JP2005530788A - フェニル置換イミダゾピリジン類およびフェニル置換ベンズイミダゾール類 - Google Patents
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Abstract
下記式(I)または式(II)によって表される化合物:(I)、(II)あるいはそれらの製薬上許容される塩は、関節炎などの炎症疾患の治療において有用なp38の阻害薬である。これら化合物は、痴呆および抑鬱などの神経障害の治療において有用な選択的アデノシンA1拮抗薬となり得る。
【化54】
【化54】
Description
有糸分裂促進剤活性化蛋白(「MAP」)キナーゼは、細胞における表面から核への信号伝達に介在する。MAPを活性化およびリン酸化する蛋白キナーゼは、有糸分裂促進剤活性化蛋白キナーゼキナーゼ(「MKK」)として知られている。そのようなMKKの一種は、p38MAPキナーゼ(「p38」)を特異的にリン酸化および活性化し、MKK3と称される。米国特許第5736381号および同5804427号には、ヒト有糸分裂促進剤活性化キナーゼキナーゼイソ型が記載されている。国際特許公開98/00539には、MKK3相互作用性蛋白をコードするヒト遺伝子が記載されている。
キシアらの報告(Xia et al., Science, 270, 1326-1331 (1995))には、p38信号伝達経路が催炎性サイトカイン類および環境ストレスによって活性化されることが記載されている。MKK3は、PC12細胞での神経成長因子介在アポトーシスなどのストレス信号の伝達に関与すると記載されている。p38活性の阻害は、IL−1およびTNFなどのサイトカイン類の産生を遮断することで、IL−6およびIL−8などの催炎性サイトカイン類の産生を阻害することによって、急性および慢性の炎症を緩和し得ると考えられている。詳細には、p38阻害薬はTNFαおよびIL−1βサイトカイン類の合成を遮断することで、関節リューマチなどの炎症疾患を緩和するものと考えられている。従って、p38の作用の選択的かつ強力な阻害薬である新規な化合物を提供することが望ましいものと考えられる。
国際特許公開97/22704には、p38基質のリン酸化および活性化を刺激することができる有糸分裂促進剤活性化蛋白キナーゼであるキナーゼMEK6が記載されている。国際特許公開95/31451、99/00357および98/27098には、各種p38阻害薬が記載されている。それにもかかわらず現在もなお、各種の医薬分野および治療分野でp38活性の阻害薬を開発することが強く望まれている。
以下の総説は、アデノシン受容体調節の生化学および神経薬理学への応用について記載している(Guieu, et al., Gen. Pharmac. 31: 553-561 (1998), Poulsen and Quinn, Bioorg. Med. Chem. 6 : 619-641 (1998) and Williams, Nucleosides Nucleotides 10: 1087-1099 (1991))。アデノシンG−蛋白結合受容体は、ニューロンのシナプスおよび樹状突起上にあり、アデノシンA1サブタイプは主として脳組織に分布している。内因性アデノシンは、多くの神経伝達物質、興奮性アミノ酸およびホルモンの放出を阻害することが知られている。この現象は、カルシウムイオンチャンネルエフェクターのGPCRが介在する遮断によって起こり、中枢神経系または末梢神経系の細胞へのカルシウムの流入を低下させる。この鎮静効果の拮抗作用は、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、GABAおよびグルタミン酸などの神経伝達物質のレベルを上昇させる働きをし、それらのうちのいくつかについては、そのレベルを上昇させることで神経障害治療における標的として奏功している。特に、例えばアデノシンA1拮抗作用は、アセチルコリンおよびグルタミン酸を上昇させることで認識力を高めるものと考えられていることから、アルツハイマー病などの痴呆における治療に利用可能性がある。従って、アデノシンの作用の選択的かつ強力な拮抗薬であって、神経科学薬理学への用途を有する新規な化合物を提供することが望ましいものと考えられる。
国際特許公開01/39777および01/40230には、A1サブタイプ選択性が小さい各種のアデノシン拮抗薬が記載されている。それにもかかわらず、各種の医薬および治療の利用分野において選択的アデノシン拮抗薬開発へのニーズは依然として高い。
本発明は、下記式(I)または(II)の化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩および/または水和物に関するものである。
本発明は、下記式(I)または(II)によって表される化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩または水和物に関するものである。
点線は、存在しても良い結合を示し;
R1は、水素、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、アリール基またはアリールC1−6アルキル基であり、それらの基のいずれも1〜6個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−OH、−(C0−4アルキル)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1−4アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−C(O)−C0−4アルキル−またはハロゲンであり;
R2は、水素、−C(O)−N3、−NCO、C1−6アルキル基、−C(O)(C0−4アルキル)基、−(C0−4アルキル)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−(C0−4アルキル)−S(O)n−(C0−4アルキル)基、−S(O)2−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−C(O)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−N(C0−4アルキル)−C(O)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−O−C(O)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−C(O)−O−(C0−4アルキル)基、−C0−6アルキル−N(C0−4アルキル)−S(O)2−(C0−4アルキル)基または−C0−6アルキル−N(C0−4アルキル)−S(O)2−(C0−4アルキル)アリール基であり、それらの基のいずれも1〜6個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−OH、−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1−4アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−CO−C0−4アルキル−またはハロゲンであり;
R31、R32、R33、R34、R35はそれぞれ独立に、水素、ハロゲンまたは1〜6個の置換基で置換されていても良いC1−6アルキル基であり、各置換基は独立に−OH、−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−CO−C0−4アルキル−またはハロゲンであり;
nは0、1または2であり;
いずれのアルキルも1〜6個の独立のハロゲンで置換されていても良い。
1態様において本発明は、下記式(I)によって表される化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩または水和物に関するものである。
点線は、存在しても良い結合を示し;
R1は、水素、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、アリール基またはアリールC1−6アルキル基であり、それらの基のいずれも1〜6個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−OH、−(C0−4アルキル)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1−4アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−C(O)−C0−4アルキル−またはハロゲンであり;
