ES2243568T3 - 7-oxo-piridopirimidinas. - Google Patents

7-oxo-piridopirimidinas.

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ES2243568T3
ES2243568T3 ES01980258T ES01980258T ES2243568T3 ES 2243568 T3 ES2243568 T3 ES 2243568T3 ES 01980258 T ES01980258 T ES 01980258T ES 01980258 T ES01980258 T ES 01980258T ES 2243568 T3 ES2243568 T3 ES 2243568T3
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hydrogen
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amino
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Humberto Bartolome Arzeno
Jian Jeffrey Chen
James Patrick Dunn
David Michael Goldstein
Julie Anne Lim
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto de fórmula en donde R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es -CR¿R¿-Ra (donde R¿ y R¿ son hidrógeno, hidroxialquilo o alquilo siendo al menos uno alquilo o hidroxialquilo y Ra es hidroxialquilo), en donde cada uno del grupo hidroxilo presente en R2 puede estar independientemente en la forma de un éster, un carbamato, un carbonato o un derivado sulfonato; R3 es hidrógeno, alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, alquilen-C(O)-R (donde R es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino) o acilo; Ar1 es arilo, ¿arilo¿ significa un radical hidrocarbúrico aromático monocíclico o bicíclico monovalente que está opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres, sustituyentes elegidos del grupo constituido por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, metilendioxilo, etilendioxilo y acilo; ¿acilo¿ significa un radical -C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo; ¿heteroalquilo¿ significa un radical alquilo como aquí se ha definido en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno.

Description

7-oxo-piridopirimidinas.
La presente invención se refiere a 7-oxo-piridopirimidinas. En particular, la presente invención proporciona 7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidinas 2,6-disus-tituidas, un proceso para su elaboración, preparaciones farmacéuticas que comprenden el mismo, y métodos para su uso.
Las proteín-quinasas activadas por mitógenesis (MAP) es una familia de serin/treonin-quinasas dirigidas por prolina que activan sus sustratos por fosforilación dual. Las quinasas se activan por una variedad de señales incluyendo estrés nutricional y osmótico, luz UV, factores de crecimiento, endotoxinas y citocinas de inflamación. Un grupo de estas MAP quinasas es el grupo quinasa p38 que incluye varias isoformas (p.e., p38\alpha, p39\beta, p38\gamma y p38\delta). Las quinasas p38 son responsables de la fosforilación y activación de factores de transcripción así como de otras quinasas, y son activadas por estrés químico o físico, citocinas pro-inflamatorias y lipopolisacárido bacteriano.
Mas relevantemente, se ha demostrado que los productos de la fosforilación de p38 median la producción de citocinas inflamatorias, incluyendo TNF e IL-1, y ciclooxigenasa-2. Cada una de estas citocinas está implicada en gran número de estados patológicos y enfermedades. Por ejemplo, TNF-\alpha es una citocina producida inicialmente por macrófagos y monocitos activados. Su producción excesiva o no regulada se ha implicado como causa en la patogénesis de la artritis reumatoide. Más recientemente, la inhibición de la producción de TNF se ha demostrado que tiene una aplicación importante en el tratamiento de inflamación, enfermedades inflamatorias intestinales, esclerosis múltiple y asma.
TNF también se ha relacionado con infecciones virales, tales como HIV, virus influenza, y virus herpes incluyendo el virus herpes simplex de tipo-1 (HSV-1), virus de herpes simplex tipo-2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), virus de la varicela-zoster virus (VZV), virus de Epstein-Barr, virus del herpes humano-6 (HHV-6), virus del herpes humano-7 (HHV-7), virus del herpes humano-8 (HHV-8), pseudorabias y rinotraqueitis, entre otros.
De forma similar, IL-1 es producida por monocitos y macrofagos activados, y desarrolla un papel importante en muchas respuestas patofisiológicas incluyendo artritis reumatoide, fiebre y reducción de la resorción ósea.
Además, se ha implicado la relación de p38 en ataque cardíaco, enfermedad de Alzheimer, osteoartritis, herida pul-
monar, choque séptico, angiogénesis, dermatitis, psoriasis y dermatitis atópica. J.Exp.Opin.Ter.Patents, (2000) 10(1).
Ciertas pirido[2,3-d]pirimidinas se revelan como inhibidores de proteínas tirosín quinasas que median la proliferación celular en WO 96/34867, publicado el 7 de Noviembre de 1996 (Warner Lambert).
La inhibición de estas citocinas por inhibición de la quinasa p38 es beneficioso en el control, reducción y mejora de muchos de estos estados patológicos.
Un aspecto de la presente invención proporciona compuestos representados por la fórmula
1
Un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
en que
R^{1} es hidrógeno o alquilo;
R^{2} es -CR'R''-R^{a} (donde R' y R'' son hidrógeno, hidroxialquilo o alquilo siendo al menos uno alquilo o hidroxialquilo y R^{a} es hidroxialquilo), R^{x}-S(O)_{2}-R^{y} (donde R^{x} es alquilo y R^{y} es alquenilo), alquilo sustituido con alcoxilo, heterociclilalquilo o C_{4}-C_{5} cicloalquilo, en donde cada uno de los grupos hidroxilo presentes en R^{2} pueden estar independientemente en la forma de un derivado de sulfonato, éster, carbamato o carbonato; o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilen-C(O)-R (donde R es hidrógeno, arilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino) o acilo; y
Ar^{1} es arilo.
Los compuestos de Fórmula I y sus sales mencionadas anteriormente son inhibidores de proteínas quinasas, y muestran actividad eficaz contra p38 in vivo. Por lo tanto, los compuestos se pueden usar para el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas pro-inflamatorias tales como TNF e IL-1.
Así, otro aspecto de la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de trastornos o enfermedades mediadas por p38 o condiciones en que una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I se administra a un paciente en necesidad de dicho tratamiento.
Aún otro aspecto de la presente invención proporciona métodos para la preparación de compuestos descritos anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención proporciona métodos para la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por p38.
A menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos usados en la especificación y reivindicaciones tienen los siguientes significados:
"Acilo" indica un radical -C(O)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y fenilalquilo son tal como se definen aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a formilo, acetilo, cilcohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoílo, bencilcarbonilo, y similares.
"Acilamino" indica un radical -NR'C(O)R, donde R' es hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo en donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y fenilalquilo son tal como se definen aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoílamino, bencilcarbonilamino, y similares.
"Alcoxilo" indica un radical -OR donde R es un alquilo tal como se define aquí p.e., metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y similares.
"Alquilo" indica un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, p.e., metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, y similares.
"Alquileno" indica un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, p.e., metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares.
"Tioalquilo" indica un radical -SR donde R es un alquilo tal como se define anteriormente p.e., tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, y similares.
"Arilo" indica un radical hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico monovalente que está sustituido opcionalmente independientemente con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno, dos o tres, sustituyentes preferiblemente seleccionados del grupo consistente en alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, metilendioxilo, etilendioxilo y acilo. Más específicamente el término arilo incluye, pero no se limita a, fenilo, clorofenilo, metoxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, y los derivados del mismo, o fluorofenilo, o más específicamente clorofenilo o fluorofenilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos en el anillo p.e., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, 4-metilciclohexilo, y similares, preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo.
"Dialquilamino" indica un radical -NRR' donde R y R' representan independientemente un grupo alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo tal como se definen aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a dimetilamino, metiletilamino, di(1-metiletil)-amino, (ciclohexil)(metil)amino, (ciclohexil)(etil)amino, (ciclohexil)(propil)amino, (ciclohexilmetil)(metil)amino, (ciclohexilmetil)(etil)amino, y similares.
El término "cada uno de los grupos hidroxilo presente en R^{2} puede estar independientemente en forma de un derivado de éster, carbamato, carbonato o sulfonato" indica que los grupo(s) hidroxilo(s) (-OH) que están presentes en el grupo R^{2} pueden derivarse independientemente como R^{a}-C(=O)-O-, R^{a}R^{b}N-C(=O)-O-, R^{a}-O-C(=O)-O- o R^{a}-SO_{2}-O-, respectivamente, donde R^{a} y R^{b} es independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo tal como se define aquí.
"Halo" indica flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor y cloro.
"Haloalquilo" indica alquilo sustituido con uno o más átomos halo iguales o diferentes, p.e., -CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}, y similares.
"Heteroalquilo" indica un radical alquilo tal como se define aquí en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo consistente en -OR^{a}, -NR^{b}R^{C}, y -S(O)_{n}R^{d} (donde n es un número entero de 0 a 2), entendiendo que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través del átomo de carbono, en donde R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} son independientemente uno del otro hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, o R^{b} y R^{c} juntos forman cicloalquilo o arilcicloalquilo; y cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxi-etilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroxi-metiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metil-propilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metil-sulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, y similares.
"Heterociclilo" indica un radical ciclilo saturado o insaturado no-aromático de 3 a 8 átomos en el anillo en que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, o S(O)_{n} (donde n es un número entero de 0 a 2), siendo los átomos remanentes del anillo C, donde uno o dos átomos de C pueden estar reemplazados opcionalmente por un grupo carbonilo. El anillo heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente independientemente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados a partir de alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, cianoalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aralquilo, -(X)_{n}-C(O)R (donde, X es O o NR', n es 0 ó 1, R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo (cuando n es 0), alcoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, o fenilo sustituido opcionalmente, y R' es H o alquilo), -alquilen-C(O)R (donde R es OR o NR'R'' y R es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo), o -S(O)_{n}R (donde n es un número entero de 0 a 2) tal que cuando n es 0, R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Más específicamente el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, tetrahidropiranilo, piperidino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oxido, tiomorfolino-1,1-dioxido, pirrolinilo, imidazolinilo, N-metanosulfonil-piperidin-4-ilo, y los derivados del mismo, preferiblemente "heterociclilo" está sustituido en un heteroátomo con un sustituyente seleccioando de alquilo, preferiblemente alquilo sustituido, en donde la sustitución es amino, carbonilo, p.e. mono- o preferiblemente dialquilaminocarbonilo, p.e. dimetilaminocarbonilo, carboxilo o alquiloxicarbonilo, p.e. metoxicarbonilo.
"Heterociclilalquilo" indica un radical -R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo heterociclilo tal como se define anteriormente entendiendo que R^{b} está unido a R^{a} mediante un átomo de carbono del anillo heterociclilo, p.e., tetrahidropiran-2-ilmetilo, 2- o 3-piperidinilmetilo, y similares.
