DE602004004259T2 - (6-(PHENOXY)-PYRIDOi3,4-DöPYRIMIDIN-2-YL)-AMIN DERIVATE ALS P38 KINASE INHIBITOREN ZUR BEHANDLUNG VON ENTZÜNDLICHEN ERKRANKUNGEN WIE RHEUMATOIDER ARTHRITIS - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Chinazolinverbindungen, welche als p38 Proteinkinaseinhibitoren nützlich sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung 2-Amino-6-phenoxy substituierte 7-Azachinazolinverbindungen, Arzneimittel, umfassend dieselben, und Verfahren für deren Verwendung.
• Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAP) sind eine Familie von Prolin spezifischen Serin/Threonin-Kinasen, die ihre Substrate durch zweifache Phosphorylierung aktivieren. Die Kinasen werden durch eine Vielfalt von Signalen, einschließlich ernährungsbedingtem und osmotischem Stress, UV-Licht, Wachstumsfaktoren, Endotoxin und Entzündungs-Zytokinen aktiviert. Eine Gruppe von MAP-Kinasen ist die p38 Kinasegruppe, welche verschiedene Isoformen (z. B. p38α, p39β, p38γ und p38δ) einschließt. Die p38 Kinasen sind für das Phosphorylieren und Aktivieren von Transkriptionsfaktoren (ebenso wie andere Kinasen) verantwortlich und werden selbst durch physischen und chemischen Stress, pro-Entzündungs-Zytokine und bakterielles Lipopolysaccharid aktiviert.
• Wichtiger, man hat gezeigt, dass die Produkte der p38 Phosphorylierung die Erzeugung von Entzündungs-Zytokinen, einschließlich TNF, IL-1, IL-6 und Cyclooxygenase-2 (COX-2) vermitteln. Jedes einzelne dieser Zytokine ist mit zahlreichen Krankheitsstadien und Zuständen in Verbindung gebracht worden. Zum Beispiel ist TNF-α ein in erster Linie durch aktivierte Monocyten und Makrophagen hergestelltes Zytokin. Es wurde vermutet, dass die übermäßige oder unregulierte Erzeugung von TNF-α eine kausale Rolle bei der Pathogenese von rheumatoider Arthritis spielt. Unlängst ist gezeigt worden, dass die Inhibition der TNF-Erzeugung eine weite Anwendung bei der Behandlung von entzündlichen Zuständen, entzündlicher Darmerkrankung, Alzheimer-Krankheit, Morbus Crohn, multipler Sklerose und Asthma aufweist.
• Zusätzlich ist TNF mit Virusinfektionen, wie unter anderem HIV, Influenzavirus und Herpesvirus, einschließlich Herpes simplex Virustyp-1 (HSV-1), Herpes simplex Virustyp-2 (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV), Varicella-Zoster-Virus (VZV), Epstein-Barr-Virus, humanem Herpesvirus-6 (HHV-6), humanem Herpesvirus-7 (HHV-7), humanem Herpesvirus-8 (HHV-8), Pseudorabies und Rhinotracheitis, in Verbindung gebracht worden.
• Auf ähnliche Weise wird IL-1 durch aktivierte Monocyten und Makrophagen erzeugt und spielt bei vielen pathophysiologischen Reaktionen, einschließlich rheumatoider Arthritis, Fieber und Verringerung der Knochenresorption, eine Rolle.
• Die Inhibition dieser Cytokine durch Inhibition der p38 Kinase würde beim Kontrollieren, Verringern und Lindern vieler dieser Erkrankungszustände von Vorteil sein. p38 MAP-Kinase-Inhibitoren haben eine Wirksamkeit in einigen Erkrankungsmodellen, einschließlich Arthritis und anderen Gelenkserkrankungen, Sepsis, Schlaganfall, Myokardverletzung, entzündlichen Atemwegserkrankungen, wie chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung und Asthma, und einem weiten Bereich von entzündlichen Zuständen gezeigt. Die vorliegende Erfindung stellt bestimmte 2-Amino-6-phenoxy substituierte Chinazolinverbindungen bereit, welche beim Inhibieren der p38 Kinase nützlich sind. Die US-Patentanmeldung Seriennr. 60/463229, hiermit begleitend eingereicht und dem Rechtsinhaber zugeordnet, offenbart 2-Amino-6-phenoxy substituierte Chinazolinverbindungen, welche als p38 Kinase-Inhibitoren nützlich sind, und der gesamte Inhalt der Anmeldung ist hierdurch durch Bezugnahme aufgenommen.
• In einer ersten Ausführungsform stellt diese Erfindung eine Verbindung mit der Formel (I) oder (II) bereit:

  

  und Isomere, Arzneimittelvorstufen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei: R ausgewählt ist aus:
• (a) Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei R¹⁷;
• (b) Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer, zwei oder drei Gruppen, ausgewählt aus R¹⁸; und
• (c) gegebenenfalls substituiertem Aryl;
Q ausgewählt ist aus Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclo, substituiertem Heterocyclo und Alkyl, substituiert mit einem, zwei oder drei aus Halogen, Cyano, -OR⁸, -SR⁸, -C(=O)R⁸, -C(O)₂R⁸, -C(=O)NR⁸R⁹, -C(O)₂NR⁸R⁹, -S(O)_pR¹⁰, -S(O)₂NR⁸R⁹, -NR⁸R⁹, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclo und/oder substituiertem Heterocyclo;
R⁶ ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkyl ist;
R⁷ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino und gegebenenfalls substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclo, Aryl oder Heteroaryl;
R⁸ oder R⁹ (i) unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclo und substituiertem Heterocyclo; oder (ii) wenn R⁸ und R⁹ am selben Stickstoffatom hängen (wie in -C(=O)NR⁸R⁹, -S(=O)₂NR⁸R⁹ und -NR⁸R⁹), R⁸ und R⁹ zu einem gegebenenfalls substituierten Heterocyclus zusammengefasst werden können;
R¹⁰ Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclo oder substituiertes Heterocyclo ist;
R¹⁷ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Halogenalkoxy, Halogenalkyl, Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertem Phenyl, Benzyl, Phenyloxy, Benzyloxy oder Cycloalkyl;
R¹⁸ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Cyano, Alkoxy, Acyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl oder gegebenenfalls substituiertem Phenyl, Phenyloxy, Benzyloxy, Cycloalkyl, Heterocyclo oder Heteroaryl; und
p 1 oder 2 ist.
• Es werden auch innerhalb der vorstehend definierten Verbindungen [sie werden im Folgenden unter (i) bezeichnet] die folgenden Verbindungen bevorzugt:
• (ii) Die Verbindung von (i), wobei: Q ausgewählt ist aus einem Alkyl oder substituiertem Alkyl mit der Formel -C(R¹R²R³); R¹, R² und R³ ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, -(C_1-4–Alkylen)-S(O)_pR¹⁰, -(C_1-4-Alkylen)-C(O)₂R⁸, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclo oder Heterocycloalkyl, wobei die Cycloalkyl- und Heterocyclogruppen wiederum gegebenenfalls substituiert sind mit bis zu einem von R¹² und bis zu einem von R¹⁴; und R¹² und R¹⁴ unabhängig ausgewählt sind, wo es die Valenz erlaubt, aus C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Oxo (=O), -O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)H, -C(=O)(C_1-4-Alkyl), -C(O)₂H, -C(O)₂(C_1-4-Alkyl) und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl).
• (iii) Die Verbindung von (i) oder (ii), wobei R Phenyl, substituiert mit einem oder zwei aus Niederalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Cyano und Nitro ist.
• (iv) Die Verbindung von (iii), wobei R:
  
  ist; und R⁴ und R⁵ ausgewählt sind aus Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy und Cyano.
• (v) Die Verbindung von (iv), wobei: R⁴ und R⁵ beide Halogen sind.
• (vi) Die Verbindung von einem von (i) bis (v), wobei R⁶ und R⁷ beide Wasserstoff sind.
• (vii) Die Verbindung von (i), wobei Q ein C_1-6-Alkyl oder Hydroxy-(C_1-6-alkyl) ist.
• (viii) Die Verbindung von (i), wobei Q ein gegebenenfalls substituiertes C_3-7-Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring ist.
• (ix) Die Verbindung von (viii), wobei: Q Cyclohexyl, Piperidin-4-yl oder Tetrahydropyran-4-yl ist, wobei jeder der Ringe wiederum gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu zwei aus Niederalkyl, -OH, -C(O)₂(C_1-4-Alkyl) und/oder -S(O)₂(CH₃).
• (x) Die Verbindung von (i) mit der Formel:
  
• (xi) Die Verbindung von (i) mit der Formel:
  
  wobei: R⁴ und R⁵ beide Halogen sind; X für -O-, -C(=O)-, -N(R^12a)- oder -CH(R^12b)- steht; R^12a ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl); R^12b ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl); R¹⁴ ausgewählt ist aus C_1-4-Alkyl, Oxo (=O), -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl); R¹⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl; q 0 oder 1 ist; und r 0, 1 oder 2 ist.
• (xii) Die Verbindung von (xi), wobei: R⁴ und R⁵ beide Fluoratome sind.
• (xiii) Die Verbindung von (xi) oder (xii), wobei X für -NR^12a- steht, R^12a für -S(O)₂(C_1-4–Alkyl) steht und q 1 ist.
• (xiv) Die Verbindung der Formel (Ip),
  
