ES2249574T3 - Pirido-pirimidinas 6-sustituidas. - Google Patents
Pirido-pirimidinas 6-sustituidas.Info
- Publication number
- ES2249574T3 ES2249574T3 ES02726103T ES02726103T ES2249574T3 ES 2249574 T3 ES2249574 T3 ES 2249574T3 ES 02726103 T ES02726103 T ES 02726103T ES 02726103 T ES02726103 T ES 02726103T ES 2249574 T3 ES2249574 T3 ES 2249574T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- hydrogen
- compound
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula I o II o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Z es N o CH; W es NR 2 ; X1 es O, NR4 (donde R4 es hidrógeno o alquilo), S, o CR5 R6 (donde R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo) ó C=O; X2 es O o NR7 ; Ar1 es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroalquiloxicarbonilo o -R21 -R22 donde R21 es alquileno o -C(=O)- y R22 es alquilo o alcoxilo; R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquilo heteroalquilosustituido, cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo, cianoalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, R2 -SO2-heterocicloamino (donde R12 es haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo), -Y1 -C (O)-Y2 -R11 (donde Y1 e Y2 son independientemente el uno del otro ausente o un grupo alquileno y R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino), (heterociclil)(cicloalquil)alquilo o (heterociclil)(heteroaril)-alquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo, cianoalquilo, alquileno-C(O)-R31 (donde R 31 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino), amino, monoalquilamino, dialquilamino o NR32 -Y3 -R33 (donde Y 3 es -C(O), -C(O)O-, -C(O)NR34 , S(O)2 o S(O)2NR35 ; R32 , R34 y R35 son independientemente hidrógeno o alquilo; y R 33 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo opcionalmente sustituido) o acilo; R7 es hidrógeno o alquilo; y R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, -C(O)-R81 (donde R81 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alcoxilo, ariloxilo, amino, mono- o di-alquilamino, arilamino o aril(alquil)amino) o R8 y R9 juntos forman =CR82 R83 (donde R82 y R83 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente sustituido).
Description
Pirido-pirimidinas
6-sustituidas.
La presente invención se refiere a
piridopirimidinas y derivados del mismo. En particular, la presente
invención proporciona
7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidinas
2,6-disustituido, un proceso para su elaboración,
las preparaciones farmacéuticas que comprende las mismas, y los
métodos para usarlas.
Las proteínas quinasas activadas por mitógeno
(MAP) son una familia de serina/treonina quinasas dirigidas por
prolina que activan sus sustratos por fosforilación dual. Las
quinasas están activadas por una serie de señales que incluyen el
estrés nutricional y osmótico, luz UV, factores de crecimiento,
endotoxinas y citoquinas inflamatorias. Un grupo de MAP quinasas es
el grupo quinasa p38 que incluye varias isoformas (pej.,
p38\alpha, p39\beta, p38\gamma y p38\delta). Las quinasas
p38 son responsables de la fosforilación y activación de los
factores de transcripción tanto como a otras quinasas, y están
activadas por estrés físico y químico, citoquinas
pro-inflamatorias y lipopolisacárido bacteriano.
Más importantemente, se ha visto que los
productos de la fosforilación de p38 median la producción de
citoquinas inflamatorias, incluyendo TNF e IL-1, y
la ciclooxigenasa-2. Cada una de estas citoquinas se
ha visto implicada en muchas enfermedades. Por ejemplo, el
TNF-\alpha es una citoquina producida
principalmente por monocitos activados y macrófagos. Su producción
desmesurada o excesiva se ha visto implicada como causante principal
en la patogénesis de la artritis reumatoide. Más recientemente, la
inhibición de la producción de TNF se ha visto tener una gran
aplicación en el tratamiento de inflamaciones, enfermedad
inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple y asma.
El TNF también se ha visto implicado en
infecciones víricas, tales como VIH, virus de la gripe, y virus
herpes incluyendo virus herpes simplex tipo-1
(VHS-1), virus herpes simplex tipo-2
(VHS-2), citomegalovirus (CMV), virus
varicela-zoster (VZV), virus
Epstein-Barr, herpes virus humano 6
(HVH-6), herpes virus humano 7
(HVH-7), herpes virus humano 8
(HVH-8), pseudorabia y rinotraqueítis, entre
otros.
De forma similar, la IL-1 está
producida por monocitos activados y macrófagos, y es importante en
muchas respuestas patofisiológicas incluyendo artritis reumatoide,
fiebre y reducción de la resorción ósea.
Adicionalmente, p38 se ha visto implicado en
golpes, enfermedad de Alzheimer, osteoartritis, daño pulmonar,
choque séptico, angiogenesis, dermatitis, psoriasis y dermatitis
atópica (ver pej. J.Exp.Opin. Ther. Patents, (2000)
10(1)).
La inhibición de estas citoquinas por inhibición
de la quinasa p38 ayuda a controlar, reducir y aliviar muchos de los
estados de la enfermedad.
Ciertas
6-aril-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas,
-7-iminas y -7-tionas se revelan
como inhibidores de proteína tirosina quinasa mediadoras de la
proliferación celular en WO 96/34867. Otras
6-aril-pirido[2,3-d]pirimidinas
y naftiridinas también se revelan como inhibidores de tirosina
quinasa en WO 96/15128. Las
6-alquil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas
se revelan como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina en
WO 98/33798. Ciertas 4-aminopiridopirimidinas se
revelan como inhibidores de la dihidrofolato reductasa en PE 0 278
686A1. En la EP 279.565 se describe el uso de
2,4-diamino-5-metil-6-(dialcoxibencil)pirido[2,3-d]pirimidinas
para el tratamiento de artritis reumatoide.
Un aspecto de la presente invención proporciona
compuestos representados por Fórmula I y II (resumen de la
invención):
Fórmula
I
Fórmula
II
o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos,
\newpage
en
donde:
Z es N o CH;
W es NR^{2};
X^{1} es O, NR^{4} (donde R^{4} es
hidrógeno o alquilo), S, o CR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6}
son independientemente hidrógeno o alquilo) ó C=O;
X^{2} es O o NR^{7};
Ar^{1} es arilo o heteroarilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo, acilo,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroalquilcarbonilo,
heteroalquiloxicarbonilo, heteroalquiloxicarbonilo o
-R^{21}-R^{22} donde R^{21} es alquileno o
-C(=O)- y R^{22} es alquilo o alcoxilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, cicloalquilo heteroalquilosustituido,
cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo, cianoalquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo,
R^{12}-SO_{2}-heterocicloamino
(donde R^{12} es haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo),
-Y^{1}-C(O)-Y^{2}
-R^{11} (donde Y^{1} e Y^{2} son independientemente el uno del
otro ausente o un grupo alquileno y R^{11} es hidrógeno, alquilo,
haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o
dialquilamino), (heterociclil)(cicloalquil)alquilo o
(heterociclil)(heteroaril)-alquilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo,
cianoalquilo,
alquileno-C(O)-R^{31}
(donde R^{31} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino,
monoalquilamino o dialquilamino), amino, monoalquilamino,
dialquilamino o
NR^{32}-Y^{3}-R^{33} (donde
Y^{3} es -C(O), -C(O)O-,
-C(O)NR^{34}, S(O)_{2} o
S(O)_{2}NR^{35}; R^{32}, R^{34} y R^{35} son
independientemente hidrógeno o alquilo; y R^{33} es hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo
opcionalmente sustituido) o acilo;
R^{7} es hidrógeno o alquilo; y
R^{8} y R^{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
-C(O)-R^{81} (donde R^{81} es alquilo,
arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo,
alcoxilo, ariloxilo, amino, mono- o di-alquilamino,
arilamino o aril(alquil)amino) o R^{8} y R^{9}
juntos forman =CR^{82}R^{83} (donde R^{82}y R^{83} son
independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente sustituido).
Otro aspecto de la presente invención proporciona
una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I
o II y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente, o
excipiente del mismo.
Los compuestos de Fórmula I y II y sus sales ya
mencionadas son inhibidores de proteína quinasas, y presentan
actividad efectiva contra p38 in vivo. También son
sorprendentemente selectivos contra la quinasa p38 en comparación a
las quinasas dependientes de ciclinas y tirosina quinasas. Por
consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden usarse
para el tratamiento de enfermedades mediadas por las citoquinas
pro-inflamatorias tales como TNF e
IL-1. De este modo, otro aspecto de la presente
invención proporciona un método para tratar enfermedades mediadas
por p38 o condiciones en que una cantidad terpéuticamente efectiva
de un compuesto de Fórmula I o II es administrado a un paciente que
necesita tratamiento.
No obstante, otro aspecto de la presente
invención proporciona un método para preparar los compuestos
descritos antes y los intermediarios de Fórmula I' y II'' útiles de
los mismos.
Fórmula
I'
Fórmula
II''
en
donde:
Z es N o CH;
W es S, S(O), S(O)_{2} o
O;
X^{1} es O, NR^{4} (donde R^{4} es
hidrógeno o alquilo), S, o CR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6}
son independientemente hidrógeno o alquilo) ó C=O;
X^{2} es O ó NR^{7};
Ar^{1} es arilo o heteroarilo;
R^{10} es alquilo, arilo, aralquilo,
cicloalquilo o cicloalquilalquilo, o R^{10}W juntos forman un
grupo saliente o hidroxilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo,
cianoalquilo,
alquileno-C(O)-R^{31}
(donde R^{31} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino,
monoalquilamino o dialquilamino), amino, monoalquilamino,
dialquilamino o
NR^{32}-Y^{3}-R^{33} (donde
Y^{3} es -C(O), -C(O)O-,
-C(O)NR^{34}, S(O)_{2}, o
S(O)_{2}
NR^{35}; R^{32}, R^{34} y R^{35} son independientemente hidrógeno o alquilo; y R^{33} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo opcionalmente sustituido ) o acilo;
NR^{35}; R^{32}, R^{34} y R^{35} son independientemente hidrógeno o alquilo; y R^{33} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo opcionalmente sustituido ) o acilo;
R^{7} es hidrógeno o alquilo; y
R^{8} y R^{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
-C(O)-R^{81} (donde R^{81} es alquilo,
arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo,
alcoxilo, ariloxilo, amino, mono- y di-alquilamino,
arilamino o aril(alquil)amino) o R^{8} y R^{9}
juntos forman =CR^{82}R^{83} (donde R^{82} y R^{83} son
independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente sustituido ).
A menos que se diga lo contrario, los siguientes
términos usados en la especificación y las reivindicaciones poseen
los significados dados a continuación:
"Acilo" significa un radical
-C(O)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo en donde alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y fenilalquilo son como se definen
aquí o más específicamente aquéllos de los compuestos específicos
listados en las tablas adjuntas o que están descritas en los
ejemplos. Se entiende que estos radicales pueden agruparse también
en un grupo que cubre sólo tales radicales en la primera o la
segunda solicitud prioritaria o en ambas solicitudes prioritarias.
Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a formilo,
acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo,
bencilcarbonilo, y similares.
"Acilamino" significa un radical
-NR'C(O)R, donde R' es hidrógeno o alquilo, y R es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo en donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y
fenilalquilo son como se definen aquí o más específicamente aquéllos
de los compuestos específicos listados en las tablas adjuntas o que
se describen en los ejemplos. Se entiende que estos radicales pueden
agruparse también en un grupo que cubre sólo tales radicales en la
primera o la segunda solicitud prioritaria o en ambas solicitudes
prioritarias. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan
a formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino,
ciclohexilmetilcarbonilamino, benzoilamino, bencilcarbonilamino, y
similares.
"Alcoxilo" significa un radical -OR donde R
es un alquilo como se definen aquí o más específicamente aquéllos de
los compuestos específicos listados en las tablas adjuntas o que se
describen en los ejemplos. Se entiende que estos radicales pueden
agruparse también en un grupo que cubre sólo tales radicales en la
primera o la segunda solicitud prioritaria o en ambas solicitudes
prioritarias pej., metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y
similares.
"Alquilo" significa un radical hidrocarburo
monovalente lineal saturado de uno a seis átomos de carbono o un
radical hidrocarburo monovalente ramificado saturado de tres a seis
átomos de carbono o más específicamente aquéllos de los compuestos
específicos listados en las tablas adjuntas o que se describen en
los ejemplos. Se entiende que estos radicales pueden agruparse
también en un grupo que cubre sólo tales radicales en la primera o
la segunda solicitud prioritaria o en ambas solicitudes
prioritarias, pej., metilo, etilo, propilo,
2-propilo, n-butilo, iso-butilo,
terc-butilo, pentilo, y similares.
"Alquileno" significa un radical
hidrocarburo divalente lineal saturado de uno a seis átomos de
carbono o un radical hidrocarburo divalente ramificado saturado de
tres a seis átomos de carbono o más específicamente aquéllos de los
compuestos específicos listados en las tablas adjuntas o que se
describen en los ejemplos. Se entiende que estos radicales pueden
agruparse también en un grupo que cubre sólo tales radicales en la
primera o la segunda solicitud prioritaria o en ambas solicitudes
prioritarias, pej., metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno, butileno, pentileno, y
similares.
"Alquiltio" significa un radical -SR donde R
es un alquilo como se ha definido antes o más específicamente
aquéllos de los compuestos específicos listados en las tablas
adjuntas o que se describen en los ejemplos. Se entiende que estos
radicales pueden agruparse también en un grupo que cubre sólo tales
radicales en la primera o la segunda solicitud prioritaria o en
ambas solicitudes prioritarias pej., metiltio, etiltio, propiltio,
butiltio, y similares.
"Arilo" significa un radical hidrocarburo
monovalente arómatico monocíclico o bicíclico o más específicamente
aquéllos de los compuestos específicos listados en las tablas
adjuntas o que se describen en los ejemplos. Se entiende que estos
radicales pueden agruparse también en un grupo que cubre sólo tales
radicales en la primera o la segunda solicitud prioritaria o en
ambas solicitudes prioritarias que es opcionalmente sustituido
independientemente con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno,
dos o tres, sustituyentes preferiblemente seleccionados entre el
grupo consistente en alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo,
haloalcoxilo, Y-C(O)-R (donde
Y está ausente o un grupo alquileno y R es hidrógeno, alquilo,
haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxilo, alcoxilo, amino,
monoalquilamino o dialquilamino), heteroalquilo, heteroalquiloxilo,
heteroalquilamino, halo, nitro, ciano, amino, monoalquilamino,
dialquilamino, alquilsulfonilamino, heteroalquilsulfonilamino,
sulfonamido, metilendioxilo, etilenedioxilo, heterociclilo o
heterociclilalquilo o más específicamente aquéllos de los compuestos
específicos listados en las tablas adjuntas o que se describen en
los ejemplos. Se entiende que estos radicales pueden agruparse
también en un grupo que cubre sólo tales radicales en la primera o
la segunda solicitud prioritaria o en ambas solicitudes
prioritarias. Más específicamente el término arilo incluye, pero no
se limita a, fenilo, clorofenilo, metoxifenilo,
2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo,
1-naftilo, 2-naftilo, y los
derivados del mismo.
"Ariloxilo" significa un radical -OR donde R
es un arilo como se definen aquí o más específicamente aquéllos de
los compuestos específicos listados en las tablas adjuntas o que se
describen en los ejemplos. Se entiende que estos radicales pueden
agruparse también en un grupo que cubre sólo tales radicales en la
primera o la segunda solicitud prioritaria o en ambas solicitudes
prioritarias pej. fenoxilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un radical
R-C(=O)- donde R es ariloxilo o más específicamente
aquéllos de los compuestos específicos listados en las tablas
adjuntas o que se describen en los ejemplos. Se entiende que estos
radicales pueden agruparse también en un grupo que cubre sólo tales
radicales en la primera o la segunda solicitud prioritaria o en
ambas solicitudes prioritarias, pej. fenoxicarbonilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical
hidrocarburo monovalente saturado cíclico de tres a siete anillos de
carbono o más específicamente aquéllos de los compuestos específicos
listados en las tablas adjuntas o que se describen en los ejemplos.
Se entiende que estos radicales pueden agruparse también en un grupo
que cubre sólo tales radicales en la primera o la segunda solicitud
prioritaria o en ambas solicitudes prioritarias pej., ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclohexilo,
4-metil-ciclohexilo, y
similares.
"Cicloalquilalquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un
grupo cicloalquilo como se definen aquí o más específicamente
aquéllos de los compuestos específicos listados en las tablas
adjuntas o que se describen en los ejemplos. Se entiende que estos
radicales pueden agruparse también en un grupo que cubre sólo tales
radicales en la primera o la segunda solicitud prioritaria o en
ambas solicitudes prioritarias, pej., ciclohexilmetilo, y
similares.
"Cicloalquilo sustituido" significa un
radical cicloalquilo como se define aquí con uno, dos o tres
(preferiblemente un) anillo de átomos de hidrógeno
independientemente sutituido por ciano o
-Y-C(O)R (donde Y está ausente o un
grupo alquileno y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo,
alcoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, o fenilo
opcionalmente sustituido) o más específicamente aquéllos de los
compuestos específicos listados en las tablas adjuntas o que se
describen en los ejemplos. Se entiende que estos radicales pueden
agruparse también en un grupo que cubre sólo tales radicales en la
primera o la segunda solicitud prioritaria o en ambas solicitudes
prioritarias.
"Dialquilamino" significa un radical -NRR'
donde R y R' independientemente representan un grupo alquilo,
hidroxialquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo como se definen
aquí o más específicamente aquéllos de los compuestos específicos
listados en las tablas adjuntas o que se describen en los ejemplos.
Se entiende que estos radicales pueden agruparse también en un grupo
que cubre sólo tales radicales en la primera o la segunda solicitud
prioritaria o en ambas solicitudes prioritarias. Ejemplos
representativos incluyen, pero no se limitan a dimetilamino,
metiletilamino, di(1-metiletil)amino,
(metil)(hidroximetil)amino, (ciclohexil)(metil)amino,
(ciclohexil)(etil)amino, (ciclohexil)(propil)amino,
(ciclohexilmetil)(metil)amino,
(ciclohexilmetil)(etil)amino, y similares.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo, o
yodo, preferiblemente flúor y cloro.
"Haloalquilo" significa alquilo sustituido
con uno o más átomos halo iguales o diferentes o más específicamente
aquéllos de los compuestos específicos listados en las tablas
adjuntas o que se describen en los ejemplos. Se entiende que estos
radicales pueden agruparse también en un grupo que cubre sólo tales
radicales en la primera o la segunda solicitud prioritaria o en
ambas solicitudes prioritarias, pej., -CH_{2}Cl, -CF_{3},
-CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}, y similares.
"Heteroalquilo" significa un radical alquilo
como se define aquí en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han
sido reemplazados con un sustituyente independientemente
seleccionado entre el grupo consistente en -OR^{a},
-N(O)_{n}R^{b}R^{c} (donde n es 0 ó 1 si R^{b}
y R^{c} son ambos independientemente alquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo, y 0 si no) y -S(O)_{n}R^{d}
(donde n es un número entero de 0 a 2), con el entendimiento que el
grupo de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de
carbono, en donde R^{a} es hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo,
alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; R^{b} y R^{c} son
independientemente uno de otro hidrógeno, acilo, alcoxicarbonilo,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilo,
aminosulfonilo, mono- o di-alquilaminosulfonilo,
aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo,
hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilsulfonilo o
alcoxialquilsulfonilo; y cuando n es 0, R^{d} es hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente
sustituido, y cuando n es 1 o 2, R^{d} es alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, amino,
acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino o más específicamente
aquéllos de los compuestos específicos listados en las tablas
adjuntas o que se describen en los ejemplos. Se entiende que estos
radicales pueden agruparse también en un grupo que cubre sólo tales
radicales en la primera o la segunda solicitud prioritaria o en
ambas solicitudes prioritarias. Ejemplos representativos incluyen,
pero no se limitan a, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetiletilo,
3-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-1-metilpropilo,
2-amino-etilo,
3-aminopropilo,
2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo,
aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo,
metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, y similares.
"Heteroalquilcarbonilo" significa el grupo
R_{a}-C(=O)-, donde R_{a} es un grupo
heteroalquilo o más específicamente aquéllos de los compuestos
específicos listados en las tablas adjuntas o que se describen en
los ejemplos. Se entiende que estos radicales pueden agruparse
también en un grupo que cubre sólo tales radicales en la primera o
la segunda solicitud prioritaria o en ambas solicitudes
prioritarias. Ejemplos representativos incluyen
acetiloximetilcarbonilo, aminometilcarbonilo,
4-acetiloxi-2,2-dimetil-butan-2-oilo,
2-amino-4-metil-pentan-2-oilo,
y similares
"Heteroalquiloxilo" significa el grupo
R_{a}-O-, donde R_{a} es un grupo heteroalquilo
o más específicamente aquéllos de los compuestos específicos
listados en las tablas adjuntas o que se describen en los ejemplos.
Se entiende que estos radicales pueden agruparse también en un grupo
que cubre sólo tales radicales en la primera o la segunda solicitud
prioritaria o en ambas solicitudes prioritarias. Ejemplos
representativos incluyen
(Me-C(=O)-O-CH_{2}-O-,
y similares
"Heteroalquiloxicarbonilo" significa el
grupo R_{a}-C(=O), donde R_{a} es un grupo
heteroalquiloxilo o más específicamente aquéllos de los compuestos
específicos listados en las tablas adjuntas o que se describen en
los ejemplos. Se entiende que estos radicales pueden agruparse
también en un grupo que cubre sólo tales radicales en la primera o
la segunda solicitud prioritaria o en ambas solicitudes
prioritarias. Ejemplos representativos incluyen
1-acetiloxi-metoxicarbonilo
(Me-C(=O)-O-CH_{2}-O-C(=O)-)
y similares
"Heteroarilo" significa un radical
monocíclico o bicíclico monovalente con un anillo de 5 a 12 átomos
con al menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres
heteroátomos del anillo seleccionados de N, O, o S, siendo los
restantes átomos del anillo átomos de C, con el entendimiento que el
punto de unión del radical heteroarilo puede estar en un anillo
aromático o más específicamente aquéllos de los compuestos
específicos listados en las tablas adjuntas o que se describen en
los ejemplos. Se entiende que estos radicales pueden agruparse
también en un grupo que cubre sólo tales radicales en la primera o
la segunda solicitud prioritaria o en ambas solicitudes
prioritarias. El anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido
independientemente con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno
o dos sustituyentes, seleccionados de alquilo, haloalquilo,
heteroalquilo, hidroxilo, alcoxilo, halo, nitro o ciano o más
específicamente aquéllos de los compuestos específicos listados en
las tablas adjuntas o que se describen en los ejemplos. Se entiende
que estos radicales pueden agruparse también en un grupo que cubre
sólo tales radicales en la primera o la segunda solicitud
prioritaria o en ambas solicitudes prioritarias. Más específicamente
el término heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridilo,
furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo,
tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo,
benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo,
benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo,
benzimidazolilo, benzisoxazolil o benzotienilo,
imidazo[1,2-a]-piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo, y los
derivados del mismo.
"Heteroaralquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un
grupo heteroarilo como se definen aquí o más específicamente
aquéllos de los compuestos específicos listados en las tablas
adjuntas o que se describen en los ejemplos. Se entiende que estos
radicales pueden agruparse también en un grupo que cubre sólo tales
radicales en la primera o la segunda solicitud prioritaria o en
ambas solicitudes prioritarias, pej.,
piridin-3-ilmetilo, imidazoliletilo,
piridiniletilo,
3-(benzofuran-2-il)propilo, y
similares.
"Cicloalquilo heteroalquilsustituido"
significa un radical cicloalquilo como se define aquí en donde uno,
dos o tres átomos de hidrógeno en el radical cicloalquilo han sido
reemplazados con un grupo heteroalquilo con el entendimiento que el
radical heteroalquilo está unido al radical cicloalquilo por medio
de un enlace carbono-carbono o más específicamente
aquéllos de los compuestos específicos listados en las tablas
adjuntas o que se describen en los ejemplos. Se entiende que estos
radicales pueden agruparse también en un grupo que cubre sólo tales
radicales en la primera o la segunda solicitud prioritaria o en
ambas solicitudes prioritarias. Ejemplos representativos incluyen,
pero no se limitan a, 1-hidroximetilciclopentilo,
2-hidroximetilciclohexilo, y similares.
"Cicloalquilo heterosustituido" significa un
radical cicloalquilo como se define aquí en donde uno, dos o tres
átomos de hidrógeno en el radical cicloalquilo han sido reemplazados
con un sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo
consistente en hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino,
monoalquilamino, dialquilamino, oxo (C=O), imino, hidroximino
(=NOH), NR'SO_{2}R^{d} (donde R' es hidrógeno o alquilo y
R^{d} es alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, amino,
monoalquilamino o dialquilamino),
-X-Y-C(O)R (donde X es
O o NR', Y es alquileno o está ausente, R es hidrógeno, alquilo,
haloalquilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, o
fenilo opcionalmente sustituido, y R' es H o alquilo), o
-S(O)_{n}R (donde n es un número entero de 0 a 2)
tal que cuando n es 0, R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo fenilo opcionalmente sustituido o tienilo, y
cuando n es 1 o 2, R es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
fenilo opcionalmente sustituido, tienilo, amino, acilamino,
monoalquilamino o dialquilamino o más específicamente aquéllos de
los compuestos específicos listados en las tablas adjuntas o que se
describen en los ejemplos. Se entiende que estos radicales pueden
agruparse también en un grupo que cubre sólo tales radicales en la
primera o la segunda solicitud prioritaria o en ambas solicitudes
prioritarias. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan
a, 2-, 3-, o 4-hidroxiciclohexilo, 2-, 3-, o
4-aminociclohexilo, 2-, 3-, o
4-metanosulfonamido-ciclohexilo, y
similares, preferiblemente 4-hidroxiciclohexilo,
2-aminociclohexilo o
4-metanosulfonamido-ciclohexilo.
"Cicloalquil-alquilo
heterosustituido" significa un radical R^{a}R^{b}- donde
R^{a} es un radical cicloalquilo heterosustituido y R^{b} es un
radical alquileno o más específicamente aquéllos de los compuestos
específicos listados en las tablas adjuntas o que se describen en
los ejemplos. Se entiende que estos radicales pueden agruparse
también en un grupo que cubre sólo tales radicales en la primera o
la segunda solicitud prioritaria o en ambas solicitudes
prioritarias.
"Heterocicloamino" significa un grupo
cíclico monovalente saturado con un anillo de 4 a 8 átomos, en donde
un átomo es N y el resto de átomos son C o más específicamente
aquéllos de los compuestos específicos listados en las tablas
adjuntas o que se describen en los ejemplos. Se entiende que estos
radicales pueden agruparse también en un grupo que cubre sólo tales
radicales en la primera o la segunda solicitud prioritaria o en
ambas solicitudes prioritarias. Ejemplos representativos incluyen
piperidina y pirrolidina.
"Heterociclilo" significa un radical cíclico
no aromático saturado o insaturado con un anillo de 3 a 8 átomos en
que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N,
O, o S(O)_{n} (donde n es un número entero de 0 a
2), siendo el resto de átomos del anillo C, donde uno o dos átomos
de C pueden opcionalmente estar reemplazados por un grupo carbonilo
o más específicamente aquéllos de los compuestos específicos
listados en las tablas adjuntas o que se describen en los ejemplos.
Se entiende que estos radicales pueden agruparse también en un grupo
que cubre sólo tales radicales en la primera o la segunda solicitud
prioritaria o en ambas solicitudes prioritarias. El anillo
heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido
independientemente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados
de alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano,
cianoalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino,
dialquilamino, aralquilo,
-(X)_{n}-C(O)R (donde X es O
o NR', n es 0 o 1, R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo
(cuando n es 0), alcoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, o
fenilo opcionalmente sustituido, y R' es H o alquilo),
-alquileno-C(O)R^{a} (donde R^{a}
es alquilo, o NR'R'' y R es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R' y
R'' son independientemente hidrógeno o alquilo), o
-S(O)_{n}R (donde n es un número entero de 0 a 2)
tal que cuando n es 0, R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o
cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 o 2, R es alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino
o heteroalquilo o más específicamente aquéllos de los compuestos
específicos listados en las tablas adjuntas o que se describen en
los ejemplos. Se entiende que estos radicales pueden agruparse
también en un grupo que cubre sólo tales radicales en la primera o
la segunda solicitud prioritaria o en ambas solicitudes
prioritarias. Más específicamente el término heterociclilo incluye,
pero no se limita a, tetrahidropiranilo, piperidino,
N-metilpiperidin-3-ilo,
piperazino,
N-metilpirrolidin-3-ilo,
3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino,
tiomorfolino-1-óxido,
tiomorfolino-1, 1-dióxido,
4-(1,1-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiranil),
pirrolinilo, imidazolinilo,
N-metanosulfonil-piperidin-4-ilo,
y los derivados del mismo o más específicamente aquéllos de los
compuestos específicos listados en las tablas adjuntas o que se
describen en los ejemplos. Se entiende que estos radicales pueden
agruparse también en un grupo que cubre sólo tales radicales en la
primera o la segunda solicitud prioritaria o en ambas solicitudes
prioritarias.
"Heterociclilalquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un
grupo heterociclilo como se ha definido antes o más específicamente
aquéllos de los compuestos específicos listados en las tablas
adjuntas o que se describen en los ejemplos. Se entiende que estos
radicales pueden agruparse también en un grupo que cubre sólo tales
radicales en la primera o la segunda solicitud prioritaria o en
ambas solicitudes prioritarias, pej.,
tetrahidropiran-2-ilmetilo, 2- o
3-piperidinilmetilo,3-(4-metil-piperazin-1-il)propilo
y similares.
"(Heterociclil)(cicloalquil)alquilo"
significa un radical alquilo en donde dos átomos de hidrógeno han
sido reemplazados con a grupos heterociclilo y un grupo cicloalquilo
o más específicamente aquéllos de los compuestos específicos
listados en las tablas adjuntas o que se describen en los ejemplos.
Se entiende que estos radicales pueden agruparse también en un grupo
que cubre sólo tales radicales en la primera o la segunda solicitud
prioritaria o en ambas solicitudes prioritarias.
"(Heterociclil)(heteroaril)alquilo"
significa un radical alquilo en donde dos átomos de hidrógeno han
sido reemplazados con un grupo heterociclilo y un grupo heteroarilo
o más específicamente aquéllos de los compuestos específicos
listados en las tablas adjuntas o que se describen en los ejemplos.
Se entiende que estos radicales pueden agruparse también en un grupo
que cubre sólo tales radicales en la primera o la segunda solicitud
prioritaria o en ambas solicitudes prioritarias. "Heterociclilo
spiro cicloalquilo" significa un radical spiro consistente en un
anillo cicloalquilo y un anillo heterocíclico con coda anillo de 5 a
8 átomos y los dos anillos teniendo sólo un átomo de carbono en
común, con el entendimiento que el grupo de unión del radical
heterociclilo spiro cicloalquilo es por medio del anillo
cicloalquilo. El radical spiro se forma cuando dos átomos de
hidrógeno del mismo átomo de carbono del radical cicloalquilo están
reemplazados con un grupo heterociclilo como se definen aquí o más
específicamente aquéllos de los compuestos específicos listados en
las tablas adjuntas o que se describen en los ejemplos. Se entiende
que estos radicales pueden agruparse también en un grupo que cubre
sólo tales radicales en la primera o la segunda solicitud
prioritaria o en ambas solicitudes prioritarias, y puede estar
opcionalmente sustituido con alquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, u
oxo o más específicamente aquéllos de los compuestos específicos
listados en las tablas adjuntas o que se describen en los ejemplos.
Se entiende que estos radicales pueden agruparse también en un grupo
que cubre sólo tales radicales en la primera o la segunda solicitud
prioritaria o en ambas solicitudes prioritarias. Ejemplos incluyen,
pero no se limitan a, por ejemplo,
1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ilo,
1,3-diazaspiro[4,5]decan-8-ilo,
2,4-diona-1,3-diaza-spiro-[4,5]decan-8-ilo,
1,5-dioxa-spiro[5,5]undecan-9-ilo,
(3-hidroximetil-3-metil)-1,5-dioxa-spiro[5,5]undecan-9-ilo,
y similares.
