TWI833430B - 氮雜聯苯類化合物及其應用 - Google Patents

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TWI833430B TW111142644A TW111142644A TWI833430B TW I833430 B TWI833430 B TW I833430B TW 111142644 A TW111142644 A TW 111142644A TW 111142644 A TW111142644 A TW 111142644A TW I833430 B TWI833430 B TW I833430B
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Abstract

本公開公開了一種氮雜聯苯類化合物及其應用,具體公開了式(A)所示化合物及其藥學上可接受的鹽。

Description

氮雜聯苯類化合物及其應用
本公開涉及醫藥化學技術領域,特別是涉及一種氮雜聯苯類化合物及其應用,具體涉及式(A)所示化合物及其藥學上可接受的鹽。
本申請要求於2021年11月08日向中國國家知識產權局提交的第202111316594.3號中國發明專利申請、於2022年06月15日向中國國家知識產權局提交的第202210678010.5號中國發明專利申請、以及於2022年11月01日向中國國家知識產權局提交的第202211358693.2號中國發明專利申請的優先權和權益,所述申請公開的全部內容通過引用整體併入本文中。
IgA腎病(IgA Nephropathy)是最常見的原發性腎小球腎炎之一,在中國約占原發性腎小球疾病的25%-50%。並且IgA腎病在中青年人中發病率更高。在大於20歲的患者中,約有40%的患者會發展為終末期腎病。
內皮素(endothelin,ET)是存在於血漿中的天然存在的由21個胺基酸組成的雙環肽。在各種病生理因素(衰老,糖尿病、胰島素抵抗、肥胖、免疫系統激活、血脂異常、活性氧形成、一氧化氮缺乏等)條件下,均會誘導內皮細胞合成並釋放內皮素-1(ET-1)。內皮素有兩種已知的受體,即內皮素A受體(ETR-A)和內皮素B受體(ETR-B)。內皮素與血管平滑肌細胞上的ETR-A結合會引起血管收縮,細胞增殖和細胞外基質沉積。內皮 素與內皮細胞上的ETR-B結合,可通過介導一氧化氮的產生,促進血管舒張,抗細胞增殖和抗纖維化。內皮素作用於腎臟細胞的ETA受體可以產生不同的生理效應,包括血管收縮,內皮細胞損傷,血管壁增厚,組織浸潤,炎症反應,系膜細胞增殖,足細胞損傷等。腎臟ETA受體被過度激活會造成腎損傷及腎纖維化,導致慢性腎病,FSGS,IgA腎病的發生與進展。
本公開提供式(A)所述化合物或其藥學上可接受的鹽,其選自:
Figure 111142644-A0305-02-0003-3
其中,Z1選自N或CRZ1;Z2選自N或CRZ2;RZ1或RZ2各自獨立地選自H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷硫基、鹵代C1-6烷基氨基、或鹵代二C1-6烷基氨基;X選自O或NH;環A選自任選地被一個或多個Ra取代的以下基團:3-12元環烷基或3-12元雜環烷基;Ra各自獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH2、-CN、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra2、-NRa1C(O)Ra2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NRa1C(O)ORa2、-OC(O)Ra1、-C(O)ORa1、 -OC(O)ORa1、-OC(O)NRa1Ra2、-C1-6亞烷基C(O)NRa1Ra2、-C1-6亞烷基NRa1C(O)Ra2、-C1-6亞烷基NHC(O)NRa1Ra2、-C1-6亞烷基NRa1C(O)ORa2、-C1-6亞烷基OC(O)Ra1、-C1-6亞烷基C(O)ORa1、-C1-6亞烷基OC(O)NRa1Ra2、或任選地被1個或多個Ra3取代的如下基團:C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、3-12元環烷基、3-12元雜環烷基、5-10元雜環基、6-10元芳基、或5-10元雜芳基;Ra1、Ra2各自獨立地選自H或C1-6烷基;Ra3各自獨立地選自鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷硫基、鹵代C1-6烷基氨基、或鹵代二C1-6烷基氨基;L選自單鍵、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、或是任選地被一個或多個RL取代的以下基團:-CH2-、-N(C1-6烷基)-、或-CH(C1-6烷基)-;RL各自獨立地選自鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷硫基、鹵代C1-6烷基氨基、或鹵代二C1-6烷基氨基;環D選自任選地被一個或多個Rb取代的以下基團:3-12元環烷基、3-12元雜環烷基、5-10元碳環基、5-10元雜環基、6-10元芳基、或5-10元雜芳基;Rb各自獨立地選自鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷硫基、鹵代C1-6烷基氨基、或鹵代二C1-6烷基氨基;Y1選自-O-、-S-、或-NH-; Y2選自-O-、-S-、-NH-、-SO2-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHSO2NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、或-NHC(O)NH-;m選自1、2、3、4、5、或6;環C選自3-12元環烷基、3-12元雜環烷基、5-10元碳環基、5-10元雜環基、6-10元芳基、或5-10元雜芳基;n選自0、1、2、3、或4;R1各自獨立地選自鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷硫基、鹵代C1-6烷基氨基、或鹵代二C1-6烷基氨基;R2選自H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、或是任選地被一個或多個R2a取代的以下基團:C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、3-12元環烷基、3-12元雜環烷基、5-10元碳環基、5-10元雜環基、6-10元芳基、或5-10元雜芳基;R2a各自獨立地選自氧代、鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷硫基、鹵代C1-6烷基氨基、或鹵代二C1-6烷基氨基;RZ1、RZ2、X、Ra、Ra1、Ra2、Ra3、RL、Rb、R1、R2、R2a、環A、環D或環C任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中,Z1選自N。
在一些實施方案中,Z1選自CRZ1
在一些實施方案中,Z2選自N。
在一些實施方案中,Z2選自CRZ2
在一些實施方案中,Z1和Z2選自N。
在一些實施方案中,Z1選自CR1,且Z2選自CRZ2
在一些實施方案中,Z1和Z2之一選自N。
在一些實施方案中,RZ1或RZ2各自獨立地選自H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷硫基、鹵代C1-4烷基氨基、或鹵代二C1-4烷基氨基。
在一些實施方案中,RZ1或RZ2各自獨立地選自H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、鹵代C1-4烷基、或鹵代C1-4烷氧基。
在一些實施方案中,RZ1或RZ2各自獨立地選自H、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中,RZ1或RZ2各自獨立地選自H、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中,RZ1或RZ2各自獨立地選自H。
在一些實施方案中,X選自O。
在一些實施方案中,X選自NH。
在一些實施方案中,環A選自任選地被一個或多個Ra取代的以下基團:3-10元環烷基或3-10元雜環烷基。
在一些實施方案中,環A選自任選地被一個或多個Ra取代的以下基團:3-8元環烷基或3-8元雜環烷基。
在一些實施方案中,環A選自任選地被一個或多個Ra取代的以下基團:環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、環庚烷基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[3.1.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.0]辛基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌
Figure 111142644-A0305-02-0007-183
基、嗎啉基、氧雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧雜雙環[3.2.0]庚基、氮雜雙環[3.2.0]庚基、氧雜雙環[2.2.2]辛基、氮雜雙環[2.2.2]辛基、氧雜雙環[3.3.0]辛基、氮雜雙環[3.3.0]辛基、氧雜螺[3.3]庚基、氮雜螺[3.3]庚基、氧雜螺[3.4]辛基、或氮雜螺[3.4]辛基。
在一些實施方案中,環A選自任選地被一個或多個Ra取代的以下基團:環丙烷基、螺[3.3]庚基、四氫呋喃基、哌啶基、或氧雜螺[3.3]庚基。
在一些實施方案中,環A選自任選地被一個或多個Ra取代的以下基團:
Figure 111142644-A0305-02-0007-5
Figure 111142644-A0305-02-0007-6
Figure 111142644-A0305-02-0007-7
Figure 111142644-A0305-02-0007-8
Figure 111142644-A0305-02-0007-11
、或
Figure 111142644-A0305-02-0007-13
在一些實施方案中,Ra各自獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH2、-CN、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra2、-NRa1C(O)Ra2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NRa1C(O)ORa2、-OC(O)Ra1、-C(O)ORa1、-OC(O)ORa1、-OC(O)NRa1Ra2、-C1-4亞烷基C(O)NRa1Ra2、-C1-4亞烷基NRa1C(O)Ra2、-C1-4亞烷基NHC(O)NRa1Ra2、-C1-4亞烷基NRa1C(O)ORa2、-C1-4亞烷基OC(O)Ra1、-C1-4亞烷基C(O)ORa1、-C1-4亞烷基OC(O)NRa1Ra2、或任選地被1個或多個Ra3取代的如下基團:C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、3-6元環烷基、3-6元雜環烷基、5-6元雜環基、苯基、或5-6元雜芳基。
在一些實施方案中,Ra各自獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH2、-CN、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra2、-NRa1C(O)Ra2、-OC(O)Ra1、-C(O)ORa1、-C1-4 亞烷基C(O)NRa1Ra2、-C1-4亞烷基NRa1C(O)Ra2、-C1-4亞烷基OC(O)Ra1、-C1-4亞烷基C(O)ORa1、或任選地被1個或多個Ra3取代的如下基團:C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、3-6元環烷基、3-6元雜環烷基、5-6元雜環基、苯基、或5-6元雜芳基。
在一些實施方案中,Ra各自獨立地選自F、Cl、Br、-OH、氧代、-NH2、-CN、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra2、-NRa1C(O)Ra2、-OC(O)Ra1、-C(O)ORa1、-C1-2亞烷基C(O)NRa1Ra2、-C1-2亞烷基NRa1C(O)Ra2、-C1-2亞烷基OC(O)Ra1、-C1-2亞烷基C(O)ORa1、或任選地被1個或多個Ra3取代的如下基團:甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、或二甲基氨基。
在一些實施方案中,Ra各自獨立地選自F、Cl、Br、-OH、氧代、-NH2、-CN、-C(O)NRa1Ra2、-C(O)ORa1、或任選地被1個或多個Ra3取代的如下基團:甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、或二甲基氨基。
在一些實施方案中,Ra1、Ra2各自獨立地選自H或C1-4烷基。
在一些實施方案中,Ra1、Ra2各自獨立地選自H、甲基、或乙基。
在一些實施方案中,Ra1、Ra2各自獨立地選自H或甲基。
在一些實施方案中,Ra3各自獨立地選自鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷硫基、鹵代C1-4烷基氨基、或鹵代二C1-4烷基氨基。
在一些實施方案中,Ra3各自獨立地選自H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、鹵代C1-4烷基、或鹵代C1-4烷氧基。
在一些實施方案中,Ra3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中,Ra3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、甲氧基、或甲基氨基。
在一些實施方案中,Ra各自獨立地選自F、Cl、Br、-OH、氧代、-NH2、-CN、-C(O)NRa1Ra2、-C(O)ORa1、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中,Ra各自獨立地選自-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-COOH、-COOCH3、甲基、或甲氧基。
在一些實施方案中,環A選自任選地被一個或多個Ra取代的以下基團:
Figure 111142644-A0305-02-0009-14
Figure 111142644-A0305-02-0009-15
Figure 111142644-A0305-02-0009-16
Figure 111142644-A0305-02-0009-17
Figure 111142644-A0305-02-0009-19
、或
Figure 111142644-A0305-02-0009-21
,其中Ra各自獨立地選自-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-COOH、-COOCH3、甲基、或甲氧基。
在一些實施方案中,環A選自以下基團:
Figure 111142644-A0305-02-0009-23
Figure 111142644-A0305-02-0009-24
Figure 111142644-A0305-02-0009-26
Figure 111142644-A0305-02-0009-27
在一些實施方案中,L選自單鍵、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、或是任選地被一個或多個RL取代的以下基團:-CH2-、-N(C1-3烷基)-、或-CH(C1-3烷基)-。
在一些實施方案中,L選自單鍵、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、或是任選地被一個或多個RL取代的以下基團:-CH2-、-N(CH3)-、或-CH(CH3)-。
在一些實施方案中,L選自單鍵、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-CH2-、-N(CH3)-、或-CH(CH3)-。
在一些實施方案中,L選自單鍵。
在一些實施方案中,RL各自獨立地選自鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷硫基、鹵代C1-4烷基氨基、或鹵代二C1-4烷基氨基。
在一些實施方案中,RL各自獨立地選自H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、鹵代C1-4烷基、或鹵代C1-4烷氧基。
在一些實施方案中,RL各自獨立地選自H、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中,所述環D的環原子中,至少含有1個N、O或S原子。
在一些實施方案中,所述環D的環原子中,至少含有2個N原子、至少含有1個N原子和1個S原子、或至少含有2個O原子。
在一些實施方案中,所述環D的環原子中,除C環原子外,只含有2個N原子、只含有1個N原子和1個S原子、或只含有2個O原子。
在一些實施方案中,環D選自任選地被一個或多個Rb取代的以下基團:3-10元環烷基、3-10元雜環烷基、5-10元碳環基、5-10元雜環基、6-10元芳基、或5-10元雜芳基。
在一些實施方案中,環D選自任選地被一個或多個Rb取代的以下基團:5-10元碳環基、5-10元雜環基、6-10元芳基、或5-10元雜芳基。
在一些實施方案中,環D選自任選地被一個或多個Rb取代的以下 基團:
Figure 111142644-A0305-02-0011-28
,其中環B選自5-6元雜環烯基、或5-6元雜芳基,T1選自C、或N。
在一些實施方案中,環B選自
Figure 111142644-A0305-02-0011-30
Figure 111142644-A0305-02-0011-31
、或
Figure 111142644-A0305-02-0011-32
在一些實施方案中,環D選自任選地被一個或多個Rb取代的以下基團:苯并5-6元環烯基、苯并5-6元雜環基、吡啶並5-6元雜環基、苯基、萘基、或9-10元雜芳基。
在一些實施方案中,環D選自任選地被一個或多個Rb取代的如下 基團:
Figure 111142644-A0305-02-0011-33
Figure 111142644-A0305-02-0011-34
Figure 111142644-A0305-02-0011-35
、苯基、萘基、吲哚基、苯并吡唑基、苯并 咪唑基、苯并噻唑基、
Figure 111142644-A0305-02-0011-36
Figure 111142644-A0305-02-0011-37
Figure 111142644-A0305-02-0011-38
Figure 111142644-A0305-02-0011-39
、喹啉基、異喹啉基、或苯并嘧啶基。
在一些實施方案中,環D選自任選地被一個或多個Rb取代的如下 基團:
Figure 111142644-A0305-02-0011-40
、苯并噻唑基、或
Figure 111142644-A0305-02-0011-41
在一些實施方案中,環D選自任選地被一個或多個Rb取代的如下 基團:
Figure 111142644-A0305-02-0011-42
Figure 111142644-A0305-02-0011-43
、或
Figure 111142644-A0305-02-0011-44
在一些實施方案中,環D選自
Figure 111142644-A0305-02-0012-45
Figure 111142644-A0305-02-0012-46
、或
Figure 111142644-A0305-02-0012-47
在一些實施方案中,Rb各自獨立地選自鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷硫基、鹵代C1-4烷基氨基、或鹵代二C1-4烷基氨基。
在一些實施方案中,Rb各自獨立地選自鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、鹵代C1-4烷基、或鹵代C1-4烷氧基。
在一些實施方案中,Rb各自獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中,Rb各自獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中,Y1選自-O-。
在一些實施方案中,Y2選自-O-、-S-、-NH-、-SO2-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(O)NH-、或-NHC(O)-。
在一些實施方案中,Y2選自-O-、-S-、或-NH-。
在一些實施方案中,Y2選自-O-。
在一些實施方案中,Y1選自-O-,且Y2選自-O-。
在一些實施方案中,m選自1、2、3、或4。
在一些實施方案中,m選自2、3、或4。
在一些實施方案中,m選自2。
在一些實施方案中,所述環C的環原子中,至少含有1個N、O或S原子。
在一些實施方案中,所述環C的環原子中,含有1、2或3個N原子、或1個S原子。
在一些實施方案中,所述環C的環原子中,除C環原子外,只含有N原子或S原子。
在一些實施方案中,所述環C的環原子中,除C環原子外,只含有1、2或3個N原子、或只含有1個N原子和1個S原子。
在一些實施方案中,環C選自3-10元環烷基、3-10元雜環烷基、5-10元碳環基、5-10元雜環基、6-10元芳基、或5-10元雜芳基。
在一些實施方案中,環C選自3-8元環烷基、3-8元雜環烷基、5-10元碳環基、5-10元雜環基、6-10元芳基、或5-10元雜芳基。
在一些實施方案中,環C選自6-10元芳基或5-10元雜芳基。
在一些實施方案中,環C選自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、
Figure 111142644-A0305-02-0013-184
唑基、異
Figure 111142644-A0305-02-0013-185
唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡喃基、吡啶基、嗒
Figure 111142644-A0305-02-0013-186
基、嘧啶基、吡
Figure 111142644-A0305-02-0013-187
基、三
Figure 111142644-A0305-02-0013-188
基、吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 111142644-A0305-02-0013-189
基、吡唑並[1,5-a]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、或苯并嘧啶基。
在一些實施方案中,環C選自苯基、萘基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三
Figure 111142644-A0305-02-0013-190
基、或咪唑並[1,2-b]嗒
Figure 111142644-A0305-02-0013-191
基。
在一些實施方案中,環C選自嘧啶基、吡啶基、噻唑基、咪唑並嗒
Figure 111142644-A0305-02-0013-192
基和三
Figure 111142644-A0305-02-0013-193
基。
在一些實施方案中,環C選自
Figure 111142644-A0305-02-0014-48
Figure 111142644-A0305-02-0014-49
Figure 111142644-A0305-02-0014-50
Figure 111142644-A0305-02-0014-51
、 或
Figure 111142644-A0305-02-0014-52
在一些實施方案中,n選自0、1、或2。
在一些實施方案中,n選自0或1。
在一些實施方案中,R1各自獨立地選自鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷硫基、鹵代C1-4烷基氨基、或鹵代二C1-4烷基氨基。
在一些實施方案中,R1各自獨立地選自鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、鹵代C1-4烷基、或鹵代C1-4烷氧基。
在一些實施方案中,R1各自獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中,R1各自獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中,R1各自獨立地選自F、Cl、Br、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中,R2選自H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、或是任選地被一個或多個R2a取代的以下基團:C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、3-10元環烷基、3-10元雜環烷基、5-10元碳環基、5-10元雜環基、6-10元芳基、或5-10元雜芳基。
