ES2293064T3 - 6-alcoxi-pirido-pirimidinas como inhibidores de la p-38 map quinasa. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **fórmula**, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Z es N ó CH; X1 es O, NR4 (en donde R4 es hidrógeno o alquilo), S ó C=O; R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo ó -CH2-alquenilo; R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, ciano-alquilo, alquileno-C(O)-R21 (en donde R21 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquil-amino), amino, mono-alquilamino, dialquilamino, acilo, ó NR22-Y-R23 (en donde Y es -C(O), -C(O)O-, -C(O)NR24, S(O)2 ó S(O)2NR25, R22, R24 y R25 son independientemente hidrógeno o alquilo; y R23 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hetero-alquilo o fenilo opcionalmente substituido); y R3 es alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, hetero-arilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquilo heteroalquilsustituido, ciclo-alquilo hetero-substituido, heteroalquilo, ciano-alquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo ó heterocicloamino-SO2-R12 (en donde R12 es haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o hetero-aralquilo).

Description

6-alcoxi-pirido-pirimidinas como inhibidores de la p-38 MAP quinasa.

La presente invención se refiere as piridopirimidinas y sus derivados. En particular, la presente invención se refiere a 7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidinas 2,6-disustituidas, preparaciones farmacéuticas que las comprenden, y métodos para su empleo.

Las proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAP) constituyen una familia de serina/treonina quinasas dirigida a prolina que activan sus sustratos por fosforilación dual. Las quinasas son activadas por una variedad de señales, incluyendo estrés nutricional y osmótico, luz UV, factores de crecimiento, endotoxinas, y citocinas inflamatorias. Un grupo de MAP quinasas es el grupo p38 quinasa que incluye varias isoformas (p. ej. p38\alpha, p39\beta, p38\gamma y p38\delta). Las p38 quinasas son responsables de la fosforilación y activación de los factores de transcripción igual que otras quinasas, y son activadas por estrés físico y químico, citocinas proinflamatorias y lipopolisacáridos bacterianos.

Más importante aún, los productos de la fosforilación por p38 han demostrado mediar en la producción de citocinas inflamatorias, incluyendo TNF e IL-1, y ciclooxigenasa-2. Cada una de estas citocinas se ha visto implicada en numerosos estados y condiciones de enfermedad. Por ejemplo, el TNF-\alpha es una citosina producida primariamente por monocitos y macrófagos activados. Su producción excesiva o no regulada se ha visto implicada en la medida en que juega un papel causativo importante en la patogénesis de la artritis reumatoidea. Más recientemente, la inhibición de la producción de TNF ha mostrado poseer amplia aplicación en el tratamiento de inflamación, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple y asma.

El TNF se ha visto también implicado en infecciones virales tales como HIV, virus de la influenza y virus del herpes, incluyendo el virus del herpes simplex tipo 1 (HSV-1), virus del herpes simplex tipo 2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), virus de la varicela-zoster (VZV), virus Epstein-Barr, virus herpes humano 6 (HHV-6), virus herpes humano 7 (HHV-7), virus herpes humano 8 (HHV-8), pseudorabia y rinotraqueitis, entre otros.

Similarmente, la IL-1 es producida por monocitos y macrófagos activados, y juega un papel en muchas respuestas patofisiológicas, incluyendo artritis reumatoidea, fiebre y reducción de la resorción ósea.

Adicionalmente, la participación de la p38 se ha visto implicada en ataques, enfermedad de Alzheimer, osteoartritis, lesiones pulmonares, shock séptico, angiogénesis, dermatitis, psoriasis y dermatitis atópica, J. Exp. Opin. Ther. Patents, (2000), Vol. 10(1).

La inhibición de estas citocinas por inhibición de la p38 quinasa es beneficiosa para el control, reducción y alivio de muchos de estos estados de enfermedad.

Determinadas 6-aril-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas, -7-iminas y -7-tionas se presentan como inhibidoras de la proliferación celular mediada por la proteína tirosina quinasa en la WO 96/34867. Otras 6-aril-pirido[2,3-d]pirimidinas y naftiridinas se presentan también como inhibidores de la tirosina quinasa en la WO 96/15128. Las 6-alquil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas se presentan como inhibidoras de quinasas dependientes de ciclina en la WO 98/33798. Algunas 4-amino piridopirimidinas se presentan como inhibidoras de la dihidrofolato reductasa en la patente EP 0 278 686. Los compuestos que son inhibidores de la p38 quinasa están descritos en las siguientes patentes y solicitudes de patentes US Pat. Nº 6.316.464, US Pat, Nº 6.451.804, US Pat. Nº 6.506.749, US Pat. Nº 6.518.276B2, US solicitud serie nº 09/693,364 (WO 01/29042), y US solicitud serie nº 10/073.845 (WO 02/64594).

Un aspecto de la presente invención (i) se refiere a compuestos representados por la fórmula I.

1

y sus sales farmacéuticamente aceptables, o hidratos de los mismos, donde:

Z

es N o CH;

X^{1}

es O, S, C(=O), o NR^{4} (donde R^{4} es hidrógeno o alquilo);

R^{1}

es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o -CH_{2}-alquenilo;

R^{2}

es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, alquilen-C(O)-R^{21} (donde R^{21} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino), amino, monoalquilamino, dialquilamino, acilo o NR^{22}-Y-R^{23} (donde Y es -C(O), -C(O)=-, -C(O)NR^{24}, S(O)_{2} o S(O)_{2}NR^{25}; R^{22}, R^{24} y R^{25} son independientemente hidrógeno o alquilo; y R^{23} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo opcionalmente sustituido); y

R^{3}

es alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo sustituido por heteroalquilo, cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo, cianoalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, o -heterocicloamino-SO_{2}-R^{12} (donde R^{12} es haloalquilo, arilo, arialquilo, heteroarilo o heteroaralquilo),

en donde

"Acilo" significa un radical -C(O)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo;

"Alquenilo" significas un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un enlace doble;

"Alquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a ocho átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a ocho átomos de carbono;

"Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono;

"Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico monovalente que está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -SO_{2}NR'R'' (donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo), Y-C(O)-R (donde Y está ausente o es un grupo alquileno y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino), heteroalquilo, heteroalquiloxilo, heteroalquilamino, halo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilamino, heteroalquilsulfonilamino, sulfonamido, metilendioxilo, etilendioxilo, heterociclilo y/o heterociclilalquilo;

"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos en el anillo;

"Cicloalquilalquilo" significa un radical -R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es cicloalquilo;

"Haloalquilo" significa alquilo sustituido con uno o más átomos halo iguales o diferentes, donde "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo;

"Heteroalquilo" significa alquil, donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{a}, N(O)_{m}R^{b}R^{c} (donde m es 0 ó 1), y -S(O)_{n}R^{d} (donde n es un entero de 0 a 2), entendiéndose que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, donde R^{a} es hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} son independientemente uno de otro, hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilsulfonilo o alcoxialquilsulfonilo; con la condición sin embargo, de que cuando m es 1, entonces R^{b} y R^{c} son ambos independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo; y cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o fenilo opcionalmente sustituido, y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino;

"Heteroarilo" significa un radical monovalente monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O, o S, siendo los restantes átomos de anillo C, entendiéndose que el punto de sujeción del radical heteroarilo será en un anillo aromático, en donde el anillo heteroarilo se sustituye independientemente opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxilo, halo, nitro o ciano;

"Heteroaralquilo" significa un radical -R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es heteroarilo;

"Heterociclilo" significa un radical cíclico no-aromático saturado o insaturado de 3 a 8 átomos en el anillo donde uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados entre N, O, o S(O)_{n} (donde n es un entero de 0 a 2), siendo C los átomos del anillo restantes, donde uno o dos átomos C pueden ser opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo, el cual heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, cianoalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aralquilo, -(X)_{n}-C(O)R (donde X es O o NR', n es 0 ó 1, R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo (cuando n es 0), alcoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, o fenilo opcionalmente sustituido, y R' es H o alquilo), -alquileno-C(O)R^{a} (donde R^{a} es alquilo, OR o NR'R'' y R es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo), o -S(O)_{n}R (donde n es un entero de 0 a 2) tal que cuando n es 0, R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, r es alquilo. Cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino o heteroalquilo.

Más específicamente, la presente invención proporciona:

(ii)

compuestos de fórmula I como se ha definido en (i) con la excepción de R^{1} siendo alquenileno en lugar de -CH_{2}-alquenilo y R^{3} siendo también además H o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo; ó

(iii)

compuestos (i) ó (ii) en donde Z es N, X^{1} es O, R^{1} es alquilo, R^{2} es H ó alquilo y R^{3} es heteroalquilo o heterociclilo;

(iv)

compuestos de (iii) en donde heteroalquilo es alcoxialquilo y heterociclilo es un radical cíclico no aromático saturado con un anillo de 6 átomos en el cual un átomo del anillo no es C si no, o bien O ó N, opcionalmente substituido en el N con -alquil-SO_{2}- ó alcoxi carbonilo; ó

(v)

compuestos de (i) ó (ii), en donde X^{1} es -O-; ó

(vi)

compuestos de (i), (ii) ó (v) en donde R^{1} es alquilo o cicloalquilo; ó

(vii)

compuestos de (i), (ii), (v) ó (vi) en donde R^{3} es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo heteroalquilsustituido, cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; ó

(viii)

compuestos de (i), (ii), (v) ó (vi)-(vii), en donde R^{3} es cicloalquilo, cicloalquilo heteroalquilsustituido, cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo o heterociclilo; ó

(ix)

compuestos de (i), (ii), (v) ó (vi)-(viii), en donde R^{3} es heterociclilo opcionalmente substituido; ó

(x)

compuestos de (i), (ii), (v) ó (vi)-(ix), en donde R^{3} es hidroxialquilo o alcoxialquilo; ó

(xi)

compuestos de (i), (ii), (v) ó (vi)-(x), en donde R^{2} es hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo ó heteroalquilo; ó

(xii)

compuestos de (i), (ii), (v) ó (vi)-(xi), en donde R^{2} es alquilo o hidroxialquilo; ó

(xiii)

compuestos de acuerdo con (i) ó (ii) que tienen la fórmula (I''),

2

\quad

en donde

\quad

R^{1} es alquilo;

\quad

R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroalquilo; y

\quad

R^{3} es heteroalquilo o heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ó

(xiv)

compuestos de (xiii) en donde R^{3} se selecciona de (1-hidroxi-2-metil)-prop-2-ilo, 1-hidroxi-pentan-2-ilo, (S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilo, (R)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilo, (S)-2-hidroxi-1-metil-etilo, 1-hidroxi-metil-ciclopentan-1-ilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 3-metoxi-1(2-metoxi-etil)propilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo, 1-carboxietil) piperidin-4-ilo, 1,1-di-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, y morfilinilo; ó

(xv)

compuestos de (xiv), en donde:

\quad

R^{1} es etilo;

\quad

R^{2} es metilo; y

\quad

R^{3} se selecciona de (1-hidroxi-2-metil)-prop-2-ilo, 1-hidroxi-pentan-2-ilo, (S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilo, (R)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilo, (S)-2-hidroxi-1-metil-etilo, 1-hidroxi-metil-ciclopentan-1-ilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 3-metoxi-1(2-metoxi-etil)propilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-(metil-sulfonil)-piperidin-4-ilo, 1-carboxietil) piperidin-4-ilo, 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, y morfolinilo; ó

(xvi)

compuestos de (xiii) que tienen la fórmula

3

\quad

en donde:

\quad

X es -O-, -C(=O)-, -N(R^{12a})-, ó -CH(R^{12b})-;

\quad

R^{12a} se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15} y -S(O)_{2} (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono);

\quad

R^{12b} se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OR^{15}, -C(=O)R^{15} -C(O)_{2}R^{15} y -S(O)_{2} (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono);

\quad

R^{14} se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo(=O), -OR^{15}, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15} y -S(O)_{2} (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); y

\quad

R^{15} es en cada caso, seleccionado independientemente de cada uno de los otros R^{15}, de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;

\quad

q es 0 ó 1, y

\quad

r es 0, 1 ó 2; ó

(xvii)

compuestos de (xvi), en donde X es -N(R^{12a})-, y R^{12a} es -S(O)_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono).

