RU2173317C2 - Сульфонамидные производные и фармацевтический препарат - Google Patents
Сульфонамидные производные и фармацевтический препаратInfo
- Publication number
- RU2173317C2 RU2173317C2 RU96121136A RU96121136A RU2173317C2 RU 2173317 C2 RU2173317 C2 RU 2173317C2 RU 96121136 A RU96121136 A RU 96121136A RU 96121136 A RU96121136 A RU 96121136A RU 2173317 C2 RU2173317 C2 RU 2173317C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methoxyphenoxy
- pyrimidine
- carboxylic acid
- tert
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract 4
- -1 morpholine-4-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims abstract description 7
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N Endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YHYMMOXLKLNYBP-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyphenoxy)pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C(O)=O)OCCO)=C1 YHYMMOXLKLNYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- MEZUAMPPZJGQIR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyphenoxy)-6-[(5-propan-2-ylpyridin-2-yl)sulfonylamino]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2N=CC(=CC=2)C(C)C)C(O)=O)OCCO)=C1 MEZUAMPPZJGQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- UGTPMKQDNHSBAB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyphenoxy)-6-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-N-phenylpyrimidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=NC(OCCO)=C1OC1=CC=CC(OC)=C1 UGTPMKQDNHSBAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MEIYIAMHQPTONI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyphenoxy)-6-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C(O)=O)=NC(OCCO)=C1OC1=CC=CC(OC)=C1 MEIYIAMHQPTONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FOONGUSBPBPOIT-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-N-phenylpyrimidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)OCCO)=C1 FOONGUSBPBPOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXLAIVBFSZIQDI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C(O)=O)OCCO)=C1 WXLAIVBFSZIQDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODOHYBAWFJRUBM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-N-phenylpyrimidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ODOHYBAWFJRUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJPZZRKSEGKKKQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C(O)=O)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 FJPZZRKSEGKKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBXZMJXLMYKTBR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyphenoxy)-N-(2H-tetrazol-5-yl)pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C(=O)NC2=NNN=N2)OCCO)=C1 XBXZMJXLMYKTBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000010180 Endothelin Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108050001739 Endothelin Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- YBNIDXYTOGRSDR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyphenoxy)-N-phenylpyrimidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)OCCO)=C1 YBNIDXYTOGRSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 abstract description 3
- 206010002383 Angina pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 abstract description 2
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010028334 Muscle spasms Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 abstract 4
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N Potassium permanganate Chemical compound [K+].[O-][Mn](=O)(=O)=O VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M Sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YKLOJHGDUNZQGR-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-(furan-2-yl)-5-(3-methoxyphenoxy)pyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(=NC=2Cl)C=2OC=CC=2)Cl)=C1 YKLOJHGDUNZQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSUDNTYHVDOBHO-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(3-methoxyphenoxy)-2-methylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(C)=NC=2Cl)Cl)=C1 SSUDNTYHVDOBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- IROXMCMHOGHOPO-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-4-hydroxy-5-(3-methoxyphenoxy)-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(=NC=2O)C=2OC=CC=2)O)=C1 IROXMCMHOGHOPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VZMWDNGULKUWGD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-acetyloxyethoxy)-6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(3-methoxyphenoxy)pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C(O)=O)OCCOC(C)=O)=C1 VZMWDNGULKUWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMEFPFNXBVTWLL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-(3-methoxyphenoxy)pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C(O)=O)OCC(O)CO)=C1 BMEFPFNXBVTWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTMZBNRWVRZFOX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-(3-methoxyphenoxy)-2-methyl-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(NC(C)=NC=2O)=O)=C1 WTMZBNRWVRZFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJYATIGZOWMIHX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzenesulfonamide;potassium Chemical compound [K].CC(C)(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 BJYATIGZOWMIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- 210000002826 Placenta Anatomy 0.000 description 2
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K Ruthenium(III) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- DCYJTNMWLCIPEX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triaza-4-azanidacyclopenta-2,5-dien-5-amine Chemical compound NC1=NN=N[N-]1 DCYJTNMWLCIPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KULSVCANYQIOFD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(O)=C1 KULSVCANYQIOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RXRLLJAKHMTLRR-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-methylpyrimidine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(C)=NC=2Cl)Cl)=C1 RXRLLJAKHMTLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical class ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNXEQGENFYULB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-acetyloxyethoxy)-5-(3-methoxyphenoxy)-6-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C(O)=O)=NC(OCCOC(C)=O)=C1OC1=CC=CC(OC)=C1 SSNXEQGENFYULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCUMWYTYTVNLIY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-acetyloxyethoxy)-6-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C(O)=O)OCCOC(C)=O)=C1 ZCUMWYTYTVNLIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSYDKFMGORQINP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyphenoxy)-6-[(5-methylpyridin-2-yl)sulfonylamino]-N-(2H-tetrazol-5-yl)pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2N=CC(C)=CC=2)C(=O)NC=2NN=NN=2)OCCO)=C1 HSYDKFMGORQINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJXSGQSUDJRDY-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-5-(3-methoxyphenoxy)-6-(2-pyrimidin-2-yloxyethoxy)pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C(O)=O)OCCOC=2N=CC=CN=2)=C1 OKJXSGQSUDJRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYMMRXZIBXSKAK-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyphenoxy)-N-pyridin-3-ylpyrimidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C(=O)NC=2C=NC=CC=2)OCCO)=C1 BYMMRXZIBXSKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYRMXZZNVFDGGY-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-6-(2-hydroxyethoxy)-N-(3-hydroxyphenyl)-5-(3-methoxyphenoxy)pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C(=O)NC=2C=C(O)C=CC=2)OCCO)=C1 DYRMXZZNVFDGGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRYZEQJHZHHXBA-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-6-(2-hydroxyethoxy)-N-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-5-(3-methoxyphenoxy)pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)CO)OCCO)=C1 CRYZEQJHZHHXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEJJKLDNQZENED-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tert-butylphenyl)sulfonylamino]-6-(2-hydroxyethoxy)-N-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-5-(3-methoxyphenoxy)pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C(=O)NC=2C=C(CO)C=CC=2)OCCO)=C1 VEJJKLDNQZENED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IQEOXNYPRRUKDG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-4-hydroxy-2-methyl-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(NC(C)=NC=2O)=O)=C1 IQEOXNYPRRUKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M AC1L4ZKD Chemical compound [O-]I(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 1
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 0 CC(C1)=C(*)C(N)NC1C(*)=O Chemical compound CC(C1)=C(*)C(N)NC1C(*)=O 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 Cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 1
