ES2243568T3 - 7-oxo-piridopirimidinas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula en donde R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es -CR¿R¿-Ra (donde R¿ y R¿ son hidrógeno, hidroxialquilo o alquilo siendo al menos uno alquilo o hidroxialquilo y Ra es hidroxialquilo), en donde cada uno del grupo hidroxilo presente en R2 puede estar independientemente en la forma de un éster, un carbamato, un carbonato o un derivado sulfonato; R3 es hidrógeno, alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, alquilen-C(O)-R (donde R es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino) o acilo; Ar1 es arilo, ¿arilo¿ significa un radical hidrocarbúrico aromático monocíclico o bicíclico monovalente que está opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres, sustituyentes elegidos del grupo constituido por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, metilendioxilo, etilendioxilo y acilo; ¿acilo¿ significa un radical -C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; ¿heteroalquilo¿ significa un radical alquilo como aquí se ha definido en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno.
Description
7-oxo-piridopirimidinas.
La presente invención se refiere a
7-oxo-piridopirimidinas. En
particular, la presente invención proporciona
7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidinas
2,6-disus-tituidas, un proceso para
su elaboración, preparaciones farmacéuticas que comprenden el mismo,
y métodos para su uso.
Las proteín-quinasas activadas
por mitógenesis (MAP) es una familia de
serin/treonin-quinasas dirigidas por prolina que
activan sus sustratos por fosforilación dual. Las quinasas se
activan por una variedad de señales incluyendo estrés nutricional y
osmótico, luz UV, factores de crecimiento, endotoxinas y citocinas
de inflamación. Un grupo de estas MAP quinasas es el grupo quinasa
p38 que incluye varias isoformas (p.e., p38\alpha, p39\beta,
p38\gamma y p38\delta). Las quinasas p38 son responsables de la
fosforilación y activación de factores de transcripción así como de
otras quinasas, y son activadas por estrés químico o físico,
citocinas pro-inflamatorias y lipopolisacárido
bacteriano.
Mas relevantemente, se ha demostrado que los
productos de la fosforilación de p38 median la producción de
citocinas inflamatorias, incluyendo TNF e IL-1, y
ciclooxigenasa-2. Cada una de estas citocinas está
implicada en gran número de estados patológicos y enfermedades. Por
ejemplo, TNF-\alpha es una citocina producida
inicialmente por macrófagos y monocitos activados. Su producción
excesiva o no regulada se ha implicado como causa en la patogénesis
de la artritis reumatoide. Más recientemente, la inhibición de la
producción de TNF se ha demostrado que tiene una aplicación
importante en el tratamiento de inflamación, enfermedades
inflamatorias intestinales, esclerosis múltiple y asma.
TNF también se ha relacionado con infecciones
virales, tales como HIV, virus influenza, y virus herpes incluyendo
el virus herpes simplex de tipo-1
(HSV-1), virus de herpes simplex
tipo-2 (HSV-2), citomegalovirus
(CMV), virus de la varicela-zoster virus (VZV),
virus de Epstein-Barr, virus del herpes
humano-6 (HHV-6), virus del herpes
humano-7 (HHV-7), virus del herpes
humano-8 (HHV-8), pseudorabias y
rinotraqueitis, entre otros.
De forma similar, IL-1 es
producida por monocitos y macrofagos activados, y desarrolla un
papel importante en muchas respuestas patofisiológicas incluyendo
artritis reumatoide, fiebre y reducción de la resorción ósea.
Además, se ha implicado la relación de p38 en
ataque cardíaco, enfermedad de Alzheimer, osteoartritis, herida
pul-
monar, choque séptico, angiogénesis, dermatitis, psoriasis y dermatitis atópica. J.Exp.Opin.Ter.Patents, (2000) 10(1).
monar, choque séptico, angiogénesis, dermatitis, psoriasis y dermatitis atópica. J.Exp.Opin.Ter.Patents, (2000) 10(1).
Ciertas
pirido[2,3-d]pirimidinas se revelan
como inhibidores de proteínas tirosín quinasas que median la
proliferación celular en WO 96/34867, publicado el 7 de Noviembre de
1996 (Warner Lambert).
La inhibición de estas citocinas por inhibición
de la quinasa p38 es beneficioso en el control, reducción y mejora
de muchos de estos estados patológicos.
Un aspecto de la presente invención proporciona
compuestos representados por la fórmula
Un profármaco o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
en que
R^{1} es hidrógeno o alquilo;
R^{2} es -CR'R''-R^{a} (donde
R' y R'' son hidrógeno, hidroxialquilo o alquilo siendo al menos uno
alquilo o hidroxialquilo y R^{a} es hidroxialquilo),
R^{x}-S(O)_{2}-R^{y}
(donde R^{x} es alquilo y R^{y} es alquenilo), alquilo
sustituido con alcoxilo, heterociclilalquilo o
C_{4}-C_{5} cicloalquilo, en donde cada uno de
los grupos hidroxilo presentes en R^{2} pueden estar
independientemente en la forma de un derivado de sulfonato, éster,
carbamato o carbonato; o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos pueden formar un heterociclilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, amino,
monoalquilamino, dialquilamino,
alquilen-C(O)-R (donde R es
hidrógeno, arilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o
dialquilamino) o acilo; y
Ar^{1} es arilo.
Los compuestos de Fórmula I y sus sales
mencionadas anteriormente son inhibidores de proteínas quinasas, y
muestran actividad eficaz contra p38 in vivo. Por lo tanto,
los compuestos se pueden usar para el tratamiento de enfermedades
mediadas por citocinas pro-inflamatorias tales como
TNF e IL-1.
Así, otro aspecto de la presente invención
proporciona métodos para el tratamiento de trastornos o enfermedades
mediadas por p38 o condiciones en que una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de Fórmula I se administra a un paciente en
necesidad de dicho tratamiento.
Aún otro aspecto de la presente invención
proporciona métodos para la preparación de compuestos descritos
anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
métodos para la preparación de medicamentos útiles para el
tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por p38.
A menos que se especifique lo contrario, los
siguientes términos usados en la especificación y reivindicaciones
tienen los siguientes significados:
"Acilo" indica un radical
-C(O)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo donde alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y fenilalquilo son tal como se
definen aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan
a formilo, acetilo, cilcohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo,
benzoílo, bencilcarbonilo, y similares.
"Acilamino" indica un radical
-NR'C(O)R, donde R' es hidrógeno o alquilo, y R es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo en donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y
fenilalquilo son tal como se definen aquí. Ejemplos representativos
incluyen, pero no se limitan a formilamino, acetilamino,
ciclohexilcarbonilamino,
ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoílamino,
bencilcarbonilamino, y similares.
"Alcoxilo" indica un radical -OR donde R es
un alquilo tal como se define aquí p.e., metoxilo, etoxilo,
propoxilo, butoxilo y similares.
"Alquilo" indica un radical hidrocarburo
monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un
radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de
carbono, p.e., metilo, etilo, propilo, 2-propilo,
n-butilo, iso-butilo,
terc-butilo, pentilo, y similares.
"Alquileno" indica un radical hidrocarburo
divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un
radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis
átomos de carbono, p.e., metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno, butileno, pentileno, y
similares.
"Tioalquilo" indica un radical -SR donde R
es un alquilo tal como se define anteriormente p.e., tiometilo,
tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, y similares.
"Arilo" indica un radical hidrocarburo
aromático monocíclico o bicíclico monovalente que está sustituido
opcionalmente independientemente con uno o más sustituyentes,
preferiblemente uno, dos o tres, sustituyentes preferiblemente
seleccionados del grupo consistente en alquilo, hidroxilo, alcoxilo,
haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, metilendioxilo, etilendioxilo y
acilo. Más específicamente el término arilo incluye, pero no se
limita a, fenilo, clorofenilo, metoxifenilo,
1-naftilo, 2-naftilo, y los
derivados del mismo, o fluorofenilo, o más específicamente
clorofenilo o fluorofenilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical
hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos
en el anillo p.e., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo,
4-metilciclohexilo, y similares, preferiblemente
ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo.
"Dialquilamino" indica un radical -NRR'
donde R y R' representan independientemente un grupo alquilo,
hidroxialquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo tal como se
definen aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan
a dimetilamino, metiletilamino,
di(1-metiletil)-amino,
(ciclohexil)(metil)amino, (ciclohexil)(etil)amino,
(ciclohexil)(propil)amino,
(ciclohexilmetil)(metil)amino,
(ciclohexilmetil)(etil)amino, y similares.
El término "cada uno de los grupos hidroxilo
presente en R^{2} puede estar independientemente en forma de un
derivado de éster, carbamato, carbonato o sulfonato" indica que
los grupo(s) hidroxilo(s) (-OH) que están presentes en
el grupo R^{2} pueden derivarse independientemente como
R^{a}-C(=O)-O-,
R^{a}R^{b}N-C(=O)-O-,
R^{a}-O-C(=O)-O- o
R^{a}-SO_{2}-O-,
respectivamente, donde R^{a} y R^{b} es independientemente uno
del otro hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo tal como se define
aquí.
"Halo" indica flúor, cloro, bromo, o yodo,
preferiblemente flúor y cloro.
"Haloalquilo" indica alquilo sustituido con
uno o más átomos halo iguales o diferentes, p.e., -CH_{2}Cl,
-CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}, y similares.
"Heteroalquilo" indica un radical alquilo
tal como se define aquí en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno
se han reemplazado con un sustituyente seleccionado
independientemente del grupo consistente en -OR^{a},
-NR^{b}R^{C}, y -S(O)_{n}R^{d} (donde n es un
número entero de 0 a 2), entendiendo que el punto de unión del
radical heteroalquilo es a través del átomo de carbono, en donde
R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o
cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} son independientemente uno del
otro hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo,
o R^{b} y R^{c} juntos forman cicloalquilo o arilcicloalquilo; y
cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o
cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino,
o dialquilamino. Ejemplos representativos incluyen, pero no se
limitan a, 2-hidroxi-etilo,
3-hidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroxi-metiletilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetiletilo,
3-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-1-metil-propilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
2-metil-sulfoniletilo,
aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo,
metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo,
metilaminosulfonilpropilo, y similares.
"Heterociclilo" indica un radical ciclilo
saturado o insaturado no-aromático de 3 a 8 átomos
en el anillo en que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos
seleccionados de N, O, o S(O)_{n} (donde n es un
número entero de 0 a 2), siendo los átomos remanentes del anillo C,
donde uno o dos átomos de C pueden estar reemplazados opcionalmente
por un grupo carbonilo. El anillo heterociclilo puede estar
sustituido opcionalmente independientemente con uno, dos, o tres
sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, haloalquilo,
heteroalquilo, halo, nitro, ciano, cianoalquilo, hidroxilo,
alcoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aralquilo,
-(X)_{n}-C(O)R (donde, X es O
o NR', n es 0 ó 1, R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo
(cuando n es 0), alcoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, o
fenilo sustituido opcionalmente, y R' es H o alquilo),
-alquilen-C(O)R (donde R es OR o
NR'R'' y R es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R' y R'' son
independientemente hidrógeno o alquilo), o
-S(O)_{n}R (donde n es un número entero de 0 a 2)
tal que cuando n es 0, R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o
cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R es alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o
dialquilamino. Más específicamente el término heterociclilo incluye,
pero no se limita a, tetrahidropiranilo, piperidino,
N-metilpiperidin-3-ilo,
piperazino,
N-metilpirrolidin-3-ilo,
3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino,
tiomorfolino-1-oxido,
tiomorfolino-1,1-dioxido,
pirrolinilo, imidazolinilo,
N-metanosulfonil-piperidin-4-ilo,
y los derivados del mismo, preferiblemente "heterociclilo"
está sustituido en un heteroátomo con un sustituyente seleccioando
de alquilo, preferiblemente alquilo sustituido, en donde la
sustitución es amino, carbonilo, p.e. mono- o preferiblemente
dialquilaminocarbonilo, p.e. dimetilaminocarbonilo, carboxilo o
alquiloxicarbonilo, p.e. metoxicarbonilo.
