KR20100111308A - 테트라히드로퀴녹살린 우레아의 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 결합, 산소 원자, 또는 -O-CH2- 기이고;
Ar1은 페닐 또는 헤테로아릴 기이고;
Ar2는 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기이고;
R1a,b,c 및 R2a,b,c는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 -알킬시클로알킬, -OR5 (히드록실 또는 알콕시), 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 할로게노알킬, -O-할로게노알킬, 옥소, -CO-알킬, -CO-알킬-NR6R7, -CO-할로게노알킬, -COOR5, -알킬-COOR5, -O-알킬-COOR5, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-알킬시클로알킬, -SO2-알킬-OR5, -SO2-알킬-COOR5, -SO2-알킬-NR6R7, -SO2-할로게노알킬, -알킬-SO2-알킬, -SO2-NR6R7, -SO2-알킬-O-알킬-OR5, -CONR6R7, -알킬-CONR6R7 또는 -O-알킬-NR6R7이거나, 또는 R1a, R1b 및 R1c는 각각 R2a, R2b 및 R2c, 및 그들을 보유한 탄소 원자에 결합하여, -O-알킬-O-를 나타내고;
R3은 수소 원자 또는 알킬기이고;
R4는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노기, -OR5, 히드록시알킬, -COOR5, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-알킬 또는 -SO2-NR6R7, -NR6-COOR5, -NR6-COR5, -CO-NR6-알킬-OR5이고;
R5, R6 및 R7은 수소 원자, 알킬 또는 -알킬페닐 기이고;
R8은 수소 원자, -SO2-알킬기 또는 화학식 -B-Het의 기이고, 여기서 B는 부재할 수 있거나, 또는 결합, 산소 원자 또는 -CO- 또는 -SO2-(CH2)n- 기를 나타내고, n은 0, 1 또는 2이고, Het는 알킬, -SO2-알킬 및 -COOR5 기로 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 결합, 산소 원자, 또는 -O-CH2- 기이고;
Ar1은 페닐 또는 헤테로아릴 기이고;
Ar2는 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기이고;
R1a,b,c 및 R2a,b,c는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 -알킬시클로알킬, -OR5 (히드록실 또는 알콕시), 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 할로게노알킬, -O-할로게노알킬, 옥소, -CO-알킬, -CO-알킬-NR6R7, -CO-할로게노알킬, -COOR5, -알킬-COOR5, -O-알킬-COOR5, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-알킬시클로알킬, -SO2-알킬-OR5, -SO2-알킬-COOR5, -SO2-알킬-NR6R7, -SO2-할로게노알킬, -알킬-SO2-알킬, -SO2-NR6R7, -SO2-알킬-O-알킬-OR5, -CONR6R7, -알킬-CONR6R7 또는 -O-알킬-NR6R7이거나, 또는 R1a, R1b 및 R1c는 각각 R2a, R2b 및 R2c, 및 그들을 보유한 탄소 원자에 결합하여, -O-알킬-O-를 나타내고;
R3은 수소 원자 또는 알킬기이고;
R4는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노기, -OR5, 히드록시알킬, -COOR5, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-알킬 또는 -SO2-NR6R7, -NR6-COOR5, -NR6-COR5, -CO-NR6-알킬-OR5이고;
R5, R6 및 R7은 수소 원자, 알킬 또는 -알킬페닐 기이고;
R8은 수소 원자, -SO2-알킬기 또는 화학식 -B-Het의 기이고, 여기서 B는 부재할 수 있거나, 또는 결합, 산소 원자 또는 -CO- 또는 -SO2-(CH2)n- 기를 나타내고, n은 0, 1 또는 2이고, Het는 알킬, -SO2-알킬 및 -COOR5 기로 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이다.
Description
본 발명은 테트라히드로퀴녹살린 우레아 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 유형 1 (11βHSD1)의 활성을 조절하며, 대사 증후군 또는 비-인슐린-의존성 제2형 당뇨병의 경우에서와 같이, 이러한 조절이 유익한 질병의 치료에 사용된다.
11βHSD1은 다양한 조직 및 기관, 주로 간 및 지방 조직에서, 또한 근육, 골, 췌장, 내피, 눈 조직에서, 그리고 중추신경계의 일부분에서 불활성 글루코코르티코이드 (인간에서의 코르티손)에서 활성 글루코코르티코이드 (인간에서의 코르티솔)로의 전환을 국소적으로 촉매한다. 11βHSD1은 그가 발현되는 조직 및 기관에서 글루코코르티코이드의 작용의 조절인자로서 작용한다 (문헌 [Tomlinson et al., Endocrine Reviews, 25(5), 831-866 (2004)], [Davani et al., J. Biol. Chem., 275, 34841 (2000)]; [Moisan et al., Endocrinology, 127, 1450 (1990)]).
글루코코르티코이드, 및 11βHSD1의 억제가 관여하는 주요 질병들을 하기에 나타낸다.
A. 비만, 제2형 당뇨병 및 대사 증후군
증상이 내장 비만, 글루코스 불내성, 인슐린 내성, 고혈압, 제2형 당뇨병 및 고지질혈증을 포함하는, 비만, 제2형 당뇨병 및 대사 증후군 (또한 증후군 X 또는 인슐린 내성 증후군이라는 명칭으로도 공지됨)에서 11βHSD1의 역할 (문헌 [Reaven Ann. Rev. Med., 44, 121(1993)])은 수많은 공보에 기재되어 있다. 인간에서 카르베녹솔론 (11βHSD1의 비-특이적 억제제)으로의 처리는 마른 자원 환자 및 제2형 당뇨병에서 인슐린 감수성을 개선시킨다 (문헌 [Andrews et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 285 (2003)]). 게다가, 11βHSD1 유전자가 스위치 오프된 마우스는 스트레스 및 비만에 의해 유도된 고혈당증에 대해 내성이고, 당신생의 간 효소 (PEPCK 및 G6P)의 유도를 약화시키며, 지방 조직에서 인슐린 감수성을 증가시킨다 (문헌 [Kotelevstev et al., Proc. Nat Acad. Sci., 94, 14924 (1997)]; [Morton et al., J. Biol. Chem., 276, 41293 (2001)]). 게다가, 11βHSD1 유전자가 지방 조직에서 과발현된 트랜스제닉 마우스는 인간 대사 증후군에서와 유사한 표현형을 나타낸다 (문헌 [Masuzaki et al., Science, 294, 2166 (2001)]). 관찰된 표현형이 순환하는 전체 글루코코르티코이드를 증가시키지 않고 존재하지만, 지방 침착물에서 활성 글루코코르티코이드의 특이적인 증가에 의해 유도됨을 주목해야 한다.
게다가, 특이적 11βHSD1 억제제의 신규한 카테고리가 최근 나타났다:
- 아릴술폰아미도티아졸은 고혈당증을 나타내는 마우스에서 인슐린 감수성을 개선시키고, 혈중 글루코스 수준을 감소시키는 것으로 확인되었다 (문헌 [Barf et al., J. Med. Chem., 45, 3813 (2002)]). 게다가, 최근 연구에서, 이러한 유형의 화합물이 비만 마우스에서 음식물 섭취 및 체중 증가를 감소시키는 것으로 확인되었다 (문헌 [Wang et al., Diabetologia, 49, 1333 (2006)]).
- 트리아졸은 마우스에서 대사 증후군을 개선시키고, 아테롬성 동맥경화증의 진행을 늦추는 것으로 확인되었다 (문헌 [Hermanowski-Vosatka et al., J. Exp. Med., 202, 517 (2005)]).
A2. 당뇨병의 미세혈관 합병증
제2형 당뇨병 환자에서 만성 합병증의 존재는 종종 당뇨병의 중증도 및 지속기간과 연관이 있다. 기능적 및 구조적 미세혈관 장애는 대부분 당뇨병 환자에서 관찰되는 특정 질병, 예컨대 신경병증, 망막증 및 신병증의 발생을 설명한다 (문헌 [Rayman, Diabetes Review 7, 261-274, 1999]; [Guetner and Eigentler, Clin. Nephrol., 70, 1-9, 2008]; [Zent and Pozzi, Sem. Nephrol., 27, 161-171, 2007]; Malecki et al., EJCI38, 925-930, 2008]). 혈당의 만성적인 상승, 또는 글루코스 불내성은 이들 미세혈관 합병증의 주요 위험 인자를 나타낸다 (문헌 [Robinson Singleton et al., Diabetes, 52, 2867-2873, 2003]; [Lachin et al., Diabetes, 57, 995-1001, 2008]). 간 당신생의 저하 및 신체의 인슐린 감수성의 증가에 의해 혈당을 더욱 양호하게 조절 가능하게 함으로써 ("비만, 제2형 당뇨병 및 대사 증후군" 단락 참조), 11βHSD1 억제제는 당뇨병 환자에서 관찰된 미세혈관 합병증으로의 진행을 예방할 수 있다. 그러나, 혈당의 엄격한 조절은 미세혈관 합병증의 발달을 완전히 예방할 수 없으며, 당뇨병 및 이상지혈증 환자를 더욱 포괄적으로 치료할 수 있게 하는 신규한 치료법을 발견할 필요가 있다 (문헌 [Girach et al., Int. J. Clin. Pract., 60 (11), 1471-1483, 2006]; [Taylor, Curr. Diab. Rep., 8 (5), 345-352, 2008]). 유리하게는, 문헌 [Chiodini et al., Diabetes Care, 30, 83-88, 2007]에서의 연구에 의해, 당뇨병 환자에서 코르티솔의 분비가 만성 대혈관 또는 미세혈관 합병증의 존재와 직접적인 연관이 있음이 확인되었다. 게다가, 미세혈관 활성 및 내피 기능은 고코르티솔혈증을 나타내는 쿠싱(Cushing) 증후군을 앓고 있는 환자에게 불리한 영향을 미친다 (문헌 [Prazny et al., Physiol. Rev., 57, 13-22, 2008]).
보다 특히, 문헌 [Bhatia et al., Ann. Ophthalmol., 15, 128-130, 1983]에서는 당뇨병 환자에서 높은 혈장 코르티솔 수준과 망막증 사이의 연관성이 확인되었다.
코(Koh) 등은 쿠싱 증후군에 걸린 환자에서 고코르티솔혈증을 역전시킬 수 있는 부신절제술에 의한 치료가 신장 기능을 개선시킴을 확인하였다.
다발성 신경병증의 임상적 파라미터 (감각 지각, 심장 자율 신경병증)는 당뇨병 환자에서 코르티솔 분비의 증가와 연관이 있다 (문헌 [Tsigos et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 76, 554-558, 1993]).
이들 모든 요소는, 11βHSD1 억제제를 통해 그의 재생을 국소적으로 억제하여 코르티솔의 영향을 감소시킴으로써, 당뇨병과 연관된 미세순환 장애 (다발성 신경병증, 망막증 및 신병증)에서 유리한 기능을 가질 수 있음을 나타낸다.
B. 인지 및 치매
경도 인지 장애는 노인과 제1형 및 제2형 당뇨병 환자에서 흔한 현상이며, 점차 우울증 또는 치매를 야기할 수 있다 (문헌 [Messier et al., Neurobiol. Aging, 26, 26]; [Greenwood et al. (2005), Neurobiol. Aging, 26, 45 (2005)]). 고령의 동물 및 고령의 인간 모두에서, 일반적인 인지 기능에 대한 개인간의 차이는 글루코코르티코이드에 대한 장기간 노출의 차이와 관련 있었다 (문헌 [Lupien et al., Nat. Neurosci., 1, 69 (1998)]). 게다가, 뇌의 특정 소구역의 글루코코르티코이드에 대한 만성적인 노출을 발생시키는 HPA (시상하부-뇌하수체-부신) 축의 조절이상은 인지 기능의 쇠퇴에 기여하는 것으로 제안되었다 (문헌 [McEwen et al., Curr. Opin. Neurobiol., 5, 205, 1995]). 11βHSD1은 뇌에 풍부하며, 시상하부, 전두면 피질 및 소뇌를 비롯한 수많은 소구역에서 발현된다 (문헌 [Sandeep et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 101, 6734 (2004)]). 11βHSD1이 결핍된 마우스는 고령과 관련이 있는 글루코코르티코이드와 연관된 시상하부의 기능이상으로부터 보호된다 (문헌 [Yau et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 98, 4716, (2001)]). 게다가, 인간에 대한 연구에서, 카르베녹솔론의 투여가 노인의 언어적 유동성 및 언어적 기억을 개선시키는 것으로 확인되었다 (문헌 [Yau et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 98, 4716 (2001)], [Sandeep et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 101, 6734 (2004)]). 최종적으로, 트리아졸 유형의 선택적인 11βHSD1 억제제의 사용이 고령의 마우스에서 기억력을 연장시키는 것으로 확인되었다 (문헌 [Rocha et al., Abstract 231 ACS Meeting, Atlanta, 26-30 March 2006]). 게다가, 당뇨병 설치류 모델에서, 코르티코스테론의 수준이 당뇨병에 의해 유도된 인지 질병의 발달에 기여하는 것으로 확인되었다 (문헌 [Stranhan et al., Nature Neurosc., 11, 309 (2008)]). 따라서, 해마에서 코르티솔의 재생을 감소시킬 수 있는 11βHSD1 억제제는 고령의 당뇨병 환자에서 인지 기능에 유익한 역할을 할 수 있다 (문헌 [Sandeep et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 101, 6734 (2004)]).
C. 안내압
글루코코르티코이드는 임상적 안과학의 매우 다양한 질병에 대한 국소적 경로 또는 전신성 경로에 의해 사용될 수 있다. 이들 치료의 특별한 합병증은 코르티코스테로이드의 사용에 의해 유도된 녹내장이다. 이 질병은 안내압 (IOP)의 증가를 특징으로 한다. 대부분의 중증 사례에서, 그리고 치료되지 않은 형태의 경우, IOP는 시계를 부분적으로 상실시킬 수 있고, 가능하게는 시력을 완전히 상실시킬 수 있다. IOP는 수성 체액의 생성과 그의 배수 사이의 불균형의 결과이다. 수성 체액은 비착색성 상피 세포에서 생성되고, 소주상 네트워크의 세포를 통해 배수된다. 11βHSD1은 비착색성 상피 세포에 위치하며, 그의 기능은 명백히 이들 세포에서 글루코코르티코이드의 활성을 증폭시키는 것이다 (문헌 [Stokes et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 41, 1629 (2000)]). 이러한 개념은 유리 코르티솔의 농도가 수성 체액 중 코르티손에 비해 매우 과량 (비 14/1)이라는 관찰에 의해 확고해진다. 눈에서 11βHSD1의 기능적 활성은 건강한 지원자에서 카르베녹솔론의 작용을 연구함으로써 평가하였다. 7 일 동안 카르베녹솔론으로 처리한 후, IOP가 18％ 감소하였다 (문헌 [Rauz et al., Invest. Ophtamol. Vis. Sci., 42, 2037 (2001)]). 따라서, 눈에서 11βHSD1의 억제는 글루코코르티코이드의 국소적 농도 및 IOP를 감소시켜, 녹내장 및 다른 시각 장애의 치료에 유익한 효과를 제공하는 것으로 예상된다.
D. 고혈압
지방세포에서 생성되는 고혈압성 물질, 예컨대 렙틴 및 안지오텐시노겐은 비만과 관련된 고혈압 질병에서 중요한 요소인 것으로 제안되었다 (문헌 [Wajchenberg et al., Endocr. Rev., 21, 697 (2000)]). 트랜스제닉 aP2 11βHSD1 마우스 (문헌 [Masuzaki et al., J. Clinical Invest., 112, 83 (2003)])에서 과량으로 분비되는 렙틴은 동맥압을 조절하는 것을 비롯하여 교감신경 뉴론 시스템의 다양한 네트워크를 활성화시킬 수 있다 (문헌 [Matsuzawa et al., Acad. Sci., 892, 146 (1999)]). 게다가, 레닌-안지오텐신 시스템 (RAS)은 동맥압의 변화에서 결정적인 경로인 것으로 식별되었다. 간 및 지방 조직에서 생성되는 안지오텐시노겐은 레닌에 대한 주요 기질이며, RAS의 활성화의 원인이다. 혈장 안지오텐시노겐 수준은 안지오텐신 II 및 알도스테론에서와 같이 트랜스제닉 aP2 11βHSD1 마우스에서 상당히 높으며 (문헌 [Masuzaki et al., J. Clinical Invest., 112, 83 (2003)], 이들 성분은 동맥압을 상승시킨다. 낮은 투여량의 안지오텐신 II 수용체 길항제로 이들 마우스를 처리하면 이 고혈압이 없어진다 (문헌 [Masuzaki et al., J. Clinical Invest., 112, 83 (2003)]). 이러한 사항의 정보는 지방 조직 및 간에서 글루코코르티코이드의 국소적 활성화의 중요성을 설명하며, 이 고혈압이 이들 조직에서 11βHSD1의 활성에 의해 야기되거나 악화될 수 있음을 시사한다. 따라서, 지방 조직 및/또는 간에서 11βHSD1의 억제 및 글루코코르티코이드 수준의 감소는 고혈압의 치료 및 관련 심혈관 질병의 치료에 유익한 역할을 하는 것으로 예상된다.
D2. 염-감수성 동맥 고혈압
전반적인 인구의 대략 30 내지 50％가 염에 대해 특이적 감수성을 나타내는 것으로 추정된다. 많은 증거들이 염에 대한 감수성과 동맥 고혈압 및 심혈관 위험 사이의 연관성을 시사한다 (문헌 [Weinberger MH, Curr. Opin. Cardiol., 2004, 19, 353-356]). 염에 대해 감수성인 대상체가 비감수성 대상체에 비해 정신적인 스트레스 동안에 심박수에서 감소된 변동성, 또한 동맥압 증가 및 코르티솔 생성의 증가를 나타내는 것이 확인되었다 (문헌 [Weber CS et al., Journal of Human Hypertension, 2008, 22, 423-431]). 게다가, 문헌 [Liu Y et al., Physiol. Genomics, 2008, Sept 30]에서의 최근 연구는 Dahl 염-감수성 래트에서, shRNA의 사용에 의한 신장 수질 11βHSD1의 발현의 특이적인 억제가 동물에서 염 식사에 의해 발생된 평균 동맥압의 상승을 매우 현저히 감소시킬 수 있음을 증명하였다. 이들 요소는, 11βHSD1 효소의 억제제가 이러한 형태의 동맥 고혈압에 유익한 효과를 가질 가능성이 매우 높을 것임을 시사한다.
E. 골다공증
골격 및 골 기능의 발전 또한 글루코코르티코이드의 작용에 의해 조절된다. 11βHSD1은 파골세포 및 골아세포에 존재한다. 카르베녹솔론으로 건강한 지원자를 처리하여 골 형성 마커에서의 변화없이 골 재흡수 마커의 감소를 확인하였다 (문헌 [Cooper et al., Bone, 27, 375 (2000)]). 따라서, 골에서 11βHSD1의 억제 및 글루코코르티코이드 수준의 감소는 골다공증의 치료에서 보호 메카니즘으로서 사용될 수 있다.
F. 고활성 항레트로바이러스제 요법 (HAART)과 연관된 지질이영양증 또는 HAL 증후군
AIDS에 걸린 환자에 대한 집중적인 항레트로바이러스체 치료의 사용은 종종 쿠싱 증후군과 유사하며 복부 지방량 증가, 고트리글리세라이드혈증 및 인슐린 내성과 연관된 지질이영양증 (HAL) 증후군을 야기한다. 이 지질이영양증 (HAL)이 환자의 지방 조직에서 11βHSD1 발현의 증가와 연관이 있음이 확인되었다 (문헌 [Sutinen et al., Diabetologia, 47, 1668 (2004)]). 따라서, 지방 조직에서 코르티솔의 재생을 감소시킬 수 있는 11βHSD1 억제제는 항레트로바이러스제에 의한 AIDS의 집중적인 치료와 연관된 지질이영양증 (HAL 증후군)에 걸린 환자에게 유익한 역할을 할 수 있다.
G. 감염성 질환
일부 감염, 예컨대 결핵은 면역 반응의 교란과 관련이 있다 (문헌 [Ellner JJ, J. Lab. Clin. Med., 130, 469 (1997)]). 일반적으로 특정 사이토킨 (IL-10, TNFα)의 분비 및/또는 특정 사이토킨의 반응의 증가를 동반하는 그의 구별되는 특징은, 글루코코르티코이드에 대한 면역 세포의 국소적인 조직 노출에 의해 적어도 부분적으로 야기된 것으로 여겨진다. 게다가, 인간 또는 동물에게 합성 글루코코르티코이드의 투여는 인간 및 동물에게서 결핵의 재활성화를 일으킨다 (문헌 [Haanas OC et al., Eur. J. Respir. Dis., 64, 294 (1998)], [Brown et al., Infect. Immun., 63, 2243 (1995)]). 마찬가지로, HPA 축의 활성화제인 다양한 스트레스는 결과적으로 이러한 감염의 재활성화를 갖는다. 이들 특이적인 경우와는 달리, 글루코코르티코이드의 순환 수준 및 HPA 축의 활성화는 결핵에 걸린 환자에게서 일반적인 것으로 여겨진다 (문헌 [Baker et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med., 162, 1641 (2000)]). 다른 한편, 기관지폐포 유체 중 코르티손에 대한 코르티솔의 수준이 증가하는 것으로 보이며, 이는 활성 형태에 대한 글루코코르티코이드 대사의 조정을 반영한다 (특히 11βHSD1의 활성에 의존적임). 말초 조직, 및 특히 폐에서 11βHSD1의 억제는 결과적으로 감염의 안정화 및 역전에 유익한 효과를 제공할 수 있다.
