JPH0967352A - 新規なピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 心血管系疾患を初めとする、エンドセリンが
関与する種々の疾患の処置に用いることができる化合物
を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導
体又はその製薬学的に許容される塩。 （式中の記号、Ａ：低級アルキレン基、Ｒ¹：水素原
子、又は低級アルキル基、Ｒ²、Ｒ³：いずれか一方が水
素原子又は低級アルキル基、かつ、他方が低級アルキル
基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、
イミダゾリル基、トリアゾリル基、又はピロリジニル
基、Ｒ⁴：低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキルチオ基、
低級アルキルスルフィニル基、又は低級アルキルスルホ
ニル基、ｎ：０〜４の整数。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特にエンド
セリン受容体に対して高い親和性を有する新規なピリミ
ジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及びそれ
らを有効成分とする抗エンドセリン作用薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】エンドセリンは、アミノ酸２１個よりな
る内因性の生理活性ペプチドであり、アミノ酸配列が若
干異なるＥＴ−１、ＥＴ−２、ＥＴ−３の３種のイソペ
プチドが知られている。

【０００３】エンドセリンは、標的細胞膜上のエンドセ
リン受容体と結合することにより、その生理作用を発現
する。エンドセリン受容体としては、現在までに少なく
とも２種のサブタイプが存在することが判明しており、
ＥＴ_AおよびＥＴ_B受容体と命名されている。これらは、
エンドセリンとの親和性において違いがあり、ＥＴ_A受
容体はＥＴ−３よりもＥＴ−１、ＥＴ−２と強く結合
し、ＥＴ_B受容体は３種のエンドセリンに同程度の強さ
で結合する。

【０００４】エンドセリン及びエンドセリン受容体は、
種々の臓器の種々の細胞において産生あるいは発現され
ており、それらに起因する様々な生理作用が知られてい
る。例えば、血管では、血管内皮細胞において産生、分
泌されたＥＴ−１が、近傍に存在する血管平滑筋細胞上
のＥＴ_A受容体と結合し、血管を強力かつ持続的に収縮
させる。一方、血管内皮細胞自身はＥＴ_B受容体を発現
しており、これにＥＴ−１が結合すると一酸化窒素（Ｎ
Ｏ）が生成遊離される。一酸化窒素は血管平滑筋を弛緩
させる作用を有するため血管は弛緩する。実際、実験的
にラットにＥＴ−１を静脈内投与すると、一過性の降圧
の後、持続的な昇圧が観察される。上記の血管における
生理作用からわかるように、エンドセリン、特にＥＴ−
１は非常に強力かつ持続的な血管収縮性生理活性ペプチ
ドとしての一面をもち、それゆえ発見当初より疾病、特
に心血管系疾患との関わりが議論されてきた。

【０００５】今日では、心血管系疾患に限らず他の多く
の疾患においてエンドセリン、なかでもＥＴ−１の過剰
分泌（具体的には局部的あるいは組織、循環血液中のＥ
Ｔ−１濃度の上昇）が関与している可能性が指摘されて
いる。例えば本態性高血圧、肺性高血圧、エリスロポエ
チン誘発高血圧、サイクロスポリンＡ誘発高血圧、気管
支喘息、急性腎不全、慢性腎不全、糸球体腎炎、急性心
筋梗塞、不安定狭心症、慢性心不全、主としてくも膜下
出血後の脳血管れん縮、尿失禁、良性前立腺肥大、動脈
硬化、レイノー症候群、糖尿病性末梢循環障害、糖尿病
性腎症、子癇前症、早産、消化性かいよう、肝不全、リ
ウマチ、ＰＴＣＡ後の再狭窄等の疾患と関連することが
報告されている（G.M.RUBANYI,M.A.POLOKOFF, Pharmaco
logicalRevies, Vol.46,No.3,325(1994)、最新医学４９
巻、３号、３３５（１９９４））。

【０００６】従って、エンドセリン受容体と結合するこ
とにより、ＥＴ−１とエンドセリン受容体との結合を阻
害する薬剤、すなわちエンドセリン拮抗剤は、上記のよ
うな疾患に対する有効な予防薬、治療薬となり得る。こ
のようなエンドセリン拮抗薬としては、一連のスルホン
アミド誘導体が特開平５−１５５８６４号、特開平５−
２２２００３号、特開平６−２１１８１０号特開平７−
１７９７２号に既に開示されている。特に、特開平５−
２２２００３号の実施例６７に記載の化合物（一般名ボ
センタン）については、病態モデル動物での有効性、経
口吸収性が報告されている。しかしながら、これらの化
合物の受容体親和性は、不充分なものであり、更に強力
な受容体親和性を有するエンドセリン拮抗剤の創製が切
望されている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】以上のような背景のも
とに、本発明の発明者らは、エンドセリン受容体に対し
強力な親和性を有する化合物についてスクリーニングを
進めてきた結果、新規なピリミジン誘導体が、エンドセ
リン受容体、特にＥＴ_A受容体に高い親和性を有するこ
とを見出し本発明を完成するに至った。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に
許容される塩に関する。

【０００９】

【化３】

【００１０】（ただし、式中の記号は以下の意味を有す
る。 Ａ：低級アルキレン基。 Ｒ¹：水素原子、又は低級アルキル基。

【００１１】Ｒ²、Ｒ³：いずれか一方が水素原子又は低
級アルキル基、かつ、他方が低級アルキル基、アミノ
基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、イミダゾリ
ル基、トリアゾリル基、又はピロリジニル基。但し、当
該他方の低級アルキル基は水酸基、低級アルコキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノ
基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、イミダゾリ
ル基、トリアゾリル基、又はピロリジニル基で置換され
ていてもよい。

