CN101501034A - 1，7-萘啶衍生物作为p38裂原活化蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

1，7-萘啶衍生物作为p38裂原活化蛋白激酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有分子(I)结构的新型的p38裂原活化蛋白激酶抑制剂，包括了它们的制备过程，包含它们的处方组成和它们在治疗上的应用。

Description

1，7-萘啶衍生物作为p38裂原活化蛋白激酶抑制剂
技术领域
本发明涉及一种新型的p38裂原活化蛋白激酶抑制剂。
背景技术
裂原活化蛋白(MAP)激酶是进化的守恒酶，其能将膜的信号转化为基因表示的响应。在哺乳动物中，可以辨别四个MAPK族类：细胞外信号相关的激酶(ERK1/2)，Jun氨基酸终端激酶(JNK1/2/3)，p38蛋白(阿尔法，贝塔，嘎玛和德耳塔)和ERK5。这些蛋白的规则是由MAPK(裂原活化蛋白激酶)，MAPK(裂原活化蛋白激酶)激酶，和MAPK(裂原活化蛋白激酶)激酶激酶组成的三层复叠产生的。
p38裂原活化蛋白激酶原来被定义为CSAIDs(细胞因子抑制消炎药)的指标，其在引起肿瘤坏死因子-阿尔法(TNF-alpha)和其他细胞因子(Lee等，1984)产生的信号传导途径中起到重要的作用。p38能够被在MKK3，MKK4或MKK6(Kyriakis和Avruch，2001)中的苏氨酸(Thr)和酪氨酸(Tyr)通过磷酸化作用活化，响应应激性和促炎性刺激。反过来，p38磷酸化它在丝氨酸(Ser)和苏氨酸残留物中的效应物，即蛋白激酶磷酸酯酶和转录因子，诸如ATF-2，MEF2，MAPKAPK2，MSK1/2，MSK1/2或MNK1/2。总而言之这种活化层叠结果是通过四种不同机理控制了基因的表达：转录因子活化；信使核糖核酸(mRNA)稳定性；信使核糖核酸(mRNA)转化；和组蛋白在染色质(Shi和Gaestel，2002；Sacanni等，2001)的核因子-κB(NF-kB)结合位上的磷酸化作用。
p38有四种不同的亚型，按独立的基因编为：p38阿尔法，贝塔，嘎玛和德耳塔，每一种都展现出一个不同的组织表达谱。用信使核糖核酸和蛋白质水平作为评估(Beardmore等，2005；王等，1997)，p38阿尔法和贝塔被无处不在地表现，p38贝塔表现出与中枢神经系统(CNS)组织(脑，脑皮层，小脑，海马体等)有更大的关联度。p38嘎玛在骨骼肌肉中表现得更突出，p38德耳塔则主要位于心脏，肾脏，肺和肾上腺。从细胞级来看，在免疫细胞中(单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和T细胞)，p38阿尔法和德耳塔似乎是最相关的亚型(Hale等，1999)。将具有特效的p38阿尔法/贝塔抑制剂用作药理抑制作用以及基因靶向学已经表明p38阿尔法是调节炎性响应的亚型，这很有可能是通过它下游的基质MAPKAP-K2(Kotlyarov等，1999)。同样的，这一亚型在早期的胚胎发育过程中是必需的，例如p38阿尔法基因敲除(knock-out)由于胎盘不足和血管缺陷而在胚胎期12.5天死亡的老鼠(Allen等，2000；Tamura等，2000；Adams等，2000)，一个显形也在MKK3/MKK6中再生而双倍基因敲除老鼠(Brancho等，2003)。与此相反，p38贝塔，嘎玛和德耳塔基因敲除的老鼠没有显示任何发展不足(Beardmore等2005；Sabio等，2005)。p38贝塔基因敲除的老鼠表现出相似的响应促炎性刺激(内毒素(LPS))作为原型的调控，表明这一亚型在炎症中没有作用(Beardmore等，2005)。
已经通过使用不同化学系列的p38抑制剂，既在体外也在体内研究了p38裂原活化蛋白激酶到促炎症的途径的贡献(Pargellis和Regan，2003；Kumar等，2003)。使用最广泛的抑制剂分子，SB203580，事实上是一种双重p38阿尔法/贝塔抑制剂。p38抑制剂中止了在PBMC中，在整个血液中，或者在人类单核细胞线THP-1中释放肿瘤坏死因子-阿尔法以及其他促炎性细胞因子诸如1L-1，1L-6和1L-8。
由于TNF阿尔法生产中包含p38，p38抑制剂已经在动物标本上进行了疾病的测试，其中TNF阿尔法起到了病理生理的作用。p38抑制剂大大降低了鼠科动物的胶原诱导性关节炎和鼠的佐剂性关节炎(Pargellis和里根，2003)。此外，在关节炎的动物标本中，p38抑制剂也提高了骨质吸收，可能是由于p38裂原活化蛋白激酶涉及到破骨细胞的诱导分化。在一个克罗恩斯(Crohn’s)病的鼠科动物标本中，p38抑制剂削弱了炎症性反应；在人类克罗恩斯病患者的活组织检查中，p38抑制剂减少了肿瘤坏死因子TNF-阿尔法的产生。由于只能通过嗜中性粒细胞的途径来使用p38，p38已被认为是慢性阻碍性肺病(COPD)的起因(Nick等，2002)。p38抑制剂可以减少中性白细胞增多，炎症性细胞因子，MMP-9和肺内的纤维症(Underwood等，2000)。在光照射的皮肤模型中，通过防碍细胞凋亡和炎症响应，p38抑制剂保护了表皮抵抗暴露在强烈的紫外线下的照射(Hildesheim等，2004)。p38抑制剂也能逆转该患有骨髓增生异常综合症病人的骨髓中的造血缺陷，其中，TNF-阿尔法增生具有生理病理作用(Katsoulidis等，2005)。
在造血恶性肿瘤中，有一项研究表明，p38抑制剂能够通过抑制在骨髓基质细胞中产生IL-6和血管内皮生长因子(VEGF)从而阻碍多发性骨髓瘤细胞的增殖(Hideshima等，2002)。
p38涉及到关键的细胞机理诸如细胞凋亡，纤维症和细胞肥大，这对于心脏和血管的病理学是普通的。p38的药理学抑制作用已经被证明在提高缺血再灌注损伤，局灶性脑缺血，急性冠脉综合症，慢性心力衰竭和心肌梗塞后的重构上具有作用(See等，2004)。
p38实验性的抑制作用已经被报道了：其在降低神经病变的动物标本的疼痛具有效果，这依赖于通过胶质细胞的COX-2的出现和TNF-阿尔法的产生(Schafers等，2003；Jin等，2003；Tsude等，2004)。
发明内容
因此，本发明的化合物可能被用在预防或者治疗任何病变或者失调，p38激酶起的作用包括由过多和不调的促炎性细胞因子的产生所引起的情况，包括例如在人体或者其他哺乳动物中过多或不调的TNF，1L-1，1L-6和1L-8。本发明还可以延伸到这样一种用途和一种化合物在制造一种用来治疗诸如细胞因子介导病变或失调的药剂的应用。此外，本发明延伸到向人体给药一个有效含量的p38抑制剂以治疗任何这种病变和失调。
p38激酶在病变和失调中直接或者间接的通过促炎性细胞因子，包括细胞因子TNF，1L-1，1L-6和1L-8包含了没有限定的自身免疫性疾病，免疫和炎症性病变，破坏性骨病，肿瘤性疾病，神经退行性疾病，病毒性疾病，传染性疾病，心血管疾病，血管生成性疾病，和疼痛相关的疾病中起了作用。
可以预防或者治疗的自身免疫疾病包括(但不限于)牛皮癣，类风湿性关节炎，牛皮癣性关节炎，强直性脊柱炎(ankylosing spondilytis)，雷特综合症，纤维肌瘤，炎症性肠病诸如溃疡性结肠炎和克罗恩病(Crohn′s disease)，多发性硬化症，糖尿病，肾小球性肾炎，系统性红斑狼疮，硬皮病，慢性甲状腺炎，格雷夫斯病，溶血性贫血，自身免疫性胃炎，自身免疫性中性白细胞减少，血小板减少症，自身免疫性慢性活动型肝炎，重症肌无力，或爱迪生氏病。
可以预防或者治疗的免疫和炎症性疾病包括(但不限于)支气管哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，呼吸窘迫综合症，急慢性胰腺炎，移植物抗宿主病，贝赫切特综合症，眼部炎症诸如结膜炎和葡萄膜炎，牛皮癣，接触性皮炎，特应性皮炎，结节病，痛风症，胃灼热，移植排斥反应，变应性鼻炎，变应性结膜炎。
可以预防或者治疗的心血管疾病包括(但不限于)缺血再灌注损伤，局灶性脑缺血，急性冠脉综合症，充血性心力衰竭，心肌病，心肌炎，动脉粥样硬化，血管炎和再狭窄。
可以预防或者治疗的破坏性骨病包括(但不限于)骨质疏松，骨关节炎和多发性骨髓瘤相关的骨病。
可以预防或者治疗的肿瘤性疾病包括(但不限于)实体瘤诸如卡波济氏肉瘤，转移性黑色素瘤，恶性血液病诸如急慢性粒细胞性白血病和多发性骨髓瘤。
可以预防或者治疗的神经退行性疾病包括(但不限于)帕金森病，阿尔茨海默病，由外部创伤或亨廷顿病导致的神经退行性疾病。
可以预防或者治疗的病毒性疾病包括(但不限于)急性肝炎感染(包括甲肝，乙肝和丙肝)，艾滋病病毒感染，伯斯坦-巴尔病毒感染，巨细胞病毒视网膜炎，非典型肺炎或禽流感病毒A感染。
可以预防或者治疗的感染性疾病包括(但不限于)脓毒症，脓毒性休克，内毒素休克，革兰阴性菌脓毒症，中毒性休克综合症，细菌性痢疾，脑型疟疾。
可以预防或者治疗的血管生成相关的疾病包括(但不限于)血管瘤，眼部新生血管，黄斑病变或糖尿病性视网膜病。
可以预防或者治疗的疼痛相关性疾病包括(但不限于)神经病理性疼痛(诸如糖尿病神经病变，疱疹后遗或三叉神经痛)，癌症相关的疼痛，慢性病痛(诸如低背疼痛综合症)，和炎症性疼痛。
可以预防或者治疗的其他杂病包括(但不限于)骨髓增生异常综合症，恶病体质，子宫内膜异位，急性皮肤创伤诸如晒伤，和伤口愈合。
鉴于由p38裂原活化蛋白激酶抑制剂调解的生理学的影响，最近已经披露几种化合物被用来治疗或预防风湿性关节炎，缺血再灌注损伤，局灶性脑缺血，急性冠脉综合症，慢性阻塞性肺病，克罗恩氏病，肠道易激综合症，成人呼吸窘迫综合症，骨质疏松症，神经退化性疾病诸如阿耳茨海默氏病，类风湿性脊椎炎，牛皮癣，动脉硬化，骨关节炎，多发性骨髓瘤。见例如WO 99/01449，WO 00/63204，WO 01/01986，WO 01/29042，WO 02/046184，WO 02/058695，WO 02/072576，WO 02/072579，WO 03/008413，WO03/033502，WO 03/087087，WO 03/097062，WO 03/103590，WO 2004/010995，WO 2004/014900，WO 2004/020438，WO 2004/020440.WO 2005/018624，WO2005/032551，WO 2005/073219。
现在已经发现，某些1，7-萘基衍生物是新型的p38裂原活化蛋白激酶抑制剂并且因此能够用在治疗和预防这些疾病上。
本发明的进一步目的是提供一种制备上述化合物的方法；包含一定有效量的上述化合物的处方组成；该化合物在生产用来治疗容易被p38裂原活化蛋白激酶抑制剂改善的病理情况或疾病的药剂中的应用。治疗容易被p38裂原活化蛋白激酶抑制剂改善的病理情况或疾病的方法包含了向一种需要治疗的主题给与本发明的混合物。
因此，本发明是针对新型的1，7-萘啶衍生物，其分子式(I)
Figure A200780029120D00151
在其中：
R1代表卤素原子，一个C1-4的烷基基团可选择的被一个，两个，三个卤素原子或C1-4烷氧基基团取代。
R2代表一个卤素原子或者一种基团，所述基团选自羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷氧基-C1-4烷氧基，吗啉-C1-4烷氧基，C1-4链烷磺胺和C1-4烷氧基-C1-4烷基氨基甲酰。
R3代表一个氢原子或者一个分子式为-L-G1的基团，在其中L是选自一个直接的键合(direct bond)，-O-，-S-和-NH-组成的群的连接物，G1是一个选自芳(香)族化合物或非芳(香)族杂环化合物的环状系统，其环随意地被选自卤素原子，氨基，单或二C1-4烷氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基和C3-6环烷基基团中的一个或两个基团所取代。
n是一个从0-4的整数
m是一个从0-4的整数
x有一个值其为零或一
和由此药学上可容许的盐。
为了避免任何混淆，这里澄清下，在上述分子式中当x的值为零的时候，分子式(I)的化合物为1，7-二氮杂萘，当x的值其为一的时候，化合物为1，7-二氮杂萘7-氧化物。
本文这里用的术语烷基包括一可随意地被取代，直线排列的或支状的(branched)自由基具有1-8，较佳的1-6和更佳的1-4个碳原子。上述的烷基基团中的取代基选自卤素原子。
实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基。
本文这里用的术语烷氧基包括一可随意地被取代，直线排列的或支状的(brached)含氧基，每个含氧基具有1-8，较佳的1-6和更佳的1-4个碳原子的烷基部分。上述的这些烷基基团的取代基选自卤素原子。
首选的烷氧基包含甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，和叔丁氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，羟基甲氧基，2-羟基乙氧基或2-羟基丙氧基这些基。
本文这里用的术语烷硫基包括的基含有一可随意地被取代，直线排列的或支状的1-8，较佳的1-6和更佳的1-4个碳原子的烷基。上述的烷基基团中的取代基选自卤素原子。
首选的可随意地取代的烷硫基包含甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，仲丁硫基，和叔丁硫基，三氟甲硫基，二氟甲硫基，羟基甲硫基，2-羟基乙硫基或2-羟基丙硫基。
本文这里用的术语单烷氨基包括的基含有一可随意地被取代，直线排列的或支状的具有1-8碳原子连接到一个二价的-NH-基的烷基。更佳的单烷氨基是“较低单烷氨基”基具有1-6，更好的1-4个碳原子。
首选的可随意地取代的单烷氨基基包含甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，仲丁基氨基，和叔丁基氨基。
本文这里用的术语二烷氨基包括的基含有三价的氮原子有两个能被随意地通过直线排列的或支状的具有1-8个碳原子连接到其上的烷基来取代。更佳的二烷氨基是“较低双烷氨基”基具有1-6和更佳的1-4个碳原子在每个烷基基。
首选的随意地取代的二烷氨基基包含双甲基氨基，双乙基氨基，甲基(乙基)氨基，二(正丙基)氨基，正丙基(甲基)氨基，正丙基(乙基)氨基，二(异丙基)氨基，异丙基(甲基)氨基，异丙基(乙基)氨基，二(正丁基)氨基，正丁基(甲基)氨基，正丁基(乙基)氨基，正丁基(异丙基)氨基，二(仲丁基)氨基，仲丁基(甲基)氨基，仲丁基(乙基)氨基，仲丁基(正丙基)氨基，仲丁基(异丙基)氨基，二(叔丁基)氨基，叔丁基(甲基)氨基，叔丁基(乙基)氨基，叔丁基(正丙基)氨基，叔丁基(异丙基)氨基。
本文这里用的术语链烷磺胺包括的基含有一个可被随意地取代，直线排列的或支状的具有1-4碳原子的烷基基并连接到一个-SO2NH-基的硫原子上。
首选的链烷磺胺基是不可取代的选自含有甲基磺酰胺基，乙基磺酰胺基，正丙基磺酰胺基，异丙基磺酰胺基，正丁基磺酰胺基，仲丁基磺酰胺基和叔丁基磺酰胺基的列表的基。
本文这里用的术语单烷基氨基甲酰包括的基含有一个可被随意地取代，直线排列的或支状的具有1-4碳原子的烷基基并连接到一个-NHCO-基的氮原子上。
首选的单烷基氨基甲酰基包括甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，正丙基氨基甲酰基，异丙基氨基甲酰基，正丁基氨基甲酰基，仲丁基氨基甲酰基，叔丁基氨基甲酰基。
本文这里用的术语C1-4烷氧基-C1-4烷基氨基甲酰基包括的基含有一个具有1-4碳原子的烷氧基基连接到具有1-4个碳原子的亚烷基基上，其亚烷基基连接到一个NHCO-基的氮上。
首选的C1-4烷氧基-C1-4烷基氨基甲酰基包括甲氧基甲基氨基甲酰，甲氧基乙基氨基甲酰，乙氧基甲基氨基甲酰，乙氧基乙基氨基甲酰，甲氧基丙基氨基甲酰和乙氧基丙基氨基甲酰。
本文这里用的术语环状基团包括(除非另作说明)碳环的和杂环的基。环状基可含有一个或者更多个环状物。碳环基可以是芳香烃的或脂环族的，例如环烷基基。杂环的基也包括杂烷基。
本文这里用的术语环烷基包括饱和碳环基和(除非另作说明)一个代表性的具有3-6个碳原子的环烷基。
实例包括环丙基，环丁基，环戊烷基和环己基。较好的是环丙基，环戊烷基或环己基。当环烷基带有2个或更多个取代基时，取代基可以是相同的也可以是不同的。
本文这里用的术语芳香烃基团包括典型的一个5-到14-成分的芳香烃环状体系，诸如一个5-或6-成分的环状物，其可能含有一个或更多个选自O，S和N的杂原子。当没有杂原子存在时，基被命名为芳基，且当有至少一个杂原子存在时，其被命名为杂芳基。芳香烃基可能是单环的诸如苯基或氮苯基或多环的，诸如萘基或喹啉基。当一个芳香烃基或一部分带有2个或更多个取代基，取代基可能是相同的或不同的。
本文这里用的术语芳基包括典型的一个C5-C14单环或多环芳基诸如苯基或萘基，蒽基或菲基。苯基是首选的。当一个芳基带有2个或者更多个取代基，取代基可能是相同的或不同的。
本文这里用的术语杂芳基(也命名为芳香烃杂环)包括典型的5-到14-成分的环状体系，其包含至少一种杂环芳香烃环状物并且含有至少一种选自O，S和N的杂原子。一个杂芳基可能是单独得环状物或两个或更多个混合的环状物，在其中至少有一个环状物包含了杂原子。
实例包括氮苯基，吡嗪基，嘧啶碱基，哒嗪基，呋喃基，氧杂二唑基(oxadiazolyl)，氧杂唑基，咪唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，苯并噻唑基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹嗪基，邻二氮(杂)萘基(cinnolinyl)，三氮(杂)茂基，氮茚基，二氢吲哚基，异二氢氮茚基，异氮(杂)茚基，咪唑烷基(imidazolidinyl)，蝶啶基(pteridinyl)和吡唑基的基。氮苯基，噻吩基，呋喃基，哒嗪基，嘧啶碱基和喹啉基的基是首选的。
当一个杂芳基带有2个或更多个取代基，取代基可以是同样的或者不同的。
本文这里用的术语非-芳香烃杂环基团包括典型的非芳香烃，饱和的或不饱和的C3-C10碳环的环状物，诸如一个5，6或7成分的基，在其中有一个或更多个，例如，碳原子的1，2，3或4个较好地1个或2个碳原子被一个选自N，O和S的杂原子取代。首选的是饱和的杂环基。一个杂环基可能是一个单环或者两个或者更多个混合的环状物，在其中至少一个环包含一个杂原子。当杂环基带有2个或多个取代基，取代基可以是相同的或者是不同的。
杂环基的实例包含哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，对二氮己环基，吗啉基，硫代吗啉基，吡咯基，吡唑啉基，吡唑烷基(pirazolidinyl)，奎宁环基，三唑基，吡唑基，四唑基，苯并二氢吡喃基(cromanyl)，异苯并二氢吡喃基(isocromanyl)，咪唑烷基，咪唑基，环氧乙基，氮杂环丙基(azaridinyl)，4，5二氢-噁唑基和3-氮(杂)四氢呋喃基。当这个杂环基带有2个或更多个取代基，这些取代基可以是相同的或不同的。
本文所用的，出现在本发明的一般结构中的某些原子，基，部分，链或环是“选择性取代”。这意味着这些原子，基，部分，链或环状物可以是未被取代的，或在任意位置被一个或更多个例如，1，2，3或4取代，取代基，因此连接到未取代的原子，基，部分，链或环上的氢原子被化学上可接受的原子，基，部分，链或环所取代。当两个或更多个取代基存在时，每个取代基可能是相同的或不同的。
当芳香烃或非芳香烃杂环被取代，首选的取代基选自卤素原子，C1-4烷基基团，C1-4烷氧基基团和三氟甲基基团组成的群。
本文这里用的术语卤素原子包括氯，氟，溴或碘原子，典型的一种氟，氯或溴原子，最佳的是氯或氟。当术语晕状环作为前缀使用时具有相同的含义。
本文这里用的术语药学上可接受的盐包括具有一种药学上可接受的酸或碱的盐。药学上可接受的酸既包括无机酸，例如盐酸，硫酸，磷酸，焦磷酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，也包括有机酸，例如柠檬酸，反丁烯二酸，顺丁烯二酸，苹果酸，扁桃酸，抗坏血酸，乙二酸，丁二酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱稀土金属(例如钙或镁)的氢氧化物和有机碱，例如烷基胺，芳烷基胺和杂环胺。
依据本发明另一种首选的盐是季铵化合物，在其中一个阴离子(X-)的等价物与N原子的正电荷相联系。X-可以是不同无机酸诸如，例如，氯化物，溴化物，碘化物，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐的一种阴离子，或一种有机酸诸如，例如，醋酸盐，顺丁烯二酸盐，延胡索酸盐，柠檬酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，扁桃酸盐，三氟醋酸盐，甲烷磺酸盐和对甲苯磺酸盐的一种阴离子。X-较佳的是选自氯化物，溴化物，碘化物，硫酸盐，硝酸盐，醋酸盐，顺丁烯二酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，三氟醋酸盐的阴离子。X-更佳的是氯化物，溴化物，三氟醋酸盐，甲烷磺酸盐。
本文这里用的，一种含氮的氧化物是由存在于分子中的叔碱性胺或亚胺组成，使用一种容易得到的氧化剂。
在本发明的一个实施例中，化合物是1，7-萘啶-7-氧化物，例如，如分子式(I)的化合物，其中x的值为1。
在本发明的另一个实施例中，n是1或2，且每一个R1独立地代表一个卤素原子或一个C1-4烷基基团。在一个更具体的实施例中，至少一个基团R1在相对碳原子的邻位上，经由该碳原子，苯基基团连接到萘啶原子核上。仍然在另一个实施例中，n是2，且两个基团R1都是卤素原子，较佳的选自氯或氟原子。
在本发明的另一个实施例中，m是1或2，且每一个R2独立地代表一个卤素原子或一个C1-4烷基基团。在一个更具体的实施例中，至少一个基团R2在相对碳原子的邻位上，经由该碳原子，苯基基团连接到萘啶原子核上。在仍然是一个更具体的实施例中，m是2，两个基团R2在相对碳原子的邻位上，经由该碳原子，苯基基团连接到萘啶原子核上。在仍然是一个更具体的实施例中，两个R2基团都是卤族原子，较佳的选自氯或者氟原子。
在本发明的另一实施例中，R3代表一个氢原子或一个基团其分子式为-L-G1，其中L是一个选自一个直接的键，-O-，-S-和-NH-组成的群，且G1是选自可随意地取代，含氮的，芳香烃的或非芳香烃的杂环的环状系统。
在本发明的更具体的实施例中，R3代表一个氢原子或一个基团其分子式为
Figure A200780029120D00211
其中
G2是一个选自-CH-和-N-的基团的两者之一
p和q是独立的0，1或2，
R4代表一个氢原子或直的或枝状的C1-4烷基基团，且
每个R5独立地代表一个氢原子或一个甲基基团。
仍然是在本发明的另一实施例中，R3代表一个氢原子或一个基团1-叔丁基哌啶-4-基。
本发明中的详细个别化合物包括：
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲苯基)-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶
4-[4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-8-基]-3-甲基苯酚
8-(1，3-苯并二恶茂基(Benzodioxol)-4-基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲苯基]-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-[2-甲基-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二甲基苯基)-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二甲氧苯基)-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
8-(2氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-[4-(2，4-二氟苯基)-7-氧化物-1，7-萘啶-8-基]-3-甲基苯酚
8-(1，3-苯并二恶茂基-4-基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二甲基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二甲氧基苯基)-1，7-萘啶-7氧化物
N-{4-[4-(2，4-二氟苯基)-7-氧化物-1，7-萘啶-8-基]-3-甲基苯基}甲基磺酰胺
8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
4-(2-氯-4-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2-氯苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶
8-(2，6-二甲基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶
N-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶-8-基]-3-甲基苯基}甲基磺酰胺
8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二甲基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
N-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-7-氧化物-1，7萘啶-8-基]-3-甲基苯基}甲基磺酰胺
