TWI612034B - 作爲ｐ２ｘ７受體拮抗劑之吲哚羧醯胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)之吲哚羧醯胺衍生物， 其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及R 6 係如說明書中所定義，其製備及其作為醫藥活性化合物之用途。

Description

作為P2X7受體拮抗劑之吲哚羧醯胺衍生物
本發明係關於式(I)之吲哚羧醯胺衍生物及其作為醫藥劑之用途。本發明亦係關於相關態樣，其包括製備該等化合物之方法、含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物及其尤其作為P2X7受體拮抗劑之用途。
P2X7受體(P2RX7)屬於由細胞外核苷酸、具體而言三磷酸腺苷(ATP)活化之P2X離子型受體家族。P2RX7與其他P2X家族成員之區別之處在於其活化需要高ATP濃度(mM範圍)及其在長期或重複刺激時形成大孔之能力(North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67；Surprenant,A.,Rassendren,F.等人，Science 1996,272(5262),735-8；Virginio,C.,MacKenzie,A.等人，J.Physiol.,1999,519,335-46)。P2RX7存於許多細胞類型上，尤其已知參與發炎及免疫過程者。此在周邊及CNS二者內表現為，已顯示單核球及小神經膠質細胞之脂多糖S(LPS)致敏、之後ATP刺激經由P2RX7介導之機制引起IL1β及其他家族成員(包括IL18)之局部釋放及處理。實際上，無P2X7受體之小鼠在LPS致敏及ATP刺激後不能釋放IL1β，從而提供其在此途徑中之作用之其他證據(Solle,M.、Labasi,J.等人，J.Biol.Chem.,2001,276(1),125-32)。另外，自單核球、巨噬細胞及淋巴球脫落之L-選擇蛋白、肥大細胞中之脫粒及淋巴球中之細胞凋亡皆與P2RX7刺激相關。P2RX7亦在上皮及內皮細胞上表現(Ferrari,D.、Chiozzi,P.等人， Neuropharmacology 1997,36(9),1295-301；Wiley,J.S.、Chen,J.R.等人，Ciba Found Symp.1996,198,149-60及160-5；North,R.A.,Physiol.Rev.2002,82(4),1013-67)。P2RX7除在周邊中之作用外，其亦可經由其活化突觸後及/或突觸前中心及周邊神經元及神經膠質在CNS內具有重要神經傳遞功能(Deuchars,S.A.、Atkinson,L.等人，J.Neurosci.2001,21(18),7143-52；Sperlagh,B.、Kofalvi,A.等人，J.Neurochem.2002,81(6),1196-211)。使用原位雜交出現之最近數據證實P2X7受體mRNA在整個大鼠腦中廣泛分佈。特定而言，在高P2X7mRNA表現之區域中，注意梨狀皮質、海馬、腦橋核及脊髓前角(Yu,Y.、Ugawa,S.等人，Brain.Res.2008,1194,45-55)。因此，存在在多種疾病狀態之治療中使用P2X7離子通道阻斷劑之治療理論。該等疾病包括(但不限於)與中樞神經系統相關之疾病(例如中風或損傷)及與神經變性及神經發炎相關之疾病，例如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、癲癇、肌萎縮性側索硬化、除腦膜炎以外之急性脊髓損傷、睡眠障礙、情感及焦慮病症以及慢性及神經性及發炎性疼痛。此外，周邊發炎病症及自體免疫疾病(包括但不限於類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、過敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、氣道高反應性、休克、支氣管炎、腎小球腎炎、腸易激疾病、皮膚損傷、肺氣腫、2B型肢帶型營養不良(Limb girdle dystrophy type 2B)、纖維化、滑膜炎痤瘡膿皰病症候群、動脈粥樣硬化、燒傷損傷、脊髓損傷、骨肥厚骨炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、惡性細胞生長及轉移、成肌細胞白血病、糖尿病、創傷、腦膜炎、骨質疏鬆、燒傷損傷、局部缺血心臟病及靜脈曲張及創傷)係已表明與P2X7通道有關之所有實例。另外，最近報導表明P2RX7與慢性反應性及神經性疼痛之間存在聯繫(Chessell,I.P.、Hatcher,J.P.等人，Pain,2005,114(3),386-96)。總 之，該等發現指示P2X7受體在神經元突觸傳遞過程中之作用及因此P2X7拮抗劑作為新穎治療工具用於治療神經性疼痛之潛在作用。
鑒於上述觀察，明顯需要可有效地用於治療神經性疼痛、慢性發炎性疼痛、發炎及神經變性病況之P2X7拮抗劑。
不同吲哚羧醯胺衍生物亦係P2X7受體拮抗劑，其已揭示於WO 2009/023623、WO 2009/108551及WO 2009/118175中。喹啉及異喹啉衍生物亦係P2X7受體拮抗劑，其已揭示於WO2009/132000中。
下文提供本發明之各個實施例：1)本發明係關於式(I)之吲哚羧醯胺衍生物，
Figure TWI612034BD00001
 其中R 1 代表雜芳基或芳基，該等基團獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、羥基、鹵素及苯氧基；R 2 代表˙雜環基，其未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基及鹵素；˙雜環基氧基；˙(C3-C6)環烷基，其未經取代或經鹵素單取代或二取代；˙(C3-C6)環烷基氧基；˙N-(C3-C6)環烷基-胺基； ˙N-(C3-C6)環烷基甲基-胺基；˙(C3-C6)烷基；˙(C2-C6)烷氧基；˙N-(C1-C4)烷基胺基；˙N,N-二-[(C1-C4)烷基]-胺基；或˙N-芳基甲基-N-(C1-C4)烷基-胺基；R 3 代表氫或鹵素；R 4 代表氫、氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、羥基-(C1-C4)烷基、羥基-(C2-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基；R 5 代表氫或(C1-C4)烷基；且R 6 代表氟、氯、甲基、乙基或(C1-C2)氟烷基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
實施例1)之式(I)化合物可含有一或多個立體異構或不對稱中心，例如一或多個不對稱碳原子。除非另外指明，否則雙鍵處之取代基可以(Z)-或(E)-構型存在。因此，式(I)化合物可以立體異構物之混合物或較佳以純立體異構物形式存在。可以熟習此項技術者所習知之方式分離立體異構物之混合物。
定義：
以下段落提供本發明化合物之各化學部分的定義，且除非另有清晰陳述之定義提供更廣或更窄之定義，否則，意欲在整個說明書及申請專利範圍中統一應用。
術語「烷基」單獨或組合使用係指含有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。術語「(Cx-Cy)烷基」(x及y各自為整數)係指如上文所 定義含有x個至y個碳原子之烷基。舉例而言，(C1-C4)烷基含有1至4個碳原子。(C1-C4)烷基之代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。(C3-C6)烷基含有3至6個碳原子。(C3-C6)烷基之代表性實例包括正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、2-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-1-基、2-甲基-丁-2-基、3-甲基-丁-2-基、己-1-基、己-2-基、己-3-基、2-甲基-戊-2-基、3-甲基-戊-2-基、4-甲基-戊-2-基、2-甲基-戊-3-基、3-甲基-戊-3-基、2,3-二甲基-丁-2-基及3,3-二甲基-丁-2-基。
術語「烷氧基」單獨或組合使用係指烷基如上文所定義之烷基-O-基團。術語「(Cx-Cy)烷氧基」(x及y各自係整數)係指如上文所定義之含有x至y個碳原子之烷氧基。舉例而言，(C1-C4)烷氧基含有1至4個碳原子。(C1-C4)烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。(C2-C6)烷氧基含有2至6個碳原子。(C2-C6)烷氧基之代表性實例包括乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊-1-基氧基、戊-2-基氧基、戊-3-基氧基、2-甲基-丁-1-基氧基、3-甲基-丁-1-基氧基、2-甲基-丁-2-基氧基、3-甲基-丁-2-基氧基、己-1-基氧基、己-2-基氧基、己-3-基氧基、2-甲基-戊-2-基氧基、3-甲基-戊-2-基氧基、4-甲基-戊-2-基氧基、2-甲基-戊-3-基氧基、3-甲基-戊-3-基氧基、2,3-二甲基-丁-2-基氧基及3,3-二甲基-丁-2-基氧基。
術語「羥基-(C1-C4)烷基」單獨或組合使用係指如上文所定義含有1至4個碳原子之烷基，其中一個氫原子經羥基置換。該等基團之實例係羥基-甲基、1-羥基-乙基、2-羥基-乙基、1-羥基-丙-1-基、2-羥基-丙-1-基、3-羥基-丙-1-基、1-羥基-丙-2-基、2-羥基-丙-2-基、1-羥基-丁-1-基、2-羥基-丁-1-基、3-羥基-丁-1-基、4-羥基-丁-1-基、1-羥 基-丁-2-基、2-羥基-丁-2-基、3-羥基-丁-2-基、4-羥基-丁-2-基、1-羥基-2-甲基-丙-1-基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基、3-羥基-2-甲基-丙-1-基及2-羥基-1,1-二甲基-乙-1-基。
術語「羥基-(C2-C4)烷氧基」單獨或組合使用係指如上文所定義含有2至4個碳原子之烷氧基，其中一個氫原子經羥基置換。該等基團之實例係2-羥基-乙氧基、2-羥基-丙-1-基氧基、3-羥基-丙-1-基氧基、1-羥基-丙-2-基氧基、2-羥基-丁-1-基氧基、3-羥基-丁-1-基氧基、4-羥基-丁-1-基氧基、1-羥基-丁-2-基氧基、3-羥基-丁-2-基氧基、4-羥基-丁-2-基氧基、2-羥基-2-甲基-丙-1-基氧基、3-羥基-2-甲基-丙-1-基氧基及2-羥基-1,1-二甲基-乙-1-基氧基。
術語「(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基」單獨或組合使用係指如上文所定義含有1至4個碳原子之烷基，其中一個氫原子經如上文所定義(C1-C2)烷氧基置換。該等基團之實例係甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、甲氧基-丙基、甲氧基-丁基、乙氧基-甲基、乙氧基-乙基、乙氧基-丙基及乙氧基-丁基。
術語「(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基」單獨或組合使用係指如上文所定義含有2至4個碳原子之烷氧基，其中一個氫原子經如上文所定義(C1-C4)烷氧基置換。該等基團之較佳實例係2-第三丁氧基-乙氧基。
術語「(C1-C4)烷基羰基」單獨或組合使用係指(C1-C4)烷基-C(O)-基團，其中(C1-C4)烷基係如上文所定義，其經由羰基-C原子附接至分子之剩餘部分。(C1-C4)烷基-羰基之代表性實例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基及第三丁基羰基。
術語「(C1-C4)烷氧基羰基」單獨或組合使用係指(C1-C4)烷基-O-C(O)-基團，其中(C1-C4)烷基係如上文所定義，其經由羧基-C原子附 接至分子之剩餘部分。(C1-C4)烷氧基-羰基之代表性實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基及第三丁氧基羰基。
術語「(C1-C4)烷基磺醯基」單獨或組合使用係指(C1-C4)烷基-S(O)2-基團，其中(C1-C4)烷基係如上文所定義，其經由磺醯基-S原子附接至分子之剩餘部分。(C1-C4)烷基-磺醯基之代表性實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基及第三丁基磺醯基。
術語「N-(C1-C4)烷基胺基」單獨或組合使用係指胺基(-NH2)，其中一個氫原子經如上文所定義(C1-C4)烷基置換。N-(C1-C4)烷基胺基之代表性實例包括甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、第二丁基胺基及第三丁基胺基。
術語「N,N-二-[(C1-C4)烷基]-胺基」單獨或組合使用係指胺基(-NH2)，其中兩個氫原子經如上文所定義(C1-C4)烷基置換，其中兩個烷基相同或不同。N,N-二-[(C1-C4)烷基]-胺基之代表性實例包括二甲基胺基、甲基-乙基胺基、甲基-正丙基胺基、甲基-異丙基胺基、甲基-正丁基胺基、甲基-異丁基胺基、甲基-第二丁基胺基、甲基-第三丁基胺基、二乙基胺基、乙基-正丙基胺基、乙基-異丙基胺基、乙基-正丁基胺基、乙基-異丁基胺基、乙基-第二丁基胺基及乙基-第三丁基胺基。
術語「N-芳基甲基-N-(C1-C4)烷基-胺基」單獨或組合使用係指胺基(-NH2)，其中一個氫原子經如上文所定義(C1-C4)烷基置換且另一氫原子經芳基甲基置換，其中術語芳基係指苯基或萘基。N-芳基甲基-N-(C1-C4)烷基-胺基之代表性實例包括苄基-甲基胺基、苄基-乙基胺基、苄基-正丙基胺基、苄基-異丙基胺基、苄基-正丁基胺基、苄基-異丁基胺基、苄基-第二丁基胺基、苄基-第三丁基胺基、萘基甲基-甲 基胺基、萘基甲基-乙基胺基、萘基甲基-正丙基胺基、萘基甲基-異丙基胺基、萘基甲基-正丁基胺基、萘基甲基-異丁基胺基、萘基甲基-第二丁基胺基及萘基甲基-第三丁基胺基。
術語「(Cx-Cy)氟烷基」(x及y各自係整數)係指如上文所定義含有x至y個碳原子之烷基，其中一或多個(且可能所有)氫原子經氟置換。舉例而言，(C1-C3)氟烷基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子經氟置換。類似地，(C1-C2)氟烷基含有1或2個碳原子，其中1至5個氫原子經氟置換。該等基團之代表性實例係二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟-乙基及2,2,2-三氟乙基。
術語「(Cx-Cy)氟烷氧基」(x及y各自係整數)係指如上文所定義含有x至y個碳原子之烷氧基，其中一或多個(且可能所有)氫原子經氟置換。舉例而言，(C1-C3)氟烷氧基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子經氟置換。該等基團之代表性實例係二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。
術語「(C3-C6)環烷基」單獨或組合使用係指具有3至6個碳原子之環烷基。(C3-C6)環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
術語「(C3-C6)環烷基氧基」單獨或組合使用係指(C3-C6)環烷基-O-基團，其中(C3-C6)環烷基係如上文所定義。(C3-C6)環烷基氧基之實例係環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基及環己基氧基。
術語「N-(C3-C6)環烷基-胺基」單獨或組合使用係指胺基(-NH2)，其中一個氫原子經如上文所定義(C3-C6)環烷基置換。N-(C3-C6)環烷基-胺基之代表性實例包括環丙基-胺基、環丁基-胺基、環戊基-胺基及環己基-胺基。
術語「N-(C3-C6)環烷基甲基-胺基」單獨或組合使用係指胺基(-NH2)，其中一個氫原子經(C3-C6)環烷基甲基置換，其中(C3-C6)環烷 基係如上文所定義。N-(C3-C6)環烷基甲基-胺基之代表性實例包括環丙基甲基-胺基、環丁基甲基-胺基、環戊基甲基-胺基及環己基甲基-胺基。
術語鹵素意指氟、氯、溴或碘。
術語「芳基」單獨或組合使用意指苯基或萘基。芳基未經取代或如明確定義經取代。未經取代或經取代之芳基之實例係2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、3,5-二氟-苯基、2,4,6-三氟-苯基、4-氯-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2,4-二氯-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基及4-苯氧基-苯基。
術語「雜芳基」單獨或組合使用意指含有1、2或3個獨立地選自氧、氮及硫之雜原子的5-至10員單環或二環芳族環。該等雜芳基之實例係呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、
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啉基、喹唑啉基、喹喔啉基及酞嗪基。雜芳基未經取代或如明確定義經取代。未經取代或經取代之雜芳基之實例係3,5-二甲基-異噁唑基(尤其3,5-二甲基-異噁唑-4-基)、噻唑基(尤其噻唑-5-基)、異噻唑基(尤其異噻唑-5-基)、1-甲基-吡唑基(尤其1-甲基-吡唑-4-基)、吡啶基(尤其吡啶-3-基)、5-氟-吡啶基(尤其5-氟-吡啶-2-基)、6-氯-吡啶基(尤其6-氯-吡啶-3-基)、6-甲基-吡啶基(尤其6-甲基-吡啶-3-基)、6-甲氧基-吡啶基(尤其6-甲氧基-吡啶-3-基)、6-三氟甲基-吡啶基(尤其6-三氟甲基-吡啶-3-基)、2-羥基-吡啶基(尤其2-羥基-吡啶-4-基)、嘧啶基 (尤其嘧啶-5-基)、2-甲基-嘧啶基(尤其2-甲基-嘧啶-5-基)、2-環丙基-嘧啶基(尤其2-環丙基-嘧啶-5-基)、2-三氟甲基-嘧啶基(尤其2-三氟甲基-嘧啶-5-基)、噠嗪基(尤其噠嗪-3-基)及5-甲基-吡嗪基(尤其5-甲基-吡嗪-2-基)。
術語「5-或6員單環雜芳基」單獨或組合使用意指含有一個氮原子及視情況一個選自氧、氮及硫之額外雜原子的5-或6員單環芳族環。該等雜芳基之實例係噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基。雜芳基未經取代或如明確定義經取代。該等未經取代或經取代之雜芳基之實例係3,5-二甲基-異噁唑基(尤其3,5-二甲基-異噁唑-4-基)、噻唑基(尤其噻唑-5-基)、異噻唑基(尤其異噻唑-5-基)、1-甲基-吡唑基(尤其1-甲基-吡唑-4-基)、吡啶基(尤其吡啶-3-基)、5-氟-吡啶基(尤其5-氟-吡啶-2-基)、6-氯-吡啶基(尤其6-氯-吡啶-3-基)、6-甲基-吡啶基(尤其6-甲基-吡啶-3-基)、6-甲氧基-吡啶基(尤其6-甲氧基-吡啶-3-基)、6-三氟甲基-吡啶基(尤其6-三氟甲基-吡啶-3-基)、2-羥基-吡啶基(尤其2-羥基-吡啶-4-基)、嘧啶基(尤其嘧啶-5-基)、2-甲基-嘧啶基(尤其2-甲基-嘧啶-5-基)、2-環丙基-嘧啶基(尤其2-環丙基-嘧啶-5-基)、2-三氟甲基-嘧啶基(尤其2-三氟甲基-嘧啶-5-基)、噠嗪基(尤其噠嗪-3-基)及5-甲基-吡嗪基(尤其5-甲基-吡嗪-2-基)。
術語「雜環基」單獨或組合使用係指含有一個選自氮、氧及硫之雜原子及視情況一個額外氮原子之4至8個環成員的飽和單環或二環部分。雜環基之硫原子可呈氧化形式，亦即，作為亞碸或磺醯基。該等雜環基之實例係氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、1-側氧基-硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉基、氮雜環庚基、1,4-氧氮雜環庚基、6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚基及2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基。雜環基未經取代或如明 確定義經取代。該等未經取代或經取代之雜環基之實例係氮雜環丁-1-基、吡咯啶-1-基、3,3-二氟-吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基、4-氟-六氫吡啶-1-基、3,3-二氟-六氫吡啶-1-基、4,4-二氟-六氫吡啶-1-基、2-甲基-六氫吡啶-1-基、4-甲基-六氫吡啶-1-基、4-(第三丁氧基-羰基)-六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-4-基、1-甲基-六氫吡啶-4-基、1-乙醯基-六氫吡啶-4-基、1-(第三丁氧基-羰基)-六氫吡啶-4-基、1-甲基磺醯基-六氫吡啶-4-基、4-(第三丁氧基-羰基)-六氫吡嗪-1-基、四氫吡喃-4-基、嗎啉-4-基、2,6-二甲基-嗎啉-4-基、1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基、氮雜環庚-1-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基、6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基及2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基。
術語「雜環基氧基」單獨或組合使用係指雜環基-O-基團，其中雜環基係如上文所定義。該雜環基之實例係四氫吡喃氧基(尤其四氫吡喃-4-氧基)。
下文提供本發明之其他實施例：1P)本發明之又一實施例係關於實施例1)之化合物，其中R 1 代表雜芳基或芳基，該等基團獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、羥基、鹵素及苯氧基；R 2 代表˙雜環基，其未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基及鹵素；˙雜環基氧基；˙(C3-C6)環烷基，其未經取代或經鹵素單取代或二取代；˙(C3-C6)環烷基氧基； ˙N-(C3-C6)環烷基-胺基；˙N-(C3-C6)環烷基甲基-胺基；˙(C3-C6)烷基；˙(C2-C6)烷氧基；˙N-(C1-C4)烷基胺基；˙N,N-二-[(C1-C4)烷基]-胺基；或˙N-芳基甲基-N-(C1-C4)烷基-胺基；R 3 代表氫或鹵素；R 4 代表氫、(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；R 5 代表氫或(C1-C4)烷基；且R 6 代表氯或甲基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
2)本發明之又一實施例係關於實施例1)或1P)中任一者之化合物，其中R 1 代表5-或6員單環雜芳基或苯基，該等基團獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：甲基、環丙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、氟、氯及苯氧基；R 2 代表˙雜環基，其未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自甲基、甲基羰基、第三丁氧基-羰基、甲基磺醯基及氟；˙四氫吡喃-4-氧基；˙環己基，其未經取代或經氟單取代或二取代；˙環戊基氧基；環己基氧基；˙環戊基-胺基；˙環戊基甲基-胺基； ˙異丁基；戊-3-基；˙乙氧基；戊-3-基氧基；˙異丁基胺基；˙二甲基胺基；二乙基胺基；甲基-異丁基胺基；或˙N-苄基-N-甲基-胺基；R 3 代表氫或氯；R 4 代表氫、甲基、異丁基或3-甲氧基-丙-1-基；R 5 代表氫或甲基；且R 6 代表氯或甲基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
3)本發明之又一實施例係關於實施例1)或1P)中任一者之化合物，其中R 1 代表雜芳基或芳基，該等基團獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)氟烷基及鹵素；R 2 代表˙雜環基，其未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-C4)烷基及鹵素；˙(C3-C6)環烷基，其未經取代或經氟單取代或二取代；˙環戊基氧基；˙(C3-C6)烷基；或˙戊-3-基氧基；R 3 代表氫；R 4 代表氫、(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；R 5 代表氫；且R 6 代表氯或甲基； 且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
4)本發明之又一實施例係關於實施例1)或1P)中任一者之化合物，其中R 1 代表5-或6員單環雜芳基，其未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)氟烷基及鹵素；R 2 代表˙雜環基，其未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自甲基及氟；或˙(C3-C6)環烷基，其未經取代或經氟單取代或二取代；R 3 代表氫；R 4 代表氫或(C1-C4)烷基；R 5 代表氫；且R 6 代表氯或甲基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
5)本發明之又一實施例係關於實施例1)或1P)中任一者之化合物，其中R 1 代表嘧啶基或吡啶基，其未經取代或經甲基、環丙基、甲氧基、三氟甲基或氯單取代；R 2 代表雜環基，其中雜環基係選自3,3-二氟-吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基、4-氟-六氫吡啶-1-基、3,3-二氟-六氫吡啶-1-基、4,4-二氟-六氫吡啶-1-基、嗎啉-4-基、氮雜環庚-1-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基及6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基；R 3 代表氫；R 4 代表氫或甲基；R 5 代表氫；且 R 6 代表氯或甲基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
6)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、3)或4)中任一者之化合物，其中術語「(C1-C4)烷基」意指甲基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
7)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、3)或6)中任一者之化合物，其中術語「(C3-C6)烷基」意指異丁基或戊-3-基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
8)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、3)、4)、6)或7)中任一者之化合物，其中術語「(C1-C4)烷氧基」意指甲氧基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
9)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、3)、4)或6)至8)中任一者之化合物，其中術語「(C3-C6)環烷基」若代表雜芳基或芳基之取代基，則意指環丙基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
10)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、3)、4)或6)至9)中任一者之化合物，其中術語「(C3-C6)環烷基」若代表R 2 ，則意指環己基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
11)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、3)、4)或6)至10)中任一者之化合物，其中術語「(C1-C3)氟烷基」及「(C1-C2)氟烷基」(若存在)意指三氟甲基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
12)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、3)或6)至11)中任一者之化合物，其中術語「(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基」意指3-甲氧基-丙-1-基； 且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
13)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、3)、4)或6)至12)中任一者之化合物，其中術語「鹵素」意指氟或氯；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
14)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、3)、4)或6)至12)中任一者之化合物，其中術語「鹵素」意指氟；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
15)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、3)或6)至14)中任一者之化合物，其中術語「雜芳基」意指「5-或6員單環雜芳基」；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
16)本發明之又一實施例係關於實施例1)至4)或6)至14)中任一者之化合物，其中術語「雜芳基」或術語「5-或6員單環雜芳基」意指噻唑基、異噻唑基、吡啶基或嘧啶基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
17)本發明之又一實施例係關於實施例1)至4)或6)至14)之化合物，其中術語「雜芳基」或術語「5-或6員單環雜芳基」意指吡啶基或嘧啶基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
18)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、3)或6)至17)中任一者之化合物，其中術語「芳基」意指苯基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
19)本發明之又一實施例係關於實施例1)至4)或6)至18)之化合物，其中術語「雜環基」意指吡咯啶基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、氮雜環庚基、1,4-氧氮雜環庚基或6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
20)本發明之又一實施例係關於實施例1)至4)或6)至18)中任一者之化合物，其中術語「雜環基」意指六氫吡啶-1-基、嗎啉-4-基、氮雜環庚-1-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基或6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
21)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、3)、6)至14)、16)、17)、19)或20)中任一者之化合物，其中R 1 代表5-或6員單環雜芳基或苯基，該等基團獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
22)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、3)、4)、6)至14)、16)、17)、19)或20)中任一者之化合物，其中R 1 代表5-或6員單環雜芳基，其未經取代或經(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素單取代；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
23)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、3)、6)至14)、19)或20)中任一者之化合物，其中R 1 代表苯基，其未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)氟烷基及鹵素；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
24)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、3)、6)或8)至23)中任一者之化合物，其中R 2 代表˙雜環基，其未經取代或經氟單取代或二取代；或 ˙(C3-C6)環烷基，其未經取代或經氟單取代或二取代；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
25)本發明之又一實施例係關於實施例1)至4)、6)、8)、9)或11)至23)中任一者之化合物，其中R 2 代表雜環基，其未經取代或經氟單取代或二取代；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