【００１２】

【化４】 で示される基を形成してもよい。ここで、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ
⁷、Ｒ⁸は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル
基、アミノ基、水酸基であるが、Ｒ⁶とＲ⁷とが一体とな
って低級アルキレン基を形成してもよい。

【００１３】Ｒ⁴：低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、又は低級アル
キルスルホニル基。ｎ：０〜４の整数。）

【００１４】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）の化合物をさらに説
明すると、次の通りである。本明細書中、「低級」なる
語は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖
を意味する。従って、「低級アルキル基」としては、具
体的には例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチ
ルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプ
ロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペ
ンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル
基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチ
ル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブ
チル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチル
ブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、
１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリ
メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル
基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ
る。

【００１５】又、Ａ又はＲ⁶及びＲ⁷が一体となって形成
される「低級アルキレン基」としては、具体的には例え
ば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラ
メチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メ
チルメチレン基、プロピレン基、ジメチルメチレン基、
メチルエチレン基、メチルトリメチレン基、１，１−ジ
メチルテトラメチレン基、１，２−ジメチルテトラメチ
レン基等が挙げられるが、Ａの低級アルキレン基として
はメチレン基、エチレン基、トリメチレン基が好まし
く、Ｒ⁶及びＲ⁷が一体となって形成される低級アルキレ
ン基としてはメチレン基が好ましい。

【００１６】「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」
とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基
を有するアミノ基を意味する。「モノ低級アルキルアミ
ノ基」としては、具体的には例えば、メチルアミノ基、
エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミ
ノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−
ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチル
アミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ
基、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基、１−メチルブチルア
ミノ基、２−メチルブチルアミノ基、１，２−ジメチル
プロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソヘキシルア
ミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペン
チルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、１，１−
ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミ
ノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメ
チルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ
基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、１−エチルブチ
ルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基、１，１，２−
トリメチルプロピルアミノ基、１，２，２−トリメチル
プロピルアミノ基、１−エチル−１−メチルプロピルア
ミノ基、１−エチル−２−メチルプロピルアミノ基等が
挙げられる。

【００１７】又、「ジ低級アルキルアミノ基」とは、具
体的には例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ
ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−
ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、
ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジネオ
ペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基
等が挙げられる。又、メチルエチルアミノ基、メチルプ
ロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、メチル
ブチルアミノ基、メチルイソブチルアミノ基等のメチル
低級アルキルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、エチ
ルイソプロピルアミノ基、エチルブチルアミノ基、エチ
ルイソブチルアミノ基、エチルｓｅｃ−ブチルアミノ基
等のエチル低級アルキルアミノ基等が挙げられる。

【００１８】Ｒ²若しくはＲ³、Ｒ⁴の「低級アルコキシ
基」としては、具体的には例えば、メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、
イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブト
キシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネ
オペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１
−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，２−
ジメチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシ
ルオキシ基、１−メチルペントキシオキシ基、２−メチ
ルペントキシオキシ基、３−メチルペントキシオキシ
基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブ
トキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメ
チルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３
−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エ
チルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ
基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチル
−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプ
ロポキシ基等が挙げられるが、メトキシ基が特に好まし
い。

【００１９】又、Ｒ²又はＲ³の「低級アルコキシカルボ
ニル基（−ＣＯＯＲ）」としては、上記の低級アルコキ
シ基を有するアルコキシカルボニル基が挙げられる。

【００２０】Ｒ⁴の「ハロゲン原子」としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨード原子が挙げられる。

【００２１】又、Ｒ⁴の「低級アルキルチオ基（−Ｓ
Ｒ）」としては、具体的には例えば、メチルチオ基、エ
チルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブ
チルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ
基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペ
ンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチ
ルチオ基、１−メチルブチルチオ基、２−メチルブチル
チオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、ヘキシルチ
オ基、イソヘキシルチオ基、１−メチルペンチルチオ
基、２−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチ
オ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチ
ルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，
３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチ
オ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、１−エチルブチ
ルチオ基、２−エチルブチルチオ基、１，１，２−トリ
メチルプロピルチオ基、１，２，２−トリメチルプロピ
ルチオ基、１−エチル−１−メチルプロピルチオ基、１
−エチル−２−メチルプロピルチオ基等が挙げられる。

【００２２】Ｒ⁴の「低級アルキルスルフィニル基（−
ＳＯＲ）」、「低級アルキルスルホニル基（−ＳＯ
₂Ｒ）」としては、それぞれ上記の低級アルキルチオ基
と同様のアルキル基を有するアルキルスルフィニル基、
アルキルスルホニル基が挙げられる。

【００２３】本発明化合物は、不斉炭素原子を有する場
合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。
本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを
包含する。又、本発明化合物のうち、

【００２４】

【化５】

【００２５】であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸の少なくとも
１つが水素原子の場合は、互変異性体が存在する。例え
ばＲ⁶とＲ⁸が水素原子のものについては、下式に示すよ
うな互変異性体が存在する。

【００２６】

【化６】

【００２７】本発明は、これらの互変異性体の各々、及
び任意の割合の混合物を包含する。

【００２８】又、本発明化合物は、塩を形成する場合が
あり、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ
土類金属との塩基性塩が挙げられる。