8-(2-氯苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4，8-双(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氟苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氟苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺
8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶
8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基氧基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基氧基)-1，7-萘啶7-氧化物
受到突出关注的是：
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(哌嗪-4-基氧基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据本发明的进一步特征，分子式(I)的其中R3是一个氢原子，其制备依据表述在图示1中的合成式。
图1
Figure A200780029120D00271
3-氨基吡啶(XI)与酰基氯(XII)诸如新戊酰氯的反应，在碱诸如三乙胺，或二异丙基乙胺存在的情况下，使用一种卤化的溶剂诸如二氯甲烷或者一种醚溶剂诸如二氧杂环乙烷，在一个0℃到110℃温度范围内，产出化合物(IX)。
可以通过用BuLi(正)己烷锂化分子式(IX)的化合物来获得分子式(VII)的化合物，可能存在一种助溶剂诸如N，N，N’，N’-四甲基乙烷-1，2-二胺和后续添加的相符的分子式为(X)的醛，在温度范围为从-78℃到室温的情况下。
用一种氧化剂诸如二氧化锰，戴斯—马丁试剂，四丙基高钌酸铵或氯代铬酸吡啶盐来氧化醇化化合物(VIII)，较佳的是在温度范围从室温到溶剂沸点的区间内，使用二氧化锰在卤化的溶剂诸如氯仿中产出分子式(VII)的化合物。
随后在分子式(VII)的化合物中棕榈酰胺基团在酸性条件下的水解，诸如用5N的HCl处理其使用一种易与水混合的诸如乙醇为溶剂，在温度为100℃-150℃下，产出分子式为(VI)的氨基吡啶。
随后用诸如过硫酸氢钾制，六水单过氧化酞酸镁，过氧化氢或间氯过氧苯甲酸做氧化剂来氧化分子式为(VI)的氨基吡啶，较佳的，用间氯过氧苯甲酸在一种卤化的溶剂诸如二氯甲烷中，在自0℃到溶剂的沸点的温度范围内，产出分子式(V)的吡啶N-氧化物。
在温度为60℃到140℃下，通过分子式(V)中的吡啶N-氧化物与纯的三溴氧磷的反应或在一种卤化的试剂诸如二氯甲烷中反应可获得分子式(III)的中间体。
分子式(IIa)的化合物可通过分子式(III)的溴衍生物与分子式(IV)相应的硼酸或硼酸基用铃木(Suzuki)反应(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)偶联而获得。在碱诸如碳酸铯，碳酸钠或磷酸钾存在，温度范围为80℃-140℃的情况下，这些反应可以由钯催化剂诸如[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂(络)铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1:1)的复合体，四(三苯基膦)-钯(O)，双(三苯基膦)二氯化钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(O)在非质子有机溶剂诸如二恶烷，甲苯，二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基乙烷来催化。
当R1和R2基团选自烷基基团，烷氧基基团，羟基基团，卤族，羧酸基团，不含有氨烷基链的酰胺基团时，分子式(IIa)的化合物中的吡啶环中的氮原子可被一种氧化剂诸如过硫酸氢钾制，六水单过氧化酞酸镁，过氧化氢或间氯过氧苯甲酸做氧化剂氧化，较佳的是用间氯过氧苯甲酸在一种卤化的溶剂诸如二氯甲烷中，在一个自0℃到这种溶剂的沸点的温度范围内，产出分子式(IIb)的吡啶氧化物。
在特定情况下，即当m是2且R2基团都是在邻位并选自烷基基团，烷氧基基团或卤族，分子式(III)的溴衍生物可与相应的硼酸或硼酸基发生铃木(Suzuki)反应(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)而偶联，即在温度为80℃-140℃，存在配位体诸如2-(二环己基膦基)-2’，6’-二甲氧基-1-1’-联苯(S-PHOS)及一种碱诸如磷酸钾的情况下，并在一种溶剂诸如甲苯中，使用一种钯催化剂诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，产出分子式(IIa)的混合物。
在特定情况下，即当m是2且两个R2基团都是氟原子，则溴衍生物(III)可与相应的1，3-二氟苯通过一个根岸(Negishi)反应偶联(Negishi，E.-I.；Baba，S.J.Chem.Soc.，Chem Commun.1976，596)以产出化合物(IIa)。在这个反应中，第一步是通过用一种碱诸如BuLi在-78℃下用四氢呋喃作为溶剂进行处理来锂化1，3-二氟苯，随后一个金属转移作用(transmetalation)步骤是通过用二氯化锌在-50℃下来处理相应的有机锂衍生物来实现的，最后，在温度为室温到溶剂沸点的范围内，用一种钯催化剂诸如四(三苯基膦)-钯(O)，双(三苯基膦)二氯化钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(O)将生成的有机金属锌与分子式(III)的溴的衍生物偶联。
在温度为80℃-140℃下，在微波照射一个密封的容器内，以乙酸作为溶剂，相应的3-氨基-4-羧基-吡啶(IIa)或它的N-氧化物(IIb)和乙醛通过一种改性的酸催化的弗里德兰登环化反应(acid-catalyzed 
Figure A200780029120D0029164913QIETU
 cyclisation)(Cheng，C.C.；Yan，S.J.Org.Recat.1982，28，37)可有助于获得分子式(Ia)和(Ib)的化合物。
在特定情况下，即当R3是分子式-L-G1的一个基团，其中L代表一个直接的键合，G1代表一种未被取代的或被烷基基团取代的哌啶基团，以下显示的合成的图解图2可能被用到。
图2
Figure A200780029120D00301
在存在一种强酸诸如盐酸，硫酸或高氯酸的条件下，在一种非质子有机溶剂诸如甲苯或二甲苯(xilenes)中，存在一种干燥剂诸如无水硫酸镁或硫酸钠，温度在80℃到140℃范围内，分子式(IIa)和分子式(IIb)的化合物与分子式(XIII)的甲基酮反应，分别产出分子式(Ic)和(Id)的化合物。
化合物(Ie)可以通过在一种有机溶剂诸如丙酮或甲乙酮中，在室温到140℃范围内的温度下，由(Id)和甲基化剂诸如甲基碘或硫酸甲酯反应制得。化合物(Ie)也可以通过在室温到140℃温度范围内的温度下，用甲醛在一种溶剂诸如甲酸中，由相应的哌啶衍生物(Id)制得。
化合物(If)可以由(Id)和烷化剂诸如2-溴丙烷或2-碘丙烷，在一种存在碱诸如碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠或磷酸钾的非质子溶剂诸如二恶烷，甲苯，二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基乙烷中，在从室温到140℃的温度范围内制得。
在特定情况下，L是一个直的键并且G1是一个非芳香烃的杂环链，以下显示的合成的图解图3可能被用到。
图3
3-氨基-4-羰基-吡啶(IIa)或它的N-氧化物(IIb)可以与分子式(XIV)的甲基酮反应，在一种强酸诸如盐酸，硫酸或高氯酸的存在下，在一种存在干燥剂诸如无水硫酸镁或硫酸钠的非质子有机溶剂诸如甲苯或二甲苯中，在80℃-140℃温度范围内，分别产出分子式(Ig)和(Ih)的化合物。
本发明也提供了一种步骤，下列的说明在图4中的合成式，为了制备分子式(I)的化合物，其中(a)L是选自-O-，-S-和-NH-的组成的群，(b)L是一种直键且G1包含了一个碱性的杂原子连接到键合L，诸如4-氨基哌啶，4-羟基哌啶，哌嗪，高哌嗪，吗啉，N，N-二甲基乙烯二胺，3-氨基吡咯烷以及诸如此类或(c)L是一个直的键并且G1是一个芳香烃杂环。
图4
Figure A200780029120D00321
在存在一种碱诸如三乙胺，或二异丙基乙胺的情况下，用一种卤化的溶剂诸如二氯甲烷或一种醚溶剂诸如二恶烷，在0℃-110℃的温度范围内，使3-氨基吡啶(IIa)与一种酰基氯诸如新戊酰氯反应产出化合物(XXI)。
分子式(XX)的化合物可以由一种烷基醋酸盐诸如叔丁基醋酸盐的锂烯醇的添加至中间化合物(XXI)，在一种溶剂诸如四氢呋喃中，在-78℃到室温的温度范围内制得。锂烯醇可以采用众所周知的在文献中记载的用一种碱诸如LDA的步骤来制得。
在室温到150℃的温度范围内，化合物(XX)与有机或无机酸诸如3M的HCl发生反应，在分子内部的环化反应后得到萘啶(XVII)。
用卤化的试剂诸如纯的氧氯化磷或者在一种卤化的溶剂中，在从室温到150℃的温度范围内来处理萘啶(XVII)产生出氯萘啶(XV)。
当(a)L选自含有-O-，-S-和-NH-的基团，或(b)L选自直的键并且G1包含一个碱性的杂原子连接到键合L上，例如4-氨基哌啶，4-羟基哌啶，哌嗪，高哌嗪，吗啉，N，N-二甲基乙烯二胺，3-氨基吡咯烷以及诸如此类。在质子溶剂诸如2-乙氧基乙醇中或在非质子溶剂诸如甲苯中，在存在或不存在一种碱诸如二异丙基乙胺，三乙胺，碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠或磷酸钾，在室温到160℃的温度范围内，化合物(XV)与分子式(XVI)化合物的反应得到了萘啶(Li)。
当L是一个直键且G1是一个芳香烃杂环，氯萘啶(XV)可以与相应的硼酸或硼酸基通过铃木(Suzuki)反应偶联(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem Rev.1995，95，2457)来产生分子式为(lk)的化合物。这些反应可以在温度范围为80℃到140℃的情况下，由钯催化剂诸如[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂(铬)铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1:1)的复合体，四(三苯基膦)-钯(O)，双(三苯基膦)二氯化钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(O)在非质子有机溶剂诸如二恶烷，甲苯，二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基乙烷中，并且在存在一种碱诸如碳酸铯，碳酸钠或磷酸钾来催化。
另一方面，它可能是由萘啶酮(XVII)和一种氧化剂诸如硫酸氢钾制
Figure A200780029120D0033083134QIETU
，六水单过氧化酞酸镁，过氧化氢或间氯过氧苯甲酸，较佳的是用间氯过氧苯甲酸在一种卤化的溶剂诸如二氯甲烷中，在一个温度范围为自0℃到这种溶剂的沸点的条件下，来获得分子式(XIX)的化合物。
用卤化的试剂诸如纯的氧氯化磷或者在一种卤化的溶剂中，在室温到150℃的温度范围内来处理萘啶酮(XIX)来获得分子式(VXIII)的化合物。
当(a)L为选自-O-，-S-和-MH-组成的群或(b)L是一种直键且G1包含了一个碱性的杂原子连接到键合L，诸如4-氨基哌啶，4-羟基哌啶，哌嗪，高哌嗪，吗啉，N，N-二甲基乙烯二胺，3-氨基吡咯烷以及诸如此类。在质子溶剂诸如2-乙氧基乙醇或在非质子溶剂诸如甲苯中，在存在或者不存在一种碱诸如二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠或磷酸钾，在温度范围为从室温到160℃的情况下，分子式(XVIII)的化合物与分子式(XVI)的化合物反应获得萘啶N-氧化物(lj)。
当L是一种直键并且G1是一种芳香烃杂环，氯萘啶N-氧化物(XVIII)可以与相应的硼酸或硼酸基通过铃木(Suzuki)反应偶联(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem Rev.1995，95，2457)以产生分子式为(lm)的化合物。在温度范围为80℃到140℃的情况下，这些反应可以由钯催化剂诸如[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂(铬)铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1:1)的复合体，四(三苯基膦)-钯(O)，双(三苯基膦)二氯化钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(O)在在存在一种碱诸如碳酸铯，碳酸钠或磷酸钾的非质子有机溶剂诸如二恶烷，甲苯，二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基乙烷中催化。
中间体甲基酮(XIII)可以由以下展现在下方的图5的合成式来获得。
图5
Figure A200780029120D00341
在温度为室温的情况下，在非质子溶剂诸如二甲基甲酰胺或乙腈中存在一种酰胺化试剂诸如2-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基异脲六氟磷酸酯(HBTU)，2-1-基-N，N，N’，N’-四甲基异脲四氟硼酸盐(TBTU)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和一种有机碱诸如二异丙基乙胺或三乙胺的，分子式为(XXIII)的酸性化合物与N，O-二甲基羟胺盐酸盐反应生成分子式(XXII)的化合物。
分子式(XIII)的中间体可以通过在一种惰性溶剂诸如二氯甲烷，二乙醚或四氢呋喃中，在温度范围为-20℃到溶剂的沸点的情况下，由分子式(XXII)的氨基化合物与有机金属化合物试剂诸如甲基氯化镁，甲基溴化镁或甲基锂反应来获得。
中间体甲基酮(XIV)可以由以下展现在下方的图6的合成式来获得，其说明了在特定情况下即当G1是一种叔丁基哌啶基团的合成路径。
图6
Figure A200780029120D00351
化合物(XXIV)可以通过在一种非质子有机溶剂诸如二恶烷，甲苯，二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基乙烷中，并且在存在一种碱诸如叔丁醇钾或乙氧基钠，在温度范围为0℃到该溶剂沸点的情况下，由中间物(XXV)(Amato，J.S.；Chung，J.Y.L.；Cvetovich，R.J.；Gong，X.；McLaughlin，M.and Reamer，R.A.J.Org.Chem.2005，70，1930)与对甲苯磺酰甲基胩(TOSMIC)反应来获得。
中间体(XIV)可以由分子式(XXIV)的腈与有机金属化合物试剂诸如甲基氯化镁，甲基溴化镁或甲基锂在一种惰性溶剂诸如二氯甲烷，二乙醚或四氢呋喃中，在温度范围为-20℃到溶剂的沸点的情况下，通过反应来获得。
分子式(I)的1，7-萘啶衍生物可以通过已知的方法自身转化成药用可接受的盐或N-氧化物。较佳的盐是获得自通过有机或无机酸诸如反丁烯二酸，酒石酸，丁二酸或盐酸处理的酸加成盐。
生物测试
抑制试验
酶活性试验使用由50mM的HEPES ph7.5，10mM的MgCl2，1.75mM的Na3VO4组成的总量为50μl的测试缓冲液，在96-孔板微量滴定板中进行(康宁，目录号数#2686)。
不同浓度的测试化合物或溶剂对照通过一小时用0.055μg/ml的人体p38阿尔法(压力活性蛋白激酶阿尔法(SAPKa))酶(获得自邓迪大学)预培养。反应自加入浓度为Km值左右的生物素ATF2基质和ATP(最终浓度分别为0.62μM和60μM)开始，并且在25℃进行一个小时。加入检测试剂，抗生蛋白链菌素-XL665及与铕穴状化合物偶联的抗-磷酸残留的抗体，引起穴状化合物和XL665荧光团的并列(juxtaposition)，导致荧光能量转移(FRET)。FRET的强度由有界穴状化合物抗体的数量决定的，其与基质磷酸化作用的程度成比例。FRET强度用维克托2V分光荧光计检测。数据用非线性回归(希尔方程)分析来生成一个剂量效应曲线。计算出的IC50值为所测化合物的浓度，其导致在最高FRET强度时有50％的下降。
机能测试。
在抑制TNFα产生中的化合物活性用人体单核细胞系THP-1在一个细胞化验中计量。为了这个目的，在RPMI(含有10％FCS，L-Gln 2mM，HEPES缓冲溶液10mM，丙酮酸钠1mM，葡萄糖4.5gr/L，HNaCO31.5g/L和β-巯基乙醇50μM)中，连同所期望测试浓度的化合物和LPS(Sigma，L2630)在最终为10μg/ml浓度下，将2×105细胞/孔板在组织培养处理过的圆底96-孔板上制成片状。化合物被再悬浮于浓度为1mM的100％DMSO中，并且在其中用10倍(10x)的在媒介物中的稀溶液来滴定。调控包括单个促进细胞和用最高浓度的化合物载体(1％DMSO)处理的促进细胞。细胞在37℃下5％的CO2气氛下被培养5h。在标准人体TNFα酶联免疫吸附法(ELISA)(RnD体系)中测试之前，细胞的上清液通过离心分离并稀释5倍(5-fold)复原。
数据用非线性回归(希尔方程)分析来生成一个剂量效应的曲线。计算出的C50值为所测化合物的浓度，其导致在最大TNFα生产下有50％的下降。
表1显示一些本发明中的化合物在THP-1测试中的活性。
表1
 
实施例 p38α IC50(nM) THP-1 TNFα IC50(nM)
19 57 223
25 28 14
29 0.90 2.45
30 1.5 1.6
35 2.8 3.4
36 1.2 1.6
39 87 63
40 14 43.5
43 0.40 2.9
48 1.6 3
49 0.55 0.46
52 0.27 4.2
53 0.34 0.53
59 0.41 0.1
86 0.37 0.9
87 0.29 1.9
90 1.1 0.8
91 0.63 4.1
95 0.92 0.2
96 0.22 3.2
从表1中可以看出，分子式(I)的化合物是有效力的p38裂原活化蛋白激酶抑制剂。首选的是本发明中的萘啶衍生物，其拥有一种IC50值低于1μM的p38α抑制剂，较佳的是低于100nM，更佳的是低于10nM和最佳的低于1nM。
从表1中也可以看出，分子式(I)的化合物是有效力的TNFα产生抑制剂。首选的是本发明中的萘啶衍生物，其拥有一种IC50值低于1μM的TNFα产生抑制剂，较佳的是低于100nM，更佳的是低于10nM和最佳的低于1nM。
本发明中的萘啶衍生物在治疗和预防疾病方面很有用，这些被认为容许被p38裂原活化蛋白激酶抑制剂所改进。类似的疾病为，例如类风湿性关节炎，缺血再灌注损伤，局灶性脑缺血，急性冠脉综合症，慢性阻塞性肺病(COPD)，克罗恩病，肠易激综合症，成人呼吸窘迫综合症，骨质疏松症，阿耳茨海默氏病，类风湿性脊椎炎，牛皮癣，动脉粥样硬化，骨关节炎或多发性骨髓瘤。
因此，本发明中的萘啶衍生物和其中的药用可接受的盐，以及包含例如化合物或其盐的药物合成物，可以用在治疗人体异常的一种方法上，其包含对一个需要一定有效剂量的本发明中的吡啶-3-胺衍生物或其中的药用可接受盐的治疗的主题给药。
当本发明中的萘啶衍生物被用来治疗呼吸道疾病诸如哮喘，慢性阻塞性肺病，肺纤维化或肺气肿，将其与其他活性化合物结合使用可以具有优势，其他活性化合物为已知有效的用在治疗呼吸道疾病诸如(1)M3毒蕈碱受体的对抗剂，(2)β2-激动剂，(3)PDE4抑制剂，(4)糖皮质激素(cortiocosteroids)，(5)白细胞三烯D4对抗剂，(6)EGFR-激酶抑制剂，(7)A2B腺苷受体的对抗剂，(8)NK1受体对抗剂，(9)CRTh2对抗剂，(10)酪氨酸激酶激酶抑制剂(syk kinase inhibitors)，(11)CCR3对抗剂和(12)VLA-4对抗剂中。
因此，本发明也提供了药物组成，其包含一种本发明中的萘啶衍生物和另一种选自由(1)M3毒蕈碱受体的对抗剂，(2)β2-激动剂，(3)PDE4抑制剂，(4)糖皮质激素，(5)白细胞三烯D4对抗剂，(6)EGFR-激酶抑制剂，(7)A2B腺苷受体的对抗剂，(8)NK1受体对抗剂，(9)CRTh2对抗剂，(10)酪氨酸激酶激酶抑制剂，(11)CCR3对抗剂和(12)VLA-4对抗剂的组成的群的活性化合物。
本发明也提供了药物组成，其包含(作为一种活性成分)至少一种分子式(I)的萘啶衍生物或其药物可接受的盐与药物可接受的赋形剂诸如一种载体或稀释剂相联合。活性成分含量可为质量百分比0.001％至99％，较佳的是合成物的质量百分含量0.01％至90％，其由制剂的性质和在应用前是否被进一步稀释所决定。较佳的组分是包装成一种能适合于口服的，外用，鼻腔，直肠，经皮或注射给药的形式。
药物可接受的赋形剂，其可与活性化合物或这种化合物的盐混合来形成本发明中的组分，其本身是众所周知的并且实际的被使用的赋形剂尤其取决于预期打算的用(药)组分的方法。
本发明的组分较佳的是适应于注射和口服给药。在这种情况下，用来口服的组分可以采用药片，缓释片，舌下片，胶囊，吸入气雾剂，吸入溶液，干粉吸入剂，或液体制剂，诸如合剂，酏剂，糖浆或悬浮液的形式，这些都含有本发明的化合物。这种制剂可以通过现有技术公知的方法制备得到。
如果需要，稀释剂可以和染色剂或增香剂一起，用在制备包含一致活性成分的液体和固体稀释剂的组分。药片或胶囊可以方便地含有2-500mg之间的活性成分或相当数量的其的盐。
适合于口服使用的液体组分可以溶液或悬浮液的形式存在。溶液可以是一种可溶盐或其他活性化合物衍生物的水性溶液并与(例如)蔗糖结合来制成糖浆。悬浮液可以是包含一种本发明中不能溶解的活性化合物或其的药物可接受的盐与水、悬浮剂或增香剂一起结合。
用来胃肠外注射的组分可以由可溶盐制备，其可以是或可以不是冷冻干燥的并且其可以溶解在没有致热原的水性媒介或其他适当的胃肠外注射液体中。
有效的剂量通常在每天2-2000mg之间的活性成分。每天的服药量可以在一次或多次治疗中给药，较佳的是每天1-4次的治疗。
本发明中的化合物和中间体化合物的综合体的用途，通过以下实施例(1至96)来说明，其包含制备实施例(制备1-56)，这并不是用任何方式来限定本发明的范围。
1H核磁共振光谱记录自300型核磁共振光谱仪(Varian Gemini 300spectrometer)。熔点记录自一台
Figure A200780029120D0040165224QIETU
 B-540仪器。色谱分离取自一台沃特斯2795系统(Waters 2795 system)，其装备了对称的C18(2.1×100mm，3.5mm)柱。用一台ES电离化作用的微小质量(Micromass)ZMD质谱仪作为检测器，并且使用了一台沃特斯996二极管阵列检测器。流动相是甲酸(0.46ml)，氨水(0.115ml)和水(1000ml)(A)和甲酸(0.4ml)，氨水(0.1ml)，甲醇(500ml)和乙腈(500ml)(B)：首先B在20分钟内从0％-95％，接着在95％保持4分钟。两个注剂之间的重新平衡的时间为5分钟。流动速率为0.4ml/min。注射的体积为5μL。二极管阵列色谱在210nm下进行。
具体实施方式
制备
制备1
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)哌啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
a)2，2-二甲基-N-哌啶-3-基丙酰胺
在氩气气氛下，在124mL二氯甲烷中，谨慎地将一种冰冷的3-氨基哌啶(6g，63.8mmol)和三乙胺(9.72mL，70.2mmol)溶液加入在16mL二氯甲烷中的三甲基乙酰氯(7.92mL，64.4mmol)。添加后，在0℃下搅动反应混合物15分钟，并且在室温下放置18个小时。用水，4％碳酸氢钠的水溶液，盐溶液洗涤混合物，在硫酸钠上干燥，在减压下去除溶剂。残留物通过在硅闪光(silica flash)上以柱色谱法提纯，用(正)己烷/乙酸乙酯(85：15)作为洗提液，来产出一种白色固体的标题所示的化合物(8.5g，75％)。
b)N-{4-[(2，4-二氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺
nBuLi(2.5M在(正)己烷中，56mL，140mmol)被逐滴的加入到标题所示的制备1a(10g，56.2mmol)化合物的干四氢呋喃(140mL)溶液中，在氩气气氛-78℃下，得到的混合物在该温度下搅拌15分钟，接着在0℃下搅拌3小时。接着，反应的混合物被冷却到-78℃并且小心地加入在14ml四氢呋喃中的苯甲醛(11.9g，84mmol)。15分钟后，冷浴被移开，将混合物在室温下搅拌一晚上。随后，混合物被倒入水中(600mL)并且用乙酸乙酯萃取(3×300mL)。有机溶液用盐溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并且在减压下去除溶剂。残留物通过在硅闪光上以柱色谱法提纯，用(正)己烷/乙酸乙酯(1：4对于乙酸乙酯)作为洗提液，来产出一种白色固体的标题所示的化合物(9.5g，53％)。
c)N-[4-(2，4-二氟苯甲酰)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺
标题制备1b所示的化合物(20.1g，62.81mmol)在一小时内被溶解于三氯甲烷(550mL)且分层加入活化的氧化锰(IV)(54.8g，628.1mmol)。悬浮溶液在室温下搅拌16小时。混合物通过赛力
Figure A200780029120D0041083519QIETU
过滤，用更多的三氯甲烷洗涤，并蒸发溶剂得到作为固体的标题所示的化合物(19.9g，99％)。
d)(3-氨基吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
标题制备1c(19.9g，62.7mmol)所示的化合物在190mL乙醇中的溶液，用HCl 5N(550mL)加热到98℃并处理7小时。将反应的混合物冷却，倒入冰水并用浓缩的氨水调节pH到9-10。溶液用乙酸乙酯(4×200mL)萃取，有机层用盐溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并在减压下将溶剂去除来产出作为为黄色固体的标题所示化合物(12.2g，83％)。
e)(3-氨基-1-氧化吡啶)(2，4-二氟苯基)甲酮
标题制备1d(12.2g，52.07mmol)所示的化合物在二氯甲烷(290mL)中的溶液，在0℃分层加入间氯过氧化苯甲酸(17.9g，79.82mmol)并且反应混合物在室温下搅拌一夜。接着，加入(2L)更多的二氯甲烷并且溶液用4％碳酸氢钠水溶液(4×200mL)和盐溶液洗涤。有机层在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩来得到残余物，将其磨成粉末于(正)己烷和乙酸乙酯(9：1)的混合物中并过滤来产出所示的亮黄色固体的标题所示化合物(9.4g，72％)。
f)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
标题制备le(9.4g，37.6mmol)所示的化合物溶解入350mL干的二氯甲烷中，并且将三溴氧化磷(31.3g，109.2mmol)分层加入。混合物在60℃下搅拌3小时。将反应物冷却，倒到冷水中并用浓缩的氨水将pH调节至10-11。溶液用乙酸乙酯(2×500mL)来萃取，有机层用盐溶液来洗涤，在硫酸钠上干燥并在减压下去除溶剂。残留物通过在硅闪光上以柱色谱法提纯，用(正)己烷/乙酸乙酯(4：1)作为洗提液，来产出一种亮黄色固体的标题所示的化合物(6.85g，58％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.75(bs，2H)，6.88-7.09(m，2H)，7.12(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.45-7.56(m，1H)，7.70(d，J＝6Hz，1H)。
g)[3-氨基-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
在一个舒伦克管中充满制备1f的化合物(700mg，2.23mmol)，2-甲基苯基硼酸(456mg，3.39mmol)，碳酸铯(2M水溶液，3.35mL，6.7mmol)和二恶烷(18mL)。将混合物置于三真空氩气循环中，接着加入[1，1’-双(二苯基膦)二茂(络)铁]二氯钯(II)与二氯甲烷混合(1:1)(127mg，0.15mmol)，并将混合物用相同的方式提纯。反应在80℃下氩气气氛下搅拌17h。随后，将水当加入到冷却的反应混合物中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用盐溶液来洗涤有机溶剂，在硫酸钠上干燥并在减压下去除溶剂。残留物通过在硅闪光上以柱色谱法提纯，用(正)己烷/乙酸乙酯(5：1)作为洗提液，来产出一种黄色固体的标题所示的化合物(656mg，90％)。
LRMS(m/z)：325(M+1)+。
保持时间：16分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.21(s，3H)，6.17(brs，2H)，6.91-7.09(m，2H)，7.13(dd，J＝5.1和2.7Hz，1H)，7.31-7.37(m，4H)，7.48-7.59(m，1H)，8.00(d，J＝5.1Hz)。
制备2
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
根据在制备1g中所表述的实验步骤，从标题制备1所示的化合物与2-甲氧基苯基硼酸中获得的黄色固体(81％)。
LRMS(m/z)：341(M+1)+。
保持时间：14分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.85(s，3H)，6.30(brs，2H)，6.91-7.14(m，5H)，7.37-7.57(m，3H)，8.00(d，J＝5.5Hz，1H)。
制备3
[3-氨基-2-(4-羟基-2-甲基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
根据在制备1g(18小时，在85℃下)中所表述的实验步骤从标题制备1f所示的化合物与标题制备52所示的化合物获得的一种黄色的固体(58％)。
LRMS(m/z)：341(M+1)+。
保持时间：14分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.08(s，3H)，6.25(brs，2H)，6.58-6.62(m，2H)，6.90-7.10(m，3H)，7.18(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.48-7.59(m，1H)，7.97(d，J＝6Hz，1H)。
制备4
[3-氨基-2-(1，3-苯二氧基-4-基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
根据在制备1g(18小时，在100℃下)中所表述的实验步骤从标题制备1f所示的化合物和标题制备53所示的化合物中获得一种黄色的固体(56％)。
LRMS(m/z)：355(M+1)+。
保持时间：15分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.06(s，2H)，6.8(brs，2H)，6.90-7.11(m，5H)，7.16(dd，J＝2和6Hz，1H)，7.46-7.57(m，1H)，8.05(d，J＝6Hz，1H)。
制备5
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
nBuLi(2.5M在(正)己烷中，0.56mL，)被逐滴的加入到1，3-二氟苯(146mg，1.28mmol)在干四氢呋喃(2mL)的溶液中，在-78℃氩气气氛下，得到的混合物在该温度下搅拌30分钟。接着，将反应混合物升温到-50℃并小心地加入znCl2(0.5M在2.8mL四氢呋喃中)。20分钟后，继续加入从标题制备1f(200m，0.64mmol，在1.5mL四氢呋喃中)所示的化合物和四(三苯基膦)钯(0)(66mg，0.06mmol)。接着，将混合物置于三真空氩气循环中，首先在室温下15分钟接着在40℃下48小时。在这之后，将反应降温并且在减压下蒸发去除溶剂。结果所得的未提炼的物质通过在硅闪光上以柱色谱法提纯，用(正)己烷/乙酸乙酯(8：2到7：3)作为洗提液，来产出一种黄色固体的标题所示的化合物(150mg，68％)。
LRMS(m/z)：347(M+1)+.
保持时间：15分钟
1H-NMRδ(CDCl3)：6.20(brs，2H)，6.93-7.14(m，4H)，7.22(dd，J＝5.4和3.1Hz，1H)，7.39-7.59(m，2H)，8.08(d，J＝5.5Hz，1H)。
制备6
[3-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
在一个舒伦克管中充满制备1f的化合物(313mg，1mmol)，2，6-二甲基苯基硼酸(299mg，2mmol)，碳酸钾(636mg，3mmol)和甲苯(6.2mL)。将混合物置于三真空氩气循环中，接着加入2-(二环六膦)2’，6’，-二甲氧基-1-1’二苯基(S-PHOS)(24mg，0.06mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(27mg，0.03mmol)，并且混合物用相同的方式提纯。反应在100℃下氩气气氛下搅拌持续2天。随后，将水当加入到冷却的反应混合物中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用盐溶液来洗涤有机溶剂，在硫酸钠上干燥并在减压下去除溶剂。残留物通过在硅闪光上以柱色谱法提纯，用(正)己烷/乙酸乙酯(6：1)作为洗提液，来产出一种黄色固体的标题所示的化合物(150mg，44％)。
LRM(m/z)：339(M+1)+.
保持时间：17分钟
1H-NMRδ(CDCl3)：2.08(s，6H)，6.08(brs，2H)，6.91-7.30(m，6H)，7.55(m，1H)，8.04(d，J＝5.5Hz，1H)。
制备7
[3-氨基-2-(2，6-二甲氧基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
根据在制备1g中所表述的实验步骤，从标题制备1f所示的化合物和2，6-二甲氧基苯基硼酸中获得一种黄色的固体(77％)。
LRMS(m/z)：371(M+1)+.
保持时间：13分钟
1H-NMRδ(CDCl3)：3.76(s，6H)，6.20(brs，2H)，6.70(d，J＝8Hz，2H)，6.90-7.07(m，2H)，7.10(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.40(t，J＝8Hz，1H)，7.45-7.57(m，1H)，8.03(d，J＝4Hz，1H)。
制备8
[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
根据在制备1g中所表述的实验步骤，从一种标题制备1f所示的化合物和2-氯苯基硼酸中获得一种黄色的固体(78％)。
LRMS(m/z)：345，347(M+1)+。
保持时间：16分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.02(brs，2H)，6.92-7.10(m，2H)，7.18(dd，J＝5.5Hz和2.8Hz，1H)，7.47-7.75(m，4H)，7.88(m，1H)，8.00(d，J＝5.4Hz，1H)。
制备9
[3-氨基-2-(2-氟苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
根据在制备1g中所表述的实验步骤，从一种标题制备1f所示的化合物和2-氟苯基硼酸中获得黄色的固体(86％)。
LRMS(m/z)：329(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.30(brs，2H)，6.91-7.09(m，2H)，7.17(dd，J＝2Hz和4Hz，1H)，7.20-7.36(m，2H)，7.40-7.59(m，3H)，8.04(d，J＝6Hz，1H)。
制备10
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
根据在制备6中所表述的实验步骤，从一种标题制备1f所示的化合物和2-氯苯基硼酸中获得黄色的固体(50％)。
LRMS(m/z)：379，381，383(M+1)+。
保持时间：16分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.06(brs，2H)，6.91-7.10(m，2H)，7.23(dd，J＝5.5Hz和3.1Hz，1H)，7.33-7.61(m，4H)，8.09(d，J＝5.4Hz，1H)。
制备11
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
在0℃下，向标题制备1g所示的化合物(500mg，1.54mmol)在二氯甲烷(5.7mL)中的溶液中分层地加入间氯过氧苯甲酸(516mg，2.31mmol)，将反应混合物在室温下搅拌隔夜。接着，加入更多的二氯甲烷(50mL)并用碳酸氢钠水溶液4％(3×30mL)和盐溶液洗涤。有机层在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。制备得的残留物通过在硅闪光上以柱色谱法提纯，用(正)己烷/乙酸乙酯(1：4)作为洗提液，来产出一种黄色固体的标题所示的化合物(473mg，90％)。
LRMS(m/z)：341(M+1)+。
保持时间：20分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.21(s，3H)，6.40(brs，2H)，6.91-7.10(m，2H)，7.20(dd，J＝7.0Hz和3.1Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.35-7.57(m，4H)，7.64(d，J＝7.0Hz，1H)。
制备12
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
根据在制备11中所表述的实验步骤来获得一种标题制备2所示的化合物中作为黄色的固体(79％)。
LRM(m/z)：357(M+1)+。
保持时间：13分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.85(s，3H)，6.45(brs，2H)，6.91-7.19(m，5H)，7.31(m，1H)，7.44-7.57(m，2H)，7.62(d，J＝7Hz，1H)。
制备13
[3-氨基-2-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1-氧吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
根据在制备11中所表述的实验步骤来获得一种标题制备3所示的化合物中作为黄色的固体(99％)。
LRM(m/z)：357(M+1)+。
保持时间：13分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.94(s，3H)，6.70-6.80(m，2H)，6.88(brs，2H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，7.14(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.60-7.70(m，1H)。
制备14
[3-氨基-2-(2-苯基甲氧基)-1-氧吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
根据在制备11中所表述的实验步骤来获得一种标题制备4所示的化合物中作为黄色的固体(43％)。
LRMS(m/z)：371(M+1)+。
保持时间：13分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.06(dd，J＝2和12Hz，2H)，6.62(brs，2H)，6.88-7.09(m，5H)，7.19(dd，J＝4和8Hz，1H)，7.43-7.55(m，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)。
制备15
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
根据在制备11中所表述的实验步骤来获得一种标题制备5所示的化合物中作为黄色的固体(73％)。
LRMS(m/z)：363(M+1)+。
保持时间：13分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.49(brs，2H)，6.92-7.17(m，4H)，7.27(m，1H)，7.46-7.60(m，2H)，7.67(d，J＝7.1Hz，1H)。
制备16
[3-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)-1-氧吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
根据在制备11中所表述的实验步骤来获得一种标题制备6所示的化合物中作为黄色的固体(73％)。
LRMS(m/z)：355(M+1)+。
保持时间：14分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.14(s，6H)，6.35(brs，2H)，6.92-7.10(m，2H)，7.19-7.38(m，4H)，7.53(m，1H)，7.67(d，J＝7.1Hz，1H)。
制备17
[3-氨基-2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-氧吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
根据在制备11中所表述的实验步骤来获得一种标题制备7所示的化合物中作为黄色的固体(83％)。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
保持时间：13分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.80(s，6H)，6.46(brs，2H)，6.72(d，J＝8Hz，2H)，6.90-7.08(m，2H)，7.14(d，J＝2和8Hz，1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)。
制备18
N-{4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-氧吡啶-2-基]-3-甲基苯基}-甲基磺酰胺a)N-{4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}-甲基磺酰胺
根据在制备1g中所表述的实验步骤，从一种标题制备1f所示的化合物和标题54所示的化合物中获得黄色的固体(54％)。
LRMS(m/z)：418(M+1)+。
保持时间：13.7分钟。
b)N-{4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)1-氧吡啶-2-基]-3-甲基苯基}-甲基磺酰胺
根据在制备11中所表述的实验步骤来获得一种标题制备18a所示的化合物中作为黄色的固体(54％)。
LRMS(m/z)：434(M+1)+。
保持时间：13分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.18(s，3H)，3.06(s，3H)，6.40(brs，2H)，6.92-7.16(m，5H)，7.22(dd，J＝4和6Hz，1H)，7.47-7.58(m，1H)，7.69(d，J＝6Hz，1H)，7.81(brs，1H)。
制备19
[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
根据在制备11中所表述的实验步骤来获得一种标题制备8所示的化合物中作为黄色的固体(72％)。
LRMS(m/z)：361，363(M+1)+。
保持时间：13分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.38(brs，2H)，6.92-7.10(m，2H)，7.24(dd，J＝7.0和2.8Hz，1H)，7.38-7.58(m，4H)，7.62-7.67(m，2H)。
制备20
[3-氨基-2-(2-氟苯基)-1-氧吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
根据在制备11中所表述的实验步骤来获得一种标题制备9所示的化合物中作为黄色的固体(100％)。
LRMS(m/z)：345(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.51(brs，2H)，6.95-7.09(m，2H)，7.23-7.59(m，6H)，7.72(d，J＝6Hz，1H)。
制备21
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氧吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
根据在制备11中所表述的实验步骤来获得一种标题制备10所示的化合物中作为黄色的固体(87％)。
LRMS(m/z)：395，397，399(M+1)+。
保持时间：14分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.35(brs，2H)，6.92-7.11(m，2H)，7.28(dd，J＝7.4和2.7Hz，1H)，7.40-7.59(m，4H)，7.67(d，J＝7.0Hz，1H)。
制备22
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
a)N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基]吡啶-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺
nBuLi(2.5M在(正)己烷中，56.2mL，140.5mmol)被逐滴的加入到标题制备1a(10g，56.2mmol)所示的化合物和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)(20.9mL，140.5mmol)在二乙醚(338mL)的溶液中。在氩气气氛-78℃下，得到的混合物在该温度下搅拌15分钟，接着在-10℃下搅拌2小时。接着，反应的混合物被冷却到-78℃并且小心地加入在34ml干四氢呋喃中的2-氯-4氟苯甲醛(20g，140.5mmol)。15分钟后，冷浴被移开，将混合物在室温下搅拌隔夜。随后，在烧瓶中倒入(100mL)水并且用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。有机溶剂用盐溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并且在减压下去除溶剂。残留物通过在硅闪光上以柱色谱法提纯，用二氯甲烷/乙酸乙酯(7：3)作为洗提液，来产出一种固体的标题所示的化合物(6.15g，33％)。
b)N-[4-(2-氯-4-氟苯甲酰)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺
根据在制备1c中所表述的实验步骤来获得一种标题制备22a所示的化合物中作为黄色的固体(99％)。
c)(3-氨基吡啶-4-基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮
根据在制备1c中所表述的实验步骤来获得一种标题制备22b所示的化合物中作为亮黄色的固体(92％)。
d)(3-氨基-1-氧吡啶-4-基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮
根据在制备1e中所表述的实验步骤来获得一种标题制备22c所示的化合物中作为亮黄色的固体(83％)。
e)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮根据在制备1f中所表述的实验步骤来获得一种标题制备22d所示的化合物中作为亮黄色的固体(46％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.88(brs，2H)，6.96(d，J＝6Hz，1H)，7.08-7.17(m，1H)，7.23(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.34(dd，J＝6和10Hz，1H)，7.65(d，J＝6Hz，1H)。
f)(3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮
根据在制备5中所表述的实验步骤，从标题制备22e所示的化合物和1，3-二氟苯中获得一种作为亮黄色的固体(93％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.32(brs，2H)，7.03-7.18(m，4H)，7.27(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.36-7.55(m，2H)，8.03(d，J＝6Hz，1H)。
制备23
(3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮
根据在制备6中所表述的实验步骤，从一种标题制备22e所示的化合物和2，6-二氟苯基硼酸中获得作为黄色的固体(93％)。
LRMS(m/z)：395，397，399，401(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.16(brs，2H)，7.07(d，J＝6Hz，1H)，7.11-7.18(m，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.48-7.52(m，2H)，8.04(d，J＝6Hz，1H).
