ES2301380A1 - Nuevos derivados de 1,7-naftiridina. - Google Patents

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Abstract

Nuevos derivados de 1,7-naftiridina. Esta invención se refiere a nuevos inhibidores de proteína quinasa activada por mitógeno p38 que tienen la fórmula general (I) (Ver fórmula) a procedimientos para su preparación; a composiciones farmacéuticas que los contienen; y a su uso en terapia.

Description

\global\parskip0.880000\baselineskip
Nuevos derivados de 1,7-naftiridina.
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38.
Las MAP quinasas son enzimas conservadas evolutivamente que traducen señales de membrana en respuestas de expresión génica. En mamíferos, se pueden distinguir cuatro familias MAPK: las quinasas relacionadas con señales extracelulares (ERK1/2), quinasas de extremo amino terminal Jun (JNK1/2/3), proteínas p38 (alfa, beta, gamma y delta) y ERK5. La regulación de estas proteínas es ejercida por una cascada en tres capas compuesta por MAPK, quinasa de la MAPK y quinasa de la quinasa MAPK.
MAPK p38 se identificó originalmente como la diana de CSAID (fármacos antiinflamatorios supresores de citoquinas), que tienen una función central en la vía de transducción de señales que conduce a la producción de TNF-alfa y otras citoquinas (Lee et al, 1984). p38 se activa por fosforilación en Thr y Tyr por cualquiera de MKK3, MKK4 o MKK6 (Kyriakis and Avruch, 2001) en respuesta a estímulos estresores y proinflamatorios. A su vez, p38 fosforila sus efectores en residuos Ser y Thr, a saber proteína quinasas fosfatasas y factores de transcripción, tales como ATF-2, MEF2, MAPKAPK2, MSK1/2 o MNK1/2. En conjunto esta cascada de activación origina el control de la expresión génica a través de cuatro mecanismos diferentes: activación del factor de transcripción; estabilización de ARNm; traducción del ARNm; y fosforilación de histona en los sitios de unión a NK-kb en cromatina (Shi and Gaestel, 2002; Sacanni et al, 2001).
Existen cuatro isoformas diferentes de p38 codificadas por genes distintos: p38 alfa, beta, gamma y delta, cada una de las cuales muestra un modelo de expresión en tejidos característico. Como se valora por los niveles de ARNm y proteínas (Beardmore et al, 2005; Wang et al, 1997), p38 alfa y beta se expresan de forma ubicua, siendo la expresión de p38 beta más relevante en tejidos del SNC (cerebro, corteza, cerebelo, hipocampo y similares). La expresión de p38 gamma se da de forma más notable en el músculo esquelético mientras que p38 delta se localiza fundamentalmente en el corazón, riñón, pulmón y glándulas suprarrenales. A nivel celular, p38 alfa y delta parecen ser las isoformas más relevantes en células inmunes (monocitos, macrófagos, neutrófilos y linfocitos) (Hale et al, 1999). La inhibición farmacológica con inhibidores específicos de p38 alfa/delta así como los estudios de rastreo génico han indicado que p38 alfa es, de forma más probable, la isoforma que regula las respuestas inflamatorias a través de su substrato cadena abajo MAPKAP-K2 (Kotlyarov et al, 1999). De igual modo, esta isoforma es necesaria en el desarrollo embrionario temprano puesto que ratones con eliminación génica de p38 alfa (p38 alfa EG) murieron en el día 12,5 del desarrollo embrionario debido a insuficiencia placentaria y defectos vasculares (Allen et al, 2000; Tamura et al, 2000; Adams et al, 2000), un fenotipo que también se reproduce en el ratón con EG doble de MKK3/MKK6 (Brancho et al, 2003). Por el contrario, el ratón con eliminación génica de p38 beta, gamma y delta no mostró ninguna deficiencia en el desarrollo (Beardmore et al 2005; Sabio et al, 2005). El ratón con eliminación génica de p38 beta parece responder de igual modo a estímulos proinflamatorios (LPS) que los controles de tipo salvaje, indicando que esta isoforma no tiene una función en la inflamación (Beardmore et al 2005).
La contribución de la vía MAPK p38 a la inflamación se ha estudiado tanto in vivo como in vitro empleando diferentes series químicas de inhibidores de p38 (Pargellis and Regan, 2003; Kumar et al, 2003). La molécula inhibidora usada de forma más extendida, SB203580, es, de hecho, un inhibidor doble p38alfa/beta. La inhibición de p38 abroga la liberación de TNF-alfa así como de otras citoquinas proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6 e IL-8, en PBMC, sangre entera o la línea de células de monocitos humanos THP-1.
En virtud de la implicación de p38 en la producción de TNF alfa, se han ensayado inhibidores de p38 en modelos animales de enfermedades en las que TNF alfa tiene una función patofisiológica. La inhibición de p38 reduce la artritis murina inducida por colágeno y la gravedad de la artritis inducida por adyuvantes en la rata (Pargellis and Regan, 2003). Por otro lado, los inhibidores de p38 también mejoran la resorción ósea en modelos animales de artritis, probablemente debido a la implicación de MAPK p38 en la diferenciación de osteoclastos. La inhibición de p38 atenúa la respuesta inflamatoria en un modelo murino de enfermedad de Crohn y disminuye la producción de TNF alfa en biopsias de pacientes humanos con enfermedad de Crohn (Hollenbach et al 2005; Waetzig et al, 2002). Debido al uso exclusivo de la vía p38 por los neutrófilos, también se ha considerado que p38 es una diana para enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Nick et al, 2002). La inhibición de p38 reduce neutrofilia, citoquinas inflamatorias, MMP-9 y fibrosis en el pulmón (Underwood et al, 2000). En modelos de piel de irradiación, la inhibición de p38 protege la epidermis contra la exposición aguda a radiación ultravioleta bloqueando la apoptosis y las respuestas inflamatorias (Hildesheim et al, 2004). La inhibición de p38 también revierte los efectos hematopoyéticos en la médula ósea de pacientes con síndrome mielodisplásico en los que la sobreproducción de TNF alfa tiene una función patofisiológica (Katsoulidis et al, 2005).
En neoplasias hematopoyéticas, un estudio ha demostrado que los inhibidores de p38 pueden bloquear la proliferación de células de mieloma múltiple inhibiendo la producción de IL-6 y VEGF en células estromales de la médula ósea (Hideshima et al, 2002).
p38 está implicada en mecanismos celulares clave tales como apoptosis, fibrosis e hipertrofia celular que son comunes a patologías cardíacas y vasculares. La inhibición farmacológica de p38 ha demostrado ser útil en la mejoría de lesión por reperfusión isquémica, isquemia focal cerebral, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca crónica y remodelado después de infarto de miocardio (See et al, 2004).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se ha descrito que la inhibición experimental de p38 es eficaz en reducir el dolor en modelos animales de neuropatía que se basan en la expresión de COX-2 y la producción de TNF alfa por células de la glia (Schafers et al, 2003; Jin et al, 2003; Tsuda et al, 2004).
Por tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles en la profilaxis o tratamiento de cualquier enfermedad o trastorno en el que la quinasa de p38 desempeñe una función, incluyendo estados patológicos causados por una producción excesiva o no regulada de citoquinas proinflamatorias, incluyendo, por ejemplo, producción excesiva o no regulada de TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 en un ser humano o en otro animal. La invención se extiende a dicho uso y al uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar dichas enfermedades o trastornos mediados por citoquinas. Además, la invención se extiende a la administración a un ser humano de una cantidad eficaz de un inhibidor de p38 para tratar cualquiera de tales enfermedades o trastornos.
Enfermedades o trastornos en los que la quinasa p38 desempeña una función bien directamente o través de citoquinas proinflamatorias incluyendo las citoquinas TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 incluyen, sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias, trastornos óseos destructivos, trastornos neoplásicos, trastornos neurodegenerativos, enfermedades virales, enfermedades infecciosas, enfermedades cardiovasculares, trastornos relacionados con la angiogénesis y trastornos relacionados con el dolor.
Enfermedades autoinmunes que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, fibromialgia, enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, diabetes, glomerulonefritis, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, trombocitopenia, hepatitis activa crónica autoinmune, miastenia grave o enfermedad de Adison.
Enfermedades inmunes e inflamatorias que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, asma, EPOC, síndrome de dificultad respiratoria, pancreatitis aguda o crónica, enfermedad de injerto frente a huésped, síndrome de Behcet, estados inflamatorios del ojo tales como conjuntivitis y uveitis, psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, sarcoidosis, gota, fiebre, rechazo de trasplantes, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica.
Enfermedades cardiovasculares que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, lesión por reperfusión isquémica, isquemia focal cerebral, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatia, miocarditis, aterosclerosis, vasculitis y reestenosis.
Trastornos destructivos óseos que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, osteoporosis, osteoartritis, y trastornos óseos relacionado con mieloma múltiple.
Trastornos neoplásicos que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos tumores sólidos tales como sarcoma de Kaposi, melanoma metastásico y metástasis hematopoyéticas tales como leucemia mielógena crónica y mieloma múltiple.
Enfermedades neurodegenerativas que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática o enfermedad de Huntington.
Enfermedades virales que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH, infección por virus de Epstein-Barr, retinitis por CMV, Síndrome Respiratorio Agudo Grave o infección por gripe aviar A.
Enfermedades infecciosas que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia por gramnegativos, síndrome de choque tóxico, Shigellosis o malaria cerebral.
Trastornos relacionados con la angiogénesis que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos hemangiomas, neovascularización ocular, degeneración macular o retinopatía diabética.
Trastornos relacionados con el dolor que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos dolor neuropatíco (tal como neuropatía diabética, neuralgia postherpética o del trigémino), dolor relacionado con el cáncer, dolor crónico (tal como síndrome de dolor lumbar) y dolor inflamatorio.
Otras enfermedades o trastornos que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos síndromes mielodisplásico, caquexia, endometriosis, lesiones cutáneas agudas tales como quemaduras solares y cicatrización de heridas.
A la vista de los efectos fisiológicos mediados por la inhibición de la proteína quinasa activada por mitógeno p38, se han descrito varios compuestos recientemente para el tratamiento o prevención de artritis reumatoide, lesión por reperfusión isquémica, isquemia focal cerebral, síndrome agudo coronario, EPOC, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, espondilitis reumatoide, psoriasis, aterosclerosis, osteoartritis, mieloma múltiple. Véanse por ejemplo, los documentos WO 99/01449, WO 00/63204, WO 01/01986, WO 01/29042, WO 02/046184, WO 02/058695, WO 02/072576, WO 02/072579, WO 03/008413, WO 03/033502, WO 03/087087, WO 03/097062, WO 03/103590, WO 2004/010995, WO 2004/014900, WO 2004/020438, WO 2004/020440, WO 2005/018624, WO 2005/032551, WO 2005/073219.
Se ha encontrado que ciertos derivados de 1,7-naftiridina son nuevos inhibidores potentes de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 y, por tanto, se pueden usar en el tratamiento o prevención de estas enfermedades.
Otros objetos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados patológicos o enfermedades susceptibles de mejoría mediante la inhibición de la proteína quinasa activada por mitógeno p38; y procedimientos de tratamiento de estados patológicos o enfermedades susceptibles de mejoría mediante la inhibición de proteína quinasa activada por mitógeno p38 que comprenden la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesita dicho tratamiento.
Así, la presente invención se refiere a nuevos derivados de 1,7-naftiridina de fórmula (I) en la que:
2
\quad
R^{1} representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno o grupo alcoxi C_{1-4}.
\quad
R^{2} representa un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (alquil C_{1-4})tio, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, morfolin-alcoxi C_{1-4}, alcano C_{1-4} sulfonamida y alcoxi C_{1-4}-(alquil C_{1-4})carbamoilo.
\quad
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -L-G^{1}, en el que L es un enlazador seleccionado del grupo consistente en un enlace directo, -O-, -S- y -NH- y G^{1} es un sistema de anillo seleccionado de heterociclos aromáticos y no aromáticos, estando dichos ciclos opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de átomos de halógeno, grupos amino, grupos mono- o di(alquil C_{1-4})amino, grupos alquilo C_{1-4}, grupos alcoxi C_{1-4} y grupos cicloalquilo C_{3-6}.
\quad
n es un número entero de 0 a 4
\quad
m es un número entero de 0 a 4
\quad
x tiene el valor de cero o uno;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Con el fin de evitar confusión alguna, se aclarará que en la fórmula anterior, cuando x tiene el valor de cero, los compuestos de fórmula (I) son 1,7-naftiridinas y cuando x tiene el valor de uno, los compuestos son 7-óxidos de 1,7-naftiridina.
Tal y como se usa en la presente memoria el término alquilo inferior incluye radicales lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 8, con preferencia de 1 a 6 y, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes en dichos grupos alquilo se seleccionan de átomos de halógeno.
Ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término alcoxi inferior incluye radicales que contienen oxi lineales o ramificados opcionalmente sustituidos, teniendo cada uno porciones alquilo de 1 a 8, con preferencia de 1 a 6 y, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes en dichos grupos alcoxi se seleccionan de átomos de halógeno.
Radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término (alquil inferior)tio incluye radicales que contienen radicales alquilo lineales o ramificados opcionalmente sustituidos de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes en dichos grupos alquiltio se seleccionan de átomos de halógeno.
Radicales alquiltio opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o 2-hidroxipropiltio.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término monoalquilamino incluye radicales que contienen radicales alquilo lineales o ramificados opcionalmente sustituidos de 1 a 8 átomos de carbono unidos a un radical -NH-divalente. Radicales monoalquilamino más preferidos son radicales "mono(alquil inferior)amino" que tienen de 1 a 6, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Radicales monoalquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino y t-butilamino.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término dialquilamino incluye radicales que contienen átomos de nitrógeno trivalente con dos radicales alquilo lineales o ramificados opcionalmente sustituidos de 1 a 8 átomos de carbono unidos a los mismos. Radicales dialquilamino más preferidos son radicales "di(alquil inferior)amino" que tienen de 1 a 6, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono en cada radical alquilo.
Radicales dialquilamino opcionalmente sustituidos preferidos incluyen dimetilamino, dietilamino, metil(etil)amino, di(n-propil)amino, n-propil(metil)amino, n-propil(etil)amino, di(i-propil)amino, i-propil(metil)amino, i-propil(etil)amino, di(n-butil)amino, n-butil(metil)amino, n-butil(etil)amino, n-butil(i-propil)amino, di(sec-butil)amino, sec-butil(metil)amino, sec-butil(etil)amino, sec-butil(n-propil)amino, sec-butil(i-propil)amino, di(t-butil)amino, t-butil(metil)amino, t-butil(etil)amino, t-butil(n-propil)amino, t-butil(i-propil)amino.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término grupo cíclico incluye, a no ser que se indique de otro modo, radicales carbocíclicos y heterocíclicos. Los radicales cíclicos pueden contener uno o más anillos. Los radicales carbocíclicos pueden ser aromáticos o alicíclicos, por ejemplo radicales cicloalquilo. Los radicales heterocíclicos también incluyen radicales heteroarilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término cicloalquilo incluye radicales carbocíclicos saturados y, a no ser que se indique de otro modo, un radical cicloalquilo tiene de forma típica de 3 a 6 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Preferiblemente es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Cuando un radical cicloalquilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término grupo aromático incluye de forma típica un sistema de anillo aromático de 5 a 14 miembros tal como un anillo de 5 6 6 miembros que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cuando no hay heteroátomos presentes el radical se denomina radical arilo y cuando está presente al menos un heteroátomo se denomina radical heteroarilo. El radical aromático puede ser monocíclico tal como fenilo o piridilo o policíclico, tal como naftilo o quinolilo. Cuando un radical o resto aromático tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término radical arilo incluye de forma típica un radical arilo monocíclico o policíclico C_{5}-C_{14} tal como fenilo o naftilo, antranilo fenantrilo. Se prefiere fenilo. Cuando un radical arilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término radical heteroarilo (también denominado heterociclo aromático) incluye de forma típica un sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un único anillo o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo.
Ejemplos incluyen radiales piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo, pteridinilo y pirazolilo. Se prefieren los radicales piridilo, tienilo, furanilo, piridazinilo, pirimidinilo y quinolilo.
Cuando un radical heteroarilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término grupo heterocíclico no aromático incluye de forma típica un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10} saturado o no saturado no aromático tal como un radical de 5, 6 ó 7 miembros en el que uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 de los átomos de carbono, preferiblemente 1 ó 2 de los átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Se prefieren los radicales heterociclilo saturados. Un radical heterocíclico puede ser un anillo único o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo. Cuando un radical heterociclilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
Ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo, isocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, azaridinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo y 3-aza-tetrahidrofuranilo. Cuando un radical heterociclilo tiene 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
Tal y como se usa en la presente memoria, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes, por lo que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están reemplazados por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o distinto.
Cuando los heterociclos aromáticos o no aromáticos están sustituidos, se prefiere que los sustituyentes se seleccionen del grupo consistente en átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4}, grupos alcoxi C_{1-4} y grupos trifluorometilo.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término átomo de halógeno incluye átomos de cloro, flúor, bromo o yodo, de forma típica un átomo de flúor, cloro o bromo, lo más preferible cloro o flúor. El término halo cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término sal farmacéuticamente aceptable incluye sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen los ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) y de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas de acuerdo con la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que un equivalente de un anión (X-) está asociado con la carga positiva del átomo de N. X- puede ser un anión de diversos ácidos minerales tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico tal como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X- es, con preferencia un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Más preferiblemente X- es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.
Tal y como se usa en la presente memoria, un N-óxido se forma a partir de las aminas o iminas básicas terciarias presentes en la molécula, usando un agente oxidante conveniente.
En una realización de la presente invención, los compuestos son 7-óxidos de 1,7-naftiridina, es decir, compuestos de fórmula (I) en la que x tiene un valor de 1.
En otra realización de la presente invención n es 1 ó 2 y cada R^{1} representa independientemente un átomo de halógeno o un gupo alquilo C_{1-4}. En una realización más específica al menos un grupo R^{1} está en una posición orto con respecto al átomo de carbono a través del cual está unido el grupo fenilo al núcleo de naftiridina. En una realización todavía más específica n es 2, y ambos grupos R^{1} son átomos de halógeno, seleccionados preferiblemente de átomos de cloro o flúor.
En otra realización de la presente invención m es 1 ó 2 y cada R^{2} representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4}. En una realización más específica al menos un grupo R^{2} está en una posición orto con respecto al átomo de carbono a través del cual está unido el grupo fenilo al núcleo de naftiridina. En una realización todavía más específica m es 2 y los dos grupos R^{2} están en una posición orto con respecto al átomo de carbono a través del cual está unido el grupo fenilo al núcleo de naftiridina. En otra realización todavía más preferida, ambos grupos R^{2} son átomos de halógeno, seleccionados preferiblemente de átomos de cloro o flúor.
En otra realización de la presente invención R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -L-G^{1} en el que L es un enlazador seleccionado del grupo consistente en un enlace directo, -O-, -S- y -NH- y G^{1} es un sistema de anillo seleccionado de heterociclos aromáticos o no aromáticos que contienen nitrógeno opcionalmente sustituidos.
En una realización más específica de la presente invención R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula
3
en la que
G^{2} es un grupo seleccionado de -CH- y -N-
p y q son independientemente 0, 1 ó 2,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, y
cada R^{5} representa independientemente un átomo de hidrógeno un grupo metilo.
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En una realización todavía más específica de la presente invención R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo 1-terc-butilpiperidin-4-ilo.
Compuestos individuales particulares de la invención incluyen:
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
4-[4-(2,4-Difluorofenil)-1,7-naftiridin-8-il]-3-metilfenol
8-(1,3-Benzodioxol-4-il)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-[4-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil]-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-[2-metil-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-dimetilfenil)-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-dimetoxifenil)-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
8-(2-Clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-fluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
8-(2,6-Diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
4-[4-(2,4-Difluorofenil)-7-óxido-1,7-naftiridin-8-il]-3-metilfenol
7-Óxido de 8-(1,3-benzodioxol-4-il)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-dimetilfenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-dimetoxifenil)-1,7-naftiridina
N-{4-[4-(2,4-Difluorofenil)-7-óxido-1,7-naftiridin-8-il]-3-metilfenil}metanosulfonamida
7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-fluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-fluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-(piperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2-clorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridina
4-(2-Clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
4-(2-Clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2-clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridina
8-(2,6-Difluorofenil)-4-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
8-(2,6-Dimetilfenil)-4-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
N-{4-[4-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridin-8-il]-3-metilfenil}metanosulfonamida
7-Óxido de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-dimetilfenil)-4-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
N-{4-[4-(2-metoxifenil)-7-óxido-1,7-naftiridin-8-il]-3-metilfenil}metanosulfonamida
7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4,8-bis(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2-metoxifenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-difluorofenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2-metoxifenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-Difluorofenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-Diclorofenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-Difluorofenil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-difluorofenil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
8-(2,6-Diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
8-(2-Clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
8-(2,6-Diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1, 7-naftiridina
4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-1, 7-naftiridin-2-amina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-(piperidin-4-iloxi)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(piperidin-4-iloxi)-1,7-naftiridina
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Son de especial interés:
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-(piperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2-clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(piperidin-4-iloxi)-1,7-naftiridina
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De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se preparan compuestos de fórmula general (I) en la que R^{3} es un átomo de hidrógeno siguiendo el esquema de síntesis ilustrado en la Figura 1.
