CN109071524A - 作为eaat2活化剂的哒嗪衍生物 - Google Patents

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凯文·霍杰茨
林建良
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Massachusetts Eye and Ear Infirmary
Ohio State University
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Abstract

本发明提供了活化兴奋性氨基酸转运蛋白2(EAAT2)的哒嗪衍生物，以及其用于治疗或预防与谷氨酸兴奋毒性相关的疾病、障碍和病症的方法。

Description

作为EAAT2活化剂的哒嗪衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年1月15日提交的美国临时申请序列号62/279,515的权益，其公开内容全文以引用方式并入本文。
技术领域
本说明书涉及活化兴奋性氨基酸转运蛋白2(EAAT2)的哒嗪衍生物，以及其用于治疗或预防与谷氨酸兴奋毒性相关的疾病、障碍和病症的方法。
背景技术
谷氨酸盐是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要神经递质并且对包括认知能力、记忆和学习在内的正常脑功能是必不可少的。然而，谷氨酸盐的细胞外浓度必须保持在兴奋毒性水平(约1uM)以下，以避免过度刺激谷氨酸盐受体，导致神经元损伤或死亡(Sheldon和Robinson,Neurochem.Int.2007,51,333)。兴奋性毒性与多种急性神经疾病诸如缺血性中风、癫痫和创伤，慢性成年发作型神经变性障碍诸如阿尔茨海默病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)(Guo等人，Hum.Mol.Genet.2003,12,2519；Tian等人，J.Biol.Chem.2007,282,1727；Hazell,Neurochem.Int.2007 50,941；Seifert等人，Brain.Res.Rev.2010,63,212；Tian等人，J.Neurochem.2010,113,978)、以及抑郁症相关。防止兴奋性毒性的一种潜在方法是增强谷氨酸盐再摄取。EAAT2是主要的谷氨酸盐转运蛋白并且功能是从突触移除谷氨酸盐(Lin等人，Am.J.Physiol.Gastrointest LiverPhysiol.2009,296,129)。EAAT2蛋白质表达和功能的提高可提供一种防止谷氨酸盐再摄取不足并因此降低神经元损伤的方法。
发明内容
本申请尤其提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代；
R2选自6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
R3、R4和R5独立地选自H和C1-6烷基；
每个RA和RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；并且
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中，R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的苯基。在一些实施方案中，每个RA独立地选自卤素、C1-6烷基和ORa。在一些实施方案中，每个RA独立地选自CH3、F、OH和OCH3。在一些实施方案中，R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的吡啶基。
在一些实施方案中，其中R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，每个RB独立地选自卤素、C1-6烷基和ORa。在一些实施方案中，每个RB独立地选自F、Cl、OH和OCH3。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R2选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻唑基和咪唑基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。在一些实施方案中，每个RB独立地选自卤素和C1-6烷基。在一些实施方案中，每个RB独立地选自F和CH3。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂环基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的哌啶基。
在一些实施方案中，R3和R4是H。
在一些实施方案中，R5是H。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
R5选自H和C1-6烷基；
每个RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；并且
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，每个RB独立地选自卤素、C1-6烷基和ORa。在一些实施方案中，每个RB独立地选自F、Cl、OH和OCH3。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R2选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻唑基和咪唑基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。在一些实施方案中，每个RB独立地选自卤素和C1-6烷基。在一些实施方案中，每个RB独立地选自F和CH3。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂环基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的哌啶基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
本申请还提供式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代；
R2是-(CHRE)nR5；
R5选自NRCRD、C(O)NRCRD、C(O)ORC和5-10元杂芳基，其中所述5-10元杂芳基任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
RE是H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
R3和R4独立地选自H和C1-6烷基；
每个RA和RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基、5-10元杂芳基-C1-4亚烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基和5-10元杂芳基-C1-4亚烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；或
另选地，连接到同一N原子上的任何RC和RD与它们所连接的N原子一起形成各自任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团或5-6元杂芳基基团；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；并且
n为1、2、3、4、或5。
在一些实施方案中，R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的吡啶基。
在一些实施方案中，R5是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R5选自噁唑基和吡啶基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。
在一些实施方案中，R5是NRCRD，其中RC和RD独立地选自H和C1-6烷基。在一些实施方案中，RC和RD是CH3。在一些实施方案中，R5是C(O)NRCRD，其中RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代的6-10元芳基；或另选地，连接到同一N原子上的RC和RD与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团。在一些实施方案中，RC和RD独立地选自H和C1-6烷基。在一些实施方案中，RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被C1-6烷基取代的苯基。在一些实施方案中，连接到同一N原子上的RC和RD与它们所连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基基团。在一些实施方案中，R5是C(O)ORC，其中RC是H或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R3和R4是H。
在一些实施方案中，n为1或2。
在一些实施方案中，式(II)的化合物是式(IIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是-(CHRE)nR5；
R5选自NRCRD、C(O)NRCRD、C(O)ORC和5-10元杂芳基，其中5-10元杂芳基任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
RE是H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基、5-10元杂芳基-C1-4亚烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基和5-10元杂芳基-C1-4亚烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；或
另选地，连接到同一N原子上的任何RC和RD与它们所连接的N原子一起形成各自任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团或5-6元杂芳基基团；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；并且
n为1、2、3、4、或5。
在一些实施方案中，R5是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R5选自噁唑基和吡啶基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。在一些实施方案中，R5是NRCRD，其中RC和RD独立地选自H和C1-6烷基。在一些实施方案中，RC和RD是CH3。在一些实施方案中，R5是C(O)NRCRD，其中RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代的6-10元芳基；或另选地，连接到同一N原子上的RC和RD与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团。在一些实施方案中，RC和RD独立地选自H和C1-6烷基。在一些实施方案中，RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被C1-6烷基取代的苯基。在一些实施方案中，连接到同一N原子上的RC和RD与它们所连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基基团。在一些实施方案中，R5是C(O)ORC，其中RC是H或C1-6烷基。
在一些实施方案中，n为1或2。
在一些实施方案中，式(II)的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
本申请还提供式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代；
R2选自6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
R3、R4和R5独立地选自H和C1-6烷基；
每个RA和RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；并且
m为1或2。
在一些实施方案中，R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R1是未取代的吡啶基。
在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的苯基。
在一些实施方案中，每个RB是独立选择的卤素基团。在一些实施方案中，每个RB是F。
在一些实施方案中，R3和R4是H。
在一些实施方案中，R5是H。
在一些实施方案中，m为2。
在一些实施方案中，式(III)的化合物是式(IIIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
R5选自H和C1-6烷基；
每个RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；并且
m为1或2。
在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的苯基。
在一些实施方案中，每个RB是独立选择的卤素基团。在一些实施方案中，每个RB是F。
在一些实施方案中，m为2。
在一些实施方案中，式(III)的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
本申请还提供式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
RN选自H、C1-6烷基和C(O)RN1；
RN1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的卤素基团取代的C6-10芳基；
R1选自6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代；
R2是-(CHRE)nR5；
R5选自NRCRD、C(O)NRCRD、C(O)ORC、C3-10环烷基、C6-10芳基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基，其中所述C3-10环烷基、C6-10芳基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
RE选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
R3和R4独立地选自H和C1-6烷基；
每个RA和RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基、5-10元杂芳基-C1-4亚烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基和5-10元杂芳基-C1-4亚烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；或
另选地，连接到同一N原子上的任何RC和RD与它们所连接的N原子一起形成各自任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团或5-6元杂芳基基团；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；并且
n为0、1、2、3、4、或5。
在一些实施方案中，RN选自H、C1-6烷基和C(O)RN1，其中RN1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的卤素基团取代的苯环。
在一些实施方案中，RN选自H、C1-3烷基和C(O)RN1，其中RN1是任选地被1或2个氟基团取代的苯环。
在一些实施方案中，RN选自H、甲基、C(O)苯基和C(O)(4-氟代苯基。
在一些实施方案中，R1是未取代的5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，R1是吡啶基。
在一些实施方案中，R2是-(CH2)nR5并且n为0、1、2、或3。
在一些实施方案中，R3是H。
在一些实施方案中，R4是H。
在一些实施方案中，R5选自NRCRD、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。在一些实施方案中，R5选自NRCRD、未取代的苯基、以及未取代的5-6元杂芳基，其中RC和RD各自为独立选择的C1-4烷基基团。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物是式(IVa)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
本申请还提供一种药物组合物，其包含本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
本申请还提供一种用于治疗和预防对其有需要的受治疗者中的谷氨酸兴奋毒性的方法，该方法包括向受治疗者施用有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。
本申请还提供一种用于使对其有需要的细胞或受治疗者中的EAAT2蛋白质表达提高的方法，该方法包括将有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐与细胞接触，或者施用于受治疗者。
本申请还提供一种用于激活对其有需要的细胞或受治疗者中的NRF2途径的方法，该方法包括将有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐与细胞接触，或者施用于受治疗者。
本申请还提供一种用于治疗对其有需要的受治疗者中的疾病或障碍的方法，该疾病或障碍选自缺血性中风、癫痫、或创伤，包括钝伤、擦伤、撕裂、切口、裂伤、穿刺、穿透、手术创伤、医源性创伤、脊髓损伤、外伤性脑损伤，或它们的任何组合；慢性神经退化性障碍，包括轻度认知损害、帕金森氏病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、颞叶内侧硬化症、亨廷顿氏病、艾滋病痴呆综合征、或肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)；精神障碍，包括精神分裂症、双相性精神障碍、或自闭症；疼痛障碍，包括偏头痛、颞颌关节紊乱病、神经性疼痛、内脏痛、或复杂局部疼痛综合征；成瘾，包括酒精成瘾、可卡因成瘾、海洛因成瘾、脱氧麻黄碱成瘾、或尼古丁成瘾；或癌症，包括胶质母细胞瘤；或心境障碍，包括焦虑障碍、抑郁障碍、边缘型人格障碍、注意力缺陷多动障碍、自杀行为、饮食障碍、创伤后应激障碍、海湾战争疾病和强迫性神经失调，该方法包括向受治疗者施用有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。本文描述了用于本发明的方法和材料；也可使用本领域已知的其它合适的方法和材料。各材料、方法和实施例仅是例示性的，并非旨在限定。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献全文以引用方式并入。如发生矛盾，则以本说明书及其所包括的定义为准。
附图说明
图1示出在接触4-氟-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺(即实施例4的化合物)时原代星形细胞细胞系中的EAAT2表达。将细胞用化合物处理24h并收获，以通过半定量蛋白印迹分析(n＝4)来测量EAAT2蛋白质水平。
图2示出在与4-氟-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺(即实施例4的化合物)接触时小鼠脑中的EAAT2表达。小鼠经管饲法接受单剂量化合物(n＝3/剂量)。在处理后24h收获得到脑部。EAAT2蛋白质水平通过半定量蛋白印迹分析加以分析。化合物剂量依赖性地提高EAAT2的水平。
具体实施方式
本文所提供的化合物使EAAT2活化，并因而可用于降低细胞外谷氨酸盐水平的方法，由此降低细胞和组织中的谷氨酸兴奋毒性，使它们在治疗学上可用于治疗或预防与谷氨酸兴奋毒性相关的病症，例如急性神经疾病诸如缺血性中风、癫痫和创伤，以及慢性成年发作型神经变性障碍诸如阿尔茨海默病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。在一些实施方案中，本文提供的化合物(例如式(I)的化合物、式(Ia)的化合物、式(II)的化合物、式(IIa)的化合物、式(III)的化合物、式(IIIa)的化合物、式(IV)的化合物、以及式(IVa)的化合物)可在治疗学上用于治疗或预防抑郁症。
化合物
本申请尤其提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代；
R2选自6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
R3、R4和R5独立地选自H和C1-6烷基；
每个RA和RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；并且
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中，R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R1是未取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被1个RA基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被2个独立选择的RA基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被3个独立选择的RA基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被4个独立选择的RA基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的苯基。在一些实施方案中，R1是未取代的苯基。在一些实施方案中，R1是任选地被1个RA基团取代的苯基。在一些实施方案中，R1是任选地被2个独立选择的RA基团取代的苯基。在一些实施方案中，R1是任选地被3个独立选择的RA基团取代的苯基。在一些实施方案中，R1是任选地被4个独立选择的RA基团取代的苯基。在一些实施方案中，每个RA独立地选自卤素、C1-6烷基、ORa和C1-6烷氧基。在一些实施方案中，每个RA是独立选择的卤素基团。在一些实施方案中，每个RA是独立选择的C1-6烷基基团。在一些实施方案中，每个RA是独立选择的ORa基团。在一些实施方案中，每个RA是独立选择的C1-6烷氧基基团。在一些实施方案中，每个RA独立地选自CH3、F、OH和OCH3。在一些实施方案中，每个RA是CH3。在一些实施方案中，每个RA是F。在一些实施方案中，每个RA是OH。在一些实施方案中，每个RA是OCH3。