在一些實施方案中,R2選自H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、或是任選地被一個或多個R2a取代的以下基團:C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、3-8元環烷基、3-8元雜環烷基、苯基、或5-6元雜芳基。
在一些實施方案中,R2選自H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、或是任選地被一個或多個R2a取代的以下基團:C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、3-6元環烷基、3-6元雜環烷基、苯基、或5-6元雜芳基。
在一些實施方案中,R2選自H、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、或是任選地被一個或多個R2a取代的以下基團:甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌
Figure 111142644-A0305-02-0015-194
基、嗎啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒
Figure 111142644-A0305-02-0015-195
基、或吡
Figure 111142644-A0305-02-0015-196
基。
在一些實施方案中,R2選自H、F、Cl、Br、或是任選地被一個或多個R2a取代的以下基團:甲基或嗎啉基。
在一些實施方案中,R2選自H、甲基、或嗎啉基。
在一些實施方案中,R2a各自獨立地選自氧代、鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷硫基、鹵代C1-4烷基氨基、或鹵代二C1-4烷基氨基。
在一些實施方案中,R2a各自獨立地選自氧代、鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、鹵代C1-4烷基、或鹵代C1-4烷氧基。
在一些實施方案中,R2a各自獨立地選自氧代、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中,R2a各自獨立地選自氧代、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中,所述式(A)所述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,Z1選自N;Z2選自N;X選自O或NH;環A選自任選地被一個或多個Ra取代的以下基團:3-8元環烷基或3-8元雜環烷基;Ra各自獨立地選自-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-COOH、-COOCH3、C1-4烷基、或C1-4烷氧基;L選自單鍵;RL各自獨立地選自H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、鹵代C1-4烷基、或鹵代C1-4烷氧基;環D選自任選地被一個或多個Rb取代的以下基團:苯并5-6元環烯基、苯并5-6元雜環基、吡啶並5-6元雜環基、苯基、萘基、或9-10元雜芳基; Rb各自獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基;Y1選自-O-;Y2選自-O-;m選自1、2、3、或4;環C選自6-10元芳基或5-10元雜芳基;n選自0、1、或2;R1各自獨立地選自鹵素、CN、C1-3烷基和C1-3鹵代烷基;R2選自H、C1-3烷基和C5-6雜環烷基。
在一些實施方案中,所述3-12元選自3-10元、3-6元、5-6元、5-8元、或5-10元。
在一些實施方案中,所述雜環烷基含有1個或2個選自N或O的雜原子。
在一些實施方案中,所述雜環烷基含有1個N原子。
在一些實施方案中,所述雜環烷基含有1個O原子。
在一些實施方案中,所述雜環烷基含有1個N原子和1個O原子。在一些實施方案中,所述雜環基或雜芳基含有1個或2個選自N、O或S的雜原子。
在一些實施方案中,所述雜環基或雜芳基含有1個或2個N原子。
在一些實施方案中,所述雜環基或雜芳基含有1個N原子和1個O原子。
在一些實施方案中,所述雜環基或雜芳基含有1個N原子和1個S原子。
在一些實施方案中,所述雜環基或雜環烷基包括單環、螺環、並環或橋環的形式。在一些實施方案中,所述雜環烷基包括單環或螺環的形式。在一些實施方案中,所述雜環基或雜環烷基包括單環或橋環的形式。
在一些實施方案中,所述C1-6烷基選自C1-4烷基、C1-3烷基、或C1-2烷基。
在一些實施方案中,所述C1-6亞烷基選自C1-4亞烷基、C1-3亞烷基、或C1-2亞烷基。
在一些實施方案中,所述鹵素選自氟、氯、溴、或碘。
在一些實施方案中,所述鹵代選自氟代、氯代、或溴代。在一些實施方案中,所述鹵代選自氟代或氯代。在一些實施方案中,所述鹵代選自氟代。
在一些實施方案中,所述「一個或多個」是指一個至十個以內的整數,例如「一個或多個」選自1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個。在一些實施方案中,所述「一個或多個」選自1個、2個、3個、4個、5個、或6個。在一些實施方案中,所述「一個或多個」選自1個、2個、3個、4個、或5個。在一些實施方案中,所述「一個或多個」選自1個、2個、3個、或4個。在一些實施方案中,所述「一個或多個」選自1個、2個、或3個。
本公開涉及式(A-1)、式(A-2)、式(A-3)或式(A-4)化合物或其藥學上可接受的鹽,
Figure 111142644-A0305-02-0019-53
其中,R1、R2、Y1、Y2、X、m、n、L、環A、環D和環C如本公開式(A)所定義。
在一些實施方案中,本公開包含上述定義的變量及其實施方案,以及它們的任意組合。
本公開提供式(II)所述化合物或其藥學上可接受的鹽,其選自:
Figure 111142644-A0305-02-0019-54
其中,T1選自C和N;環B選自5-6元雜環烯基和5-6元雜芳基; 結構單元
Figure 111142644-A0305-02-0019-55
任選地被一個或多個Rb取代;R1、R2、Rb、X、n、環A和環C如本公開上述式(A)中所定義。在一些實施方案中,所述式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,R1選自鹵素、CN、C1-3烷基和C1-3鹵代烷基; R2選自H、C1-3烷基和C5-6雜環烷基;X選自O和NH;T1選自C和N;環A選自C3-10環烷基和5-10元雜環烷基,所述C3-10環烷基和5-10元雜環烷基任選被1、2或3個Ra取代;環B選自5-6元雜環烯基和5-6元雜芳基;環C選自5-10元雜芳基;Ra選自鹵素、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基和-C(O)R;R選自-OH、C1-3烷氧基、-NH2和C1-3烷氨基;n選自1和2。
本公開的一些方案中,所述式(A)或式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽中,R1選自F、Cl、Br、CH3和CF3,其他變量如本公開所定義。
本公開的一些方案中,所述式(A)或式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽中,R2選自H、CH3和嗎啉基,其他變量如本公開所定義。
本公開的一些方案中,所述式(A)或(II)化合物或其藥學上可接受的鹽中,Ra選自甲基和甲氧基,其他變量如本公開所定義。
本公開的一些方案中,所述式(A)或式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽中,環A選自環丙基、雙環[1.1.1]戊基、螺[3.3]庚基、2-氧螺[3.3]庚基、哌啶基和四氫呋喃基,所述環丙基、雙環[1.1.1]戊基、螺[3.3]庚基、哌啶基和四氫呋喃基任選被1、2或3個Ra取代,其他變量如本公開所定義。
本公開的一些方案中,所述式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽 中,環A選自
Figure 111142644-A0305-02-0021-56
Figure 111142644-A0305-02-0021-57
Figure 111142644-A0305-02-0021-58
Figure 111142644-A0305-02-0021-59
Figure 111142644-A0305-02-0021-60
Figure 111142644-A0305-02-0021-61
Figure 111142644-A0305-02-0021-63
Figure 111142644-A0305-02-0021-64
Figure 111142644-A0305-02-0021-65
,其他變量如本公開所定義。
本公開的一些方案中,所述式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽 中,環B選自
Figure 111142644-A0305-02-0021-67
Figure 111142644-A0305-02-0021-68
Figure 111142644-A0305-02-0021-69
,其他變量如本公開所定義。
本公開的一些方案中,所述式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽中,環C選自嘧啶基、吡啶基、噻唑基、咪唑并嗒
Figure 111142644-A0305-02-0021-197
基和三
Figure 111142644-A0305-02-0021-198
基,其他變量如本公開所定義。
本公開的一些方案中,所述式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽 中,環C選自
Figure 111142644-A0305-02-0021-70
Figure 111142644-A0305-02-0021-71
Figure 111142644-A0305-02-0021-72
Figure 111142644-A0305-02-0021-73
Figure 111142644-A0305-02-0021-74
,其他變量如本公開所定義。
本公開提供式(I)所述化合物或其藥學上可接受的鹽,其選自:
Figure 111142644-A0305-02-0021-75
其中,R1選自鹵素、CN、C1-3烷基或C1-3鹵代烷基;X選自O或NH;T1選自C或N;環A選自C3-10環烷基或5-10元雜環烷基,所述C3-10環烷基和5-10元雜環烷基任選被1、2或3個Ra取代;環B選自5-6元雜環烯基或5-6元雜芳基; 環C選自5-10元雜芳基;Ra選自鹵素、CN、C1-3烷基或C1-3烷氧基;所述雜環烷基、雜環烯基或雜芳基之「雜」包含1、2或3個獨立選自N、O、S或Se的雜原子。
本公開的一些方案中,所述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽中,R1選自F、Cl、Br、CH3或CF3,其他變量如本公開所定義。
本公開的一些方案中,所述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽中,Ra選自甲基或甲氧基,其他變量如本公開所定義。
本公開的一些方案中,所述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽中,環A選自環丙基、雙環[1.1.1]戊基、螺[3.3]庚基、2-氧螺[3.3]庚基或四氫呋喃基,所述環丙基、雙環[1.1.1]戊基、螺[3.3]庚基或四氫呋喃基任選被1、2或3個Ra取代,其他變量如本公開所定義。
本公開的一些方案中,所述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 中,環A選自
Figure 111142644-A0305-02-0022-76
Figure 111142644-A0305-02-0022-77
Figure 111142644-A0305-02-0022-78
,其他變量如本公開所定義。
本公開的一些方案中,所述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 中,環B選自
Figure 111142644-A0305-02-0022-79
Figure 111142644-A0305-02-0022-80
Figure 111142644-A0305-02-0022-81
,其他變量如本公開所定義。
本公開的一些方案中,所述式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽中,環C選自嘧啶基,其他變量如本公開所定義。
本公開還有一些方案是由上述各變量任意組合而來。
本公開還提供了下式所示化合物或其藥學上可接受的鹽,所述化合物選自:
Figure 111142644-A0305-02-0023-82
Figure 111142644-A0305-02-0024-83
另一方面,本公開涉及藥物組合物,其包含本公開的式(I)、式(II)、式(A)、式(A-1)、式(A-2)、式(A-3)、或式(A-4)化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中,本公開的藥物組合物還包括藥學上可接受的輔料。
另一方面,本公開涉及治療哺乳動物ETA受體相關疾病的方法,包括對需要該治療的哺乳動物,優選人類,給予治療有效量的式(I)、式(II)、式(A)、式(A-1)、式(A-2)、式(A-3)、或式(A-4)化合物、或其藥學上可接受的鹽、或本公開的藥物組合物。
另一方面,本公開涉及式(I)、式(II)、式(A)、式(A-1)、式(A-2)、式(A-3)、或式(A-4)化合物、或其藥學上可接受的鹽、或本公開的藥物組合物在製備治療ETA受體相關疾病的藥物中的用途。
另一方面,本公開涉及式(I)、式(II)、式(A)、式(A-1)、式(A-2)、式(A-3)、或式(A-4)化合物、或其藥學上可接受的鹽、或本公開的藥物組合物在治療ETA受體相關疾病中的用途。
另一方面,本公開涉及用於治療ETA受體相關疾病的式(I)、式(II)、式(A)、式(A-1)、式(A-2)、式(A-3)、或式(A-4)化合物、或其藥學上可接受的鹽、或本公開的藥物組合物。
在本公開的一些實施方案中,所述ETA受體相關疾病選自IgA腎病。
本公開還提供了上述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療IgA腎病相關的藥物中的應用。
本公開還提供了如下的測試方法:
測試方法1:人體ETA受體拮抗效應的體外測試
實驗目的:
通過使用螢光檢測方法測定化合物對人ETA受體激動劑誘導的胞質Ca2+離子信號變化的作用來評估化合物在SK-N-MC細胞中內源表達的人ETA受體上的拮抗劑活性。ETA受體拮抗效應的功能活性在Eurofins-Cerep SA根據現行的標準操作程序進行測試。
實驗方案:
1.將細胞懸浮於用1%FCSd補充的Dulbecco's改良的Eagle培養基溶液(DMEM,Invitrogen)中,然後以5×104個細胞/孔的密度分佈在384板中(100μL/孔);
2.將在20mM 4-(2-羥乙基)哌
Figure 111142644-A0305-02-0025-199
-1-乙磺酸(Hepes,Invitrogen)(pH7.4)補充的Hank's平衡鹽溶液(HBSS,Invitrogen)中羧苯磺胺與螢光探針(Fluo4 NW,Invitrogen)混合,再加入到每個孔中,然後在37℃下與細胞平衡60分鐘,再在22℃下與細胞平衡15分鐘;
3.將測定板置於微板讀數器(CellLux,PerkinElmer)中,加入測試化合物與陽性對照的適當濃度的DMSO溶液或HBSS緩衝液,5分鐘後再加入1nM內皮素-1或HBSS緩衝液(基底對照),然後測量與游離細胞溶質的Ca2+離子濃度成比例的螢光強度變化值;
4.結果是對1nM內皮素-1的對照響應的百分比抑制;
5.標準陽性對照是BQ-123,在每個實驗中測試幾個濃度,使用Prism分析數據,產生一個濃度-響應的曲線,計算化合物的IC50值。
測試方法2:人體ETB受體拮抗效應的體外測試
實驗目的:
通過使用螢光檢測方法測定化合物對人ETB受體激動劑誘導的胞質Ca2+離 子信號變化的作用來評估化合物在轉染的CHO細胞中表達人的ETB受體上的拮抗劑活性。ETB受體拮抗效應的功能活性在Eurofins-Cerep SA根據現行的標準操作程序進行測試。
實驗方案:
1.將細胞懸浮在DMEM緩衝液(Invitrogen)中,然後以3×104細胞/孔的密度分佈在384板中(100μL/孔);
2.將在20mM Hepes(Invitrogen)(pH7.4)補充的HBSS緩衝液(Invitrogen)中羧苯磺胺與螢光探針(Fluo4 Direct,Invitrogen)混合,再加入到每個孔中,然後在37℃下與細胞平衡60分鐘,再在22℃下與細胞平衡15分鐘;
3.將測定板置於微板讀數器(CellLux,PerkinElmer)中,加入測試化合物與陽性對照的適當濃度的DMSO溶液或HBSS緩衝液,5分鐘後再加入0.3nM內皮素-1或HBSS緩衝液(基底對照),然後測量與游離細胞溶質的Ca2+離子濃度成比例的螢光強度變化值;
4.結果是對0.3nM內皮素-1的對照響應的百分比抑制;
5.標準陽性對照是BQ-788,在每個實驗中測試幾個濃度,使用Prism分析數據,產生一個濃度-響應的曲線,計算化合物的IC50值。
測試方法3:大鼠的藥代動力學測試
實驗目的:測定化合物在SD大鼠中的藥代動力學參數。
實驗方法:
1.該項目使用4只雄性SD大鼠,一組2只SD大鼠進行靜脈注射給藥,給藥劑量為2mg/kg,給藥濃度0.5mg/mL;另外一組2只SD大鼠進行口服給藥,給藥劑量為10mg/kg,給藥濃度1mg/mL;
2.收集給藥後0.083(僅靜脈組)、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h的血漿樣品。
3.血液樣本採集後置於冰上,並於1小時之內離心分離血漿(離心條件:6000g,3分鐘,2-8℃)。血漿樣本在分析前存放時則放於-80℃冰箱內。
4.然後對收集的樣品進行LC-MS/MS分析並採集數據。採集的分析數據用Phoenix WinNonlin 8.2.0軟件計算相關藥代動力學參數。
測試方法4:體內藥效研究
試驗目的:探索受試藥物對Thy1腎炎治療作用
實驗方案:
1.取50只大鼠採用異氟烷氣體麻醉。全身麻醉過後,在大鼠右側行單側腎臟切除術;切除右側腎臟,之後縫合給予抗生素;對照組大鼠操作步驟同實驗組但是不切除腎臟。單側腎臟切除術後一周,模型組大鼠尾靜脈注射1mg/kg anti-Thy1 antibody,對照組大鼠尾靜脈注射等體積生理鹽水,注射後第三天,收集大鼠24h尿液,檢測尿液中尿總蛋白含量;剔除建模未成功大鼠,並根據尿蛋白數據使用簡單隨機法分組,將建模大鼠隨機分成6組,分別為Group-2、Group-3、Group-4、Group-5、Group-6、 Group-7組。
2.抗體注射後第四天,Group-1、Group-2組大鼠灌胃等體積溶媒,一日一次,灌胃體積為1mL/100g,連續給藥4周;Group-3組大鼠灌胃5mg/kg強的松,一日一次,灌胃體積為1mL/100g,連續給藥4周;Group-4組大鼠灌胃阿曲生坦,一日兩次,灌胃體積為1mL/100g,連續給藥28天;Group-5、Group-6和Group-7組大鼠灌胃測試化合物,一日一次,灌胃體積為1mL/100g,連續給藥28天。Group-4、5、6組,於末次給藥結束並24h尿蛋白採集完成後,再按照相應劑量給藥一次,於給藥後0、0.5、1、4、8、24h交叉採血,每個時間點收集三隻大鼠的血漿樣品,-80℃保存。
3.抗體注射後第三天、給藥第7天、給藥第28天分別收集大鼠24h尿液,檢測24h尿蛋白含量;尿液收集完畢後,取各組大鼠血液樣本檢測血容比。
4.取血結束後CO2法安樂死大鼠,取腎臟組織,PAS染色觀察腎臟組織的病變程度。
技術效果
本公開的化合物都展現出對人ETA受體的體外拮抗極高活性,具有良好的體內藥效,且本公開化合物具有較好的暴露量和生物利用度,並能夠緩解大鼠腎損傷。
定義和說明
除非另有說明,本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚 的,而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時,意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語「藥學上可接受的」,是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言,它們在可靠的醫學判斷的範圍之內,適用於與人類和動物的組織接觸使用,而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症,與合理的利益/風險比相稱。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本公開化合物的鹽,由本公開發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本公開的化合物中含有相對酸性的功能團時,可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本公開的化合物中含有相對鹼性的官能團時,可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。本公開的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團,從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本公開的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下,這樣的鹽的製備方法是:在水或有機溶劑或兩者的混合物中,經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
詞語「包括(comprise)」或「包含(comprise)」及其英文變體例如comprises或comprising應理解為開放的、非排他性的意義,即「包括但不限於」。
除非另有說明,術語「異構體」意在包括幾何異構體、順反異構體、立體異構體、對映異構體、旋光異構體、非對映異構體和互變異構體。
本公開的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本公開設想所有的這類化合物,包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體,及其外消旋混合物和其他混合物,例如對映異構體或非對映體富集的混合物,所有這些混合物都屬於本公開的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物,均包括在本公開的範圍之內。
除非另有說明,當化合物中存在雙鍵結構,如碳碳雙鍵、碳氮雙鍵和氮氮雙鍵,且雙鍵上的各個原子均連接有兩個不同的取代基時(包含氮原子的雙鍵中,氮原子上的一對孤對電子視為其連接的一個取代基),如果該化合物中雙鍵上的原子與其取代基之間用波浪線(
Figure 111142644-A0305-02-0030-200
)連接,則表示該化合物的(Z)型異構體、(E)型異構體或兩種異構體的混合物。
除非另有說明,術語「對映異構體」或者「旋光異構體」是指互為鏡像關係的立體異構體。
除非另有說明,術語「順反異構體」或者「幾何異構體」系由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明,術語「非對映異構體」是指分子具有兩個或多個手性中心,並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。
除非另有說明,「(+)」表示右旋,「(-)」表示左旋,「(±)」表示外消旋。
除非另有說明,用楔形實線鍵(
Figure 111142644-A0305-02-0030-201
)和楔形虛線鍵(
Figure 111142644-A0305-02-0030-202
)表示一個立體中心的絕對構型,用直形實線鍵(
Figure 111142644-A0305-02-0030-203
)和直形虛線鍵(
Figure 111142644-A0305-02-0030-204
)表示立 體中心的相對構型,用波浪線(
Figure 111142644-A0305-02-0031-205
)表示楔形實線鍵(
Figure 111142644-A0305-02-0031-206
)或楔形虛線鍵(
Figure 111142644-A0305-02-0031-207
),或用波浪線(
Figure 111142644-A0305-02-0031-208
)表示直形實線鍵(
Figure 111142644-A0305-02-0031-209
)或直形虛線鍵(
Figure 111142644-A0305-02-0031-210
)。
除非另有說明,術語「富含一種異構體」、「異構體富集」、「富含一種對映體」或者「對映體富集」指其中一種異構體或對映體的含量小於100%,並且,該異構體或對映體的含量大於等於60%,或者大於等於70%,或者大於等於80%,或者大於等於90%,或者大於等於95%,或者大於等於96%,或者大於等於97%,或者大於等於98%,或者大於等於99%,或者大於等於99.5%,或者大於等於99.6%,或者大於等於99.7%,或者大於等於99.8%,或者大於等於99.9%。