26)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、3)、6)至18)或21)至23)中任一者之化合物，其中R 2 代表(C3-C6)烷基；或(C3-C6)環烷基，其未經取代或經氟單取代或二取代；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
27)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、6)、8)至18)或21)至23)中任一者之化合物，其中R 2 代表(C3-C6)環烷基氧基或(C2-C6)烷氧基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
28)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、2)或6)至27)中任一者之化合物，其中R 3 代表氫；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
29)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、3)、6)至11)或13)至28)中任一者之化合物，其中R 4 代表氫或(C1-C4)烷基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
30)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、3)或6)至28)中任一者之化合物，其中R 4 代表(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基； 且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
31)本發明之又一實施例係關於實施例1)、1P)、2)或6)至30)中任一者之化合物，其中R 5 代表氫；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
32)本發明之又一實施例係關於實施例1)至31)中任一者之化合物，其中R 6 代表氯；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
33)本發明之又一實施例係關於實施例1)至31)中任一者之化合物，其中R 6 代表甲基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
34)本發明之又一實施例係關於實施例1)至33)中任一者之化合物，其中立體異構中心之絕對構型繪示於式(ISt1)中
Figure TWI612034BD00003
 且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
35)本發明之又一實施例係關於實施例1)至33)中任一者之化合物，其中立體異構中心之絕對構型繪示於式(ISt2)中
Figure TWI612034BD00004
 且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
36)如實施例1)中所定義之較佳式(I)化合物係選自由以下組成之群：4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-嗎啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-二甲基胺基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]- 醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-氮雜環丁-1-基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吡咯啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-二乙基胺基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,5-二氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-{2-[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-1-吡啶-3-基-乙基}-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-六氫吡啶-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-乙醯基-六氫吡啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲磺醯基-六氫吡啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-嘧啶-5-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-六氫吡啶-1-基-2-嘧啶-5-基-乙基)-醯胺； 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-六氫吡啶-1-基-2-(2,4,6-三氟-苯基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2,4-二氟-苯基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(5-氟-吡啶-2-基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-嗎啉-4-基-2-(2,4,6-三氟-苯基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2,4-二氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(5-氟-吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2,4-二氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(順式-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(反式-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-2-(2-甲基- 嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3-氟-苯基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-六氫吡啶-1-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,4-二氟-苯基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-六氫吡啶-1-基-2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-對甲苯基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-嗎啉-4-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-嗎啉-4-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,4-二氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-環戊基氧基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-六氫吡啶-1-基-2-對甲苯基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺； 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-苯氧基-苯基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-嗎啉-4-基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-異噻唑-5-基-2-六氫吡啶-1-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-六氫吡啶-1-基-2-噻唑-5-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-噻唑-5-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-環己基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-4-甲基-戊基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-乙氧基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-(2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-環己基氧基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氧基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-乙基-丙氧基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺； 4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-六氫吡啶-1-基-2-噠嗪-3-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-羥基吡啶-4-基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；1-[2-[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基酯；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-六氫吡啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-氟-六氫吡啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,3-二氟-六氫吡啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-氮雜環庚-1-基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-[1,4]氧氮雜環庚-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-環戊基胺基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(環戊基甲基-胺基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-異丁基胺基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]- 醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(異丁基-甲基-胺基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(苄基-甲基-胺基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(3-乙基-2-嘧啶-5-基-戊基)-醯胺；4-[2-[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-噠嗪-3-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-嗎啉-4-基-2-(2-羥基吡啶-4-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4,4-二氟-環己基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-(6-氧雜-3-氮雜-二環[3.1.1]庚-3-基)-乙基]-醯胺；4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-異丁基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2- 嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；及4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；或該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)；應瞭解，對於上文所列舉化合物中之任一者，立體異構中心(其並非經特定指配)可呈絕對(R)-或絕對(S)-構型；尤其，附接至R1及R2之碳原子處之立體異構中心可呈絕對(R)-構型或絕對(S)-構型。舉例而言，列舉為4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺之化合物可為4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺、4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺或其任何混合物。
應瞭解，在本說明書中，片語「實施例1)至X)中之任一者」(其中「X」代表介於2與36之間之整數)係指介於1)與X)之間之所有實施例，另一選擇為，包括實施例1P)作為替代實施例之一；例如，片語「實施例1)至4)中之任一者」意指「實施例1)或1P)或2)或3)或4)中之任一者」。
37)本發明之又一實施例係關於實施例1)、34)或35)中之任一者之化合物，其亦係式(IAr)化合物
Figure TWI612034BD00005
 其中A代表N或CH；B代表N或CH；R 2 代表雜環基，其未經取代或經氟單取代或二取代，其中雜環 基係選自吡咯啶基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、氮雜環庚基、1,4-氧氮雜環庚基及6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚基；或R 2 代表環己基，其未經取代或經氟單取代或二取代；R 4 代表氫、氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C2-C4)烷氧基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；R 6 代表氟、氯、甲基、乙基或(C1-C2)氟烷基；且R 7 代表氫、鹵素、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C3)氟烷基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
38)本發明之又一實施例係關於實施例37)之化合物，其中A代表N或CH；B代表N或CH；R 2 代表雜環基，其未經取代或經氟單取代或二取代，其中雜環基係選自吡咯啶基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、氮雜環庚基、1,4-氧氮雜環庚基及6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚基；或R 2 代表環己基，其未經取代或經氟二取代；R 4 代表氫、氯、甲基、乙基、正丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、2-羥基-乙氧基或3-甲氧基-丙-1-基；R 6 代表氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基；且R 7 代表氫、氟、氯、甲基、環丙基、甲氧基或三氟甲基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
39)本發明之又一實施例係關於實施例37)之化合物，其中A及B代表N且R 7 代表氫、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基或(C1-C3)氟烷基；或A代表N，B代表CH且R 7 代表氫、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C3)氟烷基；或 A及B代表CH且R 7 代表氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C3)氟烷基；R 2 代表吡咯啶基，其未經取代或經氟二取代；六氫吡啶基，其未經取代或經氟單取代或二取代；四氫吡喃基；嗎啉基；氮雜環庚基；1,4-氧氮雜環庚基；6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚基；或環己基，其未經取代或經氟二取代；R 4 代表氫、氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C2-C4)烷氧基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；且R 6 代表氟、氯、甲基、乙基或(C1-C2)氟烷基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
40)本發明之又一實施例係關於實施例37)之化合物，其中A及B代表N且R 7 代表氫、甲基、環丙基或三氟甲基；或A代表N，B代表CH且R 7 代表氯、甲基、甲氧基或三氟甲基；或A及B代表CH且R 7 代表氟或氯；R 2 代表3,3-二氟-吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基、4-氟-六氫吡啶-1-基、3,3-二氟-六氫吡啶-1-基、4,4-二氟-六氫吡啶-1-基、四氫吡喃-4-基、嗎啉-4-基、氮雜環庚-1-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基或6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基；R 4 代表氫、氯、甲基、乙基、正丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、2-羥基-乙氧基或3-甲氧基-丙-1-基；R 6 代表氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
41)本發明之又一實施例係關於實施例37)至40)中任一者之化合物，其中A及B代表N；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
42)本發明之又一實施例係關於實施例37)至41)中任一者之化合物，其中R 2 代表六氫吡啶-1-基、4-氟-六氫吡啶-1-基、3,3-二氟-六氫吡啶-1-基或4,4-二氟-六氫吡啶-1-基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
43)本發明之又一實施例係關於實施例37)至41)中任一者之化合物，其中R 2 代表嗎啉-4-基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
44)本發明之又一實施例係關於實施例37)至39)或41)中任一者之化合物，其中R 2 代表4,4-二氟-環己基；且係關於該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
45)如實施例1)中定義之更佳式(I)化合物係選自由以下組成之群：4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；7-乙醯基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；7-甲基-4-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙 基]-醯胺；4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；7-(2-第三丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-(2-羥基-乙氧基)-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；及4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；或該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)； 應瞭解，對於上文所列舉化合物中之任一者，立體異構中心(其並非經特定指配)可呈絕對(R)-或絕對(S)-構型；尤其，附接至R1及R2之碳原子處之立體異構中心可呈絕對(R)-構型或絕對(S)-構型。舉例而言，列舉為4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺之化合物可為4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺、4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺或其任何混合物。
應充分瞭解，本發明係關於如下之化合物：實施例1)；或由依賴於實施例1之實施例之特徵限制的實施例1)；或由依賴於呈「依賴於實施例2)之實施例3)(該實施例2)依賴於實施例1))」形式之實施例之級聯之特徵限制的實施例1)。在實施例依賴於一個以上其他實施例之情形下，應瞭解，特定揭示每一組合。同樣，在實施例依賴於一個以上其他實施例且一或多個該其他實施例自身依賴於一或多個其他實施例之情形下，應瞭解，若關於給定依賴性及多種依賴性可獲得，則特定揭示每一組合。尤其，自依賴於彼此之三個以上實施例之級聯產生之實施例可在給定依賴性及多種依賴性之慣例下理解且因此意欲特定揭示。可能係基於如上文所揭示實施例1)至45)之依賴性且因此意欲且同時以個別形式揭示的實施例之代表性實例係：1、1P+1、2+1P+1、3+1P+1、4+1P+1、5+1P+1、6+1P+1、Y10、Y9、Y8、Y7、7+Y10、7+Y9、Y6、Y5、8+Y10、8+Y9、8+Y8、8+Y7、8+7+Y10、8+7+Y9、Y4、Y3、9+Y10、9+Y9、9+Y6、9+Y5、9+8+Y10、9+8+Y9、9+8+Y8、9+8+Y7、9+8+7+Y10、9+8+7+Y9、10+3+1P+1、10+6+1P+1、10+Y10、10+Y9、10+Y4、10+Y3、10+9+Y10、10+9+Y9、10+9+Y6、10+9+Y5、10+9+8+Y10、10+9+8+Y9、10+9+8+Y8、10+9+8+Y7、10+9+8+7+Y10、 10+9+8+7+Y9、11+3+1P+1、11+6+1P+1、11+Y10、11+Y9、11+10+3+1P+1、11+10+6+1P+1、11+10+Y10、11+10+Y9、Y2+3+1P+1、Y2+6+1P+1、Y2+Y10、Y2+Y9、Y2+Y6、Y2+Y5、Y2+8+Y10、Y2+8+Y9、Y2+8+Y8、Y2+8+Y7、Y2+8+7+Y10、Y2+8+7+Y9、12+3+1P+1、12+6+1P+1、12+Y10、12+Y9、12+Y6、12+Y5、12+8+Y10、12+8+Y9、12+8+Y8、12+8+Y7、12+8+7+Y10、12+8+7+Y9、12+11+3+1P+1、12+11+6+1P+1、12+11+Y10、12+11+Y9、Y1+3+1P+1、Y1+6+1P+1、Y1+Y10、Y1+Y9、Y1+Y4、Y1+Y3、Y1+9+Y10、Y1+9+Y9、Y1+9+Y6、Y1+9+Y5、Y1+9+8+Y10、Y1+9+8+Y9、Y1+9+8+Y8、Y1+9+8+Y7、Y1+9+8+7+Y10、Y1+9+8+7+Y9、13+3+1P+1、13+6+1P+1、13+Y10、13+Y9、13+11+3+1P+1、13+11+6+1P+1、13+11+Y10、13+11+Y9、13+11+10+3+1P+1、13+11+10+6+1P+1、13+11+10+Y10、13+11+10+Y9、13+Y2+3+1P+1、13+Y2+6+1P+1、13+Y2+Y10、13+Y2+Y9、13+Y2+Y6、13+Y2+Y5、13+Y2+8+Y10、13+Y2+8+Y9、13+Y2+8+Y8、13+Y2+8+Y7、13+Y2+8+7+Y10、13+Y2+8+7+Y9、13+12+3+1P+1、13+12+6+1P+1、13+12+Y10、13+12+Y9、13+12+Y6、13+12+Y5、13+12+8+Y10、13+12+8+Y9、13+12+8+Y8、13+12+8+Y7、13+12+8+7+Y10、13+12+8+7+Y9、13+12+11+3+1P+1、13+12+11+6+1P+1、13+12+11+Y10、13+12+11+Y9、13+Y1+3+1P+1、13+Y1+6+1P+1、13+Y1+Y10、13+Y1+Y9、13+Y1+Y4、13+Y1+Y3、13+Y1+9+Y10、13+Y1+9+Y9、13+Y1+9+Y6、13+Y1+9+Y5、13+Y1+9+8+Y10、13+Y1+9+8+Y9、13+Y1+9+8+Y8、13+Y1+9+8+Y7、13+Y1+9+8+7+Y10、13+Y1+9+8+7+Y9、14+3+1P+1、14+6+1P+1、14+Y10、14+Y9、14+12+3+1P+1、14+12+6+1P+1、14+12+Y10、14+12+Y9、 14+12+Y6、14+12+Y5、14+12+8+Y10、14+12+8+Y9、14+12+8+Y8、14+12+8+Y7、14+12+8+7+Y10、14+12+8+7+Y9、14+12+11+3+1P+1、14+12+11+6+1P+1、14+12+11+Y10、14+12+11+Y9、14+Y1+3+1P+1、14+Y1+6+1P+1、14+Y1+Y10、14+Y1+Y9、14+Y1+Y4、14+Y1+Y3、14+Y1+9+Y10、14+Y1+9+Y9、14+Y1+9+Y6、14+Y1+9+Y5、14+Y1+9+8+Y10、14+Y1+9+8+Y9、14+Y1+9+8+Y8、14+Y1+9+8+Y7、14+Y1+9+8+7+Y10、14+Y1+9+8+7+Y9、15+13+3+1P+1、15+13+6+1P+1、15+13+Y10、15+13+Y9、15+13+11+3+1P+1、15+13+11+6+1P+1、15+13+11+Y10、15+13+11+Y9、15+13+11+10+3+1P+1、15+13+11+10+6+1P+1、15+13+11+10+Y10、15+13+11+10+Y9、15+13+Y2+3+1P+1、15+13+Y2+6+1P+1、15+13+Y2+Y10、15+13+Y2+Y9、15+13+Y2+Y6、15+13+Y2+Y5、15+13+Y2+8+Y10、15+13+Y2+8+Y9、15+13+Y2+8+Y8、15+13+Y2+8+Y7、15+13+Y2+8+7+Y10、15+13+Y2+8+7+Y9、Z8+3+1P+1、Z8+6+1P+1、Z8+Y10、Z8+Y9、Z8+Y6、Z8+Y5、Z8+8+Y10、Z8+8+Y9、Z8+8+Y8、Z8+8+Y7、Z8+8+7+Y10、Z8+8+7+Y9、Z8+11+3+1P+1、Z8+11+6+1P+1、Z8+11+Y10、Z8+11+Y9、15+13+Y1+3+1P+1、15+13+Y1+6+1P+1、15+13+Y1+Y10、15+13+Y1+Y9、15+13+Y1+Y4、15+13+Y1+Y3、15+13+Y1+9+Y10、15+13+Y1+9+Y9、15+13+Y1+9+Y6、15+13+Y1+9+Y5、15+13+Y1+9+8+Y10、15+13+Y1+9+8+Y9、15+13+Y1+9+8+Y8、15+13+Y1+9+8+Y7、15+13+Y1+9+8+7+Y10、15+13+Y1+9+8+7+Y9、16+13+3+1P+1、16+13+6+1P+1、16+13+Y10、16+13+Y9、16+13+11+3+1P+1、16+13+11+6+1P+1、16+13+11+Y10、16+13+11+Y9、16+13+11+10+3+1P+1、16+13+11+10+6+1P+1、 16+13+11+10+Y10、16+13+11+10+Y9、16+13+Y2+3+1P+1、16+13+Y2+6+1P+1、16+13+Y2+Y10、16+13+Y2+Y9、16+13+Y2+Y6、16+13+Y2+Y5、16+13+Y2+8+Y10、16+13+Y2+8+Y9、16+13+Y2+8+Y8、16+13+Y2+8+Y7、16+13+Y2+8+7+Y10、16+13+Y2+8+7+Y9、16+13+12+3+1P+1、16+13+12+6+1P+1、16+13+12+Y10、16+13+12+Y9、16+13+12+Y6、16+13+12+Y5、16+13+12+8+Y10、16+13+12+8+Y9、16+13+12+8+Y8、16+13+12+8+Y7、16+13+12+8+7+Y10、16+13+12+8+7+Y9、16+13+12+11+3+1P+1、16+13+12+11+6+1P+1、16+13+12+11+Y10、16+13+12+11+Y9、16+13+Y1+3+1P+1、16+13+Y1+6+1P+1、16+13+Y1+Y10、16+13+Y1+Y9、16+13+Y1+Y4、16+13+Y1+Y3、16+13+Y1+9+Y10、16+13+Y1+9+Y9、16+13+Y1+9+Y6、16+13+Y1+9+Y5、16+13+Y1+9+8+Y10、16+13+Y1+9+8+Y9、16+13+Y1+9+8+Y8、16+13+Y1+9+8+Y7、16+13+Y1+9+8+7+Y10、16+13+Y1+9+8+7+Y9、17+13+3+1P+1、17+13+6+1P+1、17+13+Y10、17+13+Y9、Z7+3+1P+1、Z7+6+1P+1、Z7+Y10、Z7+Y9、Z7+10+3+1P+1、Z7+10+6+1P+1、Z7+10+Y10、Z7+10+Y9、17+13+Y2+3+1P+1、17+13+Y2+6+1P+1、17+13+Y2+Y10、17+13+Y2+Y9、17+13+Y2+Y6、17+13+Y2+Y5、17+13+Y2+8+Y10、17+13+Y2+8+Y9、17+13+Y2+8+Y8、17+13+Y2+8+Y7、17+13+Y2+8+7+Y10、17+13+Y2+8+7+Y9、Z6+3+1P+1、Z6+6+1P+1、Z6+Y10、Z6+Y9、Z6+Y6、Z6+Y5、Z6+8+Y10、Z6+8+Y9、Z6+8+Y8、Z6+8+Y7、Z6+8+7+Y10、Z6+8+7+Y9、Z6+11+3+1P+1、Z6+11+6+1P+1、Z6+11+Y10、Z6+11+Y9、17+13+Y1+3+1P+1、17+13+Y1+6+1P+1、17+13+Y1+Y10、 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32+25+Z3+Y1+9+8+Y8、32+25+Z3+Y1+9+8+Y7、32+25+Z3+Y1+9+8+7+Y10、32+25+Z3+Y1+9+8+7+Y9、32+25+Z2+3+1P+1、32+25+Z2+6+1P+1、32+25+Z2+Y10、32+25+Z2+Y9、32+25+Z2+11+3+1P+1、32+25+Z2+11+6+1P+1、32+25+Z2+11+Y10、32+25+Z2+11+Y9、32+25+Z2+11+10+3+1P+1、32+25+Z2+11+10+6+1P+1、32+25+Z2+11+10+Y10、32+25+Z2+11+10+Y9、32+25+Z2+Y2+3+1P+1、32+25+Z2+Y2+6+1P+1、32+25+Z2+Y2+Y10、32+25+Z2+Y2+Y9、32+25+Z2+Y2+Y6、32+25+Z2+Y2+Y5、32+25+Z2+Y2+8+Y10、32+25+Z2+Y2+8+Y9、32+25+Z2+Y2+8+Y8、32+25+Z2+Y2+8+Y7、32+25+Z2+Y2+8+7+Y10、32+25+Z2+Y2+8+7+Y9、32+25+Z2+12+3+1P+1、32+25+Z2+12+6+1P+1、32+25+Z2+12+Y10、32+25+Z2+12+Y9、32+25+Z2+12+Y6、32+25+Z2+12+Y5、32+25+Z2+12+8+Y10、32+25+Z2+12+8+Y9、32+25+Z2+12+8+Y8、32+25+Z2+12+8+Y7、32+25+Z2+12+8+7+Y10、32+25+Z2+12+8+7+Y9、32+25+Z2+12+11+3+1P+1、32+25+Z2+12+11+6+1P+1、32+25+Z2+12+11+Y10、32+25+Z2+12+11+Y9、32+25+Z2+Y1+3+1P+1、32+25+Z2+Y1+6+1P+1、32+25+Z2+Y1+Y10、32+25+Z2+Y1+Y9、32+25+Z2+Y1+Y4、32+25+Z2+Y1+Y3、32+25+Z2+Y1+9+Y10、32+25+Z2+Y1+9+Y9、32+25+Z2+Y1+9+Y6、32+25+Z2+Y1+9+Y5、32+25+Z2+Y1+9+8+Y10、32+25+Z2+Y1+9+8+Y9、32+25+Z2+Y1+9+8+Y8、32+25+Z2+Y1+9+8+Y7、32+25+Z2+Y1+9+8+7+Y10、32+25+Z2+Y1+9+8+7+Y9、32+25+Z1+3+1P+1、32+25+Z1+6+1P+1、32+25+Z1+Y10、32+25+Z1+Y9、32+25+Z1+11+3+1P+1、32+25+Z1+11+6+1P+1、 