JP3067131B2 - 医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】エンドセリンは２１個のアミノ酸から成
るポリペプチドであり、ヒト、ブタ等の内皮細胞より産
生され、強力な血管収縮作用、気管支収縮作用及び細胞
増殖作用を有することが知られている。またエンドセリ
ンは、臨床上本態性高血圧患者、急性心筋梗塞患者、肺
性高血圧患者、レイノー病患者、糖尿病患者、アテロー
ム性動脈硬化症患者の血中及び喘息患者の血中或いは気
道洗浄液中において正常人に比べ明らかに増加している
ことが報告されている。このように、エンドセリンは直
接的又は間接的に血管性及び非血管性の平滑筋を持続的
に収縮させる内在性の生理活性物質であり、その過剰生
産や過剰分泌は高血圧症、肺性高血圧症、腎性高血圧
症、レイノー病、気管支喘息、胃潰瘍、炎症性腸疾患
（クローン病）、ショック、発癌、血管形成術後の再狭
窄、臓器移植後の臓器機能不全、糖尿病、血栓症、動脈
硬化症、心不全、急性腎不全、糸球体腎炎、サイクロス
ポリン誘発腎毒性、心筋梗塞、狭心症、不整脈、緑内
症、片頭痛、脳血管攣縮、脳梗塞等の病因のひとつであ
ると考えられている。よってエンドセリンに強く拮抗す
る物質は上記種々の病態の治療に有用であると考えられ
ている。

【０００３】一方、特開平５−１５５８６４号及び特開
平５−２２２００３号には、エンドセリン拮抗作用を有
するベンゼンスルホンアミド誘導体として、Ｎ−｛〔５
−置換フェニル（もしくは置換フェノキシ）〕−６−ヒ
ドロキシアルコキシピリミジン−４−イル｝−置換ベン
ゼンスルホンアミド等が記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたエン
ドセリン拮抗作用を有する新規ベンゼンスルホンアミド
誘導体を有効成分としてなる医薬組成物を提供するもの
である。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕

【０００６】

【化２】

【０００７】（但し、環Ａ及び環Ｂは同一又は異なって
置換もしくは非置換フェニル基、Ｑは単結合手又は式−
Ｏ−、−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ₂−もしくは−ＣＨ₂−
で示される基、Ｙは式−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−で示
される基、Ａｌｋは低級アルキレン基又は低級アルケニ
レン基、Ｚは単結合手又は式−Ｏ−もしくは−ＮＨ−で
示される基、Ｒは置換もしくは非置換の芳香族複素環式
基もしくはアリール基、Ｒ¹は水素原子、トリフルオロ
メチル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、
置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置
換低級アルケニル基、置換もしくは非置換低級アルキニ
ル基、置換もしくは非置換低級アルキルチオ基、置換も
しくは非置換低級アルコキシ基、芳香族複素環式基、置
換もしくは非置換脂肪族複素環式基又はアリール基を表
す。但し、Ｚが単結合手である場合、Ｒがアリール基の
ものを除く。）で示されるベンゼンスルホンアミド誘導
体又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる
医薬組成物に関する。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分であるベンゼン
スルホンアミド誘導体〔Ｉ〕において、芳香族複素環式
基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ば
れる１〜４個の異項原子を含む単環もしくは二環式芳香
族複素環式基であるものが好ましく、例えばピロリル
基、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリ
ル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾ
リニル基、ピラゾリル基、キナゾリニル基、チエノピリ
ミジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニ
ル基、ピラジニル基、トリアジニル基、テトラゾリル
基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、
ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾ
イミダゾリル基等があげられる。

【０００９】またアリール基並びにアリールカルボニル
アミノ基、アリールアミノカルボニル基、アリールオキ
シ基及びアリールカルボニル基におけるアリール部分と
してはフェニル基、低級アルコキシフェニル基又はナフ
チル基等があげられる。

【００１０】脂肪族複素環式基としては、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を
含む単環もしくは二環式脂肪族複素環式基であるものが
好ましく、例えばピペラジニル基、ピロリジニル基、ピ
ペリジル基、ホモピペリジル基、チオモルホリニル基又
はモルホリニル基等があげられる。

【００１１】環Ａ及び／又は環Ｂ上の置換基としては、
例えばハロゲン原子；低級アルキル基；低級アルコキシ
基；低級アルケニル基；低級アルキニル基；低級アルキ
ルチオ基；シクロアルキル基；トリフルオロメチル基；
カルボキシル基；シアノ基；テトラゾリル基；ホルミル
基；カルバモイル基；モノ−もしくはジ−低級アルキル
アミノカルボニル基；低級アルコキシカルボニル基；低
級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ基；低級アル
コキシカルボニル−低級アルキル基；低級アルコキシカ
ルボニル−低級アルケニル基；ジ低級アルコキシ基置換
低級アルキル基；ヒドロキシ基置換低級アルキル基；カ
ルボキシル基置換低級アルキル基；カルボキシル基置換
低級アルケニル基；カルボキシル基置換低級アルコキシ
基；ブロモピリミジニルオキシ低級アルキル基；低級ア
ルキレンジオキシ基；アリール低級アルコキシ基；又は
アリールアミノカルボニル基等があげられる。

【００１２】環Ａ及び／又は環Ｂは、同一又は異なっ
て、上記の置換基を１〜３個有していてもよい。

【００１３】また、Ｒにおける芳香族複素環式基又はア
リール基上の置換基としては、例えばハロゲン原子；保
護されていてもよいヒドロキシ基；ニトロ基；シアノ
基；アミノ基；ホルミル基；カルボキシル基；カルバモ
イル基；Ｎ−モノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモ
イル基；Ｎ−低級アルキルカルバモイルオキシ基；Ｎ−
ヒドロキシイミノメチル基；Ｎ−低級アルコキシイミノ
メチル基；低級アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル
基；シクロアルキル基；低級アルコキシ−低級アルキル
基；低級アルコキシカルボニル−低級アルケニル基；ト
リフルオロメチル基；ヒドロキシ基及びアリール基置換
低級アルキル基；低級アルキルチオ基；モノ−もしくは
ジ−低級アルキルアミノ基；低級アルカノイルアミノ
基；低級アルコキシ基；保護されていてもよいカルボキ
シル基で置換された低級アルコキシ基；アリールオキシ
基；低級アルコキシカルボニル基；低級アルコキシ−低
級アルケニル基；低級アルカノイル基；アリールカルボ
ニル基；低級アルケニルオキシ基；ヒドロキシ低級アル
キニル基；トリメチルシリル基で保護されていてもよい
低級アルキニル基；シアノ低級アルコキシ基；シクロア
ルキル−低級アルコキシ基；低級アルキルスルフィニル
基；低級アルキルスルホニル基；アリール基；フェニル
低級アルキル基；芳香族複素環式基置換低級アルキル
基；芳香族複素環式基置換低級アルコキシ基；フェニル
低級アルケニル基；フェニル低級アルコキシ基；アリー
ルカルボニルアミノ基；ハロゲン原子及び低級アルキル
基から選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい芳香
族複素環式基置換ヒドロキシル基；又は低級アルキル基
で置換されていてもよい芳香族複素環式基等があげられ
る。

【００１４】ヒドロキシル基及び／又はカルボキシル基
の保護基としては、ヒドロキシル基及び／又はカルボキ
シル基の保護基となりうる慣用の保護基を用いることが
でき、例えば、ヒドロキシル基の保護基としては、ベン
ジル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等
があげられ、カルボキシル基の保護基としては、メチル
基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等があ
げられる。

【００１５】芳香族複素環式基及び／又はアリール基は
同一又は異なって、上記の置換基を１〜４個有していて
もよい。

【００１６】さらに、Ｒ¹における低級アルキル基上の
置換基としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、芳香族複素環式基又はアリー
ル基等があげられる。低級アルケニル基及び／又は低級
アルキニル基の置換基としては、カルボキシル基等があ
げられる。低級アルキルチオ基及び／又は低級アルコキ
シ基上の置換基としては、ヒドロキシ基、ヒドロキシ低
級アルコキシ基等があげられる。さらに脂肪族複素環式
基上の置換基としては、低級アルキル基等があげられ
る。

【００１７】低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
アルキニル基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基
及び／又は脂肪族複素環式基上の置換基は同一又は異な
って、上記の置換基を１〜４個有していてもよい。

【００１８】本発明の有効成分であるベンゼンスルホン
アミド誘導体〔Ｉ〕のうち、薬効上好ましい化合物は、
環Ａ及び環Ｂが同一又は異なってハロゲン原子；低級ア
ルキル基；低級アルコキシ基；低級アルケニル基；低級
アルキニル基；低級アルキルチオ基；シクロアルキル
基；トリフルオロメチル基；カルボキシル基；シアノ
基；テトラゾリル基；ホルミル基；カルバモイル基；モ
ノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル基；低
級アルコキシカルボニル基；低級アルコキシカルボニル
−低級アルコキシ基；低級アルコキシカルボニル−低級
アルキル基；低級アルコキシカルボニル−低級アルケニ
ル基；ジ低級アルコキシ基置換低級アルキル基；ヒドロ
キシ低級アルキル基；カルボキシル基置換低級アルキル
基；カルボキシル基置換低級アルケニル基；カルボキシ
ル基置換低級アルコキシ基；ブロモピリミジニルオキシ
低級アルキル基；低級アルキレンジオキシ基；アリール
低級アルコキシ基；及びアリールアミノカルボニル基か
ら選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニ
ル基、Ｒがハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロ
キシ基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；ホルミル基；
カルボキシル基；カルバモイル基；Ｎ−モノ−もしくは
ジ−低級アルキルカルバモイル基；Ｎ−低級アルキルカ
ルバモイルオキシ基；Ｎ−ヒドロキシイミノメチル基；
Ｎ−低級アルコキシイミノメチル基；低級アルキル基；
ヒドロキシ低級アルキル基；シクロアルキル基；低級ア
ルコキシ−低級アルキル基；低級アルコキシカルボニル
−低級アルケニル基；トリフルオロメチル基；ヒドロキ
シ基及びアリール基置換低級アルキル基；低級アルキル
チオ基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；低
級アルカノイルアミノ基；低級アルコキシ基；保護され
ていてもよいカルボキシル基で置換された低級アルコキ
シ基；アリールオキシ基；低級アルコキシカルボニル
基；低級アルコキシ−低級アルケニル基；低級アルカノ
イル基；アリールカルボニル基；低級アルケニルオキシ
基；ヒドロキシ低級アルキニル基；トリメチルシリル基
で保護されていてもよい低級アルキニル基；シアノ低級
アルコキシ基；シクロアルキル−低級アルコキシ基；低
級アルキルスルフィニル基；低級アルキルスルホニル
基；アリール基；フェニル低級アルキル基；芳香族複素
環式基置換低級アルキル基；芳香族複素環式基置換低級
アルコキシ基；フェニル低級アルケニル基；フェニル低
級アルコキシ基；アリールカルボニルアミノ基；ハロゲ
ン原子及び低級アルキルから選ばれる１〜３の基で置換
されていてもよい芳香族複素環式基置換オキシ基；及び
低級アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環式
基から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよい、
芳香族複素環式基又はアリール基、Ｒ¹が（１）水素原
子、（２）トリフルオロメチル基、（３）モノ−もしく
はジ−低級アルキルアミノ基、（４）ハロゲン原子、カ
ルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、芳香族複
素環式基及びアリール基から選ばれる１〜４個の基で置
換されていてもよい低級アルキル基、（５）低級アルケ
ニル基、（６）カルボキシル基で置換されていてもよい
低級アルキニル基、（７）低級アルキルチオ基、（８）
ヒドロキシ基又はヒドロキシ低級アルコキシ基で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基、（９）芳香族複素環
式基、（１０）低級アルキル基で置換されていてもよい
脂肪族複素環式基又は（１１）アリール基である化合物
である。

【００１９】このうち、芳香族複素環式基が窒素原子、
酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子
を含む単環もしくは二環式芳香族複素環式基であり、脂
肪族複素環式基が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
選ばれる１〜４個の異項原子を含む単環もしくは二環式
脂肪族複素環式基である化合物が薬効上より好ましく、
芳香族複素環式基がピロリル基、イミダゾリル基、フリ
ル基、チエニル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル
基、オキサゾリル基、オキサゾリニル基、ピラゾリル
基、キナゾリニル基、チエノピリミジニル基、ピリジル
基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、
トリアジニル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキ
ノリル基、キノキサリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベ
ンゾオキサゾリル基又はベンゾイミダゾリル基であり、
脂肪族複素環式基がピペラジニル基、ピロリジニル基、
ピペリジル基、ホモピペリジル基、チオモルホリニル基
又はモルホリニル基であり、アリール基並びにアリール
カルボニルアミノ基、アリールアミノカルボニル基、ア
リールオキシ基及びアリールカルボニル基におけるアリ
ール部分がフェニル基、低級アルコキシフェニル基又は
ナフチル基ある化合物が薬効上更に好ましい。

【００２０】本発明の有効成分であるベンゼンスルホン
アミド誘導体〔Ｉ〕のうち、薬効上更により好ましい化
合物は、環Ａが低級アルキル基；低級アルコキシ基；低
級アルコキシカルボニル−低級アルキル基；ヒドロキシ
低級アルキル基；及び低級アルコキシカルボニル−低級
アルコキシ基から選ばれる基で置換されているフェニル
基、環Ｂがトリフルオロメチル基；ホルミル基；低級ア
ルキル基；低級アルコキシ基；低級アルキレンジオキシ
基；ヒドロキシ低級アルキル基；及び低級アルコキシカ
ルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいフェ
ニル基、Ｑが単結合手又は式−Ｏ−もしくは−Ｓ−で示
される基、Ｙが式−Ｏ−で示される基、Ａｌｋが低級ア
ルキレン基、Ｚが式−Ｏ−で示される基、Ｒがアミノ
基、ニトロ基、ハロゲン原子及びヒドロキシ低級アルキ
ル基から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル
基；アミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基及び低
級アルカノイルアミノ基から選ばれる基で置換されてい
てもよいピリジル基；ハロゲン原子、ホルミル基、Ｎ−
ヒドロキシイミノメチル基、Ｎ−低級アルコキシイミノ
メチル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、低級ア
ルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキルチ
オ基、低級アルカノイル基、低級アルキニル基、低級ア
ルケニルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルス
ルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、シアノ低級
アルコキシ基、チアゾリル基、低級アルキル基置換チエ
ニル基、低級アルキル基置換ピロリル基、フェニル基及
び低級アルコキシフェニル基から選ばれる基で置換され
ていてもよいピリミジニル基；又はベンゾチアゾリル
基、Ｒ¹が水素原子、低級アルキル基、モルホリニル
基、ピリジル基又はピリミジニル基である化合物であ
る。

【００２１】本発明の有効成分であるベンゼンスルホン
アミド誘導体〔Ｉ〕のうち、薬効上更にとりわけ好まし
いものとしては、環Ａが低級アルキル基及びヒドロキシ
ル低級アルキル基から選ばれる基で置換されているフェ
ニル基、環Ｂがハロゲン原子、低級アルキル基及び低級
アルコキシ基から選ばれる基で置換されているフェニル
基、Ｒがハロゲン原子、ヒドロキシ低級アルキル基、チ
エニル基、フリル基及び低級アルキルチオ基から選ばれ
る基で置換されているピリミジニル基、Ｒ¹が水素原子
又はピリミジニル基である化合物である。

【００２２】本発明の有効成分であるベンゼンスルホン
アミド誘導体〔Ｉ〕のうち、薬効上最も好ましい化合物
は、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフ
ェニル）−６−｛２−（５−（３−チエニル）ピリミジ
ン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−
Ｎ−〔５−（４−メチルフェニル）−６−｛２−（５−
メチルチオピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピ
リミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、４−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニル）−
６−｛２−（５−（２−フリル）ピリミジン−２−イル
オキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンス
ルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４
−メチルフェニル）−６−｛２−（５−（２−チエニル
ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−
４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニル）−６−｛２−
（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝
ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、４−
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニル）
−６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキ
シ）エトキシ｝−２−（２−ピリミジル）ピリミジン−
４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニル）−６−｛２−
（５−クロロピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝
ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、４−
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メトキシフェニ
ル）−６−｛２−（５−メチルチオピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼン
スルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−
（２−メトキシフェノキシ）−６−｛２−（５−（２−
チエニル）ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピ
リミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、４−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニル）−
６−｛２−（５−（３−フリル）ピリミジン−２−イル
オキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンス
ルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４
−クロロフェニル）−６−｛２−（５−メチルチオピリ
ミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−
イル〕ベンゼンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−〔５−（２−メトキシフェニルチオ）−６−｛２
−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エトキ
シ｝−２−（２−ピリミジル）ピリミジン−４−イル〕
ベンゼンスルホンアミド４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
〔５−（４−メチルフェニル）−６−｛２−（５−ヒド
ロキシメチルピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝
ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド又は４
−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−
〔５−（４−メチルフェニル）−６−｛２−（５−ブロ
モピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン
−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドである。