除非另有說明,術語「異構體過量」或「對映體過量」指兩種異構體或兩種對映體相對百分數之間的差值。例如,其中一種異構體或對映體的含量為90%,另一種異構體或對映體的含量為10%,則異構體或對映體過量(ee值)為80%。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及DL異構體。如果想得到本公開某化合物的一種對映體,可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備,其中將所得非對映體混合物分離,並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者,當分子中含有鹼性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時,與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽,然後通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分,然後回收得到純的對映體。此外,對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的,所述色譜法採用手性固定相,並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。
本公開的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在,並且所有這樣的形式包含於本公開的範圍內。術語「互變異構體」或「互變異構體形式」是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如,質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變,如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構體的具體實例是咪唑部分,其中質子可在兩個環氮間遷移。價互變異構體包括通過一些成鍵電子的重組的互變。
本公開化合物可以具有一個或多個阻轉異構體,除非另有說明,所述阻轉異構體是指由於單鍵之間的自由旋轉受阻而產生的光活性異構體。本公開的含有手性軸的化合物可以以外消旋形式被分離出來。當本公開含有手性軸化合物的單鍵自由旋轉的能壘足夠高時,其阻轉異構體可以以光活性純的形式被分離出來。
本公開的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如,可用放射性同位素標記化合物,比如氚(3H),碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如,可用重氫取代氫形成氘代藥物,氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固,相比於未氘化藥物,氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本公開的化合物的所有同位素組成的變換,無論放射性與否,都包括在本公開的範圍之內。
術語「任選」或「任選地」指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的,並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。例如,乙基「任選」被鹵素取代,指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、單取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如 CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本發明所屬技術領域具有通常知識者可理解,對於包含一個或多個取代基的任何基團,不會引入任何在空間上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
術語「被取代的」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代,取代基可以包括重氫和氫的變體,只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧(即=O)時,意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語「任選被取代的」是指可以被取代,也可以不被取代,除非另有規定,取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
本文所述的「取代基」包括本文上下文中所提及的所有取代基,例如下文提及的術語「烷基」、「雜烷基」、「烷氧基」、「烷基氨基」、「二烷基氨基」、「烷基磺醯基」、「烷硫基」、「烯基」、「炔基」、「環烷基」、「環烯基」、「雜環基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」等,及相應的非限制性或示例性基團,其中所述「取代基」一些非限制性實例包括羥基、氫硫基、鹵素、氨基、硝基、亞硝基、氰基、疊氮基團、亞碸基團、碸基團、磺醯胺基團、羧基、醛基、亞胺基團、烷基、鹵代-烷基、環烷基、鹵代-環烷基、雜環烷基、鹵代-雜環烷基、烯基、鹵代-烯基、環烯基、鹵代-環烯基、炔基、鹵代-炔基、環炔基、鹵代-環炔基、雜烷基、鹵代-雜烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、芳基亞烷基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞烷基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基亞烷基、雜環基烷氧基、雜環基烷硫基、醯基、醯氧基、氨基甲酸酯基團、醯胺基、脲基、環氧基團、酯基團和氧代等,所述取代 基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、鹵代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、環烷基、環烷基亞烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基亞烷基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基亞烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基、芳基、芳基亞烷基或芳基氧基。
在本文的部分實施方案中,所述取代基選自羥基、氫硫基、鹵素、氨基、硝基、亞硝基、氰基、疊氮基團、亞碸基團、碸基團、磺醯胺基團、羧基、醛基、亞胺基團、C1-12烷基、鹵代-C1-12烷基、3-12元環烷基、鹵代-3-12元環烷基、3-12元雜環烷基、鹵代-3-12元雜環烷基、C2-12烯基、鹵代-C2-12烯基、3-12元環烯基、鹵代-3-12元環烯基、C2-12炔基、鹵代-C2-12炔基、8-12元環炔基、鹵代-8-12元環炔基、C1-12雜烷基、鹵代-C1-12雜烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、6-10元芳基、6-10元芳基氧基、6-10元芳基硫基、6-10元芳基C1-12亞烷基、6-10元芳基C1-12烷氧基、6-10元芳基C1-12烷硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、5-10元雜芳基亞烷基、5-10元雜芳基烷氧基、5-10元雜芳基烷硫基、3-12元雜環基、3-12元雜環基氧基、3-12元雜環基硫基、3-12元雜環基C1-12亞烷基、3-12元雜環基C1-12烷氧基、3-12元雜環基C1-12烷硫基、C1-12醯基、C1-12醯氧基、氨基甲酸酯基團、C1-12醯胺基、脲基、環氧基團、C2-12酯基團和氧代,所述取代基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷 氧基、鹵代C1-12烷氧基、C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、鹵代C1-12烷基氨基、鹵代二C1-12烷基氨基、羧基、-C(O)O-C1-12烷基、-OC(O)-C1-12烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-12烷基、-C(O)N(C1-12烷基)2、-NHC(O)-C1-12烷基、-C(O)-C1-12烷基、-S(O)-C1-12烷基、-S(O)2-C1-12烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-C1-12烷基、-S(O)2N(C1-12烷基)2、3-12元環烷基、3-12元環烷基C1-12亞烷基、3-12元環烷基氧基、3-12元雜環基、3-12元雜環基C1-12亞烷基、3-12元雜環基氧基、3-12元雜環烷基、3-12元雜環烷基C1-12亞烷基、3-12元雜環烷基氧基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基C1-12亞烷基、5-10元雜芳基氧基、6-10元芳基、6-10元芳基C1-12亞烷基或6-10元芳基氧基。
除非另有規定,術語「鹵代素」或「鹵素」本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
本文中的Cm-n,是該部分具有給定範圍中的整數個碳原子。例如「C1-6」是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子。
當任何變量(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時,其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此,例如,如果一個基團被2個R所取代,則每個R都有獨立的選項。
當一個連接基團的數量為0時,比如-(CH2)0-,表示該連接基團為共價鍵。
當其中一個變量選自共價鍵時,表示其連接的兩個基團直接相連,比如A-L-Z中L代表共價鍵時表示該結構實際上是A-Z。當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向,其連接方向是任意的,比如A-L-Z中,連接基團L為-M-W-,此時表示該結構可以為A-M-W-Z或者A-W-M-Z。
當一個取代基的鍵交叉連接到一個環上的兩個原子時,這種取代 基可以與這個環上的任意原子相鍵合。例如,結構單元
Figure 111142644-A0305-02-0036-87
Figure 111142644-A0305-02-0036-88
表示其可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。
術語「鹵」或「鹵素」是指氟、氯、溴和碘。術語「羥基」指-OH基團。術語「氰基」指-CN基團。術語「氫硫基」指-SH基團。術語「氨基」指-NH2基團。術語「硝基」指-NO2基團。
術語「雜原子」包括除碳或氫外的任何元素的原子。優選的雜原子是硼、氮、氧、硫、矽和磷。在一個實施方案中,雜原子選自N、O和S。術語「亞烷基」是指通式為CnH2n的飽和直鏈或支鏈二價烴基,通常具有1至20個、1至18個、1至16個、1至14個、1至12個、1至10個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。例如,術語「C1-6亞烷基」指含有1至6個碳原子的亞烷基。亞烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基(-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-)、亞丁基(-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2CH2CH(CH3)-)、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基等。所述亞烷基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、鹵代二烷基氨基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語「烷基」是指通式為CnH2n+1的直鏈或支鏈飽和烴基,通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。該烷基可以是直鏈或支鏈的,通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個或1至3個碳原子。例如,術語「C1-6烷基」指含有1至6個碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。術語「C1-3烷基」指含有1至3個碳原子的烷基,所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等;其可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)。C1-3烷基的實例包括但不限於甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和異丙基)等。所述烷基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、鹵代二烷基氨基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。類似地,烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺醯基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定義。
除非另有規定,術語「C1-6鹵代烷基」或「鹵代C1-6烷基」表示包含1至6個碳原子的單鹵代烷基和多鹵代烷基。
除非另有規定,術語「C1-6鹵代烷基」或「鹵代C1-6烷基」表示包含1至6個碳原子的單鹵代烷基和多鹵代烷基。所述「C1-6鹵代烷基」或「鹵代C1-6烷基」包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-5、C2-4、C2-3、C6、C5、C4、C3、C2、和C1鹵代烷基等。所述C1-3鹵代烷基包括C1-2、C2-3、C3、C2和 C1鹵代烷基等。C1-3鹵代烷基的實例包括但不限於三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、五氯乙基、3-溴丙基等。
術語「雜烷基」指其中一個或多個碳原子(以及與其相連的氫原子)各自獨立地被相同或不同雜原子基團置換的烷基。除非另有指示,所述雜烷基包含1個、2個或3個雜原子基團,所述雜原子基團非限制性實例包括O、S、N或NH,通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。例如,術語「C1-6雜烷基」指含有1至6個碳原子以及1-3個雜原子基團的雜烷基。所述雜原子基團可以被置於雜烷基的任意位置(例如,內部或末端位置),包括將雜烷基連接於分子其餘部分的位置。通常,在存在超過一個雜原子基團的情況下,所述雜原子基團彼此不相鄰。示例性雜烷基包括但不限於烷氧基、烷氧基亞烷基、烷基氨基、烷基氨基亞烷基、二烷基氨基、二烷基氨基亞烷基等。所述雜烷基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、鹵代二烷基氨基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語「烷氧基」指-O-烷基,通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。其中,烷基部分任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、鹵代二烷基氨基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語「烷基氨基」指-NH-烷基,通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。其中,烷基部分任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、鹵代二烷基氨基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語「二烷基氨基」指-N(烷基)2,通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子,例如,二C1-12烷基氨基是指-N(C1-12烷基)2,具有1至12個碳原子。其中,烷基部分任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、鹵代二烷基氨基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語「烷基磺醯基」指-SO2-烷基,通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。其中,烷基部分任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、鹵代二烷基氨基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語「烷硫基」指-S-烷基,通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。其中,烷基部分任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨 基、鹵代二烷基氨基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語「烯基」是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個雙鍵的不飽和脂肪族烴基,通常具有2至12個、2至8個、2至6個、2至4個或2至3個碳原子。烯基的非限制性實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、1,3-丁二烯基等。所述烯基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、鹵代二烷基氨基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語「炔基」是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個三鍵的不飽和脂肪族烴基,通常具有2至12個、2至8個、2至6個、2至4個或2至3個碳原子。炔基的非限制性實例包括但不限於乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。所述炔基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、鹵代二烷基氨基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語「環烷基」指完全飽和的並且可以以呈單環、橋環或螺環存在的碳環。除非另有指示,該碳環通常為3至12元環、3至10元環、3至8元環、3至6元環、5至8元環或5至6元環。環烷基非限制性實例包括但不限於環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、降冰片基(雙環[2.2.1] 庚基)、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基等。所述環烷基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、鹵代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、環烷基、環烷基亞烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基亞烷基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基亞烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基、芳基、芳基亞烷基或芳基氧基。
除非另有規定,「C3-10環烷基」表示由3至10個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團,其包括單環、雙環和三環體系,其中雙環和三環體系包括螺環、並環和橋環。所述C3-10環烷基包括C3-8、C3-6、C3-5、C4-10、C4-8、C4-6、C4-5、C5-8或C5-6等;其可以是一價、二價或者多價。C3-10環烷基的實例包括,但不限於,環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二環辛烷等。
術語「環烯基」是指部分不飽和的具有至少一個雙鍵的並且可以以呈單環、橋環、並環或螺環存在的非芳族碳環。除非另有指示,該碳環通常為3至10元環、4至8元環、5至8元環或5至6元環。環烯基的非限制性實例包括但不限於環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基等。所述環烯基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、鹵代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、 -C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、環烷基、環烷基亞烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基亞烷基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基亞烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基、芳基、芳基亞烷基或芳基氧基。
術語「碳環基」是指部分不飽和的並且可以以單環、橋環、並環或螺環存在的非芳族碳環。除非另有指示,該碳環通常為3至12元、3至10元、3至8元、4至8元、5至8元、5至6元、3至7元、3至6元、或4至6元環。碳環基的非限制性實例包括但不限於環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、苯并環戊烯基、苯并環戊二烯基、苯并環己烯基、苯并環己二烯基等。所述碳環基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、鹵代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、環烷基、環烷基亞烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基亞烷基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基亞烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基、芳基、芳基亞烷基或芳基氧基。
術語「雜環基」是指部分不飽和的並且可以以單環、橋環、並環或螺環存在的非芳族環。除非另有指示,該雜環通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧、氮、磷、矽和/或硼的雜原子(優選1或2個雜原子)的3至12元、3至10元、3至8元、4至8元、5至8元、5至6元、3至7元、 3至6元、或4至6元環。雜環基的非限制性實例包括但不限於環氧乙烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氫吡咯基、哌啶基、哌
Figure 111142644-A0305-02-0043-211
基、吡唑烷基、4H-吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫噻吩基等。所述雜環基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、鹵代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、環烷基、環烷基亞烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基亞烷基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基亞烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基、芳基、芳基亞烷基或芳基氧基。
除非另有規定,術語「5-6元雜環烯基」本身或者與其他術語聯合分別表示包含至少一個碳-碳雙鍵的由5至6個環原子組成的部分不飽和的環狀基團,其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S、N和Se的雜原子,其餘為碳原子,其中氮原子任選地被季銨化,氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p,p是1或2)。其包括單環和雙環體系,其中雙環體系包括螺環、並環和橋環,此體系的任意環都是非芳香性的。此外,就該「5-6元雜環烯基」而言,雜原子可以佔據雜環烯基與分子其餘部分的連接位置。所述5-6元雜環烯基包括5元和6元雜環烯基等。5-6元雜環烯基的實例包 括但不限於