R2は、水素、−C(O)−N3、−NCO、C1−6アルキル基、−C(O)(C0−4アルキル)基、−(C0−4アルキル)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−(C0−4アルキル)−S(O)n−(C0−4アルキル)基、−S(O)2−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−C(O)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−N(C0−4アルキル)−C(O)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−O−C(O)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−C(O)−O−(C0−4アルキル)基、−C0−6アルキル−N(C0−4アルキル)−S(O)2−(C0−4アルキル)基または−C0−6アルキル−N(C0−4アルキル)−S(O)2−(C0−4アルキル)アリール基であり、それらの基のいずれも1〜6個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−OH、−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1−4アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−CO−C0−4アルキル−またはハロゲンであり;
R31、R32、R33、R34、R35はそれぞれ独立に、水素、ハロゲンまたは1〜6個の置換基で置換されていても良いC1−6アルキル基であり、各置換基は独立に−OH、−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−CO−C0−4アルキル−またはハロゲンであり;
nは0、1または2であり;
いずれのアルキルも1〜6個の独立のハロゲンで置換されていても良い。
この1態様の1実施形態において本発明は、下記式によって表される化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩または水和物に関するものである。
R1は、水素、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、アリール基またはアリールC1−6アルキル基であり、それらの基のいずれも1〜6個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−OH、−(C0−4アルキル)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1−4アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−C(O)−C0−4アルキル−またはハロゲンであり;
R2は、水素、−C(O)−N3、−NCO、C1−6アルキル基、−C(O)(C0−4アルキル)基、−(C0−4アルキル)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−(C0−4アルキル)−S(O)n−(C0−4アルキル)基、−S(O)2−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−C(O)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−N(C0−4アルキル)−C(O)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−O−C(O)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−C(O)−O−(C0−4アルキル)基、−C0−6アルキル−N(C0−4アルキル)−S(O)2−(C0−4アルキル)基または−C0−6アルキル−N(C0−4アルキル)−S(O)2−(C0−4アルキル)アリール基であり、それらの基のいずれも1〜6個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−OH、−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1−4アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−CO−C0−4アルキル−またはハロゲンであり;
R31、R32、R33、R34、R35はそれぞれ独立に、水素、ハロゲンまたは1〜6個の置換基で置換されていても良いC1−6アルキル基であり、各置換基は独立に−OH、−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−CO−C0−4アルキルまたはハロゲンであり;
nは0、1または2であり;
いずれのアルキルも1〜6個の独立のハロゲンで置換されていても良い。
この1態様の別の実施形態では本発明は、下記式によって表される化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩または水和物に関するものである。
R1は、水素、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、アリール基またはアリールC1−6アルキル基であり、それらの基のいずれも1〜6個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−OH、−(C0−4アルキル)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1−4アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−C(O)−C0−4アルキル−またはハロゲンであり;
R2は、水素、−C(O)−N3、−NCO、C1−6アルキル基、−C(O)(C0−4アルキル)基、−(C0−4アルキル)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−(C0−4アルキル)−S(O)n−(C0−4アルキル)基、−S(O)2−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−C(O)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−N(C0−4アルキル)−C(O)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−O−C(O)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−C(O)−O−(C0−4アルキル)基、−C0−6アルキル−N(C0−4アルキル)−S(O)2−(C0−4アルキル)基または−C0−6アルキル−N(C0−4アルキル)−S(O)2−(C0−4アルキル)アリール基であり、それらの基のいずれも1〜6個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−OH、−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1−4アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−CO−C0−4アルキル−またはハロゲンであり;
R31、R32、R33、R34、R35はそれぞれ独立に、水素、ハロゲンまたは1〜6個の置換基で置換されていても良いC1−6アルキル基であり、各置換基は独立に−OH、−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−CO−C0−4アルキル−またはハロゲンであり;
nは0、1または2であり;
いずれのアルキルも1〜6個の独立のハロゲンで置換されていても良い。
第2の態様において本発明は、下記式(II)によって表される化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩または水和物に関するものである。
R1は、水素、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、アリール基またはアリールC1−6アルキル基であり、それらの基のいずれも1〜6個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−OH、−(C0−4アルキル)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1−4アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−C(O)−C0−4アルキル−またはハロゲンであり;
R2は、水素、−C(O)−N3、−NCO、C1−6アルキル基、−C(O)(C0−4アルキル)基、−(C0−4アルキル)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−(C0−4アルキル)−S(O)n−(C0−4アルキル)基、−S(O)2−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−C(O)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−N(C0−4アルキル)−C(O)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−O−C(O)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−C(O)−O−(C0−4アルキル)基、−C0−6アルキル−N(C0−4アルキル)−S(O)2−(C0−4アルキル)基または−C0−6アルキル−N(C0−4アルキル)−S(O)2−(C0−4アルキル)アリール基であり、いずれの基も1〜6個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−OH、−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1−4アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−CO−C0−4アルキル−またはハロゲンであり;