"Hidroxialquilo" significa un radical
alquilo como se define aquí, sustituido con uno o más,
preferiblemente uno, dos o tres grupos hidroxilo, proporcionando que
el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxilo o más
específicamente aquéllos de los compuestos específicos listados en
las tablas adjuntas o que se describen en los ejemplos. Se entiende
que estos radicales pueden agruparse también en un grupo que cubre
sólo tales radicales en la primera o la segunda solicitud
prioritaria o en ambas solicitudes prioritarias. Ejemplos
representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
1-(hidroximetil)-2-metilpropilo,
2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
4-hidroxi-butilo,
2,3-dihidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxibutilo,
3,4-dihidroxibutilo y
2-(hidroxi-metil)-3-hidroxipropilo,
preferiblemente 2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo y
1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo. De
acuerdo, del uso que se le da aquí, el término "hidroxialquilo"
se usa para definir un subgrupo de grupos heteroalquilo.
"Grupo saliente" posee el significado
convencionalmente asociado a él en química sintética orgánica, es
decir, un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo
e incluye halo (tal como cloro, bromo, y yodo), alcanosulfoniloxilo,
arenosulfoniloxilo, alquilcarboniloxilo (pej., acetoxilo),
arilcarboniloxilo, mesiloxilo, tosiloxilo,
trifluorometanosulfoniloxilo, ariloxilo (pej.,
2,4-dinitrofenoxilo), metoxilo,
N,O-dimetilhidroxilamino, y similares,
preferiblemente los grupos específicamente ejemplificados aquí.
"Monoalquilamino" significa un radical -NHR
donde R es un grupo alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, o
cicloalquilalquilo como se ha definido antes o más específicamente
aquéllos de los compuestos específicos listados en las tablas
adjuntas o que se describen en los ejemplos. Se entiende que estos
radicales pueden agruparse también en un grupo que cubre sólo tales
radicales en la primera o la segunda solicitud prioritaria o en
ambas solicitudes prioritarias, pej., metilamino,
(1-metiletil)amino, hidroximetilamino,
ciclohexilamino, ciclohexilmetilamino, ciclohexiletilamino, y
similares.
"Fenilo opcionalmente sustituido " significa
un anillo fenilo que está opcionalmente sustituido
independientemente con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno
o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en
alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo,
heteroalquilo, halo, nitro, ciano, amino, metilendioxilo,
etilenedioxilo, y acilo o más específicamente aquéllos de los
compuestos específicos listados en las tablas adjuntas o que se
describen en los ejemplos. Se entiende que estos radicales pueden
agruparse también en un grupo que cubre sólo tales radicales en la
primera o la segunda solicitud prioritaria o en ambas solicitudes
prioritarias.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable"
significa un excipiente que es útil en preparar una composición
farmacéutica que es generalmente inofensiva, biológicamente
no-tóxica ni indeseable, e incluye un excipiente que
es aceptable para uso farmacéutico veterinario tanto como humano. Un
"excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la
especificación y reivindicaciones incluye uno y más de uno de tales
excipientes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un
compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que
posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental.
Tales sales incluyen: (1) sales de adición ácida, formadas con
ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o
formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
1,2-etano-disulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido
4-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2,2,2]-oct-2-eno-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido
trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril
sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico,
ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o
(2) sales formadas cuando un protón acidoico presente en el
compuesto parental puede ser reemplazado por un ion metálico, pej.,
un ion alcalino metálico, un ion alcalino térreo, o un ion aluminio;
o coordinado con una base orgánica tal como etanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
N-metilglucamina, y similares.
Los términos "pro-fármaco" y
"profármaco" se usan intercambiablemente aquí y se refieren a
cualquier compuesto que libera un fármaco parental activo de acuerdo
a la Fórmula I o II in vivo cuando tal profármaco es
administrado a un mamífero. Los profármacos de un compuesto de
Fórmula I o II estás preparados por modificación de uno o más
grupo(s) funcionales presentes en el compuesto de Fórmula I o
II de forma que la(s) modificacione(s) deben romperse
in vivo para liberar el compuesto parental. Los profármacos
incluyen compuestos de Fórmula I o II en donde un grupo hidroxilo,
amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo en un compuesto de Fórmula
I o II está unido a cualquier grupo que pueda liberarse in
vivo para regenerar el grupo hidroxilo libre, amino, o
sulfhidrilo, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero
no se limitan a, ésteres (pej., acetato, dialquilaminoacetatos,
formatos, fosfatos, sulfatos, y derivados de benzoato) y carbamatos
(pej., N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos
hidroxilo funcionales, grupos ésteres (pej. etil ésteres,
morfolinoetanol ésteres) de grupos carboxilo funcionales, derivados
N-acilo (pej. N-acetilo) bases de
N-Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos
amino funcionales, oximas, acetales, quetales y enol ésteres de
grupos cetona y aldehído funcionales en los compuestos de Fórmula I
o II, y similares, Ver Bundegaard, H. "Design de Prodrugs"
p1-92, Elsevier, New York-Oxford
(1985).
"Grupo Protector" se refiere a una
agrupación de átomos que cuando se unen a un grupo reactivo en una
molécula enmascara, reduce o previene esa reactividad. Ejemplos de
grupos protectores pueden encontrarse en T.W. Green y P.G. Futs,
Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2ª ed. 1991) y
Harrison and Harrison et al., Compendium de Synthetic Organic
Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons,
1971-1996). Grupos amino protectores representativos
incluyen, grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo,
benciloxicarbonilo (CBZ), terc-butoxicarbonilo (Boc),
trimetil sililo (TMS),
2-trimetilsilil-etanosulfonilo
(SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo,
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC),
nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC), y similares.
Grupos hidroxilo protectores representativos incluyen aquéllos donde
el grupo hidroxilo es acilado o alquilado tanto por bencilo, y
éteres de tritilo como por éteres de alquilo, éteres de
tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo y éteres de alilo.
"Tratando" o "tratamiento" de una
enfermedad incluye: (1) la prevención de la enfermedad, es decir,
evitar el desarrollo de los síntomas clínicos de la enfermedad en un
mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad
pero no ha mostrado o sufrido síntomas de la enfermedad; (2)
inhibiendo la enfermedad, es decir, parando o reduciendo el
desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (3) aliviar
la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad o sus
síntomas clínicos.
"Una cantidad terapéuticamente efectiva"
significa la cantidad de un compuesto que, cuando es administrado a
un mamífero para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente
para efectuar tal tratamiento para esta enfermedad. La "cantidad
terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo del
compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del
mamífero a tratar.
En el caso de los dibujos de las fórmulas
estructurales en la presente descripción, "N" sólo se muestra
con uno o dos enlaces en el resto de la estructura u "O" sólo
se muestra con un enlace en el resto de la estructura, la persona
entendida en el campo entenderá que en el caso de "N", uno o
dos átomos "H"-, y en el caso de "O", un átomo "H"-
está presente en la fórmula pero no es mostrado por el programa de
ordenador usado para dibujar las estructuras, pej. ISIS draw. Por
tanto "-N" representa "-NH_{2}", "-N-" representa
"-NH-" y "-O" representa "-OH".
Aunque la descripción más amplia de la invención
se muestra en el resumen de la invención, los aspectos particulares
se muestran a continuación.
Un aspecto de la presente invención proporciona
un compuesto de Fórmula I:
Fórmula
I
donde R^{1}, R^{3}, W, Z,
X^{1} y Ar^{1}, son como se ha definido antes en el resumen de
la
invención.
Preferiblemente W es NR^{2}, más
preferiblemente NH.
Preferiblemente, Z es N.
Preferiblemente, X^{1} es O ó CH_{2},más
preferiblemente O.
Preferiblemente, Ar^{1} es fenilo opcionalmente
sustituido, opcionalmente furilo sustituido o tienilo opcionalmente
sustituido. Más preferiblemente, Ar^{1} es fenilo opcionalmente
sustituido, particularmente 2-sustituido,
4-sustituido o 2,4-disustituido. Aún
más preferiblemente, Ar^{1} es monohalo-fenilo
sustituido o (pej. 2-clorofenilo,
2-fluorofenilo o 4-fluorofenilo),
monoalquilfenilo (pej. 2-metilfenilo),
dihalo-fenilo sustituido (pej.
2,4-difluorofenilo), dialquilfenilo (pej.
2,4-dimetilfenilo o
2,6-dimetilfenilo),
2,4-disustituidofenilo (pej.
4-fluoro-2-metilfenilo,
2-fluoro-4-metilfenilo),
o preferiblemente también monohalo- y
monoalquil-fenilo sustituido.
Preferiblemente, R^{1} es arilo, aralquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo
heteroalquilosustituido, cicloalquilo heterosustituido,
heteroalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Más
preferiblemente R^{1} es cicloalquilo heteroalquilosustituido,
cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo o heterociclilo. Unos
ejemplos particularmente preferidos de un heteroalquilo R^{1} es
hidroxialquilo, pej.,
(1-hidroxi-2-metil)-prop-2-ilo,
1-hidroxi-pentan-2-ilo,
(S)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilo,
(R)-2-hidroxi-1,2-dimetil-propilo,
(S)-2-hidroxi-1-metil-etilo,
1-hidroximetil-ciclopentan-1-ilo
y
2-hidroxi-2-metil-propilo
o
1,3-dimetil-3-hidroxi-butilo
y más específicamente
3-hidroxi-1(R)-3-dimetilbutilo
o
3-hidroxi-1(S)-3-dimetil-butilo
o aquéllos radicales de los ejemplos específicos listados en las
tablas adjuntas o ejemplos específicos. Ejemplos particularmente
preferidos de heterociclilo R^{1} incluyen
tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo
y
1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo
o aquéllos radicales de los ejemplos específicos listados en las
tablas adjuntas o ejemplos específicos. Ejemplos específicos de
R^{1} incluyen 4-hidroxiciclohexilo,
tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo,
ciclopentilo,
(S)-(2-hidroxi-1,2-dimetil)propilo,
2,2-dietoxietilo, 2,2-dimetoxietilo,
3-hidroxipiridin-2-ilo,
(S)-(1-hidroximetil-2-metil)propilo,
4-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)-fenilo,
bencilo, fenilo, butilo, dodecilo, 2-hidroxietilo,
3-metilbutilo, 2-metilpropilo,
(2-hidroxi-1,1-dimetil)-etilo,
2,3,-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, hexilo,
piridin-2-ilo,
2-morfolinoetilo,
2-(piperidin-1-il)etilo,
ciclohexilmetilo, 1-(hidroximetil)butilo,
4-fluorofenilo, ciclopropilmetilo,
2-metoxietilo,
3-(N,N-dimetilamino)-propilo,
isopropilo, metilo,
2-morfolino-2-(piridin-4-il)etilo,
3-furilmetilo,
1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo,
1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo,
1-fenilpropilo, fenetilo,
4-(2-hidroxietil)fenilo,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo,
4-hidroxibutilo, 3-morfolinopropilo,
3-(2-pirrolidinon-1-il)propilo,
2-acetamidoetilo,
2-(piridin-2-il)etilo,
pentilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
3-(pirrolidin-1-il)propilo,
etilo,
5-metilpiridin-2-ilo,
propilo, metilo, ciclopropilo,
(1-hidroximetil-3-metiltio)propilo,
(1-hidroximetil)ciclopentilo,
1,1-dimetilpropilo,
3-etoxi-3-oxo-propilo,
(1-(piperidin-1-il)ciclohexil)metilo,
3-metoxipropilo, ciclobutilo,
1-(oxo-etoximetil)piperidin-4-ilo,
4-metoxiciclo-hexilo,
2-ciclohexiletilo,
(2-metiltiazol-5-il)metilo,
imidazo[2,1-b]tiazol-6-ilmetilo,
hidrógeno, 4-fenilbutilo,
2-(4-aminofenilo)etilo,
piridin-3-ilo,
tetrahidro-2H-tiopiran-4-il
y (1-hidroximetil)butilo, o aquéllos
radicales de los ejemplos específicos listados en las tablas
adjuntas o ejemplos específicos.
Preferiblemente, R^{3} es alquilo, arilo,
cicloalquilo o heteroalquilo, más preferiblemente alquilo o
cicloalquilo y aún más preferiblemente metilo o también propilo o
ciclopropilo.
Otro aspecto de la invención proporciona
compuestos de Fórmula II.
Fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
o sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo,
en
donde:
Z es N o CH;
W es NR^{2};
X^{1} es O, NR^{4} (donde R^{4} es
hidrógeno o alquilo), S, o CR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6}
son independientemente hidrógeno o alquilo) o C=O;
Ar^{1} es arilo o heteroarilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo
heteroalquilosustituido, cicloalquilo heterosustituido,
heteroalquilo, cianoalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
-Y^{1}-C(O)-Y^{2}
-R^{11} (donde Y^{1} e Y^{2} son independientemente ausente o
un grupo alquileno y R^{11} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino),
(heterociclil)(cicloalquil)alquilo o
(heterociclil)(heteroaril)alquilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{7} es hidrógeno o alquilo; y
R^{8} y R^{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
-C(O)-R^{81} (donde R^{81} es alquilo,
arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo,
alcoxilo, ariloxilo, amino, mono- y di-alquilamino,
arilamino o aril(alquil)amino),
donde R^{1}, R^{3}, W, Z,
X^{1} y Ar^{1}, son como se han definido
anteriormente.
Preferiblemente W es NR^{2}, más
preferiblemente NH.
Preferiblemente, Z es N.
Preferiblemente, X^{1} es O o CH_{2}, más
preferiblemente O.
Preferiblemente, Ar^{1} es fenilo opcionalmente
sustituido, opcionalmente furilo sustituido o tienilo opcionalmente
sustituido. Más preferiblemente, Ar^{1} es fenilo opcionalmente
sustituido, particularmente 2-sustituido,
4-sustituido o 2,4-disustituido. Aún
más preferiblemente, Ar^{1} es monohalo-fenilo
sustituido o (pej. 2-clorofenilo,
2-fluorofenilo o 4-fluorofenilo),
monoalquilfenilo (pej. 2-metilfenilo),
dihalo-fenilo sustituido (pej.
2,4-difluorofenilo), dialquilfenilo (pej.
2,4-dimetilfenilo o
2,6-dimetilfenilo), fenilo
2,4-disustituido (pej.
4-fluoro-2-metilfenilo,
2-fluoro-4-metilfenilo)
o preferiblemente también monohalo- y
monoalquil-fenilo sustituido.
Preferiblemente, R^{1} es arilo, aralquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo
heteroalquilosustituido, cicloalquilo heterosustituido,
heteroalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo. Más
preferiblemente R^{1} es cicloalquilo heteroalquilosustituido,
cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo, o heterociclilo.
Ejemplos específicos de R^{1} incluyen
4-hidroxiciclohexilo,
tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo,
ciclopentilo,
(S)-(2-hidroxi-1,2-dimetil)propilo,
2,2-dietoxietilo, 2,2-dimetoxietilo,
3-hidroxipiridin-2-ilo,
(S)-(1-hidroximetil-2-metil)propilo,
4-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)fenilo,
bencilo, fenilo, butilo, dodecilo, 2-hidroxietilo,
3-metilbutilo, 2-metilpropilo,
(2-hidroxi-1,1-dimetil)etilo,
2,3,-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, hexilo,
piridin-2-ilo,
2-morfolinoetilo,
2-(piperidin-1-il)etilo,
ciclohexilmetilo, 1-(hidroximetil)butilo,
4-fluorofenilo, ciclopropilmetilo,
2-metoxietilo,
3-(N,N-dimetilamino)propilo, isopropilo,
metilo,
2-morfolino-2-(piridin-4-il)etilo,
3-furilmetilo,
1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo,
1-fenilpropilo,
1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo,
fenetilo, 4-(2-hidroxietil)fenilo,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo,
4-hidroxibutilo, 3-morfolinopropilo,
3-(2-pirrolidinon-1-il)propilo,
2-acetamidoetilo,
2-(piridin-2-il)etilo,
pentilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
3-(pirrolidin-1-il)propilo,
etilo,
5-metilpiridin-2-ilo,
propilo, metilo, ciclopropilo,
(1-hidroximetil-3-metiltio)propilo,
(1-hidroximetil)ciclopentilo,
1,1-dimetilpropilo,
3-etoxi-3-oxo-propilo,
(1-(piperidin-1-il)ciclohexil)metilo,
3-metoxipropilo, ciclobutilo,
1-(oxo-etoximetil)piperidin-4-ilo,
4-metoxiciclohexilo,
2-ciclohexiletilo,
(2-metiltiazol-5-il)metilo,
imidazo[2,1-b]tiazol-6-ilmetilo,
hidrógeno, 4-fenilbutilo,
2-(4-aminofenilo)etilo,
piridin-3-ilo,
tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo
y (1-hidroximetil)butilo.
Preferiblemente R^{8} y R^{9} son
idependientemente hidrógeno, alquilsulfonilo o
-C(O)-R^{81}, donde R^{81} es
monoalquilamino.
Realizaciones más preferidas de la presente
invención son las siguientes:
(i) Un compuesto de fórmula I o II
Fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
II
o sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo,
en
donde:
Z es N o CH;
W es NR^{2};
X^{1} es O, NR^{4} (donde R^{4} es
hidrógeno o alquilo), S, o CR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6}
son independientemente hidrógeno o alquilo) o C=O;
X^{2} es O o NR^{7};
Ar^{1} es arilo o heteroarilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo, acilo,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroalquilcarbonilo,
heteroalquiloxicarbonilo o -R^{21}-R^{22} donde
R^{21} es alquileno o -C(=O)- y R^{22} es alquilo o
alcoxilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, cicloalquilo heteroalquilosustituido,
cicloalquilo heterosustituido, heteroalquilo, cianoalquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo,
R^{12}-SO_{2}-heterocicloamino
(donde R^{12} es haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo),
-Y^{1}-C(O)-Y^{2}
-R^{11} (donde Y^{1} y Y^{2} son independientemente ausente o
un grupo alquileno y R^{11} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino),
(heterociclil)(cicloalquil)alquilo o
(heterociclil)(heteroaril)alquilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo,
cianoalquilo,
alquileno-C(O)-R^{31}
(donde R^{31} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino,
monoalquilamino o dialquilamino), amino, monoalquilamino,
dialquilamino o
NR^{32}-Y^{3}-R^{33} (donde
Y^{3} es -C(O), -C(O)O-,
-C(O)NR^{34}, S(O)_{2} o
S(O)_{2}NR^{35}; R^{32}, R^{34} y R^{35} son
independientemente hidrógeno o alquilo; y R^{33} es hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo
opcionalmente sustituido) o acilo;
R^{7} es hidrógeno o alquilo; y
R^{8} y R^{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
-C(O)-R^{81} (donde R^{81} es alquilo,
arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo,
alcoxilo, ariloxilo, amino, mono- o di-alquilamino,
arilamino o aril(alquilo)amino) o R^{8} y R^{9}
juntos forman =CR^{82}R^{83} (donde R^{82} y R^{83} son
independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente sustituido ); o sales
farmacéuticamente aceptable del mismo,
(ii) El compuesto como se especifica en (i) del
fórmula I o II
Fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
II
o sales farmacéuticamente aceptable
del
mismo,
en
donde:
Z es N o CH;
W es NR^{2};
X^{1} es O, NR^{4} (donde R^{4} es
hidrógeno o alquilo), S, o CR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6}
son independientemente hidrógeno;
X^{2} es O;
Ar^{1} es arilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo, acilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquilo heteroalquilosustituido, cicloalquilo heterosustituido,
heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
R^{12}-SO_{2}-heterocicloamino
(donde R^{12} es haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaril),
-Y^{1}-C(O)-Y^{2}
-R^{11} (donde Y^{1} y Y^{2} son independientemente ausente o
un grupo alquileno y R^{11} es alcoxilo),
(heterociclil)(cicloalquil)alquilo o
(heterociclil)(heteroaril)alquilo;
R^{3} es alquilo, cicloalquilo, arilo, amino,
monoalquilamino, dialquilamino; y
R^{8} y R^{9} son independientemente
hidrógeno, alquilsulfonilo, -C(O)-R^{81}
donde R^{81} es mono-alquilamino;
o sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
(iii) El compuesto como se especifica en (i)
\newpage
en
donde:
Z es N o CH;
W es NR^{2} ó O;
X^{1} es O, NR^{4} (donde R^{4} es
hidrógeno o alquilo), S, o CR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6}
son independientemente hidrógeno o alquilo) o C=O;
X^{2} es O ó NR^{7};
Ar^{1} es arilo o heteroarilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo
heteroalquilosustituido, cicloalquilo heterosustituido,
heteroalquilo, cianoalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
-Y^{1}-C(O)-Y^{2}
-R^{11} (donde Y^{1} e Y^{2} son independientemente ausente o
un grupo alquileno y R^{11} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino),
(heterociclil)(cicloalquil)alquilo o
heterociclil)(heteroaril)alquilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo,
cianoalquilo,
alquileno-C(O)-R^{31}
(donde R^{31} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino,
monoalquilamino o dialquilamino), amino, monoalquilamino,
dialquilamino o
NR^{32}-Y^{3}-R^{33} (donde
Y^{3} es -C(O), -C(O)O-,
-C(O)NR^{34}, S(O)_{2} o
S(O)_{2}NR^{35}; R^{32}, R^{34} y R^{35} son
independientemente hidrógeno o alquilo; y R^{33} es hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo
opcionalmente sustituido) o acilo;
R^{7} es hidrógeno o alquilo; y
R^{8} y R^{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
-C(O)-R^{81} (donde R^{81} es alquilo,
arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo,
alcoxilo, ariloxilo, amino, mono- y di-alquilamino,
arilamino o aril(alquil)amino) o R^{8} y R^{9}
juntos forman =CR^{82}R^{83} (donde R^{82} y R^{83} son
independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente sustituido).
(iv) El compuesto como se especifica en (ii) en
donde Ar^{1} no es arilo sino heteroarilo.
(v) El compuesto como se especifica en (iii) de
Fórmula I
en
donde:
Z es N;
W es NR^{2};
X^{1} es O, S, o CR^{5}R^{6} (donde R^{5}
y R^{6} son independientemente hidrógeno;
X^{2} es O;
Ar^{1} es arilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo
heteroalquilosustituido, cicloalquilo heterosustituido,
heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
-Y^{1}-C(O)-Y^{2}
-R^{11} (donde Y^{1} y Y^{2} son independientemente ausente o
un grupo alquileno y R^{11} es alcoxilo,
(heterociclil)(cicloalquil)alquilo o
(heterociclil)(heteroaril)alquilo;
R^{3} es alquilo, cicloalquilo y arilo.
(vi) El compuesto como se especifica en
cualquiera de (i) a (v) de Fórmula I o Fórmula II,
preferiblemente
Fórmula I.
Fórmula I.
(vii) El compuesto como se especifica en
cualquiera de (i) a (vi), en donde Z es N.
(viii) El compuesto como se especifica en
cualquiera de (i) a (vii), en donde W es NH.
(ix) El compuesto como se especifica en
cualquiera de (i) a (viii), en donde Ar^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido.
(x) El compuesto como se especifica en cualquiera
de (i) a (ix), en donde X^{1} es O ó CH_{2}.
(xi) El compuesto como se especifica en
cualquiera de (i) a (x), en donde X^{1} es O.
(xii) El compuesto como se especifica en
cualquiera de (i) a (x) en donde R^{1} es arilo, aralquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo
heteroalquilosustituido, cicloalquilo heterosustituido,
heteroalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo.
(xiii) El compuesto como se especifica en
cualquiera de (i) a (xii), en donde R^{1} es cicloalquilo
heteroalquilosustituido, cicloalquilo heterosustituido,
heteroalquilo o heterociclilo.
(xiv) El compuesto se especifica en cualquiera de
(i) a (xiii), en donde R^{1} es heterociclilo.
(xv) El compuesto se especifica en cualquiera de
(i) a (xiii), en donde R^{1} es heteroalquilo.
(xvi) El compuesto se especifica en cualquiera de
(i) a (xv), en donde R^{1} es hidroxialquilo.
(xvii) El compuesto se especifica en cualquiera
de (i) a (xvi), en donde Ar^{1} es fenilo
2-sustituido, fenilo 4-sustituido o
fenilo 2,4-disustituido.
(xviii) El compuesto se especifica en cualquiera
de (i) a (xvii), en donde Ar^{1} es 2-clorofenilo,
2-fluorofenilo, 2-metilfenilo,
4-fluoro-2-metilfenilo
o 2,4-difluorofenilo.
(xix) El compuesto se especifica en cualquiera de
(i) a (xviii) en donde X^{2} es O.
(xx) El compuesto se especifica en cualquiera de
(i) a (xviii) en donde X^{2} es NR^{7}.
(xxi) El compuesto se especifica en cualquiera de
(i) a (xx) en donde R^{3} es metilo, etilo, propilo, ciclopropilo,
amino, dimetilamino, metil-isobutilamino,
propilamino, fenilo halógeno sustituido, pej. fluorfenilo,
preferiblemente metilo, propilo o ciclopropilo, más preferiblemente
metilo.
(xxii) El compuesto se especifica en cualquiera
de (i) a (xxi) de Fórmula II, en donde R^{8} es hidrógeno y
R^{9} es alquilo, alquilsulfonilo o
-C(O)-R^{81} (donde R^{81} es alquilo,
alcoxilo, ariloxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino),
preferiblemente R^{9} es hidrógeno, alquilsulfonilo,
-C(O)-R^{81} es monoalquilamino.
(xxiii) El compuesto como se especifica en (xxi),
en donde Ar^{1} es
2,4-difluoro-fenilo y R^{1} es
tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
es decir,
6-(2,4-difluorofenoxi)-8-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.
(xxiv) El compuesto como se especifica en (xxi),
en donde Ar^{1} es
2,4-difluoro-fenilo y R^{1} es
tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
es decir,
6-(2,4-difluorofenoxi)-8-propil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.
(xxv) El compuesto como se especifica en (xxi),
en donde Ar^{1} es
2,4-difluoro-fenilo y R^{1} es
tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
es decir,
6-(2,4-difluorofenoxi)-8-ciclopropil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.
(xxvi) El compuesto como se especifica en (xxi),
en donde Ar^{1} es 2,4-difluorofenilo y R^{1} es
1,3-dimetil-3-hidroxi-butilo,
es decir,
6-(2,4-Difluoro-fenoxi)-2-(3-hidroxi-1,3-dimetil-butilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
(xxvii) El compuesto como se especifica en (xxvi)
que es
6-(2,4-Difluoro-fenoxi)-2-(3-hidroxi-1(S),3-dimetil-butilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
(xxviii) El compuesto como se especifica en
(xxvi) que es
6-(2,4-Difluoro-fenoxi)-2-(3-hidroxi-1(R),3-dimetil-butilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
(xxix) El compuesto como se especifica en (i) o
(ii) de Fórmula I, en donde:
R^{2} es acilo, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroalquiloxicarbonilo o
-R^{21}-R^{22} donde R^{21} es alquileno o
-C(=O)- y R^{22} es alquilo o alcoxilo.
(xxx) El compuesto como se especifica en (xxix),
en donde R^{1} es heteroalquilo o heterociclilo.
(xxxi) El compuesto como se especifica en (xxx),
en donde, R^{1} es heterociclilo.
(xxxii) El compuesto como se especifica en
cualquiera de (xxix) a (xxxi), en donde X^{1} es O, X^{2} es O y
R^{3} es metilo.
(xxxiii) El compuesto como se especifica en
cualquiera de (xxx) a (xxxii), en donde R^{2} es acilo.
\newpage
(xxxiv) El compuesto como se especifica en
cualquiera de (xxix) a (xxxiii), en donde Ar^{1} es
2,4-difluoro-fenilo, R^{1} es
tetrahidro-2H-piran-4-ilo
y R^{2} es acetilo.
(xxxv) Un compuesto de Fórmula I' o II''
Fórmula
I'
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
II''
en
donde:
Z es N o CH;
W es S, S(O), S(O)_{2} o
O;
X^{1} es O, NR^{4} (donde R^{4} es
hidrógeno o alquilo), S, o CR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6}
son independientemente hidrógeno o alquilo) o C=O;
X^{2} es O o NR^{7};
Ar^{1} es arilo o heteroarilo;
R^{10} es alquilo, arilo, aralquilo,
cicloalquilo o cicloalquilalquilo, o R^{10}W juntos forman un
grupo saliente o hidroxilo
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo,
cianoalquilo,
alquileno-C(O)-R^{31}
(donde R^{31} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino,
monoalquilamino o dialquilamino), amino, monoalquilamino,
dialquilamino o
NR^{32}-Y^{3}-R^{33} (donde
Y^{3} es -C(O), -C(O)O-,
-C(O)NR^{34}, S(O)_{2}, o
S(O)_{2}NR^{35}; R^{32}, R^{34} y R^{35} son
independientemente hidrógeno o alquilo; y R^{33} es hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo
opcionalmente sustituido) o acilo;
R^{7} es hidrógeno o alquilo; y
R^{8} y R^{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
-C(O)-R^{81} (donde R^{81} es alquilo,
arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo,
alcoxilo, ariloxilo, amino, mono- y di-alquilamino,
arilamino o aril(alquilo)amino) o R^{8} y R^{9}
juntos forman =CR^{82}R^{83} (donde R^{82} y R^{83} son
independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente sustituido).
(xxxvi) Una composición que comprende un
excipiente farmacéuticamente aceptable, si se desea y uno o más
compuestos como se especifica en (i) a (xxxiv) o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
(xxxvi) Un proceso para preparar un compuesto
sulfuro de fórmula:
en
donde:
Z es N o CH;
X^{1} es O, NR^{4} (donde R^{4} es
hidrógeno o alquilo), S, CR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6}
son independientemente hidrógeno o alquilo) o C=O;
X^{2} es O;
Ar^{1} es arilo o heteroarilo;
R es alquilo o arilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo,
cianoalquilo, acilo,
alquileno-C(O)-R^{31}
(donde R^{31} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino,
monoalquilamino o dialquilamino), amino, monoalquilamino,
dialquilamino o
NR^{32}-Y^{3}-R^{33} (donde
Y^{3} es -C(O), -C(O)O-,
-C(O)NR^{34}, S(O)_{2} o
S(O)_{2}NR^{35}; R^{32}, R^{34} y R^{35} son
independientemente hidrógeno o alquilo; y R^{33} es hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo
opcionalmente sustituido);
dicho método comprende los pasos de:
contactando un aldehído de fórmula:
con un compuesto arilo de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X^{3} es -C(=O)-OR' y R' es
alquilo,
bajo condiciones suficientes para producir dicho
compuesto sulfuro.
(xxxviii) El proceso como se especifica en
(xxxvii), en donde Z, X^{1}, Ar^{1} o R^{3} es como se
especifica en cualquiera de (i) a (xxxiv).
(xxxix) El proceso como se especifica en
(xxxviii), en donde R^{3} es hidrógeno.
(xxxx) El proceso como se especifica en
cualquiera de (xxxvii) a (xxxix) además de comprender la producción
de un compuesto sulfonilo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R, Z, R^{3}, X^{1}, X^{2} y Ar^{1} son
como se especifica en cualquiera de (xxxvii) a (xxxix),
que comprende la exposición de
dicho compuesto sulfuro en condiciones oxidantes para producir dicho
compuesto
sulfonilo.
(xxxxi) El proceso como se especifica en (xxxx),
en donde dichas condiciones oxidantes comprenden MCPBA, Oxona®,
peryodato o una especie de peróxido de renio.
(xxxxii) Un proceso para preparar un compuesto de
Fórmula I como se especifica en cualquiera de (i) a (xxxiv) que
comprende los pasos de:
\newpage
contactar un compuesto de Fórmula IV:
donde Z, R^{3}, X^{1}, X^{2}
y Ar^{1} son como se especifica en cualquiera de (i) a (xxxiv);
y
L es un grupo saliente;
con una amina R^{1}R^{2}NH con R1 y R2
teniendo el mismo significado que R^{1} y R^{2} en cualquiera de
(i) a (xxxiv) bajo condiciones de desplazamiento nucleofílico.
(xxxxiii) El proceso de (xxxxii), en donde L es
un grupo RS(O)_{n}- donde R es un grupo alquilo o
fenilo y n es un número entero de 0 a 2.
(xxxxiv) Un compuesto como se especifica en
cualquiera de (i) a (xxxiv) siempre que se prepare por un proceso
como se especifica en (xxxxii).
(xxxxv) Un compuesto como se especifica en (xxxv)
siempre que se prepare por un proceso como se especifica en
cualquiera de (xxxvii) a (xxxx).
(xxxxvi) El uso de un compuesto como se
especifica en cualquiera de (i) a (xxxiv) o (xxxxiv) para la
preparación de un medicamento para tratar trastornos mediados
específicamente por p38 en donde dicho trastorno mediado por p38 es
artritis, enfermedad de Crohns, síndrome de intestino irritable,
síndrome de dolor respiratorio adulto o enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, o dicho trastorno mediado por p38 es la
enfermedad de Alzheimer.