Figure 111142644-A0305-02-0043-89
Figure 111142644-A0305-02-0043-90
Figure 111142644-A0305-02-0043-91
Figure 111142644-A0305-02-0043-92
Figure 111142644-A0305-02-0043-93
術語「雜環烷基」是指完全飽和的並且可以以單環、橋環或螺環存在的環狀基團。除非另有指示,該雜環通常為含有1至4個獨立地選自O、S、N、Se、P、Si和/或B的雜原子(優選1或2個雜原子)的3至12 元、3至10元、4至8元、5至10元、5至8元、5至6元、3至7元或4至6元環,其中氮原子任選地被季銨化,氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p,p是1或2)。所述雜環烷基包括單環、雙環和三環體系,其中雙環和三環體系包括螺環、並環和橋環。此外,所述雜環烷基中,雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。3元雜環烷基的實例包括但不限於環氧乙烷基、環硫乙烷基、環氮乙烷基,4元雜環烷基的非限制性實例包括但不限於吖丁啶基、
Figure 111142644-A0305-02-0044-212
丁環基、噻丁環基,5元雜環烷基的實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、異
Figure 111142644-A0305-02-0044-213
唑烷基、
Figure 111142644-A0305-02-0044-214
唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氫吡唑基,6元雜環烷基的實例包括但不限於哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、哌
Figure 111142644-A0305-02-0044-215
基、1,4-噻
Figure 111142644-A0305-02-0044-216
烷基、1,4-二
Figure 111142644-A0305-02-0044-217
烷基、硫代嗎啉基、1,3-二硫環己烷基、1,4-二硫環己烷基,7元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基。所述雜環烷基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、鹵代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、環烷基、環烷基亞烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基亞烷基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基亞烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基、芳基、芳基亞烷基或芳基氧基。
除非另有規定,術語「5-10元雜環烷基」本身或者與其他術語聯合分別表示由3至10個環原子組成的飽和環狀基團,其1、2、3或4個環 原子為獨立選自O、S、N和Se的雜原子,其餘為碳原子,其中氮原子任選地被季銨化,氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p,p是1或2)。其包括單環、雙環和三環體系,其中雙環和三環體系包括螺環、並環和橋環。此外,就該「5-10元雜環烷基」而言,雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述5-10元雜環烷基包括5-8元、5-6元、5元和6元雜環烷基等。5-10元雜環烷基的實例包括但不限於5吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基(包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌
Figure 111142644-A0305-02-0045-218
基(包括1-哌
Figure 111142644-A0305-02-0045-219
基和2-哌
Figure 111142644-A0305-02-0045-220
基等)、嗎啉基(包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二
Figure 111142644-A0305-02-0045-221
烷基、二硫環己烷基、異
Figure 111142644-A0305-02-0045-222
唑烷基、異噻唑烷基、1,2-
Figure 111142644-A0305-02-0045-223
嗪基、1,2-噻
Figure 111142644-A0305-02-0045-224
基、六氫嗒
Figure 111142644-A0305-02-0045-225
基、高哌
Figure 111142644-A0305-02-0045-226
基、高哌啶基或二氧雜環庚烷基等。
術語「芳基」是指具有共軛的π電子體系的全碳單環或稠合多環的芳香環基團。例如,芳基可以具有6-20個碳原子,6-14個碳原子或6-12個碳原子。芳基的非限制性實例包括但不限於苯基、萘基、和蒽基等。所述芳基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、鹵代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、環烷基、環烷基亞烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基亞烷基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基亞烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基、芳基、芳基亞烷基或芳基氧基。
術語「雜芳基」是指單環或稠合多環的芳香體系,其中含有至少一個選自N、O、S和Se的環原子,其餘環原子為C,通常具有5至14元、5至12元、5至10元、5至8元、5至7元或5至6元環,其中氮原子任選地被季銨化,氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p,p是1或2)。所述雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。優選的雜芳基具有單個4至8元環,尤其是5至6元環,或包含5至14個,尤其是5至10個環原子的多個稠合環。雜芳基的非限制性實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、
Figure 111142644-A0305-02-0046-227
唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 111142644-A0305-02-0046-228
基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、三唑基、三
Figure 111142644-A0305-02-0046-229
基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基等。所述雜芳基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代:羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、鹵代二烷基氨基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基)2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、環烷基、環烷基亞烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基亞烷基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基亞烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基、芳基、芳基亞烷基或芳基氧基。
其可以是單環、稠合雙環或稠合三環體系,其中各個環均為芳香性的。其中氮原子任選地被季銨化,氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p,p是1或2)。5-10元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。所述5-10元雜芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元雜芳基等。所述5-10元雜芳基的實例包括但不限於吡咯基(包括N-吡咯基、 2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、
Figure 111142644-A0305-02-0047-230
唑基(包括2-
Figure 111142644-A0305-02-0047-231
唑基、4-
Figure 111142644-A0305-02-0047-232
唑基和5-
Figure 111142644-A0305-02-0047-233
唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、異
Figure 111142644-A0305-02-0047-234
唑基(3-異
Figure 111142644-A0305-02-0047-235
唑基、4-異
Figure 111142644-A0305-02-0047-236
唑基和5-異
Figure 111142644-A0305-02-0047-237
唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡
Figure 111142644-A0305-02-0047-238
基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并
Figure 111142644-A0305-02-0047-239
唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、異喹啉基(包括1-異喹啉基和5-異喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
除非另有規定,術語「5-6元雜芳基」表示由5至6個環原子組成的具有共軛π電子體系的單環基團,其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S、N和Se的雜原子,其餘為碳原子。其中氮原子任選地被季銨化,氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p,p是1或2)。5-6元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其餘部分。所述5-6元雜芳基包括5元和6元雜芳基。所述5-6元雜芳基的實例包括但不限於吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、
Figure 111142644-A0305-02-0047-240
唑基(包括2-
Figure 111142644-A0305-02-0047-241
唑基、4-
Figure 111142644-A0305-02-0047-242
唑基和5-
Figure 111142644-A0305-02-0047-243
唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、異
Figure 111142644-A0305-02-0047-244
唑基(3-異
Figure 111142644-A0305-02-0047-245
唑基、4-異
Figure 111142644-A0305-02-0047-246
唑基和5-異
Figure 111142644-A0305-02-0047-247
唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基 和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡
Figure 111142644-A0305-02-0048-248
基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
本公開中的基團Y1與Y2採用從左至右的閱讀順序,對應的與所示通式中Y1或Y2連接的左側基團及右側基團連接。 本公開中的基團
Figure 111142644-A0305-02-0048-94
包括但不限於
Figure 111142644-A0305-02-0048-95
Figure 111142644-A0305-02-0048-96
、或
Figure 111142644-A0305-02-0048-97
。 應當理解,結構片段
Figure 111142644-A0305-02-0048-99
中的C原子為環A的環原子,且與環A外的S原子連接。
術語「治療」意為將本公開所述化合物或製劑進行給藥以改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀,且包括:(i)抑制疾病或疾病狀態,即遏制其發展;(ii)緩解疾病或疾病狀態,即使該疾病或疾病狀態消退。
術語「預防」意為將本公開所述化合物或製劑進行給藥以預防疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀,包括預防疾病或疾病狀態在哺乳動物中出現,特別是當這類哺乳動物易患有該疾病狀態,但尚未被診斷為已患有該疾病狀態時。
術語「治療有效量」意指(i)治療或預防特定疾病、病況或障礙,(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀,或(iii)預防或延遲本文中所述的特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀發作的本公開化合物的用量。構成「治療有效量」的本公開化合物的量取決於該化合物、疾病狀態及其嚴重性、給藥方式以及待被治療的哺乳動物的年齡而 改變,但可例行性地由本發明所屬技術領域具有通常知識者根據其自身的知識及本公開內容而確定。
術語「藥物組合物」是指一種或多種本公開的化合物或其鹽與藥學上可接受的輔料組成的混合物。藥物組合物的目的是有利於對有機體給予本公開的化合物。
術語「藥學上可接受的輔料」是指對有機體無明顯刺激作用,而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些輔料。合適的輔料是本發明所屬技術領域具有通常知識者熟知的,例如碳水化合物、蠟、水溶性和/或水可膨脹的聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。
本公開的藥物組合物可通過將本公開的化合物與適宜的藥學上可接受的輔料組合而製備,例如可配製成固態、半固態、液態或氣態製劑,如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。
給予本公開化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物的典型途徑包括但不限於口服、直腸、局部、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥。
本公開的藥物組合物可以採用本領域眾所周知的方法製造,如常規的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等。
在一些實施方案中,藥物組合物是口服形式。對於口服給藥,可以通過將活性化合物與本領域熟知的藥學上可接受的輔料混合,來配製該藥物組合物。這些輔料能使本公開的化合物被配製成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、凝膠劑、漿劑、懸浮劑等,用於對患者的口服給藥。 可以通過常規的混合、填充或壓片方法來製備固體口服組合物。例如,可通過下述方法獲得:將所述的活性化合物與固體輔料混合,任選地碾磨所得的混合物,如果需要則加入其它合適的輔料,然後將該混合物加工成顆粒,得到了片劑或糖衣劑的核心。適合的輔料包括但不限於:黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或矯味劑等。藥物組合物還可適用於腸胃外給藥,如合適的單位劑型的無菌溶液劑、混懸劑或凍乾產品。
本公開式(I)化合物的所有施用方法中,每天給藥的劑量為0.01到200mg/kg體重,本公開的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備,包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式,優選的實施方式包括但不限於本公開的實施例。
本公開的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備,包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式,優選的實施方式包括但不限於本公開的實施例。
本公開式(A)化合物的部分化合物可由有機合成領域具通常知識者通過路線1來製備,路線1
Figure 111142644-A0305-02-0051-100
其中,Y1和Y2可為O;R1、R2、X、m、n、L、環A、環D和環C如本公開式(A)所定義。
本公開式(I)化合物可由有機合成領域具通常知識者通過路線2來製備,路線2
Figure 111142644-A0305-02-0051-103
其中,R1、n、T1、環A、環B和環C如本公開式(I)所定義。上述路線中反應所得的每一個產物可以通過傳統分離技術來得到,這種傳統技術包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、色譜分離等。起始原料可以通過自己合成或從商業機構(例如,但不限於Adrich或Sigma)購買獲得。這些原料可以使用常規手段進行表徵,比如物理常數和光譜數據。本公開所 描述的化合物可以使用合成方法得到單一的異構體或者是異構體的混合物。
本公開的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的常規方法來確認結構,如果本公開涉及化合物的絕對構型,則該絕對構型可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如X光單晶繞射(SXRD),把培養出的單晶用Bruker D8 venture繞射儀收集繞射強度數據,光源為CuKα輻射,掃描方式:φ/ω掃描,收集相關數據後,進一步採用直接法(Shelxs97)解析晶體結構,便可以確證絕對構型。
本公開所使用的溶劑可經市售獲得。化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟件命名,市售化合物採用供應商目錄名稱。
下面通過實施例對本公開進行詳細描述,但並不意味著對本公開任何不利限制。本文已經詳細地描述了本公開,其中也公開了其具體實施例方式,對本發明所屬技術領域具有通常知識者而言,在不脫離本公開精神和範圍的情況下針對本公開具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實施例1
Figure 111142644-A0305-02-0053-272
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0053-271
步驟1:化合物001_2的合成
室溫和氮氣的保護下,將環丙烷磺醯胺(318.41mg)溶解於二甲基亞碸(15mL)中,在25℃下向其中加入三級丁醇鉀(491.48mg),攪拌30分鐘後向其中緩慢加入001_1(500.00mg),加完後在室溫攪拌15小時。反應結束,加水(100mL)稀釋,使用2M的稀鹽酸調節pH到6,乙酸乙酯(200mL×3)萃取,合併有機相。有機相經飽和食鹽水(200mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得粗產物經過柱層析分離(洗脫劑:二氯甲烷/甲醇=100/1-30/1,體積比),得到化合物001_2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.60(s,1H),7.84(s,1H),3.46-3.17(m,1H),1.53-1.44(m,2H),1.21-1.14(m,2H)
步驟2:化合物001_3的合成
室溫和氮氣保護下,將三級丁醇鉀(2.30g)加入到乙二醇(42.58g)中,反應體系升溫至40℃攪拌三十分鐘,向其中加入溶解於乙二醇二甲醚(20mL)中的001_2(3.2g),將反應體系升溫到110℃攪拌18小時。反應結束,反應 體系降溫到室溫,加水(100mL)稀釋,使用2M的稀鹽酸調節pH到6,乙酸乙酯(200mL×3)萃取,合併有機相。有機相經飽和食鹽水(200mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得粗產物經過柱層析分離(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=10/1-0/1,體積比),得到化合物001_3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.42(s,1H),7.61(s,1H),4.64-4.55(m,2H),4.06-3.96(m,2H),3.42-3.25(m,1H),1.54-1.38(m,2H),1.19-1.08(m,2H)
步驟3:化合物001_4的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將001_3(200.00mg)、5-苯并噻唑嚬哪醇硼酸酯(154.44mg)和碳酸鉀(245.21mg)放於乾燥反應瓶中,加入1,4-二
Figure 111142644-A0305-02-0054-249
烷(20mL)和水(1mL)溶解。在25℃下加入1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(43.27mg)後升溫到80℃攪拌13小時。反應結束,加水(100mL)稀釋,使用2M的稀鹽酸調節pH到6,乙酸乙酯(200mL×3)萃取,合併有機相。有機相經飽和食鹽水(200mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得粗產物經過柱層析分離(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=10/1-0/1,體積比),得到化合物001_4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.08(s,1H),8.58(s,1H),8.10(d,J=7.6Hz,2H),7.39(d,J=9.6Hz,1H),7.08(s,1H),4.51(d,J=4.2Hz,2H),3.84(d,J=4.7Hz,2H),3.38(s,1H),2.04(s,1H),1.37(s,2H),1.11(d,J=7.2Hz,2H)
步驟4:化合物001的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將氫化鈉(122.40mg,含量60%)溶解於無水四氫呋喃(20mL)中,25℃下加入溶解於無水四氫呋喃(2mL)和N,N-二甲基甲醯胺(2mL)混合溶劑的001_4(150.00mg),之後加入溶解於無水四氫呋喃(2mL)的5-溴-2-氯嘧啶(147.86mg),反應體系升溫到70℃攪拌2小時。反應 完畢後,將反應體系降溫到室溫,加入飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅反應,使用2M的稀鹽酸調節pH到4,乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併有機相。有機相經飽和食鹽水(20mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經分散於甲醇(1mL)中,在室溫下攪拌1小時,過濾,收集固體,乾燥得到化合物001。MS-ESI m/z:549.0,551.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.06(s,1H),8.56(s,1H),8.42(s,2H),8.10(t,J=6.0Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.02(s,1H),4.81(t,J=4.0Hz,2H),4.68(t,J=4.4Hz,2H),3.39(d,J=4.5Hz,1H),1.36(s,2H),1.10(d,J=7.0Hz,2H).