R31、R32、R33、R34、R35はそれぞれ独立に、水素、ハロゲンまたは1〜6個の置換基で置換されていても良いC1−6アルキル基であり、各置換基は独立に−OH、−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−CO−C0−4アルキル−またはハロゲンであり;
nは0、1または2であり;
いずれのアルキルも1〜6個の独立のハロゲンで置換されていても良い。
本明細書で使用される「アルキル」ならびに例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルなどの接頭語「アルク(alk)」を有する他の基は、直鎖または分岐あるいはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどがある。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語は、少なくとも1個の不飽和C−C結合を有する炭素鎖を含む。
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環ならびに縮合環系を含む。そのような縮合環系は、ベンゼン環などの部分不飽和または完全不飽和の1個の環を含有して、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成することができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系などの縮合環系が含まれる。
シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンなどがある。同様に、「シクロアルケニル」は、ヘテロ原子を含まず、少なくとも1個の非芳香族C−C二重結合を有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の部分飽和炭素環、ならびにベンゾ縮合シクロアルケン類などがある。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどがある。
「アリール」という用語は、1個の環または互いに縮合した複数の環である芳香族置換基を意味する。複数の環から形成される場合、構成要素の環の少なくとも1個が芳香族である。好ましいアリール置換基は、フェニル基およびナフチル基である。
別段の指定がない限り、「シクロアルキルオキシ」という用語は、短いC1−2アルキル長によってオキシ連結原子につながったシクロアルキル基を含む。
「C0−6アルキル」という用語は、6、5、4、3、2、1または0個の炭素原子を有するアルキルを含む。炭素原子を持たないアルキルは、そのアルキルが末端基である場合には水素原子置換基であり、アルキルが架橋基である場合には直接結合である。
別段の指定がない限り、「ヘテロ」という用語は、1個以上のO、SまたはN原子を含むものである。例えば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールには、環に1個以上のO、SまたはN原子(そのような原子の混在を含む)を含む環系が含まれる。ヘテロ原子は、環炭素原子に置き換わるものである。従って例えば、ヘテロシクロC5アルキルは、4〜0個の炭素原子を有する5員環である。ヘテロアリールの例には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキザリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルなどがある。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−2−オン、ピペリジン−2−オンおよびチオモルホリニルなどがある。
「ヘテロC0−4アルキル」という用語は、3、2、1または0個の炭素原子を有するヘテロアルキルを意味する。しかしながら、少なくとも1個のヘテロ原子が存在しなければならない。従って、例を挙げると、炭素原子を持たないが1個のN原子を有するヘテロC0−4アルキルは、架橋基である場合には−NH−となり、末端基である場合には−NH2であると考えられる。OまたはSヘテロ原子についても、同様の架橋もしくは末端基が明らかである。
別段の指定がない限り、「アミン」という用語は、C0−6アルキルで置換された1級、2級および3級アミンを含む。
別段の指定がない限り、「カルボニル」という用語は、カルボニルが末端である場合にはC0−6アルキル置換基を有する。すなわち、別段の指定がない限り、「カルボニル」は−C(O)−C0−6アルキルを意味する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
「置換されていても良い」という用語は、置換および未置換の両方を含むものである。従って例えば、置換されていても良いアリールは、ペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表すことができる。ある基が随意の置換基を有する場合、その随意の置換基は、化学者が容易に決定および理解できるいずれの位置にあっても良い。すなわち、例えばシクロプロピルC1−4アルキル基上の置換基は、シクロプロピル上またはC1−4アルキル上であることができる。さらに、例えばアルキルアリールなどの置換されていても良い複数部分は、アリール基およびアルキル基が置換されていても良いことを意味するものとする。複数部分の1個のみが置換されていても良い場合、それは特定して、「そのアリールがハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良いアルキルアリール」のように記載される。
本明細書に記載の化合物は1以上の二重結合を有することから、シス/トランス異性体ならびに他の立体配座異性体を生じる場合がある。本発明は、特に別段の指定がない限り、そのような可能な異性体ならびにそのような異性体の混合物を全て包含するものである。
本明細書に記載の化合物は、1以上の不斉中心を有することができることから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような全ての可能なジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体ならびにそれらの製薬上許容される塩を含むものである。上記式IおよびIIは、いくつかの位置で確定的な立体化学を示さずに表示してある。本発明は、式IおよびIIの全ての立体異性体およびそれらの製薬上許容される塩を包含するものである。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物を製造するのに用いられる合成手順の途中、ならびに当業者に公知のラセミ化またはエピマー化を用いる際に、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物となり得る。
特に別段の指定があるか、あるいは結合記号(ダッシュ記号または二重ダッシュ記号)によって示されるかしない限り、指定された基への結合箇所は、最も右側に記載されている基上である。すなわち、例えばフェニルアルキル基は、アルキルを介して主構造に連結されており、フェニルはそのアルキル上の置換基である。
本発明の化合物は、各種の製薬上許容される塩の形態で有用である。「製薬上許容される塩」という用語は、医薬関係の化学者には明らかであると考えられる塩の形態、すなわち実質的に無毒性であって、所望の薬物動態特性、風味、吸収、分布、代謝または排泄を提供する塩を指す。選択においてやはり重要であって、性格上より実務的な他の要素には、得られる原薬の原料のコスト、結晶化のしやすさ、収率、安定性、吸湿性および流動性がある。簡便には医薬組成物は、製薬上許容される担体と有効成分との組合せから製造することができる。
式IおよびIIの化合物の製薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機もしくは有機酸から形成される式IおよびIIの化合物の通常の無毒性塩または4級アンモニウム塩などがある。例えば無毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩;ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造される塩などがある。
本発明の製薬上許容される塩は、通常の化学的方法によって合成することができる。一般的にその塩は、遊離塩基もしくは酸を、適当な溶媒または混合溶媒中、化学量論量または過剰量の所望の塩形成性の無機もしくは有機酸もしくは塩基と反応させることで製造される。
本発明の化合物は、不斉中心を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物ならびに個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。光学異性体を含むそのような異性体はいずれも、本発明に包含される。
