CZ288030B6 - Sulfonamidové sloučeniny a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents

Sulfonamidové sloučeniny a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ288030B6
CZ288030B6 CZ19932684A CZ268493A CZ288030B6 CZ 288030 B6 CZ288030 B6 CZ 288030B6 CZ 19932684 A CZ19932684 A CZ 19932684A CZ 268493 A CZ268493 A CZ 268493A CZ 288030 B6 CZ288030 B6 CZ 288030B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tert
chloro
methoxyphenoxy
butyl
benzenesulfonamide
Prior art date
Application number
CZ19932684A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ268493A3 (en
Inventor
Volker Breu
Kaspar Burri
Jean-Marie Cassal
Martine Clozel
Georges Hirth
Bernd-Michael Löffler
Marcel Müller
Henri Ramuz
Werner Neidhart
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ268493A3 publication Critical patent/CZ268493A3/cs
Publication of CZ288030B6 publication Critical patent/CZ288030B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heat Treatment Of Articles (AREA)
  • Bipolar Transistors (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Sulfonamidové sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé obecné symboly mají specifický význam. Tyto sloučeniny pro použití jako léčiva a pro výrobu léčiv k léčení chorob spojených s aktivitami endothelinu, zejména chorob oběhového systému, jako je hypertonie, ischemie, vasospasmy a angina pectoris. Farmaceutický přípravek pro léčbu těchto chorob obsahující výše uvedenou sulfonamidovou sloučeninu a farmaceuticky obvyklý nosič.ŕ

Description

Sulfonamidové sloučeniny a farmaceutické přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká určitých sulfonamidových sloučenin definovaných dále a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Sloučeninám podle vynálezu se nejvíce blíží sulfonamidové sloučeniny charakterizované jako blokátoiy receptorů endothelinu, popsané vEPO 510 526. Od těchto sloučenin se sloučeniny podle vynálezu liší substituentem v poloze 6 pyrimidinového kruhu. VEPO 510 526 je tímto substituentem skupina vzorce -X(CH2)nXR5, kde X a Y nezávisle představuje vždy kyslík, síru nebo skupinu NH. Naproti tomu odpovídající zbytky v poloze 6 pyrimidinového kruhu ve sloučeninách podle vynálezu jsou téměř vždy vázány přes atom uhlíku. Jedinými dvěma výjimkami jsou substituenty -OR12 a SR12, v tomto případě se však zbytek R12, tj. alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina -(CH2)(M-aryl liší od zbytku -(CH^nYR5 ve sloučeninách podle EP 0 510 526. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy nové.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují lepší účinnost než nejlepší sloučeniny podle EP 0 510 526. Mezi takové nej lepší sloučeniny podle EP 0 510 526 patří produkty z příkladů 66 a 83. Jak je zřejmé z údajů vztahujících se k aktivitě těchto známých sloučenin uvedených v tabulce 1 EP 0 510 526, vykazují tyto sloučeniny horší hodnoty IC50 při zkoušce inhibičního účinku na vasokonstrikci u krysy ve srovnání se sloučeninami podle tohoto vynálezu (viz údaje v tabulce 1 uvedené dále). Proto jsou sloučeniny podle vynálezu i výsledkem vynálezecké činnosti oproti EP 0 510 526.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sulfonamidové sloučeniny obecného vzorce I
(I), kde
R1 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkythioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylskupinu;
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -OCH2COOR9;
-1 CZ 288030 B6
R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo trifluormethoxyskupinu; nebo
R2aR3 dohromady představují butadienylskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo izopropylendioxyskupinu;
R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, hydroxyalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, alkoxyalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, alkylsulfinylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, 2-methoxy-3hydroxypropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-fenylpropylskupinu, aminoalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, dialkylaminoalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, arylaminoskupinu, arylskupinu, arylthioskupinu, aryloxyskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylaminoskupinu, heterocyklylthioskupinu, heterocyklyloxyskupinu, aldehydovou skupinu, hydroxymethylskupinu nebo monochlormethylskupinu;
R5 až R8 představuje atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu; nebo
R6 představuje spolu s R5 nebo R7 butadienylskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo izopropylendioxyskupinu;
X představuje atom kyslíku nebo atom síry;
Y představuje zbytek vzorce-CHO, Ci^-alkyl, -(CH2)1^-Z-R9,-<CH2)1_4-OC(O)(CH2)i_4CH3, -<CH2)MOC(O)Het,-(CH2)MNHC(O)R10, -(CH2)i^OCH2CH(OH)CH2OH a jeho cyklické ketaly, -{CH2)14NR9CH2CH(OH)CH2OH, -(CH2)1.4OCH2CH2SCH3, -<CH2)^OCH2CH2S(O)CH3, -<CH2)i^O(CH2)mZH, -(CH2)^O(CH2)^OC(O)R,0,-(CH2)^NR9(CH2)mZH, -(CH2)i^O(CH2)i^OC(O)Het,-(CH2)o-3CH(OH)R10, -íCH2K3CH(OH)(CH2)^Zn,-(CH2)o_3CH(OH)CH2SCH3, -(CH2)03CH(OH)CH2S(O)CH3, -(CH2)o_3CH(OH)OCH2CH2OH, -(CHzkjCíOXCHaj^CHj.-íCHz^CCOXCH.jMZR11, -<CH2)o_3C(0)CH2Hal, -(CH^^Hal, -<CH2)^Cn, -(CH2K3C(O)OR9, -OR12 nebo SR12;
R9 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R11 představuje atom vodíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo heterocyklylkarbonylskupinu;
R12 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -(CH2)<M-aryl;
-2CZ 288030 B6
Z představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NR9-;
Hal představuje atom halogenu a n představuje číslo s hodnotou 0 nebo 1;
přičemž pod pojmem „aiyl“ se rozumí fenylskupina, která je popřípadě substituována halogenem, karboxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinou a pod pojmem „heterocyklyl“ nebo „Het“ se rozumí monocyklický nebo bicyklický pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího 2- a 3-furyl, a 2- a 3-thienyl, 2-, 4- a 5-pyrimidinyl, 2-, 3- a 4-pyridyl a pyridylN-oxid, 1,2- a 1,4-diazinyl, morfolino, 2-benzofiiryl, benzothienyl, indolyl, purinyl, chinolyl, izochinolyl a chinazolyl, kde každý z těchto heterocyklických zbytků je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, halogen, arylskupinu a arylalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části a jejich soli.
Skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku přednostně obsahují 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylskupinu, alkoxyskupinu a alkylthioskupiny, jehož i alkylskupiny, které tvoří součást alkanoylskupin, mají přímý nebo rozvětvený řetězec. Jako příklady takových alkylskupin je možno uvést methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, sek. a terč, butyl. Pod pojmem „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom a jod, přičemž chloru se dává přednost. Jako příklady solí je možno uvést soli alkalických kovů, jako sodné a draselné soli a soli kovů alkalických zemin, jako vápenaté a hořečnaté soli.
Ve výhodných sulfonamidových sloučeninách podle vynálezu obecného vzorce I Y představuje skupinu obecného vzorce -OR12 nebo -SR12 a R1 až R9, R12, X a n mají význam uvedený výše.
V dalším výhodném provedení sulfonamidových sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, Y představuje skupinu vzorce -CHO, Cj^-alkyl, -(CH2)i_4-Z-R9, 4CH2)M-OC(O)(CH2)MCH3,-<CH2)MOC(O)Het,
-(CH2)MNHC(O)R10, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH a jeho cyklické ketaly, -CH2NR9CH2CH(OH)CH2OH, -CH2OCH2CH2SCH3,
-CH2OCH2CH2S(O)CH3, -CHzOÍCHJ^ZH, -CH2O(CH2)1JtOC(O)R10, -CH2NR9(CH2)MZH, -CH2O(CH2)MOC(O)Het, -CH2CH(OH)R10, -CH2CH(OH)(CH2)1_4ZH, -CH2CH(OH)CH2SCH3, -CH2CH(OH)CH2S(O)CH3, -CH2CH(OH)OCH2CH2OH, -CH2C(O)(CH2)^CH3, -CHAOXCHÚ^ZR11, -C(O)CH2Hal, -CH2Hal, -CH2CN nebo -C(O)OR9 a R* až R11, Het, Hal, X, Z a n mají význam uvedený výše.
Ve všech výše uvedených sulfonamidových sloučeninách podle vynálezu obecného vzorce I, s výhodou n představuje číslo 1 a X představuje atom kyslíku.
Ve všech výše uvedených sulfonamidových sloučeninách podle vynálezu obecného vzorce I s výhodou také R* a R2 představují atomy vodíku a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
Ve všech výše uvedených sulfonamidových sloučeninách podle vynálezu obecného vzorce I s výhodou také R6 představuje alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, R5 a R7 představují atomy vodíku a R8 představuje atom halogenu.
Ve všech výše uvedených sulfonamidových sloučeninách podle vynálezu obecného vzorce I s výhodou také R4 představuje atom vodíku, 2-pyrimidinyl, 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, p-methoxyfenyl nebo morfolino.
