ES2279361T3 - Derivados de (6-(fenoxi)-pirido-3,4-dipirimidin-2-il)-amina como inhibidores de p38 kinasa para el tratamiento de estados inflamatorios tal como artritis reumatoide. - Google Patents
Derivados de (6-(fenoxi)-pirido-3,4-dipirimidin-2-il)-amina como inhibidores de p38 kinasa para el tratamiento de estados inflamatorios tal como artritis reumatoide. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tiene la **Fórmula**, o un isómero, profármaco, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R se selecciona de: (a) C1-8 alquilo sustituido opcionalmente con uno o tres de R17; (b) C3-7 cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados de R18; y (c) arilo opcionalmente sustituido.
Description
Derivados de
(6-(fenoxi)-pirido-3,4-dipirimidin-2-il)-amina
como inhibidores de p38 kinasa para el tratamiento de estados
inflamatorios tal como artritis reumatoide.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos quinazolina útiles como inhibidores de la proteín quinasa
p38. En particular, la presente invención se refiere un compuestos
7-azaquinazolina
2-amino-6-fenioxi
sustituidos, preparaciones farmacéuticas que los comprenden, y
métodos para usarlos.
Las proteínquinasas activadas por mitógeno (MAP)
son una familia de serín/treonín quinasas dirigidas por prolina que
activan sus sustratos por doble fosforilación. Las quinasas se
activan por una variedad de señales incluyendo estrés nutricional y
osmótico, luz UV, factores de crecimiento, citoquinas inflamatorias
y endotoxinas. Un grupo de MAP quinasas es el grupo de quinasas p38
que incluye varias isoformas (por ejemplo, p38\alpha, p39\beta,
p38\gamma y p38\delta). Las quinasas p38 son responsables de la
fosforilación y activación de los factores de transcripción (así
como de otras quinasas), y se activan a ellas mismas por estrés
químico y físico, citoquinas proinflamatorias y lipopolisacáridos
bacterianos.
Más importante, los productos de la
fosforilación p38 han demostrado mediar la producción de citoquinas
inflamatorias, incluyendo TNF, IL-1 y
IL-6, y cicloxigenasa-2
(COX-2). Cada una de estas citoquinas está implicada
en varias enfermedades y condiciones. Por ejemplo,
TNF-\alpha es una citoquina producida
primariamente por monocitos y macrófagos activados. Su producción
excesiva o desregulada ha sido implicada como causante en la
patogénesis de la artritis reumatoide. Más recientemente, la
inhibición de la producción de TNF ha demostrado tener amplia
aplicación en el tratamiento de enfermedades inflamatorias,
enfermedad del intestino inflamable, la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple y asma.
TNF también ha sido implicado en infecciones
víricas, tales como VIH, virus de la gripe y virus herpes incluyendo
virus herpes simplex tipo-1
(VHS-1), virus herpes simplex tipo-2
(VHS-2), citomegalovirus (CMV), virus de la
varicela zóster (VVZ), virus de Epstein-Barr, virus
del herpes humano 6 (VHH-6), virus del herpes humano
7 (VHH-7), virus del herpes humano 8
(VHH-8), pseudorrabia y rinotraqueitis, entre
otros.
Similarmente, IL-1 se produce
por monocitos y macrófagos activados, y juega un papel en muchas
respuestas patofisiológicas incluyendo artritis reumatoide, fiebre
y reducción de la resorción ósea.
La inhibición de estas citoquinas por inhibición
de la quinasa p38 sería beneficiosa en el control, reducción y
alivio de muchas de estas enfermedades. Los inhibidores de la p38
MAP quinasa han demostrado eficacia en varias enfermedades modelo
incluyendo la artritis y otras enfermedades de articulaciones,
sepsis, ataque al corazón, lesión en el miocardio, enfermedades
inflamatorias respiratorias tales como enfermedad pulmonar
obstructiva crónica y asma, y un amplio rango de condiciones
inflamatorias. La presente invención proporciona ciertos compuestos
quinazolina
2-amino-6-fenioxi
sustituidos útiles en la inhibición de la p38quinasa. La solicitud
de patente estadounidense con el Nº de serie 60/463467,
archivada y documentada de forma concomitante a ésta y asignada al
presente beneficiario, revela compuestos quinazolina
2-amino-6-fenioxi
sustituidos útiles como inhibidores de la p38quinasa, y el
contenido íntegro de dicha solicitud se incorpora aquí a modo de
referencia.
En un primer aspecto, esta invención proporciona
un compuesto que tiene la fórmula (I) ó (II):
e isómeros, profármacos, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en
donde:
- R
- se selecciona de:
- (a)
- alquilo opcionalmente sustituido con de uno a tres R^{17};
- (b)
- cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de R^{18}; y
- (c)
- arilo opcionalmente sustituido;
- Q
- se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, y alquilo sustituido con uno, dos o tres de halógeno, ciano, -OR^{8}, -SR^{8}, -C(=O)R^{8}, -C(O)_{2}R^{8}, -C(=O)NR^{8}R^{9}, -C(O)_{2}NR^{8}R^{9}, -S(O)_{p}R^{10}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y/o heterociclo sustituido;
- R^{6}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{7}
- se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, amino, aquilamino, y cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo, arilo, o heteroarilo;
R^{8} y R^{9} son (i)
seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido; o (ii) cuando
R^{8} y R^{9} están unidos al mismo átomo de nitrógeno (como en
-C(=O)NR^{8}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, y -NR^{8}R^{9}),
R^{8} y R^{9} se pueden tomar juntamente para formar un anillo
heterocíclico opcionalmente heterociclo sustituido
anillo;
- R^{10}
- es alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido;
- R^{17}
- es en cada ocasión independientemente seleccionado de halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, alcoxilo, o fenilo opcionalmente sustituido, bencilo, feniloxilo, benciloxilo, o cicloalquilo;
- R^{18}
- es en cada ocasión independientemente seleccionado de alquilo, alquilo sustituido, halógeno, haloalquilo, haloalcoxilo, ciano, alcoxilo, acilo, alcoxicarbonilo, aquilsulfonilo, o fenilo opcionalmente sustituido, feniloxilo, benciloxilo, cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo; y
- p
- es 1 ó 2.
También, en los compuestos tal como se han
definido anteriormente [serán referidos a partir de aquí como (i)],
son preferidos los siguientes compuestos:
(ii) el compuesto de (i), en donde:
- Q
- se selecciona de un alquilo o alquilo sustituido teniendo la fórmula -C(R^{1}R^{2}R^{3});
R^{1}, R^{2} y R^{3} son
seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo,
-(C_{1-4}alquileno)-S(O)_{p}R^{10},
-(C_{1-4}
alquileno)-C(O)_{2}R^{8}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo, en donde dichos grupos cicloalquilo y heterociclo están, a su vez, opcionalmente sustituidos con hasta uno de R^{12} y hasta uno de R^{14}; y
alquileno)-C(O)_{2}R^{8}, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo, en donde dichos grupos cicloalquilo y heterociclo están, a su vez, opcionalmente sustituidos con hasta uno de R^{12} y hasta uno de R^{14}; y
R^{12} y R^{14} son
independientemente seleccionados donde la valencia lo permite a
partir de C_{1-4}alquilo, hidroxilo, oxo (=O),
-O(C_{1-4}alquilo), -C(=O)H,
-C(=O)(C_{1-4}alquilo),
-C(O)_{2}H,
-C(O)_{2}(C_{1-4}alquilo),
y
-S(O)_{2}(C_{1-4}alquilo).
(iii) El compuesto de (i) ó (ii), en donde R
es fenil sustituido con de uno a dos alquilo inferior, halógeno,
haloalquilo, haloalcoxilo, ciano, y nitro.
(iv) El compuesto de (iii), en donde R
es:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} y R^{5} son seleccionados
de halógeno, haloalquilo, haloalcoxilo, y
ciano.
(v) El compuesto de (iv), en donde:
R^{4} y R^{5} son ambos
halógenos.
(vi) El compuesto de cualquiera de (i) a (v), en
donde:
R^{6} y R^{7} son ambos
hidrógeno.
(vii) El compuesto de (i), en donde Q es
C_{1-6}alquilo o
hidroxi(C_{1-6}alquilo).
(viii) El compuesto de (i), en donde Q es un
C_{3-7}cicloalquilo opcionalmente sustituido o un
anillo heterocíclico opcionalmente sustituido.
(ix) El compuesto de (viii), en donde:
- Q
- es ciclohexilo, piperidin-4-ilo, o tetrahidropiran-4-ilo, en donde cada uno de dichos anillos a su vez están opcionalmente sustituidos con hasta dos alquilos inferiores, -OH, -C(O)_{2}(C_{1-4}alquilo) y/o -S(O)_{2}(CH_{3}).
(x) El compuesto de (i), que tiene la
fórmula:
(xi) El compuesto de (i), que tiene la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R^{4} y R^{5} son ambos
hidrógeno;
- X
- es -O-, -C(=O)-, -N(R^{12a})-, o -CH(R^{12b})-;
- R^{12a}
- se selecciona de hidrógeno, C_{1-4}alquilo, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(C_{1-4}alquilo);
- R^{12b}
- se selecciona de hidrógeno, C_{1-4}alquilo, -OR^{15}, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(C_{1-4}aquilo);
- R^{14}
- se selecciona de C_{1-4}alquilo, oxo (=O), -OR^{15}, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(C_{1-4}alquilo);
- R^{15}
- se selecciona de hidrógeno y C_{1-4}aquilo;
- q
- es 0 ó 1; y
- r
- es 0, 1 ó 2.
(xii) El compuesto de (xi), en donde:
R^{4} y R^{5} son ambos
flúor.
(xiii) El compuesto de (xi) ó (xii), en donde
X es -NR^{12a}-, R^{12a} es
-S(O)_{2}(C_{1-4}aquilo), y
q es 1.
(xiv) El compuesto teniendo la fórmula (Ip),
o un isómero, profármaco, o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, en
donde:
- Q
- es alquilo, alquilo sustituido o un cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclo, siempre que Q no sea un arilalquilo o heteroarilalquilo; y
R^{4} y R^{5} son ambos
halógenos.
(xv) El compuesto de (xiv), en donde R^{4} y
R^{5} son ambos flúor.
(xvi) El compuesto de (xiv), en donde Q es un
cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido o un anillo
heterociclo.
En un segundo aspecto, esta invención
proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la Fórmula
(I), (II) o una sal de la misma y un excipiente.
En un tercer aspecto, esta invención proporciona
procesos revelados aquí que son útiles para la preparación de
compuestos de Fórmula (I) o (II).
En un cuarto aspecto, esta invención proporciona
intermedios nuevos revelados aquí que son útiles para la
preparación de compuestos de Fórmula (I) o (II).
En un quinto aspecto, esta invención proporciona
un compuesto de Fórmula (I), (II) o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma para su uso en terapia médica o diagnóstico,
especialmente para el uso en el tratamiento del trastorno
p38-mediado.
En un sexto aspecto, esta invención proporciona
el uso de un compuesto de Fórmula (I), (II) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
medicamento útil para el tratamiento del trastorno mediado por
p38.
A menos que se diga lo contrario, los siguiente
términos utilizados en la especificación y reivindicaciones tienen
el significado dado posteriormente.
Tal como aquí se utiliza, el término
"alquilo" significa una porción de hidrocarburo monovalente
saturado lineal o ramificado de uno a ocho átomos de carbono
(preferiblemente de uno a seis átomos de carbono), por
ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
2-propilo, terc-butilo, pentilo. "Alquilo
inferior" significa un alquilo de uno a cuatro átomos de carbono.