本明細書に記載の本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせた式(I)または(II)によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩からなる医薬組成物をも包含するものである。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式IまたはIIによって表される化合物(またはそれの製薬上許容される塩)、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分または補助剤を含む。そのような追加的な治療成分には、例えばi)ロイコトリエン受容体拮抗薬、ii)ロイコトリエン生合成阻害薬、iii)コルチコステロイド類、iv)H1受容体拮抗薬、v)β2アドレナリン受容体作働薬、vi)COX−2選択的阻害薬、vii)スタチン類、viii)非ステロイド系抗炎症薬(「NSAID」)およびix)M2/M3拮抗薬などがある。
本明細書に記載の本発明は、関節炎を治療する方法であって、処置を必要とする哺乳動物患者に対して、式(I)または(II)に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩を、関節炎を治療する上で有効な量で投与する段階からなる方法をも含む。本発明は、COX−2阻害薬との組み合わせまたはそれとの同時投与で、式(I)または(II)に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩を、処置を必要とする哺乳動物患者に投与することで関節炎を治療する方法を含む。
本明細書に記載の本発明はまた、哺乳動物におけるサイトカイン介在疾患の治療方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、前記サイトカイン介在疾患を治療する上で有効な量で、式(I)または(II)によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法を包含する。
特に興味深いものは、処置を必要とする哺乳動物患者における炎症の治療方法であって、抗炎症上有効量の式(I)または(II)によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を前記患者に対して投与する段階からなる方法である。
特に興味深い別の方法は、本明細書に記載のサイトカイン介在疾患の治療方法であって、前記疾患が骨粗鬆症である方法である。
特に興味深い別の方法は、本明細書に記載のサイトカイン介在疾患の治療方法であって、前記疾患が非骨粗鬆症性骨吸収である方法である。
特に興味深いさらに別の方法は、本明細書に記載のサイトカイン介在疾患の治療方法であって、前記疾患がクローン病である方法である。
本発明はまた、処置を必要とする哺乳動物における関節炎の治療方法であって、前記哺乳動物に対して、関節炎を治療する上で有効な量の式IまたはIIの化合物を投与する段階を有する方法に関する。そのような方法には、リウマチおよび骨関節炎の治療などがある。
関節炎の治療のために患者に投与する場合、使用される用量は、関節炎の種類、患者の年齢および全身の状態、投与される特定の化合物、薬物によって生じる毒性または有害効果の有無またはレベルならびに他の要素に応じて変動し得る。好適な用量範囲の代表的な例は、約0.01mg/kgという低値から約100mg/kgという高値の範囲である。しかしながら投与される用量は、一般に医師の裁量に委ねられる。
本発明はさらに、処置を必要とする哺乳動物でのp38の作用の阻害方法であって、前記哺乳動物に対して、有効量の式(I)または(II)によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与することで、前記p38の作用を阻害し、正常レベルまで低下させ、または場合によっては正常以下のレベルまで低下させて、疾患状態を改善、予防または治療する段階を有する方法に関する。
式IまたはIIの化合物は、過剰または未制御のサイトカイン、より具体的にはIL−1、IL−6、IL−8またはTNFによって増悪または誘発される哺乳動物における疾患状態の予防処置または治療で用いることができる。
本発明の化合物は、下記のアッセイで効力を示す。効力は、アッセイで10μM未満の結果によって示される。有利には化合物は、1μM未満の結果を有する。さらに有利には化合物は、0.1μM未満の結果を有する。さらに有利には化合物は、0.01μM未満のアッセイ結果を有する。式IまたはIIの化合物は、p38の作用を阻害することでIL−1、IL−6、IL−8およびTNFなどのサイトカインを阻害することから、その化合物は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節状態など、サイトカインの存在または活性が示唆される疾患の治療において有用である。
式(I)または(II)によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、過剰または未制御のTNF産生もしくは活性が介在する他の疾患状態の治療においても有用である。そのような疾患には、敗血症、敗血症ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血症、毒素ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨吸収疾患、再潅流損傷、移植片宿主拒絶、同種異系移植片拒絶反応、発熱、感染による筋肉痛、感染または悪性腫瘍による悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)による悪液質、AIDS、ARC(AIDS関連合併症)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、熱病(pyresis)、AIDSおよびサイトメガロウイルス(CMV)、インフルエンザウィルスおよび帯状疱疹もしくは単純疱疹IおよびIIなどのヘルペスファミリーのウィルスなどの他のウィルス感染などがあるが、これらに限定されるものではない。
式(I)または(II)によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節状態;関節の炎症、湿疹、乾癬または日焼けなどの他の炎症性皮膚状態;結膜炎などの炎症性眼球状態;熱病、疼痛および炎症に関連する他の状態の治療など、炎症の治療において局所的にも有用である。
式(I)または(II)によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、過剰のIL−8活性を特徴とする疾患の治療においても有用である。その疾患状態には、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓再潅流損傷、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎などがある。
そこで本発明は、処置を必要とする哺乳動物における乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓再潅流損傷、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎の治療方法であって、前記哺乳動物に対して、前記疾患または状態を治療する上で有効な量で、式(I)または(II)によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法を包含する。
サイトカインまたは複数のサイトカインが示唆される疾患の治療のために患者に投与する場合、使用される用量は、疾患の種類、患者の年齢および全身の状態、投与される特定の化合物、薬物によって生じる毒性または有害効果の有無またはレベルならびに他の要素に応じて変動し得る。好適な用量範囲の代表的な例は、約0.01mg/kgという低値から約100mg/kgという高値の範囲である。しかしながら投与される用量は、医師の裁量に委ねられる。
その治療方法は好ましくは、式IまたはIIの化合物を非経口的に投与することで行われる。本明細書で使用される「非経口的」という用語は、静脈投与、筋肉投与または腹腔内投与を含む。通常は、皮下および筋肉型の非経口投与が好ましい。本発明はまた、式IまたはIIの化合物を皮下投与、経鼻投与、直腸投与、経皮投与または膣投与することで行うこともできる。
式IまたはIIの化合物はまた、吸入によって投与することもできる。「吸入」とは、経鼻および経口での吸入投与を意味する。エアロゾル製剤または計量式吸入器などのそのような投与に適した製剤は、通常の技術によって製造することができる。
本発明はまた、式IまたはIIの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものでもある。式IまたはIIの化合物は、第2の治療活性化合物と組み合わせて医薬組成物中に含有させることもできる。
用いられる医薬担体は、例えば固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア(acacia)、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などがある。液体担体の例には、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などがある。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素などがある。
同様に、担体または希釈剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当業界で公知の遅延材料を単独またはロウとともに含有させることができる。
非常に多様な医薬製剤を用いることができる。固体製剤を経口投与に用いる場合、その製剤は錠剤、硬ゼラチンカプセル、トローチまたはロゼンジ剤の剤型とすることができる。固体担体の量は広く変動するものであるが、一般的には約0.025mg〜約1gである。経口投与に液体製剤が望まれる場合、製剤は代表的には、シロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセル、懸濁液または溶液の剤型のものとする。非経口製剤を用いる場合には、その薬剤は固体または液体の剤型とすることができ、直接投与するよう製剤することができるか、再液状化使用に好適なものとすることができる。
局所製剤も含まれる。局所製剤の例には、固体、液体および半固体がある。固体は、散粉剤、湿布薬などが含まれるものと考えられる。液体には、液剤、懸濁液および乳濁液などがある。半固体には、クリーム、軟膏、ゲルなどがある。
局所使用される式IまたはIIの化合物の量は当然のことながら、選択される化合物、状態の性質および重度によって変動するものであり、医師の裁量に応じて変動し得る。式IまたはIIの化合物の代表的な局所用量は、1日1〜4回、好ましくは1日1〜2回投与で、約0.01mgという低値から約2.0gという高値の範囲である。
有効成分は、局所投与の場合、約0.001重量%〜約10重量%含有させることができる。
本発明による滴剤は、無菌もしくは非滅菌の水溶液またはオイル溶液または懸濁液を含むことができ、好適な水溶液に有効成分を溶解させ、場合によって殺細菌剤および/または殺真菌剤および/または他の好適な保存剤を含有させ、場合によって界面活性剤を含有させることで製造することができる。次に、得られた溶液を濾過によって透明とし、好適な容器に移し入れ、その容器を密閉し、オートクレーブ処理または30分間にわたる98〜100℃維持によって滅菌することができる。別法として、溶液を濾過によって滅菌し、無菌的に容器に移し入れることができる。滴剤に含有させるのに好適な殺細菌剤および殺真菌剤の例には、硝酸もしくは酢酸フェニル水銀(0.002%)、塩化ベンザルコニウム(0.01%)および酢酸クロルヘキシジン(0.01%)がある。油状溶液の製造に好適な溶媒には、グリセリン、希アルコールおよびプロピレングリコールなどがある。
本発明による水薬には、皮膚または眼球への投与に好適なものなどがある。点眼薬は、殺細菌剤を含んでいても良い無菌水溶液を含有することができ、滴剤の製造と同様の方法によって製造することができる。皮膚塗布用の水薬または擦剤は、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進したり、冷却するための薬剤、および/またはグリセリンなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油などのオイルを含有することもできる。
本発明によるクリーム、軟膏またはペーストは、体外塗布用の有効成分の半固体製剤である。それは、単独またはそれの水系液もしくは非水系液中の溶液もしくは懸濁液での微粉砕状または粉末状の有効成分をグリース状もしくは非グリース状基剤と混合することで製造することができる。基剤は、硬、軟もしくは液体パラフィンなどの炭化水素、グリセリン、蜜ロウ、金属石鹸;粘液;扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然起源の油;羊毛脂もしくはそれの誘導体、あるいはプロピレングリコールもしくはマクロゲルなどのアルコールと組み合わせたステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸を含むことができる。この製剤には、ソルビタンエステルまたはそれのポリオキシエチレン誘導体などのアニオン系、カチオン系もしくはノニオン系界面活性剤などの好適な界面活性剤を組み込むことができる。天然ガム類、セルロース誘導体またはシリカなどの無機材料などの懸濁剤、ならびにラノリンなどの他の成分も含有させることができる。
アッセイ
蛋白発現および精製
FLAGエピトープタグを含むマウスp38を、銅誘発性メタルチオネインプロモーターの転写制御下にショウジョウバエS2細胞で発現させた。トランスフェクション細胞を1mM CuSO4で4時間処理することで、組換えp38の発現を誘発した。活性組換えマウスp38を発生させるため、CuSO4処理S2細胞を10分間刺激してから、400mM NaCl、2mM Na3VO4および100μg/Lオカダ酸で回収した。細胞ペレットを、リン酸緩衝生理食塩水、2mM Na3VO4で洗浄し、20mM TrisHCl、pH7.5、120mM NaCl、1%TritonX−100、2mM EDTA、20mM NaF、4mM Na3VO4、2mMプレファブロック(Prefabloc)SC(Boehringer Mannheim)で溶解させた。細胞溶解物を13000×gで10分間遠心分離し、溶解緩衝液で平衡としておいた抗FLAGM2樹脂(Kodak)でのカラムクロマトグラフィーによって、活性化した、組換えマウスp38を溶解物から免疫アフィニティー精製した。抽出物を負荷した後、樹脂を10カラム容量の溶解緩衝液、10カラム容量の緩衝液A(10mM TrisHCl、pH7.5、500mM NaCl、20%グリセリン)および10カラム容量の緩衝液B(10mM TrisHCl、pH7.5、150mM NaCl、20%グリセリン)で洗浄した。融合蛋白を、100μg/mLのFLAGペプチド(Kodak)を含む緩衝液Bで溶離させた。
蛋白発現および精製
FLAGエピトープタグを含むマウスp38を、銅誘発性メタルチオネインプロモーターの転写制御下にショウジョウバエS2細胞で発現させた。トランスフェクション細胞を1mM CuSO4で4時間処理することで、組換えp38の発現を誘発した。活性組換えマウスp38を発生させるため、CuSO4処理S2細胞を10分間刺激してから、400mM NaCl、2mM Na3VO4および100μg/Lオカダ酸で回収した。細胞ペレットを、リン酸緩衝生理食塩水、2mM Na3VO4で洗浄し、20mM TrisHCl、pH7.5、120mM NaCl、1%TritonX−100、2mM EDTA、20mM NaF、4mM Na3VO4、2mMプレファブロック(Prefabloc)SC(Boehringer Mannheim)で溶解させた。細胞溶解物を13000×gで10分間遠心分離し、溶解緩衝液で平衡としておいた抗FLAGM2樹脂(Kodak)でのカラムクロマトグラフィーによって、活性化した、組換えマウスp38を溶解物から免疫アフィニティー精製した。抽出物を負荷した後、樹脂を10カラム容量の溶解緩衝液、10カラム容量の緩衝液A(10mM TrisHCl、pH7.5、500mM NaCl、20%グリセリン)および10カラム容量の緩衝液B(10mM TrisHCl、pH7.5、150mM NaCl、20%グリセリン)で洗浄した。融合蛋白を、100μg/mLのFLAGペプチド(Kodak)を含む緩衝液Bで溶離させた。
ATF−2のN末端115アミノ酸を、グルタチオン−S−トランスフェラーゼとの融合蛋白として、大腸菌で発現させた。融合蛋白を、標準的な手順(Pharmacia)に従って、グルタチオンアガロースで精製した。
p38キナーゼアッセイ
25mM Hepes、pH7.4、10mM MgCl2、20mM リン酸β−グリセリン、2mM DTT、5μM ATP、10μCi[γ−33P]−ATPおよび約2μM GST−ATF2という条件下で、45〜1200分間にわたり30℃で、96ウェルプレートにて100μLの反応容量でp38キナーゼアッセイを行った。化合物の順次希釈液を、DMSO 2μLでの各反応液に加えた。各反応プレートの最後の列に、各阻害薬力価測定の無阻害薬対照として、DMSO 2μLを加えた。100mM EDTAおよび15mMピロリン酸ナトリウムを含む同容量の停止溶液で反応を停止した。PVDFフィルタープレート(MAIPNOB50、Millipore)をメタノールで予め濡らし、停止溶液で洗浄した。一つの反応からの50μLずつの小分けサンプルを減圧下にフィルターに加え、フィルターを75mMリン酸で2回洗浄した。フィルタープレートをシンチレーションカウンタ(Top Count、Packard)でカウンティングし、各化合物濃度での阻害パーセントを測定する。
