KR100521950B1 - 설포닐아미노피리미딘 - Google Patents

Abstract

하기 화학식 1의 화합물은 약제로서, 특히 엔도텔린 활성과 연관된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다:

[화학식 1]

상기 식에서,

R¹ 내지 R⁶, R^a, R^b, X, Y, Z, m 및 n은 하기 명세서에서 제시된 의미를 갖는다.

Description

설포닐아미노피리미딘

본 발명은 신규한 설폰아미드 및 약제로서 이들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 염에 관한 것이다:

화학식 1

상기 식에서,

R¹은 페닐, 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릴이고;

R²는 페닐 또는 치환된 페닐이고;

R³는 하이드록시, 저급 알콕시 또는 -NR⁴R⁵ 잔기이고;

R⁴는 수소 또는 -R⁶ 잔기이고,

R⁵는 수소 또는 -(CH₂)_mR⁶ 잔기이거나, 또는

R⁴ 및 R⁵는 이들이 부착된 N 원자와 함께 N-헤테로사이클릭 잔기이고;

R⁶는 페닐, 치환된 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 저급 알킬, 하이드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 카복시 저급 알킬 또는 저급 알콕시카보닐 저급 알킬이고;

R^a는 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이고;

R^b는 수소 또는 저급 알킬이고;

X는 산소 또는 황이고;

Y는 산소 또는 황이고;

Z는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 저급 알킬이고;

m은 0, 1 또는 2이고;

n은 0, 1 또는 2이다.

본 발명의 목적은 엔도텔린 활성과 연관된 질환을 치료하는데 유용한 신규한 설폰아미드를 제공하는 것이다.

상기 화학식 1의 화합물에서, 페닐 잔기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 저급 알카노일, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 및/또는 할로겐에 의해 치환될 수 있다. 본원에 사용된 "저급"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 그룹을 나타낸다. 알킬 및 알콕시 그룹뿐만 아니라 알카노일 그룹의 성분으로서의 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸은 이러한 알킬그룹의 예이다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타내고, 염소가 바랍직하다.

헤테로사이클릴 잔기의 예는 산소, 질소 또는 황을 헤테로 원자(들)로서 함유하는 모노- 또는 비사이클릭 5- 및 6-원 헤테로사이클릭 잔기이고, 예를 들면 2- 및 3-푸릴, 피리미디닐, 2-, 3- 및 4-피리딜, 2-테트라졸릴-4-피리딜, 1,2- 및 1,4-디아지닐, 모폴리노, 2- 및 3-티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴 및 테트라졸릴이고, 이는 예를 들면 저급 알킬, 저급 알카노일, 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 포밀, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있다. R⁴ 및 R⁵에 의해 형성된 N-헤테로사이클릭 잔기는 추가로 산소 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 모노사이클릭 6-원 헤테로사이클릴 잔기가 바람직하고, 예를 들면 모폴리노, 피페리디노, 피페라지노 및 N⁴-저급 알킬피페라지노이다.

바람직한 R¹ 잔기는 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 치환되는 페닐, 및 피리딜, 특히 2-피리딜과 같은 질소 원자를 함유하는 모노사이클릭 헤테로사이클릴 잔기이고, 이는 바람직하게 저급 알킬에 의해 단치환 될 수 있다. 바람직한 R² 잔기는 페닐이고, 이는 저급 알콕시 및/또는 할로겐으로 치환된다. 바람직한 R³ 잔기는 하이드록시 및 -NR⁴R⁵이고, 여기서 R⁴는 수소이고 R⁵는 페닐 또는 테트라졸릴이다. R^a는 바람직하게 수소 또는 하이드록시이다. R^b는 바람직하게 수소이다. X 및 Y는 바람직하게 산소이다. Z는 바람직하게 수소이다. n은 바람직하게 0 또는 1이다.

화학식 1의 화합물 및 이의 염은 엔도텔린 수용체 억제제이다. 따라서 이들은 엔도텔린 활성과 연관된 질환, 특히 고혈압증, 허혈증, 혈관 경련 및 협심증 등의 순환계 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

화학식 1의 화합물 및 이의 염은 하기 화학식 2의 화합물의 A 잔기를 카복시 그룹으로 전환시키고, 선택적으로 이렇게 수득된 화학식 1의 화합물(여기서, R³은 하이드록시이다)에서 하이드록시 그룹인 R³을 저급 알콕시 그룹 또는 -NR⁴R⁵ 또는 약학적으로 사용가능한 염으로 전환시킴으로써 본 발명에 따라 제조될 수 있다:

[화학식 2]

상기 식에서,

A는 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 잔기이고; R¹, R², X, Y, Z, R^a, R^b 및 n은 각각 상기 정의된 의미를 갖는다.