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La reacción de 3-aminopiridina (XI) con un cloruro de ácido (XII) tal como cloruro de pivaloilo en presencia de una base como trietilamina o diisopropiletilamina, usando un disolvente halogenado como diclorometano o un disolvente éter como dioxano a una temperatura de 0°C a 110°C proporciona el compuesto (IX).
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden obtener por litiación de los compuestos de fórmula (IX) con una solución de BuLi en hexanos, posiblemente en presencia de un codisolvente común tal como N,N,N',N'-tetrametiletano-1,2-diamina y posterior adición de los aldehídos correspondientes de fórmula (X) a una temperatura de -78°C a temperatura ambiente.
La oxidación del compuesto alcohol (VIII) con un agente oxidante tal como dióxido de manganeso, peryodinado de Des-Martin, perrutenato de tetrapropil-amonio o clorocromato de piridinio, preferiblemente con dióxido de manganeso en un disolvente halogenado tal como cloroformo a una temperatura de temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullición del disolvente proporciona los compuestos de fórmula (VII).
La posterior hidrólisis del grupo pivalamida en los compuestos de fórmula (VII) en condiciones ácidas tal como tratamiento con HCl 5N usando un disolvente miscible con agua tal como etanol a una temperatura de 100°C a 150°C proporciona la aminopiridina de fórmula (VI).
La posterior oxidación de la aminopiridina de fórmula (VI) con un agente oxidante tal como Oxone®, monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado, peróxido de hidrógeno o ácido meta-cloroperbenzoico, con preferencia ácido meta-cloroperbenzoico en un disolvente halogenado tal como diclorometano y a temperatura de 0°C a la temperatura de ebullición del disolvente, proporciona el N-óxido de piridina de fórmula (V).
El intermedio de fórmula (III) se puede obtener haciendo reaccionar el N-óxido de piridina de fórmula (V) con oxibromuro de fósforo puro o en un disolvente halogenado tal como diclorometano a una temperatura de 60°C a 140°C.
Los compuestos de fórmula (IIa) se pueden obtener por acoplamiento de un derivado bromo de fórmula (III) con los ácidos bóricos o boratos correspondientes de fórmula (IV) usando reacciones de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457). Estas reacciones se pueden catalizar por un catalizador de paladio tal como complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0), bis(trifenilfosfina)paladio(II) cloruro o tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) en un disolvente orgánico aprótico tal como dioxano, tolueno, DMF o 1,2-dimetoxietano y en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato sódico o fosfato de potasio a una temperatura de 80°C a 140°C.
El átomo de nitrógeno del anillo de piridina en los compuestos de fórmula (IIa), cuando los grupos R^{1} y R^{2} se seleccionan de grupos alquilo, grupos alcoxi, grupos hidroxi, halógeno, grupos ácido carboxílico, grupos amida que no contienen cadenas aminoalquilo, se puede oxidar con un agente oxidante tal como Oxone®, monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado, peróxido de hidrógeno o ácido meta-cloroperbenzoico, con preferencia con ácido meta-cloroperbenzoico en un disolvente halogenado tal como diclorometano, a una temperatura de 0°C a la temperatura de ebullición del disolvente, proporcionando los óxidos de piridina de fórmula (IIb).
En el caso particular en el que m es 2 y los grupos R^{2} están ambos en la posición orto y se seleccionan de grupos alquilo, grupos alcoxi o halógeno, el bromoderivado de fórmula (III) se puede acoplar con el ácido bórico o borato correspondiente por una reacción de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457) usando un catalizador de paladio tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) en presencia de un ligando tal como 2-(diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1-1'-bifenilo (S-PHOS) y una base tal como fosfato potásico, y en un disolvente tal como tolueno a una temperatura de 80°C a 140°C, proporcionando el compuesto fórmula (IIa).
En el caso particular en el que m es 2 y los dos grupos R^{2} son átomos de flúor, el bromoderivado (III) se puede acoplar con el correspondiente 1,3-difluorobenceno por una reacción de Negishi (Negishi, E.-I.; Baba, S. J. Chem. Soc., Chem Commun. 1976, 596) proporcionando el compuesto (IIa). En esta reacción, la primera etapa es la litiación de 1,3-difluorobenceno por tratamiento con una base tal como BuLi a -78°C usando THF como disolvente, después de lo cual se lleva a cabo una etapa de trans'metalación por tratamiento del derivado de organolitio correspondiente con dicloruro de zinc a -50°C y, finalmente, se acopla el organozinc resultante con el bromoderivado de fórmula (III) usando un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) a una temperatura de temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) se pueden obtener ventajosamente por una ciclación modificada de Friedländer catalizada por ácido (Cheng, C.C.; Yan, S.J. Org. Recat. 1982, 28, 37) de la 3-amino-4-oxo-piridina (IIa) correspondiente o de su N-óxido (IIb) y acetaldehído en ácido acético como disolvente a una temperatura de 80°C a 140°C en un recipiente herméticamente cerrado en condiciones de irradiación.
En el caso particular en el que R^{3} es un grupo de fórmula -L-G^{1} en el que L representa un enlace directo y G^{1} representa un grupo piperidinilo, no sustituido o sustituido con grupos alquilo, se puede usar el esquema de síntesis de la Figura 2 mostrado más adelante.
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Los compuestos de fórmula (IIa) y (IIb) se hacen reaccionar con metil cetona (XIII) en presencia de un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido perclórico en un disolvente orgánico aprótico tal como tolueno o xilenos en presencia de un agente de secado tal como sulfato de magnesio o sulfato sódico a una temperatura de 80°C a 140°C proporcionando, respectivamente, los compuestos de fórmula (Ic) y (Id).
El compuesto (Ie) se puede obtener por reacción de (Id) con agentes metilantes tales como yoduro de metilo o sulfato de metilo en un disolvente orgánico tal como acetona o etil metil cetona a una temperatura de temperatura ambiente a 140°C. El compuesto (Ie) también se puede obtener a partir del derivado de piperidina (Id) correspondiente usando formaldehído en un disolvente tal como ácido fórmico a una temperatura de temperatura ambiente a 140°C.
El compuesto (If) se puede obtener por reacción de (Id) con agentes alquilantes tales como 2-bromopropano o 2-yodopropano en un disolvente orgánico aprótico tal como dioxano, tolueno, DMF o 1,2-dimetoxietano y en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato potásico, carbonato sódico o fosfato potásico a una temperatura de temperatura ambiente a 140°C.
En el caso particular en el que L es un enlace directo y G^{1} es un anillo heterociclico no aromático, se puede usar el esquema de síntesis de la Figura 3 mostrado a continuación.
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Se puede hacer reaccionar 3-amino-4-oxo-piridina (IIa) o su N-óxido (IIb) con metil cetona (XIV) en presencia de un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido perclórico en un disolvente orgánico aprótico tal como tolueno o xilenos en presencia de un agente de secado tal como sulfato de magnesio o sulfato sódico anhidro a una temperatura de 80°C a 140°C proporcionando, respectivamente, los compuestos de fórmula (Ig) y (Ih).
La presente invención también proporciona un procedimiento, siguiendo el esquema de síntesis ilustrado en la Figura 4, para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que bien (a) L se selecciona del grupo consistente en -O-, -S- y -NH-, (b) L es un enlace directo y G^{1} comprende un heteroátomo básico unido al enlazador L, tal como 4-aminopiperidina, 4-hidroxipiperidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, N,N-dimetiletilendiamina, 3-aminopirrolidina y similares o (c) L es un enlace directo y G^{1} es un heterociclo aromático.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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La reacción de 3-aminopiridina (IIa) con un cloruro de acilo (XII) tal como cloruro de pivaloilo en presencia de una base como trietilamina o diisopropiletilamina, usando un disolvente halogenado como diclorometano o un disolvente éter como dioxano a una temperatura de 0°C a 110°C proporciona el compuesto (XXI).
Los compuestos de fórmula (XX) se pueden obtener por adición del enolato de litio de un acetato de alquilo tal como acetato de terc-butilo al compuesto intermedio (XXI) en un disolvente tal como THF a una temperatura de -78°C a temperatura ambiente. Los enolatos de litio se pueden obtener por procedimientos bien conocidos en la bibliografía usando una base tal como LDA.
La reacción de compuestos (XX) con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como HCl 3M a una temperatura de temperatura ambiente a 150°C dio naftiridonas (XVII) después de la reacción de ciclación intramolecular.
El tratamiento de naftiridonas (XVII) con un reactivo de halogenación tal como oxicloruro de fósforo puro o en un disolvente halogenado a una temperatura de temperatura ambiente a 150°C proporcionó cloronaftiridinas (XV).
Cuando bien (a) L se selecciona del grupo consistente en -O-, -S- y -NH-, (b) L es un enlace directo y G^{1} comprende un heteroátomo básico unido al enlazador L, tal como 4-aminopiperidina, 4-hidroxipiperidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, N,N-dimetiletilendiamina, 3-aminopirrolidina y similares, la reacción de compuestos (XV) con compuestos de fórmula (XVI) en disolvente próticos tales como 2-etoxietanol o en disolventes apróticos tales como tolueno, en presencia o no de una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina, carbonato de cesio, carbonato potásico, carbonato sódico o fosfato potásico a una temperatura de temperatura ambiente a 160°C dio naftiridinas (Ii).
Cuando L es un enlace directo y G^{1} es un heterociclo aromático, las cloronaftiridinas (XV) se pueden acoplar con el ácido bórico o borato correspondiente por reacción de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem Rev. 1995, 95, 2457) proporcionando los compuestos de fórmula (Ik). Estas reacciones pueden estar catalizadas por un catalizador de paladio como complejo de [1,1'-bis(difenil-fosfino)-ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1), tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio(0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) o tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) en un disolvente orgánico aprótico tal como dioxano, tolueno, DMF o 1,2-dimetoxietano y en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato sódico o fosfato potásico a una temperatura de 80°C a 140°C.
Por otro lado, es posible hacer reaccionar naftiridinona (XVII) con un agente oxidante tal como Oxone®, monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado, peróxido de hidrógeno o ácido meta-cloroperbenzoico, con preferencia con ácido meta-cloroperbenzoico en un disolvente halogenado tal como diclorometano y una temperatura de 0°C a la temperatura de ebullición del disolvente, con el fin de obtener compuestos de fórmula (XIX).
El tratamiento de naftiridonas (XIX) con un reactivo halogenante tal como oxicloruro de fósforo puro o en un disolvente halogenado a una temperatura de temperatura ambiente a 150°C proporcionó compuestos de fórmula (XVIII).
Cuando bien (a) L se selecciona del grupo consistente en -O-, -S- y -NH-, (b) L es un enlace directo y G^{1} comprende un heteroátomo básico unido al enlazador L, tal como 4-aminopiperidina, 4-hidroxipiperidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, N,N-dimetiletilendiamina, 3-aminopirrolidina y similares, la reacción de compuestos (XVIII) con compuestos de fórmula (XVI) en disolventes próticos tales como 2-etoxietanol o en disolventes apróticos tales como tolueno, en presencia o no de una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina, carbonato de cesio, carbonato potásico, carbonato sódico o fosfato potásico a una temperatura de temperatura ambiente a 160°C dio N-óxido de naftiridina (Ij).
Cuando L es un enlace directo y G^{1} es un heterociclo aromático, los N-óxidos de cloronaftiridina (XVIII) se pueden acoplar con el ácido bórico o borato correspondiente por reacción de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem Rev. 1995, 95, 2457) proporcionando los compuestos de fórmula (Im). Estas reacciones pueden estar catalizadas por un catalizador de paladio tal como complejo de [1,1'-bis(difenil-fosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1), tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio(0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) o tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) en un disolvente orgánico aprótico tal como dioxano, tolueno, DMF o 1,2-dimetoxietano y en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato sódico o fosfato potásico a una temperatura de 80°C a 140°C.
El intermedio metil cetona (XIII) se puede obtener siguiendo el esquema de síntesis de la Figura 5 mostrado a continuación.
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El compuesto ácido de fórmula (XXIII) se hace reaccionar con hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de un reactivo de amidación tal como hexafluorfosfato de 2-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluorborato de 2-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) y una base orgánica tal como diisopropiletilamina o trietilamina en un disolvente orgánico aprótico tal como DMF o acetonitrilo a temperatura ambiente proporcionando el compuesto de fórmula (XXII).
El intermedio de fórmula (XIII) se puede obtener haciendo reaccionar la amida de fórmula (XXII) con reactivos organometálicos tales como cloruro de metil magnesio, bromuro de metil magnesio o metil litio en un disolvente inerte tal como diclorometano, éter dietílico o tetrahidrofurano, a una temperatura de -20°C a la temperatura de ebullición del disolvente.
El intermedio metil cetona (XIV) se puede obtener siguiendo el esquema de síntesis de la Figura 6 mostrado a continuación.
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El compuesto (XXIV) se puede obtener por reacción del intermedio (XXV) (Amato, J.S.; Chung, J.Y.L.; Cvetovich, R.J.; Gong, X.; McLaughlin, M. and Reamer, R.A. J.Org.Chem. 2005, 70, 1930) con isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo (TOSMIC) en un disolvente orgánico aprótico tal como dioxano, tolueno, DMF o 1,2-dimetoxietano y en presencia de una base tal como terc-butóxido potásico o etóxido sódico a una temperatura de 0°C a la temperatura de ebullición del disolvente.
El intermedio de fórmula (XIV) se puede obtener haciendo reaccionar el nitrilo de fórmula (XXIV) con reactivos organometálicos tales como cloruro de metil magnesio, bromuro de metil magnesio o metil litio en un disolvente inerte tal como diclorometano, éter dietílico o THF, a una temperatura de -20°C a la temperatura de ebullición del disolvente.
Los derivados de 1,7-naftiridina de fórmula (I) se pueden convertir en sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables por procedimientos conocidos per se. Sales preferidas son sales de adición de ácidos que pueden obtenerse por tratamiento de ácidos orgánicos o inorgáicos tales como ácido fumárico, tartárico, succínico o clorhídrico.
Ensayos biológicos Ensayo de inhibición
El ensayo de actividad enzimática se realizó en placas de microvaloración de 96 pocillos (Corning, número de catálogo n° 3686) usando un volumen total de 50 \mul de un tampón de ensayo compuesto por HEPES 50 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, Na_{3}VO_{4} 1,75 mM. Se preincubaron diversas concentraciones del compuesto de ensayo o controles con vehículo durante una hora con 0,055 \mug/ml de la enzima p38alfa (SAPKa) humana (obtenida de la University of Dundee). La reacción se inició mediante la adición de sustrato ATF2 biotinilado y ATP en concentraciones aproximadas a sus valores Km (concentración final 0,62 \muM y 60 \muM respectivamente) y tuvo lugar durante una hora a 25°C. La adición de los reactivos de detección, estreptavidina -XL665 y anticuerpo anti-fosforesiduo acoplado a criptato de europio, provocó la yuxtaposición del criptato y el fluoróforo de XL665, dando lugar a una transferencia de energía por fluorescencia (FRET). La intensidad de la FRET depende de la cantidad de anticuerpo criptato ligada, que es proporcional al grado de fosforilación del sustrato. La intensidad de FRET se midió usando el espectrofluorómetro Victor 2V. Los datos se analizaron por regresión no lineal (ecuación de Hill) para generar una curva dosis-respuesta. El valor de CI_{50} calculado es la concentración del compuesto de ensayo que causa una reducción del 50% en la intensidad máxima de FRET.
Ensayo funcional
La actividad de los compuestos para inhibir la producción de TNF\alpha se midió en un ensayo celular usando la línea de células de monocitos humanos THP-1. Para este propósito, se sembraron 2x10^{5} células/pocillo en placas de 96 pocillos de fondo redondo tratadas con cultivo de tejidos en RPMI (que contenía FCS al 10%, L-Gln 2 mM, tampón Hepes 10 mM, piruvato sódico 1 mM, glucosa 4,5 g/l, HNaCO_{3} 1,5 g/l y beta-mercaptoetanol 50 \muM), junto con compuestos en la concentración de ensayo deseada y LPS (Sigma, L2630) a una concentración final de 10 \mug/ml. Los compuestos se resuspendieron en DMSO al 100% a una concentración de 1 mM y se valoraron en diluciones 10x en medio. Los controles incluían células estimuladas solas y células estimuladas tratadas con la mayor concentración de vehículo compuesto (DMSO al 1%). Las células se incubaron durante 5 horas a 37°C en una atmósfera de CO_{2} al 5%. Se recuperó el sobrenadante celular por centrifugación y se diluyó a la quinta parte antes del ensayo ELISA de TNF\alpha humano convencional (RnD systems).
Los datos se analizaron por regresión no lineal (ecuación de Hill) para generar una curva dosis-respuesta. El valor de CI_{50} calculado es la concentración del compuesto de ensayo que causa una reducción del 50% en la producción máxima de TNF\alpha.
La Tabla 1 muestra las actividades en el ensayo THP-1 de algunos compuestos de la presente invención.
TABLA 1
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De la Tabla 1 se puede apreciar que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38. Los derivados de naftiridina preferidos de la invención poseen un valor de CI_{50} de la inhibición de p38\alpha menor que 1 \muM, con preferencia menor que 100 nM, más preferible menor que 10 nM y, lo más preferible, menor que 1 nM.
Los derivados de naftiridina de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades conocidas por su susceptibilidad a mejorar por la inhibición de la proteína quinasa activada por mitógeno p38. Tales enfermedades son, por ejemplo, artritis reumatoide, lesión por reperfusión isquémica, isquemia focal cerebral, síndrome agudo coronario, EPOC, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, espondilitis reumatoide, psoriasis, aterosclerosis, osteoartritis o mieloma múltiple.
Por consiguiente, los derivados de 1,7-naftiridina de la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o sus sales se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de trastornos del cuerpo humano o de animales que comprende administrar a un sujeto que requiere dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado de 1,7-naftiridina de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de naftiridina de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender 0,001% a 99% en peso, con preferencia 0,01% a 90% en peso de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación o de si se realiza una dilución adicional antes de la aplicación.
Los diluyentes que se pueden usar en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente de 2 a 500 mg de ingrediente activo o la cantidad equivalente de una de sus sales.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención son bien conocidos per se y los excipientes reales usados dependen, entre otras cosas, del procedimiento deseado para administrar las composiciones.
Los derivados de 1,7-naftiridina de la invención también se pueden combinar con otros compuestos activos en el tratamiento de enfermedades conocidas por ser susceptibles de mejoría por el tratamiento con un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógeno p38.
Las combinaciones de la invención pueden comprender opcionalmente una o más sustancias activas que se conocen por ser útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios o inflamatorios, tales como antagonistas muscarínicos M3, agonistas \beta2, inhibidores de PDE4, corticoesteroides o glucocorticoides, antagonistas de CysLT1 y/o CysLT2 (también conocidos como antagonistas del leucotrieno D4), inhibidores de egfr-quinasa, antagonistas del receptor de adenosina A2b, antagonistas del receptor NK1, antagonistas de CRTh2, inhibidores de syk quinasa, antagonistas de CCR3, antagonistas de VLA-4 y fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) tales como metotrexato.
Cuando los derivados de 1,7-naftiridina de la invención se usan para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico, fibrosis pulmonar, enfisema, puede ser ventajoso usar los mismos combinados con otros compuestos activos conocidos por ser útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como (1) antagonistas de receptores muscarínicos M3, (2) agonistas \beta2, (3) inhibidores de PDE4, (4) corticoesteroides, (5) antagonistas de CysLT1 y/o CysLT2, (6) inhibidores de egfr-quinasa, (7) antagonistas de A2B, (8) agonistas de receptor NK1, (9) antagonistas de CRTh2, (10) inhibidores de syk quinasa, (11) antagonistas de CCR3, (12) antagonistas de VLA-4 y (13) fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad tales como metotrexato.
Cuando los derivados de 1,7-naftiridina de la invención se usan para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, fibromialgia, enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, diabetes, glomerulonefritis, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, anemia hemolítica, gastritis autoinmune, neotropenia autoinmune, trombocitopenia, hepatitis activa crónica autoinmune, miastenia grave, enfermedad de Adison, puede ser ventajoso usar los mismos en combinación con otros compuestos activos conocidos por ser útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como inhibidores de PDE4, antagonistas de CysLT1 y/o CysLT2, inhibidores de egfr-quinasa, antagonistas de A2b, agonistas de receptor NK1, antagonistas de CCR3, antagonistas de VLA-4 y fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD).
Ejemplos de antagonistas de M3 adecuados (anticolinérgicos) que se pueden combinar con los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son sales de totropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio, revatropato, espatropato, sales 3-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, sales 1-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, sales éster endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ílico del ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3-carboxílico (DAU-5884), 3-(4-bencilpiperazin-1-il)-1-ciclobutil-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-ona (NPC-14695), N-[1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2(R)-[3,3-difluoro-1(R)-ciclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida (J-104135), 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-N-[1-[4(S)-metilhexil]piperidin-4-il]-2-fenilacetamida (J-106366), 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-N-[1-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidinil]-2-fenilacetamida (J-104129), 1-[4-(2-aminoetil)piperidin-1-il]-2(R)-[3,3-difluorociclopent-1(R)-il]-2-hidroxi-2-feniletan-1-ona (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(ciclo-
hexilmetil)piperidin-3(R)-ilmetil]carbamoil]etil]carbamoilmetil]-3,3,3-trifenilpropionamida (Banyu CPTP), éster 4-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-butinílico del ácido 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético (Ranbaxy 364057), UCB-101333, OrM3 de Merck, sales 7-endo-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0(2,4)]
nonano, sales 7-(2,2-difenilpropioniloxi)-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano, sales éster del
ácido 9-metil-9H-fluoren-9-carboxílico de 7-hidroxi-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano, las cuales pueden estar todas en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos y, opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles. Entre las sales se prefieren cloruros, bromuros, yoduros y metanosulfonatos.