【００２９】さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）及
びその塩の各種の溶媒和物や結晶多形の物質をも包含す
る。

【００３０】（製造法）本発明化合物及びその塩は、そ
の基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用
し、種々の合成法を適用して製造することができる。そ
の際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ない
し中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官
能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上
効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基
を除去し、所望の化合物を得ることができる。このよう
な官能基としては例えば水酸基やアミノ基などを挙げる
ことができ、それらの保護基としては例えばグリーン
（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、［Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版に記載の保護基を挙げる
ことができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよ
い。

【００３１】以下に本発明化合物の代表的な製造法を例
示する。（第一製法）

【００３２】

【化７】

【００３３】（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びｎは前記の意味を有する。Ｘは水酸
基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アラルキルオキ
シ基等の求核試薬によって容易に置換しうる脱離基を示
す。）本発明化合物（Ｉ）は、一般式（ＩＩ）で示され
るカルボン酸又はその反応性誘導体と一般式（ＩＩＩ）
で示されるアミノ化合物とを常法により反応させること
によって得ることができる。

【００３４】例えば、一般式（ＩＩ）で示されるカルボ
ン酸と一般式（ＩＩＩ）で示されるアミノ化合物とを好
ましくは縮合剤の存在下、不活性溶媒中、０℃ないし加
熱還流下反応させることによって本発明化合物（Ｉ）を
得ることができる。反応は、たとえば、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジ
イミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾト
リアゾール−１−イルートリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフ
ェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、１，１’−カル
ボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）、オキサリ
ルジクロリド（（ＣＯＣｌ）₂）等の縮合剤の存在下、
場合によっては、たとえば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂ
ｔ）などの添加剤を加えて、たとえば、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒ
ドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶
媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、
ピリジンなどの塩基性溶媒、またはそれらの混合溶媒中
で行うことが好ましい。

【００３５】又は、本発明化合物（Ｉ）は、一般式（Ｉ
Ｉ）で示されるカルボン酸の反応性誘導体と一般式（Ｉ
ＩＩ）のアミノ化合物とを不活性溶媒中で反応させるこ
とによっても得ることができる。

【００３６】カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハ
ロゲン化物、酸無水物（混合酸無水物を含む）あるいは
エステル誘導体が挙げられ、具体的には、酸ハロゲン化
物としては酸クロリドまたは酸ブロミド、混合酸無水物
としてはエチルオキシカルボニルクロリド、イソブチル
オキシカルボニルクロリドなどのアルキルオキシクロリ
ド型、および塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルア
セチルなどのα−ポリアルキル置換カルボン酸塩化物型
化合物との混合酸無水物、エステル誘導体としてはｐ−
ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドエステル、ペンタフルオロフェニルエステルなどの活
性エステルおよびメチルエステル、エチルエステルなど
の一般のエステルが挙げられる。このようなカルボン酸
の反応性誘導体は、通常行われる一般的方法に従って、
対応するカルボン酸から容易に得ることができる。

【００３７】酸ハロゲン化物または酸無水物（混合酸無
水物を含む）と反応させる場合には、塩基または過剰の
アミノ化合物の存在下、溶媒中で冷却下ないし室温で反
応させることができる。塩基としては水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、およびトリエチル
アミン、ピリジンなどの有機塩基が、溶媒としてはベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶
媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエ
ーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２
−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、またはそれらの
混合溶媒が挙げられる。

【００３８】エステル誘導体と反応させる場合には、等
モルないし過剰のアミノ化合物（ＩＩＩ）の存在下、無
溶媒あるいは溶媒中で冷却ないし加熱しながら行われ
る。活性エステルの場合は、例えば、テトラヒドロフラ
ン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエー
テル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ジメチ
ルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒中で、他のエス
テルの場合には、たとえば、メタノール、エタノール、
イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒド
ロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなど
のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドまたはそれらの混合溶媒中で反応させること
が好ましい。場合によっては溶媒留去後、１３０℃付近
にて短時間加熱することも可能である。

【００３９】（第２製法）

【００４０】

【化８】

【００４１】（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びｎは前記の意味を有し、Ｙは脱離基
を意味する。）本発明化合物（Ｉ）は、一般式（ＩＶ）
で示されるメルカプト置換ピリミジン化合物（ＩＶ）
と、適当な脱離基Ｙを有する化合物（Ｖ）を反応させる
ことによって得ることができる。ここに、適当な脱離基
Ｙとしては、ハロゲン原子等が挙げられる。

【００４２】反応は、メタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒
中、必要に応じて炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基ある
いはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在
下、０℃ないし、加熱還流下で行うことができる。

【００４３】（第３製法）

【００４４】

【化９】 （式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸
及びｎは前記の意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を意
味する。）本発明化合物（Ｉ）は、ハロゲン置換ピリミ
ジン化合物（ＶＩ）とメルカプト基を有する化合物（Ｖ
ＩＩ）を反応させることによっても得ることができる。

【００４５】反応は、ハロゲン置換ピリミジン化合物
（ＶＩ）に対し当量ないし過剰量のメルカプト基を有す
る化合物（ＶＩＩ）とをメタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどの溶媒中、水素化ナトリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウムなどの塩基の存在下、０℃ないし加熱還流下
に反応させることによって行われる。化合物（ＶＩＩ）
は、予め、その塩基との塩として、塩基の非存在下に反
応させることもできる。

