EA029644B1 - Индолкарбоксамидные производные в качестве антагонистов p2xрецепторов - Google Patents

Индолкарбоксамидные производные в качестве антагонистов p2xрецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA029644B1
EA029644B1 EA201500628A EA201500628A EA029644B1 EA 029644 B1 EA029644 B1 EA 029644B1 EA 201500628 A EA201500628 A EA 201500628A EA 201500628 A EA201500628 A EA 201500628A EA 029644 B1 EA029644 B1 EA 029644B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
indole
amide
carboxylic acid
morpholin
Prior art date
Application number
EA201500628A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500628A1 (ru
Inventor
Курт Хильперт
Франсис Юбле
Тьерри Киммерлен
Дорте Реннеберг
Зимон Штамм
Original Assignee
Идорсиа Фармасьютиклз Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Идорсиа Фармасьютиклз Лтд filed Critical Идорсиа Фармасьютиклз Лтд
Publication of EA201500628A1 publication Critical patent/EA201500628A1/ru
Publication of EA029644B1 publication Critical patent/EA029644B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к индолкарбоксамидным производным формулы (I)в которой R, R, R, R, Rи Rявляются такими, как определено в описании, их получению и их применению в качестве фармацевтически активных соединений.

Description

Изобретение относится к индолкарбоксамидным производным формулы (I)
в которой К1, К2, К3, К4, К5 и К6 являются такими, как определено в описании, их получению и их применению в качестве фармацевтически активных соединений.
029644
Настоящее изобретение относится к индолкарбоксамидным производным формулы (I) и их применению в качестве лекарственных препаратов. Изобретение также относится к смежным аспектам, включая способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы (I), и, в особенности, их применение в качестве антагонистов Р2Х7 рецепторов.
Р2Х7 рецепторы (Р2КХ7) относятся к семейству Р2Х ионотропных рецепторов, которые активируются внеклеточными нуклеотидами, в частности аденозинтрифосфатом (АТФ). Р2КХ7 отличается от других членов Р2Х семейства высокими концентрациями (диапазон мМ) АТФ, необходимыми для его активации и его способностью образовывать большую пору при пролонгированной или повторной стимуляции (ΝογΙΚ К. А., Рйу8ю1. Кеу. 2002, 82(4), 1013-67; Зигргеиай, А., Каккепйгеп, Р. е! а1., 8с1еисе 1996, 272(5262), 735-8; Уидшю, С, МасКегШе, А. е! а1., 1. Рйу8ю1., 1999, 519, 335-46). Р2КХ7 присутствует на многих типах клеток, в особенности тех, которые известны своим участием в воспалительных и иммунных процессах. Это отражено как в периферической, так и в ЦНС в виде примирования липополисахаридом δ (ЛПС) моноцитов и микроглии с последующей стимуляцией АТФ, что, как было обнаружено, приводит к местному высвобождению и процессингу 1Ь1 β и других членов семейства, включая 1Ь18, через Р2КХ7 опосредованный механизм. В действительности, мыши, у которых отсутствует Р2Х7 рецептор, неспособны высвобождать !И1 β, сопровождающий примирование ЛПС и стимулирование АТФ, предоставляя еще одно доказательство его роли в этом пути (§о11е, М., ЬаЬам. 1. е! а1., 1. Βίο1. Сйет., 2001, 276(1), 125-32). К тому же Ь-селектин, выделяющийся из моноцитов, макрофагов и лимфоцитов, дегрануляция в тучных клетках и апоптоз в лимфоцитах - все связаны со стимуляцией Р2КХ7. Р2КХ7 также экспрессируется на эпителиальных и эндотелиальных клетках (Реггап, Ό., Сйю//к Р. е! а1., №игорйагтасо1оду 1997, 36(9), 1295-301; УПеу 1. δ., Сйеп, 1. К. е! а1., СШа Роипй 8утр. 1996, 198, 149-60 и 160-5; ΝογΙΚ К. А., Рйу8ю1. Кеу. 2002, 82(4), 1013-67). В дополнении к его роли в периферии он может обладать важной функцией в нейротрансмиссии в ЦНС вследствие его активации на постсинаптических и/или пресинаптических центральных и периферических нейронах и глии (Эеисйатк, δ. А., А1кшкоп, Ь. е! а1., 1. №иго8с1. 2001, 21(18), 7143-52; δре^1адй, В., КоГаМ, А. е! а1., 1. №игосйет. 2002, 81(6), 1196-211). Последние данные, которые появились благодаря использованию гибридизации ш кйи, показали, что мРНК Р2Х7 рецептора была в значительной степени распределена в головном мозге крыс. В частности, среди областей высокой экспрессии мРНК Р2Х7 были отмечены пириформная кора, гиппокамп, мостовое ядро и передний рог спинного мозга (Уц, Υ., Ида^а, δ. е! а1., Вгаш. Кек. 2008, 1194, 45-55). Поэтому существует терапевтическое обоснование применения Р2Х7 блокаторов ионных каналов при лечении различных болезненных состояний. Они включают, но не ограничиваются ними, заболевания, связанные с центральной нервной системой, такие как инсульт или травма и заболевания, связанные с нейродегенерацией и нейровоспалением, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, эпилепсия, боковой амиотрофический склероз, острое повреждение спинного мозга дополнительно к менингиту, нарушения сна, расстройства настроения и тревожные расстройства, а также хроническая и невропатическая и воспалительная боль. Кроме того, периферические воспалительные расстройства и аутоиммунные заболевания, включая, но не ограничиваясь, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, аллергический дерматит, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, гиперчувствительность дыхательных путей, септический шок, бронхит, гломерулонефрит, синдром раздраженного кишечника, повреждения кожи, эмфизему легких, дистрофию Лейдена типа 2В, фиброз, синдром синовит-акне-пустулез, атеросклероз, ожоговую травму, повреждение спинного мозга, гиперостоз и остит, болезнь Крона, язвенный колит, рост и метастазирование злокачественных клеток, миелоидную лейкемию, диабеты, травмы, менингит, остеопороз, ожоговое поражение, ишемическую болезнь сердца и варикозное расширение вен и травмы, все являются примерами, которые включают в себя вовлечение Р2Х7 каналов. Кроме того, недавний отчет предполагает связь между Р2КХ7 и хронической воспалительной и невропатической болью (Сйекке11, I. Р., На!сйег, 1. Р. е! а1., Раш, 2005, 114(3), 386-96). В целом, эти полученные данные указывают на роль Р2Х7 рецептора в процессе нейрональной синаптической передачи и, следовательно, потенциальной роли антагонистов Р2Х7 в качестве новых терапевтических средств для лечения невропатической боли.
Принимая во внимание приведенные выше наблюдения, существует значительная потребность в антагонистах Р2Х7, которые могут эффективно применяться при лечении невропатической боли, хронической воспалительной боли, воспаления и нейродегенеративных состояний.
Различные индолкарбоксамидные производные, которые также являются антагонистами Р2Х7 рецепторов, раскрыты в публикациях \УО 2009/023623, \νϋ 2009/108551 и \νϋ 2009/118175. Хинолиновые и изохинолиновые производные, которые также являются антагонистами Р2Х7 рецепторов, раскрыты в публикации νϋ 2009/132000.
Различные варианты осуществления изобретения представлены ниже.
1) Настоящее изобретение относится к индолкарбоксамидным производным формулы (I)
- 1 029644
в которой
К1 представляет собой гетероарильную группу или арильную группу, которые независимо незамещены, моно-, ди- или тризамещены, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из (С1С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С3)фторалкила, (С1-С3)фторалкокси, гидрокси, галогена и фенокси;
К2 представляет собой гетероциклил, который незамещен, моно- или дизамещен, где заместители независимо выбирают из (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкилкарбонила, (С1-С4)алкоксикарбонила, (С1-С4)алкилсульфонила и галогена;
гетероциклилокси;
(С3-С6)циклоалкил, который незамещен или моно- или дизамещен галогеном;
(С3-С6)циклоалкилокси;
Х-(С3-С6)циклоалкиламино;
Х-(С3-С6)циклоалкилметиламино;
(С3-С6)алкил;
(С2-С6)алкокси;
Х-(С1-С4)алкиламино;
Х,Х-ди-[(С1-С4)алкил]амино; или
Х-арилметил-Х-(С1-С4)алкиламино;
К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой водород, фтор, хлор, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонил, гидрокси-(С1-С4)алкил, гидрокси-(С2-С4)алкокси, (С1-С2)алкокси-(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси-(С2С4)алкокси;
К5 представляет собой водород или (С1-С4)алкил; и
К6 представляет собой фтор, хлор, метил, этил или (С1-С2)фторалкил; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
Соединения формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1) могут содержать один или
несколько стереогенных или асимметрических центров, таких как один или несколько асимметрических атомов углерода.
Заместители при двойной связи могут находиться в (Ζ)- или (Е)-конфигурации, если не указано иное. Таким образом, соединения формулы (I) могут находиться в виде смесей стереоизомеров или предпочтительно в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены способом, известным специалисту в данной области техники.
Определения
В нижеследующих абзацах приведены определения различных химических фрагментов для соединений в соответствии с изобретением, причем такие определения предназначены для применения равным образом по всему описанию и формуле изобретения, если другое четко изложенное определение не обеспечивает более широкое или более узкое определение.
Термин "алкил", применяемый отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до шести атомов углерода. Термин "(Сх-Су)алкил" (х и у каждый представляет собой целое число), относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С1-С4)алкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода. Репрезентативные примеры (С1-С4)алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил. (С3-С6)Алкильная группа содержит от трех до шести атомов углерода. Репрезентативные примеры (С3-С6)алкильных групп включают н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пент-1-ил, пент-2-ил, пент-3-ил, 2-метилбут-1-ил, 3метилбут-1-ил, 2-метилбут-2-ил, 3-метилбут-2-ил, гекс-1-ил, гекс-2-ил, гекс-3-ил, 2-метилпент-2-ил, 3метилпент-2-ил, 4-метилпент-2-ил, 2-метилпент-3-ил, 3-метилпент-3-ил, 2,3-диметилбут-2-ил и 3,3диметилбут-2-ил.
Термин "алкокси", применяемый отдельно или в комбинации, относится к группе алкил-Ο-, где алкильная группа является такой, как определено выше. Термин "(Сх-Су)алкокси" (х и у каждый представляет собой целое число) относится к алкоксигруппе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С1-С4)алкоксигруппа содержит от одного до четырех атомов углерода. Репрезентативные примеры (С1-С4)алкокси групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. (С2-С6)алкоксигруппа содержит от двух до шести атомов уг- 2 029644
лерода. Репрезентативные примеры (С2-С6)алкокси групп включают этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пент-1-илокси, пент-2-илокси, пент-3-илокси, 2метилбут-1-илокси, 3-метилбут-1-илокси, 2-метилбут-2-илокси, 3-метилбут-2-илокси, гекс-1-илокси, гекс-2-илокси, гекс-3-илокси, 2-метилпент-2-илокси, 3-метилпент-2-илокси, 4-метилпент-2-илокси, 2метилпент-3-илокси, 3-метилпент-3-илокси, 2,3-диметилбут-2-илокси и 3,3-диметилбут-2-илокси.
Термин "гидрокси-(С1-С4)алкил", применяемый отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от одного до четырех атомов углерода, в которой один атом водорода заменен на гидрокси. Примерами указанных групп являются гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипроп-1-ил, 2-гидроксипроп-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил, 1-гидроксипроп-2-ил, 2-гидроксипроп-2-ил, 1-гидроксибут-1-ил, 2-гидроксибут-1-ил, 3-гидроксибут-1-ил, 4-гидроксибут-1-ил, 1-гидроксибут-2-ил, 2-гидроксибут-2-ил, 3-гидроксибут-2-ил, 4-гидроксибут-2-ил, 1-гидрокси-2-метилпроп-1-ил, 2-гидрокси-2-метилпроп-1-ил, 3-гидрокси-2-метилпроп-1-ил и 2-гидрокси-1,1-диметилэт-1ил.
Термин "гидрокси-(С2-С4)алкокси", применяемый отдельно или в комбинации, относится к алкокси группе, как определено выше, содержащей от двух до четырех атомов углерода, в которой один атом водорода заменен на гидрокси. Примерами указанных групп являются 2-гидроксиэтокси, 2гидроксипроп-1-илокси, 3-гидроксипроп-1-илокси, 1-гидроксипроп-2-илокси, 2-гидроксибут-1-илокси, 3гидроксибут-1-илокси, 4-гидроксибут-1-илокси, 1-гидроксибут-2-илокси, 3-гидроксибут-2-илокси, 4гидроксибут-2-илокси, 2-гидрокси-2-метилпроп-1-илокси, 3-гидрокси-2-метилпроп-1-илокси и 2-гидрокси-1,1 -диметил-эт-1-илокси.
Термин "(С1-С2)алкокси-(С1-С4)алкил", применяемый отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от одного до четырех атомов углерода, в которой один атом водорода заменен на (С1-С2)алкокси, как определено выше. Примерами указанных групп являются метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил и этоксибутил.
Термин "(С3-С4)алкокси-(С2-С4)алкокси", применяемый отдельно или в комбинации, относится к алкокси группе, как определено выше, содержащей от двух до четырех атомов углерода, в которой один атом водорода заменен на (С1-С4)алкокси, как определено выше. Предпочтительным примером указанных групп является 2-трет-бутоксиэтокси.
Термин "(С1-С4)алкилкарбонил", применяемый отдельно или в комбинации, относится к группе (С1С4)алкил-С(О)-, в которой (С1-С4)алкильная группа является такой, как определено выше, и которая присоединена к остальной части молекулы через карбонильный С-атом. Репрезентативные примеры (С1С4)алкилкарбонильных групп включают метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изо-пропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изо-бутилкарбонил, втор-бутилкарбонил и трет-бутилкарбонил.
Термин "(С3-С4)алкоксикарбонил", применяемый отдельно или в комбинации, относится к группе (С1-С4)алкил-О-С(О)-, в которой (Ц-СДалкильная группа является такой, как определено выше, и которая присоединена к остальной части молекулы через карбоксильный С-атом. Репрезентативные примеры (С1-С4)алкоксикарбонильных групп включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изо-пропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изо-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.
Термин "(С1-С4)алкилсульфонил", применяемый отдельно или в комбинации, относится к группе (С1-С4)алкил-8(О)2-, в которой (С1-С4)алкильная группа является такой, как определено выше, и которая присоединена к остальной части молекулы через сульфонильный δ-атом. Репрезентативные примеры (С1-С4)алкилсульфонильных групп включают метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изо-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил и трет-бутилсульфонил.
Термин "Ы-(С1-С4)алкиламино", применяемый отдельно или в комбинации, относится к аминогруппе (-ΝΗ2), в которой один атом водорода заменен на (С1-С4)алкил, как определено выше. Репрезентативные примеры ^(С1-С4)алкиламиногрупп включают метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изо-бутиламино, втор-бутиламино и трет-бутиламино.
Термин ’^^-ди-[(С1-С4)алкил]амино", применяемый отдельно или в комбинации, относится к аминогруппе (-ΝΗ2), в которой оба атома водорода заменены на (С1-С4)алкильные группы, как определено выше, где две алкильные группы являются одинаковыми или различными. Репрезентативные примеры Н5ди-|(С1-С4)алкил|аминогрупп включают диметиламино, метилэтиламино, метил-н-пропиламино, метил-изо-пропиламино, метил-н-бутиламино, метил-изо-бутиламино, метил-втор-бутиламино, метилтрет-бутиламино, диэтиламино, этил-н-пропиламино, этил-изо-пропиламино, этил-н-бутиламино, этилизо-бутиламино, этил-втор-бутиламино и этил-трет-бутиламино.
Термин ’^-арилметил-^(С1-С4)алкиламино", применяемый отдельно или в комбинации, относится к аминогруппе (-ΝΗ2), в которой один атом водорода заменен на (С1-С4)алкил, как определено выше, и другой атом водорода заменен на арилметил, где термин арил относится к фенилу или нафтилу. Репрезентативные примеры ^арилметил-^(С1-С4)алкиламиногрупп включают бензилметиламино, бензилэтиламино, бензил-н-пропиламино, бензил-изо-пропиламино, бензил-н-бутиламино, бензил-изо- 3 029644
бутиламино, бензил-втор-бутиламино, бензил-трет-бутиламино, нафтилметил-метиламино, нафтилметилэтиламино, нафтилметил-н-пропиламино, нафтилметил-изо-пропиламино, нафтилметил-н-бутиламино, нафтилметил-изо-бутиламино, нафтилметил-втор-бутиламино и нафтилметил-трет-бутиламино.
Термин "(Сх-Су)фторалкил" (х и у каждый представляет собой целое число) относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода, в которой один или несколько (и возможно все) атомы водорода заменены на фтор. Например, (С1-С3)фторалкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода, причем от одного до семи атомов водорода в ней заменены на фтор. Аналогично, (С1-С2)фторалкильная группа содержит один или два атома углерода, причем от одного до пяти атомов водорода в ней заменены на фтор. Репрезентативными примерами указанных групп являются дифторметил, трифторметил, 2,2-дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил.
Термин "(Сх-Су)фторалкокси" (х и у каждый представляет собой целое число) относится к алкокси группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода, в которой один или несколько (и возможно все) атомы водорода заменены на фтор. Например, (С1-С3)фторалкокси группа содержит от одного до трех атомов углерода, причем от одного до семи атомов водорода в ней заменены на фтор. Репрезентативные примеры указанных групп являются дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси и 2,2,2-трифторэтокси.
Термин "(С3-Сб)циклоалкил", применяемый отдельно или в комбинации, относится к циклоалкильной группе с 3-6 атомами углерода. Примерами (С3-Сб)циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин "(С3-С6)циклоалкилокси", применяемый отдельно или в комбинации, относится к (С3С6)циклоалкил-О-группе, в которой (С3-С6)циклоалкильная группа является такой, как определено выше. Примерами (С3-С6)циклоалкилокси групп являются циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.
Термин "Ы-(С3-С6)циклоалкиламино", применяемый отдельно или в комбинации, относится к аминогруппе (-ΝΗ2), в которой один атом водорода заменен на (С3-С6)циклоалкил, как определено выше. Репрезентативные примеры ^(С3-С6)циклоалкиламиногрупп включают циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино и циклогексиламино.
Термин '^-(С3-С6)циклоалкилметиламино", применяемый отдельно или в комбинации, относится к аминогруппе (-ΝΗ2), в которой один атом водорода заменен на (С3-С6)циклоалкилметильную группу, в которой (С3-С6)циклоалкильная группа является такой, как определено выше. Репрезентативные примеры ^(С3-С6)циклоалкилметиламиногрупп включают циклопропилметиламино, циклобутилметиламино, циклопентилметиламино и циклогексилметиламино.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин "арил", применяемый отдельно или в комбинации, означает фенильную или нафтильную группу. Арильная группа является незамещенной или замещенной, как четко определено. Примерами незамещенных или замещенных арильных групп являются 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 4-хлорфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 4-трифторметоксифенил и 4-феноксифенил.
Термин "гетероарил", применяемый отдельно или в комбинации, означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы. Примерами таких гетероарильных групп являются фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[2,1,3]оксадиазолил, бензо[2,1,3]тиадиазолил, бензо[1,2,3]тиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил и фталазинил. Гетероарильные группы являются незамещенными или замещенными, как четко определено. Примерами таких незамещенных или замещенных гетероарильных групп являются 3,5-диметилизоксазолил (в особенности, 3,5-диметилизоксазол-4-ил), тиазолил (в особенности, тиазол-5-ил), изотиазолил (в особенности, изотиазол-5-ил), 1-метилпиразолил (в особенности, 1-метилпиразол-4-ил), пиридил (в особенности, пиридин-3-ил), 5-фторпиридил (в особенности, 5-фторпиридин-2-ил), 6-хлорпиридил (в особенности, 6-хлорпиридин-3-ил), 6-метилпиридил (в особенности, 6-метилпиридин-3-ил), 6метоксипиридил (в особенности, 6-метоксипиридин-3-ил), 6-трифторметилпиридил (в особенности, 6трифторметилпиридин-3-ил), 2-гидроксипиридил (в особенности, 2-гидроксипиридин-4-ил), пиримидил (в особенности, пиримидин-5-ил), 2-метилпиримидил (в особенности, 2-метилпиримидин-5-ил), 2циклопропилпиримидил (в особенности, 2-циклопропилпиримидин-5-ил), 2-трифторметилпиримидил (в особенности, 2-трифторметилпиримидин-5-ил), пиридазинил (в особенности, пиридазин-3-ил) и 5метилпиразинил (в особенности, 5-метилпиразин-2-ил).
Термин "5- или 6-членный моноциклический гетероарил", применяемый отдельно или в комбинации, означает 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее один атом азота и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы. Примерами
- 4 029644
таких гетероарильных групп являются оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил и пиразинил. Гетероарильные группы являются незамещенными или замещенными, как четко определено. Примерами таких незамещенных или замещенных гетероарильных групп являются 3,5-диметилизоксазолил (в особенности, 3,5-диметилизоксазол4-ил), тиазолил (в особенности, тиазол-5-ил), изотиазолил (в особенности, изотиазол-5-ил), 1метилпиразолил (в особенности, 1-метилпиразол-4-ил), пиридил (в особенности, пиридин-3-ил), 5фторпиридил (в особенности, 5-фторпиридин-2-ил), 6-хлорпиридил (в особенности, 6-хлорпиридин-3ил), 6-метилпиридил (в особенности, 6-метилпиридин-3-ил), 6-метоксипиридил (в особенности, 6метоксипиридин-3-ил), 6-трифторметилпиридил (в особенности, 6-трифторметилпиридин-3-ил), 2гидроксипиридил (в особенности, 2-гидроксипиридин-4-ил), пиримидил (в особенности, пиримидин-5ил), 2-метилпиримидил (в особенности, 2-метилпиримидин-5-ил), 2-циклопропилпиримидил (в особенности, 2-циклопропилпиримидин-5-ил), 2-трифторметилпиримидил (в особенности, 2-трифторметилпиримидин-5-ил), пиридазинил (в особенности, пиридазин-3-ил) и 5-метилпиразинил (в особенности, 5метилпиразин-2-ил).
Термин "гетероциклил", применяемый отдельно или в комбинации, относится к насыщенному моно- или бициклическому фрагменту из 4-8 кольцевых членов, содержащему один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и необязательно один дополнительный атом азота. Атом серы гетероциклильной группы может находиться в окисленной форме, то есть в виде сульфоксида или сульфонила. Примерами таких гетероциклильных групп являются азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, 1-оксотиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, азепанил, 1,4-оксазепанил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанил и 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил.
Гетероциклильные группы являются незамещенными или замещенными, как четко определено. Примерами таких незамещенных или замещенных гетероциклильных групп являются азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 4-фторпиперидин-1-ил, 3,3-дифторпиперидин-1-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 4-метилпиперидин-1-ил, 4-(третбутоксикарбонил)пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил, 1-метилпиперидин-4-ил, 1-ацетилпиперидин-4-ил, 1(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил, 1-метилсульфонилпиперидин-4-ил, 4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил, тетрагидропиран-4-ил, морфолин-4-ил, 2,6-диметилморфолин-4-ил, 1,1диоксотиоморфолин-4-ил, азепан-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил и 2окса-5-азабицикло[2.2.1 ]гептан-5-ил.
Термин "гетероциклилокси", применяемый отдельно или в комбинации, относится к гетероциклилО-группе, в которой гетероциклильная группа является такой, как определено выше. Примером такой гетероциклильной группы является тетрагидропиранокси (в особенности, тетрагидропиран-4-окси).
Дальнейшие варианты осуществления изобретения представлены ниже.
1Р) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где
К1 представляет собой гетероарильную группу или арильную группу, которые независимо незамещены, моно-, ди- или тризамещены, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из (С1С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С3)фторалкила, (С1-С3)фторалкокси, гидрокси, галогена и фенокси;
К2 представляет собой гетероциклил, который незамещен, моно- или дизамещен, где заместители независимо выбирают из (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкилкарбонила, (С1-С4)алкоксикарбонила, (С1-С4)алкилсульфонила и галогена;
гетероциклилокси;
(С3-С6)циклоалкил, который незамещен или моно- или дизамещен галогеном;
(С3-С6)циклоалкилокси;
Ы-(С3-С6)циклоалкиламино;
Ы-(С3-С6)циклоалкилметиламино;
(С3-С6)алкил;
(С2-С6)алкокси;
Ν-(φ -С4)алкиламино;
М,М-ди-[(С1-С4)алкил] амино; или
№арилметил-№(С1-С4)алкиламино; К3 представляет собой водород или галоген;
К4 представляет собой водород, (С1-С4)алкил или (С1-С2)алкокси-(С1-С4)алкил;
К5 представляет собой водород или (ф-СДалкил; и К6 представляет собой хлор или метил; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
2) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) или 1Р), где
К1 представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу или фенильную группу, которые независимо являются незамещенными, моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из метила, циклопропила, метокси, трифторметила, трифтор- 5 029644
метокси, гидрокси, фтора, хлора и фенокси;
К2 представляет собой гетероциклил, который незамещен, моно- или дизамещен, где заместители независимо выбирают из метила, метилкарбонила, трет-бутоксикарбонила, метилсульфонила и фтора;
тетрагидропиран-4-окси;
циклогексил, который незамещен или моно- или дизамещен фтором;
циклопентилокси; циклогексилокси;
циклопентиламино;
циклопентилметиламино; изо-бутил; пент-3-ил; этокси; пент-3-илокси; изо-бутиламино;
диметиламино; диэтиламино; метил-изо-бутиламино; или
Ы-бензил-Ы-метиламино;
К3 представляет собой водород или хлор;
К4 представляет собой водород, метил, изо-бутил или 3-метоксипроп-1-ил;
К5 представляет собой водород или метил; и
К6 представляет собой хлор или метил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
3) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) или 1Р), где
К1 представляет собой гетероарильную группу или арильную группу, которые независимо незамещены, моно- или дизамещены, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из (С1С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С3)фторалкила и галогена;
К2 представляет собой гетероциклил, который незамещен, моно- или дизамещен, где заместители независимо выбирают из (С1-С4)алкила и галогена;
(С3-С6)циклоалкил, который незамещен или моно- или дизамещен фтором; циклопентилокси;
(С3-С6)алкил; или пент-3-илокси;
К3 представляет собой водород;
К4 представляет собой водород, (С1-С4)алкил или (С1-С2)алкокси-(С1-С4)алкил;
К5 представляет собой водород; и
К6 представляет собой хлор или метил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
4) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) или 1Р), где
К1 представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу, которая незамещена, моно- или дизамещена, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из (С1С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С3)фторалкила и галогена;
К2 представляет собой гетероциклил, который незамещен, моно- или дизамещен, где заместители независимо выбирают из метила и фтора; или
(С3-С6)циклоалкил, который незамещен или моно- или дизамещен фтором;
К3 представляет собой водород;
К4 представляет собой водород или (С1-С4)алкил;
К5 представляет собой водород; и
К6 представляет собой хлор или метил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
5) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) или 1Р), где
К1 представляет собой пиримидильную или пиридильную группу, которая незамещена или монозамещена метилом, циклопропилом, метокси, трифторметилом или хлором;
К2 представляет собой гетероциклил, где гетероциклил выбирают из 3,3-дифторпирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 4-фторпиперидин-1-ила, 3,3-дифторпиперидин-1-ила, 4,4-дифторпиперидин-1-ила, морфолин-4-ила, азепан-1-ила, 1,4-оксазепан-4-ила и 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ила;
К3 представляет собой водород;
К4 представляет собой водород или метил;
К5 представляет собой водород; и
К6 представляет собой хлор или метил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
6) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 3) или 4), где термин "(С1-С4)алкил" означает метил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
- 6 029644
7) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 3) или 6), где термин "(С3-С6)алкил" означает изо-бутил или пент-3-ил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
8) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 3), 4), 6) или 7), где термин "(С1-С4)алкокси" означает метокси;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
9) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 3), 4) или 6) - 8), где термин "(С3-С6)циклоалкил", если представляет заместитель к гетероарильной или арильной группе, означает циклопропил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
10) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 3), 4) или 6) - 9), где термин "(С3-С6)циклоалкил", если представляет К2, означает циклогексил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
11) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 3), 4) или 6) - 10), где термины "(С1-С3)фторалкил" и, если присутствует, "(С1-С2)фторалкил", означают трифторметил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
12) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 3) или 6) - 11), где термин "(С1-С2)алкокси-(С1-С4)алкил" означает 3-метоксипроп-1-ил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
13) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 3), 4) или 6) - 12), где термин "галоген" означает фтор или хлор;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
14) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 3), 4) или 6) - 12), где термин "галоген" означает фтор;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
15) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 3) или 6) - 14), где термин "гетероарил" означает "5- или 6членный моноциклический гетероарил";
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
16) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 4) или 6) - 14), где термин "гетероарил" или термин "5- или 6членный моноциклический гетероарил" означает тиазолил, изотиазолил, пиридил или пиримидил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
17) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 4) или 6) - 14), где термин "гетероарил" или термин "5- или 6членный моноциклический гетероарил" означает пиридил или пиримидил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
18) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 3) или 6) - 17), где термин "арил" означает фенил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
19) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 4) или 6) - 18), где термин "гетероциклил" означает пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, морфолинил, азепанил, 1,4-оксазепанил или 6-окса-3-азабицикло [3.1.1 ]гептанил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
20) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 4) или 6) - 18), где термин "гетероциклил" означает пиперидин1-ил, морфолин-4-ил, азепан-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил или 6-окса-3-азабицикло [3.1.1] гептан-3-ил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
21) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 3), 6) - 14), 16), 17), 19) или 20), где
К1 представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу или фенильную группу, которые независимо являются незамещенными, моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С1-С3)фторалкила и галогена;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
22) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с
- 7 029644
любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 3), 4), 6) - 14), 16), 17), 19) или 20), где К1 представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу, которая является незамещенной или монозамещенной (С1-С4)алкилом, (С3-С6)циклоалкилом, (С1-С3)фторалкилом и галогеном;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
23) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 3), 6) - 14), 19) или 20), где К1 представляет собой фенильную группу, которая незамещена, моно- или дизамещена, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из (С2-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С2-С3)фторалкила и галогена;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
24) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 3), 6) или 8) - 23), где К2 представляет собой гетероциклил, который незамещен или моно- или дизамещен фтором; или
(С3-С6)циклоалкил, который незамещен или моно- или дизамещен фтором; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
25) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 4), 6), 8), 9) или 11) - 23), где К2 представляет собой гетероциклил, который незамещен или моно- или дизамещен фтором;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
26) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 3), 6) - 18) или 21) - 23), где К2 представляет собой (С3С6)алкил; или (С3-С6)циклоалкил, который незамещен или моно- или дизамещен фтором;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
27) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 6), 8) - 18) или 21) - 23), где К2 представляет собой (С3С6)циклоалкилокси или (С2-С6)алкокси; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
28) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 2) или 6) - 27), где К3 представляет собой водород;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
29) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 3), 6) - 11) или 13) - 28), где К4 представляет собой водород или (С1-С4)алкил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
30) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 3) или 6) - 28), где К4 представляет собой (С2-С2)алкокси-(С2С4)алкил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
31) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 1Р), 2) или 6) - 30), где К5 представляет собой водород;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
32) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 31), где К6 представляет собой хлор;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
33) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 31), где К6 представляет собой метил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
34) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 33), где абсолютная конфигурация стереогенного центра является такой, как показано в формуле (Τ3ί1)
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
35) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с
любым из вариантов осуществления 1) - 33), где абсолютная конфигурация стереогенного центра являет- 8 029644
ся такой, как показано в формуле (Ι8ί2)
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
36) Предпочтительные соединения формулы (I), как определено в варианте
осуществления 1), выбирают из группы, состоящей из:
[2-морфолин-4-ил-2-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)-этил]-амида 4-хлор1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этил]-амида 4хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[(К)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[(8)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[(К.)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[(8)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]-амида
4- хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(6-метилпиридин-3-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)-этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-морфолин-4-ил-2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-этил]-амида 4-хлор1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-1Н-индол5- карбоновой кислоты;
[2-диметиламино-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-азетидин-1 -ил-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-пирролидин-1-илэтил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-диэтиламино-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]-амида 4-хлор-1Н-индол5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-пиперидин-1 -ил этил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-(4-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(3,5-дифторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
сложного л?/?е/л-бутилового эфира 4-{2-[(4-хлор-1Н-индол-5-карбонил)амино]-1 -пиридин-3-илэтил}-пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
(2-пиперидин-4-ил-2-пиридин-3-илэтил)-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-пиридин-3-илэтил]-амида 4-хлор-1 Н-индол5-карбоновой кислоты;
[2-( 1 -ацетилпиперидин-4-ил)-2-пиридин-3-илэтил]-амида 4-хлор-1 Н-индол5-карбоновой кислоты;
[2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-2-пиридин-3-илэтил]-амида 4-хлор1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
- 9 029644
(2-морфолин-4-ил-2-пиридин-3-илэтил)-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-пиримидин-5-илэтил)-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
(2-пиперидин-1 -ил-2-пиримидин-5-илэтил)-амида 4-хлор-1 Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-пиперидин-1 -илэтил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-пиперидин-1 -ил-2-(2,4,6-трифторфенил)-этил]-амида 4-хлор-1 Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(2,4-дифторфенил)-2-пиперидин-1 -илэтил]-амида 4-хлор-1 Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-пиперидин-1 -илэтил]-амида 4-хлор-1 Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-морфолин-4-ил-2-(2,4,6-трифторфенил)-этил]-амида 4-хлор-1 Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(2,4-дифторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(2-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор- 1Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(3-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(2,4-дихлорфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор- 1Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-1 Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(/щс-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(яг/лзно2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(3-фторфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]-амида 4-хлор- 1Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-пиперидин- 1-ил-2-(4-трифторметилфенил)-этил]-амида 4-хлор- 1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-(3,4-дифторфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
(2-пиперидин-1-ил-2-пиридин-3-илэтил)-амида 4-хлор- 1Н-индол-5карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-и-толилэтил)-амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-морфолин-4-ил-2-(4-трифторметоксифенил)-этил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-морфолин-4-ил-2-(4-трифторметилфенил)-этил] -амида 4-хлор-1 Н-индол5-карбоновой кислоты;
[2-(3,4-дифторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-этил]-амида 4-хлор1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-циклопентилокси-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-пиперидин-1 -илэтил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
(2-пиперидин-1 -ил-2-и-толилэтил)-амида 4-хлор-1 Н-индол-5-карбоновой
кислоты;
[2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-пиперидин-1 -илэтил]-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(4-феноксифенил)-2-пиперидин-1 -илэтил] -амида 4-хлор-1 Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-морфолин-4-ил-2-(4-феноксифенил)-этил]-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
- 10 029644
[2-(4-метоксифенил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(5-метилпиразин-2-ил)-2-пиперидин-1 -илэтил]-амида 4-хлор-1 Н-индол5-карбоновой кислоты;
(2-изотиазол-5-ил-2-пиперидин-1 -илэтил)-амида 4-хлор-1 Н-индол-5карбоновой кислоты;
(2-пиперидин-1 -ил-2-тиазол-5-илэтил)-амида 4-хлор-1 Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(5-метилпиразин-2-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-тиазол-5-илэтил)-амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-циклогексилэтил]-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(6-хлорпиридин-3-ил)-4-метилпентил]-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-этокси-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)-этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-циклогексилокси-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)-этил]-амида 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-( 1 -этилпропокси)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-2-метил1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
(2-пиперидин-1 -ил-2-пиридазин-3-илэтил)-амида 4-хлор-1 Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-2-пиперидин-1 -илэтил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
сложного лтрети-бутилового эфира 1-[2-[(4-хлор-1Н-индол-5-карбонил)амино]-1-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
[2-(4-метилпиперидин-1 -ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]-амида 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[(К)-2-(2-метилпиперидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]-амида 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(4-фторпиперидин-1 -ил)12-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил] -амида 4хлор-1 Н-индол-5 -карбоновой кислоты;
[2-(3,3-дифторпиперидин-Цил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]-амида 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-азепан-1-ил-2-(2-метилш}римидин-5-ил)-этил]-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-[1,4]оксазепан-4-илэтил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]-амида 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-циклопентиламино-2-(2-вдетилпиримидин-5-ил)-этил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-(циклопентилметиламин6)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]-амида 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-изобутиламино-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-(изобутилметиламино)-2-((2-метилпиримидин-5-ил)-этил]-амида 4-хлор1 Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(бензилметиламино)-2-(2-+метилпиримидин-5-ил)-этил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
(3-этил-2-пиримидин-5-илпе(нтил)-амида 4-хлор-Ш-индол-5-карбоновой
кислоты;
сложного нщетн-бутилового эфира 4-[2-[(4-хлор-1Н-индол-5-карбонил)амино]-1-(2-метилпиримидин-5-ид)-этил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-ил-2-пиридаЭин-3-илэтил)-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
[2-морфолин-4-ил-2-(2-гидррксипиридин-4-ил)-этил]-амида 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-( 1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)-2-(2-метилпиримидин-5 -ил)-этил] -амида 4-хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты;
- 11 029644
[2-(4,4-дифторциклогексил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]-амида 4хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4,6-дихлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гепт-3-ил)-этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[(К.)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-7метил-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[(8)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-7метил-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-7изобутил-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-7-(3метоксипропил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; и
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-метил-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
или солей (в частности, фармацевтически приемлемых солей) таких соединений;
для любого из приведенных выше соединений следует понимать, что стереогенный центр, который
не задан конкретно, может находиться в абсолютной (К)- или абсолютной (Б)-конфигурации; а именно стереогенный центр на атоме углерода, присоединенном к К1 и К2, может находиться в абсолютной (К)конфигурации или абсолютной (Б)-конфигурации. Например, соединение, указанное как [2-морфолин-4ил-2-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)этил]амид 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, может представлять собой [(8)-2-морфолин-4-ил-2-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)этил]амид 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты, [(К)-2-морфолин-4-ил-2-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)этил]амид 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты или любую их смесь.
Следует понимать, что в данном описании фраза "в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - X)", где "X" представляет собой целое число между 2 и 36, относится ко всем вариантам осуществления изобретения между 1) и X) в виде альтернативы, включая вариант 1Р) в качестве одной из альтернатив; например, фраза "в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) - 4)" означает "в соответствии с любым из вариантов осуществления 1) или 1Р) или 2) или 3) или 4)".
37) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 1), 34) или 35), которые также являются соединениями формулы (1аг)
в которой
А представляет собой N или СН;
В представляет собой N или СН;
К2 представляет собой гетероциклил, который незамещен или моно- или дизамещен фтором, где гетероциклил выбирают из пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, морфолинила, азепанила,
1,4-оксазепанила и 6-окса-3-азабицикло [3.1.1] гептанила; или
К2 представляет собой циклогексил, который незамещен или моно- или дизамещен фтором;
К4 представляет собой водород, фтор, хлор, (С(-С4)алкил, (СгС4)алкокси, гидрокси-(С2-С4)алкокси или (С1-С2)алкокси-(СгС4)алкил;
К6 представляет собой фтор, хлор, метил, этил или (СгС2)фторалкил; и
К7 представляет собой водород, галоген, (СгС4)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (СгС4)алкокси или (С1С3)фторалкил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
38) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 37), где
А представляет собой N или СН;
В представляет собой N или СН;
К2 представляет собой гетероциклил, который незамещен или моно- или дизамещен фтором, где гетероциклил выбирают из пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, морфолинила, азепанила,
1,4-оксазепанила и 6-окса-3-азабицикло [3.1.1] гептанила; или
К2 представляет собой циклогексил, который незамещен или дизамещен фтором;
- 12 029644
К4 представляет собой водород, хлор, метил, этил, н-пропил, изо-бутил, метокси, этокси, 2гидроксиэтокси или 3-метоксипроп-1-ил;
К6 представляет собой фтор, хлор, метил, этил или трифторметил; и
К7 представляет собой водород, фтор, хлор, метил, циклопропил, метокси или трифторметил; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
39) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 37), где
А и В представляют собой N и К7 представляет собой водород, (С1-С4)алкил, (С3-С6)циклоалкил или (С1-С3)фторалкил; или
А представляет собой Ν, В представляет собой СН и К7 представляет собой водород, хлор, (С1С4)алкил, (С1-С4)алкокси или (С1-С3)фторалкил; или
А и В представляют собой СН и К7 представляет собой фтор, хлор, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или (С1-С3)фторалкил;
К2 представляет собой пирролидинил, который незамещен или дизамещен фтором; пиперидинил, который незамещен или моно- или дизамещен фтором; тетрагидропиранил; морфолинил; азепанил; 1,4оксазепанил; 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанил; или циклогексил, который незамещен или дизамещен фтором;
К4 представляет собой водород, фтор, хлор, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, гидрокси-(С2-С4)алкокси или (С1-С2)алкокси-(С1-С4)алкил; и
К6 представляет собой фтор, хлор, метил, этил или (С1-С2)фторалкил; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
40) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 37), где
А и В представляют собой N и К7 представляет собой водород, метил, циклопропил или трифторметил; или
А представляет собой Ν, В представляет собой СН и К7 представляет собой хлор, метил, метокси или трифторметил; или
А и В представляют собой СН и К7 представляет собой фтор или хлор;
К2 представляет собой 3,3-дифторпирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 4-фторпиперидин-1-ил, 3,3дифторпиперидин-1-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, тетрагидропиран-4-ил, морфолин-4-ил, азепан-1-ил,
1,4-оксазепан-4-ил или 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил;
К4 представляет собой водород, хлор, метил, этил, н-пропил, изо-бутил, метокси, этокси, 2гидроксиэтокси или 3-метоксипроп-1-ил;
К6 представляет собой фтор, хлор, метил, этил или трифторметил; и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
41) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 37) - 40), где
А и В представляют собой Ν;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
42) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 37) - 41), где К2 представляет собой пиперидин-1-ил, 4фторпиперидин-1-ил, 3,3-дифторпиперидин-1-ил или 4,4-дифторпиперидин-1-ил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
43) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 37) - 41), где К2 представляет собой морфолин-4-ил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
44) Дальнейший вариант осуществления изобретения относится к соединениям в соответствии с любым из вариантов осуществления 37) - 39) или 41), где К2 представляет собой 4,4-дифторциклогексил;
и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.
45) Дальнейшие предпочтительные соединения формулы (I), как определено в варианте осуществления 1), выбирают из группы, состоящей из
- 13 029644
4-хлор-7-этил7-хлор-4-метил7-метокси-4[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-этил-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 7-ацетил-4-хлор1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 7-метил-4трифторметил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4,7-диметил-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[(8)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-метил-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[(К)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-метил-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида метил-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-хлор-7-этокси1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида пропил-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида бутоксиэтокси)-4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида гидроксиэтокси)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[(8)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида метокси-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[(К)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида метокси-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты;
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида гидрокси-1 -метилэтил)-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида индол-5-карбоновой кислоты; и
[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амида 4-фтор-74-хлор-71-(2-трет4-хлор-7-(24-хлор-74-хлор-74-хлор-7-(14,7-дифтор-1Нметокси-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
или солей (в частности, фармацевтически приемлемых солей) таких соединений;
для любого из приведенных выше соединений следует понимать, что стереогенный центр, который
не задан конкретно, может находиться в абсолютной (К)- или абсолютной (8)-конфигурации; а именно, стереогенный центр на атоме углерода, присоединенном к К1 и К2, может находиться в абсолютной (Реконфигурации или абсолютной (8)-конфигурации. Например, соединение, указанное как [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4-хлор-7-этокси-1Н-индол-5-карбоновой кислоты может представлять собой [(8)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 4-хлор-7-этокси-1Н-индоло-карбоновой кислоты, [(К)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 4-хлор-7этокси-1Н-индол-5-карбоновой кислоты или любую их смесь.