32+25+Z1+11+Y10、32+25+Z1+11+Y9、32+25+Z1+11+10+3+1P+1、32+25+Z1+11+10+6+1P+1、32+25+Z1+11+10+Y10、32+25+Z1+11+10+Y9、32+25+Z1+Y2+3+1P+1、32+25+Z1+Y2+6+1P+1、32+25+Z1+Y2+Y10、32+25+Z1+Y2+Y9、32+25+Z1+Y2+Y6、32+25+Z1+Y2+Y5、32+25+Z1+Y2+8+Y10、32+25+Z1+Y2+8+Y9、32+25+Z1+Y2+8+Y8、32+25+Z1+Y2+8+Y7、32+25+Z1+Y2+8+7+Y10、32+25+Z1+Y2+8+7+Y9、32+25+Z1+12+3+1P+1、32+25+Z1+12+6+1P+1、32+25+Z1+12+Y10、32+25+Z1+12+Y9、32+25+Z1+12+Y6、32+25+Z1+12+Y5、32+25+Z1+12+8+Y10、32+25+Z1+12+8+Y9、32+25+Z1+12+8+Y8、32+25+Z1+12+8+Y7、32+25+Z1+12+8+7+Y10、32+25+Z1+12+8+7+Y9、32+25+Z1+12+11+3+1P+1、32+25+Z1+12+11+6+1P+1、32+25+Z1+12+11+Y10、32+25+Z1+12+11+Y9、32+25+Z1+Y1+3+1P+1、32+25+Z1+Y1+6+1P+1、32+25+Z1+Y1+Y10、32+25+Z1+Y1+Y9、32+25+Z1+Y1+Y4、32+25+Z1+Y1+Y3、32+25+Z1+Y1+9+Y10、32+25+Z1+Y1+9+Y9、32+25+Z1+Y1+9+Y6、32+25+Z1+Y1+9+Y5、32+25+Z1+Y1+9+8+Y10、32+25+Z1+Y1+9+8+Y9、32+25+Z1+Y1+9+8+Y8、32+25+Z1+Y1+9+8+Y7、32+25+Z1+Y1+9+8+7+Y10、32+25+Z1+Y1+9+8+7+Y9、33+5+1P+1、34+5+1P+1、35+5+1P+1、36+1P+1、37+1、37+34+1、37+35+1、38+37+1、38+37+34+1、38+37+35+1、39+37+1、39+37+34+1、39+37+35+1、40+37+1、40+37+34+1、40+37+35+1、41+37+1、41+37+34+1、41+37+35+1、41+38+37+1、41+38+37+34+1、41+38+37+35+1、41+39+37+1、41+39+37+34+1、41+39+37+35+1、41+40+37+1、41+40+37+34+1、41+40+37+35+1、42+37+1、 42+37+34+1、42+37+35+1、42+38+37+1、42+38+37+34+1、42+38+37+35+1、42+39+37+1、42+39+37+34+1、42+39+37+35+1、42+40+37+1、42+40+37+34+1、42+40+37+35+1、42+41+37+1、42+41+37+34+1、42+41+37+35+1、42+41+38+37+1、42+41+38+37+34+1、42+41+38+37+35+1、42+41+39+37+1、42+41+39+37+34+1、42+41+39+37+35+1、42+41+40+37+1、42+41+40+37+34+1、42+41+40+37+35+1、43+37+1、43+37+34+1、43+37+35+1、43+38+37+1、43+38+37+34+1、43+38+37+35+1、43+39+37+1、43+39+37+34+1、43+39+37+35+1、43+40+37+1、43+40+37+34+1、43+40+37+35+1、43+41+37+1、43+41+37+34+1、43+41+37+35+1、43+41+38+37+1、43+41+38+37+34+1、43+41+38+37+35+1、43+41+39+37+1、43+41+39+37+34+1、43+41+39+37+35+1、43+41+40+37+1、43+41+40+37+34+1、43+41+40+37+35+1、44+37+1、44+37+34+1、44+37+35+1、44+38+37+1、44+38+37+34+1、44+38+37+35+1、44+39+37+1、44+39+37+34+1、44+39+37+35+1、44+41+37+1、44+41+37+34+1、44+41+37+35+1、44+41+38+37+1、44+41+38+37+34+1、44+41+38+37+35+1、44+41+39+37+1、44+41+39+37+34+1、44+41+39+37+35+1、45+1；其中使用以下縮寫：Y1意指12+11+10；Y2意指11+10+9；Y3意指9+6+1P+1；Y4意指9+3+1P+1；Y5意指8+6+1P+1；Y6意指8+3+1P+1；Y7意指7+6+1P+1；Y8意指7+3+1P+1；Y9意指6+4+1P+1；Y10意指6+3+1P+1；Z1意指19+18+17+13；Z2意指19+18+15+13；Z3意指19+17+13；Z4意指19+15+13；Z5意指18+15+13；Z6意指17+13+12；Z7意指17+13+11；Z8意指15+13+12；且 其中上述列表不應理解為係對基於如上文所揭示實施例1)至45)之依賴性亦可行且亦意欲包括在內之其他實施例加以限制。在上述列表中，數字係指根據上文所提供編號之實施例，而「+」指示與另一實施例之依賴性。不同個別實施例由逗號分開。換言之，例如，「6+3+1P+1」係指依賴於實施例3)(實施例3)依賴於實施例1P)，實施例1P)依賴於實施例1)之實施例6)，即實施例「6+3+1P+1」對應於進一步受實施例1P)、3)及6)之特徵限制之實施例1)。
本發明亦包括經同位素標記、尤其2H(氘)標記之式(I)化合物，該等化合物與式(I)化合物相同，只是一或多個原子各自由具有相同原子數但具有與在自然界中通常發現之原子量不同之原子量的原子置換。經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式(I)化合物及其鹽係屬於本發明之範疇內。用較重同位素2H(氘)取代氫可導致較高代謝穩定性，從而使得(例如)活體內半衰期延長或劑量要求降低，或可導致對細胞色素P450酶之抑制降低，從而使得(例如)安全特性得以改良。在本發明之一個實施例中，式(I)化合物未經同位素標記，或其僅經一或多個氘原子標記。在子實施例中，式(I)化合物完全未經經同位素標記。可以與下文所述方法類似之方法、但使用適宜試劑或起始材料之適當同位素變化形式來製備經同位素標記之式(I)化合物。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指無毒之無機或有機酸及/或鹼加成鹽，文獻：例如，「Salt selection for basic drugs」,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
在化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及諸如此類係以複數形式使用時，此亦欲指單一化合物、鹽或諸如此類。
實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適用作藥劑。具體而言，式(I)化合物調節P2X7受體，亦即，其用作P2X7受體拮抗劑，且用於預防或治療與P2X7受體活化相關之疾病， 例如疼痛；神經變性及神經發炎疾病；骨及關節疾病；氣道阻塞性疾病；心血管疾病；眼部疾病；皮膚疾病；腹部及胃腸道疾病；生殖泌尿疾病；癌症；其他自體免疫及過敏性病症；及其他具有發炎或免疫要素之病症。
具體而言，實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適於預防或治療疼痛。疼痛係指急性疼痛；慢性疼痛；與扭傷及應力相關之疼痛；慢性關節疼痛；與風濕熱相關之疼痛；肌肉骨骼疼痛；下背部及頸部疼痛；發炎性疼痛；神經性疼痛；內臟疼痛；與流感或其他病毒感染相關之疼痛；與癌症及腫瘤入侵相關之疼痛；關節及骨疼痛；不典型面痛；與偏頭痛、牙痛及痛經相關之疼痛；頭痛，包括焦慮性頭痛及叢集性頭痛；與心肌缺血相關之疼痛；與功能性腸紊亂相關之疼痛；交感神經持續性疼痛；肌炎；與癌症化學療法相關之疼痛；及手術後疼痛。
神經性疼痛尤其包括糖尿病性神經病變、坐骨神經痛、非特性下背部疼痛、三叉神經痛、多發性硬化疼痛、纖維肌痛、HIV有關之神經病變、皰疹後神經痛及因物理創傷、截肢、幻肢症候群、脊椎手術、癌症、毒素或慢性發炎病況產生之疼痛。另外，神經性疼痛病況包括與以下相關之疼痛：正常非疼痛感覺，例如「發麻」(感覺異常及感覺遲鈍)；對觸摸之敏感性增加(感覺過敏)；無害刺激後疼痛感覺(動態、靜態、熱或冷異常性疼痛)；對有害刺激之敏感性增加(熱、冷、機械痛覺過敏)；移除刺激後繼續疼痛感覺(痛覺過度)或選擇感覺途徑缺乏或缺陷(痛覺感退)。
慢性關節疼痛病況尤其包括類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊柱炎、痛風性關節炎及幼年型關節炎。
與功能性腸紊亂相關之疼痛尤其包括非潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛及腸易激症候群。
此外，實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適於預防或治療神經變性及神經發炎疾病。神經變性及神經發炎性疾病包括阿茲海默氏病及其他癡呆症，包括但不限於羅伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)及新變化羅伊茨費爾特-雅各布病(nvCJD)；肌萎縮性側索硬化、類澱粉變性；多發性硬化及其他脫髓鞘症候群；腦動脈粥樣硬化及血管炎；顳肌動脈炎；重症肌無力；亨廷頓氏病；路易氏體癡呆(Lewy Body dementia)；及帕金森氏病(Parkinson's disease)。
此外，實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適於預防或治療骨及關節疾病。骨及關節疾病包括關節炎，例如類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風或結晶性關節病；椎間盤變性；顳下頜關節變性；骨重建疾病，例如骨質疏鬆、佩吉特病(Paget's disease)或骨壞死；多軟骨病；硬皮病；混合型結締組織病；脊椎關節病；牙周病，例如牙周炎；與骨關節炎/骨關節病相關或包括骨關節炎/骨關節病之關節炎，其為(例如)先天性髖發育不良之原發性及繼發性疾病二者；頸部及腰部脊柱炎；斯蒂爾病(Still's disease)；血清陰性脊椎關節病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎及未分化型脊椎關節病；膿毒性關節炎及其他感染有關之關節病及骨病症，例如結核病，包括波特氏病(Potts' disease)及蓬賽症候群(Poncet's syndrome)；急性及慢性結晶誘導之滑膜炎，包括尿酸鹽痛風、焦磷酸鈣沈積病、及鈣磷灰石有關之腱炎、滑囊炎及滑液炎；貝切特氏病(Behcet's disease)；原發性及繼發性薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)；全身性硬化症及限制性硬皮症；全身性紅斑狼瘡、混合型結締組織病及未分化結締組織病；發炎性肌病，包括皮肌炎及多肌炎；風濕性多肌痛；幼年型關節炎，包括任何關節分佈之特發性發炎性關節炎及相關症候群及風濕熱及其全身性併發症；血管炎 症，包括巨細胞動脈炎、高安動脈炎(Takayasu's arteritis)、丘斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、結節性多動脈炎、顯微鏡下型多動脈炎及與病毒感染、超敏反應、冷球蛋白及副蛋白相關之血管炎症；家族性地中海熱、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)、及家族性愛爾蘭熱、菊池病(Kikuchi disease)；及藥物誘導之關節痛、腱炎及肌病，包括營養不良及其他發炎性肌病。
此外，實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適於預防或治療氣道阻塞性疾病。氣道阻塞性疾病包括哮喘，包括支氣管哮喘、過敏性哮喘、內因性哮喘及外因性哮喘、運動誘導之哮喘、藥物誘導之哮喘(包括阿司匹林(aspirin)及NSAID誘導之哮喘)及塵埃誘導之哮喘，其為間歇性及持續性且具有所有嚴重度，及其他氣道高反應性誘因；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性及嗜伊紅球支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張症；囊性纖維化；結節病；農民肺及有關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗腫瘤療法及慢性感染(包括結核病及曲黴菌病及其他真菌感染)併發之纖維化；肺移植併發症；肺脈管系統之脈管炎性及血栓性病症及肺動脈高壓；鎮咳活性，包括與發炎及氣道分泌性病況相關之慢性咳嗽及醫源性咳嗽之治療；急性及慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管舒縮性鼻炎；全年性及季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(枯草熱)；鼻息肉病；及急性病毒感染，包括普通感冒、及因呼吸道合胞病毒、流感、冠狀病毒(包括SARS)及腺病毒誘發之感染。
此外，實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適於預防或治療心血管疾病。心血管疾病包括動脈粥樣硬化，其影響冠狀動脈循環及周邊循環；心包炎；心肌炎、發炎性及自體免疫性心肌病，包括心臟結節病；局部缺血再灌注損傷；心內膜炎、瓣膜 炎及主動脈炎，包括傳染性發炎(例如梅毒)；血管炎病；及近端靜脈及周邊靜脈病症，包括靜脈炎及血栓形成，包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張併發症。
此外，實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適於預防或治療眼部疾病。眼部疾病包括眼瞼炎；結膜炎，包括常年性及春季過敏性結膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎及後葡萄膜炎；脈絡膜炎；影響視網膜之自體免疫變性病症或發炎病症；眼炎，包括交感性眼炎；結節病；及眼部感染，包括病毒、真菌及細菌感染。
此外，實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適於預防或治療皮膚疾病。皮膚疾病包括牛皮癬、皮膚燒傷、特應性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮膚病及遲發型超敏反應；植物光照性皮炎及光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔蘚、硬化萎縮性苔蘚、壞疽性膿皮病、皮膚類肉瘤、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮鬆懈、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎病、中毒性紅斑、皮膚嗜伊紅球增多症、斑禿、男性型禿發、斯威特症候群(Sweet's syndrome)、韋伯-克裏斯遷症候群(Weber-Christian syndrome)、多形紅斑；感染性及非感染性蜂窩織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌及其他發育不良性病損；藥物誘導之病症，包括固定性藥疹。
此外，實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適於預防或治療腹部及胃腸道疾病。腹部及胃腸道疾病包括肝炎，包括自體免疫性肝炎、酒精性肝炎及病毒性肝炎；肝纖維化及肝硬化；膽囊炎；急性及慢性胰腺炎二者；非發炎性腹瀉；舌炎、牙齦炎、牙周炎；食道炎，包括逆流；嗜伊紅球胃腸炎、肥大細胞增多症、克羅恩氏病、結腸炎，包括潰瘍性結腸炎、直腸炎、肛癢；腹腔病、腸易激疾病/症候群及食物有關之過敏症，其可產生遠離腸之效 應(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；同種異體移植排斥，包括(例如)移植腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜後或輸血後之急性及慢性排斥；及慢性移植物抗宿主病；此外，實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適於預防或治療生殖泌尿疾病。生殖泌尿疾病包括腎炎，包括間質性腎炎及腎小球腎炎；腎病症候群；膀胱炎，包括急性及慢性(間質性)膀胱炎及杭納潰瘍(Hunner's ulcer)；急性及慢性尿道炎、出血性膀胱炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎及輸卵管炎；外陰陰道炎；佩羅尼氏病(Peyronie's disease)；及勃起功能障礙(男性及女性)。
此外，實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適於預防或治療癌症。癌症之治療包括腦瘤、前列腺、肺、乳、卵巢、腸及結腸、胃、胰臟、皮膚及骨髓(包括白血病)及淋巴組織增殖系統(例如何傑金氏(Hodgkin's)及非何傑金氏淋巴瘤)之治療；包括預防及治療轉移性疾病及腫瘤復發及副腫瘤症候群。
此外，實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適於預防或治療其他自體免疫及過敏性病症。其他自體免疫及過敏性病症包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫氏病(Graves' disease)、艾迪生病(Addison's disease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜伊紅球筋膜炎、高IgE症候群及抗磷脂症候群。
此外，實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適於預防或治療其他具有發炎或免疫要素之病症。其他具有發炎或免疫要素之病症包括獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)、痲風病、塞紮裏症候群(Sezary syndrome)及副腫瘤症候群。
此外，實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適於預防或治療心境障礙、抑鬱症、睡眠障礙及焦慮症。
此外，實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受 之鹽適於預防或治療損傷誘導之創傷及脊髓損傷。
實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽尤其適於預防或治療選自以下疾病及病症之群之一者、若干或全部的疾病：1)疼痛，其中疼痛係指急性疼痛；慢性疼痛；與扭傷及應力相關之疼痛；慢性關節疼痛；與風濕熱相關之疼痛；肌肉骨骼疼痛；下背部及頸部疼痛；發炎性疼痛；神經性疼痛；內臟疼痛；與流感或其他病毒感染相關之疼痛；與癌症及腫瘤入侵相關之疼痛；關節及骨疼痛；不典型面痛；與偏頭痛、牙痛及痛經相關之疼痛；頭痛，包括焦慮性頭痛及叢集性頭痛；與心肌缺血相關之疼痛；與功能性腸紊亂相關之疼痛；交感神經持續性疼痛；肌炎；與癌症化學療法相關之疼痛；及手術後疼痛；神經性疼痛尤其包括糖尿病性神經病變、坐骨神經痛、非特性下背部疼痛、三叉神經痛、多發性硬化疼痛、纖維肌痛、HIV有關之神經病變、皰疹後神經痛、三叉神經痛及自物理創傷、截肢、幻肢症候群、脊椎手術、癌症、毒素或慢性發炎病況產生之疼痛。另外，神經性疼痛病況包括與以下相關之疼痛：正常非疼痛感覺，例如「發麻」(感覺異常及感覺遲鈍)；對觸摸之敏感性增加(感覺過敏)；無害刺激後疼痛感覺(動態、靜態、熱或冷異常性疼痛)；對有害刺激之敏感性增加(熱、冷、機械痛覺過敏)；移除刺激後繼續疼痛感覺(痛覺過度)或選擇感覺途徑缺乏或缺陷(痛覺感退)；慢性關節疼痛病況尤其包括類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊柱炎、痛風性關節炎及幼年型關節炎；與功能性腸紊亂相關之疼痛尤其包括非潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛及腸易激症候群；2)神經變性及神經發炎性疾病，例如阿茲海默氏病及其他癡呆 症，包括但不限於羅伊茨費爾特-雅各布病(CJD)及新變化羅伊茨費爾特-雅各布病(nvCJD)；類澱粉變性；肌萎縮性側索硬化、多發性硬化及其他脫髓鞘症候群；腦動脈粥樣硬化及血管炎；顳肌動脈炎；重症肌無力；亨廷頓氏病；路易氏體癡呆；及帕金森氏病；3)骨及關節疾病，例如關節炎，例如類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風或結晶性關節病；椎間盤變性；顳下頜關節變性；骨重建疾病，例如骨質疏鬆、佩吉特病或骨壞死；多軟骨病；硬皮病；混合型結締組織病；脊椎關節病；牙周病，例如牙周炎；貝切特氏病；原發性及繼發性薛格連氏症候群；全身性硬化症及限制性硬皮症；全身性紅斑狼瘡、混合型結締組織病及未分化結締組織病；發炎性肌病，包括皮肌炎及多肌炎；風濕性多肌痛；幼年型關節炎，包括任何關節分佈之特發性發炎性關節炎及相關症候群及風濕熱及其全身性併發症；血管炎症，包括巨細胞動脈炎、高安動脈炎、丘斯症候群、結節性多動脈炎、顯微鏡下型多動脈炎及與病毒感染、超敏反應、冷球蛋白及副蛋白相關之血管炎症；穆-韋二氏症候群及家族性地中海熱、菊池病；及藥物誘導之關節痛、腱炎及肌病；4)氣道阻塞性疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)；囊性纖維化；肺氣腫；結節病；農民肺及有關疾病；肺纖維化，包括肺結核併發之纖維化；及與發炎及氣道分泌性病況相關之慢性咳嗽；5)心血管疾病，例如發炎及自體免疫性心肌病；6)眼部疾病，例如影響視網膜之變性或發炎病症；7)皮膚疾病，例如牛皮癬、皮膚燒傷、特應性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮膚病；及盤狀紅斑狼瘡；8)腹部及胃腸道疾病，例如肝纖維化及肝硬化；膽囊炎；急性及慢性胰腺炎二者；克羅恩氏病；結腸炎，包括潰瘍性結腸炎；及腸易激疾病/症候群； 9)生殖泌尿疾病，例如腎炎，包括間質性腎炎及腎小球腎炎；腎病症候群；及膀胱炎，包括急性及慢性(間質性)膀胱炎；及10)其他自體免疫及過敏性病症，例如橋本甲狀腺炎、格雷夫氏病、艾迪生病、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜伊紅球筋膜炎、高IgE症候群及抗磷脂症候群。
最佳地，實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適於預防或治療選自以下疾病及病症之群之一者、若干或全部的疾病：1)疼痛，其中疼痛係指急性疼痛；慢性疼痛；與扭傷及應力相關之疼痛；慢性關節疼痛；與風濕熱相關之疼痛；肌肉骨骼疼痛(較佳)；下背部及頸部疼痛；發炎性疼痛；神經性疼痛(較佳)；內臟疼痛；與流感或其他病毒感染相關之疼痛；與癌症及腫瘤入侵相關之疼痛；關節及骨疼痛；不典型面痛；與偏頭痛、牙痛及痛經相關之疼痛；頭痛，包括焦慮性頭痛及叢集性頭痛；與心肌缺血相關之疼痛；與功能性腸紊亂相關之疼痛；交感神經持續性疼痛；肌炎；與癌症化學療法相關之疼痛；及手術後疼痛；神經性疼痛尤其包括糖尿病性神經病變、坐骨神經痛、非特性下背部疼痛、三叉神經痛、多發性硬化疼痛、纖維肌痛、HIV有關之神經病變、皰疹後神經痛、三叉神經痛及自物理創傷、截肢、幻肢症候群、脊椎手術、癌症、毒素或慢性發炎病況產生之疼痛。另外，神經性疼痛病況包括與以下相關之疼痛：正常非疼痛感覺，例如「發麻」(感覺異常及感覺遲鈍)；對觸摸之敏感性增加(感覺過敏)；無害刺激後疼痛感覺(動態、靜態、熱或冷異常性疼痛)；對有害刺激之敏感性增加(熱、冷、機械痛覺過敏)；移除刺激後繼續疼痛感覺(痛覺過度)或選擇感覺途徑缺乏或缺陷(痛覺感退)；慢性關節疼痛病況尤其包括類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊柱炎、痛風性關節炎及幼年型關節炎； 與功能性腸紊亂相關之疼痛尤其包括非潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛及腸易激症候群；2)類風濕性關節炎及骨關節炎；3)慢性阻塞性肺病(COPD)；及4)克羅恩氏病。
本發明亦係關於實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物之用途，其用於製備用以治療及/或預防上文所提及疾病之醫藥組合物。
本發明亦係關於實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽及醫藥組合物及調配物。
本發明之醫藥組合物含有至少一種作為活性劑之實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物(或其醫藥上可接受之鹽)及視情況載劑及/或稀釋劑及/或佐劑。
實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑，例如以醫藥組合物形式用於經腸(例如尤其經口)或非經腸投與(包括局部施加或吸入)。
醫藥組合物之製造可以彼等熟習此項技術者熟悉之方式實現(例如，參見Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams及Wilkins公佈])藉由使所述式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、視情況與其他治療上有價值之物質之組合與適宜非毒性、惰性、治療相容之固體或液體載劑物質及(若需要)常用醫藥佐劑一起成為蓋侖氏(galenical)投與形式。
本發明亦係關於預防或治療本文中所提及疾病或病症之方法，其包含向個體投與醫藥活性量之實施例1)至45)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
若適當且方便，則對式(I)、(IAr)、(ISt1)或(ISt2)化合物之任何提及在本文中皆應理解為亦提及該等化合物之鹽(且尤其係醫藥上可接受 之鹽)。適於式(I)化合物之較佳者當然適於(經適當地變通)式(IAr)、式(ISt1)及式(ISt2)化合物以及式(I)化合物、式(IAr)、式(ISt1)及式(ISt2)之鹽及醫藥上可接受之鹽。同樣適於作為藥劑之該等化合物、含有該等化合物作為活性組份之醫藥組合物或該等化合物用於製造用以治療本發明之疾病之藥劑的用途。
除非使用時涉及溫度，否則置於數值「X」之前之術語「約」(或另一選擇為「大約」)在本申請案中係指自X-10%X延伸至X+10%X之區間，且較佳係指自X-5%X延伸至X+5%X之區間。在溫度之特定情形下，置於溫度「Y」之前之術語「約」(或另一選擇為「大約」)在本申請案中係指自溫度Y-10℃延伸至Y+10℃之區間，且較佳係指自Y-5℃延伸至Y+5℃之區間。另外，本文所用術語「室溫」(RT)係指約25℃之溫度。只要詞語「介於」用於闡述數字範圍，則應瞭解，所指示範圍之終點明確包括於該範圍內。舉例而言：若將溫度範圍闡述為介於40℃與80℃之間，則此意指端點40℃及80℃包括在該範圍中；或若將變量定義為介於1與4之間之整數，則此意指變量為整數1、2、3或4。
式(I)化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
若未另外指明，則通用基團R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及R 6 係如針對式(I)所定義。所用其他縮寫定義於實驗章節中。
在一些情形下，通用基團R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及R 6 可能與下文方案中所闡釋之總成不相容且因此將需要使用保護基團(PG)、保護基團之使用為業內所熟知(例如，參見「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出於此論述之目的，假定該等保護基團視需要在適當位置。
式(I)化合物之製備
式(I)化合物可藉由使用標準醯胺偶合試劑(例如TBTU、EDC.HCl/HOBt、HATU或PyBOP)在適宜鹼(例如DIPEA或Et3N)存在下且在適宜溶劑(例如DCM、THF或DMF)中、較佳於介於RT與45℃之間之溫度下使式II之甲酸與式III之胺反應來製備(方案1)。
式(I)化合物(其中R4代表-CH(OH)Me)可藉由使用適宜還原劑(例如NaBH4)在適宜溶劑(例如MeOH)中於約RT之溫度下還原式(I)化合物(其中R4代表乙醯基)來製備。其他一級或二級醇可類似地製備。
式(I)化合物(其中R4代表-C(OH)Me2)可自式(I)化合物(其中R4代表乙醯基)藉由在適宜溶劑(例如THF)存在下於介於-10℃與RT之間之溫度下添加甲基鹵化鎂溶液來製備。其他三級醇可類似地製備。
式(I)化合物(其中R4代表羥基-(C2-C4)烷氧基)可自式(I)化合物(其中R4代表第三丁基氧基-(C2-C4)烷氧基)藉由用適宜酸(例如TFA)在適宜溶劑(例如DCM)中於約RT之溫度下處理來製備。
Figure TWI612034BD00006
方案1：式(I)化合物之一般合成
式Ia化合物(其中Y代表N或CH)(方案2)可如方案1中先前闡述製備。
式Ib化合物(其中Y代表N或CH)(方案2)可藉由藉由在適宜溶劑(例如二噁烷、EtOAc或DCM)存在下於約RT之溫度下用適宜酸(例如HCl或TFA)處理使式Ia化合物中之Boc保護基團裂解來製備。
式Ic化合物(其中Y代表N或CH且其中R10代表(C1-C4)烷基)(方案2)可藉由在適宜還原劑(例如NaBH(OAc)3、NaBH3CN或NaBH4)存在下 在適宜溶劑(例如二氯乙烷)或溶劑混合物(例如DCM/MeOH/AcOH)中於約RT之溫度下用適宜醛或酮使式Ib之胺還原性烷基化來製備。
式Id化合物(其中Y代表N或CH且其中R10代表(C1-C4)烷基)(方案2)可藉由在適宜鹼(例如Et3N或DIPEA)存在下且在適宜溶劑(例如DCM或THF)中於介於0℃與50℃之間之溫度下用適宜醯氯或酸酐處理使式Ib之胺醯化來製備。
式Ie化合物(其中Y代表N或CH且其中R10代表(C1-C4)烷基)(方案2)可藉由在適宜鹼(例如Et3N或DIPEA)存在下且在適宜溶劑(例如DCM或THF)中於介於0℃與50℃之間之溫度下用適宜氯甲酸烷基酯處理使式Ib之胺烷氧基羰基化來製備。
式If化合物(其中Y代表N或CH且其中R10代表(C1-C4)烷基)(方案2)可藉由在適宜鹼(例如Et3N或DIPEA)存在下且在適宜溶劑(例如DCM或THF)中於介於0℃與50℃之間之溫度下用適宜烷基磺醯氯處理使式Ib之胺磺化來製備。
Figure TWI612034BD00007
方案2：式I化合物之合成，其中R 2 代表雜環基(Y代表N或CH且R 10 代表(C 1 -C 4 )烷基)
式IIa之吲哚羧酸可根據方案3中給出之合成途徑製備。
式XII之區域異構物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)以及不同量之區域異構物XI(方案3)可藉由在觸媒(例如硫酸銀)存在下且在適宜溶劑(例如EtOH)中於約RT之溫度下使用約1.05當量之適宜碘化試劑(例如碘)使式XIV之苯胺(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)碘化來製備。兩種區域異構物之分離可藉由標準CC達成。
式IX化合物(其中R4代表氫且其中Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可藉由以下方式製備：在適宜鈀觸媒(例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II))存在下、在適宜銅觸媒(例如碘化銅)存在下、在配體(例如三苯基膦)存在下、在適宜鹼(例如Et3N)存在下使式XI之碘化物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)與三甲基矽基乙炔進行Sonogashira型交叉偶合並在適宜溶劑(例如甲苯)中於介於50℃與100℃之間之溫度下加熱。