Otro aspecto de la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y una carga, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para la misma.

Compuestos de fórmula I y sus sales antes mencionadas son inhibidores de las proteínas quinasas y presentan una actividad efectiva contra el p38 in vivo. Son también selectivas contra la p38 quinasa relativa a las quinasas ciclina dependientes y tripsina quinasas. Por lo tanto, compuestos de la presente invención pueden emplearse para el tratamiento de enfermedades mediadas por las citocina pro inflamatorias tales como el TNF y la IL-1. Así, otro aspecto de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por el p38, en las cuales una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I se administra a un paciente en necesidad de dicho tratamiento. A no ser que se indique otra cosa, los términos siguientes se emplean en la especificación y reivindicaciones y tienen el significado que se da a continuación:

"Acilo" significa un radical -C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo, en donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y fenilalquilo son como se ha definido en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y similares o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Acilamino" significa un radical -NR'C(O)R, en donde R' es hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo, en donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y fenilalquilo son como se han definido en la presente, Ejemplos representativos incluyen pero no están limitados a formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonilamino, benzoilamino, bencilcarbonilamino, y similares, o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Alquenilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un doble enlace, p. ej., etenilo, propenilo y similares o los específicamente ejemplificados en la presente. Así, cuando se hace referencia al grupo -CH_{2}-R, en donde R es un radical alquenilo como se ha definido en la presente, esta referencia incluye sin limitación, grupos tales como (-CH_{2}-CH=CH_{2}), (-CH_{2}-CH=CH-CH_{3}) y similares o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Alcoxilo" significa un radical -OR en donde R es un alquilo como se ha definido en la presente, p. ej., metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y similares o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Alquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a ocho átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a ocho átomos de carbono p. ej., metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo y similares o los específicamente ejemplificados en la presente. De preferencia, el grupo alquilo es alquilo lineal de uno a seis átomos de carbono o un alquilo ramificado de tres a seis átomos de carbono, con más preferencia un alquilo lineal de uno a cuatro átomos de carbono o un alquilo ramificado de tres o cuatro átomos de carbono.

"Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, p. ej., metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Alquiltio" significa un radical -SR en donde R es un alquilo como se ha definido más arriba p. ej., metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, y similares o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico, monovalente, el cual está opcionalmente sustituido independientemente entre sí, con uno o más sustituyentes, de preferencia uno, dos o tres sustituyentes, de preferencia seleccionados del grupo formado por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -SO_{2}NR'R'' (en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo), Y-C(O)-R (en donde Y está ausente o es un grupo alquileno, y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino), heteroalquilo, heteroalquiloxilo, heteroalquilamino, halo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilsulfonil-amino, heteroalquilsulfonilamino, sulfonamido, metilendi-oxilo, etilendioxilo, heterociclico y/o heterociclilalquilo. Más específicamente el término arilo incluye, pero no está limitado a fenilo, clorofenilo, metoxifenol, 2-fluorfenilo, 2,4-difluorfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y los derivados de los mismos o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Ariloxilo" significa un radical -OR en donde R es un arilo como se ha definido en la presente p. ej., fenoxilo o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Ariloxicarbonilo" significa un radical R-C(=O)- en donde R es ariloxilo, p. ej., fenoxicarbonilo o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos de anillos, p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, 4-metil-ciclohexilo, y similares o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Cicloalquilalquilo" significa un radical -R^{a}R^{b} en donde R^{a} es un grupo alquileno, y R^{b} es un grupo cicloalquilo como se ha definido en la presente, p. ej., ciclohexilmetilo, y similares o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Cicloalquilo substituido" significa un radical cicloalquilo como se ha definido en la presente, con uno, dos o tres (de preferencia uno) átomos de hidrógeno en el anillo independientemente reemplazados por ciano ó -Y-C(O)R (en donde Y está ausente o es un grupo alquileno, y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino o fenilo opcionalmente sustituido), o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Dialquilamino" significa un radical -NRR' en donde R y R' independientemente representan un alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo o un grupo cicloalquilalquilo como se ha definido en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a dimetilamino, metiletilamino, di(1-metiletil)amino, (metil)(hidroximetil) amino, (ciclohexil) (metil)amino, (ciclohexil)-(etil)amino, (ciclohexil)(propil) amino, (ciclohexilmetil)(metil)amino, (ciclohexil-metil) (etil)amino, y similares o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia flúor y cloro.

"Haloalquilo" significa alquilo substituido con uno o más halo átomos, iguales o diferentes, p. ej., -CH_{2}Cl-CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3} y similares o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Heteroalquilo" significa un radical alquilo como se ha definido en la presente, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo formado por -OR^{a}, -N(O)_{m}R^{b}R^{c}, (en donde m es 0 ó 1), y S(O)_{n}R^{d} (en donde n es un entero de 0 a 2), bien entendido que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde R^{a} es hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} son independientemente entre sí, hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, mono o dialquilaminosulfonilo, aminoalquilo, mono o dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxi-alquilo, hidroxialquilsulfonilo o alcoxialquilsulfonilo, aunque con la condición de que cuando m es 1, entonces R^{b} y R^{c} están ambos independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente substituido, y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo opcionalmente substituido, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. De preferencia, heteroalquilo es alquilo como se ha definido, substituido por -OR^{a} siendo R^{a} alquilo. Ejemplos representativos incluyen aunque no están limitados a 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2,3-di-hidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxi-butilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, amino-sulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metil-aminosulfonilpropilo y similares o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Heteroalquilcarbonilo" significa el grupo R_{a}-C(=O)-, en donde R_{a} es un grupo heteroalquilo. Ejemplos representativos incluyen el acetiloximetilcarbonilo, aminometilcarbonilo, 4-acetil-oxi-2,2-dimetil-butan-2-oilo, 2-amino-4-metil-pentan-2-oilo, y similares o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Heteroalquiloxilo" significa el grupo R_{a}-O-, en donde R_{a} es un grupo heteroalquilo. Ejemplos representativos incluyen (Me-C(=O)-O-CH_{2}-O-, y similares o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Heteroalquiloxicarbonilo" significa el grupo R_{a}-C(=O), en donde R_{a} es un grupo heteroalquiloxilo. Ejemplos representativos incluyen 1-acetiloxi-metoxicarbonilo (Me-C(=O)-O-CH_{2}-O-C(=O)-) y similares o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Heteroarilo" significa un radical monocíclico o bicíclico monovalente de 5 a 12 átomos en el anillo que tienen por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O ó S, siendo C el resto de átomos del anillo, en el bien entendido de que el punto de unión del radical heteroarilo será sobre un anillo aromático. El anillo heteroarilo opcionalmente substituido independientemente con uno o más sustituyentes, de preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxilo, halo, nitro, o ciano. Más específicamente el término heteroarilo incluye pero no está limitado a, piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazoilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidro-quinolinilo, isoquinolilo, benzimidazolilo, benzioxazolilo o benzotienilo, imidazo[1,2-a]-piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, y derivados de los mismos o de los específicamente ejemplificados en la presente.

"Heteroaralquilo" significa un radical -R^{a}R^{b} en donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo heteroarilo como se ha definido en la presente, p. ej., piridin-3-ilmetilo, imidazoliletilo, piridiniletilo, 3-(benzofuran-2-il)propilo, y similares o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Cicloalquilo heteroalquilsustituido" significa un radical cicloalquilo como se ha definido en la presente en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno en el radical ciclo-alquilo han sido reemplazados con un grupo heteroalquilo en el bien entendido que el radical heteroalquilo esté unido al radical cicloalquilo mediante una unión carbono-carbono. Ejemplos representativos incluyen pero no están limitados a 1-hidroximetilciclopentilo, 2-hidroximetilciclohexilo, y similares o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Cicloalquilo heterosustituido" significa un radical cicloalquilo como se ha definido en la presente, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno en el radical cicloalquilo han sido reemplazados con un sustituyente independientemente seleccionado del grupo formado por hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, oxo (C=O), imino, hidroximino (=NOH), NR'SO_{2}R^{d} (en donde R' es hidrógeno o alquilo y R^{d} es alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino), -X-Y-C(O)R (en donde X es O ó NR', Y es alquileno o ausente, R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, o fenilo opcionalmente sustituido, y R' es H ó alquilo), ó -S(O)_{n}R (en donde n es un entero de 0 a 2) de manera que cuando n es 0, R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo opcionalmente substituido, o tienilo, y cuando n es 1 ó 2, R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo opcionalmente substituido, tienilo, amino, acilamino, monoalquil-amino o dialquilamino. Ejemplos representativos incluyen pero no están limitados a 2-, 3-, ó 4-hidroxiciclohexilo, 2-, 3-, ó 4-aminociclohexilo, 2-, 3-, ó 4-metansulfonamido-ciclo-hexilo, y similares, de preferencia 4-hidroxiciclohexilo, 3,5-dihidroxi-ciclohexilo, 2-amino-ciclohexilo ó 4-metansulfonamido-ciclohexilo o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Cicloalquil-alquilo heterosustituido" significa un radical R^{a}R^{b}, en donde R^{a} es un radical cicloalquilo heterosubstituido y R^{b} es un radical alquileno o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Heterocicloamino" significa un grupo cíclico monovalente saturado de 4 a 8 átomos en el anillo, en donde un átomo del anillo es N y los restantes átomos del anillo son C. Ejemplos representativos incluyen la piperidina y pirrolidina o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Heterociclilo" significa un radical cíclico no aromático saturado o sin saturar, de 3 a 8, de preferencia con 6 átomos en el anillo en el cual uno de preferencia dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, ó S(O)_{n} (en donde n es un entero de 0 a 2), de preferencia N ó O, siendo C el resto de átomos del anillo, en donde uno o dos átomos de C pueden opcionalmente estar reemplazados por un grupo carbonilo. El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres, de preferencia un sustituyente seleccionado de alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, cianoalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aralquilo, -(X)_{n}-C(O)R (en donde X es O ó NR', n es 0 ó 1, R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo (cuando n es 0), alcoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, o fenilo opcionalmente substituido, y R' es H ó alquilo), -alquileno-C(O)R^{a} (en donde R^{a} es alquilo, OR ó NR'R'', y R es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R' y R'' son independientemente, hidrógeno o alquilo), ó -S(O)_{n}R (en donde n es un entero de 0 a 2) de tal manera que cuando n es 0, R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino o heteroalquilo, de preferencia alquilsulfoxilo o alcoxi carbonilo. Más específicamente el término heterociclilo incluye pero no está limitado a, tetrahidropiranilo, piperidino, N-metilpiperidin-3-ilo, 2-oxo-piperidinilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oxido, tiomorfolino-1,1-dioxido, 4-(1,1-dioxo-tetrahidro-2H-tio-piranilo), pirrolinilo, imidazolinilo, N-metansulfonilpiperidin-4-ilo, y derivados de los mismos o de los específicamente ejemplificados en la presente.