  oder ein Isomer, eine Arzneimittelvorstufe oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: Q Alkyl, substituiertes Alkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder Heterocyclo ist, vorausgesetzt, dass Q nicht Arylalkyl oder Heteroarylalkyl ist; und R⁴ und R⁵ beide Halogen sind;
• (xv) Die Verbindung von (xiv), wobei R⁴ und R⁵ beide Fluoratome sind.
• (xvi) Die Verbindung von (xiv), wobei Q ein gegebenenfalls substituierter monocyclischer Cycloalkyl oder heterocyclischer Ring ist.
• In einer zweiten Ausführungsform stellt diese Erfindung Arzneimittel bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung gemäß Formel (I), (II) oder eines Salzes davon und eines Excipienten enthalten.
• In einer dritten Ausführungsform stellt diese Erfindung Verfahren bereit, die hier zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (II) offenbart werden.
• In einer vierten Ausführungsform stellt diese Erfindung neue Zwischenprodukte, die hier offenbart werden, bereit, welche zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (II) nützlich sind.
• In einer fünften Ausführungsform stellt diese Erfindung eine Verbindung der Formel (I), (II) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der medizinischen Therapie oder Diagnose, besonders zur Verwendung bei der Behandlung einer p38-vermittelten Störung bereit.
• In einer sechsten Ausführungsform stellt diese Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments bereit, das zur Behandlung einer p38-vermittelten Störung nützlich ist.
• Sofern nicht anders angegeben, weisen die folgenden Ausdrücke, die in dieser Beschreibung und den Patentansprüchen verwendet werden, die nachstehend gegebenen Bedeutungen auf.
• Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck „Alkyl" einen linearen oder verzweigten, gesättigten monovalenten Kohlenwasserstoffrest aus ein bis acht Kohlenstoffatomen (vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome), z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, tert-Butyl, Pentyl. „Niederalkyl" bedeutet ein Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen. Wenn hier ein tiefgestellter Index, der einem Kohlenstoffatom folgt, verwendet wird, bezeichnet der tiefgestellte Index die Zahl der Kohlenstoffatome, welche die benannte Gruppe enthalten kann. Somit bedeutet zum Beispiel C_1-4–Alkyl ein Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen (d. h. Niederalkyl), das Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl und tert-Butyl einschließt.
• „Alkylen" bedeutet einen linearen oder verzweigten, gesättigten divalenten Kohlenwasserstoffrest aus ein bis acht (vorzugsweise ein bis sechs) Kohlenstoffatomen, z. B. Methylen, Ethylen, Propylen. Wenn eine Bezugnahme auf eine Alkylen-Linkergruppe gemacht wird, wie in -Y-S(O)₂R, -Y-C(O)₂NRR, -Y-S(O)₂NRR, wobei Y Alkylen ist, sollte es selbstverständlich sein, dass das Alkylen ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkylen sein kann, und der Substituent, auf den Bezug genommen wird, kann an jedwedes Kohlenstoffatom der geraden oder verzweigten Alkylenkette gebunden sein. Somit kann zum Beispiel die Gruppe -Y-S(O)₂R ohne Beschränkung -CH₂-S(O)₂R, -CH₂-CH[S(O)₂R]-CH₃, -CH₂-CH{CH₂CH[S(O)₂R]CH₃}CH₃ einschließen.
• Wenn der Ausdruck „alkyl" als ein Suffix nach einem anderen Ausdruck folgt, wie in „Phenylalkyl" oder „Hydroxyalkyl" soll es eine Alkylgruppe wie vorstehend definiert bezeichnen, die mit einem oder mehreren (vorzugsweise einem) Substituenten, ausgewählt aus der anderen bestimmten benannten Gruppe substituiert ist. Somit schließt „Phenylalkyl" Benzyl, Phenylethyl, 2-Phenylbutyl ein. „Hydroxyalkyl" schließt 2-Hydroxyethyl, 1-(Hydroxymethyl)-2-methylpropyl, 3,4-Dihydroxybutyl ein. Demgemäß wird der Ausdruck „Hydroxyalkyl" wie hier verwendet, verwendet, um eine Untergruppe von nachstehend definierten Heteroalkylresten zu definieren. Im Fall eines „substituierten Cycloalkylalkyls" soll dies eine wie vorstehend definierte Alkylgruppe bezeichnen, die mit ein oder zwei substituierten, wie nachstehend definierten Cycloalkylgruppen substituiert ist, und gleichermaßen bezeichnet ein „substituiertes Heterocycloalkylalkyl" eine wie vorstehend definierte Alkylgruppe, die mit ein bis zwei substituierten, wie nachstehend definierten Heterocyclogruppen substituiert ist.
• Der Ausdruck „substituiertes Alkyl" bezeichnet eine wie vorstehend definierte Alkylgruppe mit ein, zwei, drei oder vier Substituenten (vorzugsweise ein oder zwei), unabhängig ausgewählt aus Halogen, Halogenalkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^c, -S(O)₂R^c, -C(=O)R^a, -C(=O)NR^aR^b, -C(O)₂R^a, -C(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclo und/oder substituiertem Heterocyclo; wobei R^a und R^b unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclo und R^c ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclo, und jeder einzelne von R^a, R^b und R^c wiederum gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei aus Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkoxy, Cyano, Amino, Alkylamino, SO₂(Alkyl), CO₂H, CO₂(Alkyl), C(=O)H und/oder C(=O)Alkyl und/oder einem C_1-4-Alkyl, substituiert mit einem oder zwei aus Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkoxy, Cyano, Amino, Alkylamino, -SO₂(Alkyl), CO₂H, CO₂(Alkyl), C(=O)H und/oder C(=O)Alkyl.
• „Acyl" bezeichnet die Gruppe C(=O)R', wobei R' ein Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl oder Arylalkyl ist.
• „Alkoxy" bezeichnet die Gruppe OR', wobei R' ein Alkyl oder substituiertes Alkyl ist. „Niederalkoxy" ist eine Gruppe OR', wobei R' ein C_1-4-Alkyl ist.
• „Alkoxycarbonyl" bezeichnet die Gruppe COOR', wobei R' ein Alkyl oder substituiertes Alkyl wie vorstehend definiert ist.
• „Alkylsulfonyl" bezeichnet die Gruppe -S(O)₂R', wobei R' ein Alkyl oder substituiertes Alkyl wie vorstehend definiert ist.
• Wenn hier ein Bezug auf eine Carboxamidgruppe -CO₂NRR gemacht wird (z. B. wie in -C(O)₂NR⁸R⁹), sollte es selbstverständlich sein, das dies die Gruppe -O-C(=O)-NRR bezeichnen soll.
• Wenn der Ausdruck „oxy" als ein Suffix, das einer anderen spezifisch benannten Gruppe folgt, verwendet wird, wie in „Aryloxy", „Heteroaryloxy" oder „Arylalkyloxy", bedeutet dies, dass ein Sauerstoffatom als ein Linker an der anderen spezifisch benannten Gruppe vorliegt. Somit bezeichnet zum Beispiel „Aryloxy" die Gruppe -O-R, wobei R Aryl ist; „Heteroaryloxy" bezeichnet die Gruppe -O-R', wobei R' Heteroaryl ist; und „Arylalkyloxy" bezeichnet die Gruppe -O-R'', wobei R'' Arylalkyl, wie Benzyl, ist. Gleichermaßen bedeutet „substituiertes Aryloxy" die Gruppe -O-R, wobei R substituiertes Aryl ist und „substituiertes Heteroaryloxy" bedeutet die Gruppe -O-R', wobei R' substituiertes Heteroaryl ist.
• „Amin" bezeichnet die Gruppe NH₂. Somit bezeichnet ein Aminoalkyl eine Alkylgruppe mit einem Aminosubstituenten z. B. -CH₂NH₂, -CH₂-CH₂-NH₂, -CH₂-CH(NH₂)-CH₃. Ein Alkylamino bezeichnet Monoalkylaminogruppen mit der Formel -NHR, sowie Dialkylaminogruppen mit der Formel -NRR, wobei jedes R unabhängig Alkyl, substituiertes Alkyl, Heterocyclo, substituiertes Heterocyclo, Cycloalkyl oder substituiertes Cycloalkyl ist. Demgemäß bezeichnet ein Alkylaminoalkyl eine Alkylgruppe, die mit einem oder zwei aus -NHR und/oder -NRR substituiert ist. Ein „Niederaminoalkyl" bezeichnet eine Gruppe -NHR' oder -NR'R', wobei hier jedes R' C_1-4-Alkyl ist.
• Der Ausdruck „Aryl" bedeutet einen monovalenten, monocyclischen oder bicyclischen Rest, in welchem zumindest einer der Ringe ein aromatischer carbocyclischer Rest ist. Somit schließt der Ausdruck „Aryl" Phenyl, 1-Napthyl und 2-Napthyl ein. Der Ausdruck „Aryl" schließt auch Phenylringe mit einem daran kondensierten zweiten nicht aromatischen carbocyclischen Ring oder einen Heteroaryl- oder heterocyclischen Ring ein, wie Benzothienyl, Benzopyrazolyl, Benzopiperadinyl, Benzocyclohexyl, allerdings mit der Voraussetzung, dass die Verbindungsstelle zum Phenylring führt. Vorzugsweise ist „Aryl" ein monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest aus 6 bis 10 Ringatomen.
• Ein „substituiertes Aryl" ist eine Arylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten (vorzugsweise ein, zwei oder drei), unabhängig ausgewählt aus Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Cyano, Nitro, -Y-R^p, -Y-Aryl, -Y-Heteroaryl, -Y-Cycloalkyl, -Y-Heterocyclyl, -Y-OR^P, -Y-NR^pR^q, -Y-C(=O)R^P, -Y-C(O)₂R^p, -Y-C(=O)NR^pR^q, -Y-C(O)₂NR^PR^q, -Y-S(O)_0-2R^p, -Y-NRS(O)₂R^q, -Y-S(O)₂NR^pR^q und/oder -Y-NRC(=O)NR^pR^q, wobei Y abwesend oder eine C_1-4-Alkylengruppe ist, R Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy-C_1-4-alkyl ist und R^p und R^q unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclo, außer wenn der Substituent Y-S(O)_1-2R^p oder -Y-NRS(O)₂R^p ist, dann ist R unter diesen Umständen kein Wasserstoff. In jedem Fall ist jeder einzelne von R^p und/oder R^q wiederum gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei aus Alkyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, -SO₂(Alkyl), CO₂H, CO₂(Alkyl), C(=O)H und/oder C(=O)Alkyl. Eine bevorzugte Gruppe von Arylsubstituenten sind jene, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Halogenalkoxy und Alkoxy. Innerhalb dieser Gruppe sind besonders bevorzugte Arylsubstituenten Halogen, Alkyl und Alkoxy. Spezifischer schließt der Ausdruck „substituiertes Aryl" Fluorphenyl, Difluorphenyl, Chlorphenyl, Methoxyphenyl ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
• Der Ausdruck „substituiertes Phenyl" bedeutet eine Phenylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig wie vorstehend für substituiertes Aryl definiert ausgewählt.
• Der Ausdruck „carbocyclisch" bedeutet einen cyclischen Rest, bei dem alle Ringatome Kohlenstoffatome sind, einschließlich gesättigten, teilweise ungesättigten und ungesättigten Ringen. Vorzugsweise ist carbocyclisch eine Einheit aus 3 bis 10 Ringatomen.
• Der Ausdruck „Cycloalkyl", wie hier verwendet, bezeichnet gesättigte oder teilweise ungesättigte, monovalente, monocyclische, carbocyclische Einheiten aus drei bis sieben Ringkohlenstoffatomen und beinhaltet weiter auch solche Ringe, welche eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brücke von ein, zwei oder drei Brückenkohlenstoffatomen und/oder einen zweiten daran kondensierten Ring haben, mit der Voraussetzung, dass dieser zweite kondensierte Ring ein nicht-aromatischer carbocyclischer oder heterocyclischer Ring sein kann, wobei die Verbindungsstelle in diesem Fall zum nichtaromatischen carbocyclischen Ring führt. Somit schließt der Ausdruck „Cycloalkyl" solche Ringe, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl und dergleichen ein. Zusätzlich können ein oder zwei Kohlenstoffatome einer Cycloalkylgruppe gegebenenfalls eine Carbonylsauerstoffgruppe enthalten, z. B. ein oder zwei Atome im Ring können ein Rest der Formel -C(=O)- sein. Vorzugsweise ist „Cycloalkyl" ein gesättigter monovalenter cyclischer Kohlenwasserstoffrest aus drei bis sieben Ringkohlenstoffatomen und ein oder zwei Kohlenstoffatome einer Cycloalkylgruppe können gegebenenfalls eine Carbonylsauerstoffgruppe enthalten.
• Ein „substituiertes Cycloalkyl" ist eine Cycloalkylgruppe wie vorstehend definiert mit ein, zwei oder drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Cyano, Nitro, -Y-R^S, -Y-Cycloalkyl, -Y-Heterocyclyl, -Y-OR^S, -Y-NR^SR^t, -Y-C(=O)R^S, -Y-C(O)₂R^S, -Y-C(=O)NR^SR^t, -Y-C(O)₂NR^SR^t, -Y-S(O)_0-2R^S, -Y-NRS(O)₂R^S, -Y-S(O)₂NR^SR^t und/oder -Y-NRC(=O)NR^SR^t, wobei Y abwesend oder eine C_1-4-Alkylengruppe ist, R Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy-C_1-4-alkyl ist und R^S und R^t unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl und Heterocyclo, außer wenn der Substituent -Y-S(O)_1-2R^S oder -Y-NRS(O)₂R^S ist, dann ist R^S unter diesen Umständen kein Wasserstoff. In jedem Fall ist jeder einzelne von R^S und/oder R^t wiederum gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei aus Niederalkyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, -SO₂(Alkyl), CO₂H, CO₂(Alkyl), C(=O)H und/oder C(=O)Alkyl. Bevorzugte Substituenten für substituierte Cycloalkylgruppen schließen -(Alkylen)_n-hydroxy, -(Alkylen)_n-Niederalkoxy, -(Alkylen)_n-S(O₂)(Niederalkyl) und -(Alkylen)_n-C(O₂)(Niederalkyl) ein, wobei n 0, 1 oder 2 ist.
• Der Ausdruck „Halo", „Halogenid" oder „Halogen" bedeutet, wenn auf einen Substituenten Bezug genommen wird, Fluor, Chlor, Brom oder Iod (vorzugsweise Fluor oder Chlor).
• Der Ausdruck „Halogenalkyl" bedeutet ein Alkyl, welches mit einem oder mehreren gleichen oder unterschiedlichen Halogenatomen substituiert ist, z. B. -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, und schließt weiter jene Alkylgruppen, wie Perfluoralkyl, ein, bei denen alle Alkylwasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind.
• Der Ausdruck „Halogenalkoxy" bedeutet eine wie vorstehend definierte Halogenalkylgruppe, die durch ein Sauerstoffatom verbunden ist, z. B. schließt sie -O-CH₂Cl, -O-CF₃, -O-CH₂CF₃, -O-CH₂CCl₃ ein.
• Der Ausdruck „Heteroalkyl", wie hier verwendet, bedeutet einen vorstehend definierten Alkylrest, wobei ein, zwei oder drei Wasserstoffatome mit einem Substituenten, unabhängig ausgewählt aus -OR^d, -NR^dR^e und S(O)_nR^d (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist) ersetzt worden sind, mit der Voraussetzung, dass die Verbindungsstelle des Heteroalkylrests über ein Kohlenstoffatom ist, bei welchem R^d und R^e ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl (aber nicht einschließlich Arylalkyl oder Heteroarylalkyl), Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclo und substituiertem Heterocyclo, mit Ausnahme, dass wenn R^d an S(O)_nR^d hängt und n 1 oder 2 ist, dann R^d nicht Wasserstoff ist. Zusätzlich können, wenn R^d und R^e am selben Stickstoffatom hängen, sie zu einem gegebenenfalls substituierten Heterocyclus oder Heteroarylring zusammengefasst werden. Repräsentative Beispiele schließen 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxymethylethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1-Hydroxymethylethyl, 3-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 2-Hydroxy-1-methylpropyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylsulfonylethyl, Aminosulfonylmethyl, Aminosulfonylethyl, Methylaminosulfonylmethyl, Methylaminosulfonylethyl, Methylaminosulfonylpropyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxymethylethyl, 2,3-Dihydroxypropyl ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
• „Heterocyclo", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch" bezeichnet eine gesättigte oder teilweise ungesättigte, nicht-aromatische monocyclische oder bicyclische Einheit, in welcher ein oder zwei Ringatome Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S(O)_n (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), sind, die verbleibenden Ringatome Kohlenstoffatome sind und zusätzlich ein oder zwei Kohlenstoffatome gegebenenfalls eine Carbonylsauerstoffgruppe enthalten können, z. B. können ein oder zwei Atome im Ring eine Einheit der Formel -OC(=O)- sein. Somit schließt der Ausdruck Heterocyclo Ringe, wie Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuryl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, ein. Im Fall eines bicyclischen Heterocyclo kann einer der zwei Ringe ein nicht aromatischer carbocyclischer Ring sein, wobei der Verbindungspunkt allerdings zum heterocyclischen Ring führt. Vorzugsweise ist „Heterocyclo", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch" eine Einheit aus 3 bis 10 Ringatomen.
• „Substituiertes Heterocyclo" oder „substituierter Heterocyclus" bezeichnet eine wie vorstehend definierte Heterocyclogruppe mit ein, zwei oder drei Substituenten (vorzugsweise ein bis zwei Substituenten), ausgewählt aus Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Cyano, Nitro, -Y-R^S, -Y-Cycloalkyl, -Y-Heterocyclo, -Y-OR^S, -Y-NR^SR^t, -Y-C(=O)R^S, -Y-C(O)₂R^S, -Y-C(=O)NR^SR^t, -Y-C(O)₂NR^SR^t, -Y-S(O)_0-2R^S, -Y-NRS(O)₂R^S, -Y-S(O)₂NR^SR^t und/oder -Y-NRC(=O)NR^sR^t, wobei Y, R, R^S und R^t wie vorstehend für substituierte Cycloalkylreste definiert sind, so dass R^S und R^t wiederum, in jedem Fall unabhängig, gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis zwei weiteren Gruppen wie vorstehend in der Definition für substituiertes Cycloalkyl aufgeführt. Bevorzugte Substituenten für substituierte Heterocyclogruppen schließen -(Alkylen)_n-hydroxy, -(Alkylen)_n-Niederalkoxy, -(Alkylen)_n-S(O₂)(Niederalkyl) und -(Alkylen)_n-C(O₂)(Niederalkyl) ein, wobei n 0, 1 oder 2 ist.
• „Heteroaryl” bedeutet einen monovalenten, monocyclischen aromatischen Rest aus 5 bis 6 Ringatomen mit ein, zwei, drei oder vier Ringheteroatomen, jedes unabhängig ausgewählt aus N, O oder S, wobei die verbleibenden Ringatome Kohlenstoff sind, und er umfasst auch solche Ringe, an welche ein zweiter Ring mit fünf bis sechs Ringatomen kondensiert ist, wobei der zweite kondensierte Ring aromatisch oder nicht-aromatisch sein kann und carbocyclisch, heterocyclisch oder ein Heteroarylring sein kann, allerdings mit der Voraussetzung, dass in einem solchen Fall die Verbindungsstelle zu einem aromatischen Ring, welcher zumindest ein Heteroatom enthält, führt. Somit schließt der Ausdruck Heteroaryl Pyridyl, Furyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiophenyl, Dibenzofuran und Benzodiazepin-2-on-5-yl und Derivate davon ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
• Ein „substituiertes Heteroaryl" ist ein Heteroarylring, wie vorstehend definiert, mit ein, zwei oder drei Substituenten (vorzugsweise ein oder zwei), ausgewählt aus Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Cyano, Nitro, -Y-R^P, -Y-Aryl, -Y-Heteroaryl, -Y-Cycloalkyl, -Y-Heterocyclyl, -Y-OR^P, -Y-NR^PR^q, -Y-C(=O)R^P, -Y-C(O)₂R^P, -Y-C(=O)NR^PR^q, -Y-C(O)₂NR^PR^q, -Y-S(O)_0-2R^P, -Y-NRS(O)₂R^q, -Y-S(O)₂NR^PR^q und/oder -Y-NRC(=O)NR^PR^q, wobei Y, R, R^P und R^q wie vorstehend für substituierte Arylgruppen definiert sind, so dass R^P und R^q wiederum, in jedem Fall unabhängig, gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis zwei weiteren Substituenten wie vorstehend in der Definition für substituiertes Aryl aufgeführt. Bevorzugte Substituenten für substituierte Heteroarylgruppen schließen Alkyl, Halogenalkyl, Heterocyclyl, Halogen, Nitro, Cyano und -(Alkylen)_n-CO₂R (wobei n 0 oder 1 ist und R Wasserstoff oder Alkyl ist) ein.
• „Abgangsgruppe" hat die Bedeutung, die herkömmlich in der synthetischen organische Chemie damit assoziiert wird, d. h. ein Atom oder eine Gruppe, die in der Lage ist, durch ein Nucleophil verdrängt zu werden und schließt Halogen (wie Chlor, Brom und Iod), Alkansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, Alkylcarbonyloxy (z. B. Acetoxy), Arylcarbonyloxy, Mesyloxy, Tosyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Aryloxy (z. B. 2,4-Dinitrophenoxy), Methoxy, N,O-Dimethylhydroxylamino ein.
• „Optional" oder „gegebenenfalls" bedeutet, dass das nachfolgende beschriebene Ereignis stattfinden kann aber nicht muss, und es schließt Fälle ein, bei denen das Ereignis stattfindet und Fälle, bei denen es nicht stattfindet. Zum Beispiel bezeichnet „gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl" sowohl Cycloalkylgruppen als auch substituierte Cycloalkylgruppen, wie vorstehend definiert. Wenn dem Ausdruck „gegebenenfalls substituiert" eine Anzahl unterschiedlicher Arten von Ringen in einer Reihe oder Folge vorausgehen, z. B. wie in „gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder Heterocyclo" oder „gegebenenfalls substituierter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring" oder „gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocyclo", soll der Ausdruck „gegebenenfalls substituiert" jeden einzelnen der in der Reihe oder Folge identifizierten Ringe, modifizieren.
• Wenn der Ausdruck „gegebenenfalls substituiert" im Hinblick auf eine bestimmte benannte cyclische Gruppe verwendet wird, wie „gegebenenfalls substituiertes Cyclohexyl" oder „gegebenenfalls substituiertes Piperidinyl", sollte es selbstverständlich sein, dass die optionalen Substituenten für solche bestimmten benannten Ringe ausgewählt sein können aus den vorstehend aufgeführten Substituenten, im Hinblick auf die Gattung, von der die bestimmte benannte Gruppe ein Mitglied ist. Somit kann zum Beispiel ein „gegebenenfalls substituiertes Cyclohexyl" ein unsubstituiertes Cyclohexyl oder eine Cyclohexylgruppe sein mit ein, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus den vorstehend für substituiertes Cycloalkyl angeführten.
• Wenn hier auf die C5-, C6-, 7-Aza- oder C8-Kohlenstoffatome des Chinazolinrings Bezug genommen wird, soll die Nummerierung der Ringatome wie folgt sein:

  
• Bevorzugte Reste für die chemischen Gruppen, deren Definitionen vorstehend gegeben sind, sind jene, die in den Beispielen spezifisch beispielhaft erläutert werden.
• „Pharmazeutisch verträglicher Exzipient" bedeutet einen Exzipienten, der beim Herstellen eines Arzneimittels nützlich ist, der im Allgemeinen sicher, nicht toxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist. Der Ausdruck schließt Exzipienten ein, die für die tierärztliche Verwendung sowie für die humane pharmazeutische Verwendung annehmbar sind. Ein „pharmazeutisch verträglicher Exzipient", wie in der Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendet, schließt sowohl einen als auch mehr als einen derartigen Exzipienten ein.
• „Pharmazeutisch verträgliches Salz” einer Verbindung bedeutet ein Salz, das im Allgemeinen sicher, nicht toxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist und das die erwünschte pharmakologische Aktivität der Stammverbindung besitzt. Derartige Salze schließen ein: (1) Säureadditionsalze, die mit anorganischen Salzen, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure gebildet werden; oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethan-disulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, 4,4'-Methylenbis-(3-hydroxy-2-en-1-carbonsäure), 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tertiär-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure, gebildet werden; oder (2) Salze, die gebildet werden, wenn ein saures in der Stammverbindung vorliegendes Proton entweder durch ein Metallion, z. B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion, ersetzt wird; oder mit einer organischen Base, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglucamin koordiniert anlagert.
• Die Ausdrücke „Prodrug" und „Arzneimittelvorstufe" werden hier untereinander austauschbar verwendet und bezeichnen jedwede Verbindung, welche einen aktiven Stammarzneistoff gemäß Formel I in vivo freisetzt, wenn eine solche Arzneimittelvorstufe an ein Säuger-Versuchsobjekt verabreicht wird. Arzneimittelvorstufen einer Verbindung der Formel I werden durch Modifizieren von einer oder mehreren in der Verbindung der Formel I vorliegende(n) funktionellen Gruppe(n) auf eine solche Weise durchgeführt, dass die Modifikation(en) in vivo abgespalten werden kann (können), um die Stammverbindung freizusetzen. Arzneimittelvorstufen schließen Verbindungen der Formel I ein, wobei eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe in einer Verbindung der Formel I an jedwede Gruppe, die in vivo gespalten werden kann, um die freie Hydroxyl-, Amino- bzw. Sulfhydrylgruppe wiederherzustellen. Beispiele für Arzneimittelvorstufen schließen Ester (z. B. Acetat-, Formiat- und Benzoatderivate), Carbamate (z. B. N,N-Dimethylaminocarbonyl) von funktionellen Hydroxygruppen in Verbindungen der Formel I, ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
• „Schutzgruppe” bezeichnet ein Atom oder eine Gruppe von Atomen, das/die an einer reaktiven Gruppe in einem Molekül hängt und die Reaktivität der Gruppe, an welcher sie hängt, maskiert, verringert oder verhindert. Beispiele für Schutzgruppen können in Green und Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 2. Ausg. 1991), und Harrison und Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Bde. 1–8 (John Wiley und Sons, 1971–1996) gefunden werden. Repräsentative Aminoschutzgruppen schließen Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- (CBZ), tert-Butoxycarbonyl- (Boc), Trimethylsilyl- (TMS), 2-Trimethylsilyl-ethansulfonyl- (SES), Trityl- und substituierte Tritylgruppen, Allyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC), Nitroveratryloxycarbonyl (NVOC) ein. Repräsentative Hydroxyschutzgruppen schließen jene ein, wo die Hydroxygruppe entweder acyliert oder alkyliert ist, wie bei Benzyl- oder Niederalkyl- und Tritylethern, sowie bei Alkylethern, Tetrahydropyranylethern, Trialkylsilylethern und Allylethern.
• „Behandeln" oder „Behandlung" einer Erkrankung schließt ein: (1) das Verhindern der Erkrankung, d. h. Bewirken, dass die klinischen Symptome der Erkrankung in einem Säuger, welcher der Erkrankung ausgesetzt ist oder für sie empfänglich ist, allerdings noch keine Symptome der Erkrankung erfährt oder zeigt, sich nicht entwickeln; (2) Inhibieren des Fortschreitens der Erkrankung, d. h. Arretieren oder Verringern der Entwicklung der Erkrankung oder ihrer Symptome; und (3) Abschwächen der Erkrankung, d. h. Bewirken der Regression der Erkrankung oder ihrer Symptome.
• „Eine therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung, die, wenn sie an einen Säuger zur Behandlung einer Erkrankung verabreicht wird, ausreicht, eine Behandlung für die Erkrankung zu bewirken. Die „therapeutisch wirksame Menge" wird, abhängig von solchen Faktoren, wie der verabreichten Verbindung, der Art der behandelten Erkrankung, dem Fortschreiten oder dem Schweregrad des Erkrankungszustands und dem Alter, Gewicht und der allgemeinen Gesundheit des behandelten Säugers, variieren.
• Verbindungen, welche die gleiche Molekülformel haben, sich allerdings in der Beschaffenheit oder der Abfolge der Bindung ihrer Atome oder der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden „Isomere" genannt. Isomere, die sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden „Stereoisomere" genannt. Stereoisomere, die keine Spiegelbilder von einander sind, werden „Diastereomere" genannt, und jene, die nicht übereinander legbare Spiegelbilder von einander sind, werden „Enantiomere" genannt. Wenn eine Verbindung ein asymmetrisches Zentrum hat, zum Beispiel falls ein Kohlenstoffatom an vier unterschiedliche Gruppen gebunden ist, ist ein Enantiomer-Paar möglich. Ein Enantiomer kann durch die absolute Konfiguration seines asymmetrischen Zentrums gekennzeichnet werden und wird durch die (R) und (S) Sequenzregeln von Cahn und Prelog, oder durch die Weise, in welcher das Molekül die Ebene von polarisiertem Licht dreht, beschrieben und wird als rechtsdrehend oder linksdrehend bezeichnet (d. h. als (+) bzw. (–)-Isomere). Eine chirale Verbindung kann als entweder ein einzelnes Enantiomer oder als ein Gemisch davon existieren. Ein Gemisch, das unterschiedliche Enantiomere enthält, wird ein „racemisches Gemisch" genannt.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Zentren besitzen; derartige Verbindungen können daher als einzelne (R)- oder (S)-Stereoisomere oder als Gemische davon erzeugt werden. Soweit nicht anderweitig angegeben, soll die Beschreibung oder die Benennung einer bestimmten Verbindung in der Beschreibung und den Patentansprüchen sowohl einzelne Enantiomere als auch Gemische (racemische oder anderweitige) davon einschließen. Die Verfahren zur Bestimmung der Stereochemie und der Abtrennung von Stereoisomeren sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt (siehe March, Advanced Organic Chemistry, Kap. 4, 4. Ausg., John Wiley und Sons, New York {1992]).
• Während die Definition dieser Erfindung vorstehend beschrieben ist, werden bestimmte Verbindungen der Formel (I) bevorzugt.
• Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene mit der Formel (Ip): (Ip),