- 208000004981 Coronary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940119017 Cyclosporine Drugs 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N Dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBGKDYHZQOSNMU-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexano-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2CCCCC2OCCOCCOC2CCCCC21 BBGKDYHZQOSNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000718 Duodenal Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940093912 Gynecological Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000003067 Myocardial Ischemia Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVZUTKIGJFOVSC-UHFFFAOYSA-N N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(3-methoxyphenoxy)-2-methylpyrimidin-4-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C)=NC(OCCO)=C1OC1=CC=CC(OC)=C1 SVZUTKIGJFOVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONNVAZVWAQSFCT-UHFFFAOYSA-N N-[6-chloro-5-(3-methoxyphenoxy)-2-methylpyrimidin-4-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C)=NC(Cl)=C1OC1=CC=CC(OC)=C1 ONNVAZVWAQSFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002815 Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037912 Raynaud's phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940023144 SODIUM GLYCOLATE Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042316 Subarachnoid haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- HFHKBAYUPASBLT-UHFFFAOYSA-M bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphinic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C1COC(=O)N1P(=O)(O)N1CCOC1=O HFHKBAYUPASBLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000006474 brain ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- HLEIPBQGPVVMKD-UHFFFAOYSA-N ethane;hexane Chemical compound CC.CCCCCC HLEIPBQGPVVMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940079867 intestinal antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000001699 lower leg Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940005938 ophthalmologic antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XRMLOZSMCSUBTL-UHFFFAOYSA-N phenylazanide Chemical compound [NH-]C1=CC=CC=C1 XRMLOZSMCSUBTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003169 placental Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxyacetate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 229940026752 topical Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к новым сульфонамидным производным или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора действия рецепторов эндотелина и могут найти применение при лечении заболеваний, связанных с нарушением в системе кровообращения, таких как гипертония, ишемия, стенокардия, спазмы кровеносных сосудов, а также к фармацевтическому препарату на их основе. Сульфонамидные производные соответствуют общей формуле I, где R1 означает фенил, замещенный низшим алкилом или низшим алкокси, замещенный гетероциклил, представляющий собой пиридил, замещенный низшим алкилом; R2 означает фенил, замещенный низшим алкокси и/или галогеном; R3 означает гидрокси, низший алкокси или остаток -NR4R5; R4 означает водород или остаток -R6; R5 означает водород; или R4 и R5 вместе со связанным с ними N-атомом означают N-гетероциклический остаток, представляющий собой морфолин-4-ил; R6 означает фенил, фенил, замещенный гидрокси или гидрокси (низшим) алкилом, гетероциклил, выбранный из тетразолила или пиридила, и гидрокси(низший)алкил; Ra означает водород или гидрокси; Rb означает водород; Х означает кислород; Y означает кислород; Z означает водород, низший алкил, гетероциклил, представляющий собой пиримидин-2-ил; n означает 0 или 1; и их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтический препарат, обладающий действием ингибитора эндотелина, содержит одно из соединений формулы I, обычные наполнители и вспомогательные вещества. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новым сульфонамидам и их применению в качестве лекарственных средств. Изобретение относится, в частности, к новым соединениям формулы I
где
R1 означает фенил, замещенный фенил или замещенный гетероциклил;
R2 означает фенил или замещенный фенил;
R3 означает гидрокси, (низший)алкокси или остаток -NR4R5;
R4 означает водород или остаток -R6;
R5 означает водород или остаток -(CH2)mR6, или
R4 и R5 вместе со связанным с ними N-атомом означают N-гетероциклический остаток;
R6 означает фенил, замещенный фенил, циклоалкил, гетероциклил, (низший)алкил, гидрокси-(низший)алкил, амино- (низший)алкил, карбокси-(низший)алкил или (низший)алкоксикарбонил- (низший)алкил;
Ra означает водород, (низший)алкил или гидрокси;
Rb означает водород или (низший)алкил;
X означает кислород или серу;
Y означает кислород или серу;
Z означает водород, (низший)алкил, арил, арил-(низший)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(низший)алкил;
m означает 0, 1 или 2; и
n означает 0, 1 или 2;
и к их применимым в фармацевтике солям.
где
R1 означает фенил, замещенный фенил или замещенный гетероциклил;
R2 означает фенил или замещенный фенил;
R3 означает гидрокси, (низший)алкокси или остаток -NR4R5;
R4 означает водород или остаток -R6;
R5 означает водород или остаток -(CH2)mR6, или
R4 и R5 вместе со связанным с ними N-атомом означают N-гетероциклический остаток;
R6 означает фенил, замещенный фенил, циклоалкил, гетероциклил, (низший)алкил, гидрокси-(низший)алкил, амино- (низший)алкил, карбокси-(низший)алкил или (низший)алкоксикарбонил- (низший)алкил;
Ra означает водород, (низший)алкил или гидрокси;
Rb означает водород или (низший)алкил;
X означает кислород или серу;
Y означает кислород или серу;
Z означает водород, (низший)алкил, арил, арил-(низший)алкил, гетероциклил или гетероциклил-(низший)алкил;
m означает 0, 1 или 2; и
n означает 0, 1 или 2;
и к их применимым в фармацевтике солям.
Фенильные радикалы могут быть замещены на (низший)алкил, (низший)алкокси, метилендиокси, этилендиокси, (низший)алканоил, гидрокси, амино, моно- либо ди-(низший)алкиламино и/или галоген. Используемое в данном контексте понятие "(низший)" означает группы с 1-7 C-атомами, предпочтительно с 1-4 C-атомами. Алкильные и алкоксигруппы, а также алкильные группы в качестве фрагментов алканоильных групп могут быть линейными или разветвленными. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил. Галоген означает фтор, хлор, бром и иод, причем предпочтителен из них хлор.
Примерами гетероциклильных остатков являются моно- или бициклические 5- и 6-членные гетероциклические остатки с кислородом, азотом либо серой в качестве гетероатома, такие, как 2- и 3-фурил, пиримидинил, 2-, 3- и 4-пиридил, 2- тетразолил-4-пиридил, 1,2- и 1,4-диазинил, морфолино, 2- и 3- тиенил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пирролил и тетразолил, которые могут быть замещены, например, на (низший)алкил, (низший)алканоил, гидрокси, (низший)алканоилокси, (низший)алкокси, (низший)алкоксикарбонил, формил, амино, моно- либо ди-(низший)алкиламино или галоген. Образованные R4 и R5 N-гетероциклические остатки представляют собой предпочтительно моноциклические 6-членные гетероциклильные остатки, которые могут содержать еще один атом кислорода или атом азота, такие, как морфолино, пиперидино, пиперазино и N4-(низший) алкилпиперазино.
Предпочтительные остатки R1 представляют собой замещенный на (низший) алкил или на (низший) алкокси фенил и моноциклические, содержащие атом азота гетероциклильные остатки, такие как пиридил, прежде всего 2-пиридил, которые могут быть замещены, предпочтительно однократно, на (низший) алкил. Предпочтительные остатки R2 представляют собой фенил, замещенный на (низший) алкокси и/или галоген. Предпочтительные остатки R3 представляют собой гидрокси и -NR4R5, где R4 является водородом, a R5 является фенилом или тетразолилом. Ra представляет собой предпочтительно водород или гидрокси. Rb представляет собой предпочтительно водород. X и Y представляют собой предпочтительно кислород. Z представляет собой предпочтительно водород, n означает предпочтительно 0 или 1.
Соединения формулы I и их соли представляют собой ингибиторы рецепторов эндотелина. Поэтому они могут применяться для лечения заболеваний, обусловленных активностью эндотелина, прежде всего нарушений в системе кровообращения таких как гипертония, ишемия, спазмы кровеносных сосудов и стенокардия.
Соединения формулы I и их соли могут быть получены согласно изобретению благодаря тому, что в соединении формулы II
где А представляет собой переводимый в карбоксильную группу остаток, a R1, R2, X, Y, Z, Ra, Rb и n имеют указанные выше значения, остаток А трансформируют в карбоксильную группу, при необходимости в полученном и таким путем соединении формулы I, в которой R3 представляет собой гидрокси, гидроксильную группу R3 трансформируют в (низшую) алкоксигруппу либо в группу -NR4R5 или в фармацевтически применимую соль.