-3CZ 288030 B6
Ve zvláště výhodném provedení všech výše uvedených sulfonamidových sloučenin podle vynálezu obecného vzorce IY představuje -CHO, Ci^-alkyl, -(CH2)14-Z-R9, -(CH2)i^NHC(O)R’0,-CH2OCH2CH(OH)CH2OH a jeho cyklické ketaly, -CH2NR9CH2CH(OH)CH2OH, -CH2OCH2CH2S(O)CH3, -CH^CHJ^ZH, -CH2O(CH2)^OC(O)R10, -CH2O(CH2)14OC(O)Het nebo -CH2Hal.
Jako konkrétní zvláště výhodné sulfonamidové sloučeniny podle vynálezu je možno uvést 4-terc.butyl-N-[6-ethoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]benzensulfonamid a 4-terc.butyl-N-[6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy}-2,2'-bipyrimidin-4—yljbenzensulfonamid; dále též 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methyl-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4yljbenzensulfonamid, 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-formyl-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4yljbenzensulfonamid, 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-chlormethyl-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4— yljbenzensulfonamid, 4~terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxymethyl-2-(morfolin-4yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methyl-pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methyl-pyrimidin—4-yl]benzensulfonamid, 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-hydroxymethylpyrimidin-4-yljbenzensulfonamid,
4-terc.butyl-N-[6-chlormethyl-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrimidin-4yljbenzensulfonamid, 2-[6-(4-terc.butyfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl-methoxyjethylester thiofen-3-karboxylové kyseliny, (R,S)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy )-6-(2,2-dimethyl-l,3-diooxolan-4ylmethoxymethyl)-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yljbenzensulfonamid, (R,S)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,3-dihydroxypropoxymethyl)-2(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethylaminomethyl)pyrimidin—4— yljbenzensulfonamid, 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(3-hydroxypropoxymethyl)pyrimidin-4yljbenzensulfonamid, (R,S)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,3-dihydroxypropylaminomethyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, (R,S)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,2-dimethyH,3-dioxolan-4ylmethoxymethyl)pyrimidin-4-yljbenzensulfonamid, (RS)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,3-dihydroxypropoxymethyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, 2-[6-(4-terc.butyfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylmethoxyjethylester pyridin-3-yloctové kyseliny, 2-[6-(4-terc.butyfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylmethoxy]ethylester pyridin-4-yloctové kyseliny, 2-[6-(4-terc.butyfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylmethoxyjethylester furan-3-karboxylové kyseliny,
-4CZ 288030 B6
2-[6-(4-terc.butyfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylmethoxy]ethylester thiofenyl-3-karboxylové kyseliny a ethylester 6-(4-terc.butyfenylsulfonylamino)-2-chlor-5-fenoxypyrimidin-3-karboxylové kyseliny; a také
4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methyl-2,2'-bipyrimidinyl-4-yl]benzensulfonamid, (S)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy )-6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxymethyl)-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, (R) -4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4ylmethoxymethyl)-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, (S) -4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-4-methoxyfenoxy)-6-(2,3-dihydroxypropoxymethyl)-2(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, (R)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,3-<lihydroxypropoxymethyl)-2(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, (4S,5S)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(5-hydroxymethyl-2,2-dimethyll,3-dioxolan-4-ylmethoxymethyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, (2S,3S)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,3,4-trihydroxybutoxymethyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
6-(4-terc.butylfenylsulfonamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidinyl-4-karboxaldehyd,
4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-hydroxymethyl-2,2'-bipyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-chlormethyl-2,2'-bipyriniidin-4-yl]benzensulfonamid
4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxymethyl)-2,2'-bipyrimidin4-yl]benzensulfonamid,
4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methoxy-2-methylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-formyl-6-methoxypyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-hydroxymethyl-6-methoxypyrimidin-4yljbenzensulfonamid,
4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-chlormethyl-6-methoxypyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2-hydroxyethoxymethyl-6-methoxypyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, (RS)~4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4ylmethoxymethyl)-6-methoxypyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, (RS)-4-terc.butyl-N-[5-{2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2,3-dihydroxypropoxymethyl)-6methoxypyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-aminomethyl-6-methoxypyrimidin-4yl]benzensulfonamid,
4-terc.butyl-N-[6-methoxy-5-(2-methoxyfenylsulfonyl)-2-methylpyrimidin-4-ylJbenzensulfonamid,
4-terc.butyl-N-[2-formyl-6-methoxy-5-(2-methoxyfenylsulfanyl)pyrimidin-4-ylJbenzensulfonamid a
4-terc.butyl-N-[2-(hydroxymethyl-6-methoxy-5-(2-methoxyfenylsulfanyl)pyrimidin-4yljbenzensulfonamid.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou blokátory receptorů endothelinu, a roto se jich může používat pro léčbu chorob, které jsou spojeny s aktivitami endothelinu, zejména chorob oběhového systému, jako je hypertonie, ischemie, vasospasmy a angína pectoris.
-5CZ 288030 B6
Předmětem vynálezu jsou také sulfonamidové sloučeniny definované výše pro použití jako léčiva.
Předmětem vynálezu jsou dále také sulfonamidové sloučeniny definované výše pro použití při výrobě léčiv k léčení chorob spojených s aktivitami endothelinu, zejména chorob oběhového systému, jako je hypertonie, ischemie, vasospasmy a angína pectoris.
Konečně je předmětem vynálezu také farmaceutický přípravek pro léčení chorob spojených s aktivitami endothelinu, zejména chorob oběhového systému, jako je hypertonie, ischemie, vasospasmy a angina pectoris, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje sulfonamidovou sloučeninu definovanou výše a farmaceuticky obvyklý nosič.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu mohou připravit tak, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
(II), kde X, n a R1 až R8 mají výše uvedený význam a Hal představuje atom halogenu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R12AM
kde A představuje atom kyslíku nebo atom síry a M představuje alkalický kov, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje zbytek obecného vzorce -OR12 nebo -SR12, nebo se
(IV), kde R4 až R8, R10, X a n mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
ZNHM (V), kde M představuje kation, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje zbytek R10 a R1 až R8, X a n mají výše uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, kde Y a/nebo R4 představuje methylskupinu, oxiduje na sloučeninu obecného vzorce I,
-6CZ 288030 B6 kde Y a/nebo R4 představuje aldehydovou skupinu a popřípadě se aldehydová skupina převede na jiný výše definovaný zbytek Y a/nebo R4 nebo se
c) sloučenina obecného vzorce VI
(VI), nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII
(VII), kde R1 až R9, R12, n, A a X mají výše uvedený význam a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na sůl.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se účelně provádí za přítomnosti sloučeniny, od níž je sloučenina obecného vzorce III odvozena, tj. alkoholu nebo thioalkoholu, tedy například ethanolu, pokud A představuje kyslík a R12 představuje ethylskupinu. Alkalickým kovem ve významu M je přednostně sodík. Reakce se účelně provádí za zahřívání, například na teplotu 40 až 120 °C.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV a VII se sloučeninami obecného vzorce V nebo VI se může provádět způsoby, které jsou o sobě známé pro výrobu sulfonamidů, například v inertním organickém rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, účelně za zahřívání a pod atmosférou ochranného plynu, jako například argonu. Ve sloučeninách obecného vzorce V představuje 25 kation přednostně kation alkalického kovu, jako kation sodíku nebo draslíku.
Při reakci sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII se hydroxyskupiny a aminoskupiny, které jsou popřípadě přítomny jako substituenty ve sloučenině obecného vzorce VII, účelně chrání. Hydroxyskupiny je například možno chránit pomocí silyl30 skupin, jako je dimethylterc.butylsilylskupina nebo acylskupin, jako je acetylskupina. Aminoskupiny je možno chránit pomocí terc.butoxykarbonylskupiny nebo benzyloxykarbonylskupiny. Tyto chránicí skupiny je možno o sobě známým způsobem zavádět a po reakci sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII zase odštěpovat.
Sloučeniny obecného vzorce I, získané výše uvedenými postupy, v nichž Y a/nebo R4 představuje methylskupinu, je možno převádět obměnou substituentů na jiné sloučeniny obecného vzorce I. Tak například je možno methylskupiny ve významu substituentů Y a/nebo R4 převádět oxidací na aldehydu skupiny. Tato oxidace se může provádět o sobě známým způsobem, například pomocí oxidu seleničitého. V získané sloučenině je možno formylskupinu redukovat na hydroxymethyl40 skupinu. Tato redukce se může provádět o sobě známým způsobem, například pomocí redukčních činidel, jako je tetrahydroboritan sodný. Hydroxymethylskupiny, popřípadě hydroxyalkylskupiny, je možno reakcí s halogenačním činidlem, jako je směs oxytrichloridu fosforečného a pentachloridu fosforečného, převádět na halogenmethyl-(nebo alkyl)skupinu a z takto získaných sloučenin lze potom reakcí s alkoholy nebo aminoalkoholy získat sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Y představuje zbytek obecného vzorce -(CH2)i_4ZR9, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH a jejich cyklické ketaly, -CH2NR9CH2CH(OH)CH2OH nebo
-CH2O(CH2)i_4ZH. V takto získaných sloučeninách obecného vzorce I je možno hydroxyskupiny nebo aminoskupiny, které jsou přítomny ve zbytku Y, esterifikovat, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Y představuje některý z výše uvedených zbytků, v nichž skupina R11 představuje alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo heterocyklylkarbonylskupinu. Jinak lze sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Y představuje formylskupinu, převést Grignardovou reakcí s alkylmagneziumhalogenidy na sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Y představuje zbytek obecného vzorce -CH(OH)RU. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Y představuje formylskupinu je dále možno nechat reagovat s Grignardovými sloučeninami obecného vzorce BrMg-(CH2)1_4Z-H, v nichž jsou hydroxylové nebi thiolové skupiny přítomny v chráněné formě (například ve formě benzyletheru), za účelem získání sloučenin obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu obecného vzorce -CH(OH)(CH2)m-Z-H (po odštěpení chránících skupin hydroxyskupiny a thiolové skupiny). Reakcí sloučeniny obecného vzorce I s dimethylsulfidem a lithiem se mohou získat sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Y představuje skupinu vzorce -CH(OH)CH2SCH3 a tyto sloučeniny je možno jodistanem sodným oxidovat na sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -CH(OH)CH2S(O)CH3.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu obecného vzorce -C(O)R10 nebo -C(OXCH2)i_4-Z-Rn je možno získat oxidací odpovídajících sloučenin, v nichž Y představuje zbytek vzorce -CH(OH)R10 nebo -CH(OH)(CH2)i^ZR , přičemž hydroxylové nebo thiolové skupiny ZR11 jsou účelně intermediálně chráněny, například vytvořením benzyletheru. Jako oxidační činidlo pro tyto oxidace přichází v úvahu např. oxid chromitý v pyridinu.
