CN112672997A - 哒嗪酮衍生物 - Google Patents

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alkoxy
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西田友明
上町昊
岩田昌门
柴田一
西卷拓也
清重沙织
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Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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Abstract

提供了：哒嗪酮衍生物和/或其药学上可接受的盐，其可用作在其中涉及Nav1.1的疾病和多种中枢神经系统疾病的治疗剂和/或预防剂；和药物，其含有所述哒嗪酮衍生物和/或其药学上可接受的盐作为活性成分。由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐。[在式中，M1代表饱和的或部分不饱和的C4‑12碳环基团等；R1和R2独立地代表氢原子等；M2代表由式(2a)表示的基团等；X1a、X1b和X1c独立地代表N等；X2、X3和X4独立地代表CR3等；A1和A2独立地代表N等；且R3代表氢原子等。]

Description

哒嗪酮衍生物
技术领域
本发明涉及可用作用于治疗和/或预防涉及钠通道(特别是Nav1.1)的疾病和多种中枢神经系统疾病的药物的哒嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐，以及包含它们作为活性成分的药物。
背景技术
Nav1.1是电压门控钠通道(VGSC)之一，且在例如小清蛋白（palvalbmin）-阳性的GABA神经元(PV-GABA神经元)中表达。已知的是，Nav1.1对于神经元中的神经元放电（neuronal firing）的功能而言是重要的。
已经提出，遭受中枢神经系统疾病诸如精神分裂症、孤独症谱系障碍(ASD)和注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)的患者在表达Nav1.1的GABA-能神经元中具有功能障碍(非专利文献1和2)。
还已经报道，SCN1A基因中的杂合功能缺失突变导致癫痫综合征诸如Dravet综合征(婴儿期的严重肌阵挛型癫痫)和全身型癫痫伴热性癫痫发作附加症(GEFS+) (非专利文献1)。
Dravet综合征发生于小于1岁龄的婴儿期，且它是儿童中的严重癫痫性脑病，其造成例如各种癫痫性发作诸如热性癫痫发作和癫痫持续状态。作为第一线药物，丙戊酸已经被用在Dravet综合征的药物疗法中，但是它对于癫痫性发作不太有效。作为第二线药物，氯巴占和司替戊醇已经被使用，但是它们对于癫痫性发作不太有效。司替戊醇仅可用于与丙戊酸或氯巴占的联合疗法中，这限制了接受药物的患者的数目。
因而，预期活化Nav1.1功能的药物会改善疾病诸如精神分裂症、ASD、ADHD和癫痫、以及它们的有关病理学状况诸如认知功能障碍和癫痫性发作，以及治疗多种中枢神经系统疾病。
已知N,N'-(1,3-亚苯基)双(2-甲基苯甲酰胺) (非专利文献3)和PF-05661014(非专利文献4)是调节Nav1.1功能的示例性化合物，但是这些化合物在它们的化学结构方面不同于本发明的化合物。
Nav1.5（其为电压依赖性钠通道的另一种亚型）主要在心脏中表达，且已知的是，Nav1.5促进心电图中PR间期、QRS宽度和QT间期的形成，并且参与心房和心室之间的电传导以及心室心肌的收缩和松弛。还已知的是，具有Nav1.5的抑制作用的抗心律不齐药会延长心电图中的PR间期和QRS宽度。因而，据信，Nav1.5的活化可能影响心电图中的PR间期、QRS宽度和QT间期、心房和心室之间的电传导以及心室心肌的收缩和松弛。
引文列表
非专利文献
[非专利文献1]Trends in Pharmacological Sciences 2014, 35, 113.
[非专利文献2]Curr. Med. Chem.2015, 22, 1850.
[非专利文献3]ACS Chemical Neuroscience 2015, 6, 1302.
[非专利文献4]British Journal of Pharmacology 2015, 172, 4905。
发明概述
本发明要解决的问题
本发明要解决的问题之一是，提供可用作用于治疗和/或预防涉及Nav1.1的疾病和多种中枢神经系统疾病的药物的哒嗪酮衍生物和/或其药学上可接受的盐，以及包含它们作为活性成分的药物。
解决问题的手段
本发明的发明人已经广泛地研究以发现，下式(1)的化合物或其药学上可接受的盐(在下文中，被称作“本发明化合物”)具有Nav1.1的有效活化作用，并且它可以是有效地治疗和/或预防涉及Nav1.1的疾病和多种中枢神经系统疾病的药物，且因而，他们已经完成了本发明。
因此，如下描述本发明：
[1]根据式(1)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中
M1是
(1-1)饱和的或部分地不饱和的C4-12碳环基，其中所述碳环基可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：
(a)卤素原子，和
(b) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(1-2) 4-12元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其中所述杂环基任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c)甲氧基，
(d) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，和
(e)氨基-羰基，其任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基可以任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代，
前提条件是，所述杂环基不是吗啉基，
(1-3) 4-甲基苯基，其中所述基团的苯基部分可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基和任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷氧基；且其中所述基团的甲基部分可以任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代，
(1-4)氨基，其中所述氨基可以任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：
(a) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代，
(b) C3-10环烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基取代，和
(c) C3-10环烷基-C1-4烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基取代，
(1-5) 6-甲基吡啶-3-基或6-三氟甲基吡啶-3-基，
(1-6) 4-氯噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基或3-氰基噻吩-2-基，前提条件是，当M1是5-甲基噻吩-2-基时，M2不是下式(4-2)所示的基团，或
(1-7) 4-甲基苯氧基，
R1和R2各自独立地是
(2-1)氢原子，
(2-2)卤素原子，
(2-3)氰基，
(2-4) C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c)饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基，
(d) C1-6烷氧基，和
(e)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和C2-7烷基羰基，
(2-5)饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(2-6) C2-6烯基，其任选地被1-4个相同的或不同的卤素原子取代，
(2-7) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基和C1-6烷氧基，或者
(2-8)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基和饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或者
可替换地，R1和R2可以与它们所连接的碳原子组合在一起以形成
(3-1) 5-7元饱和的或部分地不饱和的碳环，其中所述碳环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，和
(d) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，或者
(3-2) 5-7元饱和的或部分地不饱和的杂环，其中所述杂环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自本条款的上面(3-1)中的(a)至(d)；
M2是
(4-1)下式(2a)或(2b)的基团:
Figure 73025DEST_PATH_IMAGE002
其中X1a、X1b、X1c、X5、X6、X7和X8各自独立地是N或CR3；
X2、X3和X4各自独立地是CR3、O、S、N或NR4；
A1和A2各自独立地是N或C；
其中X1a、X1b、X1c、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、A1和A2经过选择，使得含有它们的环形成9或10元二环芳族杂环；
R3是
(a)氢原子，
(b)卤素原子，
(c)氰基，
(d)羟基，
(e) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基、C1-6烷氧基、任选地被C1-6烷基取代的4-7元饱和杂环基、和任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基，
(f)饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基，
(g) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基和任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基，
(h)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基，
(i) 5或6元杂芳基，其任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、氰基和C1-6烷基的取代基取代，
(j) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，或
(k) -C(O)NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是氢原子、C1-6烷基或饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或者
可替换地，Rx和Ry可以与它们所连接的氮原子组合在一起以形成4-7元饱和杂环基；
R4是
(a)氢原子，
(b) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，或者
(c)饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基，其任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，
前提条件是，当R3和R4存在两个以上时，每个R3和R4可以是相同的或不同的，
(4-2)下式(2c)的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中R5、R6和R7各自独立地是
(a)氢原子，
(b)卤素原子，
(c)氰基，
(d) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基和C1-6烷氧基，
(e)饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(f) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(g)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和C2-7烷基羰基，
(h) 5或6元杂芳基，其任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、氰基和C1-6烷基的取代基取代，
(i) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(j) -C(O)NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是氢原子、C1-6烷基或饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或者
可替换地，Rx和Ry可以与它们所连接的氮原子组合在一起以形成4-7元饱和杂环基，
(k) C2-7烷基羰基，或
(l) C2-7烷氧基羰基，且
满足下述条件(X)或(Y)中的任一个：
(X) R5、R6和R7中的至少一个是氰基、5或6元杂芳基(其中所述杂芳基可以任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、氰基和C1-6烷基的取代基取代)、4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基(其中所述杂环基可以任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代)或-C(O)NRxRy (其中Rx和Ry各自独立地是氢原子、C1-6烷基或饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或可替换地，Rx和Ry可以与它们所连接的氮原子组合在一起以形成4-7元饱和杂环基)；或者
(Y) R5和R6可以与它们所连接的碳原子组合在一起以形成5-7元饱和的或部分地不饱和的碳环或杂环(其中所述碳环和杂环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C2-7烷氧基羰基),
其中式(2c)的基团可以进一步任选地在所述环的可取代碳原子处被氟原子取代，
(4-3)下式(2d)、(2e)、(2f)或(2g)的基团：
Figure 990165DEST_PATH_IMAGE004
其中R8、R9和R10各自独立地是
(a)氢原子，
(b)卤素原子，
(c)氰基，
(d) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子；羟基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；任选地被羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基；任选地被C1-6烷氧基或C1-6烷基取代的4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基；任选地被C1-6烷基取代的5或6元杂芳基；和氨基(其中所述氨基可以任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；任选地被C1-6烷氧基取代的4-7元饱和杂环基；和任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基)；
(e)饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基，
(f) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基和任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基，
(g)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基，
(h) 5或6元杂芳基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C2-7烷氧基羰基，
(i) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基；任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基；和氧代，
(j)任选地被1-4个C1-6烷基取代的4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基氧基，
(k) -C(O)NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是氢原子、C1-6烷基或饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或者
可替换地，Rx和Ry可以与它们所连接的氮原子组合以形成4-7元饱和杂环基，
(l) -C(O)ORZ，其中RZ是C1-6烷基，或者
(m)任选地被一个6-元饱和杂环基取代的乙烯基；
其中R8和R9可以与它们所连接的碳原子组合在一起以形成5-7元饱和的或部分地不饱和的碳环或杂环，其中所述碳环和杂环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子和C1-6烷基，
其中式(2d)中的R8和R9两者不同时是氢原子，且式(2e)的基团可以进一步任选地在所述环的可取代碳原子处被氟原子取代，
(4-4)下式(2h)的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
其中R8、R9和R10与在上面(4-3)中定义的那些相同；
n是0、1或2；
X9是CH2或O；
其中式(2h)的基团可以进一步任选地在所述环的可取代碳原子处被氟原子取代，
(4-5)下式(2i)、(2j)或(2k)的基团：
Figure 707586DEST_PATH_IMAGE006
其中X10、X11、X12和X13各自独立地是N或CR11；
其中X10、X11、X12和X13经过选择，使得包含它们的6元环形成芳族杂环；
X14是CR15、CHR15、NR16或O；
前提条件是，当X14是CR15时，式(2j)中包含虚线的键表示双键，且当X14是CHR15、NR16或O时，式(2j)中包含虚线的键表示单键；
X15是NR17或O；
R11是
(a)氢原子，
(b)卤素原子，
(c) 5或6元杂芳基，
(d) 5或6元杂芳基甲基，或者
(e) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-7烷基羰基和C2-7烷氧基羰基，
前提条件是，当R11存在两个以上时，每个R11可以是相同的或不同的；
R12、R13和R14各自独立地是
(a)氢原子，或者
(b)甲基，
其中R12和R14、或R13和R14可以与它们所连接的碳原子组合在一起以形成桥连结构；
R15是
(a)苯基，
(b)苄基，
(c) 5-10元杂芳基，其任选地被1-2个相同的或不同的选自氟原子和甲氧基的取代基取代，
(d)羟基，
(e)苯氧基，或者
(f)苯基氨基；
R16是
(a)苯基，其任选地被1-2个相同的或不同的选自氟原子和甲氧基的取代基取代，
(b) 5或6元杂芳基，其任选地被1-2个相同的或不同的选自甲基、甲氧基、氟原子、三氟甲基和二氟甲氧基的取代基取代，
(c) 5或6元杂芳基甲基，其任选地被1-2个甲基取代，
(d) 5或6元饱和的或部分地不饱和的碳环基，或者
(e) 6元饱和杂环基，
R17是
(a)吡啶基，
(b) 6元饱和杂环基，或者
(c)甲氧基丙基；
k是0、1或2；
j1、j2、j3和j4各自独立地是0或1，
(4-6)下式(2l)的基团:
Figure DEST_PATH_IMAGE007
(4-7)下式(2m)或(2n)的基团：
Figure 40478DEST_PATH_IMAGE008
其中R18是
(a)苯基，或者
(b)苄基；
k1和k2各自独立地是0或1；
其中式(2m)中的含氮饱和环可以任选地被氧代取代，
前提条件是，根据式(1)的化合物不是下述化合物:
Figure DEST_PATH_IMAGE009
Figure 792533DEST_PATH_IMAGE010
[2]根据[1]的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地是
(1)氢原子，
(2) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基和C1-6烷氧基，
(3) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，或者
(4)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基和饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或者
可替换地，R1和R2可以与它们所连接的碳原子组合在一起以形成5-7元饱和的或部分地不饱和的碳环。
[3]根据[1]或[2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M2是
(1)下式(11) - (37)中的任一个的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
其中X1a、X1b、R3和R4与在上面[1]中定义的那些相同，
(2) 4-氰基苯基氨基，
(3)下式(2c')的基团：
Figure 549749DEST_PATH_IMAGE012
其中R5和R6各自独立地是
(a)氢原子，
(b)卤素原子，
(c)氰基，
(d)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和C2-7烷基羰基，
(e) 5或6元杂芳基，其任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、氰基和C1-6烷基的取代基取代，
(f) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，或
(g) -C(O)NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是氢原子、C1-6烷基或饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或者
可替换地，Rx和Ry可以与它们所连接的氮原子组合在一起以形成4-7元饱和杂环基，且
满足下述条件(X')或(Y')中的任一个：
(X') R5和R6中的至少一个是氰基、5或6元杂芳基(其中所述杂芳基可以任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、氰基和C1-6烷基的取代基取代)、4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基(其中所述杂环基可以任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代)或-C(O)NRxRy (其中Rx和Ry各自独立地是氢原子、C1-6烷基或饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或可替换地，Rx和Ry可以与它们所连接的氮原子组合在一起以形成4-7元饱和杂环基)；或
(Y') R5和R6可以与它们所连接的碳原子组合在一起以形成5-7元饱和的或部分地不饱和的碳环或杂环(其中所述碳环和杂环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C2-7烷氧基羰基)，
其中式(2c')的基团可以进一步任选地在所述环的可取代碳原子处被氟原子取代，
(4)下式(2d)、(2e)、(2f)或(2g)的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
其中R8、R9和R10各自独立地是
(a)氢原子，
(b)卤素原子，
(c)氰基，
(d) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子；羟基；任选地被羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基；任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基；任选地被C1-6烷基取代的5或6元杂芳基；和氨基，其中所述氨基可以任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；任选地被C1-6烷氧基取代的4-7元饱和杂环基；和任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基，
(e) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(f)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被卤素原子取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基，
(g) 5或6元杂芳基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C2-7烷氧基羰基，
(h) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基；任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基；和氧代，
(i) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基氧基，其任选地被1-4个C1-6烷基取代，
(j) -C(O)NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是氢原子、C1-6烷基或饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或者
可替换地，Rx和Ry可以与它们所连接的氮原子组合在一起以形成4-7元饱和杂环基，
(k) -C(O)ORZ，其中RZ是C1-6烷基，或者
(l)任选地被一个6-元饱和杂环基取代的乙烯基；
其中R8和R9可以与它们所连接的碳原子组合在一起以形成5-7元饱和的或部分地不饱和的碳环或杂环，其中所述碳环和杂环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子和C1-6烷基；
其中式(2d)的R8和R9两者不同时是氢原子，且式(2e)的基团可以进一步任选地在所述环的可取代碳原子处被氟原子取代，或者
(5)下式(2h')的基团：
Figure 816783DEST_PATH_IMAGE014
其中R8、R9和R10与在本条款的上面(4)中定义的那些相同。
[4]根据[3]的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M2是
(1)下式(11)、(12)、(18)、(26)、(31)和(34)中的任一个的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE015
其中X1a、X1b和R3与在上面[1]中定义的那些相同，
(2) 4-氰基苯基氨基，
(3)下式(2h'')的基团：
