DE69920732T2

DE69920732T2 - Bicyclische stickstoffheteroaryl verbindungen

Info

Publication number: DE69920732T2
Application number: DE69920732T
Authority: DE
Inventors: William Henlow HARRIS; Huw Christopher Baldock HILL; Edward Ian Wellington SMITH
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1998-10-23
Filing date: 1999-10-13
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2019-10-14
Also published as: RU2256662C2; HUP0104199A3; ATE277931T1; CN1150195C; CN1324360A; WO2000024744A1; EP1123295A1; ES2228123T3; HK1041483B; NZ510760A; ID28276A; PT1123295E; MA27678A1; HK1041483A1; BR9914677A; HUP0104199A2; HRP20010274A2; CA2347474A1; TWI227235B; CZ20011394A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Stickstoffheterocyclen. Insbesondere bezieht sich die Verbindung auf aminosubstituierte Dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinonderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittelzubereitungen, die sie enthalten.
Die aminosubstituieriert Dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinonderivate, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wurden, sind Verbindungen der allgemeinen Formel
wobei
R¹ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aryl-, Aryl-Niederalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Niederalkyl-, Niedercycloalkyl- oder Niedercycloalkyl-Niederalkylrest darstellt,
R² einen Niederalkyl-, Aryl-, Aryl-Niederalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Niederalkyl-, Niedercycloalkyl- oder Niedercycloalkyl-Niederalkylrest darstellt, und
R³ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aryl-, Aryl-Niederalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Niederalkyl-, Niedercycloalkyl-, Niedercycloalkenyl- oder Niedercycloalkyl-Niederalkylrest darstellt,
wobei der Begriff "Niederalkylrest", allein oder in Kombination, einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest bedeutet, der 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält;
der Begriff "Niederalkoxyrest" einen Niederalkylrest bedeutet, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist;
der Begriff "Niedercycloalkylrest", allein oder in Kombination, einen Cycloalkylrest bedeutet, der 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält;
der Begriff "Niedercycloalkenylrest" einen Cycloalkenylrest bedeutet, der 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthält;
der Begriff "Arylrest", allein oder in Kombination, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit einem Halogenatom, einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkoxy-Niederalkylrest, einer Trifluormethyl-, Hydroxygruppe, einem Hydroxy-Niederalkylrest, einer Carbonsäure-, Carbonsäureester-, Nitro-, Amino-, Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und/oder mit einem Rest der Formel -Z-NR⁴R⁵ oder -Z-OR⁶ substituiert ist, wobei Z eine Spacergruppe darstellt, und R⁴ und R⁵ jeweils einzeln ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellen oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatom, enthält, der gegebenenfalls mit einem Niederalkyl-, Niederalkoxyrest und/oder einer Oxogruppe substituiert ist und/oder der gegebenenfalls benz-kondensiert ist, darstellen, und wobei R⁶ als ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest definiert ist;
der Begriff "Spacergruppe" -(CH₂)_m-, wobei m für 1, 2, 3 oder 4 steht, und -O(CH₂)_n-, wobei n für 2, 3 oder 4 steht, bedeutet, wobei die Kohlenstoffatome der Kette -(CH₂)_m- gegebenenfalls mit einem Niederalkyl-, Hydroxy-Niederalkyl- oder Niederalkyloxy-Niederalkylrest einfach oder zweifach substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können;
der Begriff "Heteroarylrest", allein oder in Kombination, einen 5- oder 6-gliedrigen, heteroaromatischen Rest bedeutet, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus einem N-, S- und O-Atom, enthält, der benz-kondensiert und/oder auf dieselbe Art und Weise wie der vorstehend definierte "Arylrest" substituiert sein kann; und
der Begriff "Halogenatom" ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet;
und pharmazeutisch verträgliche Salze von basischen Verbindungen der Formel I mit Säuren oder pharmazeutisch verträgliche Salze von sauren Verbindungen der Formel I mit Basen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre vorstehend erwähnten Salze sind Inhibitoren von Proteinkinasen, besonders der T-Zell-Tyrosinkinase p56^lck. Sie können folglich bei der Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen, immunologischen, onkologischen, bronchopulmonalen, dermatologischen und kardiovaskulären Störungen, bei der Behandlung von Asthma, Störungen des Zentralnervensystems oder diabetischen Komplikationen oder zur Vorbeugung von Transplantatabstoßung nach einer Transplantationsoperation verwendet werden.
Dokumente, die den allgemeinen Stand der Technik definieren, sind:
US-A-S 654 307
WO 98 11095 A
WO 98 28281 A
Der hier verwendete Begriff "Niederalkylrest", allein oder in Kombination, wie in einem "Aryl-Niederalkylrest", "Heteroaryl-Niederalkylrest" und "Niedercycloalkyl-Niederalkylrest", bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 7 und bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptylgruppe und dergleichen.
Der Begriff "Niederalkoxyrest" bedeutet einen wie vorstehend definierten Niederalkylrest, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist, wobei Beispiele der Niederalkoxyreste eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sek-Butoxy-, tert-Butoxy-, n-Pentoxygruppe und dergleichen sind.
Der Begriff "Niedercycloalkylrest", allein oder in Kombination, wie in einem "Niedercycloalkyl-Niederalkylrest", bedeutet einen Cycloalkylrest, der 3 bis 7 und bevorzugt 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, d.h. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe.
Der Begriff "Niedercycloalkenylrest" bedeutet einen Cycloalkenylrest, der 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, z.B. eine Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenylgruppe und dergleichen.
Der Begriff "Arylrest", allein oder in Kombination, wie in einem "Aryl-Niederalkylrest", bedeutet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit einem Halogenatom, einem Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkoxy-Niederalkylrest, einer Trifluormethyl-, Hydroxygruppe, einem Hydroxy-Niederalkylrest, einer Carbonsäure-, Carbonsäureester-, Nitro-, Amino-, Phenylgruppe oder dergleichen, besonders mit einem Halogenatom, einem Niederalkyl-, Niederalkoxyrest, einer Trifluormethyl-, Hydroxy-, Nitro-, Amino- und Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und/oder mit einem Rest der Formel -Z-NR⁴R⁵ oder -Z-OR⁶ substituiert ist, wobei Z eine Spacergruppe darstellt, und R⁴ und R⁵ jeweils einzeln ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellen oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom; an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Rest, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus einem Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatom, enthält, der gegebenenfalls mit einem Niederalkyl-, Niederalkoxyrest und/oder einer Oxogruppe substituiert ist und/oder der gegebenenfalls benz-kondensiert ist, darstellen, und wobei R⁶ als ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest und bevorzugt als ein Wasserstoffatom definiert ist. Der Begriff "Spacergruppe" bedeutet -(CH₂)_m-, wobei m für 1, 2, 3 oder 4 steht, und -O(CH₂)_n-, wobei n für 2, 3 oder 4 steht. Die Kohlenstoffatome der Kette -(CH₂)_m- können gegebenenfalls mit einem Niederalkyl-, Hydroxy-Niederalkyl- oder Niederalkyloxy-Niederalkylrest einfach oder zweifach substituiert sein, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl- und Indolylgruppe sind Beispiele von Heterocyclylresten, die von R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet werden. Somit umfasst der Begriff "Arylrest" Gruppen, wie eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Hydroxyphenyl-, 3-Bromphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2,6-Difluorphenyl-, 2,6-Dichlorphenyl-, 3-(2-Aminoethyl)phenyl-, 4-(2-Hydroxyethyl)phenyl-, 4-(2-Diethylaminoethoxy)phenyl-, 3-(2-Phthalimidoethyl)phenylgruppe und dergleichen.
Der Begriff "Heteroarylrest", allein oder in Kombination, wie in einem "Heteroaryl-Niederalkylrest", bedeutet einen 5- oder 6-gliedrigen, heteroaromatischen Rest, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus einem N-, S- und O-Atom, enthält, der benz-kondensiert sein kann und/oder auf dieselbe Art und Weise wie der vorstehend definierte "Arylrest" substituiert sein kann. Beispiele typischer Heteroarylreste sind eine Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Chinolyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Imidazol-, 1,2,3-Triazol-, 1,2,4-Triazol-, Tetrazol-, Thiazol-, Pyridin-N-oxidgruppe und dergleichen.
Der Begriff "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, umfasst die der allgemeinen Formel
wobei R¹⁰ einen Niederalkyl-, Aryl- oder Aryl-Niederalkylrest darstellt, R²⁰ einen Arylrest darstellt, und R³⁰ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aryl- oder Aryl-Niederalkylrest darstellt.
Bevorzugte Verbindungen, die unter die Formel Ia fallen, weisen die Formel
auf, wobei R¹⁰¹ einen Arylrest darstellt, und R²⁰ und R³⁰ die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
R¹⁰¹ stellt bevorzugt eine Phenylgruppe dar. R²⁰ stellt bevorzugt einen Halogenphenylrest und besonders eine 2,6-Dichlorphenylgruppe dar. R³⁰ stellt bevorzugt eine Phenylgruppe dar, die mit einem vorstehend definierten Rest der Formel -Z-NR⁴R⁵ substituiert ist.
Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, umfasst die der allgemeinen Formel
wobei R¹¹ einen Niederalkylrest darstellt, R²¹ einen Arylrest darstellt, und R³¹ einen Heteroaryl-Niederalkylrest darstellt. R¹¹ stellt bevorzugt eine Isopropylgruppe dar, und R²¹ stellt bevorzugt einen Halogenphenylrest dar.
1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ist eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I.
Andere repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
1-Benzyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-[(3-pyridyl)methyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
3-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-phenyl-7-[(4-pyridyl)amino]pyrimido[4,5-d)pyrimidin-2(1H)-on,
7-[4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilino]-3-(2,6-difluorphenyl)-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und
3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-[2-cyclohexen-1(RS)-yl]-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Andere bevorzugte Verbindungen sind:
1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-7-anilino-3,4-dihydro-3-(2,6-dimethylphenyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
3-(2-Bromphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
1-[3-((2-Amino-1,1-dimethyl)ethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-3-(2-bromphenyl)-7-(4-methoxyanilino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
1-[4-(Aminomethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
7-Anilino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-[2-(methylamino)ethyl]phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
7-Anilino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]phenyl]pyrimido[4,5-d)pyrimidin-2(1H)-on,
1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido(4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
7-Anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-[2-(methylamino)ethyl]phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl))phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on,
3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-[4-(2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-[3-(2-(dimethylamino)ethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und
1-[3-(1-Aminomethyl-1-ethylpropyl)phenyl]-3-(2,6-dichlorphenyl)-7-phenylamino-3,4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Gemäß dem Verfahren, das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, werden die vorstehend erwähnten aminosubstituierten Dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinonderivate hergestellt durch

(a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R² und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, dass jede vorhandene Hydroxy-, Amino- oder Carbonsäuregruppe in geschützter Form vorliegen kann, und L eine Benzylsulfonylgruppe oder einen Niederalkansulfonylrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel R¹-NH₂ (III),wobei R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit der Maßgabe, dass jede vorhandene Hydroxy-, Amino- oder Carbonsäuregruppe in geschützter Form vorliegen kann, und, falls notwendig, Umwandeln einer in dem Reaktionsprodukt vorliegenden geschützten Hydroxy- oder geschützen Amino- oder geschützten Carbonsäuregruppe in eine freie Hydroxy- oder freie Amino- oder freie Carbonsäuregruppe, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, Abspalten des Aryl-Methylrestes von einer Verbindung der Formel I, wobei R¹ einen Aryl-Methylrest bedeutet, und
c) falls gewünscht, Umwandeln einer erhaltenen basischen Verbindung der Formel I mit einer Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Umwandeln einer erhaltenen sauren Verbindung der Formel I mit einer Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.

