JP4141830B2 - 細胞増殖の阻害剤としての７−オキソ−ピリドピリミジン類 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、７−オキソ−ピリドピリミジン類に関する。詳細には、本発明は、２，６−二置換７−オキソ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類、これらの製造方法、これらを含む製剤、及びこれらの使用方法を提供する。
【０００２】
マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼは、その基質を二重リン酸化によって活性化する、プロリン特異的セリン／トレオニンキナーゼの一員である。このキナーゼは、栄養及び浸透圧ストレス、ＵＶ光、増殖因子、エンドトキシン及び炎症性サイトカインを含む、種々のシグナルによって活性化される。ＭＡＰキナーゼの１つの群は、種々のアイソホーム（例えば、ｐ３８α、ｐ３９β、ｐ３８γ及びｐ３８δ）を含むｐ３８キナーゼ群である。ｐ３８キナーゼは、転写因子、更には他のキナーゼのリン酸化及び活性化を担当し、そして物理及び化学ストレス、前炎症性サイトカイン並びに細菌のリポ多糖によって活性化される。
【０００３】
更に重要なことに、ｐ３８リン酸化の生成物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１を含む炎症性サイトカイン、並びにシクロオキシゲナーゼ−２の産生に介在することが証明されている。これらのサイトカインのそれぞれは、多くの病状及び症状に関係している。例えば、ＴＮＦ−αは、活性化単球及びマクロファージにより主として産生されるサイトカインである。これの過剰又は無秩序な産生は、慢性関節リウマチの病理発生の原因的役割を演じるものとして関わっている。更に最近、ＴＮＦ産生の阻害が、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び喘息の治療において広範な応用を持つことが証明されている。
【０００４】
ＴＮＦはまた、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、及びヘルペスウイルス〔特に、１型単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１）、２型単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病及び鼻気管炎ウイルスを含む〕のようなウイルス感染症にも関係している。
【０００５】
同様に、ＩＬ−１は、活性化単球及びマクロファージにより産生され、そして慢性関節リウマチ、発熱及び骨吸収の減少を含む、多くの病理生理学的応答においてある役割を演じている。
【０００６】
更に、ｐ３８の関与は、脳卒中、アルツハイマー病、変形性関節症、肺損傷、敗血症ショック、脈管形成、皮膚炎、乾癬及びアトピー性皮膚炎に関係している〔例えば、J. Exp. Opin. Ther. Patents, (2000) 10(1)を参照のこと〕。
【０００７】
ある種のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類は、WO 96/34867において、タンパク質チロシンキナーゼ介在性細胞増殖の阻害剤として開示されている。
【０００８】
ｐ３８キナーゼの阻害による、上述のサイトカインの阻害は、これらの病状の多くを制御、縮小及び軽減する上で役立つ。
【０００９】
本発明の１つの側面は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化５】

【００１１】
〔式中：
Ｒ¹は、水素又はアルキルであり；
Ｒ²は、置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスピロシクロアルキル、アラルコキシ、アルコキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）_n−アルキレン−（ここで、ｎは、１又は２である）又はＳＯ₂Ａｒ₂であり；
Ｒ³は、水素、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、−ＮＲ^a−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^b（ここで、Ｒ^aは、水素又はアルキルであり、Ｒ^bは、ヘテロシクリル又はヘテロアルキルである）、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アシル又はフタルイミドアルキルであり；そして
Ａｒ¹及びＡｒ²のそれぞれは、独立に、アリールである〕で示される化合物又はその薬剤学的に許容されうる塩、若しくはプロドラッグを提供する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物及びその前述の塩は、プロテインキナーゼの阻害剤であり、そしてｐ３８に対してインビボで有効な活性を示す。したがって、本化合物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１のような前炎症性サイトカインが介在する疾患の治療に使用することができる。
【００１３】
即ち、本発明の別の側面は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物をｐ３８介在性疾患又は症状の治療を必要とする患者に投与することを含む、このような疾患又は症状の治療方法を提供する。
【００１４】
本発明の更に別の側面は、上述の化合物の製造方法を提供する。
【００１５】
本発明のまた更に別の側面は、ｐ３８介在性疾患及び症状の治療に有用な医薬の製造方法を提供する。
【００１６】
他に記載がなければ、明細書及び請求の範囲において使用される以下の用語は、下記の意味を有する：
【００１７】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル〔ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びフェニルアルキルは、本明細書で定義される）〕を意味する。代表例は、特に限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどを含む。
【００１８】
「アシルアミノ」は、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル〔ここで、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びフェニルアルキルは、本明細書で定義される）〕を意味する。代表例は、特に限定されないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどを含む。
【００１９】
「アルコキシ」は、−ＯＲラジカル（ここで、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを意味する。
【００２０】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどを意味する。
【００２１】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素ラジカル又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２２】
「アルキルスルホニル−アルキル」は、Ｒ^a−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ^b基（ここで、Ｒ^aは本明細書に定義されるようなアルキルであり、Ｒ^bはアルキレンである）を意味する。
【００２３】
「アルキルチオ」は、−ＳＲラジカル（ここで、Ｒは、上記と同義のアルキルである）、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどを意味する。
【００２４】
「アラルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ^a−Ｒ^b基（ここで、上記と同義の、Ｒ^aはアルキレンであり、Ｒ^bはアリールである）を意味する。
【００２５】
「アリール」は、場合により、好ましくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びアシルよりなる群から選択される、１個以上の置換基、好ましくは１個、２個又は３個の置換基で独立に置換されている、一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。更に具体的には、アリールという用語は、特に限定されないが、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及びこれらの誘導体を含む。
【００２６】
「シクロアルキル」とは、３〜７個の環炭素の飽和一価環状炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルなどを意味する。
【００２７】
「シクロアルキルアルキル」は、−Ｒ^aＲ^b基（ここで、Ｒ^aは本明細書に定義されるようなアルキレン基であり、Ｒ^bはシクロアルキル基である）、例えばシクロヘキシルメチルなどを意味する。
【００２８】
「置換シクロアルキル」は、シアノ又は−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｙは、存在しないかアルキレン基であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合により置換されているフェニルである）で独立して置換される、１個、２個又は３個（好ましくは１個）の環水素原子を有する、本明細書に定義されるようなシクロアルキル基を意味する。
【００２９】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ′ラジカル（ここで、Ｒ及びＲ′は、独立に、本明細書で定義される、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基を表す）を意味する。代表例は、特に限定されないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（メチル）（ヒドロキシメチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノなどを含む。
【００３０】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
【００３１】
「ハロアルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ₂Ｃｌ、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＣｌ₃などを意味する。
【００３２】
「ヘテロアルキル」は、１個、２個又は３個の水素原子が、ヘテロアルキルラジカルの結合の点が、炭素原子を介するという条件で、−ＯＲ^a、−ＮＲ^bＲ^c、及び−Ｓ（Ｏ）_nＲ^d（ここで、ｎは、０〜２の整数である）（式中、Ｒ^aは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒ^b及びＲ^cは、相互に独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが、０であるとき、Ｒ^dは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが、１又は２であるとき、Ｒ^dは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）よりなる群から独立に選択される置換基で置換されている、本明細書で定義されるアルキルラジカルを意味する。代表例は、特に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含む。
【００３３】
「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」は、本明細書に定義されるようなシクロアルキル基（ここで、ヘテロアルキル基が炭素−炭素結合によってシクロアルキル基に結合するという条件で、シクロアルキル基中の１個、２個又は３個の水素原子が、ヘテロアルキル基によって置換されている）を意味する。代表例は、特に限定されないが、１−ヒドロキシメチルシクロペンチル、２−ヒドロキシメチルシクロヘキシルなどを含む。
【００３４】
「ヘテロ置換シクロアルキル」は、本明細書に定義されるようなシクロアルキル基〔ここで、シクロアルキル基中の１個、２個又は３個の水素原子が、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ、ヒドロキシイミノ（＝ＮＯＨ）、ＮＲ′ＳＯ₂Ｒ^d（ここで、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、Ｒ^dは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｘは、Ｏ又はＮＲ′であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合により、置換されたフェニルであり、Ｒ′は、Ｈ又はアルキルである）、又は−Ｓ（Ｏ）_nＲ（ここで、ｎは０〜２の整数である）からなる群から独立に選択される置換基によって置換されていて、ｎが０であるときに、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２であるときに、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである〕を意味する。代表例は、特に限定されないが、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−、３−、又は４−アミノシクロヘキシル、２−、３−、又は４−メタンスルホンアミド−シクロヘキシルなど、好ましくは４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシル又は４−メタンスルホンアミド−シクロヘキシルを含む。
【００３５】
「ヘテロ置換シクロアルキルアルキル」は、Ｒ^aＲ^b−基（ここで、Ｒ^aはヘテロ置換シクロアルキル基であり、Ｒ^bはアルキレン基である）を意味する。
【００３６】
「ヘテロシクリル」は、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の飽和又は不飽和の非芳香族環状ラジカルを意味し、場合により、１個又は２個のＣ原子をカルボニル基で置換てもよい。このヘテロシクリル環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）_n−Ｃ（Ｏ）Ｒ〔ここで、Ｘは、Ｏ又はＮＲ′であり、ｎは、０又は１であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ｎが０であるとき）、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ′は、Ｈ又はアルキルである〕、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、ＯＲ又はＮＲ′Ｒ″であり、そしてＲは、水素、アルキル又はハロアルキルであり、そしてＲ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキル又はＲ′及びＲ″は、これらが結合している窒素原子と一緒に、環を形成している）、又は−Ｓ（Ｏ）_nＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であって、ｎが、０であるとき、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが、１又は２であるとき、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）から選択される、１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されていてもよい。更に具体的には、ヘテロシクリルという用語は、特に限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、及びこれらの誘導体を含む。
【００３７】
「ヘテロシクリル」という用語は、更に、本明細書に特定したものと同義であるが、ヘテロシクリル式の環に加え、４つの置換基によって置換されることができ、それによって、すでに本明細書に特定した置換基にもなりうる。加えて、置換基−アルキレンＣ（Ｏ）Ｒは、ＲがＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、これらが結合している窒素原子と一緒に環を形成する）であることも意味し、ｎが１又は２である置換基−Ｓ（Ｏ）_nＲ中では、Ｒはハロアルキルをも意味しうる。より具体的には、ヘテロシクリルという用語は、すでに特定した意味に加え、更に、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフリル及びテトラヒドロフリル、そしてより詳しくは、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、ピペルジン−１−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル又はテトラヒドロフル−３−イル、好ましくはピペリジン−４−イル（ここで、上述のように、特に挙げたヘテロシクリル置換基のそれぞれは、それ自体、上記に定義されるように、好ましくは表１及び具体例中に例示した特定の置換基のいずれかで置換されることもある）である。
【００３８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−Ｒ^aＲ^bラジカル（ここで、Ｒ^aは、アルキレン基であり、そしてＲ^bは、上記と同義のヘテロシクリル基であるが、ただし、Ｒ^bは、ヘテロシクリル環の炭素原子を介してＲ^aに結合している）、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、２−又は３−ピペリジニルメチルなどを意味する。
【００３９】
「ヘテロシクリルスピロシクロアルキル」は、それぞれ５〜８個の環原子を有するシクロアルキル環及び複素環式の環、及びヘテロシクリルスピロシクロアルキル基の結合の点がシクロアルキル環を介するという条件で、共通する炭素原子を１つだけ有する２つの環からなるスピロ基を意味する。スピロ基は、本明細書に定義されるように、シクロアルキル基の同じ炭素原子からの２つの水素原子がヘテロシクリル基によって置換されるときに形成され、場合により、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又はオキソで置換されてもよい。例としては、特に限定されないが、１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−イル、１，３−ジアザスピロ〔４．５〕デカン−８−イル、２，４−ジオン−１，３−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−イル、１，５−ジオキサ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−９−イル、（３−ヒドロキシメチル−３−メチル）−１，５−ジオキサ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−９−イルなど、好ましくは、１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−イル及び１，５−ジオキサ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−９−イルを含む。
【００４０】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、好ましくは１個、２個又は３個のヒドロキシ基で置換されている（ただし、同一の炭素原子は、２個以上のヒドロキシ基を持たない）、本明細書に定義されるアルキルラジカルを意味する。代表例は、特に限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを含む。したがって、本明細書において使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用される。
【００４１】
「脱離基」は、合成有機化学において従来からこれに関係している意味、即ち、求核試薬により置換することができる原子又は基であり、そしてハロ（例えば、クロロ、ブロモ、及びヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどを含む。
【００４２】
「モノアルキルアミノ」は、−ＮＨＲラジカル（ここで、Ｒは、上記と同義の、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基である）、例えば、メチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、ヒドロキシメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘキシルエチルアミノなどを意味する。
【００４３】
「場合により置換されているフェニル」は、場合により、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、及びアシルよりなる群から選択される、１個以上の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されているフェニル環を意味する。
【００４４】
「薬剤学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で、非毒性かつ生物学的にも他の意味でも有害でない、薬剤組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、そして獣医学的使用、更にはヒトの薬剤学的使用に耐えられる賦形剤を含む。本明細書及び請求の範囲において使用されるとき「薬剤学的に許容しうる賦形剤」は、１つの、及び２つ以上のこのような賦形剤を含む。
【００４５】
化合物の「薬剤学的に許容しうる塩」は、薬剤学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と共に形成されるか；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と共に形成される、酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するときに形成される塩を含む。
【００４６】
「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、そしてこのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、インビボで式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する、任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する１個以上の官能基を（その修飾が、インビボで開裂して親化合物を放出できるように）修飾することにより調製される。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ又はカルボニル基が、任意の基（インビボで開裂して、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生させる）に結合されている、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、特に限定されないが、式（Ｉ）の化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル類（例えば、酢酸、ジアルキルアミノ酢酸、ギ酸、リン酸、硫酸、及び安息香酸誘導体）、及びカルバマート類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）；カルボキシル官能基のエステル群（例えば、エチルエステル類、モルホリノエタノールエステル類）；アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ（Mannich）塩基、シッフ（Schiff）塩基及びエナミノン類；ケトン及びアルデヒド官能基のオキシム類、アセタール類、ケタール類などを含む〔Bundegaard, H.「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」, p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)を参照のこと〕。
【００４７】
「保護基」は、分子中の反応基に結合すると、その反応性をマスキングするか、減少させるか又は妨げる、原子の群を意味する。保護基の例は、T.W. GreenとP.G. Futs, 「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」, (Wiley, 第２版, 1991) 及び HarrisonとHarrisonら,「合成有機方法の概論（Compendium of Synthetic Methods）」, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) に見い出すことができる。代表的アミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などを含む。代表的ヒドロキシ保護基は、ベンジルのような、ヒドロキシ基が、アシル化又はアルキル化されているもの、及びトリチルエーテル類、更には、アルキルエーテル類、テトラヒドロピラニルエーテル類、トリアルキルシリルエーテル類及びアリルエーテル類を含む。
【００４８】
疾患の「治療処置」又は「治療」は、（１）疾患を防ぐこと、即ち、疾患に曝露されているか、又は疾患の素因を与えられているが、未だ罹患していないか、又は疾患の症候を示していない哺乳動物において、疾患の臨床症候を発生させないこと；（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床症候の発生を阻止又は縮小すること；あるいは（３）疾患を軽減すること、即ち、疾患又はその臨床症候を緩解させることを含む。
【００４９】
「治療上有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与するとき、このような疾患の治療を果たすのに充分である、化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患とその重篤度、及び治療すべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変化する。
【００５０】
本説明中の構造式の図面において、「Ｎ」が、構造の残りの部分への１つ又は２つの結合と共に示されるのみであり、あるいは「Ｏ」が、構造の残りの部分への１つの結合と共に示されるのみである場合に、当業者であれば、「Ｎ」の場合にはそれぞれ２個又は１個の「Ｈ」原子、そして「Ｏ」の場合には１個の「Ｈ」原子が式中に存在するが、構造を描写するために使用されるコンピュータプログラム、例えば、ＩＳＩＳドローでは示されないことを理解できよう。したがって「−Ｎ」は、「−ＮＨ₂」を表し、「−Ｎ−」は、「−ＮＨ−」を表し、そして「−Ｏ」は、「−ＯＨ」を表す。
【００５１】
本発明の１つの側面は、式（Ｉ）：
【００５２】
【化６】

【００５３】
〔式中、
Ｒ¹は、水素又はアルキルであり；
Ｒ²は、置換されたシクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスピロシクロアルキル、アラルコキシ、アルコキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）_n−アルキレン−（ここで、ｎは１又は２である）又はＳＯ₂Ａｒ²であり；
Ｒ³は、水素、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、−ＮＲ^a−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^b（ここで、Ｒ^aは水素又はアルキル、Ｒ^bはヘテロシクリル又はヘテロアルキルである）、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アシル又はフタルイミドアルキルであり；そして
Ａｒ¹及びＡｒ²のそれぞれは、独立に、アリールである〕により表される化合物を提供する。
【００５４】
特に好ましい式（Ｉ）（ここで、Ａｒ¹は場合により置換されたフェニルである）の化合物は、好ましくは式（II）：
【００５５】
【化７】

【００５６】
〔式中、ｎは、１又は２、好ましくは１であり、そしてＸは、水素、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ又はメトキシであって、特に２位で置換（フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシ）されているハロ、アルキル又はメトキシが好ましい〕により表されるものである。
【００５７】
更に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（III）：
【００５８】
【化８】

【００５９】
により表されるものである。
【００６０】
式（Ｉ）、（II）又は（III）の化合物及び／又はそれらの上記特定した選択に関して：
好ましくは、Ｒ¹は、水素又はアルキル（例えばメチル）である。より好ましくは、Ｒ¹は、水素である。
【００６１】
好ましくは、Ｒ²は、アルキルスルホニル−アルキル、アラルコキシ（例えばベンジルオキシ）、アルコキシヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル又はヘテロシクリルである。より好ましくは、Ｒ²は、ヘテロ置換シクロアルキルであり、好ましくは、４−ヘテロ置換シクロヘキシル（例えば、４−ヒドロキシシクロヘキシル）又はヘテロシクリルであり、好ましくは、置換ピペリジニル、モルホリノ、場合により置換されたピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、Ｓ−オキソ−テトラヒドロチオフリル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフリル、テトラヒドロチオピラニル、Ｓ−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、又はテトラヒドロピラニルであり、より好ましくは、置換ピペリジニル（例えば、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）又は４−テトラヒドロピラニルであり、それにより、特に好まれる置換基は、表及び実施例に示した特定の例で使用されるものである。更に好ましくは、Ｒ²は、アルキル−スルホニルアルキル（例えば、１，１−ジメチル−２−メチルスルホニル）エチル又は（１，１−ジメチル−３−メチルスルホニル）プロピルでもよい。
【００６２】
好ましくは、Ｒ³は、水素、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、−ＮＲ^a−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^b（ここで、Ｒ^aは水素又はアルキルであり、Ｒ^bはヘテロシクリル又はヘテロアルキルである）、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノメチル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル又は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）である。最も好ましくは、Ｒ³は、水素、アミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、（モルホリノホルミル）アミノ（すなわち−ＮＲ^a−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^b、ここで、Ｒ^aは水素であり、Ｒ^bはモルホリノである）、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロフェニル、ベンジル、カルボキシメチル又はメトキシカルボニルメチル、エチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−フタルイミドプロピルである。更により好ましくは、Ｒ³は水素又はメチルである。
【００６３】
一般式（I）、（II）及び（III）の化合物とともに、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³の各置換基の好ましい態様のいかなる組み合わせも、上記で特定したそれらの選択も、本発明の目的であることを理解する必要がある。
【００６４】
Ｒ³が、水素であるとき、本化合物は、以下のとおり互変異性型で存在しうることを認める必要がある：
【００６５】
【化９】

【００６６】
即ち、上述及び後述の化合物に加えて、本発明は、全ての互変異性型を含む。更に、本発明はまた、これらの化合物の全ての薬剤学的に許容しうる塩、更には化合物のプロドラッグ型及び全ての立体異性体（純粋なキラル型であれ、ラセミ混合物であれ、又は他の型の混合物であれ）を含む。
【００６７】
本発明の更なる側面は、式：
【００６８】
【化１０】

【００６９】
〔式中、
Ｒ¹は、水素、又はアルキルであり；
Ｒ²は、置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスピロシクロアルキル又はＳＯ₂Ａｒ²であり；
Ｒ³は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）又はアシルであり；そして
Ａｒ¹及びＡｒ²のそれぞれは、独立に、アリールである〕により表される化合物を提供する。
【００７０】
本発明のこの更なる側面の特に好適な化合物は、一般式（II）：
【００７１】
【化１１】

【００７２】
（式中、ｎは、１又は２であり、Ｘは、水素、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ又はメトキシであり、特に２位で置換されたハロ、アルキル又はメトキシが好ましい）により表される。
【００７３】
一般式（I）のより好適な化合物は、式（III）：
【００７４】
【化１２】

により表わされる。
【００７５】
本発明の更なる態様の一般式（I）の化合物に関して：
【００７６】
好ましくは、Ｒ¹は水素又はアルキルである。より好ましくは、Ｒ¹は水素である。
好ましくは、Ｒ²はヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル又はヘテロシクリルである。より好ましくは、Ｒ²はヘテロ置換シクロアルキル又はヘテロシクリル（例えば、４−置換シクロヘキシル）、置換ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルである。
好ましくは、一般式（I）の化合物のＲ³は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノメチル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル又は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）である。最も好ましくは、Ｒ³は水素、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロフェニル、ベンジル、カルボキシメチル又はメトキシカルボニルメチルである。更により好ましくは、Ｒ³は水素又はメチルである。
【００７７】
本発明の更なる側面は、以下に定義される化合物を提供する：
【００７８】
（i）一般式：
【００７９】
【化１３】

【００８０】
〔式中、
Ｒ¹は、水素、又はアルキルであり；
Ｒ²は、置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスピロシクロアルキル又は−ＳＯ₂Ａｒ²であり；
Ｒ³は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）又はアシルであり；そして
ＡＲ¹及びＡｒ²のそれぞれは、独立に、アリールである〕により表される化合物又はその薬剤学的に許容されうる塩。
【００８１】
（ii）Ａｒ¹が、場合により置換されたフェニルである、（i）と同義の化合物。
【００８２】
（iii）Ａｒ¹が、１個又は２個のハロ基、アルキル基、又はメトキシ基で独立に置換されるフェニル基である、（ii）と同義の化合物。
【００８３】
（iv）Ａｒ¹が、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル又は２−メトキシフェニルである、（iii）と同義の化合物。
【００８４】
（v）一般式（v）と同義の化合物：
【００８５】
【化１４】