Cuando el subíndice se utiliza aquí siguiendo un átomo de carbono,
el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que puede
contener dicho grupo. Así, por ejemplo,
C_{1-4}alquilo significa un alquilo de uno a
cuatro átomos de carbono (es decir, alquilo inferior)
incluyendo metilo, etilo, propilo, iso-propilo,
butilo, y terc-butilo.
"Alquileno" significa una porción de
hidrocarburo divalente saturado, ramificado o lineal, de uno a ocho
(preferiblemente de uno a seis) átomos de carbono, por
ejemplo, metileno, etileno, propileno. Cuando se hace referencia
a un grupo de unión alquileno, como en
-Y-S(O)_{2}R,
-Y-C(O)_{2}NRR,
-Y-S(O)_{2}NRR, en donde Y es
alquileno, se debería entender que el alquileno puede ser un
alquileno lineal o ramificado, y el sustituyente referenciado puede
estar unido a cualquier átomo de carbono del alquileno de cadena
lineal o ramificada. Así, por ejemplo, el grupo
-Y-S(O)_{2}R, puede incluir, sin
limitación, -CH_{2}-S(O)_{2}R,
-CH_{2}-CH[S(O)_{2}R]-CH_{3},
-CH_{2}-CH{CH_{2}CH[S(O)_{2}R]CH_{3}}CH_{3}.
Cuando el término "alquilo" se usa como un
sufijo siguiendo a otro término, como en "fenilalquilo," o
"hidroxialquilo", se pretende referir a un grupo alquilo, tal
como está definido anteriormente, estando sustituido con uno o más,
(preferiblemente uno) sustituyente seleccionado del otro grupo
específicamente denominado. Por lo tanto, "fenilalquilo"
incluye bencilo, feniletilo, 2-fenilbutilo.
"hidroxialquilo" incluye 2-hidroxietilo,
1-(hidroximetil)-2-metilpropilo,
3,4-dihidroxibutilo. En consecuencia, tal como aquí
se utiliza, el término "hidroxialquilo" se usa para definir un
subconjunto de grupos heteroalquilo definidos posteriormente. En el
caso de que un "cicloaquilalquilo sustituido", éste pretende
referirse a un grupo alquilo, tal como se define anteriormente,
estando sustituido con de uno a dos grupos cicloalquilos, tal como
se define posteriormente, y de igual manera, un
"heterocicloaquilalquilo sustituido" se refiere a un grupo
alquilo, tal como se define anteriormente, siendo sustituido con de
uno a dos grupos heterociclo sustituidos, tal como se definen
posteriormente.
El término "alquilo sustituido" se refiere
a un grupo alquilo tal como se define anteriormente teniendo un,
dos, tres, o cuatro sustituyentes (preferiblemente de uno a dos),
independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo,
haloalcoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro, -OR^{a}, -SR^{a},
-S(O)R^{c}, -S(O)_{2}R^{c},
-C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b},
-C(O)_{2}R^{a},
-C(O)_{2}NR^{a}R^{b}, -S(O)_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y/o heterociclo sustituido, en donde R^{a} y R^{b} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo, y R^{c} se selecciona de C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo, y cada uno de R^{a}, R^{b}, y R^{c} a su vez está opcionalmente sustituido con un, dos, o tres alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, ciano, amino, aquilamino, SO_{2}(alquilo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo, y/o a C_{1-4} alquilo sustituido con de uno a dos de halo, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, ciano, amino, aquilamino, -SO_{2}(alquilo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo.
-C(O)_{2}NR^{a}R^{b}, -S(O)_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y/o heterociclo sustituido, en donde R^{a} y R^{b} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo, y R^{c} se selecciona de C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo, y cada uno de R^{a}, R^{b}, y R^{c} a su vez está opcionalmente sustituido con un, dos, o tres alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, ciano, amino, aquilamino, SO_{2}(alquilo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo, y/o a C_{1-4} alquilo sustituido con de uno a dos de halo, hidroxilo, alcoxilo, haloalcoxilo, ciano, amino, aquilamino, -SO_{2}(alquilo), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo.
"Acilo" se refiere al grupo
-C(=O)R', en donde R' es alquilo, alquilo sustituido, arilo,
o arilalquilo.
"Alcoxilo" se refiere al grupo OR', en
donde R' es alquilo o alquilo sustituido. Un "alcoxilo
inferior" es un grupo -OR' en donde R' es
C_{1-4}alquilo.
"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo
COOR', en donde R' es alquilo o alquilo sustituido tal como se ha
definido anteriormente.
"Aquilsulfonilo" se refiere al grupo
-S(O)_{2}R', en donde R' es alquilo o alquilo
sustituido tal como se ha definido anteriormente.
Cuando aquí se hace referencia a un grupo
carboxamida -CO_{2}NRR (por ejemplo, como en
-C(O)_{2}NR^{8}R^{9}), debería ser entendido
que esto se pretende referir al grupo
-O-C(=O)-NRR.
Cuando el término "oxi" se usa como un
sufijo siguiendo a otro grupo específicamente denominado, como en
"ariloxilo", "heteroariloxilo," o "arilalquiloxilo",
esto significa que un átomo de oxígeno está presente como un agente
de unión al otro grupo específicamente denominado. Por lo tanto, por
ejemplo, "ariloxilo" se refiere al grupo -O-R,
en donde R es arilo; "heteroariloxilo" se refiere al grupo
-O-R', en donde R' es heteroarilo; y
"arilalquiloxilo" se refiere al grupo -O-R",
en donde R" es un arilalquilo tal como bencilo. Similarmente, un
"ariloxilo sustituido" significa el grupo
-O-R, en donde R es arilo sustituido, y un
"heteroariloxilo sustituido" significa el grupo
-O-R', en donde R' es heteroarilo sustituido.
"Amino" se refiere al grupo NH_{2}. Por
lo tanto, un aminoalquilo se refiere a un grupo alquilo que tiene un
sustituyente amino, por ejemplo,
-CH_{2}-NH_{2},
-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2},
-CH_{2}-CH(NH_{2})-CH_{3}.
un aquilamino se refiere a grupos monoaquilamino con la fórmula
-NHR, así como también grupos diaquilamino teniendo la fórmula
-NRR, en donde cada R es independientemente alquilo, alquilo
sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, o
cicloalquilo sustituido. Consecuentemente, un aquilaminoalquilo se
refiere a un grupo alquilo sustituido por de uno a dos de -NHR y/o
-NRR. Un "aminoalquilo inferior" se refiere a un grupo -NHR' ó
-NR'R', en donde cada R' es C_{1-4}alquilo.
El término "arilo" se refiere a una porción
bicíclica o monocíclica, monovalente en la que al menos uno de los
anillos es una porción carbocíclica aromática. Por lo tanto, el
término "arilo" incluye fenilo, 1-naftilo, y
2-naftilo. El término "arilo" también incluye
anillos fenilo teniendo fusionados a ellos un segundo anillo
carbocíclico no aromático, o un heteroarilo o anillo heterocíclico
tal como benzotienilo, benzopirazolilo, benzopiperadinilo,
benzociclohexilo, sobreentendiendo, sin embargo, que el punto de
unión estará en el anillo fenilo. Preferiblemente, "arilo" es
un radical hidrocarburo aromático bicíclico o monocíclico de 6 a 10
átomos en el anillo.
Un "arilo sustituido" es un grupo arilo tal
como se ha definido anteriormente que tiene uno o más
(preferiblemente un, dos, o tres) sustituyentes independientemente
seleccionados a partir del grupo que consiste de halo, haloalquilo,
haloalcoxilo, ciano, nitro, -Y-R^{p},
-Y-arilo, -Y-heteroarilo,
-Y-cicloalquilo, -Y-heterociclilo,
-Y-OR^{p}, -Y-NR^{p}R^{q},
-Y-C(=O)R^{p},
-Y-C(O)_{2}R^{p},
-Y-C(=O)NR^{p}R^{q},
-Y-C(O)_{2}NR^{p}R^{q},
-Y-S(O)_{0-2}R^{p},
-Y-NRS(O)_{2}R^{q},-Y-S(O)_{2}NR^{p}R^{q},
y/o -Y-NRC(=O)NR^{p}R^{q}, donde Y está
ausente o es un grupo C_{1}-_{4}alquileno, R es
hidrógeno, alquilo inferior, o
hidroxiC_{1-4}
alquilo, y R^{p} y R^{q} son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo, excepto cuando dicho sustituyente es -YS(O)_{1-2}R^{p} o -Y-NRS(O)_{2}R^{p}, entonces R^{p} en estos casos no es hidrógeno. En cada caso, cada uno de R^{p} y/o R^{q} a su vez está opcionalmente sustituido con de uno a dos de alquilo, halo, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, aquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aquilaminoalquilo, -SO_{2}(aquilo), CO_{2}H, CO_{2}(aquil), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo. Un grupo preferido de sustituyentes arilo son aquellos seleccionados de alquilo, haloalquilo, halo, hidroxilo, amino, aquilamino, haloalcoxilo y alcoxilo. En este grupo, los sustituyentes arilo especialmente preferidos son halo, alquilo, y alcoxilo. Más específicamente, el término "arilo sustituido" incluye, pero no está limitado a, fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, metoxifenilo.
alquilo, y R^{p} y R^{q} son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo, excepto cuando dicho sustituyente es -YS(O)_{1-2}R^{p} o -Y-NRS(O)_{2}R^{p}, entonces R^{p} en estos casos no es hidrógeno. En cada caso, cada uno de R^{p} y/o R^{q} a su vez está opcionalmente sustituido con de uno a dos de alquilo, halo, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, aquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aquilaminoalquilo, -SO_{2}(aquilo), CO_{2}H, CO_{2}(aquil), C(=O)H, y/o C(=O)alquilo. Un grupo preferido de sustituyentes arilo son aquellos seleccionados de alquilo, haloalquilo, halo, hidroxilo, amino, aquilamino, haloalcoxilo y alcoxilo. En este grupo, los sustituyentes arilo especialmente preferidos son halo, alquilo, y alcoxilo. Más específicamente, el término "arilo sustituido" incluye, pero no está limitado a, fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, metoxifenilo.
El término "fenilo sustituido" significa un
grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo tal como se ha definido anteriormente para
arilos sustituidos.
El término "carbocíclico" significa una
porción cíclica en la que todos los átomos del anillo son átomos de
carbono, incluyendo anillos saturados, parcialmente insaturados, y
anillos insaturados. Preferiblemente, carbocíclico es una porción
de 3 a 10 átomos por anillo.
El término "cicloalquilo" tal como aquí se
utiliza se refiere a porciones carbocíclicas monocíclicas,
monovalentes, parcialmente saturadas o insaturadas de tres a siete
átomos de carbono por anillo y además incluye tales anillos que
tienen un puente carbono-carbono de un, dos, o tres
átomos de carbono en la cabeza del puente, y/o teniendo un segundo
anillo unido allí mismo, entendiendo que dicho segundo anillo
fusionado puede ser un anillo heterocíclico o carbocíclico no
aromático, en cuyo caso el punto de unión estará en la porción del
anillo carbocíclica no aromática. Por lo tanto, el término
"cicloalquilo" incluye tales anillos como ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, y
similares. Adicionalmente, uno o dos átomos de carbono de un grupo
cicloalquilo pueden contener opcionalmente un grupo oxígeno
carbonilo, por ejemplo, uno o dos átomos en el anillo pueden
ser una porción de la fórmula -C(=O)-. Preferiblemente,
"cicloalquilo" es un radical hidrocarburo cíclico monovalente
saturado de tres a siete carbonos del anillo y uno o dos átomos de
carbono de un grupo cicloalquilo pueden opcionalmente contener un
grupo oxígeno carbonilo.