【００４６】上記製造法における原料化合物（ＩＩ）、
（ＩＶ）、（ＶＩ）は、例えば以下のように製造され
る。

【００４７】

【化１０】 （式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｈａｌ、Ｘ、Ｙ及びｎは前記の
意味を有する。Ｍはナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属を意味する。）

【００４８】第３製法における原料化合物（ＶＩ）は、
ジハロゲン化ピリミジン（ＶＩＩＩ）に、ベンゼンスル
ホンアミドの塩（ＩＸ）を反応させることにより得られ
る。ジハロゲン化ピリミジン（ＶＩＩＩ）は、特開平５
−２２２００３号に記載の方法、又はそれに準じた方法
にて製造される。又、ベンゼンスルホンアミドの塩（Ｉ
Ｘ）は、遊離のスルホンアミドを適当な無機塩基と反応
させて製造する。

【００４９】第２製法における原料化合物（ＩＶ）は、
化合物（ＶＩ）のピリミジン環上のハロゲン原子を硫化
することにより、チオール基に変換して製造される。

【００５０】第１製法における原料化合物（ＩＩ）のう
ち、Ｘが低級アルコキシ基のものは、化合物（ＩＶ）と
エステル（Ｘ）を、有機塩基の存在下で反応させること
により製造される。これを加水分解することにより、Ｘ
が水酸基のものを得ることができる。

【００５１】上記各製法により得られた反応生成物は、
遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物
として単離され、精製される。塩は通常の造塩反応に付
すことにより製造することができる。単離、精製は、抽
出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマト
グラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。

【００５２】

【発明の効果】本発明化合物はエンドセリン受容体に対
して親和性を有し、特に、エンドセリン受容体のサブタ
イプであるＥＴ_A受容体に対して高い親和性を示す。従
って、本発明化合物はエンドセリンの受容体への結合を
競合的に阻害し、心血管系疾患を中心とする種々の疾患
の処置に用いることができる。このような疾患としては
例えば、本態性高血圧、肺性高血圧、エリスロポエチン
誘発高血圧、サイクロスポリンＡ誘発高血圧、気管支喘
息、急性腎不全、慢性腎不全、糸球体腎炎、急性心筋梗
塞、不安定狭心症、慢性心不全、主としてくも膜下出血
後の脳血管れん縮、尿失禁、良性前立腺肥大、動脈硬
化、レイノー症候群、糖尿病性末梢循環障害、糖尿病性
腎症、子癇前症、早産、消化性かいよう、肝不全、リウ
マチ、ＰＴＣＡ後の再狭窄等を挙げることができる。

【００５３】以下に本発明化合物の有する薬理作用につ
いて実験例を掲記して説明する。

【００５４】（実験方法）エンドセリン（ＥＴ−１）とヒトＥＴ_A受容体の結合抑
制試験 ヒト肺のｍＲＮＡよりＲＴ−ＰＣＲ法によりヒトＥＴ_A
受容体のｃＤＮＡを取得し、発現用ベクターｐＥＦ−Ｂ
ＯＳに導入してプラスミドを作成した。作成したプラス
ミドをＤＥＡＥ−ｄｅｘｔｒａｎとともにＣＯＳ−１細
胞（アフリカミドリザルの腎細胞由来の細胞株）培養液
中に添加し、ＣＯＳ−１細胞中にヒトＥＴ_AのCＤＮＡを
トランスフェクトした。さらに通常のＤＭＥＭ（１０％
ＦＢＳ含有）にて３日間培養した後、ＣＯＳ−１細胞を
回収し、低張緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ；Ｅ
ＤＴＡ、５ｍＭ；ｐＨ７．４）に懸濁し、ポリトロンで
細胞を破砕した。細胞破砕した懸濁液を、超遠心分離し
（１００，０００Ｇ、３０ｍｉｎ．、４℃）、沈さ（細
胞膜分画）をＴｒｉｓ緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５０
ｍＭ；ＭｇＣｌ₂、１０ｍＭ；ｐＨ７．４）に再懸濁
後、懸濁液を−８０℃（タンパク質量、約１ｍｇ／ｍ
ｌ）にて凍結保存した。

【００５５】受容体結合実験の際には、凍結した細胞膜
標本を融解し、試験緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ、５０ｍ
Ｍ；ＭｇＣｌ₂、１０ｍＭ；ウシ血清アルブミン、０．
０１％；ｐＨ７．４）に再び懸濁させた。膜タンパク量
として１．２５μｇ含む膜懸濁液２００μｌと、異なる
濃度の試験化合物を含有する試験緩衝液２５μｌ及び［
¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１（比活性２，２００Ｃｉ／ｍＭ、最終
濃度２５μＭ）２５μｌを共に２５℃で３時間インキュ
ベートした後、Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスターを用い
ガラス繊維フィルターにて濾過した。ガラス繊維フィル
ター上の放射活性測定は、ガンマカウンター（計数効率
８１％）により行った。また、非特異的結合は０．１μ
ＭのＥＴ−１を含有する試験緩衝液を用いることにより
求めた。試験化合物の［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１結合抑制活性
は、特異的結合の５０％を抑制するのに必要な濃度（Ｉ
Ｃ₅₀）として算出した。