Figure 953366DEST_PATH_IMAGE016
其中R8和R9与在上面[3]中定义的那些相同。
[5]根据[1]至[4]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M1是
(1)饱和的或部分地不饱和的C4-12碳环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，或者
(2) 4-12元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。
[6]根据[5]的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M1是下式(3)的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE017
其中X16是N、C或CH；
包含虚线的键表示单键或双键；
m是0、1、2或3；
Ra和Rb各自独立地是
(1-1)氢原子，
(1-2)卤素原子，或者
(1-3) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代；或者
可替换地，Ra和Rb可以与它们所连接的碳原子组合在一起以形成3-6元饱和碳环，其中所述碳环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，和
(d) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。
[7]根据[1]至[6]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
式(1)是式(1'')：
Figure 559928DEST_PATH_IMAGE018
其中M1' 是下式(38) - (52)中的任一个的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE019
R1'和R2'各自独立地是
(2-1)氢原子，
(2-2)卤素原子，
(2-3)氰基，
(2-4)甲基，或者
(2-5)甲氧基，且
M2'是
(1)下式(53) - (58)中的任一个的基团：
Figure 553291DEST_PATH_IMAGE020
其中R3当存在两个以上时是各自独立的，其中R3是
(a)氢原子,
(b)卤素原子，
(c)氰基，
(d) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基、C1-6烷氧基、任选地被C1-6烷氧基取代的4-7元饱和杂环基和任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基，
(e) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基和任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基，或者
(f)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基，
(2) 4-氰基苯基氨基，或者
(3)下式(2h''')的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE021
其中R8是
(a) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子；羟基；任选地被羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基；任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基；任选地被C1-6烷基取代的5或6元杂芳基；和氨基，其中所述氨基可以任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；任选地被C1-6烷氧基取代的4-7元饱和杂环基；和任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基，
(b) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(c)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被卤素原子取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基，
(d) 5或6元杂芳基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C2-7烷氧基羰基，
(e) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基；任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基；和氧代；或
(f) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基氧基，其任选地被1-4个C1-6烷基取代。
[8]根据[7]的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M1'是下式(38)的基团：
Figure 245304DEST_PATH_IMAGE022
。
[9]根据[7]的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M1'是下式(39)、(40)、(41)或(45)的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE023
。
[10]根据[7]的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M1'是下式(48)、(50)或(51)的基团：
Figure 919999DEST_PATH_IMAGE024
。
[11]根据[7]至[10]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M2' 是下式(53) - (58)中的任一个的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE025
其中R3是氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基。
[12]根据[7]至[10]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M2' 是下式(57)或(58)：
Figure 381067DEST_PATH_IMAGE026
其中R3是氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基。
[13]根据[7]至[10]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M2' 是4-氰基苯基氨基。
[14]根据[7]至[10]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M2' 是
(3)下式(2h''')的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE027
其中R8是
(a) 5或6元杂芳基，其任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、氰基和C1-6烷基的取代基取代，或者
(b) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；和氧代。
[15]根据[1]的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
N-(4-氰基苯基)-2-[3-(4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺(实施例1),
N-(1,3-苯并噁唑-5-基)-2-[3-(4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺(实施例50),
2-[3-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]-N-(喹唑啉-7-基)乙酰胺(实施例236),
N-[2-(二甲基氨基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-2-[3-(4-甲基环己-1-烯)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺(实施例244),
2-[3-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酰胺(实施例428),
2-[3-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙酰胺(实施例429),
N-(1,3-苯并噁唑-5-基)-2-[3-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺(实施例445),
2-[6-氧代-3-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)哒嗪-1(6H)-基]-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙酰胺(实施例512),
2-{2-氧代-2-[4-(哒嗪-4-基)-2.3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙基}-6-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)哒嗪-3(2H)酮 (实施例526),
N-(1,3-苯并噁唑-5-基)-2-[3-(4-甲基环己-1-烯-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺(实施例531),
2-{3-[(4S)-4-甲基环己-1-烯-1-基]-6-氧代哒嗪-1(6H)-基}-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙酰胺(实施例537),
2-{3-[(4R)-4-甲基环己-1-烯-1-基]-6-氧代哒嗪-1(6H)-基}-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙酰胺(实施例538),
2-{3-[(4S)-4-甲基环己-1-烯-1-基]-6-氧代哒嗪-1(6H)-基}-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酰胺(实施例539)，和
2-{3-[(4R)-4-甲基环己-1-烯-1-基]-6-氧代哒嗪-1(6H)-基}-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酰胺(实施例540)。
[16]一种药物组合物，其包含根据[1]至[15]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[17]一种用于活化Nav1.1的药物，其包含根据[1]至[15]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[18]一种用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病的药物，其包含根据[1]至[15]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[19]一种用于治疗和/或预防涉及Nav1.1的疾病的药物，其包含根据[1]至[15]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[20]一种用于治疗和/或预防涉及Nav1.1功能减弱的疾病的药物，其包含根据[1]至[15]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[21]根据权利要求19或20的药物，其中所述涉及Nav1.1的疾病是中枢神经系统疾病。
[22]根据[18]或[21]的药物，其中所述中枢神经系统疾病是选自以下的至少一种：热性癫痫发作(FS)；全身型癫痫伴热性癫痫发作附加症(GEFS+)；癫痫(具体地，局限型癫痫、全身型癫痫)；癫痫综合征(诸如Dravet综合征、顽固性儿童期癫痫伴全身型强直阵挛发作(ICE-GTC)、癫痫伴肌阵挛-失张力发作(Doose综合征)、韦斯特综合征、Lennox-Gastaut综合征(Rasmussen氏脑炎和Lennox-Gastaut综合征)、婴儿痉挛、严重婴儿多病灶性癫痫(SIMFE)、临界严重肌阵挛性癫痫(SMEB)和良性家族性新生儿-婴儿癫痫发作(BFNIS))；精神分裂症；孤独症谱系障碍(ASD)；和注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)。
[23]根据[1]至[15]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗和/或预防涉及Nav1.1的疾病。
[24]用于治疗和/或预防涉及Nav1.1的疾病的根据[1]至[15]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[25]一种用于治疗和/或预防涉及Nav1.1的疾病的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的根据[1]至[15]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
[26]一种组合药物，其包含根据[1]至[15]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药物，所述药物选自被归类为抗癫痫药、抗抑郁药、抗帕金森病药、抗精神分裂症药或ADHD的治疗剂的药物。
[27]用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病的根据[1]至[15]中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或根据[16]至[22]中的任一项的药物组合物或药物，其用于与一种或多种药物组合使用，所述药物选自被归类为抗癫痫药、抗抑郁药、抗帕金森病药、抗精神分裂症药或ADHD的治疗剂的药物。
本发明的效果
本发明化合物可以对Nav1.1的活化具有显著影响。此外，在一个实施方案中，与对电压依赖性钠通道的不同亚型诸如Nav1.5的活性相比，本发明化合物可以对Nav1.1具有选择性活性。因而，预见到，本发明化合物可用作用于治疗和/或预防涉及Nav1.1的疾病和多种中枢神经系统疾病的药物。
实施方案的描述
在下文中，详细解释了本发明。本说明书可能在“取代基”的定义中指示碳原子的数目，例如，“C1-6”。具体地，术语“C1-6烷基”与具有1-6个碳原子的烷基是同义的。
术语“卤素原子”的例子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基。它优选地是“C1-4烷基”。术语“C1-6烷基”的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
术语“C2-7烷基羰基”是指被上面的“C1-6烷基”取代的羰基。例如，它优选地是“C2-4烷基羰基”。术语“C2-7烷基羰基”的例子包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基和异丙基羰基。
术语“C2-6烯基”是指具有1-3个碳-碳双键和2-6个碳原子的直链或支链不饱和烃基。它优选地是“C2-4烯基”。术语“C2-6烯基”的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
术语“饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基”是指3-7元单环或多环饱和的或部分地不饱和的烃基。它优选地是“饱和的或部分地不饱和的C5-7碳环基”。术语“饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基”的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基。
术语“饱和的或部分地不饱和的C4-12碳环基”是指4-12元单环或多环饱和的或部分地不饱和的烃基。它优选地是“饱和的或部分地不饱和的C4-6碳环基”。除了作为上面的“饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基”的例子列出的那些以外，术语“饱和的或部分地不饱和的C4-12碳环基”的例子包括环辛基、环癸基和环十二烷基。
上面的“饱和的或部分地不饱和的C4-12碳环基”包括饱和的或部分地不饱和的二环基团和饱和的或部分地不饱和的螺基团。例子包括下式的基团：
Figure 810912DEST_PATH_IMAGE028
术语“5或6元饱和的或部分地不饱和的碳环基”是指5或6元单环的饱和的或部分地不饱和的烃基。术语“5或6元饱和的或部分地不饱和的碳环基”的例子包括环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基。
术语“5-7元饱和的或部分地不饱和的碳环”是指具有5-7个碳原子的单环的或二环的饱和的或部分地不饱和的烃基，且包括具有部分地不饱和的键的结构、具有桥连结构的结构、和形成螺环的结构。术语“5-7元饱和的或部分地不饱和的碳环”的例子包括环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环己二烯和环庚二烯。
术语“3-6元饱和碳环”是指具有3-6个碳原子的饱和烃环，且包括形成螺环的结构。术语“3-6元饱和碳环”的例子包括环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
术语“C1-6烷氧基”的“C1-6烷基”部分与上面的“C1-6烷基”是同义的。该术语优选地是“C1-4烷氧基”。术语“C1-6烷氧基”的例子包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“C2-7烷氧基羰基”是指被上面的“C1-6烷氧基”取代的羰基。例如，它优选地是“C2-5烷氧基羰基”。术语“C2-7烷氧基羰基”的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
术语“5或6元杂芳基”是指包含一个或多个(例如，1-4个)相同的或不同的选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子且可以任选地被氧代取代的5或6元芳族基团。术语“5或6元杂芳基”的例子包括下式的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE029
Figure 990220DEST_PATH_IMAGE030
。
它优选地是咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；且它更优选地是咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
术语“5-10元杂芳基”包括，例如，5-10元单环或9或10元二环芳族杂环基。“5-10元杂芳基”包含一个或多个(例如，1-4个)相同的或不同的选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，且可以任选地被氧代取代。二环杂芳基也包括上面单环杂芳基与芳族环(诸如苯和吡啶)或非芳族环(诸如环己烷和哌啶)的稠合结构。除了作为上面的“5或6元杂芳基”的例子列出的那些以外，术语“5-10元杂芳基”的例子包括下式的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE031
Figure 203027DEST_PATH_IMAGE032
。
在本说明书中，穿过环的键是指具有该键的“基团”在环的可取代位置处连接至基团。例如，下式的杂芳基：
Figure DEST_PATH_IMAGE033
表示2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
术语“4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基”包括，例如，包含1-2个相同的或不同的选自氮原子、氧原子和硫原子的原子的4-7元单环或多环饱和的或部分地不饱和的杂环基。它优选地是“5-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基”。术语“5-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基”的例子包括吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、二氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、氮杂环庚烷基、吗啉基和硫代吗啉基。除了作为上面的“5-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基”的例子列出的那些以外，术语“4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基”的例子包括氮杂环丁基和氧杂环丁基。在它们中，术语“4-7元饱和杂环基”的例子包括氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、氮杂环庚烷基、吗啉基和硫代吗啉基。每个基团可以经由构成环的任何碳原子和氮原子连接至基团。
术语“4-12元饱和的或部分地不饱和的杂环基”包括，例如，包含1-3个相同的或不同的选自氮原子、氧原子和硫原子的原子的4-12元单环或多环饱和的或部分地不饱和的杂环基。它优选地是4-10元饱和的或部分地不饱和的杂环基。除了作为上面的“4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基”的例子列出的那些以外，基团的例子包括氮杂环辛烷基、1,4-氧杂氮杂环辛烷基、1,5-氧杂氮杂环辛烷基、1,4-二氮杂环辛烷基、1,5-二氮杂环辛烷基。每个基团可以经由构成环的任何碳原子和氮原子连接至基团。
术语“4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基”或“4-12元饱和的或部分地不饱和的杂环基”包括饱和的或部分地不饱和的二环基团和饱和的或部分地不饱和的螺基团。术语“4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基”的例子包括下式的基团：
Figure 846498DEST_PATH_IMAGE034
Figure DEST_PATH_IMAGE035
。
术语“4-12元饱和的或部分地不饱和的杂环基”的例子包括下式的基团：
Figure 116418DEST_PATH_IMAGE036
术语“含氮饱和环”包括包含一个或多个氮原子作为环组分的饱和杂环。术语“含氮饱和环”的例子包括氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶。
术语“9或10元二环芳族杂环”是指这样的二环芳族杂环：其由9或10个原子组成且包含1-3个相同的或不同的选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，且其可以任选地被氧代取代。组成二环芳族杂环的羰基、亚磺酰基、磺酰基和硫代羰基的氧原子和硫原子不作为9或10元环的环成员(即，环大小)计数，组成环的杂原子也不。术语“9或10元二环芳族杂环”的例子包括喹啉、异喹啉、萘啶、喹唑啉、喹喔啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、吲嗪、苯并呋喃、吲唑、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并哒嗪、噻唑并吡啶、吡唑并嘧啶、三唑并哒嗪和呋喃并吡啶。
术语“3-6元饱和杂环”是指由3-6个原子组成且包含1或2个相同的或不同的选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子的单环或二环饱和杂环。饱和杂环包括形成螺环的结构。饱和杂环可以任选地被氧代取代，且可以包含1或2个羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基。羰基、硫代羰基、亚磺酰基和磺酰基的氧原子和硫原子不作为3-6元环的环成员(即，环大小)计数，组成环的杂原子也不。优选地，“3-6元饱和杂环”包括“5或6元饱和杂环”。“5或6元饱和杂环”的例子包括、但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃和四氢吡喃。除了作为上面的“5或6元饱和杂环”的例子列出的那些以外，“3-6元饱和杂环”的例子包括氮杂环丙烷和氮杂环丁烷。“6元饱和杂环”的例子包括哌啶、吗啉和四氢吡喃。
术语“4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基氧基”是指被上面的“4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基”取代的氧基。
包含5-7元饱和的或部分地不饱和的碳环（其中所述碳环由R1和R2的组合与它们所连接的碳原子一起形成）的哒嗪酮环的例子包括下式的环：
Figure DEST_PATH_IMAGE037
。
包含5-7元饱和的或部分地不饱和的杂环（其中所述杂环由R1和R2的组合与它们所连接的碳原子一起形成）的哒嗪酮环的例子包括下式的环：
Figure 783022DEST_PATH_IMAGE038
包含5-7元饱和的或部分地不饱和的碳环或杂环（其中所述碳环和杂环由R5和R6的组合与它们所连接的碳原子一起形成）的式(2c)的基团的例子包括下式的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE039
包含3-6元饱和碳环或3-6元饱和杂环（其中所述碳环和杂环由Ra和Rb的组合与它们所连接的碳原子一起形成）的式(3)的基团的例子包括下式的基团：
Figure 799520DEST_PATH_IMAGE040
包含9或10元二环芳族杂环的式(2a)或(2b)的基团的例子包括下式的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE041
Figure 297497DEST_PATH_IMAGE042
。
在式(1)的本发明化合物中，下面显示了R1、R2、M1和M2的优选实施方案，但是本发明的技术范围不应当限于下述示例性实施方案的范围。下面显示的优选实施方案可以任选地彼此组合，只要它们不矛盾即可。
R1和R2优选地各自独立地包括，
(1)氢原子，
(2) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基和C1-6烷氧基，
(3) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，或
(4)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和C2-7烷基羰基。
R1和R2的另一个优选的实施方案包括这样的情况：它们与它们所连接的碳原子组合在一起以形成5-或7-元饱和的或部分地不饱和的碳环。
M1优选地包括
(1)饱和的或部分地不饱和的C4-12碳环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子和C1-6烷基，或者
(2) 4-12元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子和C1-6烷基。