Un "cicloalquilo sustituido" es a grupo
cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente que tiene un,
dos, o tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir
del grupo que consiste de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, ciano,
nitro, -Y-R^{s}, -Y-cicloalquilo,
-Y-heterociclilo, -Y-OR^{s},
-Y-NR^{s}R^{t},
-Y-C(=O)R^{s},
-Y-C(O)_{2}R^{s},
-Y-C(=O)NR^{s}R^{t},
-Y-C(O)_{2}NR^{s}R^{t},
-Y-S(O)_{0-2}R^{s},
-Y-NRS(O)_{2}R^{s},-Y-S(O)_{2}NR^{s}R^{t},
y/o -Y-NRC(=O)NR^{s}R^{t}, en donde Y
esta ausente o es un grupo C_{1}-_{4}alquileno,
R es hidrógeno, alquilo inferior, o
hidroxiC_{1-4}alquilo, y R^{s} y R^{t} son
independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, y heterociclo, excepto cuando dicho sustituyente es
-YS(O)_{1-2}R^{s} o
-Y-NRS(O)_{2}R^{s},entonces
R^{s} en este ejemplo no es hidrógeno. En cada ejemplo, cada uno
de R^{s} y/o R^{t} a su vez está opcionalmente sustituido con
de uno a dos alquilo inferior, halo, ciano, hidroxilo, alcoxilo,
amino, aquilamino, haloalquilo, haloalcoxilo, hidroxialquilo,
alcoxialquilo, aminoalquilo, aquilaminoalquilo,
-SO_{2}(aquilo), CO_{2}H, CO_{2}(aquilo),
C(=O)H, y/o C(=O)alquilo. Los sustituyentes preferidos
para grupos cicloalquilo sustituidos incluyen
-(alquileno)_{n}-hidroxilo,
-(alquileno)_{n}-alcoxilo inferior,
-(alquileno)_{n}-S(O)_{2}(alquilo
inferior), y
-(alquileno)_{n}-CO_{2}(alquilo
inferior), en donde es 0, 1, ó 2.
El término "halo," "haluro" o
"halógeno," cuando se refiere a un sustituyente significa
flúor, cloro, bromo, o yodo (preferiblemente flúor o cloro).
El término "haloalquilo" significa alquilo
sustituido con uno o más átomos halo diferentes o iguales, por
ejemplo, -CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3},
-CH_{2}CCl_{3}, y además incluye aquellos grupos alquilo tales
como perfluoroalquilo en el que todos los átomos de hidrógeno del
alquilo están reemplazados por átomos de flúor.
El término "haloalcoxilo" indica un grupo
haloalquilo tal como se ha definido anteriormente unido a través de
un átomo de oxígeno, por ejemplo, éste incluye
-O-CH_{2}Cl, -O-CF_{3},
-O-CH_{2}CF_{3},
-O-CH_{2}CCl_{3}.
El término "heteroalquilo" tal como aquí se
utiliza significa una porción de alquilo definida anteriormente, en
donde uno, dos ó tres átomos de hidrógeno han sido sustituidos con
un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que
consiste de -OR^{d}, -NR^{d}R^{e}, y
S(O)_{n}R^{d} (donde n es un número entero de 0 a
2), entendiendo que el punto de unión de la porción de heteroalquilo
es a través de un átomo de carbono, en donde R^{d} y R^{e} se
seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido (pero no
incluyendo arilalquilo o heteroarilalquilo), cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido,
excepto cuando R^{d} está unido a S(O)_{n}R^{d}
y n es 1 ó 2, entonces R^{d} no es hidrógeno. Además,
cuando R^{d} y R^{e} están unidos al mismo átomo de nitrógeno,
se pueden tomar juntamente para formar un heterociclilo
opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo. Ejemplos
representativos incluyen, pero no se limitan a,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetiletilo,
3-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-1-metilpropilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo,
aminosulfoniletilo, metilaminosulfonilmetilo,
metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxipropilo.
"Heterociclo,""heterociclilo," o
"heterocíclico" se refieren a una porción bicíclica o
monocíclica no aromática parcialmente insaturada o saturada, en la
que uno o dos átomos de anillo son heteroátomos seleccionados de N,
O, ó S(O)_{n} (donde n es un número entero de 0 a
2), los átomos restantes del anillo son átomos de carbono, y además
uno o dos átomos de carbono pueden contener opcionalmente un grupo
oxígeno carbonilo, por ejemplo, uno o dos átomos en el anillo
pueden ser una porción de la fórmula -C(=O)-. Por lo tanto, el
término heterociclo incluye anillos tales como tetrahidropiranilo,
tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo. En el
caso de un heterocíclo bicíclico, uno de los dos anillos puede ser
un anillo carbocíclico no aromático estando, sin embargo, el punto
de unión en el anillo heterocíclico. Preferiblemente,
"heterociclo," "heterociclilo," o "heterocíclico" es
una porción de 3 a 10 átomos del anillo.
Un "heterociclo sustituido" se refiere a un
grupo heterociclo tal como se ha definido anteriormente que tiene
uno, dos, o tres sustituyentes (preferiblemente de uno a dos
sustituyentes) seleccionado del grupo que consiste de halo,
haloalquilo, haloalcoxilo, ciano, nitro, -Y-R^{s},
-Y-cicloalquilo, -Y-heterociclilo,
-Y-OR^{s}, -Y-NR^{s}R^{t},
-Y-C(=O)R^{s},
-Y-C(O)_{2}R^{s},
-Y-C(=O)NR^{s}R^{t},
-Y-C(O)_{2}NR^{s}R^{t},
-Y-S(O)_{0-2}R^{s},
-Y-NRS(O)_{2}R^{s},-Y-S(O)_{2}NR^{s}R^{t},
y/o -Y-NRC(=O)NR^{s}R^{t}, en donde Y,
R, R^{s} y R^{t} son tal como se han definido anteriormente para
grupos cicloalquilo sustituidos, tales que R^{s} y R^{t} están,
a su vez, en cada caso opcionalmente sustituidos independientemente
con de uno a dos grupos como se ha referido anteriormente en la
definición para cicloalquilo sustituido. Sustituyentes preferidos
para grupos heterocíclicos sustituidos incluyen
-(alquileno)_{n}-hidroxilo,
-(alquileno)_{n}-alcoxilo inferior,
-(alquileno)_{n}-S(O)_{2}(alquilo
inferior), y
-(alquileno)_{n}-CO_{2}(alquilo
inferior), donde n es 0, 1, ó 2.
"Heteroarilo" indica una porción aromática
monocíclica, monovalente, de 5 a 6 átomos de anillo que contienen
uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos en el anillo, cada uno
independientemente seleccionado de N, O, ó S, los átomos de anillo
restantes siendo carbono, y esté también incluye tales anillos que
tienen un segundo anillo fusionado de cinco a seis átomos en el
anillo, en donde el segundo anillo fusionado puede ser aromático o
no aromático y puede ser carbocíclio, heterocíclico, o un anillo
heteroarilo, entendiendo, sin embargo, que en tales casos el punto
de unión será a un anillo aromático que contiene al menos un
heteroátomo. Por lo tanto, el término heteroarilo incluye, peor no
está limitado a, piridilo, furilo, tiofenilo, tiazolilo,
isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo,
pirazolilo, pirimidinilo, benzofurilo, isobenzofurilo,
benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo,
isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzotiofenilo, dibenzofuran, y
benzodiazepin-2-ona-5-ilo,
y derivados del mismo.
Un "heteroarilo sustituido" es un anillo
heteroarilo tal como se ha definido anteriormente que tiene uno,
dos o tres (preferiblemente uno o dos) sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste de halo, haloalquilo, haloalcoxilo, ciano,
nitro, -Y-R^{p}, -Y-arilo,
-Y-heteroarilo, -Y-cicloalquilo,
-Y-heterociclilo, -Y-OR^{p},
-Y-NR^{p}R^{q},
-Y-C(=O)R^{p},
-Y-C(O)_{2}R^{p},
-Y-C(=O)NR^{p}R^{q},
-Y-C(O)_{2}NR^{p}R^{q},
-Y-S(O)_{0-2}R^{p},
-Y-NRS(O)_{2}R^{q},-Y-S(O)_{2}NR^{p}R^{q},
y/o -Y-NRC(=O)NR^{p}R^{q}, en donde Y,
R, R^{p} y R^{q} son tal como se ha definido anteriormente para
grupos arilo sustituidos, tales que R^{p} y R^{q} están, a su
vez, en cada caso opcionalmente sustituidos independientemente con
de uno a dos sustituyentes como se ha referido anteriormente en la
definición para arilo sustituido. Sustituyentes preferidos para
grupos heteroarilo sustituidos incluyen alquilo, haloalquilo,
heterociclilo, halo, nitro, ciano, y
-(alquileno)_{n}-CO_{2}R (donde n es 0 ó
1 y R es hidrógeno o alquilo).
"Grupo saliente" tiene el significado
convencionalmente asociado en química orgánica sintética, es decir,
un átomo o un grupo capaz de ser desplazados por un nucleófilo e
incluye halo (tal como cloro, bromo, y yodo), alcanslufoniloxilo,
arensulfoniloxilo, alquilcarboniloxilo (por ejemplo, acetoxilo),
arilcarboniloxilo, mesiloxilo, tosiloxilo,
trifluorometansulfoniloxilo, ariloxilo (por ejemplo,
2,4-dinitrofenoxilo), metoxilo,
N,O-dimetilhidroxilamino.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el acontecimiento descrito a continuación puede pero no es
necesario que ocurra, e incluye casos donde el acontecimiento
ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, "cicloalquilo
opcionalmente sustituido" se refiere a ambos grupos cicloalquilo
y grupos cicloalquilo sustituidos, tal como se ha definido
anteriormente. Cuando el término "opcionalmente sustituido"
precede un número de diferentes tipos de anillos en línea o cadena,
por ejemplo, como en "cicloalquilo opcionalmente sustituido
o heterociclo", o "anillo heterociclico o carbocíclico
opcionalmente sustituido," o "arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclo," se pretende que el
término "opcionalmente sustituido" modifique cada uno de los
anillos identificados en la línea o cadena.
Cuando el término "opcionalmente
sustituido" se usa respecto a un grupo cíclico particularmente
denominado, tal como "ciclohexilo opcionalmente sustituido," o
"piperidinilo opcionalmente sustituido," debería ser entendido
que los sustituyentes opcionales para tales anillos particularmente
denominados pueden ser seleccionados del grupo de sustituyentes
referido anteriormente con respecto al que el género al que el grupo
particularmente denomindado es miembro. Por lo tanto, por ejemplo,
un "ciclohexilo opcionalmente sustituido" puede ser un
ciclohexilo no sustituido o un grupo ciclohexilo que tiene uno, dos,
o tres sustituyentes seleccionados de aquellos referidos
anteriormente para cicloalquilo sustituido.
Cuando aquí se hace referencia a los átomos de
carbono
C5, C6, 7-aza, o C8 del anillo
quinazolina, la numeración de los átomos del anillo pretende ser tal
como sigue a continuación:
Los radicales preferidos para los grupos
químicos cuyas definiciones son dadas anteriormente son aquellos
específicamente ejemplificados en los Ejemplos.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable"
indica un excipiente que es útil en la preparación de una
composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no
es ni biológicamente ni de otro modo indeseable. El término incluye
excipientes que son aceptables para su uso veterinario así como para
el uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente
aceptable" tal como se usa en la especificación y
reivindicaciones incluye uno y más de uno de tales excipientes.