制备24
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
根据在制备11所表述的实验步骤来获得一种标题制备22f所示的化合物中作为黄色的固体(98％)。
LRMS(m/z)：379(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.56(brs，2H)，7.10-7.20(m，4H)，7.27(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.49-7.61(m，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H).
制备25
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氧吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
根据在制备11所表述的实验步骤来获得一种标题制备23所示的化合物中作为黄色的固体(76％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.40(brs，2H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，7.11-7.20(m，1H)，7.26(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.39-7.57(m，4H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)。
制备26
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氧吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
a)[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
根据在制备1g所表述的实验步骤，从标题制备22e所示的化合物和2-氯苯硼酸中获得一种作为黄色的固体(69％)。
LRMS(m/z)：361，363，365(M+1)+。
b)[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
根据在制备11所表述的实验步骤来获得一种标题制备26a所示的化合物中作为黄色的固体(38％)。
LRMS(m/z)：377，379，381(M+1)+。
制备27
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
a)N-{4-[(2-氯苯基)(羟基)甲基]吡啶-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺
nBuLi(2.5M在(正)己烷中，30mL，75mmol)被逐滴的加入到标题制备1a(5g，28.3mmol)所示的化合物在干四氢呋喃(70mL)的溶液中，在氩气气氛-78℃下，得到的混合物在该温度下搅拌15分钟，接着在0℃下搅拌3小时。接着，反应的混合物被冷却到-78℃并且小心地加入在7ml四氢呋喃中的苯甲醛(4.93g，43.34mmol)。15分钟后，冷浴被移开，将混合物在室温下搅拌隔夜。随后，混合物被倒入水中(300mL)并且用乙酸乙酯萃取(3×300mL)。有机溶剂用盐溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并且在减压下去除溶剂。残留物通过在硅闪光上以柱色谱法提纯，用(正)己烷/乙酸乙酯(1：4)作为洗提液，来产出一种白色固体的标题所示的化合物(2.98g，33％)。
b)N-[4-(2-氯苯甲酰)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺
根据在制备1c所表述的实验步骤来获得一种标题制备27a所示的化合物中作为黄色的固体(97％)。
c)(3-氨基吡啶-4-基)(2-氯苯基)甲酮
根据在制备1d所表述的实验步骤来获得一种标题制备27b所示的化合物中作为亮黄色的固体(95％)。
d)(3-氨基-1-氧吡啶-4-基)(2-氯苯基)甲酮
根据在制备1e所表述的实验步骤来获得一种标题制备27c所示的化合物中作为亮黄色的固体(88％)。
e)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(2-氯苯基)甲酮
根据在制备1f所表述的实验步骤来获得一种标题制备27d所示的化合物中作为亮黄色的固体(57％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.90(bs，2H)，6.98(d，J＝6Hz，1H)，7.29-7.49(m，4H)，7.64(d，J＝6Hz，1H)。
f)[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
根据在制备5所表述的实验步骤来获得一种标题制备27e所示的化合物中作为黄色的固体(46％)。
LRMS(m/z)：345-347(M+1)+。
保持时间：15分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.34(brs，2H)，7.05-7.13(m，3H)，7.38-7.51(m，5H)，8.03(d，J＝6Hz，1H)。
制备28
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
根据在制备6所表述的实验步骤，从标题制备27e所示的化合物和2，6-二氯苯基硼酸中获得一种作为黄色的固体(46％)。
LRMS(m/z)：377，379，381，383(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.18(brs，2H)，7.09(d，J＝4Hz，1H)，7.34-7.43(m，3H)，7.47-7.53(m，4H)，8.03(d，J＝4Hz，1H)。
制备29
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1氧吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
根据在制备11所表述的实验步骤来获得一种标题制备27f所示的化合物中作为黄色的固体(70％)。
LRMS(m/z)：361-363(M+1)+。
保持时间：14分钟
1H-NMRδ(CDCl3)：6.57(brs，2H)，7.09-7.17(m，3H)，7.36-7.56(m，5H)，7.62(d，J＝6Hz，1H)。
制备30
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1氧吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
根据在制备11所表述的实验步骤来获得一种标题制备28所示的化合物中作为黄色的固体(61％)。
LRM(m/z)：361，395，397，399(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.42(brs，2H)，7.13(d，J＝6Hz，1H)，7.40-7.57(m，7H)，7.61(d，J＝6Hz，1H)。
制备31
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
a)N-{4-[羟基(2-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺
nBuLi(2.5M在(正)己烷中，56.2mL，140.5mmol)被逐滴的加入到标题制备1a(10g，56.2mmol)所示的化合物和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)(20.9mL，140.5mmol)在二乙醚(338mL)的溶液中，在氩气气氛-78℃下，得到的混合物在该温度下搅拌15分钟，接着在-10℃下搅拌2小时。接着，反应的混合物被冷却到-78℃并且小心地加入在34ml干四氢呋喃中的2-甲氧基苯甲醛(19.52g，140.5mmol)。15分钟后，冷浴被移开，将混合物在室温下搅拌一晚上。随后，在烧瓶中倒入(100mL)水并且用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。有机溶剂用盐溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并且在减压下去除溶剂。残留物通过在硅闪光上以柱色谱法提纯，用(正)己烷/乙酸乙酯(4：1)作为洗提液，来产出一种固体的标题所示的化合物(11.1g，63％)。
b)N-[4-(2-甲氧基苯甲酰.)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺
根据在制备1c所表述的实验步骤来获得一种标题制备31a所示的化合物中作为黄色的固体(99％)。
c)(3-氨基吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
根据在制备1d所表述的实验步骤来获得一种标题制备31b所示的化合物中作为亮黄色的固体(85％)。
d)(3-氨基-1-氧吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
根据在制备1e所表述的实验步骤来获得一种标题制备31c所示的化合物中作为亮黄色的固体(80％)。
e)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
根据在制备1f所表述的实验步骤来获得一种标题制备31d所示的化合物中作为亮黄色的固体(61％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.75(s，3H)，6.79(brs，2H)，6.98-7.10(m，2H)，7.04(d，J＝6Hz，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.62(d，J＝6Hz，1H)。
f)[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
根据在制备5所表述的实验步骤，从标题制备31e所示的化合物和1，3-二氟苯中获得一种作为黄色的固体(60％)。
LRMS(m/z)：341(M+1)+。
保持时间：14分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.80(s，3H)，6.24(brs，2H)，7.01-7.12(m，4H)，7.18(d，J＝6Hz，1H)，7.33(dd，J＝2和8，1H)，7.37-7.54(m，2H)，8.01(d，J＝6Hz，1H)。
制备32
[3-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
根据在制备6所表述的实验步骤，从标题制备31e所示的化合物和2，6-二甲基苯基硼酸中获得一种作为黄色的固体(50％)。
LRMS(m/z)：333(M+1)+。
保持时间：15分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.08(s，6H)，3.80(s，3H)，6.09(brs，2H)，7.01-7.25(m，6H)，7.34(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.45-7.54(m，1H)，7.98(d，J＝6Hz，1H)。
制备33
N-{4-氨基-4-(2-甲氧基苯甲酰)吡啶-2-基]-3-甲基苯基}甲基磺酰胺
根据在制备1g(18h，在100℃)所表述的实验步骤从标题制备31e所示的化合物和标题制备54所示的化合物中获得一种黄色的固体(57％)。
LRMS(m/z)：412(M+1)+。
保持时间：13分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.21(s，3H)，3.06(s，3H)，3.81(s，3H)，6.20(brs，2H)，7.01-7.16(m，5H)，7.25-7.36(m，2H)，7.46-7.55(m，1H)，7.96(d，J＝6Hz，1H)。
制备34
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
根据在制备11所表述的实验步骤从标题制备31所示的化合物中获得一种黄色的固体(71％)。
LRMS(m/z)：357(M+1)+。
保持时间：13分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.82(s，3H)，6.52(brs，2H)，7.01-7.23(m，5H)，7.32(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.45-7.59(m，2H)，7.61(d，J＝6Hz，1H)。
制备35
[3-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)-1-氧吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
根据在制备11所表述的实验步骤从标题制备32所示的化合物中获得一种黄色的固体(70％)。
LRMS(m/z)：349(M+1)+。
保持时间：14分钟
1H-NMRδ(CDCl3)：2.15(s，6H)，3.82(s，3H)，6.34(brs，2H)，7.01-7.12(m，2H)，7.17(d，J＝6Hz，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.30-7.36(m，2H)，7.45-7.54(m，1H)，7.61(d，J＝6Hz，1H)。
制备36
[3-氨基-2-(4-氨基-2-甲基苯基)-1-氧吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲基磺酰胺
根据在制备11所表述的实验步骤从标题制备33所示的化合物中获得一种黄色的固体(68％)。
LRMS(m/z)：428(M+1)+。
保持时间：12分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.17(s，3H)，3.04(s，3H)，3.83(s，3H)，6.44(brs，2H)，6.99-7.15(m，5H)，7.20(d，J＝6Hz，1H)，7.34(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.46-7.55(m，1H)，7.64(d，J＝6Hz，1H)，8.22(brs，1H)。
制备37
[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
a)[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
根据在制备1g所表述的实验步骤从标题制备31e所示的化合物和2-氯苯基硼酸中获得一种黄色的固体(60％)。
LRMS(m/z)：339(M+1)+。
b)[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
根据在制备11所表述的实验步骤从标题制备37a所示的化合物中获得一种黄色的固体(83％)。
LRMS(m/z)：355(M+1)+。
保持时间：13分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.82(s，3H)，6.39(brs，2H)，7.01-7.12(m，2H)，7.19(d，J＝6Hz，1H)，7.33(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.38-7.54(m，4H)，7.60(d，J＝6Hz，1H)，7.60-7.66(m，1H)。
制备38
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
a)[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
根据在制备1g所表述的实验步骤从标题制备31e所示的化合物和2-甲氧基苯基硼酸中获得一种黄色的固体(79％)。
LRMS(m/z)：335(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，6.35(brs，2H)，7.00-7.15(m，4H)，7.08(d，J＝6Hz，1H)，7.29-7.52(m，4H)，7.93(d，J＝6Hz，1H)。
b)[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
根据在制备11所表述的实验步骤从标题制备38a所示的化合物中获得一种黄色的固体(93％)。
LRMS(m/z)：351(M+1)+。
保持时间：12分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.82(s，3H)，3.84(s，3H)，6.47(brs，2H)，7.00-7.19(m，4H)，7.12(d，J＝6Hz，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.44-7.55(m，2H)，7.57(d，J＝6Hz，1H)。
制备39
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧吡啶-4-基][3-(三氟甲基)苯基]-甲酮
a)N-(4-{羟基[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-3-基)-2，2-二甲基丙酰胺
nBuLi(2.5M在(正)己烷中，56.2mL，140.5mmol)被逐滴的加入到标题制备1a(10g，56.2mmol)所示的化合物和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)(20.9mL，140.5mmol)在二乙醚(338mL)的溶液中。在氩气气氛-78℃下，得到的混合物在该温度下搅拌15分钟，接着在-10℃下搅拌2小时。接着，反应的混合物被冷却到-78℃并且小心地加入在34ml干四氢呋喃中的3-(三氟甲基)-苯甲醛(24.5g，140.5mmol)。15分钟后，冷浴被移开，将混合物在室温下搅拌隔夜。随后，在烧瓶中倒入(100mL)水并且用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。有机溶剂用盐溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并且在减压下去除溶剂。残留物通过在正己烷(300mL)/乙酸乙酯(50mL)的再结晶来提纯，产出一种固体的标题所示的化合物(10.29g，52％)。
b)2，2-二甲基-N-{4-[3-(三氟甲基)苯甲酰]吡啶-3-基}丙酰胺
根据在制备1c所表述的实验步骤从标题制备39a所示的化合物中获得一种黄色的固体(96％)。
c)(3-氨基吡啶-4-基)[3-(三氟甲基)苯基]甲酮
根据在制备1d所表述的实验步骤从标题制备39b所示的化合物中获得一种亮黄色的固体(89％)。
d)(3-氨基-1-氧吡啶-4-基)[3-(三氟甲基)苯基]甲酮
根据在制备1e所表述的实验步骤从标题制备39c所示的化合物中获得一种亮黄色的固体(33％)。
e)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)[3-(三氟甲基)苯基]甲酮
根据在制备1f所表述的实验步骤从标题制备39d所示的化合物中获得一种亮黄色的固体(42％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.53(brs，2H)，7.18(d，J＝4Hz，1H)，7.63-7.68(m，1H)，7.74(d，J＝4Hz，1H)，7.83-7.88(m，2H)，7.94(s，1H)。
f)[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基][3-(三氟甲基)苯基]甲酮
根据在制备1g所表述的实验步骤从标题制备39e所示的化合物和2-甲氧基苯基硼酸中获得一种黄色的固体(90％)。
LRMS(m/z)：373(M+1)+。
g)[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧吡啶-4-基][3-(三氟甲基)苯基]甲酮
根据在制备11所表述的实验步骤从标题制备39f所示的化合物中获得一种黄色的固体(54％)。
LRMS(m/z)：389(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.84(s，3H)，6.35(brs，2H)，7.10-7.20(m，2H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，7.31(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.49-7.58(m，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.80-7.86(m，2H)，7.92(s，1H)。
制备40
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧吡啶-4-基][3-(三氟甲基)苯基]甲酮
a)[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基][3-(三氟甲基)苯基]甲酮
根据在制备5所表述的实验步骤从标题制备39e所示的化合物和1，3-二氟苯中获得一种黄色的固体(17％)。
LRMS(m/z)：379(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：5.97(brs，2H)，7.04-7.15(m，2H)，7.27(d，J＝6Hz，1H)，7.40-7.55(m，1H)，7.63-7.71(m，1H)，7.86-7.94(m，2H)，8.01(s，1H)，8.12(d，J＝6Hz，1H)。
b)[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)1-氧吡啶-4-基][3-(三氟甲基)苯基]甲酮
根据在制备11所表述的实验步骤从标题制备40a所示的化合物中获得一种黄色的固体(79％)。
LRMS(m/z)：395(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.40(brs，2H)，7.10-7.18(m，2H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.49-7.64(m，2H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.83-7.87(m，2H)，7.94(s，1H)。
制备41
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氧吡啶-4-基][3-(三氟甲基)苯基]甲酮
a)[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基][3-(三氟甲基)苯基]甲酮
根据在制备6所表述的实验步骤从标题制备39e所示的化合物和2，6-二氯苯基硼酸中获得一种黄色的固体(36％)。
LRMS(m/z)：411，413，415(M+1)+。
b)[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)1-氧吡啶-4-基][3-(三氟甲基)苯基]甲酮
根据在制备11所表述的实验步骤从标题制备41a所示的化合物中获得一种黄色的固体(49％)。
LRMS(m/z)：427，429，431(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.29(brs，2H)，7.37(d，J＝6Hz，1H)，7.41-7.58(3H)，7.63-7.71(m，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.84-7.88(m，2H)，7.94(s，1H)。
制备42
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧吡啶-4-基][4-(三氟甲基)苯基]甲醇
a)N-(4-{羟基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-3-基)-2，2-二甲基丙酰胺
nBuLi(2.5M在(正)己烷中，56.2mL，140.5mmol)被逐滴的加入到标题制备1a(10g，56.2mmol)所示的化合物和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)(20.9mL，140.5mmol)在二乙醚(338mL)的溶液中。在氩气气氛-78℃下，得到的混合物在该温度下搅拌15分钟，接着在-10℃下搅拌2小时。接着，反应的混合物被冷却到-78℃并且小心地加入在34ml干四氢呋喃中的4-(三氟甲基)-苯甲醛(21.86g，125.6mmol)。15分钟后，冷浴被移开，将混合物在室温下搅拌隔夜。随后，在烧瓶中倒入(100mL)水并且用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。有机溶剂用盐溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并且在减压下去除溶剂。残留物通过在正己烷(140mL)/乙酸乙酯(140mL)的再结晶来提纯，来产出一种固体的标题所示的化合物(10.56g，53％)。
b)2，2-二甲基-N-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰]吡啶-3-基}丙酰胺
根据在制备1c所表述的实验步骤从标题制备42a所示的化合物中获得一种黄色的固体(95％)。
c)(3-氨基吡啶-4-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲酮
根据在制备1d所表述的实验步骤从标题制备42b所示的化合物中获得一种亮黄色的固体(89％)。
d)(3-氨基-1-氧吡啶-4-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲酮
根据在制备1e所表述的实验步骤从标题制备42c所示的化合物中获得一种亮黄色的固体(74％)。
e)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲酮
根据在制备1f所表述的实验步骤从标题制备42d所示的化合物中获得一种亮黄色的固体(58％)。
f)(3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲酮
根据在制备5所表述的实验步骤从标题制备42e所示的化合物中获得一种黄色的固体(68％)。