(xxxxvii) Un método para tratar un trastorno
mediado específicamente por p38 en donde dicho trastorno mediado por
p38 es artritis, Enfermedad de Crohns, síndrome de intestino
irritable, síndrome de dolor respiratorio adulto o enfermedad
pulmonar obstructiva crónica o en donde dicho trastorno mediado por
p38 es Enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración a un
paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un
compuesto como se especifica en cualquiera de (i) a (xxxiv) o
(xxxxiv).
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en formas insolubles tanto como en formas solubles,
incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solubles,
incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas
insolubles y están dentro del alcance de la presente invención.
Además de los compuestos descritos antes, los compuestos de la
presente invención incluyen todas las formas tautoméricas. Además,
la presente invención también incluye todas las sales
farmacéuticamente aceptables de aquéllos compuestos desde las formas
con profármaco de los compuestos y todos los estereoisómeros ya sea
en una forma quiral pura o una mezcla racémica u otra forma de
mezcla.
Los compuestos de Fórmula I y II son capaces de
además de formar sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables. Todas estas formas están dentro del alcance de la
presente invención.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de Fórmula I y II incluyen sales
derivadas de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, nítrico,
fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, hidriódico, fosforoso, y
similares, tanto como las sales derivadas de los ácidos orgánicos,
tales como ácidos alifáticos mono- y dicarboxílicos, ácidos
alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxi
alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos
sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Tales sales por tanto
incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito,
nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato,
metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato,
propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato,
suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato,
clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato,
bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato,
maleato, tartrato, metanosulfonato, y similares. También están
contempladas las sales de amino ácidos tales como arginato y
similares y gluconato, galacturonato (ver, por ejemplo, Berge S. M.,
et al., "Pharmaceutical Salts," J. de Pharmaceutical
Science, 1977, 66, 1-19).
Las sales de adición ácida de los compuestos
básicos pueden prepararse contactando la base libre con una cantidad
suficiente del ácido deseado para producir la sal de la forma
convencional. La base libre puede ser regenerada por contactar la
sal con una base y aislar la base libre de la forma convencional.
Las formas de base libres difieren de sus respectivas formas de sal
en algunas propiedades físicas tales como solubilidad en solventes
polares, pero por otro lado las sales son equivalentes a sus
respectivas bases libres por motivos de la presente invención.
Otro aspecto de la invención proporciona
intermediarios de Fórmula I' y II'', útiles en la preparación de
compuestos de Fórmula I y II.
Fórmula
I'
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
II'
en
donde:
Z es N o CH;
W es S, S(O), S(O)_{2} o
O;
X^{1} es O, NR^{4} (donde R^{4} es
hidrógeno o alquilo), S, o CR^{5}R^{6} (donde R^{5}yR^{6}
son independientemente hidrógeno o alquilo) o C=O;
X^{2} es O o NR^{7};
Ar^{1} es arilo o heteroarilo;
R^{10} es alquilo, arilo, aralquilo,
cicloalquilo o cicloalquilalquilo, o R^{10}W juntos forman un
grupo saliente o hidroxilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo,
cianoalquilo,
alquileno-C(O)-R^{31}
(donde R^{31} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino,
monoalquilamino o dialquilamino), amino, monoalquilamino,
dialquilamino o
NR^{32}-Y^{3}-R^{33} (donde
Y^{3} es -C(O), -C(O)O-,
-C(O)NR^{34}, S(O)_{2}, o
S(O)_{2}
NR^{35}; R^{32}, R^{34} y R^{35} son independientemente hidrógeno o alquilo; y R^{33} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo opcionalmente sustituido ) o acilo;
NR^{35}; R^{32}, R^{34} y R^{35} son independientemente hidrógeno o alquilo; y R^{33} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo opcionalmente sustituido ) o acilo;
R^{7} es hidrógeno o alquilo; y
R^{8} y R^{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
-C(O)-R^{81} (donde R^{81} es alquilo,
arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo,
alcoxilo, ariloxilo, amino, mono- y di-alquilamino,
arilamino o aril(alquil)amino) o R^{8} y R^{9}
juntos forman =CR^{82}R^{83} (donde R^{82} y R^{83} son
independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente sustituido).
Los compuestos de Fórmula I'' y II'' donde W es O
puede prepararse hidrolizando precursores de sulfonas tales como If,
2e, IIIg mostrados en los siguientes Esquemas 1-4 en
ácido acético acuoso en reflujo o hidróxido acuoso para proporcionar
un compuesto hidroxilo (es decir, compuestos I' y II'', en donde
R^{10}W es hidroxilo). El compuesto hidroxilo resultante puede ser
alquilado con R^{10}-L donde L es un grupo
saliente para proporcionar compuestos de Fórmula I' y II'', donde W
es O y R^{10} es como se ha descrito. Alternativamente, el grupo
sulfona en el precursor de sulfona puede estar directamente
desplazado con un alcohol R^{10}-OH como se
describe en WO 96/33798 para proporcionar compuestos de Fórmula I y
II donde W es O y R^{10} es como se ha descrito. Los compuestos de
Fórmula I' y II'' donde R^{10}W forma un grupo saliente tal como
halo, puede preparase tratando el compuesto precursor donde
R^{10}W es hidroxilo con un agente halogenante tal como oxicloruro
fosforoso u oxibromuro fosforoso. Compuestos de Fórmula I' y II''
donde R^{10}W forma un grupo saliente tal como acetoxilo,
tosiloxilo, etc., puede prepararse tratando el compuesto precursor
donde R^{10}W es hidroxilo con un agente acilante o sulfonilante
respectivamente.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse por una gran variedad de métodos. En un aspecto de la
presente invención, un método para preparar compuestos de Fórmula I
donde Z es N se muestra en el Esquema 1 a continuación. Debe
apreciarse que aunque a menudo el esquema indica estructuras
exactas, los métodos de la presente invención se aplican ampliamente
a los compuestos análogos de Fórmula I o II, considerando
apropiadamente a la protección y desprotección de los grupos
funcionales reactivos por los métodos estándar en el campo de la
química orgánica. Por ejemplo, para prevenir reacciones laterales no
deseadas de grupos hidroxilo, algunas veces es necesario
convertirlos a éteres o ésteres durante las reacciones químicas en
otros lugares de la molécula. El grupo hidroxilo protector se
elimina entonces para proporcionar el grupo hidroxilo libre. De forma similar, grupos amino y grupos ácido carboxilico pueden derivarse para protegerlos contra reacciones laterales no deseadas. Los grupos protectores típicos, y los métodos para unirlos y romperlos, están totalmente descritos en las referencias incorporadas anteriormente por T.W. Greene
y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, New York, 1999, y Harrison and Harrison et al., Compendium de Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996).
elimina entonces para proporcionar el grupo hidroxilo libre. De forma similar, grupos amino y grupos ácido carboxilico pueden derivarse para protegerlos contra reacciones laterales no deseadas. Los grupos protectores típicos, y los métodos para unirlos y romperlos, están totalmente descritos en las referencias incorporadas anteriormente por T.W. Greene
y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, New York, 1999, y Harrison and Harrison et al., Compendium de Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996).
Esquema
1
El tratamiento de un compuesto de Fórmula Ia con
una amina primaria (R^{3}-NH_{2}) proporciona un
compuesto de Fórmula Ib. Esta reacción se lleva a cabo
convenientemente en un solvente que es inerte bajo las condiciones
de reacción, preferiblemente un hidrocarburo halogenado alifático,
especialmente diclorometano, y un hidrocarburo aromático
opcionalmente halogenado, o un éter cíclico o de cadena abierta tal
como tetrahidrofurano, una formamida o un alcanol inferior. La
reacción se lleva a cabo adecuadamente a alrededor de -20ºC a
alrededor de 120ºC.
La reducción de un compuesto de Fórmula Ib
proporciona un alcohol de Fórmula Ic. Esta reducción se lleva a cabo
típicamente usando un hidruro de aluminio litio en una forma bien
conocida por aquellos entendidos en el campo (pej., en un solvente
que es inerte bajo las condiciones de la reducción, preferiblemente
un éter cíclico o de cadena abierta, especialmente tetrahidrofurano,
a alrededor de -20ºC a alrededor de 70ºC, preferiblemente a
alrededor de 0ºC a alrededor de temperatura ambiente).
La oxidación de un alcohol de Fórmula Ic
proporciona un carboxaldehído de Fórmula Id. La oxidación se lleva a
cabo típicamente con dióxido de manganeso, aunque pueden emplearse
otros muchos métodos (ver, por ejemplo, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY,
4ª ed., Marzo, John Wiley & Sons, New York (1992)). Según el
agente oxidante empleado, la reacción se lleva a cabo
convenientemente en un solvente que es inerte bajo las condiciones
específicas de oxidación, preferiblemente un hidrocarburo halogenado
alifático, especialmente diclorometano, o un hidrocarburo aromático
opcionalmente halogenado. La reacción se lleva a cabo adecuadamente
a alrededor de 0ºC a alrededor de 60ºC.
La reacción de un carboxaldehído de Fórmula Id
con un éster,
Ar^{1}-X^{1}C_{2}-CO_{2}R'
(donde R' es un grupo alquilo, y Ar^{1} y X^{1} son aquéllos
definidos anteriormente) en presencia de una base proporciona un
compuesto de Fórmula Ie. Cualquier base
no-nucleofílica puede usarse incluyendo carbonatos,
tales como carbonato potásico, carbonato de litio, y carbonato
sódico; bicarbonatos, tales como bicarbonato potásico, bicarbonato
de litio, y bicarbonato sódico; aminas, tales como aminas
secundarias y terciarias; y aminas unidas a resina tales como
1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H
pirimido[1,2-a]pirimidina. La reacción
se lleva a cabo adecuadamente en un solvente que es relativamente
polar pero inerte bajo las condiciones de reacción, preferiblemente
una amida tal como dimetil formamida, pirrolidinona
N-sustituida, especialmente
1-metil-2-pirrolidinona,
y a una temperatura de alrededor de 25 C a alrededor de 150ºC.
La oxidación de Ie con un agente oxidante, pej.
un perácido tal como ácido 3-cloroperbenzoico (es
decir, MCPBA) u Oxona®, proporciona una sulfona (If) que puede
convertirse en una variedad de compuestos diana. Típicamente la
oxidación de Ie se lleva a cabo en un solvente que es inerte bajo
las condiciones de la oxidación. por ejemplo, cuando MCPBA se usa
como el agente oxidante, el solvente es preferiblemente un
hidrocarburo alifático halogenado, especialmente cloroformo. Cuando
Oxona® se usa como el agente oxidante, el solvente es
preferiblemente metanol, etanol acuoso o tetrahidrofurano acuoso. La
temperatura de reacción depende del solvente usado. Para un solvente
orgánico, la temperatura de reacción es generalmente a alrededor de
-20ºC a alrededor de 50ºC, preferiblemente alrededor de 0ºC a
alrededor de temperatura ambiente. Cuando se usa agua como solvente,
la temperatura de reacción es generalmente de alrededor de 0ºC a
alrededor de 50ºC, preferiblemente de alrededor de 0ºC a alrededor
de temperatura ambiente. Alternativamente, la oxidación puede
llevarse a cabo bajo condiciones catalíticas con reactivos basados
en renio/peróxido, ver ("Oxidation of Sulfoxides by Hydrogen
Peroxide, Catalyzed by Methyltrioxorhenium(VII)", Lahti,
David W.; Espenson, James H, Inorg. Chem. (2000) 39(10)
p,2164-2167; "Rhenium oxo complexes in catalytic
oxidations", Catal. Today (2000) 55(4),
p317-363 y "A Simple and Efficient Method for the
Preparation of Pyridine N-Oxides", Coperet,
Cristophe; Adolfsson, Hans; Khuong, Tinh-Alfredo V.;
Yudin, Andrei K.; Sharpless, K. Barry, J. Org. Chem. (1998)
63(5), p1740-1741).
La reacción del compuesto If con una amina
(R^{1}-NH_{2}) proporciona los compuestos de
Fórmula I' (es decir, compuestos I, en donde W es NH). La
alquilación adicional de I' proporciona compuestos de Fórmula I,
donde W es NR^{2}, donde R^{2} es alquilo. La reacción puede
llevarse a cabo en presencia o ausencia de solvente. La reacción se
lleva a cabo adecuadamente a temperaturas de alrededor de 0ºC a
alrededor de 200ºC, más preferiblemente alrededor de temperatura
ambiente a alrededor de 150ºC. Alternativamente, en algunos casos
antes de usar la sulfona If, el sulfuro Ie o el correspondiente
sulfóxido puede reaccionar directamente con la amina
(R^{1}-NH_{2}) para proporcionar los compuestos
de Fórmula I'.
Concordantemente, la presente invención
proporciona un método para la preparación de compuestos de Fórmula
I, mediante el tratamiento de un compuesto de Fórmula general Ie, If
o el correspondiente sulfóxido con una amina
(R^{1}-NH_{2}) y opcionalmente reaccionando el
producto resultante con R^{2}-L, donde R^{2} es
alquilo y L es un grupo saliente.
Compuestos de Fórmula I donde R^{3} es amino,
monoalquilamino, dialquilamino o
NR^{32}-Y^{3}-R^{33} pueden
prepararse como se muestra en el Esquema 2 de la correspondiente
2-alquiltio-8-amino-[2,3-d]piridopirimidin-7(8H)-ona
(IV, Z=N) o
7-alquiltio-1-amino-1,6-naftiridin-2-ona
(IV, Z=CH) mostrada en el Esquema 2 por aminación con
O-difenilfosfinilhidroxilamina.
Esquema
2
a. El reactivo de aminación
(O-difenilfosfinilhidroxilamina) se preparó de
acuerdo al procedimiento de la bibliografía (Colvin, E.W.; Kirby,
G.W.; Wilson, A.C. Tetrahedron Lett. 1982,23,3835) Para su uso ver:
Klottzer, W.; Stadlwieser, J.; Raneburger, J. Org. Synth.
1986,64,96-103.
El desplazamiento de sulfuro (o el
correspondiente sulfóxido o sulfona con una amina R^{1}NH_{2}
como se ha descrito previamente para compuestos Ie en el Esquema 1
proporciona compuestos de Fórmula I (compuestos de Fórmula I donde Z
es CH y R^{2} es H). Reaccionando el producto resultante con
R^{2}-L, donde R^{2} es alquilo y L es un grupo
saliente proporciona compuestos de Fórmula I donde R^{2} es
alquilo.
Compuestos de Fórmula I donde Z es CH pueden
prepararse como se muestra en el Esquema 3.
Esquema
3
4-amino-3,6-dibromo-piridina
(Den Hertog et. al., Rec. Trav. Chim.
Pays-Bas, 64 85-100 (1945) se
trata con metil tiolato sódico para proporcionar
4-amino-3-bromo-6-metiltio-piridina
(Paso a, ver Windscheif, P; Voegtle, F.; Synthesis, 87092
(1994). La metiltiopiridina se acopla en una reacción de Heck bajo
catálisis con paladio (pej. Acetato de paladio) en presencia de una
base (pej. acetato potásico o tributilamina) con el éster de vinilo
2a para proporcionar un compuesto de Fórmula 2b (ver Dong, I.;
Busacca, C.A. J. Org. Chem., 62, 6464-65
(1997). El cierre del anillo bajo condiciones básicas proporciona
una 1,6-naftiridona de Fórmula 2c. La alquilación de
2c con un haluro de alquilo (o cualquier otro agente alquilante
R^{3}-X donde X es un grupo saliente) proporciona
una naftiridona 1-alquilada de Fórmula 2d. La
oxidación de 2d y el desplazamiento de la sulfona con una amina
R^{1}NH_{2} como se ha descrito previamente para el compuesto Ie
en el Esquema 1 proporciona compuestos de Fórmula I'' (compuestos de
Fórmula I donde Z es CH y R^{2} es H). Reaccionando el producto
resultante con R^{2}-L, donde R^{2} es alquilo y
L es un grupo saliente proporciona compuestos de Fórmula I donde
R^{2} es alquilo. Una ruta alternativa es la que se muestra en el
\hbox{Esquema 3A.}
\vskip1.000000\baselineskip
Un ejemplo de esta ruta se muestra en el Ejemplo
88.
Los compuestos de Fórmula II pueden prepararse
como se muestra en el Esquema 4.
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de un carboxaldehído de Fórmula Id
(R^{3} es H) con un nitrilo,
Ar^{1}-X^{1}CH_{2}-CN (donde
Ar^{1} y X^{1} son aquéllos definidos anteriormente) en la
presencia de una base bajo condiciones similares a aquéllas
descritas para la conversión de Id en Ie en el Esquema 1 proporciona
un compuesto de Fórmula IIIe. Los compuestos de Fórmula IIIe pueden
ser alquilados secuencialmente, acilados o sulfonilados con agentes
alquilantes, haluros de acilo, isocianatos, anhidruros y haluros de
sulfonilo para proporcionar compuestos de Fórmula IIIf donde R^{8}
y R^{9} son como se ha descrito en el resumen de la invención. La
subsiguiente oxidación de IIIf y el desplazamiento de la sulfona con
una amina R^{1}NH_{2} como se ha descrito previamente para un
compuesto Ie en el Esquema 1 proporciona compuestos de Fórmula III'.
Reaccionando además el producto resultante con
R^{2}-L, donde R^{2} es alquilo y L es un grupo
saliente proporciona compuestos de Fórmula II donde R^{2} es
alquilo.
Cualquier entendido en el campo entenderá que
ciertas modificaciones de los esquemas anteriores están contempladas
dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, ciertos
pasos involucran el uso de grupos protectores por grupos funcionales
que no son compatibles con condiciones de reacción particulares.
Los compuestos de Fórmula I y II y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de Fórmula I
y II con ácidos pueden usarse como medicamentos, pej., en
forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones
farmacéuticas pueden ser administradas enteralmente, pej.,
oralmente en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas,
cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o
suspensiones, nasalmente, pej., en forma de esprais nasales,
o rectalmente, pej., en forma de supositorios. Aunque,
también pueden administrarse parenteralmente, pej., en forma
de soluciones inyectables.
Los compuestos de Fórmula I y II y sus
mencionadas sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con
vehículos farmacéuticamente inertes, orgánicos o inorgánicos para la
producción de preparaciones farmacéuticas. Pueden usarse lactosa,
almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus
sales y similares, por ejemplo, tales como vehículos para
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina
dura. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por
ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos y
semi-sólidos y similares; dependiendo de la
naturaleza del ingrediente activo, usualmente, no se necesitan
vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Vehículos
adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por
ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y
similares. Vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo,
aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles líquidos y
semi-sólidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden también
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, potenciadores
del sabor, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener sustancias
valiosas terapéuticamente además de compuestos de Fórmula I y II y
sus sales farmacéuticamente aceptables mencionadas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
Fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto
básico de Fórmula I o II con un ácido en asociación con un vehículo
material farmacéuticamente compatible, también son objeto de la
presente invención, como el proceso para la producción de tales
medicamentos que comprenden traer uno o más de estos compuestos o
sales y, si se desea, uno o más otras sustancias terapéuticamente
valiosas en una forma de administración galénica junto con un
vehículo farmacéuticamente compatible.
Como se ha mencionado antes, los compuestos de
Fórmula I y II y sus sales farmacéuticamente aceptables mencionadas
pueden usarse de acuerdo con la invención como sustancias
terapéuticamente activas, especialmente como agentes
antiinflamatorios o para la prevención del rechazo de injertos
después de una operación de trasplante. La dosis puede variar dentro
de amplios límites y puede, por supuesto, adecuarse a las
necesidades individuales en cada caso particular. En general, en el
caso de administración a adultos una dosis diaria conveniente puede
ser de alrededor de 0,1 mg/kg a alrededor de 100 mg/kg,
preferiblemente alrededor de 0,5 mg/kg a alrededor de 5 mg/kg. La
dosis diaria puede administrarse como una dosis simple o en dosis
divididas y, además, el límite de dosis superior referido puede
superarse cuando se considere oportuno.
Finalmente, también es objeto de la invención, el
uso de los compuestos de Fórmula I y II y sus sales
farmacéuticamente aceptables mencionadas para la producción de
medicamentos, especialmente en el tratamiento o profilaxis de
trastornos inflamatorios, inmunológicos, oncológicos,
broncopulmonares, dermatológicos y cardiovasculares, en el
tratamiento de asma, trastornos del sistema nervioso central o
complicaciones diabéticas o para la prevención del rechazo de
injertos después de una operación de trasplante.
Los compuestos de Fórmula I y II pueden ser
útiles para, pero no limitarse a, el tratamiento de cualquier
trastorno o estado de enfermedad en un humano, u otro mamífero, que
es exacerbado o causado por una producción excesiva o no regulada de
TNF o quinasa p38 por tales mamíferos. Concordantemente, la presente
invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada
por citoquina que comprende la administración de una cantidad
efectiva interferente de citoquina de un compuesto de Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero del mismo.
Los compuestos de Fórmula I y II pueden ser
útiles para, pero no limitarse a, el tratamiento de inflamación en
un sujeto, y para el uso como antipiréticos para el tratamiento de
fiebre. Los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar
artritis, incluyendo pero no limitándose a, artritis reumatoide,
espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus
eritematoso sistémico y artritis juvenil, osteoartritis, artritis
gotosa y otras condiciones artríticas. Tales compuestos pueden ser
útiles para el tratamiento de trastornos pulmonares o inflamación
pulmonar, incluyendo síndrome de dolor respiratorio adulto,
sarcoidosis pulmonar, asma, silicosis, y enfermedad crónica
inflamatoria pulmonar. Los compuestos también son útiles para el
tratamiento de infecciones virales y bacterianas, incluyendo sepsis,
choque séptico, sepsis gram negativa, malaria, meningitis, caquexia
secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome
de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, CRS (complicación
relacionada al SIDA), neumonía, y virus herpes. Los compuestos
también son útiles para el tratamiento de enfermedades de resorción
ósea, tal como osteoporosis, choque endotóxico, síndrome de choque
tóxico, herida por reperfusión, enfermedad autoimmune incluyendo
injerto vs. reacción del huésped y rechazos de aloinjertos,
enfermedades cardiovasculares incluyendo arteroesclerosis,
trombosis, fallo cardíaco obstructivo, y daño cardíaco por
reperfusión, daño renal por reperfusión, enfermedad del hígado y
nefritis, y mialgias debidas a infecciones.
Los compuestos también son útiles para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, gripe, esclerosis
múltiple, cáncer, diabetes, lupus eritrematoso sistémico (LES),
afecciones relacionadas con la piel como psoriasis, eczema,
quemaduras, dermatitis, formación queloide, y formación de
cicatrices tisulares. Además, los compuestos de la invención son
útiles en el tratamiento de afecciones gastrointestinales tales como
enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn,
gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerativa.
Los compuestos también son útiles en el tratamiento de enfermedades
oftálmicas, tales como retinitis, retinopatías, uveítis, fotofobia
ocular, y daño agudo del tejido ocular. Los compuestos también
pueden usarse en el tratamiento de angiogenesis, incluyendo
neoplasia; metástasis; afecciones oftalmológicas tales como rechazo
de injerto córneo, neovascularización ocular, neovascularización
retinal incluyendo neovascularización después de daño o infección,
retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma
neovascular; enfermedades ulcerativas tales como úlcera gástrica;
patológica, pero no-maligna, afecciones tales como
hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la
nasofaringe y necrosis avascular del hueso; nefropatía diabética y
cardiomiopatía; y trastornos del sistema reproductor femenino tales
como endometriosis. Los compuestos pueden además usarse para
prevenir la producción de ciclooxigenasa-2.
Además de ser útil en el tratamiento para
humanos, estos compuestos también son útiles para el tratamiento
veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de
granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Animales más
preferidos incluyen caballos, perros, y gatos.
Los presentes compuestos también pueden usarse en
co-terapias, parcialmente o completamente, en lugar
de otros antiinflamatorios convencionales, tales como junto con
esteroides, inhibidores de ciclooxigenasa-2, NSAIDs,
DMARDS, agentes inmunosupresores, inhibidores de
5-lipoxigenasa, antagonistas LTB_{4} e inhibidores
de hidrolasa LTA_{4}.
Tal como se usa aquí, el término "trastorno
mediado por TNF" se refiere a cualquier trastorno y enfermedad en
que TNF juega un papel, tanto por control de TNF en sí, o por TNF
provocando la liberación de otra monocina, tal como pero no limitado
a IL-1, IL-6 o IL-8.
Una enfermedad en que, por ejemplo, IL-1 es el
causante principal, y cuya producción o acción, es exacerbada o
secretada en respuesta a TNF, debe considerarse un trastorno mediado
por TNF.
Tal como se usa aquí, el término "trastorno
mediado por p38" se refiere a cualquier trastorno y enfermedad
donde p38 juega un papel, tanto por control de p38 en sí, o por p38
provocando la liberación de otro factor, tal como pero no limitado a
IL-1, IL-6 o IL-8.
Una enfermedad donde, por ejemplo, IL-1 es el
causante principal, y cuya producción o acción, es exacerbada o
secretada en respuesta a p38, debe considerarse por eso un trastorno
mediado por p38.
Como TNF-\beta posee una
homología estructural cercana a TNF-\alpha
(también conocida como caquectina), y como ambos inducen respuestas
biológicas similares y se unen al mismo receptor celular, la
síntesis de ambos TNF-\alpha y
TNF-\beta está inhibida por los compuestos de la
presente invención y de este modo se refieren aquí colectivamente
como "TNF" hasta que no se diga específicamente lo
contrario.
Hasta que no se diga lo contrario, todas las
temperaturas incluyendo los puntos de fusión (es decir, P.f.) están
en grados celsius (C).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Paso
A
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-cloro-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato
de etilo (Aldrich, 20 g, 86 mmol) en 250 mL de diclorometano a 0ºC
se añadió lentamente una solución de metilamina en etanol (33%, 35
mL 281 mmol). Tras agitar durante 30 minutos, se añadió agua (150
mL) y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (MgSO_{4})
y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para
proporcionar 19 g de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato
de etilo como un sólido blanco.
Paso
B
\vskip1.000000\baselineskip
Hidruro de aluminio litio (8,2 g, 215 mmol) se
agitó en tetrahidrofurano seco (300 mL) a 5ºC y tratado gota a gota
con una solución de
4-metilamino-2-metiltio-pirimidina-5-carboxilato
de etilo (46 g, 215 mmol) en tetrahidrofurano seco (450 mL). La
mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y entonces se añadió
agua (18 mL) gota a gota con cuidado. La reacción se agitó durante
30 minutos y se añadió entonces una solución acuosa de hidróxido
sódico (15%, 8,5 mL) gota a gota, seguido por agua (25,5 mL). La
suspensión resultante se agitó durante 17 horas a temperatura
ambiente y entonces se filtró. El residuo filtrado se lavó con
tetrahidrofurano (2X, 100 mL) y el filtrado combinado y los lavados
se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se suspendió en
acetato de etilo/hexano - 1/2 (200 mL) y el sólido se filtró y secó
para proporcionar 32,7 g de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-metanol
como un sólido amarillo.
Paso
C
\vskip1.000000\baselineskip
4-Metilamino-2-metiltiopirimidina-5-metanol
(20 g, 108 mmol) y 1 L de diclorometano se combinaron con agitación
y trataron con dióxido de manganeso (87 g, 1 mol). La suspensión
resultante se agitó durante 24 horas y luego se filtró a través de
celite. El residuo filtrado se lavó con diclorometano (100 mL) y el
filtrado combinado y los lavados se evaporaron bajo presión reducida
para proporcionar 15,8 g del
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
El
4-ciclopropilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 (pasos A a C)
comenzando con
4-cloro-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato
de etilo (Aldrich Chemical Co.) y ciclopropil amina (Aldrich
Chemical Co.).
El
4-[(4-fluorofenilo)amino]-2-(metiltio)pirimidina-5-carbaldehído
se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 (pasos A a C)
comenzando con etil
4-cloro-2-metiltiopirimidina-5-carboxilato
(Aldrich Chemical Co.) y 4-fluoroanilina (Aldrich
Chemical Co.).
A una solución de 2-fluorofenol
(6,72 g, 60 mmol) en 50 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se añadió bromoacetato de metilo (6,24 mL, 65,92 mmol) y carbonato
potásico (9,9 g, 72 mmol). La reacción se agitó durante 12 horas a
temperatura ambiente y luego se vertió en agua. La solución acuosa
se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó
(salmuera, Na_{2}SO_{4}). La evaporación de los solventes
orgánicos proporcionó 10,5 g del respectivo acetato (los datos
espectrales del compuesto coinciden con los de la literatura
conocida).
A una solución de tiofenol (1,09 g, 9,9 mmol) en
25 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se añadió bromoacetato de metilo (1,1 mL, 12 mmol) y carbonato
potásico (2,0 g, 14,5 mmol). La reacción se agitó durante 12 horas a
temperatura ambiente y luego se vertió en agua. La solución acuosa
se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó
(salmuera, Na_{2}SO_{4}). La evaporación de los solventes
orgánicos proporcionó 1,2 g del acetato respectivo (los datos
espectrales del compuesto coinciden con los de la literatura
conocida).
Paso
A
A una solución de ácido
(2E)-3-(2-fluorofenilo)prop-2-enoico
(10,0 g, 9,9 mmol) en 100 mL de EtOH se añadió ácido sulfúrico (0,2
mL). La reacción se sometió a reflujo durante 5 horas y entonces se
enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción se evaporó a
1/4 del volumen original y se vertió en agua. La mezcla se extrajo
con acetato de etilo seguida por el secado (salmuera,
Na_{2}SO_{4}) y evaporación completa proporcionado el éster que
se usó en el
\hbox{Paso B.}
Paso
B
El éster (Paso A) se disolvió en 50 mL de etanol
y se añadió una cantidad catalítica de paladio en carbono. La
reacción se hidrogenó en un hidrogenador Parr durante 6 horas a
temperatura ambiente. La filtración de la mezcla de reacción a
través de una malla de celite, seguida por la evaporación del
solvente bajo presión reducida proporcionó 9,8 g del
fluoropropanoato (los datos espectrales del compuesto coinciden con
los de la literatura conocida).
Sulfona
1
Paso
A
A una mezcla de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
(10 g, 54,6 mmol) y metil fenoxiacetato (Aldrich, 11,4 g, 68,6 mmol)
en 150 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se añadió carbonato potásico (14 g, 101,4 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 120ºC y tras 12 horas, se añadió fenoxiacetato
adicional (3X, 6,0 g, 36,1 mmol) y carbonato potásico (6,0 g, 44
mmol). Tras 6 horas de agitación a 120ºC, la reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió agua (300 mL). La solución se agitó
durante 1 hora y se filtró. El sólido resultante se cromatografió
(SiO_{2}, EtOAC/Hexano-50/50 a EtOAc 100%) y
entonces se aisló por evaporación de solventes proporcionando 5 g
del sulfuro (espec. masas M+1= 300).
Paso B
El sulfuro (5,07 g, 17,8 mmol) se disolvió en 100
mL de cloruro de metileno y se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (77%, 5,9 g, 24 mmol). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 12 a 16 horas, se filtró y
luego se lavó con solución acuosa de sulfito sódico (2X, 75 mL)
seguida por solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (2X, 75
mL). La solución orgánica se secó entonces (salmuera,
Na_{2}SO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. El sólido
resultante se cromatografió (SiO_{2}, EtOAc/Hexano - 80/20) y
entonces se aisló por evaporación de solventes proporcionando 3,0 g
del sulfona (espec. masas M+1= 332).
Sulfona
2
Paso
A
A una mezcla de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
(4,8 g, 26,2 mmol) y metil 2-fluorofenoxiacetato
(5,9 g, 32 mmol) en 50 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se añadió carbonato potásico (6,0 g, 43,5 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 120ºC y tras 12 horas, se añadió fenoxiacetato
adicional (2,0 g, 10,8 mmol) y carbonato potásico (2,0 g, 15 mmol).
Tras 6 horas de agitación a 120ºC, la reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió agua (700 mL). La solución se agitó
durante 45 minutos y se filtró. El sólido resultante se lavó con
agua (2X, 100 mL) y se añadió a acetato de etilo (100 mL) y se agitó
durante 1 hora. El sólido se aisló entonces por filtración y se secó
proporcionando 6,4 g del sulfuro (espec. masas M+1= 318, pf = 234 -
236ºC).