Ejemplos de agonistas \beta2 adecuados que se pueden combinar con los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaprotenerol, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, HOKU-81, (-)-2-[7(S)-hidrocloruro de [2(R)-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloxi]-N,N-dimetilacetamida monohidratado, carmoterol, QAB-149 y 5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4-metoxibencilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-
butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol y 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-
fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos y, opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patente española números P200501229 y P200601082. Cuando los agonistas \beta2 están en forma de una sal o derivado, se prefiere en particular que esté en una forma seleccionada de sales de sodio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos, fumaratos, furoatos, xinafoatos o sus mezclas.
Los siguientes agonistas \beta2 son de especial interés para la combinación con los compuestos de fórmula (I): arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, (R,R)-formoterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149 opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos y, opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.
Son más preferibles los siguientes agonistas \beta2: formoterol, salmeterol y GSK-597901, GSK-159797, QAB-149 opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos y, opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles. Aún más preferibles son salmeterol y formoterol.
Ejemplos de inhibidores de PDE4 adecuados que se pueden combinar con los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son denbufilina, rolipram, cipamfilina, arofilina, filaminast, piclamilast, mesopram, hidrocloruro de drotaverina, lirimilast, cilomilast, ácido 6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridin-2-carboxílico, (R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida, 9-(2-fluorobencil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolina-5-carboxamida, N-[9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridin-4-carboxamida, hidrocloruro de 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etila-
mino)-8-isopropil-3H-purina, 4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-diflurorometoxifenil)ciclohexan-1-ona, cis [4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (Suppl. 45): Abst 2557) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patente PCT números WO03/097613, WO2004/058729 A1 y WO 2005/
049581 A1.
Ejemplos de corticoesteroides y glucocorticoides adecuados que se pueden combinar con los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, triamcinolona acetónido, fluocinolona acetónido, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredan, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato propionato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona y probutato de hidrocortisona.
Ejemplos de antagonistas de CysLT1 y/o CysLT2 adecuados que se pueden combinar con los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son tomelukast, Ibudilast, pobilukast, pranlukast hidrato, zafirlukast, ritolukast, verlukast, sulukast, tipelukast, cinalukast, iralukast sódico, masilukast, montelukast sódico, 5-[3-[3-(2-quinolinilmetoxi)fenoxi]propil]-1H-tetrazol, sal sódica de (E)-8-[2-[4-[4-(4-fluorofenil)butoxi]fenil]vinil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-4H-benzopiran-4-ona, ácido 2-[N-[4-(4-clorofenilsulfonamido)butil]-N-[3-(4-isopropiltiazol-2-ilmetoxi)bencil]sulfamoil]benzoico, ácido (3R,4R)-3-[6-(5-fluorobenzotiazol-2-ilmetoxi)-4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]benzoico, hidrocloruro del ácido 2-[2-[2-(4-terc-butiltiazol-2-il)benzofuran-5-iloximetil]fenil]acético, 5-[2-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenoximetil]bencil]-1H-tetrazol, ácido (E)-2,2-dietil-3'-[2-[2-(4-isopropil)tiazolil]etenil]succinanílico; ácido 4-[4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil]fenil]-4-oxobutírico, ácido [[5-[[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil]tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio]acético, 9-[(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propilfenoxi)metil]-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, sal sódica del ácido 5-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-8-(N,N-dimetilcarbamoil)-4,6-ditiaoctanoico; sal sódica del ácido 3-[1-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-1-[3-(dimetilamino)-3-oxopropilsulfanil]metilsulfanil]propiónico, 6-(2-ciclohexiletil)-[1,3,4]tia-
diazolo[3,2-a]-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-9(1H)-ona, (R)-3-[2-metoxi-4-[N-(2-metilfenilsulfonil)carbamoil]ben-
cil]-1-metil-N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)indol-5-carboxamida, MCC-847 (de AstraZeneca), ácido (+)-4(S)-(4-carboxifeniltio)-7-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-5(Z)-heptenoico y los compuestos reivindicados en la solicitud de patente PCT WO2004/043966A1.
Ejemplos de inhibidores de egfr-quinasa adecuados que se pueden combinar con los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son palifermin, cetuximab, gefitinib, repifermin, hidrocloruro de erlotinib, dihidrocloruro de canertinib, lapatinib y N-[4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)-2(E)-butenamida.
Ejemplos antagonistas del receptor de adenosina A2b adecuados que se pueden combinar con los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son CVT-6883 de CV Therapeutics, ácido 4-(1-butilxantin-8-il)benzoico, 8-[1-[3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil]-1H-pirazol-4-il]-1,3-dipropilxantina, N-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[5-(1,3-dipropilxantin-8-il)-1-metil-1H-pirazol-3-iloxi]acetamida, 8-[4-[5-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil]-1,3-dipropilxantina, 3-[5-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(pirazin-2-ilamino)tiazol-4-il]benzonitrilo, ácido 4-(2,6-dioxo-1-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)bencenosulfónico, hidrocloruro de 1-[2-[8-(3-fluorofenil)-9-metil-9H-adenin-2-il]etinil]ciclopentanol, N-(2-acetilfenil)-2-[4-(1,3-dipropilxantin-8-il)fenoxi]acetamida, N-(4-acetilfenil)-2-[4-(1,3-dipropilxantin-8-il)fenoxi]acetamida, N-(4-cianofenil)-2-[4-(1,3-dipropilxantin-8-il)fenoxi]acetamida, 4-(3,4-diclorofenil)-5-(4-piridinil)tiazol-2-amina o los compuestos de las solicitudes de patente internacional WO 2005/040155 A1, WO2005/100353 A1 y las solicitudes de patente española P200502433 y P200501876.
Ejemplos de antagonistas del receptor NK1 adecuados que se pueden combinar con los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son besilato de nolpitantio, dapitant, lanepitant, hidrocloruro de vofopitant, aprepitant, ezlopitant, N-[3-(2-pentilfenil)propionil]-treonil-N-metil-2,3-deshidrotirosil-leucil-D-fenilalanil-alo-treonil-asparaginil-serina C-1,7-O-3,1 lactona, 1-metilindol-3-ilcarbonil-[4(R)-hidroxi]-L-prolil-[3-(2-naftil)]-L-alanina N-bencil-N-metilamida, (+)-(2S,3S)-3-[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)bencilamino]-2-fenilpiperidina, (2R,4S)-N-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-clorobencil)piperidin-4-il]quinolina-4-carboxamida, sal bis(N-metil-D-glucamina) del ácido 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)morfolin-4-ilmetil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-fosfínico; sal 1-desoxi-1-(metilamido)-D-glucitol (1:2) del ácido [3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)-4-morfolinilmetil]-2,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]fosfónico, hidrocloruro del 2(S)-óxido de 1'-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil]espiro[benzo[c]tiofen-1(3H)-4'-piperidina] y el compuesto CS-003 descrito en Eur Respir J 2003, 22 (Suppl. 45): Abst P2664.
Ejemplos de antagonistas de CRTh2 adecuados que se pueden combinar con los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son ácido 2-[5-fluoro-2-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenilsulfonil]-1H-indol-3-il]acético, Ramatroban, ácido [(3R)-4-(4-clorobencil)-7-fluoro-5-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il]acético y ácido (1R,2R,3S,5S)-7-[2-(5-hidroxibenzotiofen-3-ilcarboxamido)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]-5(Z)-heptenoico.
Ejemplos de inhibidores de Syk quinasa adecuados que se pueden combinar con los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son piceatannol, 2-(2-aminoetilamino)-4-[3-(trifluorometil)fenilamino]pirimidin-5-carboxamida, R-091 (de Rigel), R-112 (de Rigel), R-343 (de Rigel), R-788 (de Rigel), bencenosulfonato de 6-[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona, 1-(2,4,6-trihidroxifenil)-2-(4-metoxifenil)etan-1-ona, N-[4-[6-(ciclobutilamino)-9H-purin-2-ilamino]fenil]-N-metilacetamida, dihidrocloruro de 2-[7-(3,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]piridin-3-carboxamida y AVE-0950 (de Sanofi-Aventis).
Ejemplos de antagonistas CCR3 que se pueden combinar con los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son 4-[3-[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2(S)-ilmetil]ureidometil]benzamida, N-[1(R)-[4-(3,4-diclorobencil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilpropil]-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)urea, N-[1(S)-[4-(4-clorobencil)piperidin-1-ilmetil]-2-hidroxipropil]-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)urea, 3-[3-(3-acetilfenil)ureido]-2-[4-(4-fluoroben-
cil)piperidin-1-ilmetil]-N-metilbenzamida, cloruro de 4-(3,4-diclorobencil)-1-metil-1-[3-metil-2(R)-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)ureido]butil]piperidinio, N-[2-[4(R)-(3,4-diclorobencil)pirrolidin-2(S)-il]etil]-2-[5-(3,4-dimetoxifenil]piri-
midin-2-ilsulfanil]acetamida, CRIC-3 (de IPF Pharmaceuticals), ácido 2(R)-[1-[1-(2,4-diclorobencil)-4(S)-(3-tie-
nil)pirrolidin-3(S)-ilmetil]piperidin-4-ilmetil]pentanoico, ácido 8-[1-(2,4-diclorobencil)-4(S)-(3-tienil)pirrolidin-
3(S)-ilmetil]-3,3-dipropil-1-oxa-8-azaespiro[4,5]decano-2(S)-carboxílico, ácido 11-[1-(2,4-diclorobencil)-4(S)-(3-tienil)pirrolidin-3(S)-ilmetil]-3,14-dioxa-l1-azadiespiro[5,1,5,2]pentadecano-15(S)-carboxílico, W-56750 (de Mitsubishi Pharma), N-[1(S)-[3-endo-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilmetil]-2(S)-hidroxipropil]-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)urea, bencenosulfonato de N-(3-acetilfenil)-N'-[(1R,2S)-2-[3(S)-(4-fluorobencil)piperidin-1-ilmetil]ciclohexil]urea, yoduro de trans-1-(cicloheptilmetil)-4-(2,7-dicloro-9H-xanten-9-ilcarboxamido)-1-metilpiperidinio, GW-
782415 (de GlaxoSmithKline), GW-824575 (de GlaxoSmithKline), N-[1'-(3,4-diclorobencil)-1,4'-bipiperidin-3-ilmetil]quinolin-6-carboxamida, fumarato de N-[1-(6-fluoronaftalen-2-ilmetil)pirrolidin-3(R)-il]-2-[1-(3-hidroxi-5-metilpiridin-2-ilcarbonil)piperidin-4-iliden]acetamida y DIN-106935 (de Bristol-Myers Squibb).
\newpage
Ejemplos de antagonistas de VLA-4 que se pueden combinar con los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son N-[4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetil]-L-leucil-L-aspartil-L-valil-L-prolina, ácido 3(S)-[2(S)-[4,4-dimetil-3-[4-[3-(2-metilfenil)ureido]bencil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-4-metilpentanoilamino]-3-fenilpropiónico, ácido 2(S)-(2,6-diclorobenzamido)-3-(2',6'-dimetoxibifenil-4-il)propiónico, RBx-4638 (de Ranbaxy), R-411 (de Roche), RBx-7796 (de Ranbaxy), SB-683699 (de GlaxoSmithKline), DW-908e (de Daiichi Pharmaceutical), RO-0270608 (de Roche), AJM-300 (de Ajinomoto), PS-460644 (de Pharmacopeia) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patente PCT números WO 02/057242 A2 y WO 2004/099126 A1.
Ejemplos fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMAR) que se pueden combinar con los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son auranofina, azatioprina, bucilamina, ciclosporina, iguratimod, leflunomida, metotrexato, pentostatina, hidrocloruro de rimacalib, romazarit, salazodina, sulfasalazina, teriflunomida, 1,1-dióxido de (E)-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenciliden)-2-etilisotiazolidina, hidrocloruro de cis-2-(4-clorofenil)-4,5-difenil-4,5-dihidro-1H-imidazol, ácido 2-[8-[2-[6-(metilamino)piridil-2-iletoxi]-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-4-(S)-il]acético, 4-acetoxi-2-(4-metilfenil)benzotiazol, 3-[4-metil-3-[N-metil-N-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il]-3-oxopropionitrilo (CP-690550), 3-Desazaadenosina, bencenosulfonato de 6-[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona (R-406), AD-452 de Sosei, AD-827 de Arakis, BB-2983 de British Biotech, SC-12267 de 4SC, CPH-82 de Conpharm, R-1295 de Roche, R-1503 de Roche e hidrocloruro de N2-[3-[1(S)-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il]morfolina-4-carboxamidina (SMP-114).
Las combinaciones de la invención se pueden usar en el tratamiento de trastornos que son susceptibles de mejoría mediante la inhibición de la proteína quinasa activada por mitógeno p38. Así, la presente solicitud incluye procedimientos de tratamiento de estos trastornos, así como el uso de las combinaciones de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos.
Ejemplos preferidos de tales trastornos son las enfermedades respiratorias, en las que se espera que el uso de agentes broncodilatadores tenga un efecto beneficioso, por ejemplo, asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Los compuestos activos en las combinaciones de la invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada, dependiendo de la naturaleza del trastorno a tratar, por ejemplo, por vía oral (como jarabes, comprimidos, cápsulas, pastillas, preparaciones de liberación controlada, preparaciones de disolución rápida, pastillas, y similares); por vía tópica (como cremas, pomadas, lociones, pulverizadores o aerosoles nasales y similares); por inyección (subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa y similares) o por inhalación (como un polvo seco, una solución, una dispersión y similares).
Los compuestos activos en la combinación, es decir, los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la invención, y el resto de compuestos activos opcionales se pueden administrar juntos en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones destinadas a la administración por separado, simultánea, concomitante o secuencial por la misma vía o por una vía diferente.
Una ejecución de la presente invención consiste en un kit de partes que comprende los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en combinación con otro compuesto activo útil en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a la inhibición de la proteína quinasa activada por mitógeno p38.
Otra ejecución de la presente invención consiste en un envase que comprende un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de fórmula (I) y otro compuesto activo útil en el tratamiento de una enfermedad respiratoria para el uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a la inhibición de la proteína quinasa activada por mitógeno p38.
En una realización preferida de la invención, los compuestos activos en la combinación se administran por inhalación por medio de un dispositivo de liberación convencional, en el que pueden estar formulados en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas.
En la realización más preferida, los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la invención y el resto de compuestos activos que se han definido antes están presentes ambos en la misma composición farmacéutica y se administran por inhalación por medio de un dispositivo de liberación convencional.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en una forma de dosis unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los procedimientos incluyen la etapa de poner el ingrediente(s) activo(s) en asociación con el vehículo. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de forma uniforme e íntima el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y a continuación, conformando el producto en la formulación deseada.
Formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar en unidades discretas tales como cápsulas, sellos u obleas o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada de ingrediente activo; como polvo o granulado; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como emulsión aceite en agua o emulsión agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse en forma de inyección de gran tamaño, electuario o pomada.
Una formulación en jarabe consistirá por lo general en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un aromatizante o colorante.
Cuando la composición está en forma de comprimido, se puede usar cualquier vehículo farmacéutico usado de forma habitual para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen, estearato de magnesio, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa.
Se puede preparar un comprimido por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos preparados por compresión se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma fluida tal como polvo o granulado, mezclado opcionalmente con un ligante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos preparados por moldeo se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humectado con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden revestirse opcionalmente o ranurarse o se pueden formular de modo que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo desde el mismo.
Cuando la composición está en la forma de una cápsula, es adecuada cualquier rutina de encapsulación, por ejemplo, usando los vehículos anteriormente citados en una cápsula de gelatina dura. Cuando las composiciones estén en la forma de una cápsula de gelatina blanda, se puede considerar cualquier vehículo farmacéutico usado de forma rutinaria para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones de polvo seco para liberación tópica en el pulmón por inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o blisters de, por ejemplo, una hoja de aluminio laminada para usar en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen por lo general una mezcla de polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia vehículo) tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener por lo general de 2 \mug a 150 \mug de cada uno de los ingredientes terapéuticamente activos. Como alternativa, el ingrediente o ingredientes activos pueden presentarse sin excipientes.
El envasado de la formulación puede ser adecuado para la liberación de dosis unitarias o de multidosis. En el caso de liberación multidosis, la formulación se puede dosificar previamente o dosificar en el momento de usar. Así, los inhaladores de polvo se clasifican en tres grupos: (a) dosis única, (b) dosis unitaria múltiple y (c) dispositivos multidosis.
Para los inhaladores del primer tipo, se han pesado dosis únicas por el fabricante en pequeños contenedores, que son fundamentalmente cápsulas de gelatina dura. Una cápsula se tiene que extraer de un cajón o recipiente separado e insertarse en un área de recepción del inhalador. A continuación, se debe abrir la cápsula o perforar con agujas o cuchillas con el fin de permitir que parte de la corriente de aire de inspiración pase a través de la cápsula para arrastrar polvo o descargar el polvo de la cápsula a través de estas perforaciones por medio de la fuerza centrífuga durante la inhalación. Después de la inhalación, la cápsula vacía tiene que retirarse del inhalador de nuevo. En la mayoría de los casos, es necesario desmontar el inhalador para insertar y retirar la cápsula, que es una operación que puede ser difícil e inconveniente para algunos pacientes. Otros inconvenientes relacionados con el uso de cápsulas de gelatina dura para polvos de inhalación son (a) una mala protección contra la absorción de humedad del aire ambiental, (b) problemas con la apertura o perforación después de que las cápsulas han sido expuestas previamente a humedad relativa extrema, que causa fragmentación o entallas y (c) posible inhalación de fragmentos de la cápsula. Por otro lado, se ha descrito para una serie de inhaladores de cápsula la expulsión incompleta (por ejemplo, Nielsen et al, 1997).
Algunos inhaladores de cápsula tienen un depósito del cual pueden transferirse cápsulas individuales a una cámara de recepción, en la que tiene lugar la perforación y vaciado, como se describe en el documento WO 92/03175. Otros inhaladores de cápsula tienen depósitos giratorios con cámaras para cápsula que se pueden alinear con el conducto de aire para la descarga de la dosis (por ejemplo, documentos WO91/02558 y GB 2242134). Estos comprenden el tipo de inhaladores de dosis unitarias múltiples con inhaladores de blister, que tienen un número limitado de dosis unitarias suministradas en un disco o en una tira.
Los inhaladores de blister proporcionan una mejor protección frente a la humedad del medicamento que los inhaladores de cápsula. El acceso al polvo se consigue perforando la cubierta, así como la lámina del blister, o despegando la lámina de cubierta. Cuando se usa una tira blister en lugar de un disco, puede aumentar el número de dosis, pero resulta inconveniente para el paciente reemplazar una tira vacía. Por tanto, dichos dispositivos son con frecuencia desechables con el sistema de dosis incorporado, incluyendo la técnica usada para transportar la tira y abrir los alveolos del blister.
Los inhaladores multidosis no contienen cantidades previamente medidas de la formulación de polvo. Estos consisten en un recipiente relativamente grande y un principio de medida de dosis que debe ser accionado por el paciente. El recipiente tiene múltiples dosis que se aíslan individualmente del resto del polvo por desplazamiento volumétrico. Existen diversos principios de medida de dosis, incluyendo membranas giratorias (por ejemplo, documento EP0069715) o discos (por ejemplo, documentos GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 y EP 0674533), cilindros giratorios (por ejemplo, documentos EP 0166294; GB 2165159 y WO 92/09322) y troncos de cono giratorios (por ejemplo, documento WO 92/00771), todos dotados de cavidades que tienen que ser llenadas con polvo del recipiente. Otros dispositivos multidosis tienen deslizadores de medida (por ejemplo, documentos US 5201308 y WO 97/00703) o émbolos de medida con un rebaje local o perimetral para desplazar un determinado volumen de polvo del recipiente a una cámara de liberación o un conducto de aire por ejemplo, documentos EP 0505321, WO 92/04068 y WO 92/04928.
La medida reproducible de dosis es uno de los problemas principales para los dispositivos de inhalación multidosis.
La formulación de polvo tiene que presentar unas propiedades de flujo buenas y estables, debido a que el llenado de las copas o cavidades de medida de dosis está basado fundamentalmente en la influencia de la fuerza de la gravedad.
Para la recarga de inhaladores de dosis única y de dosis unitaria múltiple, la exactitud en la medida de la dosis y la reproductibilidad se pueden garantizar por el fabricante. Por otro lado, los inhaladores multidosis pueden contener un número mucho mayor de dosis, mientras que el número de actuaciones para el llenado de una dosis es por lo general menor.
Debido a que la corriente de aire de inspiración en los dispositivos multidosis es con frecuencia dirigida a través de la cavidad de medida de la dosis y, debido a que los sistemas de medida de dosis sólidos y rígidos de los inhaladores multidosis no se pueden agitar por esta corriente de aire de inspiración, la masa de polvo es arrastrada simplemente de la cavidad y se obtiene poca desaglomeración durante la descarga.