或者，式IX化合物(其中R4代表(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基且其中Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可自式VII之碘化物(其中R4代表(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基且其中Y代表甲氧基羰基或氰基)使用Sonogashira交叉偶合條件(例如彼等上文闡述者)製備。式VII化合物(其中R4代表(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基且其中Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可藉由以下方式製備：遵循標準碘化條件(例如彼等先前針對式XI及XII化合物之合成所述者)使式VIII之苯胺(其中R4代表(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基且其中Y代表甲氧基羰基或氰基)碘化。式VIII化合物(其中R4代表(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基且Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可藉由以下方式製備：在適宜鈀觸媒(例如Pd(dppf)Cl2.DCM(或雙(三苯基膦)二氯化鈀(II))存在下及在額外鹼(例如分別K3PO4)存在下使式XII之碘化物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)與R4ZnX型之有機鋅試劑(或分別R4B(OH)2型之
Figure TWI612034BD00008
酸)(其中R4代表(C1-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基且X代表氯、溴或(C1-C4)烷基)進行Negishi(或 分別Suzuki)型交叉偶合並在適宜溶劑(例如二噁烷(或分別甲苯/水20/1之混合物))中於介於50℃與100℃之間之溫度(或分別大約110℃)下加熱。
或者，式VIII化合物(方案3)(其中R4代表(C3-C4)烷基或(C1-C2)烷氧基-(C3-C4)烷基且Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可藉由以下方式製備：在適宜鈀觸媒(例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II))存在下、在適宜銅觸媒(例如碘化銅)存在下、在適宜鹼(例如Et3N)存在下使式XII之碘化物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)與(C1-C2)烷基乙炔或(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基乙炔進行Sonogashira型交叉偶合並適宜溶劑(例如THF)中於介於RT與80℃之間之溫度下加熱。三鍵之後續還原可在氫化條件下在適宜觸媒(例如PtO2)及適宜溶劑(例如EtOH)存在下於約RT之溫度下實施。或者，在使用(C1-C2)烷基乙炔作為試劑時，三鍵之後續水合可藉由在適宜溶劑(例如甲苯)存在下於約80℃之溫度下用(例如)對甲苯磺酸處理來實施且產生式VIII化合物(其中R4代表(C2-C4)烷基-羰基且Y代表甲氧基羰基或氰基)。
或者，式VIII化合物(其中R4代表(C1-C2)烷氧基-(C2-C4)烷基且Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可藉由兩步程序製備：(i)在適宜鈀觸媒(例如Pd(OAc)2)、適宜配體(例如2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯)及鹼(例如KOH)存在下使式XII之碘化物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)與(C1-C2)烷氧基-乙烯基
Figure TWI612034BD00009
酸頻哪醇酯或(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基-乙烯基
Figure TWI612034BD00010
酸頻哪醇酯試劑進行Suzuki型交叉偶合並在適宜溶劑(例如CH3CN)中於約70℃之溫度下加熱及(ii)在氫化條件(例如彼等上文所述者)下還原雙鍵。或者，式VII化合物(其中R4代表乙醯基或乙基，且Y代表甲氧基羰基)(方案3)可藉由以下方式區域選擇性製備：遵循標準條件(例如彼等先前針對式VIII化合物之合成所述者)使式XXXI之碘化物(其中Y代表甲氧基羰基)與三甲基矽基乙炔進行 Sonogashira型交叉偶合。如彼等先前針對式VIII化合物之合成所述者在氫化條件下後續還原三鍵，從而遞送式VII化合物，其中R4代表乙基且Y代表甲氧基羰基。或者，三鍵之後續水合可藉由在適宜溶劑(例如甲苯)存在下於約80℃之溫度下用酸(例如對甲苯磺酸)處理來實施且提供式VII化合物，其中R4代表乙醯基且Y代表甲氧基羰基。式XXXI化合物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)可藉由以下方式製備：遵循標準碘化條件(例如彼等先前針對式XI及XII化合物之合成所述者)但使用約2.2當量碘化試劑使式XIV之苯胺(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)雙-碘化。
式V化合物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可藉由在適宜溶劑(例如MeOH)存在下於約RT之溫度下用鹼(例如碳酸鉀)使式IX化合物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)原去矽基化(protodesilylation)來製備。
式IV化合物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可藉由以下方式製備：在銠觸媒(例如氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體)及配體(例如叁(4-氟苯基)膦)存在下使式V之苯胺(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)進行銠催化之環異構化並在適宜溶劑(例如DMF)中於介於50℃與90℃之間之溫度下加熱。
或者，式IV化合物(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可藉由以下方式製備：使用適宜銅觸媒(例如碘化銅)使式IX之苯胺(其中Y代表甲氧基羰基或氰基)進行銅催化之環異構化並在適宜溶劑(例如DMF)中於介於50℃與100℃之間之溫度下加熱。
或者，式IV化合物(其中R4代表氫且Y代表甲氧基羰基)(方案3)可藉由以下方式製備：藉由於約RT之溫度下在適宜溶劑(例如EtOH)存在下用適宜觸媒(例如拉尼鎳)處理使式XIII之甲基硫烷基吲哚同時去碘及去硫。
或者，式IV化合物(其中R4代表(C1-C4)烷基且Y代表甲氧基羰基)(方案3)可藉由以下方式製備：藉由於約RT之溫度下在適宜溶劑(例如EtOH)存在下用適宜觸媒(例如拉尼鎳)處理使式VI之甲基硫烷基吲哚(其中R4代表(C1-C4)烷基)去硫。
式VI化合物(其中R4代表(C1-C4)烷基)(方案3)可自式XIII化合物藉由遵循標準條件(例如彼等先前針對式VIII化合物之合成所述者)進行Negishi型交叉偶合來製備。
式XIII化合物(方案3)可藉由以下方式製備：藉由用以下物質連續處理式XII之苯胺(其中Y代表甲氧基羰基)進行Gassman吲哚合成：(i)氯化試劑，例如N-氯琥珀醯亞胺或次氯酸第三丁基酯，(ii)甲基硫烷基保護之醛，例如甲基硫基乙醛二甲基縮醛，對於兩個步驟在適宜溶劑(例如DCM)存在下於介於-50℃與-78℃之間之溫度下，(iii)鹼(例如Et3N)，在適宜溶劑(例如氯苯)存在下於介於80℃與120℃之間之溫度下且最後利用(iv)酸(例如HCl)，在溶劑(例如二噁烷或Et2O)存在下於約RT之溫度下。
或者，式IV化合物(其中R3代表氫，R6代表甲基(或分別乙基)且Y代表甲氧基羰基或氰基)(方案3)可藉由以下方式製備：在適宜鈀觸媒(例如[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II))存在下、在適宜鹼(例如K2CO3)存在下使式IV之氯化物(其中R3代表氫，R6代表氯且Y代表甲氧基羰基或氰基)與三甲基硼氧烴三聚物(trimethylboroxine)(或分別乙烯基
Figure TWI612034BD00011
酸頻哪醇酯)進行Suzuki型交叉偶合並在適宜溶劑(例如二噁烷)中於約110℃之溫度下加熱。在使用乙烯基
Figure TWI612034BD00012
酸頻哪醇酯作為試劑時，雙鍵之後續還原係在氫化條件(例如彼等上文所述者)下實施。
或者，式IV化合物(方案3)(其中R4代表羥基(或分別羥基-(C1-C4)烷基)且Y代表氰基)可自式IV之甲基醚(其中R4代表甲氧基(或分別甲 氧基-(C1-C4)烷基)且Y代表氰基)藉由在適宜溶劑(例如DCM)存在下於介於-78℃與55℃之間之溫度下用BBr3處理來製備。藉由在適宜鹼(例如K2CO3)及適宜溶劑(例如DMF)存在下於介於0℃與80℃之間之溫度下用處理(C1-C4)烷基鹵或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷基鹵進行式IV之酚(其中R4代表羥基且Y代表氰基)之可能之後續烷基化，從而提供式IV化合物(其中R4代表(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基且Y代表氰基)。
式IIa之羧酸衍生物(方案3)可藉由以下方式製備：藉由在水及適宜有機溶劑(例如MeOH、EtOH或THF)存在下於介於RT與60℃之間之溫度下用適宜鹼(例如LiOH、NaOH或KOH)標準處理使式IV之甲基酯(其中Y代表甲氧基羰基)水解。
或者，式IIa之羧酸衍生物(方案3)可藉由以下方式製備：在水及視情況適宜有機溶劑(例如2-丙醇)存在下於約150℃之溫度下用適宜鹼(例如KOH或NaOH)使式IV之腈(其中Y代表氰基)水解。
Figure TWI612034BD00013
方案3：式II之甲酸中間體(其中R 5 代表氫)之合成
式IIb之吲哚羧酸可根據方案4中給出之合成途徑來製備。
式XVII之肼(方案4)可藉由以下方式製備：於約0℃之溫度下在適宜溶劑(例如濃HCl及水)中用(例如)亞硝酸鈉使式XII之苯胺重氮化及於介於0℃與RT之間之溫度下在適宜溶劑(例如HCl及水)中用(例如)氯化錫(II)二水合物使重氮鹽後續還原。
式XVIII之吲哚(方案4)可藉由以下方式製備：於介於50℃與80℃之間之溫度下在適宜酸(例如HCl)及適宜溶劑(例如EtOH)存在下使式XVII之肼衍生物與式R5COCH2SMe之酮(其中R5代表(C1-C4)烷基)進行Fisher吲哚反應。
式XVI化合物(其中R4代表(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷 基或(C1-C4)烷基-羰基)(方案4)可自式XVIII之碘化物藉由遵循標準條件(例如彼等先前針對式VIII化合物之合成所述者)之Sonogashira或Suzuki交叉偶合反應來製備。可能之後續還原或水合步驟可如先前針對化合物VIII之合成所述實施。
或者，式XVI化合物(方案4)可自式VIII之苯胺(其中Y代表甲氧基羰基)藉由類似兩步順序(肼形成及Fisher吲哚合成)使用類似條件(例如彼等先前針對式XVIII化合物自式XII化合物之合成所述者)製備。
式XV化合物(其中R4代表氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基)(方案4)可自式XVI化合物藉由遵循標準條件(例如彼等先前針對式IV化合物之合成所述者)去硫來製備。
或者，式XV化合物(其中R4代表氫)可自式XVIII化合物藉由遵循標準條件(例如彼等先前針對式IV化合物自式XIII化合物之合成所述者)同時去碘及去硫來製備。
式IIb之羧酸衍生物(方案4)可藉由遵循標準條件(例如彼等先前針對式IIa化合物之合成所述者)使式XV之甲基酯水解來製備。
Figure TWI612034BD00014
方案4：式IIb之甲酸中間體(其中R 5 代表(C 1 -C 4 )烷基)之合成
式XIV之苯胺中間體若無市售，則可根據業內已知之程序製備。可能之合成途徑概述於下文方案5中。
式XX之羧酸衍生物(其中R4代表氫、(C1-C4)烷氧基、氟或氯且R6代表氟、氯或(C1-C2)氟烷基)可藉由以下方式製備：於約100℃之溫度下在水及溶劑(例如吡啶)存在下用適宜氧化試劑(例如KMnO4)氧化式XIX之甲苯衍生物(其中R4代表氫、(C1-C4)烷氧基、氟或氯且R6代表氟、氯或(C1-C2)氟烷基)。式XIX之甲苯衍生物(其中R4代表(C1-C4)烷氧基)可藉由以下方式製備：於約RT之溫度下在適宜溶劑(例如DMF)存在下用適宜鹼(例如Cs2CO3或K2CO3)及適宜烷基化試劑(例如(C1-C4)烷基碘化物或溴化物)處理式XIX之酚(其中R4代表羥基)。
或者，式XX之甲酸衍生物(其中R4代表氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯)(方案5)可藉由以下方式製備：藉由在水及適宜有機溶劑(例如2-丙醇)存在下用適宜鹼(例如KOH或NaOH)處理使式XXIII之腈(其中R4代表氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯)水解。一級醯胺中間體之水解可能需要於約80℃之溫度下在水及酸(例如硫酸)存在下用亞硝酸鈉額外處理。式XXIII之腈(其中R4代表氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯)(方案5)可藉由以下方式製備：在適宜氰化試劑(例如氰化銅(I))存在下在適宜溶劑(例如CH3CN)中於介於0℃與80℃之間之溫度下用適宜重氮化試劑(例如亞硝酸第三丁基酯)處理式XXII之苯胺(其中R4代表氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯)。
或者，式XX之羧酸衍生物(其中R4代表(C1-C4)烷氧基)(方案5)可藉由以下方式製備：於介於RT與110℃之間之溫度下在鹼(例如Cs2CO3)及適宜溶劑(例如DMF)存在下用(C1-C4)-醇親核芳族取代式XX之氟化物(其中R4代表氟)。
式XXI之甲基酯(其中RN代表硝基)(方案5)可藉由以下方式製備：於約RT之溫度下在適宜溶劑(例如DMF)存在下用適宜鹼(例如 CS2CO3或K2CO3)及適宜烷基化試劑(例如MeI)處理式XX之甲酸。
或者，式XXI化合物(其中RN代表乙醯基胺基且R6代表甲基或乙基)(方案5)可自式XXI之酚(其中RN代表乙醯基胺基且R6代表羥基)遵循兩步程序製備：(i)於約RT之溫度下在鹼(例如Et3N)及適宜溶劑(例如DCM)存在下用三氟甲烷磺酸酐處理進行三氟甲磺酸酯形成及(ii)在適宜鈀觸媒(例如Pd(dppf)Cl2.DCM)及鹼(例如K3PO4)存在下與甲基-或乙基-
Figure TWI612034BD00015
酸進行後續Suzuki型交叉偶合並在適宜溶劑(例如THF)中於約65℃之溫度下加熱。
式XIV(其中Y代表甲氧基羰基)(或分別VIII，其中R4代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯且Y代表甲氧基羰基)之苯胺(方案5)可藉由以下方式製備：在適宜溶劑(例如DMF)存在下於約100℃之溫度下利用適宜還原劑(例如氯化錫(II)二水合物)或在適宜溶劑(例如MeOH)存在下於約RT之溫度下利用鋅粉及甲酸銨還原式XXI之硝基苯衍生物(其中RN代表硝基且R4代表氫)(或分別XXI，其中RN代表硝基且R4代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯)。
或者，式XIV之苯胺(其中Y代表甲氧基羰基(或分別VIII，其中R4代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯且Y代表甲氧基羰基)(方案5)可藉由以下方式製備：在MeOH存在下於約RT之溫度下利用K2CO3使式XXI之乙醯基化苯胺(其中RN代表乙醯基胺基且R4代表氫(或分別XXI，其中RN代表乙醯基胺基且R4代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯)甲醇分解。
或者，式XIV之苯胺(其中R3代表氫或氯且Y代表氰基(或分別VIII，其中R4代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或氯，R3代表氫或氯且Y代表氰基)(方案5)可藉由以下方式製備：在適宜鈀觸媒(例如Pd(PPh3)4)存在下用氰化鋅使式XXXII之溴化物(其中R3代表氫或氯且R4代表氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或氯)進行鈀催化之氰化並在 適宜溶劑(例如DMF)中於約110℃之溫度下加熱。
或者，式XIV之苯胺(其中Y代表甲氧基羰基)(或分別VIII，其中R4代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯且Y代表甲氧基羰基)(方案5)可藉由以下方式製備：藉由標準程序如(例如)在MeOH存在下於約65℃之溫度下用乙醯氯處理來使式XIV之苯胺(其中Y代表羥基羰基)(或分別VIII，其中R4代表(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟或氯且Y代表羥基羰基)酯化。
Figure TWI612034BD00016
方案5：苯胺前體XIV及VIII之合成
式III之胺前體若無市售則可根據WO2009/132000中所述或下文方案6中概述之程序製備。
式XXV之胺基腈(其中NR11R12代表雜環基，其未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基及鹵素；環烷基胺基；環烷基甲基胺基；N-(C1-C4)烷基胺基；N,N-二-[(C1-C4)烷基]-胺基或N-芳基甲基-N-(C1-C4)烷基-胺基)(方案6)可藉由以下方式製備：於介於0℃與80℃之間之溫度下在適宜氰化試劑(例如TMSCN)及適宜路易士酸(Lewis acid)觸媒(例如ZnI2)存在下在適宜溶劑混合物(例如 Et2O/MeOH)中使式XXIV之醛與式R11R12NH之胺之間進行Strecker反應。式XXV之所得腈可藉由於約RT之溫度下在氫化條件下在適宜觸媒(例如拉尼鎳)及適宜溶劑(例如甲醇氨)存在下還原轉換成式IIIa之二胺(方案6)。
式XXVI之硝基烯烴(方案6)可藉由遵循兩步程序使式XXIV之醛與硝基甲烷之間進行Henry反應來製備：(i)於約0℃之溫度下在適宜溶劑(例如tBuOH/THF)中用適宜鹼(例如KOtBu)處理及(ii)於約RT之溫度下在鹼(例如DMAP)存在下及在適宜溶劑(例如DCM)中用適宜脫水試劑(例如乙醯基酐)處理分離之β-硝基醇中間體。
式XXVII之醚衍生物(其中OR11代表雜環基氧基；(C3-C6)環烷氧基或(C2-C6)烷氧基)(方案6)可藉由以下方式製備：於介於0℃與RT之間之溫度下在適宜鹼(例如NaH)存在下在適宜溶劑(例如THF)中使式R11OH之醇Michael加成為式XXVI之硝基烯烴。
所得醚XXVII可藉由於約RT之溫度下在氫化條件下在適宜觸媒(例如二氧化鉑)及適宜溶劑(例如EtOH)存在下還原硝基轉化成式IIIb之胺基醚(方案6)。
式XXIX之腈(方案6)若無市售則可藉由兩步程序製備：(i)藉由在適宜鹼(例如KOtBu)、適宜鈀觸媒(例如Pd(OAc)2)、適宜配體(例如dppf)存在下在適宜溶劑(例如二噁烷)中用式Br-R1之溴烯或溴雜芳烯處理使乙酸甲基氰基酯之芳基化或雜芳基化，如J.Org.Chem.,2008,73,4,1643-1645中所述，及(ii)藉由於約140℃之溫度下在適宜溶劑混合物(例如DMSO/水)中用適宜鹽(例如LiCl)處理使分離之乙酸甲基芳基酯或乙酸雜芳基氰基酯中間體後續脫羧。
或者，式XXIX之腈若無市售則可根據J.Am.Chem.Soc.,2011,133,6948-6951製備。
式XXX之氰基烯烴(方案6)(其中R11及R12與其附接之碳原子一起 代表雜環基，其未經取代、經單取代或二取代，其中取代基係獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基及鹵素；(C3-C6)環烷基，其未經取代或經鹵素或(C3-C6)烷基單取代或二取代)可藉由以下方式製備：藉由於介於0℃與60℃之間之溫度下在適宜溶劑(例如MeOH)中用適宜鹼(例如KOH或NaOMe)處理使式XXIX之芳基-或雜芳基-乙腈與式R11COR12之醛或酮Knoevenagel縮合。
式IIIc之各別胺(方案6)可藉由使用兩步程序還原式XXX之氰基烯烴來製備：(i)在適宜觸媒(例如Pd/C)存在下氫化，之後(ii)在適宜觸媒(例如拉尼鎳)存在下氫化，兩個步驟皆係在適宜溶劑(例如甲醇氨)中於約RT之溫度下實施。
或者，式IIIc之胺可藉由以下方式製備：於約60℃之溫度下在適宜還原劑(例如BH3 THF複合物)存在下在適宜溶劑(例如THF)中還原式XXX之氰基烯烴。
Figure TWI612034BD00017
方案6：式III之胺中間體之合成
實驗部分
縮寫(如本文及上文說明中所用)
Ac 乙醯基
anh. 無水
aq. 水性
ATP 三磷酸腺苷-5'
Boc 第三丁氧基羰基
tBu 第三丁基
CC 管柱層析
cDNA 互補去氧核糖核酸
CNS 中樞神經系統
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA 二異丙基乙基胺
DMAP 4-(二甲基胺基)吡啶
DMEM 杜貝克氏改良鷹氏培養基(dulbecco's modified eagle's medium)
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DNA 去氧核糖核酸
dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EDC.HCl N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
eq 當量
Et 乙基
FCS 胎牛血清
FLIPR 螢光成像平板讀數器
h 小時
HATU 六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓鹽
Hept 庚烷
HOBT 1-羥基苯并三唑水合物
HV 高真空
LC-MS 液相層析-質譜
M 莫耳濃度
Me 甲基
min 分鐘
MS 質譜法
NCS N-氯琥珀醯亞胺
NMR 核磁共振
ON 過夜
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
PEPPSITM-IPr [1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)
PG 保護基團
Ph 苯基
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-叁-吡咯啶基-鏻鹽
RNA 核糖核酸
RT 室溫
Sat. 飽和
TBTU 四氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓鹽
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TMS 三甲基矽基
tR 滯留時間
UV 紫外
Vis 可見
A. 所用表徵方法
NMR：Brucker Avance 400，400MHz；化學位移係相對於所用溶劑以ppm給出；多重性：s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=寬，偶合常數係以Hz給出。
LC-MS(I)：Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS，具有Agilent 1100二元幫浦及DAD。洗脫劑(酸性條件)：A：H2O+0.04% TFA；B：CH3CN；梯度：5% B→95% B；運行時間：1.5min；流速：4.5mL/min；檢測：UV/Vis+MS，tR係以min給出。
LC-MS(A)：管柱Zorbax SB-AQ，3.5μm，4.6×50mm
LC-MS(B)：管柱Waters XBridge C18,2.5μm，4.6×30mm
LC-MS(C)：管柱Waters Atlantis T3，5μm，4.6×30mm；洗脫劑(鹼性條件)：A：H2O+13mmol/L NH4OH；B：CH3CN；梯度：5% B→95% B；運行時間：1.5min；流速：4.5mL/min：LC-MS(D)：管柱Waters XBridge C18，5μm，4.6×50mm。
LC-MS(D*)：管柱Zorbax Extend C18，5μm，4.6×50mm。
LC-MS(II)：Dionex Ultimate 3000，具有Thermo MSQ MS,HPG-3000幫浦及光電二極體陣列檢測器
洗脫劑(鹼性條件)：A：H2O+0.05% NH4OH+2% CH3CN；B：CH3CN；梯度：5% B→95% B；運行時間：2.0min；流速：1.8mL/min；檢測：UV/Vis+MS，tR係以min給出。
LC-MS(E)：管柱Ascentis Express C18，2.7μm，2.1×50mm
LC-MS(F)：類似於E，只是運行時間係1.1min
洗脫劑(酸性條件)：A：H2O+0.05% HCOOH；B：CH3CN+0.05% HCOOH；梯度：5% B→95% B；運行時間：2.0min；流速：1.4mL/min；檢測：UV/Vis+MS，tR係以min給出。
LC-MS(G)：管柱Ascentis Express C18，2.7μm，2.1×50mm
B. 所用純化方法
製備型LC-MS(A)：流速：75mL/min.檢測：UV/Vis及/或MS。
使用以下解釋將關於純化之額外資訊概述於下表中： XBridge：管柱Waters XBridge C18，10μm，30×75mm
Atlantis：管柱Waters Atlantis T3，10μm，30×75mm
酸性：洗脫劑：A=H2O與0.5% HCOOH，B=CH3CN
鹼性洗脫劑：A=H2O與0.125% NH4OH，B=CH3CN
親脂性梯度：在4min內30% B→95% B，隨後在2min內95% B
正常梯度：在4min內20% B→95% B，隨後在2mi內95% B
極性梯度：在4min內10% B→95% B，隨後在2min內95% B
極極性梯度：在3min內5% B→50% B，隨後在1min內50% B→95% B且最後在2min內95%B
Figure TWI612034BD00018
製備型LC-MS(B)：流速：mL/min.檢測：UV/Vis及/或MS.
XBridge：管柱Waters XBridge C18 OBDTM，5μm,19×50mm
酸性：洗脫劑：A=H2O與0.1% HCOOH，B=CH3CN與0.1% HCOOH
鹼性：洗脫劑：A=H2O與0.1% NH4OH，B=CH3CN與0.1% NH4OH
正常梯度：在0.2min內25% B，在0.1min內25%→35% B，在2.9min內35%→65% B，在0.1min內65%→95% B且最後在1min內 95%B
極性梯度：在0.2min內10% B，在0.1min內10%→20% B，在2.9min內20%→50% B，在0.1min內50%→95% B且最後在1min內95%B
極極性梯度：在0.3min內5% B，在2.9min內5%→35% B，在0.1min內35%→95% B且最後在1min內95%B。
Figure TWI612034BD00019
使用矽膠60 Merck(0.063-0.200mm)或使用來自Biotage之預填充管柱(SNAP KP-SILTM、SNAP KP-NHTM、IsoluteTM Silica II、IsoluteTM NH2或IsoluteTM C18)實施管柱層析(CC)。關於純化之額外資訊概述於下表中：
Figure TWI612034BD00020
以下實例闡釋本發明，但完全不限制其範疇。
前體及中間體之製備
A. 甲酸之合成 A.1. 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.1.a. 4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯
向4-胺基-2-氯苯甲酸(54.2mmol)存於MeOH(325mL)中之溶液中 逐滴添加乙醯氯(163mmol)並將混合物回流5小時。將其在真空中濃縮並分配在EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。將有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生灰棕色固體狀標題化合物。
LC-MS(B)：tR=0.57min；[M+CH3CN+H]+：227.30
A.1.b. 4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物
向4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯(55.8mmol)存於EtOH(558mL)中之懸浮液中添加碘(58.6mmol)及硫酸銀(55.8mmol)。將混合物攪拌15分鐘，過濾並在真空中濃縮濾液。將殘餘物分配在DCM與1M NaOH水溶液之間。將有機相用1M NaOH水溶液洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-SILTM，來自Biotage)使用89/11/1至81/19/1之Hept/EtOAc/MeOH純化粗製物，從而產生橙紅色固體狀區域異構物之混合物。藉由在Hept/EtOAc 75/25中重結晶在4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯中將混合物自59%富集為66%，藉由過濾並蒸發母液分離固體4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯。
LC-MS(B)：tR=0.72min；[M+CH3CN+H]+：352.79
另外，分離粉色至橙色固體狀純4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯區域異構物。
LC-MS(B)：tR=0.75min；[M+CH3CN+H]+：352.80
A.1.c. 4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯
將前一步驟之4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物(13.3mmol)存於Et3N(110mL)及甲苯(110mL)中之溶液在氬下加熱至60℃並用PPh3(1.33mmol)、CuI(1.33mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.66mmol)及三甲基矽基乙炔(19.9mmol)處理。將混合物於60℃下攪拌30分鐘並於70℃下攪拌1小時，用10% NH4Cl水溶液 驟冷並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-SILTM，來自Biotage)使用1/0至8/2之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物(第二洗脫產物)。
LC-MS(B)：tR=0.93min；[M+CH3CN+H]+：322.70
另外，分離橙色固體狀4-胺基-2-氯-5-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯(第一洗脫產物)。
LC-MS(B)：tR=0.97min；[M+CH3CN+H]+：323.22
A.1.d. 4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯
向4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯(8.81mmol)存於MeOH(8.81mL)中之溶液中添加K2CO3(9.69mmol)。將混合物攪拌15分鐘並蒸發溶劑。將殘餘物分配在DCM與水之間。將有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(ISoluteTM Silica II，來自Biotage)使用DCM純化粗製物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物。
LC-MS(B)：tR=0.66min；[M+H]+：210.04
A.1.e. 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在氬下向4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯(5.57mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.28mmol)及叁(4-氟苯基)膦(3.34mmol)之混合物中添加脫氣DMF(28mL)。將混合物加熱至85℃並保持50min，冷卻至RT並分配在Et2O與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-SILTM，來自Biotage)使用1/0至0/1之Hept/DCM純化粗製物，從而產生淺褐色固體狀標題化合物。
LC-MS(B)：tR=0.69min；[M+H]+：210.14
A.1.f. 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(皂化I)