A 잔기의 예는 특히 포밀 그룹 및 푸란-2-일 잔기이다. 이들 잔기는 산화제로 처리하여 공지된 방법으로 카복시 그룹으로 전환시킬 수 있는데, 화학식 2의 출발 물질에 존재하고, 사용되는 산화제에 대해 불활성이지 않은 그룹들(예: 하이드록시 그룹)은 통상적으로 보호된다. 포밀 그룹을 카복시 그룹으로 산화시키기에 적합한 산화제는 예를 들면 과망간산칼륨이다. 산화는 실온에서 크라운 에테르의 존재하에 벤젠과 같은 적절한 불활성 용매중에서 수행될 수 있다. 화학식 1에 명백히 지시된 하이드록시 그룹 뿐만 아니라 R^a 로서 및/또는 R¹중에 존재하는 하이드록시 그룹은 아세테이트 또는 케탈(예: 아세토나이드)과 같은 에스테르의 형태로 공지된 방법에 의해 보호될 수 있다. 푸란-2-일 그룹은 CCl₄, 아세토니트릴 및 물을 함유하는 2상 시스템에서 삼염화루테늄의 존재하에 페리오데이트(예: 페리오드산 나트륨)로 처리하여 카복시 그룹으로 산화될 수 있다.

화학식 2의 화합물은 신규하고, 또한 본 발명의 목적이다. A가 포밀 잔기인 화학식 2의 화합물은 상응하는 메틸 화합물(유럽 특허 공개 제 0526708 호 참조)로부터 예컨대 이산화 셀레늄(유럽 특허 공개 제 0601386 호 참조)에 의해 산화되어 제조 될 수 있다. A가 푸란-2-일 잔기이고 Y가 산소 또는 황인 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물로부터 출발하여 2-푸라닐아미딘과 축합 반응시켜 2-푸란-2-일-(5-XR²)피리미딘-4,6-디올을 제공하고, POCl₃로 처리하여 OH 그룹을 Cl로 대체하고, 4,6-디클로로피리미딘 유도체를 하기 화학식 4의 설폰아미드 염과 반응시키고 이어서 하기 화학식 5의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

[화학식 3]

CH₃OOCCH(R²X)COOCH₃

[화학식 4]

R¹SO₂NHM

[화학식 5]

MY'CH₂(CR^aR^b)_nCH₂OB

상기 식에서,

Y'는 산소 또는 황이고;

M은 양이온, 예를 들면 Na⁺ 또는 K⁺와 같은 알칼리 양이온이고;

B는 보호 그룹이고;

R^a로 나타낼 수 있는 하이드록시 그룹은 보호된 형태로 존재한다.

이렇게 생성된 카복시 그룹은 공지된 방법에 의해 저급 알킬 에스테르(여기서, R³은 저급 알콕시이다) 또는 아미드(여기서, R³은 -NR⁴R⁵이다) 또는 약학적으로 사용가능한 염으로 전환될 수 있다. 약학적으로 사용가능한 염의 예는 Na 염과 K 염과 같은 알칼리 염, 및 Ca 염과 Mg 염과 같은 알칼리 토금속 염이다.

화학식 1의 화합물은 엔도텔린 수용체 A 및 B(ET_A 및 ET_B)에 선택적인 억제 활성을 타나내고, 이는 이후에 기술된 시험 과정을 사용하여 증명될 수 있다.

Ⅰ, 재조합 ET _A 수용체에 결합된 엔도텔린의 억제

사람 태반의 ET_A 수용체에 대한 cDNA 코드를 클로닝하고[아다치(M. Adachi),양(Y.-Y. Yang), 후루이치(Y. Furuichi) 및 미야모토(C-Miyamoto)의 문헌[BBRC 180, 1265-1272]), 배큘로바이러스-곤충 세포 시스템에서 발현시킨다. 23ℓ 의 발효기로부터의 배큘로바이러스-감염된 곤충 세포를 감염후 60시간 후에 원심분리하고(3000× g, 15분, 4℃), 트리스 완충액(5mM, pH 7.4, 1mM MgCl₂)에 재현탁하고 다시 원심분리한다. 추가의 재현탁 및 원심분리후, 세포를 800㎖의 동일한 완충액에 현탁하고 -120℃에서 동결건조한다. 상기 저장성(低張性) 완충 혼합물에 현탁물을 해동시키면 세포가 붕해된다. 동결-건조/해동 사이클을 반복한후, 현탁물을 균질화시키고 원심분리한다(25000× g, 15분, 4℃). 트리스 완충액(75mM, pH 7.4, 25mM MgCl₂, 250mM 수크로즈)에 현탁시킨후, 1ml의 일정량(aliquot)(약 3.5mg/ml의 단백질 함량)을 -85℃에서 저장한다.