M1进一步优选地是下式(3')的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE043
其中X16是N、C或CH；
包含虚线的键表示单键或双键；
m是0、1、2或3；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是
(1-1)氢原子，
(1-2)卤素原子，
(1-3)羟基，
(1-4) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(1-5) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，或者
(1-6)氨基-羰基，其任选地被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基可以任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代；
其中Ra和Rb可以与它们所连接的碳原子组合在一起以形成
(2-1) 3-6元饱和碳环，其中所述碳环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，和
(d) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，或者
(2-2) 3-6元饱和杂环，其中所述杂环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自本条款中上面(2-1)的(a)至(d)。
M1更优选地是式(3')的基团，其中X16是C或N，m是1或2，Ra和Rb各自独立地是氢原子、卤素原子或任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基，且Rc和Rd是氢原子。
M1的另一个优选的实施方案包括下式(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(3f)、(3g)、(3h)、(3i)、(3j)、(3k)、(3m)、(3n)、(3p)、(3q)、(3r)、(3s)、(3t)、(3u)、(3v)、(3w)、(3x)、(3y)、(3z)、(3a')、(3b')、(3c')、(3d')、(3e')和(3f')的基团：
Figure 6827DEST_PATH_IMAGE044
Figure DEST_PATH_IMAGE045
。
更优选地，M1是式(3a)、(3b)、(3c)、(3d)、(3e)、(3f)、(3g)、(3h)、(3i)、(3j)、(3k)、(3m)、(3n)、(3w)、(3x)、(3y)、(3z)、(3a')、(3b')、(3c')、(3d')、(3e')或(3f')的基团。
M1的一个实施方案包括下式(3'')的基团：
Figure 895149DEST_PATH_IMAGE046
其中m是0、1、2或3；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是
(1-1)氢原子，
(1-2)卤素原子，
(1-3)羟基，
(1-4) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(1-5) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，或者
(1-6)氨基-羰基，其任选地被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基可以任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代；
其中Ra和Rb可以与它们所连接的碳原子组合在一起以形成
(2-1) 3-6元饱和碳环，其中所述碳环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，和
(d) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，或者
(2-2) 3-6元饱和杂环，其中所述杂环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自本条款中上面(2-1)的(a)至(d)。
M1的另一个实施方案包括下式(3''')的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE047
其中m是0、1、2或3；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是
(1-1)氢原子，
(1-2)卤素原子，
(1-3)羟基，
(1-4) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(1-5) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，或者
(1-6)氨基-羰基，其任选地被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基可以任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代；
其中Ra和Rb可以与它们所连接的碳原子组合在一起以形成
(2-1) 3-6元饱和碳环，其中所述碳环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，和
(d) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，或
(2-2) 3-6元饱和杂环，其中所述杂环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自本条款中上面(2-1)的(a)至(d)。
优选地，M2包括下述基团：
(1)下式(11)至(37)中的任一个的基团：
Figure 777654DEST_PATH_IMAGE048
其中X1a和X1b各自独立地是N或CR3；
R4是
(a)氢原子，
(b) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，或者
(c)饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3是
(a)氢原子，
(b)卤素原子，
(c)氰基，
(d)羟基，
(e) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基和C1-6烷氧基，
(f)饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(g) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(h)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和C2-7烷基羰基，
(i) 5-6元杂芳基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基和C1-6烷基，
(j) 5-6元饱和杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，或
(k) -C(O)NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是氢原子、C1-6烷基或饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或者
可替换地，Rx和Ry可以与它们所连接的氮原子组合在一起以形成4-7元饱和杂环基，
前提条件是，当R3存在两个以上时，每个R3可以彼此相同或不同，
(2) 4-氰基苯基氨基，
(3)下式(2c'')的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE049
其中R5是任选地被1-2个相同的或不同的选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代的5元杂芳基，
(4)下式(2c''')的基团：
Figure 67821DEST_PATH_IMAGE050
其中X17是O或CH2；和
R19是氢原子或C1-6烷基，或者
(5)下式(2d)、(2e)或(2j')的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE051
其中R8、R9和R10各自独立地是
(a)氢原子，
(b)卤素原子，
(c)氰基，
(d) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代，
(e)任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(f)任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基，
(g) 6元饱和杂环基，或者
(h) 5或6元杂芳基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子和C1-6烷基；
X14是CR20；
R12、R13和R14各自独立地是
(a)氢原子，或
(b)甲基；
R20是
(a)苯基，其任选地被1-2个相同的或不同的选自氟原子和甲氧基的取代基取代，或者
(b) 5或6元杂芳基，其任选地被1-2个相同的或不同的选自甲基、甲氧基、氟原子、三氟甲基和二氟甲氧基的取代基取代。
更优选地，M2是下式(2a')或(2b')的基团：
Figure 10369DEST_PATH_IMAGE052
其中X2、X5、X6、X7和X8各自独立地是N、CR21或O，
A1和A2各自独立地是N或C，
其中X2、X5、X6、X7、X8、A1和A2经过选择，使得包含它们的环形成9或10元二环芳族杂环；和
R21和R22各自独立地是
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)氰基，
(4) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基和C1-6烷氧基，
(5)饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(6) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，或者
(7)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和C2-7烷基羰基。
M2的一个实施方案包括下式(11)至(37)中的任一个的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE053
其中X1a和X1b各自独立地是N或CR3；
R4是
(a)氢原子，
(b) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，或者
(c)饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3是
(a)氢原子，
(b)卤素原子，
(c)氰基，
(d)羟基，
(e) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基和C1-6烷氧基，
(f)饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(g) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(h)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和C2-7烷基羰基，
(i) 5或6元杂芳基，其任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、氰基和C1-6烷基的取代基取代，
(j) 5或6元饱和杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，或者
(k) -C(O)NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是氢原子、C1-6烷基或饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或者
可替换地，Rx和Ry可以与它们所连接的氮原子组合在一起以形成4-7元饱和杂环基，
前提条件是，当R3存在两个以上时，每个R3可以彼此相同或不同。
M2的另一个实施方案是4-氰基苯基氨基。
M2的另一个实施方案包括下式(2h')的基团：
Figure 385987DEST_PATH_IMAGE054
其中R8、R9和R10各自独立地是
(a)氢原子，
(b)卤素原子，
(c)氰基，
(d) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子；羟基；任选地被羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基；任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基；任选地被C1-6烷基取代的5或6元杂芳基；和氨基，其中所述氨基可以任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；任选地被C1-6烷氧基取代的4-7元饱和杂环基；和任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基，
(e) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(f)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被卤素原子取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基，
(g) 5或6元杂芳基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C2-7烷氧基羰基，
(h) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基；任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基；和氧代，
(i) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基氧基，其任选地被1-4个C1-6烷基取代，
(j) -C(O)NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是氢原子、C1-6烷基或饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或者
可替换地，Rx和Ry可以与它们所连接的氮原子组合在一起以形成4-7元饱和杂环基，
(k) -C(O)ORZ，其中RZ是C1-6烷基，或者
(l)任选地被一个6-元饱和杂环基取代的乙烯基；
其中R8和R9可以与它们所连接的碳原子组合在一起以形成5-7元饱和的或部分地不饱和的碳环或杂环，其中所述碳环和杂环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子和C1-6烷基。
术语“药学上可接受的盐”的例子包括：无机酸盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；和有机酸盐诸如乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐和抗坏血酸盐。
本发明化合物涵盖其任何晶体形式。
式(1)的化合物可以具有至少一个不对称的碳原子。因而，本发明化合物涵盖式(1)的化合物的外消旋体以及其光学异构体。式(1)的化合物涵盖氘代化合物，其中化合物中的任意一个或多个1H被2H (D)替换。
在下文中，举例说明了用于制备本发明的式(1)的化合物的方法，但是本发明不限于这样的实施例。
制备方法
通过与普通合成方法组合的下述过程和方法可以制备本发明化合物。
反应方案中的化合物包括呈盐形式的那些，且这样的盐包括，例如，在上面的“药学上可接受的盐”中描述的那些。应当指出，这些反应仅仅是示例性的，且基于合成有机化学领域中的技术人员的知识，其它方法可以任选地应用于制备本发明化合物。
在下面描述的每种制备方法中，当存在需要保护的官能团时，所述官能团可以在必要时进行保护，并在一个反应或一系列反应结束后去保护以提供目标的产物，即使是在没有特别指出保护基的使用的情况下。
作为本文中的保护基，可以使用普通保护基，例如在文献中描述的那些(T. W.Greene和P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 第3版, JohnWiley and Sons, inc., New York (1999)等)。更具体地，氨基的保护基包括，例如，叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、对甲苯磺酰基、邻-硝基苯磺酰基和四氢吡喃基。羟基的保护基包括，例如，三烷基甲硅烷基、乙酰基、苄基、四氢吡喃基和甲氧基甲基。醛基的保护基包括，例如，二烷基缩醛和环烷基缩醛。羧基的保护基包括，例如，叔丁基酯、原酸酯和酰胺。
保护基的引入和去保护可以通过有机合成化学中常用的方法(例如，在T. W.Greene和P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 第3版, JohnWiley and Sons, inc., New York (1999)等中描述的方法)或其对应方法完成。
通过在a、b和c的位置形成键，制备式(1)的化合物:
Figure DEST_PATH_IMAGE055
其中M1、M2、R1和R2与在上面[1]中定义的那些相同。
在下述制备方法1-5中举例说明了在位置a、b和c处形成键的方法，但是可以任选地改变形成键的顺序。
制备方法1
例如，通过下述方法，可以制备式(1)的化合物：
Figure 744287DEST_PATH_IMAGE056
其中M1、M2、R1和R2与在上面[1]中定义的那些相同； R是C1-6烷基；且LG是离去基团(例如，碘原子、溴原子、氯原子和被取代的磺酰基(诸如甲磺酰基和对甲苯磺酰基))。
步骤1-1:化合物(1)的制备步骤
通过在适当的惰性溶剂中在有碱存在下使化合物(1-1)与化合物(1-2)反应，制备式(1)的化合物。对于化合物(1-1)，可以使用在下面描述的制备方法4或5中合成的产物或市售产品。对于化合物(1-2)，可以使用市售产品或通过普通方法或其对应方法合成的产物。
本文中的碱的例子包括无机碱诸如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠和氢化钠；金属烷醇盐诸如甲醇钠和叔丁醇钾；和有机碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
本文中的惰性溶剂的例子包括疏质子极性溶剂诸如二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙酮和甲基乙基酮；醚溶剂诸如乙醚、四氢呋喃和1,4-二氧杂环己烷；卤代烃溶剂诸如氯仿和二氯甲烷；芳烃溶剂诸如苯和甲苯；及其混合溶剂。
本文中的反应温度选自，但不限于，通常-10℃至200℃的范围，优选0℃至40℃的范围。本文中的反应时间通常是10分钟至48小时，但是它取决于条件，包括反应温度、材料和使用的溶剂。
步骤1-2: 化合物(1-4)的制备步骤
根据在步骤1-1中描述的方法，通过使化合物(1-1)与化合物(1-3)反应，制备化合物(1-4)。对于化合物(1-3)，可以使用商业产品或通过普通方法或其对应方法合成的产物。
步骤1-3: 化合物(1-5)的制备步骤
通过普通方法(例如，Protective Groups in Organic Synthesis第3版(JohnWiley & Sons, Inc.), Comprehensive Organic Transformation, R. C. Laroque等人,VCH publisher Inc., 1989等)或其对应方法，通过水解化合物(1-4)，制备化合物(1-5)。
步骤1-4: 化合物(1)的制备步骤
在适当的惰性溶剂中在有或没有碱存在下使用缩合剂使化合物(1-5)与化合物(1-6)反应，也制备式(1)的化合物。对于化合物(1-6)，可以使用商业产品或通过普通方法或其对应方法合成的产物。
缩合剂的例子包括二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(WSC)、苯并三唑-1-基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、N,N-羰基二咪唑(CDI)、苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)和7-氮杂苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)。如果必要的话，可以向反应中加入添加剂诸如N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、1-羟基苯并三唑(HOBt)和3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)。
本文中的碱的例子包括有机碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶；无机碱诸如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠和氢化钠；和金属烷醇盐诸如甲醇钠和叔丁醇钾。
本文中的惰性溶剂的例子包括疏质子极性溶剂诸如二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙酮和甲基乙基酮；醚溶剂诸如乙醚、四氢呋喃和1,4-二氧杂环己烷；卤代烃溶剂诸如氯仿和二氯甲烷；芳烃溶剂诸如苯和甲苯；及其混合溶剂。
本文中的反应温度选自，但不限于，通常-10℃至200℃的范围，优选0℃至40℃的范围。反应时间通常是10分钟至48小时，但是它取决于条件，包括反应温度、材料和使用的溶剂。
本步骤也可以如下进行，例如，用酸酐、混合的酸酐或酰卤活化羰基，且然后与化合物(1-6)反应。
制备方法2
在式(1)的化合物中，例如，通过下述方法，制备式(2-4)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE057
其中R1、R2和M2与在上面[1]中定义的那些相同； LG是离去基团(例如，碘原子、溴原子、氯原子和被取代的磺酰基(诸如甲磺酰基和对甲苯磺酰基))；R21和R22各自独立地是任选地被取代的C1-6烷基；或可替换地，R21和R22可以与它们所连接的氮原子组合在一起以形成任选地被取代的4-12元饱和杂环。
步骤2-1: 化合物(2-2)的制备步骤
根据在步骤1-1中描述的方法从化合物(2-1)和化合物(1-2)制备化合物(2-2)。对于化合物(2-1)，可以使用通过普通方法(例如，在Tetrahedron, 2015, 71, 4859,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25, 1030, 等中描述的那些)或其对应方法合成的产物或市售产品。
步骤2-2: 化合物(2-4)的制备步骤
通过在适当的惰性溶剂中在有碱存在下使化合物(2-2)与化合物(2-3)反应，可以制备化合物(2-4)。对于化合物(2-3)，可以使用商业产品或通过普通方法或其对应方法合成的产物。
本文中的碱的例子包括有机碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶；无机碱诸如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠和氢化钠；和金属烷醇盐诸如甲醇钠和叔丁醇钾。
本文中的惰性溶剂的例子包括疏质子极性溶剂诸如二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙酮和甲基乙基酮；卤代烃溶剂诸如氯仿和二氯甲烷；芳烃溶剂诸如苯和甲苯；及其混合溶剂。
本文中的反应温度选自，但不限于，通常20℃至200℃的范围，优选50℃至170℃的范围。如果必要的话，本步骤可以在微波辐射下进行。本文中的反应时间通常是10分钟至48小时，但是它取决于条件，包括反应温度、材料和使用的溶剂。
制备方法3
在式(1)的化合物中, 例如，通过下述方法，制备式(3-2)和(3-3)的化合物：
Figure 216857DEST_PATH_IMAGE058
其中R1、R2和M2与在上面[1]中描述的那些相同； LG是离去基团(例如，碘原子、溴原子、氯原子和被取代的磺酰基(诸如甲磺酰基和对甲苯磺酰基))；A是硼酸盐、硼酸酯、BF3K或BF3Na； Q2是任选地被取代的4-12元部分地不饱和的杂环基或饱和的或部分地不饱和的C4-12碳环基；且Q3是任选地被取代的饱和的或部分地不饱和的C4-12碳环基或任选地被取代的4-12元饱和杂环基。
步骤3-1: 化合物(3-2)的制备步骤
通过在适当的惰性溶剂中在有钯催化剂、膦配体和碱存在下使化合物(2-2)与化合物(3-1)反应，制备化合物(3-2)。对于化合物(3-1)，可以使用商业产品或通过普通方法或对应方法合成的产物。
本文中的钯催化剂的例子包括四(三苯基膦)钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、乙酸钯(0)、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)。
膦配体包括，例如，邻甲苯基膦、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(S-Phos)、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(X-Phos)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、1,2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(DPPB)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(XANT-Phos)和双(2-(二苯基膦基)苯基)醚(DPE-Phos)。
本文中的碱的例子包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。
本文中的惰性溶剂的例子包括1,4-二氧杂环己烷、THF、1,2-二甲氧基乙烷、水及其混合溶剂。
本文中的反应温度选自，但不限于，通常50℃至200℃的范围，优选80℃至150℃的范围。如果必要的话，本步骤可以在微波辐射下进行。反应时间通常是30分钟至48小时。
步骤3-2: 化合物(3-3)的制备步骤
通过在氢气氛下在适当的惰性溶剂中用金属催化剂将化合物(3-2)催化还原，制备化合物(3-3)。
本文中的金属催化剂的例子包括钯/碳、氢氧化钯/碳、拉尼镍、氧化铂/碳和铑/碳。金属催化剂的量通常是化合物(3-2)的0.1重量%至1000重量%，且优选1重量%至100重量%。
本文中的惰性溶剂的例子包括醚诸如四氢呋喃；和酯诸如乙酸乙酯。
本文中的氢压强通常是1-100个大气压，且优选1-5个大气压。
本文中的反应温度选自，但不限于，通常0℃至120℃的范围，优选20℃至80℃的范围。反应时间通常是30分钟至72小时。
制备方法4
在式(1-1)的化合物中，例如，通过下述方法，制备式(4-3)的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE059
其中R1和R2与在上面[1]中定义的那些相同； LG1和LG2各自独立地是离去基团(例如，碘原子、溴原子、氯原子和被取代的磺酰基(诸如甲磺酰基和对甲苯磺酰基))；R21和R22各自独立地是任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的C3-10环烷基或任选地被取代的C3-10环烷基-C1-4烷基；或可替换地，R21和R22可以与它们所连接的氮原子组合在一起以形成任选地被取代的4-12元饱和杂环。