在一些实施方案中，R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是未取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被1个RA基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被2个独立选择的RA基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被3个独立选择的RA基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被4个独立选择的RA基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R1是未取代的吡啶基。在一些实施方案中，R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R1是任选地被1个RA基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R1是任选地被2个独立选择的RA基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R1是任选地被3个独立选择的RA基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R1是任选地被4个独立选择的RA基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，每个RA独立地选自卤素、C1-6烷基、ORa和C1-6烷氧基。在一些实施方案中，每个RA是独立选择的卤素基团。在一些实施方案中，每个RA是独立选择的C1-6烷基基团。在一些实施方案中，每个RA是独立选择的ORa基团。在一些实施方案中，每个RA是独立选择的C1-6烷氧基基团。在一些实施方案中，每个RA独立地选自CH3、F、OH和OCH3。在一些实施方案中，每个RA是CH3。在一些实施方案中，每个RA是F。在一些实施方案中，每个RA是OH。在一些实施方案中，每个RA是OCH3。
在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是未取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被1个RB基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被2个独立选择的RB基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被3个独立选择的RB基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被4个独立选择的RB基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，R2是未取代的苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被1个RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被2个独立选择的RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被3个独立选择的RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被4个独立选择的RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，每个RB独立地选自卤素、C1-6烷基、ORa和C1-6烷氧基。在一些实施方案中，每个RB是独立选择的卤素基团。在一些实施方案中，每个RB是独立选择的C1-6烷基基团。在一些实施方案中，每个RB是独立选择的ORa基团。在一些实施方案中，每个RB是独立选择的C1-6烷氧基基团。在一些实施方案中，每个RB独立地选自F、Cl、OH和OCH3。在一些实施方案中，每个RB是F。在一些实施方案中，每个RB是OH。在一些实施方案中，每个RB是OH。在一些实施方案中，每个RB是OCH3。
在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R2是未取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被1个RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被2个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被3个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，R2选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻唑基和咪唑基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R2是未取代的吡啶基。在一些实施方案中，R2是任选地被1或2个独立选择的RB基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的哒嗪基。在一些实施方案中，R2是未取代的哒嗪基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的嘧啶基。在一些实施方案中，R2是未取代的嘧啶基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的噻唑基。在一些实施方案中，R2是未取代的噻唑基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的咪唑基。在一些实施方案中，R2是未取代的咪唑基。在一些实施方案中，每个RB独立地选自卤素和C1-6烷基。在一些实施方案中，每个RB是独立选择的卤素基团。在一些实施方案中，每个RB是独立选择的C1-6烷基基团。在一些实施方案中，每个RB独立地选自F和CH3。在一些实施方案中，每个RB是F。在一些实施方案中，每个RB是CH3。
在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂环基。在一些实施方案中，R2是未取代的5-10元杂环基。在一些实施方案中，R2是任选地被1个RB基团取代的5-10元杂环基。在一些实施方案中，R2是任选地被2个独立选择的RB基团取代的5-10元杂环基。在一些实施方案中，R2是任选地被3个独立选择的RB基团取代的5-10元杂环基。在一些实施方案中，R2是任选地被4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂环基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的哌啶基。在一些实施方案中，R2是未取代的哌啶基。在一些实施方案中，R2是任选地被1个RB基团取代的哌啶基。在一些实施方案中，R2是任选地被C1-6烷基取代的哌啶基。在一些实施方案中，R2是任选地被CH3取代的哌啶基。
在一些实施方案中，R3是H。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R3和R4是H。在一些实施方案中，R5是H。在一些实施方案中，R3、R4和R5是H。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
R5选自H和C1-6烷基；
每个RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；并且
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是未取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被1个RB基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被2个独立选择的RB基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被3个独立选择的RB基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被4个独立选择的RB基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，R2是未取代的苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被1个RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被2个独立选择的RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被3个独立选择的RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被4个独立选择的RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，每个RB独立地选自卤素、C1-6烷基、ORa和C1-6烷氧基。在一些实施方案中，每个RB是独立选择的卤素基团。在一些实施方案中，每个RB是独立选择的C1-6烷基基团。在一些实施方案中，每个RB是独立选择的ORa基团。在一些实施方案中，每个RB是独立选择的C1-6烷氧基基团。在一些实施方案中，每个RB独立地选自F、Cl、OH和OCH3。在一些实施方案中，每个RB是F。在一些实施方案中，每个RB是OH。在一些实施方案中，每个RB是OH。在一些实施方案中，每个RB是OCH3。
在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R2是未取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被1个RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被2个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被3个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，R2选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻唑基和咪唑基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R2是未取代的吡啶基。在一些实施方案中，R2是任选地被1或2个独立选择的RB基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的哒嗪基。在一些实施方案中，R2是未取代的哒嗪基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的嘧啶基。在一些实施方案中，R2是未取代的嘧啶基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的噻唑基。在一些实施方案中，R2是未取代的噻唑基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的咪唑基。在一些实施方案中，R2是未取代的咪唑基。在一些实施方案中，每个RB独立地选自卤素和C1-6烷基。在一些实施方案中，每个RB是独立选择的卤素基团。在一些实施方案中，每个RB是独立选择的C1-6烷基基团。在一些实施方案中，每个RB独立地选自F和CH3。在一些实施方案中，每个RB是F。在一些实施方案中，每个RB是CH3。
在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂环基。在一些实施方案中，R2是未取代的5-10元杂环基。在一些实施方案中，R2是任选地被1个RB基团取代的5-10元杂环基。在一些实施方案中，R2是任选地被2个独立选择的RB基团取代的5-10元杂环基。在一些实施方案中，R2是任选地被3个独立选择的RB基团取代的5-10元杂环基。在一些实施方案中，R2是任选地被4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂环基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的哌啶基。在一些实施方案中，R2是未取代的哌啶基。在一些实施方案中，R2是任选地被1个RB基团取代的哌啶基。在一些实施方案中，R2是任选地被C1-6烷基取代的哌啶基。在一些实施方案中，R2是任选地被CH3取代的哌啶基。
在一些实施方案中，R5是H。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或式(Ia)的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
本申请还提供式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代；
R2是-(CHRE)nR5；
R5选自NRCRD、C(O)NRCRD、C(O)ORC、C3-10环烷基、C6-10芳基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基，其中所述C3-10环烷基、C6-10芳基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
RE选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
R3和R4独立地选自H和C1-6烷基；
每个RA和RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基、5-10元杂芳基-C1-4亚烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基和5-10元杂芳基-C1-4亚烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；或
另选地，连接到同一N原子上的任何RC和RD与它们所连接的N原子一起形成各自任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团或5-6元杂芳基基团；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；并且
n为0、1、2、3、4、或5。
在一些实施方案中：
R1选自6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代；
R2是-(CHRE)nR5；
R5选自NRCRD、C(O)NRCRD、C(O)ORC和5-10元杂芳基，其中5-10元杂芳基任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
RE是H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
R3和R4独立地选自H和C1-6烷基；
每个RA和RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基、5-10元杂芳基-C1-4亚烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基和5-10元杂芳基-C1-4亚烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；或
另选地，连接到同一N原子上的任何RC和RD与它们所连接的N原子一起形成各自任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团或5-6元杂芳基基团；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；并且
n为1、2、3、4、或5。
在一些实施方案中，R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是未取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被1个RA基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被2个独立选择的RA基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被3个独立选择的RA基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被4个独立选择的RA基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R1是未取代的吡啶基。在一些实施方案中，R1是任选地被1个RA基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R1是任选地被2个独立选择的RA基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R1是任选地被3个独立选择的RA基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R1是任选地被4个独立选择的RA基团取代的吡啶基。
在一些实施方案中，R5选自C3-6环烷基、苯基、4-6元杂环烷基和5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。在一些实施方案中，R5选自C3-6环烷基、苯基、4-6元杂环烷基和5-10元杂芳基，其各自任选地被1或2个独立选择的RB基团取代。在一些实施方案中，R5选自环戊基、环己基、苯基、异噁唑基、异喹啉基、苯并[d]噁唑基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、吡咯基、苯并[d]咪唑基、吡咯基-2,5-二酮和吡咯烷基-2-酮，其各自任选地被1或2个RB基团取代。在一些实施方案中，R5选自环戊基、2-(二甲氨基)环戊基、2-氨基环己基、2-(二甲氨基)环己基、苯基、异噁唑基、异喹啉基、苯并[d]噁唑基、吡唑基、吡咯烷基、1-甲基吡咯烷基、咪唑基、吡咯基、苯并[d]咪唑基、2-甲基-1H-苯并[d]咪唑基、吡咯基-2,5-二酮和吡咯烷基-2-酮。
在一些实施方案中，R5是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R5是未取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R5是任选地被1个RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R5是任选地被2个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R5是任选地被3个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R5是任选地被4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R5选自噁唑基和吡啶基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。在一些实施方案中，R5是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的噁唑基。在一些实施方案中，R5是未取代的噁唑基。在一些实施方案中，R5是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R5是未取代的吡啶基。
在一些实施方案中，R5是NRCRD，其中RC和RD独立地选自H和C1-6烷基。在一些实施方案中，RC和RD各自为独立选择的C1-6烷基基团。在一些实施方案中，RC和RD是CH3。在一些实施方案中，RC和RD是H。
在一些实施方案中，R5是C(O)NRCRD，其中RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代的6-10元芳基；或另选地，连接到同一N原子上的RC和RD与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团。在一些实施方案中，R5是C(O)NRCRD，其中RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，RC和RD独立地选自H和C1-6烷基。在一些实施方案中，RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被C1-6烷基取代的苯基。在一些实施方案中，RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被CH3取代的苯基。在一些实施方案中，R5是C(O)NRCRD，其中连接到同一N原子上的RC和RD与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团。在一些实施方案中，连接到同一N原子上的RC和RD与它们所连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基基团。在一些实施方案中，R5是C(O)ORC，其中RC是H或C1-6烷基。
在一些实施方案中，每个RE独立地选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基和氨基。在一些实施方案中，每个RE独立地选自H、甲基、甲氧基和氨基。
在一些实施方案中，RE是H。在一些实施方案中，RE是任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R3是H。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R3和R4是H。
在一些实施方案中，n为0、1、2、3、或4。在一些实施方案中，n为0、1、2、或3。在一些实施方案中，n为0、1、或2。在一些实施方案中，n为0或1。在一些实施方案中，n为1、2、3、或4。在一些实施方案中，n为1、2、或3。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为2、3、4、或5。在一些实施方案中，n为2、3、或4。在一些实施方案中，n为2或3。在一些实施方案中，n为3、4、或5。在一些实施方案中，n为3或4。在一些实施方案中，n为4或5。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为5。
在一些实施方案中，式(II)的化合物是式(IIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是-(CHRE)nR5；
R5选自NRCRD、C(O)NRCRD、C(O)ORC、C3-10环烷基、C6-10芳基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基，其中C3-10环烷基、C6-10芳基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
RE选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
R3和R4独立地选自H和C1-6烷基；
每个RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基、5-10元杂芳基-C1-4亚烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基和5-10元杂芳基-C1-4亚烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；或
另选地，连接到同一N原子上的任何RC和RD与它们所连接的N原子一起形成各自任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团或5-6元杂芳基基团；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；并且
n为0、1、2、3、4、或5。
