KR20140009374A - Ｐ2ｘ7 수용체 안타고니스트로서의 벤즈아미드 유도체 - Google Patents

Ｐ2ｘ7 수용체 안타고니스트로서의 벤즈아미드 유도체 Download PDF

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쿠르트 힐퍼트
프랑시스 위블레
마크 머피
도르테 렌네베르크
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액테리온 파마슈티칼 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기 식 (I) 의 벤즈아미드 유도체, 그의 제조 및 그의 약학적으로 활성인 화합물로서의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00045

[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n 및 Y 는 상세한 설명에서 정의된 바와 같음].

Description

Ｐ2Ｘ7 수용체 안타고니스트로서의 벤즈아미드 유도체 {BENZAMIDE DERIVATIVES AS P2X7 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 식 (I) 의 벤즈아미드 유도체 및 그의 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 식 (I) 의 화합물의 제조 방법, 식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 특히 P2X7 수용체 안타고니스트 (antagonist) 로서의 용도를 비롯한 관련 측면에 관한 것이다.
P2X7 수용체 (P2RX7) 는 세포외 뉴클레오티드, 특히 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 에 의해 활성화된 P2X 이온성 수용체의 패밀리에 속한다. P2RX7 는 기타 P2X 패밀리 멤버와, 이를 활성화시키는데 필요한 고농도 (mM 범위) 의 ATP 및 연장되거나 또는 반복되는 자극 즉시 대형의 공극을 형성시키는 이의 능력으로 구별된다 (North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-67; Surprenant, A., Rassendren, F. et al., Science 1996, 272(5262), 735-8; Virginio, C., MacKenzie, A. et al., J. Physiol., 1999, 519, 335-46). P2RX7 는 다수 유형의 세포 상에, 특히 염증 및 면역 프로세스에 관여된 것으로 공지된 세포 상에 존재한다. 단핵구 및 미세아교세포의 리포폴리사카라이드 S (LPS) 프라이밍 (priming) 후 ATP 자극이 P2RX7 매개 기작을 통해 IL1β 및 IL18 을 비롯한 기타 패밀리 멤버의 국소 방출 및 프로세싱을 도모하는 것으로 밝혀진 바와 같이, 상기 사실은 말초 및 CNS 양자 내에서 반영되어 있다. 실제로, P2X7 수용체가 결핍된 마우스는 LPS 프라이밍 및 ATP 자극 후 IL1β 을 방출할 수 없어, 이것은 상기 경로에서의 이의 역할에 대한 추가의 증거로 제공된다 (Solle, M., Labasi, J. et al., J. Biol. Chem., 2001, 276(1), 125-32). 게다가, 단핵구, 포식세포 및 림프구로부터의 L-셀렉틴 박리 (shedding), 비만 세포에서의 탈과립 및 림프구에서의 아폽토시스 모두가 P2RX7 자극과 연관된다. P2RX7 은 또한 표피 및 내피 세포 상에서 발현된다 (Ferrari, D., Chiozzi, P. et al., Neuropharmacology 1997, 36(9), 1295-301; Wiley, J. S., Chen, J. R. et al., Ciba Found Symp. 1996, 198, 149-60 및 160-5; North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-67). 이의 말초부에서의 역할에 부가적으로, 이것은 CNS 내에서 시냅스이후 및/또는 시냅스이전 중추 및 말초 뉴런 및 아교세포에 대한 이의 활성화를 통해 신경전달에서 중요한 기능을 할 수 있다 (Deuchars, S. A., Atkinson, L. et al., J. Neurosci. 2001, 21(18), 7143-52; Sperlagh, B., Kofalvi, A. et al., J. Neurochem. 2002, 81(6), 1196-211). 제자리 (in situ) 하이브리드화를 이용해 부각된 최근의 데이타는 P2X7 수용체 mRNA 가 래트 뇌 전반에 걸쳐 널리 분포되어 있다는 점을 증명했다. 구체적으로, 고 P2X7mRNA 발현 영역 중에서, 조롱박 겉질, 해마, 다리 뇌핵 및 척수의 전각이 주목된다 (Yu, Y., Ugawa, S. et al., Brain. Res. 2008, 1194, 45-55). 따라서, 각종 질환 병태의 치료에서 P2X7 이온 채널 차단제의 사용에 대한 치료적 근거가 존재한다. 이들에는 이에 제한되는 것은 아니지만, 중추 신경계와 관련된 질환, 예컨대 뇌졸중 또는 손상 및 신경퇴행 및 신경염증과 관련된 질환, 예컨대 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 간질, 근육위축가쪽경화증, 급성 뇌척구 손상, 부가적으로 수막염, 수면 장애, 기분 및 불안 장애, 및 만성 신경병성 및 염증성 통증이 포함된다. 게다가, 이에 제한되는 것은 아니나, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 알레르기 피부염, 천식, 만성 폐쇄 폐병, 기도 과민반응성, 패혈쇼크, 기관지염, 사구체신염, 과민성 대장병, 피부 손상, 폐기종, 지대형 이영양증 유형 2B, 섬유증, 윤활막염 여드름 농포증의 증후군, 죽상동맥경화증, 화상 손상, 척수 손상, 과골증 골염, 크론병, 궤양대장염, 악성 세포의 성장 및 전이, 골수모구백혈병, 당뇨병, 외상, 수막염, 뼈다공증, 화상 손상, 허혈성 심장 질환, 및 정맥류성 정맥 및 외상을 비롯한 말초 염증성 장애 및 자가면역 질환은 모두 P2X7 채널의 관여가 연루되어 있는 경우이다. 또한, 최근의 보고서들은 P2RX7 과 만성, 염증성 및 신경병성 통증간의 연결 고리를 제시한다 (Chessell, I. P., Hatcher, J. P. et al., 통증, 2005, 114(3), 386-96). 전반적으로, 상기 발견은 P2X7 수용체의 신경 시냅스 전달의 프로세스에서의 역할, 그리하여, 신경병성 통증 치료용 신규 치료 도구로서의 P2X7 안타고니스트에 대한 잠재적인 역할을 지시한다.
상기 관찰 측면에서, 신경병성 통증, 만성 염증성 통증, 염증 및 신경변성 병태에 있어서 효율적으로 이용될 수 있는 P2X7 안타고니스트에 대한 유의미한 필요조건이 존재한다.
P2X7 수용체 안타고니스트이기도 한 상이한 벤즈아미드 유도체가 WO 2003/042191, WO 2004/058270, WO 2004/058731, WO 2004/099146 및 WO 2005/019182 에 개시되어 있다.
이하에서는 본 발명의 각종 구현을 제시한다:
1) 본 발명은 하기 식 (I) 의 벤즈아미드 유도체 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
[식 중,
n 은 1, 2, 3 또는 4 (바람직하게 2, 3 또는 4) 를 나타내고;
Y 는 -C(R7R8)-, -N(R9)-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2- 를 나타내고;
R 1 은 하기를 나타내고:
Figure pct00002
미치환되거나, 또는 (C1-C4)알킬로 모노- 또는 디-치환된 5-원 헤테로아릴기;
Figure pct00003
미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환된 6-원 헤테로아릴기로서, 상기 치환기는 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬-술포닐, (C1-C4)알킬-아미노 및 디-[(C1-C4)알킬]-아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨;
Figure pct00004
미치환되거나, 또는 할로겐으로 모노- 또는 디-치환된 페닐기; 또는
Figure pct00005
미치환되거나, 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬로 모노- 또는 디-치환된 헤테로시클릴기;
R 2 은 클로로 또는 메틸 (및 바람직하게 클로로) 를 나타내고;
R 3 은 수소를 나타내고, R 4 은 히드록시, 히드록시-(C1-C4)알킬, -CONH2 또는 (C1-C4)알콕시 (및 바람직하게 히드록시, 히드록시메틸 또는 메톡시) 를 나타내거나; 또는
R 3 은 (C1-C4)알킬 또는 히드록시-(C1-C4)알킬 (및 바람직하게 메틸 또는 히드록시메틸) 을 나타내고, R 4 은 수소를 나타내고;
R 5 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 6 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 수소, 플루오로, 히드록시 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고, 단, R 7 이 히드록시를 나타내는 경우, R 8 은 플루오로 또는 히드록시와는 다르고;
또는 R 7 및 R 8 이 함께 옥소-기를 나타내고; 및
R 9 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C4)알킬, 페닐-(C1-C4)알킬, 또는 페닐옥시-(C1-C4)알킬을 나타냄].
구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이중 결합에서의 치환기는 달리 언급되지 않는 한 (Z)- 또는 (E)-입체구조 (configuration) 로 존재할 수 있다. 식 (I) 의 화합물은 그리하여 입체이성질체의 혼합물로서, 또는 바람직하게 순수 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물을 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다. 하기의 문단은 본 발명에 따른 화합물의 각종 화학적 부분의 정의를 제공하며, 이는 달리 명백하게 설정된 정의가 더 넓거나 또는 더 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 당해 명세서 및 청구항에서 균일하게 적용되는 것으로 의도된다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬" 이란, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 일컫는다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기에 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 있다.
(C1-C4)알킬기가 5-원 헤테로아릴기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C4)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 것은 메틸이다.
(C1-C4)알킬기가 6-원 헤테로아릴기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C4)알킬"은, 상기 정의된 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 것은 메틸이다.
(C1-C4)알킬기가 헤테로시클릴기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C4)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기이다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 것은 메틸이다.
"R 3 " 이 "(C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 메틸이 바람직하다.
"R 7 " 또는 "R 8 " 이 "(C1-C4)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기에서 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 것은 메틸이다.
"R 9 "이 "(C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기에서 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 것은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-부틸이다. 더욱 바람직한 것은 메틸 및 에틸이고, 가장 바람직한 것은 메틸이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알콕시"는 알킬-O- 기를 지칭하며, 이때 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시 (x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개수의 탄소 원자를 포함하는 상기에 정의한 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)알콕시기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알콕시기의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다.
(C1-C4)알콕시기가 6-원 헤테로아릴기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C4)알콕시" 는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
"R 4 " 이 "(C1-C4)알콕시"를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기에서 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬티오"는, 알킬-S-기를 지칭하고, 이때 알킬기는 상기에서 정의된 바와 같다. 용어 "(Cx-Cy)알킬티오" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬티오기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)알킬티오기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬티오기의 대표적인 예에는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오 및 tert-부틸티오가 포함된다.
(C1-C4)알킬티오기가 6-원 헤테로아릴기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C4)알킬티오"는, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬티오기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오 및 tert-부틸티오이다. 바람직한 것은 메틸티오이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "(C1-C4)알킬-아미노"는 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기에 의해 대체되어 있는 아미노기 (-NH2) 를 지칭한다. (C1-C4)알킬-아미노기의 대표적인 예에는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소-프로필아미노, n-부틸아미노, 이소-부틸아미노, sec-부틸아미노 및 tert-부틸아미노가 포함된다. 바람직한 것은 메틸아미노이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "디-[(C1-C4)알킬]-아미노"는 2 개의 수소 원자 각각이 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기로 대체되어 있고, 이때 2 개의 (C1-C4)알킬기는 상동 또는 상이할 수 있는 아미노기 (-NH2) 를 지칭한다. 디-[(C1-C4)알킬]-아미노기의 대표적인 예에는, 이에 제한되는 것은 아니나 디메틸아미노, 메틸-에틸-아미노 및 디에틸아미노가 포함된다. 바람직한 것은 디메틸아미노이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "(C1-C4)알킬-술포닐"은 (C1-C4)알킬-S(O)2- 기를 지칭하고, 이때 (C1-C4)알킬기는 상기에서 정의된 바와 같다. (C1-C4)알킬-술포닐기의 대표적인 예에는 메틸-술포닐, 에틸-술포닐, n-프로필-술포닐, 이소-프로필-술포닐, n-부틸-술포닐, 이소-부틸-술포닐, sec-부틸-술포닐 및 tert-부틸-술포닐이 포함된다. 바람직한 것은 메틸-술포닐이다.
용어 "히드록시-(C1-C4)알킬"은 하나의 수소 원자가 히드록시로 대체되어 있는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 히드록시-(C1-C4)알킬기의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니나 히드록시-메틸, 1-히드록시-에틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시-프로필, 2-히드록시-프로필, 3-히드록시-프로필, 1-히드록시-1-메틸-에틸 및 2-히드록시-1-메틸-에틸이 포함된다.
"R 3 "이 "히드록시-(C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 히드록시-(C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예에는 이에 제한되는 것은 아니나, 히드록시-메틸, 1-히드록시-에틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시-프로필, 2-히드록시-프로필, 3-히드록시-프로필, 1-히드록시-1-메틸-에틸 및 2-히드록시-1-메틸-에틸이 포함된다. 바람직한 것은 히드록시-메틸이다.
"R 4 " 이 "히드록시-(C1-C4)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 히드록시-(C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니나 히드록시-메틸, 1-히드록시-에틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시-프로필, 2-히드록시-프로필, 3-히드록시-프로필, 1-히드록시-1-메틸-에틸 및 2-히드록시-1-메틸-에틸이 포함된다. 바람직한 것은 히드록시-메틸이다.
용어 "(C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬"은 1 개의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)알콕시로 대체되어 있는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬기의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 메톡시-메틸, 에톡시-메틸, 1-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 1-메톡시-프로필, 1-에톡시-프로필, 2-메톡시-프로필, 2-에톡시-프로필, 3-메톡시-프로필, 3-에톡시-프로필, 1-메톡시-1-메틸-에틸, 1-에톡시-1-메틸-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸 및 2-에톡시-1-메틸-에틸이 포함된다.
(C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬기가 헤테로시클릴기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 메톡시-메틸, 에톡시-메틸, 1-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 1-메톡시-프로필, 1-에톡시-프로필, 2-메톡시-프로필, 2-에톡시-프로필, 3-메톡시-프로필, 3-에톡시-프로필, 1-메톡시-1-메틸-에틸, 1-에톡시-1-메틸-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸 및 2-에톡시-1-메틸-에틸이 포함된다. 바람직한 것은 2-메톡시-에틸 및 2-에톡시-에틸이고; 가장 바람직한 것은 2-메톡시-에틸이다.
"R 9 " 이 "(C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 메톡시-메틸, 에톡시-메틸, 1-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 1-메톡시-프로필, 1-에톡시-프로필, 2-메톡시-프로필, 2-에톡시-프로필, 3-메톡시-프로필, 3-에톡시-프로필, 1-메톡시-1-메틸-에틸, 1-에톡시-1-메틸-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸 및 2-에톡시-1-메틸-에틸이 포함된다. 바람직한 것은 2-메톡시-에틸 및 2-에톡시-에틸이고; 가장 바람직한 것은 2-메톡시-에틸이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "(C3-C6)시클로알킬"은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 의미한다. (C3-C6)시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
용어 "(C3-C6)시클로알킬-(C1-C4)알킬" 은 1 개의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬로 대체되어 있는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. (C3-C6)시클로알킬-(C1-C4)알킬기의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 시클로프로필-메틸, 시클로부틸-메틸, 시클로펜틸-메틸, 시클로헥실-메틸, 1-시클로프로필-에틸, 1-시클로부틸-에틸, 1-시클로펜틸-에틸, 1-시클로헥실-에틸, 2-시클로프로필-에틸, 2-시클로부틸-에틸, 2-시클로펜틸-에틸, 2-시클로헥실-에틸, 3-시클로프로필-프로필, 3-시클로부틸-프로필, 3-시클로펜틸-프로필 및 3-시클로헥실-프로필이다. 바람직한 것은 시클로프로필-메틸, 시클로부틸-메틸, 시클로펜틸-메틸 및 시클로헥실-메틸이고, 가장 바람직한 것은 시클로펜틸-메틸이다.
용어 "페닐-(C1-C4)알킬"은, 1 개의 수소 원자가 페닐로 대체되어 있는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 페닐-(C1-C4)알킬기의 예에는 이에 제한되는 것은 아니나, 페닐-메틸 (벤질), 1-페닐-에틸, 2-페닐-에틸, 1-페닐-프로필, 2-페닐-프로필, 3-페닐-프로필, 1-페닐-1-메틸-에틸 및 2-페닐-1-메틸-에틸이 포함된다. 바람직한 것은 벤질 및 2-페닐-에틸이고, 가장 바람직한 것은 벤질이다.
용어 "페닐옥시-(C1-C4)알킬"은 1 개의 수소 원자가 페닐옥시 (또는 대안적인 구로: 페녹시) 로 대체되어 있는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 페닐옥시-(C1-C4)알킬기의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 페닐옥시-메틸, 1-페닐옥시-에틸, 2-페닐옥시-에틸, 1-페닐옥시-프로필, 2-페닐옥시-프로필, 3-페닐옥시-프로필, 1-페닐옥시-1-메틸-에틸 및 2-페닐옥시-1-메틸-에틸이 포함된다. 바람직한 것은 페닐옥시-메틸 및 2-페닐옥시-에틸이고, 가장 바람직한 것은 2-페닐옥시-에틸이다.
용어 할로겐은, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게 플루오로 또는 클로로이고, 가장 바람직하게 플루오로이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "5-원 헤테로아릴"은, 산소, 질소 및 황 (바람직하게 1 또는 2 개의 질소 원자 포함) 으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 모노시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기 5-원 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴이다. 바람직한 것은 피롤릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴이고, 가장 바람직한 것은 피라졸릴 (특히 피라졸-3-일)이다. 상술된 5-원 헤테로아릴기는 미치환되거나 또는 (C1-C4)알킬 (바람직하게 메틸) 로 모노- 또는 디-치환된다. 상기 미치환 또는 모노- 또는 디-치환된 5-원 헤테로아릴기의 바람직한 예는 2-메틸-2H-피라졸-3-일이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "6-원 헤테로아릴"은 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 6-원 모노시클릭 방향족 고리를 의미한다. 이러한 6-원 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐이다. 바람직한 것은 피리딜이다. 상술된 6-원 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 모노- 또는 디-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬-술포닐, (C1-C4)알킬-아미노 및 디-[(C1-C4)알킬]-아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 치환기는 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로), 히드록시 및 (C1-C4)알콕시 (특히 메톡시) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 미치환 또는 모노- 또는 디-치환된 6-원 헤테로아릴기의 예는 피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-2-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메틸아미노-피리딘-2-일, 6-디메틸아미노-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 4-히드록시-피리미딘-2-일, 4-메톡시-피리미딘-2-일, 4-메틸티오-피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 2-클로로-피리미딘-4-일, 2,6-디클로로-피리미딘-4-일, 2-히드록시-피리미딘-4-일, 6-히드록시-피리미딘-4-일, 6-클로로-2-히드록시-피리미딘-4-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 6-메톡시-피리미딘-4-일, 6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일, 2-메틸티오-피리미딘-4-일, 6-메틸티오-피리미딘-4-일, 2-메틸아미노-피리미딘-4-일, 2-디메틸아미노-피리미딘-4-일, 6-메틸술포닐-피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 6-히드록시-피리다진-3-일, 5-메톡시-피리다진-3-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 피라진-2-일, 3-클로로-피라진-2-일, 5-클로로-피라진-2-일, 6-클로로-피라진-2-일, 6-히드록시-피라진-2-일, 5-메톡시-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일 및 6-디메틸아미노-피라진-2-일이다. 바람직한 것은 피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-클로로-피리딘-2-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-메틸아미노-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 2-클로로-피리미딘-4-일, 2-히드록시-피리미딘-4-일, 2-메톡시-피리미딘-4-일, 피리다진-3-일, 6-클로로-피리다진-3-일, 6-히드록시-피리다진-3-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 피라진-2-일, 3-클로로-피라진-2-일, 6-메톡시-피라진-2-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일 및 6-디메틸아미노-피라진-2-일이다. 가장 바람직한 것은 피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 6-히드록시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일 및 2-히드록시-피리미딘-4-일이다.
당업계에서는, 상기 정의된 바와 같은 6-원 헤테로아릴기는 상이한 토토머 형태 (예, 상기 헤테로아릴기가 하나 이상의 히드록시기로 치환되는 경우) 로 존재할 수 있다는 점이 익히 공지되어 있다. 이러한 토토머의 예는 하기 식에 나타낸다:
Figure pct00006
어떠한 경우에서든지 모든 상이한 토토머가 본 발명의 범위 내에 속한다는 점은 자명하다. 하나의 토토머를 기술할지라도, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 토토머를 포함한다. 특히, 임의의 제공된 화학 명칭은 구체적으로 명명된 화학 화합물뿐 아니라 또한 그의 상이한 토토머 형태도 나타내는 것이다. 용액 중, 토토머는 통상 상이한 토토머 형태들의 혼합물로서 존재한다; 고체 상태에서는 통상적으로 하나의 토토머 형태가 우세하다.
하나 이상의 (C1-C4)알킬아미노기로 치환된 6-원 헤테로아릴기는 또한 모두 본 발명에 포함되는 상이한 토토머 형태로 존재할 수 있다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "헤테로시클릴"은, 1 또는 2 개의 이중 결합 (바람직하게 2 개의 이중 결합) 및 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 6-원 모노시클릭 고리로서, 이때 상기 질소 원자에 인접한 1 또는 2 개의 탄소 원자는 옥소기로 치환된 것을 의미한다. 헤테로시클릴기는 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해 나머지 분자에 부착될 수 있다. Y 가 -C(R7R8)- 을 나타내는 경우, R 1 를 나타내는 헤테로시클릴기는 바람직하게 질소 원자를 통해 나머지 분자에 부착된다. Y 가 -N(R9)-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2- (특히, -N(R9)- 또는 -O-) 를 나타내는 경우, R 1 를 나타내는 헤테로시클릴기는 바람직하게 탄소 원자를 통해 나머지 분자에 부착된다. 상술된 헤테로시클릴기는 미치환되거나 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬로 모노- 또는 디-치환된다 (및 바람직하게 미치환되거나, 또는 (C1-C4)알킬로 모노-치환된다). 바람직한 헤테로시클릴기는 하기 기 G1 및/또는 G2 에 도식한 바와 같은 라디칼의 군으로부터 선택된다:
G1: (화살표로 나타낸 바와 같이) 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 헤테로시클릴기:
Figure pct00007
G2: (화살표로 나타낸 바와 같이) 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 헤테로시클릴기:
Figure pct00008
2) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 벤즈아미드 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 식 중
n 은 1, 2, 3 또는 4 (및 바람직하게 2, 3 또는 4) 를 나타내고;
Y 는 -C(R7R8)-, -N(R9)-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2- 를 나타내고;
R 1 은 하기를 나타내고:
Figure pct00009
미치환되거나, 또는 (C1-C4)알킬로 모노- 또는 디-치환된 5-원 헤테로아릴기;
Figure pct00010
미치환되거나, 모노- 또는 디-치환된 6-원 헤테로아릴기로서, 이때 치환기는 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬-술포닐, (C1-C4)알킬-아미노 및 디-[(C1-C4)알킬]-아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨;
Figure pct00011
미치환되거나, 또는 할로겐으로 모노- 또는 디-치환된 페닐기; 또는
Figure pct00012
미치환되거나, 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬로 모노- 또는 디-치환된 헤테로시클릴기;
R 2 은 클로로 또는 메틸 (및 바람직하게 클로로) 를 나타내고;
R 3 은 수소를 나타내고, R 4 은 히드록시, 히드록시-(C1-C4)알킬, -CONH2 또는 (C1-C4)알콕시 (및 바람직하게 히드록시, 히드록시메틸 또는 메톡시) 를 나타내거나; 또는
R 3 은 (C1-C4)알킬 또는 히드록시-(C1-C4)알킬 (및 바람직하게 메틸 또는 히드록시메틸) 를 나타내고 및 R 4 은 수소를 나타내고;
R 5 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 6 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 7 및 R 8 은 수소 또는 플루오로를 서로 독립적으로 나타내거나; 또는 R 7 및 R 8 이 함께 옥소기를 나타내고; 및
R 9 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C4)알킬, 페닐-(C1-C4)알킬, 또는 페닐옥시-(C1-C4)알킬을 나타낸다.
3) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 벤즈 아미드 유도체 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 식 중
n 은 2, 3 또는 4 를 나타내고;
Y 는 -C(R7R8)-, -N(R9)-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고;
R 1 은 미치환되거나 또는 모노- 또는 디-치환된 6-원 헤테로아릴기를 나타내고, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬-술포닐, (C1-C4)알킬-아미노 및 디-[(C1-C4)알킬]-아미노 (바람직하게, 할로겐, 히드록시 및 (C1-C4)알콕시) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 2 은 클로로를 나타내고;
R 3 은 수소를 나타내고, R 4 은 히드록시 또는 히드록시-(C1-C4)알킬 (및 바람직하게 히드록시 또는 히드록시메틸) 을 나타내거나; 또는
R 3 은 (C1-C4)알킬 또는 히드록시-(C1-C4)알킬 (및 바람직하게 메틸 또는 히드록시메틸) 을 나타내고, R 4 은 수소를 나타내고;
R 5 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 6 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 수소, 플루오로, 히드록시 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고, 단, R 7 이 히드록시를 나타내는 경우, R 8 이 플루오로 또는 히드록시와는 상이하고; 또는
R 7 및 R 8 은 함께 옥소기를 나타내고; 및
R 9 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C4)알킬, 페닐-(C1-C4)알킬, 또는 페닐옥시-(C1-C4)알킬 (및 바람직하게 수소 또는 (C1-C4)알킬) 을 나타낸다.
4) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 1) 또는 2) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 식 중
n 은 2, 3 또는 4 를 나타내고;
Y 는 -C(R7R8)-, -N(R9)-, -O-, 또는 -S- 을 나타내고;
R 1 은 미치환되거나 또는 모노- 또는 디-치환된 6-원 헤테로아릴기를 나타내고, 이때 상기 치환기는 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬-술포닐, (C1-C4)알킬-아미노 및 디-[(C1-C4)알킬]-아미노 (바람직하게, 할로겐, 히드록시 및 (C1-C4)알콕시) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R 2 은 클로로를 나타내고;
R 3 은 수소를 나타내고, R 4 은 히드록시 또는 히드록시-(C1-C4)알킬 (및 바람직하게 히드록시 또는 히드록시메틸) 을 나타내거나; 또는
R 3 은 (C1-C4)알킬 또는 히드록시-(C1-C4)알킬 (및 바람직하게 메틸 또는 히드록시메틸) 를 나타내고, R 4 은 수소를 나타내고;
R 5 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 6 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 수소 또는 플루오로를 나타내거나; 또는 R 7 및 R 8 은 함께 옥소기를 나타내고; 및
R 9 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C4)알킬, 페닐-(C1-C4)알킬, 또는 페닐옥시-(C1-C4)알킬 (및 바람직하게 수소 또는 (C1-C4)알킬) 을 나타낸다.
5) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 2) 에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 식 중
n 은 1, 2, 3 또는 4 (및 바람직하게 2, 3 또는 4) 를 나타내고;
Y 는 -C(R7R8)-, -N(R9)-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2- 를 나타내고;
R 1 은 하기를 나타내고:
Figure pct00013
미치환되거나, 또는 (C1-C4)알킬로 모노- 또는 디-치환된 (바람직하게 모노-치환된) 5-원 헤테로아릴기;
Figure pct00014
미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환된 6-원 헤테로아릴기로서, 이때 치환기는 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬-술포닐, (C1-C4)알킬-아미노 및 디-[(C1-C4)알킬]-아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Figure pct00015
미치환되거나, 또는 할로겐으로 모노- 또는 디-치환된 페닐기; 또는
Figure pct00016
미치환되거나, 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬로 모노- 또는 디- 치환된 (바람직하게 미치환되거나 또는 모노-치환된) 헤테로시클릴기;
R 2 은 클로로 또는 메틸 (및 바람직하게 클로로) 를 나타내고;
R 3 은 수소를 나타내고, R 4 은 히드록시, 히드록시-(C1-C4)알킬, -CONH2 또는 (C1-C4)알콕시 (및 바람직하게 히드록시, 히드록시메틸 또는 메톡시) 를 나타내고;
R 5 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 6 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 수소 또는 플루오로를 나타내거나; 또는 R 7 및 R 8 이 함께 옥소기를 나타내고; 및
R 9 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C4)알킬, 페닐-(C1-C4)알킬, 또는 페닐옥시-(C1-C4)알킬을 나타낸다.
6) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 1) 또는 2) 에 따른 벤즈아미드 유도체. 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 식 중
n 은 2, 3 또는 4 을 나타내고;
Y 는 -C(R7R8)-, -N(R9)-, -O-, 또는 -S- 를 나타내고;
R 1 은 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환된 (바람직하게, 미치환되거나 또는 모노-치환된) 6-원 헤테로아릴기로서, 이때 치환기는 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬-술포닐, (C1-C4)알킬-아미노 및 디-[(C1-C4)알킬]-아미노 (바람직하게, 할로겐, 히드록시 및 (C1-C4)알콕시) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 2 은 클로로를 나타내고;
R 3 은 수소를 나타내고, R 4 은 히드록시 또는 히드록시-(C1-C4)알킬 (및 바람직하게 히드록시 또는 히드록시메틸)을 나타내고;
R 5 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 6 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 수소 또는 플루오로를 나타내거나; 또는 R 7 및 R 8 은 함께 옥소기를 나타내고; 및
R 9 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C4)알킬, 페닐-(C1-C4)알킬, 또는 페닐옥시-(C1-C4)알킬 (및 바람직하게 수소 또는 (C1-C4)알킬) 을 나타낸다.
7) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 2) 에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 식 중
n 은 1, 2, 3 또는 4 (및 바람직하게 2, 3 또는 4) 를 나타내고;
Y 는 -C(R7R8)-, -N(R9)-, -O-, 또는 -S- (바람직하게 -N(R9)-) 를 나타내고;
R 1 은 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환된 6-원 헤테로아릴기를 나타내고, 이때 치환기는 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬-술포닐, (C1-C4)알킬-아미노 및 디-[(C1-C4)알킬]-아미노 (바람직하게, 할로겐, 히드록시 및 (C1-C4)알킬티오) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R 2 은 클로로를 나타내고;
R 3 은 (C1-C4)알킬 또는 히드록시-(C1-C4)알킬 (및 바람직하게 메틸 또는 히드록시메틸) 을 나타내고, R 4 은 수소를 나타내고;
R 5 은 수소 또는 플루오로 (바람직하게, 수소) 를 나타내고;
R 6 은 수소 또는 플루오로 (바람직하게, 수소) 를 나타내고;
R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 수소 또는 플루오로를 나타내거나; 또는 R 7 및 R 8 이 함께 옥소기를 나타내고; 및
R 9 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C4)알킬, 페닐-(C1-C4)알킬, 또는 페닐옥시-(C1-C4)알킬 (바람직하게, 수소 또는 (C1-C4)알킬) 을 나타낸다.
8) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 2) 에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 식 중
n 은 2 를 나타내고;
Y 는 -N(R9)- 을 나타내고;
R 1 은 미치환되거0가, 또는 모노- 또는 디- 치환된 (바람직하게, 모노-치환된) 6-원 헤테로아릴기를 나타내고, 이때 치환기는 할로겐, 히드록시 및 (C1-C4)알킬티오 (바람직하게, 할로겐 및 히드록시) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R 2 은 클로로를 나타내고;
R 3 은 (C1-C4)알킬 또는 히드록시-(C1-C4)알킬 (및 바람직하게 메틸 또는 히드록시메틸)을 나타내고, R 4 은 수소를 나타내고;
R 5 은 수소를 나타내고;
R 6 은 수소를 나타내고; 및
R 9 은 수소 또는 (C1-C4)알킬 (및 바람직하게 수소 또는 메틸) 을 나타낸다.
9) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 식 중
n 은 2, 3 또는 4 (바람직하게, 2 또는 3 및 가장 바람직하게 2) 를 나타낸다.
10) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
n 은 3 또는 4 를 나타낸다.
11) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 7), 9) 또는 10) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
Y 는 -C(R7R8)-, -N(R9)-, -O-, 또는 -S- 을 나타낸다.
12) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 7), 9) 또는 10) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
Y 는 -C(R7R8)-, -O-, 또는 -S- 을 나타낸다.
13) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 7), 9) 또는 10) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
Y 는 -C(R7R8)- 을 나타낸다.
14) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 10) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
Y 는 -N(R9)- 을 나타낸다.
15) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7), 9) 또는 10) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
Y 는 -O- 을 나타낸다.
16) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7), 9) 또는 10) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
Y 는 -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2- (바람직하게, -S-) 를 나타낸다.
17) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2), 5) 또는 9) 내지 16) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 1 은 하기를 나타낸다:
Figure pct00017
미치환되거나, 또는 (C1-C4)알킬로 모노- 또는 디-치환된 (바람직하게 모노-치환된) 5-원 헤테로아릴기;
Figure pct00018
미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환된 6-원 헤테로아릴기로서, 이때 치환기는 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬-술포닐, (C1-C4)알킬-아미노 및 디-[(C1-C4)알킬]-아미노 (바람직하게, 할로겐, 히드록시 및 (C1-C4)알콕시; 가장 바람직하게 할로겐 및 히드록시)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨;
Figure pct00019
미치환되거나, 또는 할로겐으로 모노- 또는 디-치환된 페닐기.
18) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2), 5) 또는 9) 내지 16) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 1 은 하기를 나타낸다:
Figure pct00020
미치환되거나, 또는 (C1-C4)알킬 (바람직하게, 메틸)로 모노- 또는 디-치환된 (바람직하게 모노-치환된) 5-원 헤테로아릴기;
Figure pct00021
미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환된 6-원 헤테로아릴기로서, 이때 치환기는 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬-술포닐, (C1-C4)알킬-아미노 및 디-[(C1-C4)알킬]-아미노 (바람직하게, 할로겐, 히드록시 및 메톡시; 및 가장 바람직하게 할로겐 및 히드록시) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
19) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2), 5) 또는 9) 내지 16) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 1 는 미치환되거나, 또는 (C1-C4)알킬 (바람직하게, 메틸) 로 모노- 또는 디-치환된 (바람직하게 모노-치환된) 5-원 헤테로아릴기를 나타낸다.
20) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 16) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 1 은 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환된 6-원 헤테로아릴기를 나타내며, 이때 치환기는 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬-술포닐, (C1-C4)알킬-아미노 및 디-[(C1-C4)알킬]-아미노 (바람직하게, 할로겐, 히드록시 및 메톡시; 및 가장 바람직하게 할로겐 및 히드록시)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
21) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 16) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 1 은 미치환되거나, 또는 모노-치환된 (바람직하게, 모노-치환된) 6-원 헤테로아릴기를 나타내며, 이때 치환기는 할로겐, 히드록시 및 (C1-C4)알콕시 (바람직하게, 플루오로, 클로로, 히드록시 및 메톡시; 및 가장 바람직하게 플루오로, 클로로 및 히드록시) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
22) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2), 5) 또는 9) 내지 16) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 1 은 미치환되거나, 또는 할로겐 (바람직하게, 플루오로) 으로 모노- 또는 디-치환된 페닐기를 나타낸다.
23) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2), 5) 또는 9) 내지 16) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 1 은 미치환되거나, 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬로 모노- 또는 디-치환된 (바람직하게, 미치환되거나 또는 모노-치환된) 헤테로시클릴기를 나타낸다.
24) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 23) 에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
헤테로시클릴기는 기 G1 및/또는 G2 로부터 선택된다.
25) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 24) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 2 은 클로로를 나타낸다.
26) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2), 5) 또는 9) 내지 24) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 2 은 메틸을 나타낸다.
27) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2), 5) 또는 9) 내지 26) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 3 은 수소를 나타내고, R 4 은 히드록시, 히드록시-(C1-C4)알킬, -CONH2 또는 (C1-C4)알콕시 (및 바람직하게 히드록시, 히드록시메틸 또는 메톡시) 를 나타낸다.
28) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 또는 9) 내지 26) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 3 은 수소를 나타내고, R 4 은 히드록시 또는 히드록시-(C1-C4)알킬 (및 바람직하게 히드록시 또는 히드록시메틸) 을 나타낸다.
29) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 또는 9) 내지 26) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 3 은 수소를 나타내고, R 4 은 히드록시를 나타낸다.
30) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 또는 9) 내지 26) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 3 은 수소를 나타내고, R 4 은 히드록시-(C1-C4)알킬 (바람직하게, 히드록시메틸) 을 나타낸다.
31) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 또는 7) 내지 26) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 3 은 (C1-C4)알킬 또는 히드록시-(C1-C4)알킬 (및 바람직하게 메틸 또는 히드록시메틸) 를 나타내고, R 4 은 수소를 나타낸다.
32) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 또는 7) 내지 26) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 3 은 (C1-C4)알킬 (바람직하게, 메틸) 을 나타내고, R 4 은 수소를 나타낸다.
33) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 또는 7) 내지 26) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 3 은 히드록시-(C1-C4)알킬 (바람직하게, 히드록시메틸) 을 나타내고, R 4 은 수소를 나타낸다.
34) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 33) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 5 및 R 6 이 모두 수소를 나타낸다.
35) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7) 또는 9) 내지 33) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 5 및 R 6 이 모두 플루오로를 나타낸다.
36) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7) 또는 9) 내지 33) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 5 은 수소를 나타내고, R 6 은 플루오로를 나타낸다.
37) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 3) 또는 9) 내지 36) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 수소, 플루오로, 히드록시 또는 (C1-C4)알킬을 나타내나, 단, R 7 이 히드록시를 나타내는 경우, R 8 는 플루오로 또는 히드록시가 아니다.
38) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7) 또는 9) 내지 36) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 수소 또는 플루오로를 나타낸다.
39) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7) 또는 9) 내지 36) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 7 및 R 8 은 모두 수소를 나타낸다.
40) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7) 또는 9) 내지 36) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 7 및 R 8 은 모두 플루오로를 나타낸다.
41) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7) 또는 9) 내지 36) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 7 은 수소를 나타내고, R 8 은 플루오로를 나타낸다.
42) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 3) 또는 9) 내지 36) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 7 은 수소 또는 (C1-C4)알킬 (바람직하게, (C1-C4)알킬)을 나타내고, R 8 은 히드록시를 나타낸다.
43) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7) 또는 9) 내지 36) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 7 및 R 8 은 함께 옥소기를 나타낸다.
44) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7) 또는 9) 내지 43) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 9 은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 이소-부틸, 2-메톡시-에틸, 시클로펜틸-메틸, 벤질, 또는 2-페닐옥시-에틸을 나타낸다.
45) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 43) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 9 은 수소 또는 (C1-C4)알킬 (바람직하게, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 또는 이소-부틸) 을 나타낸다.
46) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7), 9) 내지 38), 41), 42) 또는 44) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 7 및 R 8 이 서로 상이한 경우, 기 -C(R7R8)- 의 탄소 원자는 (S)-입체구조를 갖는다.
47) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7), 9) 내지 38), 41), 42) 또는 44) 내지 45) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
R 7 및 R 8 이 서로 상이한 경우, 기 -C(R7R8)- 의 탄소 원자는 (R)-입체구조를 갖는다.
48) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4), 7) 내지 26) 또는 31) 내지 47) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
기 R 3 에 부착된 탄소 원자는 (S)-입체 구조를 갖는다.
49) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4), 7) 내지 26) 또는 31) 내지 47) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
기 R 3 에 부착된 탄소 원자는 (R)-입체 구조를 갖는다.
50) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7), 9) 내지 33) 또는 35) 내지 49) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
n 이 2 와는 상이하고, R 5 및 R 6 중 하나 이상은 수소와 상이한 경우, 기 R 4 에 부착된 탄소 원자는 (S)-입체구조를 갖는다.
51) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7), 9) 내지 33) 또는 35) 내지 49) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
n 이 2 와는 상이하고, R 5 및 R 6 중 하나 이상은 수소와 상이한 경우, 기 R 4 에 부착된 탄소 원자는 (R)-입체구조를 갖는다.
52) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7), 9) 내지 33) 또는 35) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
n 이 2 와는 상이하고, R 5 또는 R 6 중 하나는 플루오로를 나타내는 경우, 기 R 5 및 R 6 에 부착된 탄소 원자는 (S)-입체구조를 갖는다.
53) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 7), 9) 내지 33) 또는 35) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 벤즈아미드 유도체, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 식 중
n 이 2 와는 상이하고, R 5 또는 R 6 중 하나는 플루오로를 나타내는 경우, 기 R 5 및 R 6 에 부착된 탄소 원자는 (R)-입체구조를 갖는다.
54) 구현예 1) 에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-페닐아미노-벤즈아미드;
2-클로로-N-((1-히드록시시클로헥실)메틸)-5-(메틸(페닐)아미노)벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-에틸)-페닐-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-(2-플루오로-페닐아미노)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(메틸-피리미딘-4-일-아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-히드록시피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[에틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-프로필-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-프로필-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-이소프로필-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[이소프로필-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-이소부틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[이소부틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[이소부틸-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
5-[벤질-(2-클로로-피리미딘-4-일)-아미노]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
5-[벤질-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
5-[벤질-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-아미노]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-메톡시-에틸)-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-에틸)-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-에틸)-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[시클로펜틸메틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[시클로펜틸메틸-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-페녹시-에틸)-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-(2-페녹시-에틸)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-피리미딘-4-일)-(2-페녹시-에틸)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-((R)-1-시클로헥실-에틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-((R)-1-시클로헥실-에틸)-5-[메틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-5-[메틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[메틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로옥틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로옥틸메틸)-5-[메틸-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로펜틸메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로펜틸메틸)-5-[메틸-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-메톡시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-메톡시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
N-(1-카르바모일-시클로헥실메틸)-2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
N-(1-카르바모일-시클로헥실메틸)-2-클로로-5-[메틸-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시메틸-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시메틸-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-((R)-1-시클로헥실-에틸)-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-N-((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(2,6-디클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(6-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(6-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(메틸-피리미딘-2-일-아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-에틸)-피리미딘-2-일-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(4-메틸술파닐-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(4-메틸술파닐-피리미딘-2-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(4-메톡시-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리미딘-5-일아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-에틸)-피리미딘-5-일-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피라진-2-일아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(메틸-피라진-2-일-아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-에틸)-피라진-2-일-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(6-클로로-피라진-2-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(6-메톡시-피라진-2-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-메틸아미노-피라진-2-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(6-디메틸아미노-피라진-2-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-옥소-1,6-디히드로-피라진-2-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(3-클로로-피라진-2-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(5-클로로-피라진-2-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(5-메톡시-피라진-2-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(6-메톡시-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[1-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-{[1-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일]-메틸-아미노}-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-아미노]-벤즈아미드;
2-클로로-5-(6-플루오로-피리딘-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(4-플루오로-피리딘-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-4-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-3-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-메틸아미노-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(6-디메틸아미노-피리딘-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-메톡시-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리미딘-4-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피라진-2-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(6-클로로-피라진-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-메톡시-피라진-2-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-메틸아미노-피라진-2-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(6-디메틸아미노-피라진-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피라진-2-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(6-클로로-피리다진-3-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-메톡시-피리다진-3-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리다진-3-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(5-메톡시-피리다진-3-일옥시)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-2-일술파닐)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-2-술피닐)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-2-술포닐)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(2-클로로-피리미딘-4-일술파닐)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(2-클로로-피리미딘-4-술피닐)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일술파닐)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일술파닐)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-일술파닐)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-술피닐)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-술포닐)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-2H-피리미딘-1-일메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-피리딘-2-일메틸-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-일메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-카르보닐)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[디플루오로-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-메틸]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
2-클로로-5-[플루오로-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-메틸]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-2-메틸-벤즈아미드;
N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-벤즈아미드; 및
N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-2-메틸-5-[메틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
또는 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염).
상기 열거된 화합물 중 임의의 것에 있어서, 특별히 배정되지 않은 입체생성 중심은 절대 (R)- 또는 절대 (S)-입체구조일 수 있다는 점은 자명하다.
55) 구현예 1) 에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 추가 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 ㅅ너택된다:
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[1-히드록시-1-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(1S)-1-히드록시-1-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드;
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(1R)-1-히드록시-1-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드; 및
2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[1-히드록시-1-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드;
또는 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염).
상기 열거된 화합물 중 임의의 것에 있어서, 특별히 배정되지 않은 입체생성 중심은 절대 (R)- 또는 절대 (S)-입체구조일 수 있음은 자명하다.
본 발명은 또한 동위원소로 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 식 (I) 의 화합물을 포함하는데, 이 화합물은 식 (I) 의 화합물과, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량과는 상이한 원자량을 가진 원자로 각각 치환된 점을 제외하고는 동일하다. 동위원소로 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 식 (I) 의 화합물 및 그의 염은 본 발명의 범위에 속한다. 수소의 더 무거운 동위원소 2H (중수소) 로의 치환은 더욱더 큰 대사 안정성을 유도하여, 예를 들어 증가되는 생체내 반감기 또는 감소하는 투여량 요구량을 결과로서 제공할 수 있거나, 또는 싸이토크롬 P450 효소의 감소된 억제를 유도하여, 예를 들어 개선된 안전성 프로파일을 결과로서 제공할 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 동위원소로 표지되지 않거나, 또는 이들이 오직 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위 구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소로 표지되지 않는다. 동위원소로 표지된 식 (I) 의 화합물은 이후 기재되는 방법과 유사하게, 그러나 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 이용하여 제조될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 무독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염을 지칭한다. 문헌 [Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217] 을 참조할 수 있다.
화합물, 염, 약학적 조성물, 질병 등에 있어서 복수형이 사용된 경우, 이는 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 의도된다.
구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서 사용하기에 적합하다. 특히, 식 (I) 의 화합물은 P2X7 수용체를 조절하고, 즉 이들은 P2X7 수용체 안타고니스트로서 작용하고, 하기와 같은 P2X7 수용체의 활성화와 연관된 질환의 예방 또는 치료에 유용하다: 통증; 신경변성 및 신경염증 질환; 골 및 관절 질환; 기도 폐쇄 질환; 심장혈관 질환; 안 질환; 피부 질환; 복부 및 위장관 질환; 비뇨생식 질환; 암; 기타 자가면역 및 알레르기 장애; 및 염증성 또는 면역 성분으로의 기타 장애.
특히, 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 통증의 예방 또는 치료에 적합하다. 통증은 급성 통증; 만성 통증; 염좌 및 삠과 연관된 통증; 만성 관절 통증; 류마티스 열과 연관된 통증; 근골격 통증; 하배부 및 목 통증; 염증성 통증; 신경병성 통증; 내장 통증; 인플루엔자 또는 기타 바이러스성 감염과 연관된 통증; 암 및 종양 침입과 연관된 통증; 관절 및 뼈 통증; 비정형적인 얼굴 통증; 편두통, 치통 및 월경통과 연관된 통증; 긴장형 두통 및 군발 두통을 포함한 두통; 심근허혈과 연관된 통증; 기능성 장 장애와 연관된 통증; 교감신경성 지속 통증; 근염; 암 화학요법과 연관된 통증; 및 수술후 통증을 지칭한다.
신경병성 통증에는 특히 당뇨병신경병증, 엉덩뼈신경통, 비특이적 하배부 통증, 중추삼차 신경통, 다발경화증 통증, 섬유근육통, HIV-관련 신경병증, 대상포진후 신경통, 중추삼차 신경통, 및 물리적 외상 결과 통증, 절단, 환상지 증후군, 척추 수술, 암, 독소 또는 만성 염증성 병태가 포함된다. 추가로, 신경병성 통증 병태에는, 통상 "저림" 과 같은 통상적으로 통증이 없는 감각과 연관된 통증 (감각 이상증 및 지각부전), 촉각에 대한 증가된 민감성 (감각과민), 무해 자극 후 통증 감각 (동적, 정적, 열적 또는 냉 이질통증), 유해 자극에 대한 증가된 민감성 (열, 냉, 기계적 통각과민), 자극 제거 후 지속되는 통증 감각 (통각과민) 또는 선택적 감각 경로의 부재 또는 결핍 (통각저하) 이 포함된다.
만성 관절 통증 병태에는, 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스 척추염, 통풍 관절염 및 소아 관절염이 포함된다.
기능성 장 장애와 연관된 통증에는 특히 비궤양성 소화불량, 비심인성 흉통 및 과민성 대장 증후군이 포함된다.
추가로, 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 신경변성 및 심경염증 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 신경변성 및 신경염증 질환에는 이에 제한되는 것은 아니나 하기를 비롯한 알츠하이머병 및 기타 치매 장애가 포함된다: 크로이츠펠트-야콥병 (CJD) 및 새로운 변이체 크로이츠펠트-야콥병 (nvCJD); 근육위축가쪽경화증, 아밀로이드증; 다발경화증 및 기타 탈수초 증후군; 뇌 죽상동맥경화증 및 혈관염; 관자동맥염; 중증근육무력증; 헌팅턴 질환; 레비소체 치매; 및 파킨슨병.