H. 심장 비대증 및 심부전증
심혈관 질환은 산업화된 국가에서 질병률 및 사망률의 선두적인 원인을 나타내며, 좌심실 비대증 (LVH)은 심혈관 질병률과는 독립적인 위험 인자이다 (문헌 [Havranek EP, Am. J. Med., 121, 870-875, 2008]). 유전적인 원인과는 달리, 병리학적 상태, 예컨대 동맥 고혈압, 심근경색증 또는 신부전증은 보상성 비대증을 일으키고, 후속적으로 만성 심부전증으로 진행된다. 11-데히드로코르티코스테론을 코르티코스테론으로 전환시킬 수 있는 11βHSD1 활성은 신생아 래트의 심근세포에서 발현되며, 심장에서 글루코코르티코이드 및 알도스테론의 활성의 조절에 기여한다 (문헌 [Sheppard and Autelitano, Endocrinology, 143, 198-204, 2002]). 이들 세포를 사용하여, 문헌 [Lister et al., Cardiovascular Research, 70, 555-565, 2006]에서는, 약리학적 작용제에 의해 유도된 심근세포의 비대증이 효소 11βHSD1의 활성의 증가에 의해 수반됨을 확인하였다. 동일한 연구에서, 글루코코르티코이드 수용체의 특이적 길항제인 RU-486의 사용이 세포의 비대증을 감소시킬 수 있었다.
따라서, 11βHSD1 활성의 억제제는 심장 비대증을 제한하여, 심부전증으로의 진행을 예방할 수 있다.
I. 간 질환:
I1. 간 지방증:
중증 비만 환자 (BMI > 35 kg/m2)에서의 연구는 지방증의 경우 91％의 유병률 및 지방간염의 경우 37％의 유병률을 보고하였다 (문헌 [Neuschwander-Tetri & Caldwell, Hepatology, 37, 1202-219, 2003]). 제2형 당뇨병은 이탈리아에서 3000명의 당뇨병 환자의 샘플에 대해 보고된 유병률 70％의 지방증과 관련된 또다른 주요 인자이다 (문헌 [Targher et al., Diabetes Care, 30, 1212-218, 2007]). 게다가, 비만과는 독립적으로 인슐린 내성과 간 지방증 사이의 연관성은 비-알코올성 간 지방증에 걸린 환자에서 관찰되었다 (문헌 [Manchesini et al., Diabetes, 50, 1844-850, 2001]). 비만 환자에서, 11βHSD1 활성은, 경구 투여된 코르티손의 활성화에 의해 증명된 바와 같이, 코르티솔 대사산물의 배뇨 또는 11βHSD1의 간 조직 발현을 조절하는 것으로 여겨진다 (문헌 [Tomlinson et al., Endocrine Rev., 25, 831-66, 2004]; [Rask et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 86, 1418-421, 2001]; [Stewart et al., J. Clin. Endocrin. Metabol., 84, 1022-1027, 1999]; [Valsamakis et al., J. Clin. Endocrinol. Metabol., 89, 4755-761, 2004]). 지방 조직 또는 간에서 11βHSD1를 과발현하는 트랜스제닉 마우스에서는 간 지방증 및 이상지질혈증이 발달한다 (문헌 [Masuzaki et al., Sciences, 294, 2166-170, 2001]; [Paterson et al., PNAS, 101, 7088-093, 2004]). 래트에서 11βHSD1 억제는 간 트리글리세라이드 분비의 감소에 따라, 그리고 지방산의 섭취 및 조직 산화의 증가에 따라 (이는 또한 트리글리세라이드의 상당한 감소에 의해 간에서 반영됨), 공복시 혈중 트리글리세라이드를 감소시킨다 (문헌 [Berthiaume et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 293, 1045-052, 2007]). 따라서, 인슐린-내성 및 글루코코르티코이드의 지질 효과를 감소시켜 간 지방증을 감소시키기 위해, 11βHSD1 활성의 억제에 의한 활성 글루코코르티코이드의 국소적인 감소가 예상된다.
I2. 대사성 지방간염:
대사성 지방간염은 일부 인간에서 대사성 간 지방증의 발전에서의 한 단계이다. 대사성 지방간염에 걸린 대상체에서 뇨중 코르티솔, 덱사메타손 이후 코르티솔 농도 및 간 괴사염증 및 섬유증 사이의 상호관련이 기재되었으며, 이는 준임상적 또는 국소적 고코르티솔증의 존재를 시사한다 (문헌 [Targher et al., Clin. Endocrinol., 64, 337-41, 2006]). 따라서, 인슐린 내성의 전반적 및 국소적 상호관련 (중심소엽 영역에서) 뿐만 아니라, 11βHSD1 활성의 억제에 의한 간 지방산의 산화의 개선, 또한 코르티솔의 섬유증전 효과의 감소는 질병의 발전에 중요한 것으로 예상된다.
I3. 간 재생:
간은 감염성 또는 비감염성 기원의, 특히 소화관 기원의 공격의 경우에 전적으로 필요한 높은 재생 능력을 나타낸다. 예를 들면, 간 아팝토시스 또는 간 괴사는 의학적, 바이러스성, 알코올성, 대사성, 담즙 분비장애성 또는 혈관 허혈성 독성에 의해 발생할 수 있다. 글루코코르티코이드는 간 세포 증식 및 간 조직 재생을 억제한다 (문헌 [Tsukamoto & Kojo, Gut, 30, 387-90, 1989]; [Nagy et al., Hepatology, 28, 423-29, 1998]; [Tannuri et al., Pediatr. Transplantation, 12, 73-79, 2008]). 이러한 관점에서, 11βHSD1 환원효소 활성의 억제는 간 재생시 코르티솔의 음성적인 국소 효과를 감소시킬 수 있고, 이들 억제제의 혈관신생전 효과 및 특정한 성장 인자에 대한 그들의 양성 작용과 진용될 수 있다.
J. 만성 피부 창상의 치유:
만성 창상의 치유는 치유의 생리학적 단계를 변형 및 탈동조화시키는 근본적인 병리학적 관점에 의존한다. 당뇨병 환자의 만성 궤양에서, 11βHSD1 억제제의 잠재적인 이점은 창상에서 내인성 코르티코이드의 국소적인 병리학적 역할 및 질병의 진행 상태를 고려하여 당뇨병의 외견상 징후의 보정에서 동시에 나타나야 한다. 내인성 코르티코이드가 인간 및 설치류 동물 모델에서의 창상의 치유에 있어서 불리한 변화와 직접적으로 관련이 있음을 나타내는 어느 정도의 증거가 존재한다 (문헌 [Goforth et al., J. Foot Surgery, 19, 199-2002, 1980]; [Dostal et al, Arch. Surg., 125, 636-640, 1990]; [Bitard, Am. J. Pathology, 152, 547-54, 1998]). 코르티솔의 국소적인 생성은 인간 및 설치류에서 내피, 섬유모세포 또는피부 영역에서의 11βHSD1 환원효소 활성의 존재에 의해 예상된다 (문헌 [Gong et al., Steroids, 73, 1187-1196, 2008]; [Hammami et al., J. Clin. Endocrinol. Metabol., 73, 326-34, 1991]; [Cooper et al., ENDO 2003]; [Teelucksingh et al., Lancet, 335, 1060-063, 1990]). 코르티솔 및 다른 글루코코르티코이드는 수많은 메카니즘을 통해 상이한 단계에서 피부 궤양의 치유를 억제한다 (미세순환 혈관운동성의 해로운 변화, 특히 프로스타글란딘, 류코트리엔, 사이토킨, 예컨대 TNFα의 합성 및 IL-1β, IL-4 등의 생성, 및 IFNγ의 신호전달과 관련한 염증 상의 억제, 감염의 증가, 세포 운동성 및 케라틴 형성 세포 증식의 감소, 혈관신생전 인자, 예컨대 VEGF 발현의 감소, 섬유모세포에 의한 콜라겐 생성 및 근섬유모세포로의 전환에 필수적인 TGFβ 1 및 2 발현의 저해, MMP1, 2, 9 및 10 발현의 저해, 및 TIMP의 유도, 따라서 리모델링의 차단, 표피 말단 분화의 촉진, 그러나 분화의 제1 단계의 억제, 그 결과 표피의 약화) (문헌 [Bitard, Am. J. Pathology, 152, 547-54, 1998]; [Beer et al., Vitam. Horm., 59, 217-39, 2000]; [Rosen & Miner, Endocrine Review, 26, 452-64, 2005]; [Stojadinovic et al., J. Biol. Chem., 282, 4021-034, 2007]). 결과적으로 예상된 바와 같이, 혈관확장, 및 혈관신생전 및 항감염 효과를 유도하기 위해 (상응하는 단락 참조), 그리고 일부 염증 상태의 경우 성장 인자, 예컨대 TGFβ의 고조 및 과발현을 생성하기 위해, 11βHSD1 환원효소 활성의 억제가 기재된다 (문헌 [Zhang et al., J. Immunology, 179, 6325-335, 2007]). 따라서, 11HSD1 억제제는 이러한 방식으로 작용하여 만성 피부 창상의 치유을 개선시킬 수 있다.
본 발명에 이르러, 11βHSD1의 활성을 조절하는, 아다만탄 핵을 보유한 테트라히드로퀴녹살린 우레아 유도체를 발견하였다.
본 발명의 대상은 화학식 I에 상응하는 화합물이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
- A는 결합, 산소 원자 또는 -O-CH2- 기를 나타내고,
- Ar1은 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- Ar2는 페닐기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내고,
- R1a,b,c 및 R2a,b,c는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 -알킬시클로알킬, -OR5 (히드록실 또는 알콕시), 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 할로알킬, -O-할로알킬, 옥소, -CO-알킬, -CO-알킬-NR6R7, -CO-할로알킬, -COOR5, -알킬-COOR5, -O-알킬-COOR5, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-알킬시클로알킬, -SO2-알킬-OR5, -SO2-알킬-COOR5, -SO2-알킬-NR6R7, -SO2-할로알킬, -알킬-SO2-알킬, -SO2-NR6R7, -SO2-알킬알콕시알콕시, -CONR6R7, -알킬-CONR6R7 또는 -O-알킬-NR6R7 기를 나타내거나, 또는 R1a, R1b 및 R1c는 또한 각각 R2a, R2b 및 R2c, 및 그들을 보유한 탄소 원자에 결합하여, -O-알킬-O-를 나타내고;
- R3은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
- R4는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, -OR5, 히드록시알킬, -COOR5, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-알킬, -SO2-NR6R7, -NR6-COOR5, -NR6-COR5 또는 -CO-NR6-알킬-OR5 기를 나타내고;
- R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬기 또는 -알킬페닐기를 나타내고,
- R8은 수소 원자, 알킬기 또는 화학식 -B-Het의 기를 나타내고, 여기서 B는 부재할 수 있거나, 또는 결합, 산소 원자 또는 -CO- 또는 -SO2-(CH2)n- 기를 나타낼 수 있고, n은 0, 1 또는 2이고, Het는 알킬, -SO2-알킬 및 -COOR5 기로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 라세미체 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명 내에 있다.
화학식 I의 화합물은 염기 또는 산의 형태로 존재할 수 있거나, 또는 산 또는 염기, 특히 제약상 허용되는 산 또는 염기에 의해 염화될 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명 내에 있다. 이들 염은 제약상 허용되는 산 또는 염기에 의해 제조되지만, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 사용되는 다른 산 또는 염기의 염 또한 본 발명 내에 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태로, 즉 하나 이상의 용매 분자와 조합 또는 회합된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 용매화물 또한 본 발명 내에 있다.
본 발명의 문맥에서, 본문에 달리 언급되지 않는 한:
- 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해한다.
- 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 포화, 선형 또는 분지형, 지방족 기로 임의로 치환된 포화, 선형, 분지형 또는 시클릭 지방족기를 의미하는 것으로 이해한다. 메틸, 에틸, 프로필, 메틸프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 펜틸 기를 예로 들 수 있다.
- 시클로알킬기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 알킬기를 의미하는 것으로 이해한다. 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸 기를 예로 들 수 있다.
- 알콕시기는 화학식 -O-알킬의 라디칼 (알킬기는 상기 정의된 바와 같음)을 의미하는 것으로 이해한다.
- 히드록시알킬기는 화학식 -알킬-OH의 라디칼 (알킬기는 상기 정의된 바와 같음)을 의미하는 것으로 이해한다.
- 알콕시알킬기는 화학식 -알킬-O-알킬의 라디칼 (동일하거나 상이한 알킬기는 상기 정의된 바와 같음)을 의미하는 것으로 이해한다. -(CH2)2-O-CH3, -(CH2)3-O-CH3 또는 -CH-(CH2-O-CH3)2를 예로 들 수 있다.
- 알콕시알콕시기는 화학식 -O-알킬-O-알킬의 라디칼 (동일하거나 상이한 알킬기는 상기 정의된 바와 같음)을 의미하는 것으로 이해한다.
- 할로알킬기는 상기 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미하는 것으로 이해한다. 트리플루오로메틸기를 예로 들 수 있다.
- 헤테로아릴기는 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 비롯한 5 내지 9개의 원자를 포함하는 방향족 기를 의미하는 것으로 이해한다. 특히, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 티아졸릴 기를 언급할 수 있다.
- 헤테로시클로알킬은 4 내지 9개의 원자를 포함하거나, 또는 임의로 부분 불포화되고, 1 또는 2개의 원자는 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소 또는 황인, 임의로 가교된 모노- 또는 바이시클릭 알킬기를 의미하는 것으로 이해한다. 특히, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 호모피페라지닐, 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 1,1-디옥사이드, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐 또는 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵틸 기를 언급할 수 있다.
- 카르보닐 관능기는 CO로 나타낼 수 있다.
본 발명의 문맥에서, R1a,b,c는 R1a, R1b 및 R1c 기를 나타내고, R2a,b,c는 R2a, R2b 및 R2c 기를 나타낸다. Ar2가 헤테로시클로알킬기인 경우, R1c, R2c 및 R8 기는 탄소 원자이건 헤테로원자 (예를 들면 질소 원자)이건 간에 상기 헤테로사이클의 임의의 원자, 예컨대 상기 헤테로시클로알킬의 동일한 원자 (예를 들면, 황 원자가 포함된 경우)를 보유할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서
- A가 결합, 산소 원자 또는 -O-CH2- 기를 나타내고,
- Ar1이 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- Ar2가 페닐기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내고,
- R1a,b,c 및 R2a,b,c가 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, -OR5, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 할로알킬, -O-할로알킬, 옥소, -CO-알킬, -CO-할로알킬, -COOR5, -알킬-COOR5, -O-알킬-COOR5, -SO2-알킬, -SO2-할로알킬, -알킬-SO2-알킬, -SO2-NR6R7, -CONR6R7, -알킬-CONR6R7 또는 -O-알킬-NR6R7 기를 나타내고,
- R3이 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
- R4가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, -OR5, 히드록시알킬, -COOR5, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-알킬 또는 -SO2-NR6R7 기를 나타내고,
- R5, R6 및 R7이 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
- R8이 수소 원자 또는 화학식 -B-Het의 기를 나타내고, 여기서 B는 부재할 수 있거나, 또는 결합, 산소 원자 또는 -CO- 또는 -SO2- 기를 나타낼 수 있고, Het는 알킬, -SO2-알킬 및 -COOR5 기로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 나타내는, 하위 군의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서
- A가 결합, 산소 원자 또는 -O-CH2- 기를 나타내고,
- Ar1이 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- Ar2가 페닐기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내고,
- R1a,b,c 및 R2a,b,c가 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, -OR5 (히드록실 또는 알콕시), 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 할로알킬, -O-할로알킬, 옥소, -CO-알킬, -CO-알킬-NR6R7, -CO-할로알킬, -COOR5, -알킬-COOR5, -O-알킬-COOR5, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-알킬시클로알킬, -SO2-알킬-OR5, -SO2-알킬-COOR5, -SO2-알킬-NR6R7, -SO2-할로알킬, -알킬-SO2-알킬, -SO2-NR6R7, -SO2-알킬-O-알킬-OR5, -CONR6R7, -알킬-CONR6R7 또는 -O-알킬-NR6R7 기를 나타내거나, 또는 R1a, R1b 및 R1c가 또한 각각 R2a, R2b 및 R2c, 및 그들을 보유한 탄소 원자에 결합하여, -O-알킬-O-를 나타내고,
- R3이 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
- R4가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, -OR5, 히드록시알킬, -COOR5, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-알킬, -SO2-NR6R7, -NR6-COOR5 또는 -CO-NR6-알킬-OR5 기를 나타내고,
- R5, R6 및 R7이 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬기 또는 -알킬페닐기를 나타내고,
- R8이 수소 원자, -SO2-알킬 기 또는 화학식 -B-Het의 기를 나타내고, 여기서 B는 부재할 수 있거나, 또는 결합, 산소 원자 또는 -CO- 또는 -SO2-(CH2)n- 기를 나타낼 수 있고, n은 0, 1 또는 2이고, Het는 알킬, -SO2-알킬 및 -COOR5 기로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬을 나타내는, 하위 군의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서
- A가 결합, 산소 원자 또는 -O-CH2- 기를 나타내고,
- Ar1이 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- Ar2가 페닐기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내고,
- R1a,b,c 및 R2a,b,c가 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 -알킬시클로알킬, -OR5 (히드록실 또는 알콕시), 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, -O-할로알킬, 옥소, -CO-알킬, -CO-알킬-NR6R7, -COOR5, -알킬-COOR5, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-알킬시클로알킬, -SO2-알킬-OR5, -SO2-알킬-COOR5, -SO2-알킬-NR6R7, -SO2-할로알킬, -알킬-SO2-알킬, -SO2-알킬알콕시알콕시, -CONR6R7 또는 -O-알킬-NR6R7 기를 나타내거나, 또는 R1a, R1b 및 R1c가 또한 각각 R2a, R2b 및 R2c, 및 그들을 보유한 탄소 원자에 결합하여, -O-알킬-O-를 나타내고,
- R3이 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
- R4가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, -OR5, 히드록시알킬, -COOR5, -CONR6R7, -NR6-COOR5, -NR6-COR5 또는 -CO-NR6-알킬-OR5 기를 나타내고,
- R5, R6 및 R7이 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬기 또는 -알킬페닐기를 나타내고,
- R8이 수소 원자, 알킬기 또는 화학식 -B-Het의 기를 나타내고, 여기서 B가 부재할 수 있거나, 또는 결합, 산소 원자 또는 -CO- 또는 -SO2-(CH2)n- 기를 나타낼 수 있고, n은 0, 1 또는 2이고, Het는 알킬, -SO2-알킬 및 -COOR5 기로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬을 나타내는, 하위 군의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서
- A가 결합, 산소 원자 또는 -O-CH2- 기를 나타내고/거나,
- Ar1이 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타내고/거나,
- Ar2가 페닐기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내고/거나,
- R1a,b,c 및 R2a,b,c가 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 -알킬시클로알킬, -OR5 (히드록실 또는 알콕시), 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, -O-할로알킬, 옥소, -CO-알킬, -CO-알킬-NR6R7, -COOR5, -알킬-COOR5, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-알킬시클로알킬, -SO2-알킬-OR5, -SO2-알킬-COOR5, -SO2-알킬-NR6R7, -SO2-할로알킬, -알킬-SO2-알킬, -SO2-알킬알콕시알콕시, -CONR6R7 또는 -O-알킬-NR6R7 기를 나타내거나, 또는 R1a, R1b 및 R1c가 또한 각각 R2a, R2b 및 R2c, 및 그들을 보유한 탄소 원자에 결합하여, -O-알킬-O-를 나타내고/거나,
- R3이 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고/거나,
- R4가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, -OR5, 히드록시알킬, -COOR5, -CONR6R7, -NR6-COOR5, -NR6-COR5 또는 -CO-NR6-알킬-OR5 기를 나타내고/거나,
- R5, R6 및 R7이 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬기 또는 -알킬페닐기를 나타내고/거나,
- R8이 수소 원자, 알킬기 또는 화학식 -B-Het의 기를 나타내고, 여기서 B가 부재할 수 있거나, 또는 결합, 산소 원자 또는 -CO- 또는 -SO2-(CH2)n- 기를 나타낼 수 있고, n은 0, 1 또는 2이고, Het는 알킬, -SO2-알킬 및 -COOR5 기로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬을 나타내는, 하위 군의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서, A가 결합을 나타내는, 하위 군의 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 하위 군은, Ar1이 페닐기를 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 하위 군은, Ar1이 헤테로아릴 기를 나타내는 것이다. 유리하게는, Ar1이 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴 기를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 하위 군은, Ar1이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 티아졸릴 기를 나타내는 것이다. 유리하게는, Ar1이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴 기를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 하위 군은, Ar2가 페닐기를 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 하위 군은, Ar2가 헤테로아릴 기를 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 하위 군은, Ar2가 헤테로시클로알킬기를 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 하위 군은, Ar2가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐 또는 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵틸 기를 나타내는 것이다. 유리하게는, Ar2가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 기를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서, Ar1이 페닐기 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 A-Ar2와 Ar1 핵 사이의 결합이 Ar1과 그가 결합된 테트라히드로퀴녹살린 핵의 질소 원자 사이의 결합에 대해 파라 위치에 있는 것을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중에서, Ar2가 헤테로원자를 통해 A 기에 결합된, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기를 나타내는 것을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 하위 군은, R1a, R2a, R1b 및 R2b가 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬 또는 알콕시 기를 나타내는 것이다. 유리하게는, R1a 및 R2a가 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고, R1b 및 R2b가 각각 수소 원자를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 하위 군은, R1c 및 R2c가 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시, -SO2-알킬 또는 -SO2-시클로알킬 기를 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 하위 군은, R3이 수소 원자를 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 하위 군은, R4가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, 히드록실, 히드록시알킬, -COOR5 또는 -CONH2 기를 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또다른 하위 군은, R8이 수소 원자, 알킬기 또는 화학식 -B-Het의 기를 나타내고, 여기서 B가 부재할 수 있거나, 또는 결합, 산소 원자 또는 -CO- 또는 -SO2-(CH2)n- 기를 나타낼 수 있고, n은 0, 1 또는 2이고, Het가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 피리디닐 기를 나타내고, 상기 Het 기가 알킬, -SO2-알킬 및 -COOR5 기로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것이다.