"Hidroxialquilo" indica un radical alquilo tal como se define aquí, sustituido con uno o más, preferiblemente uno, dos o tres grupos hidroxilo, proporcionando que el mismo átomo de carbono no lleve más que un grupo hidroxilo. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, preferiblemente 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo y 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo. De acuerdo, tal como se usa aquí, el término "hidroxialquilo" se usa para definir un conjunto de grupos heteroalquilo.
"Grupo saliente" tiene el significado asociado convencionalmente con la química orgánica, esto es, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluyen halo (tal como cloro, bromo, y yodo), alcansulfoniloxilo, arensulfoniloxilo, alquilcarboniloxilo (p.e., acetoxilo), arilcarboniloxilo, mesiloxilo, tosiloxilo, trifluorometansulfoniloxilo, ariloxilo (p.e., 2,4-dinitrofenoxilo), metoxilo, N,O-dimetilhidroxilamino, y similares.
"Monoalquilamino" indica un radical -NHR donde R es alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo tal como se define anteriormente, p.e., metilamino, (1-metiletil)amino, hidroximetilamino, ciclohexilamino, ciclohexilmetilamino, ciclohexiletilamino, y similares.
"Fenilo sustituido opcionalmente" indica un anillo fenilo que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, amino, metilendioxilo, etilendioxilo y acilo, preferiblemente un anillo fenilo que está sustituido con un sustituyente que es preferiblemente halógeno, p.e. flúor o cloro.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" indica un excipiente que es útil en la preparación de composiciones farmacéuticas que son generalmente seguras, no tóxicas y no peligrosas biológicamente o de otro modo, e incluyen excipientes que son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico en humanos. Un "excipiente aceptable farmacéuticamente" tal como se usa en la especificación y reivindicaciones incluye tanto uno como más de un excipiente.
"Sal aceptable farmacéuticamente" de un compuesto indica una sal que es aceptable farmacéuticamente y que posee la actividad farmacólogica deseada del compuesto madre. Tales sales incluyen: (1) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropionico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido camforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxílico, ácido glucoheptonico, ácido 3-fenilpropionico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido estearico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto madre además es reemplazado por un ión metálico, p.e., un ión de un metal alcalino, un ión de un metal alcalino-terreo, o un ión de aluminio; o coordinarse con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares.
Los términos "pro-fármaco" y "profármaco" se usan indistintamente aquí y se refieren a cualquier compuesto que libera un fármaco madre activo de acuerdo con la fórmula I in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Profármacos de un compuesto de Fórmula I se preparan por modificación de uno o más grupo(s) funcionales presentes en el compuesto de Fórmula I de tal modo que las modificacion(es) se puedan escindir in vivo para liberar el compuesto madre. Profármacos incluyen compuestos de Fórmula I en donde un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo en un compuesto de Fórmula I es enlazado a cualquier grupo que se pueda escindir in vivo para restablecer el grupo sulfhidrilo, amino, o hidroxilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen pero no se limitan a, estéres (p.e., acetato, dialquilaminoacetatos, formatos, fosfatos, sulfatos, y derivados benzoato) y carbamatos (p.e., N,N-dimetilaminocarbonilo) de los grupos funcionales hidroxilo, grupos estéres (p.e. ésteres etílicos, ésteres morfolinoetanolicos) de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo (p.e. N-acetilo) bases N-Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, cetales y ésteres enólicos de cetona y grupos funcionales aldehido en compuestos de Fórmula I, y similares, Ver Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pl-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).
"Grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que cuando están unidos a un grupo reactivo en una molécula enmascara, reduce o previene la reactividad. Ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en T.W. Green and P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991) y Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley & Sons, 1971-1996). Grupos protectores de amino representativos incluyen, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), terc-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS), 2-trimetilsilil-etansulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxi-carbonilo (NVOC), y similares. Grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen aquéllos donde el grupo hidroxilo es además acilado o alquilado tal como ésteres de tritilo, y bencilo así como éteres alquílicos, éteres tetrahidropiranílicos, éteres trialquilsílilicos y éteres alílicos.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevención de la enfermedad, esto es, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en mamífero que esté expuesto o esté predispuesto a la enfermedad pero no tenga aún experiencia o no presente síntomas de la enfermedad; (2) inhibiendo la enfermedad, esto es, deteniendo o reduciendo el desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos; o (3) aliviando la enfermedad, esto es, causando la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.
"Una cantidad terapéuticamente eficaz" indica la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del mamífero a tratar.
El termino "tratar", "contactar" o "reaccionar" cuando se refiere a las reacciones químicas, indica añadir o mezclar dos o más reactivos bajo condiciones apropiadas para producir el producto deseado y/o indicado. Se debería apreciar que la reacción que produce los productos deseados y/o indicados no tiene por que ser necesariamente resultado directo de la combinación de los dos reactivos que se añadieron inicialmente, esto es que puede haber uno o más intermediarios que se producen en la mezcla que llevan a la formación del producto deseado y/o indicado.
En el caso de los dibujos de la fórmula estructural en la presente descripción "N" sólo muestra uno o dos enlaces con el resto de la estructura o "O" sólo se muestra un enlace con el resto de la estructura, la persona entendida en el campo entiende que en el caso de "N" uno o dos átomos de "H", respectivamente y en el caso de "O" un átomo de "H" está(n) presente(s) en la fórmula pero que el programa usado para dibujar las estrucuras no los muestra, p.e. ISIS draw. Además "-N" representa "NH_{2}", "-N-" representa "-NH-\cdot" y "-O" representa "-OH".
Un aspecto de la presente invención proporciona compuestos representados por la fórmula
2
donde
R^{1} es hidrógeno o alquilo;
R^{2} es -CR'R''-R^{a} (donde R' y R'' son hidrógeno o alquilo siendo al menos uno alquilo y R^{a} es hidroxialquilo) R^{x}-S(O)_{2}-R^{y} o (donde R^{x} es alquilo y R^{y} es alquenilo), alquilo alcoxilo sustituido, heterociclilalquilo o C_{4}-C_{5} cicloalquilo, en donde cada uno de los grupos hidroxilo presentes en R^{2} pueden estar independientemente en la forma de un éster, un carbamato, un carbonato, o un derivado sulfonato; o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, alquilen-C(O)-R (donde R es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino) o acilo; y
Ar^{1} es arilo.
Particularmente los compuestos preferidos de fórmula I son aquéllos que están representados por la fórmula II:
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donde n es 1 ó 2 y X es hidrógeno, alquilo, halo, nitro, ciano o metoxilo.
Los compuestos más preferidos de Fórmula I son aquéllos representados por la Fórmula III:
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En referencia a los compuestos de Fórmula I, II o III:
Preferiblemente, R^{1} es hidrógeno o metilo. Más preferiblemente, R^{1} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{2} de compuestos de Fórmula I es -CR'R''-R^{a} (donde R' y R'' son hidrógeno, hidroxialquilo o alquilo siendo al menos uno alquilo o hidroxialquilo y R^{a} es hidroxialquilo) y alquilo alcoxilo sustituido, R^{x}-SO_{2}-R^{y} (donde R^{x} es alquilo y R^{y} es alquenilo), C_{4}-C_{5} cicloalquilo, o (N-sustituido piperidin-4-il)metilo, con el que la sustitución es preferiblemente tal como se indica en las definiciones anteriores, en donde cada uno de los grupos hidroxilo presentes en R2 pueden estar independientemente en la forma de un éster, un carbamato, un carbonato, o un derivado sulfonato. Aún más preferiblemente R^{2} es (1,1-dimetil-2-hidroxi)etilo, (1,2-dimetil-2-hidroxi)-propilo, (N-metil-piperidin-4-il)metilo, [1-dimetil-acetamido-piperidin-4-il]metilo, [1-carboximetil-piperidin-4-il]metilo, (1,1-dimetil-2-hidroxi)etilo, (1-metil-3-hidroxi)propilo, (1-metil-1-hidroximetil-2-hidroxi)etilo, [1,1-di(hidroximetil)]propilo, (1-hidroximetil-2-metil)propilo, (1-hidroximetil)propilo, (1-hidroximetil-2,2-dimetil)propilo, (1-hidroximetil-3-metil)butilo, (2-hidroxi)propilo, (1-metil-2-hidro-xi)etilo, (1-hidroximetil-2-metil)butilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 5-hidroxipentilo, 2-hidroxibutilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-carbometoximetil-piperidin-4-il]-metilo, o [1-carboximetil-piperidin-4-il]metilo, o {1-metil,2-metil,2-[metil-disulfona]}-etilo, en donde cada uno de los grupos hidroxilo presentes en R^{2} puede estar independientemente en la forma de un derivado de sulfonato, éster, carbamato o carbonato.
En otra realización, preferiblemente R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman -alquilen-S(O)_{n}-R^{a}-heterociclilo sustituido (donde n es 0, 1 o 2, preferiblemente 0, R^{a} es alquilo). Más preferiblemente, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman -alquilen-S(O)_{n}-R^{a}-aziridinilo sustituido, donde n es preferiblemente 0.
Preferiblemente, R^{3} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cianometilo, heteroalquilo, arilo, aralquilo o alquilen-C(O)-R (donde R es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino). Más preferiblemente R^{3} es hidrógeno, alquilo, amino, cicloalquilo o arilo, especialmente hidrógeno, alquilo o arilo. R^{3} puede también ser preferiblemente hidrógeno, amino, metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo, cianometilo, 2-hidroxietilo, 4-fluorofenilo, bencilo, carboximetilo o metoxicarbonilmetilo. Aún más preferiblemente, R^{3} es hidrógeno o metilo, 4-fluorofenilo, amino o ciclopropilo, especialmente hidrógeno, metilo o 4-fluorofenilo.
En otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos representados por la fórmula
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donde
R^{1} es hidrógeno o alquilo;
R^{2} es -CR'R''-R^{a} (donde R' y R'' son hidrógeno o alquilo siendo al menos uno alquilo y R^{a} es hidroxialquilo) o heterociclilalquilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, alquilen-C(O)-R (donde R es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino) o acilo; y
Ar^{1} es arilo.
Particularmente se prefieren los compuestos de fórmula I que están representados por la fórmula II:
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donde n es 1 ó 2 y X es hidrógeno, alquilo, halo, nitro, ciano o metoxilo, preferiblemente halógeno.