【００８６】
（vi）Ｒ³が、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノメチル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル又は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒである、（i）と同義の化合物。
【００８７】
（vii）Ｒ³が、水素、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロフェニル、ベンジル、カルボキシメチル又はメトキシカルボニルメチルである、（vi）と同義の化合物。
【００８８】
（viii）Ｒ³が、水素又はメチルである、（vii）と同義の化合物。
【００８９】
（ix）Ｒ³が、水素又はメチルであり、Ａｒ¹が、１個又は２個のハロ、アルキル又はメトキシ基で独立に置換されているフェニル基である、（i）と同義の化合物。
【００９０】
（x）Ｒ¹が、水素又はメチルである、（i）と同義の化合物。
【００９１】
（xi）Ｒ¹が、水素である、（x）と同義の化合物。
【００９２】
（xii）Ｒ²が、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、又はヘテロシクリルである、（i）と同義の化合物。
【００９３】
（xiii）Ｒ²が、ヘテロ置換シクロアルキル又はヘテロシクリルである、（xii）と同義の化合物。
【００９４】
（xiv）Ｒ²が、４−ヘテロ置換シクロヘキシルである、（xiii）と同義の化合物。
【００９５】
（xv）Ｒ²が、４−ヒドロキシシクロヘキシルである、（xiv）と同義の化合物。
【００９６】
（xvi）Ｒ²が、ヘテロシクリルである、（xiii）と同義の化合物。
【００９７】
（xvii）Ｒ²が、置換ピペリジニル基である、（xvi）と同義の化合物。
【００９８】
（xviii）Ｒ²が、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルである、（xvi）と同義の化合物。
【００９９】
（xix）Ｒ²が、４−テトラヒドロピラニル基である、（xvi）と同義の化合物。
【０１００】
（xx）Ｒ²が、ヘテロ置換シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、Ａｒ¹が、１個又は２個のハロ、アルキル又はメトキシ基で独立に置換されるフェニル基である、（i）と同義の化合物。
【０１０１】
（xxi）Ｒ³が水素である、（xx）と同義の化合物。
【０１０２】
（xxii）Ｒ³がメチルである、（xx）と同義の化合物。
【０１０３】
本発明の最も広い側面に関して、式（Ｉ）の代表化合物の幾つかが、以下の表１に示される。
【０１０４】
【表１】

【０１０５】
インビトロｐ３８測定法における式（Ｉ）の化合物のＩＣ₅₀は、１０μM未満、好ましくは５μM未満、更に好ましくは３μM未満、そして最も好ましくは１μM未満である。詳細には、表１の式（Ｉ）の化合物は、約４．７６μM〜約０．０００３μMのインビトロｐ３８測定法におけるＩＣ₅₀を有する。
【０１０６】
本発明の化合物は、非溶媒和型、更には溶媒和型（水和型を含む）で存在することができる。一般に、溶媒和型（水和型を含む）は、非溶媒和型と同等であり、そして本発明の範囲に包含されるものである。更に、上述のように、本発明はまた、これらの化合物の全ての薬剤学的に許容しうる塩、更には化合物のプロドラッグ型及び全ての立体異性体（純粋なキラル型であれ、ラセミ混合物であれ、又は他の型の混合物であれ）を含む。
【０１０７】
式Ｉの化合物は、更に薬剤学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。全てのこれらの型は、本発明の範囲に含まれる。
【０１０８】
式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩；更には脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などのような有機酸から誘導される塩を含む。よってこのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。また、アルギニンなどのようなアミノ酸の塩並びにグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も予想される〔例えば、Bergeら, 「薬剤学的塩（Pharmaceutical Salts）」, J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと〕。
【０１０９】
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基型を、従来法で塩を生成させるのに充分な量の所望の酸と接触させることにより調製することができる。遊離塩基型は、この塩型を塩基と接触させ、そして従来法で遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基型は、その各塩型とは、極性溶媒への溶解度のようなある種の物性において幾分異なるかもしれないが、他の点では、本発明の目的には塩は、その各遊離塩基と同等である。
【０１１０】
薬剤学的に許容しうる塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属イオン類又は有機アミン類のような、金属イオン類又はアミン類と共に形成することができる。カチオンとして使用される金属イオン類の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどを含む。適切なアミン類の例は、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインである〔例えば、Bergeら, 「薬剤学的塩（Pharmaceutical Salts）」, J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと〕。
【０１１１】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸型を、従来法で塩を生成させるのに充分な量の所望の塩基と接触させることにより調製することができる。遊離酸型は、この塩型を酸と接触させ、そして従来法で遊離酸を単離することにより再生することができる。遊離酸型は、その各塩型とは、極性溶媒への溶解度のようなある種の物性において幾分異なるかもしれないが、他の点では、本発明の目的には塩は、その各遊離酸と同等である。
【０１１２】
本発明の化合物は、当業者には周知の手順を用いて、種々の方法により調製することができる。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、以下のスキーム１に示される。
【０１１３】
【化１５】

【０１１４】
第１級アミン（Ｒ³−ＮＨ₂）での式（Ｉa）の化合物（この調製及び／又は購入することができる供給源は、当業者には既知である）の処理により、式（Ｉb）の化合物が得られる。この反応は、便利には、反応条件下で不活性な溶媒、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン、場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素、開鎖若しくは環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、ホルムアミド又は低級アルカノール中で行われる。適切には、本反応は、約−２０℃〜約１２０℃で行われる。
【０１１５】
式（Ｉb）の化合物の還元により、式（Ｉc）のアルコールが得られる。この還元は、典型的には水素化リチウムアルミニウムを用いて、当業者には周知の方法で（例えば、還元の条件下で不活性な溶媒、好ましくは開鎖又は環状エーテル、特にテトラヒドロフラン中で、約−２０℃〜約７０℃、好ましくは約０℃〜約室温で）行われる。
【０１１６】
次の工程では式（Ｉc）のアルコールの酸化により、式（Ｉd）のカルボキシアルデヒドが得られる。この酸化は、典型的には二酸化マンガンで行われるが、多くの他の方法も利用することができる〔例えば、高等有機化学（Advanced Organic Chemistry）, 第４版, March, John Wiley & Sons, New York (1992)を参照のこと〕。使用される酸化剤に応じて、本反応は、便利には、特定の酸化条件下で不活性な溶媒、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン、又は場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素中で行われる。適切には、この酸化は、約０℃〜約６０℃で行われる。
【０１１７】
式（Ｉd）のカルボキシアルデヒドとアリール置換アセタート：Ａｒ¹−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル基である）との、塩基の存在下での反応により、式（Ｉe）の化合物が得られる。炭酸カリウム、炭酸リチウム、及び炭酸ナトリウムのような炭酸塩；重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、及び重炭酸ナトリウムのような重炭酸塩；第２級及び第３級アミンのようなアミン類；並びに１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリミジンのような樹脂結合アミン類を含む、任意の相対的に非求核性の塩基を使用することができる。便利には、この反応は、相対的に極性であるが、反応条件下で不活性な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、Ｎ−置換ピロリジノン、特に１−メチル−２−ピロリジノンのようなアミド中で、そして約７０℃〜約１５０℃の温度、特に上記の水の共沸除去を助けるように溶媒の還流温度付近で行われる。
【０１１８】
酸化剤、例えば、３−クロロ過安息香酸（即ち、ＭＣＰＢＡ）のような過酸又はオキソン（Oxone）（登録商標）などでの（Ｉe）の酸化により、スルホン（Ｉf）が得られるが、これは、種々の標的化合物に変換することができる。典型的には、（Ｉe）の酸化は、酸化の条件下で不活性な溶媒中で行われる。例えば、ＭＣＰＢＡが酸化剤として使用されるとき、溶媒は、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にクロロホルムである。オキソン（登録商標）が酸化剤として使用されるとき、溶媒は、水、メタノール又は有機溶媒（メタノール、アセトニトリル若しくはテトラヒドロフランなど）と水との混合物であってよい。反応温度は、使用される溶媒に依存する。有機溶媒では、反応温度は、一般に約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜約室温である。水が溶媒として使用されるとき、反応温度は、一般に約０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜約室温である。あるいはこの酸化は、レニウム／過酸化物に基づく試薬による触媒条件下で行うことができる。例えば、「メチルトリオキソレニウム（VII）によって触媒される、過酸化水素によるスルホキシドの酸化」, Lahti, David W. ;Espenson, James H., Inorg. Chem. 2000, 39(10) pp.2164-2167；「接触酸化におけるレニウムオキソ錯体」, Catal. Today, 2000, 55(4), pp317-363及び「ピリジンＮ−オキシドの単純かつ効率的な製造方法」, Coperet, Christophe; Adolfsson, Hans; Khuong, Tinh-Alfredo V.; Yudin, Andrei K.; Sharpless, K. Barry, J. Org. Chem., 1998, 63(5), pp1740-1741を参照のこと（これらは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１１９】
化合物（Ｉf）とアミン（Ｒ²−ＮＨ₂）との反応により、式（Ｉ′）の化合物（即ち、Ｒ¹が、水素である、化合物（Ｉ））が得られる。次に（Ｉ′）を更にアルキル化すると、Ｒ¹が、水素ではない、式（Ｉ）の化合物が得られる。この反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる。便利には、本反応は、約０℃〜約２００℃の温度、更に好ましくは約室温〜約１５０℃で行われる。あるいは、ある場合にはスルホン（Ｉf）を使用するよりも、スルフィド（Ｉe）又は対応するスルホキシドを直接アミン（Ｒ¹−ＮＨ₂）と反応させて、式（Ｉ′）の化合物を得ることができる。更には（Ｉf）はまた、Ｒ¹Ｒ²ＮＨのアミンで直接アルキル化して、Ｒ¹及びＲ²が上記のとおりである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１２０】
したがって、本発明は、一般式（Ｉe）又は（Ｉf）の化合物をアミン（Ｒ¹−ＮＨ₂）で処理して、場合により、生じた生成物をＲ¹−Ｌ（ここで、Ｒ¹は、上記と同義であるが、水素は除外し、そしてＬは、脱離基である）と反応させることによる、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【０１２１】
あるいは、式（Ｉe）の化合物のカルボキサルデヒドは、以下のスキーム（II）に示されるように製造することができるが、これによって、スキーム（Ｉ）におけるエステル還元及びアルコール酸化の必要がなくなる。
【０１２２】
【化１６】

【０１２３】
ギ酸アルキル（例えば、ギ酸メチル）での式（II-a）の化合物（ここで、各Ｒ^aは、独立にアルキルである；この調製及び／又は購入することができる供給源は、当業者には既知である）の、塩基の存在下での処理により、式（II-b）の化合物（ここで、Ｍは、金属である）が得られる。この反応は、便利には約０℃〜約１００℃の範囲の温度で行われる。典型的には、ＴＨＦのようなエーテル及び反応条件に対して不活性である他の溶媒が使用される。適切な塩基は、ｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルコキシド、及び式（II-a）の化合物を脱プロトン化できる他の相対的に非求核性の塩基を含む。
【０１２４】
塩基の存在下でのチオ尿素による式（II-b）の化合物の環化によって、式（II-c）のピリミジンが得られる。典型的には、この環化反応は、アルコール性溶媒中で、還流条件下で、対応するアルコキシドを塩基として使用して行われる。
【０１２５】
塩基の存在下でのアルキル化剤：Ｒ−Ｘ¹（ここで、Ｒは、アルキル基であり、そしてＸ¹は、ハロゲン化物のような離脱基である）による式（II-c）の化合物のアルキル化により、次に式（II-d）の化合物が得られる。適切な塩基は、炭酸カリウム、炭酸リチウム、及び炭酸ナトリウムのような炭酸塩；並びに重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、及び重炭酸ナトリウムのような重炭酸塩を含む、相対的に非求核性の塩基を含む。便利には、この反応は、反応条件下で不活性である、相対的に極性の溶媒、好ましくは、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はメチルピロリジノン（ＭＰ）中で行われる。
【０１２６】
式（II-d）の化合物とアリール置換アセタート：Ａｒ¹−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル基である）との、上記スキーム（Ｉ）の式（Ｉ-e）の化合物の調製に関して記載されたものと類似条件下での反応により、次に式（II-e）の化合物が得られる。式（II-c）の化合物のアルキル化は、一般にアリール置換アセタートとの反応の前に行われるが、これら２つの反応の順序は、決定的に重要なものではなく、逆転させることができる。即ち、式（II-c）の化合物は、アリール置換アセタート：Ａｒ¹−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒと反応させることができ、生じた生成物は、アルキル化剤：Ｒ−Ｘ¹でアルキル化することにより、式（II-e）の化合物を得ることができる。
【０１２７】
アルキル化剤：Ｒ³−Ｘ²（ここで、Ｒ³は、上に定義されるものであり、そしてＸ²は、ハロゲン化物のような離脱基である）での式（II-e）の化合物のアミン基のアルキル化により、次に（Ｉe）の化合物が得られるが、これは更に、スキーム（Ｉ）に記載されたように式（Ｉ′）の化合物に変換することができる。
【０１２８】
即ち、本発明の別の側面は、式（II-a）のアセタールをギ酸アルキルと反応させ、そして生じた生成物をチオ尿素と反応させることによる、式（II-c）のピリミジン化合物の製造方法を提供する。
【０１２９】
本発明の更に別の側面は、式（II-c）の化合物をアルキル化剤又はアリール置換アセタートと反応させ、そして生じた生成物を、それぞれアリール置換アセタート又はアルキル化剤と反応させることによる、式（II-e）の化合物の製造方法を提供する。
【０１３０】
当業者であれば、上記スキームへのある程度の修飾が、予想されるものであり、そして本発明の範囲に含まれることを理解するであろう。例えば、ある工程は、特定の反応条件と適合しない官能基のための保護基の使用を伴うであろう。
【０１３１】
式（I）の化合物、及び酸を有する式（I）の塩基性化合物の薬剤学的に許容されうる塩は、医薬として、例えば、製剤の形態で使用することができる。この製剤は、経腸的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口的に、例えば、鼻用スプレーの剤形で鼻内に、あるいは、例えば坐剤の剤形で直腸内に投与することができる。しかしこれらはまた、非経腸的に、例えば、注射液の剤形で投与してもよい。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの上述の薬剤学的に許容しうる塩は、製剤の製造のための薬剤学的に不活性な有機又は無機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、そのまま錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤の適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１３３】
この製剤はまた、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、式（Ｉ）の化合物及びこれらの上述の薬剤学的に許容しうる塩以外の治療上有用な物質を含んでもよい。
【０１３４】
式（I）の化合物、又は酸を有する式（I）の塩基性化合物の薬剤学的に許容されうる塩を、適合性の薬剤学的担体物質と一緒に含む医薬もまた、本発明の１つの目的であり、１つ以上のこれらの化合物又は塩、及び所望であれば１つ以上の他の治療上有用な物質を、適合性の薬剤学的担体と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることを特徴とする、このような医薬の製造方法も同様である。
【０１３５】
前述のように、式（I）の化合物、及びそれらの上述した薬剤学的に許容されうる塩は、本発明により治療上活性な物質として、特に抗炎症剤として、又は移植手術後の移植片拒絶の予防のために使用することができる。用量は、広い範囲内で変化してよく、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させられる。一般に、成人への投与の場合、便利な１日用量は、約０．１mg/kg〜約１００mg/kg、好ましくは約０．５mg/kg〜約５mg/kgであろう。この１日用量は、単回用量として、又は分割した用量で投与することができ、そして更に、前記の用量上限は、適用すべきであったときはこれを超えてもよい。
【０１３６】
最後に、特に炎症性、免疫性、腫瘍性、気管支肺性、皮膚性及び心血管性障害の治療又は予防における；喘息、中枢神経系障害又は糖尿病合併症の治療における；あるいは移植手術後の移植片拒絶の予防のための、医薬の製造のための式（I）の化合物、及びそれらの上述した薬剤学的に許容されうる塩の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１３７】
式Ｉの化合物は、特に限定されないが、ヒト又は他の哺乳動物による過剰又は無秩序なＴＮＦ又はｐ３８キナーゼ産生により増悪するか、又は引き起こされる、このような哺乳動物における任意の障害又は病状の治療に有用であろう。したがって、本発明は、有効なサイトカイン妨害量の式（I）の化合物、又は薬剤学的に許容されうる塩、又はその互変異性体の化合物を投与することを特徴とする、サイトカイン介在性疾患の治療方法を提供する。
【０１３８】
式Ｉの化合物は、特に限定されないが、対象における炎症の治療に、及び発熱の治療のための解熱薬としての使用に有用であろう。本発明の化合物は、特に限定されないが、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、並びに若年性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節炎症状を含む、関節炎を治療するために有用であろう。このような化合物は、成人呼吸窮迫症候群、肺サイコイドーシス、喘息、珪肺、及び慢性肺炎症性疾患を含む、肺の障害又は肺の炎症の治療に有用であろう。本化合物はまた、敗血症、敗血症ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、感染症又は悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、及びヘルペスウイルスを含む、ウイルス性及び細菌性感染症の治療にも有用である。本化合物はまた、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、エンドトキシンショック、トキシックショック症候群、再灌流障害、移植片対宿主反応及び同種移植片拒絶を含む自己免疫疾患、アテローム動脈硬化、血栓症、鬱血性心不全、及び心血管再灌流障害を含む心血管疾患、腎再灌流障害、肝臓疾患及び腎炎、並びに感染症による筋肉痛の治療にも有用である。
【０１３９】
本化合物はまた、アルツハイマー病、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連症状（乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、及び瘢痕組織形成など）の治療にも有用である。本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎のような、胃腸症状を治療するためにも有用であろう。本化合物はまた、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、羞明のような眼科疾患、及び眼組織に対する急性損傷の治療にも有用であろう。本発明の化合物はまた、 新生組織形成を含む脈管形成；腫瘍の転移；角膜移植片拒絶、眼内新血管新生、損傷又は感染症後の新血管新生を含む網膜新血管新生、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障のような眼科症状；胃潰瘍のような潰瘍性疾患；幼児性血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の線維性血管腫及び無血管性骨壊死のような病的ではあるが、悪性ではない症状；糖尿病性腎症及び心筋症；並びに子宮内膜症のような女性生殖器系の障害の治療にも有用であろう。本発明の化合物はまた、シクロオキシゲナーゼ−２の産生を防止するのに有用であるかもしれない。
【０１４０】
ヒトの治療に有用である他に、これらの化合物はまた、哺乳動物、齧歯類などを含む、愛玩動物、外来動物及び家畜の獣医学的治療にも有用である。更に好ましい動物は、ウマ、イヌ、及びネコを含む。
【０１４１】
本発明の化合物はまた、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ₄アンタゴニスト及びＬＴＡ₄ヒドロラーゼ阻害剤と一緒のような共同療法において、部分的又は全面的に、他の従来の抗炎症薬の代わりに使用してもよい。
【０１４２】
本明細書において使用されるとき、「ＴＮＦ介在性障害」という用語は、ＴＮＦ自体の制御により、又はＴＮＦが別のモノカイン（特に限定されないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８など）を放出させることにより、ＴＮＦがある役割を演じる、任意及び全部の障害及び病状を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要な成因であり、そしてその産生量又は作用が、ＴＮＦに応答して増悪又は分泌される病状は、よってＴＮＦが介在する障害と考えられよう。
【０１４３】
本明細書において使用されるとき、「ｐ３８介在性障害」という用語は、ｐ３８自体の制御により、又はｐ３８が別の因子（特に限定されないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８など）を放出させることにより、ｐ３８がある役割を演じる、任意及び全部の障害及び病状を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要な成因であり、そしてその産生量又は作用が、ｐ３８に応答して増悪又は分泌される病状は、よってｐ３８が介在する障害と考えられよう。
【０１４４】
ＴＮＦ−βは、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と近い構造相同性を有するため、そしてそれぞれが、類似した生物学的応答を誘導し、かつ同一の細胞内受容体に結合するため、ＴＮＦ−αとＴＮＦ−β両方の合成は、本発明の化合物により阻害されるが、このため他に特定の記載がなければ、本明細書では集合的に「ＴＮＦ」と呼ばれる。
【０１４５】
実施例
特に明記しない限り、融点を含む全ての温度は摂氏（℃）である。
【０１４６】
実施例１
【０１４７】
【化１７】

【０１４８】
スルホン（１）
この実施例では、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルからスルホン（１）を調製する方法を例示する。
【０１４９】
工程１ ４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１５０】
【化１８】

【０１５１】
ジクロロメタン２５０mL中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル〔アルドリッチ化学社（Aldrich Chemical Co.）、ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国〕２０ｇ（８６mmol）溶液に、０℃で、エタノール中のメチルアミン３３％溶液３５mL（２８１mmol）をゆっくり加えた。３０分間撹拌した後、水１５０mLを加え、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル１９ｇ（９７％）を白色の固体として得た。
【０１５２】
工程２ ４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノールの調製
【０１５３】
【化１９】

【０１５４】
氷浴で冷却したテトラヒドロフラン３００mL中の水素化リチウムアルミニウム（８．２ｇ、２１５mmol）懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン４５０mL中の４−メチルアミノ−２−メチルチオ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル４６ｇ（２１５mmol）溶液を加えた。反応混合物を、１５分間撹拌し、水１８mLを加えることによって急冷した。１５％の水酸化ナトリウム溶液８．５mLを滴下し、続いて、水２５．５mLを滴下した。得られた懸濁液を、室温で１７時間撹拌し、次に、濾過した。濾過残渣を、テトラヒドロフラン１００mLで２回洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）２００mL中で懸濁させ、固体を濾過し、乾燥し、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール３２．７ｇ（８２％）を、黄色の固体として得た。
【０１５５】
工程３ ４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒドの調製
【０１５６】
【化２０】

【０１５７】
ジクロロメタン１Ｌ中の４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール（２０ｇ、１０８mmol）溶液に、二酸化マンガン８７ｇ（１mol）を加えた。得られた混合物を、２４時間撹拌し、濾過助剤を通して濾過した。濾滓を１００mLのジクロロメタンで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド１５．８ｇ（８０％）を白色の固体として得た。
【０１５８】
工程４
【０１５９】
【化２１】

【０１６０】
ＮＭＰ ３０mL中の、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド３．３ｇ（１８．１mmol）及びエチル−２−クロロフェニルアセタート４．０ｇ（２０．１mmol）の混合物に、樹脂１．５ｇ、重合体結合１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔１，２−ａ〕ピリミジンを加えた。反応混合物を１２０℃で４８時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、ＮＭＰ及び酢酸エチルで洗浄し、水中で懸濁させた。生成物を濾過によって単離した。追加的な生成物を、濾液を酢酸エチルで抽出することによって得た。合わせた生成物を、ＨＣｌ ５％水溶液及び水で洗浄し、乾燥し、硫化物４．０ｇを得た（質量分析：ＭＨ⁺＝３１８、融点１９３．０〜１９３．４）。
【０１６１】
工程５
【０１６２】
【化２２】

【０１６３】
クロロホルム中の硫化物１３．５ｇ（４２．５mmol）溶液を、氷中で冷却し、３−クロロ過安息香酸２０．５ｇ（９１mmol）で処理した。混合物を、室温で１６時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、乾燥し、スルホン（１） １３．１ｇを得た（質量分析：ＭＨ⁺＝３５０、融点２３２．６〜２３２．８℃）。
【０１６４】
実施例２
【０１６５】
【化２３】

【０１６６】
スルホン（２）
この実施例では、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルから出発して、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール〔スルホン（２）〕を製造するための方法を例示する。
【０１６７】
工程２．１ ４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１６８】
【化２４】

【０１６９】
テトラヒドロフラン３００mL中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル〔２５．４ｇ、１０６mmol、 アルドリッチ化学社（Aldrich Chemical Co.）、ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国〕溶液を、トリエチルアミン５０mL及び水酸化アンモニウム水溶液４０mLで処理した。４時間撹拌した後、水３００mLを加え、相を分離した。有機層を食塩水３００mLで洗浄し、真空で濃縮し、塩化メチレン中に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、エチル４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エステル１６．５ｇ（９５％）を白色の固体として得た。
【０１７０】
工程２．２ ４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノールの調製
【０１７１】
【化２５】