Por consiguiente, son necesarios medios adicionales de disgregación. No obstante, en la práctica, éstos no siempre forman parte del diseño del inhalador. Debido al alto número de dosis en los dispositivos multidosis, se debe minimizar la adhesión de polvo sobre las paredes internas de los conductos de aire y de los medios de desaglomeración y/o debe ser posible la limpieza regular de estas partes sin afectar a las dosis restantes en el dispositivo. Algunos inhaladores multidosis tienen recipientes de fármaco desechables que se pueden reemplazar después de que se ha tomado el número prescrito de dosis (por ejemplo, el documento WO 97/000703). Para tales inhaladores multidosis semipermanentes con recipientes de fármaco desechables son incluso más estrictos los requisitos para evitar la acumulación de fármaco.
Aparte de las aplicaciones a través de inhaladores de polvo seco, las composiciones de la invención se pueden administrar en aerosoles que funcionan a través de gases propulsores o por medio de los denominados atomizadores, a través de los cuales se pueden pulverizar soluciones de sustancias farmacológicamente activas a alta presión de modo que se produce una niebla de partículas inhalables. La ventaja de estos atomizadores es que se puede evitar totalmente el uso de gases propulsores.
Tales atomizadores se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente PCT N° WO 91/14468 y la solicitud de patente internacional n° WO 97/12687, haciéndose referencia en la presente memoria a sus contenidos.
Las composiciones en pulverizador para liberación tópica al pulmón por inhalación se pueden formular, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles liberados desde envases a presión, tales como un inhalador de dosis medida, usando un propulsor licuado adecuado. Composiciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden ser una suspensión o una solución y contienen por lo general el ingrediente(s) activo(s) y un propulsor adecuado tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, en particular hidrofluoroalcanos, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, en especial 1,1, 1, 2-tetrafluoroetano, 1,1, 1,2, 3,3, 3-heptafluor-n-propano o una mezcla de los mismos. También se pueden usar como propulsor dióxido de carbono u otro gas adecuado. La composición de aerosol puede estar exenta de excipientes o puede contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico o lecitina o disolventes comunes tales como etanol. Las formulaciones a presión están contenidas por lo general en un recipiente (por ejemplo, un recipiente de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo una válvula dosificadora) y acoplado a un pulsador dotado de una boquilla.
Los medicamentos para administración por inhalación tienen de forma deseable un tamaño de partículas controlado. El tamaño de partículas óptimo para inhalación en el sistema bronquial varía normalmente de 1 a 10 \mu, con preferencia de 2 a 5 \mu. Por lo general, las partículas con un tamaño superior a 20 \mu son demasiado grandes cuando se inhalan para llegar a las vías respiratorias pequeñas. Para conseguir estos tamaños de partícula, se puede reducir el tamaño las partículas del ingrediente activo producido por medios convencionales, por ejemplo, por micronización. La fracción deseada se puede separar por clasificación con aire o tamizado. Con preferencia, las partículas serán cristalinas.
Conseguir una alta reproductibilidad de dosis con polvos micronizados es difícil debido a su baja fluidez y extrema tendencia a la aglomeración. Para mejorar la eficacia de las composiciones de polvo seco, las partículas deben ser grandes mientras están en el inhalador, pero pequeñas cuando se descargan al tracto respiratorio. Así, se emplea por lo general un excipiente tal como lactosa o glucosa. El tamaño de partículas del excipiente normalmente será mucho mayor que el del medicamento inhalado dentro de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa, estará presente típicamente en forma de lactosa molida, con preferencia alfa lactosa cristalina monohidratada.
Las composiciones de aerosol a presión se llenarán generalmente en recipientes acoplados a una válvula, en especial una válvula dosificadora. Los recipientes pueden estar opcionalmente revestidos con un material plástico, por ejemplo, un polímero de fluorocarbono como se describe en el documento W096/32150. Se puede acoplar un recipiente a un pulsador adaptado para liberación bucal.
Las composiciones típicas para liberación nasal incluyen las mencionadas antes para inhalación e incluyen además composiciones no presurizadas en forma de una solución o suspensión en un vehículo inerte tal como agua, opcionalmente en combinación con excipientes convencionales tales como tampones, antimicrobianos, agentes modificadores de la tonicidad y agentes modificadores de la viscosidad que se pueden administrar por bombeo nasal.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo, una crema, pomada, loción o pomada espesa o están en forma de un emplasto, parche o membrana medicado.
Con preferencia, la composición está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, cápsula o dosis de aerosol medida, de modo que el paciente puede administrar una única dosis.
La cantidad de cada ingrediente activo que se requiere para conseguir un efecto terapéutico variará naturalmente con el ingrediente activo particular, la vía de administración, el sujeto bajo tratamiento y el trastorno o enfermedad particular que se está tratando.
Las dosis eficaces varían normalmente en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por día. La dosis diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, con preferencia 1 a 4 tratamientos por día. Preferiblemente, los ingredientes activos se administran una o dos veces al día.
Cada unidad de dosis contiene, por ejemplo de 0,1 mg a 1000 mg y, con preferencia, de 1 mg a 100 mg de un derivado de 1,7-naftiridina de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Cuando se usan combinaciones de agentes activos, se contempla que todos los agentes activos se administrarán al mismo tiempo, o con poca diferencia temporal. Como alternativa, se pueden tomar uno o dos ingredientes activos por la mañana y el (los) otro(s) a lo largo del día. O en otro escenario, se pueden tomar uno o dos ingredientes activos dos veces al día y el (los) otro(s) una vez al día, bien al mismo tiempo que uno de los que se dosifican dos veces al día o por separado. Con preferencia, se tomarán juntos al mismo tiempo al menos dos y, más preferiblemente, todos los ingredientes activos. Con preferencia, se administrarán en forma de mezcla al menos dos y, más preferiblemente, todos los ingredientes activos.
Las composiciones de sustancia activa conforme a la invención se administran preferiblemente en forma de composiciones para inhalación liberadas con ayuda de inhaladores, en especial inhaladores de polvo seco, sin embargo, es posible cualquier otra forma o aplicación parenteral u oral. Aquí, la aplicación de composiciones inhaladas constituye la realización de la forma de aplicación preferida, en especial en la terapia de enfermedades pulmonares obstructivas o para el tratamiento de asma.
La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios para usar en la misma se ilustra en los siguientes Ejemplos (1 a 96) incluyendo los Ejemplos de preparación (Preparaciones 1-56) que no limitan el alcance de la invención en modo alguno.
Los Espectros de Resonancia Magnética Nuclear de ^{1}H se registraron en un espectrómetro Varian Gemini 300. Los puntos de fusión se registraron en un aparato Büchi B-540. Las separaciones cromatográficas se obtuvieron usando un sistema Waters 2795 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 100 mm, 3,5 mm). Como detectores se usaron un espectrómetro de masas Micromass ZMD que usaba ionización con electronebulización (ES) y un detector Waters 996 Diode Array. La fase móvil fue ácido fórmico (0,46 ml), amoniaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) (A) y ácido fórmico (0,4 ml), amoniaco (0,1 ml), metanol (500 ml) y acetonitrilo (500 ml) (B): inicialmente desde 0% a 95% de B en 20 minutos, y luego 4 minutos con 95% de B. El tiempo de reequilibrado entre dos inyecciones fue de 5 minutos. El caudal fue 0,4 ml/min. El volumen de inyección fue 5 \mul. Los cromatogramas de Diode Array se procesaron a 210 nm.
Preparaciones Preparación 1 [3-Amino-2-(2-metilfenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona a) 2,2-Dimetil-N-piridin-3-ilpropanamida
Se añadió cuidadosamente cloruro de pivaloilo (7,92 ml, 64,4 mmol) en 16 ml de diclorometano a una solución enfriada en hielo de 3-aminopiridina (6 g, 63,8 mmol) y trietilamina (9,72 ml, 70,2 mmol) en 124 ml de diclorometano en argon. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso al 4%, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, usando hexano/acetato de etilo (85:15) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (8,5 g, 75%) como un sólido blanco.
b) N-{4-[(2,4-Difluorofenil)(hidroxi)metil]piridin-3-il}-2,2-dimetilpropanamida
Se añadió gota a gota nBuLi (2,5M en hexanos, 56 ml, 140 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 1a (10 g, 56,2 mmol) en THF seco (140 ml) a -78°C en argon y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 15 minutos y a 0°C durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta -78°C y se añadió cuidadosamente benzaldehído (11,9 g, 84 mmol) en 14 ml de tetrahidrofurano. Después de 15 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se vertió en agua (600 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, usando n-hexano/acetato de etilo (1:4 a acetato de etilo) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (9,5 g, 53%) como un sólido blanco.
c) N-[4-(2,4-Difluorobenzoil)piridin-3-il]-2,2-dimetilpropanamida
El compuesto del epígrafe de la Preparación 1b (20,1 g, 62,81 mmol) se disolvió en cloroformo (550 ml) y se añadió en porciones durante una hora óxido de manganeso (IV) activado (54,8 g, 628,1 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de Celite®, se lavó con más cloroformo y se evaporó el disolvente proporcionando el compuesto del epígrafe (19,9 g, 99%) como un sólido.
d) (3-Aminopiridin-4-il)(2,4-difluorofenil)metanona
Se trató una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 1c (19,9 g, 62,7 mmol) en 190 ml de etanol con HCl 5N (550 ml) y se calentó hasta 98°C durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua helada y se ajustó el pH a 9-10 con amoniaco acuoso concentrado. La solución se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 ml), se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (12,2 g, 83%) como un sólido amarillento.
e) (3-Amino-1-oxidopiridin-4-il)(2,4-difluorofenil)metanona
Se añadió en varias porciones ácido meta-cloroperbenzoico (17,9 g, 79,82 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 1d (12,2 g, 52,07 mmol) en diclorometano (290 ml) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se añadió más diclorometano (2 l) y la solución se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 4% (4 x 200 ml) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida dando un residuo que se trituró en una mezcla de hexano y acetato de etilo (9:1) y se filtró proporcionando el compuesto del epígrafe (9,4 g, 72%) como un sólido amarillo brillante.
f) (3-Amino-2-bromopiridin-4-il)(2,4-difluorofenil)metanona
Se disolvió en 350 ml de diclorometano seco el compuesto del epígrafe de la Preparación le (9,4 g, 37,6 mmol) y se añadió en varias porciones oxibromuro de fósforo (31,3 g, 109,2 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. La reacción se enfrió, se vertió en agua helada y se ajustó el pH a 10-11 con amoniaco acuoso concentrado. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml), se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, usando n-hexano/acetato de etilo (4:1) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (6,85 g, 58%) como un sólido amarillo brillante.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,75 (s ancho, 2H), 6,88-7,09 (m, 2H), 7,12 (dd, J=2 y 4 Hz, 1H), 7,45-7,56 (m, 1H), 7,70 (d, J=6 Hz, 1H).
g) [3-Amino-2-(2-metilfenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
Se cargó en un tubo de Schlenk el compuesto de la Preparación 1f (700 mg, 2,23 mmol), ácido 2-metilfenilbórico (456 mg, 3,39 mmol), carbonato de cesio (solución acuosa 2M, 3,35 ml, 6,7 mmol) y dioxano (18 ml). La mezcla se sometió a tres ciclos de vacío-argon, luego se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (127 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se purgó del mismo modo. La reacción se agitó a 80°C en argon durante 17 horas. A continuación, se añadió agua a la mezcla de reacción fría y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), la solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, usando hexano/acetato de etilo (5:1) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (656 mg, 90%) como un sólido amarillo.
LRMS (m/z): 325 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,21 (s, 3H), 6,17 (s ancho, 2H), 6,91-7,09 (m, 2H), 7,13 (dd, J=5,1 y 2,7 Hz, 1H), 7,31-7,37 (m, 4H), 7,48-7,59 (m, 1H), 8,00 (d, J=5,1 Hz).
Preparación 2 [3-Amino-2-(2-metoxifenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (81%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1f y ácido 2-metoxifenilbórico siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1g.
LRMS (m/z): 341 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,85 (s, 3H), 6,30 (s ancho, 2H), 6,91-7,14 (m, 5 H), 7,37-7,57 (m, 3H), 8,00 (d, J=5,5 Hz, 1H).
Preparación 3 [3-Amino-2-(4-hidroxi-2-metilfenil)piridin-4-il](2,4 difluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (58%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1f y el compuesto del epígrafe de la Preparación 52 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1g (18 h a 85°C).
LRMS (m/z): 341 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,08 (s, 3H), 6,25 (s ancho, 2H), 6,58-6,62 (m, 2H), 6,90-7,10 (m, 3H), 7,18 (dd, J=2 y 4Hz, 1H), 7,48-7,59 (m, 1H), 7,97 (d, J=6 Hz, 1H).
Preparación 4 [3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (56%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1f y el compuesto del epígrafe de la Preparación 53 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1g (18 h a 100°C).
LRMS (m/z): 355 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,06 (s, 2H), 6,8 (s ancho, 2H), 6,90-7,11 (m, 5H), 7,16 (dd, J=2 y 6 Hz, 1H), 7,46-7,57 (m, 1H), 8,05 (d, J=6 Hz, 1H).
Preparación 5 [3-Amino-2-(2,6-dífluorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
Se añadió gota a gota nBuLi (2,5M en hexanos, 0,56 ml) a una solución de 1,3-difluoro-benceno (146 mg, 1,28 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 ml) a -78°C en argon y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos. Seguidamente, la mezcla de reacción se calentó hasta -50°C y se añadió cuidadosamente ZnCl_{2} (0,5M en THF, 2,8 ml). Después de 20 minutos, se añadieron secuencialmente el compuesto del epígrafe de la Preparación 1f (200 mg, 0,64 mmol, en 1,5 ml de THF) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (66 mg, 0,06 mmol). La mezcla se sometió entonces a tres ciclos de vacío-argon y se calentó, primero hasta temperatura ambiente durante 15 minutos y luego hasta 40°C durante 48 horas. Después de este tiempo, la reacción se enfrió y el disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice usando hexano/acetato de etilo (8:2 a 7:3) como eluyentes proporcionando el compuesto del epígrafe (150 mg, 68%) como un sólido amarillo.
LRMS (m/z): 347 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,20 (s ancho, 2H), 6,93-7,14 (m, 4H), 7,22 (dd, J=5,4 y 3,1 Hz, 1H), 7,39-7,59 (m, 2H), 8,08 (d, J=5,5 Hz, 1H).
Preparación 6 [3-Amino-2-(2,6-dimetilfenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
Se cargó en un tubo de Schlenk el compuesto de la Preparación 1f (313 mg, 1 mmol), ácido 2,6-dimetilfenilbórico (299 mg, 2 mmol), carbonato potásico (636 mg, 3 mmol) y tolueno (6,2 ml). La mezcla se sometió a tres ciclos de vacío-argon, luego se añadió 2-(diciclohexilfosfino)2',6'-dimetoxi-1-1'bifenilo (S-PHOS) (24 mg, 0,06 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (27 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se purgó del mismo modo. La reacción se llevó a cabo a 100°C en argon durante 2 días. A continuación se añadió agua a la mezcla de reacción fría y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), la solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, usando hexano/acetato de etilo (6:1) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (150 mg, 44%) como un sólido amarillo.
LRMS (m/z): 339 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 17 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,08 (s, 6H), 6,08 (s ancho, 2H), 6,91-7,30 (m, 6H), 7,55 (m, 1H), 8,04 (d, J=5,5 Hz, 1H).
Preparación 7 [3-Amino-2-(2,6-dimetoxifenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (77%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1f y ácido 2,6-dimetoxifenilbórico siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1g.
LRMS (m/z): 371 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,76 (s, 6H), 6,20 (s ancho, 2H), 6,70 (d, J=8 Hz, 2 H), 6,90-7,07 (m, 2H), 7,10 (dd, J=2 y 4 Hz, 1H), 7,40 (t, J=8 Hz, 1H), 7,45-7,57 (m, 1H), 8,03 (d, J=4 Hz, 1H).
Preparación 8 [3-Amino-2-(2-clorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (78%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1f y ácido 2-clorofenilbórico siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1g.
LRMS (m/z): 345, 347 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,02 (s ancho, 2H), 6,92-7,10 (m, 2H), 7,18 (dd, J=5,5 y 2,8 Hz, 1H), 7,47-7,75 (m, 4H), 7,88 (m, 1H), 8,00 (d, J=5,4 Hz, 1H).
Preparación 9 [3-Amino-2-(2-fluorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (86%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1f y ácido 2-fluorofenilbórico siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1g.
LRMS (m/z): 329 (M+1)^{+}.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,30 (s ancho, 2H), 6,91-7,09 (m, 2H), 7,17 (dd, J=2 y 4 Hz, 1H), 7,20-7,36 (m, 2H), 7,40-7,59 (m, 3H), 8,04 (d, J=6 Hz, 1H).
Preparación 10 [3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)piridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (50%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1f y ácido 2,6-diclorofenilbórico siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 6.
LRMS (m/z): 379, 381, 383 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,06 (s ancho, 2H), 6,91-7,10 (m, 2H), 7,23 (dd, J=5,5 y 3,1 Hz, 1H), 7,33-7,61 (m, 4H), 8,09 (d, J=5,4 Hz, 1H).
Preparación 11 [3-Amino-2-(2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
Se añadió en varias porciones ácido meta-cloroperbenzoico (516 mg, 2,31 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 1g (500 mg, 1,54 mmol) en diclorometano (5,7 ml) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se añadió más diclorometano (50 ml) y la solución se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 4% (3 x 30 ml) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida dando un residuo que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, usando hexano/acetato de etilo (1:4) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (473 mg, 90%) como un sólido amarillo.
LRMS (m/z): 341 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 20 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,21 (s, 3H), 6,40 (s ancho, 2H), 6,91-7,10 (m, 2H), 7,20 (dd, J=7,0 y 3,1 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,35-7,57 (m, 4H), 7,64 (d, J=7,0 Hz, 1H).
Preparación 12 [3-amino-2-(2-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (79%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 357 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,85 (s, 3H), 6,45 (s ancho, 2H), 6,91-7,19 (m, 5H), 7,31 (m, 1H), 7,44-7,57 (m, 2H), 7,62 (d, J=7 Hz, 1H).
Preparación 13 [3-Amino-2-(4-hidroxi-2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)-metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (99%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 357 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
RMN de ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 1,94 (s, 3H), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,88 (s ancho, 2H), 6,97 (d, J=8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,51 (d, J=8 Hz, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H).
Preparación 14 [3-Amino-2-(1,3-benzodioxol-4-il)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)-metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (43%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 371 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,06 (dd, J=2 y 12 Hz, 2H), 6,62 (s ancho, 2H), 6,88-7,09 (m, 5H), 7,19 (dd, J=4 y 8 Hz, 1H), 7,43-7,55 (m, 1H), 7,64 (d, J=8 Hz, 1H).
Preparación 15 [3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (73%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 363 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,49 (s ancho, 2H), 6,92-7,17 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,46-7,60 (m, 2H), 7,67 (d, J=7,1 Hz, 1H).
Preparación 16 [3-Amino-2-(2,6-dimetilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (73%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 6 siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 355 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,14 (s, 6H), 6,35 (s ancho, 2H), 6,92-7,10 (m, 2H), 7,19-7,38 (m, 4H), 7,53 (m, 1H), 7,67 (d, J=7,1 Hz, 1H).
Preparación 17 [3-Amino-2-(2,6-dimetoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)-metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (83%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 7 siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 387 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,80 (s, 6H), 6,46 (s ancho, 2H), 6,72 (d, J=8 Hz, 2 H), 6,90-7,08 (m, 2H), 7,14 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,60 (d, J=8 Hz, 1H).
Preparación 18 N-{4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)-1-oxidopiridin-2-il]-3-metilfenil}-metanosulfonamida a) N-{4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)piridin-2-il]-3-metilfenil}metano-sulfonamida
Se obtuvo como un sólido amarillo (54%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1f y el compuesto del epígrafe de la Preparación 54 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1g.
LRMS (m/z): 418 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13,7 min.
b) N-{4-[3-Amino-4-(2,4-difluorobenzoil)-1-oxidopiridin-2-il]-3-metilfenil}-metanosulfonamida
Se obtuvo como un sólido amarillo (54%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 18a siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 434 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,18 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 6,40 (s ancho, 2H), 6,92-7,16 (m, 5H), 7,22 (dd, J=4 y 6 Hz, 1H), 7,47-7,58 (m, 1H), 7,69 (d, J=6 Hz, 1H), 7,81 (s ancho, 1H).
Preparación 19 [3-Amino-2-(2-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (72%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 8 siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 361, 363 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,38 (s ancho, 2H), 6,92-7,10 (m, 2H), 7,24 (dd, J=7,0 y 2,8 Hz, 1H), 7,38-7,58 (m, 4H), 7,62-7,67 (m, 2H).
Preparación 20 [3-Amino-2-(2-fluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (100%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 9 siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 345 (M+1)^{+}.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,51 (s ancho, 2H), 6,95-7,09 (m, 2H), 7,23-7,59 (m, 6H), 7,72 (d, J=6 Hz, 1H).
Preparación 21 [3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2,4-difluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (87%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 395, 397, 399 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,35 (s ancho, 2H), 6,92-7,11 (m, 2H), 7,28 (dd, J=7,4 y 2,7 Hz, 1H), 7,40-7,59 (m, 4H), 7,67 (d, J=7,0 Hz, 1H).
