JP2022532354A - Nlrp3インフラマソーム阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、NOD様受容体タンパク質3(NLRP3)インフラマソーム活性を阻害する、式(I):(式中、R1、R2、R3、R4、R5及びZは、本明細書において定義される)の新規のピリダジン-3-イルフェノール化合物に関する。本発明は、それらの調製のプロセス、それらを含有する医薬組成物及び医薬並びにNLRP3によって媒介される疾患及び障害の治療におけるそれらの使用にさらに関する。【化1】TIFF2022532354000128.tif21170
Description
本発明は、NOD様受容体タンパク質3(NLRP3)インフラマソーム経路の阻害剤として有用な新規のピリダジン-3-イルフェノール化合物に関する。本発明は、前記化合物の調製のプロセス、前記化合物を含む医薬組成物、様々な疾患及び障害の治療において前記化合物を使用する方法、並びにそれらを含有する医薬、並びにNLRP3によって媒介される疾患及び障害におけるそれらの使用にも関する。
NOD様受容体タンパク質3(NLRP3)は、タンパク質コード遺伝子である。このタンパク質は、ヌクレオチド結合性多量体ドメイン様受容体(NLR)のファミリーに属し、「ピリンドメイン含有タンパク質3」としても知られている(Inoue et al.,Immunology,2013,139,11-18)。この遺伝子は、ピリンドメイン、ヌクレオチド結合部位ドメイン(NBD)及びロイシンリッチリピート(LRR)モチーフを含有するタンパク質をコードする。無菌炎症性危険信号に応じて、NLRP3は、アダプタータンパク質であるアポトーシス関連スペック様タンパク質(ASC)及びプロカスパーゼ-1と相互作用して、NLRP3インフラマソームを形成する。NLRP3インフラマソーム活性化は、次いで、炎症性サイトカインIL-1β(インターロイキン-1β)及びIL-18(インターロイキン-18)の放出をもたらし、調節不全の場合、多くの疾患の状況で異変を引き起こし得る。
NLRP3インフラマソーム活性化は、通常、2つのステップを必要とする。第1のステップは、病原体活性化分子パターン(PAMP)又は危険活性化分子パターン(DAMP)がToll様受容体によって認識され、核内因子カッパB(NF-κB)媒介性シグナル伝達の活性化をもたらし、これが次に、不活性なNLRP3及びプロIL-1β(プロインターロイキン-1β)を含む、インフラマソームに関連する構成成分の転写をアップレギュレートするといったプライミング信号を伴う(Bauernfeind et al J.Immunol.2009,183,787-791;Franchi et al Nat.Immunol.2012,13,325-332;Franchi et al J.Immunol.2014,193,4214-4222)。第2のステップは、NLRP3のオリゴマー化並びにNLRP3、ASC及びプロカスパーゼ-1のインフラマソーム複合体への続く組み立てである。これは、プロカスパーゼ-1のカスパーゼ-1への変換並びに成熟IL-1β及びIL-18の産生及び分泌の引き金となる(Kim et al J.Inflamm.2015,12,41;Ozaki et al J.Inflamm.Res.2015,8,15-27;Rabeony et al.Eur.J.Immunol.2015,45,2847-2857)。
NLRP3インフラマソーム活性化は、様々なインフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患及び自己炎症性疾患、例えばクリオピリン関連周期性症候群(CAPS)などのような自己炎症熱症候群(Mortimer et al Nature Immunol.2016,17(10),1176-1188);鎌状赤血球症;全身性エリテマトーデス(SLE);慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患などのような肝臓に関連する疾患/障害(Petrasek et al J.Clin.Invest.2012,122,3476-89;Petrasek et al.Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.2015,12,387-400;Mridha et al J.Hepatol.2017,66,1037-46);痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、変形性関節症(Ridker et al N.Engl.J.Med.2017,377,1119-31)及び関節リウマチ(Mathews et al Ann.Rheum.Dis.2014,73,1202-10)、急性又は慢性の関節症などのような炎症性関節炎に関連する疾患;高シュウ酸尿症(Knauf et al.Kidney Int.2013,84,895-901)、ループス腎炎、高血圧性腎症(Krishnan et al Br.J.Pharmacol.2016,173,752-65)、血液透析に関連する炎症並びに糖尿病性腎疾患とも称される、糖尿病(1型、2型及び真性糖尿病)の腎臓に関連する合併症である糖尿病性腎症などのような腎臓に関連する疾患(Shahzad et al Kidney Int.2015,87,74-84)に関連付けられてきた。新たな研究により、NLRP3インフラマソームによるIL-1β及びIL-18の産生の増加の関与は、神経炎症に関連する障害、例えば脳の感染症、急性傷害、多発性硬化症、アルツハイマー病及び神経変性疾患(Shao et al.Front.Pharmacol.2015,6,262);心血管系/代謝障害/疾患、例えば心血管系リスク低下(CvRR)、アテローム性動脈硬化症、I型及びII型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、末梢動脈疾患(PAD)、急性心不全並びに高血圧症(Ridker et al N.Engl.J.Med.2017,377,1119-31;Vandanmasgar et al.Nat.Med.2011,17,179-88;Hu et al Proc.Natl.Acad.Sci.2015,112,11318-23;Antonopoulos et al Curr.Opin.Pharmacol.2017,39,1-8;Toldo S et al Nat.Rev.Cardiol.2018,15,203-214);創傷治癒及び瘢痕形成;炎症性皮膚疾患、例えばざ瘡、汗腺膿瘍(Sweeney et al Br.J.Dermatol.2015,173,1361)、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症;癌に関連する疾患/障害、例えば骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症、肺癌、結腸癌(Ridker et al Lancet 2017,390,1833-42;Derangere et al Cell.Death Differ.2014,21,1914-24,Gelfo et al Oncotarget 2016,7,72167-83,Baiorka et al Blood 2016,128,2960-75;Carey et al Cell.Rep.2017,18,3204-18)などのような様々な疾患の発病及び進行の一因となり得ることが明らかにされた。免疫性又は炎症性であるそれらの疾患/障害は、性質上、通常、効率的に診断又は治療することが困難とされる。ほとんどの治療は、症状の治療、疾患/障害の進行の減速、ライフスタイルの変化及び最後の手段としての手術(例えば、アテローム性動脈硬化症の進行形態について開胸手術)を含む。最近の研究は、パーキンソン病などのような神経炎症に関連する疾患においてミトコンドリア機能不全及びNLRP3活性化を関連付けた(Sarkar et al npj Parkinson’s disease 2017,3:30;Zhou et al Nature,2011,469,221)。ミトコンドリア修飾物質に関連する主な問題の1つは、それらの代謝安定性が不良であることである。したがって、こういった性質の神経炎症において選択的で安定性の阻害剤が必要とされる(Lee et al Eur J.Org.Chem.2017,141,240)。
そのため、これらのインフラマソームに関連する疾患/障害並びに自己炎症熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群(例えば、CAPS)、鎌状赤血球症、慢性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、痛風、高シュウ酸尿症、偽性痛風(軟骨石灰化)、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、神経炎症に関連する障害(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症)、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)などのような他のものに対する新しい並びに/又は代替の治療を提供するために、NLRP3インフラマソーム経路の阻害剤が必要とされる。
本発明は、化合物又はその薬学的に許容される塩、その医薬組成物及びその組み合わせを提供し、化合物は、NLRP3インフラマソーム経路を阻害する。本発明は、NLRP3に関連する疾患及び/若しくは障害を治療若しくは予防する方法であって、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む方法をさらに提供する。
本発明の様々な実施形態が本明細書において記載される。
ある態様では、式(I):
(式中、R1は、Cl、CH3、-OCF3、又はCF3であり;
R2は、H、ハロ、C1~C4アルキル、又はハロC1~C4アルキルであり;
R3、R4は、H、CN、C1~C4アルキル、又はハロC1~C4アルキルであり;
Zは、-O-又は-NH-(CH2)n-であり、nは、0、1、又は2であり;
R5は、C1~C4アルキル、ハロC1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、-OH、ハロ、オキソ、及び-CO2Hから独立して選択される1~2個の置換基により任意選択で置換される単環式若しくは二環式ヘテロシクリルであるか;又は
R5は、ハロ、ハロC1~C4アルキル、C1~C4アルキル、及び-SO2NH2から独立して選択される1~2個の置換基により任意選択で置換されるアリール若しくはヘテロアリールであるか;又は
R5は、C1~C4アルキル、ハロ、ハロC1~C4アルキル、及び-OHから独立して選択される1~3個の置換基により任意選択で置換されるC3~C6シクロアルキルであるか;又は
R5は、-OH、C1~C4アルコキシ、ハロ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、及び-N(C1~C4アルキル)2から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されるC2~C6アルキルである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
(式中、R1は、Cl、CH3、-OCF3、又はCF3であり;
R2は、H、ハロ、C1~C4アルキル、又はハロC1~C4アルキルであり;
R3、R4は、H、CN、C1~C4アルキル、又はハロC1~C4アルキルであり;
Zは、-O-又は-NH-(CH2)n-であり、nは、0、1、又は2であり;
R5は、C1~C4アルキル、ハロC1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、-OH、ハロ、オキソ、及び-CO2Hから独立して選択される1~2個の置換基により任意選択で置換される単環式若しくは二環式ヘテロシクリルであるか;又は
R5は、ハロ、ハロC1~C4アルキル、C1~C4アルキル、及び-SO2NH2から独立して選択される1~2個の置換基により任意選択で置換されるアリール若しくはヘテロアリールであるか;又は
R5は、C1~C4アルキル、ハロ、ハロC1~C4アルキル、及び-OHから独立して選択される1~3個の置換基により任意選択で置換されるC3~C6シクロアルキルであるか;又は
R5は、-OH、C1~C4アルコキシ、ハロ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、及び-N(C1~C4アルキル)2から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されるC2~C6アルキルである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
別の態様では、本発明は、治療有効量の、本明細書において開示される式(I)若しくはその部分式の化合物の定義に従う化合物又はその薬学的に許容される塩及び1つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、NLRP3活性に関連する疾患及び/又は障害の治療において有用である。
別の態様では、本発明は、治療有効量の、本明細書において開示される式(I)若しくはその部分式の化合物の定義に従う化合物又はその薬学的に許容される塩及び1つ以上の治療剤を含む組み合わせ、特に医薬の組み合わせを提供する。
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための、本明細書において開示される組み合わせ、特に医薬の組み合わせを提供する。
別の態様では、本発明は、疾患又は障害であって、NLRP3シグナル伝達は、前記疾患又は障害の異変、及び/又は症状、及び/又は進行に寄与する、疾患又は障害の治療において使用するための、本明細書において開示される式(I)若しくはその部分式の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、疾患又は障害であって、NLRP3シグナル伝達は、前記疾患又は障害の異変、及び/又は症状、及び/又は進行に寄与する、疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、本明細書において開示される式(I)若しくはその部分式の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、NLRP3インフラマソーム活性の阻害を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の、本明細書において開示される式(I)若しくはその部分式の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様は、医薬としての、本明細書において開示される式(I)若しくはその部分式の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本発明の別の態様は、医薬として使用するための、本明細書において開示される式(I)若しくはその部分式の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の別の態様は、インフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患から選択される疾患又は障害の治療において使用するための、本明細書において開示される式(I)若しくはその部分式の化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。
そのため、本発明は、式(I):
(式中、R1は、Cl、CH3、-OCF3、又はCF3であり;
R2は、H、ハロ、C1~C4アルキル、又はハロC1~C4アルキルであり;
R3、R4は、H、CN、C1~C4アルキル、又はハロC1~C4アルキルであり;
Zは、-O-又は-NH-(CH2)n-であり、nは、0、1、又は2であり;
R5は、C1~C4アルキル、ハロC1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、-OH、ハロ、オキソ、及び-CO2Hから独立して選択される1~2個の置換基により任意選択で置換される単環式若しくは二環式ヘテロシクリルであるか;又は
R5は、ハロ、ハロC1~C4アルキル、C1~C4アルキル、及び-SO2NH2から独立して選択される1~2個の置換基により任意選択で置換されるアリール若しくはヘテロアリールであるか;又は
R5は、C1~C4アルキル、ハロ、ハロC1~C4アルキル、及び-OHから独立して選択される1~3個の置換基により任意選択で置換されるC3~C6シクロアルキルであるか;又は
R5は、-OH、C1~C4アルコキシ、ハロ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、及び-N(C1~C4アルキル)2から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されるC2~C6アルキルである)
の化合物を提供する。
(式中、R1は、Cl、CH3、-OCF3、又はCF3であり;
R2は、H、ハロ、C1~C4アルキル、又はハロC1~C4アルキルであり;
R3、R4は、H、CN、C1~C4アルキル、又はハロC1~C4アルキルであり;
Zは、-O-又は-NH-(CH2)n-であり、nは、0、1、又は2であり;
R5は、C1~C4アルキル、ハロC1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、-OH、ハロ、オキソ、及び-CO2Hから独立して選択される1~2個の置換基により任意選択で置換される単環式若しくは二環式ヘテロシクリルであるか;又は
R5は、ハロ、ハロC1~C4アルキル、C1~C4アルキル、及び-SO2NH2から独立して選択される1~2個の置換基により任意選択で置換されるアリール若しくはヘテロアリールであるか;又は
R5は、C1~C4アルキル、ハロ、ハロC1~C4アルキル、及び-OHから独立して選択される1~3個の置換基により任意選択で置換されるC3~C6シクロアルキルであるか;又は
R5は、-OH、C1~C4アルコキシ、ハロ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、及び-N(C1~C4アルキル)2から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されるC2~C6アルキルである)
の化合物を提供する。
定義
本明細書を解釈する目的のために、他に指定のない限り下記の定義が適用され、適切な場合、単数で使用される用語は複数形も含み、逆も同様である。
本明細書を解釈する目的のために、他に指定のない限り下記の定義が適用され、適切な場合、単数で使用される用語は複数形も含み、逆も同様である。
本明細書及び添付の請求項において使用されるように、本発明に関連して(とりわけ請求項に関連して)使用される単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、及び「その(the)」並びに類似の用語は、文脈が明らかに指示しない限り又は文脈によって明らかに否定されない限り、単数及び複数の両方の指示物を包含するものと解釈されるべきであることに留意されたい。したがって、例えば、「化合物」への言及は、1つ以上の化合物への言及を含む、などとする。
本明細書において使用されるように、用語「C2~C6アルキル」は、もっぱら炭素原子及び水素原子からなり、不飽和を含有せず、2~6個の炭素原子を有し、単結合によって残りの分子に付く直鎖又は分岐炭化水素鎖ラジカルを指す。本明細書において定義される「C2~C6アルキル」は、1つ以上の置換基により、好ましくは1~13個の置換基により、より好ましくは1~8個の置換基により、任意選択で置換される。7個以下の置換基が、より好ましい。用語「C1~C4アルキル」は、これに準じて解釈されたい。C2~C6アルキルの例は、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソ-プロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、及び1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)を含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるように、用語「ハロC1~C4アルキル」又は「ハロゲンC1~C4アルキル」は、上記に定義されるように、1つ以上のハロラジカルによって置換された、上記に定義されるC1~C4アルキルラジカルを指す。ハロゲンC1~C4アルキルの例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,3-ジブロモプロパン-2-イル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、及び1,4,4-トリフルオロブタン-2-イルを含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるように、用語「C1~C4アルコキシ」は、式-ORaのラジカルを指し、Raは、上記に概して定義されるように、C1~C4アルキルラジカルである。「C1~C4アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、及びイソブトキシを含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるように、用語「ヒドロキシC1~C4アルキル」は、C1~C4アルキルラジカルの水素原子の1つがOHによって置き換えられたC1~C4アルキルラジカルを指す。ヒドロキシC1~C4アルキルの例は、ヒドロキシ-メチル、2-ヒドロキシ-エチル、2-ヒドロキシ-プロピル、3-ヒドロキシ-プロピル、及び4-ヒドロキシ-ブチルを含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるように、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
本明細書において使用されるように、用語「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、3~24、好ましくは4~16、最も好ましくは5~10個の環原子を有する、安定性の5員又は6員非芳香族単環式環又は二環式環又は多環式環ラジカルを指し、1つ以上、好ましくは1~4個、とりわけ1つ又は2つの環原子は、例えば酸素、硫黄、及び窒素から選択されるヘテロ原子である(残りの環原子は、そのため、炭素である)。ヘテロシクリルという用語は、ヘテロアリールを除外する。複素環基は、例えば酸素、硫黄、窒素から選択されるヘテロ原子又は炭素原子を通して残りの分子に付けることができる。ヘテロシクリルは、例えば、縮合環又は架橋環及びスピロ環を含むことができる。例えば、用語「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される、1、2、又は3個のヘテロ原子を含有する5~7単環式環を指すことができる。モノヘテロシクリルの例は、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノ、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、オキサピニル、オキサアゼパニル、オキサチアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニル、及びジアゼパニルを含む。好ましくは、モノヘテロシクリルは、モルホリノ、ピロリジン、又はピペリジニルである。二環式ヘテロシクリルの例は、例えばアザビシクロオクタニル又はオクタヒドロインドリジニルを含む。本発明では、「OH」置換基により置換される「ヘテロシクリル」という用語はまた、ヘテロ原子、例えばN又はSが酸化され、例えばヘテロシクリルN-オキシド、ヘテロシクリルS-オキシド、又はヘテロシクリルS-ジオキシドが得られる「ヘテロシクリル」を含む。ヘテロシクリルN-オキシドの例は、ピペリジニル-N-オキシドを含む。1-メチルピロリジン1-オキシド。ヘテロシクリルS-オキシド又はヘテロシクリルS-ジオキシドの例は、テトラヒドロ-2H-チオピラン-1-オキシド、テトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド、及びテトラヒドロチオフェン-1-オキシドを含む。
本明細書において使用されるように、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から個々に選択される、1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含む5員又は6員芳香族単環式環ラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合されてもよい。ヘテロアリールの例は、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、又はピリジルを含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるように、用語「C3~C6シクロアルキル」は、もっぱら炭素原子及び水素原子からなり、3~10個の炭素原子を有する安定性の単環式、二環式、又は三環式飽和炭化水素ラジカルを指す。二環式シクロアルキルという用語はまた、スピロ二環式シクロアルキルも含む。単環式C3~C6シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。二環式C3~C10シクロアルキルの例は、ビシクロ[1.1.1]ペンタンを含むが、これに限定されない。
本明細書において使用されるように、用語「アリール」は、環の部分に6~20個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。通常、アリールは、6~20個の炭素原子を有する単環式、二環式、又は三環式アリールである。好ましい実施形態では、アリールは、フェニルである。
他に指定のない限り、用語「本発明の化合物」は、式(I)及びその部分式の化合物(本明細書において記載される式(II)の化合物、式(III)の化合物、又は式(III-A)の化合物など)並びにその塩並びにすべての立体異性体(ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む)、回転異性体、互変異性体、及び同位体標識化合物(重水素置換を含む)を指す。用語1つ又は複数の「(本)発明の化合物」は、下記に述べられる実施形態のいずれか1つにおいて定義される化合物を指す。
本発明の様々な実施形態が本明細書において記載され、各実施形態において特定される特徴は、本発明のさらなる実施形態を提供するために、他の特定の特徴と組み合わせられてもよいことが認識されるであろう。
実施形態1では、本発明は、上記に記載されるように、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
実施形態2では、本発明は、式(II):
を有する、実施形態1に従う式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、実施形態1において定義されるとおりである。
を有する、実施形態1に従う式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、実施形態1において定義されるとおりである。
実施形態3では、本発明は、式(III):
を有する、実施形態1に従う式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、nは、0、1、又は2であり;R1、R2、R3、R4、及びR5は、実施形態1において定義されるとおりである。
を有する、実施形態1に従う式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、nは、0、1、又は2であり;R1、R2、R3、R4、及びR5は、実施形態1において定義されるとおりである。
実施形態3aでは、実施形態3に従って、本発明は、式(III-A):
を有する、式(III)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、実施形態1において定義されるとおりである。
を有する、式(III)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、実施形態1において定義されるとおりである。
実施形態4では、本発明は、実施形態1、2、3、又は3aに従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R5は、C1~C4アルキル、ハロC1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、-OH、ハロ、オキソ、及び-CO2Hから独立して選択される1~2個の置換基により任意選択で置換される単環式又は二環式ヘテロシクリルである。
実施形態5では、本発明は、実施形態4に従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、R5は、以下から選択される:
R5aは、C1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、及びHから独立して選択され;並びにR5bは、-OH、ヒドロキシC1~C4アルキル、H、ハロ、オキソ、ハロC1~C4アルキル、及び-CO2Hから独立して選択され;Xは、O又はCH2であり;並びにmは、0又は1である。
式中、R5は、以下から選択される:
R5aは、C1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、及びHから独立して選択され;並びにR5bは、-OH、ヒドロキシC1~C4アルキル、H、ハロ、オキソ、ハロC1~C4アルキル、及び-CO2Hから独立して選択され;Xは、O又はCH2であり;並びにmは、0又は1である。
実施形態5aでは、実施形態5に従って、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R5は、以下から選択され:
R5aは、C1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、及びHから独立して選択され;並びにR5bは、-OH、C1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、H、ハロ、オキソ、ハロC1~C4アルキル、及び-CO2Hから独立して選択され;Xは、O又はCH2であり;並びにmは、0又は1である。
R5aは、C1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、及びHから独立して選択され;並びにR5bは、-OH、C1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、H、ハロ、オキソ、ハロC1~C4アルキル、及び-CO2Hから独立して選択され;Xは、O又はCH2であり;並びにmは、0又は1である。
実施形態5bでは、実施形態5及び5bに従って、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R5は、本明細書において上記に記載されるとおりであり、「*」と標識される炭素での立体配置は、(R)又は(S)である。好ましくは、Zが、-NH-(CH2)n-であり、n=1又は2である場合、「*」と標識された炭素での立体配置は、(S)である。好ましくは、Zが、-O-又は-NH-(CH2)n-であり、n=0である場合、「*」と標識された炭素での立体配置は、(R)である。
実施形態5cでは、実施形態5、5a、及び5bに従って、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R5は、好ましくは、以下の構造から選択され:
R5aは、C1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、及びHから独立して選択され;並びにR5bは、-OH、C1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、H、ハロ、オキソ、ハロC1~C4アルキル、及び-CO2Hから独立して選択され;並びにmは、0又は1である。
R5aは、C1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、及びHから独立して選択され;並びにR5bは、-OH、C1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、H、ハロ、オキソ、ハロC1~C4アルキル、及び-CO2Hから独立して選択され;並びにmは、0又は1である。
実施形態5dでは、実施形態5、5a、5b、及び5cに従って、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R5は、好ましくは、以下の構造から選択され:
R5aは、C1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、及びHから独立して選択され;並びにR5bは、-OH、C1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、H、ハロ、オキソ、ハロC1~C4アルキル、及び-CO2Hから独立して選択され;並びにmは、0又は1である。
R5aは、C1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、及びHから独立して選択され;並びにR5bは、-OH、C1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、H、ハロ、オキソ、ハロC1~C4アルキル、及び-CO2Hから独立して選択され;並びにmは、0又は1である。
実施形態5eでは、実施形態5、5a、5b、5c、及び5dに従って、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R5は、好ましくは下記の構造をしており:
R5aは、C1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、及びHから独立して選択される。
R5aは、C1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、及びHから独立して選択される。
実施形態6では、本発明は、実施形態1、2、3、又は3aに従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R5は、ハロ、ハロC1~C4アルキル、C1~C4アルキル、及び-SO2NH2から独立して選択される1~2個の置換基により任意選択で置換されるアリール又はヘテロアリールである。
実施形態6aでは、実施形態6に従って、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R5は、好ましくは、以下の構造から選択され:
R5cは、H、C1~C4アルキル、及び-SO2NH2から独立して選択され;並びにsは、0、1、又は2である。
R5cは、H、C1~C4アルキル、及び-SO2NH2から独立して選択され;並びにsは、0、1、又は2である。
実施形態6bでは、実施形態6に従って、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R5は、好ましくは、以下の構造から選択され:
R5cは、H、C1~C4アルキル、及び-SO2NH2から独立して選択される。
R5cは、H、C1~C4アルキル、及び-SO2NH2から独立して選択される。
実施形態6cでは、実施形態6及び6bに従って、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R5は、好ましくは、以下の構造から選択され:
R5cは、H及びC1~C4アルキルから独立して選択される。
R5cは、H及びC1~C4アルキルから独立して選択される。
実施形態7では、本発明は、実施形態1、2、3、又は3aに従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、R5は、C1~C4アルキル、ハロ、ハロC1~C4アルキル、及び-OHから独立して選択される1~3個の置換基により任意選択で置換されるC3~C6シクロアルキルである。
実施形態7aでは、実施形態7に従って、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R5は、好ましくは、C1~C4アルキル、ハロ、ハロC1~C4アルキル、及び-OHから独立して選択される1~3個の置換基により任意選択で置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
実施形態7bでは、実施形態7及び7aに従って、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R5は、好ましくは、以下の構造から選択され:
R5e、R5e’、R5d、R5d’、及びR5fは、H、C1~C4アルキル、ハロ、ハロC1~C4アルキル、及び-OHから独立して選択される。
R5e、R5e’、R5d、R5d’、及びR5fは、H、C1~C4アルキル、ハロ、ハロC1~C4アルキル、及び-OHから独立して選択される。
実施形態7cでは、実施形態7、7a、及び7bに従って、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R5は、好ましくは、以下の構造から選択され:
R5d及びR5d’は、H、ハロ、ハロC1~C4アルキル、及びC1~C4アルキルから独立して選択される。
R5d及びR5d’は、H、ハロ、ハロC1~C4アルキル、及びC1~C4アルキルから独立して選択される。
実施形態7dでは、実施形態7、7a、7b、及び7cに従って、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R5は、好ましくは、以下の構造から選択され:
R5d及びR5d’は、H、ハロ、ハロC1~C4アルキル、及びC1~C4アルキルから独立して選択される。
R5d及びR5d’は、H、ハロ、ハロC1~C4アルキル、及びC1~C4アルキルから独立して選択される。
実施形態8では、本発明は、実施形態1、2、又は3に従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R5は、-OH、C1~C4アルコキシ、ハロ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、及び-N(C1~C4アルキル)2から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されるC2~C6アルキルである。
実施形態8aでは、実施形態8に従って、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R5は、好ましくは、以下の構造から選択され:
R5hは、-NH2、-OH、-NH(C1~C4アルキル)、及び-N(C1~C4アルキル)2から選択される。
R5hは、-NH2、-OH、-NH(C1~C4アルキル)、及び-N(C1~C4アルキル)2から選択される。
実施形態9では、本発明は、実施形態1、2、3、3a、4、5、5a~5e、6、6a~6c、7、7a~7d、8、及び8aのいずれか1つに従う式(I)、(II)(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R2及びR3の少なくとも1つは、Hである。
実施形態9aでは、実施形態9に従って、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R2は、ハロ、C1~C4アルキル、又はハロC1~C4アルキルであり;及びR3は、Hである。
実施形態9bでは、実施形態9に従って、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R2は、Hであり;及びR3は、CN、C1~C4アルキル、又はハロC1~C4アルキルである。
実施形態10では、本発明は、実施形態1~9に従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R1は、-OCF3又は-CF3である。
実施形態10aでは、実施形態10に従って、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R1は、CF3である。
実施形態11では、本発明は、実施形態1に従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、化合物は、以下から選択される:
2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1-イソプロピルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-(((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-(((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((5,5-ジフルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-4-カルボニトリル;
(S)-3-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-4-カルボニトリル;
(R)-3-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-4-カルボニトリル;
3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((ピペリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((ピペリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((ピペリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-(((4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-(((4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(シス)-2-(6-((2-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(トランス)-2-(6-((2-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((シス-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((トランス-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-(((2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(S)-5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
(S)-5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
(R)-5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(4,5-ジメチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(4,5-ジメチル-6-(((S)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(4,5-ジメチル-6-(((R)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(4,5-ジメチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールTFA塩;
2-(4,5-ジメチル-6-(((S)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールTFA塩;
2-(4,5-ジメチル-6-(((R)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールTFA塩;
5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-2-カルボン酸;
3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(ピリミジン-5-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(S)-3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
(S)-3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
(R)-3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
3-メチル-2-(6-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3,5-ジメチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(S)-3,5-ジメチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-3,5-ジメチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
2-(4,5-ジメチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(4,5-ジメチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(4,5-ジメチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(S)-5-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-5-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1,3-ジメチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1,3-ジメチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールTFA塩;
2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
(S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
2-(6-((2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-2-オン;
(S)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-2-オン;
(R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-2-オン;
3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2-(6-((6-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(S)-5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(S)-5-クロロ-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-5-クロロ-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((((2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((((2R,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((((2R,4R)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((((2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-(((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-(((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(rac)-3-メチル-2-(6-(((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノールHCl塩;
(R)-3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノールHCl塩;
(S)-3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノールHCl塩;
2-(6-((1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
(S)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
(R)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
3-メチル-2-(6-((オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((8R,8aR)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((8R,8aS)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((8S,8aR)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((8S,8aS)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1S,2S,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1S,2R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1S,2R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1S,2S,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1R,2R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1R,2S,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1R,2S,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1R,2R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,2R,5R)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,2S,5S)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,2S,5R)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,2R,5S)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,2S,5R)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,2R,5R)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,2R,5S)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,2S,5S)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール;
3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール;
(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール;
3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S,2S,3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S,2R,3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S,2S,3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S,2R,3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1R,2R,3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1R,2R,3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(S)-2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((2S,3S)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((2R,3S)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((2S,3R)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((2R,3R)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((R)-1-((S)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((S)-1-((R)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((S)-1-((S)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((R)-1-((R)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール;
(3S,5S)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール;
(3R,5S)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール;
(3R,5R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール;
(3S,5R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール;
2-(6-(((1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
3-メチル-2-(5-メチル-6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(5-メチル-6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(5-メチル-6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-フェノール;
(S)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-フェノール;
(R)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-フェノール;
3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
(S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
4-(2-((6-(2-ヒドロキシ-4,6-ジメチルフェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシド;
(3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシド;
(3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシド;
3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシドTFA塩;
(3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシドTFA塩;
(3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシドTFA塩;
又はその薬学的に許容される塩。
2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1-イソプロピルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-(((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-(((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((5,5-ジフルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-4-カルボニトリル;
(S)-3-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-4-カルボニトリル;
(R)-3-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-4-カルボニトリル;
3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((ピペリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((ピペリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((ピペリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-(((4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-(((4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(シス)-2-(6-((2-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(トランス)-2-(6-((2-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((シス-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((トランス-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-(((2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(S)-5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
(S)-5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
(R)-5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(4,5-ジメチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(4,5-ジメチル-6-(((S)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(4,5-ジメチル-6-(((R)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(4,5-ジメチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールTFA塩;
2-(4,5-ジメチル-6-(((S)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールTFA塩;
2-(4,5-ジメチル-6-(((R)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールTFA塩;
5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-2-カルボン酸;
3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(ピリミジン-5-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(S)-3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
(S)-3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
(R)-3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
3-メチル-2-(6-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3,5-ジメチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(S)-3,5-ジメチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-3,5-ジメチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
2-(4,5-ジメチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(4,5-ジメチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(4,5-ジメチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(S)-5-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-5-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1,3-ジメチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1,3-ジメチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールTFA塩;
2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
(S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
2-(6-((2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-2-オン;
(S)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-2-オン;
(R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-2-オン;
3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2-(6-((6-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(S)-5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(S)-5-クロロ-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-5-クロロ-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((((2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((((2R,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((((2R,4R)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((((2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-(((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-(((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(rac)-3-メチル-2-(6-(((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノールHCl塩;
(R)-3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノールHCl塩;
(S)-3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノールHCl塩;
2-(6-((1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
(S)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
(R)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