Совершенно ясно, что изобретение относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1); или в соответствии с вариантом осуществления 1), ограниченным признаками варианта осуществления, зависящего от варианта осуществления 1; или в соответствии с вариантом осуществления 1), ограниченным признаками каскада зависимых вариантов осуществления изобретения в виде "варианта осуществления 3), зависимого от варианта осуществления 2), зависимого от варианта осуществления 1)". В случае варианта осуществления, зависимого от более чем одного другого варианта осуществления, следует понимать, что каждая комбинация раскрыта конкретно. Также, в случае, если вариант осуществления зависит от более чем одного варианта осуществления и один или несколько из указанных других вариантов осуществления изобретения сами зависят от одного или нескольких дальнейших вариантов осуществления изобретения, следует понимать, что каждая комбинация раскрыта конкретно, если ее получают, принимая во внимание заданные зависимости и множественные зависимости. А именно вариан- 14 029644
ты осуществления изобретения, полученные из каскадов более чем трех вариантов осуществления изобретения, зависимых друг от друга, могут быть истолкованы при соблюдении заданных зависимостей и множественных зависимостей, и таким образом подразумеваются как раскрытые конкретно. Репрезентативными примерами вариантов осуществления изобретения, которые возможны на основе зависимостей вариантов осуществления изобретения 1) - 45), как раскрыто выше, и которые вследствие этого предполагаются и при этом конкретно раскрыты в индивидуальной форме, являются следующие:
1, 1Р+1, 2+1Р+1, 3+1Р+1, 4+1Р+1, 5+1Р+1, 6+1Р+1, ΥΙΟ, Υ9, Υ8, Υ7, 7+Υ10,
7+Υ9, Υ6, Υ5, 8+Υ10, 8+Υ9, 8+Υ8, 8+Υ7, 8+7+Υ10, 8+7+Υ9, Υ4, Υ3, 9+Υ10,
9+Υ9, 9+Υ6, 9+Υ5, 9+8+Υ10, 9+8+Υ9, 9+8+Υ8, 9+8+Υ7, 9+8+7+Υ10, 9+8+7+Υ9,
10+3+1Р+1, 10+6+1Р+1, 10+Υ10, 10+Υ9, 10+Υ4, 10+Υ3, 10+9+Υ10, 10+9+Υ9,
10+9+Υ6, 10+9+Υ5, 10+9+8+Υ10, 10+9+8+Υ9, 10+9+8+Υ8, 10+9+8+Υ7,
10+9+8+7+Υ10, 10+9+8+7+Υ9, 11+3+1Р+1, 11+6+1Р+1, 11+Υ10, 11+Υ9,
11 + 10+3+1Р+1, 11+10+6+1Р+1, 11+10+Υ10, 11+10+Υ9, Υ2+3+1Ρ+1, Υ2+6+1Ρ+1,
Υ2+Υ10, Υ2+Υ9, Υ2+Υ6, Υ2+Υ5, Υ2+8+Υ10, Υ2+8+Υ9, Υ2+8+Υ8, Υ2+8+Υ7,
Υ2+8+7+Υ10, Υ2+8+7+Υ9, 12+3+1Р+1, 12+6+1Р+1, 12+Υ10, 12+Υ9, 12+Υ6,
12+Υ5, 12+8+Υ10, 12+8+Υ9, 12+8+Υ8, 12+8+Υ7, 12+8+7+Υ10, 12+8+7+Υ9,
12+11+3+1Р+1, 12+11+6+1Р+1, 12+11+Υ10, 12+11+Υ9, Υ1+3+1Ρ+1, Υ1+6+1Ρ+1,
Υ1+Υ10, Υ1+Υ9, Υ1+Υ4, Υ1+Υ3, Υ1+9+Υ10, Υ1+9+Υ9, Υ1+9+Υ6, Υ1+9+Υ5,
Υ1+9+8+Υ10, Υ1+9+8+Υ9, Υ1+9+8+Υ8, Υ1+9+8+Υ7, Υ1+9+8+7+Υ10,
Υ1+9+8+7+Υ9, 13+3+1Р+1, 13+6+1Р+1, 13+Υ10, 13+Υ9, 13+11+3+1Р+1,
13+11+6+1Р+1, 13+11+Υ10, 13+11+Υ9, 13+11+10+3+1Р+1, 13+11+10+6+1Р+1,
13+11+10+Υ10, 13+11+10+Υ9, 13+Υ2+3+1Ρ+1, 13+Υ2+6+1 Р+1, 13+Υ2+Υ10,
13+Υ2+Υ9, 13+Υ2+Υ6, 13+Υ2+Υ5, 13+Υ2+8+Υ10, 13+Υ2+8+Υ9, 13+Υ2+8+Υ8,
13+Υ2+8+Υ7, 13+Υ2+8+7+Υ10, 13+Υ2+8+7+Υ9, 13+12+3+1Р+1, 13+12+6+1Р+1,
13+12+Υ10, 13+12+Υ9, 13+12+Υ6, 13+12+Υ5, 13+12+8+Υ10, 13+12+8+Υ9,
13+12+8+Υ8, 13+12+8+Υ7, 13+12+8+7+Υ10, 13+12+8+7+Υ9, 13+12+11+3+1Р+1,
13+12+11+6+1Р+1, 13+12+11+Υ10, 13+12+11+Υ9, 13+Υ1+3+1Ρ+1,
13+Υ1+6+1Ρ+1, 13+Υ1+Υ10, 13+Υ1+Υ9, 13+Υ1+Υ4, 13+Υ1+Υ3, 13+Υ1+9+Υ10,
13+Υ1+9+Υ9, 13+Υ1+9+Υ6, 13+Υ1+9+Υ5, 13+Υ1+9+8+Υ10, 13+Υ1+9+8+Υ9,
13+Υ1+9+8+Υ8, 13+Υ1+9+8+Υ7, 13+Υ1+9+8+7+Υ10, 13+Υ1+9+8+7+Υ9,
14+3+1Р+1, 14+6+1Р+1, 14+Υ10, 14+Υ9, 14+12+3+1Р+1, 14+12+6+1Р+1,
14+12+Υ10, 14+12+Υ9, 14+12+Υ6, 14+12+Υ5, 14+12+8+Υ10, 14+12+8+Υ9,
14+12+8+Υ8, 14+12+8+Υ7, 14+12+8+7+Υ10, 14+12+8+7+Υ9, 14+12+11+3+1Р+1,
14+12+11+6+1Р+1, 14+12+11+Υ10, 14+12+11+Υ9, 14+Υ1+3+1Ρ+1,
14+Υ1+6+1Ρ+1, 14+Υ1+Υ10, 14+Υ1+Υ9, 14+Υ1+Υ4, 14+Υ1+Υ3, 14+Υ1+9+Υ10,
14+Υ1+9+Υ9, 14+Υ1+9+Υ6, 14+Υ1+9+Υ5, 14+Υ1+9+8+Υ10, 14+Υ1+9+ 8+Υ9,
14+Υ1+9+8+Υ8, 14+Υ1+9+8+Υ7, 14+Υ1+9+8+7+Υ10, 14+Υ1+9+8+7+Υ9,
15+13+3+1Р+1, 15+13+6+1Р+1, 15+13+Υ10, 15+13+Υ9, 15+13+11+3+1Р+1,
15+13+ 11+6+1Р+1, 15+13+11+Υ10, 15+13+11+Υ9, 15+13+11+10+3+1Р+1,
15+13+11 + 10+ 6+1Р+1, 15+13+11 + 10+Υ10, 15+13+11 + 10+Υ9, 15+13+Υ2+3+1 Р+1,
15+13+Υ2+6+ 1Р+1, 15+13+Υ2+Υ10, 15+13+Υ2+Υ9, 15+13+Υ2+Υ6,
15+13+Υ2+Υ5, 15+13+Υ2+8+Υ10, 15+13+Υ2+8+Υ9, 15+13+Υ2+8+Υ8,
15+13+Υ2+8+Υ7, 15+13+Υ2+8+7+Υ10, 15+13+Υ2+8+7+Υ9, Ζ8+3+1Ρ+1,
Ζ8+6+1Ρ+1, Ζ8+Υ10, Ζ8+Υ9, Ζ8+Υ6, Ζ8+Υ5, Ζ8+8+Υ10, Ζ8+8+Υ9, Ζ8+8+Υ8,
Ζ8+8+Υ7, Ζ8+8+7+Υ10, Ζ8+8+7+Υ9, Ζ8+11+3+1Р+1, Ζ8+11+6+1Р+1, Ζ8+11+Υ10,
Ζ8+11+Υ9, 15+13+Υ1+3+1Ρ+1, 15+13+Υ1+6+1Ρ+1, 15+13+Υ1+Υ10,
15+13+Υ1+Υ9, 15+13+Υ1+Υ4, 15+13+Υ1+Υ3, 15+13+Υ1+9+Υ10,
15+13+Υ1+9+Υ9, 15+13+Υ1+9+Υ6, 15+13+Υ1+9+Υ5, 15+13+Υ1+9+8+Υ10,
15+13+Υ1+9+8+Υ9, 15+13+Υ1+9+8+Υ8, 15+13+Υ1+9+8+Υ7,
15+13+Υ1+9+8+7+Υ10, 15+13+Υ1+9+8+7+Υ9, 16+13+3+1Р+1, 16+13+6+1Р+1,
16+13+Υ10, 16+13+Υ9, 16+13+11+3+1Р+1, 16+13+11+6+1Р+1, 16+13+11+Υ10,
16+13+11+Υ9, 16+13+11+10+ 3+1Р+1, 16+13+11+10+6+1Р+1, 16+13+11+10+Υ10,
16+13+11 + 10+Υ9, 16+13+Υ2+3+ 1Р+1, 16+13+Υ2+6+1Ρ+1, 16+13+Υ2+Υ10,
16+13+Υ2+Υ9, 16+13+Υ2+Υ6, 16+13+Υ2+Υ5, 16+13+Υ2+8+Υ10,
16+13+Υ2+8+Υ9, 16+13+Υ2+8+Υ8, 16+13+Υ2+ 8+Υ7, 16+13+Υ2+8+7+Υ10,
16+13+Υ2+8+7+Υ9, 16+13+12+3+1Р+1, 16+13+12+6+ 1Р+1, 16+13+12+Υ10,
16+13+12+Υ9, 16+13+12+Υ6, 16+13+12+Υ5, 16+13+12+8+Υ10, 16+13+12+8+Υ9,
16+13+12+8+Υ8, 16+13+12+8+Υ7, 16+13+12+8+7+Υ10, 16+13+12+ 8+7+Υ9,
16+13+12+11+3+1Р+1, 16+13+12+11+6+1Р+1, 16+13+12+11+Υ10,
16+13+12+11+Υ9, 16+13+Υ1+3+1Ρ+1, 16+13+Υ1+6+1Ρ+1, 16+13+Υ1+Υ10,
16+13+Υ1+Υ9, 16+13+Υ1+Υ4, 16+13+Υ1+Υ3, 16+13+Υ1+9+Υ10,
16+13+Υ1+9+Υ9, 16+13+Υ1+9+Υ6, 16+13+Υ1+9+Υ5, 16+13+Υ1+9+8+Υ10,
16+13+Υ1+9+8+Υ9, 16+13+Υ1+9+8+Υ8, 16+13+Υ1+9+8+Υ7,
16+13+Υ1+9+8+7+Υ10, 16+13+Υ1+9+8+7+Υ9, 17+13+3+1Р+1, 17+13+6+1Р+1,
17+13+Υ10, 17+13+Υ9, Ζ7+3+1Ρ+1, Ζ7+6+1Ρ+1, Ζ7+Υ10, Ζ7+Υ9, Ζ7+10+3+1 Р+1,
Ζ7+10+6+1Ρ+1, Ζ7+10+Υ10, Ζ7+10+Υ9, 17+13+Υ2+3+1Ρ+1, 17+13+Υ2+6+1Ρ+1,
17+13+Υ2+Υ10, 17+13+Υ2+Υ9, 17+13+Υ2+Υ6, 17+13+Υ2+Υ5, 17+13+Υ2+8+Υ10,
17+13+Υ2+8+Υ9, 17+13+Υ2+8+Υ8, 17+13+Υ2+8+Υ7, 17+13+Υ2+8+7+Υ10,
- 15 029644
17+13+Υ2+8+7+Υ9, Ζ6+3+1Ρ+1, Ζ6+6+1Ρ+1, Ζ6+Υ10, Ζ6+Υ9, Ζ6+Υ6, Ζ6+Υ5, Ζ6+8+Υ10, Ζ6+8+Υ9, Ζ6+8+Υ8, Ζ6+8+Υ7, Ζ6+8+7+Υ10, Ζ6+8+7+Υ9,
Ζ6+11+3+1Р+1, Ζ6+11+6+1Р+1, Ζ6+11+Υ10, Ζ6+11+Υ9, 17+13+Υ1+3+1Ρ+1,
17+13+Υ1+6+1Ρ+1, 17+13+Υ1+Υ10, 17+13+Υ1+Υ9, 17+13+Υ1+Υ4,
17+13+Υ1+Υ3, 17+13+Υ1+9+Υ10, 17+13+Υ1+9+Υ9, 17+13+Υ1+9+Υ6,
17+13+Υ1+9+Υ5, 17+13+Υ1+9+8+Υ10, 17+13+Υ1+9+8+Υ9, 17+13+Υ1+9+8+Υ8, 17+13+Υ1+9+8+Υ7, 17+13+Υ1+9+8+7+Υ10, 17+13+Υ1+9+8+7+Υ9, Ζ5+3+1Ρ+1, Ζ5+6+1Ρ+1, Ζ5+Υ10, Ζ5+Υ9, Ζ5+11+3+1Р+1, Ζ5+11+6+1Р+1, Ζ5+11+Υ10,
Ζ5+11+Υ9, Ζ5+11+10+3+1Р+1, Ζ5+11+10+6+1Р+1, Ζ5+11+10+Υ10,
Ζ5+11 + 10+Υ9, Ζ5+Υ2+3+1Ρ+1, Ζ5+Υ2+6+1Ρ+1, Ζ5+Υ2+Υ10, Ζ5+Υ2+Υ9,
Ζ5+Υ2+Υ6, Ζ5+Υ2+Υ5, Ζ5+Υ2+8+Υ10, Ζ5+Υ2+8+Υ9, Ζ5+Υ2+8+Υ8,
Ζ5+Υ2+8+Υ7, Ζ5+Υ2+8+7+Υ10, Ζ5+Υ2+8+7+Υ9, Ζ5+12+3+1Ρ+1, Ζ5+12+6+1 Р+1, Ζ5+12+Υ10, Ζ5+12+Υ9, Ζ5+12+Υ6, Ζ5+12+Υ5, Ζ5+12+8+Υ10, Ζ5+12+8+Υ9, Ζ5+12+8+Υ8, Ζ5+12+8+Υ7, Ζ5+12+8+7+Υ10, Ζ5+12+8+7+Υ9, Ζ5+12+11+3+1Р+1, Ζ5+12+11+6+1Р+1, Ζ5+12+11+Υ10, Ζ5+12+11+Υ9, Ζ5+Υ1+3+1Ρ+1,
Ζ5+Υ1+6+1Ρ+1, Ζ5+Υ1+Υ10, Ζ5+Υ1+Υ9, Ζ5+Υ1+Υ4, Ζ5+Υ1+Υ3, Ζ5+Υ1+9+Υ10, Ζ5+Υ1+9+Υ9, Ζ5+Υ1+9+Υ6, Ζ5+Υ1+9+Υ5, Ζ5+Υ1+9+8+Υ10, Ζ5+Υ1+9+8+Υ9, Ζ5+Υ1+9+8+Υ8, Ζ5+Υ1+9+8+Υ7, Ζ5+Υ1+9+8+7+Υ10, Ζ5+Υ1+9+8+7+Υ9,
18+17+13+3+1Р+1, 18+17+13+6+1Р+1, 18+17+13+Υ10, 18+17+13+Υ9,
18+Ζ7+3+1Ρ+1, 18+Ζ7+6+1Ρ+1, 18+Ζ7+Υ10, 18+Ζ7+Υ9, 18+Ζ7+10+3+1Р+1,
18+Ζ7+10+6+1 Р+1, 18+Ζ7+10+Υ10, 18+Ζ7+10+Υ9, 18+17+13+Υ2+3+1Ρ+1,
18+17+13+Υ2+6+1Ρ+1, 18+17+13+Υ2+Υ10, 18+17+13+Υ2+Υ9, 18+17+13+Υ2+Υ6, 18+17+13+Υ2+Υ5, 18+17+13+Υ2+8+Υ10, 18+17+13+Υ2+8+Υ9,
18+17+13+Υ2+8+Υ8, 18+17+13+Υ2+8+Υ7, 18+17+13+Υ2+8+7+Υ10,
18+17+13+Υ2+8+ 7+Υ9, 18+Ζ6+3+1Ρ+1, 18+Ζ6+6+1Р+1, 18+Ζ6+Υ10, 18+Ζ6+Υ9, 18+Ζ6+Υ6, 18+Ζ6+Υ5, 18+Ζ6+8+Υ10, 18+Ζ6+8+Υ9, 18+Ζ6+8+Υ8, 18+Ζ6+8+Υ7, 18+Ζ6+8+7+Υ10, 18+Ζ6+ 8+7+Υ9, 18+Ζ6+11+3+1Р+1, 18+Ζ6+11+6+1Р+1, 18+Ζ6+11+Υ10, 18+Ζ6+11+Υ9, 18+17+13+Υ1+3+1 Р+1, 18+17+13+Υ1+6+1 Р+1,
18+17+13+Υ1+Υ10, 18+17+13+Υ1+Υ9, 18+17+13+Υ1+Υ4, 18+17+13+Υ1+Υ3,
18+17+13+Υ1+9+Υ10, 18+17+13+Υ1+9+Υ9, 18+17+13+Υ1+9+Υ6,
18+17+13+Υ1+9+Υ5, 18+17+13+Υ1+9+8+Υ10, 18+17+13+Υ1+ 9+8+Υ9,
18+17+13+Υ1+9+8+Υ8, 18+17+13+Υ1+9+8+Υ7, 18+17+13+Υ1+9+8+7+Υ10,
18+17+13+Υ1+9+8+7+Υ9, Ζ4+3+1Ρ+1, Ζ4+6+1Ρ+1, Ζ4+Υ10, Ζ4+Υ9,
Ζ4+11+3+1Р+1, Ζ4+11+6+1Р+1, Ζ4+11+Υ10, Ζ4+11+Υ9, Ζ4+11 + 10+3+1Р+1,
Ζ4+11 +10+6+1 Р+1, Ζ4+11+10+Υ10, Ζ4+11 + 10+Υ9, Ζ4+Υ2+3+1Ρ+1,
Ζ4+Υ2+6+1Ρ+1, Ζ4+Υ2+Υ10, Ζ4+Υ2+Υ9, Ζ4+Υ2+Υ6, Ζ4+Υ2+Υ5, Ζ4+Υ2+8+Υ10, Ζ4+Υ2+8+Υ9, Ζ4+Υ2+8+Υ8, Ζ4+Υ2+8+Υ7, Ζ4+Υ2+8+7+Υ10, Ζ4+Υ2+8+7+Υ9, Ζ4+12+3+1Ρ+1, Ζ4+12+6+1Ρ+1, Ζ4+12+Υ10, Ζ4+12+Υ9, Ζ4+12+Υ6, Ζ4+12+Υ5, Ζ4+12+8+Υ10, Ζ4+12+8+Υ9, Ζ4+12+8+Υ8, Ζ4+12+8+Υ7, Ζ4+12+8+7+Υ10,
Ζ4+12+8+7+Υ9, Ζ4+12+11+3+1Ρ+1, Ζ4+12+11+6+1Р+1, Ζ4+12+11+Υ10,
Ζ4+12+11+Υ9, Ζ4+Υ1+3+1Ρ+1, Ζ4+Υ1+6+1Ρ+1, Ζ4+Υ1+Υ10, Ζ4+Υ1+Υ9,
Ζ4+Υ1+Υ4, Ζ4+Υ1+Υ3, Ζ4+Υ1+9+Υ10, Ζ4+Υ1+9+Υ9, Ζ4+Υ1+9+Υ6,
Ζ4+Υ1+9+Υ5, Ζ4+Υ1+9+8+Υ10, Ζ4+Υ1+9+8+Υ9, Ζ4+Υ1+9+8+Υ8,
Ζ4+Υ1+9+8+Υ7, Ζ4+Υ1+9+8+7+Υ10, Ζ4+Υ1+9+8+7+Υ9, Ζ3+3+1Ρ+1, Ζ3+6+1Ρ+1, Ζ3+Υ10, Ζ3+Υ9, Ζ3+11+3+1Р+1, Ζ3+11+6+1Р+1, Ζ3+11+Υ10, Ζ3+11+Υ9,
Ζ3+11+10+3+1Р+1, Ζ3+11 + 10+6+1Р+1, Ζ3+11+10+Υ10, Ζ3+11 + 10+Υ9, Ζ3+Υ2+3+1Ρ+1, Ζ3+Υ2+6+1Ρ+1, Ζ3+Υ2+Υ10, Ζ3+Υ2+Υ9, Ζ3+Υ2+Υ6,
Ζ3+Υ2+Υ5, Ζ3+Υ2+8+Υ10, Ζ3+Υ2+8+Υ9, Ζ3+Υ2+8+Υ8, Ζ3+Υ2+8+Υ7,
Ζ3+Υ2+8+7+Υ10, Ζ3+Υ2+8+7+Υ9, Ζ3+12+3+1 Р+1, Ζ3+12+6+1Ρ+1, Ζ3+12+Υ10, Ζ3+12+Υ9, Ζ3+12+Υ6, Ζ3+12+Υ5, Ζ3+12+8+Υ10, Ζ3+12+8+Υ9, Ζ3+12+8+Υ8, Ζ3+12+8+Υ7, Ζ3+12+8+7+Υ10, Ζ3+12+8+7+Υ9, Ζ3+12+11+3+1Р+1,
Ζ3+12+11+6+1Р+1, Ζ3+12+11+Υ10, Ζ3+12+11+Υ9, Ζ3+Υ1+3+1Ρ+1,
Ζ3+Υ1+6+1Ρ+1, Ζ3+Υ1+Υ10, Ζ3+Υ1+Υ9, Ζ3+Υ1+Υ4, Ζ3+Υ1+Υ3, Ζ3+Υ1+9+Υ10, Ζ3+Υ1+9+Υ9, Ζ3+Υ1+9+Υ6, Ζ3+Υ1+9+Υ5, Ζ3+Υ1+9+8+Υ10, Ζ3+Υ1+9+8+Υ9, Ζ3+Υ1+9+8+Υ8, Ζ3+Υ1+9+8+Υ7, Ζ3+Υ1+9+8+7+Υ10, Ζ3+Υ1+9+8+7+Υ9,
Ζ2+3+1Ρ+1, Ζ2+6+1Ρ+1, Ζ2+Υ10, Ζ2+Υ9, Ζ2+11+3+1Р+1, Ζ2+11+6+1Р+1,
Ζ2+11+Υ10, Ζ2+11+Υ9, Ζ2+11+10+3+1Р+1, Ζ2+11+10+6+1Р+1, Ζ2+11+10+Υ10, Ζ2+11+10+Υ9, Ζ2+Υ2+3+1Ρ+1, Ζ2+Υ2+6+1Ρ+1, Ζ2+Υ2+Υ10, Ζ2+Υ2+Υ9,
Ζ2+Υ2+Υ6, Ζ2+Υ2+Υ5, Ζ2+Υ2+8+Υ10, Ζ2+Υ2+8+Υ9, Ζ2+Υ2+8+Υ8,
Ζ2+Υ2+8+Υ7, Ζ2+Υ2+8+7+Υ10, Ζ2+Υ2+8+7+Υ9, Ζ2+12+3+1Ρ+1, Ζ2+12+6+1Ρ+1, Ζ2+12+Υ10, Ζ2+12+Υ9, Ζ2+12+Υ6, Ζ2+12+Υ5, Ζ2+12+8+Υ10, Ζ2+12+8+Υ9, Ζ2+12+8+Υ8, Ζ2+12+8+Υ7, Ζ2+12+8+7+Υ10, Ζ2+12+8+7+Υ9, Ζ2+12+11+3+1Р+1, Ζ2+12+11+6+1Р+1, Ζ2+12+11+Υ10, Ζ2+12+11+Υ9, Ζ2+Υ1+3+1Ρ+1,
Ζ2+Υ1+6+1Ρ+1, Ζ2+Υ1+Υ10, Ζ2+Υ1+Υ9, Ζ2+Υ1+Υ4, Ζ2+Υ1+Υ3, Ζ2+Υ1+9+Υ10,
Ζ2+Υ1+9+Υ9, Ζ2+Υ1+9+Υ6, Ζ2+Υ1+9+Υ5, Ζ2+Υ1+9+8+Υ10, Ζ2+Υ1+9+8+Υ9,
Ζ2+Υ1+9+8+Υ8, Ζ2+Υ1+9+8+Υ7, Ζ2+Υ1+9+8+7+Υ10, Ζ2+Υ1+9+8+7+Υ9,
Ζ1+3+1Ρ+1, Ζ1+6+1Ρ+1, Ζ1+Υ10, Ζ1+Υ9, Ζ1+11+3+1Р+1, Ζ1+11+6+1Р+1,
Ζ1+11+Υ10, Ζ1+11+Υ9, Ζ1+11+10+3+1Ρ+1, Ζ1+11+10+6+1Ρ+1, Ζ1+11+10+Υ10,
- 16 029644
Ζ1+11+10+Υ9, Ζ1+Υ2+3+1Ρ+1, Ζ1+Υ2+6+1Ρ+1, Ζ1+Υ2+Υ10, Ζ1+Υ2+Υ9,
Ζ1+Υ2+Υ6, Ζ1+Υ2+Υ5, Ζ1+Υ2+8+Υ10, Ζ1+Υ2+8+Υ9, Ζ1+Υ2+8+Υ8,
Ζ1+Υ2+8+Υ7, Ζ1+Υ2+8+7+Υ10, Ζ1+Υ2+8+7+Υ9, Ζ1+12+3+1Ρ+1, Ζ1+12+6+1Ρ+1, Ζ1+12+Υ10, Ζ1+12+Υ9, Ζ1 + 12+Υ6, Ζ1 + 12+Υ5, Ζ1+12+8+Υ10, Ζ1+12+8+Υ9, Ζ1+12+8+Υ8, Ζ1+12+8+Υ7, Ζ1+12+8+7+Υ10, Ζ1 + 12+8+7+Υ9, Ζ1+12+11+3+1Р+1, Ζ1 + 12+11+6+1Р+1, Ζ1 + 12+11+Υ10, Ζ1 + 12+11+Υ9, Ζ1+Υ1+3+1Ρ+1,
Ζ1+Υ1+6+1Ρ+1, Ζ1+Υ1+Υ10, Ζ1+Υ1+Υ9, Ζ1+Υ1+Υ4, Ζ1+Υ1+Υ3, Ζ1+Υ1+9+Υ10, Ζ1+Υ1+9+Υ9, Ζ1+Υ1+9+Υ6, Ζ1+Υ1+9+Υ5, Ζ1+Υ1+9+8+Υ10, Ζ1+Υ1+9+8+Υ9, Ζ1+Υ1+9+8+Υ8, Ζ1+Υ1+9+8+Υ7, Ζ1+Υ1+9+8+7+Υ10, Ζ1+Υ1+9+8+7+Υ9,
20+17+13+3+1Р+1, 20+17+13+6+1Р+1, 20+17+13+Υ10, 20+17+13+Υ9,
20+Ζ7+3+1Ρ+1, 20+Ζ7+6+1Ρ+1, 20+Ζ7+Υ10, 20+Ζ7+Υ9, 20+Ζ7+10+3+1Ρ+1,
20+Ζ7+10+6+1Ρ+1, 20+Ζ7+10+Υ10, 20+Ζ7+10+Υ9, 20+17+13+Υ2+3+1Ρ+1,
20+17+13+Υ2+6+1Ρ+1, 20+17+13+Υ2+Υ10, 20+17+13+Υ2+Υ9, 20+17+13+Υ2+Υ6, 20+17+13+Υ2+Υ5, 20+17+13+Υ2+8+Υ10, 20+17+13+Υ2+8+Υ9,
20+17+13+Υ2+8+Υ8, 20+17+13+Υ2+8+Υ7, 20+17+13+Υ2+8+7+Υ10,
20+17+13+Υ2+8+7+Υ9, 20+Ζ6+3+1Ρ+1, 20+Ζ6+6+1Ρ+1, 20+Ζ6+Υ10, 20+Ζ6+Υ9, 20+Ζ6+Υ6, 20+Ζ6+Υ5, 20+Ζ6+8+Υ10, 20+Ζ6+8+Υ9, 20+Ζ6+8+Υ8, 20+Ζ6+8+Υ7, 20+Ζ6+8+7+Υ10, 20+Ζ6+8+7+Υ9, 20+Ζ6+11+3+1Р+1, 20+Ζ6+11+6+1 Р+1,
20+Ζ6+11+Υ10, 20+Ζ6+11+Υ9, 20+17+13+Υ1+3+1Ρ+1, 20+17+13+Υ1+6+1Ρ+1, 20+17+13+Υ1+Υ10, 20+17+13+Υ1+Υ9, 20+17+13+Υ1+Υ4, 20+17+13+Υ1+Υ3,
20+17+13+Υ1+9+Υ10, 20+17+13+Υ1+9+Υ9, 20+17+13+Υ1+9+Υ6,
20+17+13+Υ1+9+Υ5, 20+17+13+Υ1+9+8+Υ10, 20+17+13+Υ1+9+8+Υ9,
20+17+13+Υ1+9+8+Υ8, 20+17+13+Υ1+9+8+Υ7, 20+17+13+Υ1+9+8+7+Υ10,
20+17+13+Υ1+9+8+7+Υ9, 20+Ζ5+3+1Ρ+1, 20+Ζ5+6+1Ρ+1, 20+Ζ5+Υ10,
20+Ζ5+Υ9, 20+Ζ5+11+3+1Р+1, 20+Ζ5+11+6+1Р+1, 20+Ζ5+11+Υ10,
20+Ζ5+11+Υ9, 20+Ζ5+11+10+3+1Р+1, 20+Ζ5+11 + 10+6+1 Р+1, 20+Ζ5+11 + 10+Υ10, 20+Ζ5+11+10+Υ9, 20+Ζ5+Υ2+3+1Ρ+1, 20+Ζ5+Υ2+6+1Ρ+1, 20+Ζ5+Υ2+Υ10,
20+Ζ5+Υ2+Υ9, 20+Ζ5+Υ2+Υ6, 20+Ζ5+Υ2+Υ5, 20+Ζ5+Υ2+8+Υ10,
20+Ζ5+Υ2+8+Υ9, 20+Ζ5+Υ2+8+Υ8, 20+Ζ5+Υ2+8+Υ7, 20+Ζ5+Υ2+8+7+Υ10,
20+Ζ5+Υ2+8+7+Υ9, 20+Ζ5+12+3+1Ρ+1, 20+Ζ5+12+6+1Ρ+1, 20+Ζ5+12+Υ10,
20+Ζ5+12+Υ9, 20+Ζ5+12+Υ6, 20+Ζ5+12+Υ5, 20+Ζ5+12+8+Υ10, 20+Ζ5+12+8+Υ9, 20+Ζ5+12+8+Υ8, 20+Ζ5+12+8+Υ7, 20+Ζ5+12+8+7+Υ10, 20+Ζ5+12+8+7+Υ9,
20+Ζ5+12+11+3+1Р+1, 20+Ζ5+12+11+6+1Р+1, 20+Ζ5+12+11+Υ10,
20+Ζ5+12+11+Υ9, 20+Ζ5+Υ1+3+1 Р+1, 20+Ζ5+Υ1+6+1 Р+1, 20+Ζ5+Υ1+Υ10,
20+Ζ5+Υ1+Υ9, 20+Ζ5+Υ1+Υ4, 20+Ζ5+Υ1+Υ3, 20+Ζ5+Υ1+9+Υ10,
20+Ζ5+Υ1+9+Υ9, 20+Ζ5+Υ1+9+Υ6, 20+Ζ5+Υ1+9+Υ5, 20+Ζ5+Υ1+9+8+Υ10,
20+Ζ5+Υ1+9+8+Υ9, 20+Ζ5+Υ1+9+8+Υ8, 20+Ζ5+Υ1+9+8+Υ7,
20+Ζ5+Υ1+9+8+7+Υ10, 20+Ζ5+Υ1+9+8+7+Υ9, 20+18+17+13+3+1Р+1,
20+18+17+13+6+1Р+1, 20+18+17+13+Υ10, 20+18+17+13+Υ9, 20+18+Ζ7+3+1Ρ+1, 20+18+Ζ7+6+1 Р+1, 20+18+Ζ7+Υ10, 20+18+Ζ7+Υ9, 20+18+Ζ7+10+3+1Ρ+1, 20+18+Ζ7+10+6+1Р+1, 20+18+Ζ7+10+Υ10,
20+18+17+13+Υ2+3+1Ρ+1, 20+18+17+13+Υ2+6+1Ρ+1,
20+18+ 17+13+Υ2+Υ9, 20+18+17+13+Υ2+Υ6,
20+18+17+13+Υ2+8+Υ10, 20+18+17+13+Υ2+8+Υ9,
20+18+17+13+Υ2+8+Υ7, 20+18+17+ 13+Υ2+8+7+Υ10, 20+18+17+13+Υ2+8+7+Υ9, 20+18+Ζ6+3+1Ρ+1, 20+18+Ζ6+6+1Ρ+1, 20+18+Ζ6+Υ10, 20+18+Ζ6+Υ9,
20+18+Ζ6+Υ6, 20+18+Ζ6+Υ5, 20+18+Ζ6+8+Υ10, 20+18+Ζ6+8+Υ9,
20+18+Ζ6+8+Υ8, 20+18+Ζ6+8+Υ7, 20+18+Ζ6+8+7+Υ10, 20+18+Ζ6+8+7+Υ9, 20+18+Ζ6+11+3+1Р+1, 20+18+Ζ6+11+6+1Р+1, 20+18+Ζ6+11+Υ10,
20+18+Ζ6+11+Υ9, 20+18+17+13+Υ1+3+1Р+1, 20+18+17+13+Υ1+6+1 Р+1,
20+18+17+13+Υ1+Υ10, 20+18+17+13+Υ1+Υ9, 20+18+17+13+Υ1+Υ4,
20+18+17+13+ Υ1+Υ3, 20+18+17+13+Υ1+9+Υ10, 20+18+17+13+Υ1+9+Υ9,
20+18+17+13+Υ1+9+Υ6, 20+18+17+13+Υ1+9+Υ5, 20+18+17+13+Υ1+9+8+Υ10,
20+18+17+13+Υ1+9+8+Υ9, 20+18+17+13+Υ1+9+8+Υ8,
20+18+17+13+Υ1+9+8+Υ7, 20+18+17+13+Υ1+9+8+7+Υ10,
20+18+17+13+Υ1+9+8+7+Υ9, 22+13+3+1Р+1, 22+13+6+1Р+1, 22+13+Υ10,
22+13+Υ9, 22+13+11+3+1Р+1, 22+13+11+6+1Р+1, 22+13+11+Υ10, 22+13+11+Υ9, 22+13+11+10+3+1Р+1, 22+13+11+10+6+1Р+1, 22+13+11+10+Υ10,
22+13+11+10+Υ9, 22+13+Υ2+3+1Ρ+1, 22+13+Υ2+6+1Ρ+1, 22+13+Υ2+Υ10,
22+13+Υ2+Υ9, 22+13+Υ2+Υ6, 22+13+Υ2+Υ5, 22+13+Υ2+8+Υ10,
22+13+Υ2+8+Υ9, 22+13+Υ2+8+Υ8, 22+13+Υ2+8+Υ7, 22+13+Υ2+8+7+Υ10,
22+13+Υ2+8+7+Υ9, 22+13+12+3+1Р+1, 22+13+12+6+1Р+1, 22+13+12+Υ10,
22+13+12+Υ9, 22+13+12+Υ6, 22+13+12+Υ5, 22+13+12+8+Υ10, 22+13+12+8+Υ9, 22+13+12+8+Υ8, 22+13+12+8+Υ7, 22+13+12+8+7+Υ10, 22+13+12+8+7+Υ9,
22+13+12+11+3+1Р+1, 22+13+12+11+6+1Р+1, 22+13+12+11+Υ10,
22+13+12+11+Υ9, 22+13+Υ1+3+1Ρ+1, 22+13+Υ1+6+1Ρ+1, 22+13+Υ1+Υ10,
22+13+Υ1+Υ9, 22+13+Υ1+Υ4, 22+13+Υ1+Υ3, 22+13+Υ1+9+Υ10,
22+13+Υ1+9+Υ9, 22+13+Υ1+9+Υ6, 22+13+Υ1+9+Υ5, 22+13+Υ1+9+8+Υ10,
20+18+Ζ7+10+Υ9, 20+18+17+13+Υ2+Υ10, 20+18+17+13+Υ2+Υ5, 20+18+17+13+Υ2+8+Υ8,
- 17 029644
22+13+Υ1+9+8+Υ9, 22+13+Υ1+9+8+Υ8, 22+13+Υ1+9+8+Υ7,
22+13+Υ1+9+8+7+Υ10, 22+13+Υ1+9+8+7+Υ9, 23+13+3+1Р+1, 23+13+6+1Р+1,
23+13+Υ10, 23+13+Υ9, 23+13+11+3+1Р+1, 23+13+11+6+1Р+1, 23+13+11+Υ10,
23+13+11+Υ9, 23+13+11+10+3+1Р+1, 23+13+11 + 10+6+1Р+1, 23+13+11+10+Υ10,
23+13+11+10+Υ9, 23+13+Υ2+3+1Ρ+1, 23+13+Υ2+6+1Ρ+1, 23+13+Υ2+Υ10,
23+13+Υ2+Υ6, 23+13+Υ2+Υ5, 23+13+Υ2+8+Υ10,
23+13+Υ2+8+Υ8, 23+13+Υ2+8+Υ7, 23+13+Υ2+8+7+Υ10,
23+13+12+3+1Ρ+1, 23+13+12+6+1Ρ+1, 23+13+12+Υ10,
23+13+Υ2+Υ9,
23+13+Υ2+8+Υ9,
23+13+Υ2+8+7+Υ9,
23+13+12+Υ9, 23+13+12+Υ6, 23+13+12+Υ5, 23+13+12+8+Υ10, 23+13+12+8+Υ9, 23+13+12+8+Υ8, 23+13+12+8+Υ7, 23+13+12+8+7+Υ10, 23+13+12+8+7+Υ9,
23+13+12+11+3+1Ρ+1, 23+13+12+11+6+1Ρ+1, 23+13+12+11+Υ10,
23+13+12+11+Υ9, 23+13+Υ1+3+1Ρ+1, 23+13+Υ1+6+1Ρ+1, 23+13+Υ1+Υ10,
23+13+Υ1+Υ9, 23+13+Υ1+Υ4, 23+13+Υ1+Υ3, 23+13+Υ1+9+Υ10,
23+13+Υ1+9+Υ9, 23+13+Υ1+9+Υ6, 23+13+Υ1+9+Υ5, 23+13+Υ1+9+8+Υ10,
23+13+Υ1+9+8+Υ9, 23+13+Υ1+9+8+Υ8, 23+13+Υ1+9+8+Υ7,
23+13+Υ1+9+8+7+Υ10, 23+13+Υ1+9+8+7+Υ9, 24+13+3+1Ρ+1, 24+13+6+1Ρ+1, 24+13+Υ10, 24+13+Υ9, 24+13+11+3+1Ρ+1, 24+13+11+6+1Ρ+1, 24+13+11+Υ10, 24+13+11+Υ9, 24+13+11+10+3+1Ρ+1, 24+13+11+10+6+1Ρ+1, 24+13+11+10+Υ10, 24+13+11+10+Υ9, 24+13+Υ2+3+1Ρ+1, 24+13+Υ2+6+1Ρ+1, 24+13+Υ2+Υ10,
24+13+Υ2+Υ9, 24+13+Υ2+Υ6, 24+13+Υ2+Υ5, 24+13+Υ2+8+Υ10,
24+13+Υ2+8+Υ9, 24+13+Υ2+8+Υ8, 24+13+Υ2+8+Υ7, 24+13+Υ2+8+7+Υ10,
24+13+Υ2+8+7+Υ9, 24+13+12+3+1Ρ+1, 24+13+12+6+1Ρ+1, 24+13+12+Υ10,
24+13+12+Υ9, 24+13+12+Υ6, 24+13+12+Υ5, 24+13+12+8+Υ10, 24+13+12+8+Υ9, 24+13+12+8+Υ8, 24+13+12+8+Υ7, 24+13+12+8+7+Υ10, 24+13+12+8+7+Υ9,
24+13+12+11+3+1Ρ+1, 24+13+12+11+6+1Ρ+1, 24+13+12+11+Υ10,
24+13+12+11+Υ9, 24+13+Υ1+3+1Ρ+1, 24+13+Υ1+6+1Ρ+1, 24+13+Υ1+Υ10,
24+13+Υ1+Υ9, 24+13+Υ1+Υ4, 24+13+Υ1+Υ3, 24+13+Υ1+9+Υ10,
24+13+Υ1+9+Υ9, 24+13+Υ1+9+Υ6, 24+13+Υ1+9+Υ5, 24+13+Υ1+9+8+Υ10,
24+13+Υ1+9+8+Υ9, 24+13+Υ1+9+8+Υ8, 24+13+Υ1+9+8+Υ7,
24+13+Υ1+9+8+7+Υ10, 24+13+Υ1+9+8+7+Υ9, 24+17+13+3+1Ρ+1,
24+17+13+6+1Ρ+1, 24+17+13+Υ10, 24+17+13+Υ9, 24+Ζ7+3+1Ρ+1,
24+Ζ7+6+1Ρ+1, 24+Ζ7+Υ10, 24+Ζ7+Υ9, 24+Ζ7+10+3+1 Ρ+1, 24+Ζ7+10+6+1 Ρ+1, 24+Ζ7+10+Υ10, 24+Ζ7+10+Υ9, 24+17+13+Υ2+3+1Ρ+1, 24+17+13+Υ2+6+1Ρ+1, 24+17+13+Υ2+Υ10, 24+17+13+Υ2+Υ9, 24+17+13+Υ2+Υ6, 24+17+13+Υ2+Υ5,
24+17+13+Υ2+8+Υ10, 24+17+13+Υ2+8+Υ9, 24+17+13+Υ2+8+Υ8,
24+17+13+Υ2+8+Υ7, 24+17+13+Υ2+8+7+Υ10, 24+17+13+Υ2+8+7+Υ9,
24+Ζ6+3+1Ρ+1, 24+Ζ6+6+1Ρ+1, 24+Ζ6+Υ10, 24+Ζ6+Υ9, 24+Ζ6+Υ6, 24+Ζ6+Υ5, 24+Ζ6+8+Υ10, 24+Ζ6+8+Υ9, 24+Ζ6+8+Υ8, 24+Ζ6+8+Υ7, 24+Ζ6+8+7+Υ10,
24+Ζ6+8+7+Υ9, 24+Ζ6+11+3+1Ρ+1, 24+Ζ6+11+6+1Ρ+1, 24+Ζ6+11+Υ10,
24+Ζ6+11+Υ9, 24+17+13+Υ1+3+1Ρ+1, 24+17+13+Υ1+6+1Ρ+1,
24+17+13+Υ1+Υ10, 24+17+13+Υ1+Υ9, 24+17+13+Υ1+Υ4, 24+17+13+Υ1+Υ3,
24+17+13+Υ1+9+Υ10, 24+17+13+Υ1+9+Υ9, 24+17+13+Υ1+9+Υ6,
24+17+13+Υ1+9+Υ5, 24+17+13+Υ1+9+8+Υ10, 24+17+13+Υ1+9+8+Υ9,
24+17+13+Υ1+9+8+Υ8, 24+17+13+Υ1+9+8+Υ7, 24+17+13+Υ1+9+8+7+Υ10,
24+17+13+Υ1+9+8+7+Υ9, 25+13+3+1Ρ+1, 25+13+6+1Ρ+1, 25+13+Υ10, 25+13+Υ9, 25+13+11+3+1Ρ+1, 25+13+11+6+1Ρ+1, 25+13+11+Υ10, 25+13+11+Υ9,
25+13+11+10+3+1Ρ+1, 25+13+11 + 10+6+1Ρ+1, 25+13+11 + 10+Υ10,
25+13+11+10+Υ9, 25+13+Υ2+3+1Ρ+1, 25+13+Υ2+6+1Ρ+1, 25+13+Υ2+Υ10,
25+13+Υ2+Υ9, 25+13+Υ2+Υ6, 25+13+Υ2+Υ5, 25+13+Υ2+8+Υ10,
25+13+Υ2+8+Υ9, 25+13+Υ2+8+Υ8, 25+13+Υ2+8+Υ7, 25+13+Υ2+8+7+Υ10,
25+13+Υ2+8+7+Υ9, 25+13+12+3+1Ρ+1, 25+13+12+6+1Ρ+1, 25+13+12+Υ10,
25+13+12+Υ9, 25+13+12+Υ6, 25+13+12+Υ5, 25+13+12+8+Υ10, 25+13+12+8+Υ9, 25+13+12+8+Υ8, 25+13+12+8+Υ7, 25+13+12+8+7+Υ10, 25+13+12+8+7+Υ9,
25+13+12+11+3+1Ρ+1, 25+13+12+11+6+1Ρ+1, 25+13+12+11+Υ10,
25+13+12+11+Υ9, 25+13+Υ1+3+1Ρ+1, 25+13+Υ1+6+1Ρ+1, 25+13+Υ1+Υ10,
25+13+Υ1+Υ9, 25+13+Υ1+Υ4, 25+13+Υ1+Υ3, 25+13+Υ1+9+Υ10,
25+13+Υ1+9+Υ9, 25+13+Υ1+9+Υ6, 25+13+Υ1+9+Υ5, 25+13+Υ1+9+8+Υ10,
25+13+Υ1+9+8+Υ9, 25+13+Υ1+9+8+Υ8, 25+13+Υ1+9+8+Υ7,
25+13+Υ1+9+8+7+Υ10, 25+13+Υ1+9+8+7+Υ9, 25+Ζ4+3+1Ρ+1, 25+Ζ4+6+1Ρ+1, 25+Ζ4+Υ10, 25+Ζ4+Υ9, 25+Ζ4+11+3+1Ρ+1, 25+Ζ4+11+6+1Ρ+1, 25+Ζ4+11+Υ10, 25+Ζ4+11+Υ9, 25+Ζ4+11+10+3+1Ρ+1, 25+Ζ4+11+10+6+1Ρ+1, 25+Ζ4+11+10+Υ10, 25+Ζ4+11+10+Υ9, 25+Ζ4+Υ2+3+1Ρ+1, 25+Ζ4+Υ2+6+1Ρ+1, 25+Ζ4+Υ2+Υ10,
25+Ζ4+Υ2+Υ9, 25+Ζ4+Υ2+Υ6, 25+Ζ4+Υ2+Υ5, 25+Ζ4+Υ2+8+Υ10,
25+Ζ4+Υ2+8+Υ9, 25+Ζ4+Υ2+8+Υ8, 25+Ζ4+Υ2+8+Υ7, 25+Ζ4+Υ2+8+7+Υ10,
25+Ζ4+Υ2+8+7+Υ9, 25+Ζ4+12+3+1Ρ+1, 25+Ζ4+12+6+1 Ρ+1, 25+Ζ4+12+Υ10,
25+Ζ4+12+Υ9, 25+Ζ4+12+Υ6, 25+Ζ4+12+Υ5, 25+Ζ4+12+8+Υ10, 25+Ζ4+12+8+Υ9,
25+Ζ4+12+8+Υ8, 25+Ζ4+12+8+Υ7, 25+Ζ4+12+8+7+Υ10, 25+Ζ4+12+8+7+Υ9,
25+Ζ4+12+11+3+1Ρ+1, 25+Ζ4+12+11+6+1 Ρ+1, 25+Ζ4+12+11+Υ10,
- 18 029644
25+Ζ4+12+11+Υ9, 25+Ζ4+Υ1+3+1Ρ+1, 25+Ζ4+Υ1+6+1Ρ+1, 25+Ζ4+Υ1+Υ10,
25+Ζ4+Υ1+Υ9, 25+Ζ4+Υ1+Υ4, 25+Ζ4+Υ1+Υ3, 25+Ζ4+Υ1+9+Υ10,
25+Ζ4+Υ1+9+Υ9, 25+Ζ4+Υ1+9+Υ6, 25+Ζ4+Υ1+9+Υ5, 25+Ζ4+Υ1+9+8+Υ10,
25+Ζ4+Υ1+9+8+Υ9, 25+Ζ4+Υ1+9+8+Υ8, 25+Ζ4+Υ1+9+8+Υ7,
25+Ζ4+Υ1+9+8+7+Υ10, 25+Ζ4+Υ1+9+8+7+Υ9, 25+Ζ3+3+1Ρ+1, 25+Ζ3+6+1Ρ+1, 25+Ζ3+Υ10, 25+Ζ3+Υ9, 25+Ζ3+11+3+1Ρ+1, 25+Ζ3+11+6+1Ρ+1, 25+Ζ3+11+Υ10, 25+Ζ3+11+Υ9, 25+Ζ3+11+10+3+1Ρ+1, 25+Ζ3+11+10+6+1Ρ+1, 25+Ζ3+11+10+Υ10, 25+Ζ3+11+10+Υ9, 25+Ζ3+Υ2+3+1Ρ+1, 25+Ζ3+Υ2+6+1Ρ+1, 25+Ζ3+Υ2+Υ10,
25+Ζ3+Υ2+Υ9, 25+Ζ3+Υ2+Υ6, 25+Ζ3+Υ2+Υ5, 25+Ζ3+Υ2+8+Υ10,
25+Ζ3+Υ2+8+Υ9, 25+Ζ3+Υ2+8+Υ8, 25+Ζ3+Υ2+8+Υ7, 25+Ζ3+Υ2+8+7+Υ10,
25+Ζ3+Υ2+8+7+Υ9, 25+Ζ3+12+3+1Ρ+1, 25+Ζ3+12+6+1 Р+1, 25+Ζ3+12+Υ10,
25+Ζ3+12+Υ9, 25+Ζ3+12+Υ6, 25+Ζ3+12+Υ5, 25+Ζ3+12+8+Υ10, 25+Ζ3+12+8+Υ9, 25+Ζ3+12+8+Υ8, 25+Ζ3+12+8+Υ7, 25+Ζ3+12+8+7+Υ10, 25+Ζ3+12+8+7+Υ9,
25+Ζ3+12+11+3+1Ρ+1, 25+Ζ3+12+11+6+1Ρ+1, 25+Ζ3+12+11+Υ10,
25+Ζ3+12+11+Υ9, 25+Ζ3+Υ1+3+1Ρ+1, 25+Ζ3+Υ1+6+1Ρ+1, 25+Ζ3+Υ1+Υ10,
25+Ζ3+Υ1+Υ9, 25+Ζ3+Υ1+Υ4, 25+Ζ3+Υ1+Υ3, 25+Ζ3+Υ1+9+Υ10,
25+Ζ3+Υ1+9+Υ9, 25+Ζ3+Υ1+9+Υ6, 25+Ζ3+Υ1+9+Υ5, 25+Ζ3+Υ1+9+8+Υ10,
25+Ζ3+Υ1+9+8+Υ9, 25+Ζ3+Υ1+9+8+Υ8, 25+Ζ3+Υ1+9+8+Υ7,
25+Ζ3+Υ1+9+8+7+Υ10, 25+Ζ3+Υ1+9+8+7+Υ9, 25+Ζ2+3+1Ρ+1, 25+Ζ2+6+1Ρ+1, 25+Ζ2+Υ10, 25+Ζ2+Υ9, 25+Ζ2+11+3+1Ρ+1, 25+Ζ2+11+6+1Ρ+1, 25+Ζ2+11+Υ10, 25+Ζ2+11+Υ9, 25+Ζ2+11+10+3+1Ρ+1, 25+Ζ2+11+10+6+1 Ρ+1, 25+Ζ2+11+10+Υ10, 25+Ζ2+11 + 10+Υ9, 25+Ζ2+Υ2+3+1Ρ+1, 25+Ζ2+Υ2+6+1Ρ+1, 25+Ζ2+Υ2+Υ10,
25+Ζ2+Υ2+Υ9, 25+Ζ2+Υ2+Υ6, 25+Ζ2+Υ2+Υ5, 25+Ζ2+Υ2+8+Υ10,
25+Ζ2+Υ2+8+Υ9, 25+Ζ2+Υ2+8+Υ8, 25+Ζ2+Υ2+8+Υ7, 25+Ζ2+Υ2+8+7+Υ10,
25+Ζ2+Υ2+8+7+Υ9, 25+Ζ2+12+3+1Ρ+1, 25+Ζ2+12+6+1 Ρ+1, 25+Ζ2+12+Υ10,
25+Ζ2+12+Υ9, 25+Ζ2+12+Υ6, 25+Ζ2+12+Υ5, 25+Ζ2+12+8+Υ10, 25+Ζ2+12+8+Υ9, 25+Ζ2+12+8+Υ8, 25+Ζ2+12+8+Υ7, 25+Ζ2+12+8+7+Υ10, 25+Ζ2+12+8+7+Υ9,
25+Ζ2+12+11+3+1Ρ+1, 25+Ζ2+12+11+6+1Ρ+1, 25+Ζ2+12+11+Υ10,
25+Ζ2+12+11+Υ9, 25+Ζ2+Υ1+3+1 Ρ+1, 25+Ζ2+Υ1+6+1 Ρ+1, 25+Ζ2+Υ1+Υ10,
25+Ζ2+Υ1+Υ9, 25+Ζ2+Υ1+Υ4, 25+Ζ2+Υ1+Υ3, 25+Ζ2+Υ1+9+Υ10,
25+Ζ2+Υ1+9+Υ9, 25+Ζ2+Υ1+9+Υ6, 25+Ζ2+Υ1+9+Υ5, 25+Ζ2+Υ1+9+8+Υ10,
25+Ζ2+Υ1+9+8+Υ9, 25+Ζ2+Υ1+9+8+Υ8, 25+Ζ2+Υ1+9+8+Υ7,