【００５６】ラット大動脈リング標本におけるＥＴ−１
誘発収縮の抑制試験 体重３００〜３５０ｇの雄性Ｗｉｓｔａｒラットの胸部
大動脈から長さ２ｍｍのリング標本を作成した。リング
の内腔を脱脂綿にて軽く擦ることにより、内皮を除去し
た。各リング標本は、９５％ＣＯ₂、５％Ｏ₂にて通気し
たＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液１０ｍｌを満た
したマグヌス槽中に静止張力１ｇにて懸垂した。リング
標本の発生張力は等尺性に記録した。試験化合物ととも
に１０分間インキュベートした後、ＥＴ−１を累積的に
マグヌス槽内に添加した。試験化合物のＥＴ−１拮抗活
性は種々の濃度の試験化合物によるＥＴ−１の濃度作用
曲線の右方移動の幅（用量比）から、ＥＴ−１の濃度作
用曲線の右方に２倍移動させるのに必要な試験化合物の
濃度（ｐＡ₂）として算出した。

【００５７】これらの試験の結果、本発明化合物は、ヒ
トＥＴ_A受容体に対するＥＴ−１の結合を強力に抑制
し、又、ラット大動脈リング標本におけるＥＴ−１誘発
収縮を強力に抑制した。

【００５８】一般式（Ｉ）で示された化合物又はその塩
の１種又は２種以上を有効成分として含有する製薬組成
物は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他添
加剤を用いて調製される。

【００５９】本発明化合物（Ｉ）又はその塩を有効成分
として含有する薬剤は、当分野において通常用いられて
いる薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている
方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投
与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等によ
る非経口投与のいずれの形態であってもよい。

【００６０】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては、ひとつ又はそれ以上の活性
物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添
加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラク
トースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギ
ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又
は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート等の糖衣、又は胃溶性又は腸溶性物質のフィ
ルムで被膜してもよい。

【００６１】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば、精製水、エタノールを含む。この組成物は
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、
甘味剤、風味剤、芳香剤を含有していてもよい。非経口
投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の
溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸
濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含
まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリー
ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール
類、ポリソルベート８０等がある。このような組成物
は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤
（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよ
い。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾
過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これ
らはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又
は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

【００６２】投与量は症状、投与対象の年令、性別等を
考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、
成人への経口投与の場合、１日、体重１ｋｇ当たり０．
００１〜３００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ程度
であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与
する。

【００６３】

【実施例】以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説
明する。なお、実施例において使用される原料化合物の
製造法を参考例として説明する。

【００６４】参考例１ ＥＰ０５２６７０８Ａ１に記載の方法に従って得た４−
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メト
キシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピ
リミジニル］ベンゼンスルホンアミド３．９８ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解した溶液に水
硫化ナトリウム４．８４ｇを加え、室温で１６時間撹拌
した。反応液を氷水中に加え、１規定塩酸にてｐＨを４
程度に調節した。生じた沈澱を濾取することにより、４
−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−メルカプト−５−（２
−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−
４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド４．８４ｇ
を黄色粉末として得た。融点は２０２−２０３℃であっ
た。

【００６５】参考例２ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−メルカプト−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニ
ル）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド１．
１２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１ｍｌに溶解
した溶液に２−ブロモ酢酸３９３ｍｇ、炭酸カリウム３
２５ｍｇを加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を氷
水中に加え、１規定塩酸を加えた。生じた沈澱を濾取す
ることにより、［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼ
ンスルホンアミド）−５−（２−メトキシフェノキシ）
−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］チ
オ］酢酸エチル１．１８ｇを黄色粉末として得た。融点
は９４−１００℃であった。

【００６６】参考例３ ［［６−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニスルホンアミド）−
５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジ
ニル）−４−ピリミジニル］チオ］酢酸エチル１１０ｍ
ｇをメタノール１ｍｌに溶解した溶液に１規定水酸化ナ
トリウム水溶液５４３μｌを加え、室温にて１６時間撹
拌した。反応液を水と混合し、そのｐＨが４になるまで
１規定塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、［［６
−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−５
−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニ
ル）−４−ピリミジニル］チオ］酢酸１００ｍｇを黄色
粉末として得た。融点は２５５℃（分解）であった。

【００６７】参考例４ 特開平７−１７９７２号に記載の方法によって得た４−
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−クロ
ロ−５−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニ
ル）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド１．
２５５ｇをジメチルホルムアミド１２ｍｌに溶解した溶
液に７０％水硫化ナトリウム１．４２ｇを加え、室温で
８日間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、５Ｎ塩酸２ｍ
ｌを加えた。生成した沈澱を濾取し、アセトニトリル５
０ｍｌから再結晶して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−
［５−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−６−
メルカプト−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジ
ニル］ベンゼンスルホンアミド８２４ｍｇを黄色粉末と
して得た。

【００６８】核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃＋ＤＭ
ＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標準） δ：１．３１（９Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），
６．２２（１Ｈ，ｄ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．
４２（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｔ），８．３９
（２Ｈ，ｄ），９．０８（２Ｈ，ｄ），１０．５−１
０．９（１Ｈ，ｂｒｓ）

【００６９】参考例５ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（２−クロロ−５−
メトキシフェノキシ）−６−メルカプト−２−（２−ピ
リミジニル）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンア
ミド８０６ｍｇ、炭酸カリウム２１８ｍｇ，ジメチルホ
ルムアミド７ｍｌの混合物に、氷冷下で、ブロモ酢酸エ
チル２６４ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し
た溶液を適下した後、室温で６時間撹拌した。反応液に
氷水を加え、５Ｎ塩酸でｐＨを３に調節した。酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−アセトン（２：
１）で溶出して［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼ
ンスルホンアミド）−５−（２−クロロ−５−メトキシ
フェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミ
ジニル］チオ］酢酸エチル６１０ｍｇを黄色粘性の油状
物として得た。