Paso B
El sulfuro (6,3 g, 20,5 mmol) se disolvió en 50
mL de cloruro de metileno y se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (77%, 9,9 g, 44,2 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 a 16 horas,
entonces se lavó con solución acuosa de sulfito sódico (2X, 75 mL)
seguida por solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3X, 75
mL). La solución orgánica se secó entonces (salmuera,
Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El sólido resultante se agitó con
éter durante 1 hora y se filtró para proporcionar la sulfona (espec.
masas M+1= 350, pf = 158 - 162ºC).
Sulfona
3
Paso
A
A una mezcla de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
(0,55 g, 26,2 mmol) y metil 3-fluorofenoxiacetato
(0,61 g, 3,3 mmol) en 5 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se añadió carbonato potásico (0,6 g, 4,3 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 120ºC y tras 12 horas, se añadió fenoxiacetato
adicional (0,3 g, 1,5 mmol) y carbonato potásico (0,4 g, 2,9 mmol).
Tras 6 horas de agitación a 120ºC, la reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió agua (100 mL). La mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo (2X, 75 mL) y la solución
orgánica resultante se lavó con agua (5 X, 50 mL) entonces se secó
(salmuera, MgSO_{4}). La evaporación de la solución proporcionó un
sólido que se recristalizó (EtOAc/Hexano) proporcionando 1,0 g del
sulfuro (espec. masas M+1= 317).
Paso B
El sulfuro (1,02 g, 3,2 mmol) se disolvió en 25
mL de cloruro de metileno y se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (77%, 1,7 g, 9,6 mmol). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con
cloruro de metileno (25 mL) entonces se lavó con solución acuosa de
sulfito sódico (3X, 50 mL) seguida por solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (3X, 50 mL). La solución orgánica se secó
entonces (salmuera, MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar 0,64
g del sulfona (espec. masas M+1= 349).
Sulfona
4
Paso A
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
(4,8 g, 26,2 mmol) y metil 2,6-difluorofenoxiacetato
(preparado como en el Ejemplo 4 usando
2,6-difluorofenol, 5,9 g, 32 mmol) en 50 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se añadió carbonato potásico (6,0 g, 43,5 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 120ºC y tras 12 horas, se añadió fenoxiacetato
adicional (2X, 2,0 g, 10,8 mmol) y carbonato potásico (2,0 g, 15
mmol). Tras 6 horas de agitación a 120ºC, la reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió agua (70 mL). La solución se agitó
durante 30 minutos y se filtró. El sólido resultante se lavó con
agua (2X), acetato de etilo y éter. El sólido se secó entonces
proporcionando 7,0 g del sulfuro (espec. masas M+1= 336, pf = 247 -
250,7ºC).
Paso
B
\vskip1.000000\baselineskip
El sulfuro (7,0 g, 20,8 mmol) se disolvió en 50
mL de cloruro de metileno y se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (77%, 11,5 g, 51,5 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, entonces se
filtró y se lavó con solución acuosa de sulfito sódico (2X, 75 mL)
seguida por solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3X, 75
mL). La solución orgánica se secó entonces (salmuera,
Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El sólido resultante se agitó con
éter durante 1 hora y se filtró para proporcionar 5,5 g del sulfona
(espec. masas M+1 = 368, pf = 215,2 - 216,4ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Sulfona
5
\newpage
Paso
A
A una mezcla de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
(4,8 g, 26,2 mmol) y metil 2,4-difluorofenoxiacetato
(preparado como en el Ejemplo 4 usando
2,4-difluorofenol, 5,4 g, 29 mmol) en 50 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se añadió carbonato potásico (6,0 g, 43,5 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 120ºC y tras 12 horas, se añadió fenoxiacetato
adicional (2,5 g, 13,4 mmol) y carbonato potásico (2,5 g, 18 mmol).
Tras 6 horas de agitación a 120ºC, la reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió agua (100 mL). La solución se agitó
durante 45 minutos y se filtró. El sólido resultante se lavó con
agua (3X) y se añadió a acetato de etilo (75 mL) y se agitó durante
1 hora. El sólido se aisló entonces por filtración y se secó
proporcionando 6,1 g del sulfuro (espec. masas M+1= 336, pf = 175,2
- 176,9ºC).
Paso
B
El sulfuro (6,0 g, 20,5 mmol) se disolvió en 50
mL de cloruro de metileno y se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (77%, 9,3 g, 41,5 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, entonces se
lavó con solución acuosa de sulfito sódico (2X, 75 mL) seguida por
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3X, 75 mL). La
solución orgánica se secó entonces (salmuera, Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó. El sólido resultante se agitó con éter durante 1 hora y se
filtró para proporcionar la sulfona (espec. masas M+1= 368, pf =
177,2 - 178,5ºC).
Sulfona
6
Paso
A
A una mezcla de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
(5,5 g, 30 mmol) y metil 2-clorofenoxiacetato
(preparado como en el Ejemplo 4 usando 2-clorofenol,
7,0 g, 35 mmol) en 80 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se añadió carbonato potásico (9,0 g, 65,2 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 120ºC y tras 12 horas, se añadió fenoxiacetato
adicional (2X, 0,5 g, 2,5 mmol) y carbonato potásico (2X, 2,0 g, 15
mmol). Tras 6 horas de agitación a 120ºC, la reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió agua (100 mL). La solución se agitó
durante 45 minutos y se filtró. El sólido resultante se filtró y se
lavó con agua (2X) y éter (2X). El secado del producto via
vacío proporcionó 9,0 g del sulfuro (espec. masas M+1= 334).
\newpage
Paso
B
El sulfuro (8,9 g, 26,7 mmol) se disolvió en 70
mL de cloruro de metileno y se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (77%, 13 g, 58 mmol). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtró entonces
y se lavó con solución acuosa de sulfito sódico (2X, 75 mL) seguida
por solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3X, 75 mL). La
solución orgánica se secó entonces (salmuera, Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó. El sólido resultante se agitó con éter durante 18 horas y
se filtró para proporcionar 8,5 g del sulfona (espec. masas M+1=
366).
Sulfona
7
Paso
A
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
(0,55 g, 3,0 mmol) y metil 4-clorofenoxiacetato
(preparado como en el Ejemplo 4 usando 4-clorofenol,
0,66 g, 3,3 mmol) en 5 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se añadió carbonato potásico (0,5 g, 3,6 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 120ºC y tras 12 horas, se añadió fenoxiacetato
adicional (0,3 g, 1,5 mmol) y carbonato potásico (0,4 g, 2,9 mmol).
Tras 6 horas de agitación a 120ºC, la reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió en agua (100 mL). La mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo (2X, 75 mL) y la solución
orgánica resultante se lavó con agua (5 X, 50 mL) entonces se secó
(salmuera, MgSO_{4}). La evaporación de la solución proporcionó un
sólido que se recristalizó (EtOAc/Hexano) proporcionando 0,55 g del
sulfuro (espec. masas M+1= 334).
Paso
B
\vskip1.000000\baselineskip
El sulfuro (1,44 g, 4,3 mmol) se disolvió en 50
mL de cloruro de metileno y se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (77%, 2,2 g, 12,8 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtró
entonces y se lavó con solución acuosa de sulfito sódico (3X, 75 mL)
seguida por solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3X, 50
mL). La solución orgánica se secó entonces (salmuera, MgSO_{4}) y
se evaporó. El sólido resultante se agitó con éter durante 18 horas
y se filtró para proporcionar 0,7 g del sulfona (espec. masas M+1=
366).
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip10cmSulfuro 1
A una mezcla de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
(549 mg, 3 mmol) y (feniltio)acetato de metilo (600 mg, 3,3
mmol) en 25 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se añadió carbonato potásico (750 mg, 5,4 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 120ºC y tras 12 horas, se enfrió a temperatura
ambiente y se añadió agua (50 mL). La mezcla acuosa se extrajo con
acetato de etilo (75 mL) proporcionando una solución orgánica que se
lavó con agua (2X, 50 mL) y se secó (salmuera, Na_{2}SO_{4}). La
evaporación del solvente proporcionó un sólido que se agitó con éter
y hexano durante 1 hora. La filtración del sólido proporcionó 0,67 g
del sulfuro (espec. masas M+1= 316).
\hskip10cmSulfuro 2
A una mezcla de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
(0,55 g, 3 mmol) y (4-fluorofeniltio)acetato
de metilo (preparado como en el Ejemplo 5 usando
4-fluorotiofenol, 0,65 g, 3,3 mmol) en 25 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se añadió
1,3,4,6,7,8,-hexahidro-2H-pirimido(1,2-a)pirimidina
base de resina unida a polímero (Aldrich, 200 mg). La mezcla de
reacción se calentó a 120ºC. Tras 12 horas se enfrió a temperatura
ambiente y se añadió agua (50 mL). La mezcla acuosa se extrajo con
acetato de etilo (75 mL) proporcionando una solución orgánica que se
lavó con agua (2X, 50 mL) y se secó (salmuera, Na_{2}SO_{4}). La
evaporación del solvente proporcionó 0,95 g del sulfuro (espec.
masas M+1 = 334).
Sulfona
8
Paso
A
A una mezcla de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
(4,8 g, 26,2 mmol) y
3-(2-fluorofenilo)propanoato de etilo (5,7 g,
29 mmol) en 50 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se añadió carbonato potásico (6,0 g, 43,5 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 120ºC y tras 12 horas, se añadió propanoato
adicional (1,5 g, 7,6 mmol) y carbonato potásico (3,0 g, 22 mmol).
Tras 6 horas de agitación a 120ºC, la reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió agua (700 mL). La solución se agitó
durante 45 minutos y se filtró. El sólido resultante se lavó con
agua (3X, 50 mL) y se añadió a acetato de etilo (75 mL) y se agitó
durante 1 hora. El sólido se aisló entonces por filtración y se secó
proporcionando 7,5 g del sulfuro (espec. masas M+1= 316, pf =
156-159ºC).
\newpage
Paso
B
El sulfuro (7,4 g, 23,5 mmol) se disolvió en 50
mL de cloruro de metileno y se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (77%, 11,5 g, 51 mmol). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtró y
entonces se lavó con solución acuosa de sulfito sódico (2X, 75 mL)
seguida por solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3X, 75
mL). La solución orgánica se secó entonces (salmuera,
Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El sólido resultante se agitó con
éter durante 1 hora y se filtró para proporcionar la sulfona (espec.
masas M^{+1}= 348, pf = 153,8 - 154,4ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Sulfona
9
Paso
A
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
(4,8 g, 26,2 mmol) y
3-(4-fluorofenilo)propanoato de etilo
(preparado como en el Ejemplo 6, 5,7 g, 29 mmol) en 50 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se añadió carbonato potásico (6,0 g, 43,5 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 120ºC y tras 12 horas, se añadió propanoato
adicional (1,5 g, 7,6 mmol) y carbonato potásico (3,0 g, 22 mmol).
Tras 6 horas de agitación a 120ºC, la reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se añadió agua (100 mL). La solución se agitó
durante 45 minutos y se filtró. El sólido resultante se lavó con
agua (2X) y entonces se aisló por filtración y se secó
proporcionando 6,5 g del sulfuro (espec. masas M+1= 316).
Paso
B
\vskip1.000000\baselineskip
El sulfuro (6,5 g, 20,6 mmol) se disolvió en 50
mL de cloruro de metileno y se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (77%, 10,1 g, 45 mmol). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtró y
entonces se lavó con solución acuosa de sulfito sódico (2X, 75 mL)
seguida por solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3X, 75
mL). La solución orgánica se secó entonces (salmuera,
Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El sólido resultante se agitó con
éter durante 1 hora y se filtró para proporcionar 6,7 g del sulfona
(espec. masas M+1= 348).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
\vskip1.000000\baselineskip
El sulfuro de ciclopropilo se preparó usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8 (paso A) comenzando con
4-(ciclopropilamino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxaldehído
(Ejemplo 2, 1,814 g, 8,67 mmol) y
2-fluorofenoxiacetato de metilo (Ejemplo 4, 1,756 g,
9,53 mmol). Se introdujo directamente en el Paso B.
Paso
B
\vskip1.000000\baselineskip
El sulfuro (3,02 g, 8,8 mmol) se disolvió en 50
mL de tetrahidrofurano, se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota
oxona (Aldrich, 10,8 g, 17,6 mmol) en 50 mL de agua manteniendo la
temperatura constante. Tras la adición completa, la mezcla de
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante
4 horas. Se añadieron entonces agua (50 mL) y acetato de etilo (75
mL) y la reacción se repartió entre las dos fases. La fase orgánica
se secó (salmuera, MgSO_{4}) y la evaporación del solvente
proporcionó 2,26 g de la sulfona (espec. masas M+1 = 376).
\vskip1.000000\baselineskip
Sulfona
11
\newpage
Paso
A
El sulfuro de fluorofenilo se preparó usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 8 (paso A) comenzando con
4-[(4-fluorofenilo)amino]-2-(metiltio)
pirimidina-5-carbaldehído (Ejemplo
3, 1,22 g, 4,6 mmol) y 2-fluorofenoxiacetato de
metilo (Ejemplo 4, 0,93 g, 5,7 mmol). Se introdujo directamente en
el Paso B.
Paso
B
El sulfuro (0,75 g, 1,88 mmol) se disolvió en 20
mL de tetrahidrofurano, enfriado a 0ºC y oxona (Aldrich, 2,38 g,
3,88 mmol) en 20 mL de agua se añadió gota a gota manteniendo la
temperatura constante. Tras completar la adición, la mezcla de
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante
4 horas. Se añadieron entonces agua (100 mL) y acetato de etilo (100
mL) y la reacción se repartió entre las dos fases. La fase orgánica
se secó (salmuera, MgSO_{4}) y la evaporación del solvente
proporcionó 0,77 g del sulfona (espec. masas M+1 = 414, pf = 82,3 -
91,5ºC).
Una mezcla de sulfona 2 (0,315 g, 0,9 mmol) y
amoniaco (0,5M en 1,4-dioxano, 2 mL, 1 mmol) en 1 mL
de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 80ºC durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla de reacción se enfrió, se evaporó bajo presión reducida y
se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 99/1). El aislamiento del producto por
evaporación y secado de los solventes proporcionó 0,33 g de la amina
(Espec. masas M+1 = 287, pf = 240,8 - 242,6ºC).
Una mezcla de sulfona 1 (0,20 g, 0,6 mmol) y
4-amino-tetrahidropirano
(Combi-Blocks - proveedor, 0,183 g, 1,81 mmol) en
0,2 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió,
se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (2X, 50 mL). La
solución orgánica se lavó con agua (5 X, 50 mL) y secó (salmuera,
MgSO_{4}). La evaporación del solvente y la adición de metanol
seguida por acidificación (1 M, HCL/Et_{2}O, 1,5 eq) proporcionó
la sal de hidrocloruro que se aisló como un sólido por filtración
(0,166 g, espec. masas M+1= 353).
Una mezcla de sulfona 3 (0,20 g, 0,57 mmol) y
4-amino-tetrahidropirano
(Combi-Blocks - proveedor, 0,173 g, 1,72 mmol) en
0,2 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y
se añadió metanol (0,2 - 0,5 mL). El producto precipitó y se aisló
por filtración. El sólido amarillo se transfirió a un frasco con
metanol (5 mL). La adición gota a gota de ácido clorhídrico en éter
(1 M, 1,5 eq) seguida por agitación durante 15 horas proporcionó la
sal de hidrocloruro que se aisló como un sólido (0,129 g, espec.
masas M+1= 371).
Una mezcla de sulfona 5 (0,20 g, 0,54 mmol) y
4-amino-tetrahidropirano
(Combi-Blocks - proveedor, 0,165 g, 1,63 mmol) en
0,3 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió,
se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (2X, 50 mL). La
solución orgánica se lavó con agua (5 X, 25 mL) y se secó (salmuera,
MgSO_{4}). La evaporación del solvente y la adición de metanol
seguida por ácido clorhídrico en éter (1 M, 1,5 eq) proporcionó la
sal de hidrocloruro que se aisló como un sólido por filtración
(0,180 g, espec. masas M+1= 389).
Una mezcla de sulfona 8 (0,35 g, 1,01 mmol) y
4-amino-tetrahidropirano
(Combi-Blocks - proveedor, 0,35 g, 3,47 mmol) en 0,3
mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió,
se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (2X, 50 mL). La
solución orgánica se lavó con agua (5 X, 25 mL) y se secó (salmuera,
MgSO_{4}). La evaporación del solvente y la cromatografía en
columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 95/5) proporcionó el
producto que se transfirió a un frasco con metanol (5 mL). La
adición gota a gota de ácido clorhídrico en éter (1 M, 1,5 eq)
seguida por agitación durante 1 hora proporcionó la sal de
hidrocloruro que se aisló como un sólido por filtración (0,299 g,
espec. masas M+= 369, pf = 198,4 - 201,6ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de sulfuro 2 (0,333 g, 1,0 mmol) y
trans-4-aminociclohexanol (0,345 g,
3,0 mmol) en 0,3 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 120ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se
enfrió, se vertió en agua y se agitó durante 2 horas. El sólido
resultante se filtró, se aclaró con agua (2X) y se secó. El producto
se transfirió a un frasco con metanol (5 mL) y se añadió gota a gota
ácido clorhídrico en éter (1 M, 1,5 eq). Los solventes orgánicos se
evaporaron bajo presión reducida y se añadió eter/metanol. La
agitación durante 2 horas seguida por filtración y el secado
proporcionó la sal de hidrocloruro que se aisló como un sólido
(0,286 g, espec. masas M+1= 401, pf = 246,2 - 247,5ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 4-fluorofenoxi
sulfuro (ver Ejemplo 8 - Paso A, 0,4 g, 1,26 mmol) y
trans-4-aminociclohexanol (0,7 g,
6,0 mmol) en 0,5 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 120ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se
enfrió, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (2X, 50
mL). La solución orgánica se lavó con agua (5 X, 25 mL) y secó
(salmuera, MgSO_{4}). La evaporación del solvente y la
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 95/5) proporcionó
el producto que se transfirió a un frasco con metanol (5 mL). La
adición gota a gota de ácido clorhídrico en éter (1 M, 1,5 eq)
seguida por agitación durante 1 hora proporcionó la sal de
hidrocloruro que se aisló como un sólido por filtración (0,286 g,
espec. masas M+1= 385, pf = 253,2 - 253,9ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de sulfona 8 (0,348 g, 1,0 mmol) y
trans-4-aminociclohexanol (0,35 g,
3,0 mmol) en 0,35 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
enfrió y se añadió metanol (0,2 - 0,5 mL) con agitación. El
producto precipitó y se aisló por filtración. El sólido se
transfirió a un frasco con metanol (5 mL). La adición gota a gota de
ácido clorhídrico en éter (1 M, 1,5 eq) seguida por agitación
durante 30 minutos proporcionó la sal de hidrocloruro que se aisló
como un sólido (0,233 g, esp. masas M+1= 383, pf= 229,5 –
230,2ºC).
Paso
A
Una mezcla de sulfona 2 (0,20 g, 1,15 mmol) y
trans-4-aminociclohexanol (0,123 g,
1,15 mmol) en 2 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 120ºC durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió
a temperatura ambiente, se evaporó bajo presión reducida y se
purificó por cromatografía en columna (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 95/5). Las las fracciones que contiene
producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 0,20 g del
producto. Este se introdujo directamente en el Paso B.
Paso
B
A un lodo de óxido de plata recién preparado (se
filtró/secó de la mezcla acuosa de nitrato de plata, 0,44 g, 2,70
mmol) e hidróxido sódico (0,21 g, 5,20 mmol)) en 2 mL de
tetrahidrofurano se añadió
pirimidin-7(8H)-ona (Paso A,
0,20 g, 0,52 mmol) y yoduro de metilo (0,065 mL, 1,04 mmol). Tras
agitación a 50ºC durante tres días, se añadieron óxido de plata y
yoduro de metilo adicionales (0,98 mL, 15,7 mmol); la temperatura
aumentó a reflujo y la reacción continuó durante 2 semanas. Tras
este periodo de tiempo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente,
se evaporó y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH - 90/9/1). Las fracciones que
contienen producto se combinaron y se evaporaron bajo presión
reducida para proporcionar la amina libre. Ésta se disolvió en
metanol (1-2 mL) y se añadió ácido clorhídrico en
éter (1 M, 1,0 eq). El aislamiento del sólido por filtración, el
aclarado con éter y el secado proporcionó 0,030 g de la sal de
hidrocloruro (Espec. masas M+1 = 399, pf = 135,0 - 145,0ºC).
Paso
A
A una solución a 0ºC de
4-amino-1-bencilpiperidina
(41,2 g, 216,5 mmol) y trietilamina (51,3 mL, 369 mmol) en 600 mL de
tetrahidrofurano se añadió cloroformato de bencilo (31 mL, 217 mmol)
gota a gota durante 30 a 45 min. A una tasa que la temperatura de
reacción se mantuvo entre 5ºC y 10ºC. Tras completar la adición, la
mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante 12 horas. El solvente y los volátiles se eliminaron
bajo presión reducida. Se añadieron entonces agua (500 mL) y acetato
de etilo (1,2 L) y la reacción se repartió entre las dos fases. La
fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (2X, 150 mL) y entonces se secó (salmuera, MgSO_{4}). La
evaporación del solvente proporcionó un líquido tostado que se
purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/Hexano -
30/70 a EtOAc - 100) para proporcionar 27,8 g de la amina como un
sólido blanco (espec. masas M+= 324, pf = 79,1 - 79,6ºC).
Paso
B
\vskip1.000000\baselineskip
La bencil amina (27,8 g, 85,7 mmol) se disolvió
en 400 mL de cloruro de metileno a temperatura ambiente y se añadió
gota a gota 1-cloro-etilcloroformato
(25,4 g, 178 mmol) en 50 mL de cloruro de metileno por adición en
embudo. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente y los volátiles se
eliminaron bajo presión reducida y se añadió metanol 500 mL). La
reacción se calentó a reflujo con agitación durante 1 hora y
entonces se enfrió a temperatura ambiente. La eliminación de la
solución de reacción por evaporación proporcionó 26,3 g de la
piperidina como un sólido blanco apagado (espec. masas M+1= 235, pf
= 190,7 - 192,2ºC).
Paso
C
\vskip1.000000\baselineskip
La piperidina protegida (10 g, 42,7 mmol) y
trietilamina (12 mL, 86,7 mmol) se disolvieron en 500 mL de cloruro
de metileno a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota
sulfonilcloruro de metano (4,3 mL, 55,5 mmol) en 20 mL de cloruro de
metileno via adición por embudo. Tras completar la adición,
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. El solvente y los volátiles se eliminaron bajo presión
reducida. Acetato de etilo (500 mL) y se añadió una solución acuosa
de ácido clorhídrico (0,5M, 350 mL). La reacción se repartió entre
las dos fases y la fase acuosa se eliminó. La fase orgánica se lavó
de nuevo con una solución acuosa de ácido clorhídrico (0,5M, 2X, 100
mL) y luego con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(3X, 100 mL). El solvente de reacción se secó entonces (salmuera,
MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para proporcionar 9,2 g
de la sulfonamida de metano (pf = 148,6 - 152,8ºC).
Paso
D
\vskip1.000000\baselineskip
La sulfonamida de metano (9,2 g, 29,5 mmol) se
disolvió en 200 mL de tetrahidrofurano a temperatura ambiente en un
frasco de fondo redondo de 500 mL bajo una atmósfera de nitrógeno.
Se añadió entonces paladio en Carbono (10%, 2 - 3 g) y el recipiente
de reacción se bombeó con hidrógeno gas (3X). Un globo de hidrógeno
gas se puso en el frasco de reacción y la solución se agitó durante
15 horas (se añadió más catalizador y se rellenó el globo de
hidrógeno si fuera necesario). Se añadió cloruro de metileno (100
mL) a la reacción y se filtró a través de una malla de celite. La
evaporación de los solventes bajo presión reducida proporcionó 4,63
g de la amina deseada (espec. masas M+1 = 179, pf = 65,3 –
65,7ºC).
\newpage
Paso
E
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de sulfona 2 (0,2 g, 0,57 mmol) y
1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina
(Ejemplo 29 - Pasos A-D, 0,243 g, 1,36 mmol) en 0,45
mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y
se añadió metanol (0,2 - 0,5 mL). El producto precipitó y se aisló
por filtración. El sólido se transfirió a un frasco con metanol (5
mL). La adición gota a gota de ácido clorhídrico en éter (1 M, 1,5
eq) seguida por agitación proporcionó la sal de hidrocloruro que se
aisló como un sólido (0,143 g, espec. masas M+1= 448).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de sulfona 11 (0,2 g, 0,46 mmol) y
1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina
(Ejemplo 29 - Pasos A-D, 0,112 g, 0,62 mmol) en 0,2
mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 110ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y
se añadió acetato de etilo (40 mL). La reacción se transfirió, se
secó (salmuera, MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar un
producto crudo. La purificación de éste via cromatografía
(SiO_{2}, prep. placa TLC, EtOAc/Hexano - 80/20) seguida por
aislamiento y evaporación bajo presión reducida proporcionó la amina
libre. Este producto se disolvió en cloruro de metileno y se añadió
ácido clorhídrico en éter (1 M, 0,4 mL) seguido por agitación. La
sal de hidrocloruro se aisló como un sólido por filtración y secado
(0,13 g, espec. masas M+1= 528, pf = 223,4 - 225ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de sulfona 10 (0,361 g, 0,97 mmol) y
1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina
(Ejemplo 29 - Pasos A-D, 0,262 g, 1,47 mmol) en 0,4
mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 110ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió
y se añadieron acetato de etilo (40 mL) y agua (40 mL). La mezcla de
reacción se repartió entre las dos fases y la fase acuosa se
descartó. La fase orgánica se secó entonces (salmuera, MgSO_{4}) y
se evaporó para proporcionar un producto crudo. La purificación de
éste por cromatografía (SiO_{2}, prep. Placa TLC, EtOAc/Hexano -
80/20) seguida por aislamiento y evaporación bajo presión reducida
proporcionó la amina libre. Este producto se disolvió en cloruro de
metileno y se añadió ácido clorhídrico en éter (1 M, 1,5 eq) seguido
por agitación. La sal de hidrocloruro se aisló como un sólido por
filtración y secado (0,27 g, espec. masas M+1= 474).
Una mezcla de sulfona 6 (0,2 g, 0,55 mmol) y
1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina
(Ejemplo 29 - Pasos A-D, 0,195 g, 1,09 mmol) en 0,2
mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y
metanol (1 mL) se añadió. El producto precipitó y se aisló por
filtración. El sólido se transfirió a un frasco con metanol (5 mL).
La adición gota a gota de ácido clorhídrico en éter (1 M, 1,5 eq)
seguida por agitación proporcionó la sal de hidrocloruro que se
aisló como un sólido (0,145 g, espec. masas M+1= 465).
Una mezcla de sulfona 7 (0,17 g, 0,46 mmol) y
1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina
(Ejemplo 29 - Pasos A-D, 0,164 g, 0,92 mmol) en 0,2
mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y
se añadió metanol (1 mL). El producto precipitado (3 días) y se
aisló por filtración. El sólido se transfirió a un frasco con
metanol (5 mL). La adición gota a gota de ácido clorhídrico en éter
(1 M, 1,5 eq) seguida por agitación proporcionó la sal de
hidrocloruro (0,2 g, espec. masas M+1= 465).
Una mezcla de sulfona 2 (0,35 g, 1,0 mmol) y
ciclopropilamina (1 mL, 14 mmol) se calentó a 60ºC durante 8 horas
bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió, se
evaporó bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en
columna (SiO_{2}, Hexano/EtOAc - 3/2). El producto se suspendió en
metanol, se añadió ácido clorhídrico en éter (1 M, 1,5 eq) y la
reacción se agitó durante 30 minutos. El aislamiento del sólido por
filtración y el secado proporcionó la sal de hidrocloruro (Espec.
masas M+1 = 327, pf = 178,2 - 179,6ºC).
Una mezcla de 4-fluorofenoxi
sulfona (ver Ejemplo 8, sustituyendo
4-fluorofenoxiacetato de metilo por
2-fluorofenoxiacetato de metilo -Paso A - B, 0,4 g,
1,26 mmol) y ciclopentilamina (Aldrich, 0,146 g, 1,71 mmol) en 0,3
mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y
se añadió metanol (1 mL). El producto precipitó y se aisló por
filtración. El sólido se transfirió a un frasco con metanol (5 mL).
La adición gota a gota de ácido clorhídrico en éter (1 M, 1,5 eq)
seguida por agitación proporcionó la sal de hidrocloruro (0,165 g,
espec. masas M+1= 355).
Una mezcla de sulfona 3 (0,2 g, 0,57 mmol) y
ciclopentilamina (0,146 g, 1,71 mmol) en 0,3 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 80ºC durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla de reacción se enfrió y se añadió metanol (1 mL). El
producto precipitó y se aisló por filtración. El sólido se
transfirió a un frasco con metanol (5 mL). La adición gota a gota de
ácido clorhídrico en éter (1 M, 1,5 eq) seguida por agitación
proporcionó la sal de hidrocloruro (0,105 g, espec. masas M+1=
355).
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,143 mmol) y
butilamina (0,017 g, 0,17 mmol) en 0,2 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 65ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió,
se añadió metanol/agua (90/10, 1 mL) y se formó un precipitado. El
producto se lavó con agua, se disolvió en cloruro de metileno y se
evaporó bajo presión reducida para proporcionar la amina (0,019 g,
espec. masas M+1= 343).
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,143 mmol),
2-aminoetanol (0,015 g, 0,2 mmol) en 0,2 mL de
cloroformo se calentó a 65ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción
se enfrió y el cloroformo se eliminó por evaporación. Se añadió
metanol/agua (90/10, 1 mL) y se formó un precipitado. El producto se
lavó con agua, se disolvió en cloruro de metileno y se evaporó bajo
presión reducida para proporcionar la amina (0,027 g, espec. masas
M+1= 331).
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,143 mmol),
isobutilamina (0,013 g, 0,18 mmol) en 0,2 mL de cloroformo se
calentó a 65ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y
el cloroformo se eliminó por evaporación. Se añadió metanol/agua
(90/10, 1 mL) y se formó un precipitado. El producto se lavó con
agua, se disolvió en cloruro de metileno y se evaporó bajo presión
reducida para proporcionar la amina (0,038 g, espec. masas M+1=
343).
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,143 mmol) y
(2S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol
(0,044 g, 0,43 mmol) en 0,1 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió,
se añadió metanol/agua (90/10, 1 mL) y se formó un precipitado. El
producto se lavó con agua, se disolvió en cloruro de metileno, se
filtró a través de un agente secante (MgSO_{4}) y se evaporó bajo
presión reducida para proporcionar la amina (0,047 g, espec. masas
M+1= 373).
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,143 mmol) y
3-aminopropano-1,2-diol
(0,016 g, 0,18 mmol) en 0,1 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 65ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió,
metanol/agua (90/10, 1 mL) se añadió pero no se formó precipitado.
Por lo tanto se eliminaron todos los solventes por evaporación bajo
presión reducida, se añadió agua (1 mL) y acetato de etilo (1 mL) y
se repartió el producto en la capa orgánica. La fase acuosa se
eliminó; el acetato de etilo se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para
proporcionar la amina (0,034 g, espec. masas M+1= 361).
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,143 mmol),
2-piperidin-1-iletilamina
(0,022 g, 0,17) mmol en 0,2 mL de cloroformo se calentó a 65ºC
durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y los solventes se
eliminaron por evaporación. Se añadió metanol/agua (90/10, 1 mL) y
se formó un precipitado. El producto se lavó con agua, se disolvió
en cloruro de metileno y se evaporó para proporcionar la amina
(0,041 g, espec. masas M+1= 398).
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,143 mmol),
ciclohexilmetilamina (0,019 g, 0,17 mmol) en 0,2 mL de cloroformo se
calentó a 65ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y
los solventes se eliminaron por evaporación. Se añadió metanol/agua
(90/10, 1 mL) y se formó un precipitado. El producto se lavó con
agua, se disolvió en cloruro de metileno y se evaporó para
proporcionar la amina (0,045 g, espec. masas M+1= 383).
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,143 mmol),
ciclopropilmetilamina (0,02 g, 0,28 mmol) en 0,2 mL de cloroformo se
calentó a 65ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y
los solventes se eliminaron por evaporación. Se añadió metanol/agua
(90/10, 1 mL) y se formó un precipitado. El producto se lavó con
agua, se disolvió en cloruro de metileno y se evaporó bajo presión
reducida para proporcionar la amina (0,03 g, espec. masas M+1=
341).