LRMS(m/z)：379(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.03(brs，2H)，7.06-7.14(m，2H)，7.29(d，J＝4Hz，1H)，7.40-7.55(m，1H)，7.77-7.87(m，4H)，8.10(d，J＝4Hz，1H)。
g)(3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧吡啶-4-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲醇
根据在制备11所表述的实验步骤从标题制备42f所示的化合物中获得一种黄色的固体(80％)。
LRMS(m/z)：395(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.44(brs，2H)，7.10-7.18(m，2H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.49-7.64(m，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.74-7.84(m，4H)。
制备43
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氧吡啶-4-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮
a)[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮
根据在制备6所表述的实验步骤从标题制备42e所示的化合物和2，6-二氯苯基硼酸中获得一种黄色的固体(34％)。
LRMS(m/z)：411，413，415(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：5.92(brs，2H)，7.30(d，J＝6Hz，1H)，7.34-7.53(m，3H)，7.77-7.87(m，4H)，8.11(d，J＝6Hz，1H)。
b)[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氧吡啶-4-基][4-(三氟甲基)苯基]甲酮
根据在制备11所表述的实验步骤从标题制备43a所示的化合物中获得一种黄色的固体(78％)。
LRMS(m/z)：427，429，431(M+1)+。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.32(brs，2H)，7.37(d，J＝6Hz，1H)，7.41-7.58(m，3H)，7.67(d，J＝6Hz，1H)，7.57-7.84(m，4H)。
制备44
2-氯-8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶a)N-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯甲酰基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺
小心地将在2ml二恶烷中的氯化特戊酰(0.226ml，1.83mmol)添加至标题制备10(0.5g，1.31mmol)和二异丙基乙胺(0.345ml，1.97mmol)在5ml的二恶烷中的溶液中。当添加完成后，反应混合物在110℃下搅拌18个小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水、4％的碳酸氢钠水溶液、盐水冲洗。在硫酸钠上干燥，在减压下去除溶剂。残留物通过在硅闪光上以柱色谱法提纯，用(正)己烷/二乙醚(0-100％的二乙醚)作为洗提液，来产出一种白色固体的标题所示的化合物(0.447g，73％)。
b)3-[2-(2，6-二氯苯基)-3-(2，2-二甲基丙酰胺(dimethylpropionylamino))-吡啶-4-基]-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基丙酸叔丁基酯
nBuLi(1.6M在(正)己烷中，1.8mL，3.02mmol)被逐滴的加入到二异丙胺在干四氢呋喃(2.1mL)溶液中，在氩气气氛-78℃下，得到的混合物在室温下搅拌20分钟。接着，反应的混合物被冷却到-78℃并且小心地加入在干四氢呋喃(1ml)中的乙酸叔丁酯(0.350g，3.02mmol)。然后，添加在干四氢呋喃(2ml)中的标题制备44a(0.350g，0.75mmol)并将混合物在室温下搅拌隔夜。随后，在减压下去除溶剂，残留物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间被分隔(parititioned)，在无水硫酸钠上干燥，溶剂在减压下去除，得到一种固体的标题所示化合物(0.435g，100％)。
c)8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7萘啶-2(1H)酮
将标题制备44b(5.97g，9.29mmol)和HCL(63mL，5M)的混合物在100℃下隔夜搅拌。反应通过饱和碳酸钾水溶液中和，且固体沉淀物被过滤以产生固体的标题所示的化合物(3.4g，90％)。
d)2-氯-8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7萘啶
将标题制备44c(0.3g，0.74mmol)和氢氧化磷(2.22mL)的混合物在110℃下于密封管内加热2小时。反应冷却，倒入冰水中并用浓氨水将pH值调节为10-11。溶液用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，有机层用盐水冲洗，在硫酸钠上干燥，并在减压下去除溶剂，以产生固体的标题所示化合物(311.95g，100％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：7.06-7.17(m，2H)，7.36-7.43(m，1H)，7.45-7.50(m，3H)，7.55-7.58(m，2H)，8.76(dd，J＝2.75和5.75Hz，1H)。
制备45
2-氯-4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶
a)N-[4-(2，4二氟苯甲酰)-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺
根据在制备44a所表述的实验步骤从标题制备5所示的化合物中获得一种白色的固体(82％)。
b)3-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(2，6-二氟苯基)-3-(2，2-二甲基丙酰胺)-吡啶-4-基]-3-羟基丙酸-叔丁基酯
根据在制备44b所表述的实验步骤从标题制备45a所示的化合物中获得一种浅黄色的固体(100％)。
c)4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶-2(1H)-酮
根据在制备44c所表述的实验步骤从标题制备45b所示的化合物中获得一种白色的固体(88％)。
d)2-氯-4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶
根据在制备44d所表述的实验步骤从标题制备45c所示的化合物中获得一种白色的固体(91％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：7.06-7.13(m，4H)，7.40-7.51(m，2H)，7.55-7.58(m，2H)，8.76(d，J＝5.77Hz，1H)。
制备46
2-氯-8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶
a)N-[2-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺
根据在制备44a所表述的实验步骤从标题制备8所示的化合物中获得一种浅黄色的固体(98％)。
b)3-[2-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲基丙酰胺)吡啶-4-基]-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基丙酸叔丁基酯
根据在制备44b所表述的实验步骤从标题制备46a所示的化合物中获得一种浅黄色的固体(43％)。
c)8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-2(1H)-酮
根据在制备44c所表述的实验步骤从标题制备46b所示的化合物中获得一种浅黄色的固体(71％)。
d)2-氯-8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶
根据在制备44d所表述的实验步骤从标题制备46c所示的化合物中获得一种白色的固体(86％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：7.06-7.16(m，2H)，7.42-7.47(m，3H)，7.51-7.57(m，4H)，8.71(dd，J＝1.24和5.81Hz，1H)。
制备47
2-氯-4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1，7-萘啶
a)N-[4-(2，4-二氟苯甲酰)-2-(2-甲基苯基)-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺
根据在制备44a所表述的实验步骤从标题制备1所示的化合物中获得一种黄色的固体(89％)。
b)3-(2，4-二氟苯基)-3-[3-(2，2-二甲基丙酰胺)-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基]-3-羟基丙酸叔丁基酯
根据在制备44b所表述的实验步骤从标题制备47a所示的化合物中获得一种黄色的固体(100％)。
c)4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1，7-萘啶-2(1H)-酮
根据在制备44c所表述的实验步骤从标题制备47b所示的化合物中获得一种米色的固体(88％)。
d)2-氯-4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1，7-萘啶
根据在制备44d所表述的实验步骤从标题制备47c所示的化合物中获得一种白色的固体(100％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.20(s，3H)7.06-7.17(m，2H)7.34-7.50(m，6H)7.54(s，1H)8.71(d，J＝5.77Hz，1H)
制备48
2-氯-8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
a)8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-2(1H)-酮7-氧化物
在氮气气氛下，向标题制备44c(3.1g，7.69mmol)所示的化合物在58mL二氯甲烷的中的冰冷却溶液中加入间氯过氧苯甲酸(2.57g，11.53mmol)。加入完全之后，将反应混合物在室温下搅拌16个小时。用二氯甲烷(50mL)稀释混合物，再用碳酸氢钠的饱和溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，并且在减压下去除溶剂来产出作为一种固体的标题所示化合物(2.77g，86％)。
b)2-氯-8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
标题制备48a所示化合物(2.67g，6.36mmol)和氧氯化磷(27mL)的混合物，在密封的试管中在110℃下加热2h。将反应冷却，在其中倒入冰水，用浓缩的氨水将调节PH值到10-11。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取溶液后，有机层用盐溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，并且在减压下去除溶剂。用异丙醇晶化(cristalised)残余物来产出作为一种黄色固体的标题所示的化合物(1.71g，62％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：7.06-7.17(m，2H)，7.38(s，1H)，7.41-7.55(m，5H)，8.32(d，J＝7.4Hz，1H)。
制备49
2-氯-4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7氧化物
a)4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶-2(1H)-酮(one)7氧化物
将标题制备45c所示化合物(0.3g，0.81mmol)、乙酸(8mL)和过氧化氢(27mL)的混合物，在密封的试管中在95℃下加热16h。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。有机层在硫酸钠上干燥，并且在减压下去除溶剂产出作为一种固体的标题所示的化合物(0.289g，85％)。
b)2-氯-4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7氧化物
根据在制备48b所表述的实验步骤从标题制备49a所示的化合物中获得的一种固体(62％)。(反应时间：1h)
1H-NMRδ(DMSO-d6)：7.34-7.48(m，3H)，7.63-7.83(m，4H)，7.86(s，1H)，8.54(d，J＝7.4Hz，1H)。
制备50
2-氯-8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
a)8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-2(1H)-酮7-氧化物
根据在制备48a所表述的实验步骤从标题制备46c所示的化合物中获得的一种固体(84％)。
b)2-氯-8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在制备48b所表述的实验步骤从标题制备50a所示的化合物中获得的一种固体(34％)。(反应时间：1h)
1H-NMRδ(CDCl3)：7.07-7.16(m，2H)，7.37(d，J＝1.7Hz，1H)，7.42-7.53(m，5H)，7.61(d，J＝7.0Hz，1H)，8.32(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)。
制备51
2-氯-4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
a)4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1，7-萘啶-2(1H)-酮7-氧化物
根据在制备48a所表述的实验步骤从标题制备47c所示的化合物中获得的一种黄色固体(96％)。
b)2-氯-4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在制备48b所表述的实验步骤从标题制备51a所示的化合物中获得的一种固体(99％)。(反应时间：1h)
1H-NMRδ(CDCl3)：2.17(s，3H)，7.05-7.16(m，2H)，7.31-7.48(m，7H)，8.33(d，J＝7.4Hz，1H)。
制备52
3-甲基-4-{4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基}-苯酚
在一个舒伦克管中，一种4-溴-3-甲基苯酚(805mg，4.23mmol)，4，4，5，5，4’，4’，5’，5’，-八甲基-[2，2’]二[[1，3，2]二杂氧戊硼烷](1.64g，6.45mmol)，[1，1’-二(二苯基-膦基)二茂(络)铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1:1)(344mg，0.42mmol)的复合物，和在N，N’-二甲基甲酰胺(15mL)中的乙酸钾(2.1g，21mmol)的混合物，在80℃下加热18小时。冷却的混合物用乙酸乙酯稀释，用水，盐溶液洗涤，并且在硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂，残留物通过在硅闪光上以色谱柱法提纯，用(正)己烷/乙酸乙酯(7：1)作为洗提液，来产出一种白色固体的标题所示的化合物(617mg，63％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.32(s，12H)，2.49(s，3H)，6.62-6.64(m，2H)，7.64-7.69(d，J＝10Hz，1H).
制备53
1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-硼酸
在氩气气氛-78℃下，nBuLi(2.5M在(正)己烷中，2.38mL，5.97mmol)被逐滴的加入到4-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(1g，4.97mmol)和硼酸三异丙酯(1.49mL，6.47mmol)在50mL干四氢呋喃的溶液中。反应在该温度保持3小时，接着升温到室温再立刻冷却到0℃。用HCL2N来酸化溶液使PH＝2，并且用NaOH2N来中和使PH＝7，接着将它用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，有机溶液用盐溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并且在减压下去除溶剂来产出一种白色固体的标题所示的化合物(570mg，69％)。
1H-NMRδ(CD3OD)：5.92(s，2H)，6.80-6.86(m，3H)。
制备54
N-{4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂己硼烷(dioxaborolan)-2-基)-3-甲基苯基}甲基磺酰胺
a)(4-溴-3-甲基苯基)胺
将活化的雷尼
Figure A200780029120D00691
(0.4g)添加至一种1-溴-2-甲基-4-硝基苯在200mL甲醇中的悬浮液中，并且将混合物在氢气气氛(30磅)下搅拌3小时。在这之后，反应混合物通过赛
Figure A200780029120D00701
过滤，在减压下去除溶剂，残留物在真空下干燥来产出一种白色固体的标题所示的化合物(3.4g，99％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.28(s，3H)，3.39(brs，2H)，6.38(d，J＝8Hz，1H)，6.55(s，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)。
b)N-(4-溴-甲基苯基)甲基磺酰胺
甲磺酰氯化物(2.64g，20.96mmol)被逐滴的加入到标题制备54a所示的化合物(3.25g，17.47mmol)在87mL吡啶中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌18个小时。将溶剂蒸发并且将残留物在乙酸乙酯(250mL)和5％柠檬酸(125mL)之间隔开。有机层再一次用5％的柠檬酸洗涤，在硫酸钠上干燥并且在减压下蒸发掉溶剂来得到一种残留物，将其通过在硅闪光上色谱柱法来提纯，用二氯甲烷作为洗提液(洗脱)，来产出标题所示的化合物(3.7g，80％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.38(s，3H)，3.02(s，3H)，6.97(d，J＝2和8Hz，1H)，7.03(brs，1H)，7.12(d，J＝2Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)。
c)N-{4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂己硼烷-2-基)-3-甲基苯基}甲基磺酰胺
在一个舒伦克管中，一种制备54b标题所示的化合物(3.7g，14mmol)，4，4，5，5，4’，4’，5’，5’，-八甲基-[2，2’]二[[1，3，2]二氧杂己硼烷基(dioxaborolanyl)](5.33g，21mmol)，[1，1’-二(二苯基-膦基)二茂(络)铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1:1)(114mg，0.14mmol)的复合物，和在N，N’-二甲基甲酰胺(48mL)中的乙酸钾(6.86g，70mmol)的混合物，在80℃下加热18小时。冷却的混合物用乙酸乙酯稀释，用水，盐溶液洗涤，并且在硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂，残留物通过在硅闪光上以色谱柱法提纯，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1：3)作为洗提液，来产出一种白色固体的标题所示的化合物(1.9g，43％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.34(s，12H)，2.53(s，3H)，3.02(s，3H)，6.75(brs，1H)，6.99(s，1H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)。
制备55
叔丁基4-乙酰哌啶-1-羧酸酯
a)叔丁基-4-{[甲氧基(甲基)胺]羰基}哌啶-1-羧酸酯
向N，O-二甲基羟胺盐酸盐(894mg，9.17mmol)，2-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(3.48g，9.17mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中，小心地加入1-(叔丁氧羰基)哌啶-4羧酸(2g，8.73mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2天。混合物用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯萃取，用5％柠檬酸水溶液洗涤，4％碳酸氢钠水溶液，水和盐溶液洗涤，再在硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂，残留物通过在硅闪光上以色谱柱法提纯，用乙酸乙酯作为洗提液(洗脱)，来产出一种微黄色油状的标题所示的化合物(2.63g，99％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.46(s，9H)，1.63-1.74(m，4H)，2.70-2.84(m，3H)，3.19(s，3H)，3.72(s，3H)，4.11-4.18(m，2H)。
b)叔丁基4-乙酰哌啶-1-羧酸酯
将溴化甲基镁(3M在二乙醚中，2.45mL，7.35mmol)逐滴加入到一种冰冷的标题制备55a所示的化合物(1g，3.67mmol)的溶液中，在氩气气氛下，将混合物在该温度下搅拌18小时。加入冰使反应冷浸并激烈搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并且在硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂，残留物通过在硅闪光上以色谱柱法提纯，用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗提液，来产出一种无色油状的标题所示的化合物(680mg，82％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.46(s，9H)，1.41-1.62(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，2.17(m，3H)，2.38-2.54(m，1H)，2.71-2.86(m，2H)，4.05-4.15(m，2H)。
制备56
1-(1-叔丁基哌啶-4-基)乙醇
a)1-叔丁基哌啶-4-腈
1-叔丁基哌啶-4-酮(Amato，J.S.；Chung，J.Y.L.；Cvetovich，R.J.；Gong，X.；McLaughlin，M.and Reamer，R.A.J.Org.Chem.2005，70，1930)(500mg，3.22mmol)被加入一种对甲苯磺酰甲基胩(TOSMIC)(1.13g，5.80mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(20mL)的溶液中，在氩气气氛下，在室温下搅拌10分钟。混合物用冰水浴冷却接着加入纯的乙醇(0.46mL)。叔丁醇钾95％(1.32g，11.2mmol)被逐步地加入，反应混合物在氩气气氛下在0-5℃下搅拌1小时，在室温下搅拌3小时，并且在40℃下再多搅拌3小时。用水(100mL)稀释反应，用HCl2N中和，用NaOH 2N重新碱化到PH＝10，用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。结合的有机相用盐溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥。在减压下蒸发掉溶剂得到680mg近褐(或棕)色的油状物。用从
Figure A200780029120D00721
得到的在SP1系统上的闪光色谱来提纯原油，用二氯甲烷/甲醇/NH4OH(95：5：0.5)作为洗提液，一种油状的残留物被分离出来(220mg，34％)并且通过1HNMR鉴定作为最终产物。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.12(s，9H)，1.71-1.81(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，2.75-2.80(m，2H)，2.93(m，1H)。
b)1-(1-叔丁基哌啶-4-基)乙醇
将溴化甲基镁(3M在二乙醚中，1.45mL，4.35mmol)逐滴加入到一种冰冷的标题制备56a所示的化合物(174mg，1.048mmol)在四氢呋喃的溶液中，在氩气气氛下，将混合物在该温度下搅拌18小时。加入冰使反应冷浸并激烈搅拌30分钟，用HCl 2N将其酸化(PH＝2)，用NaOH 2N将其重新碱化到PH＝10，用乙酸乙酯萃取(3×80mL)。结合的有机相用盐溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥。在减压下蒸发掉溶剂得到118mg近褐(或棕)色的油状物。用从
Figure A200780029120D00722
得到的在SP1系统上的闪光色谱来提纯原油，用二氯甲烷/甲醇/NH4OH(95：5：0.5)作为洗提液，产出一种近褐(或棕)色的油状的标题所示的化合物(91mg，43％)。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.12(s，9H)，1.62-1.75(m，2H)，1.89-1.96(m，2H)，2.13-2.21(m，2H)，2.19(s，3H)，2.30(m，1H)，3.08-3.14(m，2H).