在一些实施方案中，式(II)的化合物是式(IIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是-(CHRE)nR5；
R5选自NRCRD、C(O)NRCRD、C(O)ORC和5-10元杂芳基，其中5-10元杂芳基任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
RE是H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基、5-10元杂芳基-C1-4亚烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基和5-10元杂芳基-C1-4亚烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；或
另选地，连接到同一N原子上的任何RC和RD与它们所连接的N原子一起形成各自任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团或5-6元杂芳基基团；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；并且
n为1、2、3、4、或5。
在一些实施方案中，R5选自C3-6环烷基、苯基、4-6元杂环烷基和5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。在一些实施方案中，R5选自C3-6环烷基、苯基、4-6元杂环烷基和5-10元杂芳基，其各自任选地被1或2个独立选择的RB基团取代。在一些实施方案中，R5选自环戊基、环己基、苯基、异噁唑基、异喹啉基、苯并[d]噁唑基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、吡咯基、苯并[d]咪唑基、吡咯基-2,5-二酮和吡咯烷基-2-酮，其各自任选地被1或2个RB基团取代。在一些实施方案中，R5选自环戊基、2-(二甲氨基)环戊基、2-氨基环己基、2-(二甲氨基)环己基、苯基、异噁唑基、异喹啉基、苯并[d]噁唑基、吡唑基、吡咯烷基、1-甲基吡咯烷基、咪唑基、吡咯基、苯并[d]咪唑基、2-甲基-1H-苯并[d]咪唑基、吡咯基-2,5-二酮和吡咯烷基-2-酮。
在一些实施方案中，R5是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R5是未取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R5是任选地被1个RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R5是任选地被2个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R5是任选地被3个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R5是任选地被4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R5选自噁唑基和吡啶基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。在一些实施方案中，R5是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的噁唑基。在一些实施方案中，R5是未取代的噁唑基。在一些实施方案中，R5是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R5是未取代的吡啶基。
在一些实施方案中，R5是NRCRD，其中RC和RD独立地选自H和C1-6烷基。在一些实施方案中，RC和RD是各自独立选择的C1-6烷基基团。在一些实施方案中，RC和RD是CH3。在一些实施方案中，RC和RD是H。
在一些实施方案中，R5是C(O)NRCRD，其中RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代的6-10元芳基；或另选地，连接到同一N原子上的RC和RD与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团。在一些实施方案中，R5是C(O)NRCRD，其中RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，RC和RD独立地选自H和C1-6烷基。在一些实施方案中，RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被C1-6烷基取代的苯基。在一些实施方案中，RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被CH3取代的苯基。在一些实施方案中，R5是C(O)NRCRD，其中连接到同一N原子上的RC和RD与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团。在一些实施方案中，连接到同一N原子上的RC和RD与它们所连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基基团。在一些实施方案中，R5是C(O)ORC，其中RC是H或C1-6烷基。
在一些实施方案中，每个RE独立地选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基和氨基。在一些实施方案中，每个RE独立地选自H、甲基、甲氧基和氨基。在一些实施方案中，RE是H。在一些实施方案中，RE是任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，n为0、1、2、3、或4。在一些实施方案中，n为0、1、2、或3。在一些实施方案中，n为0、1、或2。在一些实施方案中，n为0或1。在一些实施方案中，n为1、2、3、或4。在一些实施方案中，n为1、2、或3。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为2、3、4、或5。在一些实施方案中，n为2、3、或4。在一些实施方案中，n为2或3。在一些实施方案中，n为3、4、或5。在一些实施方案中，n为3或4。在一些实施方案中，n为4或5。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为5。
在一些实施方案中，式(II)的化合物或式(IIa)的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(II)的化合物或式(IIa)的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
本申请还提供式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代；
R2选自6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
R3、R4和R5独立地选自H和C1-6烷基；
每个RA和RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；并且
m为1或2。
在一些实施方案中，R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是未取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被1个RA基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被2个独立选择的RA基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被3个独立选择的RA基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被4个独立选择的RA基团取代的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的吡啶基。在一些实施方案中，R1是未取代的吡啶基。
在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是未取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，R2是未取代的苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被1个RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被2个独立选择的RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被3个独立选择的RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被4个独立选择的RB基团取代的苯基。
在一些实施方案中，每个RB是独立选择的卤素基团。在一些实施方案中，每个RB是F。
在一些实施方案中，R3是H。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R3和R4是H。在一些实施方案中，R5是H。在一些实施方案中，R3、R4和R5是H。
在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。
在一些实施方案中，式(III)的化合物是式(IIIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
R5选自H和C1-6烷基；
每个RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；并且
m为1或2。
在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是未取代的6-10元芳基。在一些实施方案中，R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，R2是未取代的苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被1个RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被2个独立选择的RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被3个独立选择的RB基团取代的苯基。在一些实施方案中，R2是任选地被4个独立选择的RB基团取代的苯基。
在一些实施方案中，每个RB是独立选择的卤素基团。在一些实施方案中，每个RB是F。
在一些实施方案中，R5是H。
在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。
在一些实施方案中，式(III)的化合物或式(IIIa)的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
本申请还提供式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
RN选自H、C1-6烷基和C(O)RN1；
RN1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的卤素基团取代的C6-10芳基；
R1选自6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代；
R2是-(CHRE)nR5；
R5选自NRCRD、C(O)NRCRD、C(O)ORC、C3-10环烷基、C6-10芳基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基，其中C3-10环烷基、C6-10芳基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
RE选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
R3和R4独立地选自H和C1-6烷基；
每个RA和RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基、5-10元杂芳基-C1-4亚烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基和5-10元杂芳基-C1-4亚烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；或
另选地，连接到同一N原子上的任何RC和RD与它们所连接的N原子一起形成各自任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团或5-6元杂芳基基团；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；并且
n为0、1、2、3、4、或5。
在一些实施方案中，RN选自H、C1-6烷基和C(O)RN1，其中RN1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的卤素基团取代的苯环。在一些实施方案中，RN选自H、C1-6烷基和C(O)RN1，其中RN1是任选地被1或2或两个独立选择的卤素基团取代的苯环。在一些实施方案中，RN选自H、C1-3烷基和C(O)RN1，其中RN1是任选地被1或2个氟基团取代的苯环。在一些实施方案中，RN选自H、甲基、C(O)苯基和C(O)(4-氟代苯基)。
在一些实施方案中，R1选自苯基和5-6元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代。在一些实施方案中，R1是5-6元杂芳基，其任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代。在一些实施方案中，R1是未取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中，R1是吡啶基。
在一些实施方案中，R2是-(CH2)nR5。在一些实施方案中，n为0、1、2、或3。在一些实施方案中，n为1、2、或3。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为5。
在一些实施方案中，R3是H。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R3和R4各自为H。
在一些实施方案中，R5选自NRCRD、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。在一些实施方案中，R5选自NRCRD、苯基和5-6元杂芳基，其中苯基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。在一些实施方案中，R5选自NRCRD、未取代的苯基和未取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中，R5选自N(CH3)2、未取代的苯基和未取代的咪唑基。
在一些实施方案中，RC选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，RC选自H和C1-6烷基。在一些实施方案中，RC是C1-4烷基。在一些实施方案中，RC是甲基。在一些实施方案中，RD选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，RD选自H和C1-6烷基。在一些实施方案中，RD是C1-4烷基。在一些实施方案中，RD是甲基。在一些实施方案中，RC和RD各自为甲基。
在一些实施方案中：
RN选自H、C1-6烷基和C(O)RN1，其中RN1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的卤素基团取代的苯环；
R1选自苯基和5-6元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代；
R2是-(CH2)nR5；
R5选自NRCRD、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
RC选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基；
RD选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基；并且
n为1、2、或3。
在一些实施方案中：
RN选自H、C1-6烷基和C(O)RN1，其中RN1是任选地被1或2或两个独立选择的卤素基团取代的苯环；
R1是未取代的5-6元杂芳基；
R2是-(CH2)nR5；
R3和R4各自为H；
R5选自NRCRD、未取代的苯基和未取代的5-6元杂芳基；
RC选自H和C1-6烷基；
RD选自H和C1-6烷基；并且
n为1、2、或3。
在一些实施方案中：
RN选自H、C1-3烷基和C(O)RN1，其中RN1是任选地被1或2个氟基团取代的苯环；
R1是未取代的吡啶基；
R2是-(CH2)nR5；
R3和R4各自为H；
R5选自NRCRD、未取代的苯基和未取代的5-6元杂芳基；
RC选自H和C1-6烷基；
RD选自H和C1-6烷基；并且
n为1、2、或3。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物是式(IVa)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量R2和RN根据本文对式IV的化合物所提供的定义来进行定义。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物或式(IVa)的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
合成
应当理解，本文所提供的化合物(例如式(I)的化合物、式(Ia)的化合物、式(II)的化合物、式(IIa)的化合物、式(III)的化合物、式(IIIa)的化合物、式(IV)和式(IVa)的化合物)，包括它们的盐，可使用已知的有机合成技术来制备并且可根据多种可能合成路线中的任一种进行合成。
式(I)的化合物和式(Ia)的化合物可例如根据方案1所示的方法来制备。可在C-N偶联剂和碱(例如1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯(HATU)和N,N-二异丙基乙胺)存在下，使胺取代的哌嗪(i)与羧酸(ii)反应形成胺取代的哌嗪类似物(iii)。
方案1：
式(II)的化合物和式(IIa)的化合物可例如根据方案2所示的方法来制备。可在碱(例如叔丁醇钠)存在下，使卤素取代的哌嗪(iv)(其中X1是卤素，例如氯、溴或碘)与醇(v)反应形成醚取代的哌嗪类似物(vi)。
方案2：
式(IV)的化合物和式(IVa)的化合物可例如根据方案3所示的方法来制备。例如，可使卤素取代的哌嗪(vii)(其中X1为卤素，例如氯、溴或碘)与适当取代的胺(viii)(例如在KHMDS和Brett-phos、或氯化铵存在下)反应并加热，以形成胺取代的哌嗪类似物(ix)。
方案3：
本领域的技术人员应当理解，所述方法并非可合成本文所提供的化合物的排他性方式，并且合成有机反应的广泛集合可用于潜在地用来合成本文所提供的化合物。本领域技术人员知道如何选择和实现适当的合成路线。起始物、中间体和产物的合适的合成方法可通过参照文献来确定，包括如下参考源：Advances in Heterocyclic Chemistry，第1-107卷(Elsevier,1963-2012)；Journal of Heterocyclic Chemistry，第1-49卷(Journalof Heterocyclic Chemistry,1964-2012)；Carreira等人(编辑)Science of Synthesis，第1-48卷(2001-2010)和知识更新KU2010/1-4；2011/1-4；2012/1-2(Thieme,2001-2012)；Katritzky等人(编辑)Comprehensive Organic Functional Group Transformations,(Pergamon Press,1996)；Katritzky等人(编辑)；Comprehensive Organic FunctionalGroup Transformations II(Elsevier，第2版，2004)；Katritzky等人(编辑),Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Pergamon Press,1984)；Katritzky等人，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,(Pergamon Press,1996)；Smith等人，March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure，第6版(Wiley,2007)；Trost等人(编辑),Comprehensive Organic Synthesis(Pergamon Press,1991)。
用于制备本文所述的化合物的反应可在合适的溶剂中进行，该溶剂可容易地由有机合成领域的技术人员来选择。合适的溶剂在实施反应的温度(例如，温度的范围可从溶剂的凝固温度到溶剂的沸点温度)下可基本上不与起始物(反应物)、中间体、或产物发生反应。给定的反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据具体反应步骤，技术人员可选择用于具体反应步骤的合适溶剂。
本文所述化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。对保护和去保护的需求以及适当保护基团的选择可容易地由本领域的技术人员确定。化学保护基团可见于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)。
反应可根据本领域已知的任何合适的方法来监测。例如，可通过光谱手段，诸如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如紫外-可见)、质谱法，或者通过色谱法例如高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱-质谱法(LCMS)、或薄层色谱法(TLC)来监测产物形成。本领域内的技术人员可通过包括高效液相色谱法(HPLC)和正相硅胶色谱法在内的多种方法对化合物进行纯化。
本说明书中各处描述了二价连接取代基。在结构明确需要连接基团的情况下，应理解对该基团列出的马库什变量为连接基团。
术语“n-元”(其中n为整数)通常描述成环原子数为n的结构部分之中的成环原子数。例如，哌啶基是6-元杂环烷基环的示例，吡唑基是5-元杂芳基环的示例，吡啶基是6-元杂芳基环的示例，并且1,2,3,4-四氢-萘是10-元环烷基基团的示例。
如本文所用，短语“任选取代的”意指未取代或取代的。如本文所用，术语“取代的”意指氢原子被移除且被取代基取代。应当理解，给定原子处的取代受化合价限制。
在整个定义中，术语“Cn-m”表示包括端值在内的范围，其中n和m是整数并且表示碳的数目。示例包括C1-4、C1-6等。
如本文所用，单独或与其它术语结合使用的术语“Cn-m烷基”是指可为直链或支链的具有n至m个碳的饱和烃基。烷基部分的示例包括但不限于化学基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，诸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等。在一些实施方案中，烷基基团含有1至6个碳原子，1至4个碳原子，1至3个碳原子、或1至2个碳原子。