步骤4-1: 化合物(4-2)的制备步骤
根据在步骤2-2中描述的方法从化合物(4-1)和化合物(2-3)制备化合物(4-2)。作为化合物(4-1)和化合物(2-3)，可以使用商业产品或通过普通方法(例如，WO 2004/006922, ACS Medicinal Chemistry Letters, 2012, 3, 903. 等)或其对应方法合成的产物。相对于化合物(4-2)的量，本文中使用的化合物(2-3)的量通常是1.0当量至1.5当量，且优选1.05当量至1.2当量。
步骤4-2: 化合物(4-3)的制备步骤
根据普通方法(例如，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23,2007., WO 2012/114268, 等)或其对应方法从化合物(4-2)制备化合物(4-3)。
制备方法5
在式(1-1)的化合物中，例如，通过下述方法，制备式(5-4)的化合物：
Figure 265060DEST_PATH_IMAGE060
其中R1和R2与在上面[1]中定义的那些相同； Q3是任选地被取代的饱和的或部分地不饱和的C4-12碳环基或任选地被取代的4-12元饱和杂环基；G是金属物质诸如镁和锌；且X是卤素原子。
步骤5-1: 化合物(5-3)的制备步骤
根据普通方法(例如，Organic Letters, 2015, 17, 5517., Organic &Biomolecular Chemistry, 2014, 12, 2049., 等)或其对应方法，通过使化合物(5-1)与有机金属化合物(5-2)诸如格氏试剂反应，制备化合物(5-3)。作为化合物(5-1)和化合物(5-2)，可以使用市售产品或通过普通方法(例如，Organic Letters, 2008, 10, 4815.,Journal of Organic Chemistry, 2015, 80, 12182., 等)或其对应方法合成的产物。
步骤5-2: 化合物(5-4)的制备步骤
根据普通方法(例如，Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, 4052., WO2007/020343, 等)或其对应方法，通过使化合物(5-2)与肼反应，制备化合物(5-4)。
上面的制备方法可以任选地组合以提供在期望的位置具有期望的取代基的本发明化合物。上面的制备方法中的中间体或产物的分离和纯化可以通过有机合成化学中常用的方法（诸如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、结晶和不同类型的色谱法）的任选组合实现。还可以使中间体不经任何特定纯化进行后续反应。
上面的制备方法中的一些材料化合物或中间体根据例如反应条件可以以盐形式诸如盐酸盐存在，并且它们可以原样或以游离形式使用。当以盐形式得到材料化合物或中间体并且需要以游离形式使用或得到材料化合物或中间体时，可以如下将它们转化成游离形式：将它们溶解或悬浮在适当的溶剂中，随后用碱诸如碳酸氢钠溶液中和。
一些式(1)的化合物或其药学上可接受的盐可以具有异构体，包括互变异构体诸如酮-烯醇形式、位置异构体、几何异构体或光学异构体。包括它们的所有可能的异构体以及任何比例的这样的异构体的混合物也被涵盖在本发明中。
通过普通分离方法诸如在上面的制备方法的适当步骤处使用光学活性柱或分步结晶的方法，也可以分离光学异构体。光学活性材料可以用作起始原料。
在需要式(1)的化合物的盐的情况下，当以盐形式得到式(1)的化合物时，通过纯化得到的盐可以得到盐，且当以游离形式得到式(1)的化合物时，可以如下形成盐：将式(1)的化合物溶解或悬浮在适当的溶剂中，随后加入酸或碱。化合物(1)或其药学上可接受的盐可以以与不同类型的溶剂诸如水和乙醇的水合物或溶剂合物(例如，乙醇化物)的形式存在，且这样的水合物和溶剂也被涵盖在本发明中。
本发明化合物可以用作用于活化Nav1.1的药物，因为它表现出Nav1.1的活化作用。
本发明化合物具有Nav1.1的活化作用，且因而可以用作用于治疗和/或预防涉及Nav1.1的疾病、特别是涉及Nav1.1功能减弱的疾病的药物，例如用作用于治疗和/或预防以下病症的药物：中枢神经系统疾病(例如，热性癫痫发作；全身型癫痫伴热性癫痫发作附加症；癫痫(具体地，局限型癫痫、全身型癫痫)；癫痫综合征(诸如Dravet综合征、顽固性儿童期癫痫伴全身型强直阵挛发作、癫痫伴肌阵挛-失张力发作、韦斯特综合征、Lennox-Gastaut综合征、婴儿痉挛、严重婴儿多病灶性癫痫、临界严重肌阵挛性癫痫；和良性家族性新生儿-婴儿癫痫发作)；精神分裂症；孤独症谱系障碍；和注意力缺陷伴多动障碍)。
另外，预期本发明化合物作为用于治疗和/或预防上面的癫痫综合征或癫痫(特别是顽固性癫痫)的药物，其中症状不可用多种药物、特别是三种或更多种现有的抗癫痫药充分抑制。
本发明的一个实施方案特别对Nav1.1具有选择性的药理学活性，且对Nav的其它亚型（诸如Nav1.5）的活性更低，且因而，预期会减少心脏毒性的可能性以提供高安全性。
本文中使用的术语“预防”表示给尚未发生疾病的健康人施用本发明化合物的行为，且意图例如阻止疾病的发作。本文中使用的术语“治疗”表示给已经被医生诊断为受疾病影响的人（即，患者）施用本发明化合物的行为。
本发明化合物可以经由适当的施用途径直接施用，或在配制后以适当的剂型施用。
作为施用途径，优选的是使用最有效的治疗途径，且施用途径的例子包括口服；和胃肠外施用诸如静脉内施用、敷用（application）、吸入和滴眼。施用途径优选地是口服施用。
本文中剂型的例子包括片剂、胶囊剂、粉末、颗粒、液体、混悬液、注射剂、贴剂和泥罨剂。剂型优选地是片剂。
使用药学上可接受的添加剂根据普通方法可以完成向剂型或药物组合物的配制。
作为药学上可接受的添加剂，取决于目的，可以使用赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂、包衣剂、增溶剂、增溶助剂、增稠剂、分散剂、稳定剂、甜味剂、矫味剂等。具体地，本文中药学上可接受的添加剂的例子包括乳糖、甘露醇、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分地预胶化的淀粉、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、丙二醇、氧化钛和滑石。
这些剂型或药物组合物的量和施用频率可以任选地根据施用模式、患者的疾病或其症状、患者的年龄或重量等来确定。通常可以将每天的活性成分的量(在本文中也被称作“治疗有效量”)在一天中分成几份施用给成年人，优选一天1-3份，其中所述量的范围为约0.0001至约5000 mg，更优选约0.001至约1000 mg，进一步优选约0.1至约500 mg，特别优选约1至约300 mg。
本发明化合物可以与另一种药剂(在下文中，也被称作“用于组合使用的药剂”)组合使用，以便增强本发明化合物的作用和/或减少副作用。这样的药剂的例子包括抗癫痫药、抗精神病药、抗抑郁药、情绪稳定剂、抗焦虑药、精神兴奋药物、止吐剂、睡眠引导剂、抗惊厥药、抗帕金森病药、抗精神分裂症药和ADHD的治疗剂。具体地，本发明化合物还可以与诸如以下药剂组合：GABA的信号增强剂，包括丙戊酸；GABAA受体的正变构调节剂，包括氯巴占； T-型电压依赖性的钙通道抑制剂，包括乙琥胺； SV2A配体，包括左乙拉西坦；部分性癫痫发作的药物，包括卡马西平；钙通道α2δ(α2δ)配体，包括普瑞巴林；电压依赖性的钾通道活化剂，包括瑞替加滨；和AMPA受体拮抗剂，包括吡仑帕奈。本发明化合物也可以与以下药剂组合使用：靶向多作用受体的抗精神病药(MARTA)，包括氯氮平；血清素-多巴胺拮抗剂(SDA)，包括利培酮；多巴胺受体部分激动剂(DPA)，包括阿立哌唑；选择性的血清素重摄取抑制剂(SSRI)，包括氟伏沙明；血清素去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)，包括度洛西汀；去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)，包括米氮平；情绪稳定剂，包括碳酸锂；血清素1A受体激动剂，包括坦度螺酮；组胺H1-受体拮抗剂，包括羟嗪；中枢神经系统刺激剂，包括哌甲酯；和选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，包括阿托西汀。
施用本发明化合物和用于组合使用的药剂的时机没有限制，且它们可以并行地或在时间延迟下施用给治疗的对象。可以将本发明化合物与用于组合使用的药剂一起配制为组合药物。基于在临床应用中的剂量，这样的药剂的剂量或混合比可以任选地根据要施用的对象、施用途径、靶向的疾病、症状和它们的组合进行选择。例如，当要施用的对象是人时，用于组合使用的药剂可以相对于1重量份的本发明化合物以0.01-100重量份使用。
实施例
在下面通过提及参考实施例、实施例和试验更详细地解释本发明；但是，本发明不限于此。在下述参考实施例和实施例中的化合物的名称不一定符合IUPAC命名法。
在本说明书中，可以使用下面显示的缩写。
CDCl3: 氘代氯仿
DMSO-d6: 氘代二甲基亚砜
Rt: 保留时间
min:分钟
HATU: O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
THF: 四氢呋喃
TFA: 三氟乙酸
DMF: N,N-二甲基甲酰胺
Boc: 叔丁氧基羰基
用下述设备得到在实施例和参考实施例中的每种化合物的物理化学数据：
1H-NMR: JEOL JNM-AL400； JEOL JNM-ECS400； Brucker AVANCE 400谱仪
如下定义在NMR中使用的符号：s代表单峰，d代表双峰，dd代表双重双峰，t代表三重峰，td代表三重双峰，q代表四重峰，m代表多重峰，br代表宽单峰或多重峰，且J代表偶合常数。
用下述设备中的任一种得到在实施例和参考实施例中的每种化合物的LC/MS数据：
方法A
检测设备: ACQUITY (注册商标) SQ检测器(Waters Corporation)
HPLC: ACQUITY UPLC (注册商标) SYSTEM
柱：Waters ACQUITY UPLC (注册商标) BEH C18 (1.7 um, 2.1 mm x 30 mm)
方法B
检测设备: Shimadzu LCMS-2020
柱：Phenomenex Kinetex (C18, 1.7 um, 2.1 mm x 50 mm)
方法C
检测设备: Agilent 6110 Quadropole LC/MS
HPLC: Agilent 1200系列
柱：XBridge C18 (3.5 um, 4.6 mm x 50 mm)
方法D
检测设备: ACQUITY (注册商标) SQ检测器(Waters Corporation)
HPLC: ACQUITY UPLC (注册商标) SYSTEM
柱：Waters ACQUITY UPLC (注册商标) BEH C18 (1.7 um, 2.1 mm x 30 mm)
高效液体色谱仪-质谱仪；下面显示了LC/MS的测量条件，观察到的质谱法[MS(m/z)]的值以MH+显示，且保留时间以Rt (分钟)显示。在每个观察到的值中，用于测量的测量条件被描述为A至D中的任一个。
方法A
溶剂：溶液A； 0.06%甲酸/H2O，溶液B； 0.06%甲酸/乙腈
梯度条件: 0.0-1.3分钟(从2%至96%的B的线性梯度)
流速: 0.8 mL/min；检测紫外线: 220 nm和254 nm；温度: 40℃
方法B
溶剂：溶液A； 0.05%TFA/H2O，溶液B；乙腈
梯度条件: 0.0-1.7分钟(从10%至99%的B的线性梯度)
流速: 0.5 mL/min；检测紫外线: 220 nm；温度: 40℃
方法C
溶剂：溶液A； 10 mM NH4HCO3/H2O，溶液B；乙腈
梯度条件: 0.0-0.2分钟(5%B), 0.2-1.5分钟(从5%至95%的B的线性梯度), 1.5-2.8分钟(95%B)
流速: 1.8 mL/min；检测紫外线: 214 nm和254 nm；温度50℃
方法D
溶剂：溶液A； 0.05%甲酸/H2O，溶液B；乙腈
梯度条件: 0.0-1.3分钟(从10%至95%的B的线性梯度), 1.3-1.5分钟(10%B)
流速: 0.8 mL/min；检测紫外线: 220 nm和254 nm；温度: 40℃
参考实施例1
2-氯-N-(4-氰基苯基)乙酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE061
在0℃向4-氨基苄腈(25.2 g)和碳酸钾(35.4 g)在丙酮(200 ml)中的悬浮液中逐滴加入2-氯乙酰氯(28.9 g)，并将混合物在回流下加热2小时。冷却至室温以后，将反应混合物缓慢地倒入水(400 ml)中，导致固体的沉淀。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并在减压下干燥以得到标题化合物(35.0 g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 10.71 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H),7.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H)。
参考实施例2
6-(4-甲基哌啶-1-基)哒嗪-3(2H)-酮
Figure 190291DEST_PATH_IMAGE062
向3,6-二氯哒嗪(34.3 g)在二甲基甲酰胺(288 mL)中的溶液中加入4-甲基哌啶(27.4 g)和三乙胺(48.1 mL)。将反应混合物在80℃搅拌8小时，并在减压下浓缩。向其加入饱和碳酸氢钠水溶液(200 mL)和水(200 mL)以后，将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将得到的有机层合并，经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物溶解在乙酸(460 mL)中，并将混合物在回流下加热37小时。将反应混合物冷却至室温，且然后在减压下浓缩溶剂。向残余物中加入10%氢氧化钠水溶液(300 mL)和乙醚(150 mL)，导致固体的沉淀。将沉淀的固体过滤，依次用水、乙醚和乙酸乙酯洗涤，并在减压下干燥以得到标题化合物(31.6 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.17 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J =10.1 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 12.9, 2.4 Hz, 2H), 2.71 (td, J = 12.6, 2.6 Hz,2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 12.3, 4.1 Hz, 1H),1.19 (dd, J = 12.1, 4.3 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
参考实施例3
2-(3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE063
向参考实施例1的化合物(16.7 g)在二甲基甲酰胺(240 mL)中的溶液中加入碳酸钾(23.7 g)和6-氯哒嗪-3(2H)-酮(14.8 g)。在室温搅拌6小时以后，将水(360 mL)加入混合物，导致固体的沉淀，并将沉淀的固体过滤。用水洗涤以后，将固体在减压下干燥以得到标题化合物(18.4 g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 10.78 (s, 1H), 7.79 (dt, J = 8.8, 2.1Hz, 2H), 7.73 (dt, J = 9.0, 2.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H)。
参考实施例4
2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
Figure 352282DEST_PATH_IMAGE064
a)向4,4-二氟环己酮(25.0 g)在1,2-二氯乙烷(373 mL)中的溶液中加入2-氯吡啶(26.5 g)和三氟甲烷磺酸酐(63.1 g)，并将混合物在50℃搅拌6小时。冷却至0℃以后，向其中加入己烷(750 mL)，导致固体的沉淀，并将沉淀的固体过滤。将洗脱液在减压下浓缩以得到化合物1A (46.1 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 5.67-5.63 (m, 1H), 2.69 (td, J = 13.5, 2.9Hz, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H)。
b)向化合物1A (46.1 g)和双(频哪醇合)二硼(52.8 g)在1,4-二氧杂环己烷(577mL)中的溶液中加入乙酸钾(42.5 g)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(6.34 g)，并将混合物在回流下加热2小时。冷却至室温以后，将混合物穿过硅藻土过滤，并将洗脱液在减压下浓缩。加入乙酸乙酯(1.5 L)以后，将有机层用水(300 mL)和盐水(200 mL)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(溶剂；己烷:乙酸乙酯= 100:0，然后90:10)纯化以得到标题化合物(39.8 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 6.37-6.35 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H),2.41-2.36 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.24 (s, 12H)。
参考实施例5
6-(4,4-二甲基环己基)哒嗪-3(2H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE065
a)将6-氯哒嗪-3(2H)-酮(497 mg)、2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(900 mg)和2 mol/L碳酸钠水溶液(4.76 mL)悬浮于1,2-二甲氧基乙烷(17 mL)中。向混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(279 mg)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌6小时。冷却至室温以后，向其中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；氯仿:甲醇= 99:1，然后93:7)纯化以得到化合物2A (88 mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7.80 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J =9.6 Hz, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 1.98 (dt, J = 4.1, 1.8 Hz,2H), 1.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.91 (s, 6H)。
b)将化合物2A (88 mg)和10%钯/碳(20 mg)在甲醇(20 mL)中的悬浮液在氢气氛下在室温搅拌10小时。将Pd/C穿过硅藻土过滤，并用甲醇洗涤。将洗脱液浓缩以得到标题化合物(89 mg)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 10.66 (s, 1H), 7.19 (d, J = 10.1 Hz, 1H),6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.42 (tt, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H), 1.71-1.67 (m, 2H),1.63-1.55 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.27 (td, J = 12.3, 4.0 Hz, 2H), 0.93(s, 3H), 0.92 (s, 3H)。
参考实施例6
[3-(4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]乙酸
Figure 351462DEST_PATH_IMAGE066
a)将在二甲基甲酰胺(26 mL)中的参考实施例2的化合物(2.5 g)、溴乙酸甲酯(2.8 g)和碳酸钾(3.6 g)在室温搅拌2.5小时。加入饱和氯化铵水溶液以后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 30:70)纯化以得到化合物3A (3.2 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.16 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J =10.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.71 (td, J =12.5, 2.4 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.28-1.18(m, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
b)将化合物3A (3.2 g)溶解在甲醇(20 mL)和THF (20 mL)的混合溶剂中，并在冰冷却下向其中加入2 mol/L氢氧化钠水溶液(30 mL)。然后，将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物的有机溶剂在减压下除去，并向得到的水层中加入1 mol/L盐酸以将pH调至3，导致固体的沉淀。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并在减压下干燥以得到标题化合物(3.0g)。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 7.50 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J =10.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.92-3.88 (br, 2H), 2.76 (td, J = 12.7, 2.6 Hz,2H), 1.73-1.68 (br, 2H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.23 (ddd, J = 24.4, 12.7, 3.9Hz, 2H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
参考实施例7
4-(4-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢酞嗪-1(2H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE067
a)向4,5,6,7-四氢异苯并呋喃-1,3-二酮(5.0 g)在四氢呋喃(329 mL)中的溶液中逐滴加入对甲苯基溴化镁在四氢呋喃中的溶液(32.9 mL)，并将混合物在室温搅拌23小时。向反应混合物中加入1 mol/L盐酸，导致固体的沉淀，并将沉淀的固体过滤，并用水洗涤。将得到的固体通过硅胶柱色谱法(溶剂；氯仿:甲醇= 9:1)纯化以得到化合物4A (10.7g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.40-7.31 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz,2H), 2.42-2.20 (m, 6H), 1.98-1.43 (m, 5H)。
b)向化合物4A (7.61 g)在乙醇(156 mL)中的溶液中加入肼一水合物(3.03 mL)，并将混合物在回流下加热5小时。冷却至室温以后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并通过在减压下浓缩除去乙醇，导致固体的沉淀。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，并在减压下干燥以得到标题化合物(6.22 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 10.42 (s, 1H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 5H), 1.79-1.77 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H)。
参考实施例8
6-(2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮
参考实施例9
6-(2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮
Figure 635812DEST_PATH_IMAGE068
a)向3,6-二氯-4-甲基哒嗪(0.40 g)在二甲基甲酰胺(4 mL)中的溶液中加入2-氮杂螺[4.4]壬烷(0.31 g)和三乙胺(1.03 mL)。将反应混合物在80℃搅拌6小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20 mL)和水(20 mL)以后，将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 90:10，然后30:70)纯化以得到化合物5A (250 mg)和化合物5B (260 mg)。
b)将化合物5A溶解在乙酸(3 mL)中，并将反应混合物进行微波辐射和在200℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并向其中加入甲苯。将混合物在减压下浓缩和通过硅胶柱色谱法(溶剂；氯仿:甲醇= 100:0，然后98:2)纯化以得到6-(2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮(220 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 234.2/0.832 (方法A)
类似地，从化合物5B得到6-(2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮(195mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 234.2/0.839 (方法A)
参考实施例10
6-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-4-甲氧基哒嗪-3(2H)-酮
Figure DEST_PATH_IMAGE069
a)向6-氯-3,4-二甲氧基哒嗪(0.25 g)在甲苯(2.5 mL)中的溶液中加入6-氮杂螺[3.4]辛烷(0.23 g)、叔丁醇钾(0.14 g)和2,2'-双(联苯膦基)-1,1'-联萘(6.4 mg)。将反应混合物进行微波辐射和在80℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温以后，向其中加入水(20 mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 90:10，然后15:85)纯化以得到化合物6A (44 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 250.2/0.506 (方法A)