【０１７２】
ジエチルエーテル１７５mL中の水素化リチウムアルミニウム（１７５mmol）溶液に、０℃で、乾燥テトラヒドロフラン５００mL中の４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エステル（３４．７ｇ、１６３mmol）溶液を１．５時間にわたって加えた。反応混合物をゆっくりと周囲の温度まで暖め、次に、再び０℃に冷却した。その後、水７mL、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液７mL、続いて水１４mLで急冷し、得られた懸濁液を濾過し、濾滓を酢酸エチル３００mLで２回洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール２３．０ｇ（８３％）を白色の固体として得た。
【０１７３】
工程２．３ ４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒドの調製
【０１７４】
【化２６】

【０１７５】
塩化メチレン８００mL中の４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール（２１．８ｇ、１２８mmol）懸濁液を、活性酸化マンガン粉末（６３．０ｇ、７２５mmol）で処理した。反応混合物を１８時間撹拌し、次にセライトのパッドで濾過した。濾滓を、熱塩化メチレン及びメタノールの溶液で繰り返し洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド１７．５ｇ（８１％）を白色の固体として得た。
【０１７６】
工程２．４ ６−（２−クロロフェニル）−２−メチルチオ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールの調製
【０１７７】
【化２７】

【０１７８】
脱水１−メチル−２−ピロリジノン２５０mL中の４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（２１．７ｇ、１２８mmol）及びエチル−２−クロロフェニルアセタート（３１．３ｇ、１５８mmol）溶液に、炭酸カリウム（６３．０ｇ、４９１mmol）を加えた。反応混合物を９５℃で１６時間撹拌し、ＴＬＣによって観察した（２０：８０ 酢酸エチル／ヘキサン）。更にエチル−２−クロロフェニルアセタート１２．０ｇ（６０mmol）を加え、反応混合物を９５℃で更に１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾過した固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせ、水４００mL及び酢酸エチル３００mLで希釈した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、黄色の沈殿物が生じるまで真空で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、微量の生成物を得た。生成物は大部分が水層中に留まり、放置するとゆっくりと沈殿した。沈殿物を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄した。この手順を６回繰り返し、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールを合計３１．９ｇ（８２％）得た（質量分析：Ｍ⁺＝３０３、融点２３４．５〜２３５．３℃）。
【０１７９】
工程２．５ ６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２、３−ｄ〕ピリミジン−７−オールの調製
【０１８０】
【化２８】

【０１８１】
テトラヒドロフラン７００mL中の６−（２−クロロフェニル）−２−メチルチオ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール（２５．２ｇ、８２．９mmol）溶液に、水２００mL中のオキソン（Oxone）（登録商標）（１０５ｇ、１７１mmol）のスラリーを加えた。反応混合物を５時間撹拌し、濾過し、次に、真空内で濃縮した。得られたスラリーを濾過し、収集した固体を水洗し、乾燥し、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール〔スルホン（２）〕２３．２ｇ（８３％）を淡黄色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ⁺＝３３６、融点２１５．１〜２２１．１℃）。
【０１８２】
実施例３
【０１８３】
【化２９】

【０１８４】
工程１
ＮＭＰ１５mL中の、スルホン（１）３．１ｇ（８．９mmol）及び１，４ジオキサ−スピロ〔４，５〕デカ−８−イルアミン（調製は国際公開公報第９９／０１４５２号を参照）２．８ｇ（１７．７mmol）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌し、水で希釈し、撹拌し、濾過し、乾燥し、ケタール中間体３．７ｇを黄色の固体として得た。
【０１８５】
工程２
酢酸８０％水溶液４０mL中のケタール３．８ｇ（８．９mmol）溶液を、６５℃で４時間撹拌し、冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機画分を飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶離：２０〜３０％ アセトン／ヘキサン）、２．４ｇを白色の固体として得た（質量分析：ＭＨ⁺＝３８３）。
【０１８６】
実施例４
【０１８７】
【化３０】

【０１８８】
トルエン１５mL中の、化合物３ ０．４ｇ（１．０５mmol）、１，３−プロパンジオール０．２３mL（３．２mmol）及びｐＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ ０．２５ｇ（１．３mmol）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを通して還流で加熱した。１６時間後、反応を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶離：２〜３％ アセトン／ヘキサン）、０．３ｇを白色の固体として得た（質量分析：ＭＨ⁺＝４４１、融点１９６．１〜１９６．５℃）。
【０１８９】
実施例５
【０１９０】
【化３１】

【０１９１】
トルエン１０mL中の、化合物３ ０．３ｇ（０．７８mmol）、１，１，１−トリス−ヒドロキシメチル−エタノール０．２９ｇ（２．４mmol）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ ０．１９ｇ（１mmol）の混合物を、１６時間還流し、室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチルで溶出）、生成物をＨＣｌ／エチルエーテルでＨＣｌ塩に転換し、０．２ｇを白色の固体として得た（質量分析：Ｍ⁺＝４８５、融点１８０．３〜１８１．２）。
【０１９２】
実施例６
【０１９３】
【化３２】

【０１９４】
トルエン５mL中の、化合物３ ０．１ｇ（０．２６mmol）、２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール０．０９ｇ（０．８１mmol）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ ０．０６５ｇ（０．３４mmol）の混合物を、１６時間還流し、室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチルで溶出）、生成物をＨＣｌ／エチルエーテルでＨＣｌ塩に転換し、０．０８ｇを白色の固体として得た（質量分析：Ｍ⁺＝４７１、融点１４６〜１５０）。
【０１９５】
実施例７
【０１９６】
【化３３】

【０１９７】
ピリジン５mL中の、化合物３ ０．２ｇ（０．５mmol）及び塩酸ヒドロキシルアミン０．１６ｇ（２．４mmol）の混合物を、６５℃で加熱した。２時間後、反応を室温に冷却し、水に注ぎ入れた。生成物を濾過し、水洗し、乾燥し、白色の固体０．２１ｇを得た（質量分析：ＭＨ⁺＝３９８、融点＞３００℃）。
【０１９８】
実施例８
【０１９９】
【化３４】

【０２００】
５０％エタノール水溶液１０mL中の、化合物３ ０．２６ｇ（０．７９mmol）、ＫＣＮ ０．０７７ｇ（１．２mmol）及び炭酸アンモニウム０．２３ｇ（２．４mmol）の混合物を、６５℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を水１０mLで希釈し、加熱して還流した。１５分後、反応を冷却し、生成物を濾過によって単離した。生成物をメチルアルコール中に懸濁し、過剰のＨＣｌ／エチルエーテルを加えた。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をエチルエーテルとともに撹拌し、濾過し、乾燥し、生成物０．２４ｇを白色の固体として得た（質量分析：ＭＨ⁺＝４５３、融点＞３００）。
【０２０１】
実施例９
【０２０２】
【化３５】

【０２０３】
工程１
ＮＭＰ５mL中の、スルホン（２）０．１ｇ（０．３mmol）、１，４ジオキサ−スピロ〔４，５〕デカ−８−イルアミン（調製については国際公開公報第９９／０１４５２号を参照）０．９４ｇ（０．６mmol）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶離：４０〜８０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、ケタール中間体０．１ｇを白色の固体として得た（質量分析：ＭＨ⁺＝４１３）。
【０２０４】
工程２
８０％酢酸水溶液４０mL中のケタール２．３５ｇ（５．７mmol）溶液を６５℃で３時間撹拌し、冷却し、水に注ぎ入れ、濾過し、乾燥し、ケトン０．８ｇ（質量分析：ＭＨ⁺＝３６９）を黄色の固体として得た。試料を、ＨＣｌ／エチルエーテルでＨＣｌ塩に転換した（質量分析：ＭＨ⁺＝３６９、融点２６５．５〜２６９．９℃）。
【０２０５】
実施例１０
【０２０６】
【化３６】

【０２０７】
トルエン３０mL中の、化合物９ ０．２ｇ（０．５４mmol）、１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタノール０．２ｇ（１．７mmol）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ ０．１３ｇ（０．７mmol）の混合物を、１６時間還流し、室温に冷却し、濾過した。白色の固体生成物をｐ−トルエンスルホン酸塩（０．１９ｇ）として単離した（質量分析：ＭＨ⁺＝４７０、融点２２３〜２２６．５℃）。
【０２０８】
実施例１１
【０２０９】
【化３７】

【０２１０】
１−メチル−２−ピロリジノン３mL中のスルホン（２）（０．４５ｇ、１．３mmol）溶液に、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．５４ｇ、４．７mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、冷却し、沈殿物が形成されはじめるまで酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、標題化合物０．４０ｇ（７８％）を薄黄色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ⁺＝３７１、融点１９１．１〜１９４．３℃）。遊離塩基を酢酸エチルにとり、ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏ １Ｍ溶液で処理し、２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール（１１）のヒドロクロリド塩を、融点２６３．２〜２６４．０℃の白色の粉末として形成した。。
【０２１１】
実施例１２
【０２１２】
【化３８】

【０２１３】
１−メチル−２−ピロリジノン１５mL中のスルホン（２）（１．２７ｇ、３．７８mmol）溶液に、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（３．７５ｇ、３２．８mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で１．５時間撹拌し、冷却し、酢酸エチル８０mLで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、酢酸エチル及びメタノールで数回洗浄した。固体を乾燥し、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール１．３１ｇ（９４％）をオフホワイト色の粉末として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ⁺＝３７０）。遊離塩基を酢酸エチル中にとり、ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏ １Ｍ溶液で処理し、標題化合物のジヒドロクロリド塩を、融点＞３００℃の白色の粉末として形成した。
【０２１４】
実施例１３
【０２１５】
【化３９】

【０２１６】
１−メチル−２−ピロリジノン１０mL中のスルホン（１）（０．３６ｇ、１．０mmol）溶液に、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（１．０５ｇ、９．２０mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で２０分間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。少量の沈殿物が形成され、その懸濁液を濾過した。水を有機層に加え、酢酸エチル６０mLで３回抽出した。合せた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、黄色の液体を得た。カラムクロマトグラフィー（５０：５０、メタノール／塩化メチレン）により精製し、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン０．２５ｇ（６２％）を黄色の泡状物として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ⁺＝３８４、融点１９０．３〜１９１．４℃）。遊離塩基を酢酸エチル中にとり、ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏ １Ｍ溶液で処理し、標題化合物のジヒドロクロリド塩を、融点２２４．０〜２２８．５℃の白色の粉末として形成した。
【０２１７】
実施例１４
【０２１８】
【化４０】

【０２１９】
塩化メチレン１０mL中のアミン１３（７０mg、０．１８mmol）溶液に、トリエチルアミン（０．０４０mL、０．２９mmol）及び無水メタンスルホン酸（５０mg、０．２９mmol）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：９７、メタノール／塩化メチレン）により精製し、２−（トランス−４−メタンスルホニルアミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン７８mg（９３％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ⁺＝４６２、融点２６０．９〜２６１．１℃）。遊離塩基を酢酸エチル中にとり、ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏ １Ｍ溶液で処理し、標題化合物のヒドロクロリド塩を、融点２５０．８〜２５２．２℃の白色の粉末として形成した。
【０２２０】
実施例１５
【０２２１】
【化４１】

【０２２２】
塩化メチレン１５mL中のアミン１３（１１６mg、０．３０２mmol）溶液に、トリエチルアミン（０．０５０mL、０．３６mmol）及びジメチルスルファモイルクロリド（０．０７５mL、０．６９６mmol）を加えた。反応混合物を１時間還流した。ジメチルスルファモイルクロリド０．０７５mL（０．６９６mmol）を追加し、反応混合物を更に１６時間還流し、冷却し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３：９７、メタノール／塩化メチレン）により精製し、２−（トランス−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルアミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン９０mg（６１％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ⁺＝４９１、融点２２６．５〜２２９．０℃）。遊離塩基を塩化メチレン中に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏ １Ｍ溶液で処理し、標題化合物のヒドロクロリド塩を、融点１６０．０〜１６８．０℃の淡黄色粉末として形成した。
【０２２３】
実施例１６
この実施例では、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールから出発した、２−（トランス−４−メタンスルホニルアミド−シクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンの合成を例示する。
【０２２４】
【化４２】

【０２２５】
脱水１−メチル−２−ピロリジノン１８mL中のスルホン（２）（１．８４ｇ、５．４８mmol）溶液に、水素化ナトリウム（０．３１ｇ、７．７５mmol、鉱油中６０％分散）を加えた。反応混合物を気体の発生がおさまるまで１０分間撹拌し、次に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．１０mL、５．７mmol）を、５分間にわたって滴加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、その後、乾燥１−メチル−２−ピロリジノン２０mL中のトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（６．２４ｇ、５４．６mmol）溶液を、反応混合物に加えた。得られた反応混合物を３０分間撹拌し、水６０mLに注ぎ入れた。得られた濁った混合物を、酢酸エチル１００mLで２回抽出した。合せた有機層を食塩水１５０mLで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、褐色の粗液体を得た。カラムクロマトグラフィー（５〜５０：９５〜５０、メタノール／塩化メチレン）により精製し、生成物１６Ａ １．６６ｇ（６１％）を黄色の泡状物として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ⁺＝５００、融点９６．５〜１０５．０℃）。
【０２２６】
【化４３】

【０２２７】
塩化メチレン２０mL中のアミン１６Ａ（０．４６ｇ、０．９１mmol）溶液に、トリエチルアミン（０．１５mL、１．１mmol）及び無水メタンスルホン酸（０．１８ｇ、１．１mmol）を加えた。反応混合物を１９時間撹拌し、次に真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：９７、メタノール／塩化メチレン）により精製し、生成物１６Ｂ ０．３４ｇ（６５％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ⁺＝５７８、融点２３１〜２３２．５℃）。
【０２２８】
【化４４】

【０２２９】
ＳＥＭ保護されたピリドン１６Ｂ（３２０mg、０．５５３mmol）をメタノール２０mL中に懸濁し、１０％塩酸１０mLで処理した。反応混合物を２６時間還流し、冷却し、次に沈殿物が形成されはじめるまで真空で濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、次に乾燥し、白色の固体を得た。母液を再濃縮することよってもう一度固体を得て、それを濾過し、２−（トランス−４−メタンスルホニルアミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（１６）の塩酸塩を合計２２１mg（８５％）の白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ⁺＝４４８、融点＞３００℃）。
【０２３０】
実施例１７
【０２３１】
この実施例では、ＳＥＭ保護されたピリドンから出発した、２−（トランス−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン）の合成を例示する。
【０２３２】
【化４５】

【０２３３】
塩化メチレン２０mL中のアミン１６Ａ（４４８mg、０．８８９mmol）溶液に、トリエチルアミン（０．１５mL、１．１mmol）及びジメチルスルファモイルクロリド（０．２２mL、２．１mmol）を加えた。反応混合物を１７時間還流し、冷却した反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３：９７、メタノール／塩化メチレン）により精製し、生成物１７Ａ ２９０mg（５４％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ⁺＝６０７、融点１０４．３〜１１４．４℃）。
【０２３４】
【化４６】

【０２３５】
ＳＥＭ保護された化合物１７Ａ（２７０mg、０．４４５mmol）をメタノール３０mL中に懸濁し、１０％塩酸２０mLで処理した。反応混合物を２日間還流し、冷却し、次に沈殿物が形成されはじめるまで真空で濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、次に乾燥し、２−（トランス−４−ジメチルスルホニルアミドシクロヘキシル−アミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（１７）の塩酸塩２０５mg（９０％）を白色の固体として得た（質量分析： Ｍ＋Ｈ⁺＝４７７、融点２６２．２〜２６２．５℃）。
【０２３６】
実施例１８
【０２３７】
【化４７】

【０２３８】
化合物１１（３００mg、０．８mmol）及び９６％ギ酸（３mL）の混合物を、６０℃で３時間撹拌し、次に２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルで粉砕し、濾過し、乾燥し、６−（２−クロロフェニル）−２−（４−トランス−ホルミルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン３２０mgを得た（質量分析：ＭＨ⁺＝３９９、融点＞３００℃）。
【０２３９】
実施例１９
【０２４０】
【化４８】

【０２４１】
塩化メチレン（３mL）中の、化合物１１（３００mg、０．８mmol）、無水酢酸（０．２３mL、２．４mmol）及びピリジン（０．２６mL、３．２mmol）の懸濁液を３日間還流した。反応を濾過し、沈殿物を、９７：３ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製した生成物１５８mgを得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、２．０当量）を加えて塩を得て、それを濾過し、乾燥し、６−（２−クロロフェニル）−２−（４−トランス−アセチルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（１９）１５５mgを得た。（質量分析：ＭＨ⁺＝４１３、融点＞３００℃）。
【０２４２】
実施例２０
【０２４３】
【化４９】

【０２４４】
ＴＨＦ（５mL）中の、化合物１１（２５０mg、０．６８mmol）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（６．８mg、０．０６mmol）の懸濁液 を、氷浴中で冷却し、ジメチルピロ炭酸塩（０．７mL、６．８mmol）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応を濾過し、沈殿物を、９８：２ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製した生成物３３mgを得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、２．０当量）を加えて塩を得て、それを濾過し、乾燥し、６−（２−クロロフェニル）−２−（４−トランス−メトキシカルボニルオキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（２０）３４mgを得た（質量分析：ＭＨ⁺＝４２９）。
【０２４５】
実施例２１
【０２４６】
【化５０】

【０２４７】
塩化メチレン（５mL）中の化合物１１（３０８mg、０．８３mmol）の懸濁液を、氷浴中で冷却し、クロロスルホニルイソシアナート（０．０８mL、０．８７mmol）を加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次に水（０．５mL）で処理した。二相性混合物を８時間撹拌し、濾過し、沈殿物を、９７：３ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物１０８mgを得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、２．０当量）を加え、塩を得て、それを濾過し、乾燥させ、６−（２−クロロフェニル）−２−（４−カルバモイルオキシシクロ−ヘキシルアミノ）−８−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（２１）９４mgを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝４１４、融点２９１．０〜２９３．５℃）。
【０２４８】
実施例２２
【０２４９】
【化５１】

【０２５０】
塩化メチレン（５mL）中の化合物３８（実施例３８を参照）（１９０mg、０．４９mmol）の懸濁液を、氷浴中で冷却し、クロロスルホニルイソシアナート（０．０５mL、１．０１mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次に水（０．５mL）で処理した。二相性混合物を８時間撹拌し、濾過し、沈殿物を、９７：３ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製した生成物１０８mgを得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、２．０当量）を加えることにより、塩を得て、それを濾過し、乾燥し、生成物２２ ９４mgを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝４２８、融点２３４．７〜２３５．４℃）。
【０２５１】
実施例２３
【０２５２】
【化５２】

【０２５３】
スルホン（２）（５００mg、１．５mmol）を、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルアミノ（６８６mg、５．９６mmol）及び１−メチル−２−ピロリジノン（１mL）と合わせた。混合物を１００℃に３時間加熱し、次に室温に冷却した。メタノール（３mL）を加えた。懸濁液を１０分間撹拌し、濾過し、沈殿物を徹底的にメタノールで洗浄し、乾燥し、酢酸エチル中で懸濁させた。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、２．０当量）を加えることにより、塩を得て、それを濾過し、乾燥し、生成物２３ ２３５mgを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝３７１、融点２９０〜２９３℃）。
【０２５４】
実施例２４
【０２５５】
【化５３】

【０２５６】
スルホン（２）（２５０mg、０．７１mmol）を、４−アミノメチル−シクロヘキサノール（６３０mg、３．４mmol）及び１−メチル−２−ピロリジノン（０．５mL）と合わせた。混合物を９５℃に３時間加熱し、次に室温に冷却した。混合物を、９６：４ ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、濃縮し、酢酸エチル中に懸濁した固体を得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、２．０当量）を加えることにより、塩を得て、それを濾過し、乾燥し、生成物２４ ８５mgを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝３８５、融点２０５〜２１３℃）。
【０２５７】
実施例２５
【０２５８】
【化５４】

【０２５９】
スルホン（１）（５００mg、１．４２mmol）を、４−アミノメチル−シクロヘキサノール（６３０mg、３．４mmol）及び１−メチル−２−ピロリジノン（０．５mL）と合わせた。混合物を３時間かけて９５℃に加熱し、続いて室温に冷却した。混合物を、９６：４ ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、濃縮し、酢酸エチル中に懸濁した固体を得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、２．０当量）を加えることにより、塩を得て、それを濾過し、乾燥し、生成物２５ ７９mgを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝３９９、融点１４８〜１５１．５℃）。
【０２６０】
実施例２６
【０２６１】
【化５５】

【０２６２】
ＴＨＦ（５mL）中の、化合物３８（３５０mg、０．９mmol）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（５５．５mg、０．４５mmol）の懸濁液を、氷浴中で冷却し、ジメチルピロ炭酸塩（０．３mL、２．８mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌し、濾過した沈殿物を、９９：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製した生成物２０５mgを得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、２．０当量）を加えることにより、塩を得て、それを濾過し、乾燥し、生成物２６ ２００mgを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝４４３：融点２１３．９〜２１４．４℃）。
【０２６３】
実施例２７
【０２６４】
【化５６】

【０２６５】
塩化メチレン１０mL中の化合物３８（０．３６ｇ、０．９４mmol）溶液に、室温で、ピリジン（０．６０ｇ、７．６mmol）及び無水酢酸（０．５８ｇ、５．６mmol）を順番に加えた。得られた混合物を室温で３日間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰色の固体２５０mgを純粋な生成物として得た。（質量分析：ＭＨ⁺＝４２７、融点２００．９〜２０１．２℃）。
【０２６６】
実施例２８
【０２６７】
【化５７】

【０２６８】
ギ酸６mL中の化合物３８（０．３４ｇ、０．８９mmol）溶液を、６０℃で３日間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた泡状物をヘキサンで希釈し、濃縮し、固体を得た。カラムクロマトグラフィーを用いた精製により、生成物２８ ３４０mgを粉状の、茶色の固体として得た。（質量分析：ＭＨ⁺＝４１３、融点１９６．１〜１９６．６℃）。
【０２６９】
実施例２９
【０２７０】
【化５８】

【０２７１】
１，４ジオキサ−スピロ〔４，５〕デカ−８−イルアミン（調製については国際公開公報第９９／０１４５２号を参照）（０．１５７ｇ、１．００mmol）、Ｎ−メチルピロリジノン（１mL）及びスルホン（１）（０．３５０ｇ、１．００mmol）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０〜３％ メタノール／ジクロロメタン）により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。濃縮物の一部（０．１００ｇ）をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物２９のヒドロクロリド塩０．０７０ｇを得た（Ｍ⁺＝４２７）。
【０２７２】
ＴＨＦ ５mL中の残った遊離塩基（０．１６７ｇ、３．５６mmol）に、２Ｎ塩酸水溶液（１mL）を加えた。６時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０％ アセトン／ヘキサン）により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。生成物をメタノール中に溶解し、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、ヒドロクロリド塩化合物０．１０２ｇを得た（Ｍ⁺＝３８２）。
【０２７３】
実施例３０
【０２７４】
【化５９】