Los compuestos más preferidos de Fórmula I son aquéllos representados por la Fórmula III:
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En referencia a los compuestos de Fórmula I:
Preferiblemente, R^{1} es hidrógeno o metilo. Más preferiblemente, R^{1} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{2} -CR'R''-R^{a} (donde R' y R'' son hidrógeno o alquilo siendo al menos uno alquilo y R^{a} es hidroxialquilo)
o (N-sustituido piperidin-4-il)metilo. Más preferiblmente R^{2} es (1,1-dimetil-2-hidroxi)etilo, (1,2-dimetil-2-hidroxi)-propilo, (N-metil-piperidin-4-il)-metilo, [1-dimetil-acetamido-piperidin-4-il]metilo, [1-carboximetil-piperidin-4-il]metilo, o [1-carboxi-metoximetil-piperidin-4-il]metilo.
Preferiblemente, R^{3} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cianometilo, heteroalquilo, arilo, aralquilo o alquilen-C(O)-R (donde R es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino). Más preferiblemente R^{3} es hidrógeno, metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo, cianometilo, 2-hidroxietilo, 4-fluorofenilo, bencilo, carboximetilo o metoxicarbonilmetilo. Aún más preferiblemente, R^{3} es hidrógeno o metilo.
Se puede apreciar que cuando R^{3} es hidrógeno, los compuestos pueden existir en formas tautoméricas tal como sigue:
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Así, además de los compuestos descritos anteriormente, la presente invención incluye todas las formas tautoméricas. Por lo tanto, la presente invención también incluye todas las sales aceptables farmacéuticamente de aquellos compuestos junto con las formas de profármacos de los compuestos y todos los estereoisomeros tanto en una forma quiral pura o en una mezcla racémica o en otro tipo de mezcla.
Además, las combinaciones de los grupos preferidos descritos anteriormente pueden formar otras realizaciones preferidas; así, por ejemplo, los sustituyentes preferidos R^{1}, R^{2} y R^{3} de Fórmula I son también sustituyentes preferidos de compuestos de Fórmulas II y III.
Algunos de los compuestos representativos de fórmula I se muestran en la Tabla 1 a continuación.
TABLA 1 Compuestos representativos de fórmula I
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La IC_{50} de los compuestos de fórmula I en el ensayo de p38 in vitro es menor que 10 \muM, preferiblemente menor de 5 \muM, más preferiblemente menor que 2 \muM y más preferiblemente menor que 1 \muM. En particular, los compuestos de fórmula I en la Tabla I tienen una IC_{50} en el ensayo de p38 in vitro desde alrededor de 0,712 \muM hasta alrededor de 0,001 \muM.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas asolvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas asolvatadas y entran dentro del alcance de esta invención. Además, tal como se menciona anteriormente, la presente invención también incluye sales aceptables farmacéuticamente de aquellos compuestos junto con las formas de profármaco de los compuestos y todos los estereoisomeros que están en una forma quiral pura o una mezcla racémica o en otro tipo de mezcla.
Los compuestos de la presente invención son capaces de formar además sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas están dentro del alcance de la presente invención.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodohídrico, ácido fosforoso y similares; así como las sales formadas con ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos aromáticos y alifáticos. Tales sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencensulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metansulfonato y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galactouronato (ver, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts" J. Of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).
Las sales de adición ácida de compuestos básicos se pueden preparar poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de un modo convencional. La forma de base libre se puede regenerar por contacto de la forma sal con una base y aislando la base libre por un método convencional. Las formas de bases libres difieren de sus respectivas sales en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en solventes polares, pero de otro modo las sales son equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los própositos de la presente invención.
Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables se pueden formar con iones metálicos o aminas, tales como iones de metales alcalinos o alcalino-terreos o aminas orgánicas. Ejemplos de iones metálicos usados como cationes incluyen sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Ejemplos de aminas apropiadas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, y procaina (ver, por ejemplo, Berge et al, "Pharmaceutical Salts" J of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).
Las sales de adición básicas de los compuestos acídicos se pueden preparar por contacto de la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de un modo convencional. La forma ácida libre se puede regenerar por contacto de la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre por un método convencional. Las formas ácidas libres difieren de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en solventes polares, pero por otro lado las sales son equivalentes a sus respectivos ácidos libres para los própositos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por una variedad de métodos, usando procedimientos bien conocidos por aquellos entendidos en el tema. En otro aspecto de la presente invención, un método para la preparación de compuestos de Fórmula I se muestra en el esquema 1 siguiente.
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Esquema 1
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El tratamiento de un compuesto de Fórmula Ia con una amina primaria (R^{3}-NH_{2}) proporciona un compuesto de Fórmula Ib. Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente que es inerte bajo las condiciones de reacción, preferiblemente un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente diclorometano, un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado, un éter cíclico o de cadena abierta (p.e. tetrahidrofurano), una formamida o un alcanol inferior. Es aconsejable que la reacción se lleve a cabo entre de alrededor de -20ºC a alrededor de 120ºC.
La reducción de un compuesto de Fórmula Ib proporciona un alcohol de Fórmula Ic. Esta reducción es típicamente se lleva a cabo usando hidruro de aluminio-litio de un modo conocido por aquellos entendidos en el campo (p.e., en un solvente que es inerte bajo condiciones de reducción, preferiblmente un éter cíclico o de cadena abierta, especialmente tetrahidrofurano, desde alrededor de -20ºC a alrededor de 70ºC, preferiblemente desde alrededor de 0ºC hasta alrededor de temperatura ambiente).
La oxidación de un alcohol de Fórmula Ic en el próximo paso proporciona un carboxaldehido de Fórmula Id. La oxidación se realiza típicamente con dióxido de manganeso, aunque se pueden utilizar otros métodos (ver, por ejemplo, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4^{th} ED., March, John Wiley & Sons, New York (1992)). Dependiendo del agente oxidante empleado, la reacción se puede realizar convenientemente en un solvente que es inerte bajo condiciones de oxidación específicas, preferiblemente un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente diclorometano, o un hidrocarburo aromático halogenado opcionalmente. Es conveniente que la oxidación se realice desde alrededor de 0ºC hasta alrededor de 60ºC.
La reacción de un carboxaldehido de Fórmula Id con un acetato sustituido arilo Ar^{1}-CH_{2}-CO_{2}R (donde R es un grupo alquilo) en presencia de una base proporciona un compuesto de Fórmula Ie. Se puede usar cualquier base relativamente no-nucleofílica incluyendo carbonatos, tales como carbonato potásico, carbonato de litio, y carbonato sódico; bicarbonatos, tales como bicarbonato potásico, bicarbonato de litio, y bicarbonato sódico; aminas, tales como aminas secunadrias y terciarias; y aminas enlazadas a resinas tales como 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2Hpirimido[1,2-a]pirimidina. Para incrementar el rendimiento del producto y/o incrementar la velocidad de la reacción, se puede eliminar el agua que se forma en la reacción mediante un azeotropo. Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en un solvente que es relativamente polar bajo condiciones de reacción inertes, preferiblemente una amida tal como dimetil formamida, pirrolidinona N-sustituida, especialmente 1-metil-2-pirrolidinona, y a una temperatura de alrededor de 70ºC hasta alrededor de 150ºC, especialmente a o cerca de la temperatura de reflujo del solvente para asistir en la eliminación de agua azeotrópica nombrada anteriormente.
La oxidación de Ie con un agente oxidante, tal como ácido 3-cloroperbenzoico (esto es, MCPBA) y Oxone® proporciona una sulfona (If) que se puede convertir en una variedad de compuestos diana. Normalmente la oxidación de Ie se lleva a cabo en un solvente que es inerte bajo condiciones de oxidación. Por ejemplo, cuando se usa MCPBA como agente oxidante, el solvente es preferiblemente un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente cloroformo. Cuando se usa Oxone® como agente oxidante, el solvente es agua. La temperatura de la reacción depende del solvente usado. Para un solvente orgánico, la temperatura de reacción es generalmente desde alrededor de -20ºC hasta alrededor de 50ºC, preferiblemente alrededor de 0ºC hasta alrededor de temperatura ambiente. Cuando se usa agua como solvente, la temperatura de reacción es generalmente desde alrededor de 0ºC hasta alrededor de 50ºC preferiblemente desde alrededor de 0ºC hasta alrededor de temperatura ambiente. Alternativamente, la oxidación se puede llevar a cabo bajo condiciones catalíticas con reactivos basados en renio/peróxido. Ver, por ejemplo, "Oxidation of Sulfoxides by Hydrogen Peroxide, Catalyzed by Methyltrioxorhenium(VII)", Lahti, David W.; Espenson, James H. Inorg. Chem. 2000, 39(10) pp.2164-2167; "Rhenium oxo complexes in catalytic oxidations," Catal. Today, 2000, 55(4), pp317-363 and "A Simple and Efficient Method for the Preparation of Pyridine N-Oxides", Coperet, Christopher Adolfsson, Hans; Khuong, Tinh-Alfredo V.; Yudin, Andrei K.; Sharpless, K. Barry, J. Org. Chem., 1998, 63(5), pp1740-1741, que están incorporadas aquí a modo de referencia en su integridad.
La reacción del compuesto If con una amina (R_{2}-NH_{2}) proporciona los compuestos de Fórmula I' (esto es compuestos I, en donde R^{1} es hidrógeno). Además la alquilación de I' proporciona compuestos de Fórmula I, donde R^{1} no es hidrógeno. La reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de solvente. Convenientemente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas desde alrededor de 0ºC hasta alrededor de 200ºC, más preferiblemente desde temperatura ambiente hasta alrededor 150ºC. Alternativamente, en algunos casos antes que usar la sulfona If, el sulfuro Ie o el correspondiente sulfóxido puede reaccionar directamente con la amina (R^{1}-NH_{2}) para proporcionar los compuestos de Fórmula I'. Además, If también se puede alquilar con una amina de R^{1}R^{2}NH directamente para proporcionar el compuesto de Fórmula I donde R^{1} y R^{2} son tal como se describen en el resumen de la invención.
Según esto, la presente invención proporciona un método para preparar compuestos de Fórmula I, por tratamiento de un compuesto de Fórmula general Ie o If con una amina (R^{1}-NH_{2}) y el producto resultante con R^{1}-L, donde R^{1} es tal como se define anteriormente, pero excluye hidrógeno, y L es un grupo saliente.
Alternativamente, el carboxialdehido del compuesto de la fórmula Ie se puede preparar tal como se muestra en el esquema II siguiente, que elimina la necesidad de reducir el éster y la oxidación del alcohol en el esquema I.