Eine geschützte Hydroxy- oder geschützte Amino- oder geschützte Carbonsäuregruppe, die in einem Ausgangsmaterial der Formel II oder III, d.h. an einem Aryl- oder Heteroarylsubstituenten R¹, R² und/oder R³, vorliegen kann, kann jede herkömmliche geschützte Hydroxy- oder geschützte Amino- oder geschützte Carbonsäuregruppe sein. Somit kann zum Beispiel eine Hydroxygruppe in Form eines Ethers, z.B. des Methylethers, oder eines Esters, z.B. des Ethylesters, geschützt werden. In Bezug auf die geschützte Aminogruppe ist eine Phthalimidgruppe ein Beispiel einer derartigen Gruppe. Ein Beispiel einer geschützten Carbonsäure ist ein Ester, z.B. der Methylester.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einem Amin der Formel III gemäß der Ausführungsform (a) des Verfahrens kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, kann dieses günstigerweise ein halogenierter, aliphatischer Kohlenwasserstoff z.B. Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, ein offenkettiger Ether, z.B. Diethylether oder Diisopropylether, ein cyclischer Ether, z.B. Tetrahydrofuran, ein gegebenenfalls halogenierter, aromatischer Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol, ein Xylol oder Chlorbenzol, oder ein Formamid, z.B. Dimethylformamid, sein. Geeigneterweise wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 200°C und bevorzugt bei etwa 100°C bis etwa 200°C durchgeführt.
Die Umwandlung einer geschützten Hydroxygruppe oder einer geschützten Aminogruppe oder einer geschützten Carbonsäuregruppe, die in einem Produkt vorliegt, das durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einem Amin der Formel III erhalten wurde, kann auf an sich bekannte Art und Weise durchgeführt werden. Somit kann zum Beispiel ein Ether, wie der Methylether, durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden, und kann ein Ester, wie der Ethylester, unter Verwendung eines Alkalimetallaluminiumhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden. Die Phthalimidgruppe kann zum Beispiel durch Behandlung mit Hydrazinhydrat erneut in eine Aminogruppe umgewandelt werden. Der Ester, z.B. der Methylester, kann zum Beispiel durch Umsetzen mit einem Alkalimetallhydroxid wiederum in eine Carbonsäure umgewandelt werden.
Die Abspaltung eines Aryl-Methylrestes, z.B. eines Niederalkoxybenzylrestes, wie einer 4-Methoxybenzylgruppe, von einer Verbindung der Formel I, wobei R¹ einen Aryl-Methylrest bedeutet, gemäß der Ausführungsform (b) des Verfahrens kann unter Verwendung von Verfahren, die an sich bekannt sind, durchgeführt werden. Die Abspaltung kann zum Beispiel unter Verwendung von Trifluoressigsäure, günstigerweise bei erhöhter Temperatur und bevorzugt bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I, die basisch sind, können mit anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure und dergleichen, Salze bilden. Die Verbindungen der Formel I, die sauer sind, können mit Basen, z.B. Metallen oder Aminen, wie Alkali- und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen, Salze bilden. Beispiele von als Kationen verwendeten Metallen sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen. Beispiele von geeigneten Aminen sind Ethylendiamin, Monoethanolamin, Diethanolamin und dergleichen. Gemäß der Ausführungsform (c) des Verfahrens können diese Salze auf an sich bekannte Art und Weise gebildet und isoliert werden. Salze von basischen Verbindungen der Formel I mit Säuren sind bevorzugt.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II sind neu und bilden ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können wie im nachstehenden Schema I veranschaulicht hergestellt werden, wobei R² und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, unter Berücksichtigung der vorstehenden Maßgabe, und R⁷ einen Niederalkylrest oder eine Benzylgruppe darstellt.
Schema I
Im Hinblick auf Schema I wird in dem ersten Schritt eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V umgesetzt, wobei sich eine Verbindung der Formel VI ergibt. Diese Reaktion wird günstigerweise in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bevorzugt einem halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff, besonders Dichlormethan, einem gegebenenfalls halogenierten, aromatischen Kohlenwasserstoff, einem offenkettigen oder cyclischen Ether, einem Formamid oder einem Niederalkanol durchgeführt. Die Reaktion wird geeigneterweise bei etwa -20°C bis etwa 120°C durchgeführt.
Der nächste Schritt umfasst die Reduktion einer Verbindung der Formel VI, wobei sich ein Alkohol der Formel VII ergibt. Diese Reduktion wird unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid auf an sich bekannte Art und Weise, z.B. in einem Lösungsmittel, das unter den Bedingungen der Reduktion inert ist, bevorzugt einem offenkettigen oder cyclischen Ether, besonders Tetrahydrofuran, bei etwa -20°C bis etwa 70°C und bevorzugt bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt.
Die Oxidation eines Alkohols der Formel VII in dem nächsten Schritt ergibt einen Carboxaldehyd der Formel VIII. Diese Oxidation wird mit Mangandioxid auf an sich bekannte Art und Weise, günstigerweise in einem Lösungsmittel, das unter den Oxidationsbedingungen inert ist, bevorzugt einem halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff, besonders Dichlormethan, oder einem gegebenenfalls halogenierten, aromatischen Kohlenwasserstoff durchgeführt. Die Oxidation wird geeigneterweise bei etwa 0°C bis etwa 60°C durchgeführt.
Die Reaktion eines Carboxaldehyds der Formel VIII mit einem Amin der Formel IX in dem nächsten Schritt ergibt eine Verbindung der Formel X. Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Säure, z.B. einer aromatischen Sulfonsäure, bevorzugt 4-Toluolsulfonsäure, unter azeotroper Entfernung von während der Reaktion gebildetem Wasser durchgeführt werden. Die Reaktion wird günstigerweise in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bevorzugt einem gegebenenfalls halogenierten, aromatischen Kohlenwasserstoff, besonders Toluol, und bei einer Temperatur von etwa 70°C bis etwa 150°C und besonders bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Der nächste Schritt umfasst die Reduktion einer Verbindung der Formel X, wobei sich eine Verbindung der Formel XI ergibt. Diese Reduktion wird unter Verwendung von Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid auf an sich bekannte Art und Weise durchgeführt. Die Verbindung der Formel X wird bevorzugt nicht gereinigt, sondern vielmehr wird das Reaktionsgemisch, in dem sie hergestellt wird, konzentriert, und das erhaltene Konzentrat wird in einem Lösungsmittel, das unter den Bedingungen der Reduktion inert ist, bevorzugt einem offenkettigen oder cylischen Ether, besonders Tetrahydrofuran, oder einem gegebenenfalls halogenierten, aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Niederalkanol aufgenommen und dann mit den vorstehend erwähnten Reduktionsmitteln behandelt. Die Reduktion wird geeigneterweise bei etwa 0°C bis etwa 100°C und bevorzugt bei etwa 25°C durchgeführt.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel XI ergibt eine Verbindung der Formel XII. Diese Cyclisierung wird durch die Reaktion mit Phosgen oder Trichlormethylchlorformiat auf an sich bekannte Art und Weise durchgeführt, günstigerweise in Gegenwart einer tertiären, organischen Base, bevorzugt einem Tri(niederalkyl)amin, besonders Triethylamin, und in einem Lösungsmittel, das unter den Bedingungen der Reaktion inert ist, bevorzugt einem offenkettigen oder cyclischen Ether, besonders Tetrahydrophosgen, und Behandeln des Reaktionsproduktes (eine Verbindung, die der Formel XII oder II entspricht, wobei R³ einen Arylrest bedeutet, der mit einem Rest der Formel -(CH₂)_m-Cl substituiert ist, wobei m die vorstehend angegebene Bedeutung hat) mit einem Alkalimetallsalz von Phthalimid, bevorzugt dem Kaliumsalz.
Ferner können die Verbindungen der Formel XII in Schema I, die Ausgangsmaterialien der Formel II, oder die Verbindungen der Formel I, wobei jeder der Reste R¹-R³ einen Arylrest, der mit einem Rest Z-NR⁴R⁵ substituiert ist, enthält, aus den entsprechenden Verbindungen, die mit einem Rest Z-OH substituiert sind, durch Standardverfahren, zum Beispiel durch Aktivierung als Methansulfonat oder Toluolsulfonat und die Reaktion mit einem Amin HNR⁴R⁵ oder durch die Reaktion mit HNR⁴R⁵ unter Mitsunobu-Bedingungen, hergestellt werden.
Wenn beliebige Reste R¹-R³ einen stickstoffhaltigen Heteroarylrest einschliessen, kann das Verfahren zu einer N-Oxidbildung führen. Die N-Oxide können durch Standardverfahren, zum Beispiel durch die Reaktion mit Triphenylphosphin, in die freien N-Verbindungen umgewandelt werden.
In einem alternativen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VI in Schema I, wobei R³ ein Wasserstoffatom darstellt, kann das Ethyl-4-amino-2-mercaptopyrimidin-5-carboxylat der Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R⁷-L (XV)umgesetzt werden, wobei R⁷ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und wobei L dieselbe Bedeutung hat, wie für die Struktur XIII angegeben wurde.
Die Reaktion der Verbindung der Formel XIV mit einer Verbindung der Formel XV wird günstigerweise in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bevorzugt einem Keton, besonders Aceton, einem halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff, einem gegebenenfalls halogenierten, aromatischen Kohlenwasserstoff, einem offenkettigen oder cyclischen Ether oder einem Formamid durchgeführt. Die Reaktion wird geeigneterweise bei etwa -20°C bis etwa 100°C und bevorzugt bei etwa 20°C durchgeführt.
Die Verbindungen der vorstehenden Formel IV, XIII, XIV und XV sind bekannte Verbindungen oder Analoga bekannter Verbindungen. Eine Verbindung der Formel IV, wobei R⁷ eine Methylgruppe ist, ist von Sigma-Aldrich Company Ltd. im Handel erhältlich oder, wobei R⁷ eine Benzylgruppe ist, kann, wie von Peters, E. et al., J. Amer. Chem. Soc., 64, 794-795, 1942, beschrieben, hergestellt werden. Die Verbindung XIV ist von Lancaster Synthesis Ltd. im Handel erhältlich. Die Verbindungen der Formel XIII und XV sind zum Beispiel, wenn L ein Halogenatom ist, wie Methyl- und Ethyliodid oder Benzylbromid, von Sigma-Aldrich Company Ltd. oder, wenn L ein Sulfonat ist, wie n-Butylmethansulfonat oder Ethyl-4-toluolsulfonat, von Lancaster Synthesis Ltd. im Handel erhältlich.
Die Aminausgangsmaterialien der vorstehenden Formel III, V und IX können, sofern sie keine bekannten Verbindungen oder Analoga bekannter Verbindungen sind, auf ähnliche Art und Weise wie die bekannten Verbindungen oder wie in den folgenden Beispielen veranschaulicht hergestellt werden. Im besonderen sind die Verbindungen der Formel III, V und IX zum Beispiel von Sigma-Aldrich Company Ltd. oder Lancaster Synthesis Ltd. im Handel erhältlich oder können durch Standardverfahren, wie in den Beispielen 1, 15, 16, 27, 37, 57, 61, 63, 77, 84 und 85 veranschaulicht, hergestellt werden. Im Allgemeinen können die aromatischen und heteroaromatischen Amine zum Beispiel aus den entsprechenden Nitroverbindungen durch Reduktion mit zum Beispiel Raney-Nickel oder durch katalytische Hydrierung hergestellt werden. Die Nitroverbindungen können wiederum durch Nitrierung einer aromatischen oder heteroaromatischen Verbindung hergestellt werden. Alkylamine, einschließlich der, die aromatische oder heteroaromatische Reste enthalten, können zum Beispiel durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen, die eine Abgangsgruppe tragen, mit Ammoniak oder einer Gruppe, wie Azid, die durch bekannte Verfahren in ein Amin umgewandelt werden kann, hergestellt werden. Beispiele derartiger Abgangsgruppen sind Sulfonate, die wiederum aus den entsprechenden Alkoholen oder Halogeniden hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform können die Alkylamine aus Cyanoverbindungen durch Reduktion hergestellt werden. Daher sind die Amine zum Beispiel aus im Handel erhältlichen Alkoholen, Halogeniden und Nitrilen erhältlich.
Die Zwischenverbindungen der Formel XI in Schema I können auch wie in Schema II veranschaulicht, wobei R², R³ und R⁷ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. R⁸ ist entweder eine Ethyl- oder eine 4-Methoxybenzylgruppe.
Schema II
Im Hinblick auf Schema II wird in dem ersten Schritt eine Verbindung der Formel IV entweder mit Natriumethoxid in Ethanol oder dem Natriumsalz von 4-Methoxybenzylalkohol in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur umgesetzt, wobei sich eine Verbindung der Formel (XVI) ergibt.
In dem nächsten Schritt wird die Verbindung (XVI) zu einem Alkohol der Formel (XVII) reduziert. Die Reaktion wird mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid auf an sich bekannte Art und Weise in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bevorzugt einem halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff, besonders Dichlormethan, oder einem offenkettigen oder cyclischen Ether, besonders Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Reaktion wird geeigneterweise bei einer Temperatur von etwa -78°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt.
Die Oxidation eines Alkohols der Formel (XVII) ergibt einen Carboxaldehyd der Formel (XVIII). Diese Oxidation wird mit Mangandioxid auf an sich bekannte Art und Weise, günstigerweise in einem Lösungsmittel, das unter den Oxidationsbedingungen inert ist, bevorzugt einem halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff, besonders Dichlormethan, oder einem gegebenenfalls halogenierten, aromatischen Kohlenwasserstoff durchgeführt. Die Oxidation wird geeigneterweise bei etwa 0°C bis etwa 60°C durchgeführt.
Die Reaktion eines Carboxaldehyds der Formel (XVIII) mit einem Amin der Formel (IX) in dem nächsten Schritt ergibt eine Verbindung der Formel (XIX). Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Säure, z.B. einer aromatischen Sulfonsäure, bevorzugt 4-Toluolsulfonsäure, unter azeotroper Entfernung von während der Reaktion gebildetem Wasser durchgeführt werden. Die Reaktion wird günstigerweise in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bevorzugt einem gegebenenfalls halogenierten, aromatischen Kohlenwasserstoff, besonders Toluol, und bei einer Temperatur von etwa 70°C bis etwa 150°C und besonders bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Der nächste Schritt umfasst die Reduktion einer Verbindung der Formel (XIX), wobei sich eine Verbindung der Formel (XX) ergibt. Diese Reduktion wird unter Verwendung von Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid auf an sich bekannte Art und Weise durchgeführt. Die Verbindung der Formel (XIX) wird bevorzugt nicht gereinigt, sondern vielmehr wird das Reaktionsgemisch, in dem sie hergestellt wird, konzentriert, und das erhaltene Konzentrat wird in einem Lösungsmittel, das unter den Bedingungen der Reduktion inert ist, bevorzugt einem offenkettigen oder cylischen Ether, besonders Tetrahydrofuran, oder einem gegebenenfalls halogenierten, aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Niederalkanol aufgenommen und dann mit einem vorstehend erwähnten Reduktionsmittel behandelt. In einer anderen Ausführungsform kann das Reaktionsgemisch, das die Verbindung (XIX) enthält, ohne Konzentrierung zu einer Lösung eines der vorstehend erwähnten Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel, das unter den Bedingungen der Reduktion inert ist, bevorzugt einem offenkettigen oder cylischen Ether, besonders Tetrahydrofuran, oder einem gegebenenfalls halogenierten, aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Niederalkanol gegeben werden.
In dem Etherspaltungsschritt wird eine Verbindung der Formel (XX) mit konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt, wobei R⁸ eine Ethylgruppe ist, oder mit Trifluoressigsäure, wobei R⁸ eine 4-Methoxybenzylgruppe ist, wobei sich ein Pyridon der Formel (XXI) ergibt. Die Reaktion wird unter Verwendung des Reagenzes als Lösungsmittel durchgeführt. in dem Fall von Schwefelsäure wird die Reaktion bei etwa 120°C und in dem Fall von Trifluoressigsäure bei ihrer Rückflusstemperatur durchgeführt.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (XXI) mit Phosphoroxychlorid in dem nächsten Schritt ergibt eine Verbindung der Formel (XXII). Die Reaktion wird unter Verwendung von Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 100°C durchgeführt.
Ein Chlorid der Formel (XXII) wird mit einer Verbindung der Formel (V) umgesetzt, wobei sich die Zwischenverbindung (XI) ergibt. Die Reaktion kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, kann dieses günstigerweise ein halogenierter, aliphatischer Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, ein offenkettiger Ether, z.B. Diethylether oder Diisopropylether, ein cyclischer Ether, z.B. Tetrahydrofuran, ein gegebenenfalls halogenierter Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, oder ein Formamid, z.B. Dimethylformamid, sein. Die Reaktion wird in Anwesenheit einer Base, besonders eines tertiären Amins, z.B. Diethylanilin, durchgeführt. Die Reaktion wird geeigneterweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis etwa 200°C und bevorzugt bei etwa 100°C bis etwa 200°C durchgeführt.
Wie vorstehend erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I, die pharmazeutisch verträglichen Salze von basischen Verbindungen der Formel I mit Säuren und die pharmazeutisch verträglichen Salze von sauren Verbindungen der Formel I mit Basen alle Inhibitoren der T-Zell-Tyrosinkinase p56^lck, die die T-Zell-Aktivierung herunterregulieren, was zu einer Immunsuppression und Verringerung der Entzündung führt. Daher sind die Verbindungen der Erfindung entzündungshemmende Mittel, die bei der Bekämpfung des entzündlichen Zustandes, der bei verschiedenen Krankheiten vorkommt, verwendet werden können, sowie Immunsuppressiva, die zum Beispiel zur Vorbeugung von Transplantatabstoßung bei einer Transplantationstherapie verwendet werden können. Diese Wirkung kann unter Verwendung des folgenden Testverfahrens gezeigt werden.
Reaktionsgemische (25 μl), die menschliche, rekombinante p56^lck, 10 mM MnCl₂, 10 μM ATP, 0,2 mM Natriumvanadat, 20 μM Peptidsubstrat (AlaGluGluGluIleTyrGlyGluPheG1uAlaLysLysLysLys, [γ-³³P]-ATP (1000-2000 cpm/pmol) in 25 mM HEPES-Puffer (pH 7,5) und 0,1 % Triton X-100 enthalten, werden bei 30°C 60 Minuten inkubiert, und die Reaktion wird dann durch die Zugabe von 10 μl 2 %iger Orthophosphorsäure gestoppt. Radioaktiv markiertes Peptid wird durch Filtration durch Multiscreen-Papierfilter mit Phosphocellulosekationenaustauscher von Millipore von nicht umgesetztem [γ-³³P]-ATP abgetrennt. Gebundenes Peptid wird mit 0,5 %iger Orthophosphorsäure gewaschen, und die eingebaute Radioaktivität wird durch Szintillationsspektrometrie bestimmt.
Der Grad der Enzymblockierung bei der jeweiligen Konzentration der Testverbindung wird aus der folgenden Gleichung berechnet:
Der IC₅₀-Wert ist die Konzentration der Testverbindung, die unter den vorstehend beschriebenen Testbedingungen den durch die Proteinkinase induzierten Einbau der radioaktiven Markierung um 50 % verringert.
1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on weist in dem vorstehend erwähnten Test einen IC₅₀-Wert von 0,03 nM auf. Weitere Beispiele sind in der folgenden Tabelle angegeben:

Verbindung von Beispiel IC₅₀ (nM)

1 10

7 0,6

10 19

22 265

50 6

63 17

82 0,4

85 7
Die Verbindungen der Formel I, die pharmazeutisch verträglichen Salze von basischen Verbindungen der Formel I mit Säuren und die pharmazeutisch verträglichen Salze von sauren Verbindungen der Formel I mit Basen können als Medikamente, z.B. in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, besonders zur Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen, immunologischen, onkologischen, bronchopulmonalen, dermatologischen und kardiovaskulären Störungen, bei der Behandlung von Asthma, Störungen des Zentralnervensystems oder diabetischen Komplikationen oder zur Vorbeugung von Transplantatabstoßung nach einer Transplantationsoperation verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können enteral, z.B. oral in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, nasal, z.B. in Form von Nasensprays, oder rektal, z.B. in Form von Suppositorien, verabreicht werden. Sie können jedoch auch parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre vorstehend erwähnten pharmazeutisch verträglichen Salze können zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit pharmazeutisch inerten, organischen oder anorganischen Trägern verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen können zum Beispiel als derartige Träger für Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen; abhängig von der Art des Wirkstoffs sind jedoch im Fall von Weichgelatinekapseln in der Regel keine Träger erforderlich. Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen geeignete Träger sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose und dergleichen. Für Suppositorien geeignete Träger sind zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können auch Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, farbgebende Stoffe, Geschmacksstoffe, Salze zur Änderung des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen als die Verbindungen der Formel I und ihre vorstehend erwähnten pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten.
Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Verbindung mit einem kompatiblen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, sind auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung wie auch ein Verfahren zur Herstellung derartiger Medikamente, das das Überführen einer oder mehrerer dieser Verbindungen oder Salze davon und, falls gewünscht, einer oder mehrerer anderer therapeutisch wertvoller Substanzen zusammen mit einem kompatiblen pharmazeutischen Träger in eine galenische Verabreichungsform umfasst.
Wie vorstehend erwähnt, können die Verbindungen der Formel I und ihre vorstehend erwähnten pharmazeutisch verträglichen Salze gemäß der Erfindung als therapeutisch wirksame Substanzen, besonders als entzündungshemmende Mittel oder zur Vorbeugung von Transplantatabstoßung nach einer Transplantationsoperation, verwendet werden. Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich den individuellen Anforderungen in jedem speziellen Fall angepasst. Im Allgemeinen sollte im Fall der Verabreichung an Erwachsene eine günstige tägliche Dosierung etwa 0,1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg und bevorzugt etwa 0,5 mg/kg bis etwa 5 mg/kg betragen. Die tägliche Dosierung kann als Einzeldosis oder in aufgeteilten Dosen verabreicht werden, und ferner kann die vorstehend angegebene obere Dosierungsgrenze überschritten werden, wenn sich dieses als angebracht erweist.
Schließlich ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer vorstehend erwähnten pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung von Medikamenten, besonders bei der Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen, immunologischen, onkologischen, bronchopulmonalen, dermatologischen und kardiovaskulären Störungen, bei der Behandlung von Asthma, Störungen des Zentralnervensystems oder diabetischen Komplikationen oder zur Vorbeugung von Transplantatabstoßung nach einer Transplantationsoperation ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung ausführlicher, sollen jedoch ihren Umfang keineswegs einschränken.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 2,55 g (6,6 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 7 g (34 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 35 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von zuerst 5 % Methanol in Dichlormethan und dann Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft und dann in 150 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 100 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich 1,18 g (35 %) Rohprodukt ergaben. Reinigung durch Kristallisation aus Cyclohexan/Ethylacetat ergab 310 mg (9 %) reines 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 123-124°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 20 g (86 mmol) Ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat in 250 ml Dichlormethan wurde auf 0°C gekühlt und langsam mit 35 ml (281 mmol) einer 33 %igen Lösung von Methylamin in Ethanol behandelt. Nach 30-minütigem Rühren wurden 150 ml Wasser zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich 19 g (97 %) Ethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat als weißer Feststoff ergaben.
b) 9 g (237 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran gerührt, tropfenweise mit einer Lösung von 34 g (143 mmol) Ethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt und 15 Minuten stehen gelassen. Das Gemisch wurde in Eis gekühlt und vorsichtig tropfenweise mit 18 ml Wasser behandelt. 36 ml 2 M Natriumhydroxidlösung wurden tropfenweise zugegeben, gefolgt von 48 ml Wasser. Die so erhaltene Suspension wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Filterrückstand wurde zweimal mit jeweils 100 ml Ethylacetat gewaschen, und die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Dichlormethan/Hexan (2:1) suspendiert, und der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei sich 23,5 g (86 %) 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanol als gelber Feststoff ergaben.
c) 20 g (108 mmol) 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanol wurden in 1 1 Dichlormethan gerührt und mit 87 g (1 mol) Mangandioxid behandelt. Die so erhaltene Suspension wurde 24 Stunden gerührt und dann durch eine Filterhilfe filtriert. Der Filterrückstand wurde mit 100 ml Dichlormethan gewaschen, und die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich 15,8 g (80 %) 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd als weißer Feststoff ergaben.
d) Ein Gemisch aus 6 g (32,8 mmol) 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd, 5,5 g (33,9 mmol) 2,6-Dichloranilin und 1 g (5,3 mmol) 4-Toluolsulfonsäure in 70 ml Toluol wurde unter azeotroper Entfernung von Wasser 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck auf ein Volumen von etwa 10 ml konzentriert und dann mit 120 ml Ethanol behandelt. Die erhaltene Suspension wurde auf 75°C erwärmt und während einer Dauer von 15 Minuten mit 6,2 g (160 mmol) Natriumborhydridpellets behandelt. Das Gemisch wurde weitere 15 Minuten gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 200 ml 2 M Natriumhydroxidlösung und 200 ml Ethylacetat 1 Stunde gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Eindampfen des Filtrats unter reduziertem Druck und Flashchromatographie des Rückstandes unter Verwendung von Diethylether/Hexan (3:7) für die Elution ergaben 5,2 g (48 %) 5-(2,6-Dichlorphenyl)aminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin als weißen Feststoff.
e) Eine in Eis gekühlte Lösung von 12 ml Phosgen (20 %ige Lösung in Toluol; 23 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 5 g (15,2 mmol) 5-(2,6-Dichlorphenyl)aminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin und 4 ml (29 mmol) Triethylamin in 80 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit 100 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchloridlösung behandelt, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 100 ml Tetrahydrofuran extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich 4,8 g (89 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben.
f) Eine Lösung von 5 g (14,1 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 200 ml Dichlormethan wurde in Eis gekühlt und mit 10 g (28,9 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt, dann mit 2 ml Dimethylsulfoxid behandelt und 10 Minuten stehen gelassen. 100 ml gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurden dann zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Konzentrieren des Filtrats unter reduziertem Druck ergab 5 g (92 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißen Feststoff.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde wie folgt hergestellt:

i) Eine Lösung von 27,8 g (0,2 mol) 4-Nitrophenol in 500 ml Ethanol wurde mit 15 g (0,22 mol) Natriumethoxid behandelt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der feste, gelbe Rückstand wurde in einem Gemisch aus 160 ml Xylol und 30 ml Wasser gerührt und dann mit 41,4 g (0,3 mol) Kaliumcarbonat und 34,4 g (0,2 mol) 2-Diethylaminoethylchloridhydrochlorid behandelt. Das Gemisch wurde 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt und filtriert, während es heiß war. Der Filterrückstand wurde mit heißem Xylol gewaschen, und die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden unter reduziertem Druck eingedampft. Die Destillation des Rückstandes unter Hochvakuum ergab 31,4 g (66 %) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]nitrobenzol als Flüssigkeit.
ii) Eine Lösung von 5 g (21 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]nitrobenzol in 50 ml Ethanol wurde über 100 mg 10 % Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck hydriert. Nach 4 Stunden wurde die Suspension durch eine Filterhilfe filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich 4 g (92 %) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin als Öl ergaben.

Beispiel 2
Ein Gemisch aus 100 mg (0,31 mmol) 3-(2-Chlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 300 mg (1,4 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy)anilin wurde 30 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft und dann in 40 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 40 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 20 mg (15 %) 3-(2-Chlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 150-151°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-Chlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimidin-2(1H)-on wurde auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 1a)-f) beschriebenen analog ist, unter Verwendung von 2-Chloranilin anstelle von 2,6-Dichloranilin hergestellt.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 100 mg (0,31 mmol) 3-Phenyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 300 mg (1,4 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 10 Minuten auf 170-180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft und dann in 40 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 40 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wurde durch Kristallisation aus Cyclohexan/Ethylacetat gereinigt, wobei sich 14 mg (10 %) 3-Phenyl-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 141-144°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Phenyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) 350 mg (1,6 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und nachfolgend 0,1 ml (1,7 mmol) Essigsäure wurden zu einem Gemisch aus 200 mg (1,1 mmol) 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd und 110 mg (1,2 mmol) Anilin in 5 ml 1,2-Dichlorethan gegeben. Nach 2,5 Stunden wurden 25 ml gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat und 20 ml Dichlormethan zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit 25 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Hexan (1:1) für die Elution chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 218 mg (76 %) 5-Phenylaminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin als weißer Feststoff ergaben.
b) Ein Gemisch aus 200 mg (0,77 mmol) 5-Phenylaminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin und 0,2 ml (1,4 mmol) Triethylamin in 15 ml Dioxan wurde tropfenweise zu einer in Eis gekühlten Lösung von 150 mg (0,79 mmol) Trichlormethylchlorformiat in 10 ml Dioxan gegeben. Dann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach weiteren 10 Minuten wurde das Gemisch eingedampft. 40 ml Dichlormethan und 40 ml gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurden zu dem Rückstand gegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die Dichlormethanphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 162 mg (74 %) 3-Phenyl-7-methylthio-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben.
c) Eine Lösung von 160 mg (0,56 mmol) 3-Phenyl-7-methylthio-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 20 ml Dichlormethan wurde mit 400 mg (1,16 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (50 % Gew./Gew. in Wasser) behandelt. Nach 3 Stunden wurden 30 ml gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 ml Dichlormethan zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft, wobei sich 165 mg (93 %) 3-Phenyl-7- methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben.