【０２７５】
４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（１．０mL、５．８３mmol）中のスルホン（１）（０．５００ｇ、１．４３mmol）溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０％ アセトン／ヘキサン）により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。
【０２７６】
精製したカルバミン酸エチル（０．６１７ｇ、１．４０mmol）を、水酸化カリウムのエタノール性熱溶液（６．５８ｇ、１１７mmol；３７mL ＥｔＯＨ）に加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、次に氷浴中で冷やし、クエン酸水溶液（６．６ｇ、３１．４mmol；３７mL Ｈ₂Ｏ）で急冷した。得られた溶液を真空で濃縮し、濃い水溶液を得て、それを酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％ メタノール／ジクロロメタン）により精製した。生成物を含んでいるカラム画分を合わせ、真空で濃縮し、３０Ｂを得た。
【０２７７】
ピペリジン生成物の一部をメタノール中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ／エーテル１当量で処理した。溶液を真空で濃縮した。乾燥残渣をエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、化合物３０Ｂのヒドロクロリド塩を得た（融点＞３００．０℃）。
【０２７８】
ＤＭＦ ２mL中の、化合物３０Ｂ（０．１００ｇ、０．２７０mmol）及びブロモアセトアミド（０．１００ｇ、０．７２４mmol）溶液を、数時間にわたって１２０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー〔３〜５、１０％（１：９ 水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮し、メタノール中に溶解し、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．０当量）で処理した。溶液を濃縮し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３０Ａのヒドロクロリド塩０．１１７ｇを得た（融点７６．３〜１３６．５；Ｍ＋．４２７）。
【０２７９】
実施例３１
【０２８０】
【化６０】

【０２８１】
ＤＭＦ １mL中の、化合物３０Ｂ（０．１００ｇ、０．２７０mmol）、ブロモアセトニトリル（０．０９１mL、１．３５mmol）及び炭酸ナトリウム（０．１１４ｇ、１．３５mmol）の混合物を、室温で撹拌した。混合物を、次にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー〔２〜５％（１：９ 水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮し、所望の生成物０．０８６ｇを得た。この遊離塩基の一部（０．０１６ｇ）をメタノール中に溶解し、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．０当量）で処理した。溶液を濃縮し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３１のヒドロクロリド塩０．０１２ｇを得た（融点２２８．３〜２２８．９；Ｍ＋．４０９）。
【０２８２】
実施例３２
【０２８３】
【化６１】

【０２８４】
ＤＭＦ １mL中の、化合物３０Ｂ（０．０５０ｇ、０．１３５mmol）及びメチルブロモ酢酸（０．０３０mL、０．３１７mmol）の混合物を、室温で撹拌した。混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜４０％ メタノール／ジクロロメタン＋１％水酸化アンモニウム）により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．０当量）で処理した。混合物を濃縮し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３２のヒドロクロリド塩０．０１３ｇを得た（融点１５０〜１６８；Ｍ＋．４４２）。
【０２８５】
実施例３３
【０２８６】
【化６２】

【０２８７】
化合物３０Ｂ（０．０５０ｇ、０．１３５mmol）を、トリメチルシリルイソシアナート（０．０２１mL、０．１４９mmol）とともにＴＨＦ １mL中にとり、室温で３時間撹拌し、次に真空蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー〔１０％（１：９ 水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３３のヒドロクロリド塩０．０５７ｇを得た（融点１９２．０〜２０２．０；Ｍ＋．４１３）。
【０２８８】
実施例３４
【０２８９】
【化６３】

【０２９０】
イミダゾール（０．２８ｇ、４．０６mmol）及び炭酸ナトリウム（０．４３ｇ、４．０６mmol）を、ＤＭＦ（０．６３mL、８．１１mmol）と合わせ、そこへクロロトリメチルシラン（０．６３mL、４．０６mmol）を滴加した。スラリーを室温で２０分間撹拌し、その後、乾燥粉末状の化合物３０Ｂ（０．５０ｇ、１．３５mmol）を加えた。反応を室温で２時間撹拌し、次に水に注ぎ入れ、ジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（２〜３％ メタノール／ジクロロメタン）、生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３４のヒドロクロリド塩０．２５９ｇを得た（融点１０５．０〜１１５．０℃、Ｍ＋．４２７）。
【０２９１】
実施例３５
【０２９２】
【化６４】

【０２９３】
カルバミン酸エチルを、対応するベンジルスルホンからすでに記述される方法で製造し、ピペリジン中間体３５Ａ（融点＞３００．０）に、ヨウ化トリメチルシランで開裂した。
【０２９４】
化合物の３５Ａの遊離塩基の一部（０．０３０ｇ、０．０８４mmol）を、ブロモアセトニトリル（０．００９mL、０．１２６mmol）及び炭酸ナトリウム（０．０１５ｇ、０．１４１mmol）とともにＤＭＦ １mL中にとり、室温で３時間撹拌し、次にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー〔１〜１０％（１：９ 水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３５Ｂのヒドロクロリド塩０．００６ｇを得た（Ｍ＋．３９５）。
【０２９５】
実施例３６
【０２９６】
【化６５】

【０２９７】
化合物３５Ａの遊離塩基の一部（０．０５０ｇ、０．１４１のmmol）を、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０２６ｇ、０．２１１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７mL、０．２１１mmol）とともにＤＭＦ １mL中にとり、６０℃で３時間、そして１２０℃で２時間撹拌し、次にシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー〔３〜２０％（１：９ 水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物３６のヒドロクロリド塩０．００６ｇを得た（融点１０３．０〜１２０．０℃）。
【０２９８】
実施例３７
【０２９９】
【化６６】

【０３００】
化合物１１を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９５ｇ、８．４２mmol）及びヨウ化メチル（０．１１mL、１．６８mmol）とともにテトラヒドロフラン５mL中に取った。室温で４時撹拌した後、反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（１〜３％ メタノール／ジクロロメタン；２５〜３５％ アセトン／ヘキサン）により精製し、上に示した２つの生成物（すなわち、化合物３７Ａ及び３７Ｂ）を得た。これらを、それぞれメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテル（濾過する）で洗浄し、乾燥し、ビス−メチル化された生成物（化合物３７Ａ）（融点１８２．３〜１８３．１℃）０．１５７ｇ及びモノメチル化された生成物（化合物３７Ｂ）（融点２１８．２〜２１８．５℃）０．０６９ｇを得た。
【０３０１】
実施例３８
【０３０２】
【化６７】

【０３０３】
スルフィド１ａ（３１７mg、１．０mmol）をＮＭＰ（０．３mL）中に溶解し、この溶液にトランス４−アミノシクロヘキサノール（５７０mg、５mmol）を加えた。反応を１２０℃で１２時間加熱した。反応を室温に冷却し、水（５０mL）に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、２回水洗し、真空で濃縮した。残渣を、１０：９０ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むカラム画分を合わせ、濃縮し、泡状物を得た。泡状物をＭｅＯＨ中に懸濁させ、続いて塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．０当量）を加えることにより、化合物３８の塩を得た。溶剤を蒸発させた。得られた固体を、Ｅｔ₂Ｏ／ＭｅＯＨ混合物で希釈し、濾過し、乾燥した。収量２８２mg。融点１６３．４〜１７１．１℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３８５。
【０３０４】
実施例３９
【０３０５】
【化６８】

【０３０６】
スルホン（１）（３５０mg、１．０mmol）を、１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（３４５mg、３．０mmol）及びＮＭＰ（０．３mL）と合わせ、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、２回水洗し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。残渣を、１０：９０ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を含む画分を合わせ、真空蒸発させ、所望の生成物を泡状物として得た。残渣をＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１当量）を加え、２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏの混合物とともに１時間撹拌し、濾過し、生成物３９を白色の固体として得た。収量２６３mg。融点２１３．７〜２１４．６℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３８５）。
【０３０７】
実施例４０
【０３０８】
【化６９】

【０３０９】
スルホン（１）（３５０mg、１．０mmol）を、１−アミノ−１−シクロヘキサンメタノール（３８７mg、３．０mmol）及びＮＭＰ（０．３mL）と合わせ、１２０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ⁴上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、１０：９０ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、所望の生成物を泡状物として得た。泡状物をＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ Ｅｔ₂Ｏ、１．０当量）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、真空で蒸発させ、ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏの混合物とともに２時間撹拌し、濾過し、乾燥し、生成物４０を白色の固体として得た。収量２４２mg。融点１８５〜１８８．６℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３９９。
【０３１０】
実施例４１
【０３１１】
【化７０】

【０３１２】
スルホン（１）（３５０mg、１．０mmol）をシス／トランスアミノシクヘキサンカルボン酸エチル（５２０mg、３mmol）と合わせ、１００℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、６５：３５のヘキサン／アセトンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、泡状物を得た。残渣をＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．０当量）溶液を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、溶液を蒸発させた。得られた残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏの混合物とともに１時間撹拌し、濾過し、生成物４１を白色の固体として得た。収量４１４mg。融点１９２．１〜１９８．３℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４４１。
【０３１３】
実施例４２
【０３１４】
【化７１】

【０３１５】
ＥｔＯＨ中の化合物４１（３００mg、０．６７mmol）溶液に、濃縮した塩酸水溶液（３．０mL）を加えた。得られた溶液を２４時間還流し、塩酸（１．０mL）を追加し、溶液を更に２４時間還流した。反応混合物を減圧下で乾固状態に蒸発させ、高真空下で乾燥し、化合物４２のヒドロクロリド塩を白色の固体として得た。収量２２５mg。融点：２６３．６〜２６４．２℃。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４１３。
【０３１６】
実施例４３
【０３１７】
【化７２】

【０３１８】
スルホン（１）（３５０mg、１．０mmol）を、４−アミノシクロヘキシルメタノール（１：１ シス／トランス）（Chem. Ber: 96; 1963; 2377-2386）（４００mg、３．３mmol）及びＮＭＰ（０．４mL）と合わせ、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５回水洗し、ＭｇＳＯ⁴上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を油状物として得た。残渣を、７０：３０ ヘキサン／アセトンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮し、生成物を泡状物として得た。この物質をＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１当量）で酸性化し、室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏの混合物とともに２時間撹拌し、濾過し、乾燥し、化合物４３のヒドロクロリド塩を白色の固体として得た。収量３３５mg。融点１５３．６〜１５７℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３９９。
【０３１９】
実施例４４
【０３２０】
【化７３】

【０３２１】
工程１
ＮＭＰ（３５mL）中の化合物１１（３．０ｇ、８．１mmol）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．７ｇ、１１．３mmol）及びイミダゾール（１．２ｇ、１７．６mmol）を加えた。反応混合物を、５０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、水（１５０〜２００mL）に加えた。混合物を１時間撹拌し、濾過し、化合物４４Ａを白色の固体として得た。収量３．７１。融点２８９．９〜２９１．４℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４８５。
【０３２２】
工程２：アルキル化
【０３２３】
【化７４】

【０３２４】
ＮＭＰ中のシリル保護されたアルコール４４Ａ（４８３mg、１．０mmol）懸濁液に、水素化ナトリウム〔４４mg、１．１mmol（油中６０％分散）〕を加えた。反応混合物を２５分間撹拌し、その後、２−（ヨードエトキシ）トリ−イソプロピルシラン（３２８mg、１．０mmol）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５回水洗し、MgＳＯ⁴上で乾燥させ、濃縮し、シリル保護された中間体４４Ｂを油状物として得た。残渣を、２５：７５のアセトン／ヘキサンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物４４Ｂを油状物として得た。収量６５０mg。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝６８５。
【０３２５】
工程３：脱保護
【０３２６】
【化７５】

【０３２７】
ＴＨＦ（１５mL）中の化合物４４Ｂ（６５０mg、０．９４のmmol）溶液にテトラブチルフッ化アンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１当量）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ⁴上で乾燥させ、濃縮し、生成物を油状物として得た。残渣を、９０：１０のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物４４を油状物として得た。これをＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１当量）で酸性化し、２０分間撹拌し、濃縮し、Ｅｔ₂Ｏ／ＭｅＯＨの混合物で再び希釈し、２時間撹拌した。溶液を濾過し、化合物４４のヒドロクロリド塩を白色の固体として得た。収量２７０mg。融点２１０．５〜２１２．０℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４１５。
【０３２８】
実施例４５
【０３２９】
【化７６】

【０３３０】
工程１：アルキル化
ＮＭＰ中のシリル保護されたアルコール４４Ａ（４８３mg、１．０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（４４mg、１．１mmol、油中６０％分散）を加えた。反応混合物を室温で２５分間撹拌した。この溶液にヨードアセトニトリル（０．１６７mg、１．０mmol）を加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５回水洗し、ＭｇＳＯ⁴上で乾燥させ、濃縮し、油状物を得た。この残渣を、２５：７５のアセトン／ヘキサンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色の固体として得た。収量４８０mg。融点１９３〜１９５．８℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝５２４。
【０３３１】
工程２：脱保護
ＴＨＦ中の、上記工程１からの生成物（４８０mg、０．９２mmol）の溶液に、テトラブチルフッ化アンモニウム（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１．１当量）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ⁴上で乾燥させ、濃縮し、生成物を油状物として得た。残渣を、９０：１０ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物４５を白色の固体として得た。収量２６０mg。融点２４５．８〜２４６．８℃、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４１０．
【０３３２】
ＭｅＯＨ中の生成物４５の懸濁液に、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１当量）溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残渣を、Ｅｔ₂Ｏ／ＭｅＯＨの混合物中で２時間撹拌し、濾過し、化合物４５のヒドロクロリド塩を白色の固体として得た。収量２５５mg。融点２３２．１〜２３３．４℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４１０。
【０３３３】
実施例４６
【０３３４】
【化７７】

【０３３５】
工程１：アルキル化
ＮＭＰ中の、シリル保護されたアルコール４４Ａ（４８３mg、１．０mmol）懸濁液に、水素化ナトリウム（４４mg、１．１mmol、油中６０％分散）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、この反応混合物にベンジルブロミド（０．１２mL、１．０mmol）を加え、室温で１２時間撹拌し、その後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５回水洗し、ＭｇＳＯ⁴上で乾燥させ、濃縮し、２５：７５のアセトン／ヘキサンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色の固体として得た。収量５０２mg。融点１８８．８〜１９１．０℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝５７５。
【０３３６】
工程２：脱保護
ＴＨＦ中の、上記工程１からの物質（４８０mg、０．８４のmmol）の溶液に、テトラブチルフッ化アンモニウム（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ⁴上で乾燥させ、濃縮して１０：９０ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物４６を白色の固体として得た。収量３２０mg。融点１１９〜１３１℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４６１。
【０３３７】
ＭｅＯＨ中の、上記からの物質の溶液に、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１当量）を加えた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、濃縮し、泡状物を得た。泡状物をＥｔ₂Ｏ／ＭｅＯＨの混合物中に溶解し、２時間撹拌し、濾過し、化合物４６のヒドロクロリド塩を白色の固体として得た。収量３０５mg。融点２０２〜２０６℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４６１。
【０３３８】
実施例４７
【０３３９】
【化７８】

【０３４０】
工程１：アルキル化
ＮＭＰ中のシリル保護されたアルコール４４Ａ懸濁液に、水素化ナトリウム〔４４mg、１．１当量（油中６０％分散）〕を加えた。得られた溶液を室温で２５分間撹拌した。この溶液にブロモ酢酸メチル（０．０９５mL、１．０mmol）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、５回水洗し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮し、２５：７５ アセトン／ヘキサンを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色の固体として得た。収量４８０mg。融点１８２〜１８７℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝５５７。
【０３４１】
工程２：脱保護
テトラヒドロフラン（１５mL）中の、上記工程１からの物質（４８０mg、０．８６mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濃縮し、生成物４７を泡状物として得た。収量２２５mg。融点１１８〜１３０℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４４３。
【０３４２】
実施例４８
【０３４３】
【化７９】

【０３４４】
ＭｅＯＨ（４．０mL）中の化合物４７（２１０mg、０．４７５mmol）の懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液（１．０ Ｎ ＮａＯＨ ０．４７７mL）溶液を加えた。得られた混合物を、室温で５日間撹拌し、蒸発させて乾燥した。残渣をＥｔ₂Ｏで希釈し、２時間撹拌し、濾過し、乾燥し、生成物４８を薄黄色の固体として得た。収量２０５mg。融点２６０〜２６５℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２９。
【０３４５】
実施例４９
【０３４６】
【化８０】

【０３４７】
Ｎ−メチルピロリジノン３mL中の４−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．４１７ｇ、２．２３mmol）溶液に、室温で、６０％水素化ナトリウム（１０７mg、２．６８mmol）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。スルホン（１）（１８９mg）を次に加え、得られた混合物を１３０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０mL）に加えた。得られた固体を濾過し、水、酢酸エチル及びメタノールで続けて洗浄し、真空で乾燥させ、生成物４９（１９０mg）を得た。融点＞３００℃； ｍｓ４５７（Ｍ＋Ｈ）⁺。
【０３４８】
実施例５０
６−（２−クロロフェニル）−２−（Ｎ−２−シアノエチルピペリジル−４−アミノ）−ピリド〔２，３−ｄ〕−ピリミジン−７−オール
【０３４９】
工程１：４−トリフルオロアセトアミド−１−ベンジルピペリジンの調製
【０３５０】
【化８１】

【０３５１】
ジクロロメタン１３０mL中の、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン２５ｇ（１３１mmol）及びトリエチルアミン１５．３６ｇ（１５２mmol）の冷却溶液（５℃）に、無水トリフルオロ酢酸２８ｇ（１８．８mL、１３３mmol）を、３０〜４５分にわたって、反応温度を５〜１０℃に維持する速度で滴加した。添加終了後、反応混合物を更に１５分間撹拌した。溶媒及び揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル１００mL中に溶解し、次にヘキサン１００mLで希釈した。溶液をシリカゲルのケーキ（５０ｇ）で濾過し、ヘキサン中の５０％酢酸エチル １リットルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、所望の４−トリフルオロアセトアミド−１−ベンジルピペリジン３７ｇ（定量収率）を得た（薄黄色の固体）。
【０３５２】
工程２：４−トリフルオロアセトアミドピペリジンの調製
【０３５３】
【化８２】

【０３５４】
５００mL容量の三つ口丸底フラスコを、窒素下で、１０％炭素上のパラジウム４ｇ及びメタノール１００mLで充填した。懸濁液を５℃に冷却し、ギ酸アンモニウム１０ｇを、一度に加えた（ガスの発生が観察された）。メタノール１００mL中の４−トリフルオロアセトアミド−１−ベンジルピペリジン１０ｇ（３５mmol）溶液を、次に徐々に滴加した。得られた反応混合物を２．５時間還流し、次に室温で一晩還流した。触媒を窒素のガスシール下でセライトを通すことにより濾過して除去し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物の薄黄色の固体６．９ｇ（定量収率）を得た。
【０３５５】
工程３：Ｎ−（２−シアノエチル）−４−アミノピペリジンの調製
【０３５６】
【化８３】

【０３５７】
ＴＨＦ１０mL中の、４−トリフルオロアセトアミドピペリジン３ｇ（１５．３mmol）、トリエチルアミン３ｇ（４．２５mL、３０．６mmol）及びアクリロニトリル３mL（４５．９mmol）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。溶媒及び揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール２０mL及び３０％ＮＨ₄ＯＨ ４mLの中に溶解し、溶液を５時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、最初にジクロロメタン５００mLで溶出し、次に０．５％メタノール／ジクロロメタン５００mLで溶出し、続いて９：１：０．１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム１０００mLを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（２−シアノエチル）−４−アミノピペリジン０．７ｇ（収率３０％）を得た。
【０３５８】
工程４：６−（２−クロロフェニル）−２−（Ｎ−２−シアノエチルピペリジル−４−アミノ）−ピリド〔２，３−ｄ〕−ピリミジン−７−オールの調製
【０３５９】
【化８４】

【０３６０】
ＮＭＰ０．５mL中の、スルホン（２）、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール０．２ｇ（０．５８mmol）及びＮ−（２−シアノエチル）−４−アミノピペリジン０．１８ｇ（１．１６mmol）の混合物を、６０℃の油浴中で２．５時間加熱し、冷却し、ジクロロメタン５mLで希釈した。溶液を、ジクロロメタン２００mLを用いたシリカゲル４０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製してＮＭＰを溶出し、続いて５％メタノール／ジクロロメタンを用いて生成物を溶出した。画分を含む生成物を合わせ、濃縮した。エーテルを生成物に加え、粉砕後、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、所望の生成物１６５mg（収率７０％）を得た。この固体の約５０mgをジクロロメタン３mL中に溶解した。１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液１mLを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、化合物５０ ５４mgを得た（質量分析：ＭＨ⁺＝４０８、融点２１７．５〜２１９．５℃）。
【０３６１】
実施例５１
【０３６２】
【化８５】

【０３６３】
ＮＭＰ２mL中の、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール２ｇ（５．８mmol）及び４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル１．９７ｇ（１１．４mmol）の混合物を、６０℃の油浴中で１．５時間加熱した。懸濁液はすぐに透明な褐色溶液に変化した。混合物を水１５０mL及び酢酸エチル１５０mLに分液した。水層を、再度酢酸エチル１５０mLで抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を水１５０mLで２回洗浄し、次に食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。エーテル中で粉砕し、減圧下で溶媒を除去することにより、化合物５１ ２．５ｇ（定量収率）を単離した。この物質の約０．１３ｇを酢酸エチル１．５mL中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌ １mLを加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、エーテルで希釈し、濾過し、エーテルで洗浄し、化合物５１の塩酸塩０．１２ｇを得た。（質量分析：Ｍ⁺＝４４１．９、融点１９０〜１９１℃）。
【０３６４】
実施例５２
【０３６５】
【化８６】

【０３６６】
６−（２−クロロフェニル）−２−（ピペリジル−４−アミノ）−ピリド〔 ２、３−ｄ〕ピリミジン−７−オール０．３ｇ（０．８mmol）、２−ブロモエタノール０．３ｇ（２．４mmol）、トリエチルアミン０．２２mL（１．６mmol）、ＮＭＰ １．５mL及びトルエン１０mLの混合物を、１００℃の油浴中で２．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル７５mL及び水１００mLで希釈した。層を分離し、水層を再び酢酸エチル（２×７５mL）で抽出した。合わせた有機溶液を、次に食塩水で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を少量のメタノールに溶解し、８．５：１．５：０．２酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウムを用いたシリカゲル４０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体（収率３５％）０．１１５ｇを得た。これをＥｔＯＡｃ ２mL中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌ ２mLを加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌した。濾過し、乾燥し、化合物５２ ０．１３ｇを得た。（質量分析：ＭＨ＋＝４１４、融点２６５．９〜２６６．６℃）。
【０３６７】
実施例５３
【０３６８】
【化８７】

【０３６９】
ＴＨＦ ５mL中の、６−（２−クロロフェニル）−２−（ピペリジル−４−アミノ）−ピリド〔２、３−ｄ〕ピリミジン−７−オール０．２ｇ（０．５４mmol）、メチルビニルスルホン０．１１ｇ（１．６mmol）及びトリエチルアミン０．５mLの混合物を、室温で１７時間撹拌した。トリエチルアミン及びＴＨＦを減圧下で蒸発させた。残渣を、水７５mL及び酢酸エチル１００mLに分液した。層を分離した後、水層を再び酢酸エチル７５mLで抽出した。合わせた有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、９０：１０：５ジクロロメタン／酢酸エチル／水酸化アンモニウムを用いたシリカゲル４０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した生成物を酢酸エチル１．５mL中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌ ２mLを加えた。懸濁液を１時間撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、化合物５３のヒドロクロリド塩（ＨＣｌ塩）１６５mgを得た。（質量分析：ＭＨ⁺＝４７６、融点２０４．６〜２０５．６℃）。
【０３７０】
実施例５４
【０３７１】
【化８８】