где А представляет собой переводимый в карбоксильную группу остаток, a R1, R2, X, Y, Z, Ra, Rb и n имеют указанные выше значения, остаток А трансформируют в карбоксильную группу, при необходимости в полученном и таким путем соединении формулы I, в которой R3 представляет собой гидрокси, гидроксильную группу R3 трансформируют в (низшую) алкоксигруппу либо в группу -NR4R5 или в фармацевтически применимую соль.
Примерами остатков А являются прежде всего формиловая группа и остаток фуран-2-ил. Эти остатки по известной методике путем обработки окислителями можно трансформировать в карбоксильную группу, причем имеющиеся в исходном материале формулы II группы, не инертные по отношению к применяемому окислителю, такие, как гидроксильные группы, целесообразно защищать. Окислителем, пригодным для окисления формиловой группы до карбоксильной группы, является, например, перманганат калия. Окисление можно проводить в соответствующем инертном растворителе, например, бензоле, в присутствии краун-эфира при комнатной температуре. Четко указанная в формуле I гидроксильная группа, а также обозначенные через Ra и/или имеющиеся в R1 гидроксильные группы могут быть защищены по известной методике в виде эфира, такого, как ацеталь, или в виде кеталя, например, ацетонида. Фуран-2-иловую группу можно окислять до карбоксильной группы путем обработки периодатом, например, периодатом натрия, в присутствии хлорида рутения (III) в двухфазной системе, содержащей CCl4, ацетонитрил и воду.
Соединения формулы II являются новыми и также являются предметом настоящего изобретения. Соединения формулы II, в которых А представляет собой формиловый остаток, могут быть получены из соответствующих метиловых соединений (ср. европейскую патентную публикацию ЕР-А-0526708) окислением, например, двуокисью селена (ср. европейскую патентную публикацию EP-A-0601386).
Соединения формулы II, в которых А представляет собой фуран-2-иловый остаток, a Y означает кислород или серу, могут быть получены исходя из соединений формулы
CH3OOCCH(R2X)COOCH3
путем конденсации с помощью 2-фураниламидина до 2-фуран-2-ил-(5-ХR2)-пиримидин-4,6-диола, обмена OH-групп на Cl обработкой POCl3, взаимодействием производного 4,6-дихлорпиримидина сначала с сульфонамидной солью формулы R1SO2NHM, а затем с соединением формулы
MY'CH2(CRaRb)nCH2OB,
где Y' представляет собой кислород или серу, М представляет собой катион, например, катион щелочного металла, такой, как Na+ или К+, а B представляет собой защитную группу и где при необходимости обозначенная через Ra гидроксильная группа представлена в защищенной форме.
CH3OOCCH(R2X)COOCH3
путем конденсации с помощью 2-фураниламидина до 2-фуран-2-ил-(5-ХR2)-пиримидин-4,6-диола, обмена OH-групп на Cl обработкой POCl3, взаимодействием производного 4,6-дихлорпиримидина сначала с сульфонамидной солью формулы R1SO2NHM, а затем с соединением формулы
MY'CH2(CRaRb)nCH2OB,
где Y' представляет собой кислород или серу, М представляет собой катион, например, катион щелочного металла, такой, как Na+ или К+, а B представляет собой защитную группу и где при необходимости обозначенная через Ra гидроксильная группа представлена в защищенной форме.
Образованная таким путем карбоксильная группа может быть трансформирована по известной методике в сложный (низший) алкиловый эфир (R3 означает (низший)алкокси) либо в амид (R3 означает -NR4R5) или в фармацевтически применимую соль. Примерами фармацевтически применимых солей являются соли щелочных металлов, такие, как соль натрия и соль калия, и соли щелочноземельных металлов, такие, как соль кальция и соль магния.
Соединения формулы I обладают селективным ингибирующим действием по отношению к эндотолиальным рецепторам А и В (ETA и ETB), что подтверждают описанные ниже серии опытов:
I. Ингибирование связывания эндотелина с рекомбинантным ETA-рецептором
кДНК, кодирующую человеческий ETA-рецептор плаценты человека, клонировали (см. M.Adachi, Y.-Y. Yang, Y.Furuichi и C-Miyamoto, BBRC 180. 1265-1272) и экспрессировали в системе бакуловирус-клетки насекомых. Инфицированные бакуловирусом клетки насекомых из ферментера объемом 23 л центрифугировали через 60 ч после инфекции (3000 x g, 15 мин, 4oC), затем ресуспендировали в трис-буфере (5 мМ, pH 7,4, 1 мМ MgCl2) и повторно центрифугировали. После повторного ресуспендирования и центрифугирования клетки суспендировали в том же самом буфере и замораживали при температуре -120oC. Разрушение клеток происходило при оттаивании суспензии в этой гипотоничной буферной смеси. После повторного цикла замораживание/оттаивание суспензию гомогенизировали и центрифугировали (25000 x g, 15 мин, 4oC). После суспендирования в трис-буфере (75 мМ, pH 7,4, 25 мМ MgCl2, 250 мМ сахароза) 1 мл аликвотной пробы (содержание протеина приблизительно 3,5 мг/мл) оставляли на хранение при температуре -85oC.
I. Ингибирование связывания эндотелина с рекомбинантным ETA-рецептором
кДНК, кодирующую человеческий ETA-рецептор плаценты человека, клонировали (см. M.Adachi, Y.-Y. Yang, Y.Furuichi и C-Miyamoto, BBRC 180. 1265-1272) и экспрессировали в системе бакуловирус-клетки насекомых. Инфицированные бакуловирусом клетки насекомых из ферментера объемом 23 л центрифугировали через 60 ч после инфекции (3000 x g, 15 мин, 4oC), затем ресуспендировали в трис-буфере (5 мМ, pH 7,4, 1 мМ MgCl2) и повторно центрифугировали. После повторного ресуспендирования и центрифугирования клетки суспендировали в том же самом буфере и замораживали при температуре -120oC. Разрушение клеток происходило при оттаивании суспензии в этой гипотоничной буферной смеси. После повторного цикла замораживание/оттаивание суспензию гомогенизировали и центрифугировали (25000 x g, 15 мин, 4oC). После суспендирования в трис-буфере (75 мМ, pH 7,4, 25 мМ MgCl2, 250 мМ сахароза) 1 мл аликвотной пробы (содержание протеина приблизительно 3,5 мг/мл) оставляли на хранение при температуре -85oC.
Для анализа реакции на связывание замороженные мембранные препараты оттаивали и после центрифугирования в течение 10 мин при 25000 x g и 20oC ресуспендировали в буфере для анализа (50 мМ трис-буфер, pH 7,4, содержащий 25 мМ MnCl2, 1 мМ ЭДТК и 0,5% сывороточного альбумина крови крупного рогатого скота). 100 мкл этой мембранной суспензии, содержащей 5 мг протеина, инкубировали с 50 мкл 125I-эндотелина (удельная активность 2200 Ки/ммоль) в буфере для анализа (25000 импульсов/мин, конечная концентрация 20 пМ) и 100 мкл буфера для анализа, содержащего варьируемые концентрации тестируемого соединения. Инкубацию осуществляли в течение 2 ч при 20oC или в течение 24 ч при 4oC. Разделение свободных и связанных мембраной радиолигандов осуществляли путем фильтрации через фильтр из стекловолокна.