如本文所用，“Cn-m烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且具有n至m个碳的烷基基团。示例性烯基基团包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个、2至4个、或2至3个碳原子。
如本文所用，“Cn-m炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键且具有n至m个碳的烷基基团。示例性炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个、2至4个、或2至3个碳原子。
如本文所用，单独或与其它术语结合使用的术语“Cn-m亚烷基”是指具有n至m个碳的二价烷基连接基团。亚烷基基团的示例包括但不限于乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基等。在一些实施方案中，亚烷基部分含有2至6个、2至4个、2至3个、1至6个、1至4个、或1至2个碳原子。
如本文所用，单独或与其它术语结合使用的术语“Cn-m烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中烷基基团具有n至m个碳。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“Cn-m烷基氨基”是指式-NH(烷基)的基团，其中烷基基团具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“Cn-m烷氧基羰基”是指式-C(O)O-烷基的基团，其中烷基基团具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“Cn-m烷基羰基”是指式-C(O)-烷基的基团，其中烷基基团具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“Cn-m烷基羰基氨基”是指式-NHC(O)-烷基的基团，其中烷基基团具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“Cn-m烷基磺酰基氨基”是指式-NHS(O)2-烷基的基团，其中烷基基团具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“氨基磺酰基”是指式-S(O)2NH2的基团。
如本文所用，术语“Cn-m烷基氨基磺酰基”是指式-S(O)2NH(烷基)的基团，其中烷基基团具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“二(Cn-m烷基)氨基磺酰基”是指式-S(O)2N(烷基)2的基团，其中每个烷基基团独立地具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，每个烷基基团独立地具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“氨基磺酰基氨基”是指式-NHS(O)2NH2的基团。
如本文所用，术语“Cn-m烷基氨基磺酰基氨基”是指式-NHS(O)2NH(烷基)的基团，其中烷基基团具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“二(Cn-m烷基)氨基磺酰基氨基”是指式-NHS(O)2N(烷基)2的基团，其中每个烷基基团独立地具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，每个烷基基团独立地具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，单独或与其它术语结合使用的术语“氨基羰基氨基”是指式-NHC(O)NH2的基团。
如本文所用，术语“Cn-m烷基氨基羰基氨基”是指式-NHC(O)NH(烷基)的基团，其中烷基基团具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“二(Cn-m烷基)氨基羰基氨基”是指式-NHC(O)N(烷基)2的基团，其中每个烷基基团独立地具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，每个烷基基团独立地具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“Cn-m烷基氨甲酰基”是指式-C(O)-NH(烷基)的基团，其中烷基基团具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“硫代基”是指式-SH的基团。
如本文所用，术语“Cn-m烷基亚磺酰基”是指式-S(O)-烷基的基团，其中烷基基团具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“Cn-m烷基磺酰基”是指式-S(O)2-烷基的基团，其中烷基基团具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“氨基”是指式-NH2的基团。
如本文所用，单独或与其它术语结合使用的术语“芳基”是指芳香烃基团，其可为单环或多环的(例如具有2、3或4个稠环)。术语“Cn-m芳基”是指具有n至m个环碳原子的芳基基团。芳基基团包括例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基等。在一些实施方案中，芳基基团具有6至约20个碳原子、6至约15个碳原子、或6至约10个碳原子。在一些实施方案中，芳基基团是取代或未取代的苯基。
如本文所用，术语“氨甲酰基”是指式-C(O)NH2的基团。
如本文所用，单独或与其它术语结合使用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团，其也可写作C(O)。
如本文所用，术语“二(Cn-m-烷基)氨基”是指式-N(烷基)2的基团，其中两个烷基基团各自独立地具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，每个烷基基团独立地具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“二(Cn-m-烷基)氨甲酰基”是指式-C(O)N(烷基)2的基团，其中两个烷基基团各自独立地具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，每个烷基基团独立地具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，卤素为F、Cl或Br。在一些实施方案中，卤素为F或Cl。
如本文所用，“Cn-m卤代烷氧基”是指具有n至m个碳原子的式-O-卤代烷基的基团。示例性卤代烷氧基基团是OCF3。在一些实施方案中，卤代烷氧基基团仅是氟化的。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，单独或与其它术语结合使用的术语“Cn-m卤代烷基”是指具有一个卤素原子至2s+1个可相同或不同的卤素原子的烷基基团，其中“s”是烷基基团中的碳原子数，其中烷基基团具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，卤代烷基基团仅是氟化的。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个、或1至3个碳原子。
如本文所用，“环烷基”是指包括环化的烷基和/或烯基基团的非芳族环烃。环烷基基团可包括单-或多环(例如具有2、3或4个稠环)基团和螺环基。环烷基基团可具有3、4、5、6、7、8、9、或10个成环的碳(C3-10)。环烷基基团的成环碳原子可任选地被氧代基或硫基(例如C(O)或C(S))取代。环烷基基团也包括亚环烷基。示例性环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基、降蒈烷基等。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基、或金刚烷基。在一些实施方案中，环烷基具有6-10个成环碳原子。在一些实施方案中，环烷基是金刚烷基。环烷基定义中还包括具有一个或多个与环烷基环稠合的(即与之共同具有一个键)芳环的部分，例如环戊烷、环己烷的苯并或噻吩基衍生物等。包含稠合芳环的环烷基基团可通过任何成环原子(包括稠合芳环的成环原子)连接。
如本文所用，“杂芳基”是指具有至少一个选自硫、氧和氮的杂原子环成员的单环或多环芳族杂环。在一些实施方案中，杂芳基环具有1、2、3、或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任何成环N可为N-氧化物。在一些实施方案中，杂芳基环具有5-10个环原子和1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基环具有5-6个环原子和1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基是五元或六元杂芳基环。五元杂芳基环是具有含五个环原子的环的杂芳基，其中一个或多个(例如1、2、或3个)环原子独立地选自N、O和S。示例性五元环杂芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。六元杂芳基环是具有含六个环原子的环的杂芳基，其中一个或多个(例如1、2、或3个)环原子独立地选自N、O和S。示例性六元环杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
如本文所用，“杂环烷基”是指具有一个或多个选自O、N或S的成环杂原子的非芳族单环或多环的杂环。杂环烷基中包括单环4-、5-、6-和7-元杂环烷基基团。杂环烷基基团也可包括螺环基。示例性杂环烷基基团包括吡咯烷-2-酮、1,3-异噁唑烷-2-酮、吡喃基、四氢吡喃(tetrahydropuran)、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、benzazapene等。杂环烷基基团的成环碳原子和杂原子可任选地被氧代基或硫基(例如C(O)、S(O)、C(S)、或S(O)2等)取代。杂环烷基基团可通过成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施方案中，杂环烷基基团包含0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基基团包含0至2个双键。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与环烷基环稠合的(即与之共同具有一个键)芳环的部分，例如哌啶、吗啉、吖庚因的苯并或噻吩基衍生物等。包含稠合芳环的杂环烷基基团可通过任何成环原子(包括稠合芳环的成环原子)连接。在一些实施方案中，杂环烷基具有4-10、4-7或4-6个环原子，该环原子具有1或2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子并具有一个或多个氧化的环成员。
在某些地方，定义或实施方案是指特定环(例如氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非另外指明，这些环可连接于任何环成员，前提条件是不超出原子的化合价。例如，氮杂环丁烷环可在环的任何位置处连接，而吡啶-3-基环在3-位置处连接。
如本文所用，术语“化合物”旨在包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体、以及所示结构的同位素体化合物。除非另外指明，本文由名称或结构鉴定为一种特定互变异构形式的化合物旨在包括其它互变异构形式。
本文所提供的化合物也包括互变异构形式。互变异构形式因单键与相邻双键交换，同时伴随着质子迁移而产生。互变异构形式包括具有相同经验式和总电荷的同分异构质子化状态的质子转移互变异构体。示例性质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、乳胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对、以及质子可占据杂环体系的两个或更多个位置的环形形式，例如1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑，1H-和2H-异吲哚、以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以处于平衡，或者通过适当的取代而在空间上锁定于一种形式。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可包含一种或多种非对称中心，因此作为外消旋物和外消旋的混合物、对映体富集的混合物、单一对映体、单独的非对映体和非对映混合物(例如，包括(R)-和(S)-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、(+)(右旋)形式、(-)(左旋)形式、它们的外消旋的混合物、以及它们的其它混合物)存在。附加的非对称碳原子可存在于取代基如烷基基团中。这些化合物的所有此类同分异构形式以及它们的混合物明确地包括在本说明书中。本文所述的化合物也可或进一步包含键旋转围绕该特定键受限的键，例如由环或双键(例如碳-碳键、碳-氮键如酰胺键)的存在所造成的限制。因此，所有顺式/反式和E/Z异构体以及旋转异构体明确地包括在本说明书中。除非另外提及或指明，化合物的化学名称涵盖该化合物的所有可能立体化学异构形式的混合物。
光学异构体可通过本领域的技术人员已知的标准方法以纯净形式获得，并且包括但不限于非对映体盐形成、动力学拆分和非对称合成。参见例如Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents andOptical Resolutions第268页(E.L.Eliel编辑，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)，其各自全文以引用方式并入本文中。还应当理解，本文所述的化合物包括所有可能的位置异构体以及它们的混合物，其可通过本领域的技术人员已知的标准分离方法以纯净形式获得，并且包括但不限于柱层析、薄层色谱法和高效液相色谱法。
除非特别限定，本文所提供的化合物也可包括中间体或最终化合物中所存在原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。除非另行指出，当原子指定为同位素或放射性同位素(例如氘、[11C]、[18F])时，应理解该原子包括量至少大于同位素或放射性同位素的天然丰度的同位素或放射性同位素。例如当原子指定为“D”或“氘”时，应理解该位置具有丰度比0.015％的氘天然丰度至少大3000倍的氘(即至少45％引入的氘)。
所有化合物以及其药学上可接受的盐可与诸如水和溶剂(例如水合物和溶剂化物)的其它物质一起存在，或者可被分离。
在一些实施方案中，化合物的制备可包括添加酸或碱，以例如影响期望反应的催化或盐形式(诸如酸加成盐)的形成。
示例性酸可为无机或有机酸，包括但不限于强酸和弱酸。一些示例性酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、对-甲苯磺酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸和硝酸。一些弱酸包括但不限于乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、酒石酸、戊酸、己酸、庚酮、辛酸、壬酸和癸酸。
示例性碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠。一些示例性强碱包括但不限于氢氧化物、醇化物、金属酰胺、金属氢化物、金属二烷基酰胺和芳胺，其中：醇化物包括甲基、乙基和叔丁基氧化物的锂、钠和钾盐；金属酰胺包括氨基化钠、氨基化钾和氨基化锂；金属氢化物包括氢化钠、氢化钾和氢化锂；并且金属二烷基酰胺包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基甲硅烷基和环己基取代的酰胺的锂、钠和钾盐。
在一些实施方案中，本文所提供的化合物或其盐是基本上分离的。“基本上分离的”意指化合物至少部分地或基本上从其所形成或检测的环境中分离出。部分分离可包括例如富含本文所提供的化合物的组合物。基本上分离可包括包含按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、或至少约99％的本文所提供的化合物或其盐的组合物。用于分离化合物及其盐的方法是本领域常规的。
如本文所用，表达“环境温度”和“室温”或“rt”是本领域所理解的，并且通常所指的温度为例如反应温度，即大约为实施反应的室温(例如约20℃至约30℃的温度)。
本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应、或与合理的效/险比相当的其它问题或并发症。
本申请还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过使现存酸或碱部分转化成其盐形式而被改性。药学上可接受的盐的示例包括但不限于碱性残基(诸如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱金属或有机盐等等。本申请的药学上可接受的盐包括例如由非毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规非毒性盐。本申请的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由包含碱性或酸性部分的母体化合物来合成。一般来讲，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水或有机溶剂中或这两者的混合物中反应来制备；一般来讲，非水性介质如醚、乙酸乙酯、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、或丁醇)或乙腈(MeCN)是优选的。合适盐的列表见于Remington的PharmaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985，第1418页，以及Journalof Pharmaceutical Science,66,2(1977)。用于制备盐形式的常规方法在例如Handbookof Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,Wiley-VCH,2002中有所描述。
使用方法
本申请还提供用于在对其有需要的受治疗者中治疗与谷氨酸兴奋毒性相关的障碍的方法。多种此类障碍在本领域中是已知的，并且可易于由本领域技术人员鉴定。在一些实施方案中，所述方法是用于治疗或预防对其有需要的受治疗者中的谷氨酸兴奋毒性的方法，该方法包括向受治疗者施用治疗有效的量的本文所提供的化合物(例如，式(I)的化合物、式(Ia)的化合物、式(II)的化合物、式(IIa)的化合物、式(III)的化合物、或式(IIIa)的化合物)或其药学上可接受的盐。如本文所用，术语“受治疗者”是指任何动物，包括哺乳动物。例如，术语“受治疗者”包括但不限于小鼠、大鼠、其它啮齿类、兔子、狗、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类、以及人。在一些实施方案中，受治疗者是人。
在一些实施方案中，本文所述的方法可包括体外方法，例如使样品(例如细胞或组织)与本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些实施方案中，障碍是急性神经疾病，诸如缺血性中风、癫痫、低血糖症、缺氧症、或创伤(参见例如J.Neurosci.2016年10月12日；36(41):10529-10544；J.Clin.Invest.2014年3月；124(3):1255-67；以及Neurochem.Int.2006年4月；48(5):394-403)。
在一些实施方案中，障碍是慢性神经退化性障碍，诸如帕金森氏病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、颞叶内侧硬化症、亨廷顿氏病、艾滋病痴呆综合征、或肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)(参见例如Hu等人，“Glutamate receptors in preclinical research onAlzheimer's disease:Update on recent advances.”Pharmacol Biochem Behav.2011年4月22日[打印前的电子版，doi:10.1016/j.pbb.2011.04.013]；Wang和Qin,Apoptosis.15(11):1382-402(2010)；Kaul和Lipton,Curr HIV Res.4(3):307-18(2006)；Kim等人，JCell Physiol.226(10):2484-93(2011)；Sheldon和Robinson,Neurochem Int.51(6-7):333-55(2007)；Guo等人，Hum.Mol.Genet.2003,12,2519；Tian等人，J.Biol.Chem.282:1727(2007)；Hazell,Neurochem.Int.50:941(2007)；Seifert等人，Brain.Res.Rev.63:212(2010)；Tian等人，J.Neurochem.113:978(2010)；Olney，“Neurotoxicity of excitatoryamino acids.”In:McGeer E,Olney J,McGeer P编辑Kainic Acid as a Toolin Neurobiology.New York:Raven Press；1978:95-121；Olney,APMIS增刊40:103-112(2010)；J.Exp.Med.2015年3月9日；212(3):319-32；Neurobiol.Aging.2015年7月；36(7):2260-71；Neural.Plast.2016；2016:8941327；PLoS One.2008年9月5日；3(9):e3149；J.Clin.Invest.2014年3月；124(3):1255-67；J.Neurochem.2012年5月；121(4):629-38；以及Curr.HIV Res.2012年7月；10(5):392-406)。
在一些实施方案中，障碍是抑郁症(参见例如Chen等人，Presynapticglutamatergic dysfunction in bipolar disorder,Biol.Pshychiatry,67(11):1007-1009(2010))。
在一些实施方案中，谷氨酸兴奋毒性可为环境毒素例如三丁基锡(Nakatsu等人，Toxicol.Sci.(2006年1月)89(1):235-242)、铅和软骨藻酸的结果。
在一些实施方案中，过量的谷氨酸盐与慢性疼痛障碍相关，包括偏头痛、纤维肌痛、颞颌关节紊乱病、神经性疼痛、内脏痛、或复杂局部疼痛综合征(参见例如Chizh等人，Amino Acids,23(1-3):169-76(2002)；Descalzi等人，Mol Neurobiol.40(3):253-9。电子版2009年10月11日(2009)；Larsson,Mol Neurobiol.40(3):260-88(2009)；Yogeswaari等人，Expert Opin Ther Targets.13(8):925-43(2009)；Vargas,Curr Pain HeadacheRep.13(1):64-6(2009)；Adv.Pharmacol.2016；75:245-71；J.Neurochem.2014年12月；131(6):712-30；Eurasian J Med.2011年12月；43(3):182-5；以及J.Pharmacol.Sci.2010；114(4):347-53)。