"Heterociclilalquilo" significa un radical -R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un grupo heterociclilo como se define previamente, p. ej. tetrahidropiran-2-ilmetilo, 2- o 3-piperidinilmetilo, 3-(4-metil-piperazin-1-il)propilo, y similares, o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Hidroxialquilo" significa un radical alquilo como se define en la presente, sustituido con uno o más, preferentemente uno, dos o tres grupos hidroxilo, con la condición de que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxilo. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo 1,5-dihidroxi-pent-3-ilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, preferentemente 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo y 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo. Por consiguiente, como se usa en la presente, el término "hidroxialquilo" se usa para definir un subconjunto de grupos heteroalquilo o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Grupo saliente" tiene el significado asociado convencionalmente con el mismo en química orgánica de síntesis, es decir, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo e incluye halo (tal como cloro, bromo y yodo), alcansulfoniloxilo, arensulfoniloxilo, alquilcarboniloxilo (por ej., acetoxilo), arilcarboniloxilo, mesiloxilo, tosiloxilo, trifluormetansulfoniloxilo, ariloxilo (por ej., 2,4-dinitrofenoxilo), metoxilo, N,O-dimetilhidroxilamino, y similares, o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Monoalquilamino" significa un radical -NHR donde R es un grupo alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo como se define previamente, p. ej. metilamino, (1-metiletil)amino, hidroximetilamino, ciclohexilamino, ciclohexilmetilamino, ciclohexiletilamino, y similares, o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Fenilo opcionalmente sustituido" significa un anillo fenilo que es opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, amino, metilendioxilo, etilendioxilo, y acilo, o los específicamente ejemplificados en la presente.

"Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otra manera indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así como también para uso farmacéutico para los seres humanos. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la memoria y las reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de tales excipientes.

"Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formado con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido canfosulfónico, ácido 4-4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón de un ácido presente en el compuesto original es reemplazado o bien por un ión metálico, por ej., un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares.

"Grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que, cuando se unen a un grupo reactivo en una molécula, enmascaran, reducen o evitan esa reactividad. Ejemplos de grupos protectores pueden hallarse en T. W. Green y P. G. Futs, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2da. ed., 1991) y Harrison y Harrison y col., "Compendium of Synthetic Organic Methods", vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Los grupos amino protectores representativos incluyen, formilo, acetilo, trifluoracetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ) terc-butoxicarbonilo ''Boc), trimetilsililo (TMS), 2-trimetilsilil-etansulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) y similares. Grupos hidroxilo protectores representativos incluyen aquellos donde el grupo hidroxilo es o bien acilado o alquilado tal como bencilo, y éteres de tritilo, así como también éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo y éteres de alilo.

"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye. (1) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o estar predispuesto a una enfermedad, pero que aún no experimenta o desarrolla los síntomas de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.

"Una cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a ser tratado.

Un aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I:

4

donde R^{1}, R^{2}, Z y X^{1}, son como se definieron previamente.

Preferentemente, Z es N.

Preferentemente, X^{1} es O, S o C=O, más preferentemente O.

Preferentemente, R^{1} es alquilo. Más preferentemente, R^{1} es etilo.

Preferentemente, R^{2} es alquilo, arilo, cicloalquilo o heteroalquilo, más preferentemente metilo o hidroxialquilo.

Preferentemente, R^{3} es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo sustituido por heteroalquilo, cicloalquilo hetero-sustituido, heteroalquilo, heterociclilo o hetero-ciclilalquilo. Más preferentemente, R^{3} es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por heteroalquilo, cicloalquilo hetero-sustituido, heteroalquilo o heterociclilo. Cuando R^{3} es heteroalquilo, ejemplos particularmente preferidos de grupos heteroalquilo R^{3}, son hidroxialquilo y/o alcoxialquilo, p. ej. (1-hidroxi-2-metil)-prop-2-ilo, 1-hidroxi-pentan-2-ilo, (S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilo, (R)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilo, (S)-2-hidroxi-1-metil-etilo, 1-hidroximetil-ciclopentan-1-ilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo y 3-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-propilo. Ejemplos particularmente preferidos de heterociclilo R^{3} incluyen tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo, 1-carboxietil-piperidin-4-ilo, 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, y morfolinilo. De acuerdo con otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (I) de más arriba, en los cuales R^{3} se selecciona de 4-hidroxiciclohexilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-(metilsulfonil) piperidin-4-ilo, ciclopentilo, (S)-(2-hidroxi-1,2-dimetil)propilo, 2,2-dietoxietilo, 2,2-dimetoxietilo, 3-hidroxipiridin-2-ilo, (S)-(1-hidroximetil-2-metil)propilo, 4-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)fenilo, bencilo, fenilo, butilo, dodecilo, 2-hidroxietilo, 3-metilbutilo, 2-metilpropilo, (2-hidroxi-1,1-dimetil)etilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, hexilo, piridin-2-ilo, 2-morfolinetilo, 2-(piperidin-1-il)etilo, ciclohexilmetilo, 1-(hidroximetil)butilo, 4-fluorfenilo, ciclopropilmetilo, 2-metoxietilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, isopropilo, metilo, 3-furilmetilo, 1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, 1-fenilpropilo, fenetilo, 4-(2-hidroxietil)fenilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 4-hidroxibutilo, 3-morfolinpropilo, 3-(2-pirrolidinon-1-il)propilo, 2-acetamidoetilo, 2-(piridin-2-il)etilo, pentilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, etilo, 5-metilpiridin-2-ilo, propilo, metilo, ciclopropilo, (1-hidroximetil-3-metiltio)propilo, (1-hidroximetil)ciclopentilo, 1,1-dimetilpropilo, 3-etoxi-3-oxo-propilo, 3-metoxipropilo, ciclobutilo, 1-(oxo-etoximetil)piperidin-4-ilo, 4-metoxiciclohexilo, 3,5-dihidroxi-ciclohexilo, 2-ciclohexiletilo, (2-metiltiazol-5-il)metilo, imidazo[2,1-b]tiazol-6-ilmetilo, 4-fenilbutilo, 2-(4-aminofenil)etilo, piridin-3-ilo, tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, y (1-hidroximetil)butilo.

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Otro grupo de compuestos preferidos son los compuestos que tienen la fórmula (I''),

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en donde R^{1} es alquilo, con más preferencia, etilo; R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroalquilo (con más preferencia, metilo o hidroxialquilo), y R^{3} es heteroalquilo o heterocicliclo. Aún más preferidos son los compuestos de fórmula (I'') como se acaban de definir más arriba, en donde R^{1} y R^{2} se seleccionan de los grupos citados más arriba, y R^{3} se selecciona de (1-hidroxi-2-metil)-prop-2-ilo, 1-hidroxi-pentan-2-ilo, (S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilo, (R)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilo, (S)-2-hidroxi-1-metil-etilo, 1-hidroximetil-ciclopentan-1-ilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 3-metoxi-1(2-metoxi-etil)propilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo, 1-carboxietil)piperidin-4-ilo, 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, y morfolinilo. Todavía más preferidos son los compuestos en donde R^{1} es etilo, R^{2} es metilo, y R^{3} es (1-hidroxi-2-metil)-prop-2-ilo, 1-hidroxi-pentan-2-ilo, (S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilo, (R)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilo, (S)-2-hidroxi-1-metiletilo, 1-hidroximetil-ciclopentan-1-ilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-metoxi-1(2-metoxi-etil)propilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo, 1-carboxietil)piperidin-4-ilo, 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, y morfolinilo. Todavía, otro grupo de compuestos preferidos son los que tienen la fórmula,

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en donde R^{1} y R^{2} son como se ha definido más arriba, X es -O-, -C(=O)-, -N(R^{12a})-, ó -CH(R^{12b})-;

R^{12a} se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15} y S(O)_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono);

R^{12b} se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OR^{15}, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15} y S(O)_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); R^{14} se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo (=O), -OR^{15}, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15} y S(O)_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); R^{15} es en cada caso independientemente seleccionado de cada otro R^{15}, de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; q es 0 ó 1; y r es 0, 1 ó 2.

Dentro de este grupo de compuestos preferidos, los más preferidos son los compuestos en donde X es -N(R^{12a})-, y R^{12a} es -S(O)_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono).

Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas como también en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalentes a formas no solvatadas y se pretende que estén comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Además de los compuestos arriba descritos, los compuestos de la presente invención incluyen todas las formas tautoméricas. Asimismo, la presente invención también incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos junto con todos los estereoisómeros, ya sea en una forma quiral pura o una mezcla racémica u otras formas de mezclas.

Los compuestos de fórmula I son capaces de formar además sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas también están contempladas dentro del alcance de la presente invención.

Sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y similares, así como también las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como los ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenilsustituido, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Tales sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrógeno-fosfato, dihidrógeno-fosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metansulfonato y similares. También están contempladas las sales de aminoácidos tales como arginatos y similares y gluconatos, galacturonatos (ver, por ejemplo, Berge S.M. y col., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).

Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos pueden ser preparadas poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la manera convencional. La forma de base libre puede ser regenerada poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de base libre pueden diferir de sus formas de sales respectivas un poco en algunas propiedades físicas tales como solubilidad en solventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a su base libre respectiva para los propósitos de la presente invención.

Si bien las formas de la invención constituyen formas de realización actualmente preferidas, son posibles muchas otras. No es nuestra intención mencionar todas las posibles formas equivalentes o ramificaciones de la invención. Se entiende que los términos utilizados en la presente son meramente descriptivos y no limitantes, y que pueden realizarse varios cambios sin apartarse del espíritu o alcance de la invención.

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Las siguientes abreviaciones se emplean en los métodos de preparación y ejemplos de la presente, para facilidad de la referencia:

EtOH

= etanol

MeOH

= metanol

DCE

= dicloroetano

DCM

= diclorometano

EtOAc

= acetato de etilo

Sat'd

= saturado

THF

= tetrahidrofurano

MP o Mp

= punto de fusión

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante diferentes métodos. En un aspecto de la presente invención, un método para la preparación de compuestos de fórmula I', en donde Z es N, está mostrado en los esquemas 1 y 4 más adelante. Un método para la obtención de compuestos de fórmula I, en donde R^{2} es un grupo amino, está mostrado en el esquema 2. Métodos para obtener compuestos de fórmula I'' en donde Z es CH, están mostrados en los esquemas 3 y 3A.