【００２３】このうち、特に好ましいものは、４−（２
−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−〔５−
（４−メチルフェニル）−６−｛２−（５−ブロモピリ
ミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−
イル〕ベンゼンスルホンアミドである。

【００２４】他の薬効上好ましい化合物としては、環Ａ
が低級アルキル基で置換されているフェニル基、環Ｂが
低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されている
フェニル基、Ｑが単結合手又は式−Ｏ−で示される基、
Ｙが式−Ｏ−で示される基、Ａｌｋが低級アルキレン
基、Ｚが式−Ｏ−で示される基、Ｒがハロゲン原子、ホ
ルミル基、シアノ基、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ
基、低級アルカノイル基、低級アルキニル基、低級アル
ケニルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルスル
フィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル
アミノ−低級アルカノイルオキシ基、シアノ低級アルコ
キシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ−
低級アルケニル基、低級アルキル基置換ピロリル基、チ
アゾリル基、チエニル基、低級アルキル基置換チエニル
基、フリル基、ピリジル基、ジ−低級アルキル基置換オ
キサゾリニル基及びフェニル基から選ばれる基で置換さ
れていてもよいピリミジニル基、Ｒ¹が水素原子、モル
ホリニル基、ピリジル基又はピリミジニル基である化合
物である。

【００２５】このうち、より好ましものは、Ｒがハロゲ
ン原子、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、低
級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アル
コキシ−低級アルケニル基、チエニル基、フリル基、ピ
リジル基及びフェニル基から選ばれる基で置換されてい
るピリミジニル基、Ｒ¹が水素原子、モルホリニル基又
はピリミジニル基である化合物である。

【００２６】本発明の有効成分であるベンゼンスルホン
アミド誘導体〔Ｉ〕は、不斉炭素原子又は不斉硫黄原子
に基づく光学異性体が存在しうるが、これらの光学異性
体及びその混合物のいずれをも含むものである。

【００２７】また本発明の有効成分であるベンゼンスル
ホンアミド誘導体〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的
に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができ
る。かかる薬理的に許容し得る塩としては、無機酸もし
くは有機酸との酸付加塩、無機塩基、有機塩基又はアミ
ノ酸との塩があげられ、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水
素酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、シュウ酸塩、アルカリ金属（ナトリウム、
カリウム等）塩、アルカリ土類金属（マグネシウム、カ
ルシウム等）塩、トリエチルアミン塩、リジンとの塩な
どがあげられる。

【００２８】また、本発明の有効成分であるベンゼンス
ルホンアミド誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる
塩は、その分子内塩、付加物、錯体、水和物あるいは溶
媒和物をも含むものである。

【００２９】本発明の有効成分であるベンゼンスルホン
アミド誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容しうる塩は、
経口的にも非経口的にも投与することができ、また常法
により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射
剤、吸入剤のような適宜の医薬製剤として用いることが
できる。

【００３０】経口投与する場合の剤形は、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤、散剤の如き固形剤であってもよく、溶
液、懸濁剤の如き液剤であってもよく、経口投与に適し
た医薬担体と共に医薬製剤として使用することができ
る。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガン
ト、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、
コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシ
ン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイ
ショデンプン等）又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム
等）等慣用のものをいずれも使用できる。

【００３１】一方、非経口投与する場合の剤形は、例え
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて、注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。

【００３２】ベンゼンスルホンアミド誘導体〔Ｉ〕又は
その薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者
の年令、体重、状態あるいは疾患の程度によっても異な
るが、通常、１日当りの投与量は、約０．００１〜１０
０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。

【００３３】本発明の医薬組成物は、とりわけエンドセ
リン拮抗薬として好適に用いることができる。

【００３４】すなわち、本発明の有効成分であるベンゼ
ンスルホンアミド誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し
得る塩は、安定性が高いと共に、優れたエンドセリン拮
抗作用を有する。

【００３５】また、本発明の有効成分であるベンゼンス
ルホンアミド誘導体〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る
塩は、毒性が低く、例えば４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
〔５−（４−メチルフェニル）−６−｛２−（５−ブロ
モピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン
−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド・ナトリウム塩を
ラットに１００ｍｇ／ｋｇを２５日間連続して経口投与
しても、死亡例は全く観察されなかった。

【００３６】このため、本発明の医薬組成物は、エンド
セリン活性に関連する疾患、例えば、高血圧症、肺性高
血圧症、腎性高血圧症、レイノー病、気管支喘息、胃潰
瘍、炎症性腸疾患（クローン病）、ショック、発癌、血
管形成術後の再狭窄、臓器移植後の臓器機能不全、糖尿
病、血栓症、動脈硬化症、心不全、急性腎不全、糸球体
腎炎、サイクロスポリン誘発腎毒性、心筋梗塞、狭心
症、不整脈、緑内症、片頭痛、脳血管攣縮及び脳梗塞等
の予防又は治療薬として有用である。

【００３７】本発明の有効成分であるベンゼンスルホン
アミド誘導体〔Ｉ〕は下記〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕、〔Ｃ
法〕又は〔Ｄ法〕によって製造することができる。

【００３８】〔Ａ法〕本発明の有効成分であるベンゼン
スルホンアミド誘導体〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＩ〕

【００３９】

【化３】

【００４０】（但し、Ｘ¹は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と一
般式〔ＩＩＩ〕

【００４１】

【化４】

【００４２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩とを反応させて製造
することができる。

【００４３】〔Ｂ法〕また、化合物〔Ｉ〕は、一般式
〔ＩＶ〕

【００４４】

【化５】

【００４５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩と一般式〔Ｖ〕

【００４６】

【化６】

【００４７】（但し、Ｘ²は反応性残基を表し、環Ａは
前記と同一意味を有する。）で示される化合物を反応さ
せて製造することができる。

【００４８】〔Ｃ法〕本発明の有効成分であるベンゼン
スルホンアミド誘導体〔Ｉ〕のうち、Ｚが式−Ｏ−もし
くは−ＮＨ−で示される基である一般式〔Ｉ−ａ〕

【００４９】

【化７】

【００５０】（但し、Ｚ¹は式−Ｏ−もしくは−ＮＨ−
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は、一般式〔ＶＩ〕

【００５１】

【化８】

【００５２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩と、一般式〔ＶＩ
Ｉ〕

【００５３】

【化９】

【００５４】（但し、Ｘ³は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とを
反応させて製造することができる。

【００５５】〔Ｄ法〕更に本発明の有効成分であるベン
ゼンスルホンアミド誘導体〔Ｉ〕のうち、Ｑが単結合手
である一般式〔Ｉ−ｂ〕

【００５６】

【化１０】

【００５７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は、一般式〔ＶＩＩＩ〕

【００５８】

【化１１】

【００５９】（但し、Ｘ⁴は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又は
その塩と一般式〔ＩＸ〕

【００６０】

【化１２】

【００６１】（但し、Ｗは低級アルキル基を表し、環Ｂ
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を反応
させて製造することができる。

【００６２】化合物〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔ＶＩ〕又
は〔ＶＩＩＩ〕の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等
の無機酸との塩及びアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩等の無機塩基との塩が使用できる。

【００６３】Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³又はＸ⁴の反応性残基として
は、ハロゲン原子等を好適に用いることができる。

【００６４】〔Ａ法〕：化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩ
Ｉ〕又はその塩との反応は、脱酸剤の存在下、適当な溶
媒中又は無溶媒で実施することができる。脱酸剤として
は、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、アルカリ
金属アルコキシド、アルキルアルカリ金属、アルカリ金
属、水酸化アルカリ金属等を好適に用いることができ
る。また溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
ホスホラミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノ
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、エチ
レングリコールジメチルエーテル等を適宜用いることが
できる。本反応は、室温〜１５０℃、とりわけ室温〜１
００℃で好適に進行する。

【００６５】〔Ｂ法〕：化合物〔ＩＶ〕又はその塩と化
合物〔Ｖ〕との反応は、脱酸剤の存在下、適当な溶媒中
又は無溶媒で実施することができる。脱酸剤及び溶媒と
しては、上記〔Ａ法〕で記載の脱酸剤及び溶媒をいずれ
も好適に用いることができる。本反応は、０〜１５０
℃、とりわけ室温〜１００℃で好適に進行する。また、
本反応は硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化トリ
メチルベンジルアンモニウム、１８−クラウン−６等の
相間移動触媒を触媒量添加するとより好適に進行する。

【００６６】〔Ｃ法〕：化合物〔ＶＩ〕又はその塩と化
合物〔ＶＩＩ〕との反応は、脱酸剤の存在下、適当な溶
媒中又は無溶媒で実施することができる。脱酸剤として
は、上記〔Ａ法〕で記載の脱酸剤をいずれも好適に用い
ることができる。また溶媒としては、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ヘキサメチ
ルホスホラミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ト
ルエン等を適宜用いることができる。本反応は、室温〜
１５０℃、とりわけ室温〜１００℃で好適に進行する。

【００６７】〔Ｄ法〕：化合物〔ＶＩＩＩ〕又はその塩
と化合物〔ＩＸ〕との反応は、触媒の存在下、適当な溶
媒中で実施することができる。触媒としてはビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パ
ラジウム（ＩＩ）アセテート、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム系触媒
を適宜用いることができる。本反応は、ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃ
ｈｅｍ．）第５８巻、１９６３頁（１９９３年）記載の
方法に準じ、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅
（Ｉ）等の銅（Ｉ）塩を添加するとより好適に進行す
る。また溶媒としては、例えばジオキサン、エチレング
リコールジメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、ベン
ゼン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメトキシ
エタン、水又はそれらの混合溶媒を適宜用いることがで
きる。本反応は、５０〜１００℃で好適に進行する。
本発明の有効成分であるベンゼンスルホンアミド誘導体
〔Ｉ〕は、上記の如くして得られる目的物を他の目的物
へ相互変換することによっても製造することができる。
このような目的物間の相互変換反応としては、その化合
物が有する置換基の種類に応じ、適宜選択すればよい
が、例えば次の（ａ）〜（ｗ）法の如く実施することが
できる。

【００６８】（ａ）法：Ｒが置換基を有する芳香族複素
環式基又はアリール基である化合物〔Ｉ〕は、対応のＲ
がハロゲン原子で置換された芳香族複素環式基又はアリ
ール基である化合物と置換させる基のトリアルキルスズ
錯体とを触媒の存在下に反応させることにより製造する
ことができる。触媒としては上記〔Ｄ法〕で記載の触媒
をいずれも好適に用いることができる。本反応は、室温
〜１００℃で好適に進行する。

【００６９】（ｂ）法：Ｒが低級アルカノイル基（例え
ば、アセチル基等）で置換された芳香族複素環式基又は
アリール基である化合物〔Ｉ〕は、対応のＲが低級アル
コキシ−低級アルケニル基（例えば、１−エトキシビニ
ル基等）で置換された芳香族複素環式基又はアリール基
である化合物を酸処理することにより製造することがで
きる。酸としては、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸等を好適に用いることができる。
本反応は、０℃〜室温で好適に進行する。

【００７０】（ｃ）法：Ｒがヒドロキシ基置換低級アル
キル基で置換された芳香族複素環式基又はアリール基で
ある化合物〔Ｉ〕は、対応のＲが低級アルカノイル基ま
たはホルミル基で置換された芳香族複素環式基又はアリ
ール基である化合物を還元剤で処理することにより製造
することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナト
リウム等を好適に用いることができる。本反応は、０℃
〜室温で好適に進行する。

【００７１】（ｄ）法：Ｒが低級アルキル基で置換され
た芳香族複素環式基又はアリール基である化合物〔Ｉ〕
は、対応のＲがヒドロキシ基置換低級アルキル基で置換
された芳香族複素環式基又はアリール基である化合物を
ハロゲン化し、次いで還元することにより製造すること
ができる。ハロゲン化は、チオニルクロリド等と反応さ
せることにより実施できる。還元は、パラジウム−炭素
等で処理することにより実施できる。また本還元反応は
脱酸剤の存在下に水素雰囲気中で実施するのが好まし
く、脱酸剤としては、トリエチルアミン、ピリジン等を
好適に用いることができる。本反応は、室温〜６０℃で
好適に進行する。

【００７２】（ｅ）法：Ｒが無置換の芳香族複素環式基
又はアリール基である化合物〔Ｉ〕は、対応のＲがハロ
ゲン原子で置換された芳香族複素環式基又はアリール基
である化合物を、還元して製造することができる。還元
は上記（ｄ）法記載と同様の条件で好適に実施すること
ができる。

【００７３】（ｆ）法：また、Ｒが無置換の芳香族複素
環式基又はアリール基である化合物〔Ｉ〕は、対応のＲ
が低級アルキルチオ基で置換された芳香族複素環式基又
はアリール基である化合物を、脱硫反応に付すことによ
っても製造することができる。脱硫反応は水素雰囲気
下、ラネーニッケル等の触媒の存在下に好適に実施する
ことができる。本反応は、室温〜５０℃で好適に進行す
る。

【００７４】（ｇ）法：Ｒがホルミル基、ヒドロキシ基
置換低級アルキル基、或いはヒドロキシ基及びアリール
基置換低級アルキル基で置換された芳香族複素環式基又
はアリール基である化合物〔Ｉ〕は、対応のＲがハロゲ
ン原子で置換された芳香族複素環式基又はアリール基で
ある化合物を、リチオ化し、次いで対応するカルボニル
化合物（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトン、ベ
ンズアルデヒド等）と反応させることにより製造するこ
とができる。リチオ化は、ｎ−ブチルリチウム等と反応
させることにより好適に実施できる。本反応は、−１０
０℃〜２５℃で好適に進行する。

【００７５】（ｈ）法：Ｒがアミノ基で置換された芳香
族複素環式基又はアリール基である化合物〔Ｉ〕は、対
応のＲがニトロ基で置換された芳香族複素環式基又はア
リール基である化合物を還元することにより製造でき
る。還元反応は、遷移金属触媒の存在下水素雰囲気中で
還元するか、又は還元剤と反応させることにより実施で
きる。遷移金属触媒としては、パラジウム−炭素、酸化
白金等を、還元剤としては、スズ、塩化第一スズ、亜
鉛、鉄等を好適に用いることができる。本反応は、−２
０℃〜８０℃で好適に進行する。

【００７６】（ｉ）法：Ｒが低級アルカノイルアミノ基
又はアリールカルボニルアミノ基で置換された芳香族複
素環式基又はアリール基である化合物〔Ｉ〕は、対応の
Ｒがアミノ基で置換された芳香族複素環式基又はアリー
ル基である化合物をアシル化することにより製造でき
る。アシル化剤としては、カルボン酸又はその反応性誘
導体（酸クロリド、酸ブロミド、酸無水物、混合酸無水
物等）があげられる。遊離のカルボン酸を用いて本反応
を実施する場合、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカ
ルボジイミド等の縮合剤の存在下に実施するのが好まし
く、カルボン酸の反応性誘導体を用いて本反応を実施す
る場合、有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）等
の脱酸剤の存在下に実施するのが好ましい。本反応は、
−２０℃〜１００℃で好適に進行する。

【００７７】（ｊ）法：Ｒがモノ−もしくはジ−低級ア
ルキルアミノ基で置換された芳香族複素環式基又はアリ
ール基である化合物〔Ｉ〕は、対応のＲがアミノ基で置
換された芳香族複素環式基又はアリール基である化合物
をアルキル化することにより製造できる。アルキル化は
（１）脱酸剤の存在下、低級アルキルハライド（低級ア
ルキルクロリド等）または低級アルキルスルホネート
（メタンスルホネート、トルエンスルホネート等）等を
反応させるか、或いは（２）還元剤の存在下、低級アル
キルアルデヒドとの反応物を還元することにより実施す
ることができる。脱酸剤としては、水酸化アルカリ金
属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属等を好適
に用いることができる。還元剤としては、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、
ギ酸等を好適に用いることができる。本反応は、０〜１
００℃で好適に進行する。

【００７８】（ｋ）法：Ｒがテトラゾリル基で置換され
た芳香族複素環式基又はアリール基である化合物〔Ｉ〕
は、対応のＲがシアノ基で置換された芳香族複素環式基
又はアリール基である化合物とアジ化トリブチルスズを
反応させることにより製造できる。本反応は５０〜１２
０℃で好適に進行する。

【００７９】（ｌ）法：Ｒが保護されていてもよいカル
ボキシル基置換低級アルコキシ基で置換された芳香族複
素環式基又はアリール基である化合物〔Ｉ〕は、対応の
Ｒがヒドロキシ基で置換された芳香族複素環式基又はア
リール基である化合物を保護されていてもよいカルボキ
シル基置換低級アルキルハライドと反応させることによ
り製造できる。本反応は、炭酸水素アルカリ金属、炭酸
アルカリ金属等の脱酸剤の存在下に好適に進行する。本
反応は、０〜１００℃で好適に進行する。カルボキシル
基の保護基としては、慣用のカルボキシル基の保護基を
用いることができる。また、当該保護基は常法によって
除去することができる。

