOEt A-'--N\ /N-R,' H H -OH H H -OH H N Ç ---^- A Ar N\ {ùR,0 131 503 Méthode 9 51 - 52 - H H SO2Me H H -OH H N 0 A A N R 185 580 Méthode 1 53 - H H H H OH H N 0 A A\ / N R, - 602 Méthode 6 54 - H H `off co,Me H H -OH H N -- A A--N\ \N-R, 638 Méthode 6 - H H -OMe H H -OH H N -•- 0 --- A R,c 118 512 Méthode 1 56 - H H H H H -OH N 0 -~ A A- N'N-R8 - 665 Méthode 1 57 - H H -SO2Me H H -OH H N=N A~ N\ ,N-R, 145 568 Méthode 1 N-- \ / -- A 58 - H H -SO2Me H Me -OH H N -- > -..i A A-'ùN/ \N-R,, 160 580 Méthode 1 Me H -OH -SO2Me _ Rx 135 594 Méthode 1 N -- --- A ~--N A \ (NùRe R,c 59 - H H Me N° A Rla R2a RI. Rzc R3 Ra R8 Ar, Ar2 PF M+H` Synthèse (°C) - H H H H -OH H N-- --A A-'--N\ N-R - 651 Méthode 1 61 - H H -SO2Me H H -OH H N -- Q -- A A---NTN-R,c 153 592 Méthode 1 Nù 1 96 62 - H H OMe H H CONH2 H N ~ 197 539 Méthode 1 63 - H H -\ / H H -OH H N -- -- A A-^--N\ \N-R - 610 Méthode 1 64 - H H -OiPr H H -OH H N -- A Af--N~ ùRie 98 545 Méthode 1 - H H -OH H H -OH H N •ù ~N ,) ~ A A- R,c 220 498 Méthode 1 66 - H H -H H H -OH H N -- -- A A- --N\ /N-R 180 515 Méthode 1 199- 67 -O- H H -Br H H H H N A A`ùK\ R,c 576 Méthode 1 \ N 200 68 - H H - ô a H H CONH2 H N-- -- A A~ùN\ N R 143 619 Méthode 1 69 - x-CI H SO2Me H H OH H N-- ~ A A--N\ )N-R, - 660 Méthode 1 - H H -SO2Me H H -OH H N-- ~- A AtùN~N R 155 592 Méthode 1 71 - H H ~~_ NH, H H -OH H N A A--N' \N-R - 595 Méthode 1 72 - H H H H H -CONH2 H N-- ùA A~--N\ ~0 230 516 Méthode 1 73 - H H H H H H NH N~ A N 139 580 Méthode 1 A~ ùR H H H H - OH H 2c Ar) N N N NE / ù A N-=\ N ~ùC\ ) A - N ( ) A R3 H H H H H H H H H H R4 L-NOH - OH - OH -CONH2 0 OMe NH~ R8 H H H H H H H H H H H H H NO A 1a 2a le 74 - H H - H H ~OH H 76 - H H -SO2Me F 77 - H H -SO2Me H 78 - H H -OiPr F 79 - H H o H - H H / o cF F f 0 CFA o 81 - H H b~ Coati F 82 - H H -SO2Me F 83 - H H r F 0 84 - H H F -0 - H H H 86 - H H -SO2Me F 87 - H H -SO2Et F Are C) M+H+ Synthèse N A- ~188 540 Méthode 1 / \ A-.ùN\ N-R - 596 Méthode 10 CN-R1, 150- A-•--/ N/ 170 619 Méthode 1 A---N/ \ N-Rä 1 14060- 592 Méthode 1 A~ R,217 540 Méthode 1 / \ 205- A--N /N-R1' 220 635 Méthode 1 / \ A--N\ /N-Rie 158 662 Méthode 1 A--N\ /N-R,C 94 624 Méthode 8 A- ùN/ /N-R,C 139 637 Méthode 3 A--~ R 115 553 Méthode 1 N A--K _R,c 110 553 Méthode 1 N NA-- 193- 566 Méthode 1 rR,c N 194 A^--N\ /N-R,, 258 623 Méthode 1 / \ /N-R,c 105 581 Méthode 1 -OH - CON H2 - OH - OH - CONH2 - CONH2 -CONH2 -CONH2 -CONH2 -CONH2 - OH - OH -OH R8 H H H // H H H H Ar2 / \ A-•---N\ /NùRio / \ / \ A-•--N\ NùR / i i \ A -•---N\ Nù R / i / \ A ---N\ / o Ri, H N N N N ù Ari PF (°C) --OMe \ r O `ùN(Et)z H -tBu -S02Me N s N H H A - -N\ /N ù R 176 / \ A -,---N \ /N ù R / \ A----N\ /NùRio 235 ùOH - CONH2 / \ A -•ùN\ /N ù R N° A Ria H 88 H 89 H H 91 92 H H 93 H 94 H 96 H H 97 H 98 H 99 H H 101 R2, H H H H H H H H H H H H H H H H R3 H H H H H H H H H H H H H H R2a H H H H 194 120 / \ A~-N\ /NùR,, / \ A-•---N\ /NùRB / \ A----N\ / NùR le / \ A- --N\ /NùRI, / \ A--N\ /NùR8 / \ A---N\ / NùRis 230 228 170 205 182 M+H' Synthèse 593 Méthode 1 620 Méthode 1 595 Méthode 1 580 Méthode 1 637 Méthode 1 622 Méthode 1 678 Méthode 1 662 Méthode 1 571 Méthode 1 594 Méthode 1 595 Méthode 1 609 490 Méthode 1 623 Méthode 1 A Ria R2a Rtc R2c R3 R4 R8 Art Art PF M+H+ Synthèse °C) Méthode 102 - H H H H H OH /0--/ . _ . J H N -- A A N\ >ùR5 -- 586 " 103 - H H ~~ N' H H -OH H N ù~ A A--N "NùR = 86 559 Méthode 6 H H -CONH2 H A A`ùN~ /NùR, 155 620 Méthode 1 104 - H H , --1 H H SO2Et H H -CONH2 H N-- A A~ N\ N R,= 161 607 Méthode 1 - 145- F' H N ~-- ù- A 'NùR, 661 Méthode 1 A ----N\ 106 H H~ H H -CONH2 153 107 - H H -OH H N ~- -- A A ùK \NùR 1c 203 572 Méthode 6 NH: H H / 108 - H H r°H H H -CONH2 H N ~-- A A`ù N~R,= 206 538 Méthode 1 109 -OH H N -- - - A A--N/ N R,= 185 620 Méthode 1 H H - H H 1 -CONH2 H N -- A A--N 201 572 Méthode 1 ~ ~R = - H H , 0--\ H H 148 579 Méthode 1 111 - H H _ ô cF' H H -OH H H -CONH2 H N -- A Ar R,= 206 606 Méthode 1 N 112 - H H _0 cF' H H H H H -CONH2 H N ù A A` ~~ ~} R 213 567 Méthode 1 ,°-y 113 - \ 169- 114 - H H H H H -CONH2 , o /NH N N /) -- A A- •'ùN/ /N Re 190 608 Méthode 1 N -- ,> -- A A- -N\ ' N R,= 176 621 Méthode 1 - H H ô-CF, H H -OH H N° A Ria R2a R1c R2c R3 R4 R8 Ar, Are C) M+H+ Synthèse 116 - H H tBu H H -OH H N A- ùN\ N-R1 130 545 Méthode 1 117 - H H H H -CONH2 H N-~ --A At-N/ \N-R, 202 608 Méthode 1 118 - H H < H H -OH H N -.-- -- A A-'--N\_`N-R1 161 529 Méthode 1 119 - H H ô H H -OH H N A--N\ /N-R10 188 607 Méthode 1 N / 111- H H H H -OH H N `- -y A A` N\ >ùRlc 135 531 Méthode 1 121 - H H --~ H H -CONH2 H N A A--N\ >ùRlc -- 585 Méthode 6 122 - H H R H H -CONH2 H N f- A A---N\ yN-R,c 204 636 Méthode 1 123 - H H q~CF, H H -OH H N A A--N7 N R 200 649 Méthode 1 124 - H H ,,CF, H H -CONH2 H N -- A A---N\ /N-R1 >200 597 Méthode 6 - H H o_ ` H H -CONH2 H N - -- A A-"--\_ "-RI, -- 681 Méthode 1 126 - H H ~ô l ~~ H H -CONH2 H A--N\ /N-R1c 173 666 Méthode 1 127 - H H ~ o H H -OH H N - ù ù+- A A-"--Ny~N-R,, 197 606 Méthode 1 128 - H H tBu H H -CONH2 H N A- N\ fN R,' 192 572 Méthode 1 129 H H < H H CONH2 H N -- A~-N/ \N-R 190 556 Méthode 1 - \ / '° 197 ro_.~ -CONH2 -CONH2 R4 / \ A^--N\ N RB / Are H / \ AùN\ /NùRis N° A R2a R1 a H H H H 131 R2, H R3 H H H R8 H Ar, N ~~ M+H` Synthèse -- 589 Méthode 6 638 Méthode 1 Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'enzyme 11beta-HSD1, qui intervient dans le métabolisme des lipides et le métabolisme du glucose. Ces essais ont consisté à mesurer l'activité inhibitrice in vitro des composés de l'invention sur l'enzyme 11 beta-HSD1 grâce à un test SPA (Scintillation Proximity Assay) en format 384 puits. La protéine 11 beta-HSD1 recombinante a été produite en levure S.cerevisiae. La réaction a été réalisée en incubant l'enzyme en présence de 3H-cortisone et de NADPH, en absence ou en présence de concentration croissante d'inhibiteur. Des billes SPA couplées à un anticorps anti-souris, préincubées avec un anticorps anti-cortisol, ont