\newpage
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un
compuesto significa una sal que es generalmente segura, no tóxica y
que no es ni biológicamente ni de otro modo indeseable, y que posee
la actividad farmacológica deseada del compuesto padre. Tales sales
incluyen: (1) sales de adición ácida, formadas con ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o formadas con ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido
hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido
1,2-etan-disulfónico, ácido
2-hidroxietansulfonico, ácido bencensulfónico,
ácido 4-clorobencensulfónico, ácido
2-naftalensulfónico, ácido
4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2,2,2]-oct-2-en-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido
4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-en-1-carboxílico),
ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético,
ácido terciario butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido
glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico,
ácido esteárico, ácido mucónico; o (2) las sales formadas cuando un
protón acídico presente en el compuesto padre es reemplazado por un
ión metálico, por ejemplo, un ión de un metal alcalino, un ión de
un alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o compuestos de
coordinación con un una base orgánica tal como etanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
N-metilglucamina.
Los términos "pro-fármaco"
y "profármaco" son usados de manera intercambiable aquí y se
refieren a cualquier compuesto que libera un fármaco padre activo
de acuerdo con la Fórmula I in vivo cuando tal profármaco es
administrado a sujetos mamíferos. Profármacos de un compuesto de
Fórmula I son preparados mediante la modificación de uno o más
grupo(s) funcionales presentes en el compuesto de Fórmula I
de tal manera que la(s) modificación(es) pueden ser
escindidas in vivo para liberar el compuesto padre. Los
profármacos incluyen compuestos de fórmula I, en donde un
hidroxilo, amino, o grupo sulfhidrilo en un compuesto de Fórmula I
está unido a cualquier grupo que puede ser escindido in vivo
para regenerar el hidroxilo, amino, o grupo sulfhidrilo libre,
respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se
limitan a, ésteres (por ejemplo, derivados de acetato,
formiato, y benzoato), carbamatos (por ejemplo,
N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales
hidroxilo en compuestos de Fórmula I.
"Grupo protector" se refiere a un átomo o
grupo de átomos que está unido a un grupo reactivo en una molécula
y enmascara, reduce, o previene la reactividad del grupo al que está
unido. Ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en Green
y Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 2ª ed.
1991), y Harrison y Harrison et al., Compendium of Synthetic
Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley &
Sons, 1971-1996). Grupos amino protectores
representativos incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo,
bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ), terc-butoxicarbonilo
(Boc), trimetil sililo (TMS),
2-trimetilsilil-etansulfonilo (SES),
tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo,
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC),
nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC). Grupos
protectores de hidroxilo representativos incluyen aquellos donde el
grupo hidroxilo está acilado o alquilado tal como éteres con
bencilo o alquilo inferior y éteres de tritilo así como con éteres
de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres triaquilsililo, y
éteres de alilo.
"Tratar" o "tratamiento" de una
enfermedad incluye: (1) prevención de la enfermedad, es
decir, causar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se
desarrollen en mamíferos que pueden estar expuestos o predispuestos
a la enfermedad, pero que aún no experimentan o muestran síntomas de
la enfermedad; (2) inhibición de la progresión de la enfermedad,
es decir, paralizar o reducir el desarrollo de la enfermedad
o de sus síntomas; y (3) aliviar la enfermedad, es decir,
causar la regresión de la enfermedad o sus síntomas.
"Una cantidad terapéuticamente efectiva"
significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a
un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar
un tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente
efectiva" variará dependiendo de tales factores como el compuesto
que es administrado, el tipo de enfermedad que está siendo tratada,
la progresión o gravedad del estado de la enfermedad, y la edad,
peso, y salud general de los mamíferos a tratar.
Compuestos que tienen la misma fórmula molecular
pero difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus
átomos o la configuración de sus átomos en el espacio son
denominados "isómeros". Isómeros que difieren en la
configuración de sus átomos en el espacio son denominados
"estereoisómeros". Estereoisómeros que no son imagen especular
el uno del otro son denominados "diastereómeros," y aquellos
que son imagen especular no superponible el uno del otro, son
denominados "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro
asimétrico, por ejemplo, si un átomo de carbono está unido a cuatro
grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un
enantiómero puede ser caracterizado mediante la configuración
absoluta de su centro asimétrico, y está descrito mediante las
reglas de secuenciación (R) y (S) de Cahn y Prelog, o mediante la
manera en la que la molécula rota el plano de luz polarizada y se
designan como dextrorotatorio o levorotatorio (es decir, como (+) o
(-)-isómeros respectivamente). Un compuesto quiral
puede existir como un enantiómero individual o como una mezcla de
mismo. Una mezcla que contiene diferentes enantiómeros se denomina
"mezcla racémica".
Los compuestos de esta invención pueden poseer
uno o más centros asimétricos; tales compuestos pueden por lo tanto
ser producidos como (R)- o (S)-estereoisómeros
individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique
lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto en
particular en la especificación y reivindicaciones pretende incluir
los enantiómeros individuales y las mezclas (racémicas o de otro
modo) de los mismos. Los métodos para la determinación de la
estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien
conocidos en el campo (see March, Advanced Organic
Chemistry, Chap. 4, 4ª edición, John Wiley and Sons, New York
[1992]).
\newpage
Mientras que la definición de esta invención se
ha descrito anteriormente, se prefieren algunos compuestos de
Fórmula (I).
Los compuestos preferidos de acuerdo con la
invención son aquellos que tienen la Fórmula (Ip),
e isómeros, profármacos, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en
donde:
- R
- es un arilo opcionalmente sustituido;
- Q
- es un alquilo sustituido con uno, dos o tres de -OR^{8}, -SR^{8}, -C(=O)R^{8}, -C(O)_{2}R, -C(=O)NR^{8}R^{9}, -S(O)_{p}R^{10}, -C(O)_{2}NR^{8}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y/o heterociclo sustituido;
R^{8} y R^{9} son
independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, heterociclo, y heterociclo
sustituido;
- R^{10}
- es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; y
- p
- es 1 ó 2.
Más preferibles son los compuestos de Fórmula
(Ip), tal como se han definido anteriormente, en donde
R \hskip0,6cm es
8 y R^{4} y R^{5} son ambos
halógenos
De acuerdo con un aspecto de la invención, los
compuestos preferibles son compuesto de Fórmula (Ip), tal como se
han definido anteriormente, en donde Q se selecciona de
C_{1-6}alquilo ó C_{1-6}alquilo
sustituido con de uno a dos hidroxilo,
-O(C_{1-4}alquilo),
-S(O)_{2}(C_{1-4}alquilo),
C_{3-7}ciclo-alquilo, y/o un
anillo heterocíclico monocíclico de cinco a seis miembros, en donde
cada uno de dichos anillos está opcionalmente sustituido con hasta
un R^{12} y/o hasta un R^{14}; y R12 y R^{14} son
independientemente seleccionados donde la valencia lo permite de
C_{1-4}alquilo, hidroxilo, oxo (=O),
-O(C_{1-4}alquilo), -C(=O)H,
-C(=O)(C_{1-4}alquilo),
-C(O)_{2}H,
-C(O)_{2}(C_{1-4}alquilo),
y
-S(O)_{2}(C_{1-4}alquilo).
De acuerdo con otro aspecto de la invención, los
compuestos preferidos son compuestos de Fórmula (I) y (Ip), en
donde Q es un alquilo o alquilo sustituido teniendo la fórmula
-C(R^{1}R^{2}R^{3}), en donde R^{1}, R^{2} y
R^{3} son seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxialquilo,
-(C_{1-4}alquileno)-S(O)_{p}R^{10},
y
-(C_{1-4}alquileno)-C(O)_{2}R^{8}
(en donde R^{8} y R^{10} son alquilo inferior).
De acuerdo con otro aspecto de la invención, los
compuestos preferidos son compuestos de Fórmula (I) y (Ip), en
donde Q es un C_{3-7}cicloalquilo opcionalmente
sustituido, C_{3-7}cicloaquilalquilo,
heterociclilo, o heterociclilalquilo. Mas preferidos son los
compuestos donde Q es un C_{1-4}alquilo sustituido
con un ciclohexilo opcionalmente sustituido,
piperidin-4-ilo, o
tetrahidropiran-4-ilo.
Preferiblemente, dicho cicloalquilo y grupos heterocíclicos están
sin sustituir o a su vez, están sustituidos con OH,
-O(C_{1-4}alquilo),
-C(O)_{2}(C_{1-4}alquilo)
y/o
-S(O)_{2}(C_{1-4}alquilo),
más preferiblemente con un -C(O)_{2}(Et) ó
-S(O)_{2}(CH_{3}).
En compuestos de Fórmula (I) y (Ip),
preferiblemente R es un fenilo disustituido, más preferiblemente
fenilo 2,4-disustituido, y aún más preferiblemente
fenilo 2,4-dihalosustituido. Más preferidos son los
son compuestos en donde R es
2,4-difluorofenilo.
\newpage
Otro grupo de comopuestos preferido son aquellos
que tienen la fórmula,
en donde Q es alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo
sustituido, o C_{1-6}alquilo sustituido con un,
dos o tres halógenos, ciano, haloalcoxilo, -OR^{8}, -SR^{8},
-S(O)_{p}R^{10}, -C(O)_{2}R^{8},
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo y/o heterociclo
sustituido, en donde R^{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo, y
cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclo, y R^{10} es
alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido o
heterociclo.
Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos
que tienen la fórmula:
en
donde:
R^{4} y R^{5} son ambos
halógenos (más preferiblemente
flúor);
- X
- es -O-, -C(=O)-, -N(R^{12a})-, o -CH(R^{12b})-;
- R^{12a}
- se selecciona de hidrógeno, C_{1-4}alquilo, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(C_{1-4}aquil);
- R^{12b}
- se selecciona de hidrógeno, C_{1-4}alquilo, -OR^{15}, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(C_{1-4}aquil);
- R^{14}
- se selecciona de C_{1-4}alquilo, oxo (=O), -OR^{15}, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(C_{1-4}aquilo);
- R^{15}
- es en cada caso seleccionado de hidrógeno y C_{1-4}alquilo;
- p
- es 0 ó 1; y
- r
- es 0, 1 ó 2.
Aún más preferidos son los compuestos definidos
anteriormente, en donde X es -NR^{12a}-, R^{12a} es
S(O)_{2}(C_{1-4}aquilo), y
q es 1.
Compuestos de Fórmula I son útiles para el
tratamiento de cualquier estado humano de trastorno o enfermedad, o
en otros mamíferos, que está exacerbado o causado por citoquinas
proinflamatorias excesivas o no reguladas (es decir, TNF,
IL-1, etc.), o por la activación de quinasa p38 por
tales mamíferos. Compuestos de Fórmula I inhiben la quinasa p38 en
ensayos in vitro e inhiben la liberación de
TNF-\alpha o IL-1\beta en
ensayos basados en células.