"Heterociclilalquilo" indica un radical
-R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un
grupo heterociclilo tal como se define anteriormente entendiendo que
R^{b} está unido a R^{a} mediante un átomo de carbono del anillo
heterociclilo, p.e.,
tetrahidropiran-2-ilmetilo, 2- o
3-piperidinilmetilo, y similares.
"Hidroxialquilo" indica un radical alquilo
tal como se define aquí, sustituido con uno o más, preferiblemente
uno, dos o tres grupos hidroxilo, proporcionando que el mismo átomo
de carbono no lleve más que un grupo hidroxilo. Ejemplos
representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
1-(hidroximetil)-2-metilpropilo,
2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
4-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxibutilo,
3,4-dihidroxibutilo y
2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo,
preferiblemente 2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo y
1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo. De
acuerdo, tal como se usa aquí, el término "hidroxialquilo" se
usa para definir un conjunto de grupos heteroalquilo.
"Grupo saliente" tiene el significado
asociado convencionalmente con la química orgánica, esto es, un
átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e
incluyen halo (tal como cloro, bromo, y yodo), alcansulfoniloxilo,
arensulfoniloxilo, alquilcarboniloxilo (p.e., acetoxilo),
arilcarboniloxilo, mesiloxilo, tosiloxilo,
trifluorometansulfoniloxilo, ariloxilo (p.e.,
2,4-dinitrofenoxilo), metoxilo,
N,O-dimetilhidroxilamino, y similares.
"Monoalquilamino" indica un radical -NHR
donde R es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, o
cicloalquilalquilo tal como se define anteriormente, p.e.,
metilamino, (1-metiletil)amino,
hidroximetilamino, ciclohexilamino, ciclohexilmetilamino,
ciclohexiletilamino, y similares.
"Fenilo sustituido opcionalmente" indica un
anillo fenilo que está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados
del grupo consistente en alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo,
haloalcoxilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, amino,
metilendioxilo, etilendioxilo y acilo, preferiblemente un anillo
fenilo que está sustituido con un sustituyente que es
preferiblemente halógeno, p.e. flúor o cloro.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable"
indica un excipiente que es útil en la preparación de composiciones
farmacéuticas que son generalmente seguras, no tóxicas y no
peligrosas biológicamente o de otro modo, e incluyen excipientes que
son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico
en humanos. Un "excipiente aceptable farmacéuticamente" tal
como se usa en la especificación y reivindicaciones incluye tanto
uno como más de un excipiente.
"Sal aceptable farmacéuticamente" de un
compuesto indica una sal que es aceptable farmacéuticamente y que
posee la actividad farmacólogica deseada del compuesto madre. Tales
sales incluyen: (1) sales de adición ácida, formadas con ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formados
con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico,
ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropionico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido
cinnámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido
etansulfónico, ácido
1,2-etan-disulfónico, ácido
2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico,
ácido 4-clorobencensulfónico, ácido
2-naftalensulfónico, ácido
4-toluensulfónico, ácido camforsulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxílico,
ácido glucoheptonico, ácido 3-fenilpropionico, ácido
trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido
lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico,
ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido estearico, ácido
mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón acídico
presente en el compuesto madre además es reemplazado por un ión
metálico, p.e., un ión de un metal alcalino, un ión de un metal
alcalino-terreo, o un ión de aluminio; o coordinarse
con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y
similares.
Los términos "pro-fármaco" y
"profármaco" se usan indistintamente aquí y se refieren a
cualquier compuesto que libera un fármaco madre activo de acuerdo
con la fórmula I in vivo cuando dicho profármaco se
administra a un sujeto mamífero. Profármacos de un compuesto de
Fórmula I se preparan por modificación de uno o más grupo(s)
funcionales presentes en el compuesto de Fórmula I de tal modo que
las modificacion(es) se puedan escindir in vivo para
liberar el compuesto madre. Profármacos incluyen compuestos de
Fórmula I en donde un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo
o carbonilo en un compuesto de Fórmula I es enlazado a cualquier
grupo que se pueda escindir in vivo para restablecer el grupo
sulfhidrilo, amino, o hidroxilo libre, respectivamente. Ejemplos de
profármacos incluyen pero no se limitan a, estéres (p.e., acetato,
dialquilaminoacetatos, formatos, fosfatos, sulfatos, y derivados
benzoato) y carbamatos (p.e.,
N,N-dimetilaminocarbonilo) de los grupos funcionales
hidroxilo, grupos estéres (p.e. ésteres etílicos, ésteres
morfolinoetanolicos) de grupos funcionales carboxilo, derivados de
N-acilo (p.e. N-acetilo) bases
N-Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos
funcionales amino, oximas, acetales, cetales y ésteres enólicos de
cetona y grupos funcionales aldehido en compuestos de Fórmula I, y
similares, Ver Bundegaard, H. "Design of Prodrugs"
pl-92, Elesevier, New York-Oxford
(1985).
"Grupo protector" se refiere a un grupo de
átomos que cuando están unidos a un grupo reactivo en una molécula
enmascara, reduce o previene la reactividad. Ejemplos de grupos
protectores se pueden encontrar en T.W. Green and P.G. Futs,
Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991) y
Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic
Methods, Vols. 1-8 (John Wiley & Sons,
1971-1996). Grupos protectores de amino
representativos incluyen, formilo, acetilo, trifluoroacetilo,
bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ),
terc-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS),
2-trimetilsilil-etansulfonilo (SES),
tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo,
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC),
nitro-veratriloxi-carbonilo (NVOC),
y similares. Grupos protectores de hidroxilo representativos
incluyen aquéllos donde el grupo hidroxilo es además acilado
o alquilado tal como ésteres de tritilo, y bencilo así como éteres
alquílicos, éteres tetrahidropiranílicos, éteres trialquilsílilicos
y éteres alílicos.
"Tratar" o "tratamiento" de una
enfermedad incluye: (1) prevención de la enfermedad, esto es, hacer
que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en
mamífero que esté expuesto o esté predispuesto a la enfermedad pero
no tenga aún experiencia o no presente síntomas de la enfermedad;
(2) inhibiendo la enfermedad, esto es, deteniendo o reduciendo el
desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos; o (3)
aliviando la enfermedad, esto es, causando la regresión de la
enfermedad o de sus síntomas clínicos.
"Una cantidad terapéuticamente eficaz"
indica la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un
mamífero para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para
efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad
terapéuticamente eficaz" puede variar dependiendo del compuesto,
la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del mamífero a
tratar.
El termino "tratar", "contactar" o
"reaccionar" cuando se refiere a las reacciones químicas,
indica añadir o mezclar dos o más reactivos bajo condiciones
apropiadas para producir el producto deseado y/o indicado. Se
debería apreciar que la reacción que produce los productos deseados
y/o indicados no tiene por que ser necesariamente resultado directo
de la combinación de los dos reactivos que se añadieron
inicialmente, esto es que puede haber uno o más intermediarios que
se producen en la mezcla que llevan a la formación del producto
deseado y/o indicado.
En el caso de los dibujos de la fórmula
estructural en la presente descripción "N" sólo muestra uno o
dos enlaces con el resto de la estructura o "O" sólo se muestra
un enlace con el resto de la estructura, la persona entendida en el
campo entiende que en el caso de "N" uno o dos átomos de
"H", respectivamente y en el caso de "O" un átomo de
"H" está(n) presente(s) en la fórmula pero que el
programa usado para dibujar las estrucuras no los muestra, p.e. ISIS
draw. Además "-N" representa "NH_{2}", "-N-"
representa "-NH-\cdot" y "-O" representa
"-OH".
Un aspecto de la presente invención proporciona
compuestos representados por la fórmula
donde
R^{1} es hidrógeno o alquilo;
R^{2} es -CR'R''-R^{a} (donde
R' y R'' son hidrógeno o alquilo siendo al menos uno alquilo y
R^{a} es hidroxialquilo)
R^{x}-S(O)_{2}-R^{y}
o (donde R^{x} es alquilo y R^{y} es alquenilo), alquilo
alcoxilo sustituido, heterociclilalquilo o
C_{4}-C_{5} cicloalquilo, en donde cada uno de
los grupos hidroxilo presentes en R^{2} pueden estar
independientemente en la forma de un éster, un carbamato, un
carbonato, o un derivado sulfonato; o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos pueden formar un heterociclilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo,
alquilen-C(O)-R (donde R es
hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o
dialquilamino) o acilo; y
Ar^{1} es arilo.
Particularmente los compuestos preferidos de
fórmula I son aquéllos que están representados por la fórmula
II:
donde n es 1 ó 2 y X es hidrógeno,
alquilo, halo, nitro, ciano o
metoxilo.
Los compuestos más preferidos de Fórmula I son
aquéllos representados por la Fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
En referencia a los compuestos de Fórmula I, II o
III:
Preferiblemente, R^{1} es hidrógeno o metilo.
Más preferiblemente, R^{1} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{2} de compuestos de Fórmula
I es -CR'R''-R^{a} (donde R' y R'' son hidrógeno,
hidroxialquilo o alquilo siendo al menos uno alquilo o
hidroxialquilo y R^{a} es hidroxialquilo) y alquilo alcoxilo
sustituido, R^{x}-SO_{2}-R^{y}
(donde R^{x} es alquilo y R^{y} es alquenilo),
C_{4}-C_{5} cicloalquilo, o
(N-sustituido
piperidin-4-il)metilo, con el
que la sustitución es preferiblemente tal como se indica en las
definiciones anteriores, en donde cada uno de los grupos hidroxilo
presentes en R2 pueden estar independientemente en la forma de un
éster, un carbamato, un carbonato, o un derivado sulfonato. Aún más
preferiblemente R^{2} es
(1,1-dimetil-2-hidroxi)etilo,
(1,2-dimetil-2-hidroxi)-propilo,
(N-metil-piperidin-4-il)metilo,
[1-dimetil-acetamido-piperidin-4-il]metilo,
[1-carboximetil-piperidin-4-il]metilo,
(1,1-dimetil-2-hidroxi)etilo,
(1-metil-3-hidroxi)propilo,
(1-metil-1-hidroximetil-2-hidroxi)etilo,
[1,1-di(hidroximetil)]propilo,
(1-hidroximetil-2-metil)propilo,
(1-hidroximetil)propilo,
(1-hidroximetil-2,2-dimetil)propilo,
(1-hidroximetil-3-metil)butilo,
(2-hidroxi)propilo,
(1-metil-2-hidro-xi)etilo,
(1-hidroximetil-2-metil)butilo,
2-hidroxi-etilo,
2-hidroxi-2-metilpropilo,
5-hidroxipentilo, 2-hidroxibutilo,
1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-carbometoximetil-piperidin-4-il]-metilo,
o
[1-carboximetil-piperidin-4-il]metilo,
o
{1-metil,2-metil,2-[metil-disulfona]}-etilo,
en donde cada uno de los grupos hidroxilo presentes en R^{2} puede
estar independientemente en la forma de un derivado de sulfonato,
éster, carbamato o carbonato.
En otra realización, preferiblemente R^{1} y
R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
-alquilen-S(O)_{n}-R^{a}-heterociclilo
sustituido (donde n es 0, 1 o 2, preferiblemente 0, R^{a} es
alquilo). Más preferiblemente, R^{1} y R^{2} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman
-alquilen-S(O)_{n}-R^{a}-aziridinilo
sustituido, donde n es preferiblemente 0.