permis de mesurer la quantité de cortisol formé au cours de la réaction. L'activité inhibitrice vis-à-vis de l'enzyme 11 beta-HSD1 est donnée par la concentration qui inhibe 50% de l'activité de 11beta-HSDI (Cl5o). Les CI50 des composés selon l'invention sont inférieures à 1 M. Par exemple, les CI50 des composés n° 3, 6, 9, 14, 15, 16, 27, 30, 31, 85, 89, 95, 96, 118, 119 et 125 sont respectivement de 0,405 ; 0,624 ; 0,052 ; 0,028 ; 0,049 ; 0,028 ; 0,017 ; 0,094 ; 0,023 ; 0,007 ; 0,004 ; 0,008 ; 0,019 ; 0,008 ; 0,007 et 0,007 M.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice de l'enzyme 11 beta-HSD1. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de l'enzyme 11 beta-HSD1.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention de l'obésité, des diabètes, de la résistance à l'insuline, du syndrome métabolique, du syndrome de Cushing, de l'hypertension, de l'athérosclérose, de la cognition et de la démence, des glaucomes, de l'ostéoporose et de certaines maladies infectieuses en augmentant l'efficacité du système immunitaire.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg35 La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims (32)

  1. REVENDICATIONS1. Composé répondant à la formule (I) : dans laquelle : - A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2-, - Ar, représente un groupe phényle ou hétéroaryle, - Are représente un groupe phényle, un groupe hétéroaryle ou un groupe 10 hétérocycloalkyle, - R1a,b,c et R2a,b,c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, -OR5 (hydroxy ou alcoxy), hydroxy-alkyle, alcoxy-alkyle, alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, - CO-alkyle, -CO-alkyle-NR6R7, -CO-halogénoalkyle, -COORS, alkyl-COORS, -0-alkyl- 15 COORS, -SO2-alkyle, -SO2-cycloalkyle, -SO2-alkyle-cycloalkyle, -S02-alkyle-OR5 -SO2-alkyle-COOR6, -S02-alkyle-NR6R7 -SO2-halogénoalkyle, alkyl-SO2-alkyle, -SO2-NR6R7, -S02-alkyl-O-alkyl-OR5, -CONR6R7, -alkyl-CONR6R7 ou -O-alkyl-NR6R7, ou encore Ria, R lb, R,c sont liés respectivement à R2a, R 2b, R 2c et à l'atome de carbone qui les porte et représentent ûO-alkyl-O- ; 20 - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, - ORS, hydroxy-alkyle, -COOR5, -NR6R7, -CONR6R7, -S02-alkyle, -SO2-NR6R7, -NR6-000RS ou -CO-NR6-alkyl-OR5 ; - R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome 25 d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe ûalkyl-phényle, et - R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe -SO2-alkyle ou un groupe de formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2-(CH2)n avec n égal à 0, 1 ou 2 et où Het représente un hétéroaryle ou un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 30 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -S02-alkyles et -COORS, (I)5 à l'état de base ou d'acide ou de sel d'addition à un acide ou à une base, ainsi qu'à l'état de solvat.
  2. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que A représente une liaison.
