JP4146721B2 - ７−オキソ−ピリドピリミジン類 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、７−オキソ−ピリドピリミジン類に関する。詳細には、本発明は、２，６−二置換７−オキソ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類、これらの製造方法、これらを含む製剤、及びこれらの使用方法を提供する。
【０００２】
マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼは、その基質を二重リン酸化（dual phosphorylation）によって活性化する、プロリン特異的セリン／トレオニンキナーゼの一員である。このキナーゼは、栄養及び浸透圧ストレス、ＵＶ光、増殖因子、エンドトキシン及び炎症性サイトカインを含む、種々のシグナルによって活性化される。ＭＡＰキナーゼの１つの群は、種々のアイソホーム（例えば、ｐ３８α、ｐ３９β、ｐ３８γ及びｐ３８δ）を含むｐ３８キナーゼ群である。ｐ３８キナーゼは、転写因子、更には他のキナーゼのリン酸化及び活性化を担当し、そして物理及び化学ストレス、前炎症性サイトカイン並びに細菌のリポ多糖によって活性化される。
【０００３】
更に重要なことに、ｐ３８リン酸化の生成物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１を含む炎症性サイトカイン、並びにシクロオキシゲナーゼ−２の産生に介在することが証明されている。これらのサイトカインのそれぞれは、多くの病状及び症状に関係している。例えば、ＴＮＦ−αは、活性化単球及びマクロファージにより主として産生されるサイトカインである。これの過剰又は無秩序な産生は、慢性関節リウマチの病理発生の原因的役割を演じるものとして関わっている。更に最近、ＴＮＦ産生の阻害が、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び喘息の処置において広範な応用を持つことが証明されている。
【０００４】
ＴＮＦはまた、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、及びヘルペスウイルス（特に、１型単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１）、２型単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病及び鼻気管炎ウイルスを含む）のようなウイルス感染症にも関係している。
【０００５】
同様に、ＩＬ−１は、活性化単球及びマクロファージにより産生され、そして慢性関節リウマチ、発熱及び骨吸収の減少を含む、多くの病理生理学的応答においてある役割を演じている。
【０００６】
更に、ｐ３８の関与は、脳卒中、アルツハイマー病、変形性関節症、肺損傷、敗血症ショック、脈管形成、皮膚炎、乾癬及びアトピー性皮膚炎に関係している（例えば、J. Exp. Opin. Ther. Patents, (2000) 10(1)を参照のこと）。
【０００７】
ある種のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類は、WO 96/34867において、タンパク質チロシンキナーゼ介在性細胞増殖のインヒビターとして開示されている。
【０００８】
ｐ３８キナーゼの阻害による、これらのサイトカインの阻害は、これらの病状の多くを制御、縮小及び軽減するのに有用である。
【０００９】
本発明の１つの側面は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１１】

【００１１】
により表される化合物、そのプロドラッグ又は薬学的に許容しうる塩を提供するが、ここで式中、
Ｒ¹は、水素又はアルキルであり；
Ｒ²は、−ＣＲ′Ｒ″−Ｒ^a（ここで、Ｒ′及びＲ″は、水素、ヒドロキシアルキル又はアルキルであるが、ただし少なくとも一方は、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、そしてＲ^aは、ヒドロキシアルキルである）、Ｒ^x−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ^y（ここで、Ｒ^xは、アルキルであり、そしてＲ^yは、アルケニルである）、アルコキシ置換アルキル、ヘテロシクリルアルキル又はＣ₄−Ｃ₅シクロアルキルである（ここで、Ｒ²中に存在するヒドロキシ基のそれぞれは、独立に、エステル、カルバマート、カルボナート、又はスルホナート誘導体の形態であることができる）か；あるいは
Ｒ¹及びＲ²は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ³は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）又はアシルであり；そして
Ａｒ¹は、アリールである。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物及びその前述の塩は、プロテインキナーゼのインヒビターであり、そしてｐ３８に対してインビボで有効な活性を示す。したがって、本化合物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１のような前炎症性サイトカインが介在する疾患の処置に使用することができる。
【００１３】
即ち、本発明の別の側面は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物をｐ３８介在性疾患又は症状の処置を必要とする患者に投与する、ｐ３８介在性疾患又は症状の処置方法を提供する。
【００１４】
本発明の更に別の側面は、上述の化合物の製造方法を提供する。
【００１５】
本発明のまた更に別の側面は、ｐ３８介在性疾患及び症状の処置に有用な医薬の製造方法を提供する。
【００１６】
他に記載がなければ、明細書及び請求の範囲において使用される以下の用語は、下記の意味を有する：
【００１７】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基［ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びフェニルアルキルは、本明細書で定義される）］を意味する。代表例は、特に限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどを含む。
【００１８】
「アシルアミノ」は、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ基［ここで、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びフェニルアルキルは、本明細書で定義される）］を意味する。代表例は、特に限定されないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどを含む。
【００１９】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基［ここで、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである］、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを意味する。
【００２０】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ペンチルなどを意味する。
【００２１】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２２】
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基［ここで、Ｒは、上記と同義のアルキルである］、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどを意味する。
【００２３】
「アリール」は、好ましくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びアシルよりなる群から選択される、１個以上の置換基、好ましくは１個、２個又は３個の置換基で独立に場合により置換されている、一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味する。更に具体的には、アリールという用語は、特に限定されないが、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及びこれらの誘導体、又はフルオロフェニル、あるいは更に特定して、クロロフェニル又はフルオロフェニルを含む。
【００２４】
「シクロアルキル」とは、３〜７個、好ましくは３〜５個の環炭素の飽和一価環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルなど、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル又はシクロヘキシルを意味する。
【００２５】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ′基［ここで、Ｒ及びＲ′は、独立に、本明細書で定義される、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基を表す］を意味する。代表例は、特に限定されないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノなどを含む。
【００２６】
「Ｒ²中に存在するヒドロキシ基のそれぞれは、独立に、エステル、カルバマート、カルボナート、又はスルホナート誘導体の形態であることができる」という用語は、Ｒ²中に存在するヒドロキシ基（−ＯＨ）が、独立に、それぞれＲ^a−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ^aＲ^bＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ^a−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−又はＲ^a−ＳＯ₂−Ｏ−として誘導体化されていてもよいことを意味する［ここで、Ｒ^a及びＲ^bは、独立に、本明細書で定義される、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである］。
【００２７】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
【００２８】
「ハロアルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ₂Ｃｌ、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＣｌ₃などを意味する。
【００２９】
「ヘテロアルキル」は、１個、２個又は３個の水素原子が、ヘテロアルキル基の結合の点が、炭素原子を介するという条件で、−ＯＲ^a、−ＮＲ^bＲ^c、及び−Ｓ（Ｏ）_nＲ^d（ここで、ｎは、０〜２の整数である）［式中、Ｒ^aは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒ^b及びＲ^cは、相互に独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであるか、あるいはＲ^b及びＲ^cは、一緒にシクロアルキル又はアリールシクロアルキルを形成し；そしてｎが、０であるとき、Ｒ^dは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが、１又は２であるとき、Ｒ^dは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである］よりなる群から独立に選択される置換基で置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。代表例は、特に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含む。
【００３０】
「ヘテロシクリル」は、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の飽和又は不飽和の非芳香族環状基を意味する。更に具体的には「ヘテロシクリル」は、１個又は２個の環原子、好ましくは１個の環原子がＮ原子であり、残りの環原子がＣ原子である、５〜６個、好ましくは６個の環原子の飽和非芳香族環状基を意味する。このヘテロシクリル環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）_n−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｘは、Ｏ又はＮＲ′であり、ｎは、０又は１であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ｎが０であるとき）、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ′は、Ｈ又はアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、ＯＲ又はＮＲ′Ｒ″であり、そしてＲは、水素、アルキル又はハロアルキルであり、そしてＲ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルである）、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）_n−Ｒ^a（ここで、ｎは、０、１又は２、好ましくは０であり、そしてＲ^aは、アルキルである）又は−Ｓ（Ｏ）_nＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であって、ｎが、０であるとき、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが、１又は２であるとき、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）から選択される、１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されていてもよい。更に具体的には、ヘテロシクリルという用語は、特に限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、及びこれらの誘導体、好ましくはピペリジニルを含む。好ましくは「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子上で、アルキル、好ましくは置換アルキル（ここで、この置換基は、アミノ、カルボニル、例えば、モノ−又は好ましくはジアルキルアミノカルボニル、例えば、ジメチルアミノカルボニル、カルボキシル又はアルキルオキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニルである）から選択される１個の置換基により置換されている。
【００３１】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−Ｒ^aＲ^b基（ここで、Ｒ^aは、アルキレン基であり、そしてＲ^bは、上記と同義のヘテロシクリル基であるが、ただし、Ｒ^bは、ヘテロシクリル環の炭素原子を介してＲ^aに結合している）、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、２−又は３−ピペリジニルメチルなどを意味する。
【００３２】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、好ましくは１個、２個又は３個のヒドロキシ基（更に好ましくは１個又は２個）で置換されている（ただし、同一の炭素原子は、２個以上のヒドロキシ基を持たない）、本明細書に定義されるアルキル基、好ましくは実施例７〜１８及び表１の化合物７、１２、１３、２４及び２５と同義のＲ²の置換基を意味する。代表例は、特に限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを含む。したがって、本明細書において使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用される。
【００３３】
「脱離基」は、合成有機化学において従来からこれに関係している意味、即ち、求核試薬により置換することができる原子又は基であり、そしてハロ（例えば、クロロ、ブロモ、及びヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどを含む。
【００３４】
「モノアルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基（ここで、Ｒは、上記と同義の、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基である）、例えば、メチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、ヒドロキシメチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘキシルエチルアミノなどを意味する。
【００３５】
「場合により置換されているフェニル」は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、及びアシルよりなる群から選択される、１個以上の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に場合により置換されているフェニル環、好ましくは、ハロゲン、例えば、フルオロ又はクロロである、１個の置換基で置換されているフェニル環を意味する。
【００３６】
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で、非毒性かつ生物学的にも他の意味でも有害でない、医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、そして獣医学的使用、更にはヒトにおける医薬としての使用に耐えられる賦形剤を含む。本明細書及び請求の範囲において使用されるとき「薬学的に許容しうる賦形剤」は、１つの、及び２つ以上のこのような賦形剤を含む。
【００３７】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と共に形成されるか；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と共に形成される、酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するときに形成される塩を含む。
【００３８】
「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、そしてこのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、インビボで式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する、任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する１個以上の官能基を（その修飾が、インビボで開裂して親化合物を放出できるように）修飾することにより調製される。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ又はカルボニル基が、任意の基（インビボで開裂して、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生させる）に結合されている、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、特に限定されないが、式（Ｉ）の化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル類（例えば、酢酸、ジアルキルアミノ酢酸、ギ酸、リン酸、硫酸、及び安息香酸誘導体）、スルホナート類及びカルバマート類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）；カルボキシル官能基のエステル群（例えば、エチルエステル類、モルホリノエタノールエステル類）；アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ（Mannich）塩基、シッフ（Schiff）塩基及びエナミノン類；ケトン及びアルデヒド官能基のオキシム類、アセタール類、ケタール類及びエノールエステル類などを含む（Bundegaard, H.「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」, p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)を参照のこと）。
【００３９】
「保護基」は、分子中の反応基に結合すると、その反応性をマスキングするか、減少させるか又は妨げる、原子の群を意味する。保護基の例は、T.W. GreenとP.G. Futs, 「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」, (Wiley, 第２版, 1991)及びHarrisonとHarrisonら, 「合成有機方法の概論（Compendium of Synthetic Methods）」, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見い出すことができる。代表的アミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などを含む。代表的ヒドロキシ保護基は、ベンジルのような、ヒドロキシ基が、アシル化又はアルキル化されているもの、及びトリチルエーテル類、更には、アルキルエーテル類、テトラヒドロピラニルエーテル類、トリアルキルシリルエーテル類及びアリルエーテル類を含む。
【００４０】
疾患の「処置をする」又は「処置」は、（１）疾患を防ぐこと、即ち、疾患に曝露されているか、又は疾患の素因を与えられているが、未だ罹患していないか、又は疾患の症候を示していない哺乳動物において、疾患の臨床症候を発生させないこと；（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床症候の発症を阻止又は縮小すること；あるいは（３）疾患を軽減すること、即ち、疾患又はその臨床症候を緩解させることを含む。
【００４１】
「治療上有効量」は、疾患を処置するために哺乳動物に投与するとき、このような疾患の処置を果たすのに充分である、化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患とその重篤度、及び処置すべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変化する。
【００４２】
化学反応に関して「処理」、「接触」又は「反応」という用語は、指示及び／又は所望の生成物を生成するために、２つ以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合することを意味する。指示及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも最初に加えた２つの試薬の組合せから直接生じるものではない、即ち、混合物として生成する１つ以上の中間体が存在し、ここから最終的には指示及び／又は所望の生成物が形成されることもあることを理解されたい。
【００４３】
本説明中の構造式の図面において、「Ｎ」が、構造の残りの部分への１つ又は２つの結合と共に示されるのみであり、あるいは「Ｏ」が、構造の残りの部分への１つの結合と共に示されるのみである場合、当業者であれば、「Ｎ」の場合にはそれぞれ２個又は１個の「Ｈ」原子、そして「Ｏ」の場合には１個の「Ｈ」原子が式中に存在するが、構造を描写するために使用されるコンピュータプログラム、例えば、ＩＳＩＳドローでは示されていないことを理解できよう。したがって「−Ｎ」は、「−ＮＨ₂」を表し、「−Ｎ−」は、「−ＮＨ−」を表し、そして「−Ｏ」は、「−ＯＨ」を表す。
【００４４】
本発明の１つの側面は、式（Ｉ）：
【００４５】
【化１２】