b)将化合物6A (80 mg)溶解在二氧杂环己烷(500 μL)和浓盐酸(2 mL)中。将反应混合物进行微波辐射和在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，且然后在减压下浓缩。将残余物倒入水中，导致固体的沉淀，并将沉淀的固体过滤以得到标题化合物(53 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 236.2/0.527 (方法A)
参考实施例11
1,1-二氟-4,4-二甲基-6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐
Figure 986022DEST_PATH_IMAGE070
a)向3,3-二甲基-4-甲叉基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.6 g)在四氢呋喃(29.2 mL)中的溶液中加入(三氟甲基)三甲基硅烷(10.54 ml)和碘化钠(1.53 g)，并将混合物在回流下加热33小时。向反应混合物中加入庚烷(10 ml)，并将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中。将有机层用水、饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 95:5，且然后75:25)纯化以得到化合物7A (4.2 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 3.87 (br s, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44-1.40(m, 1H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.92-0.86 (m, 4H)。
b)将化合物7A (4.2 g)溶解在环戊基甲基醚(10 ml)中。向混合物中加入氯化氢在环戊基甲基醚中的溶液(18.5 mL)，并将混合物搅拌5小时，导致固体的沉淀。将沉淀的固体过滤，并干燥以得到标题化合物(3.71 g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 9.59 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 3.16-3.12(m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.70-1.64(m, 1H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。
参考实施例12
7-氯-2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-胺
Figure DEST_PATH_IMAGE071
a)向2-氨基-6-氯-4-硝基苯酚(0.5 g)在DMF (15 mL)中的溶液中加入原乙酸三乙酯(1.72 g)和对甲苯磺酸(0.23 g)，并将混合物在70℃搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 80:20)纯化以得到化合物8A (0.37 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4Hz, 1H), 2.75 (s, 3H)。
b)将化合物8A (62.5 mg)溶解在甲醇(4 ml)和水(1 ml)的混合溶剂中，并向其中加入还原铁(164 mg)和氯化铵(157 mg)。将混合物在70℃搅拌2小时。将不溶物穿过硅藻土滤出，并将有机层浓缩。将残余物再次溶解在乙酸乙酯中。将混合物用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物(43.7 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.8Hz, 1H), 3.69 (br s, 2H), 2.61 (s, 3H)。
参考实施例13
[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺2盐酸盐
Figure 14021DEST_PATH_IMAGE072
a)将7-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(975 mg)、氨基甲酸叔丁酯(865 mg)、叔丁醇钠(710 mg)、[(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II) (196 mg)在甲苯(33 mL)中的溶液在100℃搅拌2小时。向反应混合物中加入水，并将混合物用氯仿和乙醇的混合溶剂(3:1)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过氨基硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 75:25，并然后乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物9A (780 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H),7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 1.52(s, 9H)。
b)将化合物9A (780 mg)悬浮于乙酸乙酯(3 ml)中，并向其中加入氯化氢在二氧杂环己烷中的溶液(16 ml)。将混合物在40℃搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将下述步骤重复2次：向其中加入t甲苯，并将混合物在减压下浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，并将混合物搅拌，且然后过滤以得到标题化合物(499 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H),6.90 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。
参考实施例14
4-(吗啉-4-基)-2,3-二氢-1H-吲哚2盐酸盐
Figure DEST_PATH_IMAGE073
a)将4-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.55 g)、吗啉(1.81 g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.48 g)、(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1, 1-联萘(0.324 g)和叔丁醇钠(0.999 g)在甲苯(17.3 mL)中的溶液在100℃搅拌2小时。将不溶物穿过硅藻土滤出，并将有机层浓缩。向残余物中加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 80:20)纯化以得到化合物10A (1.07 g)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 305.2/1.984 (方法B)
b)将化合物10A (1.07 g)溶解在乙酸乙酯(15 ml)中，并向其中加入氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(15 ml)。将混合物在室温搅拌20小时，并在减压下浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，并将混合物过滤以得到标题化合物(0.92 g)。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 7.48 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9Hz, 2H), 3.94-3.92 (m, 4H), 3.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.3 Hz,2H), 3.26-3.24 (m, 4H)。
参考实施例15
4-(哒嗪-4-基)-2,3-二氢-1H-吲哚盐酸盐
Figure 133287DEST_PATH_IMAGE074
a)将4-溴-2,3-二氢-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.62 g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)哒嗪(2.17 g)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II) (0.62 g)、2 M乙酸钾水溶液(13 ml)在乙腈(35 mL)中的溶液在90℃搅拌4小时。向反应混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；乙酸乙酯，并然后乙酸乙酯:甲醇=95:5)纯化以得到化合物11A (2.30 g)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 298.2/0.891 (方法A)
b)将化合物11A (2.30 g)溶解在氯仿(35 ml)中。加入氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(35 ml)以后，将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将下述步骤重复2次：将甲苯加入混合物，并将混合物在减压下浓缩。得到1.8 g标题化合物。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 198.2/0.333 (方法A)
参考实施例16
[3-(4-甲基环己-1-烯-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]乙酸
Figure DEST_PATH_IMAGE075
a)根据参考实施例6中a)的方法，使用6-氯哒嗪-3(2H)-酮(44.0 g)得到化合物12A (49.4 g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J =9.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.69 (s, 3H)。
b)将化合物12A (2.15 g)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基环己-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.06 g)和2 mol/L乙酸钾水溶液(15.92 mL)的溶液悬浮于乙腈(140mL)中，并向其中加入双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II) (301 mg)。将混合物在氮气氛下在90℃搅拌5小时。冷却至室温以后，向其中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 90:10，并然后70:30)纯化以得到化合物12B (2.40 g)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 263.2/0.935 (方法A)
c)根据参考实施例6中b)的方法，使用化合物12B (2.40 g)得到标题化合物(1.5g)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 249.2/0.835 (方法A)
参考实施例17
2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺
Figure 260643DEST_PATH_IMAGE076
将吡啶-2,4-二胺(300 mg)和碳酸氢钠(462 mg)悬浮于乙醇(9.1 mL)中，并向其中加入3-氯-1,1,1, 三氟丙烷-2-酮。将混合物在回流下加热4小时。冷却至室温以后，将水加入反应混合物，并将混合物用氯仿和乙醇的混合溶剂(3:1)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过氨基硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 50:50，并然后乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(250 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 202.1/0.344 (方法A)
参考实施例18
7-氟-1,3-苯并噁唑-5-胺
Figure DEST_PATH_IMAGE077
a)将2-氨基-6-氟-4-硝基苯酚(507 mg)和三乙氧基甲烷(0.98 mL)溶解在氯仿(14.7 mL)和乙酸(0.68 mL)中。将混合物在回流下加热5小时。冷却至室温以后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 83:17，并然后75:25)纯化以得到化合物13A (330 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 183.0/0.749 (方法A)
b)将化合物13A (330 mg)溶解在甲醇(9.0 mL)中并向其中加入钯/碳(96 mg)。将混合物在室温搅拌3小时。将不溶物穿过硅藻土过滤，并将有机层浓缩以得到标题化合物(268 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 153.0/0.445 (方法A)
参考实施例19
2-(二氟甲基)-1,3-苯并噁唑-5-胺
Figure 160466DEST_PATH_IMAGE078
a)将2-氨基-4-硝基苯酚(300 mg)、三乙胺(1.36 mL)、三苯基膦(1.28 g)和二氟乙酸(0.12 mL)溶解在四氯化碳(6.5 mL)中，并将混合物在回流下加热3小时。冷却至室温以后，向反应混合物中加入水，并将混合物用氯仿和甲醇的混合溶剂(10:1)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂合物；己烷: 乙酸乙酯= 75:25，并然后乙酸乙酯)纯化以得到化合物14A (331 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 215.1/0.850 (方法A)
b)根据参考实施例18中b)的方法，使用化合物14A (330 mg)得到标题化合物。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 185.1/0.505 (方法A)
参考实施例20
7-氟-2-甲氧基-1,3-苯并噁唑-5-胺
Figure DEST_PATH_IMAGE079
a)根据参考实施例18中a)的方法，使用2-氨基-6-氟-4-硝基苯酚(303 mg)和原碳酸四甲酯(0.47 mL)得到化合物15A (318 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 213.1/0.843 (方法A)
b)根据参考实施例18中b)的方法，使用化合物120A (318 mg)得到标题化合物(248 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 183.0/0.517 (方法A)
参考实施例21
2-甲基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺
Figure 664259DEST_PATH_IMAGE080
a)将2-氯-3,5-二硝基吡啶(300 mg)溶解在环丁砜(9.8 mL)中，并向其中加入硫代乙酰胺(1.48 g)。将混合物在回流下在110℃加热3小时。冷却至室温以后，将水加入反应混合物，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 90:10，并然后75:25)纯化以得到化合物16A (0.23 g)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 196.1/0.667 (方法A)
b)将化合物16A (177 mg)溶解在乙醇(3.8 mL)中，并向其中加入水(1.3 mL)、氯化铵(485 mg)和还原铁(253 mg)。将混合物在回流下加热3小时。将不溶物穿过硅藻土过滤，并将有机层在减压下浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物(97 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 166.0/0.423 (方法A)
参考实施例22
2-(5-氨基-1,3-苯并噁唑-2-基)丙烷-2-醇
Figure DEST_PATH_IMAGE081
将5-氨基-1,3-苯并噁唑-2-甲酸甲酯(200 mg)和氯化铈(III) (1.03 g)溶解在四氢呋喃(6.9 mL)中。在0℃搅拌下，向其中加入3 mol/L甲基溴化镁(1.39 ml)，并将混合物在0℃搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂合物；乙酸乙酯，并然后乙酸乙酯:甲醇= 96:4)纯化以得到标题化合物(10.0 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 193.1/0.317 (方法A)
参考实施例23
1-(5-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)哌嗪3盐酸盐
Figure 965928DEST_PATH_IMAGE082
a)将1-Boc-哌嗪(277 mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (91 mg)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(172 mg)和叔丁醇钠(190 mg)悬浮于甲苯(10 ml)中。向其中加入3-溴-5-甲氧基-2-甲基吡啶(200 mg)，并将混合物在70℃搅拌1小时。冷却至室温以后，将乙酸乙酯加入反应混合物。将不溶物穿过硅藻土过滤，并将有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 70:30，并然后50:50)纯化以得到化合物17A(296 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 4H), 2.86-2.84 (m, 4H), 2.48 (s, 3H),1.49 (s, 9H)
b)将化合物17A (296 mg)溶解在甲醇(5 mL)中，并在0℃搅拌下向其中加入2mol/L的氯化氢在甲醇中的溶液(9.6 mL)。将混合物在50℃搅拌3小时。冷却至室温以后，将沉淀的固体过滤，并将得到的固体在减压下干燥以得到标题化合物(271.7 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.47-3.45 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 4H), 2.68 (s, 3H)。
参考实施例24
(2R,6S)-2,6-二甲基-1-(吡啶-3-基)哌嗪3盐酸盐
Figure DEST_PATH_IMAGE083
a)将0.5 mol/L六甲基二硅氮烷钾(2.57 ml)、(3R, 5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250 mg)和3-溴吡啶(184 mg)悬浮于1,4-二氧杂环己烷(10 ml)中，并将混合物在100℃搅拌8小时。冷却至室温以后，向其中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，且然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 80:20，并然后40:60)纯化以得到化合物18A (114 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 292.0/0.689 (方法A)
b)根据参考实施例15中b)的方法，使用化合物18A (114 mg)得到标题化合物(75mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 192.2/0.149 (方法A)
参考实施例25
4-[(吗啉-4-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚
Figure 264185DEST_PATH_IMAGE084
a)将2,3-二氢-1H-吲哚-4-甲醛(147 mg)溶解在二氯甲烷(2 ml)中，并向其中加入吗啉(88 mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(322 mg)。将混合物在室温搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并然后在减压下浓缩以得到化合物19A (209 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 217.2/0.292 (方法A)
b)将化合物19A (209 mg)溶解在乙酸(3 ml)中，并向其中加入氰基硼氢化钠(182mg)，并将混合物在室温搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩，并将下述步骤重复2次：向其中加入甲苯，并将混合物在减压下浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并然后在减压下浓缩以得到标题化合物(256 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 219.2/0.131 (方法A)
参考实施例26
4-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚盐酸盐
Figure DEST_PATH_IMAGE085
a)将(2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)甲醇(0.92 g)溶解在四氢呋喃(2 ml)中，并向其中加入二碳酸二叔丁酯(1.48 g)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，导致固体的沉淀，并将得到的残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷，并然后己烷: 乙酸乙酯= 70:30)纯化以得到化合物20A (1.54 g)。
LC-MS: [M+H-tBu]+/Rt (min) 194.1/0.866 (方法A)
b)将化合物20A (1.54 g)溶解在二氯甲烷(20 ml)中，并在搅拌下在0℃向其中加入亚硫酰氯(0.57 ml)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将下述步骤重复2次：向其中加入甲苯，并将混合物在减压下浓缩以得到化合物20B (1.65g)。
LC-MS: [M+H-tBu]+/Rt (min) 212.1/1.169 (方法A)
c)将化合物20B (200 mg)溶解在二甲基甲酰胺(3 ml)中，并向其中加入咪唑(2.5g)。将混合物在80℃搅拌2小时。向其中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；乙酸乙酯，并然后乙酸乙酯:甲醇= 95:5)纯化以得到化合物20C (80 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 300.3/0.683 (方法A)
d)将化合物20C (80 mg)溶解在氯仿(3 ml)中，并向其中加入氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(0.54 mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，并在减压下浓缩。将下述步骤重复2次: 向残余物中加入甲苯，并将混合物浓缩以得到标题化合物(53 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 200.1/0.115 (方法A)
参考实施例27
(3-氯-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯
参考实施例28
(3-氯-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯
Figure 651304DEST_PATH_IMAGE086
将3,6-二氯-4-甲基哒嗪(650 mg)溶解在乙酸(6 mL)中，并将反应混合物进行微波辐射和在200℃搅拌2小时。冷却至室温以后，将下述步骤重复3次: 向其中加入甲苯，并将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在二甲基甲酰胺(3 mL)中，并向其中加入溴乙酸甲酯(855 mg)和碳酸钾(1.10 g)。将混合物在室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液以后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 90:10，并然后25:75)纯化以分别得到参考实施例27的化合物(374 mg)和参考实施例28的化合物(190 mg)。
参考实施例27 LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 217.1/0.610 (方法A)
参考实施例28 LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 217.1/0.598 (方法A)
参考实施例29
4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基环戊-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
Figure DEST_PATH_IMAGE087
a)将4,4-二甲基-2-环戊烯-1-酮(750 mg)在四氢呋喃(40 mL)中的溶液在-78℃搅拌，并向其中加入1 mol/L的三仲丁基硼氢化锂在四氢呋喃中的溶液(7.8 ml)。将混合物在-78℃搅拌1小时。向反应混合物中加入2-[N,N-双(三氟甲基磺酰基)氨基]吡啶(2.80 g)在四氢呋喃(10 ml)中的溶液，并将混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用2 mol/L氢氧化钠水溶液(30 mL)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯=99:1)纯化以得到化合物21A (310 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 5.57-5.55 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H),2.63-2.49 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz,3H)。
