SA08280783B1 - مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4 - Google Patents

مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4 Download PDF

Info

Publication number
SA08280783B1
SA08280783B1 SA8280783A SA08280783A SA08280783B1 SA 08280783 B1 SA08280783 B1 SA 08280783B1 SA 8280783 A SA8280783 A SA 8280783A SA 08280783 A SA08280783 A SA 08280783A SA 08280783 B1 SA08280783 B1 SA 08280783B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
aryl
cis
heterocyclic
alkoxy
Prior art date
Application number
SA8280783A
Other languages
English (en)
Inventor
سيمون دي سوسا
هيتش جايانتلال ساجاني
بريميجي ميجاني
مارك ديكنسون
روهان جان كوكس
اوستين بيم
سيمون فريزر هنت
فرانك بوركامب
روجير فيكتور بونيرت
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA08280783B1 publication Critical patent/SA08280783B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بمركب له الصيغة (I):حيث يتم تعريف المتغيرات في هذا الطلب؛ وبعملية لتحضير هذا المركب؛ وباستخدام هذا المركب في الحالة المرضية التي يدخل فيها PDE4 كعامل علاجي وسيط therapeutic agents.

Description

‎Y -—‏ — مشتقات بيريدوييريميدين كمثبطات ‎PDE4‏ ‎Pyridopyrimidine Derivatives as PDE4 Inhibitors‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎pyridopyrimidine‏ التي لها نشاط صيدلاني؛ وبعمليات لتحضير هذه المشتقات؛ وبتركيبات صيدلانية تشتم على هذه المشتقات وباستخدام هذه المشتقات كعوامل علا حب حبة ‎a‏ نشطة. ‎oo‏ تم الكشف عن مشتقات ‎pyridopyrimidine‏ نشطة صيدلانيا في طلب البراءة الأوروبية رقم 1و طلبات البراءات الدولية أرقام : ‎CoE 17/٠ ١ت4ور AAS IVY‏ و7١7٠١٠/١٠٠٠.‏ تم الكشف عن مركبات ‎4-dihydro-1 ,8-naphthyridines‏ 1 نشطة صيدلانيا في البراءات الدولية أرقام : 69716 5 ./لا ‎٠‏ و148 ‎٠٠١/٠١0‏ والأمريكية ‎٠٠١/١٠١7‏ والدولية أرقام ‎0٠‏ 6لا ‎٠‏ رتعمافر اراتك رت وى لال ‎A‏ ‏تعمل مركبات ‎phosphodiesterases (PDEs)‏ بواسطة تحويل ‎cAMP‏ أو ‎cGMP‏ إلى ‎AMP‏ ‎GMP‏ أو أشكال ‎nucleotide‏ غير النشطة غير القادرة على تنشيط مسارات الإشارة البعدية. يؤدي تثبيط ‎PDEs‏ إلى تراكم ‎cAMP‏ أو ‎«cGMP‏ وتنشيط المسارات البعدية بعد ذلك. يشتمل ‎PDEs‏ على عائلة النواقل الثانية الكبيرة مع ‎١‏ عائلة وأكثر من ‎5٠‏ شكل متماثل. بالإضافة إلى ذلك؛ تم ‎Vo‏ وصف الأشكال المتزاوجة لكل شكل متماثل. يمكن أن يكون ‎PDEs cAMP‏ - نوعي ‎«V «PDE4)‏ ‎Yo dA‏ ل ‎cGMP‏ نوعي ‎«PDES5)‏ 3 4( أو لها نوعية مزدوجة ‎i YY YY PDE)‏
دسم - يتم تخليق ‎cAMP‏ من ‎ATP‏ عند الصفيحة الداخلية للغشاء البلازمي خلال عمل إنزيم ‎adenylate‏ ‎cyclase‏ المنظم- ‎.GPCR‏ بمجرد تخليق ‎«cAMP‏ تتمثل الطريقة الوحيدة لإنهاء الإشارة في عمل إنزيم ‎«phosphodiesterase‏ مما يقلل ‎cAMP‏ إلى 5-2140. يتم تحويل التركيزات المتزايدة ل ‎CAMP‏ إلى الاستجابات الخلوية بشكل أساسي بواسطة تنشيط بروتين ‎kinase CAMP‏ - التابع ‎(PKA) ©‏ يتم تنشيط النشاط النوعي ل ‎PKA‏ جزئيا بواسطة تمركز ‎PKA‏ الخلوي الفرعي؛ مما يقلل إدخال مجموعة الفوسفات على ‎PRA‏ لركائزه في المنطقة المجاورة له. تبدو الأحداث البعدية التي يسببها تنشيط ‎PKA‏ مفسرة بشكل ضعيف وتشتمل على مكونات متعددة عند بداية اندفاع الإشارات. تم توضيح أن ‎PDEs‏ تتميز بادوار كثيرة في تنظيم ‎A)‏ حساسية الخلية؛ والتكيف والتبادل بالإشارة؛ وانقسام ‎cAMP‏ إلى حجرات وحلقات التغذية القسرية وتعتبر منظمات رئيسية لتجانس ‎٠‏ استقرار ‎CAMP‏ ‏يشتمل الدور الفسيولوجي الموجود في مستويات ‎cAMP‏ المتزايدة على : ‎)١‏ القمع الكبير لنشاط الخلايا ذات نفس الدرجة المناعية؛ ‎(Y‏ الحث على ارتخاء عضلات المسلك الهوائي الملساء؛ 7( قمع انقسام العضلات الملساء؛ و 4) له تأثيرات معدلة مفيدة على نشاط أعصاب ‎ADI‏ ‏وجد أن 4 يعتبر هو عائلة إنزيم الأيض المتماثل ‎cAMP‏ في الخلايا المناعية والمسببة للالتهابات ويعتبر؛ مع عائلة ‎PDE3‏ مشارك رئيسي في أيض ‎cAMP‏ في عضلات المسلك الهوائي الملساء. على مدى القرنين الماضيين تم تخصيص المزيد من الاهتمام لتطوير مثبطات ‎PDE4‏ الانتقائية لعلاج الاضطرابات المناعية والناتجة عن الالتهابات التي تشتمل على الربو ‎asthma‏ والتهاب الأنف ‎rhinitis‏ والتهاب الشعب الهوائية ‎bronchitis‏ و ‎COPD‏ و التهاب المفاصل ‎arthritis‏ ‏الضف
_ _ والصدفية ‎psoriasis‏ . نقل أن عددا من المركبات يتميز (على سبيل المثال؛ ‎rolipram, tibenelast‏ ‎(and denbufylline‏ بتأثيرات فعالة في أنماط الالتهابات في الحيوان» بصفة خاصة التهابات ‎A‏ ‎I 5. COOH MeO‏ 0 ‎TI , CL,‏ ‎NH‏ مع وت 0 ‎J‏ ‎EtO 0‏ 0 ‎Denbufylline Tibenelast Rolipram‏ للأسف يعتبر الدور الإكلينيكي لهذه المثبطات محدودا بسبب الآثار الجانبية المصاحبة ل ‎PDE4‏ ‏© التي ‎Jods‏ على الغثيان ‎nausea‏ والقيء ‎vomiting‏ وافراز الحمض المعدي ‎gastric acid‏ ‎secretion‏ . وحديثاً تم و صف جيل ثاني من مثبطات ‎Ae) PDE4‏ سبيل المثال» ‎cilomilast‏ و ‎(AWD 12-2815 roflumilast‏ بأنها تتميز بمخاطر أقل بشكل واضح لحدوث أية ‎HUT‏ جانبية مسببة للقيء في أنماط حيوانية يحدث لها القيء مما يوفر إمكانية لزيادة النسبة العلاجية. ‎Cl‏ ‏== 0 0 ‎N‏ ‎HO NTN‏ ‎A\‏ ‎Ch cl‏ ‎COOH AN 7 | 1 N‏ { ْ 66 > ‎NC H‏ ‎Cl‏ 0 ‎MeO Ae F‏ ‎AWD 12-281 Roflumilast Cilomilast ٠١‏ الوصف العام للاختراع
_ م _ يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات جديدة لمركب ‎pyridopyrimidine‏ والتي تعتبر مثبطات ل البشري ‎Slag‏ تكون مفيدة في العلاج. يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎(I)‏ : 2 ‎Y R‏ > 0 الا ‎_A‏ ‎N (0)‏ >< اح ‎M 7 A‏ 1 ‎G N N 0‏ ل © الم هي لا أو ‎«CA!‏ ‏8 هي 1 أو !08؛ ‎Ww‏ هي ‎(CHo)n;‏ ‏لا هي ‎is (CHa)p;‏ ؛ وتكون ‎psn‏ هي بشكل مستقل صفر أو ‎١‏ ‎٠‏ وتكون ‎RY‏ هي ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس كل منهما به استبدال بواحدة أو أكثر من : من).ئصة)(اتكللة م)0(71) ‎CO,H, aryl, heteroaryl, (Cys alky)NR**R*’, C(O)NHaryl,‏ ‎alkyl)), C(O)NHheteroaryl, C(O)NHheterocyclyl, C(O)NH(CH,),NH,,‏ ‎C(O)NH(CH,)yNHCO,(C,. alkyl), C(O)NH((C,4 alkyl)aryl), C(O)N(C.4 alky)((Ci-4‏ ‎alky)NHC(O)(C. alkoxy), heterocyclyl(C,.4 alkoxy), CH=CH(aryl),‏ مر0) ‎alkyl)aryl),‏ ‎C.C(aryl), aryl(C.4 alkyl), heteroaryl(C,.4 alkyl), aryloxy, heteroaryloxy, arylthio, Vo‏ ‎Y1YA‏
— A — heteroarylthio, CH=CH(heteroaryl) or C.C(heteroaryl); and either of which may be additionally optionally substituted by halogen, cyano, hydroxy, ‏يبرن‎ alkyl, ‏بر‎ alkoxy,
CF, OCF;, Cia alkylthio, S(O)(C 1-4 alkyl), S(0)(Cia alkyl) or 000 1-4 alkyl); ‏كل منهما به استبدال‎ «(alkyl Cra) ‏غير متجانس‎ aryl ‏أو‎ (alkyl Cra) aryl ‏هي‎ R' ‏أو تكون‎ : ‏بواحدة أو أكثر من‎ © halogen, cyano, hydroxy, C;.4 alkyl, ‏بر‎ alkoxy, CF3, 0015, C4 alkylthio, ‏بر5)0()0‎ ‎alkyl), S(0)(C,.4 alkyl), CO,H, CO,(C,.4 alkyl), C(O)NHaryl, C(O)NH(CH,),NH,,
C(O)NH(CH,),NHCO(C.¢ alkyl), aryl, heteroaryl, CH=CH(aryl), C.C(aryl),
CH=CH(heteroaryl) or C.C(heteroaryl); « alkyl ‏بن‎ ¢ hydroxy ‏به استبدال بشكل اختياري ب‎ cycloalkyl Cs. ‏هي‎ R! ‏أو تكون‎ ٠ ‏؛‎ alkyl ‏هي ود‎ R' ‏غير متجانس أو تكون‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏أو‎ «(alkyl CO, (Cra «COH 01774 ‏به استبدال ب‎ alkyl Cig ‏هي‎ R' ‏أو تكون‎
Saryl ‏غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ب ي© لتوللة » أو‎ cyclyl ‏هي‎ R! ‏أو تكون‎ : ‏غير متجانس؛ بشرط ألا تكون 18 هي‎ aryl
A 7
X \ ‏م‎ ‎؛١ ‏صفر أو‎ am ‏8أو 0(2) 5؛ و‎ )0( S AX ‏حيث تكون‎
— 7 ‏ب‎ ‏غير المتجانس ل !18 بها استبدال بشكل اختياري‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏حيث تكون مجموعات استبدال‎ ta halogen, cyano, hydroxy, SH, ‏مر‎ alkyl, ‏بن‎ alkoxy, CF3, OCF3, C(O)H, ‏من‎ alkylthio,
S(0)(C1.6 alkyl), S(0)2(Cy. alkyl), COH, CO (C1. alkyl), NR*'R*, ‏مر‎ alkyl : ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎ ° halogen, OH, CO,H, NR¥R*’, NHC(0)O(C/.¢ alkyl), OS(0)2(Ci.¢ alkyl) or heterocyclyl), ‏يرن‎ alkoxy
Css ‏غير متجانس)؛‎ cyclyl SINR¥R* «CO,H «OH « halogen ‏(بها استبدال اختياري ب‎ cyclyl ‏تاممه للتعتتعبار‎ «OH + halogen ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎ cycloalkyl ‏غير متجانس؛‎ cyelyl ‏غير متجانس) أو‎ ٠ ً ‏أو‎ Y ‏أو‎ Y ‏هي )¢ أو‎ Vv ‏وتكون‎ ‏"نسار نعل ؛‎ (O)R3 (AR? ‏وتكون‎ ‎«NR'R? ¢ alkoxy ‏عبن‎ ١ hydroxyl ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎ alkyl Ci AR’ ‏وتكون‎ ‎CO, « alkyl ‏من‎ « hydroxy ‏استبدال بشكل اختياري ب عم‎ Le} ‏غير متجانس‎ cyclyl ‏و‎ ‎C ‏غير متجانس أو‎ cyclyl «(alkyl aryl (Cru ‏غير متجانس»‎ aryl » aryl ) alkyl (Crs ©
Cs. 7 « cycloalkyl ‏جين‎ ¢ aryl ‏غير متجانس‎ aryl ¢ aryl of phenyl( alkyl (0) (Cy. 4 aryl (Cy. 4 «( aryl (Cy. 4 alkoxy «( alkyl CO; (Ci. «COH ) alkyl (Cis cycloalkyl
Cis «f NHC (O)R6 sl ‏غير متجانس‎ NHC (0) aryl «( alkyl Cis) ‏د‎ (0)S ») alkylthio
YAYA
_ A —
Ci. 6sNRPR* ¢« hydroxyl ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎ cycloalkyl ‏مي‎ « alkoxy ¢ alkyl Ci. ¢ hydroxy « oxo ‏اران غير متجانس (بها استبدال بشكل اختياري ب‎ of alkyl «(alkyl Ci) ‏غير متجانس‎ aryl ) alkyl aryl (Ci4 ‏غير متجانس»‎ aryl ¢ aryl ¢ amino ‏استبدال ب‎ Le} (alkyl aryl (Cr.4 phenyl( alkyl C(O) (Ci. ‏غير متجانس أو‎ 01 ‏غير متجانس؛‎ aryl ‏أو‎ aryl )) alkyl ‏ي©)‎ amino © ‏غير‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎ alkyl Cig » hydrogen ‏وتكون “هي‎ ‏غير متجانس؛‎ aryl ‏أو‎ aryl « ‏متجانس)‎ ‏م‎ « hydroxyl ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎ alkyl Ci. hydrogen SR ‏وتكون‎ ‎Cs. 10 ‏غير متجاس»‎ aryl « ( alkoxy (Cis phenyl » aryloxy « aryl « alkoxy
Ci. «(NHC (O)R® (alkyl NHC (0)O (Ci. ¢( alkyl CO; (Cy. 0:11 « cycloalkyl ٠ phenyl «alkyl ‏6و6‎ + hydroxy ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎ cycloalkyl Cig » ¢ alkoxy cyclyl )) alkyl Ci) ‏غير متجانس‎ aryl ‏غير متجانس أو‎ aryl ‏)؛‎ alkyl (Ci phenyl « (Cis phenyl ol C (O)NH; ¢ alkyl ‏غير متجانس (بها استبدال بشكل اختياري بين‎ ‏؛‎ phenyl sl alkyl ‏؛ وتكون كتفي من‎ aryl ‏غير متجانس‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏اجللة))؛‎ ‎¢( alkyl ‏ب0)‎ phenyl ‏أو‎ alkyl Cy « hydrogen ‏وتكون تي رئع على حدة هي‎ Yo ‏و1285 هي على‎ 87 (R6 RS ‏4ع‎ 3 J ‏غير متجانس السابقة‎ aryl ‏و‎ ¢ phenyl ‏وتكون شقوق‎ ‏بها استبدال بشكل اختياري ب:‎ daa
Y1YA halogen, cyano, nitro, hydroxy, S(0);R’, ‏بانع لعلارم)ع0‎ NR"’R", NR"C(O)R",
NR*C(O)NR!'R'3, S(0),NR’R¥, NR?'S(0),R%, C(O)NR*R*, C(O)R*, CO,R?,
NR?’CO,R%®, 00)0() ‏م0‎ alkyl), ‏م‎ alkyl, ‏م‎ hydroxyalkyl, Ci. haloalkyl, ‏م‎ ‎alkoxy(C.¢)alkyl, amino(C,4 alkyl), di(Cj.¢)alkylamino(Ci.)alkyl, Ci. alkoxy, ‏مر‎ ‎haloalkoxy, hydroxyl(Ci.¢ alkoxy), heterocyclyl(C;.¢ alkoxy), ‏مر‎ alkoxy(Cj.¢)alkoxy, © amino(C;4 alkoxy), ‏بر‎ alkylamino(C,.4 alkoxy) ‏)؛ و‎ phenyl ‏(وتكون هي نفسها بها استبدال بشكل اختياري ب‎ ‏مرن )تل‎ alkyl)amino(C4 alkoxy), ‏مر‎ alkylthio, ‏مين‎ alkenyl, C,. alkynyl, Cs.10 cycloalkyl ‏)و‎ oxo ‏أو‎ alkyl Cra ‏(وتكون هي نفسها بها استبدال بشكل اختياري ب‎ ٠ methylenedioxy, difluoromethylenedioxy, heterocyclyl, heterocyclyl(C;.4 alkyl), phenyl, phenyl(Ci.4)alkyl, phenoxy, phenylthio, phenyl(C,4)alkoxy, heteroaryl, heteroaryl (Ci4)alkyl, heteroaryloxy or heteroaryl(C,.4)alkoxy; : ‏غير متجانس السابقة مباشرة بها استبدال بشكل اختياري ب‎ aryl « phenyl ‏وتكون شقوق‎ halogen, hydroxy, nitro, ‏بر5)0(:)0‎ alkyl), S(O),NH,, S(O),NH(C;4 alkyl), ‏م0 )لاد(5)0‎ Vo alkyl),, cyano, ‏مر‎ alkyl, ‏رن‎ alkoxy, C(O)NH,, C(O)NH(C,4 alkyl), C(O)N(C4 alkyl),, COH, CO,(C;4 alkyl), NHC(O)(C,4 alkyl), NHS(O),(C;.4 alkyl), 0)0()0+ alkyl), CF; or OCF3;