En vista de su actividad como inhibidores de la
quinasa p38, los compuestos de la invención son útiles para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes,
trastornos de destrucción ósea, trastornos proliferativos,
trastornos angiogénicos, enfermedades infecciosas, enfermedades
neurodegenerativas, y enfermedades víricas. Los compuestos de la
invención son útiles en el tratamiento de artritis, incluyendo pero
no limitándose a artritis reumática, espondilitis, artritis gotosa,
osteoartritis, lupus sistémico eritrematoso (LSE), artritis
juvenil, y otras condiciones artríticas. Además, los compuestos de
la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos
pulmonares o inflamación pulmonar, incluyendo el síndrome de
dificultad respiratoria, sarcodiosis pulmonar, asma, silicosis, y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Además, los compuestos de
la presente invención son útiles en el tratamiento de infecciones
bacterianas y virales, incluyendo sepsis, choque séptico, sepsis
por gram negativos, malaria, meningitis, caquexia secundaria a
infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado
con SIDA), neumonía, y virus herpes. Además, compuestos de la
presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades de
la resorción ósea, tales como osteoporosis, choque endotóxico,
síndrome del choque tóxico, daño de reperfusión, enfermedad
autoinmune incluyendo transplante vs. reacción del huésped y
rechazos de alotransple, enfermedades cardiovasculares, incluyendo
el infarto de miocardio, ateroesclerosis, trombosis, insuficiencia
cardiaca congestiva, lesión de reperfusión cardiaca, daño de
reperfusión renal, enfermedad hepática y nefritis, y mialgias
debidas a infección.
Los compuestos de la presente invención son
también útiles para el tratamiento de la gripe, diabetes,
condiciones relacionadas con la piel tal como psoriasis, eczema,
quemaduras, dermatitis, formación de queloides, y formación de
tejido de cicatrización. Los compuestos de la presente invención son
también útiles en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales
tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de
Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable, y colitis
ulcerosa. Los compuestos de la presente invención pueden también
ser utilizados en el tratamiento de enfermedades oftalmológicas,
tales como retinitis, retinopatias, uveitis, fotofobia ocular, y
daño agudo en el tejido ocular. Los compuestos de la invención
también pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer y la
angiogénesis, incluyendo neoplasia y metástatis; condiciones
oftalmológicas tales como rechazo del transplante,
neovascularización ocular, neovascularización de la retina
incluyendo neovascularización tras lesión o infección, retinopatía
diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular;
enfermedades ulcerativas como úlcera gástrica; condiciones
patológicas pero no malignas tales como hemangiomas, incluyendo
hemangiomas infantiles, angiofibroma de nasofaringe y necrosis
avascular ósea; nefropatía diabética y cardiomiopatía; y trastornos
del sistema reproductor femenino tales como endometriosis.
Los compuestos de la presente invención son
también útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central, tales como el Alzheimer, esclerosis múltiple, y
depresión.
Además, los compuestos de la presente invención
son también útiles para la prevención de la producción de la
cicloxigenasa-2 y por lo tanto son útiles en el
tratamiento de aquellas enfermedades responsables de la inhibición
de COX-2, tal como fiebre, edema y dolor, incluyendo
el dolor de cabeza, dolor neuromuscular, dolor dental, dolor
artrítico y dolor causado por cáncer.
Además de ser útil para el tratamiento humano,
los compuestos de la presente invención son también útiles para el
tratamiento veterinario de animales de compañía, exóticos y de
granja, incluyendo mamíferos, roedores. Los animales más preferidos
incluyen caballos, perros, y gatos.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden utilizarse en co-terapias, parcialmente o
completamente, en lugar de otros agentes antiinflamatorios
convencionales, tal como juntamente con esteroides, inhibidores de
la ciclooxigenasa-2, NSAIDs, aspirina, DMARDS,
agentes inmunosupresores, inhibidores de la
5-lipoxigenasa, antagonistas del LTB_{4} e
inhibidores de la hidrolasa LTA_{4}.
Tal como aquí se utiliza, el término
"trastorno mediado por TNF" se refiere a cualquier y a todos
los estados de trastorno y enfermedad en los que el TNF juega un
papel importante, tanto por el control del TNF mismo, o porque el
TNF causa la liberación de otra monoquina, tal como pero no
limitándose a IL-1, IL-6 o
IL-8. Un estado de enfermedad en el que, por
ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya
producción o acción, es exacerbada o secretada en respuesta al TNF,
sería por lo tanto considerado un trastorno mediado por TNF.
Tal como aquí se utiliza, el término
"trastorno mediado por p38" se refiere a cualquier y a todos
los estados de trastorno y enfermedad en los que p38 juega un papel
importante, tanto por el control de p38 mismo, o porque p38
causando la liberación de otro factor, tal como pero no limitándose
a IL-1, IL-6 o IL-8.
Un estado de enfermedad en el que, por ejemplo,
IL-1 es un componente principal, y cuya producción o
acción es exacerbada o secretada en respuesta a p38, podría ser por
lo tanto considerado un trastorno mediado por p38.
Como TNF-\beta tiene una
homología estructural cercana con TNF-\alpha
(también conocido como caquectina), y desde que induce respuestas
biológicas similares y se une al mismo receptor celular, la síntesis
de ambos TNF-\alpha y TNF-\beta
es inhibida por los compuestos de la presente invención. Cuando aquí
se hace referencia en general a la inhibición de "TNF", se
pretende abarcar la inhibición de ambos TNF-\alpha
y TNF-\beta, a menos que se diseñe
específicamente de otra manera.
Para simplificar la referencia, se utilizan las
siguientes abreviaciones en los esquemas sintéticos generales y
Ejemplos posteriores:
EtOH= etanol
MeOH= metanol
EtOAc= acetato de etilo
DCE= 1,2-dicloroetano
DCM= diclorometano
DMF= dimetilformamida
NaOH= hidróxido de sodio
NMP=
1-metil-2-pirrolidinona
Pd/C= paladio en carbono
TEA o Et_{3}N= trietilamina
TFA= ácido trifluoroacético
THF= tetrahidrofurano
TLC= cromatografía en capa fina
Pf= punto de fusión
PM= peso molecular
h= hora(s)
ta.= temperatura ambiente.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar de un número de maneras conocidas para cualquier
experimentado en el campo. Los métodos preferidos incluyen, pero no
se limitan a, los procedimientos generales de síntesis descritos
posteriormente.
Los materiales de partida y los reactivos
utilizados están tanto disponibles a partir de proveedores
comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA),
Bachem (Torrance, Calif., USA), Enika Chemie o Sigma (St. Louis,
Mo., USA), Maybridge (Dist: Ryan Scientific, P.O. Box 6496,
Columbia, S.C. 92960), etc.; o pueden ser preparados mediante
métodos conocidos por aquellos experimentados en el campo siguiendo
los procedimientos establecidos en adelante en la literatura. Estos
esquemas son simplemente ilustrativos; se pueden hacer varias
modificaciones a estos esquemas y serán aparentes para algún
experimentado en el campo.
Los materiales de partida y los intermediarios
de la reacción pueden ser aislados y purificados si se desea
utilizando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitándose a
la filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y
similares. Tales materiales pueden ser caracterizados utilizando
medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos
espectrales. En los esquemas, las variables Q, R, R^{6}, R^{7}
etc., son definidas tal como se han descrito anteriormente en esta
especificación y reivindicaciones.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema general
1
El compuesto (2) puede prepararse a partir de
2-cloro-4-metil-5-nitropiridina
(1) mediante tratamiento con un oxidante tal como dicromato sódico
dihidrato en ácido sulfúrico concentrado, seguido por esterificación
con un agente apropiado tal como trimetilsilildiazo metano. El
compuesto (2) puede convertirse en el deseado
2-alcoxi o ariloxi
5-nitro-isonicotinato de metilo (3)
mediante tratamiento con un alcohol apropiado ROH y una base tal
como hidruro sódico. El tratamiento del compuesto (3) con hidrógeno
gas proporciona el compuesto (4), que cuando reacciona con urea
proporciona
piridopirimidina-2,4-diona (5). El
compuesto (5) puede reaccionar con oxicloruro de fósforo y
N,N-dietil anilina para proporcionar el compuesto
dicloro (6), el cual bajo tratamiento con amoniaco en un disolvente
apropiado tal como MeOH proporciona el compuesto (7), que a su vez
se puede convertir en el compuesto (8) bajo tratamiento con
terc-butilnitrito en un disolvente como THF. El
acoplamiento del compuesto (8) con una amina
NH_{2}-Q sustituida de forma apropiada en un
disolvente como NMP proporciona compuestos de fórmula (I). El Cl en
el Compuesto (6) a (8) es un grupo saliente, y este puede ser otro
grupo saliente descrito antes en esta especificación.
Esquema General
2
Preparación de
N-óxidos
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden
convertirse en los correspondientes N-óxidos de fórmula (II)
mediante tratamiento con un agente oxidante apropiado tal como
dimetil dioxirano, peróxido de urea, o
metiltrioxorenio/
H_{2}O_{2}.
H_{2}O_{2}.
A una solución de
2-cloro-4-metil-5-nitropiridina
(Aldrich Chemical Co.) (5,0 g, 29,0 mmol) en ácido sulfúrico
concentrado (60 ml) con agitación a 0ºC, se añadió una solución de
dicromato sódico dihidrato (14,3 g, 1,65 eq) en ácido sulfúrico
concentrado (100 ml) en una relación que mantiene la temperatura
interna por debajo de 10ºC. Tras completar la adición, la mezcla de
reacción se agitó desde 0ºC a temperatura ambiente durante 6 horas.
Mediante TLC, la reacción no se completó, por lo que se añadió
dicromato sódico dihidrato adicional (8,4 g, 1 eq) directamente a
la solución a 0ºC. La solución resultante se agitó desde 0ºC a
temperatura ambiente toda la noche. la reacción se completó
mediante TLC la siguiente mañana, y se vertió en una mezcla de
hielo (1 L) y EtOAc (900 ml). La mezcla resultante se agitó durante
alrededor de 10 minutos y luego se separaron las fases. La fase
orgánica se lavó con salmuera (2X600 ml), y la fase de EtOAc se secó
sobre sulfato magnésico y se filtró. Con agitación a temperatura
ambiente, se añadió trimetilsilil diazometano (2,0M en hexanos, 15
ml) al filtrado de EtOAc. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min. Mediante TLC, no sobró ácido,
y entonces se añadió MeOH (150 ml) y la solución se agitó durante 30
minutos. La solución se concentró y entonces se añadió EtOAc (700
ml) al residuo que se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, se
concentró y se bombeó para proporcionar el compuesto del título (1A)
como un polvo blanco apagado (5,79 g, M^{+}= 216, P.F. =
60,5-64,1ºC).
A 2,4 difluorofenol (Aldrich Chemical
Co.) (2,68 ml, 1,1 eq) en THF (60 ml) a 0ºC se añadió hidruro de
sodio (60% en aceite) (1,123 g, 1,1eq), y la mezcla resultante se
agitó desde 0ºC a temperatura ambiente durante 1 hora. Esta
solución se añadió a un compuesto (1A) (5,79 g, 26,7 mmol), y la
mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. El análisis
de TLC confirmó que la reacción se completó, y la mezcla se enfrió
a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (300 ml) y agua (100 ml), la
mezcla resultante se repartió, y se separaron las fases. La fase
orgánica se lavó con agua (3X100 ml) y salmuera (1X100 ml). Entonces
la fase EtOAc se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, se
concentró, y bombeó para proporcionar el compuesto del título (1B)
como un polvo blanco apagado (7,99 g, M^{+}=310, Pf =
90,2-91,4ºC.)