25mM Hepes、pH7.4、10mM MgCl2、20mM リン酸β−グリセリン、2mM DTT、5μM ATP、10μCi[γ−33P]−ATPおよび約2μM GST−ATF2という条件下で、45〜1200分間にわたり30℃で、96ウェルプレートにて100μLの反応容量でp38キナーゼアッセイを行った。化合物の順次希釈液を、DMSO 2μLでの各反応液に加えた。各反応プレートの最後の列に、各阻害薬力価測定の無阻害薬対照として、DMSO 2μLを加えた。100mM EDTAおよび15mMピロリン酸ナトリウムを含む同容量の停止溶液で反応を停止した。PVDFフィルタープレート(MAIPNOB50、Millipore)をメタノールで予め濡らし、停止溶液で洗浄した。一つの反応からの50μLずつの小分けサンプルを減圧下にフィルターに加え、フィルターを75mMリン酸で2回洗浄した。フィルタープレートをシンチレーションカウンタ(Top Count、Packard)でカウンティングし、各化合物濃度での阻害パーセントを測定する。
TNF−α放出アッセイ
抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを用いる静脈穿刺によって、健常志願者から採血を行った。製造者の説明に従って、末梢血単核球(PBMC)を、リンパ球分離媒体(ICN)を用いて単離した。単離したPBMCをHBSSで3回洗浄し、RPMI+5%自己ヒト血清で細胞2×106個/mLの濃度まで希釈した。阻害薬の順次希釈液50μLを96ウェル組織培養プレートのウェルに加え、次にPBMC 100μLおよび次に400ng/mLのLPSを含むRPMI完全培地50μLを加えた。化合物を含まないがLPSを含む細胞の対照ウェル(最大刺激対照)および化合物もLPSも含まない対照ウェル(バックグラウンド対照)を、各滴定に含めた。細胞を、37℃、5%CO2の加湿インキュベータで16時間インキュベートした。次に上清を回収し、市販の試薬(R&D, Inc.)を用いる免疫アッセイによってTNF−αレベルを定量した。
抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを用いる静脈穿刺によって、健常志願者から採血を行った。製造者の説明に従って、末梢血単核球(PBMC)を、リンパ球分離媒体(ICN)を用いて単離した。単離したPBMCをHBSSで3回洗浄し、RPMI+5%自己ヒト血清で細胞2×106個/mLの濃度まで希釈した。阻害薬の順次希釈液50μLを96ウェル組織培養プレートのウェルに加え、次にPBMC 100μLおよび次に400ng/mLのLPSを含むRPMI完全培地50μLを加えた。化合物を含まないがLPSを含む細胞の対照ウェル(最大刺激対照)および化合物もLPSも含まない対照ウェル(バックグラウンド対照)を、各滴定に含めた。細胞を、37℃、5%CO2の加湿インキュベータで16時間インキュベートした。次に上清を回収し、市販の試薬(R&D, Inc.)を用いる免疫アッセイによってTNF−αレベルを定量した。
ヒトアデノシンA 1 受容体結合アッセイ
ヒト大脳皮質膜製品を購入し(ABS, Inc., Wilmington, DE)、使用に先だって氷上にて2U/mLのアデノシンデアミナーゼで15分間処理した。結合緩衝液として50mM Tris/HCl、pH7.4を用い、ミリポア・マルチスクリーン(Millipore Multiscreen) MAFCフィルタープレート(Millipore Corp., MA)でアッセイを行った。アデノシンA1選択的拮抗薬、(「DPCPX」)3H−シクロペンチル−1,3−ジプロピルキサンチン、8−[ジプロピル−2,3−3H(N)](NEN, Boston, MA)を、最終濃度0.6nMで放射性リガンドとして用いた。化合物の希釈液を、所望のアッセイ濃度の100倍でDMSO溶液として調製した。代表的には、最終化合物濃度は10μM〜500pMの範囲とした。未標識の8−シクロペンチル−1,3−ジプロピルキサンチン(Sigma, Saint Louis, MO)を陽性対照として力価測定した。ヒト皮質膜100μgを各アッセイウェルに加え、反応液を室温で1時間インキュベートした。阻害薬を入れていないウェルを0%阻害とした。1μMの8−シクロペンチル−1,3−ジプロピルキサンチンが存在するウェルを100%阻害とした。インキュベーション期間終了後、プレートを濾過し、氷冷結合緩衝液100μLで2回洗浄した。アダプタプレート(Packard, Downers Grove, IL)に移し入れた後、レディ・セーフ(Ready Safe)シンチレーションカクテル(Beckman, Fullerton, CA)50μLを加えた。プレートを密閉し、振盪器上に1分間乗せ、トップカウント(Topcount, Packard)でカウンティングした。各ウェルについて阻害パーセントを計算し、4パラメータ適合アルゴリズムに基づいてIC50値を求めた。
ヒト大脳皮質膜製品を購入し(ABS, Inc., Wilmington, DE)、使用に先だって氷上にて2U/mLのアデノシンデアミナーゼで15分間処理した。結合緩衝液として50mM Tris/HCl、pH7.4を用い、ミリポア・マルチスクリーン(Millipore Multiscreen) MAFCフィルタープレート(Millipore Corp., MA)でアッセイを行った。アデノシンA1選択的拮抗薬、(「DPCPX」)3H−シクロペンチル−1,3−ジプロピルキサンチン、8−[ジプロピル−2,3−3H(N)](NEN, Boston, MA)を、最終濃度0.6nMで放射性リガンドとして用いた。化合物の希釈液を、所望のアッセイ濃度の100倍でDMSO溶液として調製した。代表的には、最終化合物濃度は10μM〜500pMの範囲とした。未標識の8−シクロペンチル−1,3−ジプロピルキサンチン(Sigma, Saint Louis, MO)を陽性対照として力価測定した。ヒト皮質膜100μgを各アッセイウェルに加え、反応液を室温で1時間インキュベートした。阻害薬を入れていないウェルを0%阻害とした。1μMの8−シクロペンチル−1,3−ジプロピルキサンチンが存在するウェルを100%阻害とした。インキュベーション期間終了後、プレートを濾過し、氷冷結合緩衝液100μLで2回洗浄した。アダプタプレート(Packard, Downers Grove, IL)に移し入れた後、レディ・セーフ(Ready Safe)シンチレーションカクテル(Beckman, Fullerton, CA)50μLを加えた。プレートを密閉し、振盪器上に1分間乗せ、トップカウント(Topcount, Packard)でカウンティングした。各ウェルについて阻害パーセントを計算し、4パラメータ適合アルゴリズムに基づいてIC50値を求めた。
別のヒトアデノシンA 1 受容体結合アッセイ
別法として、アデノシンA1放射性リガンド結合を下記のように実施した。ヒト組換えCHO細胞を、リガンドとしての1nM 3H DPCPXとともに用いた。使用した媒体は1%DMSOであり、使用したインキュベーション緩衝液は20mM HEPES(pH7.4)、10mM MgCl2、100mM NaClであり、インキュベーション条件は25℃で90分間であった。非特異的リガンド(基準化合物)である100μMのR(−)−PIA(N6−(R−フェニルイソプロピル)アデノシン)を用い、特異的結合は85%であり、Bmax=2.7pmol/mg蛋白、Kd=1.4nMであった。
別法として、アデノシンA1放射性リガンド結合を下記のように実施した。ヒト組換えCHO細胞を、リガンドとしての1nM 3H DPCPXとともに用いた。使用した媒体は1%DMSOであり、使用したインキュベーション緩衝液は20mM HEPES(pH7.4)、10mM MgCl2、100mM NaClであり、インキュベーション条件は25℃で90分間であった。非特異的リガンド(基準化合物)である100μMのR(−)−PIA(N6−(R−フェニルイソプロピル)アデノシン)を用い、特異的結合は85%であり、Bmax=2.7pmol/mg蛋白、Kd=1.4nMであった。
ヒトアデノシンA 2A 受容体結合アッセイ
アデノシンA2A放射性リガンド結合を下記のように行った。ヒト組換えHEK−293細胞を、リガンドとしての0.05μMの3H 2−[[p−(2−カルボキシエチル)フェネチル]アミノ]−5′−N−エチルカルボキサミドアデノシン(「CGS−21680」)とともに用いた。使用した媒体は1%DMSOであり、使用したインキュベーション緩衝液は50mM Tris−HCl(pH7.4)、10mM MgCl2、1mM EDTA、2U/mLアデノシンデアミナーゼであり、インキュベーション条件は25℃で90分間であった。使用した非特異的リガンド(基準化合物)は50μMの5′−N−エチルカルボキサミドアデノシン(「NECA」)であり、特異的結合は85%であり、Bmax=7pmol/mg蛋白、Kd=0.064μMであった。
アデノシンA2A放射性リガンド結合を下記のように行った。ヒト組換えHEK−293細胞を、リガンドとしての0.05μMの3H 2−[[p−(2−カルボキシエチル)フェネチル]アミノ]−5′−N−エチルカルボキサミドアデノシン(「CGS−21680」)とともに用いた。使用した媒体は1%DMSOであり、使用したインキュベーション緩衝液は50mM Tris−HCl(pH7.4)、10mM MgCl2、1mM EDTA、2U/mLアデノシンデアミナーゼであり、インキュベーション条件は25℃で90分間であった。使用した非特異的リガンド(基準化合物)は50μMの5′−N−エチルカルボキサミドアデノシン(「NECA」)であり、特異的結合は85%であり、Bmax=7pmol/mg蛋白、Kd=0.064μMであった。
ヒトアデノシンA 2B 受容体結合アッセイ