Všechny tyto reakce je možno provádět o sobě známými způsobe. Nakonec lze sloučeniny obecného vzorce I o sobě známým způsobem převádět na soli, například soli alkalických kovů, jako sodné a draselné soli.
Sloučeniny, kterých se používá jako výchozích látek se mohou , pokud nejsou známé, nebo pokud jejich příprava není popsána dále, vyrábět analogickými postupy jako jsou postupy známé nebo postupy dále uvedené.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých n představuje číslo 1 je možno vyrobit způsobem znázorněným v následujícím reakčním schématu.
-8CZ 288030 B6
Alkylací fenolu (1) s diethylesterem chlormalonové kyseliny se získá sloučenina (2), která se kondenzuje s foímamidinacetátem nebo homologickou sloučeninou, jako acetamidinacetátem na 5 derivát pyrimidindionu (3). Pomocí oxytrichloridu fosforečného se z této sloučeniny získá dichlorsloučenina (4), z níž se potom reakcí se stechiometrickým množstvím sloučeniny (5) získá sloučenina obecného vzorce II, kde n představuje číslo 1. Sloučeniny obecného vzorce II, v nichž n představuje číslo Oje možno získat podobně, jako je to znázorněno v následujícím schématu.
COOEt / CH
COOEt (11) ,NH2
R4-^ AcOH
NH
-9CZ 288030 B6
(5)
Všechny tyto reakce jsou standardní operace a je možno je provádět za podmínek, které jsou u těchto reakcí obvyklé a které jsou odborníkům v tomto oboru známé.
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde n představuje číslo 1 je možno vyrobit způsobem znázorněným v následujícím reakčním schématu.
R4
NH,
ANH
Fenol nebo thiofenol vzorce (6) se může nechat reagovat s ethylesterem 2-chloracetoctové kyseliny za přítomnosti sodíku ve vhodném rozpouštědle, například toluenu, na sloučeninu vzorce (7), z níž lze kondenzací samidinem obecného vzorce R4C(NH)NH2 připravit hydroxypyrimidinový derivát (8) nebo jeho automer se skupinou -NH-CO-. Výměnou hydroxyskupiny za chlor pomocí oxytrichloridu fosforečného se získá sloučenina obecného vzorce IV.
Sloučeniny obecného vzorce IV, v nichž n představuje číslo 0, je možno získat ze sloučenin obecného vzorce (9) podle následujícího reakčního schématu.
(9)
AcOH O N 1 Λ J H _ RM Z)
NCH2)mCH3
(10)
POCI3
IV
Blokační účinek sloučenin obecného vzorce I na receptory endothelinu je možno prokázat dále popsanými zkouškami.
-10CZ 288030 B6
I. Inhibice vazby endothelinu na lidské placentové membrány (srov. Life Sci 44:1429 (1989))
Lidská placenta se homogenizuje v 5mM Tris-pufru o pH 7,4, který obsahuje chlorid hořečnatý v lmM koncentraci a sacharózu ve 250mM koncentraci. Homogenát se 15 minut odstřeďuje při teplotě 4 °C a 3000 x g, supematant obsahující plazmovou membránovou frakci se 30 minut odstřeďuje při 72000 x g a částice na dně se promyjí 75mM Tris-pufrem o pH 7,4 s obsahem chloridu hořečnatého ve 25mM koncentraci. Potom se částice usazené na dně, které prochází vždy z 10 g původní tkáně, suspendují v 1 ml 75mM Tris-pufru o pH 7,4 s obsahem chloridu hořečnatého (25mM) a sacharózy (250mM) a jednomililitrové alikvotní vzorky se zmrazí při -20°C.
Při provádění vazebného pokusu se zmrazené membránové preparáty nechají roztát a pod 10 minutovém odsřeďování při 25000 x g a 20 °C se resuspendují ve zkušebním pufru (50mM Tris-pufru o pH 7,4 s obsahem chloridu manganatého (25mM), EDTA (lmM) a hovězího sérového albuminu (0,5 %)). 100 μΐ této membránové suspenze obsahující 70 pg proteinu se inkubuje s 50 μΐ 125I-endothelinu (specifická aktivita 2200 Ci/mMol) ve zkušebním pufřu (25000 cpm, koncová koncentrace 20pM) a 100 μΐ zkušebního pufru, který obsahuje měnící se koncentraci zkoušené sloučeniny. Inkubace se provádí 2 hodiny při 20 °C nebo 24 hodin při 4 °C. Oddělení volných radioligandů od radioligandů vázaných na membránu se provede filtrací přes filtr ze skleněných vláken.
II. Inhibice kontrakcí indukovaných endothelinem na izolovaných aortových kroužcích krysy
Z thoraxaorty dospělých krys Wistar-Kyoto se vyříznou kroužky o délce 5 mm. Endothel se odstraní lehkým otřením vnitřního povrchu. Každý kroužek se namočí při 37 °C do 10 ml KrabsHenseleitova roztoku umístěného v izolované lázni, do které se uvádí směs 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Měří se izometrické napětí kroužků. Kroužky se natáhnou na předpětí 3 g. Po 10 minutách inkubace se zkoušenou sloučeninou nebo vehikulem se přidávají kumulativní dávky endothelinu-1. Aktivita zkoušené sloučeniny se stanoví výpočtem poměru dávky, tj. na základě posunu hodnoty EC50 pro endothelin směrem doprava (posunu k vyšším hodnotám), kde EC50 představuje koncentraci endothelinu potřebnou pro dosažení poloviny maximální koncentrace, kterýžto posun je indukován 100μΜ koncentrací zkoušené sloučeniny. Čím vyšší je tento poměr dávky, tím silněji inhibuje zkoušená sloučenina biologický účinek endothelinu-1. Hodnota EC50 endothelinu za nepřítomnosti zkoušených sloučenin je 0,3 nM.
III. Inhibiční účinek na vasokonstrikci u krysy
Krysy se anestetizují thiobutabarbitalem sodným (100 mg/kg i.p.). Do femorální arterie se zavede katetr pro měření systematického arteriálního krevního tlaku a femolámí vénou se zavede katetr do Véna Cava inferior, pro injekční podávání zkoušených sloučenin. Do levé ledvinové arterie se vloží Dipplerova sonda připojená k Dopplarovu měřicímu zařízení. 45 minut trvajícím zasvorkováním levé ledvinové arterie na výstupu z ledviny se způsobí renální ischemie. Zkoušené sloučeniny se podávají 10 minut před navozením ischemie intraarteriálně (i. a.) v dávce 5 mg/kg nebo intravenózně (i. v.) v dávce 10 mg/kg). Při kontrolních pokusech se renální prokrvení sníží ve srovnání s preischemickou hodnotou o 43 ± 4 %.
V následující tabulce 1 jsou uvedeny hodnoty blokačního účinku sloučenin obecného vzorce I při zkoušce I, ve formě hodnot IC50, tj. ve formě koncentrace (v mikromolech), které je zapotřebí pro zablokování specifické vazby l25I-endothelinu z 50 %.
-11CZ 288030 B6
Tabulka 1
Sloučenina z příkladu ICjotpM]
3 0,130
5 0,035
10 0,184
13 0,182
25 0,093
29 0,18
30 0,08
38 0,13
41 0,084
42 0,15
43 0,08
Díky schopnosti blokovat vazbu endothelinu se může sloučenin obecného vzorce I používat jako terapeutického činidla pro léčbu chorob, které jsou spojeny se zvýšením vasokonstrikce. Jako příklady takových chorob je možno uvést, vysoký krevní tlak, koronární choroby, srdeční insufícienci, ischemickou chorobu ledvin a myokardu, ledvinovou insuficienci, stavy při dialýze, cerebrální ischemii, mozkovou mrtvici, migrénu, subarachnoidální hemorrhagii, Raynaudův syndrom a pulmonámí vysoký tlak. Také mohou nalézt použití při ateroskleróze, zabraňování restenóze při dilataci cév pomocí balónků, zánětech, žaludečních a dvanáctníkových vředech, Ulcus cruris, Gram-negativní sepsi, šoku, glomerulonephritis, ledvinové kolice, glaukomu, astma a při léčbě a profylaxi diabetických komplikací a komplikací, které se dostavují při podávání cyklosporinu a jiných chorobách, které jsou spojeny s aktivitami endothelinu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat orálně, rektálně, parenterálně, například intravenózně, intramuskulámě, subkutánně, intrathekálně nebo transdermálně; nebo sublinguálně nebo ve formě oftalmologických přípravků nebo jako aerosoly. Jako příklady aplikačních forem je možno uvést kapsle, tablety, suspenze nebo roztoky vhodné pro orální podávání, čípky, injekční roztoky, oční kapky, masti nebo spreje.