Preparación 22 [3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)piridin-4-il](2-cloro-4-fluorofenil)metanona a) N-{4-[(2-Cloro-4-fluorofenil)(hidroxi)metil]piridin-3-il}-2,2-dimetil-propanamida
Se añadió gota a gota nBuLi (2,5M en hexanos, 56,2 ml, 140,5 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación la (10 g, 56,2 mmol) y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA) (20,9 ml, 140,5 mmol) en éter dietílico (338 ml) a -78°C en argon y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 15 minutos y a -10°C durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta -78°C y se añadió cuidadosamente 2-cloro-4-fluorobenzaldehído (20 g, 140,5 mmol) en 34 ml de tetrahidrofurano seco. Después de 15 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se añadió (100 ml) al matraz y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml), la solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, usando diclorometano/acetato de etilo (7:3) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (6,15 g, 33%) como un sólido.
b) N-[4-(2-Cloro-4-fluorobenzoil)piridin-3-il]-2,2-dimetilpropanamida
Se obtuvo como un sólido amarillo (99%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22a siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1c.
c) (3-Aminopiridin-4-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo brillante (92%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22b siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1d.
d) (3-Amino-1-oxidopiridin-4-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo brillante (83%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22c siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1e.
e) (3-Amino-2-bromopiridin-4-il)(2-cloro-4-fluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo brillante (46%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22d siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1f.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,88 (s ancho, 2H), 6,96 (d, J=6 Hz, 1H), 7,08-7,17 (m, 1H), 7,23 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=6 y 10 Hz, 1H), 7,65 (d, J=6 Hz, 1H).
f) [3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)piridin-4-il](2-cloro-4-fluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (93%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22e y 1,3-difluorobenceno siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 5.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,32 (s ancho, 2H), 7,03-7,18 (m, 4H), 7,27 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,36-7,55 (m, 2H), 8,03 (d, J=6 Hz, 1H).
Preparación 23 [3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)piridin-4-il](2-cloro-4-fluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (26%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22e y ácido 2,6-diclorofenilbórico siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 6.
LRMS (m/z): 395, 397, 399, 401 (M+1)^{+}.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,16 (s ancho, 2H), 7,07 (d, J=6 Hz, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 2H), 8,04 (d, J=6 Hz, 1H).
Preparación 24 [3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-cloro-4-fluorofenil)-metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (98%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22f siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 379 (M+1)^{+}.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,56 (s ancho, 2H), 7,10-7,20 (m, 4H), 7,27 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,36-7,44 (m, 1H), 7,49-7,61 (m, 1H), 7,65 (d, J=8 Hz, 1H).
Preparación 25 [3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-cloro-4-fluorofenil)-metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (76%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 23 siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,40 (s ancho, 2H), 7,12 (d, J=8 Hz, 1H), 7,11-7,20 (m, 1H), 7,26 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,39-7,57 (m, 4H), 7,63 (d, J=8 Hz, 1H).
Preparación 26 [3-Amino-2-(2-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-cloro-4-fluorofenil)-metanona a) [3-Amino-2-(2-clorofenil)piridin-4-il](2-cloro-4-fluorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (69%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22e y ácido 2-clorofenilbórico siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1g.
LRMS (m/z): 361, 363, 365 (M+1)^{+}.
b) [3-Amino-2-(2-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-cloro-4-fluorofenil)-metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (38%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 26a siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 377, 379, 381 (M+1)^{+}.
Preparación 27 [3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)piridin-4-il](2-clorofenil)metanona a) N-{4-[(2-Clorofenil)(hidroxi)metil]piridin-3-il}-2,2-dimetilpropanamida
Se añadió gota a gota nBuLi (2,5M en hexanos, 30 ml, 75 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación la (5 g, 28,3 mmol) en tetrahidrofurano seco (70 ml) a -78°C en argon y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 15 minutos y a 0°C durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta -78°C y se añadió cuidadosamente benzaldehído (4,93 g, 43,4 mmol) en 7 ml de tetrahidrofurano. Después de 15 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, usando n-hexano/acetato de etilo (1:4) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (2,98 g, 33%) como un sólido blanco.
b) N-[4-(2-Clorobenzoil)piridin-3-il]-2,2-dimetilpropanamida)
Se obtuvo como un sólido amarillo (97%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 27a siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1c.
c) (3-Aminopiridin-4-il)(2-clorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo brillante (95%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 27b siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1d.
d) (3-Amino-1-oxidopiridin-4-il)(2-clorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo brillante (88%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 27c siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1e.
e) (3-Amino-2-bromopiridin-4-il)(2-clorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo brillante (57%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 27d siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1f.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,90 (s ancho, 2H), 6,98 (d, J=6 Hz, 1H), 7,29-7,49 (m, 4H), 7,64 (d, J=6 Hz, 1H).
f) [3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)piridin-4-il](2-clorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (46%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 27e siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 5.
LRMS (m/z): 345-347 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,34 (s ancho, 2H), 7,05-7,13 (m, 3H), 7,38-7,51 (m, 5H), 8,03 (d, J=6 Hz, 1H).
Preparación 28 [3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)piridin-4-il](2-clorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (46%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 27e y ácido 2,6-diclorofenilbórico siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 6.
LRMS (m/z): 377, 379, 381, 383 (M+1)^{+}.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,18 (s ancho, 2H), 7,09 (d, J=4 Hz, 1H), 7,34-7,43 (m, 3H), 7,47-7,53 (m, 4H), 8,03 (d, J=4 Hz, 1H).
Preparación 29 [3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-clorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (70%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 27f siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 361-363 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,57 (s ancho, 2H), 7,09-7,17 (m, 3H), 7,36-7,56 (m, 5H), 7,62 (d, J=6 Hz, 1H).
Preparación 30 [3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-clorofenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (61%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 28 siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 393, 395, 397, 399 (M+1)^{+}.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,42 (s ancho, 2H), 7,13 (d, J=6 Hz, 1H), 7,40-7,57 (m, 7H), 7,61 (d, J=6 Hz, 1H).
Preparación 31 [3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)piridin-4-il](2-metoxifenil)metanona a) N-(4-[Hidroxi(2-metoxifenil)metil]piridin-3-il}-2,2-dimetilpropanamida
Se añadió gota a gota nBuLi (2,5M en hexanos, 56,2 ml, 140,5 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación la (10 g, 56,2 mmol) y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA) (20,9 ml, 140,5 mmol) en éter dietílico (338 ml) a -78°C en argon y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 15 minutos y a -10°C durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta -78°C y se añadió cuidadosamente 2-metoxibenzaldehído (19,52 g, 140,5 mmol) en 34 ml de tetrahidrofurano seco. Después de 15 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se añadió agua (100 ml) al matraz y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml), la solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, usando hexano/acetato de etilo (4:1) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (11,1 g, 63%) como un sólido.
b) N-[4-(2-Metoxibenzoil)piridin-3-il]-2,2-dimetilpropanamida
Se obtuvo como un sólido amarillo (99%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 31 a siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1c.
c) (3-Aminopiridin-4-il)(2-metoxifenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo brillante (85%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 31b siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1d.
d) (3-Amino-1-oxidopiridin-4-il)(2-metoxifenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo brillante (80%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 31c siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1e.
e) (3-Amino-2-bromopiridin-4-il)(2-metoxifenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo brillante (61%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 31d siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1f.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,75 (s, 3H), 6,79 (s ancho, 2H), 6,98-7,10 (m, 2H), 7,04 (d, J=6 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,62 (d, J=6Hz, 1H).
f) [3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)piridin-4-il](2-metoxifenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (60%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 31e y 1,3-difluorobenceno siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 5.
LRMS (m/z): 341 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,80 (s, 3H), 6,24 (s ancho, 2H), 7,01-7,12 (m, 4H), 7,18 (d, J=6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,37-7,54 (m, 2H), 8,01 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 32 [3-Amino-2-(2,6-dimetilfenil)piridin-4-il](2-metoxifenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (50%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 31e y ácido 2,6-dimetilfenilbórico siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 6.
LRMS (m/z): 333 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,08 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 6,09 (s ancho, 2H), 7,01-7,25 (m, 6H), 7,34 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,45-7,54 (m, 1H), 7,98 (d, J=6Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 33 N-{4-[3-Amino-4-(2-metoxibenzoil)piridin-2-il]-3-metilfenil}metanosulfonamida
Se obtuvo como un sólido amarillo (57%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 31e y el compuesto del epígrafe de la Preparación 54 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1g (18 h a 100°C).
LRMS (m/z): 412 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,21 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,20 (s ancho, 2H), 7,01-7,16 (m, 5H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,46-7,55 (m, 1H), 7,96 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 34 [3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-metoxifenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (71%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 31 siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 357 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,82 (s, 3H), 6,52 (s ancho, 2H), 7,01-7,23 (m, 5H), 7,32 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,45-7,59 (m, 2H), 7,61 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 35 [3-Amino-2-(2,6-dimetilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-metoxifenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (70%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 32 siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 349 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,15 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 6,34 (s ancho, 2H), 7,01-7,12 (m, 2H), 7,17 (d, J=6 Hz, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,45-7,54 (m, 1H), 7,61 (d, J=6 Hz, 1H).
Preparación 36 [3-amino-2-(4-amino-2-metilfenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-metoxifenil)-metanosulfonamida
Se obtuvo como un sólido amarillo (68%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 33 siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 428 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 12 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,17 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,44 (s ancho, 2H), 6,99-7,15 (m, 5H), 7,20 (d, J=6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,46-7,55 (m, 1H), 7,64 (d, J=6 Hz, 1H), 8,22 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 37 [3-Amino-2-(2-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-metoxifenil)metanona a) [3-Amino-2-(2-clorofenil)piridin-4-il](2-metoxifenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (60%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 31e y ácido 2-clorofenilbórico siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1g.
LRMS (m/z): 339 (M+1)^{+}.
b) [3-Amino-2-(2-clorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-metoxifenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (83%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 37a siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 355 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,82 (s, 3H), 6,39 (s ancho, 2H), 7,01-7,12 (m, 2H), 7,19 (d, J=6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,38-7,54 (m, 4H), 7,60 (d, J=6 Hz, 1H), 7,60-7,66 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 38 [3-Amino-2-(2-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-metoxifenil)metanona a) [3-Amino-2-(2-metoxifenil)piridin-4-il](2-metoxifenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (79%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 31e y ácido 2-metoxifenilbórico siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1g.
LRMS (m/z): 335 (M+1)^{+}.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,35 (s ancho, 2H), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,08 (d, J=6 Hz, 1H), 7,29-7,52 (m, 4H), 7,93 (d, J=6 Hz, 1H).
b) [3-Amino-2-(2-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il](2-metoxifenil)metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (93%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 38a siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 351 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 12 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,82 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,47 (s ancho, 2H), 7,00-7,19 (m, 4H), 7,12 (d, J=6 Hz, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,44-7,55 (m, 2H), 7,57 (d, J=6 Hz, 1H).
Preparación 39 [3-Amino-2-(2-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il][3-(trifluorometil)fenil]-metanona a) N-(4-{Hidroxi[3-(trifluorometil)fenil]metil}piridin-3-il)-2,2-dimetilpropanamida
Se añadió gota a gota nBuLi (2,5M en hexanos, 56,2 ml, 140,5 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación la (10 g, 56,2 mmol) y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA) (20,9 ml, 140,5 mmol) en éter dietílico (338 ml) a -78°C en argon y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 15 minutos y a -10°C durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta -78°C y se añadió cuidadosamente 3-(trifluorometil)-benzaldehído (24,5 g, 140,5 mmol) en 34 ml de tetrahidrofurano seco. Después de 15 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se añadió agua (100 ml) al matraz y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml), la solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por recristalización en hexano (300 ml)/ acetato de etilo (50 ml) proporcionando el compuesto del epígrafe (10,29 g, 52%) como un sólido.
b) 2,2-Dimetil-N-{4-[3-(trifluorometil)benzoil]piridin-3-il}propanamida
Se obtuvo como un sólido amarillo (96%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 39a siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1c.
c) (3-Aminopiridin-4-il)[3-(trifluorometil)fenil]metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo brillante (89%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 39b siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1d.
d) (3-Amino-1-oxidopiridin-4-il)[3-(trifluorometil)fenil]metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo brillante (33%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 39c siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1e.
e) (3-Amino-2-bromopiridin-4-il)[3-(trifluorometil)fenil]metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo brillante (42%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 39d siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1f.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,53 (s ancho, 2H), 7,18 (d, J=4 Hz, 1H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,74 (d, J=4 Hz, 1H), 7,83-7,88 (m, 2H), 7,94 (s, 1H).
f) [3-Amino-2-(2-metoxifenil)piridin-4-il][3-(trifluorometil)fenil]metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (90%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 39e y ácido 2-metoxifenilbórico siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 1g.
LRMS (m/z): 373 (M+1)^{+}.
g) [3-Amino-2-(2-metoxifenil)-1-oxidopiridin-4-il][3-(trifluorometil)fenill-metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (54%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 39f siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 389 (M+1)^{+}.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,84 (s, 3H), 6,35 (s ancho, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,26 (d, J=8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,49-7,58 (m, 1H), 7,62-7,70 (m, 1H), 7,65 (d, J=8 Hz, 1H), 7,80-7,86 (m, 2H), 7,92 (s, 1H).
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Preparación 40 [3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il][3-(trifluorometil)fenil]-metanona a) [3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)piridin-4-il][3-(trifluorometil)fenil]metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (17%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 39e y 1,3-difluorobenceno siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 5.
LRMS (m/z): 379 (M+1)^{+}.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 5,97 (s ancho, 2H), 7,04-7,15 (m, 2H), 7,27 (d, J=6 Hz, 1H), 7,40-7,55 (m, 1H), 7,63-7,71 (m, 1H), 7,86-7,94 (m ,2H), 8,01 (s, 1H), 8,12 (d, J=6 Hz, 1H).
b) [3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il][3-(trifluorometil)fenil]-metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (79%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 40a siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 395 (M+1)^{+}.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,40 (s ancho, 2H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,36 (d, J=8 Hz, 1H), 7,49-7,64 (m, 2H), 7,70 (d, J=8 Hz, 1H), 7,83-7,87 (m, 2H), 7,94 (s, 1H).
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Preparación 41 [3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)-1-oxidopiridin-4-ii][3-(trifluorometil)fenil]-metanona a) [3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)piridin-4-il][3-(trifluorometil)fenil]metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (36%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 39e y ácido 2,6-diclorofenilbórico siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 6.
LRMS (m/z): 411, 413, 415 (M+1)^{+}.
b) [3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)-1-oxidopiridin-4-il](3-(trifluorometil)fenil]-metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (49%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 41a siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 427, 429, 431(M+1)^{+}.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,29 (s ancho, 2H), 7,37 (d, J=6 Hz, 1H), 7,41-7,58 (3H), 7,63-7,71 (m, 1H), 7,69 (d, J=8 Hz, 1H), 7,84-7,88 (m, 2H), 7,94 (s, 1H).
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Preparación 42 [3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il][4-(trifluorometil)fenil]-metanol a) N-(4-{Hidroxi[4-(trifluorometil)fenil]metil}piridin-3-il)-2,2-dimetilpropanamida
Se añadió gota a gota nBuLi (2,5M en hexanos, 56,2 ml, 140,5 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación la (10 g, 56,2 mmol) y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA) (20,9 ml, 140,5 mmol) en éter dietílico (338 ml) a -78°C en argon y la mezcla resultante se agitó a dicha temperatura durante 15 minutos y a -10°C durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta -78°C y se añadió cuidadosamente 4-(trifluorometil)-benzaldehído (21,86 g, 125,6 mmol) en 34 ml de tetrahidrofurano seco. Después de 15 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se añadió agua (100 ml) al matraz y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml), la solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por recristalización en hexano (140 ml)/ acetato de etilo (140 ml) proporcionando el compuesto del epígrafe (10,56 g, 53%) como un sólido.
b) 2,2-Dimetil-N-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piridin-3-il}propanamida
Se obtuvo como un sólido amarillo (95%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 42a siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1c.
c) (3-Aminopiridin-4-il)[4-(trifluorometil)fenil]metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo brillante (89%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 42b siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1d.
d) (3-Amino-1-oxidopiridin-4-il)[4-(trifluorometil)fenil]metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo brillante (74%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 42c siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1e.
e) (3-Amino-2-bromopiridin-4-il)[4-(trifluorometil)fenil]metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo brillante (58%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 42d siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 1f.
f) [3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)piridin-4-il][4-(trifluorometil)fenil]metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (68%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 42e siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 5.
LRMS (m/z): 379 (M+1)^{+}.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,03 (s ancho, 2H), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,29 (d, J=4 Hz, 1H), 7,40-7,55 (m, 1H), 7,77-7,87 (m, 4H), 8,10 (d, J=4 Hz, 1H).
g) [3-Amino-2-(2,6-difluorofenil)-1-oxidopiridin-4-il][4-(trifluorometil)fenil]-metanol
Se obtuvo como un sólido amarillo (80%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 42f siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 395 (M+1)^{+}.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,44 (s ancho, 2H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,36 (d, J=8 Hz, 1H), 7,49-7,64 (m, 1H), 7,68 (d, J=8 Hz, 1H), 7,74-7,84 (m, 4H).
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Preparación 43 [3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)-1-oxidopiridin-4-il][4-(trifluorometil)fenil]-metanona a) [3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)piridin-4-il][4-(trifluorometil)fenil]metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (34%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 42e y ácido 2,6-diclorofenilbórico siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 6.
LRMS (m/z): 411, 413, 415 (M+1)^{+}.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 5,92 (s ancho, 2H), 7,30 (d, J=6 Hz, 1H), 7,34-7,53 (m, 3H), 7,77-7,87 (m, 4H), 8,11 (d, J=6 Hz, 1H).
b) [3-Amino-2-(2,6-diclorofenil)-1-oxidopiridin-4-il][4-(trifluorometil)fenil]-metanona
Se obtuvo como un sólido amarillo (78%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 43a siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 11.
LRMS (m/z): 427, 429, 431 (M+1)^{+}.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,32 (s ancho, 2H), 7,37 (d, J=6 Hz, 1H), 7,41-7,58 (m, 3H), 7,67 (d, J=6 Hz, 1H), 7,75-7,84 (m, 4H).
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Preparación 44 2-Cloro-8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina a) N-[2-(2,6-Diclorofenil)-4-(2,4-difluorobenzoil)piridin-3-il]-2,2-dimetiilpropanamida
A una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 (0,5 g, 1,31 mmol) y diisopropiletilamina (0,345 ml, 1,97 mmol) en 5 ml de dioxano en argon, se añadió cuidadosamente cloruro de pivaloilo (0,226 ml, 1,83 mmol) en 2 ml de dioxano. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso al 4%, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, usando hexano/éter dietílico (0 a 100% de éter dietílico) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (0,447 g, 73%) como un sólido blanco.
b) Éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2,6-diclorofenil)-3-(2,2-dimetilpropionilamino)-piridin-4-il]-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxipropiónico
Se añadió gota a gota nBuLi (1,6M en hexanos, 1,8 ml, 3,02 mmol) a una solución de diisopropilamina en tetrahidrofurano seco (2,1 ml) a -78°C en argon y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta -78°C y se añadió acetato de terc-butilo (0,350 g, 3,02 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 ml). A continuación, se añadió el compuesto del epígrafe de la Preparación 44a (0,350 g, 0,75 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 ml) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (0,435 g, 100%) como un sólido.
c) 8-(2,6-Diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
Se agitó a 100°C durante la noche una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 44b (5,97 g, 9,29 mmol) y HCl (63 ml, 5M). La reacción se neutralizó cuidadosamente con una solución saturada de carbonato potásico en agua y el sólido precipitado se filtró proporcionando el compuesto del epígrafe (3,4 g, 90%) como un sólido.
d) 2-Cloro-8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
Se calentó a 110°C en un tubo herméticamente cerrado durante 2 horas una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 44c (0,3 g, 0,74 mmol) y oxicloruro de fósforo (2,22 ml). La reacción se enfrió, se vertió en agua helada y se ajustó el pH hasta 10-11 con amoniaco acuoso concentrado. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (311,95 mg, 100%) como un sólido.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,06-7,17 (m, 2H), 7,36-7,43 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,55-7,58 (m, 2H), 8,76 (dd, J=2,75 y 5,75 Hz, 1H).
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Preparación 45 2-Cloro-4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina a) N-[4-(2,4-Difluorobenzoil)-2-(2,6-difluorofenil)piridin-3-il]-2,2-dimetilpropanamida
Se obtuvo como un sólido blanco (82%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 44a.
b) Éster terc-butílico del ácido 3-(2,4-difluorofenil)-3-[2-(2,6-difluorofenil)-3-(2,2-dimetilpropionilamino)-piridin-4-il]-3-hidroxipropiónico
Se obtuvo como un sólido amarillo pálido (100%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 45a siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 44b.
c) 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
Se obtuvo como un sólido blanco (88%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 45b siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 44c.
d) 2-Cloro-4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanco (91%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 45c siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 44d.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,06-7,13 (m, 4H), 7,40-7,51 (m, 2H), 7,55-7,58 (m, 2H), 8,76 (d, J=5,77 Hz, 1H).