나아가, 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 골 및 관절 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 골 및 관절 질환에는, 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증; 추간판 퇴화; 턱관절 퇴화; 골 개조 병, 예컨대 뼈다공증, 파제트병 또는 골괴사; 다발연골염; 공피증; 혼합결합조직 장애; 척추관절증; 치주병 예컨대 치주염; 예를 들어 선천성 고관절 이형성증에 대해 1 차 및 2 차적인 골관절염/골관절염과 연관된 또는 이를 비롯한 관절염; 경추증 및 요추증; 스틸 병; 강직척추염, 건선 관절염, 반응관절염 및 미분화 척추관절병증을 비롯한 혈청반응 음성 척추관절증; 화농성 관절염 및 기타 감염-관련 관절병증 및 골 장애, 예컨대 결핵, 예컨대 포트병 및 폰세트 증후군; 요산염 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 및 칼슘 인회석 관련 힘줄, 활액낭 및 윤활막 염증을 비롯한 급성 및 만성 결정-유도 윤활막염; 베체트 병; 1차 및 2차 쇼그렌 증후군; 전신 경화증 및 제한 공피증; 전신홍반루푸스, 혼합결합조직병, 및 미분화 결합조직병; 피부근염 및 다발근육염을 포함한 염증성 근장애; 류마티스성 다발성 근육통; 어떤 관절 분포이든지 간에 특발성 염증 관절염을 비롯한 소아 관절염 및 관련 증후군, 및 류마티스 열 및 그의 전신 복합증; 거세포 동맥염, 타카야스, 초그-스트라우스 증후군, 결절다발동맥염, 광학현미경적 다발성 동맥염, 및 바이러스 감염 연관 혈관염, 과민반응, 한랭글로불린, 및 파라단백질을 비롯한 혈관염; 가족성 지중해열, 머클-웰 증후군, 및 가족성 아일랜드 열, 기쿠치병; 및 약물-유도 관절통, 힘줄염, 및 영양장애 및 기타 염증성 근장애를 비롯한 근장애가 포함된다.
추가로, 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 기도폐쇄 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 기도 폐쇄 질병에는 하기가 포함된다: 천식, 예컨대 기관지, 알레르기, 내재적 및 외재적 천식, 운동-유도, 약물-유도 (아스피린 및 NSAID-유도) 및 분진-유도 천식, 모두 간헐적 및 지속적이고, 모든 중증도를 갖고 기타 기도 과민반응성의 원인인 것임; 만성 폐쇄 폐병 (COPD); 기관지염, 감염성 및 호산성 기관지염을 비롯한 기관지염; 폐공기증; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사코이드증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증 (잠재 섬유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 섬유증 복합 항신생물 요법 및 만성 감염 (결핵 및 아스페르길루스증 및 기타 진균류 감염 포함) 포함); 폐 이식 합병증; 폐 맥관구조의 맥관염 및 혈전증 장애, 및 폐동맥 고혈압; 기도의 염증성 및 분비 상태와 연관된 만성 기침 및 의인성 기침의 치료를 비롯한 진해 활성; 약물성 비염, 및 혈관운동 비염을 비롯한 급성 및 만성 비염; 비염 식욕 부진 (건초열) 을 비롯한 사계절 및 계절성 알레르기 비염; 코 폴립증; 및 통상의 감기 및 호흡기 합포체성 바이러스 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염을 비롯한 급성 바이러스 감염.
추가로, 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 심장혈관 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 심장혈관 질환에는, 관상동맥 및 말초 순환에 영향을 미치는 죽상동맥경화증; 심장막염; 심근염; 염증성 및 자가면역 심장근육병증 (심근 사코이드증 포함); 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염, 및 대동맥염 (감염성 (예를 들어 매독) 포함); 혈관염; 및 심정맥 혈전증 및 정맥류성 정맥 합병증을 포함하는 정맥염 및 혈전증을 비롯한 근위 및 말초 정맥의 장애가 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 안질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 안 질환은 안검염; 사계절 및 봄철 알레르기성 결막염을 포함한 결막염; 홍채염; 앞 및 후 포도막염; 맥락막염; 망막에 영향을 미치는 자가면역, 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감성 안염을 비롯한 안염; 사코이드증; 및 바이러스, 진균류 및 박테리아 감염을 비롯한 눈의 감염을 포함한다.
또한, 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 피부 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 피부 질환에는, 건선, 피부 화상, 아토피성 피부염, 접촉 피부염 또는 기타 습진피부염 및 지연형 과민 반응; 식물피부염 및 광피부염; 지루 피부염, 포진성 피부염, 편평태선, 경피성 위축성 태선, 괴저화농피부증, 피부 사코이드, 원판상 홍반 루푸스, 천포창, 유사천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 중독성 홍반, 피부 호산구증가증, 원형 탈모증, 남성형 대머리, 스위트 증후군, 웨버-크리스티안 증후군, 다형홍반; 연조직염 (전염성 및 비전염성); 지방층염; 피부 림프종, 비(非)흑색종 피부 암 및 기타 형성이상 병소; 및 고정 약물발진을 포함한 약물-유도 장애가 포함된다.
추가로, 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 복부 및 위장관 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 복부 및 위장관 질환은, 자가면역, 알코올성 및 바이러스성 간염을 포함한 간염; 섬유증 및 간경화; 쓸개염; 췌장염 (급성 및 만성); 비염증성 설사; 설염, 치은염, 치주염; 식도염, (역류성 포함); 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양대장염 포함 대장염, 직장염, 항문 소양증; 복강 질환, 과민성 대장병/증후군, 및 소화관과 멀리 떨어져 작용을 가질 수 있는 음식-관련 알레르기, 예를 들어 편두통, 비염 또는 습진; 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후 또는 혈액 수혈 후 급성 및 만성 동종이식 거부반응을 비롯한 동종이식 거부반응; 및 만성 이식편대숙주병을 포함한다.
추가로, 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 비뇨생식 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 비뇨생식 질환은, 사구체신염 및 간질성을 포함한 신장염; 간질성 및 사구체신염; 신 증후군; 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 허너 궤양을 비롯한 방광염; 급성 및 만성 요도염, 전립샘염, 부고환염, 난소염 및 자궁관염; 외음질염; 페로니병; 및 발기장애 (남 여 모두) 를 포함한다.
추가로, 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 암의 예방 또는 치료에 적합하다. 암의 치료는 뇌 종양, 전립선, 폐, 유방, 난소, 장 및 결장, 위, 췌장, 피부 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프세포증식계, 예컨대 비호지킨스 및 호지킨스 림프종의 치료를; 전이성 질환 및 종양 재발 및 부신생물 증후군의 치료 및 예방을 비롯해 포함한다.
추가로, 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 기타 자가면역 및 알레르기 장애의 예방 또는 치료에 적합하다. 기타 자가면역 및 알레르기 장애는 하시모토 갑상선염, 그레이브병, 애디슨병, 당뇨병, 특발 저혈소판 자색반병, 호산구성 근막염, 고-IgE 증후군, 및 항인지질 증후군을 포함한다.
추가로, 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 염증성 또는 면역 성분으로의 기타 장애의 예방 또는 치료에 적합하다. 염증성 또는 면역성 성분과의 기타 장애는 후천성 면역결핍증 (AIDS), 나병, 세자리 증후군, 및 부신생물 증후군을 포함한다.
추가로, 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 기분, 수면 및 불안 장애의 예방 또는 치료에 적합하다.
추가로, 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 외상 및 척수 손상의 예방 또는 치료에 적합하다.
특히, 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 질환 및 장애의 하기 군 중 하나, 몇 개 또는 전부로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료에 적합하다:
1) 통증, 이때, 통증은 급성 통증; 만성 통증; 염좌 및 삠과 연관된 통증; 만성 관절 통증; 류마티스 열과 연관된 통증; 근골격 통증; 하배부 및 목 통증; 염증성 통증; 신경병성 통증; 내장 통증; 인플루엔자 또는 기타 바이러스성 감염과 연관된 통증; 암 및 종양 침입과 연관된 통증; 관절 및 뼈 통증; 비정형적인 얼굴 통증; 편두통, 치통 및 월경통과 연관된 통증; 긴장형 두통 및 군발 두통을 포함한 두통; 심근허혈과 연관된 통증; 기능성 장 장애와 연관된 통증; 교감신경성 지속 통증; 근염; 암 화학요법과 연관된 통증; 및 수술후 통증을 일컫고;
신경병성 통증은 특히 당뇨병신경병증, 엉덩뼈신경통, 비특이적 하배부 통증, 중추삼차 신경통, 다발경화증 통증, 섬유근육통, HIV-관련 신경병증, 대상포진후 신경통, 중추삼차 신경통, 및 물리적 외상 결과 통증, 절단, 환상지 증후군, 척추 수술, 암, 독소 또는 만성 염증성 병태를 포함한다. 게다가, 신경병성 통증 병태는 통상 "저림" 과 같은 통상적으로 통증이 없는 감각과 연관된 통증 (감각 이상증 및 지각부전), 촉각에 대한 증가된 민감성 (감각과민), 무해 자극 후 통증 감각 (동적, 정적, 열적 또는 냉 이질통증), 유해 자극에 대한 증가된 민감성 (열, 냉, 기계적 통각과민), 자극 제거 후 지속되는 통증 감각 (통각과민) 또는 선택적 감각 경로의 부재 또는 결핍 (통각저하) 을 포함한다;
만성 관절 통증 병태는 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스 척추염, 통풍 관절염 및 소아 관절염을 포함한다;
기능성 장 장애와 연관된 통증은 특히 비궤양성 소화불량, 비심인성 흉통 및 과민성 대장 증후군을 포함한다;
2) 신경변성 및 신경염증성 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 기타 치매 장애 (이에 제한되지는 않지만 하기를 포함: 크로이츠펠트-야콥병 (CJD) 및 새로운 변이체 크로이츠펠트-야콥병 (nvCJD); 아밀로이드증; 근육위축가쪽경화증, 다발경화증 및 기타 탈수초 증후군; 뇌 죽상동맥경화증 및 혈관염; 관자동맥염; 중증근육무력증; 헌팅턴 질환; 레비소체 치매; 및 파킨슨병);
3) 골 및 관절 질환, 예컨대 관절염, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증; 추간판 퇴화; 턱관절 퇴화; 골 개조 병, 예컨대 뼈다공증, 파제트병 또는 골괴사; 다발연골염; 공피증; 혼합결합조직 장애; 척추관절증; 치주병, 예컨대 치주염; 베체트 병; 1차 및 2차 쇼그렌 증후군; 전신 경화증 및 제한 공피증; 전신홍반루푸스, 혼합결합조직병, 및 미분화 결합조직병; 피부근염 및 다발근육염 포함하는 염증성 근장애; 류마티스성 다발성 근육통; 어떤 관절 분포이든지 특발성 염증 관절염을 비롯한 소아 관절염 및 관련 증후군, 및 류마티스 열 및 그의 전신 복합증; 거세포 동맥염, 타카야스, 초그-스트라우스 증후군, 결절다발동맥염, 광학현미경적 다발성 동맥염, 및 바이러스 감염 연관 혈관염, 과민반응, 한랭글로불린, 및 파라단백질을 비롯한 혈관염; 머클-웰 증후군, 및 가족성 아일랜드 열, 기쿠치병; 및 약물-유도 관절통, 힘줄염, 및 근장애;
4) 기도의 폐쇄 병, 예컨대 만성 폐쇄 폐병 (COPD); 낭성 섬유증; 폐기종; 사코이드증; 농부 폐 및 관련 질환; 폐 섬유증, 섬유증 합병 결핵을 비롯한 폐 섬유증; 및 기도의 염증성 및 분비 상태와 연관된 만성 기침;
5) 심장혈관 질환, 예컨대 염증성 및 자가면역 심근장애;
6) 안 질환, 예컨대 망막에 영향을 미치는 퇴행성 또는 염증성 장애;
7) 피부 질환, 예컨대 건선, 피부 화상, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진 피부염; 및 원반상 홍반 루푸스
8) 복부 및 위장관 질환, 예컨대 섬유증 및 간경화; 쓸개염; 췌장염 (급성 및 만성); 크론병; 궤양대장염 포함 대장염; 및 과민성 대장병/증후군;
9) 비뇨생식 질환, 예컨대 간질성 및 사구체신염을 포함한 신장염; 신 증후군; 및 급성 및 만성 (간질성) 방광염을 포함한 방광염; 및
10) 기타 자가면역 및 알레르기성 장애, 예컨대 하시모토 갑상선염, 그레이브병, 애디슨병, 당뇨병, 특발 저혈소판 자색반병, 호산구성 근막염, 고-IgE 증후군, 및 항인지질 증후군.
가장 바람직하게, 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 질환 및 장애의 하기 군 중 하나, 몇 개 또는 전부로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료에 적합하다:
1) 통증 (이때 통증은 급성 통증; 만성 통증; 염좌 및 삠과 연관된 통증; 만성 관절 통증; 류마티스 열과 연관된 통증; 근골격 통증 (바람직함); 하배부 및 목 통증; 염증성 통증; 신경병성 통증 (바람직함); 내장 통증; 인플루엔자 또는 기타 바이러스성 감염과 연관된 통증; 암 및 종양 침입과 연관된 통증; 관절 및 뼈 통증; 비정형적인 얼굴 통증; 편두통, 치통 및 월경통과 연관된 통증; 긴장형 두통 및 군발 두통을 포함한 두통; 심근허혈과 연관된 통증; 기능성 장 장애와 연관된 통증; 교감신경성 지속 통증; 근염; 암 화학요법과 연관된 통증; 및 수술후 통증을 지칭하고;
신경병성 통증은 특히 당뇨병신경병증, 엉덩뼈신경통, 비특이적 하배부 통증, 중추삼차 신경통, 다발경화증 통증, 섬유근육통, HIV-관련 신경병증, 대상포진후 신경통, 중추삼차 신경통, 및 물리적 외상 결과 통증, 절단, 환상지 증후군, 척추 수술, 암, 독소 또는 만성 염증성 병태를 포함한다. 추가로, 신경병성 통증 병태는 통상 "저림" 과 같은 통상적으로 통증이 없는 감각과 연관된 통증 (감각 이상증 및 지각부전), 촉각에 대한 증가된 민감성 (감각과민), 무해 자극 후 통증 감각 (동적, 정적, 열적 또는 냉 이질통증), 유해 자극에 대한 증가된 민감성 (열, 냉, 기계적 통각과민), 자극 제거 후 지속되는 통증 감각 (통각과민) 또는 선택적 감각 경로의 부재 또는 결핍 (통각저하) 을 포함한다;
만성 관절 통증 병태는 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스 척추염, 통풍 관절염 및 소아 관절염을 포함한다;
기능성 장 장애와 연관된 통증은 특히 비궤양성 소화불량, 비심인성 흉통 및 과민성 대장 증후군을 포함한다);
2) 류마티스 관절염 및 골관절염;
3) 만성 폐쇄 폐병 (COPD); 및
4) 크론병.
본 발명은 또한 상술된 질환들의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한, 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 염, 및 구현에 1) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물의 약학적 조성물 및 제형물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 활성제로서 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 하나 이상 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 임의로는 담체 및/또는 희석제 및/또는 애쥬번트를 포함한다.
구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 장 (예컨대, 특히 경구) 또는 비장관 (국소 적용 또는 흡입) 투여를 위한 약학적 조성물 형태로 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 생산은 당업자에게 익숙한 방식으로 (예를 들어 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, Pharmaceutical Manufacturing"[published by Lippincott Williams & Wilkins] 참고), 기술된 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 기타 치료학적으로 가치 있는 물질과 조합해, 적합하고 무독성이며 불활성인 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구된다면 통상의 약학적 애쥬번트와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써, 달성될 수 있다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 55) 중 어느 하나에 따른 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 활성 양을 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
본 텍스트에서 식 (I) 의 화합물의 임의의 언급은 적절하고 편리하게 이 화합물들의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 지칭하는 것으로서 이해되어진다. 식 (I) 의 화합물에 대해 지시된 바람직한 것은 식　(I) 의 화합물의 염 및 약학적으로 허용가능한 염에도 물론 준용된다. 동일한 것이 약제로서 이들 화합물에, 이들 화합물을 활성 요소로서 함유하는 약학적 조성물에 또는 이들 화합물의 본 발명에 따른 질병 치료용 약제 제조를 위한 용도에 적용된다.
온도에 관하여서 사용되지 않는다면, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은, 현 출원에서 (X) - (X 의 10%) 내지 (X) + (X 의 10%) 의 간격, 바람직하게는 (X) - (X 의 5%) 내지 (X) + (X 의 5%) 의 간격을 지칭한다. 온도의 특정한 경우에서는, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은, 현 출원에서 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 의, 바람직하게는 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 의 간격을 지칭한다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "실온" (rt) 은 약 25℃ 의 온도를 지칭한다.
단어 "내지" 가 수치 범위를 기술하는데 사용되는 경우, 지시된 범위의 양 끝점은 범위에 명확하게 포함되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 온도 범위가 40 ℃ 내지 80 ℃ 로 기술되는 경우, 끝점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 이 범위내에 포함되는 것을 의미하며, 변수가 1 내지 4 의 정수로서 정의되는 경우, 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
식 (I) 의 화합물은 하기에 기재된 방법, 실시예에 기재된 방법 또는 그 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 가변적일 수 있으나, 이러한 조건은 통상의 최적 절차에 의해 당업자가 결정할 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 일반 기 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , n 및 Y 는 식 (I) 에 대해 정의된 바와 같다. 기타 사용된 약어는 실험 섹션에서 정의된다.
일부 경우에, 일반 기 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , n 및 Y 는 하기의 도식에서 예시된 모음과 상용불가능할 수 있고, 그리하여 보호기 (PG) 의 사용이 요구될 것이다. 보호기의 용도는 당업자에 익히 공지되어 있다 (예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조). 상기 논의를 위해, 상기 보호기가 필요시 제자리에 있다는 점이 추정될 것이다.
A. 최종 생성물의 합성
식 Ia 및 Ib 의 화합물 (식 중, Y 는 NR9 을 나타냄) 은 하기 도식 1 에서 나타낸 절차에 따라 제조될 수 있다.
식 V 의 화합물은 시판중인 식 VII 의 요오다이드 (또는 시판중인 각 식 VIII 의 아닐린) 및 식 R1-NH2 의 아닐린 (또는 할라이드, 바람직하게 각각 식 R1-X 의 요오다이드) 를, 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐의 존재 하에서, 적합한 리간드, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 또는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐의 존재 하에서, 적합한 염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 나트륨 페녹시드의 존재 하에서 이용하고, 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중 온도 90℃ 내지 120℃ 의 온도에서 가열하는 것에 의한 Buchwald-Hartwig 유형의 반응에 의해 제조될 수 있다 (도식 1).
식 VI 의 화합물은, 식 R9-X 의 적절한 알킬 요오다이드 또는 브로마이드를, 적합한 염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 탄산칼륨의 존재 하에서, 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 의 존재 하에서, 바람직하게 RT 내지 60℃의 온도에서 이용하여 식 V 의 화합물의 알킬화에 의해 제조될 수 있다 (도식 1).
식 III (또는 IV, 각각) 의 화합물은, 바람직하게 실온 내지 45℃ 의 온도에서 THF, MeOH 또는 EtOH 와 같은 적절한 유기 용매 및 물의 혼합물 중 NaOH 또는 LiOH 와 같은 표준 조건을 이용하여 식 V (또는 VI, 각각)의 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있다 (도식 1).
식 Ia (또는 Ib, 각각) 의 화합물은, 바람직하게 실온 내지 45℃의 온도에서 DCM, THF 또는 DMF 와 같은 적합한 용매 중, NEt3 또는 DIPEA 와 같은 적합한 염기의 존재 하, TBTU, EDC.HCl / HOBT, HATU, PyBOP 또는 PyCloP 와 같은 표준 아미드 커플링 시약을 이용해 식 II 의 아민과 식 III (또는 IV, 각각) 의 산을 커플링함으로써 제조될 수 있다 (도식 1).
대안적으로, 식 Ib 의 화합물은, 바람직하게 실온 내지 45℃의 온도에서, DMF 또는 THF 와 같은 적합한 유기 용매 및 적합한 염기 (바람직하게, Cs2CO3) 와 같은 표준 조건을 이용해 적절한 식 R9-X 의 알킬 요오다이드 또는 브로마이드로 식 Ia 의 화합물의 알킬화에 의해 제조될 수 있다 (도식 1).
Figure pct00022
도식 1: Y 는 NR 9 을 나타냄
식 Ic (Y 는 O 또는 S 를 나타냄), Id 및 Ie 의 화합물은 하기 도식 2 에 개괄된 절차에 따라 제조될 수 있다.
식 IX 의 화합물은 60℃ 내지 110℃ 의 온도에서 DMSO 와 같은 적합한 용매 중 가열하고, Cs2CO3 와 같은 적합한 염기의 존재 하, 식 R1-X 의 할라이드 (바람직하게, 브로마이드 또는 요오다이드) 로 각각 식 XI 의 시판중인 페놀 또는 티오페놀의 방향족 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다 (도식 2).
식 Ic 의 화합물은 식 Ia 및 Ib 의 화합물의 합성에서 이미 기재된 것과 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용해 식 II 의 아민과 식 IX 의 산의 커플링에 의해 제조될 수 있다 (도식 2).
식 Id 의 화합물은 약 0℃ 의 온도에서 DCM 과 같은 적합한 용매 중 3-클로로퍼벤조산과 같은 적합한 산화 시약을 이용해 식 Ic (Y 는 S 를 나타냄) 의 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다 (도식 2).
식 Ie 의 화합물은, 약 실온의 온도에서 DCM 과 같은 적합한 용매 중 3-클로로퍼벤조산과 같은 적합한 산화 시약을 이용해 식 Ic (Y 는 S 를 나타냄) 의 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다 (도식 2).
Figure pct00023
도식 2: Y 는 O 또는 S 을 나타냄
식 If 및 Ig (Y 는 C(R7R8) 을 나타냄) 의 화합물은 하기 도식 3 에 개괄된 절차에 따라 제조될 수 있다.
식 XX 의 화합물은, 90 내지 120℃ 의 온도에서 클로로벤젠과 같은 적합한 용매 중 가열하고, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 과 같은 라디칼 개시제의 존재 하, N-브로모숙신이미드와 같은 적합한 브롬화 시약을 이용해 식 XXI (식 중, R2 는 클로로를 나타냄) 의 시판중인 화합물의 브롬화에 의해 제조될 수 있다 (도식 3).
식 XVIII 의 화합물은, 바람직하게 실온 내지 45℃ 의 온도에서, DCM 과 같은 적합한 용매 중 DIPEA 와 같은 적합한 염기의 존재 하에 EDC.HCl / HOBT, PyBOP 와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용해 식 II 의 아민과 식 XX 의 산의 커플링에 의해 제조될 수 있다 (도식 3). 이와 같은 조건에서, 식 XX 의 화합물 내 브로마이드 원자의 HOBT 로부터의 1-옥시-벤조트리아졸기 (-OBt) 의 연속 치환이 관찰된다.
식 If 의 화합물은 약 90℃ 의 온도에서, DMF 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 적합한 용매 중 가열하고, 탄산칼륨 또는 Cs2CO3 과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 식 XVIII 의 1-옥시-벤조트리아졸 활성화 화합물로, 식 XIX 의 헤테로사이클 (이때 소문자 a,b, c 및 d 는 하기와 같이 선택됨: a=b=c=d=CH; 또는 a=N 및 b=c=d=CH; 또는 a=N, b=COH 및 c=d=CH) 의 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다 (도식 3).
식 XVI 의 화합물은 약 70℃ 부근의 온도에서 황산과 같은 적절한 산의 존재 하 MeOH 와 같은 적한한 용매 중에서의 가열 등의 표준 조건을 이용해 식 XX 의 화합물의 에스테르화에 의해 제조될 수 있다 (도식 3).
식 XVII 의 화합물 (식 중, Z 는 -CH2CN 을 나타냄) 은, 실온 내지 60℃ 의 온도에서 CH3CN 와 같은 적합한 용매 중 가열 및 탄산칼륨 또는 Cs2CO3 과 같은 적합한 염기의 존재 하, 트리메틸실릴시아니드와 같은 시아니드 전구체로의 식 XVI 의 화합물의 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다 (도식 3).
식 XVII 의 화합물 (식 중, Z 는 -CHO 을 나타냄) 은, 약 100℃ 의 온도에서 디옥산과 같은 적합한 용매 중 가열 및 4-메틸모르폴린-N-옥시드와 같은 산화 시약으로 식 XVI 의 화합물의 산화적 절단에 의해 제조될 수 있다 (도식 3).
식 XIII 의 화합물은, Negishi 유형 반응에 의해 제조될 수 있다 (도식 3). 식 XVI 의 화합물은 THF 와 같은 적합한 용매 중 예비활성화 아연 분진의 존재 하 유기아연 시약으로 변환될 수 있다. 가교 커플링 반응이 약 실온에서 THF 와 같은 적합한 용매 중 및 트리-2-푸릴포스핀과 같은 적합한 리간드의 임의 존재 하에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐과 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하, 식 R1-X 의 할라이드로 유기아연 시약의 반응에 의해 진행된다.