Přednostní formou podávání je intravenózní, intramuskulámí nebo orální podávání. Dávkování, ve kterém se účinná množství sloučenin obecného vzorce I podávají, závisí na druhu specifických účinných látek, stáří a potřebách pacientů a na aplikační formě. Obecně přicházejí v úvahu dávky v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Přípravky na bázi sloučenin obecného vzorce I mohou obsahovat inertní nebo též farmakodynamicky účinné přísady. Tablety nebo granuláty mohou například obsahovat řadu pojiv, plniv, nosičových látek nebo ředidel. Kapalné přípravky mohou být například ve formě sterilních roztoků, které jsou mísitelné s vodou. Kapsle mohou obsahovat kromě účinné látky také plnivo nebo zahušťovalo. Z dalších přísad mohou být přítomny přísady zlepšující chuť a obvyklá konzervační činidla, stabilizační činidla, činidla udržující vlhkost a emulgátory a dále též soli pro změnu osmotického tlaku, pufřy, atd.
Nosiče a ředidla, které byly zmíněny výše, mohou být tvořeny organickými nebo anorganickými látkami, například vodou, želatinou, mléčným cukrem, škrobem, stearanem hořečnatým, mastkem, arabskou gumou, polyalkylenglykoly apod. Nutnou podmínkou je, aby všechny pomocné látky používané pro výrobu takových přípravků byly netoxické.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Zkratkou MS je označováno hmotnostní spektrum a zkratkou M molekulová hmotnost.
-12CZ 288030 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
10,7 g 4-[4-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methylpyrimidin-2-yl]morfolinu a 21,6 g draselné soli p-terc.butylbenzensulfonamidu ve 150 ml suchého dimethylsulfoxidu se pod argonovou atmosférou 16 hodin zahřívá na 120 °C. Potom se dimethylsulfoxid oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje do neutrální reakce, potom se vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a ethanolu. Získá se 14,7 g 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methyl-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu o teplotě tání 154 °C, MS: M = 546.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
a) K roztoku 17,1 g 2-chlor-5-methoxyfenolu v toluenu se přidá 2,8 g sodíku. Reakční směs se 3 hodiny míchá při 110 °C pod atmosférou argonu a potom se smíchá s roztokem 19,57 g ethylesteru 2-chIoracetoctové kyseliny v toluenu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při 110 °C a potom se rozdělí mezi 20% roztok kyseliny octové ve vodě a toluen. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se z ní oddestiluje. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití dichlormethanu. Získá se 18,2 g ethylesteru (RS)-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)acetoctové kyseliny ve formě nažloutlého oleje; MS: M = 286.
b) K roztoku methoxidu sodného, vyrobenému z 10 ml methanolu a 0,19 g sodíku, se přidá 0,8 g hydrobromidu morfolinoformamidu a 1 g ethylesteru (RS)-{2-chlor-5-methoxyfenoxy)acetoctové kyseliny. Reakční směs se 16 hodin míchá při 80 °C, její pH se nastaví na 6 a potom se zahustí. Zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická fáze se vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi ethanolu a dichlormethanu. Získá se 0,45 g 5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methyl-2-(morfolin-4yl)pyrimidin-4-olu o teplotě tání 252 °C; MS: M = 351.
c) 1,72 g 5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methyl-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin—4-olu se rozmíchá v 3,3 ml oxytrichloridu fosforečného. Reakční směs se 2 hodiny míchá při 120 °C a potom se nadbytek reakčního činidla oddestiluje. Zbytek se vyjme do chloroformu a promyje vodou, IN roztokem hydroxidu sodného a vodou. Organická fáze se vysuší, zahustí a zbytek se překrystaluje z etheru. Získá se 1,48 g 4-[4-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methylpyrimidin-2-yl]morfolinu o teplotě tání 134 °C, MS: M = 369.
Příklad 2
14,6 g 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methyl-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-
4- yl]benzensulfonamidu a 15,9 g dioxidu seleničitého v 500 ml dioxanu se 6 hodin míchá v autoklávu při teplotě 170 °C. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická fáze se vysuší, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a ethanolu. Získá se 10,3 g 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-
5- methoxyfenoxy)-6-formyl-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu o teplotě tání 235 až 236 °C; MS: M = 561.
-13CZ 288030 B6
Příklad 3 g 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)--6-formyl-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4yl]benzensulfonamidu ve 300 ml ethanolu se smíchá s 0,9 g natriumborhydridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 80 °C a potom se ethanol oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi chloroform a IN kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou a vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu. Po překrystalování ze směsi dichlormethanu a ethanolu se získá 4,6 g 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)6-hydroxymethyl-2-(morfolin-4—yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu o teplotě tání 103 °C; MS: M = 563.
Příklad 4
4,57 g 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu v 50 ml oxytrichloridu fosforečného se 2 hodiny míchá při 20 °C s 2,03 g pentachloridu fosforečného. Potom se oxytrichlorid fosforečný oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný IN roztok hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethanolu. Získá se 3,01 g 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-6-chlormethyl-2-(morfolin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu o teplotě tání 170 °C; MS:M = 581.
Příklad 5
K roztoku alkoxidu sodného, který byl připraven z 2,5 g ethylenglykolu a 0,12 g sodíku se přidá 1 g 4-terc .buty l-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-chlormethyl-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin—4-yl]benzensulfonamidu. Reakční směs se 72 hodin míchá pod argonovou atmosférou při 80 °C. Potom se ethylenglykol oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorodíkovou. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití etheru jako elučního činidla. Získá se 0,85 g 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxymethyl)-2(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu o teplotě táníl62 až 164 °C; MS: M = 606.
Příklad 6
Podobně jako v příkladu 1 se z 4-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methylpyridimidinu získá 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 191 °C, MS: (M-Cl) = 426.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
Podobně jako v příkladu 1, odst. a) se z ethylesteru (RS)-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)acetoctové kyseliny a formamidinacetátu získá 5-[2-chlor-5-methoxyfenoxy]-6-methylpyrimidin-4-ol, ve formě vosku. MS: M = 266. Tato látka se dále zpracuje reakcí s oxytrichloridem fosforečným, podobně jako v příkladu 1, odst. b).
-14CZ 288030 B6
Příklad 7
Podobně jako v příkladu 2 se sloučenina získá podle příkladu 6 převede na 4-terc.butyl-N-[5(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-formylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 99 až 101 °C; MS:M = 475.
Příklad 8
Podobně jako v příkladu 3 se sloučenina získá podle příkladu 7 převede na 4-terc.butyl-N-[5(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-hydroxymethylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 188 °C;MS:M = 477.
Příklad 9
Podobně jako v příkladu 4 se sloučenina získaná podle příkladu 8 převede na 4-terc.butyl-N-[5(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-chlormethylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 170 °C; MS: (M-C1°) = 460.
Příklad 10
Podobně jako v příkladu 5 se z 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-chlormethylpyrimidin-4-yl]benzensulfbnamidu získá 4-terc.buty l-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2hydroxyethoxymethyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 80 °C; MS: (M + H)+ = 522.
Příklad 11
100 mg 4-terc.butyI-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxymethyl)-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu se esterifikuje 3-thiofenkarboxylovou kyselinou za následujících podmínek: rozpustí se 100 mg sulfonamidu, 175 mg hydrochloridu N-ethyl-N'(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, 150 mg triethylaminu a 5 mg dimethylaminopyridinu v 10 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se nechá 2 hodiny stát při teplotě místnosti. Potom se tento roztok odpaří do sucha a zbytek se azeotropicky zpracovává s toluenem. Potom se zbytek rozdělí mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou a obvyklým způsobem zpracuje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Získá se 90 mg 2-[6-(4-terc.butylfenylsulfonamido)-5-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-2-(morfolin-4—yl)pyrimidin-4-ylmethoxy]ethylesteru thiofen-3-karboxylové kyseliny ve formě amorfního prášku; MS: M = 716.
Příklad 12
Podobně jako v příkladu 4 se z 200 mg 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6chlormethyl-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu a sodné soli (RS)-2,2dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanolu vyrobí (RS)-4-terc.butyl-N-[5-{2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxymethyl)-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4yljbenzensulfonamid o teplotě tání 155 až 156 °C; MS: M = 676.
-15CZ 288030 B6
Příklad 13
Roztok 100 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 12 ve 2 ml dioxanu se smíchá s 1,5 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se 15 minut zahřívá na 80 °C a potom se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití etheru jako elučního činidla. Získá se 85 mg (RS)-4terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxý)-6-(2,3-dihydroxypropoxymethyl)-2-(morfolin-
4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu ve formě pěny; MS: (M + H)+ = 637.