b)根据参考实施例4中b)的方法，使用化合物21A (300 mg)得到标题化合物(150mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 6.48-6.43 (1H, m), 2.67-2.52 (2H, m),2.42-2.28 (1H, m), 2.08-1.95 (2H, m), 1.33-1.21 (12H, m), 1.04-0.99 (3H, m)。
参考实施例30
2-(1,1-二氟螺[2.5]辛-5-烯-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
Figure 955859DEST_PATH_IMAGE088
a)向甲基三苯基溴化鏻(121.0 g)在甲苯(570 mL)中的悬浮液中加入叔丁醇钾(37.9 g)，并将混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(24.0 g)在甲苯(1000 ml)中的溶液，并将混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入沙状氯化镁(64.4 g)，并将混合物在60℃搅拌2小时。向反应混合物中加入丙酮(13.54ml)，并将混合物在60℃搅拌2小时，并然后在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将固体用庚烷(400 ml)洗涤。将洗脱液在减压下浓缩。向残余物中加入己烷，并将混合物搅拌一会。将不溶物过滤，并将洗脱液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂合物；己烷，并然后己烷: 乙酸乙酯= 85:15)纯化以得到化合物22A (20.8 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 4.65 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 2.27 (t, J =6.5 Hz, 4H), 1.69 (t, J = 6.5 Hz, 4H)。
b)根据参考实施例11中a)的方法，使用化合物22A (20.8 g)得到化合物22B(24.0 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 3.96 (s, 4H), 1.74-1.66 (m, 8H), 1.05 (t,J = 8.2 Hz, 2H)。
c)将化合物22B (23.8 g)溶解在丙酮(180 ml)和水(120 ml)的混合溶剂中。向其中加入对甲苯磺酸一水合物(2.22 g)，并将混合物在回流下加热4小时。冷却至室温以后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将丙酮层在减压下除去。将水层用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 90:10，并然后己烷: 乙酸乙酯= 75:25)纯化以得到化合物22C(15.2 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 2.48-2.37 (m, 4H), 1.98-1.89 (m, 4H),1.25-1.21 (m, 2H)。
d)将化合物22C (4.77 g)和2,6-二甲基吡啶在二氯甲烷(48 ml)中的溶液在0℃搅拌，并向其中加入三氟甲烷磺酸酐(10.57 ml)。将混合物温热，且在回流下加热3小时。冷却至室温以后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将二氯甲烷层在减压下除去。将水层用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层依次用1 mol/l盐酸水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 95:5，并然后己烷: 乙酸乙酯= 77:23)纯化以得到化合物22D (6.61 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 5.78 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 2.45-2.35 (m,3H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.21-1.11 (m, 2H)。
e)向化合物22D (6.61 g)、三苯基膦(593 mg)、苯酚钾(2.99 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (6.03 g)在甲苯(113 ml)中的溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II) (794 mg)，并将混合物在50℃搅拌4小时。向反应混合物中加入苯酚钾(1.14 g)和四(三苯基膦)钯(0) (784 mg)，并将混合物在50℃搅拌1.5小时。冷却至室温以后，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物穿过硅藻土过滤。将有机层用1 M碳酸钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷，并然后己烷: 乙酸乙酯= 80:20)纯化，并通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷:甲苯= 50:50，并然后己烷:甲苯: 乙酸乙酯= 45:50:5)再次纯化以得到标题化合物(3.72 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 6.53-6.50 (m, 1H), 2.36-2.14 (m, 3H),2.05-2.00 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.25 (s, 12H), 1.09-0.97 (m, 2H)。
参考实施例31
8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺
Figure DEST_PATH_IMAGE089
a)将2-氯-3-氟-4-碘吡啶(3.1 g)、氨基甲酸苄酯(2.28 g)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(1.74 g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (1.32 g)在甲苯(80 mL)中的溶液在100℃搅拌8小时。冷却至室温以后，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物穿过硅藻土过滤。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 87:13，并然后己烷: 乙酸乙酯= 67:33)纯化以得到化合物23A (1.8 g)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 281.1/0.948 (方法A)
b)将化合物23A (1.25 g)、二苯甲酮亚胺(1.12 mL)、叔丁醇钠(642 mg)和[(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II) (354 mg)在甲苯(18 ml)中的溶液在微波辐射下在150℃搅拌5小时。冷却至室温以后，向其中加入水和乙酸乙酯，并将混合物穿过硅藻土过滤。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过氨基硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 87:13，并然后己烷: 乙酸乙酯= 67:33)纯化以得到化合物23B (490 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 426.3/1.117 (方法A)
c)将化合物23B (780 mg)溶解在四氢呋喃(5.3 ml)中，并向其中加入1 mol/L盐酸水溶液(5.3 ml)。将混合物在室温搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠，并将混合物用氯仿和乙醇的混合溶剂(3:1)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过氨基硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 87:13，并然后乙酸乙酯)纯化以得到化合物23C (179 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 262.1/0.542 (方法A)
d)将化合物23C (179 mg)溶解在2-丙醇(2.7 ml)中，并向其中加入N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(0.119 ml)。将混合物在100℃搅拌3小时。向反应混合物中加入甲苯(2.7mL)，并将混合物在减压下浓缩以得到化合物23D (212 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 317.2/0.598 (方法A)
e)将化合物23D (178 mg)溶解在2-丙醇(2.7 ml)中，并向其中加入50%羟胺水溶液(0.05 ml)。将混合物在60℃搅拌6小时。向反应混合物中加入水，并将混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 67:33，并然后己烷: 乙酸乙酯= 30:70)纯化以得到化合物23E (146 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 305.2/0.782 (方法A)
f)将化合物23E (171 mg)溶解在四氢呋喃(5.6 ml)中，并向其中加入三氟乙酸酐(0.119 ml)。将混合物在室温搅拌21小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠，并将混合物用氯仿萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 83:17，并然后己烷: 乙酸乙酯= 50:50)纯化以得到化合物23F(82 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 287.2/0.742 (方法A)
g)将化合物23F (90 mg)溶解在甲醇(1.6 ml)中，并向其中加入10%钯/碳(17mg)。将混合物在氢气氛下在室温搅拌4小时。穿过硅藻土过滤钯/碳，并将洗脱液用甲醇洗涤。将洗脱液浓缩以得到标题化合物(47 mg)。
LC-MS: [M+H]+/Rt (min) 153.0/0.294 (方法A)
实施例1
N-(4-氰基苯基)-2-[3-(4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺
Figure 784138DEST_PATH_IMAGE090
向参考实施例2的化合物(1.0 g)在二甲基甲酰胺(14 mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.43 g)和参考实施例1的化合物(1.0 g)。在室温搅拌24小时以后，向其中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 2:3，并然后乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(1.21 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 9.79 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 9.0, 2.0 Hz,2H), 7.55 (dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J =10.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.84 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.77 (td, J = 12.8,2.4 Hz, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 12.5, 4.0Hz, 1H), 1.19 (dd, J = 12.2, 4.3 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
实施例2
N-(4-氰基苯基)-2-[3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE091
将参考实施例3的化合物(60 mg)、4,4-二甲基哌啶盐酸盐(93 mg)和二异丙基乙胺(1 mL)在二甲基乙酰胺(0.5 mL)中的溶液在150℃搅拌11小时。反应结束以后，向其中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过反相HPLC (洗脱液； 0.035%的三氟乙酸在乙腈/水中的溶液)纯化，并然后通过氨基硅胶柱色谱法(溶剂；氯仿:甲醇= 99:1，并然后93:7)纯化以得到标题化合物(22 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 9.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 10.4 Hz,1H), 4.84 (s, 2H), 3.32-3.28 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 4H), 0.98 (s, 6H)。
实施例3-36
根据实施例1或2的方法和普通反应条件，使用对应的材料化合物得到实施例3-36的化合物。
Figure 581192DEST_PATH_IMAGE092
Figure DEST_PATH_IMAGE093
Figure 65394DEST_PATH_IMAGE094
Figure DEST_PATH_IMAGE095
实施例37
N-(4-氰基苯基)-2-[3-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺
Figure 176570DEST_PATH_IMAGE096
将参考实施例3的化合物(1.58 g)、参考实施例4的化合物(1.74 g)和2 mol/L碳酸钠水溶液(6.85 mL)悬浮于1,2-二甲氧基乙烷(25 mL)中，并向其中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(401 mg)。将混合物在氮气氛下在80℃搅拌4小时。冷却至室温以后，向其中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；氯仿:甲醇= 99:1，并然后93:7)纯化，并用乙醇(60 mL)-乙腈(20 mL)重结晶以得到标题化合物(1.64 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 9.37 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.54 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.82-2.71 (m, 4H), 2.20-2.10 (m, 2H)。
实施例38
N-(4-氰基苯基)-2-[3-(4,4-二甲基环己基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE097
向参考实施例5的化合物(40 mg)在二甲基甲酰胺(2 mL)中的溶液中加入碳酸钾(54 mg)和参考实施例1的化合物(45 mg)。冷却至室温保持6小时以后，向其中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；己烷: 乙酸乙酯= 1:1，并然后1:4)纯化以得到标题化合物(60mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 9.54 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 9.0, 2.2 Hz,2H), 7.54 (dt, J = 9.1, 2.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J =9.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.48 (tt, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 1.73-1.69 (m,2H), 1.64-1.57 (td, J = 12.8, 3.63 Hz, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.28 (td, J =13.2, 4.1 Hz, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
实施例39-49
根据实施例37和38的方法和普通反应条件，使用对应的材料化合物得到实施例39-49的化合物。
Figure 124934DEST_PATH_IMAGE098
Figure DEST_PATH_IMAGE099
实施例50
N-(1,3-苯并噁唑-5-基)-2-[3-(甲基哌啶-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺
Figure 92890DEST_PATH_IMAGE100
向参考实施例6的化合物(50 mg)、1,3-苯并噁唑-5-胺(32 mg)和HATU (91 mg)在乙腈(1.5 mL)中的悬浮液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.34 mL)，并将混合物在室温搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液以后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法（溶剂；乙酸乙酯:甲醇= 100:0，并然后92:8）纯化以得到标题化合物(38 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 9.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),7.48 (s, 2H), 7.23 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.86 (s,2H), 3.86-3.83 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.61-1.53 (m,1H), 1.28-1.18 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
实施例51-99
根据实施例50的方法和普通反应条件，使用对应的材料化合物得到实施例51-99的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE101
Figure 126705DEST_PATH_IMAGE102
Figure DEST_PATH_IMAGE103
Figure 838310DEST_PATH_IMAGE104
Figure DEST_PATH_IMAGE105
Figure 641180DEST_PATH_IMAGE106
Figure DEST_PATH_IMAGE107
Figure 714791DEST_PATH_IMAGE108
Figure DEST_PATH_IMAGE109
Figure 235902DEST_PATH_IMAGE110
实施例100-135
根据实施例2、37、38和50的方法和对应的反应条件，使用对应的材料化合物得到实施例100-135的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE111
Figure 485618DEST_PATH_IMAGE112
Figure DEST_PATH_IMAGE113
Figure 408575DEST_PATH_IMAGE114
Figure DEST_PATH_IMAGE115
Figure 656016DEST_PATH_IMAGE116
Figure DEST_PATH_IMAGE117
Figure 664424DEST_PATH_IMAGE118
实施例136-159
根据实施例37或50的方法和普通反应条件，使用对应的材料化合物得到实施例136-159的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE119
Figure 655514DEST_PATH_IMAGE120
Figure DEST_PATH_IMAGE121
Figure 432977DEST_PATH_IMAGE122
实施例160-192
根据实施例1、2或50的方法和普通反应条件，使用对应的材料化合物得到实施例160-192的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE123
Figure 851320DEST_PATH_IMAGE124
Figure DEST_PATH_IMAGE125
Figure 101952DEST_PATH_IMAGE126
Figure DEST_PATH_IMAGE127
Figure 959049DEST_PATH_IMAGE128
Figure DEST_PATH_IMAGE129
Figure 591019DEST_PATH_IMAGE130
实施例193-238
根据实施例1、2或50的方法和普通反应条件，使用对应的材料化合物得到实施例193-238的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE131
Figure 180263DEST_PATH_IMAGE132
Figure DEST_PATH_IMAGE133
Figure 163263DEST_PATH_IMAGE134
Figure DEST_PATH_IMAGE135
Figure 558472DEST_PATH_IMAGE136
Figure DEST_PATH_IMAGE137
Figure 44948DEST_PATH_IMAGE138
Figure DEST_PATH_IMAGE139
Figure 70673DEST_PATH_IMAGE140
实施例239-243
根据实施例1、37或50的方法和普通反应条件，使用对应的材料化合物得到实施例239-243的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE141
Figure 337706DEST_PATH_IMAGE142
实施例244
N-[2-(二甲基氨基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-2-[3-(4-甲基环己-1-烯-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE143
向参考实施例16的化合物(45 mg)、N2,N2-二甲基-1,3-苯并噁唑-2,5-二胺(39mg)和HATU (90 mg)在乙腈(1.8 mL)中的悬浮液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.13 mL)，并将混合物在室温搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液以后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(溶剂；乙酸乙酯:甲醇= 100:0，并然后96:4)纯化以得到标题化合物(75 mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H),7.50 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.97(s, 2H), 3.20 (s, 6H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 2H), 1.92-1.82 (m,2H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
实施例245-424
根据实施例1、37或50的方法和普通反应条件，使用对应的材料化合物得到实施例245-424的化合物。
Figure 474289DEST_PATH_IMAGE144
Figure DEST_PATH_IMAGE145
Figure 877589DEST_PATH_IMAGE146
Figure DEST_PATH_IMAGE147
Figure 74215DEST_PATH_IMAGE148
Figure DEST_PATH_IMAGE149
Figure 763298DEST_PATH_IMAGE150
Figure DEST_PATH_IMAGE151
Figure 500310DEST_PATH_IMAGE152
Figure DEST_PATH_IMAGE153
Figure 961378DEST_PATH_IMAGE154
Figure DEST_PATH_IMAGE155
Figure 328905DEST_PATH_IMAGE156
Figure DEST_PATH_IMAGE157
Figure 304952DEST_PATH_IMAGE158
Figure DEST_PATH_IMAGE159
Figure 783338DEST_PATH_IMAGE160
Figure DEST_PATH_IMAGE161
Figure 426809DEST_PATH_IMAGE162
Figure DEST_PATH_IMAGE163
Figure 699658DEST_PATH_IMAGE164
Figure DEST_PATH_IMAGE165
Figure 366263DEST_PATH_IMAGE166
Figure DEST_PATH_IMAGE167
Figure 445077DEST_PATH_IMAGE168
Figure DEST_PATH_IMAGE169
Figure 880738DEST_PATH_IMAGE170
Figure DEST_PATH_IMAGE171
Figure 386805DEST_PATH_IMAGE172
Figure DEST_PATH_IMAGE173
Figure 540706DEST_PATH_IMAGE174
Figure DEST_PATH_IMAGE175
Figure 357965DEST_PATH_IMAGE176
Figure DEST_PATH_IMAGE177
Figure 710449DEST_PATH_IMAGE178
Figure DEST_PATH_IMAGE179
Figure 590680DEST_PATH_IMAGE180
Figure DEST_PATH_IMAGE181
实施例425-445