3-メチル-2-(6-((オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((8R,8aR)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((8R,8aS)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((8S,8aR)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((8S,8aS)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1S,2S,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1S,2R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1S,2R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1S,2S,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1R,2R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1R,2S,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1R,2S,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1R,2R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,2R,5R)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,2S,5S)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,2S,5R)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,2R,5S)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,2S,5R)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,2R,5R)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,2R,5S)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,2S,5S)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール;
3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール;
(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール;
3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S,2S,3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S,2R,3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S,2S,3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S,2R,3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1R,2R,3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1R,2R,3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(S)-2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((2S,3S)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((2R,3S)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((2S,3R)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((2R,3R)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((R)-1-((S)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((S)-1-((R)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((S)-1-((S)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((R)-1-((R)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール;
(3S,5S)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール;
(3R,5S)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール;
(3R,5R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール;
(3S,5R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール;
2-(6-(((1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
3-メチル-2-(5-メチル-6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(5-メチル-6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(5-メチル-6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-フェノール;
(S)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-フェノール;
(R)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-フェノール;
3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
(S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
4-(2-((6-(2-ヒドロキシ-4,6-ジメチルフェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシド;
(3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシド;
(3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシド;
3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシドTFA塩;
(3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシドTFA塩;
(3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシドTFA塩;
又はその薬学的に許容される塩。
実施形態11aでは、実施形態11に従って、本発明は、実施形態1に従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、化合物は、好ましくは、以下から選択される:
(R)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1-イソプロピルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-(((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((5,5-ジフルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-4-カルボニトリル;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((ピペリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((ピペリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-(((4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-(((4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(トランス)-2-(6-((2-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((シス-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((トランス-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-(((2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
(R)-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(4,5-ジメチル-6-(((R)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールTFA塩;
5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-2-カルボン酸;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(ピリミジン-5-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
3-メチル-2-(6-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3,5-ジメチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-2-(4,5-ジメチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-5-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1,3-ジメチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールTFA塩;
(R)-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
(R)-2-(6-((2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-2-オン;
3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2-(6-((6-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-5-クロロ-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((((2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((((2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(rac)-3-メチル-2-(6-(((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノールHCl塩;
2-(6-((1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
(R)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((8R,8aR)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((8S,8aS)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1S,2S,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1R,2R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,2R,5R)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,2S,5S)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール;
(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール;
(1S,2R,3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(S)-2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((2S,3S)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((2R,3R)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((R)-1-((S)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((R)-1-((R)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(3S,5R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール;
2-(6-(((1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
(R)-3-メチル-2-(5-メチル-6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-フェノール;
(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
4-(2-((6-(2-ヒドロキシ-4,6-ジメチルフェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシドTFA塩;
又はその薬学的に許容される塩。
(R)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1-イソプロピルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-(((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((5,5-ジフルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-4-カルボニトリル;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((ピペリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((ピペリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-(((4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-(((4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(トランス)-2-(6-((2-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((シス-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((トランス-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-(((2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
(R)-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(4,5-ジメチル-6-(((R)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールTFA塩;
5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-2-カルボン酸;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(ピリミジン-5-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
3-メチル-2-(6-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3,5-ジメチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-2-(4,5-ジメチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-5-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1,3-ジメチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールTFA塩;
(R)-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
(R)-2-(6-((2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-2-オン;
3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2-(6-((6-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-5-クロロ-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((((2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((((2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(rac)-3-メチル-2-(6-(((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノールHCl塩;
2-(6-((1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
(R)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((8R,8aR)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((8S,8aS)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1S,2S,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1R,2R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,2R,5R)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,2S,5S)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール;
(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール;
(1S,2R,3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(S)-2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((2S,3S)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((2R,3R)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((R)-1-((S)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((R)-1-((R)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(3S,5R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール;
2-(6-(((1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
(R)-3-メチル-2-(5-メチル-6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-フェノール;
(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
4-(2-((6-(2-ヒドロキシ-4,6-ジメチルフェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
(3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシドTFA塩;
又はその薬学的に許容される塩。
実施形態11bでは、本発明は、実施形態1に従う式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容される塩である。一実施例では、化合物は、(S)-3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容される塩である。好ましい一実施例では、化合物は、(R)-3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容され得る塩である。
実施形態11cでは、本発明は、実施形態1に従う式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容される塩である。一実施例では、化合物は、(S)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容される塩である。好ましい一実施例では、化合物は、(R)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容される塩である。
実施形態11dでは、本発明は、実施形態1に従う式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容される塩である。一実施例では、化合物は、(S)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容される塩である。好ましい一実施例では、化合物は、(R)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容される塩である。
実施形態11eでは、本発明は、実施形態1に従う式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容される塩である。一実施例では、化合物は、2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容される塩である。好ましい一実施例では、化合物は、2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容される塩である。
実施形態11fでは、本発明は、実施形態1に従う式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、2-(6-((3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容される塩である。一実施例では、化合物は、2-(6-(((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容される塩である。一実施例では、化合物は、2-(6-(((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容される塩である。一実施例では、化合物は、2-(6-(((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容される塩である。好ましい一実施例では、化合物は、2-(6-(((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容される塩である。
実施形態11gでは、本発明は、実施形態1に従う式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、化合物は、5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール又はその薬学的に許容される塩である。一実施例では、化合物は、(3R,5S)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール又はその薬学的に許容される塩である。一実施例では、化合物は、(3R,5R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール又はその薬学的に許容される塩である。一実施例では、化合物は、(3S,5S)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール又はその薬学的に許容される塩である。好ましい一実施例では、化合物は、(3S,5R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール又はその薬学的に許容される塩である。
実施形態12では、本発明は、実施形態1~11gのいずれか1つに従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩並びに1つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
実施形態13では、本発明は、実施形態1~11gのいずれか1つに従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩並びに1つ以上の治療剤を含む組み合わせに関する。
実施形態14では、本発明は、治療有効量の、実施形態13に従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせに関し、1つ以上の治療剤は、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト;抗脂肪化薬;抗線維化薬;JAK阻害剤;抗PD1阻害剤、抗LAG-3阻害剤、抗TIM-3阻害剤若しくは抗PDL1阻害剤を含むチェックポイント阻害剤;化学療法、放射線療法及び外科的処置;尿酸を下げる療法;タンパク質同化薬及び軟骨再生療法;IL-17の遮断;補体阻害剤;ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤(BTK阻害剤);Toll様受容体阻害剤(TLR7/8阻害剤);CAR-T療法;抗高血圧剤;コレステロール低下剤;ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ(LTAH4)阻害剤;SGLT2阻害剤;β2アゴニスト;抗炎症剤;非ステロイド性抗炎症薬(「NSAID」);アスピリンを含むアセチルサリチル酸薬(ASA);パラセタモール;再生療法による治療;嚢胞性線維症の治療;又はアテローム性動脈硬化症の治療から独立に選択される。
一実施形態では、本発明は、実施形態1、2、3、3a、4、5、5a~5e、6、6a~6c、7、7a~7d、8、8a、9、9a~9b、10、10a、11、11a~11g、12、13、及び14のいずれか1つに従う式(I)、(II)、(III)、又は(III-A)の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象におけるNLRP3活性を阻害するための方法に関する。
実施形態15では、本発明は、医薬としての使用するための、実施形態1~11gのいずれか1つに従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は実施形態13~14のいずれか1つに従う組み合わせに関する。特に、本発明は、医薬として使用するための、実施形態1~11gのいずれか1つに従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。特に、本発明は、NLRP3経路を阻害するための医薬として使用するための、実施形態1~11gのいずれか1つに従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。別の特定の実施形態では、本発明は、医薬として使用するための、実施形態13~14のいずれか1つに従う組み合わせに関する。
実施形態16では、本発明は、疾患又は障害であって、NLRP3シグナル伝達が前記疾患又は障害の異変及び/又は症状及び/又は進行に寄与する疾患又は障害の治療において使用するための、実施形態1~11gのいずれか1つに従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態17では、本発明は、疾患又は障害であって、NLRP3シグナル伝達が前記疾患又は障害の異変及び/又は症状及び/又は進行に寄与する疾患又は障害を治療するための方法であって、実施形態1~11gのいずれか1つに従う式(I)(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つに従う治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
実施形態18では、本発明は、実施形態16に従って使用するための、実施形態1~11gのいずれか1つに従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は実施形態17に従って治療するための方法に関し、疾患又は障害は、インフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群(例えば、クリオピリン関連周期性症候群)、肝臓に関連する疾患/障害(例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎、及びアルコール性肝疾患)、炎症性関節炎に関連する疾患(例えば、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性)、腎臓に関連する疾患(例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症)、神経炎症に関連する疾患(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、心血管系/代謝性疾患/障害(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、I型及びII型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患(PAD)、急性心不全)、炎症性皮膚疾患(例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡)、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症、並びに癌に関連する疾患/障害(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される。実施形態16の特定の態様では、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、疾患又は障害は、好ましくは、自己炎症熱症候群(例えば、CAPS)、鎌状赤血球症、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、慢性肝疾患、NASH、神経炎症に関連する障害(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症)、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成、並びに癌(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される。
一実施形態では、本発明は、インフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群(例えば、クリオピリン関連周期性症候群)、肝臓に関連する疾患/障害(例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎、及びアルコール性肝疾患)、炎症性関節炎に関連する疾患(例えば、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性)、腎臓に関連する疾患(例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症)、神経炎症に関連する疾患(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、心血管系/代謝性疾患/障害(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、I型及びII型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患(PAD)、急性心不全)、炎症性皮膚疾患(例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡)、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症、並びに癌に関連する疾患/障害(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される疾患又は障害の治療において使用するための、実施形態1~11gのいずれか1つに従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。実施形態18の特定の態様では、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、疾患又は障害は、好ましくは、自己炎症熱症候群(例えば、CAPS)、鎌状赤血球症、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、慢性肝疾患、NASH、神経炎症に関連する障害(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症)、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成、並びに癌(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される。
実施形態19では、本発明は、NLRP3インフラマソーム活性の阻害を、それを必要としている対象において行うための方法であって、実施形態1~11gのいずれか1つに従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている対象に投与することを含む方法に関する。
一実施形態では、本発明は、対象におけるNLRP3活性を阻害するための方法であって、実施形態1、2、3、3a、4、5、5a~5e、6、6a~6c、7、7a~7d、8、8a、9、9a~9b、10、10a、11、11a~11g、12、13、及び14のいずれか1つに従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法に関する。
一実施形態では、本発明は、インフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群(例えば、クリオピリン関連周期性症候群)、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス(SLE)、肝臓に関連する疾患/障害(例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎、及びアルコール性肝疾患)、炎症性関節炎に関連する疾患(例えば、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、変形性関節症、関節リウマチ、急性又は慢性関節症、腎臓に関連する疾患(例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症)、神経炎症に関連する疾患(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、心血管系/代謝性疾患/障害(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、I型及びII型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患(PAD)、急性心不全)、炎症性皮膚疾患(例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡)、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症、並びに癌に関連する疾患/障害(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される疾患又は障害を治療するための方法であって、実施形態1、2、3、3a、4、5、5a~5e、6、6a~6c、7、7a~7d、8、8a、9、9a~9b、10、10a、11、11a~11g、12、13、及び14のいずれか1つに従う式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法に関する。特に、疾患又は障害は、好ましくは、自己炎症熱症候群(例えば、CAPS)、鎌状赤血球症、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、慢性肝疾患、NASH、神経炎症に関連する障害(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症)、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成、並びに癌(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される。
出発物質及び手順の選択に依存して、化合物は、考え得る立体異性体の1つの形態において又はその混合物として、例えば純粋な光学異性体として又は不斉炭素原子の数に依存してラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などのような立体異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び光学的に純粋な形態を含む、そのような考え得る立体異性体をすべて含むことが意図される。光学活性(R)-及び(S)-立体異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製され得るか又は従来の技術を使用して分割され得る。化合物が二置換型シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、cis配置又はtrans配置を有し得る。すべての互変異性型も含まれることが意図される。本発明は、本明細書において(r)-及び(s)-と表され、鏡に映しても変化しないが、任意の2つの実体を交換することによって逆になる任意の擬不斉炭素原子を含むことも意図される(PAC 1996,68,2193,Basic terminology of stereochemistry IUPAC recommandations 1996)。
本明細書において使用されるように、用語「塩(salt)」又は「塩(salts)」は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「医薬として許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的な有効性及び特性を保持し、且つ通常、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び/若しくはカルボキシル基又はそれに類似する基の存在により、酸及び/又は塩基の塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成することができる。
塩を誘導することができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸及び他の同種のものを含む。
塩を誘導することができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸及び他の同種のものを含む。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基により形成することができる。
塩を誘導することができる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩及び周期表のI~XII列の金属を含む。ある実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅から誘導され、特に適した塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。
塩を誘導することができる有機塩基は、例えば、第1級、第2級及び第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂並びに他の同種のものを含む。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが含まれる。
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコビル酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩/臭化水素酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩/塩酸塩、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカノアート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/二水素リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩の形態における式(I)、(II)、(III)及び(III-A)のいずれか1つの化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン又はトロメタミン塩の形態における式(I)、(II)、(III)及び(III-A)のいずれか1つの化合物を提供する。
本明細書において示される任意の式は、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すようにも意図される。同位体標識化合物は、1つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子と交換される点を除いて、本明細書において示される式によって表される構造を有する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体は、例えば、水素の同位体を含む。
さらに、ある同位体、特に重水素(すなわち2H又はD)の組み込みは、よりすぐれた代謝安定性、例えばインビボにおける半減期の増加又は必要投薬量の低下又は治療指数若しくは忍容性における改善に起因する、ある治療上の利点をもたらし得る。これに関連して、重水素は、式(I)の化合物の置換基と見なされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定められ得る。本明細書において使用される用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体についての同位体存在度及び天然存在度間の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素であると示される場合、そのような化合物は、少なくとも3500(それぞれの指定された重水素原子で52.5%の重水素の組み込み)、少なくとも4000(60%の重水素原子の組み込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素の組み込み)、少なくとも5000(75%の重水素の組み込み)、少なくとも5500(82.5%の重水素の組み込み)、少なくとも6000(90%の重水素の組み込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素の組み込み)、少なくとも6466.7(97%の重水素の組み込み)、少なくとも6600(99%の重水素の組み込み)又は少なくとも6633.3(99.5%の重水素の組み込み)のそれぞれの指定された重水素についての同位体濃縮係数を有する。用語「同位体濃縮係数」は、重水素について記載されるのと同様に任意の同位体に適用することができることが理解されるべきである。
別の態様では、本発明は、本明細書において定義される式(I)の化合物
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R5は、以下から選択され:
R5a、R5b、X、及びmは、実施形態5、5a~5eにおいて定義されるとおりであり、R5a及び/又はR5b中に存在する1つ以上の水素原子は、重水素と置き換えることができる(重水素であるR5a又はR5bを含む)。例えば、限定されないが、重水素は、下記のように組み込むことができる。
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、R5は、以下から選択され:
R5a、R5b、X、及びmは、実施形態5、5a~5eにおいて定義されるとおりであり、R5a及び/又はR5b中に存在する1つ以上の水素原子は、重水素と置き換えることができる(重水素であるR5a又はR5bを含む)。例えば、限定されないが、重水素は、下記のように組み込むことができる。
別の態様では、本発明は、本明細書において定義される式(I)の化合物
又はその薬学的に許容される塩を提供し、R2、R3、R4が、次のH、C1~C4アルキル、又はハロC1~C4アルキルから選択される場合、前記基に存在する1つ以上の水素原子は、重水素と置き換えることができる。例えば、限定されないが、重水素は、下記のように組み込むことができる。
又はその薬学的に許容される塩を提供し、R2、R3、R4が、次のH、C1~C4アルキル、又はハロC1~C4アルキルから選択される場合、前記基に存在する1つ以上の水素原子は、重水素と置き換えることができる。例えば、限定されないが、重水素は、下記のように組み込むことができる。
本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の他の例は、それぞれ3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125Iなどのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体を含む。したがって、本発明は、例えば、3H及び14Cなどのような放射性同位体を含む1つ以上のいずれかの前述の同位体を組み込む化合物又は2H及び13Cなどのような非放射性同位体が存在する化合物を含むことが理解されるべきである。そのような同位体標識化合物は、代謝の研究(14Cにより)、反応速度の研究(例えば、2H若しくは3Hにより)、薬剤若しくは基質組織分布アッセイを含む、ポジトロン断層撮影(PET)若しくは単光子射出コンピューター断層撮影(SPECT)などのような検出技術若しくは画像処理技術又は患者の放射線治療において有用である。特に、18F又は標識化合物は、PET又はSPECT研究に特に望ましいことがあり得る。式(I)又はその薬学的に許容される塩の同位体標識化合物は、全般的に、当業者に知られている従来の技術により、又は先に用いられた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、付属の実施例及び調製において記載されるものと類似するプロセスにより調製することができる。
医薬組成物
本明細書において使用されるように、用語「医薬組成物」は、経口又は非経口投与に適した形態の、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を一緒に含む本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を指す。
本明細書において使用されるように、用語「医薬組成物」は、経口又は非経口投与に適した形態の、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を一緒に含む本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を指す。
本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、例えば当業者に知られているであろう適した希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬剤安定剤、バインダー、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味料、調味料、色素及びその組み合わせを含む(例えば、Remington The Science and Practice of Pharmacy,22nd Ed.Pharmaceutical Press,2013,pp.1049-1070を参照されたい)。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的若しくは医学的応答、例えば酵素若しくはタンパク質の活性の低下若しくは阻害を誘起するであろう又は症状を寛解させるか、状態を軽減するか、疾患進行を遅らせるか若しくは遅延させるか又は疾患を予防するであろうなどの本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与された場合、(1)(i)NLRP3経路によって媒介されるか、又は(ii)NLRP3活性に関連するか、又は(iii)NLRP3の活性(正常な若しくは異常な)によって特徴付けられる状態又は障害若しくは疾患を少なくとも部分的に軽減し、阻害し、予防し、及び/又は寛解させるか;又は(2)NLRP3の活性を低下させるか若しくは阻害するか;又は(3)NLRP3の発現を低下させるか若しくは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な一実施形態では、本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、細胞、又は組織、又は非細胞性の生体物質又は培地に投与された場合、NLRP3の活性を少なくとも部分的に低下させるか若しくは阻害するか;又はNLRP3の発現を少なくとも部分的に低下させるか若しくは阻害するのに有効である量を指す。
本明細書において使用されるように、用語「対象」は、霊長動物(例えば、ヒト、男性又は女性)、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。ある実施形態では、対象は、霊長動物である。さらに別の実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書において使用されるように、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所定の状態、症状若しくは障害又は疾患の低下、又は抑制、又は生物学的活性若しくはプロセスについてのベースラインの活性の有意な減少を指す。詳細には、NLRP3の阻害又はNLRP3インフラマソーム経路の阻害は、IL-1ベータ及び/又はIL-18の産生を誘発するNLRP3又はNLRP3インフラマソーム経路の機能を低下させることを含む。これは、NLRP3を不活性化し、不安定化し、及び/又はその分布を変化させることを含むが、これらに限定されないメカニズムによって実現することができる。
本明細書において使用されるように、用語「NLRP3」は、限定を伴うことなく、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センス及びアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補的配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同な及び/又はオルソロガスなNLRP分子、アイソフォーム、前駆体、突然変異体、変異体、誘導体、スプライスバリアント、対立遺伝子、様々な種並びにその活性断片を含むことが意図される。
本明細書において使用されるように、任意の疾患又は障害についての用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患若しくは障害を軽減すること若しくは寛解させること(すなわち疾患若しくはその臨床症状の少なくとも1つの発生を遅らせること若しくは抑えること);又は患者に識別可能でないことがあり得るものを含めて、疾患若しくは障害に関連する少なくとも1つの身体的パラメーター若しくはバイオマーカーを軽減すること若しくは寛解させることを指す。
本明細書において使用されるように、任意の疾患又は障害についての用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」は、疾患若しくは障害の予防的治療;又は疾患若しくは障害の発病若しくは進行を遅延させることを指す。
本明細書において使用されるように、対象は、そのような対象がそのような治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において利益を得る場合、治療「を必要としている」か、又は「それを必要としている」。
本明細書において記載される方法のすべては、本明細書において別段の指示がない限り又は文脈が明らかに否定するものでない限り、任意の適した順序で実行することができる。本明細書において提供される任意の及びすべての例又は例示的な表現(例えば、「などのような」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることのみが意図され、別に特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素又は他の同種のもの)は、ラセミ体の又は鏡像異性的に豊富な例えば(R)-、(S)-又は(R,S)-配置で存在することができる。ある実施形態では、各不斉原子は、(R)-又は(S)-配置において、少なくとも50%の鏡像異性体過剰率、少なくとも60%の鏡像異性体過剰率、少なくとも70%の鏡像異性体過剰率、少なくとも80%の鏡像異性体過剰率、少なくとも90%の鏡像異性体過剰率、少なくとも95%の鏡像異性体過剰率又は少なくとも99%の鏡像異性体過剰率を有する。
したがって、本明細書において使用されるように、本発明の化合物は、考え得る立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はその混合物の1つの形態をとることができる、例えば実質的に純粋な幾何学的(cis若しくはtrans)立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)、ラセミ体又はその混合物として存在することができる。
立体異性体の任意の結果として生じる混合物は、構成要素の物理化学的な差に基づいて、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に例えばクロマトグラフィー及び/又は分別晶出によって分離することができる。
本発明の化合物の又は中間体の任意の結果として生じるラセミ体は、既知の方法により、例えば光学活性な酸又は塩基により得られるそのジアステレオマー塩の分離及び光学活性酸性又は塩基性化合物の遊離により、光学的対掌体に分割することができる。特に、塩基性成分は、したがって、例えば光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ-O,O’-p-トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はショウノウ-10-スルホン酸により形成される塩の分別晶出により、本発明の化合物をそれらの光学的対掌体に分割するために用いられ得る。ラセミ産物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によっても分割することもできる。
本発明の化合物を合成する方法
本発明の化合物は、下記のスキーム又は実施例において記載される経路により、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の定義に従って調製され得る。本明細書において記載される方法のすべては、本明細書において別段の指示がない限り又は文脈が明らかに否定するものでない限り、任意の適した順序で実行することができる。本明細書において提供される任意の及びすべての例又は例示的な表現(例えば、「などのような」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることのみが意図され、別に特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。下記の一般的な方法では、R1、R2、R3、R4、R5、ハロ及びZは、上記の実施形態において先に定義されるとおりであるか、又はスキームにおける指定に限られる。特に指定のない限り、出発物質は、市販で入手可能であるか又は既知の方法によって調製される。
本発明の化合物は、下記のスキーム又は実施例において記載される経路により、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の定義に従って調製され得る。本明細書において記載される方法のすべては、本明細書において別段の指示がない限り又は文脈が明らかに否定するものでない限り、任意の適した順序で実行することができる。本明細書において提供される任意の及びすべての例又は例示的な表現(例えば、「などのような」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることのみが意図され、別に特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。下記の一般的な方法では、R1、R2、R3、R4、R5、ハロ及びZは、上記の実施形態において先に定義されるとおりであるか、又はスキームにおける指定に限られる。特に指定のない限り、出発物質は、市販で入手可能であるか又は既知の方法によって調製される。
反応スキーム1
本発明の化合物は、本明細書において記載されるように、スキーム1(下記)において示される反応順序で調製されてもよく、それによって、適切に置換された3,6-ジハロピリダジン(M1)は、塩基、例えばDIPEAの存在下において、高温で、典型的に150℃~180℃の間で(任意選択でマイクロ波照射下で)、適切なアミン(M2a)と反応させ、6-ハロピリダジン-3アミン(M3a)が得られる又は塩基、例えばNaHの存在下において、低温、典型的に0℃で、適切なアルコール(M2b)と反応させ、3-ハロ-6-アルコキシピリダジン(M3b)が得られる。両方の中間体(M3a)又は(M3b)は、次いで、DME又はジオキサンなどのような混和性の溶媒において、適したパラジウム触媒、例えばPd(PPh3)4及び水性の塩基、典型的にNa2CO3又はNaHCO3を使用する、ボロン酸又はボロン酸エステルの形態をした適切なボロナート(M4)、例えば4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランとの鈴木のクロスカップリング反応にかけられ、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩がもたらされる。
本発明の化合物は、本明細書において記載されるように、スキーム1(下記)において示される反応順序で調製されてもよく、それによって、適切に置換された3,6-ジハロピリダジン(M1)は、塩基、例えばDIPEAの存在下において、高温で、典型的に150℃~180℃の間で(任意選択でマイクロ波照射下で)、適切なアミン(M2a)と反応させ、6-ハロピリダジン-3アミン(M3a)が得られる又は塩基、例えばNaHの存在下において、低温、典型的に0℃で、適切なアルコール(M2b)と反応させ、3-ハロ-6-アルコキシピリダジン(M3b)が得られる。両方の中間体(M3a)又は(M3b)は、次いで、DME又はジオキサンなどのような混和性の溶媒において、適したパラジウム触媒、例えばPd(PPh3)4及び水性の塩基、典型的にNa2CO3又はNaHCO3を使用する、ボロン酸又はボロン酸エステルの形態をした適切なボロナート(M4)、例えば4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランとの鈴木のクロスカップリング反応にかけられ、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩がもたらされる。
反応スキーム2
その代わりに、本発明の化合物は、本明細書において記載されるように、スキーム2(下記)において示される反応順序で調製されてもよく、それによって、適切に置換された3,6-ジハロピリダジン(M1)は、DME若しくはジオキサンなどのような混和性の溶媒において、適したパラジウム触媒、例えばPd(PPh3)4若しくはXantPhos-Pd-G2及び水性の塩基、典型的にNa2CO3若しくはNaHCO3を使用する、ボロン酸若しくはボロン酸エステルの形態をした適切なボロナート(M4)、例えば4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(パスA)との鈴木のクロスカップリング反応にかけられ、3-ハロ-ピリダジン(M5)が得られる又はメチル若しくはベンジルなどのようにフェノール保護基Pを持つボロナート(M6)と、同じように反応させ(パスB)、式3-ハロ-ピリダジンの化合物(M7)がもたらされる。中間体(M5)は、次いで、塩基、例えばDIPEAの存在下において、高温で、典型的に150℃~180℃の間で(任意選択でマイクロ波照射下で)、適切なアミン(M2a)と反応させ、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩がもたらされるのに対して、中間体(M7)は、同じように処理され、保護形態(M8)が得られ、これは、さらに、BBr3などのような典型的な切断処理又は接触水素化にかけられ、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩がもたらされる。
その代わりに、本発明の化合物は、本明細書において記載されるように、スキーム2(下記)において示される反応順序で調製されてもよく、それによって、適切に置換された3,6-ジハロピリダジン(M1)は、DME若しくはジオキサンなどのような混和性の溶媒において、適したパラジウム触媒、例えばPd(PPh3)4若しくはXantPhos-Pd-G2及び水性の塩基、典型的にNa2CO3若しくはNaHCO3を使用する、ボロン酸若しくはボロン酸エステルの形態をした適切なボロナート(M4)、例えば4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(パスA)との鈴木のクロスカップリング反応にかけられ、3-ハロ-ピリダジン(M5)が得られる又はメチル若しくはベンジルなどのようにフェノール保護基Pを持つボロナート(M6)と、同じように反応させ(パスB)、式3-ハロ-ピリダジンの化合物(M7)がもたらされる。中間体(M5)は、次いで、塩基、例えばDIPEAの存在下において、高温で、典型的に150℃~180℃の間で(任意選択でマイクロ波照射下で)、適切なアミン(M2a)と反応させ、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩がもたらされるのに対して、中間体(M7)は、同じように処理され、保護形態(M8)が得られ、これは、さらに、BBr3などのような典型的な切断処理又は接触水素化にかけられ、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩がもたらされる。
反応スキーム3
代わりに、本発明の化合物は、本明細書に記載されるようにスキーム3(下記)に示される反応順序で調製されてもよく、それによって、適切に置換された中間体(M5)は、トルエンなどのような非プロトン溶媒において、適したパラジウム触媒、例えばPdCl2(dppf)及び塩基、典型的にLiOtBuの存在下で、適切なアミン(M2a)とのバックワルドのアミノ化反応にかけられ、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩がもたらされる。
代わりに、本発明の化合物は、本明細書に記載されるようにスキーム3(下記)に示される反応順序で調製されてもよく、それによって、適切に置換された中間体(M5)は、トルエンなどのような非プロトン溶媒において、適したパラジウム触媒、例えばPdCl2(dppf)及び塩基、典型的にLiOtBuの存在下で、適切なアミン(M2a)とのバックワルドのアミノ化反応にかけられ、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩がもたらされる。
プロセスは、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するために、本明細書において記載されるように拡張することができる。上記のスキーム1、スキーム2又はスキーム3に述べられるように、出発物質及び選択される経路に依存して、当業者は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法について知っているであろう。ある異なる又は代替のプロセスは、本明細書において下記実験の部に記載される。