向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(4mmol)存於MeOH(24mL)中之懸浮液中添加2M LiOH水溶液(4mL)。將混合物於65℃下攪拌5小時， 隨後於45℃下開啟攪拌。將其蒸發並分配在EtOAc與H2O之間。將水相用25% HCl溶液酸化並用DCM萃取3次。將合併之有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生米色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.65min；[M+H]+：196.06
A.2. 4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.2.a. 4-氯-7-碘-3-(甲基硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(Gassman吲哚)
於-60℃下向4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(6.21mmol)存於無水DCM(29mL)中之懸浮液中添加NCS(7.45mmol)並將混合物攪拌10分鐘。於-60℃下添加(甲基硫基)乙醛二甲基縮醛(7.45mmol)存於無水DCM(5.8mL)中之溶液並攪拌混合物，使溫度達到-30℃。於-30℃下添加Et3N(7.45mmol)存於無水DCM(5mL)中之溶液並攪拌混合物，使溫度達到RT。將其在真空中濃縮，添加PhCl(17.4mL)及Et3N(20.5mmol)並將混合物加熱至125℃並攪拌2小時。蒸發揮發物並將殘餘物吸收於Et2O(28.7mL)中並用二噁烷中之4M HCl溶液(11mL)處理30分鐘。將其分配在EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間，將有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-SILTM，來自Biotage)使用9/1至65/35之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生黃色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.93min；[M+H]+：381.71
A.2.b. 4-氯-7-甲基-3-(甲基硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
在氬下向4-氯-7-碘-3-(甲基硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.42mmol)存於二噁烷(1mL)中之溶液中添加THF中之2M甲基氯化鋅溶液(1.04mmol)及Pd(dppf)Cl2.DCM(0.03mmol)存於二噁烷(0.5mL)中之溶液。將混合物於65℃下在密封小瓶中開啟攪拌，用EtOAc稀釋並用Rochelle鹽之飽和溶液及鹽水洗滌。將有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-SILTM，來自Biotage)使用DCM純化粗製 物，從而產生黃色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.86min；[M+H]+：270.11
A.2.c. 4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向4-氯-7-甲基-3-(甲基硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.24mmol)存於EtOH(4.11mL)中之溶液中添加Actimet M拉尼鎳(14mg)。將混合物於RT下攪拌2小時並經矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，從而產生白色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.82min；[M+H]+：224.16
A.2.d. 4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(皂化II)
向4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.11mmol)存於MeOH(0.4mL)、THF(0.4mL)及H2O(0.4mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(0.44mmol)。將混合物於60℃下攪拌2小時。將其蒸發並分配在EtOAc與H2O之間。將水相用25% HCl溶液酸化並用EtOAc萃取3次。將合併之有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生粉色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.69min；[M+H]+：209.98
A.3. 4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.3.a. 2-氯-4-肼基-5-碘苯甲酸甲酯
於0℃下向4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(6.42mmol)存於37% HCl(4.40mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸鈉(7.49mmol)存於水(2.15mL)中之溶液。將混合物於0℃下攪拌15分鐘並於0℃下逐滴添加氯化錫(II)二水合物(16mmol)存於水(1mL)及37% HCl(4.28mL)中之溶液。將混合物攪拌15分鐘並利用連續添加水、10% Na2CO3溶液及20% NaOH溶液驟冷。將其用DCM萃取3次，將合併之有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-SILTM，來自Biotage)使用95/5至62/38之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生灰棕色固體狀標題化合 物。
LC-MS(A)：tR=0.73min；[M+CH3CN+H]+：367.75
A.3.b. 4-氯-7-碘-2-甲基-3-(甲基硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向2-氯-4-肼基-5-碘苯甲酸甲酯(0.76mmol)存於EtOH中之1.25M HCl溶液(1.8mL)中之溶液中添加1-甲基硫基-2-丙酮(1.38mmol)。將混合物於65℃下攪拌2小時並過濾。將濾液在真空中濃縮並藉由製備型LC-MS使用方法I純化粗製物。
LC-MS(A)：tR=0.96min；[M+H]+：395.73
A.3.c. 4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯之方法，用4-氯-7-碘-2-甲基-3-(甲基硫基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-3-(甲基硫基)-1H-吲哚-5-甲酸酯製備，只是將反應混合物於RT下攪拌48小時並需要進一步添加Actimet M拉尼鎳直至完成反應為止。
LC-MS(A)：tR=0.83min；[M+H]+：224.10
A.3.d. 4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸之方法，用4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.69min；[M+H]+：210.04
A.4. 4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.4.a. 2,6-二氯-4-硝基苯甲酸
將1,3-二氯-2-甲基-5-硝基苯(4.85mmol)存於吡啶(5mL)及水(10mL)中之溶液加熱至90℃並逐份添加KMnO4(29.1mmol)。將混合物回流2小時並於RT下開啟攪拌。將其加熱至90℃，添加額外量之KMnO4(12.7mmol)並將其回流7小時。過濾混合物，將濾液用1M NaOH溶液鹼化直至pH 12-13並用EtOAc洗滌。將水相用1M HCl溶液酸化直至pH 1-2並用EtOAc萃取3次。將合併之有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生橙色固體狀粗製酸。
LC-MS(A)：tR=0.45min
LC-MS(D*)：tR=0.17min；[M-H]-：234.01
A.4.b. 2,6-二氯-4-硝基苯甲酸甲酯
向2,6-二氯-4-硝基苯甲酸(1.63mmol)存於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.44mmol)。將懸浮液於RT下攪拌30分鐘並添加MeI(1.63mmol)。將混合物攪拌2小時，用水驟冷並用EtOAc萃取3次。將合併之有機相乾燥並在真空中濃縮，從而產生黃色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.88min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.48(s,2 H),3.99(s,3 H)
A.4.c. 4-胺基-2,6-二氯苯甲酸甲酯
向2,6-二氯-4-硝基苯甲酸甲酯(1.44mmol)存於DMF(2mL)中之溶液中添加氯化錫(II)二水合物(5.04mmol)。將混合物於100℃下在微波條件下攪拌40分鐘並用水驟冷。將其用1M NaOH溶液鹼化直至pH 11-12並用EtOAc萃取3次。將合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-NHTM，來自Biotage)使用1/0至1/1之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生黃色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.78min；[M+H]+：220.07
A.4.d. 4-胺基-2,6-二氯-3-碘苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物之方法，用4-胺基-2,6-二氯苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯製備，只是未進行純化。
LC-MS(A)：tR=0.86min；[M+CH3CN+H]+：386.57
A.4.e. 4-胺基-2,6-二氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2,6-二氯-3-碘苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物製備。
LC-MS(A)：tR=1.00min；[M+H]+：316.07
A.4.f. 4-胺基-2,6-二氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2,6-二氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.83min；[M+H]+：243.91
A.4.g. 4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2,6-二氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.84min
1H NMR((CD3)2SO)δ：11.79(s,1 H),7.62(dd,J 1=2.9Hz,J 2=2.5Hz,1 H),7.59(d,J=0.9Hz,1 H),6.58(m,1 H),3.91(s,3 H)
A.4.h. 4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之方法，用4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.68min
LC-MS(D*)：tR=0.15min；[M-H]-：228.06
A.5. 4-氯-7-異丁基-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.5.a. 4-胺基-2-氯-5-異丁基苯甲酸甲酯
在氬下向4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(3.36mmol)存於20/1甲苯/水(40mL)中之溶液中添加K3PO4(11.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.34 mmol)及(2-甲基丙基)
Figure TWI612034BD00021
酸(6.72mmol)。將混合物於110℃下在密封小瓶中開啟加熱，用水驟冷並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-SilTM，來自Biotage)使用1/0至0/1之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生黃色油狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.90min；[M+CH3CN+H]+：283.06
A.5.b. 4-胺基-2-氯-3-碘-5-異丁基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物之方法，用4-胺基-2-氯-5-異丁基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.97min；[M+CH3CN+H]+：408.77
A.5.c. 4-胺基-2-氯-5-異丁基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-3-碘-5-異丁基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物製備。
LC-MS(A)：tR=1.07min；[M+H]+：337.90
A.5.d. 4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-異丁基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-5-異丁基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.94min；[M+H]+：266.07
A.5.e. 4-氯-7-異丁基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-異丁基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.94min；[M+H]+：266.16
A.5.f. 4-氯-7-異丁基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之方法，用4-氯-7-異丁基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.82min,[M+H]+：252.06
A.6. 4-氯-7-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.6.a. 4-胺基-2-氯-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
在氬下向4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(3.51mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.18mmol)及CuI(0.18mmol)之混合物中依序添加THF(12mL)、Et3N(14mmol)及甲基炔丙基醚(14mmol)。將混合物於RT下攪拌1小時，用EtOAc稀釋並過濾。將濾液在真空中濃縮並藉由CC(SNAP KP-SilTM，來自Biotage)使用85/15至40/60之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生橙色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.82min,[M+H]+：253.99
A.6.b. 4-胺基-2-氯-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯
向4-胺基-2-氯-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(3.48mmol)存於EtOH(14mL)中之溶液中添加PtO2(0.35mmol)。將混合物在氫氣氛下攪拌2小時。將其經矽藻土過濾，用EtOH洗滌並在真空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-SilTM，來自Biotage)使用1/0至8/2之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生黃色油狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.80min,[M+H]+：257.90
A.6.c. 4-胺基-2-氯-3-碘-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物之方法，用4-胺基-2-氯-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.90min；[M+H]+：383.91
A.6.d. 4-胺基-2-氯-5-(3-甲氧基丙基)-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-3-碘-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物製備。
LC-MS(A)：tR=1.00min；[M+H]+：353.85
A.6.e. 4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-5-(3-甲氧基丙基)-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.85min；[M+H]+：281.83
A.6.f. 4-氯-7-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-(3-甲氧基丙基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.86min；[M+H]+：282.07
A.6.g. 4-氯-7-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之方法，用4-氯-7-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.72min,[M+H]+：268.07
A.7. 4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.7.a 4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
將4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.48mmol)、K2CO3(1.91mmol)及PEPPSITM-IPr(0.05mmol)放置於壓力容器中並依序添加無水二噁烷(2 mL)及三甲基硼氧烴三聚物(0.23mL)。在氬下密封管並於115℃下加熱。17h後，將反應混合物冷卻至RT，經矽藻土墊過濾並用EtOAc洗滌濾餅。將濾液在真空中濃縮並藉由CC(SNAP KP-SilTM，來自Biotage)使用96/4至50/50之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生白色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.78min,[M+H]+：190.10
A.7.b. 4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之方法，用4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯製備，只是將反應混合物於60℃下攪拌16小時。
LC-MS(A)：tR=0.64min
LC-MS(D*)：tR=0.15min,[M-H]-：173.91
A.8. 4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.8.a. 4-乙烯基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯之方法，用乙烯基
Figure TWI612034BD00022
酸頻哪醇酯置換三甲基硼氧烴三聚物製備。
LC-MS(A)：tR=0.80min,[M+H]+：202.20
A.8.b. 4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
向4-乙烯基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(0.21mmol)存於EtOH(2mL)中之溶液中添加二氧化鉑(0.021mmol)。將混合物在氫氣氛下攪拌2小時，經矽藻土過濾並在真空中濃縮，從而產生粉紅色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.83min,[M+H]+：204.18
A.8.c. 4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之方法，用4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯製 備。
LC-MS(A)：tR=0.70min,[M+CH3CN+H]+：231.08
A.9. 4-氯-7-乙醯基-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.9.a. 4-胺基-2-氯-3,5-二碘苯甲酸甲酯
在氬下向4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯(10.8mmol)存於EtOH(100mL)中之懸浮液中添加碘(23.7mmol)及硫酸銀(10.8mmol)。將混合物攪拌2小時，過濾並將濾液用10%硫代硫酸鈉水溶液處理。在蒸發EtOH後，將殘餘物分配在EtOAc與1M NaOH水溶液之間。將有機相用1M NaOH水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC使用DCM純化粗製物並將固體在CH3CN中研磨並過濾，從而產生灰棕色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.92min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.13(s,1 H),6.02(s,2 H),3.79(s,3 H)
A.9.b. 4-胺基-2-氯-3-碘-5-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯
在氬下將4-胺基-2-氯-3,5-二碘苯甲酸甲酯(9.6mmol)存於Et3N(80mL)及甲苯(80mL)中之溶液用PPh3(0.96mmol)、CuI(4.80mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.48mmol)及三甲基矽基乙炔(10.1mmol)處理。將混合物於RT下攪拌2小時，用10% NH4Cl水溶液驟冷並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-SILTM，來自Biotage)使用100/0至85/15之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生淺橙色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=1.05min；[M+H]+：408.02
A.9.c. 5-乙醯基-4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯
將4-胺基-2-氯-3-碘-5-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯(4.39mmol)存於甲苯(20mL)中之溶液用4-甲苯磺酸單水合物(11mmol)處理。將混合物於80℃下攪拌3小時並傾倒至水中。將水相用32% NaOH 水溶液鹼化直至pH=12-13並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-SILTM，來自Biotage)使用100/0至75/25之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.88min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.37(s,1 H),8.00(s br,2 H),3.83(s,3 H),2.63(s,3 H)
A.9.d. 5-乙醯基-4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯之方法，用5-乙醯基-4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物製備。
LC-MS(A)：tR=1.03min；[M+H]+：324.25
A.9.e. 5-乙醯基-4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯之方法，用5-乙醯基-4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.84min；[M+H]+：251.99
A.9.f. 7-乙醯基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯之方法，用5-乙醯基-4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.83min
1H NMR((CD3)2SO)δ：11.96(s,1 H),8.32(s,1 H),7.56(dd,J 1 =J 2 =2.9Hz,1 H),6.74(dd,J 1=2.1Hz,J 2=3.2Hz,1 H),3.92(s,3 H),2.72(s,3 H)
A.9.g. 7-乙醯基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之方法，用7-乙醯基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.69min
1H NMR((CD3)2SO)δ：13.25(s,1 H),11.91(s,1 H),8.34(s,1 H),7.54(dd,J 1 =J 2 =2.9Hz,1 H),6.72(dd,J 1=2.1Hz,J 2=3.1Hz,1 H),2.72(s,3 H)
A.10. 7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.10.a. 4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸置換4-胺基-2-氯苯甲酸製備。
LC-MS(A)：tR=0.77min,[M+H]+：220.04
A.10.b. 4-胺基-5-碘-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物之方法，用4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯製備，只是僅分離5-碘區域異構物。
LC-MS(A)：tR=0.88min,[M+H]+：345.7
A.10.c. 4-胺基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在氬下向4-胺基-5-碘-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(24.6mmol)存於二噁烷(49mL)中之溶液中添加甲基氯化鋅存於THF中之2M溶液(61.6mmol)，之後添加Pd(dppf)Cl2.DCM(1.72mmol)。將混合物於65℃下在密封小瓶中攪拌30分鐘，用EtOAc稀釋並過濾。將濾液用Rochelle鹽之飽和溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-SILTM，來自Biotage)使用DCM純化粗製物，從而產生褐色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.81min；[M+H]+：234.01
A.10.d. 4-胺基-3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物之方法，用4-胺基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯製備，只是將反應混合物於50℃下攪拌7小時。
LC-MS(A)：tR=0.88min,[M+H]+：400.78
A.10.e. 4-胺基-5-甲基-2-(三氟甲基)-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物製備，只是將反應混合物於70℃下攪拌3小時30分鐘。
LC-MS(A)：tR=1.02min；[M+H]+：330.09
A.10.f. 4-胺基-3-乙炔基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-5-甲基-2-(三氟甲基)-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.85min；[M+H]+：257.90
A.10.g. 7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯之方法，用4-胺基-3-乙炔基-5-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.86min
1H NMR((CD3)2SO)δ：11.87(s,1 H),7.68(dd,J 1 =J 2 =2.8Hz,1 H),7.22(s,1 H),6.65(m,1 H),3.85(s,3 H),2.58(s,3 H)
A.10.h. 7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之方法，用7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯製備，只是將反應混合物於60℃下開啟攪拌。
LC-MS(A)：tR=0.73min
1H NMR((CD3)2SO)δ：13.07(s br,1 H),11.79(s,1 H),7.65(dd,J 1 =J 2 =2.7Hz,1 H),7.21(s,1 H),6.63(m,1 H),2.57(s,3 H)
A.11. 4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.11.a. 4-胺基-2,5-二甲基苄腈
將4-溴-2,5-二甲基苯胺(5mmol)、氰化鋅(6mmol)及Pd(PPh3)4(0.1mmol)放置於壓力容器中並添加無水DMF(3mL)。在氬下密封管並於110℃下加熱。35小時後，將其用10% Na2CO3溶液驟冷並用EtOAc萃取三次。將有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-SilTM，來自Biotage)使用92/8至40/60之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生白色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.72min,[M+H]+：147.16
A.11.b. 4-胺基-3-碘-2,5-二甲基苄腈
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物之方法，用4-胺基-2,5-二甲基苄腈置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.85min；[M+CH3CN+H]+：313.83
A.11.c. 4-胺基-2,5-二甲基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苄腈
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-3-碘-2,5-二甲基苄腈置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物製備。
LC-MS(A)：tR=1.00min；[M+H]+：243.13
A.11.d. 4-胺基-3-乙炔基-2,5-二甲基苄腈