II. Ингибирование связывания эндотелина с мембранами плаценты человека (ETB-рецептор) (ср. Life Sci. 44:1429 (1989))
Плаценту человека гомогенизировали в 5 мМ трис-буфере, pH 7,4, содержащем 1 мМ MgCl2 и 250 мМ сукрозы). Гомогенизат центрифугировали при 3000 x g в течение 15 мин при температуре 4oC, затем остаток, содержащий плазмомембранную фракцию центрифугировали при 72000 x g в течение 30 мин и осадок промывали 75 мМ трис-буфером, pH 7,4, содержащим 25 мМ MgCl2. Затем осадок, полученный из соответственно 10 г оригинальной (исходной) ткани, суспендировали в 1 мл 75 мМ трис-буфера, pH 7,4, содержащего 25 мМ MgCl2 и 250 мМ сукрозы, и замораживали в 1 мл аликвотной пробы при температуре -20oC.
Плаценту человека гомогенизировали в 5 мМ трис-буфере, pH 7,4, содержащем 1 мМ MgCl2 и 250 мМ сукрозы). Гомогенизат центрифугировали при 3000 x g в течение 15 мин при температуре 4oC, затем остаток, содержащий плазмомембранную фракцию центрифугировали при 72000 x g в течение 30 мин и осадок промывали 75 мМ трис-буфером, pH 7,4, содержащим 25 мМ MgCl2. Затем осадок, полученный из соответственно 10 г оригинальной (исходной) ткани, суспендировали в 1 мл 75 мМ трис-буфера, pH 7,4, содержащего 25 мМ MgCl2 и 250 мМ сукрозы, и замораживали в 1 мл аликвотной пробы при температуре -20oC.
Для анализа реакции связывания замороженные мембранные препараты оттаивали и после центрифугирования в течение 10 мин при 25000 x g и 20oC ресуспендировали в буфере для анализа (50 мМ трис-буфер, pH 7,4, содержащего 25 мМ MnCl2, 1 мМ ЭДТК и 0,5% сывороточного альбумина крови крупного рогатого скота). 100 мкл этой мембранной суспензии, содержащей 35 мкг протеина, инкубировали с 50 мкл 125I-эндотелина (удельная активность 2200 Ки/ммоль) в буфере для анализа (25000 импульсов/мин, конечная концентрация 20 пМ) и 100 мкл буфера для анализа, содержащего варьируемые концентрации тестируемого соединения. Инкубацию осуществляли в течение 2 ч при 20oC или в течение 24 ч при 4oC. Разделение свободных и связанных мембраной радиолигандов осуществляли путем фильтрации через фильтр из стекловолокна.
В таблице 1 представлено выявленное в этих сериях опытов ингибирующее действие соединений формулы I по отношению к ETA- и ETB-рецепторам, указанное как IC50, т.е. как концентрация [мкМ], необходимая для ингибирования 50% удельного связывания 125I-эндотелина.
Соединения формулы I благодаря их способности ингибировать связывание эндотелина могут применяться в качестве средств для лечения заболеваний, связанных с процессами, способствующими вазоконстрикции. Примерами таких заболеваний являются высокое кровяное давление, прежде всего легочная гипертония, а также субарахноидальная геморрагия. Другими показаниями для применения соединений согласно изобретению являются коронарная болезнь, сердечная недостаточность, ренальная и миокардиальная ишемия, почечная недостаточность, церебральная ишемия, инфаркт головного мозга, мигрени и синдром Рейно. Соединения согласно изобретению могут находить применение также при атеросклерозе, для предупреждения повторного стеноза после баллонной дилатации сосудов, воспалениях, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, язвах голени, грамотрицательном сепсисе, шоке, гломерулонефрите, почечных коликах, глаукоме, астме, при диализе и при терапии и профилактике диабетических осложнений и осложнений при введении циклоспорина, а также при других заболеваниях, обусловленных активностью эндотелина.
Соединения формулы I могут назначаться для орального, ректального, парентерального введения, например, внутривенного, внутримышечного, подкожного, интратекального или трансдермального; или их можно назначать для подъязычного приема или в виде офтальмологической композиции или же в виде аэрозоли. Примерами форм применения являются капсулы, таблетки, вводимые орально суспензии или растворы, суппозитории, растворы для инъекций, глазные капли, мази или растворы для спрея.
Предпочтительной формой применения является внутривенное, внутримышечное или оральное введение. Дозировка, в которой вводят эффективное количество соединений формулы 1, зависит от вида специфического действующего вещества, возраста и потребностей пациента, а также от формы введения. Как правило, суточная доза составляет от 0,1 до 100 мг/кг веса тела. Препараты, содержащие соединения формулы 1, могут включать в свой состав инертные или активные в фармакодинамическом отношении добавки. Так, например, таблетки или грануляты могут содержать ряд связующих веществ, эксципиентов, носителей или разбавителей. Жидкие препараты могут быть представлены, например, в виде стерильных, смешиваемых с водой растворов. Капсулы наряду с действующим веществом могут содержать дополнительно наполнители или загустители. Кроме того, могут использоваться вкусовые добавки, а также вещества, применяемые обычно в качестве консервантов, стабилизаторов, влагосохраняющих средств и эмульгаторов; равно как и соли для изменения осмотического давления, буферы и другие добавки.
Указанные выше носители и разбавители могут представлять собой органические либо неорганические вещества, такие, например, как вода, желатин, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, полиалкиленгликоли и т.п. Условием использования всех этих вспомогательных веществ при изготовлении препаратов является их нетоксичность.
Нижеследующие примеры служат для более подробного пояснения изобретения.
Пример 1
а) В раствор из 4,6 г натрия в 150 мл метанола добавляли 25 г монометилового эфира резорцина и 37 г диметилового эфира хлормалоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 45oC в атмосфере аргона в течение 4 ч, после чего фильтровали и распределяли между толуолом и водой. Органическую фазу сушили с помощью сульфата натрия и растворитель отгоняли. Таким путем получали 40,7 г метилового эфира (RS)-(3- метоксифенокси)ацетуксусной кислоты в виде масла, МС:(M+H)+ 255.
а) В раствор из 4,6 г натрия в 150 мл метанола добавляли 25 г монометилового эфира резорцина и 37 г диметилового эфира хлормалоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 45oC в атмосфере аргона в течение 4 ч, после чего фильтровали и распределяли между толуолом и водой. Органическую фазу сушили с помощью сульфата натрия и растворитель отгоняли. Таким путем получали 40,7 г метилового эфира (RS)-(3- метоксифенокси)ацетуксусной кислоты в виде масла, МС:(M+H)+ 255.
б) В раствор метилата натрия из 450 мл метанола и 11,3 г натрия добавляли 17 г гидрохлорида ацетамидина и 40 г (RS)-(3- метоксифенокси)ацетуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 20oC, после чего концентрировали и распределяли между толуолом и водой. Водную фазу с помощью 2H HCl устанавливали на pH 4 и перемешивали при 0oC в течение 16 ч. Осадок отфильтровывали, промывали водой и простым эфиром и сушили. Таким путем получали 25,7 г 6-гидрокси-5-(3-метоксифенокси)-2- метил-3H-пиримидин-4-она в виде белого твердого вещества, МС: (M+H)+ 249.