實施例2
Figure 111142644-A0305-02-0055-105
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0055-106
步驟1:化合物002_1的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將3,4-亞甲二氧基苯硼酸頻哪醇酯(7.26g)、001_3(3.3g)和氫氧化鉀(1.64g)溶解於無水乙醇(100mL)和水(10mL)中,向其中加入1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(357.01mg),置換氮氣三次,反應升溫至85℃攪拌12小時。反應結束,降至室溫,減壓濃縮除去溶劑,加水(30mL)稀釋,過濾,收集濾液,濾液用3M稀鹽酸溶液調pH到3-4,乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合併有機相,依次加入飽和食鹽水(50mL×2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑。所得粗產物經過柱層析 分離(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/1,體積比),得到化合物002_1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.51(s,1H),7.11-6.97(m,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.80-6.74(m,2H),6.05(s,2H),4.53-4.45(m,2H),3.89-3.81(m,2H),3.53-3.24(m,1H),1.44-1.34(m,2H),1.15-1.06(m,2H).
步驟2:化合物002的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將氫化鈉(109.60mg,含量60%)溶解於無水四氫呋喃(20mL)中,25℃下加入溶解於無水四氫呋喃(2mL)和N,N-二甲基甲醯胺(2mL)混合溶劑的002_1(130.00mg)。之後加入溶解於無水四氫呋喃(2mL)的5-溴-2-氯嘧啶(132.56mg),反應體系升溫到70℃攪拌2小時。反應完畢後,將反應體系降溫到室溫,加入飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應,使用2M的稀鹽酸調節pH到4,乙酸乙酯(40mL×3)萃取,合併有機相。有機相經飽和食鹽水(20mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經製備HPLC分離(流動相:乙腈/水;中性:NH4HCO3)分離純化得到化合物002.MS-ESI m/z:536.1,538.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50(s,3H),6.98(s,1H),6.86(d,J=8.5Hz,1H),6.76-6.69(m,2H),6.03(s,2H),4.77-4.71(m,2H),4.68-4.63(m,2H),3.47-3.26(m,1H),1.43-1.34(m,2H),1.15-1.05(m,2H).
實施例3
Figure 111142644-A0305-02-0056-107
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0057-108
步驟1:化合物003_1的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將001_3(300.00mg)、吡唑[1,5-a]并吡啶-6-嚬哪醇硼酸酯(154.44mg)和碳酸鉀(367.82mg)放於乾燥反應瓶中,加入1,4-二
Figure 111142644-A0305-02-0057-250
烷(20mL)和水(2mL)溶解。在25℃下加入1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(64.91mg)後升溫到80℃攪拌13小時。反應結束,加水(100mL)稀釋,使用2M的稀鹽酸調節pH到6,乙酸乙酯(200mL×3)萃取,合併有機相。有機相經飽和食鹽水(200mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得粗產物經過柱層析分離(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=10/1-0/1,體積比),得到化合物003_1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58(s,1H),8.42(s,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.65(d,J=9.2Hz,1H),7.00(d,J=9.2Hz,2H),6.57(s,1H),4.52(t,J=2.4Hz,2H),3.86(s,2H),2.65(s,1H),1.40(t,J=7.4Hz,4H).
步驟2:化合物003的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將氫化鈉(122.40mg,含量60%)溶解於無水四氫呋喃(20mL)中,25℃下加入溶解於無水四氫呋喃(2mL)和N,N-二甲基甲醯胺(2mL)混合溶劑的003_1(150.00mg)。之後加入溶解於無水四氫呋喃(2mL)的5-溴-2-氯嘧啶(147.86mg),反應體系升溫到70℃攪拌2小時。反應完畢後,將反應體系降溫到室溫,加入飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅反應,使用2M的稀鹽酸調節pH到4,乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併有機相。有機相依次經飽和食鹽水(20mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾, 減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經製備HPLC分離(流動相:乙腈/水;中性:NH4HCO3)分離純化得到化合物003。MS-ESI m/z:532.0,534.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54(s,1H),8.41(d,J=2.2Hz,3H),7.90(d,J=2.2Hz,1H),7.51(d,J=9.2Hz,1H),6.96(d,J=9.0Hz,1H),6.50(d,J=2.2Hz,1H),4.73-4.75(m,2H),4.62-4.64(m,2H),3.36(s,1H),1.34-1.36(m,2H),1.08-1.10(m,2H).
實施例4
Figure 111142644-A0305-02-0058-109
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0058-110
步驟1:化合物004_1的合成
室溫和氮氣的保護下,將1-甲基環丙烷磺醯胺(1.00g)溶解於二甲基亞碸(20mL)中,在25℃下向其中加入三級丁醇鉀(1.66g),攪拌30分鐘後,向其中緩慢加入001_1(2.02g),加完後在25℃下攪拌15小時。反應結束,加水(60mL)稀釋,使用1M的稀鹽酸調節pH到4,乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合併有機相。有機相經飽和食鹽水(30mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥, 過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得粗產物經過柱層析分離(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=10/1-1/1,體積比),得到化合物004_1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58(s,1H),7.64(s,1H),1.96-1.81(m,2H),1.58(s,3H),1.04-0.95(m,2H).
步驟2:化合物004_2的合成
室溫和氮氣保護下,將三級丁醇鉀(549.71mg)加入到乙二醇(8.00mL)中,反應體系升溫至40℃攪拌三十分鐘,向其中加入溶解於乙二醇二甲醚(20mL)中的004_1(800.00mg),將反應體系升溫到110℃攪拌15小時。反應結束,反應體系降溫到室溫,加水(30mL)稀釋,使用1M的稀鹽酸調節pH到4,乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合併有機相。有機相經飽和食鹽水(100mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得粗產物經過柱層析分離(洗脫劑:二氯甲烷/甲醇=20/1,體積比),得到化合物004_2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.41(s,1H),7.48(s,1H),4.68-4.40(m,2H),4.11-3.86(m,2H),2.44(t,J=6.0Hz,1H),1.96-1.78(m,2H),1.60(s,3H),1.14-0.60(m,2H).
步驟3:化合物004_3的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將004_2(400.00mg)、5-苯并噻唑嚬哪醇硼酸酯(357.25mg)和1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(83.41mg)放於乾燥反應瓶中,加入1,4-二
Figure 111142644-A0305-02-0059-251
烷(20mL)和水(1mL)溶解。在25℃下加入碳酸鉀(472.68mg)後升溫到80℃攪拌13小時。反應結束,減壓濃縮除去大部分溶劑,加水(30mL)稀釋,使用1M的稀鹽酸調節pH到5,乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合併有機相。有機相經飽和食鹽水(20mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得粗產物經過柱層析分離(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=1/2-0/1,體積比),得到化合物004_3。MS-ESI m/z:407.0[M+H]+.
步驟4:化合物004的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將氫化鈉(141.70mg,含量60%)溶解於無水四氫呋喃(20mL)中。25℃下加入溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)的004_3(180.00mg)。之後加入溶解於無水四氫呋喃(1mL)的5-溴-2-氯嘧啶(171.31mg),反應體系升溫到70℃攪拌2小時。反應完畢後,將反應體系降溫到室溫,加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應,使用1M的稀鹽酸調節pH到4,乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併有機相。有機相經飽和食鹽水(20mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物分散於甲醇(10mL)中,在室溫下攪拌1小時,過濾,收集固體,乾燥得到化合物004.MS-ESI m/z:562.9,564.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.08(s,1H),8.54(s,1H),8.43(s,2H),8.09-7.99(m,2H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),6.86(s,1H),4.79-4.68(m,2H),4.66-4.57(m,2H),1.87(s,2H),1.52(s,3H),0.95(s,2H).
實施例5
Figure 111142644-A0305-02-0060-111
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0060-112
步驟1:化合物005_1的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將3,4-亞甲二氧基苯硼酸頻哪醇酯(311.09mg)、004_2(400.00mg)和碳酸鉀(470.89mg)溶解於1,4-二
Figure 111142644-A0305-02-0061-252
烷(20mL)和水(2mL),向其中加入1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(83.10mg),置換氮氣三次,反應升溫至80℃攪拌15小時。反應結束,降至室溫,減壓濃縮除去溶劑,加水(30mL)稀釋,用1M稀鹽酸溶液調pH到3-4,乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合併有機相,飽和食鹽水(20mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑。所得粗產物經過柱層析分離(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=1/2-0/1,體積比),得到化合物005_1。MS-ESI m/z:394.0[M+H]+.
步驟2:化合物005的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將氫化鈉(194.86mg,含量60%)溶解於無水四氫呋喃(20mL)中,25℃下加入溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)的005_1(400.00mg)。之後加入溶解於無水四氫呋喃(2mL)的5-溴-2-氯嘧啶(235.57mg),反應體系升溫到70℃攪拌2小時。反應完畢後,將反應體系降溫到室溫,加入飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應,使用2M的稀鹽酸調節pH到4,乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併有機相。有機相經飽和食鹽水(20mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經製備HPLC分離(流動相:乙腈/水;中性:NH4HCO3)分離純化得到化合物005.MS-ESI m/z:549.9,551.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.55-8.09(m,3H),6.87-6.67(m,4H),6.03(s,2H),4.75-4.69(m,2H),4.68-4.62(m,2H),1.85(s,2H),1.51(s,3H),0.93(s,2H).
實施例6
Figure 111142644-A0305-02-0062-113
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0062-114
步驟1:化合物006_2的合成
在室溫和氮氣保護下,將化合物006_1(800.00mg)溶解於無水四氫呋喃(20mL)中,加入氨水(8.76g,濃度:28%),反應體系在25℃攪拌12小時。反應完畢,將反應液減壓濃縮除去溶劑,殘餘物加水(50mL)稀釋,用1M稀鹽酸溶液調pH到5-6,乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑得到化合物006_2,粗品直接投下一步。
步驟2:化合物006_3的合成
室溫和氮氣的保護下,將006_2(600.00mg)溶解於二甲基亞碸(20mL)中,在25℃下向其中加入三級丁醇鉀(1.34g),攪拌一小時後,向其中緩慢加入001_1(904.37mg),加料完畢後在25℃下攪拌11小時。反應結束,將反應液倒入水(100mL)中,使用1M的稀鹽酸調節pH到5,乙酸乙酯(50mL×3) 萃取,合併有機相。有機相經飽和食鹽水(50mL×2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得粗產物經過柱層析分離(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=10/1-1/2,體積比),得到化合物006_3。1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:8.58(s,1H),4.53(s,1H),4.11(dd,J=4.6,9.8Hz,1H),3.95(t,J=9.0Hz,1H),3.90-3.82(m,1H),3.74-3.68(m,2H),2.38-2.18(m,2H).
步驟3:化合物006_4的合成
室溫和氮氣保護下,將三級丁醇鉀(250.56mg)加入到乙二醇(7.62g)和乙二醇二甲醚(10mL)的混合溶劑中,反應體系升溫至40℃攪拌三十分鐘。向其中加入溶解於乙二醇二甲醚(20mL)中的006_3(255.00mg),將反應體系升溫到110℃攪拌15小時。反應結束,反應體系降溫到室溫,加水(100mL)稀釋,使用2M的稀鹽酸調節pH到5,乙酸乙酯(60mL×3)萃取,合併有機相。有機相經飽和食鹽水(100mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得粗產物經過柱層析分離(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=3/1-1/4,體積比),得到化合物006_4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.33(s,1H),7.49(s,1H),4.75(s,1H),4.53(t,J=4.6Hz,2H),4.22(dd,J=5.4,10.2Hz,1H),4.09-3.97(m,2H),3.93(t,J=4.4Hz,2H),3.86-3.77(m,1H),2.52-2.38(m,1H),2.33-2.21(m,2H).