Beispiel 4
Ein Gemisch aus 100 mg (0,31 mmol) 3-Cyclohexyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-(1H)-on und 400 mg (1,9 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 35 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft und dann in 40 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Hexan verrieben, abfiltriert und getrocknet, wobei sich 25 mg (18 %) 3-Cyclohexyl-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 90-92°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Cyclohexyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) Ein Gemisch aus 200 mg (1,1 mmol) 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd und 200 mg (2,02 mmol) Cyclohexylamin in 10 ml Methanol wurde 3 Tage über 500 mg 4 Å Molekularsieben stehen gelassen. Die Lösung wurde von den Sieben abdekantiert, und 100 mg (2,7 mmol) Natriumborhydrid wurden portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch eingedampft, und 60 ml Ethylacetat und 60 ml 2 M wässriges Natriumhydroxid wurden zu dem Rückstand gegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 245 mg (85 %) 5-Cyclohexylaminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin als farbloses Öl ergaben.
b) Ein Gemisch aus 210 mg (0,79 mmol) 5-Cyclohexylaminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin und 0,2 ml Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 0,5 ml (0,96 mmol) Phosgen (20 %ige Lösung in Toluol) in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1 Stunde wurden 15 ml wässrige Ammoniumchloridlösung und 10 ml Tetrahydrofuran zu dem so erhaltenen Gemisch gegeben. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Hexan (1:2) für die Elution chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 120 mg (52 %) 3-Cyclohexyl-7-methylthio-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben.
c) Eine Lösung von 100 mg (0,34 mmol) 3-Cyclohexyl-7-methylthio-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 10 ml Dichlormethan wurde mit 250 ml (0,74 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (50 % Gew./Gew. Wasser) behandelt. Nach 3 Stunden wurden 30 ml gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 ml Dichlormethan zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft, wobei sich 165 mg (93 %) 3-Cyclohexyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben.

Beispiel 5
Ein Gemisch aus 250 ml (0,83 mmol) 3-tert-Butyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 600 mg (2,9 mmol) 4-(2-(Diethylamino)ethoxy)anilin wurde 35 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft und dann in 30 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 20 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Hexan verrieben, abfiltriert und getrocknet, wobei sich 70 mg (21 %) 3-tert-Butyl-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gebrochen weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 130°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-tert-Butyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) Ein Gemisch aus 200 mg (1,1 mmol) 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5- carboxaldehyd und 0,23 ml (2,18 mmol) tert-Butylamin in 10 ml Methanol wurde 3 Tage über 500 mg 4 Å Molekularsieben stehen gelassen. Die Lösung wurde von den Sieben abdekantiert, und 100 mg (2,7 mmol) Natriumborhydrid wurden portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch eingedampft, und 20 ml Ethylacetat und 20 ml 2 M wässriges Natriumhydroxid wurden zu dem Rückstand gegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 240 mg (92 %) 5-tert-Butylaminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin als weißer Feststoff ergaben.
b) Ein Gemisch aus 240 mg (1 mmol) 5-tert-Butylaminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin und 0,28 ml Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 1 ml (1,92 mmol) Phosgen (20 %ige Lösung in Toluol) in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1 Stunde wurden 30 ml gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid und 20 ml Tetrahydrofuran zu dem so erhaltenen Gemisch gegeben. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft, wobei sich 220 mg (83 %) 3-tert-Butyl-7-methylthio-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben.
c) Eine Lösung von 220 mg (0,83 mmol) 3-tert-Butyl-7-methylthio-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 20 ml Dichlormethan wurde mit 570 mg (1,66 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (50 % Gew./Gew. in Wasser) behandelt. Nach 18 Stunden wurden 0,2 ml gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 20 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft, wobei sich 250 mg (100 %) 3-tert-Butyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben.

Beispiel 6
Ein Gemisch aus 200 mg (0,65 mmol) 3-Cyclopentyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 300 mg (1,4 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 35 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft und dann in 30 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 20 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) gereinigt. Die mobile Phase war Wasser/0,1 % Trifluoressigsäure (A) und Acetonitril/0,07 % Trifluoressigsäure (B); der Gradient war 5 % – 95 % B während 20 Minuten; und das Produkt wurde unter Verwendung eines Ultraviolettdetektors bei einer Wellenlänge von 215 nm nachgewiesen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden lyophilisiert, wobei sich 20 mg (7 %) 3-Cyclopentyl-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-ontrifluoracetat als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 89°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Cyclopentyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 5a)-c) beschriebenen analog ist, unter Verwendung von Cyclopentylamin anstelle von tert-Butylamin hergestellt.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 120 mg (0,27 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 370 mg (1,8 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 40 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft und dann in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 50 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wurde durch Kristallisation aus Cyclohexan/Ethylacetat gereinigt, wobei sich 10 mg (6 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gebrochen weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 162-163°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) Ein Gemisch aus 4 g (17,2 mmol) Ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat und 5 g (54 mmol) Anilin in 40 ml Dioxan wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann eingedampft, und 100 ml Ethylacetat und 50 ml 2 M wässrige Salzsäure wurden zu dem Rückstand gegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 50 ml wässriger Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde durch Kristallisation aus wässrigem Ethanol gereinigt, wobei sich 3,5 g (64 %) Ethyl-4-phenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat als weißer Feststoff ergaben.
b) Eine Lösung von 3,5 g (11,1 mmol) Ethyl-4-phenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat in 50 ml Tetrahydrofuran wurde in Eis gekühlt und dann tropfenweise mit 12 ml (12 mmol) 1 M Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran behandelt. Die Kühlung wurde entfernt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann in Eis gekühlt und vorsichtig tropfenweise mit 0,5 ml Wasser, 0,75 ml 2 M wässrigem Natriumhydroxid und dann 1 ml Wasser behandelt. Die so erhaltene Suspension wurde durch eine Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei sich 2,7 g (98 %) 4-Phenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanol als gelbes Öl ergaben.
c) 2,7 g (10,9 mmol) 4-Phenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanol wurden in 50 ml Dichlormethan gerührt und mit 9,6 g (111 mmol) Mangandioxid behandelt. Die Suspension wurde 18 Stunden gerührt und dann durch eine Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Hexan (1:1) für die Elution chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 1,8 g (67 %) 4-Phenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd als weißer Feststoff ergaben.
d) Ein Gemisch aus 700 mg (2,9 mmol) 4-Phenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd, 490 mg (3,0 mmol) 2,6-Dichloranilin und 100 mg (0,5 mmol) 4-Toluolsulfonsäure in 50 ml Toluol wurde unter azeotroper Entfernung von Wasser 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingedampft. 50 ml Methanol und 400 mg (11,7 mmol) Natriumborhydrid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 50 ml 2 M wässrigem Natriumhydroxid und 50 ml Ethylacetat 30 Minuten gerührt, und dann wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Flashchromatographie des Rückstandes auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Hexan (2:3) für die Elution ergab 410 mg (36 %) 5-(2,6-Dichlorphenyl)aminomethyl-4-phenylamino-2-methylthiopyrimidin als weißen Feststoff.
e) Eine in Eis gekühlte Lösung von 0,25 ml (0,48 ml) Phosgen (20 %ig in Toluol) in 5 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 100 mg (0,26 mmol) 5-(2,6-Dichlorphenyl)aminomethyl-4-phenylamino-2-methylthiopyrimidin und 0,1 ml (0,7 mmol) Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung wurden zugegeben, die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 110 mg (100 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydro-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben.
f) Eine Lösung von 110 mg (0,26 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydro-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 5 ml Dichlormethan wurde mit 190 mg (0,55 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (50 % Gew./Gew. in Wasser) behandelt. Nach 18 Stunden wurden 40 ml gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und 40 ml Dichlormethan zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 120 mg (100 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als blassgelbes Öl ergaben.

Beispiel 8
Ein Gemisch aus 100 mg (0,25 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 120 mg (0,5 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 35 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft und dann in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 50 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 30 mg (22 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7- [4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als orangefarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 85°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) Ein Gemisch aus 49 g (246 mmol) 4-Amino-5-carbethoxypyrimidin-2-thiol und 42 g (304 mmol) Kaliumcarbonat in 400 ml Aceton wurde mit 50 g (352 mmol) Iodmethan behandelt. Nach 3-stündigem Rühren wurden 500 ml Wasser zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit jeweils 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 45,2 g (86 %) Ethyl-4-amino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat als blassgelber Feststoff ergaben.
b) 13 g (338 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden in 300 ml Tetrahydrofuran gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 45 g (211 mmol) Ethyl-4-amino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat in 300 ml Tetrahydrofuran behandelt. 15 Minuten nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch in Eis gekühlt und vorsichtig tropfenweise mit 25 ml Wasser behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch durch eine Filterhilfe filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 500 ml Dichlormethan/Hexan (1:1) verrieben, durch Filtration aufgenommen und getrocknet, wobei sich 28 g (78 %) 4-Amino-2-methylthiopyrimidin-5-methanol als weißer Feststoff ergaben.
c) 28 g (164 mmol) 4-Amino-2-methylthiopyrimidin-5-methanol wurden in 500 ml Dichlormethan gerührt und mit 150 g (1,7 mol) Mangandioxid behandelt. Die Suspension wurde 24 Stunden gerührt und dann durch eine Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei sich 20,2 g (73 %) 4-Amino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd als blassgelber Feststoff ergaben.
d) Ein Gemisch aus 10 g (59,2 mmol) 4-Amino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd, 9,7 g (59,9 mmol) 2,6-Dichloranilin und 1 g (5,3 mmol) 4-Toluolsulfonsäure in 200 ml Xylol wurde unter azeotroper Entfernung von Wasser 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingedampft. 50 ml Essigsäure und 20 ml Toluol wurden zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde in Eis gekühlt und während 30 Minuten portionsweise mit 5 g (147 mmol) Natriumborhydrid behandelt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch eingedampft, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 100 ml Ethylacetat und 100 ml 2 M wässrigem Natriumhydroxid 1 Stunde gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus wässrigem Ethanol ergab 2,4 g (13 %) 5-(2,6-Dichlorphenyl)aminomethyl-4-amino-2-methylthiopyrimidin als weißen Feststoff. Die Stammlösungen wurden eingedampft, und Flashchromatographie des Rückstandes auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Hexan (1:1) für die Elution ergab weitere 2,1 g (11 %) 5-(2,6-Dichlorphenyl)aminomethyl-4-amino-2-methylthiopyrimidin als weißen Feststoff.
e) Eine in Eis gekühlte Lösung von 5,8 ml (11,2 mmol) Phosgen (20 %ig in Toluol) in 80 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,76 g (5,6 mmol) 5-(2,6-Dichlorphenyl)aminomethyl-4-amino-2-methylthiopyrimidin und 1,6 ml (11,2 mmol) Triethylamin in 80 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung wurden zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit gesättigter, wässriger Amnioniumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 1,7 g (89 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben.
f) Eine Lösung von 220 mg (0,64 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 10 ml Dichlormethan wurde mit 440 mg (1,28 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (50 % Gew./Gew. in Wasser) behandelt und 18 Stunden gerührt. 0,2 ml Dimethylsulfoxid wurden zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten wurden 15 ml gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und dann wurde die organische Phase mit 30 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich 250 mg (100 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben.
g) Eine in Eis gekühlte Lösung von 100 mg (0,27 ml) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 6 ml Dimethylformamid wurde mit 11 mg (0,27 mmol) Natriumhydrid (60 % Gew./Gew.) behandelt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch mit 0,03 ml (0,3 mmol) Iodethan behandelt und dann 2 Stunden auf 90°C erwärmt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit 30 ml Dichlormethan und 30 ml Wasser behandelt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 100 mg (92 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-ethyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gelber Feststoff ergaben.

Beispiel 9
Ein Gemisch aus 100 mg (0,22 mmol) 1-Benzyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 120 mg (0,5 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 35 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft und dann in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 50 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 30 mg (23 %) 1-Benzyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 106°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Benzyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:
Eine in Eis gekühlte Lösung von 100 mg (0,27 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 6 ml Dimethylformamid wurde mit 11 mg (0,27 ml) Natriumhydrid (60 % Gew./Gew.) behandelt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch mit 0,04 ml (0,3 mmol) Benzylbromid behandelt und dann 2 Stunden auf 90°C erwärmt. Das Gemisch wurde eingedampft, und 30 ml Dichlormethan und 30 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 100 mg (80 %) 1-Benzyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gelber Feststoff ergaben.
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 60 mg (0,13 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-[(3-pyridyl)methyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 150 mg (0,72 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 35 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft und dann in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 50 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt. Die mobile Phase war Wasser/0,1 % Trifluoressigsäure (A) und Acetonitril/0,07 % Trifluoressigsäure (B). Der Gradient war 5 % – 95 % B während 20 Minuten, wobei das Produkt unter Verwendung eines Ultraviolettdetektors bei einer Wellenlänge von 215 nm nachgewiesen wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden lyophilisiert, wobei sich 16 mg (17 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-[(3-pyridyl)methyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-ontrifluoracetat als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 64°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-[(3-pyridyl)methyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:
Eine eisgekühlte Lösung von 100 mg (0,27 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 6 ml Dimethylformamid wurde mit 22 mg (0,54 mmol) Natriumhydrid (60 % Gew./Gew.) behandelt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch mit 50 mg (0,3 mmol) Picolylchloridhydrochlorid behandelt und dann 2 Stunden auf 90°C und eine weitere Stunde auf 100°C erwärmt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit 30 ml Dichlormethan und 30 ml Wasser behandelt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 60 mg (48 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-[(3-pyridyl)methyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gelber Feststoff ergaben.
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 110 mg (0,29 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 0,31 ml (2,9 mmol) Benzylamin wurde 10 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. 30 ml Ethylacetat und 30 ml 2 M wässrige Salzsäure wurden zu dem Rückstand gegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde der Reihe nach mit 20 ml 5 %iger, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 93 mg (79 %) 7-Benzylamino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 195-198°C ergaben.
Beispiel 12
Ein Gemisch aus 100 mg (0,26 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 0,25 ml (2,6 mmol) 4-Fluoranilin wurde 30 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. 30 ml Ethylacetat und 30 ml 2 M Salzsäure wurden zu dem Rückstand gegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 20 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2:3) für die Elution chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 40 mg (37 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-(4-fluoranilino)-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als hellgrauer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 208-211 °C ergaben.
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 100 mg (0,26 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimido-2(1H)-on und 0,24 ml (2,6 mmol) Anilin wurde 30 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. 30 ml Ethylacetat und 30 ml 2 M wässrige Salzsäure wurden zu dem Rückstand gegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 20 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1) für die Elution chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 42 mg (40 %) 7-Anilino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1- methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als blasspurpurroter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 222-224°C ergaben.
Beispiel 14
Ein Gemisch aus 100 mg (0,26 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 0,32 ml (2,6 mmol) 4-Methoxyanilin wurde 4 Stunden auf 60°C erwärmt und dann abgekühlt. 10 ml 2 M wässrige Salzsäure wurden zu dem Rückstand gegeben. Der gefällte gelbe Feststoff wurde abfiltriert, der Reihe nach mit 2 M wässriger Salzsäure, Wasser und Diethylether gewaschen und dann getrocknet, wobei sich 45 mg (40 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-(4-methoxyanilino)-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 175°C (Zersetzung) ergaben.
Beispiel 15
Ein Gemisch aus 200 mg (0,52 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 140 mg (0,8 mmol) 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]anilin wurde 2 Stunden auf 160°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von zuerst Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) und dann Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (90:18:3:2) für die Elution chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft und dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 35 mg (23 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 173-174°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]anilin wurde wie folgt hergestellt:

a) Eine Suspension von 5 g (36 mmol) 4-Nitrophenol in 250 ml Xylol wurde mit einer Lösung von 1,63 g (41 mmol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser behandelt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 7,5 g (54 mmol) Kaliumcarbonat und 5,11 g (36 mmol) Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschließend unter azeotroper Entfernung von Wasser weitere 24 Stunden. Das Gemisch wurde filtriert, während es heiß war, und der Feststoff wurde mit heißem Xylol gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden eingedampft, und der Rückstand wurde unter Hochvakuum destilliert, wobei sich 1,28 g (20 %) 4-[2-Dimethylamino)ethoxy]nitrobenzol als orangefarbene Flüssigkeit ergaben.
b) Eine Lösung von 880 mg (3,7 mmol) 4-[2-Dimethylamino)ethoxy]nitrobenzol in 10 ml Ethanol wurde bei Atmosphärendruck über 88 mg 10 % Palladium auf Holzkohle 3 Stunden hydriert. Die Suspension wurde durch ein Filterhilfekissen filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei sich 680 mg (100 %) 4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]anilin als orangefarbene Flüssigkeit ergaben.

Beispiel 16

a) Ein Gemisch aus 200 mg (0,52 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-methansulfonyl-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 800 mg (4,47 mmol) Ethyl-4-aminophenylacetat wurde 45 Minuten auf 185°C erwärmt. Der Rückstand wurde zwischen 10 ml Ethylacetat und 10 ml 2 M Salzsäure verteilt, und der unlösliche, cremefarbene Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat gewaschen und dann unter Hochvakuum getrocknet. 95 mg (38 %) Ethyl-2-[4-[[3-(2,6-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2-oxopyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]phenyl]acetat mit einem Schmelzpunkt von 211-212°C wurden isoliert.
b) Eine 1,0 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran (91 μl; 91 μmol) wurde unter Rühren bei 0°C tropfenweise zu einer Lösung von 40 mg (82 μmol) Ethyl-2-[4-[[3-(2,6-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-methyl-2-oxopyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]phenyl]acetat in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde weitere 90 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit 10 ml 2 M Natriumhydroxid gestoppt, und das Gemisch wurde zweimal mit jeweils 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2:1) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, wobei sich 25 mg (68 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 148-151°C ergaben.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Ethyl-4-aminophenylacetat wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 1 g (4,78 mmol) Ethyl-4-nitrophenylacetat in 10 ml trockenem Methanol wurde mit 100 mg 10 % Palladium auf Kohle behandelt und dann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei sich 830 mg (97 %) Ethyl-4-aminophenylacetat als bewegliches, gelbes Öl ergaben.
Beispiel 17
Ein Gemisch aus 100 mg (0,26 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-methansulfonyl-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 400 μl (3,4 mmol) Phenethylamin wurde 4 Stunden auf 180°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst und der Reihe nach mit 10 ml 2 M Salzsäure und 10 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Ethylacetatphase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 5 % Methano/Dichlormethan für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 35 mg 3-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-methyl-7-(2-phenylethylamino)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als blassgelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 148-151 °C ergaben.
Beispiel 18
Ein Gemisch aus 2,2 g (5,7 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-methansulfonyl-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 4,8 g (28,5 mmol) 2,4-Dimethoxybenzylamin wurde 2 Stunden auf 55°C erwärmt und dann zum Abkühlen belassen. Das Gemisch wurde in 100 ml Dichlormethan gelöst und der Reihe nach mit 30 ml 2 M Salzsäure, 30 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 30 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Hexan (1:1) verrieben, und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-(2,4-dimethoxybenzylamino)-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde durch Filtration als weißer Feststoff aufgenommen, der unter Hochvakuum bei 40°C getrocknet wurde. Die Ausbeute betrug nach dem Trocknen 2,35 g (87 %), und der Schmelzpunkt betrug 152-154°C.
Beispiel 19
Eine Lösung von 200 mg (0,42 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-(2,4-dimethoxybenzylamino)-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 2 ml Dichlormethan wurde mit 2 ml Trifluoressigsäure behandelt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verrieben, und das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen und trockengesaugt. Das getrocknete Produkt wurde durch Suspendieren in Dichlormethan und Filtration durch eine Polytetrafluorethylenmembran weiter gereinigt. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde getrocknet, wobei sich 115 mg (84 %) 7-Amino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 176-184°C ergaben.
Beispiel 20
Eine Lösung von 100 mg (0,22 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on und 300 μl (2,4 mmol) Cyclohexylamin in 2 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Dichlormethan verdünnt, mit 10 ml 2 M Salzsäure und mit 10 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. 99 mg (96 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-cyclohexylamino-3,4-dihydro-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurden als weißer Schaum mit einem Schmelzpunkt von 258-259°C isoliert.
Beispiel 21
Eine Lösung von 100 mg (0,22 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on und 2 ml Methylamin in Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Ethylacetat verdünnt, mit 10 ml 2 M Salzsäure und mit 10 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. 30 mg (34 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-methylamino-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurden als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 211-213°C isoliert.
Beispiel 22
Eine Lösung von 100 mg (0,22 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on und 200 mg (2,12 mmol) 4-Aminopyridin in 2 ml Dichlormethan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 10 % Methanol/Dichlormethan für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 16 mg (15 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-phenyl-7-[(4-pyridyl)amino]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gebrochen weißer Feststoff, der sich bei 289°C zersetzte, ergaben.
Beispiel 23
Eine Lösung von 100 mg (0,22 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on und 285 μl (2,2 mmol) Cyclohexylmethylamin in 2 ml Dichlormethan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Dichlormethan verdünnt, mit 10 ml 2 M Salzsäure und mit 10 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. 100 mg (94 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-(cyclohexylmethylamino)-3,4-dihydro-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurden als weißer Schaum mit einem Schmelzpunkt von 229-233°C isoliert.
Beispiel 24
Ein Gemisch aus 100 mg (0,22 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on und 320 mg (2,2 mmol) 1-Aminonaphthalin wurde 4 Stunden auf 130°C erwärmt. Das Gemisch wurde zum Abkühlen belassen und dann zwischen 10 ml Ethylacetat und 2 M Salzsäure verteilt. Das unlösliche 1-Aminonaphthalinhydrochlorid wurde durch Filtration entfernt. Die Ethylacetatphase wurde abgetrennt, mit 10 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, wobei sich 46 mg (40 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-(1-naphthylamino)-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als blassrosa Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 213-214°C ergaben.
Beispiel 25
Ein Gemisch aus 100 mg (0,26 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-methansulfonyl-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 136 mg (1 mmol) p-Xyloldiamin wurde 20 Minuten auf 70°C erwärmt. Das Produkt wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Wasser/Essigsäure (90:18:3:2) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit 20 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 35 mg (30 %) 7-[4-(Aminomethyl)benzylamino]-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 151-152°C ergaben.
Beispiel 26
Ein Gemisch aus 100 mg (0,26 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-methansulfonyl-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 140 mg (1 mmol) 2-(4-Aminophenyl)ethylamin wurde 20 Minuten auf 70°C erwärmt. Das Produkt wurde durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von 5 % Methanol in Dichlormethan für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, und 3 mg (3 %) 7-[2-(4-Aminophenyl)ethylamino]-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurden als gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 174-175°C isoliert.
Beispiel 27
Ein Gemisch aus 100 mg (0,26 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-methansulfonyl-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 238 mg (1,07 mmol) 4-(2-Diethylaminoethoxy)benzylamin wurde 30 Minuten auf 170°C erwärmt. Das Produkt wurde durch Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Wasser/Essigsäure (120:24:3:2) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 40 mg (29 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]benzylamino]-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 137-138°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2-Diethylaminoethoxy)benzylamin wurde wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 8,04 g (67 mmol) 4-Cyanophenol in 100 ml Xylol wurde mit einer Lösung von 2,99 g (74 mmol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser behandelt, und da Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. 13,88 g (100 mmol) Kaliumcarbonat und 12,83 g (75 mmol) 2-Diethylaminoethylchloridhydrochlorid wurden zu diesem Gemisch gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde dann 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, nachfolgend zum Abkühlen belassen, zweimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 10,93 g (74 %) 4-(2-Diethylaminoethoxy)benzonitril als farblose, bewegliche Flüssigkeit ergaben.
b) Eine 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (5 ml; 5 mmol) wurde unter Rühren bei 0°C tropfenweise zu einer Lösung von 1,01 g (5 mmol) 4-(2-Diethylaminoethoxy)benzonitril in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch die vorsichtige Zugabe von 5 ml einer gesättigten Lösung von Rochelle-Salz gestoppt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 25 ml Diethylether und 25 ml Wasser verteilt, und die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Wasser/Essigsäure (60:18:2:3) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 785 mg (71 %) 4-(2-Diethylaminoethoxy)benzylamin als farbloses Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 223].