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2,5-二甲基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苄腈置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.81min；[M+CH3CN+H]+：212.12
A.11.e. 4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯之方法，用4-胺基-3-乙炔基-2,5-二甲基苄腈置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.81min；[M+CH3CN+H]+：212.13
1H NMR((CD3)2SO)δ：11.64(s br,1 H),7.52(dd,J 1 =J 2 =2.8Hz,1 H),7.17(s,1 H),6.67(dd,J 1=2.9Hz,J 2=1.9Hz,1 H),2.63(s,3 H),2.47(s,3 H)
A.11.f. 4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸
向4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈(0.19mmol)存於EtOH(1mL)中之溶液中添加4M KOH溶液(3.9mL)並將混合物於120℃下加熱18小時。將其分配在水與EtOAc之間，將水相用25% HCl溶液酸化直至pH 1-2並用EtOAc萃取三次。將有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生白色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.68min；[M+H]+：190.18
A.12. 4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.12.a. 4-胺基-2-氯-5-乙炔基-3-碘苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-3-碘-5-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.88min
1H NMR((CD3)2SO)δ：7.76(s,1 H),6.17(s,2 H),4.65(s,1 H),3.78(s,3 H)
A.12.b. 4-胺基-2-氯-5-乙基-3-碘苯甲酸甲酯
向4-胺基-2-氯-5-乙炔基-3-碘苯甲酸甲酯(0.99mmol)存於EtOH(4mL)中之溶液中添加二氧化鉑(0.099mmol)。將混合物在氫氣氛下攪拌1小時，經矽藻土過濾並在真空中濃縮。藉由CC使用DCM純化粗製物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.90min,[M+H]+：339.83
A.12.c. 4-胺基-2-氯-5-乙基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-5-乙基-3-碘苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物製備，只是將反應物於80℃下攪拌30分鐘。
LC-MS(A)：tR=1.03min；[M+H]+：310.22
A.12.d. 4-胺基-2-氯-5-乙基-3-乙炔基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-5-乙基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.86min；[M+H]+：238.21
A.12.e. 4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-5-乙基-3-乙炔基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.86min,[M+H]+：238.05
A.12.f. 4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之方法，用7-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.73min,[M+H]+：224.20
A.13. 7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.13.a. 4-乙醯胺基-5-氯-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯甲酸甲酯
於0℃下向4-乙醯胺基-5-氯-2-羥基苯甲酸甲酯(20.5mmol)存於DCM(100mL)中之溶液中添加Et3N(22.6mmol)及三氟甲烷磺酸酐(22.6mmol)。將混合物於RT下攪拌1小時，用飽和NaHCO3溶液驟冷並用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-SilTM，來自Biotage)使用100/0至65/35之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.90min
1H NMR((CD3)2SO)δ：9.94(s,1 H),8.35(s,1 H),8.14(s,1 H),3.88(s,3 H),2.23(s,3 H)
A.13.b. 4-乙醯胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
將4-乙醯胺基-5-氯-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯甲酸甲酯(2.61mmol)、K3PO4(5.23mmol)、甲基
Figure TWI612034BD00023
酸(5.23mmol)及Pd(dppf)Cl2.DCM(0.26mmol)存於THF(26mL)中之懸浮液在氬下於65℃下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液驟冷並用EtOAc萃取三次。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-SilTM，來自Biotage)使用100/0至60/40之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生白色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.77min,[M+H]+：241.90
A.13.c. 4-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
向4-乙醯胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(2.25mmol)存於MeOH(14mL)中之溶液中添加K2CO3(2.48mmol)。將懸浮液於RT下攪拌3天，蒸發MeOH並將殘餘物分配在EtOAc與1M HCl溶液之間。將水相用EtOAc萃取兩次並將合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真 空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-SilTM，來自Biotage)使用100/0至80/20之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生白色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.81min,[M+H]+：200.12
A.13.d. 4-胺基-5-氯-3-碘-2-甲基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物之方法，用4-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯製備，只是將反應混合物於RT下攪拌1小時。
LC-MS(A)：tR=0.91min
1H NMR((CD3)2SO)δ：7.76(s,1 H),6.02(s,2 H),3.77(s,3 H),2.65(s,3 H)
A.13.e. 4-胺基-5-氯-2-甲基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-5-氯-3-碘-2-甲基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物製備。
LC-MS(A)：tR=1.06min；[M+H]+：296.14
A.13.f. 4-胺基-5-氯-3-乙炔基-2-甲基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-5-氯-2-甲基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.88min；[M+H]+：224.03
A.13.g. 7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯之方法，用4-胺基-5-氯-3-乙炔基-2-甲基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.86min,[M+H]+：223.46
A.13.h. 7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之方法，用7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.72min
1H NMR((CD3)2SO)δ：12.62(s,1 H),11.77(s,1 H),7.67(s,1 H),7.49(dd,J 1 =J 2 =2.8Hz,1 H),6.78(dd,J 1=2.0Hz,J 2=3.0Hz,1 H),2.75(s,3 H)
A.14. 7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.14.a. 5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苄腈
於RT下向CuCN(25.2mmol)存於CH3CN(32mL)中之溶液中添加亞硝酸第三丁基酯(19.8mmol)，之後於0℃下添加5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯胺(11mmol)存於CH3CN(5mL)中之懸浮液。將混合物於85℃下攪拌1小時，隨後於RT下開啟攪拌，用10% Na2CO3溶液驟冷並用EtOAc萃取三次。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-SilTM，來自Biotage)使用100/0至85/15之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生橙色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.82min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.00(s,1 H),7.88(s,1 H),3.95(s,3 H),2.47(s,3 H)
A.14.b. 5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸
向5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苄腈(1.92mmol)存於2-丙醇(4.3mL)及水(4.3mL)中之懸浮液中添加KOH(9.6mmol)。將混合物於70℃下攪拌2小時，用水稀釋並用EtOAc萃取三次。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將粗製物溶解於水(1mL)及H2SO4(2.9mL)中並將混合物加熱至80℃。逐滴添加亞硝酸鈉(3.46mmol)並將反 應混合物於80℃下攪拌45分鐘。將其用水稀釋並用EtOAc萃取三次。將有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生橙色固體狀粗製標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.82min
LC-MS(D*)：tR=0.17min；[M-H]-：210.19
A.14.c. 5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯之方法，用5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸置換4-胺基-2-氯-苯甲酸製備。
LC-MS(A)：tR=0.85min
1H NMR((CD3)2SO)δ：7.87(s,1 H),7.64(s,1 H),3.95(s,3 H),3.89(s,3 H),2.46(s,3 H)
A.14.d. 4-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
於RT下向5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(2.13mmol)存於MeOH(21mL)中之溶液中添加鋅粉(21.3mmol)，之後於0℃下添加甲酸銨(21.3mmol)。將混合物於RT下攪拌1小時，經矽藻土過濾並在真空中濃縮濾液。將殘餘物分配在EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC使用100/0至99/1之DCM/MeOH純化粗製物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.71min；[M+H]+：196.15
A.14.e. 4-胺基-3-碘-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物之方法，用4-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯製備，只是將反應混合物於RT下攪拌1小時。
LC-MS(A)：tR=0.87min,[M+H]+：321.73
A.14.f. 4-胺基-5-甲氧基-2-甲基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-3-碘-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物製備。
LC-MS(A)：tR=1.01min；[M+H]+：292.21
A.14.g. 4-胺基-3-乙炔基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-5-甲氧基-2-甲基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.83min；[M+H]+：220.13
A.14.h. 7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯之方法，用4-胺基-3-乙炔基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.81min；[M+H]+：220.07
A.14.i. 7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之方法，用7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.67min；[M+H]+：206.15
A.15. 4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.15.a. 4-胺基-2-氯-5-甲氧基苄腈
此化合物係使用類似於4-胺基-2,5-二甲基苄腈之方法，用4-溴-5-氯-2-甲氧基苯胺置換4-溴-2,5-二甲基苯胺製備，只是將反應混合物於110℃下開啟攪拌。
LC-MS(A)：tR=0.76min,[M+H]+：183.19
A.15.b. 4-胺基-2-氯-3-碘-5-甲氧基苄腈
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物之方法，用4-胺基-2-氯-5-甲氧基苄腈置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯製備，只是將反應混合物於RT下攪拌45分鐘。
LC-MS(A)：tR=0.86min
1H NMR((CD3)2SO)δ：7.33(s,1 H),6.11(s,2 H),3.85(s,3 H)
A.15.c. 4-胺基-2-氯-5-甲氧基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苄腈
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-3-碘-5-甲氧基苄腈置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物製備。
LC-MS(A)：tR=1.00min；[M+H]+：279.04
A.15.d. 4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苄腈
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-5-甲氧基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苄腈置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.82min；[M+CH3CN+H]+：248.23
A.15.e. 4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苄腈置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.83min,[M+CH3CN+H]+：248.23
1H NMR((CD3)2SO)δ：12.23(s,1 H),7.56(d,J=3.1Hz,1 H),7.14(s,1 H),6.61(d,J=3.1Hz,1 H),3.99(s,3 H)
A.15.f. 4-氯-7-羥基-1H-吲哚-5-甲腈
於-78℃下向4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲腈(2.53mmol)存於DCM(106mL)中之溶液中逐滴添加BBr3存於DCM中之1M溶液(14.8mmol)。使混合物升溫至RT並於45℃下攪拌15小時，隨後於55℃下攪拌4小時30分鐘。將其用MeOH(40mL)驟冷並在真空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-SilTM，來自Biotage)使用100/0至90/10之EtOAc/MeOH純化粗製物，從而產生淺褐色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.75min
1H NMR((CD3)2SO)δ：11.99(s,1 H),10.69(s,1 H),7.54(dd,J 1 =J 2 =2.8Hz,1 H),6.80(s,1 H),6.57(m,1 H)
A.15.g. 4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲腈
於0℃下向4-氯-7-羥基-1H-吲哚-5-甲腈(1.31mmol)存於DMF(2.6mL)中之溶液中添加K2CO3(1.58mmol)及溴乙烷(1.44mmol)。將混合物於RT下開啟攪拌，用水驟冷並用EtOAc萃取。將有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(SNAP KP-SilTM，來自Biotage)使用100/0至50/50之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生白色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.88min,[M+CH3CN+H]+：262.10
A.15.h. 4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸之方法，用4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲腈置換4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈製備。
LC-MS(A)：tR=0.73min；[M+H]+：240.05
A.16. 4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.16.a. 4-胺基-2-氯-5-丙基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-5-異丁基苯甲酸甲酯之方法，用1-丙基
Figure TWI612034BD00024
酸置換(2-甲基丙基)
Figure TWI612034BD00025
酸製備。
LC-MS(A)：tR=0.86min；[M+H]+：228.15
A.16.b. 4-胺基-2-氯-3-碘-5-丙基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物之方法，用4-胺基-2-氯-5-丙基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.94min；[M+H]+：353.66
A.16.c. 4-胺基-2-氯-5-丙基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-3-碘-5-丙基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物製備。
LC-MS(A)：tR=1.05min；[M+H]+：324.10
A.16.d. 4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-丙基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-5-丙基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.90min；[M+H]+：252.25
A.16.e. 4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-丙基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.91min；[M+H]+：252.21
A.16.f. 4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之方法，用4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.78min,[M+H]+：238.19
A.17. 7-(2-(第三丁氧基)乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.17.a. 7-(2-(第三丁氧基)乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲腈
此化合物係使用類似於4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲腈之方法，用2-(2-溴乙氧基)-2-甲基丙烷置換溴乙烷製備，只是將反應混合物於80℃下攪拌8小時。
LC-MS(A)：tR=0.94min,[M+CH3CN+H]+：334.12
A.17.b. 7-(2-(第三丁氧基)乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸之方法，用7-(2-(第三丁氧基)乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲腈置換4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲腈製備。
LC-MS(A)：tR=0.80min；[M+CH3CN+H]+：353.16
1H NMR((CD3)2SO)δ：12.86(s very br,1 H),11.74(s,1 H),7.43(dd,J 1 =J 2 =2.7Hz,1 H),7.17(s,1 H),6.58(m,1 H),4.26(m,2 H),3.74(m,2 H),1.18(s,9 H)
A.18. 4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.18.a. 1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯
向4-氯-5-甲基-2-硝基酚(5.33mmol)及K2CO3(10.70mmol)存於DMF(11mL)中之懸浮液中添加碘甲烷(5.86mmol)並將混合物於RT下攪拌6小時。將其用半飽和NaHCO3溶液驟冷並用EtOAc萃取三次。將有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(Isolute Flash Si II，來自Biotage)使用85/15至80/20之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生黃色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.88min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.01(s,1 H),7.44(s,1 H),3.93(s,3 H),2.42(s,3 H)
A.18.b. 2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸
向1-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯(4.32mmol)存於H2O(207mL) 中之懸浮液中添加KMnO4(17.30mmol)並將混合物回流3小時並過濾以移除固體。將濾液用40% NaHSO3溶液驟冷，用1M HCl溶液酸化直至pH 1-2並用EtOAc萃取三次。將有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生淺黃色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.69min
LC-MS(D*)：tR=0.26min,[M-H]-：230.04
A.18.c. 4-胺基-2-氯-5-甲氧基苯甲酸
此化合物係使用類似於4-胺基-2,6-二氯苯甲酸甲酯之方法，用2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸置換2,6-二氯-4-硝基苯甲酸甲酯製備，只是將混合物於100℃下在微波條件下加熱15min。
LC-MS(A)：tR=0.59min；[M+CH3CN+H]+：242.70
A.18.d. 4-胺基-2-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-5-甲氧基苯甲酸置換4-胺基-2-氯苯甲酸製備。
LC-MS(A)：tR=0.75min；[M+H]+：216.14
A.18.e. 4-胺基-2-氯-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物之方法，用4-胺基-2-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.85min；[M+H]+：341.67
A.18.f. 4-胺基-2-氯-5-甲氧基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物製備。
LC-MS(A)：tR=0.99min；[M+H]+：311.94
A.18.g. 4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-5-甲氧基-3-((三甲基矽基)乙炔基)-苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.81min；[M+H]+：240.02
A.18.h. 4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氯-3-乙炔基-5-甲氧基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.82min；[M+H]+：239.95
A.18.i. 4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之方法，用4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.68min,[M+H]+：226.08
A.19. 4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.19.a. 2,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯之方法，用2,5-二氟-4-硝基苯甲酸置換4-胺基-2-氯苯甲酸製備。
LC-MS(A)：tR=0.80min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.31(dd,J 1=6.0Hz,J 2=9.7Hz,1 H),8.07(dd,J 1=5.8Hz,J 2=10.9Hz,1 H),3.92(s,3 H)
A.19.b. 4-胺基-2,5-二氟苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯之方法，用2,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯置換5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.70min,[M+H]+：188.22
A.19.c. 4-胺基-2,5-二氟-3-碘苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物之方法，用4-胺基-2,5-二氟苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯製備，只是將反應混合物於RT下攪拌1小時。
LC-MS(A)：tR=0.81min
1H NMR((CD3)2SO)δ：7.52(dd,J 1=6.7Hz,J 2=11.7Hz,1 H),6.43(s,2 H),3.78(s,3 H)
A.19.d. 4-胺基-2,5-二氟-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2,5-二氟-3-碘苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物製備。
LC-MS(A)：tR=0.98min；[M+H]+：284.22
A.19.e. 4-胺基-3-乙炔基-2,5-二氟苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2,5-二氟-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.78min
1H NMR((CD3)2SO)δ：7.48(dd,J 1=6.6Hz,J 2=11.8Hz,1 H),6.66(s,2 H),4.80(s,1 H),3.78(s,3 H)
A.19.f. 4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯之方法，用4-胺基-3-乙炔基-2,5-二氟苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.79min,[M+H]+：212.21
A.19.g. 4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之方法，用4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.64min
1H NMR((CD3)2SO)δ：12.96(s,1 H),12.29(s,1 H),7.56(dd,J 1 =J 2 =2.6Hz,1 H),7.32(dd,J 1=4.9Hz,J 2=11.3Hz,1 H),6.73(m,1 H)
A.20. 4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸之合成 A.20.a. 2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸
向2,5-二氟-4-硝基苯甲酸(2.46mmol)及Cs2CO3(12.3mmol)存於DMF中之懸浮液中添加MeOH(16.5mmol)並將混合物於RT下攪拌3小時30分鐘。將其用水稀釋，用1M HCl溶液酸化直至pH=1-2並用EtOAc萃取三次。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生淺黃色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.67min