결합 검정을 위해, 동결건조된 막 제제를 해동시키고, 20℃에서 10분간 25000g로 원심분리한후, 검정 완충액(25mM MnCl₂, 1mM EDTA 및 0.5% 소 혈청 알부민을 함유하는 50mM 트리스 완충액, pH 7.4)에 재현탁시킨다. 5㎍의 단백질을 함유하는 100㎕의 상기 막 현탁액을 검정 완충액(25000cpm, 최종 농도 20pM) 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 100㎕의 검정 완충액중 50㎕의 ¹²⁵I-엔도텔린(고유활성 2200Ci/mMol)과 함께 배양한다. 배양을 20℃에서 2시간 동안 또는 4℃에서 24시간 동안 수행한다. 유리된(free) 방사리간드 및 막결합된 방사리간드의 분리는 유리(glass) 섬유 여과기 상에서 여과함으로써 수행한다.

Ⅱ. 사람 태반막(ET _B 수용체)에 결합된 엔도텔린의 억제(문헌[Life Sci 44: 1429(1989)] 참조)

사람 태반을 1mM MgCl₂ 및 250mM 수크로즈가 함유된 5mM 트리스 완충액(pH 7.4)에서 균질화한다. 균질물을 4℃에서 3000g로 15분 동안 원심분리하고, 혈장막 분획을 함유하는 상청액을 72000g에서 30분 동안 원심분리하고, 침전물을 25mM MgCl₂가 함유된 75mM 트리스 완충액(pH 7.4)으로 세척한다. 이후에, 각각의 경우 10g의 본래의 조직으로부터 수득된 침전물을 25mM MgCl₂ 및 250mM 수크로즈가 함유된 75mM 트리스 완충액(pH 7.4) 1㎖에 현탁하고 -20℃에서 1㎖의 일정량을 동결건조한다.

결합 검정을 위해, 동결건조된 막 제제를 해동시키고, 20℃에서 10분간 25000g로 원심분리시킨후, 검정 완충액(25mM MnCl₂, 1mM EDTA 및 0.5% 소 혈청 알부민을 함유하는 50mM 트리스 완충액, pH 7.4)에 재현탁시킨다. 35㎍의 단백질을 함유하는 100㎕의 상기 막 현탁액을 검정 완충액(25000cpm, 최종 농도 20pM) 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 100㎕의 검정 완충액중 50㎕의 ¹²⁵I-엔도텔린(고유활성 2200Ci/mMol)과 함께 배양한다. 배양을 20℃에서 2시간 동안 또는 4℃에서 24시간 동안 수행한다. 유리된 방사리간드 및 막결합된 방사리간드의 분리를 유리 섬유 여과기 상에서 여과함으로써 수행한다.

이러한 시험 과정에서 측정된 화학식 1의 화합물의 ET_A 및 ET_B 수용체에 대한 억제 활성은 IC₅₀, 즉 ¹²⁵I-엔도텔린의 고유결합을 50% 억제하는데 요구되는 농도[μ M]로서 하기 표 1에 제시된다:

[표 1]

화학식 1의 화합물은, 엔도텔린 결합을 억제하는 이들 능력에 의거하여, 증가되는 현상인 혈관 수축과 연관된 질환을 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이 질환의 예는 고혈압증, 특히 폐의 고압 뿐만 아니라 지주막하의 출혈이다. 본 발명에 따른 화합물이 사용될 수 있는 추가의 증상은 관상 질환, 심부전증, 신장 및 심근 허혈증, 신부전증, 뇌허혈증, 뇌손상, 편두통 및 레이너드 증후군(Raynaud syndrome)이다. 본 발명에 따른 화합물은 아테롬성경화증, 기구-유도된 혈관 확장술 후의 재발협착증(restenosis) 방지, 염증, 위 및 십이지궤양, 하퇴궤양, 그람-음성 패혈증, 쇼크(shock), 사구체신염, 신산통, 녹내장, 천식, 당뇨 합병증의 투석 및 치료와 예방, 및 사이클로스포린의 투여시 합병증 뿐만 아니라 엔도텔린 활성과 연관된 다른 질환에 사용될 수도 있다.