  

  und Isomere, Arzneimittelvorstufen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei:
  R ein gegebenenfalls substituiertes Aryl ist;
  Q ein Alkyl ist, substituiert mit einem, zwei oder drei aus -OR⁸, -SR⁸, -C(=O)R⁸, -C(O)₂R, -C(=O)NR⁸R⁹, -S(O)_pR¹⁰, -C(O)₂NR⁸R⁹, -S(O)₂NR⁸R⁹, -NR⁸R⁹, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclo und/oder substituiertem Heterocyclo;
  R⁸ oder R⁹ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, substituiertem Cycloalkyl, Heterocyclo und substituiertem Heterocyclo;
  R¹⁰ Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclo oder substituiertes Heterocyclo ist;
  p 1 oder 2 ist.
• Stärker bevorzugt werden Verbindungen der Formel (Ip), wie unmittelbar vorstehend definiert, wobei: R

  

  ist; und R⁴ und R⁵ beide Halogen sind.
• Gemäß einem erfindungsgemäßen Aspekt sind bevorzugte Verbindungen Verbindungen der Formel (Ip), wie unmittelbar vorstehend definiert, wobei Q ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyl, substituiert mit einem oder zwei aus Hydroxy, -O(C_1-4-Alkyl), -S(O)₂(C_1-4-Alkyl), C_3-7-Cycloalkyl und/oder aus einem fünf bis sechsgliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring, wobei jeder einzelne der Ringe gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu einem von R¹² und/oder bis zu einem von R¹⁴; und R¹² und R¹⁴ unabhängig ausgewählt sind, wo es die Valenz erlaubt, von C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Oxo (=O), -O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)H, -C(=O)(C_1-4-Alkyl), -C(O)₂H, -C(O)₂(C_1-4-Alkyl) und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl).
• Gemäß einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt sind bevorzugte Verbindungen Verbindungen der Formeln (I) und (Ip), wobei Q ein Alkyl oder substituiertes Alkyl mit der Formel -C(R¹R²R³) ist, wobei R¹, R² und R³ ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, -(C_1-4-Alkylen)-S(O)_pR¹⁰, und -(C_1-4-Alkylen)-C(O)₂R⁸ (wobei R⁸ und R¹⁰ Niederalkyl sind).
• Gemäß einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt sind bevorzugte Verbindungen Verbindungen der Formeln (I) und (Ip), wobei Q ein gegebenenfalls substituiertes C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, oder Heterocyclylalkyl ist. Stärker bevorzugt sind Verbindungen, wobei Q ein C_1-4-Alkyl, substituiert mit einem gegebenenfalls substituierten Cyclohexyl, Piperidin-4-yl oder Tetrahydropyran-4-yl, ist. Vorzugsweise sind die Cycloalkyl- und heterocyclischen Gruppen unsubstituiert oder sind wiederum mit OH, -O(C_1-4-Alkyl), -C(O)₂(C_1-4-Alkyl) und/oder -S(O)₂(C_1-4-Alkyl)-O substituiert, stärker bevorzugt mit einem aus -C(O)₂(Et) oder -S(O)₂(CH₃).
• In Verbindungen der Formel (I) und (Ip) ist R vorzugsweise disubstituiertes Phenyl, stärker bevorzugt 2,4-disubstituiertes Phenyl und sogar stärker bevorzugt 2,4-Dihalogen-substituiertes Phenyl. Am meisten bevorzugt sind Verbindungen, wo R 2,4-Difluorphenyl ist.
• Eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen sind jene mit der Formel:

  

  wobei Q Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclo, substituiertes Heterocyclo oder C_1-6-Alkyl, substituiert mit ein, zwei oder drei aus Halogen, Cyano, Haloalkoxy, -OR⁸, -SR⁸, -S(O)_pR¹⁰, -C(O)₂R⁸, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Heterocyclo und/oder substituiertes Heterocyclo ist, wobei R⁸ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Cycloalkyl oder Heterocyclo und R¹⁰ Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder Heterocyclo ist.
• Eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen sind jene mit der Formel:

  

  wobei
  R⁴ und R⁵ beide Halogen sind (stärker bevorzugt Fluor);
  X für -O-, -C(=O)-, -N(R^12a)- oder -CH(R^12b)- steht;
  R^12a ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl);
  R^12b ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl);
  R¹⁴ ausgewählt ist aus C_1-4-Alkyl, Oxo (=O), -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ und -S(O)₂(C_1-4- Alkyl);
  R¹⁵ bei jedem Vorkommen ausgewählt ist aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl;
  q 0 oder 1 ist; und
  r 0, 1 oder 2 ist.
• Noch stärker bevorzugt sind Verbindungen, wie unmittelbar vorstehend definiert, wobei X für -NR^12a- steht, R^12a für -S(O)₂(C_1-4-Alkyl) steht und q 1 ist.
• Verbindungen der Formel I sind zur Behandlung jedweder Erkrankung oder jedweden Erkrankungszustands bei einem Menschen oder anderem Säuger nützlich, welche(r) durch überschüssige oder unregulierte proentzündliche Zytokine (d. h. TNF, IL-1, usw.), oder durch p38 Kinaseaktivierung bei einem derartigen Säuger verschlechtert oder verursacht wird. Verbindungen der Formel I inhibieren die p38 Kinase in in vitro Assays und inhibieren die TNF-α oder IL-1β Freisetzung in auf Zellen beruhenden Assays.
• In Anbetracht ihrer Aktivität als Inhibitoren der p38 Kinase sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Behandeln von entzündlichen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, destruktiven Knochenerkrankungen, proliferativen Störungen, angiogenetischen Störungen, Infektionserkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Viruserkrankungen nützlich. Erfindungsgemäße Verbindungen sind nützlich beim Behandeln von Arthritis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf rheumatoide Arthritis, Spondylitis, Gichtarthritis, Osteoarthritis, systemischen Lupus erythematosus (SLE), juveniler Arthritis und anderen arthritischen Zuständen. Zusätzlich sind erfindungsgemäße Verbindungen beim Behandeln von Lungenerkrankungen oder Lungenentzündung, einschließlich Schocklunge, Lungensarkosidose, Asthma, Silicose und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, nützlich. Darüber hinaus sind erfindungsgemäße Verbindungen beim Behandeln von Virus- und bakteriellen Infektionen, einschließlich Sepsis, septischem Schock, gram-negativer Sepsis, Malaria, Meningitis, Kachexie, sekundär zu Infektion oder Malignität, Kachexie, sekundär zum erworbenen Immundefektsyndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-verwandter Komplex), Pneumonia und dem Herpesvirus nützlich. Des weiteren sind erfindungsgemäße Verbindungen bei der Behandlung von Knochenresorptionserkrankungen, wie Osteoporose, endotoxischem Schock, toxischem Schock-Syndrom, Reperfusionsverletzung, Autoimmunerkrankung, einschließlich Transplantat-versus-Wirtsreaktion und Transplantatabstoßung, kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Myokardinfarkt, Atherosklerose, Thrombose, Stauungsherzinsuffizienz, Herzreperfusionverletzung, Nierenreperfusionsverletzung, Lebererkrankung und Nephritis und Myalgien, aufgrund von Infektion, nützlich.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Behandlung von Influenza, Diabetes, die Haut betreffenden Zuständen, wie Psoriasis, Ekzem, Verbrennungen, Dermatitis, Keloidbildung und Narbengewebebildung nützlich. Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch beim Behandeln von gastrointestinalen Zuständen, wie entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Gastritis, Reizdarmsyndrom und Kolitis ulcerosa, nützlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch beim Behandeln von Augenerkrankungen, wie Retinitis, Retinopathien, Uveitis, okulärer Photophobie und akuter Augengewebsverletzung verwendet werden. Erfindungsgemäße Verbindungen würden auch zur Behandlung von Krebs und Angiogenese, einschließlich Neoplasie und Metastasierung; ophthalmologischen Zuständen, wie Hornhaut-Transplantatabstoßung, okulärer Neovaskularisierung, retinaler Neovaskularisierung, einschließlich Neovaskularisierung nach Verletzung oder Infektion, diabetischer Retinopathie, retrolentaler Fibroplasie und neovaskulärem Glaukom; ulcerativen Erkrankungen, wie Magengeschwür; pathologischen, aber nicht bösartigen Zuständen, wie Hämangiomen, einschließlich Angiofibromen des Nasopharynx und avaskulärer Knochennekrose; diabetischer Nephropathie und Kardiomyopathie; und Störungen des weiblichen Reproduktionssystems, wie Endometriose, nützlich sein.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch beim Behandeln von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Alzheimer-Krankheit, multipler Sklerose und Depression, nützlich.
• Zusätzlich sind erfindungsgemäße Verbindungen auch bei der Verhinderung der Erzeugung von Cyclooxygenase-2 nützlich und sind somit bei der Behandlung jener Erkrankungen, die auf die Inhibierung von COX-2 reagieren, wie Fieber, Ödem und Schmerz, einschließlich Kopfschmerz, neuromuskulärem Schmerz, Zahnschmerz, arthritischem Schmerz und Schmerz, verursacht durch Krebs, nützlich.
• Neben dem Nutzen für die Behandlung von Menschen, sind erfindungsgemäße Verbindungen auch nützlich zur tierärztlichen Behandlung von Tieren, wie Haustiere, exotische Tiere und Nutztiere, einschließlich Säugern und Nagetieren. Stärker bevorzugte Tiere schließen Pferde, Hunde und Katzen ein.
• Darüber hinaus können erfindungsgemäße Verbindungen bei Co-Therapien, teilweise oder vollständig, anstelle anderer herkömmlicher entzündungshemmender Mittel verwendet werden, wie zusammen mit Steroiden, Cyclooxygenase-2-Inhibitoren, NSAIDs, Aspirin, DMARDS, Immunsuppressiva, 5-Lipoxygenase-Inhibitoren, LTB₄-Antagonisten und LTA₄-Hydrolase-Inhibitoren, verwendet werden.
• Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck „TNF-vermittelte Störung" jedwede und alle Störungen und Erkrankungszustände, bei denen TNF eine Rolle spielt, entweder durch Kontrolle von TNF selbst oder durch TNF, das verursacht, dass ein anderes Monokin, wie IL-1, IL-6 oder IL-8, aber nicht beschränkt darauf, freigesetzt wird. Ein Erkrankungszustand, bei dem beispielsweise IL-1 eine Hauptkomponente ist, und deren Erzeugung oder Wirkung als Reaktion auf TNF verschlechtert oder sezerniert wird, wurde daher als eine durch TNF-vermittelte Störung betrachtet werden.
• Wie hier verwendet, bezeichnet der Ausdruck „p38-vermittelte Störung" jedwede und alle Störungen und Erkrankungszustände, bei denen p38 eine Rolle spielt, entweder durch Kontrolle von p38 selbst oder durch p38, das verursacht, dass ein anderer Faktor, wie IL-1, IL-6 oder IL-8, aber nicht beschränkt darauf, freigesetzt wird. Bin Erkrankungszustand, bei dem beispielsweise IL-1 eine Hauptkomponente ist, und deren Erzeugung oder Wirkung als Reaktion auf p38 verschlechtert oder sezerniert wird, würde daher als eine durch p38-vermittelte Störung betrachtet werden. Da TNF-β eine enge strukturelle Homologie mit TNF-α (auch als Cachectin bekannt) aufweist, und da jedes ähnliche biologische Reaktionen induziert und an den gleichen zellulären Rezeptor bindet, werden sowohl die Synthese von TNF-α als auch TNF-β durch die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibiert. Wenn hier eine allgemeine Bezugnahme auf „TNF"-Inhibierung gemacht wird, soll dies sowohl TNF-α- als auch TNF-β-Inhibierung umfassen, sofern nicht anderweitig geschildert.
• Zur Erleichterung der Bezugnahme werden die folgenden Abkürzungen in den nachstehenden allgemeinen Syntheseschemen und Beispielen verwendet:

EtOH

= Ethanol

MeOH

= Methanol

EtOAc

= Ethylacetat

DCE

= 1,2-Dichlorethan

DCM

= Dichlormethan

DMF

= Dimethylformamid

NaOH

= Natriumhydroxid

NMP

= 1-Methyl-2-pyrrolidinon

Pd/C

= Palladium auf Kohlenstoff

TEA oder Et₃N

= Triethylamin

TFA

= Trifluoressigsäure

THF

= Tetrahydrofuran

DC

= Dünnschichtchromatographie

Schmp.

= Schmelzpunkt

MG

= Molekulargewicht

Std.

= Stunde(n)

rt.

= Raumtemperatur

• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf etliche Weisen, die einem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Bevorzugte Verfahren schließen die allgemeinen nachstehend beschriebenen Syntheseverfahren ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
• Die verwendeten Ausgangsmaterialien und Reagenzien sind entweder von kommerziellen Lieferanten, wie Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA), Bachem (Torrance, Calif., USA), Enika Chemie oder Sigma (St. Louis, Mo., USA), Maybridge (Dist: Ryan Scientific, P. O. Box 6496, Columbia, S. C. 92960), usw. erhältlich; oder sie können durch Fachleuten bekannte Verfahren, durch Folgen der in der Literatur dargelegten Verfahren hergestellt werden. Diese Schemen sind lediglich veranschaulichend; zahlreiche Modifikationen an diesen Schemen können gemacht werden und werden einem Fachmann offensichtlich sein.
• Die Ausgangsmaterialien und die Zwischenprodukte der Umsetzung können, falls gewünscht, unter Verwendung von herkömmlichen Techniken, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden. Derartige Materialien können unter Verwendung von herkömmlichen Mitteln, einschließlich physikalischen Konstanten und Spektraldaten, gekennzeichnet werden. In den Schemen sind die Variablen Q, R, R⁶, R⁷ usw. wie zuvor in dieser Beschreibung und den Patentansprüchen definiert.
• Allgemeines Schema 1:

  
• Verbindung (2) kann aus 2-Chlor-4-methyl-5-nitropyridin (1) durch Behandlung mit einem Oxidans, wie Natriumdichromatdihydrat in konzentrierter Schwefelsäure, gefolgt von Veresterung mit einem geeigneten Mittel, wie Trimethylsilyldiazomethan, hergestellt werden. Verbindung (2) kann in den gewünschten 2-Alkoxy- oder Aryloxy-5-nitroisonicotinsäuremethylester (3) durch Behandlung mit einem geeigneten Alkohol ROH und einer Base, wie Natriumhydrid, umgewandelt werden. Behandlung von Verbindung (3) mit Wasserstoffgas stellt Verbindung (4) bereit, welche, wenn mit Harnstoff umgesetzt, Pyridopyrimidin-2,4-dion (5) bereitstellt. Verbindung (5) kann mit Phosphoroxychlorid und N,N-Diethylanilin umgesetzt werden, um die Dichlorverbindung (6) bereitzustellen, welche nach Behandlung mit Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel, wie MeOH, Verbindung (7) bereitstellt, welche wiederum in Verbindung (8) nach Behandlung mit tert-Butylnitrit in einem Lösungsmittel, wie THF, umgewandelt werden kann. Kuppeln von Verbindung (8) mit einem geeignet substituierten Amin NH₂-Q in einem Lösungsmittel, wie NMP, stellt Verbindungen der Formel (I) bereit. Das Cl in den Verbindungen (6) bis (8) ist eine Abgangsgruppe, und es kann eine andere zuvor in dieser Beschreibung beschriebene Abgangsgruppe sein.
• Allgemeines Schema 2: Herstellung von N-Oxiden:

  
• Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in die entsprechenden N-Oxide der Formel (II) durch Behandlung mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie Dimethyldioxiran, Harnstoffperoxid oder Methyltrioxorhenium/H₂O₂ umgewandelt werden.
• BEISPIELE Beispiel 1 [6-(2,4-Difluor-phenoxy)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yl)-amin

  
• 1A. 2-Chlor-5-nitro-isonicotinsäuremethylester

  
• Zu einer Lösung aus 2-Chlor-4-methyl-5-nitropyridin (Aldrich Chemical Co.) (5,0 g, 29,0 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure (60 ml) unter Rühren bei 0°C wurde eine Lösung aus Natriumdichromatdihydrat (14,3 g, 1,65 äq) in konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) mit einer Geschwindigkeit zugegeben, welche die innere Temperatur auf weniger als 10°C hielt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Umsetzungsgemisch über 6 Stunden hinweg von 0°C bis auf Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung war laut DC nicht vollständig, so wurde zusätzliches Natriumdichromatdihydrat (8,4 g, 1 äq) direkt zu der Lösung bei 0°C gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde über Nacht von 0°C auf Raumtemperatur gerührt. Am nächsten. Morgen war die Umsetzung laut DC vollständig, und sie wurde in ein Gemisch aus Eis (1 l) und EtOAc (900 ml) gegossen. Das sich ergebende Gemisch wurde etwa 10 Minuten lang gerührt und dann wurden die Schichten abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (2 × 600 ml) gewaschen und die EtOAc-Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurde Trimethylsilyldiazomethan (2,0 M in Hexan, 15 ml) zu dem EtOAc Filtrat gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Laut DC verblieb keine Säure und dann wurde MeOH (150 ml) zugegeben und die Lösung 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und dann wurde EtOAc (700 ml) zum Rückstand gegeben, welcher über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und gepumpt wurde, um die Titelverbindung (1A) als ein cremefarbenes Pulver zu geben. (5,79 g, M⁺ = 216, Schmp. = 60,5–64,1°C).
• 1B. 2-(2,4-Difluor-phenoxy)-5-nitro-isonicotinsäuremethylester