本発明は、任意の異なる本発明のプロセスをさらに含み、その任意の段階で得られる中間産物が出発物質として使用され、残りのステップが遂行されるか、又は出発物質が反応条件下でその場で形成されるか、又は反応構成成分がそれらの塩若しくは光学的に純粋な物質の形態で使用される。本発明の化合物及び中間体は、当業者に一般に知られている方法に従って互いに変換し合うこともできる。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、本明細書において記載されるものなどのような少なくとも2つの薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物は、経口投与、非経口投与(例えば、注射、注入、経皮又は局所投与による)及び直腸内投与などのような特定の投与経路のために製剤することができる。局所投与は、吸入又は鼻内適用に関するものでもあり得る。本発明の医薬組成物は、固体形態(限定を伴うことなく、カプセル、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤若しくは坐剤を含む)又は液体形態(限定を伴うことなく、液剤、懸濁液若しくはエマルションを含む)で作ることができる。錠剤は、当技術分野において知られている方法に従ってフィルムコーティング又は腸コーティングされ得る。通常、医薬組成物は、
a)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリシン;
b)潤滑剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコール;錠剤について、さらに、
c)バインダー、例えばケイ酸アルミウニムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドン;必要に応じて、
d)崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡性の混合物;並びに
e)吸収剤、着色剤、香味及び甘味剤
の1つ以上と一緒に活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセルである。
a)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリシン;
b)潤滑剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコール;錠剤について、さらに、
c)バインダー、例えばケイ酸アルミウニムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドン;必要に応じて、
d)崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡性の混合物;並びに
e)吸収剤、着色剤、香味及び甘味剤
の1つ以上と一緒に活性成分を含む錠剤又はゼラチンカプセルである。
本発明の使用方法
多くの様々な障害に関連して又はその結果として起こる炎症応答においてNLRP3誘発性のIL-1及びIL-18の役割についての証拠がある(Menu et al.Clinical and Experimental Immunology,2011,166,1-15;Strowig et al.Nature,2012,481,278-286)。NLRP3突然変異は、CAPSとして知られているまれな自己炎症性疾患群の原因であることがわかった(Ozaki et al.J.Inflammation Research,2015,8,15-27;Schroder et al.Cell,2010,140:821-832;Menu et al.Clinical and Experimental Immunology,2011,166,1-15)。CAPSは、回帰熱及び炎症によって特徴付けられる遺伝性疾患であり、臨床上連続したつながりのある3つの自己炎症性障害から構成される。これらの疾患は、重症度が増す順に、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル-ウェルズ症候群(MWS)及び慢性乳児神経皮膚関節症候群(CINCA;新生児期発症多臓器性炎症性疾患、NOMIDとも称される)であり、すべてNLRP3遺伝子における機能獲得型突然変異に起因することが示され、これは、IL-1ベータの分泌の増加をもたらす。NLRP3は、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及びざ瘡(PAPA)、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎(CNO)並びに尋常性ざ瘡を含む多くの自己炎症性疾患にも関連した(Cook et al.Eur.J.Immunol.,2010,40,595-653)。
多くの様々な障害に関連して又はその結果として起こる炎症応答においてNLRP3誘発性のIL-1及びIL-18の役割についての証拠がある(Menu et al.Clinical and Experimental Immunology,2011,166,1-15;Strowig et al.Nature,2012,481,278-286)。NLRP3突然変異は、CAPSとして知られているまれな自己炎症性疾患群の原因であることがわかった(Ozaki et al.J.Inflammation Research,2015,8,15-27;Schroder et al.Cell,2010,140:821-832;Menu et al.Clinical and Experimental Immunology,2011,166,1-15)。CAPSは、回帰熱及び炎症によって特徴付けられる遺伝性疾患であり、臨床上連続したつながりのある3つの自己炎症性障害から構成される。これらの疾患は、重症度が増す順に、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル-ウェルズ症候群(MWS)及び慢性乳児神経皮膚関節症候群(CINCA;新生児期発症多臓器性炎症性疾患、NOMIDとも称される)であり、すべてNLRP3遺伝子における機能獲得型突然変異に起因することが示され、これは、IL-1ベータの分泌の増加をもたらす。NLRP3は、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及びざ瘡(PAPA)、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎(CNO)並びに尋常性ざ瘡を含む多くの自己炎症性疾患にも関連した(Cook et al.Eur.J.Immunol.,2010,40,595-653)。
多くの自己免疫疾患は、特に多発性硬化症、1型糖尿病(T1D)、乾癬、関節リウマチ(RA)、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群(Braddock et al.Nat.Rev.Drug Disc.2004,3,1-10;Inoue et al.Immunology,2013,139,11-18;Coll et al.Nat.Med.2015,21(3),248-55;Scott et al.Clin.Exp.Rheumatol.2016,34(1),88-93)、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎などのようなその合併症(Lu et al.J.Immunol.,2017,198(3),1119-29)並びに全身性硬化症(Artlett et al.Arthritis Rheum.2011,63(11),3563-74)を含め、NLRP3に関連することが示された。NLRP3は、慢性閉塞性肺障害(COPD)、喘息(ステロイド抵抗性の喘息を含む)、石綿症及び珪肺症を含む多くの肺疾患において役割を果たすことも示された(De Nardo et al.,Am.J.Pathol.,2014,184:42-54;Kim et al.Am.J.Respir.Crit.Care Med,2017,196(3),283-97)。NLRP3は、多発性硬化症(MS)、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、認知症、ハンチントン病、大脳マラリア、肺炎球菌髄膜炎由来の脳損傷(Walsh et al.Nature Reviews,2014,15,84-97;及びDempsey et al.Brain.Behav.Immun.2017,61,306-16)、頭蓋内動脈瘤(Zhang et al.J.Stroke and Cerebrovascular Dis.,2015,24,5,972-9)及び外傷性脳損傷(Ismael et al.J.Neurotrauma.,2018,35(11),1294-1303)を含め、多くの中枢神経系の状態において役割を有することも示唆された。NRLP3活性は、2型糖尿病(T2D)及びその臓器特異的な合併症、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、偽痛風、メタボリックシンドローム(Wen et al.Nature Immunology,2012,13,352-357;Duewell et al.Nature,2010,464,1357-1361;Strowig et al.Nature,2014,481,278-286)並びに非アルコール性脂肪性肝炎(Mridha et al.J.Hepatol.2017,66(5),1037-46)を含む様々な代謝性疾患に関与することも示された。IL-1ベータを介してのNLRP3についての役割は、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞(van Hout et al.Eur.Heart J.2017,38(11),828-36)、心不全(Sano et al.J.Am.Coll.Cardiol.2018,71(8),875-66)、大動脈瘤及び大動脈解離(Wu et al.Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.,2017,37(4),694-706)並びに他の心血管イベント(Ridker et al.N.Engl.J.Med.,2017,377(12),1119-31)においても示唆された。
NLRP3に関連することが示された他の疾患は、湿性及び乾性加齢性黄斑変性症の両方(Doyle et al.,Nature Medicine,2012,18,791-798;Tarallo et al.Cell 2012,149(4),847-59)、糖尿病性網膜症(Loukovaara et al.Acta Ophthalmol.,2017,95(8),803-8)、非感染性ブドウ膜炎並びに視神経損傷(Puyang et al.Sci.Rep.2016,6,20998)などのような眼疾患;非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び急性アルコール性肝炎を含む肝疾患(Henao-Meija et al.Nature,2012,482,179-185);接触過敏症(水疱性類天疱瘡など(Fang et al.J Dermatol Sci.2016,83(2),116-23))、アトピー性皮膚炎(Niebuhr et al.Allergy,2014,69(8),1058-67)、汗腺膿瘍(Alikhan et al.J.Am.Acad.Dermatol.,2009,60(4),539-61)及びサルコイドーシス(Jager et al.Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2015,191,A5816)を含む肺及び皮膚における炎症反応(Primiano et al.J.Immunol.2016,197(6),2421-33);関節における炎症反応(Braddock et al.Nat.Rev.Drug Disc,2004,3,1-10);筋萎縮性側索硬化症(Gugliandolo et al.Int.J.Mol.Sci.,2018,19(7),E1992);嚢胞性線維症(Iannitti et al.Nat.Commun.,2016,7,10791);脳卒中(Walsh et al.Nature Reviews,2014,15,84-97);慢性腎疾患(Granata et al.PLoS One 2015,10(3),eoi22272);並びに潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患(Braddock et al.Nat.Rev.Drug Disc,2004,3,1-10;Neudecker et al.J.Exp.Med.2017,214(6),1737-52;Lazaridis et al.Dig.Dis.Sci.2017,62(9),2348-56)を含む。NLRP3インフラマソームは、酸化ストレスに応じて活性化されることがわかった。NLRP3は、炎症性痛覚過敏症に関与することも示された(Dolunay et al.Inflammation,2017,40,366-86)。
NLRP3インフラマソームの活性化は、インフルエンザ及びリーシュマニア症などのようないくつかの病原性感染症を強めることが示された(Tate et al.Sci Rep.,2016,10(6),27912-20;Novias et al.PLOS Pathogens 2017,13(2),e1006196)。
NLRP3は、多くの癌の病因にも関連した(Menu et al.Clinical and Experimental Immunology,2011,166,1-15)。例えば、いくつかの以前の研究は、癌侵入、成長及び転移におけるIL-1ベータについての役割を示唆し、カナキヌマブによるIL-1ベータの阻害は、ランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験において、肺癌の発生率及び癌総死亡率を低下させることが示された(Ridker et al.Lancet.,2017,390(10105),1833-42)。NLRP3インフラマソーム又はIL-1ベータの阻害もインビトロにおいて肺癌細胞の増殖及び遊走を阻害することが示された(Wang et al.Oncol Rep.,2016,35(4),2053-64)。NLRP3インフラマソームについての役割は、骨髄異形成症候群、骨髄線維症及び他の骨髄増殖性腫瘍並びに急性骨髄性白血病(AML)(Basiorka et al.Blood,2016,128(25),2960-75.)において、さらに神経膠腫(Li et al.Am.J.Cancer Res.2015,5(1),442-9)、炎症誘発性の腫瘍(Allen et al.J.Exp.Med.2010,207(5),1045-56;Hu et al.PNAS.,2010,107(50),21635-40)、多発性骨髄腫(Li et al.Hematology,2016 21(3),144-51)及び頭頸部の扁平上皮細胞癌(Huang et al.J.Exp.Clin.Cancer Res.,2017,36(1),116)を含む様々な他の癌の発癌において示唆された。NLRP3インフラマソームの活性化は、5-フルオロウラシルに対する腫瘍細胞の化学療法抵抗性を媒介することも示され(Feng et al.J.Exp.Clin.Cancer Res.,2017,36(1),81)、末梢神経におけるNLRP3インフラマソームの活性化は、化学療法誘発性の神経因性疼痛の一因となる(Jia et al.Mol.Pain.,2017,13,1-11)。NLRP3は、ウイルス、細菌及び真菌の効率的なコントロールに必要とされることも示された。
NLRP3の活性化は、細胞ピロトーシスをもたらし、この特徴は、臨床疾患の出現において重要な役割を果たす(Yan-gang et al.Cell Death and Disease,2017,8(2),2579;Alexander et al.Hepatology,2014,59(3),898-910;Baldwin et al.J.Med.Chem.,2016,59(5),1691-1710;Ozaki et al.J.Inflammation Research,2015,8,15-27;Zhen et al.Neuroimmunology Neuroinflammation,2014,1(2),60-65;Mattia et al.J.Med.Chem.,2014,57(24),10366-82;Satoh et al.Cell Death and Disease,2013,4,644)。そのため、NLRP3の阻害剤は、ピロトーシス及び細胞からの炎症促進性のサイトカイン(例えば、IL-1ベータ)の放出を遮断するであろうことが予想される。
遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態における、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つ、又は前述の実施形態のいずれか1つに従う化合物、又は例示される実施例(例えば、本明細書において開示されるEx001~Ex104)のいずれか1つに従う化合物は、有益な薬理学的特性、例えば次の部において提供されるインビトロ試験によって例えば示される、NLRP3経路に対するNRLP3阻害特性を呈し、そのため、療法又は研究化学薬品、例えばツール化合物としての使用に必要とされる。
本発明の化合物は、インフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患から選択される徴候の治療において有用であり得、例えばNLRP3シグナル伝達が異変、及び/又は症状、及び/又は進行に寄与し且つNLRP3阻害に反応し得、且つ実施形態1~19のいずれか1つ又は本発明の例示される実施例(例えば、本明細書において開示されるEx001~Ex104)のいずれか1つに従う化合物に従って治療又は予防され得る疾患、障害又は状態は、以下のものを含む:
I.炎症性の障害、例えば自己炎症性疾患の結果として起こる炎症、非炎症性の障害の症状として起こる炎症、感染症の結果として起こる炎症又は外傷、傷害若しくは自己免疫に付随する炎症を含む炎症。治療又は予防され得る炎症の例は、以下のものに関連して又はその結果として起こる炎症応答を含む:
(a)接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水泡症、じんま疹、紅斑若しくは脱毛症などのような皮膚の状態;
(b)変形性関節症、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、結晶誘発性関節症(例えば、偽痛風、痛風)又は血清反応陰性脊椎関節症(例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎若しくはライター症候群)などのような関節の状態;
(c)多発筋炎若しくは重症筋無力症などのような筋肉の状態;
(d)炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む)、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、抗リン脂質抗体症候群又は腸と関連が薄い影響(例えば、片頭痛、鼻炎若しくは湿疹)を有し得る食品に関連するアレルギーなどのような胃腸管の状態;
(e)慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息(気管支、アレルギー性、内因性、外因性若しくは塵埃喘息並びに特に遅発型喘息及び気道過敏症などのような慢性若しくはしつこい喘息を含む)、気管支炎、鼻炎(急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば枯草熱及び血管運動神経性鼻炎を含む)、副鼻腔炎、特発性肺線維症(IPF)、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺症、石綿症、成人呼吸促迫症候群、過敏性肺炎又は特発性間質性肺炎などのような呼吸器系の状態;
(f)アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、脈管炎若しくはウェゲナー肉芽腫症などのような血管の状態;
(g)免疫の状態、例えば全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、I型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病若しくはグレーブス病などのような自己免疫性の状態;
(h)ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎若しくは春季結膜炎などのような眼の状態;
(i)多発性硬化症若しくは脳脊髄炎などのような神経の状態;
(j)後天性免疫不全症候群(AIDS)、急性若しくは慢性の細菌感染症、急性若しくは慢性の寄生虫感染症、急性若しくは慢性のウイルス感染症、急性若しくは慢性の真菌感染症、髄膜炎、肝炎(A、B若しくはC型又は他のウイルス性肝炎)、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、結核菌(mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ(mycobacterium avium intracellulare)、ニューモシステイス-カリーニー肺炎、睾丸炎/副睾丸炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザA型、エプスタインバーウイルス、ウイルス性脳炎/無菌性髄膜炎又は骨盤内炎症性疾患などのような感染症又は感染症に関連する状態;
(k)メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症若しくは腎炎症候群などのような腎臓の状態;
(l)キャッスルマン病などのようなリンパの状態;
(m)高IgE症候群、らい腫らい、家族性血球貪食性リンパ組織球症若しくは移植片対宿主病などのような免疫系の若しくはそれに関連する状態;
(n)慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪性肝疾患(AFLD)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)若しくは原発性胆汁性肝硬変などのような肝臓の状態;
(o)本明細書において下記に列挙される癌を含む癌;
(p)熱傷、創傷、外傷、出血若しくは脳卒中;
(q)放射線被曝;並びに/又は
(r)肥満症;並びに/又は
(s)炎症性の痛覚過敏症などのような痛み;
II.炎症性の障害、例えばクリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、マックル-ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、家族性地中海熱(FMF)、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、マジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及びざ瘡症候群(PAPA)、成人発症スチル病(AOSD)、A20ハプロ不全症(HA20)、小児肉芽腫性関節炎(PGA)、PLCG2関連抗体欠乏免疫調節異常(PLAID)、PLCG2関連自己炎症性抗体欠乏免疫調節異常(APLAID)又はB細胞免疫不全、周期熱及び発育遅延を伴う鉄芽球性貧血(SIFD)などのような自己炎症性疾患の結果として起こる炎症を含む炎症性疾患;
III.免疫疾患、例えば急性播種性脳炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、抗合成酵素抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多腺性内分泌不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病(T1D)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン-バレー症候群(GBS)、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス(SLE)を含むエリテマトーデス、一次性進行型多発性硬化症(PPMS)、二次性進行型多発性硬化症(SPMS)及び再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を含む多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発関節炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ(RA)乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎若しくはスチル病、難治性痛風性関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、ビリーフス病、シャガス病、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍(HS)、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、巨細胞性動脈炎、白斑又は外陰部痛などのような自己免疫疾患;
IV.肺癌、腎細胞癌、非小細胞肺がん(NSCLC)、ランゲルハンス細胞組織球症(LCH)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、膵癌、胃癌、骨髄異形成症候群(MDS)、急性リンパ性白血病(ALL)及び急性骨髄性白血病(AML)、前骨髄性白血病(APML又はAPL)を含む白血病、副腎癌、肛門癌、基底細胞及び扁平上皮細胞皮膚癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳及び脊髄の腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍(GIST)、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌及び下咽頭癌、肝臓癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚T細胞リンパ腫を含むリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔癌及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌及び中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、胃がん、精巣癌、胸腺癌、組織非形成性甲状腺癌を含む甲状腺癌、子宮肉腫、腟癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症並びにウィルムス腫瘍を含む癌;
V.ウイルス感染症(例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、アルファウイルス(チクングニヤウイルス及びロスリバーウイルスなど)、フラビウイルス(デングウイルス及びジカウイルスなど)、ヘルペスウイルス(エプスタイン-バーウイルス、サイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス及びKSHVなど)、ポックスウイルス(ワクシニアウイルス(改変ワクシニアウイルスアンカラ)及びミキソーマウイルスなど)、アデノウイルス(アデノウイルス5など)又はパピローマウイルス由来の)、細菌感染症(例えば、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、ピロリ菌(Helicobacter pylori)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、類鼻疽菌(Burkholderia pseudomallei)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、破傷風菌(Clostridium tetani)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、インフルエンザ菌(Hemophilus influenzae)、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、らい菌(Mycobacterium leprae)、肺炎マイコプラスマ(Mycoplasma pneumoniae)、マイコプラズマ・ホミニス(Mycoplasma hominis)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、リケッチア・リケッチイ(Rickettsia rickettsii)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、アクネ菌(Propionibacterium acnes)、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)、トラコーマクラミジア(Chlamydia trachomatis)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、チフス菌(Salmonella typhi)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)若しくはペスト菌(Yersinia pestis)由来の)、真菌感染症(例えば、カンジダ種又はアスペルギルス種由来の)、原虫感染症(例えば、プラスモジウム属、バベシア属、ギアリダ属、エントアメーバ属、リーシュマニア属又はトリパノソーマ類由来の)、蠕虫感染症(例えば、住血吸虫、回虫、サナダムシ又は吸虫由来の)並びにプリオン感染症を含む感染症;
VI.パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、大脳マラリア、肺炎球菌髄膜炎由来の脳損傷、頭蓋内動脈瘤、外傷性脳損傷、多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などのような中枢神経系疾患;
VII.2型糖尿病(T2D)、アテローム性動脈硬化症、肥満症、痛風及び偽痛風などのような代謝性疾患;
VIII.高血圧症、虚血、MI後の虚血再灌流傷害を含む再灌流傷害、虚血性脳卒中を含む脳卒中、一過性脳虚血発作、再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞、うっ血性心不全及び駆出率が保たれた心不全を含む心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤を含む動脈瘤、心血管系リスク低下(CvRR)並びにドレスラー症候群を含む心膜炎などのような心血管系疾患;
IX.慢性閉塞性肺障害(COPD)、アレルギー性の喘息及びステロイド抵抗性の喘息などのような喘息、石綿症、珪肺症、ナノ粒子誘発性の炎症、嚢胞性線維症並びに特発性肺線維症を含む呼吸器疾患;
X.進行した線維症ステージF3及びF4を含む非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝疾患(AFLD)並びにアルコール性脂肪性肝炎(ASH)を含む肝疾患;
XI.急性腎疾患、高シュウ酸尿症、慢性腎疾患、シュウ酸腎症、腎石灰症、糸球体腎炎及び糖尿病性腎症を含む腎臓病;
XII.眼上皮の疾患、加齢性黄斑変性症(AMD)(乾性及び湿性)、ブドウ膜炎、角膜感染症、糖尿病性網膜症、視神経損傷、ドライアイ並びに緑内障を含む眼疾患;
XIII.接触皮膚炎及びアトピー性皮膚炎などのような皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、汗腺膿瘍(HS)、他の嚢胞が引き起こす皮膚疾患並びに集簇性ざ瘡を含む皮膚疾患;
XIV.リンパ管炎及びキャッスルマン病などのようなリンパの状態;
XV.うつ病及び精神的ストレスなどのような精神障害;
XVI.移植片対宿主病;
XVII.骨粗しょう症及び大理石骨病を含む骨疾患;
XVIII.鎌状赤血球症を含む血液疾患;
XVIX.機械的異痛症を含む異痛症;並びに
XVX.個人がNLRP3において生殖細胞系列又は体細胞非サイレント突然変異を持つことが決定された任意の疾患。
I.炎症性の障害、例えば自己炎症性疾患の結果として起こる炎症、非炎症性の障害の症状として起こる炎症、感染症の結果として起こる炎症又は外傷、傷害若しくは自己免疫に付随する炎症を含む炎症。治療又は予防され得る炎症の例は、以下のものに関連して又はその結果として起こる炎症応答を含む:
(a)接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水泡症、じんま疹、紅斑若しくは脱毛症などのような皮膚の状態;
(b)変形性関節症、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、結晶誘発性関節症(例えば、偽痛風、痛風)又は血清反応陰性脊椎関節症(例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎若しくはライター症候群)などのような関節の状態;
(c)多発筋炎若しくは重症筋無力症などのような筋肉の状態;
(d)炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む)、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、抗リン脂質抗体症候群又は腸と関連が薄い影響(例えば、片頭痛、鼻炎若しくは湿疹)を有し得る食品に関連するアレルギーなどのような胃腸管の状態;
(e)慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息(気管支、アレルギー性、内因性、外因性若しくは塵埃喘息並びに特に遅発型喘息及び気道過敏症などのような慢性若しくはしつこい喘息を含む)、気管支炎、鼻炎(急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば枯草熱及び血管運動神経性鼻炎を含む)、副鼻腔炎、特発性肺線維症(IPF)、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺症、石綿症、成人呼吸促迫症候群、過敏性肺炎又は特発性間質性肺炎などのような呼吸器系の状態;
(f)アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、脈管炎若しくはウェゲナー肉芽腫症などのような血管の状態;
(g)免疫の状態、例えば全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、I型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病若しくはグレーブス病などのような自己免疫性の状態;
(h)ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎若しくは春季結膜炎などのような眼の状態;
(i)多発性硬化症若しくは脳脊髄炎などのような神経の状態;
(j)後天性免疫不全症候群(AIDS)、急性若しくは慢性の細菌感染症、急性若しくは慢性の寄生虫感染症、急性若しくは慢性のウイルス感染症、急性若しくは慢性の真菌感染症、髄膜炎、肝炎(A、B若しくはC型又は他のウイルス性肝炎)、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、結核菌(mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ(mycobacterium avium intracellulare)、ニューモシステイス-カリーニー肺炎、睾丸炎/副睾丸炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザA型、エプスタインバーウイルス、ウイルス性脳炎/無菌性髄膜炎又は骨盤内炎症性疾患などのような感染症又は感染症に関連する状態;
(k)メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症若しくは腎炎症候群などのような腎臓の状態;
(l)キャッスルマン病などのようなリンパの状態;
(m)高IgE症候群、らい腫らい、家族性血球貪食性リンパ組織球症若しくは移植片対宿主病などのような免疫系の若しくはそれに関連する状態;
(n)慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪性肝疾患(AFLD)、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)若しくは原発性胆汁性肝硬変などのような肝臓の状態;
(o)本明細書において下記に列挙される癌を含む癌;
(p)熱傷、創傷、外傷、出血若しくは脳卒中;
(q)放射線被曝;並びに/又は
(r)肥満症;並びに/又は
(s)炎症性の痛覚過敏症などのような痛み;
II.炎症性の障害、例えばクリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、マックル-ウェルズ症候群(MWS)、家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、家族性地中海熱(FMF)、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、マジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及びざ瘡症候群(PAPA)、成人発症スチル病(AOSD)、A20ハプロ不全症(HA20)、小児肉芽腫性関節炎(PGA)、PLCG2関連抗体欠乏免疫調節異常(PLAID)、PLCG2関連自己炎症性抗体欠乏免疫調節異常(APLAID)又はB細胞免疫不全、周期熱及び発育遅延を伴う鉄芽球性貧血(SIFD)などのような自己炎症性疾患の結果として起こる炎症を含む炎症性疾患;
III.免疫疾患、例えば急性播種性脳炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、抗合成酵素抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多腺性内分泌不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病(T1D)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン-バレー症候群(GBS)、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス(SLE)を含むエリテマトーデス、一次性進行型多発性硬化症(PPMS)、二次性進行型多発性硬化症(SPMS)及び再発寛解型多発性硬化症(RRMS)を含む多発性硬化症(MS)、重症筋無力症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発関節炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ(RA)乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎若しくはスチル病、難治性痛風性関節炎、ライター症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、ビリーフス病、シャガス病、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍(HS)、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、巨細胞性動脈炎、白斑又は外陰部痛などのような自己免疫疾患;
IV.肺癌、腎細胞癌、非小細胞肺がん(NSCLC)、ランゲルハンス細胞組織球症(LCH)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、膵癌、胃癌、骨髄異形成症候群(MDS)、急性リンパ性白血病(ALL)及び急性骨髄性白血病(AML)、前骨髄性白血病(APML又はAPL)を含む白血病、副腎癌、肛門癌、基底細胞及び扁平上皮細胞皮膚癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳及び脊髄の腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍(GIST)、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌及び下咽頭癌、肝臓癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚T細胞リンパ腫を含むリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔癌及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌及び中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、胃がん、精巣癌、胸腺癌、組織非形成性甲状腺癌を含む甲状腺癌、子宮肉腫、腟癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症並びにウィルムス腫瘍を含む癌;
V.ウイルス感染症(例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、アルファウイルス(チクングニヤウイルス及びロスリバーウイルスなど)、フラビウイルス(デングウイルス及びジカウイルスなど)、ヘルペスウイルス(エプスタイン-バーウイルス、サイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス及びKSHVなど)、ポックスウイルス(ワクシニアウイルス(改変ワクシニアウイルスアンカラ)及びミキソーマウイルスなど)、アデノウイルス(アデノウイルス5など)又はパピローマウイルス由来の)、細菌感染症(例えば、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、ピロリ菌(Helicobacter pylori)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、類鼻疽菌(Burkholderia pseudomallei)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、破傷風菌(Clostridium tetani)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、インフルエンザ菌(Hemophilus influenzae)、パスツレラ・マルトシダ(Pasteurella multocida)、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、らい菌(Mycobacterium leprae)、肺炎マイコプラスマ(Mycoplasma pneumoniae)、マイコプラズマ・ホミニス(Mycoplasma hominis)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、リケッチア・リケッチイ(Rickettsia rickettsii)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、アクネ菌(Propionibacterium acnes)、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)、トラコーマクラミジア(Chlamydia trachomatis)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、チフス菌(Salmonella typhi)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)若しくはペスト菌(Yersinia pestis)由来の)、真菌感染症(例えば、カンジダ種又はアスペルギルス種由来の)、原虫感染症(例えば、プラスモジウム属、バベシア属、ギアリダ属、エントアメーバ属、リーシュマニア属又はトリパノソーマ類由来の)、蠕虫感染症(例えば、住血吸虫、回虫、サナダムシ又は吸虫由来の)並びにプリオン感染症を含む感染症;
VI.パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、大脳マラリア、肺炎球菌髄膜炎由来の脳損傷、頭蓋内動脈瘤、外傷性脳損傷、多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などのような中枢神経系疾患;
VII.2型糖尿病(T2D)、アテローム性動脈硬化症、肥満症、痛風及び偽痛風などのような代謝性疾患;
VIII.高血圧症、虚血、MI後の虚血再灌流傷害を含む再灌流傷害、虚血性脳卒中を含む脳卒中、一過性脳虚血発作、再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞、うっ血性心不全及び駆出率が保たれた心不全を含む心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤を含む動脈瘤、心血管系リスク低下(CvRR)並びにドレスラー症候群を含む心膜炎などのような心血管系疾患;
IX.慢性閉塞性肺障害(COPD)、アレルギー性の喘息及びステロイド抵抗性の喘息などのような喘息、石綿症、珪肺症、ナノ粒子誘発性の炎症、嚢胞性線維症並びに特発性肺線維症を含む呼吸器疾患;
X.進行した線維症ステージF3及びF4を含む非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝疾患(AFLD)並びにアルコール性脂肪性肝炎(ASH)を含む肝疾患;
XI.急性腎疾患、高シュウ酸尿症、慢性腎疾患、シュウ酸腎症、腎石灰症、糸球体腎炎及び糖尿病性腎症を含む腎臓病;
XII.眼上皮の疾患、加齢性黄斑変性症(AMD)(乾性及び湿性)、ブドウ膜炎、角膜感染症、糖尿病性網膜症、視神経損傷、ドライアイ並びに緑内障を含む眼疾患;
XIII.接触皮膚炎及びアトピー性皮膚炎などのような皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、汗腺膿瘍(HS)、他の嚢胞が引き起こす皮膚疾患並びに集簇性ざ瘡を含む皮膚疾患;
XIV.リンパ管炎及びキャッスルマン病などのようなリンパの状態;
XV.うつ病及び精神的ストレスなどのような精神障害;
XVI.移植片対宿主病;
XVII.骨粗しょう症及び大理石骨病を含む骨疾患;
XVIII.鎌状赤血球症を含む血液疾患;
XVIX.機械的異痛症を含む異痛症;並びに
XVX.個人がNLRP3において生殖細胞系列又は体細胞非サイレント突然変異を持つことが決定された任意の疾患。
より詳細には、本発明の化合物は、以下から選択される徴候の治療において有用であり得る:インフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群(例えば、クリオピリン関連周期性症候群)、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス(SLE)、肝臓に関連する疾患/障害(例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患)、炎症性関節炎に関連する疾患(例えば、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性)、腎臓に関連する疾患(例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症)、神経炎症に関連する疾患(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、心血管系/代謝性疾患/障害(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、I型及びII型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患(PAD)、急性心不全)、炎症性皮膚疾患(例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡)、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患/障害(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)。特に、自己炎症熱症候群(例えば、CAPS)、鎌状赤血球症、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、慢性肝疾患、NASH、神経炎症に関連する障害(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症)、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)である。
特に、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、好ましくは、自己炎症熱症候群(例えば、CAPS)、鎌状赤血球症、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、慢性肝疾患、NASH、神経炎症に関連する障害(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症)、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される疾患又は障害の治療において有用であり得る。
したがって、さらなる態様として、本発明は、療法における、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物、又は前述の実施形態のいずれか1つに従う(すなわち実施形態1~11gのいずれか1つに従う)化合物、又は例示される実施例(例えば、本明細書において開示されるEx001~Ex104)のいずれか1つに従う化合物或いはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、療法は、NLRP3インフラマソーム経路の阻害によって治療され得る疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群(例えば、クリオピリン関連周期性症候群)、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス(SLE)、肝臓に関連する疾患/障害(例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患)、炎症性関節炎に関連する疾患(例えば、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性)、腎臓に関連する疾患(例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症)、神経炎症に関連する疾患(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、心血管系/代謝性疾患/障害(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、I型及びII型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患(PAD)、急性心不全)、炎症性皮膚疾患(例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡)、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患/障害(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される。特に、自己炎症熱症候群(例えば、CAPS)、鎌状赤血球症、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、慢性肝疾患、NASH、神経炎症に関連する障害(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症)、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)である。
したがって、さらなる態様として、本発明は、療法において使用するための、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物、若しくは前述の実施形態のいずれか1つに従う(すなわち実施形態1~11gのいずれか1つに従う)化合物、若しくは例示される実施例(例えば、本明細書において開示されるEx001~Ex104)のいずれか1つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。さらなる実施形態では、療法は、NLRP3インフラマソーム経路の阻害によって治療され得る疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群(例えば、クリオピリン関連周期性症候群)、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス(SLE)、肝臓に関連する疾患/障害(例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患)、炎症性関節炎に関連する疾患(例えば、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性)、腎臓に関連する疾患(例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症)、神経炎症に関連する疾患(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、心血管系/代謝性疾患/障害(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、I型及びII型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患(PAD)、急性心不全)、炎症性皮膚疾患(例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡)、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患/障害(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される。特に、自己炎症熱症候群(例えば、CAPS)、鎌状赤血球症、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、慢性肝疾患、NASH、神経炎症に関連する障害(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症)、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)である。
別の態様では、本発明は、NLRP3を阻害することによって治療される疾患を治療する方法であって、治療有効量の式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物、若しくは前述の実施形態のいずれか1つに従う(すなわち実施形態1~11gのいずれか1つに従う)化合物、若しくは例示される実施例(例えば、本明細書において開示されるEx001~Ex104)のいずれか1つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群(例えば、クリオピリン関連周期性症候群)、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス(SLE)、肝臓に関連する疾患/障害(例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患)、炎症性関節炎に関連する疾患(例えば、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性)、腎臓に関連する疾患(例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症)、神経炎症に関連する疾患(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、心血管系/代謝性疾患/障害(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、I型及びII型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患(PAD)、急性心不全)、炎症性皮膚疾患(例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡)、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患/障害(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される。特に、自己炎症熱症候群(例えば、CAPS)、鎌状赤血球症、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、慢性肝疾患、NASH、神経炎症に関連する障害(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症)、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)である。
さらなる態様では、本発明は、本明細書において開示されるように、NLRP3インフラマソーム活性及び/又はNLRP3誘発性のIL-1ベータ及び/又はNLRP3誘発性のIL-18によって実質的に又は完全に媒介される疾患、障害、又は状態の治療において有用な、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又は前述の実施形態のいずれか1つに従う(すなわち、実施形態1~11gのいずれか1つに従う)化合物又は例示される実施例(例えば、本明細書において開示されるEx001~Ex104)のいずれか1つに従う化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。本明細書において述べられる疾患、障害、又は状態のいくつかは、NLRP3における突然変異のために生じ、特に、NLRP3活性の増加をもたらす。
したがって、さらなる態様として、本発明は、医薬の製造のための、式((I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物、若しくは前述の実施形態のいずれか1つに従う(すなわち実施形態1~11gのいずれか1つに従う)化合物、若しくは例示される実施例(例えば、本明細書において開示されるEx001~Ex104)のいずれか1つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、医薬は、疾患の治療のためのものであり、疾患は、NLRP3インフラマソーム経路の阻害によって治療される。別の実施形態では、疾患は、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群(例えば、クリオピリン関連周期性症候群)、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス(SLE)、肝臓に関連する疾患/障害(例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患)、炎症性関節炎に関連する疾患(例えば、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性)、腎臓に関連する疾患(例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症)、神経炎症に関連する疾患(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、心血管系/代謝性疾患/障害(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、I型及びII型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患(PAD)、急性心不全)、炎症性皮膚疾患(例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡)、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患/障害(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される。特に、自己炎症熱症候群(例えば、CAPS)、鎌状赤血球症、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、慢性肝疾患、NASH、神経炎症に関連する障害(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症)、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)である。
本発明の別の実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。本発明の別の実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための(S)-3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。本発明の好ましい実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための(R)-3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。例えば、疾患又は障害は、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群(例えば、クリオピリン関連周期性症候群)、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス(SLE)、肝臓に関連する疾患/障害(例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎、及びアルコール性肝疾患)、炎症性関節炎に関連する疾患(例えば、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性)、腎臓に関連する疾患(例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症)、神経炎症に関連する疾患(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、心血管系/代謝性疾患/障害(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、I型及びII型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患(PAD)、急性心不全)、炎症性皮膚疾患(例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡)、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症、並びに癌に関連する疾患/障害(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される。特に、本発明の化合物は、自己炎症熱症候群(例えば、CAPS)、鎌状赤血球症、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、慢性肝疾患、NASH、神経炎症に関連する障害(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症)、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成、並びに癌(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)を治療するのに有用であってもよい。
本発明の一実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。本発明の別の実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための(S)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。本発明の好ましい実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための(R)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。例えば、疾患又は障害は、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群(例えば、クリオピリン関連周期性症候群)、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス(SLE)、肝臓に関連する疾患/障害(例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患)、炎症性関節炎に関連する疾患(例えば、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性)、腎臓に関連する疾患(例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症)、神経炎症に関連する疾患(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、心血管系/代謝性疾患/障害(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、I型及びII型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患(PAD)、急性心不全)、炎症性皮膚疾患(例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡)、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患/障害(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される。特に、本発明の化合物は、自己炎症熱症候群(例えば、CAPS)、鎌状赤血球症、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、慢性肝疾患、NASH、神経炎症に関連する障害(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症)、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)を治療するのに有用であり得る。