화학식 1의 화합물은 경구적으로, 직장내로, 비경구적으로, 예를 들면 정맥내, 근육내, 피하내, 초내 또는 경피적; 또는 설하 또는 안과적(opthalmalogical) 제제 또는 에어로졸로서 투여될 수 있다. 경구 투여용 캡슐제, 정제, 현탁제 또는 용제, 좌제, 주사 용제, 점안제, 연고 또는 분무 용제가 투여 형태의 예이다.

정맥내, 근육내 또는 경구적 투여가 바람직한 사용 형태이다. 화학식 1의 화합물의 유효량이 투여되는 투여량은 특이적 활성 성분의 특성, 환자의 연령과 요건 및 투여 형태에 따라 좌우된다. 일반적으로, 1일당 약 0.1 내지 100mg/㎏체중의 투여량이 고려된다. 화학식 1의 화합물을 함유하는 제제는 불활성 또는 약동력학적으로 활성인 첨가제를 함유할 수 있다. 정제 또는 과립제는 예를 들면 일련의 결합제, 충전제, 담체 또는 희석제를 함유할 수 있다. 액상 제제는 예를 들면 살균수-혼화성 용제의 형태로 존재할 수 있다. 캡슐제는 활성 성분 외에 충전제 또는 증량제를 함유할 수 있다. 추가로, 방향-개선 첨가제, 및 방부제, 안정제, 수분-보유 및 유화제로서 일반적으로 사용되는 물질 뿐만 아니라 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제 및 다른 첨가제가 존재할 수도 있다.

상술된 담체 물질 및 희석제는 유기 또는 무기 물질(예: 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아 고무, 폴리알킬렌 글리콜 등)을 포함할 수 있다. 전제 조건으로, 제제 생산시 사용되는 모든 보조제는 무독성이어야 한다.

하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시한다.

실시예 1

a) 25g의 레소르시놀 모노메틸 에테르 및 37g의 디메틸 클로로말로네이트를 150㎖의 메탄올중 4.6g의 나트륨 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 아르곤하에 45℃에서 교반하고, 여과하고 톨루엔/물간에 분배시켰다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 40.7g의 메틸(RS)-(3-메톡시-페녹시)아세토아세테이트를 오일로 수득하였다, MS: (M+H)⁺ 255.

b) 17g의 아세트아미딘 하이드로클로라이드 및 40g의 메틸(RS)-(3-메톡시-페녹시)-아세토아세테이트를 450㎖의 메탄올 및 11.3g의 나트륨으로부터 제조된 나트륨 메틸레이트 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축하고 톨루엔/물간에 분배시켰다. 수성 상은 2N HCl을 사용하여 pH 4로 조정하고 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 물 및 에테르로 세척하고 건조시켰다. 25.7g의 6-하이드록시-5-(3-메톡시-페녹시)-2-메틸-3H-피리미딘-4-온을 백색 고형분으로 수득하였다. MS: (M+H)⁺ 249.

c) 24.5㎖의 휘니그(Hunig) 염기 및 23.6㎖의 POCl₃을 150㎖의 디옥산중 11.9g의 6-하이드록시-5-(3-메톡시-페녹시)-2-메틸-3H-피리미딘-4-온 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 과량의 시약 및 디옥산을 증류 제거하였다. 잔여물을 톨루엔으로 2회 농축하고, 클로로포름/물간에 분배시켰다. 유기 상을 NaHCO₃ 및 물로 세척하고 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 헥산 및 디클로로메탄으로 정제하였다. 9.1g의 4,6-디클로로-5-(3-메톡시-페녹시)-2-메틸-피리미딘을 황색 오일로 수득하였다. MS: (M+H)⁺ 286.

d) 35㎖의 무수 디메틸 설폭사이드중 9g의 4,6-디클로로-5-(3-메톡시-페녹시)-2-메틸-피리미딘 및 17g의 K p-3급-부틸설폰아미드를 120℃까지 아르곤하에 3시간 동안 가열하였다. 이후에, DMSO를 증류 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 1N 염산간에 분배시키고 유기 상을 중화제로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 35㎖의 메탄올로 처리하였다. 11.1g의 p-3급 부틸-N-[6-클로로-5-(m-메톡시페녹시)-2-메틸-4-피리미디닐-벤젠설폰아미드를 수득하였다. 융점 170℃.