Příklad 14
Reakcí 4-tec.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-chlormethylpyrimidin—4-yl]benzensulfonamidu s ethanolaminem se získá 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2hydroxyethylaminomethyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid.
Příklad 15
Reakcí 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-chlormethylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu s alkoxidem sodným, odvozeným od propandiolu se získá 4-terc.butyl-N-[5-(2chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(3-hydroxypropoxymethyl)pyrimidin—4-yl]benzensulfonamid.
MS: M-(C1+HC(O)CH2CH2OH) = 436.
Příklad 16
Reakcí 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-chlormethylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu s 1-aminopropandiolem se získá (RS)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,3-dihydroxypropylaminomethyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid; MS: (M + H)+ = 551.
Příklad 17
Podobně jako v příkladu 12 se z 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-chlormethylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu získá (RS)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxymethyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid; MS: (M + H)+= 592.
Příklad 18
Podobně jako v příkladu 13 se z (RS)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,2dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxymethyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu získá (RS)-4terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,3-dihydroxypropoxymethyl)pyrimidin-4yljbenzensulfonamid; MS: M = 551.
Příklad 19
Reakcí 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrimidin4-yl]benzensulfonamidu s nikotinovou kyselinou se získá 2-(6-(4-terč.butylfenylsulfonyl
-16CZ 288030 B6 amino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylmethoxy]ethylester kyseliny pyridin-3yloctové; MS: M = 626.
Příklad 20
Reakcí 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrimidin4-yl]benzensulfonamidu s izonikotinovou kyselinou se získá 2-[6-(4-terc.butylfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylmethoxy]ethylester kyseliny pyridin-4yloctové.
Příklad 21
Reakcí 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrimidin4-yl]benzensulfonamidu s furan-3-karboxylovou kyselinou se získá 2-[6-(4-terc.butylfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyridin-4-ylmethoxy]ethylester kyseliny furan-
3- karboxylové; MS: (M + H)+ = 618.
Příklad 22
Reakcí 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrimidin-
4- yl]benzensulfonamidu s 3-thiofenkarboxylovou kyselinou se získá 2-[6-(4-terc.butylfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylmethoxyl]ethylester kyseliny thiofen-3-karboxylové; MS: M = 631.
Příklad 23
a) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se reakcí ethylesteru 2,6-dichlor-5fenoxypyrimidin-4-sulfonamidu získá ethylester-6-(4-terc.butylfenylsulfonylamino)-2chlor-5-fenoxypyrimidin-3-karboxylové kyseliny; MS: (Μ + Η*) = 490.
b) Dichlorid, kterého se používá jako výchozí látky, se vyrobí následujícím způsobem: 130 mg ethylesteru 2,6-dioxo-5-fenoxy-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-karboxylové kyseliny se rozpustí v 7,6 ml oxytrichloridu fosforečného se smíchá se 7,6 mg pentachloridu fosforečného a žlutý roztok se 17 hodin vaří pod zpětným chladičem. Oxytrichlorid fosforečný se odpaří za vakua vodní vývěvy a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát, načež se organická fáze obvyklým způsobem zpracuje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a etheru (6:1), jako elučního činidla. Získá se 44 mg ethylesteru 2,6-dichlor5-fenoxypyrimidin-4—karboxylové kyseliny ve formě oleje; MS: M = 312.
c) Potřebná výchozí sloučenina se vyrobí následujícím způsobem: 1,8 g 2,6-dioxo-5-fenoxyl,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-karboxylové kyseliny (výroba viz Chim. Getěrocykl. Sojedinenia 1974, str. 1527) se emulguje v 65 ml ethanolu a k emulzi se přidá 0,92 ml koncentrované kyseliny sírové a 0,92 ml trionylchloridu, načež se směs 12 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs zkoncentruje v rotačním odpařováku a vysrážená pevná látka se odsaje na nuči. Přečištění produktu se provede chromatografícky na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a etheru (3:1) jako elučního činidla. Získá se 520 mg ethylacetátu 2,6-dioxo-5-fenoxy-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky; MS: M = 276.
-17CZ 288030 B6
Příklad 24
K roztoku 69 mg sodíku v 5,0 ml absolutního ethanolu se přidá 526 mg 4-terc.butyl-N-[6chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu. Vzniklý roztok se 4 hodiny za míchání vaří pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1M vodou kyselinu vinnou. Organický roztok se vysuší a odpaří se zbytek se překrystaluje z alkoholu. Získá se 4-terc.butyl-N-[6ethoxy-5-(2-methoxyfenoxy-2,2'-bipyrimidin-4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 140 až 141 °C, ve formě bílých krystalů.
4-terc.butyl-N-[6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, kterého se používá jako výchozí látky, se vyrobí z hydrochloridu pyrimidin-2karboxamidinu přes rac-5-(2-methoxyfenoxy)-2-pyrimidin-2-yltetrahydropyrimidin-4,6-dion a 4,6-dichlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin.
Příklad 25
Podobně jako v příkladu 24 se z 4-terc.butyl-N-[6-chlor-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(pyrimidin2-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu a methoxidu sodného v methanolu získá 4-terc.butylN-[6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2-(bipyrimidin-4-yl]benzensulfonamid ve formě pevné látky.
Příklad 26
Podobně jako v příkladu 1 se z 4-chlor-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methyl-2,2'bipyrimidinu získá 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methyl-2,2'-bipyrimidinyl-4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 122 °C; MS: (M-Cl) = 504.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
a) Podobně jako v příkladu 1 b) se z hydrochloridu 2-pyrimidinoamidinu získá 5-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-6-methyl-2,2'-bipyrimidinyl-4-ol; MS: M - 344.
b) Podobně jako v příkladu 1 c) se zvýše uvedené látky získá 4-chlor-5-(2-chlor-5methoxyfenoxy)-6-methyl-2,2'-bipyrimidinyl o teplotě tání 110 °C; MS: M = 363.
Příklad 27
Podobně jako v příkladu 12 se získá (S)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxymethyl)-2-morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid; MS: M = 677.
Příklad 28
Podobně jako v příkladu 12 se získá (R)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxymethyl)-2-morfolin—4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid; MS: M = 677.
-18CZ 288030 B6
Příklad 29
Podobně jako v příkladu 13 se ze sloučeniny, která byla získána v příkladu 28, vyrobí (S)-4terc.butyl-N-[5-(2-chlor-4-methoxyfenoxy)-6-(2,3-dihydroxypropoxymethyl)-2-(morfolin4—yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid; MS: M = 637.
Příklad 30
Podobně jako v příkladu 13 se ze sloučeniny, která byla získána v příkladu 28, vyrobí (R)-4terc.butyl-N-[5-(2-chlor-4-methoxyfenoxy)-6-(2,3-dihydroxypropoxymethyl)-2-(niorfolin4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid; MS: M = 637.
Příklad 31
Podobně jako v příkladu 17 se z 4-terc.butyl-N-[6-chlormethyl-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu a 2,3-O-izopropyliden-L-threitu získá (4S,5S)-4terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(5-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxymethyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfbnamid; MS: M = 622.
Příklad 32
Podobně jako v příkladu 18 se ze sloučeniny, která byla získána v příkladu 31, vyrobí (2S,3S)-4terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,3,4-trihydroxybutoxymethyl)pyrimidin-4yl]benzensulfonamid o teplotě tání 192 °C; MS: M = 582.
Příklad 33
Podobně jako v příkladu 2 se ze sloučeniny, která byla získána v příkladu 26, vyrobí 6—(4— terc.butylfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidinyl-4-karboxaldehyd o teplotě tání 211 °C.
Příklad 34
Podobně jako v příkladu 3 se z aldehydu, který byl získán v příkladu 33, připraví 4-terc.butyl-N[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-hydroxyinethyl-2,2'-bipyrimidin-4-yl]benzensulfonamid; MS:M = 556.
Příklad 35
Podobně jako v příkladu 4 se z alkoholu, který byl získán v příkladu 34, připraví 4-terc.butyl-N[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-chlormethyl-2,2'-bipyrimidin-4-yl]benzensulfonamid; MS: M = 574.
-19CZ 288030 B6
Příklad 36
Podobně jako v příkladu 5 se z produktu, který byl získán v příkladu 35, připraví 4-terc.butyl-N[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxymethyl)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]benzensulfonamid; MS: (M-H)~ = 598.
Příklad 37
Podobně jako v příkladu 25 se z 4-terc.butyl-N-[6-chlor-5-(2-chlormethoxyfenoxy)-2methylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu a methoxidu sodného v methanolu získá 4-terc.butylN-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy-6-methoxy-2-methylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 174 °C; MS: M-(SO2 + Cl) = 392.
Příklad 38
Podobně jako v příkladu 2 se ze sloučeniny, která byla získána v příkladu 37, získá 4-terc.butylN-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-formyl-6-methoxypyrimidin-4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 163 °C; MS: (M-H)’ = 503.
Příklad 39
Podobně jako v příkladu 3 se ze sloučeniny, která byla získána v příkladu 38, získá 4-terc.butylN-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-hydroxymethyl-6-methoxypyrimidin-4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 167 °C; MS: M+tT = 508.
Příklad 40
Podobně jako v příkladu 4 se ze sloučeniny, která byla získána v příkladu 39, získá 4-terc.butylN-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-chlonnethyl-6-methoxypyrimidin—4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 165 °C; MS: M = 526.