【００７０】核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、
ＴＭＳ内部標準） δ：１．１０（３Ｈ，ｔ），１．２６（９Ｈ，ｓ），
３．６１（３Ｈ，ｓ），３．９−４．２（４Ｈ，ｍ），
６．１−６．３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．３−７．６（３Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，
ｔ），７．８−８．３（２Ｈ，ｂｒｓ），９．０９（２
Ｈ，ｄ）

【００７１】実施例１ ［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミ
ド）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピ
リミジニル）−４−ピリミジニル］チオ］酢酸８０ｍｇ
をクロロホルム１ｍｌに溶解した溶液に、２−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチルアミン４８ｍｇ、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩５３ｍｇ、トリエチルアミン１４ｍｇ
を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液を水と混合
し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝２０：１）で精製した。得られた残渣１００ｍｇ
をＴＨＦ２ｍｌに溶解し、１Ｍテトラブチルアンモニウ
ムフルオリドテトラヒドロフラン溶液４０７μｌを加
え、室温にて２時間撹拌した。反応液を水と混合し、塩
化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
１０：１）で精製し、２−［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブ
チルベンゼンスルホンアミド）−５−（２−メトキシフ
ェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジ
ニル］チオ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトア
ミド３２ｍｇを黄色粉末として得た。

【００７２】融点 １１１−１１３℃ 赤外線スペクトル ν _max（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３０
０，２９８０，２９００，１６７０，１６２０，１５６
０，１５０５，１４８０，１３９５，１３４０，１２６
０，１１８０，１１１５，１０８５，１０４５

【００７３】実施例２ ［［６−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピ
リミジニル）−４−ピリミジニル］チオ］酢酸１１４ｍ
ｇをクロロホルム２ｍｌに溶解した溶液に、２−メトキ
シエチルアミン２９ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩７５ｍｇ、
トリエチルアミン４０ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌
した。反応液を水と混合し、１規定塩酸でｐＨを４に調
節した後クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝２０：１）で精製し、２−［［６−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド）−５−（２−メト
キシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピ
リミジニル］チオ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセ
トアミド２５０ｍｇを黄色粉末として得た。

【００７４】融点 １０１−１０２℃ 赤外線スペクトル ν _max（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４５
０，３３１０，３１００，２９９０，１６８０，１６２
０，１５６５，１５０５，１４６５，１３９０，１３４
５，１２６５，１２１０，１１８５，１１２０，１０９
０，１０１５

【００７５】実施例３ 実施例２と同様にして、プロピルアミンから、２−
［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミ
ド）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピ
リミジニル）−４−ピリミジニル］チオ］−Ｎ−エチル
アセトアミドを得た。

【００７６】融点 １０９−１１０℃ 赤外線スペクトル ν _max（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３４
０，２９９５，１６８０，１６２０，１５６５，１５１
０，１４６５，１３９５，１３４０，１２６０，１１８
０，１１２０，１０９０，１０１５

【００７７】実施例４ 実施例２と同様にして、グリシンメチルエステル塩酸塩
から、Ｎ−［［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン
スルホンアミド）−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］チオ］
アセチル］グリシンメチルエステルを得た。

【００７８】融点 １１６−１１７℃ 元素分析値 （Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₇Ｓ₂として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 ５４．９７ ５．１５ １２．１８ ９．４３ 実験値 ５４．４５ ５．０３ １２．７０ ９．６９ 質量分析値（ｍ／Ｚ）：ＦＡＢ（Ｐｏｓ）６５３（Ｍ⁺＋Ｈ）

【００７９】実施例５ 実施例２と同様にして、β−アラニンメチルエステル塩
酸塩から、Ｎ−［［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベン
ゼンスルホンアミド）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］
チオ］アセチル］−β−アラニンメチルエステルを得
た。

【００８０】融点 １０８．５−１１０℃ 赤外線スペクトル ν _max（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４８
０，３３２０，２９８５，１７４５，１６８０，１６２
０，１５８５，１５１０，１４６０，１３９０，１３４
０，１２６０，１２１０，１１８０，１１１５，１０９
０，１０１０

【００８１】実施例６ 実施例２と同様にして、Ｌ−アスパラギン酸ジメチル塩
酸塩から、Ｎ−［［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベン
ゼンスルホンアミド）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］
チオ］アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸ジメチルを得
た。

【００８２】融点 １０９−１１０℃ 赤外線スペクトル ν _max（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４７
５，３３００，２９８０，１７５０，１６９０，１６２
０，１５６０，１５０５，１４４５，１３９０，１３５
０，１２６０，１２１５，１１８０，１１１５，１０８
５，１０１０

【００８３】実施例７ グアニジン塩酸塩８２ｍｇをメタノール１ｍｌに溶解し
た溶液に、ナトリウムメチラートの２８％メタノール溶
液１６５ｍｇを加え、１５分間撹拌した。生じた沈澱を
濾過し、ろ液の溶媒を留去してフリー体のグアニジンを
得た。［［６−（ｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）
−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミ
ジニル）−４−ピリミジニル］チオ］酢酸２５０ｍｇを
ＤＭＦ１ｍｌに溶解した溶液に、１，１’−カルボニル
ビス−１Ｈ−イミダゾール８２ｍｇを加え、６５℃で４
５分間撹拌した。０℃に冷却した後、フリー体のグアニ
ジンのＤＭＦ溶液を１ｍｌ加え、室温にて３時間撹拌し
た。反応液を飽和食塩水と混合し、 １規定塩酸でｐＨ
を６に調節した後クロロホルムにて抽出した。有機層を
メタノールで洗浄することによりＮ−［［［６−（４−
ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド）−５−（２
−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−
４−ピリミジニル］チオ］アセチル］グアニジン６９ｍ
ｇを黄色粉末として得た。