【００４６】
［式中、
Ｒ¹は、水素又はアルキルであり；
Ｒ²は、−ＣＲ′Ｒ″−Ｒ^a（ここで、Ｒ′及びＲ″は、水素、ヒドロキシアルキル又はアルキルであるが、ただし少なくとも一方は、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、そしてＲ^aは、ヒドロキシアルキルである）、Ｒ^x−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ^y（ここで、Ｒ^xは、アルキルであり、そしてＲ^yは、アルケニルである）、アルコキシ置換アルキル、ヘテロシクリルアルキル又はＣ₄−Ｃ₅シクロアルキルである（ここで、Ｒ²中に存在するヒドロキシ基のそれぞれは、独立に、エステル、カルバマート、カルボナート、又はスルホナート誘導体の形態であることができる）か；あるいは
Ｒ¹及びＲ²は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ³は、水素、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）又はアシルであり；そして
Ａｒ¹は、アリールである］により表される化合物を提供する。
【００４７】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【００４８】
【化１３】

【００４９】
［式中、ｎは、１又は２、好ましくは１であり、そしてＸは、水素、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ又はメトキシ、好ましくはハロゲンである］により表されるものである。
【００５０】
更に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（III）：
【００５１】
【化１４】

【００５２】
により表されるものである。
【００５３】
式（Ｉ）、（II）又は（III）の化合物に関して：
好ましくは、Ｒ¹は、水素又はメチルである。更に好ましくは、Ｒ¹は、水素である。
【００５４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物のＲ²は、−ＣＲ′Ｒ″−Ｒ^a（ここで、Ｒ′及びＲ″は、水素、ヒドロキシアルキル又はアルキルであるが、ただし少なくとも一つは、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、そしてＲ^aは、ヒドロキシアルキルである）、アルコキシ置換アルキル、Ｒ^x−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ^y（ここで、Ｒ^xは、アルキルであり、そしてＲ^yは、アルケニルである）、Ｃ₄−Ｃ₅シクロアルキル、又は（Ｎ−置換ピペリジン−４−イル）メチルであり、そして更に好ましくは、−ＣＲ′Ｒ″−Ｒ^a（前記と同義である）又は（Ｎ−置換ピペリジン−４−イル）メチルであり、特に（Ｎ−置換ピペリジン−４−イル）メチルである（ここで、この置換は、好ましくは前記定義に示されるものであり、そしてここでＲ²中に存在するヒドロキシ基のそれぞれは、独立に、エステル、カルバマート、カルボナート、又はスルホナート誘導体の形態であることができる）。更になお好ましくは、Ｒ²は、（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチル、（１，２−ジメチル−２−ヒドロキシ）プロピル、（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）メチル、［１−ジメチルアセトアミド−ピペリジン−４−イル］メチル、［１−カルボキシメチル−ピペリジン−４−イル］メチル、（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチル、（１−メチル−３−ヒドロキシ）プロピル、（１−メチル−１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシ）エチル、［１，１−ジ（ヒドロキシメチル）］プロピル、（１−ヒドロキシメチル−２−メチル）プロピル、（１−ヒドロキシメチル）プロピル、（１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル）プロピル、（１−ヒドロキシメチル−３−メチル）ブチル、（２−ヒドロキシ）プロピル、（１−メチル−２−ヒドロキシ）エチル、（１−ヒドロキシメチル−２−メチル）ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、５−ヒドロキシペンチル、２−ヒドロキシブチル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、［１−カルボメトキシメチル−ピペリジン−４−イル］メチル、若しくは［１−カルボキシメチル−ピペリジン−４−イル］メチル、又は｛１−メチル，２−メチル，２−［メチル−ジスルホン］｝−エチルである（ここで、Ｒ²中に存在するヒドロキシ基のそれぞれは、独立に、エステル、カルバマート、カルボナート、又はスルホナート誘導体の形態であることができる）。
【００５５】
別の実施態様において、好ましくは、Ｒ¹及びＲ²は、これらが結合している窒素原子と一緒に、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）_n−Ｒ^a−置換ヘテロシクリル（ここで、ｎは、０、１又は２、好ましくは０であり、そしてＲ^aは、アルキルである）を形成する。更に好ましくは、Ｒ¹及びＲ²は、これらが結合している窒素原子と一緒に、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）_n−Ｒ^a−置換アジリジニル（ここで、ｎは、好ましくは０である）を形成する。
【００５６】
好ましくは、Ｒ³は、水素、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノメチル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル又はアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）である。更に好ましくは、Ｒ³は、水素、アルキル、アミノ、シクロアルキル又はアリール、特に、水素、アルキル又はアリールである。Ｒ³はまた、好ましくは、水素、アミノ、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロフェニル、ベンジル、カルボキシメチル又はメトキシカルボニルメチルであってもよい。更になお好ましくは、Ｒ³は、水素、メチル、４−フルオロフェニル、アミノ又はシクロプロピル、特に、水素、メチル又は４−フルオロフェニルである。
【００５７】
更に別の側面において本発明は、式（Ｉ）：
【００５８】
【化１５】

【００５９】
［式中、
Ｒ¹は、水素又はアルキルであり；
Ｒ²は、−ＣＲ′Ｒ″−Ｒ^a（ここで、Ｒ′及びＲ″は、水素又はアルキルであるが、ただし少なくとも一つは、アルキルであり、そしてＲ^aは、ヒドロキシアルキルである）又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ³は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）又はアシルであり；そして
Ａｒ¹は、アリールである］により表される化合物を提供する。
【００６０】
本発明のこの側面の特に好ましい化合物は、式（II）：
【００６１】
【化１６】

【００６２】
［式中、ｎは、１又は２、好ましくは１であり、そしてＸは、水素、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ又はメトキシ、好ましくはハロゲンである］により表されるものである。
【００６３】
本発明のこの側面の更に好ましい化合物は、式（III）：
【００６４】
【化１７】

【００６５】
により表されるものである。
【００６６】
本発明のこの側面の式（Ｉ）の化合物に関して：
好ましくは、Ｒ¹は、水素又はメチルである。更に好ましくは、Ｒ¹は、水素である。
【００６７】
好ましくは、Ｒ²は、−ＣＲ′Ｒ″−Ｒ^a（ここで、Ｒ′及びＲ″は、水素、又はアルキルであるが、ただし少なくとも一つは、アルキルであり、そしてＲ^aは、ヒドロキシアルキルである）；又は（Ｎ−置換ピペリジン−４−イル）メチルである。更に好ましくは、Ｒ²は、（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチル、（１，２−ジメチル−２−ヒドロキシ）プロピル、（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）メチル、［１−ジメチルアセトアミド−ピペリジン−４−イル］メチル、［１−カルボキシメチル−ピペリジン−４−イル］メチル、又は［１−カルボキシメトキシメチル−ピペリジン−４−イル］メチルである。
【００６８】
好ましくは、Ｒ³は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノメチル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル又はアルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）である。最も好ましくは、Ｒ³は、水素、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロフェニル、ベンジル、カルボキシメチル又はメトキシカルボニルメチルである。更に好ましくは、Ｒ³は、水素又はメチルである。
【００６９】
更に別の側面において本発明は、本明細書に前記されるものと同義の式（Ｉ）、（II）又は（III）の化合物（ここで、Ｒ²は、ヘテロシクリルアルキルであり、かつ／又はＲ³は、アミノであり、そしてヘテロシクリルアルキル及びアミノ、Ｒ¹及びＡｒ¹の定義及び優先は前記と同義である）を提供する。
【００７０】
Ｒ³が、水素であるとき、本化合物は、以下のとおり互変異性型で存在しうることを認める必要がある：
【００７１】
【化１８】