게다가, B는 부재할 수 있고, Het 기는 Ar2 핵이 헤테로시클로알킬기를 나타내는 경우, Ar2 핵에 대해 스피로 위치에 있을 수 있다.
상기 정의된 하위 군은 또한 별도로 또는 조합되어 본 발명 내에 있다.
특히,
- A가 결합, 산소 원자 또는 -O-CH2- 기를 나타내고,
- Ar1이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 티아졸릴 기를 나타내고,
- Ar2가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐 또는 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵틸 기를 나타내고,
- R1a,b,c 및 R2a,b,c가 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 -알킬시클로알킬, -OR5 (히드록실 또는 알콕시), 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, -O-할로알킬, 옥소, -CO-알킬, -CO-알킬-NR6R7, -COOR5, -알킬-COOR5, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-알킬시클로알킬, -SO2-알킬-OR5, -SO2-알킬-COOR5, -SO2-알킬-NR6R7, -SO2-할로알킬, -알킬-SO2-알킬, -SO2-알킬알콕시알콕시, -CONR6R7 또는 -O-알킬-NR6R7 기를 나타내거나, 또는 R1a, R1b 및 R1c가 또한 각각 R2a, R2b 및 R2c, 및 그들을 보유한 탄소 원자에 결합하여, -O-알킬-O-를 나타내고,
- R3이 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
- R4가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, -OR5, 히드록시알킬, -COOR5, -CONR6R7, -NR6-COOR5, -NR6-COR5 또는 -CO-NR6-알킬-OR5 기를 나타내고,
- R5, R6 및 R7이 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬기 또는 -알킬페닐기를 나타내고,
- R8이 수소 원자, 알킬기 또는 화학식 -B-Het의 기를 나타내고, 여기서 B가 부재할 수 있거나, 또는 결합, 산소 원자 또는 -CO- 또는 -SO2-(CH2)n- 기를 나타낼 수 있고, n이 0, 1 또는 2이고, Het가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 피리디닐 기를 나타내고, 상기 Het 기가 알킬, -SO2-알킬 및 -COOR5 기로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 하위 군을 언급할 수 있다.
또한,
- A가 결합, 산소 원자 또는 -O-CH2- 기를 나타내고,
- Ar1이 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- Ar2가 페닐기를 나타내고,
- R1a,b,c 및 R2a,b,c가 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 -알킬시클로알킬, -OR5 (히드록실 또는 알콕시), 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, -O-할로알킬, 옥소, -CO-알킬, -CO-알킬-NR6R7, -COOR5, -알킬-COOR5, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-알킬시클로알킬, -SO2-알킬-OR5, -SO2-알킬-COOR5, -SO2-알킬-NR6R7, -SO2-할로알킬, -알킬-SO2-알킬, -SO2-알킬알콕시알콕시, -CONR6R7 또는 -O-알킬-NR6R7 기를 나타내거나, 또는 R1a, R1b 및 R1c가 또한 각각 R2a, R2b 및 R2c, 및 그들을 보유한 탄소 원자에 결합하여, -O-알킬-O-를 나타내고,
- R3이 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
- R4가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, -OR5, 히드록시알킬, -COOR5, -CONR6R7, -NR6-COOR5, -NR6-COR5 또는 -CO-NR6-알킬-OR5 기를 나타내고,
- R5, R6 및 R7이 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬기 또는 -알킬페닐기를 나타내고,
- R8이 수소 원자, 알킬기 또는 화학식 -B-Het의 기를 나타내고, 여기서 B가 부재할 수 있거나, 또는 결합, 산소 원자 또는 -CO- 또는 -SO2-(CH2)n- 기를 나타낼 수 있고, n이 0, 1 또는 2이고, Het가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 피리디닐 기를 나타내고, 상기 Het 기가 알킬, -SO2-알킬 및 -COOR5 기로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 하위 군을 언급할 수 있다.
또한,
- A가 결합, 산소 원자 또는 -O-CH2- 기를 나타내고,
- Ar1이 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- Ar2가 헤테로아릴기 (예컨대, 피리디닐 또는 피리미디닐 기)를 나타내고,
- R1a,b,c 및 R2a,b,c가 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 -알킬시클로알킬, -OR5 (히드록실 또는 알콕시), 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, -O-할로알킬, 옥소, -CO-알킬, -CO-알킬-NR6R7, -COOR5, -알킬-COOR5, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-알킬시클로알킬, -SO2-알킬-OR5, -SO2-알킬-COOR5, -SO2-알킬-NR6R7, -SO2-할로알킬, -알킬-SO2-알킬, -SO2-알킬알콕시알콕시, -CONR6R7 또는 -O-알킬-NR6R7 기를 나타내거나, 또는 R1a, R1b 및 R1c가 또한 각각 R2a, R2b 및 R2c, 및 그들을 보유한 탄소 원자에 결합하여, -O-알킬-O-를 나타내고,
- R3이 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
- R4가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, -OR5, 히드록시알킬, -COOR5, -CONR6R7, -NR6-COOR5, -NR6-COR5 또는 -CO-NR6-알킬-OR5 기를 나타내고,
- R5, R6 및 R7이 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬기 또는 -알킬페닐기를 나타내고,
- R8이 수소 원자, 알킬기 또는 화학식 -B-Het의 기를 나타내고, 여기서 B가 부재할 수 있거나, 또는 결합, 산소 원자 또는 -CO- 또는 -SO2-(CH2)n- 기를 나타낼 수 있고, n이 0, 1 또는 2이고, Het가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 피리디닐 기를 나타내고, 상기 Het 기가 알킬, -SO2-알킬 및 -COOR5 기로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 하위 군을 언급할 수 있다.
- A가 결합, 산소 원자 또는 -O-CH2- 기를 나타내고,
- Ar1이 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- Ar2가 헤테로시클로알킬기 (예컨대, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐 또는 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵틸 기)를 나타내고,
- R1a,b,c 및 R2a,b,c가 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 -알킬시클로알킬, -OR5 (히드록실 또는 알콕시), 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, -O-할로알킬, 옥소, -CO-알킬, -CO-알킬-NR6R7, -COOR5, -알킬-COOR5, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-알킬시클로알킬, -SO2-알킬-OR5, -SO2-알킬-COOR5, -SO2-알킬-NR6R7, -SO2-할로알킬, -알킬-SO2-알킬, -SO2-알킬알콕시알콕시, -CONR6R7 또는 -O-알킬-NR6R7 기를 나타내거나, 또는 R1a, R1b 및 R1c가 또한 각각 R2a, R2b 및 R2c, 및 그들을 보유한 탄소 원자에 결합하여, -O-알킬-O-를 나타내고,
- R3이 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
- R4가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, -OR5, 히드록시알킬, -COOR5, -CONR6R7, -NR6-COOR5, -NR6-COR5 또는 -CO-NR6-알킬-OR5 기를 나타내고,
- R5, R6 및 R7이 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬기 또는 -알킬페닐기를 나타내고,
- R8이 수소 원자, 알킬기 또는 화학식 -B-Het의 기를 나타내고, 여기서 B가 부재할 수 있거나, 또는 결합, 산소 원자 또는 -CO- 또는 -SO2-(CH2)n- 기를 나타낼 수 있고, n이 0, 1 또는 2이고, Het가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 피리디닐 기를 나타내고, 상기 Het 기가 알킬, -SO2-알킬 및 -COOR5 기로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 하위 군을 언급할 수 있다.
최종적으로,
- A가 결합을 나타내고,
- Ar1이 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- Ar2가 헤테로시클로알킬기를 나타내고,
- R1a,b,c 및 R2a,b,c가 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 -알킬시클로알킬, -OR5 (히드록실 또는 알콕시), 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, -O-할로알킬, 옥소, -CO-알킬, -CO-알킬-NR6R7, -COOR5, -알킬-COOR5, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-알킬시클로알킬, -SO2-알킬-OR5, -SO2-알킬-COOR5, -SO2-알킬-NR6R7, -SO2-할로알킬, -알킬-SO2-알킬, -SO2-알킬알콕시알콕시, -CONR6R7 또는 -O-알킬-NR6R7 기를 나타내거나, 또는 R1a, R1b 및 R1c가 또한 각각 R2a, R2b 및 R2c, 및 그들을 보유한 탄소 원자에 결합하여, -O-알킬-O-를 나타내고,
- R3이 수소 원자를 나타내고,
- R4가 OH 또는 -CONH2 기를 나타내고,
- R5, R6 및 R7이 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬기 또는 -알킬페닐기를 나타내고,
- R8이 수소 원자를 나타내는 것인, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 하위 군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물을 언급할 수 있다:
ㆍ 4-(4-(피리딘-2-일)페닐)-3-4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 아다만탄-2-일아미드,
ㆍ 4-{4-[1-(테트라히드로피란-4-카르보닐)피페리딘-4-일옥시]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 아다만탄-2-일아미드,
ㆍ 4-[4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 아다만탄-2-일아미드,
ㆍ 4-{4-[1-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-4-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 아다만탄-2-일아미드,
ㆍ 4-[4-(4-메톡시피리미딘-2-일옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 아다만탄-2-일아미드,
ㆍ 4-{4-[4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]티아졸-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 아다만탄-2-일아미드,
ㆍ 4-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 아다만탄-2-일아미드,
ㆍ 4-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 4-({4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르보닐}아미노)아다만탄-1-카르복실산의 메틸 에스테르
ㆍ 4-({4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르보닐}아미노)아다만탄-1-카르복실산
ㆍ 4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(1-(메탄술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-히드록시-1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[2-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[1-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-4-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-(히드록시메틸)아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(5-플루오로피리미딘-2-일옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-(모르폴린-4-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[5-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[6-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[2-(1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일옥시)피리미딘-5-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (4-히드록시아다만탄-1-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-술포닐)피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(피페리딘-4-술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-플루오로아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(시클로부탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(부탄-1-술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(모르폴린-4-술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(트리플루오로메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-메탄술포닐-3,3-디메틸피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-((3R,5S)-4-메탄술포닐-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-(4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-술포닐)아세트산,
ㆍ 트랜스-(4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-술포닐)아세트산 에틸 에스테르,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-메탄술포닐-1,4-디아제판-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-2-(4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-일)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르,
ㆍ 트랜스-3-(4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-술포닐)프로피온산 메틸 에스테르,
ㆍ 트랜스-4-[4-(5-메톡시피리미딘-2-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2 (모르폴린-4-일)에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[6-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)피리다진-3-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)(메틸)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-메탄술포닐-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-(디에틸아미노)에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(3-메탄술포닐-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-메톡시에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-이소프로폭시피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-히드록시페닐)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-6-클로로-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(5-(메탄술포닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-아미노에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-(모르폴린-4-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-2-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[5-(2-아미노에톡시)피리딘-2-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-히드록시에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(8-메탄술포닐-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(8-메탄술포닐-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-이소프로폭시페닐)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2,2,2-트리플루오로에탄술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2,2,2-트리플루오로에탄술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-3-(4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-술포닐)프로피온산,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 [5-(2-히드록시에틸카르바모일)아다만탄-2-일]아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(5-이소부톡시피리딘-2-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(5-(sec-부톡시)피리딘-2-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-[4-({4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르보닐}아미노)아다만탄-1-일]카르밤산 메틸 에스테르,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-메톡시에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-아미노에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-(디에틸아미노)에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(피페리딘-4-술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2-메틸프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-히드록시에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(디메틸카르바모일)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[6-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-아미노아세틸)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(시클로펜탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-이소프로폭시피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-이소프로폭시페닐)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(트리플루오로메탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[6-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(시클로부탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2-메틸프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(3,3,3-트리플루오로프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-{4-[2-(2-메톡시에톡시)에탄술포닐]피페라진-1-일}페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2-이소프로폭시에탄술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 4-[5-(4-(시클로프로필메탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2-메톡시에탄술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(7-메탄술포닐-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2,2-디메틸프로필)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(3-메틸부티릴)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-(아세틸아미노)아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2-메톡시에탄술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2,2-디메틸프로피오닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4,4-디플루오로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-6'-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-(피롤리딘-1-일)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-6'-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(5-시클로프로판술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{6-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]-피리딘-3-일}피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)-3-메틸피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-2-(4-{4-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]-페닐}피페라진-1-일)-2-메틸프로피온산,
ㆍ 트랜스-4-(4-(tert-부틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-6'-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-(피롤리딘-1-일)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-6'-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)-6-메틸피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4,4-디플루오로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-6'-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]-피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(5-(모르폴린-4-일)-피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)-4-메틸피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-6'-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-(tert-부틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-6'-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-이소부틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-(히드록시메틸)아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-6,7-디플루오로-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2,2-디메틸프로피오닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-시아노아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(1-(tert-부틸)피페리딘-4-일옥시)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-{6'-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-4-일}-아세트산 메틸 에스테르,
ㆍ 트랜스-6'-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(1'-(tert-부틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-3,4'-바이피리디닐-6-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-{6'-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-4-일}아세트산,
ㆍ 트랜스-6'-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-4-카르복실산,
ㆍ 트랜스-2-(4-{6-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]-피리딘-3-일}-피페라진-1-일)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르,
ㆍ 트랜스-4-(4,4-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-6'-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2,2-디플루오로시클로프로필메틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(디플루오로메탄술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2-(메탄술포닐)에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)-3-메틸피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(트리플루오로메탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드.
상기 화합물들은 오토놈(AutoNom) 소프트웨어 (바일스타인 인포메이션 시스템(Beilstein Information 시스템))를 통해 IUPAC 명명법하에 명명되었음을 주목해야 한다.
이후, 용어 "보호기" (PG)는 한편으로는 합성하는 동안 반응성 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아민을 보호할 수 있고, 다른 한편으로는 합성 종료시 반응성 관능기를 그대로 재생시킬 수 있는 기를 의미하는 것으로 이해한다. 보호기, 및 보호 및 탈보호 방법은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 3rd Edition (John Wiley & Sons Inc., New York)]에 제공되어 있다.
이후, 용어 "이탈기" (Lg, E, J, V, X, Z)는 전자 쌍의 이탈을 이용하여 불균일 분해 결합의 파괴에 의해 분자로부터 용이하게 절단될 수 있는 기를 의미하는 것으로 이해한다. 따라서, 이 기는 예를 들어 치환 반응에서 또다른 기로 용이하게 교체될 수 있다. 이러한 이탈기는 예를 들면 할로겐 또는 활성화된 히드록실기, 예컨대 메실, 토실, 트리플레이트, 아세틸, 파라-니트로페닐 등이다. 이탈기의 예 및 그의 제조에 대한 참고는 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, pp. 310-316]에 제공되어 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 공정에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 1 (제1 방법)>
반응식 1에서, 화학식 IV의 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재하에, 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서, 주위 온도 내지 80℃에서 변하는 온도에서 화학식 II의 중간체와 화학식 III의 카르보닐 (식 중, 두 이탈기 Lg는 예를 들면 염소 원자, 트리클로로메톡시기, 파라-니트로페닐기, 또는 이미다졸 또는 메틸이미다졸륨 기를 나타냄) 사이의 반응에 의해 제조할 수 있다. 후속적으로, 화학식 I의 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재 또는 부재하에, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 물 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서 활성화된 유도체 (IV) 및 아민 (V) 사이의 커플링에 의해 수득된다.
일부 경우, R1 또는 R2가 알코올 또는 1급 또는 2급 아민인 경우, 또는 Ar1 또는 Ar2가 화합물 (I)에서 2급 아민 관능기를 나타내는 경우, 상기 언급한 관능기가 보호기 (예를 들면, 아민의 경우, Boc, Bn 또는 CBz 기, 알코올의 경우, Bn 기, 또는 산의 경우, 에스테르기)의 존재하에 비-반응성이 되는 유도체 (II)를 이용하여 제1 방법을 수행할 필요가 있다. 최종적으로, 목적하는 관능성을 수득하기 위해, 후속적으로 당업자에게 공지된 조건하에 탈보호 반응을 수행할 필요가 있다.
화학식 V의 헤테로사이클은 시판되는 것이거나, 또는 문헌에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들면, WO 2007/077949, US 2005/0215784 A1, US 2005/0245745 A1, [Journal of Organic Chemistry (2005), 70(20), 7919-7924]).
반응식 2는 화학식 II의 화합물의 합성을 상세하게 설명한다.
<반응식 2>
반응식 2에서, 화학식 VIII의 화합물은 유기금속 촉매, 예컨대 팔라듐 유도체의 존재하에, 포스핀, 예컨대 트리(tert-부틸)포스핀 또는 트리페닐포스핀의 존재 또는 부재하에, 염기, 예컨대 탄산칼륨, 불화칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 인산칼륨의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 물 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서 화학식 VI의 일보호된 테트라히드로퀴녹살린과 유도체 (VII) (식 중, 이탈기 X는 예를 들면 할로겐 또는 토실레이트, 트리플레이트 또는 노나플레이트 기를 나타냄)의 커플링에 의해 제조할 수 있다. 아민 (II)은 당업자에게 공지된 것으로부터 선택된 방법에 의해 화학식 VIII의 화합물의 아민 관능기를 보호시킴으로써 수득하며, 이는 특히 -10 내지 100℃에서 변하는 온도에서 Boc 기에 의해 보호된 경우 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용하고, Fmoc 기의 경우 피페리딘을 사용하는 것을 포함한다.
화학식 VI의 헤테로사이클은 시판되는 것이거나, 또는 문헌에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들면, 문헌 ["Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Katritzky et al., 2nd Edition (Pergamon Press)]; [Krchnak, V. et coll., Tet. Lett (2001), 42, 2443-2446]; [Eary, C.T. et al. Tet. Lett. (2006), 47, 6899-6902]; [Savrides, E.-M. et al., J. Het. Chem. (2005), 42, 1031-1034]; [De Selms, R.C. et al., J. Het. Chem. (1974), 11(4), 595-7]).
화학식 VII의 화합물은 시판되는 것이거나, 또는 문헌에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Z. Sui et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 761-765]; [Chopa, A. B. et al., J. Organomet. Chem. (2005), 690(17), 3865-3877]; [Duegeli, M. et al., Org. Biomol. Chem. (2003), 1(11), 1894-1899]; [Gros, P. et al., J. Org. Chem (2003), 68(5), 2028-2029]; [Bouillon, A. et al., Tet. (2002), 58(14), 2885-2890]; [Balle, T. et al., J. Med. Chem. (2006), 49(11), 3159-3171]; [M. A. Ismail et al., J. Med. Chem. (2006), 49(17), 5324-5332]; [Gu, Y. G. et al., J. Med. Chem. (2006), 49(13), 3770-3773]; [Serafin, B. et al., Eur. J. Med. Chem. (1977), 12(4), 325-31]; [Schmidt, H.-W. et al., J. Het. Chem. (1987), 24(5), 1305-7]; [Walsh, D. A. et al., J. Med. Chem. (1990), 33(7), 2028-32]; WO 2005/042521; EP 0 277 725).
반응식 3은 Ar1이 피리딘 핵 (Y=CH) 또는 피리미딘 핵 (Y=N)을 나타내는 화학식 VIII의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 IX의 화합물로 지칭될 것이다.
<반응식 3>
반응식 3에서, 화학식 IX의 화합물은 염기, 예컨대 헥사메틸디실라잔의 리튬 염 또는 수소화나트륨의 존재하에, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리디논, 디메틸 술폭사이드 또는 디메틸포름아미드 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서 화학식 VI의 일보호된 테트라히드로퀴녹살린과 유도체 (X) (식 중, 이탈기 Z는 예를 들면 할로겐 또는 알킬술포닐기를 나타냄) 사이의 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 제조할 수 있다.
반응식 4는 Ar1이 페닐 핵을 나타내고, A가 결합을 나타내는 화학식 VIII의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 XI의 화합물로 지칭될 것이다.