Preferiblemente, R^{3} es hidrógeno, alquilo,
haloalquilo, cicloalquilo, cianometilo, heteroalquilo, arilo,
aralquilo o alquilen-C(O)-R
(donde R es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino,
monoalquilamino o dialquilamino). Más preferiblemente R^{3} es
hidrógeno, alquilo, amino, cicloalquilo o arilo, especialmente
hidrógeno, alquilo o arilo. R^{3} puede también ser
preferiblemente hidrógeno, amino, metilo,
2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo, cianometilo,
2-hidroxietilo, 4-fluorofenilo,
bencilo, carboximetilo o metoxicarbonilmetilo. Aún más
preferiblemente, R^{3} es hidrógeno o metilo,
4-fluorofenilo, amino o ciclopropilo, especialmente
hidrógeno, metilo o 4-fluorofenilo.
En otro aspecto de la presente invención
proporciona compuestos representados por la fórmula
donde
R^{1} es hidrógeno o alquilo;
R^{2} es -CR'R''-R^{a} (donde
R' y R'' son hidrógeno o alquilo siendo al menos uno alquilo y
R^{a} es hidroxialquilo) o heterociclilalquilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo,
alquilen-C(O)-R (donde R es
hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o
dialquilamino) o acilo; y
Ar^{1} es arilo.
Particularmente se prefieren los compuestos de
fórmula I que están representados por la fórmula II:
donde n es 1 ó 2 y X es hidrógeno,
alquilo, halo, nitro, ciano o metoxilo, preferiblemente
halógeno.
Los compuestos más preferidos de Fórmula I son
aquéllos representados por la Fórmula III:
En referencia a los compuestos de Fórmula I:
Preferiblemente, R^{1} es hidrógeno o metilo.
Más preferiblemente, R^{1} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{2}
-CR'R''-R^{a} (donde R' y R'' son hidrógeno o
alquilo siendo al menos uno alquilo y R^{a} es hidroxialquilo)
o (N-sustituido
piperidin-4-il)metilo. Más
preferiblmente R^{2} es
(1,1-dimetil-2-hidroxi)etilo,
(1,2-dimetil-2-hidroxi)-propilo,
(N-metil-piperidin-4-il)-metilo,
[1-dimetil-acetamido-piperidin-4-il]metilo,
[1-carboximetil-piperidin-4-il]metilo,
o
[1-carboxi-metoximetil-piperidin-4-il]metilo.
Preferiblemente, R^{3} es hidrógeno, alquilo,
haloalquilo, cicloalquilo, cianometilo, heteroalquilo, arilo,
aralquilo o alquilen-C(O)-R
(donde R es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino,
monoalquilamino o dialquilamino). Más preferiblemente R^{3} es
hidrógeno, metilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
ciclopropilo, cianometilo, 2-hidroxietilo,
4-fluorofenilo, bencilo, carboximetilo o
metoxicarbonilmetilo. Aún más preferiblemente, R^{3} es hidrógeno
o metilo.
Se puede apreciar que cuando R^{3} es
hidrógeno, los compuestos pueden existir en formas tautoméricas tal
como sigue:
Así, además de los compuestos descritos
anteriormente, la presente invención incluye todas las formas
tautoméricas. Por lo tanto, la presente invención también incluye
todas las sales aceptables farmacéuticamente de aquellos compuestos
junto con las formas de profármacos de los compuestos y todos los
estereoisomeros tanto en una forma quiral pura o en una mezcla
racémica o en otro tipo de mezcla.
Además, las combinaciones de los grupos
preferidos descritos anteriormente pueden formar otras realizaciones
preferidas; así, por ejemplo, los sustituyentes preferidos R^{1},
R^{2} y R^{3} de Fórmula I son también sustituyentes preferidos
de compuestos de Fórmulas II y III.
Algunos de los compuestos representativos de
fórmula I se muestran en la Tabla 1 a continuación.
\newpage
La IC_{50} de los compuestos de fórmula I en el
ensayo de p38 in vitro es menor que 10 \muM,
preferiblemente menor de 5 \muM, más preferiblemente menor que 2
\muM y más preferiblemente menor que 1 \muM. En particular, los
compuestos de fórmula I en la Tabla I tienen una IC_{50} en el
ensayo de p38 in vitro desde alrededor de 0,712 \muM hasta
alrededor de 0,001 \muM.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en formas asolvatadas así como en formas solvatadas,
incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas,
incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas
asolvatadas y entran dentro del alcance de esta invención. Además,
tal como se menciona anteriormente, la presente invención también
incluye sales aceptables farmacéuticamente de aquellos compuestos
junto con las formas de profármaco de los compuestos y todos los
estereoisomeros que están en una forma quiral pura o una mezcla
racémica o en otro tipo de mezcla.
Los compuestos de la presente invención son
capaces de formar además sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables. Todas estas formas están dentro del alcance de la
presente invención.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las
sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico,
ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico,
ácido yodohídrico, ácido fosforoso y similares; así como las sales
formadas con ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y
dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos,
ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos,
ácidos sulfónicos aromáticos y alifáticos. Tales sales incluyen
sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato,
fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato,
pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato,
caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato,
sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato,
metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencensulfonato,
toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato,
metansulfonato y similares. También se contemplan las sales de
aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato,
galactouronato (ver, por ejemplo, Berge et al.,
"Pharmaceutical Salts" J. Of Pharmaceutical Science, 1977, 66,
1-19).
Las sales de adición ácida de compuestos básicos
se pueden preparar poniendo en contacto la forma de base libre con
una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de un
modo convencional. La forma de base libre se puede regenerar por
contacto de la forma sal con una base y aislando la base libre por
un método convencional. Las formas de bases libres difieren de sus
respectivas sales en ciertas propiedades físicas tales como la
solubilidad en solventes polares, pero de otro modo las sales son
equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los
própositos de la presente invención.
Las sales de adición básica farmacéuticamente
aceptables se pueden formar con iones metálicos o aminas, tales como
iones de metales alcalinos o alcalino-terreos o
aminas orgánicas. Ejemplos de iones metálicos usados como cationes
incluyen sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Ejemplos de
aminas apropiadas son N,N'-dibenciletilendiamina,
cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina,
N-metilglucamina, y procaina (ver, por ejemplo,
Berge et al, "Pharmaceutical Salts" J of Pharmaceutical
Science, 1977, 66, 1-19).
Las sales de adición básicas de los compuestos
acídicos se pueden preparar por contacto de la forma ácida libre con
una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de
un modo convencional. La forma ácida libre se puede regenerar por
contacto de la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre
por un método convencional. Las formas ácidas libres difieren de sus
respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como
la solubilidad en solventes polares, pero por otro lado las sales
son equivalentes a sus respectivos ácidos libres para los própositos
de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar por una variedad de métodos, usando procedimientos bien
conocidos por aquellos entendidos en el tema. En otro aspecto de la
presente invención, un método para la preparación de compuestos de
Fórmula I se muestra en el esquema 1 siguiente.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
El tratamiento de un compuesto de Fórmula Ia con
una amina primaria (R^{3}-NH_{2}) proporciona un
compuesto de Fórmula Ib. Esta reacción se lleva a cabo
convenientemente en un solvente que es inerte bajo las condiciones
de reacción, preferiblemente un hidrocarburo alifático halogenado,
especialmente diclorometano, un hidrocarburo aromático opcionalmente
halogenado, un éter cíclico o de cadena abierta (p.e.
tetrahidrofurano), una formamida o un alcanol inferior. Es
aconsejable que la reacción se lleve a cabo entre de alrededor de
-20ºC a alrededor de 120ºC.
La reducción de un compuesto de Fórmula Ib
proporciona un alcohol de Fórmula Ic. Esta reducción es típicamente
se lleva a cabo usando hidruro de aluminio-litio de
un modo conocido por aquellos entendidos en el campo (p.e., en un
solvente que es inerte bajo condiciones de reducción, preferiblmente
un éter cíclico o de cadena abierta, especialmente tetrahidrofurano,
desde alrededor de -20ºC a alrededor de 70ºC, preferiblemente desde
alrededor de 0ºC hasta alrededor de temperatura ambiente).
La oxidación de un alcohol de Fórmula Ic en el
próximo paso proporciona un carboxaldehido de Fórmula Id. La
oxidación se realiza típicamente con dióxido de manganeso, aunque se
pueden utilizar otros métodos (ver, por ejemplo, ADVANCED ORGANIC
CHEMISTRY, 4^{th} ED., March, John Wiley & Sons, New York
(1992)). Dependiendo del agente oxidante empleado, la reacción se
puede realizar convenientemente en un solvente que es inerte bajo
condiciones de oxidación específicas, preferiblemente un
hidrocarburo alifático halogenado, especialmente diclorometano, o un
hidrocarburo aromático halogenado opcionalmente. Es conveniente que
la oxidación se realice desde alrededor de 0ºC hasta alrededor de
60ºC.
La reacción de un carboxaldehido de Fórmula Id
con un acetato sustituido arilo
Ar^{1}-CH_{2}-CO_{2}R (donde R
es un grupo alquilo) en presencia de una base proporciona un
compuesto de Fórmula Ie. Se puede usar cualquier base relativamente
no-nucleofílica incluyendo carbonatos, tales como
carbonato potásico, carbonato de litio, y carbonato sódico;
bicarbonatos, tales como bicarbonato potásico, bicarbonato de litio,
y bicarbonato sódico; aminas, tales como aminas secunadrias y
terciarias; y aminas enlazadas a resinas tales como
1,3,4,6,7,8-hexahidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidina.
Para incrementar el rendimiento del producto y/o incrementar la
velocidad de la reacción, se puede eliminar el agua que se forma en
la reacción mediante un azeotropo. Convenientemente, la reacción se
lleva a cabo en un solvente que es relativamente polar bajo
condiciones de reacción inertes, preferiblemente una amida tal como
dimetil formamida, pirrolidinona N-sustituida,
especialmente
1-metil-2-pirrolidinona,
y a una temperatura de alrededor de 70ºC hasta alrededor de 150ºC,
especialmente a o cerca de la temperatura de reflujo del solvente
para asistir en la eliminación de agua azeotrópica nombrada
anteriormente.
La oxidación de Ie con un agente oxidante, tal
como ácido 3-cloroperbenzoico (esto es, MCPBA) y
Oxone® proporciona una sulfona (If) que se puede convertir en una
variedad de compuestos diana. Normalmente la oxidación de Ie se
lleva a cabo en un solvente que es inerte bajo condiciones de
oxidación. Por ejemplo, cuando se usa MCPBA como agente oxidante, el
solvente es preferiblemente un hidrocarburo alifático halogenado,
especialmente cloroformo. Cuando se usa Oxone® como agente oxidante,
el solvente es agua. La temperatura de la reacción depende del
solvente usado. Para un solvente orgánico, la temperatura de
reacción es generalmente desde alrededor de -20ºC hasta alrededor de
50ºC, preferiblemente alrededor de 0ºC hasta alrededor de
temperatura ambiente. Cuando se usa agua como solvente, la
temperatura de reacción es generalmente desde alrededor de 0ºC hasta
alrededor de 50ºC preferiblemente desde alrededor de 0ºC hasta
alrededor de temperatura ambiente. Alternativamente, la oxidación se
puede llevar a cabo bajo condiciones catalíticas con reactivos
basados en renio/peróxido. Ver, por ejemplo, "Oxidation of
Sulfoxides by Hydrogen Peroxide, Catalyzed by
Methyltrioxorhenium(VII)", Lahti, David W.; Espenson,
James H. Inorg. Chem. 2000, 39(10)
pp.2164-2167; "Rhenium oxo complexes in catalytic
oxidations," Catal. Today, 2000, 55(4),
pp317-363 and "A Simple and Efficient Method for
the Preparation of Pyridine N-Oxides", Coperet,
Christopher Adolfsson, Hans; Khuong, Tinh-Alfredo
V.; Yudin, Andrei K.; Sharpless, K. Barry, J. Org. Chem.,
1998, 63(5), pp1740-1741, que están
incorporadas aquí a modo de referencia en su integridad.