  3. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que Art représente un groupe phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou thiazolyle.
  4. 4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Are représente un groupe phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 3,8- diazabicyclo[3.2.1]octane, morpholinyle, thiomorpholinyle, octahydro-pyrrolo[3,4- c]pyrrole ou 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine.
  5. 5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Ria, R2a, R1b et R2b, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy.
  6. 6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R1c et R2,, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, alcoxy ou -SO2-alkyle.
  7. 7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène.
  8. 8. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, hydroxy, hydroxy-alkyle, -COOR5, -NH2, -CONH2, -SO2-alkyle ou -SO2-NH2. t
  9. 9. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe û S02-alkyle ou un groupe de formule ûB-Het, où B représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe ûCO- ou ûSO2-(CH2)n- avec n égal à 0, 1 ou 2 et où Het représente un groupe pipéridinyle, pipérazinyle, tétrahydropyranyle, morpholinyle ou pyridinyle, ledit groupe Het étant éventuellement substitué par un groupe alkyle, -S02-alkyle ou ûCOORS.
  10. 10. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2-, - Art représente un groupe phényle ou hétéroaryle, - Are représente un groupe phényle, Rla,b,c et R2a,b,c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, -ORS, hydroxy-alkyle, alcoxy-alkyle, alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, -CO-alkyle, -CO- alkyle-NR6R7, -CO-halogénoalkyle, -COORS, alkyl-COORS, -O-alkyl-COORS, -SO2-alkyle, -SO2-cycloalkyle, -SO2-alkyle-cycloalkyle, -S02-alkyle-ORS, -S02-alkyle-COOR6, -SO2-alkyle-NR6R7r -SO2-halogénoalkyle, -alkyl-SO2-alkyle, -SO2-NR6R7, -SO2-alkyl-O-alkyl-ORS, -CONR6R7, -alkyl-CONR6R7 ou -O-alkyl-NR6R7, ou encore Ria, R lb, R,c sont liés respectivement à R2a, R 2b, R 2c et à l'atome de carbone qui les porte et représentent ûO-alkyl-O-, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, -ORS, hydroxy-alkyle, -COORS, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-alkyle, -SO2-NR6R7, -NR6-000RS ou -CO-NR6-alkyl-OR6, - R6, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe ûalkyl-phényle, et - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe ûS02-alkyle ou un groupe de formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2-(CH2)n avec n égal à 0, 1 ou 2 et où Het représente un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -S02-alkyles et -COORS, à l'état de base ou d'acide ou de sel d'addition à un acide ou à une base, ainsi qu'à l'état de solvat.
  11. 11. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2-, - Ar, représente un groupe phényle ou hétéroaryle, - Ar2 représente un groupe hétéroaryle, - R,a,b,c et R2a,b,c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, -OR5, hydroxy-alkyle, alcoxy-alkyle, alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, -CO-alkyle, -CO-alkyle-NR6R7, -CO-halogénoalkyle, -COOR5, alkyl-COOR5, -O-alkyl-COOR5, -S02-alkyle, -SO2-cycloalkyle, -SO2-alkyle-cycloalkyle, -SO2-alkyle-OR5, -SO2-alkyle-COOR5, -S02-alkyle-NR6R7, -SO2-halogénoalkyle, -alkyl-SO2-alkyle, -S02-NR6R7, -SO2-alkyl-O- alkyl-OR5, -CONR6R7, -alkyl-CONR6R7 ou -O-alkyl-NR6R7, ou encore R lb, R,c sont liés respectivement à R2a, R 2b, R 2c et à l'atome de carbone qui les porte et représentent ûO-alkyl-O-, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, -OR5, hydroxy-alkyle, -COOR5, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-alkyle, -S02-NR6R7, -NR6-COOR5 ou -CO-NR6-alkyl-OR5, - R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe ûalkyl-phényle, et - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe ûS02-alkyle ou un groupe de formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2-(CH2)n avec n égal à 0, 1 ou 2 et où Het représente un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -SO2-alkyles et -COOR5, à l'état de base ou d'acide ou de sel d'addition à un acide ou à une base, ainsi qu'à l'état de solvat.
  12. 12. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : - A représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -O-CH2-, - Ar, représente un groupe phényle ou hétéroaryle, - Ar2 représente un groupe hétérocycloalkyle, - R,a,b,c et R2a,b,c, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, -OR5, hydroxy-alkyle, alcoxy-alkyle, alcoxy-alcoxy, halogénoalkyle, -O-halogénoalkyle, oxo, -CO-alkyle, -CO-alkyle-NR6R7, -CO-halogénoalkyle, -COOR5, alkyl-000R5, -O-alkyl-COOR5i -SO2- alkyle, -SO2-cycloalkyle, -SO2-alkyle-cycloalkyle, -SO2-alkyle-OR5, -SO2-alkyle-COOR5, -SO2-alkyle-NR6R7, -SO2-halogénoalkyle, -alkyl-SO2-alkyle, -SO2-NR6R7, -SO2-alkyl-O-alkyl-0R5, -CONR6R7, -alkyl-CONR6R7 ou -O-alkyl-NR6R7, ou encore Ria, R lb, R,c sont liés respectivement à R2a, R 2b, R 2c et à l'atome de carbone qui les porte et représentent ûO-alkyl-O-, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, -ORS, hydroxy-alkyle, -COOR6, -NR6R7, -CONR6R7, -S02-alkyle, -SO2-NR6R7, -NR6-000R5 ou -CO-NR6-alkyl-OR5, - R5, R6 et R7, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe ûalkyl-phényle, et - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe ûS02-alkyle ou un groupe de formule -B-Het, où B peut être absent ou représenter une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -CO- ou -SO2-(CH2)n avec n égal à 0, 1 ou 2 et où Het représente un hétérocycloalkyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi les groupes alkyles, -S02-alkyles et -COOR5, à l'état de base ou d'acide ou de sel d'addition à un acide ou à une base, ainsi qu'à l'état de solvat.
  13. 13. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (IV) : dans laquelle A, Ar,, Are, R,a,b,c, R2a,b,c et R8 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 6 et 9 à 12 et Lg représente un groupe partant, avec un composé de formule (V) : H R4,,,.Ç~%ù•N (V) R330dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1, 7, 8 et 10 à 12.
  14. 14. Procédé de préparation selon la revendication 13, caractérisé en ce que le 5 composé de formule (IV) est obtenu en faisant réagir un composé de formule (II) : Ria Ra dans laquelle A, Ar,, Ar2, Rla,b,c, R2a,b,c et R$ sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 6 et 9 à 12, avec un composé de formule Lg-CO-10 Lg, où Lg représente des groupes partants, en présence d'une base.
  15. 15. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel A représente une liaison, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XXVII) : 15 (XXVII) dans laquelle Ar,, Ria,b, R2a,b, R3 et R4 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1, 3, 5, 7, 8 et 10 à 12 et V représente un groupe 20 partant, avec un composé de formule (XVI) : (XVI ) dans laquelle Ar2, Ric, R2c et R8 sont tels que définis dans l'une quelconque des 25 revendications 1, 4, 6, 9 et 10 à 12 et D représente un groupe organométallique, en présence d'un catalyseur organométallique et d'une base.
  16. 16 Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel R4 représente une fonction amide, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XXXIX) : Ria R2a O N HOOC'..'.~ N?--~N R3 R1b R2b dans laquelle A, Art, Ar2, Ria,b,c, R2a,b,c, R3 et R8 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 7 et 9 à 12, avec un composé de formule (X)OXV), H-NR6R7, où R6 et R, sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'un agent de couplage peptidique et d'une base.
  17. 17 Procédé de préparation selon la revendication 16, caractérisé en ce que le composé de formule (XXXIX) est obtenu en saponifiant la fonction ester du composé de formule (XXXVIII) : (XXXIX) McOOC (XXXV I I) dans laquelle A, Art, Ar2, Ria,b,c, R2a,b,c, R3 et R8 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 7 et 9 à 12.
  18. 18 Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de 20 formule (XLII) : dans laquelle Ria, R2a, R3 et R4 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1, 5, 7, 8 et 10 à 12 (XLII) N-H \ R3avec un composé de formule (VII) : lb '2 dans laquelle dans laquelle A, Art, Ar2, Rib,c, R2b,c et R8 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 et 10 à 12 et X est un groupe partant, 5 en présence d'un catalyseur organométallique et d'une base.
  19. 19 Procédé de préparation selon la revendication 18, caractérisé en ce que le composé de formule (XLII) est obtenu en déprotégeant la fonction amine du composé de formule (XLI) : Ria 88 10 R4r R3 dans laquelle Ria, R2a, R3 et R4 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1, 5, 7, 8 et 10 à 12.