  
• Zu 2,4-Difluorphenol (Aldrich Chemical Co.) (2,68 ml, 1,1 äq.) in THF (60 ml) bei 0°C wurde Natriumhydrid (60% in Öl) (1,123 g, 1,1 äq.) gegeben, und das sich ergebende Gemisch wurde über 1 Stunde hinweg von 0 °C bis auf Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wurde dann zu Verbindung (1A) (5,79 g, 26,7 mmol) gegeben, und das sich ergebende Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. DC-Analyse bestätigte, dass die Umsetzung vollständig war, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt. EtOAc (300 ml) und Wasser (100 ml) wurden zugegeben, und das sich ergebende Gemisch wurde aufgeteilt, und die Schichten wurden abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 100 ml) und Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Dann wurde die EtOAc-Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und gepumpt, um die Titelverbindung (1B) als ein cremefarbenes Pulver zu geben. (7,99 g, M⁺ = 310, Schmp. = 90,2–91,4°C).
• 1C. 5-Amino-2-(2,4-difluor-phenoxy)-isonicotinsäuremethylester

  
• Verbindung (1B) (7,99 g, 25,6 mmol) wurde in EtOH (350 ml) aufgenommen, und Stickstoffgas wurde fünf Minuten lang durch die Lösung geperlt, bevor 10% Pd/C (1,6 g) vorsichtig zugegeben wurde. Das sich ergebende Gemisch wurde 4 Stunden lang auf das Parr-Schüttelgerät unter 60 Psi Wasserstoffgas gegeben. Laut DC verblieb kein Ausgangsmaterial. Das Umsetzungsgemisch wurde durch ein 3 cm Celitebett filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, um 7,0 g des Rohprodukts zu geben. Reinigung durch Säulenchromatographie, wobei auf 130 g Silicagel mit einem Gradienten von 5% EtOAc in Hexan bis 10% EtOAc in Hexan eluiert wurde, erbrachte die Titelverbindung (1C) als ein cremefarbenes Pulver (4,223 g, (M + H)⁺ = 281, Schmp. = 102,0–103,9°C).
• 1D. 6-(2,4-Difluor-phenoxy)-1H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2,4-dion

  
• Verbindung (1C) (4,2 g, 15,0 mmol) und Harnstoff (9,0 g, 10 äq.) wurden zu einer Schmelze bei 160°C unter Rühren erhitzt. Nach 2 Stunden verfestigte sich die Schmelze, und laut DC war die Umsetzung vollständig. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, Wasser (250 ml) wurde zugegeben, und das sich ergebende Gemisch wurde 1 Stunde lang stehen gelassen. Dann wurden die Feststoffe mit einem Spatel aufgebrochen, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang heftig gerührt. Nach Absaugfiltration wurde ein braunes Pulver gesammelt, welches in der Fritte zwei Tage lang luftgetrocknet wurde. Trocknen unter Hochvakuum bei 56°C gab die Titelverbindung (1D) als ein braunes Pulver (4,307 g, (M – H)^– = 290, Schmp. > 300°C).
• 1E. 2,4-Dichlor-6-(2,4-difuor-phenoxy)-pyrido[3,4-d]pyrimidin

  
• Verbindung (1D) (4,2 g, 14,4 mmol) wurde in Phosphoroxychlorid (55 ml) aufgenommen und dann wurde N,N-Diethylanilin (1,34 ml, 0,6 äq.) zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt. DC-Analyse bestätigte, dass die Umsetzung vollständig war. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck bei 55°C konzentriert und dann wurde EtOAc (600 ml) zu dem Rückstand gegeben. Bei 0°C wurde langsam Natriumcarbonatlösung (wässr.) (pH = 12) (300 ml) zugegeben und dann wurde das sich ergebende Gemisch 20 Minuten lang gemischt. Die Schichten wurden abgetrennt, dann wurden weitere 300 ml Natriumcarbonatlösung (wässr.) (pH = 12) zugegeben, und das sich ergebende Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit EtOAc (1 × 200 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden schließlich mit Salzlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei auf 130 g Silicagel mit 3% EtOAc in Hexan eluiert wurde, um die Titelverbindung (1E) als ein cremefarbenes Pulver zu geben (3,584 g, M⁺ = 327, Schmp. = 144,3–146,2°C)
• 1F. 2-Chlor-6-(2,4-difluor-phenoxy)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamin

  
• Verbindung (1E) (1,75 g, 5,33 mmol) wurde in ein Röhrchen mit Verschluß gegeben und 7 N Ammoniak in MeOH (Aldrich Chemical Co.) (30 ml) wurde zugegeben. Das Röhrchen wurde dicht verschlossen, und das sich ergebende homogene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Am nächsten Morgen bestätigte DC, dass die Umsetzung vollständig war. Das Gemisch wurde in einen Rundkolben übertragen und unter verringertem Druck bei 55°C konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc (700 ml) und Wasser (250 ml) aufgenommen. Die Schichten wurden aufgeteilt und dann abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 250 ml) und Salzlösung (1 × 250 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und gepumpt, um die Titelverbindung (1F) als ein cremefarbenes Pulver zu geben (1,859 g, (M – H)^– = 307, Schmp. > 300°C).
• 1G. 2-Chlor-6-(2,4-difluor-phenoxy)-pyrido[3,4-d]pyrimidin

  
• Verbindung (1F) (1,8 g, 5,83 mmol) wurde in THF (100 ml) aufgenommen und tert-Butylnitrit (Aldrich Chemical Co.) wurde zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde 48 Stunden lang unter Rühren auf Rückfluss erhitzt und zusätzliches tert-Butylnitrit wurde in Portionen zugegeben (insgesamt 5 ml). Laut DC war die Umsetzung vollständig. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck bei 55°C entfernt. EtOAc (180 ml) und Wasser (60 ml) wurden zu dem Rückstand gegeben, und die Schichten wurden aufgeteilt und abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 60 ml) und Salzlösung (1 × 60 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, wurde die organische Schicht filtriert, konzentriert und gepumpt, um ein Rohöl (3,14 g) zu geben. Reinigung durch Säulenchromatographie, wobei über 68 g Silicagel mit 5% EtOAc in Hexan eluiert wurde, erbrachte die Titelverbindung (1G) als ein gelbes Pulver (0,546 g, M⁺ = 293).
• 1H. [6-(2,4-Difluor-phenoxy)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yl)-amin (Beispiel 1)
• Verbindung (1G) (200 mg, 0,68 mmol) und 1-Methansulfonyl-piperidin-4-ylamin (365 mg, 3 äq.) in NMP wurden bei 90°C unter Rühren 1 Stunde lang erhitzt. Laut DC war die Umsetzung vollständig, und man ließ sie auf Raumtemperatur kühlen. EtOAc (80 ml) und Wasser (40 ml) wurden zugegeben, und die Schichten wurden aufgeteilt und abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 40 ml) und Salzlösung (1 × 40 ml) gewaschen. Die EtOAc-Schicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung durch präparative DC, wobei mit 5% MeOH und DCM eluiert wurde, erbrachte die vorstehende Titelverbindung (Beispiel 1) als ein gelbes Pulver (0,185 g, (M + H)⁺ = 436, Schmp. = 209,9–211,9°C).
• Beispiele 2–5

  
• Verbindungen mit der vorstehenden Formel (Ib), wobei Q die Bedeutungen, dargelegt in Tabelle 1, hat, wurden hergestellt, indem dem gleichen oder einem ähnlichen Verfahren gefolgt wurde, das vorstehend für Beispiel 1 beschrieben wurde, mit Ausnahme dass anstelle von 1-(Methylsufonyl)piperidin-4-ylamin das geeignet substituierte Amin in Schritt 1H verwendet wurde.
• Tabelle 1

  
• Beispiel 6
• Die Folgenden sind repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel (I) oder (II) enthalten.
• Tablettenformulierung
• Die folgenden Inhaltsstoffe werden gründlich gemischt und in einzelne angeritzte Tabletten gepresst.
• 
• Kapselformulierung
• Die folgenden Inhaltsstoffe werden gründlich gemischt und in eine Hartschalengelatinekapsel gefüllt.
• 
• Suspensionsformulierung
• Die folgenden Inhaltsstoffe werden gemischt, um eine Suspension zur oralen Verabreichung zu bilden.
• 
• 
• Injizierbare Formulierung
• Die folgenden Inhaltsstoffe werden gemischt, um eine injizierbare Formulierung zu bilden.
• 
• Alle der vorstehenden Inhaltsstoffe, mit Ausnahme des Wassers, werden vereinigt und unter Rühren auf 60–70°C erhitzt. Eine ausreichende Menge Wasser bei 60°C wird dann unter heftigem Rühren zugegeben, um die Inhaltsstoffe zu emulgieren, und dann wird Wasser auf 100 g zugegeben.
• Zäpfchenformulierung
• Ein Zäpfchen mit einem Gesamtgewicht von 2,5 g wird durch Mischen der erfindungsgemäßen Verbindung mit Witepsol^® H-15 (Triglyceride gesättigter Pflanzenfettsäure; Riches-Nelson, Inc., New York) hergestellt, und hat die folgende Zusammensetzung:

  
• Beispiel 7
• Inhibierung der p-38 (MAP) Kinase – In Vitro Assay
• Die inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen für die p-38 MAP Kinase in vitro wurde durch Messen des Übergangs des γ-Phosphats von γ-³³P-ATP durch die p-38 Kinase auf das Myelin Basic Protein (MBP) unter Verwendung einer kleinen Modifikation des in Ahn et al., J. of Biol. Chem., Bd. 266 (7), 4220–4227 (1991) beschriebenen Verfahrens bestimmt.
• Die phosphorylierte Form der rekombinanten p38 MAP-Kinase wurde mit SEK-1 und MEKK in E. coli exprimiert (siehe Khokhlatchev et al., J. of Biol. Chem., Bd. 272 (17), auf den Seiten 11057–11062 (1997)), und dann durch Affinitätschromatographie unter Verwendung einer Nickelsäule gereinigt.
• Die phosphorylierte p38 MAP-Kinase wurde in Kinasepuffer (20 mM 3-(N-Morpholino)propansulfonsäure, pH 7,2, 25 mM Glycerolphosphat, 5 mM Ethylenglycol-bis(beta-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure, 1 mM Natriumvanadat, 1 mM Dithiothreitol, 40 mM Magnesiumchlorid) verdünnt. Die in DMSO gelöste Testverbindung oder nur DMSO (Kontrolle) wurde zugegeben, und die Proben wurden 10 min lang bei 30°C inkubiert. Die Kinasereaktion wurde durch die Zugabe eines Substratcocktails, welcher MBP und γ-³³P-ATP enthält, initiiert. Nach einer Inkubation von zusätzlichen 20 min bei 30°C wurde die Reaktion durch die Zugabe von 0,75% Phosphorsäure beendet. Das phosphorylierte MBP wurde dann vom verbliebenen γ-³³P-ATP unter Verwendung einer Phosphocellulosemembran (Millipore, Bedfrod, MA) abgetrennt und unter Verwendung eines Szintillationszählgeräts (Packard, Meriden, CT) quantifiziert.
• Beispiel 8
• Dieses Beispiel veranschaulicht einen in vitro Assay, um die Inhibierung von LPS-induzierter TNF-α Erzeugung in THP1-Zellen zu bewerten.
• Die Fähigkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen, die TNF-α Freisetzung zu inhibieren, wurde unter Verwendung einer kleineren Modifikation des in Blifeld, et al. Transplantation, 51: 498–503 (1991) beschriebenen Verfahrens bestimmt.
• (a) Induktion der TNF-Biosynthese:
• THP-1-Zellen wurden in Kulturmedium [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD), das 10% fötales Rinderserum, 0,02 mM 2-Mercaptoethanol enthält] bei einer Konzentration von 2,5 × 10⁶ Zellen/ml suspendiert und dann in eine Platte mit 96 Vertiefungen (0,2 ml Aliquote in jede Vertiefung) plattiert. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und dann mit dem Kulturmedium verdünnt, sodass die DMSO-Endkonzentration 5% war. Fünfundzwanzig μl Aliquote der Testlösung oder nur des Mediums mit DMSO (Kontrolle) wurden zu jeder Vertiefung gegeben. Die Zellen wurden 30 min lang bei 37°C inkubiert. LPS (Sigma, St. Louis, MO) wurde zu den Vertiefungen mit einer Endkonzentration von 0,5 μg/ml gegeben, und die Zellen wurden für zusätzliche 2 Std. inkubiert. Am Ende des Inkubationszeitraums wurden die Kulturüberstände gesammelt und die Menge an vorliegendem TNF-α wurde unter Verwendung eines ELISA-Assays, wie nachstehend beschrieben, bestimmt.
• (b) ELISA-Assay:
• Die Menge von vorliegendem humanen TNF-α wurde durch einen spezifischen Einfang-ELISA-Assay unter Verwendung von zwei anti-TNF-α-Antikörpern (2TNF-H12 und 2TNF-H34), welche in Reimund, J. M., et al. GUT. Bd. 39 (5), 684–689 (1996) beschrieben sind, bestimmt.
• Platten aus Polystyrol mit 96 Vertiefungen wurden pro Vertiefung mit 50 μl des Antikörpers 2TNF-H12 in PBS (5 μg/ml) beschichtet und in einer befeuchteten Kammer über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Platten wurden mit PBS gewaschen und dann mit 3% entfetteter Trockenmilch in PBS 1 Stunde lang bei Raumtemperatur blockiert und mit 0,1% BSA (Rinderserumalbumin) in PBS gewaschen.
• TNF-Standards wurden aus einer Stammlösung aus rekombinantem menschlichem TNF-α (R&D Systems, Minneapolis, MN) hergestellt. Die Konzentration der Standards im Assay begann bei 10 ng/ml gefolgt von 6 halblogarithmischen seriellen Verdünnungen.
• Fünfundzwanzig μl Aliquote der vorstehenden Kulturüberstände oder TNF-Standards oder nur Medium (Kontrolle) wurden mit 25 μl Aliquoten von biotinyliertem monoklonalem Antikörper 2TNG-H34 (1 μl/ml in PBS, das 0,1% BSA enthält) gemischt und dann zu jeder Vertiefung gegeben. Die Proben wurden 2 Std. lang bei Raumtemperatur unter sanftem Schütteln inkubiert und dann 3 Mal mit 0,1% BSA in PBS gewaschen. 50 μl Peroxidase-Streptavidin-Lösung (Zymed, S. San Francisco, CA), die 0,416 μg/ml Peroxidase-Streptavidin und 0,1% BSA in PBS enthält, wurde zu jeder Vertiefung gegeben. Die Proben wurden für eine zusätzliche Std. bei Raumtemperatur inkubiert und dann 3 Mal mit 0,1% BSA in PBS gewaschen. Fünfzig μl O-Phenylendiaminlösung 1 μg/ml O-Phenylen-diamin und 0,03% Wasserstoffperoxid in 0,2 M Zitratpuffer bei pH 4,5) wurden zu jeder Vertiefung gegeben, und die Proben wurden im Dunkeln 30 min lang bei Raumtemperatur inkubiert. Die optische Dichte der Proben und der Bezugswert wurden bei 450 nm bzw. 650 nm abgelesen. Die TNF-α-Spiegel wurden aus einem Graphen, der die optische Dichte bei 450 nm zu der verwendeten Konzentration in Beziehung stellt, bestimmt.
• Der IC₅₀-Wert wurde als die Konzentration der Testverbindung, die der halbmaximalen Verringerung der Absorption bei 450 nm entspricht, definiert.
• Die hier in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden im vorstehenden Assay getestet und man stellte fest, dass sie einen messbaren Wert der p-38-inhibierenden Aktivität haben. Als eine Veranschaulichung listet Tabelle 2 nachstehend ungefähre p-38-inhibierende Aktivitäten auf, die für bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen nachgewiesen wurden (ausgedrückt als IC₅₀-Wert, die Konzentration, welche eine 50% Inhibierung des p-38-Enzyms, das analysiert wird, verursacht).
• Tabelle 2

  
• Die vorangegangene Diskussion der Erfindung ist zum Zweck der Veranschaulichung und Beschreibung vorgelegt worden. Das Vorangegangene soll die Erfindung nicht auf die hier offenbarten Formen beschränken. Obwohl in der Beschreibung der Erfindung ein oder mehrere Ausführungsformen und bestimmte Änderungen und Modifikationen eingeschlossen sind, sind andere Änderungen und Modifikationen innerhalb des Umfangs der Erfindung, z. B. wie es in der Qualifikation und dem Wissen von Fachleuten sein kann. Es sollen Rechte erhalten werden, welche alternative Ausführungsformen im erlaubten Ausmaß einschließen, die alternative, untereinander austauschbare und/oder äquivalente Strukturen, Funktionen, Bereiche oder Schritte zu jenen beanspruchten einschließen, egal ob derartige alternative, untereinander austauschbare und/oder äquivalente Strukturen, Funktionen, Bereiche oder Schritte hier offenbart werden oder nicht, und ohne zu beabsichtigen, sich jedwedem patentierbaren Sachgebiet öffentlich zu widmen. Alle Veröffentlichungen, Patente und Patentanmeldungen, welche hier zitiert werden, sind hierdurch durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen.

Claims (22)

1. Verbindung der Formel (I) oder (II):

   