Debe apreciarse que si bien los Esquemas indican a menudo estructuras exactas, los métodos de la presente invención se aplican ampliamente a compuestos análogos de Fórmula I, considerando debidamente la protección y desprotección de grupos funcionales reactivos por métodos estándar en la técnica de la química orgánica. Por ejemplo, los grupos hidroxilo, para evitar reacciones laterales inconvenientes, a veces requieren ser convertidos a éteres o ésteres durante reacciones químicas en otros sitios de la molécula. Luego se elimina el grupo protector hidroxilo para proporcionar el grupo hidroxilo libre. Similarmente, pueden derivarse grupos amino y grupos de ácido carboxílico para protegerlos contra reacciones laterales no deseadas. Los grupos protectores típicos, y los métodos para unirlos y segmentarlos, como se describe plenamente en las referencias arriba incorporadas de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (3ra. Edición, John Wiley and Sons, New York, 1999) y Harrison y Harrison y col., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996).

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Esquema 1

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El tratamiento de un compuesto de Fórmula Ia con una amina primaria (R^{2}-NH_{2}) proporciona un compuesto de fórmula Ib. Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente que sea inerte bajo las condiciones de reacción, preferentemente un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente DCM, un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado, o un éter de cadena abierta o cíclico tal como THF, una formamida o un alcanol inferior. Adecuadamente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de -20ºC a alrededor de
120ºC.

La reducción de un compuesto de Fórmula Ib proporciona un alcohol de Fórmula Ic. Esta reducción se lleva a cabo típicamente usando hidruro de litio y aluminio en forma bien conocida por los expertos en la técnica (p. ej. en un disolvente que sea inerte a las condiciones de la reducción, preferentemente un éter de cadena abierta o cíclico, especialmente THF, a una temperatura comprendida entre alrededor de -20ºC y alrededor de 70ºC, preferentemente entre alrededor de 0ºC y alrededor de la temperatura ambiente).

La oxidación de un alcohol de Fórmula Ic proporciona un carboxaldehído de Fórmula Id. La oxidación se lleva a cabo típicamente con dióxido de manganeso, si bien pueden emplearse también otros numerosos métodos (véase, por ejemplo, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4ta. Edición, March, John Wiley & Sons, New York (1992)). Dependiendo del agente oxidante empleado, la reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente que sea inerte bajo las condiciones de oxidación específicas, preferentemente un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente DCM o un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado. Adecuadamente, la oxidación se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre alrededor de 0ºC y alrededor de 60ºC.

La reacción de un carboxaldehído de Fórmula Id con un éster, R^{1}-X^{1}CH_{2}-CO_{2}R', (donde R' es un grupo alquilo, y R^{1} y X^{1} son los definidos previamente) en presencia de una base, proporciona un compuesto de Fórmula Ie. Puede emplearse cualquier base relativamente no nucleófila incluyendo carbonatos, tales como carbonato de potasio, carbonato de litio y carbonato de sodio; bicarbonatos, tales como bicarbonato de potasio, bicarbonato de litio y bicarbonato de sodio; terc-butóxido de potasio, hexametildisilazano de sodio, hexametildisilazano de potasio, hexametildisilazano de litio, LDA, hidruro de sodio o aminas, tales como aminas secundarias y terciarias; y aminas ligadas con resina tales como 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina. Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente que sea relativamente polar pero inerte bajo las condiciones de reacción, preferentemente una amida tal como dimetilformamida, pirrolidinona N-sustituida, especialmente 1-metil-2-pirrolidinona, y a una temperatura comprendida entre alrededor de 25ºC y alrededor de 150ºC.

La oxidación de Ie con un agente oxidante, p. ej. un perácido tal como ácido 3-cloroperbenzoico (o sea MCPBA) u Oxone®, proporciona una sulfona (If) que puede ser convertida a una variedad de compuestos diana. Típicamente, la oxidación de Ie se lleva a cabo en un disolvente que sea inerte bajo las condiciones de la oxidación. Por ejemplo, cuando se usa MCPBA como agente oxidante, el disolvente es preferentemente un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente cloroformo. Cuando se usa como agente de oxidación Oxone®, el disolvente es preferentemente MeOH, etanol acuoso o THF acuoso. La temperatura de reacción depende del disolvente utilizado. En el caso de un disolvente orgánico, la temperatura de reacción está comprendida generalmente entre alrededor de -20ºC y alrededor de 50ºC, preferentemente entre alrededor de 0ºC y alrededor de la temperatura ambiente. Cuando se usa agua como disolvente, la temperatura de reacción está comprendida generalmente entre alrededor de 0ºC y alrededor de 50ºC, preferentemente entre alrededor de 0ºC y alrededor de la temperatura ambiente. Alternativamente, la oxidación puede llevarse a cabo bajo condiciones catalíticas con reactivos basados en renio/peróxido, véase ("Oxidation of Sulfoxides by Hidrogen Peroxide, Catalyzed by Methyltrioxorhenium (VII)", Latí, David W.; Espenson, James H., Inorg. Chem.(2000) 39(10) pp. 2.164-2.167; ``Rhenium oxo complexes in catalytic oxidations, Catal. Today (2000) 55(4), pp. 317-363 y "A Simple and Efficient Method for the Preparation of Pyridine N-Oxides", Coperet, Christophe; Adolfsson, Hans; Khuong, Tinh-Alfredo V.; Yudin, Andrei K.; Sharpless, K. Barry, J. Org. Chem. (1998) 63(5), pp.
1.740-1.741).

La reacción del compuesto If con una amina (R^{3}-NH_{2}) proporciona los compuestos de fórmula I'. La reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de disolvente. Convenientemente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre alrededor de 0ºC y alrededor de 200ºC, más preferentemente entre alrededor de la temperatura ambiente y alrededor de 150ºC. Alternativamente, en algunos casos, en vez de usar la sulfona If, el sulfuro Ie o el sulfóxido correspondiente pueden hacerse reaccionar directamente con una amina (R^{3}-NH_{2}) para proporcionar los compuestos de fórmula I'.

De acuerdo con ello, la presente invención proporciona un método para preparar compuestos de fórmula I, tratando un compuesto de fórmula general Ie, If o el sulfóxido correspondiente, con una amina (R^{3}-NH_{2}) y haciendo reaccionar opcionalmente el producto resultante con R^{2}-L, donde R^{2} es alquilo y L es un grupo saliente.

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Esquema 2

8

Los compuestos de la fórmula I donde R^{2} es amino, monoalquilamino, dialquilamino o NR^{22}-Y-R^{23} pueden prepararse como se muestra en el Esquema 2 desde la correspondiente 2-alquiltio-8-amino-[2,3-d]piridopirimidin-7-(8H)-ona (IV, Z=N), o 7-alquiltio-1-amino-1,6-naftiridin-2-ona (IV, Z=CH) mostrada en el Esquema 2 por aminación con O-difenilfosfinil-hidroxilamina (ver Colvin, E.W.; Kirby, G.W.; Wilson, A.C. Tetrahedron Lett. (1982), 23, 3.835 para la preparación y Klottzer, W.; Stadlwieser, J.; Ranuburger, J. Org. Synth. (1986), 64, p. 96-103 para ejemplos. La amina resultante puede luego ser sustituida en una variedad de maneras diferentes. La mono- o di-alquilación es posible mediante alquilaciones reductoras escalonadas (usando aldehídos sustituidos). Alternativamente, la amina puede ser acilada con haluros de acilo, haloformatos o halocarbonato. La amina puede ser también sulfonilada con haluros de sulfonilo. Finalmente, el desplazamiento del sulfuro (o el correspondiente sulfóxido o sulfona) con una amina R^{3}NH_{2} como se describió previamente para el compuesto Ie en el Esquema 1 proporciona compuestos de Fórmula I donde Z es CH y R^{2} = NA).

Esquema 3

9

El etil 2,4-dicloropiridina-5-carboxilato se trata con una amina R^{2}NH_{2} para proporcionar el éster 3g. Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente que sea inerte bajo las condiciones de reacción, preferentemente acetonitrilo, un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado, o un éter de cadena abierta o cíclico tal como THF, una formamida o un alcanol inferior. Adecuadamente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre alrededor de -20ºC y alrededor de 120ºC.

La reacción de un compuesto de fórmula 3g proporciona un alcohol. Esta reducción se lleva a cabo típicamente usando hidruro de litio y aluminio de forma bien conocida por os expertos en la técnica (p. ej. en un disolvente que sea inerte a las condiciones de la reducción, preferentemente un éter de cadena abierta o cíclico, especialmente THF, a una temperatura comprendida entre alrededor de -20ºC y alrededor de 70ºC, preferentemente entre alrededor de 0ºC y alrededor de la temperatura ambiente).

La oxidación del alcohol proporciona un carboxaldehído de fórmula 3h. La oxidación se lleva a cabo típicamente con dióxido de manganeso, si bien pueden emplearse también otros numerosos métodos (véase, por ejemplo, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4ta. Edición, March, John Wiley & Sons, New York (1992)). Dependiendo del agente oxidante empleado, la reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente que sea inerte bajo las condiciones de oxidación específicas, preferentemente un hidrocarburo alifático halogenado, especialmente DCM o un hidrocarburo aromático opcionalmente halogenado. Adecuadamente, la oxidación se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre alrededor de 0ºC y alrededor de 60ºC. La reacción de un carboxaldehído de fórmula 3h con un éster, R^{1}-X^{1}CH_{2}-CO_{2}R', (donde R' es un grupo alquilo, y R^{1} y X^{1} son los definidos previamente) en presencia de una base, proporciona un compuesto de fórmula 3i. Puede emplearse cualquier base relativamente no nucleófila incluyendo carbonatos, tales como carbonato de potasio, carbonato de litio y carbonato de sodio; bicarbonatos, tales como bicarbonato de potasio, bicarbonato de litio y bicarbonato de sodio; terc-butóxido de potasio, hexametildisilazano de sodio, hexametildisilazano de potasio, hexametildisilazano de litio, LDA, hidruro de sodio o aminas, tales como aminas secundarias y terciarias; y aminas ligadas con resina tales como 1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina. Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente que sea relativamente polar pero inerte bajo las condiciones de reacción, preferentemente una amida tal como dimetilformamida, pirrolidinona N-sustituida, especialmente 1-metil-2-pirrolidinona, y a una temperatura comprendida entre alrededor de 25ºC y alrededor de 150ºC.

El desplazamiento del cloruro con una amina R^{3}NH_{2} como se describe previamente para el compuesto Ie en el Esquema 1 (preferentemente pura a 150-160ºC) proporciona compuestos de fórmula I'' (compuestos de fórmula I en los que Z es CH).

