CN111683937A

CN111683937A - C5a受体调节剂

Info

Publication number: CN111683937A
Application number: CN201980009036.7A
Authority: CN
Inventors: 塞尔维·弗里德沃克斯; 法兰西斯·胡布勒; 马克·马菲; 多特·伦内贝格; 西蒙·斯塔姆
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd; Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2018-01-19
Filing date: 2019-01-18
Publication date: 2020-09-18
Also published as: JP7281470B2; US20210122736A1; CA3087784A1; WO2019141808A1; EP3740477A1; US11685729B2; JP2021511327A

Abstract

本发明涉及式(I)的衍生物，

式(I)其中环A、W、X、Y、Z、R¹、R²、R³和R⁴如说明书中所述，其制备，其药学上可接受的盐，以及其作为药物的用途，包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物，以及尤其是用作C5a受体调节剂的用途。

Description

C5a受体调节剂

技术领域

本发明涉及式(I)的新颖C5a受体调节剂及其作为药品的用途。本发明还涉及相关方面，包括制备化合物的工艺、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物及其用作C5a受体调节剂的用途，尤其治疗以下疾病或病症的用途：血管炎疾病或病症；涉及血管内微泡释放的发炎性疾病或病症；免疫复合物(IC)疾病或病症；神经退化性疾病或病症；补体相关发炎性疾病或病症；水疱疾病或病症；与缺血及/或缺血性再灌注损伤相关的疾病或病症；发炎性肠疾病或病症；自体免疫疾病或病症；以及因接触人造表面引起的接触性过敏及发炎的有害后果；经增加的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)；与中毒或诸如外伤之类的损伤、出血、休克或包括移植的手术相关的病理性后遗症，这些后遗症包括多重器官衰竭(multiple organ failure；MOF)、败血性休克、中毒所致的休克或急性肺发炎性损伤；与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症；心肌梗塞或血栓；水肿或经升高的毛细管渗透性；减少因心肺旁路及/或心脏麻痹诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍；或癌症。

背景技术

C5aR1(CD88)为属于视红紫质样家族的七跨膜结合G蛋白偶联受体(seventransmembrane bound G protein coupled receptor；GPCR)，其基因位于染色体19上。其偶联至百日咳毒素敏感Gialpha2、Gialpha3或百日咳毒素不敏感Galpha16且引发若干下游信号传导路径。C5aR1表现于包括单核球、嗜中性球、肥大细胞、嗜碱性球及嗜酸性球的数种免疫细胞类型上。另外，其表现于包括肝细胞、肺细胞及内皮细胞、微神经胶质细胞、神经元及肾脏肾小球细胞的许多其他细胞类型上。有多种配体经报导会结合至C5aR，这些包括C5a、C5adesArg及C5a+1kDa。C5a为补体系统的中心效应分子，该补体系统自身经进化以重要地补充抵抗入侵病原体的免疫系统的复杂酶级联，然而，大量证据显示，无意的补体活化会引起许多急性发炎性病症及自体免疫疾病(Ricklin,D.等人(2010)“Complement:a keysystem for immune surveillance and homeostasis.”Nat Immunol 11(9):785-797)，且尤其已在多种发炎性及自体免疫性病症中显示C5a提高。补体系统经由四个路径活化：经典路径，及除识别病原体或抗体复合物的初始识别及活化步骤以外类似于经典路径的甘露糖结合凝集素(mannose binding lectin；MBL)路径。替代路径通过自发活化的补体C3蛋白(C3b片段)与病原体表面的结合来活化。该三个路径皆引起C3转化酶的最终形成，C3转化酶为该3个路径会合的点(Guo,R.F.及P.A.Ward(2005)Annu Rev Immunol 23:821-852)。随后，C3转化酶引起与产生攻膜复合物所需的其他补体蛋白质一起形成过敏毒素C3a及C5a。第四路径(外来路径)涉及血浆蛋白酶(例如弹性蛋白酶、凝血酶)，其直接对引起C3a及C5a的后续产生的C3或C5起作用。过敏毒素C5a部分地经由细胞黏附分子表现的增强、颗粒类酶(granule-based enzyme)的释放、延迟或增强的细胞凋亡、噬菌作用、氧化爆发、组胺分泌及释放以及趋化性引起内生及后天系统的发炎性细胞的募集及活化。另外，其引起其他促发炎介体，诸如TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8、前列腺素及白三烯的释放(N.S.Merle等人(2015)“Complement System Part II:Role in Immunity.”Front Immunol 6:257)、内皮细胞的活化及血管渗透性，其会引起最终可能发生血栓性微血管病变的事件。因此，C5a表示在免疫反应期间产生的最强发炎性分子中的一者，且由于其基础生物学，其潜在地与极广泛范围的病变有关(Janeway's Immunobiology,第8版(2012),Kenneth Murphy,GarlandScience,第48-72页)。

C5a为免疫系统的中心且因而在发炎及组织损伤的关键方面中十分重要。另外，文献中相当多实验证据暗示在多种疾病及病症、尤其自体免疫性及发炎性疾病及病症中，C5a的含量增加(Ricklin,D.等人(2010)Nat Immunol 11(9):785-797)。

大量关于C5a及其受体C5aR导致血管炎疾病的证据表明，C5a含量提高且引起白血球迁移及后续发炎，此情况随后引起血管壁的最终损坏(Charles J.等人(2013)SeminNephrol 33(6):557-564；Vasculitis,第2版(2008),Ball及Bridges编,OxfordUniversity Press,第47-53页；Huang,Y.M.等人(2015)Arthritis Rheumatol 67(10):2780-2790；Kallenberg,C.G.及P.Heeringa(2015)Mol Immunol 68(1):53-56)。C5aR拮抗剂对C5aR的抑制有效改善表现人类C5a受体的小鼠中的抗髓过氧化酶(MPO)诱导NCGN(Xiao,H.等人(2014)J Am Soc Nephrol 25(2):225-231)且在患有抗嗜中性球细胞质抗体(ANCA)相关脉管炎的患者的II期试验中经证实有效(ClinicalTrials.gov标识符NCT02222155)。因此，C5a拮抗剂可适用于治疗血管炎疾病，诸如ANCA相关血管炎、白血球破碎性血管炎(leukoclastic vasculitis)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、显微多血管炎(microscopic polyangiitis)、查格-施特劳斯氏综合征(Churg-Strauss syndrome)、亨偌-丝奇恩赖氏紫癜(Henoch-

purpura)、结节性多动脉炎、急进性肾小球肾炎(rapidly progressive glomerulonephritis；RPGN)、冷球蛋白血症(cryoglobulinaemia)、巨大细胞动脉炎(giant cell arteritis；GCA)、白塞氏病(Behcet's disease)及高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis；TAK)。

当人类血液诸如在心肺旁路及血液透析程序中接触人造表面(例如在与诸如冠状动脉旁路移植或心脏瓣膜置换的血管手术相关的心肺机的人造表面上，或在肾脏透析机的表面上(Howard,R.J.等人(1988)Arch Surg 123(12):1496-1501；Kirklin,J.K.等人(1983)J Thorac Cardiovasc Surg 86(6):845-857；Craddock,P.R.等人(1977)J ClinInvest 60(1):260-264；Craddock,P.R.等人(1977)N Engl J Med 296(14):769-774)或与接触其他人造血管或容器表面相关(例如，心室辅助装置、人造心脏机、输注管、血液储存袋、血浆清除术(plasmapheresis)、血小板清除术(plateletpheresis)及类似者))时产生C5a。因而可证明C5aR拮抗剂适用于防止因接触人造表面引起的接触性过敏及/或发炎的有害后果。另外，其可适用于治疗涉及血管内微泡释放的发炎性病症，诸如血栓性微血管病变及镰形血球贫血症(sickle cell disease)(Zecher,D.等人(2014)Arterioscler ThrombVasc Biol 34(2):313-320)。也可证明C5aR拮抗剂适用于与凝血及纤维蛋白溶解系统的活化相关的某些血液病、弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation；DIC)、噁性贫血、温型及冷型自体免疫溶血性贫血(AIHA)(warm and cold autoimmunehemolytic anemia)、抗磷脂综合征及其相关并发症、动脉及静脉血栓、妊娠并发症(诸如复发性流产及胎儿死亡、子痫前症(preeclampsia)、胎盘功能不全、胎儿生长受限、宫颈重塑及早产)、特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura；ITP)、非典型溶血性尿毒综合征(atypical hemolytic uremic syndrome；aHUS)、阵发性夜间血红素尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria；PNH)及过敏性输注反应。C5特异性人类化抗体依库珠单抗(eculizumab)经批准用于阵发性夜间血红素尿症及非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)(Wong EK,Kavanagh D,Transl Res.(2015)165(2):306-20)且经显示在诸如急性抗体介导肾脏同种异体移植排斥及冷凝集素病(cold agglutinin disease)的肾脏移植中对进一步支持C5aR拮抗剂在这些疾病中的潜在作用是有效的。

已描述C5a在心肌缺血-再灌注损伤中具有重要功能。补体缺失减小了小鼠的心肌梗塞面积(Weisman,H.F.,T.等人(1990)Science 249(4965):146-151；De Hoog,V.C.等人(2014)Cardiovasc Res 103(4):521-529)且用抗C5a抗体治疗减少了后肢缺血-再灌注的大鼠模型的损伤(Bless,N.M.等人(1999)Am J Physiol 276(1 Pt 1):L57-63)。在用单株抗C5a IgG治疗的猪中也显著减少心肌梗塞期间的再灌注损伤(Amsterdam,E.A.等人(1995)Am J Physiol 268(1 Pt 2):H448-457)。重组人类C5aR拮抗剂减小手术血管再形成的猪模型的梗塞面积(Riley,R.D.等人(2000)J Thorac Cardiovasc Surg 120(2):350-358)，从而提供关于C5aR拮抗剂在这些疾病中的效用的证据。另外，与缺血/再灌注损伤相关的疾病(诸如由包括实体器官移植的移植引起的那些疾病，已显示C5a在其中起到重要作用(Farrar,C.A.及S.H.Sacks(2014)Curr Opin Organ Transplant 19(1):8-13))可得益于C5aR拮抗剂，如同相关综合征(诸如缺血性再灌注损伤、缺血性结肠炎及心肌缺血(Mueller,M.等人(2013)Immunobiology 218(9):1131-1138))可得益于C5aR拮抗剂一般。

此外，补体在其中起作用的疾病(诸如冠状动脉血栓(Distelmaier,K.等人(2009)Thromb Haemost 102(3):564-572)、血管闭塞、手术后血管再闭塞、动脉粥样硬化、创伤性中枢神经系统损伤、心律失常性心肌病变(Mavroidis,M.等人(2015)Basic Res Cardiol110(3):27)及高雪氏病(Pandey等人(2017)Nature 543:108-112))也可得益于C5aR拮抗剂。因此，C5aR调节剂可预防地用于处于心肌梗塞或血栓风险下的患者(即，具有心肌梗塞或血栓的一或多个经识别风险因子的患者，这些风险因子诸如(但不限于)肥胖、抽烟、高血压、高胆固醇血症、心肌梗塞或血栓的先前史或遗传史)以便降低心肌梗塞或血栓的风险。

C5a引起提高的毛细管渗透性及水肿、白血球及血小板活化、及组织浸润以及支气管收缩(Sarma,J.V.及P.A.Ward(2012)Cell Health Cytoskelet 4:73-82；Czermak,B.J.等人(1998)J Leukoc Biol 64(1):40-48)。显示抗C5a单株抗体的施用减少心肺旁路及心脏麻痹诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍(Tofukuji,M.等人(1998)J Thorac CardiovascSurg 116(6):1060-1068)。

C5a及其受体也参与急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distresssyndrome；ARDS)(Hammerschmidt,D.E.等人(1980)Lancet 1(8175):947-949)、慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disorder；COPD)(Marc,M.M.等人(2004)Am JRespir Cell Mol Biol 31(2):216-219)及多重器官衰竭(MOF)(Huber-Lang,M.等人(2001)“Role of C5a in multiorgan failure during sepsis.”J Immunol 166(2):1193-1199；Heideman,M.及T.E.Hugli(1984)J Trauma 24(12):1038-1043)的发病机制。C5a增加促成这些疾病中的病理学的两种重要促炎性细胞介素TNF-α及IL-I的单核球产生。也显示C5a在败血性休克的动物模型中的组织损伤及尤其肺损伤的发展中起重要作用(Smedegard,G.,等人(1989)Am J Pathol 135(3):489-497；Unnewehr,H.,等人(2013)JImmunol 190(8):4215-4225)。在使用大鼠、猪及非人类灵长类动物的败血症模型中，在用内毒素或大肠杆菌处理之前施用至动物的抗C5a抗体减少组织损伤且降低IL-6的产生(Hopken,U.等人(1996)Eur J Immunol 26(5):1103-1109；Stevens,J.H.等人(1986)JClin Invest 77(6):1812-1816)。已显示用抗C5a多株抗体抑制C5a显著改良大鼠败血症的盲肠接合/穿刺模型中的存活率(Czermak,B.J.等人(1999)Nat Med 5(7):788-792)。在同一败血症模型中，显示抗C5a抗体抑制胸腺细胞的细胞凋亡(Guo,R.F.等人(2000)J ClinInvest 106(10):1271-1280)。抗C5a抗体亦在大鼠肺损伤眼镜蛇毒因子模型中且在免疫复合物诱发的肺损伤方面有保护作用(Mulligan,M.S.等人(1996)J Clin Invest 98(2):503-512)。亦在小鼠中显示C5a在免疫复合物介导的肺损伤方面的重要性(Bozic,C.R.等人(1996)Science 273(5282):1722-1725)。因此，C5aR拮抗剂可在许多发炎性病症及相关病况方面具有益处，这些相关病况包括嗜中性球减少症(neutropenia)、败血症、败血性休克、中风、与重度烧伤相关的发炎(Hoesel,L.M.等人(2007)J Immunol 178(12):7902-7910)、骨关节炎(Yuan,G.等人(2003)Chin Med J(Engl)116(9):1408-1412)以及急性(成人)呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘(Pandey,M.K.(2013)CurrAllergy Asthma Rep 13(6):596-606)、全身性发炎反应综合征(systemic inflammatoryresponse syndrome；SIRS)、组织移植排斥、超急性移植器官排斥(hyperacute rejectionof transplanted organ)及类似者以及多器官功能障碍综合征(MODS)。另外，C5aR拮抗剂可有益于治疗与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症，诸如糖尿病性肾病(Li,L.等人(2015)Metabolism 64(5):597-610)、糖尿病性视网膜病变(Cheng,L.等人(2013).InvestOphthalmol Vis Sci 54(13):8191-8198)、狼疮性肾病(Bao,L.等人(2005)Eur J Immunol35(8):2496-2506)、海曼氏肾炎(Heyman nephritis)、膜性肾炎及诸如包括密度沉积病(dense deposit disease；DDD)的C3肾小球病变的其他形式的肾小球肾炎(Zhang等人,Clin J Am Soc Nephrol(2014)9:1876-1882)。此外，已显示化合物依库珠单抗具有治疗视神经脊髓炎的潜在效用。

C5aR拮抗剂实质上减少了灌洗流体取样中的卵白蛋白(OVA)诱发的总细胞入流量(60％)、嗜中性球入流量(66％)及嗜酸性球入流量(65％)，表明C5aR阻断可表示减少哮喘后果的新颖治疗剂(Staab,E.B.等人(2014)Int Immunopharmacol 21(2):293-300)。

补体系统及尤其C5a经由包括肥大细胞及嗜中性球的内生细胞的活化造成许多水疱疾病及其他疾病的发展(例如，水疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)、后天性水疱(bullous acquisita)、落叶型天疱疮(pemphigus foliaceus)及寻常型天疱疮(pemphigusvulgaris))。表皮基底角质细胞自下方基底膜的脱落被认为是由皮肤基底膜处导致水泡以及嗜中性球在上皮层及水泡腔体两者内的高入流量的针对角质细胞的自体抗体引起的。在实验模型中，嗜中性球的减少或补体(全部或C5选择性补体的缺失)可抑制表皮下水泡的形成(Heimbach,L.等人(2011)J Biol Chem 286(17):15003-15009；Gammon,W.R.(1989)Immunol Ser 46:509-525)。近期证据表明C5a的抑制可经证明有益于治疗皮肤病症化脓性汗腺炎，其中显示抗人类C5a抗体在开放标记II期临床试验中改良患者治疗结果。因此，C5a受体拮抗剂可适用于水疱疾病。

相信补体在发炎性肠病(IBD)病理学中十分重要，且发现C5aR表现于结肠的上皮细胞中(Cao,Q.等人(2012)Am J Physiol Cell Physiol 302(12):C1731-1740)。另外，一种肽类C5aR拮抗剂PMX205对于C5a活性的药理学抑制在预防DSS诱发的结肠炎方面有效，从而提供关于靶向患有IBD大肠急躁症、溃疡性结肠炎、克隆氏病(Crohn's disease)、发炎性肠病(IBD)的患者的CD88(Johswich,K.等人(2009)Inflamm Bowel Dis 15(12):1812-1823)可具有治疗益处的其他证据(Woodruff,T.M.等人(2003)J Immunol 171(10):5514-5520；Jain,U.等人(2013)Br J Pharmacol 168(2):488-501)。