1H NMR((CD3)2SO)δ：13.96(s br,1 H),8.03(d,J=9.6Hz,1 H),7.68(d,J=5.8Hz,1 H),3.97(s,3 H)
A.20.b. 2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯之方法，用2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸置換4-胺基-2-氯苯甲酸製備。
LC-MS(A)：tR=0.81min
1H NMR((CD3)2SO)δ：8.09(d,J=9.7Hz,1 H),7.70(d,J=5.7Hz,1 H),3.98(s,3 H),3.92(s,3 H)
A.20.c. 4-胺基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯之方法，用2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯置換5-甲氧基-2-甲基-4-硝基 苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.70min,[M+H]+：200.19
A.20.d. 4-胺基-2-氟-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物之方法，用4-胺基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯製備，只是將反應混合物於RT下攪拌2小時。
LC-MS(A)：tR=0.83min,[M+H]+：325.97
A.20.e. 4-胺基-2-氟-5-甲氧基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氟-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-碘苯甲酸甲酯及4-胺基-2-氯-5-碘苯甲酸甲酯之混合物製備。
LC-MS(A)：tR=0.97min；[M+H]+：296.03
A.20.f. 4-胺基-3-乙炔基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯之方法，用4-胺基-2-氟-5-甲氧基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.78min；[M+H]+：223.92
A.20.g. 4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
此化合物係使用類似於4-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯之方法，用4-胺基-3-乙炔基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯置換4-胺基-2-氯-3-乙炔基苯甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.78min,[M+H]+：223.76
1H NMR((CD3)2SO)δ：11.96(s,1 H),7.41(dd,J 1 =J 2 =2.6Hz,1 H),6.99(d,J=4.9Hz,1 H),6.62(m,1 H),3.95(s,3 H),3.85(s,3 H)
A.20.h. 4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸
此化合物係使用類似於4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸之方法，用4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯置換4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯製備。
LC-MS(A)：tR=0.64min,[M+H]+：210.15
B. 胺之合成 B.1. 2-烷基/(雜)芳基-2-胺基乙胺之合成 B.1.a. Strecker反應(通用程序I)
於RT下向相應醛(24.6mmol)存於無水Et2O(8mL)中之懸浮液中緩慢添加TMSCN(27mmol)，之後添加ZnI2(1.23mmol)。將混合物冷卻至0℃並逐滴添加相應胺(24.6mmol)存於無水MeOH(20mL)中之溶液(在胺係HCl鹽時，額外添加24.6mmol TEA)。將混合物於70℃下加熱1h至6h，隨後冷卻至RT。將其用10% Na2CO3水溶液驟冷並用EtOAc萃取3次。將合併之有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(KP-NHTM，來自Biotage)純化粗製物以分離期望α-胺基-腈(參見下表)。
Figure TWI612034BD00026
Figure TWI612034BD00027
Figure TWI612034BD00028
Figure TWI612034BD00029
B.1.b. 腈之氫化(通用程序II)
於0℃下向前一步驟之α-胺基-腈(4.38mmol)存於MeOH中之7M NH3溶液(32mL)中之溶液中添加噻吩存於二異丙基醚(0.16mL)中之4%溶液及Actimet M拉尼鎳。使混合物升溫至RT並在氫氣氛下攪拌30小時。將其經矽藻土過濾，用MeOH洗滌並在真空中濃縮。藉由溶解於Et2O(8.8mL)中、於0℃下添加存於二噁烷中之4M HCl溶液(4.4mL)及過濾所形成固體將胺視情況轉換成其HCl鹽。
Figure TWI612034BD00030
Figure TWI612034BD00031
Figure TWI612034BD00032
Figure TWI612034BD00033
Figure TWI612034BD00034
B.2. 2-烷基/環烷基-2-雜芳基-乙胺之合成 B.2.a. 4-(2-胺基-1-(吡啶-3-基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之合成
B.2.a.1. 4-((6-氯吡啶-3-基)(氰基)亞甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
向2-(6-氯-3-吡啶基)乙腈(6.52mmol)存於MeOH(26mL)中之溶液中添加NaOMe存於MeOH中之30%溶液(13mmol)，之後添加1-Boc-4-六氫吡啶酮(6.52mmol)。將混合物加熱至70℃並保持5h，傾倒至冷H2O中並用EtOAc萃取3次。將合併之有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(KP-SilTM，來自Biotage)使用1/0至7/3之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生無色油狀標題化合物。
LC-MS(B)：tR=0.85min；[M+CH3CN+H]+：375.32
B.2.a.2. 4-(2-胺基-1-(吡啶-3-基)亞乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
此化合物係使用類似於通用程序II(腈之氫化)之方法，用4-((6-氯吡啶-3-基)(氰基)亞甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯置換α-胺基-腈製備。藉由製備型LC-MS方法I純化粗製物，從而產生白色固體狀標題化合物。
LC-MS(B)：tR=0.43min；[M+H]+：304.11
B.2.a.3. 4-(2-胺基-1-(吡啶-3-基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
向4-(2-胺基-1-(吡啶-3-基)亞乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.27mmol)存於MeOH中之7M NH3溶液(20mL)中之溶液中添加10%活化炭載鈀(135mg)。將混合物在氫氣氛下攪拌2小時30分鐘。將其經矽藻土過濾，用MeOH洗滌並在真空中濃縮，從而產生白色發泡體狀標題化合物。
LC-MS(B)：tR=0.42min；[M+H]+：306.31
B.2.b. 2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙胺之合成 B.2.b.1. 2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈
此化合物係根據JACS,2011,133,6948-6951合成。
向5-溴-2-甲基嘧啶(5.78mmol)及4-異噁唑酸頻哪醇酯(6.07mmol)存於DMSO(40mL)中之溶液中添加氟化鉀(17.30mmol)存於水(17mL)中之溶液。將混合物用氬沖洗，添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.58mmol)並將混合物於130℃下加熱48h。將其經矽藻土墊過濾並用EtOAc洗滌。將濾液分配在水與EtOAc之間並將水相用EtOAc萃取兩次。將合併之有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC使用1/0至95/5之DCM/MeOH純化粗製物，從而產生褐色油狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.43min；[M+H]+：134.10
B.2.b.2. 2-(二氫-2H-吡喃-4(3H)-亞基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈
此化合物係使用類似於4-((6-氯吡啶-3-基)(氰基)亞甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之方法，用2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈置換2-(6-氯-3-吡啶基)乙腈及用四氫-4H-吡喃-4-酮置換1-Boc-4-六氫吡啶酮製備，只是將反應混合物於50℃下攪拌20分鐘。
LC-MS(A)：tR=0.61min；[M+H]+：216.09
B.2.b.3. 2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙胺
向2-(二氫-2H-吡喃-4(3H)-亞基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈(0.22 mmol)存於MeOH中之7M NH3溶液(3mL)中之溶液中添加10%活化炭載鈀(24mg)。將混合物在氫氣氛下攪拌24小時。將其經矽藻土過濾並將濾液於0℃下用Actimet M拉尼鎳(25mg)處理。使混合物升溫至RT並在氫氣氛下攪拌4小時。將其經矽藻土過濾，用8/2 DCM/MeOH洗滌並在真空中濃縮，從而產生橙色油狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.38min；[M+H]+：222.14
B.2.c. 2-(6-氯吡啶-3-基)-2-環己基乙胺之合成 B.2.c.1. 2-(6-氯吡啶-3-基)-2-環己亞基乙腈
於0℃下向KOH(1.32mmol)存於MeOH(1.5mL)中之溶液中添加2-(6-氯-3-吡啶基)乙腈(1.32mmol)，之後添加環己酮(1.32mmol)。將混合物開啟攪拌，使溫度達到RT。將其用飽和NH4Cl溶液驟冷，用水稀釋並用EtOAc萃取3次。將合併之有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生橙色油狀粗製物。
LC-MS(A)：tR=0.90min；[M+H]+：233.15
B.2.c.2. 2-(6-氯吡啶-3-基)-2-環己基乙胺
向2-(6-氯吡啶-3-基)-2-環己亞基乙腈(1.28mmol)存於THF(3mL)中之溶液中添加存於THF中之1M BH3溶液(3.83mmol)。將混合物於60℃下加熱3h並於0℃下用MeOH、之後用水驟冷。蒸發揮發物並將殘餘物用水稀釋並用1M HCl溶液酸化直至pH 1-2。將水相用EtOAc洗滌3次，用32% NaOH溶液酸化直至pH 13-14並用EtOAc萃取3次。將合併之有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮，從而產生淺黃色油狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.63min；[M+H]+：239.17
B.2.d. 2-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基戊-1-胺之合成 B.2.d.1. 2-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基戊-2-烯腈
此化合物係使用類似於2-(6-氯吡啶-3-基)-2-環己亞基乙腈之方 法，用異丁醛置換環己酮製備，只是將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘。
LC-MS(A)：tR=0.88min；[M+H]+：207.16
B.2.d.2. 2-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基戊-1-胺
此化合物係使用類似於2-(6-氯吡啶-3-基)-2-環己基乙胺之方法，用2-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基戊-2-烯腈置換2-(6-氯吡啶-3-基)-2-環己亞基乙腈製備，只是將反應混合物於60℃下攪拌30分鐘。
LC-MS(A)：tR=0.59min；[M+H]+：213.16
B.2.e. 3-乙基-2-(嘧啶-5-基)戊-1-胺之合成 B.2.e.1. 3-乙基-2-(嘧啶-5-基)戊-2-烯腈
此化合物係使用類似於4-((6-氯吡啶-3-基)(氰基)亞甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之方法，用5-嘧啶乙腈置換2-(6-氯-3-吡啶基)乙腈及用3-戊酮置換1-Boc-4-六氫吡啶酮製備，只是將反應混合物於50℃下開啟攪拌。
LC-MS(A)：tR=0.76min；[M+H]+：188.24
B.2.e.2. 3-乙基-2-(嘧啶-5-基)戊-1-胺
此化合物係使用類似於2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙胺之方法，用3-乙基-2-(嘧啶-5-基)戊-2-烯腈置換2-(二氫-2H-吡喃-4(3H)-亞基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈製備。
LC-MS(A)：tR=0.50min；[M+CH3CN+H]+：235.18
B.2.f. 2-(4,4-二氟環己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺 B.2.f.1. 2-(4,4-二氟環己亞基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈
此化合物係使用類似於2-(6-氯吡啶-3-基)-2-環己亞基乙腈之方法，用2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈置換2-(6-氯-3-吡啶基)乙腈及用4,4-二氟環己酮置換環己酮製備，只是將反應混合物於50℃下攪拌2小時30分鐘。
LC-MS(A)：tR=0.76min；[M+H]+：250.11
B.2.f.2. 2-(4,4-二氟環己基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
此化合物係使用類似於2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙胺之方法，用2-(4,4-二氟環己亞基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈置換2-(二氫-2H-吡喃-4(3H)-亞基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙腈製備。
LC-MS(A)：tR=0.50min；[M+CH3CN+H]+：297.26
B.3. 2-烷氧基/環烷氧基-2-雜芳基乙胺之合成 B.3.a. 2-(環戊基氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺之合成 B.3.a.1. 1-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-硝基乙醇
於0℃下向2-甲基-嘧啶-5-甲醛(13.9mmol)及硝基甲烷(22.2mmol)存於THF(8.33mL)及tBuOH(8.33mL)中之混合物中逐份添加tBuOK(0.83mmol)。將混合物於0℃下攪拌5分鐘，用水驟冷並蒸發揮發物。使殘餘物分配在水與EtOAc之間。將有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC使用1/1至0/1之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生黃色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.40min；[M+H]+：184.13
B.3.a.2. 2-甲基-5-(2-硝基乙烯基)嘧啶
向1-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-硝基乙醇(6.73mmol)存於DCM(33.6mL)中之溶液中添加DMAP(0.34mmol)，之後添加Ac2O(7.40mmol)。將混合物於RT下攪拌3天，用飽和NaHCO3溶液驟冷並用DCM萃取3次。將合併之有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC使用75/25至30/70之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生黃色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.56min；[M+CH3CN+H]+：207.42
B.3.a.3. 5-(1-(環戊基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶
在氬下向tBuOK(1.31mmol)存於THF(3.84mL)及tBuOH(0.77 mL)中之懸浮液中添加環戊醇(1.15mmol)。將混合物冷卻至0℃並逐滴添加2-甲基-5-(2-硝基乙烯基)嘧啶(0.77mmol)存於THF(0.5mL)中之溶液。將其於0℃下攪拌5分鐘，隨後於RT下攪拌30分鐘，用2M HCl溶液驟冷並經矽藻土墊過濾。將濾液用水稀釋並用EtOAc萃取兩次。將合併之有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC使用1/0至0/1之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生白色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.79min；[M+H]+：252.16
B.3.a.4. 2-(環戊基氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
向5-(1-(環戊基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶(0.22mmol)存於EtOH(1.45mL)中之溶液中添加10%活化炭載鈀(7.8mg)。將混合物在氫氣氛下攪拌3小時。將其經矽藻土過濾並在真空中濃縮濾液，從而產生黃色油狀標題化合物。
LC-MS(B)：tR=0.49min；[M+CH3CN+H]+：263.22
B.3.b. 2-乙氧基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺之合成 B.3.b.1. 5-(1-乙氧基-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶
此化合物係使用類似於5-(1-(環戊基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶之方法，用乙醇置換環戊醇製備。
LC-MS(A)：tR=0.63min；[M+H]+：212.17
B.3.b.2. 2-乙氧基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
此化合物係使用類似於2-(環戊基氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺之方法，用5-(1-乙氧基-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶置換5-(1-(環戊基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶製備，只是由二氧化鉑置換10%活化炭載鈀並將反應混合物開啟攪拌。
LC-MS(C)：tR=0.31min；[M+CH3CN+H]+：223.21
B.3.c. 2-(環己基氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺之合成 B.3.c.1. 5-(1-(環己基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶
於0℃下向NaH(1.70mmol)存於THF(1.89mL)中之懸浮液中添加環己醇(6mmol)。將混合物攪拌5分鐘並於0℃下逐滴添加2-甲基-5-(2-硝基乙烯基)嘧啶(0.30mmol)存於THF(2mL)中之溶液。將其於0℃下攪拌5分鐘，隨後攪拌1.5小時，使溫度達到10℃。將其用AcOH驟冷並經矽藻土墊過濾。將濾餅用EtOAc洗滌且在真空中濃縮濾液。藉由CC使用8/2至25/75之Hept/EtOAc純化粗製物，從而產生黃色油狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.83min；[M+H]+：266.24
B.3.c.2. 2-(環己基氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
此化合物係使用類似於2-(環戊基氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺之方法，用5-(1-(環己基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶置換5-(1-(環戊基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶製備，只是使用二氧化鉑作為觸媒替代10%活化炭載鈀並將反應混合物開啟攪拌。
LC-MS(A)：tR=0.52min；[M+H]+：235.91
B.3.d. 2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙胺之合成 B.3.d.1. 2-甲基-5-(2-硝基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)嘧啶
此化合物係使用類似於5-(1-(環己基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶之方法，用四氫-2H-吡喃-4-醇置換環己醇製備。
LC-MS(A)：tR=0.62min；[M+H]+：267.93
B.3.d.2. 2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙胺
此化合物係使用類似於2-(環戊基氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺之方法，用2-甲基-5-(2-硝基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)嘧啶置換5-(1-(環戊基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶製備，只是使用二氧化鉑作為觸媒替代10%活化炭載鈀並將反應混合物攪拌1.5小時。
LC-MS(A)：tR=0.39min；[M+H]+：238.20
B.3.e. 2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(戊-3-基氧基)乙胺之合成 B.3.e.1. 2-甲基-5-(2-硝基-1-(戊-3-基氧基)乙基)嘧啶
此化合物係使用類似於5-(1-(環己基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶之方法，用3-戊醇置換環己醇製備。
LC-MS(A)：tR=0.81min；[M+H]+：254.18。
B.4. 2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(戊-3-基氧基)乙胺
此化合物係使用類似於2-(環戊基氧基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺之方法，用2-甲基-5-(2-硝基-1-(戊-3-基氧基)乙基)嘧啶置換5-(1-(環戊基氧基)-2-硝基乙基)-2-甲基嘧啶製備，只是使用二氧化鉑作為觸媒替代10%活化炭載鈀並將反應混合物開啟攪拌。
LC-MS(A)：tR=0.51min；[M+H]+：225.04
C. 式(III)之胺之對掌性分離 C.1. 2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-嗎啉基乙胺(鏡像異構物A)及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-嗎啉基乙胺(鏡像異構物B)之合成
使用製備型對掌性HPLC(Daicel,ChiralPak IC,5μm,20×250mm,CH3CN/(EtOH+0.1%DEA)90/10，流速：18mL/min，檢測：UV 210nm)將呈外消旋物形式之2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-嗎啉基乙胺分離成兩個鏡像異構物。
藉由分析型對掌性HPLC(Daicel,ChiralPak IC,5μm,4.6×250mm,CH3CN/(EtOH+0.1%DEA)90/10，流速：0.8mL/min，檢測：UV 210至280nm)表徵兩個鏡像異構物
鏡像異構物A：tR=12.63min
鏡像異構物B：tR=17.92min
遵循上述程序(B.1.b)將兩個鏡像異構物轉換成其HCl鹽。
鏡像異構物A：LC-MS(A)：tR=0.36min；[M+H]+：223.21
鏡像異構物B：LC-MS(A)：tR=0.36min；[M+H]+：223.18
實例之製備 A. 式I化合物之合成(醯胺偶合之通用程序)
向式II之各別甲酸前體(0.23mmol)存於DCM/DMF混合物(0.4mL)中之溶液中連續添加DIPEA(0.69mmol)、HOBt(0.28mmol)及EDC.HCl(0.28mmol)，之後添加式III之各別胺前體(0.25mmol)存於DCM(0.1mL)中之溶液。將混合物於RT下開啟攪拌，用DCM稀釋並用5% KHSO4溶液(若適當)、飽和NaHCO3溶液及鹽水(若適當)洗滌兩次。將有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。使用下表中詳述之條件純化粗製物。
下表中之所有化合物皆係根據所提及通用程序合成，標記有「參見下文章節B」或「參見下文章節C」之化合物除外；該等化合物係根據下文章節「B.式(I)化合物之對掌性分離」或「C.後醯胺偶合步驟」中給出之特定程序合成。
Figure TWI612034BD00035
Figure TWI612034BD00036
Figure TWI612034BD00037
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Figure TWI612034BD00040
Figure TWI612034BD00041
Figure TWI612034BD00042
Figure TWI612034BD00043
Figure TWI612034BD00044
Figure TWI612034BD00045
Figure TWI612034BD00046
Figure TWI612034BD00047
Figure TWI612034BD00048
Figure TWI612034BD00049
Figure TWI612034BD00050
B. 式(I)化合物之對掌性分離
實例3 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺(鏡像異構物A)及實例4 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺(鏡像異構物B)
呈外消旋物形式之4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺係根據醯胺偶合之通用程序利用4-氯-1H-吲哚-5-甲酸作為甲酸前體II及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-嗎啉基乙胺作為胺前體III製備。
LC-MS(B)：tR=0.41min；[M+H]+：400.02
使用製備型對掌性HPLC(Daicel,ChiralPak AD-H,5μm,20×250mm,Hept/(EtOH+0.1%DEA)50/50，流速：16mL/min，檢測：UV 230nm)將外消旋物分離成兩個鏡像異構物。
藉由分析型對掌性HPLC(Daicel,ChiralPak AD-H,5μm,4.6×250 mm,(Hept+0.05%DEA)/(EtOH+0.05%DEA)50/50，流速：0.8mL/min，檢測：UV 210至280nm)表徵兩個鏡像異構物。
鏡像異構物A：tR=8.67min(實例3)
鏡像異構物B：tR=10.70min(實例4)
實例5 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺(鏡像異構物A)及
實例6 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺(鏡像異構物B)
呈外消旋物形式之4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺係根據醯胺偶合之通用程序利用4-氯-1H-吲哚-5-甲酸作為甲酸前體II及2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺作為胺前體III製備。
LC-MS(B)：tR=0.52min；[M+H]+：434.33
使用製備型對掌性HPLC(Daicel,ChiralPak AD-H,5μm,20×250mm,Hept/(EtOH+0.1%DEA)50/50，流速：16mL/min，檢測：UV 210nm)將外消旋物分離成兩個鏡像異構物。
藉由分析型對掌性HPLC(Daicel,ChiralPak AD-H,5μm,4.6×250mm,(Hept+0.05%DEA)/(EtOH+0.05%DEA)50/50，流速：0.8mL/min，檢測：UV 210至280nm)表徵兩個鏡像異構物。
鏡像異構物A：tR=8.72min(實例5)
鏡像異構物B：tR=10.92min(實例6)
實例96 4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺(鏡像異構物A)及 實例97 4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺(鏡像異構物B)
呈外消旋物形式之4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶- 5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺係根據醯胺偶合之通用程序利用4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸作為甲酸前體II及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-嗎啉基乙胺作為胺前體III製備。
LC-MS(A)：tR=0.55min；[M+H]+：414.03
使用製備型對掌性HPLC(Daicel,ChiralPak AD-H,5μm,20×250mm,Hept/(EtOH+0.1%DEA)70/30，流速：20mL/min，檢測：UV 230nm)將外消旋物分離成兩個鏡像異構物。
藉由分析型對掌性HPLC(Daicel,ChiralPak AD-H,5μm,4.6×250mm,(Hept+0.05%DEA)/(EtOH+0.05%DEA)70/30，流速：1.0mL/min，檢測：UV 210至280nm)表徵兩個鏡像異構物。
鏡像異構物A：tR=10.43min(實例96)
鏡像異構物B：tR=13.21min(實例97)