식 XIV 의 화합물은, 약 실온의 온도에서 DMF 와 같은 적합한 용매 중 NaH 와 같은 염기와 α-탄소 원자에서 식 XVII (식 중, Z 는 -CH2CN 을 나타냄) 의 시아노메틸 유도체의 탈프로톤화 다음 수득된 음이온의 식 R1-X 의 할라이드 (식 중, R1 은 2-클로로-피리미딘-4-일 또는 2-(2-(트리메틸실릴)에톡시)-피리미딘-4-일기임) 와의 후속 반응에 의해 제조될 수 있다 (도식 3). 탄소-시아니드 결합의 연속적인 산화적 절단은 대기 공기의 존재 하에서, 추가량의 적합한 염기, 예컨대 NaH 에서, 적한한 용매 중, 예컨대 DMF 중 약 실온에서 진행된다.
대안적으로, 식 XIV 의 화합물은, 약 100℃ 의 온도에서 디옥산과 같은 적합한 용매 중 NaH 와 같은 염기 및 1,3-디메틸이미다졸륨 요오다이드와 같은 아졸륨 염의 존재 하, 식 XVII (식 중, Z 는 -CHO 을 나타냄) 의 방향족 알데히드에 의한 식 R1-X (식 중, R1 은 2-메톡시-피리미딘-4-일기임) 의 할라이드의 아로일화 ( aroylation) 에 의해 제조될 수 있다 (도식 3).
식 XV 의 화합물 (식 중, R7 및/또는 R8 은 플루오로를 나타냄) 은, 약 90℃ 의 온도에서, 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드와 같은 플루오르화 시약의 존재 하 식 XIV 의 케톤의 플루오르화에 의해 제조될 수 있다 (도식 3).
대안적으로, 식 XV 의 화합물 (식 중, R7 또는 R8 중 하나는 수소를 나타내고, 나머지 하나는 플루오로를 나타냄) 은 2-단계 절차에 의해 제조될 수 있다 (도식 3). 식 XIV 의 케톤은 약 실온의 온도에서 MeOH 와 같은 적합한 용매의 존재 하 NaBH4 와 같은 표준 조건을 이용해 환원될 수 있다. 생성 알코올은 약 실온과 같은 온도에서 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재 하 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드와 같은 플루오르화 시약을 이용해 플루오르화될 수 있다.
대안적으로, 식 XV 의 화합물 (식 중, R7 또는 R8 중 하나는 (C1-C4)알킬을 나타내고, 나머지는 히드록시를 나타냄) 은 -15℃ 내지 실온의 온도에서 THF 또는 Et2O 와 같은 적합한 용매의 존재 하 식 XIV 의 케톤에 식 R7-MgX 또는 R8-MgX (식 중, X 는 브롬 또는 염소 원자를 나타냄) 의 Grignard 시약의 첨가에 의해 제조될 수 있다 (도식 3).
식 XII 의 화합물은 식 III 및 IV 의 화합물의 합성 (도식 1) 에서 이미 기재된 것과 같은 표준 조건을 이용해 식 XIII, XIV 또는 XV 의 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있다 (도식 3).
식 Ig 의 화합물은 식 Ia 및 Ib 의 화합물의 합성 (도식 1) 에 대해 이미 기재된 것과 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용해 식 II 의 아민과 식 XII 의 산을 커플링함으로써 제조될 수 있다 (도식 3).
Figure pct00024
도식 3: Y 는 C(R 7 R 8 ) 을 나타냄
대안적으로, 식 Ii, Ij, Ik, Im, In 및 Io 의 화합물은 하기 도식 4 에 개괄된 절차에 따라 제조될 수 있다. 도식의 모든 구조에서, 소문자 a,b,c 또는 d 중 하나는 탄소 원자를 나타내고, 이는 치환기 Y 를 통해 분자의 나머지에 부착되고, 기타 잔류 소문자들은 N, CH 및 CR10 (이때 R10 은 클로로를 나타냄) 로부터 선택되어, 상기 정의된 바와 같은 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기 R1 을 형성한다.
식 Ih 및 Ii 의 화합물 (식 중, X 는 클로로를 나타냄) 은 도식 1 (식 Ia 및 Ib 의 화합물), 2 (식 Ic 의 화합물) 및 3 (식 Ig 의 화합물) 에 이미 기재된 바와 같이 제조될 수 있다 (도식 4).
식 Ii 의 화합물 (식 중, X 는 SO2CH3 을 나타냄) 은 0℃ 내지 실온의 온도에서 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재 하 및 3-클로로퍼벤조산과 같은 적합한 산화 시약의 존재 하에서 식 Ih 의 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다 (도식 4).
식 Ij 의 화합물은, 상응하는 식 HOR11 의 알코올에서 식 NaOR11 (식 중, R11 은 (C1-C4)알킬을 나타냄) 의 나트륨 알콕시드의 시판중인 또는 새롭게 제조된 용액으로 식 Ii 의 화합물의 방향족 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있는데 (도식 4), 상기 반응은 0℃ 내지 90℃ 의 온도에서 상응하는 식 HOR11 의 알코올 또는 THF 에서 실시된다.
식 Ik 의 화합물은, 실온 내지 120℃ 의 온도에서 H2O, THF, CH3CN 또는 DMF 와 같은 적합한 용매 중 가열 및 임의로는 NEt3 또는 DIPEA 와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 식 HNR11R12 의 아민 (식 중, R11 은 (C1-C4)알킬을 나타내고, R12 은 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타냄) 과 식 Ii 의 화합물의 방향족 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다 (도식 4).
식 Im 의 화합물은 실온 내지 100℃ 의 온도에서 디옥산 또는 THF 와 같은 적합한 용매 중 가열 및 수성 나트륨 히드록시드 용액으로의 식 Ii 의 화합물의 방향족 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다 (도식 4).
식 In (또는 Io, 각각) 의 화합물은 실온 내지 45℃ 의 온도에서 DMF 또는 THF 와 같은 적합한 용매 중 반응을 실시하고, Cs2CO3 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에서 식 R13-X (식 중, R13 은 (C1-C4)알킬을 나타냄) 의 알킬 요오다이드 또는 브로마이드와 같은 적합한 알킬화 시약을 이용해, 식 Im (식 중 Y 는 NH (또는 Im, 식 중 Y 는 NH 와 상이함, 각각)) 의 화합물의 알킬화에 의해 제조될 수 있다 (도식 4).
Figure pct00025

도식 4: R 1 의 최종 개질
대안적으로, 식 Im 의 화합물은 하기 도식 5 에 개괄된 절차에 따라 제조될 수 있다. 도식의 모든 구조에서, 소문자 a,b,c, 또는 d 중 하나는 탄소 원자를 나타내고, 이는 치환기 Y 를 통해 분자의 나머지에 부착되고, 나머지 소문자들은 N, CH 및 CR10 (식 중, R10 은 클로로를 나타냄) 으로부터 선택되어 상기에서 정의된 바와 같은 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기 R1 을 형성한다.
식 XXII 및 XXIII 의 중간체 (식 중 PG 는 적합한 보호기를 나타냄) 은 도식 1 (화합물 Ia 및 Ib), 2 (화합물 Ic) 및 3 (화합물 Ig) 에 이미 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
식 Im 의 화합물은, 실온 내지 70℃ 의 온도에서 THF 와 같은 적합한 용매 중 반응을 실시하고, THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액으로의 처리에 의해 중간체 XXII 또는 중간체 XXIII (식 중, PG 는 트리메틸실릴에톡시메틸기를 나타냄) 에서 보호기 (PG) 의 절단에 의해 제조될 수 있다 (도식 5).
대안적으로, 식 Im 의 화합물은 약 실온의 온도에서 DCM 과 같은 적합한 용매 중 반응을 실시하고 TFA 와 같은 적합한 산으로의 처리에 의해 중간체 XXIII (식 중, PG 는 트리메틸실릴에틸기를 나타냄) 에서의 보호기 (PG) 의 절단에 의해 제조될 수 있다 (도식 5).
Figure pct00026
도식 5: R 1 의 최종 탈보호화
대안적으로, 식 Ir 및 Iq 의 화합물은 하기 도식 6 에 개괄된 절차에 따라 제조될 수 있다.
식 XXIV 의 화합물은 도식 1 (화합물 Ia 및 Ib), 2 (화합물 Ic) 및 3 (화합물 If 및 Ig) (식 중, R3 은 H 를 나타내고, R4 은 COOMe 를 나타냄) 에 이미 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
식 XXV 의 화합물은, 식 III 및 IV 의 화합물의 합성 (도식 1) 에 대해 이미 기재된 것과 같은 표준 조건을 이용해, 식 XXIV 의 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있다 (도식 6).
식 Iq 의 화합물은 -70℃ 내지 실온의 온도에서 DCM 과 같은 적합한 용매 및 4-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재 하 이소부틸클로로포르메이트로의 활성화와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용해 에탄올 용액으로서 암모니아로 식 XXV 의 산의 커플링에 의해 제조될 수 있다 (도식 6).
식 Ir 의 화합물은 약 실온에서 THF 와 같은 적합한 용매의 존재 하, 디이소부틸알루미늄 히드라이드와 같은 적합한 환원제를 이용해 식 XXIV 의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다 (도식 6).
Figure pct00027
도식 6: R 4 의 최종 개질
시중에서 입수가능하지 않는 경우, 식 R1-X 의 중간체는 하기 도식 7 에 개괄된 절차에 따라 제조될 수 있다. 도식의 모든 구조에서, 소문자 a,b,c, 또는 d 중 하나는 할로겐 원자 X 를 갖는 탄소 원자를 나타내고, 나머지 소문자들은 N, CH 및 CR10 (식 중, R10 은 클로로를 나타냄) 로부터 선택되어, 상기에 정의된 바와 같은 6-원 헤테로아릴 도는 헤테로시클릴기를 형성한다.
식 XXVII 의 화합물은 실온 내지 45℃ 의 온도에서 아세톤, CH3CN 또는 DMF 와 같은 적합한 용매 중 반응을 실시하고, 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에서, 식 R14-X (식 중, R14 은 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬기를 나타냄) 의 적합한 알킬 할라이드 (또는 식 PG-X 의 것 (식 중, PG 는 트리메틸실릴에톡시메틸 보호기를 나타냄), 각각) 을 이용해 식 XXVI 의 화합물의 알킬화에 의해 제조될 수 있다 (도식 7). PG-X (식 중, PG 는 트리메틸실릴에톡시메틸 보호기를 나타냄) 가 알킬화제로서 사용되는 경우, 식 XXVIII 의 O-알킬화 부산물이 또한 단리될 수 있다.
대안적으로, 식 XXVIII 의 화합물 (식 중, PG 는 트리메틸실릴에틸 보호기를 나타냄) 은 새롭게 제조된 리튬 2-(트리메틸실릴)에탄올레이트로 식 XXIV 의 화합물의 방향족 친핵성 치환에 의해 (2-(트리메틸실릴)에탄올의 n-부틸리튬으로의 THF 중 -70℃ 내지 -30℃ 의 온도에서의 처리) 제조될 수 있고 (도식 7), 상기 방법은 -70℃ 내지 실온에서 THF 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서 실시된다.
Figure pct00028
도식 7: R 1 -X (식 중, R 14 은 (C 1 -C 4 )알킬 또는 (C 1 -C 2 )알콕시-(C 1 -C 4 )알킬기를 나타내고, PG 는 트리메틸실릴에톡시메틸 또는 트리메틸실릴에틸 보호기를 나타냄) 의 합성
시중에서 입수가능하지 않은 경우, 식 II 의 중간체 (식 중, R3 은 수소를 나타내고, R4 은 히드록시 또는 (C1-C4)알콕시를 나타냄) 는 하기 도식 8 에 개괄된 절차에 따라 제조될 수 있다.
식 XXXII (식 중, R15 은 트리메틸실릴 또는 수소를 나타냄) 의 화합물은, 금 (III) 클로라이드와 같은 루이스산의 존재 하, 트리메틸실릴시아니드와 같은 적합한 시안화 시약을 이용해 식 XXX 의 케톤의 시아노실릴화에 의해, 및 대략 실온의 온도에서 DCM 과 같은 적합한 용매 중 반응을 실시하여 제조될 수 있다 (도식 8) (Synthesis, 2008, 4, 507-510).
식 XXXII 의 화합물 (식 중, R15 은 (C1-C4)알킬을 나타냄) 은 티타늄 테트라클로라이드와 같은 적합한 루이스산의 존재 하 tert-부틸 이소시아니드와 같은 적합한 시안화 시약으로 식 XXXI 의 케탈의 시안화에 의해 및 -70℃ 내지 RT 의 온도에서 DCM 과 같은 적합한 용매 중 반응을 실시하여 (Chemistry Lett., 1984, 937-940) 제조될 수 있다 (도식 8).
식 II 의 화합물 (식 중, R3 은 수소를 나타내고, R4 은 히드록시 또는 (C1-C4)알콕시를 나타냄) 은, 0℃ 내지 실온에서의 온도에서 Et2O 또는 THF 와 같은 적합한 용매의 존재 하에 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 적합한 환원제를 이용해 식 XXXII 의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다 (도식 8). 상기 조건에서, 가능한 트리메틸실릴기 R15 의 연속 가수분해가 관찰된다.
식 II 의 화합물 (식 중, R3 은 수소를 나타내고, R4 는 히드록시 또는 (C1-C4)알콕시를 나타냄) 은 표준 방법을 이용해 이의 상응하는 히드로클로라이드 염으로 변환될 수 있다.
Figure pct00029
도식 8: 식 II 의 아민의 합성
실험부
약어 (본원 및 상기 상세한 설명에서 사용됨)
Ac 아세틸
anh. 무수
CC 컬럼 크로마토그래피
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
Et 에틸
EDC.HCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
eq 당량
h 시간(들)
Hept 헵탄
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트
HV 고진공
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광
M 몰(농도)
Me 메틸
Min 분(들)
NMR 핵 자기 공명
ON 하룻밤
PG 보호기
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyCloP 클로로트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RT 실온
sat. 포화
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
tR 체류 시간
UV 자외선
Vis 가시선
실시예
사용된 특성화 방법
NMR: Brucker Avance 400, 400 MHz ; 화학적 이동은 사용된 용매에 대해 ppm 으로 표시한다; 다중도; s = 싱글렛 (singlet), d = 더블렛 (doublet), t = 트리플렛 (triplet), q = 쿼드루플렛 (quadruplet), m = 멀티플렛 (multiplet), br = 브로드 (broad), 커플링 상수는 Hz 로 표시한다.
LC-MS: Agilent 1100 Binary Pump 및 DAD 를 갖춘 Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS.
용리액 (산성 조건) : A: H2O + 0.04% TFA; B: CH3CN; 구배: 5% B → 95% B ; 실시 시간: 1.5 min ; 유속: 4.5 mL/min ; 검출: UV/Vis + MS, tR 은 분으로 표시
LC-MS (A): 컬럼 Zorbax SB-AQ, 5 ㎛, 4.6x50 mm
LC-MS (B): 컬럼 Waters XBridge C18, 2.5㎛, 4.6x30 mm
LC-MS (C): 컬럼 Waters Atlantis T3, 5㎛, 4.6x30 mm ;
용리액 (염기성 조건): A: H2O + 13 mmol/L NH4OH; B: CH3CN ; 구배: 5% B →95% B ; 실시 시간: 1.5 min ; 유속: 4.5 mL/min:
LC-MS (D): 컬럼 Waters XBridge C18, 2.5㎛, 4.6x50 mm.
사용된 정제 방법
제조용 LC-MS : 유속: 75 mL/min. 검출: UV/Vis 및/또는 MS.
정제에 대한 추가 정보는 하기 설명을 이용해 하기 표에 요약한다:
XBridge: 컬럼 Waters XBridge C18, 10㎛, 30x75 mm
Atlantis: 컬럼 Waters Atlantis T3, 10㎛, 30x75 mm
산성: 용리액: A = H2O + 0.5% 포름산, B = CH3CN
염기성: 용리액: A = H2O + 0.125% NH4OH, B = CH3CN
통상의 구배: 20% B →95% B, 4 분, 이후 95%B, 2 분
극성 구배t: 10% B →95% B, 4 분, 이후 95%B, 2 분
고극성 구배: 5% B →50% B, 3 분, 이후 50% B →95% B, 1 분 및 최종적으로 95%B, 2 분
Figure pct00030
컬럼 크로마토그래피 (CC) 를, 실리카 겔 60 Merck (0.063-0.200mm) 을 이용하거나, 또는 사전 패킹된 카트리지 (SNAP KP-SILTM, SNAP KP-NHTM, IsoluteTM Silica II, IsoluteTM NH2 또는 IsoluteTM C18), Biotage 를 이용해 수행했다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하나 이의 범위를 제한하는 것은 전혀 아니다.
실시예 1 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-페닐아미노-벤즈아미드
1.1 2-클로로-5-페닐아미노-벤조산 메틸 에스테르
Cs2CO3 (2.79 g), 팔라듐(II) 아세테이트 (82 mg), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (228 mg), 요오도벤젠 (0.69 mL) 및 메틸-5-아미노-2-클로로벤조에이트 (1.13 g) 를 플라스크에 배치하고 아르곤으로 플러싱하였다 (flushing). 디옥산 (18 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃ 로 24 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 Et2O 로 희석하고, 셀라이트의 패드 상 여과하고, 여과물을 진공 하 농축했다. 미정제 물질을 CC (Hept/EtOAc 1/0 → 8/2) 로 정제해 1.18 g 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
LC-MS (A): tR = 1.05 min; [M+H]+: 262.55.
1.2 2-클로로-5-페닐아미노-벤조산
중간체 1.1 (300 mg) 의 THF (3.44 mL) 중 용액을 리튬 히드록시드 히드레이트 (144 mg) 의 H2O (1.15 mL) 중 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하고, H2O 로 희석하고, EtOAc 로 2 회 추출했다. 수성 상을 HCl 의 1M 용액으로 산성화하고, 3 회 EtOAc 로 추출했다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축하여, 266 mg 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
LC-MS (A): tR = 0.94 min; [M+CH3CN+H]+: 289.51.
1.3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-페닐아미노-벤즈아미드
중간체 1.2 (200 mg) 및 DIPEA (0.55 mL) 의 DCM (1.6 mL) 중 용액에, HOBT (131 mg) 및 EDC.HCl (186 mg) 를 실온에서 첨가했다. 용액을 10 분 동안 실온에서 교반하고, 1-아미노메틸-시클로헥사놀 히드로클로라이드 (147 mg) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 추가로 교반하고, EtOAc 로 희석했다. 유기 상을 KHSO4 의 5% 용액, NaHCO3 의 포화 용액 및 브린 (brine) 으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 하 농축했다. 미정제 물질을 CC (Hept/EtOAc 1/0 에서 1/4) 로 정제해 244 mg 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
LC-MS (A): tR = 0.94 min; [M+H]+: 359.01.
실시예 2 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(메틸-페닐-아미노)-벤즈아미드
2.1 메틸 2-클로로-5-(메틸(페닐)아미노)벤조에이트
중간체 1.1 (150 mg) 의 anh. DMF (1.1 mL) 중 용액에, Cs2CO3 (467 mg) 및 메틸 요오다이드 (0.054 mL) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 40℃ 에서 교반하고, H2O 로 켄칭 (quench) 하고 EtOAc 로 추출했다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고, 진공 하 농축시켜 153 mg 의 미정제 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.96 min; [M+H]+: 276.28.
2.2 2-클로로-5-(메틸(페닐)아미노)벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용해, 중간체 1.1 를 중간체 2.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 262.21.
2.3 2-클로로-N-((1-히드록시시클로헥실)메틸)-5-(메틸(페닐)아미노)벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.2 를 대체하는 중간체 2.2 를 이용해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.84 min; [M+H]+: 373.20.
실시예 3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-에틸)-페닐-아미노]-벤즈아미드
반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 및 70℃ 에서 3 일 동안 교반하는 것 및 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 9/1 에서 3/7) 로써 정제하는 것을 제외하고는, 상기 혼합물을 실시예 2 (중간체 2.1) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.1 를 대체하는 중간체 1.3 및 메틸 요오다이드를 대체하는 2-브로모에틸 메틸 에테르를 이용해 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.84 min; [M+H]+: 417.17.
실시예 4 2-클로로-5-(2-플루오로-페닐아미노)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
4.1 2-클로로-5-(2-플루오로-페닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.1) 의 것과 유사한 방법, 요오도벤젠을 대체하는 1-브로모-2-플루오로벤젠을 이용해 제조했다.
LC-MS (A): tR = 1.01 min; [M+H]+: 279.93
4.2 2-클로로-5-(2-플루오로-페닐아미노)-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.1 을 대체하는 중간체 4.1 을 이용해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.74 min; [M+CH3CN+H]+: 307.13
4.3 2-클로로-5-(2-플루오로-페닐아미노)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.2 를 대체하는 중간체 4.2 를 이용하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.79 min; [M+H]+: 377.19
실시예 5 2-클로로-5-[(2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
5.1 2-클로로-5-[(2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 2 (중간체 2.1) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.1 을 대체하는 중간체 4.1 을 이용하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M+H]+: 294.18
5.2 2-클로로-5-[(2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-벤조산
NaOH 의 1M 용액을 H2O 중 리튬 히드록시드 대신에 이용하는 것을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.1 를 대체하는 중간체 5.1 을 이용하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.79 min; [M+H]+: 280.22
5.3 2-클로로-5-[(2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.2 를 대체하는 중간체 5.2 를 이용하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M+H]+: 391.21
실시예 6 2-클로로-5-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
6.1 2-클로로-5-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.1) 의 것과 유사한 방법, 요오도벤젠을 대체하는 2,4-디플루오로요오도벤젠을 이용하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.88 min; [M+CH3CN+H]+: 339.14
6.2 2-클로로-5-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.1 을 대체하는 중간체 6.1 을 이용하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M+CH3CN+H]+: 325.08
6.3 2-클로로-5-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.2 를 대체하는 중간체 6.2 을 이용하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.79 min; [M+H]+: 395.15
실시예 7 2-클로로-5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
7.1 2-클로로-5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 2 (중간체 2.1) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.1 을 대체하는 중간체 6.1 을 이용하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.94 min; [M+H]+: 312.16
7.2 2-클로로-5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.1 을 대체하는 중간체 7.1 을 이용하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 298.12
7.3 2-클로로-5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.2 를 대체하는 중간체 7.2 를 이용하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.85 min; [M+H]+: 409.16
실시예 8 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
8.1 2-클로로-5-(피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
나트륨 페녹시드 (810 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (102 mg), Xantphos (161 mg) 및 메틸-2-클로로-5-요오도벤조에이트 (1379 mg) 를 플라스크에 배치하고, 아르곤으로 플러싱하였다. 4-아미노피리미딘 (486 mg) 및 디옥산 (27.5 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃ 로 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 EtOAc 로 희석하고, NaOH 의 1M 용액으로 세정하였다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 미정제 물질을 CC (Hept/EtOAc 1/1 에서 0/1) 로 정제하여, 718 mg 의 표제 화합물을 황색빛 분말로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.48 min; [M+H]+: 264.21.
8.2 2-클로로-5-(피리미딘-4-일아미노)-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.1 을 대체하는 중간체 8.1 을 이용해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.36 min; [M+H]+: 249.95.
8.3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을, 미정제물을 조건 I 을 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.2 를 대체하는 중간체 8.2 를 이용하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.49 min; [M+H]+: 361.24.
실시예 9 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(메틸-피리미딘-4-일-아미노)-벤즈아미드
9.1 2-클로로-5-(메틸-피리미딘-4-일-아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을, 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 1/0 에서 0/1) 로써 정제한 점을 제외하고는 실시예 2 (중간체 2.1) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.1 을 대체하는 중간체 8.1 을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.48 min; [M+H]+: 278.22
9.2 2-클로로-5-(메틸-피리미딘-4-일-아미노)-벤조산
상기 화합물을, NaOH 의 1M 용액을 H2O 중 리튬 히드록시드 대신에 사용한 점을 제외하고는 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.1 을 대체하는 중간체 9.1 을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.37 min; [M+H]+: 264.24
9.3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(메틸-피리미딘-4-일-아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.2 를 대체하는 중간체 9.2 를 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.49 min; [M+H]+: 375.10
실시예 10 2-클로로-5-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
10.1 2-클로로-5-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 1, 중간체 1.1 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 요오도벤젠을 대체하는 2,4-디클로로피리미딘을 이용해 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.97 min; [M+H]+: 300.06
10.2 2-클로로-5-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 10.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.86 min; [M+CH3CN+H]+: 325.20.