大量证据表明C5a及其受体在CNS病理学中的作用。C5aR表现在发炎的人类中枢神经系统中的反应性星形胶质细胞、微神经胶质细胞及内皮细胞上上调(O'Barr,S.A.等人(2001)J Immunol 166(6):4154-4162；Gasque,P.等人(1997)Am J Pathol 150(1):31-41)，且已报导C5a参与许多神经退化性疾病的发病机制，这些神经退化性疾病诸如肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)(Mantovani,S.等人(2014)J Neuroimmunol 276(1-2):213-218；Humayun,S.等人(2009)J Neuroimmunol 210(1-2):52-62；Woodruff,T.M.等人(2008)JImmunol 181(12):8727-8734)、阿兹海默症(Alzheimer disease)(Fonseca,M.I.等人(2013)J Neuroinflammation 10:25；Ager,R.R.等人(2010)J Neurochem 113(2):389-401)、帕金森氏症(Parkinson's disease)(Wang,X.J.等人(2007)Neurochem Int 50(1):39-50)及亨廷顿氏病(Huntington's disease)(Singhrao等人(1999)ExperimentalNeurology 159,362-376)。此外，发现格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)患者的CSF中的C5a升高(Hartung,H.P.等人(1987)Neurology 37(6):1006-1009；Wakerley,B.R.及N.Yuki(2015)Expert Rev Neurother 15(8):847-849)，且发现抗C5抗体在减少小鼠的神经病变方面有效(Halstead,S.K.等人(2008)Brain 131(Pt 5):1197-1208；Basta,M.及D.R.Branch(2014)Clin Exp Immunol 178增刊1:87-88)。此外，C5a受体的抑制缓解实验性CNS狼疮(Zwirner,J.等人(1999)Mol Immunol 36(13-14):877-884；Jacob,A.,B.Hack等人(2010)J Neuroimmunol 221(1-2):46-52)。因此，除诸如SLE、薛格连氏综合征(

syndrome)及相关免疫学特征之类的疾病中的中枢神经系统损害以外，本文所提供的C5aR拮抗剂可用以治疗ALS、阿兹海默症、多发性硬化症、格-巴二氏综合征、帕金森氏症、亨廷顿氏病以及与心肺旁路手术及有关程序相关的认知功能下降。

在许多自体免疫疾病中发现了含免疫球蛋白G的免疫复合物(IC)沉积。其造成时常显现于身体不同器官(包括肾脏、心脏、肺、肝脏血管、神经系统及皮肤)中的疾病的病理生理学。存在众多这种IC疾病，且实例为全身性红斑狼疮(SLE)、冷凝球蛋白血症(cryoglobulinemia)、类风湿性关节炎、薛格连氏综合征(Lawley,T.J.等人(1979)JImmunol 123(3):1382-1387)、古巴斯德氏综合征(Goodpasture syndrome)(抗肾小球基底膜抗体病(antiglomerular basement antibody disease))及超敏反应。已知免疫复合物诱导C5转化酶引起C5a产生，C5a产生随后造成这些疾病(Karsten,C.M.及J.Kohl(2012)Immunobiology 217(11):1067-1079)。在再生补体的IC活化机制的动物模型中，已显示C5aR起到重要作用。研究显示C5aR缺乏的小鼠及肽类C5aR拮抗剂的使用形成保护以免受由IC诱发的组织损伤。(Strachan,A.J.等人(2000)J Immunol 164(12):6560-6565；Kohl,J.及J.E.Gessner(1999)Mol Immunol36(13-14):893-903；Baumann,U.等人(2000)J Immunol164(2):1065-1070)。因此，C5aR的抑制剂可适用于治疗IC疾病，包括自体免疫疾病类风湿性关节炎(Jose,P.J.等人(1990)Ann Rheum Dis 49(10):747-752；Grant,E.P.等人(2002)J Exp Med 196(11):1461-1471；Yuan,G.等人(2003)Chin Med J(Engl)116(9):1408-1412))、骨关节炎、全身性红斑狼疮(Porcel,J.M.等人(1995)Clin Immunol Immunopathol74(3):283-288；Pawaria,S.等人(2014)J Immunol193(7):3288-3295)、狼疮性肾炎(Bao,L.等人(2005)Eur J Immunol 35(8):2496-2506)、狼疮性肾小球肾炎及IgA肾病(Liu,L.等人(2014)J Clin Immunol 34(2):224-232)、海曼氏肾炎、膜性肾炎及其他形式的肾小球肾炎、血管炎、皮肌炎(Fiebiger,E.等人(1998)J Clin Invest 101(1):243-251)、天疱疮、全身性硬化症(硬皮病)(Sprott,H.等人(2000)J Rheumatol 27(2):402-404)、支气管哮喘、自体免疫溶血性及血小板减少性病状、古巴斯德氏综合征(及相关肾小球肾炎及肺出血)(Ma,R.等人(2013)J Clin Immunol 33(1):172-178)、免疫性血管炎及补体介导的血栓性微血管病变，包括非典型溶血性尿毒综合征(Song,D.等人(2015)Am J Reprod Immunol 74(4):345-356；Davin,J.C.,N.C.van de Kar(2015)Ther Adv Hematol 6(4):171-185)、混合型冷凝球蛋白血症、异位性皮肤炎(Neuber,K.,R.等人(1991)Immunology 73(1):83-87；Dang,L.等人(2015)Mol Med Rep 11(6):4183-4189)及慢性荨麻疹(Kaplan,A.P.(2004)JAllergy Clin Immunol 114(3):465-474；Yan,S.等人(2014)J Dermatol Sci 76(3):240-245)。此外，已显示化合物依库珠单抗具有治疗重症肌无力及抗磷脂综合征的潜在效用。

C5a存在于牛皮癣斑块中，且也已报导牛皮癣中的C5aR表现，在牛皮癣中，T细胞、嗜中性球肥大细胞及树突状细胞参与疾病的发病机制且为C5a趋化性的(Diani,M.,G.Altomare及E.Reali(2015)Autoimmun Rev 14(4):286-292)。在牛皮癣斑块的重度发炎区域中观测到嗜中性球积聚于角质层下，且牛皮癣病灶(鳞)提取物含有极高含量的C5a且展现对于嗜中性球的强趋化性活性，亦即可藉由添加C5a抗体抑制的效应。此外，T细胞及嗜中性球在某些条件下被C5a化学吸引(Nataf,S.等人(1999)J Immunol 162(7):4018-4023；Tsuji,R.F.等人(2000)J Immunol 165(3):1588-1598；Werfel,T.等人(1997)ArchDermatol Res 289(2):83-86；Mrowietz,U.等人(2001)Exp Dermatol 10(4):238-245)，意谓C5aR拮抗剂在治疗牛皮癣方面可具有益处。此外，补体与青光眼的发病机制有关(Howell等人(2011),J.Clin.Invest.121(4):1429-1444)。另外，实验证据表明C5aR拮抗剂在藉助检查点阻断剂治疗癌症方面的有益作用。举例而言，已报导针对C5aR受体的抗体(IPH5401)在鼠类癌症模型中有效(网页Innate Pharma-IPH5401,2018；https://www.innate- pharma.com/en/pipeline/iph5401-first-class-anti-c5ar-mab；Zah H.等人(2017)Oncoimmunology 6(10):e1349587；Wang Y.等人(2016)Cancer Discovery 6(9)1022-1035)。

因此，相信C5a及C5aR在临床上与以下有关：血管炎疾病或病症、涉及血管内微泡释放的发炎性疾病或病症、免疫复合物(IC)疾病或病症、神经退化性疾病或病症、补体相关发炎性疾病或病症、水疱疾病或病症、与缺血及/或缺血性再灌注损伤相关的疾病或病症、发炎性肠疾病或病症及自体免疫疾病或病症；以及因接触人造表面引起的接触性过敏及发炎；经增加的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)；与中毒或诸如外伤的损伤、出血、休克或包含移植的手术相关的病理性后遗症，包括多重器官衰竭(MOF)、败血性休克、因中毒所致的休克或急性肺发炎性损伤；与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症；心肌梗塞或血栓；水肿或提高的毛细管渗透性；减少因心肺旁路及/或心脏麻痹诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍；或癌症。

因此，需要可适用于抑制与较高C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的C5a受体(C5aR)的新颖较小有机分子调节剂，尤其C5aR的拮抗剂。

某些PDE4调节剂在WO2008/084223中公开。抗病毒喹唑酮类在WO2007/028789中公开。促性腺激素释放激素拮抗剂公开在WO2005/019188中。WO2000/024744中公开了某些氨基取代的二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶酮。在WO2000/023436/EP1122253中公开了在4位取代的3,4-二氢-喹唑啉衍生物作为抗胆碱能药物。例如在WO2004/092166、WO2005/013894、WO2007/146349、WO2009/020470公开了作为合成中间体的某些4-[1-苄基-2-氧代-1,4-二氢吡啶并嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的衍生物。

发明内容

本发明提供式(I)的环状脲衍生物，其为C5a受体的调节剂且可用于预防或治疗C5a受体引起的疾病。

1)本发明的第一方面涉及式(I)化合物

其中

W表示N或CR⁵，其中R⁵表示氢或(C_1-3)烷氧基(特别是甲氧基)；并且

X、Y和Z独立地表示CH或N[特别地，W表示CR⁵；并且X、Y和Z独立地表示CH]；

环A表示未取代的、饱和的4至7元单环碳环，其含有与R¹连接的环氮原子[特别是该环A为氮杂环丁烷-1,3-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、氮杂环庚烷-1,4-二基(azepan-1,4-diyl)]；

R¹表示苯基；5元杂芳基(其为吡唑基)；或6元杂芳基(其为吡啶基)；

其中所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基独立地为单取代、二取代或三取代的(特别是单取代或二取代的，特别是相对于分子的其余部分的连接点在邻位单取代或二取代的)，其中所述取代基独立地选自

(C_1-4)烷基(尤其是甲基、异丙基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；

(C_1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)；

(C_1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；

卤素(尤其是氟和氯)；

氰基；

(C_3-6)环烷基(尤其是环丙基)；

R²表示苯基；5元杂芳基(其为噻唑基)；或6-元杂芳基(特别是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基)；

其中所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基独立地为单取代或二取代的(特别是单取代的，特别是相对于分子的其余的连接点在邻位单取代的)，其中取代基独立地选自

(C_1-4)烷基(尤其是甲基、异丙基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基、乙氧基、异丙氧基)；

(C_1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)；

(C_1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；

卤素(尤其是氯、氟)；

羟基-(C_2-3)烷氧基(尤其是2-羟基-乙氧基)；

(C_1-3)烷基-羰基-氧基-(C_2-3)烷氧基(尤其是2-(乙酰氧基)-乙氧基)；

氰基-(C_1-2)烷氧基(尤其是氰基-甲氧基)；

(C_3-6)环烷基-X²¹-，其中X²¹表示直接键、-O-或-(C_1-3)亚烷基-O-，并且其中(C_3-6)环烷基独立地包含一个任选的环氧原子[尤其是这样的基团(C_3-6)环烷基-X²¹-为环丙基、环丙基-氧基、环丁基-氧基、氧杂环丁烷-3-基-氧基、环丙基-甲氧基、四氢吡喃-4-基-氧基]；或

R^21aR^21bN-(C_2-3)亚烷基-O-，其中R^21a和R^21b独立地表示氢或(C_1-4)烷基(尤其是甲基)；[特别是这样的基团R^21aR^21bN-(C_2-3)亚烷基-O-是二甲基氨基-乙氧基]；

R³表示氢、(C_1-3)烷基(尤其是甲基)或(C_1-3)烷氧基-羰基(尤其是甲氧基羰基)；并且

R⁴表示氢或(C_1-4)烷基(尤其是甲基)。

式(I)化合物可含有一或多个其他立体对称或不对称中心，诸如一或多个另外不对称碳原子。因此式(I)化合物可以立体异构体混合物形式存在，或优选以纯立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员所已知的方式来分离。

在特定化合物(或通用结构)被命名为(R)-或(S)-对映异构体/具有绝对(R)-或(S)-构型的情况下，此类命名应被理解为指代呈富集、尤其基本上纯净的对映异构形式的相应化合物(或通用结构)。同样，在化合物中的特定不对称中心被命名为呈(R)-或(S)-构型或呈某一相对构型的情况下，此类命名应理解为指代关于该不对称中心的相应构型呈富集、尤其基本上纯净形式的化合物。类似地，顺-或反-命名(或(R*,R*)命名)应被理解为指代呈富集形式、尤其呈基本上纯净形式的具有相应相对构型的相应立体异构体。

在本发明的上下文中，应理解当在立体异构体的情形下使用时，术语“富集”意指相对于相应其他立体异构体/全部相应的其他立体异构体，该相应立体异构体以至少70:30、尤其至少90:10(亦即纯度为至少70重量％，尤其至少90重量％)的比率存在。

在本发明的上下文中，应理解当在立体异构体的情形下使用时，术语“基本上纯净”意指相对于相应的其他立体异构体/全部相应的其他立体异构体，该相应立体异构体以至少95重量％、尤其至少99重量％的纯度存在。

在一些情况下，式(I)化合物可含有互变异构形式。此类互变异构形式被包含于本发明的范围中。例如，在本发明的化合物可以包含杂芳族芳族环，该杂芳族芳族环包含具有自由价的未取代的环氮原子，例如吡唑基的情况下，此类环可以互变异构形式存在。例如，基团吡唑-3-基表示互变异构形式1H-吡唑-3-基和2H-吡唑-3-基。

本发明还包括同位素标记、尤其²H(氘)标记的式(I)化合物，除了一或多个原子各自已由具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常所见的原子质量不同的原子置换以外，这些化合物与式(I)化合物相同。同位素标记、尤其²H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明的范畴内。用较重同位素²H(氘)取代氢可产生较大代谢稳定性，使得例如体内半衰期增加或剂量需求降低，和/或可产生经修改的代谢路径，产生例如改良的安全形态。在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物未经同位素标记或其仅用一或多个氘原子标记。在一子实施方案中，式(I)化合物完全未同位素标记。同位素标记的式(I)化合物可类似于下文所描述的方法来制备，但使用适合试剂或起始物质的适当同位素变体。

在本专利申请中，描绘为点线的键展示所描绘的基团的连接点。举例而言，下文描绘的基团

为2-氟-6-甲基-苯基。

在化合物、盐、医药组合物、疾病及类似者使用复数形式的情况下，此复数形式也意指单一化合物、盐或类似者。

式I化合物的任何提及应理解为也提及(适当及适宜地)这种化合物的盐(且尤其药学上可接受的盐)。

术语“药学上可接受的盐”是指保持本发明化合物的所需生物活性且展现极小非所需毒理学效应的盐。视本发明化合物中碱性及/或酸性基团的存在而定，此类盐包括无机酸或有机酸加成盐及/或无机碱或有机碱加成盐。参见例如“Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.”,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编),Wiley-VCH,2008；及“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,Johan Wouters及Luc Quéré(编),RSC Publishing,2012以供参考。

本文所提供的定义意在统一应用于如实施方案1)至17)中的任一者所定义的式(I)化合物，且细节上做必要修改后，在整个说明书及权利要求范围中除非另外明确地陈述，否则定义提供较宽或较窄定义。应充分理解，一术语的定义或优选的定义独立于如本文所定义的任何或所有其他术语的任何定义或优选的定义(及与其结合)而定义且可替换相应术语。若相应实施方案或权利要求中未另外明确地定义，则本文所定义的基团未经取代。

术语“卤素”意谓氟、氯、溴或碘，优选地氟或氯。

单独或组合使用的术语“烷基”指含有一至六个碳原子的饱和直链或分支链烃基。术语“(C_x-y)烷基”(x及y各自为整数)指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基。举例而言，(C_1-6)烷基含有一至六个碳原子。烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基和3,3-二甲基丁基。(C_1-4)烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。为避免任何疑义，在基团被称为例如丙基或丁基的情况下，其分别意指正丙基、正丁基。此外，在基团被称为(C_0-y)烷基的情况下，此类基团不存在且任何游离价数的连接点填充有氢，或其如之前所述含有多达y个碳原子。优选的是甲基、乙基和异丙基。最优选的是甲基和异丙基。用于连接于苯基、5-或6-元杂芳基的R¹的(C_1-4)烷基的实例是甲基。用于连接到苯基、5-或6-元杂芳基上的R²的(C_1-4)烷基的实例是甲基和异丙基。用于R³的(C_1-4)烷基的实例是甲基。用于R⁴的(C_1-4)烷基的实例是甲基。

单独或组合使用的术语“-(C_x-y)亚烷基-”指含有x至y个碳原子的如先前所定义的二价结合烷基。优选地，-(C_1-y)亚烷基的连接点呈1,1-二基、1,2-二基或1,3-二基配置。优选地，-(C_2-y)亚烷基的连接点呈1,2-二基或1,3-二基配置。-(C₀)亚烷基-不存在且指直接键。

例如在取代基(C_3-6)环烷基-X²¹-中所用的亚烷基-氧基连接基团-(C_1-3)亚烷基-O-应自左至右读出，亦即其指代相应(C_3-6)环烷基-(C_1-3)亚烷基-O-基团。其中X²¹为-(C_1-3)亚烷基-O-的(C_3-6)环烷基-X²¹-的实例为环丙基-甲氧基。R^21aR^21bN-(C_2-3)亚烷基-O-的实例为二甲氨基-乙氧基。

单独或组合使用的术语“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基如先前所定义。术语“(C_x-y)烷氧基”(x及y各自为整数)指如先前所定义的含有x至y个碳原子的烷氧基。举例而言，(C_1-4)烷氧基意指式(C_1-4)烷基-O-的基团，其中术语“(C_1-4)烷基”具有先前给出的意义。烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基及叔丁氧基。优选为异丙氧基、乙氧基及甲氧基。用于连接于苯基、5-或6-元杂芳基的R¹的(C_1-4)烷氧基的实例为甲氧基。用于连接于苯基、5-或6-元杂芳基的R²的(C_1-4)烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、异丙氧基。

单独或组合使用的术语“氟烷基”指如先前所定义的含有一至三个碳原子的烷基，其中一或多个(及可能所有)氢原子已由氟置换。术语“(C_x-y)氟烷基”(x及y各自为整数)指如先前所定义的含有x至y个碳原子的氟烷基。举例而言，(C_1-3)氟烷基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子已由氟置换。氟烷基的代表性实例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。优选为(C₁)氟烷基，诸如三氟甲基。用于连接于苯基、5-或6-元杂芳基的R¹的(C_1-4)氟烷基的实例为三氟甲基。用于连接于苯基、5-或6-元杂芳基的R²的(C_1-4)氟烷基的实例为三氟甲基。