- ye =
وتكون ‎«Gh SE Al‏ على حدة ؛ هي :
‎alkoxy, CF3 or OCFj;‏ بر ‎alkyl,‏ بر ‎hydrogen, halogen, cyano, hydroxy,‏ وتكون و و على حدة؛ هي صفر أو ‎١‏ أو ؟؛ ما لم يتم ذكر خلاف ذلك يكون ‎cyelyl‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ب ‎Cis OH‏ ‎OH( alkyl Ci.) «NR31R32 « cycloalkyl C37 + alkyl ©‏ أو ‎alkyl (Cis‏ 1133341 ‎cyelyl «(alkyl © (0) (Cr <( alkyl CO, (Crs «( alkyl NR49CO2 (Cys‏ )0( © غير متجانس؛ ‎aryl‏ غير متجانس؛ ‎«C (O)NR¥R*® (alkyl Ci) «C (O)NRVR™( alkyl Cpe)‏ ‎cyclyl( alkyl Ci.)‏ )0( © غير متجانس أو ‎cyclyl‏ غير متجانس؛ وتكون ثى ثلين ‎(RM‏ ‎RM RP RR?‏ كلس ‎R® RR‏ كلو ‎R® RZ RY Ry‏ الس ‎R®‏ ال و ‎GRY‏ ‎RB Ve‏ هي على حدة؛ ‎alkyl Cig‏ (بها استبدال بشكل اختياري ب ‎Cres hydroxy « halogen‏ ‎phenyl «( alkenyl CH, (Ca <f alkoxy‏ (وتكون هي نفسها بها استبدال بشكل اختياري ب ‎¢NH, nitro « hydroxy « halogen‏ ين©) ‎alkyl NH‏ ) بن) آل ‎(Cia ¢( alkyl‏ ;)0( 5 ‎(O),NH, «( alkyl‏ قي ‎(Crs alkyl ) alkyl 5 (0)2NH (Ci4‏ لسرم ‎cyano ) 2S‏ « بن ‎alkyl‏ » بر ‎(O)NH; » alkoxy‏ نا ‎alkyl C (O)NH (C;4‏ ل ‎(ON (C4 alkyl‏ 20 ( ‘ ‎C (0) «(alkyl NHS (0); (Ci «( alkyl NHC (0) (Cis «( alkyl CO, (Cry «COH Ve‏ ‎OCF3ICF; «(alkyl (Cia‏ { أو ‎aryl‏ غير متجانس } وتكون هي نفسها بها استبدال بشكل ‎(glial‏ ب ‎alkyl « ( alkyl NH (Cj.4 «NH; ¢nitro ¢ hydroxy ¢ halogen‏ مر0) ‎oN‏ 1 5 ‎cyano ) 2S (O)2N (Ci alkyl ) S (O)2NH (C4 alkyl «S (O),NH, «( alkyl (0); (Cis‏ ‎C (ON (C4 ¢( alkyl © (O)NH (C4 «C (O)NH; ¢ alkoxy Ci ¢ alkyl Ci »‏ د ‎alkyl‏
‎alkyl «COH 1‏ ير0ن) 002 ل ‎alkyl NHC )0( (Ci4‏ ل ‎alkyl NHS (0); (C14‏ ل )0( ‎C‏ ‎5ICF; ) alkyl (Ci‏ 003 )؛ ويمكن أن تكون ‎(RZ RR (R®‏ ثلس كلس كلس كلس ‎R2 RY (Ry RY RR‏ 3"+ 5 تجن 6 و 27 و 72+ هي أيضا ‎hydrogen‏ ¢ © وتكون ‎RY‏ هي ‎alkyl Cis hydrogen‏ (بها استبدال بشكل اختياري ب ‎(NR*'R*‏ ¢ وتكون ‎R™ or R®‏ تج ‎B® RY,‏ كثور ‎R¥® RZ, R¥*‏ : هي على حدة ‎hydrogen‏ « كاج ‎Le) alkyl‏ استبدال . بشكل اختياري — ‎Cs. « alkylthio Cy ¢ alkoxy Ci ¢ hydroxy‏ ‎cycloalkyl‏ (بها استبدال بشكل اختياري ب ‎cycloalkyl Cs » NR¥R* ( hydroxy‏ (بها استبدال بشكل اختياري ب ‎alkyl (Cis hydroxy‏ )) أو ‎cyclyl‏ غير متجانس (بها استبدال ‎٠‏ بشكل اختياري ب ‎Crsalkyl hydroxy‏ (¢ وتكون : ‎RS and RS‏ بانع ‎R¥,‏ رتنع رائع ‎R*, R®, RY, R*, RY, RY,‏ ثور ‎AR, RRP RS, RY,‏ على ‎alkyl Ci¢sl hydrogen as‏ ¢ أو ‎N-oxide‏ منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎٠‏ الوصف التفصيلي يمكن أن توجد مركبات معينة للاختراع الحالي في أشكال أيزومرية مختلفة (مثل متشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات تجاسم ‎diastereomers‏ أو أيزومرات هندسية ‎geometric isomers‏ أو اد
مركبات صنوية 120100065 ). يغطي الاختراع الحالي كل هذه الايزومرات وخلائط منها بكل النسب. يشتمل الملح المقبول صيدلانيا من مركب له الصيغة 0 على ملح يثم تحضيره من قا عدة غير سامة مقبولة صيدلانيا على سبيل المثال قاعدة غير عضوية أو قاعدة عضوية. يتمثل الملح © المشتق من قاعدة غير عضوية على سبيل ‎JUN‏ في ملح ‎aluminium‏ أن ‎calcium‏ أو ‎potassium‏ ¢ أى ‎sodium | « magnesium‏ أو ‎zine‏ . يتمثل الملح المشتق من قاعدة عضوية على سبيل المثال في : ‎arginine, betaine, benzathine, caffeine, choline, chloroprocaine, cycloprocaine, N’,N’-‏ ‎dibenzylethylenediamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethyl-aminoethanol, 2-‏ ‎dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylendiamine, N-ethyl-morpholine, N-ethyl Ye‏ ‎piperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine,‏ ‎meglumine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines,‏ ‎tertiary butylamine, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine,‏ ‎tromethamine or thanolamine.‏ ‎٠‏ يشتمل أيضا الملح المقبول صيدلانيا من مركب له الصيغة ‎(I)‏ على ملح ‎quaternary ammonium‏ على سبيل المثال حيث تكون مجموعة ‎amine‏ مركب له الصيغة ‎(I)‏ يتفاعل مع ‎alkyl halide‏ (على سبيل المثال ‎bromide « chloride‏ أو 1406 ) ليشكل ملح ‎quaternary ammonium‏ . يمكن أن يشتمل أيضا الملح المقبول صيدلانيا على ملح لحمض عضوي مقبول صيدلانيا مثل ‎carboxylic or sulphonic acid‏ ¢ على سبيل المثال :
- ١ acetate, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulphonate (besylate), benzoate, butyrate, camphorate, camphorsulphonate, camsylate, citrate, p- chlorobenzenesulphonate, cyclopentate, 2,5-dichlorobesyalte, digluconate, edisylate (ethane-1,2-disulfonate or ethane-1-(sulfonic acid)-2-sulfonate), esylate, ethanesulphonate, fumarate, formate, 2-furoate, 3-furoate, gluconate, glucoheptanate, 8 glutamate, glutarate, glycerophosphate, glycolate, heptanoate, hexanoate, hippurate, 2- hydroxyethane sulfonate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, malonate, mandelate, methanesulphonate, 2-naphthalenesulfonate, napadisylate (naphthalene-1,5- disulfonate or naphthalene-1-(sulfonic acid)-5-sulfonate), nicotinate, oleate, orotate, oxalate, pantothenate, pamoate, pamoic, pectinate, 3-phenylpropionate, pivalate, Ve propionate, pivolate, pyruvate, saccharinate, salicylate, stearate, succinate, tartrate, p- toluenesulphonate, transcinnamic acid, trifluoroacetate, xinafoate, xinofolate, xylate (p- xylene-2-sulphonic acid), undecanoate, 2-mesitylenesulphonate, 2- naphthalenesulphonate, D-mandelate, L-mandelate, 2,5-dichlorobenzenesulphonate, cinnamate or benzoate Vo : ‏أو ملح لحمض غير عضوي مثل‎ hydrobromide, hydrochloride, hydroiodide, sulphate, bisulfate, phosphate, nitrate, hemisulfate, thiocyanate, persulfate, phosphate or sulphonate salt. ‏في سمة أخرى للاختراع تكون الكمية المتكافئة هي على سبيل المثال ملح جزئي أو ملح أحادي أو‎
. ‏ملح ثنائي‎ ١
يمكن تحضير الملح المقبول صيدلانيا من مركب له الصيغة (1) في مكانه أثناء المرحلة الأخيرة من ‎Jie‏ وتنقية المركب أو بتفاعل المركب ‎N-OXIDE sf‏ منه بصورة منفصلة مع حمض عضوي أو غير عضوي مناسب وعزل الملح المتكون. في أحد سمات الاختراع تتمثل أملاح إضافة الحمض على سبيل المثال في : ‎hydrochloride, dihydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, acetate, diacetate, 8‏ ‎fumarate, maleate, malonate, succinate, tartrate, citrate, oxalate, methanesulfonate or p-‏ ‎toluenesulfonate.‏ ‏ويتمتل ملح إضافة حمض بديل في ملح ‎trifluoroacetate‏ . بشكل بديل يمكن أن يكون الملح المناسب ملح ‎quaternary ammonium‏ متكون عن طريق تفاعل ‎٠‏ مجموعة ‎amine‏ أولية أو ثانوية أو ثلاثية في مركب له الصيغة (1) على سبيل المثال ‎spe‏ .© ‎iodide methyl Jie) alkyl halide‏ أو ‎methyl bromide‏ ). يمكن أن توجد مركبات الاختراع في صورة ذوابات ‎(hydrates Jie)‏ ويغطي الاختراع الحالي كل الذوابات. يشتمل ‎halogen‏ على ‎fluorine‏ و ‎bromine s chlorine‏ ؛ و ‎iodine‏ . يكون ‎halogen‏ « على ‎VO‏ سبيل المثالء هو ‎fluorine‏ أو ‎.chlorine‏ ‏تكون شقوق ‎alkyl‏ سلسلة مستقيمة أو متفرعة وتكون؛ على سبيل المثال: عضيف
‎oo —‏ \ — ‎-methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl or tert-butyl‏ ويكون ‎haloalkyl‏ + على سبيل المثال ‎«C2F5‏ 3 أو ‎CHF;‏ . ويكون ‎alkoxy‏ ؛ على سبيل المثال؛ ‎methoxy‏ أو ‎ethoxy‏ ¢ و يكون ‎haloalkoxy‏ + على سبيل المثال ‎CF;‏ أو ‎.OCHF;‏ ‏ويكون ‎alkenyl‏ ؛ على سبيل المثال» ‎phenyl‏ أو ‎prop-2-enyl‏ . ويكون ‎alkynyl‏ ¢ على سبيل ‎propargyl «Jl ©‏ . ويكون ‎cycloalkyl‏ عبارة عن نظام حلقي أحادي أو ثنائي الحلقة حيث يكون مشبع أو غير مشبع ولكنه غير عطري. إنه يكون؛ على سبيل المثال : ‎cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or bicyclo[3.1.1]heptenyl.
Cj;‏ ‎Cycloalkyl(C;.4 alkyl)‏ ‎Ve‏ على سبيل المثال ‎cyclopentylCH,‏ و يكون ‎Cycloalkyloxy‏ على سبيل المثال هو : ‎cyclopropyloxy, cyclopentyloxy or cyclohexyloxy.‏ ويكون ‎cycloalkyl alkoxy‏ هوء؛ على سبيل المثال : ‎ (cyclopropyl)methoxy or 2-(cyclopropyl)ethoxy‏ ويكون ‎cyclyl‏ غير متجانس هو ‎dala‏ ‏غير عطرية بها 0— أو +- ذرات وتكون مرتبطة بحلقة عطرية أخرى أو أكثر و وتكون مرتبطة ‎٠‏ بشكل اختياري بحلقة ‎oop‏ تشتمل على الأقل على ذرة غير متجانسة يتم اختيارها من المجموعة التي تشتمل على ‎oxygen » nitrogen‏ و كبريت. ويكون ‎cyelyl‏ غير متجانس؛ على سبيل المثال :
azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, isoindolyl, morpholinyl, 3,8- diazabicyclo[3.2.1]octyl, 8-azabicyclo[2.2.2]octyl, 2-oxa-6-azabicyclo[5.4.0]undeca- 7.9,11-trienyl, 7-oxa-10-azabicyclo[4.4.0]deca-1,3,5-trienyl, 6-thia-1,4- diazabicyclo[3.3.0]octa-4,7-dienyl, tetrahydropyranyl, azabicyclo[3.2.1]octyl, 1,2,3,4- tetrahydroquinolinyl, 1,4-diazepinyl, quinuclidinyl, 9-oxa-2,8-diazaspiro[4.4]non-7-enyl, © 1,2-dihydroquinazolinyl, 2,4,10-triazabicyclo[4.4.0]deca-1,3,5,8-tetraenyl or 2-oxa-5- aza-bicyclo[4.4.0]deca-7,9,11-trienyl. : ‏تشتمل أمثلة أخرى من‎ 112011 ‏مر‎ alkoxy(C alkyl is, for example CH;OCHy; and, ‏مر‎ alkoxy(Cj.¢)alkoxy is, for example, CH;0CH,0. dialkylaminoalkyl is, for example (CH3),NCH; or ٠١ (CH;)(CH3CH,)NCH,. ‏بر ) ممنسط‎ alkyl) is, for example, CH,NH,. ‏مرنا))ممتسط‎ ‎alkoxy) is, for example, OCH,NH,. ‏بن‎ Alkylamino(C,4 alkoxy) is, for example,
CH;NHCH,O0.
He aryl ‏في أحد السمات يكون‎ - naphthyl ‏أو‎ phenyl ‏هوء على سبيل المثال»‎ aryl ‏ويكون‎ ‎: ‏ويكون‎ «benzyl ‏)ارخ هوء؛ على سبيل المثال‎ alkoxy) ‏ويكون‎ . phenyl ‏عن‎ ٠5 ‏مر)اصط‎ alkylthio) ‏ويكون‎ . methoxy phenyl (Jia ‏مرن)اصح هوء على سبيل‎ alkoxy) .phenyl 011:8 ‏هوء على سبيل المثال»‎ ‏أو +- ذرات وتكون‎ =o ‏حلقة عطرية بها‎ (JU ‏غير متجانس هوء على سبيل‎ aryl ‏ويكون‎ ‏غير‎ cyclic ‏أو‎ carbocyclic ‏مرتبطة بشكل اختياري بحلقة أخرى أو أكثر (والتي يمكن أن تكون‎
Y1YA
- ١١7 -
متجانس وتكون عطرية أو غير عطرية)؛ تشتمل على الأقل على ذرة غير متجانسة يتم اختيارها من المجموعة التي تشتمل على ‎oxygen » nitrogen‏ و كبريت. ويكون؛ أو ‎N-oxide‏ منه؛ أو ‎S-‏
: ‏غير متجانس؛ على سبيل المثال‎ aryl aryl ‏منه. ويكون‎ oxide or S-dioxide furyl, thienyl (also known as thiophenyl), pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, [1,2,3]-thiadiazolyl, [1,2,4]-triazolyl, [1 ,2,3]-triazolyl, 0 pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, benzo[b]furyl (also known as benzfuryl), benz[b]thieny! (also known as benzthienyl or benzthiophenyl), indazolyl, benzimidazolyl, 1,2,3-benztriazolyl, benzoxazolyl, 1,3-benzthiazolyl, 1,2,3- benzothiadiazolyl, thieno[3,2-b]pyridin-6-yl, 1,2,3-benzoxadiazolyl, benzo[1,2,3]thiadiazolyl, 2,1 3-benzothiadiazolyl, benzofurazan (also known as 2,1,3- Ye benzoxadiazolyl), quinoxalinyl, a pyrazolopyridine (for example 1H-pyrazolo[3,4- b]pyridinyl or pyrazolo[1,5-a]pyridinyl), an imidazopyridine (for example imidazo[1,2- a]pyridinyl or imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridinyl), a dihydropyrido[2,3- d]pyrimidine (for example 1,4-dihydropyrido[2,3-d|pyrimidinyl), quinolinyl, isoquinolinyl, a naphthyridinyl (for example [1,6]naphthyridinyl, [1,7]naphthyridinyl or ١ [1,8]naphthyridinyl), 1,2,3-thiadiazolyl, 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, thieno[2,3- b]pyridinyl, thieno[2,3-b]pyrazinyl, [1,2,4]triazolo[1,5-a}pyrimidinyl or 6,7-dihydro-5H- [1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidinyl; or an N-oxide thereof, or an S-oxide or S-dioxide thereof.
A further example of heteroaryl is 4,5,6,7-tetrahydrobenzfuryl.