Esquema 3A

10

Se trata 4-amino-3,6-dibromopiridina (Den Hertog et. al., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 64 85-100 (1945)), con metiltiolato sódico para dar 4-amino-3-bromo-6-metiltiopiridina (paso a, ver Windscheif, P.; Voegtle, F.; Síntesis, 87092 (1994). La metiltiopiridina se acopla en una reacción de Heck bajo catálisis de paladio (p. ej. acetato de paladio) en presencia de base (p. ej. acetato de potasio o tributilamina) con el viniléster 3a para dar un compuesto de fórmula 3b (ver Dong, Y.; Busacca, C.A. J. Org. Chem., 62, 6464-65 (1998). El cierre de anillo en condiciones básicas da una 1,6-naftiridona de fórmula 3c. La alquilación de 3c con un haluro de alquilo (o cualquier otro agente alquilante R^{3}-X donde X es un grupo saliente) da una naftiridona 1-alquilada de fórmula 3d. La oxidación de 3d y el desplazamiento de la sulfona con una amina R^{3}NH_{2} como se describe previamente para el compuesto Ie en el Esquema 1 proporciona compuestos de fórmula I'' (compuestos de fórmula I donde Z es CH). En el Esquema 3A se muestra una ruta alternativa.

Esquema 4

11

Los compuestos de fórmula (4d) pueden reaccionar con etoxiacetato de etilo en un disolvente apropiado como el tolueno, con adición de terc-butóxido de potasio para dar compuestos de fórmula (4h). Los compuestos (4h) pueden ser convertidos en los correspondientes compuestos sulfonilo (4i) mediante reacción con un oxidante o perácido tal como el ácido cloroperbenzoico en un disolvente como el DCM. Los compuestos (4i) pueden ser convertidos en compuestos de fórmula (I'') mediante reacción con la amina deseada R^{3}-NH_{2}, en un disolvente como el DCE.

Un experto en la técnica comprenderá que ciertas modificaciones a los esquemas indicados más arriba están contemplados y dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, ciertos pasos comprenderán el uso de grupos protectores para grupos funcionales que no son compatibles con condiciones de reacción particulares.

Estos procedimientos son también un objeto de la presente invención.

Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I con ácidos pueden ser usados como medicamentos, p. ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas en forma enteral, por ej., oralmente en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, nasalmente, p. ej., en forma de sprays nasales, o rectalmente, por ej., en forma de supositorios. Sin embargo, también pueden ser administradas parenteralmente, por ej., en forma de soluciones inyectables.

Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables arriba mencionadas, pueden ser procesados con vehículos orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se pueden usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos y semi-sólidos y similares; dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo no se requieren generalmente, sin embargo, vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y similares. Vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos y similares.

Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Los mismos pueden contener también sustancias terapéuticamente valiosas distintas de los compuestos de fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables arriba mencionadas.

Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto básico de fórmula I con un ácido en asociación con un material vehículo farmacéutico compatible también son un objeto de la presente invención, como lo es un procedimiento para la producción de tales medicamentos que comprende llevar uno o más de estos compuestos o sales y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con un vehículo farmacéuticamente compatible.

Como se mencionó más arriba, los compuestos de fórmula I sus sales farmacéuticamente aceptables arriba mencionadas pueden ser usados de acuerdo con la invención como sustancias terapéuticamente activas, especialmente como agentes antiinflamatorios o para la prevención del rechazo de injertos después de cirugía de transplante. La dosis puede variar dentro de amplios límites y será ajustada, por supuesto, a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración a adultos, una dosis diaria conveniente debería ser de aprox. 0,1 mg/Kg a aprox. 100 mg/Kg, preferentemente aprox. 0,5 mg/Kg a aprox. 5 mg/Kg. La dosis diaria puede ser administrada como una dosis simple o en dosis divididas y, además, el límite de dosis superior mencionado más arriba puede ser excedido cuando se encuentra que esto sea indicado.

Finalmente, el uso de compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables arriba mencionadas para la producción de medicamentos, especialmente en el tratamiento o la profilaxis de trastornos inflamatorios inmunológicos, oncológicos, broncopulmonares, dermatológicos y cardiovasculares, en el tratamiento del asma, de trastornos del sistema nervioso central o complicaciones diabéticas o para la prevención del rechazo de injertos después de una cirugía de transplante, también es un objeto de la invención.

Los compuestos de fórmula I serían útiles para, pero no limitados al, tratamiento de cualquier trastorno o estado de enfermedad en un ser humano u otro mamífero, que es exacerbado o causado por la producción excesiva o no regulada del TNF o la p38 quinasa por ese mamífero. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por citosina que comprende administrar una cantidad efectiva que interfiere con las citocinas de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero del mismo.

Los compuestos de Fórmula I serían útiles para, pero no limitados al, tratamiento de la inflamación en un paciente, y para el uso como antipiréticos para el tratamiento de la fiebre. Los compuestos de la invención serían útiles para tratar artritis, incluyendo pero no limitado a, artritis reumatoidea, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil y otras condiciones artríticas. Tales compuestos serían útiles para el tratamiento de los trastornos pulmonares o la inflamación pulmonar, incluyendo el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis y enfermedad inflamatoria pulmonar crónica. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de infecciones virales y bacterianas, incluyendo sepsis, shock séptico, sepsis gram negativa, malaria, meningitis, caquexia secundaria a infección o a enfermedad maligna, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), ARC (complejo relacionado con SIDA), neumonía y herpes virus. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de las enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis, shock endotóxico, síndrome del shock tóxico, lesión por reperfusión, enfermedad autoinmune incluyendo reacción de injerto vs. Huésped y rechazos de aloinjertos, enfermedades cardiovasculares incluyendo ateroesclerosis, trombosis, insuficiencia cardiaca congestiva, y lesión por reperfusión cardiaca, lesión por reperfusión renal, enfermedad hepática y nefritis y mialgias debidas a infección.

Los compuestos también son útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la influenza, la esclerosis múltiple, cáncer, diabetes, lupus eritematoso sistémico (SLE), condiciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, formación de queloides, y formación de tejido cicatrizal. Los compuestos de la invención también son útiles para tratar condiciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa. Los compuestos también son útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, retinopatías, uveitis fotofobia ocular y de lesión aguda del tejido del ojo. Los compuestos también pueden ser útiles para el tratamiento de la angiogénesis, incluyendo neoplasia; metástasis, condiciones oftalmológicas tales como rechazo del injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retinal incluyendo neovascularización después de lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolenticular, y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerosos tales como úlcera gástrica, condiciones patológicas, pero no malignas tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; nefropatía diabética y cardiomiopatía; y trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis. Los compuestos pueden ser útiles también para prevenir la producción de ciclooxigenasa-2.

De preferencia, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, enfermedad del intestino inflamatorio, psoriasis, síndrome del dolor respiratorio adulto, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o enfermedad de Alzheimer o trastornos oncológicos.

Aparte de ser útiles para el tratamiento humano, estos compuestos también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Los animales que más se prefieren incluyen caballos, perros y gatos.

Los presentes compuestos también pueden ser usados en terapias conjuntas, parcial o completamente, en lugar de otros antiinflamatorios convencionales, tales como junto con esteroides, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, NSAIDs, DMARDS, agentes de inmunosupresión, inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antagonistas de LTB_{4} e inhibidores de la hidrolasa LTA_{4}.

Como se usa en la presente el término "trastorno mediado por TNF" se refiere a todos y cualesquier trastornos y estados de enfermedad donde el TNF juega un papel, ya sea por control del TNF propiamente dicho o porque el TNF provoca la liberación de otra monoquina, tales como, pero no limitadas a, IL-1, IL-6 o IL-8. Un estado de enfermedad donde, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción, es exacerbada o segregada en respuesta al TNF, sería por lo tanto considerado un trastorno mediado por TNF.

Como se usa en la presente, el término "trastorno mediado por p38" se refiere a todos y cualesquier trastornos y estados de enfermedad donde el p38 juega un papel, ya sea por control del p38 propiamente dicho, o porque el p38 hace que otro factor sea liberado, tal como, pero no limitado a, IL-1, IL-6 o IL-8. Un estado de enfermedad donde, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción, es exacerbada o segregada en respuesta a p38, sería considerado por lo tanto un trastorno mediado por p38.

Como la TNF-\beta tiene una estrecha homología estructural con la TNF-\alpha (también conocida como caquectina) y como cada una induce respuestas biológicas similares y se liga al mismo receptor celular, la síntesis de ambas, TNF-\alpha y TNF-\beta, es inhibida por los compuestos de la presente invención y por lo tanto son denominadas en la presente colectivamente como "TNF" a menos que se indique específicamente de otra manera.

Salvo indicación en contrario, todas las temperaturas, incluyendo los puntos de fusión (o sea PF) están expresadas en grados Celsius (ºC)

Preparación 1

4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído

12

Paso A

Preparación de etil 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato

13

A una solución de etilo 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato (Aldrich, 20 g, 86 mmoles) en 250 ml de DCM a 0ºC se le agregó lentamente una solución de metilamina en EtOH (33%, 35 ml, 281 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó agua (150 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar 19 g del etil 4-metilamino-2-metil-tiopirimidin-5-carboxilato con sólido blanco.

Paso B

Preparación de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanol

14

Se agitó hidruro de litio y aluminio (8,2 g, 215 mmoles) en THF seco (300 ml) a 5ºC y se trató por goteo con una solución de etil 4-metilamino-2-metiltio-pirimidin-5-carboxilato (46 g, 215 mmoles) en THF seco (450 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y luego se agregó agua (18 ml) por goteo con cuidado. Se agitó la reacción durante 30 minutos y luego se agregó por goteo una solución acuosa de hidróxido de sodio (15%, 8,5 ml) seguido por agua (25,5 ml). La suspensión resultante se agitó durante 17 horas a la temperatura ambiente y luego se filtró. El residuo del filtro se lavó con THF (2X, 100 ml) y el filtrado y lavados combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc/hexano-1/2 (200 ml) y el sólido se filtró y secó para dar 32,7 g de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanol como sólido amarillo.

Paso C

Preparación de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído

15

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4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanol (20 g, 108 mmoles) y 1 litro de diclorometano se combinaron con agitación y se trataron con dióxido de manganeso (87 g, 1 mol). La suspensión resultante se agitó durante 24 horas y se filtró luego a través de celite. El residuo del filtro se lavó con DCM (100 ml), y el filtrado y lavados combinados se evaporaron a presión reducida para dar 15,8 g del 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído como sólido blanco.

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Preparación 2

4-(ciclopropilamino)-2-(metilito)pirimidin-5-carboxaldehído

16

Se preparó 4-ciclopropilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído como se describe en el ejemplo 1 (pasos A a C) comenzando con etil 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato (Aldrich Chemical Co.) y ciclopropilamina (Aldrich Chemical Co.)

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Preparación 3

4-[(fluorofenil)amino]-2-(metilito)pirimidin-5-carboxaldehído

17

Se preparó 4-[(4-fluorfenil)amino]-2-(metilito) pirimidin-5-carbaldehído como se describe en el ejemplo 1 (pasos A a C) comenzando con etil 4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato (Aldrich Chemical Co.) y 4-fluoranilina (Aldrich Chemical Co.).

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Preparación 4

4-(etilamino)-2-(metilito)pirimidin-5-carboxaldehído

18

Paso A

Preparación de etil 4-etilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato

19

A una solución de 25 g (107 mmoles) de etil 4-cloro-2-metiltio-5-pirimidin-carboxilato en 250 ml de THF se le agregaron 47 ml (337 mmoles) de trietilamina y 43 ml de una solución al 70% de etilamina (668 mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas y se evaporó a sequedad. Este material se disolvió en una mezcla de EtOAc/agua, se lavó dos veces con una solución al 10% de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó hasta sequedad para dar el producto arriba indicado como un sólido. Rendimiento: 24,1 g.