【００７２】
即ち、上述の化合物に加えて、本発明は、全ての互変異性型を含む。更に、本発明はまた、これらの化合物の全ての薬学的に許容しうる塩、更には化合物のプロドラッグ型及び全ての立体異性体（純粋なキラル型であれ、ラセミ混合物であれ、又は他の型の混合物であれ）を含む。
【００７３】
更には、上述の好ましい基の組合せは、他の好ましい実施態様を形成する；即ち、例えば、式（Ｉ）の好ましい置換基：Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³はまた、式（II）及び（III）の化合物の好ましい置換基でもある。
【００７４】
式（Ｉ）の代表化合物の幾つかを、以下の表１に示す。
【００７５】
【表１】

【００７６】
インビトロｐ３８測定法における式（Ｉ）の化合物のＩＣ₅₀は、１０μM未満、好ましくは５μM未満、更に好ましくは２μM未満、そして最も好ましくは１μM未満である。詳細には、表１の式（Ｉ）の化合物は、約０．７１２μM〜約０．００１μMのインビトロｐ３８測定法におけるＩＣ₅₀を有する。
【００７７】
本発明の化合物は、非溶媒和型、更には溶媒和型（水和型を含む）で存在することができる。一般に、溶媒和型（水和型を含む）は、非溶媒和型と同等であり、そして本発明の範囲に包含されるものである。更に、上述のように、本発明はまた、これらの化合物の全ての薬学的に許容しうる塩、更には化合物のプロドラッグ型及び全ての立体異性体（純粋なキラル型であれ、ラセミ混合物であれ、又は他の型の混合物であれ）を含む。
【００７８】
本発明の化合物は、更に薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。全てのこれらの型は、本発明の範囲に含まれる。
【００７９】
本発明の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩；更には脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などのような有機酸から誘導される塩を含む。よってこのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。また、アルギニンなどのようなアミノ酸の塩並びにグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も予想される（例えば、Bergeら, 「薬剤学的塩（Pharmaceutical Salts）」, J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。
【００８０】
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基型を、従来法で塩を生成させるのに充分な量の所望の酸と接触させることにより調製することができる。遊離塩基型は、この塩型を塩基と接触させ、そして従来法で遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基型は、その各塩型とは、極性溶媒への溶解度のようなある種の物性において幾分異なるかもしれないが、他の点では、本発明の目的については、塩は、その各遊離塩基と同等である。
【００８１】
薬学的に許容しうる塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属イオン類又は有機アミン類のような、金属イオン類又はアミン類と共に形成することができる。カチオンとして使用される金属イオン類の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどを含む。適切なアミン類の例は、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインである（例えば、Bergeら, 「薬剤学的塩（Pharmaceutical Salts）」, J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。
【００８２】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸型を、従来法で塩を生成させるのに充分な量の所望の塩基と接触させることにより調製することができる。遊離酸型は、この塩型を酸と接触させ、そして従来法で遊離酸を単離することにより再生することができる。遊離酸型は、その各塩型とは、極性溶媒への溶解度のようなある種の物性において幾分異なるかもしれないが、他の点では、本発明の目的については、塩は、その各遊離酸と同等である。
【００８３】
本発明の化合物は、当業者には周知の手順を用いて、種々の方法により調製することができる。本発明の１つの側面において、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、以下のスキーム１に示される。
【００８４】
【化１９】

【００８５】
第１級アミン（Ｒ³−ＮＨ₂）での式（Ｉa）の化合物（当該分野において既知の方法により容易に調製できるか、又は当業者には既知の供給源から購入することができる）の処理により、式（Ｉb）の化合物が得られる。この反応は、便利には、反応条件下で不活性な溶媒、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン、場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素、開鎖若しくは環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、ホルムアミド又は低級アルカノール中で行われる。適切には、本反応は、約−２０℃〜約１２０℃で行われる。
【００８６】
式（Ｉb）の化合物の還元により、式（Ｉc）のアルコールが得られる。この還元は、典型的には水素化アルミニウムリチウムを用いて、当業者には周知の方法で（例えば、還元の条件下で不活性な溶媒、好ましくは開鎖又は環状エーテル、特にテトラヒドロフラン中で、約−２０℃〜約７０℃、好ましくは約０℃〜約室温で）行われる。
【００８７】
次の工程では式（Ｉc）のアルコールの酸化により、式（Ｉd）のカルボキサルデヒドが得られる。この酸化は、典型的には二酸化マンガンで行われるが、多くの他の方法も利用することができる（例えば、高等有機化学（Advanced Organic Chemistry）, 第４版, March, John Wiley & Sons, New York (1992)を参照のこと）。使用される酸化剤に応じて、本反応は、便利には、特定の酸化条件下で不活性な溶媒、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン、又は場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素中で行われる。適切には、この酸化は、約０℃〜約６０℃で行われる。
【００８８】
式（Ｉd）のカルボキサルデヒドとアリール置換アセタート：Ａｒ¹−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル基である）との、塩基の存在下での反応により、式（Ｉe）の化合物が得られる。炭酸カリウム、炭酸リチウム、及び炭酸ナトリウムのような炭酸塩；重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、及び重炭酸ナトリウムのような重炭酸塩；第２級及び第３級アミンのようなアミン類；並びに１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジンのような樹脂結合アミン類を含む、任意の相対的に非求核性の塩基を使用することができる。生成物の収率を上昇させるために、かつ／又は反応速度を上昇させるために、反応中に形成される水を共沸により除去することができる。便利には、この反応は、相対的に極性であるが、反応条件下で不活性な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、Ｎ−置換ピロリジノン、特に１−メチル−２−ピロリジノンのようなアミド中で、そして約７０℃〜約１５０℃の温度、特に上記の水の共沸除去を助けるように溶媒の還流温度付近で行われる。
【００８９】
３−クロロ過安息香酸（即ち、ＭＣＰＢＡ）及びオキソン（Oxone）（登録商標）のような酸化剤での（Ｉe）の酸化により、スルホン（Ｉf）が得られるが、これは、種々の標的化合物に変換することができる。典型的には、（Ｉe）の酸化は、酸化の条件下で不活性な溶媒中で行われる。例えば、ＭＣＰＢＡが酸化剤として使用されるとき、溶媒は、好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素、特にクロロホルムである。オキソン（登録商標）が酸化剤として使用されるとき、溶媒は、水又は有機溶媒（アセトニトリルなど）と水との混合物であってよい。反応温度は、使用される溶媒に依存する。有機溶媒では、反応温度は、一般に約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜約室温である。水が溶媒として使用されるとき、反応温度は、一般に約０℃〜約５０℃、好ましくは約０℃〜約室温である。あるいはこの酸化は、レニウム／過酸化物に基づく試薬による触媒条件下で行うことができる。例えば、「メチルトリオキソレニウム（VII）によって触媒される、過酸化水素によるスルホキシドの酸化」, Lahti, David W. ;Espenson, James H., Inorg. Chem. 2000, 39(10) pp.2164-2167；「接触酸化におけるレニウムオキソ錯体」, Catal. Today, 2000, 55(4), pp317-363及び「ピリジンＮ−オキシドの単純かつ効率的な製造方法」, Coperet, Christophe; Adolfsson, Hans; Khuong, Tinh-Alfredo V.; Yudin, Andrei K.; Sharpless, K. Barry, J. Org. Chem., 1998, 63(5), pp1740-1741を参照のこと（これらは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００９０】
化合物（Ｉf）とアミン（Ｒ²−ＮＨ₂）との反応により、式（Ｉ′）の化合物（即ち、Ｒ¹が、水素である、化合物（Ｉ））が得られる。次に（Ｉ′）を更にアルキル化すると、Ｒ¹が、水素ではない、式（Ｉ）の化合物が得られる。この反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる。便利には、本反応は、約０℃〜約２００℃の温度、更に好ましくは約室温〜約１５０℃で行われる。あるいは、ある場合にはスルホン（Ｉf）を使用するよりも、スルフィド（Ｉe）又は対応するスルホキシドを直接アミン（Ｒ¹−ＮＨ₂）と反応させて、式（Ｉ′）の化合物を得ることができる。更には（Ｉf）はまた、Ｒ¹Ｒ²ＮＨのアミンで直接アルキル化して、Ｒ¹及びＲ²が、発明の要約に記載されるとおりである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００９１】
したがって、本発明は、一般式（Ｉe）又は（Ｉf）の化合物をアミン（Ｒ¹−ＮＨ₂）で処理して、場合により、生じた生成物をＲ¹−Ｌ（ここで、Ｒ¹は、上記と同義であるが、水素は除外し、そしてＬは、脱離基である）と反応させることによる、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００９２】
あるいは、式（Ｉe）の化合物のカルボキサルデヒドは、以下のスキーム（II）に示されるように製造することができるが、これによって、スキーム（Ｉ）におけるエステル還元及びアルコール酸化の必要がなくなる。
【００９３】
【化２０】