: ‏غير متجانس هو؛ على سبيل المثال‎ aryl ‏في أحد سمات الاختراع يكون‎ Ye pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, [1,2,4]-triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, quinoxalinyl, a pyrazolopyridine (for example 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridinyl or pyrazolo[1,5-a]pyridinyl), an imidazopyridine (for example imidazo[1,2-a]pyridinyl or imidazo[1,2-a]-5 ,6,7,8-tetrahydropyridinyl), a dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine (for example 1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinyl), 8 quinolinyl, isoquinolinyl, a naphthyridinyl (for example [1,6]naphthyridinyl, [1,7]naphthyridinyl or [1,8]naphthyridinyl), 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl or [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidinyl; or an N-oxide ‏منه.‎ ‏غير‎ aryl ‏ويكون‎ . NHO(O)pyridinyl ‏غير متجانس؛ على سبيل المثال؛ هو‎ NHC(0) ‏ويكون‎ ٠ . pyridinylCH, ‏هوء على سبيل المثال»‎ (‘alkyl Cp) ‏متجانس‎ ‏في شق ليس به استبدال أو شق يحمل‎ JU ‏ويتمثل الاستبدال بشكل اختياري؛ على سبيل‎ .٠ ‏مجموعة استبدال أو ؟ أو‎ (I) ‏في أحد السمات الخاصة يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة‎ ‏عبارة‎ Y n(CHy) ‏عبارة عن‎ W ‏حيث تكون :هه عبارة عن 17 أو1ه ؛ 8 عبارة عن 17 أو 681 ؛‎ ٠ ‏غير متجانس حيث‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏على حدة هي صفر أو ١؛ 11 عبارة عن‎ op ‏و‎ « ¢p(CH2) ‏عن‎ ‎: ‏يكون أي منهما به استبدال بواحدة أو أكثر من‎
CO,H, aryl, heteroaryl, ‏من)‎ alky)NR*R*’, C(O)NHaryl, ‏مى0(11)0)‎ alkyl)(aryl(Ci.¢ alkyl)), C(O)NHheteroaryl, C(O)NHheterocyclyl, C(O)NH(CH,),NH,
C(O)NH(CH,),NHCO,(C}.¢ alkyl), C(O)NH((C}.4 alkyl)aryl), heterocyclyl(Ci.4 alkoxy),
CH=CH(aryl), C.C(aryl), aryl(C;.4 alkyl), heteroaryl(C,.4 alkyl), aryloxy, heteroaryloxy, arylthio, heteroarylthio, CH=CH (heteroaryl) 8 : ‏غير متجانس)؛ ويمكن أن يكون أي منهما به استبدال بشكل اختياري ب‎ aryl) CC ‏أو‎ ‎halogen, cyano, hydroxy, ‏بر‎ alkyl, C4 alkoxy, ‏رط‎ OCF3, Ci4 alkylthio, ‏ب5)0()0‎ ‎alkyl), 5) ‏مبر0)ر(‎ alkyl) or CO,(C.4 alkyl); ‏حيث يكون أي منهما به‎ aryl(Cra alkyl) or heteroaryl(Crq alkyl) either R' ‏أو تكون‎ : ‏استبدال بشكل اختياري ب‎ Ye halogen, cyano, hydroxy, ‏بن‎ alkyl, C;.4 alkoxy, CF3, OCF3, C14 alkylthio, S(O)(C;4 alkyl), S(0)(C1.4 alkyl), ‏,11و00‎ CO»(C,.4 alkyl), C(O)NHaryl, C(O)NH(CH,)yNHo,
C(O)NH(CH,),NHCO,(C, alkyl), aryl, heteroaryl, CH=CH(aryl), C.C(aryl), ‏عبارة‎ Ry ‏غير متجانس)؛ أو تكون‎ aryl ) C.C ‏غير متجانس) أو‎ aryl ) CH = CH «( aryl (
CO, ‏لامو‎ » alkyl Ci4 ¢ hydroxy ‏به استبدال بشكل اختياري ب‎ cycloalkyl ‏عن بي‎ 4 ‏به استبدال ب‎ alkyl Crs ‏غير متجانس؛ أو تكون 11 عبارة عن‎ aryl ‏أو‎ aryl » (alkyl C4)
Cr ‏غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ب‎ cyclyl ‏عبارة عن‎ RI ‏أو تكون‎ (NRPR® ‏غير متجانس؛‎ aryl ‏أو‎ aryl » alkyl : ‏بشرط أن لا تكون 11 عبارة عن‎
Yaya
— ov. - 0 ؛١ ‏8أو 0(2) 5؛ و © هي صفر أو‎ )0( SAX ‏حيث تكون‎ ‏غير المتجانس ل أ بها استبدال بشكل اختياري‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏حيث تكون مجموعات استبدال‎
C «OCF; «CF; ‏يصع‎ alkoxy ¢ alkyl Ci. 4 «SH « hydroxy ١ cyano ¢ halogen ‏ب‎ ‎CO; (C16 ‏لامر‎ ¢( alkyl S (O) (Cis ¢( alkyl Ci. 6) S 0) « alkylthio ‏ين‎ (OH © «CO.H «OH + halogen ‏استبدال بشكل اختياري ب‎ Ley) alkyl Cr. 6 (NRYR® «( alkyl ‏غير متجانس)؛‎ cyclyl ‏أو‎ (alkyl OS (0) (Cig ») alkyl NHC (0)0 (Ci. «(NR¥R* ‏اران غير‎ SINRPR* «CO,H «OH » halogen ‏(بها استبدال اختياري ب‎ Cig alkoxy
NRYR® ‏تارم‎ OH « halogen ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎ cycloalkyl ‏متجانس)؛ مي‎ ‏وتكون‎ et ‏أو ؟ أو أو‎ ٠ ‏غير متجانس؛ وتكون» هي‎ cyclyl ‏غير متجانس) أو‎ cyclyl ‏أو‎ ٠ ‏إبها استبدال بشكل اختياري ب‎ alkyl Crs ‏تتهي 0(83) !و1188 ؛ وتكون هي‎ ‏غير متجانس (بها استبدال بشكل اختياري ب‎ cyelyl ‏و‎ «NR'R® ‏يرف‎ alkoxy « hydroxyl aryl (C4 ‏غير متجاس»‎ aryl » aryl «( alkyl CO; (Ci ¢ alkyl Cig ¢ hydroxy « oxo ‏غير متجانس‎ aryl ¢ aryl «f phenyl( alkyl C (0) (Ci. ss) ‏غير متجانس‎ cyclyl « alkyl 1 alkyl CO, )0 ¢ «COH ‏ل‎ alkyl (C14 cycloalkyl Cs. 7 ¢ cycloalkyl ‏جو‎ « aryl yo ‏غير‎ NHC (0) aryl «( alkyl Ci.) S 0)) 2 ) alkylthio aryl (Cy. 4 ) aryl (Ci. 4 alkoxy ‏اختياري ب‎ Ja ‏استبدال‎ Wd cycloalkyl Cs. ‏نت‎ 6 alkoxy f NHC (O)R6 3) ‏متجانس‎ ‏غير متجانس (بها استبدال بشكل اختياري ب‎ cyelyl alkyl © 6 sNRPR* «hydroxyl ¢ ( alkyl aryl (C4 ‏غير متجاسء‎ aryl < aryl « amino « alkyl Cj ¢« hydroxy «¢ oxo
- ٠7١ - «{ phenyl( alkyl C )©( (Cras ‏غير متجانس‎ cyclyl ¢( alkyl Ciyq) ‏غير متجائس‎ aryl ‏غير متجانس؛‎ aryl ‏أو‎ aryl f( alkyl (C4 amino ‏استبدال ب‎ Lea} (alkyl aryl (Ci. + ‏غير‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎ alkyl Cig » hydrogen ‏وتكون ثت_هي‎ ‏(بها استبدال‎ alkyl ‏غير متجانس؛ وتكون 17 هي 0860ت0نرط و‎ aryl ‏أو‎ aryl « ‏متجانس)‎ ‎«( alkoxy (Ci phenyl ¢ aryloxy «aryl ¢ alkoxy Ci « hydroxyl ‏بشكل اختياري ب‎ ©
NHC (0)0 (Ci. ¢ «( alkyl CO, (Ci. 6 <COH ¢ cycloalkyl Cs. ‏غير متجاتس؛ ور‎ aryl ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎ cycloalkyl Ca ¢ Ci 6 alkoxy ) NHC ‏أرك0(8)‎ ( alkyl ‏غير‎ aryl ‏غير متجانس أو‎ aryl «(alkyl (Cis phenyl » phenyl «alkyl Ci. ¢ hydroxy ‏ع‎ ¢alkyl Cie ‏غير متجانس (بها استبدال بشكل اختياري‎ cyclyl «(( alkyl Cig) ‏متجانس‎ ‎Cro ARS ‏؛ وتكون‎ aryl ‏غير متجانس‎ aryl ‏انه أو‎ »)) alkyl (Cis phenyl ‏أن‎ (NH, ٠ phenyl ‏أو‎ alkyl ‏من‎ ¢« hydrogen ‏؛ وتكون تع بتع على حدة هي‎ phenyl ‏أو‎ alkyl ‏نعو‎ RE RP RY RP ‏غير متجانس السابقة ل‎ aryl ‏و‎ « phenyl ‏وتكون شقوق‎ ¢( alkyl (Cia هي على حدة؛ بها استبدال بشكل اختياري ب: ‎NR"*C(O)R",‏ ,تلع لعي ‎halogen, cyano, nitro, hydroxy, S(O),R’, OC(O)NR'’R'!,‏ ‎NR!*C(O)NR'R, S(0),NR"’R?’, NR*!S(0);R?, C(O)NR*R*, C(O)R*, COR, Yo‏ ‎alkoxy(C1.¢)alkyl,‏ مره ‎haloalkyl,‏ مه ‎hydroxyalkyl,‏ مره ‎alkyl,‏ مه ‎NR?’CO,R%,‏ ‏من ‎haloalkoxy,‏ مر ‎alkoxy,‏ مرن ‎amino(C,.4 alkyl), di(C.¢)alkylamino(Ci.¢)alkyl,‏ ‎alkylamino(C,.4 alkoxy)‏ بر ‎alkoxy(C.¢)alkoxy, amino(Cj.4 alkoxy) or‏ (وتكون هي نفسها بها استبدال بشكل اختياري ب ‎phenyl‏ ( و
— Y Y — ‏(وتكون هي نفسها بها استبدال‎ C1 alkylthio, C, alkenyl, Cy.¢ alkynyl, Cs.1o cycloalkyl «( oxo ‏أو‎ alkyl ‏بشكل اختياري دب‎ methylenedioxy, difluoromethylenedioxy, heterocyclyl, heterocyclyl(C,.4 alkyl), phenyl, phenyl(Ci.)alkyl, phenoxy, phenylthio, phenyl(C,.4)alkoxy, heteroaryl, heteroaryl(C;. )alkyl, heteroaryloxy or heteroaryl(Ci.4)alkoxy; © ‏غير متجانس السابقة مباشرة بها استبدال بشكل اختياري ب‎ aryl ‏و‎ ¢ phenyl ‏وتكون شقوق‎ halogen, hydroxy, nitro, 5)0() ‏مر‎ alkyl), S(O),NH,, ‏مبر11)0لذ(5)0‎ alkyl), S(O):N(Ci4 alkyl), cyano, ‏بر‎ alkyl, ‏مر‎ alkoxy, C(O)NH,, C(O)NH(C;.4 alkyl), C(O)N(Ci4 alkyl),, CO,H, CO,(C,4 alkyl), NHC(O)(C,.4 alkyl), NHS(O)(C;4 alkyl), C(O)(Ci.4 alkyl), CF; or OCF3; ٠٠١
Cia « hydroxy «¢ cyano « halogen « hydrogen ‏على حدة هي‎ «GPE Al ‏وتكون‎ ‏أو ؟؛ ما لم‎ ١ ‏هي صفر أو‎ das ‏وتكون » و< ؛ على‎ ¢ OCF34ICF3 «alkoxy ‏بر‎ ¢ alkyl ‏غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ب‎ cyelyl ‏يتم ذكر خلاف ذلك يكون‎
OH, ‏من‎ alkyl, 111231632, ‏(اوللة ب©)‎ 011 or ‏بر©)‎ alkyDNR*R**; ‏,قلع فقنو بلع رقن رت‎
RY RIS RIS ‏تلو‎ R18 ‏قنور‎ RZ ‏ثور اج تور تور او‎ R% 27 and R are \o independently, C;_¢ alkyl «(alkenyl CH, (Cp. ‏أ‎ alkoxy Cres hydroxy ¢ halogen ‏إبها استبدال بشكل اختياري ب‎ «NH; «nitro « hydroxy + halogen ‏(وتكون هي نفسها بها استبدال بشكل اختياري ب‎ phenyl (0)2NH (C14 ‏قي‎ (0):NH; ) alkyl 5 (0); (Ci4 ) alkyl ;N (Ci4 ¢( alkyl NH ‏من©)‎
— YY -
C «C (O)NH; » alkoxy ‏بن‎ ¢« alkyl ‏بر‎ ¢ cyano ¢ ( 2S (OLN (Cis alkyl ٠ ( alkyl
NHC (0) (C14 ¢( alkyl CO; (C4 «COH ¢( 2C (O)N (C14 alkyl ¢( alkyl (O)NH (C14 ‏غير‎ aryl ‏أو‎ { OCF3 ‏أو‎ CF; «(alkyl C (0) (Ci4 ») alkyl NHS (0), (Ci «( alkyl «NH, «nitro « hydroxy ¢ halogen ‏متجانس ( وتكون هي نفسها بها استبدال بشكل اختياري ب‎ ‏؟ (من‎ (O)2NH «S (O),NH; « (alkyl S(O) (Cia ) 2N (C14 alkyl «(alkyl NH (C4 ©
C ‏يتلسارم نه‎ ¢ alkoxy Cj4 ¢ alkyl ‏بي‎ ¢ cyano ‏لحدره) 25 1ل‎ (Cig alkyl 1 alkyl
NHC (0) ) CO2 (C14 alkyl ‏لليف‎ «( alkyl » © (ON (C14 «( alkyl ‏لمن‎ (O)NH ‏ويمكن أن‎ of OCF3 ICE; «( alkyl C (0) (C14 ¢( alkyl NHS (0) (Ci4 «( alkyl (Cis
RRB (RZ (RY (Ry RY ‏كلس كلس كلس تلس ثلون‎ RP ‏للس قلس‎ (RR? ‏تكون‎ ‎alkyl ‏أرم‎ hydrogen ‏وتكون "187 هي‎ ¢ hydrogen ‏عل انع و انطو قنع هي أيضا‎ ٠ ‏ثلثو ال قلي اواو‎ RY RMR? RY ‏وتكرون‎ ((NRV'R® ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎
Ci « hydroxy ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎ alkyl ‏قا‎ » hydrogen as ‏هي على‎ (R* ‏أو‎ (hydroxy ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎ cycloalkyl Cs « alkylthio ‏مره‎ « alkoxy ‏أو‎ )) alkyl (Ci hydroxy ‏استبدال بشكل اختياري ب‎ Ley) cycloalkyl ‏مين‎ «(NR¥R*
RRP ‏؛ وتكون‎ ( Ci alkyl hydroxy ‏غير متجانس (بها استبدال بشكل اختياري ب‎ cyelyl ٠
SR’ (R% (R53 (R52 (R51 «R49 (R47 (R46 R45 (R43 R41 R39 (R37 R35 R” ‏منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً‎ N-OXIDE ‏أو‎ ¢ alkyl Cpl hydrogen as ‏كتغل هي على‎ ‏منه.‎ ‏تكون :م عبارة عن 31 أوامع ؛‎ Cun ‏في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة (1)؛‎ ‏و © على حدة هي‎ « ¢p(CH2) ‏عبارة عن‎ Y (CH) ‏عبارة عن 17 أو 081 ؛ 1077 عبارة عن‎ © ٠ ‏غير متجانس حيث يكون أي منهما به استبدال بواحدة أو‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏عن‎ Ble RY ؛١ ‏صفر أو‎
C ‏لص‎ C (O)NH (NR¥R¥( alkyl Cpe) ‏غير متجاس؛‎ aryl « aryl «COH ‏أكثر من‎ cyclyl C (O)NH ‏غير متجانس»‎ C (O)NH aryl »)) alkyl aryl (Ci) ( alkyl (O)N (Cig © (O)NH «( alkyl VNHCO; (C1(C (O)NH (CH, «vNH;(C (O)NH (CH; ‏غير متجانس؛‎ )C.C «(aryl )CH = CH ¢( ‏من‎ alkoxy) ‏غير متجانس‎ cyclyl « aryl( alkyl Ci4)) ‏غير متجانس‎ aryl » aryloxy «( alkyl Cig) ‏غير متجانس‎ aryl ») alkyl aryl (Cra «(aryl © aryl ( C.C ‏غير متجانس) أو‎ aryl ) CH = CH ‏غير متجانس ثيو؛‎ aryl ‏ثيو؛‎ aryl ‏أوكسي؛‎ ‎¢ cyano ¢ halogen ‏غير متجانس) ؛ ويمكن أن يكون أي منهما به استبدال بشكل اختياري ب‎ alkyl 5 )0( ‏ي0)‎ « alkylthio ‏و0001 بر‎ «CF; ¢ alkoxy ‏با‎ ¢ alkyl ‏ير‎ ¢ hydroxy ‏غير‎ aryl ‏أو‎ (alkyl R'™ ‏)؛ أو تكون بر6)‎ alkyl CO, (Cras! (alkyl 5 (0) (Ci of cyano + halogen ‏حيث يكون أي منهما به استبدال بشكل اختياري ب‎ ( alkyl Ci) ‏متجانس‎ ٠
S (0) ‏ب©)‎ » alkylthio ‏بن‎ «OCF; «CF; ¢ ‏بن‎ alkoxy ¢ alkyl ‏بر‎ ¢ hydroxy «
C (O)NH «aryl C (O)NH ) alkyl CO, (Ci4 «COH «( alkyl S (0)2 (C4 «( alkyl = CH ‏غير متجانس؛‎ aryl ¢ aryl «(alkyl YNHCO, (C16(C (O)NH (CH2 «vNH,((CH, ‏غير متجانس)؛‎ aryl ) C.C ‏متجانس) أو‎ ye aryl ( CH = CH ¢( aryl ) C.C «( aryl )CH ‏؛‎ alkyl ‏بر‎ ¢ hydroxy ‏به استبدال بشكل اختياري ب‎ cycloalkyl 6:7 ‏عبارة عن‎ Ry ‏أو تكون‎ ٠ ‏غير‎ cyelyl ‏غير متجانس؛ أو تكون أ عبارة عن‎ aryl ‏أو‎ aryl ») alkyl Ci.) CO; «COH ‏غير متجانس؛‎ aryl ‏أو‎ aryl ¢ alkyl Cig ‏متجانس به استبدال بشكل اختياري ب‎ : ‏بشرط أن لا تكون 1 عبارة عن‎ ‏ب‎ ‎X ‎YYA
- Yo — حيث تكون ‎X‏ هي 8؛ )0( ‎SIS‏ 0)2( 5؛ و « هي صفر أو ١؛‏ حيث تكون مجموعات استبدال ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير المتجانس ل ‎R!‏ بها استبدال بشكل اختياري — ‎cyano « halogen‏ ؛ ‎«SH ¢ hydroxy‏ بن ‎(O)H «OCF; «CF; ¢ Cy. 4 alkoxy ¢ alkyl‏ © من ‎alkylthio‏ « ))0 قل ‎NRYR® «(alkyl CO, (Cis «COH «(alkyl S (0) (Ci. 6 «(alkyl Ci.‏ ‎alkyl Cre ©‏ (بها استبدال بشكل اختياري ب ‎NHC (0)0 «(NR¥R* «CO,H «OH + halogen‏ ‎(alkyl OS (0) (Cis ¢( alkyl (Ci.6‏ أو ‎yecyclyl‏ متجانس)؛ ‎Cig alkoxy‏ (بها استبدال اختياري ب ‎«OH « halogen‏ تارم ‎cyclyl SINR¥R*‏ غير متجانس)؛ ‎cycloalkyl Cs.‏ (بها استبدال بشكل اختياري ب ‎NRPR’ «COH «OH ¢ halogen‏ أو ‎cyclyl‏ غير متجانس)
SNRC ‏تعرم‎ aR? ‏غير متجانس؛ وتكون» هي ١ء أو ؟ أو ؟ أو 4؛ وتكون‎ cyelyl ‏أو‎ ‏بن‎ alkoxy « hydroxyl ‏استبدال بشكل اختياري ب‎ Le} alkyl © sR’ OsSay (NRR® Ve alkyl Cis « hydroxy « oxo ‏غير متجانس (بها استبدال بشكل اختياري ب‎ cyclyl ‏و‎ «NR'R? ‏غير متجانس‎ cyelyl of alkyl aryl (Crag ‏غير متجانس؛‎ aryl ¢ aryl «( alkyl CO; (Cis ¢
Cs. « cycloalkyl Cs; ¢ aryl ‏غير متجانس‎ aryl ¢ aryl «{ phenyl( alkyl C (0) (Ci. asl aryl (C1.4 «( aryl (Ci. 4 alkoxy ) alkyl CO; (Ci.6 «COH «( alkyl (Cia cycloalkyl ‏د‎ ‎Cis « NHC ‏غير متجانس أو0(86)‎ NHC (0) aryl «( alkyl Cig) 8 0) 2 « alkylthio ٠ © ‏ء المتلعلئى‎ hydroxyl ‏استبدال بشكل اختياري ب‎ We} cycloalkyl ‏مي‎ « alkoxy ¢ alkyl ‏عم‎ hydroxy « oxo = ‏غير متجانس (بها استبدال بشكل اختياري‎ cyelyl of alkyl ‏)؛‎ alkyl ‏غير متجانس (بره‎ aryl ») alkyl aryl (Cpa ‏غير متجانس؛‎ aryl ¢ aryl « amino ‏إبها استبدال ب‎ (alkyl aryl (Cra ff phenyl( alkyl C(O) ‏غير متجانس أوم,6)‎ cyclyl alkyl Cp¢ « hydrogen ‏غير متجانس؛ وتكون “هي‎ aryl ‏أو‎ aryl f( alkyl (Cra amino ٠ ‏غير متجانس؛ وتكون‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏غير متجانس))؛‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎
Y1YA
- ‏ا‎ - ‏؛‎ alkoxy ‏ين‎ « hydroxyl ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎ alkyl Ci. « hydrogen ‏هي‎ R’ «CO,H « cycloalkyl Cj. 19 ‏غير متجانس؛‎ aryl 1 alkoxy (C1. phenyl ١ aryloxy « aryl
Css « Ci. 6 alkoxy ¢( NHC (O)R® 4 (alkyl NHC (0)0 (Ci. 6 ) alkyl CO; (Cis phenyl « phenyl « alkyl Ci. 6 ¢« hydroxy ‏استبدال بشكل اختياري ب‎ Ley) cycloalkyl ‏غير‎ cyelyl «(alkyl Cig) ‏غير متجانس‎ aryl ‏غير متجانس أو‎ aryl (alkyl ‏م©)‎ © «(( alkyl (Cis phenyl IC (ONHy «alkyl Cie ‏متجانس (بها استبدال بشكل اختياري‎ ‏وتكون تن رئع‎ ¢ phenyl ‏أو‎ alkyl Cig ‏هي‎ R® ‏؛ وتكون‎ aryl ‏غير متجانس‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏ء‎ phenyl ‏؛ وتكون شقوق‎ ( alkyl (C4 phenyl ‏أو‎ alkyl ‏م‎ ¢ hydrogen ‏على حدة هي‎ ‏غير متجانس السابقة ل قعل كول نعل كع لول .هي على حدة؛ بها استبدال بشكل‎ aryl ‏و‎ ‎«OC (O)NR!R" 6 (O)R’ ¢ hydroxy «nitro ¢ cyano « halogen ‏اختياري ب:‎ Ve
NR21S «S (0)2NRI19R20 «(NR16C (O)NR17R18 «NR14C (O)R15 3 ‏من‎ ¢( alkyl OC(O) (Cis ‏كترم ع كرو كعم عا‎ C (O)NR®R* ((0)2R22 (Ci. amino « ‏(مر‎ alkyl) alkoxy Cp. ¢ haloalkyl ‏عم‎ alkyl hydroxy Cis ¢ alkyl ¢ haloalkoxy Cj. ¢ alkoxy Ci ¢ (Ci) alkyl amino Ci)alkyl) di ¢( alkyl 4 (Cis) alkoxy Ci «( alkoxy Cpe) ‏غير متجاس‎ cyclyl «( alkoxy Ci) hydroxyl Vo ‏(وتكون هي نفسها‎ (alkoxy (Ci4 amino alkyl © ‏؛‎ ( alkoxy (Ci4 amino «¢ alkoxy
Ci ¢( alkoxy (Ci4 amino( alkyl Ci.) di ¢( phenyl ‏بها استبدال بشكل اختياري ب‎ ‏مين‎ ¢ alkynyl Cp ¢ alkenyl ‏مين‎ ¢ alkylthio «( oxo ‏أو‎ alkyl Cig ‏(وتكون هي نفسها بها استبدال بشكل اختياري ب‎ cycloalkyl ‏غير متجانس‎ cyelyl ‏غير متجانس»‎ cyclyl » difluoromethylenedioxy » methylenedioxy ٠ « phenylthio ¢ phenoxy ¢ (Ci) alkyl phenyl « phenyl «( alkyl Ci.)