El compuesto (1B) (7,99 g, 25,6 mmol) se extrajo
en EtOH (350 ml), y se burbujeó nitrógeno gas a través de la
solución durante 5 minutos antes de añadir cuidadosamente 10% Pd/C
(1,6 g). La mezcla resultante se puso en el agitador Parr bajo
60Psi de hidrógeno gas durante 4 horas. Mediante TLC, no quedó
material de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de un
lecho de 3 cm de celite, y el filtrado se concentró para
proporcionar 7,0 g del producto bruto. La purificación mediante
cromatografía en columna eluyendo sobre 130 g de gel de sílice con
un gradiente de 5% de EtOAc en hexanos a través de 10% de EtOAc en
hexanos proporcionó el compuesto del título (1C) como un polvo
blanco apagado (4,223 g, (M+H)^{+}=281, Pf =
102,0-103,9ºC).
El compuesto (1C) (4,2 g, 15,0 mmol) y urea (9,0
g, 10 eq) se calentaron hasta fundirse a 160ºC con agitación. Tras
2 horas, el fundido solidifica y mediante TLC la reacción se
completó. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente,
se añadió agua (250 ml), y la mezcla resultante se dejó aclimatar
durante 1 hora. Entonces los sólidos se partieron con una espátula
y la mezcla se agitó enérgicamente durante 1 hora. Tras la
filtración por succión, se recogió un polvo tostado que se secó por
aire durante dos días. El secado por alto vacío a 56ºC proporcionó
el compuesto del título (1D) como un polvo tostado (4,307 g,
(M-H)^{-}=290, P.F. > 300ºC).
El compuesto (1D) (4,2 g, 14,4 mmol) se extrajo
en oxicloruro de fósforo (55 ml), y entonces se añadió
N,N-dietil anilina (1,34 ml, 0,6 eq). La mezcla
resultante se calentó a reflujo con agitación durante 2 horas. El
análisis TLC confirmó que se había completado la reacción. La
mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a 55ºC y
luego EtOAc (600 ml) se añadió al residuo. A 0ºC, se añadió
lentamente una solución de carbonato sódico _{(}_{ac}_{)}
(pH=12) (300 ml), y entonces la mezcla resultante se agitó durante
20 minutos. Se separaron las fases, entonces se añadió 300 ml de
una solución de carbonato sódico _{(}_{ac}_{)} (pH=12), y la
mezcla resultante se agitó durante 15 minutes. Las fases acuosas
combinadas se extrajeron con EtOAc (1X200 ml), y las fases
orgánicas combinadas se lavaron finalmente con salmuera (1X300 ml).
La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró. El producto bruto se purificó mediante elución en
cromatografía en columna sobre 130 g de gel de sílice con 3% EtOAc
en hexanos para proporcionar el compuesto del título (1E) como un
polvo blanco apagado (3,584 g, M^{+}=327, Pf
=144,3-146,2ºC.)
El compuesto (1E) (1,75 g, 5,33 mmol) se situó
en un tubo sellado, y se añadió amoníaco 7N en MeOH (Aldrich
Chemical Co.) (30 ml). El tubo se selló, y la mezcla homogénea
resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La
siguiente mañana, el TLC confirmó que la reacción se completó. La
mezcla se transfirió a un frasco de fondo redondo y se concentró
bajo presión reducida a 55ºC. El residuo se extrajo en EtOAc (700
ml) y agua (250 ml). Las fases se repartieron y luego se separaron.
La fase orgánica se secó con agua (2X250 ml) y salmuera (1X250 ml).
La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, se
concentró, y se bombeó para proporcionar el compuesto del título
(1F) como un polvo blanco apagado (1,859 g,
(M-H)^{-}=307, Pf > 300ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (1F) (1,8 g, 5,83 mmol) se extrajo
en THF (100 ml) y se añadió terc-butilnitrito
(Aldrich Chemical Co.). La mezcla resultante se calentó a
reflujo con agitación durante 48 horas y se añadió
terc-butil nitrito adicional en porciones (total 5
ml). Mediante TLC, se completó la reacción. Tras enfriar a
temperatura ambiente, el disolvente se eliminó bajo presión
reducida a 55ºC. Se añadieron al residuo EtOAc (180 ml) y agua (60
ml), y las fases se repartieron y separaron. La fase orgánica se
secó con agua (3X60 ml) y salmuera (1X60 ml). Tras secar sobre
sulfato magnésico, la fase orgánica se filtró, se concentró y se
bombeó para proporcionar un aceite bruto (3,14 g). La purificación
mediante cromatografía en columna eluyendo sobre 68 g de gel de
sílice con 5% EtOAc en hexanos proporciona el compuesto del título
(1G) como un polvo amarillo (0,546 g, M^{+}=293).
El compuesto (1G) (200 mg, 0,68 mmol) y
1-metano-sulfonil-piperidin-4-ilamina
(365 mg, 3 eq) en NMP se calentaron a 90ºC con agitación durante 1
hora. Mediante TLC, la reacción se completó y se dejó enfriar a
temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (80 ml) y agua (40 ml), y las
fases se repartieron y se separaron. La fase orgánica se secó con
agua (3X40 ml) y salmuera (1X40 ml). La fase de EtOAc se secó
entonces sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró. La
purificación mediante TLC preparativa eluyendo con 5% MeOH en DCM
proporcionó el anterior compuesto del título (Ejemplo 1) como un
polvo amarillo (0,185 g, (M+H)^{+}=436, Pf
=209,9-211,9ºC).
Ejemplos
2-5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos con la Fórmula (Ib) anterior, en
donde Q posee los valores publicados en la Tabla 1, se prepararon
siguiendo el mismo método o similar como el descrito antes para el
Ejemplo 1, excepto la amina sustituida de forma apropiada que se
usó en lugar de 1-(metilsulfonil)
piperidin-4-il amina en el paso
1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes son formulaciones farmacéuticas
representativas que contienen un compuesto de Fórmula (I) o
(II).
Los siguientes ingredientes se mezclaron
íntimamente y presionados en comprimidos simples ranurados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ingrediente comprimido, mg | Cantidad por |
compuesto de esta invención | 400 |
almidón de maíz | 50 |
croscarmelosa sódica | 25 |
lactosa | 120 |
estearato magnésico | 5 |
Los siguientes ingredientes se mezclaron
íntimamente y se cargaron en una cápsula de gelatina dura.
\vskip1.000000\baselineskip
Ingrediente cápsula, mg | Cantidad por |
compuesto de esta invención | 200 |
lactosa, secada en espray | 148 |
estearato magnésico | 2 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes se mezclaron para
formar una suspensión para la administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Ingrediente | Cantidad | |
compuesto de esta invención | 1,0 g | |
ácido fumárico | 0,5 g | |
cloruro sódico | 2,0 g | |
metil paraben | 0.l5 g | |
propil paraben | 0,05 g | |
azúcar granulado | 25,5 g | |
Sorbitol (solución 70%) | l2,85 g | |
Vitamina K (Vanderbilt Co.) | 1,0 g | |
aromatizante | 0,035 ml | |
colorantes | 0,5 mg | |
agua destilada | c.s. a l00 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes se mezclaron para
formar una formulación inyectable.
\vskip1.000000\baselineskip
Ingrediente | Cantidad |
compuesto de esta invención | 0,2 g |
solución tampón de acetato sódico, 0,4 M | 2,0 ml |
HCl (1N) o NaOH (1N) | c.s. a pH adecuado |
agua (destilada, estéril) | c.s. para 20 ml |
Todos los ingredientes anteriores, excepto el
agua, se combinaron y calentaron a 60-70°C con
agitación. Una cantidad suficiente de agua a 60ºC se añadió
entonces con agitación enérgica para emulsionar los ingredientes, y
entonces se añadió agua c.s. para 100 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Un supositorio de peso total 2,5 g se preparó
mediante la mezcla del compuesto de la invención con Witepsol®
H-15 (triglicéridos de ácidos grasos vegetales
saturados; Riches-Nelson, Inc., New York), y posee
la siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
compuesto de la invención | 500 mg |
Witepsol® H-15 | equilibrio |
La actividad inhibidora de la quinasa
p-38 MAP por parte de los compuestos de esta
invención in vitro se determinó mediante la medición de la
transferencia del fosfato-\gamma del
\gamma-^{33}P-ATP mediante la
quinasa p-38 a la Proteína Mielina Básica (MBP),
usando la modificación menor del método descrito en Ahn et al.,
J. of Biol. Chem., Vol. 266(7), 4220-4227
(1991).
La forma fosforilada de la quinasa recombinante
p38 MAP se expresó con SEK-1 y MEKK en E.
Coli (ver Khokhlatchev et al., J. of Biol. Chem. Vol.
272(17), en las págs. 11057-11062 (1997)), y
se purificó por cromatografía de afinidad usando una columna de
Nickel.
La quinasa p38 MAP fosforilada se diluyó en
tampón quinasa (ácido
3-(N-morfolino)propanosulfónico 20 mM, pH
7,2, fosfato \beta-glicerol 25 mM, ácido etilen
glicol-bis(beta-aminoetil
éter)-N,N,N',N'-tetraacético 5 mM,
vanadato sódico 1 mM, ditiotreitol 1 mM, cloruro de magnesio 40 mM).
El compuesto prueba se disolvió en DMSO o sólo se añadió DMSO
(control), y las muestras se incubaron durante 10 min. a 30°C. La
reacción quinasa se inició mediante la adición de una combinación de
sustratos que contienen MBP y
\gamma-^{33}P-ATP. Tras incubar
durante 20 min. adicionales a 30°C, la reacción se terminó mediante
la adición de ácido fosfórico 0,75%. El MBP fosforilado se separó
luego del \gamma-^{33}P-ATP
residual usando una membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedfrod,
MA) y se cuantificó usando un contador de centelleo (Packard,
Meriden, CT).
Este ejemplo ilustra un ensayo in vitro
para evaluar la inhibición de la producción de
TNF-\alpha inducida por LPS en células THP1.
La capacidad de los compuestos de esta invención
para inhibir la liberación de TNF-\alpha se
determinó usando una modificación menor de los métodos descritos en
Blifeld, et al. Transplantation,
51:498-503 (1991).
Las células THP-1 se
suspendieron en medio de cultivo [RPMI (Gibco-BRL,
Gailthersburg, MD) que contiene suero fetal bovino al 10%,
2-mercaptoetanol 0,02 mM], a una concentración de
2,5 x 10^{6} células/mL y luego se situaron en placas de 96
pocillos (alícuotas de 0,2 ml en cada pocillo). Los compuestos del
ensayo se disolvieron en DMSO y luego se diluyeron con el medio de
cultivo para que la concentración final de DMSO fuese del 5%.
Alícuotas de 25 \mul de la solución prueba o sólo el medio con
DMSO (control) se añadió a cada pocillo. Las células se incubaron
durante 30 min., a 37 C. Se añadió LPS (Sigma, St. Louis, MO) a los
pocillos a una concentración final de 0,5 \mug/ml, y las células
se incubaron durante 2 h adicionales. Al final del periodo de
incubación, se recogieron los sobrenadantes del cultivo y la
cantidad de TNF-\alpha presente se determinó
usando un ensayo de ELISA como se describe a continuación.
La cantidad de TNF-\alpha
humano presente se determinó mediante un ensayo específico de
atrapamiento de ELISA utilizando dos anticuerpos
anti-TNF-\alpha
(2TNF-H12 y 2TNF-H34) descritos en
Reimund, J. M., et al. GUT. Vol. 39(5),
684-689 (1996).