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,143 mmol),
2-metoxietilamina (0,02 g, 0,27 mmol) en 0,2 mL de
cloroformo se calentó a 65ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción
se enfrió y los solventes se eliminaron por evaporación. Se añadió
metanol/agua (90/10, 1 mL) y se formó un precipitado. El producto se
lavó con agua, se disolvió en cloruro de metileno y se evaporó bajo
presión reducida para proporcionar la amina (0,04 g, espec. masas
M+1= 345).
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,143 mmol),
N,N-dimetilpropano-1,3-diamina
(0,018 g, 0,18 mmol) en 0,2 mL de cloroformo se calentó a 65ºC
durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y los solventes se
eliminaron por evaporación. Se añadió metanol/agua (90/10, 1 mL) y
se formó un precipitado. El producto se lavó con agua, se disolvió
en cloruro de metileno y se evaporó para proporcionar la amina
(0,045 g, espec. masas M+1= 372).
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,143 mmol),
1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona
(0,024 g, 0,17 mmol) en 0,2 mL de cloroformo se calentó a 65ºC
durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y los solventes se
eliminaron por evaporación. Se añadió metanol/agua (90/10, 1 mL) y
se formó un precipitado. El producto se lavó con agua, se disolvió
en cloruro de metileno y se evaporó para proporcionar la amina
(0,033 g, espec. masas M+1= 412).
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,143 mmol),
N-(2-aminoetil)acetamida (0,024 g,
0,18 mmol) en 0,2 mL de cloroformo se calentó a 65ºC durante 12
horas. La mezcla de reacción se enfrió y los solventes se eliminaron
por evaporación. Se añadió metanol/agua (90/10, 1 mL) y se formó un
precipitado. El producto se lavó con agua, se disolvió en cloruro de
metileno y se evaporó para proporcionar la amina (0,035 g, espec.
masas M+1= 373).
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,143 mmol),
2-piridin-3-iletilamina
(0,021 g, 0,17 mmol) en 0,2 mL de cloroformo se calentó a 65ºC
durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y los solventes se
eliminaron por evaporación. Metanol/agua (90/10, 1 mL) se añadió y
se formó un precipitado. El producto se lavó con agua, se disolvió
en cloruro de metileno y se evaporó para proporcionar la amina
(0,039 g, espec. masas M+1= 392).
A una solución de sal de hidrocloruro etil
\beta-alaninato (0,053 g, 0,34 mmol) en 3 mL de
cloroformo a temperatura ambiente se añadió MP Resina de Carbonato
(Argonaut Technologies Inc.; Foster City, CA; USA, 0,45 g). Ésta se
dejo agitar durante 1 hora y entonces se añadió Sulfona 2 (0,05 g,
0,143 mmol). La reacción se llevó a 65ºC y se agitó durante 24
horas. La mezcla se enfrió entonces y la resina se eliminó por
filtración. La evaporación del solvente y la cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 95/5) y la subsiguiente
evaporación de las fracciones apropiadas proporcionó la amina (0,027
g, espec. masas M+1= 387).
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,143 mmol),
3-metoxipropilamina (0,015 g, 0,17 mmol) en 1,5 mL
de cloroformo se calentó a 65ºC durante 12 horas. La mezcla de
reacción se enfrió y los solventes se eliminaron por evaporación. La
mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía en columna
(tampón Supelco (Sigma Aldrich, St. Louis, Missouri, USA) 3 mL,
SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 95/5) y la subsiguiente
evaporación para proporcionar la amina (0,027 g, espec. masas M+1=
359).
Paso
A
A una solución a 0ºC de
N-(terc-butoxicarbonilo)-L-alaninato
de metilo (10,0 g, 49,3 mmol) en 70 mL de tetrahidrofurano bajo una
atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de metilmagnesio (3,0 M en
THF, 70 mL, 210 mmol) gota a gota durante un periodo de 30 a 45 min.
Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El solvente y los
volátiles se eliminaron bajo presión reducida. Se añadió entonces
agua (500 mL) y acetato de etilo (1,2 L) y la reacción se repartió
entre las dos fases. La fase orgánica se secó (salmuera, MgSO_{4})
y la evaporación del solvente proporcionó un líquido que se
cromatografió (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 90/10)
proporcionando 9,6 g de la amina protegida como un líquido (espec.
masas M+1= 204).
Paso
B
A una solución de 0ºC del carbamato (9,6 g, 47,3
mmol) en 96 mL de cloruro de metileno bajo una atmósfera de
nitrógeno se añadió ácido trifluoroacético (4 mL, 51,9 mmol) gota a
gota. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se
añadió t-Butanol (2-3 mL) a la reacción y los
solventes/volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La adición
de tolueno (3X, 75 mL) con evaporación seguida por el secado en un
horno de vacío proporcionó la amina en bruto que era un sólido. Este
material se transfirió a un frasco y se añadieron entonces con
agitación, metanol (10 mL) y ácido clorhídrico (12 M,
5-7 mL). Tras 30 minutos, la sal de hidrocloruro de
la amina se formó como un precipitado y éste se aclaró con tolueno
(50 mL) y Et_{2}O (2X, 150 mL) y entonces se secó bajo presión
reducida (espec. masas M+1= 104, pf = 128,1 - 130,1ºC). Nota: Esta
amina es hidroscópica y se tuvo cuidado de no exponerla mucho rato
al aire/agua durante su aislamiento.
Paso
C
A una solución de sal de hidrocloruro de
(3S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol
(0,077 g, 0,55 mmol) en 3 mL de cloroformo a temperatura ambiente se
añadió MP Resina de Carbonato (Argonaut Technologies Inc., 0,75 g).
Ésta se dejo agitar durante 1 hora y entonces se añadió Sulfona 7
(0,1 g, 0,28 mmol). La reacción se llevó a 60ºC y se agitó durante
24 horas. La mezcla se enfrió entonces y la resina se eliminó por
filtración. La evaporación del solvente y la cromatografía en
columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}) proporcionó un producto crudo
que se cromatografió una segunda vez (SiO_{2}, gradiente
CH_{2}Cl_{2}/Hexano - 1/1 a CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 99/1). El
aislamiento de las fracciones apropiadas seguida por la evaporación
del solvente a presión reducida proporcionó la amina (0,032 g,
espec. masas M+1= 389).
A una solución de sal de hidrocloruro
(3S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol
(0,24 g, 1,77 mmol) en 3 mL de acetonitrilo a temperatura ambiente
se añadió cianuro de trimetilsililo (Aldrich, 0,7 mL, 5,2 mmol).
Éste se sometió a reflujo durante 30 minutos, enfriado a temperatura
ambiente y entonces se añadió Sulfona 5 (0,367 g, 1,0 mmol). La
reacción se sometió a reflujo durante 2 horas y se enfrió a
temperatura ambiente. Se añadió metanol (2 mL) y solución acuosa de
hidróxido sódico (2N, 1-3 mL) y la mezcla se sometió
a reflujo durante 30 minutos. La reacción se evaporó y se añadió
acetato de etilo (25 mL). El secado de la solución orgánica
(salmuera, 3X), seguida por evaporación bajo presión reducida y la
cromatografía (SiO_{2}, prep. placa TLC, EtOAc/Hexano - 75/25)
proporcionó el producto bruto. Éste se disolvió en cloruro de
metileno (1-2 mL) y se añadió ácido clorhídrico en
éter (1 M, X's). El aislamiento del sólido por filtración y el
secado proporcionó 0,16 g de la sal de hidrocloruro (Espec. masas
M+1 = 391, pf = 104,3 - 107,5ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de sal de hidrocloruro de
(3S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol
(0,31 g, 2,21 mmol) en 3 mL de acetonitrilo a temperatura ambiente
se añadió N,N-diisopropil-etilamina
(0,7 mL, 4 mmol). Éste se sometió a reflujo durante 30 minutos, se
enfrió a temperatura ambiente y entonces se añadió Sulfona 8 (0,4 g,
1,15 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante 2 horas y se
enfrió a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (25 mL) y
esta solución se secó (salmuera - 3X, MgSO_{4}). La evaporación
bajo presión reducida y la cromatografía (SiO_{2}, prep. placa de
TLC, EtOAc/Hexano - 75/25) proporcionó el producto en bruto. Éste se
disolvió en cloruro de metileno (1-2 mL) y se añadió
ácido clorhídrico en éter (1 M, X's). El aislamiento del sólido por
filtración y el secado proporcionó 0,25 g de la sal de hidrocloruro
(Espec. masas M+1 = 371, pf = 162,9 - 170,5ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Paso
A
Una mezcla de suspensión de
tetrahidrotiopiran-4-ona (5 g, 43
mmol), acetato sódico trihidrato (29,26 g, 215 mmol) e hidrocloruro
de hidroxilamina (14,9 g, 215 mmol) en 200 mL de etanol se
calentaron a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se
enfrió y los solventes/volátiles se eliminaron bajo presión
reducida. El residuo se diluyó con agua helada (400 mL) y se extrajo
con acetato de etilo (3X, 150 mL). La solución orgánica se secó
(salmuera, MgSO_{4}) y se evaporó proporcionando 5,6 g de la oxima
de tianona como un sólido blanco (espec. masas M+ = 131).
Paso
B
A una solución de hidruro de litio aluminio (1 M,
76 mL, 76 mmol) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno (1 M, 76 mL, 76 mmol) se añadió gota a gota
la oxima de tianona (2 g, 15 mmol) en 30 mL de tetrahidrofurano.
Tras completar la adición, la mezcla se agitó a reflujo durante 7
horas y luego a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió
agua (2,9 mL) lentamente (gota a gota) a la suspensión, seguida por
una solución acuosa de hidróxido sódico (15%, 2,9 mL). Se añadió
entonces agua adicional (8,7 mL) y la mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos, se filtró a través una malla de celite y se
aclaró con acetato de etilo (200 mL). El filtrado se secó (salmuera,
MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida proporcionando 1,62 g
del 4-aminotetrahidro-tiopirano
(espec. masas M+1= 118).
Paso
C
Una mezcla de sulfona 2 (1,0 g, 2,9 mmol) y
4-aminotetrahidrotiopirano (0,67 g, 5,8 mmol) en 1
mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió,
se añadió acetato de etilo (100 mL) y la solución orgánica se lavó
con agua (3X, 75 mL) y entonces se secó (salmuera, MgSO_{4}). La
evaporación del solvente bajo presión reducida y la cromatografía en
columna (SiO_{2}, EtOAc/Hexano - 40/60) proporcionaron 0,84 g del
sulfuro como un sólido blanco que se utilizó en el Paso D.
Paso
D
El sulfuro (0,84 g, 2,2 mmol) se disolvió en 80
mL de diclorometano y se enfrió a 5ºC como ácido
3-cloroperbenzoico (77%, 0,5 g, 2,2 mmol) se añadió
en tres porciones durante un periodo de 30 minutos. La reacción se
completó en 30 minutos y la mezcla se lavó con solución acuosa de
sulfito sódico (10%, 100 mL) seguida por solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico frío. La solución se secó (salmuera,
Na_{2}SO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. El producto se
purificó por cromatografía en columna (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 95/5) proporcionando el sulfóxido de amina.
Este producto (0,4 g) se disolvió en acetato de etilo/diclorometano
(1/1, 1 mL) y se añadió ácido clorhídrico en éter (1 M, 1,2 mL 1,2
eq). Una suspensión blanca se formó y ésta se agitó durante 15
minutos. La filtración del sólido y el aclarado con éter proporcionó
385 mg de la sal de hidrocloruro (espec. masas M+1 = 403, pf =
188,8-189,7ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del sulfóxido (0,47 g, 1,2 mmol) y
ácido 3-cloroperbenzoico (0,26 g, 1,2 mmol) en 50 mL
de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas
bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se paró entonces con
una solución acuosa de sulfito sódico (10%, 100 mL), entonces se
lavó con solución acuosa saturada fría de bicarbonato sódico (100
mL). La solución orgánica se secó (salmuera, Na_{2}SO_{4}), se
evaporó bajo presión reducida, y se purificó por cromatografía en
columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 97/3) proporcionando
0,45 g de la sulfona. Ésta se disolvió en metanol/diclorometano
(5/95, 1 mL) y se añadió ácido clorhídrico en éter (1 M, 1,3 mL). Se
formó una suspensión y ésta se agitó durante 30 minutos. La
filtración del sólido y el aclaramiento con éter proporcionó 413 mg
de la sal de hidrocloruro (espec. masas M+1 = 419, pf = 186,2 -
230,7ºC, muestra parcialmente fusionada en todo el rango).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
Una mezcla de sulfona 5 (1,14 g, 3,1 mmol) y
4-aminotetrahidrotiopirano (0,73 g, 6,2 mmol) en 2
mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 70ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se
enfrió, se añadió acetato de etilo (100 mL). La solución orgánica se
lavó entonces con agua (3X, 75 mL) y se secó (salmuera, MgSO_{4}).
La evaporación del solvente y la cromatografía en columna
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/EtOAc - 90/10) proporcionó 0,9 g del
sulfuro (pf. 230,7-232,8, MS (M+H) = 405) que se
utilizó en el Paso B.
\newpage
Paso
B
\vskip1.000000\baselineskip
El sulfuro (0,9 g, 2,2 mmol) se disolvió en 80 mL
de diclorometano y se enfrió a 5ºC como ácido
3-cloroperbenzoico (77%, 0,5 g, 2,2 mmol) se añadió
en tres porciones durante un periodo de 30 minutos. La reacción se
completó en 20 minutos y la mezcla se paró con solución acuosa de
sulfito sódico (10%, 100 mL) seguida por solución saturada acuoso
fría de bicarbonato sódico. La solución se secó (salmuera,
MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida. El producto se
purificó por cromatografía en columna (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 95/5) proporcionando el sulfóxido de amina.
Este producto (0,35 g, 0,8 mmol) se disolvió en 1 ml de
diclorometano y se añadió ácido clorhídrico en éter (1 M, 1,0 mL).
Se formó una suspensión y ésta se agitó durante 15 minutos. La
dilución del sólido con éter (10 mL), la filtración y el aclarado
con éter proporcionó 344 mg de la sal de hidrocloruro (esp. masas
M+1= 421, pf = 201,8 -202,5ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del sulfóxido (0,6 g, 1,4 mmol) y
3-cloroperbenzoico ácido (0,48 g, 1,5 mmol) en 50 mL
de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas
bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se paró entonces con
una solución acuosa de sulfito sódico (10%, 100 mL), entonces se
lavó con solución acuosa saturada fría de bicarbonato sódico (100
mL). La solución orgánica se secó (salmuera, Na_{2}SO_{4}), se
evaporó bajo presión reducida, y se purificó por cromatografía en
columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 95/5) proporcionando
0,41 g de la sulfona. Ésta se disolvió en metanol/diclorometano
(5/95, 1 mL), se añadió ácido clorhídrico en éter (1 M, 1,1 mL) y la
solución se agitó durante 15 minutos. La evaporación bajo presión
reducida seguida por adición de éter (10 mL) y agitación proporcionó
un sólido. La filtración del precipitado y el aclarado con éter
proporcionó 382 mg de la sal de hidrocloruro (espec. masas M+1 =
437, pf = 251,7 - 254,9ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de sulfona 4 (0,38 g, 1 mmol) y
2-aminopentan-1-ol
(0,35 g, 3,4 mmol) en 0,5 mL
1-metil-2-pirrolidinona
se agitó a 80ºC durante 1 hora y entonces se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió metanol/agua (9/1, 1-2 mL) y la
suspensión se agitó durante 30 minutos. La filtración y el lavado
meticuloso del precipitado con éter y luego agua seguida por el
secado, proporcionó la amina libre. Ésta se disolvió en metanol
(1-2 mL), se añadió ácido clorhídrico en éter (1 M,
X's) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La evaporación de
los orgánicos, seguida por la adición de eter/metanol
(1-2 mL) proporcionó un precipitado. El aislamiento
de este sólido por filtración y el secado proporcionó 0,28 g de la
sal de hidrocloruro (Espec. masas M+1 = 391, pf = 176,7 -
177,7ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de sulfona 4 (0,38 g, 1 mmol) y
2-amino-2-metilpropan-1-ol
(0,35 g, 3,4 mmol) en 0,4 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se agitó a 80ºC durante 1 hora y entonces se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió metanol/agua (9/1, 1-2 mL) y la
suspensión se agitó durante 30 minutos. La filtración y el lavado
meticuloso del precipitado con éter y luego agua seguida por el
secado proporcionó la amina libre. Ésta se disolvió en metanol
(1-2 mL), se añadió ácido clorhídrico en éter (1 M)
y la reacción se agitó durante 30 minutos. La evaporación de los
orgánicos, seguida por la adición de eter/metanol
(1-2 mL) proporcionó un precipitado. El aislamiento
de este sólido por filtración y el secado proporcionó 0,212 g de la
sal de hidrocloruro (Espec. masas M+1 = 377, pf = 212,8 -
213,5ºC).
Una mezcla de sulfona 2 (0,353 g, 1 mmol),
(1-aminociclopentil)metanol (0,154 g, 1,42
mmol) en 0,4 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió,
se añadieron entonces agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) y la
reacción se repartió entre las dos fases. La fase orgánica se secó
(salmuera, MgSO_{4}) y la evaporación del solvente proporcionó un
residuo que se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 90/10). Las fracciones de la columna se
combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar
la amina libre. Ésta se suspendió en metanol (1-2
mL), se añadió ácido clorhídrico en éter (1 M, X's) y la reacción se
agitó durante 30 minutos. La evaporación de los orgánicos, seguida
por la adición de eter/metanol (1-2 mL) proporcionó
un precipitado. El aislamiento de este sólido por filtración y el
secado proporcionó 0,279 g de la sal de hidrocloruro (Espec. masas
M+1= 385, pf = 198,6 - 200,3ºC).
Una mezcla de sulfona 2 (1,04 g, 2,94 mmol),
2-amino-4-(metiltio)butan-1-ol
(1,0 g, 9,7 mmol) en 1,0 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y
se añadió metanol /agua (9/1, 5-7 mL) pero no se
formó precipitado. Por lo tanto todos los solventes se eliminaron
por evaporación bajo presión reducida, se añadió agua (25 mL) y
acetato de etilo (25 mL). La mezcla de reacción se repartió entre
las dos fases y la fase acuosa se eliminó. La solución de acetato de
etilo se secó (salmuera, MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión
reducida. La mezcla de reacción en bruto se purificó por
cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 95/5) y
las fracciones de columna se combinaron y concentraron bajo presión
reducida para proporcionar 0,8 g de la amina libre. Este producto
(0,2 g) se suspendió en metanol (1-3 mL), se añadió
ácido clorhídrico en éter (1 M, X's) y la reacción se agitó durante
30 minutos. La evaporación de los orgánicos, seguida por adición de
eter/metanol (1-2 mL) proporcionó un precipitado. El
aislamiento de este sólido por filtración y el secado proporcionó
0,125 g de la sal de hidrocloruro (Espec. masas M+1 = 405, pf =
130,6 - 132,2ºC).
Una mezcla de
6-(4-fluorofenoxi)-8-metil-2-(metilsulfonil)
pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
(ver Ejemplo 8 hecho por reemplazamiento de
2-fluorofenoxiacetato de metilo por
4-fluorofenoxiacetato de metilo - Pasos A y B, 0,35
g, 1,0 mmol) y bencilamina (0,33 mL, 3 mmol) en 0,5 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se agitó a 110ºC durante 12 horas y entonces se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió metanol (2 mL) y la suspensión se agitó durante
30 minutos. La filtración y el lavado meticuloso del precipitado con
metanol seguida por el secado proporcionó la amina libre. Ésta se
disolvió en acetato de etilo (1-2 mL) y se añadió
ácido clorhídrico en éter (1 M, 1,5 eq). El aislamiento del sólido
por filtración y el secado proporcionó 0,317 g de la sal de
hidrocloruro (Espec. masas M+1 = 377, pf = 203,2 - 204ºC).
Una mezcla de sulfona 9 (0,36 g, 1,03 mmol) y
bencilamina (0,35 mL, 3 mmol) en 0,3 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se agitó a 80ºC durante 1 hora y entonces se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió éter (2 mL) y la suspensión se agitó durante 30
minutos. La filtración y el lavado meticuloso del precipitado con
éter seguida por el secado proporcionó la amina libre. Ésta se
disolvió en metanol (1-2 mL) y se añadió ácido
clorhídrico en éter (1 M, X's). Evaporación bajo presión reducida,
seguida por agitación con eter/metanol (1-3 mL)
proporcionó un precipitado. El aislamiento de este sólido por
filtración y el secado proporcionó 0,193 g de la sal de hidrocloruro
(Espec. masas M+1 = 375).
Una mezcla de sulfona 2 (0,1 g, 0,286 mmol),
\alpha-etilbencilamina (0,088 mL, 0,573 mmol) en 2
mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 120ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió
y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2},
Hexano/Acetona - 80/20). Las fracciones de columna se combinaron y
se concentraron bajo presión reducida para proporcionar la amina
libre. Este producto se puso en metanol (1-3 mL), se
añadió ácido clorhídrico en éter (1 M, 1 eq) y la reacción se agitó
durante 30 minutos. El aislamiento de este sólido por filtración, el
aclarado con éter y el secado proporcionó 0,084 g de la sal de
hidrocloruro (Espec. masas M+1= 405, pf = 109,4 - 111,3ºC).
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,143 mmol),
piridin-2-ilmetilamina (0,154 g,
1,42 mmol) en 0,2 mL de cloroformo se calentó a 65ºC durante 12
horas. La mezcla de reacción se enfrió y los solventes se eliminaron
por evaporación. Se añadió metanol/agua (90/10, 1 mL) y se formó un
precipitado. El producto se lavó con agua, se disolvió en cloruro de
metileno y se evaporó para proporcionar la amina (0,035 g, espec.
masas M+1= 378).
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,143 mmol),
3-furilmetilamina (0,023 g, 0,23 mmol) en 0,2 mL de
cloroformo se calentó a 65ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción
se enfrió y los solventes se eliminaron via evaporación. Se
añadió metanol/agua (90/10, 1 mL) y se formó un precipitado. El
producto se lavó con agua, se disolvió en cloruro de metileno y se
evaporó para proporcionar la amina (0,042 g, espec. masas M+1=
367).
Una mezcla de sulfona 1 (0,33 g, 1 mmol) y
fenetilamina (0,380 mL, 3 mmol) en 0,5 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se agitó a 110ºC durante 12 horas y entonces se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió metanol (2 mL) y la suspensión se agitó durante
30 minutos. La filtración y el lavado meticuloso del precipitado con
metanol seguida por el secado proporcionó la amina libre. Ésta se
suspendió en metanol (1-2 mL) y se añadió ácido
clorhídrico en éter (1 M, 2 mL). El aislamiento del sólido por
filtración y el secado proporcionó 0,127 g de la sal de hidrocloruro
(Espec. masas M+1 = 373, pf = 211,8 - 213ºC).
Una mezcla de sulfona 6 (0,365 g, 1 mmol) y
fenetilamina (0,4 mL, 3,3 mmol) en 0,4 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se agitó a 80ºC durante 1 hora y entonces se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió éter (2-3 mL) pero no se formó
precipitado. Por lo tanto los solventes se eliminaron por
evaporación bajo presión reducida, se añadió agua (5 mL) y acetato
de etilo (5 mL). La reacción se repartió entre las dos fases y la
fase acuosa se eliminó. La solución de acetato de etilo se secó
(salmuera, MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar un residuo. Se
añadió éter (2-3 mL) a éste y se formó un
precipitado. La filtración, el aclarado con éter adicional y el
secado proporcionó la amina libre. Este sólido se suspendió en
metanol (1-3 mL), se añadió ácido clorhídrico en
éter (1 M, X's) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La
filtración, el lavado con éter y el secado proporcionó 0,321 g de la
sal de hidrocloruro (Espec. masas M+1 = 407, pf = 210 - 211ºC).
Una mezcla de sulfona 5 (1,0 g, 2,72 mmol) y etil
4-amino-1-piperidinacarboxilato
(0,93 mL, 5,44 mmol) en 5 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se agitó a 80ºC durante 17 horas y entonces se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió agua (200 mL) y la suspensión se agitó toda la
noche. La filtración y el lavado meticuloso del precipitado con
metanol seguida por el secado proporcionó la amina libre. Una
porción de este producto (0,100 g, 0,216 mmol) se disolvió en
metanol (1-2 mL) y se añadió ácido clorhídrico en
éter (1 M, 1 eq). El aislamiento del sólido por filtración, seguida
por aclaramiento con éter y el secado proporcionó 0,317 g de la sal
de hidrocloruro (Espec. masas M+1 = 462, pf = 197,0 - 204,0ºC).
Una mezcla de sulfona 1 (0,33 g, 1 mmol) y
1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina
(0,51 mL, 3 mmol) en 0,5 mL
1-metil-2-pirrolidinona
se agitó a 110ºC durante 12 horas y entonces se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió metanol (2 mL) y la suspensión se agitó durante
30 minutos. La filtración y el lavado meticuloso del precipitado con
metanol seguida por el secado proporcionó la amina libre. Ésta se
suspendió en metanol (1-2 mL) y se añadió ácido
clorhídrico en éter (1 M, 2 mL). El aislamiento del sólido por
filtración y el secado proporcionó 0,183 g de la sal de hidrocloruro
(Espec. masas M+1 = 409, pf = 180,2- 182,2ºC).
Una mezcla de sulfona 6 (0,38 g, 1 mmol) y
1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina
(0,46 mL, 2,9 mmol) en 0,4 mL
1-metil-2-pirrolidinona
se agitó a 80ºC durante 1 hora y entonces se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió éter (2 mL) y la suspensión se agitó durante 2
horas. La filtración y el lavado meticuloso del precipitado con éter
seguida por el secado proporcionó la amina libre. Ésta se suspendió
en metanol (1-2 mL), se añadió ácido clorhídrico en
éter (1 M, X's) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La
evaporación de los orgánicos, seguida por adición de eter/metanol
(1-2 mL) proporcionó un precipitado. El aislamiento
de este sólido por filtración y el secado proporcionó 0,44 g de la
sal de hidrocloruro (Espec. masas M+1 = 443, pf = 233,9 -
235,5ºC).
Una mezcla de sulfona 9 (0,4 g, 1,15 mmol) y
anilina (0,4 mL, 4,3 mmol) en 0,4 mL
1-metil-2-pirrolidinona
se agitó a 110ºC durante 12 horas y entonces se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió metanol (2 mL) y la suspensión se agitó durante
30 minutos. La filtración y el lavado meticuloso del precipitado con
metanol seguida por el secado proporcionó la amina libre. Ésta se
suspendió en metanol (1-2 mL), se añadió ácido
clorhídrico en éter (1 M, X's) y la reacción se agitó durante 30
minutos. El aislamiento del sólido por filtración, aclarado con éter
y el secado proporcionó 0,167 g de la sal de hidrocloruro (Espec.
masas M+1 = 361, pf = 243,1- 246,3ºC).
Una mezcla de
6-(4-fluorofenoxi)-8-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
(ver Ejemplo 8 reemplazando metil
2-fluorofenoxiacetato con metil
4-fluorofenoxiacetato- Paso A - B, 0,35 g, 1 mmol) y
4-fluoroanilina (0,284 mL, 3 mmol) en 0,5 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se agitó a 110ºC durante 12 horas y entonces se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió metanol (2 mL) y la suspensión se agitó durante
30 minutos. La filtración y el lavado meticuloso del precipitado con
metanol seguida por el secado proporcionó el producto en bruto que
se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 95/5). Las fracciones de columna se
combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar
la amina libre. Ésta se suspendió en acetato de etilo
(1-2 mL) y se añadió ácido clorhídrico en éter (1 M,
1,2 eq). El aislamiento del sólido por filtración y el secado
proporcionó 0,101 g de la sal de hidrocloruro (Espec. masas M+1 =
381, pf = 242,3- 242,6ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
6-(2,6-diclorofenoxi)-8-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
(ver Ejemplo 12 - Paso A - B, (reemplazando metil
2-fluorofenoxi-acetato con metil
2,6-diclorofenoxiacetato) 0,35 g, 1 mmol) y
4-fluoroanilina (0,284 mL, 3 mmol) en 0,5 mL
1-metil-2-pirrolidinona
se agitó a 110ºC durante 12 horas y entonces se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió metanol (2 mL) y la suspensión se agitó durante
30 minutos. La filtración y el lavado meticuloso del precipitado con
metanol seguida por el secado proporcionó el producto en bruto que
se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 95/5). Las fracciones de columna se
combinaron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar
la amina libre. Ésta se suspendió en acetato de etilo
(1-2 mL) y se añadió ácido clorhídrico en éter (1 M,
1,2 eq). El aislamiento del sólido por filtración y el secado
proporcionó 0,131 g
de la sal de hidrocloruro (Espec. masas M+1 = 430, pf = 248,2- 249,1ºC).
de la sal de hidrocloruro (Espec. masas M+1 = 430, pf = 248,2- 249,1ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de sulfona 9 (0,36 g, 1 mmol) y
4-fluoroanilina (0,8 mL, 7,2 mmol) en 0,4 mL
1-metil-2-pirrolidinona
se agitó a 110ºC durante 12 horas y entonces se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió metanol (2 mL) y la suspensión se agitó durante
30 minutos. La filtración y el lavado meticuloso del precipitado con
metanol seguida por el secado proporcionó el producto en bruto. Éste
se suspendió en metanol (1-2 mL), se añadió ácido
clorhídrico en éter (1 M, X's) y la reacción se agitó durante 1
hora. El aislamiento del sólido por filtración, el aclarado con éter
y el secado proporcionó 0,207 g de la sal de hidrocloruro (Espec.
masas M+1 = 379, pf = 246- 250ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de sulfona 1 (0,331 g, 1 mmol) y
2-(4-aminofenilo)etanol (0,411 g, 3 mmol) en
0,5 mL
1-metil-2-pirrolidinona
se agitó a 110ºC durante 12 horas y entonces se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió metanol (2 mL) y la suspensión se agitó durante
30 minutos. La filtración y el lavado meticuloso del precipitado con
metanol seguida por el secado proporcionó la amina libre. Ésta se
suspendió en metanol (1-2 mL), se añadió ácido
clorhídrico en éter (1 M, 1,5 mL) y la reacción se agitó durante 30
minutos. El aislamiento del sólido por filtración y el secado
proporcionó 0,127 g de la sal de hidrocloruro (Espec. masas M+1 =
389).
Una mezcla de sulfona 6 (0,4 g, 1,1 mmol) y
4-(2-dietilaminoetoxi) anilina (0,8 g, 3,8 mmol) en
0,5 mL
1-metil-2-pirrolidinona
se agitó a 110ºC durante 12 horas y entonces se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió metanol/agua (9/1, 1-2 mL) y la
suspensión se agitó durante 30 minutos. La filtración y el lavado
meticuloso del precipitado con agua seguida por el secado
proporcionó el producto en bruto que se purificó por cromatografía
en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 95/5). Las fracciones
de columna se combinaron y se concentraron bajo presión reducida
para proporcionar la amina libre. Ésta se suspendió en metanol
(1-2 mL), se añadió ácido clorhídrico en éter (1 M,
X's) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La evaporación de
los orgánicos, seguida por adición de eter/metanol
(1-2 mL) proporcionó a precipitado. El aislamiento
de este sólido por filtración y el secado proporcionó 0,16 g de la
sal de hidrocloruro (Espec. masas M+1 = 494, pf = 255,5 -
261,4ºC).
Una mezcla de
6-(4-fluorofenoxi)-8-metil-2-(metil-sulfonil)
pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
(ver Ejemplo 8 - Paso A - B, 0,35 g, 1 mmol) y
4-(2-dietilaminoetoxi) anilina (0,625 g, 3 mmol) en
0,5 mL
1-metil-2-pirrolidinona
se agitó a 110ºC durante 12 horas y entonces se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió metanol (2 mL) y la suspensión se agitó durante
30 minutos. La filtración y el lavado meticuloso del precipitado con
metanol seguida por el secado proporcionó la amina libre. Ésta se
suspendió en acetato de etilo (1-2 mL), se añadió
ácido clorhídrico en éter (1 M, 1,2 eq) y la reacción se agitó
durante 30 minutos. El aislamiento del sólido por filtración y el
secado proporcionó 0,085 g de la sal de hidrocloruro (Espec. masas
M+1 = 478, pf = 245,2 - 246,1ºC).