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Preparación 46 2-Cloro-8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina a) N-[2-(2-Clorofenil)-4-(2,4-difluorobenzoil)piridin-3-il]-2,2-dimetilpropanamida
Se obtuvo como un sólido amarillo pálido (98%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 8 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 44a.
b) Éster terc-butílico del ácido 3-[2-(2-clorofenil)-3-(2,2-dimetilpropionilamino)piridin-4-il]-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxipropiónico
Se obtuvo como un sólido amarillo pálido (43%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 46a siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 44b.
c) 8-(2-Clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
Se obtuvo como un sólido amarillo pálido (71%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 46b siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 44c.
d) 2-Cloro-8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanco (86%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 46c siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 44d.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,06-7,16 (m, 2H), 7,42-7,47 (m, 3H), 7,51-7,57 (m, 4H), 8,71 (dd, J=1,24 y 5,81 Hz, 1H).
Preparación 47 2-Cloro-4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridina a) N-[4-(2,4-Difluorobenzoil)-2-(2-metilfenil)-3-il]-2,2-dimetilpropionamida
Se obtuvo como un sólido amarillo (89%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 44a.
b) Éster terc-butílico del ácido 3-(2,4-difluorofenil)-3-[3-(2,2-dimetilpropionilamino)-2-(2-metilfenil)piridin-4-il]-3-hidroxipropiónico
Se obtuvo como un sólido amarillo (100%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 47a siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 44b.
c) 4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
Se obtuvo como un sólido beige (88%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 47b siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 44c.
d) 2-Cloro-4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanco (100%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 47c siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 44d.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,20 (s, 3H) 7,06-7,17 (m, 2H) 7,34-7,50 (m, 6H) 7,54 (s, 1H) 8,71 (d, J=5,77 Hz, 1H).
Preparación 48 7-óxido de 2-cloro-8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina a) 7-óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
Se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (2,57 g, 11,53 mmol) a una solución enfriada en hielo del compuesto del epígrafe de la Preparación 44c (3,1 g, 7,69 mmol) en 58 ml de diclorometano en nitrógeno. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (2,77 g, 86%) como un sólido.
b) 7-Óxido de 2-cloro-8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
Se calentó a 110°C en un tubo herméticamente cerrado durante 2 horas una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 48a (2,67 g, 6,36 mmol) y oxicloruro de fósforo (27 ml). La reacción se enfrió, se vertió en agua helada el pH se ajustó hasta 10-11 con amoniaco acuoso concentrado. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cristalizó con isopropanol proporcionando el compuesto del epígrafe (1,71 g, 62%) como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,06-7,17 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,41-7,55 (m, 5H), 8,32 (d, J=7,4 Hz, 1H).
Preparación 49 7-Óxido de 2-cloro-4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina a) 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
Una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 45c (0,3 g, 0,81 mmol), ácido acético (8 ml) y peróxido de hidrógeno (27 ml) se calentó a 95°C en un tubo herméticamente cerrado durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x40 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (0,289 g, 85%) como un sólido.
b) 7-Óxido de 2-cloro-4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido (62%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 49a siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 48b. (Tiempo de reacción: 1 h).
RMN de ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 7,34-7,48 (m, 3 H), 7,63-7,83 (m, 4 H), 7,86 (s, 1H), 8,54 (d, J=7,4 Hz, 1H).
Preparación 50 7-Óxido de 2-cloro-8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina a) 7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
Se obtuvo como un sólido (84%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 46c siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 48a.
b) 7-Óxido de 2-cloro-8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido (34%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 50a siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 48b. (Tiempo de reacción: 1 h).
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,07-7,16 (m, 2H), 7,37 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,42-7,53 (m, 5H), 7,61 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=7,5, 2,1 Hz, 1H).
Preparación 51 7-Óxido de 2-cloro-4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridina a) 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
Se obtuvo como un sólido amarillo (96%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 47c siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 48a.
b) 7-Óxido de 2-cloro-4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un aceite marrón (99%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 51a siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 48b. (Tiempo de reacción: 1 h).
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,17 (s, 3H), 7,05-7,16 (m, 2H), 7,31-7,48 (m, 7H), 8,33 (d, J=7,4 Hz, 1H).
Preparación 52 3-Metil-4-(4,4,5,5-tetra metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol
En un tubo Schlenk se calentó a 80°C durante 18 horas una mezcla de 4-bromo-3-metilfenol (805 mg, 4,23 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-Octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (1,64 g, 6,45 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (344 mg, 0,42 mmol) y acetato potásico (2,1 g, 21 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml). La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, usando hexano/acetato de etilo (7:1) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (617 mg, 63%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,32 (s, 12H), 2,49 (s, 3H), 6,62-6,64 (m, 2H), 7,64-7,69 (d, J=10 H, 1H).
Preparación 53 Ácido 1,3-benzodioxol-4-bórico
Se añadió gota a gota nBuLi (2,5M en hexanos, 2,38 ml, 5,97 mmol) a una solución de 4-bromo-1,3-benzodioxol (1 g, 4,97 mmol) y borato de triisopropilo (1,49 ml, 6,47 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano seco a -78°C en argon. La reacción se mantuvo a dicha temperatura durante 3 horas, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se enfrió de nuevo hasta 0°C inmediatamente. La solución se acidificó hasta pH=2 con HCl 2N y se neutralizó hasta pH=7 con NaOH 2N, luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml), la solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (570 mg, 69%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H \delta (CD_{3}OD): 5,92 (s, 2H), 6,80-6,86 (m, 3H).
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Preparación 54 N-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-metilfenil)metanosulfonamida a) (4-Bromo-3-metilfenil)amina
Se añadió Níquel Raney® activado (0,4 g) a una suspensión de 1-bromo-2-metil-4-nitrobenceno (4 g, 18,51 mmol) en 200 ml de metanol y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (30 psi) durante 3 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se secó a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (3,4 g, 99%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,28 (s, 3H), 3,39 (s ancho, 2H), 6,38 (d, J=8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 7,27 (d, J=8 Hz, 1H).
b) N-(4-Bromo-3-metilfenil)metanosulfonamida
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,64 g, 20,96 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 54a (3,25 g, 17,47 mmol) en 87 ml de piridina y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo (250 ml) y ácido cítrico al 5% (125 ml). La fase orgánica se lavó de nuevo con ácido cítrico al 5%, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó a presión reducida dando un residuo que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, usando diclorometano como eluyente (isocrático), proporcionando el compuesto del epígrafe (3,7 g, 80%).
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,38 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 6,97 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,03 (s ancho, 1H), 7,12 (d, J=2 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8 Hz, 1H).
c) N-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-metilfenil)metano-sulfonamida
En un tubo Schlenk se calentó a 80°C durante 18 horas una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 54b (3,7 g, 14 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-Octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (5,33 g, 21 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (114 mg, 0,14 mmol) y acetato potásico (6,86 g, 70 mmol) en N,N-dimetilformamida (48 ml). La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, usando diclorometano/acetato de etilo (1:3) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (1,9 g, 43%) como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,34 (s, 12H), 2,53 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 6,75 (s ancho, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,01 (d, J=8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8 Hz, 1H).
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Preparación 55 4-Acetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo a) 4-{[metoxi(metil)amino]carbonil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió cuidadosamente ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (2 g, 8,73 mmol) a una solución de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (894 mg, 9,17 mmol), hexafluorfosfato de 2-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) (3,48 g, 9,17 mmol) y diisopropiletilamina (DIPEA) en N,N-dimetilformamida (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se diluyó con agua (200 ml), se extrajo con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico acuoso al 5%, bicarbonato sódico acuoso al 4%, agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, usando acetato de etilo como eluyente (isocrático), proporcionando el compuesto del epígrafe (2,63 g, 99%) como aceite amarillento.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,46 (s, 9H), 1,63-1,74 (m, 4H), 2,70-2,84 (m, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,11-4,18 (m, 2H).
b) 4-acetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3M en éter dietílico, 2,45 ml, 7,35 mmol) a una solución enfriada en hielo del compuesto del epígrafe de la Preparación 55a (1g, 3,67 mmol) en argon y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 18 horas. La reacción se inactivó mediante la adición de hielo y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, usando hexano/acetato de etilo (1:1) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (680 mg, 82%) como aceite incoloro.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,46 (s, 9H), 1,41-1,62 (m, 2H), 1,78-1,88 (m, 2H), 2,17 (m, 3H), 2,38-2,54 (m, 1H), 2,71-2,86 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 2H).
Preparación 56 1-(1-Terc-butilpiperidin-4-il)etanona a) 1-Terc-butilpiperidin-4-carbonitrilo
Se añadió 1-terc-butilpiperidin-4-ona (Amato, J.S.; Chung, J.Y.L.; Cvetovich, R.J.; Gong, X.; McLaughlin, M. and Reamer, R.A. J.Org.Chem. 2005, 70, 1930) (500 mg, 3,22 mmol) a una solución de isocianuro de para-toluenosulfonil-
metilo (TOSMIC) (1,13 g, 5,80 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) y la mezcla se agitó en argon a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se enfrió con un baño de hielo-agua y luego se añadió etanol absoluto (0,46 ml). Se añadió en varias porciones terc-butóxido potásico al 95% (1,32 g, 11,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en argon a 0-5°C durante 1 h, a temperatura ambiente durante 3 h y a 40°C durante 3 horas más. La reacción se diluyó con agua (100 ml), se neutralizó con HCI 2N, se volvió a basificar hasta pH=10 con NaOH 2N y se extrajo con acetato de etilo (3x 80 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación del disolvente a presión reducida dio 680 mg de aceite pardusco. El aceite bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en un sistema SP1 de Biotage®, usando diclorometano/metanol/NH4OH (95:5:0,5) como eluyentes. Se aisló un residuo oleoso (220 mg, 34%) y se identificó por RMN de ^{1}H como el producto final.
RMN de ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 1,12 (s, 9H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,75-2,80 (m, 2H), 2,93 (m, 1H).
b) 1-(1-Terc-butilpiperidin-4-il)etanona
Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3M en éter dietílico, 1,45 ml, 4,35 mmol) a una solución enfriada en hielo del compuesto del epígrafe de la Preparación 56a (174 mg, 1,048 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) en argon y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 18 horas. La reacción se inactivó mediante la adición de hielo y se agitó vigorosamente durante 30 minutos, se acidificó con HCI 2N (pH=2), se volvió a basificar hasta pH=10 con NaOH 2N y se extrajo con acetato de etilo (3x 80 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación del disolvente a presión reducida dio 118 mg de aceite pardusco. El aceite bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en un sistema SP1 de Biotage®, usando diclorometano/metanol/NH4OH (95:5:0,5) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (91 mg, 43%) como un aceite pardusco.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,12 (s, 9H), 1,62-1,75 (m, 2H), 1,89-1,96 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 3,08-3,14 (m, 2H).
Ejemplos Ejemplo 1 4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridina
Se añadió acetaldehído (0,3 ml) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 (20 mg, 0,062 mmol) en 0,4 ml de ácido acético glacial y la mezcla se calentó en un sistema de microondas ("Iniciator sixty" de Biotage®) a 100°C durante 45 minutos. La reacción enfriada se vertió en agua (50 ml), el pH se ajustó hasta 6-7 usando NaOH 2M. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, usando hexano/acetato de etilo (8:2) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (12 mg, 56%) como un sólido blanco.
LRMS (m/z): 333 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 17 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,15 (s, 3H), 7,03-7,17 (m, 2H), 7,33-7,54 (m, 7H), 8,67 (d, J=6 Hz, 1H), 9,04 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 2 4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (61%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 1.
LRMS (m/z): 349 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,74 (s, 3H), 7,02-7,18 (m, 4H), 7,40-7,52 (m, 5H), 8,67 (d, J=6 Hz, 1H), 9,03 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 3 4-[4-(2,4-Difluorofenil)-1,7-naftiridin-8-il]-3-metilfenol
Se obtuvo como un sólido blanquecino (99%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 1.
LRMS (m/z): 349 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,10 (s, 3H), 6,70-6,76 (m, 2H), 7,03-7,17 (m, 2H), 7,27-7,54 (m, 3H), 7,55 (d, J=4 Hz, 1H), 8,66 (d, J=6 Hz, 1H), 9,07 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 4 8-(1,3-Benzodioxol-4-il)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (59%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 1.
LRMS (m/z): 363 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,03 (s, 2H), 6,96-7,16 (m, 4H), 7,27-7,43 (m, 2H), 7,51 (dd, J=2 y 4 Hz, 1H), 7,56 (d, J=6 Hz, 1H), 8,71 (d, J=6 Hz, 1H), 9,09 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 5 4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (20%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 1.
LRMS (m/z): 355 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,03-7,16 (m, 4H), 7,38-7,52 (m, 2H), 7,55-7,62 (m, 2H), 8,74 (d, J=6 Hz, 1H), 9,05 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 6 4-(2,4-Difluorofenil)-8-[4-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil]-1,7-naftiridina
Se añadieron 1-cloro-2-metoxietano (22,6 mg, 0,24 mmol) y carbonato potásico (86 mg, 0,62 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 3 (57 mg, 0,16 mmol) en 1,5 ml de acetonitrilo y la mezcla se calentó a 80°C durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (Sílice C-18 de Waters©, fase inversa agua/acetonitrilo como eluyentes [0,1% v/v de ácido fórmico tamponado] 0% a 60%) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino (9 mg, 9% de rendimiento).
LRMS (m/z): 407 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,16 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,77-3,82 (m, 2H), 4,18-4,23 (m, 2H), 6,89-7,16 (m, 4H), 7,28-7,41 (m, 2H), 7,48 (dd, J=2 y 4 Hz, 1H), 7,52 (d, J=4 Hz, 1H), 8,66 (d, J=6 Hz, 1H), 9,05 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 7 4-(2,4-Difluorofenil)-8-[2-metil-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7-naftiridina
Se añadieron hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (45 mg, 0,24 mmol) y carbonato potásico (89 mg, 0,62 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 3 (57 mg, 0,16 mmol) en 1,5 ml de acetonitrilo y la mezcla se calentó a 80°C durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (Sílice C-18 de Waters©, fase inversa agua/acetonitrilo como eluyentes [0,1% v/v de ácido fórmico tamponado] 0% a 60%) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino (17 mg, 23% de rendimiento).
LRMS (m/z): 462 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,15 (s, 3H), 2,60-2,72 (m, 4H), 2,85-2,93 (m, 2H), 3,71- 3,84 (m, 4H), 4,19-4,27 (m, 2H), 6,88-7,10 (m, 4H), 7,28-7,41 (m, 2H), 7,48 (dd, J=2 y 4 Hz, 1H), 7,52 (d, J=4 Hz, 1H), 8,65 (d, J=6 Hz, 1H), 9,05 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 8 4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-dimetilfenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (66%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 6 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 1.
LRMS (m/z): 347 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 17 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,95 (s, 6H), 7,05-7,33 (m, 4H), 7,40-7,54 (m, 4H), 8,70 (d, J=6 Hz, 1H), 9,02 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 9 4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-dimetoxifenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (47%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 7 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 1.
LRMS (m/z): 379 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,68 (s, 6H), 6,75 (d, J=8 Hz, 2H), 7,02-7,14 (m, 2H), 7,38- 7,52 (m, 3H), 7,41 (d, J=8 Hz, 1H), 8,70 (d, J=6 Hz, 1H), 9,01 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 10 4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico al 98% (0,47 ml) a una suspensión del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 (470 mg, 1,45 mmol), sulfato de magnesio anhidro (940 mg) y el compuesto del epígrafe de la Preparación 55 (725 mg, 3,19 mmol) en 15 ml de tolueno y la mezcla se agitó intensamente en un baño de aceite previamente calentado a 115°C. Después de 60 minutos, la reacción se enfrió y se descartó el disolvente. El residuo se lavó con acetato de etilo, se disolvió en metanol y se filtró a través de un vidrio sinterizado para eliminar la mayor parte de las sales inorgánicas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material oleoso se purificó por cromatografía en columna (Sílice C-18 de Waters©, fase inversa agua/acetonitrilo como eluyentes [0,1% v/v de ácido fórmico tamponado] 0% a 30%). El acetonitrilo de las fracciones apropiadas se evaporó y la fase acuosa se basificó hasta pH =10. Ésta se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino (542 mg, 90% de rendimiento).
LRMS (m/z): 416 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 11 min.
RMN de ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 1,47-1,60 (m, 2H), 1,72-1,79 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,47-2,58 (m, 2H), 2,88-3,00 (m, 3H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,45 (dd, J=2 y 4 Hz, 1H), 7,50-7,74 (m, 3H), 8,59 (d, J=6 Hz, 1H).
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Ejemplo 11 8-(2-Clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (84%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 8 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10.
LRMS (m/z): 436, 438 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 1,45-1,60 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 2,45-2,58 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 3H), 7,28-7,40 (m, 1H), 7,45-7,65 (m, 6H), 7,66-7,75 (m, 2H), 8,60 (d, J=6 Hz, 1H).
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Ejemplo 12 4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-fluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (97%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 9 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10.
LRMS (m/z): 420 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 11 min.
RMN de ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 1,45-1,64 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 2,48-2,60 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 3H), 7,28-7,40 (m, 3H), 7,50 (dd, J=4 y 6 Hz, 1H), 7,53-7,74 (m, 5H), 8,62 (d, J=6 Hz, 1H).
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Ejemplo 13 4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (82%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10.
LRMS (m/z): 438 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 11 min.
RMN de ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 1,45-1,62 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 3H), 7,22-7,40 (m, 3H), 7,51-7,77 (m, 5H), 8,66 (d, J=6 Hz, 1H).
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Ejemplo 14 8-(2,6-Diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (40%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10.
LRMS (m/z): 470, 472, 474 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 12 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,65-2,20 (m, 4H), 2,70-3,25 (m, 5H), 7,00-7,15 (m, 2H), 7,35-7,60 (m, 6H), 8,67 (d, J=6 Hz, 1H).
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Ejemplo 15 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridina
Se añadió acetaldehído (2 ml) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 11 (500 mg, 1,47 mmol) en 2 ml de ácido acético glacial y la mezcla se calentó en un sistema de microondas ("Initiator sixty" de Biotage®) a 110°C durante 18 horas. La reacción enfriada se vertió en agua (50 ml), se ajustó el pH hasta 6-7 usando NaOH 2M. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, usando hexano/acetato de etilo (3:7) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (232 mg, 45%) como un sólido blanco.
LRMS (m/z): 349 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,18 (s, 3H), 7,03-7,18 (m, 2H), 7,30-7,54 (m, 7H), 8,33 (d, J=8 Hz, 1H), 8,96 (d, J=6 Hz, 1H).
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Ejemplo 16 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (55%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 12 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 365 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,80 (s, 3H), 7,02-7,21 (m, 4H), 7,33-7,59 (m, 5H), 8,32 (d, J=8 Hz, 1H), 8,96 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 17 4-[4-(2,4-Difluorofenil)-7-óxido-1,7-naftiridin-8-il]-3-metilfenol
Se obtuvo como un sólido blanquecino (32%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 13 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 365 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 12 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,09 (s, 3H), 6,64-6,69 (m, 2H), 7,04-7,16 (m, 3H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,54 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 8,37 (d, J=6 Hz, 1H), 9,02 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 18 7-Óxido de 8-(1,3-benzodioxol-4-il)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (54%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 379 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 12 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 6,00 (d, J=2 Hz, 1H), 6,08 (d, J=2 Hz, 1H), 6,99-7,15 (m, 5H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,50 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 8,33 (d, J= 8 Hz, 1H), 9,01 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 19 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (17%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 15 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 371 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,06-7,16 (m, 4H), 7,37-7,55 (m, 3H), 7,57 (dd, J=2 y 6 Hz, 1H), 8,34 (d, J=8 Hz, 1H), 8,97 (d, J=6 Hz, 1H).
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Ejemplo 20 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-dimetilfenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (53%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 16 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 363 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,03 (s, 6H), 7,04-7,17 (m, 1H), 7,11 (d, J=8 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,35 (d, J=6 Hz, 1H), 7,38-7,47 (m, 2H), 7,53 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 8,36 (d, J=8 Hz, 1H), 8,96 (d, J=6 Hz, 1H).
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Ejemplo 21 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-dimetoxifenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (63%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 17 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 395 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,74 (s, 6H), 6,76 (d, J=8 Hz, 2H), 7,02-7,16 (m, 2H), 7,33 (d, J=6 Hz, 1H), 7,35-7,53 (m, 2H), 7,47 (d, J=8 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8 Hz, 1H), 8,94 (d, J=6 Hz, 1H).
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Ejemplo 22 N-{4-[4-(2,4-Difluorofenil)-7-óxido-1,7-naftiridin-8-il]-3-metilfenil)metano-sulfonamida
Se obtuvo como un sólido blanquecino (21%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 18 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 442 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 12 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,15 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,04-7,23 (m, 5H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,57 (dd, J=2 y 6 Hz, 1H), 8,00 (s ancho, 1H), 8,37 (d, J=8 Hz, 1H), 8,99 (d, J=6 Hz, 1H).
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Ejemplo 23 7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (85%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 19 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 369, 371 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 7,30-7,41 (m, 1H), 7,45-7,70 (m, 8H), 8,38 (d, J=8 Hz, 1H), 8,94 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 24 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-fluorofenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (51%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 20 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 353 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
RMN de ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 7,30-7,42 (m, 1H), 7,50-7,74 (m, 8H), 8,38 (d, J=6 Hz, 1H), 8,96 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 25 7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (57%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 21 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 403, 405, 407 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,04-7,20 (m, 2H), 7,39-7,61 (m, 6H), 8,33 (d, J=8 Hz, 1H), 8,96 (d, J=6 Hz, 1H).