— yy -
‎aryl « alkoxy ((Ci4 phenyl‏ غير متجانس؛ ‎aryl‏ غير متجانس ‎aryl « Crag) alkyl)‏ غير متجانس أوكسي أو ‎aryl‏ غير متجانس ‎alkoxy (Cra)‏ ؛ حيث تكون شقوق ‎aryl 5 « phenyl‏ غير متجانس السابقة مباشرة بها استبدال بشكل اختياري ب ‎S «nitro « hydroxy ¢ halogen‏ ‎«(alkyl )0( (Ci‏ بتتلاء(0) ‎(Cis ) alkyl 8 (0)2NH (Cis ¢S‏ لل( ‎«(alkyl 2 S‏ ‎cyano °‏ ¢ بر ‎2C (ON (Cy4 ¢ ( alkyl © (O)NH (Ci4 «C (O)NH2 « alkoxy Ci4 + alkyl‏ ‎alkyl‏ )؛ ‎alkyl) CO2 «COH‏ بن (¢ ‎alkyl NHS (0); (C14 ¢( alkyl NHC (0) (Cis‏ (( ‎OCF3,ICF3 «(alkyl C (0) (Cis‏ ؛ وتكون ‎Al‏ اتلو ‎«G'‏ على حدة؛ هي ‎hydrogen‏ « ‎alkyl ¢ hydroxy «¢ cyano ¢ halogen‏ بنع بن ‎alkoxy‏ « 3 أو 3 ؛ وتكون ‎(req‏ ‏على حدة؛ هي صفر أو ‎١‏ أو ؟؛ ما لم يتم ذكر خلاف ذلك يكون ‎coyclyl‏ غير متجانس به ‎٠‏ استبدال بشكل اختياري ب ‎«OH‏ م ‎cycloalkyl C57 ¢ alkyl‏ ¢ تنعائعلن ‎alkyl Cig)‏ )011 أو ‎CO; (Cis ) alkyl NR49CO2 (C16 1833234) alkyl (Cis‏ اوللة ) ‎C (0) (Cr‏ ‎cyclyl ( alkyl‏ (0) غير متجانس؛ ‎aryl‏ غير متجانس؛ ‎Cis) «C (ONR¥R*( alkyl Cig)‏ ‎C(O) cyclyl( alkyl Cig) «C (ONR¥R* (alkyl‏ غير متجانس أو ‎cyclyl‏ غير متجانس؛ وتكون ‎(R12 RU! RY R’°‏ 073 074 تجن ‎«R* RY? (R'® RY (R'®‏ امن ‎(R* RZ (R%‏ ‎R* R® NO‏ و انط و نعل هي على حدة؛ ‎Led alkyl Cr‏ استبدال بشكل اختياري ب ‎halogen‏ ‎phenyl ») alkenyl CH, (Ca of alkoxy Cis hydroxy ٠‏ (وتكون هي نفسها بها استبدال بشكل اختياري ب ‎alkyl ;N (C4 ¢( alkyl NH (Ci4 <NH; nitro « hydroxy « halogen‏ ‎¢S (O);NH; ) alkyl 5 (O)2 (C14 »‏ مز6) ‎(Ci alkyl «( alkyl S (0)2NH‏ اورم ‎«(2S‏ ‎cyano‏ ¢ بر ‎alkyl‏ ¢ بر ‎(ON (Ci « ( alkyl C (O)NH (C4 «C (O)NH; » alkoxy‏ 20 ‎«(alkyl NHS (0); (C14 ¢( alkyl NHC (0) (Cia ¢( alkyl CO; (Cia «COM «(alkyl ٠‏ م©) )0( © ‎OCF3LICF; «(alkyl‏ { أو ‎aryl‏ غير متجانس } وتكون هي نفسها بها استبدال
‎Y1YA
- ‏ام"‎ ‎) ‏للد‎ (Ci alkyl ) alkyl NH (Ci4 «NH; «nitro « hydroxy 6 halogen ‏بشكل اختياري ب‎ «(2S (O)N (Cis alkyl ) 8 (0)2NH ‏ب©6)‎ alkyl ‏ي‎ (0):NH, «( alkyl 5 )0(: (Ci 2 C(O)N (Cy4 « ( alkyl C (O)NH (C4 «C (O)NH; » alkoxy ‏ب‎ ¢ alkyl ‏ب‎ ¢ cyano
C «(alkyl NHS (0); (Ci4 ¢( alkyl NHC (O) (Cy « ( CO2 (Ci alkyl «COH «( alkyl (RY RM RP (RZ ‏لل‎ RY (R® ‏ويمكن أن تكرن‎ f OCFslCF; «(alkyl (0) (Cis ©
La ‏و "7+ هي‎ RY ‏و‎ (R%® ‏ثثج‎ «R* R?% +07 ‏امن‎ Ryo «RY ‏قن‎ «RY ‏مب‎ ‎(R49 (R47 R46 R45 R43 (R41 (R39 (R37 R35 ‏؛ وتكون كول أقسل لقصل‎ hydrogen ¢ R¥05Say¢ alkyl ‏ل‎ » hydrogen eas ‏هي على‎ ¢ RRP ‏اث‎ (R53 R52 ‏اقل‎ ‎alkyl ‏9ل‎ alkyl C' «hydrogen ‏هي على حدة‎ R¥ RY ‏عل‎ RRM RP? RY ‏منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً‎ N-OXIDE ‏غير متجانس ليس به استبدال أو‎ cyelyl ‏أو‎ OH( ٠ ‏منه.‎ ‎E¢ CAIN ‏حيث :م عبارة عن‎ (I) ‏في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة‎ ‏هي على حدة صفر‎ op ‏و‎ « ¢p(CHy) ‏عن‎ Ble Y n(CHy) ‏عبارة عن‎ W ‏عبارة عن آ1 أو 1 ؛‎ ‏غير متجانس حيث يكون أي منهما به استبدال ب‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏عن‎ Ble 181 ‏أو ١؛ وتكون‎
VNHCO2 (C14(C (O)NH (CH2 «vNH2(C (O)NH (CH, » phenyl C (O)NH «COH ٠ «( aryl ) C.C «( aryl )CH = CH )) alkyl (Ci4 phenyl )v (C (O)NH (CH2 «( alkyl
C.C «( phenyl ) CH = CH «( alkyl Ci) ‏غير متجاس‎ aryl ¢( alkyl (Ci4 phenyl ‏غير متجانس)؛ ويمكن أن يكون أي‎ aryl ) C.C ‏متجانس)‎ sparyl ) CH = CH ‏)؛‎ phenyl (
Cis «alkyl ‏ع بن‎ hydroxy «cyano ¢ halogen ‏منهما به استبدال بشكل اختياري ب‎ ‏أو‎ ( alkyl 5 (0)2 (Ci4 1 alkyl 5 )0( ‏مر0)‎ « alkylthio 01-4 0013 «CF; » alkoxy Ye
Cl1-4) ‏غير متجانس‎ aryl ‏أو‎ (alkyl aryl (C1-4 ‏عن‎ Ble ‏أو تكون لع‎ ¢( alkyl CO; (Cia
- vq — « hydroxy ١ cyano « halogen ‏حيث يكون أي منهما به استبدال بشكل اختياري ب‎ (alkyl ‏و(0)‎ 1 alkyl S )0( ‏م©)‎ ¢ alkylthio Ci. 003 «CF; ¢ alkoxy 01-4 ¢ alkyl ‏ض من‎ «NH,(C (O)NH (CH2 « C (O)NH phenyl « alkyl CO2 (C4 «CO2H ‏ل‎ alkyl (Ci4
CH = CH «( aryl ) C.C «(aryl ) CH = CH ¢ alkyl C (O)NH (CH2vNHCO2 (C1-6 4 cycloalkyl Cs.7 ‏غير متجانس)؛ أو تكون ل عبارة عن‎ aryl ) CC ‏غير متجانس)‎ aryl) © ‏؛ حيث تكون‎ alkyl CO; ‏أوير©)‎ 011 «alkyl Cia » hydroxy ‏استبدال بشكل اختياري ب‎ ¢ halogen ‏غير متجانس ل 81 بها استبدال بشكل اختياري ب‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏مجموعات استبدال‎ ‏من‎ C (O)H «OCF; 05 ¢ ‏بن‎ alkoxy « alkyl ‏بن‎ «SH ¢ hydroxy ¢ cyano «( alkyl CO; (Cis «COH ¢( alkyl 5 (0)2 (Cis «( alkyl 5 (0) (Ci ¢ alkylthio ‎alkyl Cre (NRYR® ٠‏ )43 استبدال بشكل اختياري ب ‎halo‏ جين» ‎NRPR® «COH «OH‏ أو ‎cyclyl‏ غير متجانس)؛ م ‎alkoxy‏ )4 استبدال بشكل اختياري ‎«CO,H «OH + halogen‏ ‎NR¥R*‏ أو ‎cyclyl‏ غير متجانس) أو مو ‎cycloalkyl‏ (به استبدال بشكل اختياري ‎halogen‏ ‎cyelyl SINRPR® «CO,H «OH «‏ غير متجانتس)؛ وتكون ‎v‏ عبارة عن ‎OY‏ 7 ؟ أو ؛؛ وتكون ‏2 عبارة عن ‎(OR?‏ 10116 أو 11878 ؛ وتكون ثع عبارة عن ‎alkyl Crs‏ }4 استبدال بشكل ‎٠‏ اختياري ب ‎alkoxy ¢« hydroxyl‏ مر ‎«NR'R®‏ و ‎cyclyl‏ غير متجانس (به استبدال بشكل اختياري ب محم ‎aryl » aryl «alkyl Ci ¢ hydroxy‏ غير متجانسء ‎alkyl aryl (Cig‏ (« ‎cyclyl‏ غير متجانس ‎aryl c aryl + phenyl alkyl © (0) (Crasl‏ غير متجانس؛ بي ‎aryl (C14 ¢( alkyl Cy) CO; 00:11 ¢ alkyl (C4 cycloalkyl ‏بو‎ ¢ cycloalkyl ‎alkoxy‏ ¢ ير0) ‎NHC (0) aryl ٠ alkyl 5 (0), (Cy ¢ alkylthio aryl‏ غير متجانس أو ‎cycloalkyl Cig ¢ Ci alkoxy «NHC (O)R® ٠‏ لبه استبدال بشكل اختياري ب ‎hydroxyl‏ أو ‎cyclyl {Cig alkyl‏ غير متجانس }4 استبدال بشكل اختياري ب ‎Ci. « hydroxy 6 oxo‏
.سم ‎aryl ¢ aryl « amino © alkyl‏ غير متجانس + 0) ‎aryl ¢ alkyl aryl‏ غير متجانس ‎Cia)‏ ‎cyclyl « alkyl‏ غير متجانس ‎a} (alkyl aryl (Cia { phenyl alkyl C (0) (Crash‏ استبدال ب ‎alkyl (Ci4 amino‏ ({ انه أو ‎aryl‏ غير متجانس؛ وتكون ‎RA‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ « م ‎alkyl‏ )43 استبدال بشكل اختياري ب ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس) « ‎aryl‏ أو ‎aryl ©‏ غير متجانس؛ وتكون ‎RS‏ عبارة عن ‎alkyl Ci ¢ hydrogen‏ )43 استبدال بشكل اختياري ب ‎aryl ¢ ( (Cis alkoxy phenyl « aryloxy «aryl ¢« Cig alkoxy ¢ hydroxyl‏ غير متجانس؛ مدن ‎(alkyl NHC )0(0 )66 «( alkyl CO; (Cis «CO:H « cycloalkyl‏ أو ‎alkoxy Cis «(NHC (O)R®‏ » مره ‎cycloalkyl‏ (به استبدال بشكل اختياري ب ‎Ci « hydroxy‏ ‎phenyl « phenyl « alkyl‏ م©) ‎aryl «( alkyl‏ غير متجانس أو ‎aryl‏ غير متجانس ‎Cig)‏ ‎cyelyl «(alkyl ٠‏ غير متجانس )43 استبدال بشكل اختياري ب ‎SC (ONH2 «alkyl Cre‏ ‎aryl » (( alkyl (Cis phenyl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس؛ وتكون ‎RE‏ عبارة عن 01-6 ‎alkyl‏ أو ‎phenyl‏ ؛ وتكون ‎‘R® §R7‏ على ‎Bra‏ هي ‎hydrogen‏ ¢ من ‎(Cis phenyl sl alkyl‏ ‎alkyl‏ (¢ وتكون شقوق ‎aryl aryl « phenyl‏ غير متجانس السابقة ل قعل 4ع كت ‎R7 (R6‏ و على ‎aa‏ بها استبدال بشكل اختياري ب ‎ « hydroxy «nitro « cyano « halogen‏ 8 ‎(O)NRI7RI8 (NR“C (O)RI5 «NRR" «OC (O)NR'R" ((O)qR® ٠‏ 01606 ؟ ‎(NR21S (0)2R22 «(0)2NR19R20‏ ‎«C (O)NR23R24‏ قرم ىه ‎alkyl hydroxy Cig ¢ alkyl Cis «NR”COR?® «COR*‏ ‎alkyl(C1.¢) di ¢( alkyl (Ci4 amino « alkyl(Ci) alkoxy Ci ¢ haloalkyl Cp. ¢‏ ‎alkoxy (Ci) alkoxy Ci + haloalkoxy Ci. ¢ alkoxy Cig + alkyl((C1-6 amino‏ « ‎Y1YA |‏
س١‎
‎alkoxy amino alkyl Cis (C4 alkoxy amino‏ م©) ( (وتكون هي نفسها بها استبدال بشكل اختياري ب ‎Co « alkenyl C2-6 © alkylthio Cis ¢( phenyl‏ الكينيل» ‎cycloalkyl Capo‏ (وتكون هي نفسها بها استبدال بشكل اختياري ب بر ‎alkyl‏ أو ‎methyl ») oxo‏ ين داي أوكسي » داي ‎methyl fluoro‏ ين داي أوكسي؛ ‎cyclyl‏ غير متجانس» ‎cyelyl‏ غير متجانس ‎alkyl((C1-4 phenyl «phenyl ) alkyl Ci4) ©‏ ؛» فينوكسي فينوكسي؛ ‎phenyl‏ ثيوء ‎aryl ¢ alkoxy (Cis phenyl‏ غير متجانس؛ ‎aryl‏ غير متجانس ‎aryl « Cry) alkyl)‏ غير متجانس أوكسي أو ‎aryl‏ غير متجانس ‎alkoxy (Cia)‏ ¢ وتكون شقوق ‎phenyl‏ ¢ و ‎aryl‏ غير متجانس السابقة مباشرة بها استبدال بشكل اختياري ب ‎S (O)r «nitro « hydroxy « halogen‏ ‎cyano « ( alkyl 2 5 (O);N (Cy4 ¢ ( alkyl S (O)2NH (C4 ¢S (O);NH; ٠ ( alkyl (C4‏ ¢ ‎Ve‏ من ‎alkyl C (ON (Ci4 ) alkyl © (ONH (C14 0 (O)NH2 « alkoxy Ci. ¢ alkyl‏ ‎alkyl) CO, «CO2H 2)‏ يبن (« ‎C (0) «( alkyl NHS (0); (C4 ¢( alkyl NHC (0) (Ci4‏ ب0) ‎alkyl‏ 1 1713 003 ؛ وتكون ‎«Gl El (Al‏ على حدة؛ هي ‎halogen + hydrogen‏ ‎Cj4 alkyl « hydroxy ١ cyano ¢‏ ¢ بر ‎SICF3 « alkoxy‏ 33 ؛ وتكون ‎(rq‏ على ‎daa‏ ‏هي صفر أو ‎١‏ أو ‎Lee‏ لم يتم ذكر خلاف ذلك يكون ‎cyelyl‏ غير متجانس به استبدال بشكل ‎٠‏ اختياري ب ‎alkyl Cis «OH‏ « عي ‎alkyl Ci.) 01831832 « cycloalkyl‏ )011 أو ‎(C16‏ ‎«(alkyl C (0) (Cis «( alkyl CO; (Ci ) alkyl NR¥CO, (Cis {NR¥R*( alkyl‏ © ‎cyclyl‏ (0)غير متجانس؛ ‎aryl‏ غير ‎(ONRPR¥( alkyl Cig) comilaia‏ ع ‎(alkyl Cig)‏ ‎(ONRPR‏ ع ‎cyclyl( alkyl Ci)‏ )0( © غير متجانس أو ‎cyclyl‏ غير متجانس؛ وتكون تس قلس الس قلس ‎RP‏ كلس كلس كلس ‎Ry RY RR‏ قو ‎RY (RY RZ (RZ‏ ‎٠‏ 0 قر ‎JRY‏ طقل هي على ‎alkyl Cig das‏ إبها استبدال بشكل اختياري ب ‎halogen‏ « ‎phenyl «( alkenyl CHa (Cas «f alkoxy Ci¢s hydroxy‏ (وتكون هي نفسها بها استبدال
‎Y1YA
- ‏لوس‎ ‎alkyl oN ‏ب©)‎ ) alkyl NH ‏ب0)‎ «NH; ¢nitro ¢ hydroxy ¢ halogen ‏بشكل اختياري ب‎ «(28 ‏لاوم‎ (Cis alkyl «(alkyl Ci) 5 (O)2NH «S ‏بتتللي(0)‎ «( alkyl 5 (0): ‏ل م©)‎ 2C (ON (C4 ‏ل‎ alkyl Cis) © (O)NH «C (O)NH; « alkoxy ‏مر‎ ¢ alkyl ‏بر‎ ¢ cyano «( alkyl NHS (0); (C4 ¢( alkyl NHC (O) (C14 «( alkyl CO, (C4 «CO.H ¢( alkyl ‏غير متجانس } وتكون هي نفسها بها استبدال‎ aryl ‏أو‎ { OCF3ICE; «(alkyl © (0) ‏بن©)‎ © ¢( 2N (Ci alkyl ¢( alkyl NH (Ci. «NH; ¢nitro « hydroxy « halogen ‏ب‎ (glial ‏بشكل‎ ‎«(2S (O)N (Cia alkyl ) S (0)2NH (Cis alkyl ‏ي‎ (O)NH; ) alkyl 5 (0), (Crs 2 C(O)N (C4 1 alkyl C (O)NH ‏ا بر0)‎ (O)NH; ¢ alkoxy ‏مر‎ ¢« alkyl ‏بير‎ » cyano «(alkyl NHS (0); (C14 ) alkyl NHC (0) (Ci ¢( Ci alkyl) 002 «COH ) alkyl ‏كلس كليل‎ RB ‏قلس لل ثلس‎ (R® ‏ويمكن أن تكرن‎ f OCF3ICF; «(alkyl C (0) (Cra 0٠ a ‏هي‎ RP GRY 5 ‏نت أل‎ R¥ RP ‏تل‎ (RY ‏الع‎ RR! (RY ‏كلس‎ ‎Cl-s hydrogen as ‏هي على‎ (R* 3 RY RY ‏وتكرن ل اث لتق أت‎ ¢ hydrogen
Ci ¢« hydrogen ‏على حدة؛ هي‎ R42 ‏و‎ RY ‏ات أن‎ (R* (RP (R* ‏وتكون‎ ¢ alkyl 6 ‏منه؛ أو‎ N-OXIDE ‏غير متجانس ليس به استبدال؛ أو‎ cyclyl ‏أو‎ 011) alkyl Ci) « alkyl ‏ملح مقبول صيدلانياً منه.‎ VO ‏هي عبارة عن ,015. على‎ BE ‏حيث‎ oI) ‏في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة‎
CF ‏هي عبارة عن‎ E ‏سبيل المثال‎ ‏أو 8 (على سبيل المثال‎ hydrogen as ‏هي على‎ GSE ‏في سمة أخرى تكون اله‎ (fluoro
في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة (1)؛ حيث تكون 15 هي ‎ple‏ عن ‎CE!‏
.(fluoro ‏(مثل‎ halogen ‏أو‎ hydrogen «Jal ‏على سبيل‎ B's
في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون 01 هي عبارة عن
. hydrogen ‏على سبيل المثال تكون 61 هي عبارة عن‎ (fluoro ‏(مثل‎ halogen ‏أو‎ hydrogen
في سمة ‎gal‏ يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون ‎A‏ هي عبارة عن ‎CH‏
في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎oI)‏ حيث تكون كل من ‎an‏ تز هي ‎.١‏
في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎oI)‏ حيث تكون ‎A‏ هي عبارة عن ‎ECA!‏
عبارة عن ‎(CEL‏ وكل من 177و ‎Y‏ هي ‎SCH‏ كل من 0؛ اخ رو ‎E'‏ على حدة؛ هي
‎hydrogen‏ أو ‎halogen‏ (مثل ‎Je) (fluoro‏ سبيل المثال يكون كل من ‎hydrogen A' 5G'‏ ؛ ‎٠‏ وتكون ‎El‏ هي عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎Le) fluoro‏ سبيل المثال تكون 'ت1 هي عبارة عن
‎(fluoro
‏في سمة أخرى أيضا يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎ol)‏ حيث تكون ‎RY‏ عبارة عن
‎1١ ‏عبارة عن‎ v ‏(حيث تكون‎ VNH(C (O)NH (CH2 «CO,H » phenyl ‏(به استبدال ب‎ phenyl
‎Y‏ أو ‎phenyl ( v(C (O)NH (CH, )١‏ ير©) ‎(alkyl‏ (حيث تكون ‎v‏ عبارة عن ‎١‏ أو 7)؛ ‎aryl =C.C + phenyl-C.C ٠‏ غير متجانس أو ‎cycloalkyl Cs. «{( alkyl (Ci phenyl‏ أو
‎phenyl‏ م©) اولاه ) (مثل ‎benzyl‏ )؛ حيث تكون حلقات ‎phenyl‏ و ‎aryl‏ غير متجانس بها
‎. OCF; ‏برأ‎ alkoxy «CF; » alkyl ‏من‎ «(fluoro (Jie) halo ‏استبدال بشكل اختياري ب‎
‏في سمة أخرى ‎La‏ يوفر ‎١‏ لاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎(I)‏ ¢ حيث تكون 11 عبارة عن
‎phenyl ) v(C (O)NH (CH; ‏غير متجانس»‎ aryl —C.C ¢ phenyl ‏استبدال ب‎ 4) phenyl
‎Y1YA
Pa « benzyl Jie) (alkyl (Cis phenyl ‏أو‎ )١ ‏أو‎ ١ ‏عبارة عن‎ v ‏(حيث تكون‎ (alkyl (Cra ‏(مثل‎ halo ‏غير متجانس بها استبدال بشكل اختياري ب‎ aryl 5 phenyl ‏حيث تكون حلقات‎ . OCF; ‏بأو‎ alkoxy «CF; ¢ alkyl Ci4 «(fluoro phenyl ‏حيث تكون 11 عبارة عن‎ oT) ‏في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة‎
CH « hydroxy ‏جين‎ halo ‏يكون به استبدال بشكل اختياري ب‎ Gua} ‏به استبدال ب 1نرنعام‎ © ‏بن‎ (NH, alkyl Cry «(alkyl Cis) (N alkyl ‏بن‎ « alkyl Cry «COM «(0) alkyl ‏بن‎ ¢ alkylthio ‏به‎ «CF3 ¢ alkyl hydroxy Cl-4 ‏؛‎ (( alkyl (NH (Ci alkyl ‏غير متجانس؛‎ cyclyl ‏أو‎ {( alkyl alkyl NHC (0)O (Cis Cis ‏غير متجانس) أو‎ cyelyl) . alkyl ‏أوم‎ hydroxy ‏ويكون أي 1 غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ب‎ phenyl ‏عن‎ Ble RI ‏حيث تكون‎ ofl) ‏مركب له الصيغة‎ Jal ‏في سمة أخرى يوفر الاختراع‎ ٠
CH « hydroxy ‏جين‎ halo ‏(حيث يكون به استبدال بشكل اختياري ب‎ phenyl ‏به استبدال ب‎ ‏بن‎ «(NH alkyl ‏من‎ «(2( alkyl Cia) (N alkyl Cis ¢ alkyl Cig «COH «(0) alkyl C4 « alkylthio ‏بر‎ 013 ¢ alkyl hydroxy 14 «(( alkyl (NH (Cis alkyl ‏غير متجانس.‎ cyelyl ‏أو‎ )) alkyl alkyl NHC (0)O (Cis Cis ‏غير متجانس) أو‎ cyelyl ) ‏به استبدال‎ phenyl RI ‏في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة (1)؛ حيث تكون‎ ٠ ‏أو‎ (NR60R61 alkyl Cis ¢ hydroxy ‏(حيث يكون به استبدال بشكل اختياري ب‎ phenyl ‏ب‎ ‎¢ hydrogen aa ‏و 61 على‎ RY ‏غير متجانس))؛ وتكون كل من‎ cyclyl ( alkyl 014 ‏(وتكون هي نفسها بها‎ alkyl ‏؛» بر‎ (alkyl Ci4) ‏بن‎ alkoxy ¢ alkyl hydroxy ‏بر‎ ‏))؛ و يكون اران‎ alkyl oN (Cl ‏أو4‎ (alkyl NH ‏ير©)‎ NH; ‏استبدال بشكل اختياري ب‎
‎Yo —‏ _ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري = بر ‎hydroxy Cia ) alkyl © (0) (C1-4 « alkyl‏ ‎alkyl‏ أوجن ‎cycloalkyl‏ . في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي أيضا مركب له الصيغة )1( حيث تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎phenyl‏ 43 استبدال (على سبيل المثال في الموقع ‎(V‏ ب ‎phenyl‏ (حيث يكون به استبدال اختياري © (على سبيل المثال به استبدال ب ‎١‏ أو ‎)١‏ ب ير© ‎cyelyl) alkyl‏ غير متجانس) ‎CH2 Jie]‏ ‎cyclyl )‏ غير متجانس)] ‎Cry alkoxy‏ به استبدال ب ‎cyelyl‏ غير متجانس [على سبيل ‎ethoxy Jul‏ 43 استبدال ب ‎cyclyl‏ غير متجانس ]6 ‎hydroxy‏ أو ‎NH (Cis (alkyl (Cis‏ ‎JOH ( alkyl‏ مثل ‎{[B0HGNH (CHy(CH,)‏ حيث يكون ‎cyelyl‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ب م ‎alkyl‏ .