步驟4:化合物006_5的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將3,4-亞甲二氧基苯硼酸頻哪醇酯(192.02mg)和006_4(190.00mg)溶解於1,4-二
Figure 111142644-A0305-02-0063-253
烷(20mL)和水(2mL)。向其中加入碳酸鉀(213.96mg)並在25℃下攪拌分鐘,然後加入1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(113.27mg),置換氮氣三次,反應升溫至80℃攪拌12小時。反應結束,降至室溫,減壓濃縮除去溶劑,加水(30mL)稀釋,用1M稀鹽酸 溶液調pH到3~4,乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合併有機相,飽和食鹽水(20mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑。所得粗產物經過柱層析分離(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=5/1-1/3,體積比),得到化合物006_5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.42(s,1H),6.87(d,J=8.0Hz,2H),6.72-6.63(m,2H),6.00(s,2H),4.43(t,J=4.6Hz,2H),4.14(dd,J=5.8,9.8Hz,1H),4.09-3.99(m,2H),3.95-3.86(m,1H),3.83-3.81(m,1H),3.80(t,J=4.4Hz,2H),2.44-2.33(m,1H),2.31-2.20(m,1H).
步驟5:化合物006的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將氫化鈉(103.17mg,含量60%)溶解於無水四氫呋喃(20mL)中,25℃下加入溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)的006_5(132.00mg)。之後加入溶解於無水四氫呋喃(1mL)的5-溴-2-氯嘧啶(124.73mg),反應體系升溫到70℃攪拌2小時。反應完畢後,將反應體系降溫到室溫,加入飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅反應,使用1M的稀鹽酸調節pH到5,乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併有機相。有機相經飽和食鹽水(50mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經製備HPLC分離(流動相:乙腈/水;中性:NH4HCO3)分離純化得到化合物006.MS-ESI m/z:566.1,568.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.42(s,2H),8.40(s,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),6.67-6.60(m,2H),5.96(s,2H),4.80(s,1H),4.66(t,J=4.6Hz,2H),4.57(t,J=4.6Hz,2H),4.16-4.09(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.85-3.75(m,1H),2.42-2.33(m,1H),2.29-2.20(m,1H).
實施例7
Figure 111142644-A0305-02-0065-115
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0065-116
步驟1:化合物007的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將002_1(200mg)溶解於無水四氫呋喃(3mL)中,加入碳酸銫(721.40mg),25℃加入2,5-二氯嘧啶(102.10mg),反應體系升溫到75℃攪拌12小時。反應完畢後,將反應體系降溫到室溫,加入水(10mL)稀釋,使用3M的稀鹽酸調節pH到3~4,乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合併有機相。有機相經飽和食鹽水(10mL×2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經製備HPLC分離(流動相:乙腈/水;中性:NH4HCO3)分離純化得到化合物007.MS-ESI m/z:492.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:9.90(s,1H),8.66(s,2H),8.50(s,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.77-6.62(m,2H),6.03(s,2H),4.69-4.63(m,2H),4.62-4.58(m,2H),3.33-3.31(m,1H),1.09-0.97(m,4H).
實施例8
Figure 111142644-A0305-02-0065-117
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0066-118
步驟1:化合物008的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將002_1(124mg)溶解於無水四氫呋喃(1mL)中,加入碳酸銫(447.27mg),25℃加入2-氯-5-(三氟甲基)-嘧啶(102.10mg),反應體系升溫到75℃攪拌12小時。反應完畢後,將反應體系降溫到室溫,加入水(10mL)稀釋,使用3M的稀鹽酸調節pH到3~4,乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合併有機相。有機相經飽和食鹽水(10mL×2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經製備HPLC分離(流動相:乙腈/水;酸性:HCl)分離純化得到化合物008.MS-ESI m/z:526.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:9.91(s,1H),9.02(d,J=0.8Hz,2H),8.51(s,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.75-6.64(m,2H),6.02(s,2H),4.70(s,4H),3.30-3.25(m,1H),1.11-0.95(m,4H).
實施例9
Figure 111142644-A0305-02-0066-119
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0066-120
步驟1:化合物009的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將002_1(300mg)溶解於無水四氫呋喃(6mL)中,加入碳酸銫(1.08g),25℃加入2-氯-5-溴吡啶(304.35mg),反應體系升溫到75℃攪拌12小時。反應完畢後,將反應體系降溫到室溫,加入水(10mL)稀釋,使用3M的稀鹽酸調節pH到3~4,乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合併有機相。有機相經飽和食鹽水(10mL×2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經製備HPLC分離(流動相:乙腈/水;酸性:HCl)分離純化得到化合物009.MS-ESI m/z:535.1,537.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:9.91(s,1H),8.51(s,1H),8.22(d,J=2.4Hz,1H),7.88(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.79(d,J=8.8Hz,1H),6.74(s,1H),6.69(d,J=8.0Hz,1H),6.03(s,2H),4.71-4.58(m,2H),4.56-4.45(m,2H),3.30-3.25(m,1H),1.13-0.95(m,4H).
實施例10
Figure 111142644-A0305-02-0067-121
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0067-122
步驟1:化合物010的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將002_1(110mg)和6-氯咪唑并[1,2-b]嗒
Figure 111142644-A0305-02-0067-254
(57.88mg)溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中,25℃加入碳酸銫(377.87mg),反應體系升溫到120℃攪拌12小時。反應完畢後,將反應體系降溫 到室溫,使用3M的稀鹽酸調節pH到3~4,乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合併有機相。有機相經半飽和食鹽水(10mL×2)洗滌,飽和食鹽水(20mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液45℃減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經製備HPLC分離(流動相:乙腈/水;酸性:HCl)分離純化得到化合物010.MS-ESI m/z:497.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:9.74(s,1H),8.48(s,1H),8.35(s,1H),8.27(d,J=10.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.36(d,J=9.6Hz,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.75-6.71(m,1H),6.03(s,2H),4.66(t,J=4.4Hz,2H),4.38(t,J=4.4Hz,2H),3.17-3.13(m,1H),1.08-0.96(m,4H).
實施例11
Figure 111142644-A0305-02-0068-123
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0068-124
步驟1:化合物011的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將002_1(500mg)溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(3mL),將反應體系在氮氣保護氛圍下降溫至0℃,向其中分批加入氫化鈉(131.78mg,含量60%),反應體系在0℃攪拌0.5小時,向其中加入2,5-二溴噻唑(480.22mg),反應升溫至20℃攪拌12小時。反應結束,向反應液中加入1M稀鹽酸調節pH到2~3,乙酸乙酯(10mL×2)萃取,合併有機相,飽和食鹽水(20mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經製備HPLC分離(流動相:乙腈/水;中性:NH4HCO3)分離純 化凍乾後,所得固體經製備HPLC分離(流動相:乙腈/水;酸性HCl)分離純化得到化合物011.MS-ESI m/z:541.0,543.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:9.92(s,1H),8.52(s,1H),7.27(s,1H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.69(d,J=7.6Hz,1H),6.05(s,2H),4.64(s,4H),3.31-3.23(m,1H),1.14-0.94(m,4H).
實施例12
Figure 111142644-A0305-02-0069-125
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0069-127
步驟1:化合物012_1的合成
室溫和氮氣的保護下,將2-氯-5-溴嘧啶(14g)溶解於四氫呋喃(210mL)中,加入碳酸鉀(47.01g)。反應體系升溫至45℃後加入乙二醇(6.74g),45℃攪拌12小時。反應結束後,將反應液倒入水(500mL)中淬滅,乙酸乙酯(200mL×3)萃取,有機相用飽和食鹽水(500mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑,得到化合物012_1,粗品直接投下一步。
步驟2:化合物012_3的合成
室溫和氮氣的保護下,將012_2(5g)溶解於無水甲苯(75mL)中,在25℃下向其中加入丙二酸二乙酯(4.38g),三(三級丁基膦)(2.01g,10%-14%的甲苯溶液)和磷酸鉀(15.84g),置換氮氣三次後加入雙(二亞苄基丙酮)鈀(286.05mg),再次置換氮氣後反應體系升溫到70℃並攪拌12小時。反應結束,使用3M的稀鹽酸調節pH到5~6,加水(50mL)稀釋,乙酸乙酯(80mL×3)萃取,合併有機相。有機相經飽和食鹽水(50mL×2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得粗產物經過柱層析分離(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=1/0-4/1,體積比),得到化合物012_3。1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:6.95(d,J=1.8Hz,1H),6.83-6.73(m,2H),5.94(s,2H),4.51(s,1H),4.26-4.15(m,4H),1.28-1.23(m,6H).
步驟3:化合物012_4的合成
室溫和氮氣保護下,將乙醇鈉(1.04g)溶解到無水乙醇(2.5mL)中,加入醋酸甲脒(144.87mg)。反應體系在25℃下攪拌20分鐘後加入溶解於無水乙醇(1.1mL)的012_3(0.3g),加料完畢後反應體系在25℃下繼續攪拌12小時。反應結束後,反應體系直接減壓濃縮除去溶劑,加水(5mL)稀釋後,加3M稀鹽酸調pH到6~7,過濾,收集固體,固體真空乾燥除去溶劑得到化合物012_4,粗品直接投下一步。
步驟4:化合物012_5的合成
室溫和氮氣保護下,將012_4(110mg)溶解於三氯氧磷(0.5mL)中,將反應體系升溫至90℃攪拌1小時。反應結束後,將反應體系降溫到室溫後緩慢倒入水(5mL)中淬滅,使用氨水調節pH到7~8,二氯甲烷(5mL×3)萃取,合併有機相,飽和食鹽水(10mL×2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑。所得粗產物經過柱層析分離(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯 =1/0-5/1,體積比),得到化合物012_5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.77(s,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.82-6.73(m,2H),6.08(s,2H).
步驟5:化合物012_6的合成
室溫和氮氣保護下,將012_5(92.7mg)溶解於無水甲苯(3mL)中,加入012_1(67.91mg)。將反應體系降溫至0℃,加入三級丁醇鉀(77.31mg)並在0℃下攪拌0.5小時。反應結束後,使用3M稀鹽酸調節pH到4~5,加水(10mL)稀釋,乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合併有機相,飽和食鹽水(10mL×2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得粗產物經過柱層析分離(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=1/0-5/1,體積比),得到化合物012_6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.59-8.46(m,3H),6.87-6.81(m,1H),6.79-6.75(m,2H),6.02(s,2H),4.80-4.73(m,2H),4.71-4.65(m,2H).
步驟6:化合物012_7的合成
室溫和氮氣保護下,將4-氨磺醯基哌啶-1-羧酸三級丁酯(0.5g)和012_6(533.94mg)溶解於二甲基亞碸(10mL)中,向其中加入碳酸鉀(735.23mg)和四丁基氟化銨(1M,2.36mL)反應體系在70℃攪拌5小時。反應結束,加水(10mL)稀釋,加3M稀鹽酸調pH到3-4,乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合併有機相,依次加入飽和食鹽水(10mL×2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮除去溶劑。所得粗產物經過柱層析分離(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=1/0-1/4,體積比),得到化合物012_7,粗品直接投下一步。
步驟7:化合物012_8的合成
室溫和氮氣保護下,將012_7(0.2g)溶解於鹽酸乙酸乙酯(4M,4mL)中,反應體系在25℃下攪拌12小時。反應完畢後將反應體系減壓濃縮除去溶劑得到化合物012_8,粗品直接投下一步。
步驟8:化合物012的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將012_8(120mg)溶解於二氯甲烷(2mL)中。反應體系在氮氣保護氛圍下降溫到0℃,加入氯甲酸甲酯(23.94mg)及N,N-二異丙基乙胺(75.55mg),反應體系升溫到25℃,並攪拌2小時。反應結束,加入甲醇(1mL)淬滅反應,直接減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經製備HPLC分離(流動相:乙腈/水;酸性:HCl)分離純化得到化合物012.MS-ESI m/z:636.8,638.8[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:10.02(s,1H),8.71(s,2H),8.50(s,1H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),6.77-6.64(m,2H),6.05(s,2H),4.66(s,2H),4.62-4.55(m,2H),4.12-3.94(m,3H),3.59(s,3H),2.99-2.75(m,2H),2.04-1.93(m,2H),1.59-1.44(m,2H).
實施例13
Figure 111142644-A0305-02-0072-128
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0072-129
步驟1:化合物013的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將化合物002_1(900mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中,將反應體系降溫至0℃。向反應體系中加入氫化鈉(284.64mg,含量60%),0℃下攪拌0.5小時,加入3-甲硫基-1,2,4-三
Figure 111142644-A0305-02-0072-255
(452.51mg),升溫到20℃並攪拌2小時。反應完畢後,將反應液緩慢倒入冰水(20mL)中 淬滅反應,用2M稀鹽酸pH調節至2~3,加乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併有機相,用飽和食鹽水(20mL×2)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經過柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=17/3-3/2,體積比)分離純化得到粗品,粗品經製備HPLC(流動相:乙腈/水;中性:NH4HCO3)分離純化,得到化合物013。MS-ESI m/z:459.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:9.13(d,J=2.4Hz,1H),8.65(d,J=2.4Hz,1H),8.00(s,1H),6.81(d,J=1.2Hz,1H),6.76-6.72(m,1H),6.71-6.67(m,1H),6.33(s,1H),5.94(s,2H),4.63-4.51(m,4H),3.12-3.00(m,1H),0.78-0.67(m,2H),0.64-0.54(m,2H).
實施例14
Figure 111142644-A0305-02-0073-130
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0073-131
步驟1:化合物014_2的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將化合物014_1(3g)溶解於二氯甲烷(60mL)中,在25℃下加入N-甲基嗎啡啉(1.94mL)。反應體系在氮氣保護下降溫至-30℃,滴加氯甲酸異丁酯(2.41g)並在0℃下攪拌15分鐘,避光條件下向反應液中加入2-氫硫基吡啶氮氧化物鈉鹽(2.90g),0℃下避光攪拌2小時。反應完畢後,反應體系直接減壓濃縮除去溶劑得到化合物014_2,粗品直接投下一步。
步驟2:化合物014_3的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將化合物014_2(4.93g)溶解於氯苯(100mL)中,20℃下加入化合物2,2-二吡啶二硫(5.83g)。在氮氣保護下反應體系用金鹵燈(500W)照射攪拌2小時。反應完畢後,反應液直接減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=1/0-23/2,體積比)分離純化,得到化合物014_3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.53-8.39(m,1H),7.56-7.47(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.09-7.00(m,1H),3.70(s,3H),2.46(s,6H).
步驟3:化合物014_4的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將化合物014_3(1.2g)溶解於二氯甲烷(15mL)中,氮氣保護下降溫至0℃。向反應體系中加入間氯過氧苯甲酸(3.11g,含量85%),升溫到20℃並攪拌12小時。反應完畢後,將反應體系過濾,濾餅用二氯甲烷(10mL)淋洗,合併濾液減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=19/1-7/3,體積比)分離純化,得到化合物014_4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.79(d,J=4.8Hz,1H),8.11-8.06(m, 1H),7.99(dt,J=1.2,7.6Hz,1H),7.58(dd,J=5.2,7.2Hz,1H),3.69(s,3H),2.45(s,6H).
步驟4:化合物014_5的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將化合物014_4(1g)溶解於四氫呋喃(15mL),甲醇(5mL)和水(5mL)的混合溶劑中。向反應體系中加入一水合氫氧化鋰(392.48mg)並在20℃下攪拌12小時。反應完畢後,反應液直接減壓濃縮除去溶劑,所得殘餘物加水(10mL)稀釋,用1M的稀鹽酸調節pH至2~3,乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得到化合物014_5,粗品直接投下一步。
步驟5:化合物014_6的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將化合物014_5(840mg)溶解於二氯甲烷(10mL)中,向反應體系依次加入三乙胺(1.68g,2.31mL)和4-二甲氨基吡啶(141.81mg)。反應體系在氮氣保護氛圍下降溫至0℃,向其中滴加溶解於二氯甲烷(5mL)的二碳酸二(三級丁酯)(3.05mL)。滴加完畢後反應體系在20℃下攪拌12小時。反應完畢後,反應體系直接減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=19/1-7/3,體積比)分離純化,得到化合物014_6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.79(d,J=4.8Hz,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),8.01-7.95(m,1H),7.60-7.55(m,1H),2.39(s,6H),1.43(s,9H)
步驟6:化合物014_7的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將四氫呋喃(3.5mL)放入反應瓶中,氮氣保護下降溫至0℃,加入氫化鈉(95.02mg,含量60%)。在0℃和氮氣保護氛圍下向反應體系中滴加乙硫醇(196.82mg),滴加完畢後在0℃下攪拌1小時。在0℃下向反應體系滴加溶解於四氫呋喃(1.5mL)的014_6(490mg),滴加完 畢後升溫到20℃攪拌12小時。反應完畢後,向反應體系中加入甲基三級丁基醚(10mL)稀釋,過濾,濾餅用甲基三級丁基醚(10mL)淋洗,收集濾餅真空乾燥除去溶劑,得到化合物014_7,粗品直接投下一步。
步驟7:化合物014_8的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將化合物014_7(400mg)溶解於水(5mL)中,依次加入羥胺-O-磺酸(222.38mg)和醋酸鉀(192.98mg),反應體系在20℃下攪拌12小時。反應完畢後,將反應體系降溫至0℃,過濾,濾餅用水(5mL)淋洗,濾餅用乙酸乙酯(20mL)溶解,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮。得到化合物014_8。1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:6.93(s,2H),2.20(s,6H),1.40(s,9H).