25+Ζ2+Υ1+9+8+7+Υ10, 25+Ζ2+Υ1+9+8+7+Υ9, 25+Ζ1+3+1 Ρ+1, 25+Ζ1+6+1Ρ+1, 25+Ζ1+Υ10, 25+Ζ1+Υ9, 25+Ζ1+11+3+1Ρ+1, 25+Ζ1+11+6+1Ρ+1, 25+Ζ1+11+Υ10, 25+Ζ1+11+Υ9, 25+Ζ1+11+10+3+1Ρ+1, 25+Ζ1+11+10+6+1Ρ+1, 25+Ζ1 + 11+10+Υ10, 25+Ζ1+11+10+Υ9, 25+Ζ1+Υ2+3+1Ρ+1, 25+Ζ1+Υ2+6+1Ρ+1, 25+Ζ1+Υ2+Υ10,
25+Ζ1+Υ2+Υ9, 25+Ζ1+Υ2+Υ6, 25+Ζ1+Υ2+Υ5, 25+Ζ1+Υ2+8+Υ10,
25+Ζ1+Υ2+8+Υ9, 25+Ζ1+Υ2+8+Υ8, 25+Ζ1+Υ2+8+Υ7, 25+Ζ1+Υ2+8+7+Υ10,
25+Ζ1+Υ2+8+7+Υ9, 25+Ζ1 + 12+3+1Ρ+1, 25+Ζ1+12+6+1Ρ+1, 25+Ζ1+12+Υ10,
25+Ζ1+12+Υ9, 25+Ζ1+12+Υ6, 25+Ζ1+12+Υ5, 25+Ζ1+12+8+Υ10, 25+Ζ1+12+8+Υ9, 25+Ζ1+12+8+Υ8, 25+Ζ1 + 12+8+Υ7, 25+Ζ1 + 12+8+7+Υ10, 25+Ζ1 + 12+8+7+Υ9,
25+Ζ1+12+11+3+1Ρ+1, 25+Ζ1 + 12+11+6+1Ρ+1, 25+Ζ1 + 12+11+Υ10,
25+Ζ1+12+11+Υ9, 25+Ζ1+Υ1+3+1Ρ+1, 25+Ζ1+Υ1+6+1Ρ+1, 25+Ζ1+Υ1+Υ10, 25+Ζ1+Υ1+Υ9, 25+Ζ1+Υ1+Υ4, 25+Ζ1+Υ1+Υ3, 25+Ζ1+Υ1+9+Υ10,
25+Ζ1+Υ1+9+Υ9, 25+Ζ1+Υ1+9+Υ6, 25+Ζ1+Υ1+9+Υ5, 25+Ζ1+Υ1+9+8+Υ10,
25+Ζ1+Υ1+9+8+Υ9, 25+Ζ1+Υ1+9+8+Υ8, 25+Ζ1+Υ1+9+8+Υ7,
25+Ζ1+Υ1+9+8+7+Υ10, 25+Ζ1+Υ1+9+8+7+Υ9, 32+1Ρ+1, 32+2+1Ρ+1, 32+3+1Ρ+1, 32+4+1Ρ+1, 32+5+1Ρ+1, 32+6+1Ρ+1, 32+Υ10, 32+Υ9, 32+10+3+1Ρ+1,
32+10+6+1Ρ+1, 32+10+Υ10, 32+10+Υ9, 32+10+Υ4, 32+10+Υ3, 32+10+9+Υ10, 32+10+9+Υ9, 32+10+9+Υ6, 32+10+9+Υ5, 32+10+9+8+Υ10, 32+10+9+8+Υ9,
32+10+9+8+Υ8, 32+10+9+8+Υ7, 32+10+9+8+7+Υ10, 32+10+9+8+7+Υ9,
32+13+3+1Ρ+1, 32+13+6+1Ρ+1, 32+13+Υ10, 32+13+Υ9, 32+13+11+3+1Ρ+1,
32+13+11+6+1Ρ+1, 32+13+11+Υ10, 32+13+11+Υ9, 32+13+11 + 10+3+1Ρ+1,
32+13+11+10+6+1Ρ+1, 32+13+11+10+Υ10, 32+13+11+10+Υ9, 32+13+Υ2+3+1 Ρ+1, 32+13+Υ2+6+1 Ρ+1, 32+13+Υ2+Υ10, 32+13+Υ2+Υ9, 32+13+Υ2+Υ6,
32+13+Υ2+Υ5, 32+13+Υ2+8+Υ10, 32+13+Υ2+8+Υ9, 32+13+Υ2+8+Υ8,
32+13+Υ2+8+Υ7, 32+13+Υ2+8+7+Υ10, 32+13+Υ2+8+7+Υ9, 32+13+12+3+1 Ρ+1, 32+13+12+6+1Ρ+1, 32+13+12+Υ10, 32+13+12+Υ9, 32+13+12+Υ6, 32+13+12+Υ5, 32+13+12+8+Υ10, 32+13+12+8+Υ9, 32+13+12+8+Υ8, 32+13+12+8+Υ7,
32+13+12+8+7+Υ10, 32+13+12+8+7+Υ9, 32+13+12+11+3+1Ρ+1,
32+13+12+11+6+1Ρ+1, 32+13+12+11+Υ10, 32+13+12+11+Υ9, 32+13+Υ1 +3+1Ρ+1, 32+13+Υ1+6+1 Ρ+1, 32+13+Υ1+Υ10, 32+13+Υ1+Υ9, 32+13+Υ1+Υ4,
32+13+Υ1+Υ3, 32+13+Υ1+9+Υ10, 32+13+Υ1+9+Υ9, 32+13+Υ1+9+Υ6,
32+13+Υ1+9+Υ5, 32+13+Υ1+9+8+Υ10, 32+13+Υ1+9+8+Υ9, 32+13+Υ1+9+8+Υ8,
32+13+Υ1+9+8+Υ7, 32+13+Υ1+9+8+7+Υ10, 32+13+Υ1+9+8+7+Υ9,
32+14+3+1Ρ+1, 32+14+6+1Ρ+1, 32+14+Υ10, 32+14+Υ9, 32+14+12+3+1 Ρ+1,
32+14+12+6+1Ρ+1, 32+14+12+Υ10, 32+14+12+Υ9, 32+14+12+Υ6, 32+14+12+Υ5,
32+14+12+8+Υ10, 32+14+12+8+Υ9, 32+14+12+8+Υ8, 32+14+12+8+Υ7,
- 19 029644
32+14+12+8+7+Υ10, 32+14+12+8+7+Υ9, 32+14+12+11+3+1Ρ+1, 32+14+12+11 +
6+1Ρ+1, 32+14+12+11+Υ10, 32+14+12+11+Υ9, 32+14+Υ1+3+1Ρ+1, 32+14+Υ1+6+
1Ρ+1, 32+14+Υ1+Υ10, 32+14+Υ1+Υ9, 32+14+Υ1+Υ4, 32+14+Υ1+Υ3,
32+14+Υ1+9+Υ10, 32+14+Υ1+9+Υ9, 32+14+Υ1+9+Υ6, 32+14+Υ1+9+Υ5,
32+14+Υ1+9+8+Υ10, 32+14+Υ1+9+8+Υ7, 32+15+13+3+1Ρ+1, 32+15+13+11+3+1Ρ+1, 32+15+13+11+Υ9,
32+14+Υ1+9+8+Υ9, 32+14+Υ1+9+8+Υ8,
32+14+Υ1+9+8+7+Υ10, 32+14+Υ1+9+8+7+Υ9,
32+15+13+6+1Ρ+1, 32+15+13+Υ10, 32+15+13+Υ9,
32+15+13+11+6+1Ρ+1, 32+15+13+11+Υ10,
32+15+13+11 + 10+3+1Ρ+1, 32+15+13+11+10+6+1Ρ+1,
32+15+13+ 11 + 10+Υ10, 32+15+13+11 + 10+Υ9, 32+15+13+Υ2+3+1Ρ+1,
32+15+13+Υ2+6+1Ρ+1, 32+15+13+Υ2+Υ10, 32+15+13+Υ2+Υ9, 32+15+13+Υ2+Υ6, 32+15+13+Υ2+Υ5, 32+15+13+Υ2+8+Υ10, 32+15+13+Υ2+8+Υ9,
32+15+13+Υ2+8+Υ8, 32+15+13+Υ2+8+Υ7, 32+15+13+Υ2+8+7+Υ10,
32+15+13+Υ2+8+7+Υ9, 32+Ζ8+3+1Ρ+1, 32+Ζ8+6+1Ρ+1, 32+Ζ8+Υ10, 32+Ζ8+Υ9, 32+Ζ8+Υ6, 32+Ζ8+Υ5, 32+Ζ8+8+Υ10, 32+Ζ8+8+Υ9, 32+Ζ8+8+Υ8, 32+Ζ8+8+Υ7, 32+Ζ8+8+7+Υ10, 32+Ζ8+8+7+Υ9, 32+Ζ8+11+3+1Ρ+1, 32+Ζ8+11+6+1Ρ+1,
32+Ζ8+11+Υ10, 32+Ζ8+11+Υ9, 32+15+13+Υ1 +3+1 Ρ+1, 32+15+13+Υ1+6+1 Ρ+1,
32+15+13+Υ1+Υ10, 32+15+13+Υ1+Υ9, 32+15+13+Υ1+Υ4, 32+15+13+Υ1+Υ3,
32+15+13+Υ1+9+Υ10, 32+15+13+Υ1+9+Υ9, 32+15+13+Υ1+9+Υ6,
32+15+13+Υ1+9+Υ5, 32+15+13+Υ1+9+8+Υ10, 32+15+13+Υ1+9+8+Υ9,
32+15+13+Υ1+ 9+8+Υ8, 32+15+13+Υ1+9+8+Υ7, 32+15+13+Υ1+9+8+7+Υ10,
32+15+13+Υ1+9+8+7+Υ9, 32+17+13+3+1 Ρ+1, 32+17+13+6+1Ρ+1, 32+17+13+Υ10, 32+17+13+Υ9, 32+Ζ7+3+1Ρ+1, 32+Ζ7+6+1Ρ+1, 32+Ζ7+Υ10, 32+Ζ7+Υ9,
32+Ζ7+10+3+1 Ρ+1, 32+Ζ7+10+6+1 Ρ+1, 32+Ζ7+10+Υ10, 32+Ζ7+10+Υ9,
32+17+13+Υ2+3+1Ρ+1, 32+17+13+Υ2+6+1Ρ+1, 32+17+13+Υ2+Υ10,
32+17+13+Υ2+Υ9, 32+17+13+Υ2+Υ6, 32+17+13+Υ2+Υ5, 32+17+13+Υ2+8+Υ10, 32+17+13+Υ2+8+Υ9, 32+17+13+Υ2+8+Υ8, 32+17+13+Υ2+8+Υ7,
32+17+13+Υ2+8+7+Υ10, 32+17+13+Υ2+8+7+Υ9, 32+Ζ6+3+1 Ρ+1, 32+Ζ6+6+1Ρ+1, 32+Ζ6+Υ10, 32+Ζ6+Υ9, 32+Ζ6+Υ6, 32+Ζ6+Υ5, 32+Ζ6+8+Υ10, 32+Ζ6+8+Υ9, 32+Ζ6+8+Υ8, 32+Ζ6+8+Υ7, 32+Ζ6+8+7+Υ10, 32+Ζ6+8+7+Υ9, 32+Ζ6+11+3+1Ρ+1, 32+Ζ6+11+6+1Ρ+1, 32+Ζ6+11+Υ10, 32+Ζ6+11+Υ9, 32+17+13+Υ1+3+1 Ρ+1,
32+17+13+Υ1+6+1Ρ+1, 32+17+13+Υ1+Υ10, 32+17+13+Υ1+Υ9, 32+17+13+Υ1+Υ4, 32+17+13+Υ1+Υ3, 32+17+13+Υ1+9+Υ10, 32+17+13+Υ1+9+Υ9,
32+17+13+Υ1+9+Υ6, 32+17+13+Υ1+9+Υ5, 32+17+13+Υ1+9+8+Υ10,
32+17+13+Υ1+9+8+Υ9, 32+17+13+Υ1+ 9+8+Υ8, 32+17+13+Υ1+9+8+Υ7,
32+17+13+Υ1+9+8+7+Υ10, 32+17+13+Υ1+9+8+7+Υ9, 32+Ζ5+3+1 Ρ+1,
32+Ζ5+6+1Ρ+1, 32+Ζ5+Υ10, 32+Ζ5+Υ9, 32+Ζ5+11+3+1Ρ+1, 32+Ζ5+11+6+1Ρ+1, 32+Ζ5+11+Υ10, 32+Ζ5+11+Υ9, 32+Ζ5+11+10+3+1Ρ+1, 32+Ζ5+11 + 10+6+1Ρ+1,
32+Ζ5+11+10+Υ10, 32+Ζ5+11+10+Υ9, 32+Ζ5+Υ2+3+1Ρ+1, 32+Ζ5+Υ2+6+1Ρ+1, 32+Ζ5+Υ2+Υ10, 32+Ζ5+Υ2+Υ9, 32+Ζ5+Υ2+Υ6, 32+Ζ5+Υ2+Υ5,
32+Ζ5+Υ2+8+Υ10, 32+Ζ5+Υ2+8+Υ9, 32+Ζ5+Υ2+8+Υ8, 32+Ζ5+Υ2+8+Υ7,
32+Ζ5+Υ2+8+7+Υ10, 32+Ζ5+Υ2+8+7+Υ9, 32+Ζ5+12+3+1Ρ+1, 32+Ζ5+12+6+1 Ρ+1, 32+Ζ5+12+Υ10, 32+Ζ5+12+Υ9, 32+Ζ5+12+Υ6, 32+Ζ5+12+Υ5, 32+Ζ5+12+8+Υ10, 32+Ζ5+12+8+Υ9, 32+Ζ5+12+8+Υ8, 32+Ζ5+12+8+Υ7, 32+Ζ5+12+8+7+Υ10,
32+Ζ5+12+8+7+Υ9, 32+Ζ5+12+11+3+1Ρ+1, 32+Ζ5+12+11+6+1Ρ+1,
32+Ζ5+12+11+Υ10, 32+Ζ5+12+11+Υ9, 32+Ζ5+Υ1+3+1Ρ+1, 32+Ζ5+Υ1+6+1Ρ+1, 32+Ζ5+Υ1+Υ10, 32+Ζ5+Υ1+Υ9, 32+Ζ5+Υ1+Υ4, 32+Ζ5+Υ1+Υ3,
32+Ζ5+Υ1+9+Υ10, 32+Ζ5+Υ1+9+Υ9, 32+Ζ5+Υ1+9+Υ6, 32+Ζ5+Υ1+9+Υ5,
32+Ζ5+Υ1+9+8+Υ10, 32+Ζ5+Υ1+9+8+Υ9, 32+Ζ5+Υ1+9+8+Υ8,
32+Ζ5+Υ1+9+8+Υ7, 32+Ζ5+Υ1+9+8+7+Υ10, 32+Ζ5+Υ1+9+8+7+Υ9,
32+18+17+13+3+1Ρ+1, 32+18+17+13+6+1Ρ+1, 32+18+17+13+Υ10,
32+18+17+13+Υ9, 32+18+Ζ7+3+1 Ρ+1, 32+18+Ζ7+6+1 Ρ+1, 32+18+Ζ7+Υ10,
32+18+Ζ7+Υ9, 32+18+Ζ7+10+3+1Ρ+1, 32+18+Ζ7+10+6+1Ρ+1, 32+18+Ζ7+10+Υ10, 32+18+Ζ7+10+Υ9, 32+18+17+13+Υ2+3+1Ρ+1, 32+18+17+13+Υ2+6+1Ρ+1,
32+18+17+13+Υ2+Υ10, 32+18+ 17+13+Υ2+Υ9, 32+18+17+13+Υ2+Υ6,
32+18+17+13+Υ2+Υ5, 32+18+17+13+Υ2+8+Υ10, 32+18+17+13+Υ2+8+Υ9,
32+18+17+13+Υ2+8+Υ8, 32+18+17+13+Υ2+8+Υ7, 32+18+17+ 13+Υ2+8+7+Υ10, 32+18+17+13+Υ2+8+7+Υ9, 32+18+Ζ6+3+1Ρ+1, 32+18+Ζ6+6+1Ρ+1,
32+18+Ζ6+Υ10, 32+18+Ζ6+Υ9, 32+18+Ζ6+Υ6, 32+18+Ζ6+Υ5, 32+18+Ζ6+8+Υ10, 32+18+Ζ6+8+Υ9, 32+18+Ζ6+8+Υ8, 32+18+Ζ6+8+Υ7, 32+18+Ζ6+8+7+Υ10,
32+18+Ζ6+8+7+Υ9,
32+18+Ζ6+11+Υ10,
32+18+17+13+Υ1+6+1Ρ+1,
32+18+17+13+Υ1+Υ4,
32+18+17+13+Υ1+9+Υ9,
32+18+17+13+Υ1+9+8+Υ10,
32+18+17+13+Υ1+9+8+Υ8,
32+18+Ζ6+11+3+1Ρ+1, 32+18+Ζ6+11+6+1Ρ+1,
32+18+Ζ6+11+Υ9, 32+18+17+13+Υ1+3+1Ρ+1,
32+18+17+ 13+Υ1+Υ10, 32+18+17+13+Υ1+Υ9,
32+18+17+13+Υ1+Υ3, 32+18+17+13+Υ1+9+Υ10,
3 2+18+17+13+Υ1 +9+Υ6, 32+18+17+13+Υ1 +9+Υ5,
32+18+17+13+Υ1+9+8+Υ9, 32+18+17+13+Υ1+9+8+Υ7,
32+18+17+13+Υ1+9+8+7+Υ10, 32+18+17+13+Υ1+9+8+7+Υ9, 32+Ζ4+3+1Ρ+1,
- 20 029644
32+Ζ4+6+1Ρ+1, 32+Ζ4+Υ10, 32+Ζ4+Υ9, 32+Ζ4+11+3+1Р+1, 32+Ζ4+11+6+1 Р+1, 32+Ζ4+11+Υ10, 32+Ζ4+11+Υ9, 32+Ζ4+11+10+3+1Р+1, 32+Ζ4+11 + 10+6+1Р+1,
32+Ζ4+11+10+Υ10, 32+Ζ4+11+10+Υ9, 32+Ζ4+Υ2+3+1Ρ+1, 32+Ζ4+Υ2+6+1Ρ+1, 32+Ζ4+Υ2+Υ10, 32+Ζ4+Υ2+Υ9, 32+Ζ4+Υ2+Υ6, 32+Ζ4+Υ2+Υ5,
32+Ζ4+Υ2+8+Υ10, 32+Ζ4+Υ2+8+Υ9, 32+Ζ4+Υ2+8+Υ8, 32+Ζ4+Υ2+8+Υ7,
32+Ζ4+Υ2+8+7+Υ10, 32+Ζ4+Υ2+8+7+Υ9, 32+Ζ4+12+3+1 Р+1, 32+Ζ4+12+6+1 Р+1, 32+Ζ4+12+Υ10, 32+Ζ4+12+Υ9, 32+Ζ4+12+Υ6, 32+Ζ4+12+Υ5, 32+Ζ4+12+8+Υ10, 32+Ζ4+12+8+Υ9, 32+Ζ4+12+8+Υ8, 32+Ζ4+12+8+Υ7, 32+Ζ4+12+8+7+Υ10,
32+Ζ4+12+8+7+Υ9, 32+Ζ4+12+11+3+1Р+1, 32+Ζ4+12+11+6+1Р+1,
32+Ζ4+12+11+Υ10, 32+Ζ4+12+11+Υ9, 32+Ζ4+Υ1+3+1Ρ+1, 32+Ζ4+Υ1+6+1 Р+1, 32+Ζ4+Υ1+Υ10, 32+Ζ4+Υ1+Υ9, 32+Ζ4+Υ1+Υ4, 32+Ζ4+Υ1+Υ3,
32+Ζ4+Υ1+9+Υ10, 32+Ζ4+Υ1+9+Υ9, 32+Ζ4+Υ1+9+Υ6, 32+Ζ4+Υ1+9+Υ5,
32+Ζ4+Υ1+9+8+Υ10, 32+Ζ4+Υ1+9+8+Υ9, 32+Ζ4+Υ1+9+8+Υ8,
32+Ζ4+Υ1+9+8+Υ7, 32+Ζ4+Υ1+9+8+7+Υ10, 32+Ζ4+Υ1+9+8+7+Υ9,
32+Ζ3+3+1Ρ+1, 32+Ζ3+6+1Ρ+1, 32+Ζ3+Υ10, 32+Ζ3+Υ9, 32+Ζ3+11+3+1Р+1,
32+Ζ3+11+6+1Р+1, 32+Ζ3+11+Υ10, 32+Ζ3+11+Υ9, 32+Ζ3+11+10+3+1Р+1,
32+Ζ3+11+10+6+1 Р+1, 32+Ζ3+11+10+Υ10, 32+Ζ3+11+10+Υ9,
32+Ζ3+Υ2+3+1Ρ+1, 32+Ζ3+Υ2+6+1Ρ+1, 32+Ζ3+Υ2+Υ10, 32+Ζ3+Υ2+Υ9,
32+Ζ3+Υ2+Υ6, 32+Ζ3+Υ2+Υ5, 32+Ζ3+Υ2+8+Υ10, 32+Ζ3+Υ2+8+Υ9,
32+Ζ3+Υ2+8+Υ8, 32+Ζ3+Υ2+8+Υ7, 32+Ζ3+Υ2+8+7+Υ10, 32+Ζ3+Υ2+8+7+Υ9,
32+Ζ3+12+3+1Ρ+1, 32+Ζ3+12+6+1Ρ+1, 32+Ζ3+12+Υ10, 32+Ζ3+12+Υ9,
32+Ζ3+12+Υ6, 32+Ζ3+12+Υ5, 32+Ζ3+12+8+Υ10, 32+Ζ3+12+8+Υ9,
32+Ζ3+12+8+Υ8, 32+Ζ3+12+8+Υ7, 32+Ζ3+12+8+7+Υ10, 32+Ζ3+12+8+7+Υ9,
32+Ζ3+12+11+3+1Р+1, 32+Ζ3+12+11+6+1Р+1, 32+Ζ3+12+11+Υ10,
32+Ζ3+12+11+Υ9, 32+Ζ3+Υ1+3+1Ρ+1, 32+Ζ3+Υ1+6+1Ρ+1, 32+Ζ3+Υ1+Υ10,
32+Ζ3+Υ1+Υ9, 32+Ζ3+Υ1+Υ4, 32+Ζ3+Υ1+Υ3, 32+Ζ3+Υ1+9+Υ10,
32+Ζ3+Υ1+9+Υ9, 32+Ζ3+Υ1+9+Υ6, 32+Ζ3+Υ1+9+Υ5, 32+Ζ3+Υ1+9+8+Υ10,
32+Ζ3+Υ1+9+8+Υ9, 32+Ζ3+Υ1+9+8+Υ8, 32+Ζ3+Υ1+9+8+Υ7,
32+Ζ3+Υ1+9+8+7+Υ10, 32+Ζ3+Υ1+9+8+7+Υ9, 32+Ζ2+3+1 Р+1, 32+Ζ2+6+1Ρ+1, 32+Ζ2+Υ10, 32+Ζ2+Υ9, 32+Ζ2+11+3+1Р+1, 32+Ζ2+11+6+1Р+1, 32+Ζ2+11+Υ10, 32+Ζ2+11+Υ9, 32+Ζ2+11+10+3+1 Р+1, 32+Ζ2+11+10+6+1 Р+1, 32+Ζ2+11+10+Υ10, 32+Ζ2+11 + 10+Υ9, 32+Ζ2+Υ2+3+1Ρ+1, 32+Ζ2+Υ2+6+1Ρ+1, 32+Ζ2+Υ2+Υ10,
32+Ζ2+Υ2+Υ9, 32+Ζ2+Υ2+Υ6, 32+Ζ2+Υ2+Υ5, 32+Ζ2+Υ2+8+Υ10,
32+Ζ2+Υ2+8+Υ9, 32+Ζ2+Υ2+8+Υ8, 32+Ζ2+Υ2+8+Υ7, 32+Ζ2+Υ2+8+7+Υ10,
32+Ζ2+Υ2+8+7+Υ9, 32+Ζ2+12+3+1Ρ+1, 32+Ζ2+12+6+1 Р+1, 32+Ζ2+12+Υ10,
32+Ζ2+12+Υ9, 32+Ζ2+12+Υ6, -32+Ζ2+12+Υ5, 32+Ζ2+12+8+Υ10, 32+Ζ2+12+8+Υ9, 32+Ζ2+12+8+Υ8, 32+Ζ2+12+8+Υ7, 32+Ζ2+12+8+7+Υ10, 32+Ζ2+12+8+7+Υ9,
32+Ζ2+12+11+3+1Р+1, 32+Ζ2+12+11+ 6+1Р+1, 32+Ζ2+12+11+Υ10,
32+Ζ2+12+11+Υ9, 32+Ζ2+Υ1+3+1 Р+1, 32+Ζ2+Υ1+6+ 1Р+1, 32+Ζ2+Υ1+Υ10,
32+Ζ2+Υ1+Υ9, 32+Ζ2+Υ1+Υ4, 32+Ζ2+Υ1+Υ3, 32+Ζ2+Υ1+9+Υ10,
32+Ζ2+Υ1+9+Υ9, 32+Ζ2+Υ1+9+Υ6, 32+Ζ2+Υ1+9+Υ5, 32+Ζ2+Υ1+9+8+Υ10,
32+Ζ2+Υ1+9+8+Υ9, 32+Ζ2+Υ1+9+8+Υ8, 32+Ζ2+Υ1+9+8+Υ7,
32+Ζ2+Υ1+9+8+7+Υ10, 32+Ζ2+Υ1+9+8+7+Υ9, 32+Ζ1+3+1 Р+1, 32+Ζ1 +6+1 Р+1, 32+Ζ1+Υ10, 32+Ζ1+Υ9, 32+Ζ1 + 11+3+1Р+1, 32+Ζ1 + 11+6+1Р+1, 32+Ζ1 + 11+Υ10, 32+Ζ1+11+Υ9, 32+Ζ1+11+10+3+1Р+1, 32+Ζ1 + 11+10+6+1Р+1, 32+Ζ1+11 + 10+Υ10,
32+Ζ1+11+1Ο+Υ9, 32+Ζ1+Υ2+3+1Ρ+1, 32+Ζ1+Υ2+6+1Ρ+1, 32+Ζ1+Υ2+Υ10,
32+Ζ1+Υ2+Υ9, 32+Ζ1+Υ2+Υ6, 32+Ζ1+Υ2+Υ5, 32+Ζ1+Υ2+8+Υ10,
32+Ζ1+Υ2+8+Υ9, 32+Ζ1+Υ2+8+Υ8, 32+Ζ1+Υ2+8+Υ7, 32+Ζ1+Υ2+8+7+Υ10, 32+Ζ1+Υ2+8+7+Υ9, 32+Ζ1 +12+3+1 Р+1, 32+Ζ1+12+6+1Ρ+1, 32+Ζ1 + 12+Υ10,
32+Ζ1+12+Υ9, 32+Ζ1+12+Υ6, 32+Ζ1+12+Υ5, 32+Ζ1 + 12+8+Υ10, 32+Ζ1+12+8+Υ9, 32+Ζ1+12+8+Υ8, 32+Ζ1+12+8+Υ7, 32+Ζ1+12+8+7+Υ10, 32+Ζ1+12+8+7+Υ9,
32+Ζ1+12+11+3+1Р+1, 32+Ζ1+12+11+ 6+1Р+1, 32+Ζ1 + 12+11+Υ10,
32+Ζ1+12+11+Υ9, 32+Ζ1+Υ1+3+1Ρ+1, 32+Ζ1+Υ1+6+ 1Р+1, 32+Ζ1+Υ1+Υ10,
32+Ζ1+Υ1+Υ9, 32+Ζ1+Υ1+Υ4, 32+Ζ1+Υ1+Υ3, 32+Ζ1+Υ1+9+Υ10,
32+Ζ1+Υ1+9+Υ9, 32+Ζ1+Υ1+9+Υ6, 32+Ζ1+Υ1+9+Υ5, 32+Ζ1+Υ1+9+8+Υ10,
32+Ζ1+Υ1+9+8+Υ9, 32+Ζ1+Υ1+9+8+Υ8, 32+Ζ1+Υ1+9+8+Υ7,
32+Ζ1+Υ1+9+8+7+Υ10, 32+Ζ1+Υ1+9+8+7+Υ9, 32+20+17+13+3+1Р+1, 32+20+17+ 13+6+1Р+1, 32+20+17+13+Υ10, 32+20+17+13+Υ9, 32+20+Ζ7+3+1Ρ+1,
32+20+Ζ7+6+ 1Р+1, 32+20+Ζ7+Υ10, 32+20+Ζ7+Υ9, 32+20+Ζ7+10+3+1 Р+1,
32+20+Ζ7+10+6+1 Р+1, 32+20+Ζ7+10+Υ10, 32+20+Ζ7+10+Υ9,
32+20+17+13+Υ2+3+1Ρ+1, 32+20+17+13+Υ2+ 6+1Р+1, 32+20+17+13+Υ2+Υ10,
32+20+17+13+Υ2+Υ9, 32+20+17+13+Υ2+Υ6, 32+20+17+13+Υ2+Υ5,
32+20+17+13+Υ2+8+Υ10, 32+20+17+13+Υ2+8+Υ9, 32+20+17+13+Υ2+8+Υ8,
32+20+17+13+Υ2+8+Υ7, 32+20+17+13+Υ2+8+7+Υ10, 32+20+17+13+Υ2+8+7+Υ9,
32+20+Ζ6+3+1Ρ+1, 32+20+Ζ6+6+1Ρ+1, 32+20+Ζ6+Υ10, 32+20+Ζ6+Υ9,
32+20+Ζ6+Υ6, 32+20+Ζ6+Υ5, 32+20+Ζ6+8+Υ10, 32+20+Ζ6+8+Υ9,
32+20+Ζ6+8+Υ8, 32+20+Ζ6+8+Υ7, 32+20+Ζ6+8+7+Υ10, 32+20+Ζ6+8+7+Υ9,
32+20+Ζ6+11+3+1Р+1, 32+20+Ζ6+11+6+1 Р+1, 32+20+Ζ6+11+Υ10,
- 21 029644
32+20+17+13+Υ1+6+1Ρ+1,
32+20+17+13+Υ1+Υ4,
32+20+17+13+Υ1+9+Υ9,
32+20+Ζ6+11+Υ9, 32+20+17+13+Υ1+3+1 Р+1,
32+20+17+13+Υ1+Υ10, 32+20+17+13+Υ1+Υ9,
32+20+17+13+Υ1+Υ3, 32+20+17+13+Υ1+9+Υ10,
32+20+17+13+Υ1+9+Υ6, 32+20+17+13+Υ1+9+Υ5, 32+20+17+13+Υ1+9+8+Υ10,
32+20+17+13+Υ1+9+8+Υ9, 32+20+17+13+Υ1+9+8+Υ8,
32+20+17+13+Υ1+9+8+Υ7, 32+20+17+13+Υ1+9+8+7+Υ10,
32+20+17+13+Υ1+9+8+7+Υ9, 32+20+Ζ5+3+1Ρ+1, 32+20+Ζ5+6+1Ρ+1,
32+20+Ζ5+Υ10, 32+20+Ζ5+Υ9, 32+20+Ζ5+11+3+1Р+1, 32+20+Ζ5+11+6+1Р+1,
32+20+Ζ5+11+Υ10, 32+20+Ζ5+11+Υ9, 32+20+Ζ5+11+10+3+1Р+1,
32+20+Ζ5+11 + 10+6+1Р+1, 32+20+Ζ5+ 11+10+Υ10, 32+20+Ζ5+11 + 10+Υ9, 32+20+Ζ5+Υ2+3+1Ρ+1, 32+20+Ζ5+Υ2+6+1Ρ+1, 32+20+Ζ5+Υ2+Υ10,
32+20+Ζ5+Υ2+Υ9, 32+20+Ζ5+Υ2+Υ6, 32+20+Ζ5+Υ2+Υ5, 32+20+Ζ5+Υ2+8+Υ10, 32+20+Ζ5+Υ2+8+Υ9, 32+20+Ζ5+Υ2+8+Υ8, 32+20+Ζ5+Υ2+8+Υ7,
32+20+Ζ5+Υ2+8+7+Υ10, 32+20+Ζ5+Υ2+8+7+Υ9, 32+20+Ζ5+12+3+1 Р+1,
32+20+Ζ5+ 12+6+1Р+1, 32+20+Ζ5+12+Υ10, 32+20+Ζ5+12+Υ9, 32+20+Ζ5+12+Υ6,
32+20+Ζ5+ 12+Υ5,
32+20+Ζ5+12+8+Υ8, 32+20+Ζ5+12+8+7+Υ9, 32+20+Ζ5+12+11+Υ10, 32+20+Ζ5+Υ1+6+1 Р+1, 32+20+Ζ5+Υ1+Υ4, 32+20+Ζ5+Υ1+9+Υ9, 32+20+Ζ5+Υ1+9+8+Υ10, 32+20+Ζ5+Υ1+9+8+Υ7, 32+20+18+17+13+3+1Р+1, 32+20+18+17+13+Υ9, 32+20+18+Ζ7+Υ10, 32+20+18+Ζ7+10+6+1Р+1,
32+20+Ζ5+12+8+Υ10, 32+20+Ζ5+ 12+8+Υ7,
32+20+Ζ5+12+11+3+1Р+1,
32+20+Ζ5+12+11+Υ9,
32+20+Ζ5+Υ1+Υ10,
32+20+Ζ5+Υ1+Υ3,
32+20+Ζ5+Υ1+9+Υ6,
32+20+Ζ5+Υ1+ 9+8+Υ9,
32+20+Ζ5+Υ1+9+8+7+Υ10,
32+20+18+17+13+6+1Р+1,
32+20+Ζ5+12+8+Υ9, 32+20+Ζ5+12+8+7+Υ10, 32+20+Ζ5+12+11+6+1Р+1, 32+20+Ζ5+Υ1+3+1Ρ+1, 32+20+Ζ5+Υ1+Υ9,
32+20+Ζ5+Υ1+9+Υ10,
32+20+Ζ5+Υ1+9+Υ5, 32+20+Ζ5+Υ1+9+8+Υ8, 32+20+Ζ5+Υ1+9+8+7+Υ9, 32+20+18+17+13+Υ10,
32+20+18+Ζ7+3+1Р+1, 32+20+18+Ζ7+ 6+1Р+1,
32+20+18+Ζ7+Υ9, 32+20+18+Ζ7+10+3+1Р+1,
32+20+18+Ζ7+10+Υ10, 32+20+18+Ζ7+10+Υ9,
32+20+18+ 17+13+Υ2+3+1Ρ+1, 32+20+18+17+13+Υ2+6+1Ρ+1, 32+20+18+17+13+Υ2+Υ10, 32+20+18+17+13+Υ2+Υ9, 32+20+18+17+13+Υ2+Υ6, 32+20+18+17+13+Υ2+Υ5, 32+20+18+17+13+Υ2+8+Υ10, 32+20+18+17+13+Υ2+8+Υ9, 32+20+18+17+13+Υ2+8+Υ8, 32+20+18+17+13+Υ2+8+Υ7, 32+20+18+17+13+Υ2+8+7+Υ10, 32+20+18+17+13+Υ2+ 8+7+Υ9, 32+20+18+Ζ6+3+1Ρ+1, 32+20+18+Ζ6+6+1 Р+1, 32+20+18+Ζ6+Υ10, 32+20+18+Ζ6+Υ9, 32+20+18+Ζ6+Υ6, 32+20+18+Ζ6+Υ5, 32+20+18+Ζ6+8+Υ10, 32+20+18+Ζ6+8+Υ9, 32+20+18+Ζ6+8+Υ8, 32+20+18+Ζ6+8+Υ7, 32+20+18+Ζ6+8+ 7+Υ10, 32+20+18+Ζ6+8+7+Υ9, 32+20+18+Ζ6+11+3+1Р+1, 32+20+18+Ζ6+11+6+1Р+1, 32+20+18+Ζ6+11+Υ10, 32+20+18+Ζ6+11+Υ9, 32+20+18+17+13+Υ1+3+1Р+1, 32+20+18+17+13+Υ1+6+1Р+1, 32+20+18+17+13+Υ1+Υ10, 32+20+18+17+13+Υ1+Υ9, 32+20+18+17+13+Υ1+Υ4, 32+20+18+17+13+Υ1+Υ3,
32+20+18+17+13+Υ1+9+Υ10,
32+20+18+17+13+Υ1+9+Υ6,
32+20+18+17+13+Υ1+9+8+Υ10,
32+20+18+17+13+Υ1 + 9+8+Υ8,
32+20+18+17+13+Υ1+9+8+7+Υ10, 32+22+13+3+1Р+1, 32+22+13+6+1Р+1,
32+20+18+17+13+Υ1+9+Υ9,
32+20+18+17+13+Υ1+9+Υ5,
32+20+18+17+13+Υ1+9+8+Υ9, 32+20+18+17+13+Υ1+9+8+Υ7,
32+20+18+17+13+Υ1+9+8+7+Υ9, 32+22+13+Υ10, 32+22+13+Υ9,
32+22+13+11+3+1Р+1, 32+22+13+11+6+1Р+1, 32+22+13+11+Υ10, 32+22+13+11+Υ9, 32+22+13+11+10+3+1Р+1, 32+22+13+11+10+ 6+1Р+1, 32+22+13+11+10+Υ10, 32+22+13+11+10+Υ9, 32+22+13+Υ2+3+1Ρ+1, 32+22+13+Υ2+6+1 Р+1, 32+22+13+Υ2+Υ10, 32+22+13+Υ2+Υ9, 32+22+13+Υ2+Υ6, 32+22+13+Υ2+Υ5, 32+22+13+Υ2+8+Υ10, 32+22+13+Υ2+8+Υ9, 32+22+13+Υ2+8+Υ8, 32+22+13+Υ2+8+Υ7, 32+22+13+Υ2+8+7+Υ10, 32+22+13+Υ2+8+7+Υ9, 32+22+13+12+3+1Р+1, 32+22+13+12+6+1Р+1, 32+22+13+12+Υ10, 32+22+13+12+Υ9, 32+22+13+12+Υ6, 32+22+13+12+Υ5, 32+22+13+12+8+Υ10, 32+22+13+12+8+Υ9, 32+22+13+12+8+Υ8, 32+22+13+12+8+Υ7, 32+22+13+12+8+7+Υ10, 32+22+13+ 12+8+7+Υ9, 32+22+13+12+11+3+1Р+1, 32+22+13+12+11+6+1Р+1, 32+22+13+12+ 11+Υ10, 32+22+13+12+11+Υ9, 32+22+13+Υ1+3+1 Р+1, 32+22+13+Υ1+6+1 Р+1, 32+22+13+Υ1+Υ10, 32+22+13+Υ1+Υ9, 32+22+13+Υ1+Υ4, 32+22+13+Υ1+Υ3, 32+22+13+Υ1+9+Υ10, 32+22+13+Υ1+9+Υ9, 32+22+13+Υ1+9+Υ6, 32+22+13+Υ1+9+Υ5, 32+22+13+Υ1+9+8+Υ10, 32+22+13+Υ1+9+8+Υ9, 32+22+13+Υ1+9+8+Υ8, 32+22+13+Υ1+9+8+Υ7, 32+22+13+Υ1+9+8+7+Υ10, 32+22+13+Υ1+9+8+7+Υ9, 32+23+13+3+1Р+1, 32+23+13+6+1Р+1, 32+23+13+Υ10, 32+23+13+Υ9, 32+23+13+11+3+1Р+1, 32+23+13+11+6+1Р+1, 32+23+13+11+Υ10, 32+23+13+11+Υ9, 32+23+13+11+10+3+1Р+1, 32+23+13+11+10+6+1Р+1, 32+23+13+11+10+Υ10, 32+23+ 13+11 + 10+Υ9, 32+23+13+Υ2+3+1Ρ+1, 32+23+13+Υ2+6+1Ρ+1, 32+23+13+Υ2+Υ10, 32+23+13+Υ2+Υ9, 32+23+13+Υ2+Υ6,
- 22 029644
32+23+13+Υ2+Υ5, 32+23+13+Υ2+8+Υ8, 32+23+13+Υ2+8+7+Υ9,
32+23+13+Υ2+8+Υ10, 32+23+13+Υ2+8+Υ9,
32+23+13+Υ2+8+Υ7, 32+23+13+Υ2+ 8+7+Υ10,
32+23+13+12+3+1Р+1, 32+23+13+12+6+1Р+1,
32+23+13+12+Υ10, 32+23+13+12+Υ9, 32+23+13+12+Υ6, 32+23+13+12+Υ5,
32+23+13+12+8+Υ10, 32+23+13+12+8+Υ9, 32+23+13+12+8+Υ8,
32+23+13+12+8+Υ7, 32+23+13+12+8+7+Υ10, 32+23+13+12+8+7+Υ9,
32+23+13+12+11+3+1Ρ+1, 32+23+13+12+11+6+1Р+1, 32+23+13+12+11+Υ10,
32+23+13+12+11+Υ9, 32+23+13+Υ1+3+1Ρ+1, 32+23+13+Υ1 +6+1 Р+1,
32+23+13+Υ1+Υ10, 32+23+13+Υ1+Υ9, 32+23+13+Υ1+Υ4, 32+23+13+Υ1+Υ3,
32+23+13+Υ1+9+Υ10, 32+23+13+Υ1+9+Υ9, 32+23+13+Υ1+9+Υ6,
32+23+13+Υ1+9+Υ5, 32+23+13+Υ1+9+8+Υ10, 32+23+13+Υ1+ 9+8+Υ9,
32+23+13+Υ1+9+8+Υ8, 32+23+13+Υ1+9+8+Υ7, 32+23+13+Υ1+9+8+7+Υ10,
32+23+13+Υ1+9+8+7+Υ9, 32+24+13+3+1 Р+1, 32+24+13+6+1Ρ+1, 32+24+13+Υ10, 32+24+13+Υ9, 32+24+13+11+3+1Ρ+1, 32+24+13+11+6+1Р+1, 32+24+13+11+Υ10, 32+24+13+11+Υ9, 32+24+13+11+10+3+1Ρ+1, 32+24+13+11+10+6+1Ρ+1,
32+24+13+ 11+10+Υ10, 32+24+13+11+10+Υ9, 32+24+13+Υ2+3+1Ρ+1,
32+24+13+Υ2+6+1 Р+1, 32+24+13+Υ2+Υ10, 32+24+13+Υ2+Υ9, 32+24+13+Υ2+Υ6, 32+24+13+Υ2+Υ5, 32+24+13+Υ2+8+Υ10, 32+24+13+Υ2+8+Υ9,
32+24+13+Υ2+8+Υ8, 32+24+13+Υ2+8+Υ7, 32+24+13+Υ2+8+7+Υ10,
32+24+13+Υ2+8+7+Υ9, 32+24+13+12+3+1Р+1, 32+24+13+12+6+1Р+1,
32+24+13+12+Υ10, 32+24+13+12+Υ9, 32+24+13+12+Υ6, 32+24+13+12+Υ5,
32+24+13+12+8+Υ10, 32+24+13+12+8+Υ9, 32+24+13+12+8+Υ8,
32+24+13+12+8+Υ7, 32+24+13+12+8+7+Υ10, 32+24+13+12+8+7+Υ9, 32+24+13+ 12+11+3+1Р+1, 32+24+13+12+11+6+1Р+1, 32+24+13+12+11+Υ10, 32+24+13+12+ 11+Υ9, 32+24+13+Υ1+3+1Ρ+1, 32+24+13+Υ1+6+1Ρ+1, 32+24+13+Υ1+Υ10,
32+24+13+Υ1+Υ9, 32+24+13+Υ1+Υ4, 32+24+13+Υ1+Υ3, 32+24+13+Υ1+9+Υ10, 32+24+13+Υ1+9+Υ9, 32+24+13+Υ1+9+Υ6, 32+24+13+Υ1+9+Υ5, 32+24+13+
Υ1+9+8+Υ10, 32+24+13+Υ1+9+8+Υ9, 32+24+13+Υ1+9+8+Υ8,
32+24+13+Υ1+9+8+Υ7, 32+24+13+Υ1+9+8+7+Υ10, 32+24+13+Υ1+9+8+7+Υ9,
32+24+17+13+3+1Р+1, 32+24+17+13+6+1, 32+24+17+13+Υ10, 32+24+17+13+Υ9, 32+24+Ζ7+3+1Ρ+1, 32+24+Ζ7+6+1Ρ+1, 32+24+Ζ7+Υ10, 32+24+Ζ7+Υ9,
32+24+Ζ7+10+3+1 Р+1, 32+24+Ζ7+10+6+1Ρ+1, 32+24+Ζ7+10+Υ10,
32+24+Ζ7+10+Υ9, 32+24+17+13+ Υ2+3+1Ρ+1, 32+24+17+13+Υ2+6+1Ρ+1,
32+24+17+13+Υ2+Υ10, 32+24+17+13+Υ2+Υ9, 32+24+17+13+Υ2+Υ6,
32+24+17+13+Υ2+Υ5, 32+24+17+13+Υ2+8+Υ10, 32+24+17+13+Υ2+8+Υ9,
32+24+17+13+Υ2+8+Υ8, 32+24+17+13+Υ2+8+Υ7, 32+24+17+13+Υ2+8+7+Υ10,
32+24+17+13+Υ2+8+7+Υ9, 32+24+Ζ6+3+1Ρ+1, 32+24+Ζ6+6+1Ρ+1,
32+24+Ζ6+Υ10, 32+24+Ζ6+Υ9, 32+24+Ζ6+Υ6, 32+24+Ζ6+Υ5, 32+24+Ζ6+8+Υ10, 32+24+Ζ6+8+Υ9, 32+24+Ζ6+8+Υ8, 32+24+Ζ6+8+Υ7, 32+24+Ζ6+8+7+Υ10,
32+24+Ζ6+8+7+Υ9, 32+24+Ζ6+11+3+1Р+1, 32+24+Ζ6+ 11+6+1Р+1,
32+24+Ζ6+11+Υ10, 32+24+Ζ6+11+Υ9, 32+24+17+13+Υ1+3+1Р+1,
32+24+17+13+Υ1+6+1 Р+1, 32+24+17+13+Υ1+Υ10, 32+24+17+13+Υ1+Υ9,
32+24+17+13+Υ1+Υ4, 32+24+17+13+Υ1+Υ3, 32+24+17+13+Υ1+9+Υ10,
32+24+17+ 13+Υ1+9+Υ9, 32+24+17+13+Υ1+9+Υ6, 32+24+17+13+Υ1+9+Υ5,
32+24+17+13+Υ1 + 9+8+Υ10, 32+24+17+13+Υ1+9+8+Υ9,
32+24+17+13+Υ1+9+8+Υ8, 32+24+17+13+Υ1 + 9+8+Υ7,
32+24+17+13+Υ1+9+8+7+Υ10, 32+24+17+13+Υ1+9+8+7+Υ9, 32+25+13+3+1Р+1, 32+25+13+6+1Р+1, 32+25+13+Υ10, 32+25+13+Υ9, 32+25+13+11+3+1Р+1,
32+25+13+11+6+1Р+1, 32+25+13+11+Υ10, 32+25+13+11+Υ9,
32+25+13+11+10+3+1Р+1, 32+25+13+11+10+6+1Р+1, 32+25+13+11+10+Υ10,
32+25+13+11+10+Υ9, 32+25+13+Υ2+3+1Ρ+1, 32+25+13+Υ2+6+1Ρ+1,
32+25+13+Υ2+Υ10, 32+25+13+Υ2+Υ9, 32+25+13+Υ2+Υ6, 32+25+13+Υ2+Υ5,
32+25+13+Υ2+8+Υ10, 32+25+13+Υ2+8+Υ9, 32+25+13+Υ2+8+Υ8,
32+25+13+Υ2+8+Υ7, 32+25+13+Υ2+8+7+Υ10, 32+25+13+Υ2+8+7+Υ9,
32+25+13+12+3+1Ρ+1, 32+25+13+12+6+1Р+1, 32+25+13+12+Υ10,
32+25+13+12+Υ9, 32+25+13+12+Υ6, 32+25+13+12+Υ5, 32+25+13+12+8+Υ10,
32+25+13+12+8+Υ9, 32+25+13+12+8+Υ8, 32+25+13+12+8+Υ7,
32+25+13+12+8+7+Υ10, 32+25+13+12+8+7+Υ9, 32+25+13+12+ 11+3+1Ρ+1,
32+25+13+12+11+6+1Ρ+1, 32+25+13+12+11+Υ10, 32+25+13+12+11+Υ9,
32+25+13+Υ1+3+1Ρ+1, 32+25+13+Υ1+6+1Ρ+1, 32+25+13+Υ1+Υ10,
32+25+13+Υ1+Υ9, 32+25+13+Υ1+Υ4, 32+25+13+Υ1+Υ3, 32+25+13+Υ1+9+Υ10, 32+25+13+Υ1+9+Υ9, 32+25+13+Υ1+9+Υ6, 32+25+13+Υ1+9+Υ5,
32+25+13+Υ1+9+8+Υ10, 32+25+13+Υ1+ 9+8+Υ9, 32+25+13+Υ1+9+8+Υ8,
32+25+13+Υ1+9+8+Υ7, 32+25+13+Υ1+9+8+7+Υ10, 32+25+13+Υ1+9+8+7+Υ9,
32+25+Ζ4+3+1Ρ+1, 32+25+Ζ4+6+1Ρ+1, 32+25+Ζ4+Υ10, 32+25+Ζ4+Υ9,
32+25+Ζ4+11+3+1Ρ+1, 32+25+Ζ4+11+6+1Ρ+1, 32+25+Ζ4+11+Υ10,
32+25+Ζ4+11+Υ9, 32+25+Ζ4+11 + 10+3+1Ρ+1, 32+25+Ζ4+11+10+6+1Ρ+1,
32+25+Ζ4+ 11+10+Υ10, 32+25+Ζ4+11+10+Υ9, 32+25+Ζ4+Υ2+3+1Ρ+1,
- 23 029644
32+25+Ζ4+Υ2+6+1Ρ+1,
32+25+Ζ4+Υ2+Υ6,
32+25+Ζ4+Υ2+8+Υ9,
32+25+Ζ4+Υ2+8+7+Υ10,
32+25+Ζ4+Υ2+Υ10,
32+25+Ζ4+Υ2+Υ5,
32+25+Ζ4+Υ2+8+Υ8,
32+25+Ζ4+Υ2+8+7+Υ9,
32+25+Ζ4+Υ2+Υ9,
32+25+Ζ4+Υ2+8+Υ10,
32+25+Ζ4+Υ2+8+Υ7,
32+25+Ζ4+12+3+1 Р+1,
32+25+Ζ4+12+6+1Ρ+1, 32+25+Ζ4+12+Υ10, 32+25+Ζ4+12+Υ9, 32+25+Ζ4+12+Υ6,
32+25+Ζ4+12+Υ5,
32+25+Ζ4+12+8+Υ8,
32+25+Ζ4+12+8+7+Υ9,
32+25+Ζ4+12+11+Υ10,
32+25+Ζ4+Υ1+6+1Ρ+1,
32+25+Ζ4+Υ1+Υ4,
32+25+Ζ4+Υ1+9+Υ9,
32+25+Ζ4+Υ1+9+8+Υ10,
32+25+Ζ4+Υ1+9+8+Υ7,
32+25+Ζ4+12+8+Υ10,
32+25+Ζ4+12+8+Υ7,
32+25+Ζ4+12+11+3+1Р+1, 32+25+Ζ4+12+11+Υ9,
32+25+Ζ4+Υ1+Υ10,
32+25+Ζ4+Υ1+Υ3,
32+25+Ζ4+Υ1+9+Υ6,
32+25+Ζ4+Υ1+9+8+Υ9,
32+25+Ζ4+Υ1+9+8+7+Υ10,
32+25+Ζ4+12+8+Υ9, 32+25+Ζ4+12+8+7+Υ10, 32+25+Ζ4+12+11+6+1Р+1, 32+25+Ζ4+Υ1+3+1 Р+1, 32+25+Ζ4+Υ1+Υ9,
32+25+Ζ4+Υ1+9+Υ10,
32+25+Ζ4+Υ1+9+Υ5,
32+25+Ζ4+Υ1+9+8+Υ8,
32+25+Ζ4+Υ1+9+8+7+Υ9,
32+25+Ζ3+3+1Ρ+1, 32+25+Ζ3+11+3+1Р+1 32+25+Ζ3+11+Υ9, 32+25+Ζ3+11+10+Υ10, 32+25+Ζ3+Υ2+6+1Ρ+1, 32+25+Ζ3+Υ2+Υ6, 32+25+Ζ3+Υ2+8+Υ9,
32+25+Ζ3+Υ2+8+7+Υ10,
32+25+Ζ3+6+1Ρ+1, 32+25+Ζ3+Υ10, 32+25+Ζ3+Υ9,
32+25+Ζ3+11+6+1Р+1, 32+25+Ζ3+11+10+3+1Р+1, 32+25+Ζ3+11+10+Υ9, 32+25+Ζ3+Υ2+Υ10, 32+25+Ζ3+Υ2+Υ5, 32+25+Ζ3+Υ2+8+Υ8, 32+25+Ζ3+Υ2+8+7+Υ9,
32+25+Ζ3+11+Υ10, 32+25+Ζ3+11+10+6+1Р+1, 32+25+Ζ3+Υ2+3+1Ρ+1, 32+25+Ζ3+Υ2+Υ9,
32+25+Ζ3+Υ2+8+Υ10,
32+25+Ζ3+Υ2+8+Υ7,
32+25+Ζ3+12+3+1Ρ+1,
32+25+Ζ3+12+6+1Ρ+1, 32+25+Ζ3+12+Υ10, 32+25+Ζ3+12+Υ9, 32+25+Ζ3+12+Υ6,
32+25+Ζ3+12+Υ5,
32+25+Ζ3+12+8+Υ8,
32+25+Ζ3+12+8+7+Υ9,
32+25+Ζ3+12+11+Υ10,
32+25+Ζ3+Υ1+6+1Ρ+1,
32+25+Ζ3+Υ1+Υ4,
32+25+Ζ3+Υ1+9+Υ9,
32+25+Ζ3+Υ1+9+8+Υ10.