根据实施例1、37或50的方法和普通反应条件，使用对应的材料化合物得到实施例425-445的化合物。
Figure 28615DEST_PATH_IMAGE182
Figure DEST_PATH_IMAGE183
Figure 386915DEST_PATH_IMAGE184
Figure DEST_PATH_IMAGE185
Figure 797168DEST_PATH_IMAGE186
实施例446-455
根据实施例1、37或50的方法和普通反应条件，使用对应的材料化合物得到实施例446-455的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE187
Figure 582721DEST_PATH_IMAGE188
Figure DEST_PATH_IMAGE189
实施例456-467
根据实施例1、37或50的方法和普通反应条件，使用对应的材料化合物得到实施例456-467的化合物。
Figure 445635DEST_PATH_IMAGE190
Figure DEST_PATH_IMAGE191
Figure 669943DEST_PATH_IMAGE192
实施例468-481
根据实施例1、37、38或50的方法和普通反应条件，使用对应的材料化合物得到实施例468-481的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE193
Figure 934702DEST_PATH_IMAGE194
Figure DEST_PATH_IMAGE195
Figure 156736DEST_PATH_IMAGE196
实施例482-490
根据实施例1、37或50的方法和普通反应条件，使用对应的材料化合物得到实施例482-490的化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE197
Figure 504016DEST_PATH_IMAGE198
Figure DEST_PATH_IMAGE199
实施例491-534
根据实施例1、37或50的方法和普通反应条件，使用对应的材料化合物得到实施例491-534的化合物。
Figure 266436DEST_PATH_IMAGE200
Figure DEST_PATH_IMAGE201
Figure 385702DEST_PATH_IMAGE202
Figure DEST_PATH_IMAGE203
Figure 778637DEST_PATH_IMAGE204
Figure DEST_PATH_IMAGE205
Figure 678460DEST_PATH_IMAGE206
Figure DEST_PATH_IMAGE207
Figure 119936DEST_PATH_IMAGE208
Figure DEST_PATH_IMAGE209
实施例535和536
将在实施例472中得到的化合物的顺式-反式异构体(35.5 mg)通过手性柱色谱法拆分以得到下述化合物(实施例535和536)：
Figure DEST_PATH_IMAGE211
[拆分条件]
检测设备: SPD-M20A (Shimadzu Corporation)
HPLC: LC-20AT (Shimadzu Corporation)
柱：Waters ACQUITY UPLC (商标) BEH C18(1.7 um, 2.1 mm x 30 mm)
柱：CHIRALPAK IA (Daicel Corporation)(S - 5 μm, 20 x 250 mm)
洗脱条件: 0.0 - 60.0 (min): A/B = 55:45
溶剂A: 含有0.1%二乙胺的己烷
溶剂B: 含有0.1%二乙胺的(异丙醇:甲醇= 2:1)
流速: 10 ml/min
UV: 220 nm
柱温度: 40℃
实施例 保留时间(min.) 产量(mg) 纯度
前峰 535 31.5 13.5 99.9%
后峰 536 41.5 14.0 99.8%
实施例537和538
将在实施例330中得到的化合物的光学异构体通过手性柱色谱法拆分以得到下述化合物(实施例537和538)：
Figure DEST_PATH_IMAGE213
[拆分条件]
检测设备: SPD-M20A (Shimadzu Corporation)
HPLC: LC-20AT(Shimadzu Corporation)
柱：CHIRALPAK AY-H (Daicel Corporation) (S - 5 μm, 20 x 250 mm)
洗脱条件: 0.0 - 80.0 (min): A/B = 65:35
溶剂A: 己烷
溶剂B: 异丙醇
流速: 10 ml/min
UV: 220 nm
柱温度: 40℃
实施例 保留时间(min.) 产量(mg) 光学纯度
前峰 537 43.5 4.5 87.8%ee
后峰 538 56 4.8 98.6%ee
实施例539和540
将在实施例339中得到的化合物的光学异构体(13.7 mg)通过手性柱色谱法拆分以得到下述化合物(实施例539和540)：
Figure DEST_PATH_IMAGE215
[拆分条件]
检测设备: SPD-M20A (Shimadzu Corporation)
HPLC: LC-20AT (Shimadzu Corporation)
柱：CHIRALPAK AY-H (Daicel Corporation) (S - 5 μm, 20 x 250 mm)
洗脱条件: 0.0 - 80.0 (min): A/B = 50:50
溶剂A: 己烷
溶剂B: 异丙醇
流速: 10 ml/min
UV: 220 nm
柱温度: 40℃
实施例 保留时间(min.) 产量(mg) 光学纯度
前峰 539 39.8 4.5 99%ee
后峰 540 52.5 7.6 98.2%ee
实施例541-571
根据实施例50的方法和普通反应条件，使用对应的材料化合物得到实施例541-571的化合物。
Figure 31392DEST_PATH_IMAGE216
Figure DEST_PATH_IMAGE217
Figure 657545DEST_PATH_IMAGE218
Figure DEST_PATH_IMAGE219
Figure 982347DEST_PATH_IMAGE220
Figure DEST_PATH_IMAGE221
Figure 21323DEST_PATH_IMAGE222
试验
在下文中，描述了本文代表性化合物的药理学试验的结果，并解释了每种化合物的药理学作用，但是本发明不限于下述试验。
试验1: 使用稳定地表达人Nav1.1的细胞系评价Nav1.1-衍生的电压依赖性的钠 电流(Nav1.1电流)的放大
(1)试验化合物的准备
如下准备试验化合物：以评价时的浓度的200倍溶解在DMSO中，并将得到的溶液用细胞外流体(135 mmol/L NaCl, 4 mmol/L KCl, 1 mmol/L MgCl2, 5 mmol/L CaCl2, 5mmol/L葡萄糖, 10 mmol/L HEPES)稀释至评价时的浓度的2倍。
(2) Nav1.1电流的诱导和测量
购买稳定地表达人Nav1.1的HEK293细胞系(目录号CYL3009, Millipore, USA,人胚胎肾293)，并用在本试验中。通过刺激Ramp波电压，诱导Nav1.1电流。使用HTS自动化的膜片箝系统(SynchroPatch 768PE, Nanion Technologies GmbH, 德国)，通过膜片箝电压箝位方法进行伴随电压刺激的电流的检测。仅具有超过500 pA的电压依赖性钠通道电流的细胞用于评价化合物对Nav1.1电流的活性，因为存在以下可能性：从内源性电压依赖性钠通道衍生出的电流在具有小于500 pA的电压依赖性钠通道电流（其通过刺激Ramp波电压而诱导）的细胞中占大比例。
(3)对Nav1.1电流的药理学作用
使用稳定地表达人Nav1.1的细胞系和HTS自动化的膜片箝系统，评价了试验化合物对Nav1.1-衍生的电压依赖性的钠电流的放大的影响。换言之，将试验化合物加入含有1%DMSO的细胞外流体中，并评价为Nav1.1电流的峰值的变化和曲线下面积(AUC)。
(4)药理学评价方法
通过下式计算试验化合物的Nav1.1电流放大率：
Nav1.1电流放大率(%) = 100 x [加入试验化合物以后Nav1.1电流的峰值或曲线下面积]/[加入试验化合物以前Nav1.1电流的峰值或曲线下面积] - 100
试验2: 使用稳定地表达人Nav1.5的细胞系评价Nav1.5-衍生的电压依赖性的钠 电流(Nav1.5电流)的放大
使用购买的T-Rex System (ThermoFisher Scientific, USA)得到稳定地表达人Nav1.5的CHO-K1细胞系(中国仓鼠卵巢) (Gene Bank Accession No: P_000326.2)并用于本试验。与使用Nav1.1的方法类似地，使用稳定地表达人Nav1.5的细胞系和HTS自动化的膜片箝系统，评价了试验化合物对Nav1.5电流的放大的影响。换言之，将试验化合物加入含有1%DMSO和500 nmol/L河豚毒素(TTX)的细胞外流体中，并评价为Nav1.5电流的峰值的变化和曲线下面积(AUC)。通过与在Nav1.1中相同的方法，完成Nav1.5电流的诱导和测量、对Nav1.5电流的药理学作用和药理学评价的方法。
试验结果1
基于Nav1.1电流的曲线下面积的变化，评价了本文代表性化合物对Nav1.1的活化的影响(Nav1.1电流放大率)，并发现代表性化合物对Nav1.1电流的放大具有影响。还基于Nav1.5电流的曲线下面积的变化，评价了对Nav1.5的活化的影响(Nav1.5电流放大率)。当每种化合物的浓度为10 μmol/L时，Nav1.1电流放大率(%)和Nav1.5电流放大率(%)显示在下表中。
Figure DEST_PATH_IMAGE223
Figure 115181DEST_PATH_IMAGE224
Figure DEST_PATH_IMAGE225
Figure 912236DEST_PATH_IMAGE226
试验结果2
当每种化合物的浓度是3 μmol/L时，本文代表性化合物的Nav1.1电流放大率(%)和Nav1.5电流放大率(%)显示在下表中。
Figure DEST_PATH_IMAGE227
Figure 458755DEST_PATH_IMAGE228
试验结果3
当每种化合物的浓度是1 μmol/L时，本文代表性化合物的Nav1.1电流放大率(%)和Nav1.5电流放大率(%)显示在下表中。
Figure DEST_PATH_IMAGE229
Figure 569930DEST_PATH_IMAGE230
试验结果4
当每种化合物的浓度是50 μmol/L时，本文代表性化合物的Nav1.1电流放大率(%)显示在下表中。
Figure DEST_PATH_IMAGE231
试验结果5
当每种化合物的浓度是10 μmol/L时，本文代表性化合物的Nav1.1电流放大率(%)显示在下表中。
Figure 455978DEST_PATH_IMAGE232
Figure DEST_PATH_IMAGE233
试验结果6
当每种化合物的浓度是1 μmol/L时，本文代表性化合物的Nav1.1电流放大率(%)显示在下表中。
Figure 423934DEST_PATH_IMAGE234
试验结果7
本文代表性化合物的Nav1.1电流放大率(%)显示在下表中。
Figure DEST_PATH_IMAGE235
为了评价抗癫痫药，可以使用在最大电休克癫痫发作(MES)模型（其具有高临床预测性）中的评价、在皮下戊四氮模型(最小惊厥模型，scPTZ)中的评价和在6 Hz精神运动性癫痫发作模型（其对现有的抗癫痫药具有抗性）中的评价。
试验3: 在最大电休克癫痫发作(MES)模型中的评价
进行该试验以评价药物的抗惊厥作用。在该试验中使用的动物模型是全身型强直阵挛发作和继发性全身部分性癫痫发作的表型。给Slc:ddY雄性小鼠(20-30 g体重)施用试验化合物，并在施用的15分钟至3小时以后通过角膜进行电刺激(60 Hz, 25 mA, 0.2秒)。通过观察在后肢的诱导的强直性伸展癫痫发作的抑制，可以证实抗惊厥作用。
试验4: 在皮下戊四氮模型(最小惊厥模型, scPTZ)中的评价
类似于MES模型，进行该试验以评价药物的抗惊厥作用。在该试验中使用的动物模型是全身失神性癫痫发作和肌阵挛型癫痫发作的表型。给Slc:ddY雄性小鼠(20-30 g体重)施用试验化合物，并在施用的15分钟至3小时以后，给小鼠皮下地施用85 mg/kg戊四氮。通过在30分钟内观察阵挛型癫痫发作的发作或不存在，可以证实抗惊厥作用。
试验5: 在6 Hz精神运动性癫痫发作模型中的评价
进行该试验以评价药物的抗惊厥作用。在该试验中使用的动物模型是对现有的抗癫痫药具有抗性的癫痫发作的表型。给Slc:ddy雄性小鼠(20-30 g体重)施用试验化合物，并在施用的15分钟至3小时以后通过角膜进行电刺激(6 Hz, 32 mA, 3秒)。通过观察在前肢的诱导的阵挛型癫痫发作的发作或不存在、Straub尾巴应答和运动不能，可以证实抗惊厥作用。
试验6: 旋转棒表现试验
进行该试验以评价药物对协调运动的抑制作用。在试验前一天或在试验当天训练Slc:ddy雄性小鼠(20-30 g体重)在旋转棒设备(该设备以13转/min旋转具有4 cm直径的圆柱形杆)上无掉落地行走3分钟。给经过训练的小鼠施用试验化合物，在施用的1小时以后放在上面的旋转棒设备上，并在15转/min的条件下进行移动观察至多180秒。当小鼠在180秒内掉落时，使它们再次行走(重新试验最多进行2次)。通过评价3次试验的最大者中的最长行走时间，可以证实对协调运动的抑制作用。
试验7: 使用SCN1A-突变的动物评价热性癫痫发作的抑制
进行该试验以评价药物对热性癫痫发作的抑制作用，所述热性癫痫发作由于SCN1A基因上的功能缺失突变而表达。在该试验中使用的动物模型具有在SCN1A基因中的缺失突变（类似于Dravet综合征），并且是Dravet综合征的表型，其通过体温的升高而显示热性癫痫发作。该动物模型可以从RIKEN BioResource Research Center (品系: BALB/c-Scn1a<+/->,目录号: RBRC06422)购买。
给具有SCN1A基因上的功能缺失突变的小鼠(18-23 g)施用试验化合物。将塑料室用43℃的温浴加热以升高内部温度，并且在施用后的20分钟内，将小鼠放入室内。继续加热以升高它们的体温。通过在癫痫发作开始时，或当小鼠不表达癫痫发作时，在放入室内以后的1小时内，对比试验组与未处理组（其中没有施用试验化合物）的直肠温度，可以证实试验化合物对热性癫痫发作的诱导的抑制作用。
工业适用性
本发明化合物具有显著的Nav1.1活化作用，且可以是有效地治疗和/或预防涉及Nav1.1的疾病和多种中枢神经系统疾病的药物。

Claims (27)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中
M1是
(1-1)饱和的或部分地不饱和的C4-12碳环基，其中所述碳环基可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：
(a) 卤素原子，和
(b) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代；
(1-2)饱和的或部分地不饱和的4-12元杂环基，其中所述杂环基可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：
(a) 卤素原子，
(b) 羟基，
(c) 甲氧基，
(d) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，和
(e) 氨基-羰基，其任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基可以任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代；
前提条件是，所述杂环基不是吗啉基；
(1-3)4-甲基苯基，其中所述基团的苯基部分可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基和任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷氧基；且其中所述基团的甲基部分可以任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代；
(1-4)氨基，其中所述氨基可以任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：
(a) 任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基，
(b) C3-10环烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基取代，和
(c) C3-10环烷基-C1-4烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、C1-6烷基和C3-6环烷基的取代基取代；
(1-5)6-甲基吡啶-3-基或6-三氟甲基吡啶-3-基；
(1-6)4-氯噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基或3-氰基噻吩-2-基，前提条件是，当M1是5-甲基噻吩-2-基时，那么M2不是在以下(4-2)中所示的基团；或者
(1-7)4-甲基苯氧基；
R1和R2各自独立地是
(2-1)氢原子；
(2-2)卤素原子；
(2-3)氰基；
(2-4)C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：
(a) 卤素原子，
(b) 羟基，
(c) 饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基，
(d) C1-6烷氧基，和
(e) 氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和C2-7烷基羰基；
(2-5)饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(2-6)C2-6烯基，其任选地被1-4个相同的或不同的卤素原子取代；
(2-7)C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基和C1-6烷氧基；或者
(2-8)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基和饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或者
可替换地，R1和R2可以与它们所连接的碳原子组合在一起以形成
(3-1)5-7元饱和的或部分地不饱和的碳环，其中所述碳环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：
(a) 卤素原子，
(b) 羟基，
(c) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，和
(d) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代；或者
(3-2)5-7元饱和的或部分地不饱和的杂环，其中所述杂环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自本权利要求的上面(3-1)中的(a)至(d)；
M2是
(4-1)下式(2a)或(2b)的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中X1a、X1b、X1c、X5、X6、X7和X8各自独立地是N或CR3；
X2、X3和X4各自独立地是CR3、O、S、N或NR4；
A1和A2各自独立地是N或C；
其中X1a、X1b、X1c、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、A1和A2经过选择，使得包含它们的环形成9或10元二环芳族杂环；
R3是
(a) 氢原子，
(b) 卤素原子，
(c) 氰基，
(d) 羟基，
(e) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基、C1-6烷氧基、任选地被C1-6烷氧基取代的4-7元饱和杂环基和任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基，
(f) 饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基，
(g) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基和任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基，
(h)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基，
(i) 5或6元杂芳基，其任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、氰基和C1-6烷基的取代基取代，
(j) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，或者
(k) -C(O)NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是氢原子、C1-6烷基或饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或可替换地，Rx和Ry可以与它们所连接的氮原子组合在一起以形成4-7元饱和杂环基，
R4是
(a) 氢原子，
(b) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，或者
(c) 饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
前提条件是，当R3和R4存在两个以上时，R3和R4中的每一个可以是相同的或不同的；
(4-2)下式(2c)的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
其中R5、R6和R7各自独立地是
(a) 氢原子，
(b) 卤素原子，
(c) 氰基，
(d) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基和C1-6烷氧基，
(e) 饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，
(f) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(g) 氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和C2-7烷基羰基，
(h) 5或6元杂芳基，其任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、氰基和C1-6烷基的取代基取代，
(i) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(j) -C(O)NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是氢原子、C1-6烷基或饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或可替换地，Rx和Ry可以与它们所连接的氮原子组合在一起以形成4-7元饱和杂环基，
(k) C2-7烷基羰基，或者
(l) C2-7烷氧基羰基；和
满足下述条件(X)或(Y)中的任一个：
(X)R5、R6和R7中的至少一个是氰基、5或6元杂芳基(其中所述杂芳基可以任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、氰基和C1-6烷基的取代基取代)、4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基(其中所述杂环基可以任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代)或-C(O)NRxRy (其中Rx和Ry各自独立地是氢原子、C1-6烷基或饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或可替换地，Rx和Ry与它们所连接的氮原子组合在一起以形成4-7元饱和杂环基)；或者
(Y) R5和R6与它们所连接的碳原子组合在一起以形成5-7元饱和的或部分地不饱和的碳环或杂环(其中所述碳环和杂环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C2-7烷氧基羰基)；
其中式(2c)的基团可以进一步任选地在所述环的可取代碳原子处被氟原子取代；
(4-3)下式(2d)、(2e)、(2f)或(2g)的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
其中R8、R9和R10各自独立地是
(a) 氢原子，
(b) 卤素原子，
(c) 氰基，
(d) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子；羟基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；任选地被羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基；任选地被C1-6烷氧基或C1-6烷基取代的4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基；任选地被C1-6烷基取代的5或6元杂芳基；和氨基(其中所述氨基可以任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；任选地被C1-6烷氧基取代的4-7元饱和杂环基；和任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基)；
(e) 饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基，
(f) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基和任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基，
(g) 氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基，
(h) 5或6元杂芳基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C2-7烷氧基羰基，
(i) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代； C1-6烷氧基；4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基；任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基；和氧代，
(j) 任选地被1-4个C1-6烷基取代的4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基氧基，
(k) -C(O)NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是氢原子、C1-6烷基或饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或者
可替换地，Rx和Ry可以与它们所连接的氮原子组合在一起以形成4-7元饱和杂环基，
(l) -C(O)ORZ，其中RZ是C1-6烷基，或者
(m) 任选地被一个6-元饱和杂环基取代的乙烯基；
其中R8和R9可以与它们所连接的碳原子组合在一起以形成5-7元饱和的或部分地不饱和的碳环或杂环，其中所述碳环和杂环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子和C1-6烷基，
其中式(2d)的R8和R9两者不同时是氢原子，且式(2e)的基团可以进一步任选地在所述环的可取代碳原子处被氟原子取代，
