CN103391923A - 作为p2x7受体拮抗剂的苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

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库尔特·希尔伯特
弗朗西斯·胡布勒
马克·马菲
多尔特·伦内贝格
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

本发明涉及式（I）苯甲酰胺衍生物、其制备以及其作为药学上的活性化合物的用途，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，n和Y如说明书中所定义。

Description

作为P2X7受体拮抗剂的苯甲酰胺衍生物
本发明涉及式(Ⅰ)的苯甲酰胺衍生物和它们作为药物的用途。本发明还涉及相关的方面，包括用于制备该化合物、包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物的工艺，特别是涉及它们用作P2X7受体拮抗剂的用途。
P2X7受体(P2RX7)属于由细胞外核苷酸激活的，尤其由三磷酸腺苷(ATP)激活的P2X离子型受体的家族。通过激活P2RX7所需的ATP的高浓度(mM范围内)和P2RX7的通过长期或反复的刺激形成大的毛孔的能力来将P2RX7与其他的P2X家族成员区别开来(North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67；Surprenant,A.,Rassendren,F.et al.,Science1996,272(5262),735-8；Virginio,C.,MacKenzie,A.et al.,J.Physiol.,1999,519,335-46)。P2RX7存在于许多类型的细胞上，特别是存在于那些已知的涉及炎症和免疫过程的细胞上。这一点反映在外周和中枢神经系统(CNS)两者中，因为已证明对单核细胞和小神经胶质细胞进行脂多糖S(LPS)预激(priming)并随后进行ATP刺激能导致IL1β和包括IL-18的其他家庭成员通过P2RX7介导机制的局部释放和处理。事实上，在LPS预激和ATP刺激后，缺乏P2X7受体的小鼠无法释放IL1β，这为它在这个通路的作用提供了进一步的证据(Solle,M.,Labasi,J.et al.,J.Biol.Chem.,2001,276(1),125-32)。此外，从单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞流出的L-选择素，肥大细胞的脱颗粒和在淋巴细胞中的细胞凋亡都与P2RX7刺激相关联。P2RX7也被表达在上皮细胞和内皮细胞上(Ferrari,D.,Chiozzi,P.et al.,Neuropharmacology1997,36(9),1295-301；Wiley,J.S.,Chen,J.R.et al.,Ciba Found Symp.1996,198,149-60和160-5；North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67)。除了在外围的作用外，其通过在突触后和/或突触前的中枢和外周神经元和神经胶质细胞上的激活，还可能在中枢神经系统中的神经传递过程中有重要的功能(Deuchars,S.A.,Atkinson,L.et al.,J.Neurosci.2001,21(18),7143-52；Sperlagh,B.,Kofalvi,A.et al.,J.Neurochem.2002,81(6),1196-211)。最近采用原位杂交已经获得的数据表明P2X7受体mRNA广泛分布于整个大鼠脑。具体而言，梨状皮质、海马、脑桥核和脊髓前角属于所记载的高P2X7mRNA表达的区域(Yu,Y.,Ugawa,S.et al.,Brain.Res.2008,1194,45-55)。因此，在多种疾病状态的治疗中，使用P2X7受体离子通道阻断剂有治疗的理论基础。这些包括，但不限于与中央神经系统相关的疾病，如中风或损伤，以及与神经的变性和神经炎症相关的疾病，如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、癫痫、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、急性脊髓损伤附加脑膜炎、睡眠障碍、情绪和焦虑症以及慢性疼痛、神经性疼痛和炎症疼痛。此外，外周炎症性疾病和自身免疫性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、过敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、气道高反应性、感染性休克、支气管炎、血管球性肾炎、过敏性肠疾病、皮肤损伤、肺气肿、肢带营养不良型2B、纤维化、滑膜炎痤疮脓疱病综合征、动脉粥样硬化、烫伤、脊髓损伤、骨质增生性骨炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、恶性细胞的增长和转移、成肌细胞白血病、糖尿病、外伤、脑膜炎、骨质疏松症、烧伤、缺血性心脏疾病、静脉曲张和创伤，这些疾病是所有表明涉及到P2X7受体通道的例子。此外，最近的报告表明P2RX7和慢性的疼痛、炎症的疼痛和神经性的疼痛之间有联系(Chessell,I.P.,Hatcher,J.P.et al.,Pain,2005,114(3),386-96)。总的来说，这些研究结果表明P2X7受体在神经元突触传递的过程中的作用，并因此表明P2X7拮抗剂作为治疗神经性疼痛的新型治疗工具的潜在作用。
鉴于上述评述，对于能有效地用于治疗神经性疼痛、慢性炎症性疼痛、炎症、神经退行性疾病的P2X7拮抗剂有大量的需求。
也是P2X7受体拮抗剂的不同苯甲酰胺衍生物已披露于WO2003/042191，WO2004/058270，WO2004/058731，WO2004/099146和WO2005/019182中。
本发明的各种实施方式提供如下：
1)本发明涉及式(I)的苯甲酰胺衍生物，
其中，
n表示1，2，3或4(优选为2，3或4)；
Y表示-C(R7R8)-，-N(R9)-，-O-，-S-，-S(O)-，或-S(O)2-；
R1表示：
·5元杂芳基基团，其是未取代的或用(C1-C4)烷基单取代的或二取代的；
·6元杂芳基基团，其是未取代的或单取代的或二取代的，其中，取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基-磺酰基、(C1-C4)烷基-氨基和二-[(C1-C4)烷基]-氨基；
·苯基基团，其是未取代的或用卤素单取代的或二取代的；或
·杂环基基团，其是未取代的或用(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基单取代的或二取代的；
R2表示氯或甲基(优选氯)；
R3表示氢，且R4表示羟基、羟基-(C1-C4)烷基、-CONH2或(C1-C4)烷氧基(优选表示羟基、羟甲基或甲氧基)；或
R3表示(C1-C4)烷基或羟基-(C1-C4)烷基(优选表示甲基或羟甲基)并且R4表示氢；
R5表示氢或氟；
R6表示氢或氟；
R7和R8彼此独立地表示氢、氟、羟基或(C1-C4)烷基，其条件是，如果R7表示羟基，则R8不是氟，也不是羟基；
或R7和R8一起表示氧代基团；
R9表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基、或苯氧基-(C1-C4)烷基；
以及这种化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
根据实施方式1所述的式(I)化合物可以含有一个或多个手性中心或不对称中心，如一个或多个不对称碳原子。双键的取代基可以存在于(Z)-或(E)-构型中，除非另有说明。式(I)的化合物因而可以作为立体异构体的混合物或优选作为纯立体异构体存在。可以以本领域技术人员公知的方式分离立体异构体的混合物。
以下段落提供了本发明的化合物的不同化学部分的定义，并且意在将所述定义在整个说明书和权利要求书中一致地使用，除非另有明确的定义提供了更宽或更窄的定义。
单独或组合使用的术语“烷基”指的是含有一至四个碳原子的直链或支链烷基基团。术语“(Cx-Cy)烷基”(x和y各自为整数)是指如前定义的包含x至y个碳原子的烷基基团。例如，一个(C1-C4)烷基基团含有一至四个碳原子。烷基基团的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
如果(C1-C4)烷基基团是5元杂芳基基团的取代基，则术语“(C1-C4)烷基”是指如上文所定义的(C1-C4)烷基基团。所述基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的是甲基。
如果(C1-C4)烷基基团是6元杂芳基基团的取代基，则术语“(C1-C4)烷基”是指如上文所定义的(C1-C4)烷基基团。所述基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的是甲基。
如果(C1-C4)烷基基团是杂环基基团的取代基，则术语“(C1-C4)烷基”是指如上文所定义的(C1-C4)烷基基团。所述基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的是甲基。
如果“R3”表示“(C1-C4)烷基”，则该术语是指如上文所定义的(C1-C4)烷基基团。所述基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的是甲基。
如果“R7”或“R8”表示“(C1-C4)烷基”，则该术语是指如上文所定义的(C1-C4)烷基基团。所述基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的是甲基。
如果“R9”表示“(C1-C4)烷基”，则该术语是指如上文所定义的(C1-C4)烷基基团。所述基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的是甲基、乙基、正丙基和异丁基。更优选的是甲基和乙基，并且最优选的是甲基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基基团如上文所定义。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x和y各自为整数)是指如前定义的包含x至y个碳原子的烷氧基基团。例如，(C1-C4)烷氧基团含有一至四个碳原子。烷氧基基团的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
如果(C1-C4)烷氧基是6元杂芳基基团的取代基，则术语“(C1-C4)烷氧基”是指如上述定义的(C1-C4)烷氧基基团。所述基团的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选的是甲氧基。
如果“R4”表示“(C1-C4)烷氧基”，则该术语是指如上述定义的(C1-C4)烷氧基基团。所述基团的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选的是甲氧基。
单独或组合使用的术语“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基基团如上文所定义。术语“(Cx-Cy)烷硫基”(x和y各自为整数)是指如前定义的包含x至y个碳原子的烷硫基。例如，(C1-C4)烷硫基含有一至四个碳原子。烷硫基的代表性的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。
如果(C1-C4)烷硫基是6元杂芳基基团的取代基，则术语“(C1-C4)烷硫基”是指如上述定义的(C1-C4)烷硫基基团。所述烷硫基基团的实例是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。优选的是甲硫基。
单独或组合使用的术语“(C1-C4)烷基-氨基”是指其中一个氢原子已被如上文所定义的(C1-C4)烷基基团取代的氨基基团(-NH2)。(C1-C4)烷基-氨基基团的代表性的实例包括甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基和叔丁氨基。优选甲氨基。
单独或组合使用的术语“二-[(C1-C4)烷基]-氨基”是指其中的两个氢原子中的每一个已被如上所定义的(C1-C4)烷基基团取代的氨基基团(-NH2)，其中，两个(C1-C4)烷基可以是相同的或不同的。二-[(C1-C4)烷基]-氨基基团的代表性的实例包括，但不限于，二甲基氨基、甲基-乙基-氨基和二乙基氨基。优选的是二甲基氨基。
单独或组合使用的术语“(C1-C4)烷基-磺酰基”是指(C1-C4)烷基-S(O)2-基团，其中的(C1-C4)烷基基团如上文所定义。(C1-C4)烷基-磺酰基基团的代表性的实例包括甲基-磺酰基、乙基-磺酰基、正丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、正丁基-磺酰基，异丁基-磺酰基，仲丁基-磺酰基和叔丁基-磺酰基。优选的是甲基-磺酰基。
术语“羟基-(C1-C4)烷基”是指如上所定义的含有一至四个碳原子的其中的一个氢原子被羟基取代的烷基基团。羟基-(C1-C4)烷基基团的实例包括，但不限于，羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-丙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基、1-羟基-1-甲基-乙基和2-羟基-1-甲基-乙基。
在“R3”表示“羟基-(C1-C4)烷基”的情况下，该术语是指如上所定义的羟基-(C1-C4)烷基基团。所述基团的实例包括，但不限于，羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-丙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基、1-羟基-1-甲基-乙基以及2-羟基-1-甲基-乙基，优选的是羟基-甲基。
在“R4”表示“羟基-(C1-C4)烷基”的情况下，该术语是指如上所定义的羟基-(C1-C4)烷基基团。所述基团的实例包括，但不限于，羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-丙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基、1-羟基-1-甲基-乙基以及2-羟基-1-甲基-乙基，优选的是羟基-甲基。
术语“(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基”是指如上所定义的含有一至四个碳原子的其中的一个氢原子被如上所定义的(C1-C2)烷氧基所替换的烷基基团。(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基基团的实例包括，但不限于，甲氧基-甲基、乙氧基-甲基、1-甲氧基-乙基、1-乙氧基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、1-甲氧基-丙基、1-乙氧基-丙基、2-甲氧基-丙基、2-乙氧基-丙基、3-甲氧基-丙基、3-乙氧基-丙基、1-甲氧基-1-甲基-乙基、1-乙氧基-1-甲基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基和2-乙氧基-1-甲基-乙基。
在(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基基团是杂环基基团的取代基的情况下，术语“(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基”是指如上定义的(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基基团。所述基团的实例包括，但不限于，甲氧基-甲基、乙氧基-甲基、1-甲氧基-乙基、1-乙氧基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、1-甲氧基-丙基、1-乙氧基-丙基、2-甲氧基-丙基、2-乙氧基-丙基、3-甲氧基-丙基、3-乙氧基-丙基、1-甲氧基-1-甲基-乙基、1-乙氧基-1-甲基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基和2-乙氧基-1-甲基-乙基。优选的是2-甲氧基-乙基和2-乙氧基-乙基；且最优选的是2-甲氧基-乙基。
“R9”表示(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基的情况下，该术语是指如上所定义的(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基基团。所述基团的实例包括，但不限于，甲氧基-甲基、乙氧基-甲基、1-甲氧基-乙基、1-乙氧基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、1-甲氧基-丙基、1-乙氧基-丙基、2-甲氧基-丙基、2-乙氧基-丙基、3-甲氧基-丙基、3-乙氧基-丙基、1-甲氧基-1-甲基-乙基、1-乙氧基-1-甲基-乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基和2-乙氧基-1-甲基-乙基。优选的是2-甲氧基-乙基和2-乙氧基-乙基；且最优选的是2-甲氧基-乙基。
单独使用或组合使用的术语“(C3-C6)环烷基”是指具有3至6个碳原子的环烷基基团。(C3-C6)环烷基基团的实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基”是指如前文所定义的含有一至四个碳原子的其中的一个氢原子被如前文所定义的(C3-C6)环烷基所替换的烷基基团。(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基的实例包括，但不限于，环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基、环己基-甲基、1-环丙基-乙基、1-环丁基-乙基、1-环戊基-乙基、1-环己基-乙基、2-环丙基-乙基、2-环丁基-乙基、2-环戊基-乙基、2-环己基-乙基、3-环丙基-丙基、3-环丁基-丙基、3-环戊基-丙基和3-环己基-丙基。优选的是环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基和环己基-甲基，且最优选的是环戊基-甲基。
术语“苯基-(C1-C4)烷基”是指如前文所定义的含有一至四个碳原子的其中的一个氢原子被苯基所替换的烷基基团。苯基-(C1-C4)烷基基团的实例包括，但不限于，苯基-甲基(苄基)、1-苯基-乙基、2-苯基-乙基、1-苯基-丙基、2-苯基-丙基、3-苯基-丙基、1-苯基-1-甲基-乙基和2-苯基-1-甲基-乙基。优选的是苄基和2-苯基-乙基，且最优选的是苄基。
术语“苯氧基-(C1-C4)烷基”是指如前文所定义的含有一至四个碳原子的其中的一个氢原子被苯氧基(或者用其替代的术语:苯基氧基)所替换的烷基基团。苯氧基-(C1-C4)烷基基团的实例包括，但不限于，苯氧基-甲基、1-苯氧基-乙基、2-苯氧基-乙基、1-苯氧基-丙基、2-苯氧基-丙基、3-苯氧基-丙基、1-苯氧基-1-甲基-乙基和2-苯氧基-1-甲基-乙基。优选的是苯氧基-甲基和2-苯氧基-乙基，且最优选的是2-苯氧基-乙基。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，最优选氟。
单独或组合使用的术语“5-元杂芳基”是指含有1个、2个或3个独立地选自氧、氮和硫(优选含有1或2个氮原子)的杂原子的5-元单环芳族环。这样的5-元杂芳基基团的实例是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基和三唑基。优选的是吡咯基、咪唑基和吡唑基，且最优选的是吡唑基(特别是吡唑-3-基)。上述的5-元杂芳基基团是未取代的或用(C1-C4)烷基(优选甲基)单取代或二取代的。这样的未取代的或单取代或二取代的5-元杂芳基基团的优选实例是2-甲基-2H-吡唑-3-基。
单独或组合使用的术语“6-元杂芳基”是指含有1或2个氮原子的6元单环芳族环。这样的6-元杂芳基基团的实例是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。优选的是吡啶。上述的6-元杂芳基基团是未取代的或单取代或二取代的，其中，取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基-磺酰基、(C1-C4)烷基-氨基和二-[(C1-C4)烷基]-氨基。优选地，取代基独立地选自卤素(特别是氟或氯)、羟基和(C1-C4)烷氧基(特别是甲氧基)。这样的未取代的或单取代或二取代的6-元杂芳基基团的实例是吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲基氨基-吡啶-2-基、6-二甲基氨基-吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、嘧啶-2-基、4-羟基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲硫基-嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、2-氯-嘧啶-4-基、2,6-二氯-嘧啶-4-基、2-羟基-嘧啶-4-基、6-羟基-2-嘧啶-4-基、6-氯-2-羟基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲硫基-嘧啶-4-基、6-甲硫基-嘧啶-4-基、2-甲基氨基-嘧啶-4-基、2-二甲基氨基-嘧啶-4-基、6-甲磺酰基-嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、6-氯-哒嗪-3-基、6-羟基-哒嗪-3-基、5-甲氧基-哒嗪-3-基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、3-氯-吡嗪-2-基、5-氯-吡嗪-2-基、6-氯-吡嗪-2-基、6-羟基-2-吡嗪-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基和6-二甲基氨基-吡嗪-2-基。优选的是吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲基氨基-吡啶-2-基、吡啶-3-基、2-氯-嘧啶-4-基、2-羟基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、6-氯-哒嗪-3-基、6-羟基-哒嗪-3-基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、吡嗪-2-基、3-氯-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基和6-二甲基氨基-吡嗪-2-基。最优选的是吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、6-羟基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基和2-羟基-嘧啶-4-基。
本技术领域公知的是，如上述所定义的6元杂芳基基团，可以以不同的互变异构形式(例如，假如所述杂芳基基团用至少一个羟基基团取代)存在。这样的互变异构体的实例以下面的式给出：
Figure BDA0000369942930000091
应当理解的是，在任何这样的情况下，所有不同的互变异构体是在本发明的范围之内。尽管描述了一种互变异构体，但是本发明包括本发明化合物的所有互变异构体。特别是，任何给定的化学名称不仅代表具体命名的化合物，而且代表该化合物的不同的互变异构形式。在溶液中，互变异构体通常以不同形式的互变异构体的混合物存在；在固体状态下，通常一种互变异构形式占主导地位。
用至少一个(C1-C4)烷基氨基基团取代的6元杂芳基基团也可以以不同的互变异构形式存在，这些不同的互变异构形式都包含在本发明中。
单独或组合使用的术语“杂环基”是指含有1或2个双键的(优选2个双键)和1或2个氮原子的6元单环，其中，邻近所述氮原子的1个或2个碳原子被氧代基团取代。可通过氮原子或碳原子将杂环基基团连接到该分子的其余部分。在Y表示-C(R7R8)-的情况下，表示R1的杂环基基团优选通过氮原子连接到分子的其余部分。在Y代表-N(R9)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-(尤其是-N(R9)-或-O-)的情况下，代表R1的杂环基基团优选地通过碳原子连接到分子其余部分。上述的杂环基基团是未取代的或用(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基单取代或二取代的(优选未取代的或用(C1-C4)烷基单取代的)。优选的杂环基基团选自下面在组G1和/或G2中所描述的基团组中：
G1：通过氮原子连接到分子其余部分(如由箭头所示)的杂环基基团：
Figure BDA0000369942930000101
G2：通过碳原子连接到分子其余部分(如由箭头所示)的杂环基基团：
Figure BDA0000369942930000102
2)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
n表示1，2，3或4(优选为2，3或4)；
Y表示-C(R7R8)-、-N(R9)-、-O-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2-；
R1表示：
·5元杂芳基基团，其是未取代的或用(C1-C4)烷基单取代的或二取代的；
·6元杂芳基基团，其是未取代的或单取代的或二取代的，其中，取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基-磺酰基、(C1-C4)烷基-氨基和二-[(C1-C4)烷基]-氨基；
·苯基基团，其是未取代的或用卤素单取代的或二取代的；或
·杂环基基团，其是未取代的或用(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基单取代的或二取代的；
R2表示氯或甲基(优选氯)；
R3表示氢，且R4表示羟基、羟基-(C1-C4)烷基、-CONH2或(C1-C4)烷氧基(优选表示羟基、羟甲基或甲氧基)；或
R3表示(C1-C4)烷基或羟基-(C1-C4)烷基(优选表示甲基或羟甲基)并且R4表示氢；
R5表示氢或氟；
R6表示氢或氟；
R7和R8彼此独立地表示氢或氟，或R7和R8一起表示氧代基团；以及
R9表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基、或苯氧基-(C1-C4)烷基。
3)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
n表示2，3或4；
Y表示-C(R7R8)-、-N(R9)-、-O-或-S-；
R1表示：6元杂芳基基团，其是未取代的或单取代的或二取代的，其中，取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基-磺酰基、(C1-C4)烷基-氨基和二-[(C1-C4)烷基]-氨基(优选卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基)；
R2表示氯；
R3表示氢，且R4表示羟基或羟基-(C1-C4)烷基(优选表示羟基或羟甲基)；或
R3表示(C1-C4)烷基或羟基-(C1-C4)烷基(优选表示甲基或羟甲基)并且R4表示氢；
R5表示氢或氟；
R6表示氢或氟；
R7和R8彼此独立地表示氢、氟、羟基或(C1-C4)烷基，其条件是，如果R7表示羟基，则R8不是氟，也不是羟基；
或R7和R8一起表示氧代基团；以及
R9表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基、或苯氧基-(C1-C4)烷基(优选氢或(C1-C4)烷基)。
4)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)或2)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
n表示2，3或4；
Y表示-C(R7R8)-、-N(R9)-、-O-或-S-；
R1表示6元杂芳基基团，该6元杂芳基基团是未取代的或单取代的或二取代的，其中，取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基-磺酰基、(C1-C4)烷基-氨基和二-[(C1-C4)烷基]-氨基(优选卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基)；
R2表示氯；
R3表示氢，且R4表示羟基或羟基-(C1-C4)烷基(优选表示羟基或羟甲基)；或
R3表示(C1-C4)烷基或羟基-(C1-C4)烷基(优选表示甲基或羟甲基)并且R4表示氢；
R5表示氢或氟；
R6表示氢或氟；
R7和R8彼此独立地表示氢或氟；或R7和R8一起表示氧代基团；以及
R9表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基、或苯氧基-(C1-C4)烷基(优选氢或(C1-C4)烷基)。
5)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)或2)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
n表示1，2，3或4(优选为2，3或4)；
Y表示-C(R7R8)-、-N(R9)-、-O-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2-；
R1表示：
·5元杂芳基基团，其是未取代的或用(C1-C4)烷基单取代的或二取代的(优选单取代的)；
·6元杂芳基基团，其是未取代的或单取代的或二取代的，其中，取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基-磺酰基、(C1-C4)烷基-氨基和二-[(C1-C4)烷基]-氨基；
·苯基基团，其是未取代的或用卤素单取代的或二取代的；或
·杂环基基团，其是未取代的或用(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基单取代的或二取代的(优选未取代的或单取代的)；
R2表示氯或甲基(优选氯)；
R3表示氢，且R4表示羟基、羟基-(C1-C4)烷基、-CONH2或(C1-C4)烷氧基(优选表示羟基、羟甲基或甲氧基)；
R5表示氢或氟；
R6表示氢或氟；
R7和R8彼此独立地表示氢或氟；或R7和R8一起表示氧代基团；以及
R9表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基、或苯氧基-(C1-C4)烷基。
6)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)或2)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
n表示2，3或4；
Y表示-C(R7R8)-、-N(R9)-、-O-或-S-；
R1表示6元杂芳基基团，该6元杂芳基基团是未取代的或单取代的或二取代的(优选未取代的或单取代的)，其中，取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基-磺酰基、(C1-C4)烷基-氨基和二-[(C1-C4)烷基]-氨基(优选卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基)；
R2表示氯；
R3表示氢，且R4表示羟基或羟基-(C1-C4)烷基(优选表示羟基或羟甲基)；
R5表示氢或氟；
R6表示氢或氟；
R7和R8彼此独立地表示氢或氟；或R7和R8一起表示氧代基团；以及
R9表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基、或苯氧基-(C1-C4)烷基(优选氢或(C1-C4)烷基)。
7)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)或2)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
n表示1，2，3或4(优选为2，3或4)；
Y表示-C(R7R8)-、-N(R9)-、-O-或-S-(优选-N(R9)-)；
R1表示6元杂芳基基团，该6元杂芳基基团是未取代的或单取代的或二取代的，其中，取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基-磺酰基、(C1-C4)烷基-氨基和二-[(C1-C4)烷基]-氨基(优选卤素、羟基和(C1-C4)烷硫基)；
R2表示氯；
R3表示(C1-C4)烷基或羟基-(C1-C4)烷基(优选表示甲基或羟甲基)，且R4表示氢；
R5表示氢或氟(优选氢)；
R6表示氢或氟(优选氢)；
R7和R8彼此独立地表示氢或氟；或R7和R8一起表示氧代基团；以及
R9表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基、或苯氧基-(C1-C4)烷基(优选氢或(C1-C4)烷基)。
8)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)或2)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