Esquema II
13 
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El tratamiento de un compuesto de Fórmula II-a (donde cada R^{a} es independientemente alquilo) (se puede preparar fácilmente por métodos conocidos en el campo o se puede obtener de las fuentes conocidas por los entendidos en el tema) con un formiato de alquilo (p.e., metilformiato) en presencia de una base proporciona un compuesto de Fórmula II-b (donde M es un metal). Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en un rango de temperatura desde alrededor de 0ºC hasta alrededor de 100ºC. Normalmente se usa un éter, tal como THF, y otros solventes que son inertes para las condiciones de reacción. Las bases aconsejables incluyen alcóxidos, tales como terc-butóxidos, y otras bases relativamente no nucleofílicas que son capaces de desprotonar el compuesto de Fórmula II-a.
La ciclación de un compuesto de Fórmula II-b con tiourea en presencia de una base proporciona una pirimidina de Formula II-c. Normalmente, esta ciclación se realiza en un solvente alcohólico bajo condiciones de reflujo usando el correspondiente alcóxido como una base.
La Alquilación de un compuesto de fórmula II-c con un agente alquilante R-X' (donde R es un grupo alquilo y X' es un grupo saliente, tal como haluro) en la presencia de una base que proporciona un compuesto de Formula II-d. Las bases aconsejadas incluyen una base relativamente no nucleofílica incluyendo carbonatos, tales como carbonato potásico, carbonato de litio, y carbonato sódico; y bicarbonatos, tales como bicarbonato potásico, bicarbonato de litio, y bicarbonato de sodio. Convenientemente, la reacción se realiza en un solvente polar que es inerte bajo condiciones de reacción, preferiblemente acetona, dimetilformamida (DMF) o metilpirrolidinona (MP).
La reacción de un compuesto de Fórmula II-d con un acetato sustituido con arilo Ar^{1}-CH_{2}-CO_{2}R (donde R es un grupo alquilo) bajo condiciones similares a las descritas para la preparación de un compuesto de Fórmula Ie en el esquema I anterior, entonces proporciona un compuesto de fórmula II-e. Mientras la alquilación de un compuesto de Fórmula II-c se lleva a cabo prioritariamente a la reacción con el acetato sustituido con arilo, el orden de estas dos reacciones no es crucial y se puede invertir. Así, un compuesto de fórmula II-c se puede hacer reaccionar con un acetato sustituido con arilo Ar^{1}-CH_{2}-CO_{2}R y el producto resultante se puede alquilar con un agente alquilante R-X' para proporcionar un compuesto de Fórmula II-e.
La alquilación del grupo amina de un compuesto de Fórmula II-e con un agente alquilante R^{3}-X^{2} (donde R^{3} está definido anteriormente y x^{2} es un grupo saliente, tal como haluro) entonces proporciona un compuesto de Ie que se puede convertir en un compuesto de Fórmula I' tal como se describe en el esquema I.
Así, otro aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto pirimidina de Fórmula II-c por reacción de un acetal de Fórmula II-a con un formiato de alquilo y reacción del producto resultante con una tiourea.
Aún otro aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula II-e, por reacción de un compuesto de Fórmula II-c con un agente alquilante o un acetato sustituido con arilo, y reacción del producto resultante con un acetato sustituido con arilo o un agente alquilante, respectivamente.
Uno de los expertos en el campo podrá comprender que ciertas modificaciones de los esquemas anteriores se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, ciertos pasos podrán implicar el uso de grupos protectores para los grupos funcionales que no son compatibles con las condiciones de reacción particulares.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar como medicamentos, p.e., en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar enteramente, p.e., oralmente en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras y blandas de gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones, nasalmente, p.e., en forma de esprays nasales, o rectalmente, p.e., en forma de supositorios. No obstante, también se pueden administrar parenteralmente, p.e., en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de Fórmula I y sus sales aceptables farmacéuticamente mencionadas anteriormente se pueden preparar con vehículos orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido estearico o sus sales y similares se pueden usar, por ejemplo, tales como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras y blandas de gelatina. Vehículos adecuados para cápsulas blandas de gelatina son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares; dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo no se necesitarán los vehículos normalmente requeridos en el caso de cápsulas de gelatina blandas. Vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas también pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias valiosas terapéuticamente que las de los compuestos de Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente.
Medicamentos que contienen un compuesto de la presente invención en asociación con un vehículo compatible farmacéuticamente son también objeto de la presente invención, así como el proceso para la producción de tales medicamentos que comprenden formular uno o más de estos compuestos o sales y, si se desea, una o más sustancias valiosas terapéuticamente en una forma de administración galénica junto con un vehículo aceptable farmacéuticamente.
Tal como se menciona anteriormente, los compuestos de Fórmula I y sus sales aceptables farmacéuticamente anteriormente mencionadas se pueden usar de acuerdo con la invención como sustancias activas terapéuticamente, especialmente como agentes antiinflamatorios o para la prevención del rechazo de injertos tras una operación de transplante. La dosis puede variar entre amplios límites y podrá, por supuesto, ser ajustada a los requerimientos individuales en cada caso en particular. En general, en el caso de administración a adultos la dosis diaria conveniente debería ser alrededor de 0,1 mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg, preferiblemente alrededor de 0,5 mg/kg hasta alrededor de 5 mg/kg. La dosis diaria se puede administrar en una simple dosis o en dosis divididas y, además, el límite de dosis superior referido al principio podrá ser excedido siempre que se crea que es lo indicado.
Finalmente, el uso de compuestos de Fórmula I y sus sales aceptables farmacéuticamente anteriormente mencionadas para la producción de medicamentos, especialmente en el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, inmunológicas, oncológicas, broncopulmonares, dermatológicas y cardiovasculares, en el tratamiento de asma, enfermedades del sistema nervioso central o complicaciones diabéticas o para la prevención del rechazo de transplantes, es también un objeto de la invención.
Los compuestos de la presente invención podrían ser útiles para, pero no se limitan a, el tratamiento de cualquier trastorno o enfermedad en un humano, u otro mamífero, que es exacerbada o causada por producción excesiva o no regulada de TNF o quinasa p38 por parte del mamífero. La presente invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas que comprende la administración de una cantidad eficaz que interfiera con las citocinas de un compuesto de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención podrían ser útiles para, pero no se limitan a, el tratamiento de inflamación en un sujeto, y su uso como antipiréticos para el tratamiento de fiebre. Compuestos de la invención podrían ser útiles para tratar artritis, incluyendo pero no limitándose a, artritis reumatoide, espondiloartropatias, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritrematoso sistémico y artritis juvenil, osteoartritis, artritis gotosa y otros trastornos artríticos. Tales compuestos podrán ser útiles para el tratamiento de trastornos pulmonares o inflamación de los pulmones, incluyendo síndrome de malestar respiratorio en adultos, sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis, y enfermedad inflamatoria pulmonar crónica. Los compuestos son también útiles para el tratamiento de infecciones virales y bacterianas, incluyendo sepsis, choque séptico, sepsis de gram negativos, malaria, meningitis o malignidad cachexia secundaria a infección, cachexia secundaria a la adquisición del síndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA), pneumonia, y virus herpes. Los compuestos son también útiles para el tratamiento de enfermedades de resorción ósea, tal como osteoporosis, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, herida por reperfusión, enfermedades autoinmunes incluyendo transplantes vs. reacción del huésped y rechazo de aloinjertos, enfermedades cardiovasculares incluyendo ateroesclerosis, trombosis, fallo cardíaco congestivo, y herida por reperfusión cardíaca, herida por reperfusión renal, enfermedades del hígado y nefritis, y mialgias debidas a infección.
Los compuestos también son útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, influenza, esclerosis múltiple, cáncer, diabetes, lupus eritrematoso sistémico (SLE), patologías relacionadas con la piel tales como psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, formación de queloides, y formación de cicatrices en tejidos. Los compuestos de la invención también podrían ser útiles para tratar trastornos gastrointestinales tal como enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa. Los compuestos podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades oftalmológicas, tal como retinitis, retinopatías, uveitis, fotofobia ocular, y heridas agudas en el tejido ocular. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para el tratamiento de angiogénesis, incluyendo neoplasia; metástasis; trastornos oftalmológicos tal como rechazo de implante de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retinal que incluye neovascularización posterior a herida o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; trastornos patológicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular de hueso; nefropatía diabética y cardiomiopatía; y trastornos del sistema reproductor femenino tal como endometriosis. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la prevención de la producción de ciclooxigenasa-2.
A pesar de que son útiles para el tratamiento humano, estos compuestos también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Los presentes compuestos también se pueden usar en co-terapias, parcialmente o completamente, en lugar de otros antiinflamatorios convencionales, tales como conjuntamente con esteroides, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2, NSAIDs, DMARDS, agentes inmunosupresores, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de LTB_{4} e inhibidores de la hidrolasa LTA_{4}.
Tal como se usa aquí, el término "trastorno mediada por TNF" se refiere a cualquier o a todas las trastornos o enfermedades en que TNF juega un papel importante, además en el control de TNF por sí mismo, o de TNF causante de la liberación de otra monocina, tal como pero no limitandose a IL-1, IL-6 o IL-8. Una enfermedad en la que por ejemplo IL-1 es un componente mayor, y cuya producción o acción, es exacerbada o secretada en respuesta a TNF, también se consideraría una enfermedad mediada por TNF.
Tal como se usa aquí, el término "trastorno mediada por p38" se refiere a cualquiera o a todas las trastornos o enfermedades en que p38 juega un papel importante, además en el control de p38 por sí mismo, o por p38 causante de la liberación de otro factor, tal como pero no limitandose a IL-1, IL-6 o IL-8. Una enfermedad en que, por ejemplo, IL-1 es un componente mayor, y cuya p producción o acción, es exacerbada o secretada en respuesta a p38, además se consideraría como una trastorno mediada por p38.
Como TNF-\alpha tiene homología estructural cerrada con TNF-\alpha (también conocida como cacectina), y hasta cada uno induce respuestas biológicas similares y se une al mismo receptor celular, la síntesis de ambos TNF-\alpha y TNF-\beta es inhibida por los compuestos de la presente invención y de este modo se refieren aquí colectivamente como "TNF" a menos que se especifique lo contrario.
Ejemplos Ejemplo 1
14
Este ejemplo ilustra la preparación de sulfona 1, 6-(2-clorofenil)-2-metansulfonil-8-metil-pirido[2,3-d]piri-midin-7-ona, partiendo de 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo.
Paso 1.1
Preparación de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo
15
Una solución de 20 g (86 mmol) de 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) en 250 mL de diclorometano se enfrió a 0ºC y se trató lentamente con 35 mL (281 mmol) de una solución al 33% de metilamina en etanol. Tras agitación durante 30 minutos, se añadieron 150 mL de agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar 19 g (97%) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo en forma de sólido de color blanco.