<반응식 4>
반응식 4에서, 화학식 XIII의 화합물은 유기금속 촉매, 예컨대 팔라듐 유도체의 존재하에, 포스핀, 예컨대 트리(tert-부틸)포스핀 또는 트리페닐포스핀의 존재 또는 부재하에, 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 인산칼륨의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 물 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서 화학식 VI의 일보호된 테트라히드로퀴녹살린과 유도체 (XII) (식 중, 이탈기 E는 예를 들면 할로겐, 트리플레이트 또는 노나플레이트를 나타냄) 사이의 커플링 반응에 의해 제조할 수 있다. 후속적으로, 페놀 관능기는 염기 또는 염기 혼합물, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서, -78℃ 내지 100℃에서 변하는 온도에서 술폰산 유도체 (XIV), (식 중, Lg는 예를 들면 토실레이트, 트리플레이트 또는 노나플레이트 기를 나타냄), 예컨대 술폰산 무수물 (Lg=OSO2W), 술폰산 플루오라이드 (Lg=F) 또는 술폰산 클로라이드 (Lg=Cl)의 작용에 의해 술폰산 에스테르 (XV)로 전환시킨다. 최종적으로, 유도체 (XI)는 유기금속 개체, 예컨대 팔라듐 유도체의 존재하에, 포스핀, 예컨대 트리시클로헥실포스핀 또는 트리페닐포스핀의 존재 또는 부재하에, 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 불화칼륨의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디옥산, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 물 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서 유도체 (XV)와 화합물 (XVI) (식 중, 유기금속 유도체 D는 예를 들면 붕소 유도체, 주석 유도체 또는 유기아연 화합물을 나타냄) 사이의 커플링 반응에 의해 수득할 수 있다.
반응식 5는 화학식 XI의 화합물의 대안적인 합성을 나타낸다.
<반응식 5>
반응식 5에서, 화학식 XVII의 화합물은 팔라듐 복합체, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재하에, 염기, 예컨대 아세트산칼륨 및 염화리튬의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디클로로메탄, 디옥산 또는 디메틸 술폭사이드 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서 화합물 XV의 술폰산 에스테르 관능기를 비스(피나콜라토)디보론과의 반응에 의해 보론산 에스테르 유도체 (XVII)로 전환시킴의로써 제조할 수 있다. 두번째 단계에서, 유도체 (XI)는 유기금속 촉매, 예컨대 팔라듐 유도체의 존재하에, 포스핀, 예컨대 트리시클로헥실포스핀 또는 트리페닐포스핀의 존재 또는 부재하에, 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 불화칼륨의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디옥산, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 물 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서 유도체 (XVII)와 화합물 (XVIII) (식 중, 이탈기 V는 예를 들면 할로겐, 트리플레이트 또는 노나플레이트를 나타냄) 사이의 커플링 반응에 의해 수득할 수 있다.
반응식 6은 Ar1이 피리딘 핵 (2개의 Y 원자 중 단 하나만이 질소이고, 다른 것은 탄소임)을 나타내고, A가 결합을 나타내는 화학식 VIII의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 XIX의 화합물로 지칭될 것이다.
<반응식 6>
반응식 6에서, 화학식 XXI의 화합물은 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드 또는 수소화나트륨의 존재하에, 용매, 예컨대 N-메틸피롤리디논 또는 디메틸포름아미드 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서 화학식 VI의 일보호된 테트라히드로퀴녹살린와 유도체 (XX) (식 중, 이탈기 X는 예를 들면 불소 원자를 나타내고, 이탈기 J는 예를 들면 브롬 원자를 나타냄) 사이의 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 제조할 수 있다. 최종적으로, 유도체 (XIX)는 유기금속 촉매, 예컨대 팔라듐 유도체의 존재하에, 포스핀, 예컨대 트리시클로헥실포스핀 또는 트리페닐포스핀의 존재 또는 부재하에, 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘, 삼인산칼륨 또는 불화칼륨의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 톨루엔, 디옥산, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 물 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서 유도체 (XXI)와 화합물 (XVI) (식 중, 유기금속 기 D는 예를 들면 붕소 유도체, 주석 유도체 또는 유기아연 화합물을 나타냄) 사이의 커플링 반응에 의해 수득할 수 있다.
반응식 7은 A가 산소 원자 또는 -O-CH2- 기인 화학식 VIII의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 XXII의 화합물로 지칭될 것이다.
<반응식 7>
반응식 7에서, 화학식 XXII의 화합물은 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드, 수소화나트륨 또는 탄산칼륨의 존재하에, 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 주위 온도 내지 150℃에서 변하는 온도에서 화학식 XIII의 퀴녹살린과 유도체 (XXIII) (식 중, 이탈기 E는 예를 들면 할로겐을 나타냄) 사이의 친핵성 방향족 또는 지방족 치환 반응에 의해 제조할 수 있다. 일부 경우, 반응하는 동안, 보호기 PG를 친핵성 치환과 동시에 제거할 수 있다 (특히, PG가 Boc 기인 경우).
반응식 8은 A는 결합이고, Ar1이 페닐기이고, Ar2가 피페리디닐기인 화학식 VIII의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 XXVIII의 화합물로 지칭될 것이다.
<반응식 8>
반응식 8에서, 유도체 (XXX)를 수득하기 위해, 1,2,3,6-테트라히드로피페리딘의 아민 관능기가 벤질 또는 벤질옥시카르보닐 유형의 보호기 PG2 (상기 PG 기는 Fmoc 기 또는 Boc 기임)로 보호된 화학식 XXIX의 화합물은 유기금속 촉매, 예컨대 팔라듐 유도체 (예를 들면, 목탄 상에 침착된 10％ Pd 또는 Pd(OAc)2)의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서, 주위 온도 내지 80℃에서 변하는 온도에서 이중 결합의 수소화 반응 및 보호기 PG2의 가수소분해에 적용할 수 있다. 최종 단계에서, 화합물 (XXVIII)은 상이한 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 (XXXI)은 카르복실산 유도체일 수 있으며, 이 때 유도체 (XXVIII)는 통상의 펩티드 커플링 조건하에, 히드록시벤조트리아졸의 존재 또는 부재하에, 커플링제로서, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용하여, 그리고 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디옥산, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서, 유기 염기로서, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 사용하여 화합물 (XXX)과 화합물 (XXXI) 사이의 반응에 의해 수득할 수 있다. 화합물 (XXXI)은 산 유도체, 예컨대 산 클로라이드, 브로마이드 또는 플루오라이드, 이소시아네이트, 카르바모일 클로라이드 또는 또한 술폰산 클로라이드일 수 있으며, 이 때 유도체 (XXVIII)는 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필아민 또는 피리딘의 존재하에, 용매없이 또는 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드 중에서, 0℃ 내지 160℃에서 변하는 온도에서 화합물 (XXX)과 화합물 (XXXI) 사이의 반응에 의해 수득할 수 있다. 화합물 (XXXI)은 또한 케톤일 수 있으며, 이 때 유도체 (XXVIII)는 브뢴스테드(Broensted) 산 (예컨대, 염산) 또는 루이스(Lewis) 산 (예컨대, 티타늄 테트라이소프로폭사이드)의 존재 또는 부재하에, 용매, 예컨대 디클로로에탄, 디클로로메탄, 아세트산 또는 메탄올 중에서, -10℃ 내지 30℃ 사이의 온도에서 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 화합물 (XXX)과 화합물 (XXXI) 사이의 환원성 아민화 반응에 의해 수득할 수 있다.
반응식 9는 A가 결합이고, Ar1이 티아졸릴기이고, Ar2가 -CONR6R7 기로 치환된 페닐기인 화학식 VIII의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 XXXII의 화합물로 지칭될 것이다.
<반응식 9>
반응식 9에서, 화학식 XXXIII의 화합물은 특허 출원 WO 2005/007601에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 티아졸 유도체 (XXXV)는 용매, 예컨대 에탄올, 아세톤 또는 테트라히드로푸란 중에서, 주위 온도 내지 80℃에서 변하는 온도에서 티오우레아 유도체 (XXXIII)와 α-브로모케톤 유도체 (XXXIV)의 축합에 의해 통상적으로 수득할 수 있다 (문헌 [Koti, R. S. et al., Synthetic Communications (2007), 37(1), 99-105]; [Duggineni, S. et al., Tetrahedron (2006), 62(14), 3228-3241]; [Balavoine, F. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007), 17(13), 3754-3759] 참조). 최종적으로, 유도체 (XXXII)는 통상의 펩티드 커플링 조건하에, 히드록시벤조트리아졸의 존재 또는 부재하에, 커플링제로서, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용하여, 그리고 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디옥산, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서 유기 염기로서, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 사용하여 화합물 (XXXV)과 화합물 (XXXVI) 사이의 반응에 의해 수득할 수 있다.
반응식 10은 A가 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물의 대안적인 합성을 상세하게 설명한다.
<반응식 10 (제2 방법)>
반응식 10에서, 아민 (XXV) (식 중, 이탈기 V는 예를 들면 할로겐, 트리플레이트 또는 노나플레이트를 나타냄)은 당업자에게 공지된 것으로부터 선택된 방법에 의해 화학식 XXIV의 화합물의 아민 관능기를 탈보호시킴으로써 수득한다. 이는 특히, -10 내지 100℃에서 변하는 온도에서, Boc 기로 보호된 경우 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중 트리플루오로아세트산 또는 염산의 사용, 그리고 Fmoc 기의 경우 피페리딘의 사용을 포함한다. 하기 단계에서, 화학식 XXVI의 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재하에, 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서, 주위 온도 내지 80℃에서 변하는 온도에서 화학식 XXV의 중간체와 화학식 III의 카르보닐 (식 중, 두 이탈기 Lg는 예를 들면 염소 원자 또는 트리클로로메톡시, 파라-니트로페닐, 이미다졸 또는 메틸이미다졸륨 기로부터 선택됨)의 반응에 의해 제조할 수 있다. 후속적으로, 화학식 XXVII의 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재 또는 부재하에, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 물 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서 활성화된 유도체 (XXVI)와 아민 (V) 사이의 커플링에 의해 수득한다. 최종적으로, 화합물 (I)은 유기금속 촉매, 예컨대 팔라듐 유도체 (예를 들면, 2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴팔라듐(II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀)의 존재하에, 포스핀, 예컨대 트리시클로헥실포스핀 또는 트리페닐포스핀의 존재 또는 부재하에, 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘, 삼인산칼륨 또는 불화칼륨의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 톨루엔, 디옥산, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 물 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서, 열 또는 극초단파 가열하에 유도체 (XXVII)와 화합물 (XVI) (식 중, 유기금속 기 D는 예를 들면 붕소 유도체, 주석 유도체 또는 유기아연 화합물을 나타냄) 사이의 커플링 반응에 의해 수득할 수 있다.
반응식 11은 R4가 아미드 관능기를 나타내는 화학식 I의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 XXXVII의 화합물로 지칭될 것이다.
<반응식 11 (제3 방법)>
반응식 11에서, 화합물 (XXXVIII)의 에스테르 관능기를 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 알코올, 물 또는 테트라히드로푸란 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬의 사용에 의해 비누화하여 산 관능기를 제공함으로써, 산 (XXXIX)을 수득한다. 최종 단계에서, 화합물 (XXXVII)은 통상의 펩티드 커플링 조건하에, 히드록시벤조트리아졸의 존재 또는 부재하에 커플링제로서, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용함으로써, 그리고 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디옥산, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서 유기 염기로서, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 사용함으로써 화학식 XXXIX의 산 중간체와 아민 (XXXVI)의 축합에 의해 수득할 수 있다.
반응식 12는 화학식 I의 화합물의 대안적인 합성을 상세하게 설명한다.
<반응식 12 (제4 방법)>
반응식 12에서, 화학식 XL의 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재하에, 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서, 주위 온도 내지 80℃에서 변하는 온도에서 화학식 VI의 중간체와 화학식 III의 카르보닐 (식 중, 두 이탈기 Lg는 예를 들면 염소 원자 또는 트리클로로메톡시, 파라-니트로페닐, 이미다졸 또는 메틸이미다졸륨 기로부터 선택됨) 사이의 반응에 의해 제조할 수 있다. 후속적으로, 화학식 XLI의 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재 또는 부재하에, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 물 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서 활성화된 유도체 (XL)와 아민 (V) 사이의 커플링에 의해 수득한다. 후속적으로, 아민 (XLII)은 당업자에게 공지된 것으로부터 선택된 방법에 의해 화학식 XLI의 화합물의 아민 관능기를 탈보호시킴으로써 수득하며, 이는 특히, -10 내지 100℃에서 변하는 온도에서, Boc 기에 의해 보호된 경우 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 사용, 그리고 Fmoc 기의 경우 피페리딘의 사용을 포함한다. 최종적으로, 화합물 (I)은 유기금속 촉매, 예컨대 팔라듐 유도체의 존재하에, 포스핀, 예컨대 트리(tert-부틸)포스핀 또는 트리페닐포스핀의 존재 또는 부재하에, 염기, 예컨대 탄산칼륨, 불화칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 인산칼륨의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 물 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서 유도체 (XLII)와 유도체 (VII) (식 중, 이탈기 X는 예를 들면 할로겐 또는 토실레이트, 트리플레이트 또는 노나플레이트 기를 나타냄) 사이의 커플링에 의해 수득할 수 있다.
반응식 13은 Ar1이 피리딘 핵 (두 Y 기 중 하나는 질소이고, 나머지 하나는 탄소임) 또는 피리미딘 핵 (두 Y 기 모두 질소임)을 나타내고, A가 결합을 나타내는 화학식 VIII의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 XLIII의 화합물로 지칭될 것이다.
<반응식 13>
반응식 13에서, 화학식 XLIV의 화합물은 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드, n-부틸리튬 또는 수소화나트륨의 존재하에, 용매, 예컨대 N-메틸피롤리디논, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 중에서, -70℃ 내지 100℃에서 변하는 온도에서 화학식 VI의 일보호된 테트라히드로퀴녹살린과 유도체 (XXb) (식 중, 이탈기 X는 예를 들면 불소 또는 염소 원자 또는 SO2Me 기를 나타내고, 또다른 이탈기 J는 예를 들면 브롬 또는 요오드 원자를 나타냄) 사이의 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 제조할 수 있다. 최종적으로, 유도체 (XLIII)는 유기금속 촉매, 예컨대 팔라듐 유도체의 존재하에, 포스핀, 예컨대 트리시클로헥실포스핀, 트리(tert-부틸)포스핀, 트리페닐포스핀 또는 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐의 존재 또는 부재하에, 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘, 삼인산칼륨 또는 불화칼륨의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 톨루엔, 디옥산, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 물 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서 유도체 (XLIV)와 화합물 (XVI) (식 중, D는 유기금속 기 (예를 들면, 붕소 유도체, 주석 유도체 또는 유기아연 화합물) 또는 시클릭 2급 아민의 수소 원자 (예를 들면, Ar2는 피페라진 또는 피페리딘 유도체임)를 나타냄) 사이의 커플링 반응에 의해 수득할 수 있다.
반응식 14는 R4가 CH2OH 기를 나타내는 화학식 I의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 XLV의 화합물로서 지칭될 것이다.
<반응식 14 (제5 방법)>
반응식 14에서, 유도체 (XLV)는 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란, 에테르 또는 톨루엔 중에서, -78℃ 내지 40℃에서 변하는 온도에서, 수소화물, 예컨대 LiAlH4, LiBH4 또는 DIBAL을 사용하여 화합물 (XXXVIII)의 에스테르 관능기를 환원시켜 알코올 관능기를 제공함으로써 수득한다.
반응식 15는 Ar2가 피페라진기이고, A가 상기 피페라진의 두 질소 중 하나에 직접 연결된 단일 결합이고, R1c가 상기 피페라진의 다른 질소 원자에 연결된 것인 화학식 I의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 XLVI의 화합물로서 지칭될 것이다. 동일한 반응식이 또한 R1c와 R8 사이의 위치가 교체된 화합물의 합성에 적용될 수 있다. 이어서, Lg-R1c 및 O=R1c 기를 각각 Lg-R8 및 O=R8 기로 교체한다.
<반응식 15 (제6 방법)>
반응식 12에서, 화학식 XLVIII의 화합물은 유기금속 촉매, 예컨대 팔라듐 유도체의 존재하에, 포스핀, 예컨대 트리(tert-부틸)포스핀 또는 트리페닐포스핀의 존재 또는 부재하에, 염기, 예컨대 탄산칼륨, 불화칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 인산칼륨의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 물 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서 화학식 VI의 일보호된 테트라히드로퀴녹살린과 유도체 (XLVII) (식 중, 이탈기 X는 예를 들면 할로겐 또는 토실레이트, 트리플레이트 또는 노나플레이트 기를 나타냄) 사이의 커플링에 의해 제조할 수 있다. 두 화합물 (VI) 및 (XLVII)는 보호된 두 아민 관능기를 나타낸다. 화합물 (XLVIII)을 선택적으로 탈보호시키기 위해, 화합물 (VI) 및 (XLVII)에 의해 보유된 두 보호기가 상이할 필요가 있다. 게다가, 각각의 보호기는 그의 인접 보호기의 탈보호를 위한 조건에 대해 내성일 수 있어야 한다. 예를 들면, PG는 Boc 또는 Fmoc 기일 수 있고, PG'는 벤질 또는 벤질옥시카르보닐 기일 수 있다. 아민 (XLIX)은 당업자에게 공지된 것으로부터 선택된 방법에 의해 화학식 XLVIII의 화합물의 PG 기를 선택적으로 탈보회킴으로써 수득하며, 이는 특히, -10 내지 100℃에서 변하는 온도에서 Boc 기로 보호된 경우 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 사용, 그리고 Fmoc 기의 경우 피페리딘의 사용을 포함한다. 하기 단계에서, 화학식 L의 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재하에, 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서, 주위 온도 내지 80℃에서 변하는 온도에서 화학식 XLIX의 중간체와 화학식 III의 카르보닐 (식 중, 두 이탈기 Lg는 예를 들면 염소 원자 또는 트리클로로메톡시, 파라-니트로페닐, 이미다졸 또는 메틸이미다졸륨 기로부터 선택됨) 사이의 반응에 의해 제조할 수 있다. 후속적으로, 화학식 LI의 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재 또는 부재하에, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 물 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서 활성화된 유도체 (L)와 아민 (V) 사이의 커플링에 의해 수득한다. 후속적으로, 아민 (LII)은 화학식 LI의 화합물의 아민 관능기를 탈보호시킴으로써 수득하며, 예를 들면 PG'가 벤질 또는 벤질옥시카르보닐 기인 경우, 가능한 탈보호 방법은 특히, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 테트라히드로푸란 중에서, 1 내지 10 bar의 수소 압력하에, 주위 온도 내지 80℃에서 변하는 온도에서, 가수소분해 반응을 수행하기 위해 팔라듐-유래된 촉매의 존재하에 수소를 사용하는 것을 포함한다. Bn 또는 Cbz 기의 가수소분해를 수행하기 위한 대안적인 방법은 암모늄 포르메이트의 존재하에, 용매, 예컨대 메탄올의 환류하에 팔라듐 (예를 들면, 목탄 상에 흡착된 팔라듐)에 의한 촉매 반응을 이용하는 것이다. 최종 단계에서, 화합물 (XLVI)은 상이한 반응에 따라 수득할 수 있다:
- 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에, 용매없이 또는 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중에서, 0 내지 40℃에서 변하는 온도에서 화합물 (LII)을 술포닐 클로라이드, 산 클로라이드 또는 카르바모일 클로라이드 유형의 유도체 (LIII) (식 중, Lg는 염소 원자임)와 반응시킬 수 있다.
- 염기, 예컨대 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중에서, 0 내지 80℃에서 변하는 온도에서 화합물 (LII)과 치환 또는 비치환된 알킬기 (LIII) (식 중, Lg는 예를 들면 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 토실레이트 또는 트리플레이트 기임) 사이의 알킬화 반응 또한 가능한다.
- 브뢴스테드 산 (예컨대, 염산) 또는 루이스 산 (예컨대, 티타늄 테트라이소프로폭사이드)의 존재 또는 부재하에, 용매, 예컨대 디클로로에탄, 디클로로메 탄, 아세트산 또는 메탄올 중에서, -10℃ 내지 30℃ 사이의 온도에서, 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 화합물 (LII)과 알데히드 또는 케톤 유형의 유도체 (LIV) 사이의 환원성 아민화 반응 또한 수행할 수 있다.
일부 경우, R1c 또는 R8에 대한 목적하는 관능성 (예를 들면, 알코올 또는 1급 또는 2급 아민 관능기)을 수득하기 위해 추가의 탈보호 단계가 필요하다.
반응식 16은 R4가 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 LV의 화합물로서 지칭될 것이다.
<반응식 16 (제7 방법)>
반응식 16에서, 유도체 (LV)는 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 톨루엔 중에서, -78℃ 내지 주위 온도에서 변하는 온도에서, 할로겐화 시약, 예컨대 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (DAST) 또는 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor®))를 사용하여, 화합물 (LVI)의 알코올 관능기를 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자로 전환시킴으로써 수득한다.
반응식 17은 R1c가 -SO2-(CH2)1-3-CO2H 기를 나타내는 화학식 I의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 LVI의 화합물로 지칭될 것이다.
<반응식 17 (제8 방법)>
반응식 17에서, 유도체 (LVI)는 용매, 예컨대 알코올 또는 물 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서, 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬을 사용하여, 화합물 (LVII)의 에스테르 관능기 (예를 들면, 에틸 에스테르)를 가수분해하여 산 (LVI)을 생성함으로써 수득한다.