n表示2；
Y表示-N(R9)-；
R1表示6元杂芳基基团，该6元杂芳基基团是未取代的或单取代的或二取代的(优选单取代的)，其中，取代基独立地选自卤素、羟基和(C1-C4)烷硫基(优选卤素和羟基)；
R2表示氯；
R3表示(C1-C4)烷基或羟基-(C1-C4)烷基(优选表示甲基或羟甲基)，且R4表示氢；
R5表示氢；
R6表示氢；以及
R9表示氢或(C1-C4)烷基(优选氢或甲基)。
9)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
n表示2，3或4(优选为2或3且最优选2)。
10)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
n表示3或4。
11)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)，9)或10)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
Y表示-C(R7R8)-、-N(R9)-、-O-或-S-。
12)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)，9)或10)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
Y表示-C(R7R8)-、-O-或-S-。
13)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)，9)或10)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
Y表示-C(R7R8)-。
14)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至10)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
Y表示-N(R9)-。
15)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)，9)或10)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
Y表示-O-。
16)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)，9)或10)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
Y表示-S-、-S(O)-、或-S(O)2-(优选-S-)。
17)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)，2)，5)或9)至16)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R1表示：
·5元杂芳基基团，其是未取代的或用(C1-C4)烷基单取代的或二取代的(优选单取代的)；
·6元杂芳基基团，其是未取代的或单取代的或二取代的，其中，取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基-磺酰基、(C1-C4)烷基-氨基和二-[(C1-C4)烷基]-氨基(优选选自卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基，且最优选选自卤素和羟基)；
·苯基基团，其是未取代的或用卤素单取代的或二取代的。
18)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)，2)，5)或9)至16)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R1表示：
·5元杂芳基基团，其是未取代的或用(C1-C4)烷基(优选甲基)单取代的或二取代的(优选单取代的)；
·6元杂芳基基团，其是未取代的或单取代的或二取代的，其中，取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基-磺酰基、(C1-C4)烷基-氨基和二-[(C1-C4)烷基]-氨基(优选选自卤素、羟基和甲氧基，且最优选选自卤素和羟基)。
19)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)，2)，5)或9)至16)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R1表示5元杂芳基基团，该5元杂芳基基团是未取代的或用(C1-C4)烷基(优选甲基)单取代的或二取代的(优选单取代的)。
20)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至16)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R1表示6元杂芳基基团，该6元杂芳基基团是未取代的或单取代的或二取代的，其中，取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基-磺酰基、(C1-C4)烷基-氨基和二-[(C1-C4)烷基]-氨基(优选选自卤素、羟基和甲氧基，且最优选选自卤素和羟基)。
21)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至16)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R1表示6元杂芳基基团，该6元杂芳基基团是未取代的或单取代的(优选单取代的)，其中，取代基独立地选自卤素、羟基和(C1-C4)烷氧基(优选选自氟、氯、羟基和甲氧基，且最优选选自氟、氯和羟基)。
22)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)，2)，5)或9)至16)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R1表示苯基基团，该苯基基团是未取代的或用卤素(优选氟)单取代的或二取代的。
23)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)，2)，5)或9)至16)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R1表示杂环基基团，该杂环基基团是未取代的或用(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基单取代的或二取代的(优选未取代或单取代的)。
24)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式23)所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
其中所述杂环基基团选自组G1和/或组G2。
25)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至24)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R2表示氯。
26)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)，2)，5)或9)至24)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R2表示甲基。
27)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)，2)，5)或9)至26)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R3表示氢，且R4表示羟基、羟基-(C1-C4)烷基、-CONH2或(C1-C4)烷氧基(优选表示羟基、羟甲基或甲氧基)。
28)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至6)或9)至26)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R3表示氢，且R4表示羟基或羟基-(C1-C4)烷基(优选表示羟基或羟甲基)。
29)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至6)或9)至26)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R3表示氢，且R4表示羟基。
30)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至6)或9)至26)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R3表示氢，且R4表示羟基-(C1-C4)烷基(优选羟甲基)。
31)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至4)或7)至26)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R3表示(C1-C4)烷基或羟基-(C1-C4)烷基(优选表示羟基或羟甲基)，且R4表示氢。
32)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至4)或7)至26)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R3表示(C1-C4)烷基(优选甲基)，且R4表示氢。
33)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至4)或7)至26)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R3表示羟基-(C1-C4)烷基(优选羟甲基)，且R4表示氢。
34)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至33)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R5和R6都表示氢。
35)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)或9)至33)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R5和R6都表示氟。
36)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)或9)至33)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R5表示氢且R6表示氟。
37)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、3)或9)至36)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R7和R8彼此独立地表示氢、氟、羟基或(C1-C4)烷基，其条件是，如果R7表示羟基，则R8不是氟，也不是羟基。
38)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)或9)至36)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R7和R8彼此独立地表示氢或氟。
39)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)或9)至36)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R7和R8都表示氢。
40)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)或9)至36)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R7和R8都表示氟。
41)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)或9)至36)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R7表示氢且R8表示氟。
42)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、3)或9)至36)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R7表示氢或(C1-C4)烷基(优选(C1-C4)烷基)，且R8表示羟基。
43)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)或9)至36)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R7和R8一起表示氧代基团。
44)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)或9)至43)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R9表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、2-甲氧基-乙基、环戊基-甲基、苄基、或2-苯氧基-乙基。
45)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至43)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
R9表示氢或(C1-C4)烷基(优选甲基、乙基、正丙基、异丙基或异丁基)。
46)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)，9)至38)，41)，42)或44)至45)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
在R7和R8彼此不同的情况下，基团-C(R7R8)-中的碳原子具有(S)-构型。
47)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)，9)至38)，41)，42)或44)至45)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
在R7和R8彼此不同的情况下，基团-C(R7R8)-中的碳原子具有(R)-构型。
48)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至4)，7)至26)或31)至47)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
连接到基团R3的碳原子具有(S)-构型。
49)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至4)，7)至26)或31)至47)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
连接到基团R3的碳原子具有(R)-构型。
50)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)，9)至33)或35)至49)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
如果n不是2且R5和R6中的至少一个不是氢，连接到基团R4的碳原子具有(S)-构型。
51)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)，9)至33)或35)至49)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
如果n不是2且R5和R6中的至少一个不是氢，则连接到基团R4的碳原子具有(R)-构型。
52)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)，9)至33)或35)至51)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
如果n不是2且R5或R6中之一表示氟，则连接到基团R5和R6的碳原子具有(S)-构型。
53)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)，9)至33)或35)至51)中任一种所述的苯甲酰胺衍生物以及该化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)，其中，
如果n不是2且R5或R6中之一表示氟，则连接到基团R5和R6的碳原子具有(R)-构型。
54)根据实施方式1)所述的优选的式(I)化合物选自：
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-苯基氨基-苯甲酰胺；
2-氯-N-((1-羟基环己基)甲基)-5-(甲基(苯基)氨基)苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-苯基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2-氟-苯基氨基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氟-苯基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2,4-二氟-苯基氨基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2,4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(甲基-嘧啶-4-基-氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-羟基嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-乙基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[乙基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-丙基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-丙基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-异丙基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[异丙基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-异丁基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[异丁基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[异丁基-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
5-[苄基-(2-氯-嘧啶-4-基)-氨基]-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
5-[苄基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
5-[苄基-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-氨基]-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[环戊基甲基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[环戊基甲基-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-((R)-1-环己基-乙基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-((R)-1-环己基-乙基)-5-[甲基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-((S)-1-环己基-2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-((S)-1-环己基-2-羟基-乙基)-5-[甲基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环辛基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环辛基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环戊基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环戊基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-甲氧基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-甲氧基-环己基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
N-(1-氨基甲酰基-环己基甲基)-2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺；
N-(1-氨基甲酰基-环己基甲基)-2-氯-5-[甲基-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟甲基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟甲基-环己基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-((R)-1-环己基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-((S)-1-环己基-2-羟基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2,6-二氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(6-氯-2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(6-甲烷磺酰基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(甲基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(4-甲基硫烷基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(4-甲基硫烷基-嘧啶-2-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-2-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-5-基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(甲基-吡嗪-2-基-氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(6-氯-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-甲基氨基-吡嗪-2-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(6-二甲基氨基-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-氧代-1,6-二氢-吡嗪-2-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(5-氯-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[1-(2-甲氧基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-{[1-(2-甲氧基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基]-甲基-氨基}-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-(6-氟-吡啶-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(4-氟-吡啶-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-甲基氨基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(6-二甲基氨基-吡啶-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2-二甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡嗪-2-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(6-氯-吡嗪-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-甲氧基-吡嗪-2-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-甲基氨基-吡嗪-2-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(6-二甲基氨基-吡嗪-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡嗪-2-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-甲氧基-哒嗪-3-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(哒嗪-3-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(5-甲氧基-哒嗪-3-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-2-亚磺酰基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-2-磺酰基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2-氯-嘧啶-4-基硫烷基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2-氯-嘧啶-4-亚磺酰基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基硫烷基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基硫烷基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基硫烷基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-亚磺酰基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-磺酰基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-羰基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[二氟-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-甲基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[氟-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-甲基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺；
N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-2-甲基-苯甲酰胺；及
N-(1-羟基-环己基甲基)-2-甲基-5-[甲基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
或者这样的化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)；
应该理解，对于上列化合物中的任何化合物，不是被特别指定的手性中心可以是绝对(R)-或绝对(S)-构型。
55)根据实施方式1)所述的优选的式(I)化合物选自：
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[1-羟基-1-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(1S)-1-羟基-1-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(1R)-1-羟基-1-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺；及
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[1-羟基-1-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺；
或者这样的化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)；
应该理解，对于上列化合物中的任何化合物，不是被特别指定的手性中心可以是绝对(R)-或绝对(S)-构型。
本发明还包括同位素标记的，特别是2H(氘)标记的式(Ⅰ)化合物，该标记的式(Ⅰ)化合物与未标记的式(Ⅰ)化合物，除了前者的一个或多个原子各自被具有相同原子序数但原子质量与通常在自然界中发现的原子质量不同的原子所取代以外，两者是相同的。同位素标记的，特别是2H(氘)标记的式(Ⅰ)化合物及该化合物的盐是在本发明的范围之内。用较重的同位素2H(氘)取代氢会导致更好的代谢稳定性，导致例如在体内的增加的半衰期或减少所需剂量，或可能会导致减少的细胞色素P450酶的抑制，从而导致例如改进的安全性。在本发明的一种实施方式中，式(I)化合物没有用同位素标记，或只用一个或多个氘原子进行标记。在一种子实施方式中，式(I)化合物完全没有用同位素标记。同位素标记的(I)化合物可以以类似在下文中所描述的方法制备，但使用合适的试剂或起始原料的合适的同位素变体。
术语“药学上可接受的盐”是指无毒、无机的或有机的酸和/或碱加成盐，参见Lit.e.g."Salt selection for basic drugs",Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
如果对化合物、盐、药物组合物、疾病等使用复数形式，则这也意指单数形式的化合物、盐、或类似物。
根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是适于作为药物使用的。特别是，式(I)化合物调制P2X7受体，即它们用作P2X7受体拮抗剂，并且对于预防和治疗与P2X7受体的激活相关联的疾病是有效的，这些疾病如疼痛、神经退行性和神经炎症性疾病、骨及关节疾病、气道阻塞性疾病、心血管疾病、眼部疾病、皮肤疾病、腹部和胃肠道疾病、泌尿生殖系统疾病、癌症、其他自体免疫及过敏性疾病以及带有炎症或免疫成分的其他疾病。
根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是适于预防或治疗疼痛的。疼痛是指急性疼痛、慢性疼痛、与扭伤和拉伤相关的疼痛、慢性关节疼痛、与风湿热相关的疼痛、肌肉骨骼疼痛、腰背部和颈部疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛、与流感或其他病毒感染相关的疼痛、与癌症和肿瘤侵袭相关的疼痛、关节和骨骼疼痛、非典型面部疼痛、与偏头痛、牙痛和痛经相关的疼痛、包括紧张性头痛和丛集性头痛的头痛、与心肌缺血相关的疼痛、与肠功能紊乱相关的疼痛、交感神经维持性疼痛、肌炎、与癌症化疗相关的疼痛和手术后疼痛。
神经性疼痛尤其是包括糖尿病神经病变、坐骨神经痛、非特异性腰背痛、三叉神经痛、多发性硬化症疼痛、纤维肌痛、与艾滋病毒相关的神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、以及由身体创伤、截肢、幻肢综合征、脊柱外科手术、癌症、毒素或慢性炎症性疾病导致的疼痛。此外，神经性疼痛病症包括与正常的非疼痛感觉相关的疼痛，正常的非疼痛感觉如“发麻(pins and needles)”(感觉异常和感觉迟钝)、增强的触摸过敏(痛觉过敏)、无害刺激(动态、静态、热或冷痛觉异常)后的疼痛感觉、增强的对有害刺激的过敏性(热、冷、机械性痛觉过敏)、去除刺激后的持续疼痛感觉(痛觉)或选择性感觉通路的缺失或缺乏(痛觉减退)。
慢性关节疼痛病症包括尤其是类风湿关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎。