e) 11g의 p-3급 부틸-N-[6-클로로-5-(m-메톡시페녹시)-2-메틸-4-피리미디닐-벤젠설폰아미드를 35g의 에틸렌 글리콜 및 1.66g의 나트륨으로부터 제조된 나트륨 글리콜레이트 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 아르곤하에 16시간 동안 교반한 후, 100㎖의 1N 염산 및 50㎖의 물로 처리하고 100㎖의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄-이소프로필 에테르로부터 결정화하였다. 8.8g의 p-3급 부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸-5-(m-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드를 수득하였다. 융점 139℃, MS:(M+H)⁺488.

f) 0.2g의 디메틸아미노피리딘 및 3.9㎖의 무수 아세트산을 40㎖의 디클로로메탄중 1g의 p-3급 부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸-5-(m-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고 NaHCO₃ 포화 용액을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 클로로포름으로 실리카겔 상에서 정제하였다. 1.1g의 2-[6-아세틸-(4-3급 부틸-페닐설포닐)-아미노]-5-(3-메톡시-페녹시)-2-메틸-피리미딘-4-일옥시]-에틸 아세테이트를 포움으로 수득하였다. MS: (M+H)⁺ 572.

g) 0.2g의 2-[6-아세틸-(4-3급 부틸-페닐설포닐)-아미노]-5-(3-메톡시-페녹시)-2-메틸-피리미딘-4-일옥시]-에틸 아세테이트 및 0.6g의 이산화 셀레늄을 10㎖의 디옥산중 140℃에서 50시간 동안 오토클레이브 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 물간에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 실리카겔 상에서 95:5의 클로로포름-메탄올로 정제하였다. 0.27g의 2-[6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-2-포밀-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 아세테이트를 포움으로 수득하였다. MS: (M+H)⁺ 544.

h) 15㎖의 벤젠중 0.27g의 2-[6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-2-포밀-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 아세테이트 및 0.19g의 디사이클로헥실-18-크라운-6을 0.078g의 과망간산칼륨과 함께 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔과 물간에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고 증발시키고, 잔여물을 실리카겔 상에서 클로로포름-메탄올로 정제하였다. 0.09g의 4-(2-아세톡시-에톡시)-6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산을 포움으로 수득하였다. MS: (M-H)^- 558.

i) 4㎖의 메탄올 및 1.5㎖의 물중 0.09g의 4-(2-아세톡시-에톡시)-6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산을 0.05g의 탄산나트륨과 함께 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고 잔여물을 클로로포름과 수성 1N 염산간에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 60:35:5의 클로로포름-메탄올-물로 정제하였다. 0.034g의 6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-4-(2-하이드록시-에톡시)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산을 수득하였다. MS: (M-H)^- 515.9.

실시예 2

4-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-2-카복시산[MS: (M-H)^- 550.2]을 실시예 1과 유사하게 2-클로로-5-메톡시-페놀로부터 하기 중간체를 경유하여 제조하였다:

a) 메틸 (RS)-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-아세토아세테이트,

b) 6-하이드록시-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메틸-3H-피리미딘-4-온,

c) 4,6-디클로로-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메틸-피리미딘,

d) p-3급 부틸-N-[6-클로로-5-(2-클로로-5-메톡시페녹시)-2-메틸-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드,

e) p-3급 부틸-N-[6-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸-5-(2-클로로-5-메톡시페녹시)-4-피리미디닐]벤젠설폰아미드,

f) 2-[6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-메틸-피리미딘-4-일옥시]-에틸 아세테이트,

g) 2-[6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-2-포밀-피리미딘-4-일옥시]-에틸 아세테이트,

h) 4-(2-아세톡시-에톡시)-6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산.

실시예 3

4-(2-하이드록시-에톡시)-5-(3-메톡시-페녹시)-6-(4-메톡시-페닐설포닐아미노)-피리미딘-2-카복시산 [MS: (M-H)^- 490.3]을 실시예 1과 유사하게 4,6-디클로로-5-(3-메톡시-페녹시)-2-메틸-피리미딘으로부터 하기 중간체를 경유하여 제조하였다:

a) N-[6-클로로-5-(3-메톡시-페녹시)-2-메틸-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아미드,

b) N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(3-메톡시-페녹시)-2-메틸-피리미딘-4-일]-4-메톡시-벤젠설폰아미드,

c) 2-[6-(4-메톡시-페닐설포닐아미노)-5-(m-메톡시-페녹시)-2-메틸-피리미딘-4-일옥시]-에틸 아세테이트,

d) 2-[6-(4-메톡시-페닐설포닐아미노)-5-(m-메톡시-페녹시)-2-포밀-피리미딘-4-일옥시]-에틸 아세테이트,

e) 4-(2-아세톡시-에톡시)-6-(4-메톡시-페닐설포닐아미노)-5-(m-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산.