アデノシンA2B放射性リガンド結合を下記のように行った。ヒト組換えHEK−293細胞を、リガンドとしての9nMの3H DPCPXとともに用いた。使用した媒体は1%DMSOであり、使用したインキュベーション緩衝液は10mM HEPES(pH7.4)、1mM EDTA、0.1mM ベンズアミジン、2U/mLアデノシンデアミナーゼであり、インキュベーション条件は25℃で80分間であった。使用した非特異的リガンド(基準化合物)は10μMのDPCPXであり、特異的結合は60%であり、Bmax=0.96pmol/mg蛋白、Kd=0.04μMであった。
アデノシンA2B放射性リガンド結合を下記のように行った。ヒト組換えHEK−293細胞を、リガンドとしての9nMの3H DPCPXとともに用いた。使用した媒体は1%DMSOであり、使用したインキュベーション緩衝液は10mM HEPES(pH7.4)、1mM EDTA、0.1mM ベンズアミジン、2U/mLアデノシンデアミナーゼであり、インキュベーション条件は25℃で80分間であった。使用した非特異的リガンド(基準化合物)は10μMのDPCPXであり、特異的結合は60%であり、Bmax=0.96pmol/mg蛋白、Kd=0.04μMであった。
ラットアデノシンA 3 受容体結合アッセイ
アデノシンA3放射性リガンド結合を下記のように行った。ラット組換えEBNA細胞を、リガンドとしての1nMの125I AB−MECAとともに用いた。使用した媒体は1%DMSOであり、使用したインキュベーション緩衝液は50mM Tris−HCl(pH7.4)、1mM EDTA、10mM MgCl2、1.5U/mLアデノシンデアミナーゼであってアッセイ時に新鮮なものを加え、インキュベーション条件は25℃で4時間であった。使用した非特異的リガンド(基準化合物)は100μMのR(−)−PIAであり、特異的結合は90%であり、Bmax=1.3pmol/mg蛋白、Kd=1.3nMであった。
アデノシンA3放射性リガンド結合を下記のように行った。ラット組換えEBNA細胞を、リガンドとしての1nMの125I AB−MECAとともに用いた。使用した媒体は1%DMSOであり、使用したインキュベーション緩衝液は50mM Tris−HCl(pH7.4)、1mM EDTA、10mM MgCl2、1.5U/mLアデノシンデアミナーゼであってアッセイ時に新鮮なものを加え、インキュベーション条件は25℃で4時間であった。使用した非特異的リガンド(基準化合物)は100μMのR(−)−PIAであり、特異的結合は90%であり、Bmax=1.3pmol/mg蛋白、Kd=1.3nMであった。
ラットアデノシンA 1 組織アッセイ
アデノシンA1組織アッセイを下記のように行って、拮抗薬−作働薬機能活性を求めた。ウィスター(Wistar)ラット(約275g)精管を、アデノシンA1作働薬基準化合物であるN6−(シクロヘキシル)アデノシン(「CHA」)(0.3μM、100%)およびアデノシンA1拮抗薬基準化合物であるDPCPX(10nM、87%)とともに用いた。用いた媒体は0.1%DMSOであり、使用したインキュベーション緩衝液はpH7.4のクレブス(Krebs)であり、インキュベーション時間は32℃で5分間であった。投与容量は10μLであり、浴容量は10mLであり、評価時間は等積(グラム変化)定量法を用いて5分間であった。機能的作働についての基準は、CHA応答に対する神経因性単収縮の≧50%低減とした。機能的拮抗についての基準は、CHA誘発弛緩の≧50%阻害とした。
アデノシンA1組織アッセイを下記のように行って、拮抗薬−作働薬機能活性を求めた。ウィスター(Wistar)ラット(約275g)精管を、アデノシンA1作働薬基準化合物であるN6−(シクロヘキシル)アデノシン(「CHA」)(0.3μM、100%)およびアデノシンA1拮抗薬基準化合物であるDPCPX(10nM、87%)とともに用いた。用いた媒体は0.1%DMSOであり、使用したインキュベーション緩衝液はpH7.4のクレブス(Krebs)であり、インキュベーション時間は32℃で5分間であった。投与容量は10μLであり、浴容量は10mLであり、評価時間は等積(グラム変化)定量法を用いて5分間であった。機能的作働についての基準は、CHA応答に対する神経因性単収縮の≧50%低減とした。機能的拮抗についての基準は、CHA誘発弛緩の≧50%阻害とした。
本発明の化合物は、上記アッセイで10μM未満の結果によって効力を示した。有利な化合物は0.1μM未満の結果を有していた。さらに有利な化合物は、0.1μM未満の結果を有していた。さらに有利な化合物は、0.01μM未満のアッセイ結果を有していた。上記のアッセイで本発明の化合物は、1nM〜100nMのIC50範囲で有意な機能的アデノシンA1拮抗作用(約60%)を示した。上記のアッセイで本発明の化合物は、アデノシンA2A受容体サブタイプに比べてアデノシンA1受容体について500倍の結合選択性を示した。上記のアッセイでは本発明の化合物は、A2BおよびA3アデノシン受容体サブタイプに比べてアデノシンA1受容体について1000倍を超える結合選択性を示した。本発明のある種の化合物は、上記アッセイでアデノシンA1受容体結合と比較してp38キナーゼ阻害について20倍の選択性を示した。本発明のある種の化合物は、上記アッセイでp38キナーゼ阻害と比較してアデノシンA1受容体結合について10倍〜200倍の範囲の選択性を示した。
従って本発明の化合物は、サイトカイン類−特にp38およびTNF−αの有効な阻害薬である。従って本発明の化合物は、処置を必要とする哺乳動物患者における炎症を、その患者に対して抗炎症上有効量の本発明の化合物を投与することで治療する上で有効である。
結果的に本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を投与することにより関節リウマチ、骨関節炎、内毒素血症、毒素ショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎または急性関節滑膜炎を治療する上でも有効である。
さらに結果的に本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を投与することにより関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺、肺サルコーシス、骨吸収疾患、再潅流傷害、移植片対宿主拒絶、同種移植拒絶、発熱、感染による筋肉痛、感染もしくは悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に続発する悪液質、AIDS関連合併症(ARC)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または熱病を治療する上でも有効である。
さらに結果的に本発明の化合物は、処置を必要とする哺乳動物患者において骨粗鬆症を治療する上で有効である。
さらに結果的に本発明の化合物は、処置を必要とする哺乳動物患者において骨吸収を治療する上で有効である。
さらに結果的に本発明の化合物は、処置を必要とする哺乳動物患者においてクローン病を治療する上で有効である。
さらに結果的に本発明の化合物は、神経変性疾患、パーキンソン病、不安、精神病、精神分裂病および薬物乱用を治療する上で有効である。
さらに結果的に本発明の化合物は、疼痛および片頭痛を治療する上で有効である。
さらに結果的に本発明の化合物は、卒中および脳血管疾患を治療する上でも有効である。
さらに結果的に本発明の化合物は、抗痴呆薬、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗強硬症薬、抗パーキンソン病薬、不安緩解剤、向知性薬(nootropic)、鎮痛薬または精神刺激剤(psychostimulent)化合物として有効である。前記化合物は、脳循環用治療薬としても有効である。
さらに結果的に本発明の化合物は、認識促進、抗鬱作用、脳血管拡張作用および脳血流増加作用に使用することができる。
さらに、本発明の化合物の選択的アデノシンA1拮抗特性により、その化合物は抑鬱および痴呆(例:アルツハイマー病、脳血管性痴呆およびパーキンソン病に伴う痴呆)の治療および予防において有効となる。
本発明の化合物は、下記の反応図式によって製造される。別段の指定がない限り、置換基はいずれも上記で定義の通りである。
下記の実施例は、本発明の化合物のうちあるものの製造を例示するものであり、本明細書に開示の発明を限定するものと解釈すべきではない。
化合物Ia
化合物IIa
この取得物(7.75g、25.9mmol)を脱水THF(150mL)で希釈し、冷却して0℃とし、3モル濃度のメチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル溶液(26mL、77.8mmol)で窒素下に処理した。反応混合物を0℃に30分間維持し、水に投入して反応停止し、NaHCO3(水溶液)とCH2Cl2との間で分配し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物は、フラッシュクロマトグラフィー(バイオテージ、SiO2、ヘキサンから30%アセトン−ヘキサンへの勾配溶離)によって精製することができるか、あるいは精製せずに次の段階で用いることができる。純度が高いメチルケトン化合物IIaを、1H NMR、HPLCおよび質量分析によって特性決定した(m/z:255(M++1))。
化合物IIIa
(実施例1)
(実施例2〜21)