【００８０】（ｍ）法：Ｒが低級アルコキシ−低級アル
キル基で置換された芳香族複素環式基又はアリール基で
ある化合物〔Ｉ〕は、対応のＲがヒドロキシ基置換低級
アルキル基で置換された芳香族複素環式基又はアリール
基である化合物をハロゲン化し、次いで、アルコキシ化
することにより製造できる。ハロゲン化剤としては、チ
オニルクロリド等のハロゲン化剤を好適に用いることが
できる。本反応は、−２０℃〜１００℃で好適に進行す
る。アルコキシ化は、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等の低級アルコールと反応させることによ
り、実施することができる。本アルコキシ化反応は脱酸
剤の存在下に実施するのが好ましく、脱酸剤としては、
有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）等を好適に
用いることができる。本反応は、−２０℃〜１００℃で
好適に進行する。

【００８１】（ｎ）法：Ｒが低級アルキルスルフィニル
基及び／又は低級アルキルスルホニル基で置換された芳
香族複素環式基又はアリール基である化合物〔Ｉ〕は、
対応のＲが低級アルキルチオ基で置換された芳香族複素
環式基又はアリール基である化合物を酸化剤の存在下に
反応させることにより製造できる。酸化剤としては、３
−クロロ過安息香酸等を好適に用いることができる。本
反応は０〜５０℃で好適に進行する。

【００８２】（ｏ）法：Ｒが低級アルキルチオ基で置換
された芳香族複素環式基又はアリール基である化合物
〔Ｉ〕は、対応のＲが低級アルキルスルフィニル基で置
換された芳香族複素環式基又はアリール基である化合物
を、まず酸無水物の存在下に反応させ、次いで加水分解
してチオールとした後、さらに塩基の存在下、低級アル
キルハライドと反応させることにより製造できる。酸無
水物としては、トリフルオロ酢酸無水物、無水酢酸等を
好適に用いることができ、塩基としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、低級アルコキシナトリウム（例え
ば、ＭｅＯＮａ、ＥｔＯＮａ）等を好適に用いることが
できる。本反応は０〜５０℃で好適に進行する。

【００８３】（ｐ）法：Ｒがシアノ基で置換された芳香
族複素環式基又はアリール基である化合物〔Ｉ〕は、対
応のＲがハロゲン原子で置換された芳香族複素環式基又
はアリール基である化合物とシアン化亜鉛とを触媒の存
在下に反応させることにより製造できる。触媒として
は、上記〔Ｄ〕法に記載の触媒をいずれも好適に用いる
ことができる。本反応は６０〜１００℃で好適に進行す
る。

【００８４】（ｑ）法：Ｒがトリメチルシリル基置換低
級アルキニル基又はヒドロキシ基置換低級アルキニル基
で置換された芳香族複素環式基又はアリール基である化
合物〔Ｉ〕は、対応のＲがハロゲン原子で置換された芳
香族複素環式基又はアリール基である化合物を、トリメ
チルシリル基置換低級アルキニル化又はヒドロキシ基置
換低級アルキニル化させることにより製造できる。トリ
メチルシリル基置換低級アルキニル化又はヒドロキシ基
置換低級アルキニル化は、触媒及び有機塩基の存在下に
反応させることにより製造できる。触媒としては、上記
〔Ｄ〕法に記載の触媒を、また有機塩基としては上記
〔ｊ〕法に記載の有機塩基をいずれも好適に用いること
ができる。また本反応は、上記〔Ｄ〕法と同様、銅
（Ｉ）塩を添加するとより好適に進行する。本反応は室
温〜１００℃で好適に進行する。

【００８５】（ｒ）法：Ｒが低級アルキニル基で置換さ
れた芳香族複素環式基又はアリール基である化合物
〔Ｉ〕は、対応のＲがトリメチルシリル基置換低級アル
キニル基で置換された芳香族複素環式基又はアリール基
である化合物を、酸又は無機塩基の存在下に反応させる
ことにより製造できる。酸としては、塩酸、硫酸等を、
塩基としては、炭酸カリウム等を好適に用いることがで
きる。本反応は０℃〜室温で好適に進行する。

【００８６】（ｓ）法：Ｒがフェニル低級アルキル基で
置換された芳香族複素環式基又はアリール基である化合
物〔Ｉ〕は、対応のＲがフェニルアルケニル基で置換さ
れた芳香族複素環式基又はアリール基である化合物を水
素雰囲気中、触媒の存在下に還元することにより製造で
きる。触媒としては、上記〔ｄ〕法に記載の触媒をいず
れも好適に用いることができる。本反応は室温〜６０℃
で好適に進行する。

【００８７】（ｔ）法：環Ａ及び／又は環Ｂがホルミル
基で置換されたベンゼン環である化合物〔Ｉ〕は、対応
の環Ａ及び／又は環Ｂがジ−低級アルコキシ基置換低級
アルキル基で置換されたベンゼン環である化合物を、酸
の存在下に加水分解することにより製造できる。酸とし
ては、ｐ−トルエンスルホン酸等を好適に用いることが
できる。本反応は０〜５０℃で好適に進行する。

【００８８】（ｕ）法：環Ａ及び／又は環Ｂが低級アル
コキシカルボニル−低級アルケニル基で置換されたベン
ゼン環である化合物〔Ｉ〕は、対応の環Ａ及び／又は環
Ｂがホルミル基で置換されたベンゼン環である化合物と
置換させる基のトリフェニルリン錯体とを反応させるこ
とにより製造できる。本反応は室温〜６０℃で好適に進
行する。

【００８９】（ｖ）法：環Ａ及び／又は環Ｂがカルボキ
シル基置換低級アルケニル基で置換されたベンゼン環で
ある化合物〔Ｉ〕は、対応の環Ａ及び／又は環Ｂが低級
アルコキシカルボニル−低級アルケニル基で置換された
ベンゼン環である化合物を水酸化アルカリ金属等の存在
下に加水分解させることにより製造できる。水酸化アル
カリ金属としては、水酸化ナトリウム等を好適に用いる
ことができる。本反応は０℃〜室温で好適に進行する。

【００９０】（ｗ）法：Ｑが式−ＳＯ−又−ＳＯ₂−で
示される基である化合物〔Ｉ〕は、対応のＱが式−Ｓ−
で示される基である化合物を酸化剤の存在下に反応させ
ることにより製造できる。酸化剤としては、３−クロロ
過安息香酸等を好適に用いることができる。本反応は０
〜５０℃で好適に進行する。

【００９１】上記（ａ）〜（ｗ）に記載の反応に用いる
溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定され
ず、例えばジオキサン、エチレングリコールジメチルエ
ーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミド、ベンゼン、テトラヒド
ロフラン、トルエン、ジオキサン、酢酸エチル、低級ア
ルコール、塩化メチレン、クロロホルム、１，３−ジメ
チル−２−イミダゾリジノン、ジエチルエーテル、ジメ
トキシエタン、ジメチルスルホキシド、水又はそれらの
混合溶媒を適宜用いることができる。

【００９２】なお、本発明の有効成分であるベンゼンス
ルホンアミド誘導体の原料化合物〔ＩＩ〕及び〔ＶＩ〕
は、例えば特開平５−１５５８６４号又は特開平５−２
２２００３号記載の方法に準じて製造することができ
る。即ち、Ｑが単結合手である化合物〔ＩＩ〕は、ま
ず、一般式〔Ｘ〕

【００９３】

【化１３】

【００９４】（但し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を、ハロゲン化剤（チオニルク
ロリド等）で処理して対応の酸ハライドとし、次いでア
ルコールで処理して対応のエステルとした後、塩基（水
素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド等）の存在
下、炭酸ジエチルと反応させて、一般式〔ＸＩ〕

【００９５】

【化１４】

【００９６】（但し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とする。次いで生成物をアンモ
ニアで処理してアミド化して一般式

【００９７】

【化１５】

【００９８】（但し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、生成物を塩基（ナトリウ
ムエチラート等）の存在下に一般式

【００９９】

【化１６】

【０１００】（但し、Ｒ¹は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と反応させて、一般式〔ＸＩ
Ｉ〕

【０１０１】

【化１７】

【０１０２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得るか、または、化合物〔Ｘ
Ｉ〕を塩基（ナトリウムメトキシド等）の存在下一般式
〔ＸＩＩＩ〕

【０１０３】

【化１８】

【０１０４】（但し、Ｒ¹は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミジン化合物と反応させて化合物
〔ＸＩＩ〕を得る。さらに生成物の水酸基をハロゲン化
剤（オキシ塩化リン等）で処理して反応性残基に変換さ
せて一般式〔ＸＩＶ〕

【０１０５】

【化１９】

【０１０６】（但し、Ｘ⁵は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と
し、これを一般式〔ＸＶ〕

【０１０７】

【化２０】

【０１０８】（但し、環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と脱酸剤（水素化ナトリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）
の存在下に反応させることにより製造することができ
る。

【０１０９】一方、Ｑが式−Ｏ−で示される基である化
合物〔ＩＩ〕は、一般式〔ＸＶＩ〕

【０１１０】

【化２１】

【０１１１】（但し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とブロモマロン酸ジエチルエス
テルとを脱酸剤（炭酸カリウム等）の存在下に反応させ
て、一般式〔ＸＶＩＩ〕

【０１１２】

【化２２】

【０１１３】（但し、環Ｂは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、これを塩基（ナトリウム
メチラート等）の存在下にアミジン化合物〔ＸＩＩＩ〕
と反応させて、一般式〔ＸＶＩＩＩ〕

【０１１４】

【化２３】

【０１１５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得た後、前記のＱが単結合手
である化合物〔ＸＩＩ〕の水酸基の反応性残基への変換
工程と同様にして、一般式〔ＸＩＸ〕

【０１１６】

【化２４】

【０１１７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、引き続き化合物〔ＸＩ
Ｖ〕と化合物〔ＸＶ〕との反応と同様に処理して化合物
〔ＩＩ〕を製造することができる。

【０１１８】さらに化合物〔ＶＩ〕は、対応の化合物
〔ＩＩ〕を一般式〔ＸＸ〕

【０１１９】

【化２５】

【０１２０】（但し、Ｙ、Ａｌｋ及びＺ¹は前記と同一
意味を有する。）で示される化合物と脱酸剤（水素化ナ
トリウム等）の存在下に反応させることにより製造でき
る。

【０１２１】また、原料化合物〔ＩＶ〕は、（ｉ）化合
物〔ＸＩＶ〕又は化合物〔ＸＩＸ〕と、化合物〔ＩＩ
Ｉ〕を脱酸剤（例えば水素化ナトリウム等）の存在下反
応させて、一般式〔ＸＸＩ〕

【０１２２】

【化２６】

【０１２３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、これをアジ化ナトリウム
と反応させて、一般式〔ＸＸＩＩ〕

【０１２４】

【化２７】

【０１２５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得たのち、接触水素還元して
製造するか、或いは、（ｉｉ）化合物〔ＸＩＶ〕又は化
合物〔ＸＩＸ〕と、アンモニアを反応させて、一般式
〔ＸＸＩＩＩ〕

【０１２６】

【化２８】

【０１２７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、これを脱酸剤（例え
ば、水素化ナトリウム等）の存在下、化合物〔ＩＩＩ〕
と反応させることにより製造することができる。

【０１２８】原料化合物〔ＩＶ〕のうち、Ｚが式−Ｏ−
もしくは−ＮＨ−で示される基である一般式〔ＩＶ−
ａ〕

【０１２９】

【化２９】

【０１３０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は、（ｉ）化合物〔ＸＩＶ〕又
は化合物〔ＸＩＸ〕と、化合物〔ＸＸ〕を脱酸剤（例え
ば水素化ナトリウム等）の存在下反応させて、一般式
〔ＸＸＩＶ〕

【０１３１】

【化３０】

【０１３２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、これをアジ化ナトリウム
と反応させて、一般式〔ＸＸＶ〕

【０１３３】

【化３１】

【０１３４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得たのち、接触水素還元して
一般式〔ＸＸＶＩ〕

【０１３５】

【化３２】

【０１３６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、これを脱酸剤（例えば
水素化ナトリウム等）の存在下化合物〔ＶＩＩ〕と反応
させて製造するか、或いは、（ｉｉ）化合物〔ＸＸＩＩ
Ｉ〕を化合物〔ＸＸ〕と反応させて、化合物〔ＸＸＶ
Ｉ〕を得た後、これを脱酸剤（例えば、水素化ナトリウ
ム等）の存在下、化合物〔ＶＩＩ〕と反応させることに
より製造することができる。

【０１３７】更に、本発明の原料化合物〔ＶＩＩＩ〕
は、（ｉ）一般式〔ＸＸＶＩＩ〕

【０１３８】

【化３３】

【０１３９】（但し、Ｒ¹は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と化合物〔ＸＶ〕を脱酸剤（例
えば水素化ナトリウム等）の存在下反応させ、一般式
〔ＸＸＶＩＩＩ〕

【０１４０】

【化３４】

【０１４１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、この化合物を脱酸剤
（例えば水素化ナトリウム等）の存在下、化合物〔ＩＩ
Ｉ〕と反応させて一般式〔ＸＸＩＸ〕

【０１４２】

【化３５】

【０１４３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、次いで、ハロゲン化剤等
で反応性残基を形成させることにより製造するか、或い
は、（ｉｉ）化合物〔ＸＸＶＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕
を脱酸剤（例えば水素化ナトリウム等）の存在下反応さ
せて、一般式〔ＸＸＸ〕

【０１４４】

【化３６】

【０１４５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、これをアジ化ナトリウム
と反応させて、一般式〔ＸＸＸＩ〕

【０１４６】

【化３７】

【０１４７】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得たのち、接触水素還元して
一般式〔ＸＸＸＩＩ〕

【０１４８】

【化３８】

【０１４９】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、次いで、これを脱酸剤
（水素化ナトリウム等）の存在下、化合物〔Ｖ〕と反応
させて化合物〔ＸＸＩＸ〕とし、更にハロゲン化剤等で
反応性残基を形成させることにより製造することができ
る。

【０１５０】原料化合物〔ＶＩＩＩ〕のうち、Ｚが式−
Ｏ−もしくは−ＮＨ−で示される基である一般式〔ＶＩ
ＩＩ−ａ〕

【０１５１】

【化３９】

【０１５２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は、（ｉ）化合物〔ＸＸＶＩＩ
Ｉ〕を脱酸剤（例えば水素化ナトリウム等）の存在下、
化合物〔ＸＸ〕と反応させて一般式〔ＸＸＸＩＩＩ〕

【０１５３】

【化４０】

【０１５４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、次いで、ハロゲン化剤
（例えばＮ−ブロモスクシンイミド等）で処理して反応
性残基を形成させて一般式〔ＸＸＸＩＶ〕

【０１５５】

【化４１】

【０１５６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得たのち、脱酸剤（例えば水
素化ナトリウム等）の存在下、化合物〔ＶＩＩ〕と反応
させることにより製造するか、或いは、（ｉｉ）化合物
〔ＸＸＶＩＩ〕と化合物〔ＸＸ〕を脱酸剤（例えば水素
化ナトリウム等）の存在下反応させて、一般式〔ＸＸＸ
Ｖ〕

【０１５７】

【化４２】

【０１５８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、これをアジ化ナトリウム
と反応させて、一般式〔ＸＸＸＶＩ〕

【０１５９】

【化４３】

【０１６０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得たのち、接触水素還元して
一般式〔ＸＸＸＶＩＩ〕

【０１６１】

【化４４】

【０１６２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、次いで、これを化合物
〔Ｖ〕と反応させて一般式〔ＸＸＸＶＩＩＩ〕

【０１６３】

【化４５】

【０１６４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、ハロゲン化剤（例えば臭
素等）で処理して反応性残基を形成させて化合物〔ＸＸ
ＸＩＶ〕を得たのち、脱酸剤（例えば水素化ナトリウム
等）の存在下、化合物〔ＶＩＩ〕と反応させることによ
り製造することができる。

【０１６５】なお、本明細書中において、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキレン基、低級アルキ
レンジオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルア
ミノ基、低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキル
スルホニル基は、炭素数１〜６、とりわけ１〜４のもの
があげられる。また、低級アルケニル基、低級アルカノ
イル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカ
ルボニル基，低級アルキニル基、低級アルケニルオキシ
基、低級アルケニレン基、Ｎ−低級アルキルカルバモイ
ルオキシ基、Ｎ−低級アルコキシイミノメチル基又はＮ
−低級アルキルアミノカルボニル基は炭素数２〜７、と
りわけ２〜５のものがあげられる。さらに、シクロアル
キル基は炭素数３〜８、とりわけ３〜６のものがあげら
れる。ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素又は
ヨウ素があげられる。