실시예 4

a) 실시예 1b)와 유사하게, 34g의 에틸 (RS)-(3-메톡시-페녹시)-아세토아세테이트 및 23g의 2-푸라닐아미딘으로부터 15.6g의 2-(푸란-2-일)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4,6-디올을 포움으로서 수득하였다. MS: (M+H)⁺ 300.

b) 실시예 1c)와 유사하게, 15.5g의 2-(푸란-2-일)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4,6-디올 및 43㎖의 POCl₃로부터 15.9g의 4,6-디클로로-2-(푸란-2-일)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘을 수득하였다, 융점 106℃, MS: (M+H)⁺ 338.

c) 실시예 1d)와 유사하게, 1g의 4,6-디클로로-2-(푸란-2-일)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘 및 1.5g의 K p-3급 부틸설폰아미드로부터 1.34g의 4-3급 부틸-N-[6-클로로-2-(푸란-2-일)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. MS: (M-H)^- 513.

d) 실시예 1e)와 유사하게, 0.3g의 4-3급 부틸-N-[6-클로로-2-(푸란-2-일)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드 및 12㎖의 DL-이소프로필리덴-글리세롤로부터 0.25g의 (RS)-4-3급 부틸-N-[6-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시-2-(푸란-2-일)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. 융점 135℃, MS: (M-H)^- 608.

e) 10㎖의 물중 0.7g의 페리오드산 나트륨 및 0.015g의 염화 루테늄 용액을 3.6㎖의 CCl₄ 및 3.6㎖의 아세토니트릴중 0.25g의 (RS)-4-3급 부틸-N-[6-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2-(푸란-2-일)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 클로로포름으로 정제하였다. 0.04g의 (RS)-4-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노-6-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산을 수득하였다. MS: (M-H)^- 586.

f) 2㎖의 디옥산중 0.033g의 (RS)-4-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노-6-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산 용액을 1.3㎖의 1N HCl로 처리하고 90℃에서 30분간 가열하였다. 증발시킨 후, 잔여물을 용출액으로서 60:35:5의 클로로포름-메탄올-물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였고, 0.007g의 (RS)-6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산을 포움으로 수득하였다. MS: (M-H)^- 546.

실시예 5

실시예 4e)와 유사하게, 2-[6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-2-(푸란-2-일)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 아세테이트로부터 4-(2-아세톡시-에톡시)-6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산[MS: (M-H)^- 558]을 수득하였고, 이로부터 실시예 1i)와 유사하게 6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-4-(2-하이드록시-에톡시)-5-(2-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산을 수득하였다. MS: (M-H)^- 516.4.

실시예 6

0.2㎖의 휘니그 염기, 0.052g의 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드 및 0.01㎖의 아닐린을 5㎖의 아세토니트릴중 0.053g의 6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-4-(2-하이드록시-에톡시)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산 용액에 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 증발시키고 에틸 아세테이트와 물간에 분배시켰다. 유기 상을 건조 및 증발시키고, 잔여물을 클로로포름으로 실리카겔상에서 정제하였다. 0.032g의 6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-4-(2-하이드록시-에톡시)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산 페닐아미드를 수득하였다, 융점 143℃, MS: (M-H)^- 591.

실시예 7

실시예 6과 유사하게 4-(2-하이드록시-에톡시)-5-(3-메톡시-페녹시)-6-(4-메톡시-페닐설포닐아미노)-피리미딘-2-카복시산 페닐아미드를 수득하였다. MS: (M+H)⁺ 567.

실시예 8

실시예 6과 유사하게 6-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-메톡시-페녹시)-4-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-2-카복시산 페닐아미드를 수득하였다. MS: (M-H)^- 591.

실시예 9

실시예 6과 유사하게 4-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-5-(2-클로로-5-메톡시-페녹시)-6-(2-하이드록시-에톡시)-피리미딘-2-카복시산 페닐아미드를 수득하였다, MS: (M+H)⁺ 628.

실시예 10

실시예 6과 유사하게 4-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(3-메톡시-페녹시)피리미딘-2-카복시산(1H-테트라졸-5일)-아미드를 수득하였다, MS: (M-H)^- 583.