谷氨酸盐内稳态的破坏与成瘾性障碍相关。随着物质滥用发展为成瘾性，神经化学从基于多巴胺改变为主要基于谷氨酸盐。因此，患有药物成瘾和依赖(包括酒精成瘾和可卡因成瘾)的受治疗者也可用本文所述的方法进行治疗。参见例如Tzschentke,AminoAcids 23(1-3):147-52(2002)；Reissner和Kalivas,Behav Pharmacol.2010年9月；21(5-6):514-22(2010)；Myers等人，Neuropsychopharmacology.36(1):274-93(2011)；WorldJ.Psychiatry.2016年3月22日；6(1):31-42；CNS Neurol.Disord.Drug.Targets.2015；14(6):745-56；Neuroscientist.2014年12月；20(6):610-22；以及Behav.Pharmacol.2010年9月；21(5-6):514-22。
谷氨酸盐还示出在某些精神障碍(包括精神分裂症、双相性精神障碍和自闭症)中发挥作用(参见例如Curr Mol Pharmacol.2013年7月；6(2):66-73；Eur J Pharmacol.2012年5月5日；682(1-3):1-11；Iran J Child Neurol.2015Winter；9(1):99-102；J BiomedSci.2005年12月；12(6):975-84。本文所述的方法和化合物可用于治疗患有精神障碍诸如精神分裂症、双相性精神障碍和自闭症的受治疗者。
谷氨酸盐还示出在某些癌症，包括在与较差的预后相关的胶质母细胞瘤坏死中发挥作用。参见例如Noch和Khalili,Cancer Biol Ther.8(19):1791-7(2009)。因此，本文所述的化合物和组合物可用于治疗患有癌症(例如脑癌，如胶质母细胞瘤和胶质瘤)的受治疗者。
谷氨酸盐示出在调节各种心境障碍例如重度抑郁障碍(Owen,Drugs today,2012,48(7):469-78)、焦虑障碍(参见例如Neuropsychiatr Dis Treat.2013；9:1101-12)、抑郁障碍(参见例如Expert Rev Clin Pharmacol.2016年10月26日；Biol Psychiatry.2007年1月15日；61(2):250-2；以及Biol Psychiatry.2007年1月15日；61(2):137-8)、边缘型人格障碍(参见例如Neuropsychopharmacology.2016年1月；41(2):410-8)、注意力缺陷多动障碍(参见例如Neuropsychopharmacology.2016年1月；41(2):410-8；以及WorldJ.Biol.Psychiatry.2016年12月，15:1-9)、自杀行为(参见例如Prog.Neuropsychopharmacol Biol.Psychiatry.2016年10月27日)、饮食障碍(参见例如Curr.Pharm.Des.2011；17(14):1396-409)、创伤后应激障碍(参见例如Neurosci.Lett.2016年12月1日)、海湾战争疾病(参见例如J.Neurochem.2011年10月；119(2):303-13)、以及强迫性神经失调(参见例如Pharmacol.Ther.2011年12月；132(3):314-332)中发挥作用。
与谷氨酸兴奋毒性相关的障碍的存在可用本领域已知的方法进行诊断或确定，包括用光谱学以0.5T观察组合的谷氨酸盐和谷氨酰胺(glx)峰值(参见例如Prost等人，MagnReson Med 1997；37:615-618；Mark等人，American Journal of Neuroradiology 22:1813-1824(2001))。其它已知的临床方法也可用于诊断已知与谷氨酸兴奋毒性相关的障碍(例如，如本文所述)的存在。
在一些实施方案中，谷氨酸兴奋毒性(及后续神经学损伤)可为环境毒素例如三丁基锡(Nakatsu等人，Toxicol.Sci.(2006年1月)89(1):235-242)、铅和软骨藻酸的结果。已经或将暴露于此类毒素的受治疗者可被认为患有与谷氨酸兴奋毒性相关的障碍，并且可用本文所述的方法进行治疗。在一些实施方案中，已暴露于已知引起或促成谷氨酸兴奋毒性的环境毒素的受治疗者可在临床(例如神经学)症状发作之前用本文所述的方法进行治疗，以防止或降低与谷氨酸兴奋毒性相关的障碍风险。
在一些实施方案中，本申请提供用于在对其有需要的受治疗者中治疗选自以下的疾病或障碍的方法：缺血性中风、癫痫、创伤、慢性神经退化性障碍、精神障碍、疼痛障碍、成瘾、癌症、心境障碍、或抑郁症，该方法包括向受治疗者施用有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本申请提供用于在对其有需要的受治疗者中治疗选自以下的疾病或障碍的方法：缺血性中风、癫痫、创伤、慢性神经退化性障碍、精神障碍、疼痛障碍、成瘾、癌症、或抑郁症，该方法包括向受治疗者施用有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。
示例性创伤包括但不限于钝伤、擦伤、撕裂、切口、裂伤、穿刺、穿透、手术创伤、医源性创伤、脊髓损伤、外伤性脑损伤，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，慢性神经退化性障碍选自轻度认知损害、帕金森氏病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、颞叶内侧硬化症、亨廷顿氏病、艾滋病痴呆综合征、以及肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。
在一些实施方案中，精神障碍选自精神分裂症、双相性精神障碍和自闭症。
在一些实施方案中，疼痛障碍选自偏头痛、颞颌关节紊乱病、神经性疼痛、内脏痛、或复杂局部疼痛综合征。
在一些实施方案中，成瘾选自酒精成瘾、可卡因成瘾、海洛因成瘾、脱氧麻黄碱成瘾、以及尼古丁成瘾。在一些实施方案中，成瘾选自酒精成瘾和可卡因成瘾。
在一些实施方案中，癌症选自脑癌、胶质母细胞瘤和胶质瘤。在一些实施方案中，癌症是胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症是胶质瘤。
在一些实施方案中，心境障碍选自焦虑障碍、抑郁障碍、边缘型人格障碍、注意力缺陷多动障碍、自杀行为、饮食障碍、创伤后应激障碍、海湾战争疾病和强迫性神经失调。
在一些实施方案中，抑郁症包括重度抑郁障碍。在一些实施方案中，抑郁症是重度抑郁障碍。
在一些实施方案中，本申请提供用于在对其有需要的受治疗者中治疗选自以下的疾病或障碍的方法：缺血性中风、癫痫、创伤、或慢性神经退化性障碍，包括轻度认知损害、帕金森氏病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、颞叶内侧硬化症、亨廷顿氏病、艾滋病痴呆综合征、或肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)；精神障碍，包括精神分裂症、双相性精神障碍和自闭症，疼痛障碍，包括偏头痛、颞颌关节紊乱病、神经性疼痛、内脏痛、或复杂局部疼痛综合征；成瘾，包括酒精成瘾、可卡因成瘾、海洛因成瘾、脱氧麻黄碱成瘾、以及尼古丁成瘾；或癌症，包括胶质母细胞瘤；或抑郁症，该方法包括向受治疗者施用有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。
本申请还提供一种用于使对其有需要的细胞或受治疗者中的EAAT2蛋白质表达提高的方法，该方法包括将有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐与细胞接触，或者施用于受治疗者。
本申请还提供一种用于激活对其有需要的细胞或受治疗者中的NRF2途径的方法，该方法包括将有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐与细胞接触，或者施用于受治疗者。
如本文所用，短语“有效量”是指活性化合物或药剂的量，其能引起研究者、兽医、医生或其它临床医生在组织、系统、动物、个体或人中所寻求的生物或药物反应。本文所提供的化合物的有效量可例如在约0.01mg/kg至约1000mg/kg(例如约0.1mg/kg至约100mg/kg、约1mg/kg至约100mg/kg)范围内。有效剂量也将取决于施用途径以及与其它试剂共同使用的可行性。
如本文所用，“治疗”意指减轻与谷氨酸兴奋毒性相关的障碍的至少一种症状。通常，谷氨酸兴奋毒性导致神经元细胞死亡；因此，治疗可导致神经元细胞死亡的速率或量下降。
联合疗法
在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括将一种或多种附加的治疗剂施用于受治疗者。在一些实施方案中，一种或多种附加的治疗剂各自独立地选自类固醇、抗变态反应剂、麻醉剂(例如与外科规程联合使用)、免疫抑制剂、抗菌剂、抗炎剂、以及化学治疗剂。
示例性类固醇包括但不限于皮质类固醇，诸如可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙和泼尼松。
示例性麻醉剂包括但不限于局部麻醉剂，诸如利多卡因、普鲁卡因和罗哌卡因。
示例性免疫抑制剂包括但不限于硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环胞素、达克珠单抗、英夫利昔、甲氨蝶呤和他克莫司。
示例性抗菌剂包括但不限于氨基糖甙类(例如庆大霉素、新霉素和新霉素)、青霉素(例如阿莫西林和氨苄青霉素)、以及大环内酯类(例如红霉素)。
示例性抗炎剂包括但不限于司匹林、水杨酸胆碱、塞来考昔、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、含米索前列醇的双氯芬酸钠、二氟苯水杨酸、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、甲氧胺苯酸钠、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、甲氧萘丙酸钠、噁丙嗪、吡罗昔康、罗非考昔、双水杨酸、水杨酸钠、舒林酸、托美丁钠和伐地考昔。
示例性化疗剂包括但不限于蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、萨力多胺、来那度胺、以及DNA损伤剂诸如美法仑、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷、卡莫司汀等。例如，以下试剂中的一者或多者可与本文所提供的化合物联合使用并且示为非限制性列表：细胞静止素、顺铂、紫杉酚、依托泊苷、伊立替康、拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素、它莫西芬、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、环磷酰胺、吉非替尼、埃罗替尼盐酸盐、甲磺酸伊马替尼、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、瘤可宁、哌泊溴烷、三乙撑蜜胺、三亚乙基硫代磷胺、白消安、洛莫司汀、链脲霉素、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖孢苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、喷司他丁、长春碱、长春地辛、博莱霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧助间型霉素、丝裂霉素C、L-天门冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾酮、强的松、氟甲睾酮、屈他雄酮丙酸酯、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲基睾酮、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、长春瑞滨、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、reloxafine、六甲蜜胺、贝伐单抗、bexxar、万珂、泽娃灵、三氧化二砷、希罗达、卟吩姆钠、爱必妥、噻替哌、六甲蜜胺、曲妥珠单抗、氟维司群、依西美坦、异环磷酰胺、利妥昔单抗、阿仑单抗、氯法拉滨、克拉屈滨、阿非迪霉素，舒尼替尼、达沙替尼、替扎他滨、3-氨基吡啶-2-甲醛硫代缩氨基脲(triapine)、trimidox、2,4-二氯苯氧乙酸(amidox)、苯达莫司汀、以及奥法木单抗。
药物组合物
当用作药物时，本文所提供的化合物(例如式(I)的化合物、式(Ia)的化合物、式(II)的化合物、式(IIa)的化合物、式(III)的化合物、式(IIIa)的化合物、式(IV)和式(IVa)的化合物)可以以药物组合物的形式施用。这些组合物可如本文或其它地方所述的那样制备，并且可根据是否期望局部或全身治疗以及被治疗的区域经由多种途径施用。施用可为局部(包括透皮、表皮、眼，并且对于粘膜包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部(例如通过吸入或吹入散剂或气溶胶剂，包括利用喷雾器；气管内或鼻内)、经口或非肠道。非肠道施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射或输注；或颅内(例如鞘内或心室内施用)。非肠道施用可以是单一推注剂量，或者可以例如用连续的输液泵。在一些实施方案中，本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐适用于非肠道施用。在一些实施方案中，本文所提供的化合物适用于静脉内施用。在一些实施方案中，本文所提供的化合物适用于口服。在一些实施方案中，本文所提供的化合物适用于局部施用。
用于局部施用的药物组合物和制剂可包括但不限于透皮贴剂、软膏剂、洗剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷剂、液体和散剂。常规的药用载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必需或期望的。在一些实施方案中，本文所提供的药物组合物适用于非肠道施用。在一些实施方案中，本文所提供的药物组合物适用于静脉内施用。在一些实施方案中，本文所提供的药物组合物适用于口服。在一些实施方案中，本文所提供的药物组合物适用于局部施用。
还提供了包含与一种或多种药学上可接受的载体(例如赋形剂)结合的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐(作为活性成分)的药物组合物。在制备本文所提供的药物组合物中，通常使活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或者包封入胶囊、小袋、纸或其它容器形式的此类载体内。当载体充当稀释剂时，其可为固体、半固体或液体材料，它充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可例如为片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气溶胶剂(作为固体或在液体介质中)、膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液剂、以及无菌包装散剂。
合适赋形剂的一些示例包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、以及甲基纤维素。制剂另外可包括但不限于润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如甲基-和丙羟基-苯甲酸酯；甜味剂；矫味剂，或它们的组合。
活性化合物可在宽剂量范围内有效，通常以有效量施用。然而，应当理解，实际施用的化合物的量将通常由医师根据相关情况来确定，所述情况包括被治疗的病症、所选择的施用途径、所施用的实际化合物、个体受治疗者的年龄、体重和响应、以及受治疗者症状的严重程度等。
本文所提供的组合物可施用每天一次或多次至每周一次或多次；包括每隔一天一次。技术人员应当理解，某些因素可能影响有效治疗受治疗者所需的剂量和时间，包括但不限于疾病或障碍的严重程度、先前的治疗、受治疗者的一般健康状况和/或年龄、以及存在的其它疾病。此外，用治疗有效量的本文所述化合物治疗受治疗者可包括单次治疗或一系列治疗。
本文所提供化合物的剂量、毒性和疗效可在细胞培养物或实验动物中采用标准的药学方法测定，例如测定LD50(50％人群的致死剂量)和ED50(有效治疗50％人群的剂量)。毒性与疗效之间的剂量比即为治疗指数，并且其可表示为LD50/ED50比率。表现出较高治疗指数的化合物是优选的。尽管可以使用表现出毒副作用的化合物，但应小心地设计用于将此类化合物靶向受影响组织部位的递送系统，以使对未感染细胞的潜在损害最小化，并由此减小副作用。
实施例
本发明将通过具体的实施例进行更详细地描述。提供以下实施例仅为了进行示意性的说明，并非旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易认识到可改变或修饰许多非关键参数来产生基本相同的结果。
实施例1：用于合成酰胺类似物的一般方法
将N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(258mg，2.0mmol)缓慢滴加到1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯(HATU)(456mg，1.2mmol)的DMF(2.0mL)溶液中。将溶液搅拌5分钟，然后滴加到反应小瓶的适当羧酸(1.0mmol)和6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-胺(172mg，1.0mmol)的混合物中。将溶液在85℃下搅拌16小时。反应利用TLC或LCMS进行监测。通过硅胶色谱法分离和纯化产物，用环己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。
实施例2：用于合成醚类似物的一般方法
向适当醇(1mmol)和无水1,4-二氧戊环(1mL)的溶液中添加叔丁醇钠(106mg，1.1mmol)。将管用氩气吹扫，加盖，并将混合物在室温下搅拌五分钟。然后，添加3-氯-6-(吡啶-2-基)哒嗪(192mg，1mmol)的无水1,4-二氧戊环(1mL)溶液并将混合物在65℃下搅拌16小时。使混合物在乙酸乙酯(3×5mL)和5％NaH2PO4水溶液(5mL)之间分配。使有机层蒸发，并且通过硅胶色谱法纯化残余物，采用环己烷和乙酸乙酯洗脱。
实施例3-57的化合物使用适当的起始物根据实施例1或实施例2中所述的一般方法进行制备。
实施例3：N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)吡啶酰胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：11.1(s,1H),8.81(d,J＝9.3Hz,1H),8.72(m,1H),8.65(d,J＝3.0Hz,1H),8.63(d,J＝4.3Hz,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,H),7.96(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.88(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.56(ddd,J＝7.4,4.8,0.8Hz,1H),7.38(ddd,J＝7.4,4.9,0.8Hz,1H)。[M+1]+＝278.1。
实施例4：4-氟-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：11.68(s,1H),8.75(ddd,J＝4.7,1.3,0.7Hz,1H),8.58(q,J＝9.4Hz,2H),8.52(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),8.18(m,2H),8.02(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.54(ddd,J＝7.4,4.8,1.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H)。[M+1]+＝295.1。
实施例5：4-甲氧基-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：11.46(s,1H),8.75(ddd,J＝4.8,1.8,1.0Hz,1H),8.57(d,J＝9.4Hz,1H),8.55(d,J＝9.3Hz,1H),8.51(dt,J＝7.9,1.0Hz,1H),8.12(dt,J＝9.0,2.1Hz,1H),8.02(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.53(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),7.08(dt,J＝9.0,2.1Hz,1H),3.86(s,3H)。[M+1]+＝307.1。
实施例6：4-氯-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：11.74(s,1H),8.75(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.58(q,J＝9.4Hz,2H),8.52(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),8.11(m,2H),8.02(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.64(m,2H),7.54(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H)。[M+1]+＝311.1。
实施例7：2-氯-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：11.86(s,1H),8.75(ddt,J＝4.8,1.7,0.8Hz,1H),8.61(d,J＝9.3Hz,1H),8.59(d,J＝9.4Hz,1H),8.51(dq,J＝7.9,0.8Hz,1H),8.02(tdd,J＝8.0,1.8,0.6Hz,1H),7.67(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(m,2H),7.47(tdd,J＝7.5,1.3,0.7Hz,1H)。[M+1]+＝311.1。
实施例8：N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)嘧啶-2-酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：11.20(s,1H),9.08(d,J＝4.9Hz,2H),8.73(ddd,J＝4.8,1.8,0.7Hz,1H),8.66(d,J＝9.6Hz,1H),8.63(d,J＝9.6Hz,1H),8.51(dt,J＝8.0,1.1Hz,1H),8.00(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.79(t,J＝4.9Hz,1H),7.52(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H)。[M+1]+＝279.2。