La reacción del compuesto If con una amina
(R_{2}-NH_{2}) proporciona los compuestos de
Fórmula I' (esto es compuestos I, en donde R^{1} es hidrógeno).
Además la alquilación de I' proporciona compuestos de Fórmula I,
donde R^{1} no es hidrógeno. La reacción se puede llevar a cabo en
presencia o ausencia de solvente. Convenientemente, la reacción se
lleva a cabo a temperaturas desde alrededor de 0ºC hasta alrededor
de 200ºC, más preferiblemente desde temperatura ambiente hasta
alrededor 150ºC. Alternativamente, en algunos casos antes que usar
la sulfona If, el sulfuro Ie o el correspondiente sulfóxido puede
reaccionar directamente con la amina
(R^{1}-NH_{2}) para proporcionar los compuestos
de Fórmula I'. Además, If también se puede alquilar con una amina de
R^{1}R^{2}NH directamente para proporcionar el compuesto de
Fórmula I donde R^{1} y R^{2} son tal como se describen en el
resumen de la invención.
Según esto, la presente invención proporciona un
método para preparar compuestos de Fórmula I, por tratamiento de un
compuesto de Fórmula general Ie o If con una amina
(R^{1}-NH_{2}) y el producto resultante con
R^{1}-L, donde R^{1} es tal como se define
anteriormente, pero excluye hidrógeno, y L es un grupo saliente.
Alternativamente, el carboxialdehido del
compuesto de la fórmula Ie se puede preparar tal como se muestra en
el esquema II siguiente, que elimina la necesidad de reducir el
éster y la oxidación del alcohol en el esquema I.
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de un compuesto de Fórmula
II-a (donde cada R^{a} es independientemente
alquilo) (se puede preparar fácilmente por métodos conocidos en el
campo o se puede obtener de las fuentes conocidas por los entendidos
en el tema) con un formiato de alquilo (p.e., metilformiato) en
presencia de una base proporciona un compuesto de Fórmula
II-b (donde M es un metal). Esta reacción se lleva
a cabo convenientemente en un rango de temperatura desde alrededor
de 0ºC hasta alrededor de 100ºC. Normalmente se usa un éter, tal
como THF, y otros solventes que son inertes para las condiciones de
reacción. Las bases aconsejables incluyen alcóxidos, tales como
terc-butóxidos, y otras bases relativamente no
nucleofílicas que son capaces de desprotonar el compuesto de Fórmula
II-a.
La ciclación de un compuesto de Fórmula
II-b con tiourea en presencia de una base
proporciona una pirimidina de Formula II-c.
Normalmente, esta ciclación se realiza en un solvente alcohólico
bajo condiciones de reflujo usando el correspondiente alcóxido como
una base.
La Alquilación de un compuesto de fórmula
II-c con un agente alquilante R-X'
(donde R es un grupo alquilo y X' es un grupo saliente, tal como
haluro) en la presencia de una base que proporciona un compuesto de
Formula II-d. Las bases aconsejadas incluyen una
base relativamente no nucleofílica incluyendo carbonatos, tales como
carbonato potásico, carbonato de litio, y carbonato sódico; y
bicarbonatos, tales como bicarbonato potásico, bicarbonato de litio,
y bicarbonato de sodio. Convenientemente, la reacción se realiza en
un solvente polar que es inerte bajo condiciones de reacción,
preferiblemente acetona, dimetilformamida (DMF) o metilpirrolidinona
(MP).
La reacción de un compuesto de Fórmula
II-d con un acetato sustituido con arilo
Ar^{1}-CH_{2}-CO_{2}R (donde R
es un grupo alquilo) bajo condiciones similares a las descritas para
la preparación de un compuesto de Fórmula Ie en el esquema I
anterior, entonces proporciona un compuesto de fórmula
II-e. Mientras la alquilación de un compuesto de
Fórmula II-c se lleva a cabo prioritariamente a la
reacción con el acetato sustituido con arilo, el orden de estas dos
reacciones no es crucial y se puede invertir. Así, un compuesto de
fórmula II-c se puede hacer reaccionar con un
acetato sustituido con arilo
Ar^{1}-CH_{2}-CO_{2}R y el
producto resultante se puede alquilar con un agente alquilante
R-X' para proporcionar un compuesto de Fórmula
II-e.
La alquilación del grupo amina de un compuesto de
Fórmula II-e con un agente alquilante
R^{3}-X^{2} (donde R^{3} está definido
anteriormente y x^{2} es un grupo saliente, tal como haluro)
entonces proporciona un compuesto de Ie que se puede convertir en un
compuesto de Fórmula I' tal como se describe en el esquema I.
Así, otro aspecto de la presente invención
proporciona un método para preparar un compuesto pirimidina de
Fórmula II-c por reacción de un acetal de Fórmula
II-a con un formiato de alquilo y reacción del
producto resultante con una tiourea.
Aún otro aspecto de la presente invención
proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula
II-e, por reacción de un compuesto de Fórmula
II-c con un agente alquilante o un acetato
sustituido con arilo, y reacción del producto resultante con un
acetato sustituido con arilo o un agente alquilante,
respectivamente.
Uno de los expertos en el campo podrá comprender
que ciertas modificaciones de los esquemas anteriores se contemplan
dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, ciertos
pasos podrán implicar el uso de grupos protectores para los grupos
funcionales que no son compatibles con las condiciones de reacción
particulares.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar como medicamentos, p.e., en forma de preparaciones
farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar
enteramente, p.e., oralmente en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras y blandas de
gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones, nasalmente,
p.e., en forma de esprays nasales, o rectalmente, p.e.,
en forma de supositorios. No obstante, también se pueden
administrar parenteralmente, p.e., en forma de soluciones
inyectables.
Los compuestos de Fórmula I y sus sales
aceptables farmacéuticamente mencionadas anteriormente se pueden
preparar con vehículos orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente
inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa,
almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido estearico o sus
sales y similares se pueden usar, por ejemplo, tales como vehículos
para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras y
blandas de gelatina. Vehículos adecuados para cápsulas blandas de
gelatina son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semi-sólidos y líquidos y similares;
dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo no se
necesitarán los vehículos normalmente requeridos en el caso de
cápsulas de gelatina blandas. Vehículos adecuados para la producción
de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,
azúcar invertido, glucosa y similares. Vehículos adecuados para
supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos,
ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y
similares.
Las preparaciones farmacéuticas también pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras
sustancias valiosas terapéuticamente que las de los compuestos de
Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables mencionadas
anteriormente.
Medicamentos que contienen un compuesto de la
presente invención en asociación con un vehículo compatible
farmacéuticamente son también objeto de la presente invención, así
como el proceso para la producción de tales medicamentos que
comprenden formular uno o más de estos compuestos o sales y, si se
desea, una o más sustancias valiosas terapéuticamente en una
forma de administración galénica junto con un vehículo aceptable
farmacéuticamente.
Tal como se menciona anteriormente, los
compuestos de Fórmula I y sus sales aceptables farmacéuticamente
anteriormente mencionadas se pueden usar de acuerdo con la invención
como sustancias activas terapéuticamente, especialmente como agentes
antiinflamatorios o para la prevención del rechazo de injertos tras
una operación de transplante. La dosis puede variar entre amplios
límites y podrá, por supuesto, ser ajustada a los requerimientos
individuales en cada caso en particular. En general, en el caso de
administración a adultos la dosis diaria conveniente debería ser
alrededor de 0,1 mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg, preferiblemente
alrededor de 0,5 mg/kg hasta alrededor de 5 mg/kg. La dosis diaria
se puede administrar en una simple dosis o en dosis divididas y,
además, el límite de dosis superior referido al principio podrá ser
excedido siempre que se crea que es lo indicado.
Finalmente, el uso de compuestos de Fórmula I y
sus sales aceptables farmacéuticamente anteriormente mencionadas
para la producción de medicamentos, especialmente en el tratamiento
o prevención de enfermedades inflamatorias, inmunológicas,
oncológicas, broncopulmonares, dermatológicas y cardiovasculares, en
el tratamiento de asma, enfermedades del sistema nervioso central o
complicaciones diabéticas o para la prevención del rechazo de
transplantes, es también un objeto de la invención.
Los compuestos de la presente invención podrían
ser útiles para, pero no se limitan a, el tratamiento de cualquier
trastorno o enfermedad en un humano, u otro mamífero, que es
exacerbada o causada por producción excesiva o no regulada de TNF o
quinasa p38 por parte del mamífero. La presente invención
proporciona un método para el tratamiento de enfermedades mediadas
por citocinas que comprende la administración de una cantidad eficaz
que interfiera con las citocinas de un compuesto de la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención podrían
ser útiles para, pero no se limitan a, el tratamiento de inflamación
en un sujeto, y su uso como antipiréticos para el tratamiento de
fiebre. Compuestos de la invención podrían ser útiles para tratar
artritis, incluyendo pero no limitándose a, artritis reumatoide,
espondiloartropatias, artritis gotosa, osteoartritis, lupus
eritrematoso sistémico y artritis juvenil, osteoartritis, artritis
gotosa y otros trastornos artríticos. Tales compuestos podrán ser
útiles para el tratamiento de trastornos pulmonares o inflamación de
los pulmones, incluyendo síndrome de malestar respiratorio en
adultos, sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis, y enfermedad
inflamatoria pulmonar crónica. Los compuestos son también útiles
para el tratamiento de infecciones virales y bacterianas, incluyendo
sepsis, choque séptico, sepsis de gram negativos, malaria,
meningitis o malignidad cachexia secundaria a infección, cachexia
secundaria a la adquisición del síndrome de inmunodeficiencia humana
(SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA), pneumonia, y
virus herpes. Los compuestos son también útiles para el tratamiento
de enfermedades de resorción ósea, tal como osteoporosis, choque
endotóxico, síndrome de choque tóxico, herida por reperfusión,
enfermedades autoinmunes incluyendo transplantes vs. reacción del
huésped y rechazo de aloinjertos, enfermedades cardiovasculares
incluyendo ateroesclerosis, trombosis, fallo cardíaco congestivo, y
herida por reperfusión cardíaca, herida por reperfusión renal,
enfermedades del hígado y nefritis, y mialgias debidas a
infección.
Los compuestos también son útiles para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, influenza, esclerosis
múltiple, cáncer, diabetes, lupus eritrematoso sistémico (SLE),
patologías relacionadas con la piel tales como psoriasis, eczema,
quemaduras, dermatitis, formación de queloides, y formación de
cicatrices en tejidos. Los compuestos de la invención también
podrían ser útiles para tratar trastornos gastrointestinales tal
como enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn,
gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa. Los
compuestos podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades
oftalmológicas, tal como retinitis, retinopatías, uveitis, fotofobia
ocular, y heridas agudas en el tejido ocular. Los compuestos de la
invención también pueden ser útiles para el tratamiento de
angiogénesis, incluyendo neoplasia; metástasis; trastornos
oftalmológicos tal como rechazo de implante de córnea,
neovascularización ocular, neovascularización retinal que incluye
neovascularización posterior a herida o infección, retinopatía
diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular;
enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; trastornos
patológicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, incluyendo
hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis
avascular de hueso; nefropatía diabética y cardiomiopatía; y
trastornos del sistema reproductor femenino tal como endometriosis.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la
prevención de la producción de ciclooxigenasa-2.