실시예 11

실시예 4의 c), d) 및 e)와 유사하게, 4,6-디클로로-2-(푸란-2-일)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘으로부터,

a) 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [6-클로로-2-(푸란-2-일)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드,

b) 5-이소프로필-피리딘-2-설폰산 [2-(푸란-2-일)-6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드,

c) 2-[6-[아세틸-(5-이소프로필-피리딘-2-일설포닐)-아미노]-2-(푸란-2-일)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 아세테이트, 및

d) 4-(2-아세톡시-에톡시)-6-(5-이소프로필-피리딘-2-일설포닐)-아미노]-5-(3-메톡시-페녹시)피리미딘-2-카복시산을 수득하였고, 이로부터 실시예 1과 유사하게 4-(2-하이드록시-에톡시)-6-(5-이소프로필-피리딘-2-일설포닐-아미노)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산을 수득하였다. MS: (M-H)^- 503.

실시예 12

실시예 4의 c), d) 및 e)와 유사하게, 4,6-디클로로-2-(푸란-2-일)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘으로부터,

a) 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [6-클로로-2-(푸란-2-일)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드,

b) 5-메틸-피리딘-2-설폰산 [2-(푸란-2-일)-6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-4-일]-아미드,

c) 2-[2-(푸란-2-일)-5-(3-메톡시-페녹시)-6-(5-메틸-피리딘-2-일설포닐아미노)-피리미딘-4-일옥시]-에틸 아세테이트, 및

d) 4-(2-아세톡시-에톡시)-6-(5-메틸-피리딘-2-일설포닐)-아미노]-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산을 수득하였고, 이로부터 실시예 1과 유사하게 4-(2-하이드록시-에톡시)-6-(5-이소프로필-피리딘-2-일설포닐아미노)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산을 수득하였다. MS: (M-H)^- 475.

실시예 13

실시예 6과 유사하게 4-(2-하이드록시에톡시)-5-(3-메톡시페녹시)-6-(5-메틸피리딘-2-일설포닐아미노)피리미딘-2-카복시산 (1H-테트라졸-5-일)아미드를 수득하였다.

실시예 14

실시예 4와 유사하게 (R,S)-6-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-(3-메톡시페녹시)-4-(5-메틸피리딘-2-일-설포닐아미노)-피리미딘-2-카복시산을 수득하였다.

실시예 15

실시예 6과 유사하게 6-(4-3급 부틸페닐설포닐아미노)-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-(3-메톡시페녹시)피리미딘-2-카복시산 (1H-테트라졸-5-일)아미드를 수득하였다.

실시예 16

실시예 6과 유사하게 4-3급-부틸-N-[6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(3-메톡시페녹시)-2-(모폴린-4-일카복실)-피리미딘-4-일]-벤젠설폰아미드를 수득하였다, MS: (M-H)^- 585.

실시예 17

실시예 6과 유사하게 4-(4-3급-부틸페닐설포닐아미노)-6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산 피리딘-3-일아미드를 수득하였다. MS: (M-H)^- 592.

실시예 18

실시예 6과 유사하게 4-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산 (3-하이드록시-페닐)-아미드를 수득하였다. MS: (M-H)^- 607.

실시예 19

실시예 6과 유사하게 4-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산 (2-하이드록시메틸-페닐)-아미드를 수득하였다. MS: (M+H)⁺ 623.

실시예 20

실시예 6과 유사하게 4-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-6-(2-하이드록시-에톡시)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산 (3-하이드록시메틸-페닐)-아미드를 수득하였다. MS: (M-H)^- 621.

실시예 21

실시예 6과 유사하게 (RS)-4-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-6-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산 피리딘-3-일아미드를 수득하였다. MS : (M-H)^- 622.

실시예 22

실시예 6과 유사하게 (RS)-4-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-6-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산 (3-하이드록시-페닐)-아미드를 수득하였다. MS: (M-H)^- 637.

실시예 23

5㎖의 디메틸아세트아미드중 0.2g의 6-(4-3급-부틸-페닐설포닐아미노)-4-(2-하이드록시-에톡시)-5-(3-메톡시-페녹시)-피리미딘-2-카복시산을 0.04g의 수소화나트륨 및 0.07g의 2-클로로-피리미딘과 함께 20℃에서 3시간 동안 교반하고 혼합물을 NH₄Cl 포화 용액으로 중화하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 상은 1N HCl을 사용하여 pH 2로 조정하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상에서 60:35:5의 클로로포름-메탄올-물을 사용하여 정제하였다. 0.16g의 4-(4-3급 부틸-페닐설포닐아미노)-5-(3-메톡시-페녹시)-6-(2-피리미딘-2-일옥시-에톡시)-피리미딘-2-카복시산을 수득하였다. MS: (M+H)⁺ 596.