【０１６６】実験例１ 〔ブタ大動脈膜標本におけるエンドセリン結合阻害作
用〕内皮細胞を剥離したブタ大動脈を１０倍量の２０％
ショ糖含有１０ｍＭ ＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中
でポリトロン・ホモジェナイザーを用いてホモジェナイ
ズした。得られたホモジェネートを冷却下、１０００ｘ
ｇにて１５分間遠心し、得られた上清をさらに冷却下、
９００００ｘｇにて４５分間遠心した。沈澱を５ｍＭ
ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ緩衝液に再懸濁させ約６ｍｇ／ｍ
ｌになるように膜標本を調製した。膜標本は−８０℃で
凍結保存し、使用時に融解、希釈して用いた。

【０１６７】上記方法により調製した膜標本（２ｍｇ／
ｍｌ）５０μｌ、ｌ２０ｐＭ ^１２５Ｉ−エンドセリン
−１（アムシャムジャパンー社製、比活性：７４ＴＢｑ
／ｍｍｏｌ）５０μｌ及び検体５０μｌを混和し、５０
ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４：０．１％
牛血清アルブミン、０．１ｍＭフェニルメチルスルホニ
ルフルオリド、１μＭペプスタチンＡ、２μＭロイペプ
チン、１ｍＭ １，１０−フェナンスロリン及び１ｍＭ
ＥＤＴＡを含む）１５０μｌ中、２５℃で２時間イン
キュベートした。氷冷した５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉ
ｓ緩衝液（ｐＨ７．４：０．１％牛血清アルブミン含
有）を添加することにより反応を停止させ、セルハーベ
スター（２４Ｒ、ブランデール社製）を用いてグラスフ
ィルター（ＧＦ／Ｂ、ワットマン社製）にて濾過した。
フィルター上の放射活性をガンマカウンター（ＡＲＣ−
３６０、アロカ）を用いて測定した。特異的結合は、全
結合から２ｘ１０^−７Ｍ エンドセリン−１（ペプチド
研製）存在下の結合を差し引くことにより算出した。結
果は濃度阻害曲線より特異的結合の５０％を抑制するの
に必要な濃度（ＩＣ₅₀）として下記第１〜５表に表し
た。

【０１６８】

【表１】

【０１６９】

【表２】

【０１７０】

【表３】

【０１７１】

【表４】

【０１７２】

【表５】

【０１７３】実験例２ 〔ラット摘出大動脈標本におけるエンドセリン収縮抑制
作用〕ＳＤラットから胸部大動脈を摘出した後に、氷冷
したｐＨ７．４の栄養液（組成：１３７ｍＭ塩化ナトリ
ウム、２．７ｍＭ塩化カリウム、１．１ｍＭ塩化マグネ
シウム、１１．９ｍＭ炭酸水素ナトリウム、５．５ｍＭ
グルコース）中で付着した血液及び脂肪組織を除去し、
内皮細胞を剥離して、長さ約４ｍｍのリング状標本とし
た。標本は３７±０．５℃に保持し、９５％Ｏ₂，５％
ＣＯ₂の混合ガスを通気した栄養液１０ｍｌの入ったオ
ーガンバス（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）中に約１．５ｇの
予負荷重を加えて懸垂し、張力変化を測定した。まず標
本を９０分以上栄養液中で安定化させた後、３ｘ１０^-8
Ｍのエンドセリン−１（ペプチド研製）を添加し、得ら
れた収縮を１００％として収縮抑制率（％）で評価し
た。検体は３０％ＤＭＳＯ−０．１％牛血清アルブミン
溶液に溶解してエンドセリン−１の添加２０分前に添加
した。結果は下記第６表の通りである。

【０１７４】

【表６】

【０１７５】実験例３ 〔神経節遮断ラットにおけるビッグエンドセリン−１昇
圧抑制作用〕実験には、一晩絶食した体重３００−３９
０ｇのＳＤ系雄性ラット（９−１０週齢；４〜５匹）を
用いた。検体１．０ｍｇ／ｋｇの０．２５％ＣＭＣ溶液
５ｍｌ又は溶媒５ｍｌのみを経口投与後、イナクチン１
００ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与し麻酔した。ラットを保
定台に背位固定後、頚部を正中切開し、カニューレを気
管に挿入して人工呼吸（１ｍｌ／１００ｇ／ｓｔｒｏｋ
ｅｓ，７０ｓｔｒｏｋｅ／ｍｉｎ，シナノ、ＳＮ−４８
０−７）を施した。血圧は右大腿動脈に挿入した血圧用
カニューレを圧トランスデューサー（日本光電、ＴＰ−
４００Ｔ）に接続し、圧・歪計（日本光電、ＡＰ−６２
１Ｇ）を用いて測定した。また、左大腿静脈に２７Ｇの
注射針付きポリエチレンチューブを刺入し、薬物投与用
とし、大腿静脈にメカミルアミン（シグマ社製）（３ｍ
ｇ／ｋｇ）及びアトロピン（和光純薬社製）（０．４ｍ
ｇ／ｋｇ）を静脈内投与することにより神経節の遮断を
行った。ビッグエンドセリン−１（ペプチド研製）（１
ｎｍｏｌｅ／ｋｇ）は検体投与１時間後に静脈内に投与
し、ビッグエンドセリン−１昇圧に対する検体の昇圧抑
制率（％）を調べた。下記第７表の通りである。

【０１７６】

【表７】

【０１７７】製造例１ ２−ピリジンメタノール１３０ｍｇのジメチルアセトア
ミド０．５ｍｌ溶液に氷冷攪拌下、水素化ナトリウム
（６２．７％分散型）６０ｍｇを徐々に加え、次いで４
−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−クロロ−５−（３−メ
トキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンス
ルホンアミド１００ｍｇを加える。１００℃にて３０分
間反応させた後冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液に
てｐＨを８とする。酢酸エチル抽出し、抽出液を洗浄、
乾燥後、減圧乾固し、残渣を酢酸エチルから結晶化して
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−（３−メトキシフェ
ノキシ）−６−（２−ピリジニルメトキシ）ピリミジン
−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド１１０ｍｇを結晶
として得る。 ｍ．ｐ．：２０６−２０７．５℃ 。

【０１７８】製造例２〜１８ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理して下記第８〜
１０表記載化合物を得る。

【０１７９】

【表８】

【０１８０】

【表９】

【０１８１】

【表１０】

【０１８２】製造例１９ （１）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−クロロ−５−
（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝ベ
ンゼンスルホンアミド及び２−アミノエタノールを製造
例１と同様に処理した後、析出する結晶を塩酸塩とし
て、Ｎ−｛６−（２−アミノエトキシ）−５−（３−メ
トキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩〔化合物
Ａ〕を得る。一方、母液をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１０：１：０．３）で精製後、クロロホルム−ジイソ
プロピルエーテルで再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−
Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（３
−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝ベンゼ
ンスルホンアミド〔化合物Ｂ〕を得る。 〔化合物Ａ〕；ｍ．ｐ．：２０１．５−２０２℃ 〔化合物Ｂ〕；ｍ．ｐ．：１６１−１６３℃ 。

【０１８３】（２）上記化合物Ａ１５０ｍｇ、２−クロ
ロピリミジン６１ｍｇ、炭酸カリウム１２２ｍｇ及びジ
メチルアセトアミド１．５ｍｌの混液を１００℃で３日
間加熱攪拌する。反応液を塩化アンモニウム水溶液で希
釈し、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を洗浄後、乾燥
する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１
００：１）で精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再
結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（３−メト
キシフェノキシ）−６−｛２−（２−ピリミジニルアミ
ノ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホ
ンアミド水和物１３５ｍｇを結晶として得る。

【０１８４】ｍ．ｐ．：１０１−１０２℃（分解）。

【０１８５】製造例２０ 製造例１９−（１）で得た化合物Ｂ１１６ｍｇのジメチ
ルアセトアミド２ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０％
分散型）３３ｍｇを加え、次いで２−クロロピリミジン
４０ｍｇを加える。反応液を室温にて終夜攪拌後、飽和
塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルにて抽出
する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製
後、クロロホルム−ジイソプロピルエーテルで結晶化し
て４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（３−メトキシフ
ェノキシ）−６−｛２−（ピリミジン−２−イルオキ
シ）エチルアミノ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンス
ルホンアミド１２５ｍｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１４７．５−１４９℃ 。

【０１８６】製造例２１ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシエ
トキシ）−５−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン
−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド２５０ｍｇのジメ
チルアセトアミド５ｍｌ溶液に室温で水素化ナトリウム
（６０％分散型）６４ｍｇを加え２０分間攪拌する。反
応液に５−ブロモ−２−クロロピリミジン１３３ｍｇを
加え、室温で１８時間攪拌する。反応液を氷水中に注
ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した後、酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を
減圧下留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝４０：
１）で精製して粗結晶を得、酢酸エチル−ジイソプロピ
ルエーテルで再結晶してＮ−〔６−｛２−（５−ブロモ
ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（３−
メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル〕−４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド２８０ｍｇを結
晶として得る。 ｍ．ｐ．：１６８−１６８．５℃ 。

【０１８７】製造例２２〜７５ 対応原料化合物を製造例２１と同様に処理して下記第１
１〜１８表記載化合物を得る。

【０１８８】

【表１１】

【０１８９】

【表１２】

【０１９０】

【表１３】

【０１９１】

【表１４】

【０１９２】

【表１５】

【０１９３】

【表１６】

【０１９４】

【表１７】

【０１９５】

【表１８】

【０１９６】製造例７６ ６−〔２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）
エトキシ〕−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−
４−アミン１５０ｍｇ、４−ｔｅｒｔ−アミルベンゼン
スルホニルクロリド１８４ｍｇ、９６％水酸化カリウム
（粉末状）３００ｍｇ、硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム３４ｍｇ及びトルエン１０ｍｌの混合物を室温で一
晩撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝５：１）
で精製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶して、４−ｔ
ｅｒｔ−アミル−Ｎ−｛６−〔２−（５−ブロモピリミ
ジン−２−イルオキシ）エトキシ〕−５−（４−メチル
フェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンア
ミド１８８ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．：１５３．５−１５４．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３２７０，１５７０，１
５５０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４，６１２（ＭＨ⁺）。

【０１９７】製造例７７−８２ 対応原料化合物を製造例７６と同様に処理して下記第１
９表記載化合物を得る。

【０１９８】

【表１９】

【０１９９】製造例８３ ６−〔２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）
エトキシ〕−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−
４−アミン１５０ｍｇ、４−ブロモベンゼンスルホニル
クロリド１９１ｍｇ、ヨウ化ナトリウム１１２ｍｇ、水
素化ナトリウム（６０％分散型）４５ｍｇ及びテトラヒ
ドロフラン５ｍｌの混合物を室温で一晩撹拌する。更に
４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド１９１ｍｇ及び
水素化ナトリウム（６０％分散型）４５ｍｇを加え、一
晩加熱還流する。冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウ
ムで処理し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を分取用薄層クロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１
０：１）で精製して、４−ブロモ−Ｎ−｛６−〔２−
（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ〕
−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝
ベンゼンスルホンアミド８５ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．：２１７−２１８℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：２８００−２４００，１
５７５，１５６０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：６２４，６２２，６２０（ＭＨ
⁺）。

【０２００】製造例８４ Ｎ−｛５−ブロモ−６−〔２−（５−メチルチオピリミ
ジン−２−イルオキシ）エトキシ〕ピリミジン−４−イ
ル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド１
００ｍｇ、３，４−ジメトキシフェニルトリブチルスズ
２２０ｍｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ＩＩ）クロリド２６ｍｇ、塩化銅（Ｉ）１１ｍｇ、
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクレゾールの結晶２、３
片及びジオキサン５ｍｌの混合物を１．５時間加熱還流
する。冷却後、反応液を酢酸エチルとフッ化カリウム水
溶液で希釈し、室温で３０分攪拌する。不溶物をろ去
し、ろ液を１０％塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、
残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロ
ロホルム：酢酸エチル＝３：１）で精製後、酢酸エチル
−ジイソプロピルエーテルで再結晶して、４−ｔｅｒｔ
−ブチル−Ｎ−｛５−（３，４−ジメトキシフェニル）
−６−〔２−（５−メチルチオピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ〕ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスル
ホンアミド８２ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．：１７０．５−１７１．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３２００，１５９０，１
５７０，１５２０，１５１０。

【０２０１】製造例８５−９５ 対応原料化合物を製造例８４と同様に処理して下記第２
０及び２１表記載化合物を得る。

【０２０２】

【表２０】

【０２０３】

【表２１】

【０２０４】製造例９６ Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝−５−（３−メトキシフェノキシ）ピ
リミジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン
スルホンアミド１５０ｍｇ、トリブチルフェニルスズ１
３１ｍｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ）クロリド８．５ｍｇ及びジオキサン４ｍｌの混
液を１２時間加熱還流する。反応液を酢酸エチルで希釈
し、１０％フッ化カリウム水溶液で処理する。不溶物を
ろ去し、酢酸エチル層を分取する。水洗、乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；クロロホルム）で精製後、酢酸エチル−ジ
イソプロピルエーテルで再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−Ｎ−〔５−（３−メトキシフェノキシ）−６−｛２
−（５−フェニルピリミジン−２−イルオキシ）エトキ
シ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド８
５ｍｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１６０−１６１℃ 。

【０２０５】製造例９７−１１８ Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミ
ジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスル
ホンアミド及び対応原料化合物を製造例９６と同様に処
理して下記第２２〜２４表記載化合物を得る。

【０２０６】

【表２２】

【０２０７】

【表２３】

【０２０８】

【表２４】

【０２０９】製造例１１９ Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝−５−（２−メトキシフェノキシ）ピ
リミジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン
スルホンアミド及び対応原料化合物を製造例９６と同様
に処理して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−
メトキシフェノキシ）−６−｛２−（５−（２−チエニ
ル）ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジ
ン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得る。 ｍ．ｐ．：１８５．５−１８６．５℃ 。

【０２１０】製造例１２０ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（３−メトキシフェ
ノキシ）−６−｛２−（２−メチルチオピリミジン−４
−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベン
ゼンスルホンアミド２５０ｍｇ、ラネーニッケル（Ｗ−
２）２ｇ及びエタノール５ｍｌの混液を室温で終夜攪拌
し、更に４時間加熱還流する。ラネーニッケルをろ去
し、エタノール及び酢酸で洗浄する。ろ液を減圧下濃縮
し、残渣を酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を洗浄、
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１０：１）で精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結
晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（３−メトキ
シフェノキシ）−６−｛２−（ピリミジン−４−イルオ
キシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスル
ホンアミド７６ｍｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１４９−１５０．５℃ 。

【０２１１】製造例１２１ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（６−クロロ
ピリダジン−３−イルオキシ）エトキシ｝−５−（３−
メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル〕ベンゼン
スルホンアミド１５０ｍｇ、１０％パラジウム−炭素３
０ｍｇ、トリエチルアミン５２ｍｇ、メタノール８ｍｌ
及びテトラヒドロフラン６ｍｌの混液を水素雰囲気（１
気圧）下、室温で５時間攪拌する。触媒をろ去後、ろ液
を減圧乾固する。残渣をクエン酸水溶液で処理後、クロ
ロホルムで抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残
渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶して
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（３−メトキシフェ
ノキシ）−６−｛２−（ピリダジン−３−イルオキシ）
エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンア
ミド１１１ｍｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１６９．５−１７０℃ 。

【０２１２】製造例１２２ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（１−メチル
−４，５−ジブロモイミダゾール−２−イルオキシ）エ
トキシ｝−５−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン
−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを製造例１２１と
同様に処理して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２
−（１−メチルイミダゾール−２−イルオキシ）エトキ
シ｝−５−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４
−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得る。 ｍ．ｐ．：１２４−１２６℃ 。

【０２１３】製造例１２３ （１）２−メルカプトエタノール１．３１ｇのジメチル
アセトアミド１５ｍｌ溶液にアルゴン雰囲気下、水素化
ナトリウム（６２．３％分散型）５２０ｍｇを加える。
５分後、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−クロロ−５
−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝
ベンゼンスルホンアミド１．５ｇを加え、混合物をアル
ゴン雰囲気下、７０℃で２時間、１００℃で３時間、さ
らに１３０℃で２時間反応させる。反応液を塩酸で処理
後、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧下留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝７０：１）にて精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
で再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−（２−
ヒドロキシエチルチオ）−５−（３−メトキシフェノキ
シ）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド
１．１４ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１４９．５−１５０．５℃ 。

【０２１４】（２）本品２００ｍｇ、２−クロロピリミ
ジン６１ｍｇ、水素化ナトリウム（６２．３％分散型）
４７ｍｇ及びジメチルアセトアミド３ｍｌの混液を室温
にて終夜攪拌する。塩化アンモニウム水溶液で処理後、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、
溶媒を減圧下留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝
５０：１）にて精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再
結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（３−メト
キシフェノキシ）−６−｛２−（ピリミジン−２−イル
オキシ）エチルチオ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼン
スルホンアミド１９１ｍｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１６７．５−１６８℃ 。