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Paso B

Preparación de 4-etilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanol

20

Una solución del etil 4-etilamino-2-metiltiopirimidincarboxilato (24,1 g, 100 mmoles) en THF (250 ml) se enfrió en un baño de hielo a 0ºC. A esta solución se le agregó cuidadosamente en pequeñas porciones a lo largo de 1 hora hidruro de litio y aluminio (4,3 g, 113 mmoles). Una hora después de completar la adición, se le agregó lentamente agua (4,3 ml), y a esto se le agregó una solución de NaOH (4,3 ml, 15%), seguidamente 13 ml adicionales de agua, y a continuación la mezcla se agitó durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró y el residuo del filtro se lavó dos veces con 100 ml de THF. Esta solución se evaporó a presión reducida. El residuo se agitó con 150 ml de Et_{2}O, se filtró y secó. Rendimiento 19,1 g.

Paso C

Preparación de 4-etilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído

21

A una solución de 4-etilamino-2-metiltiopirimidin-5-metanol (19,1 g, 96 mmoles) en 1.000 ml de DCM se le agregaron 87 g de dióxido de manganeso. La suspensión resultante se agitó durante 20 horas y se filtró a través de celite. El residuo se lavó dos veces con 100 ml de DCM, y el filtrado y lavados combinados se evaporaron a presión reducida para dar el producto como sólido. Rendimiento 12,8 g.

Preparación 5

4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carbaldehído

22

Paso A

Preparación de 3,3-dietoxi-2-formilpropionitrilo sal de potasio (P-5A)

23

A una solución agitada de 3,3-dietoxipropano-nitrilo (I, 283,80 g, 1,98 moles) y formiato de metilo (148,80 g, 2,48 moles) en THF anhidro (1,1 litros) a 10ºC se le agregó terc-butóxido de potasio 1,0 M en THF (2,2 litros, 2,2 moles). La temperatura se mantuvo entre 10ºC y 15ºC a lo largo de la adición de 45 minutos. Luego de la adición, la lechada resultante se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Seguidamente se agregó hexano (400 ml) y se siguió agitando durante otros 20 min. La lechada se filtró y se lavó la torta con 1/1 hexanos/THF secándose durante la noche a 60ºC en un horno al vacío para dar 302,5 g (73,0% del compuesto P-5A de más arriba, como polvo tostado pálido. La RMN-H^{1} (CD_{3}OD) fue consistente con la estructura deseada II.

Paso B

Preparación de 4-amino-2-sulfanilpirimidin-5-carbaldehído (P-5B)

24

Se calentó una lechada de tiourea (92,8 g, 1,22 moles) en EtOH (90 ml) a reflujo y se agitó vigorosamente. A esta lechada se le agregó una suspensión de 3,3-dietoxi-2-formilpropionitrilo sal de potasio P-5A (222,20 g, 1,06 moles) en 25% metóxido de sodio/MeOH (85,5 ml, 0,37 moles) y EtOH (285 ml) en cinco alícuotas durante un período de 10 min., a la vez que se mantenían las condiciones de reflujo (alternativamente, la última lechada puede calentarse a 50ºC para dar una solución homogénea para la adición). Una parte adicional de EtOH (150 ml) se agregó para facilitar la agitación. La lechada espesa se volvió de color amarillo brillante luego de la adición y se mantuvo a reflujo durante otra hora. Seguidamente la mezcla se enfrió y evaporó hasta casi sequedad en un roto-evaporador. El residuo se disolvió en agua (950 ml). El producto crudo se precipitó dela solución mediante el agregado de ácido acético al 30% (280 ml) y se aisló mediante filtrado usando un embudo de filtración de vidrio sinterizado de frita media. La torta se lavó con agua (800 ml). La purificación por triturado en agua caliente (1 litro) durante 30 minutos, seguida por enfriado y filtrado, dio 118,9 g (82,3%) de producto como sólido amarillo brillante después de secar durante la noche a 60ºC en una horno al vacío (preparados subsiguientes demostraron que este triturado era innecesario). Una HPLC dio una pureza del 98,67%. La RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) fue consistente con la precedente estructura deseada
(P-5B).

Paso C

Preparación de 4-amino-2-metiltiopirimidin-5-carbaldehído

25

A una solución de 4-amino-2-sulfanil-pirimidin-5-carbaldehído (=-5B) (100,00 g, 644,4 mmoles) y carbonato de potasio 325 mallas (178,10 g, 1,29 mmoles) en acetona (1,5 litros) se le agregó yodometano (128,10 g, 902,2 mmoles) gota a gota a lo largo de 20 minutos con enfriamiento suave. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante el fin de semana. La TLC mostró el producto (-5B) del paso B, remanente, y luego se agregó una alícuota adicional de yodometano (8 ml) y se siguió agitando durante la noche. La TLC volvió a mostrar algo de producto del paso B (P-5B) remanente y se agregó otra porción de yodometano (8 ml) y se continuó agitando durante otras 24 horas. Una HPLC mostró 95,9% de producto S-alquilado y 3,7% de compuesto (P-5B). La mezcla de reacción se evaporó hasta casi sequedad con un roto-evaporador. Se agregó agua (1 litro) al residuo y el producto se recogió por filtración, lavándose con agua (200 ml). El producto se secó durante la noche en un horno de vacío a 60ºC. Rendimiento: 103,37 g (94,8%). La HPLC mostró 95,8% de la preparación 5 y 4,2% del compuesto (P-5B).

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Preparación 6

4-amino-2-n-butiltiopirimidin-5-carbaldehído

26

Se preparó 4-amino-2-(n-butiltio)pirimidin-5-carbaldehído como se describe en la preparación 5 (pasos A a C) sustituyendo el yodobutano (Aldrich Chemical Co.) por yodometano (Aldrich Chemical Co.) en el paso C.

Ejemplo 1 6-etoxi-2[3-metoxi-1(2-metoxi-etil)-propilamino]-8,8a-dihidro-4aH-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona

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27

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Paso A

2-butilsulfanil-6-etoxi-8,8a-dihidro-4aH-pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona

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28

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Se agitaron 4-amino-2-butilsulfanil-4,5-dihidro-pirimidin-5-carbaldehído (3 g, 14,2 mmoles añadidos progresivamente) y etoxiacetato de etilo (2,34 g, 2,4 ml, 17,75 mmoles), en 80 ml de tolueno a 0º-5ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió t-butóxido de potasio (1,75 g, 15,6 mmoles) gradualmente. La mezcla de agitó a temperatura ambiente, y a continuación a 65ºC durante 48 horas. Se añadieron 20 ml de tolueno y 2,4 ml de etoxiacetato de etilo adicionales y la reacción se mantuvo a 65ºC durante el final de semana. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se trituró con EtOAc para eliminar el restante aldehído de partida. El sólido restante, se trituró a continuación con cloroformo para eliminar las impurezas adicionales. Se obtuvieron 3,66 g de 2-butilsulfanil-6-etoxi-8,8a-dihidro-4aH-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (1A) de una pureza mayor del 80% determinada mediante EM/HPLC y RMN.

Paso B

2-(butano-1-sulfonil)-6-etoxi-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona

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29

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Una solución del compuesto (1A) (3 g, 10,7 mmoles) suspendida en 40 ml de DCM se enfrió a 0º-5ºC en un baño de hielo y se añadió gradualmente ácido meta cloroperbenzoico (5,5 g, 32,3 mmoles). Esta mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se concentró al vacío. El residuo se trituró con EtOAc y se purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH:acetona (96:2:2) para dar 1 g de 2-(butano-1-sulfonil)-6-etoxi-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (3B).

Paso C

6-etoxi-2[3-metoxi-1(2-metoxi-etil)-propil-amino]-8,8a-dihidro-4aH-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona

Una solución del compuesto 3B (50 mg, 0,16 mmoles) y 3-metoxi-1-(2-metoxi-etil)-propilamina (140 mg, 0,96 mmoles) en 1 ml de DCE se calentó a 85ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción se cromatografió directamente sobre una columna Supelco^{TM} 2g/12 ml de sílice con un gradiente de disolvente CH_{2}Cl_{2} a una mezcla final de disolvente CH_{2}Cl_{2}:MeOH:acetona (94:3:3). Se necesitaron dos cromatografías adicionales para obtener 24 mg de 6-etoxi-2[3-metoxi-1(2-metoxi-etil)-propilamino]-8,8a-dihidro-4aH-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (ejemplo 1) con el 86% de pureza, determinada mediante EM/HPLC. M^{+} + 337.

Ejemplo 2 6-metoxi-8-metil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona

30

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Paso A

31

4-metilamino-2-metiltio-5-pirimidincarboxaldehído (2 g, 10,9 mmoles), metoxiacetato de metilo (1,6 ml, 16,4 mmoles), carbonato de potasio (2,26 g, 16,4 mmoles) y NMP (40 ml) se agitaron a 120ºC durante 66 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). La capa orgánica se lavó con agua y sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con 20-50% de acetona/hexanos para obtener 502 mg de compuesto (2A).

Paso B

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32

Una mezcla del compuesto (2A) (450 mg, 1,90 mmoles), 72% de mCPBA (1,36 g, 5,69 mmoles) y cloruro de metileno (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Una solución acuosa de bisulfito de sodio (10%, 100 ml) se añadió a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de extraer con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, y sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash eluyendo con 0-3% de MeOH/DCM para dar 235 mg del compuesto del título de más arriba (2B).

Paso C: Ejemplo 2

Una mezcla del compuesto (2B) (50 mg, 0,186 mmoles), 4-aminotetrahidropirano (38 mg, 0,371 mmoles) y NMP (1 ml) se agitó a 80ºC durante 66 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía flash (1-5% de MeOH/DCM) para dar 47 mg de (4a). La base libre se disolvió en MeOH, se trató con 1 equivalente de HCl 1N/Et_{2}O, y se concentró al vacío para dar el compuesto del ejemplo 2 titulado más arriba, como la sal de hidrocloruro (44 mg).

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Ejemplo 3 6-etoxi-8-metil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona

33

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Paso A

34

4-metilamino-2-metiltio-5-pirimidincarboxaldehído (3 g, 16,4 mmoles), etoxiacetato de etilo (3,3 ml, 24,6 mmoles), carbonato de potasio (3,4 g, 24,6 mmoles) y NMP (50 ml) se agitaron a 120ºC durante 18 horas. La temperatura de reacción se bajó a 80ºC durante 66 horas, a continuación se volvió a 120ºC durante 18 horas después de una segunda adición de etoxiacetato de etilo y carbonato de potasio en las cantidades de más arriba. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (300 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y hexanos, y se secó al vacío para dar 2,14 g del compuesto (3A).

Paso B

35

Una mezcla del compuesto (3A) (2 g, 7,96 mmoles), 72% de mCPBA (5,7 g, 23,9 mmoles), y cloruro de metileno (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución acuosa de bisulfito de sodio (10%, 100 ml) se añadió a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de la extracción con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar 1,45 del compuesto (3B).