Se recubrieron placas de poliestireno de 96
pocillos con 50 \mul por pocillo de anticuerpo
2TNF-H12 en PBS (5 \mug/ml) y se incubaron en una
cámara humidificada a 4°C toda la noche. Las placas se lavaron con
PBS y se bloquearon con 3% de leche desnatada en PBS durante 1 hora
a temperatura ambiente y se lavaron con BSA 0,1% (albúmina de suero
bovino) en PBS.
Los estándares de TNF se prepararon a partir de
una solución stock de TNF-\alpha humano
recombinante (R&D Systems, Minneapolis, MN). La concentración de
los estándares en el ensayo comienza en 10 ng/ml seguido por 6
diluciones seriadas logarítmicas a la mitad.
Se mezclaron alícuotas de 25 \muL de los
anteriores sobrenadantes de cultivo o estándares de TNF o medio sólo
(control) con alícuotas de 25 \muL de anticuerpo monoclonal
biotinilado 2TNF-H34 (1 \mug/ml en PBS
conteniendo BSA 0,1%) y luego se añadió a cada pocillo. Las muestras
se incubaron durante 2 h. a temperatura ambiente con agitación y
luego se lavó 3 veces con BSA 0,1% en PBS. Se añadió a cada pocillo
una solución de 50 \mul de
peroxidasa-estreptavidina (Zimed, S. San Francisco,
CA) que contiene 0,416 \mug/ml de
peroxidasa-estreptavidina y BSA 0,1% en PBS. Las
muestras se incubaron durante 1 hora adicional a temperatura
ambiente y luego se lavó 3 veces con BSA 0,1% en PBS. Se añadió a
cada pocillo 50 \muL de solución O-fenilendiamina
(1 \mug/ml O-fenilen-diamina y
0,03% de peróxido de hidrógeno en tampón citrato 0,2 M pH 4,5) y las
muestras se incubaron en oscuridad durante 30 min., a temperatura
ambiente. La densidad óptica de la muestra y la referencia se
leyeron a 450 nm y 650 nm, respectivamente. Los niveles de
TNF-\alpha se determinaron a partir de una gráfica
que relaciona la densidad óptica a 450 nm con la concentración
utilizada.
El valor de CI_{50} se definió como la
concentración del compuesto del ensayo correspondiente a la mitad de
la reducción máxima en la absorbancia a 450 nm.
Los compuestos descritos en los Ejemplos se
probaron en el ensayo anterior y se encontró tener un nivel medible
de actividad inhibidora de p-38. Como en la
ilustración, la Tabla 2 siguiente lista aproximadamente las
actividades inhibitorias de p-38 que se detectaron
mediante ciertos compuestos de acuerdo con la invención (expresado
como IC_{50}, la concentración causante del 50% de la inhibición
del enzima p-38 que esta siendo analizado).
La anterior discusión de la invención ha sido
presentada con propósitos de ilustrar y describir. Todo lo anterior
no tiene la intención de limitar la invención a las formas descritas
aquí. Aunque la descripción de la invención ha incluido una o más
realizaciones y ciertas variaciones y modificaciones, otras
variaciones y modificaciones están dentro del alcance de la
invención, pej., como pueden estar dentro de las habilidades
y conocimiento de aquellos ilustrados en la materia. Se intenta
obtener los derechos que incluyen las realizaciones alternativas
hasta el alcance permitido, incluyendo estructuras alternativas,
intercambiables y/o equivalentes, funciones, rangos o pasos de
aquello reivindicado, tanto si tales estructuras alternativas,
intercambiables y/o equivalentes, funciones, rangos o pasos se
describen aquí o no, y sin pretender públicamente dedicar ningún
sujeto patentable. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes
de patente citadas aquí se incorporan aquí por referencia en su
totalidad.
Claims (22)
1. Un compuesto que tiene la Fórmula (I) o
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un isómero, profármaco, o sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
- R
- se selecciona de:
- (a)
- C_{1-8} alquilo sustituido opcionalmente con uno o tres de R^{17};
- (b)
- C_{3-7} cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados de R^{18}; y
- (c)
- arilo opcionalmente sustituido;
- Q
- se selecciona de C_{1-8} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, y C_{1-8} alquilo sustituido con uno, dos o tres halógeno, ciano, -OR^{8}, -SR^{8}, -C(=O)R^{8}, -C(O)_{2}R^{8}, -C(=O)NR^{8}R^{9}, -S(O)_{p}R^{10}, -C(O)_{2}NR^{8}R^{9}, -S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, C_{3-7} cicloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo sustituido, heterociclo, y/o heterociclo sustituido;
- R^{6}
- es hidrogeno o C_{1-4} alquilo;
- R^{7}
- se selecciona de hidrógeno, C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alquilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, C_{1-8} alcoxilo, halo C_{1-8} alcoxilo, amino, C_{1-8} alquilamino, y C_{3-7} cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo, arilo, o heteroarilo;
R^{8} y R^{9} son (i)
independientemente seleccionados de hidrógeno,
C_{1-8} alquilo, halo C_{1-8}
alquilo, hidroxi C_{1-8} alquilo,
C_{1-8} alcoxi C_{1-8} alquilo,
C_{3-7} cicloalquilo, C_{3-7}
cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido; o
(ii) cuando R^{8} y R^{9} están unidos al mismo átomo de
nitrógeno (como en -C(O)_{2}NR^{8}R^{9},
-S(O)_{2}NR^{8}R^{9}, y -NR^{8}R^{9}),
R^{8} y R^{9} pueden cogerse juntos para formar un anillo
heterociclo opcionalmente
sustituido;
- R^{10}
- es C_{1-8} alquilo, hidroxi C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alcoxi C_{1-8} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido;
- R^{17}
- es en cada caso independientemente seleccionado de halógeno, halo C_{1-8} alcoxilo, halo C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alcoxilo, o fenilo opcionalmente sustituido, bencilo, feniloxilo, benciloxilo, o C_{3-7} cicloalquilo;
- R^{18}
- es en cada caso independientemente seleccionado de C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alquilo sustituido, halógeno, halo C_{1-8} alquilo, halo C_{1-8} alcoxilo, ciano, C_{1-8} alcoxilo, acilo, C_{1-8} alcoxicarbonilo, C_{1-8} alquilsulfonilo, o fenilo opcionalmente sustituido, feniloxilo, benciloxilo, C_{3-7} cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo; y
- p
- es 1 ó 2;
en donde
el término "alquilo sustituido" indica un
grupo C_{1-8} alquilo con uno, dos, tres, o cuatro
sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo
consistente de halo, halo C_{1-8} alcoxilo,
trifluorometilo, ciano, nitro, -OR^{a}, -SR^{a},
-S(O)R^{c}, -S(O)_{2}R^{c},
-C(=O)R^{a}, -C(=O)NR^{a}R^{b},
-C(O)_{2}R^{a},
-C(O)_{2}NR^{a}R^{b},
-S(O)_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, arilo,
arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido,
C_{3-7} cicloalquilo, C_{3-7}
cicloalquilo sustituido, heterociclo, y/o heterociclo sustituido,
en donde R^{a} y R^{b} son independientemente seleccionado de
hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo,
C_{3-7} cicloalquilo, y heterociclo, y R^{c} se
selecciona de C_{1-6} alquilo, arilo,
heteroarilo, C_{3-7} cicloalquilo, y heterociclo,
y cada uno de R^{a}, R^{b}, y R^{c} a su vez está
opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de
C_{1-8} alquilo, halo, halo
C_{1-8} alquilo, hidroxilo,
C_{1-8} alcoxilo, halo C_{1-8}
alcoxilo, ciano, amino, C_{1-8} alquilamino,
SO_{2}(C_{1-8} alquilo), CO_{2}H,
CO_{2}(C_{1-8} alquilo), C(=O)H,
y/o C(=O) C_{1-8} alquilo, y/o un
C_{1-4} alquilo sustituido con uno a dos de halo,
hidroxilo, C_{1-8} alcoxilo, halo
C_{1-8} alcoxilo, ciano, amino,
C_{1-8} alquilamino,
-SO_{2}(C_{1-8} alquilo), CO_{2}H,
CO_{2}(C_{1-8} alquilo), C(=O)H,
y/o C(=O) C_{1-8} alquilo;
el término "acilo" indica el grupo
-C(=O)R', en donde R' es C_{1-8} alquilo,
C_{1-8} alquilo sustituido, arilo, o aril
C_{1-8} alquilo;
el término "arilo" indica una fracción
monovalente, monocíclica o bicíclica en la que al menos uno de los
anillos es aromático, porción carbocíclica, sobreentendiendo que el
punto de unión estará en el anillo aromático;
el término "arilo sustituido" indica un
grupo arilo con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo consistente de halo, halo
C_{1-8} alquilo, halo C_{1-8}
alcoxilo, ciano, nitro, -Y-R^{p},
-Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-
C_{3-7} cicloalquilo,
-Y-heterociclilo, -Y-OR^{p},
-Y-NR^{p}R^{q},
-Y-C(=O)R^{p},
-Y-C(O)_{2}R^{p},
-Y-C(=O)NR^{p}R^{q},
-Y-C(O)_{2}NR^{p}R^{q},
-Y-S(O)_{0-2}R^{p},
-Y-NRS(O)_{2}R^{q},-Y-S(O)_{2}NR^{p}R^{q},
y/o -Y-NRC(=O)NR^{p}R^{q}, en donde Y
está ausente o un grupo C_{1}-_{4} alquileno, R
es hidrógeno, C_{1-4} alquilo, o hidroxil
C_{1-4} alquilo, y R^{p} y R^{q} son
independientemente seleccionados de hidrógeno,
C_{1-8} alquilo, arilo, heteroarilo,
C_{3-7} cicloalquilo, y heterociclo, excepto
cuando dicho sustituyente es
-YS(O)_{1-2}R^{p} o
-Y-NRS(O)_{2}R^{p},entonces
R^{p} en estos casos no es hidrógeno, y en cada caso, cada uno de
R^{p} y/o R^{q} a su vez está opcionalmente sustituido con uno
o dos de C_{1-8} alquilo, halo, ciano, hidroxilo,
C_{1-8} alcoxilo, amino, C_{1-8}
alquilamino, halo C_{1-8} alquilo, halo
C_{1-8} alcoxilo, hidroxi
C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alcoxi
C_{1-8} alquilo, amino C_{1-8}
alquilo, C_{1-8} alquilamino
C_{1-8} alquilo,
-SO_{2}(C_{1-8} alquilo), CO_{2}H,
CO_{2}(C_{1-8} alquilo), C(=O)H,
y/o C(=O) C_{1-8} alquilo;
el término "cicloalquilo" indica porciones
monocíclicas carbocíclicas monovalentes, saturadas o parcialmente
insaturadas, de un anillo de tres a siete átomos de carbono y además
incluye tales anillos con un enlace carbono-carbono
de uno, dos, o tres átomos de carbono en la cabeza del puente, y/o
con un segundo anillo fusionado a él, sobreentendiendo que dicho
anillo fusionado puede ser un anillo heterocíclico o carbocíclico
no-aromático en cuyo caso el punto de unión estará
en la porción del anillo carbocíclico no aromático, y además, uno o
dos átomos de carbono de un grupo cicloalquilo pueden contener
opcionalmente un grupo carbonilo oxígeno;
el término "cicloalquilo sustituido" es un
grupo cicloalquilo con uno, dos, o tres sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo consistente de halo,
haloalquilo, haloalcoxilo, ciano, nitro,
-Y-R^{s}, -Y-cicloalquilo,