‎phenyl ‏عبارة عن‎ RI ‏حيث تكون‎ oI) ‏الاختراع الحالي مركب له الصيغة‎ jas ‏في سمة أخرى‎ ٠ ( alkyl ‏يكون به استبدال اختياري ب بن‎ Cus} phenyl ‏به (على سبيل المثال في الموقع 3) ب‎ ‏به استبدال ب‎ alkoxy Cig ‏غير متجانس))»‎ cyclyl ( CH, Jie] ‏غير متجانس)‎ cyclyl (Cr. ‏غير متجانس ]؛ أو‎ cyclyl ‏به استبدال ب‎ ethoxy ‏غير متجانس [ على سبيل المثال‎ cyclyl {[30H(;NH ‏مثل (يت0)دتن)‎ JOH ( alkyl NH ‏)منر6)‎ alkyl 4
‎٠‏ فى سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي أيضا مركب له الصيغة ‎of)‏ حيث تكون ل ‎ple‏ عن ‎phenyl‏ به استبدال ب ‎phenyl‏ (به استبدال ‎cyelyl ) alkyl Cram‏ غير متجانس) [مثل ‎CH,‏ ‏( 070171 غير متجانس)] و أيضا به استبدال بشكل اختياري ب ‎hydroxy‏ )؛ ويكون ‎cyelyl‏ غير المتجانس به استبدال بشكل اختياري ب مر ‎alkyl‏ . في سمة أخرى يكون ‎cyclyl‏ غير متجانس ‎con‏ على سبيل المثال :
‏امي
1,4-oxazepinyl, 1,4-diazepanyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl or piperazinyl.
في سمة أخرى يكون ‎cyclyl‏ غير متجانس هوء على سبيل المثال ‎pyrrolidinyl‏ «
.piperazinyl ‏أو‎ piperidinyl » morpholinyl
في سمة أخرى يكون ‎cyclyl‏ غير متجانس هوء على سبيل المثال؛ ‎piperidinyl » morpholinyl‏
.piperazinyl 0 ©
في سمة أخرى يكون ‎cyelyl‏ غير متجانس هوء؛ على سبيل المثال» ‎pyrrolidinyl‏ أو
‎piperazinyl‏ . في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة (1)؛ حيث تكون 18 هي
‏تعر ‎NHC‏ وتكون ع ‎Ble‏ عن ‎4d alkyl Cis‏ استبدال ب 08785 ‎cyclyl‏ غير متجانس
‏أو ‎aryl‏ غير متجانس ‎of‏ مين ‎cycloalkyl‏ (به استبدال بشكل اختياري ب ‎(NR¥R™‏ أو ‎aryl‏ غير ‎Ye‏ متجانس؛ حيث تكون نون ‎(R®‏ تنج و ‎RH‏ كما تم وصفها أعلاه (على سبيل المثال تكونء على
‎hydrogen «aa‏ أو ‎Crs alkyl‏ )؛ ويكون ‎aryl‏ غير المتجانس به استبدال بشكل اختياري ب
‎pyrrolidinyl ‏غير متجانس (مثل‎ cyclyl «OCF; « alkoxy Cig «CF3 « alkyl ‏م0‎ « halo
‎(‘alkyl (Ci4 amino ‏أو‎ )
‏في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي أيضا مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎NH,‏ ‎٠‏ أو ‎NHC (O)R’‏ ؛ و تكون 3ع عبارة عن بر© ‎alkyl‏ (به استبدال 218785 ب ‎cyelyl‏ غير
‏متجانس أو ‎aryl‏ غير متجانس ) أو ‎aryl‏ غير متجانس؛ ‎Cum‏ تكون 187 و 188 هي كما تم وصفها
‏أعلاه؛ ويكون ‎aryl‏ غير المتجانس به استبدال بشكل اختياري = ‎Ci «CF; ‘ alkyl Cia ¢ halo‏
‎cyclyl «OCF; » 4 alkoxy‏ غير متجانس ‎pyrrolidinyl Ji)‏ ) أو
‎.) alkyl ‏ب‎ amino )
في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎oI)‏ حيث تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎NHC‏ ‎«(OR‏ وحيث تكون ‎RP‏ عبارة عن ‎aryl‏ غير متجانس على سبيل المثال : ‎imidazolyl, imidazo[1,2-a]pyridinyl or imidazo[1,2-a}-5 ,6,7,8-tetrahydropyridinyl),‏ ‎cyclyl‏ غير متجانس (مثل ‎cycloalkyl Cs.7.9 alkoxy Ci ) pyrrolidinyl‏ (مثل ‎cyclopropyl ©‏ )؛ ويكون ‎aryl‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ب ‎halo‏ ¢ (مثل ‎«(fluoro‏ ‏مر ‎alkyl‏ (مثل ‎methyl)‏ أو ‎cyelyl‏ غير متجانس؛ و يكون ‎cyclyl‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ب ‎alkyl‏ يرن . في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي أيضا مركب له الصيغة (1)؛ حيث تكون “1 عبارة عن ‎NHC‏ ‎(OR‏ حيث تكون ع1 ‎Ble‏ عن ‎aryl‏ غير متجانس (على سبيل المثال : ‎cyclyl <imidazo[l ,2-a]pyridinyl) ٠٠١‏ غير متجانس (مثل ‎alkoxy ) pyrrolidinyl‏ بن ‎sl‏ بي ‎cycloalkyl‏ (مثل ‎cyclopropyl‏ )؛ ويكون 1 غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ب ‎halo‏ ‏(مثل ‎(fluoro‏ أو ‎eyelyl‏ غير متجانس؛ و يكون ازا»» غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ب ‎alkyl Cia‏ . في سمة أخرى ‎jis‏ الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎oT)‏ حيث تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎NHC‏ ‎٠‏ 0(83)؛ وحيث تكون 183 عبارة عن ‎aryl‏ غير متجانس (على سبيل المثال : ‎cyclyl «imidazo[l,2-a]pyridinyl)‏ غير متجانس (مثل ‎pyrrolidinyl‏ أر بين ‎cycloalkyl‏ ‏(مثل ‎cyclopropyl‏ ( ؛ ويكون ‎aryl‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ب ‎¢(fluoro Jia) halo‏ ويكون ‎cyclyl‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ب ‎alkyl Crag‏
في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎oI)‏ حيث تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎NHC‏ ‎(OR‏ وحيث تكون ع عبارة عن ‎aryl‏ غير متجانس على سبيل المثال : ‎imidazo[1,2-a]pyridinyl or imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridinyl)‏ به استبدال بشكل اختياري ب ‎halo‏ (مثل ‎-(fluoro‏
° في سمة أخرى يوفر ‎١‏ لاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون ‎«NHCH,R’ AR‏ وتكون ع1 عبارة عن ‎alkyl Cia‏ 43 استبدال ب 018785 ‎cyelyl‏ غير متجانس أو ‎aryl‏ غير متجانس)؛ مين ‎cycloalkyl‏ (به استبدال بشكل اختياري ب ملعي أو ‎aryl‏ غير متجانس؛ وحيث تكو ‎(R® (R7‏ تنج و ‎R*‏ هي كما ثم وصفها أعلاه (على سبيل المثال تكونء على ‎(daa‏ ‎alkyl C165 hydrogen‏ )؛ ويكون ‎aryl‏ غير المتجانس به استبدال بشكل اختياري ب ‎halo‏ ¢
‎Ve‏ مر ‎«CF; ¢ alkyl‏ بن ‎cyelyl «OCF; « alkoxy‏ غير متجانس (مثل ‎pyrrolidinyl‏ ) أو ‎alkyl (C1-4 amino‏ ). في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي أيضا مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون ‎R?‏ عبارة عن 011103؛ وتكون ‎R®‏ عبارة عن ‎alkyl Cig‏ (به استبدال ب ‎cyclyl (NR'R®‏ غير متجانس أو ‎aryl‏ غير متجانس) أو ‎aryl‏ غير متجانس؛ حيث تكون 187 و ‎RY‏ هي كما تم وصفها أعلاه؛
‎٠‏ ويكون ‎aryl‏ غير المتجانس به استبدال بشكل اختياري ب ‎halo‏ ع بن ‎«CF; ¢ alkyl‏ بن ‎cyclyl «OCF; ¢ alkoxy‏ غير متجانس (مثل ‎alkyl (C14 amino 0 ( pyrrolidinyl‏ (. في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون ‎R?‏ هي ‎(NHCHR®‏ ‏وحيث تكون 18 عبارة عن ‎aryl‏ غير متجانس على سبيل المثال :
imidazolyl, imidazo[1,2-a]pyridinyl or imidazo[1,2-a}-5 ,6,7,8-tetrahydropyridinyl), heterocyclyl aryl ‏ويكون‎ ¢( cyclopropyl Jie) cycloalkyl Css slalkoxy Ci ¢( pyrrolidinyl Jie) ‏أو‎ methyl) Jie) alkyl Ci «(fluoro Jie) halo ‏غير المتجانس به استبدال بشكل اختياري ب‎ . ‏غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ب بن 1والة‎ cyelyl ‏غير متجانس؛ ويكون‎ cyclyl © ‏عبارة عن‎ rR? ‏في سمة أخرى يوفر ا لاختراع الحالي مركب له الصيغة 0 حيث تكون‎ : ‏غير متجانس (على سبيل المثال‎ aryl ‏عبارة عن‎ RY ‏وحيث تكون‎ 111011 ‏أو‎ alkoxy Cis ‏ل‎ pyrrolidinyl Jie) ‏غير متجانس‎ cyclyl «imidazo[1,2-a]pyridinyl) ‏غير المتجانس به استبدال بشكل اختياري‎ aryl ‏)؛ ويكون‎ cyclopropyl ‏(مثل‎ cycloalkyl ‏مين‎ ‏غير متجانس؛ ويكون 0171© غير متجانس به استبدال بشكل‎ cyclyl slfluoro) Ji) halo ‏ب‎ ٠ . alkyl Cis - ‏اختياري‎ ‏حيث تكون 182 عبارة عن‎ ofl) ‏في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي أيضا مركب له الصيغة‎ : ‏غير متجانس على سبيل المثال‎ aryl ‏عبارة عن‎ RY ‏وحيث تكون‎ 11018 cycloalkyl ‏بين‎ sf ( pyrrolidinyl Ji) ‏غير متجانس‎ cyclyl ‏و‎ 1 ,2-a]pyridinyl) ‏(مثل‎ halo ‏غير المتجانس به استبدال بشكل اختياري ب‎ aryl ‏؛ ويكون‎ ( cyclopropyl ‏(مثل‎ Yo . alkyl ‏غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ب بر‎ cyelyl ‏؛ ويكون‎ (fluoro ‏عبارة عن‎ RT ‏حيث تكون‎ ol) ‏في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة‎ : ‏غير متجانس (على سبيل المثال‎ aryl ‏وحيث تكون 3 عبارة عن‎ 110183
اويا ‎imidazo[1,2-a]pyridinyl or imidazo[l ,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridinyl)‏ )به استبدال بشكل اختياري ب ‎(fluoro Jie) halo‏ في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة )1( له الشكل الكيميائي الموضح أدناه: “ربلا ‎I JT‏ ‎_A WwW‏ ‎$e: '‏ و ‎N ١ A‏ ل 1 6 ‎R 1‏ © يتم وصف مركبات الاختراع في الأمثلة . يمثل كل مركب من المركبات الموجودة في الأمثلة سمة أخرى من سمات الاختراع. في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي كل مركب فردي من المثال أو ملح مقبول صيدلانيا منه. أيضا حيث يكون المركب الفردي للمثال هو ملح مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‏يوفر الاختراع أيضا كل مركب أصلي للمركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مختلف مقبول صيدلانيا منه. ‎Ye‏ يمكن تحضير مركبات ‎J‏ لاختراع الحالي كما يتم وصفه أدناه ¢ باستخدام طرق معروفة في المجال ‘ أو باستخدام طرق تحضيرية موصوفة في الأمثلة. في سمة أخرى يوفر ‎١‏ لاختراع الحالي ‎lee‏ لتحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎(NHC (OR?‏ والتي تشتمل على إزالة مجموعة الحماية ‎Boe‏ من مركب له الصيغة (11): ‎Y__N.__0‏ ‎hil Stert-Bu‏ 7 0 ‎A WwW 0‏ 7 ل 77 0 يي ‎Gc‏ ‎R 1‏ عضيف
‏(على سبيل المثال مع‎ oI) ‏كما تم وصفها في الصيغة‎ AW ‏عه لا و‎ G' ‏حيث تكون لج3‎ ‏ويتفاعل المنتج المتكون مع حمض أو‎ ( hydrochloric ‏أو‎ trifluoroacetic acid Jie ‏حمض‎ ‎:)111( ‏مشتق حمض له الصيغة‎
LG—R’ 00 © حيث تكون ‎RB‏ عبارة كما تم وصفها في الصيغة (1)؛ وتكون ‎LG‏ عبارة عن مجموعة تاركة. يتم إجراء العملية عند درجة ‎la‏ مناسبة؛ بصفة عامة بين صفر م ودرجة غليان المذيب؛ في مذيب مناسب مثل ‎N-methylpyrrolidinone | dichloromethane‏ يتم إجراء العملية بشكل اختياري في وجود قاعدة و/أو كاشف اقتران مثل ‎<HOAT (HATU‏ 11087 أو 0128 .تشتمل المجموعات التاركة المناسبة ‎LG‏ على ‎halogens OH‏ ؛ وبصفة خاصة 011. ‎٠‏ يمكن تحضير مركب له الصيغة (11)؛ حيث تكون ل 0» 8 ‎Y A‏ و ‎W‏ هي كما تم وصفها في الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون 18 عبارة عن ‎NHC (OR‏ بتكثيف مركب له الصيغة ‎(IV)‏ ‏مألل ‎hig Stert-Bu‏ ل 0 ‎(IV)‏ 0 إلا ‎joe N‏ ‎ON NH‏ ‎ty‏ ‏حيث تكون ‎Y A EG! RY‏ و ‎W‏ هي كما تم وصفها في الصيغة (1)؛ مع عامل ادخال ‎Yo‏ مجموعة ‎carbonylating‏ مناسب مثل ‎carbonyl diimidazole‏ أو ‎ethyl chloroformate‏ في ‎Y1YA‏
وجود قاعدة مناسبة مثل ‎sodium hydride‏ . يتم إجراء العملية عند درجة حرارة مناسبة؛ بصفة عامة بين صفر* م ودرجة غليان المذيب؛ في مذيب مناسب ‎tetrahydrofuran Jie‏ .