A pesar de que son útiles para el tratamiento
humano, estos compuestos también son útiles para el tratamiento
veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de
granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Los animales
más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Los presentes compuestos también se pueden usar
en co-terapias, parcialmente o completamente, en
lugar de otros antiinflamatorios convencionales, tales como
conjuntamente con esteroides, los inhibidores de la
ciclooxigenasa-2, NSAIDs, DMARDS, agentes
inmunosupresores, inhibidores de 5-lipoxigenasa,
antagonistas de LTB_{4} e inhibidores de la hidrolasa
LTA_{4}.
Tal como se usa aquí, el término "trastorno
mediada por TNF" se refiere a cualquier o a todas las trastornos
o enfermedades en que TNF juega un papel importante, además en el
control de TNF por sí mismo, o de TNF causante de la liberación de
otra monocina, tal como pero no limitandose a IL-1,
IL-6 o IL-8. Una enfermedad en la
que por ejemplo IL-1 es un componente mayor, y cuya
producción o acción, es exacerbada o secretada en respuesta a TNF,
también se consideraría una enfermedad mediada por TNF.
Tal como se usa aquí, el término "trastorno
mediada por p38" se refiere a cualquiera o a todas las trastornos
o enfermedades en que p38 juega un papel importante, además en el
control de p38 por sí mismo, o por p38 causante de la liberación de
otro factor, tal como pero no limitandose a IL-1,
IL-6 o IL-8. Una enfermedad en que,
por ejemplo, IL-1 es un componente mayor, y cuya p
producción o acción, es exacerbada o secretada en respuesta a p38,
además se consideraría como una trastorno mediada por p38.
Como TNF-\alpha tiene homología
estructural cerrada con TNF-\alpha (también
conocida como cacectina), y hasta cada uno induce respuestas
biológicas similares y se une al mismo receptor celular, la síntesis
de ambos TNF-\alpha y TNF-\beta
es inhibida por los compuestos de la presente invención y de este
modo se refieren aquí colectivamente como "TNF" a menos que se
especifique lo contrario.
Este ejemplo ilustra la preparación de sulfona 1,
6-(2-clorofenil)-2-metansulfonil-8-metil-pirido[2,3-d]piri-midin-7-ona,
partiendo de
4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato
de etilo.
Paso
1.1
Una solución de 20 g (86 mmol) de
4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato
de etilo (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) en 250
mL de diclorometano se enfrió a 0ºC y se trató lentamente con 35 mL
(281 mmol) de una solución al 33% de metilamina en etanol. Tras
agitación durante 30 minutos, se añadieron 150 mL de agua y las
fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio
y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar
19 g (97%) de
4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato
de etilo en forma de sólido de color blanco.
Paso
1.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó hidruro de aluminio litio (9 g, 237
mmol) en 300 mL de tetrahidrofurano seco y se trató gota a gota con
una solución de 34 g (143 mmol) de
4-metilamino-2-metiltio-pirimidin-5-carboxilato
de etilo en 300 mL de tetrahidrofurano seco y se dejo reposar
durante 15 minutos. La mezcla se enfrió en hielo y cuidadosamente se
trató gota a gota con 18 mL de agua. Se añadieron gota a gota 36 mL
de una solución 2M de hidróxido sódico, seguido de 48 mL de agua. La
suspensión resultante se agitó durante 17 horas a temperatura
ambiente y se filtró. El residuo filtrado se lavó dos veces con 100
mL de acetato de etilo cada vez y el combinado de filtrados y
lavados se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en
200 mL de diclorometano/hexano (2:1) y el sólido se recogió y se
secó para dar 23,5 g (86%) de
4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanol
en forma de sólido amarillo.
Paso
1.3
4-Metilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanol
(20 g, 108 mmol) y 1 L de diclorometano se combinaron con agitación
y se trató con 87 g (1 mol) de dióxido de manganeso. La suspensión
resultante se agitó durante 24 horas y entonces se filtró a través
de un filtro. El residuo del filtro se lavó con 100 mL de
diclorometano y el combinado de filtrados y lavados se evaporó bajo
presión reducida para dar 15,8 g (80%) de
4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehido
en forma de sólido de color blanco.
Paso
1.4
A una mezcla de 3,3 g (18,1 mmol) de
4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehido,
4,0 g (20,1 mmol) de
etil-2-clorofenilacetato en 30 mL de
NMP se añadió 1,5 g de resina, polímero enlazado a
1,3,4,6,7,8Hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina.
La mezcla de reacción se calentó a 120ºC. Tras 48 h, la reacción se
enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con NMP y acetato
de etilo y se puso en agua. El producto se aisló por filtración y
por extracción del filtrado con acetato de etilo. El producto se
lavó con HCl acuoso al 5% y agua y se secó para dar 4,0 g de sulfuro
(mas espec. MH^{+}= 318. Punto de fusión
193,0-193,4).
Paso
1.5
Una solución de 13,5 g (42,5 mmol) de sulfuro en
cloroformo se enfrió en hielo y se trató con 20,5 g (9l mmol) de
ácido 3-cloroperbenzoico. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas, entonces se lavó con una
solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y las fases se
separaron. La fase orgánica se secó con sulfato magnesico y se
filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto
se agitó con éter etílico, se filtró y se secó para dar 13,1 g de
sulfona 1,
6-(2-clorofenil)-2-metansulfonil-8-metil-
pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(mas espec. MH^{+}= 350. Punto de fusión
232,6-232,8).
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra la preparación de
6-(2-clorofenil)-2-metansulfonil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol,
sulfona 2, partiendo de
4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato
de etilo.
Paso
2.1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato
de etilo (25,4 g, 106 mmol, Aldrich Chemical Co., Milwaukee,
Wisconsin, USA) en 300 mL de tetrahidrofurano se trató con 50 mL de
trietilamina y 40 mL de hidróxido de amonio acuoso. Tras agitación
durante 4 horas, se añadió 300 mL de agua y las fases se separaron.
La fase orgánica se lavó con 300 mL de salmuera, se concentró al
vacío, se disolvió en cloruro de metileno, se secó con sulfato
sódico, se filtró y se concentró al vacío para dar 16,5 g 95%) de
4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato
de etilo en forma de sólido de color blanco.
Paso
2.2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución a 0ºC de hidruro de aluminio litio
(175 mL, 175 mmol) en éter dietílico se añadió una solución de
4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato
(34,7 g, 163 mmol) en 500 mL de tetrahidrofurano seco gota a gota
durante un período de 1,5 horas. La mezcla de reacción se atemperó
lentamente a temperatura ambiente y entonces se volvió a enfriar a
0ºC, parando la reacción cuidadosamente con 7 mL de agua, 7 mL de
una solución 2M de hidróxido sódico, seguido de 14 mL de agua. La
suspensión resultante se filtró y el residuo filtrado se lavó con
2x300 mL de acetato de etilo. Las fracciones recogidas se
concentraron para dar 23,0 g (83%) de
4-amino-2-metiltiopirimidin-5-metanol
en forma de sólido de color blanco.
\newpage
Paso
2.3
Una suspensión de
4-amino-2-metiltiopirimidin-5-metanol
(21,8 g, 128 mmol) en 800 mL de cloruro de metileno se trató con
óxido de manganeso activado en polvo (63,0 g, 725 mmol). La mezcla
de reacción se agitó durante 18 horas, entonces se filtró a través
de un filtro de celite. El residuo del filtro se lavó repetidamente
con una solución caliente de cloruro de metileno y metanol. El
combinado de fracciones se concentró para dar 17,5 g (81%) de
4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehido
en forma de sólido de color blanco.
Paso
2.4
A una solución de
4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehido
(21,7 g, 128 mmol) y
etil-2-clorofenilacetato (31,3 g,
158 mmol) en 250 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
seca se añadió carbonato potásico (63,0 g, 491 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 95ºC durante 16 horas y se monitorizó por TLC
(20:80, acetato de etilo/hexanos). 12,0 g (60 mmol) adicionales de
etil-2-clorofenilacetato se
añadieron y la mezcla de reacción se agitó a 95ºC durante otras 16
horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró, y el sólido
filtrado se lavó con acetato de etilo. A la colección de fases
orgánicas se añadió 400 mL de agua y 300 mL de acetato de etilo. Las
fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío hasta que se
formó un precipitado amarillo. Los sólidos se lavaron con acetato de
etilo y se secaron donde una cantidad menor del producto. La mayoría
del producto se quedó en la fase acuosa y lentamente precipitó tras
reposar. La suspensión resultante que se formó se filtró y se lavó
con agua y acetato de etilo. Este procedimiento se repitió seis
veces para obtener un total de 31,9 g (82%) de
6-(2-clorofenil)-2-metanosulfonil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol.
(mas espec. M^{+}= 303, punto de fusión=
234,5-235,3ºC).
Paso
2.5
A una solución de
6-(2-clorofenil)-2-metiltio-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol
(25,2 g, 82,9 mmol) se añadió una solución de Oxone™ (105 g, 171
mmol) en 200 mL de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 5
horas, se filtró, entonces se concentró al vacío. La solución
resultante se filtró y los sólidos recogidos se lavaron
sucesivamente con agua cuatro veces y se secaron para dar 23,2 g
(83%) de
6-(2-clorofenil)-2-metansulfonil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol
en forma de sólido de color amarillo pálido. (mas espec. M+H^{+}=
336, punto de fusión = 215,1-221,1ºC).
Este ejemplo ilustra la preparación de
6-(2-clorofenil)-2-[(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
La sulfona 2 (0,5 g, 1,49 mmol) se combinó con
1-metil-4-aminometilpiperidina
(0,57 g, 4,47 mmol). La mezcla se calentó a 110ºC y se agitó
durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el
residuo se disolvió en metanol/diclorometano, y se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice en 10%
metanol/diclorometano. Tras concentrar la fracción del producto, el
residuo se redisolvió en 15 ml de 10% metanol/diclorometano y se
trató con 1 equivalente de HCl 1M en éter. La solución se concentró
en un residuo y el residuo se trituró en éter. El sólido se filtró y
se secó para obtener 0,25 g de
6-(2-clorofenil)-2-[(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
sal HCl. (mas espec. MH^{+}= 383, punto de fusión=
213º-220ºC).
Paso
4.1
A una solución de compuesto 4A (4,704g, 18,94
mmol) en DMF (30mL) se añadió carbonato sódico (2,2 g, 1,1 eq)
seguido de
2-cloro-N,N-dimetil
acetamida (2,14 mL, 1,1 eq). La mezcla resultante se agitó
enérgicamente a temperatura ambiente durante 18 horas. TLC indicó
que permaneció más de un 50% del material de partida así que la
reacción se calentó a 80ºC durante 24 horas adicionales. De nuevo,
el análisis TLC mostró que había una cantidad sustancial de material
de partida remanente, así que la mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y entonces se añadió
2-cloro-N,N-dimetil
acetamida adicional (0,58 mL, 0,3 eq). La reacción se calentó a 80ºC
durante otras 4,5 horas donde el análisis por TLC indicó que había
menos material de partida remanente. Entonces, se añadió acetato de
etilo (150mL) y agua (50 mL) y la mezcla se particionó y las fases
se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1x50
mL) y el combinado de fases orgánicas se lavó con salmuera (3X35
mL). Después, las fases de acetato de etilo se secaron con sulfato
de magnesio, se filtraron y se concentraron y se puso en la bomba de
gran vacío para dar 9,9 g de producto bruto. La purificación por
cromatografía flash usando Gel de sílice y gradiente de elución
(lavado con diclorometano puro a metanol 10% en diclorometano)
obteniendo el compuesto 4B (3,91 g) en forma de jarabe espeso,
(M+H)^{+}=334.