Příklad 41
Podobně jako v příkladu 5 se ze sloučeniny, která byla získána v příkladu 40, získá 4-terc.butylN-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2-hydroxyethoxymethyl)-6-methoxypyrimidin-4yljbenzensulfonamid o teplotě tání 150 °C; MS: M = 552.
Příklad 42
Podobně jako v příkladu 27 se ze sloučeniny, která byla získána v příkladu 40, získá (RS)-4terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethoxymethyl)-6-methoxypyrimidin-4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 162 °C; MS: M = 622.
-20CZ 288030 B6
Příklad 43
Podobně jako v příkladu 29 se ze sloučeniny, která byla získána v příkladu 42, získá (RS)-4terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2,3-dihydroxypropoxymethyl)-6-methoxypyrimidin—4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 81 °C; MS: M = 582.
Příklad 44
Roztok 100 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 40 ve 20 ml dioxanu nasyceného amoniakem se 16 hodin zahřívá v tlakové baňce na 80 °C, načež se reakční směs odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu, jako elučního činidla. Tak se získá 30 mg 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-aminomethyl-6methoxypyrimidin-4—yljbenzensulfonamidu; MS: M = 507.
Příklad 45
Podobně jako v příkladu 24 se zN-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-methyl-6-chlorpyrimidin—4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamidu a 2-methoxyethoxidu sodného získá N-[5(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-methoxyethoxy)-2-methylpyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid o teplotě tání 128 °C; MS: M-(SO2+C1) = 424.
Příklad 46
Podobně jako v příkladu 2 se ze sloučeniny, která byla získána v příkladu 45, vyrobí N—[5—(2— chlor-5-methoxyfenoxy)-2-formyl-6-(2-methoxyethoxy)pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5sulfonamid; MS: M-(SO2+C1) = 438.
Příklad 47
Podobně jako v příkladu 3 se ze sloučeniny, která byla získána v příkladu 46, vyrobí N-[5-(2chlor-5-methoxyfenoxy)-2-hydroxymethyl-6-(2-methoxyethoxy)pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid; MS: M-(SO2+C1) = 440.
Příklad 48
Podobně jako v příkladu 4 se ze sloučeniny, která byla získána v příkladu 47, vyrobí N-[5-(2chlor-5-methoxyfenoxy)-2-chlormethyl-6-(2-methoxyethoxy)pyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid; MS: M-(SO2+C1) = 458.
Příklad 49
Podobně jako v příkladu 41 se ze sloučeniny, která byla získána v příkladu 48, vyrobí N-[5-(2chlor-5-methoxypyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamid; MS:M = 584.
-21CZ 288030 B6
Příklad 50
Podobně jako v příkladu 25 se z 4-terc.butyl-N-[6-(2-chlor-5-methoxyfenylsulfonyl)-2methylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu získá 4-terc.butyl-N-[6-methoxy-5-(2-methoxyfenylsulfonyl)-2-methylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamid; MS: M - 474.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) K roztoku 2,2 ml 2-methoxythiofenolu v 30 ml ethanolu se přidá 1 g hydroxidu draselného. Reakční směs se při teplotě místnosti smíchá s roztokem dimethylesteru chlormalonové kyseliny v 5 ml ethanolu, vzniklá směs se 1 hodinu dále míchá a potom se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Organická fáze se vysuší a zahustí. Zbytek se chromatografiije na silikagelu za použití methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 3,6 g dimethylesteru (2-methoxyfenylsulfonyl)malonové kyseliny; MS: M = 270.
b) Podobně jako v příkladu 1 b) se z látky připravené podle příkladu 50 a) a hydrochloridu acetamidinu získá 6-hydroxy-5-(2-methoxyfenylsuIfanyl)-2-methyl-3,4-dihydropyrimidin4-on o teplotě tání 290 °C; MS: M = 264.
c) Podobně jako v příkladu 1 c) se ze sloučeniny vyrobené podle příkladu 50 b) získá 4,6dichlor-5-(2-methoxyfenylsulfanyl)-2-methylpyrimidin o teplotě tání 140 °C; MS: M = 301.
d) Podobně jako v příkladu 1 se ze sloučeniny získané podle příkladu 50 c) vyrobí 4-terc.butylN-[6-chlor-5-(2-methoxyfenylsulfanyl)-2-methylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamid o teplotě tání 155 °C.
Příklad 51
Podobně jako v příkladu 2 se ze sloučeniny, která byla připravena podle příkladu 50, vyrobí 4terc.butyl-N-[2-formyl-6-methoxy-5-(2-methoxyfenylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid; MS:M = 487.
Příklad 52
Podobně jako v příkladu 3 se ze sloučeniny, která byla připravena podle příkladu 51, vyrobí 4terc.butyl-N-[2-hydroxymethyl-6-methoxy-5-(2-methoxyfenylsulfanyl)pyrimidin—4—yl]— benzensulfonamid o teplotě tání 152 °C; MS: M = 490.
Příklad 53
K roztoku fenolátu sodného, který byl připraven z 0,024 g fenolu a 0,06 g hydroxidu sodného ve ml acetonu a 1 ml vody se přidá 0,145 g 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6chlormethyl-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yI]benzensulfonamidu (sloučenina z příkladu 4) ve ml acetonu. Reakční směs se 48 hodin míchá pod argonovou atmosférou při 80 °C. Potom se aceton oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Chloroformová fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se z ní oddestiluje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Získá se 0,07 g 4-terc.butyl-N-[5-(2chlor-5-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-yl-6-fenoxymethylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamidu; MS: M = 639.
-22CZ 288030 B6
Příklad 54
Podobně jako v příkladu 53 se z 4-bifenoxidu sodného vyrobí N-[6-bifenyl-4-yloxymethyl-5(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-yl]-4-terc.butylbenzensulfonamid; MS:M = 715.
Příklad 55
Podobně jako v příkladu 26 se získá 305 mg N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methoxy-2methylsulfanylpyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamidu z 520 mg N-[6-chlor-5methoxyfenoxy)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]-l,3-benzodioxol-5-sulfonamidu a 270 mg methoxidu sodného v absolutním methanolu. Produkt má teplotu tání 176 °C (po překrystalování z ethanolu).
Příklad 56
Jako další příklady sloučenin, které lze připravit způsobem podle vynálezu, je možno uvést
4-methoxy-N-[6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]-3-(3-morfolin-4yl-3-oxopropyl)benzensulfonamid;
2-[4-[6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylsulfamoyl]fenoxy]ethylester kyseliny octové;
4-2(-hydroxyethoxy)-N-[6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]benzensulfonamid;
N-[6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]-4-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethoxy)benzensulfonamid;
N-[6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]-4-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)benzensulfonamid;
4-methoxy-N-[6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]-3-(2-oxoethyl)benzensulfonamid;
ethylester 2-methoxy-5-[6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-ylsulfamoyl]fenoxy]octové kyseliny;
4-terc.butyl-N-[6-methoxy~5-(2-methoxyfenoxy)-2-methyIpyrimidin-4-yl]benzensulfonamid;
4-terc.butyl-(6-methoxy-5-naftalen-l-yloxy-2,2'-bipyrimidin-4-yl)benzensulfonamid.