实施例9：N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)哒嗪-3-酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：11.35(s,1H),9.51(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),8.73(ddd,J＝5.1,1.7,0.8Hz,1H),8.64(d,J＝3.7Hz,1H),8.53(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.39(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.01(m,2H),7.52(ddd,J＝7.4,4.7,1.1Hz,1H),7.41(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H)。[M+1]+＝279.2。
实施例10：4-氟-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)吡啶酰胺
1H NMR(600MHz,CDCl3)：10.99(s,1H),8.78(d,J＝9.3Hz,1H),8.72(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.70(m,1H),8.67(d,J＝8.9Hz,1H),8.64(dt,J＝7.0,1.0Hz,1H),8.03(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.89(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.39(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),7.28(ddd,J＝8.0,5.5,2.6Hz,1H)。[M+1]+＝296.1。
实施例11：5-氟-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)吡啶酰胺
1H NMR(600MHz,CDCl3)：10.89(s,1H),8.79(d,J＝9.3Hz,1H),8.73(ddd,J＝4.9,1.9,0.9Hz,1H),8.70(d,J＝9.5Hz,1H),8.67(dt,J＝8.0,1.1Hz,1H),8.55(d,J＝2.8Hz,1H),8.37(ddd,J＝8.7,4.5,0.6Hz,1H),7.92(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.7,7.9,2.7Hz,1H),7.42(ddd,J＝7.7,4.9,1.2Hz,1H)。[M+1]+＝296.1。
实施例12：6-氟-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)吡啶酰胺
1H NMR(600MHz,CDCl3)：10.66(s,1H),8.79(d,J＝9.3Hz,1H),8.74(d,J＝9.0Hz,1H),8.73(ddd,J＝5.0,1.9,1.0Hz,1H),8.69(dt,J＝7.9,0.7Hz,1H),8.23(ddd,J＝7.3,2.1,0.8Hz,1H),8.07(q,J＝7.5Hz,1H),7.95(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.44(ddd,J＝7.6,4.9,1.1Hz,1H),7.22(ddd,J＝8.2,2.6,0.8Hz,1H)。[M+1]+＝296.1。
实施例13：1-甲基-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)-1H-咪唑-2-酰胺
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.62(d,J＝1.4Hz,1H),8.57(d,J＝9.4Hz,1H),8.52(dt,J＝7.9,0.7Hz,1H),8.50(d,J＝9.3Hz,1H),7.85(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.35(ddd,J＝7.4,5.5,1.6Hz,1H),7.09(d,J＝1.0Hz,1H),7.06(d,J＝0.9Hz,1H),4.06(s,3H)。[M+1]+＝281.1。
实施例14：1-甲基-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)-1H-咪唑-4-酰胺
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.74(d,J＝9.3Hz,1H),8.70(ddd,J＝4.7,1.6,0.8Hz,1H),8.62(dt,J＝7.2,1.2Hz,1H),8.59(d,J＝9.4Hz,1H),7.87(td,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.69(d,J＝1.3Hz,1H),7.48(d,J＝1.4Hz,1H),7.37(ddd,J＝7.7,4.7,1.2Hz,1H),3.80(s,3H)。[M+1]+＝281.1。
实施例15：1-甲基-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)-1H-咪唑-5-酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：11.48(s,1H),8.72(d,J＝4.6Hz,1H),8.50(t,J＝9.4Hz,2H),8.15(s,1H),7.97(m,2H),7.50(dd,J＝7.4,3.7Hz,1H),3.89(s,3H)。[M+1]+＝281.1。
实施例16：N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)噻唑-5-酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：11.99(s,1H),9.36(s,1H),8.97(s,1H),8.73(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,1H),8.58(d,J＝9.3Hz,1H),8.51(dt,J＝7.9,1.1Hz,1H),8.50(d,J＝9.4Hz,1H),8.00(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.52(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H)。[M+1]+＝284.1。
实施例17：4-氟-N-(6-(吡啶-3-基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.24(s,1H),8.62(d,1H),8.46(d,1H),8.30(d,1H),8.16(m,2H),7.37(m,2H)。LCMS：m/z C16H11FN4O计算值：294.09；实测值：295.1。
实施例18：4-氟-N-(6-(邻甲苯基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(s,1H),8.44(d,J＝9.2Hz,1H),8.20-8.16(m,2H),7.89(d,J＝9.3Hz,1H),7.46(d,1H),7.40-7.34(m,5H),2.34(s,3H)。LCMS：m/zC18H14FN3O计算值：307.11；实测值(m+1)：308.1。
实施例19：4-氟-N-(6-(2-甲氧基苯基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),8.38(d,J＝9.5Hz,1H),8.20-8.16(m,2H),8.09(d,J＝9.5Hz,1H),7.77-7.74(m,1H),7.55(m,1H),7.40-7.36(m,2H),7.21(d,1H),7.13(t,1H),3.85(s,3H)。LCMS：m/z C18H14FN3O2计算值：323.11；实测值(m+1)：324.1。
实施例20：4-氟-N-(6-(2-氟代苯基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.50(m,1H),8.20-8.16(m,2H),8.12-8.09(m,1H),8.00-7.96(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.43-7.36(m,4H)。LCMS：m/zC17H11F2N3O计算值：311.29；实测值(m+1)：312.1。
实施例21：N,N-二甲基-2-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基氧基)乙酰胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.62(d,J＝4.7Hz,1H),8.38(d,J＝9.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.29(m,1H),7.06(d,J＝9.8Hz,1H),5.07(s,2H),3.13(s,3H),3.02(s,3H)。[M+1]+＝259.2。
实施例22：1-(哌啶-1-基)-2-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基氧基)乙酮
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.62(m,1H),8.37(d,J＝9.7Hz,1H),8.11(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.74(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.29(m,1H),7.06(d,J＝9.7Hz,1H),5.07(s,2H),3.60(t,J＝5.5Hz,2H),3.47(t,J＝5.5Hz,2H),1.68(m,4H),1.60(m,2H)。[M+1]+＝299.2。
实施例23：2-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基氧基)乙酸乙酯
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.63(m,1H),8.39(d,J＝9.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.32(ddd,J＝7.5,4.9,0.9Hz,1H),7.07(d,J＝9.8Hz,1H),4.98(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。[M+1]+＝259.1。
实施例24：N-甲基-N-苯基-2-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基氧基)乙酰胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.61(ddd,J＝4.7,1.5,0.8Hz,1H),8.34(d,J＝9.7Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(m,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.41(m,3H),7.29(ddd,J＝7.5,4.8,0.9Hz,1H),7.01(d,J＝9.8Hz,1H),4.75(s,2H),3.34(s,3H)。[M+1]+＝321.1。
实施例25：2-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基氧基)-N-邻甲苯基乙酰胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)：8.64(d,J＝4.8Hz,1H),8.60(br,s,1H),8.49(d,J＝9.7Hz,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.34(dd,J＝7.2,4.9Hz,1H),7.17(m,2H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),5.11(s,2H),2.25(s,3H)。[M+1]+＝321.2。
实施例26：2-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基氧基)乙酰胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.68(d,J＝4.8Hz,1H),8.32(d,J＝9.7Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.48(dd,J＝6.8,5.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.10(d,J＝9.7Hz,1H),4.75(s,2H)。[M+1]+＝231.2。
实施例27：N-乙基-2-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基氧基)乙酰胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.68(d,J＝4.8Hz,1H),8.32(d,J＝9.7Hz,1H),8.18(br,t,J＝5.3Hz,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.48(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),7.10(d,J＝9.8Hz,1H),4.75(s,2H),3.12(qd,J＝7.2,5.7Hz,2H),1.04(t,J＝7.3Hz,3H)。[M+1]+＝259.1。
实施例28：2-((6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基氧基)甲基)噁唑
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.53(ddd,J＝4.8,1.9,0.8Hz,1H),8.34(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),8.26(dd,J＝2.5,0.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.89(ddd,J＝8.2,7.3,1.9Hz,1H),7.83(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.72(ddd,J＝8.8,2.5,0.5Hz,1H),7.32(ddd,J＝7.4,4.9,1.2Hz,1H),2.98(s,2H)。[M+1]+＝255.1。
实施例29：N,N-二甲基-2-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基氧基)乙胺
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.63(ddd,J＝4.8,1.8,1.0Hz,1H),8.41(d,J＝9.7Hz,1H),8.18(dt,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.81(dt,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.33(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),7.05(d,J＝9.7Hz,1H),4.89(t,J＝6.6Hz,1H),3.91(t,J＝6.7Hz,1H),3.39(s,6H)。[M+1]+＝245.2。
实施例30：3-(吡啶-2-基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)哒嗪
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：8.62(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.58(ddd,J＝4.8,1.7,0.8Hz,1H),8.39(d,J＝9.7Hz,1H),8.11(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.74(ddd,J＝7.9,7.5,1.8Hz,1H),7.65(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.29(ddd,J＝7.4,4.8,1.1Hz,1H),7.27(m,1H),7.20(ddd,J＝7.4,4.9,1.0Hz,1H),7.09(d,J＝9.7Hz,1H),5.59(s,2H)。[M+1]+＝265.2。
实施例31：N-甲基-2-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基氧基)乙酰胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.68(d,J＝4.8Hz,1H),8.32(d,J＝9.7Hz,1H),8.08(q,J＝4.2Hz,1H),8.05(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.94(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.48(ddd,J＝7.4,4.8,1.0Hz,1H),7.10(d,J＝9.7Hz,1H),4.76(s,2H),2.62(d,J＝4.6Hz,3H)。[M+1]+＝245.2。
实施例32：3-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-6-(吡啶-2-基)哒嗪
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.67(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.56(dt,J＝8.0,1.1Hz,1H),8.51(d,J＝9.2Hz,1H),7.85(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.35(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,1H),7.15(d,J＝9.2Hz,1H),7.10(d,J＝1.2Hz,1H),6.97(d,J＝1.2Hz,1H),5.73(s,2H),3.80(s,3H)。[M+1]+＝268.1。
实施例33：3-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)-6-(吡啶-2-基)哒嗪
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.67(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.57(dt,J＝8.0,0.9Hz,1H),8.51(d,J＝9.2Hz,1H),7.85(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.36(ddd,J＝7.4,4.8,1.1Hz,1H),7.25(m,1H),5.65(s,2H),3.75(s,3H)。[M+1]+＝268.1。
实施例34：2-((6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基氧基)甲基)噻唑
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.68(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.59(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),8.56(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.40(d,J＝3.3Hz,1H),7.37(ddd,J＝7.6,4.9,1.2Hz,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),5.97(s,2H)。[M+1]+＝271.1。
实施例35：2-氟-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)苯磺酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：8.69(ddd,J＝4.7,1.5,0.7Hz,1H),8.65(ddd,J＝4.8,1.8,1.0Hz,1H),8.62(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),8.55(m,1H),8.51(d,J＝9.6Hz,1H),8.01(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.80(td,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.66(d,J＝9.5Hz,1H),7.61(dd,J＝4.7,1.0Hz,1H),7.42(ddd,J＝7.4,5.1,1.5Hz,1H)。[M+1]+＝331.1。
实施例36：4-氟-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)苯磺酰胺
1H NMR(600MHz,CDCl3)：8.69(ddd,J＝4.8,1.5,0.9Hz,1H),8.53(d,J＝9.9Hz,1H),8.12(m,1H),8.04(m,1H),7.95(td,J＝7.9,1.8Hz,2H),7.92(m,1H),7.50(ddd,J＝7.4,4.8,1.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H)。[M+1]+＝331.1。
实施例37：3-氯-4-氟-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：11.76(s,1H),8.73(ddd,J＝4.7,1.4,0.8Hz,1H),8.58(d,J＝9.5Hz,1H),8.52(d,J＝9.1Hz,1H),8.50(dt,J＝7.5,1.0Hz,1H),8.32(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),8.10(m,1H),8.01(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.59(t,J＝9.1Hz,1H),7.52(ddd,J＝7.7,4.8,1.1Hz,1H)。[M+1]+＝329.1。
实施例38：3-(((6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)氧基)甲基)异噁唑
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(ddd,J＝4.9,1.9,0.9Hz,1H),8.58(dt,J＝8.1,0.9Hz,1H),8.56(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.38(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),6.44(d,J＝1.9Hz,1H),5.67(s,2H),3.98(s,3H)。MS 255(M+1)。
实施例39：(S)-1-苯基-2-((6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)氧基)乙-1-胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(ddd,J＝4.8,1.6,0.8Hz,1H),8.56(dt,J＝8.0,0.8Hz,1H),8.49(d,J＝9.3Hz,1H),7.83(td,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.48(m,2H),7.40-7.28(m,4H),7.11(d,J＝9.2Hz,1H),4.79(dd,J＝10.4,4.0Hz,1H),4.60(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),4.52(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),1.74(s,br,2H)。MS293(M+1)。
实施例40：3-(((6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)氧基)甲基)异喹啉
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.67(ddd,J＝4.8,1.7,0.8Hz,1H),8.58(dt,J＝8.0,0.9Hz,1H),8.53(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝8.1Hz,1H),7.35(ddd,J＝1.1Hz,1H),5.93(s,2H)。MS315(M+1)。
实施例41：2-(((6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)氧基)甲基)苯并[d]噁唑
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,br,J＝4.7Hz,1H),8.58(d,J＝9.2Hz,1H),8.56(dt,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.85(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.76(m,1H),7.57(m,1H),7.40-7.33(m,3H),7.29(d,J＝9.1Hz,1H),5.91(s,2H)。MS 305(M+1)。
实施例42：3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-(吡啶-2-基)哒嗪
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,br,J＝4.1Hz,1H),8.55(d,J＝8.1Hz,1H),8.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.35(ddd,J＝7.6,4.6,1.0Hz,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),6.27(t,J＝2.1Hz,1H),4.99(t,J＝5.3Hz,2H),4.65(t,J＝5.2Hz,2H)。MS268(M+1)。
实施例43：3-(吡啶-2-基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哒嗪
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.56(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),8.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.33(ddd,J＝7.5,4.9,1.2Hz,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),4.73(t,J＝5.7Hz,2H),2.98(t,J＝5.7Hz,2H),2.64(m,4H),1.82(m,4H)。MS 271(M+1)。
实施例44：(1R,2R)-2-((6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)氧基)环己-1-胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,1H),8.46(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),8.28(d,J＝9.3Hz,1H),7.79(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.28(ddd,J＝7.4,4.8,1.1Hz,1H),6.85(d,J＝9.3Hz,1H),5.40(s,br,1H),3.80(m,1H),3.55(ddd,J＝10.7,9.5,4.5Hz,1H),2.16(m,2H),1.77(m,2H),1.52-1.25(m,5H)。
实施例45：3-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基)-6-(吡啶-2-基)哒嗪
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(dd,J＝4.7,0.7Hz,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.51(d,J＝9.2Hz,1H),7.84(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.35(ddd,J＝7.6,4.9,1.1Hz,1H),7.09(d,J＝9.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.96(t,J＝1.0Hz,1H),4.62(t,J＝6.0Hz,2H),4.19(t,J＝7.0Hz,2H),2.36(五重峰，J＝6.5Hz,2H)。MS 282(M+1)。
实施例46：3-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-6-(吡啶-2-基)哒嗪
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(ddd,J＝4.9,1.8,1.0Hz,1H),8.56(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),8.51(d,J＝9.3Hz,1H),7.85(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.36(ddd,J＝7.5,4.9,1.2Hz,1H),7.11(d,J＝9.2Hz,1H),6.77(t,J＝2.1Hz,2H),6.18(t,J＝2.1Hz,2H),4.87(t,J＝5.4Hz,2H),4.38(t,J＝5.4Hz,2H)。MS 267(M+1)。
实施例47：1-(2-((6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝4.8Hz,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.50(d,J＝9.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.84(m,2H),7.49(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H),7.38-7.28(m,3H),7.06(d,J＝9.2Hz,1H),4.98(t,J＝5.3Hz,2H),4.70(t,J＝5.3Hz,2H)。MS 318(M+1)。
实施例48：1-(2-((6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)氧基)乙基)-1H-吡咯-2,5-二酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(ddd,J＝4.8,1.5,1.0Hz,1H),8.45(d,J＝9.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.80(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.35(ddd,J＝7.6,4.8,1.1Hz,1H),7.07(d,J＝9.7Hz,1H),3.94-3.79(m,4H),3.28(dd,J＝18.2,9.5Hz,1H),3.09(dd,J＝18.2,5.0Hz,1H)。MS 315(M+1+H2O)。
实施例49：2-甲基-1-(2-((6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪 唑
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(ddd,J＝4.9,1.6,1.0Hz,1H),8.25(d,J＝9.7Hz,1H),7.62(m,2H),7.33(m,2H),7.26-7.14(m,3H),7.01(d,J＝9.7Hz,1H),4.62(m,4H),2.55(s,3H)。MS 332(M+1)。
实施例50：3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-6-(吡啶-2-基)哒嗪
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(ddd,J＝4.8,1.6,0.8Hz,1H),8.54(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),8.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.85(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.35(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),7.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.08(t,J＝1.2Hz,1H),7.04(t,J＝1.2Hz,1H),4.87(t,J＝5.4Hz,2H),4.45(t,J＝5.2Hz,2H)。MS 268(M+1)。
实施例51：(R)-3-(2-甲氧基-2-苯基乙氧基)-6-(吡啶-2-基)哒嗪
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(ddd,J＝4.81.7,0.9Hz,1H),8.55(td,J＝8.1,1.0Hz,1H),8.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.46-7.27(m,6H),7.15(d,J＝9.2Hz,1H),4.73(m,2H),3.65(m,1H),3.35(s,3H)。MS 308(M+1)。
实施例52：1-(2-((6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.55(dt,J＝8.0,0.9Hz,1H),8.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.34(ddd,J＝7.5,4.9,1.2Hz,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),4.62(t,J＝6.2Hz,2H),3.51(t,J＝7.1Hz,2H),3.44(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(t,J＝7.9Hz,2H),2.13(m,2H),2.04(m,2H)。MS 285(M+1)。
实施例53：(1S,2S)-2-((6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)氧基)环己-1-胺
1H NMR(400Hz,DMSO)δ：2.38(m,1H),2.10(m,1H),1.75(m,2H),1.30-1.55(m,4H),5.23-5.30(m,1H),7.33(d,J＝9Hz,1H),7.50(ddd,J＝8Hz,5Hz,1Hz,1H),7.99(td,J＝8Hz,2Hz,1H),8.42(d,J＝8Hz,1H),8.48(d,J＝9Hz,1H),8.71(d,J＝4Hz,1H)。MS 271(M+1)。
实施例54：(R)-3-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-6-(吡啶-2-基)哒嗪
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ：2.03-2.14(m,1H),2.33-2.40(m,1H),2.41(s,3H),2.46-2.56(m,1H),2.77-2.84(m,1H),2.91-3.03(m,2H),5.71-5.77(m,1H),7.09(d,J＝9Hz,1H),7.30-7.35(m,1H),7.82(td,J＝8Hz,2Hz,1H),8.46(d,J＝9Hz,1H),8.56(d,J＝8Hz,1H),8.66(d,J＝5Hz,1H)。MS 257(M+1)。
实施例55：(1R,2R)-N,N-二甲基-2-((6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)氧基)环戊-1-胺
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ：1.57-1.85(m,4H),1.98-2.07(m,1H),2.35(s,6H),2.95-3.07(m,2H),5.63-5.70(m,1H),7.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(ddd,J＝8Hz,5Hz,1Hz,1H),7.83(td,J＝8Hz,2Hz,1H),8.46(d,J＝9Hz,1H),8.57(dt,J＝8Hz,1Hz,1H),8.66(ddd,J＝5Hz,2Hz,1Hz,1H)。MS 284(M+1)。
实施例56：3-(哌啶-3-基氧基)-6-(吡啶-2-基)哒嗪
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ：1.52-1.64(m,1H),1.80-1.96(m,2H),2.10-2.20(m,1H),2.78-2.94(m,2H),2.80-3.05(m,1H),3.26-3.32(m,1H),5.35-5.42(m,1H),7.09(d,J＝9Hz,1H),7.33(ddd,J＝7Hz,5Hz,1Hz,1H),7.83(td,J＝8Hz,2Hz,1H),8.47(d,J＝9Hz,1H),8.56(dt,J＝8Hz,1Hz,1H),8.66(ddd,J＝5Hz,2Hz,1Hz,1H)。MS 257(M+1)。
实施例57：(1S,2S)-N,N-二甲基-2-((6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)氧基)环己-1-胺
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ：1.20-1.47(m,5H),1.70-1.85(m,2H),1.89-1.98(m,1H),2.36(s,6H),2.73-2.82(m,1H),5.55-5.64(m,1H),7.09(d,J＝9Hz,1H),7.33(ddd,J＝8Hz,5Hz,1Hz,1H),7.83(td,J＝8Hz,2Hz,1H),8.46(d,J＝9Hz,1H),8.57(dt,J＝8Hz,1Hz,1H),8.66(ddd,J＝5Hz,2Hz,1Hz,1H)。MS299(M+1)。
实施例58：N-苄基-6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-胺
将1,4-二氧戊环(5cm3)、苄胺(147mg，1.4mmol)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(KHMDS，263.1mg，1.3mmol)和3-氯-6-(2-吡啶基)哒嗪(97.0mg，0.5mmol)的混合物用氩气吹扫10-15分钟。添加Brett-phos(13.7mg，1.5摩尔％)并且搅拌反应混合物并在100℃下加热三天。使溶液冷却，添加饱和NaHCO3水溶液(10cm3)和二氯甲烷(DCM，25cm3)，并使各相分离。用DCM(25cm3)萃取水相两次，并合并有机相，经Na2SO4干燥并过滤。真空除去溶剂，给出黄色固体。化合物使用硅胶柱由乙酸乙酯和三乙胺(99:1)进行纯化，给出期望的化合物(53mg，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,1H),8.53(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),8.27(d,J＝9.3Hz,1H),7.79(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.43-7.27(m,6H),6.75(d,J＝9.3Hz,1H),5.15(br,t,J＝5.3Hz,1H),4.73(d,J＝5.7Hz,2H)。MS 263(M+1)。
实施例59：N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺
步骤1：N1,N1-二甲基-N2-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)乙烷-1,2-二胺
将含有3-氯-6-(2-吡啶基)哒嗪(99.6mg，0.52mmol)、氯化铵(31.1mg，0.58mmol)和N,N-二甲基乙二胺(275μl，2.51mmol)的1-丁醇(5cm3)加热至130℃保持24小时。真空除去溶剂，并向残余物中添加乙酸乙酯：H2O(2:1，5cm3)。用EtOAc(2×5cm3)萃取水层并合并有机级分，并且经Na2SO4干燥。将反应混合物过滤并真空浓缩。化合物使用硅胶柱由乙酸乙酯、甲醇和三乙胺(8:2:2)进行纯化，给出期望的化合物(61mg，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.51(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),8.23(d,J＝9.3Hz,1H),7.77(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.25(ddd,J＝7.5,4.9,1.2Hz,1H),6.76(d,J＝9.4Hz,1H),5.45(br,t,J＝5.2Hz,1H),3.60(q,J＝5.3Hz,2H),2.61(t,J＝5.8Hz,2H),2.28(s,6H)。MS244(M+1)。
步骤2：N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺
将得自步骤1的N1,N1-二甲基-N2-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)乙烷-1,2-二胺(40.2mg，0.17mmol)、DMAP(4.5mg，0.037mmol)和三乙胺(41.8μL，0.3mmol)溶解于二氯甲烷(1cm3)中并冷却至0℃。将苯甲酰氯(46.5μL，0.4mmol)滴加到搅拌的溶液中。在搅拌下使反应混合物缓慢温热至室温保持5小时。向溶液中添加DCM(2cm3)和饱和NH4Cl水溶液(1cm3)，并且萃取有机层。用DCM(2×2cm3)萃取水层并合成有机级分，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。所得的残余物使用碱性氧化铝柱由二氯甲烷和甲醇(95:5)纯化，并且给出黄色固体(34.7mg，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65-8.62(m,2H),8.25(d,1H,J＝9.0Hz),7.86(td,1H,J＝8.0,2.0Hz),7.43(brs,1H),7.41(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.11(d,1H,J＝9.0Hz),4.40(t,2H,J＝7.0Hz),2.70(t,2H,J＝7.0Hz),2.18(s,6H),MS 348(M+1)。
实施例60-65的化合物使用适当的起始物根据实施例58或实施例59中所述的方法进行制备。
实施例60：N1,N1-二甲基-N3-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)丙烷-1,3-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(brd,1H,J＝4.5Hz),8.52(brd,1H,J＝8.0Hz),8.23(d,1H,J＝9.5Hz),7.78(td,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.27-7.24(m,1H),6.72(d,1H,J＝9.5Hz),6.09(s,1H),3.57(q,2H,J＝6.0Hz),2.45(t,2H,J＝6.5Hz),2.26(s,6H),1.84(五重峰，2H,J＝6.5Hz)。MS 258(M+1)。
实施例61：N1,N1,N3-三甲基-N3-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)丙烷-1,3-二胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(brd,1H,J＝5.0Hz),8.54(brd,1H,J＝8.0Hz),8.26(d,1H,J＝9.5Hz),7.78(td,1H,J＝8.0,2.0Hz),7.24(ddd,1H,J＝7.5,5.0,1.0Hz),6.95(d,1H,J＝10.0Hz),3.70(t,2H,J＝7.0Hz),3.21(s,3H),2.31(t,2H,J＝7.0Hz),2.22(s,6H),1.83(五重峰，2H,J＝7.0Hz)。MS 272(M+1)。
实施例62：N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(ddd,J＝4.9,1.8,1.0Hz,1H),8.50(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),8.26(d,J＝9.3Hz,1H),7.79(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.28(ddd,J＝7.4,4.8,1.1Hz,1H),7.07(s,1H),6.95(s,1H),6.73(d,J＝9.3Hz,1H),5.16(br,t,J＝5.5Hz,1H),4.11(t,J＝7.0Hz,2H),3.55(q,J＝6.6Hz,2H),2.23(五重峰，J＝6.9Hz,2H)。MS281(M+1)。