本発明の別の実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。本発明の別の実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための(S)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。本発明の好ましい実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための(R)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。例えば、疾患又は障害は、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群(例えば、クリオピリン関連周期性症候群)、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス(SLE)、肝臓に関連する疾患/障害(例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患)、炎症性関節炎に関連する疾患(例えば、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性)、腎臓に関連する疾患(例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症)、神経炎症に関連する疾患(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、心血管系/代謝性疾患/障害(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、I型及びII型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患(PAD)、急性心不全)、炎症性皮膚疾患(例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡)、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患/障害(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される。特に、本発明の化合物は、自己炎症熱症候群(例えば、CAPS)、鎌状赤血球症、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、慢性肝疾患、NASH、神経炎症に関連する障害(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症)、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)を治療するのに有用であり得る。
本発明の別の実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。本発明の別の実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。本発明の好ましい実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。例えば、疾患又は障害は、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群(例えば、クリオピリン関連周期性症候群)、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス(SLE)、肝臓に関連する疾患/障害(例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患)、炎症性関節炎に関連する疾患(例えば、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性)、腎臓に関連する疾患(例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症)、神経炎症に関連する疾患(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、心血管系/代謝性疾患/障害(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、I型及びII型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患(PAD)、急性心不全)、炎症性皮膚疾患(例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡)、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患/障害(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される。特に、本発明の化合物は、自己炎症熱症候群(例えば、CAPS)、鎌状赤血球症、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、慢性肝疾患、NASH、神経炎症に関連する障害(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症)、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)を治療するのに有用であり得る。
本発明の別の実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための2-(6-((3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。本発明の別の実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための2-(6-(((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。本発明の別の実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための2-(6-(((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。本発明の別の実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための2-(6-(((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。本発明の好ましい実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための2-(6-(((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。例えば、疾患又は障害は、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群(例えば、クリオピリン関連周期性症候群)、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス(SLE)、肝臓に関連する疾患/障害(例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患)、炎症性関節炎に関連する疾患(例えば、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性)、腎臓に関連する疾患(例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症)、神経炎症に関連する疾患(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、心血管系/代謝性疾患/障害(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、I型及びII型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患(PAD)、急性心不全)、炎症性皮膚疾患(例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡)、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患/障害(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される。特に、本発明の化合物は、自己炎症熱症候群(例えば、CAPS)、鎌状赤血球症、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、慢性肝疾患、NASH、神経炎症に関連する障害(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症)、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)を治療するのに有用であり得る。
本発明の別の実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。本発明の別の実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための(3R,5S)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。本発明の別の実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための(3R,5R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。本発明の別の実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための(3S,5S)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。本発明の好ましい実施形態では、NLRP3経路の阻害によって治療される疾患又は障害の治療において使用するための(3S,5R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール又はその薬学的に許容され得る塩が、提供される。例えば、疾患又は障害は、上述のリスト、適切にはインフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群(例えば、クリオピリン関連周期性症候群)、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス(SLE)、肝臓に関連する疾患/障害(例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患)、炎症性関節炎に関連する疾患(例えば、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性)、腎臓に関連する疾患(例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症)、神経炎症に関連する疾患(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、心血管系/代謝性疾患/障害(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、I型及びII型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患(PAD)、急性心不全)、炎症性皮膚疾患(例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡)、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患/障害(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される。特に、本発明の化合物は、自己炎症熱症候群(例えば、CAPS)、鎌状赤血球症、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高シュウ酸尿症、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、慢性肝疾患、NASH、神経炎症に関連する障害(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、アテローム性動脈硬化症及び心血管系リスク(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症)、汗腺膿瘍、創傷治癒及び瘢痕形成並びに癌(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)を治療するのに有用であり得る。
本発明の医薬組成物又は組み合わせは、約50~70kgの対象について約1~1000mgの活性成分又は約1~500mg、若しくは約1~250mg、若しくは約1~150mg、若しくは約1~100mg、若しくは約1~50mgの活性成分の単位投薬量とすることができる。化合物、医薬組成物又はその組み合わせの治療有効投薬量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、障害若しくは疾患又は治療されているその重症度に依存する。通常の技量の医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防、治療又は阻害するのに必要である活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
上記に挙げられる投薬量の特性は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル又はその摘出された臓器、組織及び調製物を好都合に使用し、インビトロ及びインビボ試験において証明可能である。本発明の化合物は、インビトロでは液剤、例えば水溶液の形態において、及びインビボでは経腸的に、非経口的に、好都合には静脈内に例えば懸濁液として又は水溶液で適用することができる。インビトロにおける投薬量は、約10-3モル濃度~10-9モル濃度の範囲にわたり得る。インビボにおける治療有効量は、投与経路に依存して、約0.1~500mg/kg又は約1~100mg/kgの範囲にわたり得る。
本発明の組み合わせ製品及び療法の組み合わせ
「組み合わせ」は、1つの投薬単位形態における固定の組み合わせ又は投与の組み合わせを指し、本発明の化合物及び組み合わせパートナー(例えば、下記に説明される別の薬剤、「治療剤」又は「コエージェント」とも呼ばれる)は、同時に別々に又は時間枠内で分けて投与され得、とりわけこういった時間枠により、組み合わせパートナーが協力的な、例えば相乗的な効果を示す。単一の構成成分は、1つのキット中に又は分けてパッケージされ得る。構成成分(例えば、散剤又は液剤)の一方又は両方は、投与前に所望の用量に還元又は希釈され得る。本明細書において用いられる用語「同時投与」及び「投与の組み合わせ」又は他の同種のものは、選択される組み合わせパートナーの、それを必要としている単一の対象(例えば、患者)への投与を包含することが意図され、作用物質が、同じ投与経路によって又は同時に必ずしも投与されない治療レジメンを含むことが意図される。本明細書において使用される用語「医薬の組み合わせ」は、2つ以上の治療剤の混合又は組み合わせから結果として生じ、固定の及び固定されていない組み合わせの治療剤の両方を含む製品を意味する。本明細書において使用される用語「医薬の組み合わせ」は、1つの投薬単位形態における固定の組み合わせ若しくは固定されていない組み合わせ又は投与の組み合わせのための部品のキットを指し、2つ以上の治療剤が同時に別々に投与され得るか又は時間枠内で分けて投与され得、とりわけこういった時間枠により、組み合わせパートナーが協力的な、例えば相乗的な効果を示す。用語「固定の組み合わせ」は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組み合わせパートナーが、共に、単一の実体又は投薬量の形態で、患者に一斉に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組み合わせパートナーが、共に、別個の実体として、一斉に、並行して又は逐次、特定の時間制限なしで患者に投与され、そのような投与は、患者の身体において2つの化合物の治療上有効なレベルをもたらすことを意味する。後者は、カクテル療法、例えば3つ以上の治療剤の投与にも適用される。
「組み合わせ」は、1つの投薬単位形態における固定の組み合わせ又は投与の組み合わせを指し、本発明の化合物及び組み合わせパートナー(例えば、下記に説明される別の薬剤、「治療剤」又は「コエージェント」とも呼ばれる)は、同時に別々に又は時間枠内で分けて投与され得、とりわけこういった時間枠により、組み合わせパートナーが協力的な、例えば相乗的な効果を示す。単一の構成成分は、1つのキット中に又は分けてパッケージされ得る。構成成分(例えば、散剤又は液剤)の一方又は両方は、投与前に所望の用量に還元又は希釈され得る。本明細書において用いられる用語「同時投与」及び「投与の組み合わせ」又は他の同種のものは、選択される組み合わせパートナーの、それを必要としている単一の対象(例えば、患者)への投与を包含することが意図され、作用物質が、同じ投与経路によって又は同時に必ずしも投与されない治療レジメンを含むことが意図される。本明細書において使用される用語「医薬の組み合わせ」は、2つ以上の治療剤の混合又は組み合わせから結果として生じ、固定の及び固定されていない組み合わせの治療剤の両方を含む製品を意味する。本明細書において使用される用語「医薬の組み合わせ」は、1つの投薬単位形態における固定の組み合わせ若しくは固定されていない組み合わせ又は投与の組み合わせのための部品のキットを指し、2つ以上の治療剤が同時に別々に投与され得るか又は時間枠内で分けて投与され得、とりわけこういった時間枠により、組み合わせパートナーが協力的な、例えば相乗的な効果を示す。用語「固定の組み合わせ」は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組み合わせパートナーが、共に、単一の実体又は投薬量の形態で、患者に一斉に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組み合わせパートナーが、共に、別個の実体として、一斉に、並行して又は逐次、特定の時間制限なしで患者に投与され、そのような投与は、患者の身体において2つの化合物の治療上有効なレベルをもたらすことを意味する。後者は、カクテル療法、例えば3つ以上の治療剤の投与にも適用される。
用語「療法の組み合わせ」は、本開示において記載される治療状態又は障害を治療するための2つ以上の治療剤の投与を指す。そのような投与は、固定比の活性成分を有する単一のカプセルにおいてなどのように実質的に一斉のこれらの治療剤の同時投与を包含する。代わりに、そのような投与は、それぞれの活性成分について、複数の又は別個の容器(例えば、錠剤、カプセル、散剤及び液剤)における同時投与を包含する。散剤及び/又は液剤は、投与前に所望の用量に還元又は希釈され得る。加えて、そのような投与は、ほぼ同時の又は異なる時間での逐次のそれぞれのタイプの治療剤の使用も包含する。いずれの場合も、治療レジメンは、本明細書において記載される状態又は障害を治療する際に薬剤の組み合わせについて有益な効果をもたらすであろう。
本発明の化合物は、1つ以上の他の治療剤と一斉に又はその前若しくは後にも投与され得る。本発明の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって分けて又は他の作用物質と同じ医薬組成物において一緒に投与され得る。治療剤は、例えば、化学化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸であり、これは、治療上活性であるか、又は本発明の化合物と組み合わせて患者に投与された場合に治療活性を増強する。
一実施形態では、本発明は、療法における一斉の、別個の又は逐次の使用のための調製物の組み合わせとして、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的な許容される塩及び少なくとも1つの他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態では、療法は、NLRP3によって媒介される疾患又は状態の治療である。調製物の組み合わせとして提供される製品は、同じ医薬組成物において一緒に、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩並びに他の治療剤又は別個の形態、例えばキットの形態において式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩並びに他の治療剤を含む組成物を含む。
一実施形態では、本発明は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は前述の実施形態のいずれか1つに従う(すなわち、実施形態1~11gのいずれか1つに従う)化合物若しくはその薬学的な許容される塩並びに別の治療剤を含む医薬の組み合わせを提供する。任意選択で、医薬の組み合わせは、上記に記載されるように、薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。
一実施形態では、本発明は、2つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供し、医薬組成物の少なくとも1つは、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は前述の実施形態のいずれか1つに従う(すなわち実施形態1~11gのいずれか1つに従う)化合物若しくはその薬学的な許容される塩を含有する。一実施形態では、キットは、容器、分かれたボトル、又は分かれたホイル包など、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル、及び他の同種のもののパッケージに通常使用されるブリスターパックである。
本発明のキットは、例えば、経口及び非経口といった異なる剤形を投与するために、異なる投薬間隔で別個の組成物を投与するか又は別個の組成物を互いに用量設定するために使用され得る。コンプライアンスを促進するために、本発明のキットは、通常、投与についての説明書を含む。
本発明の療法の組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じ又は異なるメーカーによって製造及び/又は製剤され得る。そのうえ、本発明の化合物及び他の治療薬は、(i)組み合わせ製品を医師に発売する前(例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合);(ii)投与直前に医師自身により(又は医師の指導の下);(iii)例えば、本発明の化合物及び他の治療剤の逐次投与中に患者自身でまとめて1つの療法の組み合わせにされ得る。
したがって、本発明は、NLRP3によって媒介される疾患又は状態を治療するための、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供し、医薬は、別の治療剤との投与のために調製される。本発明はまた、NLRP3によって媒介される疾患又は状態を治療するための別の治療剤の使用も提供し、医薬は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は前述の実施形態のいずれか1つに従う(すなわち実施形態1~11gのいずれか1つに従う)化合物若しくはその薬学的な許容される塩と共に投与される。
本発明はまた、NLRP3によって媒介される疾患又は状態を治療するための方法において使用するための、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は前述の実施形態のいずれか1つに従う(すなわち、実施形態1~11gのいずれか1つに従う)化合物若しくはその薬学的な許容される塩も提供し、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は前述の実施形態のいずれか1つに従う(すなわち、実施形態1~11gのいずれか1つに従う)化合物若しくはその薬学的な許容される塩は、別の治療剤との投与のために調製される。本発明はまた、NLRP3によって媒介される疾患又は状態を治療するための方法において使用するための別の治療剤も提供し、他の治療剤は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は前述の実施形態のいずれか1つに従う(すなわち、実施形態1~11gのいずれか1つに従う)化合物若しくはその薬学的な許容される塩との投与のために調製される。本発明はまた、NLRP3によって媒介される疾患又は状態を治療するための方法において使用するための、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は前述の実施形態のいずれか1つに従う(すなわち、実施形態1~11gのいずれか1つに従う)化合物若しくはその薬学的な許容される塩も提供し、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は前述の実施形態のいずれか1つに従う(すなわち、実施形態1~11gのいずれか1つに従う)化合物若しくはその薬学的な許容される塩は、別の治療剤と共に投与される。本発明はまた、NLRP3によって媒介される疾患又は状態を治療するための方法において使用するための別の治療剤も提供し、他の治療剤は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は前述の実施形態のいずれか1つに従う(すなわち、実施形態1~11gのいずれか1つに従う)化合物若しくはその薬学的な許容される塩と共に投与される。
本発明はまた、NLRP3によって媒介される疾患又は状態を治療するための、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は前述の実施形態のいずれか1つに従う(すなわち、実施形態1~11gのいずれか1つに従う)化合物若しくはその薬学的な許容される塩の使用も提供し、患者は、別の治療剤により先に(例えば24時間以内)治療されている。本発明はまた、NLRP3インフラマソーム経路によって媒介される疾患又は状態を治療するための別の治療剤の使用をも提供し、患者は、式(I)、(II)、(III)、及び(III-A)のいずれか1つの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は前述の実施形態のいずれか1つに従う(すなわち、実施形態1~11gのいずれか1つに従う)化合物若しくはその薬学的な許容される塩により先に(例えば24時間以内)治療されている。
一実施形態では、他の治療剤は、本明細書において開示されるように、インフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患の治療において有用な治療剤である。
一実施形態では、療法の組み合わせにおいて有用な他の治療剤は、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト;抗脂肪化薬;抗線維化薬;JAK阻害剤;チェックポイント阻害剤;化学療法、放射線療法及び外科的処置;尿酸を下げる療法;タンパク質同化薬及び軟骨再生療法;IL-17の遮断;補体阻害剤;ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤(BTK阻害剤);Toll様受容体阻害剤(TLR7/8阻害剤);CAR-T療法;抗高血圧剤;コレステロール低下剤;ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ(LTAH4)阻害剤;SGLT2阻害剤;β2アゴニスト;抗炎症剤;非ステロイド性抗炎症薬(「NSAID」);アスピリンを含むアセチルサリチル酸薬(ASA);パラセタモール;再生療法による治療;嚢胞性線維症の治療;並びにアテローム性動脈硬化症の治療から選択される。
組み合わせにおいて使用するための適したロイコトリエンA4ヒドロラーゼ(LTA4H)阻害剤は、国際公開第2015/092740号パンフレット(代理人整理番号PAT056044-WO-PCT)において開示される化合物を含むが、これらに限定されない。
組み合わせにおいて使用するための適したナトリウム依存性グルコース輸送体2(SGLT2)阻害剤は、米国特許第8,163,704号明細書(代理人整理番号PAT053854-WO-PCT)、国際公開第2011/048112号パンフレット、国際公開第2011/048148号パンフレット又は国際公開第2010/128152号パンフレットにおいて開示される化合物を含むが、これらに限定されない。
組み合わせにおいて使用するための適したβ2アゴニストは、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテネロール、ノロミロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、シベナデト、ソテネロット、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、ツロブテロール、GSK-597901、GSK-159797、GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、HOKU-81、(-)-2-[7(S)-[2(R)-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルオキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド塩酸塩一水和物、カルモテロール、QAB-149及び5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(1-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール並びにその組み合わせを含むが、これらに限定されず、これらのそれぞれは、任意選択により、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又はその混合物の形態であり、さらに任意選択により薬理学的に適合性の酸付加塩の形態である。
組み合わせにおいて使用するための適した軟骨再生療法は、国際公開第2014/138687号パンフレット(代理人案件番号PAT055625-WO-PCT)において開示されるANGPTL3ペプチド模倣薬又は国際公開第2015/175487号パンフレット(代理人案件番号PAT055940-WO-PCT)において開示される軟骨形成活性化因子を含むが、これらに限定されない。
組み合わせにおいて使用するための適したチェックポイント阻害剤は、抗PD1阻害剤、抗LAG-3阻害剤、抗TIM-3阻害剤、抗PDL1阻害剤を含むが、これらに限定されない。適した抗PD1阻害剤は、国際公開第2015/112900号パンフレットにおいて開示される抗体分子を含むが、これらに限定されない。適した抗LAG-3阻害剤は、国際公開第2015/138920号パンフレットにおいて開示される抗体分子を含むが、これに限定されない。適した抗TIM-3阻害剤は、国際公開第2015/117002号パンフレットにおいて開示される抗体分子を含むが、これに限定されない。適した抗TIM-3阻害剤は、国際公開第2015/117002号パンフレットにおいて開示される抗体分子を含むが、これに限定されない。適した抗PDL1阻害剤は、国際公開第2016/061142号パンフレットにおいて開示される抗体分子を含むが、これに限定されない。
組み合わせにおいて使用するための適したToll様受容体阻害剤(TLR7/8阻害剤)は、国際公開第2018/04081号パンフレットにおいて開示される化合物を含むが、これに限定されない。
組み合わせにおいて使用するための適したFXRアゴニストは、オベチコール酸(いわゆるOCA、Intercept)、GS9674、エラフィブラノール(GFT505)、GW4064、UPF987、FXR-450、フェキサラミン、メチルコレート、デオキシコール酸メチル、5β-コラン酸、5β-コラン酸7α,12αジオール、NIHS700、マルカンチンA、マルカンチンE、MFA-1 INT767(国際公開第2014/085474号パンフレットにおいて開示される6α-エチル-CDCAとも称される)、MET409(Metacrine)、EDP-305(Enanta)、2-[(1R,3r,5S)-3-({5-シクロプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(トロピフェキソールという名称でも知られている)若しくはその薬学的に許容される塩又は国際公開第2012/087519号パンフレットにおいて開示される化合物若しくは国際公開第2015/069666号パンフレットにおいて開示される化合物を含むが、これらに限定されない。
組み合わせにおいて使用するための適したJAK阻害剤は、ルキソリチニブを含むが、これに限定されない。
組み合わせにおいて使用するための適したNSAIDは、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アンフェナク、アンピロキシカム、アントルメチングアシル、アニロラク、アントラフェニン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベルモプロフェン、ビンダリト、ブロムフェナク、ブクロキシ酸、ブコローム、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブチブフェン、ブチキシラト、カルバサラートカルシウム、カプロフェン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、セレコキシブ、シンメタシン、シンノキシカム、クリダナク、クロブザリト、デボキサメト、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エルテナク、エンフェナム酸、エテルサラト、エトドラック、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェクロブゾン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロブフェン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、フロフェナック、フルプロフェン、グルカメタシン、イブフェナック、イブプロフェン、インドブフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロベンザリット、ロナゾラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナミム、メクロフェン、メフェナム酸、メロキシカム、メサラジン、ミロプロフェン、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オルサラジン、オキサプロジン、オキシピナック、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ペルビプロフェン、ピメプロフェン、ピラゾラク、ピリロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プリフェロン、プリノモド、プログルメタシン、プロカゾン、プロチジニン酸、ロフェコキシブ、ロマザリット、サリチルアミド、サリチル酸、サルミステイン、サルナセジン、サルサラート、スリンダク、スドキシカム、スプロフェン、タルニフルマート、テニダップ、テノサール、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸、タラミド、チルノプロフェンアルバメル、チメガジン、チノリジン、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、ウフェナマート、バルデコキシブ、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾリプロフェン及びその組み合わせを含むが、これらに限定されない。
適したBTK阻害剤は、例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ(ACP-196)、エボブルチニブ;フェネブルチニブ;チラブルチニブ(ONO-4059、GS-4059);ザヌブルチニブ(BGB-3111)、スペブルチニブ(CC-292、AVL-292)、ポセルチニブ(HM-71224、LY3337641)、ベカブルチニブ(SN-062)、BM-986142;BMS986195;PRN2246;PRN1008、M7583、CT1530、BIIBO68、AC-0058TA、ARQ-531、TAK-020、TG1701又は国際公開第2015/079417号パンフレット、国際公開第2015/083008号パンフレット、国際公開第2015/110923号パンフレット、国際公開第2014/173289号パンフレット、国際公開第2012/021444号パンフレット、国際公開第2013/081016号パンフレット、国際公開第2013/067274号パンフレット、国際公開第2012/170976号パンフレット、国際公開第2011/162515号パンフレット、米国特許出願公開第2017/119766号明細書、国際公開第2016/065226号パンフレット、米国特許第9,688,676号明細書、国際公開第2016/201280号パンフレット、国際公開第2017/059702号パンフレット、米国特許第9,630,968号明細書、米国特許出願公開第2014/0256734号明細書、国際公開第2017/118277号パンフレット、国際公開第2014/039899号パンフレット、国際公開第/16/105531号パンフレット、国際公開第2018/005849号パンフレット、国際公開第2013/185082号パンフレット若しくはJ.Med.Chem.,2016,59(19),9173-9200において記載される化合物を含む。特に興味深いことに、BTK阻害剤は、国際公開第2014/039899号パンフレットにおいて記載される実施例31の化合物、Journal of Medicinal Chemistry,2016,59(19),9173-9200において化合物14fとして記載される、下記の構造:
の化合物;米国特許出願公開第2017/119766号明細書において記載される実施例2の化合物、国際公開第2016/065226号パンフレットにおいて記載される、
である実施例223の化合物又は国際公開第2016/201280号パンフレットにおいて記載される化合物1、国際公開第2017/059702号パンフレットにおいて記載される化合物1若しくは国際公開第2017/118277号パンフレットにおいて記載される化合物1;又はその薬学的に許容される塩を含む。
の化合物;米国特許出願公開第2017/119766号明細書において記載される実施例2の化合物、国際公開第2016/065226号パンフレットにおいて記載される、
である実施例223の化合物又は国際公開第2016/201280号パンフレットにおいて記載される化合物1、国際公開第2017/059702号パンフレットにおいて記載される化合物1若しくは国際公開第2017/118277号パンフレットにおいて記載される化合物1;又はその薬学的に許容される塩を含む。
他に特に興味深いことに、BTK阻害剤は、国際公開第2015/079417号パンフレットにおいて記載される化合物、例えばN-(3-(5-((1-アクリロイルアゼチジン-3-イル)オキシ)-6-アミノピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド;N-(3-(6-アミノ-5-((1-プロピオロイルアゼチジン-3-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド;N-(3-(6-アミノ-5-(2-(N-メチルアクリルアミド)エトキシ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド;N-(3-(6-アミノ-5-(2-(N-メチルプロピオールアミド)エトキシ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド;N-(3-(6-アミノ-5-(2-(N-メチルブタ-2-インアミド)エトキシ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド;N-(3-(6-アミノ-5-(2-(N-エチルアクリルアミド)エトキシ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド;N-(3-(6-アミノ-5-(2-(N-(2-フルオロエチル)アクリルアミド)エトキシ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド;(S)-N-(3-(6-アミノ-5-(2-(ブタ-2-インアミド)プロポキシ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド;(S)-N-(3-(6-アミノ-5-(2-(N-メチルブタ-2-インアミド)プロポキシ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド、及びN-(3-(6-アミノ-5-(3-(N-メチルアクリルアミド)プロポキシ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-2-フルオロベンズアミド又はその薬学的に許容される塩を含む。
本発明の例示
本開示は、下記の実施例及び合成スキームによってさらに例証され、これらは、本開示を、範囲又は趣旨において、本明細書において記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるべきではない。ある実施形態を例証するために実施例が提供され、本開示の範囲への限定がそれによって意図されるものではないことが理解されるべきである。当業者に連想され得る様々な他の実施形態、その変形形態及び均等物は、本開示の趣旨及び/又は添付される請求項の範囲から逸脱することなく用いられ得ることがさらに理解されるべきである。
本開示は、下記の実施例及び合成スキームによってさらに例証され、これらは、本開示を、範囲又は趣旨において、本明細書において記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるべきではない。ある実施形態を例証するために実施例が提供され、本開示の範囲への限定がそれによって意図されるものではないことが理解されるべきである。当業者に連想され得る様々な他の実施形態、その変形形態及び均等物は、本開示の趣旨及び/又は添付される請求項の範囲から逸脱することなく用いられ得ることがさらに理解されるべきである。
本開示の化合物は、有機合成の技術分野において知られている方法によって調製され得る。方法のすべてにおいて、感受性又は反応性の基に対する保護基は、化学の一般原則に従って必要に応じて利用され得ることが理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って扱われる(T.W.Green and P.G.M.Wuts(2014)Protective Groups in Organic Synthesis,5th edition,John Wiley&Sons)。これらの基は、当業者に直ちに明らかになる方法を使用して、化合物合成の好都合な段階で除去される。
特に断りのない限り、試薬及び溶媒は、民間の供給業者から入手して使用した。
化学名は、CambridgeSoftのChemBioDraw Ultra v14を使用して生成した。
温度は、摂氏度で示す。特に述べられることのない場合、蒸発は、すべて減圧下において、通常、約15mmHg~100mmHg(=20~133mbar)で実行される。最終産物、中間体及び出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば微量分析及び分光学的特性、例えばMS、IR、NMRによって確認される。使用される略語は、当技術分野において一般的なものである。
略語
AcOH 酢酸
ASC アポトーシス関連スペック様タンパク質
BINAP (2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル)
BippyPhos 5-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1’,3’,5’-トリフェニル-1’H-1,4-ビピラゾール
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
CAPS クリオピリン関連周期症候群
DAMP 危険活性化分子パターン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA N-ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
HCl 塩化水素
HTRF ホモジニアス時間分解蛍光法
Hz/MHz ヘルツ/メガヘルツ
IC50 最大阻害濃度の半分
IL-1β インターロイキン1ベータ
IR 赤外線
LC-MS 液体クロマトグラフィー-質量分析
LPS 大腸菌(Escherichia coli)O111:B4由来のリポ多糖
LRR ロイシンリッチリピート
M モル
mCPBA 3-クロロ過安息香酸
MEK メチルエチルケトン;ブタン-2-オン
MeOH メタノール
min 分
mL/L ミリリットル/リットル
mmol ミリモル
NASH 非アルコール性脂肪性肝炎
NBD ヌクレオチド結合部位ドメイン
NLR NOD様受容体
NMP 1-メチルピロリジン-2-オン
NMR 核磁気共鳴
PAD 末梢動脈疾患
PAMP 病原体活性化分子パターン
Pd/C パラジウム炭素
PMA 13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボール
ppm 百万分率
RP 逆相
RPMI Roswell Park Memorial Institute
RT 摂氏での室温
Rt 保持時間
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
SLE 全身性エリテマトーデス
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N’,N’-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン
TMS テトラメチルシラン
TNF-α 腫瘍壊死因子-α
UPLC 超高性能液体クロマトグラフィー
XantPhos-Pd-G2 クロロ[(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)
AcOH 酢酸
ASC アポトーシス関連スペック様タンパク質
BINAP (2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル)
BippyPhos 5-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-1’,3’,5’-トリフェニル-1’H-1,4-ビピラゾール
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
CAPS クリオピリン関連周期症候群
DAMP 危険活性化分子パターン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA N-ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
HCl 塩化水素
HTRF ホモジニアス時間分解蛍光法
Hz/MHz ヘルツ/メガヘルツ
IC50 最大阻害濃度の半分
IL-1β インターロイキン1ベータ
IR 赤外線
LC-MS 液体クロマトグラフィー-質量分析
LPS 大腸菌(Escherichia coli)O111:B4由来のリポ多糖
LRR ロイシンリッチリピート
M モル
mCPBA 3-クロロ過安息香酸
MEK メチルエチルケトン;ブタン-2-オン
MeOH メタノール
min 分
mL/L ミリリットル/リットル
mmol ミリモル
NASH 非アルコール性脂肪性肝炎
NBD ヌクレオチド結合部位ドメイン
NLR NOD様受容体
NMP 1-メチルピロリジン-2-オン
NMR 核磁気共鳴
PAD 末梢動脈疾患
PAMP 病原体活性化分子パターン
Pd/C パラジウム炭素
PMA 13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボール
ppm 百万分率
RP 逆相
RPMI Roswell Park Memorial Institute
RT 摂氏での室温
Rt 保持時間
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
SLE 全身性エリテマトーデス
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N’,N’-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン
TMS テトラメチルシラン
TNF-α 腫瘍壊死因子-α
UPLC 超高性能液体クロマトグラフィー
XantPhos-Pd-G2 クロロ[(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)
分析の詳細
・NMR:測定は、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を使用して又はしないで、Bruker Ultrashield(商標)400(400MHz)又はBruker Ascend(商標)(400MHz)又はBruker cryo system(600MHz)分光計で実行した。化学シフト(δ)は、TMSから低磁場にppmで報告され、スペクトル分裂パターンは、一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、五重線(quint)、七重線(sept)、多重線、未分解又は重複シグナル(m)、広幅なシグナル(br)として示される。重水素化溶媒は、括弧で示し、ジメチルスルホキシド(δ2.50ppm)、メタノール(δ3.31ppm)、クロロホルム(δ7.26ppm)の化学シフトを有する又は他の溶媒は、NMRスペクトルデータにおいて示されるとおりである。
・LC-MS:システム:Waters SQ検出器を備えたWaters Acquity UPLC。カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm、カラム温度:60℃。勾配:1.4分間5~98% B、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸、流速:1.0mL/分。
質量分析結果は、質量電荷比として報告される。
・NMR:測定は、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を使用して又はしないで、Bruker Ultrashield(商標)400(400MHz)又はBruker Ascend(商標)(400MHz)又はBruker cryo system(600MHz)分光計で実行した。化学シフト(δ)は、TMSから低磁場にppmで報告され、スペクトル分裂パターンは、一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、五重線(quint)、七重線(sept)、多重線、未分解又は重複シグナル(m)、広幅なシグナル(br)として示される。重水素化溶媒は、括弧で示し、ジメチルスルホキシド(δ2.50ppm)、メタノール(δ3.31ppm)、クロロホルム(δ7.26ppm)の化学シフトを有する又は他の溶媒は、NMRスペクトルデータにおいて示されるとおりである。
・LC-MS:システム:Waters SQ検出器を備えたWaters Acquity UPLC。カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm、カラム温度:60℃。勾配:1.4分間5~98% B、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸、流速:1.0mL/分。
質量分析結果は、質量電荷比として報告される。
分取方法
・フラッシュカラムクロマトグラフィーシステム:
システム:Teledyne ISCO、CombiFlash(登録商標) Rf.
カラム:プレパックRediSep Rfカートリッジ.
サンプルは、通常、Isoluteに吸着させた。
・アキラル逆相(RP)クロマトグラフィー:
システム:Gilson Autopurification LC System
Sunfire C18 5um 30×100mmカラム
検出:Gilson UV/VIS 155 Detector
カラム温度:RT
溶離剤A:水+0.1% TFA
溶離剤B:アセトニトリル
流速:30mL/分
勾配:
・フラッシュカラムクロマトグラフィーシステム:
システム:Teledyne ISCO、CombiFlash(登録商標) Rf.
カラム:プレパックRediSep Rfカートリッジ.
サンプルは、通常、Isoluteに吸着させた。
・アキラル逆相(RP)クロマトグラフィー:
システム:Gilson Autopurification LC System
Sunfire C18 5um 30×100mmカラム
検出:Gilson UV/VIS 155 Detector
カラム温度:RT
溶離剤A:水+0.1% TFA
溶離剤B:アセトニトリル
流速:30mL/分
勾配:
・キラル順相クロマトグラフィー:
システム:Gilson Autopurification LC System
検出:Gilson UV/VIS-155 Detector
カラム温度:RT
システム:Gilson Autopurification LC System
検出:Gilson UV/VIS-155 Detector
カラム温度:RT
・アキラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC):
システム:Waters SFC-100 SFC System
検出:Waters 2998 PDA Detector
Waters 3100 Mass Detector
溶離剤A:CO2
溶離剤B:実施例において記載されるとおり
システム:Waters SFC-100 SFC System
検出:Waters 2998 PDA Detector
Waters 3100 Mass Detector
溶離剤A:CO2
溶離剤B:実施例において記載されるとおり
・キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC):
システム:Waters SFC-100 SFC System
検出:Waters 2998 PDA Detector
Waters 3100 Mass Detector
溶離剤A:CO2
溶離剤B:実施例において記載されるとおり
システム:Waters SFC-100 SFC System
検出:Waters 2998 PDA Detector
Waters 3100 Mass Detector
溶離剤A:CO2
溶離剤B:実施例において記載されるとおり
本発明の化合物を合成するために利用されるすべての出発物質、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、市販で入手可能であるか又は当業者に知られている有機合成法によって産生することができる。
中間体の合成
ボロナート中間体の合成
3-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び5-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール、IntB001
(1)3-クロロ-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び5-クロロ-2-ヨード-3-(トリフルオロメチル)フェノール、IntB002
150mLのトルエン中3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノール(10g、50.9mmol)及び水素化ナトリウム(2.44g、102mmol)の混合物を、30分間0℃で撹拌した。ヨウ素(12.9g、50.9mmol)を次いで追加し、溶液を3時間0℃で撹拌した。反応混合物を、次いで、濃縮HClにより酸性化し、4~5の最終pHを得た。それを、EtOAcで抽出し、有機層を、水及び鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。位置異性体の粗製混合物自体を、次のステップで使用した。LC-MS:Rt=1.10及び1.12min;MS m/z 320.9[M-H]-.
ボロナート中間体の合成
3-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び5-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール、IntB001
(1)3-クロロ-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び5-クロロ-2-ヨード-3-(トリフルオロメチル)フェノール、IntB002
150mLのトルエン中3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノール(10g、50.9mmol)及び水素化ナトリウム(2.44g、102mmol)の混合物を、30分間0℃で撹拌した。ヨウ素(12.9g、50.9mmol)を次いで追加し、溶液を3時間0℃で撹拌した。反応混合物を、次いで、濃縮HClにより酸性化し、4~5の最終pHを得た。それを、EtOAcで抽出し、有機層を、水及び鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。位置異性体の粗製混合物自体を、次のステップで使用した。LC-MS:Rt=1.10及び1.12min;MS m/z 320.9[M-H]-.
(2)5-クロロ-1-(エトキシメトキシ)-2-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン及び1-クロロ-3-(エトキシメトキシ)-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン、IntB003
(クロロメトキシ)エタン(7.25mL、62.5mmol)を、70mLのDMF中IntB002(16g、49.6mmol)及びCS2CO3(16.2g、49.6mmol)の懸濁液に追加した。反応混合物を18時間RTで撹拌した。(クロロメトキシ)エタン(2.88mL、24.8mmol)をさらに追加し、撹拌を24時間継続した。懸濁液をセライトでろ過し、ろ液を蒸発させ、位置異性体の混合物として表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS:Rt=1.37及び1.38min.
(クロロメトキシ)エタン(7.25mL、62.5mmol)を、70mLのDMF中IntB002(16g、49.6mmol)及びCS2CO3(16.2g、49.6mmol)の懸濁液に追加した。反応混合物を18時間RTで撹拌した。(クロロメトキシ)エタン(2.88mL、24.8mmol)をさらに追加し、撹拌を24時間継続した。懸濁液をセライトでろ過し、ろ液を蒸発させ、位置異性体の混合物として表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS:Rt=1.37及び1.38min.
(3)2-(2-クロロ-6-(エトキシメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン及び2-(4-クロロ-2-(エトキシメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン、IntB004
60mLの1,4-ジオキサン中IntB003(11.9g、31.3mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(9.08mL、62.5mmol)、及びNEt3(13.08mL、94mmol)の溶液を、窒素でパージした。Pd(OAc)2(0.35g、1.56mmol)及びビフェニル-2-イル-ジシクロヘキシルホスファン(1.1g、3.13mmol)を追加し、結果として生じる混合物を3時間80℃で撹拌した。Pd(OAc)2(0.35g、1.56mmol)をさらに追加し、加熱を13時間継続した。反応物をRTまで冷却し、飽和NH4Cl溶液、水、及び鹹水で洗浄し、オレンジ色の油を得た。粗生成物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%~100%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、位置異性体の混合物として表題化合物を得た。LC-MS:Rt=1.43min.
60mLの1,4-ジオキサン中IntB003(11.9g、31.3mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(9.08mL、62.5mmol)、及びNEt3(13.08mL、94mmol)の溶液を、窒素でパージした。Pd(OAc)2(0.35g、1.56mmol)及びビフェニル-2-イル-ジシクロヘキシルホスファン(1.1g、3.13mmol)を追加し、結果として生じる混合物を3時間80℃で撹拌した。Pd(OAc)2(0.35g、1.56mmol)をさらに追加し、加熱を13時間継続した。反応物をRTまで冷却し、飽和NH4Cl溶液、水、及び鹹水で洗浄し、オレンジ色の油を得た。粗生成物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%~100%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、位置異性体の混合物として表題化合物を得た。LC-MS:Rt=1.43min.
(4)3-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び5-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール、IntB001
25mLのCH2Cl2中IntB004(8.5g、22.34mmol)及びTFA(25.8mL、670.2mmol)の溶液を、窒素でパージし、1時間0℃で撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl溶液、水、及び鹹水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、オレンジ色の油を得た。粗生成物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%~5%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、位置異性体の混合物として表題化合物を得た。LC-MS:Rt=1.23min及び1.28min;MS m/z 321.1[M-H]-.
25mLのCH2Cl2中IntB004(8.5g、22.34mmol)及びTFA(25.8mL、670.2mmol)の溶液を、窒素でパージし、1時間0℃で撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl溶液、水、及び鹹水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、オレンジ色の油を得た。粗生成物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%~5%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、位置異性体の混合物として表題化合物を得た。LC-MS:Rt=1.23min及び1.28min;MS m/z 321.1[M-H]-.
(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸、IntB005
(1)3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール、IntB006
LiOH(26.5g、630.33mmol)、Pd2(dba)3(3.85g、4.20mmol)、及びBippyPhos(4.25g、8.40mmol)を、500mLの1,4-ジオキサン及び50mLのH2O中1-ブロモ-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(50g、210.11mmol)の溶液に追加した。反応混合物を窒素でパージし、16時間100℃で加熱した。反応混合物を、RTまで冷却し、Celite(登録商標)のパッドに通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を、1.5M HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物質を、石油エーテル及びEtOAc(0%~15%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.01(s,1H),6.88(s,1H),6.82(s,1H),5.11(br s,1H),2.36(s,3H).LC-MS:Rt=0.95min;MS m/z 175.0[M-H]-.
(1)3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール、IntB006
LiOH(26.5g、630.33mmol)、Pd2(dba)3(3.85g、4.20mmol)、及びBippyPhos(4.25g、8.40mmol)を、500mLの1,4-ジオキサン及び50mLのH2O中1-ブロモ-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(50g、210.11mmol)の溶液に追加した。反応混合物を窒素でパージし、16時間100℃で加熱した。反応混合物を、RTまで冷却し、Celite(登録商標)のパッドに通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を、1.5M HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物質を、石油エーテル及びEtOAc(0%~15%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.01(s,1H),6.88(s,1H),6.82(s,1H),5.11(br s,1H),2.36(s,3H).LC-MS:Rt=0.95min;MS m/z 175.0[M-H]-.