与肠功能紊乱相关的疼痛包括尤其是非溃疡性消化不良、非心源性胸痛和肠易激综合征。
根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是适于预防或治疗神经退行性和神经炎症性疾病的。神经退行性和神经炎症性疾病包括：阿尔茨海默氏症(Alzheimer's disease)和其他痴呆疾病，其他痴呆疾病包括，但不限于，克雅氏病(CJD)和新型克雅氏病(nvCJD)；肌萎缩性脊髓侧索硬化症、淀粉样变性；多发性硬化症和其他脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力症；亨廷顿氏病；路易体痴呆和帕金森氏病。
根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是适于预防或治疗骨和关节疾病的。骨和关节疾病包括：关节炎，如类风湿关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病；椎间盘退变；颞下颌关节退行性变；骨重塑疾病，如骨质疏松症、佩吉特（Paget）氏病或骨坏死；多软骨炎；硬皮病；混合结缔组织病；脊柱关节病；牙周病疾病，如牙周炎；或相关于或包括骨关节炎/骨关节病的、原发性和继发性的例如先天性髋关节发育不良的关节炎；颈椎和腰椎炎；斯蒂尔(Still)病；血清阴性脊柱关节病，其包括强直性脊柱炎，银屑病关节炎，反应性关节炎和未分化脊柱关节病；化脓性关节炎和其他与感染相关的关节病(arthopathies)和骨骼疾病(如结核)，包括波茨病(Potts'disease)和庞塞特综合征(Poncet's syndrome)；急性和慢性晶致滑膜炎，包括尿酸痛风，焦磷酸钙沉积病，以及钙磷灰石相关肌腱、滑囊(bursal)和滑膜的炎症；白塞氏(Behcet)病；原发性和继发性干燥综合征；系统性硬化症和有限硬皮病；系统性红斑狼疮，混合性结缔组织病，和未分化结缔组织病；炎症性肌病，包括皮肌炎(dermatomyositits)和多发性肌炎；风湿性多肌痛(polymalgia)；幼年型关节炎，其包括任何联合分布和相关的综合征的特发性炎症性关节炎、风湿性发热和其全身的并发症；血管炎，包括巨细胞动脉炎、大动脉炎、变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss综合征）、结节性多动脉炎、显微镜下多动脉炎、以及与病毒感染、过敏反应、冷球蛋白和副蛋白相关的血管炎；家族性地中海热，穆-韦二氏综合征（Muckle-WellsSyndrome），和家族性喜百年热（Familial Hibernian Fever），菊池病；以及药物引起的关节疼痛(arthalgias)，肌腱炎，以及包括萎缩症（dystrophy）和其他炎性肌病。
此外，根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是适于预防或治疗呼吸道阻塞性疾病的。呼吸道阻塞性疾病包括哮喘，哮喘包括支气管的、过敏性的、内在的和外在的哮喘，运动诱发的、药物性的(包括阿司匹林和非甾体抗炎药引起的)和尘埃引起的哮喘，两者都是间歇性和持续的，并且都是严重的，且是呼吸道高反应的其他原因；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；支气管炎，包括传染病和嗜酸性细胞性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；过敏性肺炎；肺纤维化，包括隐源性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、纤维化并发抗肿瘤治疗和慢性感染，包括肺结核和曲霉菌病及其他真菌感染；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓性疾病，以及肺动脉高压；镇咳活动，包括治疗医源性咳嗽和伴有呼吸道炎症与分泌病症的慢性咳嗽；急慢性鼻炎，包括药物鼻炎，以及血管舒缩性鼻炎；常年性和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉；和急性病毒感染，包括普通感冒，由呼吸道合胞病毒、流感、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒所致的感染。
此外，根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是适于预防或治疗心血管疾病的。心血管疾病包括：动脉粥样硬化，其影响冠状动脉和外周循环；心包炎；心肌炎；炎症和自身免疫性心肌病，包括心肌结节；缺血再灌注损伤；心内膜炎，心瓣炎，主动脉炎，包括感染的(如梅毒)；血管炎；和近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓，包括静脉曲张的并发症和深静脉血栓。
此外，根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是适于预防或治疗眼部疾病的。眼部疾病包括睑缘炎；结膜炎，包括常年过敏性结膜炎和春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前和后葡萄膜炎；视网膜脉络膜炎；影响视网膜的自身免疫性、退行性或炎症性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；眼睛的感染，包括病毒性、真菌性和细菌性感染。
此外，根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是适于预防或治疗皮肤疾病的。皮肤疾病包括：牛皮癣，皮肤烧伤，特应性皮炎，接触性皮炎或其他湿疹皮肤病，以及迟发型过敏反应；植物日光性皮炎；脂溢性皮炎，疱疹样皮炎，扁平苔癣，硬化性萎缩性(atrophica)苔藓，坏疽性脓皮病，皮肤结节，盘状红斑狼疮，天疱疮，类天疱疮，大疱性表皮松解症，荨麻疹，血管神经性水肿，血管炎，中毒性红斑，皮肤嗜曙红细胞增多，斑秃，男性秃顶，急性发热性嗜中性皮病(Sweet综合征)，韦伯基督教综合征（Weber-Christian syndrome），多形性红斑；蜂窝组织炎，包括感染性和非感染性两种；脂膜炎，皮肤淋巴瘤，非黑色素瘤皮肤癌和其他不典型增生病变；和药物引起的疾病，包括固定药疹。
此外，根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是适于预防或治疗腹部和胃肠道疾病的。腹部和胃肠道疾病包括：肝炎，其包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和肝硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；非炎症性腹泻；舌炎，牙龈炎，牙周炎；食管炎，包括反流性食管炎；嗜酸性肠胃炎-肠炎，肥大细胞增生病，克罗恩病，包括溃疡性结肠炎的大肠炎，直肠炎，肛周瘙痒；腹腔疾病，肠易激疾病/综合征，以及与食物有关的过敏，与食物有关的过敏，其可能受来自远离肠道的影响，例如来自偏头痛、鼻炎或湿疹的影响；移植排斥反应，包括急性和慢性移植排斥反应，例如，移植肾脏、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜后的移植排斥反应或输血后的移植排斥反应；和慢性移植物抗宿主疾病；
此外，根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是适于预防或治疗泌尿生殖系统疾病的。泌尿生殖系统疾病包括：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和Hunner氏溃疡；急性和慢性尿道炎，前列腺炎，附睾炎，卵巢炎和输卵管炎；外阴阴道炎；阴茎硬结病；和勃起功能障碍，无论是男性还是女性。
此外，根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是适于预防或治疗癌症的。癌症的治疗包括脑肿瘤、前列腺、肺、乳腺、卵巢、肠和结肠、胃、胰腺、皮肤和骨髓(包括白血病)和淋巴组织增生性系统(例如非霍奇金淋巴瘤的和何杰金氏淋巴瘤)的治疗；包括转移性疾病和肿瘤复发、以及副肿瘤综合征的预防和治疗。
此外，根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是适于预防或治疗其他自身免疫和过敏性疾病的。其他自身免疫和过敏性疾病包括：桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病(Graves'disease)、阿狄森氏病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜减少性紫癜(idiopathicthrombocytopaenic purpura)、嗜酸性筋膜炎、高-IgE综合征、以及抗磷脂抗体综合征。
此外，根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是适于预防或治疗带有炎症或免疫成分的其他疾病的。带有炎症或免疫成分的其他疾病包括获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)、麻风病、塞扎综合征(Sezary syndrome)、以及副肿瘤综合征。
此外，根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是适于预防或治疗情绪病、睡眠疾病和焦虑疾病的。
此外，根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是适于预防或治疗损伤引起的创伤和脊髓损伤的。
特别是，根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是适于预防或治疗选自下述疾病和病症组中的一种、一些或者所有的疾病：
1）疼痛，其中疼痛涉及：急性疼痛、慢性疼痛、与扭伤和拉伤相关的疼痛、慢性关节疼痛、与风湿热相关的疼痛、肌肉骨骼疼痛、腰背部和颈部疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛、与流感或其他病毒感染相关的疼痛、与癌症和肿瘤侵袭相关的疼痛、关节和骨骼疼痛、非典型面部疼痛、与偏头痛、牙痛和痛经相关的疼痛、包括紧张性头痛和丛集性头痛的头痛、与心肌缺血相关的疼痛、与肠功能紊乱相关的疼痛、交感神经维持性疼痛、肌炎、与癌症化疗相关的疼痛和手术后疼痛；
神经性疼痛尤其是包括糖尿病神经病变、坐骨神经痛、非特异性腰背痛、三叉神经痛、多发性硬化症疼痛、纤维肌痛、与艾滋病毒相关的神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、以及由身体创伤、截肢、幻肢综合征、脊柱外科手术、癌症、毒素或慢性炎症性疾病导致的疼痛。此外，神经性疼痛病症包括与正常的非疼痛感觉相关的疼痛，正常的非疼痛感觉如“发麻(pins and needles)”(感觉异常和感觉迟钝)、增强的触摸过敏(痛觉过敏)、无害刺激(动态、静态、热或冷痛觉异常)后的疼痛感觉、增强的对有害刺激的敏感性(热、冷、机械性痛觉过敏)、去除刺激后的持续疼痛感觉(痛觉)或选择性感觉通路的缺失或缺乏(痛觉减退)；
慢性关节疼痛病症尤其是包括类风湿关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎；
与肠功能紊乱相关的疼痛尤其是包括非溃疡性消化不良、非心源性胸痛和肠易激综合征；
2）神经退行性和神经炎症性疾病，例如：阿尔茨海默氏症和其他痴呆疾病，其他痴呆疾病包括，但不限于，克雅氏病(CJD)和新型克雅氏病(nvCJD)；淀粉样变性、肌萎缩性脊髓侧索硬化症；多发性硬化症和其他脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力症；亨廷顿氏病；路易体痴呆和帕金森氏病；
3）骨关节疾病，例如：关节炎，如类风湿关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病；椎间盘退变；颞下颌关节退行性变；骨重塑疾病，如骨质疏松症、Paget氏病或骨坏死；多软骨炎；硬皮病；混合结缔组织病；脊柱关节病；牙周病疾病，如牙周炎；白塞氏(Behcet)病；原发性和继发性干燥综合征；系统性硬化症和有限硬皮病；系统性红斑狼疮，混合性结缔组织病，和未分化结缔组织病；炎症性肌病，包括皮肌炎(dermatomyositits)和多发性肌炎；风湿性多肌痛(polymalgia)；幼年型关节炎，包括任何联合分布和相关的综合征的特发性炎症性关节炎、风湿性发热和其全身的并发症；血管炎，包括巨细胞动脉炎、大动脉炎、Churg-Strauss综合征、结节性多动脉炎、显微镜下多动脉炎、以及与病毒感染、过敏反应、冷球蛋白和副蛋白相关的血管炎；井穆克勒综合征，和家族性喜百年热，菊池病；以及药物引起的关节疼痛(arthalgias)、肌腱炎、以及肌病；
4）呼吸道阻塞性疾病，例如：慢性阻塞性肺疾病(COPD)；囊性纤维化；肺气肿；结节病；农民肺和相关疾病；肺纤维化，包括纤维化并发肺结核；以及伴有呼吸道炎症和分泌病症的慢性咳嗽；
5）心血管疾病，例如炎症和自体免疫心肌病；
6）眼部疾病，例如影响视网膜的自身免疫性、退行性或炎症性疾病；
7）皮肤疾病，例如：牛皮癣，皮肤烧伤，特应性皮炎，接触性皮炎或其他湿疹皮肤病，盘状红斑狼疮；
8）腹部和胃肠道疾病，例如：肝纤维化和肝硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；克罗恩病(Crohn's disease)；包括溃疡性结肠炎的大肠炎；肠易激疾病/综合征；
9）泌尿生殖系统疾病，例如：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎；以及
10）其他自身免疫和过敏性疾病，例如：桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病(Graves'disease)、阿狄森氏病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜减少性紫癜(idiopathic thrombocytopaenic purpura)、嗜酸性筋膜炎、高-IgE综合征、以及抗磷脂抗体综合征。
最优选地，根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是适于预防或治疗选自下述疾病和病症组中的一种、一些或者所有的疾病：
1)疼痛，其中疼痛涉及：急性疼痛、慢性疼痛、与扭伤和拉伤相关的疼痛、慢性关节疼痛、与风湿热相关的疼痛、肌肉骨骼疼痛(优选)、腰背部和颈部疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛(优选)、内脏疼痛、与流感或其他病毒感染相关的疼痛、与癌症和肿瘤侵袭相关的疼痛、关节和骨骼疼痛、非典型面部疼痛、与偏头痛、牙痛和痛经相关的疼痛、包括紧张性头痛和丛集性头痛的头痛、与心肌缺血相关的疼痛、与肠功能紊乱相关的疼痛、交感神经维持性疼痛、肌炎、与癌症化疗相关的疼痛和手术后疼痛；
神经性疼痛尤其是包括糖尿病神经病变、坐骨神经痛、非特异性腰背痛、三叉神经痛、多发性硬化症疼痛、纤维肌痛、与艾滋病毒相关的神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、以及由身体创伤、截肢、幻肢综合征、脊柱外科手术、癌症、毒素或慢性炎症性疾病导致的疼痛。此外，神经性疼痛病症包括与正常的非疼痛感觉相关的疼痛，正常的非疼痛感觉如“发麻(pins and needles)”(感觉异常和感觉迟钝)、增强的触摸过敏(痛觉过敏)、无害刺激(动态、静态、热或冷痛觉异常)后的疼痛感觉、增强的对有害刺激的敏感性(热、冷、机械性痛觉过敏)、去除刺激后的持续疼痛感觉(痛觉)或选择性感觉通路的缺失或缺乏(痛觉减退)；
慢性关节疼痛病症尤其是包括类风湿关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎；
与肠功能紊乱相关的疼痛尤其是包括非溃疡性消化不良、非心源性胸痛和肠易激综合征；
2)类风湿关节炎和骨关节炎；
3)慢性阻塞性肺疾病(COPD)；以及
4)克罗恩病(Crohn's disease)。
本发明还涉及根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物组合物中的用途。
本发明还涉及根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物的药学上可以接受的盐和该式(I)化合物的药物的组合物以及该式(I)化合物的制剂。
根据本发明所述的药物组合物包括作为活性剂和可选的载体和/或稀释剂和/或佐剂的根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物(或其药学上可接受的盐)。
根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物和其药学上可接受的盐可以以药物组合物的形式用作药物，该药物组合物通过肠道给药(特别是口服)或胃肠外给药(包括局部应用或吸入)。
药物组合物的生产能够以本领域技术人员熟悉的方式实施(参见例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,21st版(2005),第5部分,“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])，即，可选地结合其他有治疗价值的物质，将所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，连同合适的、无毒的、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料(如果需要，连同通常的药物佐剂)一起，制成盖仑制剂给药形式。
本发明还涉及用于预防或治疗在本文中提及的疾病或病症的方法，包括给受试者施用药学上有效量的根据实施方式1)至55)中任一项所述的式(I)化合物和其药学上可接受的盐。
如果合适且恰当的话，在本文中凡是提及式(I)化合物，应当理解为，也同时提及了该化合物的盐(尤其是其药学上可接受的盐)。被指明的对于式(Ⅰ)化合物的优选方式当然地比照适用于该式(I)的化合物的盐和药学上可接受的盐。这同样适用于作为药物的这些化合物、含有作为活性成分的这些化合物的药物组合物、或这些化合物在制造用于治疗根据本发明所述的疾病的药物中的用途。
除了所使用的有关温度外，放在数值“X”前的术语“约”(或者替代地“大约”)在本申请中是指从X减X的10％延伸至X加X的10％的间隔，优选从X减X的5％延伸至X加X的5％的间隔。在温度的特定情况下，放在数值“Y”前的术语“约”(或者替代地“大约”)在本申请中是指从Y减10℃延伸至Y加10℃的间隔，优选从Y减5℃延伸至Y加5℃的间隔。此外，本文所用的术语“室温”(rt)是指约25℃的温度。每当使用单词“之间”来描述数值范围时，应当理解的是，所指明的范围的端点是明确地包括在该范围中的。例如：如果温度范围被描述为是在40℃和80℃之间，则这意指端点40℃和80℃被包含在该范围内，或如果变量被定义为是在1和4之间的整数，则这意味着该变量是整数1，2，3，或4。
式(I)化合物可以通过下面给出的方法制造，通过在实施方式中给出的方法制造或通过类似的方法制造。最佳反应条件可以随所使用的具体试剂或溶剂而变化，但这样的条件可以由本领域中的技术人员通过常规优化程序确定。
如果没有其他的表述，那么通用基团R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，n和Y的定义如针对式(I)做出的定义。使用的其他缩写在实验部分定义。
在某些情况下，通用基团R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，n和Y与在下面的方案中示出的组分（assembly）不兼容，因此将需要使用保护基团(PG)。保护基团的使用在本领域中是公知的(参见例如“ProtectiveGroups in Organic Synthesis",T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。基于讨论的目的，将假定这些保护基团根据需要处于适当位置。
A.最终产品的合成
其中Y表示NR9的式Ia化合物和Ib化合物可以按照下面方案1中概述的程序制备。
可以在存在合适的钯催化剂(如乙酸钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯)，存在合适的配位体(例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘或4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)，存在合适的碱(如Cs2CO3或苯酚钠)的情况下，使用市售的式VII的碘化物(或市售的式Ⅷ苯胺)与式R1-NH2苯胺(或相应地式R1-X卤化物，优选R1-X碘化物)，并且在合适的溶剂（如二噁烷）中，在90℃和120℃之间的温度下加热，通过布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)类型的反应，可以制备式V的化合物(方案1)。
在存在合适的碱(如Cs2CO3或碳酸钾)，存在适宜的有机溶剂(如DMF或THF)的情况下，优选在RT和60℃之间的温度下，使用适当的式R9-X烷基碘化物或溴化物，通过式V化合物的烷基化反应，可以制备式Ⅵ化合物(方案1)。
使用标准条件，诸如NaOH或LiOH在水和适当的有机溶剂(例如THF、MeOH或EtOH)的混合物中，优选在RT和45℃之间的温度下，通过式V(或相应地VI)化合物的水解反应，可制备式III(或相应地VI)化合物(方案1)。
在有合适的碱(例如NEt3或DIPEA)的情况下，在合适的溶剂(例如DCM、THF或DMF)中，优选在RT和45℃之间的温度下，使用标准的酰胺偶合剂(例如TBTU、EDC.HCl/HOBT、HATU、PyBOP或PyCloP)，通过将式Ⅲ(或相应地IV)的酸与式Ⅱ的胺发生耦合反应，可以制备式Ia(或相应地Ib)化合物(方案1)。
替代地，使用标准条件，例如合适的碱(优选Cs2CO3)和合适的有机溶剂(如DMF或THF)，优选在RT和45℃之间的温度下，通过式Ia化合物与适当的式R9-X烷基碘化物或溴化物的烷基化反应，可以制备式Ib化合物(方案1)。
Figure BDA0000369942930000431
方案1:Y表示NR 9
其中Y表示O或S，Id和Ie可以按照下面方案2中概述的程序制备。
在存在合适的碱(优选Cs2CO3)的条件下，在60℃和110℃之间的温度下，在合适的溶剂(如DMSO)加热，通过市售的式XI的相应的苯酚或苯硫酚与式R1-X卤化物(优选溴化物或碘化物)的芳香族亲核取代反应，可以制备式IX化合物(方案2)。
使用标准的酰胺偶合条件，诸如那些在式Ia化合物和Ib化合物的合成过程(方案1)中已经描述的那些条件，通过将式IX的酸与式Ⅱ的胺发生耦合反应，可以制备式Ⅰc化合物(方案2)。
在大约0℃的温度下，使用在合适溶剂(如DCM)中的合适的氧化试剂(如3-氯过苯甲酸)，通过其中Y代表S的式Ⅰc化合物的氧化反应，可以制备式Id化合物(方案2)。
在大约RT的温度下，使用在合适溶剂(如DCM)中的合适的氧化试剂(如3-氯过苯甲酸)，通过其中Y代表S的式Ⅰc化合物的氧化反应，可以制备式Ie化合物(方案2)。
Figure BDA0000369942930000441
方案1:Y表示O或S
其中Y表示C(R7R8)的式If化合物和式Ig化合物可以按照下面方案3中概述的程序制备。
在有自由基引发剂(如2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈))的情况下，使用适当的溴化试剂(如N-溴代琥珀酰亚胺)，在90和120℃之间的温度下，在合适的溶剂(如氯苯)中加热，通过市售的其中R2代表氯的式XXI化合物的溴化反应，可以制备式XX化合物(方案3)。
在有合适的碱(例如DIPEA)的情况下，在合适的溶剂(例如DCM)中，优选在RT和45℃之间的温度下，使用标准的酰胺偶合条件，例如EDC.HCl/HOBT、PyBOP，通过使式XX的酸与式Ⅱ的胺发生耦合反应，可以制备式XVIII化合物(方案3)。在这样的条件下，可以观察到式XX化合物中的溴原子被HOBT中的1-氧代-苯并三唑基(-OBT)连续取代。
在存在合适的碱(如碳酸钾或Cs2CO3)的情况下，在约90℃的温度下，在适当的溶剂(如DMF或1,2-二甲氧基乙烷)中加热，通过式XIX杂环(其中字母代码a，b，c和d选择如下：a=b=c=d=CH；或a=N且b=c=d=CH；或a=N，b=COH且c=d=CH)与1-氧代-苯并三唑活化的式XVIII化合物的亲核取代反应，可以制备式If化合物(方案3)。
使用标准条件，例如在有合适的酸(如硫酸)的情况下，在大约70℃的温度，在合适的溶剂(如MeOH)中加热，经由式XX化合物的酯化反应可以制备XVI化合物(方案3)。
在存在合适的碱(如碳酸钾或Cs2CO3)的情况下，在RT和60℃之间的温度下，在适当的溶剂(如CH3CN)中加热，通过式XVI化合物与氰化物前体(如三甲基甲硅烷基氰化物)的亲核取代反应，可以制备其中Z表示-CH2CN的式XVII化合物(方案3)。
在大约100℃的温度下，在合适的溶剂(例如二噁烷)中加热，通过式XVI化合物与氧化试剂(如4-甲基吗啉-N-氧化物)的氧化裂解反应，可以制备其中Z表示-CHO的式XVII化合物(方案3)。
通过根岸型反应(Negishi type reaction)可以制备式ⅩⅢ化合物(方案3)。在合适的溶剂(如THF)中，在预活化的锌粉存在下，式ⅩⅥ化合物可以转化成有机锌试剂。在有合适的钯催化剂(如四(三苯膦)钯(0)(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))或三(二亚苄基丙酮)二钯)的情况下，在可选地有适当的配体(如三-2-呋喃基膦)的情况下，在合适的溶剂(如THF)中，在大约RT的温度下，通过有机锌试剂与式R1-X的卤化物的反应可以进行交叉偶联反应(方案3)。
在大约RT的温度，在合适的溶剂(如DMF)中用碱（如NaH），使式XVII的氰基甲基衍生物与NaOH在α-碳原子进行去质子化反应，并随后使获得的阴离子与式R1-X的卤化物进行反应，可以制备XIV化合物，其中R1是2-氯-嘧啶-4-基或2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-嘧啶-4-基基团(方案3)。在有大气和额外的合适的碱(如NaH)的情况下，在适当的溶剂(如DMF)中，在大约RT的温度下，进行碳-氰健的连续的氧化裂解反应。
替代地，在有氮鎓盐(如1,3-二甲基咪唑鎓碘化物)和碱(如NaH)的情况下，在合适的溶剂(如二噁烷)中，在大约100℃的温度，通过式R1-X的卤化物(其中R1是2-甲氧基-嘧啶-4-基基团)与式XVII的芳香醛(其中Z代表-CHO)的芳酰基化作用，可以制备式XIV化合物(方案3)。
在有氟化试剂(如双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫)的情况下，在大约90℃的温度，通过式XIV的酮的氟化反应，可以制备其中R7和/或R8表示氟的式XV化合物(方案3)。
替代地，可以通过两个步骤方法制备式XV化合物，其中R7或R8中的一个表示氢原子，而另一个表示氟(方案3)。使用标准条件，如NaBH4在有合适的溶剂(如MeOH)的情况下，在大约RT的温度，可以还原式XIV的酮。在有合适的溶剂(如DCM)的情况下，在大约RT的温度，使用氟化试剂(如双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫)，可以氟化所得到的醇。
替代地，在有适当的溶剂(如THF或Et2O)的情况下，在-15℃和RT之间的温度，通过将式R7-MgX或R8-MgX(其中X表示溴或氯原子)的格利雅(Grignard)试剂添加到式XIV的酮，可以制备式XV化合物，其中，R7或R8中的一个表示(C1-C4)烷基，另一个表示羟基(方案3)。
使用标准的条件，诸如那些在式III化合物和式IV化合物的合成过程(方案1)中已经描述的那些条件，通过将式XIII、XIV或XV的化合物的水解反应，可以制备式Ⅻ化合物(方案3)。
使用标准的酰胺偶合条件，诸如那些在式Ia化合物和式Ib化合物的合成过程(方案1)中已经描述的那些条件，通过使式XII的酸与式Ⅱ的胺发生耦合反应，可以制备式Ⅰg化合物(方案3)。
Figure BDA0000369942930000471
方案2:Y表示C(R 7 R 8 )
替代地，式Ii、Ij、Ik、Im、In和Io的化合物可以按照下面方案4中概述的程序制备。在该方案的所有的结构式中，字母代码a、b、c或d中的一个表示碳原子，该碳原子通过取代基Y连接到分子的其余部分，并且其他剩余的字母代码选自N、CH和CR10，其中R10表示氯，以形成如上文所定义的6-元杂芳基或杂环基R1。
根据如先前在方案1(式Ia和Ib化合物)、2(式Ⅰc化合物)和3(式Ig化合物)中所描述的，可以制备其中X代表氯的式Ⅰh化合物和式Ii化合物(方案4)。
在存在合适的氧化剂(如3-氯过苯甲酸)，且存在合适的溶剂(如DCM)的情况下，在0℃和RT之间的温度，通过式Ih化合物的氧化反应，可以制备其中X代表SO2CH3的式Ii化合物(方案4)。
在式HOR11的相应醇中，通过式Ii化合物与市售的或新鲜制备的式NaOR11(其中R11表示(C1-C4)烷基)的溶液的芳香族亲核取代反应可以制备式Ij化合物(方案4)，该反应在存在式HOR11或THF的相应的醇之类的溶剂的情况下，在介于0℃和90℃之间的温度进行。
可选地在存在合适的碱(NEt3或DIPEA)的情况下，并且在RT和120℃之间的温度，在合适的溶剂(H2O、THF、CH3CN或DMF)中加热，通过式Ii化合物和式HNR11R12的胺的芳香族亲核取代反应，可以制备式Ⅰk化合物，其中R11表示(C1-C4)烷基且R12表示氢原子或(C1-C4)烷基(方案4)。
在RT和100℃之间的温度，在适当的溶剂(如二噁烷或THF)中加热，通过式Ii化合物和氢氧化钠水溶液的芳香族亲核取代反应，可以制备Im化合物(方案4)。
在有合适的碱(如Cs2CO3或碳酸钾)的情况下，使用合适的烷基化试剂(如式R13-X的烷基碘或烷基溴，其中R13表示(C1-C4)烷基)，通过其中Y表示NH的式Im化合物(或Im，其中Y相应地不同于NH)的烷基化反应，并且使该反应在RT和45℃之间的温度，在合适的溶剂(如DMF或THF)中进行，可以制备式In(或相应的Io)化合物(方案4)。
Figure BDA0000369942930000491
方案4:R 1 的最终的改性
替代地，可以按照下面方案5中概述的程序可以制备式Im化合物。按照以下方案5所述的程序。在该方案的所有的结构式中，字母代码a、b、c或d中的一个表示碳原子，该碳原子通过取代基Y连接到分子的其余部分，并且其他剩余的字母代码选自N、CH和CR10，其中R10表示氯，以形成如上文所定义的6-元杂芳基或杂环基R1。
根据如先前在方案1(式Ia和Ib化合物)、2(式Ⅰc化合物)和3(式Ig化合物)中所描述的，可以制备其中PG代表合适的保护基团的式XXII或XXIII的中间体。
通过用在THF中的四丁基氟化铵溶液处理，通过在中间体XXII或中间体XXIII中的保护基团(PG)的裂解反应，并且在RT和70℃之间的温度，在合适的溶剂(如THF)中执行该反应，可以制备式Im化合物，其中PG代表三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(方案5)。
通过用合适的酸(如TFA)的处理，通过在中间体XXIII中的保护基团(PG)的裂解反应，并且在大约RT的温度，在合适的溶剂(如DCM)中执行该反应，可以制备式Im化合物，其中PG代表三甲基甲硅烷基乙基(方案5)。
Figure BDA0000369942930000501
方案5:R 1 的最终的去保护
替代地，可以按照下面方案6中概述的程序制备式Ir化合物和式Iq化合物。
根据如先前在方案1(式Ia和Ib化合物)、2(式Ⅰc化合物)和3(式If和Ig化合物)中所描述的，可以制备式XXIV化合物，其中R3代表H且R4代表COOMe。
使用标准的条件，诸如那些在式III化合物和IV化合物的合成过程(方案1)中已经描述的那些条件，通过式XXIV化合物的水解反应，可以制备XXV化合物(方案6)。
使用标准的酰胺偶合条件，诸如在有碱(如4-甲基吗啉)和合适的溶剂(如DCM)的情况下，在-70℃至RT之间的温度，用氯甲酸异丁酯活化，通过使式XXV的酸与乙醇溶液形式的胺发生耦合反应，可以制备式Ⅰq化合物(方案6)。
使用合适的还原剂(如氢化二异丁基铝)，在有合适的溶剂(如THF)的情况下，在大约RT的温度，通过式XXIV化合物的还原反应，可以制备式Ir化合物(方案6)。
Figure BDA0000369942930000511
方案6:R 4 的最终改性
如果不能通过商购方式获得，可以按照下面方案7中概述的程序制备式R1-X的中间体。在该方案的所有的结构式中，字母代码a、b、c或d中的一个表示连接有氢原子X的碳原子，并且其他剩余的字母代码选自N、CH和CR10，其中R10表示氯，以形成如上文所定义的6-元杂芳基或杂环基R1。
在有合适的碱(如碳酸钾)的情况下，使用式R14-X(或式PG-X，其中PG相应地表示三甲基甲硅烷基乙氧基甲基的保护基团)的合适的烷基卤(其中R14表示(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基基团)，通过式XXVI化合物的烷基化反应，并且在RT和45℃之间的温度，在适当的溶剂(如丙酮，CH3CN或DMF)中执行该反应，可以制备式XXVII化合物(方案7)。当PG-X(其中PG代表三甲基甲硅烷基乙氧基甲基保护基团)被用作烷基化试剂时，式XXVIII的O-烷基化副产物也可以被分离。