步驟8:化合物014_9的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將化合物012_6(426.69mg)和化合物014_8(257mg)溶解於二甲基亞碸(7mL)中。向反應體系中依次加入碳酸鉀(391.69mg),1M的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1.89mL),反應體系升溫至70℃並攪拌12小時。反應完畢後,向反應液中加水(10mL)稀釋,用1M稀鹽酸調節pH至3~4,乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合併有機相,飽和食鹽水(10mL×2)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=19/1-3/1,體積比)分離純化,得到化合物014_9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.52-8.44(m,3H),6.90-6.83(m,2H),6.75-6.66(m,2H),6.03(s,2H),4.76-4.61(m,4H),2.49(s,6H),1.45(s,9H).
步驟9:化合物014的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將化合物014_9(60mg)溶解於4M的鹽酸二
Figure 111142644-A0305-02-0076-256
烷溶液(1.20mL)加入中。反應體系在20℃下攪拌6小時。反應完畢後,將反 應體系直接減壓濃縮除去溶劑,所得殘餘物經製備HPLC(流動相:乙腈/水;酸性:HCl)純化分離。得到化合物014。MS-ESI m/z:606.2,608.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:12.77(s,1H),10.06(s,1H),8.71(s,2H),8.48(s,1H),6.94-6.66(m,3H),6.03(s,2H),4.67(s,2H),4.62-4.52(m,2H),2.41-2.11(m,6H).
實施例15
Figure 111142644-A0305-02-0077-132
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0077-133
步驟1:化合物015的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將014(40mg)溶解於四氫呋喃(1mL)中,依次加入甲胺(2mol/L,49.47μL)四氫呋喃溶液,三乙胺(26.70mg)和正丙基磷酸苷(58.85μL,50%的乙酸乙酯溶液)。反應體系在20℃下攪拌1小時。反應完畢,反應體系直接減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經製備HPLC(流動相:乙腈/水;酸性:HCl)純化分離,得到化合物015。MS-ESI m/z:619.1,621.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:10.25-9.68(m,1H),8.72(s,2H),8.44(s,1H),7.87(d,J=4.8Hz,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.79-6.58(m,2H),6.03(s,2H),4.74-4.49(m,4H),2.55(d,J=4.8Hz,3H),2.34-2.12(m,6H).
實施例16
Figure 111142644-A0305-02-0078-134
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0078-136
步驟1:化合物016的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將014(100mg)溶解於四氫呋喃(1mL)中,向反應體系中加入三乙胺(25.03mg)。在氮氣保護氛圍下將反應體系降溫到-15℃,滴加氯甲酸異丁酯(23.82μL),反應體系升溫到0℃攪拌1小時。向反應體系加入氨水(1.26mL,含量25%),反應體系在20℃下攪拌1小時。反應完畢後,將反應體系直接減壓濃縮除去溶劑,所得殘餘物經製備HPLC(流動相:乙腈/水;酸性:HCl)純化分離。得到化合物016。MS-ESI m/z:605.2,607.2[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:10.12-9.78(m,1H),8.72(s,2H),8.46(s,1H),7.40(s,1H),7.11(s,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.81-6.64(m,2H),6.03(s,2H),4.72-4.54(m,4H),2.36-2.10(m,6H).
實施例17
Figure 111142644-A0305-02-0078-137
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0079-138
步驟1:化合物017的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將014(200mg)溶解於二氯甲烷(4mL)中,加入三苯基膦(108.13mg)和2-氫硫基吡啶氮氧化物(99.86mg),反應體系在20℃避光條件下攪拌1小時。反應完畢後,反應體系在避光條件下減壓濃縮除去溶劑。所得粗產物溶解於氯仿(4mL)中,在氮氣保護氛圍下置於金鹵燈(500W)下照射2小時。反應完畢後,反應體系直接減壓濃縮除去溶劑,所得殘餘物經柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=19/1-7/3,體積比)分離純化得到粗品。粗品經製備HPLC(流動相:乙腈/水;酸性:HCl)分離純化,得到化合物017。MS-ESI m/z:562.2,564.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:10.24-9.38(m,1H),8.71(s,2H),8.44(s,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.77-6.64(m,2H),6.03(s,2H),4.69-4.55(m,4H),2.65(s,1H),2.20-2.03(m,6H).
實施例18
Figure 111142644-A0305-02-0079-139
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0080-140
步驟1:化合物018_2的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將化合物018_1(1g)溶解於二氯甲烷(15mL)中,將反應體系降溫到0℃。向反應體系中分批加入氰基硼氫化鈉(1.87g),加料完畢後滴加兩滴醋酸,反應體系在20℃下攪拌12小時。反應完畢後,向反應體系倒入飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅反應,分液收集有機相,水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取,合併有機相,用飽和食鹽水(30mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物通過柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=1/0-3/2,體積比)分離純化,得到化合物018_2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.23-4.11(m,1H),3.67(s,3H),3.10-2.96(m,1H),2.54-2.44(m,1H),2.41-2.26(m,3H),2.25-2.13(m,2H),1.99-1.84(m,2H),1.72(s,1H).
步驟2:化合物018_3的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將化合物018_2(927mg)溶解於二氯甲烷(15mL)中,在25℃下依次加入1,8-雙(二甲氨基)萘(4.79g)和三甲基氧鎓四氟硼酸鹽 (2.50g)。反應體系在25℃下攪拌2小時。反應完畢後,將反應體系過濾,用二氯甲烷(10mL)淋洗濾餅,合併濾液。濾液用1M的稀鹽酸調節pH到2~3,分液,收集有機相,水相用二氯甲烷(30mL)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液直接減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=19/1-17/3,體積比)分離純化,得到化合物018_3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.80-3.70(m,1H),3.66(s,3H),3.20(s,3H),3.08-2.99(m,1H),2.45-2.35(m,1H),2.34-2.11(m,5H),1.99-1.83(m,2H).
步驟3:化合物018_4的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將化合物018_3(880mg)溶解於四氫呋喃(10mL),甲醇(3mL)和水(3mL)的混合溶劑中。向反應體系中加入一水合氫氧化鋰(501.11mg),在20℃下攪拌12小時。反應完畢後,將反應體系直接減壓濃縮除去溶劑,所得殘餘物加水(10mL)稀釋,用1M稀鹽酸調節pH至2~3,乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑,得到化合物018_4,粗品直接投下一步。
步驟4:化合物018_5的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將化合物018_4(380mg)溶解於二氯甲烷(6mL)中,加入N-甲基嗎啡啉(245.46μL)。反應體系在氮氣保護下降溫至-15℃,滴加氯甲酸異丁酯(293.19μL),滴加完畢後反應體系在0℃下攪拌半小時。在避光保護條件下向反應體系中加入氫硫基吡啶氮氧化物鈉鹽(365.97mg)並在0℃下避光攪拌2小時。反應完畢後,反應體系直接減壓濃縮除去溶劑,得到化合物018_5,粗品直接投下一步。
步驟5:化合物018_6的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將化合物018_5(623mg)溶解於氯苯(15mL)中,加入2,2-二吡啶二硫(737.00mg),在氮氣保護氛圍下置於金鹵燈下(500W)照射2小時。反應液體系直接濃縮除去溶劑,所得粗品經柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=1/0-47/3,體積比)分離純化,得到化合物物018_6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.47-8.35(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),6.98-6.95(m,1H),4.24-4.16(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.21(s,3H),2.66-2.53(m,2H),2.52-2.46(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.19-2.11(m,2H),2.04-1.94(m,2H).
步驟6:化合物018_7的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將化合物018_6(205mg)溶解於二氯甲烷(5mL)中,氮氣保護下降溫至0℃。向反應體系中分批加入間氯過氧苯甲酸(530.53mg,含量85%),室溫下攪拌2小時。反應完畢後,向反應體系中加入二氯甲烷(10mL)稀釋,加入飽和亞硫酸氫鈉飽和水溶液(10mL),攪拌10min淬滅反應。分液,收集有機相,有機相依次用1M的氫氧化鈉水溶液(10mL)洗滌,飽和食鹽水(5mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑。所得粗品經柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=1/0-9/1,體積比)分離純化,得到化合物018_7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.77-8.66(m,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.98-7.91(m,1H),7.60-7.47(m,1H),4.30-4.18(m,1H),3.83-3.71(m,1H),3.20(s,3H),2.72-2.57(m,2H),2.47-2.34(m,2H),2.33-2.15(m,2H),2.03-1.90(m,2H).
步驟7:化合物018_8的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將四氫呋喃(3mL)放於反應瓶中,氮氣保護下降溫至0℃,加入氫化鈉(36.35mg,含量60%)。在0℃下向反應體系中滴加 乙硫醇(89.64μL),滴加完畢後在0℃攪拌1小時。向反應體系中加入溶解於(1mL)四氫呋喃的化合物018_7(162mg),室溫下攪拌12小時。反應完畢後,相反應體系中加入甲基三級丁基醚(2mL)稀釋,過濾,濾餅用甲基三級丁基醚(2mL)淋洗,收集濾餅真空乾燥除去溶劑,得到化合物018_8,粗品直接投下一步。
步驟8:化合物018_9的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將化合物018_8(70mg)溶解於水(2mL)中,加入醋酸鉀(40.46mg)和羥胺磺酸(46.62mg),反應體系在室溫下攪拌12小時。反應完畢後,反應體系直接減壓濃縮除去溶劑。所得粗產物粗品經柱層析(洗脫劑:二氯甲烷/甲醇=1/0-9/1,體積比)分離純化得到化合物018_9。1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:6.69(s,2H),3.79-3.53(m,1H),3.08(s,3H),2.97-2.93(m,1H),2.38-2.16(m,6H),1.88-1.73(m,2H).
步驟9:化合物018的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將化合物012_6(60.01mg)和化合物018_9(30mg)溶解於二甲基亞碸(1.5mL)中。向反應體系中依次加入1M的四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(265.72μL),碳酸鉀(55.09mg),在氮氣保護氛圍下升溫至70℃攪拌5小時。反應完畢後,將反應體系降至室溫,用1M稀鹽酸調節pH至3~4,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合併有機相,用飽和食鹽水(30mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑。所得粗品經製備HPLC(流動相:乙腈/水;酸性:HCl)分離純化,得到化合物018。MS-ESI m/z:619.8,621.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:9.81(s,1H),8.70(s,2H),8.47(s,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.72-6.62(m,2H),6.03 (s,2H),4.69-4.55(m,4H),4.54-4.39(m,1H),3.73-3.62(m,1H),3.06(s,3H),2.42-2.16(m,6H),1.88-1.73(m,2H).
實施例19
Figure 111142644-A0305-02-0084-141
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0084-142
步驟1:化合物019_2的合成
室溫和氮氣的保護下,將甲醇鈉(10.22g)溶於乙醇(120mL)中,加入019_1(4.07g),反應體系在25℃下攪拌20分鐘。向反應體系中加入溶解於乙醇(60mL)的012_3(5.3g),並在25℃下攪拌2小時。反應完畢後,將反應體系直接減壓濃縮除去溶劑,所得殘餘物加水(100mL)稀釋後,用3M的稀鹽酸調節pH到6~7,攪拌10分鐘,過濾,收集濾餅,真空乾燥除去溶劑,得到化合物019_2,粗品直接投下一步。
步驟2:化合物019_3的合成
室溫和氮氣的保護下,將019_2(2g)溶解於三氯氧磷(16.50g)中,反應體系升溫至90℃並攪拌6小時。反應完畢後,將反應體系直接減壓濃縮,所得殘餘物加入二氯甲烷(20mL)稀釋,用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至8~9,分液,收集有機相,水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=19/1-7/3,體積比)分離純化,得到019_3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.91-6.86(m,1H),6.75-6.69(m,2H),6.03(s,2H),3.89-3.82(m,4H),3.81-3.72(m,4H).
步驟3:化合物019_4的合成
室溫和氮氣保護下,將019_3(800mg)和012_1(593.68mg)溶解於四氫呋喃(14mL)中。將反應體系在氮氣保護氛圍下降溫至0℃,分批加入氫化鈉(108.41mg,含量:60%),升溫到20℃並攪拌12小時。反應完畢後,將反應體系倒入水(20mL)中淬滅反應,用2M稀鹽酸調節pH至3~4,用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合併有機相,飽和食鹽水(10mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=19/1-3/1,體積比)分離純化,得到化合物019_4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50(s,2H),6.81-6.76(m,1H),6.74-6.68(m,2H),5.98(s,2H),4.70-4.59(m,4H),3.77(d,J=4.0Hz,8H).
步驟4:化合物019的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將019_4(560mg)溶解於二甲基亞碸(7mL)中,向反應體系中依次加入環丙烷磺醯胺(139.04mg),碳酸鉀(432.58mg)和四丁基氟化銨(1M的四氫呋喃溶液,2.09mL),升溫至100℃攪拌12小時。反 應完畢後,向反應體系中加水(20mL)稀釋,用1M稀鹽酸調節pH到3~4,用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,合併有機相,用飽和食鹽水(20mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經柱層析分離(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=19/1-7/3,體積比)純化得到粗品,再經製備HPLC分離(流動相:乙腈/水;酸性:HCl)分離純化得到化合物019。MS-ESI m/z:621.2,623.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:9.41(s,1H),8.73(s,2H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),6.70-6.53(m,2H),6.01(s,2H),4.71-4.51(m,4H),3.65(s,8H),3.24-3.10(m,1H),1.10-0.88(m,4H).
實施例20
Figure 111142644-A0305-02-0086-143
合成路線:
Figure 111142644-A0305-02-0086-144
步驟1:化合物020_1的合成
室溫和氮氣的保護下,將甲醇鈉(11.57g)溶於乙醇(50mL)中,加入鹽酸乙脒(2.63g)並在25℃下攪拌20分鐘。向反應體系中加入012_3(6g)的乙 醇(24mL)溶液,25℃攪拌3小時。反應結束後,反應體系直接減壓濃縮除去溶劑,所得殘餘物加水(50mL)稀釋,過濾,濾液用3M的稀鹽酸調節pH到2~3,攪拌10分鐘,過濾,收集濾餅,濾餅真空乾燥除去溶劑,得到化合物020_1.1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:12.76-11.60(m,2H),7.18-7.02(m,2H),6.89-6.76(m,2H),5.95(s,1H),2.27(s,3H).
步驟2:化合物020_2的合成
室溫和氮氣的保護下,將020_1(2.8g)溶解於三氯氧磷(24.75g)中,反應體系升溫至90℃攪拌2小時。反應完畢後,反應體系直接減壓濃縮,所得殘餘物加入二氯甲烷(50mL)溶解,用加飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至8~9,分液,收集有機相,水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=19/1-9/1,體積比)分離純化,得到化合物020_2。MS-ESI m/z:282.9,284.8。
步驟3:化合物020_3的合成
室溫和氮氣保護下,將020_2(1.4g)和012_1(974.83mg)溶解於甲苯(25mL)中,氮氣保護下降溫至0℃。向反應體系中分批加入三級丁醇鉀(1.11g),0℃下攪拌1小時。反應完畢後,將反應體系倒入水(10mL)中淬滅反應,用2M稀鹽酸將pH值調節至3~4,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併有機相,飽和食鹽水(30mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=19/1-13/7,體積比)分離純化。得到020_3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50(s,2H),6.86-6.79(m,1H),6.78-6.70(m,2H),6.00(s,2H),4.80-4.71(m,2H),4.69-4.60(m,2H),2.59(s,3H).