最終的に実施例1の化合物の合成となる上記の条件と同様の条件下で、下記の化合物を製造した。下記でR1として表される各種の基は、上記において図式1で示したシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩に代えて適切な市販のヒドラジンまたはヒドラジン塩を用いることで導入した。下記でAr2として表される各種のフェニル基は、図式1で示した4−フルオロベンゾイル酢酸メチルに代えて適切なβ−ケトエステル(ベンゾイル酢酸エステル類は市販されていたか、あるいは当業者には公知の文献法によって製造した)を用いることで導入した。下記の実施例化合物はHPLCおよび質量分析によって特性決定し、多くの場合でさらに1H NMRおよび/または高分解能質量分析による特性決定も行った。
最終的に実施例1の化合物の合成となる上記の条件と同様の条件下で、下記の化合物を製造した。下記でR1として表される各種の基は、上記において図式1で示したシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩に代えて適切な市販のヒドラジンまたはヒドラジン塩を用いることで導入した。下記でAr2として表される各種のフェニル基は、図式1で示した4−フルオロベンゾイル酢酸メチルに代えて適切なβ−ケトエステル(ベンゾイル酢酸エステル類は市販されていたか、あるいは当業者には公知の文献法によって製造した)を用いることで導入した。下記の実施例化合物はHPLCおよび質量分析によって特性決定し、多くの場合でさらに1H NMRおよび/または高分解能質量分析による特性決定も行った。
(実施例22)
(実施例23〜37)
図式1に示した実施例22の化合物の合成について記載の条件と同様の酸化的条件下で、下記のピリダジノン類をそれぞれのジヒドロピリダジノン類から製造した。以下の実施例化合物は、HPLCおよび質量分析によって特性決定し、ほとんどの場合でさらに1H NMRおよび/または高分解能質量分析による特性決定も行った。
図式1に示した実施例22の化合物の合成について記載の条件と同様の酸化的条件下で、下記のピリダジノン類をそれぞれのジヒドロピリダジノン類から製造した。以下の実施例化合物は、HPLCおよび質量分析によって特性決定し、ほとんどの場合でさらに1H NMRおよび/または高分解能質量分析による特性決定も行った。
化合物IVa
化合物Va
化合物VIa
(実施例38)
化合物VIIa
化合物VIIIa
化合物IXa
化合物Xa
化合物XIa
化合物XIIa
化合物XIIIa
(実施例39)
(実施例40)
(実施例41)
(実施例42)
(実施例43)
(実施例44)
化合物XIVa
(実施例45)
(実施例46)
(実施例47)
(実施例48)
(実施例49)
(実施例50)
(実施例51)
(実施例52)
(実施例53)
化合物XVa
化合物XVIa
(実施例54)
(実施例55)
(実施例56)
(実施例57)
Claims (19)
- 下記式(I)または(II)によって表される化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩または水和物。
点線は、存在しても良い結合を示し;
R1は、水素、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、アリール基またはアリールC1−6アルキル基であり、それらの基のいずれも1〜6個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−OH、−(C0−4アルキル)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1−4アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−C(O)−C0−4アルキル−またはハロゲンであり;
R2は、水素、−C(O)−N3、−NCO、C1−6アルキル基、−C(O)(C0−4アルキル)基、−(C0−4アルキル)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−(C0−4アルキル)−S(O)n−(C0−4アルキル)基、−S(O)2−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−C(O)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−N(C0−4アルキル)−C(O)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−O−C(O)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)基、−C(O)−O−(C0−4アルキル)基、−C0−6アルキル−N(C0−4アルキル)−S(O)2−(C0−4アルキル)基または−C0−6アルキル−N(C0−4アルキル)−S(O)2−(C0−4アルキル)アリール基であり、それらの基のいずれも1〜6個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−OH、−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1−4アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−CO−C0−4アルキル−またはハロゲンであり;
R31、R32、R33、R34、R35はそれぞれ独立に、水素、ハロゲンまたは1〜6個の置換基で置換されていても良いC1−6アルキル基であり、各置換基は独立に−OH、−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル−CO−C0−4アルキル−またはハロゲンであり;
nは0、1または2であり;
いずれのアルキルも1〜6個の独立のハロゲンで置換されていても良い。] - 式(I)によって表される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 式(II)によって表される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 製薬上許容される担体とともに請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 処置を必要とする哺乳動物患者での炎症の治療方法であって、該患者に対して抗炎症上有効な量の請求項1に記載の化合物を投与する段階からなる方法。
- 有効量の請求項1に記載の化合物を投与することによる関節リウマチ、骨関節炎、内毒素血症、毒素ショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎または急性関節滑膜炎を治療する方法。
- 有効量の請求項1に記載の化合物を投与することによる関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺、肺サルコーシス、骨吸収疾患、再潅流傷害、移植片対宿主拒絶、同種移植拒絶、発熱、感染による筋肉痛、感染もしくは悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に続発する悪液質、AIDS関連合併症(ARC)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または熱病を治療する方法。
- 処置を必要とする哺乳動物患者での骨粗鬆症の治療方法であって、該患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階からなる方法。
- 処置を必要とする哺乳動物患者での骨吸収の治療方法であって、該患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階からなる方法。
- 処置を必要とする哺乳動物患者でのクローン病の治療方法であって、該患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階からなる方法。
- 処置を必要とする哺乳動物患者での痴呆、神経変性またはパーキンソン病の治療方法であって、該患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階からなる方法。
- 処置を必要とする哺乳動物患者での抑鬱、不安、精神病、精神分裂病または薬物乱用の治療方法であって、該患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階からなる方法。
- 処置を必要とする哺乳動物患者での疼痛または片頭痛の治療方法であって、該患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階からなる方法。
- 処置を必要とする哺乳動物患者での卒中および脳血管疾患の治療方法であって、該患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階からなる方法。
- 請求項1に記載の化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせる段階を含む医薬組成物の製造方法。
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