Paso 1.2
Preparación de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanol
16 
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Se agitó hidruro de aluminio litio (9 g, 237 mmol) en 300 mL de tetrahidrofurano seco y se trató gota a gota con una solución de 34 g (143 mmol) de 4-metilamino-2-metiltio-pirimidin-5-carboxilato de etilo en 300 mL de tetrahidrofurano seco y se dejo reposar durante 15 minutos. La mezcla se enfrió en hielo y cuidadosamente se trató gota a gota con 18 mL de agua. Se añadieron gota a gota 36 mL de una solución 2M de hidróxido sódico, seguido de 48 mL de agua. La suspensión resultante se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente y se filtró. El residuo filtrado se lavó dos veces con 100 mL de acetato de etilo cada vez y el combinado de filtrados y lavados se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en 200 mL de diclorometano/hexano (2:1) y el sólido se recogió y se secó para dar 23,5 g (86%) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanol en forma de sólido amarillo.
Paso 1.3
Preparación de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehido
17
4-Metilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanol (20 g, 108 mmol) y 1 L de diclorometano se combinaron con agitación y se trató con 87 g (1 mol) de dióxido de manganeso. La suspensión resultante se agitó durante 24 horas y entonces se filtró a través de un filtro. El residuo del filtro se lavó con 100 mL de diclorometano y el combinado de filtrados y lavados se evaporó bajo presión reducida para dar 15,8 g (80%) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehido en forma de sólido de color blanco.
Paso 1.4
18
A una mezcla de 3,3 g (18,1 mmol) de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehido, 4,0 g (20,1 mmol) de etil-2-clorofenilacetato en 30 mL de NMP se añadió 1,5 g de resina, polímero enlazado a 1,3,4,6,7,8Hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina. La mezcla de reacción se calentó a 120ºC. Tras 48 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con NMP y acetato de etilo y se puso en agua. El producto se aisló por filtración y por extracción del filtrado con acetato de etilo. El producto se lavó con HCl acuoso al 5% y agua y se secó para dar 4,0 g de sulfuro (mas espec. MH^{+}= 318. Punto de fusión 193,0-193,4).
Paso 1.5
19
Una solución de 13,5 g (42,5 mmol) de sulfuro en cloroformo se enfrió en hielo y se trató con 20,5 g (9l mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, entonces se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato magnesico y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto se agitó con éter etílico, se filtró y se secó para dar 13,1 g de sulfona 1, 6-(2-clorofenil)-2-metansulfonil-8-metil- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (mas espec. MH^{+}= 350. Punto de fusión 232,6-232,8).
Ejemplo 2
20 
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Este ejemplo ilustra la preparación de 6-(2-clorofenil)-2-metansulfonil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol, sulfona 2, partiendo de 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo.
Paso 2.1
Preparación de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
21
Una solución de 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo (25,4 g, 106 mmol, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) en 300 mL de tetrahidrofurano se trató con 50 mL de trietilamina y 40 mL de hidróxido de amonio acuoso. Tras agitación durante 4 horas, se añadió 300 mL de agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 300 mL de salmuera, se concentró al vacío, se disolvió en cloruro de metileno, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para dar 16,5 g 95%) de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato de etilo en forma de sólido de color blanco.
Paso 2.2.
Preparación de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-metanol 
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22
A una solución a 0ºC de hidruro de aluminio litio (175 mL, 175 mmol) en éter dietílico se añadió una solución de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato (34,7 g, 163 mmol) en 500 mL de tetrahidrofurano seco gota a gota durante un período de 1,5 horas. La mezcla de reacción se atemperó lentamente a temperatura ambiente y entonces se volvió a enfriar a 0ºC, parando la reacción cuidadosamente con 7 mL de agua, 7 mL de una solución 2M de hidróxido sódico, seguido de 14 mL de agua. La suspensión resultante se filtró y el residuo filtrado se lavó con 2x300 mL de acetato de etilo. Las fracciones recogidas se concentraron para dar 23,0 g (83%) de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-metanol en forma de sólido de color blanco.
\newpage
Paso 2.3
Preparación de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehido
23
Una suspensión de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-metanol (21,8 g, 128 mmol) en 800 mL de cloruro de metileno se trató con óxido de manganeso activado en polvo (63,0 g, 725 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, entonces se filtró a través de un filtro de celite. El residuo del filtro se lavó repetidamente con una solución caliente de cloruro de metileno y metanol. El combinado de fracciones se concentró para dar 17,5 g (81%) de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehido en forma de sólido de color blanco.
Paso 2.4
Preparación de 6-(2-clorofenil)-2-metiltio-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol
24
A una solución de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehido (21,7 g, 128 mmol) y etil-2-clorofenilacetato (31,3 g, 158 mmol) en 250 mL de 1-metil-2-pirrolidinona seca se añadió carbonato potásico (63,0 g, 491 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 95ºC durante 16 horas y se monitorizó por TLC (20:80, acetato de etilo/hexanos). 12,0 g (60 mmol) adicionales de etil-2-clorofenilacetato se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a 95ºC durante otras 16 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró, y el sólido filtrado se lavó con acetato de etilo. A la colección de fases orgánicas se añadió 400 mL de agua y 300 mL de acetato de etilo. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío hasta que se formó un precipitado amarillo. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo y se secaron donde una cantidad menor del producto. La mayoría del producto se quedó en la fase acuosa y lentamente precipitó tras reposar. La suspensión resultante que se formó se filtró y se lavó con agua y acetato de etilo. Este procedimiento se repitió seis veces para obtener un total de 31,9 g (82%) de 6-(2-clorofenil)-2-metanosulfonil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol. (mas espec. M^{+}= 303, punto de fusión= 234,5-235,3ºC).
Paso 2.5
Preparación de 6-(2-clorofenil)-2-metansulfonil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol
25
A una solución de 6-(2-clorofenil)-2-metiltio-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol (25,2 g, 82,9 mmol) se añadió una solución de Oxone™ (105 g, 171 mmol) en 200 mL de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas, se filtró, entonces se concentró al vacío. La solución resultante se filtró y los sólidos recogidos se lavaron sucesivamente con agua cuatro veces y se secaron para dar 23,2 g (83%) de 6-(2-clorofenil)-2-metansulfonil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol en forma de sólido de color amarillo pálido. (mas espec. M+H^{+}= 336, punto de fusión = 215,1-221,1ºC).
Ejemplo 3
Este ejemplo ilustra la preparación de 6-(2-clorofenil)-2-[(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
26
La sulfona 2 (0,5 g, 1,49 mmol) se combinó con 1-metil-4-aminometilpiperidina (0,57 g, 4,47 mmol). La mezcla se calentó a 110ºC y se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se disolvió en metanol/diclorometano, y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice en 10% metanol/diclorometano. Tras concentrar la fracción del producto, el residuo se redisolvió en 15 ml de 10% metanol/diclorometano y se trató con 1 equivalente de HCl 1M en éter. La solución se concentró en un residuo y el residuo se trituró en éter. El sólido se filtró y se secó para obtener 0,25 g de 6-(2-clorofenil)-2-[(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, sal HCl. (mas espec. MH^{+}= 383, punto de fusión= 213º-220ºC).
Ejemplo 4
27
Paso 4.1
Preparación de 4B
28
A una solución de compuesto 4A (4,704g, 18,94 mmol) en DMF (30mL) se añadió carbonato sódico (2,2 g, 1,1 eq) seguido de 2-cloro-N,N-dimetil acetamida (2,14 mL, 1,1 eq). La mezcla resultante se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 18 horas. TLC indicó que permaneció más de un 50% del material de partida así que la reacción se calentó a 80ºC durante 24 horas adicionales. De nuevo, el análisis TLC mostró que había una cantidad sustancial de material de partida remanente, así que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y entonces se añadió 2-cloro-N,N-dimetil acetamida adicional (0,58 mL, 0,3 eq). La reacción se calentó a 80ºC durante otras 4,5 horas donde el análisis por TLC indicó que había menos material de partida remanente. Entonces, se añadió acetato de etilo (150mL) y agua (50 mL) y la mezcla se particionó y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1x50 mL) y el combinado de fases orgánicas se lavó con salmuera (3X35 mL). Después, las fases de acetato de etilo se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron y se puso en la bomba de gran vacío para dar 9,9 g de producto bruto. La purificación por cromatografía flash usando Gel de sílice y gradiente de elución (lavado con diclorometano puro a metanol 10% en diclorometano) obteniendo el compuesto 4B (3,91 g) en forma de jarabe espeso, (M+H)^{+}=334.
29
Paso 4.2
Preparación de 4C
El compuesto 4B se recogió en etanol (120 mL) y se hizo burbujear en una solución durante 5 minutos. Entonces se añadió cuidadosamente paladio 10% en carcoal activado (1,5 g) y la mezcla se puso bajo 1 atmósfera de hidrógeno gas (globo) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis por TLC indicó que la reacción se completó y entonces la mezcla se filtró por succión a través de un filtro de celite de 2,5 cm. El filtrado se concentró y se puso en la bomba a gran vacío para obtener el compuesto 4C, 4-aminometil-1-dimetilaminocarbonilmetil-piperidina (2,15g) en forma de aceite, (M+H)^{+}=200.
Paso 4.3
Preparación de 4
30
La sulfona 2 (200mg, 0,614 mmol), el compuesto 4C (367 mg, 3 eq) y N-metil-pirolidinona (0,3 mL) se mezclaron en un recipiente de 10 mL y se calentó a 110ºC con agitación. Tras 5 minutos, la mezcla fluida se volvió sólida y el análisis TLC indicó que la reacción se había completado. Se enfrió desde 110ºC y se añadió metanol (20 mL). El precipitado fue triturado y entonces filtrado en forma de polvo blanco (235 mg), punto de fusión=263,1-263,5ºC, (M+H)^{+}=455. Esta amina libre (230 mg) se recogió en diclorometano (50 mL) y metanol (50 ml) y se hizo burbujear HCl gas en la solución durante 15 minutos. El recipiente se tapó y se agitó durante 2 horas. Entonces el solvente se eliminó bajo presión reducida a 50ºC y se coevaporó con diclorometano dos veces. La sal de HCl resultante se sometió a la bomba de gran vacío a 56ºC durante 8 horas para dar el compuesto 4 (276 mg), en forma de sólido de color blanco apagado, punto de fusión= 211,8-212,8ºC, (M+H)^{+}=455 (amina libre).