单独或组合使用的术语“氟烷氧基”是指如先前所定义的含有一至三个碳原子的烷氧基，其中一或多个(及可能所有)氢原子已由氟置换。术语“(C_x-y)氟烷氧基”(x及y各自为整数)指如先前所定义的含有x至y个碳原子的氟烷氧基。举例而言，(C_1-3)氟烷氧基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子已由氟置换。氟烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。优选为(C₁)氟烷氧基，诸如三氟甲氧基。用于连接于苯基、5-或6-元杂芳基的R¹的(C_1-4)氟烷氧基的实例为三氟甲氧基。用于连接于苯基、5-或6-元杂芳基的R²的(C_1-4)氟烷氧基的实例为三氟甲氧基。

术语“氰基”指基团-CN。

术语“氰基-(C_1-2)烷氧基”应自左至右读出，亦即其是指相应氰基-(C_1-2)亚烷基-O-基团。氰基-(C_1-2)烷氧基的实例为氰基-甲氧基。

单独或组合使用的术语“环烷基”是指含有三至六个碳原子的饱和单环烃环。术语“(C_x-y)环烷基”(x及y各自为整数)是指如先前所定义的含有x至y个碳原子的环烷基。例如，(C_3-6)环烷基含有三至六个碳原子。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选的是环丙基和环丁基；特别是环丙基。用于连接于苯基、5-或6-元杂芳基的R¹的(C_3-6)环烷基的实例是环丙基。用于连接于苯基、5-或6-元杂芳基的R²的(C_3-6)环烷基的实例是环丙基(cycloptopyl)和环丁基。

例如在取代基(C_3-6)环烷基-X²¹-(其中X²¹为-O-)中所用的术语“(C_3-6)环烷基-O-”指如上文所定义经由-O-连接基团连接的(C_3-6)环烷基。用于连接于苯基、5-或6-元杂芳基的R²的(C_3-6)环烷基-O-的实例为环丙基-氧基及环丁基-氧基。

单独或组合使用的术语“任选地含有一个环氧原子的环烷基”指如先前所定义的环烷基。另外，所述环烷基的一个环碳原子可由氧原子置换。此类基团的实例尤其为环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；以及含氧基团，诸如氧杂环丁基、四氢呋喃基及四氢-2H-吡喃基。用于取代基R²的任选地包含一个环氧原子的任选取代的(C_3-6)环烷基-O-基团的实例是环丙基、环丙基-氧基、环丁基-氧基、氧杂环丁烷-3-基-氧基、环丙基-甲氧基、四氢吡喃-4-基-氧基。

R¹的取代基苯基独立地是单取代或二取代的，特别是在邻位(单取代或)二取代的。单取代的苯基的实例是2-甲氧基-苯基。二取代的苯基的实例是2-氯-6-甲基-苯基、2-氟-6-甲基-苯基、2,6-二甲基-苯基、2,6-二氟-苯基、2-氟-6-甲氧基-苯基、2-甲氧基-6-甲基-苯基、2-氰基-6-氟-苯基、2,6-二甲氧基-苯基、2-氟-6-三氟甲基-苯基或2-氟-6-三氟甲氧基-苯基。R²的取代的苯基特别是单取代的，特别是在邻位单取代的。单取代的苯基的实例是2-氯苯基、2-甲氧基-苯基、2-环丙基-苯基、2-异丙基-苯基、2-乙氧基-苯基、2-三氟-苯基、2-(2-羟基-乙氧基)-苯基、2-异丙氧基-苯基、2-氰基甲氧基-苯基、2-环丙氧基-苯基、2-(氧杂环丁-3-基氧基)-苯基、2-环丙基甲氧基-苯基、2-环丁氧基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基、2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基或2-(2-乙酰氧基)-乙氧基)-苯基。

单独或组合使用的术语“杂芳基”是指含有一个至两个杂原子的5至6元单环芳族环，各自独立地选自氧、氮和硫。这种杂芳基的实例是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。上述杂芳基基团是经取代的或如明确定义的那样取代的。值得注意，该术语是指含有至少一个氮原子和任选地选自氮、氧或硫的另外的一个杂原子的5元杂芳基；如尤其是吡唑基或噻唑基；或含有一个或两个氮原子的6元杂芳基；如嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或吡啶基。在5-或6-元杂芳基在分子的其余部分的连接点被邻位取代的情况下，则应理解的是，这种取代基相对于分子的其余部分的连接点被直接邻域连接，即相对1,2-排列。对于取代基R¹，这样的5元或6元杂芳基是单取代、二取代或三取代的(特别是单取代或二取代的，特别是在邻位单取代或二取代的)，其中取代基独立地选自(C_1-4)烷基；(C_1-4)烷氧基；(C_1-3)氟烷基；(C_1-3)氟烷氧基；卤素；氰基和(C_3-6)环烷基。在一子实施方案中，取代基独立地选自甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、氰基和环丙基。R¹的实例是4-氯-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基、2-氟-4-甲基-吡啶-3-基、2,4-二甲基-吡啶-3-基、2-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基、4-氰基-2,5-二甲基-吡唑-2-基或4-氯-5-环丙基-2-甲基-吡唑-2-基。对于取代基R²，这样的5元或6元杂芳基是单取代或二取代的(特别是单取代的，特别是在邻位单取代的)，其中取代基独立地选自(C_1-4)烷基；(C_1-4)烷氧基；(C_1-3)氟烷基；(C_1-3)氟烷氧基；卤素；羟基-(C_2-3)烷氧基、(C_1-3)烷基-羰基-氧基-(C_2-3)烷氧基、氰基-(C_1-2)烷氧基、(C_3-6)环烷基、(C_3-6)环烷基-O-或(C_3-6)环烷基-CH₂-O-。R²的实例是3-甲氧基-吡嗪-2-基、3-异丙基-吡嗪-2-基、4-异丙基-嘧啶-5-基、4-异丙基-吡啶-3-基、3-三氟甲基-吡嗪-2-基、4-异丙氧基-哒嗪-3-基、3-异丙氧基-吡嗪-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-3-基、2-三氟甲基-吡啶-3-基、2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-基或3-异丙氧基-吡啶-2-基。

本发明的其他实施方案在下文中给出：

2)第二实施方案涉及根据实施方案1)所述的化合物，其中环A表示饱和的4至7元单环碳环，其包含与R¹连接的环氮原子，其中所述环选自氮杂环丁烷-1,3-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌啶-1,4-二基和氮杂环庚烷-1,4-二基。

3)另一实施方案涉及根据实施方案1)的化合物，其中环A表示吡咯烷-1,3-二基或哌啶-1,4-二基(特别是哌啶-1,4-二基)。

4)另一实施方案涉及根据实施方案1)至3)中任一项所述的化合物，其中

W、X、Y和Z全部表示CH；

W表示CR⁵，其中R⁵表示(C_1-3)烷氧基(特别是甲氧基)；而X、Y和Z全部表示CH；

W表示CR⁵，其中R⁵表示氢或(C_1-3)烷氧基(特别是甲氧基)；X、Y和Z中的一个表示N，而X、Y和Z中的其余表示CH；

W表示N；而X、Y和Z全部表示CH；

W、X、Y和Z中的两个表示N，而W、X、Y和Z中的其余W表示CH。

5)另一实施方案涉及根据实施方案1)至3)中任一项所述的化合物，其中

W、X、Y和Z全部表示CH；

W、X、Y和Z中的两个表示N，而W、X、Y和Z中的其余表示CH(特别是W和Z为N，而X和Y为CH)。

6)另一实施方案涉及根据实施方案1)至5)中任一项所述的化合物，其中

R¹表示

单取代、二取代或三取代(特别是单取代或二取代，其中至少一个取代基相对于分子的其余部分的连接点在邻位连接；尤其是在邻位二取代)的苯基，其中取代基独立地选自：

(C_1-4)烷基(尤其是甲基、异丙基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；

(C_1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)；

(C_1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；

卤素(尤其是氟或氯)；

氰基；和

(C_3-6)环烷基(尤其是环丙基)；或

吡唑基(特别是2H-吡唑-3-基)，其是单取代或二取代或三取代的(尤其是三取代的)，其中取代基独立地选自：

(C_1-4)烷基(尤其是甲基)；

卤素(尤其是氯)；

氰基；和

(C_3-6)环烷基(尤其是环丙基)；或

吡啶基，其是单取代或二取代或三取代的(尤其是单取代或二取代的，其中至少一个取代基相对于分子的其余部分的连接点在邻位连接；尤其是在邻位二取代的)，其中取代基独立地选自：

(C_1-4)烷基(尤其是甲基、异丙基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；

卤素(尤其是氟)；

氰基；和

(C_3-6)环烷基(尤其是环丙基)。

7)另一实施方案涉及根据实施方案1)至5)中任一项所述的化合物，其中

R¹表示

单取代或二取代的苯基，其中至少一个取代基相对于分子的其余部分的连接点在邻位连接(尤其是在邻位二取代的)，其中取代基独立地选自：

(C_1-4)烷基(尤其是甲基、异丙基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；

(C_1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)；

(C_1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；

卤素(尤其是氟或氯)；

氰基；和

(C_3-6)环烷基(尤其是环丙基)；

吡唑基(特别是2H-吡唑-3-基)，其是三取代的，其中所述取代基中的两个独立地选自：

(C_1-4)烷基(尤其是甲基)；和

(C_3-6)环烷基(尤其是环丙基)；

并且其余的所述取代基独立地是卤素(尤其是氯)或氰基；或

吡啶基，其是二取代的，其中至少一个取代基相对于分子的其余部分的连接点在邻位连接(尤其是在邻位二取代的)，其中取代基独立地选自：

(C_1-4)烷基(尤其是甲基、异丙基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；和

卤素(尤其是氟)。

8)另一实施方案涉及根据实施方案1)至5)中任一项所述的化合物，其中

R¹表示

单取代或二取代的苯基，其中至少一个取代基相对于分子的其余部分的连接点在邻位连接(尤其是在邻位经二取代)，其中取代基独立地选自：

(C_1-4)烷基(尤其是甲基、异丙基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；

(C_1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)；

(C_1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；

卤素(尤其是氟或氯)；

氰基；和

(C_3-6)环烷基(尤其是环丙基)；或

(C_1-4)烷基(尤其是甲基、异丙基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；和

卤素(尤其是氟)。

9)另一实施方案涉及根据实施方案1)至5)中任一项所述的化合物，其中

R¹表示

(C_1-4)烷基(尤其是甲基、异丙基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；

卤素(尤其是氟或氯)；和

氰基；或

(C_1-4)烷基(尤其是甲基、异丙基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；和

卤素(尤其是氟)。

10)另一实施方案涉及根据实施方案1)至5)中任一项所述的化合物，其中R¹表示单取代或二取代的苯基；其中至少一个取代基相对于分子的其余部分的连接点在邻位连接；

其中所述邻位取代基是

(C_1-4)烷基(尤其是甲基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)；或

卤素(尤其是氟)；

[特别是这种取代基是甲基、甲氧基或氟；特别是甲基]；

并且，如果存在其余取代基，则其独立地选自：

甲基；

甲氧基；

卤素(尤其是氟)；和

氰基；

[特别是这种剩余取代基是甲基、甲氧基或氟；特别是甲基]；

其中特别是相对于分子的其余部分的连接点，这种剩余取代基在另一个邻位连接。

11)另一实施方案涉及根据实施方案1)至10)中任一项所述的化合物，其中R²表示苯基；其中所述苯基是单取代、或双取代的(特别是单取代的，特别是相对于分子的其余部分的连接点在邻位是单取代的)，其中取代基独立地选自

(C_1-4)烷基(尤其是甲基、异丙基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基、乙氧基、异丙氧基)；

(C_1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)；

(C_1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；

卤素(尤其是氯、氟)；

羟基-(C_2-3)烷氧基(尤其是2-羟基-乙氧基)；

(C_1-3)烷基-羰基-氧基-(C_2-3)烷氧基(特别是2-(乙酰氧基)-乙氧基)；

氰基-(C_1-2)烷氧基(尤其是氰基-甲氧基)；

(C_3-6)环烷基-X²¹-，其中X²¹表示直接键、-O-或-(C_1-3)亚烷基-O-，并且其中(C_3-6)环烷基独立地包含一个任选的环氧原子；[特别是这样的基团(C_3-6)环烷基-X²¹-为环丙基、环丙基-氧基、环丁基-氧基、氧杂环丁烷-3-基-氧基、环丙基-甲氧基、四氢吡喃-4-基-氧基]；和

或R²表示噻唑基(尤其是噻唑-5-基)；其中所述噻唑基是单取代或二取代的(特别是二取代的)，其中取代基独立地选自

(C_1-4)烷基(尤其是甲基、异丙基)；

(C_1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)；和

(C_3-6)环烷基(尤其是环丙基)；

或R²表示6-元杂芳基(特别是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基)；其中所述6-元杂芳基独立地是单取代或二取代的(特别是单取代的，特别是在相对于分子的其余部分的连接点在邻位单取代的)，其中取代基是独立选自

(C_1-4)烷基(尤其是甲基、异丙基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基、乙氧基、异丙氧基)；和

(C_1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)。

12)另一实施方案涉及根据实施方案1)至10)中任一项所述的化合物，其中R²表示苯基；其中所述苯基是单取代、或双取代的(特别是单取代的，特别是相对于分子的其余部分的连接点在邻位是单取代的)，其中取代基独立地选自

(C_1-4)烷基(尤其是甲基、异丙基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基、乙氧基、异丙氧基)；

(C_1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)；

(C_1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；

卤素(尤其是氯、氟)；

羟基-(C_2-3)烷氧基(尤其是2-羟基-乙氧基)；

氰基-(C_1-2)烷氧基(尤其是氰基-甲氧基)；

(C_1-4)烷基(尤其是甲基、异丙基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基、乙氧基、异丙氧基)；和

(C_1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)。

13)另一实施方案涉及根据实施方案1)至10)中任一项所述的化合物，其中R²表示苯基，所述苯基是相对于分子的其余部分的连接点在邻位单取代的，其中取代基独立地选自

(C_1-4)烷基(尤其是异丙基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基、乙氧基、异丙氧基)；

(C_1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)；

(C_1-3)氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；

卤素(尤其是氯)；或

环丙基、环丙基-氧基、四氢吡喃-4-基氧基、环丙基-甲氧基；

或R²表示6-元杂芳基(特别是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基)；其中所述6-元杂芳基是在相对于分子的其余部分的连接点在邻位单取代的，其中取代基是独立选自

(C_1-4)烷基(尤其是异丙基)；

(C_1-4)烷氧基(尤其是甲氧基、异丙氧基)；和

(C_1-3)氟烷基(尤其是三氟甲基)。

14)另一实施方案涉及根据实施方案1)至13)中任一项所述的化合物，其中R³表示氢或甲基(特别是氢)。

15)另一实施方案涉及根据实施方案1)至14)中任一项所述的化合物，其中R⁴表示氢或甲基(特别是氢)。

)16)因此，本发明尤其涉及如实施方案1)中所定义的式(I)化合物，且涉及由如实施方案2)至15)中任一项(考虑其相应依赖关系)的特性进一步限制的此类化合物；涉及其药学上可接受的盐；且涉及这种化合物作为药物尤其用于预防/防治或治疗涉及与较高C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的疾病及病症中的用途。

为避免任何疑义，尤其，与式(I)化合物相关的以下实施方案因此为可能的，并且意在且因此特别以个别化形式公开：

1,2+1,3+1,4+1,4+2+1,5+1,5+3+1,6+1,6+2+1,6+4+1,6+4+2+1,7+1,7+2+1,7+4+1,7+4+2+1,8+1,8+2+1,8+4+1,8+4+2+1,9+1,9+3+1,9+5+1,9+5+3+1,10+1,10+3+1,10+5+1,10+5+3+1,11+1,11+2+1,11+4+1,11+4+2+1,11+6+1,11+6+2+1,11+6+4+1,11+6+4+2+1,11+7+1,11+7+2+1,11+7+4+1,11+7+4+2+1,11+8+1,11+8+2+1,11+8+4+1,11+8+4+2+1,12+1,12+3+1,12+5+1,12+5+3+1,12+9+1,12+9+3+1,12+9+5+1,12+9+5+3+1,12+10+1,12+10+3+1,12+10+5+1,12+10+5+3+1,13+1,13+3+1,13+5+1,13+5+3+1,13+9+1,13+9+3+1,13+9+5+1,13+9+5+3+1,13+10+1,13+10+3+1,13+10+5+1,13+10+5+3+1,14+1,14+2+1,14+3+1,14+4+1,14+4+2+1,14+5+1,14+5+3+1,14+6+1,14+6+2+1,14+6+4+1,14+6+4+2+1,14+7+1,14+7+2+1,14+7+4+1,14+7+4+2+1,14+8+1,14+8+2+1,14+8+4+1,14+8+4+2+1,14+9+1,14+9+3+1,14+9+5+1,14+9+5+3+1,14+10+1,14+10+3+1,14+10+5+1,14+10+5+3+1,14+11+1,14+11+2+1,14+11+4+1,14+11+4+2+1,14+11+6+1,14+11+6+2+1,14+11+6+4+1,14+11+6+4+2+1,14+11+7+1,14+11+7+2+1,14+11+7+4+1,14+11+7+4+2+1,14+11+8+1,14+11+8+2+1,14+11+8+4+1,14+11+8+4+2+1,14+12+1,14+12+3+1,14+12+5+1,14+12+5+3+1,14+12+9+1,14+12+9+3+1,14+12+9+5+1,14+12+9+5+3+1,14+12+10+1,14+12+10+3+1,14+12+10+5+1,14+12+10+5+3+1,14+13+1,14+13+3+1,14+13+5+1,14+13+5+3+1,14+13+9+1,14+13+9+3+1,14+13+9+5+1,14+13+9+5+3+1,14+13+10+1,14+13+10+3+1,14+13+10+5+1,14+13+10+5+3+1,15+1,15+2+1,15+3+1,15+4+1,15+4+2+1,15+5+1,15+5+3+1,15+6+1,15+6+2+1,15+6+4+1,15+6+4+2+1,15+7+1,15+7+2+1,15+7+4+1,15+7+4+2+1,15+8+1,15+8+2+1,15+8+4+1,15+8+4+2+1,15+9+1,15+9+3+1,15+9+5+1,15+9+5+3+1,15+10+1,15+10+3+1,15+10+5+1,15+10+5+3+1,15+11+1,15+11+2+1,15+11+4+1,15+11+4+2+1,15+11+6+1,15+11+6+2+1,15+11+6+4+1,15+11+6+4+2+1,15+11+7+1,15+11+7+2+1,15+11+7+4+1,15+11+7+4+2+1,15+11+8+1,15+11+8+2+1,15+11+8+4+1,15+11+8+4+2+1,15+12+1,15+12+3+1,15+12+5+1,15+12+5+3+1,15+12+9+1,15+12+9+3+1,15+12+9+5+1,15+12+9+5+3+1,15+12+10+1,15+12+10+3+1,15+12+10+5+1,15+12+10+5+3+1,15+13+1,15+13+3+1,15+13+5+1,15+13+5+3+1,15+13+9+1,15+13+9+3+1,15+13+9+5+1,15+13+9+5+3+1,15+13+10+1,15+13+10+3+1,15+13+10+5+1,15+13+10+5+3+1,15+14+1,15+14+2+1,15+14+3+1,15+14+4+1,15+14+4+2+1,15+14+5+1,15+14+5+3+1,15+14+6+1,15+14+6+2+1,15+14+6+4+1,15+14+6+4+2+1,15+14+7+1,15+14+7+2+1,15+14+7+4+1,15+14+7+4+2+1,15+14+8+1,15+14+8+2+1,15+14+8+4+1,15+14+8+4+2+1,15+14+9+1,15+14+9+3+1,15+14+9+5+1,15+14+9+5+3+1,15+14+10+1,15+14+10+3+1,15+14+10+5+1,15+14+10+5+3+1,15+14+11+1,15+14+11+2+1,15+14+11+4+1,15+14+11+4+2+1,15+14+11+6+1,15+14+11+6+2+1,15+14+11+6+4+1,15+14+11+6+4+2+1,15+14+11+7+1,15+14+11+7+2+1,15+14+11+7+4+1,15+14+11+7+4+2+1,15+14+11+8+1,15+14+11+8+2+1,15+14+11+8+4+1,15+14+11+8+4+2+1,15+14+12+1,15+14+12+3+1,15+14+12+5+1,15+14+12+5+3+1,15+14+12+9+1,15+14+12+9+3+1,15+14+12+9+5+1,15+14+12+9+5+3+1,15+14+12+10+1,15+14+12+10+3+1,15+14+12+10+5+1,15+14+12+10+5+3+1,15+14+13+1,15+14+13+3+1,15+14+13+5+1,15+14+13+5+3+1,15+14+13+9+1,15+14+13+9+3+1,15+14+13+9+5+1,15+14+13+9+5+3+1,15+14+13+10+1,15+14+13+10+3+1,15+14+13+10+5+1,15+14+13+10+5+3+1。