32+25+Ζ3+Υ1+9+8+Υ7,
32+25+Ζ2+3+1Ρ+1,
32+25+Ζ2+11+3+1Р+1
32+25+Ζ2+11+Υ9,
32+25+Ζ2+11+10+Υ10,
32+25+Ζ2+Υ2+6+1Ρ+1,
32+25+Ζ2+Υ2+Υ6,
32+25+Ζ2+Υ2+8+Υ9,
32+25+Ζ2+Υ2+8+7+Υ10.
32+25+Ζ3+12+8+Υ10, 32+25+Ζ3+12+8+Υ7, 32+25+Ζ3+12+11+3+1Р+1,
32+25+Ζ3+12+11+Υ9, 32+25+Ζ3+Υ1+Υ10,
32+25+Ζ3+Υ1+Υ3,
32+25+Ζ3+Υ1+9+Υ6,
32+25+Ζ3+Υ1+9+8+Υ9,
32+25+Ζ3+Υ1+9+8+7+Υ10,
32+25+Ζ3+12+8+Υ9, 32+25+Ζ3+12+8+7+Υ10, 32+25+Ζ3+12+11+6+1Р+1, 32+25+Ζ3+Υ1+3+1Ρ+1, 32+25+Ζ3+Υ1+Υ9,
32+25+Ζ3+Υ1+9+Υ10,
32+25+Ζ3+Υ1+9+Υ5,
32+25+Ζ3+Υ1+9+8+Υ8,
32+25+Ζ3+Υ1+9+8+7+Υ9,
32+25+Ζ2+6+1Ρ+1, 32+25+Ζ2+Υ10, 32+25+Ζ2+Υ9,
32+25+Ζ2+11+Υ10,
32+25+Ζ2+11+6+1Р+1, 32+25+Ζ2+11+10+3+1Р+1, 32+25+Ζ2+11 + 10+Υ9, 32+25+Ζ2+Υ2+Υ10, 32+25+Ζ2+Υ2+Υ5,
32+25+Ζ2+Υ2+8+Υ8,
32+25+Ζ2+Υ2+8+7+Υ9,
32+25+Ζ2+11+10+6+1Р+1, 32+25+Ζ2+Υ2+3+1Ρ+1, 32+25+Ζ2+Υ2+Υ9,
32+25+Ζ2+Υ2+8+Υ10,
32+25+Ζ2+Υ2+8+Υ7,
32+25+Ζ2+12+3+1Ρ+1,
32+25+Ζ2+12+6+1Ρ+1, 32+25+Ζ2+12+Υ10, 32+25+Ζ2+12+Υ9, 32+25+Ζ2+12+Υ6,
32+25+Ζ2+12+Υ5, 32+25+Ζ2+12+8+Υ8, 32+25+Ζ2+12+8+7+Υ9, 32+25+Ζ2+12+11+Υ10, 32+25+Ζ2+Υ1+6+1 Р+1, 32+25+Ζ2+Υ1+Υ4, 32+25+Ζ2+Υ1+9+Υ9, 32+25+Ζ2+Υ1+9+8+Υ10, 32+25+Ζ2+Υ1+9+8+Υ7, 32+25+Ζ1+3+1Ρ+1,
32+25+Ζ2+12+8+Υ10, 32+25+Ζ2+12+8+Υ7, 32+25+Ζ2+12+11+3+1Р+1,
32+25+Ζ2+12+11+Υ9, 32+25+Ζ2+Υ1+Υ10,
32+25+Ζ2+Υ1+Υ3,
32+25+Ζ2+Υ1+9+Υ6,
32+25+Ζ2+Υ1+9+8+Υ9,
32+25+Ζ2+Υ1+9+8+7+Υ10,
32+25+Ζ2+12+8+Υ9, 32+25+Ζ2+12+8+7+Υ10, 32+25+Ζ2+12+11+6+1Р+1, 32+25+Ζ2+Υ1+3+1Ρ+1, 32+25+Ζ2+Υ1+Υ9,
32+25+Ζ2+Υ1+9+Υ10,
32+25+Ζ2+Υ1+9+Υ5,
32+25+Ζ2+Υ1+9+8+Υ8,
32+25+Ζ2+Υ1+9+8+7+Υ9,
32+25+Ζ1+6+1Ρ+1, 32+25+Ζ1+Υ10, 32+25+Ζ1+Υ9,
32+25+Ζ1+11+3+1Р+1, 32+25+Ζ1+11+6+1Р+1,
32+25+Ζ1+11+Υ9, 32+25+Ζ1+11+10+3+1Р+1,
32+25+Ζ1+11+10+Υ10,
32+25+Ζ1+Υ2+6+1Ρ+1,
32+25+Ζ1+Υ2+Υ6,
32+25+Ζ1+Υ2+8+Υ9,
32+25+Ζ1+Υ2+8+7+Υ10,
32+25+Ζ1+11+10+Υ9, 32+25+Ζ1+Υ2+Υ10,
32+25+Ζ1+Υ2+Υ5,
32+25+Ζ1+Υ2+8+Υ8,
32+25+Ζ1+Υ2+8+7+Υ9,
32+25+Ζ1+11+Υ10, 32+25+Ζ1+11+10+6+1Р+1, 32+25+Ζ1+Υ2+3+1Ρ+1,
32+25+Ζ1+Υ2+Υ9,
32+25+Ζ1+Υ2+8+Υ10,
32+25+Ζ1+Υ2+8+Υ7,
32+25+Ζ1+12+3+1Ρ+1,
32+25+Ζ1+12+6+1Р+1, 32+25+Ζ1+12+Υ10, 32+25+Ζ1+12+Υ9, 32+25+Ζ1 + 12+Υ6,
32+25+Ζ1+12+Υ5,
32+25+Ζ1+12+8+Υ8,
32+25+Ζ1+12+8+7+Υ9,
32+25+Ζ1 + 12+11+Υ10,
32+25+Ζ1+Υ1+6+1Ρ+1,
32+25+Ζ1+Υ1+Υ4,
32+25+Ζ1+Υ1+9+Υ9,
32+25+Ζ1+Υ1+9+8+Υ10,
32+25+Ζ1+Υ1+9+8+Υ7,
32+25+Ζ1+12+8+Υ10, 32+25+Ζ1+12+8+Υ7, 32+25+Ζ1+12+11+3+1Р+1,
32+25+Ζ1+12+11+Υ9, 32+25+Ζ1+Υ1+Υ10,
32+25+Ζ1+Υ1+Υ3,
32+25+Ζ1+Υ1+9+Υ6,
32+25+Ζ1+Υ1+9+8+Υ9,
32+25+Ζ1+Υ1+9+8+7+Υ10,
32+25+Ζ1+12+8+Υ9, 32+25+Ζ1+12+8+7+Υ10, 32+25+Ζ1+12+11+6+1Р+1, 32+25+Ζ1+Υ1+3+1Ρ+1, 32+25+Ζ1+Υ1+Υ9,
32+25+Ζ1+Υ1+9+Υ10,
32+25+Ζ1+Υ1+9+Υ5, 32+25+Ζ1+Υ1+9+8+Υ8, 32+25+Ζ1+Υ1+9+8+7+Υ9,
- 24 029644
33+5+1Р+1, 34+5+1Р+1, 35+5+1Р+1, 36+1Р+1, 37+1, 37+34+1, 37+35+1, 38+37+1,
38+37+34+1, 38+37+35+1, 39+37+1, 39+37+34+1, 39+37+35+1, 40+37+1,
40+37+34+1, 40+37+35+1, 41+37+1, 41+37+34+1, 41+37+35+1, 41+38+37+1,
41+38+37+34+1, 41+38+37+35+1, 41+39+37+1, 41+39+37+34+1, 41+39+37+35+1,
41+40+37+1, 41+40+37+34+1, 41+40+37+35+1, 42+37+1, 42+37+34+1,
42+37+35+1, 42+38+37+1, 42+38+37+34+1, 42+38+37+35+1, 42+39+37+1,
42+39+37+34+1, 42+39+37+35+1, 42+40+37+1, 42+40+37+34+1, 42+40+37+35+1,
42+41+37+1, 42+41+37+34+1, 42+41+37+35+1, 42+41+38+37+1,
42+41+38+37+34+1, 42+41+38+37+35+1, 42+41+39+37+1, 42+41+39+37+34+1,
42+41+39+37+35+1, 42+41+40+37+1, 42+41+40+37+34+1, 42+41+40+37+35+1,
43+37+1, 43+37+34+1, 43+37+35+1, 43+38+37+1, 43+38+37+34+1,
43+38+37+35+1, 43+39+37+1, 43+39+37+34+1, 43+39+37+35+1, 43+40+37+1,
43+40+37+34+1, 43+40+37+35+1, 43+41+37+1, 43+41+37+34+1, 43+41+37+35+1,
43+41+38+37+1, 43+41+38+37+34+1, 43+41+38+37+35+1, 43+41+39+37+1,
43+41+39+37+34+1, 43+41+39+37+35+1, 43+41+40+37+1, 43+41+40+37+34+1,
43+41+40+37+35+1, 44+37+1, 44+37+34+1, 44+37+35+1, 44+38+37+1,
44+38+37+34+1, 44+38+37+35+1, 44+39+37+1, 44+39+37+34+1, 44+39+37+35+1,
44+41+37+1, 44+41+37+34+1, 44+41+37+35+1, 44+41+38+37+1,
44+41+38+37+34+1, 44+41+38+37+35+1, 44+41+39+37+1, 44+41+39+37+34+1,
44+41+39+37+35+1, 45+1;
где использованы следующие сокращения: Υ1 означает 12+11+10; Υ2 означает 11+10+9; Υ3 означает 9+6+1Р+1; Υ4 означает 9+3+1Р+1; Υ5 означает 8+6+1Р+1; Υ6 означает 8+3+1Р+1; Υ7 означает 7+6+1Р+1; Υ8 означает 7+3+1Р+1; Υ9 означает 6+4+1Р+1; Υ10 означает 6+3+1Р+1; Ζ1 означает 19+18+17+13; Ζ2 означает 19+18+15+13; Ζ3 означает 19+17+13; Ζ4 означает 19+15+13; Ζ5 означает 18+15+13; Ζ6 означает 17+13+12; Ζ7 означает 17+13+11; Ζ8 означает 15+13+12; и
где приведенный выше список не следует рассматривать как ограничивающий, что касается дальнейших вариантов осуществления изобретения, которые также возможно основываются на зависимостях вариантов осуществления изобретения 1) - 45), как раскрыто выше, и которые также предполагаются. В указанном выше списке числа относятся к вариантам осуществления изобретения в соответствии с их нумерацией, определенной выше, при этом "+" указывает зависимость от другого варианта осуществления.
Различные индивидуальные варианты осуществления изобретения разделены запятыми. Другими словами, "6+3+1Р+1", например, относится к варианту осуществления 6), зависимому от варианта осуществления 3), зависимому от варианта осуществления 1Р), зависимому от варианта осуществления 1), то есть вариант осуществления "6+3+1Р+1" соответствует варианту осуществления 1), дополнительно ограниченному признаками вариантов осуществления изобретения 1Р), 3) и 6).
Настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченые, в особенности меченые 2Н (дейтерием) соединения формулы (I), причем соединения идентичны соединениям формулы (I), за исключением того, что один или несколько атомов, каждый был замещен атомом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомную массу, отличающуюся от атомной массы, обычно встречаемой в природе. Изотопномеченые, в особенности меченые 2Н (дейтерием) соединения формулы (I) и их соли включены в объем притязаний настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом 2Н (дейтерием) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к повышенному ΐπ-νΐνο периоду полураспада или сниженным необходимым дозам, или может привести к сниженному ингибированию ферментов цитохрома Р450, в результате чего, например, улучшается профиль безопасности. В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы (I) не являются изотопно-мечеными, или они мечены только одним или несколькими атомами дейтерия. В подварианте осуществления соединения формулы (I) вообще не являются изотопно-мечеными. Изотопно-меченые соединения формулы (I) могут быть получены по аналогии со способами, описанными в дальнейшем, но с применением подходящей изотопной вариации подходящих реагентов или исходных веществ.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, неорганическим или органическим солям присоединения кислоты и/или присоединения основания, лит. источник, например, "8а11 зе1ес!юп Юг Ъазю бгидз", Ы. Т Рйагш. (1986), 33, 201-217.
В случае если для соединений, солей, фармацевтических композиций, болезней и тому подобное используется форма множественного числа, то это также означает одно соединение, соль или тому подобное.
Соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для применения в качестве лекарственных средств. В частности, соединения формулы (I) модулируют Р2Х7 рецептор, т.е. они действуют как антагонисты Р2Х7 рецептора, и пригодны для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с активацией Р2Х7 рецептора, например, боли; нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний; заболеваний костей и суставов; обструктивных заболеваний дыхательных путей; сердечно-сосудистых заболеваний; глазных болезней; заболеваний кожи; заболеваний органов брюшной полости и желудочно-кишечного тракта; заболеваний мочеполовой системы; рака; других аутоиммунных нарушений и аллергических за- 25 029644
болеваний; и других нарушений с воспалительной или иммунологической составляющей.
В частности, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предотвращения или лечения боли. Боль относится к острой боли; хронической боли; боли, связанной с вывихами и растяжениями; хронической суставной боли; боли, связанной с ревматической атакой; скелетно-мышечной боли; поясничной боли и шейной боли; воспалительной боли; невропатической боли; висцеральной боли; боли, связанной с гриппом или другими вирусными инфекциями; боли, связанной с раком и инвазией опухоли; боли в суставах и костях; атипической боли лица; боли, связанной с мигренью, зубной боли и дисменореи; головной боли, включая головную боль напряжения и кластерную головную боль; боли связанной с ишемией миокарда; боли, связанной с функциональными заболеваниями кишечника; симпатически поддерживаемой боли; миозиту; боли, связанной с химиотерапией рака; и послеоперационной боли.
Невропатическая боль включает в особенности диабетическую невропатию, ишиалгию, неспецифическую поясничную боль, невралгию тройничного нерва, боль множественного склероза, фибромиалгию, ВИЧ-обусловленную невропатию, постгерпетическую невралгию, и боли в результате таких причин, как физическая травма, ампутация, синдром фантомной конечности, спинальное хирургическое вмешательство, рак, токсины или хронические воспалительные состояния. К тому же, состояния невропатической боли включают боль, связанную с обычно неболевыми ощущениями, такими как "покалывания в конечностях" (парестезия и дисестезия), повышенная чувствительность к прикосновению (гиперестезия), болезненное ощущение после безвредной стимуляции (динамическая, статическая, тепловая или холодовая аллодиния), повышенная чувствительность к болевому стимулу (термическая, холодовая, механическая гипералгезия), продолжающееся болевое ощущение после удаления стимуляции (гиперпатия) или отсутствие или дефицит селективных сенсорных путей (гипоалгезия).
Состояния хронической суставной боли в особенности включают ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит и ювенильный артрит.
Боль, связанная с функциональными заболеваниями кишечника, в особенности включает неязвенную диспепсию, некардиальную боль в груди и синдром раздражённого кишечника.
Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний. Нейродегенеративные и нейровоспалительные заболевания включают болезнь Альцгеймера и другие дементные расстройства, включая, но не ограничиваясь, болезнь Крейтцфельда-Якоба (СГО) и новый вариант болезни Крейтцфельда-Якоба (иуСГО); боковой амиотрофический склероз, амилоидоз; множественный склероз и другие демиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; височный артериит; тяжелую миастению; болезнь Гентингтона; деменцию с тельцами Леви и болезнь Паркинсона.
Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения заболеваний костей и суставов. Заболевания костей и суставов включают артриты, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, подагру или кристаллическую артропатию; дегенерацию межпозвоночного диска; дегенерацию височно-нижнечелюстного сустава; заболевание костного ремоделирования, такое как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз; полихондрит; склеродермию; смешанное заболевание соединительной ткани; спондилоартропатии; заболевание пародонта, такое как периодонтит; артриты, связанные с или включающие остеоартрит/остеоартроз, как первичные, так и вторичные, например, врождённую дисплазию тазобедренного сустава; шейный и поясничный спондилит; болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцированную спондилоартропатию; септический артрит и другие связанные с инфекцией артропатии и заболевания костей, такие как туберкулез, включая болезнь Потта и синдром Понсе; острый и хронический кристалл-индуцированный синовит, включая уратную подагру, болезнь отложения пирофосфата кальция, и воспаление сухожилия, связанное с апатитом кальция, воспаление синовиальной сумки; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченную склеродермию; системную красную волчанку, заболевание соединительной ткани смешанного типа и недифференцируемое заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, в том числе дерматомиозит и полимиозит; ревматическую полимиалгию; ювенильный артрит, включая идиопатические воспалительные артриты суставов любого совместного распределения и ассоциированные синдромы, и ревматическую лихорадку и ее системные осложнения; васкулиты, включая гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Чарга-Стросса, нодозный полиартериит, микроскопический полиартериит, и васкулиты, связанные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; семейную средиземноморскую лихорадку, синдром Макла-Уэлса, и семейную ирландскую лихорадку, болезнь Кикучи; и вызванные приемом лекарственных средств артралгии, тендиниты и миопатии, включая дистрофии и другие воспалительные миопатии.
Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Обструктивные заболевания дыхательных путей включают астму,
- 26 029644
в том числе бронхиальную, аллергическую, наследственную, приобретенную, вызванную физической нагрузкой, вызванную приемом лекарственных средств (включая приемом аспирина и нестероидных противовоспалительных средств) и спровоцированную пылью астму, как интермиттирующую, так и персистирующую, и всех степеней тяжести, и другие случаи гиперреактивности дыхательных путей; хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизему; бронхоэктаз; диетический фиброз; саркоидоз; аллергический альвеолит у сельскохозяйственных рабочих и связанные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; фиброз лёгких, в том числе криптогенный фиброзный альвеолит, идиопатическую интерстициальную пневмонию, фиброз, являющийся осложнением противоопухолевой терапии и хронической инфекции, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения легочной трансплантации; васкулитоподобные и тромботические расстройства легочной сосудистой сети и легочную гипертензию; противокашлевую активность, в том числе лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острый и хронический ринит, в том числе медикаментозный ринит и вазомоторный ринит; круглогодичный и сезонный аллергический ринит, в том числе нервный ринит (сенная лихорадка); назальный полипоз; острую вирусную инфекцию, в том числе простуду, и инфекцию, вызванную респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (включая атипичную пневмонию) и аденовирусом.
Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения сердечнососудистых заболеваний. Сердечно-сосудистые заболевания включают атеросклероз, поражающий коронарное и периферическое кровообращение; перикардит; миокардит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, в том числе миокардиальный саркоид; ишемические реперфузионные поражения; эндокардит, вальвулит и аортит, в том числе инфекционный (например, сифилитический); васкулиты; и заболевания проксимальных и периферических вен, в том числе флебит и тромбоз, включая тромбоз глубоких вен и осложнения варикозных вен.
Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения глазных болезней. Глазные болезни включают блефарит; конъюнктивит, в том числе круглогодичный и весенний аллергический конъюнктивит; иритит; передний и задний увеит; хореоидит; аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные расстройства, поражающие сетчатку; офтальмию, в том числе симпатическую офтальмию; саркоидоз; и инфекции глаз, в том числе вирусную, грибковую и бактериальную инфекции.
Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения заболеваний кожи. Заболевания кожи включают псориаз, ожог кожи, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматит; себорейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, склеротический и атрофический лишай, гангренозную пиодермию, кожный саркоид, дискоидную красную волчанку, пузырчатку, пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивницу, ангионевротический отек, васкулиты, токсические эритемы, кожные эозинофилии, гнездную алопецию, облысение по мужскому типу, синдром Свита, синдром Вебера-Крисчена, множественную эритему; целлюлит, как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; и вызванные приемом лекарственных средств расстройства, в том числе стойкую лекарственную сыпь.
Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения заболеваний органов брюшной полости и желудочно-кишечного тракта. Заболевания органов брюшной полости и желудочно-кишечного тракта включают гепатит, включая аутоимунный, алкогольный и вирусный гепатит; фиброз и цирроз печени; холецистит; панкреатит, как острый, так и хронический; невоспалительную диарею; воспаление языка, гингивит, периодонтит; воспаление пищевода, включая рефлюкс; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, в том числе язвенный колит, проктит, анальный зуд; глютеновую болезнь, болезнь/синдром раздражённого кишечника, и пищевые аллергии, которые проявляют эффекты, не связанные с кишечником, например, мигрень, ринит или экзему; отторжение аллотрансплантата, включая острое и хроническое отторжение аллотрансплантата, после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы или после переливания крови; и хроническую болезнь "трансплантат против хозяина".
Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения заболеваний мочеполовой системы. Заболевания мочеполовой системы включают нефрит, в том числе интерстициальный и гломерулонефрит; нефротический синдром; воспаление мочевого пузыря, в том числе острое и хроническое (интерстициальное) воспаление мочевого пузыря и хроническую язву мочевого пузыря; острый и хронический уретрит, геморрагический цистит, простатит, эпидидимит, оофорит и сальпингит;
- 27 029644
вульвовагинит; болезнь Пейрони; и эректильную дисфункцию, как мужскую, так и женскую.
Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения рака. Лечение рака включает лечение опухолей головного мозга, предстательной железы, легкого, молочной железы, яичников, кишечника и ободочной кишки, желудка, поджелудочной железы, кожи и костного мозга (включая лейкемии) и лимфопролиферативных систем, таких как неходжкинская лимфома и лимфома Ходжкина; включая предупреждение и лечение метастазирующих опухолей и рецидивов опухолей, и паранеопластических синдромов.
Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения других аутоиммунных нарушений и аллергических заболеваний. Другие аутоиммунные нарушения и аллергические заболевания включают тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, Аддисонову болезнь, сахарный диабет, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, эозинофильный фасциит, синдром повышенного содержания ЦЕ и антифосфолипидный синдром.
Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения других нарушений с воспалительной или иммунологической составляющей. Другие нарушения с воспалительной или иммунологической составляющей включают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), проказу, синдром Сезари и паранеопластические синдромы.
Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения расстройств настроения, депрессии, нарушения сна и тревожных расстройств.
Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения повреждений, вызванных травмой и повреждением спинного мозга.
В особенности, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения заболеваний, выбранных из одной, нескольких или всех из следующих групп заболеваний и расстройств:
1) боль, при этом боль относится к острой боли; хронической боли; боли, связанной с вывихами и растяжениями; хронической суставной боли; боли, связанной с ревматической лихорадкой; скелетномышечной боли; поясничной боли и шейной боли; воспалительной боли; невропатической боли; висцеральной боли; боли, связанной с гриппом или другими вирусными инфекциями; боли, связанной с раком и инвазией опухоли; боли в суставах и костях; атипической боли лица; боли, связанной с мигренью, зубной боли и дисменореи; головной боли, включая головную боль напряжения и кластерную головную боль; боли связанной с ишемией миокарда; боли, связанной с функциональными заболеваниями кишечника; симпатически поддерживаемой боли; миозиту; боли, связанной с химиотерапией рака и послеоперационной боли;
невропатическая боль включает в особенности диабетическую невропатию, ишиалгию, неспецифическую поясничную боль, невралгию тройничного нерва, боль множественного склероза, фибромиалгию, ВИЧ-обусловленную невропатию, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, и боли в результате таких причин, как физическая травма, ампутация, синдром фантомной конечности, спинальное хирургическое вмешательство, рак, токсины или хронические воспалительные состояния. К тому же, состояния невропатической боли включают боль, связанную с обычно неболевыми ощущениями, такими как "покалывания в конечностях" (парестезия и дисестезия), повышенная чувствительность к прикосновению (гиперестезия), болезненное ощущение после безвредной стимуляции (динамическая, статическая, тепловая или холодовая аллодиния), повышенная чувствительность к болевому стимулу (термическая, холодовая, механическая гипералгезия), продолжающееся болевое ощущение после удаления стимуляции (гиперпатия) или отсутствие или дефицит селективных сенсорных путей (гипоалгезия);
хронические болевые состояния суставов в особенности включают ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит и ювенильный артрит;
боль, связанная с функциональными заболеваниями кишечника включает в особенности неязвенную диспепсию, некардиальную боль в груди и синдром раздражённого кишечника;
2) нейродегенеративные и нейровоспалительные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и другие дементные расстройства, включая, но не ограничиваясь, болезнь Крейтцфельда-Якоба (СЛЮ) и новый вариант болезни Крейтцфельда-Якоба (пуСГО); амилоидоз; боковой амиотрофический склероз, множественный склероз и другие демиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; височный артериит; тяжелую миастению; болезнь Гентингтона; деменцию с тельцами Леви; и болезнь Паркинсона;
3) заболевания костей и суставов, такие как артриты, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра или кристаллическая артропатия; дегенерация межпозвоночного диска; дегенерация височнонижнечелюстного сустава; заболевание костного ремоделирования, такое как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз; полихондрит; склеродермия; смешанное заболевание соединительной ткани;
- 28 029644
спондилоартропатии; заболевание пародонта, такое как периодонтит; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченная склеродермия; системная красная волчанка, заболевание соединительной ткани смешанного типа и недифференцируемое заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, в том числе дерматомиозит и полимиозит; ревматическая полимиалгия; ювенильный артрит включая идиопатические воспалительные артриты суставов любого совместного распределения и ассоциированные синдромы, и ревматическая лихорадка и ее системные осложнения; васкулиты, включая гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, синдром Чарга-Стросса, нодозный полиартериит, микроскопический полиартериит, и васкулиты, связанные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; синдром Макла-Уэлса, и семейная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи; и вызванные приемом лекарственных средств артралгии, тендинит и миопатии;
4) обструктивные заболевания дыхательных путей, такие как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); диетический фиброз; эмфизема легких; саркоидоз; аллергический альвеолит у сельскохозяйственных рабочих и связанные заболевания; фиброз лёгких, включая туберкулез, осложненный фиброзом; и хронический кашель, связанный с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей;
5) сердечно-сосудистые заболевания, такие как воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии;
6) заболевания глаз, такие как дегенеративные или воспалительные расстройства, поражающие сетчатку;
7) заболевания кожи, такие как псориаз, ожог кожи, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы; и дискоидная красная волчанка;
8) заболевания органов брюшной полости и желудочно-кишечного тракта, такие как фиброз и цирроз печени; холецистит; панкреатит, как острый, так и хронический; болезнь Крона; колит, включая язвенный колит; и заболевание/синдром раздраженного кишечника;
9) заболевания мочеполовой системы, такие как нефрит, включая интерстициальный и гломерулонефрит; нефротический синдром; и воспаление мочевого пузыря, включая острое и хроническое (интерстициальное) воспаление мочевого пузыря; и
10) другие аутоиммунные нарушения и аллергические заболевания, такие как тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, Аддисонова болезнь, сахарный диабет, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эозинофильный фасциит, синдром повышенного содержания 1дЕ и антифосфолипидный синдром.
Наиболее предпочтительно, соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45), или их фармацевтически приемлемые соли, пригодны для предупреждения или лечения заболеваний, выбранных из одной, нескольких или всех из следующих групп заболеваний и расстройств:
1) боль, при этом боль относится к острой боли; хронической боли; боли, связанной с вывихами и растяжениями; хронической суставной боли; боли, связанной с ревматической атакой; скелетномышечной боли (предпочтительно); поясничной боли и шейной боли; воспалительной боли; невропатической боли (предпочтительно); висцеральной боли; боли, связанной с гриппом или другими вирусными инфекциями; боли, связанной с раком и инвазией опухоли; боли в суставах и костях; атипической боли лица; боли, связанной с мигренью, зубной боли и дисменореи; головной боли, включая головную боль напряжения и кластерную головную боль; боли связанной с ишемией миокарда; боли, связанной с функциональными заболеваниями кишечника; симпатически поддерживаемой боли; миозиту; боли, связанной с химиотерапией рака; и послеоперационной боли;
невропатическая боль включает в особенности диабетическую невропатию, ишиас, неспецифическую поясничную боль, невралгию тройничного нерва, боль множественного склероза, фибромиалгию, ВИЧ-обусловленную невропатию, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, и боли в результате таких причин, как физическая травма, ампутация, синдром фантомной конечности, спинальное хирургическое вмешательство, рак, токсины или хронические воспалительные состояния. К тому же, состояния невропатической боли включают боль, связанную с обычно неболевыми ощущениями, такими как "покалывания в конечностях" (парестезия и дисестезия), повышенная чувствительность к прикосновению (гиперестезия), болезненное ощущение после безвредной стимуляции (динамическая, статическая, тепловая или холодовая аллодиния), повышенная чувствительность к болевому стимулу (термическая, холодовая, механическая гипералгезия), продолжающееся болевое ощущение после удаления стимуляции (гиперпатия) или отсутствие или дефицит селективных сенсорных путей (гипоалгезия);
хронические болевые состояния суставов включают в особенности ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит и ювенильный артрит;
боль, связанная с функциональными заболеваниями кишечника включает в особенности неязвенную диспепсию, некардиальную боль в груди и синдром раздражённого кишечника;
2) ревматоидный артрит и остеоартрит;
3) хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); и
4) болезнь Крона.
Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) в соответствии с любым из
- 29 029644
вариантов осуществления от 1) до 45) для приготовления фармацевтических композиций для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям и к фармацевтическим композициям и составам соединений формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45).
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45) (или его фармацевтически приемлемую соль) в качестве действующего вещества и необязательно носители и/или разбавители и/или адъюванты.
Соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45) и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических композиций для энтерального (такого как в особенности перорального) или парентерального введения (включая местное нанесение или ингаляцию).
Изготовление фармацевтических композиций можно осуществлять способами, хорошо известными любому специалисту в данной области техники (см., например, КетшдФи, ТНе §шеисе аиб Ргасйсе оГ РЬагтасу, 21-е издание (2005), часть 5, "РЬагшасеийса1 МаииГасШпид" [опубликовано Прршсой ХУППатз & \УПктз|) путем введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновую лекарственную форму вместе с приемлемыми, нетоксичными, инертным, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, при желании, обычными фармацевтическими адъювантами.
Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения заболевания или расстройства, указанного в данном документе, включающему введение субъекту фармацевтически активного количества соединения формулы (I) в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 45), или его фармацевтически приемлемой соли.
Любую ссылку на соединение формулы ((I), (Иг), (Ί^η или в данном тексте следует понимать как относящуюся также и к солям (и в особенности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений, по мере необходимости и целесообразности. Предпочтения, указанные для соединений формулы (I), конечно же применяются с необходимыми поправками к соединениям формулы (кТ формулы (Ί^η) и формулы (Ц^), а также и к солям и фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (I), формулы (^1-), формулы (Ί^η) и формулы (Iзί2). То же самое относится и к этим соединениям в качестве лекарственных средств, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве действующих компонентов или к применению этих соединений для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний в соответствии с данным изобретением.
Если не используется в отношении температур, то понятие "приблизительно" (или альтернативно "около"), находящееся перед числовым значением "X" в данной заявке относится к интервалу, который распространяется от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, который распространяется от X минус 5% X до X плюс 5% X. В отдельном случае, касающемся температур, понятие "приблизительно" (или альтернативно "около"), расположенное перед температурой "Υ" в данной заявке относится к интервалу, который распространяется от температуры Υ минус 10°С до Υ плюс 10°С, и предпочтительно к интервалу, который распространяется от Υ минус 5°С до Υ плюс 5°С. Кроме того, понятие "комнатная температура" (КТ), применяемое в данном документе, относится к температуре приблизительно 25°С.
Всякий раз, когда для описания области числовых значений применяют слово "между", то это следует понимать как то, что конечные точки указанного диапазона однозначно включены в диапазон. Например: если температурный диапазон описывается значениями между 40 и 80°С, то это означает, что конечные точки 40 и 80°С включены в диапазон; или если переменная определена как целое число между 1 и 4, это означает, что переменная представляет собой целое число 1, 2, 3 или 4.
Соединения формулы (I) могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, указанными в Примерах или аналогичными способами. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных применяемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники в ходе обычных процедур оптимизации.
Если не указано иное, то общие группы К1, К2, К3, К4, К5 и К6 являются такими, как определено для формулы (I). Другие используемые сокращения определены в экспериментальной части.
В некоторых случаях общие группы К1, К2, К3, К4, К5 и К6 могут быть несовместимы с совокупностью, показанной на схемах ниже и поэтому требуется использование защитных групп (РО). Применение защитных групп хорошо известно в уровне технике (см., например, "Рго1ес1ке Огоирз ίη Огдашс 8уи1Ье818", Т.'ЭД'. Огееие, Р.О.М. ХУиК ^Пеу-Шегзшеисе, 1999). С целью данного обсуждения, будет предполагаться, что такие защитные группы при необходимости имеются в наличии.
Получение соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) можно получить (схема 1) по реакции карбоновых кислот формулы II с аминами формулы III, используя стандартные реагенты амидного сочетания, такие как ТВТИ, ЕЭС-НО/НОВк НАТи или РуВОР, в присутствии подходящего основания, такого как ЭРЕА или Εΐ3Ν, и
- 30 029644
в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФА, предпочтительно при температурах между КТ и 45°С.
Соединения формулы (I), в которой К4 представляет собой -СН(ОН)Ме, можно получить путем восстановления соединений формулы (I), в которой К4 представляет собой ацетил, используя подходящий восстановитель, такой как №ВН4, в подходящем растворителе, таком как МеОН, при температурах около КТ. Другие первичные или вторичные спирты могут быть получены аналогично.
Соединения формулы (I), в которой К4 представляет собой -С(ОН)Ме2, можно получить из соединений формулы (I), в которой К4 представляет собой ацетил, путем добавления раствора галогенида метилмагния в присутствии подходящего растворителя, такого как ТГФ, при температурах между -10°С и КТ. Другие третичные спирты могут быть получены аналогично.
Соединения формулы (I), в которой К4 представляет собой гидрокси-(С2-С4)алкокси, можно получить из соединений формулы (I), в которой К4 представляет собой трет-бутилокси-(С2-С4)алкокси, путем обработки подходящей кислотой, такой как ТФУ, в подходящем растворителе, таком как ДХМ при температурах около КТ.
Схема 1. Общий синтез соединений формулы (I).
Соединения формулы Ы, в которой Υ представляет собой N или СН (схема 2), можно получить, как описано ранее на схеме 1.
Соединения формулы ΣΒ, в которой Υ представляет собой N или СН (схема 2), можно получить путем отщепления Вое защитной группы в соединениях формулы Ы путем обработки подходящей кислотой, такой как НС1 или ТФУ, в присутствии подходящего растворителя, такого как диоксан, ЕЮАс или ДХМ, при температурах около КТ.
Соединения формулы к, в которой Υ представляет собой N или СН и в которой К10 представляет собой (С1-С4)алкил (схема 2), можно получить путем восстановительного алкилирования аминов формулы Ш подходящим альдегидом или кетоном в присутствии подходящего восстановителя, такого как NаВΗ(ОАс)з, NаВΗзСN или №ВН4, в подходящем растворителе, таком как дихлорэтан или смесь растворителей, таких как ДХМ/МеОН/АсОН, при температурах около КТ.