в) В раствор из 11,9 г 6-гидрокси-5-(3- метоксифенокси)-2-метил-3H-пиримидин-4-она в 150 мл диоксана добавляли 24,5 мл основания Хюнига и 23,6 мл POCl3. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 120oC, после чего отгоняли избыточный реагент и диоксан. Остаток дважды концентрировали с помощью толуола и распределяли между хлороформом и водой. Органическую фазу промывали NaHCO3 и водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле гексаном и дихлорметаном. Таким путем получали 9,1 г 4,6-дихлор-5-(3- метоксифенокси)-2-метилпиримидина в виде желтоватого масла, МС: (M+H)+ 286.
г) 9 г 4,6-дихлор-5-(3-метоксифенокси)-2- метилпиримидина и 17 г п-трет-бутилбензолсульфонамида калия в 35 мл сухого диметилсульфоксида нагревали в атмосфере аргона в течение 3 ч до 120oC. Затем ДМСО отгоняли, остаток распределяли между этилацетатом и 1H соляной кислотой и органическую фазу промывали до нейтрального состояния. Затем органическую фазу сушили, растворитель выпаривали и остаток смешивали с 35 мл метанола. Таким путем получали 11,1 г п-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(м- метоксифенокси)-2-метил-4-пиримидинил]бензолсульфонамида, tпл 170oC.
д) В раствор гликолята натрия из 35 г этиленгликоля и 1,66 г натрия добавляли 11 г п-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(м-метоксифенокси)- 2-метил-4-пиримидинил]бензолсульфонамида. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 16 ч при температуре 95oC, после чего смешивали со 100 мл 1H соляной кислоты и 50 мл воды и дважды экстрагировали порциями по 100 мл этилацетата соответственно. Органическую фазу промывали водой, сушили и упаривали. Остаток кристаллизовали из дихлорметана/изопропилового эфира. Таким путем получали 8,8 г п- трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-5-(м- метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида, tпл 139oC, МС: (M+H)+ 488.
е) В раствор из 1 г п-трет-бутил-N-[6-(2- гидроксиэтокси)-2-метил-5-(м-метоксифенокси)-4-пиримидинил] бензолсульфонамида в 40 мл дихлорметана добавляли 0,2 г диметиламинопиридина и 3,9 мл ацетангидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре 20oC и с помощью насыщенного раствора NaHCO3 устанавливали на pH 7. Органическую фазу промывали водой, сушили и упаривали. Остаток очищали на силикагеле хлороформом. Таким путем получали 1,1 г 2-[6-ацетил-(4-трет-бутилфенил-сульфонил)амино] -5- (3-метоксифенокси)-2-метилпиримидин-4-илокси] этилового эфира уксусной кислоты в виде пенистого вещества, МС: (M+H)+ 572.
ж) 0,2 г 2-[6-ацетил-(4-трет- бутилфенилсульфонил)амино]-5-(3-метоксифенокси)-2-метилпиримидин- 4-илокси]этилового эфира уксусной кислоты и 0,6 г двуокиси селена в 10 мл диоксана перемешивали в автоклаве при температуре 140oC в течение 50 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили, растворитель отгоняли и остаток очищали на силикагеле хлороформом/метанолом в соотношении 95: 5. Таким путем получали 0,27 г 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-2- формил-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-4-илокси] этилового эфира уксусной кислоты в виде пенистого вещества, МС: (M+H)+ 544.
з) 0,27 г 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-2-формил-5-(3- метоксифенокси) пиримидин-4-илокси] этилового эфира уксусной кислоты и 0,19 г дициклогексил-18-краун-6 в 15 мл бензола перемешивали с 0,078 г перманганата калия в течение 16 ч при температуре 20oC. Затем реакционную смесь распределяли между толуолом и водой. Органическую фазу сушили, выпаривали и остаток очищали на силикагеле хлороформом/метанолом. Таким путем получали 0,09 г 4-(2-ацетоксиэтокси)-6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино) -5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты в виде пенистого вещества, МС: (M-H)- 558.
и) 0,09 г 4-(2- ацетоксиэтокси)-6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты перемешивали в 4 мл метанола и 1,5 мл воды с 0,05 г карбоната натрия в течение 2 ч при температуре 20oC. Затем метанол выпаривали и остаток распределяли между хлороформом и водной 1H соляной кислотой. Органическую фазу сушили и упаривали. Остаток очищали на силикагеле хлороформом/метанолом/водой в соотношении 60:35:5. Таким путем получали 0,034 г 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2- гидроксиэтокси)-5-(3- метоксифенокси) пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)- 515,9.
Пример 2
Аналогично примеру 1 из 2-хлор-5-метоксифенола получали 4-(4-трет- бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2- гидроксиэтокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту, МС: (M-H)- 550,2, через следующие промежуточные стадии:
а) метиловый эфир (RS)-(2-хлор-5-метоксифенокси)ацетуксусной кислоты,
б) 6-гидрокси-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-метил-3H-пиримидин-4-он,
в) 4,6-дихлор-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-метилпиримидин,
г) п-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-метил-4- пиримидинил]бензолсульфонамид,
д) п-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамид,
е) 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-2-метилпиримидин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты,
ж) 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5- (2-хлор-5-метоксифенокси)-2-формилпиримидин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты,
з) 4-(2-ацетоксиэтокси) -6-(4-трет- бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)пиримидин-2- карбоновая кислота.
Аналогично примеру 1 из 2-хлор-5-метоксифенола получали 4-(4-трет- бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2- гидроксиэтокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту, МС: (M-H)- 550,2, через следующие промежуточные стадии:
а) метиловый эфир (RS)-(2-хлор-5-метоксифенокси)ацетуксусной кислоты,
б) 6-гидрокси-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-метил-3H-пиримидин-4-он,
в) 4,6-дихлор-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-метилпиримидин,
г) п-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-метил-4- пиримидинил]бензолсульфонамид,
д) п-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-4-пиримидинил]бензолсульфонамид,
е) 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-2-метилпиримидин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты,
ж) 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5- (2-хлор-5-метоксифенокси)-2-формилпиримидин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты,
з) 4-(2-ацетоксиэтокси) -6-(4-трет- бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)пиримидин-2- карбоновая кислота.
Пример 3
Аналогично примеру 1 из 4,6-дихлор-5- (3-метоксифенокси)-2-метилпиримидина получали 4-(2- гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)-6-(4- метоксифенилсульфониламино) пиримидин- 2-карбоновую кислоту, МС: (M-H)- 490,3, через следующие промежуточные стадии:
a) N-[6-хлор-5-(3-метоксифенокси)-2-метилпиримидин-4-ил]-4- метоксибензолсульфонамид,
б) N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3- метоксифенокси)-2-метилпиримидин-4-ил] -4- метоксибензолсульфонамид,
в) 2-[6-(4-метоксифенилсульфониламино) -5-(м-метоксифенокси)-2-метилпиримидин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты,
г) 2-[6-(4-метоксифенилсульфониламино)-5-(м- метоксифенокси)-2-формилпиримидин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты,
д) 4-(2-ацетоксиэтокси)-6-(4- метоксифенилсульфониламино)-5-(м-метоксифенокси)пиримидин-2- карбоновая кислота.