在以上列表中，数字是指根据上文所提供的编号的实施方案，而“+”指示与另一实施方案的依赖关系。不同个别化实施方案通过逗号隔开。换言之，例如“15+14+9+1”是指实施方案15)根据实施方案14)，实施方案14)根据实施方案9)，实施方案9)根据实施方案1)，亦即实施方案“15+14+9+1”对应于由实施方案9)、14)及15)的所有特征进一步限制的根据实施方案1)所述的式(I)化合物。

17)另一实施方案涉及根据实施方案1)所述的化合物，所述化合物选自以下化合物：

3-[1-(2,6-二甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2,6-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2,6-二甲基-苯基)-哌啶-4-基]-8-甲氧基-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

8-甲氧基-3-[1-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-8-甲氧基-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(R)-1-(2,6-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-8-甲氧基-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(R)-1-(2,6-二甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-8-甲氧基-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

8-甲氧基-3-[(R)-1-(2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(R)-1-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-8-甲氧基-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(4-氯-5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(S)-1-(2,6-二甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(S)-1-(2,6-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(S)-1-(2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(S)-1-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(R)-1-(2,6-二甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(R)-1-(2,6-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(R)-1-(2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(R)-1-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

8-甲氧基-3-[(R)-1-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(R)-1-(2,6-二甲氧基-苯基)-吡咯烷-3-基]-8-甲氧基-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

8-甲氧基-3-[1-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(R)-1-(2-氟-6-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(R)-1-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-(2',4'-二甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-(2'-甲氧基-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-(2'-氟-4'-甲基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶基-4-基)-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(R)-1-(2-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(R)-1-(2,4-二甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(R)-1-(2-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(R)-1-(2,6-二甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-甲氧基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[(R)-1-(2-氟-6-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-1-(2-甲氧基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2,6-二甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-甲氧基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-甲氧基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-氟-2-{4-[2-氧代-1-(3-三氟甲基-吡嗪-2-基甲基)-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-哌啶-1-基}-苄腈；

3-氟-2-{4-[1-(3-甲氧基-吡嗪-2-基甲基)-2-氧代-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-哌啶-1-基}-苄腈；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

6-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-8-(2-三氟甲基-苄基)-5,8-二氢-6H-嘧啶并[4,5-c]哒嗪7-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(3-三氟甲基-吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(3-甲氧基-吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-异丙氧基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

1-(2-乙氧基-苄基)-3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

1-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苄基]-3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

乙酸2-(2-{3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹唑啉-1-基甲基}-苯氧基)-乙酯；

{3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹唑啉-1-基}-(2-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-[2-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-[2-(氧杂环丁-3-基氧基)-苄基]-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

1-(2-环丁氧基-苄基)-3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苄基]-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

1-(2-环丙基甲氧基-苄基)-3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

(2-{3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-喹唑啉-1-基甲基}-苯氧基)-乙腈；

1-(2-环丙基-苄基)-3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-异丙基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-蝶啶-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(3-异丙氧基-吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(3-异丙氧基-吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(4-异丙基-吡啶-3-基甲基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(3-异丙基-吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(4-异丙基-嘧啶-5-基甲基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

7-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-5-(2-三氟甲基-苄基)-7,8-二氢-5H-嘧啶并[5,4-c]哒嗪-6-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

1-(2-环丙氧基-苄基)-3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-4-甲基-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

1,3-二甲基-5-{4-[2-氧代-1-(2-三氟甲基-苄基)-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-哌啶-1-基}-1H-吡唑-4-腈；

3-[1-(4-氯-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

1-(2-氯-苄基)-3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-氮杂环庚烷-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-三氟甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氯-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(4-异丙氧基-哒嗪-3-基甲基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-氮杂环丁烷-3-基]-1-(2-三氟甲基-苄基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

1-(6-三氟甲基[2-²H]苄基)-3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；或

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-基甲基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮。

根据实施方案1)至17)所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可用作例如呈用于肠内施用(尤其经口施用)或非经肠施用(包括局部施用或吸入)的医药组合物形式的药物。

通过使所描述的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐(任选地与其他治疗学上有价值的物质组合)与适合的无毒性、惰性、治疗学上相容的固体或液体载剂材料及(若需要)常用药学佐剂共同形成盖伦施用剂型(galenical administration form)，可以任何本领域技术人员将熟悉的方式实现药物组合物的制备(参见例如Remington,TheScience and Practice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,“PharmaceuticalManufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])。

本发明还涉及一种预防或治疗本文中提及的疾病或病症的方法，其包含向受试者施用药学活性量的如实施方案1)至17)中任一项所定义的式(I)化合物。

在本发明的一优选实施方案中，施用量包含于每天1mg与1000mg之间，具体而言，每天5mg与500mg之间，更具体而言，每天25mg与400mg之间，尤其为每天50mg与200mg之间。

当使用词语“在…之间”描述数值范围时，应理解，所指示范围的端点明确包括于该范围中。举例而言：若温度范围描述为在40℃与80℃之间，则此意指端点40℃及80℃包括在范围内；或若一变量定义为1与4之间的整数，则此意指该变量为整数1、2、3或4。

除非关于温度使用，否则位于数值“X”之前的术语“约”在本申请中是指自X减10％X延伸至X加10％X的区间且优选指自X减5％X延伸至X加5％X的区间。在温度的特定情况下，位于温度“Y”之前的术语“约”是指在本申请中自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，且优选指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。

为避免任何疑义，若化合物经描述为适用于预防或治疗某些疾病，则这种化合物同样适用于制备用于预防或治疗这些疾病的药物。

如实施方案1)至17)中的任一者中所定义的式(I)化合物适用于预防/防治或治疗涉及与较高C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的疾病及病症。

涉及与较高C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的此类疾病及病症尤其为：

·血管炎疾病或病症，

·涉及血管内微泡释放的发炎性疾病或病症，

·免疫复合物(IC)疾病或病症，

·神经退化性疾病或病症，

·补体相关发炎性疾病或病症，

·水疱疾病或病症，

·与缺血及/或缺血性再灌注损伤相关的疾病或病症，

·发炎性肠疾病或病症，

·自体免疫疾病或病症，或除以上所列以外，

·癌症。

除以上所列疾病及病症以外，涉及与较高C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的其他疾病及病症为：

·与较高C5a含量及/或C5aR活化相关的其他发炎性疾病或病症，尤其诸如嗜中性球减少症、败血症、败血性休克、中风、与重度烧伤相关的发炎、骨关节炎、急性(成人)呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(尤其支气管哮喘)、全身性发炎反应综合征(SIRS)、组织移植排斥、超急性移植器官排斥、多器官功能障碍综合征(MODS)、糖尿病性视网膜病变、视神经脊髓炎以及肾小球肾炎，肾小球肾炎包括海曼氏肾炎/膜性肾小球肾炎、博格氏病(Berger's disease)(IgA肾病)以及其他形式的肾小球肾炎，包括C3肾小球病变；

以及

·与凝血及纤维蛋白溶解系统的活化相关的血液病、弥散性血管内凝血(DIC)、恶性贫血、温型及冷型自体免疫溶血性贫血(AIHA)、抗磷脂综合征及其相关并发症、动脉及静脉血栓、妊娠并发症(诸如复发性流产及胎儿死亡、子痫前症、胎盘功能不全、胎儿生长受限、宫颈重塑及早产)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)、阵发性夜间血红素尿症(PNH)、过敏性输注反应、急性抗体介导肾脏同种异体移植排斥、冷凝集素病及青光眼。

本发明化合物可另外用于：

·预防或治疗因接触人造表面所引起的接触性过敏及发炎的有害后果；

·预防或治疗增加的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)；

·预防或治疗与中毒或诸如外伤的损伤、出血、休克或包括移植的手术相关的病理性后遗症(尤其诸如预防或治疗组织损伤、尤其肺组织损伤的发展)，包括多重器官衰竭(MOF)、败血性休克、中毒所致的休克(诸如因蛇毒所致的休克)或急性肺发炎性损伤；

·预防或治疗与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症；

·预防/降低心肌梗塞或血栓的风险；预防或治疗水肿或提高的毛细管渗透性；

·预防/降低因心肺旁路及/或心脏麻痹诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍。

血管炎疾病或病症尤其包括血管炎、ANCA相关血管炎及与ANCA相关血管炎相关的肾小球肾炎(GN，尤其急进性GN)、白血球破碎性血管炎、肉芽肿并多发性血管炎(granulomatosis with polyangiitis；GPA，亦称作韦格纳氏肉芽肿病)、显微多血管炎、查格-施特劳斯氏综合征、亨偌-丝奇恩赖氏紫癜、结节性多动脉炎、冷球蛋白血症、巨大细胞动脉炎(GCA)、白塞氏病及高安氏动脉炎(TAK)。

涉及血管内微泡释放的发炎性疾病或病症尤其包括血栓性微血管病变及镰形血球贫血症。

免疫复合物(IC)疾病或病症尤其包括冷凝球蛋白血症、薛格连氏综合征(及相关免疫学特征)、古巴斯德氏综合征(抗肾小球基底膜抗体病)及肾小球肾炎(GN，尤其急进性GN)或与古巴斯德氏综合征相关的肺出血及超敏反应。

神经退化性疾病及病症尤其包括肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、阿兹海默症、帕金森氏症、亨廷顿氏病、格林-巴利综合征、神经病变及与心肺旁路手术及有关程序相关的认知功能下降。

补体相关发炎性疾病或病症尤其包括冠状动脉血栓形成、血管闭塞、手术后血管再闭塞、动脉粥样硬化、创伤性中枢神经系统损伤、心律失常性心肌病变、支气管收缩、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括非典型溶血性尿毒综合征的补体介导的血栓性微血管病变及高雪氏病。

水疱疾病或病症尤其包括水疱性类天疱疮、后天性水疱、落叶型天疱疮、寻常型天疱疮、以及表皮下水疱。

与缺血及/或缺血性再灌注损伤相关的疾病或病症尤其包括缺血性再灌注损伤(包括心肌缺血-再灌注损伤及由包括实体器官移植的移植引起的缺血性/再灌注损伤)、缺血性结肠炎及心肌缺血。

发炎性肠疾病或病症尤其包括大肠急躁症、溃疡性结肠炎、克隆氏病及发炎性肠病(IBD)。

自体免疫疾病或病症尤其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)及与红斑狼疮相关的肾小球肾炎(GN，尤其急进性GN)(狼疮性肾炎)、中枢神经系统(CNS)狼疮、皮肌炎、天疱疮、全身性硬化症(硬皮病)、自体免疫溶血性及血小板减少性病状、免疫性血管炎、混合型冷凝球蛋白血症、异位性皮肤炎、慢性荨麻疹、牛皮癣、重症肌无力及抗磷脂综合征。

与较高C5a含量及/或C5aR活化相关的其他发炎性疾病或病症尤其包括嗜中性球减少症、败血症、败血性休克、中风、与重度烧伤相关的发炎、骨关节炎、急性(成人)呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(尤其支气管哮喘)、全身性发炎反应综合征(SIRS)、组织移植排斥、超急性移植器官排斥、多器官功能障碍综合征(MODS)、糖尿病性视网膜病变、视神经脊髓炎以及肾小球肾炎，肾小球肾炎包括海曼氏肾炎/膜性肾小球肾炎、博格氏病(IgA肾病)及其他形式的肾小球肾炎，包括C3肾小球病变。

术语“癌症”特别地指代皮肤癌，包括黑素瘤(melanoma)，包括转移性黑素瘤；肺癌，包括非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer)；膀胱癌(bladder cancer)，包括泌尿性膀胱癌(urinary bladder cancer)、泌尿上皮细胞癌(urothelial cell carcinoma)；肾癌，包括肾细胞癌(renal cell carcinoma)、转移性肾细胞癌、转移性肾脏透明细胞癌(metastatic renal clear cell carcinoma)；胃肠癌，包括结肠直肠癌(colorectalcancer)、转移性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis；FAP)、食道癌(oesophageal cancer)、胃癌(gastric cancer)、胆囊癌(gallbladdercancer)、胆管癌(cholangiocarcinoma)、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)及胰脏癌(pancreatic cancer)，诸如胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma)或胰脏管腺癌(pancreatic ductal carcinoma)；子宫内膜癌(endometrial cancer)；卵巢癌(ovariancancer)；宫颈癌(cervical cancer)；神经母细胞瘤(neuroblastoma)；前列腺癌，包括去势抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer)；脑瘤，包括转移性脑瘤(brainmetastasis)、恶性胶质瘤(malignant gliomas)、多形性神经胶母细胞瘤(glioblastomamultiforme)、神经管胚细胞瘤(medulloblastoma)、脑膜瘤(meningiomas)；乳癌，包括三阴性乳癌(triple negative breast carcinoma)；口腔瘤；鼻咽瘤；胸腺癌；头颈癌；白血病，包括急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia)、成人T细胞白血病(adult T-cellleukemia)；癌瘤；腺癌；甲状腺癌，包括甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma)；绒毛膜癌(choriocarcinoma)；尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；骨肉瘤(osteosarcoma)；横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)；卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；淋巴瘤，包括伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、MALT淋巴瘤；多发性骨髓瘤；或病毒诱发的肿瘤。

当用于预防/防治或治疗癌症时，此使用包括本发明化合物作为单独治疗剂的使用及其与一或多种化学治疗剂及/或放射线疗法及/或靶向疗法组合(尤其与靶向疗法组合)的使用。

术语“放射线疗法(radiotherapy)”或“放射疗法(radiation therapy)”或“放射肿瘤学(radiation oncology)”指电离放射线预防/防治(辅助疗法)及/或治疗癌症的医疗用途；包括外部及内部放射线疗法。

术语“靶向疗法”指用一或多种抗肿瘤剂，诸如对特定类型的癌细胞或基质细胞起作用的小分子或抗体，预防/防治(辅助疗法)及/或治疗癌症。一些靶向疗法阻断某些酶、蛋白质或与癌细胞的生长及扩散有关的其他分子的活动。其他类型的靶向疗法帮助免疫系统杀死癌细胞(免疫疗法)；或抑制肿瘤中新血管的血管生成、生长及形成；或将有毒物质直接传递至癌细胞且将其杀死。尤其适合与本发明化合物组合的靶向疗法的一实例为免疫疗法，尤其靶向程序化细胞死亡受体1(PD-1受体)或其配体PD-L1的免疫疗法。