Ejemplo 5
31 
\newpage
Paso 5.1
Preparación de 5A
32
El compuesto 4A (4,632 g, 18,65 mmol) se recogió en dimetilformamida (30mL) y entonces se añadió carbonato sódico (2,17 g, 1,1 eq) seguido de t-butil bromoacetato (3 mL, 1,1 eq). La mezcla resultante se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis TLC mostró que había muy poco material de partida presente. Se añadió acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL) a la reacción y la mezcla se particionó y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X100 mL) y el combinado de fases de acetato de etilo se lavó con agua (1x75 mL) y finalmente con salmuera (1x75 mL). Entonces la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró y se secó bajo gran vacío para dar 6,5 g del producto bruto. La purificación por cromatografía flash en columna en Gel de sílice usando metanol 3% en diclorometano como eluyente proporcionó 5A (3,95 g) en forma de jarabe espeso, (M+H)^{+}= 363.
Paso 5.2
Preparación de 5B
El compuesto 5A (3,95 g, 10,9 mmol) se recogió en etanol (125 mL) y se hizo pasar nitrógeno abundantemente a través de la mezcla durante 5 minutos, entonces se añadió cuidadosamente paladio 10% en carcoal activado (1,5 g). La mezcla resultante se puso bajo 1 atmósfera de hidrógeno gas (globo) y se agitó durante 18 horas. El análisis TLC indica que la reacción se ha completado y la reacción se filtró por succión a través de un filtro de 2,5 cm de celite. El filtrado se concentró y se sometió a la bomba de gran vacío para obtener el compuesto 5B, 4-aminometil-1-terc-butiloxicarbonilmetil-piperidina en forma de aceite incoloro (2,26 g), (M+H)^{+}= 229.
Paso 5.3
Preparación de compuesto 5
33
La sulfona 2 (200 mg, 0,614 mmol), compuesto 5B (420 mg, 3 eq), y N-metil pirrolidinona se mezclaron en un recipiente de 10 mL y se calentó a 110ºC con agitación. La mezcla fluida se volvió semi-sólida tras alrededor de 10 minutos, entonces se agitó durante otros 20 minutos y el análisis TLC confirmó que la reacción se había completado. Entonces se añadió 15 mL de acetato de etilo y 100 mL de hexanos a la reacción. El producto precipitado se trituró y se filtró dando un polvo de color blanco. El polvo se lavó con 60mL de hexanos. La succión en seco en proporcionó 270 mg de t-butil-éster libre de aminas en forma de polvo de color blanco, punto de fusión= 217,6-220,0ºC,
(M+H)^{+}=484. La amina libre se recogió en dioxano (100 mL) y se hizo burbujear HCl gas a través de la solución durante 15 minutos resultando una solución homogénea. El recipiente se tapó fuertemente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se formó un precipitado y se filtró y se recogió. El polvo blanco se secó a 56ºC durante 8 horas para dar la sal HCl (200mg), punto de fusión=235,3-237,9ºC, (M+H)^{+}=428 (ácido carboxílico libre de aminas).
Ejemplo 6
34
Paso 6.1.
Preparación de 6A
35
El compuesto 4A (4,889 g, 19,69 mmol) se recogió en dimetilformamida (30mL) y se añadió carbonato sódico (2,3 g, 1,1 eq) seguido de 2-bromoacetamida (2,99 g, 1,1 g) y la mezcla resultante se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 18 horas. El análisis por TLC mostró que la reacción casi se había completado. Entonces se añadió acetato de etilo (150 mL) y agua (50 mL) y la mezcla se particionó y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (2x50 mL) y finalmente con salmuera (1x75 mL). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se bombeó hasta obtener un sólido. Se añadieron hexanos (300 mL) al residuo y el sólido se trituró y se mezcló bien. El sobrenadante se decantó. Este procedimiento se repitió de nuevo con 300 ml de hexanos. El residuo se secó bajo gran vacío para dar un polvo blanco 6A (3,13 g), (M+H)^{+}=306.
Paso 6.2.
Preparación de 6B
36
El compuesto 6A (3,1 g, 10,2 mmol) se recogió en etanol (250 mL, se requirió calor para la disolución) y entonces se hizo burbujear nitrógeno gas abundantemente sobre la mezcla durante 5 minutos, antes se añadió paladio 10% en carcoal activado (1,45 g). Se puso bajo 1 atmósfera de hidrógeno (globo) y se agitó durante 18 horas. El análisis TLC confirmó que la reacción se había completado y la mezcla se filtró por succión a través de un filtro de 2,5 cm de celite. Entonces el filtrado se concentró bajo presión reducida a 40ºC y se secó bajo gran vacío para dar el compuesto 6B (1,77 g) en forma de sólido de color blanco, (M+H)^{+}=172.
Paso 6.3.
Preparación del compuesto 6
37
La sulfona 2 (400 mg, 1,23 mmol), el compuesto 6B (630 mg, 3 eq) y N-metil pirrolidinona (0,3 mL) se mezclaron en un recipiente de 25mL y se calentó a 110ºC con agitación durante 30 minutos. La mezcla fluida se volvió sólida y el análisis TLC indicó que la reacción se había completado. Entonces se añadió 20 mL de metanol y se trituró el precipitado blanco. El sólido de color blanco se filtró, se recogió y se secó con aire para dar 410 mg de la amida primaria libre de aminas, punto de fusión= 244,6-245,9ºC, (M+H)^{+}=427. Esta amida primaria libre de aminas se recogió en metanol (100 mL) y después se hizo burbujear HCl gas a través de la solución durante 10 minutos. El recipiente se tapó fuertemente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se eliminó bajo presión reducida a 40ºC y entonces se añadió 10 mL de metanol al residuo. Finalmente, se añadió rápidamente tetrahidrofurano (100 mL) y se formó un precipitado y se filtró y se recogió para dar el compuesto 6 en forma de polvo de color blanco pálido (250 mg), punto de fusión= 220,0-221,1ºC, (M+H)^{+}=442 (éster metílico libre de aminas).
Ejemplo 7
38
El compuesto 9B (0,28 g, 2 mmol) se recogió en acetonitrilo (5 mL) a temperatura ambiente y con agitación se añadió TMSCN (0,8 mL, 3 eq). La mezcla resultante se calentó a 80ºC con agitación hasta que la mezcla se homogeneizó. Entonces, se añadió sulfona 1 (0,35 g, 1 mmol) y la reacción se agitó a 80ºC durante 40 minutos. Por TLC, la reacción se completó y se continuó agitando a temperatura ambiente. Se paró con metanol (10 ml) y se agitó durante 5 minutos. Tras concentrar bajo presión reducida a 50ºC, se añadió acetato de etilo (35 mL) y agua (25 mL) al residuo. Se particionó, y se separaron las fases y se lavaron con agua (2x25 mL) y finalmente con salmuera (1x25 mL). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se sometió al vacío para dar 408 mg del producto bruto. La purificación por cromatografía preparativa en capa fina obtuvo la amina en forma de polvo de color blanco (299 mg, (M+H)^{+}=373, punto de fusión= 91,4-93,2ºC). La amina libre se disolvió en acetato de etilo (10 mL) y con agitación a temperatura ambiente se añadió a una solución de HCl 1M en éter dietílico (1,2 mL, 1,5 eq). Tras agitación durante 30 minutos, el solvente se eliminó bajo presión reducida a 55ºC. Se puso en la bomba de gran vacío a 56ºC durante 6 horas para dar el compuesto 10 en forma de polvo de color blanco pálido (275 mg,
(M+H)^{+}=373, punto de fusión=178,0-181,5ºC).
Ejemplo 8
Este ejemplo ilustra la preparación de 6-(2-clorofenil)-2-[(1,1-dimetil-2-hidroxietil)amino]-8H-pirido-[2,3-d]pirimidin-7-ona.
39
Una mezcla de 0,350 g (1,0 mmol) de sulfona 1 y 0,445 g (5,0 mmol) se calentó a 120º, durante 1 hora y entonces se enfrió a temperatura ambiente. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (5% metanol/diclorometano) para dar el producto deseado en forma de espuma. El residuo se suspendió en metanol y se adicionó ácido clorhídrico (1,0M/Et_{2}O, 1 equivalente), se agitó durante 20 minutos y se concentró bajo presión reducida. El residuo se agitó en una mezcla de MeOH/Et_{2}O, durante 1 hora y el producto se filtró en forma de sólido de color blanco. Rendimiento 190 mg punto de fusión 228,6-228,9ºC (sal HCl)
Ejemplo 9
40
A una solución del compuesto 9B (Chem.Pharm. Bull. 45, 1997, 185-188)(0,28 g, 2 mmol) en acetonitrilo (4 mL) a temperatura ambiente se añadió TMSCN (0,8 mL, 3 eq). La mezcla resultante se calentó a 80ºC hasta que la mezcla se volvió homogénea. Entonces 9A (0,4 g, 1 mmol) se añadió a la mezcla de reacción y se agitó a 80ºC durante 35 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 15 mL de metanol y se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a 50ºC. El residuo se diluyó con acetato de etilo (35 mL) y agua (25 mL). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (1x25 mL) y salmuera (1x25 mL), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se bombeó para dar 445 mg del material bruto. La purificación por cromatografía preparativa en capa fina eluyendo con acetato de etilo 50% en hexanos proporcionó la amina libre en forma de polvo de color blanco pálido (242 mg). (M+H)^{+}=453. punto de fusión= 204,7-206,0ºC). La amina libre se recogió en acetato de etilo (15 mL) a temperatura ambiente y se añadió una solución de HCl 1M en éter dietílico (0,6 mL, 1,5 eq). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida a 50ºC y el sólido resultante se secó al vacío a 56ºC proporcionando el compuesto 9 en forma de polvo de color blanco pálido (219 mg, (M+H)^{+}= 453, punto de fusión= 142,0-149,0ºC).
Ejemplo 10
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0,71 mmol) y 2-amino-2-metil-1,3-propandiol (150 mg, 1,4 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (0,25 mL) se agitó a 80ºC durante 12 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL) y la suspensión se agitó durante 30 min. se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó para dar 83 mg del producto deseado 10. Mas.espec. MH^{+}= 374, punto de fusión. 200-210.
Ejemplo 11
42
Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0,71 mmol) y 2-amino-2-etil-1,3-propandiol (170 mg, 1,4 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (0,25 mL) se agitó a 80ºC durante 12 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL), y la suspensión se agitó durante 30 min, se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó para dar 83 mg del producto deseado 11. Mas.espec. MH^{+}= 388, punto de fusión. 98,1-102.