实施例
实施例1
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1，7-萘啶
向标题制备1所示的化合物(20mg，0.062mmol)在0.4mL冰醋酸中的溶液被加入乙醛(0.3mL)并且混合物在一个微波系统中(“发起人60”(Initiatorsixty)来自于
Figure A200780029120D00731
)在45分钟内被加热到100℃。冷却的反应被倒入水(50mL)中并且用2M NaOH将pH值调整到6-7。用乙酸乙酯(3×25mL)来萃取溶液。结合的有机层用盐溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，在减压下去除溶剂。残余物用硅闪光上的色谱柱来提纯，用正己烷/乙酸乙酯(8：2)作为洗提液，产出一种白色固体的标题所示的化合物(12mg，56％)。
LRMS(m/z)：333(M+1)+。
保持时间：17分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.15(s，3H)，7.03-7.17(m，2H)，7.33-7.54(m，7H)，8.67(d，J＝6Hz，1H)，9.04(d，J＝4Hz，1H)。
实施例2
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶
根据在实施例1所表述的实验步骤从标题制备2所示的化合物中获得的一种白色固体(61％)。
LRMS(m/z)：3493(M+1)+。
保持时间：15分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.74(s，3H)，7.02-7.18(m，4H)，7.40-7.52(m，5H)，8.67(d，J＝6Hz，1H)，9.03(d，J＝4Hz，1H)。
实施例3
4-[4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-8-基]-3-甲基苯酚
根据在实施例1所表述的实验步骤从标题制备3所示的化合物中获得的一种白色固体(99％)。
LRMS(m/z)：349(M+1)+。
保持时间：15分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.10(s，3H)，6.70-6.76(m，2H)，7.03-7.17(m，2H)，7.27-7.54(m，3H)，7.55(d，J＝4Hz，1H)，8.66(d，J＝6Hz，1H)，9.07(d，J＝4Hz，1H)。
实施例4
8-(1，3-苯并氧-4-基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶
根据在实施例1所表述的实验步骤从标题制备4所示的化合物中获得的一种白色固体(59％)。
LRMS(m/z)：363(M+1)+。
保持时间：15分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.03(s，2H)，6.96-7.16(m，4H)，7.27-7.43(m，2H)，7.51(d，J＝2和4Hz，1H)，7.56(d，J＝6Hz，1H)，8.71(d，J＝6Hz，1H)，9.09(d，J＝4Hz，1H)。
实施例5
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶
根据在实施例1所表述的实验步骤从标题制备5所示的化合物中获得的一种白色固体(20％)。
LRMS(m/z)：355(M+1)+。
保持时间：15分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：7.03-7.16(m，4H)，7.38-7.52(m，2H)，7.55-7.62(m，2H)，8.74(d，J＝6Hz，1H)，9.05(d，J＝4Hz，1H)。
实施例6
4-(2，4-二氟苯基)-8-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1，7-萘啶
向标题实施例3所示的化合物(57mg，0.16mmol)在1.5mL乙腈中的溶液中加入1-氯-2-甲氧基乙烷(22.6mg，0.24mmol)和碳酸钾(86mg，0.62mmol)，并将混合物加热到80℃保持12小时。在减压下将溶剂去除，残留物通过色谱柱(C-18硅来
Figure A200780029120D00741
反相水/乙腈作为洗提液[0.1％v/v缓冲的甲酸]0％-60％)来得到一种白色固体的标题所示的化合物(9mg，9％产率)。
LRMS(m/z)：407(M+1)+。
保持时间：15分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.16(s，3H)，3.48(s，3H)，3.77-3.82(m，2H)，4.18-4.23(m，2H)，6.89-7.16(m，4H)，7.28-7.41(m，2H)，7.48(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.52(d，J＝4Hz，1H)，8.66(d，J＝6Hz，1H)，9.05(d，J＝4Hz，1H)。
实施例7
4-(2，4-二氟苯基)-8-[2-甲基-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1，7-萘啶
向标题实施例3所示的化合物(57mg，0.16mmol)在1.5mL乙腈中的溶液中加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(45mg，0.24mmol)和碳酸钾(89mg，0.62mmol)，并将混合物加热到80℃保持12小时。在减压下将溶剂去除，残留物通过色谱柱(C-18硅来自沃特
Figure A200780029120D0075084425QIETU
，反相水/乙腈作为洗提液[0.1％v/v缓冲的甲酸]0％-60％)来得到一种白色固体的标题所示的化合物(17mg，23％产率)。
LRMS(m/z)：462(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.15(s，3H)，2.60-2.72(m，4H)，2.85-2.93(m，2H)，3.71-3.84(m，4H)，4.19-4.27(m，2H)，6.88-7.10(m，4H)，7.28-7.41(m，2H)，7.48(dd，J＝2 and 4Hz，1H)，7.52(d，J＝4Hz，1H)，8.65(d，J＝6Hz，1H)，9.05(d，J＝4Hz，1H)。
实施例8
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二甲基苯基)-1，7-萘啶
根据在实施例1所表述的实验步骤从标题制备6所示的化合物中获得的一种白色固体(66％)。
LRMS(m/z)：347(M+1)+。
保持时间：17分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.95(s，6H)，7.05-7.33(m，4H)，7.40-7.54(m，4H)，8.70(d，J＝6Hz，1H)，9.02(d，J＝4Hz，1H)。
实施例9
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二甲氧基苯基)-1，7-萘啶
根据在实施例1所表述的实验步骤从标题制备7所示的化合物中获得的一种白色固体(47％)。
LRMS(m/z)：379(M+1)+。
保持时间：14分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.68(s，6H)，6.75(d，J＝8Hz，2H)，7.02-7.14(m，2H)，7.38-7.52(m，3H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，8.70(d，J＝6Hz，1H)，9.01(d，J＝4Hz，1H)。
实施例10
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
将硫磺酸98％(0.47mL)逐滴地加入到含标题制备1所示化合物(470mg，1.45mmol)、无水硫酸镁(940mg)和标题制备55所示的化合物(725mg，3.19mmol)在15mL甲苯中的悬浮液中，将混合物在115℃油浴预热下激烈搅拌。60分钟后，反应冷却后将溶剂去除。残留物用乙酸乙酯洗涤，溶解在甲醇中，通过烧结的玻璃来过滤去除大多数的无机盐。在减压下去除溶剂，通过色谱柱(C-18硅来自沃特
Figure A200780029120D0076084452QIETU
，反相水/乙腈作为洗提液[0.1％v/v缓冲的甲酸]0％-30％)来提纯油状物质。通过适当的分馏将乙腈蒸发掉，将水相碱化到pH＝10。用乙酸乙酯萃取，在硫酸钠上干燥并且减压下去除溶剂来得到一种白色固体的标题所示的化合物(542mg，90％产率)。
LRMS(m/z)：416(M+1)+。
保持时间：11分钟。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.47-1.60(m，2H)，1.72-1.79(m，2H)，2.05(s，3H)，2.47-2.58(m，2H)，2.88-3.00(m，3H)，7.25-7.40(m，5H)，7.45(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.50-7.74(m，3H)，8.59(d，J＝6Hz，1H)。
实施例11
8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
根据在实施例10所表述的实验步骤从标题制备8所示的化合物中获得的一种白色固体(84％)。
LRMS(m/z)：436，438(M+1)+。
保持时间：14分钟。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.45-1.60(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，2.45-2.58(m，2H)，2.85-3.00(m，3H)，7.28-7.40(m，1H)，7.45-7.65(m，6H)，7.66-7.75(m，2H)，8.60(d，J＝6Hz，1H)。
实施例12
4-(2，4-二氯苯基)-8-(2-氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
根据在实施例10所表述的实验步骤从标题制备9所示的化合物中获得的一种白色固体(97％)。
LRMS(m/z)：420(M+1)+。
保持时间：11分钟。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.45-1.64(m，2H)，1.72-1.82(m，2H)，2.48-2.60(m，2H)，2.85-3.00(m，3H)，7.28-7.40(m，3H)，7.50(dd，J＝4和6Hz，1H)，7.53-7.74(m，5H)，8.62(d，J＝6Hz，1H)。
实施例13
4-(2，4-二氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
根据在实施例10所表述的实验步骤从标题制备5所示的化合物中获得的一种白色固体(82％)。
LRMS(m/z)：438(M+1)+。
保持时间：11分钟。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.45-1.62(m，2H)，1.72-1.82(m，2H)，2.45-2.60(m，2H)，2.85-3.00(m，3H)，7.22-7.40(m，3H)，7.51-7.77(m，5H)，8.66(d，J＝6Hz，1H)。
实施例14
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
根据在实施例10所表述的实验步骤从标题制备10所示的化合物中获得的一种白色固体(40％)。
LRMS(m/z)：470，472，474(M+1)+。
保持时间：12分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.65-2.20(m，4H)，2.70-3.25(m，2H)，7.00-7.15(m，2H)，7.35-7.60(m，6H)，8.67(d，J＝6Hz，1H)。
实施例15
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1，7-萘啶7氧化物
向标题制备11所示的化合物(500mg，1.47mmol)在2mL冰醋酸中的溶液中加入乙醛(2mL)并且混合物在一个微波系统中(”发起人60”来自于
Figure A200780029120D00781
)被加热到100℃保持18小时。冷却的反应被倒入水(50mL)中并且用2M NaOH将pH值调整到6-7。用乙酸乙酯(3×25mL)来萃取溶液。结合的有机层用盐溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，在减压下去除溶剂。残余物用硅闪光上的色谱柱来提纯，用正己烷/乙酸乙酯(3：7)作为洗提液，产出一种白色固体的标题所示的化合物(232mg，45％)。
LRMS(m/z)：349(M+1)+。
保持时间：14分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.18(s，3H)，7.03-7.18(m，2H)，7.30-7.54(m，7H)，8.33(d，J＝8Hz，1H)，8.96(d，J＝6Hz，1H)。
实施例16
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备12所示的化合物中获得的一种白色固体(55％)。
LRMS(m/z)：365(M+1)+。
保持时间：13分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.80(s，3H)，7.02-7.21(m，4H)，7.33-7.59(m，5H)，8.32(d，J＝8Hz，1H)，8.96(d，J＝4Hz，1H)。
实施例17
4-[4-(2，4-二氟苯基)-7-氧化物-1，7-萘啶-8-基]-3-甲基苯基
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备13所示的化合物中获得的一种白色固体(32％)。
LRMS(m/z)：365(M+1)+。
保持时间：12分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.09(s，3H)，6.64-6.69(m，2H)，7.04-7.16(m，3H)，7.38-7.44(m，2H)，7.54(dd，J＝2和8Hz，1H)，8.37(d，J＝6Hz，1H)，9.02(d，J＝4Hz，1H)。
实施例18
8-(1，3-苯二氧基-4-基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备14所示的化合物中获得的一种白色固体(54％)。
LRMS(m/z)：379(M+1)+。
保持时间：12分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：6.00(d，J＝2Hz，1H)，6.08(d，J＝2Hz，1H)，6.99-7.15(m，5H)，7.35-7.41(m，2H)，7.50(dd，J＝2和8Hz，1H)，8.33(d，J＝8Hz，1H)，9.01(d，J＝4Hz，1H)。
实施例19
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2.6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备15所示的化合物中获得的一种白色固体(17％)。
LRMS(m/z)：371(M+1)+。
保持时间：14分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：7.06-7.16(m，4H)，7.37-7.55(m，3H)，7.57(dd，J＝2和6Hz，1H)，8.34(d，J＝8Hz，1H)，8.97(d，J＝6Hz，1H)。
实施例20
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2.6-二甲基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备16所示的化合物中获得的一种白色固体(53％)。
LRMS(m/z)：363(M+1)+。
保持时间：14分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.03(s，6H)，7.04-7.17(m，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.35(d，J＝6Hz，1H)，7.38-7.47(m，2H)，7.53(dd，J＝2和8Hz，1H)，8.36(d，J＝8Hz，1H)，8.96(d，J＝6Hz，1H)。
实施例21
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2.6-二甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备17所示的化合物中获得的一种白色固体(63％)。
LRMS(m/z)：395(M+1)+。
保持时间：13分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.74(s，6H)，6.76(d，J＝8Hz，2H)，7.02-7.16(m，2H)，7.33(d，J＝6Hz，1H)，7.35-7.53(m，2H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，8.30(d，J＝8Hz，1H)，8.94(d，J＝6Hz，1H)。
实施例22
N-{4-[4-(2，4-二氟苯基)-7-氧化-1，7-萘啶-8-基]-3-甲基苯基}甲基磺酰胺
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备18所示的化合物中获得的一种白色固体(21％)。
LRMS(m/z)：442(M+1)+。
保持时间：12分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.15(s，3H)，3.08(s，3H)，7.04-7.23(m，5H)，7.39-7.45(m，2H)，7.57(dd，J＝2和6Hz，1H)，8.00(brs，1H)，8.37(d，J＝8Hz，1H)，8.99(d，J＝6Hz，1H)。
实施例23
8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备19所示的化合物中获得的一种白色固体(85％)。
LRMS(m/z)：369，371(M+1)+。
保持时间：14分钟。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：7.30-7.41(m，1H)，7.45-7.70(m，8H)，8.38(d，J＝8Hz，1H)，8.94(d，J＝4Hz，1H)。
实施例24
4-(2，4-二氯苯基)-8-(2-氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备20所示的化合物中获得的一种白色固体(51％)。
LRMS(m/z)：353(M+1)+。
保持时间：13分钟。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：7.30-7.42(m，1H)，7.50-7.74(m，8H)，8.38(d，J＝6Hz，1H)，8.96(d，J＝4Hz，1H)。
实施例25
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备21所示的化合物中获得的一种白色固体(57％)。
LRMS(m/z)：403，405，407(M+1)+。
保持时间：14分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：7.04-7.20(m，2H)，7.39-7.61(m，6H)，8.33(d，J＝8Hz，1H)，8.96(d，J＝6Hz，1H)。
实施例26
4-(2，4-二氯苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例10(90分钟，115℃时)所表述的实验步骤从标题制备11所示的化合物中获得的一种白色固体(43％)。
LRMS(m/z)：432(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.8-2.20(m，4H)，2.15(s，3H)，2.80-3.00(m，2H)，3.05-3.35(m，3H)，7.03-7.15(m，2H)，7.29-7.43(m，6H)，7.49(dd，J＝4和8Hz，1H)，8.32(d，J＝6Hz，1H)。
实施例27
8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例10所表述的实验步骤从标题制备19所示的化合物中获得的一种白色固体(27％)(90分钟，在115℃)。
LRMS(m/z)：452，454(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.53-1.90(m，4H)，2.64-2.76(m，2H)，2.82-3.00(m，1H)，3.10-3.16(m，2H)，7.00-7.16(m，2H)，7.36-7.62(m，7H)，8.28(d，J＝8Hz，1H)。
实施例28
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例10(90分钟，在115℃)所表述的实验步骤从标题制备20所示的化合物中获得的一种白色固体(75％)。
LRMS(m/z)：436(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.38-1.55(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，2.42-2.56(m，2H)，2.75-3.00(m，3H)，7.30-7.40(m，3H)，7.50-7.72(m，6H)，8.32(d，J＝8Hz，1H)。
实施例29
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例10(90分钟，在115℃)所表述的实验步骤从标题制备15所示的化合物中获得的一种白色固体(68％)。
LRMS(m/z)：454(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.65-1.95(m，4H)，2.65-2.80(m，2H)，2.85-3.00(m，1H)，3.10-3.25(m，2H)，7.02-7.16(m，4H)，7.29-7.60(m，4H)，8.28(d，J＝8Hz，1H)。
实施例30
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例10(90分钟，在115℃)所表述的实验步骤从标题制备21所示的化合物中获得的一种白色固体(73％)。
LRMS(m/z)：486，488，490(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.55-1.94(m，4H)，2.64-2.77(m，2H)，2.84-3.00(m，1H)，3.08-3.20(m，2H)，7.02-7.16(m，2H)，7.29-7.55(m，6H)，8.28(d，J＝8Hz，1H)。
实施例31
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
将甲酸(0.075mL，1.99mmol)和甲醛(37％在水中)(0.15mL，1.99mmol)加入至标题实施例29所示的化合物(90mg，0.199mmol)并将反应加热到80℃保持4小时，在室温下保持16个小时。混合物直接通过色谱柱(C-18硅来自沃特
Figure A200780029120D0083084614QIETU
，反相水/乙腈作为洗提液[0.1％v/v缓冲的甲酸]0％-40％)来纯化。通过适当的分馏将乙腈蒸发掉，将水相碱化到pH＝10。用乙酸乙酯萃取，在硫酸钠上干燥并且减压下去除溶剂来得到一种微黄色固体的标题所示的化合物(70mg，75％产率)。
LRMS(m/z)：468(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：175-2.12(m，6H)，2.30(s，3H)，2.75-2.84(m，1H)，2.85-3.00(m，2H)，7.01-7.15(m，4H)，7.29(s，1H)，7.34-7.58(m，3H)，8.28(d，J＝8Hz，1H)。
实施例32
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例31所表述的实验步骤从标题实施例30所示的化合物中获得的一种白色固体(58％)。
LRMS(m/z)：500，502，504(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.75-1.90(m，4H)，2.00-2.10(m，2H)，2.27(s，3H)，2.70-2.80(m，1H)，2.84-3.00(m，2H)，7.01-7.16(m，2H)，7.29-7.51(m，5H)，7.53(dd，J＝4和6Hz，1H)，8.28(d，J＝8Hz，1H)。
实施例33
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
依次将2-溴丙烷(0.083mL，0.88mmol)，碘化钾(7mg，0.44mmol)和碳酸钾(61mg，0.44mmol)加入到标题实施例29所示的化合物(100mg，0.22mmol)在3mL乙腈的溶液中，并将混合物在80℃下搅拌7小时，冷却后，反应混合物通过烧结的玻璃来过滤去除大多数的无机盐。在减压下去除溶剂，通过色谱柱(C-18硅来自沃特
Figure A200780029120D0084084642QIETU
，反相水/乙腈作为洗提液[0.1％v/v缓冲的甲酸]0％-100％)来提纯油状物质。通过适当的分馏将乙腈蒸发掉，将水相碱化到pH＝10。用乙酸乙酯萃取，在硫酸钠上干燥并且减压下去除溶剂来得到一种白色固体的标题所示的化合物(47mg，43％产率)。
LRMS(m/z)：596(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.08(d，J＝6Hz，6H)，1.80-2.10(m，4H)，2.25-2.45(m，2H)，2.80-2.88(m 2H)，2.94-3.04(m，2H)，7.01-7.16(m，4H)，7.31-7.56(m，3H)，7.50(dd，J＝2 and 8Hz，1H)，8.29(d，J＝8Hz，1H)。
实施例34
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例33所表述的实验步骤从标题实施例30所示的化合物中获得的一种白色固体(73％)。
LRMS(m/z)：528，530，532(M+1)+.