(2)2-ヨード-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール、IntB007
370mLのトルエン中IntB006(13.03g、74mmol)の氷冷溶液に、NaH(60% 鉱油に分散、5.92g、148mmol)を追加した。懸濁液を30分間0℃で撹拌し、次いで、ヨウ素(18.77g、74mmol)を、分けて徐々に追加し、撹拌を3時間継続した。混合物を水で希釈し、pH=5まで2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びEtOAc(5%~100%)を使用し、シリカゲル(220g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.08-7.04(m,2H),5.74(s,1H),2.50(s,3H).LC-MS:Rt=1.11min;MS m/z 301.0[M-H]-.
370mLのトルエン中IntB006(13.03g、74mmol)の氷冷溶液に、NaH(60% 鉱油に分散、5.92g、148mmol)を追加した。懸濁液を30分間0℃で撹拌し、次いで、ヨウ素(18.77g、74mmol)を、分けて徐々に追加し、撹拌を3時間継続した。混合物を水で希釈し、pH=5まで2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びEtOAc(5%~100%)を使用し、シリカゲル(220g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.08-7.04(m,2H),5.74(s,1H),2.50(s,3H).LC-MS:Rt=1.11min;MS m/z 301.0[M-H]-.
(3)2-ヨード-1-メトキシ-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン、IntB008
300mLの無水アセトン中K2CO3(24g、172.22mmol)、ヨウ化メチル(8.1mL、129.13mmol)、及びIntB007(26g、86.09mmol)の混合物を、5時間RTで撹拌した。それを次いでろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中に溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.15(s,1H),6.84(s,1H),3.93(s,3H),2.54(s,3H).
300mLの無水アセトン中K2CO3(24g、172.22mmol)、ヨウ化メチル(8.1mL、129.13mmol)、及びIntB007(26g、86.09mmol)の混合物を、5時間RTで撹拌した。それを次いでろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物を、CH2Cl2中に溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.15(s,1H),6.84(s,1H),3.93(s,3H),2.54(s,3H).
(4)2-(2-メトキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン、IntB009
ピナコールボラン(50.5mL、348.03mmol)、ビフェニル-2-イル-ジシクロヘキシルホスファン(2.44g、6.96mmol)、Pd(OAc)2(1.55g、6.96mmol)、及びNEt3(48.5mL、348.03mmol)を、300mLの無水1,4-ジオキサン(300mL)中IntB008(22g、69.61mmol)の溶液に追加した。反応混合物を窒素でパージし、16時間100℃まで加熱した。RTまで冷却した後、それを、Celite(登録商標)のパッドに通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を蒸発させ、残留物を、石油エーテル及びEtOAc(0%~10%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.02(s,1H),6.85(s,1H),3.84(s,3H),2.40(s,3H),1.40(s,9H).
ピナコールボラン(50.5mL、348.03mmol)、ビフェニル-2-イル-ジシクロヘキシルホスファン(2.44g、6.96mmol)、Pd(OAc)2(1.55g、6.96mmol)、及びNEt3(48.5mL、348.03mmol)を、300mLの無水1,4-ジオキサン(300mL)中IntB008(22g、69.61mmol)の溶液に追加した。反応混合物を窒素でパージし、16時間100℃まで加熱した。RTまで冷却した後、それを、Celite(登録商標)のパッドに通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を蒸発させ、残留物を、石油エーテル及びEtOAc(0%~10%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.02(s,1H),6.85(s,1H),3.84(s,3H),2.40(s,3H),1.40(s,9H).
(5)(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸、IntB005
BBr3(CH2Cl2中1M、95mL、94.86mmol)を、0℃で150mLの無水CH2Cl2中IntB009(12g、37.95mmol)の溶液に追加した。反応混合物を30分間0℃で撹拌した。この後、pHを約9に保つために、それを、約250mLの10%NaOH溶液の中に慎重に注いだ。結果として生じる混合物をCH2Cl2で洗浄した。水層を分離し、1.5M HClでpH5に調整した。固体を沈殿させ、これをろ過し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)6.94(s,1H),6.82(s,1H),2.29(s,3H).MS(ESI):m/z 219.8[M-H]-
BBr3(CH2Cl2中1M、95mL、94.86mmol)を、0℃で150mLの無水CH2Cl2中IntB009(12g、37.95mmol)の溶液に追加した。反応混合物を30分間0℃で撹拌した。この後、pHを約9に保つために、それを、約250mLの10%NaOH溶液の中に慎重に注いだ。結果として生じる混合物をCH2Cl2で洗浄した。水層を分離し、1.5M HClでpH5に調整した。固体を沈殿させ、これをろ過し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)6.94(s,1H),6.82(s,1H),2.29(s,3H).MS(ESI):m/z 219.8[M-H]-
3-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、IntB010
(1)1-(エトキシメトキシ)-2-ヨード-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン、IntB011
(クロロメトキシ)エタン(3.35g、35.50mmol)を、30mLの乾燥DMF中IntB007(8.50g、28.10mmol)及びCS2CO3(9.17g、28.10mmol)の白色懸濁液に滴加した。反応混合物を、蒸発乾固させる前に2時間RTで撹拌した。粗製物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%~5%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。LC-MS:Rt=1.39min.
(1)1-(エトキシメトキシ)-2-ヨード-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン、IntB011
(クロロメトキシ)エタン(3.35g、35.50mmol)を、30mLの乾燥DMF中IntB007(8.50g、28.10mmol)及びCS2CO3(9.17g、28.10mmol)の白色懸濁液に滴加した。反応混合物を、蒸発乾固させる前に2時間RTで撹拌した。粗製物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%~5%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。LC-MS:Rt=1.39min.
(2)2-(2-(エトキシメトキシ)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン、IntB012
60mLの1,4-ジオキサン中IntB011(10g、27.80mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(20.15mL、139mmol)、及びNEt3(28.6mL、205mmol)の溶液を、窒素でパージした。Pd(OAc)2(0.81g、3.61mmol)及びビフェニル-2-イル-ジシクロヘキシルホスファン(2.33g、6.66mmol)を追加し、混合物を18時間80℃で撹拌した。それを次いでRTまで冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、水、及び鹹水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン及びCH2Cl2(0%~20%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。LC-MS:Rt=1.40min.
60mLの1,4-ジオキサン中IntB011(10g、27.80mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(20.15mL、139mmol)、及びNEt3(28.6mL、205mmol)の溶液を、窒素でパージした。Pd(OAc)2(0.81g、3.61mmol)及びビフェニル-2-イル-ジシクロヘキシルホスファン(2.33g、6.66mmol)を追加し、混合物を18時間80℃で撹拌した。それを次いでRTまで冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、水、及び鹹水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン及びCH2Cl2(0%~20%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。LC-MS:Rt=1.40min.
(3)3-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、IntB010
TFA(44.9mL、583mmol)を、0℃で、250mLのCH2Cl2中IntB012(7.00g、19.43mmol)の溶液に徐々に追加した。反応混合物を20分間0℃で撹拌し、次いで蒸発させた。結果として生じる油を、シクロヘキサン及びCH2Cl2(0%~100%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.80(s,1H),6.92(s,1H),6.82(s,1H),2.30(s,3H),1.30(s,12H).LC-MS:Rt=1.38min;MS m/z 301.1[M-H]-
TFA(44.9mL、583mmol)を、0℃で、250mLのCH2Cl2中IntB012(7.00g、19.43mmol)の溶液に徐々に追加した。反応混合物を20分間0℃で撹拌し、次いで蒸発させた。結果として生じる油を、シクロヘキサン及びCH2Cl2(0%~100%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.80(s,1H),6.92(s,1H),6.82(s,1H),2.30(s,3H),1.30(s,12H).LC-MS:Rt=1.38min;MS m/z 301.1[M-H]-
3,5-ジメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール、IntB013
(1)2-ヨード-3,5-ジメチルフェノール、IntB014
3,5-ジメチルフェノール(1g、8.2mmol)を40mLのトルエン中に溶解し、0℃まで冷却した。NaH(60% 鉱油に分散、655mg、16.4mmol)を、分けて追加し、混合物を、20分間0℃で、次いで10分間RTで撹拌し、最後に再び0℃まで冷却した。ヨウ素(2.08g、8.2mmol)を次いで分けて追加し、撹拌を30分間継続した。反応混合物を、0.5M HClの追加によってクエンチし、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水及び鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、n-ヘプタン及びEtOAc(0%~20%)を使用し、シリカゲル(100g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて、n-ヘプタン及びEtOAc(5%)を使用して、2回目(定組成)を実行し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.07(s,1H),6.60(s,1H),6.51(s,1H),2.30(s,3H),2.15(s,3H).LC-MS:Rt=1.03min;MS m/z 246.9[M-H]-
(1)2-ヨード-3,5-ジメチルフェノール、IntB014
3,5-ジメチルフェノール(1g、8.2mmol)を40mLのトルエン中に溶解し、0℃まで冷却した。NaH(60% 鉱油に分散、655mg、16.4mmol)を、分けて追加し、混合物を、20分間0℃で、次いで10分間RTで撹拌し、最後に再び0℃まで冷却した。ヨウ素(2.08g、8.2mmol)を次いで分けて追加し、撹拌を30分間継続した。反応混合物を、0.5M HClの追加によってクエンチし、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水及び鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、n-ヘプタン及びEtOAc(0%~20%)を使用し、シリカゲル(100g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて、n-ヘプタン及びEtOAc(5%)を使用して、2回目(定組成)を実行し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.07(s,1H),6.60(s,1H),6.51(s,1H),2.30(s,3H),2.15(s,3H).LC-MS:Rt=1.03min;MS m/z 246.9[M-H]-
(2)1-(エトキシメトキシ)-2-ヨード-3,5-ジメチルベンゼン、IntB015
6mLのDMF中IntB014(660mg、2.66mmol)の溶液に、CS2CO3(867mg、2.66mmol)を追加し、続いて(クロロメトキシ)エタン(311μL、3.35mmol)を追加した。反応混合物を一晩RTで撹拌し、加水によってクエンチし、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、n-ヘプタン及びEtOAc(0%~10%)を使用し、シリカゲル(50g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)6.82(s,1H),6.74(s,1H),5.27(s,2H),3.69(q,2H),2.35(s,3H),2.23(s,3H),1.13(t,3H).LC-MS:Rt=1.36min;MS m/z 307.2[M+H]+
6mLのDMF中IntB014(660mg、2.66mmol)の溶液に、CS2CO3(867mg、2.66mmol)を追加し、続いて(クロロメトキシ)エタン(311μL、3.35mmol)を追加した。反応混合物を一晩RTで撹拌し、加水によってクエンチし、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、n-ヘプタン及びEtOAc(0%~10%)を使用し、シリカゲル(50g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)6.82(s,1H),6.74(s,1H),5.27(s,2H),3.69(q,2H),2.35(s,3H),2.23(s,3H),1.13(t,3H).LC-MS:Rt=1.36min;MS m/z 307.2[M+H]+
(3)2-(2-(エトキシメトキシ)-4,6-ジメチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン、IntB016
2.5mLの1,4-ジオキサン中IntB015(393mg、1.28mmol)の溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(373μL、2.57mmol)及びNEt3(537μL、3.85mmol)を追加し、バイアルを窒素でパージした。Pd(OAc)2(14.4mg、64μmol)及びビフェニル-2-イル-ジシクロヘキシルホスファン(45mg、0.128mmol)を追加し、バイアルを密封し、一晩80℃で加熱した。反応混合物を、RTまで冷却し、加水によってクエンチし、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、n-ヘプタン及びEtOAc(0%~20%)を使用し、シリカゲル(50g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)6.63(s,1H),6.60(s,1H),5.13(s,2H),3.64(q,2H),2.23(s,3H),2.20(s,3H),1.29(s,12H),1.12(t,3H).LC-MS:Rt=1.36min;MS m/z 307.2[M+H]+
2.5mLの1,4-ジオキサン中IntB015(393mg、1.28mmol)の溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(373μL、2.57mmol)及びNEt3(537μL、3.85mmol)を追加し、バイアルを窒素でパージした。Pd(OAc)2(14.4mg、64μmol)及びビフェニル-2-イル-ジシクロヘキシルホスファン(45mg、0.128mmol)を追加し、バイアルを密封し、一晩80℃で加熱した。反応混合物を、RTまで冷却し、加水によってクエンチし、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、n-ヘプタン及びEtOAc(0%~20%)を使用し、シリカゲル(50g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)6.63(s,1H),6.60(s,1H),5.13(s,2H),3.64(q,2H),2.23(s,3H),2.20(s,3H),1.29(s,12H),1.12(t,3H).LC-MS:Rt=1.36min;MS m/z 307.2[M+H]+
(4)3,5-ジメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール、IntB013
25mLのCH2Cl2中IntB016(486mg、1.59mmol)の溶液を-30℃まで冷却し、TFA(611μL、7.94mmol)を徐々に追加した。1時間後、反応を、加水によって-30℃でクエンチした。混合物を、1M NaHCO3溶液の追加によって中和し、CH2Cl2で2度を抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、黄色の油として表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.72(s,1H),6.43(s,1H),6.38(s,1H),2.24(s,3H),2.16(s,3H),1.30(s,12H).LC-MS:Rt=1.37min;MS m/z 249.2[M+H]+
25mLのCH2Cl2中IntB016(486mg、1.59mmol)の溶液を-30℃まで冷却し、TFA(611μL、7.94mmol)を徐々に追加した。1時間後、反応を、加水によって-30℃でクエンチした。混合物を、1M NaHCO3溶液の追加によって中和し、CH2Cl2で2度を抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、黄色の油として表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.72(s,1H),6.43(s,1H),6.38(s,1H),2.24(s,3H),2.16(s,3H),1.30(s,12H).LC-MS:Rt=1.37min;MS m/z 249.2[M+H]+
(2-メトキシ-4,6-ジメチルフェニル)ボロン酸、IntB017
1-メトキシ-3,5-ジメチルベンゼン(1.04mL、7.34mmol)及びTMEDA(2.44mL、16.15mmol)を、16mLのEt2O中に溶解し、窒素下で0~5℃まで冷却した。n-BuLi(ヘキサン中1.6M、10.1mL、16.15mmol)を、10℃未満に温度を保ちながら、無色の溶液に滴下した。結果として生じる黄色の懸濁液を、1時間RTで撹拌し、次いで、それを-78℃まで冷却した。B(OMe)3(1.15mL、10.28mmol)を、-70℃未満に温度を保ちながら、約4分間にわたって追加した。撹拌を20分間-78℃で継続し、次いで、反応混合物を一晩RTまで温めた。それを加水によってクエンチし、pH1まで4M HClで酸性化した。混合物をCH2Cl2で3回抽出し、組み合わせた有機抽出物を蒸発させた。残留物をMeOH中に溶解し、n-ヘプタンで2度洗浄した。下のMeOH層を蒸発させ、黄色の半固体として表題化合物を得た。LC-MS:Rt=0.74min;MS m/z 180.9[M+H]+
1-メトキシ-3,5-ジメチルベンゼン(1.04mL、7.34mmol)及びTMEDA(2.44mL、16.15mmol)を、16mLのEt2O中に溶解し、窒素下で0~5℃まで冷却した。n-BuLi(ヘキサン中1.6M、10.1mL、16.15mmol)を、10℃未満に温度を保ちながら、無色の溶液に滴下した。結果として生じる黄色の懸濁液を、1時間RTで撹拌し、次いで、それを-78℃まで冷却した。B(OMe)3(1.15mL、10.28mmol)を、-70℃未満に温度を保ちながら、約4分間にわたって追加した。撹拌を20分間-78℃で継続し、次いで、反応混合物を一晩RTまで温めた。それを加水によってクエンチし、pH1まで4M HClで酸性化した。混合物をCH2Cl2で3回抽出し、組み合わせた有機抽出物を蒸発させた。残留物をMeOH中に溶解し、n-ヘプタンで2度洗浄した。下のMeOH層を蒸発させ、黄色の半固体として表題化合物を得た。LC-MS:Rt=0.74min;MS m/z 180.9[M+H]+
(2,4-ジクロロ-6-ヒドロキシフェニル)ボロン酸及び3,5-ジクロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール、IntB018
(1)3,5-ジクロロ-2-ヨードフェノール、IntB019
NaH(60% 鉱油に分散、1.472g、36.8mmol)を、窒素下0℃で、30mLの乾燥トルエン中3,5-ジクロロフェノール(2.00g、12.27mmol)の溶液に、分けて追加した。結果として生じる混合物を、RTまで温め、30分間撹拌した。懸濁液を、次いで0℃まで冷却し、ヨウ素(2.49g、9.82mmol)を非常にゆっくりと追加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで1M HClの追加によってクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、n-ヘプタン及びEtOAc(0%~50%)を使用し、シリカゲル(50g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.32(s,1H),7.14(d,1H),6.81(d,1H).LC-MS:Rt=1.09min;MS m/z 287.0[M-H]-
(1)3,5-ジクロロ-2-ヨードフェノール、IntB019
NaH(60% 鉱油に分散、1.472g、36.8mmol)を、窒素下0℃で、30mLの乾燥トルエン中3,5-ジクロロフェノール(2.00g、12.27mmol)の溶液に、分けて追加した。結果として生じる混合物を、RTまで温め、30分間撹拌した。懸濁液を、次いで0℃まで冷却し、ヨウ素(2.49g、9.82mmol)を非常にゆっくりと追加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで1M HClの追加によってクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、n-ヘプタン及びEtOAc(0%~50%)を使用し、シリカゲル(50g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.32(s,1H),7.14(d,1H),6.81(d,1H).LC-MS:Rt=1.09min;MS m/z 287.0[M-H]-
(2)1,5-ジクロロ-3-(エトキシメトキシ)-2-ヨードベンゼン、IntB020
25mLのDMF中(クロロメトキシ)エタン(1.004g、10.62mmol)、IntB019(2.8g、8.43mmol)、及びCS2CO3(2.75g、8.43mmol)の懸濁液を、22時間RTで撹拌した。反応混合物を加水によってクエンチし、層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出し、組み合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、n-ヘプタン及びEtOAc(0%~25%)を使用し、シリカゲル(100g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.39(d,1H),7.13(d,1H),5.39(s,2H),3.69(q,2H),1.14(t,3H).
25mLのDMF中(クロロメトキシ)エタン(1.004g、10.62mmol)、IntB019(2.8g、8.43mmol)、及びCS2CO3(2.75g、8.43mmol)の懸濁液を、22時間RTで撹拌した。反応混合物を加水によってクエンチし、層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出し、組み合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、n-ヘプタン及びEtOAc(0%~25%)を使用し、シリカゲル(100g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.39(d,1H),7.13(d,1H),5.39(s,2H),3.69(q,2H),1.14(t,3H).
(3)2-(2,4-ジクロロ-6-(エトキシメトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン、IntB021
15mLの1,4-ジオキサン中IntB020(2.7g、7.78mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(THF中1M、15.56mL、15.56mmol)、及びNEt3(3.25mL、23.34mmol)の溶液を、30分間窒素でパージした。次いで、Pd(OAc)2(87mg、0.389mmol)及びビフェニル-2-イル-ジシクロヘキシルホスファン(273mg、0.778mmol)を追加し、混合物を20時間80℃で撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Clの追加によってクエンチし、層を分離した。有機層を水及び鹹水で洗浄し、次いで蒸発させ、オレンジ色の油を得た。粗製物を、n-ヘプタン及びEtOAc(0%~20%)を使用し、シリカゲル(100g)でのカラムクロマトグラフィーによって、続いて、n-ヘプタン及びEtOAc(0%~5%)を使用し、シリカゲル(50g)での2回目のクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.17(d,1H),7.11(d,1H),5.26(s,2H),3.64(q,2H),1.31(s,12H),1.12(t,3H).
15mLの1,4-ジオキサン中IntB020(2.7g、7.78mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(THF中1M、15.56mL、15.56mmol)、及びNEt3(3.25mL、23.34mmol)の溶液を、30分間窒素でパージした。次いで、Pd(OAc)2(87mg、0.389mmol)及びビフェニル-2-イル-ジシクロヘキシルホスファン(273mg、0.778mmol)を追加し、混合物を20時間80℃で撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Clの追加によってクエンチし、層を分離した。有機層を水及び鹹水で洗浄し、次いで蒸発させ、オレンジ色の油を得た。粗製物を、n-ヘプタン及びEtOAc(0%~20%)を使用し、シリカゲル(100g)でのカラムクロマトグラフィーによって、続いて、n-ヘプタン及びEtOAc(0%~5%)を使用し、シリカゲル(50g)での2回目のクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.17(d,1H),7.11(d,1H),5.26(s,2H),3.64(q,2H),1.31(s,12H),1.12(t,3H).
(4)(2,4-ジクロロ-6-ヒドロキシフェニル)ボロン酸及び3,5-ジクロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール、IntB018
10mLのCH2Cl2中IntB021(880mg、2.54mmol)の溶液を0℃まで冷却した。TFA(3.91mL、50.7mmol)を追加し、反応混合物を1時間0℃で撹拌した。混合物を、飽和NH4Clの追加によってクエンチした。層を分離し、有機抽出物を水及び鹹水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、混合物として表題化合物を得て、これを、精製することなく使用した。LC-MS:Rt=0.76min及び1.32min;MS m/z 205.0[M-H]-及び289.0[M+H]+
10mLのCH2Cl2中IntB021(880mg、2.54mmol)の溶液を0℃まで冷却した。TFA(3.91mL、50.7mmol)を追加し、反応混合物を1時間0℃で撹拌した。混合物を、飽和NH4Clの追加によってクエンチした。層を分離し、有機抽出物を水及び鹹水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、混合物として表題化合物を得て、これを、精製することなく使用した。LC-MS:Rt=0.76min及び1.32min;MS m/z 205.0[M-H]-及び289.0[M+H]+
3-クロロ-5-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール及び5-クロロ-3-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール、IntB022
位置異性体の混合物を、3-クロロ-5-フルオロフェノールから出発して、上記に記載されるとおり、IntB018と同様に合成した。LC-MS:Rt=1.25min.
位置異性体の混合物を、3-クロロ-5-フルオロフェノールから出発して、上記に記載されるとおり、IntB018と同様に合成した。LC-MS:Rt=1.25min.
(2-ヒドロキシ-4,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸、IntB023
10mLのCH2Cl2中(2-メトキシ-4,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(500mg、1.736mmol)の溶液に、窒素下0℃でBBr3(CH2Cl2中1M、8.68mL、8.68mmol)を滴下した。結果として生じるペールオレンジ色の溶液を、RTまで温め、17時間撹拌した。反応混合物を氷水(約30mL)の中に注ぎ、pHを2M NaOHの追加によって10に調整した。水層を分離し、2M HClの追加によってpH1に酸性化し、CH2Cl2で、続いてEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~5%)を使用し、シリカゲル(25g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。LC-MS:Rt=0.81min;MS m/z 273.1[M-H]-
10mLのCH2Cl2中(2-メトキシ-4,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(500mg、1.736mmol)の溶液に、窒素下0℃でBBr3(CH2Cl2中1M、8.68mL、8.68mmol)を滴下した。結果として生じるペールオレンジ色の溶液を、RTまで温め、17時間撹拌した。反応混合物を氷水(約30mL)の中に注ぎ、pHを2M NaOHの追加によって10に調整した。水層を分離し、2M HClの追加によってpH1に酸性化し、CH2Cl2で、続いてEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~5%)を使用し、シリカゲル(25g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。LC-MS:Rt=0.81min;MS m/z 273.1[M-H]-
6-ハロ-ピリダジン-3-アミン中間体の合成
(R)-6-クロロ-N-(1-エチルピペリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミン、IntP024
80mLのNMP中3,6-ジクロロピリダジン(3g、20.13mmol)及び(R)-1-エチルピペリジン-3-アミン(5.24g、22.15mmol)の溶液に、DIPEA(17.59mL、101mmol)を追加し、反応混合物を48時間150℃で撹拌した。それを、次いでRTまで冷却し、水の中に注ぎ、EtOAcで2度抽出した。組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~10%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物がもたらされた。LC-MS:Rt=0.42min;MS m/z 241.2[M+H]+
(R)-6-クロロ-N-(1-エチルピペリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミン、IntP024
80mLのNMP中3,6-ジクロロピリダジン(3g、20.13mmol)及び(R)-1-エチルピペリジン-3-アミン(5.24g、22.15mmol)の溶液に、DIPEA(17.59mL、101mmol)を追加し、反応混合物を48時間150℃で撹拌した。それを、次いでRTまで冷却し、水の中に注ぎ、EtOAcで2度抽出した。組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~10%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物がもたらされた。LC-MS:Rt=0.42min;MS m/z 241.2[M+H]+
(R)-6-クロロ-N-(1-メチルピペリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミン、IntP025
4mLのNMP中3,6-ジクロロピリダジン(500mg、3.26mmol)、(R)-1-メチルピペリジン-3-アミン(379mg、3.32mmol)、及びDIPEA(505mg、3.91mmol)の混合物を、4時間150℃で加熱した。反応をRTまで冷却し、蒸発乾固させた。残留物を、EtOAc中に溶解し、Na2CO3の飽和溶液で洗浄した。水層を、EtOAcでさらに3回抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、濃いオレンジ色の油を得て、これを、CH2Cl2及び5%のNH4OHを含有するMeOH(0%~10%)を使用し、シリカゲル(50g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.34(d,1H),7.00(d,1H),6.92(d,1H),4.03-3.93(m,1H),2.90-2.70(m,1H),2.58-2.51(m,1H)DMSOシグナルと重複,2.19(s,3H),2.12-1.87(m,2H),1.84-1.75(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.57-1.47(m,1H),1.37-1.23(m,1H).LC-MS:Rt=0.34min;MS m/z 227.2[M+H]+
4mLのNMP中3,6-ジクロロピリダジン(500mg、3.26mmol)、(R)-1-メチルピペリジン-3-アミン(379mg、3.32mmol)、及びDIPEA(505mg、3.91mmol)の混合物を、4時間150℃で加熱した。反応をRTまで冷却し、蒸発乾固させた。残留物を、EtOAc中に溶解し、Na2CO3の飽和溶液で洗浄した。水層を、EtOAcでさらに3回抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、濃いオレンジ色の油を得て、これを、CH2Cl2及び5%のNH4OHを含有するMeOH(0%~10%)を使用し、シリカゲル(50g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.34(d,1H),7.00(d,1H),6.92(d,1H),4.03-3.93(m,1H),2.90-2.70(m,1H),2.58-2.51(m,1H)DMSOシグナルと重複,2.19(s,3H),2.12-1.87(m,2H),1.84-1.75(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.57-1.47(m,1H),1.37-1.23(m,1H).LC-MS:Rt=0.34min;MS m/z 227.2[M+H]+
(R)-6-クロロ-N-(1-メチルピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミン、IntP026及び(R)-6-クロロ-N-(1-メチルピペリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミン、IntP027
5mLの1-ブタノール中3,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン(3.4g、15.67mmol)、(R)-1-メチルピペリジン-3-アミン(2.468mL、18.80mmol)、及びDIPEA(8.21mL、47.0mmol)の溶液を、20時間110℃で加熱した。反応混合物を蒸発させ、粗製物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~10%)を使用し、シリカゲル(220g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、分離した。IntP026(最初に溶離)又はIntP027(2番目に溶離)を含有する画分を、別々に組み合わせ、蒸発させた。両方の生成物を、次いで、CH2Cl2と1M NaOHとの間で個々に分配した。有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、それぞれ、茶色の油として表題化合物IntP026及び淡黄色の固体としてIntP027を得た。
IntP026(最初に溶離):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.91(s,1H),6.22(d,1H),4.44-4.27(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.42-2.28(m,1H),2.18(s,3H,m,2Hと重複),1.71-1.58(m,3H),1.56-1.43(m,1H).LC-MS:Rt=0.52min;MS m/z 295.1[M+H]+
IntP027(2番目に溶離):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.50(d,1H),7.39(s,1H),4.12-4.02(m,1H),2.79-2.64(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.17(s,3H,m,1Hと重複),2.08-1.98(m,1H),1.81-1.63(m,2H),1.58-1.46(m,1H),1.43-1.30(m,1H).LC-MS:Rt=0.59min;MS m/z 295.1[M+H]+
5mLの1-ブタノール中3,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン(3.4g、15.67mmol)、(R)-1-メチルピペリジン-3-アミン(2.468mL、18.80mmol)、及びDIPEA(8.21mL、47.0mmol)の溶液を、20時間110℃で加熱した。反応混合物を蒸発させ、粗製物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~10%)を使用し、シリカゲル(220g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、分離した。IntP026(最初に溶離)又はIntP027(2番目に溶離)を含有する画分を、別々に組み合わせ、蒸発させた。両方の生成物を、次いで、CH2Cl2と1M NaOHとの間で個々に分配した。有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、それぞれ、茶色の油として表題化合物IntP026及び淡黄色の固体としてIntP027を得た。
IntP026(最初に溶離):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.91(s,1H),6.22(d,1H),4.44-4.27(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.42-2.28(m,1H),2.18(s,3H,m,2Hと重複),1.71-1.58(m,3H),1.56-1.43(m,1H).LC-MS:Rt=0.52min;MS m/z 295.1[M+H]+
IntP027(2番目に溶離):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.50(d,1H),7.39(s,1H),4.12-4.02(m,1H),2.79-2.64(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.17(s,3H,m,1Hと重複),2.08-1.98(m,1H),1.81-1.63(m,2H),1.58-1.46(m,1H),1.43-1.30(m,1H).LC-MS:Rt=0.59min;MS m/z 295.1[M+H]+
シス-((6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルシクロブタン-1-オール、IntP028及びシス-((6-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルシクロブタン-1-オール、IntP029
5mLの1-ブタノール中3,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン(1g、4.61mmol)、シス-3-アミノ-1-メチルシクロブタン-1-オール塩酸塩(0.698g、5.07mmol)、及びDIPEA(2.415mL、13.83mmol)の溶液を、マイクロ波装置において1時間180℃で加熱した。反応混合物を、EtOAcと10%NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~10%)を使用し、シリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、分離した。生成物含有画分を、別々に組み合わせ、蒸発させ、それぞれ、褐色を帯びた油として表題化合物IntP028(最初に溶離)及び淡黄色の固体としてIntP029(2番目に溶離)を得た。
IntP028(最初に溶離):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.87(s,1H),6.91(d,1H),4.94(s,1H),4.19-4.01(m,1H),2.44-2.35(m,2H),2.19-2.10(m,2H),1.27(s,3H).LC-MS:Rt=0.82min;MS m/z 282.1[M+H]+
IntP029(2番目に溶離):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.83(d,1H),7.24(s,1H),5.06(s,1H),4.02-3.87(m,1H),2.46-2.37(m,2H),1.99-1.88(m,2H),1.27(s,3H).LC-MS:Rt=0.82min;MS m/z 282.1[M+H]+
5mLの1-ブタノール中3,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン(1g、4.61mmol)、シス-3-アミノ-1-メチルシクロブタン-1-オール塩酸塩(0.698g、5.07mmol)、及びDIPEA(2.415mL、13.83mmol)の溶液を、マイクロ波装置において1時間180℃で加熱した。反応混合物を、EtOAcと10%NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~10%)を使用し、シリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、分離した。生成物含有画分を、別々に組み合わせ、蒸発させ、それぞれ、褐色を帯びた油として表題化合物IntP028(最初に溶離)及び淡黄色の固体としてIntP029(2番目に溶離)を得た。
IntP028(最初に溶離):1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.87(s,1H),6.91(d,1H),4.94(s,1H),4.19-4.01(m,1H),2.44-2.35(m,2H),2.19-2.10(m,2H),1.27(s,3H).LC-MS:Rt=0.82min;MS m/z 282.1[M+H]+
IntP029(2番目に溶離):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.83(d,1H),7.24(s,1H),5.06(s,1H),4.02-3.87(m,1H),2.46-2.37(m,2H),1.99-1.88(m,2H),1.27(s,3H).LC-MS:Rt=0.82min;MS m/z 282.1[M+H]+
(R)-6-クロロ-4-メチル-N-(1-メチルピペリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミン、IntP030及び(R)-6-クロロ-5-メチル-N-(1-メチルピペリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミン、IntP031
5mLのNMP中3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(1.02g、6.26mmol)、(R)-1-メチルピペリジン-3-アミン(0.986mL、7.51mmol)、及びDIPEA(3.28mL、18.77mmol)の溶液を、マイクロ波照射下で2時間180℃で加熱した。反応混合物をほぼ蒸発させ、残留物をCH2Cl2と1M NaOHとの間で分配した。有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~20%)を使用し、シリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、位置異性体の約1:3の混合物として表題化合物を得た。この混合物を、キラルSFCによってさらに精製し、分離し(カラム:ChiralPak AY、250×30mm、5μm;38℃、溶離剤B:35%EtOH+0.1%NH4OH、流速:50mL/分、圧力:100バール、サイクルタイム:8分)、それぞれ、オレンジ色の油として表題化合物IntP030(最初に溶離)及び茶色の固体としてIntP031(2番目に溶離)がもたらされた。
IntP030(最初に溶離):1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.99(s,1H),4.97(br s,1H),4.50-4.42(m,1H),2.69-2.38(m,3H),2.25(s,3H),2.18-2.25(m,1H)2.13(s,3H)と重複,1.89-1.77(m,1H),1.74-1.67(m,1H),1.61-1.51(m,2H).LC-MS:Rt=0.40min;MS m/z 241.1[M+H]+
IntP031(2番目に溶離):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.52(s,1H),5.13(br s,1H),4.08-3.97(m,1H),2.65-2.33(m,3H),2.32-2.24(m,1H)2.26(s,3H)及び2.25(s,3H)と重複,1.75-1.69(m,1H),1.69-1.52(m,3H).LC-MS:Rt=0.43min;MS m/z 241.1[M+H]+
5mLのNMP中3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(1.02g、6.26mmol)、(R)-1-メチルピペリジン-3-アミン(0.986mL、7.51mmol)、及びDIPEA(3.28mL、18.77mmol)の溶液を、マイクロ波照射下で2時間180℃で加熱した。反応混合物をほぼ蒸発させ、残留物をCH2Cl2と1M NaOHとの間で分配した。有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~20%)を使用し、シリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、位置異性体の約1:3の混合物として表題化合物を得た。この混合物を、キラルSFCによってさらに精製し、分離し(カラム:ChiralPak AY、250×30mm、5μm;38℃、溶離剤B:35%EtOH+0.1%NH4OH、流速:50mL/分、圧力:100バール、サイクルタイム:8分)、それぞれ、オレンジ色の油として表題化合物IntP030(最初に溶離)及び茶色の固体としてIntP031(2番目に溶離)がもたらされた。
IntP030(最初に溶離):1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.99(s,1H),4.97(br s,1H),4.50-4.42(m,1H),2.69-2.38(m,3H),2.25(s,3H),2.18-2.25(m,1H)2.13(s,3H)と重複,1.89-1.77(m,1H),1.74-1.67(m,1H),1.61-1.51(m,2H).LC-MS:Rt=0.40min;MS m/z 241.1[M+H]+
IntP031(2番目に溶離):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.52(s,1H),5.13(br s,1H),4.08-3.97(m,1H),2.65-2.33(m,3H),2.32-2.24(m,1H)2.26(s,3H)及び2.25(s,3H)と重複,1.75-1.69(m,1H),1.69-1.52(m,3H).LC-MS:Rt=0.43min;MS m/z 241.1[M+H]+
その代わりに、置換ピリダジン中間体IntP030は、下記に記載する位置選択的なルートを使用して調製した。
(R)-6-クロロ-4-メチル-N-(1-メチルピペリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミン、IntP030
(1)6-クロロ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチルピリダジン-3(2H)-オン、IntP032
6-クロロ-4-メチルピリダジン-3(2H)-オン(25g、173mmol)、1-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン(36.5g、182mmol)、K2CO3(47.8g、346mmol)、及びBu4NBr(2.79g、8.65mmol)を、300mLのアセトニトリル中に溶解した。混合物を90℃まで加熱し、2.25時間撹拌した。混合物をRTまで冷却し、Celite(登録商標)のパッドでろ過した。ろ液を減圧下で蒸発乾固させ、茶色の油として表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS:=0.98min;MS m/z 265.1[M+H]+
(1)6-クロロ-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチルピリダジン-3(2H)-オン、IntP032
6-クロロ-4-メチルピリダジン-3(2H)-オン(25g、173mmol)、1-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン(36.5g、182mmol)、K2CO3(47.8g、346mmol)、及びBu4NBr(2.79g、8.65mmol)を、300mLのアセトニトリル中に溶解した。混合物を90℃まで加熱し、2.25時間撹拌した。混合物をRTまで冷却し、Celite(登録商標)のパッドでろ過した。ろ液を減圧下で蒸発乾固させ、茶色の油として表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS:=0.98min;MS m/z 265.1[M+H]+
(2)(R)-2-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3(2H)-オン、IntP033
300mLの乾燥トルエン中IntP032(30.5g、115.3mmol)、(R)-1-メチルピペリジン-3-アミン(15g、131mmol)、及びCS2CO3(75g、231mmol)の混合物を、5分間窒素でパージした。次いで、Pd(OAc)2(1.3g、5.79mmol)及びBINAP(8g、12.85mmol)を順に追加し、反応混合物を3時間還流下で撹拌した。それを次いでRTまで冷却し、Celite(登録商標)のパッドでろ過した。ろ過ケークをトルエンで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発乾固させ、茶色の油として表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。LC-MS:Rt=0.51min;MS m/z 343.5[M+H]+
300mLの乾燥トルエン中IntP032(30.5g、115.3mmol)、(R)-1-メチルピペリジン-3-アミン(15g、131mmol)、及びCS2CO3(75g、231mmol)の混合物を、5分間窒素でパージした。次いで、Pd(OAc)2(1.3g、5.79mmol)及びBINAP(8g、12.85mmol)を順に追加し、反応混合物を3時間還流下で撹拌した。それを次いでRTまで冷却し、Celite(登録商標)のパッドでろ過した。ろ過ケークをトルエンで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発乾固させ、茶色の油として表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。LC-MS:Rt=0.51min;MS m/z 343.5[M+H]+