Соединения формулы И, в которой Υ представляет собой N или СН и в которой К10 представляет собой ((С1-С4)алкил (схема 2), можно получить путем ацилирования аминов формулы Ш с помощью обработки подходящим хлорангидридом кислоты или ангидридом кислоты в присутствии подходящего основания, такого как Е1^ или ОШЕ А, и в подходящем растворителе, таком как ДХМ или ТГФ, при температурах между 0°С и 50°С.
Соединения формулы Хе, в которой Υ представляет собой N или СН и в которой К10 представляет собой (С1-С4)алкил (схема 2), можно получить путем алкоксикарбонилирования аминов формулы Ш с помощью обработки подходящим алкилхлорформиатом в присутствии подходящего основания, такого как Е1зN или ΌΓΡΕΑ, и в подходящем растворителе, таком как ДХМ или ТГФ, при температурах между 0°С и 50°С.
Соединения формулы IX', в которой Υ представляет собой N или СН и в которой К10 представляет собой (С1-С4)алкил (схема 2), можно получить путем сульфонирования аминов формулы Й с помощью обработки подходящим алкилсульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как Ε1зN или ΌΓΡΕΑ, и в подходящем растворителе, таком как ДХМ или ТГФ, при температурах между 0°С и 50°С.
- 31 029644
Схема 2. Синтез соединений формулы I, в которой К2 представляет собой гетероциклил (Υ представляет собой N или СН и К10 представляет собой (СгС4)алкил).
Индолкарбоновые кислоты формулы На можно получить в соответствии с путями синтеза, приведенными на схеме 3.
Региоизомеры формулы XII, в которой Υ представляет собой метоксикарбонил или циано, вместе с различными количествами региоизомера XI (схема 3), можно получить с помощью йодирования анилинов формулы XIV, в которой Υ представляет собой метоксикарбонил или циано, используя приблизительно 1.05 экв. подходящего йодирующего реагента, такого как йод, в присутствии катализатора, такого как сульфат серебра, и в подходящем растворителе, таком как ЕЮН, при температурах около КТ. Разделения обеих региоизомеров можно достичь с помощью стандартной КХ.
Соединения формулы IX, в которой К4 представляет собой водород и в которой Υ представляет собой метоксикарбонил или циано (схема 3), можно получить путем кросс-сочетания по Соногашира йодидов формулы XI, в которой Υ представляет собой метоксикарбонил или циано, с триметилсилилацетиленом, в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П), в присутствии подходящего медьсодержащего катализатора, такого как йодид меди, в присутствии лиганда, такого как трифенилфосфин, в присутствии подходящего основания, такого как Εΐ3Ν, и при нагревании в подходящем растворителе, таком как толуол, при температурах между 50°С и 100°С.
Альтернативно, соединения формулы IX, в которой К4 представляет собой (СгС4)алкил или (С1С2)алкокси-(СгС4)алкил и в которой Υ представляет собой метоксикарбонил или циано (схема 3), можно получить из йодидов формулы VII, в которой К4 представляет собой (СгС4)алкил или (СгС2)алкокси(СгС4)алкил и в которой Υ представляет собой метоксикарбонил или циано, используя условия кросссочетания Соногашира, такие, как описанные выше. Соединения формулы VII, в которой К4 представляет собой (СгС4)алкил или (С1-С2)алкокси-(С1-С4)алкил и в которой Υ представляет собой метоксикарбонил или циано (схема 3), можно получить с помощью йодирования анилинов формулы VIII, в которой К4 представляет собой (СгС4)алкил или (С1-С2)алкокси-(С1-С4)алкил и в которой Υ представляет собой метоксикарбонил или циано, придерживаясь стандартных условий йодирования, таких, как описанные ранее для синтеза соединений формулы XI и XII. Соединения формулы VIII, в которой К4 представляет собой (СгС4)алкил или (С1-С2)алкокси-(СгС4)алкил и Υ представляет собой метоксикарбонил или циано (схема 3), можно получить путем кросс-сочетания по Негиши (или Сузуки соответственно) йодидов формулы XII, в которой Υ представляет собой метоксикарбонил или циано, с цинкорганическими реагентами типа К'/пХ (или бороновой кислотой типа К4В(ОН)2 соответственно), где К4 представляет собой (СгС4)алкил или (СгС2)алкокси-(С1-С4)алкил и X представляет собой хлор, бром или (СгС4)алкил, в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как Рб(брр1)С12-ДХМ (или дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) и, дополнительно, в присутствии основания, такого как К3РО4, соответственно) и при нагревании в подходящем растворителе, таком как диоксан (или смесь толуол/вода 20/1 соответственно) при температурах между 50°С и 100°С (или около 110°С, соответственно).
Альтернативно, соединения формулы VIII (схема 3), в которой К4 представляет собой (С3-С4)алкил или (С1-С2)алкокси-(С3-С4)алкил и Υ представляет собой метоксикарбонил или циано (схема 3), можно получить путем кросс-сочетания по Соногашира йодидов формулы XII, в которой Υ представляет собой метоксикарбонил или циано, с (СгС2)алкилацетиленом или (С1-С2)алкокси-(С1-С2)алкилацетиленом в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П), в присутствии подходящего медьсодержащего катализатора, такого как йодид меди, в присутствии подходящего основания, такого как Εΐ3Ν, и при нагревании в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температурах между КТ и 80°С. Последующее восстановление тройной связи можно провести в условиях гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как РЮ2, и подхо- 32 029644
дящего растворителя, такого как ЕЮН, при температурах около КТ. Альтернативно, при использовании в качестве реагента (С1-С2)алкилацетилена, последующую гидратацию тройной связи можно провести путем обработки кислотой, такой как η-толуолсульфоновая кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как толуол, при температурах около 80°С, и получить соединения формулы VIII в которой К4 представляет собой (С2-С4)алкилкарбонил и Υ представляет собой метоксикарбонил или циано.
Альтернативно, соединения формулы VIII, в которой К4 представляет собой (С1-С2)алкокси-(С2С4)алкил и Υ представляет собой метоксикарбонил или циано (схема 3), можно получить по двухстадийной методике: (ί) кросс-сочетание по Сузуки йодидов формулы XII, где Υ представляет собой метоксикарбонил или циано, с реагентами - сложным пинаколовым эфиром (С1-С2)алкоксивинилбороновой кислоты или сложным пинаколовым эфиром (С1-С2)алкокси-(С1-С2)алкилвинилбороновой кислоты, в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как Рб(ОАс)2, подходящего лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, и основания, такого как КОН, и при нагревании в подходящем растворителе, таком как СН3СЫ при температурах около 70°С, и (ίί) восстановление двойной связи в условиях гидрирования, таких, как описанные выше. Альтернативно, соединения формулы
VII, в которой К4 представляет собой ацетил или этил, и Υ представляет собой метоксикарбонил (схема 3), можно получить региоселективно путем кросс-сочетания по Соногашира йодидов формулы XXXI, в которой Υ представляет собой метоксикарбонил, с триметилсилилацетиленом, придерживаясь стандартных условий, таких, как описанные ранее для синтеза соединений формулы VIII. Последующее восстановление тройной связи в условиях гидрирования, как описанное ранее для синтеза соединений формулы
VIII, обеспечивает соединения формулы VII, в которой К4 представляет собой этил и Υ представляет собой метоксикарбонил. Альтернативно, последующую гидратацию тройной связи можно провести путем обработки кислотой, такой как η-толуолсульфоновая кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как толуол, при температурах около 80°С, и получить соединения формулы VII, в которой К4 представляет собой ацетил и Υ представляет собой метоксикарбонил. Соединения формулы XXXI, в которой Υ представляет собой метоксикарбонил или циано, можно получить путем бисйодирования анилинов формулы XIV, в которой Υ представляет собой метоксикарбонил или циано, придерживаясь стандартных условий йодирования, таких как описанные ранее для синтеза соединений формулы XI и XII, но используя приблизительно 2.2 экв. йодирующего реагента.
Соединения формулы V, в которой Υ представляет собой метоксикарбонил или циано (схема 3), можно получить путем протодесилилирования соединений формулы IX, в которой Υ представляет собой метоксикарбонил или циано, основанием, таким как карбонат калия, в присутствии подходящего растворителя, такого как МеОН, при температурах около КТ.
Соединения формулы IV, в которой Υ представляет собой метоксикарбонил или циано (схема 3), можно получить с помощью катализируемой родием циклоизомеризации анилинов формулы V, в которой Υ представляет собой метоксикарбонил или циано, в присутствии родиевого катализатора, такого как димер хлор(1,5-циклооктадиен)родия(Г), и лиганда, такого как трис(4-фторфенил)фосфин, и при нагревании в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температурах между 50°С и 90°С.
Альтернативно, соединения формулы IV, в которой Υ представляет собой метоксикарбонил или циано (схема 3), можно получить с помощью катализируемой медью циклоизомеризации анилинов формулы IX, в которой Υ представляет собой метоксикарбонил или циано, используя подходящий медьсодержащий катализатор, такой как йодид меди, и при нагревании в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температурах между 50 и 100°С.
Альтернативно, соединения формулы IV, в которой К4 представляет собой водород, и Υ представляет собой метоксикарбонил (схема 3), можно получить путем одновременного дейодирования и десульфуризации метилсульфанилиндолов формулы XIII путем обработки подходящим катализатором, таким как никель Ренея, в присутствии подходящего растворителя, такого как ЕЮН, при температурах около КТ.
Альтернативно, соединения формулы IV, в которой К4 представляет собой (С1-С4)алкил и Υ представляет собой метоксикарбонил (схема 3), можно получить путем десульфуризации метилсульфанилиндолов формулы VI, в которой К4 представляет собой (С1-С4)алкил, путем обработки подходящим катализатором, таким как никель Ренея, в присутствии подходящего растворителя, такого как ЕЮН, при температурах около КТ.
Соединения формулы VI, в которой К4 представляет собой (С1-С4)алкил (схема 3), можно получить из соединений формулы XIII путем кросс-сочетания по Негиши, придерживаясь стандартных условий, таких, как описанные ранее для синтеза соединений формулы VIII.
Соединения формулы XIII (схема 3) можно получить с помощью синтеза индолов по Гассману - путем последовательной обработки анилинов формулы XII, в которой Υ представляет собой метоксикарбонил, (ί) хлорирующим реагентом, таким как Ν-хлорсукцинимид или трет-бутил гипохлорит, (ίί) метилсульфанилальдегидом в защищенной форме, таким как диметилацеталь метилтиоацетальдегида, в присутствии подходящего для обеих стадий растворителя, такого как ДХМ, при температурах между -50°С и -78°С, (ίίί) основанием, таким как Εΐ3Ν, в присутствии подходящего растворителя, такого как хлорбензол, при температурах между 80°С и 120°С, и, в заключение, (ίν) кислотой, такой как НС1, в присутствии рас- 33 029644
творителя, такого как диоксан или Е12О, при температурах около КТ.
Альтернативно, соединения формулы IV, в которой К3 представляет собой водород, К6 представляет собой метил (или этил, соответственно) и Υ представляет собой метоксикарбонил или циано (схема 3), можно получить путем кросс-сочетания по Сузуки хлоридов формулы IV, в которой К3 представляет собой водород, К6 представляет собой хлор и Υ представляет собой метоксикарбонил или циано, с триметилбороксином (или сложным пинаколовым эфиром винилбороновой кислоты, соответственно), в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как дихлорид [1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)палладия(11), в присутствии подходящего основания, такого как К2СО3, и при нагревании в подходящем растворителе, таком как диоксан, при температурах около 110°С. При использовании сложного пинаколового эфира винилбороновой кислоты в качестве реагента, последующее восстановление двойной связи проводят в условиях гидрирования, таких, как описанные выше.
Альтернативно, соединения формулы IV (схема 3), в которой К4 представляет собой гидрокси (или гидрокси-(С1-С4)алкил, соответственно) и Υ представляет собой циано, можно получить из простого метилового эфира формулы IV, в которой К4 представляет собой метокси (или метокси-(С1-С4)алкил, соответственно) и Υ представляет собой циано, путем обработки ВВг3 в присутствии подходящего растворителя, такого как ДХМ, при температурах между -78°С и 55°С. Возможное последующее алкилирования фенола формулы IV, в которой К4 представляет собой гидрокси и Υ представляет собой циано, путем обработки (СгС4)алкилгалогенидом или (СгС4)алкокси-(С2-С4)алкилгалогенидом в присутствии подходящего основания, такого как К2СО3 и подходящего растворителя, такого как ДМФА, при температурах между 0°С и 80°С, обеспечивает соединения формулы IV, в которой К4 представляет собой (С1С4)алкокси или (СгС4)алкокси-(С2-С4)алкокси и Υ представляет собой циано.
Производные карбоновой кислоты формулы Па (схема 3) можно получить путем гидролиза сложных метиловых эфиров формулы IV, в которой Υ представляет собой метоксикарбонил, путем стандартной обработки подходящим основание, таким как МОН, ΝαΟΗ или КОН, в присутствии воды и подходящего органического растворителя, такого как МеОН, ЕЮН или ТГФ, при температурах между КТ и 60°С.
Альтернативно, производные карбоновой кислоты формулы Па (схема 3) можно получить путем гидролиза нитрилов формулы IV, в которой Υ представляет собой циано, подходящим основанием, таким как КОН или Να()Ι I, в присутствии воды и необязательно подходящего органического растворителя, такого как 2-пропанол, при температурах около 150°С.
Схема 3. Синтез карбоновых кислот - промежуточных соединений формулы II, в которой К5 представляет собой водород.
Индолкарбоновые кислоты формулы ПЬ можно получить в соответствии с путями синтеза, приведенными на схеме 4.
Гидразины формулы XVII (схема 4) можно получить путем диазотирования анилинов формулы XII, например, нитритом натрия, в подходящем растворителе, таком как концентрированная НС1 и вода, и при температурах около 0°С, и последующего восстановления диазониевой соли, например, дигидратом
- 34 029644
хлорида олова(П), в подходящем растворителе, таком как НС1 и вода, при температурах между 0°С и КТ.
Индолы формулы XVIII (схема 4) можно получить с помощью реакции Фишера между производными гидразина формулы XVII и кетонами формулы К5СОСН28Ме, в которой К5 представляет собой (С1-С4)алкил, в присутствии подходящей кислоты, такой как НС1, и подходящего растворителя, такого как ЕЮН, при температурах между 50 и 80°С.
Соединения формулы XVI, в которой К4 представляет собой (С1-С4)алкил, (С1-С2)алкокси-(С1С4)алкил или (С1-С4)алкилкарбонил (схема 4), можно получить из йодидов формулы XVIII с помощью реакций кросс-сочетания по Негиши, Соногашира или Сузуки, придерживаясь стандартных условий, таких, как описанные ранее для синтеза соединений формулы VIII. Возможную последующую стадию восстановления или гидратации можно провести как описано выше для синтеза соединений VIII.
Альтернативно, соединения формулы XVI (схема 4) можно получить из анилинов формулы VIII, в которой Υ представляет собой метоксикарбонил, с помощью подобной двухстадийной последовательности (образование гидразина и синтез индола по Фишеру), используя подобные условия, такие, как описанные ранее для синтеза соединений формулы XVIII из соединений формулы XII.
Соединения формулы XV, в которой К4 представляет собой фтор, хлор, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонил, (С1-С2)алкокси-(С1-С4)алкил или (С 1-С4)алкокси-(С2-С4) алкокси (схема 4), можно получить из соединений формулы XVI путем десульфуризации, придерживаясь стандартных условий, таких, как описанные ранее для синтеза соединений формулы IV.
Альтернативно, соединения формулы XV, в которой К4 представляет собой водород, можно получить из соединений формулы XVIII путем одновременного дейодирования и десульфуризации, придерживаясь стандартных условий, таких, как описанные ранее для синтеза соединений формулы IV из соединений формулы XIII.
Производные карбоновой кислоты формулы ПЪ (схема 4) можно получить путем гидролиза сложных метиловых эфиров формулы XV, придерживаясь стандартных условий, таких как описанные ранее для синтеза соединений формулы Па.
Схема 4. Синтез карбоновых кислот - промежуточных соединений формулы ПЪ, в которой К5 представляет собой (С1-С4)алкил.
Если анилиновые промежуточные соединения формулы XIV недоступны для приобретения, их можно получить в соответствии с методиками, известными в уровне технике. Возможные пути синтеза приведены на схеме 5 ниже.
Производные карбоновой кислоты формулы XX, в которой К4 представляет собой водород, (С1С4)алкокси, фтор или хлор и К6 представляет собой фтор, хлор или (С1-С2)фторалкил, можно получить путем окисления толуольных производных формулы XIX, в которой К4 представляет собой водород, (С1С4)алкокси, фтор или хлор и К6 представляет собой фтор, хлор или (С1-С2)фторалкил, подходящим окисляющим реагентом, таким как КМпО4, в присутствии воды и растворителя, такого как пиридин, при температурах около 100°С. Толуольные производные формулы XIX, в которой К4 представляет собой (С1С4)алкокси, можно получить путем обработки фенолов формулы XIX, в которой К4 представляет собой гидрокси, подходящим основанием, таким как С§2СО3 или К2СО3, и подходящим алкилирующим реагентом, таким как (С1-С4)алкил-йодид или -бромид, в присутствии подходящего растворителя, такого как ДМФА, при температурах около КТ.
Альтернативно, производные карбоновой кислоты формулы XX, в которой К4 представляет собой водород, (С1-С4)алкил, (С 1-С4) алкокси, фтор или хлор (схема 5), можно получить путем гидролиза нитрилов формулы XXIII, в которой К4 представляет собой водород, (С1-С4)алкил, (С 1-С4) алкокси, фтор или хлор, путем обработки подходящим основанием, таким как КОН или ЫаОН, в присутствии воды и подходящего органического растворителя, такого как 2-пропанол. Для гидролиза промежуточного соединения - первичного амида может потребоваться дополнительная обработка нитритом натрия в присутствии воды и кислоты, такой как серная кислота, при температурах около 80°С. Нитрилы формулы XXIII, в которой К4 представляет собой водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4) алкокси, фтор или хлор (схема 5), можно получить путем обработки анилинов формулы XXII, в которой К4 представляет собой водород, (С1- 35 029644
С4)алкил, (С1-С4)алкокси, фтор или хлор, подходящим реагентом диазотирования, таким как третбутилнитрит, в присутствии подходящего цианирующего реагента, такого как цианид медиД), в подходящем растворителе, таком как СН3СН при температурах между 0°С и 80°С.
Альтернативно, производные карбоновой кислоты формулы ХХ, в которой К4 представляет собой (С3-С4)алкокси (схема 5), можно получить путем нуклеофильного ароматического замещения фторидов формулы ХХ, в которой К4 представляет собой фтор, (С1-С4)-спиртом в присутствии основания, такого как Ск2СОз, и подходящего растворителя, такого как ДМФА, при температурах между КТ и 110°С.
Сложные метиловые эфиры формулы ХХ1, в которой К4 представляет собой нитро (схема 5), можно получить путем обработки карбоновых кислот формулы ХХ подходящим основанием, таким как Ск2СО3 или К2СО3, и подходящим алкилирующим реагентом, таким как Ме1, в присутствии подходящего растворителя, такого как ДМФА, при температурах около КТ.
Альтернативно, соединения формулы ХХ1, в которой К14 представляет собой ацетиламино и К6 представляет собой метил или этил (схема 5), можно получить из фенолов формулы ХХ1, в которой К4 представляет собой ацетиламино и К6 представляет собой гидрокси, следуя двухстадийной методике: (ί) образование трифлата путем обработки трифторметансульфоновым ангидридом в присутствии основания, такого как Ε!3Ν, и подходящего растворителя, такого как ДХМ, при температурах около КТ и (ίί) последующее кросс-сочетание по Сузуки с метил- или этилбороновой кислотой в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как Рй(йррГ)С12-ДХМ, и основания, такого как К3РО4, и при нагревании в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температурах около 65°С.
Анилины формулы Х1У, в которой Υ представляет собой метоксикарбонил (или VIII, в которой К4 представляет собой (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, фтор или хлор и Υ представляет собой метоксикарбонил, соответственно) (схема 5), можно получить путем восстановления нитробензольных производных формулы ХХ1, в которой К4 представляет собой нитро и К4 представляет собой водород (или ХХ1, в которой К4 представляет собой нитро и К4 представляет собой (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, фтор или хлор соответственно), подходящим восстановителем, например, дигидратом хлорида олова(П) в присутствии подходящего растворителя, такого как ДМФА, при температурах около 100°С, или цинковой пылью и формиатом аммония в присутствии подходящего растворителя, такого как МеОН, при температурах около КТ.
Альтернативно, анилины формулы ХЩ в которой Υ представляет собой метоксикарбонил (или VIII, в которой К4 представляет собой (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, фтор или хлор и Υ представляет собой метоксикарбонил, соответственно) (схема 5), можно получить путем метанолиза ацетилированных анилинов формулы ХХ1, в которой К4 представляет собой ацетиламино и К4 представляет собой водород (или ХХ1, в которой К4 представляет собой ацетиламино и К4 представляет собой (С1-С4)алкил, (С1С4)алкокси, фтор или хлор соответственно), посредством К2СО3 в присутствии МеОН при температурах около КТ.
Альтернативно, анилины формулы ХЩ в которой К3 представляет собой водород или хлор и Υ представляет собой циано (или VIII, в которой К4 представляет собой (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или хлор, К3 представляет собой водород или хлор и Υ представляет собой циано, соответственно) (схема 5), можно получить с помощью катализируемого палладием цианирования бромидов формулы ХХХП, в которой К3 представляет собой водород или хлор и К4 представляет собой водород, (С1-С4)алкил, (С1С4)алкокси или хлор, цианидом цинка в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как Рй(РРй3)4, и при нагревании в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температурах около 110°С.
Альтернативно, анилины формулы ХЩ в которой Υ представляет собой метоксикарбонил (или VIII, в которой К4 представляет собой (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, фтор или хлор и Υ представляет собой метоксикарбонил, соответственно) (схема 5), можно получить путем этерификации анилинов формулы ХЩ в которой Υ представляет собой гидроксикарбонил (или VIII, в которой К4 представляет собой (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, фтор или хлор и Υ представляет собой гидроксикарбонил соответственно), по стандартным методикам, как, например, обработка ацетилхлоридом в присутствии МеОН при температурах около 65°С.
- 36 029644
Схема 5. Синтез анилиновых предшественников XIV и VIII.
Если аминовые предшественники формулы III недоступны для приобретения, их можно получить в соответствии с методиками, описанными в ^02009/132000 или приведенными на схеме 6 ниже.
Аминонитрилы формулы XXV, в которой NК11К12 представляет собой гетероциклил, который незамещен, моно- или дизамещен, где заместители независимо выбирают из (СгС4)алкила, (СгС4)алкилкарбонила, (С1-С4)алкоксикарбонила, (С1-С4)алкилсульфонила и галогена; циклоалкиламино; циклоалкилметиламино; ^(СгСДалкиламино; ХЭ-ди-ЦСгСДалкил флино или ^арилметил-Ы-(СгС4)алкиламино (схема 6), можно получить по реакции Штрекера между альдегидами формулы XXIV и аминами формулы К.ПК.12КН в присутствии подходящего цианирующего реагента, такого как ТМ8С\, и подходящего катализатора - кислоты Льюиса, такой как /пП, в подходящей смеси растворителей, такой как Е120/Ме0Н, при температурах между 0 и 80°С. Полученные в результате нитрилы формулы XXV можно превратить в диамины формулы Ша (схема 6) путем восстановления в условиях гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как никель Ренея, и подходящего растворителя, такого как метанольный аммиак, при температурах около КТ.
Нитроалкены формулы XXVI (схема 6) можно получить по реакции Генри между альдегидами формулы XXIV и нитрометаном, следуя двухстадийной методике: (ΐ) обработка подходящим основанием, таким как КОГВи, в подходящем растворителе, таком как смесь 1Ви0Н/ТГФ, при температурах около 0°С и (ΐΐ) обработка выделенных β-нитроспиртовых промежуточных соединений подходящим дегидратирующим реагентом, таким как уксусный ангидрид, в присутствии основания, такого как 1)МАР, и в подходящем растворителе, таком как ДХМ, при температурах около КТ.
Эфирные производные формулы XXVII, в которой 0К11 представляет собой гетероциклилокси; (С3С6)циклоалкокси или (С2-С6)алкокси (схема 6), можно получить путем присоединения по Михаэлю спирта формулы К110Н к нитроалкену формулы XXVI в присутствии подходящего основания, такого как \аН. в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температурах между 0°С и КТ.
Полученный простой эфир XXVII можно превратить в аминоэфиры формулы ШЪ (схема 6) путем восстановления нитрогруппы в условиях гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как диоксид платины, и подходящего растворителя, такого как ЕЮН, при температурах около КТ.
Если нитрилы формулы XXIX недоступны для приобретения, их можно получить по двухстадийной методике (схема 6): (ΐ) арилирование или гетероарилирование метилцианоацетата путем обработки бромареном или бромгетероареном формулы Вг-К1 в присутствии подходящего основания, такого как К01Ви, подходящего палладиевого катализатора, такого как Рй(0Ас)2, подходящего лиганда, такого как άρρί, в подходящем растворителе, таком как диоксан, как описано в I. 0гд. СЬет., 2008, 73, 4, 1643-1645 и (ΐΐ) последующее декарбоксилирование выделенных метил-арил- или -гетероарил-цианоацетатных промежуточных соединений путем обработки подходящей солью, такой как 1 лС1, в подходящей смеси растворителей, такой как ДМСО/вода, при температурах около 140°С.
Альтернативно, если нитрилы формулы XXIX недоступны для приобретения, их можно получить в соответствии с I. Ат. СЬет. 8ос, 2011, 133, 6948-6951.
Цианоалкены формулы XXX (схема 6), в которой К11 и К12, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой гетероциклил, который незамещен, моно- или дизамещен, где заместители независимо выбирают из (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкилкарбонила, (С1-С4)алкоксикарбонила, (С1-С4)алкилсульфонила и галогена; (Сз-С6)циклоалкила, который незамещен или моно- или дизамещен галогеном или (С3-С6)алкилом, можно получить путем конденсации по Кневенагелю арил- или гетероарил-ацетонитрилов формулы XXIX с альдегидами или кетонами формулы К11С0К12 путем обработки подходящим основанием, таким как К0Н или \а0Ме, в подходящем растворителе, таком как Ме0Н, при температурах между 0°С и 60°С.
Соответствующие амины формулы Шс (схема 6) можно получить путем восстановления цианоал- 37 029644
кенов формулы XXX, используя двухстадийную методику: (ΐ) гидрирование в присутствии подходящего катализатора, такого как Ρά/С, и последующее (ΐΐ) гидрирование в присутствии подходящего катализатора, такого как никель Ренея, причем обе стадии проводят в подходящем растворителе, таком как метанольный аммиак, при температурах около КТ.
Альтернативно, амины формулы 111с можно получить путем восстановления цианоалкенов формулы XXX в присутствии подходящего восстановителя, такого как комплекс ВН3-ТГФ, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температурах около 60°С.
Схема 6. Синтез аминов - промежуточных соединений формулы III. Экспериментальная часть
Сокращения (применяемые в данном случае и в приведенном выше описании).
Ас ацетил
безв. безводный
водн. водный
АТФ аденозин-5 ’ -трифосфат
Вое /нре/и-бутоксикарбонил
1Ви /яре/и-бутил
КХ колоночная хроматография
кДНК комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота
ЦНС центральная нервная система
ДХМ дихлорметан
ϋΕΑ диэтиламин
ϋΙΡΕΑ диизопропилэтиламин
ϋΜΑΡ 4-(диметиламино)пиридин
ϋΜΕΜ среда Игла в модификации Дульбекко
ДМФА диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота
άρρΐ 1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен
- 38 029644
ΕϋΟ.ΗΟΙ гидрохлорид 1Ч-(3-диметиламинопропил)-Н’-этилкарбодиимида экв. эквивалент
Εί этил
ФТС фетальная телячья сыворотка
РПРК спектрофотометр для считывания планшетов для визуализации
флуоресценции
ч час(-ы)
НАТО гескафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония
Нер! гептаны
НОВТ гидрат 1-гидроксибензотриазола
ВВ высокий вакуум
ЖХ-МС жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
М молярный(-ность)
Ме метил
мин. минута(-ы)
МС масс-спектрометрия
N08 Ν-хлорсукцинимид
ЯМР ядерный магнитный резонанс
ВН в течение ночи
РВ8 забуференный фосфатом физиологический раствор
РЕРР81™-1Рг дихлорид [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2илиден](3-хлорпиридил)палладия(Н)
РО защитная группа
РЬ фенил
РуВОР гескафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидинофосфония
РНК рибонуклеиновая кислота
КТ комнатная температура
насыщ. насыщенный
ТВТи тетрафторборат Ο-(6εΗ3θτρΗ33θΗ-1-Ηπ)-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилурония
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ТМЗ триметилсилил
ίκ время удерживания
УФ ультрафиолет
вид. видимый
А. Применяемые способы определения характеристик
ЯМР: Вгискег Ауапсе 400, 400 МГц; химические сдвиги указаны в м.д. относительно применяемого растворителя; мультиплетности: 8 = синглет, й = дублет, 1 = триплет, ς = квадруплет, т = мультиплет, Ьг = широкий, константы взаимодействия указаны в Гц.
ЖХ-МС (I): ТКегто Ртшдап М8р 8игуеуог МС с насосом Адйеп1 1100 Втагу Ритр и детектором ΌΑΌ. Элюенты (кислотная среда): А: Н2О + 0.04% ТФУ; В: СН3С^ градиент: 5% В^95% В; время выполнения: 1.5 мин; поток: 4.5 мл/мин; детектирование: УФ/вид. + МС, 1К приводится в мин.
ЖХ-МС (А): колонка 2огЬах 8В-АР, 3.5 мкм, 4.6x50 мм
ЖХ-МС (В): колонка Ша1ег8 ХВпйде С18, 2.5 мкм, 4.6x30 мм
ЖХ-МС (С): колонка Ша1ег8 А11апЙ8 Т3, 5 мкм, 4.6x30 мм;
Элюенты (основная среда): А: Н2О + 13 ммоль/л КН4ОН; В: СН3С^ градиент: 5% В^95% В; время выполнения: 1.5 мин; поток: 4.5 мл/мин
ЖХ-МС (Ό): колонка Ша1ег8 ХВпйде С18, 5 мкм, 4.6x50 мм.
ЖХ-МС (Ό*): колонка 2огЬах Ех1епй С18, 5 мкм, 4.6x50 мм.
ЖХ-МС (II): Эюпех иШта1е 3000 с ТКегто М8р М8, насосом НРО-3000 и детектором на фотодиодной матрице.
Элюенты (основная среда): А: Н2О + 0.05% КН4ОН + 2% СН3С^ В: СН3С^ градиент: 5% В^95% В; время выполнения: 2.0 мин; поток: 1.8 мл/мин; детектирование: УФ/вид. + МС, 1К приводится в мин.
- 39 029644
ЖХ-МС (Е): колонка Азсепбз Ехргезз С18, 2.7 мкм, 2.1x50 мм
ЖХ-МС (Р): подобно Е, за исключением того, что время выполнения составляет 1.1 мин.
Элюенты (кислая среда): А: Н2О + 0.05% НСООН; В: Ο^ΟΝ + 0.05% НСООН; градиент: 5%
Вш95% В; время выполнения: 2.0 мин; поток: 1.4 мл/мин; детектирование: УФ/вид. + МС, 1К приводится в мин.
ЖХ-МС (О): колонка Азсепбз Ехргезз С18, 2.7 мкм, 2.1x50 мм В. Применяемые способы очистки
Препаративная ЖХ-МС (А): поток: 75 мл/мин. Детектирование: УФ/вид. и/или МС.
Дополнительная информация касательно очистки сведена в таблицы ниже, с использованием следующих обозначений:
ХВпбде: колонка Аа1егз ХВпбде С18, 10 мкм, 30x75 мм АНапбз: колонка Аа1егз АНапбз Т3, 10 мкм, 30x75 мм Кислотная: элюант: А = Н2О с 0.5% НСООН, В = СН^
Основная: элюант: А = Н2О с 0.125% Ν^Ο^ В = ϋ^ϋΝ
Липофильный градиент: 30% Вш95% В в течение 4 мин, затем 95% В в течение 2 мин.
Нормальный градиент: 20% Вш95% В в течение 4 мин, затем 95% В в течение 2 мин.
Полярный градиент: 10% Вш95% В в течение 4 мин, затем 95% В в течение 2 мин.
Сильнополярный градиент: 5% Вш50% В в течение 3 мин, затем 50% Вш95% В в течение 1 мин, и
в заключение 95% В в течение 2 мин.
ΧΒηάβε АПанШ
кислотная основная кислотная
Липофильный Способ II
градиент Нормальный Способ VII Способ IV Способ I
градиент Полярный Способ VI Способ V Способ VIII
градиент Сильнополярный Способ III Способ IX
градиент
Препаративная ЖХ-МС (В): поток: мл/мин. Детектирование: УФ/вид. и/или МС.
ХВпбде: колонка Аа1егз ХВпбде С18 ОВЭ™, 5 мкм, 19x50 мм Кислотная: элюант: А = Н2О с 0.1%
НСООН, В = СНзСN с 0.1% НСООН Основная: элюант: А = Н2О с 0.1% МН4ОН, В = СНзСN с 0.1% NН4ΟН Нормальный градиент: 25% В в течение 0.2 мин, 25%ш35% В в течение 0.1 мин, 35%ш65% В в течение 2.9 мин, 65%ш95% В в течение 0.1 мин. и в заключение 95% В в течение 1 мин.
Полярный градиент: 10% В в течение 0.2 мин, 10%^20% В в течение 0.1 мин, 20%ш50% В в течение 2.9 мин, 50%ш95% В в течение 0.1 мин, и в заключение 95% В в течение 1 мин.
Сильнополярный градиент: 5% В в течение 0.3 мин, 5%ш35% В в течение 2.9 мин, 35%ш95% В в течение 0.1 мин, и в заключение 95% В в течение 1 мин.
кислотная основная
Нормальный градиент Способ 5
Полярный градиент Способ 2 Способ 4
Сильнополярный градиент Способ 1 Способ 3
Колоночную хроматографию (КХ) выполняли с использованием силикагеля 60 Мегск (0.063-0.200 мм) или с использованием предварительно заряженных картриджей (δNАР КР-81Ь™, δNАР КР-ЛН™, 1зо1и1е™ 5Шса II, 1зо1и1е™ Ν^ или 1зо1и1е™ С18) от Вю1а§е. Дополнительная информация касательно очистки сведена в таблицу ниже
8ΝΑΡ 18о1и(е,м 8ΝΑΡ
КР-81Ь™ 8Шса II ΚΡ-ΝΗ™
Нер1/ЕЮАс Способ Ъ Способ с
ЕЮАс/МеОН Способ е Способ § Способ Г
ДХМ/МеОН Способ ί Способ ά Способ а
Нер1/ЕЮАс/МеОН Способ Ь
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но совершенно не ограничивают его объем. Получение предшественников и промежуточных соединений А. Синтез карбоновых кислот
А.1. Синтез 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.1.а. Метил 4-амино-2-хлорбензоат
К раствору 4-амино-2-хлорбензойной кислоты (54.2 ммоль) в МеОН (325 мл) по каплям добавляли
- 40 029644
ацетилхлорид (163 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Ее концентрировали в вакууме и распределяли между ЕЮАс и насыщ. раствором NаНСО3. Органическую фазу промывали насыщ. раствором МУС'О^ сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
ЖХ-МС (В): 1К = 0.57 мин; [М+СН3С№Н]+: 227.30
А.1.Ь. Смесь метил 4-амино-2-хлор-3~йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата
К суспензии метил 4-амино-2-хлорбензоата (55.8 ммоль) в ЕЮН (558 мл) добавляли йод (58.6 ммоль) и сульфат серебра (55.8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между ДХМ и 1М водн. раствором №ЮН. Органическую фазу промывали 1М водн. раствором №ОН, сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (δΝΑΓ КР-МЬ™ от Вю1аде), используя смесь Нер!/ЕЮАс/МеОН, от 89/11/1 до 81/19/1, с получением смеси региоизомеров в виде оранжево-розового твердого вещества. Смесь обогащали метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоатом, увеличивая его содержание от 59 до 66% с помощью перекристаллизации в смеси НерСЕЮАс 75/25, отделения твердого метил 4-амино-2-хлор-5йодбензоата путем фильтрования и упаривания маточной жидкости.
ЖХ-МС (В): 1К = 0.72 мин; [М+СН3С№Н]+: 352.79
Кроме того, чистый региоизомер - метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоат выделяли в виде твердого вещества, имеющего окрашивание от розового до оранжевого.
ЖХ-МС (В): 1К = 0.75 мин; [М+СН3С№Н]+: 352.80
А.1.с. Метил 4-амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоат
Раствор смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата из предыдущей стадии (13.3 ммоль) в Е1^ (110 мл) и толуоле (110 мл) нагревали до 60°С под аргоном и обрабатывали РРЬ3 (1.33 ммоль), СЫ (1.33 ммоль), Рб(РРЬ3)2С12 (0.66 ммоль) и триметилсилилацетиленом (19.9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 60°С и 1 ч при 70°С, гасили 10%-ным водн. раствором Ν4.·|Ο и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали насыщ. раствором соли, сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (§NΑР КР-МЬ™ от Вю1аде), используя смесь НерСЕЮАс, от 1/0 до 8/2, с получением указанного в заголовке соединения (продукт, элюирующийся вторым) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (В): !К = 0.93 мин; [М+СН3С№Н]+: 322.70
Кроме того, метил 4-амино-2-хлор-5-((триметилсилил)этинил)бензоат выделяли в виде оранжевого твердого вещества (продукт, элюирующийся первым).
ЖХ-МС (В): !К = 0.97 мин; [М+СН3С№Н]+: 323.22
А.1.б. Метил 4-амино-2-хлор-3-этинилбензоат
К раствору метил 4-амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата (8.81 ммоль) в МеОН (8.81 мл) добавляли К2СО3 (9.69 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин и растворитель упаривали. Остаток распределяли между ДХМ и водой. Органическую фазу сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (НоШе™ 8Шса II от ВЮаде), используя ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества.
ЖХ-МС (В): !К = 0.66 мин; [М+Н]+: 210.04
А.1.е. Метил 4-хлор-1Н-индол-5-карбоксилат
К смеси метил 4-амино-2-хлор-3-этинилбензоата (5.57 ммоль), димера хлор (1,5-циклооктадиен)родия(Ц (0.28 ммоль) и трис(4-фторфенил)фосфина (3.34 ммоль) под аргоном добавляли дегазированный ДМФА (28 мл). Смесь нагревали до 85°С в течение 50 мин, охлаждали до КТ и распределяли между Е!2О и водой. Органическую фазу промывали насыщ. раствором соли, сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (§NΑР КР-МЬ™ от Вю1аде), используя смесь НерСДХМ, от 1/0 до 0/1, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества.
ЖХ-МС (В): !К = 0.69 мин; [М+Н]+: 210.14
А.1.Г. 4-Хлор-1Н-индол-5-карбоновая кислота (омыление I)
К суспензии метил 4-хлор-1Н-индол-5-карбоксилата (4 ммоль) в МеОН (24 мл) добавляли 2М водн. раствор ЫОН (4 мл). Смесь перемешивали в течение 5 ч при 65°С, затем ВН при 45°С. Смесь упаривали и распределяли между ЕЮАс и Н2О. Водную фазу подкисляли 25%-ным раствором НС1 и 3 раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): !К = 0.65 мин; [М+Н]+: 196.06
А.2. Синтез 4-хлор-7-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.2.а. Метил 4-хлор-7-под-3-(метилтио)-1Н-индол-5-карбоксилат (индол Гассмана)
К суспензии метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата (6.21 ммоль) в безв. ДХМ (29 мл) при -60°С добавляли NСδ (7.45 ммоль), и смесь перемешивали в течение 10 мин. При -60°С добавляли раствор диметилацеталя (метилтио)ацетальдегида (7.45 ммоль) в безв. ДХМ (5.8 мл), и смесь перемешивали, позволяя температуре достичь -30°С. При -30°С добавляли раствор Е!^ (7.45 ммоль) в безв. ДХМ (5 мл), и смесь
- 41 029644
перемешивали, позволяя температуре достичь КТ. Ее концентрировали в вакууме, добавляли РНС1 (17.4 мл) и Εΐ3Ν (20.5 ммоль), и смесь нагревали до 125°С и перемешивали в течение 2 ч. Летучие вещества упаривали, и остаток вносили в Е!2О (28.7 мл) и обрабатывали 4М раствором НС1 в диоксане (11 мл) в течение 30 мин. Смесь распределяли между ЕЮАс и насыщ. раствором NаΗСΟ3, органическую фазу сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (δΝΑΡ КР§1Ь™ от Вю1аде), используя смесь Нер1/ЕЮАс, от 9/1 до 65/35, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.93 мин; [М+Н]+: 381.71
А.2.Ь. Метил 4-хлор-7-метил-3-(метилтио)-1Н-индол-5-карбоксилат
К раствору метил 4-хлор-7-йод-3-(метилтио)-1Н-индол-5-карбоксилата (0.42 ммоль) в диоксане (1 мл) под аргоном добавляли 2М раствор хлорида метилцинка в ТГФ (1.04 ммоль) и раствор Рй(йрр£)С12-ДХМ (0.03 ммоль) в диоксане (0.5 мл). Смесь перемешивали ВН при 65°С в закупоренной пробирке, разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали насыщ. раствором сегнетовой соли и насыщ. раствором соли. Органическую фазу сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (8ΝΑΡ КР-§1Ь™ от В1о1аде), используя ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.86 мин; [М+Н]+: 270.11
А.2.с. Метил 4-хлор-7-метил-1Н-индол-5-карбоксилат
К раствору метил 4-хлор-7-метил-3-(метилтио)-1Н-индол-5-карбоксилата (0.24 ммоль) в ЕЮН (4.11 мл) добавляли никель Ренея АсИте! М (14 мг). Смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ и фильтровали через набивку целита.
Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.82 мин; [М+Н]+: 224.16
А.2.Й. 4-Хлор-7-метил-1Н-индол-5-карбоновая кислота (омыление II)
К раствору метил 4-хлор-7-метил-1Н-индол-5-карбоксилата (0.11 ммоль) в МеОН (0.4 мл), ТГФ (0.4 мл) и Н2О (0.4 мл) добавляли ЬЮН-Н2О (0.44 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С. Смесь упаривали и распределяли между ЕЮАс и Н2О. Водную фазу подкисляли 25%-ным раствором НС1 и 3 раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде розового твердого вещества.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.69 мин; [М+Н]+: 209.98
А.3. Синтез 4-хлор-2-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.3.а. Метил 2-хлор-4-гидразинил-5-йодбензоат
К раствору метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата (6.42 ммоль) в 37%-ной НС1 (4.40 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор нитрита натрия (7.49 ммоль) в воде (2.15 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин. при 0°С и по каплям добавляли раствор дигидрата хлорида олова(11) (16 ммоль) в воде (1 мл) и 37%-ную НС1 (4.28 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 15 мин и гасили последующим добавлением воды, 10%-ного раствора №ьСО3, и 20%-ного раствора №ЮН. Смесь 3 раза экстрагировали ДХМ, объединенные органические фазы сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (§NΑΡ КР-§1Ь™ от Вю1аде), используя смесь НерЕЕЮАс, от 95/5 до 62/38, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.73 мин; [М+СН3С№Н]+: 367.75
А.3.Ь. Метил 4-хлор-7-йод-2-метил-3-(метилтио)-1Н-индол-5-карбоксилат
К раствору метил 2-хлор-4-гидразинил-5-йодбензоата (0.76 ммоль) в 1.25 М растворе НС1 в Е!ОН (1.8 мл) добавляли 1-метилтио-2-пропанон (1.38 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 65°С и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и сырой продукт очищали с помощью препаративной ЖХ-МС, используя метод I.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.96 мин; [М+Н]+: 395.73
А.3.с. Метил 4-хлор-2-метил-1Н-индол-5-карбоксилат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4-хлор7-метил-1Н-индол-5-карбоксилата, метил 4-хлор-7-йод-2-метил-3-(метилтио)-1Н-индол-5-карбоксилата взамен 4-хлор-7-метил-3-(метилтио)-1Н-индол-5-карбоксилата, и за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при КТ и дополнительные добавления никеля Ренея Асйте! М требовались до завершения реакции.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.83 мин; [М+Н]+: 224.10
А.3.й. 4-Хлор-2-метил-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты, метил 4-хлор-2-метил-1Н-индол-5-карбоксилата взамен метил 4-хлор-1Ниндол-5-карбоксилата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.69 мин; [М+Н]+: 210.04
- 42 029644
А.4. Синтез 4,6-дихлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.4.а. 2,6-Дихлор-4-нитробензойная кислота
Раствор 1,3-дихлор-2-метил-5-нитробензола (4.85 ммоль) в пиридине (5 мл) и воде (10 мл) нагревали до 90°С и порциями добавляли КМпО4 (29.1 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, и перемешивали ВН при КТ. Смесь нагревали до 90°С, добавляли дополнительное количество КМпО4 (12.7 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. Смесь фильтровали, фильтрат подщелачивали 1М раствором №ЮН до рН 12-13 и промывали с помощью ЕЮАс. Водную фазу подкисляли 1М раствором НС1 до рН 1-2 и 3 раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме с получением сырой кислоты в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.45 мин
ЖХ-МС (О*): 1К = 0.17 мин; [М-Н]-: 234.01
А.4.Ь. Метил 2,6-дихлор-4-нитробензоат
К раствору 2,6-дихлор-4-нитробензойной кислоты (1.63 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли карбонат цезия (2.44 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 30 мин при КТ и добавляли МеI (1.63 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч, гасили водой и 3 раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.88 мин.
1Н ЯМР ((СО3)28О) δ: 8.48 (5, 2Н), 3.99 (5, 3Н)
А.4.с. Метил 4-амино-2,6-дихлорбензоат
К раствору метил 2,6-дихлор-4-нитробензоата (1.44 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли дигидрат хлорида олова(П) (5.04 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 40 мин при микроволновом облучении и гасили водой. Смесь подщелачивали 1М раствором №ЮН до рН 11-12 и 3 раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали насыщ. раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (8ΝΛΡ КР-ИН™ от В1о!аде), используя смесь Нер1/ЕЮАс, от 1/0 до 1/1, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.78 мин; [М+Н]+: 220.07
А.4.й. Метил 4-амино-2,6-дихлор-3-йодбензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата, метил 4-амино-2,6-дихлорбензоата взамен метил 4-амино-2-хлорбензоата, и за исключением того, что очистку не выполняли.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.86 мин; [М+СН3СИ+Н]+: 386.57
А.4.е. Метил 4-амино-2,6-дихлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата, метил 4-амино-2,6-дихлор-3-йодбензоата взамен смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата.