【００９４】
ギ酸アルキル（例えば、ギ酸メチル）での式（II-a）の化合物（ここで、各Ｒ^aは、独立にアルキルである）（当該分野において既知の方法により容易に調製できるか、又は当業者には既知の供給源から購入することができる）の、塩基の存在下での処理により、式（II-b）の化合物（ここで、Ｍは、金属である）が得られる。この反応は、便利には約０℃〜約１００℃の範囲の温度で行われる。典型的には、ＴＨＦのようなエーテル及び反応条件に対して不活性である他の溶媒が使用される。適切な塩基は、tert−ブトキシドのようなアルコキシド、及び式（II-a）の化合物を脱プロトン化できる他の相対的に非求核性の塩基を含む。
【００９５】
塩基の存在下でのチオ尿素による式（II-b）の化合物の環化によって、式（II-c）のピリミジンが得られる。典型的には、この環化反応は、アルコール性溶媒中で、還流条件下で、対応するアルコキシドを塩基として使用して行われる。
【００９６】
塩基の存在下でのアルキル化剤：Ｒ−Ｘ¹（ここで、Ｒは、アルキル基であり、そしてＸ¹は、ハライドのような脱離基である）による式（II-c）の化合物のアルキル化により、次に式（II-d）の化合物が得られる。適切な塩基は、炭酸カリウム、炭酸リチウム、及び炭酸ナトリウムのような炭酸塩；並びに重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、及び重炭酸ナトリウムのような重炭酸塩を含む、相対的に非求核性の塩基を含む。便利には、この反応は、反応条件下で不活性である、相対的に極性の溶媒、好ましくは、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はメチルピロリジノン（ＭＰ）中で行われる。
【００９７】
式（II-d）の化合物とアリール置換アセタート：Ａｒ¹−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル基である）との、上記スキーム（Ｉ）の式（Ｉ-e）の化合物の調製に関して記載されたものと類似条件下での反応により、次に式（II-e）の化合物が得られる。式（II-c）の化合物のアルキル化は、一般にアリール置換アセタートとの反応の前に行われるが、これら２つの反応の順序は、決定的に重要なものではなく、逆転させることができる。即ち、式（II-c）の化合物は、アリール置換アセタート：Ａｒ¹−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒと反応させることができ、生じた生成物は、アルキル化剤：Ｒ−Ｘ¹でアルキル化することにより、式（II-e）の化合物を得ることができる。
【００９８】
アルキル化剤：Ｒ³−Ｘ²（ここで、Ｒ³は、上に定義されるものであり、そしてＸ²は、ハライドのような脱離基である）での式（II-e）の化合物のアミン基のアルキル化により、次に（Ｉe）の化合物が得られるが、これは更に、スキーム（Ｉ）に記載されたように式（Ｉ′）の化合物に変換することができる。
【００９９】
即ち、本発明の別の側面は、式（II-a）のアセタールをギ酸アルキルと反応させ、そして生じた生成物をチオ尿素と反応させることによる、式（II-c）のピリミジン化合物の製造方法を提供する。
【０１００】
本発明の更に別の側面は、式（II-c）の化合物をアルキル化剤又はアリール置換アセタートと反応させ、そして生じた生成物を、それぞれアリール置換アセタート又はアルキル化剤と反応させることによる、式（II-e）の化合物の製造方法を提供する。
【０１０１】
当業者であれば、上記スキームへのある程度の修飾が、予想されるものであり、そして本発明の範囲に含まれることを理解するであろう。例えば、ある工程は、特定の反応条件と適合しない官能基のための保護基の使用を伴うであろう。
【０１０２】
本発明の化合物は、医薬として、例えば、製剤の形態で使用することができる。この製剤は、経腸的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口的に、例えば、鼻用スプレーの剤形で鼻内に、あるいは、例えば坐剤の剤形で直腸内に投与することができる。しかしこれらはまた、非経腸的に、例えば、注射液の剤形で投与してもよい。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの上述の薬学的に許容しうる塩は、製剤の製造のための薬学的に不活性な有機又は無機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、そのまま錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤の適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１０４】
この製剤はまた、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、式（Ｉ）の化合物及びこれらの上述の薬学的に許容しうる塩以外の治療上有用な物質を含むこともできる。
【０１０５】
本発明の化合物を適合性の薬学的担体物質と一緒に含む医薬もまた、本発明の１つの目的であり、１つ以上のこれらの化合物又は塩、及び所望であれば１つ以上の他の治療上有用な物質を、適合性の薬学的担体と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることを特徴とする、このような医薬の製造方法も同様である。
【０１０６】
前述のように、本発明の化合物は、本発明により治療上活性な物質として、特に抗炎症剤として、又は移植手術後の移植片拒絶の予防のために使用することができる。用量は、広い範囲内で変化してよく、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させられる。一般に、成人への投与の場合、便利な１日用量は、約０．１mg/kg〜約１００mg/kg、好ましくは約０．５mg/kg〜約５mg/kgであろう。この１日用量は、単回用量として、又は分割した用量で投与することができ、そして更に、前記の用量上限は、適用すべきであったときはこれを超えてもよい。
【０１０７】
最後に、特に炎症性、免疫性、腫瘍性、気管支肺性、皮膚性及び心血管性障害の治療又は予防における；喘息、中枢神経系障害又は糖尿病合併症の治療における；あるいは移植手術後の移植片拒絶の予防のための、医薬の製造のための本発明の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１０８】
本発明の化合物は、特に限定されないが、ヒト又は他の哺乳動物による過剰又は無秩序なＴＮＦ又はｐ３８キナーゼ産生により増悪するか、又は引き起こされる、このようなヒト又は哺乳動物における任意の障害又は病状の処置に有用であろう。したがって、本発明は、有効なサイトカイン妨害量の本発明の化合物を投与することを特徴とする、サイトカイン介在性疾患の処置方法を提供する。
【０１０９】
本発明の化合物は、特に限定されないが、対象における炎症の処置に、及び発熱の処置のための解熱薬としての使用に有用であろう。本発明の化合物は、特に限定されないが、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、並びに若年性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節炎症状を含む、関節炎を処置するために有用であろう。このような化合物は、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺、及び慢性肺炎症性疾患を含む、肺の障害又は肺の炎症の処置に有用であろう。本化合物はまた、敗血症、敗血症ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、感染症又は悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、及びヘルペスウイルスを含む、ウイルス性及び細菌性感染症の処置にも有用である。本化合物はまた、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、エンドトキシンショック、毒素ショック症候群、再灌流障害、移植片対宿主反応及び同種移植片拒絶を含む自己免疫疾患、アテローム動脈硬化、血栓症、鬱血性心不全、及び心血管再灌流障害を含む心血管疾患、腎再灌流障害、肝臓疾患及び腎炎、並びに感染症による筋肉痛の処置にも有用である。
【０１１０】
本化合物はまた、アルツハイマー病、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連症状（乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、及び瘢痕組織形成など）の処置にも有用である。本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎のような、胃腸症状を処置するためにも有用であろう。本化合物はまた、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、羞明のような眼科疾患、及び眼組織に対する急性損傷の処置にも有用であろう。本発明の化合物はまた、 新生組織形成を含む脈管形成；腫瘍の転移；角膜移植片拒絶、眼内新血管新生、損傷又は感染症後の新血管新生を含む網膜新血管新生、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障のような眼科症状；胃潰瘍のような潰瘍性疾患；幼児性血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の線維性血管腫及び無血管性骨壊死のような病的ではあるが、悪性ではない症状；糖尿病性腎症及び心筋症；並びに子宮内膜症のような女性生殖器系の障害の処置にも有用であろう。本発明の化合物はまた、シクロオキシゲナーゼ−２の産生を防止するのに有用であるかもしれない。
【０１１１】
これらの化合物はまた、ヒトの処置に有用である他に、哺乳動物、齧歯類などを含む、愛玩動物、外来動物及び家畜の獣医学的処置にも有用である。更に好ましい動物は、ウマ、イヌ、及びネコを含む。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ＬＴＢ₄アンタゴニスト及びＬＴＡ₄ヒドロラーゼインヒビターと一緒のような共同療法において、部分的又は全面的に、他の従来の抗炎症薬の代わりに使用してもよい。
【０１１３】
本明細書において使用されるとき、「ＴＮＦ介在性障害」という用語は、ＴＮＦ自体の制御により、又はＴＮＦが別のモノカイン（特に限定されないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８など）を放出させることにより、ＴＮＦがある役割を演じる、任意及び全部の障害及び病状を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要な成因であり、そしてその産生又は作用が、ＴＮＦに応答して増悪又は分泌される病状は、よってＴＮＦが介在する障害と考えられよう。
【０１１４】
本明細書において使用されるとき、「ｐ３８介在性障害」という用語は、ｐ３８自体の制御により、又はｐ３８が別の因子（特に限定されないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８など）を放出させることにより、ｐ３８がある役割を演じる、任意及び全部の障害及び病状を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要な成因であり、そしてその産生又は作用が、ｐ３８に応答して増悪又は分泌される病状は、よってｐ３８が介在する障害と考えられよう。
【０１１５】
ＴＮＦ−βは、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と近い構造相同性を有するため、そしてそれぞれが、類似した生物学的応答を誘導し、かつ同一の細胞受容体に結合するため、ＴＮＦ−αとＴＮＦ−β両方の合成は、本発明の化合物により阻害されるが、このため他に特定の記載がなければ、本明細書では集合的に「ＴＮＦ」と記載される。
【０１１６】
実施例
実施例１：
スルホン（１）
【０１１７】
【化２１】

【０１１８】
本実施例は、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルからのスルホン（１）の調製法を説明する。
【０１１９】
工程１．１ ４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１２０】
【化２２】

【０１２１】
ジクロロメタン２５０mL中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル（アルドリッチ化学社（Aldrich Chemical Co.）、ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国）２０ｇ（８６mmol）の溶液を０℃に冷却して、エタノール中のメチルアミンの３３％溶液３５mL（２８１mmol）でゆっくり処理した。３０分間撹拌後、水１５０mLを加え、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。減圧下で濾液から溶媒を留去することにより、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル１９ｇ（９７％）を白色の固体として得た。
【０１２２】
工程１．２ ４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノールの調製
【０１２３】
【化２３】

【０１２４】
水素化アルミニウムリチウム（９ｇ、２３７mmol）を無水テトラヒドロフラン３００mL中で撹拌して、無水テトラヒドロフラン３００mL中の４−メチルアミノ−２−メチルチオ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル３４ｇ（１４３mmol）の溶液で滴下により処理して、１５分間静置した。この混合物を氷中で冷却して、水１８mLで滴下により注意深く処理した。水酸化ナトリウム溶液（３６mL、２Ｍ）を滴下により加え、続いて水４８mLを加えた。生じた懸濁液を室温で１７時間撹拌し、次いで濾過した。フィルター残渣を酢酸エチル１００mLで２回洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン／ヘキサン（２：１）２００mLに懸濁して、固体を濾過及び乾燥することにより、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール２３．５ｇ（８６％）を黄色の固体として得た。
【０１２５】
工程１．３ ４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキサルデヒドの調製
【０１２６】
【化２４】