【０２１５】製造例１２４ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−（１−
エトキシエテニル）ピリミジン−２−イルオキシ）エト
キシ｝−５−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−
４−イル〕ベンゼンスルホンアミド１．０２２ｇ、１０
％塩酸１ｍｌ及びアセトン２０ｍｌの混液を室温で４時
間反応させる。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ６とした後、溶媒を留去する。残渣に塩化アンモニウ
ム水溶液及び酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分取す
る。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜酢酸エチ
ル）で精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して
Ｎ−〔６−｛２−（５−アセチルピリミジン−２−イル
オキシ）エトキシ｝−５−（３−メトキシフェノキシ）
ピリミジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼ
ンスルホンアミド８４９ｍｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１４２．５−１４４℃ 。

【０２１６】製造例１２５ Ｎ−〔６−｛２−（５−アセチルピリミジン−２−イル
オキシ）エトキシ｝−５−（３−メトキシフェノキシ）
ピリミジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼ
ンスルホンアミド７５６ｍｇ、テトラヒドロフラン１０
ｍｌ及びイソプロピルアルコール１０ｍｌの混液に、氷
冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウム４８ｍｇを加え、氷冷
下４０分間攪拌する。その後反応液に水素化ホウ素ナト
リウム１４ｍｇを追加し、さらに３０分間攪拌する。水
で希釈後、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を洗
浄、乾燥後、減圧乾固する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝４０：１〜２０：１）で精製後、酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンで再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６
−｛２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−
２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（３−メトキシフェ
ノキシ）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミ
ド５７１ｍｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１３３−１３５℃ 。

【０２１７】製造例１２６ 対応原料化合物を製造例１２５と同様に処理してＮ−
〔６−｛２−（５−メチルチオピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝−５−（４−ヒドロキシメチルフェニ
ル）ピリミジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベ
ンゼンスルホンアミドを得る。 ｍ．ｐ．：１７２−１７３℃ 。

【０２１８】製造例１２７ Ｎ−〔６−｛２−（４−アセチルフェノキシ）エトキ
シ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イ
ル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを
製造例１２５と同様に処理して４−ｔｅｒｔ−ブチル−
Ｎ−〔６−｛２−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェ
ノキシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリ
ミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得る。 ｍ．ｐ．：１７６−１７８℃ 。

【０２１９】製造例１２８ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−（１−
ヒドロキシエチル）ピリミジン−２−イルオキシ）エト
キシ｝−５−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−
４−イル〕ベンゼンスルホンアミド１５０ｍｇの塩化メ
チレン３ｍｌ溶液にチオニルクロリド９０ｍｇを加え、
室温で０．５時間反応させる。反応液を減圧乾固し、残
渣に１０％パラジウム−炭素３０ｍｇ、トリエチルアミ
ン７６ｍｇ及びエタノール３ｍｌを加え、水素（１気
圧）雰囲気下室温にて２時間攪拌する。触媒をろ去し、
ろ液を減圧乾固する。残渣を酢酸エチルにて抽出後、酢
酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製後、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−Ｎ−〔６−｛２−（５−エチルピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ｝−５−（３−メトキシフェノキ
シ）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド１
３７ｍｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１５８．５−１５９．５℃ 。

【０２２０】製造例１２９ Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミ
ジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスル
ホンアミド３００ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶
液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍｎ−ヘ
キサン溶液）０．７５ｍｌを加える。−７８℃で５分間
攪拌後、アセトン５８ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ
溶液を加え、混合物の温度が室温になるまで昇温させ
る。塩化アンモニウム水溶液で処理後、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝２：１〜１：１）
で精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して４−
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−（１−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−２−イルオキ
シ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジ
ン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド８８ｍｇを結晶
として得る。 ｍ．ｐ．：１４９．５−１５０．５℃ 。

【０２２１】製造例１３０ Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミ
ジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスル
ホンアミド及びベンズアルデヒドを製造例１２９と同様
に処理して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−
（５−（αーヒドロキシベンジル）ピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピ
リミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得る。 ｍ．ｐ．：１８３−１８５℃ 。

【０２２２】製造例１３１〜１３３ Ｎ−〔６−｛２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ｝
−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕
−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド６００
ｍｇ、（１−エトキシビニル）トリブチルスズ６８０ｍ
ｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）クロリド３５．５ｍｇ及びジオキサン２４ｍｌの混
液を１８時間加熱還流する。酢酸エチルで希釈後、１０
％フッ化カリウム水溶液を加え、析出物をろ去する。ろ
液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を洗浄、乾燥
後、減圧乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１〜３：１〜１：１）で精製後、得られた化合物をそれ
ぞれ酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶して
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−（４−メチルフェニ
ル）−６−（２−フェノキシエトキシ）ピリミジン−４
−イル｝ベンゼンスルホンアミド〔化合物Ａ〕４２ｍ
ｇ、Ｎ−〔６−｛２−（４−アセチルフェノキシ）エト
キシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−
イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド
〔化合物Ｂ〕２４２ｍｇ及び４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ
−〔６−｛２−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）
エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−
４−イル〕ベンゼンスルホンアミド〔化合物Ｃ〕５８ｍ
ｇを得る。

【０２２３】 〔化合物Ａ〕：ｍ．ｐ．：１８６．５−１８７．５℃ 〔化合物Ｂ〕：ｍ．ｐ．：２０５−２０６．５℃ 〔化合物Ｃ〕：ｍ．ｐ．：１９９．５−２００．５℃
。

【０２２４】製造例１３４ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−（４−メチルフェニ
ル）−６−｛２−（５−ニトロピリジン−２−イルオキ
シ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホ
ンアミド９７５ｍｇのイソプロパノール−テトラヒドロ
フラン（１：１）溶液２０ｍｌに１０％パラジウム−炭
素２００ｍｇを加え、水素雰囲気（１気圧）下、室温で
１．５時間攪拌する。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製後、
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶してＮ−〔６−｛２
−（５−アミノピリジン−２−イルオキシ）エトキシ｝
−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝
−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド８２９
ｍｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１６５−１６７℃（分解）。

【０２２５】製造例１３５ Ｎ−〔６−｛２−（５−アミノピリジン−２−イルオキ
シ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジ
ン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホ
ンアミド１５０ｍｇのピリジン２ｍｌ溶液に、ベンゾイ
ルクロリド４３ｍｇの塩化メチレン０．４ｍｌ溶液を加
え、室温で２時間攪拌した後、反応液に１０％塩酸を加
え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧下留去する。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンで再結晶してＮ−（６−〔２−｛６−（４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−５−（４−
メチルフェニル）ピリミジン−４−イルオキシ｝エトキ
シ〕ピリジン−３−イル）ベンザミド１６１ｍｇを結晶
として得る。 ｍ．ｐ．：１７３−１７４．５℃ 。

【０２２６】製造例１３６ Ｎ−〔６−｛２−（５−アミノピリジン−２−イルオキ
シ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジ
ン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホ
ンアミド及び無水酢酸を製造例１３５と同様に処理して
Ｎ−（６−〔２−｛６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニ
ルスルホニルアミノ）−５−（４−メチルフェニル）ピ
リミジン−４−イルオキシ｝エトキシ〕ピリジン−３−
イル）アセタミドを得る。 ｍ．ｐ．：１７５−１７６℃ 。

【０２２７】製造例１３７ Ｎ−〔６−｛２−（５−アミノピリジン−２−イルオキ
シ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジ
ン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホ
ンアミド及びピバロイルクロリドを製造例１３５と同様
に処理してＮ−（６−〔２−｛６−（４−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェニルスルホニルアミノ）−５−（４−メチルフ
ェニル）ピリミジン−４−イルオキシ｝エトキシ〕ピリ
ジン−３−イル）ピバラミドを得る。 ｍ．ｐ．：１４０−１４１℃ 。

【０２２８】製造例１３８ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−〔２−（４−ベンジ
ルオキシフェノキシ）エトキシ〕−５−（４−メチルフ
ェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミ
ド３．９５ｇ、１０％パラジウム−炭素１．５ｇ及びエ
タノール−テトラヒドロフラン（８０ｍｌ−８０ｍｌ）
の混合物を水素雰囲気下（１気圧）、室温で２４時間接
触還元に付す。触媒をろ去した後、ろ液を濃縮する。残
渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶化し
て、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−〔２−（４−ヒ
ドロキシフェノキシ）エトキシ〕−５−（４−メチルフ
ェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミ
ド３．３１ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１６１．５−１６３℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３２６０，１５９０，１
５７０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６（（Ｍ＋Ｎａ）⁺），５
３４（ＭＨ⁺）。

【０２２９】製造例１３９ 製造例６２で得られた化合物を製造例１３８と同様に処
理することにより、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−
〔２−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イルオキシ）
エトキシ〕−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−
４−イル｝ベンゼンスルホンアミドを得る。 ｍ．ｐ．：１８６．５−１８８℃ 。

【０２３０】製造例１４０ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−（４−メチルフェニ
ル）−６−〔２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ〕
ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド３８３
ｍｇ、１０％パラジウム−炭素５０ｍｇ及びエタノール
−テトラヒドロフラン（６ｍｌ−３ｍｌ）の混合物を水
素雰囲気下（１気圧）、室温で２時間接触還元に付す。
触媒をろ去した後、ろ液を濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：
酢酸エチル＝１０：１）で精製した後、酢酸エチル−ジ
イソプロピルエーテルで再結晶して、Ｎ−｛６−〔２−
（４−アミノフェノキシ）エトキシ〕−５−（４−メチ
ルフェニル）ピリミジン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−
ブチルベンゼンスルホンアミド３５８ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．：１９０−１９１℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３４４０，３３６０，３
２６０，１７４０，１６３０，１６１０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３（ＭＨ⁺）。

【０２３１】製造例１４１ Ｎ−｛６−〔２−（４−アミノフェノキシ）エトキシ〕
−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝
−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド１００
ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に、ギ酸３８ｍｇ
及び３５％ホルムアルデヒド水溶液０．０５ｍｌを加
え、５０℃で３時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和した後、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で
精製後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶化
して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−〔２−（４−
ジメチルアミノフェノキシ）エトキシ〕−５−（４−メ
チルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホ
ンアミド６７ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．：１４２−１４５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３２６０，１５９０，１
５７０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１（ＭＨ⁺）。

【０２３２】製造例１４２ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−〔２−（４−シアノ
フェノキシ）エトキシ〕−５−（４−メチルフェニル）
ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド１．３
１ｇ、アジ化トリブチルスズ１．６０ｇ及びトルエン１
３ｍｌの混合物をアルゴン雰囲気下、２４時間加熱還流
する。冷却後、酢酸エチルと１０％フッ化カリウム水溶
液を反応液に加える。不溶物をろ去し、酢酸エチル層を
減圧乾固させる。１０％水酸化ナトリウム水溶液とジエ
チルエーテルを加え、室温で２０分攪拌する。水層をジ
エチルエーテルで洗浄後、氷冷下、１０％塩酸を用いて
酸性とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗
浄、乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルムのみ〜クロロ
ホルム：メタノール＝２０：１）で精製後、酢酸エチル
で結晶化して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−（４
−メチルフェニル）６−〔２−（４−（５−テトラゾリ
ル）フェノキシ）エトキシ〕ピリミジン−４−イル｝ベ
ンゼンスルホンアミド１．２６ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１６５−１６６℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３２６０，１６２０，１
５８０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６（ＭＨ⁺）。

【０２３３】製造例１４３ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−〔２−（４−ヒドロ
キシフェノキシ）エトキシ〕−５−（４−メチルフェニ
ル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド２
００ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に、水素化
ナトリウム（６０％分散型）３２ｍｇを加え、室温で３
０分攪拌する。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸７
７ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を氷冷下で加
え、同温で１時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、飽和
塩化アンモニウム水溶液で処理した後、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製後、酢酸エ
チル−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、４−｛２
−〔６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルア
ミノ）−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−
イルオキシ〕エトキシ｝フェノキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル２２５ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．：１２９．５−１３０．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３２８０，１７６５，１
５９０，１５７０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：６４８（ＭＨ⁺）。

【０２３４】製造例１４４ ４−｛２−〔６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスル
ホニルアミノ）−５−（４−メチルフェニル）ピリミジ
ン−４−イルオキシ〕エトキシ｝フェノキシ酢酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル１．２５ｇのジクロロメタン１２０
ｍｌ溶液に、アニソール２．０９ｇ及びトリフルオロ酢
酸２０ｍｌを氷冷下で加える。室温で５時間攪拌した
後、反応液を水洗し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で
抽出する。水層をクロロホルムで洗浄後、氷冷下、１０
％塩酸を用いて酸性とする。酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、酢酸エチル−
ジイソプロピルエーテルで結晶化して、４−｛２−〔６
−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）
−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イルオ
キシ〕エトキシ｝フェノキシ酢酸１．１４ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１８３−１８４．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３２６０，３２４０，１
７６０，１７４０，１７１０，１５８０，１５６５ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２（ＭＨ⁺）。

【０２３５】製造例１４５ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−〔２−（４−（１−
ヒドロキシエチル）フェノキシ）エトキシ〕−５−（４
−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンス
ルホンアミド８５ｍｇのジクロロメタン３ｍｌ溶液に、
チオニルクロリド５４ｍｇを加え、１時間攪拌する。反
応液を減圧乾固し、残渣をエタノール−テトラヒドロフ
ラン（６ｍｌ−２ｍｌ）に溶解し、室温でトリエチルア
ミン４５ｍｇを加え、３時間攪拌する。溶媒を留去し、
残渣を酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した後、
酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶して、４
−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−〔２−（４−（１−エ
トキシエチル）フェノキシ）エトキシ〕−５−（４−メ
チルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホ
ンアミド６１ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．：１３９−１４０℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３２７０，１６１０，１
５９０，１５７０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０（ＭＨ⁺）。

【０２３６】製造例１４６ Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
キシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミ
ジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスル
ホンアミド７００ｍｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶
液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍｎ−ヘ
キサン溶液）１．４６ｍｌを滴下する。−７８℃で１５
分間攪拌後、ジメチルホルムアミド０．２８ｍｌを加
え、同温で１５分間反応させる。塩化アンモニウム水溶
液で処理後、１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エ
チル＝１００：１〜３０：１）で精製後、ジイソプロピ
ルエーテルで再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
〔６−｛２−（５−ホルミルピリミジン−２−イルオキ
シ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジ
ン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド１９８ｍｇを結
晶として得る。 ｍ．ｐ．：１９１−１９３℃ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８（ＭＨ⁺）。

【０２３７】製造例１４７ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ホルミ
ルピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４
−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンス
ルホンアミド１４３ｍｇのテトラヒドロフラン−イソプ
ロパノール（４ｍｌ−４ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化
ホウ素ナトリウム１３ｍｇを加え、２時間反応させる。
塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：メタノール＝２００：１〜５０：
１）で精製した後、ジエチルエーテルで結晶化して、４
−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ヒドロキ
シメチルピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５
−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベン
ゼンスルホンアミド９６ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．：１７２−１７３℃ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０（ＭＨ⁺）。

【０２３８】製造例１４８ 水素化ナトリウム０．２５ｇのテトラヒドロフラン５ｍ
ｌ懸濁液に、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−５−（４−メチルフェニル）−
２−ｎ−プロピルピリミジン−４−イル〕ベンゼンスル
ホンアミド１．００ｇのジメチルアセトアミド３ｍｌ及
びテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を室温で滴下し、２
−クロロ−５−ブロモピリミジン０．５６ｇを加え、室
温で２．５時間かくはんする。反応混合物に氷冷した希
塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチル抽出後、洗浄、乾燥
し、溶媒を留去する。得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム）で精
製し、さらにｎ−ヘキサンで結晶化して４−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２
−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニ
ル）−２−ｎ−プロピルピリミジン−４−イル〕ベンゼ
ンスルホンアミド１．２１ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１８４−１８６℃ 。

【０２３９】製造例１４９〜１８９ 対応原料化合物を製造例１４８と同様に処理して下記第
２５〜３３表記載化合物を得る。

【０２４０】

【表２５】

【０２４１】

【表２６】

【０２４２】

【表２７】

【０２４３】

【表２８】

【０２４４】

【表２９】

【０２４５】

【表３０】

【０２４６】

【表３１】

【０２４７】

【表３２】

【０２４８】

【表３３】

【０２４９】製造例１９０ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモ
ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−
メチルフェニル）−２−ｎ−プロピルピリミジン−４−
イル〕ベンゼンスルホンアミド３００ｍｇ、２−チエニ
ルトリブチルスズ６７０ｍｇ、ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１６ｍｇ及びジオ
キサン５ｍｌの混合物を８０分間加熱還流する。冷却
後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％フッ化カリウ
ム水溶液を加え、室温で１時間かくはんする。反応液を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝３０：１〜１０：１）で精製する。さらに塩化メ
チレン−ｎ−ヘキサン混液で結晶化して４−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−（２−チエニル）ピリ
ミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチ
ルフェニル）−２−ｎ−プロピルピリミジン−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド２０９ｍｇを結晶として得
る。 ｍ．ｐ．：１６５〜１６６℃ 。