步驟4:化合物020的合成
在室溫和氮氣保護氛圍下,將020_3(1.5g)和環丙烷磺醯胺(429.28mg)溶解於二甲基亞碸(20mL)中。向反應體系中加入四丁基氟化銨(1M的四氫呋喃,6.44mL)和碳酸鉀(1.34g),氮氣置換三次,氮氣保護下升溫至70℃攪拌12小時。反應完畢後,將反應體系倒入水(10mL)中淬滅反應,用3M稀鹽酸調節pH到3~4,用乙酸乙酯(20mL×2)萃取,合併有機相合,飽和食鹽水(50mL)洗,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物經過柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯=19/1-3/2,體積比)分離得到粗產物,再經製備HPLC分離(流動相:乙腈/水;酸性:HCl)分離純化,得到化合物020。MS-ESI m/z:549.8,551.8[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO_d 6)δ:9.73(s,1H),8.72(s,2H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.76-6.50(m,2H),6.03(s,2H),4.75-4.48(m,4H),3.31-3.23(m,1H),2.44(s,3H),1.13-0.90(m,4H).
生物測試:
實驗例1:人體ETA受體拮抗效應的體外測試
實驗目的:
通過使用螢光檢測方法測定化合物對人ETA受體激動劑誘導的胞質Ca2+離子信號變化的作用來評估化合物在SK-N-MC細胞中內源表達的人ETA受體上的拮抗劑活性。ETA受體拮抗效應的功能活性在Eurofins-Cerep SA根據現行的標準操作程序進行測試。
實驗方案:
1.將細胞(human endogenous(SK-N-MC cells))懸浮於用1%FCSd補充的Dulbecco's改良的Eagle培養基溶液(DMEM,Invitrogen)中,然後以5×104個細胞/孔的密度分佈在384板中(100μL/孔);
2.將在20mM 4-(2-羥乙基)哌
Figure 111142644-A0305-02-0089-257
-1-乙磺酸(Hepes,Invitrogen)(pH7.4)補充的Hank's平衡鹽溶液(HBSS,Invitrogen)中羧苯磺胺與螢光探針(Fluo4 NW,Invitrogen)混合,再加入到每個孔中,然後在37℃下與細胞平衡60分鐘,再在22℃下與細胞平衡15分鐘;
3.將測定板置於微板讀數器(CellLux,PerkinElmer)中,加入測試化合物與陽性對照的適當濃度的DMSO溶液或HBSS緩衝液,5分鐘後再加入1nM內皮素-1或HBSS緩衝液(基底對照),然後測量與游離細胞溶質的Ca2+離子濃度成比例的螢光強度變化值;
4.結果是對1nM內皮素-1的對照響應的百分比抑制;
5.標準陽性對照是BQ-123(CAS登錄號:136553-81-6),在每個實驗中測試幾個濃度,使用Prism分析數據,產生-個濃度-響應的曲線,計算化合物的IC50值。
實驗例2:人體ETB受體拮抗效應的體外測試
實驗目的:
通過使用螢光檢測方法測定化合物對人ETB受體激動劑誘導的胞質Ca2+離子信號變化的作用來評估化合物在轉染的CHO細胞中表達人的ETB受體上的拮抗劑活性。ETB受體拮抗效應的功能活性在Eurofins-Cerep SA根據現行的標準操作程序進行測試。
實驗方案:
1.將細胞(human recombinant(CHO cells))懸浮在DMEM緩衝液(Invitrogen)中,然後以3×104細胞/孔的密度分佈在384板中(100μL/孔);
2.將在20mM Hepes(Invitrogen)(pH7.4)補充的HBSS緩衝液(Invitrogen)中羧苯磺胺與螢光探針(Fluo4 Direct,Invitrogen)混合,再加入到每個孔 中,然後在37℃下與細胞平衡60分鐘,再在22℃下與細胞平衡15分鐘;
3.將測定板置於微板讀數器(CellLux,PerkinElmer)中,加入測試化合物與陽性對照的適當濃度的DMSO溶液或HBSS緩衝液,5分鐘後再加入0.3nM內皮素-1或HBSS緩衝液(基底對照),然後測量與游離細胞溶質的Ca2+離子濃度成比例的螢光強度變化值;
4.結果是對0.3nM內皮素-1的對照響應的百分比抑制;
5.標準陽性對照是BQ-788鈉鹽(CAS登錄號:156161-89-6),在每個實驗中測試幾個濃度,使用Prism分析數據,產生一個濃度-響應的曲線,計算化合物的IC50值。
實驗結果:部分實驗結果見表1。
Figure 111142644-A0305-02-0090-145
實驗結論:本公開化合物在體外實驗中展現了對人源ETA受體的高度抑制活性;同時部分化合物對人源ETA和ETB受體具有高度選擇性,選擇係數大於10000倍。
實驗例3:體內藥代動力學性質研究
實驗目的:測定化合物在SD大鼠中的藥代動力學參數。
實驗材料:
Sprague Dawley大鼠(雄性,200-300g,7~9周齡,北京維通利華)
實驗方法:
1.該項目使用4只雄性SD大鼠,給藥前秤重,根據體重,計算給藥量,然後將大鼠分成兩組。一組2只SD大鼠進行靜脈注射給藥,給藥劑量為2mg/kg,給藥濃度0.5mg/mL;另外一組2只SD大鼠進行口服給藥,給藥劑量為10mg/kg,給藥濃度1mg/mL;
2.收集給藥後0.083(僅靜脈組)、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h的血漿樣品。每個樣品採集約0.05mL,肝素鈉抗凝,採集後放置濕冰上。
3.血液樣本採集後置於冰上,並於1小時之內離心分離血漿(離心條件:6000g,3分鐘,2-8℃)。血漿樣本在分析前存放時則放於-80℃冰箱內。
4.對收集的樣品進行LC-MS/MS分析並採集數據。採集的分析數據用Phoenix WinNonlin 8.2.0軟件計算相關藥代動力學參數。
實驗結果:部分實驗結果見表2。
Figure 111142644-A0305-02-0091-146
結論:本公開化合物具有較好的暴露量和生物利用度。
實驗例4:體內藥效研究
試驗目的:探索受試藥物對Thy1腎炎治療作用
實驗流程:
1.取50只大鼠(SD大鼠,常州卡文斯試驗動物有限公司)採用異氟烷氣體麻醉。全身麻醉過後,在大鼠右側行單側腎臟切除術;切除右側腎臟,之後縫合給予抗生素;對照組大鼠(Group-1)操作步驟同模型組但是不切除腎臟。單側腎臟切除術後一周,模型組大鼠尾靜脈注射1mg/kg anti-Thy1 antibody,對照組大鼠尾靜脈注射等體積生理鹽水,注射後第三天,收集大鼠24h尿液,檢測尿液中尿總蛋白含量;剔除建模未成功大鼠,並根據尿蛋白數據使用簡單隨機法分組,將造模大鼠隨機分成6組,分別為Group-2、Group-3、Group-4、Group-5、Group-6、Group-7組。
2.抗體注射後第四天,Group-1、Group-2組大鼠灌胃等體積溶媒(5%DMSO+20%PEG400+10%HS),一日一次,灌胃體積為1mL/100g,連續給藥4周;Group-3組大鼠灌胃5mg/kg強的松,一日一次,灌胃體積為1mL/100g,連續給藥4周;Group-4組大鼠灌胃阿曲生坦(10mg/kg),一日一次,灌胃體積為1mL/100g,連續給藥4周;Group-5組大鼠灌胃本公開實施例化合物(1mg/kg),一日一次,灌胃體積為1mL/100g,連續給藥4周;Group-6組大鼠灌胃本公開實施例化合物(3mg/kg),一日一次,灌胃體積為1mL/100g,連續給藥4周;Group-7組大鼠灌胃本公開實施例化合物(10mg/kg),一日一次,灌胃體積為1mL/100g,連續給藥4周。
3.抗體注射後第三天(Day 0)、給藥第7天、給藥第28天分別收集大鼠24h尿液,檢測24h尿蛋白含量;尿液收集完畢後,取各組大鼠血液樣本檢測血容比。
4.取血結束後CO2法安樂死大鼠,取腎臟組織,PAS染色觀察腎臟組織的病變程度。
統計分析:
數據採用Graphpad Prism 5(Version 5.01)進行分析與作圖,Adobe Illustrator CS6(Version 16.0.0)進行整理合圖。所有數據均以means±SD表示,組間統計學差異採用one-way ANOVA和Tukey’s檢驗,P值小於0.05認為有顯著性差異。
實驗結論:本公開化合物可以減少大鼠蛋白尿含量,提高血容比,並且緩解大鼠腎損傷,抑制腎小球系膜細胞增生、腎小球系膜基質增多和腎小球囊壁增厚現象。

Claims (10)

  1. 一種如式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽,其選自:
    Figure 111142644-A0305-02-0094-147
    其中,X為O;環A為任選地被一個或多個Ra取代的3-8元環烷基;Ra各自獨立地選自-C(O)NRa1Ra2、-C(O)ORa1、C1-6烷基或C1-6烷氧基;Ra1、Ra2各自獨立地選自H或C1-6烷基;T1選自C和N;環B選自5-6元雜環烯基和5-6元雜芳基;環C選自5-10元雜芳基;n選自0、1、2、3、或4;R1各自獨立地選自鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷硫基、鹵代C1-6烷基氨基、或鹵代二C1-6烷基氨基;R2選自H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、或是任選地被一個或多個R2a取代的以下基團:C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、3-12元環烷基、3-12元雜環烷基、5-10元碳環基、5-10元雜環基、6-10元芳基、或5-10元雜芳基; R2a各自獨立地選自氧代、鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷硫基、鹵代C1-6烷基氨基、或鹵代二C1-6烷基氨基。
  2. 根據請求項1所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,環A選自任選地被一個或多個Ra取代的以下基團:環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、環庚烷基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[3.1.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.3.0]辛基、螺[3.3]庚基或螺[3.4]辛基;或者,環A選自任選地被一個或多個Ra取代的以下基團:環丙烷基或螺[3.3]庚基;或者,環A選自任選地被一個或多個Ra取代的以下基團:
    Figure 111142644-A0305-02-0095-149
    Figure 111142644-A0305-02-0095-150
    Figure 111142644-A0305-02-0095-153
    或者,環A選自任選地被一個或多個Ra取代的以下基團:
    Figure 111142644-A0305-02-0095-154
    Figure 111142644-A0305-02-0095-155
    Figure 111142644-A0305-02-0095-156
    ,其中Ra各自獨立地選自-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-COOH、-COOCH3、甲基、或甲氧基;或者,環A選自以下基團:
    Figure 111142644-A0305-02-0095-157
    Figure 111142644-A0305-02-0095-158
    Figure 111142644-A0305-02-0095-159
    Figure 111142644-A0305-02-0095-160
    Figure 111142644-A0305-02-0095-161
    Figure 111142644-A0305-02-0095-162
  3. 根據請求項1或2所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽,其中, Ra各自獨立地選自-C(O)NRa1Ra2、-C(O)ORa1、C1-4烷基或C1-4烷氧基;或者,Ra各自獨立地選自-C(O)NRa1Ra2、-C(O)ORa1、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基;或者,Ra各自獨立地選自-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-COOH、-COOCH3、甲基、或甲氧基。
  4. 根據請求項1所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,結構單元
    Figure 111142644-A0305-02-0096-163
    選自:
    Figure 111142644-A0305-02-0096-164
    、吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、
    Figure 111142644-A0305-02-0096-165
    Figure 111142644-A0305-02-0096-166
    Figure 111142644-A0305-02-0096-167
    、喹啉基、異喹啉基、或苯并嘧啶基;或者,結構單元
    Figure 111142644-A0305-02-0096-168
    選自:
    Figure 111142644-A0305-02-0096-169
    、苯并噻唑基、或
    Figure 111142644-A0305-02-0096-170
    ;或者,結構單元
    Figure 111142644-A0305-02-0096-171
    選自
    Figure 111142644-A0305-02-0096-172
    Figure 111142644-A0305-02-0096-173
    、或
    Figure 111142644-A0305-02-0096-175
  5. 根據請求項1所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,環C選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、
    Figure 111142644-A0305-02-0096-258
    唑基、異
    Figure 111142644-A0305-02-0096-259
    唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡喃基、吡啶基、嗒
    Figure 111142644-A0305-02-0096-260
    基、嘧啶基、吡
    Figure 111142644-A0305-02-0096-261
    基、三
    Figure 111142644-A0305-02-0096-262
    基、吲 哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑並[1,2-b]嗒
    Figure 111142644-A0305-02-0097-263
    基、吡唑並[1,5-a]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、或苯并嘧啶基;或者,環C選自苯基、萘基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三
    Figure 111142644-A0305-02-0097-264
    基、或咪唑並[1,2-b]嗒
    Figure 111142644-A0305-02-0097-265
    基;或者,環C選自嘧啶基、吡啶基、噻唑基、咪唑並嗒
    Figure 111142644-A0305-02-0097-266
    基和三
    Figure 111142644-A0305-02-0097-267
    基;或者,環C選自
    Figure 111142644-A0305-02-0097-176
    Figure 111142644-A0305-02-0097-177
    Figure 111142644-A0305-02-0097-178
    Figure 111142644-A0305-02-0097-179
    、或
    Figure 111142644-A0305-02-0097-180
  6. 根據請求項1所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,R1各自獨立地選自鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷硫基、鹵代C1-4烷基氨基、或鹵代二C1-4烷基氨基;或者,R1各自獨立地選自鹵素、-OH、-NH2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、鹵代C1-4烷基、或鹵代C1-4烷氧基;或者,R1各自獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基;或者,R1各自獨立地選自F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、或三氟甲氧基;或者,R1各自獨立地選自F、Cl、Br、或三氟甲氧基。
  7. 根據請求項1所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽,其中,R2選自H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、或是任選地被一個或多個R2a取代的以下基團:C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨 基、3-10元環烷基、3-10元雜環烷基、5-10元碳環基、5-10元雜環基、6-10元芳基、或5-10元雜芳基;或者,R2選自H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、或是任選地被一個或多個R2a取代的以下基團:C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、3-8元環烷基、3-8元雜環烷基、苯基、或5-6元雜芳基;或者,R2選自H、鹵素、-OH、-NH2、-CN、或是任選地被一個或多個R2a取代的以下基團:C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、3-6元環烷基、3-6元雜環烷基、苯基、或5-6元雜芳基;或者,R2選自H、F、Cl、Br、-OH、-NH2、-CN、或是任選地被一個或多個R2a取代的以下基團:甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌
    Figure 111142644-A0305-02-0098-268
    基、嗎啉基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒
    Figure 111142644-A0305-02-0098-269
    基、或吡
    Figure 111142644-A0305-02-0098-270
    基;或者,R2選自H、F、Cl、Br、或是任選地被一個或多個R2a取代的以下基團:甲基或嗎啉基;或者,R2選自H、甲基、或嗎啉基。
  8. 根據請求項1所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽,其中所述化合物為
    Figure 111142644-A0305-02-0099-181
    Figure 111142644-A0305-02-0100-182
  9. 一種藥物組合物,其包含請求項1-8任意一項所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽,所述藥物組合物還包括藥學上可接受的輔料。
  10. 一種如請求項1-8任意一項所述的式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽、或請求項9所述的藥物組合物在製備治療ETA受體相關疾病的藥物中的用途,所述ETA受體相關疾病選自IgA腎病。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002008200A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Arylethene-sulfonamides, their preparation and their use as endothelin antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2086544C1 (ru) * 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW287160B (zh) * 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002008200A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Arylethene-sulfonamides, their preparation and their use as endothelin antagonists

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