当与本发明化合物组合使用时，术语“靶向疗法”尤其是指诸如以下的药剂：

a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂或阻断抗体(例如吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、埃克替尼(Icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、帕尼单抗(Panitumumab)、扎鲁姆单抗(Zalutumumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、马妥珠单抗(Matuzumab)及西妥昔单抗(Cetuximab))；

b)RAS/RAF/MEK路径抑制剂(例如维罗非尼(Vemurafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、GDC-0879、PLX-4720、LGX818、RG7304、曲美替尼(Trametinib)(GSK1120212)、考比替尼(Cobimetinib)(GDC-0973/XL518)、毕尼替尼(Binimetinib)(MEK162、ARRY-162)、司美替尼(Selumetinib)(AZD6244))；

c)芳香酶抑制剂(例如依西美坦(Exemestane)、来曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)、伏罗唑(Vorozole)、福美司坦(Formestane)、法屈唑(Fadrozole))；

d)血管生成抑制剂，尤其VEGF信号传导抑制剂，诸如贝伐单抗(Bevacuzimab)(阿瓦斯汀(Avastin))、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、索拉非尼(Sorafenib)或阿西替尼(Axitinib)；

e)免疫检查点抑制剂(例如：抗PD1抗体，诸如派立珠单抗(Pembrolizumab)(拉立珠单抗(Lambrolizumab)、MK-3475)、纳武单抗(Nivolumab)、皮立珠单抗(Pidilizumab)(CT-011)、AMP-514/MED10680、PDR001、SHR-1210；REGN2810、BGBA317；靶向PD-1的融合蛋白，诸如AMP-224；小分子抗PD1剂，诸如WO2015/033299、WO2015/044900及WO2015/034820中公开的化合物；抗PD1L抗体，诸如BMS-936559、阿特珠单抗(atezolizumab)(MPDL3280A、RG7446)、MEDI4736、阿维鲁单抗(avelumab)(MSB0010718C)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)；抗PDL2抗体，诸如AMP224；抗CTLA-4抗体，诸如伊派利单抗(ipilimumab)、曲米木单抗(tremilmumab)；抗淋巴细胞活化基因3(LAG-3)抗体，诸如BMS-986016、IMP701、MK-4280、ImmuFact IMP321；抗T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(TIM-3)抗体，诸如MBG453；抗CD137/4-1BB抗体，诸如BMS-663513/乌瑞鲁单抗(urelumab)、PF-05082566；抗具有Ig及ITIM域的T细胞免疫受体(TIGIT)的抗体，诸如RG6058(抗TIGIT、MTIG7192A)；

f)疫苗接种方法(例如树突状细胞疫苗接种、肽或蛋白质疫苗接种(例如用gp100肽或MAGE-A3肽)；

g)再次引入经遗传修饰以分泌免疫调节因子，诸如颗粒球单核细胞群落刺激因子(GMCSF)基因转染的肿瘤细胞疫苗(GVAX)或Fms相关的酪胺酸激酶3(Flt-3)配体基因转染的肿瘤细胞疫苗(FVAX)或基于Toll样受体增强的GM-CSF肿瘤的疫苗(TEGVAX)的患者来源或同种异体(非自身)癌细胞；

h)基于T细胞的过继性免疫疗法，包括嵌合抗原受体(CAR)工程改造的T细胞(例如CTL019)；

i)基于细胞介素或免疫细胞介素的疗法(例如干扰素α、干扰素β、干扰素γ、介白素2、介白素15)；

j)Toll样受体(TLR)促效剂(例如雷西莫特(resiquimod)、咪喹莫特(imiquimod)、葡萄吡喃糖基脂质A、CpG寡脱氧核苷酸)；

k)沙力度胺(Thalidomide)类似物(例如来那度胺(Lenalidomide)、泊利度胺(Pomalidomide))；

l)吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)及/或色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)抑制剂(例如RG6078/NLG919/GDC-0919；因多莫得(Indoximod)/1MT(1-甲基色氨酸)、INCB024360/艾帕斯塔(Epacadostat)、PF-06840003(EOS200271)、F001287)；

m)T细胞共刺激受体的活化剂(例如抗OX40/CD134(肿瘤坏死因子受体超家族成员4，诸如RG7888(MOXR0916)、9B12；MEDI6469、GSK3174998、MEDI0562)、抗OX40-配体/CD252；抗糖皮质激素诱发的TNFR家族相关基因(GITR)(诸如TRX518、MEDI1873、MK-4166、BMS-986156)、抗-CD40(TNF受体超家族成员5)抗体(诸如达西珠单抗(Dacetuzumab)(SGN-40)、HCD122、CP-870、CP-893、RG7876、ADC-1013、APX005M、SEA-CD40)；抗CD40-配体抗体(诸如BG9588)；抗CD27抗体，诸如瓦里木单抗(Varlilumab))；

n)结合肿瘤特异性抗原以及T细胞表面标记物的分子，诸如双特异性抗体(例如靶向CEA及CD3的RG7802)或抗体片段、抗体模拟蛋白(诸如经设计的锚蛋白重复蛋白(DARPINS))、双特异性T细胞接合分子(BITE，例如AMG103、AMG330)；

o)靶向群落刺激因子-1受体(CSF-1R)的抗体或小分子量抑制剂(例如埃玛图单抗(Emactuzumab)(RG7155)、卡比拉单抗(Cabiralizumab)(FPA-008)、PLX3397)；

p)靶向自然杀手细胞上免疫细胞检查点的药剂，诸如针对杀手细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的抗体，例如利瑞路单抗(Lirilumab)(IPH2102/BMS-986015)；

q)靶向腺苷受体或将ATP转变成腺苷的核酸外切酶CD39及CD73的药剂，诸如MEDI9447(抗CD73抗体)、PBF-509；CPI-444(腺苷A2a受体拮抗剂)。

当与本发明化合物组合使用时，优选免疫检查点抑制剂及尤其靶向PD-1受体或其配体PD-L1的那些免疫检查点抑制剂。

本发明还涉及一种调节(尤其下调)有需要的受试者[尤其患有涉及与较高C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的疾病或病症的受试者；具体地讲患有血管炎疾病或病症、涉及血管内微泡释放的发炎性疾病或病症、免疫复合物(IC)疾病或病症、神经退化性疾病或病症、补体相关发炎性疾病或病症、水疱疾病或病症、与缺血及/或缺血性再灌注损伤相关的疾病或病症、发炎性肠疾病或病症或自体免疫疾病或病症的受试者；或患有因接触人造表面引起的接触性过敏或发炎、增加的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)、与中毒或诸如外伤的损伤、出血、休克或包括移植的手术相关的病理性后遗症(包括多重器官衰竭(MOF)、败血性休克、因中毒所致的休克(诸如因蛇毒所致的休克)或急性肺发炎性损伤)、与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症、心肌梗塞或血栓、水肿或提高的毛细管渗透性或者减少因心肺旁路及/或心脏麻痹诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍的受试者]的补体活化(尤其通过活化内生细胞)的后果的方法，其包括向该受试者施用医药活性量的如实施方案1)至17)中的任一者中所定义的式(I)化合物。为避免疑义，术语“调节补体活化”应理解为尤其通过活化内生细胞来下调/减少免疫反应的扩大以及下调/减少杀死细胞攻膜复合物的活化。

式(I)化合物的制备：

式(I)化合物可以通过以下给出的方法、通过在以下实验部分给出的方法或通过类似方法制备。最佳反应条件可以随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但是这种条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。在以下流程中，通用基团环A、W、X、Y、Z、R¹、R²、R³和R⁴如针对式(I)的化合物所定义。在某些情况下，通用基团环A、W、X、Y、Z、R¹、R²、R³和R⁴可能与流程中所示的组件不相容，或者需要使用保护基(PG)。保护基的使用在本技术领域中是众所周知的(参见例如“Protective Groups in Organic Synthesis",T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出于该讨论的目的，假定这种保护根据需要处于合适的位置。在某些情况下，最终产物可以进一步修饰，例如通过操纵取代基以得到新的最终产物。这些操纵可以包括但不限于本领域技术人员普遍公知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。所获得的化合物也可以以本身已知的方式转化为盐，尤其是药学上可接受的盐。

本发明的式(I)化合物可以根据以下概述的一般反应顺序制备。结构Ia、Ib和Ic的化合物可以根据以下流程A中给出的合成路线来制备。

结构A-1的化合物可通过以下方式来制备：使用标准条件，诸如于约RT的温度在存在AcOH及诸如DCM、MeOH、THF或其混合物之类的适合溶剂的情况下用NaBH(OAc)₃处理来用结构BB-2的胺使结构BB-1的合适醛还原胺化。替代地，可应用二步骤程序：(i)在约60℃的温度在合适溶剂(诸如MeOH)存在下使结构BB-1的合适醛与结构BB-2的胺缩合，及(ii)在0℃与RT之间的温度下通过用NaBH₄处理来连续还原中间物亚胺(流程A，步骤a)。

结构A-2的二氨基化合物可通过以下方式来制备：使用标准条件，诸如用合适催化剂(诸如Pd/C)并且在合适溶剂(诸如EtOAc)存在下催化氢化来还原结构A-1的化合物中的硝基(流程A，步骤b)。

结构A-3的环状脲可通过以下方式来制备：通过在RT与45℃之间的温度下在存在合适非质子性溶剂(诸如MeCN)的情况下用合适羰基转移剂(诸如CDI)处理来使结构A-2的二胺环化(流程A，步骤c)。

于0℃与50℃之间的温度在存在合适碱(诸如NaH或K₂CO₃)的情况下且在诸如THF、DMF或两者的混合物的溶剂中用结构BB-3(其中X表示氯或溴，R²表示单取代或二取代的苯基或5或6元杂芳基，并且R³表示氢、(C_1-3)烷基或(C_1-3)烷氧基-羰基)的合适卤化物使结构A-3的化合物中具有游离价数的氮原子烷基化可得到结构A-4的化合物(流程A，步骤d)。

结构A-4的化合物中Boc保护基的裂解可以在约RT的温度下，在适当的溶剂(例如二噁烷，MeOH或DCM)的存在下，使用适当的酸(例如HCl或TFA)来进行(流程A，步骤e)。。

结构Ia的化合物(其中R¹表示单取代、二取代或三取代的苯基或5或6元杂芳基)可通过以下方式来制备：在存在适合钯催化剂(诸如Pd₂(dba)₃)及适合配体(诸如BINAP)的情况下、在存在适合碱(诸如叔丁醇钠)的情况下用结构A-5的胺与结构R¹-X(BB-4)(其中X表示碘、溴或氯化物并且R¹表示单取代、二取代或三取代的苯基或5或6元杂芳基)的卤化物进行布赫瓦尔德-哈特维希交叉偶合(Buchwald-Hartwig cross coupling)，以及在70℃与110℃之间的温度于适合溶剂(诸如甲苯)中加热(流程A，步骤f)。

结构Ib的化合物(其中R¹表示单取代、二取代或三取代的5元杂芳基)可按照以下四步骤程序制备：(i)在存在适合碱(诸如CsF或K₂CO₃)的情况下于结构R¹-X(BB-4)(其中X表示氟或氯，并且R¹表示合适的单取代、二取代或三取代的5元杂芳基)的在卤素原子X的邻位经例如一个甲酰基取代的活化卤化物上进行结构A-5的胺的芳族亲核取代及于60℃与150℃之间的温度在微波辐射下于适合溶剂(诸如DMSO)中加热；以及(ii)通过于大约120℃的温度在可能的微波辐射下用适合酸(诸如甲苯-4-磺酸)且在存在适合溶剂(诸如MeOH)的情况下处理来进行连续脱羰；以及(iii)通过于大约RT的温度在存在适合溶剂(诸如THF)的情况下用氯化试剂(诸如NCS)处理来连续氯化，以及(iv)在合适的钯催化剂(例如PEPPSI-IPr)存在下，在合适的碱(例如K₂CO₃)存在下用(C₁-C₄)-烷基硼酸或硼氧六环进行可行的连续铃木交叉偶合，并在合适的溶剂(如二噁烷)中在约115℃的温度下加热。替代地，结构Ib的化合物(其中R¹表示单取代、二取代或三取代的苯基或5或6元杂芳基)可按照以下方式制备：在存在适合碱(诸如CsF或K₂CO₃)的情况下于结构R¹-X(BB-4)(其中X表示氟或氯，并且R¹表示单取代、二取代或三取代的5或6元杂芳基)的在卤素原子X的邻位经例如一个氰基取代的活化卤化物上进行结构A-5的胺的芳族亲核取代及于60℃与150℃之间的温度在可行的微波辐射下于适合溶剂(诸如DMSO)中加热(流程A，步骤f)。

结构A-6的化合物可以通过在合适的溶剂(例如二噁烷、MeOH或DCM)的存在下在约RT的温度下使用合适的酸(例如HCl或TFA)裂解结构A-3的化合物中的Boc保护基来制备(流程A，步骤g)。

结构A-7的化合物(其中R¹表示单取代、二取代或三取代的苯基或5或6元杂芳基)可通过以下方式制备：在存在合适的碱(诸如K₂CO₃)的情况下，在结构R¹-X(BB-4)(其中X表示氟或氯，且R¹表示合适的单取代、二取代或三取代的苯基或5或6元杂芳基)的活化卤化物上进行结构A-6的胺的芳族亲核取代，及于60℃与110℃之间的温度在适合的溶剂(诸如DMSO)中加热(流程A，步骤h)。

结构A-7的化合物(其中R¹表示在连接氮的邻位经至少一个甲基取代的单取代、二取代或三取代的苯基)可按照四步骤程序制备：(i)在存在适合碱(诸如K₂CO₃)的情况下于结构R¹-X(BB-4)(其中X表示氟或氯，且R¹表示在卤素原子X的邻位由至少一个甲酰基取代的适合的单取代、二取代或三取代的苯基)的卤化物上进行结构A-6的胺的芳族亲核取代，及于60℃与110℃之间的温度于适合溶剂(诸如DMSO)中加热；及(ii)接着通过于0℃与RT之间的温度在存在适合溶剂(诸如MeOH)的情况下用适合还原剂(诸如NaBH₄)处理来使苯甲醛衍生物还原；及(iii)接着通过于0℃与RT之间的温度下在存在适合碱(诸如TEA)的情况下且于适合溶剂(诸如DCM)中用乙酰氯处理来使所得苯甲醇乙酰化；以及(iv)最后于大约RT的温度在存在适合溶剂(诸如EtOAc、MeOH或其混合物)的情况下用适合催化剂(诸如Pd/C)使所得苯甲酯催化氢化(流程A，步骤h)。

结构Ia的化合物(其中R¹表示单取代、二取代或三取代的苯基或5-或6-元杂芳基)可以通过以下方式来制备：在合适的碱(例如NaH或K₂CO₃)存在下且在溶剂(例如THF、DMF或两者的混合物)中，在介于0℃至50℃之间的温度下，用结构BB-3(其中X表示氯或溴，R²表示单取代或二取代的苯基或5-或6-元杂芳基，且R³表示氢、(C_1-3)烷基或(C_1-3)烷氧基-羰基)的合适的卤化物使在结构A-7的化合物中具有自由价的氮原子烷基化。替代地，使在结构A-7的化合物中具有自由价的氮原子烷基化可以使用Mitsunobu条件通过以下方式实现：在约110℃的温度下，在存在合适的溶剂(例如甲苯)的情况下，用结构BB-3的合适的醇(其中X表示羟基)和例如(氰基亚甲基)三烷基磷烷试剂处理(流程A，步骤i)。

在合适的碱(例如NaH或K₂CO₃)存在下并且在溶剂(例如THF、DMF或其混合物)中，在0℃至100℃的温度下，结构Ia的化合物(其中R²表示单取代、二取代或三取代的苯基或5或6元杂芳基，其通过一个羟基经合适的(C₁-C₄)-烷基卤化物、(C_1-3)烷基-羰氧基-(C_2-3)烷基卤化物、氰基-(C₁-C₂)烷基卤化物、(C_3-6)环烷基卤化物或(C_3-6)环烷基-(C_1-3)烷基卤化物(其中(C_3-6)环烷基独立包含一个任选的环氧)或R^21aR^21bN-(C₂-C₃)烷基卤化物(其中R^21a和R^21b独立表示氢或(C_1-4)烷基)取代)中的游离羟基烷基化可以得到结构Ic的化合物，其中R²表示单取代、二取代或三取代的苯基或5或6-元杂芳基，其被一个(C_1-4)烷氧基、(C_1-3)烷基-羰氧基-(C_2-3)烷氧基、氰基-(C₁-C₂)烷氧基、(C_3-6)环烷氧基或(C_3-6)环烷基-(C_1-3)亚烷基氧基(其中(C_3-6)环烷基独立地包含一个任选的环氧)、或R^21aR^21bN-(C₂-C₃)亚烷基氧基(其中R^21a和R^21b独立地表示氢或(C_1-4)烷基)取代。替代地，可以通过在约110℃的温度下在合适的溶剂(例如甲苯)存在下例如用(氰基亚甲基)三烷基磷烷试剂处理来使用Mitsunobu条件(流程A，步骤j)。

流程A

在大约RT的温度下，在合适的溶剂(例如EtOAc、MeOH或其混合物)存在下，结构Ia的化合物(其中R²表示单取代、二取代或三取代的苯基或5或6元杂芳基，其被一个或多个溴取代)利用合适的催化剂(如Pd/C)的催化氘化反应可得到结构Ic的化合物，其中R²表示单取代、二取代或三取代的苯基或5-或6-元杂芳基，其被一个或多个氘取代(流程A，步骤j)。

在室温和50℃之间的温度下，在水和合适的溶剂(例如THF、MeOH或EtOH或它们的混合物)的存在下，结构Ic的化合物(其中R²表示单取代或二取代的苯基或5-或6-元杂芳基，其被一个(C_1-3)烷基-羰氧基-(C_2-3)烷氧基取代)可以通过用合适的碱(如LiOH、NaOH)水解另外转化为结构Ic的化合物，其中R²表示单取代、二取代或三取代的苯基或5-或6-元杂芳基，其被一个羟基-(C_2-3)烷氧基取代。

结构Id的化合物可以根据以下流程B中给出的合成路线来制备。

结构B-1的化合物可通过在合适的溶剂(如EtOH)中在约70℃的温度下加热，将结构BB-6的胺对结构BB-5的氯化物进行芳族亲核取代而制得(流程B，步骤a)。

结构B-1的化合物中的腈基的还原可通过以下方式来实现：在约-60℃的温度下，在合适的溶剂(如THF)存在下，例如用合适的还原剂(如LiAlH₄)处理(流程B，步骤b)。

结构B-3的化合物可通过以下方式制备：使用标准条件，例如在大约RT的室温下，在AcOH和合适的溶剂(例如DCM或THF)存在下，用NaBH(OAc)₃处理，将结构BB-7(其中R¹表示单取代、二取代或三取代的苯基或5或6元杂芳基)的酮用结构B-2的胺还原胺化(流程B，步骤c)。

通过在介于室温和80℃之间的温度下，在合适的非质子溶剂(如MeCN)存在下，用合适的羰基转移剂(如CDI)处理而进行的结构B-3的二胺环化可得到结构ID的化合物(流程B，步骤d)。