Příklad A
Běžným způsobem se vyrobí tablety s obsahem následujících složek:
Složka Pro tabletu
Sloučenina obecného vzorce I 10,0- 100,0 mg
laktóza 125,0 mg
kukuřičný škrob 75,0 mg
mastek 4,0 mg
stearan hořečnatý 1,0 mg
-23CZ 288030 B6
Příklad B
Běžným způsobem se vyrobí kapsle s obsahem následujících složek:
Složka Pro kapsli
Sloučenina obecného vzorce I 25,0 mg
laktóza 150,0 mg
kukuřičný škrob 20,0 mg
mastek 5,0 mg
Příklad C
Běžným způsobem se vyrobí injekční roztok následujícího složení:
sloučenina obecného vzorce I želatina fenol voda pro injekční roztoky
3,0 mg 150,0 mg
4,7 mg ad 1,0 ml
Příklad D
V 3,5 ml Myglyolu 812 a 0,08 g benzylalkoholu se suspenduje 500 mg sloučeniny obecného vzorce I. Vzniklou suspenzí se naplní nádoba s dávkovacím ventilem. Potom se do nádoby ventilem uvede pod tlakem 5,0 g freonu 12. Obsah nádoby se protřepe a tím se freon rozpustí ve směsi Myglyolu a benzylalkoholu. Toto sprejové balení obsahuje asi 100 dílčích dávek, které lze jednotlivě aplikovat.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sulfonamidové sloučeniny obecného vzorce I kde
    R1 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylskupinu;
    -24CZ 288030 B6
    R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -OCH2COOR9;
    R3 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo trifluormethoxyskupinu; nebo
    R2 a R3 dohromady představují butadienylskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo izopropylendioxyskupinu;
    R4 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, hydroxyalkoxyalkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, alkoxyalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí, alkylsulfínylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, 2-methoxy-3hydroxypropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-fenylpropylskupinu, aminoalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, dialkylaminoalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, arylaminoskupinu, arylskupinu, arylthioskupinu, aryloxyskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylskupinu, heterocyklylalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylaminoskupinu, heterocyklylthioskupinu, heterocyklyloxyskupinu, aldehydovou skupinu, hydroxymethylskupinu nebo monochlormethylskupinu;
    R5 až R8 představuje atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu; nebo
    R6 představuje spolu sR5 nebo R7 butadienylskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu nebo izopropylendioxyskupinu;
    X představuje atom kyslíku nebo atom síry;
    Y představuje zbytek vzorce -CHO, C]_4-alkyl, -(CH2)^-Z-R9,-(CH2)M-OC(O)(CH2)MCH3, -(CH2)i_4OC(O)Het, -(CH^^NHCíOjR10, -(CH2)i^OCH2CH(OH)CH2OH a jeho cyklické ketaly, -(CH2)i_4NR9CH2CH(OH)CH2OH, -(CH2)i^OCH2CH2SCH3, -ÍCH2)^OCH2CH2S(O)CH3,-(CH2)^O(CH2)mZH, -(CH2)^O(CH2)^OC(O)R10,-(CH2)mNR9(CH2)mZH, -(CH2)1^0(CH2)1_4OC(0)Het,-(CH2)o_3CH(OH)R10, -(CH2k3CH(OH)(CH2)1_4ZH, -<CH2K3CH(OH)CH2SCH3, -(CH2)o_3CH(OH)CH2S(0)CH3, -<CH2)o_3CH(OH)OCH2CH2OH, -CCHz^CÍOXCH^mCHj.-ÍCH^CÍOXCH^mZR11, -(CH2)o-3C(0)CH2Hal, -<CH2)wHal, -(CH2)^CN, -(CH2)o_3C(0)OR9, -OR12 nebo SR12;
    R9 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    -25CZ 288030 B6
    Rn představuje atom vodíku, alkanoylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo heterocyklylkarbonylskupinu;
    R12 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -(CH2)<M-aryl;
    Z představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce -NR9-;
    Hal představuje atom halogenu a n představuje číslo s hodnotou 0 nebo 1;
    přičemž pod pojmem „aryl“ se rozumí fenylskupina, která je popřípadě substituována halogenem, karboxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinou a pod pojmem „heterocyklyl“ nebo „Het“ se rozumí monocyklický nebo bicyklický pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího 2- a 3-furyl, 2- a 3-thienyl, 2-, 4- a 5-pyrimidinyl, 2-, 3- a 4-pyridyl a pyridylN-oxid, 1,2- a 1,4-diazinyl, morfolino, 2-benzofuryl, benzothienyl, indolyl, purinyl, chinolyl, izochinolyl a chinazolyl, kde každý z těchto heterocyklických zbytků je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, halogen, arylskupinu a arylalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkyíové části, a jejich soli.
  2. 2. Sulfonamidové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu obecného vzorce -OR12 nebo -SR12 a R1 až R9, R12, X a n mají význam uvedený v nároku 1, a jejich soli.
  3. 3. Sulfonamidové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -CHO, C^-alkyl, -<CH2)M-Z-R9, 40Η2)14-00(0)(ΟΗ2)ι^ΟΗ3, -(CHzj^OCCOjHet, 4CH2)14NHC(O)R10, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH a jeho cyklické ketaly, -CH2NR9CH2CH(OH)CH2OH, -CH2OCH2CH2SCH3, -CH2OCH2CH2S(O)CH3, -CH2O(CH2)^ZH, -ch2o(CH2)1_4OC(O)R10, -CH2NR9(CH2)mZH, -CH2O(CH2)1_4OC(O)Het, -CH2CH(OH)R10, -CH2. CH(OH)(CH2)14ZH, -CH2CH(OH)CH2SCH3, -CH2CH(OH)CH2S(O)CH3, -CH2CH(OH)OCH2CH2OH, -CH2C(O)(CH2)mCH3, -CH2C(O)(CH2)MZRn, -C(O)CH2Hal, -CH2Hal, -CH2CN nebo -C(O)OR9 a R1 až R11, Het, Hal, X, Z a n mají význam uvedený v nároku 1, a jejich soli.
  4. 4. Sulfonamidové sloučeniny podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 a X představuje atom kyslíku a jejich soli.
  5. 5. Sulfonamidové sloučeniny podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde R1 a R2 představují atomy vodíku a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich soli.
  6. 6. Sulfonamidové sloučeniny podle nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde R6 představuje alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, R5 a R7 představují atomy vodíku a R8 představuje atom halogenu, a jejich soli.
  7. 7. Sulfonamidové sloučeniny podle nároků 1 až 6 obecného vzorce I, kde R4 představuje atom vodíku, 2-pyrimidinyl, 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, p-methoxyfenyl nebo morfolino, a jejich soli.
  8. 8. Sulfonamidové sloučeniny podle nároků 1 až 7 obecného vzorce I, kde Y představuje -CHO, CM-alkyl, -(CHzh^-Z-R9, -fCH2)i 4NHC(O)R10, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH a jeho
    -26CZ 288030 B6 cyklické ketaly, -CH2NR9CH2CH(OH)CH2OH, -CH2OCH2CH2S(O)CH3, -CH2O(CH2),^ZH, -CH2O(CH2)mOC(O)R10, -CH2O(CH2)MOC(O)Het nebo -CH2Hal, a jejich soli.
  9. 9. Sulfonamidové sloučeniny podle nároku 2, které zahrnují
    4-terc.butyl-N-[6-ethoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidin-4-yl]benzensulfonamid a
    4-terc.butyl-N-[6-methoxy-5-(2-methoxyfenoxy)-2,2,-bipyrimidinyl-4—yljbenzensulfonamid.
  10. 10. Sulfonamidové sloučeniny podle nároku 3, které zahrnují
    4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methyl-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-ylJbenzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-formyl-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-hydroxymethyl-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-ylJbenzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-chlormethyl-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4yljbenzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxymethyl-2-(morfolin-4yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy}-6-formylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-hydroxymethylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-[6-chlormethyl-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
    2-[6-(4-terc.butyfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl-methoxy]ethylester thiofen-3-karboxylové kyseliny, (R,S)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4ylmethoxymethyl)-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, (R,S)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,3-dihydroxypropoxymethyl)-2(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethylaminomethyl)pyrimidin-4yljbenzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(3-hydroxypropoxymethyl)pyrimidin-4yljbenzensulfonamid, (R,S)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy}-6-(2,3-dihydroxypropylaminomethyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, (R,S)~4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4ylmethoxymethyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, (R,S)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy )-6-(2,3-dihydroxypropoxymethyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid,
    2-[6-(4-terc.butyfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylmethoxyJethylester pyridin-3-yloctové kyseliny,
    2-[6-(4-terc.butyfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylmethoxy]ethylester pyridin-4-yloctové kyseliny,
    2-[6-(4-terc.butyfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylmethoxy]ethylester furan-3-karboxylové kyseliny,
    2-[6-(4-terc.butyfenylsulfonylamino)-5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)pyrimidin-4-ylmethoxy]ethylester thiofen-3-karboxylové kyseliny a ethylester 6-(4-terc.butyfenylsulfonylamino)-2-chlor-5-fenoxypyrimidin-3-karboxylové kyseliny.
    -27CZ 288030 B6
  11. 11. Sulfonamidové sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methyl-2,2'-bipyrimidinyl-4-yl]benzensulfonamid, (S)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4ylmethoxymethyl)-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4—yljbenzensulfonamid, (R) -4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4ylmethoxymethyl)-2-(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, (S) -4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-4-methoxyfenoxy)-6-(2,3-dihydroxypropoxymethyl)-2(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-ylJbenzensulfonamid, (R)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,3-dihydroxypropoxymethyl)-2(morfolin-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, (4S,5S)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(5-hydroxymethyl-2,2-dimethyll,3-dioxolan-4-ylmethoxymethyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, (2S,3S)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2,3,4-trihydroxybutoxymethyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, 6-(4-terc.butylfenylsulfonamino)-5-(2-€hlor-5-methoxyfenoxy)-2,2'-bipyrimidinyl-4karboxaldehyd, 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-hydroxymethyl-2,2'-bipyrimidin-4yljbenzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-chlormethyl-2,2'-bipyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-hydroxyethoxymethyl)-2,2'-bipyrimidin4-yl]benzensulfonamid, 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-methoxy-2-methylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-formyl-6-methoxypyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-hydroxymethyl-6-methoxypyrimidin-4-ylJbenzensulfonamid, 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-chlormethyl-6-methoxypyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2-hydroxyethoxymethyl-6-methoxypyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, (RS)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4ylmethoxymethyl)-6-methoxypyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, (RS)-4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-(2,3-dihydroxypropoxymethyl)-6methoxypyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, 4-terc.butyl-N-[5-(2-chlor-5-methoxyfenoxy)-2-aminomethyl-6-methoxypyrimidin-4yljbenzensulfonamid,
    4-terc.butyl-N-[6-methoxy-5-(2-methoxyfenylsulfonyl)-2-methylpyrimidin-4-yl]benzensulfonamid, 4-terc.butyl-N-[2-formyl-6-methoxy-5-(2-methoxyfenylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]benzensulfonamid a 4-terc.butyl-N-[2-hydroxymethyl-6-methoxy-5-(2-methoxyfenyIsulfanyl)pyrimidin-4yljbenzensulfonamid.
  12. 12. Sulfonamidové sloučeniny podle nároků 1 až 11 pro použití jako léčiva.