Paso
4.2
El compuesto 4B se recogió en etanol (120 mL) y
se hizo burbujear en una solución durante 5 minutos. Entonces se
añadió cuidadosamente paladio 10% en carcoal activado (1,5 g) y la
mezcla se puso bajo 1 atmósfera de hidrógeno gas (globo) y se agitó
a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis por TLC indicó
que la reacción se completó y entonces la mezcla se filtró por
succión a través de un filtro de celite de 2,5 cm. El filtrado se
concentró y se puso en la bomba a gran vacío para obtener el
compuesto 4C,
4-aminometil-1-dimetilaminocarbonilmetil-piperidina
(2,15g) en forma de aceite, (M+H)^{+}=200.
Paso
4.3
La sulfona 2 (200mg, 0,614 mmol), el compuesto 4C
(367 mg, 3 eq) y
N-metil-pirolidinona (0,3 mL) se
mezclaron en un recipiente de 10 mL y se calentó a 110ºC con
agitación. Tras 5 minutos, la mezcla fluida se volvió sólida y el
análisis TLC indicó que la reacción se había completado. Se enfrió
desde 110ºC y se añadió metanol (20 mL). El precipitado fue
triturado y entonces filtrado en forma de polvo blanco (235 mg),
punto de fusión=263,1-263,5ºC,
(M+H)^{+}=455. Esta amina libre (230 mg) se recogió en
diclorometano (50 mL) y metanol (50 ml) y se hizo burbujear HCl gas
en la solución durante 15 minutos. El recipiente se tapó y se agitó
durante 2 horas. Entonces el solvente se eliminó bajo presión
reducida a 50ºC y se coevaporó con diclorometano dos veces. La sal
de HCl resultante se sometió a la bomba de gran vacío a 56ºC durante
8 horas para dar el compuesto 4 (276 mg), en forma de sólido de
color blanco apagado, punto de fusión=
211,8-212,8ºC, (M+H)^{+}=455 (amina
libre).
\newpage
Paso
5.1
El compuesto 4A (4,632 g, 18,65 mmol) se recogió
en dimetilformamida (30mL) y entonces se añadió carbonato sódico
(2,17 g, 1,1 eq) seguido de t-butil bromoacetato (3
mL, 1,1 eq). La mezcla resultante se agitó enérgicamente a
temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis TLC mostró que
había muy poco material de partida presente. Se añadió acetato de
etilo (100 mL) y agua (100 mL) a la reacción y la mezcla se
particionó y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo (2X100 mL) y el combinado de fases de acetato de
etilo se lavó con agua (1x75 mL) y finalmente con salmuera (1x75
mL). Entonces la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró y se secó bajo gran vacío para dar 6,5 g del
producto bruto. La purificación por cromatografía flash en columna
en Gel de sílice usando metanol 3% en diclorometano como eluyente
proporcionó 5A (3,95 g) en forma de jarabe espeso,
(M+H)^{+}= 363.
Paso
5.2
El compuesto 5A (3,95 g, 10,9 mmol) se recogió en
etanol (125 mL) y se hizo pasar nitrógeno abundantemente a través de
la mezcla durante 5 minutos, entonces se añadió cuidadosamente
paladio 10% en carcoal activado (1,5 g). La mezcla resultante se
puso bajo 1 atmósfera de hidrógeno gas (globo) y se agitó durante 18
horas. El análisis TLC indica que la reacción se ha completado y la
reacción se filtró por succión a través de un filtro de 2,5 cm de
celite. El filtrado se concentró y se sometió a la bomba de gran
vacío para obtener el compuesto 5B,
4-aminometil-1-terc-butiloxicarbonilmetil-piperidina
en forma de aceite incoloro (2,26 g), (M+H)^{+}= 229.
Paso
5.3
La sulfona 2 (200 mg, 0,614 mmol), compuesto 5B
(420 mg, 3 eq), y N-metil pirrolidinona se mezclaron
en un recipiente de 10 mL y se calentó a 110ºC con agitación. La
mezcla fluida se volvió semi-sólida tras alrededor
de 10 minutos, entonces se agitó durante otros 20 minutos y el
análisis TLC confirmó que la reacción se había completado. Entonces
se añadió 15 mL de acetato de etilo y 100 mL de hexanos a la
reacción. El producto precipitado se trituró y se filtró dando un
polvo de color blanco. El polvo se lavó con 60mL de hexanos. La
succión en seco en proporcionó 270 mg de
t-butil-éster libre de aminas en forma de polvo de
color blanco, punto de fusión= 217,6-220,0ºC,
(M+H)^{+}=484. La amina libre se recogió en dioxano (100 mL) y se hizo burbujear HCl gas a través de la solución durante 15 minutos resultando una solución homogénea. El recipiente se tapó fuertemente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se formó un precipitado y se filtró y se recogió. El polvo blanco se secó a 56ºC durante 8 horas para dar la sal HCl (200mg), punto de fusión=235,3-237,9ºC, (M+H)^{+}=428 (ácido carboxílico libre de aminas).
(M+H)^{+}=484. La amina libre se recogió en dioxano (100 mL) y se hizo burbujear HCl gas a través de la solución durante 15 minutos resultando una solución homogénea. El recipiente se tapó fuertemente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se formó un precipitado y se filtró y se recogió. El polvo blanco se secó a 56ºC durante 8 horas para dar la sal HCl (200mg), punto de fusión=235,3-237,9ºC, (M+H)^{+}=428 (ácido carboxílico libre de aminas).
Paso
6.1.
El compuesto 4A (4,889 g, 19,69 mmol) se recogió
en dimetilformamida (30mL) y se añadió carbonato sódico (2,3 g, 1,1
eq) seguido de 2-bromoacetamida (2,99 g, 1,1 g) y la
mezcla resultante se agitó enérgicamente a temperatura ambiente
durante 18 horas. El análisis por TLC mostró que la reacción casi se
había completado. Entonces se añadió acetato de etilo (150 mL) y
agua (50 mL) y la mezcla se particionó y las fases se separaron. La
fase orgánica se lavó con agua (2x50 mL) y finalmente con salmuera
(1x75 mL). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se
filtró, se concentró y se bombeó hasta obtener un sólido. Se
añadieron hexanos (300 mL) al residuo y el sólido se trituró y se
mezcló bien. El sobrenadante se decantó. Este procedimiento se
repitió de nuevo con 300 ml de hexanos. El residuo se secó bajo gran
vacío para dar un polvo blanco 6A (3,13 g),
(M+H)^{+}=306.
Paso
6.2.
El compuesto 6A (3,1 g, 10,2 mmol) se recogió en
etanol (250 mL, se requirió calor para la disolución) y entonces se
hizo burbujear nitrógeno gas abundantemente sobre la mezcla durante
5 minutos, antes se añadió paladio 10% en carcoal activado (1,45 g).
Se puso bajo 1 atmósfera de hidrógeno (globo) y se agitó durante 18
horas. El análisis TLC confirmó que la reacción se había completado
y la mezcla se filtró por succión a través de un filtro de 2,5 cm de
celite. Entonces el filtrado se concentró bajo presión reducida a
40ºC y se secó bajo gran vacío para dar el compuesto 6B (1,77 g) en
forma de sólido de color blanco, (M+H)^{+}=172.
Paso
6.3.
La sulfona 2 (400 mg, 1,23 mmol), el compuesto 6B
(630 mg, 3 eq) y N-metil pirrolidinona (0,3 mL) se
mezclaron en un recipiente de 25mL y se calentó a 110ºC con
agitación durante 30 minutos. La mezcla fluida se volvió sólida y el
análisis TLC indicó que la reacción se había completado. Entonces se
añadió 20 mL de metanol y se trituró el precipitado blanco. El
sólido de color blanco se filtró, se recogió y se secó con aire para
dar 410 mg de la amida primaria libre de aminas, punto de fusión=
244,6-245,9ºC, (M+H)^{+}=427. Esta amida
primaria libre de aminas se recogió en metanol (100 mL) y después se
hizo burbujear HCl gas a través de la solución durante 10 minutos.
El recipiente se tapó fuertemente y se agitó a temperatura ambiente
durante 3 días. El solvente se eliminó bajo presión reducida a 40ºC
y entonces se añadió 10 mL de metanol al residuo. Finalmente, se
añadió rápidamente tetrahidrofurano (100 mL) y se formó un
precipitado y se filtró y se recogió para dar el compuesto 6 en
forma de polvo de color blanco pálido (250 mg), punto de fusión=
220,0-221,1ºC, (M+H)^{+}=442 (éster
metílico libre de aminas).
El compuesto 9B (0,28 g, 2 mmol) se recogió en
acetonitrilo (5 mL) a temperatura ambiente y con agitación se añadió
TMSCN (0,8 mL, 3 eq). La mezcla resultante se calentó a 80ºC con
agitación hasta que la mezcla se homogeneizó. Entonces, se añadió
sulfona 1 (0,35 g, 1 mmol) y la reacción se agitó a 80ºC durante 40
minutos. Por TLC, la reacción se completó y se continuó agitando a
temperatura ambiente. Se paró con metanol (10 ml) y se agitó durante
5 minutos. Tras concentrar bajo presión reducida a 50ºC, se añadió
acetato de etilo (35 mL) y agua (25 mL) al residuo. Se particionó, y
se separaron las fases y se lavaron con agua (2x25 mL) y finalmente
con salmuera (1x25 mL). La fase orgánica se secó con sulfato de
magnesio, se filtró, se concentró y se sometió al vacío para dar 408
mg del producto bruto. La purificación por cromatografía preparativa
en capa fina obtuvo la amina en forma de polvo de color blanco (299
mg, (M+H)^{+}=373, punto de fusión=
91,4-93,2ºC). La amina libre se disolvió en acetato
de etilo (10 mL) y con agitación a temperatura ambiente se añadió a
una solución de HCl 1M en éter dietílico (1,2 mL, 1,5 eq). Tras
agitación durante 30 minutos, el solvente se eliminó bajo presión
reducida a 55ºC. Se puso en la bomba de gran vacío a 56ºC durante 6
horas para dar el compuesto 10 en forma de polvo de color blanco
pálido (275 mg,
(M+H)^{+}=373, punto de fusión=178,0-181,5ºC).
(M+H)^{+}=373, punto de fusión=178,0-181,5ºC).
Este ejemplo ilustra la preparación de
6-(2-clorofenil)-2-[(1,1-dimetil-2-hidroxietil)amino]-8H-pirido-[2,3-d]pirimidin-7-ona.
Una mezcla de 0,350 g (1,0 mmol) de sulfona 1 y
0,445 g (5,0 mmol) se calentó a 120º, durante 1 hora y entonces se
enfrió a temperatura ambiente. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna (5% metanol/diclorometano) para dar el
producto deseado en forma de espuma. El residuo se suspendió en
metanol y se adicionó ácido clorhídrico (1,0M/Et_{2}O, 1
equivalente), se agitó durante 20 minutos y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se agitó en una mezcla de
MeOH/Et_{2}O, durante 1 hora y el producto se filtró en forma de
sólido de color blanco. Rendimiento 190 mg punto de fusión
228,6-228,9ºC (sal HCl)
A una solución del compuesto 9B (Chem.Pharm.
Bull. 45, 1997, 185-188)(0,28 g, 2 mmol) en
acetonitrilo (4 mL) a temperatura ambiente se añadió TMSCN (0,8 mL,
3 eq). La mezcla resultante se calentó a 80ºC hasta que la mezcla se
volvió homogénea. Entonces 9A (0,4 g, 1 mmol) se añadió a la mezcla
de reacción y se agitó a 80ºC durante 35 minutos. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 15 mL de
metanol y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se
concentró bajo presión reducida a 50ºC. El residuo se diluyó con
acetato de etilo (35 mL) y agua (25 mL). La fase orgánica se separó,
se lavó con agua (1x25 mL) y salmuera (1x25 mL), se secó con sulfato
de magnesio, se filtró, se concentró y se bombeó para dar 445 mg del
material bruto. La purificación por cromatografía preparativa en
capa fina eluyendo con acetato de etilo 50% en hexanos proporcionó
la amina libre en forma de polvo de color blanco pálido (242 mg).