(3)(R)-5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3(2H)-オン、IntP034
IntP033(39.4g、115mmol)を250mLのTFA中に溶解した。濃褐色の混合物を2日間還流下で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物を、200mLのアセトニトリル及び5mLの水中に溶解し、再び蒸発乾固させた。結果として生じる黒色の油を、Et2Oで倍散した。上清を除去し、残っている茶色の油を高真空下で乾燥させ、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。LC-MS:Rt=0.19/0.25min(インジェクションピーク);MS m/z 223.2[M+H]+
IntP033(39.4g、115mmol)を250mLのTFA中に溶解した。濃褐色の混合物を2日間還流下で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物を、200mLのアセトニトリル及び5mLの水中に溶解し、再び蒸発乾固させた。結果として生じる黒色の油を、Et2Oで倍散した。上清を除去し、残っている茶色の油を高真空下で乾燥させ、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。LC-MS:Rt=0.19/0.25min(インジェクションピーク);MS m/z 223.2[M+H]+
(4)(R)-6-クロロ-4-メチル-N-(1-メチルピペリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミン、IntP030
POCl3(250mL)を、250mLの乾燥アセトニトリル中IntP034(38.7g、115mmol)の溶液に追加し、混合物を2.5日間還流下で加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させた。黒色の油性残留物を、200mLのアセトニトリル中に溶解した。この溶液を、Na2CO3の氷冷飽和溶液に滴下した(著しく発熱性)。pHを、30%NaOHの追加によって>12に調整した。この黒色の混合物を、蒸発乾固させ、次いで、CH2Cl2及びMeOHの1:1の混合物により処理した。この黒色の懸濁液を、RTで30分間撹拌した。それを、次いで、Celite(登録商標)のパッドに通してろ過し、ろ過ケークを、CH2Cl2及びMeOH(約500mL)の1:1の混合物で、さらに洗浄した。ろ液を蒸発乾固させ、黒色の固体として表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。LC-MS:Rt=0.43min;MS m/z 241.1[M+H]+
POCl3(250mL)を、250mLの乾燥アセトニトリル中IntP034(38.7g、115mmol)の溶液に追加し、混合物を2.5日間還流下で加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させた。黒色の油性残留物を、200mLのアセトニトリル中に溶解した。この溶液を、Na2CO3の氷冷飽和溶液に滴下した(著しく発熱性)。pHを、30%NaOHの追加によって>12に調整した。この黒色の混合物を、蒸発乾固させ、次いで、CH2Cl2及びMeOHの1:1の混合物により処理した。この黒色の懸濁液を、RTで30分間撹拌した。それを、次いで、Celite(登録商標)のパッドに通してろ過し、ろ過ケークを、CH2Cl2及びMeOH(約500mL)の1:1の混合物で、さらに洗浄した。ろ液を蒸発乾固させ、黒色の固体として表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。LC-MS:Rt=0.43min;MS m/z 241.1[M+H]+
シス-((6-クロロ-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルシクロブタン-1-オール、IntP035及びシス-((6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルシクロブタン-1-オール、IntP036
1.9mLの1-ブタノール中シス-3-アミノ-1-メチルシクロブタン-1-オール(309mg、2.392mmol)、3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(300mg、1.840mmol)、及びDIPEA(1.3mL、7.36mmol)の溶液を、マイクロ波装置において90分間180℃で加熱した。反応混合物を蒸発させ、オレンジ色の粗製油を、EtOAcと2M Na2CO3溶液との間で分配した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~5%)を使用し、シリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、分離した。生成物含有画分を、別々に組み合わせ、蒸発させ、それぞれ、ベージュ色の固体として表題化合物IntP035(最初に溶離)及び白色の固体としてIntP036(2番目に溶離)を得た。
IntP035(最初に溶離):1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.02(s,1H),4.38(br s,1H),4.32-4.20(m,1H),2.77-2.63(m,2H),2.11(s,3H),2.09-2.00(m,2H),1.96(s,1H),1.45(s,3H).LC-MS:Rt=0.58min;MS m/z 228.1[M+H]+
IntP036(2番目に溶離):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.52-6.47(m,1H),5.81-5.69(m,1H),3.91-3.76(m,1H),2.76(s,1H),2.72-2.63(m,2H),2.29(d,3H),2.18-2.08(m,2H),1.43(s,3H).LC-MS:Rt=0.58min;MS m/z 228.1[M+H]+
1.9mLの1-ブタノール中シス-3-アミノ-1-メチルシクロブタン-1-オール(309mg、2.392mmol)、3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(300mg、1.840mmol)、及びDIPEA(1.3mL、7.36mmol)の溶液を、マイクロ波装置において90分間180℃で加熱した。反応混合物を蒸発させ、オレンジ色の粗製油を、EtOAcと2M Na2CO3溶液との間で分配した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~5%)を使用し、シリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、分離した。生成物含有画分を、別々に組み合わせ、蒸発させ、それぞれ、ベージュ色の固体として表題化合物IntP035(最初に溶離)及び白色の固体としてIntP036(2番目に溶離)を得た。
IntP035(最初に溶離):1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.02(s,1H),4.38(br s,1H),4.32-4.20(m,1H),2.77-2.63(m,2H),2.11(s,3H),2.09-2.00(m,2H),1.96(s,1H),1.45(s,3H).LC-MS:Rt=0.58min;MS m/z 228.1[M+H]+
IntP036(2番目に溶離):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.52-6.47(m,1H),5.81-5.69(m,1H),3.91-3.76(m,1H),2.76(s,1H),2.72-2.63(m,2H),2.29(d,3H),2.18-2.08(m,2H),1.43(s,3H).LC-MS:Rt=0.58min;MS m/z 228.1[M+H]+
シス-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルシクロブタン-1-オール、IntP037
8mLの1-ブタノール中3,6-ジクロロピリダジン(1g、6.71mmol)、シス-3-アミノ-1-メチルシクロブタン-1-オール(0.970g、7.05mmol)、及びDIPEA(4.1mL、23.49mmol)の溶液を、マイクロ波照射下で1時間180℃で加熱した。反応混合物を水上に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を20分間アセトニトリルで倍散し、ろ過し、アセトニトリルでもう一度洗浄し、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.33(重複d, 1H及びbr s,1H),6.84(d,1H),4.98(s,1H),3.91-3.78(m,1H),2.42-2.34(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.26(s,3H).LC-MS:Rt=0.53min;MS m/z 214.1[M+H]+
8mLの1-ブタノール中3,6-ジクロロピリダジン(1g、6.71mmol)、シス-3-アミノ-1-メチルシクロブタン-1-オール(0.970g、7.05mmol)、及びDIPEA(4.1mL、23.49mmol)の溶液を、マイクロ波照射下で1時間180℃で加熱した。反応混合物を水上に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物を20分間アセトニトリルで倍散し、ろ過し、アセトニトリルでもう一度洗浄し、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.33(重複d, 1H及びbr s,1H),6.84(d,1H),4.98(s,1H),3.91-3.78(m,1H),2.42-2.34(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.26(s,3H).LC-MS:Rt=0.53min;MS m/z 214.1[M+H]+
(1S,3R)-3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-オール、IntP038
3,6-ジクロロピリダジン(100mg、0.671mmol)、(1S,3R)-3-アミノシクロヘキサン-1-オール(102mg、0.671mmol)、及びDIPEA(0.352mL、2.014mmol)の溶液を、1時間マイクロ波装置において180℃で加熱した。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3及び鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。CH2Cl2及びMeOH(0%~10%)を使用するシリカゲル(12g)でのカラムクロマトグラフィーにより、粘着性の固体として表題化合物がもたらされた。LC-MS:Rt=0.55min;MS m/z 228.1[M+H]+
3,6-ジクロロピリダジン(100mg、0.671mmol)、(1S,3R)-3-アミノシクロヘキサン-1-オール(102mg、0.671mmol)、及びDIPEA(0.352mL、2.014mmol)の溶液を、1時間マイクロ波装置において180℃で加熱した。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3及び鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。CH2Cl2及びMeOH(0%~10%)を使用するシリカゲル(12g)でのカラムクロマトグラフィーにより、粘着性の固体として表題化合物がもたらされた。LC-MS:Rt=0.55min;MS m/z 228.1[M+H]+
(R)-3-クロロ-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)オキシ)ピリダジン、IntP039
1mLの1,4-ジオキサン中3,6-ジクロロピリダジン(150mg、1.0mmol)及び(R)-3-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン(128mg、1.1mmol)の氷冷混合物に、NaH(鉱油中60%、161mg、4.0mmol)を徐々に追加し、懸濁液を1時間0℃で撹拌した。それを、次いで、注意深く加水してクエンチし、1M HClで酸性化した。水層を分離し、EtOAcで洗浄し、次いで、飽和Na2CO3溶液の追加によって塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を蒸発させ、粗製物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~20%)を使用し、シリカゲル(25g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.76(d,1H),7.31(d,1H),5.22-5.14(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.48-2.43(m,1H)DMSOシグナルと重複,2.24-2.19(m,1H),2.17(s,3H),2.14-2.05(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.55-1.50(m,2H).LC-MS:Rt=0.36min;MS m/z 228.2[M+H]+
1mLの1,4-ジオキサン中3,6-ジクロロピリダジン(150mg、1.0mmol)及び(R)-3-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン(128mg、1.1mmol)の氷冷混合物に、NaH(鉱油中60%、161mg、4.0mmol)を徐々に追加し、懸濁液を1時間0℃で撹拌した。それを、次いで、注意深く加水してクエンチし、1M HClで酸性化した。水層を分離し、EtOAcで洗浄し、次いで、飽和Na2CO3溶液の追加によって塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を蒸発させ、粗製物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~20%)を使用し、シリカゲル(25g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.76(d,1H),7.31(d,1H),5.22-5.14(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.48-2.43(m,1H)DMSOシグナルと重複,2.24-2.19(m,1H),2.17(s,3H),2.14-2.05(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.55-1.50(m,2H).LC-MS:Rt=0.36min;MS m/z 228.2[M+H]+
以下のピリダジン中間体(IntP)を、対応する3,6-ジハロピリダジン及び適切なアミンを使用して、上記の手順と同様に調製し、任意選択で脱保護のステップを続けた。
ピペラジン中間体のさらなる修飾:
1-((R)-3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール、IntP105
IntP100(200mg、0.621mmol)を、K2CO3(429mg、3.11mmol)及び1-クロロプロパン-2-オール(0.23mL、1.86mmol)を追加する前に、2mLのDMF中に溶解した。黄色の懸濁液を4.5時間100℃で、次いで1.5時間120℃で撹拌した。混合物をRTまで冷却し、少量の水で希釈し、アキラル逆相HPLCによって精製し、淡黄色の固体として表題化合物を得た。LC-MS:Rt=0.40min;MS m/z 271.2[M+H]+
1-((R)-3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-2-オール、IntP105
IntP100(200mg、0.621mmol)を、K2CO3(429mg、3.11mmol)及び1-クロロプロパン-2-オール(0.23mL、1.86mmol)を追加する前に、2mLのDMF中に溶解した。黄色の懸濁液を4.5時間100℃で、次いで1.5時間120℃で撹拌した。混合物をRTまで冷却し、少量の水で希釈し、アキラル逆相HPLCによって精製し、淡黄色の固体として表題化合物を得た。LC-MS:Rt=0.40min;MS m/z 271.2[M+H]+
(R)-1-(3-((6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、IntP106
表題化合物を、IntP100及び1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オールを使用して、IntP105について上記に記載される手順と同様に合成した。LC-MS:Rt=0.47min;MS m/z 285.3[M+H]+
表題化合物を、IntP100及び1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オールを使用して、IntP105について上記に記載される手順と同様に合成した。LC-MS:Rt=0.47min;MS m/z 285.3[M+H]+
上記の中間体について選択したアミンの合成
(R)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)エタン-1-オールジヒドロクロリド、IntA107
(1)tert-ブチル(R)-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)カルバメート、IntA108
100mLのアセトニトリル中tert-ブチル(R)-ピペリジン-3-イルカルバメート(10g、49.9mmol)、2-ブロモエタン-1-オール(6.24g、49.9mmol)、及びNa2CO3(10.58g、100mmol)の懸濁液を、2日間RTで撹拌した。懸濁液をろ過し、固体をアセトニトリルで数回洗浄した。組み合わせたろ液を蒸発させた。残留物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~10%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。LC-MS:Rt=0.40min;MS m/z 245.1[M+H]+
(R)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)エタン-1-オールジヒドロクロリド、IntA107
(1)tert-ブチル(R)-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)カルバメート、IntA108
100mLのアセトニトリル中tert-ブチル(R)-ピペリジン-3-イルカルバメート(10g、49.9mmol)、2-ブロモエタン-1-オール(6.24g、49.9mmol)、及びNa2CO3(10.58g、100mmol)の懸濁液を、2日間RTで撹拌した。懸濁液をろ過し、固体をアセトニトリルで数回洗浄した。組み合わせたろ液を蒸発させた。残留物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~10%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。LC-MS:Rt=0.40min;MS m/z 245.1[M+H]+
(2)(R)-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)エタン-1-オールジヒドロクロリド、IntA107
20mLのCH2Cl2中IntA108(10.0g、40.9mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン(40.9mL、164mmol)中4M HClにより処理した。混合物を3時間RTで撹拌した。沈殿させたものをろ過し、1,4-ジオキサンで数回洗浄し、高真空下で60℃で一晩乾燥させ、表題化合物がもたらされた。LC-MS:Rt=0.15min;MS m/z 145.2[M+H]+
20mLのCH2Cl2中IntA108(10.0g、40.9mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン(40.9mL、164mmol)中4M HClにより処理した。混合物を3時間RTで撹拌した。沈殿させたものをろ過し、1,4-ジオキサンで数回洗浄し、高真空下で60℃で一晩乾燥させ、表題化合物がもたらされた。LC-MS:Rt=0.15min;MS m/z 145.2[M+H]+
1-(tert-ブチル)2-メチル5-アミノピペリジン-1,2-ジカルボキシレート、IntA109
(1)1-(tert-ブチル)2-メチル5-ヒドロキシピペリジン-1,2-ジカルボキシレート、IntA110
1-tert-ブチル-2-メチル5-オキソピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(500mg、1.943mmol)を、15mLのMeOH中に溶解し、0℃まで冷却した。NaBH4(73.5mg、19.43mmol)を、分けて追加した。3時間撹拌した後、MeOHの半分を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで希釈し、0.5M HCl、0.5M NaOH、及び鹹水で続いて洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、無色の油として表題化合物を得た。ジアステレオマーの混合物を、さらに精製することなく使用した。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.95(d,1H),4.70-4.54(m,1H),3.97-3.84(m,1H),3.68及び3.67(2s(ジアステレオマー),3H),3.42-3.29(m,2H),2.11-2.05(m,1H),1.85-1.72(m,1H),1.72-1.58(m,1H),1.41及び1.36(2s(ジアステレオマー),9H),1.04-0.94(m,1H).
(1)1-(tert-ブチル)2-メチル5-ヒドロキシピペリジン-1,2-ジカルボキシレート、IntA110
1-tert-ブチル-2-メチル5-オキソピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(500mg、1.943mmol)を、15mLのMeOH中に溶解し、0℃まで冷却した。NaBH4(73.5mg、19.43mmol)を、分けて追加した。3時間撹拌した後、MeOHの半分を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで希釈し、0.5M HCl、0.5M NaOH、及び鹹水で続いて洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、無色の油として表題化合物を得た。ジアステレオマーの混合物を、さらに精製することなく使用した。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.95(d,1H),4.70-4.54(m,1H),3.97-3.84(m,1H),3.68及び3.67(2s(ジアステレオマー),3H),3.42-3.29(m,2H),2.11-2.05(m,1H),1.85-1.72(m,1H),1.72-1.58(m,1H),1.41及び1.36(2s(ジアステレオマー),9H),1.04-0.94(m,1H).
(2)1-(tert-ブチル)2-メチル5-アジドピペリジン-1,2-ジカルボキシレート、IntA111
IntA110(526mg、1.927mmol)を、10mLのトルエン中に溶解し、PPh3(1.064g、4.06mmol)及びZn(N3)2(468mg、1.521mmol)によりRTで処理した。この混合物に、DIAD(0.789mL、4.06mmol)を次いで滴下した。4時間RTで撹拌した後、反応混合物を、Hyfloに通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を蒸発させ、粗製物を、n-ヘプタン及びEtOAc(10%~80%)を使用し、シリカゲル(50g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.88-4.63(m,1H),4.05-3.90(m,2H),3.68(s,3H),3.19-2.97(m,1H),1.99-1.78(m,2H),1.72-1.63(m,1H),1.55-1.47(m,1H),1.41及び1.39(2s(ジアステレオマー),9H).
IntA110(526mg、1.927mmol)を、10mLのトルエン中に溶解し、PPh3(1.064g、4.06mmol)及びZn(N3)2(468mg、1.521mmol)によりRTで処理した。この混合物に、DIAD(0.789mL、4.06mmol)を次いで滴下した。4時間RTで撹拌した後、反応混合物を、Hyfloに通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を蒸発させ、粗製物を、n-ヘプタン及びEtOAc(10%~80%)を使用し、シリカゲル(50g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.88-4.63(m,1H),4.05-3.90(m,2H),3.68(s,3H),3.19-2.97(m,1H),1.99-1.78(m,2H),1.72-1.63(m,1H),1.55-1.47(m,1H),1.41及び1.39(2s(ジアステレオマー),9H).
(3)1-(tert-ブチル)2-メチル5-アミノピペリジン-1,2-ジカルボキシレート、IntA109
10mLのMeOH中Pd/C(159mg、0.15mmol、10%Pd含有率)の懸濁液に、30mLのMeOH中IntA111(426mg、1.498mmol)の溶液を追加した。混合物を1時間RTで大気圧下で水素化した。混合物をCelite(登録商標)のパッドに通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得るためにろ液を蒸発させ、さらに精製することなく使用した。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.75-4.5(m,1H),3.65(s,3H),3.59-3.52(m,1H),3.31(s,2H),3.15-2.86(m,2H),2.16-2.02(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.49-1.40(m,2H)1.38(s,9H)と重複.
10mLのMeOH中Pd/C(159mg、0.15mmol、10%Pd含有率)の懸濁液に、30mLのMeOH中IntA111(426mg、1.498mmol)の溶液を追加した。混合物を1時間RTで大気圧下で水素化した。混合物をCelite(登録商標)のパッドに通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得るためにろ液を蒸発させ、さらに精製することなく使用した。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.75-4.5(m,1H),3.65(s,3H),3.59-3.52(m,1H),3.31(s,2H),3.15-2.86(m,2H),2.16-2.02(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.49-1.40(m,2H)1.38(s,9H)と重複.
実施例の合成
実施例Ex001
(R)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
IntP024(770mg、1.663mmol)及びIntB010(754mg、2.495mmol)を、8mLの1,4-ジオキサン中に溶解し、2M Na2CO3(0.25mL、0.499mmol)を追加した。次いで、Pd(Ph3P)4(96mg、0.083mmol)を追加し、反応混合物を5分間窒素でパージし、次いで、マイクロ波照射下で1時間120℃で撹拌した。反応混合物を水の中に注ぎ、EtOAcで2度抽出した。組み合わせた有機抽出物を蒸発させ、残留物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~10%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物がもたらされた。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.14(s,1H),7.22(d,1H),7.10(d,1H),7.04(d,1H),6.88(d,1H),6.75(d,1H),4.07(s,1H),2.97(s,1H),2.37(s,3H),2.13(s,3H),2.08-1.83(m,3H),1.78-1.67(m,1H),1.60-1.48(m,1H),1.39-1.27(m,1H),1.01(t,3H).LC-MS:Rt=0.42min;MS m/z 241.3[M+H]+
実施例Ex001
(R)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
IntP024(770mg、1.663mmol)及びIntB010(754mg、2.495mmol)を、8mLの1,4-ジオキサン中に溶解し、2M Na2CO3(0.25mL、0.499mmol)を追加した。次いで、Pd(Ph3P)4(96mg、0.083mmol)を追加し、反応混合物を5分間窒素でパージし、次いで、マイクロ波照射下で1時間120℃で撹拌した。反応混合物を水の中に注ぎ、EtOAcで2度抽出した。組み合わせた有機抽出物を蒸発させ、残留物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~10%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物がもたらされた。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.14(s,1H),7.22(d,1H),7.10(d,1H),7.04(d,1H),6.88(d,1H),6.75(d,1H),4.07(s,1H),2.97(s,1H),2.37(s,3H),2.13(s,3H),2.08-1.83(m,3H),1.78-1.67(m,1H),1.60-1.48(m,1H),1.39-1.27(m,1H),1.01(t,3H).LC-MS:Rt=0.42min;MS m/z 241.3[M+H]+
実施例Ex002
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
1mLのDME及び1mLの水中IntP037(50mg、0.145mmol)、IntB005(35.1mg、0.160mmol)、及び2M Na2CO3(0.218mL、0.435mmol)の混合物を3分間アルゴンでパージした。次いで、Pd(PPh3)4(8.38mg、7.25μmol)を追加し、混合物を、マイクロ波照射下で30分間140℃で加熱した。反応混合物を蒸発させ、CH2Cl2及びMeOH(0%~4%)を使用し、シリカゲル(4g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として表題化合物がもたらされた。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.13(s,1H),7.22(d,1H),7.13(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.81(d,1H),4.99(s,1H),4.03-3.90(m,1H),2.45-2.38(m,2H),2.12(s,3H),2.00-1.92(m,2H),1.29(s,3H).LC-MS:Rt=0.80min;MS m/z 354.1[M+H]+
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
1mLのDME及び1mLの水中IntP037(50mg、0.145mmol)、IntB005(35.1mg、0.160mmol)、及び2M Na2CO3(0.218mL、0.435mmol)の混合物を3分間アルゴンでパージした。次いで、Pd(PPh3)4(8.38mg、7.25μmol)を追加し、混合物を、マイクロ波照射下で30分間140℃で加熱した。反応混合物を蒸発させ、CH2Cl2及びMeOH(0%~4%)を使用し、シリカゲル(4g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として表題化合物がもたらされた。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.13(s,1H),7.22(d,1H),7.13(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.81(d,1H),4.99(s,1H),4.03-3.90(m,1H),2.45-2.38(m,2H),2.12(s,3H),2.00-1.92(m,2H),1.29(s,3H).LC-MS:Rt=0.80min;MS m/z 354.1[M+H]+
実施例Ex003
2-(6-(((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
5mLの1,4-ジオキサン中IntP038(50mg、0.220mmol)、IntB010(73.0mg、0.242mmol)、及び2M Na2CO3(0.329mL、0.659mmol)の混合物を3分間アルゴンでパージした。次いで、Pd(PPh3)4(7.61mg、6.59μmol)を追加し、混合物を6時間120℃で撹拌した。さらなるPd(PPh3)4(5mg、4.33μmol)と一緒に、IntB010(50.0mg、0.166mmol)をもう1回追加し、加熱を24時間継続した。反応混合物をRTまで冷却した。それを水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水及び鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物をSFCによって精製し(カラム:Waters TORUS 2-PIC 130A、250×30mm、5μm;35℃、溶離剤B:17~25%MeOH 10分、流速:100mL/分、圧力:120バール)、白色の固体として表題化合物を得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.14(s,1H),7.21(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.84-6.76(m,2H),4.65(d,1H),3.93-3.80(m,1H),3.54-3.45(m,1H),2.27-2.18(m,1H),2.13(s,3H),2.02-1.92(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.76-1.65(m,1H),1.37-1.22(m,1H),1.18-1.00(m,3H).LC-MS:Rt=0.78min;MS m/z 368.2[M+H]+
2-(6-(((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
5mLの1,4-ジオキサン中IntP038(50mg、0.220mmol)、IntB010(73.0mg、0.242mmol)、及び2M Na2CO3(0.329mL、0.659mmol)の混合物を3分間アルゴンでパージした。次いで、Pd(PPh3)4(7.61mg、6.59μmol)を追加し、混合物を6時間120℃で撹拌した。さらなるPd(PPh3)4(5mg、4.33μmol)と一緒に、IntB010(50.0mg、0.166mmol)をもう1回追加し、加熱を24時間継続した。反応混合物をRTまで冷却した。それを水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水及び鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物をSFCによって精製し(カラム:Waters TORUS 2-PIC 130A、250×30mm、5μm;35℃、溶離剤B:17~25%MeOH 10分、流速:100mL/分、圧力:120バール)、白色の固体として表題化合物を得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.14(s,1H),7.21(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.84-6.76(m,2H),4.65(d,1H),3.93-3.80(m,1H),3.54-3.45(m,1H),2.27-2.18(m,1H),2.13(s,3H),2.02-1.92(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.76-1.65(m,1H),1.37-1.22(m,1H),1.18-1.00(m,3H).LC-MS:Rt=0.78min;MS m/z 368.2[M+H]+
実施例Ex004
(R)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール
9mLの1,4-ジオキサン中IntP031(438mg、1.819mmol)、市販で入手可能な(2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(CA 1072951-50-8、412mg、2.001mmol)、Pd(PPh3)4(63.1mg、0.055mmol)、及び1.2M NaHCO3(4.55mL、5.46mmol)の混合物を、一晩105℃で加熱した。変換を完了させるために、(2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(187mg、0.909mmol)をもう1回追加し、混合物をマイクロ波照射下で30分間180℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で2度抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~20%)を使用し、シリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、CH2Cl2で倍散し、白色の固体として表題化合物を得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.45(s,1H),7.39(d,1H),7.26-7.16(m,2H),6.70(s,1H),6.63(d,1H),4.11-3.98(m,1H),2.89-2.82(m,1H),2.18(s,3H),2.01(s,3H,m,1Hと重複),1.94-1.78(m,3H),1.75-1.66(m,1H),1.59-1.48(m,1H),1.35-1.24(m,1H).LC-MS:Rt=0.67min;MS m/z 367.3[M+H]+
(R)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール
9mLの1,4-ジオキサン中IntP031(438mg、1.819mmol)、市販で入手可能な(2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(CA 1072951-50-8、412mg、2.001mmol)、Pd(PPh3)4(63.1mg、0.055mmol)、及び1.2M NaHCO3(4.55mL、5.46mmol)の混合物を、一晩105℃で加熱した。変換を完了させるために、(2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(187mg、0.909mmol)をもう1回追加し、混合物をマイクロ波照射下で30分間180℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で2度抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~20%)を使用し、シリカゲル(40g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、CH2Cl2で倍散し、白色の固体として表題化合物を得た。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.45(s,1H),7.39(d,1H),7.26-7.16(m,2H),6.70(s,1H),6.63(d,1H),4.11-3.98(m,1H),2.89-2.82(m,1H),2.18(s,3H),2.01(s,3H,m,1Hと重複),1.94-1.78(m,3H),1.75-1.66(m,1H),1.59-1.48(m,1H),1.35-1.24(m,1H).LC-MS:Rt=0.67min;MS m/z 367.3[M+H]+
実施例Ex005
(R)-3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール
2mLの1,4-ジオキサン中アミンIntP030(76mg、0.316mmol)、ボロナートIntB010(124mg、0.410mmol)、及び2M Na2CO3水(0.474mL、0.947mmol)の混合物を、3分間アルゴンでパージした。次いで、Pd(Ph3P)4(10.9mg、9.4μmol)を追加し、混合物を2時間120℃で加熱した。IntB010(50mg、0.166mmol)及びPd(Ph3P)4(10.9mg、9.4μmol)をもう1回追加し、加熱を一晩継続した。反応混合物をRTまで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物をSFCによって精製し(カラム:Waters Viridis 2-EP 130A、250×30mm、5μm;35℃、溶離剤B:16~24%MeOH 10分、流速:100mL/分、圧力:120バール)、白色の固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.12(s,1H),7.13-7.11(m,1H),7.09(br s,1H),7.05(br s,1H),5.80(d,1H),4.33-4.22(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.69-2.59(m,1H),2.21(s,3H),2.12(br s,3+3H),2.04-1.92(m,2H),1.92-1.84(m,1H),1.77-1.66(m,1H),1.63-1.51(m,1H),1.49-1.36(m,1H).LC-MS:Rt=0.74min;MS m/z 381.3[M+H]+
(R)-3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール
2mLの1,4-ジオキサン中アミンIntP030(76mg、0.316mmol)、ボロナートIntB010(124mg、0.410mmol)、及び2M Na2CO3水(0.474mL、0.947mmol)の混合物を、3分間アルゴンでパージした。次いで、Pd(Ph3P)4(10.9mg、9.4μmol)を追加し、混合物を2時間120℃で加熱した。IntB010(50mg、0.166mmol)及びPd(Ph3P)4(10.9mg、9.4μmol)をもう1回追加し、加熱を一晩継続した。反応混合物をRTまで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び鹹水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗製物をSFCによって精製し(カラム:Waters Viridis 2-EP 130A、250×30mm、5μm;35℃、溶離剤B:16~24%MeOH 10分、流速:100mL/分、圧力:120バール)、白色の固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.12(s,1H),7.13-7.11(m,1H),7.09(br s,1H),7.05(br s,1H),5.80(d,1H),4.33-4.22(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.69-2.59(m,1H),2.21(s,3H),2.12(br s,3+3H),2.04-1.92(m,2H),1.92-1.84(m,1H),1.77-1.66(m,1H),1.63-1.51(m,1H),1.49-1.36(m,1H).LC-MS:Rt=0.74min;MS m/z 381.3[M+H]+
以下の実施例は、それぞれ、適切なハロ-ピリダジン中間体(IntP)及び対応するボロン酸又はボロナート中間体(IntB)又は市販で入手可能なボロン酸(BCA)を使用して、上記の手順と同様に合成し、任意選択で脱保護のステップを続けた。
以下の実施例Ex083(A/B)~Ex096(A/B)は、本明細書において定義されるように、対応するアミン及びボロラートを使用して、実施例Ex001と同様の手順に従ってラセミ体として調製し、その後、キラルクロマトグラフィー分離ステップを続けた。
実施例Ex083A及びEx083B
3-メチル-2-(6-(((8R,8aR)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び3-メチル-2-(6-(((8S,8aS)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール
ラセミ体(rac)-3-メチル-2-(6-(((8r,8ar)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール(IntP041及びIntB010から出発して実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラル順相クロマトグラフィーによって分離し(カラム:Chiralpak AD、250×30mm、5μm;RT、溶離剤:n-ヘプタン:EtOH=90:10+0.05%DEA;流速:20mL/分;サイクルタイム:15分)、2つの鏡像異性体、それぞれEx083A(最初に溶離、Rt=25分)及びEx083B(2番目に溶離、Rt=31分)がもたらされた。
Ex 083A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.14(s,1H),7.21(d,1H),7.12-7.08(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.88-6.75(m,2H),3.96-3.77(m,1H),3.29-3.20(m,2H),3.13-2.93(m,2H),2.16-2.09(m,4H),2.05-1.88(m,2H),1.72-1.45(m,5H),1.17-1.04(m,1H).LC-MS:Rt=0.73min;MS m/z 393.2[M+H]+
Ex 083B 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.19(s,1H),7.23(d,1H),7.11(s,1H),7.06(s,1H),6.96-6.76(m,2H),3.99-3.82(m,1H),3.34-3.28(m,2H),3.17-3.02(m,2H),2.19-2.11(m,4H),2.03-1.87(m,2H),1.77-1.49(m,5H),1.20-1.13(m,1H).LC-MS:Rt=0.73min;MS m/z 393.2[M+H]+
3-メチル-2-(6-(((8R,8aR)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び3-メチル-2-(6-(((8S,8aS)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール
ラセミ体(rac)-3-メチル-2-(6-(((8r,8ar)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール(IntP041及びIntB010から出発して実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラル順相クロマトグラフィーによって分離し(カラム:Chiralpak AD、250×30mm、5μm;RT、溶離剤:n-ヘプタン:EtOH=90:10+0.05%DEA;流速:20mL/分;サイクルタイム:15分)、2つの鏡像異性体、それぞれEx083A(最初に溶離、Rt=25分)及びEx083B(2番目に溶離、Rt=31分)がもたらされた。
Ex 083A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.14(s,1H),7.21(d,1H),7.12-7.08(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.88-6.75(m,2H),3.96-3.77(m,1H),3.29-3.20(m,2H),3.13-2.93(m,2H),2.16-2.09(m,4H),2.05-1.88(m,2H),1.72-1.45(m,5H),1.17-1.04(m,1H).LC-MS:Rt=0.73min;MS m/z 393.2[M+H]+
Ex 083B 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.19(s,1H),7.23(d,1H),7.11(s,1H),7.06(s,1H),6.96-6.76(m,2H),3.99-3.82(m,1H),3.34-3.28(m,2H),3.17-3.02(m,2H),2.19-2.11(m,4H),2.03-1.87(m,2H),1.77-1.49(m,5H),1.20-1.13(m,1H).LC-MS:Rt=0.73min;MS m/z 393.2[M+H]+
実施例Ex084A及びEx084B
(R)-2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び(S)-2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
ラセミ体2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール(IntP044及びIntB010から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラル順相クロマトグラフィーによって分離し(カラム:Chiralpak AD、250×30mm、5μm;RT、溶離剤:n-ヘプタン:EtOH=80:20+0.05%DEA;流速:20mL/分;サイクルタイム:30分)、2つの鏡像異性体、それぞれEx084A(最初に溶離、Rt=15分)及びEx084B(2番目に溶離、Rt=23.5分)がもたらされた。
Ex 084A 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.15(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.93(d,1H),6.70(s,1H),4.51-4.38(m,1H),3.68-3.57(m,2H),3.56-3.47(m,2H),3.44-3.34(m,1H),2.97-2.77(m,2H),2.37-2.23(m,1H),2.13(s,3H),1.70-1.62(m,2H),1.57-1.41(m,4H).LC-MS:Rt=0.72min;MS m/z 411.3[M+H]+
Ex 084B 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.15(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.93(d,1H),6.70(s,1H),4.51-4.38(m,1H),3.68-3.57(m,2H),3.56-3.47(m,2H),3.44-3.34(m,1H),2.97-2.77(m,2H),2.37-2.23(m,1H),2.13(s,3H),1.70-1.62(m,2H),1.57-1.41(m,4H).LC-MS:Rt=0.72min;MS m/z 411.3[M+H]+
(R)-2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び(S)-2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
ラセミ体2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール(IntP044及びIntB010から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラル順相クロマトグラフィーによって分離し(カラム:Chiralpak AD、250×30mm、5μm;RT、溶離剤:n-ヘプタン:EtOH=80:20+0.05%DEA;流速:20mL/分;サイクルタイム:30分)、2つの鏡像異性体、それぞれEx084A(最初に溶離、Rt=15分)及びEx084B(2番目に溶離、Rt=23.5分)がもたらされた。
Ex 084A 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.15(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.93(d,1H),6.70(s,1H),4.51-4.38(m,1H),3.68-3.57(m,2H),3.56-3.47(m,2H),3.44-3.34(m,1H),2.97-2.77(m,2H),2.37-2.23(m,1H),2.13(s,3H),1.70-1.62(m,2H),1.57-1.41(m,4H).LC-MS:Rt=0.72min;MS m/z 411.3[M+H]+
Ex 084B 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.15(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.93(d,1H),6.70(s,1H),4.51-4.38(m,1H),3.68-3.57(m,2H),3.56-3.47(m,2H),3.44-3.34(m,1H),2.97-2.77(m,2H),2.37-2.23(m,1H),2.13(s,3H),1.70-1.62(m,2H),1.57-1.41(m,4H).LC-MS:Rt=0.72min;MS m/z 411.3[M+H]+
実施例Ex085A及びEx085B
3-メチル-2-(6-(((1S,2S,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール(Ex085A)及び
3-メチル-2-(6-(((1R,2R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール(Ex085B)