保持时间：10分钟
1H-NMRδ(CDCl3)：1.06(d，J＝6Hz，6H)，1.65-2.00(m，4H)，2.15-2.35(m，2H)，2.67-2.85(m，2H)，2.86-3.00(m，2H)，7.02-7.16(m，2H)，7.31(s，1H)，7.37-7.55(m，5H)，8.28(d，J＝8Hz，1H)。
实施例35
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
将硫磺酸98％(0.18mL)逐滴的加入到含标题制备15所示化合物(152mg，0.42mmol)、无水硫酸镁(365mg)和标题制备56所示的化合物(120mg，0.65mmol)在4mL甲苯中的悬浮液中，在115℃油浴预热下激烈搅拌。90分钟后，反应冷却后将溶剂去除。残留物用乙酸乙酯洗涤，溶解在甲醇中，通过烧结的玻璃来过滤去除大多数的无机盐。在减压下去除溶剂，通过色谱柱(C-18硅来自沃斯
Figure A200780029120D0085085938QIETU
，反相水/乙腈作为洗提液[0.1％v/v缓冲的甲酸]0％-30％)来提纯油状物质。通过适当的分馏将乙腈蒸发掉，将水相碱化到pH＝10。白色固体沉淀物，它被过滤，水洗并在真空管(45℃)中干燥18小时，得到一种白色固体的标题所示的化合物(130mg，61％产率)。
LRMS(m/z)：510(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.08(s，9H)，1.71-1.85(m，2H)，1.94-1.97(m，2H)，2.17-2.23(m，2H)，2.77(m，1H)，3.08-3.12(m，2H)，7.03-7.13(m，4H)，7.32(s，1H)，7.38(m，1H)，7.48-7.56(m，2H)，8.28(d，J＝6Hz，1H)。
实施例36
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例35所表述的实验步骤从标题制备21所示的化合物中获得的一种白色固体(68％)。
LRMS(m/z)：542，544，546(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.08(s，9H)，1.73-1.81(m，2H)，1.92-1.96(m，2H)，2.17-2.23(m，2H)，2.77(m，1H)，3.05-3.09(m，2H)，7.04-7.14(m，2H)，7.32(s，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.47-7.53(m，3H)，8.27(d，J＝6Hz，1H)。
实施例37
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
根据在实施例10所表述的实验步骤从标题制备22所示的化合物中获得的一种白色固体(77％)。
LRMS(m/z)：454，456(M+1)+。
保持时间：12分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.95-2.10(m，2H)，2.12-2.30(m，2H)，2.90-3.20(m，3H)，3.30-3.45(m，2H)，7.05-7.24(m，3H)，7.32-7.53(m，5H)，8.69(d，J＝6Hz，1H)。
实施例38
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
根据在实施例10所表述的实验步骤从标题制备23所示的化合物中获得的一种白色固体(36％)。
LRMS(m/z)：486，488，450，452(M+1)+。
保持时间：13分钟。
1H-NMRδ(DMSO-d6)：1.62-1.72(m，2H)，1.90-1.95(m，2H)，2.45-2.55(m，2H)，2.74-2.80(m，1H)，3.09-3.12(m，2H)，7.43-7.50(m，2H)，7.55-7.72(m，5H)，7.75-7.79(m，1H)，8.32(s，1H，NH)，8.66(d，J＝4Hz，1H)。
实施例39
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备24所示的化合物中获得的一种白色固体(17％)。
LRMS(m/z)：387，389(M+1)+。
保持时间：15分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：7.08-7.22(m，3H)，7.34-7.44(m，4H)，7.51-7.60(m，1H)，8.31(d，J＝8Hz，1H)，8.99(d，J＝8Hz，1H)。
实施例40
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备25所示的化合物中获得的一种白色固体(16％)。
LRMS(m/z)：419，421，423，425(M+1)+。
保持时间：16分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：7.27-7.57(m，8H)，8.30(d，J＝6Hz，1H)，8.98(d，J＝4Hz，1H)。
实施例41
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2-氯苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例10(90分钟，在115℃)所表述的实验步骤从标题制备26所示的化合物中获得的一种白色固体(34％)。
LRMS(m/z)：468，470，472(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.75-1.80(m，2H)，1.92-1.94(m，2H)，2.23-2.25(m，2H)，2.70-2.78(m，1H)，2.91-2.95(m，2H)，7.17-7.22(m，1H)，7.35-7.43(m，5H)，7.48-7.52(m，3H)，8.24(d，J＝4Hz，1H)。
实施例42
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例10(90分钟，在115℃)所表述的实验步骤从标题制备24所示的化合物中获得的一种白色固体(34％)。
LRMS(m/z)：470，472(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.58-1.74(m，2H)，1.87-1.93(m，2H)，2.66-2.77(m，2H)，2.84-3.00(m，1H)，3.12-3.18(m，2H)，7.05-7.25(m，4H)，7.32-7.39(m，3H)，7.45-7.60(m，1H)，8.26(d，J＝8Hz，1H)。
实施例43
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例10(90分钟，在115℃)所表述的实验步骤从标题制备25所示的化合物中获得的一种白色固体(36％)。
LRMS(m/z)：502，504，506，508(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.04-2.10(m，2H)，2.25-2.36(m，2H)，3.00-3.10(m，2H)，3.19(m，1H)，3.28-3.34(m，2H)，7.16-7.26(m，2H)，7.35-7.54(m，6H)，8.28(d，J＝8Hz，1H)。
实施例44
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例31所表述的实验步骤从标题实施例42所示的化合物中获得的一种白色固体(69％)。
LMS(m/z)：484，486(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.69-1.95(m，4H)，2.04-2.08(m，2H)，2.29(s，3H)，2.76-2.80(m，1H)，2.90-2.93(m，2H)，7.05-7.11(m，2H)，7.18-7.21(m，1H)，7.25(s，1H)，7.33-7.38(m，3H)，7.47-7.55(m，1H)，8.25(d，J＝4Hz，1H)。
实施例45
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例31所表述的实验步骤从标题实施例43所示的化合物中获得的一种白色固体(17％)。
LRMS(m/z)：516，518，520，522(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.76-1.87(m，4H)，2.00-2.08(m，2H)，2.27(s，3H)，2.76-2.80(m，1H)，2.80-2.93(m，2H)，7.05-7.11(m，2H)，7.38-7.52(m，5H)，7.55-7.60(m，1H)，8.24(d，J＝4Hz，1H)。
实施例46
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例33所表述的实验步骤从标题实施例42所示的化合物中获得的一种白色固体(30％)。
LRMS(m/z)：512，514(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.06(d，J＝4Hz，1H)，1.84-1.86(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.26-2.28(m，2H)，2.74-2.80(m，2H)，2.94-2.97(m，2H)，7.06-7.12(m，2H)，7.16-7.21(m，1H)，7.31-7.38(m，4H)，7.47-7.55(m，1H)，8.25(d，J＝4Hz，1H)。
实施例47
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例33所表述的实验步骤从标题实施例43所示的化合物中获得的一种白色固体(67％)。
LRMS(m/z)：544，546，548，560(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.05(d，J＝6Hz，1H)，1.73-1.83(m，2H)，1.93-1.96(m，2H)，2.22-2.27(m，2H)，2.69-2.75(m，1H)，2.76-2.83(m，1H)，2.91-2.94(m，2H)，7.17-7.22(m，1H)，7.27(s，1H)，7.35-7.44(m，4H)，7.48-7.51(m，2H)，8.25(d，J＝4Hz，1H)。
实施例48
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例35所表述的实验步骤从标题制备24所示的化合物中获得的一种白色固体(67％)。
LRMS(m/z)：526，528(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.09(s，9H)，1.77-1.84(m，2H)，1.96-2.00(m，2H)，2.18-2.23(m，2H)，2.79(m，1H)，3.09-3.13(m，2H)，7.06-7.12(m，2H)，7.18(dd，J＝3和9Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.32-7.38(m，3H)，7.52(m，1H)，8.25(d，J＝9Hz，1H)。
实施例49
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例35所表述的实验步骤从标题制备25所示的化合物中获得的一种白色固体(32％)。
LRMS(m/z)：558，560，562，564(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.08(s，9H)，1.75-1.81(m，2H)，1.93-1.96(m，2H)，2.17-2.23(m，2H)，2.78(m，1H)，3.06-3.10(m，2H)，7.21(m，1H)，7.29(s，1H)，7.36-7.45(m，4H)，7.49-7.53(m，2H)，8.25(d，J＝9Hz，1H)。
实施例50
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
根据在实施例10所表述的实验步骤从标题制备27所示的化合物中获得的一种白色固体(71％)。
LRMS(m/z)：436，438(M+1)+。
保持时间：12分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.76-1.80(m，2H)，1.96-2.00(m，2H)，2.74-2.80(m，2H)，2.99-3.01(m，1H)，3.17-3.20(m，2H)，7.04-7.10(m，2H)，7.25-7.50(m，6H)，7.58-7.62(m，1H)，8.64(d，J＝4Hz，1H)。
实施例51
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
根据在实施例10所表述的实验步骤从标题制备28所示的化合物中获得的一种白色固体(65％)。
LRMS(m/z)：468，470，472，474(M+1)+。
保持时间：12分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.76-1.80(m，2H)，1.96-2.00(m，2H)，2.74-2.80(m，2H)，2.99-3.01(m，1H)，3.17-3.20(m，2H)，7.31-7.51(m，8H)，7.58-7.64(m，1H)，8.63(d，J＝4Hz，1H)。
实施例52
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例10(90分钟，在115℃)所表述的实验步骤从标题制备29所示的化合物中获得的一种白色固体(47％)。
LRMS(m/z)：452，454(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.72-1.84(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.70-2.86(m，2H)，2.95-3.02(m，1H)，3.16-3.25(m，2H)，7.06-7.16(m，2H)，7.28-7.63(m，7H)，8.26(d，J＝8Hz，1H)。
实施例53
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例10(90分钟，在115℃)所表述的实验步骤从标题制备30所示的化合物中获得的一种白色固体(43％)。
LRMS(m/z)：484，486，488，490(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.75-1.82(m，2H)，2.01-2.04(m，2H)，2.78-2.84(m，2H)，3.00(m，1H)，3.17-3.20(m，2H)，7.27-7.30(m，1H)，7.38-7.54(m，7H)，7.56-7.64(m，1H)，8.24(d，J＝6Hz，1H)。
实施例54
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2(1-甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例31所表述的实验步骤从标题实施例52所示的化合物中获得的一种白色固体(87％)。
LRMS(m/z)：466，468(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.85-2.00(m，4H)，2.04-2.15(m，2H)，2.29(s，3H)，2.75-2.82(m，1H)，2.90-2.94(m，2H)，7.04-7.10(m，2H)，7.26-7.37(m，3H)，7.42-7.52(m，3H)，7.59(dd，J＝2和4Hz，1H)，8.25(d，J＝4Hz，1H)。
实施例55
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2(1-甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例31所表述的实验步骤从标题实施例53所示的化合物中获得的一种白色固体(52％)。
LRMS(m/z)：498，500，502，504(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.75-1.95(m，4H)，2.02-2.11(m，2H)，2.28(s，3H)，2.75-2.82(m，1H)，2.87-2.92(m，2H)，7.28(s，1H)，7.38-7.52(m，7H)，7.60(dd，J＝2和4Hz，1H)，8.24(d，J＝4Hz，1H)。
实施例56
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2(1-异丙基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例33所表述的实验步骤从标题实施例52所示的化合物中获得的一种白色固体(49％)。
LRMS(m/z)：494，496(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.08(d，J＝4Hz，1H)，1.85-2.05(m，4H)，2.30-2.38(m，2H)，2.80-2.90(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，7.07-7.12(m，2H)，7.30-7.39(m，3H)，7.44-7.55(m，3H)，7.58-7.62(m，1H)，8.25(d，J＝4Hz，1H)。
实施例57
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2(1-异丙基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例33所表述的实验步骤从标题实施例53所示的化合物中获得的一种白色固体(49％)。
LRMS(m/z)：526，528，530，532(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.07(d，J＝6Hz，1H)，1.65-2.00(m，4H)，2.15-2.35(m，2H)，2.67-2.85(m，2H)，2.86-3.00(m，2H)，7.30(s，1H)，7.38-7.52(m，7H)，7.60(dd，J＝2和4Hz，1H)，8.24(d，J＝4Hz，1H)。
实施例58
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例35所表述的实验步骤从标题制备29所示的化合物中获得的一种白色固体(58％)。
LRMS(m/z)：508，510(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.08(s，9H)，1.72-1.84(m，2H)，1.95-1.99(m，2H)，2.16-2.24(m，2H)，2.78(m，1H)，3.08-3.12(m，2H)，7.06-7.13(m，2H)，7.30(s，1H)，7.33-7.61(m，6H)，8.24(d，J＝6Hz，1H)。
实施例59
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例35所表述的实验步骤从标题制备30所示的化合物中获得的一种白色固体(48％)。
LRMS(m/z)：540，542，544，546(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.07(s，9H)，1.73-1.82(m，2H)，1.93-1.96(m，2H)，2.18-2.23(m，2H)，2.79(m，1H)，3.05-3.09(m，2H)，7.30(s，1H)，7.38-7.51(m，7H)，7.60(m，1H)，8.24(d，J＝9Hz，1H)。
实施例60
8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶
根据在实施例1所表述的实验步骤从标题制备31所示的化合物中获得的一种白色固体(49％)。
LRMS(m/z)：349(M+1)+。
保持时间：16分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.77(s，3H)，7.05-7.19(m，4H)，7.30(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.42-7.57(m，4H)，8.65(d，J＝6Hz，1H)，9.02(d，J＝4Hz，1H)。
实施例61
8-(2，6-二甲基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶
根据在实施例1所表述的实验步骤从标题制备32所示的化合物中获得的一种白色固体(81％)。
LRMS(m/z)：341(M+1)+。
保持时间：16分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.94(s，3H)，2.00(s，3H)，3.78(s，3H)，7.10-7.34(m，5H)，7.46-7.54(m，4H)，8.62(d，J＝6Hz，1H)，8.99(d，J＝4Hz，1H)。
实施例62
N-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶-8-基]-3-甲基苯基}甲基磺酰胺
根据在实施例1所表述的实验步骤从标题制备33所示的化合物中获得的一种白色固体(52％)。
LRMS(m/z)：420(M+1)+。
保持时间：14分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.18(s，3H)，3.08(s，3H)，3.78(s，3H)，6.79(brs，1H)，7.10-7.19(m，4H)，7.30(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.43-7.58(m，4H)，8.60(d，J＝6Hz，1H)，9.02(d，J＝4Hz，1H)。
实施例63
8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备34所示的化合物中获得的一种白色固体(45％)。
LRMS(m/z)：365(M+1)+。
保持时间：14分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.78(s，3H)，7.08-7.18(m，4H)，7.27-7.31(m，1H)，7.37(d，J＝4Hz，1H)，7.47-7.60(m，3H)，8.27(d，J＝6Hz，1H)，8.94(d，J＝4Hz，1H)。
实施例64
8-(2，6-二甲基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备35所示的化合物中获得的一种白色固体(49％)。
LRMS(m/z)：357(M+1)+。
保持时间：14分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.02(s，3H)，2.07(s，3H)，3.79(s，3H)，7.09-7.25(m，4H)，7.30-7.40(m，2H)，7.36(d，J＝6Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.49-7.58(m，1H)，8.29(d，J＝8Hz，1H)，8.93(d，J＝6Hz，1H)。
实施例65
N-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-7-氧根-1，7-萘啶-8-基]-3-甲基苯基}甲基磺酰胺
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备36所示的化合物中获得的一种白色固体(24％)。
LRMS(m/z)：436(M+1)+。
保持时间：12分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.14和2.19(2s，3H，非对映体)，3.07(s，3H)，3.80(s，3H)，7.06-7.20(m，4H)，7.27-7.41(m，3H)，7.50-7.59(m，2H)，8.12和8.16(2brs，1H，非对映体)，8.30(d，J＝8Hz，1H)，8.96(d，J＝4Hz，1H)。
实施例66
8-(2-氯苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备37所示的化合物中获得的一种白色固体(25％)。
LRMS(m/z)：363-365(M+1)+。
保持时间：14分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.79(s，3H)，7.09-7.19(m，2H)，7.26-7.37(m，2H)，7.46-7.65(m，6H)，8.26(d，J＝8Hz，1H)，8.93(d，J＝6Hz，1H)。
实施例67
4，8-二(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备38所示的化合物中获得的一种白色固体(49％)。
LRMS(m/z)：359(M+1)+。
保持时间：13分钟。
1H-NMRδ(CDC13)：3.78，3.19，3.80和3.82(4s，6H，非对映体)，7.08-7.21(m，4H)，7.27-7.58(m，6H)，8.24(d，J＝6Hz，1H)，8.93(d，J＝4Hz，1H)。
实施例68
8-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备39所示的化合物中获得的一种白色固体(37％)。
LRMS(m/z)：397(M+1)+。
保持时间：14分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.80(s，3H)，7.11-7.22(m，2H)，7.36(d，J＝4Hz，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.70-7.85(m，4H)，8.33(d，J＝8Hz，1H)，8.96(d，J＝4Hz，1H)。
实施例69
8-(2，6-二氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备40所示的化合物中获得的一种白色固体(59％)。
LRMS(m/z)：403(M+1)+。
保持时间：15分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：7.08-7.17(m，2H)，7.41(d，J＝4Hz，1H)，7.48-7.62(m，1H)，7.70-7.86(m，4H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，8.35(d，J＝8Hz，1H)，8.98(d，J＝4Hz，1H)。
实施例70
8-(2，6-二氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备41所示的化合物中获得的一种白色固体(57％)。
LRMS(m/z)：435，437，439(M+1)+。
保持时间：16分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：7.42(d，J＝6Hz，1H)，7.44-7.57(m，3H)，7.73-7.76(m，2H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.80-7.88(m，2H)，8.34(d，J＝8Hz，1H)，8.97(d，J＝6Hz，1H)。
实施例71
8-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例10(90分钟，在115℃)所表述的实验步骤从标题制备39所示的化合物中获得的一种白色固体(43％)。
LRMS(m/z)：480(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.75-1.95(m，2H)，2.00-2.20(m，2H)，2.75-3.00(m，2H)，3.00-3.10(m，1H)，3.15-3.30(m，2H)，3.80(s，3H)，7.08-7.20(m，2H)，7.27(s，1H)，7..34-7.40(m，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.70-7.85(m，4H)，8.30(d，J＝8Hz，1H)。
实施例72
8-(2，6-二氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例10(90分钟，在115℃)所表述的实验步骤从标题制备40所示的化合物中获得的一种白色固体(31％)。
LRMS(m/z)：486(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.74-1.92(m，2H)，1.98-2.08(m，2H)，2.76-2.90(m，2H)，2.97-3.10(m，1H)，3.20-3.30(m，2H)，7.08-7.16(m，2H)，7.31(s，1H)，7.47-7.85(m，6H)，8.32(d，J＝8Hz，1H)。
实施例73
8-(2，6-二氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例10(90分钟，在115℃)所表述的实验步骤从标题制备41所示的化合物中获得的一种白色固体(30％)。
LRMS(m/z)：518，520，522(M+1)+。
保持时间：11分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.64-1.75(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.66-2.80(m，2H)，2.85-3.00(m，1H)，3.10-3.20(m，2H)，7.30(s，1H)，7.38-7.54(m，3H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.70-7.85(m，4H)，8.30(d，J＝8Hz，1H)。
实施例74
8-(2，6-二氟苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备42所示的化合物中获得的一种白色固体(51％)。
LRMS(m/z)：403(M+1)+。
保持时间：16分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：7.09-7.17(m，2H)，7.40(d，J＝4Hz，1H)，7.48-7.60(m，1H)，7.65(d，J＝8Hz，2H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，8.35(d，J＝8Hz，1H)，8.99(d，J＝4Hz，1H)。
实施例75
8-(2，6-二氯苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例15所表述的实验步骤从标题制备43所示的化合物中获得的一种白色固体(64％)。
LRMS(m/z)：435，437，439(M+1)+。
保持时间：16分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：7.41(d，J＝6Hz，1H)，7.46-7.57(m，3H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，8.34(d，J＝8Hz，1H)，8.97(d，J＝4Hz，1H)。
实施例76
8-(2，6-二氟苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例10(90分钟，在115℃)所表述的实验步骤从标题制备42所示的化合物中获得的一种白色固体(68％)。
LRMS(m/z)：486(M+1)+。
保持时间：11分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.62-1.74(m，2H)，1.86-1.95(m，2H)，2.64-2.81(m，2H)，2.85-3.10(m，1H)，3.13-3.22(m，2H)，7.05-7.16(m，2H)，7.29(s，1H)，7.46-7.57(m，1H)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，8.30(d，J＝8Hz，1H)。
实施例77
8-(2，6-二氯苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例10所表述的实验步骤从标题制备43所示的化合物中获得的一种白色固体(40％)(90分钟，在115℃)。
LRMS(m/z)：518，520，522(M+1)+。
保持时间：11分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.62-1.74(m，2H)，1.82-1.95(m，2H)，2.64-2.78(m，2H)，2.85-2.97(m，1H)，3.10-3.18(m，2H)，7.29(s，1H)，7.38-7.54(m，3H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，8.29(d，J＝8Hz，1H)。
实施例78
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺
a)4-[8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-2-基氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将标题制备44d所示的化合物(179mg，0.40mmol)和叔丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯(352mg，1.76mmol)在乙二醇单乙醚(2mL)中的混合物在130℃条件下在密封的试管中加热50小时。将反应冷却，用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水，盐溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，在减压下去除溶剂。残留物通过色谱柱(C-18硅来自沃特
Figure A200780029120D0100090103QIETU
，反相水/乙腈作为洗提液[0.1％v/v缓冲的甲酸]0％-50％)纯化，来得到一种固体的标题所示的化合物(60mg，26％)。
b)8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺
将实施例78a标题所示的化合物(177mg，0.31mmol)和盐酸的二氧杂环乙烷(4M，1mL)溶液的混合物在室温下搅拌90分钟。在减压下去除溶剂并且将残留物在乙酸乙酯(30mL)和一种饱和碳酸氢钠溶液(30mL)之间隔开。有机溶液用盐溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并且在减压下去除溶剂来产出一种固体的标题所示的化合物(67mg，52％)。
LRMS(m/z)：485，487，489(M+1)+。
保持时间：12分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.74-1.85(m，2H)，2.18-2.22(m，2H)，2.68-2.74(m，2H)，3.36-3.40(m，2H)，3.76-3.80(m，1H)，5.16(d，J＝6Hz，1H)，6.78(s，1H)，7.02-7.12(m，2H)，7.25-7.46(m，5H)，8.38(brs，1H)，8.46(d，J＝6Hz，1H)。
实施例79
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺
a)4-[4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶-2-基氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将标题制备45d所示的化合物(200mg，0.50mmol)，叔丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯(110mg，0.55mmol)和二异丙基乙胺(0.18mL，1.01mmol)在乙二醇单乙醚(2.5mL)中的一种混合物，在130℃条件下在密封的试管中加热50小时。将反应冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水，盐溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，在减压下去除溶剂。残留物通过在硅闪光上的色谱柱法用乙酸乙酯/正己烷(10-80％的乙酸乙酯)作为洗提液，来产出一种浅黄色固体的标题所示的化合物(108mg，38％)。