【０３７２】
４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン５４Ａの調製
【０３７３】
【化８９】

【０３７４】
アセトン（８０mL）中の、４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノピペリジン（市販されている）（５ｇ、２４．９６mmol）、２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホナート（７．０３ｇ、１当量）及び炭酸カリウム（４．１ｇ、１．２当量）の溶液を、還流下１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で４０℃で除去し、酢酸エチル（２５０mL）及び水（１５０mL）を残渣に加えた。有機層を分離し、水（１×１５０mL）及び食塩水（１×２００mL）で続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、暗色の固体を得た。ヘキサン中の１５％酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製することによって、４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン（４．４５ｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。融点９９．２〜９９．８℃。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８３。このアミンを、次にジオキサン（８０mL）中にとり、ＨＣｌガスを溶液に１０分間バブリングした（ほぼ直ちに沈殿物が形成された）。反応器に堅く蓋をして１．５時間撹拌し、濃縮し、白色の粉末を得た。このＨＣｌ塩を、メタノール溶液中の０．５Ｍナトリウムメトキシド４２mL中に溶解し、室温で３時間撹拌した。溶液を、次に培地フリットで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、固体を破砕し、混合物を濾過した。濾液を濃縮することにより、４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン、５４Ａを暗色の油状物（１．０ｇ）として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８３。
【０３７５】
スルホン（２）（２００mg、０．６１４mmol）、化合物５４Ａ（２２４mg、２当量）及びＮ−メチルピロリジノン（０．３mL）を、１０mL容量のフラスコ中で混合し、１１０℃で１０分間撹拌した。反応を冷却し、次にメタノール（１０mL）を加え、固体を破砕し、濾過し、回収し、オフホワイト色の粉末を得た。遊離アミンを、高真空下で５６℃で２時間乾燥した。融点２６７．４〜２６７．６℃、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４３８。この遊離アミンを、室温でジオキサン（２０mL）中にとり、撹拌しながらジエチルエーテル（０．５mL、１．３当量）中の１Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、高真空下で５６℃で８時間乾燥し、化合物５４をオフホワイト色の粉末として得た。融点２６０．０〜２６５．０℃、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４３８（遊離アミン）。
【０３７６】
実施例５５
【０３７７】
【化９０】

【０３７８】
５５Ｂの調製
【０３７９】
【化９１】

【０３８０】
ジメチルホルムアミド（２５mL）中のスルホン（２）（１．４８５ｇ、４．５６mmol）の０℃の溶液に、６０％水素化ナトリウム（２００mg、１．１当量）を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間激しく撹拌し、その後、ジメチルホルムアミド（１５mL）中の２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホナート５５Ａ（４．２ｇ、３．３当量）を加えた。得られた混合物を、０℃から室温に４日間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３００mL）及び水（１００mL）で希釈した。有機層を分離し、水（１００mL）及び食塩水（２×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濃縮し、残渣をエーテル／ヘキサンで数回洗浄し、毎回、上澄みをデカントした。高真空下で濃縮し、残渣を乾燥させることにより、化合物５５Ｂを定量収率の半固体として得た。
【０３８１】
５５の調製
【０３８２】
【化９２】

【０３８３】
化合物５５Ｂ（０．９ｇ、２．１５mmol）、化合物５５Ｃ（７４３mg、３当量）及びＮ−メチルピロリジノンを、１０mL容量のフラスコに加え、１１０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノール１０mLで希釈し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（３５mL）中に溶解し、水（７×２５mL）及び食塩水（１×２５mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中の５％メタノールを溶離剤として用いた３枚（２０×４０ｃｍ、１０００μＭ）のプレート上の分取薄層クロマトグラフィーによる精製によって、５５をオフホワイト色の粉末として得た。融点２２７．２〜２３０．４、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４５３。
【０３８４】
実施例５６
【０３８５】
【化９３】

【０３８６】
化合物３（０．１３ｇ、０．３４mmol）を、脱水テトラヒドロフラン中に溶解し、氷浴中で撹拌した。塩化マグネシウムメチル（ＴＨＦ中の３Ｍ溶液、０．２５mL、０．７５mmol）を滴加した。反応を室温で１時間撹拌した。反応を氷浴中で、再冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（２mL）を加え、続いて水を加えた。反応混合物を、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた酢酸エチル層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、反応混合物を精製し、５％メタノール／ジクロロメタン中のシリカゲルのクロマトグラフィーによって、異性体を分離した。極性の弱い方の生成物画分を、トランス−異性体（すなわち化合物５６Ａ）として割り当て、逆相ＨＰＬＣによって、純粋であることが明らかになった。極性の強い方の生成物画分を、シス−異性体（すなわち化合物５６Ｂ）として割り当て、逆相ＨＰＬＣによって、シス：トランス比が９８：２であることが明らかになった。各生成物画分を別々にジクロロメタン中に溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌ １当量で処理し、蒸発させ、泡状の残渣を得た。トランス−異性体、化合物５６ＡのＨＣｌ塩を１３mg（質量分析：ＭＨ⁺＝３９９、融点１５５〜１６８℃）、及びシス−異性体、化合物５６ＢのＨＣｌ塩を２６mg（質量分析：ＭＨ⁺＝３９９、融点１５６〜１６９℃）を得た。
【０３８７】
実施例５７
【０３８８】
【化９４】

【０３８９】
本実施例は、４−クロロ−２−メチルチオピリミジンから出発する６−（２−クロロフェニル）−８−シクロプロピル−２−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンの調製を説明する。
【０３９０】
工程１：４−フルオロ−２−メチルチオピリミジンの調製
【０３９１】
【化９５】

【０３９２】
この化合物は、Pleら、J. Het. Chem., 31, 1311 (1994)の方法によって調製した。この方法を使用して、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（７１．７mmol）１１．５ｇから、生成物、４−フルオロ−２−メチルチオピリミジン７．６ｇを製造した。
【０３９３】
工程２：４−シクロプロピルアミノ−５−ホルミル−２−メチルチオピリミジンの調製
【０３９４】
【化９６】

【０３９５】
ブチルリチウム（１０．２mL、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（ナトリウム／ベンゾフェノンから蒸留させた）５５mLに−３０℃で加えた。ブチルリチウム溶液を氷浴へ移し、ジイソプロピルアミン（４mL、２８．９mmol）を滴加した。反応を３０分間撹拌し、次にドライアイス／エーテル浴中で約−８０℃に冷却した。ＴＨＦ４mL中の４−フルオロ−２−メチルチオピリミジン（１．６ｇ、１１．１mmol）溶液を滴加し、得られた反応混合物を２時間撹拌した。ギ酸エチル（２．１mL、２２．２mmol、Ｋ₂ＣＯ₃で処理し、Ｐ₂Ｏ₅から蒸留した）を次に滴加し、得られた反応混合物を更に１時間撹拌した。ギ酸エチル０．１当量を加え、反応混合物を更に１時間撹拌した。シクロプロピルアミン〔１．５mL、２２．２mmol、アルドリッチ化学（Aldrich Chemical）〕及び水を加え、反応を９０分間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ／エーテル約５０mLを加え、反応混合物を室温に撹拌した。更に水を加え、ＴＨＦを蒸発によって除去した。残留物質を、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、シロップ状物を得た。この残渣を、７％メタノール／ジクロロメタン中のシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０３９６】
イミンを含む画分を合わせ、濃縮し、ＴＨＦ中の３Ｍ ＨＣｌ水溶液１０当量で３時間処理し、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを水及び重炭酸塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質を、あらかじめ精製した物質と合わせ、４−シクロプロピルアミノ−５−ホルミル−２−メチルチオピリミジン１．８ｇを得た。
【０３９７】
工程３
【０３９８】
【化９７】

【０３９９】
４−シクロプロピルアミノ−５−ホルミル−２−メチルチオピリミジン（１．８ｇ、８．６mmol）を、１−メチル−２−ピロリジノン１７mL中に溶解した。２−クロロフェニル酢酸エチル（２．１ｇ、１０．７５mmol）及び炭酸カリウムを加え、混合物を９５℃で一晩撹拌し、更に合計０．８ｇのエステルを加え、再び反応を一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル１２０mL及び水１００mLに分液した。分離の後、水層を酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル６０のクロマトグラフィーにより精製し、生成物１．７８ｇを得た。
【０４００】
工程４
【０４０１】
【化９８】

【０４０２】
工程３の生成物（１．６６ｇ、４．８２mmol）を、ＴＨＦ ２０mL中に溶解し、氷浴中で冷却した。水中のオキソン（Oxone）（登録商標）（５．９ｇ、９．６４mmol）溶液を滴加した。氷浴を取り除き、反応を一晩撹拌した。反応を濾過し、水約４０mLを加え、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾別し、水に再懸濁し、更に６０分間撹拌した。混合物を濾過し、水及び２０％エーテル／ヘキサンですすぎ、乾燥し、生成物１．０８ｇを得た。
【０４０３】
工程５
【０４０４】
【化９９】

【０４０５】
工程４の生成物（０．３５ｇ、０．９３mmol）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール〔０．３２２ｇ、２．７９mmol、ＴＣＩアメリカ（TCI America）〕及び１−メチル−２−ピロリジノン０．５mLを合わせ、９０℃まで加熱した。１時間後、反応を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで再び抽出した。合せた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、５％メタノール／ジクロロメタン中のシリカゲル６０上で精製した。生成物の画分を蒸発させた後、残渣をメタノール／ジクロロメタン中に再溶解し、１Ｍ ＨＣｌ／エーテル１当量で処理した。溶液を蒸発させ、残渣を２０％エーテル／ヘキサン中で粉砕し、乾燥し、生成物（化合物５７のＨＣｌ塩）３６６mgを得た。質量分析：ＭＨ⁺＝４１１、融点２４１．７〜２４２．３℃。
【０４０６】
実施例５８
【０４０７】
【化１００】

【０４０８】
化合物３０Ｂ（０．３００ｇ、０．８１１mmol）、塩化アセチル（０．０６１mL、０．８５２mmol）及び炭酸ナトリウム（０．０９０ｇ、０．８５２mmol）を、ジクロロメタン５mL中にとり、室温で一晩撹拌した。１８時間後、反応をフラッシュクロマトグラフィー〔３〜５％（１：９水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製し、生成物５８を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物５８のヒドロクロリド塩０．２８８ｇを得た（融点２１５．３〜２１８．６℃、Ｍ＋．４２７）。
【０４０９】
実施例５９
【０４１０】
【化１０１】

【０４１１】
化合物３０Ｂ（０．３００ｇ、０．８１１mmol）、メタンスルホニルクロリド（０．０６６mL、０．８５２mmol）及び炭酸ナトリウム（０．０９０ｇ、０．８５２mmol）を、ジクロロメタン５mL中にとり、室温で一晩撹拌した。１８時間後、反応をフラッシュクロマトグラフィー〔３〜５％（１：９水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製し、生成物５９を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物５９のヒドロクロリド塩０．３２６ｇを得た（融点１８５．０〜１９４．０℃、Ｍ＋＝４２７）。
【０４１２】
実施例６０
【０４１３】
【化１０２】

【０４１４】
化合物３５Ａ（０．０８６ｇ、０．２４２mmol）、炭酸ナトリウム（０．０２６ｇ、０．２４２mmol）及びブロモアセトニトリル（０．０１６mL、０．２４２mmol）をＤＭＦ ２mL中に取った。室温で３０分後、最初の出発物質を消費した。水素化ナトリウム（油中６０％、０．０１１ｇ、０．２６６mmol）を加え、室温で更に３０分間撹拌し、その後、ブロモアセトニトリル（０．０１６mL、０．２４２mmol）１当量を追加し、室温で一晩撹拌した。反応を、フラッシュクロマトグラフィー〔１〜５％（１：９水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製し、生成物６０を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノール中にとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥して化合物６０のヒドロクロリド塩０．０５４ｇを得た（融点１４３．０〜１５８．５℃）。
【０４１５】
実施例６１
【０４１６】
【化１０３】

【０４１７】
化合物３０Ｂ（０．７０９ｇ、１．９２mmol）、クロロギ酸メチル（０．１６mL、２．０１mmol）及び炭酸ナトリウム（０．２１３ｇ、２．０１mmol）を、ジクロロメタン５mLにとり、室温で一晩撹拌した。１８時間後、反応を、フラッシュクロマトグラフィー〔２〜１０％（１：９、水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製し、生成物６１を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノールにとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物６１のヒドロクロリド塩０．０６３ｇを得た（融点１３３．５〜１３６．５℃）。
【０４１８】
実施例６２
【０４１９】
【化１０４】

【０４２０】
化合物３０Ｂ（１．０ｇ、２．８１mmol）、炭酸ナトリウム（０．４４７ｇ、４．２２mmol）及び２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．４５３ｇ、４．２２mmol）を、ＤＭＦ ５mLにとり、室温で一晩撹拌した。２０時間後、反応を、フラッシュクロマトグラフィー〔３〜５％（１：９、水酸化アンモニウム／メタノール）／ジクロロメタン〕により精製し、生成物６２を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。最終生成物をメタノールにとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、化合物６２のヒドロクロリド塩０．７０８ｇを得た（融点：６４．０〜１０２．６℃）。
【０４２１】
実施例６３
本実施例は、化合物３０Ｂを合成する別の方法を説明する。
【０４２２】
【化１０５】

【０４２３】
硫化メチル（１５ｇ、４９．４mmol）をＮＭＰ７０mLにとり、室温で撹拌した；この溶液に、水（０．８７mL、４８．１mmol）を加えたＮＭＰ ６mL中のＮ−クロロスクシンイミド（７．６ｇ、５６．８mmol）溶液を加えた。最初のスラリーをすばやく溶解し、透明な黄色の溶液を得た。室温で２０分後、スルホキシド３０Ｃを、次に４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（１２．７mL、７４．１mmol）で処理した。反応は急速に暗色になり、触れると暖かく、室温で４日間撹拌を維持した。この段階の終わりに、不透明な黄色の懸濁液を、水２５０mLとともに大きな三角フラスコへ移し、氷浴中で４時間撹拌した。懸濁液を、次に濾過し、黄色のケーキを回収し、それを水及びヘキサンですすぎ、真空で乾燥した。カルバミン酸エチル中間体は過剰量を示し、長時間の乾燥にもかかわらず３１．６ｇよりも減少することはなかった。
【０４２４】
水酸化カリウム（１１１ｇ、１．９８mol）をエタノール４００mLにとり、溶解するまで加熱し、次にわずかに冷却し、その後、上記からのカルバミン酸エステル中間体（理論的には４９．４mmol）を加えた。溶液を還流下で３時間撹拌し、次に室温に冷却し、その後、氷浴中で、クエン酸水溶液（１１１ｇ、５７７mmol、水４００mLに溶解した）で中和した。次に溶液を３０分間撹拌し、次に真空で蒸発させ、シロップ水溶液を得た。このシロップ状物を塩化メチレン（×３）で抽出した；合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、黄色の泡状物１２ｇ（３２．４mmol）を得た。
【０４２５】
この泡状物の一部（５００mg）を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％メタノール／ジクロロメタン＋１％水酸化アンモニウム）により精製し、生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。精製した生成物をメタノールにとり、１Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏ ２当量で処理し、真空で蒸発させた；得られた固体をエチルエーテルで洗浄し、回収し、化合物３０Ｂのビスヒドロクロリド塩５２０mgを得た（融点＞３００℃、（Ｍ＋Ｈ）＋３７０）。
【０４２６】
【化１０６】

【０４２７】
硫化メチル（１５ｇ、４９．４mmol）をＮＭＰ７０mL中にとり、室温で撹拌した；この溶液に、ＮＭＰ ６mL中のＮ−クロロスクシンイミド（７．６ｇ、５６．８mmol）及び水（０．８７mL、４８．１mmol）の溶液を加えた。最初のスラリーをすばやく溶解し、透明な黄色の溶液を得た。室温で２０分後、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（１２．７mL、７４．１mmol）を溶液に加え、室温で４日間撹拌した。不透明な黄色の懸濁液を、水２５０mLとともに大きな三角フラスコへ移し、氷浴中で４時間撹拌した。懸濁液を、次に濾過し、黄色のケーキを回収し、それを水及びヘキサンですすぎ、真空で乾燥した。カルバミン酸エチル中間体は過剰量を示し、長時間の乾燥にもかかわらず３１．６ｇよりも減少することはなかった。
【０４２８】
水酸化カリウム（１１１ｇ、１．９８mol）をエタノール４００mLにとり、溶解するまで加熱し、次にわずかに冷却し、その後、上記からのカルバミン酸エステル中間体（理論的には４９．４mmol）を加えた。溶液を還流下で３時間撹拌し、次に室温に冷却し、その後、氷浴中で、クエン酸水溶液（１１１ｇ、５７７mmol、水４００mLに溶解した）で中和した。溶液を３０分間撹拌し、次に真空で蒸発させ、シロップ水溶液を得た。このシロップを、塩化メチレンで抽出した（×３）；合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ、黄色の泡状物１２ｇ（３２．４mmol）を得た。
【０４２９】
この泡状物の一部（５００mg）を、フラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％メタノール／ジクロロメタン＋１％水酸化アンモニウム）により精製し、生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮した。精製した生成物をメタノールにとり、１Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏ ２当量で処理し、真空で蒸発させた；得られた固体をエチルエーテルで洗浄し、回収し、ビスヒドロクロリド塩化合物３０Ｂ ５２０mgを得た（融点＞３００℃、（Ｍ＋Ｈ）＋３７０）。
【０４３０】
実施例６４
【０４３１】
【化１０７】

【０４３２】
ジクロロメタン２０mL中の、化合物３０Ｂ ０．２５ｇ（０．６８mmol）及びジメチルスルファモイルクロリド０．１１ｇ（０．７４mmol）の溶液に、トリエチルアミン０．１１mL（０．８１mmol）を加えた。混合物を還流下で６時間加熱し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を５％メタノール／酢酸エチルを用いたシリカゲル４０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の粉末２００mgを得た。これを酢酸エチル２mL中に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ／エーテル０．７５mLを加えた。これを１時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、化合物６４のＨＣｌ塩（２００mg）を得た（質量分析：ＭＨ⁺＝４７７、融点２０７．２〜２０８℃）。
【０４３３】
実施例６５
【０４３４】
【化１０８】

【０４３５】
１，４−ジオキサン１５mL中の、６−（クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール０．９１４ｇ（２．７mmol）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−フタルイミド１．０４１ ｇ（５．４mmol）及びトリフェニルホスフィン１．４３ｇ（５．４mmol）の冷却懸濁液（５℃）に、１，４−ジオキサン５mL中のアゾジカルボン酸ジエチル０．９５ｇ（０．８６mL、５．４mmol）溶液を、３０分間にわたって滴加した。添加終了後、氷水冷浴をとり除いた。懸濁液は、すぐに透明な薄褐色の溶液に変化した。これを室温で一晩撹拌を維持した。反応混合物を減圧下で濃縮し、９０：１０：０．５の酢酸エチル／ジクロロメタン／水酸化アンモニウムを使用したシリカゲル１２０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−エチルフタルイミド中間体０．３８ｇを得た。ＮＭＰ １mL中の、この中間体０．１８ｇ（０．３５mmol）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール０．０５ｇ（０．４２mmol）の混合物を、１２０℃に３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、水７５mLで希釈し、酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、水（３×７５mL）及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出する、シリカ４０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６５ ４５mgを得た。（質量分析：ＭＨ⁺＝５４４、融点２０８〜２１０℃）。
【０４３６】
実施例６６
【０４３７】
【化１０９】

【０４３８】
ＤＭＦ １mL中の６−（２−クロロフェニル）−２−（Ｎ−カルボエトキシピペリジル−４−アミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オール０．１７９ｇ（０．４mmol）懸濁液に、窒素下の室温で、水素化ナトリウム（９５％）０．０１２ｇ（０．４６mmol）を一度に加えた。ガスの発生が観察され、５分後、懸濁液は透明な黄色の溶液に変化した。これを室温で３０分撹拌しておき、次に注射器で臭化ベンジル０．０６８ｇ（０．０５mL、０．４mmol）を加えた。次に反応混合物を一晩撹拌しておき、濃縮塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×６０mL）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、水（３×６０mL）及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、２０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いたシリカ４０ｇのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物６６ ７５．６を得た。これを酢酸エチル２mLに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ／エーテル１mLを加えた。懸濁液を１時間撹拌し、濃縮し、化合物６６の塩酸塩７４mgを得た。（質量分析：ＭＨ⁺＝５１８、融点１６２〜１７３℃）。
【０４３９】
実施例６７
【０４４０】
【化１１０】

【０４４１】
ＮＭＰ ０．７mL中の、スルホン０．３５０ｇ（１．０mmol）及び４−アミノ−テトラヒドロピラン０．３０３ｇ（３．０mmol）の混合物を、１００℃で加熱した。１時間後、反応を冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機画分を、水で５回洗浄して食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、化合物６７を泡状物として得た。残渣をＭｅＯＨ中に懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１当量）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ混合物とともに１時間撹拌し、化合物６７の塩酸塩を白色の固体として濾別した。収量３３０mg。融点２１７．２〜２１８．９℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７１。
【０４４２】
実施例６８
【０４４３】
【化１１１】

【０４４４】
スルホン（３５０mg、１．０４mmol）を、４−アミノテトラヒドロピラン（３０３mg、３．０mmol）及びＮＭＰ ０．７mLと合わせ、１００℃で３０分間加熱した。室温に冷却し、水に加え、濾過し、化合物６８を褐色の固体として得た。固体をＭｅＯＨに溶解し、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ）で酸性化し、蒸発させた。この残渣を、１０：９０ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いたシリカゲルで精製した。化合物６８の塩酸塩を含む画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、化合物６８の塩酸塩を白色の泡状物として得た。残渣をＭｅＯＨに懸濁させ、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１当量）を加え、２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ混合物とともに１時間撹拌し、生成物を白色の固体として濾別した。収量２２８mg。融点＞３００℃、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３５７。
【０４４５】
実施例６９
本実施例は、ＳＥＭ保護されたピリドンから出発する２−（トランス−４−メトキシカルボキシアミド−シクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールの合成方法を説明する。
【０４４６】
工程１
【０４４７】
【化１１２】

【０４４８】
無水テトラヒドロフラン１０mL中のアミン（２１８mg、０．４３６mmol）の０℃の溶液に、ジメチルピロ炭酸エステル（０．０８０mL、０．７４６mmol）及びジメチルアミノピリジン（２mg、０．０１６mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次にゆっくりと一晩かけて周囲の室温に暖めた。粗反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５：９５、メタノール／塩化メチレン）により精製し、生成物２３０mg（９５％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ⁺＝５５８、融点１１０．０〜１１２．０℃）。
【０４４９】
工程２
【０４５０】
【化１１３】

【０４５１】
工程１からのＳＥＭ保護されたピリドン（３２０mg、０．５５３mmol）をメタノール１０mLに懸濁させ、１０％塩酸１０mLで処理した。反応混合物を２４時間還流し、冷却し、次に沈殿物が形成しはじめるまで真空で濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、次に乾燥させ、２−（トランス−４−メトキシカルボキシアミド−シクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン６９の塩酸塩９５mg（５３％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ⁺＝４２８、融点２９４．６〜２９６．８℃）。
【０４５２】
実施例７０
【０４５３】
【化１１４】