【０１２７】
４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール（２０ｇ、１０８mmol）とジクロロメタン１Ｌを撹拌しながら合わせて、二酸化マンガン８７ｇ（１mol）で処理した。生じた懸濁液を２４時間撹拌し、次に濾過助剤により濾過した。フィルター残渣をジクロロメタン１００mLで洗浄して、合わせた濾液及び洗浄液から減圧下で溶媒を留去することにより、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキサルデヒド１５．８ｇ（８０％）を白色の固体として得た。
【０１２８】
工程１．４
【０１２９】
【化２５】

【０１３０】
ＮＭＰ ３０mL中の４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキサルデヒド３．３ｇ（１８．１mmol）、２−クロロフェニル酢酸エチル４．０ｇ（２０．１mmol）の混合物に、樹脂、ポリマー結合１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン１．５ｇを加えた。反応混合物を１２０℃に加熱した。４８時間後、反応混合物を室温に冷却して濾過した。この樹脂をＮＭＰ及び酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で希釈して濾過した。生成物は、濾過及び酢酸エチルによる濾液の抽出によって単離した。生成物を５％ ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄し、乾燥することにより、硫化物４．０ｇを得た（質量分析：ＭＨ⁺＝３１８。融点：１９３．０〜１９３．４）。
【０１３１】
工程１．５
【０１３２】
【化２６】

【０１３３】
クロロホルム中の硫化物１３．５ｇ（４２．５mmol）の溶液を氷中で冷却して、３−クロロ過安息香酸２０．５ｇ（９１mmol）で処理した。この混合物を室温で１６時間撹拌して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物をエチルエーテル中で撹拌し、濾過して乾燥することにより、スルホン（１）１３．１ｇを得た（質量分析：ＭＨ⁺＝３５０。融点：２３２．６〜２３２．８）。
【０１３４】
実施例２
スルホン（２）
【０１３５】
【化２７】

【０１３６】
本実施例は、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルから出発する６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オールの調製法を説明する。
【０１３７】
工程２．１ ４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルの調製
【０１３８】
【化２８】

【０１３９】
テトラヒドロフラン３００mL中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル（２５．４ｇ、１０６mmol、アルドリッチ化学社（Aldrich Chemical Co.）、ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国）の溶液をトリエチルアミン５０mL及び水酸化アンモニウム水溶液４０mLで処理した。４時間撹拌後、水３００mLを加えて、相を分離した。有機層を食塩水３００mLで洗浄し、真空で濃縮し、塩化メチレンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮することにより、４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル１６．５ｇ（９５％）を白色の固体として得た。
【０１４０】
工程２．２ ４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノールの調製
【０１４１】
【化２９】

【０１４２】
ジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウムの０℃溶液（１７５mL、１７５mmol）に、無水テトラヒドロフラン５００mL中の４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル（３４．７ｇ、１６３mmol）の溶液を１．５時間かけて滴下により加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくり温め、次に０℃まで冷却して戻し、次いで水７mL、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液７mL、続いて水１４mLで注意深くクエンチした。生じた懸濁液を濾過して、残渣を酢酸エチル２×３００mLで洗浄した。濾液を合わせて濃縮することにより、４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール２３．０ｇ（８３％）を白色の固体として得た。
【０１４３】
工程２．３ ４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキサルデヒドの調製
【０１４４】
【化３０】

【０１４５】
塩化メチレン８００mL中の４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール（２１．８ｇ、１２８mmol）の懸濁液を活性化酸化マンガン粉末（６３．０ｇ、７２５mmol）で処理した。反応混合物を１８時間撹拌し、次にセライトのパッドにより濾過した。固体残渣を熱塩化メチレン及びメタノールの溶液で繰り返し洗浄した。濾液を合わせて濃縮することにより、４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキサルデヒド１７．５ｇ（８１％）を白色の固体として得た。
【０１４６】
工程２．４ ６−（２−クロロフェニル）−２−メチルチオ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オールの調製
【０１４７】
【化３１】

【０１４８】
無水１−メチル−２−ピロリジノン２５０mL中の４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキサルデヒド（２１．７ｇ、１２８mmol）及び２−クロロフェニル酢酸エチル（３１．３ｇ、１５８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（６３．０ｇ、４９１mmol）を加えた。反応混合物を９５℃で１６時間撹拌して、ＴＬＣ（２０：８０、酢酸エチル／ヘキサン）によりモニターした。２−クロロフェニル酢酸エチルを更に１２．０ｇ（６０mmol）加え、反応混合物を９５℃で更に１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却して濾過した。濾過固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせて、水４００mL及び酢酸エチル３００mLで希釈した。相を分離して、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、黄色の沈殿物が生成するまで真空で濃縮した。この固体を酢酸エチルで洗浄して乾燥することにより、少量の生成物を得た。生成物の多くは水層に残存しており、これを静置によってゆっくり沈殿させた。生じた懸濁液を濾過して、水及び酢酸エチルで洗浄した。この手順を６回繰り返して、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール全部で３１．９ｇ（８２％）を得た。質量分析：Ｍ⁺＝３０３、融点＝２３４．５〜２３５．３℃。
【０１４９】
工程２．５ ６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オールの調製
【０１５０】
【化３２】

【０１５１】
６−（２−クロロフェニル）−２−メチルチオ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（２５．２ｇ、８２．９mmol）の溶液に水２００mL中のオキソン（Oxone）（登録商標）（１０５ｇ、１７１mmol）のスラリーを加えた。反応混合物を５時間撹拌し、濾過して真空で濃縮した。生じたスラリーを濾過し、回収した固体を水で４回連続して洗浄して乾燥することにより、６−（２−クロロフェニル）−２−メタンスルホニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール２３．２ｇ（８３％）を薄黄色の固体として得た。質量分析：ＭＨ⁺＝３３６、融点＝２１５．１〜２２１．１℃。
【０１５２】
実施例３
本実施例は、６−（２−クロロフェニル）−２−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製法を説明する。
【０１５３】
【化３３】

【０１５４】
スルホン（２）（０．５ｇ、１．４９mmol）を１−メチル−４−アミノメチルピペリジン（０．５７ｇ、４．４７mmol）と合わせた。この混合物を１１０℃に加熱して、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却して、残渣をメタノール／ジクロロメタンに溶解し、１０％メタノール／ジクロロメタンでシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせて濃縮した。生じた残渣を１０％メタノール／ジクロロメタン１５mLに溶解して、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌ １当量で処理した。この溶液を濃縮して残渣を得て、これをエーテル中で粉砕した。固体を濾過して乾燥することにより、６−（２−クロロフェニル）−２−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＨＣｌ塩０．２５ｇを得た。質量分析：ＭＨ⁺＝３８３、融点＝２１３〜２２０℃。
【０１５５】
実施例４
【０１５６】
【化３４】

【０１５７】
工程４．１ （４Ｂ）の調製
【０１５８】
【化３５】

【０１５９】
ＤＭＦ（３０mL）中の化合物（４Ａ）（４．７０４ｇ、１８．９４mmol）の溶液に、炭酸ナトリウム（２．２ｇ、１．１当量）、続いて２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．１４mL、１．１当量）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間激しく撹拌した。ＴＬＣを行うと、５０％を超える出発物質が残存していたため、反応物を更に２４時間８０℃に加熱した。もう１度、ＴＬＣ分析を行うと、実質量の出発物質が残存していたため、混合物を室温に冷却し、次に追加の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５８mL、０．３当量）を加えた。反応物を更に４．５時間８０℃に加熱し、そしてＴＬＣによる分析を行うと、ほとんど出発物質が残存していなかった。次に、酢酸エチル（１５０mL）及び水（５０mL）を加え、混合物を分液して、層を分離した。水層を更に酢酸エチル（１×５０mL）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（３×３５mL）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び濃縮し、真空で乾燥することにより、粗生成物９．９ｇを得た。シリカゲル及び勾配溶出（純ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％メタノール）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行って、化合物（４Ｂ）（３．９１ｇ）を濃厚なシロップ状物として得た。ＭＨ⁺＝３３４。
【０１６０】
【化３６】

【０１６１】
工程４．２ （４Ｃ）の調製
化合物（４Ｂ）をエタノール（１２０mL）にとり、窒素ガスをこの溶液に５分間穏やかにバブリングさせた。次に活性炭上の１０％パラジウム（１．５ｇ）を加え、混合物を１気圧の水素ガス下に置いて、室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣによる分析を行うと、反応が終了していたため、混合物をセライトの２．５cm床により濾過した。濾液を濃縮して、真空下で乾燥することにより、化合物（４Ｃ）、４−アミノメチル−１−ジメチルアミノカルボニルメチル−ピペリジン（２．１５ｇ）を油状物として得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２００。
【０１６２】
工程４．３ （４）の調製
【０１６３】
【化３７】

【０１６４】
スルホン（２）（２００mg、０．６１４mmol）、化合物（４Ｃ）（３６７mg、３当量）及びＮ−メチルピロリジノン（０．３mL）を１０mLフラスコ中で混合して、撹拌しながら１１０℃で加熱した。５分後、流動性混合物が固体になり、ＴＬＣ分析によると反応が終了した。反応混合物を冷却して、メタノール（２０mL）を加えた。沈殿物を破砕し、次に濾過することにより、白色の粉末（２３５mg）を得た。融点＝２６３．１〜２６３．５℃、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４５５。この遊離アミン（２３０mg）をジクロロメタン（５０mL）及びメタノール（５０mL）に溶解して、ＨＣｌガスをこの溶液に１５分間バブリングさせた。この容器に堅く蓋をして、２時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で５０℃で除去して、ジクロロメタンと２回同時留去した。生じたＨＣｌ塩を真空下で５６℃で８時間乾燥することにより、化合物（４）（２７６mg）をオフホワイト色の固体として得た。融点＝２１１．８〜２１２．８℃、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４５５（遊離塩基）。
【０１６５】
実施例５
【０１６６】
【化３８】