ラセミ体生成物(IntP048及びIntB010から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラル順相クロマトグラフィーによって分離し(カラム:Chiralpak IG、250×30mm、5μm;40℃、溶離剤:n-ヘプタン:i-PrOH=70:30+0.1%アンモニア;流速:80mL/分、圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、2つの鏡像異性体、それぞれEx085A(最初に溶離、Rt=7分)及びEx085B(2番目に溶離、Rt=11.9分)がもたらされた。立体配置は、X線結晶解析によって帰属させた。
Ex 085A 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.16(s,1H),7.21(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.82(d,1H),6.75(br d,1H),4.13-4.04(m,1H),3.28-3.21(m,1H),3.06-3.0(m,1H),2.20(s,3H),2.13(s,3H),2.05-1.94(m,1H),1.86-1.61(m,4H),1.55-1.29(m,3H).LC-MS:Rt=0.71min;MS m/z 393.2[M+H]+
Ex 085B 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.21(s,1H),7.21(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.82(d,1H),6.75(br d,1H),4.12-4.04(m,1H),3.26-3.22(m,1H),3.06-3.0(m,1H),2.20(s,3H),2.13(s,3H),2.01-1.92(m,1H),1.80-1.61(m,4H),1.48-1.28(m,3H).LC-MS:Rt=0.71min;MS m/z 393.2[M+H]+
3-メチル-2-(6-(((1S,2S,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール(Ex085A)及び
3-メチル-2-(6-(((1R,2R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール(Ex085B)
ラセミ体生成物(IntP048及びIntB010から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラル順相クロマトグラフィーによって分離し(カラム:Chiralpak IG、250×30mm、5μm;40℃、溶離剤:n-ヘプタン:i-PrOH=70:30+0.1%アンモニア;流速:80mL/分、圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、2つの鏡像異性体、それぞれEx085A(最初に溶離、Rt=7分)及びEx085B(2番目に溶離、Rt=11.9分)がもたらされた。立体配置は、X線結晶解析によって帰属させた。
Ex 085A 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.16(s,1H),7.21(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.82(d,1H),6.75(br d,1H),4.13-4.04(m,1H),3.28-3.21(m,1H),3.06-3.0(m,1H),2.20(s,3H),2.13(s,3H),2.05-1.94(m,1H),1.86-1.61(m,4H),1.55-1.29(m,3H).LC-MS:Rt=0.71min;MS m/z 393.2[M+H]+
Ex 085B 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.21(s,1H),7.21(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.82(d,1H),6.75(br d,1H),4.12-4.04(m,1H),3.26-3.22(m,1H),3.06-3.0(m,1H),2.20(s,3H),2.13(s,3H),2.01-1.92(m,1H),1.80-1.61(m,4H),1.48-1.28(m,3H).LC-MS:Rt=0.71min;MS m/z 393.2[M+H]+
実施例Ex086A及びEx086B
2-(6-(((1R,2R,5R)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール(Ex086B)及び
2-(6-(((1S,2S,5S)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール(Ex086A)
ラセミ体2-(6-((-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール(IntP050及びIntB010から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:Chiralpak IG、250×30mm、5μm;40℃、溶離剤B:i-PrOH 35%+0.1%アンモニア;流速:70mL/分;圧力:110バール、サイクルタイム:6分)、2つの鏡像異性体、それぞれEx086A(最初に溶離、Rt=5.2分)及びEx086B(2番目に溶離、Rt=6.5分)がもたらされた。立体配置は、ROESY NMRによって帰属させた。
Ex 086A 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.17(s,1H),7.21(d,1H),7.11(s,1H),7.05(s,1H),6.83(d,1H),6.75(d,1H),4.41-4.30(m,1H),4.16-4.04(m,1H),3.52-3.43(m,2H),3.33-3.29(m,1H),3.23-3.15(m,1H),2.47-2.36(m,2H),2.13(s,3H),1.94-1.85(m,1H),1.80-1.61(m,4H),1.49-1.30(m,3H).LC-MS:Rt=0.71min;MS m/z 423.3[M+H]+
Ex 086B 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.17(s,1H),7.21(d,1H),7.11(s,1H),7.05(s,1H),6.83(d,1H),6.75(d,1H),4.41-4.30(m,1H),4.16-4.04(m,1H),3.52-3.43(m,2H),3.33-3.29(m,1H),3.23-3.15(m,1H),2.47-2.36(m,2H),2.13(s,3H),1.94-1.85(m,1H),1.80-1.61(m,4H),1.49-1.30(m,3H).LC-MS:Rt=0.71min;MS m/z 423.3[M+H]+
2-(6-(((1R,2R,5R)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール(Ex086B)及び
2-(6-(((1S,2S,5S)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール(Ex086A)
ラセミ体2-(6-((-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール(IntP050及びIntB010から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:Chiralpak IG、250×30mm、5μm;40℃、溶離剤B:i-PrOH 35%+0.1%アンモニア;流速:70mL/分;圧力:110バール、サイクルタイム:6分)、2つの鏡像異性体、それぞれEx086A(最初に溶離、Rt=5.2分)及びEx086B(2番目に溶離、Rt=6.5分)がもたらされた。立体配置は、ROESY NMRによって帰属させた。
Ex 086A 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.17(s,1H),7.21(d,1H),7.11(s,1H),7.05(s,1H),6.83(d,1H),6.75(d,1H),4.41-4.30(m,1H),4.16-4.04(m,1H),3.52-3.43(m,2H),3.33-3.29(m,1H),3.23-3.15(m,1H),2.47-2.36(m,2H),2.13(s,3H),1.94-1.85(m,1H),1.80-1.61(m,4H),1.49-1.30(m,3H).LC-MS:Rt=0.71min;MS m/z 423.3[M+H]+
Ex 086B 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.17(s,1H),7.21(d,1H),7.11(s,1H),7.05(s,1H),6.83(d,1H),6.75(d,1H),4.41-4.30(m,1H),4.16-4.04(m,1H),3.52-3.43(m,2H),3.33-3.29(m,1H),3.23-3.15(m,1H),2.47-2.36(m,2H),2.13(s,3H),1.94-1.85(m,1H),1.80-1.61(m,4H),1.49-1.30(m,3H).LC-MS:Rt=0.71min;MS m/z 423.3[M+H]+
実施例Ex087A及びEx087B
2-(6-(((3R,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び2-(6-(((3S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
ラセミ体2-(6-((-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール(IntP052及びIntB010から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:Chiralpak IG-LL、250×30mm、5μm、40℃、溶離剤B:MeOH 22%+0.1%アンモニア;流速:80mL/分;圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、2つのジアステレオ異性体、それぞれEx087A(最初に溶離、Rt=8.2分)及びEx087B(2番目に溶離、Rt=11.3分)がもたらされた。
Ex 087A 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.19(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),7.02(d,1H),6.72(d,1H),4.44-4.34(m,1H),4.27-4.17(m,1H),3.64-3.56(m,1H),3.48-3.40(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.27(s,3H),2.13(s,3H),2.07-1.98(m,1H),1.86-1.78(m,1H),1.66-1.52(m,3H).LC-MS:Rt=0.71min;MS m/z 423.3[M+H]+
Ex 087B 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.19(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),7.02(d,1H),6.72(d,1H),4.45-4.33(m,1H),4.26-4.15(m,1H),3.64-3.55(m,1H),3.50-3.40(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.27(s,3H),2.13(s,3H),2.07-1.99(m,1H),1.86-1.78(m,1H),1.68-1.51(m,3H).LC-MS:Rt=0.71min;MS m/z 423.3[M+H]+
2-(6-(((3R,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び2-(6-(((3S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
ラセミ体2-(6-((-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール(IntP052及びIntB010から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:Chiralpak IG-LL、250×30mm、5μm、40℃、溶離剤B:MeOH 22%+0.1%アンモニア;流速:80mL/分;圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、2つのジアステレオ異性体、それぞれEx087A(最初に溶離、Rt=8.2分)及びEx087B(2番目に溶離、Rt=11.3分)がもたらされた。
Ex 087A 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.19(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),7.02(d,1H),6.72(d,1H),4.44-4.34(m,1H),4.27-4.17(m,1H),3.64-3.56(m,1H),3.48-3.40(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.27(s,3H),2.13(s,3H),2.07-1.98(m,1H),1.86-1.78(m,1H),1.66-1.52(m,3H).LC-MS:Rt=0.71min;MS m/z 423.3[M+H]+
Ex 087B 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.19(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),7.02(d,1H),6.72(d,1H),4.45-4.33(m,1H),4.26-4.15(m,1H),3.64-3.55(m,1H),3.50-3.40(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.27(s,3H),2.13(s,3H),2.07-1.99(m,1H),1.86-1.78(m,1H),1.68-1.51(m,3H).LC-MS:Rt=0.71min;MS m/z 423.3[M+H]+
実施例Ex088A及びEx088B
(S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール及び(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール
ラセミ体3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール(IntP053及びIntB010から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:Chiralpak IG、250×30mm、5μm;40℃、溶離剤B:MeOH 25%+0.1%アンモニア;流速:80mL/分;圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、2つの鏡像異性体、それぞれEx088A(最初に溶離、Rt=8.7分)及びEx088B(2番目に溶離、Rt=13.8分)がもたらされた。
Ex 088A 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),7.02(d,1H),6.88-6.83(m,1H),4.99-4.92(m,1H),4.77(s,1H),3.44-3.37(m,2H),3.32-3.27(m,1H),3.24-3.18(m,1H),2.12(s,3H),1.11(s,3H).LC-MS:Rt=0.7min;MS m/z 358.1[M+H]+
Ex 088B 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.17(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),7.02(d,1H),6.90-6.82(m,1H),4.99-4.92(m,1H),4.77(s,1H),3.43-3.37(m,2H),3.32-3.26(m,1H),3.24-3.18(m,1H),2.12(s,3H),1.11(s,3H).LC-MS:Rt=0.7min;MS m/z 358.1[M+H]+
(S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール及び(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール
ラセミ体3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール(IntP053及びIntB010から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:Chiralpak IG、250×30mm、5μm;40℃、溶離剤B:MeOH 25%+0.1%アンモニア;流速:80mL/分;圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、2つの鏡像異性体、それぞれEx088A(最初に溶離、Rt=8.7分)及びEx088B(2番目に溶離、Rt=13.8分)がもたらされた。
Ex 088A 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),7.02(d,1H),6.88-6.83(m,1H),4.99-4.92(m,1H),4.77(s,1H),3.44-3.37(m,2H),3.32-3.27(m,1H),3.24-3.18(m,1H),2.12(s,3H),1.11(s,3H).LC-MS:Rt=0.7min;MS m/z 358.1[M+H]+
Ex 088B 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.17(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),7.02(d,1H),6.90-6.82(m,1H),4.99-4.92(m,1H),4.77(s,1H),3.43-3.37(m,2H),3.32-3.26(m,1H),3.24-3.18(m,1H),2.12(s,3H),1.11(s,3H).LC-MS:Rt=0.7min;MS m/z 358.1[M+H]+
実施例Ex089A及びEx089B
(1S,2R,3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール及び(1R,2S,3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール
ラセミ体3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール(IntP054及びIntB010から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:i-LuxCel(IC)、250×30mm、5μm;溶離剤B:MeOH 15%+0.1%アンモニア;流速:80mL/分;サイクルタイム:30分)、2つのジアステレオ異性体、それぞれEx089A(最初に溶離、Rt=14.3分)及びEx089B(2番目に溶離、Rt=22.2分)がもたらされた。
Ex 089A 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),7.02(d,1H),6.89(d,1H),5.11(d,1H),4.43(d,1H),4.19-4.05(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.74-3.66(m,1H),2.29-2.19(m,1H),2.13(s,3H),1.95-1.83(m,1H),1.63-1.52(m,1H),1.42-1.32(m,1H).LC-MS:Rt=0.7min;MS m/z 370.3[M+H]+
Ex 089B 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.06-6.98(m,2H),6.89(d,1H),5.11(d,1H),4.43(d,1H),4.16-4.05(m,1H),3.98-3.90(m,1H),3.76-3.68(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.13(s,3H),1.95-1.85(m,1H),1.63-1.52(m,1H),1.42-1.32(m,1H).LC-MS:Rt=0.7min;MS m/z 370.3[M+H]+
(1S,2R,3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール及び(1R,2S,3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール
ラセミ体3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール(IntP054及びIntB010から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:i-LuxCel(IC)、250×30mm、5μm;溶離剤B:MeOH 15%+0.1%アンモニア;流速:80mL/分;サイクルタイム:30分)、2つのジアステレオ異性体、それぞれEx089A(最初に溶離、Rt=14.3分)及びEx089B(2番目に溶離、Rt=22.2分)がもたらされた。
Ex 089A 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),7.02(d,1H),6.89(d,1H),5.11(d,1H),4.43(d,1H),4.19-4.05(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.74-3.66(m,1H),2.29-2.19(m,1H),2.13(s,3H),1.95-1.83(m,1H),1.63-1.52(m,1H),1.42-1.32(m,1H).LC-MS:Rt=0.7min;MS m/z 370.3[M+H]+
Ex 089B 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.06-6.98(m,2H),6.89(d,1H),5.11(d,1H),4.43(d,1H),4.16-4.05(m,1H),3.98-3.90(m,1H),3.76-3.68(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.13(s,3H),1.95-1.85(m,1H),1.63-1.52(m,1H),1.42-1.32(m,1H).LC-MS:Rt=0.7min;MS m/z 370.3[M+H]+
実施例Ex090A及びEx090B
(S)-2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び(R)-2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
ラセミ体2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール(IntP056及びIntB010から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:Chiralpak IB-N、250×30mm、5μm、40℃、溶離剤B:i-PrOH 23%+0.1%アンモニア;流速:80mL/分;圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、2つの鏡像異性体、それぞれEx090A(最初に溶離、Rt=9.6分)及びEx090B(2番目に溶離、Rt=13分)がもたらされた。
Ex 090A 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.94(d,1H),6.83(t,1H),4.82(d,1H),3.59-3.52(m,1H),3.49-3.43(m,1H),3.27-3.21(m,1H),2.12(s,3H),1.76-1.66(m,1H),0.96-0.89(m,6H).LC-MS:Rt=0.85min;MS m/z 356.2[M+H]+
Ex 090B 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.17(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.94(d,1H),6.83(t,1H),4.82(d,1H),3.58-3.50(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.28-3.21(m,1H),2.12(s,3H),1.77-1.67(m,1H),0.96-0.89(m,6H).LC-MS:Rt=0.85min;MS m/z 356.2[M+H]+
(S)-2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び(R)-2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
ラセミ体2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール(IntP056及びIntB010から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:Chiralpak IB-N、250×30mm、5μm、40℃、溶離剤B:i-PrOH 23%+0.1%アンモニア;流速:80mL/分;圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、2つの鏡像異性体、それぞれEx090A(最初に溶離、Rt=9.6分)及びEx090B(2番目に溶離、Rt=13分)がもたらされた。
Ex 090A 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.94(d,1H),6.83(t,1H),4.82(d,1H),3.59-3.52(m,1H),3.49-3.43(m,1H),3.27-3.21(m,1H),2.12(s,3H),1.76-1.66(m,1H),0.96-0.89(m,6H).LC-MS:Rt=0.85min;MS m/z 356.2[M+H]+
Ex 090B 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.17(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.94(d,1H),6.83(t,1H),4.82(d,1H),3.58-3.50(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.28-3.21(m,1H),2.12(s,3H),1.77-1.67(m,1H),0.96-0.89(m,6H).LC-MS:Rt=0.85min;MS m/z 356.2[M+H]+
実施例Ex091A及びEx091B
3-メチル-2-(6-(((2S,3S)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び3-メチル-2-(6-(((2R,3R)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール
ラセミ体3-メチル-2-(6-((2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール(IntP099及びIntB010から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:Lux i-Cellulose 5、250×30mm、5μm、40℃、溶離剤B:MeOH 23%+0.1%NH3、流速:80mL/分;圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、表題化合物、それぞれEx091A(最初に溶離、Rt=9.17分)及びEx091B(2番目に溶離、Rt=12.01分)がもたらされた。
Ex 091A 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.34(d,1H),7.08(s,1H),7.01-7.03(m,2H),4.27-4.22(m,1H),3.18-3.12(m,1H),3.10-3.03(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.21(s,3H),2.08-2.01(m,1H),1.75-1.70(m,2H),1.59-1.53(m,1H),1.15(d,3H).LC-MS:Rt=0.73min;MS m/z 367.1[M+H]+
Ex 091B 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.35(d,1H),7.07(s,1H),7.05-7.01(m,2H),4.27-4.21(m,1H),3.18-3.12(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.21(s,3H),2.10-1.99(m,1H),1.78-1.68(m,2H),1.61-1.51(m,1H),1.16(d,3H)LC-MS:Rt=0.73min;MS m/z 367.1[M+H]+
3-メチル-2-(6-(((2S,3S)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び3-メチル-2-(6-(((2R,3R)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール
ラセミ体3-メチル-2-(6-((2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール(IntP099及びIntB010から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:Lux i-Cellulose 5、250×30mm、5μm、40℃、溶離剤B:MeOH 23%+0.1%NH3、流速:80mL/分;圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、表題化合物、それぞれEx091A(最初に溶離、Rt=9.17分)及びEx091B(2番目に溶離、Rt=12.01分)がもたらされた。
Ex 091A 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.34(d,1H),7.08(s,1H),7.01-7.03(m,2H),4.27-4.22(m,1H),3.18-3.12(m,1H),3.10-3.03(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.21(s,3H),2.08-2.01(m,1H),1.75-1.70(m,2H),1.59-1.53(m,1H),1.15(d,3H).LC-MS:Rt=0.73min;MS m/z 367.1[M+H]+
Ex 091B 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)7.35(d,1H),7.07(s,1H),7.05-7.01(m,2H),4.27-4.21(m,1H),3.18-3.12(m,1H),3.11-3.02(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.21(s,3H),2.10-1.99(m,1H),1.78-1.68(m,2H),1.61-1.51(m,1H),1.16(d,3H)LC-MS:Rt=0.73min;MS m/z 367.1[M+H]+
実施例Ex092A及びEx092B
2-(6-(((R)-1-((S)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び2-(6-(((R)-1-((R)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
2-(6-(((3R)-1-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールのジアステレオマー混合物(IntP105及びIntB010から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:ChiralPak AD、250×30mm、5μm、40℃、溶離剤B:EtOH 25%+0.1%NH3、流速:80mL/分;圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、表題化合物、それぞれEx092A(最初に溶離、Rt=8.7分)及びEx092B(2番目に溶離、Rt=12.0分)がもたらされた。
Ex 092A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.14(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.05(s,1H),6.88(d,1H),6.79(d,1H),4.32-4.26(m,1H),4.14-4.06(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.48-3.40(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.28-2.16(m,3H),2.12(s,3H),1.86-1.78(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.58-1.47(m,1H),1.43-1.34(m,1H),1.03(d,3H).LC-MS:Rt=0.73min;MS m/z 411.2[M+H]+
Ex 092B 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.14(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.05(s,1H),6.88(d,1H),6.79(d,1H),4.29-4.24(m,1H),4.14-4.06(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.48-3.40(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.29-2.16(m,3H),2.13(s,3H),1.88-1.78(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.61-1.48(m,1H),1.42-1.31(m,1H),1.04(d,3H)LC-MS:Rt=0.73min;MS m/z 411.2[M+H]+
2-(6-(((R)-1-((S)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び2-(6-(((R)-1-((R)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
2-(6-(((3R)-1-(2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールのジアステレオマー混合物(IntP105及びIntB010から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:ChiralPak AD、250×30mm、5μm、40℃、溶離剤B:EtOH 25%+0.1%NH3、流速:80mL/分;圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、表題化合物、それぞれEx092A(最初に溶離、Rt=8.7分)及びEx092B(2番目に溶離、Rt=12.0分)がもたらされた。
Ex 092A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.14(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.05(s,1H),6.88(d,1H),6.79(d,1H),4.32-4.26(m,1H),4.14-4.06(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.48-3.40(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.28-2.16(m,3H),2.12(s,3H),1.86-1.78(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.58-1.47(m,1H),1.43-1.34(m,1H),1.03(d,3H).LC-MS:Rt=0.73min;MS m/z 411.2[M+H]+
Ex 092B 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.14(s,1H),7.22(d,1H),7.10(s,1H),7.05(s,1H),6.88(d,1H),6.79(d,1H),4.29-4.24(m,1H),4.14-4.06(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.48-3.40(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.29-2.16(m,3H),2.13(s,3H),1.88-1.78(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.61-1.48(m,1H),1.42-1.31(m,1H),1.04(d,3H)LC-MS:Rt=0.73min;MS m/z 411.2[M+H]+
実施例Ex093A及びEx093B
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
2-(6-((5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールのジアステレオマー混合物(IntP102及びIntB005から出発して、実施例Ex003について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:Lux i-Cellulose-5、250×30mm、5μm、40℃、溶離剤B:33%[iPrOH+0.1%NH3]、流速:80mL/分;圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、表題化合物、それぞれEx093A(最初に溶離、Rt=6.9分)及びEx093B(2番目に溶離、Rt=11.5分)がもたらされた。
Ex 093A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.17(s,1H),7.23(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.85(d,1H),6.81(d,1H),4.89-4.72(m,1H),4.25-4.15(m,1H),3.12-3.05(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.82-2.68(m,1H),2.44-2.35(m,2H),2.24-2.13(m,1H),2.13(s,3H),1.86-1.68(m,1H);LC-MS:Rt=0.85min;MS m/z 371.2[M+H]+
Ex 093B 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.14(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.05(s,1H),6.85(d,1H),6.82(d,1H),4.93-4.75(m,1H),4.28-4.18(m,1H),3.16-3.10(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.86-2.71(m,1H),2.49-2.40(m,2H),2.26-2.15(m,1H),2.13(s,3H),1.88-1.70(m,1H);LC-MS:Rt=0.85min;MS m/z 371.2[M+H]+
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
2-(6-((5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールのジアステレオマー混合物(IntP102及びIntB005から出発して、実施例Ex003について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:Lux i-Cellulose-5、250×30mm、5μm、40℃、溶離剤B:33%[iPrOH+0.1%NH3]、流速:80mL/分;圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、表題化合物、それぞれEx093A(最初に溶離、Rt=6.9分)及びEx093B(2番目に溶離、Rt=11.5分)がもたらされた。
Ex 093A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.17(s,1H),7.23(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.85(d,1H),6.81(d,1H),4.89-4.72(m,1H),4.25-4.15(m,1H),3.12-3.05(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.82-2.68(m,1H),2.44-2.35(m,2H),2.24-2.13(m,1H),2.13(s,3H),1.86-1.68(m,1H);LC-MS:Rt=0.85min;MS m/z 371.2[M+H]+
Ex 093B 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.14(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.05(s,1H),6.85(d,1H),6.82(d,1H),4.93-4.75(m,1H),4.28-4.18(m,1H),3.16-3.10(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.86-2.71(m,1H),2.49-2.40(m,2H),2.26-2.15(m,1H),2.13(s,3H),1.88-1.70(m,1H);LC-MS:Rt=0.85min;MS m/z 371.2[M+H]+
実施例Ex094A及びEx094B
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
2-(6-((5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールのジアステレオマー混合物は、下記のように調製した:rac-Ex093A/B(40mg、0.10mmol)を、THF中に溶解し、ホルムアルデヒド(0.038mL、0.51mmol、水中37%)を追加した。NaBH(OAc)3(43mg、0.205mmol)を追加し、結果として生じる混合物を1時間RTで撹拌した。さらにホルムアルデヒド(0.038mL、0.51mmol、水中37%)、NaBH(OAc)3(43mg、0.205mmol)、及びAcOH(1滴)を追加した。さらに2時間撹拌した後、反応を、NaHCO3溶液の追加によってクエンチし、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機溶媒層を、鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をアキラルRPクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を組み合わせ、飽和NaHCO3溶液を使用してpH8~9にし、次いで、EtOAcで2度抽出した。有機層溶媒を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。ジアステレオマー生成物を、キラルSFCによって分離し(カラム:Lux i-Cellulose-5、250×30mm、5μm、40℃、溶離剤B:33%[iPrOH+0.1%NH3]、流速:80mL/分;圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、表題化合物、それぞれEx094A(最初に溶離、Rt=3.99分)及びEx094B(2番目に溶離、Rt=4.52分)がもたらされた。
Ex 094A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.88-6.84(m,1H),5.02-4.84(m,1H),4.42-4.33(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.37-2.24(m,1H),2.22(s,3H),2.12(s,3H),2.12-2.03(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.77-1.58(m,1H).LC-MS:Rt=0.86min;MS m/z 385.2[M+H]+
Ex 094B 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.88-6.84(m,1H),5.02-4.84(m,1H),4.42-4.33(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.37-2.24(m,1H),2.22(s,3H),2.12(s,3H),2.12-2.03(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.77-1.58(m,1H).LC-MS:Rt=0.86min;MS m/z 385.2[M+H]+
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
2-(6-((5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールのジアステレオマー混合物は、下記のように調製した:rac-Ex093A/B(40mg、0.10mmol)を、THF中に溶解し、ホルムアルデヒド(0.038mL、0.51mmol、水中37%)を追加した。NaBH(OAc)3(43mg、0.205mmol)を追加し、結果として生じる混合物を1時間RTで撹拌した。さらにホルムアルデヒド(0.038mL、0.51mmol、水中37%)、NaBH(OAc)3(43mg、0.205mmol)、及びAcOH(1滴)を追加した。さらに2時間撹拌した後、反応を、NaHCO3溶液の追加によってクエンチし、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機溶媒層を、鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をアキラルRPクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を組み合わせ、飽和NaHCO3溶液を使用してpH8~9にし、次いで、EtOAcで2度抽出した。有機層溶媒を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。ジアステレオマー生成物を、キラルSFCによって分離し(カラム:Lux i-Cellulose-5、250×30mm、5μm、40℃、溶離剤B:33%[iPrOH+0.1%NH3]、流速:80mL/分;圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、表題化合物、それぞれEx094A(最初に溶離、Rt=3.99分)及びEx094B(2番目に溶離、Rt=4.52分)がもたらされた。
Ex 094A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.88-6.84(m,1H),5.02-4.84(m,1H),4.42-4.33(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.37-2.24(m,1H),2.22(s,3H),2.12(s,3H),2.12-2.03(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.77-1.58(m,1H).LC-MS:Rt=0.86min;MS m/z 385.2[M+H]+
Ex 094B 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.88-6.84(m,1H),5.02-4.84(m,1H),4.42-4.33(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.37-2.24(m,1H),2.22(s,3H),2.12(s,3H),2.12-2.03(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.77-1.58(m,1H).LC-MS:Rt=0.86min;MS m/z 385.2[M+H]+
実施例Ex095A及びEx095B
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
2-(6-((5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールのジアステレオマー混合物(IntP103及びIntB005から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:Lux Amylose-1、250×30mm、5μm、40℃、溶離剤B:17%[iPrOH+0.1%NH3]、流速:80mL/分;圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、表題化合物、それぞれEx095A(最初に溶離、Rt=13.58分)及びEx095B(2番目に溶離、Rt=15.01分)がもたらされた。
Ex 095A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.16(br s,1H),7.24(d,1H),7.09(s,1H),7.04(s,1H),6.88(d,1H),6.82(d,1H),4.84-4.63(m,1H),4.20-4.09(m,1H),3.01-2.91(m,2H),2.39-2.30(m,1H),2.26(s,3H),2.12(s,3H),2.10-2.04(m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.56-1.44(m,1H).LC-MS:Rt=0.83min;MS m/z 385.3[M+H]+
Ex 095B 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.17(br s,1H),7.24(d,1H),7.09(s,1H),7.04(s,1H),6.89(d,1H),6.82(d,1H),4.84-4.63(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.01-2.91(m,2H),2.39-2.32(m,1H),2.26(s,3H),2.12(s,3H),2.10-2.04(m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.56-1.44(m,1H).LC-MS:Rt=0.83min;MS m/z 385.2[M+H]+
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
2-(6-((5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールのジアステレオマー混合物(IntP103及びIntB005から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:Lux Amylose-1、250×30mm、5μm、40℃、溶離剤B:17%[iPrOH+0.1%NH3]、流速:80mL/分;圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、表題化合物、それぞれEx095A(最初に溶離、Rt=13.58分)及びEx095B(2番目に溶離、Rt=15.01分)がもたらされた。
Ex 095A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.16(br s,1H),7.24(d,1H),7.09(s,1H),7.04(s,1H),6.88(d,1H),6.82(d,1H),4.84-4.63(m,1H),4.20-4.09(m,1H),3.01-2.91(m,2H),2.39-2.30(m,1H),2.26(s,3H),2.12(s,3H),2.10-2.04(m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.56-1.44(m,1H).LC-MS:Rt=0.83min;MS m/z 385.3[M+H]+
Ex 095B 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.17(br s,1H),7.24(d,1H),7.09(s,1H),7.04(s,1H),6.89(d,1H),6.82(d,1H),4.84-4.63(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.01-2.91(m,2H),2.39-2.32(m,1H),2.26(s,3H),2.12(s,3H),2.10-2.04(m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.56-1.44(m,1H).LC-MS:Rt=0.83min;MS m/z 385.2[M+H]+
実施例Ex096A及びEx096B
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
2-(6-((5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールのジアステレオマー混合物(IntP104及びIntB005から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:Lux Amylose-1、250×30mm、5μm、40℃、溶離剤B:40%[MeOH+0.1%NH3]、流速:80mL/分;圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、表題化合物、それぞれEx096A(最初に溶離、Rt=4.79分)及びEx096B(2番目に溶離、Rt=9.34分)がもたらされた。
Ex 096A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.16(br s,1H),7.24(d,1H),7.09(s,1H),7.04(s,1H),6.87-6.82(m,2H),4.67-4.46(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.17-3.08(m,2H),2.47-2.37(m,2H),2.25-2.18(m,1H),2.13(s,3H),1.60-1.49(m,1H).