Аналогично примеру 1 из 4,6-дихлор-5- (3-метоксифенокси)-2-метилпиримидина получали 4-(2- гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)-6-(4- метоксифенилсульфониламино) пиримидин- 2-карбоновую кислоту, МС: (M-H)- 490,3, через следующие промежуточные стадии:
a) N-[6-хлор-5-(3-метоксифенокси)-2-метилпиримидин-4-ил]-4- метоксибензолсульфонамид,
б) N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3- метоксифенокси)-2-метилпиримидин-4-ил] -4- метоксибензолсульфонамид,
в) 2-[6-(4-метоксифенилсульфониламино) -5-(м-метоксифенокси)-2-метилпиримидин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты,
г) 2-[6-(4-метоксифенилсульфониламино)-5-(м- метоксифенокси)-2-формилпиримидин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты,
д) 4-(2-ацетоксиэтокси)-6-(4- метоксифенилсульфониламино)-5-(м-метоксифенокси)пиримидин-2- карбоновая кислота.
Пример 4
а) Аналогично примеру 1б) из 34 г этилового эфира (RS)-(3-метоксифенокси)ацетуксусной кислоты и 23 г 2-фураниламидина получали 15,6 г 2-фуран-2-ил-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-4,6-диола в виде пенистого вещества, МС: (M+H)+ 300.
а) Аналогично примеру 1б) из 34 г этилового эфира (RS)-(3-метоксифенокси)ацетуксусной кислоты и 23 г 2-фураниламидина получали 15,6 г 2-фуран-2-ил-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-4,6-диола в виде пенистого вещества, МС: (M+H)+ 300.
б) Аналогично примеру 1в) из 15,5 г 2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-4,6-диола и 43 мл POCl3 получали 15,9 г 4,6-дихлор-2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси)пиримидина, tпл 106oC, МС: (M+H)+ 338.
в) Аналогично примеру 1г) из 1 г 4,6-дихлор-2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси)пиримидина и 1,5 г п-трет-бутилбензолсульфонамида калия получали 1,34 г 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-4- ил]бензолсульфонамида, МС: (M-H)- 513.
г) Аналогично примеру 1д) из 0,3 г 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-фуран-2-ил-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида и 12 мл DL- изопропилиденглицерола получали 0,25 г (RS)-4-трет-бутил-N-[6- (2,2- диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-2-фуран-2-ил-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида, tпл 135oC, МС: (M-H)- 608.
д) В раствор из 0,25 г (RS)-4-трет-бутил-N-[6-(2,2- диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)-2-фуран-2-ил-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида в 3,6 мл CCl4 и 3,6 мл ацетонитрила добавляли раствор из 0,7 г периодата натрия и 0,015 г хлорида рутения в 10 мл воды. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 20oC и экстрагировали метиленхлоридом. Органическую фазу сушили и выпаривали. Остаток очищали на силикагеле хлороформом. Таким путем получали 0,04 г (RS)-4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино-6-(2,2- диметил[1,3] диоксолан-4-илметокси) -5- (3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)- 586.
е) Раствор из 0,033 г (RS)-4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино-6-(2,2- диметил[1,3] диоксолан-4-илметокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин- 2-карбоновой кислоты в 2 мл диоксана смешивали с 1,3 мл 1H HCl и нагревали в течение 30 мин до 90oC. После упаривания остаток хроматографировали с помощью элюентов хлороформ-метанол-вода в соотношении 60:35:5 и таким путем получали 0,007 г (RS)-6-(4-трет- бутилфенилсульфониламино)-4-(2,3-дигидроксипропокси)-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты в виде пенистого вещества, МС: (M-H)- 546.
Пример 5
Аналогично примеру 4д) из 2- [6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-2-фуран-2-ил-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-4-илокси] этилового эфира уксусной кислоты получали 4-(2-ацетоксиэтокси)-6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5- (2-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту, МС: (M-H)- 558, и из этой кислоты аналогично примеру 1и) получали 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2-гидроксиэтокси) -5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту, МС: (M-H)- 516,4.
Аналогично примеру 4д) из 2- [6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-2-фуран-2-ил-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-4-илокси] этилового эфира уксусной кислоты получали 4-(2-ацетоксиэтокси)-6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5- (2-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту, МС: (M-H)- 558, и из этой кислоты аналогично примеру 1и) получали 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2-гидроксиэтокси) -5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту, МС: (M-H)- 516,4.
Пример 6
К раствору из 0,053 г 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2- гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила добавляли 0,02 мл основания Хюнига, 0,052 г хлорида бис(2- оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты и 0,01 мл анилина. Через 3 ч реакционную смесь упаривали и распределяли между уксусным эфиром и водой. Органическую фазу сушили, упаривали и остаток очищали на силикагеле хлороформом. Таким путем получали 0,032 г фениламида 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2- гидроксиэтокси)-5- (3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, tпл 143oC, МС: (M-H)- 591.
К раствору из 0,053 г 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2- гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты в 5 мл ацетонитрила добавляли 0,02 мл основания Хюнига, 0,052 г хлорида бис(2- оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты и 0,01 мл анилина. Через 3 ч реакционную смесь упаривали и распределяли между уксусным эфиром и водой. Органическую фазу сушили, упаривали и остаток очищали на силикагеле хлороформом. Таким путем получали 0,032 г фениламида 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2- гидроксиэтокси)-5- (3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, tпл 143oC, МС: (M-H)- 591.
Пример 7
Аналогично примеру 6 получали фениламид 4-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)-6- (4-метоксифенилсульфониламино)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M+H)+ 567.
Аналогично примеру 6 получали фениламид 4-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)-6- (4-метоксифенилсульфониламино)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M+H)+ 567.
Пример 8
Аналогично примеру 6 получали фениламид 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5- (2-метоксифенокси)-4-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)- 591.
Аналогично примеру 6 получали фениламид 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5- (2-метоксифенокси)-4-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)- 591.
Пример 9 Аналогично примеру 6 получали фениламид 4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5- (2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2- гидроксиэтокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M+H)+ 628.
Пример 10
Аналогично примеру 6 получали (1H-тетразол-5-ил)амид 4- (4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)- 583.
Аналогично примеру 6 получали (1H-тетразол-5-ил)амид 4- (4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)- 583.
Пример 11
Аналогично примеру 4, разделы в), г), д), из 4,6-дихлор-2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси) пиримидина получали:
а) [6-хлор-2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-4- ил] амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
б) [2-фуран-2-ил-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин -4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
в) 2-[6-[ацетил-(5-изопропилпиридин-2-илсульфонил)амино] -2-фуран-2- ил-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты,
г) 4-[(2-ацетоксиэтокси)-6-(5-изопропилпиридин-2-илсульфонил) амино]-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту, и затем аналогично примеру 1 получали 4-(2-гидроксиэтокси)-6-(5- изопропилпиридин-2-илсульфониламино)-5-(3-метоксифенокси) пиримидин-2-карбоновую кислоту, МС: (M-H)- 503.
Аналогично примеру 4, разделы в), г), д), из 4,6-дихлор-2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси) пиримидина получали:
а) [6-хлор-2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-4- ил] амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
б) [2-фуран-2-ил-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин -4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
в) 2-[6-[ацетил-(5-изопропилпиридин-2-илсульфонил)амино] -2-фуран-2- ил-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты,
г) 4-[(2-ацетоксиэтокси)-6-(5-изопропилпиридин-2-илсульфонил) амино]-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту, и затем аналогично примеру 1 получали 4-(2-гидроксиэтокси)-6-(5- изопропилпиридин-2-илсульфониламино)-5-(3-метоксифенокси) пиримидин-2-карбоновую кислоту, МС: (M-H)- 503.