實例105 4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺(鏡像異構物A)及 實例106 4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺(鏡像異構物B)
實例105(或分別實例106)係根據所提及通用醯胺偶合程序使用2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-嗎啉基乙胺(鏡像異構物A)作為式III之對掌性胺(或分別2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-嗎啉基乙胺(鏡像異構物B))合成。
藉由分析型對掌性HPLC(Daicel,ChiralPak AD-H,5μm,4.6×250mm,(Hept+0.05%DEA)/(EtOH+0.05%DEA)50/50，流速：1.2mL/min，檢測：UV 210至280nm)表徵兩個鏡像異構物。
鏡像異構物A：tR=8.16min(實例105)
鏡像異構物B：tR=6.35min(實例106)
實例114 4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺(鏡像異構物A)及 實例115 4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺(鏡像異構物B)
實例114(或分別實例115)係根據所提及通用醯胺偶合程序使用2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-嗎啉基乙胺(鏡像異構物A)作為式III之對掌性胺(或分別2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-嗎啉基乙胺(鏡像異構物B))合成。
藉由分析型對掌性HPLC(Daicel,ChiralPak ID,5μm,4.6×250mm,CH3CN/(EtOAc+0.1%DEA)40/60，流速：1.0mL/min，檢測：UV 210至280nm)表徵兩個鏡像異構物
鏡像異構物A：tR=5.40min(實例114)
鏡像異構物B：tR=6.79min(實例115)
實例119 4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺(鏡像異構物A)
實例119係根據所提及通用醯胺偶合程序使用2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-嗎啉基乙胺(鏡像異構物A)作為式III之對掌性胺合成。
藉由分析型對掌性HPLC(Daicel,ChiralPak ID,5μm,4.6×250mm,Hept/(EtOAc+0.1%DEA)10/90，流速：1.4mL/min，檢測：UV 210至280nm)對其進行表徵。
鏡像異構物A：tR=5.61min(實例119)(對於另一鏡像異構物，tR=8.09min)
C. 後醯胺偶合步驟
實例20外消旋-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-六氫吡啶-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺二鹽酸鹽
向4-{2-[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-1-吡啶-3-基-乙基}-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(實例19)(0.42mmol)存於EtOAc(2mL)中之溶液中逐滴添加存於二噁烷中之4M HCl溶液(4.18mmol)。將混合物於RT下攪拌4小時並在真空中濃縮，從而產生淺粉色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.43min；[M+H]+：383.01
實例21外消旋-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-醯胺甲酸酯
向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-六氫吡啶-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺二鹽酸鹽(實例20)(0.13mmol)存於DCM(1mL)及MeOH(2mL)中之溶液中添加AcOH(0.16mmol)，之後添加甲醛之37%水性溶液(0.17mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.18mmol)。將混合物於RT下攪拌5小時並添加額外量之三乙醯氧基硼氫化鈉(0.18mmol)。將其於RT下開啟攪拌，用飽和NaHCO3溶液驟冷並用DCM萃取兩次。將水相進一步用1M NaOH溶液鹼化直至pH 13-14並用DCM萃取兩次。將合併之有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由製備型LC-MS使用方法III純化粗製物，從而產生白色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.44min；[M+H]+：397.04
實例22外消旋-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-乙醯基-六氫吡啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-醯胺
於0℃下向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-六氫吡啶-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺二鹽酸鹽(實例20)(0.13mmol)及Et3N(0.66mmol)存於DCM(1mL)中之懸浮液中添加乙醯氯(0.16mmol)。將混合物於0℃下攪拌1.5小時，用飽和NaHCO3溶液驟冷並用EtOAc萃取3次。將合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由製備型LC-MS使用方法III純化粗製物，從而產生白色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.54min；[M+H]+：424.99
實例23外消旋-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲磺醯基-六氫吡啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-醯胺
於0℃下向4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-六氫吡啶-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺二鹽酸鹽(實例20)(0.13mmol)及Et3N(0.66mmol)存於DCM (1mL)中之懸浮液中添加甲磺醯氯(0.16mmol)。將混合物於0℃下攪拌1.5小時，用飽和NaHCO3溶液驟冷並用EtOAc萃取3次。將合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由製備型LC-MS使用方法III及另外藉由CC(IsoluteTM Silica II，來自Biotage)使用DCM/MeOH 94/6純化粗製物，從而產生白色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.57min；[M+H]+：460.94
實例113 外消旋-4-氯-7-(2-羥基-乙氧基)-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺
向外消旋-7-(2-第三丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺(實例112)(0.047mmol)存於DCM(0.19mL)中之溶液中添加TFA(0.18mL)。將混合物於RT下攪拌2小時，在真空中濃縮並與甲苯共蒸發。藉由製備型LC-MS使用方法IX純化粗製物，從而產生灰棕色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.51min；[M+H]+：460.02
實例116 外消旋-4-氯-7-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺
於-10℃下向外消旋-7-乙醯基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺(0.05mmol)存於THF(1mL)中之溶液中逐滴添加存於二乙醚中之3M甲基溴化鎂溶液(0.54mmol)。將混合物於RT下攪拌2小時並冷卻至0℃。將其用飽和NH4Cl溶液驟冷並用EtOAc萃取三次。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由CC(IsoluteTM Silica II，來自Biotage)使用90/10之DCM/MeOH純化粗製物，從而產生淺黃色固體狀標題化合物。
LC-MS(A)：tR=0.54min；[M+H]+：458.24
生物分析 A. 活體外分析
根據以下實驗方法測定式(I)化合物之P2X7受體拮抗活性。
B. 實驗方法： 細胞系生成及YO-PRO分析
細胞系生成通常係根據已確立分子選殖方案實施。特定而言，根據製造商之說明書使用Qiagen RNeasy套組(Qiagen,CH)自人類全血萃取RNA。隨後，製造cDNA(Superscript II,Invitrogen AG,CH)並利用以下引物使人類P2X7基因(genbank參考BC011913)擴增：ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT及CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA。隨後將擴增序列連接至pcDNA3.1(+)NotI、NheI消解之質粒中。根據製造商之說明書使用lipofectamine 2000(Invitrogen AG,CH)用pcDNA3.1(+).hP2X7質粒轉染人類胚胎腎(HEK)細胞(ATCC CRL-1573,Manassas,VA,USA)。在暴露於DNA 24h後，將細胞經胰蛋白酶消化並在250μg遺傳黴素存在下以低密度重新接種。隨後在目視檢查下藉由連續限制稀釋在連續兩輪選殖期間選擇遺傳黴素抗性細胞。藉由施加ATP並記錄YO-PRO1之所得攝取針對P2X7表現篩選個別純系。基於RNA及蛋白表現選擇特定細胞純系。使用YO-PRO1分析使用穩定表現P2X7之HEK細胞篩選藥物。使細胞在黏附培養物中於37℃下在加濕5% CO2培育箱中生長至鋪滿(每3-4天分出1/5用DMEM、10% FCS、1%青黴素/鏈黴素、250μg/ml遺傳黴素培養)。藉由與胰蛋白酶(1ml/165cm2盤)一起培育2分鐘使黏附細胞脫離，隨後用10ml PBS(無Mg2+及Ca2+)洗掉，且重新懸浮於DMEM、10% FCS、1%青黴素/鏈黴素中，無遺傳黴素。將50μl全培養基中之10'000個細胞/孔(在分析之前48小時)或25'000個細胞/孔(Vi-細胞XR(Beckman Coulter)(在分析之前24小時)接種於384孔黑色壁、透明底板上，該等板之前經10μl/孔多-L-離胺酸塗佈，於37℃下培育30-60分鐘並用PBS洗滌一次。自細胞移除培養基並向孔中添加50μl含有0.5μM YO-PRO-1之分析緩衝 液。藉由使用BioMek(Beckman Coulter)在PBS中連續稀釋10mM拮抗劑之DMSO溶液製備拮抗劑化合物之溶液。每一濃度皆係一式兩份地實施。對於IC50量測，量測10個濃度點(10μM係最高濃度，隨後為9個1/3連續稀釋步驟)。將細胞與本發明拮抗劑以及ATP以250μM之最終濃度一起培育90分鐘。在此時段期間，取4個時間點。每一時間點包括幾秒內進行之若干量測之平均值。在FLIPR tetra(Molecular Devices)中使用適於YO-PRO-1螢光(激發485/20，發射530/25)之濾光器量測螢光。FLIPR tetra配備有Molecular Devices Screen Works系統控制軟體以定義並運行實驗方案。對於拮抗劑活性量測，最大強度表示為由激動劑活化之EC50值(對於表現人類重組P2X7受體之HEK-293細胞為0.25mM ATP)誘導之活化之百分比。對於IC50量測，針對化合物濃度繪示最大強度以測定IC50值。
所例示化合物關於P2X7受體之拮抗活性(IC50值)展示於表1中。
Figure TWI612034BD00051
Figure TWI612034BD00052
Figure TWI612034BD00053
<110> 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司
<120> 作為P2X7受體拮抗劑之吲哚羧醯胺衍生物
<130> Act 262A
<150> EP 12196711.1
<151> 2012-12-12
<160> 2
<170> BiSSAP 1.0
<210> 1
<211> 35
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> source
<222> 1..35
<223> /mol_類型=「DNA」/有機體=「智人」
<400> 1
Figure TWI612034BD00054
<210> 2
<211> 38
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> source
<222> 1..38
<223> /mol_類型=「DNA」/有機體=「智人」
<400> 2
Figure TWI612034BD00055

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure TWI612034BC00001
     其中R 1 代表5-或6員單環雜芳基或芳基，該等基團獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中該等取代基係獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、羥基、鹵素及苯氧基；R 2 代表雜環基，其未經取代、經單取代或二取代，其中該等取代基係獨立地選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺醯基及鹵素；四氫吡喃-4-氧基；(C3-C6)環烷基，其未經取代或經鹵素單取代或二取代；(C3-C6)環烷基氧基；N-(C3-C6)環烷基-胺基；N-(C3-C6)環烷基甲基-胺基；(C3-C6)烷基；(C2-C6)烷氧基；N-(C1-C4)烷基胺基；N,N-二-[(C1-C4)烷基]-胺基；或N-芳基甲基-N-(C1-C4)烷基-胺基； R 3 代表氫或鹵素；R 4 代表氫、氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-羰基、羥基-(C1-C4)烷基、羥基-(C2-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基-(C2-C4)烷氧基；R 5 代表氫或(C1-C4)烷基；且R 6 代表氟、氯、甲基、乙基或(C1-C2)氟烷基；其中術語「芳基」是指苯基；術語「5-或6員單環雜芳基」意指含有一個氮原子及視情況一個選自氧、氮及硫之額外雜原子的5-或6員單環芳族環；術語「雜環基」單獨或組合使用係指含有一個選自氮、氧及硫之雜原子及視情況一個額外氮原子之4至8個環成員的飽和單環或二環部分，其中雜環基之硫原子可呈氧化形式，亦即，作為亞碸或磺醯基；或該化合物之藥學上可接受的鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中R 1 代表5-或6員單環雜芳基，其未經取代、經單取代或二取代，其中該等取代基係獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)氟烷基及鹵素；R 2 代表雜環基，其未經取代、經單取代或二取代，其中該等取代基係獨立地選自甲基及氟；或(C3-C6)環烷基，其未經取代或經氟單取代或二取代；R 3 代表氫；R 4 代表氫或(C1-C4)烷基；R 5 代表氫；且 R 6 代表氯或甲基；或該化合物之藥學上可接受的鹽。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其中R 1 代表5-或6員單環雜芳基或苯基，該等基團獨立地未經取代、經單取代或二取代，其中該等取代基係獨立地選自由以下組成之群：(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C3)氟烷基及鹵素；或該化合物之藥學上可接受的鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R 2 代表雜環基，其未經取代或經氟單取代或二取代；或該化合物之藥學上可接受的鹽。
  5. 如請求項1或3中任一項之式(I)化合物，其中R 2 代表(C3-C6)烷基；或(C3-C6)環烷基，其未經取代或經氟單取代或二取代；或該化合物之藥學上可接受的鹽。
  6. 如請求項1之式(I)化合物，其亦係式(IAr)化合物
    Figure TWI612034BC00002
     其中A代表N或CH；B代表N或CH；R 2 代表雜環基，其未經取代或經氟單取代或二取代，其中該雜環基係選自吡咯啶基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、氮雜環庚基、1,4-氧氮雜環庚基及6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚 基；或R 2 代表環己基，其未經取代或經氟單取代或二取代；R 4 代表氫、氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基-(C2-C4)烷氧基或(C1-C2)烷氧基-(C1-C4)烷基；R 6 代表氟、氯、甲基、乙基或(C1-C2)氟烷基；且R 7 代表氫、鹵素、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C3)氟烷基；或該化合物之藥學上可接受的鹽。
  7. 如請求項6之式(IAr)化合物，其中A及B代表N且R 7 代表氫、甲基、環丙基或三氟甲基；或A代表N，B代表CH且R 7 代表氯、甲基、甲氧基或三氟甲基；或A及B代表CH且R 7 代表氟或氯；R 2 代表3,3-二氟-吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基、4-氟-六氫吡啶-1-基、3,3-二氟-六氫吡啶-1-基、4,4-二氟-六氫吡啶-1-基、四氫吡喃-4-基、嗎啉-4-基、氮雜環庚-1-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基或6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基；R 4 代表氫、氯、甲基、乙基、正丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、2-羥基-乙氧基或3-甲氧基-丙-1-基；R 6 代表氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基；或該化合物之藥學上可接受的鹽。
  8. 如請求項6或7中之式(IAr)化合物，其中A及B代表N；或該化合物之藥學上可接受的鹽。
  9. 如請求項1、3、6及7中任一項之式(I)化合物，其中R 6 代表氯； 或該化合物之藥學上可接受的鹽。
  10. 如請求項8之式(I)化合物，其中R 6 代表氯；或該化合物之藥學上可接受的鹽。
  11. 如請求項1、3、6及7中任一項之式(I)化合物，其中R 6 代表甲基；或該化合物之藥學上可接受的鹽。
  12. 如請求項8之式(I)化合物，其中R 6 代表甲基；或該化合物之藥學上可接受的鹽。
  13. 如請求項1之式(I)化合物，其係選自由以下組成之群：4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-2-(2-三氟甲 基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-嗎啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-二甲基胺基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-氮雜環丁-1-基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-吡咯啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-二乙基胺基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,5-二氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-{2-[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-1-吡啶-3-基-乙基}-六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-六氫吡啶-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-醯胺； 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-乙醯基-六氫吡啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲磺醯基-六氫吡啶-4-基)-2-吡啶-3-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-嘧啶-5-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-六氫吡啶-1-基-2-嘧啶-5-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-六氫吡啶-1-基-2-(2,4,6-三氟-苯基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2,4-二氟-苯基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(5-氟-吡啶-2-基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-嗎啉-4-基-2-(2,4,6-三氟-苯基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2,4-二氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(5-氟-吡啶-2-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯 胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2,4-二氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(順式-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(反式-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3-氟-苯基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-六氫吡啶-1-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,4-二氟-苯基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-六氫吡啶-1-基-2-吡啶-3-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-對甲苯基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-嗎啉-4-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-嗎啉-4-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,4-二氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺； 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-環戊基氧基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-六氫吡啶-1-基-2-對甲苯基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-苯氧基-苯基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-嗎啉-4-基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-異噻唑-5-基-2-六氫吡啶-1-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-六氫吡啶-1-基-2-噻唑-5-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺； 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-噻唑-5-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-環己基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(6-氯-吡啶-3-基)-4-甲基-戊基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-乙氧基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-(2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-環己基氧基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氧基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1-乙基-丙氧基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-六氫吡啶-1-基-2-噠嗪-3-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-羥基吡啶-4-基)-2-六氫吡啶-1-基-乙基]-醯胺；1-[2-[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-六氫吡啶-4-甲酸第三丁基酯；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-六氫吡啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺； 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4-氟-六氫吡啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,3-二氟-六氫吡啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-氮雜環庚-1-基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-[1,4]氧氮雜環庚-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-環戊基胺基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(環戊基甲基-胺基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-異丁基胺基-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(異丁基-甲基-胺基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(苄基-甲基-胺基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(3-乙基-2-嘧啶-5-基-戊基)-醯胺；4-[2-[(4-氯-1H-吲哚-5-羰基)-胺基]-1-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-噠嗪-3-基-乙基)-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-嗎啉-4-基-2-(2-羥基吡啶-4-基)-乙基]-醯胺； 4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(4,4-二氟-環己基)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-乙基]-醯胺；4,6-二氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-(6-氧雜-3-氮雜-二環[3.1.1]庚-3-基)-乙基]-醯胺；4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-異丁基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-乙基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；7-乙醯基-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；7-甲基-4-三氟甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4,7-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺； 4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-乙基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；7-氯-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；7-甲氧基-4-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-乙氧基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-丙基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；7-(2-第三丁氧基-乙氧基)-4-氯-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-(2-羥基-乙氧基)-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸[(R)-2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4-氯-7-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；4,7-二氟-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；及 4-氟-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸[2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-醯胺；或該化合物之藥學上可接受的鹽。
  14. 一種如請求項1至13中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用以製備對於P2X7受體具拮抗作用之藥劑。
  15. 一種醫藥組合物，其含有作為活性成分之如請求項1至13中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種治療惰性賦形劑。
  16. 一種如請求項1至13中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療選自以下之疾病之藥劑：脊髓損傷；中風；阿茲海默氏病；癲癇；肌萎縮性側索硬化；疼痛；類風濕性關節炎；哮喘；慢性阻塞性肺病；肺氣腫；腎小球腎炎；腸易激疾病；牛皮癬；特應性皮炎；克羅恩氏病；潰瘍性結腸炎；糖尿病；骨質疏鬆症和局部缺血心臟病。
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