流程B

结构Ie的化合物可以根据以下方案C中给出的合成路线来制备。

结构C-1的化合物可通过以下方式制备：通过用强酸(如H₂SO₄)处理，将结构BB-8的羧酸酯化，并且在合适的醇(如EtOH)中在约80℃的温度下加热(方案C，步骤a)。

结构C-1的羧酸酯的还原可以例如通过以下方式来实现：在合适的溶剂(例如EtOH)存在下，在-10℃和RT之间的温度下，用合适的还原剂例如CaBH₄(由NaBH₄和CaCl₂原位形成)处理，得到结构C-2的醇(方案C，步骤b)。

通过在RT至70℃之间的温度下，在适当的溶剂(例如DCM)存在下，用适当的氧化剂(例如MnO₂)进行处理而氧化结构C-2的伯醇可得到结构C-3的醛(方案C，步骤c)。

结构C-4的化合物可通过以下方式来制备：使用标准条件，例如在RT和40℃之间的温度下，在AcOH(或相应为NaBH₄)和合适的溶剂(如DCM、MeOH、THF或它们的混合物(或相应为TFE))存在下用NaBH(OAc)₃处理，将结构C-3的醛用结构BB-9(其中R¹表示单取代、二取代或三取代的苯基或5或6元杂芳基)的胺还原胺化(流程C，步骤d)。

通过在RT和80℃之间的温度下，在合适的非质子溶剂(例如MeCN或THF)存在下，用合适的羰基转移剂(例如CDI)处理而将结构C-4的二胺环化，可以得到结构C-5的化合物。碱(例如NaH)的任选存在可以使反应进行(流程C，步骤e)。

结构Ie的化合物可以通过以下方式制备：在0℃至60℃之间的温度下，在合适的碱(例如NaH或K₂CO₃)存在下并且在溶剂(例如THF、DMF或两者的混合物)中，将结构C-5的化合物中具有自由价的氮原子用结构BB-3(其中X表示氯或溴，R²表示单取代或二取代的苯基或5或6元杂芳基，并且R³表示氢、(C_1-3)烷基或(C_1-3)烷氧基-羰基)的合适卤化物烷基化。替代地，可以使用Mitsunobu条件，通过以下方式来实现结构C-5的化合物中具有自由价的氮原子的烷基化：在约110℃下，在合适的溶剂(例如甲苯)的存在下，用结构BB-3的合适醇(其中X表示羟基，且R²表示单取代或二取代的苯基或5-或6-元杂芳基，并且R³表示氢、(C_1-3)烷基或(C_1-3)烷氧基-羰基)和例如(氰基亚甲基)三烷基磷烷试剂处理(流程C，步骤f)。

流程C

结构If和Ig的化合物可以根据以下流程D中给出的合成路线来制备。

结构D-1的化合物(其中R⁴表示(C₁-C₄)烷基)可以通过以下方式制备：使用标准条件，例如在约RT的温度下，在AcOH和合适的溶剂(例如DCM或THF)存在下用NaBH(OAc)₃处理，用结构BB-10的胺将结构BB-7的酮(其中R¹表示单取代、二取代或三取代的苯基或5-或6-元杂芳基)还原胺化(流程D，步骤a)。

通过在RT和80℃之间的温度下，在合适的非质子溶剂(如MeCN)存在下，用合适的羰基转移剂(如CDI)处理将结构D-1的二胺环化，可得到结构D-2的化合物(流程D，步骤b)。

结构If的化合物可以通过以下方式来制备：在介于0℃和60℃之间的温度下，在合适的碱(例如NaH或K₂CO₃)存在下，并且在溶剂(例如THF、DMF或其混合物)中，将结构D-2的化合物中具有自由价的氮原子用结构BB-3的合适卤化物(其中X表示氯或溴，R²表示单取代或二取代的苯基或5元或6元杂芳基并且R³表示氢、(C_1-3)烷基或(C_1-3)烷氧基-羰基)烷基化。替代地，在结构D-2的化合物中具有自由价的氮原子的烷基化可以使用Mitsunobu条件通过以下方式实现：在约110℃的温度下，在合适的溶剂(例如甲苯)存在下，用结构BB-3的合适醇(其中X表示羟基)和例如(氰基亚甲基)三烷基磷烷试剂处理(流程D，步骤c)。在式If的外消旋体上进行手性分离可得到结构Ig的纯对映体。

流程D

结构Ih的化合物可以根据以下流程E中给出的合成路线来制备。

结构E-1的化合物可以通过以下方式制备：在约70℃的温度下，在合适的碱(例如DIPEA)存在下并且在溶剂(例如MeCN)中，将结构BB-11的胺中的氨基用结构BB-3的合适卤化物(其中X表示氯或溴，R²表示单取代或二取代的苯基或5-或6元杂芳基，并且R³表示氢、(C_1-3)烷基或(C_1-3)烷氧基-羰基)单烷基化(流程E，步骤a)。

可以在RT至40℃之间的温度下，在适当的溶剂(例如二噁烷、MeOH或DCM)存在下，使用适当的酸(例如HCl或TFA)执行结构E-1的化合物中的Boc保护基的裂解，以得到结构E-2的二胺(流程E，步骤b)。

通过在RT至40℃之间的温度下，在合适的非质子溶剂(如MeCN)存在下，用合适的羰基转移剂(如CDI)处理将结构E-2的二胺环化，可得到结构E-3的化合物(流程E，步骤c)。

结构E-4的化合物(其中P表示Boc)可通过以下方式来制备：使用Mitsunobu条件，在约110℃的温度下，在合适的溶剂(例如甲苯)中，通过用结构BB-12的合适的醇和例如(氰基亚甲基)三烷基磷烷试剂处理，将在结构E-3的化合物中具有自由价的氮原子烷基化(流程E，步骤d)。

结构E-6的化合物可以通过以下方式来制备：使用标准条件，例如在约RT的温度下，在AcOH和合适的溶剂(例如DCM、MeOH、THF或其混合物)存在下用NaBH(OAc)₃处理，将结构BB-14的合适的酮用结构BB-13的胺还原胺化(流程E，步骤e)。

可以在约RT的温度下，在合适的溶剂(例如二噁烷、MeOH或DCM)存在下，使用合适的酸(例如HCl或TFA)，执行结构E-6的化合物中的Boc保护基的裂解，以得到结构E-7的胺(流程E，步骤f)。

流程E

通过在约RT下在合适的非质子溶剂如MeCN存在下，用合适的羰基转移剂如CDI处理，将结构E-7的二胺环化，可以得到结构E-8的化合物(流程E，步骤g)。

结构E-4的化合物(其中P表示CBz)可以通过以下方式制备：在0℃至50℃之间的温度下，在合适的碱(例如NaH或K₂CO₃)存在下并且在溶剂(例如THF、DMF或两者的混合物)中，将在结构E-8的化合物中具有自由价的氮原子用结构BB-3的合适的卤化物(其中X表示氯或溴)烷基化，其可以提供(流程E，步骤h)。

可以在约RT的温度下，在合适的溶剂(例如二噁烷、MeOH或DCM)存在下，使用合适的酸(如HCl或TFA)，执行结构E-4(P表示Boc)的化合物中的Boc保护基的裂解，以提供结构E-5的胺。替代地，可以在约RT的温度下，在合适的溶剂(例如EtOAc、EtOH或其混合物)存在下，通过用合适的催化剂(例如Pd/C)催化氢化来执行结构E-4(其中P表示Cbz)的化合物中的Cbz保护基的裂解(流程E，步骤i)。

结构Ih的化合物(其中R¹表示单取代、二取代或三取代的苯基或5或6元杂芳基)可通过以下方式来制备：在存在适合钯催化剂(诸如Pd₂(dba)₃)及适合配体(诸如BINAP)的情况下、在存在适合碱(诸如叔丁醇钠)的情况下将结构R¹-X的卤化物BB-4(其中X表示碘、溴或氯化物并且R¹表示单取代、二取代或三取代的苯基或5或6元杂芳基)与结构E-5的胺进行布赫瓦尔德-哈特维希交叉偶合(Buchwald-Hartwig cross coupling)，以及在100℃与110℃之间的温度于适合溶剂(诸如甲苯)中加热(流程E，步骤i)。

如果不可商购获得，则可以根据以下流程F中给出的合成路线来制备结构BB-7的酮和结构BB-9的胺。

结构F-2的化合物(其中R¹表示单取代、二取代或三取代的苯基或5或6元杂芳基)可通过以下方式来制备：在存在适合钯催化剂(诸如Pd₂(dba)₃)及适合配体(诸如BINAP)的情况下、在存在适合碱(诸如叔丁醇钠)的情况下将结构R¹-X的卤化物(其中X表示碘、溴或氯化物并且R¹表示单取代、二取代或三取代的苯基或5或6元杂芳基)与结构F-1的胺进行布赫瓦尔德-哈特维希交叉偶合(Buchwald-Hartwig cross coupling)，以及在100℃与110℃之间的温度于适合溶剂(诸如甲苯)中加热(流程F，步骤a)。

替代地，结构F-2的化合物(其中R¹表示单取代、二取代或三取代的苯基或5-或6-元杂芳基)可以通过以下方式来制备：在合适的碱(例如K₂CO₃)存在下，在结构R¹-X的活化卤化物(其中X表示氟或氯，R¹表示合适的单取代、二取代或三取代的苯基或5-或6-元杂芳基)上进行结构F-1的胺的芳族亲核取代，并在合适的溶剂(例如DMSO)中在60℃至110℃之间的温度下加热(流程F，步骤a)。

在合适的酸(例如HCl水溶液)的存在下通过酸性水解来裂解结构F-2的化合物中的缩酮保护基并且在合适的溶剂(例如THF)中在约70℃的温度下加热，可得到结构BB-7的酮(流程F，步骤b)。

结构F-4的化合物(其中R¹表示单取代、二取代或三取代的苯基或5-或6-元杂芳基)可以通过以下方式来制备：在合适的碱(例如K₂CO₃)存在下，在结构R¹-X的活化卤化物(其中X表示氟或氯，R¹表示合适的单取代、二取代或三取代的苯基或5-或6-元杂芳基)上进行结构F-3的胺的芳族亲核取代，并在合适的溶剂(例如DMSO)中在60℃至110℃之间的温度下加热(流程F，步骤c)。

结构F-4的化合物(其中R¹表示单取代、二取代或三取代的苯基，其在连接氮的邻位被一个甲基取代)可以按照四步骤程序制备：(i)在存在适合碱(诸如K₂CO₃)的情况下于结构R¹-X的卤化物(其中X表示氟或氯，且R¹表示在卤素原子X的邻位经一个甲酰基取代的适合的单取代、二取代或三取代的苯基)上进行结构F-3的胺的芳族亲核取代，及于60℃与110℃之间的温度于适合溶剂(诸如DMSO)中加热；及(ii)接着通过于0℃与RT之间的温度在存在适合溶剂(诸如MeOH)的情况下用适合还原剂(诸如NaBH₄)处理来使苯甲醛衍生物还原；及(iii)接着通过于0℃与RT之间的温度下在存在适合碱(诸如TEA)的情况下且于适合溶剂(诸如DCM)中用乙酰氯处理来使所得苯甲醇乙酰化；以及(iv)最后于大约RT的温度在存在适合溶剂(诸如EtOAc、MeOH或其混合物)的情况下用适合催化剂(诸如Pd/C)使所得苯甲酯催化氢化(流程F，步骤c)。

可以在约RT的温度下，在合适的溶剂(例如二噁烷、MeOH或DCM)的存在下，使用合适的酸(例如HCl或TFA)进行结构F-4的化合物中Boc保护基的裂解，以得到结构BB-9的胺(流程F，步骤d)。

结构BB-7的酮向结构BB-9的胺的转化可以通过以下方式实现：在约RT的温度下，在合适的溶剂(例如二噁烷)存在下，使用合适的催化剂(例如Pd/C)，在催化氢化条件下用例如氨水溶液进行还原胺化(流程F，步骤e)。

流程F

实验部分

I、化学性质

所有温度是以℃进行陈述。可商购获得的原料未经进一步纯化即按原样使用。当获得作为两种对映异构体的外消旋混合物的示例性化合物或中间体时，相应的示例化合物的名称或前体的名称前面会提到rac。

化合物的表征

本发明中所描述的化合物是使用下文描述的条件由LC-MS数据(滞留时间t_R以min为单位给出)和/或NMR表征。

分析型LC-MS：

LC-MS(方法I)：Dionex Ultimate 3000系统，其具有Dionex HPG-3200RS二元泵、Thermo MSQ Plus MS检测器和Dionex DAD-3000RS PDA检测器。

洗脱液(酸性条件)：A：H₂O+0.04％TFA；B：MeCN；梯度：5％B→95％B；运行时间：1.5分钟；流量：4.5mL/min；检测：UV/Vis+MS

色谱柱Agilent Zorbax SB-aq，4.6×50mm，3.5μm

LC-MS(方法II)：Waters Acquity UPLC I类系统，具有Waters I类BSM二元泵、Thermo MSQ Plus MS检测器。

洗脱液(酸性条件)：A：H₂O+0.04％TFA；B：MeCN；梯度：5％B→95％B；运行时间：1.2min；流量：0.8mL/min；检测：UV/Vis+MS

色谱柱Agilent Zorbax RRHD SB-aq,2.1 x 50mm,1.8μm。

LC-MS(方法III)：Dionex Ultimate 3000系统，其具有Dionex HPG-3200SD二元泵、Thermo MSQ Plus MS检测器及Dionex DAD-3000RS PDA检测器。

洗脱液(碱性条件)：A：H₂O+13mmol/L NH₄OH；B：MeCN；梯度：5％B→95％B；运行时间：1.9min；流量：1.6mL/min；检测：UV/Vis+MS

色谱柱：Waters BEH C₁₈，3.0×50mm，2.5μm

NMR光谱分析：

装备有500MHz Ultrashield^TM磁体及5mm DCH低温探针的Bruker Avance HD光谱仪或装备有400MHz Ultrashield^TM磁体及BBO 5mm探头的Bruker Avance II光谱仪。由NMR溶剂的不完全氘化引起的相对于质子共振的化学位移(δ)以百万分率(ppm)报导，例如对于二甲基亚砜，δ(H)为2.49ppm，对于氯仿，δ(H)为7.24ppm。缩写s、d、t、q及m分别指代单重峰、双重峰、三重峰、四重峰、多重峰，且br指代宽峰。偶合常数J是以Hz为单位报导。

化合物的纯化

化合物使用下文描述的条件通过硅胶色谱柱层析和/或制备型色谱柱层析纯化。

色谱柱层析

使用来自Biotage的预填充滤筒(SNAP Ultra^TM、SNAP KP-SIL^TM、SNAP KP-NH^TM、Isolute^TM Silica II或Isolute^TM NH₂)执行色谱柱层析(CC)。

制备型LC-MS：

Gilson 333/334制备级HPLC泵(Gilson 333/334 Prep-Scale HPLC pump)装备有Gilson LH215自动取样器、Dionex SRD-3200脱气器、Dionex ISO-3100A补充泵、DionexDAD-3000 DAD检测器及热MSQ加单个四级杆MS检测器(Thermo MSQ Plus SingleQuadrupole MS detector)。流量：75mL/min。检测：UV/Vis和/或MS。

关于纯化的额外信息使用以下解释汇总于下表中：

XBridge：色谱柱Waters XBridge C18，10μm，30×75mm

酸性：洗脱液：A＝含0.5％HCOOH的H₂O，B＝MeCN

碱性：洗脱液：A＝含0.125％NH₄OH的H₂O，B＝MeCN

极亲脂性梯度：50％B→95％B，历时4min；随后95％B，历时2min

亲脂性梯度：30％B→95％B，历时4min；随后95％B，历时2min

普通梯度：20％B→95％B，历时4min；随后95％B，历时2min

极性梯度：10％B→95％B，历时4min；随后95％B，历时2min

极具极性的梯度：5％B→50％B，历时3min；随后50％B→95％B，历时1min；及最后95％B，历时2min

缩写(如上文或下文中所使用)：

Ac 乙酰基

AcOH 乙酸

AIBN 偶氮双异丁腈

aq. 水溶液

BINAP 外消旋2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘

Boc 叔丁氧基羰基

Cbz 苯甲氧基羰基

CC 色谱柱层析

CDI 羰基二咪唑

CPhos 2-二环己基膦基-2',6'-双(N,N-二甲氨基)联苯

DCM 二氯甲烷

二噁烷(dioxane) 1,4-二噁烷

DIPEA 二异丙基乙胺

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

eq 当量

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

Et₂O 二乙醚

g 克

h 小时

Hept 庚烷

HPLC 高效液相色谱

LC-MS 液相色谱-质谱分析

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

mg 毫克

min 分钟

mL 毫升

mmol 毫摩尔

MS 质谱分析

NaBH(OAc)₃ 三乙酰氧基硼氢化钠

NBS N-溴丁二酰亚胺

NCS N-氯丁二酰亚胺

NMR 核磁共振光谱分析

OAc 乙酸酯

org. 有机

ON 隔夜

PEPPSI-IPr 二氯化[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)

Pd₂(dba)₃ 三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)

prep. 制备型

rac 外消旋

RT 室温

rxn 反应

sat. 饱和

soln. 溶液

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

TFE 三氟乙醇

THF 四氢呋喃

t_R 滞留时间

当构筑嵌段并非商购获得时，根据下文描述的程序进行制备。

构筑嵌段BB-3的合成

2-溴甲基-3-三氟甲基-吡嗪(BB-3-1)的合成

将甲基-杂芳烃(1当量)于氯苯(4mL/mmol)中的悬浮液加热至50℃，且在50℃逐份添加NBS(1.3当量)(参见表1)。用氩气吹扫烧瓶且一次性添加AIBN(0.1当量)。将反应混合物加热至80℃且搅拌6h。冷却至RT后，将混合物用Et₂O稀释且用1M HCl水溶液洗涤(3×)。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表1