【０１６７】
工程５．１ （５Ａ）の調製
【０１６８】
【化３９】

【０１６９】
化合物（４Ａ）（４．６３２ｇ、１８．６５mmol）をジメチルホルムアミド（３０mL）に溶解した。この溶液に、炭酸ナトリウム（２．１７ｇ、１．１当量）及びブロモ酢酸ｔ−ブチル（３mL、１．１当量）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間激しく撹拌した。ＴＬＣ分析を行うと、出発物質はほとんど存在していなかった。酢酸エチル（１００mL）及び水（１００mL）を反応液に加え、混合物を分液して、層を分離した。水層を更に酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。有機層を合わせて、水（１×７５mL）及び食塩水（１×７５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して真空下で乾燥することにより、粗生成物６．５ｇを得た。溶離液としてジクロロメタン中の３％メタノールを使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５Ａ）（３．９５ｇ）を濃厚なシロップ状物として得た；（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３６３。
【０１７０】
工程５．２ （５Ｂ）の調製
化合物（５Ａ）（３．９５ｇ、１０．９mmol）をエタノール（１２５mL）に溶解して、この混合物に５分間窒素ガスを穏やかに通し、次に活性炭上の１０％パラジウム（１．５ｇ）を加えた。生じた混合物を１気圧の水素ガス下に置いて、１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析を行うと、反応が終了していたため、反応物をセライトの２．５cm床により濾過した。濾液を濃縮して、真空下で乾燥することにより、化合物（５Ｂ）、４−アミノメチル−１−tert−ブチルオキシカルボニルメチル−ピペリジンを無色の油状物（２．２６ｇ）として得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２２９。
【０１７１】
工程５．３ 化合物（５）の調製
【０１７２】
【化４０】

【０１７３】
スルホン（２）（２００mg、０．６１４mmol）、化合物（５Ｂ）（４２０mg、３当量）、及びＮ−メチルピロリジノンを１０mLフラスコ中で混合して、撹拌しながら１１０℃に加熱した。この流動性混合物は約１０分後に半固体になった。混合物を更に２０分間撹拌し、ＴＬＣ分析を行うと、反応は終了していた。次に酢酸エチル１５mL及びヘキサン１００mLを反応混合物に加えた。沈殿した生成物を破砕して、濾過することにより、白色の粉末を得た。この粉末をヘキサン６０ミリで洗浄して、真空乾燥することにより、遊離アミンｔ−ブチルエステル２７０mgを白色の粉末として得た。融点＝２１７．６〜２２０．０℃、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４８４。この遊離アミンをジオキサン（１００mL）に溶解して、ＨＣｌガスを溶液に１５分間バブリングすると均質な溶液が生じた。容器に堅く蓋をして、室温で１８時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過して、５６℃で８時間乾燥することにより、ＨＣｌ塩（１１）（２００mg）を得た。融点＝２３５．３〜２３７．９℃、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２８（遊離アミンカルボン酸）。
【０１７４】
実施例６
【０１７５】
【化４１】

【０１７６】
工程６．１ （６Ａ）の調製
【０１７７】
【化４２】

【０１７８】
化合物（４Ａ）（４．８８９ｇ、１９．６９mmol）をジメチルホルムアミド（３０mL）に溶解して、炭酸ナトリウム（２．３ｇ、１．１当量）を加え、続いて２−ブロモアセトアミド（２．９９ｇ、１．１当量）を加え、生じた混合物を室温で１８時間激しく撹拌した。ＴＬＣにより分析すると、反応は、ほぼ終了していた。酢酸エチル（１５０mL）及び水（５０mL）を加え、そして混合物を分液して層を分離した。有機層を水（２×５０mL）及び食塩水（１×７５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して真空乾燥することにより、固体を得た。ヘキサン（３００mL）を残渣に加え、固体を破砕して充分に混合した。次に上清をデカントした。この手順を再度ヘキサン３００mLで繰り返した。残渣を真空下で乾燥することにより、白色粉末の（６Ａ）（３．１３ｇ）を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３０６。
【０１７９】
工程６．２ （６Ｂ）の調製
【０１８０】
【化４３】

【０１８１】
化合物（６Ａ）（３．１ｇ、１０．２mmol）をエタノール（２５０mL）に溶解して、この混合物に５分間窒素ガスを穏やかにバブリングした。活性炭上の１０％パラジウムの混合物（１．４５ｇ）を加えた。生じた混合物を１気圧の水素下に置いて１８時間撹拌した。混合物をセライトの２．５cm床により濾過した。濾液を減圧下で４０℃で濃縮して、真空下で乾燥することにより、化合物（６Ｂ）（１．７７ｇ）を粘着性の白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１７２。
【０１８２】
工程６．３ 化合物（６）の調製
【０１８３】
【化４４】

【０１８４】
スルホン（２）（４００mg、１．２３mmol）、化合物（６Ｂ）（６３０mg、３当量）及びＮ−メチルピロリジノン（０．３mL）を２５mLフラスコ中で混合して、この混合物を撹拌しながら３０分間１１０℃に加熱した。この流動性混合物は固体になり、ＴＬＣ分析をすると、反応は、終了していた。反応混合物をメタノール約２０mLで希釈して、白色の固体を濾過して乾燥することにより、遊離アミン第１級アミド４１０mgを得た。融点＝２４４．６〜２４５．９℃、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２７。次にこの遊離アミン第１級アミドをメタノール（１００mL）に溶解して、この溶液に１０分間ＨＣｌガスをバブリングした。次いで容器に堅く蓋をして、室温で３日間撹拌した。減圧下で４０℃で溶媒を除去し、次にメタノール１０mLを残渣に加えた。生じた溶液にテトラヒドロフラン（１００mL）を加え、生成した沈殿物を濾過して回収することにより、化合物（６）をオフホワイト色の粉末（２５０mg）として得た。融点＝２２０．０〜２２１．１℃、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４４２（遊離アミン、メチルエステル）。
【０１８５】
実施例７
【０１８６】
【化４５】

【０１８７】
アセトニトリル（５mL）中の化合物（９Ｂ）（０．２８ｇ、２mmol）の溶液に室温でＴＭＳＣＮ（０．８mL、３当量）を加えた。生じた混合物を、混合物が均質になるまで、撹拌しながら８０℃に加熱した。次に、スルホン（１）（０．３５ｇ、１mmol）を加え、反応物を８０℃で４０分間撹拌した。反応物をメタノール（１０mL）でクエンチして、５分間撹拌した。減圧下で５０℃で濃縮後、酢酸エチル（３５mL）及び水（２５mL）を残渣に加えた。有機層を分離し、水（２×２５mL）及び食塩水（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥することにより、粗生成物４０８mgを得た。分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、アミンをオフホワイト色の粉末（２９９mg）として得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７３、融点＝９１．４〜９３．２℃。この遊離アミンを酢酸エチル（１０mL）に溶解し、そして室温で撹拌しながら、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌの溶液（１．２mL、１．５当量）を加えた。３０分間撹拌後、溶媒を減圧下で５５℃で除去した。高真空下５６℃で６時間更に濃縮することにより、化合物（７）をオフホワイト色の粉末（２７５mg）として得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７３、融点＝１７８．０〜１８１．５℃。
【０１８８】
実施例８
本実施例は、６−（２−クロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製法を説明する。
【０１８９】
【化４６】

【０１９０】
スルホン（１）０．３５０ｇ（１．０mmol）及び０．４４５ｇ（５．０mmol）の混合物を１２０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、所望の生成物を泡状物として得た。残渣をメタノールに懸濁して、塩酸（１．０Ｍ／Ｅｔ₂Ｏ、１当量）を加え、２０分間撹拌して減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏの混合物中で１時間撹拌し、そして生成物を濾過することにより白色の固体を得た。収量１９０mg。融点２２８．６〜２２８．９℃（ＨＣｌ塩）。
【０１９１】
実施例９
【０１９２】
【化４７】

【０１９３】
アセトニトリル（４mL）中の化合物（９Ｂ）（Chem. Pharm. Bull. 45, 1997, 185-188）（０．２８ｇ、２mmol）の溶液に室温で、ＴＭＳＣＮ（０．８mL、３当量）を加えた。生じた混合物を、混合物が均質になるまで８０℃に加熱した。次に（９Ａ）（０．４ｇ、１mmol）を反応混合物に加え、８０℃で３５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール１５mLを加えて５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で５０℃で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３５mL）及び水（２５mL）で希釈した。有機相を分離し、水（１×２５mL）及び食塩水（１×２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮することにより、粗生成物４４５mgを得た。ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、遊離アミンをオフホワイト色の粉末（２４２mg）として得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４５３、融点＝２０４．７〜２０６．０℃。遊離アミンを酢酸エチル（１５mL）に室温で溶解して、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌの溶液（０．６mL、１．５当量）を加えた。生じた混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で５０℃で除去して、生じた固体を真空下５６℃で乾燥することにより、化合物（９）をオフホワイト色の粉末（２１９mg）として得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４５３、融点＝１４２．０〜１４９．０℃。
【０１９４】
実施例１０
【０１９５】
【化４８】

【０１９６】
１−メチル−２−ピロリジノン（０．２５mL）中のスルホン（１）（２５０mg、０．７１mmol）及び２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（１５０mg、１．４mmol）の混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次に室温に冷却した。水（１mL）を加え、この懸濁液を３０分間撹拌し、濾過して沈殿物を水で洗浄し、乾燥してメタノールに懸濁した。この懸濁液を再度濾過して乾燥することにより、所望の生成物（１０）８３mgを得た。質量分析：ＭＨ⁺＝３７４、融点２００〜２１０。
【０１９７】
実施例１１
【０１９８】
【化４９】

【０１９９】
１−メチル−２−ピロリジノン（０．２５mL）中のスルホン（１）（２５０mg、０．７１mmol）及び２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール（１７０mg、１．４mmol）の混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次に室温に冷却した。水（１mL）を加え、この懸濁液を３０分間撹拌し、濾過して沈殿物を水で洗浄し、乾燥してメタノールに懸濁した。この懸濁液を再度濾過して乾燥することにより、所望の生成物（１１）８３mgを得た。質量分析：ＭＨ⁺＝３８８、融点９８．１〜１０２。
【０２００】
実施例１２
【０２０１】
【化５０】

【０２０２】
１−メチル−２−ピロリジノン（０．２５mL）中のスルホン（１）（２５０mg、０．７１mmol）及び（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（１４７mg、１．４mmol）の混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次に室温に冷却した。水（１mL）を加え、この懸濁液を３０分間撹拌し、濾過して沈殿物を水で洗浄し、乾燥してメタノールに懸濁した。この懸濁液を再度濾過して乾燥することにより、所望の生成物（１２）９０mgを得た。質量分析：ＭＨ⁺＝３７２、融点１６７．１〜１６９．１。
【０２０３】
実施例１３
【０２０４】
【化５１】