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,143 mmol),
2-aminopiridin-3-ol
(0,047 g, 0,43 mmol) en 0,1 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió,
se añadió metanol/agua (90/10, 1 mL) y se formó un precipitado. El
producto se lavó con agua, se disolvió en cloruro de metileno, se
filtró a través de un agente secante (MgSO_{4}) y se evaporó para
proporcionar la amina (0,040 g, espec. masas M+1= 380).
A una solución de
5-metilpiridin-2-amina
sal de hidrocloruro (0,025 g, 0,17 mmol) en 2 mL de cloroformo a
temperatura ambiente se añadió hidróxido de bario monohidrato (0,16
g, 0,86 mmol). Éste se dejo agitar durante 1 hora, se filtró y se
evaporó bajo presión reducida. Se añadió Sulfona 2 (0,05 g, 0,143
mmol) en 1 mL de cloroformo al residuo, la reacción se llevó a 65ºC
y se agitó durante 24 horas. La mezcla se enfrió y los solventes se
eliminaron via evaporación. Se añadió metanol/agua (90/10, 1
mL) y se formó un precipitado. El producto se lavó con metanol/agua,
se disolvió en cloruro de metileno y se evaporó para proporcionar la
amina (0,034 g, espec. masas M+1= 378).
Paso
A
Se añadió Yodoacetonitrilo (2,14 mL, 29 mmol) a
una suspensión de 4-fluorofenol (3,0 g, 27 mmol) y
K_{2}CO_{3}
(4,85 g, 35 mmol) en 10 mL de DMF. La reacción se calentó a 60ºC durante 15 horas entonces la mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo-hexano (1:1, 150 mL, 3X). La solución orgánica se combinó y se lavó con agua (200 mL, 2X), y se secó (salmuera, MgSO_{4}). El solvente se eliminó bajo presión reducida proporcionando 4,1 g del producto.
(4,85 g, 35 mmol) en 10 mL de DMF. La reacción se calentó a 60ºC durante 15 horas entonces la mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo-hexano (1:1, 150 mL, 3X). La solución orgánica se combinó y se lavó con agua (200 mL, 2X), y se secó (salmuera, MgSO_{4}). El solvente se eliminó bajo presión reducida proporcionando 4,1 g del producto.
Paso
B
Una mezcla del nitrilo (preparado en el Paso A,
1,83 g, 12 mmol), amino-pirimidina aldehído (2,48
g,10 mmol) y K_{2}CO_{3} (7,0 g, 50 mmol) en 30 mL de
dimetilformamida se calentó en un baño de aceite a 120ºC durante 4
horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con
acetato de etilo (125 mL, 3X). La solución orgánica se combinó y se
lavó con agua (120 mL, 3X), se secó (salmuera, MgSO_{4}) y se
filtró a través de una columna corta rellena con silício. El
solvente se eliminó bajo presión reducida y el material bruto se
purificó por cromatografía en columna (SiO_{2},
MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 80/20 a 95/5) proporcionando 1,3 g del
producto (espec. masas M+1 = 379, pf = 186,2 -192,2ºC).
El desplazamiento del grupo benciltio (o el
correspondiente sulfóxido o sulfona) con una amina R^{1}NH_{2}
como se ha descrito antes, proporciona compuestos de Fórmula II
donde R^{8} y R^{9} son ambos hidrógeno. Alquilación, acilación,
sulfonilación, aminación reductiva etc. adicional, proporciona
compuestos de Fórmula II donde R^{8} y R^{9} son como se ha
descrito en el resumen de la invención.
Paso
A
A una solución 1M de hidruro de aluminio litio
(185 mL, 185 mmol) en éter dietílico se añadió una solución de
4-amino-2-benciltiopirimidina-5-carboxilato
(46 g, 159 mmol) en 500 mL de tetrahidrofurano seco gota a gota
durante un periodo de 1,5 horas a 0ºC. La mezcla de reacción se
calentó lentamente a temperatura ambiente y entonces se enfrió de
nuevo a 0ºC antes de pararla cuidadosamente con 7 mL de agua, 7 mL
de solución 2 M de sódico hidróxido, seguida por 14 mL de agua. La
suspensión resultante se filtró y el residuo filtrado se lavó con 2X
300 mL de acetato de etilo. Las fracciones recogidaswere se
concentraron para proporcionar 45,7g de
4-amino-2-benciltiopirimidina-5-metanol
como un sólido blanco.
Una suspensión de
4-amino-2-benciltiopirimidina-5-metanol
(45,7 g) obtenido antes en 800 mL de cloruro de metileno se trataron
con polvo de óxido de manganeso activado (87 g). La mezcla de
reacción se agitó durante 18 horas, luego se filtró a través de una
malla de celite. El residuo filtrado se lavó repetidamente con una
solución de cloruro de metileno caliente y metanol. Las fracciones
combinadas se concentraron para proporcionar 25 g de
4-amino-2-benciltiopirimidina-5-carboxaldehído
como un sólido blanco.
Paso
B
A una mezcla de
4-amino-2-benciltiopirimidina-5-carboxaldehído
(19,5 g, 80 mmoL) y metil 2,4-difluorofenoxiacetato
(25,6 g, 119 mmol) en NMP (50 mL) se añadió carbonato potásico (16,5
g, 119 mmol). La mezcla se calentó a 80-90ºC durante
dos días y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió a agua helada
(1000 g) y se agitó durante 1 hora. Los sólidos se filtraron, se
lavó con agua y eter, y secó para proporcionar 27 g del sulfuro
(Espec. masas M+1 = 398, pf = 240 - 244ºC).
Paso
A
A una solución de la amina IIIe (preparada de
forma similar como se ha descrito en el ejemplo 82) (0,32 g,
1,0 mmol) en 5 mL de 1-metil-2-pirrolidinona a temperatura ambiente se añadió el hidruro sódico (60%, 0,04 g, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió t-Butilisocianato (0,01 g, 0,11 mL, 1,0 mmol) gota a gota durante un periodo de tres minutos. La solución marrón oscura se agitó entonces durante dos horas más y se vertió en 50 mL de HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo (2X, 50 mL). La solución combinada de acetato de etilo se lavó con agua (3X, 75 mL) y se secó (salmuera, MgSO_{4}). La evaporación del solvente y la purificación del producto por cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 10% en diclorometano proporcionó 0,164 g del sulfuro deseado.
1,0 mmol) en 5 mL de 1-metil-2-pirrolidinona a temperatura ambiente se añadió el hidruro sódico (60%, 0,04 g, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió t-Butilisocianato (0,01 g, 0,11 mL, 1,0 mmol) gota a gota durante un periodo de tres minutos. La solución marrón oscura se agitó entonces durante dos horas más y se vertió en 50 mL de HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo (2X, 50 mL). La solución combinada de acetato de etilo se lavó con agua (3X, 75 mL) y se secó (salmuera, MgSO_{4}). La evaporación del solvente y la purificación del producto por cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 10% en diclorometano proporcionó 0,164 g del sulfuro deseado.
Paso
B
A una solución de sulfuro (0,164 g, 0,4 mmol) en
diclorometano (50 mL) se añadió ácido meta-cloroperbenzoico
(77% max, 0,19 g, 0,88 mmol) a 5ºC. La mezcla se agitó entonces a
temperatura ambiente durante 15 horas y se vertió en NaHSO_{3}
acuoso al 10%. La solución orgánica se lavó entonces con NaHCO_{3}
acuoso al 10% y se secó (salmuera, MgSO_{4}). La evaporación del
solvente proporcionó 0,176 g de la sulfona (espec. masas M+1 =
452).
Paso
C
A una solución de sulfona (0,17 g, 0,4 mmol) y
4-amino-tetrahidropirano (0,24 g,
2,3 mmol) en 2 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió,
se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (2X, 50 mL). La
solución orgánica se lavó con agua (5 X, 50 mL) y se secó (salmuera,
MgSO_{4}). La evaporación del solvente bajo presión reducida y la
purificación por cromatografía en columna (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo - 50/50) proporcionó 0,123 g del
producto deseado (Espec. masas M+1 = 473, pf = 195 - 201ºC).
Paso
A
A una suspensión de la amina IIIe (preparada de
forma similar como se ha descrito en el ejemplo 82) (0,32 g, 1,0
mmol) en 10 mL de diclorometano a 5ºC se añadió el reactivo
trimetilaluminio (2 M en Tolueno, 0,5 mL, 1,0 mmol) gota a gota. La
solución oscura se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Se añadió anhidruro metanosulfónico (0,174 g, 1,0 mmol) y la
solución se calentó a reflujo. El curso de la reacción fue seguida
por TLC y la adición de más anhidruro metanosulfónico fue necesaria
hasta completar la reacción. Un total de 3,6 equivalentes del
anhidruro se añadió y tras 5 horas de reflujo, la mezcla de reacción
se vertió en HCl acuoso 1 M (50 mL) y se extrajo con acetato de
etilo (2X, 50 mL). El solvente se secó (salmuera, MgSO_{4}) y tras
evaporación el compuesto se purificó por cromatografía en columna
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 97/3), proporcionando 0,164 g
del sulfuro de sulfonamida (Espec. masas M+1 = 399).
Paso
B
A una solución del sulfuro de sulfonamida (0,164
g, 0,4 mmol) en 20 mL de diclorometano se añadió el ácido
meta-cloroperbenzoico (0,2 g, 0,9 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y se lavó
con NaHSO_{3} acuoso al 10% y se secó (salmuera y MgSO_{4}).
(Nota: no lavar con NaHCO_{3}, la sulfona es sensible a bases). El
solvente se evaporó bajo presión reducida y esta sulfona de
sulfonamida (0,4 mmol) y
4-amino-tetrahidropirano (0,5 g, )
en 1,0 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentaron a 100ºC durante 12 horas después que el solvente se
evaporara bajo alto vacío y el compuesto se purificó por
cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH - 97/3),
proporcionando 90 mg del producto deseado (Espec. masas M+H = 452,
pf = 199 - 204ºC).
Al compuesto obtenido en el Ejemplo 53 (base
libre, 0,28 g) en cloruro de metileno (5 mL) a -78ºC se añadió DAST
(Aldrich, 0,14 mL). La mezcla de reacción se calentó lentamente a
temperatura ambiente. Se repartió entre cloruro de metileno y agua.
La fase orgánica se separó y se lavó con carbonato sódico saturado
acuoso, se secó, y se concentró para proporcionar el producto en
bruto. TLC preparativa (gel de sílice, 45% EtOAc /hexanos)
proporcionaron el producto puro (0,16 g). Se convirtió en la sal de
hidrocloruro por tratamiento con HCl 1 M en éter para proporcionar
RO3310297-001 (Espec. masas M+1 = 393, pf = 196 -
197,2ºC).
Paso
A
El sulfuro anterior (2,2 g, 5,5 mmol), carbonato
potásico (0,84g, 6,1 mmol), y 2-yodopropano (0,58
mL, 5,8 mmol) en DMF seco (5 mL) se agitaron a temperatura ambiente
toda la noche. La preparación acuosa dio lugar al sulfuro en bruto.
Se disolvió en THF (50 mL) y se trató con oxona^{TM} (8 g) en agua
(50 mL) a 0-5. La mezcla se calentó entonces
lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas
adicionales. La preparación acuosa proporcionó la sulfona en
bruto.
Paso
B
La sulfona anterior (0,93 g, 2,05 mmol), sal de
hidrocloruro
(3S)-3-amino-2-metilbutan-2-ol
(0,54 g, 4 mmol) y trietilamina (1 mL) en isopropil alcohol (10 mL)
se sometieron a reflujo durante 10 horas. La preparación acuosa
proporcionó el producto en bruto. Tras cromatografía en columna (gel
de sílice, 35% -45% EtOAc /hexanos) se obtuvo el producto puro
(0,386 g). Se convirtió en su sal de hidrocloruro por el tratamiento
con HCl 1 M (en éter) y se recristalizó de isopropil alcohol para
proporcionar RO3310294-001 (0,29 g) (Espec. masas
M+1 = 419, pf = 200 - 202ºC).
Paso
A
Éster etílico del ácido
4,6-dicloro-3-nicotínico
(Specs, 7,37 g, 33,5 mmol) se agitó con metil amina acuosa (40%,
14,5 mL) en acetonitrilo (50 mL) a 0-5ºC y luego a
temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se concentró y se
añadió EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera (2X), se secó y
se evaporó para proporcionar el producto deseado (7,12 g; pf = 61,4
- 63,1ºC).
Paso
B
Paso b: Al éster anterior (7,1 g, 33,2 mmol) en
THF (100 mL) se le añadió lentamente LAH (1,0 M en THF, 70 mL) a
-78ºC y se agitó durante 3 horas. La temperatura se elevó lentamente
hasta -10ºC y el TLC indicó que el éster se consumió. Se añadió MeOH
/EtOAc (5 ml cada uno) para destruir el exceso de LAH y la mezcla se
calentó a temperatura ambiente. Se añadieron agua (50 mL) y EtOAc
(500 mL) y se filtró a través de una malla de celite. El filtrado se
separó y se secó. El producto en bruto se purificó además por
cromatografía en columna (gel de sílice, 40-75%
EtOAc/hexanos y entonces 5% MeOH/ CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar 3,3 g de sólidos (Espec. masas M+1 = 173,1, pf = 168,8
- 169,6ºC ).
El alcohol obtenido (3,2 g) se agitó con
MnO_{2} (16,2 g) en cloruro de metileno (800 mL) a temperatura
ambiente durante dos horas. La mezcla se filtró a través de una
malla de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró para
proporcionar el aldehído (2,8 g, pf = 77,2 - 80,8ºC).
Paso
C
El aldehído obtenido antes (1,8 g) se calentó con
metil 2,4-difluorofenoxiacetato (4,1 g) y carbonato
potásico
(4,1 g) en NMP (20 mL) a 70ºC durante dos días. Se añadió EtOAc (200 mL) y se lavó con salmuera (3x), se secó y se concentró para proporcionar el producto en bruto. La trituración con hexanos proporcionó 3,07 g de sólidos blancos (Espec. masas M+1 = 323, pf = 168 - 170,5ºC.
(4,1 g) en NMP (20 mL) a 70ºC durante dos días. Se añadió EtOAc (200 mL) y se lavó con salmuera (3x), se secó y se concentró para proporcionar el producto en bruto. La trituración con hexanos proporcionó 3,07 g de sólidos blancos (Espec. masas M+1 = 323, pf = 168 - 170,5ºC.
\newpage
Paso
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto obtenido antes (2,06 g, 6,4 mmol) se
calentó con 4-amino-tetrahidropirano
(3,4 g, 33,6 mmol) a 150 - 160ºC durante tres días. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y se agitó con EtOAc (200 mL) y
salmuera (50 mL). La fase orgánica se separó, se secó, y se
concentró. El producto en bruto obtenido se purificó por
cromatografía en columna (40 - 60% EtOAc/ hexanos) para proporcionar
1,65 g de sólidos. Se disolvieron en CH_{2}Cl_{2}/ MeOH ( 5 mL
cada uno) y se trataron con 4,5 mL de HCl 1 M en éter. Los solventes
se eliminaron y los sólidos resultantes se recristalizaron de
isopropil alcohol para proporcionar 1,3 g de cristales blancos
(Espec. masas M+1 = 388,2, pf = 237,5 -239ºC).
Paso
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del sulfuro (ver Ejemplo 83 para
la preparación) (2,67 g, 6,72 mmol) en DMF (120 mL) a 0ºC con
agitación se añadió NaH 60% (375 mg, 1,4 eq) en una porción. La
mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Entonces
difenil fosfinil-O-hidroxilamina
(Tet. Let., vol,23, No. 37, 3835-3836, 1982) (2,34
g, 1,5 eq) se añadió en una porción. Tras alrededor de un minuto, la
mezcla se convirtió en muy espesa y difícil de agitar. El analisis
de TLC indicó que todo el sulfuro NH inicial fue consumido. Se
añadió acetato de etilo (650 mL) y agua (250 mL) a la reacción, se
repartió y se separaron las fases. La fase de acetato de etilo se
lavó además con agua (4 X 200 mL) y entonces finalmente se lavó con
salmuera (1 X 200 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentraron. Se bombeó bajo gran vacío
para proporcionar el sulfuro de hidrazido como un polvo bronceado
oscuro (2,683 g, (M+H)^{+}=413,
p.f.=179,3-182,3ºC).
\newpage
Paso
B
Al sulfuro (820 mg, 1,99 mmol) y
4-aminotetrahidropirano (500 mg, 2,5 eq) se añadió
NMP (0,8 mL) y la mezcla resultante se calentó con agitación a 150ºC
durante 24 horas. El sulfuro de hidrazido inicial fue consumido por
TLC. Se añadieron acetato de etilo (175 mL) y agua (50 mL) y las
fases se repartieron y entonces se separaron. La fase acuosa se
extrajo además con acetato de etilo (100 mL) y las fases combinadas
de acetato de etilo se lavaron con agua (2X 200 mL). Finalmente, la
fase orgánica se lavó con salmuera (1 X 150 mL) y entonces la fase
de acetato de etilo se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró para proporcionar 882 mg del producto en bruto. La
purificación por Cromatografía Preparativa en Capa Fina eluyendo con
metanol 6% en diclorometano proporcionó la amina libre como un polvo
bronceado oscuro (44 mg). La amina libre se puso en diclorometano
(15 mL) y entonces se añadió con agitación HCl 1 M en dietil éter
(0,17 mL, 1,5 eq). Se agitó durante 5 minutos y entonces el solvente
se eliminó bajo presión reducida a 50ºC. Se secó bajo alto vacío a
56ºC durante 24 horas para proporcionar el producto deseado (43 mg,
(M+H)^{+}=390) como un polvo bronceado.
Paso
A
Al sulfuro de hidrazido (300 mg, 0,73 mmol) en
metanol (70 mL) y ácido acético (16 mL) se añadió acetona (0,16 mL)
seguida por cianoborohidruro sódico (55 mg, 1,2 eq). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Al día
siguiente la mezcla de reacción se vertió en bicarbonato sódico
saturado (100 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (2 X
100 mL). Los extractos de acetato de etilo se lavaron con salmuera
(1 X 50 mL) y entonces se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y
se concentró para proporcionar 323 mg de producto crudo. La
Purificación Cromatografía Preparativa en Capa Fina eluyendo con
acetato de etilo al 30% en hexanos proporcionó el compuesto deseado
(64 mg, (M+H)^{+}=455).
Paso
B
Al N-isopropil sulfuro de
hidrazido (64 mg, 0,141 mmol) en THF (10 mL) a 0ºC con agitación se
añadió una solución de oxona (130 mg, 1,5 eq) en agua (10 mL) gota a
gota. Tras completar la adición, la mezcla resultante se agitó de
0ºC a temperatura ambiente toda la noche. Al día siguiente la
reacción se completó por TLC. Se añadieron acetato de etilo (75 mL)
y agua (25 mL) y entonces se repartieron y se separaron las fases.
Se lavó además con agua (2 X 25 mL) y finalmente se lavó con
salmuera (1 X 75 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró, se concentró y se bombeó para proporcionar el
N-isopropil sulfóxido de hidrazido (74 mg,
(M+H)^{+}=471).
Paso
C
El sulfóxido (74 mg, 0,157 mmol),
4-aminotetrahidro-pirano (80 mg, 5
eq) y NMP (0,1 mL) se mezclaron juntos y se calentaron a 80ºC con
agitación durante 30 minutos. La reacción se completó por TLC y se
enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo (35 mL)
y agua (25 mL) y entonces se repartieron y se separaron las fases.
La fase orgánica se lavó además con agua (2 X 25 mL) y finalmente
con salmuera (1 X 25 mL). Entonces se secó la fase de acetato de
etilo sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. Se bombeó
en alto vacío para proporcionar 75 mg de producto en bruto. La
purificación por Cromatografía Preparativa en Capa Fina eluyendo con
acetato de etilo 75% en hexanos proporcionó el compuesto deseado
como la amina libre (39 mg). La amina libre se puso en diclorometano
(5 mL) y con agitación se añadió HCl 1 M en dietil éter (0,14 mL,
1,2 eq). La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos. Entonces
el solvente se eliminó bajo presión reducida a 50ºC. Se secó bajo
alto vacío a 56ºC durante 24 horas para proporcionar el compuesto
del título como un polvo blanco apagado (39 mg,
(M+H)^{+}=432).
Paso
A
A una mezcla del sulfuro de hidrazido (1 g, 2,52
mmol) en metanol (200 mL) y acético ácido se añadió isobutiraldehído
(0,3 mL, 1,3 eq) seguida por cianoborohidruro sódico (159 mg, 1 eq).
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5
horas. entonces se añadió acetato de etilo (500 mL) y se lavó con
bicarbonato sódico saturado (5 X 200 mL) hasta ligeramente básico.
Finalmente se lavó con salmuera (1 X 150 mL) y la fase orgánica se
secó sobre sulfato magnésico, se filtró, se concentró y se bombeó
para proporcionar el producto en bruto (1,083 g) como un sólido
bronceado. La purificación por Cromatografía Flash en columna en gel
de sílice eluyendo con acetato de etilo 15% en hexanos proporcionó
el producto deseado como un sólido espumoso (487 mg,
(M+H)^{+}=469, p.f.=132,1-133,9ºC).
\newpage
Paso
B
Al N-isobutil sulfuro de
hidrazido (100 mg, 0,213 mmol) en metanol (10,5 mL) a 0ºC se añadió
ácido acético (3 mL) seguido por 37% formaldehído_{(ac)}
(25\muL, 1,6 eq) y entonces cianoborhidruro sódico (20 mg, 1,4
eq). La mezcla resultante se agitó de 0ºC a temperatura ambiente
toda la noche. Al día siguiente sólo había restos del material de
partida por TLC. La reacción se vertió en bicarbonato sódico
saturado (150 mL) y entonces se extrajo con acetato de etilo (3X 75
mL). Las fases combinadas de acetato de etilo se lavaron con
salmuera (1 X 50 mL) y entonces se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se concentró. Este material bruto se purificó por
Cromatografía Preparativa en Capa Fina eluyendo con acetato de etilo
al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto deseado como un
sólido blanco espumoso (96 mg, (M+H)^{+}=483).
Paso
C
Al sulfuro (96 mg, 0,199 mmol) en THF (10 mL) a
0ºC con agitación se añadió gota a gota una solución de oxona (185
mg, 1,5 eq) en agua (10 mL). Tras completar la adición, la mezcla
resultante se agitó de 0ºC a temperatura ambiente toda la noche. La
reacción se completó por TLC al día siguiente. Se añadió acetato de
etilo (75 mL) y se lavó con agua (4 X 30 mL) y finalmente se lavó
con salmuera (1 X 30 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto
deseado como un sólido blanco espumoso (95 mg,
(M+H)^{+}=499).
Paso
D
El N-isobutilo,
N-metil sulfóxido de hidrazido (95 mg, 0,191 mmol),
4-amino tetrahidropirano (97 mg, 5 eq) y NMP (0,1
mL) se mezclaron juntos y se calentaron a 80ºC con agitación durante
30 minutos. Todo el sulfóxido inicial se consumió por TLC. Se enfrió
a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (35 mL) y agua
(25 mL). Se repartieron y se separaron las fases y subsiguientemente
se lavó con agua (2 X 25 mL) seguida con salmuera (1 X 25 mL). La
fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró se
concentró y se bombeó. La purificación por Cromatografía Preparativa
en Capa Fina eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexanos
proporcionó el producto deseado como la amina libre (82 mg). La
amina libre (82 mg) se puso en diclorometano (5 mL) y entonces se
añadió HCl 1 M en dietil éter (0,2 mL, 1,2 eq). La mezcla resultante
se agitó durante 5 minutos y entonces el solvente se eliminó bajo
presión reducida a 50ºC. Se secó bajo alto vacío a 56ºC durante 24
horas para proporcionar el compuesto del título (60 mg,
(M+H)^{+}=460) como un polvo blanco apagado.
Paso
A
El sulfuro de hidrazido (1,5 g, 3,64 mmol) se
puso en metanol (200 mL) y ácido acético (60 mL) y entonces se
añadió formaldehído_{(ac)} al 37% (0,5 mL, 4 eq) seguido por
cianoborhidruro sódico (458 mg, 2 eq). La mezcla resultante se agitó
a temperatura ambiente toda la noche. Al día siguiente había todavía
algún sulfuro inicial, por lo que se añadió formaldehído_{(ac)}
adicional al 37% (0,5 mL, 4 eq) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante un día más. Al segundo día, la reacción se completó
por TLC. Se añadió acetato de etilo (300 mL) y bicarbonato sódico
saturado (150 mL) y se repartió. Entonces se separaron las fases y
se lavó con más bicarbonato sódico saturado (3 X 150 mL) hasta
ligeramente básico. Finalmente se lavó con salmuera (1 X 150 mL) y
la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, se
concentró y se bombeó para proporcionar producto en bruto (1,93 g).
La purificación por Cromatografía Flash en columna en gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexanos proporcionó el
producto deseado como un sólido espumoso blanco apagado (740 mg,
(M+H)^{+}=441, p.f.= 63,0-66,0ºC).
Paso
B
Al sulfuro (725 mg, 1,65 mmol) en THF (30 mL) a
0ºC con agitación se añadió gota a gota una solución de oxona (1,01
g, 1 eq) en agua (20 mL). Tras completar la adición, la mezcla
resultante se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante 6 horas.
entonces se añadió acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (3 X
50 mL) seguida por salmuera (1 X 50 mL). La fase orgánica se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró, se concentró y se bombeó para
dar lugar al compuesto deseado como un sólido blanco espumoso (727
mg, (M+H)^{+}=457, p.f.= 80,5-89,9ºC).
\newpage
Paso
C
El sulfóxido (308 mg, 0,675 mmol),
4-amino tetrahidropirano (205 mg, 3 eq) y NMP (0,3
mL) se mezclaron juntos y se calentaron a 80ºC con agitación durante
30 minutos. La reacción se completó por TLC. Se añadieron acetato de
etilo (35 mL) y agua (25 mL), se repartieron y se separaron las
fases. La fase orgánica se lavó con agua (2 X 25 mL) y finalmente
con salmuera (1 X 25 mL). Se secó la capa de acetato de etilo sobre
magnésico sulfato, se filtró, se concentró y se bombeó para
proporcionar el producto en bruto (571 mg). La purificación por
Cromatografía Preparativa en Capa Fina eluyendo con acetato de etilo
al 70% en hexanos proporcionaron el producto como la amina libre
(185 mg). La amina libre se puso en diclorometano (20 mL) y luego se
añadió HCl 1 M en éter dietílico (1,2 eq, 0,5 mL). La mezcla
resultante se agitó durante 5 minutos y luego se eliminó el solvente
bajo presión reducida a 50ºC. Se secó bajo alto vacío a 56ºC durante
24 horas para proporcionar el compuesto del título como un polvo
blanco apagado (195 mg, (M+H)^{+}=418, p.f.=
126,4-131,0ºC).
Paso
A
La 2,4 difluoro anilina (5,06 ml, 49,6 mmol) se
puso en una solución de NaOH al 10% (76 ml). Se enfrió en un baño de
hielo y se añadió cloroformato de bencilo (7,85 ml, 55 mmol). Tras
agitar durante 2 horas el producto se filtró, se agitó con hexano,
se secó. Rendimiento 9,4 g.
Paso
B
\newpage
La CBZ anilina protegida (7,89 g 30 mmol) se
disolvió en
1-metil-2-pirrolidinona
(NMP) y se enfrió en un baño de hielo a 0º. A esta solución se
añadió hidruro sódico (1,3 g 60% dispersión en aceite, 32,5 mmol),
éste se agitó durante 30 minutos. A esta solución se añadió
bromoacetato de metilo (3,0 ml, 31 mmol), esta solución se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Se
añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó 5 veces con
agua, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó hasta secarlo. El
producto se purificó por cromatografía en columna (80:20
hexano:acetato de etilo) para proporcionar el producto. Rendimiento
8,2 g
Paso
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del aldehído (1,69 g, 10 mmol) en
NMP y la CBZ anilina protegida(3,5 g, 10,5 mmol) se añadió
carbonato potásico (2,0 g, 14,5 mmol) y se calentó a 120º durante 12
horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
añadió a agua. Se extrajo con acetato de etilo y se lavó 5 veces con
agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta secarlo. El producto
se purificó por cromatografía en columna (75:25
EtOAc:Hexano).Rendimiento 1,9 g (M+H)^{+} 469
Paso
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del sulfuro (8,5 g, 18 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadió ácido meta cloro perbenzoico
(9,0 g \sim 75%, 39 mmol), y se agitó a temperatura ambiente
durante 12 horas. La solución de reacción se lavó con una solución
al 10% de NaSO_{3}, luego tres veces con una solución al 10% de
NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó hasta secarlo. El
producto en bruto se agitó con éter etílico (100 ml) durante una
hora, se filtró, y se secó. Rendimiento 7,9 g
\newpage
Paso
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La sulfona (0,5 g 1 mmol) se combinó con el
2-amino-2-metil-1-propanol
(0,5 g, 5,5 mmol) y 0,5 ml de NMP, esta solución se calentó a 80º
durante 1 hora. Se enfrió a temperatura ambiente, se añadió MeOH (2
ml) y agua (4 ml), se agitó durante uno hora, se filtró para
proporcionar el producto como un sólido. Rendimiento 450 mg,
(M+H)^{+} 510
Paso
F
La CBZ amina protegida (450 mg, 0,8 mmol) se
disolvió en EtOH (20 ml) a ésta se añadió Pd/carbono al 5% (50 mg) y
se hidrogenó a presión atmosférica. Tras 12 horas se filtró a través
de celite, se evaporó hasta secarlo. Este material se suspendió en
MeOH, y se acidificó con ácido clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O, 1
equivalente), se agitó durante 20 minutos, se evaporó bajo presión
reducida, se agitó con una mezcla de Et_{2}O/MeOH, durante 2
horas, se filtró para proporcionar la sal de hidrocloruro.
Rendimiento 140 mg PF 216-217,9º. MS
(M+H)^{+}376.
Paso
A
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del
2,4-Difluoro-N-metilanilina
(Avacado Research Chemical, Heysham GB) (1,43 g, 10 mmol) en NMP, y
K_{2}CO_{3}, se añadió bromoacetato de metilo (0,945 ml, 10
mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla
de reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo (3 X
50 ml), los extractos orgánicos se lavaron 6x con agua, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar el producto como un
aceite. Rendimiento 2,0 g
Paso
B
Una mezcla de
4-metilamino-2-metiltipirimidina-5-carboxaldehído
(915 mg, 5 mmol) y la anilina (1,1 g, 5,1 mmol) y K_{2}CO_{3}
(1,5 g, 10,8 mmol) en 10 ml de NMP se calentó a 120º. Tras 12 horas
la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a
100 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc, (3X, 100
ml), y la fase orgánica con agua 6X, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó bajo presión reducida. El residuo del producto se agitó con
éter (50 ml) durante 1 hora, se filtró para proporcionar el producto
como un sólido. Rendimiento 1,07 g MS (M+H)^{+} 349
Paso
C
El sulfuro (1,0 g, 2,8 mmol) se disolvió en 25 ml
de diclorometano, a esta solución se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (77%, 1,4 g, 6,2 mmol). Esta
solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, entonces
se lavó con una solución acuosa de sulfito sódico (2X, 10 ml) y con
una solución saturada de bicarbonato sódico (3X, 10 ml). La solución
orgánica se secó entonces (MgSO_{4}), y se evaporó en un residuo
sólido. Este residuo se agitó con éter (25 ml), se filtró y se secó
para proporcionar la sulfona como un sólido. Rendimiento 870 mg MS
(M+H)_{+} 381
Paso
D
Una mezcla del sulfona (0,4 g, 1,05 mmol) y
4-amino-tetrahidropirano (0,35 g,
3,47 mmol) y 0,3 ml de NMP se calentó a 80º durante 1 hora. Se
enfrió a temperatura ambiente, se añadió 1,0 ml MeOH, y 2,0 ml de
agua, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se filtró,
se lavó con agua y se secó, para proporcionar el producto como un
sólido. El producto se suspendió en MeOH, y se acidificó con ácido
clorhídrico (1,0 M/Et_{2}O 1 equivalente) y se agitó durante una
hora. El solvente orgánico se evaporó, el residuo se agitó con una
mezcla de MeOH/Et_{2}O durante una hora, se filtró para
proporcionar el producto como una sal de hidrocloruro. Rendimiento
0,358 g PF 197-198,5º MS (M+H)^{+} 402
\newpage
Paso
A
A una solución de 25 g (107 mmol)de etil
4-cloro-2-metiltio-5-pirimidincarboxilato
en 250 ml de tetrahidrofurano se añadió 47 ml (337 mmol) y 43 ml de
una solución de etilamina al 70% (668 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó hasta secarlo, este
material se disolvió en una mezcla de acetato de etilo / agua, se
lavó dos veces con solución al 10% de NaHCO_{3}, se secó
(MgSO_{4}), se evaporó hasta secarlo para proporcionar el producto
como un sólido. Rendimiento 24,1 g
Paso
B
Una solución de etil
4-etilamino-2-metiltio-pirimidinacarboxilato
(24,1 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) se enfrió en un baño
de hielo a 0º. A esta solución se añadió I cuidadosamente en
pequeñas porciones durante una hora hidruro de aluminio litio (4,3
g, 113 mmol), una hora tras la adición completa se añadió lentamente
agua (4,3 ml), luego una solución de NaOH (4,3 ml, 15%), luego se
añadió 13 ml de agua adicional, se agitó durante 1 hora. La
suspensión resultante se filtró, el residuo filtrado se lavó dos
veces con 100 ml de tetrahidrfurano. Esta solución se evaporó bajo
presión reducida. El residuo se agitó con 150 ml de Et_{2}O, se
filtró, se secó. Rendimiento 19,1 g.