ЖХ-МС (А): 1К = 1.00 мин; [М+Н]+: 316.07
А.4.Г. Метил 4-амино-2,6-дихлор-3-этинилбензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-этинилбензоата, метил 4-амино-2,6-дихлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата взамен метил 4-амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.83 мин; [М+Н]+: 243.91
А.4.д. Метил 4,6-дихлор-1Н-индол-5-карбоксилат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4-хлор1Н-индол-5-карбоксилата, метил 4-амино-2,6-дихлор-3-этинилбензоата взамен метил 4-амино-2-хлор-3этинилбензоата.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.84 мин.
'Н ЯМР ((СЭ3)28О) δ: 11.79 (5, 1Н), 7.62 (йй, ф = 2.9 Гц, 12 = 2.5 Гц, 1Н), 7.59 (й, 1= 0.9 Гц, 1Н), 6.58 (т, 1Н), 3.91 (5, 3Н)
А.4.Й. 4,6-Дихлор-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4-хлор-7метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, метил 4,6-дихлор-1Н-индол-5-карбоксилата взамен метил 4хлор-7-метил-1Н-индол-5-карбоксилата.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.68 мин.
ЖХ-МС (О*): 1К = 0.15 мин; [М-Н]-: 228.06
А.5. Синтез 4-хлор-7-изобутил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.5.а. Метил 4-амино-2-хлор-5-изобутилбензоат
К раствору метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата (3.36 ммоль) в смеси толуол/вода 20/1 (40 мл) под аргоном добавляли К3РО4 (11.8 ммоль), РйС12(РРй3)2 (0.34 ммоль) и (2-метилпропил)бороновую кислоту
- 43 029644
(6.72 ммоль). Смесь нагревали ВН при 110°С в закупоренной пробирке, гасили водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали насыщ. раствором соли, сушили над М§§04 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (δΝΑΡ ΚΡ-δίΙ™ от В|о1адс). используя смесь НерЕЕЮАс, от 1/0 до 0/1, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.90 мин; [М+СН3С№Н]+: 283.06
А.5.Ь. Метил 4-амино-2-хлор-3-йод-5-изобутилбензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата, метил 4-амино-2-хлор-5-изобутилбензоата взамен метил 4-амино-2-хлорбензоата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.97 мин; [М+СН3С№Н]+: 408.77
А.5.с. Метил 4-амино-2-хлор-5-изобутил-3-((триметилсилил)этинил)-бензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата, метил 4-амино-2-хлор-3-йод-5-изобутилбензоата взамен смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата.
ЖХ-МС (А): Ц = 1.07 мин; [М+Н]+: 337.90
А.5.Й. Метил 4-амино-2-хлор-3-этинил-5-изобутилбензоат Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4-амино-2-хлор-3-этинилбензоата, метил 4-амино-2хлор-5-изобутил-3-((триметилсилил)этинил)бензоата взамен метил 4-амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.94 мин; [М+Н]+: 266.07
А.5.е. Метил 4-хлор-7-изобутил-1Н-индол-5-карбоксилат Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4-хлор-1Н-индол-5-карбоксилата, метил 4-амино-2хлор-3-этинил-5-изобутилбензоата взамен метил 4-амино-2-хлор-3-этинилбензоата. ЖХ-МС (А): Ц = 0.94 мин; [М+Н]+: 266.16
А.5.Е 4-Хлор-7-изобутил-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4-хлор-7метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, метил 4-хлор-7-изобутил-1Н-индол-5-карбоксилата взамен метил 4-хлор-7-метил-1Н-индол-5-карбоксилата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.82 мин, [М+Н]+: 252.06
А.6. Синтез 4-хлор-7-(3-метоксипропил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.6.а. Метил 4-амино-2-хлор-5-(3-метоксипроп-1-ин-1-ил)бензоат
К смеси метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата (3.51 ммоль), Рй(РРЬ3)2С12 (0.18 ммоль) и Си1 (0.18 ммоль) под аргоном последовательно добавляли ТГФ (12 мл), Εΐ3Ν (14 ммоль) и метилпропаргиловый эфир (14 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, разбавляли с помощью ЕЮАс и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и сырой продукт очищали с помощью КХ (§NΑΡ ΚΡ-δί1™ от Вю1аде), используя смесь НерЕЕЮАс, от 85/15 до 40/60, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.82 мин, [М+Н]+: 253.99
А.6.Ь. Метил 4-амино-2-хлор-5-(3-метоксипропил)бензоат
К раствору метил 4-амино-2-хлор-5-(3-метоксипроп-1-ин-1-ил)бензоата (3.48 ммоль) в ЕЮН (14 мл) добавляли Ρΐ02 (0.35 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Ее фильтровали через целит, промывали с помощью ЕЮН и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (§NΑΡ ΚΡ-δί1™ от Вю1аде), используя смесь НерЕЕЮАс, от 1/0 до 8/2, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.80 мин, [М+Н]+: 257.90
А.6.с. Метил 4-амино-2-хлор-3-йод-5-(3-метоксипропил)бензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата, метил 4-амино-2-хлор-5-(3метоксипропил)бензоата взамен метил 4-амино-2-хлорбензоата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.90 мин; [М+Н]+: 383.91
А.6.Й. Метил 4-амино-2-хлор-5-(3-метоксипропил)-3-((триметилсилил)этинил)бензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата, метил 4-амино-2-хлор-3-йод-5-(3-метоксипропил)бензоата взамен смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата.
ЖХ-МС (А): Ц = 1.00 мин; [М+Н]+: 353.85
А.6.е. Метил 4-амино-2-хлор-3-этинил-5-(3-метоксипропил)бензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-этинилбензоата, метил 4-амино-2-хлор-5-(3-метоксипропил)-3-((триметилсилил)этинил)бензоата взамен метил 4-амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.85 мин; [М+Н]+: 281.83
А.6Т. Метил 4-хлор-7-(3-метоксипропил)-1Н-индол-5-карбоксилат
- 44 029644
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4-хлор1Н-индол-5-карбоксилата, метил 4-амино-2-хлор-3-этинил-5-(3-метоксипропил)бензоата взамен метил 4амино-2-хлор-3 -этинилбензоата.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.86 мин; [М+Н]+: 282.07
А.6.д. 4-Хлор-7-(3-метоксипропил)-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4-хлор-7метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, метил 4-хлор-7-(3-метоксипропил)-1Н-индол-5-карбоксилата взамен метил 4-хлор-7-метил-1Н-индол-5-карбоксилата.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.72 мин, [М+Н]+: 268.07
А.7. Синтез 4-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.7.а. Метил 4-метил-1Н-индол-5-карбоксилат
Метил 4-хлор-1Н-индол-5-карбоксилат (0.48 ммоль), К2СО3 (1.91 ммоль) и РЕРРЗР^Рг (0.05 ммоль) помещали в сосуд высокого давления и последовательно добавляли безв. диоксан (2 мл) и триметилбороксин (0.23 мл). Сосуд закупоривали под аргоном и нагревали при 115°С. Через 17 ч реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали через набивку целита и осадок на фильтре промывали с помощью Е1ОАс. Фильтрат концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали с помощью КХ (§NАР КРАП™ от Вю1аде), используя смесь Нер1/Е1ОАс, от 96/4 до 50/50, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.78 мин, [М+Н]+: 190.10
А.7.Ъ. 4-Метил-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4-хлор-7метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, метил 4-метил-1Н-индол-5-карбоксилата взамен метил 4-хлор-7метил-1Н-индол-5-карбоксилата, и за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 60°С.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.64 мин
ЖХ-МС (О*): 1К = 0.15 мин, [М-Н]-: 173.91
А.8. Синтез 4-этил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.8.а. Метил 4-винил-1Н-индол-5-карбоксилат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4метил-1Н-индол-5-карбоксилата, сложного пинаколового эфира винилбороновой кислоты взамен триметилбороксина.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.80 мин, [М+Н]+: 202.20
А.8.Ъ. Метил 4-этил-1Н-индол-5-карбоксилат
К раствору метил 4-винил-1Н-индол-5-карбоксилата (0.21 ммоль) в Е1ОН (2 мл) добавляли диоксид платины (0.021 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде розоватого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.83 мин, [М+Н]+: 204.18
А.8.с. 4-Этил-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4-хлор-7метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, метил 4-метил-1Н-индол-5-карбоксилата взамен метил 4-хлор-7метил-1Н-индол-5-карбоксилата.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.70 мин, [М+СН3С№Н]+: 231.08
А.9. Синтез 4-хлор-7-ацетил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.9.а. Метил 4-амино-2-хлор-3,5-диподбензоат
К суспензии метил 4-амино-2-хлорбензоата (10.8 ммоль) в Е1ОН (100 мл) под аргоном добавляли йод (23.7 ммоль) и сульфат серебра (10.8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч, фильтровали и фильтрат обрабатывали 10% водн. раствором тиосульфата натрия. После упаривания ЕЮН, остаток распределяли между ЕЮАс и 1М водн. раствором №ЮН. Органическую фазу промывали 1М водн. раствором №ЮН и насыщ. раствором соли, сушили над М§§О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ, используя ДХМ, и твердое вещество растирали в СН3С№ и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.92 мин.
ΊI ЯМР ((СЭ3)28О) δ: 8.13 (5, 1Н), 6.02 (5, 2Н), 3.79 (5, 3Н).
А.9.Ъ. Метил 4-амино-2-хлор-3-йод-5-((триметилсилил)этинил)бензоат
Раствор метил 4-амино-2-хлор-3,5-дийодбензоата (9.6 ммоль) в Е1Щ (80 мл) и толуоле (80 мл) под аргоном обрабатывали РРП3 (0.96 ммоль), Си! (4.80 ммоль), РП(РРП3)2С12 (0.48 ммоль) и триметилсилилацетиленом (10.1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, гасили 10%-ным водн. раствором ΝΚ·|Ο и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали насыщ. раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (§NАР КРАЮ™ от Βίο1аде), используя смесь Нер1/Е1ОАс, от 100/0 до 85/15, с получением указанного в заголовке соединения в
- 45 029644
виде светло-оранжевого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): 1К = 1.05 мин; [М+Н]+: 408.02
А.9.с. Метил 5-ацетил-4-амино-2-хлор-3-йодбензоат
Раствор метил 4-амино-2-хлор-3-йод-5-((триметилсилил)этинил)бензоата (4.39 ммоль) в толуоле (20 мл) обрабатывали моногидратом 4-толуолсульфоновой кислоты (11 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С и выливали в воду. Водную фазу подщелачивали 32%-ным водн. раствором ЫаОН до рН 12-13 и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали насыщ. раствором соли, сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (8ΝΑΡ КР-ЗШ™ от Βίο1аце)„ используя смесь НерСЕЮАс, от 100/0 до 75/25, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.88 мин.
1Н ЯМР ((СПз)28О) δ: 8.37 (5, 1Н), 8.00 (5 Ъг, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 2.63 (5, 3Н).
Α.9.ά. Метил 5-ацетил-4-амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата, метил 5-ацетил-4-амино-2-хлор-3-йодбензоата взамен смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата.
ЖХ-МС (А): 1К = 1.03 мин; [М+Н]+: 324.25
А.9.е. Метил 5-ацетил-4-амино-2-хлор-3-этинилбензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-этинилбензоата, метил 5-ацетил-4-амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил) бензоата взамен метил 4-амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.84 мин; [М+Н]+: 251.99
А.9.Г. Метил 7-ацетил-4-хлор-1Н-индол-5-карбоксилат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4-хлор1Н-индол-5-карбоксилата, метил 5-ацетил-4-амино-2-хлор-3-этинилбензоата взамен метил 4-амино-2хлор-3-этинилбензоата.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.83 мин.
ΊI ЯМР ((С/ОзЪЗО) δ: 11.96 (5, 1Н), 8.32 (5, 1Н), 7.56 (άά, = 2.9 Гц, 1Н), 6.74 (άά, Г = 2.1 Гц, 12 =
3.2 Гц, 1Н), 3.92 (5, 3Н), 2.72 (5, 3Н).
А.9.д. 7-Аиетил-4-хлор-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4-хлор-7метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, метил 7-ацетил-4-хлор-1Н-индол-5-карбоксилата взамен метил 4-хлор-7-метил-1Н-индол-5-карбоксилата.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.69 мин.
Ίί ЯМР ((С/ОзЪЗО) δ: 13.25 (5, 1Н), 11.91 (5, 1Н), 8.34 (5, 1Н), 7.54 (άά, Г = 12 = 2.9 Гц, 1Н), 6.72 (άά, Ιι = 2.1 Гц, 12 = 3.1 Гц, 1Н), 2.72 (5, 3Н).
А.10. Синтез 7-метил-4-(трифторметил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.10.а. Метил 4-амино-2-(трифторметил)бензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлорбензоата, 4-амино-2-(трифторметил)бензойной кислоты взамен 4-амино-2-хлорбензойной кислоты. ЖХ-МС (А): 1К = 0.77 мин, [М+Н]+: 220.04
А.10.Ъ. Метил 4-амино-5-йод-2-(трифторметил)бензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата, метил 4-амино-2-(трифторметил)бензоата взамен метил 4-амино-2-хлорбензоата, и за исключением того, что выделяли только 5-йод региоизомер. ЖХ-МС (А): 1К = 0.88 мин, [М+Н]+: 345.7
А.10.с. Метил 4-амино-5-метил-2-(трифторметил)бензоат
К раствору метил 4-амино-5-йод-2-(трифторметил)бензоата (24.6 ммоль) в диоксане (49 мл) под аргоном добавляли 2М раствор хлорида метилцинка в ТГФ (61.6 ммоль) и, далее, Ρά(^ррГ)С12·ДХМ (1.72 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 65°С в закупоренной пробирке, разбавляли с помощью ЕЮАс и фильтровали. Фильтрат промывали насыщ. раствором сегнетовой соли и насыщ. раствором соли, сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (§NΑΡ КР-ЗГЬ™ от Вю1аде), используя ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.81 мин; [М+Н]+: 234.01
А.10Л. Метил 4-амино-3-йод-5-метил-2-(трифторметил)бензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата, метил 4-амино-5-метил-2(трифторметил)бензоата взамен метил 4-амино-2-хлорбензоата, и за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч при 50°С.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.88 мин, [М+Н]+: 400.78
- 46 029644
А.10.е. Метил 4-амино-5-метил-2-(трифторметил)-3-((триметилсилил)этинил)бензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-((триметилсйлил)этинил)бензоата, метил 4-амино-3-йод-5-метил-2-(трифторметил)бензоата взамен смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата, и за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч 30 мин при 70°С.
ЖХ-МС (А): 1К = 1.02 мин; [М+Н]+: 330.09
А.10.Г. Метил 4-амино-3-этинил-5-метил-2-(трифторметил)бензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-этинилбензоата, метил 4-амино-5-метил-2-(трифторметил)-3-((триметилсилил)этинил)бензоата взамен метил 4-амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.85 мин; [М+Н]+: 257.90
А.10.д. Метил 7-метил-4-(трифторметил)-1Н-индол-5-карбоксилат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4-хлор1Н-индол-5-карбоксилата, метил 4-амино-3-этинил-5-метил-2-(трифторметил)бензоата взамен метил 4амино-2-хлор-3-этинилбензоата.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.86 мин.
1Н ЯМР ((СО3)28О) δ: 11.87 (5, 1Н), 7.68 (йй, 11 = 12 = 2.8 Гц, 1Н), 7.22 (5, 1Н), 6.65 (т, 1Н), 3.85 (5, 3Н), 2.58 (5, 3Н).
А.10.Н. 7-Метил-4-(трифторметил)-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4-хлор-7метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, метил 7-метил-4-(трифторметил)-1Н-индол-5-карбоксилата взамен метил 4-хлор-7-метил-1Н-индол-5-карбоксилата, и за исключением того, что реакционную смесь перемешивали ВН при 60°С.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.73 мин.
1Н ЯМР ((СО3)28О) δ: 13.07 (5 Ьг, 1Н), 11.79 (5, 1Н), 7.65 (йй, 11 =12 = 2.7 Гц, 1Н), 7.21 (5, 1Н), 6.63 (т, 1Н), 2.57 (5, 3Н).
А.11. Синтез 4,7-диметил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.11.а. 4-Амино-2,5-диметилбензонитрил
4-Бром-2,5-диметиланилин (5 ммоль), цианид цинка (6 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (0.1 ммоль) помещали в сосуд высокого давления и добавляли безв. ДМФА (3 мл). Сосуд закупоривали под аргоном и нагревали при 110°С. Через 35 ч, смесь гасили 10%-ным раствором №2СО3 и три раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали насыщ. раствором №-1НСО3. сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (8NАР КР-8й™ от В1о1аде), используя смесь Нер1/Е1ОАс, от 92/8 до 40/60, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.72 мин, [М+Н]+: 147.16
А.11.Ь. 4-Амино-3-йод-2,5-диметилбензонитрил
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата, 4-амино-2,5-диметилбензонитрила взамен метил 4-амино-2-хлорбензоата.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.85 мин; [М+СН3С№Н]+: 313.83
А.11.с. 4-Амино-2,5-диметил-3-((триметилсилил)этинил)бензонитрил
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата, 4-амино-3-йод-2,5-диметилбензонитрила взамен смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата.
ЖХ-МС (А): 1К = 1.00 мин; [М+Н]+: 243.13
А.11.й. 4-Амино-3-этинил-2,5-диметилбензонитрил
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-этинилбензоата, 4-амино-2,5-диметил-3-((триметилсилил)этинил)бензонитрила взамен метил 4-амино-2-хлор-3 -((триметилсилил)этинил)бензоата.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.81 мин; [М+СН3С№Н]+: 212.12
А.11.е. 4,7-Диметил-1Н-индол-5-карбонитрил
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4-хлор1Н-индол-5-карбоксилата, 4-амино-3-этинил-2,5-диметилбензонитрила взамен метил 4-амино-2-хлор-3этинилбензоата.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.81 мин; [М+СН3С№Н]+: 212.13
1Н ЯМР ((СОз)28О) δ: 11.64 (5 Ьг, 1Н), 7.52 (йй, Э3=Э2 = 2.8 Гц, 1Н), 7.17 (5, 1Н), 6.67 (йй, Й! = 2.9 Гц, й2=1.9 Гц, 1Н), 2.63 (5, 3Н), 2.47 (5, 3Н).
А.11.Г. 4,7-Диметил-1Н-индол-5-карбоновая кислота
К раствору 4,7-диметил-1Н-индол-5-карбонитрила (0.19 ммоль) в ЕЮН (1 мл) добавляли 4М раствор КОН (3.9 мл), и смесь нагревали в течение 18 ч при 120°С. Смесь распределяли между водой и
- 47 029644
ЕЮАс, водную фазу подкисляли 25%-ным раствором НС1 до рН 1-2 и три раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические фазы сушили над М§804 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): !К = 0.68 мин; [М+Н]+: 190.18
А.12. Синтез 4-хлор-7-этил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.12.а. Метил 4-амино-2-хлор-5-этинил-3-йодбензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-этинилбензоата, метил 4-амино-2-хлор-3-йод-5-((триметилсилил)этинил)бензоата взамен метил 4-амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата.
ЖХ-МС (А): !К = 0.88 мин.
'Н ЯМР ((СО3)280) δ: 7.76 (5, 1Н), 6.17 (5, 2Н), 4.65 (5, 1Н), 3.78 (5, 3Н).
А.12.Ь. Метил 4-амино-2-хлор-5-этил-3-йодбензоат
К раствору метил 4-амино-2-хлор-5-этинил-3-йодбензоата (0.99 ммоль) в ЕЮН (4 мл) добавляли диоксид платины (0.099 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 ч, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ, используя ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): !К = 0.90 мин, [М+Н]+: 339.83
А.12.с. Метил 4-амино-2-хлор-5-этил-3-((триметилсилил)этинил)бензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата, метил 4-амино-2-хлор-5-этил-3-йодбензоата взамен смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата, и за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 80°С.
ЖХ-МС (А): !К = 1.03 мин; [М+Н]+: 310.22
А.12.6. Метил 4-амино-2-хлор-5-этил-3-этинилбензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-этинилбензоата, метил 4-амино-2-хлор-5-этил-3-((триметилсилил)этинил)бензоата взамен метил 4-амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата.
ЖХ-МС (А): !К = 0.86 мин; [М+Н]+: 238.21
А.12.е. Метил 4-хлор-7-этил-1Н-индол-5-карбоксилат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4-хлор1Н-индол-5-карбоксилата, метил 4-амино-2-хлор-5-этил-3-этинилбензоата взамен метил 4-амино-2-хлор3-этинилбензоата.
ЖХ-МС (А): !К = 0.86 мин, [М+Н]+: 238.05
А.12.Т 4-Хлор-7-этил-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4-хлор-7метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, метил 7-метил-4-(трифторметил)-1Н-индол-5-карбоксилата взамен метил 4-хлор-7-метил-1Н-индол-5-карбоксилата.
ЖХ-МС (А): !К = 0.73 мин, [М+Н]+: 224.20
А. 13. Синтез 7-хлор-4-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.13.а. Метил 4-ацетамидо-5-хлор-2-(((трифторметил)сулъфонил)-окси)бензоат
К раствору метил 4-ацетамидо-5-хлор-2-гидроксибензоата (20.5 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°С добавляли Εΐ3Ν (22.6 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (22.6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, гасили насыщ. раствором ЫаНС03 и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу промывали насыщ. раствором соли, сушили над М§804 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (8ЫАР КР-8П™ от В|о1аде). используя смесь Нер1/Е(0Ас. от 100/0 до 65/35, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): !К = 0.90 мин.
'Н ЯМР ((СЩз)280) δ: 9.94 (5, 1Н), 8.35 (5, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 3.88 (5, 3Н), 2.23 (5, 3Н).
А.13.Ь. Метил 4-ацетамидо-5-хлор-2-метилбензоат
Суспензию метил 4-ацетамидо-5-хлор-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (2.61 ммоль), К3Р04 (5.23 ммоль), метилбороновой кислоты (5.23 ммоль) и Р6(6рр£)С12-ДХМ (0.26 ммоль) в ТГФ (26 мл) перемешивали под аргоном в течение 2 ч при 65°С. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором ЫаНС03 и три раза экстрагировали с помощью ЕЮАс.
Органическую фазу промывали насыщ. раствором соли, сушили над М§804 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (8ЫАР КР-8И™ от Вю1аде), используя смесь НерЕЕЮАс, от 100/0 до 60/40, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): !К = 0.77 мин, [М+Н]+: 241.90
А.13.с. Метил 4-амино-5-хлор-2-метилбензоат
К раствору метил 4-ацетамидо-5-хлор-2-метилбензоата (2.25 ммоль) в Ме0Н (14 мл) добавляли К2С03 (2.48 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 3 дней при КТ, Ме0Н упаривали и остаток рас- 48 029644
пределяли между Е!ОАс и 1М раствором НС1. Водную фазу дважды экстрагировали с помощью Е!ОАс и объединенные органические фазы промывали насыщ. раствором соли, сушили над Мдδϋ4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (δΝΛΓ КР-δΐΓ™ от Вю!аде), используя смесь Нер!/Е!ОАс, от 100/0 до 80/20, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): !К = 0.81 мин, [М+Н]+: 200.12
А.13.й. Метил 4-амино-5-хлор-3-йод-2-метилбензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата, метил 4-амино-5-хлор-2метилбензоата взамен метил 4-амино-2-хлорбензоата, и за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ.
ЖХ-МС (А): !К = 0.91 мин.
'Н ЯМР ((СП3)^О) δ: 7.76 (к, 1Н), 6.02 (к, 2Н), 3.77 (к, 3Н), 2.65 (к, 3Н).
А.13.е. Метил 4-амино-5-хлор-2-метил-3-((триметилсилил)-этинил)бензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата, метил 4-амино-5-хлор-3-йод-2-метил бензоата взамен смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата.
ЖХ-МС (А): !К = 1.06 мин; [М+Н]+: 296.14
А.13.Г. Метил 4-амино-5-хлор-3-этинил-2-метилбензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-этинилбензоата, метил 4-амино-5-хлор-2-метил-3-((триметилсилил)этинил)бензоата взамен метил 4-амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата.
ЖХ-МС (А): !К = 0.88 мин; [М+Н]+: 224.03
А.13.д. Метил 7-хлор-4-метил-1Н-индол-5-карбоксилат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4-хлор1Н-индол-5-карбоксилата, метил 4-амино-5-хлор-3-этинил-2-метилбензоата взамен метил 4-амино-2хлор-3-этинилбензоата.
ЖХ-МС (А): !К = 0.86 мин, [М+Н]+: 223.46
А.13.й. 7-Хлор-4-метил-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4-хлор-7метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, метил 7-хлор-4-метил-1Н-индол-5-карбоксилата взамен метил 4хлор-7-метил-1Н-индол-5 -карбоксилата.
ЖХ-МС (А): !К = 0.72 мин.
Ίί ЯМР ((СП3)28О) δ: 12.62 (к, 1Н), 11.77 (к, 1Н), 7.67 (к, 1Н), 7.49 (йй, й = 12 = 2.8 Гц, 1Н), 6.78 (йй, Τ = 2.0 Гц, Г = 3.0 Гц, 1Н), 2.75 (к, 3Н).
А.14. Синтез 7-метокси-4-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.14.а. 5-Метокси-2-метил-4-нитробензонитрил
К раствору СиС4 (25.2 ммоль) в СН3С4 (32 мл) при КТ добавляли трет-бутилнитрит (19.8 ммоль) и, затем, суспензию 5-метокси-2-метил-4-нитроанилина (11 ммоль) в СН3С4 (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 85°С затем ВН при КТ, гасили 10%-ным раствором 4а2СО3 и три раза экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органические фазы промывали насыщ. раствором соли, сушили над Мдδϋ4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ ^4АР КР-δίΤ™ от В1о!аде), используя смесь Нер!/Е!ОАс, от 100/0 до 85/15, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): !К = 0.82 мин.
'Н ЯМР ((СБ3)28О) δ: 8.00 (к, 1Н), 7.88 (к, 1Н), 3.95 (к, 3Н), 2.47 (к, 3Н).
А.14.Ъ. 5-Метокси-2-метил-4-нитробензойная кислота
К суспензии 5-метокси-2-метил-4-нитробензонитрила (1.92 ммоль) в 2-пропаноле (4.3 мл) и воде (4.3 мл) добавляли КОН (9.6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 70°С, разбавляли водой и три раза экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органические фазы промывали насыщ. раствором соли, сушили над Мдδϋ4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт растворяли в воде (1 мл) и Н^О4 (2.9 мл), и смесь нагревали до 80°С. По каплям добавляли нитрит натрия (3.46 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. при 80°С. Ее разбавляли водой и три раза экстрагировали с помощью Е!ОАс. Органическую фазу сушили над Мдδϋ4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке сырого соединения в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): !К = 0.82 мин.
ЖХ-МС (О*): !К = 0.17 мин; [М-Н]-: 210.19
А.14.с. Метил 5-метокси-2-метил-4-нитробензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлорбензоата, 5-метокси-2-метил-4-нитробензойной кислоты взамен 4-амино-2-хлорбензойной кислоты.
- 49 029644
ЖХ-МС (А): и = 0.85 мин.
1Н ЯМР ((СО3)28О) δ: 7.87 (5, 1Н), 7.64 (5, 1Н), 3.95 (5, 3Н), 3.89 (5, 3Н), 2.46 (5, 3Н).
А.14.Л. Метил 4-амино-5-метокси-2-метилбензоат
К раствору метил 5-метокси-2-метил-4-нитробензоата (2.13 ммоль) в МеОН (21 мл) при КТ добавляли цинковую пыль (21.3 ммоль) и, затем, формиат аммония (21.3 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между ЕЮАс и насыщ. раствором ЫаНСО3. Органическую фазу промывали насыщ. раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ, используя ДХМ/МеОН, от 100/0 до 99/1, с получением указанного в заголовке соединения в виде светложелтого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.71 мин; [М+Н]+: 196.15
А.14.е. Метил 4-амино-3-йод-5-метокси-2-метилбензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата, метил 4-амино-5-метокси-2метилбензоата взамен метил 4-амино-2-хлорбензоата, и за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ.
ЖХ-МС (А): = 0.87 мин, [М+Н]+: 321.73
А. 14.Т Метил 4-амино-5-метокси-2-метил-3-((триметилсилил)этинил)бензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата, метил 4-амино-3-йод-5-метокси-2-метилбензоата взамен смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата.
ЖХ-МС (А): Ц = 1.01 мин; [М+Н]+: 292.21
А.14.д. Метил 4-амино-3-этинил-5-метокси-2-метилбензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-этинилбензоата, метил 4-амино-5-метокси-2-метил-3-((триметилсилил)этинил)бензоата взамен метил 4-амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата.
ЖХ-МС (А): = 0.83 мин; [М+Н]+: 220.13
А.14.1. Метил 7-метокси-4-метил-1Н-индол-5-карбоксилат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4-хлор1Н-индол-5-карбоксилата, метил 4-амино-3-этинил-5-метокси-2-метилбензоата взамен метил 4-амино-2хлор-3-этинилбензоата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.81 мин; [М+Н]+: 220.07
А.14.1. 7-Метокси-4-метил-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4-хлор-7метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, метил 7-метокси-4-метил-1Н-индол-5-карбоксилата взамен метил 4-хлор-7-метил-1Н-индол-5-карбоксилата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.67 мин; [М+Н]+: 206.15
А.15. Синтез 4-хлор-7-этокси-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.15.а. 4-Амино-2-хлор-5-метоксибензонитрил
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4-амино-2,5диметилбензонитрила, 4-бром-5-хлор-2-метоксианилина взамен 4-бром-2,5-диметиланилина, и за исключением того, что реакционную смесь перемешивали ВН при 110°С.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.76 мин, [М+Н]+: 183.19
А.15.Ь. 4-Амино-2-хлор-3-йод-5-метоксибензонитрил
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата, 4-амино-2-хлор-5-метоксибензонитрила взамен метил 4-амино-2-хлорбензоата, и за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. при КТ.
ЖХ-МС (А): = 0.86 мин.
!Н ЯМР ((СО3)28О) δ: 7.33 (5, 1Н), 6.11 (5, 2Н), 3.85 (5, 3Н).
А.15.с. 4-Амино-2-хлор-5-метокси-3-((триметилсилил)этинил)бензонитрил
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата, 4-амино-2-хлор-3-йод-5-метоксибензонитрила взамен смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата.
ЖХ-МС (А): Ц =1.00 мин; [М+Н]+: 279.04
А.15.Л. 4-Амино-2-хлор-3-этинил-5-метоксибензонитрил
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-этинилбензоата, 4-амино-2-хлор-5-метокси-3-((триметилсилил)этинил)бензонитрила
взамен метил 4-амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.82 мин; [М+СН3СЫ+Н]+: 248.23
А.15.е. 4-Хлор-7-метокси-1Н-индол-5-карбонитрил
- 50 029644
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4-хлор1Н-индол-5-карбоксилата, 4-амино-2-хлор-3-этинил-5-метоксибензонитрила взамен метил 4-амино-2хлор-3-этинилбензоата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.83 мин, [М+СН3СЫ+Н]+: 248.23
Ή ЯМР ((С1ГКО) δ: 12.23 (5, 1Н), 7.56 (ά, I = 3.1 Гц, 1Н), 7.14 (5, 1Н), 6.61 (ά, 1= 3.1 Гц, 1Н), 3.99 (5, 3Н)
А.15Г. 4-Хлор-7-гидрокси-1Н-индол-5-карбонитрил
К раствору 4-хлор-7-метокси-1Н-индол-5-карбонитрила (2.53 ммоль) в ДХМ (106 мл) при -78°С по каплям добавляли 1М раствор ВВг3 в ДХМ (14.8 ммоль). Смеси давали нагреться до КТ и перемешивали в течение 15 ч при 45°С, затем в течение 4 ч 30 мин при 55°С. Ее гасили с помощью МеОН (40 мл) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (δΝΑΡ ΚΡ-δίΓ™ от Вю1аде), используя смесь ЕЮАс/МеОН, от 100/0 до 90/10, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.75 мин.
Ή ЯМР ((СО3)28О) δ: 11.99 (5, 1Н), 10.69 (5, 1Н), 7.54 (άά, Ιι = Т2= 2.8 Гц, 1Н), 6.80 (5, 1Н), 6.57 (т,
1Н).
А.15.д. 4-Хлор-7-этокси-1Н-индол-5-карбонитрил
К раствору 4-хлор-7-гидрокси-1Н-индол-5-карбонитрила (1.31 ммоль) в ДМФА (2.6 мл) при 0°С добавляли К2СО3 (1.58 ммоль) и этилбромид (1.44 ммоль). Смесь перемешивали ВН при КТ, гасили водой и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу сушили над М§§О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (§NΑΡ ΚΡ-δίΓ™ от Вю1аде), используя смесь НерСЕЮАс, от 100/0 до 50/50, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): ГК = 0.88 мин, [М+СН3С№Н]+: 262.10
А.15.Н. 4-Хлор-7-этокси-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4,7-диметил1Н-индол-5-карбоновой кислоты, 4-хлор-7-этокси-1Н-индол-5-карбонитрила взамен 4,7-диметил-1Н-индол-5-карбонитрила.
ЖХ-МС (А): ГК = 0.73 мин; [М+Н]+: 240.05
А.16. Синтез 4-хлор-7-пропил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.16.а. Метил 4-амино-2-хлор-5-пропилбензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-5-изобутилбензоата, 1-пропилбороновой кислоты взамен (2-метилпропил)бороновой кислоты.
ЖХ-МС (А): ГК = 0.86 мин; [М+Н]+: 228.15
А.16.Б. Метил 4-амино-2-хлор-3-йод-5-пропилбензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата, метил 4-амино-2-хлор-5-пропилбензоата взамен метил 4-амино-2-хлорбензоата.
ЖХ-МС (А): ГК = 0.94 мин; [М+Н]+: 353.66
А.16.с. Метил 4-амино-2-хлор-5-пропил-3-((триметилсилил)этинил)бензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата, метил 4-амино-2-хлор-3-йод-5-пропилбензоата взамен смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата.
ЖХ-МС (А): ГК = 1.05 мин; [М+Н]+: 324.10
А.16.6. Метил 4-амино-2-хлор-3-этинил-5-пропилбензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-этинилбензоата, метил 4-амино-2-хлор-5-пропил-3-((триметилсилил)этинил)бензоата взамен метил 4-амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата.
ЖХ-МС (А): ГК = 0.90 мин; [М+Н]+: 252.25
А.16.е. Метил 4-хлор-7-пропил-1Н-индол-5-карбоксилат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4-хлор1Н-индол-5-карбоксилата, метил 4-амино-2-хлор-3-этинил-5-пропилбензоата взамен метил 4-амино-2хлор-3-этинилбензоата.
ЖХ-МС (А): ГК = 0.91 мин; [М+Н]+: 252.21
А.16Г. 4-Хлор-7-пропил-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4-хлор-7метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, метил 4-хлор-7-пропил-1Н-индол-5-карбоксилата взамен метил 4-хлор-7-метил-1Н-индол-5-карбоксилата.
ЖХ-МС (А): ГК = 0.78 мин, [М+Н]+: 238.19
А.17. Синтез 7-(2-(трет-бутокси)этокси)-4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А. 17.а. 7-(2-(трет-Бутокси)этокси)-4-хлор-1Н-индол-5-карбонитрил
- 51 029644
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4-хлор-7этокси-1Н-индол-5-карбонитрила, 2-(2-бромэтокси)-2-метилпропана взамен этилбромида, и за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 80°С.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.94 мин, [М+СН3СЫ+Н]+: 334.12
А. 17.Ь. 7-(2-(трет-Бутокси)этокси)-4-хлор-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4,7-диметил1Н-индол-5-карбоновой кислоты, 1-(2-(трет-бутокси)этокси)-4-хлор-1Н-индол-5-карбонитрила взамен 4,7-диметил-1Н-индол-5-карбонитрила.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.80 мин; [М+СН3СЫ+Н]+: 353.16
Ή ЯМР ((СП3)28О) δ: 12.86 (5 очень Ьг, 1Н), 11.74 (5, 1Н), 7.43 (66, Д = 12 = 2.7 Гц, 1Н), 7.17 (5, 1Н), 6.58 (т, 1Н), 4.26 (т, 2 Н), 3.74 (т, 2 Н), 1.18 (5, 9Н).
А.18. Синтез 4-хлор-7-метокси-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.18.а. 1-Хлор-4-метокси-2-метил-5-нитробензол
К суспензии 4-хлор-5-метил-2-нитрофенола (5.33 ммоль) и К2СО3 (10.70 ммоль) в ДМФА (11 мл) добавляли метилйодид (5.86 ммоль) и смесь перемешивали в течение 6 часов при КТ. Ее гасили полунасыщ. раствором ЫаНСО3 и три раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические фазы сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (15о1и1е Р1а5Й δί II от Βίο1аде), используя смесь Нер1/ЕЮАс, от 85/15 до 80/20, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.88 мин.
Ή ЯМР ((СО3)28О) δ: 8.01 (5, 1Н), 7.44 (5, 1Н), 3.93 (5, 3Н), 2.42 (5, 3Н).
А.18.Ь. 2-Хлор-5-метокси-4-нитробензойная кислота
К суспензии 1-хлор-4-метокси-2-метил-5-нитробензола (4.32 ммоль) в Н2О (207 мл) добавляли КМпО4 (17.30 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и фильтровали для удаления твердых веществ. Фильтрат гасили 40%-ным раствором №Н8О3,. подкисляли 1М раствором НС1 до рН 1-2, и три раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические фазы сушили над Мд8О3 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.69 мин.
ЖХ-МС (О*): 1К = 0.26 мин, [М-Н]-: 230.04
А.18.с. 4-Амино-2-хлор-5-метоксибензойная кислота
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2,6-дихлорбензоата, 2-хлор-5-метокси-4-нитробензойной кислоты взамен метил 2,6-дихлор-4нитробензоата, и за исключением того, что смесь нагревали в течение 15 мин. при 100°С при микроволновом облучении.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.59 мин; [М+СН3СЫ+Н]+: 242.70
А.18.6. Метил 4-амино-2-хлор-5-метоксибензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлорбензоата, 4-амино-2-хлор-5-метоксибензойной кислоты взамен 4-амино-2-хлорбензойной кислоты.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.75 мин; [М+Н]+: 216.14
А.18.е. Метил 4-амино-2-хлор-3-йод-5-метоксибензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата, метил 4-амино-2-хлор-5-метоксибензоата взамен метил 4-амино-2-хлорбензоата.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.85 мин; [М+Н]+: 341.67
А.18.Г. Метил 4-амино-2-хлор-5-метокси-3-((триметилсилил)этинил)бензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата, метил 4-амино-2-хлор-3-йод-5-метоксибензоата взамен смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.99 мин; [М+Н]+: 311.94
А.18.д. Метил 4-амино-2-хлор-3-этинил-5-метоксибензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-этинилбензоата, метил 4-амино-2-хлор-5-метокси-3-((триметилсилил)этинил)-бензоата взамен метил 4-амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.81 мин; [М+Н]+: 240.02
А.18.Й. Метил 4-хлор-7-метокси-1Н-индол-5-карбоксилат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4-хлор1Н-индол-5-карбоксилата, метил 4-амино-2-хлор-3-этинил-5-метоксибензоата взамен метил 4-амино-2хлор-3-этинилбензоата.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.82 мин; [М+Н]+: 239.95
- 52 029644
Ά.18.ί. 4-Хлор-7-метокси-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4-хлор-7метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, метил 4-хлор-7-метокси-1Н-индол-5-карбоксилата взамен метил 4-хлор-7-метил-1Н-индол-5-карбоксилата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.68 мин, [М+Н]+: 226.08
А.19. Синтез 4,7-дифтор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.19.а. Метил 2,5-дифтор-4-нитробензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлорбензоата, 2,5-дифтор-4-нитробензойной кислоты взамен 4-амино-2-хлорбензойной кислоты.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.80 мин.
'II ЯМР ((СЭ3)28О) δ: 8.31 (66, ί1 = 6.0 Гц, Ц = 9.7 Гц, 1Н), 8.07 (66, Ιι = 5.8 Гц, Ц = 10.9 Гц, 1Н), 3.92 (5, 3Н).
А.19.Ь. Метил 4-амино-2,5-дифторбензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-5-метокси-2-метилбензоата, метил 2,5-дифтор-4-нитробензоата взамен метил 5-метокси-2-метил4-нитробензоата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.70 мин, [М+Н]+: 188.22
А.19.с. Метил 4-амино-2,5-дифтор-3-йодбензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата, метил 4-амино-2,5дифторбензоата взамен метил 4-амино-2-хлорбензоата, и за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.81 мин.
'Н ЯМР ((СЭ3)28О) δ: 7.52 (66, Ιι = 6.7 Гц, ί2=11.7 Гц, 1Н), 6.43 (5, 2Н), 3.78 (5, 3Н).
А.19.6. Метил 4-амино-2,5-дифтор-3-((триметилсилил)этинил)бензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата, метил 4-амино-2,5-дифтор-3-йодбензоата взамен смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.98 мин; [М+Н]+: 284.22
А.19.С. Метил 4-амино-3-этинил-2,5-дифторбензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-этинилбензоата, метил 4-амино-2,5-дифтор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата взамен метил 4-амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.78 мин.
'Н ЯМР ((СЭ3)28О) δ: 7.48 (66, Ιι = 6.6 Гц, Ц = 11.8 Гц, 1Н), 6.66 (5, 2 Н), 4.80 (5, 1Н), 3.78 (5, 3Н).
А.19.Т Метил 4,7-дифтор-1Н-индол-5-карбоксилат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4-хлор1Н-индол-5-карбоксилата, метил 4-амино-3-этинил-2,5-дифторбензоата взамен метил 4-амино-2-хлор-3этинилбензоата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.79 мин, [М+Н]+: 212.21
А.19.д. 4,7-Дифтор-1Н-индол-5-карболовая кислота
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4-хлор-7метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, метил 4,7-дифтор-1Н-индол-5-карбоксилата взамен метил 4хлор-7-метил-1Н-индол-5-карбоксилата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.64 мин.
'Н ЯМР ((СЭ3)28О) δ: 12.96 (5, 1Н), 12.29 (5, 1Н), 7.56 (66, Ф =12 = 2.6 Гц, 1Н), 7.32 (66, φ = 4.9 Гц, 12 = 11.3 Гц, 1Н), 6.73 (т, 1Н).
Ά.20. Синтез 4-фтор-7-метокси-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
А.20.а. 2-Фтор-5-метокси-4-нитробензойная кислота
К суспензии 2,5-дифтор-4-нитробензойной кислоты (2.46 ммоль) и С52СО3 (12.3 ммоль) в ДМФА добавляли МеОН (16.5 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 ч 30 мин при КТ. Ее разбавляли водой, подкисляли 1М раствором НС1 до рН 1-2, и три раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические фазы промывали насыщ. раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.67 мин.
'Н ЯМР ((СЭ3)28О) δ: 13.96 (5 Ьг, 1Н), 8.03 (6, I = 9.6 Гц, 1Н), 7.68 (6, I = 5.8 Гц, 1Н), 3.97 (5, 3Н).
А.20.Ь. Метил 2-фтор-5-метокси-4-нитробензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлорбензоата, 2-фтор-5-метокси-4-нитробензойной кислоты взамен 4-амино-2-хлорбензойной кислоты.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.81 мин.
- 53 029644
1Н ЯМР ((СЭ3)2ЗО) δ: 8.09 (ά, 1= 9.7 Гц, 1Н), 7.70 (ά, 1= 5.7 Гц, 1Н), 3.98 (5, 3Н), 3.92 (5, 3Н).
А.20.С. Метил 4-амино-2-фтор-5-метоксибензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-5-метокси-2-метилбензоата, метил 2-фтор-5-метокси-4-нитробензоата взамен метил 5-метокси-2метил-4-нитробензоата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.70 мин, [М+Н]+: 200.19
Α.20.ά. Метил 4-амино-2-фтор-3-йод-5-метоксибензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата, метил 4-амино-2-фтор-5-метоксибензоата взамен метил 4-амино-2-хлорбензоата, и за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.83 мин, [М+Н]+: 325.97
А.20.е. Метил 4-амино-2-фтор-5-метокси-3-((триметилсилил)-этинил)бензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата, метил 4-амино-2-фтор-3-йод-5-метоксибензоата взамен смеси метил 4-амино-2-хлор-3-йодбензоата и метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.97 мин; [М+Н]+: 296.03
Α.20.Τ Метил 4-амино-3-этинил-2-фтор-5-метоксибензоат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4амино-2-хлор-3-этинилбензоата, метил 4-амино-2-фтор-5-метокси-3-((триметилсилил)этинил)бензоата взамен метил 4-амино-2-хлор-3-((триметилсилил)этинил)бензоата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.78 мин; [М+Н]+: 223.92
А.20.д. Метил 4-фтор-7-метокси-1Н-индол-5-карбоксилат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения метил 4-хлор1Н-индол-5-карбоксилата, метил 4-амино-3-этинил-2-фтор-5-метоксибензоата взамен метил 4-амино-2хлор-3-этинилбензоата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.78 мин, [М+Н]+: 223.76
'Н ЯМР ((СЭ3)2ЗО) δ: 11.96 (5, 1Н), 7.41 (άά, Г =Т2 = 2.6 Гц, 1Н), 6.99 (ά, I = 4.9 Гц, 1Н), 6.62 (т, 1Н), 3.95 (5, 3Н), 3.85 (5, 3Н).
A. 20.Н. 4-Фтор-7-метокси-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 4-хлор-7метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, метил 4-фтор-7-метокси-1Н-индол-5-карбоксилата взамен метил 4-хлор-7-метил-1Н-индол-5-карбоксилата.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.64 мин, [М+Н]+: 210.15
B. Синтез аминов
В.1. Синтез 2-алкил/(гетеро)арил-2-аминоэтанамина
В.1.а. Реакция Штрекера (общая методика I)
К суспензии соответствующего альдегида (24.6 ммоль) в безв. Εΐ2Ο (8 мл) при КТ медленно добавляли ТМЗСЫ (27 ммоль) и, далее, ΖηΙ2 (1.23 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор соответствующего амина (24.6 ммоль) в безв. МеОН (20 мл) (когда амин находился в виде НС1 соли, дополнительно добавляли 24.6 ммоль ТЕА). Смесь нагревали при 70°С в течение 1-6 ч, затем охлаждали до КТ. Смесь гасили 10%-ным водн. раствором Ыа2СО3 и 3 раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над М§ЗО4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (КР-ХНТМ от Вю1аде) с выделением желаемого α-аминонитрила (см. таблицу ниже).