实施例63：N1,N1,N2-三甲基-N2-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)乙烷-1,2-二胺
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.60(brd,1H,J＝5.0Hz),8.53(brd,1H,J＝8.0Hz),8.26(d,1H,J＝9.5Hz),7.76(td,1H,J＝8.0,1.5Hz),7.24(ddd,1H,J＝7.5,5.0,1.0Hz),6.88(d,1H,J＝9.5Hz),3.81(t,2H,J＝14.0Hz),3.20(s,3H),2.58(t,2H,J＝14.0Hz),2.30(s,6H),MS 258(M+1)。
实施例64：N-(3-(二甲氨基)丙基)-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.62(m,2H),8.27(brd,1H,J＝8.5Hz),7.85(brt,1H,J＝7.5Hz),7.42-7.26(m,6H),7.13(d,1H,J＝8.5Hz),4.32(t,2H,J＝6.5Hz),2.36(t,2H,J＝6.5Hz),2.16(s,6H),1.97-1.91(m,2H)。MS 362(M+1)。
实施例65：N-(3-(二甲氨基)丙基)-4-氟-N-(6-(吡啶-2-基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.66(d,1H,J＝5.0Hz),8.62(d,1H,J＝8.0Hz),8.33(d,1H,J＝9.0Hz),7.86(td,1H,J＝8.0,2.0Hz),7.44-7.41(m,2H),7.37(ddd,1H,J＝7.5,5.0,1.0Hz),7.15(d,1H,J＝9.0Hz),6.97-6.92(m,2H),4.30(t,2H,J＝7.5Hz),2.36(t,2H,J＝7.0Hz),2.17(s,6H),1.95(五重峰，2H,J＝7.5Hz)。MS 380(M+1)。
实施例66：EAAT2细胞测定
首先在PA-EAAT2细胞(稳定表达人EAAT2mRNA的原代星形胶质细胞)中评价所有化合物(Kong等人，J Clin Invest.2014:1255-67)。将细胞用化合物以0.25μM、0.5μM、1μM、2.5μM、5μM、10μM和25μM处理24小时，并且然后收获以通过蛋白质印迹分析来测量EAAT2蛋白质水平。表1示出在达到最大活性的指定浓度下，EAAT2蛋白质水平相对于DMSO对照的倍数增加值。
表1：
其它实施方案
应当理解，尽管本发明已结合其详细描述予以描述，但前面的描述旨在例示，而非限制由所附权利要求范围定义的本发明的范围。其它方面、优点和修改形式在以下权利要求的范围内。
还应理解，为了清楚起见而在单独实施方案的上下文中描述的本发明某些特征也可按组合方式提供在单一实施方案中。反之，为简明起见描述而在单一实施方案的上下文中描述的本发明的各个特征也可以单独地或以任何合适的子组合的方式提供。

Claims (75)

1.一种式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代；
R2是-(CHRE)nR5；
R5选自NRCRD、C(O)NRCRD、C(O)ORC、C3-10环烷基、C6-10芳基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基，其中所述C3-10环烷基、C6-10芳基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
RE选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
R3和R4独立地选自H和C1-6烷基；
每个RA和RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基、5-10元杂芳基-C1-4亚烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基和5-10元杂芳基-C1-4亚烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；或
另选地，连接到同一N原子上的任何RC和RD与它们所连接的N原子一起形成各自任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团或5-6元杂芳基基团；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；并且
n为0、1、2、3、4、或5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的5-10元杂芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的吡啶基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5选自噁唑基和吡啶基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5是NRCRD，其中RC和RD独立地选自H和C1-6烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中RC和RD是CH3。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5是C(O)NRCRD，其中RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代的6-10元芳基；或另选地，连接到同一N原子上的RC和RD与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团。
9.根据权利要求1至6和8中任一项所述的化合物，其中RC和RD独立地选自H和C1-6烷基。
10.根据权利要求1至6和8中任一项所述的化合物，其中RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被C1-6烷基取代的苯基。
11.根据权利要求1至6和8中任一项所述的化合物，其中连接到同一N原子上的RC和RD与它们所连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基基团。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5是C(O)ORC，其中RC是H或C1-6烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R3和R4是H。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中n为1或2。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(II)的化合物是式(IIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是-(CHRE)nR5；
R5选自NRCRD、C(O)NRCRD、C(O)ORC、C3-10环烷基、C6-10芳基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基，其中所述C3-10环烷基、C6-10芳基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
RE选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
R3和R4独立地选自H和C1-6烷基；
每个RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基、5-10元杂芳基-C1-4亚烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基和5-10元杂芳基-C1-4亚烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；或
另选地，连接到同一N原子上的任何RC和RD与它们所连接的N原子一起形成各自任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团或5-6元杂芳基基团；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；并且
n为0、1、2、3、4、或5。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R5是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中R5选自噁唑基和吡啶基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。
18.根据权利要求15所述的化合物，其中R5是NRCRD，其中RC和RD独立地选自H和C1-6烷基。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的化合物，其中RC和RD是CH3。
20.根据权利要求15所述的化合物，其中R5是C(O)NRCRD，其中RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代的6-10元芳基；或另选地，连接到同一N原子上的RC和RD与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团。
21.根据权利要求15至18和20中任一项所述的化合物，其中RC和RD独立地选自H和C1-6烷基。
22.根据权利要求15至18和20中任一项所述的化合物，其中RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、以及任选地被C1-6烷基取代的苯基。
23.根据权利要求15至18和20中任一项所述的化合物，其中连接到同一N原子上的RC和RD与它们所连接的N原子一起形成4-6元杂环烷基基团。
24.根据权利要求15所述的化合物，其中R5是C(O)ORC，其中RC是H或C1-6烷基。
25.根据权利要求15至24中任一项所述的化合物，其中n为1或2。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(II)的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
27.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代；
R2选自6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
R3、R4和R5独立地选自H和C1-6烷基；
每个RA和RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；并且
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的6-10元芳基。
29.根据权利要求27所述的化合物，其中R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的苯基。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的化合物，其中每个RA独立地选自卤素、C1-6烷基和ORa。
31.根据权利要求27至29中任一项所述的化合物，其中每个RA独立地选自CH3、F、OH和OCH3。
32.根据权利要求27所述的化合物，其中R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的5-10元杂芳基。
33.根据权利要求27所述的化合物，其中R1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代的吡啶基。
34.根据权利要求27至33中任一项所述的化合物，其中R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的6-10元芳基。
35.根据权利要求27至33中任一项所述的化合物，其中R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的苯基。
36.根据权利要求27至35中任一项所述的化合物，其中每个RB独立地选自卤素、C1-6烷基和ORa。
37.根据权利要求27至35中任一项所述的化合物，其中每个RB独立地选自F、Cl、OH和OCH3。
38.根据权利要求27至33中任一项所述的化合物，其中R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。
39.根据权利要求27至33中任一项所述的化合物，其中R2选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻唑基和咪唑基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。
40.根据权利要求27至33和38至39中任一项所述的化合物，其中每个RB独立地选自卤素和C1-6烷基。
41.根据权利要求27至33和38至39中任一项所述的化合物，其中每个RB独立地选自F和CH3。
42.根据权利要求27至33中任一项所述的化合物，其中R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂环基。
43.根据权利要求27至33中任一项所述的化合物，其中R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的哌啶基。
44.根据权利要求27至43中任一项所述的化合物，其中R3和R4是H。
45.根据权利要求27至44中任一项所述的化合物，其中R5是H。
46.根据权利要求27所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
R5选自H和C1-6烷基；
每个RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；并且
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的6-10元芳基。
48.根据权利要求46所述的化合物，其中R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的苯基。
49.根据权利要求46至48中任一项所述的化合物，其中每个RB独立地选自卤素、C1-6烷基和ORa。
50.根据权利要求46至48中任一项所述的化合物，其中每个RB独立地选自F、Cl、OH和OCH3。
51.根据权利要求46所述的化合物，其中R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂芳基。
52.根据权利要求46所述的化合物，其中R2选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻唑基和咪唑基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。
53.根据权利要求46至48和51至52中任一项所述的化合物，其中每个RB独立地选自卤素和C1-6烷基。
54.根据权利要求46至48和51至52中任一项所述的化合物，其中每个RB独立地选自F和CH3。
55.根据权利要求46所述的化合物，其中R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的5-10元杂环基。
56.根据权利要求46所述的化合物，其中R2是任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代的哌啶基。
57.根据权利要求46所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
58.一种式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
RN选自H、C1-6烷基和C(O)RN1；
RN1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的卤素基团取代的C6-10芳基；
R1选自6-10元芳基和5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RA基团取代；
R2是-(CHRE)nR5；
R5选自NRCRD、C(O)NRCRD、C(O)ORC、C3-10环烷基、C6-10芳基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基，其中所述C3-10环烷基、C6-10芳基、4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代；
RE选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基，其中所述C1-6烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
R3和R4独立地选自H和C1-6烷基；
每个RA和RB独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcORd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、C(＝NRe)Rb、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-4卤代烷基任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
RC和RD独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基、5-10元杂芳基-C1-4亚烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C3-10环烷基-C1-4亚烷基、4-10元杂环烷基-C1-4亚烷基、6-10元芳基-C1-4亚烷基和5-10元杂芳基-C1-4亚烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；或
另选地，连接到同一N原子上的任何RC和RD与它们所连接的N原子一起形成各自任选地被1、2、或3个独立选择的R6基团取代的4-6元杂环烷基基团或5-6元杂芳基基团；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的R6基团取代；
每个Re独立地选自H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
每个R6独立地选自OH、NO2、CN、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硫代基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；并且
n为0、1、2、3、4、或5。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中RN选自H、C1-6烷基和C(O)RN1，其中RN1是任选地被1、2、3、或4个独立选择的卤素基团取代的苯环。
60.根据权利要求58所述的化合物，其中RN选自H、C1-3烷基和C(O)RN1，其中RN1是任选地被1或2个氟基团取代的苯环。
61.根据权利要求58所述的化合物，其中RN选自H、甲基、C(O)苯基和C(O)(4-氟代苯基。
62.根据权利要求58至61中任一项所述的化合物，其中R1是未取代的5-6元杂芳基。
63.根据权利要求58至61中任一项所述的化合物，其中R1是吡啶基。
64.根据权利要求58至63中任一项所述的化合物，其中R2是-(CH2)nR5并且n为0、1、2、或3。
65.根据权利要求58至64中任一项所述的化合物，其中R3是H。
66.根据权利要求58至65中任一项所述的化合物，其中R4是H。
67.根据权利要求58至66中任一项所述的化合物，其中R5选自NRCRD、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述C6-10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被1、2、3、或4个独立选择的RB基团取代。
68.根据权利要求58至66中任一项所述的化合物，其中R5选自NRCRD、未取代的苯基、以及未取代的5-6元杂芳基，其中RC和RD各自为独立选择的C1-4烷基基团。
69.根据权利要求58所述的化合物，其中所述式(IV)的化合物是式(IVa)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
70.根据权利要求58所述的化合物，其中所述式(IV)的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
71.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
72.一种用于治疗和预防对其有需要的受治疗者中的谷氨酸兴奋毒性的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用有效量的根据权利要求1至70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
73.一种用于使对其有需要的细胞或受治疗者中的EAAT2蛋白质表达提高的方法，所述方法包括将有效量的根据权利要求1至70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与所述细胞接触或者施用于所述受治疗者。
74.一种用于激活对其有需要的细胞或受治疗者中的NRF2途径的方法，所述方法包括将有效量的根据权利要求1至70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与所述细胞接触或者施用于所述受治疗者。
75.一种用于治疗对其有需要的受治疗者中的疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍选自缺血性中风、癫痫、或创伤，包括钝伤、擦伤、撕裂、切口、裂伤、穿刺、穿透、手术创伤、医源性创伤、脊髓损伤、外伤性脑损伤，或它们的任何组合；慢性神经退化性障碍，包括轻度认知损害、帕金森氏病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、颞叶内侧硬化症、亨廷顿氏病、艾滋病痴呆综合征、或肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)；精神障碍，包括精神分裂症、双相性精神障碍、或自闭症；疼痛障碍，包括偏头痛、颞颌关节紊乱病、神经性疼痛、内脏痛、或复杂局部疼痛综合征；成瘾，包括酒精成瘾、可卡因成瘾、海洛因成瘾、脱氧麻黄碱成瘾、或尼古丁成瘾；或癌症，包括胶质母细胞瘤；或心境障碍，包括焦虑障碍、抑郁障碍、边缘型人格障碍、注意力缺陷多动障碍、自杀行为、饮食障碍、创伤后应激障碍、海湾战争疾病和强迫性神经失调，所述方法包括向所述受治疗者施用有效量的根据权利要求1至70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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