Paso
C
A una solución de
4-etilamino-2-metiltiopirimidina-5-metanol
(19,1 g, 96 mmol) en 1000 ml de diclorometano se añadió 87 g de
dióxido de manganeso. La suspensión resultante se agitó durante 20
horas, se filtró a través celite. El residuo se lavó dos veces con
100 ml de diclorometano, los filtrados combinados y los lavados se
evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el producto como
un sólido. Rendimiento 12,8 g
\newpage
Paso
D
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-etilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
(5,0 g, 25,5 mmol) y el fenoxi acetato (6,0 g, 29,7 mmol) en 50 ml
de NMP se añadió K_{2}CO_{3} (6,0 g, 43,4 mmol) y se calentó a
120º. Tras 2 horas 1,5 g de éster adicional se añadió y se calentó
2 horas adicionales. Entonces se añadió 1,5 g adicional del éster y
2,0 g de K_{2}CO_{3} a la reacción, tras 2 horas adicionales la
reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
añadió a agua (300 ml) y se agitó durante 2 horas. Se filtró, y se
lavó con éter etílico, se secó. Rendimiento 8,7 g pf
122-127,9º MS (M+H)^{+} 350
Paso
E
\vskip1.000000\baselineskip
El sulfuro (8,7 g, 24,9 mmol) se disolvió en 100
ml de diclorometano y se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (77% 11,5 g 50 mmol). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, entonces se lavó
con una solución de sulfito sódico (2X, 75 ml) seguida por
bicarbonato sódico acuoso saturado (3X, 75 ml). La solución orgánica
se secó entonces (MgSO_{4}) y se evaporó. El sólido resultante se
agitó con éter durante 1 hora, y se filtró para proporcionar la
sulfona como un sólido blanco. Rendimiento 6,9 g pf
128-129,1º MS (M+H)^{+} 381
Paso
F
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del sulfona (6,0 g, 15,7 mmol) y
4-amino-tetrahiropirano (5,0 g, 49,5
mmol) y 6,0 ml de NMP se calentó a 80º. Tras 1 hora se enfrió a
temperatura ambiente, se añadió 12 ml de MeOH, y 24 ml de agua, se
agitó durante 1 hora. La suspensión se filtró, se lavó con agua y se
secó. El residuo sólido se suspendió en MeOH (60 ml) y se añadió
ácido clorhídrico (1,0 M / Et_{2}O I equivalente), la mezcla se
agitó durante 1 hora y se evaporó. El residuo sólido se agitó con
una mezcla de MeOH/Et_{2}O durante una hora, se filtró, se lavó
con éter, y se secó. Rendimiento 5,9 g PF
199,1-205,9º MS (M+H)^{+} 403
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del sulfona (ver ejemplo 95 para
preparación) (0,50 g, 1,31 mmol) y
trans-4-amino-3-hidroxi-tetrahidropirano
(0,23 g, 1,97 mmol) (ver siguiente ref para preparación: (a)
Marquis, Robert W et al J. Med. Chem. (2001), 44(5),
725-736. (b) Gribble, Andrew D et al PCT Int.
Appl. (1998), 74 p. (c) Mochalin, V. B et al Zh. Org. Khim.
(1971), 7(4), 825-8). En 2 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 100ºC durante 12h. La mezcla de reacción se enfrió, se
añadió acetato de etilo (15 mL) y la solución orgánica se lavó con
agua (3X, 15 mL), salmuera y entonces se secó (MgSO_{4}). La
evaporación del solvente bajo presión reducida y la cromatografía en
columna (CH_{2}Cl_{2}/metanol - 97/3) proporcionaron 120 mg de
producto (pf. 174,9-176,3ºC, MS (M+H) = 419)
Paso
A
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-hidroxi-4-metil-2-pentanona
(10,0 g, 85,7 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (22,17 g, 343
mmol) en 90 ml de agua se agitó enérgicamente a temperatura
ambiente. A esta solución se añadió lentamente bicarbonato sódico
sólido durante un periodo de una hora (26,8 g, 343 mmol). Tras 3
horas la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3X,
100ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida,
para proporcionar el producto como un aceite. Rendimiento 11,2 g
Paso
B
\vskip1.000000\baselineskip
La oxima (11,2 g, 85 mmol) se disolvió en 150 ml
de etanol, a ésta se añadió un lodo de 20 mL de Raney Nickel/agua
al 50%, y se puso en un hidrogenador Parr a 50 psi. Tras 6 horas la
mezcla de reacción se filtró a través de celite, y se evaporó para
proporcionar la amina como un aceite. Rendimiento 9,9 g
\newpage
Paso
C
Una mezcla del sulfona (1,0 g, 2,7 mmol), el
4-amino-2-hidroxi-2metil
pentano (1,0 g, 8,5 mmol) y 1,0 mL de NMP se calentó a 80º durante
2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y se añadió a agua, se
extrajo con acetato de etilo (3X, 75 mL), se lavó con agua (6 X, 75
mL), se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH- 95/5)
para proporcionar el producto puro. El residuo se suspendió en MeOH
y se acidificó con ácido clorhídrico (Et_{2}O/HCl, 1,0 M, 1
equivalente), se agitó durante 30 minutos, entonces se evaporó. El
residuo se agitó en una mezcla de metanol/ éter durante 1 hora, se
filtró y secó para proporcionar el producto como un sólido blanco.
Rendimiento 818 mg pf 158,9-161º, Ms
(M+H)^{+} 405
Siguiendo el procedimiento anterior y resolviendo
el amino alcohol en el paso B antes de usarlo en el paso C también
pueden prepararse:
6-(2,4-Difluoro-fenoxi)-2-(3-hidroxi-1(S),3-dimetil-butilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
y
6-(2,4-Difluoro-fenoxi)-2-(3-hidroxi-1(R),3-dimetil-butilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
Una mezcla de sulfona 5 (0,70 g, 1,4 mmol) y
trans-4-amino-3-hidroxi-tetrahidropirano
(0,33 g, 2,85 mmol) (ver siguiente ref para preparación: (a)
Marquis, Robert W et al J. Med. Chem. (2001), 44(5),
725-736. (b) Gribble, Andrew D et al PCT Int.
Appl. (1998), 74 p. (c) Mochalin, V. B et al Zh. Org. Khim.
(1971), 7(4), 825-8). en 2 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 100ºC durante 12h. La mezcla de reacción se enfrió, se
añadió acetato de etilo (20 mL). La solución orgánica se lavó
entonces con agua (3X, 30 mL) y se secó (MgSO_{4}). La
evaporación del solvente y la cromatografía en capa fina
(CH_{2}Cl_{2}/EtOAc - 95/5) proporcionó 0,25 g del producto. La
adición de ácido clorhídrico (1,0M/Et_{2}O, 1,2 equivalentes)
proporcionó la sal que se filtró y se secó para proporcionar 185 mg
del producto deseado (pf. 226,4-227,7º C, MS (M+H) =
405)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,142
mmol),3-amino-5-hidroxilo
pirazol (0,017 g, 0,0172 mmol) en 1,0 mL DMF se calentó a 65ºC
durante 42 horas y se enfrió. La evaporación de los solventes
proporcionó un residuo que se purificó via cromatografía
(Supelco Supelclean™ LC-Si tubo SPE, 6 mL /1 g
-CH_{2}Cl_{2} al 4% MeOH/CH_{2}Cl_{2} y MS/HPLC- (0,0013 g,
espec. masas M+1=369)
Una mezcla de sulfona 2 (0,05 g, 0,142 mmol),
4-(aminometil)piridina, (0,019 g, 0,0172 mmol) en 1 ml DMF se
calentó a 65ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se
diluyó con 2 mL de H_{2}O y de EtOAc y se repartió entre las dos
fases. El EtOAc se filtró a través de una tableta de 0,5 g de
MgSO_{4}, se evaporó y se purificó via Supelco Supelclean™
LC-Si tubo SPE, 6 mL (1 g) (CH_{2}Cl_{2} a 2%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) y MS/HPLC (0,0068 g, esp. masas M + 1 =
378).
(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metilamina
HCl \cdot H_{2}O (0,031 g, 0,172 mmol) se trataron con 0,0172 ml
de KOH/Me-
OH 1 M y se evaporó. La amina se mezcló con sulfona 2 (0,05 g, 0,142 mmol) en 1 ml de DMF a 65ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con 2 mL de H_{2}O y de EtOAc y se repartió entre las dos fases. El EtOAc se filtró a través de una tableta de 0,5 g de MgSO_{4}, se evaporó y la mezcla resultante se cromatografió via Supelco Supelclean™ LC-Si tubo de SPE 6 mL (1g) (CH_{2}Cl_{2} a 2% MeOH/CH_{2}Cl_{2}). (0,005 g, espec. masas M + 1 = 395)
OH 1 M y se evaporó. La amina se mezcló con sulfona 2 (0,05 g, 0,142 mmol) en 1 ml de DMF a 65ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con 2 mL de H_{2}O y de EtOAc y se repartió entre las dos fases. El EtOAc se filtró a través de una tableta de 0,5 g de MgSO_{4}, se evaporó y la mezcla resultante se cromatografió via Supelco Supelclean™ LC-Si tubo de SPE 6 mL (1g) (CH_{2}Cl_{2} a 2% MeOH/CH_{2}Cl_{2}). (0,005 g, espec. masas M + 1 = 395)
(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metilamina
1,8 HCl \cdot 1,5 H_{2}O (0,037 g, 0,172 mmol) se trataron con
0,0172 ml 1 M KOH/MeOH y se evaporó. La amina libre se mezcló con
sulfona 2 (0,05 g, 0,142 mmol) en 1 ml de DMF a 65ºC durante 18
horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con 2 mL de H_{2}O
y de EtOAc y se repartió entre las dos fases. La fase orgánica se
filtró a través de una tableta de 0,5 g de MgSO_{4} y se evaporó.
La mezcla resultante se cromatografió via Supelco
Supelclean™ LC-Si tubo de SPE 6 mL (1 g)
(CH_{2}Cl_{2} a 2% MeOH/CH_{2}Cl_{2}). (0,0266 g espec.
masas M + 1 = 395)
(3-Metil-isoxazol-5-il)metilamina
HCl (0,026 g, 0,172 mmol) se trataron con 0,0172 ml 1 M KOH/MeOH y
se evaporó. La amina libre se mezcló con sulfona 2 (0,05 g, 0,142
mmol) en 1 ml de DMF a 65ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción
enfriada se diluyó con 2 mL de H_{2}O y de EtOAc y se repartió
entre las dos fases. El EtOAc se evaporó y la mezcla resultante se
cromatografió via Supelco Supelclean™ LC-Si
Tubo de SPE 6 mL (1 g) (CH_{2}Cl_{2} a 2%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}). (0,0094 g espec. masas M + 1 = 382)
Una mezcla de sulfona (preparada de forma similar
a sulfona 8) (0,05 g, 0,146 mmol),
(1-aminociclohexil)metanol (0,038 g, 0,291
mmol) en 2 ml de CHCl_{3} se calentó a 65ºC durante 18 horas. La
mezcla de reacción enfriada se evaporó, seguida por adición de 1 mL
de MeOH. El precipitado resultante se recogió y se purificó
via Supelco Supelclean™ LC-Si tubo de SPE, 6
mL (1 g) (CH_{2}Cl_{2} a 4% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) y MS/HPLC
(0,0249 g, espec. masas M + 1 = 393).
Una mezcla de sulfona (preparada de forma similar
a sulfona 8) (0,05 g, 0,146 mmol),
(1-aminociclopentil)-metanol (0,033
g, 0,291 mmol) en 2 ml CHCl_{3} se calentó a 65ºC durante 18
horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó, seguida por
adición de 1 mL de MeOH. El precipitado resultante se recogió y se
purificó via Supelco Supelclean™ LC-Si tubo
de SPE, 6 mL (1g) (CH_{2}Cl_{2} a 4% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) y
MS/HPLC (0,0155 g, espec. masas M + 1 = 379).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de sulfona (preparada de forma similar
a sulfona 8) (0,05 g, 0,152 mmol),
(1-aminociclopentil)-metanol (0,033
g, 0,291 mmol) en 1 ml de CHCl_{3} se calentó a 65ºC durante 18
horas. Se añadieron otros 0,020 g de
(1-aminociclopentil)metanol y la mezcla se
calentó a 65ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se
evaporó, seguida por adición de 1 mL de MeOH. El precipitado
resultante se recogió y se purificó via Supelco Supelclean™
LC-Si tubo de SPE, 6 mL (1 g) (CH_{2}Cl_{2} a 1%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) y MS/HPLC (0,0345 g, espec. masas M + 1 =
365).
Una mezcla de
6-(2,4-difluorofenoxi)-8-metil-2-(tetrahidro-
2H-piran-4-ilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
(Ejemplo 23) (1,0 g, 2,57 mmol), N,N-diisopropiletilamina
(0,498 g, 0,67 mL, 3,86 mmol) en anhidruro acético (1,42 g, 1,02 mL,
13,9 mmol) se calentó a 123-127ºC durante 2 horas.
Los volátiles se evaporaron a 60ºC para proporcionar un residuo
espeso que se disolvió en 4 mL de acetona a 67-70ºC.
A la solución resultante se añadió 5 mL de hexano manteniendo una
temperatura de 53-55ºC. Esta mezcla se dejó enfriar
a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido resultante se
filtró y se lavó con 3 X 3 mL de 1:2 acetona:hexano. El sólido
aclarado se suspendió en 5 mL de hexano y se calentó a reflujo
durante 45 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente, el lodo se
filtró y el sólido se lavó con hexano y se secó al vacío. ( 0,903 g,
espec. masas M +1 = 431, pf = 185,3-186,9ºC).
Una mezcla de sulfona 2 (1,0 g, 2,86 mmol) y etil
4-amino-1-piperidinacarboxilato
(0,98 mL, 5,73 mmol) en 5 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se agitó a 120ºC durante 2 horas y entonces se vertió en agua (200
mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La filtración
seguida por el secado proporcionó la amina libre. Una porción de
este producto (0,050 g, 0,113 mmol) se disolvió en metanol
(1-2 mL) y se añadió ácido clorhídrico en éter (1 M,
1 eq). El aislamiento del sólido por filtración, seguida por el
aclarado con éter y el secado proporcionó 0,038 g del producto
deseado como la sal de hidrocloruro (PF = 171,2 - 183,5ºC).
Paso
A
Una mezcla de la base libre de
4-{[6-(2-fluorofenoxi)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}piperidina-1-carboxilato
de etilo (0,500 g, 1,13 mmol) y yodotrimetilsilano (0,32 mL, 2,27
mmol) en 5 mL de diclorometano se sometieron a reflujo. Tras 4
horas, se añadió yodotrimetilsilano adicional (0,32 mL, 2,27 mmol) y
la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La
reacción se diluyó con metanol y se evaporó, con el residuo puesto
en una solución metanólica de metóxido sódico (0,5 M, 9,1 mL) y se
re-evaporó. los sólidos resultantes se lavaron con
diclorometano y se secaron al vacío para proporcionar 540 mg de la
aminopiperidina libre deseada.
Paso
B
Una mezcla de aminopiperidina (0,125 g, 0,338
mmol), carbonato sódico (0,072 g, 0,677 mmol), y bencenosulfonil
cloruro (0,052 mL, 0,406 mmol) en 4 ml de diclorometano se agitó a
temperatura ambiente durante cuatro días. La mezcla de reacción se
purificó por cromatografía en columna (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}OH - 95/4/1). Las fracciones de
columna se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para
proporcionar la amina libre. Esta amina libre (0,040 g, 0,078 mmol)
se disolvió en acetato de etilo (1-2 mL) y se añadió
ácido clorhídrico en éter (1 M, 1 eq). El aislamiento del sólido por
filtración, seguida por el aclarado con éter y el secado proporcionó
0,032 g del producto deseado como la sal de hidrocloruro (pf =
130,0-135,0ºC).
Paso
A
Una mezcla de etil
4-{[6-(2,4-difluorofenoxi)-8-metil-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino}piperi-
dina-1-carboxilato (Ejemplo 70, 1,0 g, 2,16 mmol) e hidróxido potásico (2,43 g, 43,2 mmol) en 20 mL de etanol se sometió a reflujo durante 17 horas, tras el cual 0,5 mL de agua se añadió y el reflujo continuó durante otras 20 horas antes de evaporar el volumen de reacción bajo presión reducida. El residuo se puso en 100 ml agua y enfriado en un baño de hielo antes de acidificar con HCl concentrado gota a gota. La solución acídica acuosa se extrajo con diclorometano (2X) antes de ser realquilado con hidróxido sódico y se reextrajo con diclorometano (2X). Los extractos orgánicos de la solución alcalina acuoso se combinaron, se secó con sulfato magnésico, y se secó al vacío para proporcionar la aminopiperidina (M+1 = 414,1).
dina-1-carboxilato (Ejemplo 70, 1,0 g, 2,16 mmol) e hidróxido potásico (2,43 g, 43,2 mmol) en 20 mL de etanol se sometió a reflujo durante 17 horas, tras el cual 0,5 mL de agua se añadió y el reflujo continuó durante otras 20 horas antes de evaporar el volumen de reacción bajo presión reducida. El residuo se puso en 100 ml agua y enfriado en un baño de hielo antes de acidificar con HCl concentrado gota a gota. La solución acídica acuosa se extrajo con diclorometano (2X) antes de ser realquilado con hidróxido sódico y se reextrajo con diclorometano (2X). Los extractos orgánicos de la solución alcalina acuoso se combinaron, se secó con sulfato magnésico, y se secó al vacío para proporcionar la aminopiperidina (M+1 = 414,1).
Paso
B
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de la piperidina anterior (0,150 g,
0,387 mmol) se puso en en 2 mL de diclorometano con carbonato sódico
(0,082 g, 0,774 mmol) y \alpha-toluenosulfonil
cloruro (0,085 mL, 0,465 mmol) y se agitó a temperatura ambiente
durante 17 horas. La mezcla de reacción se purificó por
cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH- 95/5).
Las fracciones de columna se combinaron y se concentraron bajo
presión reducida para proporcionar la amina libre. Esta amina libre
(0,076 g, 0,140 mmol) se disolvió en metanol (1-2
mL) y se añadió ácido clorhídrico en éter (1 M, 1 eq) antes de la
evaporación bajo presión reducida El aislamiento del sólido por el
aclarado con eter, filtración, y el secado al vacío proporcionó
0,031 g del producto deseado como la sal de hidrocloruro (pf =
134,6-187,3ºC).
Paso
A
A una mezcla de
4-metilamino-2-metiltiopirimidina-5-carboxaldehído
(preparación descrita en el Ejemplo 1) (7,3 g, 39,6 mmol) y
2-metil-4-fluorofenoxiacetato
de metilo (preparado como en el Ejemplo 4 sustituyendo
2-metil-4-fluorofenol
por 2-fluorofenol), (11,8 g, 59,4 mmol) en 80 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
se añadió carbonato potásico (11,0 g, 79,3 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 120ºC y tras 3 días, se añadió fenoxiacetato
adicional (15,0 g, 75,7 mmol). Tras 18 horas de agitación a 120ºC,
la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (1 L).
La suspensión se agitó durante 2 horas entonces se extrajo con
acetato de etilo (2X). Los extractos combinados se lavaron con agua
(3X) y se saturaron con salmuera, se secaron con sulfato magnésico,
y se evaporaron al vacío. El sólido en bruto (10,1 g) se lavó con
éter etílico y acetato de etilo, entonces se secó al vacío,
proporcionando 2,3 g del sulfuro puro (espec. masas M+1 = 332).
Paso
B
El sulfuro (2,3 g, 6,9 mmol) se disolvió en 100
mL de cloruro de metileno y se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (77%, 3,6 g, 20,6 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, entonces se
vertió en solución acuosa de sulfito sódico (10%, 100 mL) y se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente antes de la repartición. La
fase orgánica se lavó con media-solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (3X, 100 mL), se secó con sulfato
magnésico, y se evaporó. El sólido resultante se agitó con éter
durante 1 hora y se filtró para proporcionar la sulfona.
Paso
C
La piperidina etil carboxilato (preparada de la
sulfona descrita en el Paso B y etil
4-amino-1-piperidina
carboxilato de forma similar como se ha descrito en el ejemplo 70),
se aisló como la sal de hidrocloruro (pf
184,0-210,3ºC). 1,03 g de este etil carbamato (2,26
mmol) e hidróxido potásico (4,81 g, 85,7 mmol) en 60 ml etanol se
sometió a reflujo durante 3 días y se evaporó al vacío. El residuo
se disolvió en ácido clorhídrico acuoso (2 M) y se extrajo con
diclorometano (2X), entonces se enfrió en un baño helado y se
re-alcalinizó con hidróxido sódico sólido. El
precipitado aceitoso resultante se decantó y se lavó con metanol y
diclorometano, se secó con carbonato sódico, y se evaporó al vacío
para proporcionar 0,550 g de la piperidina deseada.
Paso
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la piperidina (0,125 g, 0,326
mmol), carbonato sódico (0,069 g, 0,652 mmol), y cloruro de
bencenosulfonilo (0,050 ml, 0,391 mmol) en 2 ml de diclorometano se
agitó a temperatura ambiente durante 5 días y se purificó por
cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH- 95/5).
Las fracciones de columna se combinaron y se concentraron bajo
presión reducida para proporcionar la amina libre. Esta amina libre
(0,185 g, 0,353 mmol) se disolvió en acetato de etilo
(1-2 mL) y se añadió ácido clorhídrico en éter (1 M,
1 eq). El aislamiento del sólido por filtración, el aclarado con
éter, y el secado al vacío proporcionó 0,156 g de la sal de
hidrocloruro (pf = 115,2-122,9ºC).
Paso
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Sulfona 5 (0,47 g, 6,4 mmol) se disolvió en
THF seco al que se añadió N^{1}-
(carbobenciloxi)-1,3-diaminopentano
(Org. Prep. and Proceed. Int., 30(3), 339-348
(1998)), (1,52 g, 6,4 mmol) y se agitó toda la noche a 23º bajo
nitrógeno. Se concentraron al vacío para proporcionar aceite en
bruto que se disolvió con diclorometano, se lavó con bicarbonato
sódico saturado, se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). Se
filtró y se concentró para proporcionar aceite en bruto que se
cromatografió en gel de sílice eluyendo con metanol al 2% en
diclorometano para proporcionar 0,657 g de
6-(2,4-difluorofenoxi)-8-metil-2-(N^{1}-(carbobenciloxi)-1,3-diaminopentano)
pirido [2,3-d] pirimidin-7
(8H)-ona (espec. masas M+1 = 524)
\newpage
Paso
B
A una solución de THF de
6-(2,4-difluorofenoxi)-8-metil-2-(N^{1}-(carbobenciloxi)-1,3-diaminopentano)pirido[2,3-d]pirimidin-7
(8H)-ona (0,65 g, 1,2 mmol) se añadió
Pd-C al 10% (0,13 g) y se agitó durante 4 hrs a 23ºC
bajo hidrógeno gas. Se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
disolvió con 10 ml diclorometano y se enfrió a -10ºC; se añadió
piridina (5 ml, 62 mmol) y metanosulfonil cloruro (0,070 ml, 0,86
mmol) y se agitó. Se concentraron al vacío y se cromatografió en gel
de sílice eluyendo con metanol 1% en diclorometano para proporcionar
0,121 g
6-(2,4-difluorofenoxi)-8-metil-2-(N^{1}-metilsulfonil)-1,3-diaminopentano)pirido[2,3-d]
pirimidin-7(8H)-ona que se
disolvió en éter anhidro y se convirtió en sal de hidrocloruro
(espec. masas M+1= 468, p.f. 178,6-181,2ºC)
A una solución agitada de
3,3-dietoxipropano-nitrilo (I,
283,80 g, 1,98 moles) y formato de metilo (148,80 g, 2,48 moles) en
THF anhidro (1,1 L) a 10ºC se añadió 1,0 M de terc-butóxido
potásico en THF (2,2 L, 2,2 moles). La temperatura se mantuvo en el
rango de 10ºC a l5ºC a lo largo de los 45 minutos de adición. Tras
la adición, el lodo resultante se agitó 2 horas a temperatura
ambiente. Entonces se añadió hexano (400 mL) y la agitación continuó
durante otros 20 min. El lodo se filtró y se lavó con hexanos/THF
1/1 y secó toda la noche a 60ºC en un horno de vacío. El rendimiento
del polvo bronce pálido fue 302,5 gramos (73,0%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) fue consistente con la
estructura deseada II.
Un lodo de tiourea (92,8 g, 1,22 moles) en etanol
(90 mL) se calentó bajo reflujo y se agitó enérgicamente. A este
lodo se añadió una suspensión de
3,3-dietoxi-2-formilpropionitrilo
sal potásica II (222,20 g, 1,06 moles) en metóxido sódico /metanol
al 25% (85,5 mL, 0,37 mol) y etanol (285 mL) en cinco alícuotas
durante un periodo de 10 minutos mientras se mantuvieron las
condiciones de reflujo (alternativamente, el lodo anterior se
calentó a 50ºC para proporcionar una solución homogénea durante la
adición). Una porción adicional de etanol (150 mL) se añadió para
facilitar la agitación. El lodo espeso se puso de color amarillo
brillante tras la adición y se mantuvo bajo reflujo durante 1 hora
adicional. La mezcla se enfrió entonces y se evaporó hasta casi
secarla en un rotoevaporador. El residuo se disolvió en agua (940
mL). El producto en bruto se precipitó de la solución por la adición
de ácido acético 30% (280 mL) y se aisló por filtración usando
embudo de filtración de vidrio sinterizado. El lodo se lavó con agua
(800 mL). La purificación via trituración en agua caliente (1 L)
durante 30 minutos, seguida por enfriamiento y filtración
proporcionó 118,9 gramos (72,3%) de producto como un sólido amarillo
brillante tras el secado durante toda la noche a 60ºC en un horno de
vacío (las preparaciones subsiguientes han demostrado que esta
trituración es innecesaria). Un HPLC proporcionó una pureza del
98,67%. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
fue consistente con la estructura deseada III.
\newpage
A una solución de
4-amino-2-sulfanil-pirimidina-5-carbaldehído
III (100,00 g, 644,4 mmols) y 325 malla de carbonato potásico
(178,10 g, 1,29 moles) en acetona (1,5 L) se añadió yodometano
(128,10 g, 902,2 mmols) gota a gota durante 20 minutos con
enfriamiento suave. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante el fin de semana. TLC mostró remanente de III y se añadió
una alícuota adicional de yodometano (8 mL) y la agitación continuó
toda la noche. TLC mostró de nuevo III remanente y se añadió una
porción adicional de yodometano (8 mL) y la agitación continuó
durante otras 24 horas. Un HPLC mostró 95,9% de producto
S-alquilado y 3,7% de compuesto III. La mezcla de
reacción se puso hasta casi secarla en un rotoevaporador. Se añadió
agua (1 L) al residuo y el producto se recogió por filtración y se
lavó con agua (200 mL). El producto se secó toda la noche en un
horno de vacío a 60ºC. Rendimiento 103,37 gramos (94,8%). Una HPLC
mostró 95,8% IV y 4,2% III.
Este ejemplo ilustra un ensayo quinasa in
vitro p38 (MAP) útil para evaluar los compuestos de la presente
invención.
La actividad inhibidora de la quinasa MAP
p-38 de los compuestos de esta invención in
vitro se determinó midiendo la transferencia del
\gamma-fosfato del
\gamma-^{33}P-ATP por quinasa
p-38 a Proteína Básica de Mielina (MBP), usando una
modificación menor del método descrito en Ahn, et al., J. Biol.
Chem. 266:4220-4227 (1991).
La forma fosforilada de la quinasa MAP
recombinante p38 se co-expresó con
SEK-1 y MEKK en E. Coli (ver,
Khokhlatchev, et al., J. Biol. Chem.
272:11057-11062 (1997)) y entonces se purificó por
cromatografía de afinidad usando una columna de Nickel.
La quinasa MAP p38 fosforilada se diluyó en
tampón quinasa (ácido
3-(N-morfolino)propanosulfónico 20 mM, pH
7,2, \beta-glicerol fosfato 25 mM, ácido etilen
glicol-bis(beta-aminoetil
éter)-N,N,N',N'-tetraacético 5 mM,
orto-vanadato sódico 1 mM, ditiotreitol 1 mM,
cloruro magnésico 40 mM). El compuesto prueba se disolvió en DMSO o
se añadió sólo DMSO (control) y las muestras se incubaron durante 10
min a 30ºC. La reacción quinasa se inició por la adición de un
combinado de sustratos que contiene MBP y
\gamma-^{33}P-ATP. Tras incubar
durante 20 min adicionales a 30ºC, la reacción se terminó por añadir
ácido fosfórico 0,75%. El MBP fosforilado se separó entonces del
\gamma-^{33}P-ATP residual
usando una membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedfrod, MA,
EE.UU.) y cuantificado usando un contador de centelleo (Packard,
Meriden, CT, EE.UU.).
Este ejemplo ilustra un ensayo in vitro
para evaluar la inhibición de la producción de
TNF-\alpha inducido por LPS en células THP1.
La capacidad de los compuestos de esta invención
para inhibir la liberación de TNF-\alpha se
determinó usando una modificación menor de los métodos descritos en
Blifeld, et al. Transplantation, 51:498-503
(1991).
Las células THP-1 se suspendieron
en medio de cultivo [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg,
MD, EE.UU.) que contiene suero bovino fetal al 15%,
2-mercaptoetanol al 0,02 mM], a una concentración de
2,5 x 10^{6} células/mL y entonces se plaquearon en una placa de
96 pocillos (alícuotas de 0,2 mL en cada uno). Los compuestos prueba
se disolvieron en DMSO y entonces se diluyeron con el medio de
cultivo hasta que la concentración final de DMSO fue del 5%.
Alícuotas de veinticinco \muL de la solución prueba o medio sólo
con DMSO (control) se añadieron a cada pocillo. Las células se
incubaron durante 30 min., a 37ºC. Se añadió LPS (Sigma, St. Louis,
MO, EE.UU.) a los pocillos a una concentración final de 0,5
\mug/ml, y als células se incubaron durante 2 h adicionales. Al
final del periodo de incubación, los sobrenadantes del cultivo se
recogieron y la cantidad de TNF-\alpha presente se
determinó usando un ensayo ELISA como se describe a
continuación.
La cantidad de TNF-\alpha
humano presente se determinó por un ensayo ELISA específico de
captura usando dos anticuerpos
anti-TNF-\alpha
(2TNF-H12 y 2TNF-H34) descritos en
Reimund, J. M., et al. GUT. Vol. 39(5),
684-689 (1996).
Las placas de poliestireno de
96-pocillos se cubrieron con 50 \mul por pozo de
anticuerpo 2TNF-H12 en PBS (10 \mug/mL) e incubado
en una cámara humidificadora a 4ºC toda la noche. Las placas se
lavaron con PBS y entonces se bloquearon con leche desnatada al 5%
en PBS durante 1 hora a temperatura ambiente y se lavó con BSA 0,1%
(albúmina de suero bovino) en PBS.
Los estándares de TNF se prepararon de una
solución de reserva de TNF-\alpha recombinante
humano (R&D Systems, Minneapolis, MN). La concentración de los
estándares en el ensayo comenzaron en 10 ng/mL seguido por
diluciones seriadas de 6 medio log.