  13. 13. Sulfonamidové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 11 pro použití při výrobě léčiv k léčení chorob spojených s aktivitami endothelinu, zejména chorob oběhového systému, jako je hypertonie, ischemie, vasospasmy a angina pectoris.
    -28CZ 288030 B6
  14. 14. Farmaceutický přípravek pro léčení chorob spojených s aktivitami endothelinu, zejména chorob oběhového systému, jako je hypertonie, ischemie, vasospasmy a angína pectoris, vyznačující se tím, že obsahuje sulfonamidovou sloučeninu podle některého z nároků 1 až 11 a farmaceuticky obvyklý nosič.
CZ19932684A 1992-12-10 1993-12-08 Sulfonamidové sloučeniny a farmaceutické přípravky na jejich bázi CZ288030B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH377792 1992-12-10
CH379992 1992-12-11
CH311493 1993-10-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ268493A3 CZ268493A3 (en) 1994-06-15
CZ288030B6 true CZ288030B6 (cs) 2001-04-11

Family

ID=27174140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19932684A CZ288030B6 (cs) 1992-12-10 1993-12-08 Sulfonamidové sloučeniny a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5420129A (cs)
EP (1) EP0601386B1 (cs)
JP (1) JPH0826006B2 (cs)
KR (1) KR100300503B1 (cs)
CN (1) CN1049430C (cs)
AT (1) ATE232204T1 (cs)
AU (1) AU669019B2 (cs)
CA (1) CA2110944A1 (cs)
CZ (1) CZ288030B6 (cs)
DE (1) DE59310329D1 (cs)
DK (1) DK0601386T3 (cs)
ES (1) ES2190430T3 (cs)
FI (1) FI112217B (cs)
HU (1) HUT65689A (cs)
IL (1) IL107884A (cs)
NO (1) NO306344B1 (cs)
NZ (1) NZ250347A (cs)
PH (1) PH30118A (cs)
TW (1) TW287160B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299107B6 (cs) * 1997-11-17 2008-04-23 Janssen Pharmaceutica N. V. Depotní farmaceutický prostredek na bázi esteru 9-hydroxyrisperidonu a mastné kyseliny a jeho použití

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
CA2162630C (en) * 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
CZ289090B6 (cs) * 1994-12-20 2001-10-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivát arylsulfonamidu a heteroarylsulfonamidu, způsob jeho přípravy a jeho pouľití
TW313568B (cs) * 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5573762A (en) * 1995-04-24 1996-11-12 Genentech, Inc. Use of leukemia inhibitory factor specific antibodies and endothelin antagonists for treatment of cardiac hypertrophy
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
UA58494C2 (uk) * 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) * 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
CZ260596A3 (en) * 1995-10-12 1997-12-17 Hoffmann La Roche Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JP3087968B2 (ja) * 1995-12-20 2000-09-18 山之内製薬株式会社 アリールエテンスルホンアミド誘導体及びその医薬組成物
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
NZ330464A (en) 1996-02-20 2000-04-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
ZA978334B (en) * 1996-09-16 1999-03-16 Univ Dalhousie Use of IFG-I for the treatment of kidney disorders renal insufficiencies steriod toxicity and related indications
AU6187898A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
TR200101905T2 (tr) 1997-04-28 2002-06-21 Texas Biotechnology Corporation Endotelin ile ilgili hastalıkların tedavisinde kullanılan sülfanoamidler.
AU3718900A (en) 1999-03-19 2000-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
ATE316963T1 (de) * 2000-01-25 2006-02-15 Hoffmann La Roche Herstellung von sulfonamiden
AU2001263850A1 (en) * 2000-04-20 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
AU2001265871A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted sulfonylaminopyrimidines
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
MY140724A (en) * 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
RS51542B (sr) 2001-10-26 2011-06-30 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P.Angeletti Spa. N-supstituisani hidroksipirimidinon karboksamidni inhibitori hiv integraze
PT1441734E (pt) 2001-10-26 2007-05-31 Isti Di Ric Di Bio Moleco P An Di-hidroxipirimidinocarboxamidas inibidoras da integrase do vih
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
MXPA04011465A (es) 2002-05-24 2005-02-14 Millennium Pharm Inc Inhibidores de ccr9 y metodos de uso de los mismos.
CN1678321A (zh) * 2002-07-29 2005-10-05 里格尔药品股份有限公司 用2,4－嘧啶二胺化合物治疗或者预防自体免疫性疾病的方法
DE102004027119A1 (de) 2003-06-06 2004-12-30 Schott Ag UV-Strahlung absorbierendes Glas mit geringer Absorption im sichtbaren Bereich, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie dessen Verwendung
US7122542B2 (en) * 2003-07-30 2006-10-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
KR100847203B1 (ko) * 2004-06-28 2008-07-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 피리미딘 유도체
EP1763517B1 (en) 2004-06-28 2011-05-11 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrimidine derivatives as 11beta-hsd1 inhibitors
DK1814878T3 (da) * 2004-11-24 2012-05-07 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2, 4-pyrimidindiamin-forbindelser og anvendelser deraf
US20060270694A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. JAK kinase inhibitors and their uses
RU2008136315A (ru) * 2006-03-13 2010-04-20 Инсайсив Фармасьютикалз, Инк. (US) Композиции ситаксентана натрия
WO2007106494A2 (en) * 2006-03-13 2007-09-20 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treatment of diastolic heart failure
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
WO2009095933A2 (en) * 2008-01-10 2009-08-06 Msn Laboratories Limited Improved and novel process for the preparation of bosentan
US9315491B2 (en) 2009-12-28 2016-04-19 Development Center For Biotechnology Pyrimidine compounds as mTOR and PI3K inhibitors
WO2011080568A2 (en) * 2009-12-28 2011-07-07 Development Center For Biotechnology Novel pyrimidine compounds as mtor and p13k inhibitors
WO2016004358A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Afferent Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating diseases and conditions
BR112022023012A2 (pt) 2020-05-12 2022-12-20 Bayer Ag (tio)amidas de triazina e pirimidina como compostos fungicidas
BR112022024394A2 (pt) 2020-06-04 2023-01-31 Bayer Ag Heterociclil pirimidinas e triazinas como novos fungicidas
TWI833430B (zh) * 2021-11-08 2024-02-21 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 氮雜聯苯類化合物及其應用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW270116B (cs) * 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299107B6 (cs) * 1997-11-17 2008-04-23 Janssen Pharmaceutica N. V. Depotní farmaceutický prostredek na bázi esteru 9-hydroxyrisperidonu a mastné kyseliny a jeho použití

Also Published As

Publication number Publication date
IL107884A (en) 1998-03-10
HUT65689A (en) 1994-07-28
ATE232204T1 (de) 2003-02-15
CN1095375A (zh) 1994-11-23
JPH0826006B2 (ja) 1996-03-13
NO934502D0 (no) 1993-12-09
TW287160B (cs) 1996-10-01
AU5218993A (en) 1994-06-23
CN1049430C (zh) 2000-02-16
NO934502L (no) 1994-06-13
DE59310329D1 (de) 2003-03-13
EP0601386A1 (de) 1994-06-15
KR940014347A (ko) 1994-07-18
NO306344B1 (no) 1999-10-25
KR100300503B1 (ko) 2001-11-22
FI112217B (fi) 2003-11-14
FI935555A (fi) 1994-06-11
NZ250347A (en) 1995-12-21
ES2190430T3 (es) 2003-08-01
EP0601386B1 (de) 2003-02-05
IL107884A0 (en) 1994-04-12
FI935555A0 (fi) 1993-12-10
DK0601386T3 (da) 2003-05-26
JPH06211810A (ja) 1994-08-02
HU9303458D0 (en) 1994-04-28
CZ268493A3 (en) 1994-06-15
PH30118A (en) 1996-12-27
AU669019B2 (en) 1996-05-23
US5420129A (en) 1995-05-30
CA2110944A1 (en) 1994-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288030B6 (cs) Sulfonamidové sloučeniny a farmaceutické přípravky na jejich bázi
ES2152222T4 (es) Sulfonamidas, su preparación y su uso como medicamento e intermedio.
EP2847180B1 (en) Substituted cycloalkenopyrazoles as bub1 inhibitors for the treatment of cancer
CA2431675C (en) Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
FI112944B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonyyliaminopyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi
ES2295048T3 (es) Bis-sulfonamidas.
AU2003288198A1 (en) CHK-,PDK- and AKT-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
RU2162084C2 (ru) Сульфонамиды и фармацевтический препарат
CN1326841C (zh) 具有内皮素拮抗剂活性的芳烷烃－磺胺类化合物
WO2001081338A1 (en) Substituted sulfonylaminopyrimidines
KR100478798B1 (ko) 4-헤테로사이클릴설폰아미딜-6-메톡시-5-(2-메톡시-페녹시)-2-피리딜-피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린수용체 길항제로서의 그의 용도
JPH0641464B2 (ja) ジヒドロピリジン類
CZ260596A3 (en) Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
WO2001081335A1 (en) Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
RU2156241C2 (ru) Новые сульфонамиды
WO2002083650A1 (en) Novel sulfonylamino-pyrimidines
EP1465875B1 (en) Novel alkansulfonamides as endothelin antagonists
JP2002138083A (ja) ビススルホンアミド
PL178329B1 (pl) Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
SA95160410B1 (ar) سلفوناميدات sulphonamides

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20021208