반응식 18은 Ar2가 피페리딘기이고, A가 상기 피페리딘의 질소에 직접 연결된 단일 결합이고, R1c가 알코올 관능기이며 상기 피페리딘의 질소 원자에 대해 4 위치에서 연결된 것인 화학식 I의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 LVIII의 화합물로서 지칭될 것이다.
<반응식 18 (제9 방법)>
반응식 18에서, 유도체 (LX)는 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 물, 알코올 또는 디옥산 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서, 산, 예컨대 염산을 사용하여, 화합물 (LIX)의 시클릭 아세탈 관능기를 가수분해하여 케톤 (LX)을 생성함으로써 수득한다. 최종 단계는 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서, 0℃ 내지 주위 온도에서 변하는 온도에서, 환원제, 예컨대 수소화물, 예를 들면 나트륨 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 카르보닐기를 환원시켜 알코올 관능기를 제공함으로써 화합물 (LVIII)을 생성하는 것으로 이루어진다.
반응식 19는 Ar2가 피페라진기이고, A가 상기 피페라진의 두 질소 중 하나에 직접 연결된 단일 결합이고, R1c가 -SO2(CH2)2-Nu 기 (Nu는 OR5 또는 NR6R7 기임)이며 상기 피페라진의 다른 질소 원자에 연결된 것인 화학식 VIII의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 LXI의 화합물로서 지칭될 것이다.
<반응식 19>
반응식 19에서, 화학식 LXII의 화합물은 PG 기에 대해 PG' 기를 선택적으로 탈보호시킴으로써 수득할 수 있다. 예를 들면, PG가 Boc 기이고, PG'가 CBz 기인 경우, 예를 들면 수소 압력하에 수행하거나 또는 팔라듐을 이용한 촉매 반응에 의해 암모늄 포르메이트를 사용하여 수행한 유도체 (XLVIII)에 대한 가수소분해 반응에 의해 일보호된 유도체 (LXII)가 생성된다. 하기 단계에서, 화합물 (LXIII)은 문헌 [Golding et al. in the paper Org. Biomol. Chem., 2007, 5 (132-138)]에 기재된 조건에 따라 유도체 (LXII)를 2-클로로에탄술폰산 클로라이드와 반응시킴으로써 수득한다. 최종적으로, 중간체 (LXI)는 유도체 (LXIII)와 친핵체 H-Nu (LXIV) 사이의 마이클(Michael) 유형의 반응 이후 수득한다. 친핵체 (LXIV)는 다양한 성질의 것, 예컨대 2급 아민, 알코올 또는 프탈이미드일 수 있고, 상기 반응은 문헌 [B.T. Golding et al. in the paper Org. Biomol. Chem., 2007, 5 (132-138)] 또는 [J. Marchand-Brynaert in the paper Tet., 1996, 52 (5591-5606)]에 기재된 조건하에 수행할 수 있다.
반응식 20은 R1c가 -SO2(CH2)2-3CH2OH 기를 나타내는 화학식 I의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 LXV의 화합물로서 지칭될 것이다.
<반응식 20 (제10 방법)>
반응식 20에서, 유도체 (LXV)는 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란, 에테르 또는 톨루엔 중에서, -78℃ 내지 40℃에서 변하는 온도에서, 환원제, 예컨대 수소화물, 예를 들면 LiAlH4, LiBH4, DIBAL를 사용하여, 화합물 (LVII)의 에스테르 관능기를 환원시켜 알코올 관능기를 제공함으로써 수득한다.
반응식 21은 R8이 4-히드록시피페리딘기를 나타내고, R8이 산소 원자를 통해 Ar2에 연결된 것인 화학식 I의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 LXVI의 화합물로서 지칭될 것이다.
<반응식 21 (제11 방법)>
반응식 21에서, 유도체 (LXVI)는 산, 예컨대 파라-톨루엔술폰산, HCl 또는 H2SO4의 존재 또는 부재하에, 1 내지 50 bar의 수소 압력하에 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 알코올 또는 물 중에서, 촉매, 예컨대 팔라듐 또는 백금 유도체를 사용하여, 화합물 (LXVII)의 피리딘 핵을 환원시켜 피페리딘을 제공함으로써 수득한다.
반응식 22는 Ar2가 피페라진기이고, A가 상기 피페라진의 두 질소 중 하나에 직접 연결된 단일 결합이고, R1c가 상기 피페라진의 다른 질소 원자에 연결된 것인 화학식 VIII의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 LXVIII의 화합물로서 지칭될 것이다.
<반응식 22>
화합물 (LXVIII)은 상이한 반응에 따라 수득할 수 있다:
- 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에, 용매없이 또는 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중에서, 0 내지 40℃에서 변하는 온도에서 화합물 (LXII)을 술포닐 클로라이드, 산 클로라이드 또는 카르바모일 클로라이드 유형의 유도체 (LIII) (식 중, Lg는 염소 원자임)와 반응시킬 수 있다.
- 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중에서, 0 내지 80℃에서 변하는 온도에서, 화합물 (LXII)과 치환 또는 비치환된 알킬기 (LIII) (식 중, Lg는 예를 들면 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 토실레이트 또는 트리플레이트 기임) 사이의 알킬화 반응 또한 가능하다.
- 브뢴스테드 산 (예컨대, 염산) 또는 루이스 산 (예컨대, 티타늄 테트라이소프로폭사이드)의 존재 또는 부재하에, 용매, 예컨대 디클로로에탄, 디클로로메탄, 아세트산 또는 메탄올 중에서, -10℃ 내지 30℃에서 변하는 온도에서, 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 화합물 (LXII)과 알데히드 또는 케톤 유형의 유도체 (LIV) 사이의 환원성 아민화 반응 또한 수행할 수 있다.
반응식 23은 R3이 수소이고, R4가 벤질 카르바메이트기인 화학식 V의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 LXIX의 화합물로서 지칭될 것이다.
<반응식 23>
반응식 23에서, 유도체 (LXXI)는 유도체 (LXX)의 아민 관능기를 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면 Boc 기로 보호시킴으로써 수득한다. 두번째 단계에서, 유도체 (LXXI)의 산 관능기를 커티우스(Curtius) 반응에, 예를 들면 문헌 [Maison et al., J. Org. Chem. 2008, pp. 1056] 또는 [Broadhurst et al., J. Med. Chem., 2004, pp. 4975]에서 아다만탄 유도체를 이용하는 것으로 기재된 반응에 적용한다. 아민 (LXIX)은 당업자에게 공지된 것으로부터 선택된 방법에 의해 화학식 LXXII의 화합물의 아민 관능기를 탈보호시킴으로써 수득하며, 이는 특히, -10 내지 100℃에서 변하는 온도에서, Boc 기로 보호된 경우 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산의 사용, 그리고 Fmoc 기의 경우 피페리딘의 사용을 포함한다.
반응식 24는 R3이 수소이고, R4가 -NHCOR6 기인 화학식 I의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 LXXIII의 화합물로 지칭된다.
<반응식 24 (제12 방법)>
반응식 24에서, 유도체 (LXXIV)는 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재 또는 부재하에, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 물 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서 활성화된 유도체 (IV)와 아민 (LXIX) 사이의 커플링에 의해 수득한다. 후속적으로, 아민 (LXXV)은 벤질옥시카르보닐 관능기의 탈보호에 의해 수득한다. 가능한 탈보호 방법은 특히, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 테트라히드로푸란 중에서, 1 내지 10 bar의 수소 압력하에, 주위 온도 내지 80℃에서 변하는 온도에서 가수소분해 반응을 수행하기 위한 팔라듐-유래된 촉매의 존재하에 수소의 사용을 포함한다. Cbz 기의 가수소분해를 수행하기 위한 대안적인 방법은 용매, 예컨대 메탄올 중에서 환류하에 암모늄 포르메이트의 존재하에 팔라듐 (예를 들면, 목탄 상에 흡착된 팔라듐)에 의한 촉매 반응을 이용하는 것이다. 최종 단계에서, 화합물 (LXXIII)의 아미드 결합의 형성은, 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민의 존재하에, 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서, 주위 온도 내지 80℃에서 변하는 온도에서 아민 (LXXV)과 화학식 LXXVI의 산 유도체 (식 중, 이탈기 Lg는 예를 들면 염소 원자, 트리클로로메톡시기, 파라-니트로페닐기 또는 이미다졸 또는 메틸이미다졸륨 기를 나타냄) 사이의 반응에 의해, 또는 통상의 펩티드 커플링 조건하에, 예를 들면 히드록시벤조트리아졸의 존재 또는 부재하에 커플링제로서, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 브로모트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용하고, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디옥산, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서 유기 염기로서, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 사용함으로써, 화학식 LXXVII의 산과 아민 (LXXV) 사이의 축합에 의해 달성할 수 있다.
반응식 25는 R1c가 -알킬-CO2H 기를 나타내는 화학식 I의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 LXXVIII의 화합물로서 지칭될 것이다.
<반응식 25 (제13 방법)>
반응식 25에서, 유도체 (LXXVIII)는 용매, 예컨대 알코올 또는 물 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서, 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬을 사용하여 화합물 (LXXIX)의 에스테르 관능기 (예를 들면, 에틸 에스테르)를 가수분해함으로써 수득한다.
반응식 26은 R1c가 -알킬-CH2OH 기를 나타내는 화학식 I의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 LXXX의 화합물로서 지칭될 것이다.
<반응식 26 (제14 방법)>
반응식 26에서, 유도체 (LXXX)는 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란, 에테르 또는 톨루엔 중에서, -78℃ 내지 40℃에서 변하는 온도에서, 환원제, 예컨대 수소화물, 예를 들면 LiAlH4, LiBH4 또는 DIBAL를 사용하여 화합물 (LXXIX)의 에스테르 관능기를 환원시켜 알코올 관능기를 제공함으로써 수득한다.
반응식 27은 R3이 수소이고, R4가 -CN 기인 화학식 I의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 LXXXI의 화합물로 지칭된다.
<반응식 27 (제15 방법)>
반응식 27에서, 유도체 (LXXXI)는 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디클로로메탄, 디옥산, 디클로로에탄 또는 디메틸포름아미드 중에서, 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재 또는 부재하에, -0℃ 내지 70℃에서 변하는 온도에서, 탈수화제, 예컨대 트리플루오로아세트산 무수물, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, SOCl2, POCl3 또는 P2O5를 사용하여 화합물 (LXXXII)의 1급 아미드 관능기를 탈수화시켜 니트릴 관능기를 제공함으로써 수득한다.
반응식 28은 A가 결합이고, Ar1이 피리딘기이고, Ar2가 피페리딘기인 화학식 VIII의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 LXXXIII의 화합물로서 지칭될 것이다.
<반응식 28>
반응식 27에서, 화학식 LXXXV의 화합물은 팔라듐 복합체, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 존재하에, 염기, 예컨대 아세트산칼륨 및 염화리튬의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디클로로메탄, 디옥산 또는 디메틸 술폭사이드 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서 화합물 (LXXXIV)의 브로모 관능기를 비스(피나콜라토)디보론과의 반응에 의해 보론산 에스테르 유도체 (LXXXV)로 전환시킴의로써 제조할 수 있다. 두번째 단계에서, 유도체 (LXXXVII)는 유기금속 촉매, 예컨대 팔라듐 유도체의 존재하에, 포스핀, 예컨대 트리시클로헥실포스핀 또는 트리페닐포스핀의 존재 또는 부재하에, 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 불화칼륨의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 디옥산, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 물 중에서, 주위 온도 내지 100℃에서 변하는 온도에서 유도체 (LXXXV)와 화합물 (LXXXVI) (식 중, 이탈기 V는 예를 들면 할로겐, 트리플레이트 또는 노나플레이트를 나타냄) 사이의 커플링 반응에 의해 수득할 수 있다. 최종 단계에서, 유기금속 촉매, 예컨대 팔라듐 유도체 (예를 들면, 목탄 상에 침착된 10％ Pd, 또는 Pd (OAc)2)의 존재하에, 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서, 주위 온도 내지 80℃에서 변하는 온도에서 화합물 (LXXXVII)의 이중 결합을 수소화 반응에 적용한다.
반응식 29는 Ar2가 피페라진기이고, A가 상기 피페라진의 두 질소 중 하나에 직접 연결된 단일 결합이고, R1c가 상기 피페라진의 다른 질소 원자에 연결된 알킬 술폰기인 화학식 VIII의 화합물의 합성을 상세하게 설명하며, 이들 화합물은 이후 화학식 LXXXVIII의 화합물로서 지칭될 것이다.
<반응식 29>
반응식 29에서, 유도체 (LXXXVIII)는 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 또는 부재하에, 용매, 예컨대 알코올 중에서, 0℃ 내지 주위 온도에서 변하는 온도에서, 화합물 (LXII)과 마이클 수용자 (LXXXIX) 사이의 마이클 유형의 반응에 의해 유도체 (LXXXVIII)를 생성함으로써 수득한다.
상기 반응식에서, 출발 화합물 및 반응물의 제조 방법에 기재되지 않은 경우, 이들은 시판되는 것이거나 또는 문헌에 기재된 것이거나, 또는 상기 문헌에 기재되거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 상기 정의된 화학식 II, IV, XXVII, XXXIX, XXXVIII, XLI, XLII, LI, LII, LVI, LVII, LX, LXIII, LXVII, LXXIV 및 LXXV의 화합물을 그의 대상으로 한다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성에서 중간체로 사용되는 것이다.
<실시예>
하기 실시예는 본 발명에 따른 일부 화합물의 제법을 기재한다. 이들 실시예는 비제한적인 것이며, 본 발명을 설명하기 위해서만 제공된다. 예시된 화합물의 번호는 하기 표에 주어진 것을 인용하며, 표에서는 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성이 기재된다.
하기 약어 및 분자식이 사용되었다:
℃: 섭씨 온도
DME: 디메톡시에탄
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭사이드
h: 시간
H2: 중수소
H2O: 물
HCl: 염산
K2CO3: 탄산칼륨
LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석법
ml: 밀리리터
mmol: 밀리몰
MHz: 메가헤르쯔
MgSO4: 황산마그네슘
N: 규정 농도
NMP: N-메틸모르폴린
NaHCO3: 탄산수소나트륨
Pd/C: 목탄 상 팔라듐
P2O5: 오산화인
ppm: 백만분율
psi: 평방 인치 당 파운드
SO2: 이산화황
실시예 1: 4-[4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 아다만탄-2-일아미드 (화합물 번호 3)
1.1: 4-(4-히드록시페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르
3.4 mL의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중 0.3 g의 3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 0.183 g의 4-브로모페놀, 0.0079 g의 2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴-팔라듐(II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 복합체 및 0.363 g의 삼인산칼륨을 비활성 분위기하에 두었다. 4.16 mL의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 2.17 mL의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 매질을 디클로로메탄에 녹였다. 1N 염산 수용액을 첨가하여 pH 1이 되게 한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 다시 8로 되돌리고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 농축에 의해 건조시킨 후, 수득한 조 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0％ -> 2.5％)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.34 g의 4-(4-히드록시페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
M+H+ = 327
1.2: 1-[4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린
0.3 g의 4-(4-히드록시페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르를 질소하에 4.6 mL의 디메틸포름아미드 중에 두었다. 0.167 g의 2-(클로로메틸)피리미딘 및 0.508 g의 탄산칼륨을 첨가하였다. 반응 매질을 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 0.254 g의 탄산칼륨을 첨가하고, 1 시간 30 분 동안 가열을 유지하였다. 가수분해 후, 수성 상이 완전히 추출될 때까지 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0％ -> 9/1)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.095 g의 1-[4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 수득하였다.
M+H+ = 319
1.3: 4-[4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 아다만탄-2-일아미드
0.095 g의 1-[4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 0℃에서 질소하에 3 mL의 디클로로메탄 중에 두었다. 0.09 mL의 트리에틸아민 및 0.031 g의 트리포스겐을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 30 분 동안 교반한 다음, 0.01 g의 트리포스겐을 첨가하고, 2 시간 동안 교반을 유지하였다. 이어서, 0.12 mL의 트리에틸아민 및 0.062 g의 아다만탄-2-일아민 히드로클로라이드를 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반을 유지하였다. 가수분해 후, 수성 상이 완전히 추출될 때까지 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0％ -> 9/1)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.03 g의 4-[4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 아다만탄-2-일아미드를 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 연화처리하였다.
실시예 2: 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드 (화합물 번호 9)
2.1: 1-(4-브로모페닐)-4-(메탄술포닐)피페라진
7.7 mL의 메탄술포닐 클로라이드를 394 mL의 디클로로메탄 중 20 g의 1-(4-브로모페닐)피페라진 및 17.34 mL의 트리에틸아민의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 후속적으로 첨가하고, 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켜, 26.2 g의 1-(4-브로모페닐)-4-(메탄술포닐)피페라진을 수득하였다. 생성물을 달리 정제하지 않고 후속적으로 사용하였다.
M+H+ = 321.4
2.2: 4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르
11.8 g의 나트륨 tert-부톡사이드, 0.737 g의 팔라듐 디아세테이트 및 0.664 g의 트리(tert-부틸)포스핀을 410 mL의 크실렌 중 19.23 g의 3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 26.2 g의 1-(4-브로모페닐)-4-(메탄술포닐)피페라진의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 150℃에서 4 시간 동안 가열한 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 후속적으로 첨가하였다. 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물 (8/2 -> 0/1)의 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 31.5 g의 4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
M+H+ = 473.0
2.3: 1-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린
31.5 g의 4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르를 400 mL의 디클로로메탄 중에 둔 다음, 디옥산 중 4N 염산 333 mL를 첨가하였다. 16 시간 동안 비활성 분위기하에 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 수성 나트륨 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 23.2 g의 1-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 수득하였다. 생성물을 달리 정제하지 않고 후속적으로 사용하였다.
M+H+ = 373.5
2.4: 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드
0.6 g의 1-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린을 0℃에서 질소하에 5 mL의 디클로로메탄 중에 두었다. 0.45 mL의 트리에틸아민 및 0.192 g의 트리포스겐을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 15 mL의 디메틸포름아미드, 0.45 mL의 트리에틸아민 및 0.427 g의 4-아미노아다만탄-1-올 히드로클로라이드를 첨가하고, 18 시간 동안 교반을 유지하였다. 가수분해 후, 수성 상이 완전히 추출될 때까지 반응 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올 및 에틸 아세테이트 (0/0/1 -> 2.5/0.5/7)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.24 g의 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드를 수득하였고, 생성물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 연화처리하였다.
실시예 3: 트랜스-4-[4-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드 (화합물 번호 34)
3.1: 4-(4-브로모페닐)피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
5 g의 4-브로모페닐피페라진을 질소 분위기하에 500 ml 3-목 플라스크에 두었다. 4.34 mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 얼음 조에서 냉각시키고, 3.24 mL의 벤질 클로로포르메이트를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 되돌렸다. 이를 디클로로메탄으로 희석한 다음, 부드럽게 가수분해하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 소결 유리 여과기를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 8.43 g의 4-(4-브로모페닐)피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
M+H+=376
3.2: 4-[4-(4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
8.43 g의 4-(4-브로모페닐)피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르를 질소 분위기하에 500 ml 3-목 플라스크에 두었다. 170 mL의 무수 o-크실렌, 5.01 g의 3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 이어서 3.08 g의 나트륨 tert-부톡사이드를 첨가한 후, 0.48 g의 팔라듐 아세테이트를 첨가하고, 그 후 53 mL의 트리(tert-부틸)포스핀으로 첨가를 완료하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 가열을 중단하고, 혼합물을 주위 온도로 되돌렸다. o-크실렌을 증발시키고, 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하기 전에 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기상을 물에 이어 포화 염화트륨 수용액으로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소결 유리 여과기를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 용매 (95/5 -> 60/40)의 구배로 용리시키는 실리카 컬럼 상에서 정제한 후, 8.9 g의 4-[4-(4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
M+H+=529
3.3: 4-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)페닐]피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
8.9 g의 4-[4-(4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 220 mL의 디클로로메탄 중에 두었다. 디옥산 중 염산의 4N 용액 55 mL를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 저온 조건하에 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 되돌렸다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하였다. 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가한 다음, pH 7-8에 도달할 때까지 고체 탄산나트륨을 계속 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소결 유리 여과기를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 7.2 g의 4-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)페닐]피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르를 오일의 형태로 수득하였다.