b)4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺
根据在实施例78b所表述的实验步骤从标题实施例79a所示的化合物中获得一种白色固体(86％)。
LRMS(m/z)：453(M+1)+。
保持时间：11分钟。
1H-NMRδ(CD3OD)：1.45(m，2H)，2.06(d，J＝12.6Hz，2H)，2.55-2.63(m，2H)，3.12(d，J＝12.9Hz，2H)3.66-3.70(m，1H)，6.93(s，1H)，7.08-7.26(m，4H)，7.35-7.37(m，1H)，7.51-7.55(m，2H)，8.25(m，1H)。
实施例80
8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺
a)4-[8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-2-基氨基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
根据在实施例78a所表述的实验步骤从标题制备46d所示的化合物中获得。(未加工的)物质通过在硅闪光的色谱柱用乙酸乙酯/正己烷(1:2)作为洗提液来提纯，来产出一种白色固体的标题所示的化合物(35％)。
b)8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺
将实施例80a标题所示的化合物(30mg，0.055mmol)和在二氯甲烷中的三氟乙酸(0.5mL)的混合物，在室温下搅拌2小时。在减压下去除溶剂并且将残留物在乙酸乙酯(30mL)和一种饱和碳酸氢钠溶液(30mL)之间隔开。有机溶液用盐溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并且在减压下去除溶剂来产出一种浅黄色固体的标题所示的化合物(21mg，84％)。
LRMS(m/z)：451，453(M+1)+。
保持时间：11分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2-2.18(m，5H)，2.46-2.63(m，2H)，3.09(d，J＝12.1Hz，2H)，3.64-3.81(m，3H)，4.73(d，J＝7.0Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.99-7.10(m，2H)，7.26-7.48(m，6H)，8.38(d，J＝5.5Hz，1H)。
实施例81
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺
a)4-[4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1，7-萘啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
根据在实施例79a所表述的实验步骤从标题制备47d所示的化合物中获得。(未加工的)物质通过在硅闪光的色谱柱用乙酸乙酯/正己烷(1:3)作为洗提液，来产出一种白色固体的标题所示的化合物(41％)。
b)4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺
根据在实施例78b所表述的实验步骤从标题实施例81a所示的化合物中获得的一种米黄色固体(89％)(反应时间：2小时)。
LRMS(m/z)：431(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.23-1.36(m，2H)，1.97(d，J＝12.4Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.50-2.57(m，2H)，3.03(d，J＝12.4Hz，2H)，3.62-3.71(m，1H)，4.70(d，J＝6.6Hz，1H)，6.68(s，1H)，7-7.10(m，2H)7.20-7.29(m，5H)，7.39-7.41(m，2H)，8.36(d，J＝5.5Hz，1H)。
实施例82
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶
a)4-[8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将标题制备44d所示的化合物(179mg，0.40mmol)和叔丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯(165mg，0.88mmol)在乙二醇单乙醚(2mL)中的混合物在130℃条件下在密封的试管中加热3小时。将反应冷却，用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水，盐溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，在减压下去除溶剂。残留物通过色谱柱(C-18硅来自沃特斯
Figure A200780029120D0041165302QIETU
，反相水/乙腈作为洗提液[0.1％v/v缓冲的甲酸]0％-60％)纯化，来得到一种固体的标题所示的化合物(177mg，77％)。
b)8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶
根据在实施例78b所表述的实验步骤从标题实施例82a所示的化合物中获得的一种米黄色固体(52％)。
LRMS(m/z)：471，473，475(M+1)+。
保持时间：12分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：3.16-3.19(m，4H)，3.84-3.86(m，4H)，7.05-7.13(m，3H)，7.25-7.46(m，5H)，8.52(d，J＝6Hz，1H)。
实施例83
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶
a)4-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
根据在实施例82a所表述的实验步骤从标题制备45d所示的化合物中获得。(未加工的)物质通过在硅闪光的色谱柱用乙酸乙酯/正己烷(8-100％的乙酸乙酯)作为洗提液，来产出一种浅黄色固体的标题所示的化合物(85％)。
b)4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶
根据在实施例78b所表述的实验步骤从标题实施例83a所示的化合物中获得的一种浅黄色固体(81％)(反应时间：2小时)。
LRMS(m/z)：439(M+1)+。
保持时间：11分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.91-2.94(m，4H)，3.57-3.60(m，4H)，3.71(s，1H)，7-7.09(m，6H)，7.30(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，7.37-7.43(m，1H)，8.43(d，J＝5.5Hz，1H)。
实施例84
8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶
a)4-[8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
根据在实施例82a所表述的实验步骤从标题制备46d所示的化合物中获得。(未加工的)物质通过在硅闪光的色谱柱用乙酸乙酯/正己烷(4:1)作为洗提液，来产出一种浅黄色固体的标题所示的化合物(81％)。
b)8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶
根据在实施例78b所表述的实验步骤从标题实施例84a所示的化合物中获得的一种黄色固体(16％)(反应时间：1小时)。
LRMS(m/z)：437，439(M+1)+。
保持时间：11分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.90-2.95(m，4H)，3.55-3.60(m，4H)，6.99-7.12(m，3H)，7.25-7.29(m，1H)，7.35-7.42(m，3H)，7.46-7.56(m，2H)，8.39(d，J＝5.5Hz，1H)。
实施例85
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶
a)4-[4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1，7-萘啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
根据在实施例82a所表述的实验步骤从标题制备47d所示的化合物中获得。(未加工的)物质通过在硅闪光的色谱柱用乙酸乙酯/正己烷(1:3)作为洗提液，来产出一种浅黄色固体的标题所示的化合物(70％)。
b)4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶
根据在实施例78b所表述的实验步骤从标题实施例85a所示的化合物中获得的一种黄色固体(71％)(反应时间：1小时)。
LRMS(m/z)：417(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.20(s，3H)，2.89-2.92(m，4H)，3.54-3.57(m，4H)，7.00-7.10(m，3H)，7.21-7.23(m，1H)，7.26-7.32(m，3H)，7.39-7.45(m，2H)，8.37(d，J＝5.5Hz，1H)。
实施例86
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
a)4-[8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-7-氧-1，7-萘啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将制备48b标题所示的化合物(300mg，0.69mmol)和叔丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯(302mg，1.51mmol)和二异丙基乙胺(194mL，1.51)在乙二醇单乙醚(3.6mL)中的混合物在130℃条件下在密封的试管中加热2小时30分钟。将反应冷却，用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水，盐溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，在减压下去除溶剂。残留物通过色谱柱(C-18硅来自沃特
Figure A200780029120D0104090138QIETU
，反相水/乙腈作为洗提液[0.1％v/v缓冲的甲酸]0％-50％)纯化，来得到一种固体的标题所示的化合物(105mg，25％)。
b)8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
根据在实施例78b所表述的实验步骤从标题实施例86a所示的化合物中获得的一种黄色固体(48％)。
LRMS(m/z)：501，503，505(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.26-1.33(m，2H)，1.94-1.98(m，2H)，2.42-2.50(m，2H)，3.03-3.07(m，2H)，3.51-3.58(m，1H)，4.93(d，J＝6Hz，1H)，6.54(s，1H)，7.02-7.12(m，2H)，7.27-7.49(m，5H)，8.08(d，J＝9Hz，1H)。
实施例87
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
a)4-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-7-氧-1，7-萘啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
根据在实施例78a所表述的实验步骤从标题制备49d所示的化合物中获得(反应时间3小时)。(未加工的)物质通过在硅闪光的色谱柱用乙酸乙酯/正己烷(4:1)作为洗提液，来产出一种标题所示的浅黄色固体的化合物(46％)。
b)4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
根据在实施例78b所表述的实验步骤从标题实施例87a所示的化合物中获得的一种白色固体(74％)(反应时间：1小时)。
LRMS(m/z)：468(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(CD3OD)：1.36-1.43(m，2H)，1.92-1.99(m，2H)，2.15(s，1H)，2.42-2.53(m，2H)，2.99-3.06(m，2H)，3.57-3.66(m，1H)，6.81(s，1H)，7.12-7.23(m，4H)，7.47-7.64(m，3H)，8.09(d，J＝6.6Hz，1H)。
实施例88
4-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
a)4-[8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-7-氧-1，7-萘啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
根据在实施例78a所表述的实验步骤从标题制备50b所示的化合物中获得(反应时间48小时)。(未加工的)物质通过在硅闪光上的色谱柱用乙酸乙酯/正己烷(2:1)作为洗提液，来产出一种标题所示的黄色固体的化合物(39％)。
b)8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
根据在实施例78b所表述的实验步骤从标题实施例88a所示的化合物中获得的一种黄色固体(80％)。
LRMS(m/z)：467，469(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.23-1.28(m，2H)，1.86-1.98(m，2H)，2.45(t，J＝12.1Hz，2H)，2.98-3.05(m，2H，3.46-3.61(m，1H)，4.85(d，J＝6.6Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.98-7.12(m，2H)，7.20-7.25(dd，J＝7.2，2.1Hz，2H)，7.38-7.44(m，3H)，7.52-7.57(m，1H)8.06(d，J＝7.4Hz，1H)。
实施例89
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
a)4-[4-(2，4-二氟苯基)-7-氧-8-(2-甲基苯基)-1，7-萘啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
根据在实施例78a所表述的实验步骤从标题制备51b(59％)所示的化合物中获得的一种米黄色固体(反应时间17小时)。
b)4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
根据在实施例78b所表述的实验步骤从标题实施例89a所示的化合物中获得的一种米黄色固体(56％)(反应时间2小时)。
LRMS(m/z)：447(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.22-1.33(m，2H)，1.83-1.95(m，2H)，2.18(s，3H)，2.45(t，J＝12.1Hz，2H)，3.0(d，J＝12.1Hz，2H)，3.45-3.54(m，1H)，4.81(d，J＝5.5Hz，1H)，6.50(s，1H)，7.01-7.10(m，2H)，7.18-7.21(m，1H)，7.26-7.40(m，6H)，8.05-8.08(m，1H)。
实施例90
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌啶-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
a)4-[8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-7-氧-1，7-萘啶-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
根据在实施例82a所表述的实验步骤从标题制备48b(39％)所示的化合物中获得的一种固体(反应时间1小时30分钟)。
b)8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例78b所表述的实验步骤从标题实施例90a所示的化合物中获得的一种固体(52％)。
LRMS(m/z)：487，489，491(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.85-2.88(m，4H)，3.49-3.52(m，4H)，6.87(s，1H)，7.01-7.11(m，2H)，7.25-7.48(m，5H)，8.06(d，J＝6Hz，1H)。
实施例91
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
a)4-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-7-氧-1，7-萘啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
根据在实施例82a所表述的实验步骤从标题制备49b所示的化合物中获得。(未加工的)物质通过在硅闪光上的色谱柱用乙酸乙酯/正己烷(4∶1)作为洗提液，来产出一种标题所示的米黄色固体的化合物(44％)。
b)4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例78b所表述的实验步骤从标题实施例91a所示的化合物中获得的一种黄色固体(75％)。(反应时间：1小时)。
LRMS(m/z)：454(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.87-2.91(m，4H)，3.53-3.57(m，4H)，6.87(s，1H)，7.03-7.08(m，4H)，7.23-7.25(m，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.42-7.51(m，1H)，8.07(d，J＝7.1Hz，1H)。
实施例92
8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌啶-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
a)4-[8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-7-氧-1，7-萘啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
根据在实施例82a所表述的实验步骤从标题制备50b所示的化合物中获得(反应时间1小时)。(未加工的)物质通过在硅闪光上的色谱柱用乙酸乙酯/正己烷(4:1)作为洗提液，来产出一种标题所示的米黄色泡沫的化合物(82％)。
b)8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例78b所表述的实验步骤从标题实施例92a所示的化合物中获得的一种黄色固体(59％)(反应时间：1小时)。
LRMS(m/z)：452，454(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.88-2.89(m，4H)，3.51-3.52(m，4H)，6.86(s，1H)，7.01-7.12(m，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.41-7.44(m，4H)，7.55-7.59(m，1H)，8.07(d，J＝7.1Hz，1H)。
实施例93
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌啶-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
a)4-[4-(2，4-二氟苯基)-7-氧-8-(2-甲基苯基)-1，7-萘啶-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
根据在实施例82a所表述的实验步骤从标题制备51b所示的化合物中获得(反应时间4小时)。(未加工的)物质通过在硅闪光上的色谱柱用乙酸乙酯/正己烷(40-60％的乙酸乙酯)作为洗提液，来产出一种标题所示的黄色固体的化合物(58％)。
b)4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例78b所表述的实验步骤从标题实施例93a所示的化合物中获得的一种固体(82％)(反应时间：2小时)。
LRMS(m/z)：433(M+1)+。
保持时间：8分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.18(s，3H)，2.85(brs，4H)，3.48(brs，4H)，6.85(s，1H)，7.01-7.10(m，2H)，7.19(d，J＝6.6Hz，1H)，7.27-7.42(m，5H)，8.06(d，J＝7.1Hz，1H)。
实施例94
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶-2胺7-氧化物
根据在实施例86a所表述的实验步骤从标题制备48b所示的化合物中获得的一种固体(22％)。
LRMS(m/z)：571，573，575(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：1.11(s，6H)，1.45(s，6H)，1.90-1.94(m，2H)，2.29-2.38(m，2H)，2.66(s，3H)，4.30-4.35(m，1H)，6.16(d，J＝6Hz，1H)，6.64(s，1H)，7.00-7.10(m，2H)，7.27-7.45(m，5H)，8.07(d，J＝9Hz，1H)。
实施例95
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基氧)-1，7-萘啶7-氧化物
a)4-[8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-2-基氧]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将制备48b标题所示的化合物(308mg，0.70mmol)，叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯(340mg，1.69mmol)，氢氧化钾(79mg，1.41mmol)和1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(74mg，0.28)在甲苯(3mL)中的一种混合物，在110℃条件下在一小瓶中加热3小时。将反应冷却，过滤并通过在硅闪寸上的色谱柱用正己烷/乙酸乙酯(0-100％的乙酸乙酯)作为洗提液，来产出一种固体的标题所示的化合物(172mg，40％)。
b)8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基氧)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例78b所表述的实验步骤从标题实施例95a所示的化合物中获得的一种黄色的固体(37％)。
LRMS(m/z)：502，504，506(M+1)+。
保持时间：10分钟。
1H-NMRδ(CDCl3)：2.02-2.05(m，4H)，2.98-3.00(m，2H)，3.19-3.28(m，2H)，4.91(m，1H)，6.91(s，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.39-7.51(m，5H)，8.25(d，J＝6Hz，1H)，8.50(brs，1H)。
实施例96
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基氧)-1，7-萘啶7-氧化物
a)4-[4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-7-氧-1，7萘啶-2-基氧]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
根据在实施例95a所表述的实验步骤从标题制备49b所示的化合物中获得的一种白色的固体(29％)。
b)4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基氧)-1，7-萘啶7-氧化物
根据在实施例78b所表述的实验步骤从标题实施例96a所示的化合物中获得的一种固体(83％)。(反应时间：1小时)。
LRMS(m/z)：470(M+1)+。
保持时间：9分钟。
1H-NMRδ(CD3OD)：0.87-0.96(m，1H)，1.26-1.32(m，1H)，1.59-1.69(m，2H)，1.96-2.0(m，2H)，2.51-2.58(m，2H)，3.0-3.07(m，2H)，7.10(s，1H)，7.18-7.30(m，4H)，7.55-7.72(m，3H)，8.33(d，J＝7.1Hz，1H)。
组成实施例1
根据以下配方制备50000个胶囊每个含有100mg的8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物(活性组分)：
 
活性组分 5Kg
乳糖一水合物 10Kg
 
二氧化硅胶体 0.1Kg
玉米淀粉 1Kg
硬脂酸镁 0.2Kg
步骤
以上的组分通过一个60目的筛子筛分，装入一种合适的混合器并填充入50000个胶质胶囊。
组成实施例2
根据以下配方制备50000片药片每个含有50mg的8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物(活性组分)：
 
活性组分 2.5Kg
微晶纤维素 1.95Kg
喷雾干燥乳糖 9.95Kg
羧甲基淀粉 0.4Kg
硬脂酰醇富马酸钠 0.1Kg
二氧化硅胶体 0.1Kg
步骤
将所有的粉末通过一种具有0.6mm孔洞的粗筛，接着在适合混合器中混合20分钟并用9mm盘和平的斜刃凸模将其压制成300mg的药片。药片的崩解时间在3分钟左右。

Claims (22)

1.一种分子式(I)的化合物
Figure A200780029120C00021
其中：
R1表示一个卤素原子，一个C1-4烷基基团随意地被一个，两个或三个卤素原子或C1-4烷氧基基团取代。
R2代表一个卤素原子或者一种选自羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷氧基-C1-4烷氧基，吗啉-C1-4烷氧基，C1-4链烷磺胺和C1-4烷氧基-C1-4烷基氨基甲酰的基团。
R3代表一个氢原子或者一个分子式为-L-G1的基团，其中L是选自一种直接的键合，-O-，-S-和-NH-组成的群的连接物，G1是一个选自芳(香)族化合物或非芳(香)族杂环化合物的环状系统，所述环状系统的环随意地被选自卤素原子，氨基，单或二C1-4烷氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基和C3-6环烷基基团中的一个或两个基团所取代。
n是一个从0-4的整数
m是一个从0-4的整数
x有一个为零或者为一的值；
或由此药学上可容许的盐。
2.如权利要求1所述化合物，其特征在于，x的值为1。
3.如权利要求1或2任一项所述的化合物，其特征在于，n为1或2且每个R1独立地代表一个卤素原子或一个C1-4烷基基团。
4.如权利要求3所述化合物，其特征在于，至少一个基团R1在相对碳原子的邻位上，经由该碳原子，苯基基团连接到萘啶原子核上。
5.如权利要求4所述化合物，其特征在于，n为2，且两个基团R1都是卤素原子。
6.如权利要求5所述化合物，其特征在于，两个基团R1选自氯或氟原子。
7.如任一项前述的权利要求所述化合物，其特征在于，m为1或2且每个R2独立地代表一个卤素原子或一个C1-4烷基基团。
8.如权利要求7所述化合物，其特征在于，至少一个基团R2在相对碳原子的邻位上，经由该碳原子，苯基基团连接到萘啶原子核上。
9.如权利要求8所述化合物，其特征在于，m为2且两个基团R2在相对碳原子的邻位上，经由该碳原子，苯基基团连接到萘啶原子核上。
10.如权利要求9所述化合物，其特征在于，两个R2基团都是卤素原子。
11.如权利要求10所述化合物，其特征在于，两个R2基团是相同的且选自氯或氟原子。
12.如任一项前述的权利要求所述的化合物，其特征在于，R3代表一个氢原子或一个分子式为-L-G1的基团，其中L是选自一种选自直接的键合，-O-，-S-和-NH-组成的群的连接物，且G1是选自可随意取代的，含氮的，芳香烃的或非芳香烃的杂环的环状系统。
13.如权利要求12所述化合物，其特征在于，R3代表一个氢原子或一个
Figure A200780029120C00031
基团，所述基团的分子式为
其中
G2是一个选自-CH-和-N-的基团的两者之一，
p和q是独立的0，1或2，
R4代表一个氢原子或直的或枝状的C1-4烷基基团，且
每个R5独立地代表一个氢原子或一个甲基基团。
14.如权利要求13所述化合物，其特征在于，R3代表一个氢原子或一个基团1-叔丁基哌啶-4-基。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为以下之一：
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲苯基)-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶
4-[4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶-8-基]-3-甲基苯酚
8-(1，3-苯并二恶茂基-4-基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲苯基]-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-[2-甲基-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二甲基苯基)-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二甲氧苯基)-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
8-(2氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-[4-(2，4-二氟苯基)-7-氧化物-1，7-萘啶-8-基]-3-甲基苯酚
8-(1，3-苯并二恶茂基-4-基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二甲基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
N-{4-[4-(2，4-二氟苯基)-7-氧化物-1，7-萘啶-8-基]-3-甲基苯基}甲基磺酰胺
8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
4-(2-氯-4-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2-氯苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-1，7-萘啶7-氧化物
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
2-(1-叔丁基哌啶-4-基)-4-(2-氯苯基)-8-(2，6-二氯苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶
8-(2，6-二甲基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶
N-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶-8-基]-3-甲基苯基}甲基磺酰胺
8-(2，6-二氟苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二甲基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
N-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-7-氧化物-1，7萘啶-8-基]-3-甲基苯基}甲基磺酰胺
8-(2-氯苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
4，8-双(2-甲氧基苯基)-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氟苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氟苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2-哌啶-4-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺
8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶
8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-N-哌啶-4-基-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2-氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-2-哌嗪-1-基-1，7-萘啶7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-1，7-萘啶-2-胺7-氧化物
8-(2，6-二氯苯基)-4-(2，4-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基氧基)-1，7-萘啶7-氧化物
4-(2，4-二氟苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(哌啶-4-基氧基)-1，7-萘啶7-氧化物。
16.如权利要求1～15任一项所述的化合物在治疗容易被p38裂原活化蛋白激酶抑制剂改善的病理情况或疾病中的应用。
17.一种药物组合物，包含如权利要求1～15任一项所定义的化合物混合制药学上可接受的稀释液或载剂。
18.如权利要求1～15任一项所定义的化合物在生产用来治疗容易被p38裂原活化蛋白激酶抑制剂改善的病理情况或疾病的药剂中的应用。
19.如权利要求18所述应用，其特征在于，所述病理情况或疾病为风湿性关节炎，缺血再灌注损伤，局灶性脑缺血，急性冠脉综合症，慢性阻塞性肺病，克罗恩病，肠易激综合症，成人呼吸窘迫综合症，骨质疏松症，阿耳茨海默氏病，类风湿性脊椎炎，牛皮癣，动脉硬化，骨关节炎，多发性骨髓瘤。
20.一种用来治疗遭受一种容易被p38裂原活化蛋白激酶抑制剂改善的病理情况或疾病的主体的方法，其特征在于，所述方法包含给予所述主体一有效量的如权利要求1～15任一项所定义的化合物。
21.如权利要求20所述方法，其特征在于，所述病理情况或疾病为风湿性关节炎，缺血再灌注损伤，局灶性脑缺血，急性冠脉综合症，慢性阻塞性肺病，克罗恩病，肠易激综合症，成人呼吸窘迫综合症，骨质疏松症，阿耳茨海默氏病，类风湿性脊椎炎，牛皮癣，动脉硬化，骨关节炎，多发性骨髓瘤。
22.一种组合物产品包含：
(i)如权利要求1～15任一项所述化合物；以及
(ii)另一种化合物选自(1)M3毒蕈碱受体的对抗剂，(2)β2-激动剂，(3)PDE4抑制剂，(4)糖皮质激素，(5)白细胞三烯D4对抗剂，(6)EGFR-激酶抑制剂，(7)A2B腺苷受体的对抗剂，(8)NK1受体对抗剂，(9)CRTh2对抗剂，(10)酪氨酸激酶激酶抑制剂，(11)CCR3对抗剂和(12)VLA-4对抗剂(13)DMARD(疾病调节抗风湿药物)对于同时的、个别的或连续的用途在人体或动物体上的治疗。
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