Paso C: Ejemplo 3

Una mezcla de (3B) (100 mg, 0,353 mmoles), etil 4 amino-1-piperidincarboxilato (0,12 ml, 0,706 mmoles), y NMP (3 ml) se agitó a 120ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió con agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y sal muera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y DCM, se trató con HCl 1N/Et_{2}O (0,35 ml) y se concentró al vacío. Los sólidos resultantes se lavaron con éter etílico y se secó al vacío para dar 56 mg de la sal de hidrocloruro del ejemplo 3.

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Ejemplo 4 6-etoxi-8-metil-2-(piperidin-4-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona

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36

Paso A

Preparación de la 6-(2,6-difluorfenoxi)-8-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

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37

A una mezcla de 4-metilamino-2-metiltiopirimidin-5-carboxaldehído (preparación 1) (4,8 g, 26,2 mmoles) y 2,6-difluorfenoxiacetato de metilo (preparado como en la preparación 4, empleando 2,6-difluorfenol, 5,9 g, 32 mmoles) en 50 ml de 1-metil-2-pirrolidinona se añadió carbonato de potasio (6,0 g, 43,5 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC y después de 12 horas, se añadieron adicionalmente fenoxiacetato (2X, 2,0 g, 10,8 mmoles) y carbonato de potasio (2,0 g, 15 mmoles). Después de 6 horas de agitación a 120ºC, la reacción e enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (70 ml). La solución se agitó durante 30 minutos y se filtró. El sólido resultante se lavó con agua (2X), EtOAc y éter. El sólido se secó a continuación obteniéndose 7,0 g del sulfuro más arriba titulado (espectr. de masas M+1 = 336, Pf = 247-250,7ºC).

Paso B

Preparación de la 6-(2,6-difluorfenoxi)-8-metil-2-(metilsulfonil pirido[2,3-d)pirimidin-7(8H)-ona

38

El compuesto 4A (7,0 g, 20,8 mmoles) se disolvió en 50 ml de cloruro de metileno, y se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (77%, 11,5 g, 51,5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtró, a continuación se lavó con solución acuosa de sulfito de sodio (2X, 75 ml) seguido de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3X, 75 ml). La solución orgánica se secó a continuación (sal muera, Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El sólido resultante se agitó con éter durante 1 hora y se filtró obteniéndose 5,5 g de la sulfona 4B más arriba titulada (espectr. de masas M+1 = 368, Pf = 215,2-216,4ºC).

Paso C

Preparación del 4-{[6-(2,6-difluorfenoxi)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}piperidin-1-carboxilato de etilo

39

Una mezcla del compuesto 4B (1,0 g, 2,7 mmoles) y 4-amino-1-piperidincarboxilato de etilo (0,93 ml, 5,4 mmoles) en 5 ml de 1-metil-2-pirrolidinona, se agitó a 100ºC durante 1 hora y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión de reacción se añadió a 20 ml de agua destilada, y el precipitado de color amarillo se recogió por filtración al vacío y seguidamente se secó al vacío para dar 1,28 g del compuesto 4C. Aproximadamente 80 mg de este producto se disolvieron en MeOH (1-2 ml) y a continuación se trataron con ácido clorhídrico en éter (1M). La evaporación de los orgánicos, seguido de la adición de éter (1-2 ml) dio un sólido. La separación de este sólido mediante filtración y secado proporcionó 66 mg del compuesto 4C como la sal de hidrocloruro (Pf = 197-204ºC).

Paso D

6-etoxi-8-metil-2-{[(1-metansulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)ona (ejemplo 4)

Una mezcla del 4-{[6-(2,6-difluorfenoxi)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}piperidin-1-carboxilato de etilo del paso C (1,2 g, 2,52 mmoles) e hidróxido de potasio (2,83 g, 50,4 mmoles) en 20 ml de EtOH, se calentó a reflujo durante 48 horas, y a continuación el disolvente de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en 100 ml de agua y se enfrió en un baño de hielo antes de acidificar con la adición gota a gota de HCl concentrado. La solución acuosa acidificada se extrajo a continuación con DCM (2X). La solución acuosa se enfrió en un baño de hielo y se realcalinizó con hidróxido de sodio. La solución alcalina se extrajo a continuación con DCM (2X). Los extractos orgánicos de la solución acuosa alcalina se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, se concentraron y se secaron al vacío obteniéndose 92 mg de producto crudo.

Alternativamente, el ejemplo 4 se preparó a partir de una mezcla de la base libre del ejemplo 3 (preparada como se describe más arriba, 358 mg, 0,954 mmoles), hidróxido de potasio (1,07 g, 19,1 mmoles) y EtOH (10 ml), y se calentó a reflujo durante 5 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua, se acidificó con HCl 2N, y se extrajo con DCM. La capa acuosa se hizo alcalina con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se re-extrajo con DCM (2X 100 ml). Los extractos orgánicos combinados de la solución alcalina se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar 24 mg del ejemplo 4. Una porción del ejemplo 4 (3 mg) se disolvió en MeOH, se trató con 1 eq de HCl 1N/Et_{2}O, y se concentró al vacío para dar 4 mg de la sal de hidrocloruro del ejemplo 4.

Ejemplo 5 6-etoxi-8-metil-2-{[(1-metansulfonil)piperidin-4-il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona

40

El producto piperidina en crudo del ejemplo 4 (0,92 g, 0,237 mmoles) se trató en 5 ml de DCM con carbonato de sodio (0,050 g, 0,475 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0,022 ml, 0,285 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió un alícuota adicional de cloruro de metansulfonilo (0,040 ml) y carbonato de sodio (50 mg), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió un alícuota final de cloruro de metansulfonilo (0,080 ml) y carbonato de sodio (150 mg), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se consumió todo el material de partida y la capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para dar un aceite. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, gradiente CH_{2}Cl_{2}/MeOH de 0,5/99,5 a 3/97). Las fracciones de la columna se combinaron y concentraron a presión reducida para proporcionar el producto deseado (25 mg). El producto se disolvió en EtOAc (1-2 ml) y a continuación se trató con ácido clorhídrico en éter (1M, 1 eq). La separación del sólido por lavado con éter, filtración, y secado al vacío proporcionaron 19 mg del ejemplo 5 como la sal de hidrocloruro (Pf = 219,56-221,2ºC).

Una mezcla del ejemplo 4 (21 mg, 0,069 mmoles), carbonato de sodio (15 mg, 0,138 mmoles), cloruro de metansulfonilo (0,06 ml) y DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100) ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo seco se disolvió en MeOH, se trató con HCl 1N/Et_{2}O, y se concentró al vacío. Los sólidos resultantes se lavaron con Et_{2}O y se secaron al vacío para dar 15 mg del ejemplo 5 como sal de hidrocloruro.

Ejemplo 6

Este ejemplo ilustra un ensayo de la p38 quinasa (MAP) in vitro, útil para la evaluación de compuestos de la presente invención.

La actividad inhibitoria de la p-38 MAP quinasa de los compuestos de esta invención in vitro se determinó midiendo la transferencia del \gamma-fosfato de \gamma-^{33}P-ATP mediante la p-38 quinasa a la proteína básica de la mielina (MBP), empleando una modificación poco importante del método descrito en Ahn et al., J. Biol. Chem., 266: 4220-4227 (1991).

La forma fosforilada de la p38 MAP quinasa recombinante se co-expresó con SEK-1 y MEKK en E. coli (ver Khokhlatchev et al., J. Biol.. Chem. 272:11057-11062 (1997)) y a continuación se purificó mediante cromatografía de afinidad empleando una columna de níquel.

La p38 MAP quinasa fosforilada, se diluyó en tampón de quinasa (20 mM de ácido 3-(N-morfolino)propansulfónico, pH7,2, 25 mM de fosfato de \beta-glicerol, 5 mM de etilenglicol ácido bis(beta-aminoetil éter)-N,N,N',N'-tetracético, 1 mM de orto-vanadato de sodio, 1 mM de ditiotreitol, 40 mM de cloruro de magnesio). El compuesto del ensayo se disolvió en DMSO ó se añadió solamente DMSO (control) y las muestras se incubaron durante 10 minutos a 30ºC. La reacción de la quinasa se inició mediante la adición de una mezcla de substrato que contenía MBP y \gamma-^{33}P-ATP. Después de la incubación y durante 20 minutos adicionales a 30ºC, se terminó la reacción añadiendo ácido fosfórico 0,75%. El MBPfosforilado se separó a continuación del \gamma-^{33}P-ATP residual empleando una membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedfrod, MA) y se cuantificó empleando un contador de centelleo (Packard, Meriden, CT).

El valor IC_{50} se definió como la concentración del compuesto de ensayo que corresponde a una reducción de la mitad del máximo en una absorbancia de 450 nm.

TABLA 1 Compuestos representativos de fórmula I

41

Ejemplo 7

Este ejemplo ilustra un ensayo in vitro para evaluar la inhibición de la producción de TNF\alpha inducida por LPS en células THP1.

Se determinó la capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la liberación de TNF-\alpha, empleando una modificación de poca importancia de los métodos descritos en Blifeld et al., Transpantation, 51: 498-503 (1991).

(a) Inducción a la biosíntesis del TNF

Se suspendieron células THP-1 en un medio de cultivo [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD) que contienen el 15% de suero bovino fetal, 0,02 mM de 2-mercaptoetanol], a una concentración de 2,5 x 10^{6} células/ml y a continuación se plaquearon en placas de 96 pocillos (alícuotas de 0,2 ml en cadapocillo). Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO y a continuación se diluyeron con el medio de cultivo de manera que al final la concentración de DMSO fue del 5%. Veinticinco alícuotas \mul de solución de ensayo o solamente medio con DMSO (control), se añadieron a cada pocillo. Las células se incubaron durante 30 minutos a 37ºC. Se añadió LPS (Sigma, St. Louis, MO) a los pocillos hasta unaconcentración final de 0,5 \mug/ml, y las células de incubaron durante 2 horas adicionales. Al final del período de incubación se recogieron los sobrenadantes del cultivo y se determinó la cantidad de TNF-\alpha presente, empleando un ensayo ELISA como se describe a continuación.

(b) Ensayo ELISA

La cantidad de TNF-\alpha presente, se determinó mediante un ensayo ELISA específico de captura, empleando dos anticuerpos anti TNF-\alpha (2TNF-H12 y 2TNF-H34) descritos en Reimund, J.M. et al., GUT. vol. 39(5), 684-689 (1996).

Placas de 96 pocillos de poliestireno se recubrieron con 50 \mul por pocillo, de anticuerpo 2TNF-H12 en PBS (10 \mug/ml) y se incubaron en una cámara humidificada a 4ºC, durante la noche. Las placas se lavaron con PBS y a continuación se bloquearon con 5% de leche seca desnatada en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente y se lavaron con BSA al 0,1% (albúmina de suero bovino) en PBS.

Los TNF estándares se prepararon a partir de una solución madre de TNF-\alpha recombinante humano (R&D Systems, Minneapolis, MN). La concentración de los estándares en el ensayo empezó a 10 ng/ml, seguido por una serie de 6 diluciones semilogarítmicas.