Ejemplo 12
43
Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0,71 mmol) y (S)-(+)-2-amino-3-metil-1-butanol (147 mg, 1,4 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (0,25 mL) se agitó a 80ºC durante 12 h y entonces se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL), y la suspensión se agitó durante 30 min, se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó para dar 90 mg del producto deseado 12. Mas.espec. MH^{+}= 372, punto de fusión 167,1-169,1.
Ejemplo 13
44
Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0,71 mmol) y (S)-(+)-2-amino-1-butanol (127 mg, 1,4 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (0,25 mL) se agitó a 80ºC durante 12 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL), y la suspensión se agitó durante 30 min, se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó para dar 105 mg del producto deseado 13. Mas.espec.M+H+= 358, punto de fusión 170,5-172,1.
Ejemplo 14
45
Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0,71 mmol) y (S)-terc-leucinol (167 mg, 1,4 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (0,25 mL) se agitó a 80ºC durante 12h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL), y la suspensión se agitó durante 30 min. se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó para dar 116 mg del producto deseado 14. Mas.espec. MH+= 386, punto de fusión 171,2-174,0.
Ejemplo 15
46
Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0,71 mmol) y (R)-(-)-leucinol (167 mg, 1,4 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (0,25 mL) se agitó a 80ºC durante 12 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL), y la suspensión se agitó durante 30 min. se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó para dar 178 mg del compuesto deseado 15. Mas.espec. MH+= 386, punto de fusión 173,1-176,2.
Ejemplo 16
47
Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0,71 mmol) y (S)-(+)-2-amino-1-propanol (107 mg, 1,4 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (0,25 mL) se agitó a 80ºC durante 12 h y entonces se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL), y la suspensión se agitó durante 30 min. se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó para dar 87 mg del producto deseado 16. Mas.espec. MH+= 344, punto de fusión 131,1-132,2.
Ejemplo 17
48
Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0,71 mmol) y (S)-(+)-isoleucinol (167 mg, 1,4 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (0,25 mL) se agitó a 80ºC durante 12h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL), y la suspensión se agitó durante 30 min, se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo y se secó para dar 200 mg del producto deseado 17. Mas.espec. MH+= 386, punto de fusión. 140,1-143,6.
Ejemplo 18
49
Una mezcla de sulfona 1 (250 mg, 0,71 mmol) y serinol (130 mg, 1,4 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (0,25 mL) se agitó a 80ºC durante 12 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1 mL), y la suspensión se agitó durante 30 min. se filtró y el precipitado se lavó con agua, se secó y se suspendió en metanol. La suspensión se filtró de nuevo para dar 179 mg del producto deseado 18. Mas.espec. MH+= 360, punto de fusión 155,8-157,3.
Ejemplo 19
Este ejemplo ilustra un método alternativo para producir 6-(2-clorofenil)-8-metil-2-metiltio-8-hidropiridino-[2,3-d]pirimidin-7-ona (VI)
50
Preparación de sal potásica (II) de 3,3-Dietoxi-2-formilpropionitrilo
A una solución agitada de 3,3-dietoxipropan-nitrilo (I, 283,80 g, 1,98 moles) y formiato de metilo (148,80 g, 2,48 moles) en THF anhidro (1,1 L) a 10ºC se añadió terc-butóxido potásico 1,0 M en THF (2,2 L, 2,2 moles). La temperatura se mantuvo en el rango de 10ºC a 15ºC durante los 45 minutos de la adición. Tras la adición, la solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió Hexano (400 mL) y se continuó agitando durante 20 min más. La solución se filtró y el sedimento se lavó con 1/1 hexanos/THF y se secó durante toda la noche a 60ºC en un horno al vacío. El rendimiento del producto en polvo fue de 302,5 g (73,0%). ^{1}H-NMR (CD_{3}OD) fue compatible con la estructura deseada II.
Preparación de 4-Amino-2-sulfanilpirimidin-5-carbaldehido (III)
Una solución de tiourea (92,8 g, 1,22 moles) en etanol (90 mL) se calentó bajo reflujo y se agitó enérgicamente. A esta solución se añadió una suspensión de sal potásica (II) de 3,3-dietoxi-2-formilpropionitrilo (222,20 g, 1,06 moles) en metóxido sódico 25%/metanol (85,5 mL, 0,37 mol) y etanol (285 mL) en cinco alícuotas durante 10 minutos mientras se mantenían las condiciones de reflujo (alternativamente, la última solución podría calentarse a 50ºC para dar una solución homogénea para la adición). Se añadió una porción adicional de etanol (150 mL) para facilitar la agitación. La espesa solución tomó un color amarillo brillante mientras se seguía con la adición y se mantuvo a reflujo durante 1 hora adicional. La mezcla se enfrió y se evaporó hasta cerca de sequedad en el rotavapor. El residuo se disolvió en agua (940 mL). El producto bruto precipitó a partir de la solución por adición de 30% ácido acético (280 mL) y se aisló mediante filtración usando un embudo de filtración de vidrio sinterizado. El sedimento se lavó con agua (800 mL). La purificación, que se realizó mediante trituración en agua caliente (1 L) durante 30 minutos, seguido de enfriamiento y filtración, dió 118,9 g (72,3%) del producto en forma de un sólido de color amarillo brillante tras someter a secado durante toda la noche a 60ºC en un horno de vacío (las preparaciones siguientes demostraron que esta trituración es innecesaria). La HPLC proporcionó una pureza de 98,67%. ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) fue compatible con la estructura deseada III.
Preparación de 4-Amino-2-metiltiopirimidin-5-carbaldehido (IV)
A una solución de 4-amino-2-sulfanil-pirimidin-5-carbaldehido (100,00 g, 644,4 mmoles) y 325 pastillas de carbonato potásico (178,10 g, 1,29 moles) en acetona (1,5 L) se añadió yodometano (128,10 g, 902,2 mmoles) gota a gota durante 20 minutos con enfriamiento. La mezcla se agitó a temperatura ambiente todo el fin de semana. La TLC mostró que aún había III remanente y se añadió una alícuota adicional de yodometano (8 mL) y se continuó agitando toda la noche. La TLC de nuevo mostró III remanente y se añadió otra porción de yodometano (8 mL) y se continuó agitando otras 24 horas. La HPLC mostró 95,9% del producto S-alquilado y 3,7% del compuesto III. La mezcla de reacción se llevó cerca de sequedad en el rotavapor. Se añadió agua (1 L) al residuo y el producto se recogió mediante filtración y se lavó con agua (200 mL). El producto se secó toda la noche al vacío a 60ºC. El rendimiento fue de 103,37 gramos (94,8%). La HPLC mostró 95,8% IV y 4,2% III.
Preparación de 6-(2-clorofenil)-2-metiltio-8-hidropiridin[2,3-d]pirimidin-7-ona (V)
Una mezcla de IV (10,00 g, 59,1 mmoles), 2-(2-clorofenil)acetato de etilo (14,40 g, 71,8 mmoles), NMP (115 mL) y 325 pastillas de carbonato potásico (29,00 g, 209,8 mmoles) se calentó a 95ºC toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua (800 mL). La solución resultante se agitó durante toda la noche y se filtró para aislar el producto (V). El sedimento se lavó con agua y se secó a 60ºC en un horno de vacío durante toda la noche. El rendimiento fue de 14,9 gramos (83,0%) de un sólido tostado oscuro. El análisis por HPLC mostró una pureza de 98,3%.
Preparación de 6-(2-Clorofenil)-8-metil-2-metiltio-8-hidropiridin[2,3-d]pirimidin-7-ona (VI)
Una mezcla de V (0,25 g, 0,82 mmol), NMP (5 mL), carbonato potásico (0,11 g, 0,82 mmol), y yodometano (0,14 g, 0,96 mmol) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (15 mL) y se continuó agitando durante 24 horas. La solución se filtró y el sedimento se lavó con agua (10,5 mL). la HPLC mostró una pureza de 97,8%.
Ejemplo 20
Este ejemplo ilustra un protocolo de ensayo para determinar in vitro la inhibición de la quinasa p-38 (MAP).
La actividad inhibidora de la quinasa p-38 MAP de los compuestos de esta invención in vitro se determinó midiendo la transferencia de \gamma-fosfato a partir de .\gamma-^{33}P-ATP mediante quinasa p-38 hacia la proteina mielínica básica (MBP), usando una pequeña modificación del método descrito en Ahn, N. G.; et al. J. Biol. Chem. Vol. 266(7), 4220-4227, (1991).
La forma fosforilada de la quinasa p38 MAP se expresó con SEK-1 y MEKK en E. Coli y se purificó por cromatografía de afinidad usando una columna de Nickel.
La quinasa fosforilada p38 MAP se diluyó en tampón de quinasa (ácido 3-(N-morfolino)propansulfónico (20mM), pH 7,2, \beta-glicerol fosfato 25 mM, etilenglicol-ácido bis(beta-aminoetil-éter)-N,N,N',N'-tetraacético 5 mM, vanadato sódico 1mM, ditiotreitol 1mM, cloruro de magnesio 40mM). El compuesto del ensayo disuelto en DMSO o sólo DMSO (control) se añadió y las muestras se incubaron durante 10 min a 30ºC. La reacción de la quinasa se inició por adición de un conjunto de sustratos que contenían MBP y \gamma-^{33}P-ATP. Tras incubación durante 20 min adicionales a 30ºC, la reacción se paró por adición de ácido fosfórico 0,75%. La MBP fosforilada se separó \gamma-^{33}P-ATP residual usando una membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedford, MA) y se cuantificó usando un contador de centelleo (Packard, Meriden, CT).
Los compuestos de la invención fueron activos en este ensayo. Las actividades inhibidoras de p-38 (expresada como IC_{50}, la concentración que causa el 50% de inhibición del enzima p-38 que está siendo ensayado) de diversos compuestos de la invención son:
CP nº (de la tabla 1) IC_{50}, \muM
1 0.052
3 2.196
4 6.266
7 0.0003
8 0.031
10 0.042
11 0.024
12 0.124
13 0.048
18 0.092
Ejemplo 21
Este ejemplo ilustra un ensayo in vitro para evaluar la inhibición de la producción de TNF-\alpha inducida por LPS en las células THP1.
La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la liberación de TNF-\alpha se determinó usando una pequeña modificación de los métodos descritos en Blifeld, et al. Transplantation, 51:498-503 (1991).