يمكن تحضير مركب له الصيغة ‎(TV)‏ حيث تكون ل !0 ‎AW 5Y AE‏ كما تم وصفها في الصيغة ‎(I)‏ بتفاعل مركب له الصيغة ‎:(V)‏
0 ‎A‏ ‎ETN OH‏ ‎MN = 00‏ 1 ‎N N H‏ 6 هه ‎R'‏ ‏حيث تكون ل ان ‎AE‏ هي كما تم وصفها في الصيغة ‎(I)‏ مع ‎amine‏ }4 الصيغة (171): ‎Yy__N__o‏ ‎hil Stert-Bu‏ 727 ‎WwW 0 (VI)‏ ‎H,N‏ ‏حيث تكون ‎WY‏ هي كما تم وصفها في الصيغة 0 . يتم إجراء العملية عند درجة حرارة مناسبة؛ بصفة عامة بين صفر»؟ مم ودرجة غليان المذيب؛ء في مذيب مناسب ‎Hie‏ ‎dichloromethane Ye‏ .233 إجراء العملية بشكل اختياري في وجود قاعدة و/أو كاشف اقثران مثل ‎HOBT (HOAT HATU‏ أر ‎.DIEA‏ ‎(Say‏ تحضير مركب له الصيغة ‎daa ¢ (V)‏ تكون ‎G' (R!‏ خل وروم هي كما ثم وصفها الصيغة )0)؛ بتفاعل مركب له الصيغة ‎(VII)‏ : اي
0 ‎A‏ ‎“OH |‏ كع ا ‎LL‏ ‎G N Hal‏ حيث تكون 01؛ ا و هي كما تم وصفها في الصيغة ‎(I)‏ و تمثل ‎halogen 3,3 Hal‏ ¢ مع ‎:(VII) Aniline‏ ‎(VIII) R!-NH,‏
© حيث تكون ‎R!‏ هي كما ثم وصفها في الصيغة )1( . يثم إجراء العملية عند درجة حرارةٌ مناسبة؛ بصفة عامة بين ‎٠‏ ©" م ودرجة غليان المذيب؛ في مذيب مناسب ‎dimethylformamide Jie‏ . يتم إجراء العملية بشكل اختياري في وجود قاعدة ‎potassium carbonate‏ . يمكن تحضير مركبات الاختراع باستخدام طرق تحضيرية موضحة في المخططات الموجودة أدناه حيث تكون ‎R‏ مجموعة استبدال على ‎R' phenyl ic gana‏ :
— $ $ — 1 Yo _N_ _0 ‏ل‎ N 0 0 YOY ‏يوا‎ 2 YY teu
A _A WwW ‏م‎ ‎eA N WwW oO ET N
R-X ‏لضو > - مل حماسي‎ No
Metal mediated coupling
Hal R acid deprotection
Yo N__R Y.__NH,
CTY iT eA N W 9 mide coupling ES N ‏و5‎ ‏ل ب 2 بل‎ = A 0 0 ~ R®
I > OH Amide coupling Ee > N - H 2
GN” “Hal RE Hal
Base/Cu/CuBr or | R,NH, , tosic acid
Y_ _R YR’ 0 ('Y ‏سم ع‎
A ‏إلا‎ _A Ww
E N carbonyl dimidazole ‏7ج‎ N aL ep De ‏صيرح صاع‎ ONT Yo Ba 2 se G N NH 1 Rl
YIYA
— مج $ _ يتم وصف المركبات الوسيطة المتعددة في المجال أو يتم تحضيرها بالاستخدام التقليدي للطرق الموصوفة في المجال. في العمليات الموضحة ‎ode‏ يمكن أن تقتضي الضرورة حماية مجموعة حمض أو ‎hydroxy‏ أو أي مجموعة تفاعلية محتملة. يمكن أن توجد مجموعات الحماية المناسبة وتفاصيل عمليات إضافة 0 وازالة هذه المجموعات في ‎Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (1999) by Greene and Wauts'‏ " في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي عمليات لتحضير المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ ‏تتميز المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ بنشاطها الصيدلاني ‎٠‏ بصفة خاصة كمواد معدلة لنشاط مستقل؛ ويمكن استخدامها في علاج أمراض الالتهابات؛ أو ‎asthma sill‏ أو ‎.COPD‏ ‏تتمثل قائمة الأمراض التي يمكن علاجها بمركب الاختراع الحالي: القناة التتفسية: أمراض انسداد المسارات التنفسية وتشمل: الربو ‎asthma‏ بما في ذلك الربو الشعبي ‎bronchial‏ ¢ والتحساسي ‎allergic‏ » وداخلي المنشاً ‎intrinsic‏ » وخارجي ‎extrinsic Lidl‏ ؛ والناشئ عن ممارسة التدريبات الرياضية؛ والناشئ عن تعاطي عقاقير (بما في ذلك المستحث بسبب ‎(NSAID lic aspirin‏ ؛ والربى ‎asthma‏ ؛ الناشيء عن الغبارء بنوعيه المتقطع والدائم ‎\o‏ وبجميع درجات ‎all‏ والمسببات ‎J‏ لأخرى لفرط ردود أفعال الممرات الهوائية؛ ومرض ‎J‏ لإنسداد الرئوي المزمن ‎(COPD)‏ » والتهاب الشعب ‎Las bronchitis‏ في ذلك التهاب الشعب المعدي وبسبب الكرات البيضاء ‎La)‏ لصبغ ‎eosinophilic‏ ؛ وانتفاخ الرئة ‎emphysema‏ وتوسع القصبات ‎bronchitis‏ ؛ والتليف الكيسي ‎cystic fibrosis‏ ؛ واللحمانية ‎sarcoidosis‏ ؛ والتهاب الحويصلات الهوائية والأمراض ذات الصلة؛ والالتهاب الرثوي بسبب فرط الحساسية؛ وتليف 350 ‎lung‏
- gn ‏بما فيها التهاب الحويصلات الهوائية المسبب للتليف مجهول المنشاًء والالتهاب الرئوي‎ fibrosis ‏البيني غير معروف المنشاًء والتليف الذي يعقد العلاج المضاد لنمو الأورام الحديثة؛ والعدوى‎ fungal ‏والعدوى الفطرية‎ aspergillosis ‏وداء الرشاشيات‎ tuberculosis ‏المزمنة وتشمل السل‎ ¢ complications of lung transplantationdiill ‏الأخرى؛ ومضاعفات زرع‎ infections vasculitic and ASN ‏والاضطرابات الوعائية والناشئة عن الجلطات في الجهاز الوعائي‎ © pulmonary ‏؛ وارتفاع الضغط الرئوي‎ thrombotic disorders of the lung vasculature ‏وتشمل علاج السعال المزمن‎ antitussive activity ‏والفعالية المضادة للسعال‎ ¢ hypertension ‏المصحوب بحالات التهابية وافرازية للممرات الهوائية؛ والسعال دوائي المنشاًء والتهاب الأنف الحاد‎ rhinitis ًاشنملا ‏عادمه ويشمل التهاب الأنف دوائي‎ and chronic rhinitis ‏والمزمن‎ ‏؛ والتهاب الأنف‎ vasomotor rhinitis ‏؛ التهاب الأنف الحركي الوعائي‎ medicamentosa ٠ ‏ويشمل التهاب الأنف‎ perennial and seasonal allergic rhinitis ‏التحساسي الدائم والموسمى‎ ‏(داء البوليب) الأنفي؛ والعدوى‎ nasal polyposis ‏وداء السليلات‎ ¢(hay fever ‏العصبي (حمى القش‎ ‏؛ والعدوى بسبب فيروس المدمج الخلوي‎ common cold ‏الفيروسية الحادة وتشمل البرد العادي‎ ‏والفيروس التاجي‎ » influenza ‏والإنفلونزا‎ » infection due to respiratory syncytial virus ‏التنفسي‎ ‎A) ‏والفيروس الغدي؛ والتهاب المريء بسبب الكرات البيضاء‎ «(SARS ‏(ويشمل‎ 000275 Vo ¢ esophagitis ‏لصبغ‎ ‏المصحوب أو الذي يشتمل على التهاب المفاصل‎ arthritis ‏العظام والمفاصل: التهاب المفاصل‎ ‏العظمي/ الداء المفصلي العظمي بنوعيهما الابتدائي والثانوي؛ مثل عجز نمو الحرقفة‎ arthritis cervical and lumbar spondylitis ‏؛ والتهاب الفقرات العنقية‎ congenital hip dysplasia ‏الوراثي‎ ‏؛ والتهاب المفاصل الروماتويدي‎ low back and neck pain ‏والقطنية ؛ وألم أسفل الظهر والرقبة‎ ٠ seronegative ‏وأمراض التهاب الفقرات‎ ¢ Still’s disease ‏ومرض السل‎ 1186011031010 arthritis
- sy —
‎spondyloarthropathies‏ التي لم يتم تمييزها؛ والتهاب المفاصل الإنتاني ¢ والتهابات المفاصل والعظام الأخرى ذات الصلة بالعدوى ‎Jie‏ السل ‎tuberculosis‏ ؛ وتشمل مرض بوت ‎Potts’ disease‏
‎٠‏ ومتلازمة بونسية ‎Poncet’s syndrome‏ ؛ والتهاب الغشاء الزلالي الحاد والمزمن بسبب بلورات
‏| لأملاح ويشمل نقرس اليورات ‎urate gout‏ ومرض ترسب بيروفوسفات ‎calcium calcium‏
‎pyrophosphate deposition disease ©‏ والتهاب الوتر المتعلق ‎«calcium apatite‏ والتهاب الغشاء الزلالي والكيس الزلالي ‎bursal and synovial inflammation‏ ؛ ومرض بهجت ‎disease‏ 36010618 « ومتلازمة سجوجرين الابتدائية والثانوية ‎primary and secondary Sjogren’s syndrome‏ « والتصلب الجهازي ‎systemic sclerosis‏ وتصلب الجلد المحدود ‎limited scleroderma‏ » والذئبة الحمراء الجهازية ‎systemic lupus erythematosus‏ ¢ ومرض الأنسجة الضامة المختلط ‎mixed‏
‎٠‏ #موععنك ‎connective tissue‏ ¢ ومرض الأنسجة الضامة الذي لم يتم تمييزه؛ واعتلالات العضلات الالتهابية وتشمل التهاب ‎gata‏ عضلي | ‎cdermatomyositits‏ والتهاب عضلات متعددة ‎polymyositis‏ « وألم عضلات متعددة روماتيزمي ‎polymalgia rheumatica‏ » والتهاب المفاصل
‏في الصبيان ‎juvenile arthritis‏ ويشمل التهاب المفاصل مجهولة المنشا لأي مفصل والمتلازمات المصاحبة لها ‎idiopathic inflammatory arthritides of whatever joint distribution and‏ ‎associated syndromes | ٠‏ ¢ والحمى الروماتزمية ومضاعفاتها الجهازية ‎rheumatic fever and its‏ ‎systemic complications‏ ؛ والتهابات الأوعية ‎vasculitides‏ وتشمل التهاب شرايين الخلايا العملاقة ‎giant cell arteritis‏ » والتهاب شرايين تاكاياسو ‎Takayasu's arteritis‏ « ومتلازمة شرج - ستراوس ‎Churg-Strauss syndrome‏ » وعقدة التهاب الشرايين المتعددة ‎polyarteritis nodosa‏ « والتهاب الشرايين المجهرية ‎microscopic polyarteritis‏ والتهاب الأوعية المصحوبة بإصابة
‎Yo‏ فيروسية ‎vasculitides associated with viral infection‏ ؛ وتفاعلات فرط الحساسية ‎hypersensitivity reactions‏ ؛ وأنوا 2 الجلوبيولين الناشضئة عن البرد ‎cryoglobulins‏ ؛ وأشباه
‎Y1YA
البروتينات ‎paraproteins‏ « وألم أسفل الظهر ‎low back pain‏ وحمى البحر الأبيض الوراثية ‎Familial Mediterranean fever‏ » ومتلازمة ‎Muckle-Wells‏ والحمى الأيرلندية الوراثية ‎Familial‏ ‎Hibernian Fever‏ » ومرض كيكوشي ‎Kikuchi disease‏ وآلام المفاصل بسبب العقاقير ‎drug-‏ ‎induced arthalgias‏ ¢ والتهاب الأوتار ‎tendonititides‏ واعتلالات العضلات ‎myopathies‏ ¢ © إعادة تحويرالألم أو النسيج الضام الذي تسببه الاضطرابات العضلية العظمية بسبب الإصابة أو المرض [مثل الإصابات الرياضية] والتهابات المفاصل (مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ ¢ أو التهاب المفاصل العظمى ‎osteoarthritis‏ ؛ أو النقرس 00ع؛ أو اعتلال المفاصل ‎crystal arthropathy‏ بسبب ‎١‏ لأملاح) ‎٠»‏ وأمرارض المفاصل ‎other joint disease‏ الأخرى (مثل ضمور الغضروف بين الفقرات ‎intervertebral disc degeneration‏ أو ضمور ‎٠‏ المفصل الصدغي الفكي ‎¢(temporomandibular joint degeneration‏ ومرض إعادة بناء العظام ‎bone remodelling disease‏ (مثل هشاشة العظام ‎«osteoporosis,‏ أو مرض باجيت ‎Paget's‏ ‎«disease‏ أو تسوس العظام ‎¢(osteonecrosis‏ والالتهاب الغضروفي المتعدد ‎polychondritits‏ ¢ وتصلب الجلد ‎scleroderma‏ ¢ والاضطراب المختلط الذي يصيب الأنسجة الضامة ‎mixed‏ ‎connective tissue disorder‏ » واعتلالات المفاصل والفقرات ‎spondyloarthropathies‏ والمرض ‎Ve‏ حول السني ‎periodontal disease‏ (مثل التهاب ما حول السن ‎¢(periodontitis‏ ‏الجلد ‎skin‏ : الصدفية ‎psoriasis‏ » والتهاب الجلد التحساسي ‎atopic dermatitis‏ ؛ والتهاب الجلد الناتج عن الملامسة ‎ccontact dermatitis‏ والتهابات الجلد الإكزيمية ‎eczematous dermatoses‏ الأخرى؛ وتفاعلات فرط الحساسية من النوع المتأخر ‎delayed-type hypersensitivity reactions‏ ¢ والتهاب الجلد بسبب بنائي أو ضوئي ‎photodermatitis‏ ده ‎phyto-‏ ؛ والتهاب الجلد بسبب ‎Ye‏ السيلان الدهني ‎seborrhoeic dermatitis‏ ¢ والتهاب ‎(gala‏ شبه ‎dermatitis herpetiformis Dla‏
‎sq —‏ - « والحزاز المسطح ‎lichen planus‏ ¢ ومرض الحزاز من نوع الحزاز المتصلب والضمور ‎lichen‏ ‎sclerosus et atrophica‏ » والاعتلال الجلدي الصديدي بسبب ‎pyoderma gangrenosum Ue all‏ ‎٠‏ ولحمانية ‎skin sarcoid Mall‏ ¢ 44334 حمراء شبه قرصية ‎discoid lupus erythematosus‏ ¢ والفقاعي ‎pemphigus‏ « والفقعاني ‎pemphigoid‏ « وإنحلال البشرة الفقاعي؛ ‎epidermolysis‏ ‎bullosa 8‏ والأرتكاريا ‎urticaria‏ ¢ والاستقاء الوعائي ‎angioedema‏ « والتهاب الأوعية ‎vasculitides‏ « والطفح الوردي السام ‎toxic erythemas‏ ¢ وفرط الخلايا الأيوزينوفيلية في ‎cutaneous all‏ ‎eosinophilias‏ ¢ والقراع الجزثي ‎areata‏ 21006018 وصلع الذكور ‎male-pattern baldness‏ « ومتلازمة سويت ‎syndrome‏ 5976618 » ومتلازمة ‎mikallsWeber-Christian‏ الوردي متعدد الصور » والتهاب النسيج ‎OA‏ المعدي وغير المعدي ‎both infective and non-infective‏ « والتهاب ‎٠‏ اللحمة ‎panniculitis‏ » وا لأورام الليمفاوية الجلدية ‎cutaneous lymphomas‏ ¢ وسرطان الجلد بخلاف الورم الأسود ‎cnon-melanoma skin cancer‏ والإصابات الأخرى المسببة لسوء النموء والاضطرابات الناشئة عن العقاقير ‎drug-induced disorders‏ وتشمل الطفح نتيجة تعاطي عقار بعينه؛ العيون ‎eyes‏ : التهاب الجفن ‎blepharitis‏ ؛ والتهاب الملتحمة ‎conjunctivitis‏ ؛ وتشمل التهاب ‎٠‏ الملتحمة التحساسي الدائم والربيعي ‎perennial and vernal allergic conjunctivitis‏ « والتهاب القزحية ‎iritis‏ « والتهاب عنبة العين الأمامية والخلفية ‎anterior and posterior uveitis‏ » والتهاب طبقة العين الوعائية ‎choroiditis‏ » وأمراض مناعة ذاتية ‎autoimmune‏ ¢ واضطرابات التهابية أو ضمورية تؤثر على الشبكية ‎degenerative or inflammatory disorders affecting the retina‏ « والرمد ‎ophthalmitis‏ ويشمل الرمد السمبثاوي ‎sympathetic‏ واللحمانية ‎bronchiectasis‏ ¢ والعدوى ‎٠٠‏ وتشمل الفيروسية ‎cviral‏ والفطرية ‎fungal‏ ؛ والبكتيرية ‎bacterial‏ . امي
.م - القناة الهضمية ‎gastrointestinal tract‏ : التهاب اللسان ‎glossitis‏ ؛ والتهاب اللثة ‎gingivitis‏ ؛ والتهاب ما حول السن ‎periodontitis‏ ¢ والتهاب المرئ ‎oesophagitis‏ ؛ ويشمل الارتجاع ‎reflux‏ ؛ والتهاب الأمعاء ‎eosinophilic‏ والمعدة الناتج عن تكاثر الخلايا الحمضية؛ والأرتيكاريا الملونة؛ ومرض كرون ‎disease‏ 9ل0طه«6 ؛ والتهاب القولون ‎colitis‏ ويشمل التهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis ©‏ ؛ والتهاب الشرج أو المستقيم ‎proctitis‏ ؛ والحكة الشرجية ‎pruritis ani‏ ؛ ومرض جوفي ‎coeliac disease‏ ؛ ومتلازمة تهيج الأمعاء ‎irritable bowel syndrome‏ ¢ والحساسية المتعلقة بالطعام التي قد تؤثر على أماكن بعيدة عن الأمعاء ‎Jie)‏ الصداع النصفي ‎migraine‏ ؛ أو التهاب الأنف ‎rhinitis‏ » أو الإكزيما ‎¢(eczema‏ ‏باطنية ‎abdominal‏ : التهاب الكبد ‎hepatitis‏ ويشمل تليف الكبد وتشمع الكبد بسبب المناعة الذاتية ‎autoimmune ٠‏ ¢ أو بسبب ‎alcoholic‏ « أو بسبب فيروسي ‎viral‏ ؛ والتهاب المرارة ‎cholecystitis‏ ؛ والتهاب البنكرياس ‎pancreatitis‏ » الحاد والمزمن ‎both acute and chronic‏ ¢ بولية تناسلية ‎genitourinary‏ : التهاب الكلية ‎nephritis‏ مثل التهاب الكلى الخلالي والتهاب كبيبات الكلى ‎interstitial and glomerulonephritis‏ ¢ ومتلازمة الكلى ‎nephrotic syndrome‏ ؛ والتهاب المثانة ‎cystitis‏ ويشمل التهاب المثانة الحاد والمزمن ‎«acute and chronic (interstitial) (OA)‏ ‎٠‏ وقرحة هنر ‎Hunner’s ulcer‏ « والتهاب الحالب الحاد والمزمن ‎acute and chronic urethritis‏ ¢ والتهاب البروستاتا ‎prostatitis‏ ؛ والتهاب البربخ ‎epididymitis‏ ¢ والتهاب المبيضء والتهاب عنق الرحم ‎oophoritis and salpingitis‏ ¢ والتهاب الفرج والمهبل ‎vulvo-vaginitis‏ ؛ ومرض بيروني ‎Peyronie’s disease‏ ¢ وخلل وظيفة الانتصاب«07825006000 ‎erectile‏ (في كل من الذكور الإناث)؛ رفض الأعضاء المزروعة؛ وذلك في الحالات الحادة والمزمنة التي تعقب على سبيل المثال زراعة ‎٠٠‏ الكلى ‎transplantation of kidney‏ » أو القلب ‎heart‏ ¢ أو الكبد ‎liver‏ ؛ أو الرثة ‎lung‏ أو نخاع ‎Y1YA‏