실시예 A

하기 성분을 함유하는 정제를 통상의 방법으로 제조할 수 있다:

성분 1 정제 당

화학식 1의 화합물 10.0 내지 100.0mg

락토즈 125.0mg

옥수수 전분 75.0mg

활석 4.0mg

마그네슘 스테아레이트 1.0mg

실시예 B

하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상의 방법으로 제조할 수 있다:

성분 1 정제 당

화학식 1의 화합물 25.0mg

락토즈 150.0mg

옥수수전분 20.0mg

활석 5.0mg

실시예 C

주사 용제는 하기 조성을 가질 수 있다:

화학식 1의 화합물 3.0mg

젤라틴 150.0mg

페놀 4.7mg

주사 용제수 1.0㎖ 까지 첨가

실시예 D

500mg의 화학식 1의 화합물을 3.5㎖의 미글리올(Myglyol) 812 및 0.08g의 벤질 알콜에 현탁시킨다. 현탁액을 투여 밸브가 달린 용기내에 충전시킨다. 5.0g의 프레온(Freon) 12를 가압하에 밸브를 통해 용기내에 충전시킨다. 프레온을 미글리올-벤질 알콜 혼합물에 진탕하여 용해시킨다. 상기 분무 용기는 약 100개의 단일 용량을 함유하고, 이는 개별적으로 적용될 수 있다.

본 발명에 의해 엔도텔린 활성과 연관된 질환을 치료하는데 유용한 신규한 설폰아미드를 제공하였다.

Claims (3)

1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 사용가능한 염:

   화학식 1

   상기 식에서,

   R¹은 페닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 저급 알카노일, 하이드록시, 아미노, 모노-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노 및/또는 할로겐으로 치환된 페닐 또는 헤테로사이클릴이고;

   R²는 페닐 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 저급 알카노일, 하이드록시, 아미노, 모노-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노 및/또는 할로겐으로 치환된 페닐이고;

   R³는 하이드록시, 저급 알콕시 또는 -NR⁴R⁵ 잔기이고;

   R⁴는 수소 또는 -R⁶ 잔기이고,

   R⁵는 수소 또는 -(CH₂)mR⁶ 잔기이거나, 또는

   R⁴ 및 R⁵는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 산소원자 또는 질소원자를 추가로 함유할 수 있으며 이 질소원자가 저급 알킬 치환기를 가질 수 있는 모노사이클릭 6원 헤테로사이클릴 잔기이고;

   R⁶는 페닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 저급 알카노일, 하이드록시, 아미노, 모노-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노 및/또는 할로겐으로 치환된 페닐, C₃-C₈ 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 저급 알킬, 하이드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 카복시 저급 알킬 또는 저급 알콕시카보닐 저급 알킬이고;

   R^a는 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이고;

   R^b는 수소 또는 저급 알킬이고;

   X는 산소 또는 황이고;

   Y는 산소 또는 황이고;

   Z는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 저급 알킬이고;

   m은 0, 1 또는 2이고;

   n은 0, 1 또는 2이며;

   이 때, "헤테로사이클릴"은 저급 알킬, 저급 알카노일, 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 포밀, 아미노, 모노-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노 또는 할로겐으로 선택적이로 치환되고, 헤테로 원자로서 산소, 질소 또는 황을 갖는 모노- 또는 비사이클릭 5원 및 6원 헤테로사이클릭 잔기를 의미하고;

   "아릴"은 저급 알킬, 저급 알콕시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 저급 알카노일, 하이드록시, 아미노, 모노-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노 및/또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐을 의미하며;

   "저급"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미한다.
2. 하기 화학식 2의 화합물:

   화학식 2

   상기 식에서,

   A는 푸란-2-일이고;

   R¹, R², X, Z, R^a, R^b, Y 및 n은 각각 제 1 항에 제시된 의미를 갖고;

   OZ로 나타낸 하이드록시 그룹, 및 R^a로서 및/또는 R¹에서 제시될 수 있는 하이드록시 그룹은 에스테르 또는 케탈로서 보호되는 형태로 존재할 수 있다.
3. 제 1 항의 화합물 및 사용가능한 담체 물질과 보조제를 함유하는,

   고혈압증, 관상 질환, 심부전증, 신장 및 심근 허혈증, 신부전증, 뇌허혈증, 뇌손상, 편두통, 레이너드 증후군(Raynaud's syndrome), 아테롬성 경화증, 기구-유도된 혈관 확장술 후의 재발협착증(restenosis), 염증, 위 및 십이지장궤양, 하퇴궤양, 그람-음성 패혈증, 쇼크, 사구체신염, 신산통(renal colic), 녹내장 및 천식으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약학적 제제.