替代地，通过式XXIX化合物与新鲜制备的2-(三甲基甲硅烷基)乙醇化锂(通过在-70℃和-30℃之间的温度，在THF中的带有正丁基锂的2-(三甲基甲硅烷基)乙醇的处理)的芳香族亲核取代反应，可以制备式XXVIII化合物，其中PG表示三甲基甲硅烷基保护基团，该反应在RT和-70℃之间的温度，在有合适的溶剂(如THF)的情况下进行(方案7)。
Figure BDA0000369942930000521
方案7：R 1 -X的合成，其中R 14 表示(C 1 -C 4 )烷基或(C 1 -C 2 )烷氧基-(C 1 -C 4 )烷基且PG表示三 甲基甲硅烷基乙氧基甲基或三甲基甲硅烷基乙基保护基团
如果不能通过商购方式获得，可以按照下面方案8中概述的程序制备式II的中间体，其中R3表示氢，R4表示羟基或(C1-C4)烷氧基。
使用合适的氰化试剂(如三甲基甲硅烷基氰化物)，在有路易斯（lewis）酸(如氯化金(III))的情况下，通过式XXX的酮的硅腈化反应，且在大约RT的温度，在合适的溶剂(如DCM)中执行该反应，可以制备式XXXII化合物，其中，R15表示三甲基甲硅烷基或氢(方案8)(参见Synthesis,2008,4,507-510)。
在有合适的路易斯酸(如四氯化钛)的情况下，使用氰化试剂(如叔丁基异腈)，通过式XXXI的缩酮的氰化反应，且在-70℃和RT之间的温度，在合适的溶剂(如DCM)中执行该反应，可以制备式XXXII化合物，其中R15表示(C1-C4)烷基(方案8)(参见Chemistry Lett.,1984,937-940)。
在有合适的溶剂(如Et2O或THF)的情况下，在0℃和RT之间的温度，使用合适的还原剂(如氢化锂铝)，通过式XXXII化合物的还原反应，可以制备式II化合物，其中R3表示氢，R4表示羟基或(C1-C4)烷氧基。在这些条件下，可以观测到可能的三甲基甲硅烷基基团R15的连续的水解反应。
使用标准方法，可以将式II化合物转化为其相应的盐酸盐，其中R3表示氢，R4表示羟基或(C1-C4)烷氧基。
Figure BDA0000369942930000531
方案8：式II胺的合成
试验部分
缩写(适用于本部分和上文)
Figure BDA0000369942930000532
Figure BDA0000369942930000541
实施例
所采用的表征方法
NMR:Brucker Avance400,400MHz；化学位移相对于所使用的溶剂以ppm作单位；多重性:s=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=宽度，偶合常数以Hz为单位。
LC-MS:Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS连同Agilent1100BinaryPump和DAD。
洗脱液(酸性条件):A:H2O+0.04%TFA；B:CH3CN；梯度:5%B→95%B；运行时间:1.5min；流率:4.5mL/min；检测:UV/Vis+MS,tR以min为单位。
LC-MS(A)：柱Zorbax SB-AQ,5μm,4.6×50mm
LC-MS(B)：柱Waters XBridge C18,2.5μm,4.6×30mm
LC-MS(C)：柱Waters Atlantis T3，5μm,4.6×30mm；
洗脱液(碱性条件)：A:H2O+13mmol/L NH4OH；B:CH3CN；梯度:5%B→95%B；运行时间:1.5min；流率:4.5mL/min：
LC-MS(D)：柱Waters XBridge C18，2.5μm,4.6×50mm。
所采用的纯化方法
制备型LC-MS:流率:75mL/min。检测:UV/Vis和/或MS。
用于纯化的附加信息，使用以下的说明于下表中概括：
XBridge:柱Waters XBridge C18,10μm,30×75mm
Atlantis:柱Waters Atlantis T3，10μm,30×75mm
酸性:洗脱液:A=H2O带有0.5%甲酸,B=CH3CN
碱性:洗脱液:A=H2O带有0.125%NH4OH,B=CH3CN
正常梯度:20%B→95%B超过4min然后95%B超过2min
极性梯度:10%B→95%B超过4min然后95%B超过2min
非常极性的梯度:5%B→50%B超过3min然后50%B→95%B超过1min并且最后95%B超过2min
柱层析(CC)是用硅胶60Merck(0.063-0.200mm)或使用来自Biotage公司的预装柱(SNAP KP-SILTM，SNAP KP-NHTM,IsoluteTM Silica II，IsoluteTMNH2或IsoluteTM C18)。
下面的实施例说明本发明绝不限制本发明的范围。
实施例12-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-苯基氨基-苯甲酰胺
1.12-氯-5-苯基氨基-苯甲酸甲酯
将Cs2CO3(2.79克)，乙酸钯(II)(82毫克)，2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(228毫克)，碘苯(0.69毫升)和5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(1.13克)置于烧瓶中，用氩气吹洗。加入二噁烷(18毫升)，并将反应混合物加热至100℃，持续24小时。冷却至室温后，用Et2O稀释，通过硅藻土垫过滤，将滤液在真空下浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于1/0至8/2之间)纯化粗物质，得到1.18克标题化合物，其为浅黄色固体。
LC-MS(A):tR=1.05min；[M+H]+:262.55。
1.22-氯-5-苯基氨基-苯甲酸
将中间体1.1(300毫克)在THF(3.44毫升)中的溶液用氢氧化锂水合物(144毫克)在H2O(1.15毫升)中的溶液处理。将反应混合物在RT下搅拌过夜，用H2O稀释，并用EtOAc萃取两次。用1M的HCl溶液酸化水相，并用EtOAc萃取三次。有机相用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到266毫克的标题化合物，其为浅黄色固体。
LC-MS(A):tR=0.94min；[M+CH3CN+H]+:289.51。
1.32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-苯基氨基-苯甲酰胺
在RT向中间体1.2(200mg)和DIPEA(0.55毫升)在DCM(1.6毫升)的溶液中加入HOBT(131毫克)和EDC.HCl(186毫克)。在RT将溶液搅拌10分钟并加入1-氨基甲基-环己醇盐酸盐(147毫克)。将反应混合物在RT再搅拌18小时，用EtOAc稀释。用5％硫酸氢钾溶液、饱和的NaHCO3溶液和浓盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于1/0至1/4之间)将粗产物纯化，得到244毫克的标题化合物，其为浅黄色固体。
LC-MS(A):tR=0.94min；[M+H]+:359.01。
实施例22-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(甲基-苯基-氨基)-苯甲酰胺
2.12-氯-5-(甲基(苯基)氨基)苯甲酸甲酯
向中间体1.1(150mg)在无水DMF(1.1mL)中的溶液中加入Cs2CO3(467毫克)和碘甲烷(0.054毫升)。将反应混合物在40℃下搅拌48小时后，用H2O淬灭，并用EtOAc萃取。有机相用MgSO4干燥，真空浓缩，得到153毫克粗的标题化合物，其为黄色油状物。
LC-MS(B):tR=0.96min；[M+H]+:276.28。
2.22-氯-5-(甲基(苯基)氨基)苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体2.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.81min；[M+H]+:262.21。
2.32-氯-N-((1-羟基环己基)甲基)-5-(甲基(苯基)氨基)苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体2.2替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.84min；[M+H]+:373.20。
实施例32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-苯基-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例2(中间体2.1)的方法的方法，用中间体1.3替换中间体1.1，用2-溴乙基甲基醚代替甲基碘，将所得反应混合物在RT搅拌3天，并在70℃搅拌3天，通过CC(Hept/EtOAc介于9/1至3/7之间)纯化粗产物，从而制得该化合物。
LC-MS(B):tR=0.84min；[M+H]+:417.17
实施例42-氯-5-(2-氟-苯基氨基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
4.12-氯-5-(2-氟-苯基氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例1(中间体1.1)的方法的方法，用1-溴-2-氟苯替换碘苯，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=1.01min；[M+H]+:279.93。
4.22-氯-5-(2-氟-苯基氨基)-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体4.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.74min；[M+CH3CN+H]+:307.13。
4.32-氯-5-(2-氟-苯基氨基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体4.2替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.79min；[M+H]+:377.19。
实施例52-氯-5-[(2-氟-苯基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
5.12-氯-5-[(2-氟-苯基)-甲基-氨基]苯甲酸甲酯
使用类似实施例2(中间体2.1)的方法的方法，用中间体4.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.93min；[M+H]+:294.18。
5.22-氯-5-[(2-氟-苯基)-甲基-氨基]-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体5.1替换中间体1.1，不同的是用1M的NaOH溶液替换氢氧化锂在H2O中的溶液，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.79min；[M+H]+:280.22。
5.32-氯-5-[(2-氟-苯基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体5.2替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.83min；[M+H]+:391.21。
实施例62-氯-5-(2,4-二氟-苯基氨基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
6.12-氯-5-(2,4-二氟-苯基氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例1(中间体1.1)的方法的方法，用2,4-二氟碘苯替换碘苯，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.88min；[M+CH3CN+H]+:339.14。
6.22-氯-5-(2,4-二氟-苯基氨基)-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体6.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.75min；[M+CH3CN+H]+:325.08。
6.32-氯-5-(2,4-二氟-苯基氨基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体6.2替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.79min；[M+H]+:395.15。
实施例72-氯-5-[(2,4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
7.12-氯-5-[(2,4-二氟-苯基)-甲基-氨基]苯甲酸甲酯
使用类似实施例2(中间体2.1)的方法的方法，用中间体6.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.94min；[M+H]+:312.16。
7.22-氯-5-[(2,4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体7.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.81min；[M+H]+:298.12。
7.32-氯-5-[(2,4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲 酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体7.2替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.85min；[M+H]+:409.16。
实施例82-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
8.12-氯-5-(嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯
将苯酚钠(810毫克)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(102毫克)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos)(161毫克)和2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(1379毫克)置于烧瓶中，并用氩气吹洗。加入4-氨基嘧啶(486毫克)和二噁烷(27.5毫升)，将反应混合物加热至120℃下，持续18小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释，并用1M的NaOH溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，真空浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于1/1和0/1之间)纯化粗产物，得到718毫克的标题化合物，其为浅黄色粉末。
LC-MS(B):tR=0.48min；[M+H]+:264.21。
8.22-氯-5-(嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体8.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.36min；[M+H]+:249.95。
8.32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体8.1替换中间体1.1，不同的是通过使用条件I的制备型LC-MS来纯化粗产物，从而制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.49min；[M+H]+:361.24。
实施例92-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(甲基-嘧啶-4-基-氨基)-苯甲酰胺
9.12-氯-5-(甲基-嘧啶-4-基-氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例2(中间体2.1)的方法的方法，用中间体8.1替换中间体1.1，不同的是通过CC(Hept/EtOAc介于1/0至0/1之间)来纯化粗产物，从而制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.48min；[M+H]+:278.22。
9.22-氯-5-(甲基-嘧啶-4-基-氨基)-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体9.1替换中间体1.1，不同的是用1M的NaOH溶液替换氢氧化锂在H2O中的溶液，从而制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.37min；[M+H]+:264.24。
9.32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(甲基-嘧啶-4-基-氨基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体9.2替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.49min；[M+H]+:375.10。
实施例102-氯-5-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
10.12-氯-5-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯
使用类似实施例1(中间体1.1)的方法的方法，用2,4-二氯嘧啶替换碘代苯，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.97min；[M+H]+:300.06。
10.22-氯-5-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体10.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.86min；[M+CH3CN+H]+:325.20。
10.32-氯-5-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
在0℃，向中间体10.2(179毫克)和DIPEA(0.431毫升)在DCM(3.2毫升)中的的溶液加入PyCloP(345毫克)和1-氨基甲基-环己醇盐酸盐(125毫克)。将反应混合物在RT下搅拌18小时，并用DCM稀释。用H2O、饱和NaHCO3和浓盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，并真空浓缩。将粗产物通过CC(EtOAc)纯化，得到122毫克的标题化合物，其为白色泡沫物。
LC-MS(A):tR=0.89min；[M+H]+:394.47。
实施例112-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
11.12-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯
向中间体10.1(1523毫克)在无水DMF(10.2毫升)中的溶液中加入Cs2CO3(3329毫克)和碘甲烷(0.350毫升)。将反应混合物在RT下搅拌1小时，用冰H2O淬灭，并用EtOAc萃取。有机相用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于1/0至1/1之间)纯化粗产物，得到1301毫克的标题化合物，其为黄色蜡状固体。
LC-MS(A):tR=1.00min；[M+H]+:312.12。
11.22-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体11.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.87min；[M+H]+:297.78。
11.32-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲 酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体11.2替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.91min；[M+H]+:408.98。
实施例122-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
将中间体10.3(118毫克)与5.4M的甲醇钠在MeOH(0.553毫升)中的溶液混合，将反应混合物加热至90℃，持续2小时。用H2O淬灭，并用EtOAc稀释。用5％硫酸氢钾溶液、饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于1/0至65/35之间)将粗产物纯化，得到62毫克的标题化合物，其为白色固体。
LC-MS(A):tR=0.73min；[M+H]+:391.15。
实施例132-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用实施例12替换中间体10.1，并将反应混合物在40℃下搅拌过夜，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.74min；[M+H]+:405.11。
实施例142-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
将中间体11.3(80毫克)与41％的甲胺在H2O(0.165毫升)中的溶液混合，并将反应混合物加热至80℃，持续2小时。用1M的NaOH溶液淬灭，并用DCM萃取。有机相用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(EtOAc/MeOH介于1/0至9/1之间)将粗产物纯化，得到49毫克的标题化合物，其为黄色泡沫状物。
LC-MS(A):tR=0.76min；[M+H]+:404.11。
实施例152-氯-5-[(2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
将中间体11.3(80毫克)在2-甲氧基-乙醇(0.7毫升)中的溶液用40％的二甲胺在H2O(0.247毫升)中的溶液处理，将反应混合物加热至110℃，持续2小时。接着用1M的NaOH溶液淬灭，并用DCM萃取。有机相用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(EtOAc/MeOH介于1/0至9/1之间)将粗产物纯化，得到63毫克的标题化合物，其为白色泡沫物。
LC-MS(A):tR=0.78min；[M+H]+:417.94。
实施例162-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-羟基嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
16.12-氯-5-((2-羟基嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸
在RT，向中间体10.2(89毫克)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入2M的NaOH溶液(3.2mL)，将反应混合物在95℃下搅拌18小时。将其浓缩至干，并通过使用方法II的制备型LC-MS纯化。
LC-MS(A):tR=0.58min；[M+H]+:265.90。
16.22-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-羟基嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体16.1替换中间体10.2，不同的是通过使用方法III的制备型LC-MS进行纯化，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.68min；[M+H]+:377.00。
实施例172-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(-2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体11.3替换中间体10.2，不同的是通过使用方法III的制备型LC-MS进行纯化，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.69min；[M+H]+:391.60
实施例182-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
向在中间体16.2(17毫克)无水DMF(0.1毫升)中的溶液中加入Cs2CO3(29毫克)和碘甲烷(0.003毫升)。将反应混合物在RT下搅拌18小时，用冰冷H2O淬灭，并用EtOAc萃取。有机相用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过使用方法IV的制备型LC-MS纯化粗产物，得到7毫克的标题化合物，其为白色粉末。
LC-MS(A):tR=0.72min；[M+H]+:405.18。
实施例192-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例18的方法的方法制备该化合物，并将该化合物作为第二个位置异构体（regioisomer）分离。
LC-MS(A):tR=0.68min；[M+H]+:405.04
实施例202-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-乙基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
20.12-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-乙基-氨基]-苯甲酸甲酯
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用乙基碘替换甲基碘，不同的是将反应混合物在RT下搅拌18小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.83min；[M+H]+:326.08。
20.22-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-乙基-氨基]-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体20.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.68min；[M+H]+:312.09。
20.32-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-乙基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯 甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体20.2替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.73min；[M+H]+:423.14。
实施例212-氯-5-[乙基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体20.3替换中间体10.2，不同的是通过使用方法V的制备型LC-MS进行纯化，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.50min；[M+H]+:405.28。
实施例222-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-丙基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
22.12-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-丙基-氨基]-苯甲酸甲酯
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用丙基碘替换甲基碘，不同的是将反应混合物在RT下搅拌18小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.89min；[M+H]+:340.12。
22.22-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-丙基-氨基]-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体22.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.74min；[M+H]+:326.09。
22.32-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-丙基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲 酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体22.2替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.79min；[M+H]+:437.18。
实施例232-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-丙基-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体22.3替换中间体10.2，不同的是通过使用方法V的制备型LC-MS进行纯化，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.55min；[M+H]+:419.29。
实施例242-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-异丙基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
24.12-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-异丙基-氨基]-苯甲酸甲酯
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用异丙基碘替换甲基碘，不同的是将反应混合物在RT下搅拌18小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.87min；[M+H]+:340.21。
24.22-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-异丙基-氨基]-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体24.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.73min；[M+H]+:326.09。
24.32-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-异丙基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯 甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体24.2替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.78min；[M+H]+:437.24。
实施例252-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[异丙基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体24.3替换中间体10.2，不同的是通过使用方法V的制备型LC-MS进行纯化，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.53min；[M+H]+:419.29。
实施例262-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-异丁基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
26.12-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-异丁基-氨基]-苯甲酸甲酯
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用1-碘-2-甲基丙烷替换碘甲烷，不同的是将反应混合物在RT下搅拌18小时并在40℃下搅拌18小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.93min；[M+H]+:353.98.