Beispiel 28
Ein Gemisch aus 65 mg (0,19 mmol) 3-(2,6-Dimethylphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 180 mg (0,87 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 30 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, dreimal mit jeweils 20 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 15 mg eines rosa Öls ergaben, das durch HPLC gereinigt wurde. Die mobile Phase war Wasser/0,1 % Trifluoressigsäure (A) und Acetonitril/0,07 % Trifluoressigsäure (B); der Gradient war 5 % – 95 % B während 20 Minuten; und das Produkt wurde unter Verwendung eines Ultraviolettdetektors bei einer Wellenlänge von 215 nm nachgewiesen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden lyophilisiert, und das Lyophilisat wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, dreimal mit jeweils 20 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 10 mg (11 %) 7-[4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-methyl-3-(2,6-dimethylphenyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 58°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2,6-Dimethylphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) 350 mg (1,6 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und dann 0,1 ml (1,7 mmol) Essigsäure wurden zu einem Gemisch aus 200 mg (1,1 mmol) 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd und 0,15 ml (1,2 mmol) 2,6-Dimethylanilin in 5 ml Dichlormethan gegeben. Nach 5 Stunden wurden weitere 0,15 ml 2,6-Dimethylanilin zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. 20 ml gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und 25 ml Dichlormethan wurden zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit 25 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Hexan (1:2) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 40 mg (13 %) 5-(2,6-Dimethylphenyl)aminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin als weißer Feststoff [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 289] und 200 mg (65 %) 5-(2,6-Dimethylphenyl)iminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin als weißer Feststoff [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 287] ergaben.
b) Ein Gemisch aus 195 mg (0,68 mmol) 5-(2,6-Dimethylphenyl)aminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin und 0,19 ml (1,4 mmol) Triethylamin in 10 ml Dioxan wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 0,085 ml (0,7 mmol) Trichlormethylchlorformiat in 10 ml Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde dann zum Erwärmen auf Raumtemperatur belassen. Nach weiteren 10 Minuten wurde das Gemisch eingedampft. 40 ml Dichlormethan und 40 ml gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat wurden zu dem Rückstand gegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die Dichlormethanphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 15 ml Pyridin gelöst und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 20 ml Dichlormethan und 20 ml 2 M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich 100 mg (47 %) 3-(2,6-Dimethylphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gebrochen weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 315].
c) Eine Lösung von 100 mg (0,32 mmol) 3-(2,6-Dimethylphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 10 ml Dichlormethan wurde mit 220 mg (0,64 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (50 % Gew./Gew. in Wasser) behandelt. Nach 18 Stunden wurden 30 ml gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 ml Dichlormethan zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 65 mg (59 %) 3-(2,6-Dimethylphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d)pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 347].

Beispiel 29
Ein Gemisch aus 250 mg (0,67 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 600 mg (2,9 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 35 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser, 240:24:3:2, für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst, zweimal mit jeweils 20 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Hexan verrieben, abfiltriert und getrocknet, wobei sich 70 mg (21 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als grauweißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 248°C ergaben.
Beispiel 30
Ein Gemisch aus 70 mg (0,16 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-isopropyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 166 mg (0,8 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 35 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 30 ml Dichlormethan gelöst, zweimal mit jeweils 20 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 5 mg (22 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-isopropylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 125°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-isopropyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) Eine in Eis gekühlte Lösung von 100 mg (0,27 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 6 ml Dimethylformamid wurde mit 13 mg (0,33 mmol) Natriumhydrid (60 % Gew./Gew.) behandelt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch mit 0,03 ml (0,3 mmol) 2-Brompropan behandelt und dann 2 Stunden auf 90°C erwärmt, abgekühlt und 3 Tage stehen gelassen. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit 30 ml Dichlormethan und 30 ml Wasser behandelt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 60 mg (54 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-isopropyl-7-methylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gelber Feststoff ergaben: [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 383].
b) Eine Lösung von 60 mg (0,16 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-isopropyl-7-methylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 10 ml Dichlormethan wurde mit 108 mg (0,32 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (50 % Gew./Gew. in Wasser) behandelt und 18 Stunden gerührt. 0,2 ml Dimethylsulfoxid wurden zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten wurden 15 ml gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 30 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich 65 mg (100 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-isopropyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 415].

Beispiel 31
Ein Gemisch aus 200 mg (0,6 mmol) 3-(2-Methylphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 300 mg (1,4 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 35 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst, zweimal mit jeweils 20 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 30 mg (11 %) 7-[4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-methyl-3-(2-methylphenyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als rosa Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 132°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-Methylphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1- methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) Ein Gemisch aus 300 mg (1,6 mmol) 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd, 0,20 ml (1,8 mmol) o-Toluidin und 59 mg (0,3 mmol) 4-Toluolsulfonsäure in 50 ml Toluol wurde unter azeotroper Entfernung von Wasser 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml Ethanol gelöst und auf 70°C erwärmt. 300 mg (8 mmol) Natriumborhydrid wurden vorsichtig zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden auf 70°C erwärmt. Weitere 300 mg (0,8 mmol) Natriumborhydrid wurden vorsichtig zugegeben, und das Erwärmen wurde eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml 2 M wässriger Natriumhydroxidlösung und 50 ml Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Hexan (1:1) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 190 mg (43 %) 5-(2-Methylphenyl)aminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 275].
b) Eine in Eis gekühlte Lösung von 0,7 ml (1,3 mmol) Phosgen (20 %ig in Toluol) in 5 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung, die 189 mg (0,69 mmol) 5-(2-Methylphenyl)aminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin und 0,2 ml (1,4 mmol) Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran enthielt, behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung wurden zu dem Gemisch gegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 210 mg (100 %) 3-(2-Methylphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als cremefarbener Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 301 ].
c) Eine Lösung von 210 mg (0,7 mmol) 3-(2-Methylphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 10 ml Dichlormethan wurde mit 482 mg (1,4 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (50 % Gew./Gew. in Wasser) behandelt. Nach 18 Stunden wurden 40 ml gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat und 40 ml Dichlormethan zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 200 mg (86 %) 3-(2-Methylphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 333].

Beispiel 32
Ein Gemisch aus 40 mg (0,096 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 1 ml (11 mmol) Anilin wurde 45 Minuten auf 180°C erwärmt, abgekühlt und zwischen 30 ml Ethylacetat und 30 ml 2 M Salzsäure verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:2) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich ein braungelber Feststoff ergab, der durch HPLC weiter gereinigt wurde. Die mobile Phase war Wasser/0,1 % Trifluoressigsäure (A) und Acetonitril/0,07 % Trifluoressigsäure (B); der Gradient war 5 % – 95 % B während 20 Minuten; und das Produkt wurde mit einem Ultraviolettdetektor bei einer Wellenlänge von 215 nm nachgewiesen. Die das Produkt enthaltende Fraktion wurde lyophilisiert, wobei sich 5 mg (4 %) 7-Anilino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 138°C ergaben.
Beispiel 33
Ein Gemisch aus 56 mg (0,13 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 1 ml 4-Methoxybenzylamin wurde 30 Minuten auf 100°C erwärmt, dann abgekühlt und zwischen 30 ml Dichlormethan und 30 ml 2 M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 68 mg (100 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-(4-methoxybenzyl)amino-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 56°C ergaben.
Beispiel 34
Eine Lösung von 40 mg (0,96 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-(4-methoxybenzyl)amino-3,4-dihydro-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 5 ml Trifluoressigsäure wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen 30 ml Ethylacetat und 30 ml 2 M wässrigem Natriumhydroxid verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (20:1) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 10 mg (27 %) 7-Amino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von >300°C ergaben.
Beispiel 35
Ein Gemisch aus 200 mg (0,56 mmol) 3-(2,6-Difluorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 400 mg (1,9 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 30 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 30 mg (11 %) 7-[4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilino]-3-(2,6-difluorphenyl)-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als orangefarbener Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 483].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2,6-Difluorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) Ein Gemisch aus 300 mg (1,6 mmol) 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd, 232 mg (1,8 mmol) 2,6-Difluoranilin und 59 mg (0,3 mmol) 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 30 ml Toluol wurde unter azeotroper Entfernung von Wasser 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 1,6 ml (1,6 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (1 M in Tetrahydrofuran) in weiteren 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch in Eis gekühlt, und 0,5 ml Wasser, 0,75 ml 2 M Natriumhydroxidlösung und schließlich 1 ml Wasser wurden vorsichtig tropfenweise zugegeben. Die so erhaltene Suspension wurde durch eine Filterhilfe filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Hexan (1:1) für die Elution unterzogen, wobei sich 210 mg (44 %) 5-(2,6-Difluorphenyl)aminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 297].
b) Eine in Eis gekühlte Lösung von 0,7 ml (1,3 mmol) Phosgen (20 %ig in Toluol) in 5 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 210 mg (0,71 mmol) 5-(2,6-Difluorphenyl)aminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin und 0,2 ml (1,4 mmol) Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung wurden zu dem Gemisch gegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 200 mg (87 %) 3-(2,6-Difluorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 323].
c) Eine Lösung von 200 mg (0,62 mmol) 3-(2,6-Difluorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 10 ml Dichlormethan wurde mit 430 mg (1,24 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (50 % Gew./Gew. Wasser) behandelt. Nach 18 Stunden wurden 40 ml gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und 40 ml Dichlormethan zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 200 mg (91 %) 3-(2,6-Difluorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 355].

Beispiel 36
Ein Gemisch aus 200 mg (0,52 mmol) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 300 mg (1,4 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 30 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 20 mg (8 %) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als orangefarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 172°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 35 für 3-(2,6-Difluorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on beschriebenen analog ist, unter Verwendung von 2,4-Dichloranilin anstelle von 2,6-Difluoranilin hergestellt.
Beispiel 37
Ein Gemisch aus 200 mg (0,52 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 3 ml Anilin wurde 40 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Das Gemisch wurde zwischen 40 ml Dichlormethan und 40 ml 2 M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Hexan (1:1) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 30 mg (29 %) 7-Anilino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 142°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) 20 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat wurden zu einer Lösung von 10 g (60 mmol) 3-Nitrophenylessigsäure in 120 ml Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und bei Raumtemperatur 18 Stunden stehen gelassen. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen 120 ml Diethylether und 100 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 10,3 g (82 %) Ethyl-3-nitrophenylacetat als blassgelbes Öl ergaben. [NMR-Spektrum (250 MHz) δ 1,25 (t) (3H), δ 3,68 (s) (2H), δ 4,16 (q) (2H), δ 6,5 – δ 6,7 (m) (3H), δ 7,09 (dd) (1H)].
b) Eine Lösung von 10,3 g (49 mmol) Ethyl-3-nitrophenylacetat in 120 ml Ethanol wurde über 1 g 10 % Palladium auf Holzkohle 6 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei sich 9,3 g (100 %) Ethyl-3-aminophenylacetat als gelbes Öl ergaben. [NMR-Spektrum (250 MHz) δ 1,19 (t) (3H), δ 3,48 (s) (2H), δ 4,16 (q) (2H), δ 7,48 (dd) (1H), δ 7,62 (d) (1H), δ 8,12 (m) (2H)].
c) Ein Gemisch aus 5 g (21,5 mmol) Ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat und 4 g (22,3 mmol) Ethyl-3-aminophenylacetat in 80 ml 1,4-Dioxan wurde mit 6 ml (43 mmol) Triethylamin behandelt und dann 4 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 120 ml Ethylacetat und 100 ml 2 M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 7,4 g (92 %) Ethyl-4-[3-(ethoxycarbonylmethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat als blassorangefarbenes Öl ergaben, das sich langsam zu einem weißen Feststoff verfestigte. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 376].
d) Eine Lösung von 6,5 g (17 mmol) Ethyl-4-[3-(ethoxycarbonylmethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat in 70 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer in Eis gekühlten Lösung von 1,3 g (34 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 70 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Kühlung wurde entfernt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch die vorsichtige tropfenweise Zugabe von 1,2 ml Wasser, 1,2 ml 2 M wässrigem Natriumhydroxid und schließlich 3,6 ml Wasser gestoppt. Die so erhaltene Suspension wurde durch eine Filterhilfe filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (10:1) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 3,1 g (62 %) 5-Hydroxymethyl-4-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin als gelbes Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 292].
e) 9 g (100 mmol) Mangandioxid wurden zu einer Lösung von 3,1 g (10,7 mmol) 5-Hydroxymethyl-4-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin in 250 ml Dichlormethan gegeben, und das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Filterhilfe filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei sich 2,6 g (84 %) 5-Formyl-4-(3-(2-hydroxyethyl)phenylamino-2-methylthiopyrimidin als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 290].
f) Eine Lösung von 4 g (13,8 mmol) 5-Formyl-4-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin in 80 ml Toluol wurde mit 2,4 g (15 mmol) 2,6-Dichloranilin und 0,25 g (1,3 mmol) 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat behandelt, und das Gemisch wurde unter azeotroper Entfernung von Wasser 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 0,6 g (16 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion durch die vorsichtige tropfenweise Zugabe von 0,6 ml Wasser, 0,6 ml 2 M wässrigem Natriumhydroxid und 1,8 ml Wasser gestoppt. Die so erhaltene Suspension wurde durch eine Filterhilfe filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silica unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol für die Elution in einem Gradienten von einem Verhältnis von 50:1 bis einem Verhältnis von 10:1 unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen von dem ersten aus der Säule zu eluierenden Produkt wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 1 g (17 %) 5-(2,6-Dichloranilino)methyl-4-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin als weißer Feststoff ergaben. Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 435. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen von dem zweiten aus der Säule zu eluierenden Produkt wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 1,8 g (45 %) 5-Hydroxymethyl-4-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 292].
g) Eine Lösung von 1 g (2,3 mmol) 5-(2,6-Dichloranilino)methyl-4-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin in 60 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,8 ml (6 mmol) Triethylamin behandelt, und das Gemisch wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1,8 ml Phosgen (20 %ig in Toluol) in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Kühlung wurde entfernt. Nach 2 Stunden wurden 100 ml gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das Gemisch wurde getrennt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtiert und eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Hexan (1:2) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 0,5 g (50 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydro-1-[3-(2-chlorethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 479].
h) Eine Lösung von 0,5 g (1,1 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydro-1-(3-(2-chlorethyl)phenyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 30 ml Dimethylformamid wurde mit 0,2 g (1,1 mmol) Phthalimidkaliumsalz behandelt, und das Gemisch wurde 2 Stunden auf 80°C erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wurde eingedampft und zwischen 40 ml Dichlormethan und 40 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Hexan (1:1) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 0,43 g (70 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 590].
i) Eine Lösung von 400 mg (0,68 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 20 ml Dichlormethan wurde mit 470 mg (1,36 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (50 % Gew./Gew. in Wasser) behandelt. Nach 18 Stunden wurden 40 ml gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und 40 ml Dichlormethan zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 370 mg (88 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 622].

Beispiel 38
Eine Lösung von 30 mg (0,05 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-anilino-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 5 ml Ethanol wurde mit 0,02 ml Hydrazinhydrat behandelt. Nach 5 Stunden wurde das Gemisch eingedampft, und 10 ml Dichlormethan wurden zu dem Rückstand gegeben. Die so erhaltene Suspension wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 12 mg (50 %) 1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 208°C ergaben.
Beispiel 39
Ein Gemisch aus 250 mg (0,98 mmol) 3-Methyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 560 mg (2,7 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 35 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Hexan verrieben, abfiltriert und getrocknet, wobei sich 23 mg (7 %) 7-[4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1,3-dimethylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 186°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 4 für 3-Cyclohexyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on beschriebenen analog ist, unter Verwendung von Methylamin (als 2 M Lösung in Tetrahydrofuran) anstelle von Cyclohexylamin hergestellt.
Beispiel 40
Ein Gemisch aus 160 mg (0,45 mmol) 3-(2-Chlor-6-methylphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 300 mg (1,4 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 35 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 30 ml Dichlormethan gelöst, zweimal mit jeweils 20 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch HPLC weiter gereinigt. Die mobile Phase war Wasser/0,1 % Trifluoressigsäure (A) und Acetonitril/0,07 % Trifluoressigsäure (B); der Gradient war 5 % – 95 % B während 20 Minuten; und das Produkt wurde unter Verwendung eines Ultraviolettdetektors bei einer Wellenlänge von 215 nm nachgewiesen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden lyophilisiert, und das Lyophilisat wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst, zweimal mit jeweils 20 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 5 mg (2 %) 3-(2-Chlor-6-methylphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gelber Gummi ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 495].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-Chlor-6-methylphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 35 für 3-(2,6-Difluorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on beschriebenen analog ist, unter Verwendung von 2-Chlor-6-methylanilin anstelle von 2,6-Difluoranilin hergestellt.
Beispiel 41
Ein Gemisch aus 350 mg (1,2 mmol) 3-Isopropyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 500 mg (2,4 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 35 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Hexan verrieben, abfiltriert und getrocknet, wobei sich 40 mg (8 %) 7-[4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-3-isopropyl-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 154°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Isopropyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 4 für 3-Cyclohexyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on beschriebenen analog ist, unter Verwendung von Isopropylamin anstelle von Cyclohexylamin hergestellt.
Beispiel 42
Ein Gemisch aus 70 mg (0,15 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-[2-cyclohexen-1(RS)-yl]-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 150 mg (0,7 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 35 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 30 ml Dichlormethan gelöst, zweimal mit jeweils 20 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 5 mg (22 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-[2-cyclohexen-1(RS)-yl]-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als orangefarbener Gummi ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 581].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-[2-cyclohexen-1(RS)-yl]-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:
Eine in Eis gekühlte Lösung von 200 mg (0,54 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 12 ml Dimethylformamid wurde mit 22 mg (0,54 mmol) Natriumhydrid (60 % Gew./Gew.) behandelt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch mit 0,07 ml (0,6 mmol) 3-Bromcyclohexen behandelt und dann 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und 30 ml Dichlormethan und 30 ml Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 70 mg (29 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-[2-cyclohexen-1(RS)-yl]-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als braunes Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 453].
Beispiel 43
Ein Gemisch aus 200 mg (0,5 mmol) 3-(2-Bromphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 208 mg (1 mmol)4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 30 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 22 mg (8 %) 3-(2-Bromphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als cremefarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 144°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-Bromphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 35 für 3-(2,6-Difluorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on beschriebenen analog ist, unter Verwendung von 2-Bromanilin anstelle von 2,6-Difluoranilin hergestellt.
Beispiel 44
Ein Gemisch aus 200 mg (0,52 mmol) 3-(2,5-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 218 mg (1,04 mmol) 4-(2-(Diethylamino)ethoxy)anilin wurde 30 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser in einem Verhältnis von 240:24:3:2 unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde erneut mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (40 ml) gelöst, mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 15 mg (6 %) 3-(2,5-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 138°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 514].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2,5-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 35 für 3-(2,6-Difluorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on beschriebenen analog ist, unter Verwendung von 2,5-Dichloranilin anstelle von 2,6- Difluoranilin hergestellt.
Beispiel 45
Ein Gemisch aus 200 mg (0,5 mmol) 3-(3-Bromphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 300 mg (1,4 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 35 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 30 mg (11 %) 3-(3-Bromphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als grauweißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 150°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(3-Bromphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 35 für 3-(2,6-Difluorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on beschriebenen analog ist, unter Verwendung von 3-Bromanilin anstelle von 2,6-Difluoranilin hergestellt.
Beispiel 46
Ein Gemisch aus 380 mg (1,1 mmol) 3-(2-Methoxyphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 3 ml Anilin wurde 45 Minuten auf 180°C erwärmt, dann abgekühlt und zwischen 30 ml Dichlormethan und 30 ml 2 M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol für die Elution in einem Gradienten von einem Verhältnis von 99:1 bis einem Verhältnis von 20:1 unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zu 7-Anilino-3,4-dihydro-3-(2-methoxyphenyl)-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gebrochen weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 225°C eingedampft.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-Methoxyphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 35 für 3-(2,6-Difluorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on beschriebenen analog ist, unter Verwendung von 2-Methoxyanilin anstelle von 2,6-Difluoranilin hergestellt.
Beispiel 47
Eine Lösung von 50 mg (0,14 mmol) 3-(2-Methoxyphenyl)-7-anilino-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 15 ml 48 %iger, wässriger Bromwasserstoffsäure wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingedampft, und der Rückstand wurde in Hexan verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei sich 40 mg (82 %) 7-Anilino-3,4-dihydro-3-(2-hydroxyphenyl)-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gebrochen weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 192°C ergaben.
Beispiel 48
Ein Gemisch aus 200 mg (0,55 mmol) 3-(4-Methoxybenzyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 300 mg (1,4 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 20 Minuten auf 180°C erwärmt und dann abgekühlt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Hexan verrieben, abfiltriert und getrocknet, wobei sich 20 mg (7 %) 7-[4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-3-(4-methoxybenzyl)-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 112°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(4-Methoxybenzyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 4 für 3-Cyclohexyl-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on beschriebenen analog ist, unter Verwendung von 4-Methoxybenzylamin anstelle von Cyclohexylamin hergestellt.
Beispiel 49
Ein Gemisch aus 300 mg (0,6 mmol) 3-(2-Bromphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 1,5 ml 4-Methoxybenzylamin wurde 1 Stunde auf 100°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und zwischen 30 ml Dichlormethan und 30 ml 2 M wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und dann 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen 25 ml Ethylacetat und 25 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat für die Elution unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 105 mg (40 %) 7-Amino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 154°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-Bromphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-(3-(2-hydroxyethyl)phenyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 2,5 g (8,65 mmol) 5-Formyl-4-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin in 120 ml Toluol wurde mit 1,5 g (9,3 mmol) 2-Bromanilin und 100 mg (0,5 mmol) 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat behandelt und dann unter azeotroper Entfernung von Wasser 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 9 ml (9 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (als 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion durch die vorsichtige tropfenweise Zugabe von 0,35 ml Wasser, 0,35 ml 2 M wässrigem Natriumhydroxid und 1 ml Wasser gestoppt. Die so erhaltene Suspension wurde durch eine Filterhilfe filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 150 ml Ethylacetat und 50 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 3,5 g (91 %) 5-(2-Bromanilino)methyl-4-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin als orangefarbener Gummi ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 444].
b) Eine Lösung von 3,5 g (7,9 mmol) 5-(2-Bromanilino)methyl-4-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin in 100 ml Dichlormethan wurde mit 3,3 g (39 mmol) Dihydropyran und 15 mg (0,08 mmol) 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat behandelt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch mit 100 mg (0,4 mmol) Pyridinium-4-toluolsulfonat behandelt. Nach weiteren 3 Tagen wurden 100 ml Ether und 100 ml 50 %ige, gesättigte Salzlösung zugegeben. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 2,6 g (62 %) 5-(2-Bromanilino)methyl-4-[3-(2-(tetrahydropyran-2-yl)oxyethyl]phenylamino-2-methylthiopyrimidin als gelbes Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 529].
c) Eine Lösung von 2,6 g (4,9 mmol) 5-(2-Bromanilino)methyl-4-[3-(2-(tetrahydropyran-2-yl)oxyethyl]phenylamino-2-methylthiopyrimidin in 60 ml Tetrahydrofuran wurde mit 2 ml (14,4 mmol) Triethylamin behandelt, und das Gemisch wurde tropfenweise zu einer in Eis gekühlten Lösung von 3 ml Phosgen (20 %ig in Toluol) in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1 Stunde wurden 50 ml gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol gelöst, und 20 ml gesättigte Salzsäure in Ethylacetat wurden zugegeben. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch eingedampft, wobei sich 1,8 g (78 %) 3-(2-Bromphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydro-1-(3-(2-hydroxyethyl)phenyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gebrochen weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 471].
d) Eine Lösung von 1,4 g (3 mmol) 3-(2-Bromphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydro-1-(3-(2-hydroxyethyl)phenyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 60 ml Dichlormethan wurde mit 2 g (6 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (50 % Gew./Gew. Wasser) behandelt. Nach 18 Stunden wurden 40 ml gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 1,45 g (100 %) 3-(2-Bromphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 503].

Beispiel 50
Eine Lösung von 200 mg (0,31 mmol) 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 20 ml Ethanol wurde mit 0,3 ml Hydrazinhydrat behandelt. Nach 20 Stunden wurde das Gemisch eingedampft, und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 50 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencaxbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 45 mg (28 %) 1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 130°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde in einem Verfahren, das zu dem in Beispiel 37 für 7-Anilino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on beschriebenen analog ist, unter Verwendung von 2-Bromanilin anstelle von 2,6-Dichloranilin hergestellt.
Beispiel 51
Eine Lösung von 500 mg (0,86 mmol) 7-Anilino-3,4-dihydro-3-(2,6-dimethylphenyl)-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 30 ml Ethanol wurde mit 0,8 ml Hydrazinhydrat behandelt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch eingedampft, und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 50 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Verreiben des Rückstandes mit Hexan, gefolgt von Filtration ergaben 10 mg (3 %) 1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-7-anilino-3,4-dihydro-3-(2,6-dimethylphenyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 128°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Anilino-3,4-dihydro-3-(2,6-dimethylphenyl)-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde in einem Verfahren, das zu dem in Beispiel 37 für 7-Anilino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on beschriebenen analog ist, unter Verwendung von 2,6-Dimethylanilin anstelle von 2,6-Dichloranilin hergestellt.
Beispiel 52
Eine Lösung von 155 mg (0,23 mmol) 7-Anilino-3-(2-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 20 ml Ethanol wurde mit 0,3 ml Hydrazinhydrat behandelt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch eingedampft, und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Verreiben des Rückstandes mit Hexan, gefolgt von Filtration ergaben 40 mg (32 %) 1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2-chlor-4-trifluormethylphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 102°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Anilino-3-(2-chlor-4-trifluormethylphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde in einem Verfahren, das zu dem in Beispiel 37 für 7-Anilino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on beschriebenen analog ist, unter Verwendung von 2-Chlor-4-trifluormethylanilin anstelle von 2,6-Dichloranilin hergestellt.
Beispiel 53
Eine Lösung von 1,2 g (1,7 mmol) 7-Anilino-1-[3-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)phenyl]-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 30 ml Tetrahydrofuran wurde mit 2,25 ml (2,25 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in Tetrahydrofuran) behandelt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml Ethylacetat und 50 ml 2 M wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Gradientenelution von Dichlormethan/Methanol, 100:1, bis Dichlormethan/Methanol, 100:5, gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, wobei sich 350 mg (42 %) 7-Anilino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als Gummi ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 486].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Anilino-1-[3-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)phenyl]-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 3,4 g (11,7 mmol) 5-Formyl-4-(3-(2-hydroxyethyl)phenylamino)-2-methylthiopyrimidin von Beispiel 37(e) in 50 ml Dimethylformamid wurde mit 3,9 g (14 mmol) tert-Butyldiphenylchlorsilan, 2,4 g (35 mmol) Imidazol und 50 mg (0,4 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 150 ml Ethylacetat und 100 ml 2 M wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit weiteren 100 ml 2 M wässriger Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 6,2 g (100 %) 4-(3-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl)phenylamino)-5-formyl-2-methylthiopyrimidin als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 528].
b) Ein Gemisch aus 2,6 g (5 mmol) 4-(3-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl)phenylamino)-5-formyl-2-methylthiopyrimidin und 0,63 ml (722 mg, 5,1 mmol) 2-Chlor-6-methylanilin in 80 9 ml Toluol wurde mit 170 mg (0,mmol) 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat behandelt und dann unter azeotroper Entfernung von Wasser 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 5 ml (5 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (1 M Lösung in Tetrahydrofuran) in weiteren 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Reaktion durch die vorsichtige tropfenweise Zugabe von 1,5 ml Wasser, 2 ml 2 M wässrigem Natriumhydroxid und 2,5 ml Wasser gestoppt. Das Gemisch wurde durch eine Filterhilfe filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei sich 3,3 g (100 %) 4-[3-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl)phenyl]amino-5-(2-chlor-6-methylanilino)methyl-2-methylthiopyrimidin als gelbes Öl ergaben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 653].
c) Eine Lösung von 3,3 g (5 mmol) 4-[3-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl)phenyl]amino-5-(2-chlor-6-methylanilino)methyl-2-methylthiopyrimidin in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1,4 ml (10 mmol) Triethylamin behandelt, und das so erhaltene Gemisch wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5 ml (9,6 mmol) Phosgen (20 %ig in Toluol) in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und dann weitere 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingedampft. Das Gemisch wurde zwischen 40 ml Dichlormethan und 40 ml gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 1,58 g (47 %) 1-[3-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl)phenyl]-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3,4-dihydro-7-methylthiopyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gelber Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 679].
d) Eine Lösung von 1,58 g (2,3 mmol) 1-[3-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl)phenyl]-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3,4-dihydro-7-methylthiopyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 40 ml Dichlormethan wurde mit 1,6 g (4,3 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (50 % Gew./Gew. Wasser) behandelt. Nach 18 Stunden wurden 40 ml gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei sich 1,1 g (67 %) 1-[3-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl)phenyl]-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3,4-dihydro-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 711].
e) Ein Gemisch aus 1,1 g (1,5 mmol) 1-[3-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl)phenyl]-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3,4-dihydro-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 3 ml Anilin wurde 20 Minuten auf 180°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und zu 50 ml 2 M wässriger Salzsäure gegeben. Die so erhaltene Suspension wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,2 g (100 %) 1-[3-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gelbbrauner Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 724].

Beispiel 54
Eine Lösung von 250 mg (0,4 mmol) 7-Anilino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 10 ml Ethanol wurde mit 0,5 ml Hydrazinhydrat behandelt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch eingedampft, und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Verreiben des Rückstandes mit Hexan, gefolgt von Filtration ergaben 30 mg (15 %) 1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 192°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Anilino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 200 mg (0,41 mmol) 7-Anilino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (in Beispiel 53 hergestellt) in 15 ml Dichlormethan wurde mit 0,12 ml (0,82 mmol) Triethylamin und 87 mg (0,5 mmol) Methansulfonsäureanhydrid behandelt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch mit 30 ml gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 233 mg (100 %) 7-Anilino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-methansulfonyloxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als Gummi ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 564].
b) Eine Lösung von 233 mg (0,41 mmol) 7-Anilino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-methansulfonyloxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 10 ml Dimethylformamid wurde mit 100 mg (0,54 mmol) Kaliumphthalimid behandelt, und das Gemisch wurde 3 Stunden auf 90°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 250 mg (99 %) 7-Anilino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2- phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 615].

Beispiel 55
Eine Lösung von 90 mg (0,14 mmol) 7-Anilino-3-(2,5-dichlorphenyl)-3,4-dihyäro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 0,07 ml Hydrazinhydrat in 15 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde erneut mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit 20 ml gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 37 mg (52 %) 1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2,5-dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 120-123°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 505].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Anilino-3-(2,5-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde aus 7-Anilino-3-(2,5-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (das auf eine Art und Weise, die zu der von Beispiel 53 analog ist, unter Verwendung von 2,5-Dichloranilin anstelle von 2-Chlor-6-methylanilin hergestellt wurde) in einem Verfahren, das zu dem in Beispiel 54 beschriebenen analog ist, hergestellt.
Beispiel 56
200 mg (0,40 mmol) 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde mit 250 mg (1,2 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin behandelt, und das Gemisch wurde 40 Minuten auf 180°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 45 mg (18 %) 3-(2-Bromphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dqhydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als, weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 98°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 3,5 g (7,9 mmol) 5-(2-Bromanilino)methyl-4-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin (das in einem Verfahren, das zu dem für 5-(2,6-Dichloranilino)methyl-4-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin von Beispiel 37(f) analog ist, unter Verwendung von 2-Bromanilin anstelle von 2,6-Dichloranilin hergestellt wurde) in 100 ml Dichlormethan wurde mit 3,3 g (39 mmol) 2,3-Dihydropyran und 15 mg (0,08 mmol) Toluolsulfonsäuremonohydrat behandelt, und das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nachfolgend wurden 100 ml Diethylether und 100 ml Salzlösung zugegeben. Das Gemisch wurde getrennt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether und Hexan in einem Verhältnis von 1:1 als Elutionsmittel ergab 2,6 g 5-(2-Bromanilino)methyl-4-[3-(2-(tetrahydropyranyloxy)ethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin als gelbes Öl. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 529].
b) Eine Lösung von 2,6 g (4,9 mmol) 5-(2-Bromanilino)methyl-4-[3-(2-(tetrahydropyranyloxy)ethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin in 40 ml Tetrahydrofuran wurde mit 2 ml (14,4 mmol) Triethylamin behandelt, und die so erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von Phosgen (3 ml einer 20 %igen Lösung in Toluol, 5,8 mmol) in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1 Stunde wurden 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das Gemisch wurde getrennt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. 20 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat wurden zu der Lösung gegeben. Nach 10 Minuten wurde die Lösung eingedampft, wobei sich 1,8 g (78 %) 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]-7-methylthiopyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 471].
c) Eine Lösung von 1,4 g (3 mmol) 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]-7-methylthiopyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 60 ml Dichlormethan wurde mit 2 g (6 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (50 % Gew./Gew. Wasser) behandelt, und das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 1,45 g (100 %) 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 503].

Beispiel 57
Eine Lösung von 1,3 g (1,7 mmol) 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-((1,1-dimethyl-2-(tert-butyldiphenylsilyloxy))ethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 30 ml Tetrahydrofuran wurde mit 2,1 ml (2,1 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in Tetrahydrofuran) behandelt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml Ethylacetat und 50 ml 2 M wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Gradientenelution von Dichlormethan/Methanol, 100:1, bis Dichlormethan/Methanol, 100:5, gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei sich 500 mg (54 %) 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-((1,1-dimethyl-2-hydroxy)ethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als cremefarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 178°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 545].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-((1,1-dimethyl-2-(tert-butyldiphenylsilyloxy))ethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde in einem Verfahren, das zu 7-Anilino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)ethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on von Beispiel 53 analog ist, ausgehend von 5-Formyl-4-(3-((1,1-dimethyl-2-hydroxy)ethyl)phenylamino)-2-methylthiopyrimidin anstelle von 5-Formyl-4-(3-(2-hydroxyethyl)phenylamino)-2-methylthiopyrimidin und 2-Bromanilin anstelle von 2-Chlor-6-methylanilin hergestellt.
5-Formyl-4-(3-((1,1-dimethyl-2-hydroxy)ethyl)phenylamino)-2-methylthiopyrimidin wurde in einem Verfahren, das zu 5-Formyl-4-(3-(2-hydroxyethyl)phenylamino)-2-methylthiopyrimidin von Beispiel 37 analog ist, unter Verwendung von Ethyl-(2,2-dimethyl-2-(3-nitrophenyl))acetat anstelle von Ethyl-3-nitrophenylacetat hergestellt.
Ethyl-(2,2-dimethyl-2-(3-nitrophenyl))acetat wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 5 g (24 mmol) Ethyl-3-nitrophenylacetat in 20 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Suspension von 2,88 g (72 mmol) Natriumhydrid (60 % Gew./Gew.) in 80 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 30 Minuten wurden 3,6 ml (57 mmol) Iodmethan tropfenweise zugegeben, und die so erhaltene braune Suspension wurde 1 Stunde gerührt. 50 ml gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid wurden vorsichtig zugegeben, gefolgt von 50 ml Ethylacetat. Das Gemisch wurde getrennt, und die organische Phase wurde mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 5,5 g (97 %) Ethyl-(2,2-dimethyl-2-(3-nitrophenyl))acetat als braunes Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 238].
Beispiel 58
Eine Lösung von 250 mg (0,37 mmol) 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-((1,1-dimethyl-2-phthalimido)ethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 10 ml Ethanol wurde mit 0,5 ml Hydrazinhydrat behandelt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch eingedampft, und da Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 50 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Hexan verrieben, wobei sich 40 mg (20 %) 1-[3-((2-Amino-1,1-dimethyl)ethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 188°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-((1,1-dimethyl-2-phthalimido)ethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde aus 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-((1,1-dimethyl-2-hydroxy)ethyl)phenyl]pyrimido[4,5- d]pyrimidin-2(1H)-on (in Beispiel 57 hergestellt) in einem Verfahren, das zu dem in Beispiel 54 verwendeten analog ist, hergestellt.
Beispiel 59
Eine Lösung von 130 mg (0,31 mmol) 3-(2-Bromphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on von Beispiel 50 wurde mit 1 g (8 mmol) 4-Methoxyanilin behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 120°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit 30 ml 2 M wässriger Salzsäure behandelt. Der suspendierte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in 20 ml Ethanol gelöst und mit 0,2 ml Hydrazinhydrat behandelt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch eingedampft, und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 50 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 35 mg (31 %) 1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-3-(2-bromphenyl)-7-(4-methoxyanilino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 132-133°C ergaben.
Beispiel 60
25 mg 1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-3-(2-bromphenyl)-7-(4-methoxyanilino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (in Beispiel 59 hergestellt) wurden mit 2 ml 40 %iger, wässriger Bromwasserstoffsäure behandelt, und das Gemisch wurde 2 Stunden auf 150°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, wobei sich 20 mg (80 %) 1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-3-(2-bromphenyl)-7-(4-hydroxyanilino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onhydrobromid als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 210°C (Zersetzung) ergaben.
Beispiel 61
Eine Lösung von 230 mg 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(phthalimidomethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 10 ml Ethanol wurde mit 0,5 ml Hydrazinhydrat behandelt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch eingedampft, und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 50 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 5 mg (2,8 %) 1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 121 °C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(phthalimidomethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 5 g (33 mmol) 3-Nitrobenzylalkohol in 100 ml Dimethylformamid wurde mit 10,8 g (40 mmol) tert-Butyldiphenylchlorsilan, 6,7 g (99 mmol) Imidazol und 100 mg (0,9 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin behandelt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen 100 ml Ethylacetat und 100 ml 2 M wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit weiteren 50 ml 2 M wässriger Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 12,9 g (100 %) 3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)nitrobenzol als farbloses Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 392].
b) Eine Lösung von 12,9 g (33 mmol) 3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)nitrobenzol in 150 ml Ethanol wurde mit 1 g 10 % Palladium auf Holzkohle behandelt und dann in Wasserstoffatmosphäre 18 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei sich 12 g (100 %) 3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)anilin als farbloses Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 362].
c) Eine Lösung von 2,32 g (10 mmol) Ethyl-4-dichlor-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat in 30 ml 1,4-Dioxan wurde mit 1,4 ml (10 mmol) Triethylamin und 4,7 g (13 mmol) 3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)anilin behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden auf 50°C erwärmt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml Ethylacetat und 50 ml 2 M wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 5,6 g (100 %) Ethyl-4-[3-(tert- butyldiphenylsilyloxymethyl)anilino]-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat als farbloses Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 558].
d) Eine Lösung von 5,6 g (10 mmol) Ethyl-4-[3-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)anilino]-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat in 30 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 10 ml einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (10 mmol) in weiteren 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion durch die aufeinanderfolgende Zugabe von 1 ml Wasser, 1,5 ml 2 M wässrigem Natriumhydroxid und 2 ml Wasser vorsichtig gestoppt. Das Gemisch wurde durch eine Hyflo-Filterhilfe filtriert, und die Feststoffe wurden sorgfältig mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden eingedampft, wobei sich 4,6 g (88 %) 4-[3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)anilino]-5-hydroxymethyl-2-methylthiopyrimidin als gelbes Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 516].
e) Eine Lösung von 7,7 g (15 mmol) 4-[3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)anilino]-5-hydroxymethyl-2-methylthiopyrimidin in 100 ml Dichlormethan wurde mit 13 g (150 mmol) Mangandioxid behandelt, und das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel in einem Verhältnis von 1:2 gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 3,5 g (46 %) 4-[3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)anilino]-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd als farbloses Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 514].
f) Eine Lösung von 3,5 g (6,8 mmol) 4-[3-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)anilino]-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd in 100 ml Toluol wurde mit 12 g (7 mmol) 2-Bromanilin und 100 mg (0,5 mmol) Toluolsulfonsäuremonohydrat behandelt. Das Gemisch wurde unter azeotroper Entfernung von Wasser 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 7 ml 1 M Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (7 mmol) in weiteren 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion durch die aufeinanderfolgende Zugabe von 1,5 ml Wasser, 2 ml 2 M wässrigem Natriumhydroxid und 3 ml Wasser vorsichtig gestoppt. Das Gemisch wurde durch eine Hyflo-Filterhilfe filtriert, und die Feststoffe wurden sorgfältig mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden eingedampft, wobei sich 4,5 g (100 %) 5-((2-Bromanilino)methyl)- 4-[3-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)anilino]-2-methylthiopyrimidin als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 670].
g) Eine Lösung von 4,5 g (6,8 mmol) 5-((2-Bromanilino)methyl)-4-[3-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)anilino]-2-methylthiopyrimidin und 1,9 ml (13,6 mmol) Triethylamin in 50 ml Toluol wurde tropfenweise zu einer Lösung von 7 ml einer 20 %igen Lösung von Phosgen in Toluol (13,6 mmol) in weiteren 50 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. 50 ml Ethylacetat und 60 ml gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 4,7 g (100 %) 3-(2-Bromphenyl)-1-[3-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)phenyl]-3,4-dihydro-7-methylthiopyrimido [4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als farbloses Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 696].
h) Eine Lösung von 4,7 g (6,8 mmol) 3-(2-Bromphenyl)-1-[3-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)phenyl]-3,4-dihydro-7-methylthiopyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 100 ml Dichlormethan wurde mit 4,6 g (13,6 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (50 % Gew./Gew. Wasser) behandelt, und das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt. 60 ml gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat wurden zugegeben. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei sich 4,3 g (87 %) 3-(2-Bromphenyl)-1-[3-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)phenyl]-3,4-dihydro-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 728].
i) Eine Lösung von 400 mg (0,55 mmol) 3-(2-Bromphenyl)-1-[3-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)phenyl]-3,4-dihydro-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 30 ml Methanol wurde mit 400 mg (11 mmol) Ammoniumfluorid behandelt, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol in einem Verhältnis von 20:1 gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 257 mg (96 %) 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 490].
j) Eine Lösung von 257 mg (0,53 mmol) 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 15 ml Dichlormethan wurde mit 0,15 ml (1,06 mmol) Triethylamin und 104 mg (0,6 mmol) Methansulfonsäureanhydrid behandelt. Nach 18 Stunden wurden 10 ml gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde getrennt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 250 mg (83 %) 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-7-(methansulfonyl)-1-[3-(methansulfonyloxymethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als farbloses Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 567].
k) Eine Lösung von 250 mg (0,44 mmol) 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-7-(methansulfonyl)-1-[3-(methansulfonyloxymethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 10 ml Dimethylformamid wurde mit 111 mg (0,6 mmol) Kaliumphthalimid behandelt, und das Gemisch wurde 1 Stunde auf 90°C erwärmt, dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 30 ml Dichlormethan und 30 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 270 mg (99 %) 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-7-(methansulfonyl)-1-[3-(phthalimidomethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 618].
l) 270 mg (0,44 mmol) 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-7-(methansulfonyl)-1-[3-(phthalimidomethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde mit 3 ml Anilin behandelt, und das Gemisch wurde 20 Minuten auf 180°C erwärmt und abgekühlt. 20 ml Ethylacetat und 20 ml 2 M wässrige Salzsäure wurden zugegeben. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 230 mg (83 %) 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(phthalimidomethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gelbbrauner Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) = 632].

Beispiel 62
Eine Lösung von 1,5 g (2 mmol) 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-1-[3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)phenyl]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 30 ml Tetrahydrofuran wurde mit 2,5 ml (2,5 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in Tetrahydrofuran) behandelt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml Ethylacetat und 50 ml 2 M wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 100:1, als Elutionsmittel gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, wobei sich 550 mg (55 %) 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(hydroxymethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 136°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 486].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-1-[3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)phenyl]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:
1,5 g (2 mmol) 3-(2-Bromphenyl)-1-[3-(tert-butyldiphenylsilyloxymethyl)phenyl]-3,4-dihydro-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (in Beispiel 61(h) hergestellt) wurden mit 3 ml Anilin behandelt, und das Gemisch wurde 20 Minuten auf 180°C erwärmt und abgekühlt. Das Gemisch wurde in 50 ml 2 M wässrige Salzsäure gegossen, und das gefällte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,5 g (100 %) 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-1-[3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)phenyl]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als hellbrauner Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 741].
Beispiel 63
Ein Gemisch aus 180 mg (0,37 mmol) 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 0,34 ml (3,7 mmol) Anilin wurde 3 Stunden auf 120°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 5 ml 2 M Salzsäure verrieben. Der hellbraune Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen und mit Wasser und dann Diethylether gewaschen. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 3 % Methanol in Dichlormethan für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 65 mg (35 %) 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gebrochen weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 129-132°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 502].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 5,9 g (38,7 mmol) 4-Nitrobenzylalkohol, 17,6 ml (193,5 mmol) 3,4-Dihydro-2H-pyran und 500 mg (2,6 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 200 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft; und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan, 1:4, als Elutionsmittel gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 8,52 g (93 %) 2-(4-Nitrobenzyloxy)tetrahydropyran als blassgelbes Öl ergaben.
b) Eine Lösung von 8,5 g (35,9 mmol) 2-(4-Nitrobenzyloxy)tetrahydropyran in 150 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 800 mg 10 % Palladium auf Kohle 8 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei sich ein dunkelgelbes Öl ergab. Reinigung durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan, 1:2, als Elutionsmittel ergab 4,8 g (65 %) 4-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)anilin als blassgelbes Öl. [Massenspektrum (ESI) [MH+MeCN]⁺ = 249].
c) Eine Lösung von 4,25 g (18,26 mmol) Ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat, 4,73 g (22,85 mmol) 4-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)anilin und 6,4 ml (45,7 mmol) Triethylamin in mit einem Sieb getrocknetem 1,4-Dioxan wurde 4 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei sich ein braunes Öl ergab, das durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan, 1:4, als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 6,68 g (90 %) Ethyl-4-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat als gelbes Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 404].
d) Eine Lösung von 6,6 g (16,37 mmol) Ethyl-4-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde bei 0°C tropfenweise zu 20,5 ml (20,5 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (1 M in Tetrahydrofuran) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden auf Raumtemperatur und dann auf 65°C erwärmt, wobei sie durch die aufeinanderfolgende Zugabe von 0,75 ml Wasser, 0,75 ml 2 M Natriumhydroxidlösung und 2,25 ml Wasser gestoppt wurde. Man ließ die Reaktion abkühlen, filtrierte dann durch eine Filterhilfe, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei sich 4,5 g (75 %) 4-[4-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]amino-5-hydroxymethyl-2-methylthiopyrimidin als gelber, halbfester Stoff ergaben.
e) Die Reaktion von 4,54 g (12,57 mmol) 4-[4-(Tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]amino-5-hydroxymethyl-2-methylthiopyrimidin in einem Verfahren, das zu Beispiel 7(c) analog ist, ergab 4,02 g (89 %) 5-Formyl-4-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin.
f) Die Reaktion von 4,0 g (11,1 mmol) 5-Formyl-4-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin mit 2-Bromanilin in einem Verfahren, das zu Beispiel 37(f) analog ist, ergab 1,13 g (24 %) 5-(2-Bromanilino)methyl-4-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin als blassgelben Gummi. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 515].
g) Eine Lösung, die 0,93 g (1,8 mmol) 5-(2-Bromanilino)methyl-4-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin und 0,5 ml (3,61 mmol) Triethylamin in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuan enthielt, wurde bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu 1,9 ml (3,61 mmol) einer 20 %igen Lösung von Phosgen in Toluol, die in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst war, gegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C weitere 60 Minuten gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (10 ml) und 2 M Salzsäure (10 ml) verteilt, die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, dann mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 0,945 g (97 %) 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]-7-methylthiopyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gelber Gummi ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 541].
h) Eine Lösung von 0,945 mg (1,75 mmol) 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]-7-methylthiopyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 10 ml gesättigtem Chlorwasserstoff in Ethylacetat wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt, dann mit Wasser (10 ml) und gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 0,68 g (85 %) 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-7-methylthiopyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gelber Gummi ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 457].
i) 0,68 g (1,49 mmol) 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-7-methylthiopyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurden auf eine Art und Weise, die zu 7f analog ist, mit 3-Chlorperbenzoesäure umgesetzt, wobei sich 0,36 g (49 %) 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als cremefarbener Schaum ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 491].

Beispiel 64
Eine Lösung von 160 mg (0,253 mmol) 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[4-(phthalimidomethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 0,5 ml Hydrazinhydrat in 5 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) als Elutionsmittel gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde erneut mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 55 mg (43 %) 1-[4-(Aminomethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 133-136°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 501].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[4-(phthalimidomethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde aus 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (in Beispiel 63 hergestellt) in einem Verfahren, das zu dem in Beispiel 54 beschriebenen analog ist, hergestellt.
Beispiel 65
Ein Gemisch aus 160 mg (0,3 mmol) 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-7-methansulfonyl-1-(1-naphthyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 200 μl(2,2 mmol) Anilin wurde 2 Stunden auf 120°C erwärmt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (10 ml) und 2 M Salzsäure (10 ml) verteilt, und die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, dann mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 100 mg (67 %) 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydro-1-(1-naphthyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als oranger Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 120-125°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 522].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-Bromphenyl)-3,4-dihydro-7-methansulfonyl-1-(1-naphthyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde in einem Verfahren, das zu dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, aus Ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat und 1-Naphthylamin hergestellt.
Beispiel 66
Ein Gemisch aus 0,655 g (1,1 mmol) Methyl-3-[[7-benzylsulfonyl-3-(2-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]methyl]benzoat und 0,55 ml (6 mmol) Anilin wurde 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Dichlormethan (10 ml) und 2 M Salzsäure (10 ml) verteilt, und die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan, 1:1, als Elutionsmittel gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 120 mg (20 %) Methyl-3-[[7-anilino-3-(2-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]methyl]benzoat als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 79-82°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 546].
Das als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-3-[[7-benzylsulfonyl-3-(2-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]methyl]benzoat wurde wie folgt hergestellt:

a) 650 μl (8,8 mmol) Thionylchlorid wurden bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre und Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 1 g (5,8 mmol) 3-(Dichlormethyl)benzoesäure in 40 ml Methanol gegeben, und dann wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst, mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 × 40 ml) und Salzlösung (40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 0,94 g (88 %) Methyl-3-(chlormethyl)benzoat als farblose, bewegliche Flüssigkeit ergaben.
b) Eine Lösung von 1 g (2,2 mmol) 7-Benzylsulfonyl-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 20 ml Dimethylformamid wurde unter Stickstoffatmosphäre auf 0°C gekühlt, mit 112 mg (4,2 mmol) 60 % Natriumhydrid in Mineralöl behandelt und dann 30 Minuten gerührt. 440 mg (2,4 mmol) Methyl-3-(chlormethyl)benzoat wurden zugegeben, und dann wurde die Reaktion 3 Stunden auf 90°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (40 ml) und Wasser (40 ml) verteilt, und die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan, 1:1, gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 750 mg (56 %) Methyl-3-[[7-benzylsulfonyl-3-(2-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]methyl]benzoat als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 607].

Das 7-Benzylsulfonyl-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 8(a)-(f) beschriebenen analog ist, ausgehend von im Handel erhältlichem 4-Amino-5-carbethoxypyrimidin-2-thiol und unter Verwendung von Benzylbromid anstelle von Iodmethan und 2-Bromanilin anstelle von 2,6-Dichloranilin hergestellt.
Beispiel 67
Eine Lösung von 90 mg (0,17 mmol) Methyl-3-[[7-anilino-3-(2-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]methyl]benzoat in Tetrahydrofuran/Methanol/Wasser (6 ml : 6 ml : 1,5 ml) wurde mit 27 mg (1,125 mmol) Lithiumhydroxidmonohydrat behandelt und dann unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (10 ml) und 2 M Salzsäure (10 ml) verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 30 mg (35 %) 3-[[7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]methyl]benzoesäure als blassgelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 180-183°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 530].
Beispiel 68
Ein Gemisch aus 158 mg (0,35 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (in Beispiel 7 hergestellt) und 250 μl (1,9 mmol) 4-Ethoxyanilin wurde 2 Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Dichlormethan (10 ml) und 2 M Salzsäure (10 ml) verteilt, und die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan, 1:1, gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 126 mg (71 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-(4-ethoxyanilino)-3,4-dihydro-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 224-226°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 506].
Beispiel 69
Eine Lösung von 960 mg (1,29 mmol) 7-Anilino-1-[3-(2-tert-butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) wurde bei 0°C mit 1,6 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran behandelt. Man ließ die Reaktion über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (30 ml) und 2 M Salzsäure (30 ml) verteilt, und die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 730 mg eines dunkelbraunen Feststoffes ergaben. Das Rohmaterial wurde mit Diethylether verrieben, und der Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen und mit mehr Diethylether gewaschen, wobei sich 240 mg (37 %) 7-Anilino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)-phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gebrochen weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von >250°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 506].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Anilino-1-[3-(2-t-butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 0,8 g (1,84 mmol) 5-(2,6-Dichloranilino)methyl-4-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino-2-methylthiopyrimidin (in Beispiel 37(f) hergestellt), 580 μl (2,2 mmol) tert-Butylchlordiphenylsilan, 0,38 mg (5,5 mmol) Imidazol und 15 mg N,N-Dimethylaminopyridin in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (40 ml) und 2 M Salzsäure (40 ml) verteilt, und die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 1,36 g 4-[3-(2-tert-Butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]amino-5-(2,6-dichloranilino)methyl-2-methylthiopyrimidin als gelber Gummi ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 673].
b) Eine Lösung, die 1,35 g (2 mmol) 4-[3-(2-tert-Butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]amino-5-(2,6-dichloranilino)methyl-2-methylthiopyrimidin und 0,85 ml (6 mmol) Triethylamin in 5 ml wasserfreiem Toluol enthielt, wurde bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu 3,2 ml (6 mmol) einer 20 %igen Lösung von Phosgen in Toluol, die in 10 ml Toluol gelöst war, gegeben. Die Reaktion wurde dann 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (40 ml) und 2 M Salzsäure (40 ml) verteilt, und die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 1,5 g 1-[3-(2-t-Butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]-3-(2,6-dichlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gelber Gummi ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 699].
c) 1,4 g (2 mmol) 1-[3-(2-t-Butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]-3-(2,6-dichlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurden auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 7(f) beschriebenen analog ist, mit 3-Chlorperbenzoesäure umgesetzt, wobei sich 0,98 g (67 %) 1-[3-(2-tert-Butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]-3-(2,6-dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als cremefarbener Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 731 ].
d) Ein Gemisch aus 980 mg (1,22 mmol) 1-[3-(2-t-Butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]-3-(2,6-dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 5 ml Anilin wurde 30 Minuten auf 100°C erwärmt. Man ließ die Reaktion abkühlen und goss sie dann in 50 ml 2 M Salzsäure. Das Produkt wurde durch Filtration aufgenommen, mit Wasser (50 ml) und anschließend Hexan (50 ml) gewaschen und getrocknet, wobei sich 960 mg (96 %) 7-Anilino-1-[3-(2-tert-butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als hellbrauner Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 744].

Beispiel 70
Eine Lösung von 125 mg (0,214 mmol) 7-Anilino-3-(2,6-chlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-methansulfonyloxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 5 ml 33 %igem Methylamin in Ethanol wurde 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (120:14:3:2) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 50 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 38 mg (34 %) 7-Anilino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-[2-(methylamino)ethyl]phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 122-125°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 519].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Anilino-3-(2,6-chlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-methansulfonyloxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 54(a) beschriebenen analog ist, aus 7-Anilino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (in Beispiel 69 hergestellt) hergestellt.
Beispiel 71
Eine Lösung von 125 mg (0,214 mmol) 7-Anilino-3-(2,6-chlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-methansulfonyloxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (wie in Beispiel 70 beschrieben hergestellt) in 5 ml 33 %igem Dimethylamin in Ethanol wurde 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (120:14:3:2) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 50 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 18 mg (16 %) 7-Anilino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 101-105°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 533].
Beispiel 72
Ein Gemisch aus 1,09 g (2,2 mmol) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und Anilin wurde 1 Stunde auf 120°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Dichlormethan (20 ml) und 2 M Salzsäure (20 ml) verteilt, und die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan, 5:1, gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 630 mg (55 %) 7-Anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 213-217°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 506].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) 1,97 g (2,83 mmol) 1-[3-(2-tert-Butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-methylthiopyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (in einem Verfahren, das zu dem in Beispiel 53(a)-(b) beschriebenen analog ist, unter Verwendung von 2,4-Dichloranilin anstelle von 2-Chlor-6-methylanilin hergestellt) wurden auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 69 beschriebenen analog ist, mit einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid umgesetzt. 1,3 g (100 %) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]-7- methylthiopyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurden als gelber Feststoff isoliert. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 461].
b) 1,3 g (2,8 mmol) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]-7-methylthiopyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurden auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 7(f) beschriebenen analog ist, mit 3-Chlorperbenzoesäure umgesetzt, wobei sich 1,1 (78 %) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als cremefarbener Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 493].

Beispiel 73
Eine Lösung von 370 mg (0,6 mmol) 7-Anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 0,3 ml (6 mmol) Hydrazinhydrat in 5 ml Dichlormethan/Methanol wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (120:14:3:2) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde erneut mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 100 mg (33 %) 1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 131-135°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 505].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde aus 7-Anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (in Beispiel 72 hergestellt) in einem Verfahren, das zu dem in Beispiel 54 beschriebenen analog ist, hergestellt.
Beispiel 74
Eine Lösung von 120 mg (0,2 mmol) 7-Anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2- methansulfonyloxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 4 ml 40 %igem Methylamin in Ethanol wurde 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und das Rohmaterial wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (120:14:3:2) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 18 mg (16 %) 7-Anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-[2-(methylamino)ethyl]phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 120-122°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 519].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Anilino-3-(2,4-chlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-methansulfonyloxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde aus 7-Anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]pyrimido [4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (in Beispiel 72 hergestellt) in einem Verfahren, das zu dem in Beispiel 54(a) beschriebenen analog ist, hergestellt.
Beispiel 75
Eine Lösung von 204 mg (0,35 mmol) 7-Anilino-3-(2,4-chlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-methansulfonyloxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (in Beispiel 74 hergestellt) in 4 ml 33 %igem Dimethylamin in Ethanol wurde 2 Stunden auf 40°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (120:14:3:2) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 80 mg (43 %) 7-Anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 101-105°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 533].
Beispiel 76
Ein Gemisch aus 240 mg (0,4 mmol) 7-Benzylsulfonyl-3-(2-bromphenyl)-1-cyclohexylmethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 0,39 ml (4,3 mmol) Anilin wurde 2 Stunden auf 150°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann zwischen 2 M Salzsäure (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem; wässrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan, 1:2, gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 80 mg (42 %) 7-Anilino-3-(2-bromphenyl)-1-cyclohexylmethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gebrochen weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 200-202°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 492].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Benzylsulfonyl-3-(2-bromphenyl)-1-cyclohexylmethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde aus 7-Benzylsulfonyl-3-(2-bromphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (in Beispiel 66 hergestellt) und Brommethylcyclohexan in einem Verfahren, das zu dem in Beispiel 66(b) beschriebenen analog ist, hergestellt.
Beispiel 77
Eine Lösung von 195 mg (0,3 mmol) 7-Anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[4-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 150 μl (3 mmol) Hydrazinhydrat in Methanol/Dichlormethan (3 ml : 3 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (120:14:3:2) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde erneut mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 90 mg (67 %) 1-[4-(2-Aminoethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 117-121°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 505].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[4-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde aus Ethyl-4-chlor-2-methylthio-5-pyrimidincarboxylat und 4-[2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl]anilin auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 63 beschriebenen analog ist, hergestellt. 2,4-Dichloranilin wurde anstelle von 2-Bromanilin in Schritt 63(f) verwendet.
Das 4-[2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl]anilin wurde wie folgt hergestellt: Eine Lösung, die 3 g (18 mmol) 4-Nitrophenethylalkohol, 5,2 ml (20 mmol) tert-Butylchlordiphenylsilan, 3,05 g (45 mmol) Imidazol und 438 mg (3,5 mmol) N,N-Dimethylaminopyridin in Dimethylformamid (20 ml) enthielt, wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (40 ml) und 2 M Salzsäure (40 ml) verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 6,56 g 4-[2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl]nitrobenzol als gelber Gummi ergaben.
Eine Lösung von 6,5 g (16 mmol) 4-[2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl]nitrobenzol in Methanol (30 ml), die 750 mg 10 % Palladium auf Kohle enthielt, wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei sich 5,7 g 4-[2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl]phenylamin als farblose Flüssigkeit ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 376].
Beispiel 78
Ein Gemisch aus 350 mg (0,7 mmol) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 2 ml Anilin wurde 3 Stunden auf 120°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann zwischen 2 M Salzsäure (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 200 mg (57 %) 7-Anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 121-125°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 492].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 63 beschriebenen analog ist, hergestellt. 2,4-Dichloranilin wurde anstelle von 2-Bromanilin in Schritt 63(f) verwendet.
Beispiel 79
Ein Gemisch aus 200 mg (0,48 mmol) 3-(2,4,6-Trichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 300 mg (1,4 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 30 Minuten auf 180°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 45 mg (17 %) 3-(2,4,6-Trichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 142°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2,4,6-Trichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde in einem Verfahren, das zu dem für 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on von Beispiel 1 beschriebenen analog ist, unter Verwendung von 2,4,6-Trichloranilin anstelle von 2,6-Dichloranilin hergestellt.
Beispiel 80
Eine Lösung von 200 mg (0,23 mmol) 1-[3-(tert-Butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]-3-(2,4-dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,5 ml (0,5 mmol) einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran behandelt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch eingedampft, und das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol in einem Verhältnis von 20:1 als eluierendes Lösungsmittel gereinigt. Eindampfen der das Produkt enthaltenden Fraktionen, gefolgt von Verreiben des Rückstandes mit Hexan und Filtration ergaben 60 mg (42 %) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl))phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 110°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[3-(tert-Butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]-3-(2,4- dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch aus 500 mg (0,7 mmol) 1-[3-(tert-Butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 1 g (4,8 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 30 Minuten auf 180°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 200 mg (33 %) 1-[3-(tert-Butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]-3-(2,4-dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als gelber Gummi ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 859].
Das 1-[3-(tert-Butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde auf eine Art und Weise, die zu der für 1-[3-(2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)ethyl)phenyl]-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-3,4-dihydro-7-methansulfonylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on von Beispiel 53(d) analog ist, unter Verwendung von 2,4-Dichloranilin anstelle von 2-Chlor-6-methylanilin hergestellt.
Beispiel 81
Eine Lösung von 50 mg (0,07 mmol) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 5 ml Ethanol wurde mit 0,5 ml Hydrazinhydrat behandelt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch eingedampft, und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (60:18:2:3) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Pentan verrieben und filtriert, wobei sich 10 mg (23 %) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-[4-[2- (diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-[3-(2-aminoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 108°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 100 mg (0,16 mmol) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-[3-(2-hydroxyethyl))phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on von Beispiel 80 in 10 ml Dichlormethan wurde mit 0,05 ml (0,32 mmol) Triethylamin und 34 mg (0,2 mmol) Methansulfonsäureanhydrid behandelt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch mit 10 ml gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 100 mg (90 %) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-[3-(2-methansulfonyloxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 699].
b) Eine Lösung von 50 mg (0,07 mmol) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-[3-(2-methansulfonyloxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in 5 ml Dimethylformamid wurde mit 17 mg (0,09 mmol) Kaliumphthalimid behandelt, und das Gemisch wurde 1 Stunde auf 90°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich 50 mg (95 %) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-[3-(2-phthalimidoethyl)phenyl]pyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 750].

Beispiel 82
50 mg (0,07 mmol) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-[3-(2-methansulfonyloxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on von Beispiel 81 (a) wurden mit 3 ml einer 33 %igen Lösung von Dimethylamin in Ethanol behandelt, und das Gemisch wurde 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und eingedampft. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 10 mg (22 %) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-[3-(2-(dimethylamino)ethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 92°C ergaben.
Beispiel 83
Ein Gemisch aus 300 mg (0,65 mmol) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-methansulfonyl-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 400 mg (1,9 mmol) 4-[2-(Diethylamino)ethoxy]anilin wurde 30 Minuten auf 180°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 30 mg (8 %) 3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilino]-3,4-dihydro-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 106-108°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-methansulfonyl-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde in einem Verfahren, das zu dem für 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-3,4-dihydro-1-phenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on von Beispiel 7 analog ist, unter Verwendung von 2,4-Dichloranilin anstelle von 2,6-Dichloranilin hergestellt.
Beispiel 84
Ein Gemisch aus 370 mg (0,6 mmol) (2-[3-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-2-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]-1,1-dimethylethyl)carbaminsäure-tert-butylester und 300 mg (3,2 mmol) Anilin wurde 40 Minuten auf 140°C erwärmt und abgekühlt. 10 ml Dichlormethan und 10 ml Trifluoressigsäure wurden zugegeben. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch eingedampft, und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich nach Verreiben in Dichlormethan/Pentan 73 mg (23 %) 1-[3-(2-Amino-2-methylpropyl)phenyl]-3-(2,6-dichlorphenyl)-7-phenylamino-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 128°C ergaben.
Der als Ausgangsmaterial verwendete (2-[3-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-2-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]-1,1-dimethylethyl)carbaminsäure-tert-butylester wurde wie folgt hergestellt:

a) Eine eisgekühlte Suspension von 50 g (215 mmol) Ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat in 300 ml Ethanol wurde tropfenweise mit einer Lösung von Natriumethoxid (aus 5,1 g (222 mg-Atom) Natrium und 300 ml Ethanol hergestellt) behandelt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen 400 ml Dichlormethan und 400 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 48 g (92 %) Ethyl-4-ethoxy-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat als farbloses Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 243].
b) Eine mit Trockeneis/Aceton gekühlte Lösung von 15 g (62 mmol) Ethyl-4-ethoxy-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat in 500 ml Dichlormethan wurde tropfenweise mit 185 ml (185 mmol) einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Dichlormethan behandelt. Nach 1 Stunde wurden 12 ml gesättigtes Ammoniumchlorid zugegeben, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde durch eine Hyflo-Filterhilfe filtriert und eingedampft, wobei sich 12,4 g (100 %) 4-Ethoxy-2-methylthio-5-(hydroxymethyl)pyrimidin als blassgelbes Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 201].
c) Eine Lösung von 12,4 g (62 mmol) 4-Ethoxy-2-methylthio-5-(hydroxymethyl)pyrimidin in 500 ml Dichlormethan wurde mit 54 g (620 mmol) Mangandioxid behandelt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch filtriert und eingedampft, wobei sich 12,7 g (100 %) 4-Ethoxy-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 199].
d) Ein Gemisch aus 12,7 g (64 mmol) 4-Ethoxy-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd, 10,4 g (64 mmol) 2,6-Dichloranilin und 0,6 g (3 mmol) Toluolsulfonsäuremonohydrat in 400 ml Toluol wurde unter azeotroper Entfernung von Wasser 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und tropfenweise zu einer eisgekühlten Suspension von 2,4 g (65 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch durch die vorsichtige Zugabe von 2,4 ml Wasser, 1,2 ml 2 M wässrigem Natriumhydroxid und 3,6 ml Wasser gestoppt. Das Gemisch wurde durch eine Hyflo-Filterhilfe filtriert und eingedampft, wobei sich 22 g (100 %) 5-(2,6-Dichloranilinomethyl)-4-ethoxy-2-methylthiopyrimidin als viskoses, oranges Öl ergaben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 344].
e) 22 g (64 mmol) 5-(2,6-Dichloranilinomethyl)-4-ethoxy-2-methylthiopyrimidin wurden mit 100 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt, und das Gemisch wurde 20 Minuten auf 120°C erwärmt, abgekühlt und vorsichtig zu 1500 ml Eis/Wasser gegeben. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 14 g eines braunen Feststoffes ergaben. Ein kleine Portion wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Isohexan in einem Verhältnis von 1:2 als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich 5-(2,6-Dichloranilinomethyl)-2-methylthio-3H-pyrimidin-4-on als weißer Feststoff ergab. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 316].
f) 13,6 g (43 mmol) rohes 5-(2,6-Dichloranilinomethyl)-2-methylthio-3H-pyrimidin-4-on wurde mit 120 ml Phosphoroxychlorid behandelt, und das Gemisch wurde 15 Minuten auf 100°C erwärmt und dann abgekühlt. Das Gemisch wurde eingedampft und vorsichtig zwischen 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Diethylether/Isohexan in einem Verhältnis von 1:9 gereinigt, wobei sich 3,2 g (22 %) 4-Chlor-5-(2,6-dichloranilinomethyl)-2-methylthiopyrimidin als blassgelbes Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 334].
g) Eine Lösung von 520 mg (1,6 mmol) 4-Chlor-5-(2,6-dichloranilinomethyl)-2-methylthiopyrimidin, 420 mg (1,6 mmol) (2-(3-Aminophenyl)-1,1-dimethylethyl)carbaminsäure tert-butylester und 250 mg (1,7 mmol) N,N-Diethylanilin in 5 ml Dichlormethan wurde auf 80°C erwärmt, bis das Lösungsmittel abgedampft war, und dann 30 Minuten auf 120°C erwärmt und anschließend abgekühlt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Diethylether/Isohexan in einem Verhältnis von 1:1 gereinigt, wobei sich 350 mg (39 %) (2-(3-[5-[(2,6-Dichlorphenylamino)methyl]-2-methylthiopyrimidin-4-ylamino]phenyl)-1,1-dimethylethyl)carbaminsäure-tert-butylester als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 562].
h) Eine Lösung von 320 mg (0,6 mmol) (2-(3-[5-[(2,6-Dichlorphenylamino)methyl]-2-methylthiopyrimidin-4-ylamino]phenyl)-1,1-dimethylethyl)carbaminsäure-tert-butylester in 40 ml Toluol wurde mit 0,25 ml (1,8 mmol) Triethylamin behandelt, und die so erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von Phosgen (0,6 ml einer 20 %igen Lösung in Toluol) in weiteren 40 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. 80 ml Ethylacetat und 80 ml Wasser wurden zugegeben. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 350 mg (100 %) (2-[3-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methylthio-2-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]-1,1-dimethylethyl)carbaminsäure-tert-butylester als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 588].
i) Eine Lösung von 350 mg (0,6 mmol) (2-[3-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methylthio-2-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]-1,1-dimethylethyl)carbaxninsäure-tert-butylester in 10 ml Dichlormethan wurde mit 400 mg (1,2 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (50 % Gew./Gew. Wasser) behandelt, und das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Dimethylsulfoxid (0,5 ml) wurde zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten wurden 10 ml gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 370 mg (100 %) (2-[3-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-2-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]-1,1-dimethylethyl)carbaminsäure-tert-butylester als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 620].

Der im vorstehenden Teil (g) als Ausgangsmaterial verwendete (2-(3-Aminophenyl)-1,1-dimethylethyl)carbaminsäure-tert-butylester wurde wie folgt hergestellt:

j) Eine Lösung von 4 g (16,5 mmol) Ethyl-4-bromphenylacetat in 60 ml Diethylether wurde mit 26 ml (36,4 mmol) einer 1,4 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Toluol/Tetrahydrofuran (3:1) behandelt, und das Gemisch wurde 1 Stunde auf 40°C erwärmt und dann abgekühlt. 100 ml gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid wurden zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 3,5 g (93 %) 1-(4-Bromphenyl)-2-methylpropan-2-ol als farbloses Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 229].
k) Eine Lösung von 3,5 g (15,4 mmol) 1-(4-Bromphenyl)-2-methylpropan-2-ol in 20 ml Eisessig wurde mit 630 mg (15,4 mmol) Acetonitril behandelt und in Eis gekühlt. 10 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden langsam zugegeben, und das Gemisch wurde 72 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in 300 ml Eis/Wasser gegossen und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Das Produkt wurde mit Diethylether (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Diethylether/Hexan gereinigt, wobei sich 3,3 g (80 %) N-[2-(4-Bromphenyl)-1,1-dimethylethyl]acetamid als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 270].
Eine eisgekühlte Lösung von 3,3 g (12 mmol) N-[2-(4-Bromphenyl)-1,1-dimethylethyl]acetamid in 3 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde tropfenweise mit einem Gemisch aus 3 ml konzentrierter Schwefelsäure und 6 ml 90 %iger Salpetersäure behandelt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch vorsichtig zu 200 ml Eis/Wasser gegeben, und das gefällte Produkt wurde mit 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 3,7 g (98 %) N-[2-(4-Brom-3-nitrophenyl)-1,1-dimethylethyl]acetamid als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 315].
m) Eine Lösung von 3,5 g (11 mmol) N-[2-(4-Brom-3-nitrophenyl)-1,1-dimethylethyl]acetamid in 60 ml Ethanol wurde mit 3 ml (22 mmol) Triethylamin und 500 mg 10 % Palladium auf Holzkohle behandelt. Das Gemisch wurde bei Atmosphärendruck 6 Stunden hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 60 ml Ethylacetat und 60 ml gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 1,7 g (75 %) N-[2-(3-Aminophenyl)-1,1-dimethylethyl]acetamid als oranger Gummi ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 207].
n) Eine Lösung von 1,7 g (8,3 mmol) N-[2-(3-Aminophenyl)-1,1-dimethylethyl]acetamid in 20 ml Ethylenglycol wurde mit 3 g (75 mmol) Natriumhydroxid behandelt, und das Gemisch wurde 20 Stunden auf 195°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und zu 150 ml 1 M wässrigem, mit Natriumchlorid gesättigtem Natriumhydroxid gegeben. Das Produkt wurde mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 1,2 g (88 %) 3-(2-Amino-2-methylpropyl)anilin als farbloses Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) M+CH₃CN⁺ = 206].
o) Eine mit Trockeneis/Aceton gekühlte Lösung von 1 g (6,1 mmol) 3-(2-Amino-2-methylpropyl)anilin in 30 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise mit einer Lösung von 1,13 g (6,1 mmol) Di-tert-butyldicarbonat in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die Kühlung wurde nach 1 Stunde entfernt, und man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte bei dieser Temperatur 2 Stunden. 40 ml gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid wurden zugegeben. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Isohexan in einem Verhältnis von 1:1 als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich 960 mg (60 %) (2-(3-Aminophenyl)-1,1-dimethylethyl)carbaminsäure-tert-butylester als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 265].

Beispiel 85
Ein Gemisch aus 400 mg (0,62 mmol) (2-[3-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-2-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]-2-ethylbutyl)carbaminsäure-tert-butylester und 600 mg (6,5 mmol) Anilin wurde 45 Minuten auf 140°C erwärmt und abgekühlt. Der Rückstand wurde in 20 ml eines Gemisches aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure, 1:1, gelöst. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch eingedampft, und das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Gradientenelution von Dichlormethan/Methanol, 98:2, bis Dichlormethan/Methanol, 95:5, gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde in 4 ml Dichlormethan gelöst. Das Produkt wurde durch die Zugabe von Pentan gefällt und nachfolgend filtriert und getrocknet, wobei sich 65 mg (19 %) 1-[3-(1-Aminomethyl-1-ethylpropyl)phenyl]-3-(2,6-dichlorphenyl)-7-phenylamino-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-ontrifluoracetat als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 232°C ergaben.
Der als Ausgangsmaterial verwendete (2-[3-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-2-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]-2-ethylbutyl)carbaminsäure-tert-butylester wurde unter Verwendung eines Verfahrens, das zu dem für (2-[3-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-2-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]-1,1-dimethylethyl)carbaminsäure-tert-butylester von Beispiel 84 beschriebenen analog ist, unter Verwendung von (2-(3-Aminophenyl)-2-ethylbutyl)carbaminsäure-tert-butylester anstelle von (2-(3-Aminophenyl)-1,1-dimethylethyl)carbaminsäure-tert-butylester hergestellt.
Der (2-(3-Aminophenyl)-2-ethylbutyl)carbaminsäure-tert-butylester wurde wie folgt hergestellt:

a) Eine mit Trockeneis/Aceton gekühlte Lösung von 2 g (12 mmol) 3-Nitrophenylacetonitril in 100 ml Tetrahydrofuran wurde mit 4,4 g (26,5 mmol) Iodethan, 3 g (27 mmol) Kalium-tert-butoxid und 800 mg (3 mmol) 18-Krone-6 behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt, wobei man die Reaktionstemperatur gleichmäßig auf Umgebungstemperatur ansteigen ließ. 100 ml gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid wurden zugegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Hexan in einem Verhältnis von 3:7 als Elutionsmittel gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, wobei sich 2,1 g (80 %) 2-Ethyl-2-(3-nitrophenyl)butyronitril als blassbraunes Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 219].
b) Eine Lösung von 3,2 g (14,7 mmol) 2-Ethyl-2-(3-nitrophenyl)butyronitril in 50 ml Ethanol wurde mit 350 mg mit Wasser angefeuchtetem Raney-Nickel behandelt, und das Gemisch wurde auf 60°C erwärmt. 10 ml Hydrazinhydrat wurden während 20 Minuten tropfenweise zugegeben, und die Reaktion wurde eine weitere Stunde bei 60°C gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde durch eine Hyflo-Filterhilfe filtriert und eingedampft, wobei sich 2,5 g (90 %) 2-(3-Aminophenyl)-2-ethylbutyronitril als oranges Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 189].
c) Eine Lösung von 2,5 g (13 mmol) 2-(3-Aminophenyl)-2-ethylbutyronitril in 30 ml Tetrahydrofuran wurde mit 30 ml (30 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran behandelt, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Das Gemisch wurde durch die Zugabe von 1 ml Wasser, 0,5 ml 2 M Natriumhydroxid und 1,5 ml Wasser vorsichtig gelöscht und dann durch eine Hyflo-Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei sich 0,88 g (35 %) 3-(1-Aminomethyl-1-ethylpropyl)anilin als blassgelbes Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 193].
d) Eine Trockeneis/Aceton-Lösung von 880 mg (4,6 mmol) 3-(1-Aminomethyl-1-ethylpropyl)anilin in 30 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise mit einer Lösung von 850 mg (4,6 mmol) Di-tert-butyldicarbonat in 30 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Kühlung entfernt. Nach weiteren 2 Stunden wurden 40 ml gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid zugegeben. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Isohexan in einem Verhältnis von 2:3 als Elutionsmittel gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, wobei sich 950 mg (71 %) (2-(3-Aminophenyl)-2-ethylbutyl)carbaminsäure-tert-butylester als blassoranges Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 293].

Beispiel 86
Eine Lösung von 200 mg (0,3 mmol) 2-(3-[3-[3-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxo-7-phenylamino-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]propyl)isoindol-1,3-dion in 10 ml Ethanol wurde mit 1 ml Hydrazinhydrat behandelt. Nach 18 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch eingedampft, und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (240:24:3:2) für die Elution gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 40 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich nach Verreiben in Dichlormethan/Pentan 25 mg (16 %) 1-[3-(3-Aminopropyl)phenyl]-3-(2,4-dichlorphenyl)-7-phenylamino-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 120°C ergaben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-[3-[3-[3-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxo-7-phenylamino-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]propyl]isoindol-1,3-dion wurde wie folgt hergestellt:

a) Eine eisgekühlte Suspension von 2,1 g (53 mmol) Natriumhydrid (60 %ige Gew./Gew. Dispersion in Mineralöl) in 120 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise mit einer Lösung von 6,5 g (47 mmol) 4-Methoxybenzylalkohol in 40 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach 30 Minuten wurde langsam eine Lösung von 10 g (43 mmol) Ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat zugegeben. Nach weiteren 40 Minuten wurde die Reaktion durch die vorsichtige Zugabe von 60 ml gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid gestoppt. Das Gemisch wurde getrennt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 14,2 g (99 %) Ethyl-4-(4-methoxybenzyloxy)-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat als blassgelbes Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 335].
b) Eine eisgekühlte Suspension von 1,6 g (42 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran wurde langsam mit einer Lösung von 14 g (42 mmol) Ethyl-4-(4-methoxybenzyloxy)-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat in 150 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach 15 Minuten wurde die Reaktion durch die vorsichtige Zugabe von 1,5 ml Wasser, 0,8 ml 2 M wässrigem Natriumhydroxid und 2,3 ml Wasser gestoppt. Die so erhaltene Suspension wurde durch eine Hyflo-Filterhilfe filtriert. Der abfiltrierte Feststoff wurde sorgfältig mit Tetrahydrofuran gewaschen, und die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 200 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Weitere 100 ml Dichlormethan wurden zu dem Filtrat gegeben, das dann mit 36 g (414 mmol) Mangandioxid behandelt wurde. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 Stunden gerührt und durch eine Hyflo-Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei sich 11,6 g (95 %) 4-(4-Methoxybenzyloxy)-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd als blassgelbes Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 291].
c) Ein Gemisch aus 11,6 g (40 mmol) 4-(4-Methoxybenzyloxy)-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd, 6,5 g (40 mmol) 2,4-Dichloranilin und 400 mg (2,1 mmol) Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde unter azeotroper Entfernung von Wasser 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Das Gemisch wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Suspension von 1,5 g (40 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion durch die vorsichtige Zugabe von 1,5 ml Wasser, 0,7 ml 2 M wässriger Natriumhydroxidlösung und 2,2 ml Wasser gestoppt. Weitere 100 ml Tetrahydrofuran wurden zugegeben, und das Gemisch wurde durch eine Hyflo-Filterhilfe filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei sich 10,5 g (60 %) 5-(2,4-Dichloranilinomethyl)-4-(4-methoxybenzyloxy)-2-methylthiopyrimidin als orangefarbenes, viskoses Öl ergaben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 436].
d) Eine Lösung von 5 g (11,5 mmol) 5-(2,4-Dichloranilinomethyl)-4-(4-methoxybenzyloxy)-2-methylthiopyrimidin in 30 ml Trifluoressigsäure wurde 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Isohexan in einem Verhältnis von 1:2 als Elutionsmittel gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 1,2 g (24 %) 5-[2,4-Dichloranilinomethyl]-2-methylthio-3H-pyrimidin-4-on als blassgelber Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 316].
e) Eine Lösung von 1,2 g (3,8 mmol) 5-[2,4-Dichloranilinomethyl]-2-methylthio-3H-pyrimidin-4-on in 40 ml Phosphoroxychlorid wurde mit 0,6 ml (3,7 mmol) N,N-Diethylanilin behandelt, und das Gemisch wurde 1 Stunde auf 110°C erwärmt, abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde vorsichtig zwischen 40 ml Eis/Wasser und 30 ml Diethylether verteilt. Die wässrige Phase wurde mit weiteren 30 ml Diethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 1,1 g (87 %) 4-Chlor-5-(2,4-dichloranilinomethyl)-2-methylthiopyrimidin als Öl ergaben, das sich langsam zu einem weißen Feststoff verfestigte. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 334].
f) Eine Lösung von 180 mg (0,54 mmol) 4-Chlor-5-(2,4-dichloranilinomethyl)-2-methylthiopyrimidin in 3 ml Dichlormethan wurde mit 150 mg (0,54 mmol) 2-[3-(3-Aminophenyl)propyl]isoindol-1,3-dion und 85 mg (0,57 mmol) N,N-Diethylanilin behandelt, und das Gemisch wurde auf 120°C erwärmt, wobei man das Dichlormethan verdampfen ließ, und dann weitere 30 Minuten auf 120°C erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wurde einer Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat/Isohexan in einem Verhältnis von 1:2 unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 200 mg (64 %) 2-[3-[3-[5-[(2,4-Dichloranilinomethyl]-2-methylthiopyrimidin-4-ylamino]phenyl]propyl]isoindol-1,3-dion als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 578].
g) Eine Lösung von 200 mg (0,35 mmol) 2-[3-[3-[5-[(2,4-Dichloranilinomethyl]-2-methylthiopyrimidin-4-ylamino]phenyl]propyl]isoindol-1,3-dion in 10 ml Toluol wurde mit 0,15 ml (1,05 mmol) Triethylamin behandelt, und das so erhaltene Gemisch wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 0,4 ml (0,7 mmol) Phosgen (als 20 %ige Lösung in Toluol) in weiteren 20 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. 30 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser wurden zugegeben. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 180 mg (85 %) 2-[3-[3-[3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-methylthio-2-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]propyl]isoindol-1,3-dion als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 604].
h) Eine Lösung von 180 mg (0,3 mmol) 2-[3-[3-[3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-methylthio-2-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]propyl]isoindol-1,3-dion in 10 ml Dichlormethan wurde mit 200 mg (0,6 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (50 % Gew./Gew. Wasser) behandelt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. 0,1 ml Dimethylsulfoxid wurden zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten wurden 10 ml Dichlormethan und 20 ml gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 190 mg (100 %) 2-[3-[3-[3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-2-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]propyl]isoindol-1,3-dion als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 636].
i) Ein Gemisch aus 190 mg (0,3 mmol) 2-[3-[3-[3-(2,4-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-2-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]propyl]isoindol-1,3-dion und 1 ml Anilin wurde 35 Minuten auf 140°C erwärmt und dann abgekühlt. Das Gemisch wurde zu 40 ml 2 M wässriger Salzsäure gegeben, und das gefällte Produkt wurde abfiltriert, mit 2 M wässriger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet, wobei sich 200 mg (100 %) 2-[3-[3-[3-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxo-7-phenylamino-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]propyl]isoindol-1,3-dion als blassbrauner Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 649].

Das in Teil (f) als Ausgangsmaterial verwendete 2-[3-(3-Aminophenyl)propyl]isoindol-1,3-dion wurde wie folgt hergestellt:

j) 3 g (11 mmol) N-(3-Brompropyl)phthalimid wurden zu einer Lösung von 15 g (100 mmol) Natriumiodid in 120 ml Aceton gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml Diethylether und 50 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 2,6 g (75 %) N-(3-Iodpropyl)phthalimid als weißer Feststoff ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 316].
k) Eine Suspension von 1,6 g (24 mg-Atom) Zinkstaub (Durchmesser < 10 μm) in 20 ml Dimethylformamid wurde unter Stickstoffatmosphäre und Rühren mit 0,11 ml (1,2 mmol) 1,2-Dibromethan behandelt, und das Gemisch wurde auf 60°C erwärmt und dann ließ man es auf Raumtemperatur abkühlen. Das Erwärmen und Abkühlen wurde noch zweimal wiederholt. 0,04 ml (0,24 mmol) Chlortrimethylsilan wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit 1,26 g (4 mmol) N-(3-Iodpropyl)phthalimid behandelt, und die so erhaltene Suspension wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 1 Stunde auf 35°C erwärmt und abgekühlt. 750 mg (3 mmol) 1-Iod-3-nitrobenzol, 60 mg (0,06 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium und 70 mg (0,23 mmol) Tri(o-tolyl)phosphin wurden anschließend nacheinander zu dem Gemisch gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt. Die Suspension wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, zweimal mit 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Isohexan in einem Verhältnis von 1:2 als Elutionsmittel gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 190 mg (20 %) 2-[3-(3-Nitrophenyl)propyl]isoindol-1,3-dion als blassrosa Feststoff ergaben. (Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 311].
l) Eine Lösung von 190 mg (0,6 mmol) 2-[3-(3-Nitrophenyl)propyl]isoindol-1,3-dion in 20 ml Ethanol wurde mit 50 mg 10 % Palladium auf Holzkohle behandelt und in Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei sich 120 mg (71 %) 2-[3-(3-Aminophenyl)propyl]isoindol-1,3-dion als gelbes Öl ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 281 ].

Beispiel 87
Eine Lösung von 58 mg (0,1 mmol) 7-Anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-methansulfonyloxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (in Beispiel 74 hergestellt) und 0,5 ml Diethylamin in 2 ml Ethanol wurde 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 5 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 16 mg (28 %) 7-Anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-1-[3-[2-(diethylamino)ethyl]phenyl]-3,4-dihydropyrimido[4,5- d]pyrimidin-2(1H)-on als grauweißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 186°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 561].
Beispiel 88
Eine Lösung von 58 mg (0,1 mmol) 7-Anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-methansulfonyloxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (in Beispiel 74 hergestellt) und 0,5 ml Morpholin in 2 ml Ethanol wurde 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 5 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 26 mg (45 %) 7-Anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-morpholinoethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als blassgelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 118°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 575].
Beispiel 89
Eine Lösung von 58 mg (0,1 mmol) 7-Anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-methansulfonyloxyethyl)phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (in Beispiel 74 hergestellt) und 100 mg Piperazin in 2 ml Ethanol wurde 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol/Essigsäure/Wasser (90:18:3:2) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst, mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 3 mg (5 %) 7-Anilino-3-(2,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1-[3-[2-(1-piperazinyl)ethyl]phenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 126°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 574].
Beispiel 90
Ein Gemisch aus 100 mg (0,26 mmol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-(methansulfonyl)-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (in Beispiel 1f hergestellt) und 2 ml Furfurylamin wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Dichlormethan (10 ml) und 2 M Salzsäure (10 ml) verteilt, und die organische Phase wurde mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) gewaschen; über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohmaterial wurde mit Diethylether/Hexan verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, wobei sich 80 mg (76 %) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-7-(furan-2-ylmethylamino)-1-methylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als blassbrauner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 150°C (mit Zersetzung) ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 404].
Beispiel 91
Eine Lösung von 320 mg (0,47 mmol) 1-[3-(2-tert-Butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]-3-(1-oxypyridin-3-yl)-7-phenylamino-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit 0,425 ml (0,425 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid (1 M Lösung in Tetrahydrofuran) behandelt und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 10 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 95 mg (61 %) 1-[3-(2-Hydroxyethyl)phenyl]-3-(1-oxypyridin-3-yl)-7-phenylamino-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als blassbrauner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 220°C (mit Zersetzung) ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 455].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[3-(2-tert-Butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]-3-(1-oxypyridin-3-yl)-7-phenylamino-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 53 beschriebenen analog ist, unter Verwendung von 3-Aminopyridin anstelle von 2-Chlor-6-methylanilin (53b) und 3 Moläquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure anstelle von 2 (53d) hergestellt.
Beispiel 92
Eine Lösung von 320 mg (0,47 mmol) 1-[3-(2-tert-Butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]-3-(furan-2-ylmethyl)-7-phenylamino-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit 0,6 ml (0,6 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid (1 M Lösung in Tetrahydrofuran) behandelt und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan, 4:1, gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei sich 170 mg (82 %) 3-(Furan-2-ylmethyl)-1-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]-7-phenylanilino-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als blassrosa Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 195°C ergaben. [Massenspektrum (ESI) MH⁺ = 442].
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[3-(2-tert-Butyldiphenylsilyloxyethyl)phenyl]-3-(furan-2-ylmethyl)-7-phenylamino-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(H)-on wurde auf eine Art und Weise, die zu der in Beispiel 53 beschriebenen analog ist, unter Verwendung von Furfurylamin anstelle von 2-Chlor-6-methylanilin (53b) hergestellt.

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel
wobei R¹ Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Aryl-Niederalkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-Niederalkyl, Niedercycloalkyl oder Niedercycloalkyl-Niederalkyl bedeutet, R² Niederalkyl, Aryl, Aryl-Niederalkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-Niederalkyl, Niedercycloalkyl oder Niedercycloalkyl-Niederalkyl bedeutet, und R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Aryl-Niederalkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niedercycloalkenyl oder Niedercycloalkyl-Niederalkyl bedeutet, wobei der Begriff "Niederalkyl", alleine oder in Kombination, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, der 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält; der Begriff "Niederalkoxy" einen Niederalkylrest bedeutet, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist; der Begriff "Niedercycloalkyl", alleine oder in Kombination, einen Cycloalkylrest bedeutet, der 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält; der Begriff "Niedercycloalkenyl" einen Cycloalkenylrest bedeutet, der 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthält; der Begriff "Aryl", alleine oder in Kombination, einen Phenyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-Niederalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-Niederalkyl, Carbonsäure, Carbonsäureester, Nitro, Amino, Phenyl, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und/oder mit einem Rest der Formel -Z-NR⁴R⁵ oder -Z-OR⁶ substituiert ist, wobei Z eine Spacergruppe bedeutet und R⁴ und R⁵ jeweils einzeln Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthält, und der gegebenenfalls mit Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Oxo substituiert ist und/oder der gegebenenfalls benz-kondensiert ist, bedeuten und wobei R⁶ als H oder Niederalkyl definiert ist; der Begriff "Spacergruppe" -(CH₂)_m-, wobei m für 1, 2, 3 oder 4 steht, und -O(CH₂)_n-, wobei n für 2, 3 oder 4 steht, bedeutet, wobei die Kohlenstoffatome der Kette -(CH₂)_m- gegebenenfalls mit Niederalkyl, Hydroxy-Niederalkyl oder Niederalkyloxy-Niederalkyl einfach oder di-substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können; der Begriff "Heteroaryl", alleine oder in Kombination, einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Rest bedeutet, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthält und der benz-kondensiert und/oder in der gleichen Weise wie das vorstehend definierte "Aryl" substituiert sein kann; und der Begriff "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet; und pharmazeutisch verträgliche Salze von basischen Verbindungen der Formel I mit Säuren oder pharmazeutisch verträgliche Salze von sauren Verbindungen der Formel I mit Basen.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei der Begriff "Aryl", alleine oder in Kombination, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls einfach oder mehrfach mit Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Hydroxyl, Nitro, Amino und Phenyl substituiert ist.
Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
wobei R¹⁰ Niederalkyl, Aryl oder Aryl-Niederalkyl bedeutet, R²⁰ Aryl bedeutet und R³⁰ Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Aryl-Niederalkyl bedeutet, wobei diese Begriffe in gleicher Weise wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel
wobei R¹⁰¹ Aryl bedeutet, wobei der Begriff in gleicher Weise wie der Begriff Aryl in Anspruch 1 definiert ist und R²⁰ und R³⁰ die Bedeutung haben, die ihnen in Anspruch 3 gegeben wurde.
Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R¹⁰¹ Phenyl bedeutet.
Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R²⁰ Halogenphenyl bedeutet.
Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R²⁰ 2,6-Dichlorphenyl bedeutet.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 3 bis 7, wobei R³⁰ Phenyl bedeutet, das mit einem Rest der Formel -Z-NR⁴R⁵ substituiert ist, wobei Z eine Spacergruppe bedeutet und R⁴ und R⁵ jeweils einzeln Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Rest, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthält und der gegebenenfalls mit Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Oxo substituiert ist und/oder der gegebenenfalls benz-kondensiert ist, bedeuten.
Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
wobei R¹¹ Niederalkyl bedeutet, R²¹ Aryl bedeutet und R³¹ Heteroaryl-Niederalkyl bedeutet, wobei diese Begriffe in gleicher Weise wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R¹¹ Isopropyl bedeutet.
Verbindungen nach Anspruch 9 oder 10, wobei R²¹ Halogenphenyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, die 1-[3-(2-Aminoethyl)phenyl]-7-anilino-3-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Medikament.
Verbindung nach Anspruch 13 zur Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen, immunologischen, onkologischen, bronchopulmonalen, dermatologischen und kardiovaskulären Störungen, zur Behandlung von Asthma, Störungen des zentralen Nervensystems oder diabetischen Komplikationen oder zur Vorbeugung von Transplantatabstoßung nach einer Transplantationsoperation.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Verfahren umfasst a) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
wobei R² und R³ die Bedeutung haben, die ihnen in Anspruch 1 gegeben wurde, mit der Maßgabe, dass jede vorhandene Hydroxy-, Amino- oder Carbonsäuregruppe in geschützter Form vorliegen kann, und L Benzylsulfonyl oder Niederalkansulfonyl bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel R¹-NH₂ (III)wobei R¹ die Bedeutung hat, die ihm in Anspruch 1 gegeben wurde, mit der Maßgabe, dass jede vorhandene Hydroxy-, Amino- oder Carbonsäuregruppe in geschützter Form vorliegen kann, und, falls notwendig, Umwandeln einer in dem Reaktionsprodukt vorliegenden geschützten Hydroxy- oder geschützten Amino- oder geschützten Carbonsäuregruppe in eine freie Hydroxy- oder freie Amino- oder freie Carbonsäuregruppe, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei R¹ Wasserstoff bedeutet, Abspalten des Aryl-Methylrests von einer Verbindung der Formel I, wobei R¹ Aryl-Methyl bedeutet, und c) falls gewünscht, Umwandeln einer erhaltenen basischen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz mit einer Säure oder Umwandeln einer erhaltenen sauren Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz mit einer Base.
Verbindungen der allgemeinen Formel
wobei R² und R³ die Bedeutung haben, die ihnen in Anspruch 1 gegeben wurde, mit der Maßgabe, dass jede vorhandene Hydroxy-, Amino- oder Carbonsäuregruppe in geschützter Form vorliegen kann, und L Benzylsulfonyl oder Niederalkansulfonyl bedeutet.
Arzneimittelzubereitung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Verbindung mit einem kompatiblen pharmazeutischen Trägermaterial enthält.
Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 17 zur Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen, immunologischen, onkologischen, bronchopulmonalen, dermatologischen und kardiovaskulären Störungen, zur Behandlung von Asthma, Störungen des zentralen Nervensystems oder diabetischen Komplikationen oder zur Vorbeugung von Transplantatabstoßung nach einer Transplantationsoperation.
Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung, wobei das Verfahren Überführen einer oder mehrerer Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und, falls gewünscht, einer oder mehrerer anderer therapeutisch wertvoller Substanzen in eine galenische Verabreichungsform zusammen mit einem kompatiblen pharmazeutischen Träger umfasst.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die erhaltene Zubereitung zur Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen, immunologischen, onkologischen, bronchopulmonalen, dermatologischen und kardiovaskulären Störungen, zur Behandlung von Asthma, Störungen des zentralen Nervensystems oder diabetischen Komplikationen oder zur Vorbeugung von Transplantatabstoßung nach einer Transplantationsoperation bestimmt ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung nach Anspruch 21 zur Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen, immunologischen, onkologischen, bronchopulmonalen, dermatologischen und kardiovaskulären Störungen, zur Behandlung von Asthma, Störungen des zentralen Nervensystems oder diabetischen Komplikationen oder zur Vorbeugung von Transplantatabstoßung nach einer Transplantationsoperation.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die nach dem in Anspruch 14 beanspruchten Verfahren oder nach einem dazu äquivalenten Verfahren hergestellt wurden.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Medikament.
Verbindungen nach Anspruch 24 zur Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen, immunologischen, onkologischen, bronchopulmonalen, dermatologischen und kardiovaskulären Störungen, zur Behandlung von Asthma, Störungen des zentralen Nervensystems oder diabetischen Komplikationen oder zur Vorbeugung von Transplantatabstoßung nach einer Transplantationsoperation.