   oder ein Isomer, eine Arzneimittelvorstufe oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei: R ausgewählt ist aus: (a) C_1-8-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei R¹⁷ (b) C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei Gruppen ausgewählt aus R¹⁸ und (c) gegebenenfalls substituiertem Aryl; Q ausgewählt ist aus C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, substituiertem C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclo, substituiertem Heterocyclo und C_1-8-Alkyl substituiert mit einem, zwei oder drei aus Halogen, Cyano, -OR⁸, -SR⁸, -C(=O)R⁸, -C(O)₂R⁸, -C(=O)NR⁸R⁹, -S(O)_pR¹⁰, -C(O)₂NR⁸R⁹, -S(O)₂NR⁸R⁹, -NR⁸R⁹, C_3-7-Cycloalkyl, substituiertem C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclo und/oder substituiertem Heterocyclo; R⁶ ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkyl ist; R⁷ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, substituiertem C_1-8-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C_1-8-Alkoxy, Halogen-C_1-8-alkoxy, Amino, C_1-8-Alkylamino und gegebenenfalls substituiertem C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclo, Aryl oder Heteroaryl; R⁸ oder R⁹ (i) unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Halogen-C_1-8-alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkoxy-C_1-8-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, substituiertem C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclo und substituiertem Heterocyclo; oder (ii) wenn R⁸ und R⁹ am selben Stickstoffatom hängen (wie in -C(O)₂NR⁸R⁹, -S(O)₂NR⁸R⁹ und -NR⁸R⁹), können R⁸ und R⁹ zu einem gegebenenfalls substituierten Heterocyclus zusammengefasst werden; R¹⁰ C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkoxy-C_1-8-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, substituiertes C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclo oder substituiertes Heterocyclo ist; R¹⁷ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Halogen-C_1-8-alkoxy, Halogen-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertem Phenyl, Benzyl, Phenyloxy, Benzyloxy oder C_3-7-Cycloalkyl; R¹⁸ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus C_1-8-Alkyl, substituiertem C_1-8-Alkyl, Halogen, Halogen-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkoxy, Cyano, C_1-8-Alkoxy, Acyl, C_1-8-Alkoxycarbonyl, C_1-8-Alkylsulfonyl oder gegebenenfalls substituiertem Phenyl, Phenyloxy, Benzyloxy, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclo oder Heteroaryl; und p 1 oder 2 ist; wobei der Ausdruck „substituiertes Alkyl" eine C_1-8-Alkylgruppe mit ein, zwei, drei oder vier Substituenten bedeutet, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Halogen-C_1-8-alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, -OR^a, -SR^a, -S(O)R^c, -S(O)₂R^c, -C(=O)R^a, -C(=O)NR^aR^b, -C(O)₂R^a, -C(O)₂NR^aR^b, -S(O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, C_3-7-Cycloalkyl, substituiertem C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclo und/oder substituiertem Heterocyclo; wobei R^a und R^b unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C_3-7-Cycloalkyl und Heterocyclo und R^c ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C_3-7-Cycloalkyl und Heterocyclo, und jeder von R^a, R^b und R^c wiederum gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei oder drei aus C_1-8-Alkyl, Halogen, Halogen-C_1-8-alkyl, Hydroxy, C_1-8-Alkoxy, Halogen-C_1-8-alkoxy, Cyano, Amino, C_1-8-Alkylamino, SO₂(C_1-8-Alkyl), CO₂H, CO₂(C_1-8-Alkyl), C(=O)H und/oder C(=O)C_1-8-Alkyl und/oder einem C_1-4-Alkyl substituiert mit einem oder zwei aus Halogen, Hydroxy, C_1-8-Alkoxy, Halogen-C_1-8-alkoxy, Cyano, Amino, C_1-8-Alkylamino, -SO₂(C_1-8-Alkyl), CO₂H, CO₂(C_1-8-Alkyl), C(=O)H und/oder C(=O)C_1-8-Alkyl; der Ausdruck „Acyl" die Gruppe C(=O)R' bedeutet, wobei R' ein C_1-8-Alkyl, substituiertes C_1-8-Alkyl, Aryl oder Aryl-C_1-8-alkyl ist; der Ausdruck „Aryl" einen monovalenten, monocyclischen oder bicyclischen Rest bedeutet, in welchem zumindest einer der Ringe ein aromatischer carbocyclischer Rest ist mit der Voraussetzung, dass die Verbindungsstelle zum aromatischen Ring führt; der Ausdruck „substituiertes Aryl" eine Arylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten bedeutet, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Halogen-C_1-8alkyl, Halogen C_1-8-alkoxy, Cyano, Nitro, -Y-R^P, -Y-Aryl, -Y-Heteroaryl, -Y-C_3-7-Cycloalkyl, -Y-Heterocyclyl, -Y-OR^P, -YNR^PR^q, -Y-C(=O)R^P, -Y-C(O)2R^P, -Y-C(=O)NR^PR^q, -Y-C(O)₂NR^PR^q -Y-S(O)_0-2R^P, -Y-NRS(O)₂R^q, -Y-S(O)₂NR^PR^q und/oder -Y-NRC(=O)NR^PR^q, wobei Y abwesend oder eine C_1-4-Alkylengruppe ist, R Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Hydroxy-C_1-4-alkyl ist und R und R^q unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, C_3-7-Cycloalkyl und Heterocyclo, außer wenn der Substituent -Y-S(O)_1-2R^P oder -Y-NRS(O)₂R^P ist, dann ist R unter diesen Umständen kein Wasserstoff und in jedem Fall ist jeder einzelne von R^P und/oder R^q wiederum gegebenenfalls substituiert mit ein oder zwei C_1-8-Alkyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, C_1-8-Alkoxy, Amino, C_1-8-Alkylamino, Halogen-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkoxy, Hydroxy-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkoxy-C_1-8-alkyl, Amino-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkylamino-C_1-8-alkyl, -SO₂(C_1-8-Alkyl), CO₂H, CO₂(C_1-8-Alkyl), C(=O)H und/oder C(=O)C_1-8-Alkyl; der Ausdruck „Cycloalkyl" einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, monovalenten, monocyclischen, carbocyclischen Rest aus drei bis sieben Ringkohlenstoffatomen bedeutet, und weiter auch solche Ringe beinhaltet, welche eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Brücke von ein, zwei oder drei Brückenkohlenstoffatomen und/oder einen zweiten an diesen kondensierten Ring haben, mit der Voraussetzung, dass dieser zweite kondensierte Ring ein nichtaromatischer carbocyclischer oder heterocyclischer Ring sein kann, wobei die Verbindungsstelle in diesem Fall zum nichtaromatischen carbocyclischen Ring führt und zusätzlich ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppe gegebenenfalls eine Carbonylsauerstoffgruppe enthalten können; der Ausdruck „substituiertes Cycloalkyl" eine Cycloalkylgruppe mit ein, zwei oder drei Substituenten ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Cyano, Nitro, -Y-R^S, -Y-Cycloalkyl, -Y-Heterocyclo, -Y-OR^S, -Y-NR^SR^t, -Y-C(=O)R^S, -Y-C(O)₂R^S, -Y-C(=O)NR^SR^t, -Y-C(O)₂NR^SR^t, -Y-S(O)_0-2R^S, -Y-NRS(O)₂R^S, -Y-S(O)₂NR^SR^t und/oder -Y-NRC(=O)NR^SR^t, wobei Y abwesend oder eine C_1-4-Alkylengruppe ist, R Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Hydroxy-C_1-4-alkyl ist und R^S und R^t unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl und Heterocyclo, außer wenn der Substituent -Y-S(O)_1-2R^S oder -Y-NRS(O)₂R^S ist, dann ist R^S unter diesen Umständen kein Wasserstoff und in jedem Fall ist jeder einzelne von R^S und/oder R^t wiederum gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei aus C_1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, C_1-8-Alkoxy, Amino, C_1-8-Alkylamino, Halogen-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkoxy, Hydroxy-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkoxy-C_1-8-alkyl, Amino-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkylamino-C_1-8-alkyl, -SO₂(C_1-8-Alkyl), CO₂H, CO₂(C_1-8-Alkyl), C(=O)H und/oder C(=O)C_1-8-Alkyl; der Ausdruck „Heterocyclo", „Heterocyclyl" oder „heterocyclisch" einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, nicht-aromatischen monocyclischen oder bicyclischen Rest bedeutet, in welchem ein oder zwei Ringatome Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S(O)_n (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), sind, die verbleibenden Ringatome Kohlenstoffatome sind und zusätzlich ein oder zwei Kohlenstoffatome gegebenenfalls eine Carbonylsauerstoffgruppe enthalten können und im Fall eines bicyclischen Heterocyclus einer der beiden Ringe ein nichtaromatischer carbocyclischer Ring sein kann, wobei die Verbindungsstelle jedoch zum heterocyclischen Ring führt; der Ausdruck „substituiertes Heterocyclo" oder „substituierter Heterocyclus" eine Heterocyclogruppe mit ein, zwei oder drei Substituenten bedeutet, ausgewählt aus Halogen, Halogen-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkoxy, Cyano, Nitro, -Y-R^S, -Y-C_3-7-Cycloalkyl, -Y-Heterocyclo, -Y-OR^S, -Y-NR^SR^t, -Y-C(=O)R^S, -Y-C(O)₂R^S, -Y-C(=O)NR^SR^t, -Y-C(O)₂NR^SR^t, -Y-S(O)_0-2R^S, -Y-NRS(O)₂R^S, -Y-S(O)₂NR^SR^t und/oder -Y-NRC(=O)NR^SR^t, wobei Y, R, R^S und R^t wie vorstehend für substituierte Cycloalkylreste definiert sind, so dass R^S und R^t wiederum, in jedem Fall unabhängig, gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis zwei weiteren Gruppen wie vorstehend in der Definition für substituiertes Cycloalkyl aufgeführt; der Ausdruck „Heteroaryl" einen monovalenten, monocyclischen aromatischen Rest aus 5 bis 6 Ringatomen mit ein, zwei, drei oder vier Heteroringatomen, jeder unabhängig ausgewählt aus N, O oder S, bedeutet, die verbleibenden Ringatome Kohlenstoff sind, und er umfasst auch solche Ringe, an welche ein zweiter Ring mit fünf bis sechs Ringatomen kondensiert ist, wobei der zweite kondensierte Ring aromatisch oder nicht-aromatisch sein kann und carbocyclisch, heterocyclisch oder ein Heteroarylring sein kann, mit der Voraussetzung, dass in einem solchen Fall die Verbindungsstelle zu einem aromatischen Ring, welcher zumindest ein Heteroatom enthält, führt; der Ausdruck „substituiertes Heteroaryl" einen Heteroarylring mit ein, zwei oder drei Substituenten bedeutet, ausgewählt aus Halogen, Halogen-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkoxy, Cyano, Nitro, -V-R^p, -Y-Aryl, -Y-Heteroaryl, -Y-C_3-7-Cycloalkyl, -Y-Heterocyclyl, -Y-OR^P, -Y-NR^PR^q, -Y-C(=O)R^P, -Y-C(O)₂R^P, -Y-C(=O)NR^PR^q, -Y-C(O)₂NR^PR^q, -Y-S(O)_0-2R^P, -Y-NRS(O)₂R^q, -Y-S(O)₂NR^PR^q und/oder -Y-NRC(=O)NR^PR^q, wobei Y, R, R^P und R^q wie vorstehend für substituierte Arylgruppen definiert sind, so dass R^P und R^q wiederum, in jedem Fall unabhängig, gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis zwei weiteren Substituenten wie vorstehend in der Definition für substituiertes Aryl aufgeführt; der Ausdruck „substituiertes Phenyl" eine Phenylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten bedeutet, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe wie vorstehend für substituiertes Aryl definiert.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: Q ausgewählt ist aus einem C_1-8-Alkyl oder substituiertem C_1-8-Alkyl mit der Formel: -C(R¹R²R³); R¹, R² und R³ ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Hydroxy-C_1-8-alkyl, C_1-8-Alkoxy-C_1-8-Alkyl, -(C_1-4-Alkylen)–S(O)_pR¹⁰, -(C_1-4-Alkylen)-C(O)₂R⁸, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-8-alkyl, Heterocyclo oder Heterocyclo-C_1-8-alkyl, wobei die C_3-7-Cycloalkyl- und Heterocyclogruppen wiederum gegebenenfalls substituiert sind mit bis zu einem von R¹² und bis zu einem von R¹⁴; und R¹² und R¹⁴ unabhängig ausgewählt sind, wo es die Valenz erlaubt, aus C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Oxo (=O), -O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)H, -C(=O)(C_1-4-Alkyl), -C(O)₂H, -C(O)₂(C_1-4-Alkyl) und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl).
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R Phenyl ist, substituiert mit einem oder zwei aus C_1-4-Alkyl, Halogen, Halogen-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkoxy, Cyano und Nitro.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R:

   

   ist; und R⁴ und R⁵ ausgewählt sind aus Halogen, Halogen-C_1-8-alkyl, Halogen-C_1-8-alkoxy und Cyano.
5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei: R⁴ und R⁵ beide Halogen sind.
6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 , wobei R⁶ und R⁷ beide Wasserstoff sind.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Q ein C_1-6-Alkyl oder Hydroxy-C_1-6-alkyl ist.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Q ein gegebenenfalls substituiertes C_3-7-Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring ist.
9. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei: Q Cyclohexyl, Piperidin-4-yl oder Tetrahydropyran-4-yl ist, wobei jeder der Ringe wiederum gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu zwei aus C_1-4-Alkyl, -OH, -C(O)₂(C_1-4-Alkyl) und/oder -S(O)₂(CH₃).
10. Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der Formel:

    
11. Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der Formel:

    

    wobei: R⁴ und R⁵ beide Halogen sind; X für -O-, -C(=O)-, -N(R^12a)- oder -CH(R^12b)- steht; R^12a ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵, und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl); R^12b ist aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵, und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl); R¹⁴ ausgewählt ist aus C_1-4–Alkyl, Oxo (=O), -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵, und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl); R¹⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl; q 0 oder 1 ist; und r 0, 1 oder 2 ist.
12. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei: R⁴ und R⁵ beide Fluoratome sind.
13. Verbindung gemäß Anspruch 11 oder 12, wobei X für -NR^12a- steht, R^12a für -S(O)₂(C_1-4-Alkyl) steht und q 1 ist.
14. Verbindung der Formel (Ip),

    

    wobei: Q ein C_1-8-Alkyl, substituiertes C_1-8-Alkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes C_3-7-Cycloalkyl oder Heterocyclo ist, vorausgesetzt, dass Q nicht Arylalkyl oder Heteroarylalkyl ist; und R⁴ und R⁵ beide Halogen sind; wobei substituiertes Cycloalkyl und substituiertes Heterocyclo wie in Anspruch 1 definiert sind.
15. Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei R⁴ und R⁵ beide Fluoratome sind.
16. Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei Q ein gegebenenfalls substituierter monocyclischer C_3-7-Cycloalkylrest oder heterocyclischer Ring ist.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I)

    

    wobei R, R⁶, R⁷, und Q wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend (i) Bereitstellen einer Verbindung der Formel (8)

    

    wobei X eine Abgangsgruppe ist; und (ii) Inkontaktbringen der Verbindung der Formel (8) mit einer Verbindung der Formel NH₂Q in einem polaren aprotischen Lösungsmittel.
18. Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei die Verbindung der Formel (8) bereitgestellt wird durch die Behandlung einer Verbindung der Formel (7) mit t-Butylnitrit:

    
19. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein Salz davon als Medikament.
20. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments, welches ein oder mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein Salz davon umfasst, zur Behandlung einer p38-vermittelten Störung.
21. Verwendung gemäß Anspruch 20, wobei die p38-vermittelte Störung ausgewählt ist aus Arthritis, Morbus Crohn, Alzheimer-Krankheit, Schocklunge (ARDS), chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma, Schlaganfall, Sepsis, Myokardinfarkt und Spondylitis.
22. Arzneimittel umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein Salz davon und einen Excipienten.