(4-4)下式(2h)的基团:
Figure DEST_PATH_IMAGE010
其中R8、R9和R10与在本权利要求的上面(4-3)中定义的那些相同；
n是0、1或2；
X9是CH2或O；
其中式(2h)的基团可以进一步任选地在所述环的可取代碳原子处被氟原子取代；
(4-5)下式(2i)、(2j)或(2k)的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
其中X10、X11、X12和X13各自独立地是N或CR11；
其中X10、X11、X12和X13经过选择，使得包含它们的6元环形成芳族杂环；
X14是CR15、CHR15、NR16或O；
前提条件是，当X14是CR15时，式(2j)中包含虚线的键表示双键，且当X14是CHR15、NR16或O时，式(2j)中包含虚线的键表示单键；
X15是NR17或O；
R11是
(a) 氢原子，
(b) 卤素原子，
(c) 5或6元杂芳基，
(d) 5或6元杂芳基甲基，或者
(e) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-7烷基羰基和C2-7烷氧基羰基，
前提条件是，当R11存在两个以上时，每个R11可以是相同的或不同的；
R12、R13和R14各自独立地是
(a) 氢原子，或者
(b) 甲基，
其中R12和R14、或R13和R14可以与它们所连接的碳原子组合以形成桥连结构；
R15是
(a) 苯基，
(b) 苄基，
(c) 5-10元杂芳基，其任选地被1-2个相同的或不同的选自氟原子和甲氧基的取代基取代，
(d) 羟基，
(e) 苯氧基，或者
(f)苯基氨基；
R16是
(a) 苯基，其任选地被1-2个相同的或不同的选自氟原子和甲氧基的取代基取代，
(b) 5或6元杂芳基，其任选地被1-2个相同的或不同的选自甲基、甲氧基、氟原子、三氟甲基和二氟甲氧基的取代基取代，
(c) 5或6元杂芳基甲基，其任选地被1或2个甲基取代，
(d) 5或6元饱和的或部分地不饱和的碳环基，或者
(e) 6元饱和杂环基；
R17是
(a) 吡啶基，
(b) 6元饱和杂环基，或者
(c) 甲氧基丙基；
k是0、1或2；
j1、j2、j3和j4各自独立地是0或1；
(4-6)下式(2l)的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
(4-7)下式(2m)或(2n)的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
其中R18是
(a) 苯基，或者
(b) 苄基；
k1和k2各自独立地是0或1；
其中式(2m)中的含氮饱和环可以任选地被氧代取代；
前提条件是，根据式(1)的化合物不是下述化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
Figure DEST_PATH_IMAGE020
。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地是
(1) 氢原子，
(2) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基和C1-6烷氧基，
(3) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，或者
(4)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基和饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基，或者
可替换地，R1和R2可以与它们所连接的碳原子组合在一起以形成5-7元饱和的或部分地不饱和的碳环。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M2是
(1)下式(11)至(37)中的任一个的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE022
其中X1a、X1b、R3和R4与在权利要求1中定义的那些相同，
(2) 4-氰基苯基氨基，
(3)下式(2c')的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE024
其中R5和R6各自独立地是
(a)氢原子，
(b)卤素原子，
(c)氰基，
(d)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和C2-7烷基羰基，
(e) 5或6元杂芳基，其任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、氰基和C1-6烷基的取代基取代，
(f) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，或者
(g) -C(O)NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是氢原子、C1-6烷基或饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或者
可替换地，Rx和Ry可以与它们所连接的氮原子组合在一起以形成4-7元饱和杂环基，且
满足下述条件(X')或(Y')中的任一个：
(X') R5和R6中的至少一个是氰基、5或6元杂芳基(其中所述杂芳基可以任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、氰基和C1-6烷基的取代基取代)、4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基(其中所述杂环基可以任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代)或-C(O)NRxRy (其中Rx和Ry各自独立地是氢原子、C1-6烷基或饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或可替换地，Rx和Ry可以与它们所连接的氮原子组合在一起以形成4-7元饱和杂环基)；或者
(Y') R5和R6可以与它们所连接的碳原子组合在一起以形成5-7元饱和的或部分地不饱和的碳环或杂环(其中所述碳环和杂环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C2-7烷氧基羰基)，
其中式(2c')的基团可以进一步任选地在所述环的可取代碳原子处被氟原子取代，
(4)下式(2d)、(2e)、(2f)或(2g)的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE026
其中R8、R9和R10各自独立地是
(a)氢原子，
(b)卤素原子，
(c)氰基，
(d) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子；羟基；任选地被羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基；任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基；任选地被C1-6烷基取代的5或6元杂芳基；和氨基(其中所述氨基可以任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；任选地被C1-6烷氧基取代的4-7元饱和杂环基；和任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基)；
(e) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(f)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被卤素原子取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基，
(g) 5或6元杂芳基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C2-7烷氧基羰基，
(h) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基；任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基；和氧代，
(i) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基氧基，其任选地被1-4个C1-6烷基取代，
(j) -C(O)NRxRy，其中Rx和Ry各自独立地是氢原子、C1-6烷基或饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；或者
可替换地，Rx和Ry可以与它们所连接的氮原子组合在一起以形成4-7元饱和杂环基，
(k) -C(O)ORZ，其中RZ是C1-6烷基，或者
(l)任选地被一个6-元饱和杂环基取代的乙烯基；
其中R8和R9可以与它们所连接的碳原子组合在一起以形成5-7元饱和的或部分地不饱和的碳环或杂环，其中所述碳环和杂环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子和C1-6烷基，
其中式(2d)中的R8和R9两者不同时是氢原子，且式(2e)的基团可以进一步任选地在所述环的可取代碳原子处被氟原子取代，或者
(5)下式(2h')的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE028
其中R8、R9和R10与在本权利要求的上面(4)中定义的那些相同。
4. 根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M2是
(1)下式(11)、(12)、(18)、(26)、(31)和(34)中的任一个的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE030
其中X1a、X1b和R3与在权利要求1中定义的那些相同，
(2) 4-氰基苯基氨基，
(3)下式(2h'')的基团:
Figure DEST_PATH_IMAGE032
其中R8和R9与在权利要求3中定义的那些相同。
5. 根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M1是
(1)饱和的或部分地不饱和的C4-12碳环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，或者
(2) 4-12元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M1是下式(3)的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE034
其中X16是N、C或CH；
包含虚线的键是单键或双键；
m是0、1、2或3；
Ra和Rb各自独立地是
(1-1)氢原子，
(1-2)卤素原子，或者
(1-3) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代；或者
可替换地，Ra和Rb可以与它们所连接的碳原子组合在一起以形成3-6元饱和碳环，其中所述碳环可以任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，和
(d) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
式(1)是式(1'')：
Figure DEST_PATH_IMAGE036
其中M1'是下式(38)至(52)中的任一个：
Figure DEST_PATH_IMAGE038
R1'和R2'各自独立地是
(2-1)氢原子，
(2-2)卤素原子，
(2-3)氰基，
(2-4)甲基，或者
(2-5)甲氧基，且
M2'是
(1)下式(53)至(58)中的任一个的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE040
其中R3当存在两个以上时是各自独立的，其中R3是
(a)氢原子，
(b)卤素原子，
(c)氰基，
(d) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基、C1-6烷氧基、任选地被C1-6烷氧基取代的4-7元饱和杂环基和任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基，
(e) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基和任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基，或者
(f)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基，
(2) 4-氰基苯基氨基，或者
(3)下式(2h''')的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE042
其中R8是
(a) C1-6烷基，其任选地被1-3个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子；羟基；任选地被羟基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基；任选地被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基；任选地被C1-6烷基取代的5或6元杂芳基；和氨基(其中所述氨基可以任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；任选地被C1-6烷氧基取代的4-7元饱和杂环基；和任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基)，
(b) C1-6烷氧基，其任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代，
(c)氨基，其任选地被1-2个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被卤素原子取代的C1-6烷基；饱和的或部分地不饱和的C3-7碳环基；和任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基，
(d) 5或6元杂芳基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C2-7烷氧基羰基，
(e) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基；任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C2-7烷基羰基；和氧代，或
(f) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基氧基，其任选地被1-4个C1-6烷基取代。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M1'是下式(38)的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE044
。
9.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M1'是下式(39)、(40)、(41)或(45)的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE046
。
10.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M1'是下式(48)、(50)或(51)的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE048
。
11.根据权利要求7-10中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M2' 是下式(53)至(58)中的任一个的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE050
其中R3是氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基。
12.根据权利要求7-10中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
M2'是下式(57)或(58)的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE052
其中R3是氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或任选地被1-2个相同的或不同的C1-6烷基取代的氨基。
13. 根据权利要求7-10中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中M2' 是4-氰基苯基氨基。
14. 根据权利要求7-10中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中M2' 是
(3)下式(2h''')的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE054
其中R8是
(a) 5或6元杂芳基，其任选地被1-4个相同的或不同的选自卤素原子、氰基和C1-6烷基的取代基取代，或者
(b) 4-7元饱和的或部分地不饱和的杂环基，其任选地被1-4个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自：任选地被1-3个相同的或不同的选自卤素原子、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；和氧代。
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
N-(4-氰基苯基)-2-[3-(4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺,
N-(1,3-苯并噁唑-5-基)-2-[3-(4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺,
2-[3-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]-N-(喹唑啉-7-基)乙酰胺,
N-[2-(二甲基氨基)-1,3-苯并噁唑-5-基]-2-[3-(4-甲基环己-1-烯)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺,
2-[3-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酰胺,
2-[3-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙酰胺,
N-(1,3-苯并噁唑-5-基)-2-[3-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺,
2-[6-氧代-3-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)哒嗪-1(6H)-基]-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙酰胺,
2-{2-氧代-2-[4-(哒嗪-4-基)-2.3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙基}-6-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)哒嗪-3(2H)酮，
N-(1,3-苯并噁唑-5-基)-2-[3-(4-甲基环己-1-烯-1-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺,
2-{3-[(4S)-4-甲基环己-1-烯-1-基]-6-氧代哒嗪-1(6H)-基}-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙酰胺,
2-{3-[(4R)-4-甲基环己-1-烯-1-基]-6-氧代哒嗪-1(6H)-基}-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙酰胺,
2-{3-[(4S)-4-甲基环己-1-烯-1-基]-6-氧代哒嗪-1(6H)-基}-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酰胺，和
2-{3-[(4R)-4-甲基环己-1-烯-1-基]-6-氧代哒嗪-1(6H)-基}-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酰胺。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
17.一种用于活化Nav1.1的药物，所述药物包含根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
18.一种用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病的药物，所述药物包含根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
19.一种用于治疗和/或预防涉及Nav1.1的疾病的药物，所述药物包含根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
20.一种用于治疗和/或预防涉及Nav1.1功能减弱的疾病的药物，所述药物包含根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
21.根据权利要求19或20所述的药物，其中所述涉及Nav1.1的疾病是中枢神经系统疾病。
22. 根据权利要求18或21所述的药物，其中所述中枢神经系统疾病是选自以下的至少一种：热性癫痫发作；全身型癫痫伴热性癫痫发作附加症；癫痫(具体地，局限型癫痫、全身型癫痫)；癫痫综合征(诸如Dravet综合征；顽固性儿童期癫痫伴全身型强直阵挛发作；癫痫伴肌阵挛-失张力发作；韦斯特综合征； Lennox-Gastaut综合征；婴儿痉挛；严重婴儿多病灶性癫痫；临界严重肌阵挛性癫痫；良性家族性新生儿-婴儿癫痫发作)；精神分裂症；孤独症谱系障碍；和注意力缺陷伴多动障碍。
23.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗和/或预防涉及Nav1.1的疾病。
24.用于治疗和/或预防涉及Nav1.1的疾病的根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
25.一种用于治疗和/或预防涉及Nav1.1的疾病的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
26.一种组合药物，其包含根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药物，所述药物选自被归类为抗癫痫药、抗抑郁药、抗帕金森病药、抗精神分裂症药或ADHD的治疗剂的药物。
27.用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病的根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求16-22中的任一项所述的药物组合物或药物，其用于与一种或多种选自被归类为抗癫痫药、抗抑郁药、抗帕金森病药、抗精神分裂症药或ADHD的治疗剂的药物的药物组合使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115650968A (zh) * 2022-12-27 2023-01-31 英矽智能科技(上海)有限公司 作为cdk选择性抑制剂的新型哒嗪酮化合物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2957383T3 (es) * 2018-11-06 2024-01-18 Edgewise Therapeutics Inc Compuestos de piridazinona y usos de estos
EP4104861A4 (en) * 2020-01-07 2024-01-17 Sumitomo Pharma Co Ltd THERAPEUTIC FOR TAUOPATHIES
WO2021149767A1 (ja) * 2020-01-22 2021-07-29 大日本住友製薬株式会社 ヘテロ環誘導体

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1319659B1 (en) * 2000-09-18 2009-03-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Triazinones and medicinal use thereof
GB0216224D0 (en) 2002-07-12 2002-08-21 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2889847B1 (fr) 2005-08-18 2007-10-05 Sanofi Aventis Sa Derives de 5-pyridazinyl-1-azabicyclo[3.2.1]octave, leur preparation en therapeutique.
EP2145891A1 (en) 2008-07-09 2010-01-20 Vetoquinol S.A. 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials
KR20140009374A (ko) 2011-02-22 2014-01-22 액테리온 파마슈티칼 리미티드 Ｐ2ｘ7 수용체 안타고니스트로서의 벤즈아미드 유도체
CN102964340B (zh) * 2012-12-12 2015-10-07 中国药科大学 一类治疗阿尔茨海默病的选择性多巴胺d1受体激动剂
BR112015023328A2 (pt) * 2013-03-13 2017-07-18 Flatley Discovery Lab compostos de piridazinona e métodos para o tratamento de fibrose cística
EP3419621A4 (en) * 2016-02-26 2019-10-30 The Johns Hopkins University PHARMACOLOGICAL MODULATORS OF NAV1.1 VOLTAGE-CONTROLLED SODIUM CHANNELS ASSOCIATED WITH MECHANICAL PAIN
WO2017210685A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 An2H Discovery Limited Pyradazinone derivatives and the compositions and methods of treatment regarding the same
CA3041811A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating cftr

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115650968A (zh) * 2022-12-27 2023-01-31 英矽智能科技(上海)有限公司 作为cdk选择性抑制剂的新型哒嗪酮化合物

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