- 54 029644
Название тип жх-мс
ίκ (мин.) [М+Н]+
2-морфолино-2-(2-(трифторметил)пиримидин-5ил)ацетонитрил В 0.65 [Μ+ΜεΟΝ+Η]+: 313.99
2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(4,4- В 0.76 272.25
дифторпиперидин-1 -ил)ацетонитрил
2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2- В 0.39 219.41
морфолиноацетонитрил
2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-2-(2- В 0.59 253.05
метилпиримидин-5 -ил)ацетонитрил
2-(6-метилпиридин-3-ил)-2- В 0.29 218.11
морфолиноацетонитрил
2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-2-(2(трифторметил)пиримидин-5-ил)ацетонитрил В 0.80 [Μ+ΜεΟΝ+Η]+: 347.93
2-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-2- В 0.55 245.06
морфолиноацетонитрил
2-морфолино-2-(6-(трифторметил)пиридин-3- В 0.68 272.01
ил)ацетонитрил
2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2- В 0.57 234.33
морфолиноацетонитрил
2-(диметиламино)-2-(2-метилпиримидин-5- В 0.39 177.46
ил)ацетонитрил
2-(азетидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5- В 0.35 189.47
ил)ацетонитрил
2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-(пирролидин-1 - В 0.44 203.46
ил)ацетонитрил
2-(диэтиламино)-2-(2-метилпиримидин-5- В 0.58 205.14
ил)ацетонитрил
2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-(пиперидин-1 - В 0.59 217.11
ил)ацетонитрил
2-(4-фторфенил)-2-морфолиноацетонитрил В 0.70 221.06
2-(3,5-дифторфенил)-2-морфолиноацетонитрил В 0.74 239.05
2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2морфолиноацетонитрил А 0.70 238.26
2-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)ацетонитрил Е 0.30 205.3
2-(пиперидин-1 -ил)-2-(пиримидин-5- Е 0.72 203.26
ил)ацетонитрил
2-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2- Е 0.35 207.27
морфолиноацетонитрил
2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(пиперидин-1 - р 0.56 205.3
ил)ацетонитрил
2-(пиперидин-1 -ил)-2-(2,4,6трифторфенил)ацетонитрил Р 0.89 255.16
2-(2,4-дифторфенил)-2-(пиперидин-1- р 0.91 237.23
ил)ацетонитрил
2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-(пиперидин-1 - р 0.74 220.26
ил)ацетонитрил
2-морфолино-2-(2,4,6- р 0.66 257.12
трифторфенил)ацетонитрил
2-(2,4-дифторфенил)-2-морфолиноацетонитрил Р 0.68 239.21
2-(2-фторфенил)-2-морфолиноацетонитрил Р 0.64 221.26
2-(5-фторпиридин-2-ил)-2- Р 0.48 222.26
морфолиноацетонитрил
2-(3-фторфенил)-2-морфолиноацетонитрил Р 0.68 221.25
2-(4-хлорфенил)-2-морфолиноацетонитрил А 0.83 237.08
2-(2,4-дихлорфенил)-2-морфолиноацетонитрил А 0.89 270.98
2-(4-хлор-2-фторфенил)-2- А 0.84 255.02
морфолиноацетонитрил
2-(2,6-диметилморфолино)-2-(2- А 0.66 247.32
метилпиримидин-5-ил)ацетонитрил
2-(3 -фторфенил)-2-(пиперидин-1 -ил)ацетонитрил Р 0.93 219.28
2-(пиперидин-1 -ил)-2-(4(трифторметил)фенил)ацетонитрил Р Е02 269.14
2-(3,4-дифторфенил)-2-(пиперидин-1- Р 0.96 237.22
ил)ацетонитрил
2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(пиперидин-1 - р 0.82 236.21
ил)ацетонитрил
2-морфолино-2-(л-толил)ацетонитрил Р 0.74 217.28
- 55 029644
2-морфолино-2-(4(трифторметокси)фенил)ацетонитрил Р 0.84 287.08
2-морфолино-2-(4(трифторметил)фенил)ацетонитрил Р 0.81 271.1
2-(3,4-дифторфенил)-2-морфолиноацетонитрил Р 0.72 239.2
2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2морфолиноацетонитрил Е 0.63 222.25
2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(пиперидин-1ил)ацетонитрил Е 1.07 220.28
2-(пиперидин-1 -ил)-2-(«-толил)ацетонитрил Р 0.98 215.29
2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(пиперидин-1 ил)ацетонитрил Р 0.82 236.21
2-(4-феноксифенил)-2-(пиперидин-1 ил)ацетонитрил Р 1.09 293.16
2-морфолино-2-(4-феноксифенил)ацетонитрил Р 0.89 295.13
2-(4-метоксифенил)-2-морфолиноацетонитрил Р 0.67 233.24
2-(5-метилпиразин-2-ил)-2-(пиперидин-1ил)ацетонитрил Р 0.64 217.3
2-(изотиазол-5-ил)-2-(пиперидин-1 ил)ацетонитрил Р 0.76 208.2
2-(пиперидин-1 -ил)-2-(тиазол-5-ил)ацетонитрил Р 0.66 208.22
2-(5-метилпиразин-2-ил)-2морфолиноацетонитрил Р 0.39 219.26
2-морфолино-2-(тиазол-5-ил)ацетонитрил Р 0.39 210.2
2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-(2метилпиримидин-5-ил)ацетонитрил А 0.54 231.16
2-(пиперидин-1 -ил)-2-(пиридазин-3 ил)ацетонитрил Е 0.65 203.27
2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-2-(пиперидин-1 ил)ацетонитрил Е 0.64 218.25
трет-бутил 1 -(циано(2-метилпиримидин-5ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат Е 1.09 317.23
2-(4-метилпиперидин-1 -ил)-2-(2метилпиримидин-5-ил)ацетонитрил Е 0.95 231.27
2-(2-метилпиперидин-1-ил)-2-(2метилпиримидин-5-ил)ацетонитрил Е 0.93 231.26
2-(4-фторпиперидин-1 -ил)-2-(2метилпиримидин-5-ил)ацетонитрил Е 0.64 235.24
2-(3,3-дифторпиперидин-1 -ил)-2-(2метилпиримидин-5-ил)ацетонитрил Е 0.75 253.16
2-(азепан-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5ил)ацетонитрил Р 0.71 231.26
2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-(1,4-оксазепан-4ил)ацетонитрил Е 0.50 233.24
2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2метилпирими дин-5 -ил)ацетонитрил Е 0.66 239.19
2-(циклопентиламино)-2-(2-метилпиримидин-5ил)ацетонитрил Е 0.71 217.28
2-((циклопентилметил)амино)-2-(2метилпиримидин-5-ил)ацетонитрил Е 0.90 231.28
2-(изобутиламино)-2-(2-метилпиримидин-5ил)ацетонитрил Е 0.72 205.29
2-(изобутил(метил)амино)-2-(2метилпиримидин-5 -ил)ацетонитрил Е 0.97 219.29
2-(бензил(метил)амино)-2-(2-метилпиримидин-5ил)ацетонитрил Е 0.99 253.17
отре/и-бутил 4-(циано(2-метилпиримидин-5ил)метил)пиперазин-1 -карбоксилат Р 0.68 318.2
2-морфолино-2-(пиридазин-3-ил)ацетонитрил Е 0.24 205.24
2-морфолино-2-(2-гидроксипиридин-4ил)ацетонитрил Е 0.25 220.23
2-(1,1 -диоксидотиоморфолино)-2-(2метилпиримидин-5-ил)ацетонитрил Р 0.28 267.09
2-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1 ]гептан-3-ил)-2-(2метилпиримидин-5-ил)ацетонитрил А 0.56 231.13
В.1.Ь. Гидрирование нитрила (общая методика II)
К раствору а-аминонитрила (4.38 ммоль) из предыдущей стадии в 7М растворе ΝΗ3 в МеОН (32 мл) при 0°С добавляли 4%-ный раствор тиофена в диизопропиловом эфире (0.16 мл) и никель Ренея Лейте! М. Смеси давали нагреться до КТ и перемешивали в атмосфере водорода в течение 30 ч. Ее фильтровали через целит, промывали с помощью МеОН и концентрировали в вакууме. Амин необязательно превращали в его НС1 соль путем растворения в Е!2О (8.8 мл), добавления при 0°С 4М раствора НС1 в диоксане (4.4 мл) и отфильтовывания образовавшегося твердого вещества.
- 56 029644
Название 2-морфолино-2-(2-(трифторметил)пиримидин-5ил)этанамин ЖХ-МС
тип В ίκ (мин.) 0.40 [М+Н1+ 277.09
2-(6-хлорпиридин-3 -ил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1 - в 0.50 276.30
ил)этанамин
2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолиноэтанамин в 0.21 223.10
2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-2-(2-метилпиримидин-5- в 0.40 257.07
ил)этанамин
2-(6-метилпиридин-3-ил)-2-морфолиноэтанамин в 0.12 222.12
2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-2-(2- в 0.55 311.39
(трифторметил)пиримидин-5-ил)этанамин
2-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-2-морфолиноэтанамин в 0.34 249.10
2-морфолино-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)этанамин в 0.41 276.10
2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-морфолиноэтанамин в 0.28 238.09
N1 ,Ν 1 -диметил-1 -(2-метилпиримидин-5-ил)этан-1,2- в 0.10 181.20
диамин
2-(азетидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамин в 0.10 193.18
2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-(пирролидин-1-ил)этанамин в 0.13 207.15
N1 ,Ν 1 - диэтил-1 -(2-метилпиримидин- 5 -ил)этан-1,2-диамин в 0.15 209.19
2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-(пиперидин-1 -ил)этанамин в 0.19 221.19
2-(4-фторфенил)-2-морфолиноэтанамин в 0.31 225.12
2-(3,5-дифторфенил)-2-морфолиноэтанамин в 0.41 242.98
2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-морфолиноэтанамин А 0.43 242.11
2-(пиридин-3-ил)-2-морфолиноэтанамин
(побочный продукт гидрирования А 0.17 208.48
2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-морфолиноацетонитрила)
2-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)этанамин Р 0.16 209.3
2-(пиперидин-1 -ил)-2-(пиримидин-5-ил)этанамин Р 0.41 207.3
2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-морфолиноэтанамин Р 0.19 211.28
2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(пиперидин-1 -ил)этанамин Р 0.53 209.32
2-(пиперидин-1 -ил)-2-(2,4,6-трифторфенил)этанамин Р 0.79 259.16
2-(2,4-дифторфенил)-2-(пиперидин-1 -ил)этанамин Р 0.78 241.25
2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-(пиперидин-1-ил)этанамин Р 0.55 224.3
2-морфолино-2-(2,4,6-трифторфенил)этанамин Р 0.56 261.13
2-(2,4-дифторфенил)-2-морфолиноэтанамин Р 0.53 243.23
2-(2-фторфенил)-2-морфолиноэтанамин Р 0.49 225.27
2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-морфолиноэтанамин Р 0.35 226.27
2-(3-фторфенил)-2-морфолиноэтанамин Р 0.50 225.27
2-(4-хлорфенил)-2-морфолиноэтанамин А 0.46 241.23
2-(2,4-дихлорфенил)-2-морфолиноэтанамин А 0.57 275.33
2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-морфолиноэтанамин А 0.54 259.29
2-(2,6-диметилморфолино)-2-(2-метилпиримидин-5- А 0.41 251.36
ил)этанамин
2-(3-фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)этанамин Р 0.78 223.3
2-(пиперидин-1 -ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)этанамин Р 0.91 273.2
2-(3,4-дифторфенил)-2-(пиперидин-1 -ил)этанамин Р 0.87 241.24
2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(пиперидин-1 -ил)этанамин Р 0.63 240.21
2-(пиридин-3-ил)-2-(пиперидин-1-ил)этанамин
(побочный продукт гидрирования Р 0.54 206.3
2-(6-хлорпиридин-3 -ил)-2-(пиперидин-1 -ил)ацетонитрила)
2-морфолино-2-(«-толил)этанамин Р 0.58 221.31
2-морфолино-2-(4-(трифторметокси)фенил)этанамин Р 0.70 291.12
2-морфолино-2-(4-(трифторметил)фенил)этанамин Р 0.67 275.11
2-(3,4-дифторфенил)-2-морфолиноэтанамин Р 0.58 243.22
2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-морфолиноэтанамин Р 0.38 226.3
2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-(пиперидин-1- Р 0.58 224.3
ил)этанамин
2-(пиперидин-1 -ил)-2-(я-толил)этанамин Р 0.93 219.33
2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(пиперидин-1-ил)этанамин Р 0.62 240.21
2-(4-феноксифенил)-2-(пиперидин-1 -ил)этанамин Р 1.05 297.19
2-морфолино-2-(4-феноксифенил)этанамин Р 0.76 299.17
2-(4-метоксифенил)-2-морфолиноэтанамин Р 0.50 237.27
2-(5-метилпиразин-2-ил)-2-(пиперидин-1-ил)этанамин Р 0.52 221.33
2-(изотиазол-5-ил)-2-(пиперидин-1-ил)этанамин Р 0.54 212.29
2-(пиперидин-1-ил)-2-(тиазол-5-ил)этанамин Р 0.50 212.26
2-(5-метилпиразин-2-ил)-2-морфолиноэтанамин Р 0.27 223.3
2-морфолино-2-(тиазол-5-ил)этанамин Р 0.23 214.25
2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1 ]гептан-5-ил)-2-(2- А 0.27 235.17
метилпиримидин-5-ил)этанамин
2-(пиперидин-1-ил)-2-(пиридазин-3-ил)этанамин Р 0.43 207.3
4-(2-амино-1 -(пиперидин-1 -ил)этил)пиридин-2-ол Р 0.37 222.26
трет-бутил 1-(2-амино-1-(2-метилпиримидин-5- р 0.62 321.25
ил)этил)пиперидин-4-карбоксилат
2-(4-метилпиперидин-1 -ил)-2-(2-метилпиримидин-5- р 0.53 235.28
ил)этанамин
2-(2-метилпиперидин-1 -ил)-2-(2-метилпиримидин-5- р 0.52 235.28
ил)этанамин
2-(4-фторпиперидин-1 -ил)-2-(2-метилпиримидин-5- р 0.38 239.23
ил)этанамин
2-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5- р 0.44 257.17
ил)этанамин
2-(азепан-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамин Р 0.56 235.28
2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-(1,4-оксазепан-4- Р 0.31 237.25
ил)этанамин
2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5- Р 0.38 243.2
ил)этанамин
N1 -циклопентил-1 -(2-метилпиримидин-5-ил)этан-1,2- Р 0.44 221.29
диамин
N1 -(циклопентилметил)-1 -(2-метилпиримидин-5-ил)этан- р 0.54 235.3
1,2-диамин
N1 -изобутил-1 -(2-метилпиримидин-5-ил)этан-1,2-диамин Р 0.44 209.3
N1 -изобутил-Ν 1 -метил-1 -(2-метилпиримидин-5-ил)этан1,2-диамин Р 0.57 223.3
N1 -бензил-Ν 1 -метил-1 -(2-метилпиримидин-5-ил)этан-1,2диамин Р 0.61 257.18
трет-бутил 4-(2-амино-1 -(2-метилпиримидин-5- р 0.54 322.25
ил)этил)пиперазин-1 -карбоксилат
2-морфолино-2-(пиридазин-3-ил)этанамин Р 0.17 209.3
4-(2-амино-1-морфолиноэтил)пиридин-2-ол Р 0.12 224.3
4-(2-амино-1 -(2-метилпиримидин-5-ил)этил)тиоморфолин р 0.15 271.1
1,1-диоксид
2-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1 ]гептан-3-ил)-2-(2- А 0.33 235.22
1 метилпиримидин-5-ил)этанамин
В.2. Синтез 2-алкил/циклоалкил-2-гетероарилэтанамина
- 57 029644
В.2.а. Синтез трет-бутил 4-(2-амино-1-(пиридин-3-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилата
В .2.а.1. трет-Бутил 4-((6-хлорпиридин-3 -ил)(циано)метилен)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору 2-(6-хлор-3-пиридинил)ацетонитрила (6.52 ммоль) в МеОН (26 мл) добавляли 30%-ный раствор №ЮМе в МеОН (13 ммоль) и, далее, 1-Вос-4-пиперидон (6.52 ммоль). Смесь нагревали до 70°С в течение 5 ч, выливали в холодную Н2О и 3 раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (КР-δίΓ™ от ВЮаде), используя смесь Нер1/ЕЮАс, от 1/0 до 7/3, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС (В): 1К = 0.85 мин; [М+СН3С№Н]+: 375.32
В.2.а.2. трет-Бутил 4-(2-амино-1-(пиридин-3-ил)этилиден)пиперидин-1-карбоксилат
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу общей методики II (гидрирование нитрила), трет-бутил 4-((6-хлорпиридин-3-ил)(циано)метилен)пиперидин-1-карбоксилата взамен α-аминонитрила. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ЖХ-МС, метод I, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС (В): 1К = 0.43 мин; [М+ Н]+: 304.11
В.2.а.3. трет-Бутил 4-(2-амино-1-(пиридин-3-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-(2-амино-1-(пиридин-3-ил)этилиден)пиперидин-1-карбоксилата (1.27 ммоль) в 7М растворе ИН3 в МеОН (20 мл) добавляли 10%-ный палладий на активированном угле (135 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч 30 мин. Смесь фильтровали через целит, промывали с помощью МеОН и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены.
ЖХ-МС (В): 1К = 0.42 мин; [М+ Н]+: 306.31
В.2.Ь. Синтез 2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанамина
В.2.Ь.1. 2-(2-Метилпиримидин-5-ил)ацетонитрил
Это соединение синтезировали в соответствии с 1АС8, 2011, 133, 6948-6951
К раствору 5-бром-2-метилпиримидина (5.78 ммоль) и сложного пинаколового эфира 4-изоксазолбороновой кислоты (6.07 ммоль) в ДМСО (40 мл) добавляли раствор фторида калия (17.30 ммоль) в воде (17 мл). Смесь продували аргоном, добавляли Рй(йрр£)С12-ДХМ (0.58 ммоль), и смесь нагревали в течение 48 ч при 130°С. Смесь фильтровали через набивку целита и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат распределяли между водой и ЕЮАс, и водную фазу дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ, используя смесь ДХМ/МеОН, от 1/0 до 95/5, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.43 мин; [М+ Н]+: 134.10
В.2.Ь.2. 2-(Дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-илиден)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)ацетонитрил
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения трет-бутил 4((6-хлорпиридин-3-ил)(циано)метилен)пиперидин-1-карбоксилата, 2-(2-метилпиримидин-5-ил)ацетонитрила взамен 2-(6-хлор-3-пиридинил)ацетонитрила и тетрагидро-4Н-пиран-4-она взамен 1-Вос-4пиперидона, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. при 50°С.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.61 мин; [М+Н]+: 216.09
В.2.Ь.3. 2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанамин
К раствору 2-(дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-илиден)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)ацетонитрила (0.22 ммоль) в 7М растворе ИН3 в МеОН (3 мл) добавляли 10%-ный палладий на активированном угле (24 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 24 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат обрабатывали никелем Ренея АсЕте! М (25 мг) при 0°С. Смесь давали нагреться до КТ и перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 ч. Смесь фильтровали через целит, промывали смесью ДХМ/МеОН, 8/2, и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.38 мин; [М+Н]+: 222.14
В.2.с. Синтез 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-циклогексилэтанамина
В.2.с.1. 2-(6-Хлорпиридин-3-ил)-2-циклогексилиденацетонитрил
К раствору КОН (1.32 ммоль) в МеОН (1.5 мл) при 0°С добавляли 2-(6-хлор-3-пиридинил)ацетонитрил (1.32 ммоль) и, далее, циклогексанон (1.32 ммоль). Смесь перемешивали ВН, позволяя температуре достичь КТ. Ее гасили насыщ. раствором МН4С1, разбавляли водой и 3 раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта в виде оранжевого масла.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.90 мин; [М+Н]+: 233.15
В.2.с.2. 2-(6-Хлорпиридин-3-ил)-2-циклогексилэтанамин
К раствору 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-циклогексилиденацетонитрила (1.28 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли 1М раствор ВН3 в ТГФ (3.83 ммоль). Смесь нагревали в течение 3 ч при 60°С и гасили при 0°С с помощью МеОН и, далее, водой. Летучие вещества упаривали, и остаток разбавляли водой и подкисляли
- 58 029644
1М раствором НС1 до рН 1-2. Водную фазу 3 раза промывали с помощью ЕЮАс, подкисляли 32%-ным раствором №ОН до рН 13-14 и 3 раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
ЖХ-МС (А): !К = 0.63 мин; [М+Н]+: 239.17
В.2.б. Синтез 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-4-метилпентан-1-амина
В.2.6.1.2-(6-Хлорпиридин-3-ил)-4-метилпент-2-еннитрил
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-циклогексилиденацетонитрила, изобутиральдегида взамен циклогексанона, и за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С.
ЖХ-МС (А): !К = 0.88 мин; [М+Н]+: 207.16
В.2.6.2. 2-(6-Хлорпиридин-3-ил)-4-метилпентан-1-амин
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 2-(6хлорпиридин-3 -ил)-2-циклогексилэтанамина, 2-(6-хлорпиридин-3 -ил)-4-метилпент-2-еннитрила взамен 2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-циклогексилиденацетонитрила, и за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 60°С.
ЖХ-МС (А): !К = 0.59 мин; [М+Н]+: 213.16
В.2.е. Синтез 3-этил-2-(пиримидин-5-ил)пентан-1-амина
В.2.е.1. 3-Этил-2-(пиримидин-5-ил)пент-2-еннитрил
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения трет-бутил 4((6-хлорпиридин-3-ил)(циано)метилен)пиперидин-1-карбоксилата, 5-пиримидинацетонитрила взамен 2(6-хлор-3-пиридинил)ацетонитрила и 3-пентанона взамен 1-Вос-4-пиперидона, и за исключением того, что реакционную смесь перемешивали ВН при 50°С.
ЖХ-МС (А): !К = 0.76 мин; [М+Н]+: 188.24
В .2. е.2. 3-Этил-2-(пиримидин-5-ил)пентан-1-амин
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 2-(2метилпиримидин-5-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанамина, 3-этил-2-(пиримидин-5-ил)пент-2еннитрила взамен 2-(дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-илиден)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)ацетонитрила.
ЖХ-МС (А): !К = 0.50 мин; [М+СН3С№Н]+: 235.18
В.2.Г. 2-(4,4-Дифторциклогексил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамин
В.2.Г.1. 2-(4,4-Дифторциклогексилиден)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)ацетонитрил
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 2-(6хлорпиридин-3-ил)-2-циклогексилиденацетонитрила, 2-(2-метилпиримидин-5-ил)ацетонитрила взамен 2(6-хлор-3-пиридинил)ацетонитрила и 4,4-дифторциклогексанона взамен циклогексанона, и за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч 30 мин при 50°С.
ЖХ-МС (А): !К = 0.76 мин; [М+Н]+: 250.11
В.2.Г.2. 2-(4,4-Дифторциклогексил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамин
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 2-(2метилпиримидин-5-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанамина, 2-(4,4-дифторциклогексилиден)-2-(2метилпиримидин-5-ил)ацетонитрила взамен 2-(дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-илиден)-2-(2-метилпиримидин5-ил)ацетонитрила.
ЖХ-МС (А): !К = 0.50 мин; [М+СН3С№Н]+: 297.26
В.3. Синтез 2-алкокси/циклоалкокси-2-гетероарилэтанамина
В.3.а. Синтез 2-(циклопентилокси)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамина
В.3.а.1. 1-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2-нитроэтанол
К смеси 2-метилпиримидин-5-карбальдегида (13.9 ммоль) и нитрометана (22.2 ммоль) в ТГФ (8.33 мл) и 1ВиОН (8.33 мл) при 0°С порциями добавляли 1ВиОК (0.83 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°С, гасили водой и летучие вещества упаривали. Остаток распределяли между водой и ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ, используя смесь НерКЕЮАс, от 1/1 до 0/1, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): !К = 0.40 мин; [М+ Н]+: 184.13
В .3. а.2. 2-Метил-5-(2 -нитровинил)пиримидин
К раствору 1-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-нитроэтанола (6.73 ммоль) в ДХМ (33.6 мл) добавляли ЭМАР (0.34 ммоль) и, далее, Ас2О (7.40 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 дней при КТ, гасили насыщ. раствором NаНСО3 и 3 раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ, используя смесь Нер!/ЕЮАс, от 75/25 до 30/70, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): !К = 0.56 мин; [М+СН3С№Н]+: 207.42
В.3.а.3. 5-(1-Циклопентилокси)-2-нитроэтил)-2-метилпиримидин
К суспензии 1ВиОК (1.31 ммоль) в ТГФ (3.84 мл) и !ВиОН (0.77 мл) под аргоном добавляли цикло- 59 029644
пентанол (1.15 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор 2-метил-5-(2нитровинил)пиримидина (0.77 ммоль) в ТГФ (0.5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°С, затем в течение 30 мин. при КТ, гасили 2М раствором НС1 и фильтровали через набивку целита. Фильтрат разбавляли водой и дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над М§§04 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ, используя смесь Нер1/ЕЮАс, от 1/0 до 0/1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.79 мин; [М+Н]+: 252.16
В.3.а.4. 2-(Циклопентилокси)-2-(2-метилпиримщщн-5-ил)этанамин
К раствору 5-(1-(циклопентилокси)-2-нитроэтил)-2-метилпиримидина (0.22 ммоль) в ЕЮН (1.45 мл) добавляли 10%-ный палладий на активированном угле (7.8 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-МС (В): 1К = 0.49 мин; [М+ С11;С\'+1|+ 263.22
В.3.Ь. Синтез 2-этокси-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамина
В .3.Ь.1. 5-(1 -Этокси-2-нитроэтил)-2-метилпиримидин
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 5-(1(циклопентилокси)-2-нитроэтил)-2-метилпиримидина, этанола взамен циклопентанола.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.63 мин; [М+Н]+: 212.17
В .3.Ь.2. 2-Этокси-2-(2-метилпиримидин-5 -ил)этанамин
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 2-(циклопентилокси)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамина, 5-(1-этокси-2-нитроэтил)-2-метилпиримидина взамен 5(1-(циклопентилокси)-2-нитроэтил)-2-метилпиримидина, и за исключением того, что 10%-ный палладий на активированном угле был заменен на диоксид платины, и реакционную смесь перемешивали ВН.
ЖХ-МС (С): 1К = 0.31 мин; [М+СН3С№Н]+: 223.21
В.3.с. Синтез 2-(циклогексилокси)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамина
В.3.с.1. 5-(1-(Циклогексилокси)-2-нитроэтил)-2-метилпиримидин
К суспензии Ν;·ι4 (1.70 ммоль) в ТГФ (1.89 мл) добавляли при 0°С циклогексанол (6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин и по каплям добавляли раствор 2-метил-5-(2-нитровинил)пиримидина (0.30 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°С, затем в течение 1.5 ч, позволяя температуре достичь 10°С. Ее гасили с помощью АсОН и фильтровали через набивку целита. Осадок на фильтре промывали посредством ЕЮАс и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ, используя смесь НерНЕЮАс, от 8/2 до 25/75, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.83 мин; [М+Н]+: 266.24
В.3.с.2. 2-(Циклогексилокси)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамин
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 2(циклопентилокси)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамина, 5-(1-(циклогексилокси)-2-нитроэтил)-2-метилпиримидина взамен 5-(1-(циклопентилокси)-2-нитроэтил)-2-метилпиримидина, и за исключением того, что диоксид платины использовали в качестве катализатора вместо 10%-ного палладия на активированном угле, и реакционную смесь перемешивали ВН.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.52 мин; [М+Н]+: 235.91
В.3.й. Синтез 2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)этанамина
В.3.й.1. 2-Метил-5-(2-нитро-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)этил)пиримидин
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 5-(1(циклогексилокси)-2-нитроэтил)-2-метилпиримидина, тетрагидро-2Н-пиран-4-ола взамен циклогексанола.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.62 мин; [М+Н]+: 267.93
В.3.й.2. 2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)этанамин
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 2-(циклопентилокси)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамина, 2-метил-5-(2-нитро-1-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)окси)этил)пиримидина взамен 5-(1-(циклопентилокси)-2-нитроэтил)-2-метилпиримидина, и за исключением того, что диоксид платины использовали в качестве катализатора вместо 10%-ного палладия на активированном угле, и реакционную смесь перемешивали в течение 1.5 ч.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.39 мин; [М+Н]+: 238.20
В.3.е. Синтез 2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-(пентан-3-илокси)этанамина
В.3.е.1. 2-Метил-5-(2-нитро-1-(пентан-3-илокси)этил)пиримидин
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 5-(1-(циклогексилокси)-2-нитроэтил)-2-метилпиримидина, 3-пентанола взамен циклогексанола.
ЖХ-МС (А): Ц = 0.81 мин; [М+Н]+: 254.18
В.4. 2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2-(пентан-3-илокси)этанамин
Это соединение получали с использованием метода, аналогичного методу получения 2- 60 029644
(циклопентилокси)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамина, 2-метил-5-(2-нитро-1-(пентан-3-илокси)этил)пиримидина взамен 5-(1-(циклопентилокси)-2-нитроэтил)-2-метилпиримидина, и за исключением того, что диоксид платины использовали в качестве катализатора вместо 10%-ного палладия на активированном угле, и реакционную смесь перемешивали ВН.
ЖХ-МС (А): !К = 0.51 мин; [М+Н]+: 225.04
С. Хиральное разделение аминов формулы (III)
С.1. Синтез 2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолиноэтанамина (энантиомер А) и 2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолиноэтанамина (энантиомер В)
2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2-морфолиноэтанамин в виде рацемата разделяли на два энантиомера, используя препаративную хиральную ВЭЖХ (Эа1се1, СЫга1Рак ГС, 5 мкм, 20x250 мм,
СН3СИ/(Е!ОН+0.1%ЭЕА) 90/10, поток: 18 мл/мин, детектирование: УФ 210 нм).
Оба энантиомера охарактеризовывали с помощью аналитической хиральной ВЭЖХ (Эа1се1, СЫга1Рак ГС, 5 мкм, 4.6x250 мм, СН3СИ/(Е!ОН+0.1%ЭЕА) 90/10, поток: 0.8 мл/мин, детектирование: УФ 210280 нм)
Энантиомер А: !К = 12.63 мин.
Энантиомер В: !К = 17.92 мин.
Оба энантиомера превращали в их НС1 соли, следуя методике, описанной выше (см. В.1.Ь)
Энантиомер А: ЖХ-МС (А): !К = 0.36 мин; [М+Н]+: 223.21
Энантиомер В: ЖХ-МС (а): !к = 0.36 мин; [М+Н]+: 223.18
Получение примеров.
А. Синтез соединений формулы I (общая методика амидного сочетания) К раствору соответствующего предшественника - карбоновой кислоты формулы II (0.23 ммоль) в смеси ДХМ/ДМФА (0.4 мл) последовательно добавляли ЭГСЕА (0.69 ммоль), НОВ! (0.28 ммоль) и ЕЭС-НС1 (0.28 ммоль) и, далее, раствор соответствующего предшественника - амина формулы III (0.25 ммоль) в ДХМ (0.1 мл). Смесь перемешивали ВН при КТ, разбавляли с помощью ДХМ и дважды промывали 5%-ным раствором КН8О4 (при необходимости), насыщ. раствором ИаНСО3 и насыщ. раствором соли (при необходимости). Органическую фазу сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с использованием условий, которые подробно описаны в таблице ниже.
Все соединения в следующей таблице были синтезированы в соответствии с вышеупомянутой общей методикой, кроме соединений, которые помечены как "см. ниже в разделе В" или "см. ниже в разделе С"; такие соединения были синтезированы в соответствии с особыми методиками, приведенными в разделах "В. Хиральное разделение соединений формулы (I)" или "С. Стадии, проводимые после амидного сочетания" ниже.
Соединение Название Метод очистки ЖХ-МС
тип ίκ (мин.) {М+Н]+
Пример 1 рац-[2-Морфолин-4-ил-2-(2трифторметилпиримидин-5-ил)этилфамид 4-хлор-1Н-ИНДОЛ-5карбоновой кислоты а+1У с 0.65 453.94
Пример 2 рац-[2-(6-Хлорпиридин-3-ил)-2(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)этилфамид 4-хлор-Ш-индол-5карбоновой кислоты Ь в 0.61 452.88
Пример 3 [2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2морфолин-4-илэтилфамид 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты (энантиомер А) см. ниже в разделе В.
Пример 4 [2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2морфолин-4-илэтилфамид 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты (энантиомер В) см. ниже в разделе В.
Пример 5 [2-(4,4-Дифторпиперидин-1 -ил)2-(2-метилпиримидин-5-ил)этилфамид 4-хлор-1Н-ИИДОЛ-5карбоновой кислоты (энантиомер А) см. ниже в разделе В.
Пример 6 [2-(4,4-Дифторпиперидин-1 -ил)2-(2-метилпиримидин-5-ил)этилфамид 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты (энантиомер В) см. ниже в разделе В.
Пример 7 рац-[2-(6-Метилпиридин-3-ил)-2морфолин-4-илэтилфамид 4хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты IV в 0.40 398.83
Пример 8 рац-[2-(4,4-Дифторпиперидин-1 ил)-2-(2трифторметилпиримидин-5-ил)этилфамид 4-хлор-1Н-иидол-5карбоновой кислоты с+б в 0.77 488.45
Пример 9 рац-[2-(2Циклопропилпиримидин-5-ил)-2морфолин-4-илэтилфамид 4хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты IV в 0.48 425.78
Пример 10 рац-[2-Морфолин-4-ил-2-(6трифторметилпиридин-3-ил)- IV в 0.56 453.25
- 61 029644
этил]-амид 4-хлор-1Н-ИНДОЛ-5карбоновой кислоты
Пример 11 рац-[2-(6-Метоксипиридин-3-ил)2-морфолин-4-илэтил]-амид 4хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты IV В 0.48 414.98
Пример 12 Пример 13 Пример 14 Пример 15 Пример 16 Пример 17 Пример 18 Пример 19 Пример 20 Пример 21 Пример 22 Пример 23 Пример 24 рац-[2-Диметиламино-2-(2метилпиримидин-5-ил)-этил]амид 4-хлор-1Н-ИНДОЛ-5карбоновой кислоты рац-[2-Азетидин-1 -ил-2-(2метилпиримидин-5-ил)-этил]амид 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-пирролидин-1 -илэтил]амид 4-хлор-1Н-ИНДОЛ-5карбоновой кислоты рац-[2-Диэтиламино-2-(2метилпиримидин-5-ил)-этил]амид 4-хлор-1Н-ИНДОЛ-5карбоновой кислоты рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-пиперидин-1 -илэтил]-амид 4-хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты рац-[2-(4-Фторфенил)-2морфолин-4-илэтил]-амид 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты рац-[2-(3,5-Дифторфенил)-2морфолин-4-илэтил]-амид 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты рац-Сложный /ире/и-бутиловый эфир 4-{2-[(4-хлор-1Н-индол-5карбонил)-амино]-1 -пиридин-3илэтил} -пиперидин-1 -карбоновой кислоты рац-(2-Пиперидин-4-ил-2пиридин-3-илэтил)-амид 4-хлор1Н-индол-5-карбоновой кислоты Соль муравьиной кислоты и рац[2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2пиридин-3-илэтил]-амида 4-хлор1Н-индол-5-карбоновой кислоты рац-[2-( 1 -Ацетилпиперидин-4ил)-2-пиридин-3-илэтил]-амид 4хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты рац-[2-(1Метансульфонилпиперидин-4ил)-2-пиридин-3-илэтил]-амид 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты рац-[2-(6-Хлорпиридин-3-ил)-2морфолин-4-илэтил!-амид 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты ν+ά ν+ά ν+ά IV IV ΐν+е ΐν+е ί ΟΝ ΟΝ ΟΝ ΟΝ е В в в в в в в в ι. ниже ι. ниже ι. ниже . ниже А 0.40 0.42 0.42 0.43 0.43 0.53 0.56 0.61 в разделе в разделе в разделе в разделе 0.60 358.00 369.80 384.05 385.79 398.37 401.73 420.01 483.56 С. С. С. С. 418.95
Пример 25 рац-(2-Морфолин-4-ил-2пиридин-3-илэтил)-амид 4-хлор1 Н-индол-5-карбоновой кислоты е А 0.61 385.05
Пример 26 рац-(2-Морфолин-4-ил-2пиримидин-5-илэтил)-амид 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты 3 Е 0.62 386.17
Пример 27 рац-(2-Пиперидин-1 -ил-2пиримидин-5-илэтил)-амид 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты 4 Е 0.89 384.17
Пример 28 рац-[2-( 1 -Метил-1 Н-пиразол-4ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4-хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты 4 Е 0.67 388.18
Пример 29 рац-[2-( 1 -Метил-1 Н-пиразол-4ил)-2-пиперидин-1 -илэтил]-амид 4-хлор-Ш-индол-5-карбоновой кислоты 4 Е 0.96 386.16
Пример 30 рац-[2-Пиперидин-1 -ил-2-(2,4,6трифторфенил)-этил]-амид 4хлор-1 Н-индол-5 -карбоновой кислоты 5 Е 1.41 436.05
Пример 31 рац-[2-(2,4-Дифторфенил)-2пиперидин-1-илэтил]-амид 4хлор-1 Н-индол-5 -карбоновой кислоты 5 Е 1.39 418.08
Пример 32 рац-[2-(5-Фторпиридин-2-ил)-2пиперидин-1-илэтил]-амид 4хлор-1 Н-индол-5 -карбоновой кислоты 5 Е 1.18 401.16
Пример 33 рац-[2-Морфолин-4-ил-2-(2,4,6трифторфенил)-этил]-амид 4хлор-1 Н-индол-5 -карбоновой кислоты 5 Е 1.08 437.71
Пример 34 рац-[2-(2,4-Дифторфенил)-2морфолин-4-илэтил]-амид 4хлор-1 Н-индол-5 -карбоновой кислоты 5 Е 1.06 420.05
Пример 35 рац-[2-(2-Фторфенил)-2морфолин-4-илэтил]-амид 4хлор-1 Н-индол-5 -карбоновой кислоты 4 Е 1.02 402.11
Пример 36 рац-[2-(5-Фторпиридин-2-ил)-2морфолин-4-илэтил]-амид 4хлор-1 Н-индол-5 -карбоновой кислоты 4 Е 0.86 403.11
Пример 37 рац-[2-(3 -Фторфенил)-2морфолин-4-илэтил]-амид 4хлор-1 Н-индол-5 -карбоновой кислоты 4 Е 1.03 402.11
Пример 38 рац-[2-(4-Хлорфенил)-2морфолин-4-илэтил]-амид 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты ь+νι А 0.65 418.22
- 62 029644
Пример 39 рац-[2-(2,4-Дихлорфенил)-2морфолин-4-илэтил]-амид 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты VI А 0.67 452.40
Пример 40 рац-[2-(4-Хлор-2-фторфенил)-2морфолин-4-илэтилфамид 4хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты VI А 0.66 436.41
Пример 41 Пример 42 Пример 43 Пример 44 Пример 45 Пример 46 Пример 47 Пример 48 Пример 49 Пример 50 Пример 51 Пример 52 Пример 53 [2-(2,6-Диметилморфолин-4-илф 2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-амид 4-хлор-1Н-ИНДОЛ-5карбоновой кислоты (смесь А стереоизомеров) [2-(2,6-Диметилморфолин-4-ил)2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-амид 4-хлор-1Н-ИНДОЛ-5карбоновой кислоты (смесь В стереоизомеров) рац-[2-(3-Фторфенил)-2пиперидин-1-илэтил]-амид 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты рац-[2-Пиперидин-1 -ил-2-(4трифторметилфенил)-этил]-амид 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты рац-[2-(3,4-Дифторфенил)-2пиперидин-1-илэтил]-амид 4хлор-Ш-индол-5-карбоновой кислоты рац-(2-Пиперидин-1 -ил-2пиридин-3-илэтил)-амид 4-хлор1Н-индол-5-карбоновой кислоты рац-(2-Морфолин-4-ил-2-«толилэтил)-амид 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты рац-[2-Морфолин-4-ил-2-(4трифторметоксифенил)-этил]амид 4-хлор-1Н-ИНД0Л-5карбоновой кислоты рац-[2-Морфолин-4-ил-2-(4трифторметилфенил)-этил]-амид 4-хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты рац-[2-(3,4-Дифторфенил)-2морфолин-4-илэтил]-амид 4хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)этил]-амид 4-хлор-1Н-ИНДОЛ-5карбоновой кислоты рац-[2-Циклопентилокси-2-(2метилпиримидин-5-ил)-этил]амид 4-хлор-1Н-ИИДОЛ-5карбоновой кислоты рац-[2-(3,5-Диметилизоксазол-4ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты VI VI 1 2 1 1 1 2 2 1 а I 1 А А Е Е Е Е Е Е Е Е А А Е 0.58 0.62 1.34 1.47 1.37 0.96 1.07 1.19 1.16 1.04 0.65 0.81 0.61 428.06 428.05 400.14 450.08 418.07 383.16 398.14 468.06 452.05 420.06 399.07 399.01 403.12
Пример 54 рац-[2-(3,5-Диметилизоксазол-4ил)-2-пиперидин-1 -илэтил]-амид 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты 1 Е 0.54 401.15
Пример 55 рац-(2-Пиперидин-1 -ил-2-лтолилэтил)-амид 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты 1 Е 0.70 396.16
Пример 56 рац-[2-(6-Хлорпиридин-3-ил)-2пиперидин-1-илэтил]-амид 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты 1 Е 0.57 417.07
Пример 57 рац-[2-(4-Феноксифенил)-2пиперидин-1-илэтил]-амид 4хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты 2 Е 0.86 474.12
Пример 58 рац-[2-Морфолин-4-ил-2-(4феноксифенил)-этил]-амид 4хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты 2 Е 0.84 476.12
Пример 59 рац-[2-(4-Метоксифенил)-2морфолин-4-илэтил]-амид 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты 1 Е 0.57 414.08
Пример 60 рац-[2-(5-Метилпиразин-2-ил)-2пиперидин-1-илэтил]-амид 4хлор-!Н-индол-5-карбоновой кислоты 1 Е 0.50 398.14
Пример 61 рац-(2-Изотиазол-5-ил-2пиперидин-1-илэтил)-амид 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты 1 Е 0.54 389.14
Пример 62 рац-(2-Пиперидин-1 -ил-2-тиазол5-илэтил)-амид 4-хлор-1Н-индол5-карбоновой кислоты 1 Е 0.45 389.1 1
Пример 63 рац-[2-(5-Метилпиразин-2-ил)-2морфолин-4-илэтил]-амид 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты 1 Е 0.51 400.13
Пример 64 рац-(2-Морфолин-4-ил-2-тиазол5-илэтил)-амид 4-хлор-1Н-индол5-карбоновой кислоты 1 Е 0.57 391.08
Пример 65 рац-[2-(6-Хлорпиридин-3-ил)-2циклогексилэтилфамид 4-хлор1Н-индол-5-карбоновой кислоты ь+а А 0.92 416.12
Пример 66 рац-[2-(6-Хлорпиридин-3-ил)-4метилпентилфамид 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты ь+а А 0.89 389.90
Пример 67 рац-[2-Этокси-2-(2метилпиримидин-5-ил)-этилф амид 4-хлор-1Н-ИИДОЛ-5карбоновой кислоты I А 0.71 358.96
Пример 68 [2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2(2-окса-5-азабицикло[2.2.1 ]гепт5-ил)-зтил]-амид 4-хлор-1Н- ν+νι А 0.52 411.99
- 63 029644
индол-5-карбоновой кислоты (смесь стереоизомеров)
Пример 69 рац-[2-Циклогексилокси-2-(2метилпиримидин-5-ил)-этил]амид 4-хлор-1Н-ИНДОЛ-5карбоновой кислоты Ь А 0.84 413.01
Пример 70 рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-(тетрагидропиран-4илокси)-этил]-амид 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты осаждается из СНзСИ А 0.69 415.15
Пример 71 рац-[2-( 1 -Этилпропокси)-2-(2метилпиримидин-5-ил)-этил]амид 4-хлор-Ш-индол-5карбоновой кислоты осаждается из СНзСИ А 0.83 401.01
Пример 72 рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4-хлор-2-метил-1 Н-индол-5карбоновой кислоты У+е А 0.56 414.00
Пример 73 рац-(2-Пиперидин-1 -ил-2пиридазин-3-илэтил)-амид 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты 1 С 0.42 384.17
Пример 74 рац-[2-(2-Г идроксипиридин-4ил)-2-пиперидин-1 -илэтил]-амид 4-хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты 1 О 0.35 399.16
Пример 75 рац-Сложный /ире/и-бутиловый эфир 1-[2-[(4-хлор-1Н-индол-5карбонил)-амино]-1 -(2метилпиримидин-5-ил)-этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты 1 С 0.74 498.25
Пример 76 рац-[2-(4-Метилпиперидин-1 -ил)2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-амид 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты 1 О 0.50 412.15
Пример 77 [(К)-2-(2-Метилпиперидин-1 -ил)2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-амид 4-хлор-1Н-ИНДОЛ-5карбоновой кислоты (смесь стереоизомеров) 1 О 0.49 412.16
Пример 78 рац-[2-(4-Фторпиперидин-1 -ил)2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-амид 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты 1 С 0.50 416.13
Пример 79 рац-[2-(3,3-Дифторпиперидин-1 ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-амид 4-хлор-1Н-ИНДОЛ-5карбоновой кислоты 2 С 0.91 434.10
Пример 80 рац-[2-Азепан-1 -ил-2-(2метилпиримидин-5-ил)-этил]амид 4-хлор-1Н-ИНД0Л-5карбоновой кислоты 1 С 0.51 412.14
Пример 81 рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-[1,4]оксазепан-4-илэтил]амид 4-хлор-1Н-ИНДОЛ-5карбоновой кислоты 1 С 0.45 414.13
Пример 82 рац-[2-(3,3-Дифторпирролидин-1ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-амид 4-хлор-Ш-индол-5карбоновой кислоты 2 О 0.85 420.12
Пример 83 рац-[2-Циклопентиламино-2-(2метилпиримидин-5-ил)-этил]амид 4-хлор-Ш-индол-5карбоновой кислоты 1 О 0.50 398.17
Пример 84 рац-[2(Циклопентилметиламино)-2-(2метилпиримидин-5-ил)-этил]амид 4-хлор-1Н-ИНДОЛ-5карбоновой кислоты 1 О 0.58 412.16
Пример 85 рац-[2-Изобутиламино-2-(2метилпиримидин-5-ил)-этил]амид 4-хлор-Ш-индол-5карбоновой кислоты 1 С 0.48 386.16
Пример 86 рац-[2-(Изобутилметиламино)-2(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]амид 4-хлор-Ш-индол-5карбоновой кислоты 1 С 0.56 400.17
Пример 87 рац-[2-(Бензилметиламино)-2-(2метилпиримидин-5-ил)-этил]амид 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты 2 О 0.74 434.14
Пример 88 рац-(3-Этил-2-пиримидин-5илпентил)-амид 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты νΐΐ+ά А 0.83 371.01
Пример 89 рац-Сложный /яре/я-бутиловый эфир 4-[2-[(4-хлор-1Н-индол-5карбонил)-амино]-1-(2метилпиримидин-5-ил)-этил]пиперазин-1 -карбоновой кислоты 2 Е 0.93 499.23
Пример 90 рац-(2-Морфолин-4-ил-2пиридазин-3-илэтил)-амид 4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты 1 Е 0.46 386.15
Пример 91 рац-[2-Морфолин-4-ил-2-(2гидроксипиридин-4-ил)-этил]амид 4-хлор-1Н-ИНДОЛ-5карбоновой кислоты 1 Е 0.41 401.13
Пример 92 рац-[2-( 1,1 - Диоксотиоморфолин4-ил)-2-(2-метилпиримидин-5ил)-этил]-амид 4-хлор-1Н-индол5-карбоновой кислоты 1 Е 0.62 448.11
Пример 93 рац-[2-(4,4-Дифторциклогексил)2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]-амид 4-хлор-1Н-ИНДОЛ-5карбоновой кислоты е А 0.79 433.06
Пример 94 рац-[2-(2-метилпиримидин-5-ил)2-морфолин-4-илэтил]-амид 4,6дихлор- 1 Н-индол-5-карбоновой кислоты Ш+6 А 0.55 433.82
Пример 95 [2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2(6-окса-3-азабицикло[3.1.1 ]гепт3-ил)-этил]-амид 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновой кислоты VIII А 0.54 411.98
- 64 029644
(смесь стереоизомеров) 1 1 1
Пример 96 [2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2морфолин-4-илэтил]-амид 4хлор-7-метил-1Н-индол-5карбоновой кислоты (энантиомер А) см. ниже в разделе В.