M+H+=429
3.4: 트랜스-4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
4 g의 4-[4-(3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)페닐]피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르를 비활성 질소 분위기하에 250 ml 3-목 플라스크 중 93 mL의 무수 디클로로메탄에 넣었다. 5.2 mL의 트리에틸아민을 0℃에서 첨가하였다. 1.11 g의 트리포스겐을 후속적으로 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 1.56 g의 트랜스-4-아미노아다만탄-1-올 및 15 mL의 무수 디메틸포름아미드를 후속적으로 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 녹였다. 디클로로메탄으로 희석하고, 물에 이어 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소결 유리 여과기를 통해 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 2.34 g의 트랜스-4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
M+H+=622
3.5: 트랜스-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드
4.1 g의 트랜스-4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르를 비활성 분위기하에 250 ml 3-목 플라스크에 두었다. 66 mL의 메탄올, 이어서 1.66 g의 암모늄 포르메이트, 이어서 1.40 g의 10％ Pd/C (물 중 50％)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 메탄올이 환류되게 한 다음, 주위 온도로 되돌렸다. 혼합물을 비활성 분위기하에 와트만(Whatman) 여과기를 통해 여과한 다음, 여과기를 메탄올로 수회 세정하였다. 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 유기상을 소량의 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소결 유리 여과기를 통해 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 3.15 g의 트랜스-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
M+H+=488
3.6: 트랜스-4-[4-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드
0.2 g의 트랜스-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드를 25 ml 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 4 mL의 디클로로메탄, 이어서 0.09 mL의 트리에틸아민, 최종적으로 0.04 mL의 에틸술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, 1N HCl 수용액으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출한 다음, 유기상을 합하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소결 유리 여과기를 통해 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 구배 (95/5 -> 40/60)로 용리시키는 실리카 컬럼 상에서 정제한 다음, 에틸 에테르로부터 결정화한 후, 0.21 g의 트랜스-4-[4-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 4: 트랜스-4-{4-[4-(2-메톡시에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드 (화합물 번호 63)
4.1: 4-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3.5 g의 4-[4-(4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 비활성 분위기하에 250 ml 3-목 플라스크에 두었다. 66 mL의 MeOH, 이어서 1.67 g의 암모늄 포르메이트, 이어서 1.41 g의 10％ Pd/C (물 중 50％)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 30 분 동안 메탄올이 환류되게 한 다음, 주위 온도로 되돌렸다. 이를 비활성 분위기하에 와트만 여과기 상에서 여과한 다음, 메탄올로 수회 세정하였다. 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 혼합물을 디클로로메탄에 녹이고, 유기상을 소량의 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소결 유리 여과기를 통해 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 2.5 g의 4-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
M+H+=395
4.2: 4-[4-(4-(에텐술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
2 g의 4-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 비활성 분위기하에 250 ml 둥근-바닥 플라스크에 두었다. 72 mL의 무수 디클로로메탄을 첨가한 다음, 0℃에서 1.22 mL의 클로로에틸술포닐 클로라이드를 첨가한 후, 3.67 mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 부드럽게 되돌렸다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하기 전에 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소결 유리 여과기를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 구배 (95/5 -> 40/60)로 용리시키는 실리카 컬럼 상에서 정제한 후, 1.01 g의 4-[4-(4-(에텐술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
M+H+=485
4.3: 4-{4-[4-(2-메톡시에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0.3 g의 4-[4-(4-(에텐술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 비활성 분위기하에 100 ml 3-목 플라스크에 두었다. 메탄올 중 23.5 mL의 0.5N 나트륨 메톡사이드를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 (65℃) 1 시간 동안 교반한 다음, 가열을 중단하였다. 메탄올을 증발시키고, 혼합물을 디클로로메탄에 녹였다. 유기상을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소결 유리 여과기를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 0.3 g의 4-{4-[4-(2-메톡시에탄술포닐)피페라진-1-일]-페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
M+H+=517
4.4: 1-{4-[4-(2-메톡시에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린
0.35 g의 4-{4-[4-(2-메톡시에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 7 mL의 디클로로메탄 중에 두었다. 디옥산 중 HCl의 4N 용액 2.5 mL를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 저온 조건하에 교반한 다음, 혼합물을 주위 온도로 되돌렸다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하였다. pH 7-8에 도달할 때까지 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소결 유리 여과기를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 0.246 g의 1-{4-[4-(2-메톡시에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린을 오일의 형태로 수득하였다.
M+H+=417
4.5: 트랜스-4-{4-[4-(2-메톡시에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드
0.246 g의 1-{4-[4-(2-메톡시에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 비활성 분위기하에 50 ml 3-목 플라스크에서 6 mL의 무수 디클로로메탄 중에 두었다. 0.33 ml (2.36 mmol, 4 eq.)의 트리에틸아민을 0℃에서 첨가한 후, 0.07 g (0.24 mmol, 0.4 eq.)의 트리포스겐을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 0.4 g의 트랜스-4-아미노아다만탄-1-올 및 15 mL의 무수 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 용매 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물에 녹였다. 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 물에 이어 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소결 유리 여과기를 통해 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 구배 (1/0/0 -> 99/1/0.1)로 용리시키는 실리카 컬럼 상에서 정제한 후, 0.04 g의 트랜스-4-{4-[4-(2-메톡시에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 5: 4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드 (화합물 번호 12)
5.1: 4-아미노아다만탄-1-카르복실산 메틸 에스테르
5 g의 4-옥소아다만탄-1-카르복실산 메틸 에스테르를 질소하에 26 mL의 메탄올 중에 두었다. 메탄올 중 암모니아의 7N 용액 86 mL를 첨가하였다. 반응 매질을 18 시간 동안 교반한 다음, 4 g의 나트륨 보로하이드라이드를 0℃에서 첨가하고, 반응 매질을 3 시간 더 교반하였다. 감압하에 농축에 의해 건조시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 헵탄/아세톤/메탄올/NH4OH 용매 (1/0/0 -> 4/5/1/0.1)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1.5 g의 4-아미노아다만탄-1-카르복실산 메틸 에스테르를 시스/트랜스 (1/3) 이성질체의 혼합물의 형태로 수득하였다.
M+H+=210
5.2: 4-({4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르보닐}아미노)아다만탄-1-카르복실산 메틸 에스테르
1.2 g의 1-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 0℃에서 질소하에 32 mL의 디클로로메탄 중에 두었다. 0.99 mL의 트리에틸아민 및 0.38 g의 트리포스겐을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 다음, 24 mL의 디메틸포름아미드, 1.35 mL의 트리에틸아민 및 0.742 g의 시스/트랜스-4-아미노-아다만탄-1-카르복실산 메틸 에스테르 (1/3) 혼합물을 첨가하고, 18 시간 동안 교반을 유지하였다. 가수분해 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트/메탄올 용매 (1/0/0 -> 4/5/1)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 4-({4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르보닐}아미노)아다만탄-1-카르복실산 메틸 에스테르의 시스/트랜스 (1/3) 혼합물 1.91 g을 수득하였다.
M+H+=608
5.3: 트랜스-4-({4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르보닐}아미노)아다만탄-1-카르복실산
1.65 g의 4-({4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르보닐}아미노)아다만탄-1-카르복실산 메틸 에스테르를 27 mL의 테트라히드로푸란/메탄올/물 (1/1/1) 혼합물 중에 두고, 0.193 g의 수산화리튬 일수화물을 첨가하였다. 반응 매질을 18 시간 동안 교반한 다음, 추가 0.04 g의 수산화리튬 일수화물을 첨가하고, 다시 20 분 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시키고, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 수성상을 진한 염산 수용액에 의해 pH = 1로 산성화시키고, 후속적으로 디클로로메탄에 이어, 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트/메탄올 (4/5/1) 혼합물로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 다음, 디클로로메탄/아세톤/메탄올 용매 (1/0/0 -> 4/5/1)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 다시 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨 후, 0.5 g의 트랜스-4-({4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르보닐}아미노)아다만탄-1-카르복실산을 수득하였다.
M+H+=594
5.4: 4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드
10.3 g의 트랜스-4-({4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르보닐}아미노)아다만탄-1-카르복실산을 8.5 mL의 디메틸포름아미드에 두고, 물 중 암모니아의 7.5N 용액 0.3 mL, 0.136 g의 1-히드록시벤조트리아졸, 0.29 g의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 및 0.17 mL의 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 매질을 3 시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/아세톤/메탄올 용매 (1/0/0 -> 70/25/5)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.171 g의 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
실시예 6: 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-플루오로아다만탄-2-일)아미드 (화합물 번호 40)
0.2 g의 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드 (실시예 2)를 0℃에서 질소하에 7 mL의 디클로로메탄 중에 두었다. 0.09 mL의 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 얼음 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 물에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올 용매 (1/0/0 -> 7/2,5/0.5)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨 후, 0.07 g의 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-플루오로아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
실시예 7: 트랜스-(4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-술포닐)아세트산 (화합물 번호 49)
7.1: 트랜스-(4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-술포닐)아세트산 에틸 에스테르
0.35 g의 트랜스-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드 (중간체 3.5)를 5.5 mL의 디클로로메탄 중에 두었다. 0.15 mL의 트리에틸아민, 이어서 0.154 g의 클로로술포닐아세트산 에틸 에스테르를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 구배 (99/1/0.1 -> 94/6/0.6)로 용리시키는 실리카 컬럼 상에서 정제하고, 물/아세토니트릴 구배 (90/10 -> 5/95)로 용리시키는 C18 역상 정제한 후, 0.055 g의 트랜스-(4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-술포닐)아세트산 에틸 에스테르를 백색 고체의 형태로 수득였다.
M+H+=638
7.2: 트랜스-(4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-술포닐)아세트산
0.041 g의 트랜스-(4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]-페닐}피페라진-1-술포닐)아세트산 에틸 에스테르를를 1 mL의 테트라히드로푸란/메탄올/물 (2/1/1) 혼합물 중에 두고, 0.008 g의 수산화리튬 일수화물을 첨가하였다. 반응 매질을 2 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 pH = 6에 도달할 때까지 10％ 시트르산 수용액으로 산성화시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축에 의해 건조시켰다. 0.015 g의 트랜스-(4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-술포닐)아세트산을 수득하였다.
실시예 8: 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-(히드록시메틸)아다만탄-2-일)아미드 (화합물 번호 21)
0.7 g의 중간체 5.2를 11 mL의 테트라히드로푸란 중에 둔 다음, 에테르 중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1N 용액 2.3 mL를 0℃에서 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 첫번째 정제의 경우 디클로로메탄/아세톤/메탄올 용매 (1/0/0 -> 85/15/3)의 구배로, 두번째 정제의 경우 디클로로메탄/아세톤/메탄올 용매 (1/0/0 -> 90/10/2)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 2회 크로마토그래피하였다. 에탄올로부터 결정화시킨 후, 0.415 g의 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-(히드록시메틸)아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
실시예 9: 트랜스-4-{4-[4-(2-히드록시에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드 (화합물 번호 75)
0.145 g의 중간체 7.1을 2.3 mL의 테트라히드로푸란 중에 둔 다음, 테트라히드로푸란 중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 2N 용액 0.14 mL를 0℃에서 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 물 중 황산수소칼륨의 10％ 용액 5 mL를 0℃에서 첨가하고, 매질을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반한 채 두었다. 불균일 혼합물을 여과한 다음, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 용매 (1/0/0 -> 90/10/1)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.003 g의 트랜스-4-{4-[4-(2-히드록시에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
실시예 10: 트랜스-4-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드 (화합물 번호 51)
10.1: 8-(4-브로모페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
0.5 g의 1-브로모-4-요오도벤젠 및 0.3 g의 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 10 mL의 톨루엔 중에 두고, 0.08 g의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 0.061 g의 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 및 0.255 g의 나트륨 tert-부톡사이드를 첨가하였다. 반응 매질을 4 시간 동안 용매가 환류되게 하였다. 에틸 아세테이트를 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 물로 2회 및 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 (4/1) 용매 혼합물로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.31 g의 8-(4-브로모페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 수득하였다.
M+H+ = 300
10.2: 4-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0.31 g의 8-(4-브로모페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 5 mL의 무수 o-크실렌 중에 두었다. 0.24 g의 3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 첨가한 다음, 0.15 g의 나트륨 tert-부톡사이드를 첨가한 후, 0.009 g의 팔라듐 아세테이트를 첨가한 다음, 0.0084 g의 트리(tert-부틸)포스핀으로 첨가를 완료하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 4 시간 동안 가열한 다음, 가열을 중단하고, 혼합물을 주위 온도로 되돌렸다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 2회 및 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 (4/1) 용매 혼합물로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.27 g의 4-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
M+H+=452
10.3: 1-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린
0.27 g의 4-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 디옥산 중 염산의 4N 용액 3 mL 중에 두었다. 혼합물을 주위 온도에서 28 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 0.21 g의 1-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 수득하였다.
M+H+=352
10.4: 트랜스-4-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드
0.21 g의 트랜스-1-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 0℃에서 질소하에 5 mL의 디클로로메탄 중에 두었다. 0.33 mL의 트리에틸아민 및 0.071 g의 트리포스겐을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 1 mL의 디메틸포름아미드 및 0.1 g의 트랜스-4-아미노아다만탄-1-올을 첨가하고, 3 일 동안 교반을 유지하였다. 반응 매질을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (99/1 -> 96/4) 혼합물의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.21 g의 트랜스-4-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
M+H+=545.7
10.5: 트랜스-4-[4-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드
0.20 g의 트랜스-4-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드를 물 중 염산의 5N 용액 4 mL 중에 두었다. 반응 매질을 36 시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (98/2 -> 97/3) 혼합물의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.145 g의 트랜스-4-[4-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
M+H+=519.7 (수화물)
10.6: 트랜스-4-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드
0.145 g의 트랜스-4-[4-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드를 2.9 mL의 메탄올 중에 둔 다음, 0.015 g의 나트륨 보로하이드라이드를 0℃에서 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 물을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (98/2 -> 96/4) 용매 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.058 g의 트랜스-4-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
실시예 11: 트랜스-4-[4-(4-히드록시-1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드 (화합물 번호 16)
11.1: 4-(4-브로모페닐)-1-(메탄술포닐)피페리딘-4-올
1 g의 4-(4-브로모페닐)피페리딘-4-올을 20 mL의 디클로로메탄 중에 두었다. 0.65 mL의 트리에틸아민, 이어서 0.33 mL의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 물에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (99/1) 용매 혼합물로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1.1 g의 4-(4-브로모페닐)-1-(메탄술포닐)피페리딘-4-올을 수득하였다.
M+H+=335
11.2: 트랜스-4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0.4 g의 3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 0℃에서 질소하에 8 mL의 디클로로메탄 중에 두었다. 0.69 mL의 트리에틸아민 및 0.202 g의 트리포스겐을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 1 mL의 디메틸포름아미드 및 0.285 g의 트랜스-4-아미노아다만탄-1-올을 첨가하고, 18 시간 동안 교반을 유지하였다. 반응 매질을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (99/1 -> 95/5) 혼합물의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.54 g의 트랜스-4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
M+H+=428
11.3: 트랜스-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드
0.54 g의 트랜스-4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 디옥산 중 염산의 4N 용액 5 mL 중에 두었다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄으로 희석하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 0.41 g의 트랜스-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
M+H+=328
11.4: 트랜스-4-[4-(4-히드록시-1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드
0.210 g의 4-(4-브로모페닐)-1-(메탄술포닐)피페리딘-4-올을 4 mL의 디옥산 중에 두었다. 0.206 g의 트랜스-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드를 첨가한 다음, 0.4 g의 K3PO4를 첨가한 후, 0.0353 g의 클로로(디-2-노르보르닐포스피노)(2'-디메틸아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 용매의 환류하에 20 시간 동안 가열하였다. 후속적으로, 가열을 중단하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 되돌렸다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (99/1 -> 95/5) 혼합물의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.114 g의 트랜스-4-[4-(4-히드록시-1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
실시예 12: 트랜스-4-{4-[4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드 (화합물 번호 102)
12.1: 4-[1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일옥시]피리딘
2 g의 1-브로모-4-요오도벤젠 및 1.386 g의 4-(피페리딘-4-일옥시)피리딘을 35 mL의 톨루엔 중에 둔 다음, 0.324 g의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 0.245 g의 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 및 1.019 g의 나트륨 tert-부톡사이드를 첨가하였다. 반응 매질을 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 물로 2회 및 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (99/1 -> 98/2) 혼합물의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1.2 g의 4-[1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일옥시]피리딘을 수득하였다.
M+H+ = 335
12.2: 4-{4-[4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1.2 g의 4-[1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일옥시]피리딘을 20 mL의 무수 o-크실렌 중에 두었다. 0.844 g의 3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 첨가한 다음, 0.519 g의 나트륨 tert-부톡사이드를 첨가한 후, 0.032 g의 팔라듐 아세테이트를 첨가한 다음, 0.029 g의 트리(tert-부틸)포스핀으로 첨가를 완료하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 후속적으로, 가열을 중단하고, 혼합물을 주위 온도로 되돌리고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 물로 2회 및 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (99/1 -> 97/3) 혼합물의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1.1 g의 4-{4-[4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
M+H+=487
12.3: 1-{4-[4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린
1.1 g의 트랜스-4-{4-[4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 디옥산 중 염산의 4N 용액 15 mL 중에 두었다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄으로 희석한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 0.87 g의 1-{4-[4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 수득하였다.
M+H+=387
12.4: 트랜스-4-{4-[4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드
0.4 g의 1-{4-[4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 0℃에서 6 mL의 디클로로메탄 중에 두었다. 0.58 mL의 트리에틸아민 및 0.123 g의 트리포스겐을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 1.5 mL의 디메틸포름아미드 및 0.173 g의 트랜스-4-아미노아다만탄-1-올을 첨가하고, 22 시간 동안 교반을 유지하였다. 반응 매질을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 (98/2 -> 90/10) 혼합물의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.045 g의 트랜스-4-{4-[4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
M+H+=580
12.5: 트랜스-4-{4-[4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드
0.045 g의 트랜스-4-{4-[4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드를 파르(Parr) 병에서 7 mL의 에탄올 중에 두었다. 0.005 g의 산화백금 및 0.015 g의 파라-톨루엔술폰산 일수화물을 첨가하였다. 반응 매질을 50 psi의 수소하에 주위 온도에서 12 시간 동안, 이어서 40℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 0℃에서 2N 수산화나트륨 수용액 2 mL 상에 붓고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 (98/2/0.2 -> 90/10/1) 혼합물의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.003 g의 트랜스-4-{4-[4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
실시예 13: 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-아세틸아미노아다만탄-2-일)아미드 (화합물 번호 137)
13.1: 트랜스-4-아미노아다만탄-1-카르복실산
4-옥소아다만탄-1-카르복실산 (8 g, 41.2 mmol)을 H2 분위기하에 목탄 상 10％ 팔라듐 (0.5 g)의 존재하에 160 mL의 7N 메탄올성 암모니아 용액 중에서 19 시간 동안 교반하였다. 현탁된 고체를 먼저 모두 여과하고, 메탄올로 세척한 다음, 200 mL의 물에 녹이고, 상기 목탄 상 팔라듐을 여과하였다. 여과물을 농축에 의해 건조시키고, 잔류물을 소량의 메탄올에 녹인 다음, 백색 고체를 여과하고, 후속적으로 P2O5 상에서 건조시켰다. 5.4 g의 목적하는 트랜스-4-아미노아다만탄-1-카르복실산을 수득하였다.
[M+H+] = 196
13.2: 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)아다만탄-1-카르복실산
트랜스-4-아미노아다만탄-1-카르복실산 (7.74 g, 39.6 mmol)을 70 mL의 1N 수산화나트륨 수용액에 용해시킨 다음, 70 mL의 디옥산을 첨가하였다. 디(t-부틸) 카르보네이트 (25.9 g, 118.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 디옥산을 증발시킨 후, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 이어서, pH 4에 도달할 때까지 1N HCl 수용액을 첨가하였다. 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 10.5 g의 목적하는 트랜스-4-(t-부톡시카르보닐아미노)아다만탄-1-카르복실산을 수득하였다.
[M+H+] = 296
13.3: 트랜스-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)아다만탄-1-일)카르밤산 벤질 에스테르
트랜스-4-(t-부톡시카르보닐아미노)아다만탄-1-카르복실산 (2.0 g, 6.77 mmol)을 질소하에 13 mL의 무수 톨루엔 중에 두었다. 트리에틸아민 (1.04 ml, 7.45 mmol)을 첨가한 후, 디페닐포스포릴 아지드 (1.61 ml, 7.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 매질을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 벤질 알코올 중 1N 나트륨 벤질옥사이드 (3.4 ml, 3.39 mmol)를 첨가하였다. 환류하에 4 시간 동안 계속 가열하였다. 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 헵탄 중 디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올 (100/0/0/0 -> 0/7/2.5/0.5)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1.85 g의 트랜스-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)아다만탄-1-일)카르밤산 벤질 에스테르를 0.5 mol의 벤질 알코올과의 혼합물로서 수득하였다.
[M+H+] = 456
13.4: 트랜스-(4-아미노아다만탄-1-일)카르밤산 벤질 에스테르 히드로클로라이드
트랜스-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)아다만탄-1-일)카르밤산 벤질 에스테르 (1.85 g, 4.07 mmol)를 디옥산 중 4N HCl (17 ml, 69 mmol) 중에 두었다. 반응 매질을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세정하였다. 1.85 g의 트랜스-(4-아미노아다만탄-1-일)카르밤산 벤질 에스테르 히드로클로라이드를 수득하였다.
[M+H+] = 301
13.5: 트랜스-[4-({4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르보닐}아미노)아다만탄-1-일]카르밤산 벤질 에스테르
1-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (1.1 g, 2.95 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄/포화 NaHCO3 수용액의 50/50 혼합물 90 mL 중에 두었다. 톨루엔 중 20％ 포스겐 (2.33 ml, 2.95 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 30 분 동안 교반한 후, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 질소하에 45 mL의 무수 NMP 중에 두었다. 트리에틸아민 (0.82 ml, 5.91 mmol)을 첨가한 후, 트랜스-(4-아미노아다만탄-1-일)카르밤산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 (1.15 g, 2.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 매질을 48 시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축에 의해 건조시킨 후, 수득한 조 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0％ -> 10％)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.37 g의 [4-({4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르보닐}아미노)아다만탄-1-일]카르밤산 벤질 에스테르를 수득하였다.
[M+H+] = 699
13.6: 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (트랜스-5-아미노아다만탄-2-일)아미드
트랜스-[4-({4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르보닐}아미노)아다만탄-1-일]카르밤산 벤질 에스테르 (1.34 g, 1.92 mmol)를 19 mL의 메탄올 중에 두었다. 50％ 물 (0.27 g) 및 암모늄 포르메이트 (1.21 g, 19.2 mmol)를 포함하는 10％ Pd/C를 첨가하였다. 반응 매질을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 Pd/C를 여과한 다음, 메탄올로 세정하였다. 게다가, 상기 Pd/C를 목적하는 생성물과의 혼합물로서 물 및 디클로로메탄의 혼합물 중에 녹였다. 불균일 혼합물을 여과한 다음, 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과물의 수성 상을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상 수집물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올/수성 암모니아 (100/0/0 -> 90/10/1; 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.77 g의 4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (트랜스-5-아미노아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
[M+H+] = 565
13.7: 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (트랜스-5-아세틸아미노아다만탄-2-일)아미드
4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (트랜스-5-아미노아다만탄-2-일)아미드 (0.26 g, 0.46 mmol)를 질소하에 4 mL의 무수 디클로로메탄 중에 두었다. 이어서, 디이소프로필에틸아민 (0.18 ml, 1.01 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.03 ml, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 가수분해한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합한 다음, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0％ -> 10％)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 아세토니트릴로부터 연화처리한 후, 0.184 g의 4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (트랜스-5-아세틸아미노아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
실시예 14: 트랜스-4-[5-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드 (화합물 번호 149)
14.1: 4-(5-브로모피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
30 g의 3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 0℃에서 질소하에 430 mL의 N-메틸피롤리디논 중에 두었다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 30 g의 칼륨 tert-부톡사이드를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 30 분 동안 교반한 다음, 0℃에서 850 mL의 물 및 800 mL의 에틸 에테르를 첨가하였다. 수성상을 800 mL의 에틸 에테르에 이어, 400 mL의 에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 합한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 300 mL의 펜탄을 조 반응 생성물에 첨가하고, 수득한 불균일 혼합물을 5 분 동안 초음파 처리하였다. 혼합물을 5℃에서 48 시간 동안 둔 다음, 고체를 여과하고, 펜탄으로 3회 세척한 다음, 40℃에서 5 시간 동안 건조시켰다. 35 g의 4-(5-브로모피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
M+H+=392.0
14.2: 4-[5-(4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
10.12 g의 4-(5-브로모피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 5.7 g의 4-(벤질옥시카르보닐)피페라진을 118 mL의 톨루엔 중에 둔 다음, 0.95 g의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 1.7 g의 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 및 3.5 g의 나트륨 tert-부톡사이드를 첨가하였다. 반응 매질을 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 물로 1회 및 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트 (90/10 -> 0/100)의 혼합물의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 10.16 g의 4-[5-(4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
M+H+ = 530.5
14.3: 4-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
5.08 g의 4-[5-(4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 파르 병에서 240 mL의 에탄올 중에 두었다. 2 g의 10％ Pd/C (물 중 50％)를 첨가하였다. 반응 매질을 35℃에서 45 psi 수소하에 3.5 시간 동안 교반하였다. 이를 비활성 분위기하에 와트만 여과기 상에서 여과한 다음, 여과기 잔류물을 메탄올로 수회 세척하였다. 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 3.57 g의 4-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
M+H+ = 396.6
14.4: 4-[5-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0.8 g의 4-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 25 ml 둥근-바닥 플라스크에 두었다. 10 mL의 디클로로메탄을 첨가한 후, 0.37 mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 최종적으로 0.23 mL의 에틸술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 물로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척한 다음, 감압하에 증발시켰다. 0.98 g의 4-[5-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
M+H+ = 488.0
14.5: 1-[5-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린
0.98 g의 4-[5-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 디옥산 중 염산의 4N 용액 3 mL 중에 두었다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 이를 감압하에 증발시킨 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 0.7 g의 1-[5-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 수득하였다.
M+H+=388.6
14.6: 트랜스-4-[5-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드
0.33 g의 1-[5-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린을 0℃에서 14 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 14 mL의 디클로로메탄의 혼합물 중에 두었다. 톨루엔 중 포스겐의 20％ 용액 0.67 mL를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15 분 동안 교반한 다음, 정치에 의해 두 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 반응 생성물을 18 mL의 디메틸포름아미드에 녹인 다음, 0.74 mL의 디이소프로필에틸아민 및 또한 0.22 g의 트랜스-4-아미노아다만탄-1-카르복실산 아미드 히드로클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (99/1 -> 90/10)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르의 혼합물로부터 연화처리한 후, 0.185 g의 트랜스-4-[5-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
실시예 15: 트랜스-2-(4-{4-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]-페닐}피페라진-1-일)-2-메틸프로피온산 (화합물 번호 146)
15.1: 트랜스-4-{4-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
1.17 g의 중간체 3.3을 비활성 질소 분위기하에 100 ml 3-목 플라스크에서 28 mL의 무수 디클로로메탄 중에 넣었다. 0.56 mL의 트리에틸아민을 0℃에서 첨가하였다. 0.32 g의 트리포스겐을 후속적으로 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액에 이어 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소결 유리 여과기를 통해 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 후속적으로, 조 생성물을 25 mL의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 후속적으로 1.56 g의 트랜스-4-아미노아다만탄-1-카르복실산 아미드 히드로클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 녹였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소결 유리 여과기를 통해 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 혼합물 (99/1/0.1 -> 92/8/0.8)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1.09 g의 트랜스-4-{4-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
M+H+=649
15.2: 트랜스-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드
1.08 g의 트랜스-4-{4-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르를 비활성 분위기하에 100 ml 3-목 플라스크에 두었다. 15 mL의 메탄올을 첨가한 후, 0.42 g의 암모늄 포르메이트를 첨가한 후, 0.35 g의 10％ Pd/C (물 중 50％)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 메탄올이 환류되게 한 다음, 주위 온도로 되돌렸다. 이를 비활성 분위기하에 와트만 여과기를 통해 여과한 다음, 여과기 잔류물을 메탄올로 수회 세정하였다. 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 유기상을 소량의 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소결 유리 여과기를 통해 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 0.7 g의 트랜스-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
M+H+=515
15.3: 트랜스-2-(4-{4-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-일)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
0.7 g의 트랜스-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드를 비활성 분위기하에 100 ml 둥근-바닥 플라스크에 두었다. 14 mL의 디메틸포름아미드, 0.36 g의 탄산칼륨, 이어서 0.21 mL의 2-브로모-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 0.36 g의 탄산칼륨을 첨가한 후, 0.2 mL의 2-브로모-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르를 첨가한 다음, 혼합물을 50℃에서 32 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 녹였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소결 유리 여과기를 통해 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 혼합물 (99/1/0.1 -> 95/5/0.5)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.37 g의 트랜스-2-(4-{4-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-일)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다.
M+H+=629
15.4: 트랜스-2-(4-{4-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-일)-2-메틸프로피온산
0.15 g의 트랜스-2-(4-{4-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-일)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르를 25 ml 둥근-바닥 플라스크에 두었다. 2 mL의 테트라히드로푸란 및 1 mL의 에탄올을 첨가하였다. 1 mL의 물 중 0.031 g의 수산화리튬의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 녹인 다음, 용액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하였다. 후속적으로, 물 중 SO2의 6％ 용액을 이용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소결 유리 여과기를 통해 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 혼합물 (99/1/0.1 -> 80/20)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 에테르로부터 연화처리한 후, 0.01 g의 트랜스-2-(4-{4-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-일)-2-메틸프로피온산을 수득하였다.
실시예 16: 트랜스-4-{4-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드 (화합물 번호 152)
0.19 g의 중간체 15.3을 3 mL의 테트라히드로푸란 중에 둔 다음, 테트라히드로푸란 중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 2N 용액 0.36 mL를 0℃에서 첨가하였다. 반응 매질을 0 내지 5℃의 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 물 중 황산수소칼륨의 10％ 용액 1.5 mL를 0℃에서 첨가하고, 매질을 동일한 온도에서 10 분 동안 교반한 채 두었다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 용매 구배 (99/1/0.1 -> 95/5/0.5)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 에테르로부터 연화처리한 후, 0.071 g의 트랜스-4-{4-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
실시예 17: 트랜스-4-[5-(4-이소부틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드 (화합물 번호158)
17.1: 4-[5-(4-이소부틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 14.3 (0.4 g, 1.01 mmol)을 5 mL의 디클로로메탄 중에 두었다. 이소부티르알데히드 (0.090 ml, 1.01 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.279 g, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 질소하에 18 시간 동안 교반하였다. 가수분해하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0％ -> 5％)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.39 g의 4-[5-(4-이소부틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
[M+H+] = 452
17.2: 1-[5-(4-이소부틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린
4-[5-(4-이소부틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.39 g, 0.86 mmol)를 1.7 mL의 디클로로메탄 중에 둔 다음, 디옥산 중 4N HCl (3.24 ml, 12.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 10까지 가수분해한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0％ -> 10％)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.27 g의 1-[5-(4-이소부틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 수득하였다.
[M+H+] = 352
17.3: 4-[5-(4-이소부틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드
1-[5-(4-이소부틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (0.25 g, 0.71 mmol)을 0℃에서 질소하에 7 mL의 디클로로메탄 중에 두었다. 트리에틸아민 (0.2 ml, 1.43 mmol), 이어서 트리포스겐 (0.084 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 7.1 mL의 DMF, 디이소프로필아민 (0.31 ml, 1.78 mmol), 이어서 4-아미노아다만탄-1-카르복실산 아미드 (0.164 g, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 매질을 50℃에서 18 시간 동안 질소하에 가열하였다. 50 mL의 얼음 상에서 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 물에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트/메탄올/수성 암모니아 구배 (100/0/0/0 -> 7/2.5/0.5/0.5; 디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올/수성 암모니아)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.236 g의 4-[5-(4-이소부틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드를 수득하였고, 후속적으로 디에틸 에테르로부터 연화처리하였다. 수득한 결정을 여과하고, 건조시켰다.
실시예 18: 트랜스-4-(1'-(tert-부틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']바이피리디닐-6-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드 (화합물 번호 170)
18.1: 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(5-브로모피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 5.12 mmol)를 25 mL의 DME 중에 두었다. 비스(피나콜라토)디보론 (1.56 g, 6.15 mmol), 아세트산칼륨 (1.51 g, 15.4 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.418 g, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 가수분해하고, 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 혼합물을 셀라이트(Celite®)를 통해 여과하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합한 다음, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10％ -> 30％)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1.75 g의 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
[M+H+] = 438
18.2: 4-(1'-(tert-부틸)-1',2',3',6'-테트라히드로-3,4'-바이피리디닐-6-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.69 mmol), 메탄술폰산의 1-(tert-부틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 에스테르 (0.22 g, 0. 75 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.04 g, 0.03 mmol) 및 2N 탄산수소나트륨 수용액 (1.03 ml, 2.06 mmol)을 2.3 mL의 DME 중에 두었다. 반응 매질을 바이오테이지(Biotage®) 극초단파 합성기를 사용하여 20 분 동안 100℃에서 가열하였다. 50 mL의 H2O를 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 메탄올 및 디클로로메탄 (0％ -> 10％)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.44 g의 4-(1'-(tert-부틸)-1',2',3',6'-테트라히드로-3,4'-바이피리디닐-6-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
[M+H+] = 448
18.3: 4-(1'-(tert-부틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-3,4'-바이피리디닐-6-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(1'-(tert-부틸)-1',2',3',6'-테트라히드로-3,4'-바이피리디닐-6-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.44 g, 0.98 mmol)를 파르 장치 병에서 60 mL의 에틸 아세테이트 중에 두었다. 산화백금 (0.089 g, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 32 psi H2하에 4 시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물을 농축에 의해 건조시킨 다음, 잔류물을 다시 60 mL의 에틸 아세테이트 중에서 90 mg의 산화백금의 존재하에 35 psi하에 18 시간 동안 교반하였다. 상기 작업을 5 시간 동안 반복한 다음, 7 시간 동안 반복하였다. 촉매를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정한 후, 여과물을 농축시킨 다음, 디클로로메탄 중 메탄올/수성 암모니아 구배 (100/0/0 -> 9/1/0.1; 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.166 g의 4-(1'-(tert-부틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-3,4'-바이피리디닐-6-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
[M+H+] = 451
18.4: 1-(1'-(tert-부틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-3,4'-바이피리디닐-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린
4-(1'-(tert-부틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-3,4'-바이피리디닐-6-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.166 g, 0.37 mmol)를 0℃에서 0.65 mL의 디클로로메탄 중에 둔 다음, 디옥산 중 4N HCl (1.4 ml, 5.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 농축에 의해 건조시킨 후, 반응 매질을 20 mL의 H2O로 가수분해한 다음, pH 10에 도달할 때까지 K2CO3를 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 0.12 g의 1-(1'-(tert-부틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-3,4'-바이피리디닐-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 수득하였다.
[M+H+] = 351
18.5: 4-(1'-(tert-부틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-3,4'-바이피리디닐-6-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드
1-(1'-(tert-부틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-3,4'-바이피리디닐-6-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (0.12 g, 0.35 mmol)을 0℃에서 3.5 mL의 디클로로메탄 중에 두었다. 트리에틸아민 (0.10 ml, 0.7 mmol), 이어서 트리포스겐 (0.041 g, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 3.5 mL의 DMF, 디이소프로필에틸아민 (0.15 ml, 0.87 mmol), 이어서 4-아미노아다만탄-1-카르복실산 아미드 히드로클로라이드 (0.08 g, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 매질을 50℃에서 18 시간 동안 질소하에 가열하였다. 40 mL의 H2O 상에서 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 물에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트/메탄올/수성 암모니아 구배 (100/0/0/0 -> 7/2.5/0.5/0.5; 디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올/수성 암모니아)로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.09 g의 4-(1'-(tert-부틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-3,4'-바이피리디닐-6-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드를 수득하였고, 후속적으로 디에틸 에테르로부터 연화처리하였다. 수득한 결정을 여과하고, 건조시켰다.
실시예 19: 트랜스-4-[5-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-시아노아다만탄-2-일)아미드 (화합물 번호 165)
19.1: 4-[5-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
10 g의 4-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 500 ml 둥근-바닥 플라스크에 두었다. 126 mL의 디클로로메탄을 첨가한 후, 4.23 mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 최종적으로 2.7 mL의 시클로프로필술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 물 및 포화 염화나트륨 용액 (1회)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올 (0％ -> 10％)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 10.9 g의 4-[5-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
M+H+ = 500.6
19.2: 4-[5-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린
10.3 g의 4-[5-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 디옥산 중 염산의 4N 용액 204 mL 중에 두었다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 이를 감압하에 증발시킨 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 7.96 g의 4-[5-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린을 수득하였다.
M+H+ = 400.5
19.3: 트랜스-4-[5-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드
0.39 g의 4-[5-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린을 6.1 mL의 디클로로메탄 및 0.54 mL의 트리에틸아민 중에 두었다. 후속적으로, 0.12 g의 트리포스겐을 0℃에서 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 반응 생성물을 8 mL의 디메틸포름아미드로 희석한 다음, 0.34 mL의 트리에틸아민 및 또한 0.25 g의 트랜스-4-아미노아다만탄-1-카르복실산 아미드 히드로클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 물로 3회 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄/아세톤/메탄올 혼합물 (88/10/2 -> 70/25/5)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르의 혼합물로부터 연화처리한 후, 0.34 g의 트랜스-4-[5-(4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
M+H+ = 620.8
19.4: 트랜스-4-[5-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-시아노아다만탄-2-일)아미드
0.1 g의 중간체 19.3을 0℃에서 0.85 mL의 디클로로메탄 중에 두었다. 0.04 mL의 트리에틸아민, 이어서 0.03 mL의 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하였다. 반응 매질을 0℃에서 2 시간 20 분 동안 교반하였다. 반응 매질을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 가수분해한 다음, 디클로로메탄을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올 (100/0 -> 90/10; 디클로로메탄/메탄올)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.045 g의 트랜스-4-[5-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-시아노아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
실시예 20: 트랜스-4-{5-[4-(2-(메탄술포닐)에틸)피페라진-1-일]-피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일-아다만탄-2-일)아미드 (화합물 번호 178)
20.1: 4-{5-[4-(2-(메탄술포닐)에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 14.3 (0.3 g, 0.76 mmol)을 7.5 mL의 메탄올 중에 두었다. 메틸 비닐 술폰 (0.17 ml, 1.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 질소하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 농축시켜 건조시킨 다음, 디클로로메탄 중 메탄올 (1％ -> 10％)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 0.38 g의 4-{5-[4-(2-(메탄술포닐)에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
[M+H+] = 502
20.2: 1-{5-[4-(2-(메탄술포닐)에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린
4-{5-[4-(2-(메탄술포닐)에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.38 g, 0.76 mmol)를 5 mL의 디옥산 중에 둔 다음, 디옥산 중 4N HCl (2.84 ml, 11.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 디옥산 중 4N HCl (2.84 ml, 11.36 mmol)을 다시 첨가하고, 반응 매질을 주위 온도에서 18 시간 더 교반하였다. 농축에 의해 건조시킨 후, 반응 매질을 물 중 1N HCl 50 mL로 희석하고, 100 mL의 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 다시 물 중 1N HCl 50 mL로 세척하였다. 수성 상을 합하고, K2CO3 분말을 이용하여 pH 10까지 염기성화하고, 50 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 생성된 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 0.3 g의 1-{5-[4-(2-(메탄술포닐)에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 수득하였다.
[M+H+] = 402
20.3: 트랜스-4-{5-[4-(2-(메탄술포닐)에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드
1-{5-[4-(2-(메탄술포닐)에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (0.3 g, 0.75 mmol)을 0℃에서 5 mL의 디클로로메탄 중에 두었다. 트리에틸아민 (0.21 ml, 1.50 mmol), 이어서 트리포스겐 (0.09 g, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 질소하에 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-아미노아다만탄-1-카르복실산 아미드 히드로클로라이드 (0.19 g, 0.82 mmol), 트리에틸아민 (0.26 ml, 1.89 mmol) 및 5 mL의 DMF를 첨가하였다. 반응 매질을 주위 온도에서 질소하에 18 시간 동안 교반하였다. 100 mL의 H2O로 가수분해한 후, 매질을 50 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 100 mL의 H2O로 2회, 이어서 100 mL의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축에 의해 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄 중 메탄올 (1％ -> 10％)의 구배로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 디에틸 에테르로부터 연화처리하고, 여과하고, 건조시킨 후, 0.23 g의 트랜스-4-{5-[4-(2-(메탄술포닐)에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드를 수득하였다.
R1b 및 R2b가 수소 원자인 화학식 Ia에 상응하며, 유리 염기의 형태 (염화되지 않은 화합물)로 제공된 (등몰량의 히드로클로라이드의 형태로 제공된 화합물 번호 155는 제외), 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성이 하기 표에 기재된다. 이 표에서:
- "A" 컬럼에서, "-"는 단일 결합을 나타내고;
- Me는 메틸기를 나타내고;
- Et는 에틸기를 나타내고;
- iPr은 이소프로필기를 나타내고;
- tBu는 tert-부틸기를 나타내고;
- Ph는 페닐기를 나타내고;
- M.p.는 섭씨 온도로 표현된 화합물의 융점을 나타내고;
- M+H+는 LC-MS (액체 크로마토그래피 - 질량 분석법)에 의해 수득한 화합물의 중량을 나타낸다.
<표>
본 발명에 따른 화합물은, 지질 대사 및 글루코스 대사와 관련이 있는 효소 11βHSD1에 대한 그의 억제 효과를 측정 가능하게 하는 약리학적 검정의 대상을 이루었다.
이들 검정은 384-웰 포맷의 SPA (섬광 근접 검정) 시험에 의해 효소 11βHSD1에 대한 본 발명의 화합물의 시험관내 억제 활성을 측정하는 것으로 이루어졌다. 재조합 11βHSD1 단백질을 효모 에스. 세레비지아에(S. cerevisiae)에서 생산하였다. 3H-코르티손 및 NADPH의 존재하에, 증가하는 농도의 억제제의 부재 또는 존재하에, 상기 효소를 인큐베이션함으로써 반응을 수행하였다. 항-코르티솔 항체와 함께 예비 인큐베이션한 항-마우스 항체에 커플링된 SPA 비드는 반응하는 동안 형성된 코르티솔의 양을 측정 가능하게 하였다.
효소 11βHSD1에 대한 억제 활성은 11βHSD1 활성의 50％를 억제하는 농도 (IC50)로 제공되었다.