26.22-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-异丁基-氨基]-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体26.1替换中间体1.1，不同的是使用2M的NaOH溶液而不是使用氢氧化锂在H2O中的溶液，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.79min；[M+H]+:340.13
26.32-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-异丁基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)- 苯甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体26.2替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.83min；[M+H]+:451.27
实施例272-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[异丁基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体26.3替换中间体10.2，不同的是通过CC(EtOAc/MeOH介于1/0至8/2之间)进行纯化，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.58min；[M+H]+:433.18。
实施例282-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[异丁基-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例12的方法的方法，用中间体26.3替换中间体10.3，不同的是将反应混合物在50℃下搅拌45分钟，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.63min；[M+H]+:447.35
实施例295-[苄基-(2-氯-嘧啶-4-基)-氨基]-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
29.15-[苄基-(2-氯-嘧啶-4-基)-氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用苄基溴替换甲基碘，不同的是将反应混合物在RT下搅拌18小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.91min；[M+H]+:388.20。
29.25-[苄基-(2-氯-嘧啶-4-基)-氨基]-2-氯-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体29.1替换中间体1.1，不同的是使用2M的NaOH溶液而不是使用氢氧化锂在H2O中的溶液，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.79min；[M+H]+:374.03。
29.35-[苄基-(2-氯-嘧啶-4-基)-氨基]-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲 酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体29.2替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.83min；[M+H]+:485.26。
实施例305-[苄基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体29.3替换中间体10.2，不同的是通过CC(EtOAc/MeOH介于1/0至8/2之间)进行纯化，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.62min；[M+H]+:467.33。
实施例315-[苄基-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-氨基]-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例12的方法的方法，用中间体29.3替换中间体10.3，不同的是将反应混合物在50℃下搅拌45分钟，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.64min；[M+H]+:481.15。
实施例322-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
32.12-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯甲酸甲酯
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用2-溴乙基甲基醚替换甲基碘，不同的是将反应混合物在40℃下搅拌18小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.79min；[M+H]+:356.22。
32.22-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，不同的是使用2M的NaOH溶液而不是使用氢氧化锂在H2O中的溶液，用中间体32.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.65min；[M+H]+:342.12。
32.32-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-N-(1-羟基-环己 基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体32.2替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.71min；[M+H]+:453.24。
实施例332-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体32.3替换中间体10.2，不同的是通过CC(EtOAc/MeOH介于1/0至8/2之间)进行纯化，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.52min；[M+H]+:435.27。
实施例342-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例12的方法的方法，用中间体32.3替换中间体10.3，不同的是将反应混合物在30℃下搅拌18小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.54min；[M+H]+:449.11。
实施例352-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
35.12-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基甲基-氨基]-苯甲酸甲酯
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用碘甲基环戊烷替换甲基碘，不同的是将反应混合物在40℃下搅拌4天，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=1.00min；[M+H]+:380.07。
35.22-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基甲基-氨基]-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体35.1替换中间体1.1，不同的是使用2M的NaOH溶液而不是使用氢氧化锂在H2O中的溶液，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.86min；[M+H]+:366.08
35.32-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲 基)-苯甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体35.2替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.90min；[M+H]+:477.29
实施例362-氯-5-[环戊基甲基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体35.3替换中间体10.2，不同的是通过CC(EtOAc/MeOH介于1/0至8/2之间)进行纯化，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.63min；[M+H]+:459.37
实施例372-氯-5-[环戊基甲基-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例12的方法的方法，用中间体35.3替换中间体10.3，不同的是将反应混合物在50℃下搅拌2小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.68min；[M+H]+:473.36。
实施例382-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
38.12-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-(2-苯氧基乙基)-氨基]苯甲酸甲酯
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用2-溴乙基苯基醚替换甲基碘，不同的是将反应混合物在RT下搅拌3天，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.94min；[M+H]+:417.86
38.22-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，不同的是使用2M的NaOH溶液而不是使用氢氧化锂在H2O中的溶液，用中间体35.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.82min；[M+H]+:404.04。
38.32-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-N-(1-羟基-环己 基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体38.2替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.86min；[M+H]+:515.28。
实施例392-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体38.3替换中间体10.2，不同的是通过CC(EtOAc/MeOH介于1/0至8/2之间)进行纯化，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.65min；[M+H]+:497.15。
实施例402-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例12的方法的方法，用中间体38.3替换中间体10.3，不同的是将反应混合物在30℃下搅拌18小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.67min；[M+H]+:511.31。
实施例412-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-((R)-1-环己基-乙基)-苯甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体11.2替换中间体10.2，并用(R)-(-)-1-环己基乙基胺替换1-氨基甲基-环己醇盐酸盐，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.88min；[M+H]+:407.18。
实施例422-氯-N-((R)-1-环己基-乙基)-5-[甲基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用实施例41替换中间体10.2，不同的是通过使用方法V的制备型LC-MS进行纯化，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.64min；[M+H]+:389.22。
实施例432-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-((S)-1-环己基-2-羟基-乙基)-苯甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体11.2替换中间体10.2，并用L-环己基甘氨醇替换1-氨基甲基-环己醇盐酸盐，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.73min；[M+H]+:423.18。
实施例442-氯-N-((S)-1-环己基-2-羟基-乙基)-5-[甲基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用实施例43替换中间体10.2，不同的是通过使用方法I的制备型LC-MS进行纯化，以制备该化合物。
LC-MS(D):tR=0.69min；[M+H]+:405.19。
实施例452-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺
45.11-三甲基甲硅烷氧基-环庚腈
在RT下，向环庚酮(5克)在无水DCM(106毫升)中的溶液加入三甲基甲硅烷基氰化物(5.14克)，氯化金(III)(130毫克)。将反应混合物在RT下搅拌1小时，用10％的Na2CO3溶液淬灭，并用DCM萃取。有机相用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于1/0至65/35之间)纯化粗产物，得到4.93克的标题化合物，其为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ:2.12(dd,J1=14.1Hz,J2=8.4Hz,2H),1.95(m,2H),1.65(m,8H),0.26(s,9H)
45.21-氨基甲基-环庚醇盐酸盐
在0℃下，用无水Et2O（6.5毫升）稀释2M的氢化铝锂在THF中的溶液（6.13毫升），并逐滴加入1-三甲基甲硅烷氧基-环庚腈（1.73克）在无水Et2O（3.3毫升）中的溶液，持续15分钟。除去冰浴，将反应混合物在RT下搅拌2小时。将其冷却至0℃，并依次用冰H2O（1毫升），1M的氢氧化钠溶液（1毫升）和冰H2O（3.3毫升）淬灭。将该混合物在RT下搅拌10分钟，用Et2O稀释，用硅藻土垫过滤。将滤液在真空下浓缩，将残余物再溶解在Et2O（13毫升）和几滴二噁烷中。在RT下，加入4M的氯化氢（6.6毫升）在二噁烷中的溶液，并将沉淀物过滤，得到1.05克的1-氨基甲基-环庚醇盐酸盐，其为白色固体物。
1H NMR(CD3OD)δ:2.90(s,2H),1.59(m,12H)
13C NMR(CD3OD)δ:72.1,47.7,38.1,29.6,21.7
45.32-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲 酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体11.2替换中间体10.2，并用中间体45.2取代的1-氨基甲基-环己醇盐酸盐，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.73min；[M+H]+:423.17。
实施例462-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体45.3替换中间体10.2，不同的是将反应混合物在80℃下搅拌72小时，并通过使用方法I的制备型LC-MS然后通过CC(EtOAc/MeOH介于1/0至1/1之间)纯化粗产物，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.52min；[M+H]+:405.27。
实施例472-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环辛基甲基)-苯甲酰胺
47.11-三甲基甲硅烷氧基-环辛烷腈
使用类似实施例45(中间体45.1)的方法的方法，用环辛酮替换环庚，不同的是将反应混合物在RT下搅拌2小时，以制备该化合物。
1H NMR(CDCl3)δ:2.04(t,J=5.6Hz,4H),1.63(m,10H),0.26(m,9H)
47.21-氨甲基-环辛醇盐酸盐
使用类似实施例45(中间体45.2)的方法的方法，用中间体47.1替换中间体45.1，不同的是将反应混合物在RT下搅拌2小时，以制备该化合物。
1H NMR((CD3)2SO)δ:7.87(s,3H),4.82(s,1H),2.70(s,2H),1.54(m,14H)。
47.32-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环辛基甲基)-苯 甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体11.2替换中间体10.2，并用中间体47.2取代1-氨基甲基-环己醇盐酸盐，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.77min；[M+H]+:437.22。
实施例482-氯-N-(1-羟基-环辛基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用实施例47.3替换中间体10.2，不同的是将反应混合物在90℃下搅拌6小时，并通过使用方法I的制备型LC-MS纯化粗产物，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.57min；[M+H]+:419.22。
实施例492-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环戊基甲基)-苯甲酰胺
49.11-羟基-环戊腈
使用类似实施例45(中间体45.1)的方法的方法，用环戊酮取代环庚酮，不同的是将反应混合物在RT下搅拌2小时，并将脱甲硅烷基产品离析，以制备该化合物。
1H NMR((CD3)2SO)δ:6.25(s,1H),1.93(m,4H),1.71(m,4H)
13C NMR((CD3)2SO)δ:123.8,72.3,40.0,23.1
49.21-氨基甲基-环戊醇盐酸盐
使用类似实施例45(中间体45.2)的方法的方法，用中间体49.1替换中间体45.1，以制备该化合物。
1H NMR((CD3)2SO)δ:7.99(s,3H),4.94(s,1H),2.83(d,J=4.9Hz,2H),1.63(m,8H)
13C NMR((CD3)2SO)δ:78.7,47.9,37.7,23.8
49.32-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环戊基甲基)-苯 甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体11.2替换中间体10.2，并用中间体49.2替换1-氨基甲基-环己醇盐酸盐，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.63min；[M+H]+:395.04。
实施例502-氯-N-(1-羟基-环戊基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用实施例49.3替换中间体10.2，不同的是将反应混合物在80℃下搅拌18小时，并通过使用方法IV的制备型LC-MS纯化粗产物，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.43min；[M+H]+:377.10。
实施例512-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-甲氧基-环己基甲基)-苯甲酰胺
51.11-甲氧基环己烷腈
向1,1-二甲氧基环己烷（3克）在DCM（62毫升）中的溶液中逐滴加入四氯化钛（2.28毫升）。将反应混合物冷却至-70℃，并逐滴加入叔丁基异腈（2.35毫升）。在-70℃，将该混合物搅拌5分钟，然后温热过夜至室温。用饱和NaHCO3使其淬灭，并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过CC（Hept/EtOAc介于1/0至9/1之间）纯化粗产物，得到1克的标题化合物，其为橙色油状物。
1H NMR((CD3)2SO)δ:3.08(s,3H),1.58(m,10H)。
51.2(1-甲氧基己基)甲烷胺
使用类似实施例45(中间体45.2)的方法的方法，用中间体51.1替换中间体45.1，不同的是将该化合物作为游离胺离析，以制备该化合物。
1H NMR((CD3)2SO)δ:3.04(s,3H),2.46(d,J=12.3Hz,2H),1.42(m,10H)。
51.32-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-甲氧基-环己基甲基)- 苯甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体11.2替换中间体10.2，并用中间体51.2替换1-氨基甲基-环己醇盐酸盐，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.81min；[M+H]+:423.16。
实施例522-氯-N-(1-甲氧基-环己基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体51.3替换中间体10.2，不同的是将反应混合物在80℃下搅拌72小时，并通过使用方法VII的制备型LC-MS纯化粗产物，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.57min；[M+H]+:405.22。
实施例53N-(1-氨基甲酰基（Carbamoyl）-环己基甲基)-2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺
53.11-({2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基}-甲基)- 环己烷羧酸甲酯
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体11.2替换中间体10.2，并用1-氨基甲基-环己烷羧酸甲酯替换1-氨基甲基-环己醇盐酸盐，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.82min；[M+H]+:451.22。
53.21-({2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酰基氨基}-甲基)- 环己烷羧酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体53.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.71min；[M+H]+:437.19。
53.3N-(1-氨基甲酰基-环己基甲基)-2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨 基]-苯甲酰胺
在-70℃下，向中间体53.2（70毫克）在DCM（1mL）中的溶液中加入4-甲基吗啉（0.020毫升）和氯甲酸异丁酯（0.022毫升）。在-70℃下将该混合物搅拌10分钟，并逐滴加入0.5M的氨在EtOH中的溶液（0.320毫升）。将反应混合物温热过夜至室温，用H2O淬灭，并用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过CC（Hept/EtOAc介于1/0至0/1之间）纯化粗产物，得到18毫克的标题化合物，其为白色固体。
LC-MS(B):tR=0.63min；[M+H]+:436.22。
实施例54N-(1-氨基甲酰基-环己基甲基)-2-氯-5-[甲基-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体53.3替换中间体10.2，不同的是将反应混合物在80℃下搅拌72小时，通过使用方法IV的制备型LC-MS纯化粗产物，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.46min；[M+H]+:417.99。
实施例552-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟甲基-环己基甲基)-苯甲酰胺
在0℃下，向中间体53.1（150mg）在THF（1mL）中的溶液中加入1M的二异丁基氢化铝溶液（0.830毫升），将反应混合物在室温下搅拌。附加量的1M的二异丁基氢化铝溶液（3×0.665毫升）是必要的，直至反应完成。将反应混合物用H2O淬灭，并用EtOAc萃取。洗涤有机相，用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过CC（Hept/EtOAc介于1/0至3/7之间）纯化粗产物，得到56毫克的标题化合物，其为白色泡沫物。
LC-MS(B):tR=0.75min；[M+H]+:423.21。
实施例562-氯-N-(1-羟基甲基-环己基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用实施例55替换中间体10.2，不同的是将反应混合物在90℃下搅拌18小时，通过使用方法III的制备型LC-MS纯化粗产物，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.54min；[M+H]+:405.16
实施例572-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
57.14,4-二氟-1-三甲基甲硅烷基氧基-环己腈（4,4-Difluoro-1-trimethylsilanyloxy-cyclohexanecarbonitrile）
在0℃下向4,4-二氟环己酮(967毫克)在无水DCM(18毫升)中的溶液中加入碘化锌(23毫克)和三甲基甲硅烷基氰化物(1.1毫升)。将反应混合物在RT下搅拌1小时，用10％的Na2CO3溶液淬灭，并用DCM萃取。有机相用MgSO4干燥，真空浓缩，得到1.5g标题化合物，其为无色油状物。
1H NMR((CD3)2SO)δ:2.04(m,8H),0.25(m,9H)。
57.21-氨基甲基-4,4-二氟-环己醇盐酸盐
使用类似实施例45(中间体45.2)的方法的方法，用中间体57.1替换中间体45.1，以制备该化合物。
1H NMR((CD3)2SO)δ:8.04(s,3H),5.21(s,1H),2.82(s,2H),1.98(m,4H),1.74(m,2H),1.55(td,J1=13.2Hz,J2=4.1Hz,2H)。
57.32-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基 甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体11.2替换中间体10.2，并用中间体57.2替换1-氨基甲基-环己醇盐酸盐，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.69min；[M+H]+:445.09。
实施例582-氯-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体57.3替换中间体10.2，不同的是将反应混合物在90℃下搅拌18小时，通过使用方法IV的制备型LC-MS纯化粗产物，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.49min；[M+H]+:427.05
实施例592-氯-N-((R)-1-环己基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
59.12-氯-5-(2-甲基硫烷基-4-基氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例1(中间体1.1)的方法的方法，用4-氯-2-甲硫基嘧啶替换碘苯，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.77min；[M+H]+:309.85
59.22-氯-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体59.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.46min；[M+H]+:296.03
59.32-氯-N-((R)-1-环己基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基氨基)-苯 甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体59.2替换中间体1.2，并用(R)-(-)-1-环己基乙基胺替换1-氨基甲基-环己醇盐酸盐，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.90min；[M+H]+:405.64
实施例602-氯-N-((S)-1-环己基-2-羟基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体59.2替换中间体1.2，并用L-环己基甘氨醇替换1-氨甲基-环己醇盐酸盐，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.80min；[M+H]+:421.56
实施例612-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体59.2替换中间体1.2，并用中间体45.2替换1-氨基甲基-环己醇盐酸盐，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.59min；[M+H]+:421.09
实施例622-氯-5-[(2,6-二氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
62.12-氯-5-(2,6-二氯-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例1(中间体1.1)的方法的方法，用2,4,6-三氯嘧啶替换碘苯，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.86min；[M+H]+:333.99
62.22-氯-5-[(2,6-二氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯
使用类似实施例11(中间体1.1)的方法的方法，用中间体62.1替换中间体10.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.89min；[M+H]+:345.96。
62.32-氯-5-[(2,6-二氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体62.2替换中间体1.1，以制备该化合物。该化合物被2-氯-5-[(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酸污染。
LC-MS(B):tR=0.75min；[M+H]+:331.95。
62.42-氯-5-[(2,6-二氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)- 苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体62.3替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.79min；[M+H]+:443.12
实施例632-氯-5-[(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
在制备中间体62.4的过程中，将该化合物作为副产物离析出来。
LC-MS(B):tR=0.76min；[M+H]+:439.18
实施例642-氯-5-[(6-氯-2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体62.4替换中间体10.2，不同的是通过使用方法V的制型LC-MS进行纯化，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.55min；[M+H]+:425.11
实施例652-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
65.12-氯-5-((6-甲基硫烷基嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
使用类似实施例1(中间体1.1)的方法的方法，用2,4,6-三氯嘧啶替换碘苯，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.87min；[M+H]+:309.96
65.22-氯-5-(甲基(6-甲基硫烷基嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用中间体65.1替换中间体10.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.68min；[M+H]+:324.14。
65.32-氯-5-(甲基(6-甲基硫烷基嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体65.2替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.51min；[M+H]+:310.02。
65.42-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)- 氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体65.3替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.60min；[M+H]+:421.15
实施例662-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(6-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺
在0℃下向中间体65.4(830毫克)在DCM(10mL)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(1021毫克)。在0℃将反应混合物搅拌1小时，然后温热过夜至室温。将该DCM蒸发掉，残余物溶于EtOAc。用10％的Na2CO3溶液洗涤有机相，经MgSO4干燥，真空浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于1/1至0/1之间)纯化粗产物，得到231毫克的标题化合物，其为白色泡沫物。
LC-MS(B):tR=0.62min；[M+H]+:453.10
实施例672-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺
将实施例66(48毫克)与5.4M的NaOMe在MeOH(0.196毫升mL)中的溶液混合，并将反应混合物在RT下搅拌过夜。将其用H2O淬灭，并用EtOAc萃取。将有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于1/1至0/1之间)将粗产物纯化，得到32毫克的标题化合物，其为白色泡沫物。
LC-MS(B):tR=0.60min；[M+H]+:405.20
实施例682-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用实施例66替换中间体10.2，不同的是通过使用方法V的制备型LC-MS进行纯化，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.53min；[M+H]+:391.18
实施例692-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
69.12-氯-5-(嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例1(中间体1.1)的方法的方法，用2-氯嘧啶替换碘苯，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.93min；[M+H]+:265.82
69.22-氯-5-(嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体69.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.80min；[M+H]+:250.54
69.32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体69.2替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.85min；[M+H]+:361.39
实施例702-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(甲基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用中间体69.3替换中间体10.1，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.83min；[M+H]+:375.70
实施例712-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用中间体69.3替换中间体10.1，并用2-溴乙基甲基醚替换甲基碘，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.84min；[M+H]+:419.54
实施例722-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(4-甲基硫烷基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
72.12-氯-5-(4-甲基硫烷基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例1(中间体11.1)的方法的方法，用2-氯-4-甲基硫烷基嘧啶代替碘苯，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=1.00min；[M+H]+:310.60
72.22-氯-5-(4-甲基硫烷基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体72.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.86min；[M+H]+:296.36
72.32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(4-甲基硫烷基-嘧啶-2-基氨基)-苯 甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体72.2替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.68min；[M+H]+:407.10
实施例732-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(4-甲基硫烷基-嘧啶-2-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用中间体72.3替换中间体10.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.66min；[M+H]+:421.14
实施例742-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺
74.12-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(4-甲磺酰基-嘧啶-2-基)-氨 基]-苯甲酰胺
使用类似实施例66的方法的方法，用实施例73替换中间体65.4，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.66min；[M+H]+:453.13
74.22-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]- 苯甲酰胺
使用类似实施例67的方法的方法，用中间体74.1替换实施例66，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.55min；[M+H]+:405.18
实施例752-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-2-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体74.1替换中间体10.2，不同的是将反应混合物在45℃下搅拌1小时，通过使用方法V的制备型LC-MS纯化粗产物，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.52min；[M+H]+:391.20
实施例762-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-苯甲酰胺
76.12-氯-5-(嘧啶-5-基氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例1(中间体1.1)的方法的方法，用5-溴嘧啶替换碘苯，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.92min；[M+H]+:265.17
76.22-氯-5-(嘧啶-5-基氨基)-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体76.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.78min；[M+H]+:250.76