【００８４】 融点 ２６３℃（ｄｅｃｏｍｐ．） 元素分析値 （Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₈Ｏ₅Ｓ₂・Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 ５２．５８ ４．８０ １７．１４ １０．０３ 実験値 ５２．４９ ５．０３ １７．４９ １０．０１ 質量分析値（ｍ／Ｚ）：ＦＡＢ（Ｐｏｓ）６２３（Ｍ⁺＋Ｈ）

【００８５】実施例８ 実施例７と同様にして、メチルグアニジンから、Ｎ−
［［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンア
ミド）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−
ピリミジニル）−４−ピリミジニル］チオ］アセチル］
−Ｎ’−メチルグアニジンを得た。

【００８６】融点 １８５．５−１８７．５℃ 赤外線スペクトル ν _max（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４０
０，２９９０，１７３０，１７０５，１５５５，１５０
５，１４５０，１３９５，１２６０，１１５０，１１１
５，１０９０，１０５０

【００８７】実施例９ 実施例７と同様にして、ジメチルグアニジンから、Ｎ−
［［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンア
ミド）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−
ピリミジニル）−４−ピリミジニル］チオ］アセチル］
−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルグアニジンを得た。

【００８８】融点 ２１５．５−２１６．５℃ 赤外線スペクトル ν _max（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４５
０，３１００，２９８０，１７３０，１６９０，１５５
５，１５０５，１４５０，１４００，１２７５，１２５
５，１２２５，１１０５，１０９０，１０５５

【００８９】実施例１０ 実施例７と同様にして、エチルグアニジンから、Ｎ−
［［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンア
ミド）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−
ピリミジニル）−４−ピリミジニル］チオ］アセチル］
−Ｎ’−エチルグアニジンを得た。

【００９０】融点 １９５．５−１９７．５℃ 赤外線スペクトル ν _max（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４０
０，２９８０，１７００，１５５５，１５０５，１４４
０，１３９０，１２５５，１１４５，１１１０，１０８
５，１０４５

【００９１】実施例１１ 実施例７と同様にして、プロピルグアニジンから、Ｎ−
［［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンア
ミド）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−
ピリミジニル）−４−ピリミジニル］チオ］アセチル］
−Ｎ’−プロピルグアニジンを得た。

【００９２】融点 ２３８−２３９℃ 赤外線スペクトル ν _max（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３１０
０，２９８０，１７１５，１６８５，１６００，１５６
０，１５００，１４６０，１４００，１２６５，１２５
５，１２２５，１１５５，１１４０，１１００，１０９
０，１０８０，１０５０

【００９３】実施例１２ 実施例７と同様にして、２−アミノイミダゾールから、
２−［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン
アミド）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２
−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］チオ］−Ｎ−
（イミダゾール−２−イル）アセトアミドを得た。

【００９４】 融点 ２４４℃（分解）赤外線スペクトル ν
_max（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２５，３１７５，２９７
５，１６８０，１５９５，１５５０，１５０５，１４５
０，１３９０，１２５５，１２０５，１１８０，１１４
５，１１１０，１０８５，１０５０

【００９５】実施例１３ 実施例２と同様にして、Ｎ−メチルヒドラジンから、１
−メチル−１−［［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベン
ゼンスルホンアミド）−５−（２−メトキシフェノキ
シ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］
チオ］アセチル］ヒドラジンを得た。

【００９６】融点 ２０５−２０７℃ 元素分析値 （Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₇Ｏ₅Ｓ₂・０．６Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 ５４．２０ ５．２３ １５．８０ １０．３３ 実験値 ５４．０７ ４．９９ １５．７７ １０．３５ 質量分析値（ｍ／Ｚ）：ＦＡＢ（Ｐｏｓ）６１０（Ｍ⁺＋Ｈ）

【００９７】実施例１４ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−メルカプト−５−
（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニ
ル）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド１．
００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍｌに溶解し
た溶液に、４−ブロモ酪酸エチル４１０ｍｇ、炭酸カリ
ウム３０３ｍｇを加え、室温で１６時間撹拌した。反応
液を氷水中に加え、１規定塩酸を加えた。生じた沈澱を
濾取し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝５０：１：１）
で精製した。得られた黄色粉末７６６ｍｇをメタノール
７ｍｌに溶解した溶液に、４規定水酸化カリウム水溶液
１．２ｍｌをくわえ、室温にて１６時間撹拌した。反応
液を水にあけ、そのｐＨが４になるまで１規定塩酸を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去して得られたアモルファスを
熱メタノールにて洗浄して黄色粉末３５７ｍｇを得た。
メチルグアニジン塩酸塩１２８ｍｇをメタノール１．５
ｍｌに溶解した溶液に、ナトリウムメチラート（２８％
メタノール溶液）２２４ｍｇを加え、１５分撹拌し
た。生じた沈澱を濾過し、ろ液の溶媒を留去してフリー
体のメチルグアニジンを得た。