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Ejemplo 26 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (43%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 11 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10 (90 minutos a 115°C).
LRMS (m/z): 432 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,8-2,20 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,05-3,35 (m, 3H), 7,03-7,15 (m ,2H), 7,29-7,43 (m, 6H), 7,49 (dd, J=4 y 8 Hz, 1H), 8,32 (d, J=6 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 27 7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (27%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 19 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10 (90 minutos a 115°C).
LRMS (m/z): 452, 454 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,53-1,90 (m, 4H), 2,64-2,76 (m, 2H), 2,82-3,00 (m, 1H), 3,10-3,16 (m, 2H), 7,00-7,16 (m, 2H), 7,36-7,62 (m, 7H), 8,28 (d, J=8 Hz,1H).
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Ejemplo 28 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-fluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (75%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 20 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10 (90 minutos a 115°C).
LRMS (m/z): 436 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 1,38-1,55 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 2H), 2,42-2,56 (m, 2H), 2,75-3,00 (m, 3H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,50-7,72 (m, 6H), 8,32 (d, J=8 Hz, 1H).
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Ejemplo 29 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (68%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 15 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10 (90 minutos a 115°C).
LRMS (m/z): 454 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,65-1,95 (m, 4H), 2,65-2,80 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 1H), 3,10-3,25 (m, 2H), 7,02-7,16 (m, 4H), 7,29-7,60 (m, 4H), 8,28 (d, J=8 Hz, 1H).
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Ejemplo 30 7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-(piperidin-4-il)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (73%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 21 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10 (90 minutos a 115°C).
LRMS (m/z): 486, 488, 490 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,55-1,94 (m, 4H), 2,64-2,77 (m, 2H), 2,84-3,00 (m, 1H), 3,08-3,20 (m, 2H), 7,02-7,16 (m, 2H), 7,29-7,55 (m, 6H), 8,28 (d, J=8 Hz, 1H).
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Ejemplo 31 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7- naftiridina
Se añadieron ácido fórmico (0,075 ml, 1,99 mmol) y formaldehído (37% en agua) (0,15 ml, 1,99 mmol) al compuesto del epígrafe del Ejemplo 29 (90mg, 0,199 mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante 4 horas y a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se purificó directamente por cromatografía en columna (Sílice C-18 de Waters©, fase inversa agua/acetonitrilo como eluyentes [0,1% v/v de ácido fórmico tamponado] 0% a 40%). El acetonitrilo de las fracciones apropiadas se evaporó y la fase acuosa se basificó hasta pH =10. Ésta se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillento (70 mg, 75% de rendimiento).
LRMS (m/z): 468 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,75-2,12 (m, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,75-2,84 (m, 1H), 2,85-3,00 (m, 2H), 7,01-7,15 (m, 4H), 7,29 (s, 1H), 7,34-7,58 (m, 3H), 8,28 (d, J=8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7- naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (58%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 30 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 31.
LRMS (m/z): 500, 502, 504 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,75-1,90 (m, 4H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,84-3,00 (m, 2H), 7,01-7,16 (m, 2H), 7,29-7,51 (m, 5H), 7,53 (dd, J=4 y 6 Hz, 1H), 8,28 (d, J=8 Hz, 1H).
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Ejemplo 33 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
Se añadieron secuencialmente 2-bromopropano (0,083 ml, 0,88 mmol), yoduro potásico (7 mg, 0,044 mmol) y carbonato potásico (61 mg, 0,44 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 29 (100 mg, 0,22 mmol) en 3 ml de acetonitrilo y la mezcla se agitó a 80°C durante 7 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de un vidrio sinterizado para eliminar la mayor parte de las sales inorgánicas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material oleoso purificado se purificó por cromatografía en columna (Sílice C-18 de Waters©, fase inversa agua/acetonitrilo como eluyentes [0,1% v/v de ácido fórmico tamponado] 0% a 100%). El acetonitrilo de las fracciones apropiadas se evaporó y la fase acuosa se basificó hasta pH =10. Ésta se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino (47 mg, 43% de rendimiento).
LRMS (m/z): 496 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,08 (d, J= 6 Hz, 6H), 1,80-2,10 (m, 4H), 2,25-2,45 (m, 2H), 2,80-2,88 (m 2H), 2,94-3,04 (m, 2H), 7,01-7,16 (m, 4H), 7,31-7,56 (m, 3H), 7,50 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 8,29 (d, J=8 Hz, 1H).
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Ejemplo 34 7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (73%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 30 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 33.
LRMS (m/z): 528, 530, 532 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,06 (d, J= 6 Hz, 6H), 1,65-2,00 (m, 4H), 2,15-2,35 (m, 2H), 2,67-2,85 (m 2H), 2,86-3,00 (m, 2H), 7,02-7,16 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,37-7,55 (m, 5H), 8,28 (d, J=8 Hz, 1H).
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Ejemplo 35 7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
Se añadió gota a gota ácido sulfúrico al 98% (0,18 ml) a una suspensión del compuesto del epígrafe de la Preparación 15 (152 mg, 0,42 mmol), sulfato de magnesio anhidro (365 mg) y el compuesto del epígrafe de la Preparación 56 (120 mg, 0,65 mmol) en 4 ml de tolueno y la mezcla se agitó intensamente en un baño de aceite previamente calentado a 115°C. Después de 90 minutos, la reacción se enfrió y se descartó el disolvente. El residuo se lavó con acetato de etilo, se disolvió en metanol y se filtró a través de un vidrio sinterizado para eliminar la mayor parte de las sales inorgánicas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material oleoso se purificó por cromatografía en columna (Sílice C-18 de Waters©, fase inversa agua/acetonitrilo como eluyentes [0,1% v/v de ácido fórmico tamponado] 0% a 30%). El acetonitrilo de las fracciones apropiadas se evaporó y la fase acuosa se basificó hasta pH =10. Se precipitó un sólido blanco. Éste se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío (45°C) durante 18 horas dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (130 mg, 61% de rendimiento).
LRMS (m/z): 510 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,08 (s, 9H), 1,71-1,85 (m, 2H), 1,94-1,97 (m, 2H), 2,17-2,23 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,08-3,12 (m, 2H), 7,03-7,13 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 8,28 (d, J=6 Hz, 1H).
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Ejemplo 36 7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanco (68%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 21 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 35.
LRMS (m/z): 542, 544, 546 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,08 (s, 9H), 1,73-1,81 (m, 2H), 1,92-1,96 (m, 2H), 2,17-2,23 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,05-3,09 (m, 2H), 7,04-7,14 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,47-7,53 (m, 3H), 8,27 (d, J=6 Hz, 1H).
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Ejemplo 37 4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (77%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 22 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10.
LRMS (m/z): 454, 456 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 12 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,95-2,10 (m, 2H), 2,12-2,30 (m, 2H), 2,90-3,20 (m, 3H), 3,30-3,45 (m, 2H), 7,05-7,24 (m, 3H), 7,32-7,53 (m, 5H), 8,69 (d, J=6H, 1H).
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Ejemplo 38 4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (36%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 23 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10.
LRMS (m/z): 486, 488, 450, 452 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
RMN de ^{1}H \delta (DMSO-d_{6}): 1,62-1,72 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,74-2,80 (m, 1H), 3,09-3,12 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 2H), 7,55-7,72 (m, 5H), 7,75-7,79 (m, 1H), 8,32 (s, 1H, NH), 8,66 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 39 7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (17%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 24 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 387, 389 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,08-7,22 (m, 3H), 7,34-7,44 (m, 4H), 7,51-7,60 (m, 1H), 8,31 (d, J=8 Hz, 1H), 8,99 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 40 7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (16%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 25 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 419, 421, 423, 425 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,27-7,57 (m, 8H), 8,30 (d, J=6 Hz, 1H), 8,98 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 41 7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2-clorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (34%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 26 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10 (90 minutos a 115°C).
LRMS (m/z): 468, 470, 472 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,75-1,80 (m, 2H), 1,92-1,94 (m, 2H), 2,23-2,25 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 1H), 2,91-2,95 (m, 2H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 5H), 7,48-7,52 (m, 3H), 8,24 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 42 7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difuorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (34%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 24 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10 (90 minutos a 115°C).
LRMS (m/z): 470, 472 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,58-1,74 (m, 2H), 1,87-1,93 (m, 2H), 2,66-2,77 (m, 2H), 2,84-3,00 (m, 1H), 3,12-3,18 (m, 2H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,32-7,39 (m, 3H), 7,45-7,60 (m, 1H), 8,26 (d, J=8 Hz, 1H).
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Ejemplo 43 7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (36%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 25 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10 (90 minutos a 115°C).
LRMS (m/z): 502, 504, 506, 508 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,04-2,10 (m, 2H), 2,25-2,36 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,28-3,34 (m, 2H), 7,16-7,26 (m, 2H), 7,35-7,54 (m, 6H), 8,28 (d, J=8 Hz, 1 H).
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Ejemplo 44 7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (69%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 42 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 31.
LRMS (m/z): 484, 486 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,69-1,95 (m, 4H), 2,04-2,08 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,76-2,80 (m, 1H), 2,90-2,93 (m, 2H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,33-7,38 (m, 3H), 7,47-7,55 (m, 1H), 8,25 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 45 7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (17%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 43 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 31.
LRMS (m/z): 516, 518, 520, 522 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,76-1,87 (m, 4H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,76-2,80 (m, 1H), 2,80-2,93 (m, 2H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,38-7,52 (m, 5H), 7,55-7,60 (m, 1H), 8,24 (d, J=4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (30%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 42 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 33.
LRMS (m/z): 512, 514 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,06 (d, J=4 Hz, 6H),1,84-1,86 (m, 2H), 1,95-2,00 (m, 2H), 2,26-2,28 (m, 2H), 2,74-2,80 (m, 2H), 2,94-2,97 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,31-7,38 (m, 4H), 7,47-7,55 (m, 1H), 8,25 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 47 7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (67%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 43 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 33.
LRMS (m/z): 544, 546, 548, 560 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,05 (d, J= 6 Hz, 6H), 1,73-1,83 (m, 2H), 1,93-1,96 (m, 2H), 2,22-2,27 (m, 2H), 2,69-2,75 (m 1H), 2,76-2,83 (m, 1H), 2,91-2,94 (m, 2H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,35-7,44 (m, 4H), 7,48-7,51 (m, 2H), 8,25 (d, J=8 Hz, 1H).
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Ejemplo 48 7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanco (67%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 24 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 35.
LRMS (m/z): 526, 528 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,09 (s, 9H), 1,77-1,84 (m, 2H), 1,96-2,00 (m, 2H), 2,18-2,23 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,09-3,13 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,18 (dd, J=3 y 9 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32-7,38 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 8,25 (d, J=9 Hz, 1H).
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Ejemplo 49 7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-ii)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanco (32%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 25 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 35.
LRMS (m/z): 558, 560, 562, 564 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,08 (s, 9H), 1,75-1,81 (m, 2H), 1,93-1,96 (m, 2H), 2,17-2,23 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 3,06-3,10 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,36-7,45 (m, 4H), 7,49-7,53 (m, 2H), 8,25 (d, J=9 Hz, 1H).
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Ejemplo 50 4-(2-Clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (71%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 27 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10.
LRMS (m/z): 436, 438 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 12 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,76-1,80 (m, 2H), 1,96-2,00 (m, 2H), 2,74-2,80 (m, 2H), 2,99-3,01 (m, 1H), 3,17-3,20 (m, 2H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,25-7,50 (m, 6H), 7,58-7,62 (m, 1H), 8,64 (d, J=4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 4-(2-Clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (65%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 28 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10.
LRMS (m/z): 468, 470, 472, 474 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 12 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,76-1,80 (m, 2H), 1,96-2,00 (m, 2H), 2,74-2,80 (m, 2H), 2,99-3,01 (m, 1H), 3,17-3,20 (m, 2H), 7,31-7,51 (m, 8H), 7,58-7,64 (m, 1H), 8,63 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 52 7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (47%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 29 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10 (90 minutos a 115°C).
LRMS (m/z): 452, 454 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,72-1,84 (m, 2H), 1,95-2,00 (m, 2H), 2,70-2,86 (m, 2H), 2,95-3,02 (m, 1H), 3,16-3,25 (m, 2H), 7,06-7,16 (m, 2H), 7,28-7,63 (m, 7H), 8,26 (d, J=8 Hz, 1H).
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Ejemplo 53 7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (43%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 30 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10 (90 minutos a 115°C).
LRMS (m/z): 484, 486, 488, 490 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,75-1,82 (m, 2H), 2,01-2,04 (m, 2H), 2,78-2,84 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,17-3,20 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,38-7,54 (m, 7H), 7,56-7,64 (m, 1H), 8,24 (d, J=6 Hz, 1H).
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Ejemplo 54 7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (87%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 52 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 31.
LRMS (m/z): 466, 468 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,85-2,00 (m 4H), 2,04-2,15 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,75-2,82 (m, 1H), 2,90-2,94 (m, 2H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,26-7,37 (m, 3H), 7,42-7,52 (m, 3H), 7,59 (dd, J=2 y 4 Hz, 1H), 8,25 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 55 7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (52%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 53 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 31.
LRMS (m/z): 498, 500, 502, 504 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,75-1,95 (m 4H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,75-2,82 (m, 1H), 2,87-2,92 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,38-7,52 (m, 7H), 7,60 (dd, J=2 y 4 Hz, 1H), 8,24 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 56 7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,7- naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (49%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 52 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 33.
LRMS (m/z): 494, 496 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,08 (d, J=4 Hz, 1H), 1,85-2,05 (m, 4H), 2,30-2,38 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,44-7,55 (m, 3H), 7,58-7,62 (m, 1H), 8,25 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 57 7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,7- naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (49%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 53 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 33.
LRMS (m/z): 526, 528, 530, 532 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,07 (d, J= 6 Hz, 6H), 1,65-2,00 (m, 4H), 2,15-2,35 (m, 2H), 2,67-2,85 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,38-7,52 (m, 7H), 7,60 (dd, J=2 y 4 Hz, 1H), 8,24 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 58 7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2-clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanco (58%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 29 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 35.
LRMS (m/z): 508, 510 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,08 (s, 9H), 1,72-1,84 (m, 2H), 1,95-1,99 (m, 2H), 2,16-2,24 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 3,08-3,12 (m, 2H), 7,06-7,13 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,33-7,61 (m, 6H), 8,24 (d, J=6 Hz, 1H).
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Ejemplo 59 7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanco (48%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 30 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 35.
LRMS (m/z): 540, 542, 544, 546 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,07 (s, 9H), 1,73-1,82 (m, 2H), 1,93-1,96 (m, 2H), 2,18-2,23 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,05-3,09 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,38-7,51 (m, 7H), 7,60 (m, 1H), 8,24 (d, J=9 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 8-(2,6-Difluorofenil)-4-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (49%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 31 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 1.
LRMS (m/z): 349 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,77 (s, 3H), 7,05-7,19 (m, 4H), 7,30 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,42-7,57 (m, 4H), 8,65 (d, J=6 Hz, 1H), 9,02 (d, J=4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 8-(2,6-Dimetilfenil)-4-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (81%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 32 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 1.
LRMS (m/z): 341 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,94 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,10-7,34 (m, 5H), 7,46-7,54 (m, 4H), 8,62 (d, J=6 Hz, 1H), 8,99 (d, J=4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 N-{4-[4-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridin-8-il]-3-metilfenil}metanosulfonamida
Se obtuvo como un sólido blanquecino (52%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 33 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 1.
LRMS (m/z): 420 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,18 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,79 (s ancho, 1H), 7,10-7,19 (m, 4H), 7,30 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,43-7,58 (m, 4H), 8,60 (d, J=6 Hz, 1H), 9,02 (d, J=4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 7-Óxido de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (45%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 34 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 365 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,78 (s, 3H), 7,08-7,18 (m, 4H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,37 (d, J=4 Hz, 1H), 7,47-7,60 (m, 3H), 8,27 (d, J=6 Hz, 1H), 8,94 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 64 7-Óxido de 8-(2,6-dimetilfenil)-4-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (49%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 35 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 357 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,02 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,09-7,25 (m, 4H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,36 (d, J=6 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8 Hz, 1H), 7,49-7,58 (m, 1H), 8,29 (d, J=8 Hz, 1H), 8,93 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 N-{4-[4-(2-metoxifenil)-7-óxido-1,7-naftiridin-8-il]-3-metilfenil}metano-sulfonamida
Se obtuvo como un sólido blanquecino (24%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 36 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 436 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 12 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,14 y 2,19 (2 s, 3H, diastereoisómeros), 3,07 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,06-7,20 (m, 4H), 7,27-7,41 (m, 3H), 7,50-7,59 (m, 2H), 8,12 y 8,16 (2 s ancho 1H, diastereoisómeros), 8,30 (d, J=8 Hz, 1H), 8,96 (d, J=4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (25%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 37 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 363-365 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,79 (s, 3H), 7,09-7,19 (m, 2H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,46-7,65 (m, 6H), 8,26 (d, J=8 Hz, 1H), 8,93 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 7-Óxido de 4,8-bis(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (49%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 38 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 359 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 13 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,78, 3,79, 3,80 y 3,82 (4 s, 6H, diastereoisómeros), 7,08-7,21 (m, 4H), 7,27-7,58 (m, 6H), 8,24 (d, J=6 Hz, 1H), 8,93 (d, J=4 Hz, 1H).
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Ejemplo 68 7-Óxido de 8-(2-metoxifenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (37%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 39 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 397 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 14 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,80 (s, 3H), 7,11-7,22 (m, 2H), 7,36 (d, J=4 Hz, 1H), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 1H), 7,63 (d, J=8 Hz, 1H), 7,70-7,85 (m, 4H), 8,33 (d, J=8 Hz, 1H), 8,96 (d, J=4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 7-Óxido de 8-(2,6-difluorofenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (59%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 40 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 403 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 15 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,08-7,17 (m, 2H), 7,41 (d, J=4 Hz, 1H), 7,48-7,62 (m, 1H), 7,70-7,86 (m, 4H), 7,71 (d, J=8 Hz, 1H), 8,35 (d, J=8 Hz, 1H), 8,98 (d, J=4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (57%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 41 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 435, 437, 439 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,42 (d, J=6 Hz, 1H), 7,44-7,57_(m, 3H), 7,73-7,76 (m, 2H), 7,74 (d, J=8 Hz, 1H), 7,80-7,88 (m, 2H), 8,34 (d, J=8 Hz, 1H), 8,97 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 7-Óxido de 8-(2-metoxifenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (43%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 39 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10 (90 minutos a 115°C).
LRMS (m/z): 480 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,75-1,95 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H), 2,75-3,00 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,08-7,20 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,70-7,85 (m, 4H), 8,30 (d, J=8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 7-Óxido de 8-(2,6-difluorofenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-4-il-1,7- naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (31%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 40 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10 (90 minutos a 115°C).
LRMS (m/z): 486 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,74-1,92 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,76-2,90 (m, 2H), 2,97-3,10 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H), 7,08-7,16 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,47-7,85 (m, 6H), 8,32 (d, J=8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (30%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 41 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10 (90 minutos a 115°C).
LRMS (m/z): 518, 520, 522 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 11 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,64-1,75 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,66-2,80 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 1H), 3,10-3,20 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,38-7,54 (m, 3H), 7,67 (d, J=8 Hz, 1H), 7,70-7,85 (m, 4H), 8,30 (d, J=8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 7-Óxido de 8-(2,6-difluorofenil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (51%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 42 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 403 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,09-7,17 (m, 2H), 7,40 (d, J=4 Hz, 1H), 7,48-7,60 (m, 1H), 7,65 (d, J=8 Hz, 2H), 7,73 (d, J=8 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8 Hz, 2H), 8,35 (d, J=8 Hz, 1H), 8,99 (d, J=4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (64%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 43 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 15.
LRMS (m/z): 435, 437, 439 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 16 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 7,41 (d, J=6 Hz, 1H), 7,46-7,57 (m, 3H), 7,68 (d, J=8 Hz, 2H), 7,75 (d, J=8 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8 Hz, 2H), 8,34 (d, J=8 Hz, 1H), 8,97 (d, J=4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 7-Óxido de 8-(2,6-difluorofenil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-4-il-1,7- naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (68%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 42 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10 (90 minutos a 115°C).
LRMS (m/z): 486 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 11 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,62-1,74 (m, 2H), 1,86-1,95 (m, 2H), 2,64-2,81 (m, 2H), 2,85-3,10 (m, 1H), 3,13-3,22 (m, 2H), 7,05-7,16 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,46-7,57 (m, 1H), 7,63 (d, J=8 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8 Hz, 2H), 8,30 (d, J=8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido blanquecino (40%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 43 siguiendo el procedimiento experimental del Ejemplo 10 (90 minutos a 115°C).
LRMS (m/z): 518, 520, 522 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 11 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,62-1,74 (m, 2H), 1,82-1,95 (m, 2H), 2,64-2,78 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 3,10-3,18 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,38-7,54 (m, 3H), 7,67 (d, J=8 Hz, 2H), 7,69 (d, J=8 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8 Hz, 2H), 8,29 (d, J=8 Hz, 1H).