76.32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体76.2替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.83min；[M+H]+:361.45
实施例772-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-5-基-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用中间体76.3替换中间体10.1，并用2-溴乙基甲基醚替换甲基碘，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.84min；[M+H]+:418.84
实施例782-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-苯甲酰胺
78.12-氯-5-(吡嗪-2-基氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例1(中间体1.1)的方法的方法，用2-氯吡嗪替换碘苯，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.93min；[M+H]+:264.47
78.22-氯-5-(吡嗪-2-基氨基)-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体78.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.81min；[M+H]+:250.74
78.32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体78.2替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.86min；[M+H]+:361.53
实施例792-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(甲基-吡嗪-2-基-氨基)-苯甲酰胺
79.12-氯-5-(甲基-吡嗪-2-基-氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用中间体78.1替换中间体10.1，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.97min；[M+H]+:279.13
79.22-氯-5-(甲基-吡嗪-2-基-氨基)-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体79.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.78min；[M+H]+:263.95
79.32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(甲基-吡嗪-2-基-氨基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体79.2替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.82min；[M+H]+:375.01
实施例802-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用中间体78.3替换中间体10.1，并用2-溴乙基甲基醚替换甲基碘，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.88min；[M+H]+:419.66
实施例812-氯-5-[(6-氯-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
81.12-氯-5-(6-氯-吡嗪-2-基氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例1(中间体1.1)的方法的方法，用2,6-二氯吡嗪取代碘苯，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.82min；[M+CH3CN+H]+:339.09
81.22-氯-5-[(6-氯-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用中间体81.1替换中间体10.1，以制备该化合物。
LC-MS(C):tR=0.92min；[M+CH3CN+H]+:353.08
81.32-氯-5-[(6-氯-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体81.2替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.71min；[M+CH3CN+H]+:339.08
81.42-氯-5-[(6-氯-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯 甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体81.3替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.76min；[M+H]+:409.13
实施例822-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例12的方法的方法，用中间体81.4替换中间体10.3，不同的是将反应混合物在40℃下搅拌1小时，接着在RT下搅拌18小时，通过使用方法VI的制备型LC-MS纯化粗产物，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.70min；[M+H]+:405.19
实施例832-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-甲基氨基-吡嗪-2-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例14的方法的方法，用中间体81.4替换中间体11.3，不同的是将反应混合物在100℃下搅拌5天，并添加对于完成本反应所必需的附加数量的41％的甲胺水溶液，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.57min；[M+H]+:404.30
实施例842-氯-5-[(6-二甲基氨基-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例15的方法的方法，用中间体81.4替换中间体11.3，不同的是将反应混合物在100℃下搅拌8天，并添加对于完成本反应所必需的附加数量的40％的二甲胺水溶液，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.60min；[M+H]+:418.02
实施例852-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-氧代-1,6-二氢-吡嗪-2-基)-氨基]-苯甲酰胺
在RT下，向中间体81.4(40mg)在二甲基亚砜(0.090毫升)中的溶液中加入32％的NaOH水溶液(0.090毫升)，在150℃下，将反应混合物搅拌1小时。将其浓缩至干，并通过使用方法IV的制备型LC-MS纯化。
LC-MS(B):tR=0.57min；[M+H]+:390.97
实施例862-氯-5-[(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
86.12-氯-5-(3-氯-吡嗪-2-基氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例8(中间体8.1)的方法的方法，用2-氨基-3-氯吡嗪替换4-氨基嘧啶，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.81min；[M+H]+:298.22
86.22-氯-5-((3-氯吡嗪-2-基)-甲基-氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用中间体86.1替换中间体10.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.83min；[M+H]+:312.09
86.32-氯-5-((3-氯吡嗪-2-基)-甲基-氨基)苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体86.2替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.67min；[M+H]+:298.22
86.42-氯-5-[(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯 甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体86.3替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.72min；[M+H]+:409.11
实施例872-氯-5-[(5-氯-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
87.12-氯-5-(5-氯-吡嗪-2-基氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例1(中间体1.1)的方法的方法，用2,5-二氯吡嗪取代碘苯，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.84min；[M+H]+:298.06
87.22-氯-5-[(5-氯-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用中间体87.1替换中间体10.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.87min；[M+H]+:312.10
87.32-氯-5-[(5-氯-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体87.2替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.72min；[M+H]+:298.07
87.42-氯-5-[(5-氯-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯 甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体87.3替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.76min；[M+H]+:409.27
实施例882-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例12的方法的方法，用中间体87.4替换中间体10.3，不同的是将反应混合物在40℃下搅拌18小时，通过使用方法VI的制备型LC-MS纯化粗产物，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.73min；[M+H]+:405.16
实施例892-氯-5-[(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
89.12-氯-5-(6-氯-哒嗪-3-基氨基)-苯甲酸甲酯
将3,6-二氯哒嗪（240毫克）和甲基-5-氨基-2-氯苯甲酸（299毫克）在EtOH(9mL)中的溶液在150℃下用微波加热30分钟。将反应物真空浓缩，通过CC（Hept/EtOAc介于1/0至4/6之间）纯化粗产物，得到203毫克的标题化合物，其为浅黄色固体。
LC-MS(B):tR=0.72min；[M+H]+:298.06
89.22-氯-5-[(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用中间体89.1替换中间体10.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.74min；[M+H]+:312.09
89.32-氯-5-[(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体89.2替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.59min；[M+H]+:298.06
89.42-氯-5-[(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯 甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体89.3替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.66min；[M+H]+:409.10
实施例902-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体89.4替换中间体10.2，不同的是将反应混合物在110℃下搅拌5天，通过使用方法V的制备型LC-MS纯化粗产物，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.56min；[M+H]+:391.09
实施例912-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例12的方法的方法，用中间体89.4替换中间体10.3，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.52min；[M+H]+:405.16
实施例922-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
92.12-氯-5-(吡啶-2-基氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例1(中间体1.1)的方法的方法，用2-溴吡啶替换碘苯，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.71min；[M+H]+:263.05
92.22-氯-5-(吡啶-2-基氨基)-苯甲酸盐酸盐
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体92.1替换中间体1.1，不同的是产物在酸化后从水相沉淀出来，并作为盐酸盐离析出来，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.60min；[M+H]+:249.27
92.32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体92.2替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.70min；[M+H]+:360.78
实施例932-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺
93.12-氯-5-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用中间体92.2替换中间体10.1，不同的是使用用于完成该反应的附加量的甲基碘(2×1eq)，并将反应混合物在40℃下搅拌24小时。
LC-MS(A):tR=0.67min；[M+H]+:276.98
93.22-氯-5-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体93.1替换中间体1.1，不同的是使用1M的NaOH水溶液而不是使用氢氧化锂在H2O中的溶液，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.57min；[M+H]+:262.89
93.32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体93.2替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(C):tR=0.52min；[M+H]+:374.12
实施例942-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
94.12-氯-6-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-吡啶（2-Chloro-6-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)-pyridine）
向6-氯-2-吡啶醇(2.00g)在丙酮(77毫升)中的悬浮液中加入碳酸钾(7.47克)和(2-氯甲氧基乙基)-三甲基硅烷(3.28毫升)，并将该混合物在RT下搅拌1小时。将其过滤，并将滤液真空浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于1/0至1/1之间)纯化粗产物，得到2.5g的标题化合物，其为黄色油状物，以及1.35克的N-保护的产品，其为无色油状物(参见中间体94.2)。
LC-MS(A):tR=1.13min；[M+H]+:260.76
94.26-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡啶-2-酮
在制备中间体94.1的过程中，该化合物作为副产物被离析出来。
LC-MS(A):tR=1.01min；[M+H]+:260.74。
94.32-氯-5-[6-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-吡啶-2-基氨基]-苯 甲酸甲酯
使用类似实施例1(中间体1.1)的方法的方法，用中间体94.1替换碘苯，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=1.17min；[M+H]+:409.71
94.42-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氨基)- 苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体94.3替换中间体1.1，不同的是使用1M的NaOH水溶液而不是使用氢氧化锂在H2O中的溶液，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=1.08min；[M+H]+:395.31
94.52-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[6-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲 氧基)-吡啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体94.4替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=1.00min；[M+H]+:506.13
94.62-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氨基)- 苯甲酰胺
在先前步骤94.5中，在甲硅烷基化的保护基团的裂解部分发生的情况下，该化合物作为副产物被离析出来。
LC-MS(B):tR=0.56min；[M+H]+:376.12
实施例952-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基)-氨基]-苯甲酰胺
95.12-氯-5-{甲基-[6-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-吡啶-2-基]- 氨基}-苯甲酸甲基酯
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用实施例94.2替换中间体10.1，不同的是将反应混合物在RT下搅拌24小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=1.13min；[M+H]+:423.12
95.22-氯-5-{甲基-[6-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-吡啶-2-基]- 氨基}-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体95.1替换中间体1.1，不同的是使用1M的NaOH水溶液而不是使用氢氧化锂在H2O中的溶液，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=1.02min；[M+H]+:409.15
95.32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2- 基)-氨基]-苯甲酰胺
在RT下，向中间体95.2(130毫克)和DIPEA(0.218毫升)在DCM(2mL)中的溶液中加入HOBT(52毫克)和EDC.HCl(73毫克)。在RT将溶液搅拌5分钟，并添加1-氨基甲基-环己醇盐酸盐(63毫克)。将反应混合物在35℃下再搅拌18小时，并用DCM稀释。将有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。将粗产物材料溶解于DCM(0.5mL)中，并用TFA(0.5毫升)处理。该溶液在0℃搅拌30分钟，在0℃用饱和的NaHCO3溶液，并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩。通过CC(EtOAc/MeOH介于1/0至7/3之间)纯化粗产物，得到标题化合物，其为白色固体。
LC-MS(B):tR=0.56min；[M+H]+:390.16
实施例962-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
96.16-氯-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
向6-氯-2-吡啶醇（3克）在丙酮（116毫升）中的悬浮液中加入碳酸钾（11.2克）和甲基碘（4.92毫升），并将该混合物在RT下搅拌5小时。将其过滤，将滤液真空浓缩。通过CC（Hept/EtOAc介于8/2至0/1之间）纯化粗产物，得到1.96克的标题化合物，其为白色固体。
LC-MS(B):tR=0.39min；[M+H]+:144.14
96.22-氯-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例1(中间体1.1)的方法的方法，用中间体96.1替换碘苯，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.61min；[M+H]+:293.23
96.32-氯-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氨基)-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体96.2替换中间体1.1，不同的是使用1M的NaOH水溶液而不是使用氢氧化锂在H2O中的溶液，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.49min；[M+H]+:279.20
96.42-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基 氨基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体96.3替换中间体1.2，以制备该化合物，不同的是通过使用方法IV的制备型LC-MS进一步纯化该化合物。
LC-MS(B):tR=0.58min；[M+H]+:389.93
实施例972-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[1-(2-甲氧基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
97.16-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-2-酮
使用类似实施例96(中间体96.1)的方法的方法，用2-溴乙基甲基醚替换甲基碘，不同的是将反应混合物在70℃下搅拌17小时，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.89min；[M+H]+:188.52
97.22-氯-5-[1-(2-甲氧基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氨基]-苯甲 酸甲酯
使用类似实施例1(中间体1.1)的方法的方法，用中间体97.1替换碘苯，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=1.04min；[M+H]+:337.30
97.32-氯-5-[1-(2-甲氧基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氨基]-苯甲 酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体97.2替换中间体1.1，不同的是使用1M的NaOH水溶液而不是使用氢氧化锂在H2O中的溶液，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.92min；[M+H]+:323.32
97.42-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[1-(2-甲氧基-乙基)-6-氧代-1,6-二 氢-吡啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体97.3替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(A):tR=0.96min；[M+H]+:433.78
实施例982-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-{[1-(2-甲氧基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基]-甲基-氨基}-苯甲酰胺
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用中间体97.3替换中间体10.1，不同的是将反应混合物在RT下搅拌17小时，以制备该化合物。
LC-MS(C):tR=1.11min；[M+H]+:447.83
实施例992-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺
99.13-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
使用类似实施例96(中间体96.1)的方法的方法，用3-溴-2-羟基吡啶替换6-氯吡啶醇，不同的是将反应混合物在RT下搅拌18小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.34min；[M+H]+:188.10
99.22-氯-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例1(中间体1.1)的方法的方法，用中间体99.1替换碘苯，不同的是将反应混合物在80℃下搅拌6天，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.68min；[M+H]+:293.12
99.32-氯-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体99.2替换中间体1.1，以制备该化合物，不同的是酸化后将该化合物从水相沉淀出来，并过滤。
LC-MS(B):tR=0.55min；[M+H]+:279.09
99.42-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3- 基-氨基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体99.3替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.62min；[M+H]+:390.11
实施例1002-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-苯甲酰胺
100.12-氯-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-苯甲酸甲酯
使用类似实施例8(中间体8.1)的方法的方法，用2-甲基-2H-吡唑-3-基胺替换4-氨基嘧啶，不同的是将反应混合物在80℃下搅拌2天，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.64min；[M+H]+:266.02
(ELN163-0329)
100.22-氯-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体100.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.50min；[M+H]+:251.96
100.32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-苯甲 酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体100.2替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.59min；[M+H]+:363.10
实施例1012-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用中间体100.3替换中间体10.1，不同的是将反应混合物在RT下搅拌18小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.66min；[M+H]+:377.11
实施例1022-氯-5-(6-氟-吡啶-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
102.12-氯-5-((6-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲酸
向2-氯-5-羟基苯甲酸(282毫克)在无水DMSO(3.3毫升)中的溶液中加入Cs2CO3(1600毫克)并将悬浮液在RT下搅拌20分钟。加入2,6-二氟吡啶(0.150毫升)，将反应混合物在80℃下搅拌18小时。用H2O淬灭，并用EtOAc萃取。用25％的盐酸水溶液酸化水相，并用EtOAc萃取。有机相用MgSO4干燥，真空浓缩，得到438毫克的标题化合物粗品，其为米色固体。
LC-MS(B):tR=0.70min；[M+H]+:267.94
102.22-氯-5-(6-氟-吡啶-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体102.1替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.75min；[M+H]+:379.06
实施例1032-氯-5-(4-氟-吡啶-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
103.12-氯-5-((4-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲酸
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用2,4-二氟吡啶替换2,6-二氟吡啶，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.65min；[M+H]+:268.01
103.22-氯-5-(4-氟-吡啶-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体103.1替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.71min；[M+H]+:379.08
实施例1042-氯-5-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
104.12-氯-5-((2-氯吡啶-4-基)氧基)苯甲酸
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用2-氯-4-氟吡啶替换2,6-二氟吡啶，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.68min；[M+H]+:284.02
104.22-氯-5-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体104.1替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(C):tR=0.78min；[M+H]+:395.02
实施例1052-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
105.12-氯-5-(吡啶-2-基氧基)苯甲酸
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用2-氯吡啶替换2,6-二氟吡啶，不同的是将反应混合物在120℃下搅拌4天，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.64min；[M+H]+:249.93
105.22-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体105.1替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.69min；[M+H]+:361.06
实施例1062-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺
106.12-氯-5-(吡啶-4-基氧基)苯甲酸钠
将溴化铜(I)(23毫克)、Cs2CO3(2055毫克)、4-羟基吡啶(300mg)和甲基-2-氯-5-碘苯甲酸酯(1122毫克)装入微波小瓶中，并用氩气冲洗。加入DMSO(4.7毫升)，接着加入2-吡啶基-丙酮(0.043毫升)，将反应混合物在微波中加热至100℃，持续3小时。用EtOAc稀释，过滤，将滤液用H2O洗涤。水相用1M的NaOH溶液碱化，并用EtOAc萃取。通过CC(RPC18，H2O/CH3CN介于1/0至8/2之间)纯化粗产物，得到1.2g的标题化合物，其为白色粉末。
LC-MS(B):tR=0.34min；[M+H]+:249.98
106.22-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体106.1替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.49min；[M+H]+:361.26
实施例1072-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酰胺
107.12-氯-5-(吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯
将溴化铜(I)(7.7毫克)、Cs2CO3(685毫克)、3-羟基吡啶(100mg)和2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(374毫克)装入微波小瓶中，并用氩气冲洗。加入DMSO(1.6毫升)，接着加入2-吡啶基丙酮(0.014毫升)，将反应混合物在微波中加热至100℃，持续3小时。用EtOAc稀释，过滤，将滤液用H2O洗涤。有机相用MgSO4干燥，真空浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于1/0至1/1之间)纯化粗产物，得到58毫克的标题化合物，其为淡黄色蜡状固体。
LC-MS(B):tR=0.59min；[M+H]+:264.26
107.22-氯-5-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体107.1替换中间体1.1，不同的是使用2M的NaOH水溶液而不是使用LiOH在H2O中的溶液，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.43min；[M+H]+:249.94
107.32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体107.2替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.53min；[M+H]+:361.14
实施例1082-氯-5-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
108.12-氯-5-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用2,6-二氯吡啶替换2,6-二氟吡啶，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.74min；[M+H]+:284.02
108.22-氯-5-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体108.1替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.78min；[M+H]+:394.97
实施例1092-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-甲基氨基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
使用类似实施例14的方法的方法，用中间体108.2替换中间体11.3，不同的是反应是在100℃下搅拌5天，并添加对于完成本反应所必需的附加数量的41％的甲胺在H2O中的溶液(10eq)，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.68min；[M+H]+:390.11
实施例1102-氯-5-(6-二甲基氨基-吡啶-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例15的方法的方法，用中间体108.2替换中间体11.3，不同的是反应是在100℃下搅拌5天，并添加对于完成本反应所必需的附加数量的40％的二甲基胺在H2O中的溶液(5eq)，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.82min；[M+H]+:404.13
实施例1112-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
111.12-氯-5-羟基-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用2-氯-5-羟基苯甲酸替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.56min；[M+H]+:284.18
111.22-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-苯甲 酰胺
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用2-氯-6-甲氧基吡啶替换2,6-二氟吡啶，并用中间体111.1替换2-氯-5-羟基苯甲酸，不同的是将反应混合物在100℃下搅拌7天，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.79min；[M+H]+:391.13
实施例1122-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
112.12-氯-5-((6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢吡 啶-2-基)氧基)苯甲酸
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用中间体94.2替换2,6-二氟吡啶，不同的是将反应混合物在80℃下搅拌4天，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.80min；[M+H]+:396.22
112.22-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[6-氧代-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧 基甲基)-1,6-二氢-吡啶-2-基氧基]-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体112.1替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.85min；[M+H]+:507.29
112.32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氧基)- 苯甲酰胺
向中间体112.2(68毫克)在THF(1.18毫升)的溶液中加入1M的氟化四丁基铵(0.496毫升)溶液，将反应混合物在60℃搅拌2天。并分两次添加对于完成本反应所必需的附加数量的1M的氟化四丁基铵溶液(2×0.5mL)。将反应混合物用DCM稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液冲洗。有机相用MgSO4干燥，真空浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于1/1至0/1之间)，接着通过使用方法IV的制备型LC-MS纯化粗产物，得到标题化合物，其为白色粉末物。
LC-MS(B):tR=0.61min；[M+H]+:377.30
实施例1132-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
113.12-氯-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-氧基)-苯甲酸
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用中间体96.1替换2,6-二氟吡啶，不同的是将反应混合物在85℃下搅拌2天，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.52min；[M+H]+:280.30
113.22-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2- 基氧基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体113.1替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.59min；[M+H]+:391.25