【０４５４】
アミン（０．４９mg、１．３mmol）を無水酢酸６mLに懸濁させ、周囲の温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。回収した固体を水及び酢酸エチルで洗浄し、次に乾燥し、２−（トランス−４−メチルカルボキシアミドシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールを白色の固体として得た。遊離塩基を酢酸エチルに懸濁させ、１Ｍ ＨＣｌ／エーテル０．５１ｇ（８７％）溶液で処理し、化合物７０の塩酸塩を白色の粉末として形成した（質量分析：Ｍ＋Ｈ⁺＝４１２、融点＞３００℃）。
【０４５５】
実施例７１
本実施例は、ＳＥＭ保護されたピリドンから出発する２−（トランス−４−アミドカルボキシアミド−シクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールの合成法を説明する。
【０４５６】
工程１
【０４５７】
【化１１５】

【０４５８】
塩化メチレン１５mL中のアミン（０．２０ｇ、０．３９mmol）溶液に、トリメチルシリルイソシアナート（０．１２mL、０．７３mmol）を加え、周囲の温度で５時間撹拌した。反応混合物をメタノール５mLでクエンチし、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５：９５、メタノール／塩化メチレン）により精製し、生成物０．１４ｇ（６６％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ⁺＝５４３、融点１８２．２〜１８８．９℃）。
【０４５９】
工程２
【０４６０】
【化１１６】

【０４６１】
工程１からのＳＥＭ保護された化合物（１３０mg、０．２４５mmol）をメタノール５mLに懸濁させ、１０％塩酸５mLで処理した。反応混合物を１８時間還流した。得られた懸濁液を濾過し、回収した固体を水及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、２−（トランス−４−アミドカルボキシアミドシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（７１）の塩酸塩６８mg（６２％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ⁺＝４１３、融点＞３００℃）。
【０４６２】
実施例７２
本実施例は、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オールから出発する２−（シス−４−メタンスルホニルアミド−シクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンの合成法を説明する。
【０４６３】
工程１
【０４６４】
【化１１７】

【０４６５】
乾燥１−メチル−２−ピロリジノン１５mL中のスルホン（１．９３ｇ、５．７５mmol）の０℃の溶液に水素化ナトリウム（０．１６０ｇ、６．３３mmol、９５％乾燥粉末）を加えた。反応混合物を、気体の発生がおさまるまで１０分間撹拌し、次に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．１０mL、６．２２mmol）を５分間にわたって滴加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次に、シス−１，４−ジアミノシクロヘキサン〔６．２７ｇ、５４．９mmol、ＴＣＩアメリカ（TCI America）、 ポートランド、オレゴン州、シス及びトランス異性体の混合物〕を含む、０℃に冷却したフラスコに加えた。反応混合物を周囲の温度で３時間撹拌し、水１００mL及び酢酸エチル１００mLを加え、層を分液して水層を追加の酢酸エチル１００mLで抽出した。合わせた有機層を食塩水４×２００mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、黄色の粗液体を得た。カラムクロマトグラフィー（３０〜４０：７０〜６０、メタノール／塩化メチレン水酸化アンモニウム）による精製によって、生成物１．６２ｇ（５６％）を薄黄色の泡状物として得た。（質量分析：Ｍ＋Ｈ⁺＝５００、融点７９．０〜８１．５℃）
【０４６６】
工程２
【０４６７】
【化１１８】

【０４６８】
塩化メチレン１２mL中の、工程１からのアミン（０．２６ｇ、０．５３mmol）溶液に、トリエチルアミン（０．１１mL
０．７９mmol）及び無水メタンスルホン酸（０．１８ｇ、１．０mmol）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次に真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：９７、メタノール／塩化メチレン）による精製によって、生成物０．３０ｇ（９８％）を白色の泡状物として得た。（質量分析：Ｍ＋Ｈ⁺＝５７８、融点１１７．０〜１４４．０℃）。生成物を、¹Ｈ ＮＭＲ分光学によって決定されるように、シス及びトランス立体異性体がそれぞれ８２：１８の割合の混合物として単離した。
【０４６９】
工程３
【０４７０】
【化１１９】

【０４７１】
工程２からのＳＥＭ保護されたピリドン（０．２９ｇ、０．５０mmol）を、メタノール１０mLに懸濁し、１０％塩酸１０mLで処理した。反応混合物を５時間還流し、冷却し、次に沈殿物が形成しはじめるまで真空で濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、次に乾燥させ、２−（シス−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（７２）の塩酸塩０．１７ｇ（７０％）を白色の固体として得た（融点＞３００℃）。生成物を、¹Ｈ ＮＭＲ分光学によって決定されるように、シス及びトランス立体異性体がそれぞれ８２：１８の割合の混合物として単離した。
【０４７２】
実施例７３
【０４７３】
【化１２０】

【０４７４】
テトラヒドロフラン２５mL中の、スルホン（０．２０ｇ、０．５７mmol）及びトリエチルアミン（０．２４mL、１．７mmol）の溶液に、シス−４−アミノシクロヘキサノール（Aust. J. Chem., 1961,14, 610）を加えた。反応混合物を８０℃で４８時間撹拌し、冷却し、次に１Ｎ ＨＣｌを加えた。クロロホルムで抽出し、重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濃縮し、粗固体０．３９８ｇを得て、それをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中４％メタノール）で精製し、２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（７３）０．１１８ｇ（５４％）を白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋Ｈ⁺＝３８５、融点２０９．５〜２１６．５℃）。
【０４７５】
実施例７４
【０４７６】
【化１２１】

【０４７７】
７４Ｂの調製
【０４７８】
【化１２２】

【０４７９】
化合物７４Ａ（８００mg、１．９１mmol）、１，４−ジオキサ−スピロ〔４，５〕デカ−８−イルアミン（調製については国際公開公報第９９／００１４５２号を参照）及びＮ−メチルピロリジノン（０．５mL）を一緒に混合し、撹拌しながら１１０℃に加熱した。３５分後、反応を室温に冷却し、酢酸エチル（２５mL）／水（２５mL）で希釈し、分液し、層を分離した。有機層を合わせ、水（２×２５mL）及び食塩水（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、化合物７４Ｂをオフホワイト色の粉末として得た。（９９０mg、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４９５、融点２００．０〜２０６．５℃）。
【０４８０】
化合物７４の調製：
【０４８１】
【化１２３】

【０４８２】
化合物７４Ｂ（９９０mg）を８０％酢酸（水溶液）１０mLにとり、撹拌しながら６５℃に４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１×７０mL）で抽出した。有機層を、ｐＨ＝８になるまで飽和重炭酸ナトリウム（４×５０mL）で洗浄して食塩水（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗収量８００mgを得た。ヘキサン中の７０％酢酸エチルを用いた分取ＴＬＣによる精製によって、化合物７４ ３４９mgを得た（Ｍ＋Ｈ）＝４５１、融点２５１．２〜２５２℃）。
【０４８３】
実施例７５
【０４８４】
【化１２４】

【０４８５】
化合物７４Ａ（２ｇ、４．７９mmol）、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル〔アルドリッチ（Aldrich）、２．５ｇ、３当量〕及びＮ−メチルピロリジノン（１．５mL）を一緒に混合し、１１０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（８０mL）及び水（２０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５mL）及び食塩水（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、次に濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の勾配２５〜５０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲルで精製し、遊離アミン１．０２３ｇを得た。〔（Ｍ＋Ｈ）⁺＝５１０、融点１９４．２〜２２１．４℃〕。遊離アミン２００mgを酢酸エチル（１５mL）に溶解し、次にジエチルエーテル（０．５mL、１．２５当量）中の１．０Ｍ ＨＣｌを加え、１時間撹拌した。溶媒を、次に減圧の下で５０℃で除去した。ジエチルエーテル２０mLを残渣に加え、固体を粉砕した。得られたスラリーを３０分間撹拌し、濾過し、オフホワイト色の粉末を高真空下で５６℃で２時間乾燥し、化合物７５ ６５mgを得た〔（Ｍ＋Ｈ）⁺＝５１０、融点１０７．０〜１１０．０℃〕。
【０４８６】
実施例７６
【０４８７】
【化１２５】

【０４８８】
化合物７４Ａ（３６５mg、０．８７mmol）、４−アミノテトラヒドロピラン７６Ａ （２６５mg、３当量）及びＮ−メチルピロリジノン（０．３mL）を一緒に混合し、１１０℃で３０分間加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチル（３０mL）及び水（２５mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５mL）及び食塩水（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗物質４４０mgを得た。分取ＴＬＣで精製してヘキサン中の７０％酢酸エチルで溶出し、遊離アミン（４０５mg）をオフホワイト色の粉末として得た。〔（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４３９、融点２００．９〜２０２．１℃〕。遊離アミンを酢酸エチル（２５mL）に溶解し、次にジエチルエーテル（１．４mL、１．５当量）中の１．０Ｍ ＨＣｌを加え、得られた混合物を１時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で５０℃で除去し、得られた残渣を高真空下で５６℃で乾燥し、化合物７６の塩酸塩３３９mgを得た。〔（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４３９、融点１９８．２〜２０１℃〕。
【０４８９】
実施例７７
化合物７７Ｂの調製
【０４９０】
【化１２６】

【０４９１】
化合物７７Ｂの調製化合物７７Ａ〔ＴＣＩ化学（TCI Chemicals）、５ｇ、２６mmol〕シアン化カリウム（１０．１ｇ、５当量）を、メタノール（６０mL）及び水（６０mL）に溶解した。得られた混合物を、撹拌しながら８０℃に４時間加熱し、次に室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５０mL）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（５×１５０mL）で洗浄し、ＨＣｌ／食塩水（１×１５０mL）で希釈して約５０mLまで濃縮すると、固体が形成し始めた。この固体を濾過し、乾燥し、化合物７７Ｂを得た〔２ｇ、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２３０、融点１７０．４〜１７３．５℃〕。
【０４９２】
化合物７７Ｃの調製
【０４９３】
【化１２７】

【０４９４】
化合物７７Ｂ（２ｇ）をジオキサン（１２５mL）及びＨＣｌ_（ｇ）にとり、不均質な混合物を１５分間バブリングさせ、次に容器に堅く蓋をして５時間撹拌した。溶媒を減圧下で５０℃で除去し、粗物質をメタノール（２５０mL）にとり、メタノール（２５重量％、１当量）中のナトリウムメトキシド２．５mLを加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次に約７５mLまで濃縮し、培地フリットを通して濾過した。濾液を濃縮し、乾燥し、化合物７７Ｃを得た。（１．７６ｇ、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１３０）。
【０４９５】
化合物７７の調製
【０４９６】
【化１２８】

【０４９７】
化合物７４Ａ（５００mg、１．２mmol）、化合物７７Ｃ（６６０mg、３当量）及びＮ−メチルピロリジノン（０．８mL）を一緒に混合し、撹拌しながら１１０℃で３０分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（８０mL）及び水（４０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×４０mL）及び食塩水（１×４０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。希釈していない酢酸エチルで溶出する、分取ＴＬＣによる精製によって、化合物７７を遊離アミン（１２０mg）として得た。遊離アミンを次に酢酸エチル（２５mL）に溶解し、ジエチルエーテル（０．４mL、１．５当量）中の１Ｍ ＨＣｌを加え、得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で５０℃で除去し、得られた残渣を高真空下で５６℃で乾燥し、７７のＨＣｌ塩をオフホワイト色の粉末として得た（１２６mg、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４６７、融点１６４．５〜１６８．０℃）。
【０４９８】
実施例７８
２−（４−テトラヒドロチオピラニルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
【０４９９】
工程１
【０５００】
【化１２９】

【０５０１】
エタノール２００mL中の、テトラヒドロチオピラン−４−オン５ｇ（４３mmol）、酢酸ナトリウム三水和物２９．２６ｇ（２１５mmol）及び塩酸ヒドロキシルアミン１４．９４ｇ（２１５mmol）の混合物を６時間還流した。混合物を、氷水混合液４００mLで希釈し、酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、オキシム（白色の固体）５．６ｇ（定量収量）を得た。ＴＨＦ ３０mL中の、このオキシム２ｇ（１５mmol）を、室温で、１Ｍ ＬＡＨ／ＴＨＦ溶液７６mL（７６mmol）に滴加した。添加終了後、混合物を７時間還流し、５℃に冷却し、水２．９mLを反応混合物に慎重に滴加し、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液２．９mL 及び水８．７mLを滴加した。懸濁液を３０分間撹拌し、セライトで濾過し、酢酸エチル３００mLで洗浄した。濾液を減圧下（＜５０℃）で除去し、４−アミノテトラヒドロチオピラン１．６２ｇを得た（収量９２．３％）。
【０５０２】
工程２
【０５０３】
【化１３０】

【０５０４】
ＮＭＰ１．５mL中の、スルホン（１）１ｇ（２．９mmol）及び４−アミノテトラヒドロチオピラン０．６７ｇ（５．７mmol）の混合物を、反応が完了するまで８５℃の油浴中で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水１００mLで希釈した。酢酸エチル（２×７５mL）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を、再び水（２×７５mL）及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物を、ジクロロメタン中の５％メタノールを用いたシリカゲル（１００ｇ）のカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．７７ｇ（収量７７％）を得た。ジクロロメタン２mL中の、このスルフィド０．２ｇを、１Ｍ ＨＣｌ／エーテル０．６２mL（１．２当量）とともに３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、２−（４−テトラヒドロチオピラニルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンの所望のＨＣｌ塩２０６mgを得た（質量分析：ＭＨ⁺＝３８７、融点２３２．１〜２３３．１℃）。
【０５０５】
実施例７９
２−（Ｓ−オキソ−４−テトラヒドロチオピラニルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
【０５０６】
２−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−４−テトラヒドロチオピラニルアミノ）−６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
【０５０７】
【化１３１】

【０５０８】
ジクロロメタン５０mL中のスルフィド０．２ｇ（０．５mmol）の冷却溶液（５℃）に、７７％ ３−クロロ過安息香酸０．１３ｇ（０．５７mmol）を加えた。１５分後、反応のアリコートのＴＬＣを行うと、スルフィドが完全にスルホキシド（ｎ＝１）及び微量のスルホン（ｎ＝２）に転換していた。追加の７７％ ３−クロロ過安息香酸０．０４ ｇを混合物に加え、より多くのスルホキシドがスルホンに転換したので、更に３０分撹拌した。混合物を１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。スルホキシド及びスルホンの精製及び分離を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する、３枚の２０×４０ｃｍの分取ＴＬＣ ＳｉＯ₂プレートで行った。スルホキシド（ラセミ化合物）６８mgを回収し、ジクロロメタン３mLに溶解した。１Ｍ ＨＣｌ／エーテル０．２５mLを加え、懸濁液を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、所望のスルホキシドのＨＣｌ塩７０mgを得た。（質量分析：ＭＨ⁺＝４０３、融点２０５．６〜２０７．３℃）
【０５０９】
分取ＴＬＣプレートからスルホン（より高いＲ_ｆ）０．１５ｇも回収した。これをジクロロメタン３mLに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ／エーテル０．５４mLを加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、所望のスルホンのＨＣｌ塩１１２ｇを得た。（質量分析：ＭＨ⁺＝４１９、融点）。
【０５１０】
実施例８０
本実施例は、６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−８−ヒドロピリジノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（VI）を製造するための代替方法を説明する。
【０５１１】
【化１３２】

【０５１２】
３，３−ジエトキシ−２−ホルミルプロピオニトリルカリウム塩（II）の調製
無水ＴＨＦ（１．１Ｌ）中の、３，３−ジエトキシプロパン−ニトリル（I、２８３．８０ｇ、１．９８mol）及びギ酸メチル（１４８．８０ｇ、２．４８mol）の撹拌溶液に１０℃で、ＴＨＦ中の１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２Ｌ、２．２mol）を加えた。４５分間の添加の間、温度を１０〜１５℃の範囲に維持した。添加後、生じたスラリーを周囲の室温で２時間撹拌した。次にヘキサン（４００mL）を加え、撹拌を更に２０分間続けた。スラリーを濾過して、ケーキを１／１のヘキサン／ＴＨＦで洗浄し、そして真空オーブンで６０℃で一晩乾燥した。淡黄褐色の粉末の収量は、３０２．５ｇ（７３．０％）であった。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）は、所望の構造（II）と一致した。
【０５１３】
４−アミノ−２−スルファニルピリミジン−５−カルボアルデヒド（III）の調製
エタノール（９０mL）中のチオ尿素（９２．８ｇ、１．２２mol）のスラリーを加熱還流して、激しく撹拌した。このスラリーに、２５％ナトリウムメトキシド／メタノール（８５．５mL、０．３７mol）及びエタノール（２８５mL）中の３，３−ジエトキシ−２−ホルミルプロピオニトリルカリウム塩（II）（２２２．２０ｇ、１．０６mol）の懸濁液を、還流条件を維持しながら５回に分けて１０分間で加えた（あるいは、後者のスラリーは、５０℃に加熱することにより、添加のための均質な溶液にしてもよい）。追加のエタノール（１５０mL）を撹拌の促進のために加えた。この濃厚なスラリーは、添加後に鮮黄色になったが、更に１時間還流した。次に混合物を冷却して、ロータリ−エバポレーターで、ほぼ乾燥するまで溶媒を留去した。残渣を水（９４０mL）に溶解した。３０％酢酸（２８０mL）の添加により粗生成物を溶液から沈殿させて、中間フリットの焼結ガラスロートを用いて濾過により単離した。ケーキを水（８００mL）で洗浄した。３０分間熱水（１Ｌ）中で粉砕し、次に冷却及び濾過することにより精製して、真空オーブン中で６０℃で一晩乾燥後、生成物１１８．９ｇ（７２．３％）を鮮黄色の固体として得た（後の調製では、この粉砕は不必要であることが証明されている）。ＨＰＬＣによると純度９８．６７％であった。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）は、所望の構造（III）と一致した。
【０５１４】
４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボアルデヒド（IV）の調製
アセトン（１．５Ｌ）中の、４−アミノ−２−スルファニル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（III）（１００．００ｇ、６４４．４mmol）及び３２５メッシュの炭酸カリウム（１７８．１０ｇ、１．２９mol）の溶液に、ヨードメタン（１２８．１０ｇ、９０２．２mmol）を穏やかに冷却しながら２０分かけて滴下により加えた。混合物を周囲の室温で週末の間、撹拌した。ＴＬＣによると（III）が残存したため、追加のヨードメタンのアリコート（８mL）を加え、撹拌を一晩続けた。再度ＴＬＣかけると、（III）が幾分残存したため、追加のヨードメタンを加え（８mL）、撹拌を更に２４時間の間続けた。ＨＰＬＣによると、９５．９％のＳ−アルキル化生成物及び３．７％の化合物（III）であった。ロータリーエバポレーターで、この反応混合物がほぼ乾燥するまで溶媒を留去した。水（１Ｌ）を残渣に加えて、生成物を濾過により回収し、水（２００mL）で洗浄した。生成物を真空オーブン中で６０℃で一晩乾燥した。収量は１０３．３７ｇ（９４．８％）であった。ＨＰＬＣによると、９５．８％の（IV）及び ４．２％の（III）であった。
【０５１５】
６−（２−クロロフェニル）−２−メチルチオ−８−ヒドロピリジノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（V）の調製
（IV）（１０．００ｇ、５９．１mmol）、２−（２−クロロフェニル）酢酸エチル（１４．４０ｇ、７１．８mmol）、ＮＭＰ（１１５mL）及び３２５メッシュの炭酸カリウム（２９．００ｇ、２０９．８mmol）の混合物を９５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却して水（８００mL）で希釈した。生じたスラリーを一晩撹拌して、濾過することにより、生成物（V）を単離した。フィルターケーキを水で洗浄して、真空オーブン中で６０℃で一晩乾燥した。単離収量は、暗黄褐色の固体１４．９ｇ（８３．０％）であった。ＨＰＬＣにより分析すると、純度は９８．３％であった。
【０５１６】
６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−８−ヒドロピリジノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン（VI）の調製
（V）（０．２５ｇ、０．８２mmol）、ＮＭＰ（５mL）、炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８２mmol）及びヨードメタン（０．１４ｇ、０．９６mmol）の混合物を窒素下で周囲の室温で一晩撹拌した。水（１５mL）を加え、撹拌を２４時間続けた。スラリーを濾過して、フィルターケーキを水（１０mL）で洗浄した。ＨＰＬＣによると、純度は９７．８％であった。
【０５１７】
実施例８１
【０５１８】
【化１３３】

【０５１９】
ＮＭＰ（１０mL）中のピリドン６８（１．６ｇ、４．５mmol）に、水素化ナトリウム（１８８mg、４．７mmol）を加え、混合物を４５分間撹拌し、続いて（２−ヨードエトキシ）トリイソプロピルシラン（１．６２ｇ、５mmol）を加えた。１２時間後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を、９５：５のジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮し、固体を得て、それを酢酸エチルに懸濁した。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．２当量）を加えることにより塩を得て、それを濾過し、乾燥し、所望の生成物２６２mgを得た。質量分析：ＭＨ＋＝４０１、融点２１７〜２２０。
【０５２０】
実施例８２
【０５２１】
【化１３４】

【０５２２】
ＮＭＰ（５mL）中のピリドン６８（５００mg、１．４mmol）に、水素化ナトリウム（５６mg、１．４mmol）を加え、混合物を４５分間撹拌し、続いてヨードアセトニトリル（０．１１mL、１．５４mmol）を加えた。１２時間後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、残渣を、９７：３のジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むカラム画分を合わせ、真空で濃縮して酢酸エチルに懸濁した固体を得た。塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．２当量）を加えることにより塩を得て、それを濾過し、乾燥し、所望の生成物６２mgを得た。質量分析：ＭＨ＋＝３９５、融点２３０．２〜２３０．４。
【０５２３】
実施例８３
【０５２４】
【化１３５】

【０５２５】
ＮＭＰ（１mL）中のスルホン（１）（０．４ｇ、１．２mmol）に、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．７４mg、４．７mmol）を加え、混合物を７５℃で２０分間撹拌した。混合物を水（３０mL）で希釈し、懸濁液を３０分間撹拌した。固体を濾過し、水１００mL及びエーテル５０mLで洗浄した。３０分間空気乾燥した後、所望の生成物０．３７６ｇを得た。ジクロロメタン２mL中のこの固体０．２７ｇに、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．２当量）を加え、得られた塩を濾過し、乾燥し、所望の生成物２６４mgを得た。質量分析：ＭＨ＋＝４２６、融点＞３００℃
【０５２６】
実施例８４
【０５２７】
【化１３６】

【０５２８】
ＮＭＰ（１mL）中のスルホン（１）（０．１６ｇ、０．４７mmol）に、テトラヒドロ−３−チオフェンアミン１，１−ジオキシド（０．１９ｇ、１．４mmol）を加え、混合物を７０℃で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、固体を濾過し、水及びエーテルで洗浄した。次に粗固体を、５：９５：０．０１のメタノール／ジクロロメタン／ＮＨ₄ＯＨを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をジクロロメタンに懸濁し、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．２当量）を加えた。得られた塩を濾過し、乾燥し、所望の生成物１５０mgを得た。質量分析：ＭＨ＋＝４０５、融点２５６〜２６０。
【０５２９】
実施例８５
【０５３０】
【化１３７】

【０５３１】
スルホン（１）（１０５mg、０．３mmol）及び４−アミノモルホリン（０．３mL、３．０mmol）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、白色の粉末を得た（９１mg、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７２、融点２４３．３〜２４４．０℃）。
【０５３２】
実施例８６
【０５３３】
【化１３８】