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Ejemplo 78 8-(2,6-Diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina a) Éster terc-butílico del ácido 4-(8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2-ilamino]piperidin-1-carboxílico
Se calentó a 130°C en un tubo herméticamente cerrado durante 50 h una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 44d (179 mg, 0,40 mmol) y 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (352 mg, 1,76 mmol) en etoxietanol (2 ml). La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (40 ml), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Sílice C-18 de Waters©, fase inversa agua/acetonitrilo como eluyentes [0,1% v/v de ácido fórmico tamponado] 0% a 50%) proporcionando el compuesto del epígrafe (60 mg, 26%) como un sólido.
b) 8-(2,6-Diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
Se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo 78a (177 mg, 0,31 mmol) y una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M, 1 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (67 mg, 52%) como un sólido.
LRMS (m/z): 485, 487, 489 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 12 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,74-1,85 (m, 2H), 2,18-2,22 (m, 2H), 2,68-2,74 (m, 2H), 3,36-3,40 (m, 2H), 3,76-3,80 (m, 1H), 5,16 (d, J=6 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,02-7,12 (m, 2H), 7,25-7,46 (m, 5H), 8,38 (s ancho, 1H), 8,46 (d, J=6 Hz, 1H).
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Ejemplo 79 4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina a) Éster terc-butílico del ácido 4-(4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2-ilamino]-piperidin-1-carboxílico
Se calentó a 130°C en un tubo herméticamente cerrado durante 50 h una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 45d (200 mg, 0,50 mmol), 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,55 mmol) y diisopropiletilamina (0,18 ml, 1,01 mmol) en etoxietanol (2,5 ml). La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice usando acetato de etilo/hexano (10 a 80% de acetato de etilo) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (108 mg, 38%) como un sólido amarillo pálido.
b) 4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
Se obtuvo como un sólido blanco (86%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 79a siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78b.
LRMS (m/z): 453 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 11 min.
RMN de ^{1}H \delta (CD_{3}OD): 1,45 (m, 2H), 2,06 (d, J=12,6 Hz, 2H), 2,55-2,63 (m, 2H), 3,12 (d, J=12,9 Hz, 2H) 3,66-3,70 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,08-7,26 (m, 4H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,51-7,55 (m, 2H), 8,25 (m, 1H).
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Ejemplo 80 8-(2-Clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina a) Éster terc-butílico del ácido 4-(8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2-ilamino]-piperidin-1-carboxílico
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 46d siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78a. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando acetato de etilo/hexano (1:2) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (35%) como un sólido blanco.
b) 8-(2-Clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
Se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo 80a (30 mg, 0,055 mmol) y ácido trifluoroacético (0,5 ml) en diclorometano. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (21 mg, 84%) como un sólido amarillo pálido.
LRMS (m/z): 451, 453 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 11 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2-2,18 (m, 5H), 2,46-2,63 (m, 2H), 3,09 (d, J=12,1 Hz, 2H), 3,64-3,81 (m, 3H), 4,73 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,99-7,10 (m, 2H), 7,26-7,48 (m, 6H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H).
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Ejemplo 81 4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina a) Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridin-2-ilamino]-piperidin-1-carboxílico
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 47d siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 79a. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando acetato de etilo/hexano (1:3) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (41%) como un sólido blanco.
b) 4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
Se obtuvo como un sólido beige (89%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 81a siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78b. (Tiempo de reacción: 2 h).
LRMS (m/z): 431 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,23-1,36 (m, 2H), 1,97 (d, J=12,4 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,50-2,57 (m, 2H), 3,03 (d, J=12,4 Hz, 2H), 3,62-3,71 (m, 1H), 4,70 (d, J=6,6 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 7-7,10 (m, 2H) 7,20-7,29 (m, 5H), 7,39-7,41 (m, 2H), 8,36 (d, J=5,5 Hz, 1H).
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Ejemplo 82 8-(2,6-Diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina a) Éster terc-butílico del ácido 4-[8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2-il]-piperazin-1-carboxilico
Se calentó a 130°C en un tubo herméticamente cerrado durante 3 h una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 44d (179 mg, 0,40 mmol) y 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (165 mg, 0,88 mmol) en etoxietanol (2 ml). La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (40 ml), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Sílice C-18 de Waters©, fase inversa agua/acetonitrilo como eluyentes [0,1% v/v de ácido fórmico tamponado] 0% a 60%) proporcionando el compuesto del epígrafe (177 mg, 77%) como un sólido.
b) 8-(2,6-Diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido beige (52%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 82a siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78b.
LRMS (m/z): 471, 473, 475 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 12 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 3,16-3,19 (m, 4H), 3,84-3,86 (m, 4H), 7,05-7,13 (m, 3H), 7,25-7,46 (m, 5H), 8,52 (d, J=6 Hz, 1H).
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Ejemplo 83 4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina a) Éster terc-butílico del ácido 4-[8-(2,6-difluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2-il]-piperazin-1-carboxílico
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 45d siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 82a. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice usando acetato de etilo/hexano (8- 100% de acetato de etilo) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (85%) como un sólido amarillo pálido.
b) 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido amarillo pálido (81%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 83a siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78b. (Tiempo de reacción: 2 h).
LRMS (m/z): 439 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 11 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,91-2,94 (m, 4H), 3,57-3,60 (m, 4H), 3,71 (s, 1H), 7-7,09 (m, 6H), 7,30 (dd, J=5,6, 2,1 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 1H), 8,43 (d, J=5,5 Hz, 1H).
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Ejemplo 84 8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina a) Éster terc-butílico del ácido 4-(8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2-il]-piperazin-1-carboxílico
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 46d siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 82a. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice usando acetato de etilo /hexano (4:1) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (81%) como un sólido amarillo pálido.
b) 8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido amarillo (16%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 84a siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78b. (Tiempo de reacción: 1 h).
LRMS (m/z): 437, 439 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 11 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,90-2,95 (m, 4H), 3,55-3,60 (m, 4H), 6,99-7,12 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,35-7,42 (m, 3H), 7,46-7,56 (m, 2H), 8,39 (d, J=5,5 Hz, 1H).
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Ejemplo 85 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina a) Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridin-2-il]-piperazin-1-carboxílico
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 47d siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 82a. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando acetato de etilo/hexano (1:3) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (70%) como un sólido amarillo pálido.
b) 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido amarillo (71%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 85a siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78b. (Tiempo de reacción: 1 h).
LRMS (m/z): 417 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,20 (s, 3H), 2,89-2,92 (m, 4H), 3,54-3,57 (m, 4H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 3H), 7,39-7,45 (m, 2H), 8,37 (d, J=5,5 Hz, 1H).
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Ejemplo 86 7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina a) Éster terc-butílico del ácido 4-(8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-7-oxi-1,7-naftiridin-2-ilamino]-piperidin-1-carboxilico
Se calentó a 130°C en un tubo herméticamente cerrado durante 2 h 30 min una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 48b (300 mg, 0,69 mmol), 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (302 mg, 1,51 mmol) y diisopropiletilamina (194 ml, 1,51) en etoxietanol (3,6 ml). La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (40 ml), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Sílice C-18 de Waters©, fase inversa agua/acetonitrilo como eluyentes [0,1% v/v
de ácido fórmico tamponado] 0% a 50%) proporcionando el compuesto del epígrafe (105 mg, 25%) como un sólido.
b) 7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
Se obtuvo como un sólido amarillo (48%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 86a siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78b.
LRMS (m/z): 501, 503, 505 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,26-1,33 (m, 2H), 1,94-1,98 (m, 2H), 2,42-2,50 (m, 2H), 3,03-3,07 (m, 2H), 3,51-3,58 (m, 1H), 4,93 (d, J=6 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,02-7,12 (m, 2H), 7,27-7,49 (m, 5H), 8,08 (d, J=9 Hz, 1H).
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Ejemplo 87 7-Óxido de 4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina a) Éster terc-butílico del ácido 4-[8-(2,6-difluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-7-oxi-1,7-naftiridin-2-ilamino]-piperidin-1-carboxílico
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 49b siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78a. (Tiempo de reacción 3 h). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice usando acetato de etilo/hexano (4:1) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (46%) como un sólido amarillo pálido.
b) 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
Se obtuvo como un sólido blanco (74%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 87a siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78b. (Tiempo de reacción: 1 h).
LRMS (m/z): 468 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (CD_{3}OD): 1,36-1,43 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 2H), 2,15 (s, 1H), 2,42-2,53 (m, 2H), 2,99-3,06 (m, 2H), 3,57-3,66 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,12-7,23 (m, 4H), 7,47-7,64 (m, 3H), 8,09 (d, J=6,6 Hz, 1H).
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Ejemplo 88 7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina a) Éster terc-butílico del ácido 4-[8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-7-oxi-1,7-naftiridin-2-ilamino]-piperidin-1-carboxílico
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 50b siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78a. (Tiempo de reacción 48 h). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice usando acetato de etilo/hexano (2:1) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (39%) como un sólido amarillo.
b) 7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
Se obtuvo como un sólido amarillo (80%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 88a siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78b.
LRMS (m/z): 467, 469 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,23-1,28 (m, 2H), 1,86-1,98 (m, 2H), 2,45 (t, J=12,1 Hz, 2H), 2,98-3,05 (m, 2H), 3,46-3,61 (m, 1H), 4,85 (d, J=6,6 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,98-7,12 (m, 2H), 7,20-7,25 (dd, J=7,2, 2,1 Hz, 2H), 7,38-7,44 (m, 3H), 7,52-7,57 (m, 1H) 8,06 (d, J=7,4 Hz, 1H).
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Ejemplo 89 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina a) Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2,4-difluorofenil)-7-oxi-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridin-2-ilamino]-piperidin-1-carboxílico
Se obtuvo como un sólido beige a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 51b (59%) siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78a. (Tiempo de reacción 17h).
b) 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
Se obtuvo como un sólido amarillo pálido (56%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 89a siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78b. (Tiempo de reacción: 2 h).
LRMS (m/z): 447 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,22-1,33 (m, 2H), 1,83-1,95 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,45 (t, J=12,1 Hz, 2H), 3,0 (d, J=12,1 Hz, 2H), 3,45-3,54 (m, 1H), 4,81 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,01-7,10 (m, 2H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,26-7,40 (m, 6H), 8,05-8,08 (m, 1H).
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Ejemplo 90 7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina a) Éster terc-butílico del ácido 4-[8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-7-oxi-1,7-naftiridin-2-il]-piperazin-1-carboxílico
Se obtuvo como un sólido a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 48b (39%) siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 82a. (Tiempo de reacción 1 h 30 min).
b) 7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido (52%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 90a siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78b.
LRMS (m/z): 487, 489, 491 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,85-2,88 (m, 4H), 3,49-3,52 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 7,01-7,11 (m, 2H), 7,25-7,48 (m, 5H), 8,06 (d, J=6 Hz, 1H).
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Ejemplo 91 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina a) Éster terc-butílico del ácido 4-[8-(2,6-difluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-7-oxi-1,7-naftiridin-2-il]-piperazin-1-carboxílico
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 49b siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 82a. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice usando acetato de etilo/hexano (4:1) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (44%) como un sólido beige.
b) 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido amarillo (75%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 91a siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78b. (Tiempo de reacción: 1 h).
LRMS (m/z): 454 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,87-2,91 (m, 4H), 3,53-3,57 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 7,03-7,08 (m, 4H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,42-7,51 (m, 1H), 8,07 (d, J=7,1 Hz, 1H).
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Ejemplo 92 7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina a) Éster terc-butílico del ácido 4-(8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-7-oxi-1,7-naftiridin-2-il]-piperazin-1-carboxílico
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 50b siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 82a. (Tiempo de reacción 1 h). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice usando acetato de etilo/hexano (4:1) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (82%) como una espuma amarilla.
b) 7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido amarillo (59%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 92a siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78b. (Tiempo de reacción: 1 h).
LRMS (m/z): 452, 454 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,88-2,89 (m, 4H), 3,51-3,52 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 7,01-7,12 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 4H), 7,55-7,59 (m, 1H) 8,07 (d, J=7,1 Hz, 1H).
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Ejemplo 93 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina a) Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2,4-difluorofenil)-7-oxi-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridin-2-il]-piperazin-1-carboxílico
Se obtuvo a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 51b siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 82a. (Tiempo de reacción 4 h). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice usando acetato de etilo/hexano (40 a 67% de acetato de etilo) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (58%) como sólido amarillo.
b) 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido (82%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 93a siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78b. (Tiempo de reacción: 2 h).
LRMS (m/z): 433 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 8 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,18 (s, 3H), 2,85 (s ancho, 4H), 3,48 (s ancho, 4H), 6,85 (s, 1H), 7,01-7,10 (m, 2H), 7,19 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,27-7,42 (m, 5H), 8,06 (d, J=7,1 Hz, 1H).
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Ejemplo 94 7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridin-2-amina
Se obtuvo como un sólido (22%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 48b siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 86a.
LRMS (m/z): 571, 573, 575 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,11 (s, 6H), 1,45 (s, 6H), 1,90-1,94 (m, 2H), 2,29-2,38 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 4,30-4,35 (m, 1H), 6,16 (d, J=6 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,27-7,45 (m, 5H), 8,07 (d, J=9 Hz, 1H).
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Ejemplo 95 7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-(piperidin-4-iloxi)-1,7-naftiridina a) Éster terc-butílico del ácido 4-[8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2-iloxi]-piperidin-1-carboxílico
Se calentó a 110°C en un vial durante 3 horas una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 48b (308 mg, 0,70 mmol), 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (340 mg, 1,69 mmol), hidróxido potásico (79 mg, 1,41 mmol) y 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano (74 mg, 0,28) en tolueno (3 ml). La reacción se enfrió, se filtró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice usando hexano/acetato de etilo (0 a 100% de acetato de etilo) como eluyentes, proporcionando el compuesto del epígrafe (172 mg, 40%) como un sólido.
b) 7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-(piperidin-4-iloxi)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido amarillo (37%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 95a siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78b.
LRMS (m/z): 502, 504, 506 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 10 min.
RMN de ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 2,02-2,05 (m, 4H), 2,98-3,00 (m, 2H), 3,19-3,28 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,39-7,51 (m, 5H), 8,25 (d, J=6 Hz, 1H), 8,50 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(piperidin-4-iloxi)-1,7-naftiridina a) Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxi-1,7-naftiridin-2-iloxi]-piperidin-1-carboxílico
Se obtuvo como un sólido blanco (29%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 49b siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 95a.
b) 7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(piperidin-4-iloxi)-1,7-naftiridina
Se obtuvo como un sólido (83%) a partir del compuesto del epígrafe del Ejemplo 96a siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 78b. (Tiempo de reacción: 1 h).
LRMS (m/z): 470 (M+1)^{+}.
Tiempo de retención: 9 min.
RMN de ^{1}H \delta (CD_{3}OD): 0,87-0,96 (m, 1H), 1,26-1,32 (m, 1H), 1,59-1,69 (m, 2H), 1,96-2,0 (m, 2 H), 2,51-2,58 (m, 2H), 3,0-3,07 (m, 2 H), 7,10 (s, 1H), 7,18-7,30 (m, 4H), 7,55-7,72 (m, 3H), 8,33 (d, J=7,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición 1
Se prepararon 50.000 cápsulas que contenían cada una de ellas 100 mg de 7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina (ingrediente activo) de acuerdo con la siguiente formulación:
12
Procedimiento
Los ingredientes anteriores se tamizaron a través de un tamiz de malla 60 y se cargaron en un mezclador adecuado y se llenaron en 50.000 cápsulas de gelatina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición 2
Se prepararon 50.000 comprimidos que contenían cada uno 50 mg de 7-Óxido de 8-(2- clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina (ingrediente activo) a partir de la siguiente formulación:
13
Procedimiento
Se hicieron pasar todos los polvos a través de un tamiz con una apertura de 0,6 mm, luego se mezclaron en un mezclador adecuado durante 20 minutos y se comprimieron en comprimidos de 300 mg usando un disco de 9 mm y punzones biselados planos. El tiempo de disgregación de los comprimidos fue aproximadamente de 3 minutos.

Claims (20)

1. Compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que:
\quad
R^{1} representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno o grupo alcoxi C_{1-4}.
\quad
R^{2} representa un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (alquil C_{1-4})tio, alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, morfolin-alcoxi C_{1-4}, (alcano C_{1-4})sulfonamida y alcoxi C_{1-4}-(alquil C_{1-4})carbamoilo.
\quad
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -L-G^{1} en el que L es un enlazador seleccionado del grupo consistente en un enlace directo, -O-, -S- y -NH- y G^{1} es un sistema de anillo seleccionado de heterociclos aromáticos y no aromáticos, estando dichos ciclos opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados de átomos de halógeno, grupos amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, grupos alquilo C_{1-4}, grupos alcoxi C_{1-4} y grupos cicloalquilo C_{3-6}.
\quad
n es un número entero de 0 a 4
\quad
m es un número entero de 0 a 4
\quad
x tiene el valor de cero o uno;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que x tiene un valor de 1.
3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que n es 1 ó 2 y cada R^{1} representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4}.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que al menos un grupo R^{1} está en una posición orto con respecto al átomo de carbono a través del cual está unido el grupo fenilo al núcleo de naftiridina.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que n es 2, y ambos grupos R^{1} son átomos de halógeno.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que ambos grupos R^{1} se seleccionan de átomos de cloro o flúor.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que m es 1 ó 2 y cada R^{2} representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4}.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que al menos un grupo R^{2} está en una posición orto con respecto al átomo de carbono a través del cual el grupo fenilo está unido al núcleo de naftiridina.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que m es 2 y los dos grupos R^{2} están en una posición orto con respecto al átomo de carbono a través del cual el grupo fenilo está unido al núcleo de naftiridina.
10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que ambos grupos R^{2} son átomos de halógeno.
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que ambos grupos R^{2} son idénticos y se seleccionan de átomos de cloro o flúor.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula -L-G^{1}, en el que L es un enlazador seleccionado del grupo consistente en un enlace directo, -O-, -S- y -NH- y G^{1} es un sistema de anillo seleccionado de heterociclos aromáticos o no aromáticos que contienen nitrógeno opcionalmente sustituidos.
13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
G^{2} es cualquiera de un grupo seleccionado de -CH- y -N-
p y q son independientemente 0, 1 ó 2
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} de cadena lineal o ramificada, y
cada R^{5} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo 1-terc-butilpiperidin-4-ilo.
15. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de:
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
4-[4-(2,4-Difluorofenil)-1,7-naftiridin-8-il]-3-metilfenol
8-(1,3-Benzodioxol-4-il)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-[4-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil]-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-[2-metil-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-dimetilfenil)-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-dimetoxifenil)-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
8-(2-Clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-fluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
8-(2,6-Diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
4-[4-(2,4-Difluorofenil)-7-óxido-1,7-naftiridin-8-il]-3-metilfenol
7-Óxido de 8-(1,3-benzodioxol-4-il)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-dimetilfenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-dimetoxifenil)-1,7-naftiridina
N-{4-[4-(2,4-Difluorofenil)-7-óxido-1,7-naftiridin-8-ii]-3-metilfenil}metano-sulfonamida
7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-fluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-2-piperidin-4-ii-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperidin-4-ii-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-fluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-(piperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,7-naftiridina
4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2-clorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridina
4-(2-Clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
4-(2-Clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-2-(1-isopropilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2-clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 2-(1-terc-butilpiperidin-4-il)-4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridina
8-(2,6-Difluorofenil)-4-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
8-(2,6-Dimetilfenil)-4-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
N-{4-[4-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridin-8-il]-3-metilfenil}metanosulfonamida
7-Óxido de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-dimetilfenil)-4-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
N-{4-[4-(2-metoxifenil)-7-óxido-1,7-naftiridin-8-il]-3-metilfenil}metanosulfonamida
7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4,8-bis(2-metoxifenil)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2-metoxifenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-difluorofenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2-metoxifenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-difluorofenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-difluorofenil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-difluorofenil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piperidin-4-il-1,7-naftiridina
8-(2,6-Diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
8-(2-Clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
8-(2,6-Diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
4-(2,4-Difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-N-piperidin-4-il-1,7-naftiridin-2-amina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-2-piperazin-1-il-1,7-naftiridina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-1,7-naftiridin-2-amina
7-Óxido de 8-(2,6-diclorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-2-(piperidin-4-iloxi)-1,7-naftiridina
7-Óxido de 4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-2-(piperidin-4-iloxi)-1,7-naftiridina.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejoría mediante la inhibición de la proteína quinasa activada por mitógeno p38.
17. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejoría mediante la inhibición de la proteína quinasa activada por mitógeno p38.
19. Uso según la reivindicación 18, en el que el estado patológico o enfermedad es artritis reumatoide, lesión por reperfusión isquémica, isquemia focal cerebral, síndrome coronario agudo, EPOC, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, espondilitis reumatoide, psoriasis, aterosclerosis, osteoartritis o mieloma múltiple.
20. Producto de combinación que comprende:
(i)
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15; y
(ii)
otro compuesto seleccionado de (1) antagonistas de receptores muscarínicos M3, (2) agonistas 62, (3) inhibidores de PDE4, (4) corticoesteroides, (5) antagonistas del leucotrieno D4, (6) inhibidores de egfr-quinasa, (7) antagonistas del receptor de adenosina A2B, (8) agonistas de receptor NK1, (9) antagonistas de CRTh2, (10) inhibidores de syk quinasa, (11) antagonistas de CCR3, (12) antagonistas de VLA-4 y (13) un DMARD (fármaco antirreumático modificador de la enfermedad)
para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal.
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