(M+H)^{+}=453. punto de fusión=
204,7-206,0ºC). La amina libre se recogió en
acetato de etilo (15 mL) a temperatura ambiente y se añadió una
solución de HCl 1M en éter dietílico (0,6 mL, 1,5 eq). La mezcla
resultante se agitó durante 2 horas. El solvente se eliminó bajo
presión reducida a 50ºC y el sólido resultante se secó al vacío a
56ºC proporcionando el compuesto 9 en forma de polvo de color blanco
pálido (219 mg, (M+H)^{+}= 453, punto de fusión=
142,0-149,0ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0,71 mmol) y
2-amino-2-metil-1,3-propandiol
(150 mg, 1,4 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(0,25 mL) se agitó a 80ºC durante 12 h y se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió agua (1 mL) y la suspensión se agitó durante 30
min. se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se
suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó
para dar 83 mg del producto deseado 10. Mas.espec. MH^{+}= 374,
punto de fusión. 200-210.
Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0,71 mmol) y
2-amino-2-etil-1,3-propandiol
(170 mg, 1,4 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(0,25 mL) se agitó a 80ºC durante 12 h y se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió agua (1 mL), y la suspensión se agitó durante 30
min, se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se
suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó
para dar 83 mg del producto deseado 11. Mas.espec. MH^{+}= 388,
punto de fusión. 98,1-102.
Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0,71 mmol) y
(S)-(+)-2-amino-3-metil-1-butanol
(147 mg, 1,4 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(0,25 mL) se agitó a 80ºC durante 12 h y entonces se enfrió a
temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL), y la suspensión se
agitó durante 30 min, se filtró y el precipitado se lavó con agua,
se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo
y se secó para dar 90 mg del producto deseado 12. Mas.espec.
MH^{+}= 372, punto de fusión 167,1-169,1.
Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0,71 mmol) y
(S)-(+)-2-amino-1-butanol
(127 mg, 1,4 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(0,25 mL) se agitó a 80ºC durante 12 h y se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió agua (1 mL), y la suspensión se agitó durante 30
min, se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se
suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó
para dar 105 mg del producto deseado 13. Mas.espec.M+H+= 358, punto
de fusión 170,5-172,1.
Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0,71 mmol) y
(S)-terc-leucinol (167 mg, 1,4
mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(0,25 mL) se agitó a 80ºC durante 12h y se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió agua (1 mL), y la suspensión se agitó durante 30
min. se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se
suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó
para dar 116 mg del producto deseado 14. Mas.espec. MH+= 386, punto
de fusión 171,2-174,0.
Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0,71 mmol) y
(R)-(-)-leucinol (167 mg, 1,4 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(0,25 mL) se agitó a 80ºC durante 12 h y se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió agua (1 mL), y la suspensión se agitó durante 30
min. se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se
suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó
para dar 178 mg del compuesto deseado 15. Mas.espec. MH+= 386, punto
de fusión 173,1-176,2.
Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0,71 mmol) y
(S)-(+)-2-amino-1-propanol
(107 mg, 1,4 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(0,25 mL) se agitó a 80ºC durante 12 h y entonces se enfrió a
temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL), y la suspensión se
agitó durante 30 min. se filtró y el precipitado se lavó con agua,
se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo
y se secó para dar 87 mg del producto deseado 16. Mas.espec. MH+=
344, punto de fusión 131,1-132,2.
Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0,71 mmol) y
(S)-(+)-isoleucinol (167 mg, 1,4 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(0,25 mL) se agitó a 80ºC durante 12h y se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió agua (1 mL), y la suspensión se agitó durante 30
min, se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se
suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó
para dar 200 mg del producto deseado 17. Mas.espec. MH+= 386, punto
de fusión. 140,1-143,6.
Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0,71 mmol) y
serinol (130 mg, 1,4 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(0,25 mL) se agitó a 80ºC durante 12 h y se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió agua (1 mL), y la suspensión se agitó durante 30
min. se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se
suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo para dar 179
mg del producto deseado 18. Mas.espec. MH+= 360, punto de fusión
155,8-157,3.
Este ejemplo ilustra un método alternativo para
producir
6-(2-clorofenil)-8-metil-2-metiltio-8-hidropiridino-[2,3-d]pirimidin-7-ona
(VI)
A una solución agitada de
3,3-dietoxipropan-nitrilo (I, 283,80
g, 1,98 moles) y formiato de metilo (148,80 g, 2,48 moles) en THF
anhidro (1,1 L) a 10ºC se añadió terc-butóxido
potásico 1,0 M en THF (2,2 L, 2,2 moles). La temperatura se mantuvo
en el rango de 10ºC a 15ºC durante los 45 minutos de la adición.
Tras la adición, la solución resultante se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se añadió Hexano (400 mL) y se continuó
agitando durante 20 min más. La solución se filtró y el sedimento se
lavó con 1/1 hexanos/THF y se secó durante toda la noche a 60ºC en
un horno al vacío. El rendimiento del producto en polvo fue de 302,5
g (73,0%). ^{1}H-NMR (CD_{3}OD) fue compatible
con la estructura deseada II.
Una solución de tiourea (92,8 g, 1,22 moles) en
etanol (90 mL) se calentó bajo reflujo y se agitó enérgicamente. A
esta solución se añadió una suspensión de sal potásica (II) de
3,3-dietoxi-2-formilpropionitrilo
(222,20 g, 1,06 moles) en metóxido sódico 25%/metanol (85,5 mL, 0,37
mol) y etanol (285 mL) en cinco alícuotas durante 10 minutos
mientras se mantenían las condiciones de reflujo (alternativamente,
la última solución podría calentarse a 50ºC para dar una solución
homogénea para la adición). Se añadió una porción adicional de
etanol (150 mL) para facilitar la agitación. La espesa solución tomó
un color amarillo brillante mientras se seguía con la adición y se
mantuvo a reflujo durante 1 hora adicional. La mezcla se enfrió y se
evaporó hasta cerca de sequedad en el rotavapor. El residuo se
disolvió en agua (940 mL). El producto bruto precipitó a partir de
la solución por adición de 30% ácido acético (280 mL) y se aisló
mediante filtración usando un embudo de filtración de vidrio
sinterizado. El sedimento se lavó con agua (800 mL). La
purificación, que se realizó mediante trituración en agua caliente
(1 L) durante 30 minutos, seguido de enfriamiento y filtración, dió
118,9 g (72,3%) del producto en forma de un sólido de color amarillo
brillante tras someter a secado durante toda la noche a 60ºC en un
horno de vacío (las preparaciones siguientes demostraron que esta
trituración es innecesaria). La HPLC proporcionó una pureza de
98,67%. ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6})
fue compatible con la estructura deseada III.
A una solución de
4-amino-2-sulfanil-pirimidin-5-carbaldehido
(100,00 g, 644,4 mmoles) y 325 pastillas de carbonato potásico
(178,10 g, 1,29 moles) en acetona (1,5 L) se añadió yodometano
(128,10 g, 902,2 mmoles) gota a gota durante 20 minutos con
enfriamiento. La mezcla se agitó a temperatura ambiente todo el fin
de semana. La TLC mostró que aún había III remanente y se añadió una
alícuota adicional de yodometano (8 mL) y se continuó agitando toda
la noche. La TLC de nuevo mostró III remanente y se añadió otra
porción de yodometano (8 mL) y se continuó agitando otras 24 horas.
La HPLC mostró 95,9% del producto S-alquilado y 3,7%
del compuesto III. La mezcla de reacción se llevó cerca de sequedad
en el rotavapor. Se añadió agua (1 L) al residuo y el producto se
recogió mediante filtración y se lavó con agua (200 mL). El producto
se secó toda la noche al vacío a 60ºC. El rendimiento fue de 103,37
gramos (94,8%). La HPLC mostró 95,8% IV y 4,2% III.
Una mezcla de IV (10,00 g, 59,1 mmoles),
2-(2-clorofenil)acetato de etilo (14,40 g,
71,8 mmoles), NMP (115 mL) y 325 pastillas de carbonato potásico
(29,00 g, 209,8 mmoles) se calentó a 95ºC toda la noche. La mezcla
de reacción se enfrió y se diluyó con agua (800 mL). La solución
resultante se agitó durante toda la noche y se filtró para aislar el
producto (V). El sedimento se lavó con agua y se secó a 60ºC en un
horno de vacío durante toda la noche. El rendimiento fue de 14,9
gramos (83,0%) de un sólido tostado oscuro. El análisis por HPLC
mostró una pureza de 98,3%.
Una mezcla de V (0,25 g, 0,82 mmol), NMP (5 mL),
carbonato potásico (0,11 g, 0,82 mmol), y yodometano (0,14 g, 0,96
mmol) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante toda la
noche. Se añadió agua (15 mL) y se continuó agitando durante 24
horas. La solución se filtró y el sedimento se lavó con agua (10,5
mL). la HPLC mostró una pureza de 97,8%.
Este ejemplo ilustra un protocolo de ensayo para
determinar in vitro la inhibición de la quinasa
p-38 (MAP).
La actividad inhibidora de la quinasa
p-38 MAP de los compuestos de esta invención in
vitro se determinó midiendo la transferencia de
\gamma-fosfato a partir de
.\gamma-^{33}P-ATP mediante
quinasa p-38 hacia la proteina mielínica básica
(MBP), usando una pequeña modificación del método descrito en Ahn,
N. G.; et al. J. Biol. Chem. Vol. 266(7),
4220-4227, (1991).
La forma fosforilada de la quinasa p38 MAP se
expresó con SEK-1 y MEKK en E. Coli y se
purificó por cromatografía de afinidad usando una columna de
Nickel.
La quinasa fosforilada p38 MAP se diluyó en
tampón de quinasa (ácido
3-(N-morfolino)propansulfónico (20mM), pH
7,2, \beta-glicerol fosfato 25 mM,
etilenglicol-ácido
bis(beta-aminoetil-éter)-N,N,N',N'-tetraacético
5 mM, vanadato sódico 1mM, ditiotreitol 1mM, cloruro de magnesio
40mM). El compuesto del ensayo disuelto en DMSO o sólo DMSO
(control) se añadió y las muestras se incubaron durante 10 min a
30ºC. La reacción de la quinasa se inició por adición de un conjunto
de sustratos que contenían MBP y
\gamma-^{33}P-ATP. Tras
incubación durante 20 min adicionales a 30ºC, la reacción se paró
por adición de ácido fosfórico 0,75%. La MBP fosforilada se separó
\gamma-^{33}P-ATP residual
usando una membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedford, MA) y se
cuantificó usando un contador de centelleo (Packard, Meriden,
CT).
Los compuestos de la invención fueron activos en
este ensayo. Las actividades inhibidoras de p-38
(expresada como IC_{50}, la concentración que causa el 50% de
inhibición del enzima p-38 que está siendo ensayado)
de diversos compuestos de la invención son:
CP nº (de la tabla 1) | IC_{50}, \muM |
1 | 0.052 |
3 | 2.196 |
4 | 6.266 |
7 | 0.0003 |
8 | 0.031 |
10 | 0.042 |
11 | 0.024 |
12 | 0.124 |
13 | 0.048 |
18 | 0.092 |
Este ejemplo ilustra un ensayo in vitro
para evaluar la inhibición de la producción de
TNF-\alpha inducida por LPS en las células
THP1.