(a) Inducción de la biosíntesis de TNF
Las células THP-1 se suspendieron en medio de cultivo [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD) que contenía suero fetal bovino 15%, 2-mercaptoetanol 0,02 mM], a una concentración de 2,5 x 10^{6} cel/mL y se pusieron en una placa de 96 pocillos (alícuotas de 0,2 mL en cada pocillo). Los compuestos del ensayo se disolvieron en DMSO y se diluyeron con el medio de cultivo de tal modo que la concentración de DMSO final fue de 5%. Alícuotas de 25 \muL de la solución del ensayo o tan sólo medio con DMSO (control) se añadieron a cada pocillo. Las celulas se incubaron durante 30 min, a 37ºC. Se añadió LPS (Sigma, St. Louis, MO) a los pocillos en una concentración final de 0,5 \mug/ml, y las células se incubaron durante 2 h adicionales. Al fin del período de incubación, se recogieron los sobrenadantes del cultivo y se determinó la cantidad de TNF-\alpha presente usando un ensayo ELISA tal como se describe a
continuación.
(b) Ensayo ELISA
La cantidad de TNF-\alpha humano presente se determinó por un ensayo de ELISA específico usando dos anticuerpos anti-TNF-\alpha (2TNF-H12 y 2TNF-H34) descritos en Reimund, J. M., et al. GUT. Vol. 39(5), 684-689 (1996).
Las placas de poliestireno de 96 pocillos se cubrieron con 50 \mul por pocillo de anticuerpo 2TNF-H12 en PBS (10 \mug/mL) y se incubaron en una cámara humidificada a 4ºC toda la noche.
Las placas se lavaron con PBS y entonces se bloquearon con leche seca desnatada 5% en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente y se lavó con BSA 0,1% (albúmina de suero bovino) en PBS.
Los TNF estándar se prepararon a partir de un estoc de soluciones de TNF-\alpha humano recombinante (R&D Systems, Minneapolis, MN). La concentración de los estándar en el ensayo empiezan a partir de 10 ng/mL seguida de 6 diluciones a la mitad seriadas logarítmicas.
Alícuotas de 25 \muL de los sobrenadantes de los cultivos anteriores de TNF estándar o tan sólo de medio (control) se mezclaron con alícuotas de 25 \muL de anticuerpo monoclonal biotinilado 2TNF-H34 (2 \mug/mL en PBS conteniendo 0,1% BSA) y entonces se añadieron en cada pocillo. Las muestras se incubaron durante 2 h a temperatura ambiente con agitación suave y se lavaron 3 veces con BSA 0,1% en PBS. Se añadió a cada pocillo 50 \mul de una solución de peroxidasa-estreptavidina (Zymed, S. San Francisco, CA) que contenía 0,416 \mug/mL de Peroxidasa-estreptavidina y BSA 0,1% en PBS. Las muestras se incubaron durante 1 h adicional a temperatura ambiente y se lavaron 4 veces con BSA 0,1% en PBS. Se añadió a cada pocillo 50 \mul de una solución de O-fenilendiamina (O-fenilen-diamina 1 \mug/mL y peróxido de hidrógeno 0,03% en tampón citrato 0,2M pH 4,5) y las muestras se incubaron en la oscuridad durante 30 min., a temperatura ambiente. La densidad óptica de la muestra y la referencia se leyeron a 450 nm y 650 nm, respectivamente. Los niveles de TNF-\alpha se determinaron a partir de una gráfica que relaciona la densidad óptica a 450 nm con la concentración usada.
El valor IC_{50} se define como la concentración del compuesto del ensayo correspondiente a la reducción de la mitad del valor máximo de absorbancia a 450 nm.
Ejemplo 22
Este ejemplo ilustra un ensayo in vivo para evaluar la inhibición de la producción de TNF-\alpha inducida por LPS en ratones (o ratas).
La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la liberación de TNF-\alpha, in vivo, se determinó usando una pequeña modificación de los métodos descritos en Zanetti, et. al., J. Immunol., 148:1890 (1992) & Sekut, et. al., J. Lab. Clin. Med., 124:813 (1994).
Los ratones hembra BALB/c con un peso de 18-21 gramos (Charles River, Hollister, CA, USA) se aclimataron durante 1 semana. A cada grupo, que contenía 8 ratones cada uno, se le administró oralmente la dosis de los compuestos del ensayo suspendidos o disueltos en un vehículo acuoso conteniendo cloruro sódico 0,9%, carboximetil-celulosa sódica 0,5%, polisorbato 80 0,4%, alcohol bencílico 0,9% (vehículo CMC) o tan sólo vehículo (grupo control). Tras 30 min, a los ratones se les inyectó intraperitonealmente 20 \mug de LPS (Sigma, St.Louis, MO, USA). Tras 1,5 h, los ratones se sacrificaron mediante inhalación de CO_{2} y la sangre se recogió por cardiocentesis. La sangre se clarificó por centrifugación a 15.600 X g durante 5 min., y el suero se transfirió a tubos limpios y estos se congelaron a -20ºC hasta el análisis de TNF-\alpha mediante un ensayo ELISA (Biosource International, Camarillo, CA, USA) siguiendo el protocolo del fabricante.

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula
51
en donde
R^{1} es hidrógeno o alquilo;
R^{2} es -CR'R''-R^{a} (donde R' y R'' son hidrógeno, hidroxialquilo o alquilo siendo al menos uno alquilo o hidroxialquilo y R^{a} es hidroxialquilo), en donde cada uno del grupo hidroxilo presente en R^{2} puede estar independientemente en la forma de un éster, un carbamato, un carbonato o un derivado sulfonato;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, alquilen-C(O)-R (donde R es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino) o acilo;
Ar^{1} es arilo,
"arilo" significa un radical hidrocarbúrico aromático monocíclico o bicíclico monovalente que está opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres, sustituyentes elegidos del grupo constituido por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, metilendioxilo, etilendioxilo y acilo;
"acilo" significa un radical -C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo;
"heteroalquilo" significa un radical alquilo como aquí se ha definido en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han sustituido por un sustituyente elegido, independientemente, del grupo constituido por -OR^{a}, -NR^{b}R^{c}, y
-S(O)_{n}R^{d} (donde n es un número entero de 0 a 2), con el entendimiento de que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde R^{a} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; R^{b \ y \ R}c son independientemente hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo o R^{b} y R^{c} juntos forman cicloalquilo o arilcicloalquilo; y cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo y cuando n es 1 o 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino;
"cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbúrico cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos en el anillo; y
"alquilo" significa un radical hidrocarbúrico monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbúrico monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono,
o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar^{1} es un fenilo sustituido opcionalmente.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde Ar^{1} es un grupo fenilo sustituido independientemente con uno o dos grupo(s) halo, alquilo o metoxilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde Ar^{1} es 2-clorofenilo, 2-metilfenilo o 2-metoxifenilo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 de fórmula:
52
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en donde R^{1} es hidrógeno o metilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R^{2} es (1,1-dimetil-2-hidroxi)etilo o (1,2-dimetil-2-hidroxi)propilo, en donde cada uno de los grupos hidroxilo presentes en R^{2} puede estar independientemente en forma de un derivado de sulfonato, carbamato o carbonato.
8. Una composición farmacéutica que comprenda un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, que comprende los pasos de poner en contacto un compuesto de fórmula Ig:
53
con una amina de fórmula R^{1}R^{2}NH bajo condiciones suficientes para producir un compuesto de fórmula I:
54
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y Ar^{1} son tal como se han definido en la reivindicación 1;
n es un número entero de 0 a 2; y
R^{6} es un grupo alquilo.
10. El proceso de la reivindicación 9, en donde n es 1.
11. El proceso de la reivindicación 9, en donde n es 2.
12. Un proceso para producir una pirimidina de fórmula
55
que comprende
(a) poner en contacto un acetal de fórmula NC-CH_{2}-CH(OR^{a})_{2}, con un formiato de alquilo de fórmula HCO_{2}R en presencia de una base de condensación bajo condiciones suficientes para producir el producto condensado; y
(b) poner en contacto dicho producto condensado con tiourea en presencia de una base de ciclación bajo condiciones suficientes para producir dicha pirimidina de fórmula II-c, en donde cada uno de R y R^{a} es independientemente alquilo.
13. El proceso de la reivindicación 12, en donde dicha base de condensación es terc-butóxido.
14. El proceso de la reivindicación 12, en donde dicha base de ciclación es un alcóxido.
15. Un proceso para producir una piridopirimidina de fórmula:
56
que comprende
(a)
poner en contacto una pirimidina de fórmula:
57
con un agente alquilante de fórmula R-X^{1} en presencia de una base alquilante bajo condiciones suficientes para producir una pirimidina alquilada de fórmula:
58
y
(b)
poner en contacto dicha pirimidina alquilada de fórmula II-d con un acetato de arilo de fórmula Ar^{1}-CH_{2}-CO_{2}R en presencia de una base de ciclación bajo condiciones suficientes para producir dicha piridopirimidina de fórmula II-e; o
(a)
poner en contacto dicha pirimidina de fórmula II-c con dicho acetato de arilo de fórmula Ar^{1}-CH_{2}-CO_{2}R en presencia de una base de ciclación bajo condiciones suficientes para producir un tiol de piridopirimidina de fórmula:
59
y
(b)
poner en contacto dicho tiol de piridopirimidina de fórmula III con dicho agente alquilante de la fórmula R-X^{1} en presencia de una base alquilante bajo condiciones suficientes para producir dicha piridopirimidina de fórmula II.
en donde
X^{1} es un grupo saliente
cada R es independientemente alquilo;
Ar^{1} es arilo;
16. El proceso de la reivindicación 15, en donde X^{1} es haluro.
17. El proceso de la reivindicación 15 que además comprende poner en contacto dicha piridopirimidina de fórmula II con un agente alquilante de nitrógeno de fórmula R^{3}-X^{2} bajo condiciones suficientes para producir una piridopirimidina N-sustituida de la fórmula:
60
en donde
R^{3} es alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, alquilen-C(O)-R' (donde R' es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino) o acilo;
X^{2} es un grupo saliente; y
Ar^{1} y R son tal como se han definido en la reivindicación 15.
18. El proceso de la reivindicación 17, en donde X^{2} es haluro.
19. Compuestos como se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 como agentes activos terapéuticamente.
20. Empleo de uno o mas compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de artritis, enfermedad de Crohns, enfermedad de Alzheimer, síndrome del intestino irritable, síndrome de malestar respiratorio en adultos, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la fórmula
61
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la fórmula
62
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la fórmula
63
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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