본 발명에 따른 화합물의 IC50 값은 1 μM 미만이다. 예를 들면, 화합물 번호 3, 6, 9, 14, 15, 16, 27, 30, 31, 85, 89, 95, 96, 118, 119, 125, 128, 132 및 137의 IC50 값은 각각 0.405, 0.624, 0.052, 0.028, 0.049, 0.028, 0.017, 0.094, 0.023, 0.007, 0.004, 0.008, 0.019, 0.008, 0.007, 0.007, 0.004, 0.187 및 0.130 μM이다.
11βHSD1 억제제의 약력학적 특성을 평가하기 위해, 무손상 동물 조직에서 이 효소의 활성을 측정 가능하게 하는 생체외 시험을 이용하였다. 평가하고자 하는 화합물을 C57bl/6J 마우스에게 10 mg/kg의 투여량으로 경구 투여하였다. 처치 16 시간 후, 동물을 경추 분리에 의해 안락사시켰다. 각각의 동물로부터 50 mg의 간 및 200 mg의 피하 지방 조직을 제거하고, 얼음 상에서 24-웰 플레이트에서 2 mM의 EDTA 및 프로테아제 억제제를 포함하는 500 ㎕의 PBS 중에 두었다. 후속적으로, 가위를 아용하여 조직을 대략 3 ㎣ 크기의 조각으로 절단한 다음, 37℃에서 10 분 동안 예비 인큐베이션하였다. 후속적으로, 웰 당 2 mM의 EDTA, 프로테아제 억제제 및 1.5 μCi의 3H-코르티손 (50 Ci/mmol)으로 보충된 500 ㎕의 PBS를 첨가하였다. 따라서, 조직을 방사선 표지된 기질의 존재하에 37℃에서 부드럽게 진탕시키면서, 간의 경우 15 분 동안 또는 지방 조직의 경우 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 500 ㎕의 메탄올/1N HCl (1:1)의 첨가에 의해 효소 반응을 중단시켰다. 반응 상청액을 수집하고, 드라이 아이스 상에서 동결시킨 다음, 가능한 한 많은 세포 파편을 제거하기 위해 제상시킨 후, 원심분리하였다 (20000 g에서 20 분). 방사선 활성 검출기 (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)로부터의 라디오매틱(Radioamatic) 625TR)에 커플링된 HPLC 라인 (워터스(Waters)로부터의 얼라이언스(Alliance) 2695) 상에서 분석하기 전에, 샘플을 여과하였다 (아크로프렙(Acroprep) 24 유형 GHP 0.2 ㎛ 여과기). 분석은 100 ㎕의 샘플에 대해 C18 컬럼 (워터스로부터의 4.6 × 75; 3.5 ㎛ 선파이어(SUNFIRE))에 주입한 다음, H2O/트리플루오로아세트산/메탄올 (44.95/0.05/55)로 이루어진 등용매성 용매로 8 분 동안 1 ml/분의 유량으로 용리시킴으로써 수행하였다. 이들 조건하에 코르티손 및 코르티솔 피크의 체류 시간은 각각 3.5 및 4.5 분이었다. 크로마토그램 분석을 위해 워터스에 의해 개발된 엠파워 프로2(Empower Pro2) 소프트웨어를 사용하였다. 11βHSD1에 의한 코르티손에서 코르티솔로의 전환의 억제율을 계산하기 위해, 방사선 표지된 추적자 피크를 "조직 1 ㎍ 당 형성된 코르티솔 pmol"로 전환시켰다.
예를 들면, 화합물 92 및 99는 표적 조직에서 하기와 같은 억제율 정도를 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 효소 11βHSD1에 대해 억제 활성을 갖는 것으로 여겨진다. 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 효소 11βHSD1을 억제하는 의약의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 또는 또한 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
이들 의약은 치료적으로, 특히 면역계의 유효성을 증진시킴으로써 비만, 당뇨병, 미세순환 장애, 인슐린 내성, 대사 증후군, 쿠싱 증후군, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 인지 및 치매, 녹내장, 골다공증, 지질이영양증, 심장 비대증, 심부전증, 간 질환 및 일부 감염성 질환의 치료 및 예방에, 또는 또한 창상 치유의 촉진을 위해 사용된다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 투여량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 제약 형태 및 목적하는 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 임의적인 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 언급된 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적합한 단위 투여 형태에는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 및 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 임플란트가 포함된다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물의 정제 형태의 단위 투여 형태는 하기 성분들을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물: 50.0 mg
만니톨: 223.75 mg
나트륨 크로스카멜로스: 6.0 mg
옥수수 전분: 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스: 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트: 3.0 mg
본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 유효 투여량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물 중 하나를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
Claims (25)
- 염기 또는 산 형태, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물.
<화학식 I>
상기 식에서,
- A는 결합, 산소 원자 또는 -O-CH2- 기를 나타내고,
- Ar1은 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- Ar2는 페닐기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내고,
- R1a,b,c 및 R2a,b,c는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 -알킬시클로알킬, -OR5 (히드록실 또는 알콕시), 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 할로알킬, -O-할로알킬, 옥소, -CO-알킬, -CO-알킬-NR6R7, -CO-할로알킬, -COOR5, -알킬-COOR5, -O-알킬-COOR5, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-알킬시클로알킬, -SO2-알킬-OR5, -SO2-알킬-COOR5, -SO2-알킬-NR6R7, -SO2-할로알킬, -알킬-SO2-알킬, -SO2-NR6R7, -SO2-알킬알콕시알콕시, -CONR6R7, -알킬-CONR6R7 또는 -O-알킬-NR6R7 기를 나타내거나, 또는 R1a, R1b 및 R1c는 또한 각각 R2a, R2b 및 R2c, 및 그들을 보유한 탄소 원자에 결합하여, -O-알킬-O-를 나타내고;
- R3은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
- R4는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, -OR5, 히드록시알킬, -COOR5, -NR6R7, -CONR6R7, -SO2-알킬, -SO2-NR6R7, -NR6-COOR5, -NR6-COR5 또는 -CO-NR6-알킬-OR5 기를 나타내고;
- R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬기 또는 -알킬페닐기를 나타내고,
- R8은 수소 원자, 알킬기 또는 화학식 -B-Het의 기를 나타내고, 여기서 B는 부재할 수 있거나, 또는 결합, 산소 원자 또는 -CO- 또는 -SO2-(CH2)n- 기를 나타낼 수 있고, n은 0, 1 또는 2이고, Het는 알킬, -SO2-알킬 및 -COOR5 기로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬을 나타낸다. - 제1항에 있어서, A가 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar1이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 티아졸릴 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐 또는 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵틸 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1a, R2a, R1b 및 R2b가 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬 또는 알콕시 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1c 및 R2c가 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시, -SO2-알킬 또는 -SO2-시클로알킬 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, 히드록실, 히드록시알킬, -COOR5, 또는 -CONH2 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소 원자, 알킬기 또는 화학식 -B-Het의 기를 나타내고, 여기서 B가 부재할 수 있거나, 또는 결합, 산소 원자 또는 -CO- 또는 -SO2-(CH2)n- 기를 나타낼 수 있고, n이 0, 1 또는 2이고, Het가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 피리디닐 기를 나타내고, 상기 Het 기가 알킬, -SO2-알킬 또는 -COOR5 기로 임의로 치환된 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서,
- A가 결합, 산소 원자 또는 -O-CH2- 기를 나타내고,
- Ar1이 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- Ar2가 페닐기를 나타내고,
- R1a,b,c 및 R2a,b,c가 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 -알킬시클로알킬, -OR5 (히드록실 또는 알콕시), 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, -O-할로알킬, 옥소, -CO-알킬, -CO-알킬-NR6R7, -COOR5, -알킬-COOR5, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-알킬시클로알킬, -SO2-알킬-OR5, -SO2-알킬-COOR5, -SO2-알킬-NR6R7, -SO2-할로알킬, -알킬-SO2-알킬, -SO2-알킬알콕시알콕시, -CONR6R7 또는 -O-알킬-NR6R7 기를 나타내거나, 또는 R1a, R1b 및 R1c가 또한 각각 R2a, R2b 및 R2c, 및 그들을 보유한 탄소 원자에 결합하여, -O-알킬-O-를 나타내고,
- R3이 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
- R4가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, -OR5, 히드록시알킬, -COOR5, -CONR6R7, -NR6-COOR5, -NR6-COR5 또는 -CO-NR6-알킬-OR5 기를 나타내고,
- R5, R6 및 R7이 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬기 또는 -알킬페닐기를 나타내고,
- R8이 수소 원자, 알킬기 또는 화학식 -B-Het의 기를 나타내고, 여기서 B가 부재할 수 있거나, 또는 결합, 산소 원자 또는 -CO- 또는 -SO2-(CH2)n- 기를 나타낼 수 있고, n이 0, 1 또는 2이고, Het가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 피리디닐 기를 나타내고, 상기 Het 기가 알킬, -SO2-알킬 및 -COOR5 기로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산 형태, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
- A가 결합, 산소 원자 또는 -O-CH2- 기를 나타내고,
- Ar1이 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- Ar2가 헤테로아릴기를 나타내고,
- R1a,b,c 및 R2a,b,c가 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 -알킬시클로알킬, -OR5 (히드록실 또는 알콕시), 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, -O-할로알킬, 옥소, -CO-알킬, -CO-알킬-NR6R7, -COOR5, -알킬-COOR5, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-알킬시클로알킬, -SO2-알킬-OR5, -SO2-알킬-COOR5, -SO2-알킬-NR6R7, -SO2-할로알킬, -알킬-SO2-알킬, -SO2-알킬알콕시알콕시, -CONR6R7 또는 -O-알킬-NR6R7 기를 나타내거나, 또는 R1a, R1b 및 R1c가 또한 각각 R2a, R2b 및 R2c, 및 그들을 보유한 탄소 원자에 결합하여, -O-알킬-O-를 나타내고,
- R3이 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
- R4가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, -OR5, 히드록시알킬, -COOR5, -CONR6R7, -NR6-COOR5, -NR6-COR5 또는 -CO-NR6-알킬-OR5 기를 나타내고,
- R5, R6 및 R7이 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬기 또는 -알킬페닐기를 나타내고,
- R8이 수소 원자, 알킬기 또는 화학식 -B-Het의 기를 나타내고, 여기서 B가 부재할 수 있거나, 또는 결합, 산소 원자 또는 -CO- 또는 -SO2-(CH2)n- 기를 나타낼 수 있고, n이 0, 1 또는 2이고, Het가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 피리디닐 기를 나타내고, 상기 Het 기가 알킬, -SO2-알킬 및 -COOR5 기로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산 형태, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
- A가 결합, 산소 원자 또는 -O-CH2- 기를 나타내고,
- Ar1이 페닐 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
- Ar2가 헤테로시클로알킬기 (예컨대, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐 또는 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵틸 기)를 나타내고,
- R1a,b,c 및 R2a,b,c가 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 -알킬시클로알킬, -OR5 (히드록실 또는 알콕시), 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, -O-할로알킬, 옥소, -CO-알킬, -CO-알킬-NR6R7, -COOR5, -알킬-COOR5, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-알킬시클로알킬, -SO2-알킬-OR5, -SO2-알킬-COOR5, -SO2-알킬-NR6R7, -SO2-할로알킬, -알킬-SO2-알킬, -SO2-알킬알콕시알콕시, -CONR6R7 또는 -O-알킬-NR6R7 기를 나타내거나, 또는 R1a, R1b 및 R1c가 또한 각각 R2a, R2b 및 R2c, 및 그들을 보유한 탄소 원자에 결합하여, -O-알킬-O-를 나타내고,
- R3이 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
- R4가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, -OR5, 히드록시알킬, -COOR5, -CONR6R7, -NR6-COOR5, -NR6-COR5 또는 -CO-NR6-알킬-OR5 기를 나타내고,
- R5, R6 및 R7이 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 알킬기 또는 -알킬페닐기를 나타내고,
- R8이 수소 원자, 알킬기 또는 화학식 -B-Het의 기를 나타내고, 여기서 B가 부재할 수 있거나, 또는 결합, 산소 원자 또는 -CO- 또는 -SO2-(CH2)n- 기를 나타낼 수 있고, n이 0, 1 또는 2이고, Het가 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 피리디닐 기를 나타내고, 상기 Het 기가 알킬, -SO2-알킬 및 -COOR5 기로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산 형태, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
ㆍ 4-(4-(피리딘-2-일)페닐)-3-4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 아다만탄-2-일아미드,
ㆍ 4-{4-[1-(테트라히드로피란-4-카르보닐)피페리딘-4-일옥시]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 아다만탄-2-일아미드,
ㆍ 4-[4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 아다만탄-2-일아미드,
ㆍ 4-{4-[1-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-4-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 아다만탄-2-일아미드,
ㆍ 4-[4-(4-메톡시피리미딘-2-일옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 아다만탄-2-일아미드,
ㆍ 4-{4-[4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐]티아졸-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 아다만탄-2-일아미드,
ㆍ 4-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 아다만탄-2-일아미드,
ㆍ 4-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 4-({4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르보닐}아미노)아다만탄-1-카르복실산의 메틸 에스테르
ㆍ 4-({4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르보닐}아미노)아다만탄-1-카르복실산
ㆍ 4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(1-(메탄술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-히드록시-1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[2-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[1-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-4-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-(히드록시메틸)아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(5-플루오로피리미딘-2-일옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-(모르폴린-4-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[5-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[6-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[2-(1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일옥시)피리미딘-5-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (4-히드록시아다만탄-1-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-술포닐)피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(피페리딘-4-술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-플루오로아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(시클로부탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(부탄-1-술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(모르폴린-4-술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(트리플루오로메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-메탄술포닐-3,3-디메틸피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-((3R,5S)-4-메탄술포닐-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-(4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-술포닐)아세트산,
ㆍ 트랜스-(4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-술포닐)아세트산 에틸 에스테르,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-메탄술포닐-1,4-디아제판-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-2-(4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-일)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르,
ㆍ 트랜스-3-(4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-술포닐)프로피온산 메틸 에스테르,
ㆍ 트랜스-4-[4-(5-메톡시피리미딘-2-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2 (모르폴린-4-일)에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[6-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)피리다진-3-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)(메틸)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-메탄술포닐-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-(디에틸아미노)에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(3-메탄술포닐-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-메톡시에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-이소프로폭시피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-히드록시페닐)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-6-클로로-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(5-(메탄술포닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-아미노에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-(모르폴린-4-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-2-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[5-(2-아미노에톡시)피리딘-2-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-히드록시에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(8-메탄술포닐-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(8-메탄술포닐-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-이소프로폭시페닐)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2,2,2-트리플루오로에탄술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2,2,2-트리플루오로에탄술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-3-(4-{4-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]페닐}피페라진-1-술포닐)프로피온산,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 [5-(2-히드록시에틸카르바모일)아다만탄-2-일]아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(5-이소부톡시피리딘-2-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(5-(sec-부톡시)피리딘-2-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-[4-({4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르보닐}아미노)아다만탄-1-일]카르밤산 메틸 에스테르,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-메톡시에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-아미노에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-(디에틸아미노)에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(피페리딘-4-술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2-메틸프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-히드록시에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(디메틸카르바모일)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[6-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로에탄술포닐)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-아미노아세틸)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(시클로펜탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-이소프로폭시피페리딘-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-이소프로폭시페닐)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(트리플루오로메탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[6-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(시클로부탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2-메틸프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(3,3,3-트리플루오로프로판-1-술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-{4-[2-(2-메톡시에톡시)에탄술포닐]피페라진-1-일}페닐)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2-이소프로폭시에탄술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 4-[5-(4-(시클로프로필메탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-시클로프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2-메톡시에탄술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(7-메탄술포닐-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2,2-디메틸프로필)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(3-메틸부티릴)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[4-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)페닐]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-(아세틸아미노)아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2-메톡시에탄술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2,2-디메틸프로피오닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4,4-디플루오로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-6'-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-(피롤리딘-1-일)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-6'-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(5-시클로프로판술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{6-[4-(5-히드록시아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]-피리딘-3-일}피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)-3-메틸피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-2-(4-{4-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]-페닐}피페라진-1-일)-2-메틸프로피온산,
ㆍ 트랜스-4-(4-(tert-부틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-6'-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-(피롤리딘-1-일)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-6'-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(에탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)-6-메틸피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4,4-디플루오로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-6'-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{4-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-일]페닐}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(프로판-2-술포닐)피페라진-1-일]-피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(5-(모르폴린-4-일)-피리딘-2-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(메탄술포닐)피페라진-1-일)-4-메틸피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-6'-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(4-(tert-부틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-6'-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-이소부틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-(히드록시메틸)아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-6,7-디플루오로-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2,2-디메틸프로피오닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(tert-부틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-시아노아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(1-(tert-부틸)피페리딘-4-일옥시)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-{6'-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-4-일}-아세트산 메틸 에스테르,
ㆍ 트랜스-6'-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-4-카르복실산 에틸 에스테르,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-(1'-(tert-부틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-3,4'-바이피리디닐-6-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-{6'-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-4-일}아세트산,
ㆍ 트랜스-6'-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-4-카르복실산,
ㆍ 트랜스-2-(4-{6-[4-(5-카르바모일아다만탄-2-일카르바모일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일]-피리딘-3-일}-피페라진-1-일)-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르,
ㆍ 트랜스-4-(4,4-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3'-바이피리디닐-6'-일)-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2,2-디플루오로시클로프로필메틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(디플루오로메탄술포닐)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2-(메탄술포닐)에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(1-에틸프로필)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(시클로프로판술포닐)피페라진-1-일)-3-메틸피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-{5-[4-(2-플루오로-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드,
ㆍ 트랜스-4-[5-(4-(트리플루오로메탄술포닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카르복실산 (5-카르바모일아다만탄-2-일)아미드
로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물. - 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 IV>
(식 중, A, Ar1, Ar2, R1a,b,c, R2a,b,c 및 R8은 제1항 내지 제6항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, Lg는 이탈기를 나타냄)
<화학식 V>
(식 중, R3 및 R4는 제1항, 제7항, 제8항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같음) - 제14항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물과 화학식 Lg-CO-Lg의 화합물 (식 중, Lg는 이탈기를 나타냄)의 반응에 의해 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
<화학식 II>
(식 중, A, Ar1, Ar2, R1a,b,c, R2a,b,c 및 R8은 제1항 내지 제6항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같음) - 유기금속 촉매 및 염기의 존재하에 하기 화학식 XXVII의 화합물을 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, A가 결합을 나타내는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 XXVII>
(식 중, Ar1, R1a,b, R2a,b, R3 및 R4는 제1항, 제3항, 제5항, 제7항, 제8항 및 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, V는 이탈기를 나타냄)
<화학식 XVI>
(식 중, Ar2, R1c, R2c 및 R8은 제1항, 제4항, 제6항, 제9항 및 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, D는 유기금속 기를 나타냄) - 펩티드 커플링제 및 염기의 존재하에 하기 화학식 XXXIX의 화합물을 하기 화학식 XXXVI의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, R4가 아미드 관능기를 나타내는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 XXXIX>
(식 중, A, Ar1, Ar2, R1a,b,c, R2a,b,c, R3 및 R8은 제1항 내지 제7항 및 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같음)
<화학식 XXXVI>
H-NR6R7
(식 중, R6 및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같음) - 유기금속 촉매 및 염기의 존재하에 하기 화학식 XLII의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 XLII>
(식 중, R1a, R2a, R3 및 R4는 제1항, 제5항, 제7항, 제8항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같음)
<화학식 VII>
(식 중, A, Ar1, Ar2, R1b ,c, R2b ,c 및 R8은 제1항 내지 제6항, 제9항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, X는 이탈기를 나타냄) - 하기 화학식 LII의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 LIII의 화합물과 반응시키거나 또는 환원제의 존재하에 하기 화학식 LIV의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, Ar2가 피페라진기이고, A가 상기 피페라진의 두 질소 중 하나에 직접 연결된 단일 결합이고, R1c가 상기 피페라진의 다른 질소 원자에 연결된 것인, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 LII>
(식 중, Ar1, R1a,b, R2a,b,c, R3, R4 및 R8은 제1항, 제4항, 제6항, 제9항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같음)
<화학식 LIII>
Lg-R1c
<화학식 LIV>
O=R1c - 하기 화학식 LVI의 화합물을 할로겐화 시약과 반응시키는 것을 특징으로 하는, R4가 할로겐 원자인, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 LVI>
(식 중, A, Ar1, Ar2, R1a,b,c, R2a,b,c, R3 및 R8은 제1항 내지 제7항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같음) - 하기 화학식 II 및 IV의 화합물.
<화학식 II>
<화학식 IV>
(식 중, A, Ar1, Ar2, R1a,b,c, R2a,b,c 및 R8은 제1항 내지 제6항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, Lg는 이탈기를 나타냄) - 하기 화학식 XXVII의 화합물.
<화학식 XXVII>
(식 중, Ar1, R1a,b, R2a,b, R3 및 R4는 제1항, 제3항, 제5항, 제7항, 제8항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, V는 이탈기를 나타냄) - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 또는 화학식 I의 화합물의 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
- 면역계의 유효성을 증진시킴으로써 비만, 당뇨병, 미세순환 장애, 인슐린 내성, 대사 증후군, 쿠싱(Cushing) 증후군, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 인지 및 치매, 녹내장, 골다공증, 지질이영양증, 심장 비대증, 심부전증, 간 질환 및 일부 감염성 질환을 치료 및 예방하거나, 또는 치유를 촉진시킴으로써 창상을 치료 및 예방하는데 있어서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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