构筑嵌段BB-3-2、BB-3-3、BB-3-4、BB-3-5、BB-3-6的合成

步骤A：酯化

向羧酸(1当量)在无水MeOH(4mL/mmol)中的溶液中加入AcCl(3当量)，并将反应混合物在80℃搅拌2.5h(参见表2)。蒸发掉MeOH，并将残余物在饱和NaHCO₃溶液和EtOAc之间分配。将有机相用10％Na₂CO₃(1×)水溶液和盐水(1×)洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。

表2

步骤A(Negishi)：3-异丙基-吡嗪-2-羧酸乙酯(BB-3-5A)的合成

在烘箱干燥的烧瓶中装入3-氯吡嗪-2-羧酸乙酯(500mg，2.63mmol)、PEPPSI-IPr(18mg，0.026mmol)和CPhos(12mg，0.026mmol)。将该烧瓶抽真空并再充入氩气(3×)，并加入甲苯(5mL)。将反应混合物冷却至0℃并逐滴加入2-丙基溴化锌于THF(6.83mL，3.41mmol)中的0.5M溶液。将反应混合物在RT搅拌72h，并在半饱和盐水和DCM之间分配。将有机相用MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

LC-MS(I):t_R＝0.74min,[M+H]⁺:195.18

最后步骤：使用CaCl₂/NaBH₄还原甲酯/乙酯

向甲酯或乙酯BB-3A(1当量)于无水EtOH(15mL/mmol)中的溶液中添加CaCl₂(0.3当量)且将反应混合物冷却至-10℃。逐份添加NaBH₄(2.5当量)且将混合物在-10℃搅拌30min且在给定温度下搅拌给定时间(参见表3)。在0℃用水淬灭混合物，且蒸发掉EtOH。将残余物分配于EtOAc与水之间且用EtOAc进一步萃取水相(2×)。将合并的有机相用盐水洗涤(1×)，经MgSO₄干燥且真空浓缩。需要时，使用DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。

表3

(4-异丙氧基-哒嗪-3-基)-甲醇(BB-3-7)的合成

步骤A：6-氯-4-异丙氧基-哒嗪-3-羧酸异丙酯

在0℃下向4,6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯(1000mg，4.83mmol)的无水THF(24mL)溶液中逐滴加入2M异丙醇锂的THF溶液(2.54mL，5.07mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，并倒入1M HCl水溶液中。将水溶液用饱和NaHCO₃水溶液中和，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

LC-MS(II):t_R＝0.88min,[M+H]⁺:259.03

步骤B：4-异丙氧基-哒嗪-3-羧酸异丙酯

向6-氯-4-异丙氧基-哒嗪-3-羧酸异丙酯(239mg，0.92mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入甲酸铵(119mg，1.83mmol)，并将反应混合物用氮气冲洗。加入湿的Pd/C(49mg，0.05当量)，并用氮气惰性化后，将反应混合物加热至60℃并搅拌1h。将其通过硅藻土垫过滤，将滤饼用MeOH洗涤，并将滤液真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

LC-MS(II):t_R＝0.74min,[M+H]⁺:225.16

最后步骤：(4-异丙氧基-哒嗪-3-基)-甲醇(BB-3-7)

向4-异丙氧基-哒嗪-3-羧酸异丙酯(139mg，0.62mmol)的无水EtOH(9.3mL)溶液加入CaCl₂(21mg，0.19mmol)，并将反应混合物冷却至-10℃。分批加入NaBH₄(59mg，1.55mmol)，并将混合物在-10℃下搅拌30分钟，在RT下搅拌5小时。将其在0℃下用水淬灭，并将EtOH蒸发掉。将残余物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(2×)进一步萃取水相。合并的有机相用盐水(1×)洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。

LC-MS(II):t_R＝0.33min,[M+H]⁺:169.04

构筑嵌段BB-7的合成

步骤A：Buchwald Hartwig

于N₂下向适当胺F-1(1当量)、适当卤化物(1.2当量)及叔丁醇钠(2当量)于甲苯(3mL/mmol)中的混合物中添加BINAP(0.2当量)及Pd₂(dba)₃(0.1当量)(参见表4)。将反应混合物用N₂冲洗，在密封小瓶中加热至100℃且搅拌24h。将混合物在水与EtOAc之间分配，且将有机相用盐水洗涤、经MgSO₄干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表4

最后步骤：缩酮裂解

在RT下向缩酮中间体F-2(1当量)在无水THF(3mL/mmol)中的溶液中加入1M的HCl水溶液(2mL/mmol)(参见表5)。将反应混合物加热至70℃并搅拌24h。用饱和NaHCO₃淬灭，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤、经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表5

构筑嵌段BB-9的合成

步骤A：芳族亲核取代

向适当胺F-3(1当量)及适当氟芳烃(1.1当量)于DMSO(0.9mL/mmol)中的溶液中添加K₂CO₃(2当量)，且将混合物加热至105℃且搅拌18h(参见表6)。将混合物用水淬灭且用DCM萃取。将有机相用水(5×)及盐水(1×)洗涤，经MgSO₄干燥且真空浓缩。使用DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。

表6

步骤B：还原

将中间物BB-9A(1当量)于无水MeOH(2mL/mmol)中的悬浮液冷却至0℃，且在0℃逐份添加NaBH₄(1.3当量)(参见表7)。将反应混合物在0℃搅拌1h以达到反应完全。通过在0℃逐滴添加水小心淬灭混合物且用EtOAc萃取。将有机相用水及盐水洗涤，经MgSO₄干燥且真空浓缩。

表7

步骤C：乙酰化

将中间体BB-9B(1当量)及TEA(1.5当量)的DCM(0.5mL/mmol)溶液冷却至0℃，且在0℃逐滴添加AcCl(1.5当量)(参见表8)。将反应混合物在0℃搅拌1h以达到反应完全。将混合物用DCM稀释且用10％柠檬酸水溶液(2×)、NaHCO₃饱和水溶液(2×)及盐水(1×)洗涤。使有机相经MgSO₄干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表8

步骤D：氢化

将中间体BB-9C(1当量)溶解于MeOH(6mL/mmol)及EtOAc(2mL/mmol)的混合物中，且将烧瓶抽真空三次并用氮气再填充(参见表9)。添加湿Pd/C(0.08当量)，且将烧瓶抽真空三次并用氢气再填充。将悬浮液在大气压下氢化3h且经硅藻土垫过滤。用EtOAc及MeOH洗涤滤饼且真空浓缩滤液。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表9

最后步骤：Boc裂解

在RT下向中间体F-4(1当量)的DCM(4mL/mmol)溶液逐滴添加TFA(1mL/mmol)，并将反应混合物搅拌1h至18h(参见表10)。用1M的NaOH水溶液将其碱化，直至pH 12-13，并用DCM萃取(3×)。将合并的有机相经MgSO₄干燥并真空浓缩。

表10

式A-1中间体的合成

将BB-1(1当量)和BB-2(1当量)的无水MeOH(2mL/mmol)溶液加热至60℃并搅拌4h(参见表11)。将反应混合物冷却至0℃并加入NaBH₄(1当量)。将其搅拌2至18h直至反应完成，使温度缓慢达到RT。将其用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，并用DCM萃取(3×)。将合并的有机相经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表11

式A-2中间体的合成

向中间体A-1(1当量)的EtOAc(3mL/mmol)溶液中添加用约50％水湿润的10％Pd/C(0.01至0.05当量)，且在大气压下将反应混合物氢化给定时间(参见表12)。将其经硅藻土垫过滤混合物且真空浓缩滤液。

表12

式A-3中间体的合成

向中间体A-2(1当量)的MeCN(3.7mL/mmol)溶液中添加CDI(1.1当量)，且将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表13)。蒸发掉溶剂，且将残余物在DCM与水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥且真空浓缩。使用Hept/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表13

式A-4中间体的合成

在RT下向中间体A-3(1当量)的无水THF(3mL/mmol)溶液中加入NaH(2至5当量，其为在矿物油中的60％分散体)，然后加入BB-3(1.2当量)。就溶解度而言，必要时可以添加无水DMF(0.1至2mL/mmol)。将反应混合物在给定温度下搅拌给定时间(参见表14)，用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表14

式A-5中间体的合成

在0℃下向中间体A-4(1当量)的DCM(2至10mL/mmol)溶液中加入TFA(0.75至2mL/mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌给定时间(参见表15)。将其冷却至0℃并用1M NaOH水溶液淬灭，直至pH达到12至13，并用DCM萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。通过CC并使用DCM/MeOH或通过制备型LC-MS并使用方法1来纯化粗产物。

表15

式A-7中间体的合成

方法A(仅SN_Ar)

向适当的胺A-6(1当量)(当使用胺作为HCl盐时，加入TEA(1当量))和适当的氟芳烃BB-4(1.2当量)的DMSO(1.5mL/mmol)溶液中加入K₂CO₃(2当量)，并将混合物加热至100℃且搅拌给定时间(参见表16)。将其在DCM和H₂O之间分配，并将有机相用水(5×)和盐水(1×)洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。将粗产物在Et₂O(3.4mL/mmol)和MeCN(0.5mL/mmol)的混合物中研磨并过滤。

表16

方法B(多步骤)

步骤A：芳族亲核取代

向适当的胺A-6(1当量)(当使用胺作为HCl盐时，加入TEA(1当量))和适当的氟芳烃BB-4(1.2当量)的DMSO(1.5mL/mmol)溶液中加入K₂CO₃(2当量)，并且将反应混合物加热至100℃并搅拌给定时间(参见表17)。将其用水淬灭并用DCM萃取。将有机相用水(5×)和盐水(1×)洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。将粗产物在Et₂O(3.4mL/mmol)和MeCN(0.5mL/mmol)的混合物中研磨，并将固体过滤。

表17

步骤B：还原

将中间体A-7A(1当量)在无水MeOH(2mL/mmol)中的悬浮液冷却至0℃，并在0℃下分批加入NaBH₄(1.3当量)。使反应混合物达到RT并搅拌给定时间(参见表18)。必要时，可以添加额外量的NaBH₄(1.3至2.5当量)以完成反应。通过在0℃下逐滴加入水小心地淬灭反应混合物，蒸发挥发物，并将残余物用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表18

步骤C：乙酰化

将中间体A-7B(1当量)和TEA(1.5当量)的DCM(0.5mL/mmol)溶液冷却至0℃，并在0℃滴加AcCl(1.5当量)。使反应混合物缓慢达到RT并搅拌给定时间(参见表19)。将其用DCM稀释并用10％的柠檬酸水溶液(2×)、饱和NaHCO₃水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤。将有机相经MgSO₄干燥并真空浓缩。粗产物使用DCM/MeOH通过CC纯化。

表19

最后步骤：氢化

将中间体A-7C(1当量)溶解在MeOH(36mL/mmol)和EtOAc(12mL/mmol)的混合物中，并将烧瓶抽真空三次且用氮气重新填充。加入湿的Pd/C(0.1当量)，将烧瓶抽真空并用氢气再填充三次。将悬浮液在大气压下氢化给定时间(参见表20)，并在硅藻土垫上过滤。滤饼用EtOAc和MeOH洗涤，并将滤液真空浓缩。粗产物使用DCM/MeOH通过CC纯化。

表20

式Ia化合物的合成

方法A(Buchwald-Hartwig)：由式A-5化合物

在N₂下，向A-5(1当量)、BB-4(1.3当量)和叔丁醇钠(2当量)在甲苯(3至10mL/mmol)中的混合物中添加BINAP(0.2当量)和Pd₂(dba)₃(0.1当量)。将反应混合物用N₂冲洗，在给定温度下加热并搅拌给定时间(参见表21)。将其在水和EtOAc之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。必要时，可执行通过制备型LC-MS使用方法1、2、3或4进行的附加纯化。

方法B(N-烷基化)：由式A-7的化合物

在0℃下向中间体A-7(1当量)在无水THF(3至5mL/mmol)中的悬浮液中加入NaH(5当量，作为在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物搅拌10分钟，并在0℃下添加BB-3(1.2至1.5当量)。就溶解度而言，必要时可以添加无水DMF(0.1至2mL/mmol)。将反应混合物在给定温度下搅拌给定时间(参见表21)，用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，并且用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc或DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。必要时，可执行通过制备型LC-MS使用方法3进行的附加纯化。

方法C(Mitsunobu)：由式A-7的化合物

向中间体A-7(1当量)和BB-3(1.8当量)的甲苯(7mL/mmol)溶液中在氩气下加入1M的(三丁基亚正膦基)乙腈的甲苯(2当量)溶液。将反应混合物加热至110℃并搅拌给定时间(参见表21)。将其用水淬灭并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc或DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。必要时，可执行通过制备型LC-MS使用方法3进行的附加纯化。

表21

式Ib化合物的合成

方法I(多步骤)

步骤A：芳族亲核取代

向A-5(1当量)和BB-4(1至2当量)的DMSO(3mL/mmol)溶液中加入CsF(2当量)。将反应混合物在给定温度下加热给定时间(参见表22)，并在EtOAc和水之间分配。将有机相用水(3×)和盐水(1×)洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表22

步骤B：脱羰

向Ib-A(1当量)的甲醇(8mL/mmol)溶液中加入甲苯-4-磺酸一水合物(0.2当量)，并将反应混合物在微波条件下于120℃加热给定时间(参见表23)。将其真空浓缩并在EtOAc和NaHCO₃饱和水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表23

步骤C：氯化

向Ib-B(1当量)的THF(4.5mL/mmol)溶液中加入NCS(1.4当量)，并将混合物在RT下搅拌给定时间(参见表24)。将其在EtOAc和水之间分配，并将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表24

方法II(仅SN_Ar)

向A-5(1当量)和BB-4(2当量)的DMSO(4mL/mmol)溶液中加入CsF(2当量)，并将反应混合物在微波辐射下于130℃加热给定时间(参见表25)，并在EtOAc和水之间分配。将有机相用水(3×)和盐水(1×)洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表25

式Ic化合物的合成

方法A(K₂CO₃/DMF)

向式Ia化合物(1当量)在DMF(6mL/mmol)中的经搅拌的溶液中加入K₂CO₃(2当量)，然后加入适当的卤化物(1.5当量)。将反应混合物在给定温度下搅拌给定时间(参见表26)。将其在EtOAc和H₂O之间分配。将有机相用水(2×)和盐水(1×)洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc和/或DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。

方法B(NaH/THF)

在0℃下向式Ia化合物(1当量)的THF(3mL/mmol)溶液中加入NaH(5当量，作为在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物搅拌10分钟并在0℃下添加适当的卤化物(4当量)在无水THF(3mL/mmol)中的溶液(当使用卤化物作为HCl盐时，另外添加TEA(4当量))。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，并在给定温度下搅拌给定时间(参见表26)。用0.1M的HCl水溶液将其淬灭，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc和/或DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。

方法C(Mitsunobu)

向中间体Ia(1当量)和适当的醇(1.8当量)在甲苯(7mL/mmol)中的溶液在氩气下加入1M的(三丁基亚正膦基)乙腈的甲苯(2当量)溶液。将反应混合物加热至给定温度并搅拌给定时间(参见表26)。将其用水淬灭并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc和/或DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。

方法D(皂化)

向羧酸酯IC(1当量)的THF(15mL/mmol)溶液中加入2M的NaOH(10当量)水溶液，将反应混合物在给定温度下搅拌给定时间(参见表26)。用1M的HCl水溶液酸化直至pH～3-4，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。

方法E(氢化)

将中间体1a(1当量)溶于EtOAc(19mL/mmol)，并在RT下添加Et₃N(3当量)。将烧瓶抽真空三次并再充入氮气。加入湿的Pd/C(0.1当量)，并将烧瓶抽真空三次并再填充氘。将悬浮液在氘的大气压下搅拌给定时间(参见表26)，并经硅藻土垫过滤。滤饼用EtOAc洗涤，滤液真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表26

式B-1中间体的合成

将氯化物BB-5(1当量)和胺BB-6(2.2当量)的无水EtOH溶液加热至70℃并在RT下搅拌24h(参见表27)。蒸发挥发物，并将残余物在10％Na₂CO₃水溶液和EtOAc之间分配。将水相用EtOAc(2×)萃取并且将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表27

式B-2中间体的合成

将2.4M的LiAlH₄的THF(2.2当量)溶液用无水THF(2mL/mmol)稀释，并冷却至-60℃。逐滴加入腈中间体B-1(1当量)的无水THF(2mL/mmol)溶液，并将反应混合物在-60℃下搅拌30分钟(参见表28)。依次加入H₂O(0.06mL/mmol)、2M的NaOH水溶液(0.15mL/mmol)和H₂O(0.18mL/mmol)将其淬灭。将悬浮液在RT搅拌30分钟，经硅藻土垫过滤，并将滤液真空浓缩。将粗产物通过制备型LC-MS使用方法5纯化。

表28

式B-3中间体的合成

向胺中间体B-2(1当量)和酮BB-7(1.4当量)的THF(4mL/mmol)溶液中加入AcOH(1.5当量)，然后分批加入NaBH(OAc)₃(1.5当量)。将反应混合物在RT下搅拌给定时间(参见表29)。将其用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物。

表29

式Id化合物的合成

向中间体B-3(1当量)的MeCN(3.7mL/mmol)溶液中加入CDI(2当量)，并将反应混合物在给定温度下搅拌给定时间(参见表30)。蒸发掉溶剂，并将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。粗产物使用DCM/MeOH通过CC纯化。必要时，执行通过制备型LC-MS进行的附加纯化。

表30

式C-1中间体的合成

向羧酸BB-8(1当量)在EtOH(1.85mL/mmol)中的悬浮液中加入H₂SO₄(0.07mL/mmol)，并将反应混合物加热至回流并搅拌18h(参见表31)。将其用饱和NaHCO₃水溶液淬灭以达到pH～8，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。

表31

式C-2中间体的合成

在-10℃于10分钟内，向酯中间体C-1(1当量)和CaCl₂(0.3当量)的EtOH(15mL/mmol)溶液中加入NaBH₄(2.5当量)在EtOH(8mL/mmol)中的悬浮液。使反应混合物升温至RT，并在该温度下搅拌给定时间(参见表32)。将其在0℃下用水淬灭并真空浓缩。将固体在DCM/MeOH 8/2中研磨、过滤并将滤液真空浓缩。