La capacidad de los compuestos de esta invención
para inhibir la liberación de TNF-\alpha se
determinó usando una pequeña modificación de los métodos descritos
en Blifeld, et al. Transplantation,
51:498-503 (1991).
Las células THP-1 se suspendieron
en medio de cultivo [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg,
MD) que contenía suero fetal bovino 15%,
2-mercaptoetanol 0,02 mM], a una concentración de
2,5 x 10^{6} cel/mL y se pusieron en una placa de 96 pocillos
(alícuotas de 0,2 mL en cada pocillo). Los compuestos del ensayo se
disolvieron en DMSO y se diluyeron con el medio de cultivo de tal
modo que la concentración de DMSO final fue de 5%. Alícuotas de 25
\muL de la solución del ensayo o tan sólo medio con DMSO (control)
se añadieron a cada pocillo. Las celulas se incubaron durante 30
min, a 37ºC. Se añadió LPS (Sigma, St. Louis, MO) a los pocillos en
una concentración final de 0,5 \mug/ml, y las células se incubaron
durante 2 h adicionales. Al fin del período de incubación, se
recogieron los sobrenadantes del cultivo y se determinó la cantidad
de TNF-\alpha presente usando un ensayo ELISA tal
como se describe a
continuación.
continuación.
La cantidad de TNF-\alpha
humano presente se determinó por un ensayo de ELISA específico
usando dos anticuerpos
anti-TNF-\alpha
(2TNF-H12 y 2TNF-H34) descritos en
Reimund, J. M., et al. GUT. Vol. 39(5),
684-689 (1996).
Las placas de poliestireno de 96 pocillos se
cubrieron con 50 \mul por pocillo de anticuerpo
2TNF-H12 en PBS (10 \mug/mL) y se incubaron en una
cámara humidificada a 4ºC toda la noche.
Las placas se lavaron con PBS y entonces se
bloquearon con leche seca desnatada 5% en PBS durante 1 hora a
temperatura ambiente y se lavó con BSA 0,1% (albúmina de suero
bovino) en PBS.
Los TNF estándar se prepararon a partir de un
estoc de soluciones de TNF-\alpha humano
recombinante (R&D Systems, Minneapolis, MN). La concentración de
los estándar en el ensayo empiezan a partir de 10 ng/mL seguida de 6
diluciones a la mitad seriadas logarítmicas.
Alícuotas de 25 \muL de los sobrenadantes de
los cultivos anteriores de TNF estándar o tan sólo de medio
(control) se mezclaron con alícuotas de 25 \muL de anticuerpo
monoclonal biotinilado 2TNF-H34 (2 \mug/mL en PBS
conteniendo 0,1% BSA) y entonces se añadieron en cada pocillo. Las
muestras se incubaron durante 2 h a temperatura ambiente con
agitación suave y se lavaron 3 veces con BSA 0,1% en PBS. Se añadió
a cada pocillo 50 \mul de una solución de
peroxidasa-estreptavidina (Zymed, S. San Francisco,
CA) que contenía 0,416 \mug/mL de
Peroxidasa-estreptavidina y BSA 0,1% en PBS. Las
muestras se incubaron durante 1 h adicional a temperatura ambiente y
se lavaron 4 veces con BSA 0,1% en PBS. Se añadió a cada pocillo 50
\mul de una solución de O-fenilendiamina
(O-fenilen-diamina 1 \mug/mL y
peróxido de hidrógeno 0,03% en tampón citrato 0,2M pH 4,5) y las
muestras se incubaron en la oscuridad durante 30 min., a temperatura
ambiente. La densidad óptica de la muestra y la referencia se
leyeron a 450 nm y 650 nm, respectivamente. Los niveles de
TNF-\alpha se determinaron a partir de una gráfica
que relaciona la densidad óptica a 450 nm con la concentración
usada.
El valor IC_{50} se define como la
concentración del compuesto del ensayo correspondiente a la
reducción de la mitad del valor máximo de absorbancia a 450 nm.
Este ejemplo ilustra un ensayo in vivo
para evaluar la inhibición de la producción de
TNF-\alpha inducida por LPS en ratones (o
ratas).
La capacidad de los compuestos de esta invención
para inhibir la liberación de TNF-\alpha, in
vivo, se determinó usando una pequeña modificación de los
métodos descritos en Zanetti, et. al., J. Immunol., 148:1890
(1992) & Sekut, et. al., J. Lab. Clin. Med., 124:813
(1994).
Los ratones hembra BALB/c con un peso de
18-21 gramos (Charles River, Hollister, CA, USA) se
aclimataron durante 1 semana. A cada grupo, que contenía 8 ratones
cada uno, se le administró oralmente la dosis de los compuestos del
ensayo suspendidos o disueltos en un vehículo acuoso conteniendo
cloruro sódico 0,9%, carboximetil-celulosa sódica
0,5%, polisorbato 80 0,4%, alcohol bencílico 0,9% (vehículo CMC) o
tan sólo vehículo (grupo control). Tras 30 min, a los ratones se les
inyectó intraperitonealmente 20 \mug de LPS (Sigma, St.Louis, MO,
USA). Tras 1,5 h, los ratones se sacrificaron mediante inhalación de
CO_{2} y la sangre se recogió por cardiocentesis. La sangre se
clarificó por centrifugación a 15.600 X g durante 5 min., y el suero
se transfirió a tubos limpios y estos se congelaron a -20ºC hasta el
análisis de TNF-\alpha mediante un ensayo ELISA
(Biosource International, Camarillo, CA, USA) siguiendo el protocolo
del fabricante.
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula
en
donde
R^{1} es hidrógeno o alquilo;
R^{2} es -CR'R''-R^{a} (donde
R' y R'' son hidrógeno, hidroxialquilo o alquilo siendo al menos uno
alquilo o hidroxialquilo y R^{a} es hidroxialquilo), en donde cada
uno del grupo hidroxilo presente en R^{2} puede estar
independientemente en la forma de un éster, un carbamato, un
carbonato o un derivado sulfonato;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo,
alquilen-C(O)-R (donde R es
hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o
dialquilamino) o acilo;
Ar^{1} es arilo,
"arilo" significa un radical hidrocarbúrico
aromático monocíclico o bicíclico monovalente que está
opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres,
sustituyentes elegidos del grupo constituido por alquilo, hidroxilo,
alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, halo, nitro,
ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, metilendioxilo,
etilendioxilo y acilo;
"acilo" significa un radical
-C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo;
"heteroalquilo" significa un radical alquilo
como aquí se ha definido en donde uno, dos o tres átomos de
hidrógeno se han sustituido por un sustituyente elegido,
independientemente, del grupo constituido por -OR^{a},
-NR^{b}R^{c}, y
-S(O)_{n}R^{d} (donde n es un
número entero de 0 a 2), con el entendimiento de que el punto de
unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono,
en donde R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o
cicloalquilalquilo; R^{b \ y \ R}c son independientemente
hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo o
R^{b} y R^{c} juntos forman cicloalquilo o arilcicloalquilo; y
cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o
cicloalquilalquilo y cuando n es 1 o 2, R^{d} es alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino
o dialquilamino;
"cicloalquilo" se refiere a un radical
hidrocarbúrico cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos
en el anillo; y
"alquilo" significa un radical
hidrocarbúrico monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de
carbono o un radical hidrocarbúrico monovalente saturado ramificado
de tres a seis átomos de carbono,
o una sal respectiva
farmacéuticamente
aceptable.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
Ar^{1} es un fenilo sustituido opcionalmente.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde
Ar^{1} es un grupo fenilo sustituido independientemente con uno o
dos grupo(s) halo, alquilo o metoxilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde
Ar^{1} es 2-clorofenilo,
2-metilfenilo o 2-metoxifenilo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 de fórmula:
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2-5, en donde R^{1} es hidrógeno
o metilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en donde R^{2} es
(1,1-dimetil-2-hidroxi)etilo
o
(1,2-dimetil-2-hidroxi)propilo,
en donde cada uno de los grupos hidroxilo presentes en R^{2}
puede estar independientemente en forma de un derivado de sulfonato,
carbamato o carbonato.
8. Una composición farmacéutica que comprenda un
excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto tal como se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto
de la reivindicación 1, que comprende los pasos de poner en contacto
un compuesto de fórmula Ig:
con una amina de fórmula
R^{1}R^{2}NH bajo condiciones suficientes para producir un
compuesto de fórmula
I:
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y Ar^{1} son tal como
se han definido en la reivindicación 1;
n es un número entero de 0 a 2; y
R^{6} es un grupo alquilo.
10. El proceso de la reivindicación 9, en donde n
es 1.
11. El proceso de la reivindicación 9, en donde n
es 2.
12. Un proceso para producir una pirimidina de
fórmula
que
comprende
(a) poner en contacto un acetal de fórmula
NC-CH_{2}-CH(OR^{a})_{2},
con un formiato de alquilo de fórmula HCO_{2}R en presencia de
una base de condensación bajo condiciones suficientes para producir
el producto condensado; y
(b) poner en contacto dicho producto condensado
con tiourea en presencia de una base de ciclación bajo condiciones
suficientes para producir dicha pirimidina de fórmula
II-c, en donde cada uno de R y R^{a} es
independientemente alquilo.
13. El proceso de la reivindicación 12, en donde
dicha base de condensación es terc-butóxido.
14. El proceso de la reivindicación 12, en donde
dicha base de ciclación es un alcóxido.
15. Un proceso para producir una piridopirimidina
de fórmula:
que
comprende
- (a)
- poner en contacto una pirimidina de fórmula:
- con un agente alquilante de fórmula R-X^{1} en presencia de una base alquilante bajo condiciones suficientes para producir una pirimidina alquilada de fórmula:
y
- (b)
- poner en contacto dicha pirimidina alquilada de fórmula II-d con un acetato de arilo de fórmula Ar^{1}-CH_{2}-CO_{2}R en presencia de una base de ciclación bajo condiciones suficientes para producir dicha piridopirimidina de fórmula II-e; o
- (a)
- poner en contacto dicha pirimidina de fórmula II-c con dicho acetato de arilo de fórmula Ar^{1}-CH_{2}-CO_{2}R en presencia de una base de ciclación bajo condiciones suficientes para producir un tiol de piridopirimidina de fórmula:
y
- (b)
- poner en contacto dicho tiol de piridopirimidina de fórmula III con dicho agente alquilante de la fórmula R-X^{1} en presencia de una base alquilante bajo condiciones suficientes para producir dicha piridopirimidina de fórmula II.
en
donde
X^{1} es un grupo saliente
cada R es independientemente alquilo;
Ar^{1} es arilo;
16. El proceso de la reivindicación 15, en donde
X^{1} es haluro.
17. El proceso de la reivindicación 15 que además
comprende poner en contacto dicha piridopirimidina de fórmula II con
un agente alquilante de nitrógeno de fórmula
R^{3}-X^{2} bajo condiciones suficientes para
producir una piridopirimidina N-sustituida de la
fórmula:
en
donde
R^{3} es alquilo, amino, monoalquilamino,
dialquilamino, cicloalquilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo,
cianoalquilo,
alquilen-C(O)-R' (donde R' es
hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o
dialquilamino) o acilo;
X^{2} es un grupo saliente; y
Ar^{1} y R son tal como se han definido en la
reivindicación 15.
18. El proceso de la reivindicación 17, en donde
X^{2} es haluro.
19. Compuestos como se reivindican en cualquiera
de las reivindicaciones de 1 a 7 como agentes activos
terapéuticamente.
20. Empleo de uno o mas compuestos de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de
un medicamento para la prevención o tratamiento de artritis,
enfermedad de Crohns, enfermedad de Alzheimer, síndrome del
intestino irritable, síndrome de malestar respiratorio en adultos, o
enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
21. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
22. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
23. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 que tiene la fórmula
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
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