١ه‏ - العظم ‎bone marrow‏ » أو الجلد ‎cskin‏ أو القرنية 088:ه» أو تعقب نقل الدم ‎following blood‏ ‎transfusion‏ أو مرض رفض العائل للعضو المزروع. الجهاز العصبي المركزي (0115): مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ واضطرابات العتة ‎dementing‏ ‎disorders‏ الأأخرى وتشمل ‎«CID‏ و ‎¢nvCID‏ والنشوانية ‎«amyloidosis‏ والتصلب المتعدد ‎emultiple sclerosis °‏ ومتلازمات نزع النخاعين ‎demyelinating syndromes‏ الأخرى؛ والتصلب العصيدي المخي؛ والتهاب الأوعية ‎cerebral atherosclerosis and vasculitis‏ ؛ والتهاب الشريان الصدغي ‎temporal arteritis‏ ؛ ووهن عضلي ‎myasthenia gravis subd‏ « وألم حاد ومزمن ‎and chronic pain‏ عاتسعه(حاد متقطع أو مستمر ذو ‎Lae‏ مركزي أو طرفي) يشمل ألم الأحشاء ‎visceral pain‏ ؛ والصداع ‎headache‏ ؛ والصداع النصفي ‎migraine‏ ¢ وألم العصب الجمجمي ‎٠‏ الخامس ‎trigeminal neuralgia‏ ¢ وألم الوجه غير النمطي ‎atypical facial pain‏ « وألم العظام والمفاصل ‎ls ¢ joint and bone pain‏ لألم الناتج عن السرطان وتفشي أ لأورام ‎pain arising from‏ ‎cancer and tumor invasion‏ ؛ ومتلازمات الألم بسبب مرض الأعصاب وتشمل أمراض الأعصاب المصاحبة لمرض السكرء وبعد الإصابة بالحلاء؛ والمصاحبة لفيروس ‎(HIV‏ واللحمانية ‎bronchiectasis‏ العصبية؛ ومضاعفات الجهاز العصبي المركزي والطرفي المصاحبة للشاخصة ‎Vo‏ الخبيثة؛ أو المعدية؛ أو المتعلقة بالمناعة الذاتية؛ اضطرابات مناعة ذاتية وحساسية أخرى تشمل التهاب ‎Hashimoto's‏ للغدة الدرقية» ومرض ‎Graves’‏ »+ ومرض ‎Addison’s‏ « ومرض السكر ‎٠‏ وفرفرية ذاتية المنشأ بسبب نقص الصفائح الدموية؛ والتهاب الصفاق الناتج عن تكاثر الخلايا الحمضية؛ ومتلازمة فرط ‎(IgE‏ ومتلازمة مضادة للدهون الفوسفورية ‎tantiphospholipid‏
‎of -‏ - اضطرابات أخرى مع مكون التهاب أو مناعي ذاتي؛ تشمل متلازمة نقص المناعة المكتسبة ‎(AIDS)‏ والجذام؛ ومتلازمة ‎Sezary‏ ؛ ومتلازمات صواحب الورم؛ قلب وعائية ‎cardiovascular‏ : تصلب عصيدي ‎atherosclerosis‏ يؤثر على الدورة التاجية والطرفية ‎coronary and peripheral circulation‏ ¢ والتهاب التأمور ‎pericarditis‏ ؛ والتهاب عضلة القلب ‎myocarditis | ©‏ » وداء عضلة القلب بسبب الالتهاب أو المناعة الذاتية ‎inflammatory and auto-‏ ‎cardiomyopathies‏ #106« ويشمل لحمانية عضلة القلب ‎myocardial sarcoid‏ « واصابات إعادة الإرواء بسبب قلة الدم الموضعية؛ والتهاب بطانة القلب ‎endocarditis‏ ؛ والتهاب الصمام ‎valvulitis‏ » والتهاب ‎١‏ لأورطي 5 ويشمل المعدي ‎infective‏ (مثل بسبب الإصابة بالزهري ‎«(syphilitic‏ والتهابات الأوعية ‎vasculitides‏ » واضطرابات الأوردة القريبة والطرفية وتشمل التهاب ‎Ve‏ الوريد والجلطة ؛ وتشمل جلطة الأوردة العميقة ومضاعفات دوالي الأوردة؛ الأورام : علاج السرطانات الشائعة وتشمل أورام البروستاتا ‎prostate‏ » والشدي ‎lly « breast‏ والمبيض ‎ovarian‏ » والبنكرياس ‎pancreatic‏ ¢ والأمعاء ‎cbowel‏ والقولون ‎colon‏ والمعدة ‎stomach‏ ‏؛ والجلد؛ والمخ ‎brain‏ وأنوا ع الأمراض الخبيثة ‎malignancies affecting the bone marrow‏ التي تؤثر على نخاع العظام (وتشمل سرطانات الدم ‎«(leukaemias‏ وأنظمة ‎jill‏ الليمفية ‎lymphoproliferative systems) ©‏ مثل الأورام الليمفاوية من نوع هودجكن أو من غير نوع هودجكن ‎Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma‏ ؛ وتشمل الوقاية من أو علاج مرض متفشي وانتكاسات الأورام؛ ومتلازمات ما بعد الأورام الناشئة؛ القناة المعدية المعوية : اعتلال الجوف ‎Coeliac disease‏ ؛ والتهاب المستقيم ‎proctitis‏ ¢ والتهاب المعدة والأمعاء المحب للإيوزين ‎eosinopilic gastro-enteritis‏ ¢ والتهاب الخلايا الكبيرة ‎mastocytosis ٠‏ « ومرض كروهن ‎Crohn’s disease‏ ؛ والتهاب القولون التفرحي ‎ulcerative colitis‏
‎Y —‏ م ؛ والتهاب القولون المجهري ‎microscopic colitis‏ والتهاب القولون غير الضار ‎indeterminant‏ ‎colitis‏ ؛ واضطرابات تهيج الأمعاء ‎irritable bowel disorder‏ ؛ ومتلازمة التهاب الأمعاء ‎irritable bowel syndrome‏ ¢ واسهال غير التهابي ‎non-inflammatory diarrhea‏ وحالات حساسية متعلقة بالغذاء والتي يكون لها تأثيرات بعيدة عن الأمعاء؛ مثلاء الصداع النصفي ‎migraine ©‏ « والتهاب الأنف ‎rhinitis‏ والإكزيما ‎.eczema‏ ‏وفقا لخاصية أخرى من الاختراع الحالي يتم توفير طريقة لعلاج حالة مرضية يدخل فيها ‎PDE4‏ ‏كعامل وسيط في كائن ثديي؛ مثل الإنسان؛ يعاني من؛ أو في خطورة التعرض للحالة المرضية المذكورة؛ تشتمل على إعطاء كائن ثديي بحاجة لهذا العلاج كمية فعالة علاجيا من المركب الذي له الصيغة (1) أو ملح صيدلاني مقبول منه. ‎٠‏ يوفر الاختراع أيضا مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملح صيدلاني مقبول منه؛ للاستخدام في العلاج. في سمة أخرى يوفر الاختراع استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملح صيدلاني مقبول منه؛ في تصنيع دواء للاستخدام في العلاج ‎Je)‏ سبيل المثال تعديل نشاط ‎PDE4‏ الإنزيمي). يوفر الاختراع أيضا استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملح صيدلاني مقبول منه؛ للاستخدام في علاج :
‎١ ‏في ذلك الربو الشعبي‎ Ley asthma ‏القناة التنفسية: أمراض انسداد المسارات التنفسية وتشمل: الربو‎ « extrinsic ‏وخارجي المنشا‎ » intrinsic ‏وداخلي المنشاً‎ » allergic ‏؛ والتحساسي‎ bronchial ‏والناشضئ عن ممارسة التدريبات الرياضية؛ والناشئغ عن تعاطي عقاقير (بما في ذلك المستحث‎ ‏؛ الناشيء عن الغبار؛ بنوعيه المتقطع والدائم‎ asthma ‏والربو‎ «(NSAID ‏وعقاقير‎ aspirin ‏بسبب‎
‎of -‏ - وبجميع درجات الشدة؛ والمسببات الأخرى لفرط )253 أفعال الممرات الهوائية؛ ومرض الإنسداد الرئوي المزمن ‎(COPD)‏ والتهاب الشعب ‎bronchitis‏ بما في ذلك التهاب الشعب المعدي وبسبب الكرات البيضاء الآلفة لصبغ ‎eosinophilic‏ ¢ وانتفاخ الرثة ‎emphysema‏ وتوسع القصبات ‎bronchitis‏ ؛ والتليف الكيسي ‎cystic fibrosis‏ ؛ واللحمانية ‎sarcoidosis‏ ؛ والتهاب الحويصلات © الهوائية والأمراض ذات الصلة؛ والالتهاب الرئوي بسبب فرط الحساسية؛ وتليف ‎lung Al‏ ‎Lay fibrosis‏ فيها التهاب الحويصلات الهوائية المسبب للتليف مجهول المنشاًء والالتهاب الرئوي البيني غير معروف المنشاًء والتليف الذي يعقد العلاج المضاد لنمو الأورام الحديثة؛ والعدوى المزمئة وتشمل السل ‎tuberculosis‏ وداء الرشاشيات ‎aspergillosis‏ والعدوى الفطرية ‎fungal‏ ‎infections‏ | لأخرى؛ ومضاعفات زرع الرنقصمتتقتصماصوئصة ‎complications of lung‏ ¢ ‎٠‏ والاضطرابات الوعائية والناشئة عن الجلطات في الجهاز الوعائي ‎vasculitic and A501‏ ‎thrombotic disorders of the lung vasculature‏ « وارتفاع الضغط الرئوي ‎pulmonary‏ ‎hypertension‏ ¢ والفعالية المضادة للسعال ‎antitussive activity‏ وتشمل علاج السعال المزمن المصحوب بحالات التهابية وإفرازية للممرات الهوائية؛ والسعال دوائي المنشاًء والتهاب الأنف الحاد والمزمن ‎and chronic rhinitis‏ انهه ويشمل التهاب الأنف دوائي المنشاً ‎rhinitis‏ ‎medicamentosa ٠5‏ ؛ التهاب الأنف الحركي الوعائي ‎vasomotor rhinitis‏ ؛ والتهاب الأنف التحساسي الدائم والموسمى ‎perennial and seasonal allergic rhinitis‏ ويشمل التهاب الأنف العصبي (حمى القش ‎¢(hay fever‏ وداء السليلات ‎nasal polyposis‏ (داء البوليب) ‎(iY ١‏ والعدوى الفيروسية الحادة وتشمل البرد العادي ‎common cold‏ ؛ والعدوى بسبب فيروس المدمج الخلوي التنفسي ‎infection due to respiratory syncytial virus‏ » والإنفلونزا ‎influenza‏ » والفيروس التاجي ‎Ye‏ 5 وويشمل 5 ) والفيروس الغدي؛ والتهاب المريء بسبب الكرات البيضاء الآلفة ‎esophagitis gual‏ ¢
دوه -
العظام والمفاصل: التهاب المفاصل ‎arthritis‏ المصحوب أو الذي يشتمل على التهاب المفاصل ‎arthritis‏ العظمي/ الداء المفصلي العظمي بنوعيهما الابتدائي والثانوي؛ مثل عجز نمو الحرقفة الوراثي ‎congenital hip dysplasia‏ ¢ والتهاب الفقرات العنقية ‎cervical and lumbar spondylitis‏ والقطنية ؛ وألم أسفل الظهر والرقبة ‎low back and neck pain‏ « والتهاب المفاصل الروماتويدي
‎rheumatoid arthritis | ©‏ ومرض السل ‎disease‏ 50119 » وأمراض التهاب الفقرات ‎seronegative‏ ‎spondyloarthropathies‏ التي لم يتم تمييزها؛ والتهاب المفاصل الإنتاني ؛ والتهابات المفاصل والعظام الأخرى ذات الصلة بالعدوى ‎Jie‏ السل ‎tuberculosis‏ ¢ وتشمل مرض بوت ‎Potts’ disease‏
‏¢ ومتلازمة بونسية ‎syndrome‏ 2000615 ؛ والتهاب الغشاء الزلالي الحاد والمزمن بسبب بلورات
‏| لأملاح ويشمل نقرس اليورات ‎urate gout‏ ومرض ترسب بيروفوسفات ‎calcium calcium‏
‎pyrophosphate deposition disease ٠‏ والتهاب الوتر المتعلق ‎ccalcium apatite‏ والتهاب الغشاء الزلالي والكيس الزلالي ‎bursal and synovial inflammation‏ ؛ ومرض بهجت ‎disease‏ 36066175 ومتلازمة سجوجرين الابتدائية والثانوية ‎primary and secondary Sjogren’s syndrome‏ ¢ والتصلب الجهازي ‎systemic sclerosis‏ وتصلب الجلد المحدود ‎limited scleroderma‏ ؛ والذئبة الحمراء الجهازية ‎systemic lupus erythematosus‏ ¢ ومرض الأنسجة الضامة المختلط ‎mixed‏
‎connective tissue disease ٠‏ « ومرض الأنسجة الضامة الذي لم يتم تمييزه؛ واعتلالات العضلات الالتهابية وتشمل التهاب جلدي عضلي ‎lilly cdermatomyositits‏ عضلات متعددة ‎polymyositis‏ « وألم عضلات متعددة روماتيزمي ‎polymalgia rheumatica‏ » والتهاب المفاصل
‏في الصبيان ‎juvenile arthritis‏ ويشمل التهاب المفاصل مجهولة ‎Laid‏ لأي مفصل والمتلازمات المصاحبة لها ‎idiopathic inflammatory arthritides of whatever joint distribution and‏ ‎associated syndromes | ٠‏ ¢ والحمى الروماتزمية ومضاعفاتها الجهازية ‎rheumatic fever and its‏ ‎systemic complications‏ ¢ والتهابات الأوعية ‎vasculitides‏ وتشمل التهاب شرايين الخلايا
1ه - العملاقة ‎giant cell arteritis‏ ¢ والتهاب شرايين تاكاياسو ‎Takayasu's arteritis‏ « ومتلازمة شرج - ستراوس ‎Churg-Strauss syndrome‏ ؛ وعقدة التهاب الشرايين المتعددة ‎polyarteritis nodosa‏ ¢ والتهاب الشرايين المجهرية ‎microscopic polyarteritis‏ والتهاب الأوعية المصحوبة بإصابة فيروسية ‎vasculitides associated with viral infection‏ ؛ وتفاعلات فرط الحساسية ‎hypersensitivity reactions ©‏ » وأنوا ع الجلوبيولين الناشئة عن البرد ‎cryoglobulins‏ ؛ وأشباه البروتينات ‎paraproteins‏ ؛ وألم أسفل الظهر ‎low back pain‏ ؛ وحمى البحر الأبيض الوراثية ‎Familial Mediterranean fever‏ « ومتلازمة 102116-1776119؛ والحمى الأيرلندية الوراثية ‎Familial‏ ‎Hibernian Fever‏ « ومرض كيكوشي ‎Kikuchi disease‏ وآلام المفاصل بسبب العقاقير ‎drug-‏ ¢ myopathies ‏واعتلالات العضلات‎ tendonititides ‏والتهاب الأوتار‎ » induced arthalgias ‏إعادة تحويرالألم أو النسيج الضام الذي تسببه الاضطرابات العضلية العظمية بسبب الإصابة أو‎ ٠ ‏المرض [مثل الإصابات الرياضية] والتهابات المفاصل (مثل التهاب المفاصل الروماتويدي‎ ‏؛ أو النقرس | +00ع؛ أو‎ osteoarthritis ‏؛ أو التهاب المفاصل العظمى‎ rheumatoid arthritis other joint disease ‏لأملاح) ¢ وأمراض المفاصل‎ ١ ‏بسبب‎ crystal arthropathy ‏اعتلال المفاصل‎ ‏أو ضمور‎ intervertebral disc degeneration ‏الأخرى (مثل ضمور الغضروف بين الفقرات‎ ‏بناء العظام‎ sale) ‏ومرض‎ ¢(temporomandibular joint degeneration ‏المفصل الصدغي الفكي‎ VO
Paget's ‏أو مرض باجيت‎ costeoporosis, ‏(مثل هشاشة العظام‎ bone remodelling disease ‏؛‎ polychondritits ‏والالتهاب الغضروفي المتعدد‎ <(osteonecrosis ‏أو تسوس العظام‎ «disease mixed ‏والاضطراب المختلط الذي يصيب الأنسجة الضامة‎ ¢ scleroderma ‏وتصلب الجلد‎ ‏والمرض‎ espondyloarthropathies ‏واعتلالات المفاصل والفقرات‎ » connective tissue disorder ¢(periodontitis ‏(مثل التهاب ما حول السن‎ periodontal disease ‏حول السني‎ ٠ ‏اميف‎
- oy —
الجلد ‎skin‏ : الصدفية ‎psoriasis‏ ؛ والتهاب الجلد التحساسي ‎atopic dermatitis‏ ¢ والتهاب الجلد
الناتج عن الملامسة ‎ccontact dermatitis‏ والتهابات الجلد الإكزيمية ‎eczematous dermatoses‏
الأخرى؛ وتفاعلات فرط الحساسية من النوع المتأخر ‎delayed-type hypersensitivity reactions‏ ¢
والتهاب الجلد بسبب بنائي أو ضوئي ‎phyto- and photodermatitis‏ ؛ والتهاب الجلد بسبب dermatitis herpetiformis Sha ‏والتهاب جلدي شبه‎ ¢ seborrhoeic dermatitis ‏السيلان الدهني‎ ©
« والحزاز المسطح ‎lichen planus‏ ؛ ومرض الحزاز من نوع الحزاز المتصلب والضمور ‎lichen‏ pyoderma gangrenosum ‏؛ والاعتلال الجلدي الصديدي بسبب الغرغرينا‎ sclerosus et atrophica
» ولحمانية الجلد ‎skin sarcoid‏ ؛ وذئبة حمراء شبه قرصية ‎discoid lupus erythematosus‏ ؛
والفقاعي ‎pemphigus‏ » والفقعاني ‎pemphigoid‏ » وإنحلال البشرة الفقاعي» | ‎epidermolysis‏
« vasculitides ‏والتهاب الأوعية‎ ¢ angioedema ‏؛ والاستقاء الوعائي‎ urticaria ‏والأرتكاريا‎ bullosa | ٠
والطفح الوردي السام ‎toxic erythemas‏ وفرط ‎LAY‏ الأيوزينوفيلية في ‎cutaneous Mall‏
¢ male-pattern baldness ‏ل وصلع الذكور‎ areata Ha) ‏والقراع‎ « eosinophilias
ومتلازمة سويت ‎Sweet’s syndrome‏ ¢ ومتلازمة ‎edlallsWeber-Christian‏ الوردي متعدد الصور
؛ والتهاب النسيج الخلالي المعدي وغير المعدي ‎both infective and non-infective‏ « والتهاب
‎٠‏ اللحمة ‎panniculitis‏ » وا لأورام الليمفاوية الجلدية ‎cutaneous lymphomas‏ ؛ وسرطان الجلد بخلاف
‏الورم | لأسود ‎cnon-melanoma skin cancer‏ والإصابات ‎١‏ لأخرى المسببة لسوء النموء
‏والاضطرابات الناشئة عن العقاقير ‎drug-induced disorders‏ وتشمل الطفح نتيجة تعاطي عقار بعينه؛
‏العيون ‎eyes‏ : التهاب الجفن ‎blepharitis‏ ؛ والتهاب الملتحمة ‎conjunctivitis‏ ؛ وتشمل التهاب
‎٠‏ الملتحمة التحساسي الدائم والربيعي ‎perennial and vernal allergic conjunctivitis‏ « والتهاب
‏القزحية 1105 ؛ والتهاب عنبة العين الأمامية والخلفية ‎anterior and posterior uveitis‏ ¢ والتهاب
‎Y1YA
‎oA —‏ - طبقة العين الوعائية ‎choroiditis‏ ¢ وأمراض ‎Aelia‏ ذاتية ‎autoimmune‏ ¢ واضطرابات التهابية أو ضمورية تؤثر على الشبكية ‎degenerative or inflammatory disorders affecting the retina‏ « والرمد ‎ophthalmitis‏ ويشمل الرمد السمبثاوي ‎sympathetic‏ واللحمانية ‎bronchiectasis‏ ¢ والعدوى وتشمل الفيروسية ‎cviral‏ والفطرية ‎fungal‏ ؛ والبكتيرية ‎bacterial‏ . © القناة الهضمية ‎gastrointestinal tract‏ : التهاب اللسان ‎glossitis‏ ¢ والتهاب اللقثة ‎gingivitis‏ « والتهاب ما حول السن ‎periodontitis‏ ؛ والتهاب المرئ ‎oesophagitis‏ ؛ ويشمل الارتجاع ‎reflux‏ ؛ والتهاب الأمعاء ‎eosinophilic‏ والمعدة الناتج عن تكاثر الخلايا الحمضية؛ والأرتيكاريا الملونة؛ ومرض كرون ‎Crohns disease‏ ؛ والتهاب القولون ‎colitis‏ ويشمل التهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ ؛ والتهاب الشرج أو المستقيم ‎proctitis‏ ؛ والحكة الشرجية ‎pruritis ani‏ ؛ ‎٠‏ ومرض جوفي ‎coeliac disease‏ ؛ ومتلازمة تهيج الأمعاء ‎irritable bowel syndrome‏ ؛ والحساسية المتعلقة بالطعام التي قد تؤثر على أماكن بعيدة عن الأمعاء ‎Ji)‏ الصداع النصفي ‎migraine‏ » أو التهاب الأنف ‎rhinitis‏ » أو الإكزيما ‎¢(eczema‏ ‏باطنية ‎abdominal‏ : التهاب الكبد ‎hepatitis‏ ويشمل تليف الكبد وتشمع الكبد بسبب المناعة الذاتية ‎autoimmune‏ ¢ أو بسبب ‎alcoholic‏ ¢ أو بسبب فيروسي ‎viral‏ ؛ والتهاب المرارة ‎cholecystitis‏ ¢ ‎١‏ والتهاب البنكرياس ‎pancreatitis‏ » الحاد والمزمن ‎both acute and chronic‏ ¢ بولية تناسلية ‎genitourinary‏ : التهاب الكلية ‎Jie nephritis‏ التهاب الكلى الخلالي والتهاب كبيبات ‎interstitial and glomerulonephritis ASI‏ ؛ ومتلازمة الكلى ‎nephrotic syndrome‏ ؛ والتهاب المثانة ‎cystitis‏ ويشمل التهاب المثانة الحاد والمزمن ‎«acute and chronic (interstitial) (DAM)‏ وقرحة هنر ‎Hunner’s ulcer‏ ¢ والتهاب الحالب الحاد والمزمن ‎acute and chronic urethritis‏ « ‎٠‏ والتهاب البروستاتا ‎prostatitis‏ » والتهاب البربخ ‎epididymitis‏ ؛ والتهاب المبيض؛ والتهاب عنق