-Y-heterociclilo, -Y-OR^{s}, -Y-NR^{s}R^{t}, -Y-C(=O)R^{s}, -Y-C(O)_{2}R^{s}, -Y-C(=O)NR^{s}R^{t}, -Y-C(O)_{2}NR^{s}R^{t}, -Y-S(O)_{0-2}R^{s}, -Y-NRS(O)_{2}R^{s}, -Y-S(O)_{2}NR^{s}R^{t}, y/o -Y-NRC(=O)NR^{s}R^{t}, en donde Y está ausente o es un grupo C_{1}-_{4} alquileno, R es hidrógeno, C_{1-4} alquilo, o hidroxil C_{1-4} alquilo, y R^{s} y R^{t} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1-8} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, y heterociclo, excepto cuando dicho sustituyente es -YS(O)_{1-2}R^{s} o -Y-NRS(O)_{2}R^{s},entonces R^{s} en estos casos no es hidrógeno, y en cada caso, cada uno de R^{s} y/o R^{t} a su vez está opcionalmente sustituido con uno o dos de C_{1-4} alquilo, halo, ciano, hidroxilo, C_{1-8} alcoxilo, amino, C_{1-8} alquilamino, halo C_{1-8} alquilo, halo C_{1-8} alcoxilo, hidroxi C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alcoxi C_{1-8} alquilo, amino C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alquilamino C_{1-8} alquilo, -SO_{2}(C_{1-8} alquilo), CO_{2}H, CO_{2}(C_{1-8} alquilo), C(=O)H, y/o C(=O) C_{1-8} alquilo;
-Y-heterociclilo, -Y-OR^{s}, -Y-NR^{s}R^{t}, -Y-C(=O)R^{s}, -Y-C(O)_{2}R^{s}, -Y-C(=O)NR^{s}R^{t}, -Y-C(O)_{2}NR^{s}R^{t}, -Y-S(O)_{0-2}R^{s}, -Y-NRS(O)_{2}R^{s}, -Y-S(O)_{2}NR^{s}R^{t}, y/o -Y-NRC(=O)NR^{s}R^{t}, en donde Y está ausente o es un grupo C_{1}-_{4} alquileno, R es hidrógeno, C_{1-4} alquilo, o hidroxil C_{1-4} alquilo, y R^{s} y R^{t} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1-8} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, y heterociclo, excepto cuando dicho sustituyente es -YS(O)_{1-2}R^{s} o -Y-NRS(O)_{2}R^{s},entonces R^{s} en estos casos no es hidrógeno, y en cada caso, cada uno de R^{s} y/o R^{t} a su vez está opcionalmente sustituido con uno o dos de C_{1-4} alquilo, halo, ciano, hidroxilo, C_{1-8} alcoxilo, amino, C_{1-8} alquilamino, halo C_{1-8} alquilo, halo C_{1-8} alcoxilo, hidroxi C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alcoxi C_{1-8} alquilo, amino C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alquilamino C_{1-8} alquilo, -SO_{2}(C_{1-8} alquilo), CO_{2}H, CO_{2}(C_{1-8} alquilo), C(=O)H, y/o C(=O) C_{1-8} alquilo;
el término "heterociclo,"
"heterociclilo," o "heterocíclico" indica una fracción
monocíclica o bicíclica no aromática, saturada o parcialmente
insaturada en que uno o dos átomos del anillo son heteroátomos
seleccionados de N, O, o S(O)_{n} (donde n es un
número entero de 0 a 2), los restantes átomos del anillo son átomos
de carbono, y además, uno o dos átomos de carbono pueden contener
opcionalmente un grupo carbonil oxígeno, y en el caso de un
heterociclo bicíclico, uno de los dos anillos puede ser un anillo
carbocíclico no aromático con el punto de unión, no obstante,
estando en el anillo heterocíclico;
el término "heterociclo sustituido" indica
un grupo heterociclo con uno, dos, o tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente de halo, halo
C_{1-8} alquilo, halo C_{1-8}
alcoxilo, ciano, nitro, -Y-R^{s}, -Y-
C_{3-7} cicloalquilo,
-Y-heterociclilo, -Y-OR^{s},
-Y-NR^{s}R^{t},
-Y-C(=O)R^{s},
-Y-C(O)_{2}R^{s},
-Y-C(=O)NR^{s}R^{t},
-Y-C(O)_{2}NR^{s}R^{t},
-Y-S(O)_{0-2}R^{s},
-Y-NRS(O)_{2}R^{s},-Y-S(O)_{2}NR^{s}R^{t},
y/o -Y-NRC(=O)NR^{s}R^{t}, en donde Y,
R, R^{s} yR^{t} son tal como se han definido antes para grupos
cicloalquilo sustituidos, tal como R^{s} y R^{t} son, a su vez,
en cada caso independientemente sustituidos opcionalmente con uno o
dos grupos más tal como se ha mencionado antes en la definición para
cicloalquilo sustituido;
el término "heteroarilo" indica una porción
aromática monocíclica monovalente, de 5 a 6 átomos por anillo que
contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos por anillo, cada uno
independientemente seleccionado de N, O, ó S, los restantes átomos
del anillo son carbonos, y también incluyen tales anillos con un
segundo anillo fusionado a él de cinco o seis átomos por anillo, en
donde el segundo anillo fusionado puede ser aromático o no
aromático y puede ser carbocíclico, heterocíclico, o un anillo
heteroarilo, sobreentendiendo que en dichos casos el punto de unión
estará en un anillo aromático que contiene al menos un
heteroátomo;
el término "heteroarilo sustituido" es un
anillo heteroarilo con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
del grupo consistente en halo, halo C_{1-8}
alquilo, halo C_{1-8} alcoxilo, ciano, nitro,
-Y-R^{p}, -Y-arilo,
-Y-heteroarilo, -Y- C_{3-7}
cicloalquilo, -Y-heterociclilo,
-Y-OR^{p}, -Y-NR^{p}R^{q},
-Y-C(=O)R^{p},
-Y-C(O)_{2}R^{p},
-Y-C(=O)NR^{p}R^{q},
-Y-C(O)_{2}NR^{p}R^{q},
-Y-S(O)_{0-2}R^{p},
-Y-NRS(O)_{2}R^{q},-Y-S(O)_{2}NR^{p}R^{q},
y/o -Y-NRC(=O)NR^{p}R^{q}, en donde Y,
R, R^{p} y R^{q} son como se ha definido antes para grupos arilo
sustituidos, tales como R^{p} y R^{q} son, a su vez, en cada
caso independientemente sustituidos opcionalmente con uno a dos
sustituyentes más tal como se ha mencionado antes en la definición
para arilo
sustituido;
sustituido;
\newpage
el término "fenilo sustituido" indica un
grupo fenilo con uno o más sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo tal como se ha definido antes para arilo
sustituido.
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde:
- Q
- se selecciona de un C_{1-8} alquilo o C_{1-8} alquilo sustituido que posee la fórmula -C(R^{1}R^{2}R^{3});
R^{1}, R^{2} y R^{3} se
seleccionan de hidrógeno, C_{1-8} alquilo, hidroxi
C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alcoxi
C_{1-8} alquilo, -(C_{1-4}
alquileno)-S(O)_{p}R^{10},
-(C_{1-4}
alquileno)-C(O)_{2}R^{8},
C_{3-7} cicloalquilo, C_{3-7}
cicloalquilo C_{1-8} alquilo, heterociclo, o
heterociclo C_{1-8} alquilo, en donde dichos
grupos C_{3-7} cicloalquilo y heterociclo están, a
su vez, opcionalmente sustituido con hasta un R^{12} y hasta un
R^{14};
y
R^{12} y R^{14} son
independientemente seleccionados donde la valencia permite de
C_{1-4} alquilo, hidroxilo, oxo (=O),
-O(C_{1-4}alquilo), -C(=O)H,
-C(=O)(C_{1-4} alquilo),
-C(O)_{2}H,
-C(O)_{2}(C_{1-4}
alquilo), y
-S(O)_{2}(C_{1-4}
alquilo).
3. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en donde R es fenilo sustituido con uno a dos
de C_{1-4} alquilo, halógeno, halo
C_{1-8} alquilo, halo C_{1-8}
alcoxilo, ciano, y nitro.
4. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde R es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} y R^{5} se seleccionan de
halógeno, halo C_{1-8} alquilo, halo
C_{1-8} alcoxilo, y
ciano.
5. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 4, en donde:
R^{4} y R^{5} son ambos
halógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{6} y R^{7} son ambos
hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde Q es C_{1-6} alquilo o
hidroxi(C_{1-6} alquilo).
8. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde Q es un C_{3-7}
cicloalquilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido.
9. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8, en donde:
- Q es ciclohexilo, piperidin-4-ilo, o tetrahidropiran-4-ilo, en donde cada uno de dichos anillos a su vez están opcionalmente sustituidos con hasta dos C_{1-4} alquilo, -OH, -C(O)_{2}(C_{1-4} alquilo) y/o -S(O)_{2}(CH_{3}).
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 con la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, con la fórmula:
en
donde:
R^{4} y R^{5} son ambos
halógeno;
- X
- es -O-, -C(=O)-, -N(R^{12a})-, o -CH(R^{12b})-;
- R^{12a}
- se selecciona de hidrógeno, C_{1-4} alquilo, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(C_{1-4} alquilo);
- R^{12b}
- se selecciona de hidrógeno, C_{1-4} alquilo, -OR^{15}, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(C_{1-4} alquilo);
- R^{14}
- se selecciona de C_{1-4} alquilo, oxo (=O), -OR^{15}, -C(=O)R^{15}, -C(O)_{2}R^{15}, y -S(O)_{2}(C_{1-4} alquilo);
- R^{15}
- se selecciona de hidrógeno y C_{1-4} alquilo;
- q
- es 0 o 1; y
- r
- es 0, 1 o 2.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en donde:
R^{4} y R^{5} son ambos
flúor.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11 o 12, en donde X es -NR^{12a}-, R^{12a} es
-S(O)_{2}(C_{1-4}
alquilo), y q es 1.
14. Un compuesto con la Fórmula (Ip),
en
donde:
- Q
- es C_{1-8} alquilo, C_{1-8} alquilo sustituido o un C_{3-7} cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos, siempre que Q no sea arilalquilo o heteroarilalquilo; y
R^{4} y R^{5} sean ambos
halógeno;
en donde cicloalquilo sustituido y heterociclo
sustituido son como se han definido en la reivindicación 1.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en donde R^{4} y R^{5} son ambos flúor.
\newpage
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en donde Q es un anillo C_{3-7}
cicloalquilo o heterociclo monocíclico opcionalmente
sustituido.
17. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (I)
en donde R, R6, R7 y Q son tal como
se definen en la reivindicación 1, que
comprende
(i) proporcionar un compuesto de fórmula (8);
y
en donde X es un grupo saliente;
y
(ii) poner en contacto dicho compuesto de
fórmula (8) con un compuesto de la fórmula NH_{2}Q en un
disolvente aprótico polar.
18. El proceso de la reivindicación 17, en
donde dicho compuesto de fórmula (8) se proporciona mediante
tratamiento de un compuesto de fórmula (7) con
t-butilnitrito:
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16 o una sal de los mismos como
medicamentos.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal de los mismos
para la elaboración de un medicamento que comprende uno o más
compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
16, o una sal de los mismos para el tratamiento de un trastorno
mediado por p38.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20,
en donde el trastorno mediado por p38 se selecciona del grupo
consistente de artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de
Alzeihmer, síndrome adulto de dificultad respiratoria, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, asma, ataque al corazón, sepsis,
infarto de miocardio, y espondilitis.
22. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal de los
mismos y un excipiente.
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