LC-MS:Rt=0.82min;MS m/z 371.2[M+H]+
Ex 096B 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.17(br s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.87-6.82(m,2H),4.67-4.46(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.17-3.08(m,2H),2.47-2.37(m,2H),2.25-2.18(m,1H),2.13(s,3H),1.60-1.49(m,1H).
LC-MS:Rt=0.82min;MS m/z 371.2[M+H]+
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール及び2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
2-(6-((5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールのジアステレオマー混合物(IntP104及びIntB005から出発して、実施例Ex001について記載されるように調製)を、キラルSFCによって分離し(カラム:Lux Amylose-1、250×30mm、5μm、40℃、溶離剤B:40%[MeOH+0.1%NH3]、流速:80mL/分;圧力:120バール、サイクルタイム:20分)、表題化合物、それぞれEx096A(最初に溶離、Rt=4.79分)及びEx096B(2番目に溶離、Rt=9.34分)がもたらされた。
Ex 096A 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.16(br s,1H),7.24(d,1H),7.09(s,1H),7.04(s,1H),6.87-6.82(m,2H),4.67-4.46(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.17-3.08(m,2H),2.47-2.37(m,2H),2.25-2.18(m,1H),2.13(s,3H),1.60-1.49(m,1H).
LC-MS:Rt=0.82min;MS m/z 371.2[M+H]+
Ex 096B 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.17(br s,1H),7.24(d,1H),7.10(s,1H),7.04(s,1H),6.87-6.82(m,2H),4.67-4.46(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.17-3.08(m,2H),2.47-2.37(m,2H),2.25-2.18(m,1H),2.13(s,3H),1.60-1.49(m,1H).
LC-MS:Rt=0.82min;MS m/z 371.2[M+H]+
実施例Ex097
(3S,5R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール
3mLのCH2Cl2中、中間体IntP043及びボロン酸IntB005を使用して実施例Ex002と同様に調製した粗製tert-ブチル(3S,5R)-3-ヒドロキシ-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(660mg、1.409mmol)の溶液を、2時間RTで、1,4-ジオキサン中の4M HCl(4.23mL、16.91mmol)により処理した。反応混合物を蒸発させた。結果として生じる固体を、2mLのDMSO及び2mLのCH2Cl2の混合物中に溶解し、パラホルムアルデヒド(76mg、2.52mmol)により処理した。1時後、NaBH(OAc)3(534mg、2.52mmol)を追加し、RTでの撹拌を18時間継続した。反応混合物を蒸発させ、粗製物を、CH2Cl2及び5%のアンモニアを含有するMeOH(0%~30%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.17(s,2H),7.26(d,1H),7.11(s,1H),7.06(s,1H),6.96-6.89(m,1H),6.86(d,1H),4.20-4.09(m,1H),3.76-3.65(m,1H),3.41-3.29(m,1H),3.37(s,3H),3.26-3.15(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.46-2.32(s,3H).LC-MS:Rt=0.61min;MS m/z 383.2[M+H]+.
(3S,5R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール
3mLのCH2Cl2中、中間体IntP043及びボロン酸IntB005を使用して実施例Ex002と同様に調製した粗製tert-ブチル(3S,5R)-3-ヒドロキシ-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(660mg、1.409mmol)の溶液を、2時間RTで、1,4-ジオキサン中の4M HCl(4.23mL、16.91mmol)により処理した。反応混合物を蒸発させた。結果として生じる固体を、2mLのDMSO及び2mLのCH2Cl2の混合物中に溶解し、パラホルムアルデヒド(76mg、2.52mmol)により処理した。1時後、NaBH(OAc)3(534mg、2.52mmol)を追加し、RTでの撹拌を18時間継続した。反応混合物を蒸発させ、粗製物を、CH2Cl2及び5%のアンモニアを含有するMeOH(0%~30%)を使用し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.17(s,2H),7.26(d,1H),7.11(s,1H),7.06(s,1H),6.96-6.89(m,1H),6.86(d,1H),4.20-4.09(m,1H),3.76-3.65(m,1H),3.41-3.29(m,1H),3.37(s,3H),3.26-3.15(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.46-2.32(s,3H).LC-MS:Rt=0.61min;MS m/z 383.2[M+H]+.
実施例Ex098
2-(6-(((1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
(1)2-(6-クロロピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール、IntX109
3.9mLの1,4-ジオキサン中IntB010(150mg、0.497mmol)、3,6-ジクロロピリダジン(89mg、0.596mmol)、Pd(Ph3P)4(28.7mg、0.025mmol)、及び2M Na2CO3(0.75mL、1.5mmol)の混合物を、窒素でパージした。バイアルを密封し、1時間マイクロ波照射下で120℃で加熱した。反応混合物を鹹水で希釈し、AcOEtで3回抽出した。組み合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%~50%)を使用し、シリカゲル(25g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物がもたらされた。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.43(s,1H),8.02(d,1H),7.85(d,1H),7.19(s,1H),7.10(s,1H),2.11(s,3H).LC-MS:Rt=0.95min;MS m/z 289.1[M+H]+
2-(6-(((1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
(1)2-(6-クロロピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール、IntX109
3.9mLの1,4-ジオキサン中IntB010(150mg、0.497mmol)、3,6-ジクロロピリダジン(89mg、0.596mmol)、Pd(Ph3P)4(28.7mg、0.025mmol)、及び2M Na2CO3(0.75mL、1.5mmol)の混合物を、窒素でパージした。バイアルを密封し、1時間マイクロ波照射下で120℃で加熱した。反応混合物を鹹水で希釈し、AcOEtで3回抽出した。組み合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、シクロヘキサン及びEtOAc(0%~50%)を使用し、シリカゲル(25g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物がもたらされた。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.43(s,1H),8.02(d,1H),7.85(d,1H),7.19(s,1H),7.10(s,1H),2.11(s,3H).LC-MS:Rt=0.95min;MS m/z 289.1[M+H]+
(2)2-(6-(((1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール
5mLのNMP中IntX109(95mg、0.214mmol)、1-(アミノメチル)シクロペンタノール(73.9mg、0.642mmol)、及びDIPEA(0.112mL、0.642mmol)の混合物を、18時間150℃で加熱した。反応混合物を蒸発させ、SFCによって精製し(カラム:Reprospher PEI 100A、250×30mm、5μm、40℃、溶離剤B:25~35%MeOH 10分、流速:100mL/分;圧力:120バール)、表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.37(s,1H),7.22(d,1H),7.09(s,1H),7.05(s,1H),7.01(d,1H),6.81-6.71(m,1H),4.66(s,1H),3.49(d,2H),2.13(s,3H),1.79-1.54(m,8H).LC-MS:Rt=0.84min;MS m/z 368.2[M+H]+
5mLのNMP中IntX109(95mg、0.214mmol)、1-(アミノメチル)シクロペンタノール(73.9mg、0.642mmol)、及びDIPEA(0.112mL、0.642mmol)の混合物を、18時間150℃で加熱した。反応混合物を蒸発させ、SFCによって精製し(カラム:Reprospher PEI 100A、250×30mm、5μm、40℃、溶離剤B:25~35%MeOH 10分、流速:100mL/分;圧力:120バール)、表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.37(s,1H),7.22(d,1H),7.09(s,1H),7.05(s,1H),7.01(d,1H),6.81-6.71(m,1H),4.66(s,1H),3.49(d,2H),2.13(s,3H),1.79-1.54(m,8H).LC-MS:Rt=0.84min;MS m/z 368.2[M+H]+
実施例Ex099
5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン
(1)2-(6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール、IntX110
95mLの1,4-ジオキサン中3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(1.60g、9.52mmol)、(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(2.09g、9.52mmol)、及び2M Na2CO3(14.28mL、28.6mmol)の混合物を、5分間アルゴンでパージした。次いで、Pd(PPh3)4(0.66g、0.57mmol)を追加し、混合物を、1時間120℃でアルゴン雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水及び鹹水(各50mL)でクエンチし、EtOAc(2×150mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、一晩、5mLのCH2Cl2で倍散した。結果として生じる固体を、ろ過によって収集し、少量のCH2Cl2で洗浄し、乾燥させ、白色の固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.36(s,1H),7.80(d,1H),7.17(s,1H),7.11(s,1H),2.45(s,3H),2.09(s,3H).LC-MS:Rt=1.07min,MS m/z 303.0[M+H]+
5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン
(1)2-(6-クロロ-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール、IntX110
95mLの1,4-ジオキサン中3,6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(1.60g、9.52mmol)、(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(2.09g、9.52mmol)、及び2M Na2CO3(14.28mL、28.6mmol)の混合物を、5分間アルゴンでパージした。次いで、Pd(PPh3)4(0.66g、0.57mmol)を追加し、混合物を、1時間120℃でアルゴン雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水及び鹹水(各50mL)でクエンチし、EtOAc(2×150mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、一晩、5mLのCH2Cl2で倍散した。結果として生じる固体を、ろ過によって収集し、少量のCH2Cl2で洗浄し、乾燥させ、白色の固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.36(s,1H),7.80(d,1H),7.17(s,1H),7.11(s,1H),2.45(s,3H),2.09(s,3H).LC-MS:Rt=1.07min,MS m/z 303.0[M+H]+
(2)5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン
2mLのトルエン中IntX110(100mg、0.330mmol)及び5-アミノ-1-メチルピペリジン-2-オン(63.5mg、0.496mmol)の懸濁液に、LiOtBu(167mg、1.982mmol)及びPdCl2(dppf)(12.09mg、0.017mmol)を追加した。バイアルを密封し、一晩105℃で加熱した。RTまで冷却した後、反応混合物を、水(30mL)の中に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、最初にn-ヘプタン及びEtOAc(0%~100%)、次いでCH2Cl2及びMeOH(0%~30%)を使用し、シリカゲル(25g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.14(s,1H),7.18-7.15(m,1H),7.10(s,1H),7.06(s,1H),6.16(d,1H),4.68-4.51(m,1H),3.63(dd,1H),3.31-3.25(m,1H),2.83(s,3H),2.42-2.35(m,2H),2.16(s,3H),2.11(s,3H),2.09-1.94(m,2H).LC-MS:Rt=0.93min;MS m/z 395.3[M+H]+
2mLのトルエン中IntX110(100mg、0.330mmol)及び5-アミノ-1-メチルピペリジン-2-オン(63.5mg、0.496mmol)の懸濁液に、LiOtBu(167mg、1.982mmol)及びPdCl2(dppf)(12.09mg、0.017mmol)を追加した。バイアルを密封し、一晩105℃で加熱した。RTまで冷却した後、反応混合物を、水(30mL)の中に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物を、最初にn-ヘプタン及びEtOAc(0%~100%)、次いでCH2Cl2及びMeOH(0%~30%)を使用し、シリカゲル(25g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.14(s,1H),7.18-7.15(m,1H),7.10(s,1H),7.06(s,1H),6.16(d,1H),4.68-4.51(m,1H),3.63(dd,1H),3.31-3.25(m,1H),2.83(s,3H),2.42-2.35(m,2H),2.16(s,3H),2.11(s,3H),2.09-1.94(m,2H).LC-MS:Rt=0.93min;MS m/z 395.3[M+H]+
実施例Ex100
(R)-3-メチル-2-(5-メチル-6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール
化合物を、ステップ(2)においてtert-ブチル(R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、実施例Ex099について記載される手順と同様に合成し、その後、TFAによって媒介されるBoc切断及びNaHCO3による抽出を続け、オフホワイトの固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.10(s,1H),7.05(s,1H),7.02(s,1H),5.75(d,1H),4.16-4.09(m,1H),3.12(d,1H),2.81(d,1H),2.12(s,6H),1.99-1.91(m,1H),1.70-1.43(m,3H),1.27-1.20(m,2H).LC-MS:Rt=0.86min;MS m/z 367.1[M+H]+.
(R)-3-メチル-2-(5-メチル-6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール
化合物を、ステップ(2)においてtert-ブチル(R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、実施例Ex099について記載される手順と同様に合成し、その後、TFAによって媒介されるBoc切断及びNaHCO3による抽出を続け、オフホワイトの固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.10(s,1H),7.05(s,1H),7.02(s,1H),5.75(d,1H),4.16-4.09(m,1H),3.12(d,1H),2.81(d,1H),2.12(s,6H),1.99-1.91(m,1H),1.70-1.43(m,3H),1.27-1.20(m,2H).LC-MS:Rt=0.86min;MS m/z 367.1[M+H]+.
実施例Ex101
(R)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-フェノール
化合物を、ステップ(2)において(R)-1-エチルピペリジン-3-アミンを使用して、実施例Ex099について記載される手順と同様に合成し、オフホワイトの固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ(ppm)7.26(s,1H),7.09(s,1H),7.02(s,1H),4.56(s br,1H),3.67(s,1H),3.10-3.00(m,2H),2.88-2.66(m,2H),2.26(s,3H),2.17(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.96-1.73(m,3H),1.31(t,3H).LC-MS:Rt=0.87min;MS m/z 395.2[M+H]+
(R)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-フェノール
化合物を、ステップ(2)において(R)-1-エチルピペリジン-3-アミンを使用して、実施例Ex099について記載される手順と同様に合成し、オフホワイトの固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ(ppm)7.26(s,1H),7.09(s,1H),7.02(s,1H),4.56(s br,1H),3.67(s,1H),3.10-3.00(m,2H),2.88-2.66(m,2H),2.26(s,3H),2.17(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.96-1.73(m,3H),1.31(t,3H).LC-MS:Rt=0.87min;MS m/z 395.2[M+H]+
実施例Ex102
(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン
化合物を、ステップ(2)において(R)-3-アミノ-1-メチルピペリジン-2-オン塩酸塩を使用して、実施例Ex099について記載される手順と同様に合成し、オフホワイトの固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.15(s,1H),6.92(s,1H),6.85(s,1H),6.25(d,1H),4.73-4.66(m,1H),3.37-3.34(m,2H),2.88(s,3H),2.37-2.30(m,1H),2.10(s,3H),2.08(s,3H),1.96-1.90(m,2H),1.88-1.78(m,1H).LC-MS:Rt=0.87min;MS m/z 395.2[M+H]+
(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン
化合物を、ステップ(2)において(R)-3-アミノ-1-メチルピペリジン-2-オン塩酸塩を使用して、実施例Ex099について記載される手順と同様に合成し、オフホワイトの固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.15(s,1H),6.92(s,1H),6.85(s,1H),6.25(d,1H),4.73-4.66(m,1H),3.37-3.34(m,2H),2.88(s,3H),2.37-2.30(m,1H),2.10(s,3H),2.08(s,3H),1.96-1.90(m,2H),1.88-1.78(m,1H).LC-MS:Rt=0.87min;MS m/z 395.2[M+H]+
実施例Ex103
4-(2-((6-(2-ヒドロキシ-4,6-ジメチルフェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
(1)4-(2-((6-(2-メトキシ-4,6-ジメチルフェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)エチル)、IntX111
IntP101(400mg、1.279mmol)、IntB017(493mg、1.918mmol)、及びPd(Ph3P)4(148mg、0.128mmol)を、10mLのDME中に溶解した。2M Na2CO3(1.92mL、3.84mmol)を追加し、反応混合物を22時間90℃で撹拌した。反応混合物を水の中に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、蒸発乾固させた。粗製物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~10%)を使用し、シリカゲル(12g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させ、MeOHで倍散し、オフホワイトの固体として表題化合物がもたらされた。LC-MS:Rt=0.80min;MS m/z 413.2[M+H]+
4-(2-((6-(2-ヒドロキシ-4,6-ジメチルフェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
(1)4-(2-((6-(2-メトキシ-4,6-ジメチルフェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)エチル)、IntX111
IntP101(400mg、1.279mmol)、IntB017(493mg、1.918mmol)、及びPd(Ph3P)4(148mg、0.128mmol)を、10mLのDME中に溶解した。2M Na2CO3(1.92mL、3.84mmol)を追加し、反応混合物を22時間90℃で撹拌した。反応混合物を水の中に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、蒸発乾固させた。粗製物を、CH2Cl2及びMeOH(0%~10%)を使用し、シリカゲル(12g)でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固させ、MeOHで倍散し、オフホワイトの固体として表題化合物がもたらされた。LC-MS:Rt=0.80min;MS m/z 413.2[M+H]+
(2)4-(2-((6-(2-ヒドロキシ-4,6-ジメチルフェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
IntX111(65mg、0.137mmol)を、5mLのCH2Cl2中に懸濁し、次いで、BBr3(CH2Cl2中1M、0.206mL、0.206mmol)を追加した。結果として生じるオレンジ色の懸濁液を、3時間RTで撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をアキラルRPクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を組み合わせ、飽和NaHCO3溶液を使用してpH8~9にし、次いで、CH2Cl2で2度抽出した。組み合わせた有機抽出物を蒸発させ、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.46(s,1H),7.78(d,2H),7.49(d,2H),7.31(s,2H),7.20(d,1H),6.96-6.91(m,1H),6.84(d,1H),6.60-6.55(m,2H),3.74-3.57(m,2H),3.07-2.94(m,2H),2.22(s,3H),2.05(s,3H).LC-MS:Rt=0.71min;MS m/z 399.2[M+H]+
IntX111(65mg、0.137mmol)を、5mLのCH2Cl2中に懸濁し、次いで、BBr3(CH2Cl2中1M、0.206mL、0.206mmol)を追加した。結果として生じるオレンジ色の懸濁液を、3時間RTで撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をアキラルRPクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を組み合わせ、飽和NaHCO3溶液を使用してpH8~9にし、次いで、CH2Cl2で2度抽出した。組み合わせた有機抽出物を蒸発させ、ベージュ色の固体として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.46(s,1H),7.78(d,2H),7.49(d,2H),7.31(s,2H),7.20(d,1H),6.96-6.91(m,1H),6.84(d,1H),6.60-6.55(m,2H),3.74-3.57(m,2H),3.07-2.94(m,2H),2.22(s,3H),2.05(s,3H).LC-MS:Rt=0.71min;MS m/z 399.2[M+H]+
実施例Ex104
(3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシドTFA塩
1mLのCH2Cl2中実施例Ex005(27mg、0.071mmol)の溶液を、mCPBA(13.6mg、0.079mmol)により処理し、90分間RTで撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。粗製物をアキラルRPクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.63(s,1H),10.27(s,1H),7.36(s,1H),7.14(s,1H),7.08(s,1H),4.84-4.69(m,1H),4.08-3.92(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.63-3.52(m,5H),2.20(s,3H),2.26-2.10(m,1H),2.13(s,3H),2.08-1.96(m,2H),1.85-1.70(m,1H).LC-MS:Rt=0.86min;MS m/z 397.2[M+H]+
(3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシドTFA塩
1mLのCH2Cl2中実施例Ex005(27mg、0.071mmol)の溶液を、mCPBA(13.6mg、0.079mmol)により処理し、90分間RTで撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。粗製物をアキラルRPクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として表題化合物がもたらされた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.63(s,1H),10.27(s,1H),7.36(s,1H),7.14(s,1H),7.08(s,1H),4.84-4.69(m,1H),4.08-3.92(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.63-3.52(m,5H),2.20(s,3H),2.26-2.10(m,1H),2.13(s,3H),2.08-1.96(m,2H),1.85-1.70(m,1H).LC-MS:Rt=0.86min;MS m/z 397.2[M+H]+
生物学的アッセイ及びデータ
本発明に従う化合物の活性は、下記のインビトロにおける方法によって評価することができる。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、有益な薬理学的特性、例えば次の部において提供される試験において例えば示されるNLRP3活性を阻害することが可能な特性を呈し、そのため、NLRP3インフラマソーム活性に関連する療法について示される。
本発明に従う化合物の活性は、下記のインビトロにおける方法によって評価することができる。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、有益な薬理学的特性、例えば次の部において提供される試験において例えば示されるNLRP3活性を阻害することが可能な特性を呈し、そのため、NLRP3インフラマソーム活性に関連する療法について示される。
IL-1β分泌アッセイ:
単球系THP-1細胞(ATCC:TIB-202)をRPMI培地(RPMI/Hepes+10%ウシ胎児血清+ピルビン酸ナトリウム+0.05mMベータ-メルカプトエタノール(1000×原料)+Pen-Strep)中で供給者の指示に従って維持した。細胞を3時間、0.5μM 13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボール(PMA;Sigma#P8139)で大量に分化させ、培地を交換し、細胞を384ウェル平底細胞培養プレート(Greiner、#781986)中において1ウェル当たり50,000細胞で平板培養し、一晩分化させた。DMSO中1:3.16の段階希釈系列の化合物を細胞に1:100で追加し、1時間インキュベートした。NLRP3インフラマソームを15μM(最終濃度)のナイジェリシン(Enzo Life Sciences、#BML-CA421-0005)の追加により活性化し、細胞を3時間インキュベートした。10μLの上清を取り出し、IL-1βレベルを、メーカーの指示に従ってHTRFアッセイ(CisBio、#62IL1PEC)を使用してモニターした。生存率及びピロトーシスは、PrestoBlue細胞生存率試薬(Life Technologies、#A13261)を細胞培養プレートに直接追加することによりモニターした。
単球系THP-1細胞(ATCC:TIB-202)をRPMI培地(RPMI/Hepes+10%ウシ胎児血清+ピルビン酸ナトリウム+0.05mMベータ-メルカプトエタノール(1000×原料)+Pen-Strep)中で供給者の指示に従って維持した。細胞を3時間、0.5μM 13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボール(PMA;Sigma#P8139)で大量に分化させ、培地を交換し、細胞を384ウェル平底細胞培養プレート(Greiner、#781986)中において1ウェル当たり50,000細胞で平板培養し、一晩分化させた。DMSO中1:3.16の段階希釈系列の化合物を細胞に1:100で追加し、1時間インキュベートした。NLRP3インフラマソームを15μM(最終濃度)のナイジェリシン(Enzo Life Sciences、#BML-CA421-0005)の追加により活性化し、細胞を3時間インキュベートした。10μLの上清を取り出し、IL-1βレベルを、メーカーの指示に従ってHTRFアッセイ(CisBio、#62IL1PEC)を使用してモニターした。生存率及びピロトーシスは、PrestoBlue細胞生存率試薬(Life Technologies、#A13261)を細胞培養プレートに直接追加することによりモニターした。
TNF-α分泌アッセイ:
単球性THP-1細胞は、上記に記載されるように、供給者の指示に従ってRPMI培地中で維持した。未分化細胞を384ウェル平底細胞培養プレート(Greiner、#781986)中において1ウェル当たり50,000細胞で平板培養し、一晩休ませた。実験化合物を調製し、上記に記載されるように追加した。TNF-α分泌は、実験に依存して、1μg/mL LPS(Sigma、#L4391)又は100ng/mL Pam3CSK4(Invivogen、#tlrl-pms)の追加によって起こし、細胞を3時間インキュベートした。10μLの上清を取り出し、TNF-αレベルは、メーカーの指示に従い、HTRFアッセイ(CisBio、#62TNFPEC)を使用してモニターした。生存率は、上記に記載されるようにモニターした。
単球性THP-1細胞は、上記に記載されるように、供給者の指示に従ってRPMI培地中で維持した。未分化細胞を384ウェル平底細胞培養プレート(Greiner、#781986)中において1ウェル当たり50,000細胞で平板培養し、一晩休ませた。実験化合物を調製し、上記に記載されるように追加した。TNF-α分泌は、実験に依存して、1μg/mL LPS(Sigma、#L4391)又は100ng/mL Pam3CSK4(Invivogen、#tlrl-pms)の追加によって起こし、細胞を3時間インキュベートした。10μLの上清を取り出し、TNF-αレベルは、メーカーの指示に従い、HTRFアッセイ(CisBio、#62TNFPEC)を使用してモニターした。生存率は、上記に記載されるようにモニターした。
データの解釈:
IC50値は、以下に従ってロジスティックスフィットによって阻害のパーセンテージ対阻害剤濃度のプロットから計算した:
y=A2+(A1-A2)/(1+(x/IC50)^p)
yは、阻害剤濃度、xでの阻害%である。A1は、最低の阻害値、すなわち0%であり、A2は、最高の阻害値、すなわち100%である。指数、pは、ヒル係数である。カーブフィッティングは、社内で開発したソフトウェアスイートで行った。
IC50値は、以下に従ってロジスティックスフィットによって阻害のパーセンテージ対阻害剤濃度のプロットから計算した:
y=A2+(A1-A2)/(1+(x/IC50)^p)
yは、阻害剤濃度、xでの阻害%である。A1は、最低の阻害値、すなわち0%であり、A2は、最高の阻害値、すなわち100%である。指数、pは、ヒル係数である。カーブフィッティングは、社内で開発したソフトウェアスイートで行った。
NLRP3依存性のIL-1β分泌は、ナイジェリシンの追加によってPMA分化THP-1細胞において刺激され、サイトカインを3時間後に血清中で測定した。上記に議論されるように、NLRP3インフラマソームの活性化は、NF-kB依存性のプライミングステップ及びNLRP3活性化因子の追加の両方を必要とする。阻害剤がプライミングステップに干渉しないことを確かめるために、Pam3CSK4刺激NF-kB依存性のTNF-α分泌を対比スクリーンとしてモニターした。両方のアッセイについての本発明の化合物の阻害効果(IC50)についてのデータを下記の表に示す。
Claims (19)
- 式(I)の化合物
(式中
R1は、Cl、CH3、-OCF3、又はCF3であり;
R2は、H、ハロ、C1~C4アルキル、又はハロC1~C4アルキルであり;
R3、R4は、H、CN、C1~C4アルキル、又はハロC1~C4アルキルであり;
Zは、-O-又は-NH-(CH2)n-であり、nは、0、1、又は2であり;
R5は、C1~C4アルキル、ハロC1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、-OH、ハロ、オキソ、及び-CO2Hから独立して選択される1~2個の置換基により任意選択で置換される単環式若しくは二環式ヘテロシクリルであるか;又は
R5は、ハロ、ハロC1~C4アルキル、C1~C4アルキル、及び-SO2NH2から独立して選択される1~2個の置換基により任意選択で置換されるアリール若しくはヘテロアリールであるか;又は
R5は、C1~C4アルキル、ハロ、ハロC1~C4アルキル、及び-OHから独立して選択される1~3個の置換基により任意選択で置換されるC3~C6シクロアルキルであるか;又は
R5は、-OH、C1~C4アルコキシ、ハロ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、及び-N(C1~C4アルキル)2から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されるC2~C6アルキルである)
、又はその薬学的に許容される塩。 - R5は、C1~C4アルキル、ハロC1~C4アルキル、ヒドロキシC1~C4アルキル、-OH、ハロ、オキソ、及び-CO2Hから独立して選択される1~2個の置換基により任意選択で置換される単環式又は二環式ヘテロシクリルである、請求項1、2、若しくは3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5は、ハロ、ハロC1~C4アルキル、C1~C4アルキル、及び-SO2NH2から独立して選択される1~2個の置換基により任意選択で置換されるアリール又はヘテロアリールである、請求項1、2、若しくは3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5は、C1~C4アルキル、ハロ、ハロC1~C4アルキル、及び-OHから独立して選択される1~3個の置換基により任意選択で置換されるC3~C6シクロアルキルである、請求項1、2、若しくは3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5は、-OH、C1~C4アルコキシ、ハロ、-NH2、-NH(C1~C4アルキル)、及び-N(C1~C4アルキル)2から独立して選択される1つ以上の置換基により置換されるC2~C6アルキルである、請求項1、2、若しくは3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2及びR3の少なくとも1つは、Hである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1は、-OCF3又は-CF3である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物は、以下:
2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1-イソプロピルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-(((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-(((1-エチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((5,5-ジフルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-4-カルボニトリル;
(S)-3-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-4-カルボニトリル;
(R)-3-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-4-カルボニトリル;
3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((ピペリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((ピペリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((ピペリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-(((4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-(((4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(シス)-2-(6-((2-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(トランス)-2-(6-((2-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-アミノ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((シス-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール、
3-クロロ-2-(6-((トランス-3-ヒドロキシシクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-(((2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((2-メチルピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(S)-5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
(S)-5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
(R)-5-クロロ-3-フルオロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(4,5-ジメチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(4,5-ジメチル-6-(((S)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(4,5-ジメチル-6-(((R)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(4,5-ジメチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールTFA塩;
2-(4,5-ジメチル-6-(((S)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールTFA塩;
2-(4,5-ジメチル-6-(((R)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールTFA塩;
5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-2-カルボン酸;
3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(ピリミジン-5-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(S)-3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
(S)-3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
(R)-3,5-ジクロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノールTFA塩;
3-メチル-2-(6-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3,5-ジメチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(S)-3,5-ジメチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-3,5-ジメチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
2-(4,5-ジメチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(4,5-ジメチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(4,5-ジメチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(S)-5-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-5-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1,3-ジメチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1,3-ジメチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノールTFA塩;
2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール
(S)-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール
(R)-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
(S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
2-(6-((2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-2-オン;
(S)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-2-オン;
(R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピペリジン-2-オン;
3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2-(6-((6-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(5-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)シクロブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(S)-5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-5-クロロ-2-(6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)フェノール;
5-クロロ-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(S)-5-クロロ-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
(R)-5-クロロ-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((((2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((((2R,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((((2R,4R)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((((2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-(((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-(((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(rac)-3-メチル-2-(6-(((4-メチルモルホリン-3-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノールHCl塩;
(R)-3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノールHCl塩;
(S)-3-メチル-2-(6-((3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノールHCl塩;
2-(6-((1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
2-(6-(((トランス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
2-(6-(((シス)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)アミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
(S)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
(R)-2-(4-メチル-6-((1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール;
3-メチル-2-(6-((オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((8R,8aR)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((8R,8aS)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((8S,8aR)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((8S,8aS)-オクタヒドロインドリジン-8-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-2-(6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1S,2S,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1S,2R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1S,2R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1S,2S,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1R,2R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1R,2S,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1R,2S,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((1R,2R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,2R,5R)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,2S,5S)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,2S,5R)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1R,2R,5S)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,2S,5R)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,2R,5R)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,2R,5S)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((1S,2S,5S)-8-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,6S)-6-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール;
3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール;
(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-1,2-ジオール;
3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S,2S,3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S,2R,3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S,2S,3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1S,2R,3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1R,2R,3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1R,2R,3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)シクロペンタン-1,2-ジオール;
(S)-2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-2-(6-((2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-((2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((2S,3S)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((2R,3S)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((2S,3R)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
3-メチル-2-(6-(((2R,3R)-2-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((R)-1-((S)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((S)-1-((R)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((S)-1-((S)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((R)-1-((R)-2-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロ-1-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3S,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-(((3R,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール;
(3S,5S)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール;
(3R,5S)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール;
(3R,5R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール;
(3S,5R)-5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-3-オール;
2-(6-(((1-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
5-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
3-メチル-2-(5-メチル-6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(S)-3-メチル-2-(5-メチル-6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
(R)-3-メチル-2-(5-メチル-6-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェノール;
2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-フェノール;
(S)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-フェノール;
(R)-2-(6-((1-エチルピペリジン-3-イル)アミノ)-5-メチルピリダジン-3-イル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-フェノール;
3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
(S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
(R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン-2-オン;
4-(2-((6-(2-ヒドロキシ-4,6-ジメチルフェニル)ピリダジン-3-イル)アミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシド;
(3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシド;
(3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシド;
3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシドTFA塩;
(3S)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシドTFA塩;
(3R)-3-((6-(2-ヒドロキシ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-メチルピリダジン-3-イル)アミノ)-1-メチルピペリジン1-オキシドTFA塩;
又はその薬学的に許容される塩
から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 治療有効量の、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び1つ以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び1つ以上の治療剤を含む組み合わせ。
- 1つ以上の治療剤は、ファルネソイドX受容体(FXR)アゴニスト;抗脂肪化薬;抗線維化薬;JAK阻害剤;チェックポイント阻害剤;化学療法、放射線療法及び外科的処置;尿酸を下げる療法;タンパク質同化薬及び軟骨再生療法;IL-17の遮断;補体阻害剤;ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤(BTK阻害剤);Toll様受容体阻害剤(TLR7/8阻害剤);CAR-T療法;抗高血圧剤;コレステロール低下剤;ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ(LTAH4)阻害剤;SGLT2阻害剤;β2アゴニスト;抗炎症剤;非ステロイド性抗炎症薬(「NSAID」);アセチルサリチル酸薬(ASA);再生療法による治療;嚢胞性線維症の治療;並びにアテローム性動脈硬化症の治療から独立に選択される、請求項13に記載の組み合わせ。
- 医薬として使用するための、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項13若しくは14に記載の組み合わせ。
- 疾患又は障害の異変、及び/又は症状、及び/又は進行にNLRP3シグナル伝達が寄与する前記疾患又は障害の治療において使用するための、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 疾患又は障害の異変、及び/又は症状、及び/又は進行にNLRP3シグナル伝達が寄与する前記疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- インフラマソームに関連する疾患/障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患又は自己炎症性疾患、例えば自己炎症熱症候群(例えば、クリオピリン関連周期性症候群)、肝臓に関連する疾患/障害(例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患)、炎症性関節炎に関連する疾患(例えば、痛風、偽性痛風(軟骨石灰化)、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば急性、慢性)、腎臓に関連する疾患(例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、I型/II型糖尿病及び関連する合併症(例えば、腎症、網膜症)、高血圧性腎症、血液透析に関連する炎症)、神経炎症に関連する疾患(例えば、多発性硬化症、脳の感染症、急性傷害、神経変性疾患、アルツハイマー病)、心血管系/代謝性疾患/障害(例えば、心血管系リスク低下(CvRR)、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、I型及びII型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患(PAD)、急性心不全)、炎症性皮膚疾患(例えば、汗腺膿瘍、ざ瘡)、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性症並びに癌に関連する疾患/障害(例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄線維症)から選択される疾患又は障害の治療において使用するための、請求項16に記載の使用のための化合物又は請求項17に記載の治療の方法。
- NLRP3インフラマソーム活性の阻害を、それを必要としている対象において行う方法であって、治療有効量の、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている対象に投与することを含む方法。
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