【０２５０】製造例１９１ 製造例１５０の生成物と２−ピリジルトリブチルスズと
を製造例１９０と同様に処理して、４−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−Ｎ−〔６−｛２−（５−（２−ピリジル）−ピリミ
ジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−（２−ピリミジル）ピリミジン−
４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得る。 ｍ．ｐ．：１４９〜１５７℃ 。

【０２５１】製造例１９２ （１）Ｎ−〔６−クロロ−２−（２−ピリミジル）−５
−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝
−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド１．０
５ｇ及び２−（４−アセチルフェノキシ）エタノール７
２８ｍｇのジメチルアセトアミド溶液１２ｍｌに、氷冷
下で水素化ナトリウム２４０ｍｇを加え、室温で終夜か
くはんする。反応液を１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチ
ル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥を、溶媒を留去し、残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
クロロホルム：アセトニトリル＝２：１）で精製後、さ
らに酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶してＮ−
〔６−｛２−（４−アセチルフェノキシ）エトキシ｝−
２−（２−ピリミジル）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）ピリミジン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベ
ンゼンスルホンアミド４８２ｍｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１６９−１７２℃ 。

【０２５２】（２）本品１９７ｍｇ、イソプロピルアル
コール２ｍｌ及びテトラヒドロフラン２ｍｌの混合物に
氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム２６ｍｇを加え、同温
度で２時間かくはんする。反応後、溶媒を留去し、残さ
を１０％塩酸で酸性とした後、酢酸エチル抽出する。抽
出液を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：ア
セトニトリル＝１：１）で精製後、さらに酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン混液から再結晶してＮ−〔６−｛２−（４
−（１−ヒドロキシエチル）フェノキシ）エトキシ｝−
２−（２−ピリミジル）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）ピリミジン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベ
ンゼンスルホンアミド８５ｍｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１９１−１９４℃ 。

【０２５３】製造例１９３ Ｎ−〔６−クロロ−２−（２−ピリミジル）−５−（２
−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝−４−
ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドと２−（４−
ブロモフェノキシ）エタノールとを製造例１９２−
（１）と同様に処理してＮ−〔６−｛２−（４−ブロモ
フェノキシ）エトキシ｝−２−（２−ピリミジル）−５
−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝
−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを得
る。 ｍ．ｐ．：２５１−２５６℃ 。

【０２５４】製造例１９４ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−メチル
チオピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−
（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼ
ンスルホンアミド・ナトリウム塩１．０ｇのクロロホル
ム１０ｍｌ溶液に、３−クロロ過安息香酸４１２ｍｇを
０℃で加え、同温度で１時間、さらに室温で一夜撹拌す
る。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈後、ク
ロロホルムで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を留
去し、濃縮する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝２：１
〜１：１）で精製後、得られた化合物をそれぞれ酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して４−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−メチルスルホニルピリ
ミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチ
ルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホン
アミド〔化合物Ａ〕９１ｍｇを無色結晶として、さらに
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−メチル
スルフィニルピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝
−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕
ベンゼンスルホンアミド〔化合物Ｂ〕６０１ｍｇを無色
結晶として得る。 〔化合物Ａ〕 ｍ．ｐ．：１７０−１７２℃ 〔化合物Ｂ〕 ｍ．ｐ．：２０６．５−２０８℃ 。

【０２５５】製造例１９５ （１）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−
メチルスルフィニルピリミジン−２−イルオキシ）エト
キシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−
イル〕ベンゼンスルホンアミド４７１ｍｇ、無水トリフ
ルオロ酢酸５ｍｌ及び塩化メチレン５ｍｌの混合物を３
０分間加熱還流し、溶媒を留去する。残さをメタノール
−トリエチルアミン混液（１：１）に溶解後、溶媒を留
去する。残さをクロロホルムに溶解し、洗浄、乾燥後溶
媒を濃縮して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−
（５−メルカプトピリミジン−２−イルオキシ）エトキ
シ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド５２９ｍｇを薄黄色泡状物
として得る。

【０２５６】（２）本品２００ｍｇ、炭酸カリウム１０
０ｍｇ、ヨウ化エチル９７ｍｇ及びジメチルホルムアミ
ド４ｍｌの混合物をアルゴン雰囲気下、室温で２時間撹
拌する。反応液を１０％塩酸で希釈後、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を濃縮する。残さを
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：
酢酸エチル＝１５：１）で精製後、得られた化合物を酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して４−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−エチルチオピリミ
ジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチル
フェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンア
ミド９０ｍｇ無色結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１７７−１７８℃ 。

【０２５７】製造例１９６ 対応原料化合物を製造例１９５（１）及び（２）と同様
に処理してＮ−〔６−｛２−（５−イソプロピルチオピ
リミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メ
チルフェニル）ピリミジン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ
−ブチルベンゼンスルホンアミドを得る。 ｍ．ｐ．：１６１．５−１６２．５℃ 。

【０２５８】製造例１９７ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモ
ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−
メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスル
ホンアミド１．０ｇ、シアン化亜鉛７８４ｍｇ、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２５
０ｍｇ及び１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン４
０ｍｌの混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で６時間撹
拌後、室温まで冷却する。反応液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗
浄、乾燥後溶媒を留去し、濃縮する。残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：
酢酸エチル＝１０：１）で精製後、得られた化合物をテ
トラヒドロフラン−酢酸エチル混液から再結晶して４−
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−シアノピリ
ミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチ
ルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホン
アミド５９０ｍｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１９６−１９７℃ 。

【０２５９】製造例１９８ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモ
ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−
メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスル
ホンアミド１．０ｇ、トリメチルシリルアセチレン３３
０ｍｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ）クロリド５８ｍｇ、ヨウ化銅３２ｍｇ、トリエ
チルアミン４２０ｍｇ及びジメチルホルムアミド５ｍｌ
の混合物をアルゴン雰囲気下、５０℃で３時間撹拌後、
室温まで冷却する。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶
液で希釈後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾
燥後溶媒を留去し、濃縮する。残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エ
チル＝４０：１）で精製後、得られた化合物を酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−〔６−｛２−（５−トリメチルシリルエチニ
ルピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４
−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンス
ルホンアミド８３７ｍｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ．：２００−２０２℃ 。

【０２６０】製造例１９９ 対応原料化合物を製造例１９８と同様に処理して４−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−（３−ヒドロ
キシ−３−メチル−１−ブチニル）ピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピ
リミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得る。 ｍ．ｐ．：１７２．５−１７３．５℃ 。

【０２６１】製造例２００ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−トリメ
チルシリルエチニルピリミジン−２−イルオキシ）エト
キシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−
イル〕ベンゼンスルホンアミド６６７ｍｇ、炭酸カリウ
ム２９９ｍｇ及びメタノール１３ｍｌの混合物を０℃で
２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈後、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を留
去し、濃縮する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝３０：
１）で精製後、得られた化合物を塩化メチレン−酢酸エ
チル混液から再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
〔６−｛２−（５−エチニルピリミジン−２−イルオキ
シ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジ
ン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド５０２ｍｇを無
色結晶として得る。 ｍ．ｐ．：２０７−２１０℃ 。

【０２６２】製造例２０１ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−メチル
チオピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−
（４−ジエトキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド５５８ｍｇ、ｐ−トルエン
スルホン酸・１水和物５０ｍｇ、テトラヒドロフラン１
８ｍｇ及び 水６ｍｌの混合物を室温で１時間撹拌後、
テトラヒドロフランを留去する。残さを酢酸エチルで希
釈後、酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、濃縮
する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製
後、得られた化合物を塩化メチレン−酢酸エチル混液か
ら再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−
（５−メチルチオピリリミジン−２−イルオキシ）エト
キシ｝−５−（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４
−イル〕ベンゼンスルホンアミド３４５ｍｇを無色結晶
として得る。 ｍ．ｐ．：２２３−２２４℃ 。

【０２６３】製造例２０２ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−メチル
チオピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−
（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベン
ゼンスルホンアミド２６９ｍｇ、（カルボエトキシエチ
リデン）トリフェニルホスホラン２４２ｍｇ及びクロロ
ホルム５ｍｌの混合物を室温で４時間撹拌後、クロロホ
ルムで希釈し、洗浄、乾燥後溶媒を留去し、濃縮する。
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製後、得
られた化合物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結
晶して（Ｅ）−３−〔４−｛４−（４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェニルスルホニルアミノ）−６−｛２−（５−メチ
ルチオピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミ
ジン−５−イル〕フェニルアクリル酸エチルエステル２
６１ｍｇを無色結晶として得る。

【０２６４】ｍ．ｐ．：１７２−１７３℃ 。

【０２６５】製造例２０３ （Ｅ）−３−〔４−｛４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ニルスルホニルアミノ）−６−｛２−（５−メチルチオ
ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−
５−イル〕フェニルアクリル酸エチルエステル１８２ｍ
ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５６ｍｌ、テトラ
ヒドロフラン３ｍｌ及び水１ｍｌの混合物を室温で３０
時間撹拌後、クロロホルムで希釈し、１０％塩酸で酸性
にする。混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を洗
浄、乾燥後溶媒を留去し、濃縮する。残さをカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール
＝１０：１）で精製後、得られた化合物を酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン混液から再結晶して（Ｅ）−３−〔４−
｛４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−６−｛２−（５−メチルチオピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−５−イル〕フェニル
アクリル酸３１ｍｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１９６−２０４℃ 。

【０２６６】製造例２０４ 対応原料化合物を製造例２０３と同様に処理して４−
｛４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−６−｛２−（５−メチルチオピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−５−イル〕安息香酸
を得る。 ｍ．ｐ．：２２６−２２７℃ 。

【０２６７】製造例２０５及び２０６ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモ
ピリリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（２
−メトキシフェニルチオ）ピリミジン−４−イル〕ベン
ゼンスルホンアミド４６４ｍｇのクロロホルム９ｍｌ溶
液に３−クロロ過安息香酸２１７ｍｇを０℃で加え、混
合物をを同温度で２時間撹拌する。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を留去し、濃縮する。残
さをカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム：酢酸エチル＝１０：１）で精製後、最初に溶出する
画分から得られる化合物を塩化メチレン−酢酸エチル混
液から再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−
｛２−（５−ブロモピリリミジン−２−イルオキシ）エ
トキシ｝−５−（２−メトキシフェニルスルホニル）ピ
リミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド１９７ｍ
ｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ．：２０８−２１０℃ 。

【０２６８】上記画分の次に溶出する画分から得られる
化合物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモ
ピリリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（２
−メトキシフェニルスルフィニル）ピリミジン−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド１６７ｍｇを無色結晶とし
て得る。 ｍ．ｐ．：１６３−１６４．５℃ 。

【０２６９】製造例２０７ 水素化ナトリウム（６０％分散型）６５ｍｇのジメチル
アセトアミド０．５ｍｌ−テトラヒドロフラン０．５ｍ
ｌ懸濁液に、室温にて４−（２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチルエチル）−Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシエトキ
シ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イ
ル｝ベンゼンスルホンアミド１３５ｍｇの懸濁液にジメ
チルアセトアミド２ｍｌ−テトラヒドロフラン２ｍｌ溶
液に５分間かけて滴下し、５−ブロモ−２−クロロピリ
ミジン３９９ｍｇを加え、室温で６日間撹拌する。反応
液に氷−希塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロ
ホルム：酢酸エチル＝１００：１）で精製後、得られた
化合物を塩化メチレン−イソプロピルエーテル混液から
再結晶して４−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イ
ルオキシ）−１，１−ジメチルエチル｝−Ｎ−〔６−
｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エト
キシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−
イル〕ベンゼンスルホンアミド７７ｍｇを無色結晶とし
て得る。 ｍ．ｐ．：１５６−１５８℃ 。

【０２７０】製造例２０８ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ヒドロ
キシピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−
（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼ
ンスルホンアミド２００ｍｇのジメチルホルムアミド４
ｍｌ溶液に炭酸カルシウム１５４ｍｇ及び５−ブロモ−
２−クロロピリミジン２１６ｍｇを加え、５０℃で２時
間撹拌する。反応液に氷−希塩酸を加えて酸性にし、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を留去
する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝５０：１）で精製
後、得られた化合物を塩化メチレン−イソプロピルエー
テル混液から再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
〔６−｛２−（５−（５−ブロモピリミジン−２−イル
オキシ）ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５
−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベン
ゼンスルホンアミド２３８ｍｇを無色針状晶として得
る。 ｍ．ｐ．：１８３−１８４℃ 。

【０２７１】製造例２０９−２１３ 対応原料化合物を製造例２０８と同様に処理して下記第
３４表記載化合物を得る。

【０２７２】

【表３４】

【０２７３】製造例２１４ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−（α−
スチリル）ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−
５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベ
ンゼンスルホンアミド１３０ｍｇ、１０％パラジウム−
炭素４２ｍｇ、エタノール１ｍｌ及びトリエチルアミン
１０ｍｌの混合物を水素雰囲気（１気圧）下、室温で１
時間撹拌する。触媒をろ去後、ろ液を減圧乾固する。残
さをカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム：酢酸エチル＝１５：１）で精製後、得られた化合物
を酢酸エチル−イソプロピルエーテル混液から再結晶し
て４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−｛２−（５−（α
−フェネチル）ピリミジン−２−イルオキシ）エトキ
シ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イ
ル］ベンゼンスルホンアミド１１１ｍｇを無色針状晶と
して得る。 ｍ．ｐ．：１５８．５−１６０．５℃ 。

【０２７４】製造例２１５ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−トリフルオロメチル
−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキ
シフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホ
ンアミド及び２−クロロ−５−ブロモピリミジンを製造
例１４８と同様に処理して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
〔６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキ
シ）エトキシ｝−５−（２−メトキシフェノキシ）−２
−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル〕ベンゼン
スルホンアミドを得る。 ｍ．ｐ．：５１−５６℃ 。

【０２７５】製造例２１６ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−トリフルオロメチル
−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキ
シフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホ
ンアミド及び２−クロロ−５−（２−チエニル）ピリミ
ジンを製造例１４８と同様に処理して４−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−〔６−｛２−（５−（２−チエニル）ピリミ
ジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−トリフルオロメチルピリミジン−
４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得る。 ｍ．ｐ．：６５−７２℃ 。

【０２７６】製造例２１７ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−トリフルオロメチル
−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４−メチル
フェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンア
ミド及び２−クロロ−５−ブロモピリミジンを製造例１
４８と同様に処理して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６
−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エ
トキシ｝−５−（４−メチルフェニル）−２−トリフル
オロメチルピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンア
ミドを得る。 ｍ．ｐ．：１８２−１８３℃ 。

【０２７７】製造例２１８ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−トリフルオロメチル
−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４−メチル
フェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンア
ミド及び２−クロロ−５−（２−チエニル）ピリミジン
を製造例１４８と同様に処理して４−ｔｅｒｔ−ブチル
−Ｎ−〔６−｛２−（５−（２−チエニル）ピリミジン
−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェ
ニル）−２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミドを得る。 ｍ．ｐ．：１６３−１６６℃ 。

【０２７８】製造例２１９ Ｎ−｛５−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピ
リミジン−４−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン
スルホンアミド及びフェニルトリブチルスズを製造例８
４と同様に処理して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−
（２−ヒドロキシエトキシ）−５−フェニルピリミジン
−４−イル｝ベンゼンスルホンアミドを得る。さらに得
られた４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−フェニル−６
−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル｝
ベンゼンスルホンアミド及び５−ブロモ−２−クロロピ
リミジンを製造例２１と同様に処理して４−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２
−イルオキシ）エトキシ｝−５−フェニルピリミジン−
４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得る。 ｍ．ｐ．：１６３−１６５℃ 。

【０２７９】製造例２２０ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−（２−（５−ホルミ
ルピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ）−５−（４
−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンス
ルホンアミドのエタノール（７ｍｌ）−テトラヒドロフ
ラン（５ｍｌ）混液に酢酸ナトリウム１３５ｍｇ及びメ
トキシアミン・塩酸塩１３７ｍｇを加え、室温で５時間
撹拌する。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残渣をクロロホルム−イソプロピルエーテル−ｎ−
ヘキサンで再結晶して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６
−｛２−（５−（メトキシイミノメチル）ピリミジン−
２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチルフェニ
ル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド２
８９ｍｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１６３−１６９℃ 。

【０２８０】製造例２２１ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛６−（２−（５−ホルミ
ルピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ）−５−（４
−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンス
ルホンアミド及びヒドロキシルアミン・塩酸塩を製造例
２２０と同様に処理して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
〔６−｛２−（５−（ヒドロキシイミノメチル）ピリミ
ジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチル
フェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンア
ミドを得る。 ｍ．ｐ．：２１８−２２４℃ 。