【０５３４】
工程１
Ｓ−３−（Ｎ−トリチルアミノ）テトラヒドロフランの混合物（文献手順、Barlos, Kleomenis; Papaioannou, Dionysios; Patrianakou, Stella; Sanida, Chariklia; Tsegenidis, Theodoros; J. Chem. Soc. Chem. Commun.; EN; 6; 1987; 474 - 475によって調製した）（５．１２ｇ、０．０１５５mol）及び濃塩酸（５mL）をエタノール（６０mL）中で１５分加熱して還流し、濃縮した。残渣を、熱エーテル（１００mL）中で撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させ、（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩を得た。
【０５３５】
工程２
スルホン（１）（１．８７７ｇ）、（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩（０．６６ｇ）及びジ−イソプロピルアミン（３．７３mL）の混合物を、スルホンが消費されたことをＴＬＣが示すまで、乾燥アセトニトリル（２０mL）中で還流した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル及び食塩水に分液した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）のカラムクロマトグラフにより精製し、所望の生成物（０．６ｇ）を得た。生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、エーテル中の１Ｎ ＨＣｌ ２mLで処理し、蒸発させ、乾燥し、ヒドロクロリド塩を得た、融点１７１．９〜１７３℃、ＭＳ ３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３６】
実施例８７
【０５３７】
【化１３９】

【０５３８】
工程１
乾燥ＤＭＦ中のスルフィド２．４（８．２ｇ）溶液を、Ｋ₂ＣＯ₃（４．１ｇ）及びヨウ化エチル（５mL）とともに、室温で一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００mL）及び食塩水（２００mL）中で撹拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
【０５３９】
工程２
ＴＨＦ（１７０mL）中の上記生成物の溶液に、水（１７０mL）中のオキソン（Oxone）（登録商標）（４１ｇ）を０〜５℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（６００mL）及び水（２００mL）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（３×）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、スルホンを得た。
【０５４０】
工程３
ＮＭＰ（０．４mL）中の、スルホン（２．２３ｇ）及び４−アミノ−テトラヒドロピラン（１．１７ｇ）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却した。メタノール（５mL）を加え、混合物を１０分間撹拌した。固体を濾過し、冷却メタノールで洗浄した。得られた固体をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、メタノール中の１〜２Ｎ ＨＣｌ ５mLで処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をイソプロパノール／酢酸エチルから再結晶し、最終生成物（１．４５ｇ）を得た。融点１８５．３〜１９０．１℃。
【０５４１】
実施例８８
【０５４２】
【化１４０】

【０５４３】
工程１
ＤＭＦ（２０mL）中の、スルフィド（５．０ｇ）、酸化イソブチレン（３mL）及び炭酸カリウム（２．６ｇ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。追加の酸化イソブチレン（１．０mL）を加え、混合物を更に８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び食塩水で水性処理をした後、粗生成物５．８ｇを得た。
【０５４４】
工程２
ＴＨＦ（１５０mL）中の上記スルフィド（５．８ｇ）に、０〜５℃で、水（１５０mL）中のオキソン（Oxone）（登録商標）（３．５ｇ）溶液を加えた。混合物をゆっくりと室温に暖め、４時間撹拌した。ＥｔＯＡＣ（４００mL）を加え、層を分離した。有機層を食塩水（３×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望のスルホン（６．０ｇ）を得て、それを精製せずに次の工程で使用した。
【０５４５】
工程３
ＮＭＰ（４mL）中の、スルホン（５．０ｇ）及び４−アミノテトラヒドロチオピラン（２．４ｇ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び食塩水で水性処理することにより、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフ（シリカゲル、３０〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、固体２．３ｇを得た。融点１０５〜１０８．５℃、ＭＳ ４４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４６】
工程４
ＣＨ₂Ｃｌ₂ ９０mL中の上記化合物（２．３ｇ）溶液に、０〜５℃で、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ７０mLの中のＭＣＰＢＡ（２．６ｇ）溶液を加えた。混合物を次に室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及び食塩水に分液した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃（５×）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（シリカゲル、２〜３％のＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製した。生成物（１．３ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃに溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌ ３mLで処理した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨから再結晶し、ヒドロクロリド塩（０．６５ｇ）を得た、融点２２３．７２〜２３０．２℃、ＭＳ ４７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
実施例８９
スルホン（８９）
【０５４８】
【化１４１】

【０５４９】
工程１
アセトニトリル２５０mL中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル〔アルドリッチ（Aldrich）、２４ｇ、１０３mmol〕溶液に、室温で、４−フルオロアニリン（２２．７５ｇ、２０５mmol）を加えた 。２日間撹拌した後、混合物を６０℃で４時間加熱した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００Ｌ）に希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン（４００mL）とともに撹拌し、次に濾過し、４−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル２３ｇを白色の固体として得た。
【０５５０】
工程２
水素化リチウムアルミニウム（３．０ｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３００mL）中で、５℃で撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン（２５０mL）中の４−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−メチルチオ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２２．５ｇ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。追加の、ＴＨＦ（５５mL）中の水素化リチウムアルミニウム１．０Ｍ溶液を５℃で加え、混合物を、室温で３時間撹拌した。水（９mL）を滴加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。その後、水酸化ナトリウム（２Ｍ、９mL）水溶液を滴加し、続いて水（１２mL）を滴加した。得られた懸濁液を、室温で１７時間撹拌し、次に濾過した。濾過残渣を、テトラヒドロフラン（２×、１００mL）で洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン−１／２（２００mL）に懸濁し、固体を濾過し、乾燥し、４−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール１４ｇを黄色の固体として得た。
【０５５１】
工程３
ジクロロメタン２６０mL中の４−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール（１４．５ｇ）溶液を、二酸化マンガン（５８ｇ）で処理した。得られた懸濁液を５時間撹拌し、セライトを通して濾過した。濾過残渣をジクロロメタン（１００mL）で洗浄し、合わせた濾液及び洗浄液を濃縮し、固体を得た。固体をエーテル（１００mL）とともに撹拌し、濾過し、４−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド８．６ｇを白色の固体として得た。
【０５５２】
工程４
アルデヒド（８．６ｇ、０．０３３mol）、Ｏ−クロロフェニル酢酸エチル（８ｇ）及び１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔１，２ａ〕ピリミジンポリマー結合〔アルドリッチ（Aldrich）からの塩基、２．５ｇ〕をＮＭＰ（６０mL）に混合し、１２０℃で４日間撹拌した。追加の塩基１．４ｇを加え、混合物を１２０℃で更に３日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過し、ＮＭＰ（１０mL）で洗浄した。濾液を水（６００mL）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５００mL）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体を熱エーテルで粉砕することにより、生成物（６．５ｇ）を得た。
【０５５３】
工程５
ＴＨＦ（７０mL）中の上記スルフィド（６．４ｇ）溶液に、水（９０mL）中のオキソン（Oxone）（登録商標）（２７．３ｇ）溶液を、０〜５℃で加えた。次に混合物を室温で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（６００mL）及び水（２５０mL）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（３×）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、スルホン（８９）（５．５ｇ）を得た。融点１１５．５〜１１７℃、ＭＳ ４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５４】
実施例９０
【０５５５】
【化１４２】

【０５５６】
工程１
ジクロロメタン（５０mL）中の、２−フルオロエタノール〔１３．８５ｇ、２１６．２mmol、アルドリッチケミカルズ（Aldrich Chemicals）〕及びピリジン（５０mL）に、０℃で、撹拌しながら塩化トルエンスルホニル（６１．９ｇ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を、０℃で５時間撹拌し、次に、冷蔵庫内に一晩置いた。その翌日、反応を氷水１５０mLでクエンチし、ジクロロメタン及びピリジンを減圧下で０℃で除去し、酢酸エチル（６００mL）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（１×２００mL）で抽出した。有機層を合わせ、ｐＨ＝２になるまで０．５Ｎ ＨＣｌ（３×２００mL）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム（２×２００mL）及び食塩水（１×２００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、無色の油状物を得て、それを放置すると結晶し、トシラート（４６．５ｇ、Ｍ⁺＝２１８）を白色の粉末として得た。
【０５５７】
工程２
ＤＭＦ（２００mL）中のスルフィド２．４（４．０６ｇ、１３．４mmol）の０℃の溶液に、油状物（０．５９ｇ、１．１当量）中の６０％ＮａＨ分散液を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（２５mL）中の上記トシラート（３．８ｇ、１．３当量）溶液を滴加した。得られた混合物を、０℃から室温に一晩撹拌し、次に酢酸エチル（６００mL）及び水（２００mL）で希釈した。有機層を分離し、水（３×２００mL）、飽和重炭酸ナトリウム（１×２００mL））及び食塩水（２×２００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、半固体物質（９．１６ｇ）を得た。ヘキサン（４００mL）を粗物質に加え、１５分間撹拌した。溶媒をデカントし、残渣を濃縮し、Ｎ−モノフルオロエチル化合物（４．９２ｇ、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３５０、融点１１４．７〜１１８．１℃）を黄褐色の粉末として得た。
【０５５８】
工程３
テトラヒドロフラン（７５mL）中の上記Ｎ−モノフルオロエチル化合物（４．８ｇ、１３．４mmol）の０℃の溶液に、水（７５mL）中のオキソン（Oxone）（登録商標）（２０．６ｇ、２．５当量）溶液を滴加した。添加終了後、氷浴を取り除き、得られた混合物を室温で７時間撹拌し、次に一晩０℃に保った。反応を更に室温で５時間撹拌し、次に酢酸エチル（６００mL）及び水（２５０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（３×２５０mL）及び食塩水（１×２５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望のスルホン（５．４ｇ、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３８２、融点１５６．０〜１６８．０℃）を黄褐色の黄色を帯びた粉末として得た。
【０５５９】
工程４
上記スルホン（２．７ｇ、７．０７mmol）、４−アミノ−テトラヒドロピラン（２．１５ｇ、３当量）及びＮＭＰ（２．７mL）の混合物を１１０℃で３．５時間撹拌した。次に加熱及び撹拌をやめ、混合物を一晩放置しておいた。その翌日、酢酸エチル（１８０mL）及び水（６５mL）を加え、層を分液し、次に分離した。有機層を水（２×６５mL）及び食塩水（１×６５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物２．６ｇを得た。ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、遊離アミンを得た（１．２６７ｇ、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４０３）。遊離アミンをジクロロメタン（５０mL）にとり、撹拌しながらジエチルエーテル（４．５mL、１．５当量）中の１Ｍ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、次に溶媒を減圧下で５５℃で除去した。高真空下で５６℃で２４時間乾燥し、所望の化合物をＨＣｌ塩として得た（１．２４７ｇ、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４０３）。
【０５６０】
実施例９１
スルフィドヒドラジド９１
【０５６１】
【化１４３】

【０５６２】
ＤＭＦ（６０mL）中のスルフィド２．４（２．１０ｇ、６．５９mmol）溶液に、０℃で、油中の６０％水素化ナトリウム（２６６mg、１．０当量）の分散液を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にジフェニルホスフィニル−Ｏ−ヒドロキシルアミン（Tetrahedron Let., vol 23, No. 37, 3835 - 3836, 1982）（１．８５４ｇ、１．２６当量）を、一度に加えた。１分後、多量の沈殿物が形成され、撹拌できるように追加のＤＭＦ １００mLを加えた。１時間撹拌し、反応を酢酸エチル（７００mL）及び水（２００mL）の混合物に注ぎ入れた。水溶液層を分離し、酢酸エチル（１２５mL）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（５×１５０mL）及び食塩水（１×１５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、スルフィドヒドラジド（２．３ｇ、融点１８３．４〜１８４．２℃、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３１９）をオフホワイト色の粉末として得た。
【０５６３】
実施例９２
【０５６４】
【化１４４】

【０５６５】
スルフィドヒドラジド９１（２５０mg、０．７８mmol）及び４−アミノ−テトラヒドロピラン（３９７mg、５当量）を合わせ、１５０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３５mL）及び水（２５mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５mL）及び食塩水（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物（３００mg）を得た。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、遊離アミンを得た〔２０９mg、融点１１７．４〜１２１．３℃、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７２．１〕。遊離アミン（２００mg、０．５３８mmol）をジクロロメタン（５mL）及び酢酸エチル（２０mL）にとった。この溶液に、ジエチルエーテル（０．８mL、１．５当量）中の１Ｍ ＨＣｌを加え、２時間撹拌した。溶媒を減圧下５５℃で除去し、真空下５６℃で２４時間乾燥し、所望の化合物〔１７１mg、融点２０７．１〜２１５．９℃、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７２〕をオフホワイト色の粉末として得た。
【０５６６】
実施例９３
【０５６７】
【化１４５】

【０５６８】
工程Ａ：１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジルの調製
【０５６９】
【化１４６】

【０５７０】
テトラヒドロフラン６００mL中の、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（４１．２ｇ、２１６．５mmol）及びトリエチルアミン（５１．３mL、３６９mmol）の０℃の溶液に、クロロギ酸ベンジル（３１mL、２１７mmol）を、３０〜４５分間にわたって、反応温度が５〜１０℃を維持する速度で滴加した。添加終了後、反応混合物が室温に暖まるのを待ち、１２時間撹拌した。溶媒及び揮発性物質を減圧下で除去した。次に水（５００mL）及び酢酸エチル（１．２Ｌ）を加え、相を分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×、１５０mL）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄褐色の液体を得て、それをカラムクロマトグラフィー〔ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−（３０／７０〜ＥｔＯＡｃ−１００）を通して精製し、アミン２７．８ｇを白色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋＝３２４、融点７９．１〜７９．６℃）。
【０５７１】
工程Ｂ：ピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジルの調製
【０５７２】
【化１４７】

【０５７３】
塩化メチレン４００mL中のベンジルアミン（２７．８ｇ、８５．７mmol）溶液に、室温で、塩化メチレン５０mL中の１−クロロ−クロロギ酸エチル（２５．４ｇ、１７８mmol）溶液を、添加ロートを通して滴加した。添加終了後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒及び揮発性物質を減圧下で除去し、メタノール（５００mL）を加えた。反応混合物を１時間撹拌しながら加熱して還流し、室温に冷却し、濃縮し、ピペリジン２６．３ｇをオフホワイト色の固体として得た（質量分析：Ｍ＋１＝２３５、融点１９０．７〜１９２．２℃）。
【０５７４】
工程Ｃ：１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ベンジルの調製
【０５７５】
【化１４８】

【０５７６】
保護されたピペリジン（１０ｇ、４２．７mmol）及びトリエチルアミン（１２mL、８６．７mmol）を、室温で塩化メチレン５００mLに溶解した。塩化メチレン２０mL中のメタンスルホニルクロリド（４．３mL、５５．５mmol）を、添加ロートを通して滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒及び揮発性物質を減圧下で除去した。酢酸エチル（５００mL）及び塩酸（０．５Ｍ、３５０mL）の水溶液を反応混合物に加え、二相を分離した。有機層を塩酸（０．５Ｍ、２×１００mL）の水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、メタンスルホンアミド９．２ｇを得た（融点１４８．６〜１５２．８℃）。
【０５７７】
工程Ｄ：１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミンの調製
【０５７８】
【化１４９】

【０５７９】
５００mL丸底フラスコ中で、テトラヒドロフラン２００mL中のメタンスルホンアミド（９．２ｇ、２９．５mmol）溶液に、窒素雰囲気下で室温で、炭素上のパラジウム（１０％、２〜３ｇ）を加えた。反応器を水素ガス（３×）でフラッシュした。水素ガスのバルーンを反応フラスコ上に置き、溶液を１５時間撹拌した（必要に応じて、更に多くの触媒を加え、水素バルーンを補充した）。塩化メチレン（１００mL）を反応に加え、をれをセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、所望のアミン４．６３ｇを得た（質量分析：Ｍ＋１＝１７９、融点６５．３〜６５．７℃）。
【０５８０】
工程Ｅ：
【０５８１】
【化１５０】

【０５８２】
スルフィドヒドラジド９１（２５５mg、０．８mmol）、４−アミノ−１−メタンスルホニルピペリジン（２００mg、１．４当量）及びＮＭＰ（０．３mL）の混合物を、１５０℃で２日間撹拌した。得られた混合物をメタノール（８mL）、酢酸エチル（１８０mL）及び水（６５mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×６０mL）及び食塩水（１×６０mL）で洗浄し、濃縮し、粗生成物６４０mgを得た。ジクロロメタン中の８％メタノールで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、遊離アミンを得た（１８０mg、融点１８０．０〜１９４．０℃、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４４９）。
【０５８３】
酢酸エチル（１５０mL）中の遊離アミン（１８０mg、０．４０mmol）、ジクロロメタン（２０mL）及びメタノール（３mL）の溶液に、ジエチルエーテル（０．６mL、１．５当量）中の１Ｍ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下５６℃で１８時間乾燥し、所望の化合物をオフホワイト色の粉末として得た〔１６８mg、融点１８０．７〜２１３．２℃、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４４９〕。
【０５８４】
実施例９４
１，１−ジオキソ−４−アミノチオピラン
【０５８５】
【化１５１】

【０５８６】
工程１
１．０Ｎ ＮａＯＨ（２５mL、２５mmol）及び４−アミノテトラヒドロチオピラン（２．３４ｇ、２０mmol）の０℃の混合物に、クロロギ酸ベンジル、３．１４mL（２２mmol）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、２回水洗し、ヘキサンとともに撹拌し、濾過し、真空オーブン中で乾燥し、カルバマート４．４ｇを白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２５２。
【０５８７】
工程２
ジクロロメタン中のカルバマート（４０ｇ、１５９mmol）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（７５％、７５ｇ、３２０mmol）を、数回に分けて１時間にわたって加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、濾過し、亜硫酸ナトリウムの１０％溶液で２回洗浄し、重炭酸ナトリウムの１０％溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、スルホン（３７．５ｇ）を得た。Ｍ⁺＝２８３。
【０５８８】
工程３
エタノール５０mL中のスルホン（３．０ｇ、１０．６mmol）の混合物に、炭素（３００mg）上の５％パラジウムを加えた。反応混合物を、パール（Paar）水素化装置を用いて、４０psiで８時間水素化した。得られた溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、アミン１．５ｇを得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１５０。
【０５８９】
実施例９５
【０５９０】
【化１５２】

【０５９１】
スルフィドヒドラジド９１（６６０mg、２．０７mmol）、アミノ−スルホン（５００mg、２当量）及びＮＭＰ（０．５mL）の混合物を、１５０℃で３日間撹拌した。ＴＬＣによると、有意量の出発物質が依然存在していたため、追加のアミノ−スルホン（２００mg、１．３４mmol）を加え、混合物をさらに１日撹拌した。ＴＬＣによると、出発物質はもう残存していなかった。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（２３０mL）及びジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、シリカゲル１０ｇを加えた。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラム（シリカゲル、２０ｇ）上へ装填し、ジクロロメタン中の１％メタノールで溶出し、純粋でない生成物６２３mgを得た。この混合物を、希釈していない酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣにより更に精製し、遊離アミンを得た〔７０mg、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２０〕。遊離アミン（７０mg、０．１７mmol）をジクロロメタン（１０mL）及びメタノール（１０mL）にとり、次に、ジエチルエーテル（０．３mL、１．５当量）中の１Ｍ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、濃縮し、高真空下５６℃で１６時間乾燥し、所望の生成物（６２mg、融点２４０．０〜２４３．０℃）をオフホワイト色の粉末として得た。
【０５９２】
実施例９６
【０５９３】
【化１５３】

【０５９４】
工程１
メタノール（３０mL）及び酢酸（１０mL）中の、スルフィドヒドラジド９１（２９１mg、０．９１３mmol）溶液に、イソブチルアルデヒド（０．１１mL、１．３当量）を加え、続いて水素化シアノホウ素ナトリウム（５８mg、１当量）を加えた。得られた混合物を室温で４０分間撹拌し、次に酢酸エチル（１７５mL）で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（４×６０mL）で塩基性になるまで洗浄し、食塩水（１×６０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物４００mgを得た。ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、Ｎ−アルキル化スルフィドヒドラジド（３１９mg、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７５）をオフホワイト色の泡状粉末として得た。
【０５９５】
工程２
テトラヒドロフラン（１５mL）中のＮ−アルキル化スルフィドヒドラジド（３１９mg、０．８５mmol）の０℃の溶液に、水（１５mL）中のオキソン（Oxone）（登録商標）（５２３mg、１当量）溶液を滴加した。得られた混合物を４時間にわたって徐々に室温に暖め、次に酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機層を分離し、水（４×１５０mL）及び食塩水（１×１５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（３０８mg、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３９１）。
【０５９６】
工程３
Ｎ−アルキル化スルホキシドヒドラジド（３００mg、０．７６８mmol）、４−アミノ−テトラヒドロピラン（２３３mg、３当量）及びＮＭＰの混合物を８０℃で３５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（９０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（３×２５mL）及び食塩水（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物３２７mgを得た。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、遊離アミンを得た。次に遊離塩基をジクロロメタン（２０mL）に溶解し、ジエチルエーテル（１．１５mL、１．５当量）中の１Ｍ ＨＣｌを室温で加えた。得られた混合物を２分間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で５６℃で２４時間乾燥し、所望の化合物〔２３９mg、融点１１１．３〜１１７．５℃、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２８〕をオフホワイト色の粉末として得た。
【０５９７】
実施例９７
【０５９８】
【化１５４】

【０５９９】
工程１
ピリジン（４０mL）中の、スルフィドヒドラジド９１（５００mg、１．５７mmol）及び４−モルホリンカルボニルクロリド（０．５mL、２．６当量）の混合物を、９０℃で７時間撹拌した。ピリジンを減圧下５０℃で除去し、残渣を酢酸エチル（１７５mL）で希釈した。有機層を、希釈したＨＣｌ／食塩水（３×７５mL）及び食塩水（７５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、定量収率のＮ−アシル化スルフィドヒドラジドを得た〔（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４３２〕。
【０６００】
工程２
テトラヒドロフラン（１５mL）中のＮ−アシル化スルフィドヒドラジド（０．７８５mmol）の０℃の溶液に、水（１５mL）中のオキソン（Oxone）（登録商標）（４８３mg、１当量）を滴加した。得られた溶液を４時間にわたって徐々に室温に暖め、酢酸エチル（１７５mL）及び水（５０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（３×５０mL）及び食塩水（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｎ−アシル化スルホキシドヒドラジド〔２０９mg、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４４８〕を泡状物として得た。
【０６０１】
工程３
Ｎ−アシル化スルホキシドヒドラジド（２０９mg、０．０４６８mmol）、４−アミノ−テトラヒドロピラン（１４２mg、３当量）及びＮＭＰの混合物を、９０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（３５mL）及び水（２５mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５mL）及び食塩水（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物２９３mgを得た。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、遊離アミンを得た〔３６mg、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４８５〕。遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、次にジエチルエーテル（０．１１mL、１．５当量）中の１．０Ｍ ＨＣｌを加え、得られた混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下５５℃で除去し、高真空下５６℃で２４時間乾燥し、所望の化合物〔３８mg、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４８５〕をオフホワイト色の粉末として得た。
【０６０２】
実施例９８
【０６０３】
【化１５５】