【００９８】先ほど得られた黄色粉末３５７ｍｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶解した溶液
に、１−１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール８
２ｍｇを加え、６５℃で４５分撹拌した。０℃に冷却し
た後、フリー体のメチルグアニジンのＤＭＦ溶液１．５
ｍｌを加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液を飽和
食塩水と混合し、１規定塩酸でｐＨを６に調節した後ク
ロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：
水＝１０：１：０→８：２：０．２）で精製し、Ｎ−
［［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンア
ミド）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−
ピリミジニル）−４−ピリミジニル］チオ］ブチリル］
−Ｎ’−メチルグアニジン３５ｍｇを黄色粉末として得
た。

【００９９】融点 １７７−１８１℃ 赤外線スペクトル ν _max（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３７
５，３２００，２９８０，１７０５，１５５０，１５１
０，１４３０，１３８５，１２６０，１２１０，１１８
０，１１４５，１１１５，１０９０，１０５０

【０１００】実施例１５ ［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミ
ド）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピ
リミジニル）−４−ピリミジニル］チオ］酢酸エチル１
８０ｍｇにメチルアミン（４０％メタノール溶液）１０
ｍｌを加え室温で４日間撹拌した。反応液に水、１０％
くえん酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−アセトン（１：１）で溶出した。得
られた油状物をメタノールに溶解し、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（４：１）で溶出し、Ｎ−メチル−
［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミ
ド）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピ
リミジニル）−４−ピリミジニル］チオ］アセトアミド
１２７ｍｇを白色粉末として得た。

【０１０１】融点 ＞３００℃ 質量分析値（ｍ／Ｚ）：ＦＡＢ（Ｐｏｓ）５９５（Ｍ
Ｈ）⁺赤外線スペクトル ν _max（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３
５００，３２７５，２９６４，１６７０，１５４５，１
４９８，１４２９，１３７９，１２５２，１１０５，１
０８４，１０４５

【０１０２】実施例１６ イソプロパノール１０ｍｌにナトリウム１１５ｍｇを加
え、７０℃で撹拌してナトリウムを溶解させた。これに
メチルグアニジンの塩酸塩を５４８ｍｇを加え一晩撹拌
後、沈澱を濾去した。この濾液を［［６−（４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド）−５−（２−クロ
ロ−５−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニ
ル）−４−ピリミジニル］チオ］酢酸エチル５５７ｍｇ
をイソプロパノール５ｍｌに溶解した溶液に加え、６０
℃で３．５時間さらに還流下で１時間撹拌した。反応液
を冷却後、濃塩酸２ｍｌ、エタノール４ｍｌからなる混
合液を加えて酸性とし、さらに少量の水を加えると、白
い沈澱が生成した。沈澱を濾去し、濾液を酢酸エチルで
抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び
水で洗浄し濃縮すると、沈澱が析出した。沈澱を濾取
し、酢酸エチル、エタノールで洗った後、滅圧下で乾燥
してＮ−［［［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンス
ルホンアミド）−５−（２−クロロ−５−メトキシフェ
ノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニ
ル］チオ］アセチル］−Ｎ’−メチルグアニジン１２２
ｍｇを得た。

【０１０３】融点 ２５０−２５２℃ Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５１．８９ ４．６６ １６．６９ ９．５５ ５．２８ 実験値 ５２．１１ ４．７８ １６．４６ ９．４８ ５．２９ 質量分析値（ｍ／Ｚ）：ＦＡＢ（ＭＨ）⁺＝６７１

【０１０４】以下、表１、２及び３に、実施例１〜１６
により得られた化合物の化学構造式を掲記する。

【０１０５】

【表１】

【０１０６】

【表２】

【０１０７】

【表３】 表４〜６に掲記する化合物は、前記実施例若しくは製造
法に記載の方法とほぼ同様にして、又は、それらに当業
者に自明の若干の変法を適用して、容易に製造すること
ができる。

【０１０８】

【表４】

【０１０９】

【表５】

【０１１０】

【表６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/12 ２３９ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２３９ (72)発明者 風見 純一 茨城県取手市白山４−３−18 フジハイツ 104 (72)発明者 八尋 清 茨城県つくば市柴崎68番地117 (72)発明者 須藤 勝美 茨城県つくば市並木３丁目15番地２号 ハ イカムール並木203号

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示されるピリミジン
   誘導体又はその製薬学的に許容される塩。 【化１】 （ただし、式中の記号は以下の意味を有する。 Ａ：低級アルキレン基。 Ｒ¹：水素原子、又は低級アルキル基。 Ｒ²、Ｒ³：いずれか一方が水素原子又は低級アルキル
   基、かつ、他方が低級アルキル基、アミノ基、モノ若し
   くはジ低級アルキルアミノ基、イミダゾリル基、トリア
   ゾリル基、又はピロリジニル基。但し、当該他方の低級
   アルキル基は水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキ
   シカルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、モノ若し
   くはジ低級アルキルアミノ基、イミダゾリル基、トリア
   ゾリル基、又はピロリジニル基で置換されていてもよ
   い。 【化２】 で示される基を形成してもよい。ここで、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ
   ⁷、Ｒ⁸は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル
   基、アミノ基、水酸基であるが、Ｒ⁶とＲ⁷とが一体とな
   って低級アルキレン基を形成してもよい。 Ｒ⁴：低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
   子、トリフルオロメチル基、低級アルキルチオ基、低級
   アルキルスルフィニル基、又は低級アルキルスルホニル
   基。 ｎ：０〜４の整数。）
2. 【請求項２】 請求項１に記載のピリミジン誘導体又は
   その製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とす
   る医薬。
3. 【請求項３】 請求項１に記載のピリミジン誘導体又は
   その製薬学的に許容される塩を有効成分とする抗エンド
   セリン作用薬。