【０２８１】製造例２２２ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ヒドロ
キシピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−
（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼ
ンスルホンアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルク
ロリドを製造例２０８と同様に処理して４−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルオキシ）ピリミジン−２−イルオキシ）エト
キシ｝−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−
イル〕ベンゼンスルホンアミドを得る。 ｍ．ｐ．：１６１−１６２℃ 。

【０２８２】製造例２２３ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−（５−ヒドロ
キシピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−
（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼ
ンスルホンアミド及び１−クロロイソキノリンを製造例
２０８と同様に処理して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
〔６−｛２−（５−（１−イソキノリルオキシ）ピリミ
ジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（４−メチル
フェニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンア
ミドを得る。 ｍ．ｐ．：１７９−１８２℃ 。

【０２８３】参考例１ １、３−プロパンジオール７ｍｌに、水素化ナトリウム
（６０％分散型）３１２ｍｇを加え、さらに４−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−Ｎ−｛６−クロロ−５−（３−メトキシフ
ェノキシ）ピリミジン−４−イル｝ベンゼンスルホンア
ミド７０７ｍｇを加える。反応液を９０℃で２時間さら
に１３０℃で１時間反応させる。その後反応液を１０％
塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチル抽出し、酢酸エチル
層を洗浄、乾燥後、減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸
エチル＝１０：１）で精製後、酢酸エチル−ジイソプロ
ピルエーテルで結晶化して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
｛６−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−（３−
メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル｝ベンゼン
スルホンアミド３１５ｍｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１１３−１１４℃ 。

【０２８４】参考例２〜１２ 対応化合物を参考例１と同様に処理して、下記３５及び
３６表記載化合物を得る。

【０２８５】

【表３５】

【０２８６】

【表３６】

【０２８７】参考例１３ （１）テトラヒドロフラン４００ｍｌ、エチレングリコ
ール６０ｍｌの混液に、氷冷攪拌下、水素化ナトリウム
（６０％分散型）３．３８ｇを加え、次いで、４，６−
ジクロロ−５−（４−メチルフェニル）ピリミジン２
０．０ｇを加える。氷冷下で３０分、更に室温で２時間
攪拌後、酢酸を用いて弱酸性とした後、減圧濃縮する。
残渣を酢酸エチルに溶かし、洗浄、乾燥後、減圧乾固す
る。残渣をヘキサンで結晶化して、２−｛６−クロロ−
５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イルオキ
シ｝エタノール２１．８５ｇを得る。 ｍ．ｐ．：６２−６４℃ 。

【０２８８】（２）２−｛６−クロロ−５−（４−メチ
ルフェニル）ピリミジン−４−イルオキシ｝エタノール
２１．８５ｇ、アジ化ナトリウム１０．７ｇ、ジメチル
ホルムアミド２６０ｍｌの混合物を７５〜８０℃で一晩
加熱攪拌する。冷却後水で処理し、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣
をヘキサンで結晶化して２−｛６−アジド−５−（４−
メチルフェニル）ピリミジン−４−イルオキシ｝エタノ
ール１９．６ｇを得る。 ｍ．ｐ．：８３．５−８５℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１（Ｍ⁺）。

【０２８９】（３）２−｛６−アジド−５−（４−メチ
ルフェニル）ピリミジン−４−イルオキシ｝エタノール
１９．６ｇ、１０％パラジウム−炭素（５０％含水）
４．０ｇ及びエタノール２４０ｍｌの混合物を水素雰囲
気下（１気圧）、室温にて１時間接触還元に付す。触媒
をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキ
サンで再結晶して２−｛６−アミノ−５−（４−メチル
フェニル）ピリミジン−４−イルオキシ｝エタノール１
５．９ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１０４−１０５℃ 。

【０２９０】参考例１４ （１）４，６−ジクロロ−５−（４−メチルフェニル）
ピリミジン４．１４ｇのエーテル２０ｍｌ溶液に２７％
アンモニア−メタノール溶液３０ｍｌを加え、封管中、
室温で３日間反応させる。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル１０：１〜酢酸エチルのみ）で精製し、
４−アミノ−６−クロロ−５−（４−メチルフェニル）
ピリミジン１．８９ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１６８−１７１℃ 。

【０２９１】（２）４−アミノ−６−クロロ−５−（４
−メチルフェニル）ピリミジン５００ｍｇ、エチレング
リコール１０ｍｌ、水素化ナトリウム（６０％分散型）
０．４６ｇの混合物を７０℃で２時間、更に９０℃で５
時間反応させる。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
で処理し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を洗
浄、乾燥後溶媒を留去する。残渣をヘキサン−酢酸エチ
ルで結晶化して、２−｛６−アミノ−５−（４−メチル
フェニル）ピリミジン−４−イルオキシ｝エタノール４
２２ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．：９１．５−９３．５℃ 。

【０２９２】参考例１５ ２−｛６−アミノ−５−（４−メチルフェニル）ピリミ
ジン−４−イルオキシ｝エタノール７．５４ｇのテトラ
ヒドロフラン１５０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０
％分散型）１．４７ｇを加えた後、５−ブロモ−２−ク
ロロピリミジン７．７３ｇを加え、室温で一晩攪拌す
る。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒
を減圧留去する。析出する結晶をろ取し、洗浄、乾燥す
る。粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：メタノール１００：１〜８０：
１）で精製後、テトラヒドロフラン−ジエチルエーテル
で再結晶して、４−アミノ−６−〔２−（５−ブロモピ
リミジン−２−イルオキシ）エトキシ〕−５−（４−メ
チルフェニル）ピリミジン１１．２７ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１７８．５−１７９．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３４００，３３００，３
１３０，１６４０，１５８０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１，４０３（Ｍ⁺）。

【０２９３】参考例１６ （１）４，６−ジクロロピリミジン１．３３ｇ及び４−
ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド１．９６ｇの
ジメチルスルホキシド２０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム
（６０％分散型）７１４ｍｇを加える。室温で２時間攪
拌後、反応液を１０％塩酸及び水で希釈し、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチルで再結晶して、４−ｔｅｒｔ−ブ
チル−Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）ベンゼ
ンスルホンアミド２．０２ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２２５−２２６．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３０３５，１６３０，１
５９５，１５７５ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ⁺）。

【０２９４】（２）エチレングリコール２０ｍｌに水素
化ナトリウム（６０％分散型）１．０３ｇを加え、さら
に４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（６−クロロピリミジン
−４−イル）ベンゼンスルホンアミド１．６６ｇを加
え、６０℃で２０時間攪拌する。冷却後、１０％塩酸を
用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層
を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで
結晶化して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−（２−
ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル）ベンゼン
スルホンアミド１．５８ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１６９−１７０．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３４４０，１６００，１
５７０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（ＭＨ⁺）。

【０２９５】（３）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−
（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド２１０ｍｇのジメチルホルムアミ
ド４ｍｌ溶液にＮ−ブロモスクシンイミド１１６ｍｇを
加え、室温で１時間攪拌する。亜硫酸水素ナトリウム水
溶液で処理した後、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：
メタノール＝４０：１）で精製後、ヘキサン−酢酸エチ
ルで再結晶して、Ｎ−〔５−ブロモ−６−（２−ヒドロ
キシエトキシ）ピリミジン−４−イル〕−４−ｔｅｒｔ
−ブチルベンゼンスルホンアミド１６９ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．：１４６−１４７．５℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３３６０，３２００，１
６２０，１５７５ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２，４３０（ＭＨ⁺）。

【０２９６】（４）Ｎ−〔５−ブロモ−６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル〕−４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド３．１０ｇのジメチ
ルアセトアミド３０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０
％分散型）７２０ｍｇを加え、室温で３０分攪拌する。
次いで、２−クロロ−５−メチルチオピリミジン１．５
１ｇを加え、室温で一晩攪拌する。反応液を１０％塩酸
及び飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製
後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶して、Ｎ−｛５−ブ
ロモ−６−〔２−（５−メチルチオピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ〕ピリミジン−４−イル｝−４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド３．３４ｇを得
る。 ｍ．ｐ．：１２０−１２１℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：１５８５，１５７５，１
５５０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６，５５４（ＭＨ⁺）。

【０２９７】参考例１７ （１）４，６−ジクロロピリミジン５．０ｇ、エチレン
グリコール１００ｍｌ及びテトラヒドロフラン１００ｍ
ｌの混合物に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％分散
型）１．３４ｇを加える。同温で２時間攪拌した後、溶
媒を留去する。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾
燥後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル
５：１〜２：１）で精製して、２−（６−クロロピリミ
ジン−４−イルオキシ）エタノール５．６７ｇを油状物
として得る。 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３３００，１５７５，１
５４５ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１７５（ＭＨ⁺）。

【０２９８】（２）２−（６−クロロピリミジン−４−
イルオキシ）エタノール５．６１ｇのジメチルホルムア
ミド６０ｍｌ溶液に、アジ化ナトリウム４．１８ｇを加
え、７０℃で２０時間攪拌する。冷却後、反応液を水で
処理し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を乾燥
後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製して、２−（６−アジドピリミジン−４−イ
ルオキシ）エタノール１．６８ｇを得る。 ｍ．ｐ．：４９−５０℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３２８０，２０７０，１
６００，１５５０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１（ＭＨ⁺）。

【０２９９】（３）２−（６−アジドピリミジン−４−
イルオキシ）エタノール１．６４ｇ、１０％パラジウム
−炭素０．２５ｇ及びエタノール２０ｍｌの混合物を水
素雰囲気下（１気圧）、室温にて１時間、接触還元に付
す。触媒をろ去し、ろ液を濃縮する。残渣をエタノール
−ジエチルエーテルで再結晶して、２−（６−アミノピ
リミジン−４−イルオキシ）エタノール１．１１ｇを得
る。 ｍ．ｐ．：１３３−１３７℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３３６０，３２００，１
６６０，１６１０，１５５０ ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１５６（ＭＨ⁺）。

【０３００】（４）２−（６−アミノピリミジン−４−
イルオキシ）エタノール４００ｍｇのメタノール４ｍｌ
懸濁液に、臭素４３７ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液を滴
下する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶かす。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した後、酢酸エチル
−テトラヒドロフランで抽出する。有機層を洗浄、乾燥
後、溶媒を留去して、２−（６−アミノ−５−ブロモピ
リミジン−４−イルオキシ）エタノール６３２ｍｇを得
る。 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３４８０，３４２０，３
３９０，３２９０，１６４０，１５８０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５，２３３（Ｍ⁺）。

【０３０１】（５）２−（６−アミノ−５−ブロモピリ
ミジン−４−イルオキシ）エタノール６１１ｍｇのジメ
チルホルムアミド２０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６
０％分散型）１２５ｍｇを加える。２０分攪拌後、２−
クロロ−５−メチルチオピリミジン４６１ｍｇを加え、
室温で３時間攪拌する。氷水を加え、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製後、
酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、４
−アミノ−５−ブロモ−６−〔２−（５−メチルチオピ
リミジン−２−イルオキシ）エトキシ〕ピリミジン５０
１ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．：１２６−１２９℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，ｃｍ^-1）：３４５０，３２７０，１
６３５，１５８５，１５７０，１５４０ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９，３５７（ＭＨ⁺）。

【０３０２】（６）４−アミノ−５−ブロモ−６−〔２
−（５−メチルチオピリミジン−２−イルオキシ）エト
キシ〕ピリミジン１０２ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍ
ｌ溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散型）３４ｍｇ
を加えた後、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル
クロリド１９８ｍｇを加え、室温で２０分攪拌する。ピ
リジン１滴及び水を加え、室温で３０分攪拌し、次い
で、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて中和する。酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒
を留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒；クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製
後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶して、Ｎ−｛５−ブ
ロモ−６−〔２−（５−メチルチオピリミジン−２−イ
ルオキシ）エトキシ〕ピリミジン−４−イル｝−４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド１３５ｍｇを得
る。物性値は参考例５（４）と同じである。

【０３０３】参考例１８ （１）（４−メチルフェニル）マロン酸ジエチル９．４
５ｇ及びブチルアミジン塩酸塩５．００ｇのメタノール
２５ｍｌ溶液に、氷冷下で２８％ナトリウムメトキシド
１９．６７ｇを加え、室温で終夜かくはんする。反応
後、溶液を半分に濃縮し、水で希釈後、１０％塩酸で酸
性とする。析出晶をろ過、洗浄、乾燥して５−（４−メ
チルフェニル）−４，６−ジヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルピリミジン５．１７ｇを結晶性粉末として得る。 ｍ．ｐ． ＞３００℃ 。

【０３０４】（２）本品５．１４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジエチル
アニリン５ｍｌ及びオキシ塩化リン２０ｍｌの混合物を
２時間加熱還流し、反応後オキシ塩化リンを留去し、水
３００ｍｌにゆっくり注加する。混合物を室温で２０分
間かくはんし、エーテル抽出する。洗浄、乾燥後、活性
炭で処理し、溶媒を留去して５−（４−メチルフェニ
ル）−４，６−ジクロロ−２−ｎ−プロピルピリミジン
５．９１ｇを結晶として得る。 ｍ．ｐ． ９１〜９３℃ 。

【０３０５】（３）本品２．１０ｇのジメチルスルホキ
シド２５ｍｌ懸濁液に、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン
スルホンアミド１．９１ｇ及び炭酸カリウム４．１３ｇ
を加え、８０℃で９時間かくはんする。冷却後、反応混
合物を氷冷した塩酸に加え、酢酸エチル抽出する。洗
浄、乾燥後溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル
＝５０：１）で精製後、さらにｎ−ヘキサンで結晶化し
て４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５−（４
−メチルフェニル）−２−ｎ−プロピルピリミジン−４
−イル〕ベンゼンスルホンアミド３．０．ｇを粉末とし
て得る。 ｍ．ｐ． １３８〜１３９℃ 。

【０３０６】（４）本品２．９４ｇのエチレングリコー
ル５０ｍｌ溶液に室温でナトリウム０．７４ｇを少しず
つ加え、１３５℃で１８時間かくはんする。冷却後、反
応混合物を冷却下に希塩酸で希釈し、酢酸エチル抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホ
ルム：酢酸エチル＝５０：１）で精製して４−ｔｅｒｔ
−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５
−（４−メチルフェニル）−２−ｎ−プロピルピリミジ
ン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド２．２１ｇを結
晶性粉末として得る。 ｍ．ｐ． １３３〜１３４℃ 。

【０３０７】参考例１９ （４−メチルフェニル）マロン酸ジエチルとイソブチル
アミジン塩酸塩とを参考例１８と同様に処理して、４−
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−５−（４−メチルフェニル）−２−ｉ−プロピル
ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを得
る。 ｍ．ｐ． １４３〜１４４℃ 。

【０３０８】参考例２０ （１）チオフェン１．６９ｇの無水テトラヒドロフラン
２０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃にて１．６Ｍ
ｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液１１．４ｍｌを
３０分間かけて滴下する。この混合物に５−（４−メチ
ルフェニル）−４，６−ジクロロピリミジン４．０ｇの
無水テトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を−６０℃にてゆっ
くりと滴下し、０℃まで昇温し、１．５時間かくはんす
る。反応後、酢酸１．５ｇ及び水０．２５ｇを加え、さ
らに２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベ
ンゾキノン５．７０ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液
を加え、０℃にて１時間かくはんする。これを炭末処理
後、酢酸エチル及びクエン酸水溶液の混液で抽出し、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝５０：１）で精製して５−（４−メチルフェニ
ル）−４，６−ジクロロ−２−（２−チエニル）ピリミ
ジン２．６４ｇを粉末として得る。 ｍ．ｐ． １１９．５〜１２０℃ 。

【０３０９】（２）本品２．６４ｇを参考例１８−
（３）と同様に処理して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
〔６−クロロ−５−（４−メチルフェニル）−２−（２
−チエニル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホン
アミド３．３８ｇを粉末として得る。 ｍ．ｐ． ＞３００℃ 。

【０３１０】（３）本品３．３８ｇを参考例１８−
（４）と同様に処理して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
〔６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（４−メチル
フェニル）−２−（２−チエニル）ピリミジン−４−イ
ル〕ベンゼンスルホンアミド２．１１ｇを粉末として得
る。 ｍ．ｐ． ＞３００℃ 。

【０３１１】参考例２１ ５−（４−メチルフェニル）−４，６−ジクロロピリミ
ジンのエーテル溶液を−３０℃に冷却し、１．８Ｍフェ
ニルリチウム−シクロヘキサン溶液を滴下する。反応混
合物を参考例２０−（１）と同様に処理して５−（４−
メチルフェニル）−４，６−ジクロロ−２−フェニルピ
リミジンを結晶性粉末として得る。 ｍ．ｐ． １６５〜１６６．５℃ 。

【０３１２】（２）本品を参考例１８−（３）と同様に
処理して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−クロロ−５
−（４−メチルフェニル）−２−フェニルピリミジン−
４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを粉末として得る。 ｍ．ｐ． ２４９〜２５０℃ 。