【０２０５】
１−メチル−２−ピロリジノン（０．２５mL）中のスルホン（１）（２５０mg、０．７１mmol）及び（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール（１２７mg、１．４mmol）の混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次に室温に冷却した。水（１mL）を加え、この懸濁液を３０分間撹拌し、濾過して沈殿物を水で洗浄し、乾燥してメタノールに懸濁した。この懸濁液を再度濾過して乾燥することにより、所望の生成物（１３）１０５mgを得た。質量分析：ＭＨ⁺＝３５８、融点１７０．５〜１７２．１。
【０２０６】
実施例１４
【０２０７】
【化５２】

【０２０８】
１−メチル−２−ピロリジノン（０．２５mL）中のスルホン（１）（２５０mg、０．７１mmol）及び（Ｓ）−tert−ロイシノール（１６７mg、１．４mmol）の混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次に室温に冷却した。水（１mL）を加え、この懸濁液を３０分間撹拌し、濾過して沈殿物を水で洗浄し、乾燥してメタノールに懸濁した。この懸濁液を再度濾過して乾燥することにより、所望の生成物（１４）１１６mgを得た。質量分析：ＭＨ⁺＝３８６、融点１７１．２〜１７４．０。
【０２０９】
実施例１５
【０２１０】
【化５３】

【０２１１】
１−メチル−２−ピロリジノン（０．２５mL）中のスルホン（１）（２５０mg、０．７１mmol）及び（Ｒ）−（−）−ロイシノール（１６７mg、１．４mmol）の混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次に室温に冷却した。水（１mL）を加え、この懸濁液を３０分間撹拌し、濾過して沈殿物を水で洗浄し、乾燥してメタノールに懸濁した。この懸濁液を再度濾過して乾燥することにより、所望の生成物（１５）１７８mgを得た。質量分析：ＭＨ⁺＝３８６、融点１７３．１〜１７６．２。
【０２１２】
実施例１６
【０２１３】
【化５４】

【０２１４】
１−メチル−２−ピロリジノン（０．２５mL）中のスルホン（１）（２５０mg、０．７１mmol）及び（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（１０７mg、１．４mmol）の混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次に室温に冷却した。水（１mL）を加え、この懸濁液を３０分間撹拌し、濾過して沈殿物を水で洗浄し、乾燥してメタノールに懸濁した。この懸濁液を再度濾過して乾燥することにより、所望の生成物（１６）８７mgを得た。質量分析：ＭＨ⁺＝３４４、融点１３１．１〜１３２．２。
【０２１５】
実施例１７
【０２１６】
【化５５】

【０２１７】
１−メチル−２−ピロリジノン（０．２５mL）中のスルホン（１）（２５０mg、０．７１mmol）及び（Ｓ）−（＋）−イソロイシノール（１６７mg、１．４mmol）の混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次に室温に冷却した。水（１mL）を加え、この懸濁液を３０分間撹拌し、濾過して沈殿物を水で洗浄し、乾燥してメタノールに懸濁した。この懸濁液を再度濾過して乾燥することにより、所望の生成物（１７）２００mgを得た。質量分析：ＭＨ⁺＝３８６、融点１４０．１〜１４３．６。
【０２１８】
実施例１８
【０２１９】
【化５６】

【０２２０】
１−メチル−２−ピロリジノン（０．２５mL）中のスルホン（１）（２５０mg、０．７１mmol）及びセリノール（１３０mg、１．４mmol）の混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次に室温に冷却した。水（１mL）を加え、この懸濁液を３０分間撹拌し、濾過して沈殿物を水で洗浄し、乾燥してメタノールに懸濁した。この懸濁液を再度濾過して乾燥することにより、所望の生成物（１８）１７９mgを得た。質量分析：ＭＨ⁺＝３６０、融点１５５．８〜１５７．３。
【０２２１】
実施例１９
本実施例は、６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−８−ヒドロピリジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（VI）を製造するための代替方法を説明する。
【０２２２】
【化５７】

【０２２３】
３，３−ジエトキシ−２−ホルミルプロピオニトリルカリウム塩（II）の調製
無水ＴＨＦ（１．１Ｌ）中の３，３−ジエトキシプロパン−ニトリル（（Ｉ）、２８３．８０ｇ、１．９８mol）及びギ酸メチル（１４８．８０ｇ、２．４８mol）の撹拌溶液に１０℃で、ＴＨＦ中の１．０Ｍカリウムtert−ブトキシド（２．２Ｌ、２．２mol）を加えた。４５分の添加の間、温度を１０℃〜１５℃の範囲に維持した。添加後、生じたスラリーを周囲の室温で２時間撹拌した。次にヘキサン（４００mL）を加え、撹拌を更に２０分間続けた。スラリーを濾過して、ケーキを１／１のヘキサン／ＴＨＦで洗浄し、そして真空オーブンで６０℃で一晩乾燥した。淡黄褐色の粉末の収量は、３０２．５グラム（７３．０％）であった。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）は、所望の構造（II）と一致した。
【０２２４】
４−アミノ−２−スルファニルピリミジン−５−カルバルデヒド（III）の調製
エタノール（９０mL）中のチオ尿素（９２．８ｇ、１．２２mol）のスラリーを加熱還流して、激しく撹拌した。このスラリーに、２５％ナトリウムメトキシド／メタノール（８５．５mL、０．３７mol）及びエタノール（２８５mL）中の３，３−ジエトキシ−２−ホルミルプロピオニトリルカリウム塩（II）（２２２．２０ｇ、１．０６mol）の懸濁液を、還流条件を維持しながら５回に分けて１０分間で加えた（あるいは、後者のスラリーは、５０℃に加熱することにより、添加のための均質な溶液にしてもよい）。追加のエタノール（１５０mL）を撹拌の促進のために加えた。この濃厚なスラリーは、添加後に鮮黄色になったが、更に１時間還流した。次にこの混合物を冷却して、ロータリーエバポレーターで、ほぼ乾燥するまで溶媒を留去した。残渣を水（９４０mL）に溶解した。３０％酢酸（２８０mL）の添加により粗生成物を溶液から沈殿させて、中間フリットの焼結ガラスロートを用いて濾過により単離した。ケーキを水（８００mL）で洗浄した。３０分間熱水（１Ｌ）中で粉砕し、次に冷却及び濾過することにより精製して、真空オーブン中で６０℃で一晩乾燥後、生成物１１８．９グラム（７２．３％）を鮮黄色の固体として得た（後の調製では、この粉砕は不必要であることが証明されている）。ＨＰＬＣによると純度９８．６７％であった。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）は、所望の構造（III）と一致した。
【０２２５】
４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルバルデヒド（IV）の調製
アセトン（１．５Ｌ）中の４−アミノ−２−スルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（III）（１００．００ｇ、６４４．４mmol）及び３２５メッシュの炭酸カリウム（１７８．１０ｇ、１．２９mol）の溶液に、ヨードメタン（１２８．１０ｇ、９０２．２mmol）を穏やかに冷却しながら２０分かけて滴下により加えた。この混合物を周囲の室温で週末の間、撹拌した。ＴＬＣによると（III）が残存したため、追加分のヨードメタン（８mL）を加え、撹拌を一晩続けた。再度ＴＬＣにかけると、（III）が幾分残存したため、追加のヨードメタンを加え（８mL）、撹拌を更に２４時間の間続けた。ＨＰＬＣにより、９５．９％のＳ−アルキル化生成物及び３．７％の化合物（III）が示された。ロータリーエバポレーターで、この反応混合物がほぼ乾燥するまで溶媒を留去した。水（１Ｌ）を残渣に加えて、生成物を濾過により回収して、水（２００mL）で洗浄した。生成物を真空オーブン中で６０℃で一晩乾燥した。収量は、１０３．３７グラム（９４．８％）であった。ＨＰＬＣにより９５．８％の（IV）及び４．２％の（III）が示された。
【０２２６】
６−（２−クロロフェニル）−２−メチルチオ−８−ヒドロピリジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（Ｖ）の調製
（IV）（１０．００ｇ、５９．１mmol）、２−（２−クロロフェニル）酢酸エチル（１４．４０ｇ、７１．８mmol）、ＮＭＰ（１１５mL）及び３２５メッシュの炭酸カリウム（２９．００ｇ、２０９．８mmol）の混合物を９５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却して水（８００mL）で希釈した。生じたスラリーを一晩撹拌して、濾過することにより生成物（Ｖ）を単離した。フィルターケーキを水で洗浄して、真空オーブン中で６０℃で一晩乾燥した。単離収量は、暗黄褐色の固体１４．９グラム（８３．０％）であった。ＨＰＬＣにより分析すると、純度９８．３％であった。
【０２２７】
６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−８−ヒドロピリジノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（VI）の調製
（Ｖ）（０．２５ｇ、０．８２mmol）、ＮＭＰ（５mL）、炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．８２mmol）、及びヨードメタン（０．１４ｇ、０．９６mmol）の混合物を窒素下で周囲の室温で一晩撹拌した。水（１５mL）を加え、撹拌を２４時間続けた。スラリーを濾過して、フィルターケーキを水（１０mL）で洗浄した。ＨＰＬＣによると、純度９７．８％であった。
【０２２８】
実施例２０
本実施例は、ｐ−３８（ＭＡＰ）キナーゼのインビトロ阻害を測定するための測定法プロトコールを説明する。
【０２２９】
本発明の化合物のインビトロでのｐ−３８ ＭＡＰキナーゼ阻害活性は、Ahn, N.G.ら, J. Biol. Chem. Vol. 266(7), 4220-4227, (1991)に記載された方法を少々修飾して用いて、ｐ−３８キナーゼによる、γ−³³Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（Myelin Basic Protein）（ＭＢＰ）へのγ−リン酸の移動を測定することにより求めた。
【０２３０】
組換えｐ３８ ＭＡＰキナーゼのリン酸化型は、E. coli中でＳＥＫ−１及びＭＥＫＫと共に発現させ、次にニッケルカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
【０２３１】
リン酸化ｐ３８ ＭＡＰキナーゼは、キナーゼ緩衝液（２０mM ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ｐＨ７．２、２５mM β−グリセロールリン酸、５mMエチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、１mMバナジン酸ナトリウム、１mMジチオトレイトール、４０mM塩化マグネシウム）中に希釈した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物又はＤＭＳＯのみ（対照）を加え、試料を３０℃で１０分間インキュベートした。ＭＢＰ及びγ−³³Ｐ−ＡＴＰを含む基質カクテルの添加により、キナーゼ反応を開始させた。３０℃で更に２０分間インキュベート後、０．７５％リン酸を加えることにより、反応を終了させた。次にホスホセルロース膜（ミリポア（Millipore）、ベッドフォード、マサチューセッツ州）を用いて、リン酸化ＭＢＰを残留γ−³³Ｐ−ＡＴＰから分離して、シンチレーションカウンター（パッカード（Packard）、メリデン、コネチカット州）を用いて定量した。
【０２３２】
本発明の化合物は、この測定法において活性であった。本発明の幾つかの化合物のｐ−３８阻害活性（測定されるｐ−３８酵素の５０％阻害を引き起こす濃度である、ＩＣ₅₀として表される）は、以下である：
【０２３３】
【表２】