表32

式C-3中间体的合成

在RT下向醇中间体C-2(1当量)在无水DCM中的悬浮液加入MnO₂(9当量)，并将反应混合物在密封容器中于给定温度下搅拌给定时间(参见表33)。将其经硅藻土垫过滤，并将滤液真空浓缩。

表33

式C-4中间体的合成

方法A(NaBH₄/TFE)

将乙醛C-3(1当量)和胺BB-9(1当量)在TFE(2mL/mmol)中的溶液加热至40℃并搅拌10分钟。在RT下分批加入NaBH₄(1.2当量)，并将反应混合物在给定温度下搅拌给定时间(参见表34)。将其过滤并将滤液真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

方法B(NaBH(OAc)₃/AcOH/THF)

向乙醛C-3(1当量)和胺BB-9(1当量)的THF(4mL/mmol)溶液中加入AcOH(2当量)，并将混合物在RT搅拌20分钟。分批加入NaBH(OAc)₃(4当量)，并将反应混合物在RT下搅拌给定时间(参见表34)。当需要完全还原中间体亚胺时，可以在0℃加入NaBH₄(1.2当量)，并且在RT搅拌反应混合物。将其用1M的NaOH水溶液淬灭，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物。

表34

式C-5中间体的合成

方法A(无碱)

向中间体C-4(1当量)的给定溶剂(3.7-5mL/mmol)的溶液中加入CDI(1.2当量)，并将反应混合物在给定的温度下搅拌给定时间(参见表35)。蒸发掉溶剂，并将残余物在DCM和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物。

方法B(额外的NaH)

在0℃下向在中间体C-4(1当量)在无水THF(7.3mL/mmol)中的悬浮液中加入NaH(2.5当量，作为在矿物油中的60％分散体)。在0℃下搅拌30分钟后，加入CDI(1.2当量)，使反应混合物达到RT。将其加热至给定温度并搅拌给定时间(参见表35)。将其用NaHCO₃饱和水溶液淬灭，并用DCM萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc/MeOH通过CC纯化粗产物

表35

式Ie化合物的合成

在RT下向中间体C-5(1当量)的无水DMF(6mL/mmol)溶液中加入K₂CO₃(3当量)，然后在0℃下加入BB-3(1.4至1.5当量)。使反应混合物达到RT并在给定温度下搅拌给定时间(参见表36)。用半饱和NaHCO₃水溶液将其淬火，并用DCM或EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。必要时，可执行通过制备型LC-MS使用方法3进行的附加纯化。

表36

式D-1中间体的合成

将二胺BB-10(1当量)和酮BB-7(1.1当量)的TFE(10mL/mmol)溶液在RT搅拌10min，并冷却至0℃。分批加入NaBH₄(1.5当量)，并将反应混合物在给定温度下搅拌给定时间(参见表37)。用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表37

式D-2中间体的合成

向中间体D-1(1当量)的MeCN(10mL/mmol)溶液中加入CDI(1.2当量)，并将反应混合物在RT下搅拌给定时间(参见表38)。蒸发掉溶剂，并将残余物在EtOAc和10％柠檬酸水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表38

式If化合物的合成

向中间体D-2(1当量)在无水THF(10mL/mmol)中的悬浮液中在0℃下加入NaH(5当量，作为在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物搅拌10分钟，并在0℃下加入BB-3(1.5当量)。就溶解度而言，必要时，可以加入无水DMF(0.1至2mL/mmol)。将反应混合物在给定温度下搅拌给定时间(参见表39)，在0℃下用水淬灭，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc或DCM/MeOH通过CC纯化粗产物。必要时，执行通过制备型LC-MS使用方法3进行的附加纯化。

表39

式If化合物的手性分离

使用制备型手性SFC(Daicel，Chiralcel OJ-H，5μm，30×250mm，CO₂/(2-丙醇+0.1％DEA)90/10，100巴，40℃，流速：160mL/min，检测：UV 210nm)将式If的外消旋体分离为两种对映体。

两种对映异构体(参见表40)均通过分析手性SFC(Daicel,Chiralcel OJ-H,5μm,4.6×250mm,CO₂/2-丙醇90/10,150巴，40℃，流速：4mL/min,检测：紫外线210至280nm)表征。

表40

式E-1中间体的合成

向苯胺BB-11和溴化物或氯化物BB-3(1.2当量)的MeCN(7mL/mmol)溶液中加入DIPEA(2.5当量)，并且将反应混合物在70℃搅拌给定时间(参见表41)。蒸发挥发物，并将粗产物使用庚烷/EtOAc通过CC纯化。

表41

式E-2中间体的合成

在0℃下，向中间体E-1(1当量)的DCM(10mL/mmol)溶液中加入TFA(1.7mL/mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌给定时间(参见表42)。将其冷却至0℃并用32％的NaOH水溶液淬灭，直至pH达到12至13，并用DCM萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。

表42

式E-3中间体的合成

向中间体E-2(1当量)的MeCN(3.7mL/mmol)溶液中加入CDI(2当量)，并将反应混合物在给定温度下搅拌给定时间(参见表43)。蒸发掉溶剂，并将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表43

式E-4中间体的合成

方法A(Mitsunobu)：由式E-3化合物

向中间体E-3(1当量)和BB-12(1.5当量)的甲苯(7mL/mmol)溶液中在氩气下加入1M(三丁基亚正膦基)乙腈的甲苯(2当量)溶液。将反应混合物加热至110℃并搅拌给定时间(参见表44)。将其用水淬灭并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

方法B(N-烷基化)：由式E-8的化合物

在RT下向中间体E-8(1当量)的无水THF(4.9mL/mmol)溶液中加入NaH(5当量，作为在矿物油中的60％的分散体)，然后加入BB-3(1.2当量)。就溶解度而言，必要时可以加入无水DMF(0.2mL/mmol)。将反应混合物在给定温度下搅拌给定时间(参见表44)，在0℃下用水淬灭，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表44

式E-5中间体的合成

方法A(Boc裂解)

在0℃下，向中间体E-4(1当量)的DCM(10mL/mmol)溶液中加入TFA(1.5mL/mmol)中，并将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表45)。将其冷却至0℃并用32％的NaOH水溶液淬灭，直至pH达到12至13，并用DCM萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。

方法B(Cbz裂解)

将中间体E-4(1当量)溶解在EtOH(6.5mL/mmol)中，并将烧瓶抽真空三次并再充入氮气。加入湿的Pd/C(0.04当量)，将烧瓶抽真空并用氢气再填充三次。将悬浮液在大气压下氢化给定时间(参见表45)，并经硅藻土垫过滤。滤饼用EtOAc和MeOH洗涤，并将滤液真空浓缩。将粗产物使用DCM/MeOH通过CC纯化。

表45

式E-6中间体的合成

向胺BB-13(1当量)和酮BB-14(1.05当量)的THF(4mL/mmol)溶液中加入AcOH(1.5当量)，然后分批加入NaBH(OAc)₃(1.5当量)。将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表46)。将其用饱和NaHCO₃淬灭，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表46

式E-7中间体的合成

在0℃下，向中间体E-6(1当量)的DCM(10mL/mmol)溶液加入TFA(4.5mL/mmol)，并将反应混合物在RT搅拌给定时间(参见表47)。将其冷却至0℃并用1M的NaOH水溶液淬灭，直至pH达到12至13，并用DCM萃取(3×)。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。

表47

式E-8中间体的合成

向中间体E-7(1当量)的MeCN(3.7mL/mmol)溶液中加入CDI(2当量)，并将反应混合物在RT下搅拌给定时间(参见表48)。蒸发掉溶剂，并将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表48

式Ih化合物的合成

在N₂下向E-5(1当量)、BB-4(1.5当量)和叔丁醇钠(2当量)在甲苯(3.5mL/mmol)中的混合物中加入BINAP(0.2当量)和Pd₂(dba)₃(0.1当量)。将反应混合物用N₂冲洗，在给定温度下加热并搅拌给定时间(参见表49)。将其在水和EtOAc之间分配，并将有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩。使用庚烷/EtOAc通过CC纯化粗产物。

表49

II.生物分析

体外分析

将黏附细胞(CHO-K1 C5AR1β-抑制蛋白细胞系，DiscoverX，CA USA)用PBS洗涤，通过与解离缓冲剂(Gibco目录号13151-014，2mL/165cm²培养皿)一起培育3分钟来进行剥离，随后用10mL PBS(无Mg++及Ca++)洗涤且计数。7'500细胞/384孔被接种在384孔盘(细胞培养盘MTP384白色聚苯乙烯，Corning，目录号3570)中于20μl/孔的细胞平板培养基(F12HAMs/10％FCS/1％P/S)中并在37℃/5％CO₂下培育/培育24h。

将5μl 6倍最终浓度的拮抗剂或DMSO对照物添加至分析培养基，且随后添加5μl1-10nM 6倍最终浓度的C5a促效剂。将细胞在1000rpm下离心1min并在37℃培育1.5小时。在室温使盘平衡若干分钟，之后添加12μl/孔检测试剂(PathHunter检测试剂盒，DiscoverX，目录号93-0001)。将盘在1000rpm下离心1min并在RT培育45分钟，之后于Fluostar Optima,BMG Labtech上测量。使用内部软件由某一系列稀释范围的拮抗剂计算IC₅₀值且以nmol/l为单位给出。

所计算的IC₅₀值可根据日常细胞分析性能而波动。此类波动为本领域技术人员已知。来自若干测量的平均IC₅₀值作为几何平均值给出。

例示化合物的拮抗活性显示于表50中

表50：实施例及其拮抗活性列表

Claims

1.一种式(I)化合物：

其中

W表示N或CR⁵，其中R⁵表示氢或(C_1-3)烷氧基；并且

X、Y和Z独立地表示CH或N；

环A表示未经取代的、饱和的4至7元单环碳环，其含有与R¹连接的环氮原子；

R¹表示苯基；5元杂芳基；或6元杂芳基；

其中所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基独立地为单取代、二取代或三取代的，其中取代基独立地选自

(C_1-4)烷基；

(C_1-4)烷氧基；

(C_1-3)氟烷基；

(C_1-3)氟烷氧基；

卤素；

氰基；

(C_3-6)环烷基；

R²表示苯基；5元杂芳基；或6元杂芳基；

其中所述苯基、5元杂芳基或6元杂芳基独立地为单取代或二取代的，其中取代基独立地选自

(C_1-4)烷基；

(C_1-4)烷氧基；

(C_1-3)氟烷基；

(C_1-3)氟烷氧基；

卤素；

羟基-(C_2-3)烷氧基；

(C_1-3)烷基-羰基-氧基-(C_2-3)烷氧基；

氰基-(C_1-2)烷氧基；

(C_3-6)环烷基-X²¹-，其中X²¹表示直接键、-O-或-(C_1-3)亚烷基-O-，并且其中所述(C_3-6)环烷基独立地包含一个任选的环氧原子；或者

R^21aR^21bN-(C_2-3)亚烷基-O-，其中R^21a和R^21b独立地表示氢或(C_1-4)烷基；

R³表示氢、(C_1-3)烷基或(C_1-3)烷氧基-羰基；以及

R⁴表示氢或(C_1-4)烷基；

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物；其中环(A)表示含有连接R¹的环氮原子的饱和的4至7元单环碳环，其中所述环选自氮杂环丁烷-1,3-二基、吡咯烷-1,3-二基、哌啶-1,4-二基和氮杂环庚烷-1,4-二基，

或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1或2所述的化合物；其中环A表示吡咯烷-1,3-二基或哌啶-1,4-二基；l或

或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1或2所述的化合物；其中

W、X、Y和Z全部表示CH；

W表示CR⁵，其中R⁵表示氢或(C_1-3)烷氧基(特别是甲氧基)；X、Y和Z中的一个表示N，X、Y和Z中的其余表示CH；

W表示N；而X、Y和Z全部表示CH；

W、X、Y和Z中的两个表示N，而W、X、Y和Z中的其余表示CH；

或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物；其中

W、X、Y和Z全部表示CH；

W表示CR⁵，其中R⁵表示(C_1-3)烷氧基(特别是甲氧基)；X、Y和Z全部表示CH；

W、X、Y和Z中的两个表示N，而W、X、Y和Z中的其余表示CH；

或其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物；其中

R¹表示

单取代、二取代或三取代的苯基，其中所述取代基独立地选自：

(C_1-4)烷基；

(C_1-4)烷氧基；

(C_1-3)氟烷基；

(C_1-3)氟烷氧基；

卤素；

氰基；和

(C_3-6)环烷基；或

单取代或二取代或三取代的吡唑基，其中所述取代基独立地选自：

(C_1-4)烷基；

卤素；

氰基；和

(C_3-6)环烷基；或

单取代或二取代或三取代的吡啶基，其中所述取代基独立地选自：

(C_1-4)烷基；

(C_1-4)烷氧基；

卤素；

氰基；和

(C_3-6)环烷基；

或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物；其中

R¹表示

单取代或二取代的苯基，其中至少一个取代基相对于分子的其余连接点在邻位连接，其中所述取代基独立地选自：

(C_1-4)烷基；

(C_1-4)烷氧基；

(C_1-3)氟烷基；

(C_1-3)氟烷氧基；

卤素；

氰基；和

(C_3-6)环烷基；

三取代的吡唑基，其中所述取代基中的两个独立地选自：

(C_1-4)烷基；和

(C_3-6)环烷基；

并且所述取代基中的其余独立地是卤素或氰基；或

二取代的吡啶基，其中至少一个取代基相对于分子的其余连接点在邻位连接，其中所述取代基独立地选自：

(C_1-4)烷基；

(C_1-4)烷氧基；和

卤素；

或其药学上可接受的盐。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物；其中

R¹表示

(C_1-4)烷基；

(C_1-4)烷氧基；

(C_1-3)氟烷基；

(C_1-3)氟烷氧基；

卤素；

氰基；和

(C_3-6)环烷基；或

(C_1-4)烷基；

(C_1-4)烷氧基；和

卤素；

或其药学上可接受的盐。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物；其中

R²表示苯基；其中所述苯基是单取代或二取代的，其中所述取代基独立地选自

(C_1-4)烷基；

(C_1-4)烷氧基；

(C_1-3)氟烷基；

(C_1-3)氟烷氧基；

卤素；

羟基-(C_2-3)烷氧基；

(C_1-3)烷基-羰基-氧基-(C_2-3)烷氧基；

氰基-(C_1-2)烷氧基；

(C_3-6)环烷基-X²¹-，其中X²¹表示直接键、-O-或-(C_1-3)亚烷基-O-，并且其中所述(C_3-6)环烷基独立地包含一个任选的环氧原子；和

或R²表示噻唑基；其中所述噻唑基是单取代或二取代的，其中所述取代基独立地选自

(C_1-4)烷基；

(C_1-3)氟烷基；和

(C_3-6)环烷基；

或R²表示6元杂芳基；其中所述6元杂芳基独立地为单取代或二取代的，其中所述取代基独立地选自

(C_1-4)烷基；

(C_1-4)烷氧基；和

(C_1-3)氟烷基；

或其药学上可接受的盐。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物；其中

(C_1-4)烷基；

(C_1-4)烷氧基；

(C_1-3)氟烷基；

(C_1-3)氟烷氧基；

卤素；

羟基-(C_2-3)烷氧基；

(C_1-3)烷基-羰基-氧基-(C_2-3)烷氧基；

氰基-(C_1-2)烷氧基；

R^21aR^21bN-(C_2-3)亚烷基-O-，其中R^21a和R^21b独立地表示氢或(C_1-4)烷基(尤其是甲基)；

(C_1-4)烷基；

(C_1-4)烷氧基；和

(C_1-3)氟烷基；

或其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

3-[1-(2-氟-6-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-1-(2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-基甲基)-3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮；

或其药学上可接受的盐。

12.一种药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种治疗惰性赋形剂。

13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。

14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗血管炎疾病或病症、涉及血管内微泡释放的发炎性疾病或病症、免疫复合物(IC)疾病或病症、神经退化性疾病或病症、补体相关发炎性疾病或病症、水疱疾病或病症、与缺血和/或缺血性再灌注损伤相关的疾病或病症、发炎性肠疾病或病症、自体免疫疾病或病症或癌症。

15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗因接触人造表面引起的接触性过敏及发炎的有害后果；预防或治疗增加的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)；预防或治疗与中毒或诸如外伤之类的损伤、出血、休克或包括移植的手术相关的病理性后遗症；预防或治疗与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症；预防/降低心肌梗塞或血栓的风险；预防或治疗水肿或升高的毛细管渗透性；或预防/减少因心肺旁路和/或心脏麻痹诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍。

16.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗血管炎疾病或病症；涉及血管内微泡释放的发炎性疾病或病症；免疫复合物(IC)疾病或病症；神经退化性疾病或病症；补体相关发炎性疾病或病症；水疱疾病或病症；与缺血和/或缺血性再灌注损伤相关的疾病或病症；发炎性肠疾病或病症；自体免疫疾病或病症；癌症；因接触人造表面引起的接触性过敏及发炎的有害后果；增加的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)；与中毒或诸如外伤之类的损伤、出血、休克或包括移植的手术相关的病理性后遗症；与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症；心肌梗塞或血栓的风险；水肿或升高的毛细管渗透性；或因心肺旁路和/或心脏麻痹诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍。

17.一种治疗以下疾病或病症的方法：血管炎疾病或病症；涉及血管内微泡释放的发炎性疾病或病症；免疫复合物(IC)疾病或病症；神经退化性疾病或病症；补体相关发炎性疾病或病症；水疱疾病或病症；与缺血和/或缺血性再灌注损伤相关的疾病或病症；发炎性肠疾病或病症；自体免疫疾病或病症；癌症；因接触人造表面引起的接触性过敏及发炎的有害后果；增加的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)；与中毒或诸如外伤之类的损伤、出血、休克或包括移植的手术相关的病理性后遗症；与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症；心肌梗塞或血栓的风险；水肿或升高的毛细管渗透性；或因心肺旁路和/或心脏麻痹诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍；该方法包含向患者施用有效量的根据权利要求1至11中任一项中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。