【０６０４】
工程１
アセトニトリル（１０mL）中のスルフィドヒドラジド９１（５００mg、１．５７mmol）溶液に、３７％ホルムアルデヒド（水溶液）（０．６５mL、５当量）を加え、続いて水素化シアノホウ素ナトリウム（１５５mg、１．６当量）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次に、中性のｐＨを維持するために必要に応じて酢酸を加えた。酢酸を時々加えてｐＨを中性に維持しながら、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００mL）及び水（１５０mL）で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（３×１５０mL）及び食塩水（１×１５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物６５１mgを得た。ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ，Ｎ−ジアルキル化スルフィドヒドラジドを得た〔３７mg、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３４７〕。
【０６０５】
工程２
テトラヒドロフラン（３mL）中のＮ，Ｎ−ジアルキル化スルフィドヒドラジド（３７mg、０．１０７mmol）の０℃の溶液に、水（３mL）中のオキソン（Oxone）（登録商標）（６６mg、１当量）を滴加した。得られた混合物を４時間にわたって徐々に室温に暖め、０℃で一晩保存し、酢酸エチル（３５mL）及び水（２０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２０mL）及び食塩水（１×２０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジアルキル化スルホキシドヒドラジドを得た〔３５mg、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３６３〕。
【０６０６】
工程３
Ｎ，Ｎ−ジアルキル化スルホキシドヒドラジド（３５mg、０．０９６５mmol）、４−アミノ−テトラヒドロピラン（３９mg、４当量）及びＮＭＰの混合物を、８０℃で３５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３５mL）及び水（２５mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２５mL）及び食塩水（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物３９mgを得た。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、遊離アミン（２９mg）を得た。遊離アミンをジクロロメタン（５mL）に溶解し、ジエチルエーテル（０．１mL、１．５当量）中の１Ｍ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を２分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下５６℃で２４時間乾燥し、所望の生成物〔２９mg、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４００〕をオフホワイト色の粉末として得た。
【０６０７】
実施例９９
【０６０８】
【化１５６】

【０６０９】
スルホン（８９）（３５４mg、０．８２３mmol）、４−アミノ−テトラヒドロピラン（２５０mg、３当量）及びＮＭＰ（０．３mL）の混合物を、１１０℃で３５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１７０mL）及び水（７０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×７０mL）及び食塩水（１×７０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物３９３mgを得た。ヘキサン中の６５％酢酸エチルで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、遊離アミンを得た〔２６１mg、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４５１、融点２８１．７〜２８３．４℃〕。アミンをジクロロメタン（１５mL）に溶解し、ジエチルエーテル（０．８mL、１．５当量）中の、メタノール（２mL）及び１Ｍ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去し、物質を高真空下５６℃で乾燥し、所望の化合物を得た〔２５２mg、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４５１、融点１５０．０〜１５４．０℃〕。
【０６１０】
実施例１００
【０６１１】
【化１５７】

【０６１２】
工程１
ＤＭＦ（５０mL）中の硫化ベンジル（５ｇ、１２．１mmol）溶液に炭酸カリウム（１．０５当量、１．７６ｇ）を加え、続いて２−ヨードエタノール（１．４２mL、１．５当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００mL）及び水（１５０mL）で希釈した。有機層を分離し、加熱せずに約１５０mLの体積に濃縮した。白色の固体を真空濾過によって回収し、フリット上で２時間空気乾燥した。固体を真空下で更に乾燥し、Ｎ−アルキル化ヒドロキシエチルスルフィドを得た〔４．１３９ｇ、融点１５５．６〜１５６．２℃。（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２４〕。
【０６１３】
工程２
テトラヒドロフラン（２００mL）中のＮ−アルキル化ヒドロキシエチルスルフィド（４．１３ｇ、９．０６mmol）の０℃の溶液に、水（２００mL）中のオキソン（Oxone）（登録商標）（１１．１３ｇ、２当量）溶液を滴加した。添加終了後、氷浴を取り除き、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（７００mL）及び水（４００mL）の混合物に注ぎ入れた。有機層を分離し、水（７×５００mL）及び食塩水（５×５００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｎ−アルキル化ヒドロキシエチルスルホン２．２ｇを得た。化合物の一部は、硫酸マグネシウムで乾燥した際、そして分液ロート内で結晶していた。水層を合わせ、ジクロロメタン（３×３００mL）で更に抽出した。これらの抽出物に、最初の有機相からの硫酸マグネシウム乾燥粉末を加え、スラリーを一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、所望の生成物を更に２ｇ得た〔融点１９７．１〜１９８．７、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４５６〕。
【０６１４】
工程３
Ｎ−アルキル化ヒドロキシエチルスルホン（１ｇ、２．１９mmol）、４−アミノ−テトラヒドロチオピラン（３８５mg、１．５当量）及びＮＭＰ（０．５mL）の混合物を、１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０mL）及び水（４０mL）で希釈し、２０分間撹拌した。有機層を分離し、水（２×４５mL）及び食塩水（１×４５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物１ｇを得た。ジクロロメタン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物〔５１９mg、融点１９５．１〜１９５．４℃、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４１７〕をオフホワイト色の粉末として得た。
【０６１５】
工程４
ジクロロメタン（５０mL）中のスルフィド遊離アミン（５００mg、１．２mmol）の０℃の溶液に、ジクロロメタン（５０mL）中のＭＣＰＢＡ（７２４mg、３．５当量）溶液を滴加した。得られた混合物を一晩かけて徐々に０℃から室温に暖めた。反応混合物を減圧下５５℃で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１８０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム（６０mL）で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（３×６０mL）及び食塩水（１×６０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗スルホン遊離アミン５２８mgを得た。ジクロロメタン中の１％メタノールからジクロロメタン中の２％のメタノールの勾配で溶出する、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、スルホン遊離アミン（２７９mg、融点１５５．０〜１５５．９℃、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４４９）をオフホワイト色の粉末として得た。遊離アミン（２７８mg、０．６２mmol）を酢酸エチル（５０mL）にとり、次にジエチルエーテル（１mL、１．５当量）中の１Ｍ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下５６℃で乾燥し、所望の化合物〔２４２mg、融点１８２．０〜１８６．０、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４４９〕をオフホワイト色の粉末として得た。
【０６１６】
実施例１０１
【０６１７】
【化１５８】

【０６１８】
水５mL中の、硝酸銀（１．１０ｇ、６．５０mmol）及び水酸化ナトリウム（０．５２ｇ、１３．０mmol）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。得られた酸化銀を真空濾過によって回収し、水洗し、真空で乾燥し、その後、テトラヒドロフラン２mL中のトランス−アミノシクロヘキサノール付加物３８（０．５００ｇ、１．３０mmol）溶液を加え、そこへヨウ化メチル（０．１６mL、２．６０mmol）も加えた。反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、次に６０℃に上げ、６０℃に上げてから２日目以降は更に多くのヨウ化メチル（１．３０mmol、０．０８mL）を加えながら５日間撹拌した。
【０６１９】
フラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％アセトン／ヘキサン）により精製することによって、上に示した所望の生成物、並びにＮ−メチル化異性体も得た。各生成物を、個別にメタノールにとり、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１．０当量）で処理し、再蒸発させて乾燥し、次にエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥し、所望のＯ−メチル化生成物（融点１８９．０〜１９２．０℃）０．１５７ｇ及びＮ−メチル化生成物（融点１３０．３〜１３０．５℃）０．０６９ｇを得た。
【０６２０】
実施例１０２
工程Ａ：４−エチルスルファニル−ブタン−２−オンの調製：
【０６２１】
【化１５９】

【０６２２】
ＴＨＦ ５０mL中の、エタンチオール（６．２ｇ、７．４mL、０．１mol）及びＤＢＵ ３滴の５℃の溶液に、メチルビニルケトン（７．３ｇ、８．４５mL、０．１０５mol）を滴加した。溶液混合物を周囲の温度で一晩撹拌しておき、次に混合物を真空で濃縮し、所望のケトン１３．６ｇを得た。
【０６２３】
工程Ｂ：４−エチルスルファニル−ブタン−２−オンオキシムの調製：
【０６２４】
【化１６０】

【０６２５】
エタノール５００mL中の、４−エチルスルファニル−ブタン−２−オン（１３．６ｇ、０．１mol）、酢酸ナトリウム三水和物（６８ｇ、０．５mol）及びヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３４．７ｇ、０．５mol）の混合物を、３時間加熱して還流した。混合物を冷却し、真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、オキシム１４．７ｇを得た。
【０６２６】
工程Ｃ：２−アミノ−４−エチルスルファニル−ブタンの調製：
【０６２７】
【化１６１】

【０６２８】
テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ、１２０mL、０．１２mol）溶液に、テトラヒドロフラン３０mL中の４−エチルスルファニル−ブタン−２−オンオキシム（６ｇ、０．０４mol）を滴加した。添加終了後、混合物を還流下４時間撹拌した。懸濁液を氷水浴及び水（４．６mL）で冷却し、テトラヒドロフラン２０mLを滴加し、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１５％、４．６mL）を滴加した。次に追加の水（１３．８mL）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチル（３００mL）ですすいだ。濾液を乾燥し（食塩水、ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させ、２−アミノ−４−エチルスルファニル−ブタン３．４３ｇを得た（質量分析：Ｍ＋１＝１３４）。
【０６２９】
工程Ｄ：
【０６３０】
【化１６２】

【０６３１】
テトラヒドロフラン１０mL中の、スルホン（１）（０．５５ｇ、１．６mmol）及び２−アミノ−４−エチルスルファニル−ブタン（０．６３ｇ、４．８mmol）の溶液を、１時間還流した。溶液を冷却し、真空で濃縮し、生成物を、ジクロロメタン中の５％酢酸エチルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０２Ａのラセミ混合物（質量分析：Ｍ＋１＝４０３）４２１mg及び１０２Ｂのアジリジン化合物（質量分析：Ｍ＋１＝４０１、融点１６０〜１６７℃）３１mgを得た。
【０６３２】
実施例１０３
本実施例は、ｐ−３８（ＭＡＰ）キナーゼのインビトロ阻害を測定するための測定法プロトコールを説明する。
【０６３３】
本発明の化合物のインビトロでのｐ−３８ ＭＡＰキナーゼ阻害活性は、Ahn, N.G.ら, J. Biol. Chem. Vol. 266(7), 4220-4227, (1991)に記載された方法を少々修飾して用いて、ｐ−３８キナーゼによる、γ−³³Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（Myelin Basic Protein）（ＭＢＰ）へのγ−リン酸の移動を測定することにより求めた。
【０６３４】
組換えｐ３８ ＭＡＰキナーゼのリン酸化型は、大腸菌（E. coli）中でＳＥＫ−１及びＭＥＫＫと共に発現させ、次にニッケルカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
【０６３５】
リン酸化ｐ３８ ＭＡＰキナーゼは、キナーゼ緩衝液（２０mM ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ｐＨ７．２、２５mM β−グリセロールリン酸、５mMエチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、１mMバナジン酸ナトリウム、１mMジチオトレイトール、４０mM塩化マグネシウム）中に希釈した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物又はＤＭＳＯのみ（対照）を加え、試料を３０℃で１０分間インキュベートした。ＭＢＰ及びγ−³³Ｐ−ＡＴＰを含む基質カクテルの添加により、キナーゼ反応を開始させた。３０℃で更に２０分間インキュベート後、０．７５％リン酸を加えることにより、反応を終了させた。次にホスホセルロース膜（ミリポア（Millipore）、ベッドフォード、マサチューセッツ州）を用いて、リン酸化ＭＢＰを残留γ−³³Ｐ−ＡＴＰから分離して、シンチレーションカウンター（パッカード（Packard）、メリデン、コネチカット州）を用いて定量した。
【０６３６】
本発明の化合物は、この測定法において活性であった。本発明の幾つかの化合物のｐ−３８阻害活性（測定されるｐ−３８酵素の５０％阻害を引き起こす濃度である、ＩＣ₅₀として表される）は、以下である：
【０６３７】
【表２】

【０６３８】
実施例１０４
本実施例は、ＴＨＰ１細胞におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害を評価するためのインビトロ測定法を説明する。
【０６３９】
ＴＮＦ−α放出を阻害する本発明の化合物の能力は、Blifeldら, Transplantation, 51:498-503 (1991)に記載された方法を少々修飾して用いて測定した。
【０６４０】
（ａ）ＴＮＦ生合成の誘導：
ＴＨＰ−１細胞を培地〔１５％ウシ胎仔血清、０．０２mM ２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ（ギブコＢＲＬ（Gibco-BRL）、ゲーサーズバーグ、メリーランド州）〕に、２．５×１０⁶細胞/mLの濃度で懸濁し、次に９６ウェルプレートに入れた（各ウェルに０．２mLアリコート）。試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解し、次いで最終ＤＭＳＯ濃度が５％になるように培地で希釈した。試験溶液又はＤＭＳＯを含む培地のみ（対照）２５μLアリコートを各ウェルに加えた。細胞は３７℃で３０分間インキュベートした。ＬＰＳ（シグマ（Sigma）、セントルイス、ミズーリ州）をウェルに０．５μg/mlの最終濃度で加え、細胞を更に２時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、培養上清を回収して、存在するＴＮＦ−αの量を、後述のようにＥＬＩＳＡ測定法を用いて測定した。
【０６４１】
（ｂ）ＥＬＩＳＡ測定法：
存在するヒトＴＮＦ−αの量は、Reimund, J.M.ら, GUT. Vol. 39(5), 684-689 (1996)に記載される２つの抗ＴＮＦ−α抗体（２ＴＮＦ−Ｈ１２及び２ＴＮＦ−Ｈ３４）を用いる特異的捕捉ＥＬＩＳＡ測定法により測定した。
【０６４２】
ポリスチレン９６ウェルプレートは、ＰＢＳ中の抗体２ＴＮＦ−Ｈ１２（１０μg/mL）１ウェル当たり５０μlでコーティングして、加湿チャンバー中で４℃で一晩インキュベートした。プレートをＰＢＳで洗浄し、次にＰＢＳ中の５％脱脂粉乳で室温で１時間ブロックして、ＰＢＳ中の１％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）で洗浄した。
【０６４３】
ＴＮＦ標準品は、ヒト組換えＴＮＦ−αのストック溶液（Ｒ＆Ｄシステムズ（R&D Systems）、ミネアポリス、ミネソタ州）から調製した。測定法における標準品の濃度は、１０ng/mLから始めて６回の半対数の段階希釈法で設定した。
【０６４４】
上記培養上清又はＴＮＦ標準品又は培地のみ（対照）の２５μLアリコートを、ビオチン化モノクローナル抗体２ＴＮＦ−Ｈ３４（０．１％ ＢＳＡを含む、ＰＢＳ中に２μg/mL）２５μLアリコートと混合し、次に各ウェルに加えた。試料は、室温で穏やかに振盪しながら２時間インキュベートし、次いでＰＢＳ中の０．１％ ＢＳＡで３回洗浄した。０．４１６μg/mLペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン及びＰＢＳ中の０．１％ ＢＳＡを含む、ペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン〔ザイメド（Zymed）、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州〕溶液５０μlを各ウェルに加えた。試料は、室温で更に１時間インキュベートし、次にＰＢＳ中の０．１％ ＢＳＡで４回洗浄した。Ｏ−フェニレンジアミン溶液（１μg/mL Ｏ−フェニレンジアミン及び０．２Ｍクエン酸緩衝液、ｐＨ４．５中の０．０３％過酸化水素）５０μLを各ウェルに加え、試料を室温で暗所で３０分間インキュベートした。試料及び基準の光学密度をそれぞれ４５０nm及び６５０nmで読んだ。ＴＮＦ−αレベルは、使用した濃度に対する４５０nmの光学密度に関するグラフから求めた。
【０６４５】
ＩＣ₅₀値は、４５０nm吸光度の最大の半分減少に対応する試験化合物の濃度として定義した。
【０６４６】
実施例１０５
本実施例は、マウス（又はラット）におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害を評価するためのインビボ測定法を説明する。
【０６４７】
インビボでＴＮＦ−α放出を阻害する本発明の化合物の能力は、Zanettiら, J. Immunol., 148: 1890 (1992)及びSekutら, J. Lab. Clin. Med., 124: 813 (1994)に記載された方法を少々修飾して用いて測定した。
【０６４８】
１８〜２１グラムの重量のメスのＢＡＬＢ／ｃマウス（チャールズ・リバー（Charles River）、ホリスター、カリフォルニア州）を１週間順化させた。それぞれマウス８匹を含む群に、０．９％塩化ナトリウム、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４％ポリソルベート８０、０．９％ベンジルアルコールを含む水性ビヒクル（ＣＭＣビヒクル）に懸濁若しくは溶解した試験化合物、又はビヒクルのみ（対照群）のいずれかを経口投与した。３０分後、マウスにＬＰＳ（シグマ（Sigma）、セントルイス、ミズーリ州）２０μgを腹腔内注射した。１．５時間後、マウスをＣＯ₂吸入により屠殺して、心臓穿刺術により血液を回収した。血液は、１５，６００×ｇで５分間遠心分離することにより清澄化し、血清を清浄なチューブに移して、製造業者のプロトコールにしたがうＥＬＩＳＡ測定法（バイオソース・インターナショナル（Biosource International）、カマリロ、カリフォルニア州）によりＴＮＦ−αの分析を行うまで、−２０℃で凍結した。

Claims (26)

1. 下記式：
   

   

   〔式中、
   Ｒ¹は、水素又はアルキルであり；
   Ｒ²は、置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスピロシクロアルキル、アラルコキシ、アルコキシ、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）_n−アルキル（ここで、ｎは、１又は２である）又は−ＳＯ₂Ａｒ²〔ここで、置換シクロアルキルは、シアノ又は−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^e（ここで、Ｙは存在しないかアルキレン基であり、Ｒ^eは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合により置換されているフェニルである）で独立して置換される、１個、２個又は３個の環水素原子を有するシクロアルキル基であり、ヘテロ置換シクロアルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ、ヒドロキシイミノ（＝ＮＯＨ）、ＮＲ′ＳＯ₂Ｒ^d（ここで、Ｒ′は水素又はアルキルであり、Ｒ^dはアルキル、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^f（ここで、ＸはＯ又はＮＲ′であり、Ｒ^fは水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合により置換されたフェニルであり、Ｒ′はＨ又はアルキルである）、及び−Ｓ（Ｏ）_nＲ^g（ここで、ｎは０〜２の整数であり、ｎが０であるときに、Ｒ^gは水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２であるときに、Ｒ^gはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）からなる群から独立に選択される置換基によって置換されている、１個、２個又は３個の水素原子を有するシクロアルキル基であり、ヘテロアルキル置換シクロアルキルは、−ＯＲ^a'、−ＮＲ^b'Ｒ^c'及び−Ｓ（Ｏ）_nＲ^d'（ここで、Ｒ^a'は水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒ^b'及びＲ^c'は相互に独立に水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、ｎが０であるとき、Ｒ^d'は水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２であるとき、Ｒ^d'はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）よりなる群から独立に選択される置換基で置換されているアルキル基によって置換されている、１個、２個又は３個の水素原子を有するシクロアルキル基であり、ヘテロシクリルは、１個又は２個の環原子がＮ、Ｏ又はＳ（Ｏ）_n（ここで、ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の飽和又は不飽和の非芳香族環状ラジカルであり、ヘテロシクリルは、１個又は２個のＣ原子をカルボニル基で置換えてもよく、また、このヘテロシクリルは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）_n−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h（ここで、ＸはＯ又はＮＲ′であり、ｎは０又は１であり、ｎが０であるとき、Ｒ^hは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合により置換されているフェニルであり、ｎが１であるとき、Ｒ^hは水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合により置換されているフェニルであり、Ｒ′はＨ又はアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒⁱ（ここで、ＲⁱはＯＲ^j又はＮＲ′Ｒ″であり、Ｒ^jは水素、アルキル又はハロアルキルであり、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルであるか、Ｒ′及びＲ″は、これらが結合している窒素原子と一緒に、環を形成する）、及び−Ｓ（Ｏ）_nＲ^k（ここで、ｎは０〜２の整数であり、ｎが０であるとき、Ｒ^kは水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２であるとき、Ｒ^kはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）から選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で独立に置換されていてもよい〕であり；
   Ｒ³は、水素、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、−ＮＲ^a−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^b（ここで、Ｒ^aは、水素又はアルキルであり、Ｒ^bは、ヘテロシクリル又はヘテロアルキルである）、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）、アシル又はフタルイミドアルキルであり；そしてＡｒ¹及びＡｒ²のそれぞれは、独立にアリールである〕で示される化合物、又はその薬剤学的に許容されうる塩。
2. Ａｒ¹が、場合により置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
3. Ａｒ¹が、１個又は２個のハロ、アルキル又はメトキシ基で独立に置換されたフェニル基である、請求項２記載の化合物。
4. Ａｒ¹が、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル又は２−メトキシフェニルである、請求項３記載の化合物。
5. 下記式：
   

   

   で示される、請求項４記載の化合物。
6. Ｒ³が、水素、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、−ＮＲ^a−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^b（ここで、Ｒ^aは、水素又はアルキルであり、Ｒ^bは、ヘテロシクリル又はヘテロアルキルである）、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノメチル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル又は−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（Ｒは、請求項１と同義である）である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
7. Ｒ³が、水素、アミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、（モルホリノホルミル）アミノ、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロフェニル、ベンジル、カルボキシメチルもしくはメトキシカルボニルメチル、エチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−フタルイミドプロピルである、請求項６記載の化合物。
8. Ｒ³が、水素である、請求項７記載の化合物。
9. Ｒ³が、メチルである、請求項７記載の化合物。
10. Ｒ¹が、水素である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
11. Ｒ¹が、メチルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
12. Ｒ²が、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、アラルコキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル−アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロ置換シクロアルキル−アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
13. Ｒ²が、ヘテロ置換シクロアルキル又はヘテロシクリルである、請求項１２記載の化合物。
14. Ｒ²が、４−ヘテロ置換シクロヘキシルである、請求項１３記載の化合物。
15. Ｒ²が、４−ヒドロキシシクロヘキシルである、請求項１４記載の化合物。
16. Ｒ²が、ヘテロシクリルである、請求項１３記載の化合物。
17. Ｒ²が、置換されたピペリジニル基である、請求項１６記載の化合物。
18. Ｒ²が、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルである、請求項１７記載の化合物。
19. Ｒ²が、４−テトラヒドロピラニル基である、請求項１６記載の化合物。
20. Ｒ²が、アルキルスルホニル−アルキルである、請求項１２記載の化合物。
21. Ｒ²が、（１，１−ジメチル−２−メチルスルホニル）エチル及び（１，１−ジメチル−３−メチルスルホニル）プロピルからなる群より選択される、請求項２０記載の化合物。
22. 薬剤学的に許容しうる賦形剤及び請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
23. 請求項１記載の化合物の製造方法であって、式（Ｉg）：
    

    

    で示される化合物を、式：Ｒ¹Ｒ²ＮＨのアミンと、式（Ｉ）：
    

    

    〔式（Ｉ）及び（Ｉ g ）中、
    Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡｒ¹は、請求項１と同義であり；
    ｎは、０〜２の整数であり；そして
    Ｒ⁶は、アルキル基である〕で示される化合物を生成させるのに充分な条件下で接触させる工程を含むことを特徴とする方法。
24. 請求項２３の方法により製造される化合物。
25. 薬剤学的に活性な物質としての請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
26. 薬剤学的に活性な物質として請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物を配合することを含む、関節炎の治療用医薬の製造方法。