Alícuotas de veinticinco \mul de los sobrenadantes de cultivos más arriba citados, ó de estándares de TNF ó solamente medio (control), se mezclaron con alícuotas de 25 \mul de anticuerpo monoclonal biotinilado 2TNF-H34 (2 \mug/ml en PBS que contiene 0,1% de BSA), y a continuación se añadieron a cada pocillo. Las muestras se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente agitando suavemente y a continuación se lavaron 3 veces con 0,1% de BSA en PBS. Se añadieron a cada pocillo, 50 \mul de solución de peroxidasa estreptavidina(Zymed, S. Francisco, CA) que contenía 0,416 \mug/ml de peroxidasa-estreptavidina y 0,1% de BSA en PBS. Las muestras se incubaron durante 1 hora adicional a temperatura ambiente y a continuación se lavaron 4 veces con 0,1% de BSA en PBS. Se añadieron a cada pocillo cincuenta \mul de solución de O-fenilendiamina (1 \mug/ml de O-fenilendiamina y 0,03% de peróxido de hidrógeno en tampón de citrato 0,2M pH 4,5), y las muestras se incubaron en la oscuridad durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se leyó la densidad óptica de la muestra y de la referencia, a 450 nm y 650 nmrespectivamente. Se determinaron los niveles de TNF-\alpha a partir de una gráfica de la densidad óptica a 450 mm en función de la concentración empleada.

El valor de IC_{50} se definió como la concentración del compuesto de ensayo que corresponde a una reducción a la mitad del máximo a una absorbancia de 450 nm.

Ejemplo 8

Este ejemplo ilustra un ensayo in vivo para evaluar la inhibición de la producción de TNF-\alpha inducida por LPS, en ratones (o ratas).

La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la liberación del TNF-\alpha, in vivo, se determina empleando una modificación de menor importancia de los métodos descritos en Zanetti et al., J. Immunol., 148:1890 (1992) y Sekut et al., J. Lab. Clin. Med., 124:813 (1994).

Ratones hembra BALB/c con un peso de 18-21 gramos (Charles River, Hollister, CA), se aclimataron durante una semana. Grupos conteniendo 8 ratones cada uno, se dosificaron oralmente, o bien con los compuestos de ensayo suspendidos, o bien disueltos en un vehículo acuoso conteniendo 0,9% de cloruro de sodio, 0,5% de carboximetilcelulosa sódica, 0,4% de polisorbato 80, 0,9% de alcohol bencílico (vehículo CMC) o solamente vehículo (grupo de control). Después de 30 minutos, los ratones se inyectaron intraperitonealmente con 20 \mug de LPS (Sigma, St Louis, MO). Después de 1,5 horas, los ratones se sacrificaron mediante inhalación de CO_{2} y se recogió lasangre por cardiocentesis. La sangre se clarificó por centrifugación a 15.600 X g durante 5 minutos, y el suero se transfirió a tubos limpios y se congeló a -20ºC hasta que se analizó para determinar el TNF-\alpha mediante el ensayo ELISA(Biosource International, Camarillo, CA) siguiendo el protocolo del fabricante.

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula I:

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42

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o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

Z

es N ó CH;

X^{1}

es O, NR^{4} (en donde R^{4} es hidrógeno o alquilo), S ó C=O;

R^{1}

es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo ó -CH_{2}-alquenilo;

R^{2}

es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, ciano-alquilo, alquileno-C(O)-R^{21} (en donde R^{21} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquil-amino), amino, monoalquilamino, dialquilamino, acilo, ó NR^{22}-Y-R^{23} (en donde Y es -C(O), -C(O)O-, -C(O)NR^{24}, S(O)_{2} ó S(O)_{2}NR^{25}, R^{22}, R^{24} y R^{25} son independientemente hidrógeno o alquilo; y R^{23} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hetero-alquilo o fenilo opcionalmente substituido); y

R^{3}

es alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo heteroalquilsustituido, ciclo-alquilo hetero-substituido, heteroalquilo, cianoalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo ó heterocicloamino-SO_{2}-R^{12} (en donde R^{12} es haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o hetero-aralquilo),

en donde

"Acilo" significa un radical -C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo;

"Alquenilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, el cual contiene por lo menos un doble
enlace;

"Alquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a ocho átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a ocho átomos de carbono;

"Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono, o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono;

"Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático bicíclico monovalente monocíclico o bicíclico el cual está opcionalmente substituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo,hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -SO_{2}NR'R'' (en donde R' y R'' son independientemente, hidrógeno o alquilo, Y-C(O)-R (en donde Y está ausente o es un grupo alquileno y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino), heteroalquilo, heteroalquiloxilo, heteroalquilamino, halo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alquil-sulfonil-amino, heteroalquilsulfonilamino, sulfonamido, metilendioxilo, etilendioxilo, heterociclilo y/o heterociclilalquilo;

"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos en el anillo;

"Cicloalquilalquilo" significa un radical -R^{a}R^{b} en donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es cicloalquilo;

"Haloalquilo" significa alquilo substituido con uno o más, iguales o diferentes, halo átomos en donde "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo;

"Heteroalquilo" significa alquilo en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un substituyente independientemente seleccionado del grupo formado por -OR^{a}, -N(O)_{m}R^{b}R^{c}, (en donde m es 0 ó 1), y -S(O)_{n}R^{d}(en donde n es un entero de 0 a 2), en el bien entendido de que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde R^{a} es hidrógeno, acilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} son independientemente entre sí, hidrógeno, acilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquil-sulfonilo, aminosulfonilo, mono odi-alquilaminosulfonilo, aminoalquilo, mono o di-alquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialquil-sulfonilo o alcoxialquilsulfoni-lo, aunque con la condición de que cuando m es 1, entonces R^{b} y R^{c} están ambos independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo ofenilo opcionalmente substituido, y cuando n es 1 ó 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo opcionalmente substituido, amino, acilamino, monoalquilamino o di-alquilamino;

"Heteroarilo" significa un radical monovalente monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, teniendo por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O ó S, siendo el resto de átomos del anillo, C, en el bien entendido de que el punto de unión del radical heteroarilo sea sobre un anillo aromático, en donde el anillo heteroarilo está opcionalmente substituido independientemente con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, hidro-xilo, alcoxilo, halo, nitro o
ciano;

"Heteroaralquilo" significa un radical -R^{a}R^{b} en donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es heteroarilo;

"Heterociclilo" significa un radical cíclico no aromático saturado o no saturado de 3 a 8 átomos en el anillo en el cual uno o dos átomos del anillo sonheteroátomos seleccionados de N, O, ó S(O)_{n} (en donde n es un entero de 0 a 2), el resto de átomos del anillo son C, en donde uno o dos átomos C pueden opcionalmente estar reemplazados mediante un grupo carbonilo el cual heterociclilo puede estar opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, cianoalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino,monoalquilamino, dialquilamino, aralquilo, -(X)_{n}-C(O)R (en donde X es O ó NR', n es 0 ó 1, R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo (cuando n es 0), alcoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, o fenilo opcionalmente substituido, y R' es H ó alquilo), -alquilen-C(O)R^{a} (en donde R^{a} es alquilo, OR ó NR'R'' y R es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo), ó -S(O)_{n}R (en donde n es un entero de 0 a 2) de forma que cuando n es 0, R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2, R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino o heteroalquilo.

2. El compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, con la excepción de que cuando R^{1} es alquenileno en lugar se -CH_{2}-alquenilo y R^{3} es también adicionalmente H ó una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde Z es N, X^{1} es O, R^{1} es alquilo, R^{2} es H ó alquilo, y R^{3} es heteroalquilo ó heterociclilo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde heteroalquilo es alcoxialquilo y heterociclilo es un radical cíclico no aromático saturado de 6 átomos en el anillo en el cual un átomo del anillo no es C sino que es o bien O ó bien N, opcionalmente substituido en el N con alquil-SO_{2}- ó alcoxicarbonil.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde X^{1} es -O-.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 5, en donde R^{1} es alquilo o cicloalquilo.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 ó 6, en donde R^{3} es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo heteroalquilsustituido, cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo, heterociclilo o heterociclil-
alquilo.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 ó 6-7, en donde R^{3} es cicloalquilo, cicloalquilo heteroalquilsustituido, cicloalquilo heterosubstituido, heteroalquilo ó heterociclilo.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 ó 6-8, en donde R^{3} es heterociclilo opcionalmente substituido.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 ó 6-9, en donde R^{3} es hidroxialquilo o alcoxialquilo.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 ó 6-10, en donde R^{2} es hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo o heteroalquilo.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 ó 6-11, en donde R^{2} es alquilo o hidroxialquilo.

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13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, el cual tiene la fórmula (I'')

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en donde

R^{1}

es alquilo;

R^{2}

se selecciona entre hidrógeno, alquilo, arilo, ciclo-alquilo y heteroalquilo; y

R^{3}

es heteroalquilo o heterociclilo, o una sal farma-céuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde R^{3} se selecciona de (1-hidroxi-2-metil)-prop-2-ilo, 1-hidroxipentan-2-ilo, (S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilo, (R)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilo, (S)-2-hidroxi-1-metil-etilo, 1-hidroximetil-ciclopentan-1-ilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 3-metoxi-1(2-metoxi-etil)propilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo, 1-(carboxietil)piperidin-4-ilo, 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, y morfilinilo.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde:

R^{1} es etilo;

R^{2} es metilo; y

R^{3} se selecciona de (1-hidroxi-2-metil)-prop-2-ilo, 1-hidroxi-pentan-2-ilo, (S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilo, (R)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilo, (S)-2-hidroxi-1-metil-etilo, 1-hidroximetil-ciclopentan-1-ilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 3-metoxi-1(2-metoxi-etil)propilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo, 1-carboxietil) piperidin-4-ilo, 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, y morfolinilo.

16. El compuesto de la reivindicación 13, que tiene la fórmula

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en donde:

X

es -O-, -C(=O)-, -N(R^{12a})- ó -CH(R^{12b})-;

R^{12a}

se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono);

R^{12b}

se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -OR^{15}, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono);

R^{14}

se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo(=O), -OR^{15}, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); y

R^{15}

es en cada caso independientemente seleccionado entre sí R^{15} de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;

q

es 0 ó 1; y

r

es 0, 1 ó 2.

17. El compuesto de la reivindicación 16, ó un isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde X es -N(R^{12a})-, y R^{12a} es -S(O)_{2}(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono).

18. Compuestos como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, como substancias terapéuticamente activas.

19. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque un compuesto de fórmula general "Ie", con el significado de R^{1}, X^{1}, R^{2} y R^{3} como se ha dado en la reivindicación 1, siendo R alquilo

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o su correspondiente sulfóxido, se trata con R^{3}-NH_{2} y opcionalmente se hace reaccionar el producto resultante con R^{2}-L en donde R^{2} es alquilo y "L" es un grupo de pérdida.

20. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.

21. Empleo de compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por el p38.

22. El empleo de la reivindicación 21, en donde dicho trastorno mediado por el p38 es la artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, enfermedadde Crohn, síndrome del intestino irritable, enfermedad del intestino inflamatorio, psoriasis, síndrome de dolor respiratorio adulto, asma, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

23. El empleo de la reivindicación 21, en donde dicho trastorno mediado por el p38 es la enfermedad de Alzheimer.