10.3 2-클로로-5-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
중간체 10.2 (179 mg) 및 DIPEA (0.431 mL) 의 DCM (3.2 mL) 중 용액에, PyCloP (345 mg) 및 1-아미노메틸-시클로헥사놀 히드로클로라이드 (125 mg) 를 0℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하고, DCM 으로 희석했다. 유기 상을 H2O, 포화 -NaHCO3 및 브린으로 세정하고, MgSO4 로 건조, 진공 하 농축했다. 미정제 물질을 CC (EtOAc) 로 정제하여, 122 mg 의 표제 화합물을 백색 발포체 (foam) 로서 수득했다.
LC-MS (A): tR = 0.89 min; [M+H]+: 394.47.
실시예 11 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
11.1 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤조산 메틸 에스테르
중간체 10.1 (1523 mg) 의 anh. DMF (10.2 mL) 중 용액에, Cs2CO3 (3329 mg) 및 메틸 요오다이드 (0.350 mL) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 빙 H2O 로 켄칭하고, EtOAc 로 추출했다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 미정제 물질을 CC (Hept/EtOAc 1/0 에서 1/1) 로 정제해, 1301 mg 의 표제 화합물을 황색 왁스성 (waxy) 고체로서 수득했다.
LC-MS (A): tR = 1.00 min; [M+H]+: 312.12.
11.2 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 11.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.87 min; [M+H]+: 297.78.
11.3 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 11.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.91 min; [M+H]+: 408.98.
실시예 12 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
중간체 10.3 (118 mg) 를 NaOMe 의 MeOH 중 5.4 M 용액 (0.553 mL) 과 혼합하고, 반응 혼합물을 90℃ 로 2 시간 동안 가열했다. 이것을 H2O 로 켄칭하고, EtOAc 로 희석했다. 유기 상을 KHSO4 의 5% 용액, NaHCO3 포화 용액 및 브린으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 미정제 물질을 CC (Hept/EtOAc 1/0 → 65/35) 로 정제해, 62 mg 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
LC-MS (A): tR = 0.73 min; [M+H]+: 391.15.
실시예 13 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법 및 중간체 10.1 을 대체하는 실시예 12 을 이용해 제조하고, 반응 혼합물을 하룻밤 40℃ 에서 교반했다.
LC-MS (A): tR = 0.74 min; [M+H]+: 405.11.
실시예 14 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
중간체 11.3 (80 mg) 를, 메틸아민의 H2O (0.165 mL) 중 41% 용액과 혼합하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 80℃ 로 가열했다. 이것을 NaOH 의 1M 용액으로 켄칭하고, DCM 으로 추출했다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 미정제 물질을 CC (EtOAc/MeOH 1/0 → 9/1) 로 정제해, 49 mg 의 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득했다.
LC-MS (A): tR = 0.76 min; [M+H]+: 404.11.
실시예 15 2-클로로-5-[(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
중간체 11.3 (80 mg) 의 2-메톡시-에탄올 (0.7 mL) 중 용액을 디메틸아민의 H2O (0.247 mL) 중 40% 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 110℃ 로 2 시간 동안 가열했다. 이것을 NaOH 의 1M 용액으로 켄칭하고, DCM 으로 추출했다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 미정제 물질을 CC (EtOAc/MeOH 1/0 → 9/1) 로 정제해, 63 mg 의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득했다.
LC-MS (A): tR = 0.78 min; [M+H]+: 417.94.
실시예 16 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-히드록시피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
16.1 2-클로로-5-((2-히드록시피리미딘-4-일)아미노)벤조산
중간체 10.2 (89 mg) 의 디옥산 (2 mL) 중 용액에, NaOH (3.2 mL) 의 2M 용액을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 95℃ 에서 교반했다. 이것을 건조될 때까지 농축하고, 방법 II 를 이용해 제조용 LC-MS 로써 정제했다.
LC-MS (A): tR = 0.58 min; [M+H]+: 265.90.
16.2 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-히드록시피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을, 방법 III 을 이용한 제조용 LC-MS 방법 III 로써 정제한 점을 제외하고는 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법, 중간체 10.2 를 대체하는 중간체 16.1 를 이용해 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.68 min; [M+H]+: 377.00.
실시예 17 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 방법 III 을 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제하는 점을 제외하고는 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법, 중간체 10.2 를 대체하는 중간체 11.3 을 이용해 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.69 min; [M+H]+: 391.60.
실시예 18 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
중간체 16.2 (17 mg) 의 anh. DMF (0.1 mL) 중 용액에, Cs2CO3 (29 mg) 및 메틸 요오다이드 (0.003 mL) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 빙 H2O 로 켄칭하고 EtOAc 로 추출했다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 미정제물을 방법 IV 를 이용한 제조용 LC-MS 에 의해 정제해 7 mg 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
LC-MS (A): tR = 0.72 min; [M+H]+: 405.18.
실시예 19 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 18 의 것과 유사한 방법을 이용해 제조하고, 제 2 의 레지오이성질체로서 단리했다.
LC-MS (A): tR = 0.68 min; [M+H]+: 405.04.
실시예 20 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
20.1 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-아미노]-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 교반한 점을 제외하고는 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법, 메틸 요오다이드를 대체하는 에틸 요오다이드를 이용해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M+H]+: 326.08
20.2 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-아미노]-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.1 을 대체하는 중간체 20.1 을 이용하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.68 min; [M+H]+: 312.09
20.3 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법, 중간체 10.2 를 대체하는 중간체 20.2 을 이용하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.73 min; [M+H]+: 423.14
실시예 21 2-클로로-5-[에틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을, 방법 V 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는, 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법, 중간체 10.2 를 대체하는 중간체 20.3 을 이용하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.50 min; [M+H]+: 405.28.
실시예 22 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-프로필-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
22.1 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-프로필-아미노]-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을, 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 점을 제외하고는, 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법, 메틸 요오다이드를 대체하는 프로필 요오다이드를 이용하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 340.12
22.2 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-프로필-아미노]-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.1 을 대체하는 중간체 22.1 을 이용하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.74 min; [M+H]+: 326.09
22.3 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-프로필-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법, 중간체 10.2 를 대체하는 중간체 22.2 을 이용하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.79 min; [M+H]+: 437.18.
실시예 23 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-프로필-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 방법 V 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제하는 점을 제외하고는 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법, 중간체 10.2 를 대체하는 중간체 22.3 을 이용해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.55 min; [M+H]+: 419.29.
실시예 24 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-이소프로필-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
24.1 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-이소프로필-아미노]-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 점을 제외하고는, 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 메틸 요오다이드를 이소프로필 요오다이드로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.87 min; [M+H]+: 340.21
24.2 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-이소프로필-아미노]-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 24.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.73 min; [M+H]+: 326.09
24.3 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-이소프로필-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 24.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.78 min; [M+H]+: 437.24.
실시예 25 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[이소프로필-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 방법 V 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 24.3 로 대체해 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.53 min; [M+H]+: 419.29.
실시예 26 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-이소부틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
26.1 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-이소부틸-아미노]-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을, 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서, 및 18 시간 동안 40℃ 에서 교반한 점을 제외하고는 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 메틸 요오다이드를 1-요오도-2-메틸프로판으로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M+H]+: 353.98
26.2 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-이소부틸-아미노]-벤조산
상기 화합물을, NaOH 의 2M 용액을 H2O 중 리튬 히드록시드 대신에 이용한 점을 제외하고는 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법, 중간체 1.1 을 중간체 26.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.79 min; [M+H]+: 340.13
26.3 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-이소부틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 26.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M+H]+: 451.27.
실시예 27 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[이소부틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, CC (EtOAc/MeOH 1/0 → 8/2) 로써 정제한 점을 제외하고는 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 26.3 으로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.58 min; [M+H]+: 433.18.
실시예 28 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[이소부틸-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 45 분 동안 50℃ 에서 교반한 점을 제외하고는 실시예 12 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.3 을 중간체 26.3 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.63 min; [M+H]+: 447.35.
실시예 29 5-[벤질-(2-클로로-피리미딘-4-일)-아미노]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
29.1 5-[벤질-(2-클로로-피리미딘-4-일)-아미노]-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을, 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 점을 제외하고는, 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 메틸 요오다이드를 벤질 브로마이드로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.91 min; [M+H]+: 388.20
29.2 5-[벤질-(2-클로로-피리미딘-4-일)-아미노]-2-클로로-벤조산
상기 화합물을, NaOH 의 2M 용액을 H2O 중 리튬 히드록시드 대신에 이용하는 점을 제외하고는 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 29.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.79 min; [M+H]+: 374.03
29.3 5-[벤질-(2-클로로-피리미딘-4-일)-아미노]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을, 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 29.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M+H]+: 485.26.
실시예 30 5-[벤질-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을, CC (EtOAc/MeOH 1/0 → 8/2) 로써 정제한 점을 제외하고는 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 29.3 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.62 min; [M+H]+: 467.33.
실시예 31 5-[벤질-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-아미노]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 45 분 동안 50℃ 에서 교반한 점을 제외하고는, 실시예 12 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.3 을 중간체 29.3 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.64 min; [M+H]+: 481.15.
실시예 32 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-메톡시-에틸)-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
32.1 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-메톡시-에틸)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을, 반응 혼합물을 18 시간 동안 40℃ 에서 교반한 점을 제외하고는, 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 메틸 요오다이드를 2-브로모에틸 메틸 에테르로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.79 min; [M+H]+: 356.22
32.2 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-메톡시-에틸)-아미노]-벤조산
상기 화합물을, NaOH 의 2M 용액을 H2O 중 리튬 히드록시드를 대신해 이용한 점을 제외하고는 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 32.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.65 min; [M+H]+: 342.12
32.3 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-메톡시-에틸)-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을, 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 32.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.71 min; [M+H]+: 453.24
실시예 33 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-에틸)-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, CC (EtOAc/MeOH 1/0 → 8/2) 로 정제한 점을 제외하고는, 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 32.3 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.52 min; [M+H]+: 435.27.
실시예 34 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-에틸)-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 18 시간 동안 30℃ 에서 교반한 점을 제외하고는 실시예 12 의 것과 유사한 방식을 이용하고 중간체 10.3 을 중간체 32.3 으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.54 min; [M+H]+: 449.11.
실시예 35 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
35.1 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸메틸-아미노]-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을, 반응 혼합물을 4 일 동안 40℃ 에서 교반한 점을 제외하고는 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 메틸 요오다이드를 요오도메틸시클로펜탄으로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 1.00 min; [M+H]+: 380.07
35.2 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸메틸-아미노]-벤조산
상기 화합물을, NaOH 의 2M 용액을 H2O 중 리튬 히드록시드 대신에 이용한 점을 제외하고는 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 35.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.86 min; [M+H]+: 366.08
35.3 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 35.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.90 min; [M+H]+: 477.29
실시예 36 2-클로로-5-[시클로펜틸메틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을, CC (EtOAc/MeOH 1/0 → 8/2) 로써 정제한 점을 제외하고는, 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 35.3 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.63 min; [M+H]+: 459.37.
실시예 37 2-클로로-5-[시클로펜틸메틸-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 2 시간 동안 50℃ 에서 교반한 점을 제외하고는, 실시예 12 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.3 을 중간체 35.3 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.68 min; [M+H]+: 473.36.
실시예 38 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-페녹시-에틸)-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
38.1 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-페녹시-에틸)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을, 반응 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반한 점을 제외하고는, 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 메틸 요오다이드를 2-브로모에틸 페닐 에테르로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.94 min; [M+H]+: 417.86
38.2 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-페녹시-에틸)-아미노]-벤조산
상기 화합물을, NaOH 의 2M 용액을 H2O 중 리튬 히드록시드 대신에 이용한 점을 제외하고는, 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 38.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.82 min; [M+H]+: 404.04
38.3 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-페녹시-에틸)-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을, 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 38.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.86 min; [M+H]+: 515.28
실시예 39 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-(2-페녹시-에틸)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, CC (EtOAc/MeOH 1/0 → 8/2) 로써 정제한 점을 제외하고는 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 실시예 10.2 를 중간체 38.3 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.65 min; [M+H]+: 497.15.
실시예 40 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-피리미딘-4-일)-(2-페녹시-에틸)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 18 시간 동안 30℃ 에서 교반한 점을 제외하고는 실시예 12 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.3 을 중간체 38.3 으로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.67 min; [M+H]+: 511.31.
실시예 41 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-((R)-1-시클로헥실-에틸)-벤즈아미드
상기 화합물을, 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 11.2 로 대체하고, 1-아미노메틸-시클로헥사놀 히드로클로라이드를 (R)-(-)-1-시클로헥실에틸아민으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.88 min; [M+H]+: 407.18.
실시예 42 2-클로로-N-((R)-1-시클로헥실-에틸)-5-[메틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 방법 V 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는, 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 대체하는 실시예 41 을 이용해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.64 min; [M+H]+: 389.22.
실시예 43 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-벤즈아미드
상기 화합물을, 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 11.2 로 대체하고, 1-아미노메틸-시클로헥사놀 히드로클로라이드를 L-시클로헥실글리시놀로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.73 min; [M+H]+: 423.18.
실시예 44 2-클로로-N-((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-5-[메틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 방법 I 을 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는, 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법, 중간체 10.2 를 실시예 43 으로 대체해 제조했다.
LC-MS (D): tR = 0.69 min; [M+H]+: 405.19.
실시예 45 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드
45.1 1-트리메틸실라닐옥시-시클로헵탄카르보니트릴
시클로헵타논 (5 g) 의 anh. DCM (106 mL) 중 용액에, 트리메틸실릴 시아니드 (5.14 g) 및 금 (III) 클로라이드 (130 mg) 를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, Na2CO3 의 10% 용액으로 켄칭하고 DCM 으로 추출했다. 유기상을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 1/0 → 65/35) 로써 정제해 4.93 g 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.12 (dd, J 1 = 14.1 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 1.65 (m, 8 H), 0.26 (s, 9 H)
45.2 1-아미노메틸-시클로헵탄올 히드로클로라이드
리튬 알루미늄 히드라이드 (6.13 mL) 의 THF 중 2M 용액을, anh. Et2O (6.5 mL) 로 희석하고, 1-트리메틸실라닐옥시-시클로헵탄카르보니트릴 (1.73 g) 의 anh. Et2O (3.3 mL) 중 용액을 15 분 동안 0℃ 에서 적가했다. 빙조 (ice bath) 를 제거하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 이것을 0℃ 로 냉각하고, 빙 H2O (1 mL), NaOH (1 mL) 의 1M 용액 및 빙 H2O (3.3 mL) 로 순차적으로 켄칭했다. 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하고, Et2O 로 희석하고, 셀라이트의 패드 상 여과했다. 여과물을 진공 하 농축하고, 잔류물을 Et2O (13 mL) 및 몇 방울의 디옥산에서 재용해했다. 수소 클로라이드의 디옥산 (6.6 mL) 중 4M 용액을 실온에서 첨가하고, 침전물을 여과해 1.05 g 의 1-아미노메틸-시클로헵탄올 히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득했다.
1H NMR (CD3OD) δ: 2.90 (s, 2 H), 1.59 (m, 12 H)
13C NMR (CD3OD) δ: 72.1, 47.7, 38.1, 29.6, 21.7
45.3 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을, 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 11.2 로 대체하고, 1-아미노메틸-시클로헥사놀 히드로클로라이드를 중간체 45.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.73 min; [M+H]+: 423.17.
실시예 46 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[메틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 72 시간 동안 80℃ 에서 교반하고, 미정제물을 방법 I 을 이용한 제조용 LC-MS 다음 CC (EtOAc/MeOH 1/0 → 1/1) 로써 정제한 점을 제외하고는, 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 45.3 으로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.52 min; [M+H]+: 405.27.
실시예 47 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로옥틸메틸)-벤즈아미드
47.1 1-트리메틸실라닐옥시-시클로옥탄카르보니트릴
상기 화합물을, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 점을 제외하고는, 실시예 45 (중간체 45.1)의 것과 유사한 방법을 이용하고, 시클로헵타논을 대체하는 시클로옥타논을 이용해 제조했다.
1H NMR (CDCl3) δ: 2.04 (t, J = 5.6 Hz, 4 H), 1.63 (m, 10 H), 0.26 (m, 9 H)
47.2 1-아미노메틸-시클로옥타놀 히드로클로라이드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 점을 제외하고는 실시예 45 (중간체 45.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 45.1 을 중간체 47.1 로 대체해 제조했다.
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.87 (s, 3 H), 4.82 (s, 1 H), 2.70 (s, 2 H), 1.54 (m, 14 H)
47.3 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로옥틸메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을, 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 11.2 로 대체하고, 1-아미노메틸-시클로헥사놀 히드로클로라이드를 중간체 47.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.77 min; [M+H]+: 437.22.
실시예 48 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로옥틸메틸)-5-[메틸-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 6 시간 동안 90℃ 에서 교반하고, 미정제물을 방법 I 을 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 47.3 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.57 min; [M+H]+: 419.22.
실시예 49 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로펜틸메틸)-벤즈아미드
49.1 1-히드록시-시클로펜탄카르보니트릴
상기 화합물을, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 탈실릴화 (desilylated) 생성물을 단리시킨 점을 제외하고는, 실시예 45 (중간체 45.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 시클로헵타논을 시클로펜타논으로 대체해 제조했다.
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 6.25 (s, 1 H), 1.93 (m, 4 H), 1.71 (m, 4 H)
13C NMR ((CD3)2SO) δ: 123.8, 72.3, 40.0, 23.1
49.2 1-아미노메틸-시클로펜타놀 히드로클로라이드
상기 화합물을, 실시예 45 (중간체 45.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 45.1 을 중간체 49.1 로 대체해 제조했다.
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.99 (s, 3 H), 4.94 (s, 1 H), 2.83 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 1.63 (m, 8 H)
13C NMR ((CD3)2SO) δ: 78.7, 47.9, 37.7, 23.8
49.3 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로펜틸메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 11.2 로 대체하고, 1-아미노메틸-시클로헥사놀 히드로클로라이드를 중간체 49.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.63 min; [M+H]+: 395.04.
실시예 50 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로펜틸메틸)-5-[메틸-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 18 시간 동안 80℃ 에서 교반하고, 미정제물을 방법 IV 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는, 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 49.3 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.43 min; [M+H]+: 377.10.
실시예 51 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-메톡시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
51.1 1-메톡시시클로헥산카르보니트릴
1,1-디메톡시시클로헥산 (3 g) 의 DCM (62 mL) 중 용액에, 티타늄 테트라클로라이드 (2.28 mL) 를 적가했다. 반응 혼합물을 -70℃ 로 냉각시키고, tert-부틸 이소시아니드 (2.35 mL) 를 적가했다. 혼합물을 5 분 동안 -70℃ 에서 교반한 다음 하룻밤 실온으로 가온되게 했다. 이것을 NaHCO3 의 포화 용액으로 켄칭하고, DCM 으로 추출했다. 유기 상을 브린으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 1/0 → 9/1) 로 정제하여 1 g 의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득했다.
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 3.08 (s, 3 H), 1.58 (m, 10 H)
51.2 (1-메톡시시클로헥실)메탄아민
상기 화합물을, 화합물을 자유 아민으로서 단리한 점을 제외하고는, 실시예 45 (중간체 45.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 45.1 을 중간체 51.1 로 대체하여 제조했다.
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 3.04 (s, 3 H), 2.46 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.42 (m, 10 H)
51.3 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-메톡시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을, 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 11.2 로 대체하고, 1-아미노메틸-시클로헥사놀 히드로클로라이드를 중간체 51. 2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 423.16.
실시예 52 2-클로로-N-(1-메톡시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 72 시간 동안 80℃ 에서 교반하고, 미정제물을 방법 VII 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는, 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 51.3 으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.57 min; [M+H]+: 405.22.
실시예 53 N-(1-카르바모일-시클로헥실메틸)-2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드
53.1 1-({2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-메틸)-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르
상기 화합물을, 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 11.2 로 대체하고, 1-아미노메틸-시클로헥사놀 히드로클로라이드를 메틸 1-아미노메틸-시클로헥산카르복실레이트로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.82 min; [M+H]+: 451.22.
53.2 1-({2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤조일아미노}-메틸)-시클로헥산카르복실산
상기 화합물을, 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 53.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.71 min; [M+H]+: 437.19.
53.3 N-(1-카르바모일-시클로헥실메틸)-2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드
중간체 53.2 (70 mg) 의 DCM (1 mL) 중 용액에, 4-메틸모르폴린 (0.020 mL) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.022 mL) 를 -70℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 10 분 동안 -70℃ 에서 교반하고, 암모니아의 EtOH (0.320 mL) 중 0.5M 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온으로 가온되게 하고, H2O 로 켄칭하고, EtOAc 로 추출했다. 유기 상을 NaHCO3 의 포화 용액, 브린으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 하 농축했다. 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 1/0 → 0/1) 로써 정제하여, 18 mg 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.63 min; [M+H]+: 436.22.
실시예 54 N-(1-카르바모일-시클로헥실메틸)-2-클로로-5-[메틸-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 72 시간 동안 80℃에서 교반하고, 미정제물을 방법 IV 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는, 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 53.3 으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.46 min; [M+H]+: 417.99.
실시예 55 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시메틸-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
중간체 53.1 (150 mg) 의 THF (1 mL) 중 용액에, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (0.830 mL) 의 0℃ 에서의 1M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (3 x 0.665 mL) 의 1M 용액의 추가량을 반응 완료때까지 필요로 했다. 반응 혼합물을 H2O 로 켄칭하고, EtOAc 로 추출했다. 유기 상을 NaHCO3 의 포화 용액 및 브린으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공하 농축했다. 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 1/0 → 3/7) 로 정제해, 56 mg 의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M+H]+: 423.21.
실시예 56 2-클로로-N-(1-히드록시메틸-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 18 시간 동안 90℃ 에서 교반하고, 미정제물을 방법 III 을 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는, 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 실시예 55 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.54 min; [M+H]+: 405.16.
실시예 57 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
57.1 4,4-디플루오로-1-트리메틸실라닐옥시-시클로헥산카르보니트릴
4,4-디플루오로시클로헥사논 (967 mg) 의 anh. DCM (18 mL) 중 용액에, 아연 요오다이드 (23 mg) 및 트리메틸실릴 시아니드 (1.1 mL) 를 0℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, Na2CO3 의 10% 용액으로 켄칭하고, DCM 으로 추출했다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고, 진공 하 농축해, 1.5 g 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 2.04 (m, 8 H), 0.25 (m, 9 H)
57.2 1-아미노메틸-4,4-디플루오로-시클로헥사놀 히드로클로라이드
상기 화합물을 실시예 45 (중간체 45.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 45.1 을 중간체 57.1 로 대체해 제조했다.
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.04 (s, 3 H), 5.21 (s, 1 H), 2.82 (s, 2 H), 1.98 (m, 4 H), 1.74 (m, 2 H), 1.55 (td, J 1 = 13.2 Hz, J 2 = 4.1 Hz, 2 H)
57.3 2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을, 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 11.2 로 대체하고, 1-아미노메틸-시클로헥사놀 히드로클로라이드를 중간체 57.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.69 min; [M+H]+: 445.09.
실시예 58 2-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 18 시간 동안 90℃에서 교반하고, 미정제물을 방법 IV 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는, 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 57.3 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.49 min; [M+H]+: 427.05.
실시예 59 2-클로로-N-((R)-1-시클로헥실-에틸)-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
59.1 2-클로로-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 요오도벤젠을 4-클로로-2-메틸티오피리미딘으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.77 min; [M+H]+: 309.85
59.2 2-클로로-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 59.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.46 min; [M+H]+: 296.03.
59.3 2-클로로-N-((R)-1-시클로헥실-에틸)-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을, 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 59.2 로 대체하고, 1-아미노메틸-시클로헥사놀 히드로클로라이드를 (R)-(-)-1-시클로헥실에틸아민으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.90 min; [M+H]+: 405.64.
실시예 60 2-클로로-N-((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을, 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 59.2 로 대체하고, 1-아미노메틸-시클로헥사놀 히드로클로라이드를 L-시클로헥실글리시놀로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.80 min; [M+H]+: 421.56.
실시예 61 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 59.2 로 대체하고, 1-아미노메틸-시클로헥사놀 히드로클로라이드를 중간체 45.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.59 min; [M+H]+: 421.09.
실시예 62 2-클로로-5-[(2,6-디클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
62.1 2-클로로-5-(2,6-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 요오도벤젠을 2,4,6-트리클로로피리미딘으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.86 min; [M+H]+: 333.99
62.2 2-클로로-5-[(2,6-디클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을, 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.1 을 중간체 62.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 345.96
62.3 2-클로로-5-[(2,6-디클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 62.2 로 대체하여 제조했다. 상기 화합물을 2-클로로-5-[(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤조산으로 오염시켰다.
LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M+H]+: 331.95
62.4 2-클로로-5-[(2,6-디클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 62.3 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.79 min; [M+H]+: 443.12
실시예 63 2-클로로-5-[(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 중간체 62.4 의 제조에서 부산물로서 단리했다.
LC-MS (B): tR = 0.76 min; [M+H]+: 439.18
실시예 64 2-클로로-5-[(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을, 방법 V 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 62.4 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.55 min; [M+H]+: 425.11
실시예 65 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
65.1 메틸 2-클로로-5-((6-메틸술파닐피리미딘-4-일)아미노)벤조에이트
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 요오도벤젠을 2,4,6-트리클로로피리미딘으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.87 min; [M+H]+: 309.96
65.2 메틸 2-클로로-5-(메틸(6-메틸술파닐피리미딘-4-일)아미노)벤조에이트
상기 화합물을 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.1 을 중간체 65.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.68 min; [M+H]+: 324.14
65.3 2-클로로-5-(메틸(6-메틸술파닐피리미딘-4-일)아미노)벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 65.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.51 min; [M+H]+: 310.02
65.4 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 65.3 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.60 min; [M+H]+: 421.15
실시예 66 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(6-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드
중간체 65.4 (830 mg) 의 DCM (10 mL) 중 용액에, 3-클로로퍼벤조산 (1021 mg) 을 0℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃ 에서 교반한 다음, 실온으로 하룻밤 가온되게 했다. DCM 을 증발시켜 내고, 잔류물을 EtOAc 에 녹였다. 유기 상을 Na2CO3 의 10% 용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고 진공하 농축했다. 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 1/1 → 0/1) 로써 정제하여, 231 mg 의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.62 min; [M+H]+: 453.10
실시예 67 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(6-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드
실시예 66 (48 mg) 을 NaOMe 의 MeOH (0.196 mL) 중 5.4 M 용액과 혼합하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 이것을 H2O 로 켄칭하고, EtOAc 로 추출했다. 유기 상을 NaHCO3 의 포화 용액 및 브린으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 미정제 물질을 CC (Hept/EtOAc 1/1 → 0/1) 로써 정제하여, 32 mg 의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.60 min; [M+H]+: 405.20
실시예 68 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 방법 V 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는, 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 실시예 66 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.53 min; [M+H]+: 391.18
실시예 69 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
69.1 2-클로로-5-(피리미딘-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 요오도벤젠을 2-클로로피리미딘으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.93 min; [M+H]+: 265.82
69.2 2-클로로-5-(피리미딘-2-일아미노)-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 69.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.80 min; [M+H]+: 250.54
69.3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 69.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.85 min; [M+H]+: 361.39
실시예 70 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(메틸-피리미딘-2-일-아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.1 을 중간체 69.3 으로 대체해 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.83 min; [M+H]+: 375.70
실시예 71 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-에틸)-피리미딘-2-일-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.1 을 중간체 69.3 로 대체하고, 메틸 요오다이드를 2-브로모에틸 메틸 에테르로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.84 min; [M+H]+: 419.54
실시예 72 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(4-메틸술파닐-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
72.1 2-클로로-5-(4-메틸술파닐-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 요오도벤젠을 2-클로로-4-메틸술파닐피리미딘으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 1.00 min; [M+H]+: 310.60
72.2 2-클로로-5-(4-메틸술파닐-피리미딘-2-일아미노)-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 72.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.86 min; [M+H]+: 296.36
72.3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(4-메틸술파닐-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 72.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.68 min; [M+H]+: 407.10
실시예 73 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(4-메틸술파닐-피리미딘-2-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.1 을 중간체 72.3 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.66 min; [M+H]+: 421.14
실시예 74 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(4-메톡시-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드
74.1 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(4-메탄술포닐-피리미딘-2-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 실시예 66 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 65.4 를 실시예 73 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.66 min; [M+H]+: 453.13
74.2 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(4-메톡시-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 67 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 실시예 66 을 중간체 74.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.55 min; [M+H]+: 405.18
실시예 75 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 1 시간 동안 45℃ 에서 교반한 점 및 미정제물을 방법 V 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는, 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 74.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.52 min; [M+H]+: 391.20
실시예 76 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리미딘-5-일아미노)-벤즈아미드
76.1 2-클로로-5-(피리미딘-5-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 요오도벤젠을 5-브로모피리미딘으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.92 min; [M+H]+: 265.17
76.2 2-클로로-5-(피리미딘-5-일아미노)-벤조산
상기 화합물을, 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 76.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.78 min; [M+H]+: 250.76
76.3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리미딘-5-일아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 76.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.83 min; [M+H]+: 361.45
실시예 77 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-에틸)-피리미딘-5-일-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.1 을 중간체 76.3 로 대체하고, 메틸 요오다이드를 2-브로모에틸 메틸 에테르로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.84 min; [M+H]+: 418.84
실시예 78 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피라진-2-일아미노)-벤즈아미드
78.1 2-클로로-5-(피라진-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 요오도벤젠을 2-클로로피라진으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.93 min; [M+H]+: 264.47
78.2 2-클로로-5-(피라진-2-일아미노)-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 78.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.81 min; [M+H]+: 250.74
78.3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피라진-2-일아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 78.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.86 min; [M+H]+: 361.53
실시예 79 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(메틸-피라진-2-일-아미노)-벤즈아미드
79.1 2-클로로-5-(메틸-피라진-2-일-아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.1 을 중간체 78.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.97 min; [M+H]+: 279.13
79.2 2-클로로-5-(메틸-피라진-2-일-아미노)-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 79.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.78 min; [M+H]+: 263.95
79.3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(메틸-피라진-2-일-아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 79.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.82 min; [M+H]+: 375.01
실시예 80 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-에틸)-피라진-2-일-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.1 을 중간체 78.3 로 대체하고, 메틸 요오다이드를 2-브로모에틸 메틸 에테르로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.88 min; [M+H]+: 419.66
실시예 81 2-클로로-5-[(6-클로로-피라진-2-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
81.1 2-클로로-5-(6-클로로-피라진-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 요오도벤젠을 2,6-디클로로피라진으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.82 min; [M+CH3CN+H]+: 339.09
81.2 2-클로로-5-[(6-클로로-피라진-2-일)-메틸-아미노]-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.1 을 중간체 81.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (C): tR = 0.92 min; [M+CH3CN+H]+: 353.08
81.3 2-클로로-5-[(6-클로로-피라진-2-일)-메틸-아미노]-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 81.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.71 min; [M+ CH3CN+H]+: 339.08
81.4 2-클로로-5-[(6-클로로-피라진-2-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 81.3 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.76 min; [M+H]+: 409.13
실시예 82 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(6-메톡시-피라진-2-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 1 시간 동안 40℃ 에서, 이후 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 미정제물을 방법 VI 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는 실시예 12 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.3 을 중간체 81.4 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.70 min; [M+H]+: 405.19
실시예 83 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-메틸아미노-피라진-2-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 5 일 동안 100℃ 에서 교반하고, 추가량의 메틸아민의 41% 수용액이 반응 완료를 위해 필요한 점을 제외하고 실시예 14 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 11.3 을 중간체 81.4 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.57 min; [M+H]+: 404.30
실시예 84 2-클로로-5-[(6-디메틸아미노-피라진-2-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 8 일 동안 100℃ 에서 교반하고, 추가량의 디메틸아민의 40% 수용액이 반응 완결을 위해 필요한 점을 제외하고는 실시예 15 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 11.3 을 중간체 81.4 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.60 min; [M+H]+: 418.02
실시예 85 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-옥소-1,6-디히드로-피라진-2-일)-아미노]-벤즈아미드
중간체 81.4 (40 mg) 의 디메틸술폭시드 (0.090 mL) 중 용액에, NaOH (0.090 mL) 의 32% 수용액을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 150℃ 에서 교반했다. 이것을 건조때까지 농축하고, 방법 IV 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제했다.
LC-MS (B): tR = 0.57 min; [M+H]+: 390.97
실시예 86 2-클로로-5-[(3-클로로-피라진-2-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
86.1 2-클로로-5-(3-클로로-피라진-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 8 (중간체 8.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 4-아미노피리미딘을 2-아미노-3-클로로피라진으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 298.22
86.2 2-클로로-5-((3-클로로피라진-2-일)-메틸-아미노)벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.1 을 중간체 86.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M+H]+: 312.09
86.3 2-클로로-5-((3-클로로피라진-2-일)-메틸-아미노)벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 86.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.67 min; [M+ H]+: 298.22
86.4 2-클로로-5-[(3-클로로-피라진-2-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 86.3 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.72 min; [M+H]+: 409.11
실시예 87 2-클로로-5-[(5-클로로-피라진-2-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
87.1 2-클로로-5-(5-클로로-피라진-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 요오도벤젠을 2,5-디클로로피라진으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.84 min; [M+H]+: 298.06
87.2 2-클로로-5-[(5-클로로-피라진-2-일)-메틸-아미노]-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.1 을 중간체 87.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.87 min; [M+H]+: 312.10
87.3 2-클로로-5-[(5-클로로-피라진-2-일)-메틸-아미노]-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 87.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.72 min; [M+ H]+: 298.07.
87.4 2-클로로-5-[(5-클로로-피라진-2-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 87.3 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.76 min; [M+H]+: 409.27
실시예 88 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(5-메톡시-피라진-2-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 18 시간 동안 40℃에서 교반한 점 및 미정제물을 방법 VI 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는, 실시예 12 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.3 을 중간체 87.4 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.73 min; [M+H]+: 405.16
실시예 89 2-클로로-5-[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
89.1 2-클로로-5-(6-클로로-피리다진-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
3,6-디클로로피리다진 (240 mg) 및 메틸-5-아미노-2-클로로벤조에이트 (299 mg) 의 EtOH (9 mL) 중 용액을, 마이크로웨이브에서 30 분 동안 150℃ 에서 가열했다. 반응물을 진공 하 농축하고, 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 1/0 → 4/6) 로써 정제해, 203 mg 의 표제화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.72 min; [M+H]+: 298.06
89.2 2-클로로-5-[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.1 을 중간체 89.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.74 min; [M+H]+: 312.09
89.3 2-클로로-5-[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 89.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.59 min; [M+ H]+: 298.06.
89.4 2-클로로-5-[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 89.3 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.66 min; [M+H]+: 409.10
실시예 90 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을, 반응 혼합물을 5 일 동안 110℃ 에서 교반한 점 및 미정제물을 방법 V 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는, 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 89.4 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.56 min; [M+H]+: 391.09
실시예 91 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(6-메톡시-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 12 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.3 을 중간체 89.4 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.52 min; [M+H]+: 405.16
실시예 92 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-2-일아미노)-벤즈아미드
92.1 2-클로로-5-(피리딘-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 요오도벤젠을 2-브로모피리딘으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.71 min; [M+H]+: 263.05
92.2 2-클로로-5-(피리딘-2-일아미노)-벤조산 히드로클로라이드 염
상기 화합물을, 산성화 후 수성 상으로부터 침전된 생성물을 히드로클로라이드 염으로써 단리한 점을 제외하고는 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 92.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.60 min; [M+ H]+: 249.27
92.3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-2-일아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 92.2 로 대체한 점을 제외하고는 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.70 min; [M+H]+: 360.78
실시예 93 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-벤즈아미드
93.1 2-클로로-5-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을, 추가량의 메틸요오다이드 (2 x 1 eq) 를 반응 완료를 위해 사용하고 반응물을 24 시간 동안 40℃ 에서 교반한 점을 제외하고는, 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.1 을 중간체 92.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.67 min; [M+H]+: 276.98
93.2 2-클로로-5-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 93.1 로 대체하여, NaOH 의 1M 수용액을 H2O 중 리튬 히드록시드 대신에 사용한 점을 제외하고는 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.57 min; [M+ H]+: 262.89
93.3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 93.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (C): tR = 0.52 min; [M+H]+: 374.12
실시예 94 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일아미노)-벤즈아미드
94.1 2-클로로-6-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-피리딘
6-클로로-2-피리디놀 (2.00 g) 의 아세톤 (77 mL) 중 현탁액에, 탄산칼륨 (7.47 g) 및 (2-클로로메톡시에틸)-트리메틸실란 (3.28 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 이것을 여과해내고, 여과물을 진공 하 농축했다. 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 1/0 → 1/1) 로 정제해 2.5 g 의 표제 화합물을 황색빛 오일로서 수득하고, 부가적으로 1.35 g 의 N-보호된 생성물을 무색 오일로서 (중간체 94.2 참조) 수득했다.
LC-MS (A): tR = 1.13 min; [M+H]+: 260.76
94.2 6-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피리딘-2-온
상기 화합물을 중간체 94.1 의 제조에서 부산물로서 단리했다.
LC-MS (A): tR = 1.01 min; [M+H]+: 260.74
94.3 2-클로로-5-[6-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-피리딘-2-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 요오도벤젠을 중간체 94.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 1.17 min; [M+H]+: 409.71
94.4 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 94.3 로 대체하여, NaOH 의 1M 수용액을 H2O 중 리튬 히드록시드 대신에 이용한 점을 제외하고는 제조했다.
LC-MS (A): tR = 1.08 min; [M+ H]+: 395.31
94.5 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[6-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-피리딘-2-일아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 94.4 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 1.00 min; [M+H]+: 506.13
94.6 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을 이전 단계 94.5 에서 부산물로서 단리하고, 이때 실릴화 보호기의 제거가 부분적으로 발생했다.
LC-MS (B): tR = 0.56 min; [M+H]+: 376.12
실시예 95 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일)-아미노]-벤즈아미드
95.1 2-클로로-5-{메틸-[6-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-피리딘-2-일]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.1 을 중간체 94.2 로 대체하여, 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반한 점을 제외하고는 제조했다.
LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M+H]+: 423.12
95.2 2-클로로-5-{메틸-[6-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-피리딘-2-일]-아미노}-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 95.1 로 대체하여, NaOH 의 1M 수용액을 H2O 중 리튬 히드록시드 대신에 이용한 점을 제외하고는 제조했다.
LC-MS (B): tR = 1.02 min; [M+ H]+: 409.15
95.3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일)-아미노]-벤즈아미드
중간체 95.2 (130 mg) 및 DIPEA (0.218 mL) 의 DCM (2 mL) 중 용액에, HOBT (52 mg) 및 EDC.HCl (73 mg) 를 실온에서 첨가했다. 용액을 5 분 동안 실온에서 교반하고, 1-아미노메틸-시클로헥사놀 히드로클로라이드 (63 mg) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 35℃ 에서 추가로 교반하고, DCM 으로 희석했다. 유기상을 NaHCO3 의 포화 용액 및 브린으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 하 농축했다. 미정제 물질을 DCM (0.5 mL) 중에 용해하고, TFA (0.5 mL) 로 처리했다. 용액을 30 분 동안 0℃ 에서 교반하고, NaHCO3 의 포화 용액으로 0℃ 에서 켄칭하고, DCM 으로 추출했다. 유기 상을 브린으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 하 농축했다. 미정제물을 CC (EtOAc/MeOH 1/0 → 7/3) 로써 정제해, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.56 min; [M+H]+: 390.16
실시예 96 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일아미노)-벤즈아미드
96.1 6-클로로-1-메틸-1H-피리딘-2-온
6-클로로-2-피리디놀 (3 g) 의 아세톤 (116 mL) 중 현탁액에, 탄산칼륨 (11.2 g) 및 메틸 요오다이드 (4.92 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반했다. 이것을 여과해내고, 여과물을 진공 하 농축했다. 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 8/2 → 0/1) 로써 정제해, 1.96 g 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.39 min; [M+H]+: 144.14
96.2 2-클로로-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 요오도벤젠을 중간체 96.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.61 min; [M+H]+: 293.23
96.3 2-클로로-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일아미노)-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 96.2 로 대체해, NaOH 의 1M 수용액을 H2O 중 리튬 히드록시드 대신에 이용한 점을 제외하고는 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.49 min; [M+ H]+: 279.20
96.4 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 96.3 으로 대체해, 추가로 방법 IV 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.58 min; [M+ H]+: 389.93
실시예 97 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[1-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일아미노]-벤즈아미드
97.1 6-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피리딘-2-온
상기 화합물을 실시예 96 (중간체 96.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 메틸 요오다이드를 2-브로모에틸 메틸 에테르로 대체해, 반응 혼합물을 17 시간 동안 70℃ 에서 교반한 점을 제외하고는 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.89 min; [M+ H]+: 188.52
97.2 2-클로로-5-[1-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 요오도벤젠을 중간체 97.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 1.04 min; [M+H]+: 337.30
97.3 2-클로로-5-[1-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일아미노]-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 97.2 로 대체해, NaOH 의 1M 수용액을 H2O 중 리튬 히드록시드 대신에 이용한 점을 제외하고는 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.92 min; [M+ H]+: 323.32
97.4 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[1-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 97.3 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (A): tR = 0.96 min; [M+ H]+: 433.78
실시예 98 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-{[1-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일]-메틸-아미노}-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.1 을 중간체 97.3 로 대체하여, 반응물을 17 시간 동안 실온에서 교반한 점을 제외하고는 제조했다.
LC-MS (C): tR = 1.11 min; [M+H]+: 447.83
실시예 99 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노)-벤즈아미드
99.1 3-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온
상기 화합물을 실시예 96 (중간체 96.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 6-클로로피리디놀을 3-브로모-2-히드록시피리딘으로 대체하여, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 점을 제외하고는 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.34 min; [M+ H]+: 188.10
99.2 2-클로로-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 요오도벤젠을 중간체 99.1 으로 대체하여, 반응 혼합물을 6 일 동안 80℃ 에서 교반한 점을 제외하고는 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.68 min; [M+H]+: 293.12
99.3 2-클로로-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노)-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 99.2 로 대체하여, 이것을 산성화 후 수성 상으로부터 침전시키고 여과시킨 점을 제외하고는 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.55 min; [M+ H]+: 279.09
99.4 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 99.3 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.62 min; [M+ H]+: 390.11
실시예 100 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-벤즈아미드
100.1 2-클로로-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 8 (중간체 8.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 4-아미노피리미딘을 2-메틸-2H-피라졸-3-일아민으로 대체해, 반응 혼합물을 2 일 동안 80℃ 에서 교반한 점을 제외하고는 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.64 min; [M+ H]+: 266.02
(ELN163-0329)
100.2 2-클로로-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 100.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.50 min; [M+ H]+: 251.96
100.3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 100.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.59 min; [M+ H]+: 363.10
실시예 101 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-아미노]-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.1 을 중간체 100.3 로 대체하여, 반응물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 점을 제외하고는 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.66 min; [M+H]+: 377.11
실시예 102 2-클로로-5-(6-플루오로-피리딘-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
102.1 2-클로로-5-((6-플루오로피리딘-2-일)옥시)벤조산
2-클로로-5-히드록시벤조산 (282 mg) 의 anh. DMSO (3.3 mL) 중 용액에, Cs2CO3 (1600 mg) 를 첨가하고, 현탁액을 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 2,6-디플루오로피리딘 (0.150 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 80℃ 에서 교반했다. 이것을 H2O 로 켄칭하고, EtOAc 로 추출했다. 수성 상을 염산의 25 % 수용액으로 산성화하고, EtOAc 로 추출했다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축해, 438 mg 의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.70 min; [M+ H]+: 267.94
102.2 2-클로로-5-(6-플루오로-피리딘-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 102.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M+H]+: 379.06
실시예 103 2-클로로-5-(4-플루오로-피리딘-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
103.1 2-클로로-5-((4-플루오로피리딘-2-일)옥시)벤조산
상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 2,4-디플루오로피리딘으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.65 min; [M+H]+: 268.01
103.2 2-클로로-5-(4-플루오로-피리딘-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 103.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.71 min; [M+H]+: 379.08
실시예 104 2-클로로-5-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
104.1 2-클로로-5-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)벤조산
상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 2-클로로-4-플루오로피리딘으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.68 min; [M+H]+: 284.02
104.2 2-클로로-5-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 104.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (C): tR = 0.78 min; [M+H]+: 395.02
실시예 105 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
105.1 2-클로로-5-(피리딘-2-일옥시)벤조산
상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 2-클로로피리딘으로 대체하여, 반응 혼합물을 4 일 동안 120℃ 에서 교반한 점을 제외하고는 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.64 min; [M+H]+: 249.93
105.2 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 105.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.69 min; [M+H]+: 361.06
실시예 106 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
106.1 나트륨 2-클로로-5-(피리딘-4-일옥시)벤조에이트
마이크로웨이브 바이알을 구리 (I) 브로마이드 (23 mg), Cs2CO3 (2055 mg), 4-히드록시피리딘 (300 mg) 및 메틸-2-클로로-5-요오도벤조에이트 (1122 mg) 로 충전하고, 아르곤으로 플러싱했다. DMSO (4.7 mL) 를 첨가한 후, 2-피리딜 아세톤 (0.043 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃ 로 3 시간 동안 마이크로웨이브에서 가열했다. 이것을 EtOAc 로 희석하고, 여과하고, 여과물을 H2O 로 세정했다. 수성 상을 NaOH 의 1M 용액으로 염기성화하고, EtOAc 로 추출했다. 미정제물을 CC (RP C18, H2O/CH3CN 1/0 → 8/2) 로써 정제해, 1.2 g 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.34 min; [M+H]+: 249.98
106.2 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-4-일옥시)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 106.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.49 min; [M+H]+: 361.26
실시예 107 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-3-일옥시)-벤즈아미드
107.1 2-클로로-5-(피리딘-3-일옥시)벤조산 메틸 에스테르
마이크로웨이브 바이알을 구리 (I) 브로마이드 (7.7 mg), Cs2CO3 (685 mg), 3-히드록시피리딘 (100 mg) 및 메틸-2-클로로-5-요오도벤조에이트 (374 mg) 로 충전하고, 아르곤으로 플러싱하였다. DMSO (1.6 mL) 첨가 후, 2-피리딜 아세톤 (0.014 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃ 에서 3 시간 동안 마이크로웨이브에서 가열했다. 이것을 EtOAc 로 희석하고, 여과하고, 여과물을 H2O 로 세정했다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 1/0 → 1/1) 로써 정제하여, 58 mg 의 표제 화합물을 황색빛 왁스성 고체로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.59 min; [M+H]+: 264.26
107.2 2-클로로-5-(피리딘-3-일옥시)-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 107.1 로 대체하여, NaOH 의 2M 용액을 H2O 중 LiOH 대신에 이용한 점을 제외하고는 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.43 min; [M+ H]+: 249.94
107.3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-3-일옥시)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 107.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.53 min; [M+H]+: 361.14
실시예 108 2-클로로-5-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
108.1 2-클로로-5-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-벤조산
상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 2,6-디클로로피리딘으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.74 min; [M+H]+: 284.02
108.2 2-클로로-5-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 108.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.78 min; [M+ H]+: 394.97
실시예 109 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-메틸아미노-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
반응 혼합물을 5 일 동안 100℃ 에서 교반하고, 추가량의 H2O (10 eq) 중 메틸아민의 41% 용액이 반응 완료를 위해 필수적인 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 14 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 11.3 을 중간체 108.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.68 min; [M+ H]+: 390.11
실시예 110 2-클로로-5-(6-디메틸아미노-피리딘-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
반응물을 5 일 동안 100℃ 에서 교반하고, 추가량의 H2O (5 eq) 중 디메틸아민 40% 용액이 반응 완료에 필수적인 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 15 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 11.3 을 중간체 108.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.82 min; [M+ H]+: 404.13
실시예 111 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-메톡시-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
111.1 2-클로로-5-히드록시-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 2-클로로-5-히드록시벤조산으로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.56 min; [M+ H]+: 284.18
111.2 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-메톡시-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
반응 혼합물을 7 일 동안 100℃ 에서 교반한 점을 제외하고는 상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 2-클로로-6-메톡시피리딘으로 대체하고, 2-클로로-5-히드록시벤조산을 중간체 111.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.79 min; [M+H]+: 391.13
실시예 112 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
112.1 2-클로로-5-((6-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디hydro피리딘-2-일)옥시)벤조산
반응 혼합물을 4 일 동안 80℃ 에서 교반한 점을 제외하고는 상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 중간체 94.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.80 min; [M+H]+: 396.22
112.2 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[6-옥소-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1,6-디히드로-피리딘-2-일옥시]-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 112.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.85 min; [M+ H]+: 507.29
112.3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
중간체 112.2 (68 mg) 의 THF (1.18 mL) 중 용액에, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (0.496 mL) 의 1M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 일 동안 60℃ 에서 교반했다. 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (2 x 0.5 mL) 의 1M 용액의 2 추가량이 반응 혼합물 완료에 필수적이었다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고, NaHCO3 의 포화 용액으로 세정했다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 1/1 → 0/1) 로써, 이후, 방법 IV 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.61 min; [M+ H]+: 377.30
실시예 113 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
113.1 2-클로로-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일옥시)-벤조산
반응 혼합물을 2 일 동안 85℃ 에서 교반한 점을 제외하고는 상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 중간체 96.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.52 min; [M+H]+: 280.30
113.2 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 113.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.59 min; [M+ H]+: 391.25
실시예 114 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리미딘-4-일옥시)-벤즈아미드
114.1 2-클로로-5-(피리미딘-4-일옥시)-벤조산
반응 혼합물을 3 일 동안 80℃ 에서 교반한 점을 제외하고는 상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 4-클로로피리미딘 디히드로클로라이드로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.51 min; [M+H]+: 251.24
114.2 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리미딘-4-일옥시)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 114.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.58 min; [M+ H]+: 362.24
실시예 115 2-클로로-5-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
115.1 2-클로로-5-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)벤조산
산성화 후 수성상으로부터 침전된 생성물을 여과로써 단리한 점을 제외하고는 상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 2,4-디클로로피리미딘으로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.63 min; [M+H]+: 285.16
115.2 2-클로로-5-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 115.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.69 min; [M+H]+: 396.18
실시예 116 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤즈아미드
THF (2 eq) 중 메틸아민 2M 용액을 수중 41% 용액 대신에 이용한 점 및 반응물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 점을 제외하고는 상기 화합물을 실시예 14 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 11.3 을 중간체 115.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.53 min; [M+ H]+: 391.24
실시예 117 2-클로로-5-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
THF (2 eq) 중 디메틸아민 2M 용액을 수중 40% 용액 대신에 이용한 점 및 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 점을 제외하고는 상기 화합물을 실시예 15 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 11.3 을 중간체 115.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.55 min; [M+ H]+: 405.29
실시예 118 2-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일옥시)-벤즈아미드
118.1 4-클로로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘
2-(트리메틸실릴)-에탄올 (0.962 mL) 의 THF (10 mL) 중 용액에, -70℃ 에서 헥산 중 n-부틸리튬의 2.5M 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 -30℃ 으로 가온되게 하고, 2,4-디클로로피리미딘 (1 g) 의 THF (10 mL) 중 -70℃ 에서의 용액에서 캐뉼레이팅 (cannulate) 하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하였고, 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 이것을 빙 H2O 로 켄칭하고, Et2O 로 희석했다. 유기 상을 NaHCO3 의 포화 용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 1/0 → 9/1) 로써 정제해, 1.13 g 의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.43 (m, 2 H), 1.12 (m, 2 H), 0.06 (s, 9 H)
118.2 2-클로로-5-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘-4-일옥시]-벤조산
반응 혼합물을 1 시간 동안 80℃ 에서 교반한 점은 제외하고 상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 중간체 118.1 으로 대체하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.87 min; [M-2Me+H]+: 339.03
118.3 2-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘-4-일옥시]-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 118.2 로 대체하고, 1-아미노메틸-시클로헥사놀 히드로클로라이드를 중간체 57.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.91 min; [M-2Me+H]+: 486.14
118.4 2-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일옥시)-벤즈아미드
중간체 118.3 (110 mg) 의 DCM (4.8 mL) 중 용액에, TFA (1.9 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 이것을 NaHCO3 의 포화 용액으로 중화하고, 진공 하 농축했다. 미정제물을 방법 I 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제하여, 18 mg 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.54 min; [M+H]+: 413.98
실시예 119 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일옥시)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 118.2 로 대체했다. 생성물을 실시예 118 (중간체 118.4) 의 것과 유사한 방법을 이용해 다음 탈보호화 단계에서 직접 관여시켰다.