【０２３４】
実施例２１
本実施例は、ＴＨＰ１細胞におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害を評価するためのインビトロ測定法を説明する。
【０２３５】
ＴＮＦ−α放出を阻害する本発明の化合物の能力は、Blifeldら, Transplantation, 51:498-503 (1991)に記載された方法を少々修飾して用いて測定した。
【０２３６】
（ａ）ＴＮＦ生合成の誘導：
ＴＨＰ−１細胞を培地［１５％ウシ胎仔血清、０．０２mM ２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ（ギブコＢＲＬ（Gibco-BRL）、ゲーサーズバーグ、メリーランド州）］に、２．５×１０⁶細胞/mLの濃度で懸濁し、次に９６ウェルプレートに入れた（各ウェルに０．２mLアリコート）。試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解し、次いで最終ＤＭＳＯ濃度が５％になるように培地で希釈した。試験溶液又はＤＭＳＯを含む培地のみ（対照）２５μLアリコートを各ウェルに加えた。細胞は３７℃で３０分間インキュベートした。ＬＰＳ（シグマ（Sigma）、セントルイス、ミズーリ州）をウェルに０．５μg/mlの最終濃度で加え、細胞を更に２時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、培養上清を回収して、存在するＴＮＦ−αの量を、後述のようにＥＬＩＳＡ測定法を用いて測定した。
【０２３７】
（ｂ）ＥＬＩＳＡ測定法：
存在するヒトＴＮＦ−αの量は、Reimund, J.M.ら, GUT. Vol. 39(5), 684-689 (1996)に記載される２つの抗ＴＮＦ−α抗体（２ＴＮＦ−Ｈ１２及び２ＴＮＦ−Ｈ３４）を用いる特異的捕捉ＥＬＩＳＡ測定法により測定した。
【０２３８】
ポリスチレン９６ウェルプレートは、ＰＢＳ中の抗体２ＴＮＦ−Ｈ１２（１０μg/mL）１ウェル当たり５０μlでコーティングして、加湿チャンバー中で４℃で一晩インキュベートした。プレートをＰＢＳで洗浄し、次にＰＢＳ中の５％脱脂粉乳で室温で１時間ブロックして、ＰＢＳ中の１％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）で洗浄した。
【０２３９】
ＴＮＦ標準品は、ヒト組換えＴＮＦ−αのストック溶液（Ｒ＆Ｄシステムズ（R&D Systems）、ミネアポリス、ミネソタ州）から調製した。測定法における標準品の濃度は、１０ng/mLから始めて６回の半対数の段階希釈法で設定した。
【０２４０】
上記培養上清又はＴＮＦ標準品又は培地のみ（対照）の２５μLアリコートを、ビオチン化モノクローナル抗体２ＴＮＦ−Ｈ３４（０．１％ ＢＳＡを含む、ＰＢＳ中に２μg/mL）２５μLアリコートと混合し、次に各ウェルに加えた。試料は、室温で穏やかに振盪しながら２時間インキュベートし、次いでＰＢＳ中の０．１％ ＢＳＡで３回洗浄した。ＰＢＳ中に０．４１６μg/mLペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン及び０．１％ ＢＳＡを含む、ペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン（ザイメド（Zymed）、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州）溶液５０μlを各ウェルに加えた。試料は、室温で更に１時間インキュベートし、次にＰＢＳ中の０．１％ ＢＳＡで４回洗浄した。Ｏ−フェニレンジアミン溶液（０．２Ｍクエン酸緩衝液、ｐＨ４．５中の１μg/mL Ｏ−フェニレンジアミン及び０．０３％過酸化水素）５０μLを各ウェルに加え、試料を室温で暗所で３０分間インキュベートした。試料及び基準の光学密度をそれぞれ４５０nm及び６５０nmで読んだ。ＴＮＦ−α濃度は、使用した濃度に対する４５０nmの光学密度に関するグラフから求めた。
【０２４１】
ＩＣ₅₀値は、４５０nm吸光度の最大の半分減少に対応する試験化合物の濃度として定義した。
【０２４２】
実施例２２
本実施例は、マウス（又はラット）におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害を評価するためのインビボ測定法を説明する。
【０２４３】
インビボでＴＮＦ−α放出を阻害する本発明の化合物の能力は、Zanettiら, J. Immunol., 148: 1890 (1992)及びSekutら, J. Lab. Clin. Med., 124: 813 (1994)に記載された方法を少々修飾して用いて測定した。
【０２４４】
１８〜２１グラムの重量のメスのＢＡＬＢ／ｃマウス（チャールズ・リバー（Charles River）、ホリスター、カリフォルニア州、米国）を１週間順化させた。それぞれマウス８匹を含む群に、０．９％塩化ナトリウム、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４％ポリソルベート８０、０．９％ベンジルアルコールを含む水性ビヒクル（ＣＭＣビヒクル）に懸濁若しくは溶解した試験化合物、又はビヒクルのみ（対照群）のいずれかを経口投与した。３０分後、マウスにＬＰＳ（シグマ（Sigma）、セントルイス、ミズーリ州、米国）２０μgを腹腔内注射した。１．５時間後、マウスをＣＯ₂吸入により屠殺して、心臓穿刺術により血液を回収した。血液は、１５，６００×ｇで５分間遠心分離することにより清澄化し、血清を清浄なチューブに移して、製造業者のプロトコールによりＥＬＩＳＡ測定法（バイオソース・インターナショナル（Biosource International）、カマリロ、カリフォルニア州、米国）によりＴＮＦ−αの分析を行うまで、−２０℃で凍結した。

Claims (18)

1. 下記式：
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は、水素又はアルキルであり；
   Ｒ²は、−ＣＲ′Ｒ″−Ｒ^a（ここで、Ｒ′及びＲ″は、水素、ヒドロキシアルキル又はアルキルであるが、ただし少なくとも一方は、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、そしてＲ^aは、ヒドロキシアルキルである）（ここで、Ｒ²中に存在するヒドロキシ基のそれぞれは、独立に、エステル、カルバマート、カルボナート、又はスルホナート誘導体の形態であることができる）であり；
   Ｒ³は、水素、アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）又はアシルであり；そして
   Ａｒ¹は、アリールであり；
   ここで、アリールは、１個以上の置換基で独立に場合により置換されている、一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基であり；
   アシルは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ´基［ここで、Ｒ´は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである］であり；
   ヘテロアルキルは、ヘテロアルキル基の結合の点が、炭素原子を介するという条件で、１個、２個又は３個の水素原子が、−ＯＲ^a、−ＮＲ^bＲ^c、及び−Ｓ（Ｏ）_nＲ^d（ここで、ｎは、０〜２の整数である）［式中、Ｒ^aは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒ^b及びＲ^cは、相互に独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであるか、あるいはＲ^b及びＲ^cは、一緒にシクロアルキル又はアリールシクロアルキルを形成し；そしてｎが、０であるとき、Ｒ^dは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが、１又は２であるとき、Ｒ^dは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである］よりなる群から独立に選択される置換基で置換されているアルキル基であり；
   シクロアルキルは、３〜７個の環炭素の飽和一価環状炭化水素基であり；
   アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
2. Ａｒ¹が、場合により置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
3. Ａｒ¹が、１個又は２個のハロ、アルキル又はメトキシ基で独立に置換されたフェニル基である、請求項２記載の化合物。
4. Ａｒ¹が、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル又は２−メトキシフェニルである、請求項３記載の化合物。
5. 下記式：
   

   

   で示される、請求項４記載の化合物。
6. Ｒ¹が、水素又はメチルである、請求項２〜５のいずれか１項記載の化合物。
7. Ｒ²が、（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチル又は（１，２−ジメチル−２−ヒドロキシ）プロピルである（ここで、Ｒ²中に存在するヒドロキシ基のそれぞれは、独立に、エステル、カルバマート、カルボナート、又はスルホナート誘導体の形態であることができる）、請求項６記載の化合物。
8. 式：
   

   

   で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
9. 式：
   

   

   で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
10. 式：
    

    

    で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
11. 薬学的に許容しうる賦形剤及び請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
12. 請求項１記載の化合物の製造方法であって、式（Ｉg）：
    

    

    で示される化合物を、式：Ｒ¹Ｒ²ＮＨのアミンと、式（Ｉ）：
    

    

    ［上記式（Ｉ g ）及び式（Ｉ）中、
    Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＡｒ¹は、請求項１と同義であり；
    ｎは、０〜２の整数であり；そして
    Ｒ⁶は、アルキル基である］で示される化合物を生成させるのに充分な条件下で接触させる工程を特徴とする方法。
13. ｎが、１である、請求項１２記載の方法。
14. ｎが、２である、請求項１２記載の方法。
15. 請求項１２〜１４のいずれか１項記載の方法により製造される、化合物。
16. 治療活性物質としての、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
17. 過剰なｐ３８キナーゼ活性により引き起こされる障害の予防又は治療用医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の１つ以上の化合物の使用。
18. 過剰なｐ３８キナーゼ活性により引き起こされる障害の処置のための請求項１１記載の医薬組成物であって、該障害が、関節炎、クローン病、アルツハイマー病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群又は慢性閉塞性肺疾患である医薬組成物。