实施例1142-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺
114.12-氯-5-(嘧啶-4-基氧基)-苯甲酸
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用4-氯嘧啶二盐酸盐替换2,6-二氟吡啶，不同的是将反应混合物在80℃下搅拌3天，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.51min；[M+H]+:251.24
114.22-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体114.1替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.58min；[M+H]+:362.24
实施例1152-氯-5-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
115.12-氯-5-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)苯甲酸
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用2,4-二氯嘧啶替换2,6-二氟吡啶，不同的是产品在酸化后从水相中过滤出来，并通过过滤进行分离，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.63min；[M+H]+:285.16
115.22-氯-5-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体115.1替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.69min；[M+H]+:396.18
实施例1162-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺
使用类似实施例14的方法的方法，用中间体115.2替换中间体11.3，不同的是使用2M的甲胺在THF（2eq）中的溶液而不是用41％的在H2O中的溶液，并将反应物在RT下搅拌18小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.53min；[M+H]+:391.24
实施例1172-氯-5-(2-二甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例15的方法的方法，用中间体115.2替换中间体11.3，不同的是使用2M的二甲胺在THF（2eq）中的溶液而不是使用40％的在H2O中的溶液，并将反应物在RT下搅拌2小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.55min；[M+H]+:405.29
实施例1182-氯-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺
118.14-氯-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-嘧啶
在-70℃下，向2-(三甲基甲硅烷基)-乙醇(0.962毫升)在THF(10ml)中的的溶液中逐滴加入2.5M的正丁基锂在己烷中的溶液。将反应混合物温热到-30℃，并在-70℃下，经导管在2,4-二氯嘧啶(1克)THF(10ml)中的溶液中。将反应混合物温热至RT，并于RT搅拌1小时。用冰冷H2O淬灭，用Et2O稀释。将有机相用NaHCO3溶液洗涤,用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于1/0至9/1之间)纯化粗产物，得到1.13g的标题化合物，其为浅黄色油状物。
1H NMR((CD3)2SO)δ:8.58(d,J=5.2Hz,1H),7.29(d,J=5.2Hz,1H),4.43(m,2H),1.12(m,2H),0.06(s,9H)
118.22-氯-5-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酸
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用中间体118.1替换2,6-二氟吡啶，不同的是将反应混合物在80℃下搅拌1小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.87min；[M-2Me+H]+:339.03
118.32-氯-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-[2-(2-三甲基硅烷基-乙 氧基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体118.2替换中间体1.2，并用中间体57.2替换1-氨基甲基-环己醇盐酸盐，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.91min；[M-2Me+H]+:486.14
118.42-氯-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶- 4-基氧基)-苯甲酰胺
向中间体118.3(110mg)在DCM(4.8毫升)中的溶液加入TFA(1.9毫升)，将反应混合物在RT下搅拌30分钟。用饱和NaHCO3溶液中和，并真空浓缩。通过使用方法I的制备型LC-MS纯化，得到18毫克的标题化合物，其为白色粉末。
LC-MS(B):tR=0.54min；[M+H]+:413.98
实施例1192-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体118.2替换中间体1.2，以制备该化合物。该产品使用类似实施例118(中间体118.4)的方法的方法直接进行下一个脱保护步骤。
LC-MS(B):tR=0.51min；[M+H]+:378.15
实施例1202-氯-5-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
120.12-氯-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酸
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用4-氯-2-甲氧基嘧啶替换2,6-二氟吡啶，不同的是将反应混合物在80℃下搅拌1小时，然后在RT下搅拌18小时，将产品在酸化后从水相中沉淀出来，并通过蒸馏分离，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.60min；[M+H]+:281.07
120.22-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲 酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体120.1替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.66min；[M+H]+:392.06
实施例1212-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡嗪-2-基氧基)-苯甲酰胺
121.12-氯-5-(吡嗪-2-基氧基)-苯甲酸
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用2-氯吡嗪替换2,6-二氟吡啶，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.56min；[M+CH3CN+H]+:292.26
121.22-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡嗪-2-基氧基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体121.1替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.63min；[M+H]+:362.10
实施例1222-氯-5-(6-氯-吡嗪-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
122.12-氯-5-(6-氯-吡嗪-2-基氧基)-苯甲酸
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用2,6-二氯吡嗪替换2,6-二氟吡啶，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.68min；[M+CH3CN+H]+:325.97
122.22-氯-5-(6-氯-吡嗪-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体122.1替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.74min；[M+H]+:396.01
实施例1232-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-甲氧基-吡嗪-2-基氧基)-苯甲酰胺
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用2-氯-6-甲氧基吡嗪替换2,6-二氟吡啶，并用中间体111.1替换2-氯-5-羟基苯甲酸，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.71min；[M+H]+:392.08
实施例1242-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-甲基氨基-吡嗪-2-基氧基)-苯甲酰胺
使用类似实施例14的方法的方法，用中间体122.2替换中间体11.3，不同的是将反应混合物在70℃下搅拌18小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.64min；[M+H]+:391.07
实施例1252-氯-5-(6-二甲基氨基-吡嗪-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例15的方法的方法，用中间体122.2替换中间体11.3，不同的是使用2M的二甲胺在THF（10eq）中的溶液而不是使用40％的在H2O中的溶液，并将反应混合物在70℃下搅拌18小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.70min；[M+H]+:405.12
实施例1262-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡嗪-2-基氧基)-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体122.2替换中间体10.2，不同的是将反应混合物在密封的小瓶内在120℃下搅拌15分钟，并通过使用方法I的制备型LC-MS纯化粗产物，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.61min；[M+H]+:378.08
实施例1272-氯-5-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用3,6-二氯哒嗪替换2,6-二氟吡啶，并且用中间体111.1替换2-氯-5-羟基苯甲酸，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.67min；[M+H]+:396.03
实施例1282-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-甲氧基-哒嗪-3-基氧基)-苯甲酰胺
128.12-氯-5-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)苯甲酸
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用3-氯-6-甲氧基哒嗪替换2,6-二氟吡啶，不同的是将反应混合物在120℃下搅拌18小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.60min；[M+H]+:281.06
128.22-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-甲氧基-哒嗪-3-基氧基)-苯甲 酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体128.1替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.66min；[M+H]+:392.11
实施例1292-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯甲酰胺
129.13-氯-6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-哒嗪
在0℃下向2-(三甲基甲硅烷基)-乙醇(0.505毫升)在THF(5mL)中的溶液分批加入60％的氢化钠在矿物油中的分散液(148毫克)。将悬浮液在0℃搅拌15分钟，然后在0℃下加入到3,6-二氯哒嗪(500mg)在THF(5mL)中的的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在RT下搅拌18小时。用水和饱和氯化铵溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于1/0至8/2之间)纯化粗产物，得到497毫克的标题化合物，其为白色固体。
1H NMR((CD3)2SO)δ:7.77(d,J=9.2Hz,1H),7.29(d,J=9.2Hz,1H),4.52(m,2H),1.15(m,2H),0.07(s,9H)
129.22-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-哒 嗪-3-基氧基]-苯甲酰胺
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用中间体129.1替换2,6-二氟吡啶，并用中间体111.1替换2-氯-5-羟基苯甲酸，不同的是将反应混合物在80℃下搅拌8天。
LC-MS(B):tR=0.95min；[M+H]+:478.28
129.32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基氧 基)-苯甲酰胺
向中间体129.2(20毫克)在THF(0.2mL)中的溶液中加入1M的氟化四丁基铵(0.126毫升)溶液，将反应混合物在RT下搅拌1小时。将其在真空下浓缩，并通过使用方法IV的制备型LC-MS纯化，得到2毫克的标题化合物，其为白色粉末。
LC-MS(B):tR=0.55min；[M+H]+:378.07
实施例1302-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(哒嗪-3-基氧基)-苯甲酰胺
130.13-氯-哒嗪
将3(2H)-哒嗪酮(1克)在磷酰氯(0.970毫升)中的悬浮液加热至80℃，持续18小时。将反应混合物蒸发，用2M的冰冷的NaOH溶液处理残留物并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到857毫克的标题化合物粗产品，其为紫色固体。
1H NMR((CD3)2SO)δ:9.27(d,J=4.7Hz,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.82(dd,J1=8.7Hz,J2=4.7Hz,1H)
130.22-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(哒嗪-3-基氧基)-苯甲酰胺
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用中间体130.1替换2,6-二氟吡啶，并用中间体111.1替换2-氯-5-羟基苯甲酸，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.58min；[M+H]+:362.14
实施例1312-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(5-甲氧基-哒嗪-3-基氧基)-苯甲酰胺
131.13-氯-5-甲氧基哒嗪
向3,5-二氯哒嗪(300mg)在MeOH(2mL)中的溶液中加入5.4M的甲醇钠在MeOH(0.410毫升)中的溶液，将反应混合物在90℃下搅拌1小时。将其用H2O淬灭，并用EtOAc萃取。用5％的硫酸氢钾溶液、饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物粗产品，其为橙色固体。
1H NMR((CD3)2SO)δ:9.01(d,J=2.4Hz,1H),7.55(d,J=2.4Hz,1H),3.96(s,3H)
131.22-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(5-甲氧基-哒嗪-3-基氧基)-苯甲 酰胺
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用中间体131.1替换2,6-二氟吡啶，且用中间体111.1替换2-氯-5-羟基苯甲酸，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.61min；[M+H]+:392.24
实施例1322-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酰胺
132.12-氯-5-羟基-苯甲酸甲酯
在RT下，向2-氯-5-羟基-苯甲酸(3克)在无水MeOH(22.6毫升)中的溶液加入浓硫酸溶液(0.870毫升)，将反应混合物在75℃下搅拌18小时。蒸发掉溶剂，将残余物用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用饱和的NaHCO3,溶液洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到3.15克的标题化合物，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ:7.36(d,J=3.0Hz,1H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),6.96(dd,J1=8.7Hz,J2=3.0Hz,1H),6.55(s,1H),3.95(s,3H)
132.22-氯-5-二甲基硫代氨基甲酰基氧基-苯甲酸甲酯
向中间体132.1(10克)在1-甲基-2-吡咯烷酮(8毫升)中的溶液中加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(7.51克)，并将反应混合物加热至50℃。逐滴加入二甲基硫代氨基甲酰氯(6.96克)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的溶液，将反应混合物在50℃下搅拌3小时。将其用H2O(85毫升)淬灭10分钟，加热至50℃，并冷却至室温。用EtOAc萃取，将有机相用MgSO4干燥，并真空浓缩。从油状残余物沉淀出浅黄色固体并过滤，得到10克的标题化合物粗产品。
LC-MS(B):tR=0.79min；[M+H]+:273.90
132.32-氯-5-二甲基氨基甲酰基硫烷基-苯甲酸甲酯
将中间体132.2加热到220℃，在220℃下将熔化的固体搅拌24小时。通过CC(Hept/EtOAc介于1/0至7/3之间)纯化冷却后的反应混合物，得到5.6g的标题化合物，其为黄色油状物。
LC-MS(B):tR=0.77min；[M+H]+:273.87
(ELN163-0487)
132.42-氯-5-巯基-苯甲酸
向KOH(4.5克)在THF(24mL)中的溶液中加入中间体132.3(5.5克)在THF(2mL)中的的溶液，将反应混合物在70℃下搅拌20小时。蒸发掉溶剂，将残余物悬浮于H2O中。水相用2M的盐酸溶液酸化，并用DCM萃取。有机相用MgSO4干燥，真空浓缩，得到3.3g的标题化合物粗产品，其为浅黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ:7.95(s,1H),7.39(s,2H),3.59(s,1H)
132.52-氯-5-(吡啶-2-基硫烷基)苯甲酸
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用2-氯吡啶替换2,6-二氟吡啶，并用中间体132.4替换2-氯-5-羟基苯甲酸，不同的是将反应混合物在80℃下搅拌6天，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.63min；[M+H]+:265.98
132.62-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体132.5替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.69min；[M+H]+:377.07
实施例133外消旋-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-2-亚磺酰基)-苯甲酰胺
在0℃下，向中间体132.6(80mg)在DCM(13ml)中的溶液中逐滴加入3-氯过苯甲酸(44毫克)在DCM(5mL)中的溶液，持续20分钟。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，并用饱和KHSO4溶液淬灭。将有机相用饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于7/3到0/1之间)纯化粗产物，得到59毫克的标题化合物，其为白色泡沫物。
LC-MS(B):tR=0.59min；[M+H]+:393.06
实施例1342-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-2-磺酰基)-苯甲酰胺
向中间体132.6(80mg)在DCM(5ml)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(110毫克)，并将反应混合物在RT下搅拌1小时。将其用饱和NaHSO4溶液淬灭。将有机相用饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于0/1到2/8之间)纯化粗产物，得到68毫克的标题化合物，其为白色泡沫物。
LC-MS(B):tR=0.64min；[M+H]+:409.06
实施例1352-氯-5-(2-氯-嘧啶-4-基硫烷基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
135.12-氯-5-(2-氯嘧啶-4-基硫烷基)苯甲酸
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用2,4-二氯嘧啶替换2,6-二氟吡啶，并用中间体132.4替换2-氯-5-羟基苯甲酸，不同的是将反应混合物在RT下搅拌1小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.69min；[M+H]+:301.00
135.22-氯-5-(2-氯-嘧啶-4-基硫烷基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰 胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体135.1替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.74min；[M+H]+:411.91
实施例136外消旋-2-氯-5-(2-氯-嘧啶-4-亚磺酰基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例133的方法的方法，用中间体135.2替换中间体132.6，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.64min；[M+H]+:428.22
实施例1372-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基硫烷基)-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体135.2替换中间体10.2，不同的是将反应混合物在90℃下搅拌10分钟，通过使用方法III的制备型LC-MS纯化粗产物，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.55min；[M+H]+:394.01
实施例1382-氯-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基硫烷基)-苯甲酰胺
138.12-氯-5-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶-4-基硫烷基]-苯甲酸
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用中间体118.1替换2,6-二氟吡啶，并用中间体132.4替换2-氯-5-羟基苯甲酸，不同的是将反应混合物在RT下搅拌30分钟，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.93min；[M-2Me+H]+:354.96
138.22-氯-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-[2-(2-三甲基硅烷基-乙 氧基)-嘧啶-4-基硫烷基]-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体138.1替换中间体1.2，并用中间体57.2替换1-氨基甲基-环己醇盐酸盐，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.95min；[M-2Me+H]+:502.12
138.32-氯-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶- 4-基硫烷基)-苯甲酰胺
使用类似实施例118(中间体118.4)的方法的方法，用中间体138.2替换中间体118.3，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.55min；[M+H]+:429.94
实施例1392-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基硫烷基)-苯甲酰胺
139.12-氯-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基硫烷基)-苯甲酸
使用类似实施例102(中间体102.1)的方法的方法，用4-氯-2-甲氧基嘧啶替换2,6-二氟吡啶，并用中间体132.4替换2-氯-5-羟基苯甲酸，不同的是将反应混合物在80℃下搅拌30分钟，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.65min；[M+H]+:297.04
139.22-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基硫烷基)-苯 甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体139.1替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.71min；[M+H]+:407.98
实施例140外消旋-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-亚磺酰基)-苯甲酰胺
使用类似实施例133的方法的方法，用中间体139.2替换中间体132.6，不同的是将反应混合物在0℃下搅拌3小时，并添加对于完成本反应所必需的附加数量的3-氯过苯甲酸(0.3eq)，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.61min；[M+H]+:424.07
实施例1412-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-磺酰基)-苯甲酰胺
使用类似实施例134的方法的方法，用中间体139.2替换中间体132.6，不同的是将反应混合物在RT下搅拌18小时，并添加对于完成本反应所必需的附加数量的3-氯过苯甲酸(2eq)，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.67min；[M+H]+:440.07
实施例1422-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲酰胺
142.15-溴甲基-2-氯-苯甲酸
将2-氯-5-甲基苯甲酸(10克)在氯苯(200mL)中的悬浮液加热至50℃，并加入N-溴代琥珀酰亚胺(10.95克)。将反应混合物用氩气吹洗并加入2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(98毫克)。将反应混合物回流4小时并加入2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(98毫克)。将反应混合物回流1小时，并于RT下搅拌18小时。蒸发掉溶剂，将残余物溶解在Et2O中并过滤。用2M的盐酸溶液和盐水洗涤滤液，用MgSO4干燥，并真空浓缩。从Et2O/Hept重结晶粗产物，得到8克的标题化合物，其为米色固体。
1H NMR((CD3)2SO)δ:13.51(bs,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.61(dd,J1=8.3Hz,J2=2.2Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),4.76(s,2H)
142.25-(苯并三唑-1-基氧基甲基)-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲 酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体142.1替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.72min；[M+H]+:415.28
142.32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲 酰胺
向2-羟基吡啶(28毫克)在无水1,2-二甲氧基乙烷(1.6毫升)中的溶液加入碳酸钾(85毫克)，并将该悬浮液回流1小时。在一份中（in one portion）加入中间体142.2(100毫克)，并将反应混合物在90℃下搅拌20小时。将其用H2O淬灭，并用EtOAc萃取。用饱和NaHCO3溶液、5％KHSO4溶液和盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(EtOAc/MeOH介于1/0至8/2之间)纯化粗产物，得到42毫克的标题化合物，其为白色固体。
LC-MS(B):tR=0.57min；[M+H]+:375.11
实施例1432-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯甲酰胺
向2-羟基嘧啶盐酸盐(58毫克)无水DMF(2mL)中的溶液中加入碳酸钾(127毫克)和碘化钠(60毫克)，并将该悬浮液回流1小时。向一部分中加入中间体142.2(150毫克)，将反应混合物在90℃下搅拌20小时。用H2O淬灭，并用DCM萃取。将有机相用用饱和NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(EtOAc/MeOH介于1/0至8/2之间)纯化粗产物，得到82毫克的标题化合物，其为白色固体。
LC-MS(B):tR=0.50min；[M+H]+:376.07
实施例1442-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例143的方法的方法，用尿嘧啶替换2-羟基嘧啶盐酸盐，不同的是将反应混合物在90℃下搅拌4天，并另外进行所必要的通过使用方法IV的制备型LC-MS的纯化，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.57min；[M+H]+:392.26
实施例1452-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺
145.15-溴甲基-2-氯-苯甲酸甲酯
使用类似实施例132.1的方法的方法，用中间体142.1替换2-氯-5-羟基苯甲酸，不同的是将通过CC(Hept/EtOAc介于1/0至85/15之间)纯化粗产物，以制备该化合物。
1H NMR((CD3)2SO)δ:7.91(d,J=2.2Hz,1H),7.66(dd,J1=8.3Hz,J2=2.2Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),4.77(s,2H),3.88(s,3H)
145.22-氯-5-(吡啶-2-基甲基)苯甲酸甲酯
将预活化的锌粉(500毫克)悬置于THF(1mL)中，在RT下加入3滴三甲基甲硅烷基氯，然后加入在THF(2mL)中的中间体145.1(1克)溶液。将混合物搅拌10分钟，并加入到2-溴吡啶(0.453毫升)和四(三苯基膦)钯(0)(27毫克)在THF(4ml)中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌1小时，并蒸发掉溶剂。将残余物在丙酮中研磨并过滤。将滤液在真空下浓缩，通过CC(Hept/EtOAc介于75/25至0/1之间)纯化粗产物，得到197毫克的标题化合物，其为黄色油状物。
LC-MS(B):tR=0.49min；[M+H]+:262.05
145.32-氯-5-(吡啶-2-基甲基)苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体145.2替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.37min；[M+H]+:247.96
145.42-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体145.3替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.49min；[M+H]+:359.12
实施例1462-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲硫烷基-嘧啶-4-基甲基)-苯甲酰胺
146.12-氯-5-((2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲基)苯甲酸甲酯
将干氯化锂(256毫克)和锌粉(395毫克)悬置在THF(0.8mL)中，在RT下加入1,2-二溴乙烷(0.013毫升)。将反应混合物加热至沸腾，并冷却至室温。加入三甲基甲硅烷基氯(0.004毫升)，将反应混合物加热至沸腾，并冷却至0℃。加入中间体145.1(1.12克)在THF(0.8mL)中的溶液，将反应混合物在RT下搅拌30分钟。将其逐滴加入到4-碘-2-甲基硫烷基嘧啶(747毫克)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(43毫克)和三-2-呋喃基膦(34毫克)在THF(3毫升)中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌30分钟，用饱和碳酸钠溶液淬灭，并用EtOAc萃取。有机相用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于9/1至6/4之间)纯化粗产物，得到409毫克的标题化合物，其为黄色油状物。
LC-MS(B):tR=0.83min；[M+H]+:309.10
146.22-氯-5-((2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)甲基)苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体146.1替换中间体1.1，不同的是使用2M的NaOH水溶液而不是使用氢氧化锂在H2O中的溶液，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.68min；[M+H]+:295.09
146.32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基甲基)- 苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体146.2替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.73min；[M+H]+:406.30
实施例1472-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基甲基)-苯甲酰胺
147.12-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-((2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)甲基) 苯甲酰胺
在0℃下，向3-氯过苯甲酸(395毫克)在THF(4mL)中的溶液逐滴加入中间体146.3(310毫克)在DCM(0.8毫升)中的溶液。将反应混合物温热至RT，并于RT下搅拌1小时。蒸发掉溶剂，将残余物溶于EtOAc中。用10％碳酸钠溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到475毫克标题化合物粗产品，其为黄色蜡状固体。
LC-MS(B):tR=0.61min；[M+H]+:438.29
147.22-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基甲基)- 苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体147.1替换中间体10.2，不同的是将反应混合物在RT下搅拌1小时，并首先通过(EtOAc/MeOH介于1/0至8/2之间)，接着通过使用方法V的制备型LC-MS纯化粗产物，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.50min；[M+H]+:376.12
实施例1482-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例12的方法的方法，用中间体147.1替换中间体10.3，不同的是将反应混合物在RT下搅拌6h，并通过使用方法VI的制备型LC-MS纯化粗产物，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.65min；[M+H]+:390.10
实施例1492-氯-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基甲基)-苯甲酰胺
149.12-氯-5-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶-4-基甲基]-苯甲酸甲 酯
使用类似实施例146(中间体146.1)的方法的方法，用中间体118.1替换4-碘-2-甲基硫烷基嘧啶，不同的是将反应混合物在RT下搅拌20小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=1.02min；[M-2Me+H]+:351.06
149.22-氯-5-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶-4-基甲基]-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体149.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.89min；[M-2Me+H]+:337.07
149.32-氯-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-[2-(2-三甲基硅烷基-乙 氧基)-嘧啶-4-基甲基]-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体149.2替换中间体1.2，并且用中间体57.2替换1-氨基甲基-环己醇盐酸盐，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.92min；[M-2Me+H]+:484.14
149.42-氯-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶- 4-基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例118(中间体118.4)的方法的方法，用中间体149.3替换中间体118.3，不同的是将反应混合物使用Et3N中和而不是使用NaHCO3饱和溶液中和，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.50min；[M+H]+:412.26
实施例1502-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-羰基)-苯甲酰胺
150.12-氯-5-氰基甲基-苯甲酸甲酯
向中间体145.1(2.5克)和碳酸钾(1.49克)的在CH3CN(17毫升)中的悬浮液加入三甲基甲硅烷基氰(1.72毫升)，将反应混合物在60℃下搅拌7小时，并在RT下搅拌18小时。加入额外量的三甲基甲硅烷基氰(0.86毫升)，将反应混合物在60℃下搅拌7小时，并在RT下搅拌18小时。用1M的NaOH溶液淬灭，并用甲苯萃取。用1M的NaOH溶液和盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于1/0至8/2之间)纯化粗产物，得到1.59克的标题化合物，其为白色固体。
1H NMR((CD3)2SO)δ:7.82(d,J=2.1Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.57(dd,J1=8.3Hz,J2=2.1Hz,1H),4.14(s,2H),3.89(s,3H)
150.22-氯-5-(2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)嘧啶-4-羰基)苯甲酸钠盐