LC-MS (B): tR = 0.51 min; [M+H]+: 378.15
실시예 120 2-클로로-5-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
120.1 2-클로로-5-(2-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-벤조산
반응 혼합물을 1 시간 동안 80℃ 에서 교반한 다음 18 시간 동안 실온에서 교반한 점 및 산성화 후 수성 상에서 침전된 생성물을 여과로써 단리한 점을 제외하고는 상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 4-클로로-2-메톡시피리미딘으로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.60 min; [M+H]+: 281.07
120.2 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 120.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.66 min; [M+H]+: 392.06
실시예 121 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피라진-2-일옥시)-벤즈아미드
121.1 2-클로로-5-(피라진-2-일옥시)-벤조산
상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 2-클로로피라진으로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.56 min; [M+CH3CN+H]+: 292.26
121.2 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피라진-2-일옥시)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 121.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.63 min; [M+H]+: 362.10
실시예 122 2-클로로-5-(6-클로로-피라진-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
122.1 2-클로로-5-(6-클로로-피라진-2-일옥시)-벤조산
상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 2,6-디클로로피라진으로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.68 min; [M+CH3CN+H]+: 325.97
122.2 2-클로로-5-(6-클로로-피라진-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 122.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.74 min; [M+H]+: 396.01
실시예 123 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-메톡시-피라진-2-일옥시)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 2-클로로-6-메톡시피라진으로 대체하고, 2-클로로-5-히드록시벤조산을 중간체 111.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.71 min; [M+H]+: 392.08
실시예 124 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-메틸아미노-피라진-2-일옥시)-벤즈아미드
반응 혼합물을 18 시간 동안 70℃ 에서 교반한 점을 제외하고 상기 화합물을 실시예 14 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 11.3 을 중간체 122.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.64 min; [M+ H]+: 391.07
실시예 125 2-클로로-5-(6-디메틸아미노-피라진-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
THF 중 디메틸아민 2M 용액 (10 eq) 를 H2O 중 40% 용액 대신에 이용하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 70℃ 에서 교반한 점을 제외하고는 상기 화합물을 실시예 15 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 11.3 을 중간체 122.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.70 min; [M+ H]+: 405.12
실시예 126 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피라진-2-일옥시)-벤즈아미드
반응 혼합물을 15 분 동안 120℃ 에서 밀봉 바이알 중에서 교반한 점 및 미정제물을 방법 I 을 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고, 상기 화합물을 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 122.2 로 대체해 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.61 min; [M+ H]+: 378.08
실시예 127 2-클로로-5-(6-클로로-피리다진-3-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을, 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 3,6-디클로로피리다진으로 대체하고, 2-클로로-5-히드록시벤조산을 중간체 111.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.67 min; [M+H]+: 396.03
실시예 128 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-메톡시-피리다진-3-일옥시)-벤즈아미드
128.1 2-클로로-5-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)벤조산
반응 혼합물을 18 시간 동안 120℃ 에서 교반한 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 3-클로로-6-메톡시피리다진으로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.60 min; [M+H]+: 281.06
128.2 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-메톡시-피리다진-3-일옥시)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 128.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.66 min; [M+H]+: 392.11
실시예 129 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일옥시)-벤즈아미드
129.1 3-클로로-6-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리다진
2-(트리메틸실릴)-에탄올 (0.505 mL) 의 THF (5 mL) 중 용액에, 나트륨 히드라이드의 미네랄 오일 (148 mg) 중 0℃ 에서의 60% 분산물을 분할해 첨가했다. 현탁액을 15 분 동안 0℃ 에서 교반한 다음 3,6-디클로로피리다진 (500 mg) 의 THF (5 mL) 중 0℃ 에서의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 0℃ 에서 교반한 다음 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 이것을 H2O 및 암모늄 클로라이드의 포화 용액으로 켄칭하고, 클로라이드 EtOAc 로 추출했다. 유기상을 브린으로 세정하고, MgSO4 로 건조 및 농축시켰다. 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 1/0 → 8/2) 로 정제해, 497 mg 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.52 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H), 0.07 (s, 9 H).
129.2 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[6-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리다진-3-일옥시]-벤즈아미드
반응 혼합물을 8 일 동안 80℃ 에서 교반한 점을 제외하고는 상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 중간체 129.1 로 대체하고, 2-클로로-5-히드록시벤조산을 중간체 111.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.95 min; [M+H]+: 478.28
129.3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일옥시)-벤즈아미드
중간체 129.2 (20 mg) 의 THF (0.2 mL) 중 용액에, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (0.126 mL) 의 1M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 이것을 진공 하 농축하고, 방법 IV 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제해 2 mg 의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.55 min; [M+ H]+: 378.07
실시예 130 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리다진-3-일옥시)-벤즈아미드
130.1 3-클로로-피리다진
3(2H)-피리다지논 (1 g) 의 포스포러스 옥시클로라이드 (0.970 mL) 중 현탁액을 80℃ 로 18 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 NaOH 의 빙 2M 용액으로 처리하고, EtOAc 로 추출했다. 유기 상을 브린으로 세정하고, MgSO4 로 건조 및 진공 하 농축해, 857 mg 의 미정제 표제 화합물을 보라색 고체로서 수득했다.
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 9.27 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 4.7 Hz, 1 H)
130.2 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리다진-3-일옥시)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 중간체 130.1 로 대체하고, 2-클로로-5-히드록시벤조산을 중간체 111.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.58 min; [M+H]+: 362.14
실시예 131 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(5-메톡시-피리다진-3-일옥시)-벤즈아미드
131.1 3-클로로-5-메톡시피리다진
3,5-디클로로피리다진 (300 mg) 의 MeOH (2 mL) 중 용액에, 나트륨 메톡시드의 MeOH (0.410 mL) 중 5.4 M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 90℃ 에서 교반했다. 이것을 H2O 로 켄칭하고, EtOAc 로 추출했다. 유기 상을 KHSO4 의 5% 용액, NaHCO3의 포화 용액 및 브린으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축해, 미정제 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득했다.
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H)
131.2 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(5-메톡시-피리다진-3-일옥시)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 중간체 131.1 로 대체하고, 2-클로로-5-히드록시벤조산을 중간체 111.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.61 min; [M+H]+: 392.24
실시예 132 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-2-일술파닐)-벤즈아미드
132.1 2-클로로-5-히드록시-벤조산 메틸 에스테르
2-클로로-5-히드록시-벤조산 (3 g) 의 anh. MeOH (22.6 mL) 중 용액에, 황산 (0.870 mL) 의 실온에서의 농축 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 75℃ 에서 교반했다. 용매를 증발해내고, 잔류물을 H2O 로 희석하고, EtOAc 로 추출했다. 유기 상을 NaHCO3 의 포화 용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축해, 3.15 g 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.36 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 3.0 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.95 (s, 3 H)
132.2 2-클로로-5-디메틸티오카르바모일옥시-벤조산 메틸 에스테르
중간체 132.1 (10 g) 의 1-메틸-2-피롤리디논 (8 mL) 중 용액에, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (7.51 g) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃ 로 가열했다. 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (6.96 g) 의 1-메틸-2-피롤리디논 (2 mL) 중 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 50℃ 에서 교반했다. 이것을 H2O (85 mL) 로 10 분에 걸쳐 켄칭하고, 50℃ 로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 이것을 EtOAc 로 추출하고, 유기 상을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 담황색 고체는 오일성 잔류물에서 침전시키고, 이것을 여과시켜, 10 g 의 미정제 표제 화합물을 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.79 min; [M+H]+: 273.90
132.3 2-클로로-5-디메틸카르바모일술파닐-벤조산 메틸 에스테르
중간체 132.2 를 220℃ 로 가열하고, 용융 고체를 24 시간 동안 220℃ 에서 교반했다. 냉각된 반응 혼합물을 CC (Hept/EtOAc 1/0 → 7/3) 로써 정제해, 5.6 g 의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.77 min; [M+H]+: 273.87
(ELN163-0487)
132.4 2-클로로-5-메르캅토-벤조산
KOH (4.5 g) 의 THF (24 mL) 중 용액에, 중간체 132.3 (5.5 g) 의 THF (2 mL) 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 70℃ 에서 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 H2O 중에 현탁했다. 수성 상을 염산의 2M 용액으로 산성화하고, DCM 으로 추출했다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고, 진공 하 농축해, 3.3 g 의 미정제 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.95 (s, 1 H), 7.39 (s, 2 H), 3.59 (s, 1 H)
132.5 2-클로로-5-(피리딘-2-일술파닐)벤조산
반응 혼합물을 6 일 동안 80℃ 에서 교반한 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 2-클로로피리딘으로 대체하고 2-클로로-5-히드록시벤조산을 중간체 132.4 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.63 min; [M+H]+: 265.98
132.6 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-2-일술파닐)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 132.5 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.69 min; [M+H]+: 377.07
실시예 133 rac-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-2-술피닐)-벤즈아미드
중간체 132.6 (80 mg) 의 DCM (13 mL) 중 용액에, 3-클로로퍼벤조산 (44 mg) 의 DCM (5 mL) 중 0℃ 에서의 용액을 20 분 동안 적가했다. 반응 혼합물을 15 분 동안 0℃ 에서 교반하고, KHSO4 의 포화 용액으로 켄칭했다. 유기 상을 탄산나트륨의 포화 용액 및 브린으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 7/3 에서 0/1) 로써 정제해, 59 mg 의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.59 min; [M+H]+: 393.06
실시예 134 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-2-술포닐)-벤즈아미드
중간체 132.6 (80 mg) 의 DCM (5 mL) 중 용액에, 3-클로로퍼벤조산 (110 mg) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 이것을 NaHSO4 의 포화 용액으로 켄칭했다. 유기상을 탄산나트륨의 포화 용액 및 브린으로 세정하고 염화마그네슘으로 건조 및 진공 하 농축했다. 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 0/1 에서 2/8) 로써 정제해, 68 mg 의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.64 min; [M+H]+: 409.06
실시예 135 2-클로로-5-(2-클로로-피리미딘-4-일술파닐)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
135.1 2-클로로-5-(2-클로로피리미딘-4-일술파닐)벤조산
반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 2,4-디클로로피리미딘으로 대체하고, 2-클로로-5-히드록시벤조산을 중간체 132.4 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.69 min; [M+H]+: 301.00
135.2 2-클로로-5-(2-클로로-피리미딘-4-일술파닐)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 135.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.74 min; [M+H]+: 411.91
실시예 136 rac-2-클로로-5-(2-클로로-피리미딘-4-술피닐)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 133 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 132.6 을 중간체 135.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.64 min; [M+H]+: 428.22
실시예 137 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일술파닐)-벤즈아미드
반응 혼합물을 10 분 동안 90℃ 에서 교반하고, 미정제물을 방법 III 을 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 135.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.55 min; [M+ H]+: 394.01
실시예 138 2-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일술파닐)-벤즈아미드
138.1 2-클로로-5-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘-4-일술파닐]-벤조산
반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 중간체 118.1 으로 대체하고, 2-클로로-5-히드록시벤조산을 중간체 132.4 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M-2Me+H]+: 354.96
138.2 2-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘-4-일술파닐]-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중가체 138.1 로 대체하고, 1-아미노메틸-시클로헥사놀 히드로클로라이드를 중간체 57.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.95 min; [M-2Me+H]+: 502.12
138.3 2-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일술파닐)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 118 (중간체 118.4) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 118.3 을 중간체 138.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.55 min; [M+H]+: 429.94
실시예 139 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-일술파닐)-벤즈아미드
139.1 2-클로로-5-(2-메톡시-피리미딘-4-일술파닐)-벤조산
반응 혼합물을 30 분 동안 80℃ 에서 교반한 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 102 (중간체 102.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2,6-디플루오로피리딘을 4-클로로-2-메톡시피리미딘으로 대체하고, 2-클로로-5-히드록시벤조산을 중간체 132.4 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.65 min; [M+H]+: 297.04
139.2 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-일술파닐)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 139.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.71 min; [M+H]+: 407.98
실시예 140 rac-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-술피닐)-벤즈아미드
반응 혼합물을 3 시간 동안 0℃ 에서 교반하고, 추가량의 3-클로로퍼벤조산 (0.3 eq) 이 반응 완료에 필수적인 점을 제외하고는, 실시예 133 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 132.6 을 중간체 139.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.61 min; [M+H]+: 424.07
실시예 141 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-술포닐)-벤즈아미드
반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 추가량의 3-클로로퍼벤조산 (2 eq) 이 반응 완료에 필수적인 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 134 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 132.6 을 중간체 139.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.67 min; [M+H]+: 440.07
실시예 142 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-벤즈아미드
142.1 5-브로모메틸-2-클로로-벤조산
2-클로로-5-메틸벤조산 (10 g) 의 클로로벤젠 (200 mL) 중 현탁액을 50℃ 로 가열하고 N-브로모숙신이미드 (10.95 g) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (98 mg) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하고, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (98 mg) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 Et2O 에 녹이고 여과했다. 여과물을 브린 및 염산의 2M 용액으로 세정하고, 염화마그네슘으로 건조 및 진공 하 농축했다. 미정제물을 Et2O/Hept 로부터 재결정화하여, 8 g 의 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다.
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 13.51 (bs, 1 H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J 1 = 8.3 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz ,1 H), 4.76 (s, 2 H)
142.2 5-(벤조트리아졸-1-일옥시메틸)-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 142.1 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.72 min; [M+H]+: 415.28
142.3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-벤즈아미드
2-히드록시피리딘 (28 mg) 의 무수 1,2-디메톡시에탄 (1.6 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (85 mg) 을 첨가하고, 현탁액을 1 시간 동안 환류했다. 중간체 142.2 (100 mg) 를 1 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 90℃ 에서 교반했다. 이것을 H2O 로 켄칭하고, EtOAc 로 추출했다. 유기 상을 NaHCO3 의 포화 용액, KHSO4 의 5% 용액 및 브린으로 세정하고, 염화마그네슘으로 건조 및 진공 하 농축했다. 미정제물을 CC (EtOAc/MeOH 1/0 → 8/2) 로써 정제해, 42 mg 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.57 min; [M+H]+: 375.11
실시예 143 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-2H-피리미딘-1-일메틸)-벤즈아미드
2-히드록시피리미딘 히드로클로라이드 (58 mg) 의 anh. DMF (2 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (127 mg) 및 나트륨 요오다이드 (60 mg) 를 첨가하고, 현탁액을 1 시간 동안 환류했다. 중간체 142.2 (150 mg) 를, 1 회 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 90℃ 에서 교반했다. 이것을 H2O 로 켄칭하고, DCM 으로 추출했다. 유기 상을 NaHCO3 의 포화 용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 하 농축했다. 미정제물을 CC (EtOAc/MeOH 1/0 → 8/2) 로써 정제해, 82 mg 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.50 min; [M+H]+: 376.07
실시예 144 2-클로로-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
반응 혼합물을 4 일 동안 90℃ 에서 교반하고, 방법 IV 를 이용한 제조용 LC-MS 로써의 추가 정제가 필수적인 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 143 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2-히드록시피리미딘 히드로클로라이드를 우라실로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.57 min; [M+H]+: 392.26
실시예 145 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-피리딘-2-일메틸-벤즈아미드
145.1 5-브로모메틸-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르
미정제물을 CC (Hept/EtOAc 1/0 에서 85/15) 로써 정제한 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 132.1 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 2-클로로-5-히드록시벤조산을 중간체 142.1 로 대체해 제조했다.
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J 1 = 8.3 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H)
145.2 2-클로로-5-(피리딘-2-일메틸)벤조산 메틸 에스테르
예비활성화 아연 분진 (dust) (500 mg) 을 THF (1 mL) 중에 현탁하고, 3 방울의 트리메틸실릴클로라이드를 실온에서 첨가 후, 중간체 145.1 (1 g) 의 THF (2 mL) 중 용액을 첨가했다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 2-브로모피리딘 (0.453 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (27 mg) 의 THF (4 ml) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세톤으로 분쇄하고 여과했다. 여과물을 진공 하 농축하고, 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 75/25 에서 0/1) 로써 정제해, 197 mg 의 표제 화합물을 황색빛 오일로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.49 min; [M+H]+: 262.05
145.3 2-클로로-5-(피리딘-2-일메틸)벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 145.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.37 min; [M+ H]+: 247.96
145.4 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-피리딘-2-일메틸-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 145.3 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.49 min; [M+H]+: 359.12
실시예 146 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일메틸)-벤즈아미드
146.1 2-클로로-5-((2-메틸술파닐피리미딘-4-일)메틸)벤조산 메틸 에스테르
건조 리튬 클로라이드 (256 mg) 및 아연 분진 (395 mg) 을 THF (0.8 mL) 중에 현탁하고, 1,2-디브로모에탄 (0.013 mL) 을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 비등 때까지 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 트리메틸실릴클로라이드 (0.004 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 비등때까지 가열하고, 0℃ 로 냉각시켰다. 중간체 145.1 (1.12 g) 의 THF (0.8 mL) 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 이것을 4-요오도-2-메틸술파닐피리미딘 (747 mg), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0) (43 mg) 및 트리-2-푸릴포스핀 (34 mg) 의 THF (3 mL) 중 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 탄산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출했다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 9/1 → 6/4) 로써 정제해, 409 mg 의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M+H]+: 309.10
146.2 2-클로로-5-((2-메틸술파닐피리미딘-4-일)메틸)벤조산
NaOH 의 2M 수용액을 H2O 중 리튬 히드록시드 대신에 이용한 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 146.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.68 min; [M+ H]+: 295.09
146.3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 146.2 로 대체하여 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.73 min; [M+H]+: 406.30
실시예 147 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일메틸)-벤즈아미드
147.1 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-((2-메틸술포닐피리미딘-4-일)메틸)벤즈아미드
3-클로로퍼벤조산 (395 mg) 의 THF (4 mL) 중 용액에, 0℃ 에서 중간체 146.3 (310 mg) 의 DCM (0.8 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 녹였다. 유기상을 탄산나트륨 10% 용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고 진공 하 농축해, 475 mg 의 미정제 표제 화합물을 황색 왁스성 고체로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.61 min; [M+H]+: 438.29
147.2 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일메틸)-벤즈아미드
반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 미정제물을 (EtOAc/MeOH 1/0 → 8/2) 로써 먼저 정제하고 방법 V 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 147.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.50 min; [M+ H]+: 376.12
실시예 148 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-일메틸)-벤즈아미드
반응 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반하고, 미정제물을 방법 VI 를 이용한 제조용 LC-MS 로써 정제한 점을 제외하고는 상기 화합물을 실시예 12 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.3 을 중간체 147.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.65 min; [M+H]+: 390.10
실시예 149 2-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일메틸)-벤즈아미드
149.1 2-클로로-5-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘-4-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르
반응 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반한 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 146 (중간체 146.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 4-요오도-2-메틸술파닐피리미딘을 중간체 118.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 1.02 min; [M-2Me+H]+: 351.06
149.2 2-클로로-5-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘-4-일메틸]-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 149.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M-2Me+H]+: 337.07
149.3 2-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘-4-일메틸]-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 149.2 로 대체하고, 및 1-아미노메틸-시클로헥사놀 히드로클로라이드를 중간체 57.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.92 min; [M-2Me+H]+: 484.14
149.4 2-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일메틸)-벤즈아미드
반응 혼합물을 NaHCO3 의 포화 용액 대신에 Et3N 로 중화한 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 118 (중간체 118.4) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 118.3 을 중간체 149.3 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.50 min; [M+H]+: 412.26
실시예 150 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-카르보닐)-벤즈아미드
150.1 2-클로로-5-시아노메틸-벤조산 메틸 에스테르
중간체 145.1 (2.5 g) 및 탄산칼륨 (1.49 g) 의 CH3CN (17 mL) 중 현탁액에, 트리메틸실릴시아니드 (1.72 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 7 시간 동안 60℃ 에서 및 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 추가량의 트리메틸실릴시아니드 (0.86 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 7 시간 동안 60℃ 에서 및 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 이것을 NaOH 의 1M 용액으로 켄칭하고, 톨루엔으로 추출했다. 유기 상을 NaOH 의 1M 용액 및 브린으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 및 진공 하 농축했다. 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 1/0 → 8/2) 로써 정제해, 1.59 g 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J 1 = 8.3 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1 H), 4.14 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H)
150.2 2-클로로-5-(2-(2-(트리메틸실릴)에톡시)피리미딘-4-카르보닐)벤조산 나트륨 염
중간체 150.1 (621 mg) 및 중간체 118.1 (751 mg) 의 DMF (7.4 mL) 중 용액에, 아르곤 하 0℃ 에서 미네랄 오일 중 나트륨 히드라이드의 50% 분산물 (178 mg) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20 분 동안 실온에서 교반했다. 추가량의 나트륨 히드라이드의 미네랄 오일 중 50% 분산물을 (59 mg) 0℃ 에서 아르곤 하 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반했다. 이것을 DMF (5 mL) 로 희석하고, 추가량의 미네랄 중 나트륨 히드라이드의 60% 분산물 (178 mg) 을 첨가했다. 압축 공기를 반응 혼합물에 30 분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 5 일 동안 공기 분위기 하에서 교반했다. 추가량의 나트륨 히드라이드의 미네랄 오일 중 60% 분산물 (60 mg) 을 0℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 공기 분위기 하에서 교반했다. 이것을 아세트산의 20% 수용액으로 켄칭하고, H2O 로 희석하고 EtOAc 로 추출했다. 유기 상을 브린으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 및 진공 하 농축했다. 미정제물을 H2O 로 희석하고, NaOH 의 2M 용액을 실온에서 첨가했다. 수성상의 침전된 오커 고체를 여과해, 792 mg 의 표제 화합물을 수득햇다.
LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M-2Me+H]+: 350.90
150.3 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘-4-카르보닐]-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 150.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.94 min; [M+H]+: 489.92
150.4 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-카르보닐)-벤즈아미드
반응 혼합물을 NaHCO3 의 포화 용액 대신에 0℃ 에서 Et3N 으로 중화한 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 118 (중간체 118.4) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 118.3 을 중간체 150.3 로 대체해 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.52 min; [M+H]+: 389.91
실시예 151 2-클로로-5-[디플루오로-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-메틸]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
151.1 2-클로로-5-(2-(2-(트리메틸실릴)에톡시)피리미딘-4-카르보닐)벤조산 메틸 에스테르
촉매량의 4-디메틸아미노피리딘 (0.2 eq) 를 이용한 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 150.2 로 대체하고, 1-아미노메틸-시클로헥사놀 히드로클로라이드 및 DCM 을 MeOH 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 1.04 min; [M-2Me+H]+: 364.93
151.2 2-클로로-5-{디플루오로-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘-4-일]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르
중간체 151.1 (63 mg) 의 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (0.174 mL) 의 용액을 20 시간 동안 90℃ 에서 밀봉 바이알에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석하고, H2O, NaHCO3 의 포화 용액 및 브린으로 세정했다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 1/0 → 8/2) 로써 정제해, 16 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M-2Me+H]+: 386.93
151.3 2-클로로-5-{디플루오로-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘-4-일]-메틸}-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 151.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.95 min; [M-2Me+H]+: 372.99
151.4 2-클로로-5-{디플루오로-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘-4-일]-메틸}-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 151.3 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.99 min; [M-2Me+H]+: 484.14
151.5 2-클로로-5-[디플루오로-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-메틸]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
반응 혼합물을 NaHCO3 의 포화 용액 대신에 0℃ 에서의 Et3N 로 중화한 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 118 (중간체 118.4) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 118.3 을 중간체 151.4 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.57 min; [M+H]+: 411.93
실시예 152 rac-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[1-히드록시-1-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드
152.1 rac-2-클로로-5-{히드록시-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘-4-일]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르
중간체 151.1 (196 mg) 의 MeOH (5 mL) 중 용액에, 나트륨 보로히드라이드 (23 mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 이것을 H2O 로 켄칭하고, EtOAc 로 추출했다. 유기상을 브린으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 하 농축해 192 mg 의 미정제 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M-2Me+H]+: 366.79
152.2 rac-2-클로로-5-{플루오로-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘-4-일]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르
중간체 152.1 (184 mg) 의 DCM (1 mL) 중 용액에, 0℃ 에서 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (0.152 mL) 의 DCM (0.5 mL) 중 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, NaHCO3 의 5% 용액으로 켄칭하고, H2O 로 희석하고, DCM 으로 추출했다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 1/0 → 9/1) 로써 정제해 48 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 1.04 min; [M-2Me+H]+: 368.92
152.3 rac-2-클로로-5-{플루오로-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘-4-일]-메틸}-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 152.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.91 min; [M-2Me+H]+: 354.91
152.4 rac-2-클로로-5-{플루오로-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘-4-일]-메틸}-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 152.3 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.95 min; [M-2Me+H]+: 465.72
152.5 rac-2-클로로-5-[플루오로-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-메틸]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드
반응 혼합물을 NaHCO3 의 포화 용액 대신에 0℃ 에서 Et3N 으로 중화한 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 118 (중간체 118.4) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 118.3 을 중간체 152.4 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.53 min; [M+H]+: 393.76
실시예 153 5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-2-메틸-벤즈아미드
153.1 5-아미노-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르
2-메틸-5-니트로벤조산 메틸 에스테르 (1015 mg) 의 EtOH (33 mL) 중 용액에, 차콜 상 10% 팔라듐 (175 mg) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소의 대기압 하 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 이것을 셀라이트 패드 상 여과하고, 여과물을 진공 하 농축해, 860 mg 의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J 1 = 8.1 Hz, J 2 = 2.6 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H)
153.2 5-((2-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 1, 중간체 1.1 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 요오도벤젠을 2,4-디클로로피리미딘으로 대체하고, 메틸-5-아미노-2-클로로벤조에이트를 중간체 153.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.72 min; [M+H]+: 278.16
153.3 5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 11 (중간체 11.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.1 을 중간체 153.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.78 min; [M+H]+: 292.16.
153.4 5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-벤조산
NaOH 의 2M 수용액을 H2O 중 리튬 히드록시드 대신에 이용한 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 153.3 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.64 min; [M+ H]+: 278.12
153.5 5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-2-메틸-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 10 (중간체 10.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 153.4 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.67 min; [M+H]+: 389.33.
실시예 154 N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-벤즈아미드
반응 혼합물을 5 시간 동안 40℃ 에서 교반한 점을 제외하고는 상기 화합물을 실시예 12 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.3 을 중간체 153.5 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.51 min; [M+H]+: 385.22.
실시예 155 N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-2-메틸-5-[메틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드
CC (EtOAc/MeOH 1/0 → 8/2) 로써 정제한 점을 제외하고는 상기 화합물을 실시예 16 (중간체 16.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 10.2 를 중간체 153.5 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.45 min; [M+H]+: 371.37.
실시예 156 rac-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[1-히드록시-1-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드
156.1 rac-2-클로로-5-{1-히드록시-1-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘-4-일]-에틸}-벤조산 메틸 에스테르
중간체 151.1 (100 mg) 의 anh. THF (5 mL) 중 용액에, -10℃ 에서, MeMgBr 의 Et2O (0.17 mL) 중 3M 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 30 분 동안 교반했다. 이것을 0℃ 로 냉각시키고, NH4Cl 의 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출했다. 유기 상을 브린으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 하 농축해, 106 mg 의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.97 min; [M-2Me+H]+: 380.85
156.2 rac-2-클로로-5-{1-히드록시-1-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘-4-일]-에틸}-벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 156.1 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.85 min; [M-2Me+H]+: 366.96
156.3 rac-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-{1-히드록시-1-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시)-피리미딘-4-일]-에틸}-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 156.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.90 min; [M-2Me+H]+: 477.94
156.4 rac-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[1-히드록시-1-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드
중화를 Et3N 을 이용해 수행한 점을 제외하고는, 상기 화합물을 실시예 118 (중간체 118.4) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 118.3 을 중간체 156.3 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.50 min; [M+H]+: 406.29
실시예 157 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[1-히드록시-1-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드 (거울상체 A) 및
실시예 158 2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(1-히드록시-1-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드 (거울상체 B)
중간체 156.4 를 제조용 키랄 HPLC (Daicel, ChiralPak AD-H, 5 ㎛, 30x250 mm; Hept/EtOH 70/30, 유속 34 mL/min), 검출: UV 210 nm) 를 이용해 각 거울상체로 분리시켰다.
두 거울상체들을 분석 키랄 HPLC 에 의해 특성화하였다 (Daicel, ChiralPak AD-H, 5 ㎛, 4.6x250 mm, Hept/EtOH 70/30, 유속 0.8 mL/min), 검출: UV 210 내지 280 nm:
거울상체 A: tR = 6.76 min (실시예 157)
거울상체 B: tR = 9.50 min (실시예 158)
실시예 159 rac-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[1-히드록시-1-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드
159.1 2-클로로-5-포르밀-벤조산 메틸 에스테르
중간체 145.1 (250 mg) 및 메틸모르폴린-4-옥시드 (315 mg) 의 혼합물을 디옥산 (3 mL) 중에 현탁하고, 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 수성 NH4Cl 용액, 물 및 브린으로 세정했다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고, 진공 하 농축시켜, 178 mg 의 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득했다.
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 10.06 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J 1 = 8.3 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H)
159.2 2-클로로-5-(2-메톡시피리미딘-4-카르보닐)벤조산 메틸 에스테르
NaH 의 미네랄 오일 (51 mg) 중 60% 현탁액을 4-클로로-2-메톡시피리미딘 (123 mg), 중간체 159.1 (170 mg) 및 디메틸이미다졸륨 요오다이드 (96 mg) 의 디옥산 (35 mL) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 4 시간 30 분 동안 가열 환류하고, 하룻밤 실온에서 유지했다. 이것을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출했다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고 진공 하 농축했다. 미정제물을 CC (Hept/EtOAc 1/0 → 7/3) 로써 정제해 49 mg 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다.
LC-MS (B): tR = 0.77 min; [M+H]+: 307.19
159.3 2-클로로-5-(1-히드록시-1-(2-메톡시피리미딘-4-일)에틸)벤조산 메틸 에스테르
상기 화합물을 실시예 156 (중간체 156.1) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 151.1 을 중간체 159.2 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.69 min; [M+H]+: 323.10
159.4 2-클로로-5-(1-히드록시-1-(2-메톡시피리미딘-4-일)에틸)벤조산
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.2) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.1 을 중간체 159.3 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.55 min; [M+H]+: 309.09
159.5 rac-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[1-히드록시-1-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 1 (중간체 1.3) 의 것과 유사한 방법을 이용하고, 중간체 1.2 를 중간체 159.4 로 대체해 제조했다.
LC-MS (B): tR = 0.62 min; [M+H]+: 420.10
II. 생물학적 어세이
시험관 내 어세이
식 (I) 의 화합물의 P2X7 수용체 안타고니스트 활성을 하기의 실험 방법에 따라 측정한다.
실험 방법:
세포 주 생성 및 YO-PRO 어세이
세포주 제작은, 성립된 분자 클로닝 프로토콜에 따라 일반적으로 수행했다. 구체적으로, RNA 를 인간 전혈에서 Qiagen RNeasy kit (Qiagen, CH) 를 제조자 지침에 따라 이용해 추출했다. 후속해서, cDNA 를 제조하고 (Superscript II, Invitrogen AG, CH) 및 인간 P2X7 유전자 (genbank ref. BC011913) 를 하기의 프라이머로 증폭시켰다:
Figure pct00031
증폭된 서열을 후속해서 NotI, NheI 로 소화된 플라스미드 pcDNA3.1 (+) 로 결찰시켰다. 인간 배아 신장 (HEK) 세포 (ATCC CRL - 1573, Manassas, VA, USA) 를 리포펙타민 2000 (Invitrogen AG, CH) 를 제조자 지침에 따라 이용해 pcDNA3.1 (+) hP2X7 플라스미드로 트랜스펙션하였다. 24 시간의 DNA 노출 후, 세포를 트립신화하고, 250 ㎍ 게네티신 (Geneticin) 의 존재 하 낮은 밀도로 재파종 (re-seeding) 하였다. 이어서, 게네티신 저항 세포를 육안의 검사로 계단식 한계 희석에 의해 연속 2 라운드의 클로닝 동안 선택했다. 각각의 클론을 P2X7 발현에 대해, ATP 를 적용하고, YO-PRO1 의 생성 흡수를 기록함으로써 스크리닝하였다. 특정 세포 클론을 RNA 및 단백질 발현을 근거로 하여 선택했다. P2X7 을 안정적으로 발현하는 HEK 세포를, YO-PRO1 어세이를 이용해 약물을 스크리닝하는데 사용했다. 37℃ 에서, 가습 5% CO2 인큐베이터 내 부착 배지에서 포화 (confluency) 될 때까지 세포를 성장시켰다 (DMEM, 10 % FCS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 250 ㎍/ml 게네티신으로 3 - 4 일마다 1/5 분열). 부착 세포를 2 분 동안 트립신 (165 cm2 디쉬 당 1 ml) 으로 인큐베이션에 의해 탈착시킨 다음, 10 ml PBS (Mg2+ 및 Ca2+ 부재) 으로 세정해 내고, DMEM, 10 % FCS, 1 % 페니실린/스트렙토마이신 (게네티신은 부재함) 중에서 재현탁했다. 50 ㎕ 전체 배지 중 웰 당 10,000 세포를 (어세이 이전 48 시간), 또는 웰 당 25,000 세포를 (Vi-cell XR (Beckman Coulter) (어세이 이전 24 시간), 웰 당 10 ㎕ 폴리-L-리신으로 이전에 코팅된 384-웰 흑색 벽 투명 바닥 플레이트 상에서 파종하고, 30 ~ 60 분 동안 37℃ 에서 인큐베이션하고 PBS 로 1 회 세정했다. 배지를 세포로부터 제거하고, 0.5 ｕM YO-PRO-1 을 함유하는 50 ㎕ 의 어세이 버퍼를 웰에 첨가했다. 안타고니스트 화합물 용액을, BioMek (Beckman Coulter) 을 이용해 PBS 로 안타고니스트의 10 mM DMSO 용액의 계단 희석을 통해 제조했다. 각각의 농도를 2세트로 준비했다. IC50 측정을 위해, 10 개의 농도 지점을 측정했다 (10 ｕM 이 최고 농도로, 그 후 9 계단 희석 단계 1/3), 세포를 90 분 동안 250 ｕM 의 최종 농도에서 ATP 와 함께 본 발명의 안타고니스트로 인큐베이션하였다. 상기 시간 기간 동안, 4 개의 시간 지점을 취했다. 각 시간 지점은 몇 초 이내의 수 가지 측정들의 평균을 포함한다. 형광을 YO-PRO-1 형광 (여기 485/20, 발광 530/25) 에 적절한 필터를 이용해 FLIPR 테트라 (Molecular Devices) 에서 측정했다. FLIPR 테트라에는 실험 프로토콜을 정의 및 실행하기 위한 Molecular Devices Screen Works 시스템 컨트롤 소프트웨어가 장착되어 있다. 안타고니스트 활성 측정에 있어서, 최대의 강도는 아고니스트 (agonist) 활성화 (인간 재조합 P2X7 수용체를 발현하는 HEK-293 세포에 대해 0.25 mM ATP) 에 대한 EC50 값에 의해 유도된 백분율로서 표시하였다. IC50 측정에 있어서, 최대 강도를 화합물의 농도에 대해 플롯팅해 IC50 값을 결정한다.
실시예 화합물의 P2X7 수용체에 대한 안타고니스트 활성 (IC50 값) 은 표 1 에 나타낸다.
표 1
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035

Claims (15)

  1. 하기 식 (I) 의 화합물, 또는 그 화합물의 염:
    Figure pct00036

    [식 중,
    n 은 1, 2, 3 또는 4 (바람직하게 2, 3 또는 4) 를 나타내고;
    Y 는 -C(R7R8)-, -N(R9)-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2- 를 나타내고;
    R 1 은 하기를 나타내고:
    Figure pct00037
    미치환되거나, 또는 (C1-C4)알킬로 모노- 또는 디-치환된 5-원 헤테로아릴기;
    Figure pct00038
    미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환된 6-원 헤테로아릴기로서, 이때 치환기는 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬-술포닐, (C1-C4)알킬-아미노 및 디-[(C1-C4)알킬]-아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨;
    Figure pct00039
    미치환되거나, 또는 할로겐으로 모노- 또는 디-치환된 페닐기; 또는
    Figure pct00040
    미치환되거나, 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬로 모노- 또는 디-치환된 헤테로시클릴기;
    R 2 은 클로로 또는 메틸 (및 바람직하게 클로로) 를 나타내고;
    R 3 은 수소를 나타내고, R 4 은 히드록시, 히드록시-(C1-C4)알킬, -CONH2 또는 (C1-C4)알콕시 (및 바람직하게 히드록시, 히드록시메틸 또는 메톡시) 를 나타내거나; 또는
    R 3 은 (C1-C4)알킬 또는 히드록시-(C1-C4)알킬 (및 바람직하게 메틸 또는 히드록시메틸) 을 나타내고, R 4 은 수소를 나타내고;
    R 5 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R 6 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 수소, 플루오로, 히드록시 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고, 단, R 7 이 히드록시를 나타내는 경우, R 8 은 플루오로 또는 히드록시와는 다르거나;
    또는 R 7 및 R 8 이 함께 옥소-기를 나타내고; 및
    R 9 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C4)알킬, 페닐-(C1-C4)알킬, 또는 페닐옥시-(C1-C4)알킬을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서,
    n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
    Y 는 -C(R7R8)-, -N(R9)-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2- 을 나타내고;
    R 1 은 하기를 나타내고:
    Figure pct00041
    미치환되거나, 또는 (C1-C4)알킬로 모노- 또는 디-치환된 5-원 헤테로아릴기;
    Figure pct00042
    미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환된 6-원 헤테로아릴기로서, 이때 치환기는 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬-술포닐, (C1-C4)알킬-아미노 및 디-[(C1-C4)알킬]-아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨;
    Figure pct00043
    미치환되거나, 또는 할로겐으로 모노- 또는 디-치환된 페닐기; 또는
    Figure pct00044
    미치환되거나, 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬로 모노- 또는 디-치환된 헤테로시클릴기;
    R 2 은 클로로 또는 메틸을 나타내고;
    R 3 은 수소를 나타내고, R 4 은 히드록시, 히드록시-(C1-C4)알킬, -CONH2 또는 (C1-C4)알콕시를 나타내고;
    R 5 는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R 6 는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 수소 또는 플루오로를 나타내거나; 또는 R 7 및 R 8 이 함께 옥소-기를 나타내고; 및
    R 9 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C4)알킬, 페닐-(C1-C4)알킬, 또는 페닐옥시-(C1-C4)알킬을 나타내는
    식 (I) 의 화합물, 또는 그 화합물의 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
    Y 은 -C(R7R8)-, -N(R9)-, -O-, 또는 -S- 을 나타내고;
    R 1 은 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환된 6-원 헤테로아릴기를 나타내며, 이때 치환기는 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬-술포닐, (C1-C4)알킬-아미노 및 디-[(C1-C4)알킬]-아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R 2 은 클로로를 나타내고;
    R 3 은 (C1-C4)알킬 또는 히드록시-(C1-C4)알킬을 나타내고, R 4 은 수소를 나타내고;
    R 5 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R 6 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R 7 및 R 8 은 서로 독립적으로 수소 또는 플루오로를 나타내거나; 또는 R 7 및 R 8 이 함께 옥소-기를 나타내고; 및
    R 9 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C4)알킬, 페닐-(C1-C4)알킬, 또는 페닐옥시-(C1-C4)알킬을 나타내는
    식 (I) 의 화합물, 또는 그 화합물의 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 은 2, 3 또는 4 을 나타내는
    식 (I) 의 화합물, 또는 그 화합물의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y 는 -C(R7R8)-, -O-, 또는 -S- 을 나타내는
    식 (I) 의 화합물, 또는 그 화합물의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y 는 -N(R9)- 을 나타내는
    식 (I) 의 화합물, 또는 그 화합물의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 1 은 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환된 6-원 헤테로아릴기를 나타내고, 이때 치환기는 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬-술포닐, (C1-C4)알킬-아미노 및 디-[(C1-C4)알킬]-아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는
    식 (I) 의 화합물, 또는 그 화합물의 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 은 클로로를 나타내는
    식 (I) 의 화합물, 또는 그 화합물의 염.
  9. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 3 은 수소를 나타내고, R 4 은 히드록시 또는 히드록시-(C1-C4)알킬을 나타내는
    식 (I) 의 화합물, 또는 그 화합물의 염.
  10. 제 1 항 또는 제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 3 은 (C1-C4)알킬 또는 히드록시-(C1-C4)알킬을 나타내고, R 4 은 수소를 나타내는
    식 (I) 의 화합물, 또는 그 화합물의 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I) 의 화합물, 또는 그 화합물의 염:
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-페닐아미노-벤즈아미드;
    2-클로로-N-((1-히드록시시클로헥실)메틸)-5-(메틸(페닐)아미노)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-에틸)-페닐-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-(2-플루오로-페닐아미노)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-(2,4-디플루오로-페닐아미노)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2,4-디플루오로-페닐)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(메틸-피리미딘-4-일-아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-(2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-히드록시피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-에틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[에틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-프로필-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-프로필-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-이소프로필-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[이소프로필-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-이소부틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[이소부틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[이소부틸-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    5-[벤질-(2-클로로-피리미딘-4-일)-아미노]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    5-[벤질-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    5-[벤질-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-아미노]-2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-메톡시-에틸)-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-에틸)-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-에틸)-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-시클로펜틸메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[시클로펜틸메틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[시클로펜틸메틸-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-(2-페녹시-에틸)-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-(2-페녹시-에틸)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-피리미딘-4-일)-(2-페녹시-에틸)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-((R)-1-시클로헥실-에틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-((R)-1-시클로헥실-에틸)-5-[메틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-5-[메틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-[메틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로옥틸메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로옥틸메틸)-5-[메틸-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로펜틸메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로펜틸메틸)-5-[메틸-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-메톡시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-메톡시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    N-(1-카르바모일-시클로헥실메틸)-2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
    N-(1-카르바모일-시클로헥실메틸)-2-클로로-5-[메틸-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시메틸-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시메틸-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-((R)-1-시클로헥실-에틸)-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헵틸메틸)-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(2,6-디클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(6-클로로-2-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(6-메탄술포닐-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(6-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(메틸-피리미딘-2-일-아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-에틸)-피리미딘-2-일-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(4-메틸술파닐-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(4-메틸술파닐-피리미딘-2-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(4-메톡시-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리미딘-5-일아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-에틸)-피리미딘-5-일-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피라진-2-일아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(메틸-피라진-2-일-아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-에틸)-피라진-2-일-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(6-클로로-피라진-2-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(6-메톡시-피라진-2-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-메틸아미노-피라진-2-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(6-디메틸아미노-피라진-2-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-옥소-1,6-디히드로-피라진-2-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(3-클로로-피라진-2-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(5-클로로-피라진-2-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(5-메톡시-피라진-2-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(6-클로로-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(6-메톡시-피리다진-3-일)-메틸-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[1-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-{[1-(2-메톡시-에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일]-메틸-아미노}-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[메틸-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-5-(6-플루오로-피리딘-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-(4-플루오로-피리딘-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-4-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-3-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-메틸아미노-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-(6-디메틸아미노-피리딘-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-메톡시-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리미딘-4-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-(2-디메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-2,3-디히드로-피리미딘-4-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피라진-2-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-(6-클로로-피라진-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-메톡시-피라진-2-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-메틸아미노-피라진-2-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-(6-디메틸아미노-피라진-2-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피라진-2-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-(6-클로로-피리다진-3-일옥시)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-메톡시-피리다진-3-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리다진-3-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(5-메톡시-피리다진-3-일옥시)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-2-일술파닐)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-2-술피닐)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(피리딘-2-술포닐)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-(2-클로로-피리미딘-4-일술파닐)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-(2-클로로-피리미딘-4-술피닐)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일술파닐)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일술파닐)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-일술파닐)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-술피닐)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-술포닐)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-2H-피리미딘-1-일메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸)-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-피리딘-2-일메틸-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-메톡시-피리미딘-4-일메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-카르보닐)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[디플루오로-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-메틸]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    2-클로로-5-[플루오로-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-메틸]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-벤즈아미드;
    5-[(2-클로로-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-2-메틸-벤즈아미드;
    N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(2-메톡시-피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-2-메틸-벤즈아미드;
    N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-2-메틸-5-[메틸-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[1-히드록시-1-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(1S)-1-히드록시-1-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[(1R)-1-히드록시-1-(2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드; 및
    2-클로로-N-(1-히드록시-시클로헥실메틸)-5-[1-히드록시-1-(2-메톡시-피리미딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드.
  12. 약제로서 이용하기 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 활성원으로서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료학적 불활성 부형제를 함유하는 약학적 조성물.
  14. 통증; 신경변성 및 신경염증 질환; 골 및 관절 질환; 기도 폐쇄 질환; 심장혈관 질환; 안 질환; 피부 질환; 복부 및 위장관 질환; 비뇨생식 질환; 암; 기타 자가면역 및 알레르기 장애; 및 염증성 또는 면역 성분으로의 기타 장애로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료용 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  15. 통증; 신경변성 및 신경염증 질환; 골 및 관절 질환; 기도 폐쇄 질환; 심장혈관 질환; 안 질환; 피부 질환; 복부 및 위장관 질환; 비뇨생식 질환; 암; 기타 자가면역 및 알레르기 장애; 및 염증성 또는 면역 성분으로의 기타 장애로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
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