Пример 12
Аналогично примеру 4, разделы в), г), д), из 4,6-дихлор-2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси) пиримидина получали:
а) [6-хлор-2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
б) [2-фуран-2-ил-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
в) 2-[2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси)-6- (5-метилпиридин-2-илсульфониламино)пиримидин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты,
г) 4-[(2-ацетоксиэтокси)-6-(5- изопропилпиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту, и затем аналогично примеру 1 получали 4-(2-гидроксиэтокси)-6-(5-изопропилпиридин- 2-илсульфониламино)-5-(3-метоксифенокси) пиримидин-2- карбоновую кислоту, МС: (M-H)- 475.
Аналогично примеру 4, разделы в), г), д), из 4,6-дихлор-2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси) пиримидина получали:
а) [6-хлор-2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
б) [2-фуран-2-ил-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты,
в) 2-[2-фуран-2-ил-5-(3-метоксифенокси)-6- (5-метилпиридин-2-илсульфониламино)пиримидин-4-илокси]этиловый эфир уксусной кислоты,
г) 4-[(2-ацетоксиэтокси)-6-(5- изопропилпиридин-2-илсульфонил)амино]-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту, и затем аналогично примеру 1 получали 4-(2-гидроксиэтокси)-6-(5-изопропилпиридин- 2-илсульфониламино)-5-(3-метоксифенокси) пиримидин-2- карбоновую кислоту, МС: (M-H)- 475.
Пример 13
Аналогично примеру 6 может быть получен (1H-тетразол-5-ил)амид 4-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)-6- (5-метилпиридин-2-илсульфониламино)пиримидин-2-карбоновой кислоты.
Аналогично примеру 6 может быть получен (1H-тетразол-5-ил)амид 4-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)-6- (5-метилпиридин-2-илсульфониламино)пиримидин-2-карбоновой кислоты.
Пример 14
Аналогично примеру 4 может быть получена (R,S)-6-(2,3-дигидроксипропокси)-5-(3-метоксифенокси)-4- (5-метилпиридин-2-илсульфониламино)пиримидин-2-карбоновая кислота.
Аналогично примеру 4 может быть получена (R,S)-6-(2,3-дигидроксипропокси)-5-(3-метоксифенокси)-4- (5-метилпиридин-2-илсульфониламино)пиримидин-2-карбоновая кислота.
Пример 15
Аналогично примеру 6 может быть получен (1H-тетразол-5-ил)амид 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино) -4-(2,3-дигидроксипропокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2- карбоновой кислоты.
Аналогично примеру 6 может быть получен (1H-тетразол-5-ил)амид 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино) -4-(2,3-дигидроксипропокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2- карбоновой кислоты.
Пример 16
Аналогично примеру 6 получали 4-трет-бутил-N-[6- (2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)-2-(морфолин-4- илкарбоксил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, МС: (M-H)- 585.
Аналогично примеру 6 получали 4-трет-бутил-N-[6- (2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)-2-(морфолин-4- илкарбоксил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, МС: (M-H)- 585.
Пример 17
Аналогично примеру 6 получали пиридин-3-иламид 4-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)- 592.
Аналогично примеру 6 получали пиридин-3-иламид 4-(4- трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)- 592.
Пример 18
Аналогично примеру 6 получали (3-гидроксифенил)амид 4- (4-трет-бутилфенилсульфониламино) 6-(2-гидроксиэтокси) 5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)- 607.
Аналогично примеру 6 получали (3-гидроксифенил)амид 4- (4-трет-бутилфенилсульфониламино) 6-(2-гидроксиэтокси) 5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)- 607.
Пример 19
Аналогично примеру 6 получали (2-гидроксиметилфенил)амид 4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6- (2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M+H)+ 623.
Аналогично примеру 6 получали (2-гидроксиметилфенил)амид 4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6- (2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M+H)+ 623.
Пример 20
Аналогично примеру 6 получали (3-гидроксиметилфенил)амид 4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)- 621.
Аналогично примеру 6 получали (3-гидроксиметилфенил)амид 4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3- метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)- 621.
Пример 21
Аналогично примеру 6 получали пиридин-3-иламид (RS)-4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6- (2,3-дигидроксипропокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)- 622.
Аналогично примеру 6 получали пиридин-3-иламид (RS)-4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6- (2,3-дигидроксипропокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)- 622.
Пример 22
Аналогично примеру 6 получали (3-гидроксифенил)амид (RS)-4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2,3- дигидроксипропокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)- 637.
Аналогично примеру 6 получали (3-гидроксифенил)амид (RS)-4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2,3- дигидроксипропокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты, МС: (M-H)- 637.
Пример 23
0,2 г 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2-гидроксиэтокси)-5- (3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты перемешивали в 5 мл диметилацетамида с 0,04 г гидрида натрия и 0,07 г 2-хлорпиримидина в течение 3 ч при температуре 20oC, после чего нейтрализовали насыщенным раствором NH4Cl. Затем реакционную смесь промывали этилацетатом. Водную фазу с помощью 1H HCl устанавливали на pH 2 и экстрагировали хлороформом. Органическую фазу сушили, растворитель выпаривали и остаток очищали на силикагеле хлороформом/метанолом/водой в соотношении 60:35:5. Таким путем получали 0,16 г 4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(3- метоксифенокси)-6-(2-пиримидин-2-илоксиэтокси)пиримидин-2- карбоновой кислоты, МС: (M+H)+ 596.
0,2 г 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2-гидроксиэтокси)-5- (3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты перемешивали в 5 мл диметилацетамида с 0,04 г гидрида натрия и 0,07 г 2-хлорпиримидина в течение 3 ч при температуре 20oC, после чего нейтрализовали насыщенным раствором NH4Cl. Затем реакционную смесь промывали этилацетатом. Водную фазу с помощью 1H HCl устанавливали на pH 2 и экстрагировали хлороформом. Органическую фазу сушили, растворитель выпаривали и остаток очищали на силикагеле хлороформом/метанолом/водой в соотношении 60:35:5. Таким путем получали 0,16 г 4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(3- метоксифенокси)-6-(2-пиримидин-2-илоксиэтокси)пиримидин-2- карбоновой кислоты, МС: (M+H)+ 596.
Пример А
Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут изготавливаться по обычной методике:
Ингредиенты - 1 таблетка
Соединение формулы 1 - 10,0-100,0 мг
Лактоза - 125,0 мг
Кукурузный крахмал - 75,0 мг
Тальк - 4,0 мг
Стеарат магния - 1,0 мг
Пример Б
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут изготавливаться по обычной методике:
Ингредиенты - 1 капсула
Соединение формулы 1 - 25,0 мг
Лактоза - 150,0 мг
Кукурузный крахмал - 20,0 мг
Тальк - 5,0 мг
Пример В
Растворы для инъекций могут иметь следующий состав:
Соединение формулы 1 - 3,0 мг
Желатин - 150,0 мг
Фенол - 4,7 мг
Вода для инъекционных растворов - от 1,0 мл
Пример Г
В 3,5 мл миглиоля 812 и 0,08 г бензилового спирта суспендируют 500 мг соединения формулы I. Этой суспензией заполняют баллончик с дозирующим клапаном. Затем через клапан в баллончик подают под давлением 5,0 г фреона 12. Благодаря встряхиваниям фреон растворяется в смеси миглиоль/бензиловый спирт. Этот аэрозольный баллончик содержит примерно 100 разовых доз, которые могут применяться по отдельности.
Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут изготавливаться по обычной методике:
Ингредиенты - 1 таблетка
Соединение формулы 1 - 10,0-100,0 мг
Лактоза - 125,0 мг
Кукурузный крахмал - 75,0 мг
Тальк - 4,0 мг
Стеарат магния - 1,0 мг
Пример Б
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут изготавливаться по обычной методике:
Ингредиенты - 1 капсула
Соединение формулы 1 - 25,0 мг
Лактоза - 150,0 мг
Кукурузный крахмал - 20,0 мг
Тальк - 5,0 мг
Пример В
Растворы для инъекций могут иметь следующий состав:
Соединение формулы 1 - 3,0 мг
Желатин - 150,0 мг
Фенол - 4,7 мг
Вода для инъекционных растворов - от 1,0 мл
Пример Г
В 3,5 мл миглиоля 812 и 0,08 г бензилового спирта суспендируют 500 мг соединения формулы I. Этой суспензией заполняют баллончик с дозирующим клапаном. Затем через клапан в баллончик подают под давлением 5,0 г фреона 12. Благодаря встряхиваниям фреон растворяется в смеси миглиоль/бензиловый спирт. Этот аэрозольный баллончик содержит примерно 100 разовых доз, которые могут применяться по отдельности.
Claims (9)
1. Сульфонамидные производные формулы I
где R1 означает фенил, замещенный низшим алкилом или низшим алкокси, замещенный гетероциклил, представляющий собой пиридил, замещенный низшим алкилом;
R2 означает фенил, замещенный низшим алкокси и/или галогеном;
R3 означает гидрокси, низший алкокси или остаток -NR4R5;
R4 означает водород или остаток -R6;
R5 означает водород; или R4 и R5 вместе со связанным с ними N-атомом означают N-гетероциклический остаток, представляющий собой морфолин-4-ил;
R6 означает фенил, фенил замещенный гидрокси или гидрокси (низшим) алкилом, гетероциклил, выбранный из тетразолила или пиридила, и гидрокси (низший) аклил;
Rа означает водород или гидрокси;
Rb означает водород;
Х означает кислород;
Y означает кислород;
Z означает водород, низший алкил, гетероциклил, представляющий собой пиримидин-2-ил;
n означает 0 или 1;
и их фармацевтически приемлемые соли.
где R1 означает фенил, замещенный низшим алкилом или низшим алкокси, замещенный гетероциклил, представляющий собой пиридил, замещенный низшим алкилом;
R2 означает фенил, замещенный низшим алкокси и/или галогеном;
R3 означает гидрокси, низший алкокси или остаток -NR4R5;
R4 означает водород или остаток -R6;
R5 означает водород; или R4 и R5 вместе со связанным с ними N-атомом означают N-гетероциклический остаток, представляющий собой морфолин-4-ил;
R6 означает фенил, фенил замещенный гидрокси или гидрокси (низшим) алкилом, гетероциклил, выбранный из тетразолила или пиридила, и гидрокси (низший) аклил;
Rа означает водород или гидрокси;
Rb означает водород;
Х означает кислород;
Y означает кислород;
Z означает водород, низший алкил, гетероциклил, представляющий собой пиримидин-2-ил;
n означает 0 или 1;
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п.1, в которых R1 представляет собой фенил, замещенный низшим алкилом или низшим алкокси.
3. Соединения по пп. 1 и 2, в которых R1 представляет собой пиридил, замещенный низшим алкилом.
4. Соединения по пп.1-3, в которых R2 представляет собой фенил, замещенный низшим алкокси и/или галогеном.
5. Соединения по пп.1-4, где R3 представляет собой гидрокси или -NR4R5.
6. Соединения по п.2, представляющие собой
6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту,
4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту,
4-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)-6-(4-метоксифенилсульфониламино)пиримидин-2-карбоновую кислоту,
(RS)-6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2,3, -дигидроксипропокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту,
6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту,
фениламид 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты,
фениламид 4-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)-6-(4-метоксифенилсульфониламино)пиримидин-2-карбоновой кислоты,
фениламид 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-4-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты,
фениламид 4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты,
(1Н-тетразол-5-ил)амид 4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты.
6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту,
4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту,
4-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)-6-(4-метоксифенилсульфониламино)пиримидин-2-карбоновую кислоту,
(RS)-6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2,3, -дигидроксипропокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту,
6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту,
фениламид 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-4-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты,
фениламид 4-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)-6-(4-метоксифенилсульфониламино)пиримидин-2-карбоновой кислоты,
фениламид 6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-4-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты,
фениламид 4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты,
(1Н-тетразол-5-ил)амид 4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновой кислоты.
7. Соединение по п.3, представляющее собой 4-(2-гидроксиэтокси)-6-(5-изопропилпиридин-2-илсульфониламино)-5-(3-метоксифенокси)пиримидин-2-карбоновую кислоту.
8. Соединения по пп.1-7, предназначенные для получения фармацевтической композиции, обладающей действием ингибитора рецепторов эндотелина.
9. Фармацевтический препарат, обладающий действием ингибитора эндотелина, содержащий одно из соединений по пп.1-7 и обычные наполнители и вспомогательные вещества.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH2893/95 | 1995-10-12 | ||
CH2893/5 | 1995-10-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU96121136A RU96121136A (ru) | 1999-02-20 |
RU2173317C2 true RU2173317C2 (ru) | 2001-09-10 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2086544C1 (ru) | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина | |
FI112217B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(4-pyrimidinyyli)bentseenisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
JP4245130B2 (ja) | 新規なスルファミド類 | |
KR100238366B1 (ko) | 설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제 | |
FI112944B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonyyliaminopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
FI120397B (fi) | Uudet sulfonamidit | |
EP1137642B1 (en) | Bis-sulfonamides | |
JP2723496B2 (ja) | 新規なスルホニルアミノピリミジン類 | |
US7091201B2 (en) | Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity | |
KR100478798B1 (ko) | 4-헤테로사이클릴설폰아미딜-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딜-피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린수용체 길항제로서의 그의 용도 | |
CZ289920B6 (cs) | Derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje a meziprodukt pro jeho přípravu | |
RU2173317C2 (ru) | Сульфонамидные производные и фармацевтический препарат | |
AU2002361033B8 (en) | Novel alkansulfonamides as endothelin antagonists | |
JP2003518102A (ja) | ブチンジオール誘導体 | |
KR100521950B1 (ko) | 설포닐아미노피리미딘 | |
WO2002083650A1 (en) | Novel sulfonylamino-pyrimidines | |
JPH10226649A (ja) | 医薬組成物 | |
RU2151767C1 (ru) | Сульфонамиды и фармацевтическая композиция | |
RU2156241C2 (ru) | Новые сульфонамиды | |
EP1322624B1 (en) | Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity | |
JP2002138083A (ja) | ビススルホンアミド |