在0℃下，在氩气下，向中间体150.1(621毫克)和中间体118.1(751毫克)在DMF(7.4mL)中的的溶液加入60％的氢化钠在矿物油中的分散液(178毫克)。将反应混合物温热至RT，并于RT下搅拌20分钟。在0℃下，在氩气下，加入额外量的60％的氢化钠在矿物油(59毫克)中的分散液，并将反应混合物在RT下搅拌15分钟。将其用DMF(5mL)稀释并加入额外量的60％的氢化钠在矿物油(178毫克)中的分散液。将压缩空气鼓泡通入反应混合物中30分钟，并在空气气氛下将反应混合物搅拌5天。在0℃下，加入额外量60％的氢化钠在矿物油中的分散液(60毫克)，并在空气气氛下，将反应混合物在RT下搅拌18小时。将其用20％的乙酸水溶液中淬灭，用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。用H2O稀释该粗产物，并在RT下加入2M的NaOH溶液。赭色的固体从水相沉淀出来，并过滤，得到792毫克的标题化合物。
LC-MS(B):tR=0.89min；[M-2Me+H]+:350.90
150.32-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧 啶-4-羰基]苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体150.2替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.94min；[M+H]+:489.92
150.42-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-羰基)- 苯甲酰胺
使用类似实施例118(中间体118.4)的方法的方法，用中间体150.3替换中间体118.3，不同的是将反应混合物使用Et3N在0℃下中和而不是使用NaHCO3饱和溶液中和，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.52min；[M+H]+:389.91
实施例1512-氯-5-[二氟-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-甲基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
151.12-氯-5-(2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)嘧啶-4-羰基)苯甲酸甲酯
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体150.2替换中间体1.2，并用MeOH替换1-氨基甲基-环己醇盐酸盐和DCM，不同的是使用催化量的4-二甲基氨基吡啶(0.2eq)，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=1.04min；[M-2Me+H]+:364.93
151.22-氯-5-{二氟-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-甲基}-苯 甲酸甲酯
在90℃下，将在密封小瓶内的中间体151.1(63毫克)在双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.174毫升)中的溶液搅拌20小时。将反应混合物用DCM稀释，并用H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于1/0至8/2之间)纯化粗产物，得到16mg标题化合物，其为无色油状物。
LC-MS(B):tR=1.07min；[M-2Me+H]+:386.93
151.32-氯-5-{二氟-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-甲基}-苯 甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体151.2替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.95min；[M-2Me+H]+:372.99
151.42-氯-5-{二氟-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-甲基}-N- (1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体151.3替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.99min；[M-2Me+H]+:484.14
151.52-氯-5-[二氟-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-甲基]-N-(1-羟基-环己 基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例118(中间体118.4)的方法的方法，用中间体151.4替换中间体118.3，不同的是将反应混合物使用Et3N在0℃下中和而不是使用NaHCO3饱和溶液中和，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.57min；[M+H]+:411.93
实施例152外消旋-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[1-羟基-1-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺
152.1外消旋-2-氯-5-{羟基-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-甲 基}-苯甲酸甲酯
向中间体151.1(196毫克)在MeOH(5ml)中的溶液加入硼氢化钠(23毫克)，并将反应混合物在RT下搅拌30分钟。将其用H2O淬灭，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到192毫克的标题化合物粗产品，其为无色油状物。
LC-MS(B):tR=0.93min；[M-2Me+H]+:366.79
152.2外消旋-2-氯-5-{氟-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-甲 基}-苯甲酸甲酯
在0℃下，向中间体152.1(184毫克)在DCM(1mL)中的溶液加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.152毫升)在DCM(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌2小时，用5％NaHCO3溶液淬灭，用H2O稀释，并用DCM萃取。有机相用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于1/0至9/1之间)纯化粗产物，得到48毫克的标题化合物，其为无色油状物。
LC-MS(B):tR=1.04min；[M-2Me+H]+:368.92
152.3外消旋-2-氯-5-{氟-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-甲 基}-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体152.2替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.91min；[M-2Me+H]+:354.91
152.4外消旋-2-氯-5-{氟-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-甲 基}-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体152.3替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.95min；[M-2Me+H]+:465.72
152.5外消旋-2-氯-5-[氟-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-甲基]-N-(1-羟基- 环己基甲基)-苯甲酰胺
使用类似实施例118(中间体118.4)的方法的方法，用中间体152.4替换中间体118.3，不同的是将反应混合物使用Et3N在0℃下中和而不是使用NaHCO3饱和溶液中和，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.53min；[M+H]+:393.76
实施例1535-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺
153.15-氨基-2-甲基-苯甲酸甲酯
向2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(977毫克)在EtOH(33mL)中的溶液加入10％钯炭(175毫克)，在RT下将反应混合物在一个大气压的氢气下搅拌3小时。将其用硅藻土垫过滤，并将滤液真空浓缩，得到860毫克的标题化合物，其为橙色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ:7.27(d,J=2.6Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.77(dd,J1=8.1Hz,J2=2.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.64(s,2H),2.49(s,3H)
153.25-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯
使用类似实施例1(中间体1.1)的方法的方法，用2,4-二氯嘧啶替换碘苯，并用中间体153.1替换5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.72min；[M+H]+:278.16
153.35-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-2-甲基-苯甲酸甲酯
使用类似实施例11(中间体11.1)的方法的方法，用中间体153.2替换中间体10.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.78min；[M+H]+:292.16
153.45-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-2-甲基-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体153.3替换中间体1.1，不同的是使用2M的NaOH水溶液而不是使用氢氧化锂在H2O中的溶液，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.64min；[M+H]+:278.12
153.55-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-2-甲基- 苯甲酰胺
使用类似实施例10(中间体10.3)的方法的方法，用中间体153.4替换中间体10.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.67min；[M+H]+:389.33
实施例154N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-2-甲基-苯甲酰胺
使用类似实施例12的方法的方法，用中间体153.5替换中间体10.3，不同的是将反应混合物在40℃下搅拌5小时，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.51min；[M+H]+:385.22
实施例155N-(1-羟基-环己基甲基)-2-甲基-5-[甲基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺
使用类似实施例16(中间体16.1)的方法的方法，用中间体153.5替换中间体10.2，不同的是通过CC(EtOAc/MeOH介于1/0至8/2之间)纯化粗产物，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.45min；[M+H]+:371.37
实施例156外消旋-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[1-羟基-1-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺
156.1外消旋-2-氯-5-{1-羟基-1-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶-4- 基]-乙基}-苯甲酸甲酯
在-10℃下，向中间体151.1(100毫克)在无水THF(5mL)中的溶液逐滴加入3M的MeMgBr在Et2O(0.17毫升)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌30分钟。将其冷却至0℃，用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到106毫克的标题化合物，其为浅黄色油状物。
LC-MS(B):tR=0.97min；[M-2Me+H]+:380.85
156.2外消旋-2-氯-5-{1-羟基-1-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基)-嘧啶-4- 基]-乙基}-苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体156.1替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.85min；[M-2Me+H]+:366.96
156.3外消旋-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-{1-羟基-1-[2-(2-三甲基硅 烷基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-乙基}-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体156.2替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.90min；[M-2Me+H]+:477.94
156.4外消旋-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[1-羟基-1-(2-氧代-1,2-二 氢-嘧啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺
使用类似实施例118(中间体118.4)的方法的方法，用中间体156.3替换中间体118.3，不同的是使用Et3N进行中和，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.50min；[M+H]+:406.29
实施例1572-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[1-羟基-1-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺(对映异构体A)和
实施例1582-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(1-羟基-1-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺(对映异构体B)
使用制备型手性HPLC将中间体156.4分离成各自的对映异构体(Daicel,ChiralPak AD-H,5μm,30x250mm；Hept/EtOH70/30,流率34mL/min),检测:UV210nm)
通过分析型手性HPLC对两种异构体都进行表征(Daicel,ChiralPakAD-H,5μm,4.6x250mm,Hept/EtOH70/30,流率0.8mL/min),检测:UV210至280nm
Enantiomer A:tR=6.76min(实施例157)
Enantiomer B:tR=9.50min(实施例158)
实施例159外消旋-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[1-羟基-1-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺
159.12-氯-5-甲酰基-苯甲酸甲酯
将中间体145.1(250mg)和甲基吗啉-4-氧化物(315毫克)的混合物悬浮于二噁烷(3mL)中，并加热回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到178毫克的标题化合物，其为橙色固体。
1H NMR((CD3)2SO)δ:10.06(s,1H),8.34(d,J=2.0Hz,1H),8.08(dd,J1=8.3Hz,J2=2.0Hz,1H),7.85(d,J=8.3Hz,1H),3.92(s,3H)
159.22-氯-5-(2-甲氧基嘧啶-4-羰基)苯甲酸甲酯
60％的NaH(51毫克)在矿物油中的悬浮液加入到4-氯-2-甲氧基嘧啶(123毫克)、中间体159.1(170毫克)和二甲基咪唑鎓碘化物(96毫克)在二噁烷(35毫升)中的溶液。将反应混合物加热回流4小时30分钟并在RT下过夜。用水将其稀释，并用EtOAc萃取。有机相用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过CC(Hept/EtOAc介于1/0至7/3之间)纯化粗产物，得到49毫克的标题化合物，其为浅黄色固体。
LC-MS(B):tR=0.77min；[M+H]+:307.19
159.32-氯-5-(1-羟基-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)乙基)苯甲酸甲酯
使用类似实施例156(中间体156.1)的方法的方法，用中间体159.2替换中间体151.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.69min；[M+H]+:323.10
159.42-氯-5-(1-羟基-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)乙基)苯甲酸
使用类似实施例1(中间体1.2)的方法的方法，用中间体159.3替换中间体1.1，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.55min；[M+H]+:309.09
159.5外消旋-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[1-羟基-1-(2-甲氧基-嘧 啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺
使用类似实施例1(中间体1.3)的方法的方法，用中间体159.4替换中间体1.2，以制备该化合物。
LC-MS(B):tR=0.62min；[M+H]+:420.10
II.生物试验
体外试验
按照以下的实验方法确定式(I)化合物的P2X7受体拮抗活性。
试验方法：
细胞系生成和YO-PRO检测
通常根据既定的分子克隆方案执行细胞系生成。具体而言，根据制造商的指令，使用Qiagen公司的RNeasy试剂盒(Qiagen，CH)从人全血中提取RNA。随后制造cDNA(Superscript II,Invitrogen AG,CH)，用下列引物扩增人类P2X7基因(genbank参考BC011913)：
ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT和
CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA。其后，将所扩增的序列连接到pcDNA3.1(+)NotI，NheI位消化的质粒。根据制造商的指令，使用脂质体2000(Invitrogen AG，CH)并利用pcDNA3.1(+).hP2X7质粒来转染人类胚胎肾(HEK)细胞(ATCCCRL-1573，Manassas,VA,USA)。暴露于DNA在24小时后，用胰蛋白酶处理细胞，并在有250微克遗传霉素的情况下，以低密度重新接种。在通过序列有限稀释进行克隆的两个连续轮回中，使用目视检查来选择遗传霉素耐药细胞。通过应用ATP和记录所得到的YO-PRO1的摄取量，筛选单个的克隆以用于P2X7受体的表达。基于RNA和蛋白的表达，选择特定的细胞克隆。稳定表达P2X7受体的HEK细胞被用来使用YO-PRO1筛选药物。在37℃下，细胞生长至在湿润的5％CO2培养箱(使用DMEM、10%FCS、1%青霉素/链霉素、250μg/ml遗传霉素，每3－4天分裂1/5)中的贴壁培养基中汇合（confluency）。用胰蛋白酶(1ml/165cm2皿)通过培育将贴壁细胞分离2分钟，然后用10ml PBS(没有Mg2+和Ca2+)洗涤，并再悬浮于DMEM、10％FCS、1％青霉素/链霉素，但没有遗传霉素。在384-孔黑墙清晰底板上，以50微升全培养基按10000细胞/孔(测试前48小时)或每孔25000细胞/孔(Vi-cell XR(Beckman Coulter)(测试前24小时)接种，该384-孔黑墙清晰底板事先按10μl聚-L-赖氨酸/孔涂覆，在37℃培育30-60分钟，并用PBS洗涤一次。从细胞除去培养基，并将含有0.5μM的YO-PRO-1的50μl测试缓冲液加入孔中。通过使用BioMek(BeckmanCoulter)，将10mM的拮抗剂的DMSO溶液连续稀释到PBS中，制备拮抗剂化合物溶液。每个浓度一式两份进行。对于IC50测量值，测量10浓度点(10μM为最高浓度，随后9个序列稀释步骤1/3)。利用本发明的拮抗剂连同ATP一起以最终浓度250μM培养细胞90分钟。在这段时间内，分出四个时间点。每个时间点包括在几秒钟内进行测量得到的值的平均值。使用适合YO-PRO-1的荧光(激发485/20，发射530/25)的过滤器测定在FLIPRTetra(Molecular Devices)中的荧光性。FLIPR Tetra配备Molecular DevicesScreen Works（分子设备屏幕）系统控制软件以定义和运行实验方案。对于拮抗剂活性测量，最大强度被表达为用于激动剂激活的由EC50值诱导的值的百分比(对于表达人重组P2X7受体的HEK-293细胞，为0.25mM的ATP)。对于IC50测量，针对于化合物的浓度描绘最大强度以确定IC50值。
表1中显示例举的化合物相对于P2X7受体的拮抗活性(IC50值)。
表1
Figure BDA0000369942930001231
Figure BDA0000369942930001241
Figure BDA0000369942930001251
Figure BDA0000369942930001261

Claims (15)

1.一种式(I)化合物或该化合物的盐，
Figure FDA0000369942920000011
其中，
n表示1，2，3或4(优选为2，3或4)；
Y表示-C(R7R8)-、-N(R9)-、-O-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2-；
R1表示：
·5元杂芳基基团，其是未取代的或用(C1-C4)烷基单取代的或二取代的；
·6元杂芳基基团，其是未取代的或单取代的或二取代的，其中，取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基-磺酰基、(C1-C4)烷基-氨基和二-[(C1-C4)烷基]-氨基；
·苯基基团，其是未取代的或用卤素单取代的或二取代的；或
·杂环基基团，其是未取代的或用(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基单取代的或二取代的；
R2表示氯或甲基(优选氯)；
R3表示氢，且R4表示羟基、羟基-(C1-C4)烷基、-CONH2或(C1-C4)烷氧基(优选表示羟基、羟甲基或甲氧基)；或
R3表示(C1-C4)烷基或羟基-(C1-C4)烷基(优选表示甲基或羟甲基)并且R4表示氢；
R5表示氢或氟；
R6表示氢或氟；
R7和R8彼此独立地表示氢、氟、羟基或(C1-C4)烷基，其条件是，如果R7表示羟基，则R8不是氟，也不是羟基；
或R7和R8一起表示氧代基团；以及
R9表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基、或苯氧基-(C1-C4)烷基。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或该化合物的盐，其中
n表示1，2，3或4；
Y表示-C(R7R8)-、-N(R9)-、-O-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2-；
R1表示：
·5元杂芳基基团，其是未取代的或用(C1-C4)烷基单取代的或二取代的；
·6元杂芳基基团，其是未取代的或单取代的或二取代的，其中，取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基-磺酰基、(C1-C4)烷基-氨基和二-[(C1-C4)烷基]-氨基；
·苯基基团，其是未取代的或用卤素单取代的或二取代的；或
·杂环基基团，其是未取代的或用(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基单取代的或二取代的；
R2表示氯或甲基；
R3表示氢，且R4表示羟基、羟基-(C1-C4)烷基、-CONH2或(C1-C4)烷氧基；
R5表示氢或氟；
R6表示氢或氟；
R7和R8彼此独立地表示氢或氟；或R7和R8一起表示氧代基；并且
R9表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基、或苯氧基-(C1-C4)烷基。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或该化合物的盐，其中，
n表示1，2，3或4；
Y表示-C(R7R8)-、-N(R9)-、-O-、-S-；
R1表示6元杂芳基基团，该6元杂芳基基团是未取代的或单取代的或二取代的，其中，取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基-磺酰基、(C1-C4)烷基-氨基和二-[(C1-C4)烷基]-氨基；
R2表示氯；
R3表示(C1-C4)烷基或羟基-(C1-C4)烷基，且R4表示氢；
R5表示氢或氟；
R6表示氢或氟；
R7和R8彼此独立地表示氢或氟；或R7和R8一起表示氧代基；并且
R9表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基、或苯氧基-(C1-C4)烷基。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的式(I)化合物或该化合物的盐，其中，
n表示2，3或4。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的式(I)化合物或该化合物的盐，其中，
Y表示-C(R7R8)-、-O-、或-S-。
6.根据权利要求1至4中任意一项所述的式(I)化合物或该化合物的盐，其中，
Y表示-N(R9)-。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的式(I)化合物或该化合物的盐，其中，R1表示6元杂芳基基团，该6元杂芳基基团是未取代的或单取代的或二取代的，其中，取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基-磺酰基、(C1-C4)烷基-氨基和二-[(C1-C4)烷基]-氨基。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的式(I)化合物或该化合物的盐，其中，
R2表示氯。
9.根据权利要求1、2或4至8中任意一项所述的式(I)化合物或该化合物的盐，其中，
R3表示氢，且R4表示羟基或羟基-(C1-C4)烷基。
10.根据权利要求1或3至8中任意一项所述的式(I)化合物或该化合物的盐，其中，
R3表示(C1-C4)烷基或羟基-(C1-C4)烷基，且R4表示氢。
11.根据权利要求1所述的式(I)化合物或该化合物的盐，该化合物选自：
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-苯基氨基-苯甲酰胺；
2-氯-N-((1-羟基环己基)甲基)-5-(甲基(苯基)氨基)苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-苯基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2-氟-苯基氨基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氟-苯基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2,4-二氟-苯基氨基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2,4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(甲基-嘧啶-4-基-氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-羟基嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-乙基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[乙基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-丙基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-丙基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-异丙基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[异丙基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-异丁基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[异丁基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[异丁基-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
5-[苄基-(2-氯-嘧啶-4-基)-氨基]-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
5-[苄基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
5-[苄基-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-氨基]-2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[环戊基甲基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[环戊基甲基-(2–甲氧基-嘧啶-4-基)-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-((R)-1-环己基-乙基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-((R)-1-环己基-乙基)-5-[甲基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-((S)-1-环己基-2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-((S)-1-环己基-2-羟基-乙基)-5-[甲基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环辛基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环辛基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环戊基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环戊基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-甲氧基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-甲氧基-环己基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
N-(1-氨基甲酰基-环己基甲基)-2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺；
N-(1-氨基甲酰基-环己基甲基)-2-氯-5-[甲基-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟甲基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟甲基-环己基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-((R)-1-环己基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-((S)-1-环己基-2-羟基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(2,6-二氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(6-氯-2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(6-甲烷磺酰基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(甲基-嘧啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(4-甲基硫烷基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(4-甲基硫烷基-嘧啶-2-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-2-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(嘧啶-5-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-5-基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡嗪-2-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(甲基-吡嗪-2-基-氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(6-氯-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-甲基氨基-吡嗪-2-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(6-二甲基氨基-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-氧代-1,6-二氢-吡嗪-2-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(5-氯-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-[(6-氯-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-甲基-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[1-(2-甲氧基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-{[1-(2-甲氧基-乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基]-甲基-氨基}-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[甲基-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-(6-氟-吡啶-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(4-氟-吡啶-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-甲基氨基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(6-二甲基氨基-吡啶-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2-二甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-2,3-二氢-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡嗪-2-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(6-氯-吡嗪-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-甲氧基-吡嗪-2-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-甲基氨基-吡嗪-2-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(6-二甲基氨基-吡嗪-2-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡嗪-2-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-甲氧基-哒嗪-3-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(哒嗪-3-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(5-甲氧基-哒嗪-3-基氧基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-2-亚磺酰基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(吡啶-2-磺酰基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2-氯-嘧啶-4-基硫烷基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2-氯-嘧啶-4-亚磺酰基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基硫烷基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基硫烷基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基硫烷基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-亚磺酰基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-磺酰基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-2H-嘧啶-1-基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(4,4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-羰基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[二氟-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-甲基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-[氟-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-甲基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
5-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-N-(1-羟基-环己基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺；
N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-2-甲基-苯甲酰胺；
N-(1-羟基-环己基甲基)-2-甲基-5-[甲基-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[1-羟基-1-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(1S)-1-羟基-1-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[(1R)-1-羟基-1-(2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺；及
2-氯-N-(1-羟基-环己基甲基)-5-[1-羟基-1-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺。
12.根据权利要求1至11中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其作为药物的用途。
13.一种药物组合物，该组合物含有作为活性成分的根据权利要求1至11中任意一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种治疗上惰性的赋形剂。
14.根据权利要求1至11中的任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗下述疾病的药物中的用途：疼痛、神经变性疾病和神经炎症性疾病、骨和关节疾病、气道阻塞性疾病、心血管疾病、眼疾、皮肤病、腹部和胃肠道疾病、泌尿生殖系统疾病、癌症、其他自体免疫及过敏性疾病、和其他具有炎症或免疫组成部分的疾病。
15.根据权利要求1至11中的任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于下述疾病的预防或治疗：疼痛、神经变性疾病和神经炎症性疾病、骨和关节疾病、气道阻塞性疾病、心血管疾病、眼疾、皮肤病、腹部和胃肠道疾病、泌尿生殖系统疾病、癌症、其他自体免疫及过敏性疾病、和其他具有炎症或免疫组成部分的疾病。
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