Пример 97 Пример 98 Пример 99 Пример 100 Пример 101 Пример 102 Пример 103 Пример 104 Пример 105 Пример 106 Пример 107 Пример 108 [2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2морфолин-4-илэтил]-амид 4хлор-7-метил-1 Н-индол-5карбоновой кислоты (энантиомер В) рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4-хлор-7-изобутил-1 Н-индол-5карбоновой кислоты рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4-хлор-7-(3-метоксипропил)-1Ниндол-5-карбоновой кислоты рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4-метил-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4-этил-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 7-ацетил-4-хлор-1 Н-индол-5карбоновой кислоты рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 7-метил-4-трифторметил-1Ниндол-5-карбоновой кислоты рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4,7-диметил-1 Н-индол-5карбоновой кислоты [2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2морфолин-4-илэтил]-амид 4метил-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты (энантиомер А) [2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2морфолин-4-илэтил]-амид 4метил-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты (энантиомер В) рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4-хлор-7-этил-1Н-индол-5карбоновой кислоты рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 7-хлор-4-метил-1 Н-индол-5карбоновой кислоты С» ιν+е ь й й й е е Для хиральн ΐ Для хиральн е й д. ниже А А А А А А А А ой хара раз, А ой хара раз, А А в разделе 0.65 0.59 0.51 0.55 0.56 0.58 0.54 0.51 жтеризаци деле В 0.51 жтеризаци деле В 0.58 0.56 В. 456.12 472.21 380.04 394.06 441.93 447.94 394.10 380.01 (и см. ниже в 380.01 1и см. ниже в 427.98 414.09
Пример 109 рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 7-метокси-4-метил-1 Н-индол-5карбоновой кислоты й А 0.54 410.07
Пример 110 рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4-хлор-7-этокси-1 Н-индол-5карбоновой кислоты е А 0.59 443.99
Пример 111 рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4-хлор-7-пропил-1 Н-индол-5карбоновой кислоты й А 0.62 442.24
Пример 112 рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 7-(2-/и/>е/и-бутоксиэтокси)-4хлор-1 Н-индол-5-карбоновой кислоты VIII А 0.66 516.16
Пример 113 рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4-хлор-7-(2-гидроксиэтокси)-1Ниндол-5-карбоновой кислоты см. ниже в разделе С.
Пример 114 [2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2морфолин-4-илэтил]-амид 4хлор-7-метокси-1Н-индол-5карбоновой кислоты (энантиомер А) й А 0.55 430.24
Для хиральной характеризации см. ниже в разделе В
Пример 115 [2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2морфолин-4-илэтил]-амид 4хлор-7-метокси-1 Н-индол-5карбоновой кислоты (энантиомер В) й А 0.55 430.24
Для хиральной характеризации см. ниже в разделе В
Пример 116 рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4-хлор-7-( 1 -гидрокси-1 метилэтил)-1Н-индол-5карбоновой кислоты см. ниже в разделе С.
Пример 117 рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4,7-дифтор-1Н-ИИДОЛ-5карбоновой кислоты й А 0.55 402.11
Пример 118 рац-[2-(2-Метилпиримидин-5ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4-фтор-7-метокси-1Н-индол-5карбоновой кислоты й А 0.55 413.88
Пример 119 [2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2морфолин-4-илэтил]-амид 4хлор-7-этил-1 Н-индол-5карбоновой кислоты (энантиомер А) й А 0.58 428.21
Для хиральной характеризации см. ниже в разделе В
- 65 029644
В. Хиральное разделение соединений формулы (I)
Пример 3. [2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (энантиомер А)
Пример 4. [2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (энантиомер В)
[2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты в виде рацемата получали в соответствии с общей методикой амидного сочетания, задействуя 4-хлор-1Ниндол-5-карбоновую кислоту в качестве карбоновой кислоты - предшественника II и 2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолиноэтанамин в качестве амина предшественника III.
ЖХ-МС (В): 1К = 0.41 мин; [М+Н]+: 400.02
Рацемат разделяли на два энантиомера, используя препаративную хиральную ВЭЖХ (Ра1се1, СПга1Рак ΛΌ-Н. 5 мкм, 20x250 мм, Нерк/(ЕкОН+0.1%ЭЕА) 50/50, поток: 16 мл/мин, детектирование: УФ 230 нм).
Оба энантиомера охарактеризовывали с помощью аналитической хиральной ВЭЖХ (Оа1се1, СЫта1Рак АО-Н, 5 мкм, 4.6x250 мм, (Нерк+0.05%ЭЕА)/(ЕкОН+0.05%0ЕА) 50/50, поток: 0.8 мл/мин, детектирование: УФ 210 - 280 нм)
Энантиомер А: ίκ = 8.67 мин (пример 3)
Энантиомер В: ίκ = 10.70 мин (пример 4)
Пример 5. [2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амид 4-хлор-1Н-индол5-карбоновой кислоты (энантиомер А)
Пример 6. [2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амид 4-хлор-1Н-индол5-карбоновой кислоты (энантиомер В)
[2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-этил]-амид 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты в виде рацемата получали в соответствии с общей методикой амидного сочетания, задействуя 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновую кислоту в качестве карбоновой кислоты - предшественника II и 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этанамин в качестве амина - предшественника III.
ЖХ-МС (В): 1К = 0.52 мин; [М+Н]+: 434.33
Рацемат разделяли на два энантиомера, используя препаративную хиральную ВЭЖХ (Эгнсек СПга1Рак АО-Н, 5 мкм, 20x250 мм, Нерк/(ЕЮН+0.1%ОЕА) 50/50, поток: 16 мл/мин, детектирование: УФ 210 нм).
Оба энантиомера охарактеризовывали с помощью аналитической хиральной ВЭЖХ (Эаюек СЫта1Рак АО-Н, 5 мкм, 4.6x250 мм, (Нерк+0.05%0ЕА)/(ЕЮН+0.05%0ЕА) 50/50, поток: 0.8 мл/мин, детектирование: УФ 210-280 нм)
Энантиомер А: Ц = 8.72 мин (пример 5). Энантиомер В: Ц = 10.92 мин. (пример 6)
Пример 96. [2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 4-хлор-7-метил-1Н-индол-5карбоновой кислоты (энантиомер А)
Пример 97. [2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 4-хлор-7-метил-1Н-индол-5карбоновой кислоты (энантиомер В) [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 4-хлор-7метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты в виде рацемата получали в соответствии с общей методикой амидного сочетания, задействуя 4-хлор-7-метил-1Н-индол-5-карбоновую кислоту в качестве карбоновой кислоты - предшественника II и 2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолиноэтанамин в качестве амина предшественника III.
ЖХ-МС (А): ίκ = 0.55 мин; [М+Н]+: 414.03
Рацемат разделяли на два энантиомера, используя препаративную хиральную ВЭЖХ (Эгнсек СПга1Рак АО-Н, 5 мкм, 20x250 мм, Нерк/(ЕкОН+0.1%ЭЕА) 70/30, поток: 20 мл/мин, детектирование: УФ 230 нм).
Оба энантиомера охарактеризовывали с помощью аналитической хиральной ВЭЖХ (Эаюек СЫта1Рак АО-Н, 5 мкм, 4.6x250 мм, (Нерк+0.05%ЭЕА)/(ЕкОН+0.05%0ЕА) 70/30, поток: 1.0 мл/мин, детектирование: УФ 210-280 нм)
Энантиомер А: Ц = 10.43 мин. (пример 96)
Энантиомер В: Ц = 13.21 мин. (пример 97)
Пример 105. [2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 4-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (энантиомер А) и
Пример 106. [2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 4-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (энантиомер В)
Пример 105 (или пример 106 соответственно) синтезировали в соответствии с вышеупомянутой общей методикой амидного сочетания, используя 2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолиноэтанамин (энантиомер А) в качестве хирального амина формулы III (или 2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолиноэтанамин (энантиомер В), соответственно).
Оба энантиомера охарактеризовывали с помощью аналитической хиральной ВЭЖХ (Эаюек СЫта1- 66 029644
Рак АЭ-Н. 5 мкм, 4.6x250 мм, (Нерк+0.05%ПЕА)/(ЕЮН+0.05%0ЕА) 50/50, поток: 1.2 мл/мин, детектирование: УФ 210- 280 нм)
Энантиомер А: кК = 8.16 мин (пример 105)
Энантиомер В: кК = 6.35 мин (пример 106)
Пример 114. 2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4-хлор-7-метокси-1Н-индол5-карбоновой кислоты (энантиомер А) и
Пример 115. 2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4-хлор-7-метокси-1Н-индол5-карбоновой кислоты (энантиомер В)
Пример 114 (или пример 115 соответственно) синтезировали в соответствии с вышеупомянутой общей методикой амидного сочетания, используя 2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолиноэтанамин (энантиомер А) в качестве хирального амина формулы III (или 2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2морфолиноэтанамин (энантиомер В), соответственно).
Оба энантиомера охарактеризовывали с помощью аналитической хиральной ВЭЖХ (Оа1се1, СЫга1Рак Ю, 5 мкм, 4.6x250 мм, СН3СХ(ЕЮАс+0.1%ОЕА) 40/60, поток: 1.0 мл/мин, детектирование: УФ 210 - 280 нм)
Энантиомер А: кК = 5.40 мин. (пример 114)
Энантиомер В: кК = 6.79 мин. (пример 115)
Пример 119. [2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]-амид 4-хлор-7-этил-1Н-индол-5карбоновой кислоты (энантиомер А)
Пример 119 синтезировали в соответствии с вышеупомянутой общей методкой амидного сочетания, используя 2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолиноэтанамин (энантиомер А) в качестве хирального амина формулы III.
Его охарактеризовывали с помощью аналитической хиральной ВЭЖХ (Эаюек СЫга1Рак ГО, 5 мкм, 4.6x250 мм, Нерк/(ЕЮАс+0.1%ОЕА) 10/90, поток: 1.4 мл/мин, детектирование: УФ 210 - 280 нм)
Энантиомер А: кК = 5.61 мин (пример 119) (кК = 8.09 мин для другого энантиомера)
С. Стадии, проводимые после амидного сочетания
Пример 20. Дигидрохлорид рац-(2-пиперидин-4-ил-2-пиридин-3-илэтил)-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-{2-[(4-хлор-1Н-индол-5-карбонил)амино]-1-пиридин-3-илэтил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 19) (0.42 ммоль) в ЕЮАс (2 мл) по каплям добавляли 4М раствор НС1 в диоксане (4.18 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при КТ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-розового твердого вещества.
ЖХ-МС (А): кК = 0.43 мин; [М+Н]+: 383.01
Пример 21. Формиат рац-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-пиридин-3-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол5-карбоновой кислоты
К раствору дигидрохлорида (2-пиперидин-4-ил-2-пиридин-3-илэтил)-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты (пример 20) (0.13 ммоль) в ДХМ (1 мл) и МеОН (2 мл) добавляли АсОН (0.16 ммоль) и, далее, 37%-ный водный раствор формальдегида (0.17 ммоль) и затем триацетоксиборогидрид натрия (0.18 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 ч при КТ, и добавляли дополнительное количество триацетоксиборогидрида натрия (0.18 ммоль). Смесь перемешивали ВН при КТ, гасили насыщ. раствором NаНСО3 и дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Водную фазу далее подщелачивали 1М раствором №ЮН до рН 13-14 и дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ЖХ-МС, используя метод III, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): кК = 0.44 мин; [М+Н]+: 397.04
Пример 22. рац-[2-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-2-пиридин-3-илэтил]-амид 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
К суспензии дигидрохлорида (2-пиперидин-4-ил-2-пиридин-3-илэтил)-амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты (пример 20) (0.13 ммоль) и Ек^ (0.66 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0°С добавляли ацетилхлорид (0.16 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1.5 ч при 0°С, гасили насыщ. раствором NаНСО3 и 3 раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали насыщ. раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ЖХ-МС, используя метод III, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): кК = 0.54 мин; [М+Н]+: 424.99
Пример 23. рац-[2-(1-Метансульфонилпиперидин-4-ил)-2-пиридин-3-илэтил]амид 4-хлор-1Н-индол5-карбоновой кислоты
К суспензии дигидрохлорида (2-пиперидин-4-ил-2-пиридин-3-илэтил)амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты (пример 20) (0.13 ммоль) и Ек^ (0.66 ммоль) в ДХМ (1 мл) при 0°С добавляли ме- 67 029644
тансульфонилхлорид (0.16 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1.5 ч при 0°С, гасили насыщ. раствором ΝαΙ 1СО3 и 3 раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали насыщ. раствором соли, сушили над М§5О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ЖХ-МС, используя метод III, и дополнительно с помощью КХ (15о1иГе™ 8Шса II от ВюГаде), используя смесь ДХМ/МеОН, 94/6, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС (А): 1К = 0.57 мин; [М+Н]+: 460.94
Пример 113. рац-[2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 4-хлор-7-(2-гидроксиэтокси)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
К раствору рац-[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 7-(2-трет-бутоксиэтокси)4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (пример 112) (0.047 ммоль) в ДХМ (0.19 мл) добавляли ТФУ (0.18 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, концентрировали в вакууме и совместно упаривали с толуолом. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ЖХ-МС, используя метод IX, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества
ЖХ-МС (А): 1К = 0.51 мин; [М+Н]+: 460.02
Пример 116 рац-[2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амид 4-хлор-7-(1-гидрокси-1метилэтил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты
К раствору рац-[2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил] амида 7-ацетил-4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (0.05 ммоль) в ТГФ (1 мл) при -10°С по каплям добавляли 3М раствор бромида метилмагния в диэтиловом эфире (0.54 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ и охлаждали до 0°С. Ее гасили насыщ. раствором N114СЧ и три раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические фазы промывали насыщ. раствором соли, сушили над М§5О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью КХ (ПоЫе™ 5Шса II от ВюГаде), используя смесь ДХМ/МеОН, 90/10, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (А): 1К= 0.54 мин; [М+Н]+: 458.24
Биологические анализы
A. Анализ ΐη νίΐΐΌ
Ρ2Χ7 рецепторную антагонистическую активность соединений формулы (I) определяют в соответствии со следующим экспериментальным способом.
B. Экспериментальный способ
Создание клеточной линии и УО-РКО анализ
В целом, создание клеточной линии осуществляли в соответствии с установленными протоколами молекулярного клонирования. В особенности, РНК экстрагировали из человеческой цельной крови с использованием набора СЯауеп К№а5у (Р1а§еп, СН) в соответствии с инструкциями производителя. В последствии была создана кДНК (ЗирещспрГ II, ПпЧгоуеп АО, СН) и человеческий Ρ2Χ7 ген (генный банк номер ВС011913) был амплифицирован со следующими праймерами:
АТСОСООССОСТСАОТААООАСТСТТОААОССАСТ и
СОССОСТАОСАССАССАТОССООССТОСТОСАОСТОСА.
Амплифицированную последовательность впоследствии замыкали в рс1)ХА3.1 (+) Νοί!, ΝΙκΊ расщепленной плазмиде. Эмбриональные клетки почки человека (НЕК) (АТСС СКЬ - 1573, Мапа55а5, УА, и5А) трансфицировали посредством рс1)ХА3.1 (+).ЬР2Х7 плазмиды с использованием липофектамина 2000 (Тпщйодеп АО, СН) в соответствии с инструкциями производителя. В результате 24 ч воздействия на ДНК, клетки обрабатывали трипсином и заново высеивали с низкой плотностью в присутствии 250 мкг генетицина. Затем устойчивые к генетицину клетки отбирали в течение двух последовательных циклов клонирования последовательным предельным разведением с визуальным осмотром. Отдельных клонов подвергали скринингу на Р2Х7 экспрессию путем применения АТФ и записывали полученное поглощение УО-РКО1. Специфические клеточные клоны выбирали исходя из РНК и экспрессии белка.
Клетки НЕК, стабильно экспрессирующие Р2Х7, использовали для того, чтобы провести скрининг лекарственных средств с использованием анализа УО-РКО1.
Клетки выращивали до слияния в адгезивную культуру при 37°С в увлажненном 5% СО2 инкубаторе (расщепление 1/5 каждые 3-4 дня с ОМЕМ, 10% ФТС, 1% пенициллин/стрептомицин, 250 мкг/мл генетицина). Адгезивные клетки отделяли путем инкубации с трипсином (1 мл на 165 см2 чашу) в течение 2 мин, затем промывали с помощью 10 мл РВ5 (без М§2+ и Са2+), и ресуспендировали в ОМЕМ, 10 % ФТС, 1% пенициллин/стрептомицин, без генетицина. 10'000 клеток на лунку (за 48 ч до анализа) или 25'000 клеток на лунку (У1-се11 ХК (Весктап Соикег) (за 24 ч до анализа) в 50 мкл полной среды высеивали на 384-луночные планшеты с черными стенками и прозрачным дном, которые ранее покрывали посредством 10 мкл на лунку поли-Ь-лизина, инкубировали в течение 30-60 мин при 37°С и промывали один раз посредством РВ5. Среду удаляли из клеток и в лунки добавляли 50 мкл буфера для количественного определения, содержащего 0.5 мкМ УО-РКО-1. Растворы антагонистических соединений приготавливали путем последовательных разбавлений 10 мМ ДМСО раствора антагониста в РВ5 с использованием ВюМек (Весктап Соикег). Каждую концентрацию осуществляли в двух повторностях. Для Ю50
- 68 029644
измерений измеряли 10 точек концентрации (10 мкМ является самой высокой концентрацией с последующими 9 последовательными стадиями разбавления 1/3). Клетки инкубировали с антагонистами настоящего изобретения вместе с АТФ при конечной концентрации в 250 мкМ в течение 90 мин. В течение этого периода времени были отобраны четыре временные точки. Каждая временная точка содержала среднюю величину некоторых измерений, сделанных в течение нескольких секунд. Флуоресценцию измеряли в РЫРК !е!га (Мо1еси1аг ПеУ1се5) с использованием фильтров, подходящих для УО-РКО-1 флуоресценции (возбуждение 485/20, эмиссия 530/25). РЫРК !е!га оснастили системой управляющего программного обеспечения Мо1еси1аг Пеуюе5 8сгееп ^огк5, чтобы определять и вести экспериментальные протоколы. Для измерений антагонистической активности максимальную интенсивность выражали в виде процентного отношения интенсивности, вызванной ЕС50 значением для активации агониста (0.25 мМ АТФ для НЕК-293 клеток, экспрессирующих человеческий рекомбинантный рецептор Р2Х7). Для 1С50 измерений максимальная интенсивность представлена в зависимости от концентрации соединения, чтобы определить значения 1С50.
Антагонистические активности в отношении Р2Х7 рецептора (значения 1С50) приведенных в качестве примера соединений представлены в табл. 1.
Таблица 1
Соединение 1С50 [нМ] Соединение 1С50 [нМ| Соединение 1С50 |нМ1
Пример 1 3.9 Пример 2 4.3 Пример 3 7.9
Пример 4 9.4 Пример 5 7.9 Пример 6 6.8
Пример 7 19 Пример 8 12 Пример 9 7.7
Пример 10 5.1 Пример 11 14 Пример 12 2295
Пример 13 831 Пример 14 286 Пример 15 85
Пример 16 9.7 Пример 17 9.2 Пример 18 19
Пример 19 35 Пример 20 447 Пример 21 584
Пример 22 126 Пример 23 56 Пример 24 4.7
Пример 25 32 Пример 26 10 Пример 27 8.7
Пример 28 66 Пример 29 161 Пример 30 1305
Пример 31 251 Пример 32 232 Пример 33 301
Пример 34 61 Пример 35 161 Пример 36 265
Пример 37 32 Пример 38 15 Пример 39 455
Пример 40 73 Пример 41 651 Пример 42 36
Пример 43 163 Пример 44 889 Пример 45 83
Пример 46 39 Пример 47 54 Пример 48 134
Пример 49 34 Пример 50 13 Пример 51 16
Пример 52 32 Пример 53 1990 Пример 54 1851
Пример 55 774 Пример 56 8.8 Пример 57 187
Пример 58 102 Пример 59 55 Пример 60 232
Пример 61 15 Пример 62 48 Пример 63 257
Пример 64 53 Пример 65 76 Пример 66 32
Пример 67 Пример 70 Пример 73 Пример 76 Пример 79 Пример 82 Пример 85 Пример 88 Пример 91 Пример 94 Пример 97 Пример 100 Пример 103 636 91 1014 348 9.3 34 303 15 353 211 10 19 26 Пример 68 Пример 71 Пример 74 Пример 77 Пример 80 Пример 83 Пример 86 Пример 89 Пример 92 Пример 95 Пример 98 Пример 101 Пример 104 2057 22 193 87 25 162 280 277 98 28 10 30 35 Пример 69 Пример 72 Пример 75 Пример 78 Пример 81 Пример 84 Пример 87 Пример 90 Пример 93 Пример 96 Пример 99 Пример 102 Пример 105 61 463 258 12 26 1473 2647 1615 12 9.6 21 33 20
Пример 106 25 Пример 107 15 Пример 108 11
Пример 109 25 Пример 110 13 Пример 111 18
Пример 112 32 Пример 113 21 Пример 114 14
Пример 115 8.2 Пример 116 149 Пример 117 118
Пример 118 20 Пример 119 16
- 69 029644
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> АКТЕЛИОН ФАРМАСЬЮТИКЛЗ ЛТД
<120> Индолкарбоксамидные производные в качестве антагонистов Р2Х7 рецепторов
<130> Асб 262А
<150> ЕР 12196711.1
<151> 2012-12-12
<160> 2
<170> БЧЗЗАР 1.0
<210> 1
<211> 35
<212> ДНК
<213> Ното зарЧепз
<220> <221> источник
<222> 1..35
<223> /мол_тип="ДНК" /организм="Ното зартепз"
<400> 1
абсдсддссд сбсадбаадд асбсббдаад ссас
<210> 2
<211> 38
<212> ДНК
<213> Ното заргепз
<220>
<221> источник
<222> 1..38
<223> /мол_тип="ДНК" /организм="Ното зарЧепз
<400> 2
сдссдсбадс ассассабдс сддссбдсбд садсбдса 38
- 70 029644
1. Соединение формулы (I)

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    в которой
    К1 представляет собой гетероарильную группу или арильную группу, которые независимо незамещены, моно-, ди- или тризамещены, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из (С1С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, (С1-Сз)фторалкила, (С1-Сз)фторалкокси, гидрокси, галогена и фенокси;
    К2 представляет собой
    гетероциклил, который незамещен, моно- или дизамещен, где заместители независимо выбирают из (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкилкарбонила, (С1-С4)алкоксикарбонила, (С1-С4)алкилсульфонила и галогена;
    тетрагидропиран-4-окси;
    (С3-С6)циклоалкил, который незамещен или моно- или дизамещен галогеном;
    (С3-С6)циклоалкилокси;
    У-(С3-Сб)циклоалкиламино;
    У-(С3-Сб)циклоалкилметиламино;
    (С3-С6)алкил;
    (С2-С6)алкокси;
    У-(С1-С4)алкиламино;
    У,У-ди-[(С1-С4)алкил]амино или
    У-арилметил-У-(С1-С4)алкиламино;
    К3 представляет собой водород или галоген;
    К4 представляет собой водород, фтор, хлор, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонил, гидрокси-(С1-С4)алкил, гидрокси-(С2-С4)алкокси, (С1-С2)алкокси-(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси-(С2С4)алкокси;
    К5 представляет собой водород или (С1-С4)алкил; и
    К6 представляет собой фтор, хлор, метил, этил или (С1-С2)фторалкил; где
    термин "арил", применяемый отдельно или в комбинации, означает фенильную или нафтильную группу;
    термин "гетероарил" означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; и
    термин "гетероциклил" означает насыщенный моно- или бициклический фрагмент из 4-8 кольцевых членов, содержащий один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и необязательно один дополнительный атом азота, где атом серы гетероциклильной группы может находиться в окисленной форме, то есть в виде сульфоксида или сульфонила;
    или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой
    К1 представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу, которая незамещена, моно- или дизамещена, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из (С1С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С3)фторалкила и галогена;
    К2 представляет собой
    гетероциклил, который незамещен, моно- или дизамещен, где заместители независимо выбирают из метила и фтора; или
    (С3-С6)циклоалкил, который незамещен или моно- или дизамещен фтором;
    К3 представляет собой водород;
    К4 представляет собой водород или (С1-С4)алкил;
    К5 представляет собой водород и
    К6 представляет собой хлор или метил; где
    термин "5- или 6-членный моноциклический гетероарил" означает 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее один атом азота и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы; и
    термин "гетероциклил" означает насыщенный моно- или бициклический фрагмент из 4-8 кольцевых
    - 71 029644
    членов, содержащий один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и необязательно один дополнительный атом азота, где атом серы гетероциклильной группы может находиться в окисленной форме, то есть в виде сульфоксида или сульфонила;
    или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1, в которой
    К1 представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу или фенильную группу, которые независимо являются незамещенными, моно- или дизамещенными, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из (СгС4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (СгС3)фторалкила и галогена;
    где термин "5- или 6-членный моноциклический гетероарил" означает 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее один атом азота и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы;
    или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
  4. 4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, в которой
    К2 представляет собой гетероциклил, который незамещен или моно- или дизамещен фтором;
    где термин "гетероциклил" означает насыщенный моно- или бициклический фрагмент из 4-8 кольцевых членов, содержащий один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и необязательно один дополнительный атом азота, где атом серы гетероциклильной группы может находиться в окисленной форме, то есть в виде сульфоксида или сульфонила;
    или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
  5. 5. Соединение формулы (I) по п.1 или 3, в которой
    К2 представляет собой (С3-С6)алкил или (С3-С6)циклоалкил, который незамещен или моно- или дизамещен фтором;
    или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
  6. 6. Соединение формулы (I) по п.1, которое также является соединением формулы (1Аг)
    в которой
    А представляет собой N или СН;
    В представляет собой N или СН;
    К2 представляет собой гетероциклил, который незамещен или моно- или дизамещен фтором, где гетероциклил выбирают из пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, морфолинила, азепанила,
    1.4- оксазепанила и 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептанила; или
    К2 представляет собой циклогексил, который незамещен или моно- или дизамещен фтором;
    К4 представляет собой водород, фтор, хлор, (СгС^алкил, (СгС4)алкокси, гидрокси-(С2-С4)алкокси
    или (С1-С2)алкокси-(С1-С4)алкил;
    К6 представляет собой фтор, хлор, метил, этил или (С1-С2)фторалкил и
    К7 представляет собой водород, галоген, (СгС4)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (СгС4)алкокси или (С1С3)фторалкил;
    или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
  7. 7. Соединение формулы (1Аг) по п.6, в которой А и В представляют собой N и К7 представляет собой водород, метил, циклопропил или трифторметил; или
    А представляет собой Ν, В представляет собой СН и К7 представляет собой хлор, метил, метокси или трифторметил; или
    А и В представляют собой СН и К7 представляет собой фтор или хлор;
    К2 представляет собой 3,3-дифторпирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 4-фторпиперидин-1-ил, 3,3дифторпиперидин-1-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, тетрагидропиран-4-ил, морфолин-4-ил, азепан-1-ил,
    1.4- оксазепан-4-ил или 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил;
    К4 представляет собой водород, хлор, метил, этил, н-пропил, изо-бутил, метокси, этокси, 2гидроксиэтокси или 3-метоксипроп-1-ил;
    К6 представляет собой фтор, хлор, метил, этил или трифторметил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
  8. 8. Соединение формулы (Гаг) по любому из пп.6 или 7, в которой А и В представляют собой Ν; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
  9. 9. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-8, в которой К6 представляет собой хлор; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
    - 72 029644
  10. 10. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-8, в которой К6 представляет собой метил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
  11. 11. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    [2-морфолин-4-ил-2-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [(К)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [(8)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [(К)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [(8)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(6-метилпиридин-3-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
    [2-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой
    кислоты;
    [2-морфолин-4-ил-2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-диметиламино-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-азетидин-1-ил-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-пирролидин-1-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-диэтиламино-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-пиперидин-1-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(4-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(3,5-дифторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; сложного трет-бутилового эфира 4-{2-[(4-хлор-1Н-индол-5-карбонил)амино]-1-пиридин-3илэтил}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (2-пиперидин-4-ил-2-пиридин-3-илэтил)амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-пиридин-3-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-пиридин-3-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-2-пиридин-3-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой
    кислоты;
    [2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; (2-морфолин-4-ил-2-пиридин-3-илэтил)амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; (2-морфолин-4-ил-2-пиримидин-5-илэтил)амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; (2-пиперидин-1-ил-2-пиримидин-5-илэтил)амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-пиперидин-1-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-пиперидин-1 -ил-2-(2,4,6-трифторфенил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(2,4-дифторфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-пиперидин-1-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-морфолин-4-ил-2-(2,4,6-трифторфенил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(2,4-дифторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(2-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(3-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(4-хлорфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(2,4-дихлорфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(транс-2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
    [2-(3-фторфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-пиперидин-1-ил-2-(4-трифторметилфенил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    - 73 029644
    [2-(3,4-дифторфенил)-2-пиперидин-1-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; (2-пиперидин-1 -ил-2-пиридин-3-илэтил)амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; (2-морфолин-4-ил-2-п-толилэтил)амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-морфолин-4-ил-2-(4-трифторметоксифенил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-морфолин-4-ил-2-(4-трифторметилфенил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(3,4-дифторфенил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой
    кислоты;
    [2-циклопентилокси-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-пиперидин-1-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    (2-пиперидин-1 -ил-2-п-толилэтил)амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-пиперидин-1-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(4-феноксифенил)-2-пиперидин-1-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-морфолин-4-ил-2-(4-феноксифенил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(4-метоксифенил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(5-метилпиразин-2-ил)-2-пиперидин-1-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; (2-изотиазол-5-ил-2-пиперидин-1-илэтил)амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; (2-пиперидин-1-ил-2-тиазол-5-илэтил)амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(5-метилпиразин-2-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; (2-морфолин-4-ил-2-тиазол-5-илэтил)амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2-циклогексилэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(6-хлорпиридин-3-ил)-4-метилпентил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-этокси-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
    [2-циклогексилокси-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(1-этилпропокси)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-2-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    (2-пиперидин-1 -ил-2-пиридазин-3-илэтил)амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-2-пиперидин-1-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    сложного трет-бутилового эфира 1-[2-[(4-хлор-1Н-индол-5-карбонил)амино]-1-(2-метилпиримидин5-ил)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    [2-(4-метилпиперидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [(К)-2-(2-метилпиперидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(4-фторпиперидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-азепан-1-ил-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-[1,4]оксазепан-4-илэтил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-циклопентиламино-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(циклопентилметиламино)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-изобутиламино-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(изобутилметиламино)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой
    кислоты;
    - 74 029644
    [2-(бензилметиламино)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    (3 -этил-2-пиримидин-5 -илпентил)амида 4-хлор-1Н-индол-5 -карбоновой кислоты;
    сложного трет-бутилового эфира 4-[2-[(4-хлор-1Н-индол-5-карбонил)амино]-1-(2-метилпиримидин5-ил)этил] пиперазин-1 -карбоновой кислоты;
    (2-морфолин-4-ил-2-пиридазин-3-илэтил)амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-морфолин-4-ил-2-(2-гидроксипиридин-4-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(4,4-дифторциклогексил)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4,6-дихлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гепт-3-ил)этил]амида 4-хлор-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
    [(К)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-7-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [(8)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-7-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-7-изобутил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-7-(3-метоксипропил)-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-этил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты; [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 7-ацетил-4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой
    кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 7-метил-4-трифторметил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4,7-диметил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [(8)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [(К)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-7-этил-1Н-индол-5-карбоновой
    кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 7-хлор-4-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 7-метокси-4-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-7-этокси-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-7-пропил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 7-(2-трет-бутоксиэтокси)-4-хлор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-7-(2-гидроксиэтокси)-1Н-индол-5карбоновой кислоты;
    [(8)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-7-метокси-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [(К)-2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-7-метокси-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-хлор-7-( 1 -гидрокси-1-метилэтил)-1Ниндол-5-карбоновой кислоты;
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4,7-дифтор-1Н-индол-5-карбоновой кислоты и
    [2-(2-метилпиримидин-5-ил)-2-морфолин-4-илэтил]амида 4-фтор-7-метокси-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
    или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
  12. 12. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемле- 75 029644
    мой соли в качестве лекарственного средства, обладающего антагонистической активностью в отношении Р2Х7 рецептора.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего компонента соединение формулы (I) по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
  14. 14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из повреждения спинного мозга, болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, боли, ревматоидного артрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, эмфиземы легких, гломерулонефрита, синдрома раздраженного кишечника, псориаза, атопического дерматита, болезни Крона, язвенного колита, сахарного диабета и остеопороза.
  15. 15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, выбранного из повреждения спинного мозга, болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза, боли, ревматоидного артрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, эмфиземы легких, гломерулонефрита, синдрома раздраженного кишечника, псориаза, атопического дерматита, болезни Крона, язвенного колита, сахарного диабета и остеопороза.
EA201500628A 2012-12-12 2013-12-11 Индолкарбоксамидные производные в качестве антагонистов p2xрецепторов EA029644B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12196711 2012-12-12
PCT/IB2013/060794 WO2014091415A1 (en) 2012-12-12 2013-12-11 Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500628A1 EA201500628A1 (ru) 2015-11-30
EA029644B1 true EA029644B1 (ru) 2018-04-30

Family

ID=47325947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500628A EA029644B1 (ru) 2012-12-12 2013-12-11 Индолкарбоксамидные производные в качестве антагонистов p2xрецепторов

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9718774B2 (ru)
EP (1) EP2931717B1 (ru)
JP (1) JP6295269B2 (ru)
KR (1) KR102232742B1 (ru)
CN (1) CN104812749B (ru)
AR (1) AR093921A1 (ru)
AU (1) AU2013356850B2 (ru)
BR (1) BR112015013463B1 (ru)
CA (1) CA2890886C (ru)
CL (1) CL2015001529A1 (ru)
EA (1) EA029644B1 (ru)
ES (1) ES2618056T3 (ru)
IL (1) IL239295A0 (ru)
MA (1) MA38192B1 (ru)
MX (1) MX368044B (ru)
PH (1) PH12015501339A1 (ru)
PL (1) PL2931717T3 (ru)
SG (1) SG11201504369SA (ru)
TW (1) TWI612034B (ru)
WO (1) WO2014091415A1 (ru)
ZA (1) ZA201504974B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2838640C (en) 2011-07-22 2019-06-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
EP2804865B1 (en) 2012-01-20 2015-12-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
EP2935211B1 (en) 2012-12-18 2016-11-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
KR102220847B1 (ko) 2013-01-22 2021-02-26 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ｐ2ｘ7 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체
KR102222220B1 (ko) 2013-01-22 2021-03-03 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ｐ2ｘ7 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체
EP2905282A1 (en) 2014-02-05 2015-08-12 AXXAM S.p.A. Substituted thiazole or oxazole as P2X7 receptor antagonists
US10060269B2 (en) 2015-12-21 2018-08-28 General Electric Company Cooling circuits for a multi-wall blade
US10119405B2 (en) 2015-12-21 2018-11-06 General Electric Company Cooling circuit for a multi-wall blade
US10221696B2 (en) 2016-08-18 2019-03-05 General Electric Company Cooling circuit for a multi-wall blade
US10227877B2 (en) 2016-08-18 2019-03-12 General Electric Company Cooling circuit for a multi-wall blade
US10267162B2 (en) 2016-08-18 2019-04-23 General Electric Company Platform core feed for a multi-wall blade
US10208607B2 (en) 2016-08-18 2019-02-19 General Electric Company Cooling circuit for a multi-wall blade
US10208608B2 (en) 2016-08-18 2019-02-19 General Electric Company Cooling circuit for a multi-wall blade
EP3290416A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-07 AXXAM S.p.A. Substituted n-[2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide and n-[2-(4-benzyloxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide derivatives and their use as p2x7 receptor antagonist
US20200172530A1 (en) * 2017-03-14 2020-06-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small Molecule Sensitization of BAX Activation for Induction of Cell Death
CN111072505A (zh) * 2019-12-27 2020-04-28 合肥华方医药科技有限公司 一种文拉法辛杂质的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005014529A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Astrazeneca Ab 2- adamantyl derivatives as p2x7 receptor antagonists.
WO2005111003A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-24 Abbott Laboratories Amino-tetrazoles analogues and methods of use

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9704544D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
PL350907A1 (en) 1999-04-09 2003-02-10 Astrazeneca Ab Adamantane derivatives
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200920D0 (sv) 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004058731A1 (en) 2002-12-31 2004-07-15 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
SE0300480D0 (sv) 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004099146A1 (en) 2003-05-12 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
SA05260265A (ar) 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
SE0402925D0 (sv) 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
EP1844003A4 (en) 2005-01-27 2010-09-22 Astrazeneca Ab NEW BIAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE P2X7 RECEPTOR
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
WO2007055374A1 (ja) 2005-11-14 2007-05-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 骨粗鬆症治療剤
US20100298285A1 (en) 2006-03-16 2010-11-25 Kelly Michael G Biclycloheteroaryl Compounds as P2x7 Modulators and Uses Thereof
CA2645652A1 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
BRPI0709596A2 (pt) 2006-03-16 2011-07-19 Renovis Inc compostos bicicloeteroarila como moduladores de p2x7 e seus usos
WO2007109172A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
WO2007109201A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
GB0611154D0 (en) 2006-06-06 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel receptor antagonists and their methods of use
WO2007141267A1 (en) 2006-06-06 2007-12-13 Glaxo Group Limited N- (phenylmethyl) -2- (1h-pyraz0l-4-yl) acetamide derivatives as p2x7 antagonists for the treatment of pain, inflammation and neurodegeneration
MX2009000117A (es) 2006-07-06 2009-01-23 Glaxo Group Ltd N-fenilmetil-5-oxo-prolin-2-amidas sustituidas como antagonistas de receptores p2x7 y sus metodos de uso.
EA201300152A1 (ru) 2006-11-27 2013-07-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
TW200838516A (en) 2007-01-31 2008-10-01 Merck & Co Inc Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators
ES2576643T3 (es) 2007-03-09 2016-07-08 Second Genome, Inc. Compuestos de bicicloheteroarilo como moduladores de P2X7 y usos de los mismos
EP2139879B1 (en) 2007-03-22 2012-07-11 AstraZeneca AB Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
GB0705882D0 (en) 2007-03-27 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2008116845A1 (en) 2007-03-28 2008-10-02 Glaxo Group Limited Piperidinone carboxamide derivatives as p2x7 modulators
JP2010522710A (ja) 2007-03-29 2010-07-08 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのオキサゾリジンおよびモルホリンカルボキサミド誘導体
JP2010523524A (ja) 2007-04-03 2010-07-15 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのイミダゾリジンカルボキサミド誘導体
JP2010523668A (ja) 2007-04-10 2010-07-15 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット Ｐ２ｘ７拮抗薬としてのヘテロアリールアミド類似体
WO2008125600A2 (en) 2007-04-11 2008-10-23 Glaxo Group Limited Pyrazole derivatives as p2x7 modulators
DE602008005582D1 (de) 2007-05-10 2011-04-28 Glaxo Group Ltd Pyrazolderivate als p2x7-modulatoren
WO2009012482A2 (en) 2007-07-19 2009-01-22 H.Lundbeck A/S 5-membered heterocyclic amides and related compounds
NZ582056A (en) * 2007-08-10 2012-08-31 Lundbeck & Co As H Bicyclic heteroaryl compounds for treating conditions related to p2x7 receptor activation
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
WO2009074518A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations of prolinamide p2x7 modulators with further therapeutic agents
GB0724258D0 (en) 2007-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Novel combinations
GB0724625D0 (en) 2007-12-18 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20100099178A (ko) 2007-12-18 2010-09-10 글락소 그룹 리미티드 Ｐ2ｘ7 조절제로서의 5-옥소-3-피롤리딘카르복스아미드 유도체
WO2009108551A2 (en) 2008-02-25 2009-09-03 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
CA2719745C (en) 2008-03-25 2016-07-05 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
CN102066360B (zh) * 2008-04-22 2013-10-30 詹森药业有限公司 喹啉或异喹啉取代的p2x7拮抗剂
ATE541832T1 (de) 2009-04-14 2012-02-15 Affectis Pharmaceuticals Ag Neuartige p2x7r-antagonisten und ihre verwendung
GB0919594D0 (en) 2009-11-09 2009-12-23 Glaxo Group Ltd Compounds
US20120157494A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Harris Iii Ralph New Isoindolyl compounds
CN103391923A (zh) 2011-02-22 2013-11-13 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的苯甲酰胺衍生物
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
CA2838640C (en) 2011-07-22 2019-06-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
EP2804865B1 (en) 2012-01-20 2015-12-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
TWI598325B (zh) 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類
TW201427947A (zh) 2012-10-12 2014-07-16 Lundbeck & Co As H 環狀胺
EP2935211B1 (en) 2012-12-18 2016-11-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
KR102220847B1 (ko) 2013-01-22 2021-02-26 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ｐ2ｘ7 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체
KR102222220B1 (ko) 2013-01-22 2021-03-03 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ｐ2ｘ7 수용체 길항제로서의 헤테로시클릭 아미드 유도체

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005014529A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Astrazeneca Ab 2- adamantyl derivatives as p2x7 receptor antagonists.
WO2005111003A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-24 Abbott Laboratories Amino-tetrazoles analogues and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
MA38192A1 (fr) 2017-03-31
EP2931717B1 (en) 2016-12-07
CL2015001529A1 (es) 2015-09-25
BR112015013463B1 (pt) 2022-06-14
KR102232742B1 (ko) 2021-03-26
WO2014091415A1 (en) 2014-06-19
AR093921A1 (es) 2015-06-24
SG11201504369SA (en) 2015-07-30
ES2618056T3 (es) 2017-06-20
US9718774B2 (en) 2017-08-01
IL239295A0 (en) 2015-07-30
MX368044B (es) 2019-09-17
MA38192B1 (fr) 2017-11-30
KR20150093229A (ko) 2015-08-17
AU2013356850B2 (en) 2018-02-01
PL2931717T3 (pl) 2017-05-31
CA2890886A1 (en) 2014-06-19
JP6295269B2 (ja) 2018-03-14
CN104812749B (zh) 2016-12-14
EP2931717A1 (en) 2015-10-21
BR112015013463A8 (pt) 2017-12-26
PH12015501339A1 (en) 2015-09-02
ZA201504974B (en) 2017-11-29
TWI612034B (zh) 2018-01-21
BR112015013463A2 (pt) 2017-11-14
CA2890886C (en) 2020-10-27
JP2016508967A (ja) 2016-03-24
CN104812749A (zh) 2015-07-29
AU2013356850A1 (en) 2015-07-30
MX2015007493A (es) 2015-09-04
TW201427944A (zh) 2014-07-16
US20150322008A1 (en) 2015-11-12
EA201500628A1 (ru) 2015-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029644B1 (ru) Индолкарбоксамидные производные в качестве антагонистов p2xрецепторов
US9073892B2 (en) Indazolyl triazol derivatives
ES2742409T3 (es) Inhibidores de quinasa de pirazolilquinoxalina
DK2805940T3 (en) PYRAZINE CARBOXAMIDE COMPOUND
EP3331863B1 (en) Novel compounds as ror gamma modulators
JP2019529444A (ja) アルキル置換複素環化合物、そのための調製方法およびその医学的用途
PH12015502737B1 (en) Novel fused pyrimidine compound or salt thereof
ES2614495T3 (es) Derivados de indol carboxamida como antagonistas del receptor P2X7
JP2015506355A (ja) 新規アゼチジン誘導体、医薬組成物およびそれらの使用
CN104926733B (zh) 作为RORγ调节剂的化合物
BR112019023918A2 (pt) Inibidores de quinase e usos dos mesmos
CN115485026A (zh) Nlrp3炎体途径抑制剂吡唑并[1，2-d][1，2，4]三嗪-2-基-乙酰胺
EA024204B1 (ru) Производные гетероциклических амидов в качестве антагонистов p2xрецептора
CN101501034A (zh) 1，7-萘啶衍生物作为p38裂原活化蛋白激酶抑制剂
KR20190026917A (ko) 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도
CN111936144A (zh) Jak抑制剂
CN113039181A (zh) 作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂芳族甲酰胺衍生物
JP2023524935A (ja) 新規なピリミジン誘導体及びこれを含む神経退行性疾患及び癌の予防又は治療用組成物
JP2013536812A (ja) 置換テトラヒドロピロロピラジン誘導体
KR20240074904A (ko) 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도
WO2013062071A1 (ja) ピペラジン誘導体及びその塩

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM