CN1503672A - 6-取代的吡啶并嘧啶类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I和II的化合物：其中R1，R3，W，Z，X1，X2，Ar1，R8和R9如本说明书所定义，制备它们的方法和中间体，和它们用于治疗p38介导的疾病的应用。

Description

6-取代的吡啶并嘧啶类化合物
本发明涉及吡啶并嘧啶类化合物和它的衍生物。特别地，本发明提供了2，6-双取代的7-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶类化合物，制备它们的方法，包含它们的药物制剂，和使用它们的方法。
促分裂原活化的蛋白激酶(MAP)是通过双磷酸化活化其底物的针对脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶的家族。该激酶被包括营养和渗透应力，UV光，生长因子，内毒素和炎性因子在内的各种信号激活。一组MAP激酶是包括各种同工型(如p38α，p38β，p38γ和p38δ)的p38激酶组。该p38激酶负责磷酸化和激活转录因子以及其它激酶，且其自身被物理和化学应力，促炎细胞因子和细菌脂多糖活化。
更重要地，已发现p38磷酸化产物介导炎性细胞因子，包括TNF和IL-1和环加氧酶-2的产生。这些细胞因子的每一个均和很多疾病状态和疾病相关。例如，TNF-α是主要由活化的单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。已发现其过度或失控的产生在类风湿性关节炎的发病中起致病作用。最近，发现抑制TNF的产生在治疗炎症，炎性肠疾病，多发性硬化和哮喘中有着广泛的应用。
TNF与病毒感染有关，其中例如HIV，流感病毒，和疱疹病毒，包括单纯疱疹病毒1型(HSV-1)，单纯疱疹病毒2型(HSV-2)，巨细胞病毒(CMV)，水痘-带状疱疹病毒(VZV)，EB病毒，人疱疹病毒-6(HHV-6)，人疱疹病毒-7(HHV-7)，人疱疹病毒-8(HHV-8)，假狂犬病和鼻气管炎等等。
类似地，IL-1通过活化的单核细胞和巨噬细胞产生，并且在包括类风湿性关节炎，发烧和骨吸收减少的许多病理学反应中起着作用。
另外，已发现p38与中风，早老性痴呆(Alzheimer’s disease)，骨关节炎，肺损伤，败血症性休克，血管发生，皮炎，牛皮癣和特应性皮炎相关(参见例如J.Exp.Opin.Ther.Patents，(2000)10(1))。
通过抑制p38激酶对这些细胞因子的抑制在控制、减轻和缓解许多这些疾病状态方面是有益的。
在WO 96/34867中公开了某些6-芳基-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮类化合物，-7-亚胺类化合物和-7-硫酮类化合物，它们作为蛋白酪氨酸激酶介导的细胞增殖的抑制剂。在WO 96/15128中也公开了作为酪氨酸激酶抑制剂的其它6-芳基-吡啶并[2，3-d]嘧啶类和1，5-二氮杂萘类。在WO98/33798中公开了6-烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮类，其为依赖细胞周期蛋白的激酶的抑制剂。在EP 0 278 686A1中公开了作为二氢叶酸还原酶抑制剂的某些4-氨基-吡啶并嘧啶类。
本发明的一个方面提供了由式I和II表示的化合物(发明概述)：
式I
式II
或它们的药用盐：
其中：
Z是N或CH；
W是NR2；
X1是O，NR4(其中R4是氢或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6独立是氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R2是氢，烷基，酰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，杂烷基羰基，杂烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亚烷基或-C(＝O)-和R22是烷基或烷氧基；
R1是氢，烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基取代的环烷基，杂取代的环烷基，杂烷基，氰烷基，杂环基，杂环基烷基，R12-SO2-杂环氨基(其中R12是卤代烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基)，-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立是不存在的或是亚烷基，和R11是氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R3是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，卤代烷基，杂烷基，氰烷基，亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢，烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2或S(O)2NR35；R32，R34和R35独立是氢或烷基；和R33是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基或任选被取代的苯基)或酰基；
R7是氢或烷基；和
R8和R9独立是氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，-C(O)-R81(其中R81是烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，单-或二-烷基氨基，芳氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83独立是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基或任选被取代的苯基)。
本发明的另一个方面提供了药物制剂，包含式I或II的化合物，和为此的药用载体，稀释剂或赋形剂。
式I和II的化合物和它们的前述盐是蛋白激酶的抑制剂，并在体内表现出抗p38的有效活性。相对于依赖细胞周期蛋白的激酶和酪氨酸激酶，它们也令人惊讶地选择性抗p38激酶。因此，本发明的化合物可用于治疗由促炎细胞因子例如TNF和IL-1介导的疾病。因此，本发明的另一个方面提供了一种治疗p38介导的疾病的方法，其中对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的式I或II的化合物。
本发明的另一个方面提供了一种制备上述化合物的方法和为此的有用的式I’和II”的中间体。
式I’
Figure A0280483400132
式II’
其中：
Z是N或CH；
W是S，S(O)，S(O)2或O；
X1是O，NR4(其中R4是氢或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6独立是氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R10是烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基烷基，或R10W一起形成离去基团或羟基；
R3是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，卤代烷基，杂烷基，氰烷基，亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢，烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2或S(O)2NR35；R32，R34和R35独立是氢或烷基；和R33是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基或任选被取代的苯基)或酰基；
R7是氢或烷基；和
R8和R9独立是氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，-C(O)-R81(其中R81是烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，单-和二-烷基氨基，芳氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83独立是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基或任选被取代的苯基)。
如果未另外说明，在说明书和权利要求中使用的下述术语具有下述含义：
“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基，其中烷基，环烷基，环烷基烷基，和苯基烷基如本说明书所定义，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。代表实施例包括，但不局限于甲酰基，乙酰基，环己基羰基，环己基甲基羰基，苯甲酰基，苄基羰基等。
“酰氨基”表示基团-NR’C(O)R，其中R’是氢或烷基，R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基，其中烷基，环烷基，环烷基烷基，和苯基烷基如本说明书所定义，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。代表实施例包括，但不局限于甲酰基氨基，乙酰基氨基，环己基羰基氨基，环己基甲基-羰基氨基，苯甲酰基氨基，苄基羰基氨基等。
“烷氧基”表示基团-OR，其中R是如本说明书所定义的烷基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。
“烷基”表示1-6个碳原子的线性饱和单价烃基或3-6个碳原子的支链饱和单价烃基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，正-丁基，异-丁基，叔-丁基，戊基等。
“亚烷基”表示1-6个碳原子的线性饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团，例如亚甲基，亚乙基，2，2-二甲基亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，亚戊基等。
“烷硫基”表示基团-SR，其中R是如上所定义的烷基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基等。
“芳基”表示单价单环或双环芳香烃基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团，其任选被一个或多个取代基，优选1个，两个或三个取代基独立取代，取代基优选选自烷基，羟基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，Y-C(O)-R(其中Y不存在或是亚烷基，R是氢，烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，杂烷基，杂烷氧基，杂烷基氨基，卤素，硝基，氰基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺酰基氨基，杂烷基磺酰基氨基，亚磺酰氨基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，杂环基或杂环基烷基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。更具体地，术语芳基包括，但不局限于苯基，氯代苯基，甲氧基苯基，2-氟苯基，2，4-二氟苯基，1-萘基，2-萘基，和它们的衍生物。
“芳氧基”表示基团-OR，其中R是如本说明书所定义的芳基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团，例如苯氧基。
“芳氧基羰基”表示基团R-C(＝O)-，其中R是芳氧基或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团，例如苯氧基羰基。
“环烷基“表示3-7个环碳的饱和单价环烃基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团，例如环丙基，环丁基，环己基，4-甲基-环己基等。
“环烷基烷基”表示基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，Rb是环烷基，如本说明书所定义，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团，例如环己基甲基等。
“取代的环烷基”表示此处所定义的环烷基，其具有被氰基或-Y-C(O)R(其中Y不存在或是亚烷基，R是氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，或任选被取代的苯基)独立地置换的一个、两个或三个(优选一个)环氢原子，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。
“二烷基氨基”表示基团-NRR’，其中R和R’独立表示如本说明书所定义的烷基，羟烷基，环烷基，或环烷基烷基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。代表实施例包括，但不局限于二甲基氨基，甲基乙基氨基，二(1-甲基乙基)氨基，(甲基)(羟甲基)氨基，(环己基)(甲基)氨基，(环己基)(乙基)氨基，(环己基)(丙基)氨基，(环己基-甲基)(甲基)氨基，(环己基甲基)(乙基)氨基等。
“卤素”表示氟，氯，溴，或碘，优选氟和氯。
“卤代烷基”表示被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团，例如，-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等。
“杂烷基”表示如本说明书所定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子已被取代基所取代，所述取代基独立选自-ORa，-N(O)nRbRc(其中如果Rb和Rc均独立是烷基，环烷基或环烷基烷基，则n是0或1，否则为0)，和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)，并且这样理解即杂烷基的连接点是通过一个碳原子的，其中Ra是氢，酰基，烷氧基羰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立是氢，酰基，烷氧基羰基，烷基，环烷基，环烷基烷基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，单-或二烷基氨基磺酰基，氨基烷基，单-或二烷基氨基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，羟烷基磺酰基或烷氧基烷基磺酰基；和当n是0时，Rd是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基或任选被取代的苯基，当n是1或2时，Rd是烷基，环烷基，环烷基烷基，任选被取代的苯基，氨基，酰氨基，单烷基氨基，或二烷基氨基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。代表实例包括，但不局限于2-羟乙基，3-羟丙基，2-羟基-1-羟甲基乙基，2，3-二羟丙基，1-羟甲基乙基，3-羟丁基，2，3-二羟丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨乙基，3-氨丙基，2-甲磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂烷基羰基”表示基团Ra-C(＝O)-，其中Ra是杂烷基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。代表实例包括乙酰氧基甲基羰基，氨甲基羰基，4-乙酰氧基-2，2-二甲基-丁-2-酰基，2-氨基-4-甲基-戊-2-酰基等。
“杂烷氧基”表示基团Ra-O-，其中Ra是杂烷基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。代表实例包括(Me-C(＝O)-O-CH2-O-等。
“杂烷氧基羰基”表示基团Ra-C(＝O)，其中Ra是杂烷氧基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。代表实例包括1-乙酰氧基-甲氧基羰基(Me-C(＝O)-OCH2-O-C(＝O)-)等。
“杂芳基”表示具有至少一个芳香环的5-12个环原子的单价单环或双环基团，所述芳香环包含一个、两个或三个选自N，O或S的环杂原子，其余的环原子是C，并且这样理解，即杂芳基的连接点在芳香环上，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。杂芳基环任选被一个或多个取代基，优选一个或两个取代基独立取代，所述取代基选自烷基，卤代烷基，杂烷基，羟基，烷氧基，卤素，硝基或氰基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。更具体地，术语杂芳基包括，但不局限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，咪唑基，异噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基或苯并噻吩基，咪唑并[1，2-a]-吡啶基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，和它们的衍生物。
“杂芳烷基”表示基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，Rb是杂芳基，如本说明书所定义，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团，例如吡啶-3-基甲基，咪唑基乙基，吡啶基乙基，3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。
“杂烷基取代的环烷基”表示如本说明书所定义的环烷基，其中环烷基中的一个、两个或三个氢原子已被杂烷基所取代，并且这样理解，即杂烷基通过碳-碳键连接到环烷基上，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。代表实例包括，但不局限于1-羟甲基环戊基，2-羟甲基环己基等。
“杂取代的环烷基”表示如本说明书所定义的环烷基，其中环烷基中的一个、两个或三个氢原子已被取代基所取代，所述取代基独立选自羟基，烷氧基，氨基，酰氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，氧代(C＝O)，亚氨基，肟基(＝NOH)，NR’SO2Rd(其中R’是氢或烷基，Rd是烷基，环烷基，羟烷基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，-X-Y-C(O)R(其中X是O或NR’，Y是亚烷基或不存在，R是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，或任选被取代的苯基，R’是H或烷基)，或-S(O)nR(其中n是0-2的整数)，使得当n是0时，R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基任选被取代的苯基或噻吩基，当n是1或2时，R是烷基，环烷基，环烷基烷基，任选被取代的苯基，噻吩基，氨基，酰氨基，单烷基氨基或二烷基氨基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。代表实施例包括，但不局限于2-，3-或4-羟基环己基，2-，3-或4-氨基环己基，2-，3-或4-甲亚磺酰氨基-环己基等，优选4-羟基环己基，2-氨基环己基或4-甲亚磺酰基氨基-环己基。
“杂取代的环烷基-烷基”表示基团RaRb-，其中Ra是杂取代的环烷基，Rb是亚烷基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。
“杂环氨基”表示4-8个环原子的饱和的单价环状基团，其中一个环原子是N，其余的环原子是C，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。代表实例包括哌啶和吡咯烷。
“杂环基”表示3-8个环原子、饱和或不饱和的非芳香环状基团，其中一个或两个环原子是杂原子，其选自N，O或S(O)n(其中n是0-2的整数)，其余的环原子是C，其中一个或两个C原子可任选被羰基所置换，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。杂环基环可任选被一个、两个或三个取代基独立取代，所述取代基选自烷基，卤代烷基，杂烷基，卤素，硝基，氰基，氰基烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基，-(X)n-C(O)R(其中X是O或NR’，n是0或1，R是氢，烷基，卤代烷基，羟基(当n是0时)，烷氧基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，或任选被取代的苯基，和R’是H或烷基)，-亚烷基-C(O)Ra(其中Ra是烷基，OR或NR'R”，R是氢，烷基或卤代烷基，R’和R”独立是氢或烷基)，或-S(O)nR(其中n是0-2的整数)使得当n是0时，R是氢，烷基，环烷基，或环烷基烷基，当n是1或2时，R是烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰基氨基，单烷基氨基，二烷基氨基或杂烷基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。更具体地，术语杂环基包括，但不局限于，四氢吡喃基，哌啶子基，N-甲基哌啶-3-基，哌嗪子基，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷子基，吗啉代，硫代吗啉代，硫代吗啉代-1-氧化物，硫代吗啉代-1，1-二氧化物，4-(1，1-二氧代-四氢-2H-硫代吡喃基)，吡咯啉基，咪唑啉基，N-甲磺酰基-哌啶-4-基，和它们的衍生物，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。
“杂环基烷基”表示基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，Rb是杂环基，如上述所定义，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团，例如，四氢吡喃-2-基甲基，2-或3-哌啶基-甲基，3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基等。
“(杂环基)(杂烷基)烷基”表示其中两个氢原子已被杂环基和环烷基取代的烷基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。
“(杂环基)(杂芳基)烷基”表示其中两个氢原子已被杂环基和杂芳基取代的烷基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。“杂环基螺环烷基”表示由环烷基环和杂环组成的螺基团，每个环具有5-8个环原子，并且两个环仅具有一个共同的碳原子，同时这样理解，即杂环基螺环烷基的连接点是通过环烷基环。当环烷基的相同碳原子的两个氢原子被如本说明书所定义的杂环基所取代时，就形成了螺基团，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团，并且可任选被烷基，羟基，羟烷基，或氧代所取代，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。实例包括，但不局限于，例如1，4-二噁螺[4.5]癸-8-基，1，3-二氮杂螺4.5]癸-8-基，2，4-二酮-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基，1，5-二噁-螺[5.5]十一烷-9-基，(3-羟甲基-3-甲基)-1，5-二噁-螺[5.5]十一烷-9-基等。
“羟烷基”表示如本说明书所定义的烷基，其被一个或多个，优选一个、两个或三个羟基所取代，只要相同的碳原子不携带多于一个羟基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。代表实例包括，但不局限于，羟甲基，2-羟乙基，2-羟丙基，3-羟丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟丁基，3-羟丁基，4-羟丁基，2，3-二羟丙基，2-羟基-1-羟甲基乙基，2，3-二羟丁基，3，4-二羟丁基，和2-(羟甲基)-3-羟丙基，优选2-羟乙基，2，3-二羟丙基，和1-(羟甲基)-2-羟乙基。因此，作为在此处使用，术语“羟烷基”用来定义杂烷基的子集。
“离去基团”具有在合成有机化学中在常规上与其有关的含义，即能被亲核体代替的原子或基团，并且包括卤素(例如氯，溴和碘)，链烷磺酰氧基，芳基磺酰氧基，烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)，芳基羰基氧基，甲磺酰基氧基，甲苯磺酰基氧基，三氟甲磺酰基氧基，芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，N，O-二甲基羟氨基等，优选此处具体举例的这类基团。
“单烷基氨基”表示基团-NHR，其中R是如上述所定义的烷基，羟烷基，环烷基，或环烷基烷基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团，例如甲氨基，(1-甲基乙基)氨基，羟甲基氨基，环己基氨基，环己基甲氨基，环己基乙氨基，等。
“任选被取代的苯基”表示任选被一个或多个取代基，优选一个或两个取代基独立取代的苯基环，所述取代基选自烷基，羟基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，卤素，硝基，氰基，氨基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，和酰基，或更具体地，是列于后附表格或在实施例中所描述的具体化合物的那些基团。可以理解，也可将这些基团归为一组，所述组别覆盖这类基团和第一或第二优先权申请或两个优先权申请的基团。
“药用赋形剂”表示在制备药物组合物中有用的赋形剂，其通常是安全，无毒并且既不是在生物学上也不是在其它方面不受欢迎的，并且包括对于兽医用以及人类药用而言可接受的赋形剂。说明书和权利要求中使用的“药用赋形剂”包括一种和一种以上的这种赋形剂。
化合物的“药用盐”表示可药用的盐，并且具有母体化合物的所需的药物活性。这类盐包括：(1)酸式加成盐，用无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成；或用有机酸形成，所述有机酸例如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基-苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代所形成的盐，或与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、N-甲基葡糖胺等配位时所形成的盐。
术语“前药”和“前体药物”在此处可交换使用，指的是当对哺乳动物受试者给药这种前体药物时，在体内释放依照式I或II的活性母体药物的任何化合物。式I或II的化合物的前体药物通过改性存在于式I或II化合物中的一个或多个官能团来制备，所述改性是如此进行的，使得在体内可将所述改性裂解，以释放母体化合物。前体药物包括式I或II的化合物，其中将式I或II化合物中的羟基，氨基，巯基，羧基或羰基结合到任何基团上，所述基团在体内可被裂解以分别重新产生游离的羟基，氨基或巯基。前体药物的实例包括，但不局限于，式I或II化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯，二烷基氨基乙酸酯，甲酸酯，磷酸酯，硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，羧基官能团的酯(例如乙酯，吗啉代乙醇酯)，氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼烯碱类，席夫碱类和烯胺酮类，酮和醛官能团的肟类，缩醛类，缩酮类和烯醇酯类，等等。参见Bundegaard，H.“前体药物的设计(Design of Prodrugs)”1-92页，Elesevier，纽约-牛津大学(1985)。
“保护基”指的是一种原子团(a grouping of atoms)，当将其连接到分子中的反应基上时，掩蔽、减少或阻止反应性。保护基的实例参见T.W.Greene和P.G.Futs，有机化学中的保护基(Protective Groups in OrganicChemistry)，(Wiley，第二版.1991)和Harrison和Harrison等，合成有机方法概述(Compendium of Synthetic Organic Methods)，1-8卷(John Wiley和Sons.1971-1996)。代表性的氨基保护基包括甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧基羰基(CBZ)，叔-丁氧基羰基(BoC)，三甲基甲硅烷基(TMS)，2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基，烯丙氧基羰基，9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)，硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)等。代表性的羟基保护基包括那些其中的羟基被酰化或烷基化的基团，如苄基和三苯甲基醚和烷基醚，四氢吡喃基醚，三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
疾病的″治疗″或″疗法″包括：(1)预防疾病，即使疾病的临床症状不会在哺乳动物中发展，所述的哺乳动物可能与该疾病接触或易患有该疾病但尚未经历或显现出疾病的症状；(2)抑制疾病，即阻止或减轻该疾病或其临床症状的发展；或(3)缓解疾病，即引起疾病或其临床症状的退化。
“治疗有效量”是指当施用给哺乳动物治疗疾病时，足以实现对该疾病的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”应根据化合物、疾病及其严重性、被治疗的哺乳动物的年龄和体重等来改变。
在本说明书结构式的图画中，显示的“N”仅以一个或两个化学键与该结构的其余部分相连，或“O”仅以一个化学键与该结构的其余部分相连，本领域的技术人员将会理解，对于“N”，分别有两个或一个“H”原子，和对于“O”，有一个“H”存在于结构式中，但未被用于绘制结构的计算机程序例如ISIS绘图软件所显示。因此，“-N”表示“-NH2”，“-N-”表示“-NH-”和“-O-”表示“-OH”。
尽管在发明概述中对本发明进行了最宽的描述，但具体的方面如下阐明。
本发明的一个方面提供了式I的化合物：
式I
I
其中R1，R3，W，Z，X1和Ar1如在上述发明概述中所定义。
优选地，W是NR2，更优选NH。
优选地，Z是N。
优选地，X1是O或CH2，更优选O。
优选地，Ar1是任选被取代的苯基，任选被取代的呋喃基，或任选被取代的噻吩基。更优选地，Ar1是任选被取代的苯基，特别是2-取代的、4-取代的或2，4-双取代的。还更优选地，Ar1是单卤素-取代的苯基(例如2-氯苯基，2-氟苯基或4-氟苯基)，单烷基苯基(例如2-甲基苯基)，二卤素-取代的苯基(例如2，4-二氟苯基)，二烷基苯基(例如2，4-二甲基苯基或2，6-二甲基苯基)，2，4-双取代的苯基(例如4-氟-2-甲基苯基，2-氟-4-甲基苯基)，或也优选单卤素-和单烷基-取代的苯基。
优选地，R1是芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基取代的环烷基，杂取代的环烷基，杂烷基，杂环基或杂环基烷基。更优选地，R1是杂烷基取代的环烷基，杂取代的环烷基，杂烷基或杂环基。杂烷基R1特别优选的实例是羟烷基，例如(1-羟基-2-甲基)-丙-2-基，1-羟基-戊-2-基，(S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基，(R)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基，(S)-2-羟基-1-甲基-乙基，1-羟甲基-环戊-1-基和2-羟基-2-甲基-丙基或1，3-二甲基-3-羟基-丁基和更具体地，3-羟基-1(R)-3-二甲基丁基或3-羟基-1(S)-3-二甲基丁基或列于后附表格或具体实施例中的具体实例的那些基团。杂环基R1的特别优选的实例包括四氢-2H-吡喃-4-基，1-(甲磺酰基)-哌啶-4-基和1，1-二氧四氢-2H-硫代吡喃-4-基(1，1-dioxidotettrahydro-2H-thiopyran-4-yl)或列于后附表格或具体实施例中的具体实例的那些基团。R1的具体实例包括4-羟基环己基，四氢-2H-吡喃-4-基，1-(甲磺酰基)哌啶-4-基，环戊基，(S)-(2-羟基-1，2-二甲基)丙基，2，2-二乙氧基乙基，2，2-二甲氧基乙基，3-羟基吡啶-2-基，(S)-(1-羟甲基-2-甲基)丙基，4-(2-(N，N-二乙氨基)乙氧基)苯基，苄基，苯基，丁基，十二烷基，2-羟乙基，3-甲基丁基，2-甲基丙基，(2-羟基-1，1-二甲基)乙基，2，3，-二羟基丙基，3-羟基丙基，己基，吡啶-2-基，2-吗啉代乙基，2-(哌啶-1-基)乙基，环己基甲基，1-(羟甲基)丁基，4-氟苯基，环丙基甲基，2-甲氧基乙基，3-(N，N-二甲基氨基)丙基，异丙基，甲基，2-吗啉代-2-(吡啶-4-基)乙基，3-呋喃基甲基，1-氧四氢-2H-硫代吡喃-4-基，1，1-二氧四氢-2H-硫代吡喃-4-基，1-苯基丙基，苯乙基，4-(2-羟乙基)-苯基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，4-羟丁基，3-吗啉代丙基，3-(2-吡咯烷酮-1-基)丙基，2-乙酰氨基乙基，2-(吡啶-2-基)乙基，戊基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，乙基，5-甲基吡啶-2-基，丙基，甲基，环丙基，(1-羟甲基-3-甲硫基)丙基，(1-羟甲基)环戊基，1，1-二甲基丙基，3-乙氧基-3-氧代-丙基，(1-(哌啶-1-基)环己基)甲基，3-甲氧基丙基，环丁基，1-(氧代-乙氧基甲基)哌啶-4-基，4-甲氧基环己基，2-环己基乙基，(2-甲基噻唑-5-基)甲基，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基甲基，氢，4-苯基丁基，2-(4-氨基苯基)乙基，吡啶-3-基，四氢-2H-硫代吡喃-4-基和(1-羟甲基)丁基，或列于后附表格或具体实施例中的具体实例的那些基团。
优选地，R3是烷基，芳基，环烷基或杂烷基，更优选烷基或环烷基，甚至更优选甲基或也更优选丙基或环丙基。
本发明的另一个方面提供了式II的化合物，
Figure A0280483400261
式II
或它的药用盐，
其中：
Z是N或CH；
W是NR2；
X1是O，NR4(其中R4是氢或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6独立是氢或烷基)或C＝O；
Ar1是芳基或杂芳基；
R1是氢，烷基，杂烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基取代的环烷基，杂取代的环烷基，杂烷基，氰基烷基，杂环基，杂环基烷基，-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立是不存在的或是亚烷基，R11是氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R2是氢或烷基；
R7是氢或烷基；和
R8和R9独立是氢，烷基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，-C(O)-R81(其中R81是烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，单-和二-烷基氨基，芳基氨基或芳基(烷基)氨基)。
其中R1，R3，W，Z，X1和Ar1如上所定义。
优选地，W是NR2，更优选NH。
优选地，Z是N。
优选地，X1是O或CH2，更优选O。
优选地，Ar1是任选被取代的苯基，任选被取代的呋喃基，或任选被取代的噻吩基。更优选地，Ar1是任选被取代的苯基，特别是2-取代的，4-取代的或2，4-双取代的。还更优选地，Ar1是单卤素-取代的苯基(例如，2-氯苯基，2-氟苯基或4-氟苯基)，单烷基苯基(例如2-甲基苯基)，二卤素-取代的苯基(例如2，4-二氟苯基)，二烷基苯基(例如2，4-二甲基苯基或2，6-二甲基苯基)，2，4-双取代的苯基(例如4-氟-2-甲基苯基，2-氟-4-甲基苯基)或还优选单卤素-和单烷基-取代的苯基。
优选地，R1是芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基取代的环烷基，杂取代的环烷基，杂烷基，杂环基或杂环基烷基。更优选地，R1是杂烷基取代的环烷基，杂取代的环烷基，杂烷基，或杂环基。R1的具体实例包括4-羟基环己基，四氢-2H-吡喃-4-基，1-(甲磺酰基)哌啶-4-基，环戊基，(S)-(2-羟基-1，2-二甲基)丙基，2，2-二乙氧基乙基，2，2-二甲氧基乙基，3-羟基吡啶-2-基，(S)-(1-羟甲基-2-甲基)丙基，4-(2-(N，N-二乙氨基)乙氧基)苯基，苄基，苯基，丁基，十二烷基，2-羟乙基，3-甲基丁基，2-甲基丙基，(2-羟基-1，1-二甲基)乙基，2，3，-二羟基丙基，3-羟丙基，己基，吡啶-2-基，2-吗啉代乙基，2-(哌啶-1-基)乙基，环己基甲基，1-(羟甲基)丁基，4-氟苯基，环丙基甲基，2-甲氧基乙基，3-(N，N-二甲基氨基)丙基，异丙基，甲基，2-吗啉代-2-(吡啶-4-基)乙基，3-呋喃基甲基，1-氧四氢-2H-硫代吡喃-4-基，1-苯基丙基，1，1-二氧四氢-2H-硫代吡喃-4-基，苯乙基，4-(2-羟乙基)苯基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，4-羟丁基，3-吗啉代丙基，3-(2-吡咯烷酮-1-基)丙基，2-乙酰氨基乙基，2-(吡啶-2-基)乙基，戊基，2-(N，N-二甲氨基)乙基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，乙基，5-甲基吡啶-2-基，丙基，甲基，环丙基，(1-羟甲基-3-甲硫基)丙基，(1-羟甲基)环戊基，1，1-二甲基丙基，3-乙氧基-3-氧代-丙基，(1-(哌啶-1-基)环己基)甲基，3-甲氧基丙基，环丁基，1-(氧代-乙氧基甲基)哌啶-4-基，4-甲氧基环己基，2-环己基乙基，(2-甲基噻唑-5-基)甲基，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基甲基，氢，4-苯基丁基，2-(4-氨基苯基)乙基，吡啶-3-基，四氢-2H-硫代吡喃-4-基和(1-羟甲基)丁基。
优选地，R8和R9独立是氢，烷基磺酰基或-C(O)-R81，其中R81是单烷基氨基。
本发明另外优选的实施方案如下：
(i)式I或II的化合物，或它们的药用盐，
式I
式II
其中：
Z是N或CH；
W是NR2；
X1是O，NR4(其中R4是氢或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6独立是氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R2是氢，烷基，酰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，杂烷基羰基，杂烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亚烷基或-C(＝O)-和R22是烷基或烷氧基；
R1是氢，烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基取代的环烷基，杂取代的环烷基，杂烷基，氰基烷基，杂环基，杂环基烷基，R12-SO2-杂环氨基(其中R12是卤代烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基)，-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立是不存在的或是亚烷基，R11是氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R3是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，卤代烷基，杂烷基，氰基烷基，亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢，烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2或S(O)2NR35；R32，R34和R35独立是氢或烷基；和R33是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基或任选取代的苯基)或酰基；
R7是氢或烷基；和
R8和R9独立是氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，-C(O)-R81(其中R81是烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，单-或二-烷基氨基，芳氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83独立是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基或任选被取代的苯基)；
或它们的药用盐，
(ii)如(i)中所说明的式I或II的化合物，或它们的药用盐，
式I
Figure A0280483400302
式II
其中：
Z是N或CH；
W是NR2；
X1是O，NR4(其中R4是氢或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6独立是氢)；
X2是O；
Ar1是芳基；
R2是氢，烷基，酰基；
R1是氢，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基取代的环烷基，杂取代的环烷基，杂烷基，杂环基，杂环基烷基，R12-SO2-杂环氨基(其中R12是卤代烷基，芳基，芳烷基，杂芳基)，-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立是不存在的或是亚烷基，和R11是烷氧基)，(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R3是烷基，环烷基，芳基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基；和
R8和R9独立是氢，烷基磺酰基，-C(O)-R81，其中R81是单-烷基氨基；或它们的药用盐。
(iii)如(i)所说明的化合物
其中：
Z是N或CH；
W是NR2或O；
X1是O，NR4(其中R4是氢或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6独立是氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R2是氢或烷基；
R1是氢，烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基取代的环烷基，杂取代的环烷基，杂烷基，氰基烷基，杂环基，杂环基烷基，-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立是不存在的或是亚烷基和R11是氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R3是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，卤代烷基，杂烷基，氰基烷基，亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢，烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2或S(O)2NR35；R32，R34和R35独立是氢或烷基；和R33是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基或任选被取代的苯基)或酰基；
R7是氢或烷基；和
R8和R9独立是氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，-C(O)-R81(R81是烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，单-和二-烷基氨基，芳氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83独立是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基或任选被取代的苯基)。
(iv)如(ii)中所说明的化合物，其中Ar1不是芳基，而是杂芳基。
(v)如(iii)中所说明的式I的化合物
其中：
Z是N；
W是NR2；
X1是O，S，或CR5R6(其中R5和R6独立是氢)；
X2是O；
Ar1是芳基；
R2是氢或烷基；
R1是氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基取代的环烷基，杂取代的环烷基，杂烷基，杂环基，杂环基烷基，-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立是不存在的或是亚烷基和R11是烷氧基，(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R3是烷基，环烷基和芳基。
(vi)如(i)-(v)任一项中所说明的式I或式II的化合物，优选式I的化合物。
(vii)如(i)-(vi)任一项中所说明的化合物，其中Z是N。
(viii)如(i)-(vii)任一项中所说明的化合物，其中W是NH。
(ix)如(i)-(viii)任一项中所说明的化合物，其中Ar1是任选被取代的苯基
(x)如(i)-(ix)任一项中所说明的化合物，其中X1是O或CH2。
(xi)如(i)-(x)任一项中所说明的化合物，其中X1是O。
(xii)如(i)-(x)任一项中所说明的化合物，其中R1是芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基取代的环烷基，杂取代的环烷基，杂烷基，杂环基或杂环基烷基。
(xiii)如(i)-(xii)任一项中所说明的化合物，其中R1是杂烷基取代的环烷基，杂取代的环烷基，杂烷基或杂环基。
(xiv)如(i)-(xiii)任一项中所说明的化合物，其中R1是杂环基。
(xv)如(i)-(xiii)任一项中所说明的化合物，其中R1是杂烷基。
(xvi)如(i)-(xv)任一项中所说明的化合物，其中R1是羟烷基。
(xvii)如(i)-(xvi)任一项中所说明的化合物，其中Ar1是2-取代的-苯基，4-取代的-苯基或2，4-双取代的-苯基。
(xviii)如(i)-(xvii)任一项中所说明的化合物，其中Ar1是2-氯苯基，2-氟苯基，2-甲基苯基，4-氟-2-甲基苯基或2，4-二氟苯基。
(xix)如(i)-(xviii)任一项中所说明的化合物，其中X2是O。
(xx)如(i)-(xviii)任一项中所说明的化合物，其中X2是NR7。
(xxi)如(i)-(xx)任一项中所说明的化合物，其中R3是甲基，乙基，丙基，环丙基，氨基，二甲氨基，甲基-异丁基氨基，丙氨基，卤素取代的苯基，例如氟苯基，优选甲基，丙基或环丙基，最优选甲基。
(xxii)如(i)-(xxi)任一项中所说明的式II的化合物，其中R8是氢和R9是烷基，烷基磺酰基或-C(O)-R81(其中R81是烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，优选地，R9是氢，烷基磺酰基，-C(O)-R81是单烷基氨基。
(xxiii)如(xxi)中所说明的化合物，其中Ar1是2，4-二氟苯基和R1是四氢-2H-吡喃-4-基，即6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
(xxiv)如(xxi)中所说明的化合物，其中Ar1是2，4-二氟苯基和R1是四氢-2H-吡喃-4-基，即6-(2，4-二氟苯氧基)-8-丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
(xxv)如(xxi)中所说明的化合物，其中Ar1是2，4-二氟苯基和R1是四氢-2H-吡喃-4-基，即6-(2，4-二氟苯氧基)-8-环丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
(xxvi)如(xxi)中所说明的化合物，其中Ar1是2，4-二氟苯基和R1是1，3-二甲基-3-羟基-丁基，即6-(2，4-二氟苯氧基)-2-(3-羟基-1，3-二甲基-丁基氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3d]嘧啶-7-酮。
(xxvii)如(xxvi)中所说明的化合物，即6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3-羟基-1(S)，3-二甲基-丁基氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
(xxviii)如(xxvi)中所说明的化合物，即6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3-羟基-1(R)，3-二甲基-丁基氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
(xxix)如(i)或(ii)所说明的式I的化合物，其中：R2是酰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，杂烷基羰基，杂烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亚烷基或-C(＝O)-和R22是烷基或烷氧基。
(xxx)如(xxix)中所说明的化合物，其中R1是杂烷基或杂环基。
(xxxi)如(xxx)中所说明的化合物，其中R1是杂环基。
(xxxii)如(xxix)-(xxxi)任一项中所说明的化合物，其中X1是O，X2是O和R3是甲基。
(xxxiii)如(xxx)-(xxxii)任一项中所说明的化合物，其中R2是酰基。
(xxxiv)如(xxix)-(xxxiii)任一项中所说明的化合物，其中Ar1是2，4-二氟-苯基，R1是四氢-2H-吡喃-4-基和R2是乙酰基。
(xxxv)式I’或II”的化合物
Figure A0280483400341
式I’
式II”
其中：
Z是N或CH；
W是S，S(O)，S(O)2或O；
X1是O，NR4(其中R4是氢或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6独立是氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R10是烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基烷基，或R10W一起形成一个离去基团或羟基；
R3是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，卤代烷基，杂烷基，氰基烷基，亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢，烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2，或S(O)2NR35；R32，R34和R35独立是氢或烷基；和R33是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基或任选被取代的苯基)或酰基；
R7是氢或烷基；和
R8和R9独立是氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，-C(O)-R81(其中R81是烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，单-和二-烷基氨基，芳基氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83独立是氢，烷基，环烷基，，环烷基烷基或任选被取代的苯基)。
(xxxvi)包含药用赋形剂(如果需要)和一种或多种如(i)-(xxxiv)中所说明的化合物或它们的药用盐的组合物。
(xxxvii)一种制备下式的硫化物的方法
Figure A0280483400351
其中：
Z是N或CH；
X1是O，NR4(其中R4是氢或烷基)，S，CR5R6(其中R5和R6独立是氢或烷基)或C＝O；
X2是O；
Ar1是芳基或杂芳基；
R是烷基或芳基；
R3是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，卤代烷基，杂烷基，氰基烷基，酰基，亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢，烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2或S(O)2NR35；R32，R34和R35独立是氢或烷基；和R33是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基或任选被取代的苯基)；
所述方法包含下述步骤：
在足以生产所述硫化物的条件下，将下式的醛：
Figure A0280483400361
与下式的芳基化合物相接触：
其中X3是-C(＝O)OR’和R’是烷基。
(xxxviii)如(xxxvii)中所说明的方法，其中Z，X1，Ar1或R3如(i)-(xxxiv)任一项中所说明。
(xxxix)如(xxxviii)中所说明的方法，其中R3是氢。
(xxxx)如(xxxvii)-(xxxix)任一项中所说明的方法，其还包含生产下式的磺酰化物：
Figure A0280483400363
其中
R，Z，R3，X1，X2和Ar1如(xxxvii)-(xxxix)任一项中所说明，所述方法包含将所述硫化物曝露于氧化条件以生产所述磺酰化物。
(xxxxi)如(xxxx)中所说明的方法，其中所述氧化条件包含MCPBA，过硫酸氢钾制剂(Oxone)，高碘酸(盐)(Periodate)或过氧化铼类。
(xxxxii)如(i)-(xxxiv)任一项中所说明的制备式I的化合物的方法，其包含下述步骤：
在亲核置换条件下，将式IV的化合物
Figure A0280483400364
其中Z，R3，X1，X2和Ar1如(i)-(xxxiv)任一项中所说明；和L是离去基团；
与胺R1R2NH相接触，所述R1和R2具有与在(i)-(xxxiv)任一项中的R1和R2相同的含义。
(xxxxiii)(xxxxii)的方法，其中L是基团RS(O)n-，其中R是烷基或苯基和n是0-2的整数。
(xxxxiv)如(i)-(xxxiv)任一项中所说明的化合物，无论何时其用如(xxxxii)中所说明的方法来制备。
(xxxxv)如(xxxv)中所说明的化合物，无论何时其用如(xxxvii)-(xxxx)任一项中所说明的方法来制备。
(xxxxvi)如(i)-(xxxiv)或(xxxxiv)任一项中所说明的化合物的应用，其用来制备用于治疗p38介导的疾病的药物，具体地，其中所述p38介导的疾病是关节炎，局限性回肠炎，过敏性肠综合征，成人呼吸窘迫综合征或慢性阻塞性肺疾病，或所述p38介导的疾病是早老性痴呆。
(xxxxvii)一种治疗p38介导的疾病的方法，具体地，其中所述p38介导的疾病是关节炎，局限性回肠炎，过敏性肠综合征，成人呼吸窘迫综合征或慢性阻塞性肺疾病，或其中所述p38介导的疾病是早老性痴呆，该方法包含对需要这种治疗的患者给药治疗有效量的如(i)-(xxxiv)或(xxxxiv)任一项中所说明的化合物。
本发明的化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式存在。通常，溶剂化形式，包括水合形式，相当于非溶剂化形式，并且被包含在本发明的范围内。除了上述描述的化合物以外，本发明的化合物包括所有互变异构形式。而且，本发明还包括所有那些化合物的药用盐以及那些化合物的前体药物形式，和所有的纯手性形式或外消旋混合物或其它形式的混合物形式的立体异构体。
式I和II化合物还能形成药用酸式加成盐。所有这些形式均在本发明的范围内。
式I和II化合物的药用酸式加成盐包括得自无机酸例如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸，亚磷酸等的盐，以及得自有机酸例如脂族单-和二羧酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸，链烷双酸，芳香酸，脂族和芳香族磺酸等的盐。这类盐因此包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，辛酸盐，异丁酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，延胡索酸延，马来酸延，扁桃酸延，苯甲酸盐，氯代苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐等。还意图包括氨基酸的盐例如精氨酸盐等和葡糖酸盐，半乳糖醛酸盐(参见，例如Berge S.M.，等.，“Pharmaceutical Salts，”J.of Phamaceutical Science，1977，66，1-19)。
碱性化合物的酸式加成盐可通过将游离碱形式的化合物与足量的所需酸相接触以常规方式生产盐来制备。所述游离碱形式的化合物可通过将盐形式与碱相接触，并以常规方式分离游离碱来再生。在某些物理性能例如在极性溶剂中的可溶性方面，游离碱形式稍微不同于它们各自的盐形式，然而在别的方面，对于本发明而言，所述盐等同于它们各自的游离碱。
本发明的另一个方面提供了式I’和II”的中间体，其用于制备式I和II的化合物。
Figure A0280483400381
式I’
式II”
其中：
Z是N或CH；
W是S，S(O)，S(O)2或O；
X1是O，NR4(其中R4是氢或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6独立是氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R10是烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基烷基，或R10W一起形成离去基团或羟基；
R3是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，卤代烷基，杂烷基，氰基烷基，亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢，烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2，或S(O)2NR35；R32，R34和R35独立是氢或烷基；和R33是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基或任选被取代的苯基)或酰基；
R7是氢或烷基；和
R8和R9独立是氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，-C(O)-R81(其中R81是烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，单-和二-烷基氨基，芳氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83独立是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基或任选被取代的苯基)。
如下述反应流程1-4中所示，其中W是O的式I’和II”化合物可通过在回流含水乙酸或含水氢氧化物中水解前体砜类例如If，2e，IIIg以提供羟基化合物(即化合物I’和II’，其中R10W是羟基)来制备。可用其中L是离去基团的R10-L烷基化得到的羟基化合物以提供式I’和II”的化合物，其中W是O，R10如同所描述。备选地，如WO 96/33798所述，可用醇R10-OH直接取代前体砜中的砜基团，以提供式I和II的化合物，其中W是O，R10如同所描述。其中R10W形成离去基团例如卤素的式I’和II”的化合物可通过用卤化剂例如氯氧化磷或溴氧化磷处理其中R10W是羟基的前体化合物来制备。其中R10W形成离去基团例如乙酰氧基、甲苯磺酰氧基等的式I’和II”的化合物可通过用酰化剂或磺酰化剂分别处理其中R10W是羟基的前体化合物来制备。
本发明的化合物可用各种方法来制备。在本发明的一个方面，在下面反应流程1中显示了其中Z是N的式I化合物的制备方法。可以理解，尽管该反应流程常常指出确切的结构，如果适当的考虑用有机化学领域的标准方法对反应官能团进行保护和去保护，本发明的这些方法广泛适用于式I或II化合物的类似物。例如，为了防止不需要的副反应，有时需要在化学反应过程中，在分子中的其它部位将羟基转变成醚和酯。然后去除羟基保护基以提供游离羟基。类似地，可将氨基和羧酸基团进行衍生处理以使得它们免于不需要的副反应。在上述结合的参考文献T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)，第3版，John Wiley & Sons，纽约，1999，和Harrison和Harrison等.，合成有机方法概述(Compendium of Synthetic OrganicMethods)，1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)中充分描述了代表性的保护基，和连接和切去它们的方法。
       反应流程1
用伯胺(R3-NH2)处理式Ia的化合物提供了式Ib的化合物。该反应便利地在一种溶剂中进行，所述溶剂在反应条件下是惰性的，优选被卤化的脂族烃，特别是二氯甲烷，任选被卤化的芳香烃，或开链或环状的醚例如四氢呋喃，甲酰胺或低级烷醇。适当地，在约-20℃-约120℃进行该反应。
式Ib化合物的还原提供了式Ic的醇。以那些本领域的技术人员熟知的方式(例如，在一种溶剂中，所述溶剂在还原反应条件下是惰性的，优选开链或环状的醚，特别是四氢呋喃，在约-20℃-约70℃，优选在约0℃-约室温下)利用氢化铝锂典型地实施该还原反应。
式Ic的醇的氧化提供了式Id的醛。尽管也可使用许多其它方法(参见例如ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，第四版.，三月，John Wiley& Sons，纽约(1992))，用二氧化锰典型地实施该氧化。依据所使用的氧化剂，在一种溶剂中便利地实施该反应，所述溶剂在具体氧化条件下是惰性的，优选被卤化的脂族烃，特别是二氯甲烷，或任选被卤化的芳香烃。适当地，在约0℃-约60℃下实施该氧化。
在存在碱的条件下，式Id的醛与酯，Ar1-X1CH2-CO2R’(其中R’是烷基，Ar1和X1是上述所定义的那些)的反应提供了式Ie的化合物。可使用任何相对非亲核的碱，包括碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸锂和碳酸钠，碳酸氢盐，例如碳酸氢钾、碳酸氢锂和碳酸氢钠；胺类，例如仲和叔胺类；和树脂结合的胺类例如1，3，4，6，7，8-六氢-2H嘧啶并[1，2-a]嘧啶。便利地，在一种溶剂中，在约25℃-约150℃的温度下实施该反应，所述溶剂在反应条件下是相对极性并且是惰性的，优选酰胺例如二甲基甲酰胺，N-取代的吡咯烷酮，特别是1-甲基-2-咯烷酮。
用氧化剂例如过酸如3-氯过苯甲酸(即MCPBA)或Oxone氧化Ie提供了砜(If)，其可被转变成多种靶化合物。典型地，在一种溶剂中实施Ie的氧化，所述溶剂在氧化条件下是惰性的。例如，当MCPBA用作氧化剂时，优选溶剂是卤化的脂族烃，特别是氯仿。当过硫酸氢钾用作氧化剂时，优选溶剂是甲醇，含水乙醇或含水四氢呋喃。反应温度取决于使用的溶剂。对于有机溶剂，反应温度通常为约-20℃-约50℃，优选约0℃-约室温。当将水用作溶剂时，反应温度通常为约0℃-约50℃，优选约0℃-约室温。备选地，用基于铼/过氧化物的试剂在催化条件下实施氧化反应，参见(“Oxidation of Sulfoxides by hydrogen Peroxide，Catalyzed by Methyltrioxorhenium(VII)”，Lahti，David W.；Espenson，JanesH，Inorg.Chem.(2000)39(10)2164-2167页；“Rhenium oxo complexes incatalutic oxidations，Catal.Today(2000)55(4)，317-363页和“A Simple andEfficient Method for the Preparation of Pyridine N-Oxides”，Coperet，Christophe；Adolfsson，Hans；Khuong，Tinh-Alfredo V.；Yudin，Andrei K.；Sharpless，K.Barry，J.Org.Chem.(1998)63(5)，1740-1741页)。
将该化合物If与胺(R1-NH2)反应提供了式I’的化合物(即，化合物I，其中W是NH)。然后I’的烷基化提供了式I的化合物，其中W是NR2，其中的R2是烷基。该反应可在存在或不存在溶剂的条件下进行。便利地，在约0℃-约200℃，更优选在约室温-约150℃的条件下实施该反应。备选地，如果在某些不使用砜的情况下，可将硫化物Ie或相应u的亚砜直接与胺(R1-NH2)反应，以提供式I’的化合物。
因此，本发明提供了一种制备式I化合物的方法，所述制备是通过用胺(R1-NH2)处理通式Ie，If的化合物，或相应的亚砜，和任选地将得到的产物与R2-L反应来制备，其中R2是烷基，L是离去基团。
如反应流程2所示，可从反应流程2中显示的相应的2-烷硫基-8-氨基-[2，3-d]吡啶并嘧啶-7(8H)-酮(IV，Z＝N)或7-烷硫基-1-氨基-1，6-二氮杂萘-2-酮(IV，Z＝CH)，通过用O-二苯基氧膦基羟胺进行胺化作用来制备式I的化合物，其中R3是氨基，单烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33。
a.胺化剂(O-二苯基氧膦基羟胺)依照参考文献方法(Colvin，E.W.；Kirby，G.W.；Wilson，A.C.Terahedron Lett.1982，23，3835)来制备。关于它的应用，参见：Klottzer，W.；Stadlwieser，J.；Raneburger，J.Org.Synth.1986，64，96-103。
                    反应流程2
如先前在反应流程1中对化合物Ie的描述，用胺R1NH2置换硫化物(或相应的亚砜或砜提供了式I的化合物(式I的化合物，其中Z是CH，R2是H)。将得到的产物与其中R2是烷基和L是离去基团的R2-L反应，得到了式I的化合物，其中R2是烷基。
其中Z是CH的式I的化合物可如反应流程3所示来制备。
Figure A0280483400441
4-氨基-3，6-二溴-吡啶(Den Hertog等.，Rec.Trav.Chim.Pays-Bas，6485-100(1945))用甲基硫醇钠处理以提供4-氨基-3-溴-6-甲硫基-吡啶(步骤参见Windscheif，P；Voegtle，F.； 合成，87092(1994))。在存在碱(例如乙酸钾或三丁胺)的条件下，在钯催化下(例如乙酸钯)，在Heck反应中，将甲硫基吡啶与乙烯基酯2a相偶联，以提供式2b的化合物(参见Dong，Y.；Busacca，C.A. J.Org.Chem.，62，6464-65(1997))。在碱性条件下，环密封提供了式2c的1，6-二氮杂萘酮。用烷基卤(或任何其它的烷基化剂R3-X其中X是离去基团)烷基化2c提供了式2d的1-烷基化的二氮杂萘酮。2d的氧化和如先前反应流程1对化合物Ie所描述的用胺R1NH2取代砜提供了式I”的化合物(式I的化合物，其中Z是CH和R2是H)。将得到的产物与R2-L反应，其中R2是烷基，L是离去基团，提供了式I的化合物，其中R2是烷基。备选的反应流程示于反应流程3A。
Figure A0280483400451
该反应流程的实例示于实施例88中。
式II的化合物可如反应流程4所示来制备。
Figure A0280483400461
        反应流程4
在存在碱的情况下，在类似于反应流程1所描述的Id转变成Ie的条件下，式Id(R3是H)的醛与腈，Ar1-X1CH2-CN(其中Ar1和X1如上所述)的反应提供了式IIIe的化合物。式IIIe的化合物可被烷基化剂类、酰基卤类、异氰酸酯类、酐类和磺酰卤类顺序地烷基化、酰化、或磺酰化，以提供式IIIf的化合物，其中R8和R9如发明概述中所述。IIIf随后的氧化和如先前反应流程1对化合物Ie所述用胺R1NH2取代砜，提供了式III’的化合物。将得到的产物与其中R2是烷基和L是离去基团的R2-L进一步反应提供了式II的化合物，其中R2是烷基。
本领域的一个技术人员应该理解，对上述反应流程的某些修改是可以考虑的，并且在本发明的范围之内。例如，某些步骤将涉及使用一些官能团的保护基，所示官能团与具体的反应条件不相容。
式I和II的化合物和式I和II的碱性化合物与酸形成的药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。这些药物制剂可被肠内给药，例如以片剂，包衣片剂，糖锭剂，硬和软明胶胶囊，溶液，乳剂，或混悬液的形式口服给药，例如以鼻喷雾剂的形式经鼻给药，或例如以栓剂的形式直肠给药。然而，它们也可例如以注射液的形式胃肠外给药。
可用药物惰性的，有机或无机载体配制式I和II化合物和它们的前述药用盐以制备药物制剂。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可用作例如片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬明胶胶囊的这种载体。软明胶胶囊的合适载体是例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液态多元醇等；然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下，通常不需要载体。制备溶液和糖浆的合适载体是例如，水，多元醇，蔗糖，惰性糖和葡萄糖等。栓剂的合适载体是例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液态或液体多元醇等。
该药物制剂还可含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，食用香料，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧剂。它们也可含有除式I和II化合物及它们的前述药用盐以外的其它治疗上有价值的物质。
含有式I或II化合物或式I或II的碱性化合物与酸形成的药用盐以及相容性药物载体物质的药物也是本发明的目的，同样地，本发明的一个目的是制备这些药物的方法，其包含将一种或多种这些化合物或盐，如果需要，一种或多种其它治疗上有价值的物质，与相容性药物载体一起制成盖伦制剂给药形式。
如上所述，按照本发明，式I和II化合物和它们的前述药用盐可用作治疗活性物质，特别是抗炎剂或用于预防移植手术后的移植排斥。剂量可在宽的界限内变化并且当然在每个特定的病例中按个体的要求进行调整。通常，在对成人给药的情况下，日剂量应该约0.1mg/kg-约100mg/kg，优选地约0.5mg/kg-约5mg/kg。日剂量可以单剂量或等份剂量给药，另外，当发现需要时，可超越先前所提及的上限剂量。
最后，本发明的一个目的也是式I和II的化合物和它们的前述药用盐在制备药物，特别是在治疗或预防炎症，免疫学，癌症学，支气管肺的，皮肤病学的和心血管疾病，在治疗哮喘，中枢神经系统疾病或糖尿病并发症或用于预防移植手术后的移植排斥中的应用。
式I和II的化合物用于，但不限于，治疗在人类或其它哺乳动物中的任何疾病或疾病状态，所述疾病或疾病状态由这类哺乳动物过度或失控产生TNF或p38激酶而加重或引起。因此，本发明提供了治疗细胞因子介导的疾病的方法，其包含给药干扰细胞因子有效量的式I化合物或它的药用盐或互变异构体。
式I和II的化合物用于，但不局限于，治疗受试者的炎症，和用作治疗发热的退热药。本发明的化合物可用于治疗关节炎，包括，但不局限于类风湿性关节炎，脊椎关节病类，痛风性关节炎，骨关节炎，全身性红斑狼疮和青年期关节炎，骨关节炎，痛风性关节炎和其它关节炎性疾病。这类化合物可用于治疗肺疾病或肺炎症，包括成人呼吸窘迫综合征，肺肉样瘤病，哮喘，硅肺，和慢性肺炎症疾病。这些化合物也用于治疗病毒和细菌感染，包括脓毒病，败血症性休克，革兰氏阴性脓毒病，疟疾，脑膜炎，感染或恶性肿瘤继发的恶病质，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质，AIDS，ARC(AIDS有关复征)，肺炎，和疱疹病毒。这些化合物也用于治疗骨吸收疾病，例如骨质疏松症，内毒素休克，中毒性休克综合征，再灌注损伤，自身免疫性疾病包括移植物抗宿主反应和同种移植物排斥，心血管疾病包括动脉粥样硬化，血栓形成，充血性心力衰竭，和心脏再灌注损伤，肾脏再灌注损伤，肝疾病和肾炎，和由于感染导致的肌痛。
这些化合物也用于治疗早老性痴呆，流感，多发性硬化，癌症，糖尿病，全身性红斑狼疮(SLE)，皮肤相关的疾病例如牛皮癣，湿疹，灼伤，皮炎，瘢痕瘤形成，和瘢痕组织形成。另外，本发明的化合物用于治疗胃肠疾病例如炎性肠疾病，局限性回肠炎，胃炎，过敏性肠综合征，和溃疡性结肠炎。这些化合物也用于治疗眼病，例如视网膜炎，视网膜病类，眼色素层炎，眼畏光，和治疗对眼组织的急性损伤。这些化合物也用于治疗血管生成，包括瘤形成；转移；眼科疾病例如角膜移植排斥，眼血管再生，视网膜血管再生，包括损伤或感染后的血管再生，糖尿病性视网膜病，晶状体后纤维组织形成和新生血管性青光眼；溃疡性疾病例如胃溃疡；病理，但非恶性疾病例如血管瘤，包括新生儿血管瘤，鼻咽血管纤维瘤和骨无血管形成性坏死；糖尿病性肾病和心肌病；女性生殖系统的疾病例如子宫内膜异位。这些化合物可进一步用于预防环加氧酶-2的产生。
除了用于人类治疗以外，这些化合物也用于伴侣动物、外来动物和家畜，包括哺乳动物，啮齿动物等的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
本发明的化合物也可用在共治疗中，部分或完全地代替其它常规的消炎药类，例如与类固醇类，环加氧酶-2抑制剂，NSAIDs，DMARDS，免疫抑制剂，5-脂氧化酶抑制剂，LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂一起使用。
作为在本说明书中使用，术语“TNF介导的疾病”指的是任何和所有疾病和疾病状态，其中TNF通过TNF本身的控制或通过TNF导致释放另一种单核因子例如，但不局限于IL-1，IL-6或IL-8来起作用。一种疾病状态，其中，例如IL-1是主要的成分，并且响应于TNF，其产生或作用被加剧或藏匿，将因此被认为是由TNF介导的疾病。
此处使用的术语“p38介导的疾病”指的是任何和所有疾病和疾病状态，其中p38通过p38本身的控制，或通过p38导致释放另一种因子，例如，但不局限于IL-1，IL-6或IL-8来起作用。一种疾病状态，其中，例如IL-1是主要的成分，并且响应于p38，其产生或作用被加剧或藏匿，将因此被认为是由p38介导的疾病
由于TNF-β具有与TNF-α(也称为恶液质素)密切的结构同源性，并且由于每次诱导相似的生物反应和结合到相同的细胞受体上，TNF-α和TNF-β的合成均被本发明化合物抑制，因此，如果未另外具体描述，本说明书统称为“TNF”。
实施例
如果未另外说明，所有的温度，包括熔点(即Mpt.)为摄氏度(℃)。
实施例1：制备4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛
步骤A：制备4-甲氨基-2-甲基-硫嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A0280483400502
0℃下，向4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(Aldrich，20g，86mmol)在250mL二氯甲烷的溶液中缓慢加入甲胺的乙醇溶液(33％，35mL 281mmol)。搅拌30分钟后，加入水(150mL)，并分离相。干燥(MgSO4)并过滤有机相。减压下蒸发滤液，以提供19g白色固体的4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯。
步骤B：制备4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇
5℃下，在纯四氢呋喃(300mL)中搅拌氢化铝锂(8.2g，215mmol)，并用4-甲氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(46g，215mmol)的纯四氢呋喃(450mL)溶液滴加处理。将反应混合物搅拌15分钟，然后小心滴加水(18mL)。将反应搅拌30分钟，然后滴加氢氧化钠的含水溶液(15％，8.5mL)，然后加入水(25.5mL)。室温下将得到的混悬液搅拌17小时，然后过滤。用四氢呋喃(2X，100mL)洗涤滤渣，并在减压下蒸发合并的滤液和洗涤物。将残余物悬浮在乙酸乙酯/己烷-1/2(200mL)中，并过滤并干燥固体，以提供32.7g黄色固体的4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇。
步骤C：制备4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛
搅拌合并4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇(20g，108mmol)和1L二氯甲烷，并用二氧化锰(87g，1mol)处理。将得到的混悬液搅拌24小时，然后通过硅藻土过滤。用二氯甲烷(100mL)洗涤滤渣，并在减压下蒸发合并的滤液和洗涤物，以提供15.8g白色固体的4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛。
实施例2：制备4-(环丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛
从4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(Aldrich Chemical Co.)和环丙基胺(Aldrich Chemical Co.)开始，如实施例1(步骤A-C)所述制备4-环丙基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛。
实施例3：制备4-[(4-氟苯基)氨基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛
从4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(Aldrich Chemical Co.)和4-氟苯胺(Aldrich Chemical Co.)开始，如实施例1(步骤A-C)所述制备4-[(4-氟苯基)氨基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛。
实施例4：制备2-氟苯氧基乙酸甲酯
向2-氟苯酚(6.72g，60mmol)的50mL 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中加入溴乙酸甲酯(6.24mL，65.92mmol)和碳酸钾(9.9g，72mmol)。室温下将反应搅拌12小时，然后倒入水中。用乙酸乙酯萃取含水溶液，用水洗涤并干燥(盐水，Na2SO4)。蒸发有机溶剂，产生了10.5g相应的乙酸酯(光谱数据与已知的参考文献化合物的光谱数据相匹配)。
实施例5：制备(苯硫基)乙酸甲酯
向苯硫酚(1.09g，9.9mmol)的25mL 1-甲基-2-咯烷酮溶液中加入溴乙酸甲酯(1.1mL，12mmol)和碳酸钾(2.0g，14.5mmol)。室温下将反应搅拌12小时，然后倒入水中。用乙酸乙酯萃取含水溶液，用水洗涤并干燥(盐水，Na2SO4)。蒸发有机溶剂，产生了1.2g相应的乙酸酯(光谱数据与已知的参考文献的光谱数据相匹配)。
实施例6：制备3-(2-氟苯基)丙酸乙酯
Figure A0280483400522
步骤A：
向(2E)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯酸(10.0g，9.9mmol)的100mL EtOH溶液中加入硫酸(0.2mL)。将反应回流5小时，然后冷却至室温。将反应溶液蒸发至原始体积的1/4，并倒入水中。用乙酸乙酯萃取混合物，然后干燥(盐水，Na2SO4)，彻底蒸发产生用于步骤B的酯。
步骤B：
将酯(步骤A)溶解在50mL乙醇中，并加入催化量的存在于碳上的钯。室温下，在帕尔氢化器中将反应氢化6小时。将反应混合物通过硅藻土垫板过滤，然后在减压下蒸发溶剂，产生9.8g的氟丙酸酯(光谱数据与已知的参考文献化合物的光谱数据相匹配)。
实施例7：制备6-苯氧基-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2.3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜1)
Figure A0280483400531
            砜1
步骤A：制备6-苯氧基-8-甲基-2-(硫甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400532
向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(10g，54.6mmol)和苯氧基乙酸甲酯(Aldrich，11.4g，68.6mmol)在150mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入碳酸钾(14g，101.4mmol)。将反应混合物加热至120℃，12小时后，加入附加的苯氧基乙酸酯(3X，6.0g，36.1mmol)和碳酸钾(6.0g，44mmol)。120℃搅拌6小时后，将反应冷却至室温，并加入水(300mL)。将溶液搅拌1小时，并过滤。将得到的固体进行色谱分析(SiO2，EtOAC/己烷-50/50-EtOAc 100％)，然后通过蒸发溶剂分离，产生5g硫化物(质谱M+1＝300)。
步骤B：制备6-苯氧基-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜1)
将硫化物(5.07g，17.8mmol)溶解在100mL二氯甲烷中，并加入3-氯过苯甲酸(77％，5.9g，24mmol)。室温下搅拌混合物12-16小时，过滤，然后用含水亚硫酸钠溶液(2X，75mL)洗涤，然后用饱和含水碳酸氢钠(2X，75mL)洗涤。然后，干燥(盐水，Na2SO4)有机溶液，并在减压下蒸发。将得到的固体进行色谱分析(SiO2，EtOAc/己烷-80/20)，然后通过蒸发溶剂分离，产生3.0g砜(质谱M+1＝332)。
实施例8：制备6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜2)
Figure A0280483400541
           砜2
步骤A：制备6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(4.8g，26.2mmol)和2-氟苯氧基乙酸甲酯(5.9g，32mmol)在50mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入碳酸钾(6.0g，43.5mmol)。将反应混合物加热至120℃，12小时后，加入附加的苯氧基乙酸酯(2.0g，10.8mmol)和碳酸钾(2.0g，15mmol)。120℃搅拌6小时后，将反应冷却至室温，并加入水(700mL)。将溶液搅拌45分钟，并过滤。用水(2X，100mL)洗涤得到的固体，并加入到乙酸乙酯(100mL)中，搅拌1小时。然后通过过滤分离固体，并干燥，产生6.4g硫化物(质谱M+1＝318，MP＝234-236℃)。
步骤B：制备6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜2)
Figure A0280483400543
将硫化物(6.3g，20.5mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，并加入3-氯过苯甲酸(77％，9.9g，44.2mmol)。室温下搅拌混合物12-16小时，过滤，然后用含水亚硫酸钠溶液(2X，75mL)洗涤，接着用饱和含水碳酸氢钠溶液(3X，75mL)洗涤。然后，干燥(盐水，Na2SO4)并蒸发有机溶液。将得到的固体与醚一起搅拌1小时，并过滤，产生砜(质谱M+1＝350，MP＝158-162℃)。
实施例9：制备6-(3-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜3)
             砜3
步骤A：制备6-(3-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(0.55g，26.2mmol)和3-氟苯氧基乙酸甲酯(0.61g，3.3mmol)在5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入碳酸钾(0.6g，4.3mmol)。将反应混合物加热至120℃，12小时后，加入附加的苯氧基乙酸酯(0.3g，1.5mmol)和碳酸钾(0.4g，2.9mmol)。120℃搅拌6小时后，将反应冷却至室温，并加入水(100mL)。用乙酸乙酯(2X，75mL)萃取反应混合物，并用水(5X，50mL)洗涤得到的有机溶液，然后干燥(盐水，MgSO4)。蒸发溶液产生一种固体，将其再结晶(EtOAc/己烷)产生1.0g硫化物(质谱M+1＝317)。
步骤B：制备6-(3-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜3)
将硫化物(1.02g，3.2mmol)溶解在25mL二氯甲烷中，并加入3-氯过苯甲酸(77％，1.7g，9.6mmol)。室温下搅拌混合物16小时，用二氯甲烷(25mL)稀释，然后用含水亚硫酸钠溶液(3X，50mL)洗涤，接着用饱和含水碳酸氢钠溶液(3X，50mol)洗涤。然后干燥(盐水，MgSO4)并蒸发有机溶液，以产生0.64g砜(质谱M+1＝349)。
实施例10：制备6-(2，6-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜4)
Figure A0280483400562
            砜4
步骤A：制备6-(2，6-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(4.8g，26.2mmol)和2，6-二氟苯氧基乙酸甲酯(使用2，6-二氟苯酚如实施例4所述制备，5.9g，32mmol)在50mL的1-甲基-2-吡咯烷酮混合物中加入碳酸钾(6.0g，43.5mmol)。将反应混合物加热至120℃，12小时后，加入附加的苯氧基乙酸酯(2X，2.0g，10.8mmol)和碳酸钾(2.0g，15mmol)。120℃搅拌6小时后，将反应冷却至室温，并加入水(70mL)。将溶液搅拌30分钟，并过滤。用水(2X)、乙酸乙酯和醚洗涤得到的固体。然后将固体干燥，产生7.0g硫化物(质谱M+1＝336，MP＝247-250.7℃)。
步骤B：制备6-(2，6-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜4)
将硫化物(7.0g，20.8mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，并加入3-氯过苯甲酸(77％，11.5g，51.5mmol)。室温下搅拌混合物16小时，过滤，然后用含水亚硫酸钠溶液(2X，75mL)洗涤，接着用饱和含水碳酸氢钠溶液(3X，75mL)洗涤。然后干燥(盐水，Na2SO4)并蒸发有机溶液。将得到的固体与醚一起搅拌1小时，并过滤，产生5.5g砜(质谱M+1＝368，MP＝215.2-216.4℃)。
实施例11：6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜5)的制备
         砜5
步骤A：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(4.8g，26.2mmol)和2，4-二氟苯氧基乙酸甲酯(使用2，4-二氟苯酚如实施例4所述制备，5.4g，29mmol)在50mL 1-甲基-2-咯烷酮的混合物中加入碳酸钾(6.0g，43.5mmol)。将反应混合物加热至120℃，12小时后，加入附加的苯氧基乙酸酯(2.5g，13.4mmol)和碳酸钾(2.5g，18mmol)。120℃搅拌6小时后，将反应冷却至室温，并加入水(100mL)。将溶液搅拌45分钟，并过滤。用水(3X)洗涤得到的固体，并加入到乙酸乙酯(75mL)中，搅拌1小时。然后通过过滤分离固体，并干燥，产生6.1g硫化物(质谱M+1＝336，MP＝175.2-176.9℃)。
步骤B：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜5)
将硫化物(6.0g，20.5mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，并加入3-氯过苯甲酸(77％，9.3g，41.5mmol)。室温下搅拌混合物16小时，然后用含水亚硫酸钠溶液(2X，75mL)洗涤，接着用饱和含水碳酸氢钠(3X，75mL)洗涤。然后干燥(盐水，Na2SO4)并蒸发有机溶液。将得到的固体与醚一起搅拌1小时，并过滤，产生砜(质谱M+1＝368，MP＝177.2-178.5℃)。
实施例12：制备6-(2-氯苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜6)
Figure A0280483400582
          砜6
步骤A：制备6-(2-氯苯氧基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(5.5g，30mmol)和2-氯苯氧基乙酸甲酯(使用2-氯苯酚如实施例4所述制备，7.0g，35mmol)在80mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入碳酸钾(9.0g，65.2mmol)。将反应混合物加热至120℃，12小时后，加入附加的苯氧基乙酸酯(2X，0.5g，2.5mmol)和碳酸钾(2X，2.0g，15mmol)。120℃搅拌6小时后，将反应冷却至室温，并加入水(100mL)。将溶液搅拌45分钟，并过滤。过滤得到的固体，并用水(2X)和醚(2X)洗涤。通过真空炉干燥产品，产生9.0g硫化物(质谱M+1＝334)。
步骤B：制备6-(2-氯苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H-酮(砜6)
将硫化物(8.9g，26.7mmol)溶解在70mL二氯甲烷中，并加入3-氯过苯甲酸(77％，13g，58mmol)。室温下搅拌混合物16小时，过滤，然后用含水亚硫酸钠溶液(2X，75mL)洗涤，接着用饱和含水碳酸氢钠溶液(3X，75mL)洗涤。然后干燥(盐水，Na2SO4)并蒸发有机溶液。将得到的固体与醚一起搅拌18小时，并过滤，以产生8.5g砜(质谱M+1＝366)。
实施例13：制备6-(4-氯苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜7)
                          砜7
步骤A：制备6-(4-氯苯氧基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400601
向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(0.55g，3.0mmol)和4-氯苯氧基乙酸甲酯(使用4-氯苯酚如实施例4所述制备，0.66g，3.3mmol)在5mL 1-甲基-2-咯烷酮的混合物中加入碳酸钾(0.5g，3.6mmol)。将反应混合物加热至120℃，12小时后，加入附加的苯氧基乙酸酯(0.3g，1.5mmol)和碳酸钾(0.4g，2.9mmol)。120℃搅拌6小时后，将反应冷却至室温，并倒入水(100mL)中。用乙酸乙酯(2X，75mL)萃取反应混合物，并用水(5X，50mL)洗涤得到的有机溶液，然后干燥(盐水，MgSO4)。蒸发溶液产生一种固体，将其再结晶(EtOAc/己烷)产生0.55g硫化物(质谱M+1＝334)。
步骤B：制备6-(4-氯苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜7)
Figure A0280483400602
将硫化物(1.44g，4.3mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，并加入3-氯过苯甲酸(77％，2.2g，12.8mmol)。室温下搅拌混合物16小时，过滤，然后用含水亚硫酸钠溶液(3X，75mL)洗涤，接着用饱和含水碳酸氢钠溶液(3X，50mL)洗涤。然后干燥(盐水，Na2SO4)并蒸发有机溶液。将得到的固体与醚一起搅拌18小时，并过滤，以产生0.7g砜(质谱M+1＝366)。
实施例14：制备8-甲基-2-(甲硫基)-6-(苯硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(硫化物1)
                                                                         硫化物1
向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(549mg，3mmol)和(苯基硫代)乙酸甲酯(600mg，3.3mmol)在25mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入碳酸钾(750mg，5.4mmol)。将反应混合物加热至120℃，12小时后，将其冷却至室温，并加入水(50mL)。用乙酸乙酯(75mL)萃取含水混合物，产生一种有机溶液，将其用水(2X，50mL)洗涤，并干燥(盐水，Na2SO4)。蒸发溶剂产生一种固体，将其与醚和己烷一起搅拌1小时。将固体过滤产生0.67g硫化物(质谱M+1＝316)。
实施例15：制备6-[(4-氟苯基)硫基]-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(硫化物2)
Figure A0280483400612
                                                                         硫化物2
向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(0.55g，3mmol)和(4-氟苯基硫代)乙酸甲酯(使用4-氟苯硫酚如实施例5所述制备，0.65g，3.3mmol)在25mL1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入结合了1，3，4，6，7，8-六氢-2H-嘧啶并(1，2-a)嘧啶聚合物的树脂碱(resin base)(Aldrich，200mg)。将反应混合物加热至120℃。12小时后，将其冷却至室温，并加入水(50mL)。用乙酸乙酯(75mL)萃取含水混合物，产生一种有机溶液，将其用水(2X，50mL)洗涤，并干燥(盐水，Na2SO4)。蒸发溶剂产生0.95g硫化物(质谱M+1＝334)。
实施例16：制备6-(2-氟苄基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜8)
                 砜8
步骤A：制备6-(2-氟苄基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(4.8g，26.2mmol)和3-(2-氟苯基)丙酸乙酯(5.7g，29mmol)在50mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入碳酸钾(6.0g，43.5mmol)。将反应混合物加热至120℃，12小时后，加入附加的丙酸酯(1.5g，7.6mmol)和碳酸钾(3.0g，22mmol)。120℃搅拌6小时后，将反应冷却至室温，并加入水(700mL)。将溶液搅拌45分钟，并过滤。用水(3X，50mL)洗涤得到的固体，并加入到乙酸乙酯(75mL)中，搅拌1小时。然后通过过滤分离固体，并干燥，产生7.5g硫化物(质谱M+1＝316，MP＝156-159℃)。
步骤B：制备6-(2-氟苄基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜8)
Figure A0280483400623
将硫化物(7.4g，23.5mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，并加入3-氯过苯甲酸(77％，11.5g，51mmol)。室温下搅拌混合物16小时，过滤，然后用含水亚硫酸钠溶液(3X，75mL)洗涤，接着用饱和含水碳酸氢钠溶液(3X，75mL)洗涤。然后干燥(盐水，Na2SO4)并蒸发有机溶液。将得到的固体与醚一起搅拌1小时，并过滤，以产生砜(质谱M+1＝348，MP＝153.8-154.4℃)。
实施例17：制备6-(4-氟苄基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜9)
                砜9
步骤A：制备6-(4-氟苄基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400632
向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(4.8g，26.2mmol)和3-(4-氟苯基)丙酸乙酯(如实施例6所述制备，5.7g，29mmol)在50mL 1-甲基-2-咯烷酮的混合物中加入碳酸钾(6.0g，43.5mmol)。将反应混合物加热至120℃，12小时后，加入附加的丙酸酯(1.5g，7.6mmol)和碳酸钾(3.0g，22mmol)。120℃搅拌6小时后，将反应冷却至室温，并加入水(100mL)。将溶液搅拌45分钟，并过滤。用水(2X)洗涤得到的固体，然后通过过滤分离，并干燥，产生6.5g硫化物(质谱M+1＝316)。
步骤B：制备6-(4-氟苄基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜9)
Figure A0280483400633
将硫化物(6.5g，20.6mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，并加入3-氯过苯甲酸(77％，10.1g，45mmol)。室温下搅拌混合物16小时，过滤，然后用含水亚硫酸钠溶液(2X，75mL)洗涤，接着用饱和含水碳酸氢钠溶液(3X，75mL)洗涤。然后干燥(盐水，Na2SO4)并蒸发有机溶液。将得到的固体与醚一起搅拌1小时，并过滤，以产生6.7g砜(质谱M+1＝348)。
实施例18：制备8-环丙基-6-(2-氟苯氧基)-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜10)
             砜10
步骤A：制备8-环丙基-6-(2-氟苯氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400642
从4-(环丙氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(实施例2，1.814g，8.67mmol)和2-氟苯氧基乙酸甲酯(实施例4，1.756g，9.53mmol)开始，使用实施例8(步骤A)中所描述的程序来制备环丙基硫化物。将其直接用于步骤B。
步骤B：制备8-环丙基-6-(2-氟苯氧基)-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜10)
将硫化物(3.02g，8.8mmol)溶解在50mL四氢呋喃中，冷去至0℃，保持温度不变，逐滴加入过硫酸氢甲制剂(Aldrich，10.8g，17.6mmol)的50mL水溶液。在完成加入后，将反应混合物加热至室温，并搅拌4小时。然后加入水(50mL)和乙酸乙酯(75mL)，并将反应在两相之间进行分配。干燥(盐水，MgSO4)有机层，蒸发溶剂产生2.26g砜(质谱M+1＝376)。
实施例19：制备6-(2-氟苯氧基)-8-(4-氟苯基)-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜11)
Figure A0280483400651
                砜11
步骤A：制备6-(2-氟苯氧基)-8-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
从4-[(4-氟苯基)氨基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(实施例3，1.22g，4.6mmol)和2-氟苯氧基乙酸甲酯(实施例4，0.93g，5.7mmol)开始，使用实施例8(步骤A)中所描述的程序来制备氟苯基硫化物。将其直接用于步骤B。
步骤B：制备6-(2-氟苯氧基)-8-(4-氟苯基)-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜11)
Figure A0280483400653
将硫化物(0.75g，1.88mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，冷去至0℃，保持温度不变，逐滴加入过硫酸氢甲制剂(Aldrich，2.38g，3.88mmol)的20mL水溶液。在完成加入后，将反应混合物加热至室温，并搅拌4小时。然后加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，并将反应在两相之间进行分配。干燥(盐水，MgSO4)有机层，蒸发溶剂产生0.77 g砜(质谱M+1＝414，MP＝82.3-91.5℃)。
实施例20：制备2-氨基-6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400661
在氮气气氛下，将砜2(0.315g，0.9mmol)和氨(0.5M的1，4-二噁烷溶液，2mL，1mmole)在1mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至80℃，保持4小时。将反应混合物冷却，减压下蒸发，通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-99/1)纯化。通过蒸发溶剂并干燥分离产品，提供了0.33g胺(质谱M+1＝287，MP＝240.8-242.6℃)。
实施例21：制备6-(苯氧基)-8-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400662
将砜1(0.20g，0.6mmol)和4-氨基-四氢吡喃(Combi-Blocks-vendor，0.183g，1.81mmol)在0.2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至80℃，保持3小时。将反应混合物冷却，倒入水中，并用乙酸乙酯(2X，50mL)萃取。用水(5X，50mL)洗涤有机溶液，并干燥(盐水，MgSO4)。蒸发溶剂，加入甲醇，然后酸化(1M，HCL/Et2O，1.5当量)，产生盐酸盐，其通过过滤以固体形式被分离(0.166g，质谱M+1＝353)。
实施例22：制备6-(3-氟苯氧基)-8-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将砜3(0.20g，0.57mmol)和4-氨基-四氢吡喃(Combi-Blocks-vendor，0.173g，1.72mmol)在0.2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至80℃，保持3小时。将反应混合物冷却，并加入甲醇(0.2-0.5mL)。产品沉淀，并通过过滤分离。将黄色固体转移至装有甲醇(5mL)的烧瓶。逐滴加入盐酸的醚溶液(1M，1.5当量)，然后搅拌15小时，产生盐酸盐，其以固体形式被分离(0.129g，质谱M+1＝371)。
实施例23：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400672
砜5(0.20g，0.54mmol)和4-氨基-四氢吡喃(Combi-Blocks-vendor，0.165g，1.63mmol)在0.3mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至80℃，保持3小时。将反应混合物冷却，倒入水中，用乙酸乙酯(2X，50mL)萃取。用水(5X，25mL)洗涤有机溶液，并干燥(盐水，MgSO4)。蒸发溶剂，加入甲醇，然后加入盐酸的醚溶液(1M，1.5当量)，产生盐酸盐，其通过过滤以固体形式被分离(0.180g，质谱M+1＝389)。
实施例24：制备6-(2-氟苄基)-8-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
砜8(0.35g，1.01mmol)和4-氨基-四氢吡喃(Combi-Blocks-vendor，0.35g，3.47mmol)在0.3mL 1-甲基-2-咯烷酮中的混合物加热至80℃，保持3小时。将反应混合物冷却，倒入水中，用乙酸乙酯(2X，50mL)萃取。用水(5X，25mL)洗涤有机溶液，并干燥(盐水，MgSO4)。蒸发溶剂和柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)提供了产品，将其转移到装有甲醇(5mL)的烧瓶中。逐滴加入盐酸的醚溶液(1M，1.5当量)，然后搅拌1小时，产生盐酸盐，其通过过滤以固体形式被分离(0.299g，质谱M+＝369，MP＝198.4-201.6℃)。
实施例25：制备6-[(4-氟苯基)硫基]-2-[(4-羟基环己基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
硫化物2(0.333g，1.0mmol)和反式-4氨基环己醇(0.345g，3.0mmol)在0.3mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至120℃，保持24小时。将反应混合物冷却，倒入水中，并搅拌2小时。过滤得到的固体，用水(2X)漂洗并干燥。将产品转移到装有甲醇(5mL)的烧瓶中，并逐滴加入盐酸的醚溶液(1M，1.5当量)。减压下蒸发有机溶剂，并加入醚/甲醇。搅拌2小时，然后过滤并干燥，产生盐酸盐，其以固体形式被分离(0.286g，质谱M+1＝401，MP＝246.2-247.5℃)。
实施例26：制备6-(4-氟苯氧基)-2-[(4-羟基环己基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将4-氟苯氧基硫化物(参见实施例8-步骤A，0.4g，1.26mmol)和反式-4-氨基环己醇(0.7g，6.0mmol)在0.5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至120℃，保持24小时。将反应混合物冷却，倒入水中，并用乙酸乙酯(2X，50mL)萃取。用水(5X，25mL)洗涤有机溶液，并干燥(盐水，MgSO4)。蒸发溶剂和层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)提供了产品，将其转移到装有甲醇(5mL)的烧瓶中。逐滴加入盐酸的醚溶液(1M，1.5当量)，然后搅拌1小时，产生盐酸盐，其通过过滤以固体形式被分离(0.286g，质谱M+1＝385，MP＝253.2-253.9℃)。
实施例27：制备6-(2-氟苄基)-2-[(4-羟基环己基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400692
将砜8(0.348g，1.0mmol)和反式-4氨基环己醇(0.35g，3.0mmol)在0.35mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至80℃，保持30分钟。将反应混合物冷却，并搅拌加入甲醇(0.2-0.5mL)。产品沉淀，并通过过滤分离。将固体转移到装有甲醇(5mL)的烧瓶中。逐滴加入盐酸的醚溶液(1M，1.5当量)，然后搅拌30分钟，产生盐酸盐，其以固体形式被分离(0.233g，质谱M+1＝383，MP＝229.5-230.2℃)。
实施例28：制备6-(2-氟苯氧基)-2-[(4-甲氧基环己基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
Figure A0280483400701
步骤A：制备6-(2-氟苯氧基)-2-[(4-羟基环己基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将砜2(0.20g，1.15mmol)和反式-4-氨基环己醇(0.123g，1.15mmol)在2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至120℃，保持17小时。将反应混合物冷却至室温，减压下蒸发，通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)纯化。合并并蒸发包含产品的馏分，产生0.20g产品。将其直接用于步骤B。
步骤B：制备6-(2-氟苯氧基)-2-[(4-甲氧基环己基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向新鲜制备的氧化银(过滤/干燥硝酸银的含水混合物而获得，0.44g，2.70mmol)和氢氧化钠(0.21g，5.20mmol)在2mL四氢呋喃的淤浆中加入嘧啶-7(8H)-酮(步骤A，0.20g，0.52mmol)和甲基碘(0.065mL，1.04mmol)。50℃搅拌3天后，加入附加的氧化银和甲基碘(0.98mL，15.7mmol)；将温度增加至回流，并将反应持续进行2周。在这个周期之后，将混合物冷却至室温，蒸发，并通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH-9019/1)纯化。合并并在减压下蒸发包含产品的馏分，以提供游离胺。将其溶解在甲醇(1-2mL)中，并加入盐酸的醚溶液(1M，1.0当量)。通过过滤分离固体，用醚漂洗，并干燥，提供了0.030g盐酸盐(质谱M+1＝399，MP＝135.0-145.0℃)。
实施例29：制备6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
步骤A：制备1-苄基哌啶-4-基氨基甲酸苄基酯
在30-45分钟内，向0℃、4-氨基-1-苄基哌啶(41.2g，216.5mmol)和三乙胺(51.3mL，369mmol)在600mL的四氢呋喃溶液中逐滴加入氯甲酸苄基酯(31mL，217mmol)，在此速率下，将反应温度保持在5℃-10℃。在完成加入后，将反应混合物加热至室温，并搅拌12小时。减压下去除溶剂和挥发物。然后加入水(500mL)和乙酸乙酯(1.2L)，并将反应在两相之间进行分配。用饱和含水碳酸氢钠溶液(2X，150mL)洗涤有机层，然后干燥(盐水，MgSO4)。蒸发溶剂，产生褐色液体，将其通过柱层析(SiO2，EtOAc/己烷-30/70至EtOAc-100)纯化，提供了27.8g白色固体的胺(质谱M+＝324，MP＝79.1-79.6℃)。
步骤B：制备哌啶-4-基氨基甲酸苄酯
Figure A0280483400713
室温下，将苄胺(27.8g，85.7mmol)溶解在400mL二氯甲烷中，并通过加成漏斗逐滴加入1-氯-乙基氯甲酸酯(25.4g，178mmol)的50mL二氯甲烷溶液。在完成加入后，室温下搅拌反应混合物3小时。减压下去除溶剂和挥发物，并加入甲醇(500mL)。将反应搅拌加热至回流1小时，然后冷却至室温。通过蒸发去除反应溶液，产生26.3g作为灰白色固体的哌啶(质谱M+1＝235，MP＝190.7-192.2℃)。
步骤C：制备1-(甲磺酰基)哌啶-4-基氨基甲酸苄基酯
Figure A0280483400721
室温下，将受保护的哌啶(10g，42.7mmol)和三乙胺(12mL，86.7mmol)溶解在500mL二氯甲烷中。通过加成漏斗，逐滴加入甲磺酰氯(4.3mL，55.5mmol)的20mL二氯甲烷溶液。完成加入后，室温下，将反应混合物搅拌3小时。减压下去除溶剂和挥发物。加入乙酸乙酯(500mL)和盐酸的含水溶液(0.5M，350mL)。在两相之间将反应进行分配，并去除含水层。用盐酸的含水溶液(0.5M，2X，100mL)再次洗涤有机层，然后用饱和含水碳酸氢钠溶液(3X，100mL)洗涤。然后干燥(盐水，MgSO4)反应溶剂，并在减压下蒸发，以提供9.2g甲磺酰胺(MP＝148.6-152.8℃)。
步骤D：制备1-(甲磺酰基)哌啶-4-胺
Figure A0280483400722
室温下，在氮气气氛下，在500mL圆底烧瓶中，将甲磺酰胺(9.2g，29.5mmol)溶解在200mL四氢呋喃中。然后加入存在于碳上的钯(10％，2-3g)，用氢气(3X)冲洗反应器。将一气瓶的氢气置于反应烧瓶上，并将溶液搅拌15小时(如果需要，加入更多的催化剂和填充更多的氢气球)。向反应中加入二氯甲烷(100mL)，通过硅藻土垫板将其过滤。减压下蒸发溶剂，提供了4.63g所需的胺(质谱M+1＝179，MP＝65.3-65.7℃)。
步骤E：制备6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400731
将砜2(0.2g，0.57mmol)和1-(甲磺酰基)哌啶-4-胺(实施例29-步骤A-D，0.243g，1.36mmol)在0.45mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至80℃，保持3小时。将反应混合物冷却，并加入甲醇(0.2-0.5mL)。产品沉淀，并通过过滤分离。将固体转移到装有甲醇(5mL)的烧瓶中。逐滴加入盐酸的醚溶液(1M，1.5当量)，然后搅拌，产生盐酸盐，其以固体形式被分离(0.143g，质谱M+1＝448)。
实施例30：制备6-(2-氟苯氧基)-8-(4-氟苯基)-2-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将砜11(0.2g，0.46mmol)和1-(甲磺酰基)哌啶-4-胺(实施例29-步骤A-D，0.112g，0.62mmol)在0.2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至110℃，保持1小时。将反应混合物冷却，并加入乙酸乙酯(40mL)。将反应转移、干燥(盐水，MgSO4)并蒸发，以提供粗产品。通过层析(SiO2，制备性薄层色谱板，EtOAc/己烷-80/20)对其进行纯化，然后分离并在减压下蒸发，产生游离胺。将该产品溶解在二氯甲烷中，加入盐酸的醚溶液(1M，0.4mL)，然后搅拌。通过过滤和干燥分离作为固体的盐酸盐(0.13g，质谱M+1＝528，MP＝223.4-225℃)。
实施例31：制备8-环丙基-6-(2-氟苯氧基)-2{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400741
砜10(0.361g，0.97mmol)和1-(甲磺酰基)哌啶-4-胺(实施例29-步骤A-D，0.262g，1.47mmol)在0.4mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至110℃，保持2小时。将反应混合物冷却，并加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。在两层之间分配反应混合物，并弃去含水层。然后干燥(盐水，MgSO4)并蒸发有机层，以提供粗产品。通过层析(SiO2，制备性薄层色谱板，EtOAc/己烷-80/20)对其进行纯化，然后分离并在减压下蒸发，产生游离胺。将该产品溶解在二氯甲烷中，加入盐酸的醚溶液(1M，1.5当量)，然后搅拌。通过过滤和干燥分离作为固体的盐酸盐(0.27g，质谱M+1＝474)。
实施例32：制备6-(2-氯苯氧基)-8-甲基-2-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400742
将砜6(0.2g，0.55mmol)和1-(甲磺酰基)哌啶-4-胺(实施例29-步骤A-D，0.195g，1.09mmol)在0.2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至80℃，保持3小时。将反应混合物冷却，并加入甲醇(1mL)。产品沉淀，并通过过滤分离。将固体转移到装有甲醇(5mL)的烧瓶中。逐滴加入盐酸的醚溶液(1M，1.5当量)，然后搅拌，产生盐酸盐，其以固体形式被分离(0.145g，质谱M+1＝465)。
实施例33：制备6-(4-氯苯氧基)-8-甲基-2-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400751
将砜7(0.17g，0.46mmol)和1-(甲磺酰基)哌啶-4-胺(实施例29-步骤A-D，0.164g，0.92mmol)在0.2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至80℃，保持3小时。将反应混合物冷却，并加入甲醇(1mL)。产品沉淀(3天)，并通过过滤分离。将固体转移到装有甲醇(5mL)的烧瓶中。逐滴加入盐酸的醚溶液(1M，1.5当量)，然后搅拌，产生盐酸盐(0.2g，质谱M+1＝465)。
实施例34：制备2-(环丙基氨基)-6-(2-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在氮气气氛下，将砜2(0.35g，1.0mmol)和环丙胺(1mL，14mmole)的混合物加热至60℃，保持8小时。将反应混合物冷却，减压下蒸发，并通过柱层析(SiO2，己烷/EtOAc-3/2)纯化。将产品悬浮在甲醇中，加入盐酸的醚溶液(1M，1.5当量)，并将反应搅拌30分钟。通过过滤和干燥分离固体，提供了盐酸盐(质谱M+1＝327，MP＝178.2-179.6℃)。
实施例35：制备2-(环戊基氨基)-6-(4-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将4-氟苯氧基砜(参见实施例8，用4-氟苯氧基乙酸甲酯代替2-氟苯氧基乙酸甲酯-步骤A-B，0.4g，1.26mmol)和环戊胺(Aldrich，0.146g，1.71mmol)在0.3mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至80℃，保持3小时。将反应混合物冷却，并加入甲醇(1mL)。产品沉淀，并通过过滤分离。将固体转移到装有甲醇(5mL)的烧瓶中。逐滴加入盐酸的醚溶液(1M，1.当量)，然后搅拌，产生盐酸盐(0.165g，质谱M+1＝355)。
实施例36：制备2-(环戊基氨基)-6-(3-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400761
氮气气氛下，将砜3(0.2g，0.57mmol)和环戊胺(0.146g，1.71mmol)在0.3mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至80℃，保持4小时。将反应混合物冷却，并加入甲醇(1mL)。产品沉淀，并通过过滤分离。将固体转移到装有甲醇(5mL)的烧瓶中。逐滴加入盐酸的醚溶液(1M，1.5当量)，然后搅拌，产生盐酸盐(0.105g，质谱M+1＝355)。
实施例37：制备2-(丁氨基)-6-(2-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400762
将砜2(0.05g，0.143mmol)和丁胺(0.017g，0.17mmol)在0.2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至65℃，保持12小时。将反应混合物冷却，加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。将产品用水洗涤，溶解在二氯甲烷中，并在减压下蒸发，以产生胺(0.019g，质谱M+1＝343)。
实施例38：制备6-(2-氟苯氧基)-24(2-羟乙基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将砜2(0.05g，0.143mmol)，2-氨基乙醇(0.015g，0.2mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加热至65℃，保持12小时。将反应混合物冷却，并通过蒸发去除氯仿。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。将产品用水洗涤，溶解在二氯甲烷中，并在减压下蒸发，以产生胺(0.027g，质谱M+1＝331)。
实施例39：制备6-(2-氟苯氧基)-2-(异丁氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400772
将砜2(0.05g，0.143mmol)，异丁胺(0.013g，0.18mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加热至65℃，保持12小时。将反应混合物冷却，并通过蒸发去除氯仿。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。将产品用水洗涤，溶解在二氯甲烷中，并在减压下蒸发，以产生胺(0.038g，质谱M+1＝343)。
实施例40：制备6-(2-氟苯氧基)-2-{[(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400773
将砜2(0.05g，0.143mmol)和(2S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(0.044g，0.43mmol)在0.1mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至80℃，保持3小时。将反应混合物冷却，加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。将产品用水洗涤，溶解在二氯甲烷中，通过干燥剂(MgSO4)过滤，并在减压下蒸发，以产生胺(0.047g，质谱M+1＝373)。
实施例41：制备2-[(2，3-二羟丙基)氨基]-6-(2-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400781
将砜2(0.05g，0.143mmol)和3-氨基丙-1，2-二醇(0.016g，0.18mmol)在0.1mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至65℃，保持3小时。将反应混合物冷却，加入甲醇/水(90/10，1mL)，但不形成沉淀。因此，通过减压下蒸发去除所有溶剂，加入水(1mL)和乙酸乙酯(1mL)，并将产品分配到有机层中。去除含水层；干燥(MgSO4)并蒸发乙酸乙酯，以提供胺(0.034g，质谱M+1＝361)。
实施例42：制备6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400782
将砜2(0.05g，0.143mmol)，2-哌啶-1-基乙胺(0.022g，0.17mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加热至65℃，保持12小时。将反应混合物冷却，并通过蒸发去除溶剂。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。将产品用水洗涤，溶解在二氯甲烷中，并蒸发，以提供胺(0.041g，质谱M+1＝398)。
实施例43：制备2-[(环己基甲基)氨基]-6-(2-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400791
将砜2(0.05g，0.143mmol)，环己基甲基胺(0.019g，0.17mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加热至65℃，保持12小时。将反应混合物冷却，并通过蒸发去除溶剂。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。将产品用水洗涤，溶解在二氯甲烷中，并蒸发，以产生胺(0.045g，质谱M+1＝383)。
实施例44：制备2-[(环丙基甲基)氨基]-6-(2-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将砜2(0.05g，0.143mmol)，环丙基甲基胺(0.02g，0.28mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加热至65℃，保持12小时。将反应混合物冷却，并通过蒸发去除溶剂。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。将产品用水洗涤，溶解在二氯甲烷中，并在减压下蒸发，以产生胺(0.03g，质谱M+1＝341)。
实施例45：制备6-(2-氟苯氧基)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400793
将砜2(0.05g，0.143mmol)，2-甲氧基乙基胺(0.02g，0.27mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加热至65℃，保持12小时。将反应混合物冷却，并通过蒸发去除溶剂。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。将产品用水洗涤，溶解在二氯甲烷中，并在减压下蒸发，以产生胺(0.04g，质谱M+1＝345)。
实施例46：制备2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-6-(2-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400801
将砜2(0.05g，0.143mmol)，N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.018g，0.18mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加热至65℃，保持12小时。将反应混合物冷却，并通过蒸发去除溶剂。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。将产品用水洗涤，溶解在二氯甲烷中，并蒸发，以产生胺(0.045g，质谱M+1＝372)。
实施例47：制备6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将砜2(0.05g，0.143mmol)，1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮(0.024g，0.17mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加热至65℃，保持12小时。将反应混合物冷却，并通过蒸发去除溶剂。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。将产品用水洗涤，溶解在二氯甲烷中，并蒸发，以产生胺(0.033g，质谱M+1＝412)。
实施例48：制备N-(2-{[6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}乙基)乙酰胺
将砜2(0.05g，0.143mmol)，N-(2-氨乙基)乙酰胺(0.024g，0.18mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加热至65℃，保持12小时。将反应混合物冷却，并通过蒸发去除溶剂。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。将产品用水洗涤，溶解在二氯甲烷中，并蒸发，以产生胺(0.035g，质谱M+1＝373)。
实施例49：制备6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-[(2-啶-3-基乙基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将砜2(0.05g，0.143mmol)，2-吡啶-3-基乙胺(0.021g，0.17mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加热至65℃，保持12小时。将反应混合物冷却，并通过蒸发去除溶剂。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。将产品用水洗涤，溶解在二氯甲烷中，并蒸发，以产生胺(0.039g，质谱M+1＝392)。
实施例50：制备N-[6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-β-丙氨酸乙酯
Figure A0280483400813
室温下，向β-丙氨酸乙酯盐酸盐(0.053g，0.34mmol)的3mL氯仿溶液中加入MP碳酸酯树脂(Argonaut Technologies Inc.；Foster City，CA；美国，0.45g)。搅拌1小时，然后加入砜2(0.05g，0.143mmol)。将该反应保持(bring to)在65℃，并搅拌24小时。然后将混合物冷却，并通过过滤去除树脂。蒸发溶剂，层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)，随后蒸发适当的馏分，提供了胺(0.027g，质谱M+1＝387)。
实施例51：制备6-(2-氟苯氧基)-2-[(3-甲氧基丙基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将砜2(0.05g，0.143mmol)，3-甲氧基丙胺(0.015g，0.17mmol)在1.5mL氯仿中的混合物加热至65℃，保持12小时。将反应混合物冷却，并通过蒸发去除溶剂。通过柱层析(Supelco(Sigma Aldrich，St.Louis，Missouri，美国)3mL柱塞，SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)纯化粗的反应混合物，随后蒸发提供了胺(0.027g，质谱M+1＝359)。
实施例52：制备6-(4-氯苯氧基)-2-{[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
Figure A0280483400822
步骤A：制备(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙基氨基甲酸叔-丁酯
Figure A0280483400823
氮气气氛下，30-45分钟内，向0℃N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酸甲酯(10.0g，49.3mmol)的70mL四氢呋喃溶液中逐滴加入氯化甲基镁(3.0M的THF溶液，70mL，210mmol)。完成加入后，将反应混合物加热至室温，并搅拌2小时。减压下去除溶剂和挥发物。然后加入水(500mL)和乙酸乙酯(1.2L)，在两相之间将反应进行分配。干燥(盐水，MgSO4)有机层，蒸发溶剂产生一种液体，将其层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-90/10)提供了9.6g作为液体的被保护的胺(质谱M+1＝204)。
步骤B：制备(3S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇
氮气气氛下，向0℃氨基甲酸酯(9.6g，47.3mmol)的96mL二氯甲烷溶液中逐滴加入三氟乙酸(4mL，51.9mmol)。完成加入后，将反应混合物加热到室温，并搅拌2小时。向反应中加入叔-丁醇(2-3mL)，并在减压下去除溶剂/挥发物。伴随着蒸发加入甲苯(3X，75mL)，然后在真空炉中干燥，提供了固体粗胺。将该物质转移到烧瓶中，然后搅拌加入甲醇(10mL)和盐酸(12M，5-7mL)。30分钟后，以沉淀的形式形成胺的盐酸盐，用甲苯(50mL)和Et2O(2X，150mL)漂洗沉淀，然后在减压下干燥(质谱M+1＝104，MP＝128.1-130.1℃)。注：该胺是收湿的，在分离过程中应注意不能大范围曝露于空气/水中。
步骤C：制备6-(4-氯苯氧基)-2-{[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-D]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400832
室温下，向(3S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇盐酸盐(0.077g，0.55mmol)的3mL氯仿溶液中加入MP碳酸酯树脂(Argonaut Technologies Inc.，0.75g)。搅拌1小时，然后加入砜7(0.1g，0.28mmol)。使反应停留在60℃并搅拌24小时。然后冷却反应，并通过过滤去除树脂。蒸发溶剂和柱层析(SiO2，CH2Cl2)提供了粗产品，将其进行第二次层析(SiO2，CH2Cl2/己烷-1/1梯度至CH2Cl2/MeOH-99/1)。分离适当的馏分，然后在减压下蒸发溶剂，产生了胺(0.032g，质谱M+1＝389)。
实施例53：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-2-{[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-D]嘧啶-7(8H)-酮
室温下，向(3S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇盐酸盐(0.24g，1.77mmol)的3mL乙腈溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(Aldrich，0.7mL，5.2mmol)。将其回流30分钟，冷却至室温，然后加入砜5(0.367g，1.0mmol)。将反应回流2小时，冷却至室温。加入甲醇(2mL)和含水氢氧化钠溶液(2N，1-3mL)，将混合物回流30分钟。蒸发反应，并加入乙酸乙酯(25mL)。干燥有机溶液(盐水，3X)，然后减压下蒸发，并层析(SiO2，制备性薄层色谱板，EtOAc/己烷-75/25)，提供了粗产品。将其溶解在二氯甲烷(1-2mL)中，并加入盐酸的醚溶液(1M，X’s)。通过过滤和干燥分离固体，提供了0.16g盐酸盐(质谱M+1＝391，MP＝104.3-107.5℃)。
实施例54：制备6-(2-氟苄基)-2-{[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-D]嘧啶-7(8H)-酮
室温下，向(3S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇盐酸盐(0.31g，2.21mmol)的3mL乙腈溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.7mL，4mmol)。将其回流30分钟，冷却至室温，然后加入砜8(0.4g，1.15mmol)。将反应回流2小时，冷却至室温。加入乙酸乙酯(25mL)，并将该溶液干燥(盐水-3X，MgSO4)。减压下蒸发和层析(SiO2，制备性薄层色谱板，EtOAc/己烷-75/25)提供了粗产品。将其溶解在二氯甲烷(1-2mL)，并加入盐酸的醚溶液(1M，X’s)。通过过滤和干燥分离固体，提供了0.25g盐酸盐(质谱M+1＝371，MP＝162.9-170.5℃)。
实施例55：制备6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-[(1-氧四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
Figure A0280483400851
步骤A：制备四氢-4H-噻喃-4-酮肟：
Figure A0280483400852
将四氢噻喃-4-酮(5g，43mmol)，三水乙酸钠(29.26g，215mmol)和羟胺盐酸盐(14.9g，215mmol)的200mL乙醇混悬液混合物加热回流6小时。将反应混合物冷却，并在减压下去除溶剂/挥发物。用冰水(400mL)稀释残余物，并用乙酸乙酯(3X，150mL)萃取。干燥(盐水，MgSO4)并蒸发有机溶液，提供了5.6g白色固体的噻喃酮肟(thianone oxime)(质谱M+＝131)。
步骤B：制备4-氨基四氢噻喃：
Figure A0280483400853
在氮气气氛下，于室温向氢化铝锂(1M，76mL，76mmol)的四氢呋喃溶液中逐滴加入噻喃酮肟(2g，15mmol)的30mL四氢呋喃溶液。完成加入后，回流搅拌混合物7小时，然后室温下搅拌12小时。向混悬液中缓慢(逐滴)加入水(2.9mL)，然后加入含水氢氧化钠溶液(15％，2.9mL)。然后加入附加的水(8.7mL)，并将反应混合物搅拌30分钟，通过硅藻土垫板过滤，并用乙酸乙酯(200mL)漂洗。干燥(盐水，MgSO4)滤液，并在减压下蒸发，提供了1.62g 4-氨基四氢噻喃(质谱M+1＝118)。
步骤C：制备6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
Figure A0280483400861
在80℃下，将砜2(1.0g，2.9mmol)和4-氨基四氢噻喃(0.67g，5.8mmol)在1mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物加热1小时。将反应混合物冷却，加入乙酸乙酯(100mL)，并用水(3X，75mL)洗涤有机溶液，然后干燥(盐水，MgSO4)。减压下蒸发溶剂和柱层析(SiO2，EtOAc/己烷-40/60)提供了0.84g白色固体的硫化物，其用于步骤D。
步骤D：制备6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-[(1-氧四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
Figure A0280483400862
将硫化物(0.84g，2.2mmol)溶解在80mL二氯甲烷中，并当在30分钟内，以3份的形式加入3-氯过苯甲酸(77％，0.5g，2.2mmol)时冷却至5℃。在30分钟内反应完成，并用含水亚硫酸钠溶液(10％，100mL)洗涤混合物，然后用冷的饱和含水碳酸氢钠溶液洗涤。干燥(盐水，Na2SO4)并在减压下蒸发溶液。通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)纯化产品，产生胺亚砜。将该产品(0.4g)溶解在乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1，1mL)中，并加入盐酸的醚溶液(1M，1.2mL 1.2当量)。形成了白色混悬液，并将其搅拌15分钟。过滤固体，并用醚漂洗，产生了385mg盐酸盐(质谱M+1＝403，MP＝188.8-189.7℃)。
实施例56：制备2-[(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-6-(2-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400871
室温下，氮气气氛下，将亚砜(0.47g，1.2mmol)和3-氯过苯甲酸(0.26g，1.2mmol)在50mL二氯甲烷中的混合物搅拌2小时。然后用含水亚硫酸钠溶液(10％，100mL)淬灭反应，接着用冷的饱和含水碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤。干燥(盐水，Na2SO4)有机溶液，减压下蒸发，并通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-97/3)纯化，提供了0.45g砜。将其溶解在甲醇/二氯甲烷(5/95，1mL)中，并加入盐酸的醚溶液(1M，1.3mL)。形成了混悬液，并将其搅拌30分钟。过滤固体，并用醚漂洗，产生了413mg盐酸盐(质谱M+1＝419，MP＝186.2-230.7℃，该范围内样品部分熔化)。
实施例57：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-[(1-氧四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
Figure A0280483400872
步骤A：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
Figure A0280483400873
70℃下，将砜5(1.14g，3.1mmol)和4-氨基四氢噻喃(0.73g，6.2mmol)在2mL 1-甲基-2-咯烷酮中的混合物加热15分钟。将反应混合物冷却，加入乙酸乙酯(100mL)。然后用水(3X，75mL)洗涤有机溶液，并干燥(盐水，MgSO4)。蒸发溶剂和柱层析(SiO2，CH2Cl2/EtOAc-90/10)提供了0.9g硫化物(mpt.230.7-232.8，MS(M+H)＝405)，其用于步骤B。
步骤B：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-[(1-氧四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
Figure A0280483400881
将硫化物(0.9g，2.2mmol)溶解在80mL二氯甲烷中，并当在30分钟内，以3份的形式加入3-氯过苯甲酸(77％，0.5g，2.2mmol)时冷却至5℃。20分钟完成反应，用含水亚硫酸钠溶液(10％，100mL)、然后用冷的饱和含水碳酸氢钠溶液淬灭混合物。干燥(盐水，MgSO4)溶液，并在减压下蒸发。通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)纯化产品，产生胺亚砜。将该产品(0.35g，0.8mmol)溶解在1ml二氯甲烷中，并加入盐酸的醚溶液(1M，1.0mL)。形成混悬液，并将其搅拌15分钟。用醚(10mL)稀释固体，过滤，并用醚漂洗，产生344mg盐酸盐(质谱M+1＝421，MP＝201.8-202.5℃)。
实施例58：制备2-[(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)氨基]-6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400882
室温下，氮气气氛下，将亚砜(0.6g，1.4mmol)和3-氯过苯甲酸(0.48g，1.5mmol)在50mL二氯甲烷中的混合物搅拌12小时。然后用含水亚硫酸钠溶液(10％，100mL)淬灭反应，接着用冷的饱和含水碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤。干燥(盐水，Na2SO4)有机溶液，减压下蒸发，通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)纯化提供了0.41g砜。将其溶解在甲醇/二氯甲烷(5/95，1mL)中，加入盐酸的醚溶液(1M，1.1mL)，并将溶液搅拌15分钟。减压下蒸发，然后加入醚(10mL)，并搅拌，提供了一种固体。过滤沉淀，并用醚漂洗，产生382mg盐酸盐(质谱M+1＝437，MP＝251.7-254.9℃)。
实施例59：制备6-(2，6-二氟苯氧基)-2-{[1-(羟甲基)丁基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
80℃下，将砜4(0.38g，1mmol)和2-氨基戊-1-醇(0.35g，3.4mmol)在0.5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物搅拌1小时，然后冷却至室温。加入甲醇/水(9/1，1-2mL)，并将混悬液搅拌30分钟。过滤，并用醚、然后用水彻底地洗涤沉淀，然后干燥，提供了游离胺。将其溶解在甲醇(1-2mL)，加入盐酸的醚溶液(1M，X’s)，并将反应搅拌30分钟。蒸发有机物，接着加入醚/甲醇(1-2mL)，产生沉淀。通过过滤和干燥分离该固体，提供了0.28g盐酸盐(质谱M+1＝391，MP＝176.7-177.7℃)。
实施例60：制备6-(2，6-二氟苯氧基)-2-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400892
80℃下，将砜4(0.38g，1mmol)和2-氨基-2甲基丙-1-醇(0.35g，3.4mmol)在0.4mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物搅拌1小时，然后冷却至室温。加入甲醇/水(9/1，1-2mL)，并将混悬液搅拌30分钟。过滤并用醚、然后用水彻底洗涤沉淀，接着干燥，提供了游离胺。将其溶解在甲醇(1-2mL)中，加入盐酸的醚溶液(1M)，然后将反应搅拌30分钟。蒸发有机物，然后加入醚/甲醇(1-2mL)，产生沉淀。通过过滤和干燥分离该固体，提供了0.212g盐酸盐(质谱M+1＝377，MP＝212.8-213.5℃)。
实施例61：制备6-(2-氟苯氧基)-2-{[1-(羟甲基)环戊基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400901
将砜2(0.353g，1mmol)，(1-氨基环戊基)甲醇(0.154g，1.42mmol)在0.4mL 1-甲基-2吡咯烷酮中的混合物加热至80℃，保持1小时。将反应混合物冷却，然后加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，反应在两相之间进行分配。干燥(盐水，MgSO4)有机层，蒸发溶剂产生一种残余物，将其通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-90/10)纯化。合并柱馏分，并在减压下浓缩，以提供游离胺。将其悬浮于甲醇(1-2mL)中，加入盐酸的醚溶液(1M，X’s)，并将反应搅拌30分钟。蒸发有机物，然后加入醚/甲醇(1-2mL)，产生沉淀。通过过滤和干燥分离该固体，提供了0.279g盐酸盐(质谱M+1＝385，MP＝198.6-200.3℃)。
实施62：制备6-(2-氟苯氧基)-2-{[1-(羟甲基)-3-(甲硫基)丙基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400902
将砜2(1.04g，2.94mmol)，2-氨基-4-(甲硫基)丁醇(1.0g，9.7mmol)在1.0mL 1-甲基-2吡咯烷酮中的混合物加热至80℃，保持1小时。将反应混合物冷却，加入甲醇/水(9/1，5-7mL)，但不形成沉淀。因此，通过在减压下蒸发去除所有的溶剂，加入水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)。在两层之间分配反应混合物，并去除含水层。干燥(盐水，MgSO4)乙酸乙酯溶液，并在减压下蒸发。通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)纯化粗反应混合物，合并柱馏分，并在减压下浓缩，以提供0.8g游离胺。将该产品(0.2g)悬浮于甲醇(1-3mL)中，加入盐酸的醚溶液(1M，X’s)，并将反应搅拌30分钟。蒸发有机物，然后加入醚/甲醇(1-2mL)，产生沉淀。通过过滤和干燥分离该固体，提供了0.125g盐酸盐(质谱M+1＝405，MP＝130.6-132.2℃)。
实施例63：制备2-(苄氨基)-6-(4-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400911
在110℃下，将6-(4-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(参见实施例8-步骤A和B，通过用4-氟苯氧基乙酸甲酯代替2-氟苯氧基乙酸甲酯来制备，0.35g，1.0mmol)和苄胺(0.33mL，3mmol)在5mL 1-甲基-2吡咯烷酮中的混合物搅拌12小时，然后冷却至室温。加入甲醇(2mL)，并将混悬液搅拌30分钟。过滤，并用甲醇彻底洗涤沉淀，然后干燥，提供了游离胺。将其溶解在乙酸乙酯(1-2mL)中，并加入盐酸的醚溶液(1M，1.5当量)。通过过滤和干燥分离固体，提供了0.317g盐酸盐(质谱M+1＝377，MP＝203.2-204℃)。
实施例64：制备2-(苄氨基)-6-(4-氟苄基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400912
80℃下，将砜9(0.36g，1.03mmol)和苄胺(0.35mL，3mmol)在0.3mL1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物搅拌1小时，然后冷却至室温。加入醚(2mL)，并将混悬液搅拌30分钟。过滤，并用醚彻底洗涤沉淀，然后干燥，提供了游离胺。将其溶解在甲醇(1-2mL)中，并加入盐酸的醚溶液(1M，X’s)。减压下蒸发，然后与醚/甲醇(1-3mL)一起搅拌，产生沉淀。通过过滤和干燥分离固体，提供了0.193g盐酸盐(质谱M+1＝375)。
实施例65：制备6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-[(1-苯基丙基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将砜2(0.1g，0.286mmol)，α-乙基苄胺(0.088mL，0.573mmole)在2mL 1-甲基-2吡咯烷酮中的混合物加热至120℃，保持12小时。将反应混合物冷却，并通过柱层析(SiO2，己烷/丙酮-80/20)纯化。合并柱馏分，并在减压下浓缩，以提供游离胺。将该产品溶解在甲醇(1-3mL)中，并加入盐酸的醚溶液(1M，1当量)，将反应搅拌30分钟。通过过滤分离该固体，用醚漂洗，并干燥，提供了0.084g盐酸盐(质谱M+1＝405，MP＝109.4-111.3℃)。
实施例66：制备6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400922
将砜2(0.05g，0.143mmol)，吡啶-2-基甲基胺(0.154g，1.42mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加热至65℃，保持12小时。将反应混合物冷却，并通过蒸发去除溶剂。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。用水洗涤产品，溶解在二氯甲烷中，并蒸发，以产生胺(0.035g，质谱M+1＝378)。
实施例67：制备6-(2-氟苯氧基)-2-[(3-呋喃基甲基)氨]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将砜2(0.05g，0.143mmol)，3-呋喃基甲基胺(0.023g，0.23mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加热至65℃，保持12小时。将反应混合物冷却，并通过蒸发去除溶剂。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。用水洗涤产品，溶解在二氯甲烷中，并蒸发，以产生胺(0.042g，质谱M+1＝367)。
实施例68：制备8-甲基-6-苯氧基-2-[(2-苯乙基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400932
在110℃下，将砜1(0.33g，1mmol)和苯乙胺(0.380mL，3mmol)在0.5mL 1-甲基-2-咯烷酮中的混合物搅拌12小时，然后冷却至室温。加入甲醇(2mL)，并将混悬液搅拌30分钟。过滤，并用甲醇彻底洗涤沉淀，然后干燥，提供了游离胺。将其悬浮在甲醇(1-2mL)中，并加入盐酸的醚溶液(1M，2mL)。通过过滤和干燥分离固体，提供了0.127g盐酸盐(质谱M+1＝373，MP＝211.8-213℃)。
实施例69：制备6-(2-氯苯氧基)-8-甲基-2-[(2-苯乙基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在80℃下，将砜6(0.365g，1mmol)和苯乙胺(0.4mL，3.3mmol)在0.4mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物搅拌1小时，然后冷却至室温。加入醚(2-3mL)，但不形成沉淀。因此，通过在减压下蒸发去除溶剂，加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)。在两层之间分配反应，并去除含水层。干燥(盐水，MgSO4)并蒸发乙酸乙酯溶液，以提供残余物。向其中加入醚(2-3mL)，并形成沉淀。过滤，用附加的醚漂洗，干燥，提供了游离胺。将该固体悬浮于甲醇(1-3mL)中，加入盐酸的醚溶液(1M，X’s)，并将反应搅拌30分钟。过滤，用醚洗涤，干燥，提供了0.321g盐酸盐(质谱M+1＝407，MP＝210-211℃)。
实施例70：4-{[6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-羧酸乙酯
在80℃下，将砜5(1.0g，2.72mmol)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(0.93mL，5.44mmol)在5mL 1-甲基-2-咯烷酮中的混合物搅拌17小时，然后冷却至室温。加入水(200mL)，并将混悬液搅拌过夜。过滤，并用甲醇彻底洗涤沉淀，然后干燥，提供了游离胺。将一部分该产品(0.100g，0.216mmol)溶解在甲醇(1-2mL)中，并加入盐酸的醚溶液(1M，1当量)。通过过滤分离固体，然后用醚漂洗，干燥，提供了0.317g盐酸盐(质谱M+1＝462，MP＝197.0-204.0℃)。
实施例71：制备8-甲基-2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-6-苯氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400942
在110℃下，将砜1(0.33g，1mmol)和1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪(0.51mL，3mmol)在0.5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物搅拌12小时，然后冷却至室温。加入甲醇(2mL)，并将混悬液搅拌30分钟。过滤，并用甲醇彻底洗涤沉淀，然后干燥，提供了游离胺。将其悬浮于甲醇(1-2mL)中，并加入盐酸的醚溶液(1M，2mL)。通过过滤和干燥分离固体提供了0.183g盐酸盐(质谱M+1＝409，MP＝180.2-182.2℃)。
实施例72：制备6-(2-氯苯氧基)-8-甲基-2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400951
在80℃下，将砜6(0.38g，1mmol)和1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪(0.46mL，2.9mmol)在0.4mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物搅拌1小时，然后冷却至室温。加入醚(2mL)，并将混悬液搅拌2小时。过滤，并用醚彻底洗涤沉淀，然后干燥，提供了游离胺。将其悬浮于甲醇(1-2mL)中，并加入盐酸的醚溶液(1M，X’s)，并将反应搅拌30分钟。蒸发有机物，然后加入醚/甲醇(1-2mL)，产生了沉淀。通过过滤和干燥分离固体，提供了0.44g盐酸盐(质谱M+1＝443，MP＝233.9-235.5℃)。
实施例73：制备2-苯胺基-6-(4-氟苄基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400952
在110℃下，将砜9(0.4g，1.15mmol)和苯胺(0.4mL，4.3mmol)在0.4mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物搅拌12小时，然后冷却至室温。加入甲醇(2mL)，并将混悬液搅拌30分钟。过滤，并用甲醇彻底洗涤沉淀，然后干燥，提供了游离胺。将其悬浮于甲醇(1-2mL)中，并加入盐酸的醚溶液(1M，X’s)，并将反应搅拌30分钟。通过过滤分离固体，用醚漂洗，干燥，提供0.167g盐酸盐(质谱M+1＝361，MP＝243.1-246.3℃)。
实施例74：制备6-(4-氟苯氧基)-2-[(4-氟苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在110℃下，将6-(4-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(参见实施例8-步骤A和B，用4-氟苯氧基乙酸甲酯代替2-氟苯氧基乙酸甲酯，0.35g，1mmol)和4-氟苯胺(0.284mL，3mmol)在0.5mL 1-甲基-2吡咯烷酮中的混合物搅拌12小时，然后冷却至室温。加入甲醇(2mL)，并将混悬液搅拌30分钟。过滤，并用甲醇彻底洗涤沉淀，然后干燥，提供了粗产品，将其通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)纯化。合并柱馏分，并在减压下浓缩，以提供游离胺。将其溶解在乙酸乙酯(1-2mL)中，并加入盐酸的醚溶液(1M，1.2当量)。通过过滤和干燥分离固体，提供了0.101g盐酸盐(质谱M+1＝381，MP＝242.3-242.6℃)。
实施例75：制备6-(2，6-二氯苯氧基)-2-[(4-氟苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在110℃下，将6-(2，6-二氯苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(参见实施例12-步骤A-B，用2，6-二氯苯氧基乙酸甲酯代替2-氟苯氧基乙酸甲酯，0.35g，1mmol)和4-氟苯胺(0.284mL，3mmol)在0.5mL 1-甲基-2吡咯烷酮中的混合物搅拌12小时，然后冷却至室温。加入甲醇(2mL)，并将混悬液搅拌30分钟。过滤，并用甲醇彻底洗涤沉淀，然后干燥，提供了粗产品，将其通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)纯化。合并柱馏分，并在减压下浓缩，以提供游离胺。将其悬浮于乙酸乙酯(1-2mL)中，并加入盐酸的醚溶液(1M，1.2当量)。通过过滤和干燥分离固体，提供了0.131g盐酸盐(质谱M+1＝430，MP＝248.2-249.1℃)。
实施例76：制备6-(4-氟苄基)-2-[(4-氟苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400971
在110℃下，将砜9(0.36g，1mmol)和4-氟苯胺(0.8mL，7.2mmol)在0.4mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物搅拌12小时，然后冷却至室温。加入甲醇(2mL)，并将混悬液搅拌30分钟。过滤，并用甲醇彻底洗涤沉淀，然后干燥，提供了粗产品。将其悬浮于乙酸乙酯(1-2mL)中，加入盐酸的醚溶液(1M，X’s)，并将反应搅拌1小时。通过过滤分离固体，用醚漂洗，干燥，提供了0.207g盐酸盐(质谱M+1＝379，MP＝246-250℃)。
实施例77：制备2-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基)-8-甲基-6-苯氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在110℃下，将砜1(0.331g，1mmol)和2-(4-氨基苯基)乙醇(0.411g，3mmol)在0.5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物搅拌12小时，然后冷却至室温。加入甲醇(2mL)，并将混悬液搅拌30分钟。过滤，并用甲醇彻底洗涤沉淀，然后干燥，提供了游离胺。将其悬浮于甲醇(1-2mL)中，加入盐酸的醚溶液(1M，1.5当量)，并将反应搅拌30分钟。通过过滤和干燥分离固体，提供了0.127g盐酸盐(质谱M+1＝389)。
实施例78：制备6-(2-氯苯氧基)-2-({4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在110℃下，将砜6(0.4g，1.1mmol)和4-(2-二乙氨基乙氧基)苯胺(0.8g，3.8mmol)在0.5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物搅拌12小时，然后冷却至室温。加入甲醇/水(9/1，1-2mL)，并将混悬液搅拌30分钟。过滤，并用水彻底洗涤沉淀，然后干燥，提供了粗产品，将其通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)纯化。合并柱馏分，并在减压下浓缩，以提供游离胺。将其悬浮于甲醇(1-2mL)中，加入盐酸的醚溶液(1M，X’s)，并将反应搅拌30分钟。蒸发有机物，然后加入醚/甲醇(1-2mL)，产生沉淀。通过过滤和干燥分离固体，提供了0.16g盐酸盐(质谱M+1＝494，MP＝255.5-261.4℃)。
实施例79：制备2-({4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}氨基)-6-(4-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400982
在110℃下，将6-(4-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(参见实施例-步骤A-B，0.35g，1mmol)和4-(2-二乙氨基乙氧基)苯胺(0.625g，3mmol)在0.5mL 1-甲基-2吡咯烷酮中的混合物搅拌12小时，然后冷却至室温。加入甲醇(2mL)，并将混悬液搅拌30分钟。过滤，并用甲醇彻底洗涤沉淀，然后干燥，提供了游离胺。将其悬浮于乙酸乙酯(1-2mL)中，加入盐酸的醚溶液(1M，1.2当量)，并将反应搅拌30分钟。通过过滤和干燥分离固体，提供了0.085g盐酸盐(质谱M+1＝478，MP＝245.2-246.1℃)。
实施例80：制备6-(2-氟苯氧基)-2-[(3-羟基吡啶-2-基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483400991
将砜2(0.05g，0.143mmol)，2-氨基吡啶-3-醇(0.047g，0.43mmol)在0.1mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热至80℃，保持3小时。将反应冷却，加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。用水洗涤产品，溶解在二氯甲烷中，通过干燥剂(MgSO4)过滤，并蒸发，以产生胺(0.040g，质谱M+1＝380)。
实施例81：制备6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
室温下，向5-甲基吡啶-2-胺盐酸盐(0.025g，0.17mmol)的2mL氯仿溶液中加入氢氧化钡一水合物(0.16g，0.86mmol)。将其搅拌1小时，过滤并在减压下蒸发。向残余物中加入砜2(0.05g，0.143mmol)的1mL氯仿溶液，将反应停留在65℃并搅拌24小时。将混合物冷却，并通过蒸发去除溶剂。加入甲醇/水(90/10，1mL)形成沉淀。用甲醇/水洗涤产品，溶解在二氯甲烷中，蒸发，产生胺(0.034g，质谱M+1＝378)。
实施例82：制备2-(苄硫基)-6-(4-氟苯氧基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-胺：
步骤A：制备4-氟苯氧基)乙腈：
Figure A0280483401001
向4-氟苯酚(3.0g，27mmol)和K2CO3(4.85g，35mmol)的10mL DMF混悬液中加入碘乙腈(2.14mL，29mmol)。将反应加热至60℃，保持15小时，然后将混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯-己烷(1∶1，150mL，3X)萃取。合并有机溶液，并用水洗涤(200mL，2X)，干燥(盐水，MgSO4)。减压下去除溶剂，提供了4.1g产品。
步骤B：制备2-(苄硫基)-6-(4-氟苯氧基)吡啶并-[2，3-d]嘧啶-7-胺：
Figure A0280483401002
在120℃的油浴中，将腈(在Step A中制得，1.83g，12mmol)，氨基-嘧啶醛(2.48g，10mmol)和K2CO3(7.0g，50mmol)在30mL二甲基甲酰胺中的混合物加热4小时。将混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯(125mL，3X)萃取。合并有机溶液，用水(120mL，3X)洗涤，干燥(盐水，MgSO4)，通过填充了二氧化硅的短柱过滤。减压下去除溶剂，通过柱层析(SiO2，MeOH/CH2Cl2，80/20-95/5)纯化粗物质，提供了1.3g产品(质谱M+1＝379，MP＝186.2-192.2℃)。
如先前所述，用胺R1NH2代替苄硫基(或相应的亚砜或砜)提供了式II的化合物，在式II中R8和R9均为氢。进一步的烷基化、酰化、磺酰化、还原性氨化等提供了式II的化合物，其中R8和R9如发明概述中所述。
实施例83：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-2-(苄硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483401011
步骤A：制备4-氨基-2-苄硫基嘧啶-5-甲醛
0℃下，在1.5小时内，向1M氢化铝锂(185mL，185mmol)的乙醚溶液中逐滴加入4-氨基-2-苄硫基嘧啶-5-羧酸酯(46g，159mmol)的500mL纯四氢呋喃溶液。在小心淬灭前，将反应混合物缓慢加热至环境温度，然后冷却回0℃，所述淬灭用7mL水、7mL 2M氢氧化钠溶液，然后用14mL水进行。过滤得到的混悬液，并用2×300mL乙酸乙酯洗涤滤渣。浓缩收集的馏分，以提供45.7g作为白色固体的4-氨基-2-苄硫基嘧啶-5-甲醇。
将上述获得的4-氨基-2-苄硫基嘧啶-5-甲醇(45.7g)的800mL二氯甲烷混悬液用活化的二氧化锰粉末(87g)处理。将反应混合物搅拌18小时，然后通过硅藻土垫板过滤。用热二氯甲烷和甲醇的溶液重复洗涤滤渣。浓缩合并的馏分，以提供25g作为白色固体的4-氨基-2-苄硫基嘧啶-5-甲醛。
步骤B：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-2-(苄硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
向4-氨基-2-苄硫基嘧啶-5-甲醛(19.5g，80mmoL)和2，4-二氟苯氧基乙酸甲酯(25.6g，119mmol)在NMP(50mL)的混合物中加入碳酸钾(16.5g，119mmol)。在80-90℃下将混合物加热两天，冷却至室温。加入冰水(1000g)并搅拌1小时。过滤固体，用水和醚洗涤，干燥，以提供27g硫化物(质谱M+1＝398，MP＝240-244℃)。
实施例84： 制备1-叔-丁基-3-[6-(2，4-二氟-苯氢基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-脲
步骤A：制备1- 叔-丁基-3-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基硫烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-脲：
Figure A0280483401021
室温下，向胺IIIe(如实施例82所述，以类似的方式制备)(0.32g，1.0mmol)的5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中加入氢化钠(60％，0.04g，1.0mmol)。室温下搅拌混合物1小时。在3分钟内，逐滴加入异氰酸叔丁酯(0.01g，0.11mL，1.0mmol)。然后将暗褐色溶液搅拌2小时以上，倒入50mL 1M HCl中，用乙酸乙酯(2X，50mL)萃取。用水(3X，75mL)洗涤合并的乙酸乙酯溶液，并干燥(盐水，MgSO4)。蒸发溶剂，通过具有硅胶的柱层析纯化产品，提供了0.164g所需的硫化物，所述硅胶用10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱。
步骤B：制备1-叔-丁基-3-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲磺酰基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-脲：
Figure A0280483401022
5℃下，向硫化物(0.164g，0.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入间-氯过苯甲酸(至多77％，0.19g，0.88mmol)。然后在室温下将混合物搅拌15小时，并倒入10％含水NaHSO3。然后用10％含水NaHCO3洗涤有机溶液，并干燥(盐水，MgSO4)。蒸发溶剂，提供了0.176g砜(质谱M+1＝452)。
步骤C：制备1-叔-丁基-3-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-脲：
Figure A0280483401031
将砜(0.17g，0.4mmol)和4-氨基-四氢吡喃(0.24g，2.3mmol)的2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液加热至80℃，保持3小时。将反应混合物冷却，倒入水中，用乙酸乙酯(2X，50mL)萃取。用水(5X，50mL)洗涤有机溶液，并干燥(盐水，MgSO4)。减压下蒸发溶剂，通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯-50/50)纯化，产生0.123g所需的产品(质谱M+1＝473，MP＝195-201℃)。
实施例85：制备N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-甲磺酰胺
步骤A：制备N-(6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基硫烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-甲磺酰胺
Figure A0280483401032
5℃下，向胺IIIe(如实施例82所述，以类似的方式制备)(0.32g，1.0mmol)的10mL二氯甲烷混悬液中逐滴加入三甲基铝试剂(2M的甲苯溶液，0.5mL，1.0mmol)。环境温度下，将深色溶液搅拌30分钟。加入甲磺酸酐(0.174g，1.0mmol)，并将溶液加热至回流。反应过程再加上TLC，并需要加入更多的甲磺酸酐直至反应完成。加入了总量为3.6当量的酸酐，回流5小时后，将反应混合物倒入含水1M HCl(50mL)中，并用乙酸乙酯(2X，50ml)萃取。干燥(盐水，MgSO4)溶剂，蒸发后，通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-97/3)纯化化合物，提供了0.164g磺酰胺-硫化物(质谱M+1＝399)。
步骤B：N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-甲磺酰胺
向氨磺酰-硫化物(0.164g，0.4mmol)的20mL二氯甲烷溶液中加入间-氯过苯甲酸(0.2g，0.9mmol)。室温下将反应混合物搅拌15小时，并用10％含水NaHSO3洗涤，干燥(盐水和MgSO4)。(注意：不用NaHCO3洗涤，砜是对碱性敏感的)。减压下蒸发溶剂，并将该氨磺酰-砜(0.4mmol)和4-氨基-四氢吡喃(0.5g，)的1.0mL 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液加热至100℃，保持12小时，然后在高真空下蒸发溶剂，通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-97/3)纯化化合物，提供了90mg所需的产品(质谱M+H＝452，MP＝199-204℃)。
实施例86：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-2-{[(1S)-2-氟-1，2-二甲基丙基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483401042
向-78℃、实施例53中获得的化合物(游离碱，0.28g)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入DAST(Aldrich，0.14mL)。将反应混合物缓慢加热至室温。它在二氯甲烷和水之间进行分配。分离有机层，并用饱和含水碳酸钠洗涤，干燥，并浓缩，以提供粗产品。制备性TLC(硅胶，45％EtOAc/己烷)提供了纯的产品(0.16g)。通过用1M HCl的醚溶液处理，其转变成盐酸盐，以提供RO3310297-001(质谱M+1＝393，MP＝196-197.2℃)。
实施例87：制备6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-{[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙基]氨基}-8-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
步骤A：制备6-(2，3-二氟-苯氧基)-8-异丙基-2-苯基甲磺酰基-8H-啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
室温下，将上述硫化物(2.2g，5.5mmol)，碳酸钾(0.84g，6.1mmol)，和2-碘丙烷(0.58mL，5.8mmol)的纯DMF(5mL)溶液搅拌过夜。水性处理(work up)提供了粗硫化物。将其溶解在THF(50mL)中，并在0-5℃下用过硫酸氢钾制剂TM(8g)的水(50mL)溶液处理。然后将混合物缓慢加热至室温，并额外搅拌5小时。水性处理提供了粗砜。
步骤B：制备6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-{[(1S)-2-羟基-1，2-二甲基丙基]氨基}-8-异丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将上述砜(0.93g，2.05mmol)，(3S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇盐酸盐(0.54g，4mmol)和三乙胺(1mL)的异丙醇(10mL)溶液回流10小时。水性处理提供了粗产品。柱层析(硅胶，35％-45％EtOAc/己烷)后，获得了纯产品(0.386g)。通过用1M HCl(醚溶液)处理，它转变成它的盐酸盐，并从异丙醇再结晶，以提供RO3310294-001(0.29g)(质谱M+1＝419，MP＝200-202℃)。
实施例88：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]吡啶-7(8H)-酮
步骤A：制备6-氯-4-甲氨基-烟酸
Figure A0280483401061
在0-5℃，然后在室温下，将4，6-二氯-3-烟酸乙酯(规格，7.37g，33.5mmol)与含水甲胺(40％，14.5mL)的乙腈(50mL)溶液一起搅拌6小时。浓缩混合物，并加入EtOAc。用盐水(2X)洗涤有机层，干燥，并蒸发，以提供所需的产品(7.12g；MP＝61.4-63.1℃)。
步骤B：制备6-氯-4-甲氨基-吡啶-3-甲醛
步骤b：向上述酯(7.1g，33.2mmol)的THF(100mL)溶液中缓慢加入-78℃的LAH(1.0M的THF溶液，70mL)，并搅拌3小时。温度缓慢升至-10℃，并且TLC指示酯被消耗。加入MeOH/EtOAc(每种5ml)以消除过量的LAH，并将混合物加热至室温。加入水(50mL)和EtOAc(500mL)，并通过硅藻土垫板过滤。分离并干燥滤出物。通过柱层析(硅胶，40-75％EtOAc/己烷，然后5％MeOH/CH2Cl2)进一步纯化粗产品，以提供3.3g固体(质谱M+1＝173.1，MP＝168.8-169.6℃)。
室温下，将获得的醇(3.2g)与MnO2(16.2g)的二氯甲烷溶液一起搅拌2小时。通过硅藻土垫板过滤混合物，并用EtOAc洗涤。浓缩滤出物，以提供醛(2.8g，MP＝77.2-80.8℃)。
步骤C：制备7-氯-3-(2，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-[1，6]1，5-二氮杂萘-2-酮
Figure A0280483401071
将上述获得的醛(1.8g)与2，4-二氟苯氧基乙酸甲酯(4.1g)和碳酸钾(4.1g)的NMP(20mL)溶液一起在70℃加热2天。加入EtOAc(200mL)，并用盐水(3x)洗涤，干燥，并浓缩，以提供粗产品。用己烷研制(Tituration)提供了3.07g白色固体(质谱M+1＝323，MP＝168-170.5℃)
步骤D：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]吡啶-7(8H)-酮
Figure A0280483401072
将上述获得的产品(2.06g，6.4mmol)与4-氨基四氢吡喃(3.4g，33.6mmol)在150-160℃下加热3天。将混合物冷却至室温，并与EtOAc(200mL)和盐水(50mL)一起搅拌。分离有机层，干燥并浓缩。将获得的粗产品通过柱层析(40-60％EtOAc/己烷)纯化，得到1.65g固体。将它们溶解在CH2Cl2/MeOH(每种5mL)中，并用4.5mL 1M HCl的醚溶液处理。去除溶剂，并将得到的固体从异丙醇中再结晶，得到1.3g白色晶体(质谱M+1＝388.2，MP＝237.5-239℃)。
实施例89：制备8-氨基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
步骤A：制备8-氨基-2-苄基硫烷基-6-(2，4-二氟苯氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：
Figure A0280483401081
向0℃硫化物(制备参见实施例83)(2.67g，6.72mmol)的DMF(120mL)溶液中以一份的形式搅拌加入60％NaH(375mg，1.4当量)。将得到的混合物在0℃搅拌30分钟。然后，以一份的形式加入二苯基氧膦基-O-羟胺(Tet.Let.，23卷，No.37，3835-3836，1982)(2.34g，1.5当量)。约1分钟后，混合物变得非常稠密，并且难以搅拌。TLC分析指出消耗了所有起始NH硫化物。向反应中添加乙酸乙酯(650mL)和水(250mL)，分配并分离各层。用水(4×200mL)进一步洗涤乙酸乙酯层，然后用盐水(1×200mL)最后洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，并浓缩。在高真空下抽真空，以提供作为暗褐色粉末的酰肼硫化物(hydrazido sulfide)(2.683g，(M+H)+＝413，m.p.＝179.3-182.3℃)。
步骤B：制备8-氨基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：
Figure A0280483401082
向该硫化物(820mg，1.99mmol)和4-氨基四氢吡喃(500mg，2.5当量)中加入NMP(0.8mL)，并将得到的混合物在150℃下搅拌加热24小时。通过TLC，起始酰肼硫化物被消耗。加入乙酸乙酯(175mL)和水(50mL)，进行层分配，然后分离。用乙酸乙酯(100mL)进一步萃取含水层，并用水(2×200mL)洗涤合并的乙酸乙酯层。最后，用盐水(1×150mL)洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，过滤，并浓缩，以提供882mg的粗产品。通过制备性薄层色谱纯化，提供了作为暗褐色粉末的游离胺(44mg)，所述制备性薄层色谱用6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将游离胺溶解在二氯甲烷(15mL)中，然后搅拌加入1M HCl的乙醚(0.17mL，1.5当量)溶液。搅拌5分钟，然后在50℃下，在减压下去除溶剂。在56℃高真空条件下干燥24小时，以提供作为褐色粉末的所需产品(43mg，(M+H)+＝390)。
实施例90：制备6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-异丙基氨基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
步骤A：制备2-苄基硫烷基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-异丙基氨基-8H-啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：
向酰肼硫化物(300mg，0.73mmol)的甲醇(70mL)和乙酸(16mL)溶液中加入丙酮(0.16mL)，然后加入氰基硼氢钠(55mg，1.2当量)。室温下搅拌反应混合物24小时。次日，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠(100mL)中，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用盐水(1×50mL)洗涤乙酸乙酯萃取物，然后用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，以提供323mg粗产品。用制备性薄层层析纯化，提供所需的化合物(64mg，(M+H)+＝455)，所述层析用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。
步骤B：制备2-苄基亚硫酰基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-异丙基氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
0℃下，向N-异丙基酰肼硫化物(64mg，0.141mmol)的THF(10mL)溶液中搅拌逐滴加入过硫酸氢钾制剂(130mg，1.5当量)的水(10mL)溶液。完成加入后，将得到的混合物从0℃-室温搅拌过夜。次日，通过TLC完成反应。加入乙酸乙酯(75mL)和水(25mL)，然后分配并分离层。用水(2×25mL)进一步洗涤，最后用盐水(1×75mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，并抽真空，提供N-异丙基酰肼亚砜(74mg，(M+H)+＝471)。
步骤C：制备6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-异丙基氨基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：
将亚砜(74mg，0.157mmol)，4-氨基四氢吡喃(80mg，5当量)和NMP(0.1mL)混合在一起，然后在80℃搅拌加热30分钟。通过TLC完成反应，并将反应冷却至室温。加入乙酸乙酯(35mL)和水(25mL)，然后分配，并分离层。用水(2×25mL)进一步洗涤有机层，最后用盐水(1×25mL)洗涤。然后用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，过滤并浓缩。在高度真空下抽真空，以提供75mg粗产品。通过制备性薄层层析纯化提供作为游离胺的所需化合物(39mg)，所述层析用75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。将游离胺溶解在二氯甲烷(5mL)中，并搅拌加入1M HCl的乙醚(0.14mL，1.2当量)溶液，将得到的混合物搅拌5分钟。然后在50℃，减压去除溶剂。在56℃高度真空条件下干燥24小时，提供作为灰白色粉末的标题化合物(39mg，(M+H)+＝432)。
实施例91：制备6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-[N-甲基-(N-3-甲基-丁基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-8H-啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
步骤A：制备2-苄基硫烷基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-N-异丁基氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A0280483401111
向酰肼硫化物(1g，2.52mmol)的甲醇(200ml)溶液和乙酸的混合物中加入异丁醛(0.3mL，1.3当量)，然后加入氰基硼氢钠(159mg，1当量)。室温下搅拌得到的混合物3.5小时。然后加入乙酸乙酯(500mL)，并用饱和碳酸氢钠(5×200mL)洗涤直至微碱性。最后，用盐水(1×150mL)洗涤，并用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，并抽真空，以提供褐色固体的粗产品(1.083g)。通过在硅胶上快速柱层析纯化提供泡沫状固体的所需产品(487mg，(M+H)+＝469，m.p.＝132.1-133.9℃)，所述层析用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。
步骤B：制备2-苄基硫烷基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-(N-异丁基-N-甲基-氨基)-8H-啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A0280483401112
0℃下，向N-异丁基酰肼硫化物(100mg，0.213mmol)的甲醇(10.5mL)溶液中加入乙酸(3mL)，然后加入37％甲醛(aq)(25μL，1.6当量)，随后加入氰基硼氢钠(20mg，1.4当量)。将得到的混合物从0℃-室温搅拌过夜。次日，通过TLC检测仅存在微量的起始物质。将反应倒入饱和碳酸氢钠(150mL)中，然后用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。用盐水(1×50mL)洗涤合并的乙酸乙酯层，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过制备性薄层层析纯化该粗物质，提供作为白色泡沫状固体的所需化合物(96mg，(M+H)+＝483)，所述层析用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。
步骤C：制备2-苄基亚硫酰基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-(N-异丁基-N-甲基-氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
0℃下，向硫化物(96mg，0.199mmol)的THF(10mL)溶液中搅拌逐滴加入过硫酸氢钾制剂(185mg，1.5当量)的水(10mL)溶液。完成加入后，将得到的混合物从0℃-室温搅拌过夜。通过TLC次日完成反应。加入乙酸乙酯(75mL)并用水(4×30mL)洗涤，最后用盐水(1×30mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，并浓缩，以提供作为白色泡沫状固体的所需化合物(95mg，(M+H)+＝499)。
步骤D：制备6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-[N-甲基-(N-3-甲基-丁基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-8H-啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：
Figure A0280483401122
将N-异丁基，N-甲基酰肼亚砜(95mg，0.191mmol)，4-氨基四氢吡喃(97mg，5当量)和NMP(0.1mL)混合在一起，并在80℃搅拌加热30分钟。通过TLC，耗费了所有的起始亚砜。冷却至室温，并加入乙酸乙酯(35mL)和水(25mL)。分配并分离层，随后用水(2×25mL)洗涤，然后用盐水(1×25mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩并抽真空。通过制备性薄层层析纯化提供了作为游离胺(82mg)的所需产品，所述层析用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。将游离胺(82mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中，然后加入1M HCl的乙醚(0.2mL，1.2当量)溶液。将得到的混合物搅拌5分钟，然后在50℃下减压去除溶剂。在56℃高度真空下干燥24小时，以提供作为灰白色粉末的标题化合物(60mg，(M+H)+＝460)。
实施例92：制备6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-N，N-二甲基氨基-2-(四氢-吡喃-4-氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：
步骤A：制备2-苄基硫烷基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-N，N-二甲基氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：
Figure A0280483401131
将酰肼硫化物(1.5g，3.64mmol)溶解在甲醇(200mL)和乙酸(60mL)中，然后加入37％甲醛(aq)(0.5mL，4当量)，接着加入氰基硼氢钠(458mg，2当量)。室温下将得到的混合物搅拌过夜。次日，仍残留了一些起始硫化物，因此，加入额外的37％甲醛(aq)(0.5mL，4当量)，并将反应在室温下搅拌一天以上。在第二天，通过TLC完成反应。加入乙酸乙酯(300mL)和饱和的碳酸氢钠(150mL)，并分配。然后分离层，并用较多的饱和碳酸氢钠(3×150mL)洗涤，直至微碱性。最后，用盐水(1×150mL)洗涤，用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，并抽真空，以提供粗产品(1.93g)。通过在硅胶上进行快速柱层析纯化，提供作为泡沫状灰白色固体的所需产品(740mg，(M+H)+＝441，m.p.＝63.0-66.0℃)，所述层析用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。
步骤B：制备2-苄基亚硫酰基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-N，N-二甲基氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：
0℃下，向硫化物(725mg，1.65mmol)的THF(30mL)溶液中搅拌逐滴加入过硫酸氢钾制剂(1.01g，1当量)的水溶液(20mL)。完成加入后，将得到的混合物从0℃-室温搅拌6小时。然后加入乙酸乙酯(100ml)，用水(3X50mL)洗涤，然后用盐水(1X50mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，并抽真空，提供了作为泡沫状白色固体的所需化合物(727mg，(M+H)+＝457，m.p.＝80.5-89.9℃)。
步骤C：制备6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-N，N-二甲氨基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：
Figure A0280483401142
将亚砜(308mg，0.675mmol)，4-氨基四氢吡喃(205mg，3当量)和NMP(0.3mL)混合在一起，并在80℃下搅拌加热30分钟。通过TLC，反应完成。加入乙酸乙酯(35mL)和水(25ml)，分配和分离层。用水(2×25mL)洗涤有机层，最后用盐水(1×25mL)洗涤。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层，过滤，浓缩，并抽真空，以提供粗产品(571mg)。用制备性薄层层析纯化，提供作为游离胺的产品(185mg)，所述层析用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。将游离胺溶解在二氯甲烷(20mL)中，然后加入1M HCl的乙醚(1.2当量，0.5mL)溶液。将得到的混合物搅拌5分钟，然后在50℃下减压去除溶剂。在56℃高度真空下干燥24小时，以提供作为灰白色粉末的标题化合物(195mg，(M+H)+＝418，m.p.＝126.4-131.0℃)。
实施例93：制备6-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：
步骤A：制备(2，4-二氟-苯基)-氨基甲酸苄基酯
将2，4-二氟苯胺(5.06ml，49.6mmole)加入到10％NaOH(76ml)溶液中。在冰浴中冷却，并加入氯甲酸苄酯(7.85ml，55mmole)。搅拌2小时后，将产品过滤，与己烷一起搅拌，干燥。产率9.4g。
步骤B：制备[苄氧基羰基-(2，4-二氟-苯基)-氨基]-乙酸甲酯
将CBZ保护的苯胺(7.89g 30mmole)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，并在冰浴中冷却至0°。向该溶液中加入氢化钠(1.3g 60％油分散体，32.5mmole)，将其搅拌30分钟。向该溶液中加入溴乙酸甲酯(3.0ml，31mmole)，将该溶液加热至室温，并搅拌12小时。加入水，并用乙酸乙酯萃取，用水洗涤5遍，干燥(硫酸镁)，并蒸发至干燥。通过柱层析(80∶20己烷∶乙酸乙酯)纯化产品，以提供产品。产率8.2g。
步骤C：制备(2，4-二氟-苯基)-(8-甲基-2-甲基硫烷基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-氨基甲酸苄基酯
Figure A0280483401161
向醛(1.69g，10mmole)的NMP和CBZ保护的苯胺(3.5g，10.5mmole)的溶液中加入碳酸钾(2.0g，14.5mmole)，并在120℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水。用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤5遍，干燥(MgSO4)，蒸发至干燥。通过柱层析(75∶25 EtOAc∶己烷)纯化产品。产率1.9g(M+H)+469
步骤D：制备(2，4-二氟-苯基)-(8-甲基-2-甲磺酰基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-氨基甲酸苄基酯
向硫化物(8.5g，18mmole)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(9.0g-75％，39mmole)，室温下搅拌12小时。用10％NaSO3溶液洗涤反应溶液，然后用10％NaHCO3溶液洗涤三遍，干燥(MgSO4)，蒸发至干燥。将粗产品与乙醚(100mL)一起搅拌1小时，过滤，并干燥。产率7.9g。
步骤E：制备(2，4-二氟-苯基)-[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基]-氨基甲酸苄基酯
Figure A0280483401171
将砜(0.5g 1mmole)与2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.5g，5.5mmole)和0.5mlNMP合并，将该溶液在80℃加热1小时。冷却至室温，加入MeOH(2ml)和水(4ml)，搅拌1小时，过滤，以提供作为固体的产品。产率450mg，(M+H)+510
步骤F：制备6-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A0280483401172
将CBZ保护的胺(450mg，0.8mmole)溶解在EtOH(20ml)，向其中加入5％钯/碳(50mg)，并在大气压下氢化(hygrogenated)。通过硅藻土过滤12小时后，蒸发至干燥。将该物质悬浮于MeOH中，并用盐酸(1.0M/Et2O，1当量)酸化，搅拌20分钟，减压下蒸发，与Et2O/MeOH的混合物一起搅拌2小时，过滤，以提供盐酸盐。产率140mg MP216-217.9°。MS(M+H)+376。
实施例94：制备6-[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-8-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮：
步骤A：制备[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯
向2，4-二氟-N-甲基苯胺(Avacado Research Chemical，Heysham英国)(1.43g，10mmole)的NMP溶液，和K2CO3的混合物中加入溴乙酸甲酯(0.945ml，10mmole)，并在室温下搅拌24小时。将反应混合物加入到水中，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，用水洗涤有机萃取物6遍，干燥(MgSO4)并蒸发，以提供作为油状的产品。产率2.0g
步骤B：制备6-[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-8-甲基-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
将4-甲氨基-2甲硫基嘧啶(methylthimyrimidine)-5-甲醛(915mg，5mmole)和苯胺(1.1g，5.1mmole)和K2CO3(1.5g，10.8mmole)的10ml NMP混合物在120o下加热。12小时后，将反应混合物冷却至室温，并加入到100ml水中。用EtOAc(3X，100ml)萃取得到的混合物，并用水洗涤有机层6X(the organic layer was with water 6X)，干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将产品残余物与醚(50ml)一起搅拌1小时，过滤，以产生作为固体的产品。产率1.07g MS(M+H)+349
步骤C：制备6-[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-8-甲基-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-a]嘧啶-7-酮
将硫化物(1.0g，2.8mmole)溶解在25ml二氯甲烷中，向该溶液中加入3-氯过苯甲酸(77％，1.4g，6.2mmole)。将该溶液在室温下搅拌6小时，然后用含水亚硫酸钠溶液(2X，10ml)洗涤，接着用饱和碳酸氢钠溶液(3X，10ml)洗涤。然后干燥(MgSO4)并蒸发该有机溶液至固体残余物。将该残余物与醚(25ml)一起搅拌，过滤并干燥，以提供作为固体的砜。产率870mg MS(M+H)+381
步骤D：制备6-[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基)-8-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A0280483401192
将砜(0.4g，1.05mmole)和4-氨基-四氢吡喃(0.35g，3.47mmole)和0.3ml的NMP混合物在80℃加热1小时。冷却至室温，加入1.0ml MeOH，和2.0ml水，室温下搅拌1小时，并过滤，用水洗涤并干燥，以提供作为固体的产品。将该产品悬浮于MeOH中，并用盐酸(1.0M/Et2O 1当量)将之酸化，搅拌1小时。蒸发有机层，将残余物与MeOH/Et2O的混合物一起搅拌1小时，过滤，以提供作为盐酸盐的产品。产率0.358g MP197-198.5°MS(M+H)+402
实施例95：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-8-乙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
步骤A：制备4-乙氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A0280483401201
向25g(107mmole)4-氯-2-甲硫基-5-嘧啶(pyrimiine)羧酸乙酯的250ml四氢呋喃溶液中加入47ml(337mmole)和43ml 70％乙胺溶液(668mmole)。室温下将混合物搅拌4小时。蒸发至干燥，将该物质溶解在乙酸乙酯/水的混合物中，用10％NaHCO3溶液洗涤两遍，干燥(MgSO4)，蒸发至干燥，以提供作为固体的产品。产率24.1g
步骤B：制备4-乙氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇
Figure A0280483401202
在冰浴中，将4-乙氨基-2-甲硫基-嘧啶羧酸乙酯(24.1g，100mmole)的四氢呋喃(250ml)溶液冷却至0o。1小时内，向该溶液中小心加入I小部分氢化铝锂(4.3g，113mmole)，完成加入1小时后，缓慢加入水(4.3ml)，然后加入NaOH溶液(4.3ml，15％)，然后加入额外的13ml水，搅拌1小时。过滤得到的混悬液，用100ml四氢呋喃洗涤滤渣两遍。减压下蒸发该溶液。将残余物与150ml Et2O一起搅拌，过滤，干燥。产率19.1g
步骤C：制备4-乙氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛
向4-乙氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇(19.1g，，96mmole)的1000ml二氯甲烷溶液中加入87g二氧化锰。将得到的混悬液搅拌20小时，通过硅藻土过滤。用100ml二氯甲烷洗涤残余物两遍，减压下蒸发合并的滤液和洗涤物，以提供作为固体的产品。产率12.8g。
步骤D：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-8-乙基-2-甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向4-乙氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(5.0g，25.5mmole)和乙酸苯氧酯(6.0g，29.7mmole)在50ml NMP的混合物中K2CO3(6.0g，43.4mmole)，并在120o加热。2小时后，加入额外的1.5g酯，并额外加热2小时。这时，向反应中加入额外的1.5g酯和2.0g K2CO3，在额外的2小时后，将反应冷却至室温。将反应混合物加入到水(300ml)中，并搅拌2小时。过滤，并用乙醚洗涤，干燥。产率8.7g MP 122-127.9°MS(M+H)+350
步骤E：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-8-乙基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483401213
将硫化物(8.7g，24.9mmole)溶解在100ml二氯甲烷中，并加入3-氯过苯甲酸(77％11.5g 50mmole)。将混合物室温下搅拌8小时，然后用亚硫酸钠溶液(2X，75ml)洗涤，接着用饱和含水碳酸氢钠(3X，75ml)洗涤。然后干燥(MgSO4)并蒸发有机溶液。将得到的固体与醚一起搅拌1小时，并过滤，以产生作为白色固体的砜。产率6.9g MP 128-129.1°MS(M+H)+381
步骤F：6-(2，4-二氟苯氧基)-8-乙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将砜(6.0g，15.7mmole)和4-氨基-四氢吡喃(5.0g，49.5mmole)和6.0mlNMP的混合物在80℃下加热。1小时后，冷却至室温，加入12ml MeOH和24ml水，搅拌1小时。过滤混悬液，用水洗涤，并干燥。将固体残余物悬浮于MeOH(60ml)，并加入盐酸(1.0M/Et2O I当量)，将混合物搅拌1小时，并蒸发。将固体残余物与MeOH/Et2O的混合物一起搅拌1小时，过滤，用醚洗涤，并干燥。产率5.9g MP199.1-205.9°MS(M+H)+403
实施例96：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-8-乙基-2-(3-羟基-四氢-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483401222
将砜(参见实施例95制备)(0.50g，1.31mmol)和反式-4-氨基-3-羟基-四氢吡喃(0.23g，1.97mmol)(参见下述关于制备的参考文献：(a)Marquis，Robert W等J.Med.Chem.(2001)，44(5)，725-736.(b)Gribble，Andrew D等PCT Int.Appl.(1998)，74页.(c)Mochalin，V.B等Zh.Org.Khim.(1971)，7(4)，825-8)在2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在100℃加热12小时。将反应混合物冷却，加入乙酸乙酯(15mL)，用水(3X，15mL)，盐水洗涤有机溶液，然后干燥(MgSO4)。减压下蒸发溶剂和柱层析(CH2Cl2/甲醇-97/3)提供了120mg产品(mpt.174.9-176.3℃，MS(M+H)＝419)
实施例97：制备6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3-羟基-1，3-二甲基-丁氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-s]嘧啶-7-酮：
步骤A：制备4-羟基-4-甲基-戊-2-酮肟
室温下，将4-羟基-4-甲基-2-戊酮(10.0g，85.7mmole)和盐酸胲(22.17g，343mmole)在90ml水中的混合物剧烈搅拌。1小时内，向该溶液中缓慢加入固体碳酸氢钠(26.8g，343mmole)。3小时后，用乙酸乙酯(3X，100mol)萃取反应混合物，干燥(MgSO4)并在减压下蒸发，以提供作为油状的产品。产率11.2g
步骤B：制备4-氨基-2-甲基-戊-2-醇
Figure A0280483401232
将肟(11.2g，85mmole)溶解在150ml乙醇中，向其中加入20ml 50％阮内镍/水的淤浆，并提供以50磅/英寸2的帕尔氢化器。6小时后，通过硅藻土过滤反应混合物，并蒸发以提供作为油状的胺。产率9.9g
步骤C：制备6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3-羟基-1，3-二甲基-丁氨基)-8-甲基-8H-啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A0280483401241
将砜(1.0g，2.7mmole)，4-氨基-2-羟基-2-甲基戊烷(1.0g，8.5mmole)和1.0ml NMP的混合物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却，并加入到水中，用乙酸乙酯(3X，75ml)萃取，用水(6X，75ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发。通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)纯化残余物，以提供纯产品。将残余物悬浮于MeOH中，并用盐酸酸化(Et2O/HCl，1.0M，1当量)，搅拌30分钟，然后干燥。将残余物在甲醇/醚的混合物中搅拌1小时，过滤，并干燥，以提供作为白色固体的产品。产率818mg MP 158.9-161°，Ms(M+H)+405
然后用上述程序和在先于步骤C使用前，在步骤B中解析氨基醇，也可制备：
6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3-羟基-1(S)，3-二甲基-丁氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，和
6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3-羟基-1(R)，3-二甲基-丁氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
实施例98：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(3-羟基-四氢-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
将砜5(0.70g，1.4mmol)和反式-4-氨基-3-羟基四氢吡喃(0.33g，2.85mmol)(参见下述关于制备的参考文献：(a)Marquis，Robert W等J.Med.Chem.(2001)，44(5)，725-736.(b)Gribble，Andrew D等PCT Int.Appl.(1998)，74页.(c)Mochalin，V.B等Zh.Org.Khim.(1971)，7(4)，825-8)在2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在100℃加热12小时。将反应混合物冷却，加入乙酸乙酯(20mL)。然后用水(3X，30mL)洗涤有机溶液，并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂和薄层层析(CH2Cl2/EtOAc-95/5)提供0.25g产品。加入盐酸(1.0M/Et2O，1.2当量)提供了盐，将其过滤，并干燥，以提供185mg所需产品(mpt.226.4-227.7℃，MS(M+H)＝405)
实施例99：制备6-(2-氟苯氧基)-2-[(5-羟基吡唑-3-基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
砜2(0.05g，0.142mmol)，3-氨基-5-羟基吡唑(0.017g，0.0172mmol)在1.0ml DMF中的混合物加热至65℃，保持42小时，并冷却蒸发溶剂产生一种残余物，将其通过层析(Supelco SupelcleanTM LC-Si SPE管，6mL/1g-CH2Cl2-4％MeOH/CH2Cl2)和MS/HPLC-纯化(0.0013g，质谱M+1＝369)
实施例100：制备6-(2-氟苯氧基)-2-[(吡啶-2-基-甲基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将砜2(0.05g，0.142mmol)，4-(氨甲基)吡啶(0.019g，0.0172mmol)在1ml DMF中的混合物加热至65℃，保持18小时。用H2O和EtOAc每个2mL稀释冷却的反应混合物，并在两相之间进行分配。通过0.5gMgSO4的柱塞过滤EtOAc，蒸发，并通过Supelco SupelcleanTM LC-Si SPE管，6mL(1g)(CH2Cl2-2％MeOH/CH2Cl2)和MS/HPLC纯化(0.0068g，质谱M+1＝378)。
实施例101：制备2-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-氨基}-6-(2-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
用0.0172ml 1M KOH/MeOH处理(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺的HCl盐·H2O(0.031g，0.172mmol)，并蒸发。将胺与65℃砜2(0.05g，0.142mmol)的1ml DMF溶液混合18小时。用H2O和EtOAc每个2mL稀释冷却的反应混合物，并在两相之间进行分配。通过0.5g MgSO4的柱塞过滤EtOAc，蒸发，并通过Supelco SupelcleanTM LC-Si SPE管，6mL(1g)(CH2Cl2-2％MeOH/CH2Cl2)层析得到的混合物(0.005g，质谱M+1＝395)
实施例102：制备2-{[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-6-(2-氟苯氧基-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483401262
用0.0172ml 1M KOH/MeOH处理(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺的1.8HCl盐·1.5H2O(0.037g，0.172mmol)，并蒸发。将游离胺与65℃砜2(0.05g，0.142mmol)的1ml DMF溶液混合18小时。用H2O和EtOAc每个2mL稀释冷却的反应混合物，并在两相之间进行分配。通过0.5g MgSO4的柱塞过滤有机相，并蒸发。通过Supelco SupelcleanTM LC-Si SPE管，6mL(1g)(CH2Cl2-2％MeOH/CH2Cl2)层析得到的混合物。(0.0266g质谱M+1＝395)
实施例103：制备6-(2-氟苯氧基)-2-{[(3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483401271
用0.0172ml 1M KOH/MeOH处理(3-甲基-异噁唑-5-基)甲胺的HCl盐(0.026g，0.172mmol)，并蒸发。将游离胺与65℃砜2(0.05g，0.142mmol)的1ml DMF溶液混合18小时。用H2O和EtOAc每个2mL稀释冷却的反应混合物，并在两相之间进行分配。蒸发EtOAc，并通过SupelcoSupelcleanTM LC-Si SPE管，6mL(1g)(CH2Cl2-2％MeOH/CH2Cl2)层析得到的混合物。(0.0094g质谱M+1＝382)
实施例104：2-{[1-(羟甲基)环己基]氨基}-6-(2-甲基苄基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483401272
将砜(以与砜8类似的方式制备)(0.05g，0.146mmol)，(1-氨基环己基)甲醇(0.038g，0.291mmol)在2ml CHCl3中的混合物加热至65℃，保持18小时。蒸发冷却的反应混合物，然后加入1mL MeOH。收集得到的沉淀，并通过Supelco SupelcleanTM LC-Si SPE管，6mL(1g)(CH2Cl2-4％MeOH/CH2Cl2)和MS/HPLC纯化(0.0249g，质谱M+1＝393)。
实施例105：2-{[1-(羟甲基)环戊基]氨基}-6-(2-甲基苄基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483401281
将砜(以与砜8类似的方式制备)(0.05g，0.146mmol)，(1-氨基环戊基)甲醇(0.033g，0.291mmol)在2ml CHCl3中的混合物加热至65℃，保持18小时。蒸发冷却的反应混合物，然后加入1mL MeOH。收集得到的沉淀，并通过Supelco SupelcleanTM LC-Si SPE管，6mL(1g)(CH2Cl2-4％MeOH/CH2Cl2)和MS/HPLC纯化(0.0155g，质谱M+1＝379)。
实施例106：6-苄基-2-{[1-(羟甲基)环戊基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将砜(以与砜8类似的方式制备)(0.05g，0.152mmol)，(1-氨基环戊基)甲醇(0.033g，0.291mmol)在1ml CHCl3中的混合物加热至65℃，保持18小时。加入另外的0.020g(1-氨基环戊基)甲醇，然后在65℃下将混合物加热18小时。蒸发冷却的反应混合物，然后加入1mL MeOH。收集得到的沉淀，并通过Supelco SupelcleanTM LC-Si SPE管，6mL(1g)(CH2Cl2-1％MeOH/CH2Cl2)和MS/HPLC纯化(0.0345g，质谱M+1＝365)。
实施例107：N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-甲基-7-氧代-4a，7，8，8a-四氢-吡啶并[2，3d]嘧啶-2-基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
Figure A0280483401291
将6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(实施例23)(1.0g，2.57mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.498g，0.67mL，3.86mmol)在乙酐(1.42g，1.02mL，13.9mmol)中的混合物加热至123-127℃，保持2小时。在60℃下蒸发挥发物，以提供稠密的残余物，将其溶解在4mL 67-70℃的丙酮中。向得到的溶液中加入5mL己烷，温度保持在53-55℃。在18小时内，允许将混合物冷却至环境温度。过滤得到的固体，并用3×3mL的1∶2丙酮∶己烷洗涤。将漂洗的固体溶解在5mL己烷中，并加热至回流，保持45分钟。冷却至环境温度后，过滤淤浆，用己烷洗涤固体，并在真空下干燥(0.903g，质谱M+1＝431，MP＝185.3-186.9℃)。
实施例108：制备4-{[6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-羧酸乙酯
在120℃下，将砜2(1.0g，2.86mmol)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(0.98mL，5.73mmol)在5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加热2小时，然后倒入水(200mL)中，并在室温下搅拌1小时。过滤，然后干燥，提供了游离胺。将一部分该产品(0.050g，0.113mmol)溶解在甲醇(1-2mL)中，并加入盐酸的醚溶液(1M，1当量)。通过过滤分离固体，然后用醚漂洗，干燥，提供0.038g作为盐酸盐的所需产品(MP＝171.2-183.5℃)。
实施例109：制备6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-{[(1-苄基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
步骤A：制备6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-(4-哌啶基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将4-{[6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-羧酸乙酯的游离碱(0.500g，1.13mmol)和碘代三甲基硅烷(0.32mL，2.27mmol)在5mL二氯甲烷中的混合物回流。4小时后，加入另外的碘代三甲基硅烷(0.32mL，2.27mmol)，并在室温下搅拌反应3天。用甲醇稀释反应，并蒸发，将残余物溶解在甲醇钠的甲醇溶液(0.5M，9.1mL)中，并再度蒸发。用二氯甲烷洗涤得到的固体，并在真空中干燥，以产生540mg所需的游离氨基哌啶。
步骤B：制备6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-{[(1-苄基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483401302
在室温下，将氨基哌啶(0.125g，0.338mmol)，碳酸钠(0.072g，0.677mmol)，和苯磺酰氯(0.052mL，0.406mmol)在4ml二氯甲烷中的混合物搅拌4天。通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3OH-95/4/1)纯化反应混合物。合并柱馏分，并在减压下浓缩，以提供游离胺。将该游离胺(0.040g，0.078mmol)溶解在乙酸乙酯(1-2mL)中，并加入盐酸的醚溶液(1M，1当量)。通过过滤分离固体，然后用醚漂洗，干燥，提供了0.032g作为盐酸盐的所需产品(MP＝130.0-135.0℃)。
实施例110：制备6-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)-8-甲基-2-{[(1-苄基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
步骤A：制备6-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)-8-甲基-2-(4-哌啶基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
Figure A0280483401311
将4-{[6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-羧酸乙酯(实施例70，1.0g，2.16mmol)和氢氧化钾(2.43g，43.2mmol)在20mL乙醇中的混合物回流17小时，在加入0.5mL水之后，在减压下蒸发反应体积前，将回流持续另外的20小时。将残余物溶解在100mL水中，并在用滴加浓HCl酸化前，在冰浴中冷却。在用氢氧化钠再度碱化和用二氯甲烷(2X)再度萃取前，用二氯甲烷(2X)萃取酸性含水溶液。合并来自碱性含水溶液的有机萃取物，用硫酸镁干燥，并在真空中干燥，以产生氨基哌啶(M+1＝414.1)。
步骤B：制备6-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)-8-甲基-2-{[(1-苄基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将一部分上述哌啶(0.150g，0.387mmol)与碳酸钠(0.082g，0.774mmol)和α-甲苯磺酰氯(0.085mL，0.465mmol)溶解在2mL二氯甲烷中，并在室温下搅拌17小时。通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)纯化反应混合物。合并柱馏分，并在减压下浓缩，以提供游离胺。将该游离胺(0.076g，0.140mmol)溶解在甲醇(1-2mL)中，并在减压蒸发前加入盐酸的醚溶液(1M，1当量)。通过用醚漂洗分离固体，过滤，并在真空中干燥，提供了0.031g of作为盐酸盐的所需产品(MP＝134.6-187.3℃)。
实施例111：制备6-(2-甲基-4-氟苯氧基)-8-甲基-2-{[(1-苄基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
步骤A：制备6-(2-甲基-4-氟苯氧基)-8-甲基-2-甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483401321
向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(如实施例1所述制备)(7.3g，39.6mmol)和2-甲基-4-氟苯氧基乙酸甲酯(用2-甲基-4-氟苯酚代替2-氟苯酚，如实施例4制备)，(11.8g，59.4mmol)在80mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入碳酸钾(11.0g，79.3mmol)。将反应混合物加热至120℃，3天后，加入另外的乙酸苯氧酯(15.0g，75.7mmol)。在120℃搅拌18小时后，将反应冷却至室温，并加入水(1L)。将混悬液搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(2X)萃取。用水(3X)和饱和的盐水洗涤合并的萃取物，用硫酸镁干燥，并在真空中蒸发。用乙醚和乙酸乙酯洗涤粗固体(10.1g)，然后在真空中干燥，产生2.3g纯硫化物(质谱M+1＝332)。
步骤B：制备6-(2-甲基-4-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
将硫化物(2.3g，6.9mmol)溶解在100mL二氯甲烷中，并加入3-氯过苯甲酸(77％，3.6g，20.6mmol)。室温下，将混合物搅拌2小时，然后倒入到含水亚硫酸钠溶液(10％，100mL)中，并在分配前于室温下搅拌2小时。用半饱和的含水碳酸氢钠溶液(3X，100mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并蒸发。将得到的固体与醚一起搅拌1小时，并过滤，以产生砜。
步骤C：制备6-(2-甲基-4-氟苯氧基)-8-甲基-2-(4-哌啶基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮：
将羧酸哌啶乙酯(以与实施例70中所述相似的方式，从步骤B描述的砜和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯来制备)作为盐酸盐来分离(mp 184.0-210.3℃)。将1.03g该氨基甲酸乙酯(2.26mmol)和氢氧化钾(4.81g，85.7mmol)的60ml乙醇溶液回流3天，并在真空中蒸发。将残余物溶解在含水盐酸(2M)中，并用二氯甲烷(2X)萃取，然后在冰浴中冷却，并用固体氢氧化钠再度碱化。滗析得到的油状沉淀，并用甲醇和二氯甲烷洗涤，用碳酸钠干燥，并在真空中蒸发，以产生0.550g所需哌啶。
步骤D：制备6-(2-甲基-4-氟苯氧基)-8-甲基-2-{[(1-苄基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483401332
室温下，将哌啶(0.125g，0.326mmol)，碳酸钠(0.069g，0.652mmol)和苯磺酰氯(0.050ml，0.391mmol)在2ml二氯甲烷中的混合物搅拌5天，并通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)纯化。合并柱馏分，并在减压下浓缩，以提供游离胺。将该游离胺(0.185g，0.353mmol)溶解在乙酸乙酯(1-2mL)中，并加入盐酸的醚溶液(1M，1当量)。通过过滤分离固体，用醚漂洗，并在真空中干燥，提供了0.156g盐酸盐(MP＝115.2-122.9℃)。
实施例112：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(N1-甲磺酰基)-1，3-二氨基戊烷)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
步骤A：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(N1-(苄酯基)-1，3-二氨基戊烷)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure A0280483401341
将砜5(0.47g，6.4mmol)溶解在无水THF中，所述无水THF中加入N1-(羰基苄氧基)-1，3-二氨基戊烷(Org.Prep.和Proceed.Int.，30(3)，339-348(1998))，(1.52g，6.4mmol)，并在23o氮气气氛下过夜搅拌。真空下浓缩以提供原油，将其用二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠洗涤，用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤并浓缩，以提供原油，将其在硅胶上层析，所述硅胶用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，以提供0.657g 6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(N1-(苄酯基)-1，3-二氨基戊烷)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(质谱M+1＝524)
步骤B：制备6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(N1-甲磺酰基)-1，3-二氨基戊烷)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(羰基苄氧基)-1，3-二氨基戊烷)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.65g，1.2mmol)的THF溶液中加入10％Pd-C(0.13g)，并在23℃氢气气氛下搅拌4小时。过滤并在真空下浓缩。用10ml二氯甲烷溶解残余物，并冷却至-10℃；加入吡啶(5ml，62mmol)和甲磺酰氯(0.070ml，0.86mmol)，并搅拌。真空下浓缩，并在硅胶上层析，所述硅胶用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，以提供0.121g 6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(N1-甲磺酰基)-1，3-二氨基戊烷)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，将其溶解在无水醚中，并转变成盐酸盐(质谱M+1＝468，m.p.178.6-181.2℃)
实施例113：制备4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛
制备3，3-二乙氧基-2-甲酰丙腈钾盐(II)
向10℃搅拌的3，3-二乙氧基丙烷-腈(I，283.80g，1.98moles)和甲酸甲酯(148.80g，2.48moles)的无水THF(1.1L)溶液中加入1.0M叔丁醇钾的THF(2.2L，2.2moles)溶液。在45分钟的添加过程中，将温度保持在10℃-15℃。添加后，在环境温度下，将得到的淤浆搅拌2小时。然后加入己烷(400mL)，并持续搅拌另外的20分钟。过滤淤浆，用1/1己烷/THF洗涤滤饼，并在真空炉内60℃过夜干燥。浅褐色粉末的产率为302.5克(73.0％)。1H-NMR(CD3OD)与所需的结构II相一致。
制备4-氨基-2-硫烷基嘧啶-5-甲醛(III)
将硫脲(92.8g，1.22moles)的乙醇(90mL)淤浆在回流下加热，并剧烈搅拌。在10分钟内，以5等份的形式向该淤浆中加入3，3-二乙氧基-2-甲酰丙腈钾盐II(222.20g，1.06moles)在25％甲醇钠/甲醇(85.5mL，0.37mole)和乙醇(285mL)的混悬液，同时保持回流条件(备选地，可将后面的淤浆加热至50℃，以提供适于添加的均匀溶液)。加入另一部分的乙醇(150mL)以促进搅拌。添加后，稠密的淤浆变成亮黄色，并将其回流下保持另外的1小时。然后将混合物冷却，并在旋转蒸发器上蒸发至近于干燥。在水(940mL)中溶解残余物。通过加入30％乙酸(280mL)从溶液中沉淀粗产品，并通过使用中级玻璃料烧结的玻璃过滤漏斗过滤来分离。用水(800mL)洗涤滤饼。在60℃真空炉过夜干燥后，通过在热水(1L)研制30分钟，然后冷却并过滤来纯化，提供了118.9克(72.3％)作为亮黄色固体的产品(随后的制剂已证实研制不是必需的)。HPLC提供98.67％纯度。1H-NMR(DMSO-d6)与所需的结构III相一致。
制备4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(IV)
在20分钟内，伴随着适度冷却，向4-氨基-2-硫烷基-嘧啶-5-甲醛III(100.00g，644.4mmoles)和325目碳酸钾(178.10g，1.29moles)的丙酮(1.5L)溶液中逐滴加入甲基碘(128.10g，902.2mmoles)。在周围室温下，将混合物搅拌过周末。TLC显示了残余的III，加入另外等分的甲基碘(8mL)，并持续过夜搅拌。TLC又显示了一些III残留，加入另外等分的甲基碘(8mL)，并再持续搅拌24小时。HPLC显示了95.9％S-烷基化的产品和3.7％的化合物III。在旋转蒸发器上将反应混合物汽提至近于干燥。向残余物中加入水(1L)，通过过滤收集产品，并用水(200mL)洗涤。在60℃真空炉中过夜干燥产品。产率为103.37克(94.8％)。HPLC显示95.8％IV和4.2％III。
实施例114
本实施例举例说明用于评估本发明化合物的p38(MAP)激酶体外试验。
使用稍作修改的描述于Ahn，等.，J.Biol.Chem.266：4220-4227(1991)的方法，通过测量在p-38激酶作用下，γ-磷酸酯从γ-33P-ATP到髓磷脂碱性蛋白(MBP)的转移，来确定本发明化合物的体外p-38 MAP激酶抑制活性。
在大肠杆菌中，将磷酸化形式的重组p38 MAP激酶与SEK-1和MEKK共表达(参见，Khokhlatchev，等.，J.Biol.Chem.272：11057-11062(1997))，然后，使用镍柱，通过亲合层析来纯化。
在激酶缓冲液(20mM 3-(N-吗啉基)丙磺酸，pH7-2，25mM β-甘油磷酸酯，5mM乙二醇-二(β-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四乙酸，1mM原钒酸钠，1mM二硫苏糖醇，40mM氯化镁)中稀释磷酸化的p38 MAP激酶。加入溶解在DMSO的测试化合物或仅加入DMSO(对照)，并将样品在30℃孵育10分钟。通过加入含MBP和γ-33p-ATP的底物混合物启动激酶反应。在30℃另外孵育20分钟后，通过加入0.75％磷酸终止反应。然后，利用磷酸纤维素膜(Millipore，Bedfrod，马萨诸塞，美国)从残余的γ-33P-ATP分离磷酸化的MBP，并使用闪烁计数器(Packard，Meriden，康涅狄格，美国)来定量。
实施例115
本实施例举例说明一种体外试验，以评估在THP1细胞中的LPS-诱导的TNF-α生产的抑制。
使用稍作修改的描述于Blifeld等，移植(Transplantation)，51：498-503(1991)的方法，确定本发明化合物抑制TNF-α释放的能力。
(a)TNF生物合成的诱导：
将THP-1细胞以2.5×106细胞/mL的浓度悬浮于培养基[RPMI(Gibco-BRL，Gailthersburg，马里兰州，美国)，其含15％胎牛血清，0.02mM 2-巯基乙醇]中，然后接种到96孔培养板(每孔0.2mL等分试样)。将测试化合物溶解在DMSO中，然后用培养基稀释，使得最终DMSO浓度为5％。向每孔中加入25μL等分试样的测试溶液或仅加入含DMSO(对照)的培养基。将细胞在37℃孵育30分钟。以0.5μg/ml终浓度的量向培养孔中加入LPS(Sigma，St.Louis，密苏里州，美国)，并将细胞另外孵育2小时，在孵育末期，收集培养上清液，并如下所述，利用ELISA试验确定TNF-α存在的量。
(b)ELISA试验：
使用描述于Reimund，J.M等.GUT.39卷(5)，684-689(1996)的两种抗-TNF-α抗体(2TNF-H12和2TNF-H34)，通过特异捕获ELISA试验确定人TNF-α存在的量。
用每孔50μl抗体2TNF-H12的PBS溶液(10g/mL)包被聚苯乙烯96-孔培养板，并在4℃的湿润隔室中过夜孵育。用PBS洗涤培养板，然后用5％脱脂奶粉的PBS溶液室温下封闭1小时，用0.1％BSA(牛血清白蛋白)的PBS溶液洗涤。
TNF标准物从人重组TNF-α(R&D Systems，明尼阿波利斯，明尼苏达州)的储液来制备。试验中标准物的浓度开始为10ng/mL，然后进行6次半对数连续稀释。
将25μl等分试样的上述培养上清液或TNF标准物或仅培养基(对照)与25μl等分试样的生物素化的单克隆抗体2TNF-H34(在含0.1％BSA的PBS溶液中2μg/mL)混合，然后加到每孔中。室温下，缓慢摇动孵育样品2小时，然后用0.1％BSA的PBS溶液洗涤3遍。向每孔中加入50μl过氧化物酶-链霉抗生物素(Zymed，S.旧金山，加利福尼亚，美国)溶液，其包含0.416μg/mL过氧化物酶-链霉抗生物素和0.1％BSA的PBS溶液。将样品在室温下另外孵育1小时，然后用0.1％BSA的PBS溶液洗涤4遍。向每孔中加入50μl邻-苯二胺溶液(1μg/mL邻-苯二胺和0.03％过氧化氢的0.2M pH4.5的柠檬酸盐缓冲液)，然后在室温下，于黑暗中孵育样品30分钟。分别在450nm和650nm处读数样品和参照物的光密度。从450nm光密度对使用浓度的曲线来确定TNF-α水平。
将IC50值定义为相应于在450nm吸光度半数-最大减少的测试化合物的浓度。
实施例116
本实施例举例说明一种体内试验，以评估在小鼠(或大鼠)中的LPS-诱导的TNF-α生产的抑制。
试验描述于Zanetti，等.，J.Immunol.，148：1890(1992)和Sekut，等.，J.Lab.Clin.Med.，124：813(1994)的稍作修改的方法，来确定本发明化合物在体内抑制TNF-α释放的能力。
将重18-21克的雌性BALB/c小鼠(Charles River，Hollister，加利福尼亚，美国)适应环境1周。对每组含8只小鼠的各组口服给药悬浮或溶解于含水载体的测试化合物或仅给药载体(对照组)，所述含水载体包含0.9％氯化钠，0.5％羧甲基纤维素钠，0.4％多乙氧基醚，0.9％苄醇(CMC媒介物)。30分钟后，给小鼠腹膜内注射20μg LPS(Sigma，St.Louis，密苏里州)。1.5小时后，通过吸入CO2处死小鼠，并通过心穿刺术收获血液。通过在15,600×g离心5分钟使血液澄清，并将血清转移至干净的管中，在-20℃冷冻，直至用于通过ELISA试验(Biosource International，Camarillo，加利福尼亚，美国)，按照制造商的方案分析TNF-α。
本发明的代表性化合物示于下表1和表2中。表1和2的化合物具有约0.1-5000nM、大多数在1-1000nM的对p38激酶的IC50活性，并且相对于依赖细胞周期蛋白的激酶和酪氨酸激酶，它们对p38激酶是令人惊讶地选择性的。以单位的形式提供具体化合物的IC50数据，而表格中“0.01”单位(微摩尔)相应于10nM。
表1.式I的代表性化合物
Figure A0280483401441
Figure A0280483401451
Figure A0280483401541
Figure A0280483401551
Figure A0280483401571
Figure A0280483401581
Figure A0280483401601
Figure A0280483401611
Figure A0280483401621
Figure A0280483401641
表2.式I的另外代表性化合物和式II的代表性化合物
Figure A0280483401651
Figure A0280483401661
Figure A0280483401671
Figure A0280483401681
Figure A0280483401691
Figure A0280483401711
Figure A0280483401721
Figure A0280483401731
Figure A0280483401741
Figure A0280483401751

Claims (43)

1.式I或II的化合物，或其药用盐，
Figure A0280483400021
式I
式II
其中：
Z是N或CH；
W是NR2；
X1是O，NR4(其中R4是氢或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6独立是氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R2是氢，烷基，酰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，杂烷基羰基，杂烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亚烷基或-C(＝O)-和R22是烷基或烷氧基；
R1是氢，烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基取代的环烷基，杂取代的环烷基，杂烷基，氰烷基，杂环基，杂环基烷基，R12-SO2-杂环氨基(其中R12是卤代烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基)，-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立地是不存在的或是亚烷基，和R11是氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R3是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，卤代烷基，杂烷基，氰烷基，亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢，烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2或S(O)2NR35；R32，R34和R35独立是氢或烷基；和R33是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基或任选被取代的苯基)或酰基；
R7是氢或烷基；和
R8和R9独立是氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，-C(O)-R81(其中R81是烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，单-或二-烷基氨基，芳氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83独立是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基或任选被取代的苯基)。
2.权利要求1的化合物，
其中：
Z是N或CH；
W是NR2或O；
X1是O，NR4(其中R4是氢或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6独立是氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R2是氢或烷基；
R1是氢，烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基取代的环烷基，杂取代的环烷基，杂烷基，氰烷基，杂环基，杂环基烷基，-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立是不存在的或是亚烷基，和R11是氢，烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R3是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，卤代烷基，杂烷基，氰烷基，亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢，烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2或S(O)2NR35；R32，R34和R35独立是氢或烷基；和R33是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基或任选被取代的苯基)或酰基；
R7是氢或烷基；和
R8和R9独立是氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，-C(O)-R81(其中R81是烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，单-或二-烷基氨基，芳氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83独立是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基或任选被取代的苯基)。
3.权利要求1或2的化合物，其中Z是N。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中W是NH。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中Ar1是任选被取代的苯基。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中X1是O或CH2。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中X1是O。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R1是芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基取代的环烷基，杂取代的环烷基，杂烷基，杂环基或杂环基烷基。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中R1是杂烷基取代的环烷基，杂取代的环烷基，杂烷基或杂环基。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中R1是杂环基。
11.权利要求1-9任一项的化合物，其中R1是杂烷基。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中R1是羟烷基。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中Ar1是2-取代的-苯基，4-取代的-苯基或2，4-双取代的-苯基。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中Ar1是2-氯苯基，2-氟苯基，2-甲基苯基，2-氟-4-甲基苯基或2，4-二氟苯基。
15.式I的权利要求1-14任一项的化合物，其中X2是O和R3是甲基，丙基或环丙基，优选甲基。
16.式I的权利要求1-14任一项的化合物，其中X2是NR7和R3是甲基，丙基或环丙基，优选甲基。
17.式II的权利要求1-14任一项的化合物，其中R8是氢和R9是烷基，烷基磺酰基或-C(O)-R81(其中R81是烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)。
18.权利要求15的化合物，其中Ar1是2，4-二氟-苯基和R1是四氢-2H-吡喃-4-基，即6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
19.权利要求15的化合物，其中Ar1是2，4-二氟-苯基和R1是四氢-2H-吡喃-4-基，即6-(2，4-二氟苯氧基)-8-丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
20.权利要求15的化合物，其中Ar1是2，4-二氟-苯基和R1是四氢-2H-吡喃-4-基，即6-(2，4-二氟苯氧基)-8-环丙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
21.权利要求15的化合物，其中Ar1是2，4-二氟-苯基和R1是1，3-二甲基-3-羟基-丁基，即6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3-羟基-1，3-二甲基-丁氨基)-8-甲基-8H-啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
22.权利要求21的化合物，即6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3-羟基-1(S)，3-二甲基-丁氨基)-8-甲基-8H-啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
23.权利要求21的化合物，即6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3-羟基-1(R)，3-二甲基-丁氨基)-8-甲基-8H-啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
24.式I的权利要求1的化合物，其中：R2是酰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，杂烷基羰基，杂烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亚烷基或-C(＝O)-和R22是烷基或烷氧基。
25.权利要求24的化合物，其中R1是杂烷基或杂环基。
26.权利要求25的化合物，其中R1是杂环基。
27.权利要求24-26任一项的化合物，其中X1是O，X2是O和R3是甲基。
28.权利要求25-27任一项的化合物，其中R2是酰基。
29.权利要求24-28任一项的化合物，其中Ar1是2，4-二氟-苯基，R1是四氢-2H-吡喃-4-基和R2是乙酰基。
30.式I’或II”的化合物
Figure A0280483400061
式I’
式II”
其中：
Z是N或CH；
W是S，S(O)，S(O)2或O；
X1是O，NR4(其中R4是氢或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6独立是氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R10是烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷基烷基，或R10W一起形成离去基团或羟基；
R3是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，卤代烷基，杂烷基，氰烷基，亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢，烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2，或S(O)2NR35；R32，R34和R35独立是氢或烷基；和R33是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基或任选被取代的苯基)或酰基；
R7是氢或烷基；和
R8和R9独立是氢，烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，-C(O)-R81(其中R81是烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，单-和二-烷基氨基，芳基氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83独立是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基或任选被取代的苯基)。
31.一种组合物，其包含如果需要，药用赋形剂，和一种或多种权利要求1-29任一项化合物或它们的药用盐。
32.一种制备下式硫化物的方法：
Figure A0280483400071
其中：
Z是N或CH；
X1是O，NR4(其中R4是氢或烷基)，S，CR5R6(其中R5和R6独立是氢或烷基)或C＝O；
X2是O；
Ar1是芳基或杂芳基；
R是烷基或芳基；
R3是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，卤代烷基，杂烷基，氰烷基，酰基，亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢，烷基，羟基，烷氧基，氨基，单烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2或S(O)2NR35；R32，R34和R35独立是氢或烷基；和R33是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基或任选被取代的苯基)；
所述方法包含下述步骤：
在足以生产所述硫化物的条件下，将下式的醛：
Figure A0280483400081
与下式的芳基化合物相接触：
Figure A0280483400082
其中X3是-C(＝O)-OR’和R’是烷基。
33.权利要求32的方法，其中Z，X1，Ar1或R3如权利要求1-29任一项所限定。
34.权利要求33的方法，其中R3是氢。
35.权利要求32-34任一项的方法，其还包含生产下式的磺酰化物：
Figure A0280483400083
其中
R，Z，R3，X1，X2和Ar1如权利要求32-34所限定，
所述方法包含将所述硫化物曝露于氧化条件下，以生产所述磺酰化物。
36.权利要求35的方法，其中所述氧化条件包含MCPBA，Oxone，高碘酸盐或过氧化铼类。
37.一种制备权利要求1-29任一项的式I化合物的方法，其包含下述步骤：
在亲核置换条件下，将式IV的化合物：
其中Z，R3，X1，X2和Ar1如权利要求1-29任一项所限定；和L是离去基团；
与胺R1R2NH相接触，在胺R1R2NH中，R1和R2与具有权利要求1-29任一项中R1和R2相同的含义。
38.权利要求37的方法，其中L是基团RS(O)n-，其中R是烷基或苯基，和n是0-2的整数。
39.一种权利要求1-29任一项所要求的化合物，其无论何时用权利要求37所要求的方法制备。
40.一种权利要求30所要求的化合物，其无论何时用权利要求32-36任一项所要求的方法制备。
41.如权利要求1-29或39任一项所要求的化合物用于制备一种药物的应用，所述药物用于治疗p38介导的疾病，具体地，其中所述p38介导的疾病是关节炎，局限性回肠炎，过敏性肠综合征，成人呼吸窘迫综合征或慢性阻塞性肺疾病，或所述p38介导的疾病是早老性痴呆。
42.一种用于治疗p38介导的疾病，具体地，其中所述p38介导的疾病是关节炎，局限性回肠炎，过敏性肠综合征，成人呼吸窘迫综合征或慢性阻塞性肺疾病，或其中所述p38介导的疾病是早老性痴呆的方法，所述方法包含对需要这种治疗的患者给药有效量的如权利要求1-29或39任一项所要求的化合物。
43.如上文所述的本发明。
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