Alícuotas de veinticinco \muL de los
sobrenadantes del cultivo anterior o de estándares de TNF o sólo
medio (control) se mezclaron con alícuotas de 25 \muL de
anticuerpo monoclonal biotinilado 2TNF-H34 (2
\mug/mL en PBS que contiene BSA al 0,1%) y entonces se añadió a
cada pozo. Las muestras se incubaron durante 2 hr a temperatura
ambiente en agitación generosa y entonces se lavaron 3 veces con BSA
en PBS al 0,1%. Se añadió a cada pozo 50 \mul de solución de
peroxidasa-estreptavidina (Zymed, S. San Francisco,
CA, EE.UU.) que contenía 0,416 \mug/mL de
peroxidasa-estreptavidina y 0,1% de BSA en PBS. Las
muestras se incubaron durante 1 hr adicional a temperatura ambiente
y entonces se lavaron 4 veces con BSA en PBS al 0,1%. Se añadieron a
cada pozo cincuenta \muL de solución de
O-fenilen-diamina (1 \mug/mL de
O-fenilen-diamina y 0,03% de
peróxido de hidrógeno en 0,2 M de tampón citrato pH 4,5) y las
muestras se incubaron en la oscuridad durante 30 min., a temperatura
ambiente. La densidad óptica de la muestra y la referencia se leyó a
450 nm y 650 nm, respectivamente. Los niveles de
TNF-\alpha se determinaron de una gráfica que
relacionaba la densidad óptica a 450 nm a la concentración
usada.
El valor de IC_{50} se define como la
concentración del compuesto prueba correspondiente a la reducción de
la mitad de la máxima absorbancia a 450 nm.
Este ejemplo ilustra un ensayo in vivo
para evaluar la inhibición de la producción de
TNF-\alpha inducido por LPS en ratones (o
ratas).
La capacidad de los compuestos de esta invención
para inhibir la liberación de TNF-\alpha, in
vivo, se determinó usando una modificación menor de los métodos
descritos en Zaneti, et. al., J. Immunol., 148:1890 (1992) y
Sekut, et. al., J. Lab. Clin. Med., 124:813 (1994).
Ratones hembra BALB/c de 18-21
gramos (Charles River, Hollister, CA, EE.UU.) se aclimataron durante
una semana. Se administraron oralmente, a grupos con 8 ratones cada
uno, los compuestos prueba suspendidos o disueltos en un vehículo
acuoso que contiene sódico cloruro al 0,9%,
carboximetil-celulosa sódico al 0,5%, polisorbato 80
al 0,4%, bencil alcohol al 0,9% (CMC vehículo) o solo vehículo
(grupo control). Tras 30 min., los ratones fueron inyectados
intraperitonealmente con 20 \mug de LPS (Sigma, St. Louis, MO).
Tras 1,5 h, los ratones se sacrificaron por inhalación de CO_{2} y
la sangre se recogió por cardiocentesis. La sangre se clarificó por
centrifugación a 15,600 X g durante 5 min., y el suero se transfirió
a tubos limpios y se congelaron a -20ºC hasta el análisis de
TNF-\alpha por ensayo de ELISA (Biosource
International, Camarillo, CA, EE.UU.) siguiendo el protocolo del
fabricante.
Compuestos representativos de la presente
invención se muestran en la Tabla 1 y en la Tabla 2 más abajo. Los
compuestos de la Tabla 1 y 2 poseen una actividad IC_{50} contra
la quinasa p38 en el rango de entre alrededor de 0,1 a 5000 nM, con
la mayoría entre 1 a 1000 nM y son sorprendentemente selectivos para
la quinasa p38 en comparación con las quinasas dependiente de
ciclinas y tirosina quinasas. Los datos de IC_{50} para compuestos
específicos se proporcionaron en unidades, en donde una unidad
(micromolar) en las tablas de "0,01" corresponde a 10 nM.
Claims (41)
1. Un compuesto de fórmula I o II
Fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
II
o sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo,
en
donde:
Z es N o CH;
W es NR^{2};
X^{1} es O, NR^{4} (donde R^{4} es
hidrógeno o alquilo), S, o CR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6}
son independientemente hidrógeno o alquilo) ó C=O;
X^{2} es O o NR^{7};
Ar^{1} es arilo o heteroarilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo, acilo,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroalquilcarbonilo,
heteroalquiloxicarbonilo o -R^{21}-R^{22} donde
R^{21} es alquileno o -C(=O)- y R^{22} es alquilo o
alcoxilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, cicloalquilo
heteroalquilosustituido, cicloalquilo heterosustituido,
heteroalquilo, cianoalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
R^{2}-SO_{2}-heterocicloamino
(donde R^{12} es haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo),
-Y^{1}-C(O)-Y^{2}
-R^{11} (donde Y^{1} e Y^{2} son independientemente el uno del
otro ausente o un grupo alquileno y R^{11} es hidrógeno, alquilo,
haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o
dialquilamino), (heterociclil)(cicloalquil)alquilo o
(heterociclil)(heteroaril)-alquilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo,
cianoalquilo,
alquileno-C(O)-R^{31}
(donde R^{31} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino,
monoalquilamino o dialquilamino), amino, monoalquilamino,
dialquilamino o
NR^{32}-Y^{3}-R^{33} (donde
Y^{3} es -C(O), -C(O)O-,
-C(O)NR^{34}, S(O)_{2} o
S(O)_{2}NR^{35}; R^{32}, R^{34} y R^{35} son
independientemente hidrógeno o alquilo; y R^{33} es hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo
opcionalmente sustituido) o acilo;
R^{7} es hidrógeno o alquilo; y
R^{8} y R^{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
-C(O)-R^{81} (donde R^{81} es alquilo,
arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo,
alcoxilo, ariloxilo, amino, mono- o di-alquilamino,
arilamino o aril(alquil)amino) o R^{8} y R^{9}
juntos forman =CR^{82}R^{83} (donde R^{82}y R^{83} son
independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente sustituido);
en
donde
"acilo" significa un radical
-C(O)R_{1} en donde R es hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo fenilo o
fenil-alquilo;
"arilo" significa un radical hidrocarbúrico
aromático monocíclico o bicíclico monovalente;
"cicloalquilo sustituido" significa
cicloalquilo con uno, dos o tres átomos de hidrógeno en el anillo
independientemente sustituido por ciano o
-Y-C(O)R (donde Y está ausente o un
grupo alquileno y R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxilo,
alcoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, o fenilo
opcionalmente sustituido);
"cicloalquilo heteroalquilsustituido"
significa cicloalquilo en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno
se han sustituido por un grupo heteroalquilo con el entendimiento de
que el radical heteroalquilo está unido al radical cicloalquilo vía
un enlace de carbono-carbono;
"cicloalquiloheterosustituido" significa
cicloalquilo en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han
sustituido por un sustituyente independientemente elegido del grupo
constituido por hidroxilo, alcoxilo, amino, acilamino,
monoalquilamino, dialquilamino, oxo (C=O), imino, hidroximino
(=NOH), NR'SO_{2}R^{d} (en donde R^{1} es hidrógeno o alquilo
y R^{4} es alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo, amino,
monoalquilamino o dialquilamino),
-X-Y-C(O)R (en donde X
es O o NR', Y es alquileno o está ausente, R es hidrógeno, alquilo,
haloalquilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino o
fenilo opcionalmente sustituido, y R' es H o alquilo), o
-S(O)_{n}R (donde n es un número entero de 0 a 2) de
modo que cuando n es 0, R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo opcionalmente fenilo o tienilo sustituido, y
cuando n es 1 o 2, R es alquilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, fenilo, tienilo, amino,
acilamino, monoalquilamino o dialquilamino opcionalmente
sustituido;
"cicloalquil-alquilo
heterosustituido" significa un radical R^{a}R^{b}- donde
R^{2} es cicloalquilo heterosustituido y R^{b} es alquileno;
"fenilo opcionalmente sustituido" significa
un anillo de fenilo que está opcionalmente sustituido
independientemente por uno o mas sustituyentes elegidos del grupo
constituido por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo,
haloalcoxilo, heteroalquilo, halo, nitro, ciano, amino,
metilendioxilo, etilendioxilo y acilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1,
en
donde:
Z es N o CH;
W es NR^{2} o O;
X^{1} es O, NR^{4} (donde R^{4} es
hidrógeno o alquilo), S, o CR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6}
son independientemente hidrógeno o alquilo) o C=O;
X^{2} es O o NR^{7};
Ar^{1} es arilo o heteroarilo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo
heteroalquilo-sustituido, cicloalquilo
heterosustituido, heteroalquilo, cianoalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo,
-Y^{1}-C(O)-Y^{2}
-R^{11} (donde Y^{1} y Y^{2} son independientemente ausente o
un grupo alquileno y R^{11} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
hidroxilo, alcoxilo, amino, monoalquilamino o
dialquilamino),(heterociclil)(cicloalquil)alquilo o
heterociclil)( heteroaril)-alquilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo,
cianoalquilo,
alquileno-C(O)-R^{31}
(donde R^{31} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino,
monoalquilamino o dialquilamino), amino, monoalquilamino,
dialquilamino o
NR^{32}-Y^{3}-R^{33} (donde
Y^{3} es -C(O), -C(O)O-,
-C(O)NR^{34}, S(O)_{2} o
S(O)_{2}NR^{35}; R^{32}, R^{34} y R^{35} son
independientemente hidrógeno o alquilo; y R^{33} es hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo
opcionalmente sustituido)o acilo;
R^{7} es hidrógeno o alquilo; y
R^{8} y R^{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
-C(O)-R^{81} (donde R^{81} es alquilo,
arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo,
alcoxilo, ariloxilo, amino, mono- y di-alquilamino,
arilamino o aril(alquil)amino) o R^{8} y R^{9}
juntos forman =CR^{82}R^{83} (donde R^{82} y R^{83} son
independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente sustituido).
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en
donde Z es N.
4. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde W es NH.
5. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en donde Ar^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido.
6. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en donde X^{1} es O ó
CH_{2}.
7. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en donde X^{1} es O.
8. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-7 en donde R^{1} es arilo,
aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo
heteroalquilosustituido, cicloalquilo heterosustituido,
heteroalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo.
9. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en donde R^{1} es
cicloalquilo heteroalquilosustituido, cicloalquilo heterosustituido,
heteroalquilo o heterociclilo.
10. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en donde R^{1} es
heterociclilo.
11. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en donde R^{1} es
heteroalquilo.
12. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en donde R^{1} es
hidroxialquilo.
13. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, en donde Ar^{1} es fenilo
2-sustituido, fenilo 4-sustituido o
fenilo 2,4-disustituido.
14. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, en donde Ar^{1} es
2-clorofenilo, 2-fluorofenilo,
2-metilfenilo,
2-fluoro-4-metilfenilo
o 2,4-difluorofenilo.
15. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-14 de Fórmula I, en donde X^{2}
es O y R^{3} es metilo, propilo o ciclopropilo, preferiblemente
metilo.
16. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-14 de Fórmula I, en donde X^{2}
es NR^{7} y R^{3} es metilo, propilo o ciclopropilo,
preferiblemente metilo.
17. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-14 de Fórmula II, en donde
R^{8} es hidrógeno y R^{9} es alquilo, alquilsulfonilo o
-C(O)-R^{81} (donde R^{81} es alquilo,
alcoxilo, ariloxilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino).
18. El compuesto de la reivindicación 15, en
donde Ar^{1} es
2,4-difluoro-fenilo y R^{1} es
tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
es decir,
6-(2,4-difluorofenoxi)-8-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.
19. El compuesto de la reivindicación 15, en
donde Ar^{1} es
2,4-difluoro-fenilo y R^{1} es
tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
es decir,
6-(2,4-difluorofenoxi)-8-propil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.
20. El compuesto de la reivindicación 15, en
donde Ar^{1} es
2,4-difluoro-fenilo y R^{1} es
tetrahidro-2H-piran-4-ilo,
es decir,
6-(2,4-difluorofenoxi)-8-ciclopropil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.
21. El compuesto de la reivindicación 15, en
donde Ar^{1} es 2,4-difluorofenilo y R^{1} es
1,3-dimetil-3-hidroxi-butilo,
es decir,
6-(2,4-Difluoro-fenoxi)-2-(3-hidroxi-1,3-dimetil-butilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
22. El compuesto de la reivindicación 21 que es
6-(2,4-Difluoro-fenoxi)-2-(3-hidroxi-1(S),3-dimetil-butilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
23. El compuesto de la reivindicación 21 que es
6-(2,4-Difluoro-fenoxi)-2-(3-hidroxi-1(R),3-dimetil-butilamino)-8-metil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona.
24. El compuesto de la Reivindicación 1 de
Fórmula I, en donde:
R^{2} es acilo, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroalquiloxicarbonilo o
-R^{21}-R^{22} donde R^{21} es alquileno o
-C(=O)- y R^{22} es alquilo o alcoxilo.
25. El compuesto de la reivindicación 24, en
donde R^{1} es heteroalquilo o heterociclilo.
26. El compuesto de la reivindicación 25, en
donde, R^{1} es heterociclilo.
27. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 24-26, en donde X^{1} es O,
X^{2} es O y R^{3} es metilo.
28. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 25-27, en donde R^{2} es
acilo.
29. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 24-28, en donde Ar^{1} es
2,4-difluoro-fenilo, R^{1} es
tetrahidro-2H-piran-4-ilo
y R^{2} es acetilo
30. Un compuesto de Fórmula I' o II''
Fórmula
I'
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
II'
en
donde:
Z es N o CH;
W es S, S(O), S(O)_{2} o
O;
X^{1} es O, NR^{4} (donde R^{4} es
hidrógeno o alquilo), S, o CR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6}
son independientemente hidrógeno o alquilo) ó C=O;
X^{2} es O ó NR^{7};
Ar^{1} es arilo o heteroarilo;
R^{10} es alquilo, arilo, aralquilo,
cicloalquilo o cicloalquilalquilo, o R^{10}W juntos forman un
grupo saliente o hidroxilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo,
heteroalquilo, cianoalquilo,
alquileno-C(O)-R^{31}
(donde R^{31} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino,
monoalquilamino o dialquilamino), amino, monoalquilamino,
dialquilamino o
NR^{32}-Y^{3}-R^{33} (donde
Y^{3} es -C(O), -C(O)O-,
-C(O)NR^{34}, S(O)_{2}, o
S(O)_{2}NR^{35}; R^{32}, R^{34} y R^{35} son
independientemente hidrógeno o alquilo; y R^{33} es hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo
opcionalmente sustituido ) o acilo;
R^{7} es hidrógeno o alquilo; y
R^{8} y R^{9} son independientemente
hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heteroalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
-C(O)-R^{81} (donde R^{81} es alquilo,
arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo,
alcoxilo, ariloxilo, amino, mono- y di-alquilamino,
arilamino o aril(alquil)amino) o R^{8} y R^{9}
juntos forman =CR^{82}R^{83} (donde R^{82} y R^{83} son
independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo o fenilo opcionalmente sustituido).
31. Una composición que comprende un excipiente
farmacéuticamente aceptable, si se desea y uno o más compuestos de
cualquiera de las reivindicaciones 1-29 o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
32. Un proceso para preparar un compuesto sulfuro
de la fórmula:
en
donde:
Z es N o CH;
X^{1} es O, NR^{4} (donde R^{4} es
hidrógeno o alquilo), S, CR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6}
son independientemente hidrógeno o alquilo) o C=O;
X^{2} es O;
Ar^{1} es arilo o heteroarilo;
R es alquilo o arilo;
R^{3} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo, heteroalquilo,
cianoalquilo, acilo,
alquileno-C(O)-R^{31}
(donde R^{31} es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino,
monoalquilamino o dialquilamino), amino, monoalquilamino,
dialquilamino o
NR^{32}-Y^{3}-R^{33} (donde
Y^{3} es -C(O), -C(O)O-,
-C(O)NR^{34}, S(O)_{2} o
S(O)_{2}NR^{35}; R^{32}, R^{34} y R^{35} son
independientemente hidrógeno o alquilo; y R^{33} es hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo o fenilo
opcionalmente sustituido);
dicho método comprende los pasos
de:
contactar un aldehído de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto arilo de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X^{3} es -C(=O)-OR' y R' es
alquilo,
bajo condiciones suficientes para producir dicho
compuesto sulfuro.
33. El proceso de la reivindicación 32, en donde
Z, X^{1}, Ar^{1} o R^{3} es como se especifica en cualquiera
de las reivindicaciones 1-29.
34. El proceso de reivindicación 33, en donde
R^{3} es hidrógeno.
35. El proceso de cualquiera de las
reivindicaciones 32-34 comprendiendo además la
producción de un compuesto sulfonil de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R, Z, R^{3}, X^{1}, X^{2} y Ar^{1} son
como se especifica en las reivindicaciones 32-34,
que comprende la exposición de dicho compuesto sulfuro en
condiciones oxidantes para producir dicho compuesto sulfonil.
36. El proceso de la reivindicación 35, en donde
dichas condiciones oxidantes comprenden MCPBA, Oxona®, peryodato o
especies de peróxido de renio.
37. Un proceso para preparar un compuesto de
Fórmula I de cualquiera de las reivindicaciones
1-29
\newpage
que comprende los pasos de:
contactar un compuesto de Fórmula IV:
donde Z, R^{3}, X^{1}, X^{2}
y Ar^{1} son como se especifica en cualquiera de las
reivindicaciones 1-29;
y
L es un grupo saliente;
con una amina R^{1}R^{2}NH con R1 y R2 con el
mismo significado que R^{1} y R^{2} en cualquiera de las
reivindicaciones 1-29 bajo condiciones de
desplazamiento nucleofílico.
38. El proceso de la reivindicación 37, en donde
L es un grupo RS(O)_{n}- donde R es un grupo alquilo
o fenilo y n es un número entero de 0 a 2.
39. Un compuesto como el reivindicado en
cualquiera de las reivindicaciones 1-29 siempre que
se prepare por un proceso tal como se reivindica en la
reivindicación 37.
40. Un compuesto como el reivindicado en la
reivindicación 30 preparado por un proceso como el reivindicado en
cualquiera de las reivindicaciones 32-36.
41. El uso de un compuesto como el reivindicado
en cualquiera de las reivindicaciones 1-29 o 39 para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
mediados por p38 específicamente en donde dicho trastorno mediado
por p38 es artritis, enfermedad de Crohns, síndrome de intestino
irritable, síndrome de dolor respiratorio adulto o enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, o dicho trastorno mediado por p38 es
la enfermedad de Alzheimer.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26837501P | 2001-02-12 | 2001-02-12 | |
| US268375P | 2001-02-12 | ||
| US33465401P | 2001-11-30 | 2001-11-30 | |
| US334654P | 2001-11-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2249574T3 true ES2249574T3 (es) | 2006-04-01 |
Family
ID=26953040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02726103T Expired - Lifetime ES2249574T3 (es) | 2001-02-12 | 2002-02-04 | Pirido-pirimidinas 6-sustituidas. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6696566B2 (es) |
| EP (1) | EP1361880B1 (es) |
| JP (1) | JP4064818B2 (es) |
| KR (1) | KR100639772B1 (es) |
| CN (1) | CN100376571C (es) |
| AR (1) | AR035854A1 (es) |
| AT (1) | ATE305303T1 (es) |
| AU (1) | AU2002256615B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0207172B8 (es) |
| CA (1) | CA2434834C (es) |
| CZ (1) | CZ20032416A3 (es) |
| DE (1) | DE60206363T2 (es) |
| DK (1) | DK1361880T3 (es) |
| ES (1) | ES2249574T3 (es) |
| HK (1) | HK1066170A1 (es) |
| HR (1) | HRP20030624B1 (es) |
| HU (1) | HU229604B1 (es) |
| IL (2) | IL156872A0 (es) |
| JO (1) | JO2410B1 (es) |
| MA (1) | MA26993A1 (es) |
| MX (1) | MXPA03007166A (es) |
| MY (1) | MY131518A (es) |
| NO (1) | NO326133B1 (es) |
| NZ (1) | NZ526961A (es) |
| PA (1) | PA8539201A1 (es) |
| PE (1) | PE20020976A1 (es) |
| PL (1) | PL366918A1 (es) |
| RU (1) | RU2269527C2 (es) |
| SK (1) | SK11322003A3 (es) |
| WO (1) | WO2002064594A2 (es) |
| YU (1) | YU63703A (es) |
| ZA (1) | ZA200305938B (es) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7053070B2 (en) * | 2000-01-25 | 2006-05-30 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors |
| KR100639772B1 (ko) | 2001-02-12 | 2006-10-30 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 6-치환된 피리도-피리미딘 |
| GEP20063909B (en) | 2002-01-22 | 2006-08-25 | Warner Lambert Co | 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES |
| WO2003082871A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazo fused compounds |
| ATE374201T1 (de) * | 2002-08-06 | 2007-10-15 | Hoffmann La Roche | 6-alkoxypyridopyrimidine als inhibitoren der p-38-map-kinase |
| ATE457716T1 (de) | 2002-12-30 | 2010-03-15 | Angiotech Int Ag | Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung |
| NZ541861A (en) * | 2003-02-26 | 2009-05-31 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
| KR20060006037A (ko) * | 2003-04-16 | 2006-01-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 류머티스성 관절염과 같은 염증성 질병의 치료를 위한 ｐ38 키나아제 저해제로서의 (6-(페녹시)-피리도[3,4-ｄ]피리미딘-2-일)-아민 유도체 |
| DK1685131T3 (da) * | 2003-11-13 | 2007-07-09 | Hoffmann La Roche | Hydroxyalkylsubstituerede pyrido-7-pyrimidin-7-oner |
| US20090131430A1 (en) * | 2004-11-23 | 2009-05-21 | Palle Venkata P | Pyrido'2,3-dipyrimidines as anti-inflammatory agents |
| US20060142312A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Pfizer Inc | C6-aryl and heteroaryl substituted pyrido[2,3-D] pyrimidin-7-ones |
| US20090036472A1 (en) * | 2005-02-02 | 2009-02-05 | Palle Venkata P | Azabicyclo derivatives as anti-inflammatory agents |
| ES2552804T3 (es) * | 2005-05-04 | 2015-12-02 | Evotec Ag | Compuestos heterocíclicos condensados, y sus composiciones y usos |
| ATE449097T1 (de) * | 2005-07-21 | 2009-12-15 | Hoffmann La Roche | Pyridoä2,3-düpyrimidin-2,4-diamin-verbindungen als ptpib-hemmer |
| BRPI0614804A2 (pt) * | 2005-08-09 | 2011-04-12 | Irm Llc | compostos e composições como inibidores de proteìna cinase |
| EP1917245A1 (de) | 2005-08-21 | 2008-05-07 | Abbott GmbH & Co. KG | Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren |
| JO2783B1 (en) * | 2005-09-30 | 2014-03-15 | نوفارتيس ايه جي | Compounds 2-Amino-7, 8-dihydro-6H-Bayredo (3,4-D) Pyrimidine-5-Ones |
| WO2008150260A1 (en) * | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Gpc Biotech, Inc. | 8-oxy-2-aminopyrido (2, 3-d) pyrimidin-7-one derivatives as kinase inhibitors and anticancer agents |
| WO2008078249A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Anti-inflammatory agents |
| WO2008136948A1 (en) | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Amgen Inc. | Pyrazolo-pyridinone and pyrazolo-pyrazinone compounds as p38 modulators, process for their preparation, and their pharmaceutical use |
| JP2010529973A (ja) | 2007-06-15 | 2010-09-02 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオールの新規製造方法 |
| US8367671B2 (en) | 2008-03-21 | 2013-02-05 | Amgen Inc. | Pyrazolo[3.4-B]pyrazine compounds as p38 modulators and methods of use as anti-inflamatory agents |
| EP2112150B1 (en) | 2008-04-22 | 2013-10-16 | Forma Therapeutics, Inc. | Improved raf inhibitors |
| CN102177161A (zh) * | 2008-10-22 | 2011-09-07 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | Jnk的嘧啶基吡啶酮抑制剂 |
| US8674095B2 (en) | 2008-12-19 | 2014-03-18 | Afraxis Holdings, Inc. | Compounds for treating neuropsychiatric conditions |
| EP2486037A4 (en) | 2009-10-09 | 2013-01-16 | Afraxis Inc | 8-ETHYL-6- (ARYL) PYRIDO [2,3-D] PYRIMIDIN-7 (8H) -ONES FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS |
| US8889696B2 (en) * | 2009-12-18 | 2014-11-18 | Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education | Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ones and therapeutic uses thereof |
| WO2016015597A1 (en) | 2014-07-26 | 2016-02-04 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Compounds as cdk small-molecule inhibitors and uses thereof |
| AU2017277478B2 (en) * | 2016-06-08 | 2023-03-16 | Support-Venture Gmbh | Pharmaceutical combinations for treating cancer |
| MA45920B1 (fr) | 2016-08-15 | 2021-08-31 | Pfizer | Inhibiteurs de pyridopyrimidinone cdk2/4/6 |
| SG11201900776TA (en) * | 2016-08-17 | 2019-03-28 | Support Venture Gmbh | Method of preventing or treating hearing loss |
| US11117858B2 (en) | 2017-01-11 | 2021-09-14 | The General Hospital Corporation | Voltage gated sodium channel imaging agents |
| EA201992004A1 (ru) * | 2017-04-04 | 2020-02-20 | Кинарус Аг | Способы предотвращения или лечения офтальмологических заболеваний |
| CA3074459A1 (en) * | 2017-08-31 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of egfr and/or her2 and methods of use |
| WO2019071144A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | USE OF P38 INHIBITORS TO REDUCE DUX4 EXPRESSION |
| US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
| WO2020006210A1 (en) * | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Tufts Medical Center, Inc. | Pyridopyrimidine compounds and methods of their use |
| CN112512586A (zh) | 2018-07-13 | 2021-03-16 | 基纳鲁斯股份公司 | 用于预防或治疗纤维化疾病的ppar激动剂和p38激酶抑制剂的组合 |
| TW202112368A (zh) | 2019-06-13 | 2021-04-01 | 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 | 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合 |
| WO2022034031A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Kinarus Ag | Methods of preventing or treating covid-19 and related viral diseases or disorders |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4215216A (en) | 1979-04-18 | 1980-07-29 | American Home Products Corporation | 7,8-Dihydro-2,5,8-trisubstituted-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives |
| US5037826A (en) | 1986-10-15 | 1991-08-06 | Schering Corporation | 1-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives |
| GB8702758D0 (en) * | 1987-02-06 | 1987-03-11 | Wellcome Found | Treatment of disease |
| AU598093B2 (en) | 1987-02-07 | 1990-06-14 | Wellcome Foundation Limited, The | Pyridopyrimidines, methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof |
| WO1993017682A1 (en) | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Abbott Laboratories | Angiotensin ii receptor antagonists |
| IL115256A0 (en) | 1994-11-14 | 1995-12-31 | Warner Lambert Co | 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use |
| AU711426B2 (en) * | 1994-11-14 | 1999-10-14 | Warner-Lambert Company | 6-aryl pyrido(2,3-d)pyrimidines and naphthyridines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation |
| IL117923A (en) | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
| US5620981A (en) | 1995-05-03 | 1997-04-15 | Warner-Lambert Company | Pyrido [2,3-D]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation |
| AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
| US6107300A (en) | 1996-03-27 | 2000-08-22 | Dupont Pharmaceuticals | Arylamino fused pyrimidines |
| US6147080A (en) * | 1996-12-18 | 2000-11-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
| US5945422A (en) | 1997-02-05 | 1999-08-31 | Warner-Lambert Company | N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines |
| EP0964864B1 (en) | 1997-02-05 | 2008-04-09 | Warner-Lambert Company LLC | Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
| HUP0001443A3 (en) | 1997-04-16 | 2001-01-29 | Abbott Lab | 5,6,7-trisubstituted-4-aminopyridol[2,3-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical compositions thereof and process for preparing them |
| AU7108398A (en) | 1997-04-16 | 1998-11-11 | Abbott Laboratories | 5,7-disubstituted 4-aminopyrido{2,3-d}pyrimidine compounds and their use as adenosine kinase inhibitors |
| TW458977B (en) * | 1997-04-16 | 2001-10-11 | Abbott Lab | 6,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-D] pyrimidine compounds |
| ES2310039T3 (es) | 1998-05-26 | 2008-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | Pirimidinas biciclicas y 3,4-dihidropirimidinas biciclicas como inhibidores de la proliferacion celular. |
| TW505646B (en) | 1998-06-19 | 2002-10-11 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds |
| ATE319702T1 (de) | 1999-08-02 | 2006-03-15 | Verfahren zur herstellung von benzothiophen- derivaten | |
| US7053070B2 (en) * | 2000-01-25 | 2006-05-30 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors |
| MXPA02008535A (es) * | 2000-03-06 | 2002-12-13 | Warner Lambert Co | Inhibidores de 5-alquilpirido (2.3-d) pirimidinas tirosina quinasa. |
| US6518276B2 (en) * | 2000-08-31 | 2003-02-11 | Syntex (U.S.A.) Llc | 7-oxo-pyridopyrimidines (II) |
| KR100639772B1 (ko) | 2001-02-12 | 2006-10-30 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 6-치환된 피리도-피리미딘 |
| GEP20063909B (en) * | 2002-01-22 | 2006-08-25 | Warner Lambert Co | 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES |
-
2002
- 2002-02-04 KR KR1020037010562A patent/KR100639772B1/ko active IP Right Grant
- 2002-02-04 IL IL15687202A patent/IL156872A0/xx unknown
- 2002-02-04 EP EP02726103A patent/EP1361880B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-04 CN CNB028048342A patent/CN100376571C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-04 WO PCT/EP2002/001106 patent/WO2002064594A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-02-04 NZ NZ526961A patent/NZ526961A/en unknown
- 2002-02-04 MX MXPA03007166A patent/MXPA03007166A/es active IP Right Grant
- 2002-02-04 DE DE60206363T patent/DE60206363T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-04 ES ES02726103T patent/ES2249574T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-04 RU RU2003125887/04A patent/RU2269527C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-04 HU HU0303458A patent/HU229604B1/hu unknown
- 2002-02-04 AT AT02726103T patent/ATE305303T1/de active
- 2002-02-04 CA CA2434834A patent/CA2434834C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-04 YU YU63703A patent/YU63703A/sh unknown
- 2002-02-04 AU AU2002256615A patent/AU2002256615B2/en not_active Expired
- 2002-02-04 BR BR0207172-0 patent/BRPI0207172B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-04 CZ CZ20032416A patent/CZ20032416A3/cs unknown
- 2002-02-04 SK SK11322003A patent/SK11322003A3/sk unknown
- 2002-02-04 DK DK02726103T patent/DK1361880T3/da active
- 2002-02-04 PL PL02366918A patent/PL366918A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-04 JP JP2002564525A patent/JP4064818B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-06 JO JO200212A patent/JO2410B1/en active
- 2002-02-08 PA PA20028539201A patent/PA8539201A1/es unknown
- 2002-02-08 PE PE2002000097A patent/PE20020976A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-02-11 MY MYPI20020491A patent/MY131518A/en unknown
- 2002-02-11 AR ARP020100430A patent/AR035854A1/es unknown
- 2002-02-11 US US10/073,845 patent/US6696566B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-10 IL IL156872A patent/IL156872A/en unknown
- 2003-07-31 ZA ZA2003/05938A patent/ZA200305938B/en unknown
- 2003-08-01 HR HR20030624A patent/HRP20030624B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-08-11 NO NO20033540A patent/NO326133B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-08-11 MA MA27273A patent/MA26993A1/fr unknown
- 2003-11-25 US US10/722,703 patent/US7169794B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-19 HK HK04109141A patent/HK1066170A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-09 US US11/651,302 patent/US7449581B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2249574T3 (es) | Pirido-pirimidinas 6-sustituidas. | |
| ES2293064T3 (es) | 6-alcoxi-pirido-pirimidinas como inhibidores de la p-38 map quinasa. | |
| AU2002256615A1 (en) | 6-substituted pyrido-pyrimidines | |
| AU2001293784B2 (en) | 7-OXO pyridopyrimidines as inhibitors of a cellular proliferation | |
| US20080119497A1 (en) | Hydroxyalkyl substituted pyrido-7-pyrimidin-7-ones | |
| ES2243568T3 (es) | 7-oxo-piridopirimidinas. | |
| AU2006283940A1 (en) | P38 MAP kinase inhibitors and methods for using the same | |
| TW201035095A (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives | |
| BG108085A (bg) | 6-заместени пиридо-пиримидини |