【０３１３】（３）本品を参考例１８−（４）と同様に
処理して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−（２−ヒド
ロキシエトキシ）−５−（４−メチルフェニル）−２−
フェニルピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミ
ドを結晶として得る。 ｍ．ｐ． １９７．５〜１９８．５℃ 。

【０３１４】参考例２２ ２−クロロ−５−ブロモピリミジンと２−フリルトリブ
チルスズとを製造例１９０と同様に処理して２−クロロ
−５−（２−フリル）ピリミジンを得る。 ｍ．ｐ． １３４．５〜１３６℃ 。

【０３１５】参考例２３ ２−クロロ−５−ブロモピリミジンと２−チエニルトリ
ブチルスズとを製造例１９０と同様に処理して２−クロ
ロ−５−（２−チエニル）ピリミジンを得る。 ｍ．ｐ． １２４．５〜１２５．５℃ 。

【０３１６】参考例２４ ２−クロロ−５−ブロモピリミジンと３−チエニルトリ
ブチルスズとを製造例１９０と同様に処理して２−クロ
ロ−５−（３−チエニル）ピリミジンを得る。 ｍ．ｐ． １５４〜１５７℃ 。

【０３１７】参考例２５ ２−クロロ−５−メトキシピリミジン１．９ｇの塩化メ
チレン３０ｍｌ溶液にドライアイス−アセトン浴下、ト
リブロモホウ素４．９７ｍｌを１５分間かけて滴下し、
滴下終了後、室温にて２２時間撹拌した。反応混合物に
ドライアイス−アセトン浴下、メタノール３０ｍｌを滴
下し、反応混合物を減圧濃縮後、水酸化ナトリウム水溶
液にてｐＨを５とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた結晶をｎ−
ヘキサンで洗浄し、２−クロロ−５−ヒドロキシピリミ
ジン１．４７ｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ． １９４〜１９５℃ 。

【０３１８】参考例２６ （１）３−ヒドロキシメチルチオフェン１．５０ｇ及び
チオニルクロリド２ｍｌを塩化メチレン中、氷冷下で３
０分間撹拌する。反応液に水を加え、クロロホルムで抽
出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去して、
３−クロロメチルチオフェン１．６１ｇを得る。

【０３１９】（２）本品６１０ｍｇ、２−クロロ−５−
ヒドロキシピリミジン２００ｍｇ、炭酸カリウム６３５
ｍｇ及びジメチルホルムアミド３ｍｌの混合物を５０℃
で１時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下濃縮す
る。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜２０：
３）で精製後、溶媒を留去して、２−クロロ−５−（３
−チエニルメトキシ）ピリミジン３４５ｍｇを無色針状
晶として得る。 ｍ．ｐ． ７３〜７６℃ 。

【０３２０】参考例２７−３２ 対応化合物を参考例２６と同様に処理して下記第３７表
記載化合物を得る。

【０３２１】

【表３７】

【０３２２】参考例３３ （１）（４−メチルフェニル）マロン酸ジエチル１０．
０８ｇ及びトリフルオロアセトアミジン５．０ｇのメタ
ノール７０ｍｌ溶液にナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液（２８％）１４．３５ｇを氷冷下で１０分かけて
滴下し、その後室温で２４時間撹拌する。反応液を約４
分の１に濃縮し、残渣を水で希釈後、１０％塩酸で酸性
にしてろ取する。残渣を水及びｎ−ヘキサンで洗浄して
４，６−ジヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−５−
（４−メチルフェニル）ピリミジン１．７６ｇを薄黄色
結晶として得る。 ｍ．ｐ． ２７０〜２７５℃ 。

【０３２３】（２）本品２．３６ｇ、オキシ塩化リン１
０ｍｌ及びジエチルアニリン２ｍｌを７時間還流する。
冷却後、オキシ塩化リンを減圧留去し、得られた茶色油
状物を氷冷水にゆっくりと注ぎ、室温で３０分間撹拌す
る。反応液をジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエー
テル層を洗浄、乾燥後、減圧下濃縮して、４，６−ジク
ロロ−２−トリフルオロメチル−５−（４−メチルフェ
ニル）ピリミジン２．６５ｇを得る。

【０３２４】（３）本品２．６５ｇ、４−ｔｅｒｔ−ブ
チルベンゼンスルホンアミド１．９３ｇ、炭酸カリウム
３．５８ｇ及びジメチルスルホキシド１２ｍｌの混合物
を室温で１時間、さらに６０℃で３０分間撹拌する。冷
却後、氷冷した希塩酸を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を洗浄、乾燥後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム）で精製後、ｎ
−ヘキサンで洗浄して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
｛６−クロロ−５−（４−メチルフェニル）−２−トリ
フルオロメチルピリミジン−４−イル｝べンゼンスルホ
ンアミド１．４６ｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ． １９８〜２０３℃ 。

【０３２５】（４）水素化ナトリウム（６０％分散型）
４１３ｍｇをエチレングリコール１８ｍｌに室温で１５
分間かけて加え、さらに本品１．０ｇを室温で加える。
混合物を１１０℃で２時間、さらに１２０℃で４時間撹
拌する。冷却後、反応液に氷冷した希塩酸を注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホ
ルム〜クロロホルム：酢酸エチル＝２００：１〜クロロ
ホルム：酢酸エチル＝５０：１）で精製後、減圧下濃縮
して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔６−｛２−ヒドロ
キシエトキシ−５−（４−メチルフェニル）−２−トリ
フルオロメチルピリミジン−４−イル｝べンゼンスルホ
ンアミド１．０１ｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ． １８１〜１８３℃ 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 239/69 Ｃ０７Ｄ 239/69 401/12 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 403/14 403/14 405/12 405/12 405/14 405/14 409/12 409/12 409/14 409/14 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 (72)発明者 河野 理夏子 埼玉県大宮市桜木町４丁目180番地１ 藤和シティコープ大宮桜木町401 (56)参考文献 特開 平５−155864（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−222003（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−99961（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−208625（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−211810（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/505 A61K 31/506 A61P 1/04 A61P 9/10 A61P 9/12 A61P 43/00 C07D 239/69 C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 403/12 C07D 403/14 C07D 405/12 C07D 405/14 C07D 409/12 C07D 409/14 C07D 413/14 C07D 417/12 C07D 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、環Ａ及び環Ｂは同一又は異なって置換もしくは
   非置換フェニル基、Ｑは単結合手又は式−Ｏ−、−Ｓ
   −，−ＳＯ−，−ＳＯ₂−もしくは−ＣＨ₂−で示される
   基、Ｙは式−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−で示される基、
   Ａｌｋは低級アルキレン基又は低級アルケニレン基、Ｚ
   は単結合手又は式−Ｏ−もしくは−ＮＨ−で示される
   基、Ｒは置換もしくは非置換の芳香族複素環式基もしく
   はアリール基、Ｒ¹は水素原子、トリフルオロメチル
   基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、置換も
   しくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換低級
   アルケニル基、置換もしくは非置換低級アルキニル基、
   置換もしくは非置換低級アルキルチオ基、置換もしくは
   非置換低級アルコキシ基、芳香族複素環式基、置換もし
   くは非置換脂肪族複素環式基又はアリール基を表す。但
   し、Ｚが単結合手である場合、Ｒがアリール基のものを
   除く。）で示されるベンゼンスルホンアミド誘導体又は
   その薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組
   成物。
2. 【請求項２】 環Ａ及び環Ｂが同一又は異なってハロゲ
   ン原子；低級アルキル基；低級アルコキシ基；低級アル
   ケニル基；低級アルキニル基；低級アルキルチオ基；シ
   クロアルキル基；トリフルオロメチル基；カルボキシル
   基；シアノ基；テトラゾリル基；ホルミル基；カルバモ
   イル基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカルボ
   ニル基；低級アルコキシカルボニル基；低級アルコキシ
   カルボニル−低級アルコキシ基；低級アルコキシカルボ
   ニル−低級アルキル基；低級アルコキシカルボニル−低
   級アルケニル基；ジ低級アルコキシ基置換低級アルキル
   基；ヒドロキシ低級アルキル基；カルボキシル基置換低
   級アルキル基；カルボキシル基置換低級アルケニル基；
   カルボキシル基置換低級アルコキシ基；ブロモピリミジ
   ニルオキシ低級アルキル基；低級アルキレンジオキシ
   基；アリール低級アルコキシ基；及びアリールアミノカ
   ルボニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていて
   もよいフェニル基、Ｒがハロゲン原子；保護されていて
   もよいヒドロキシ基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；
   ホルミル基；カルボキシル基；カルバモイル基；Ｎ−モ
   ノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル基；Ｎ−低
   級アルキルカルバモイルオキシ基；Ｎ−ヒドロキシイミ
   ノメチル基；Ｎ−低級アルコキシイミノメチル基；低級
   アルキル基；ヒドロキシ低級アルキル基；シクロアルキ
   ル基；低級アルコキシ−低級アルキル基；低級アルコキ
   シカルボニル−低級アルケニル基；トリフルオロメチル
   基；ヒドロキシ基及びアリール基置換低級アルキル基；
   低級アルキルチオ基；モノ−もしくはジ−低級アルキル
   アミノ基；低級アルカノイルアミノ基；低級アルコキシ
   基；保護されていてもよいカルボキシル基で置換された
   低級アルコキシ基；アリールオキシ基；低級アルコキシ
   カルボニル基；低級アルコキシ−低級アルケニル基；低
   級アルカノイル基；アリールカルボニル基；低級アルケ
   ニルオキシ基；ヒドロキシ低級アルキニル基；トリメチ
   ルシリル基で保護されていてもよい低級アルキニル基；
   シアノ低級アルコキシ基；シクロアルキル−低級アルコ
   キシ基；低級アルキルスルフィニル基；低級アルキルス
   ルホニル基；アリール基；フェニル低級アルキル基；芳
   香族複素環式基置換低級アルキル基；芳香族複素環式基
   置換低級アルコキシ基；フェニル低級アルケニル基；フ
   ェニル低級アルコキシ基；アリールカルボニルアミノ
   基；ハロゲン原子及び低級アルキルから選ばれる１〜３
   の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基置換オキ
   シ基；及び低級アルキル基で置換されていてもよい芳香
   族複素環式基から選ばれる１〜４個の基で置換されてい
   てもよい、芳香族複素環式基又はアリール基、Ｒ¹が
   （１）水素原子、（２）トリフルオロメチル基、（３）
   モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基、（４）ハロ
   ゲン原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
   基、芳香族複素環式基及びアリール基から選ばれる１〜
   ４個の基で置換されていてもよい低級アルキル基、
   （５）低級アルケニル基、（６）カルボキシル基で置換
   されていてもよい低級アルキニル基、（７）低級アルキ
   ルチオ基、（８）ヒドロキシ基又はヒドロキシ低級アル
   コキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、
   （９）芳香族複素環式基、（１０）低級アルキル基で置
   換されていてもよい脂肪族複素環式基又は（１１）アリ
   ール基である請求項１記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 芳香族複素環式基が窒素原子、酸素原子
   及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を含む単
   環もしくは二環式芳香族複素環式基であり、脂肪族複素
   環式基が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる
   １〜４個の異項原子を含む単環もしくは二環式脂肪族複
   素環式基である請求項２記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 芳香族複素環式基がピロリル基、イミダ
   ゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソ
   オキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリニル基、
   ピラゾリル基、キナゾリニル基、チエノピリミジニル
   基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピ
   ラジニル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、キノリ
   ル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、ベンゾチア
   ゾリル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾイミダゾリ
   ル基であり、脂肪族複素環式基がピペラジニル基、ピロ
   リジニル基、ピペリジル基、ホモピペリジル基、チオモ
   ルホリニル基又はモルホリニル基であり、アリール基並
   びにアリールカルボニルアミノ基、アリールアミノカル
   ボニル基、アリールオキシ基及びアリールカルボニル基
   におけるアリール部分がフェニル基、低級アルコキシフ
   ェニル基又はナフチル基である請求項２記載の医薬組成
   物。
5. 【請求項５】 環Ａが低級アルキル基；低級アルコキシ
   基；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル基；ヒド
   ロキシル低級アルキル基；及び低級アルコキシカルボニ
   ル−低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されている
   フェニル基、環Ｂがトリフルオロメチル基；ホルミル
   基；低級アルキル基；低級アルコキシ基；低級アルキレ
   ンジオキシ基；ヒドロキシ低級アルキル基；及び低級ア
   ルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていて
   もよいフェニル基、Ｑが単結合手又は式−Ｏ−もしくは
   −Ｓ−で示される基、Ｙが式−Ｏ−で示される基、Ａｌ
   ｋが低級アルキレン基、Ｚが式−Ｏ−で示される基、Ｒ
   がアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子及びヒドロキシ低
   級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいフ
   ェニル基；アミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基
   及び低級アルカノイルアミノ基から選ばれる基で置換さ
   れていてもよいピリジル基；ハロゲン原子、ホルミル
   基、Ｎ−ヒドロキシイミノメチル基、Ｎ−低級アルコキ
   シイミノメチル基、チエニル基、フリル基、ピリジル
   基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級
   アルキルチオ基、低級アルカノイル基、低級アルキニル
   基、低級アルケニルオキシ基、低級アルコキシ基、低級
   アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、
   シアノ低級アルコキシ基、チアゾリル基、低級アルキル
   基置換チエニル基、低級アルキル基置換ピロリル基、フ
   ェニル基及び低級アルコキシフェニル基から選ばれる基
   で置換されていてもよいピリミジニル基；又はベンゾチ
   アゾリル基、Ｒ¹が水素原子、低級アルキル基、モルホ
   リニル基、ピリジル基又はピリミジニル基である請求項
   ４記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 環Ａが低級アルキル基及びヒドロキシル
   低級アルキル基から選ばれる基で置換されているフェニ
   ル基、環Ｂがハロゲン原子、低級アルキル基及び低級ア
   ルコキシ基から選ばれる基で置換されているフェニル
   基、Ｒがハロゲン原子、ヒドロキシ低級アルキル基、チ
   エニル基、フリル基及び低級アルキルチオ基から選ばれ
   る基で置換されているピリミジニル基、Ｒ¹が水素原子
   又はピリミジニル基である請求項５記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４
   −メチルフェニル）−６−｛２−（５−（３−チエニ
   ル）ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジ
   ン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニ
   ル）−６−｛２−（５−メチルチオピリミジン−２−イ
   ルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼン
   スルホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニ
   ル）−６−｛２−（５−（２−フリル）ピリミジン−２
   −イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベン
   ゼンスルホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニ
   ル）−６−｛２−（５−（２−チエニルピリミジン−２
   −イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベン
   ゼンスルホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニ
   ル）−６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
   キシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスル
   ホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニ
   ル）−６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオ
   キシ）エトキシ｝−２−（２−ピリミジル）ピリミジン
   −４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニ
   ル）−６−｛２−（５−クロロピリミジン−２−イルオ
   キシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスル
   ホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メトキシフェ
   ニル）−６−｛２−（５−メチルチオピリミジン−２−
   イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼ
   ンスルホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−メトキシフェ
   ノキシ）−６−｛２−（５−（２−チエニル）ピリミジ
   ン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イ
   ル〕ベンゼンスルホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニ
   ル）−６−｛２−（５−（３−フリル）ピリミジン−２
   −イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベン
   ゼンスルホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−クロロフェニ
   ル）−６−｛２−（５−メチルチオピリミジン−２−イ
   ルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼン
   スルホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（２−メトキシフェ
   ニルチオ）−６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−
   イルオキシ）エトキシ｝−２−（２−ピリミジル）ピリ
   ミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド、 ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニ
   ル）−６−｛２−（５−ヒドロキシメチルピリミジン−
   ２−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベ
   ンゼンスルホンアミドもしくは４−（２−ヒドロキシ−
   １，１−ジメチルエチル）−Ｎ−〔５−（４−メチルフ
   ェニル）−６−｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イ
   ルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼン
   スルホンアミド、又はそれらの薬理的に許容しうる塩を
   有効成分とする医薬組成物。
8. 【請求項８】 ４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチ
   ルエチル）−Ｎ−〔５−（４−メチルフェニル）−６−
   ｛２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）エト
   キシ｝ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド
   又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組
   成物。
9. 【請求項９】 エンドセリン拮抗薬である請求項１、
   ２、３、４、５、６、７又は８記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 高血圧症、肺性高血圧症、腎性高血圧
    症、レイノー病、気管支喘息、胃潰瘍、炎症性腸疾患
    （クローン病）、ショック、発癌、血管形成術後の再狭
    窄、臓器移植後の臓器機能不全、糖尿病、血栓症、動脈
    硬化症、心不全、急性腎不全、糸球体腎炎、サイクロス
    ポリン誘発腎毒性、心筋梗塞、狭心症、不整脈、緑内
    症、片頭痛、脳血管攣縮又は脳梗塞の予防及び／又は治
    療剤である請求項１、２、３、４、５、６、７、８又は
    ９記載の医薬組成物。