  20. 20 Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des 15 revendications 1 à 12, dans lequel R4 représente un groupe -CH2-OH, caractérisé par la réduction de la fonction ester d'un composé de formule (XXXVIII) : Ria R2a McOOC' (XXXVIII) 20 dans laquelle A, Art, Ar2, Ria,b,c, R2a,b,c, R3 et R8 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 7 et 9 à 12.
  21. 21 Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel Ar2 est un groupe pipérazine, A est une liaison simple connectée directement sur un des deux azotes de la pipérazine, Ric est connecté sur l'autre atome d'azote de la pipérazine; caractérisé en ce que l'on faitréagir un composé de formule (LII) : dans laquelle Art, Ria,b, R2a,b,c, R3, R4 et R$ sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1, 4, 6, 9 et 10 à 12 avec un composé de formule (LIII) Lg-Ric en présence d'une base ou avec un composé (LIV) O=R,c en présence d'un réducteur.
  22. 22 Procédé de préparation selon la revendication 21, caractérisé en ce que le composé de formule (LII) est obtenu en déprotégeant la fonction amine du composé de formule (LI) : Ria O R4... \2 N R3 dans laquelle Art , Ria,b, R2a,b,c, R3, R4 et R8 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1, 3, 5 à 9 et 10 à 12 et GP' est un groupe protecteur.
  23. 23 Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel R4 est un atome d'halogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (LVI) : Ria R2a 89 HO" (LVI) dans laquelle A, Art, Ar2, Ria,b,c, R2a,b,c, R3 et R8 sont tels que définis dans l'une 20 quelconque des revendications 1 à 7 et 9 à 12 avec un réactif de fluoration.
  24. 24 Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque\R3 Rlb R2b R $ dans laquelle A, Art, Ar2, Ria, b' R2a,b,c, R3, R4 et R8 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 12 avec une base.
  25. 25 Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel Ar2 est un groupe pipéridine, A est une liaison simple connectée directement sur l'azote de la pipéridine, R,c est une fonction alcool et est connectée en position 4 de l'atome de la pipéridine, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (LX) : Ria R2a des revendications 1 à 12, dans lequel R,c représente un groupe -S02-(CH2)1_3-CO2H, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (LVII) : Ria R2a R4~ O II-(CH2)1-3 COOEt (LVII) 0 R4 dans laquelle Art, Ria,b, R2a,b,c, R3, R4 et R8 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1, 3 à 12 avec un agent de réduction.
  26. 26 Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel Ric représente un groupe -S02(CH2)2_3CH20H, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (LVII) : Ria R2a R4 20 dans laquelle A, Art, Ria,b, R2a,b,c, R3, R4 et R8 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 12 avec un agent de réduction.
  27. 27 Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque O II Aùf - Ar2 }---i Iù(CH2)1-3 COOEt (LVII) Odes revendications 1 à 12, dans lequel R8 représente un groupe 4-hydroxypipéridine et R8 est connecté à Ar2 par l'atome d'oxygène, caractérisé en ce que l'on réduit le noyau pyridine d'un composé de formule (LXVII) : Ria R2a ~_\ /N (LXVII) 0\ Ar_ R4 .. Ç 2 N R3 dans laquelle A, Ar,, Ar2, Rla,b,c, R2a,b,c, R3 et R4 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 et 10 à 12 avec un catalyseur.
  28. 28. Composés de formules (II) et (IV) : dans lesquelles A, Ar,, Ar2, R,a,b,e, R2a,b,c et R8 sont tels que définis dans.l'une 15 quelconque des revendications 1 à 6 et 9 à 12 et Lg représente un groupe partant.
  29. 29. Composé de formule (XXVII) : (XXVII) 20 dans laquelle Ar,, Ria,b, R2a,b, R3 et R4 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1, 3, 5, 7, 8 et 10 à 12 et V représente un groupepartant.
  30. 30. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un sel d'addition de ce composé à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat du composé de formule (I).
  31. 31. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
  32. 32. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour le traitement et la prévention de l'obésité, des diabètes, de la résistance à l'insuline, du syndrome métabolique, du syndrome de Cushing, de l'hypertension, de l'athérosclérose, de la cognition et de la démence, des glaucomes, de l'ostéoporose et de certaines maladies infectieuses. 9220
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