‎oq —‏ - الرحم ‎oophoritis and salpingitis‏ ؛ والتهاب الفرج والمهبل ‎vulvo-vaginitis‏ ¢ ومرض بيروني ‎Peyronie’s disease‏ » وخلل وظيفة الانتصاب«7:85000000ل ‎erectile‏ (في كل من الذكور الإناث)؛ رفض الأعضاء المزروعة؛ وذلك في الحالات الحادة والمزمنة التي تعقب على سبيل المثال زراعة الكلى ‎transplantation of kidney‏ « أو القلب ‎heart‏ » أو الكبد ‎liver‏ » أو الرثة ‎lung‏ « أو نخاع © العظم ‎bone marrow‏ » أو الجلد ‎«skin‏ أو القرنية ‎cornea‏ أو تعقب نقل الدم ‎following blood‏ ‎transfusion‏ أو مرض رفض العائل للعضو المزروع. الجهاز العصبي المركزي ‎(CNS)‏ مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ واضطرابات العتة ‎dementing‏ ‏5 الأخرى وتشمل ‎«CID‏ و0[©”؛ والنشوانية ‎«amyloidosis‏ والتصلب المتعدد ‎sclerosis‏ ع001لن؛ ومتلازمات نزع النخاعين ‎demyelinating syndromes‏ الأخرى؛ والتصلب ‎٠١‏ العصيدي المخي»؛ والتهاب الأروعية ‎cerebral atherosclerosis and vasculitis‏ » والتهاب الشريان الصدغي ‎temporal arteritis‏ ؛ ووهن عضلي خطير ‎myasthenia gravis‏ « وألم ‎Aa‏ ومزمن ‎and chronic pain‏ ع1نهه(حاد متقطع أو مستمر ذو ‎Line‏ مركزي أو طرفي) يشمل ألم الأحشاء ‎visceral pain‏ ؛ والصداع ‎headache‏ ؛ والصداع النصفي ‎migraine‏ ؛ وألم العصب الجمجمي الخامس ‎trigeminal neuralgia‏ « وألم الوجه غير النمطي ‎atypical facial pain‏ « وألم العظام ‎Ye‏ والمفاصل ‎joint and bone pain‏ » وا لألم الناتج عن السرطان وتفشي ‎١‏ لأورام ‎pain arising from‏ ‎cancer and tumor invasion‏ ؛ ومتلازمات ‎١‏ لألم بسبب مرض الأعصاب وتشمل أمراض الأعصاب المصاحبة لمرض السكر؛ وبعد الإصابة بالحلاء؛ والمصاحبة لفيروس ‎(HIV‏ واللحمانية ‎bronchiectasis‏ العصبية؛ ومضاعفات الجهاز العصبي المركزي والطرفي المصاحبة للشاخصة الخبيثة؛ أو المعدية؛ أو المتعلقة بالمناعة الذاتية؛
.ا - اضطرابات مناعة ذاتية وحساسية أخرى تشمل التهاب ‎Hashimoto's‏ للغدة الدرقية»؛ ومرض ‎Graves’‏ + ومرض ‎Addison’s‏ « ومرض السكرء وفرفرية ذاتية المنشاً بسبب نقص الصفائح الدموية؛ والتهاب الصفاق الناتج عن تكاثر الخلايا الحمضية؛ ومتلازمة فرط ‎IgE‏ ومتلازمة مضادة للدهون الفوسفورية ‎¢antiphospholipid‏ ‏© اضطرابات أخرى مع مكون التهاب أو مناعي ذاتي؛ تشمل متلازمة نقص المناعة المكتسبة (2105)؛ والجذام؛ ومتلازمة ‎Sezary‏ ؛ ومتلازمات صواحب الورم؛ قلب وعائية ‎cardiovascular‏ : تصلب عصيدي ‎atherosclerosis‏ يؤثر على الدورة التاجية والطرفية ‎coronary and peripheral circulation‏ ¢ والتهاب التأمور ‎pericarditis‏ والتهاب عضلة القلب 59 » وداء عضلة القلب بسبب الالتهاب أو المناعة الذاثتية ‎inflammatory and auto-‏ ‎immune cardiomyopathies Ve‏ ويشمل لحمانية عضلة القلب ‎myocardial sarcoid‏ ؛ وإصابات إعادة الإرواء بسبب ‎AB‏ الدم الموضعية؛ والتهاب بطانة القلب ‎endocarditis‏ ¢ والتهاب الصمام ‎valvulitis‏ » والتهاب ‎١‏ لأورطي ‎aortitis‏ ويشمل المعدي ‎infective‏ (مثل بسبب الإصابة بالزهري ‎(syphilitic‏ ؛ والتهابات الأوعية ‎vasculitides‏ » واضطرابات الأوردة القريبة والطرفية وتشمل التهاب الوريد والجلطة ¢ وتشمل جلطة الأوردة العميقة ومضاعفات دوالي الأوردة؛ ‎٠‏ الأورام : علاج السرطانات الشائعة وتشمل أورام البروستاتا ‎prostate‏ « والشدي ‎breast‏ ؛ والرئة والمبيض ‎ovarian‏ ؛ والبنكرياس ‎pancreatic‏ ¢ والأمعاء ‎cbowel‏ والقولون ‎colon‏ والمعدة ‎stomach‏ ‎٠‏ والجلد؛ والمخ ‎«brain‏ وأنوا 2 الأمراض الخبيثة ‎malignancies affecting the bone marrow‏ التي تؤثر على نخاع العظام (وتشمل سرطانات الدم ‎o(leukaemias‏ وأنظمة التكاثر الليمفية ‎lymphoproliferative systems‏ مثل ‎١‏ لأورام الليمفاوية من نوع هودجكن أو من غير نوع هودجكن
‎Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma‏ ؛ وتشمل الوقاية من أو علاج مرض متفشي
‏وانتكاسات ‎aly)‏ ومتلازمات ما بعد الأورام الناشئة؛
‏القناة المعدية المعوية : اعتلال الجوف ‎Coeliac disease‏ ؛ والتهاب المستقيم ‎proctitis‏ ¢ والتهاب
‏المعدة والأمعاء المحب للإيوزين ‎eosinopilic gastro-enteritis‏ ؛ والتهاب الخلايا الكبيرة ‎mastocytosis ©‏ » ومرض كروهن ‎Crohn’s disease‏ ¢ والتهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏
‏؛ والتهاب القولون المجهري ‎microscopic colitis‏ والتهاب القولون غير الضار ‎indeterminant‏
‎colitis‏ ¢ واضطرابات تهيج الأمعاء ‎irritable bowel disorder‏ ¢ ومتلازمة التهاب الأمعاء
‎irritable ‘bowel syndrome‏ ¢ وإاسهال غير التهابي ‎non-inflammatory diarrhea‏ وحالات
‏حساسية متعلقة بالغذاء والتي يكون لها تأثيرات بعيدة عن الأمعاء؛ ‎Sie‏ الصداع النصفي ‎migraine ٠‏ « والتهاب الأنف ‎rhinitis‏ والإكزيما ‎.eczema‏
‏في كائن ثديي (على سبيل المثال إنسان).
‏في سمة أخرى يوفر الاختراع مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ للاستخدام في
‏علاج الربو ‎asthma‏ (مثل الشعبي»؛ والتحساسي ‎«allergic‏ وداخلي ‎intrinsic Laat‏ » وخارجي
‎«extrinsic Laid)‏ والناشئ عن الغبار بصفة خاصة المزمن أو الدائم ‎Je)‏ سبيل المثال الربو
‎.007[ ‏أو فرط استجابة الممرات الهوائية))؛ أو‎ Jalil asthma Vo
‏أيضا في سمة أخرى يعتبر المركب الذي له الصيغة (1) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ مفيدا في
‎.COPD ‏علاج‎
‏يوفر الاختراع الحالي أيضا استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ في تصنيع
‏دواء للاستخدام في علاج الربو ‎asthma‏ (مثل الشعبي؛ والتحساسي ‎allergic‏ ¢ وداخلي المنشأاً
- ay
‎intrinsic‏ ¢ وخارجي المنشاً ‎«extrinsic‏ والناشئ عن الغبار بصفة خاصة المزمن أو الدائم (على
‏سبيل المثال ‎asthma sp‏ المتأخر أو فرط استجابة الممرات الهوائية))؛ أو ‎.COPD‏
‏لاستخدام مركب الاختراع أو ملح صيدلاني مقبول منه؛ لعلاج كائن ثديي مثل الإنسان؛ يتم تشكيل
‏هذا المكون وفقا للخبرة الصيدلانية القياسية كتركيبة صيدلانية. لذا في سمة أخرى يوفر الاختراع
‏© الحالي تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه (مادة
‏فعالة)؛ أو مساعد مقبول صيدلانياً منه؛ أو مادة مخففة أو مادة حاملة.
‏في سمة أخرى؛ يوف الاختراع عملية لتحضير التركيبة المذكورة التي تشتمل على خلط المادة
‏الفعالة مع مساعد مقبول صيدلانياً؛ أو مادة مخففة أو مادة حاملة. اعتمادا على طريقة الإعطاء؛
‏تشتمل التركيبة الصيدلانية؛ على سبيل ‎JU)‏ من 5... إلى 99 7 بالوزن (في المائة بالوزن)؛ ‎Ve‏ من ‎veo‏ إلى ‎ZAG‏ بالوزنء على سبيل المثال؛ من ‎١.٠١‏ إلى ‎Ve‏ 7 بالوزن؛ على سبيل المثال؛
‏من ‎١0٠0‏ إلى ‎5٠0‏ 7 بالوزن من المادة ‎all‏ تعتمد كل النسب الموجودة بالوزن على التركيبة
‏الإجمالية.
‏يمكن إعطاء التركيبات الصيدلانية لهذا الاختراع بطريقة قياسية للحالة المرضية المطلوب علاجها
‏على سبيل المثال بواسطة الإعطاء الموضعي (على سبيل المثال للرئة و/ أو الممرات الهوائية أو ‎٠‏ في الجلد)؛ ‎(Lama)‏ عن طريق الفم أو المستقيم أو عن طريق الحقن. لهذه الأغراض يمكن
‏تشكيل مركبات هذا الاختراع بطرق معروفة في المجال. تتمثل ‎ApS all‏ الصيدلانية المناسبة لهذا
‏الاختراع في تلك المناسبة للإعطاء عن طريق الفم في شكل وحدة جرعة؛ على سبيل المثال قرص
‏أو كبسولة تشتمل على ‎١١٠‏ مجم و١‏ جم من المادة ‎Addl)‏
داس يمكن أن يتناول كل مريض جرعة تتراوح؛ على سبيل المثال؛ من ‎0000٠‏ مجم كجم ' إلى ‎٠٠١‏ ‏مجم كجم 7 كأن تتراوح من ‎١٠‏ مجم كجم ' إلى ‎Yo‏ مجم كجم ‏ ' من المادة الفعالة؛ حيث يتم إعطاؤه ‎Sia‏ من ‎١‏ إلى ؛ مران يومياً. كما أن الاختراع يتعلق بعلاج مشترك يتم فيه تناول أحد المركبات الخاصة بالاختراع أو ملح مقبول © صيدلانياً منه؛ أو تركيبة أو صيغة صيدلانية تحتوى على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ بالتزامن أو بالتتابع أو في صورة مستحضر مشترك مع عامل أو عوامل علاجية أخرى» لعلاج واحدة أو أكثر من الحالات التي تقدم ذكرها. وبصفة خاصة؛ فإنه لعلاج الأمراض الالتهابية ‎Fie‏ (ولكنها لا تقتصر على) التهاب المفاصل ‎arthritis‏ الروماتويدى» والالتهاب العظمى» والربو ‎asthma‏ ¢ والتهاب الأنف ‎rhinitis‏ التحساسىء ‎٠‏ ومرض الإنسداد الرئوى المزمن ‎(COPD)‏ والصدفية ‎psoriasis‏ ؛ ومرض التهاب الأمعاء؛ ويمكن دمج المركبات الخاصة بالاختراع مع العوامل التي تقدم ذكرها. إن العوامل المضادة للالتهاب غير الإستيرويدية (سيشار إليها ‎Lad‏ بعد ب ‎(NSAIDs‏ تشمل مثبطات إنزيم ‎cyclooxygenase‏ غير الإنتقائى ‎0072-2/0036-١‏ التي يتم استخدامها موضيياً أو جهازياً ‎piroxicam, diclofenac, propionic acids such as naproxen, flurbiprofen, Jia)‏ ‎«fenoprofen, ketoprofen and ibuprofen, Vo‏ و ‎mefenamic acid, (ie fenamates‏ ‎phenylbutazone (is indomethacin, sulindac, azapropazone, pyrazolones‏ + و ‎aspirin Jwsalicylates‏ (¢ ومثبطات 0072-2 الإنتقالية (مثل ‎meloxicam, celecoxib,‏ ‎rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib and etoricoxib‏ ؛ وماتحات ‎nitric oxide‏ المثبط لإنزيم ‎¢(CINODs) cyclo-oxygenase‏ ومركبات ‎glucocorticosteroids‏ (سواء تم تناولها ‎Ye‏ عن طريق المسارات الموضعية أو الفمية أو عن طريق الحقن في العضل أو في الوريد أو في
م - المفصل)؛ و ‎methotrexate‏ ؛ و ‎leflunomide‏ ؛ ‎d-penicillamine s ¢ hydroxychloroquine s‏ ؛و ‎auranofin‏ أو مستحضرات ذهب أخرى تؤخذ عن طريق الفم أو عن طريق الحقن؛ والمسكنات؛ ‎diacerein‏ ؛ والعلاجات التي تؤخذ في المفصل ‎Jie‏ مشتقات ‎hyaluronic acid‏ ¢ والمواد التكميلية الغذائية ‎glucosamine (Jie‏ . © كما ‎lay‏ الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة تشتمل على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ سوياً مع سيتوكين أو عامل مساعد أو عامل مضاد لوظيفة ‎cytokine‏ ؛ (وتشمل تلك العوامل التي تعمل على المسارات المرسلة لإشارات ‎Jie cytokine‏ معدلات نظام ال ‎(SOCS‏ وتشمل مركبات ‎alpha, beta-, and gamma-interferons‏ ؛ ومعامل النمو الشبيه بالإنسولين من النوع 1 ‎¢(IGF-1)‏ ومركبات ‎(IL) interleukins‏ وتشمل 11.1 إلى 11.17 ومضادات ‎٠‏ أو مثبطات ‎interleukins‏ مثل ‎anakinra‏ ؛ ومثبطات معامل تنخر الورم؛ ألفا ‎(INF-0)‏ مثل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة ل ‎TNF‏ (مثل ‎(CDP-870 infliximab; adalimumab‏ ومضادات مستقبل ‎TNF‏ وتشمل جزيثئات الجلوبين المناعى ‎immunoglobulin‏ (مثل ‎etanercept‏ ( والعوامل منخفضة الوزن الجزيئى ‎pentoxyfylline. Jie‏ وعلاوة على ما تقدم» يتعلق الاختراع بتوليفة تحتوى على أحد مركبات الاختراع؛ أو ملح مقبول ‎CD20 ‏مع حسم مضاد وحيد النسيلة يستهدف الخلايا الليمفية-3 (مثل‎ cai ‏صيدلانياً‎ ٠ (HuMax 11-15 ‏و‎ CTLA4-Ig (Jie) ‏أو الخلايا الليمفية-7‎ (MRA - aIL16R 5 «(rituximab) ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوى على أحد مركبات الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلائياً منه؛‎
CCR4 ‏و‎ CCR3 ‏و6082 و‎ CCRI ‏مضاد ل‎ (Jia chemokine ‏مع أحد معدّلات وظيفة مستقبل‎
C- ‏و الث" (وبالنسبة لعائلة ال‎ CCR10 3 CCR9 5s CCR8 ‏و‎ CCR7 ‏و‎ CCR6 ‏,و‎ CCRS5 ‎YIYA
— مجم 4 _ 0)؛ و 04081 و ‎CXCR2‏ و ‎CXCR3‏ و ‎CXCR4‏ و ‎CXCRS‏ بالنسبة لعائلة ال ‎(C-X-C‏ و ‎CX3CR1‏ بالنسبة لعائلة ال ه-ؤأن. كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوى على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ مع مثبط لإنزيم البروتين المعدني في الشبكة النسيجية ‎(MMPs)‏ أي؛ مركبات ‎٠ stromelysins ©‏ وإنزيمات 001188608868 ؛ وانزيمات الجيلاتين» وانزيم ‎aggrecanase‏ ؛ وخصوصاً إنزيم : ‎collagenase-1 (MMP-1), collagenase-2 (MMP-8), collagenase-3 (MMP-13),‏ ‎stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin-2 (MMP-10), and stromelysin-3 (MMP-11) and‏ ‎MMP-9 and MMP-12,‏ ‎٠‏ بما في ذلك العوامل مثل ‎doxycycline‏ . كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوى على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ مع مقبط للتخليق الحيوى ل ‎leukotriene‏ » أو مثبط إنزيم : ‎5-lipoxygenase (5-LO) inhibitor or 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) antagonist‏ ‎such as; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; a N-(5-‏ ‎substituted)-thiophene-2-alkylsulfonamide; 2,6-di-tert-butylphenolhydrazones; a Vo‏ ‎methoxytetrahydropyrans such as Zeneca ZD-2138; the compound SB-210661; a‏ ‎pyridinyl,‏ ‏به استبدال في الموضع ‎¢L- 739010 Jie 2-cyanonaphthalene‏ و مركب ‎2-cyanoquinoline‏ ‏مثل 746530 -1؛ أو مركب ‎quinoline sl indole‏ مثل ‎MK-591‏ و ‎MK-886‏ و 1005 ‎BAY x‏
كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومضاد لمستقبل مركبات ‎(LTE4 5 LTD4 5 LTC4 5B4 «(LT) leukotrienes‏ يختار من المجموعة المكونة من مركبات ‎phenothiazin-3-yls‏ مثل ‎651392-L‏ ؛ ومركبات ‎amidino‏ مثل 25019¢ - ‎¢CGS‏ ومركبات ‎benzoxalamines‏ مثل ‎ontazolast‏ ؛ ومركبات ‎benzenecarboximidamides ©‏ مثل 284/260 ‎¢B11 L‏ ومركبات مثل : ‎zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-‏ ‎iralukast (CGP 45715A), and BAY x 7195.‏ ,245913 كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومثبط لإنزيم ‎La methylxanthanine Ji phosphodiesterase (PDE)‏ في ذلك ‎theophylline Ve‏ و ‎aminophylline‏ ؛ ومثبط انتقائي للإنزيم المتماثئل ‎PDE‏ ويشمل مثبط ‎PDE4‏ ‏ومثبط ‎PDE4D‏ ذي الصورةٍ المتماثلة أو مثبط ‎.PDES5 J‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومضاد لمستقبل ‎histamine‏ .من النوع متل ‎cetirizine, loratadine, desloratadine, fexofenadine, acrivastine, terfenadine, astemizole,‏ ‎azelastine, levocabastine, chlorpheniramine, promethazine, cyclizine, or mizolastine; Vo‏ حيث يستخدم موضعياً أو عن طريق الفم أو عن طريق الحقن. كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومثبط لمضخة البروتون (مثل ‎(omeprazole‏ أو مضاد لمستقبل ‎histamine‏ .من النوع ‎Y‏ الحامي للمعدة.
كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو مضاد لمستقبل ‎histamine‏ النوع 4 كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وعامل شبيه بالسيمبثاوي قابض للأوعية مساعد للمستقبل الأدرينالي ألفا ‎/١-‏ ألفا - ‎Jia Y ©‏ : ‎propylhexedrine, phenylephrine, phenylpropanolamine, ephedrine,‏ ‎pseudoephedrine, naphazoline hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride,‏ ‎tetrahydrozoline hydrochloride, xylometazoline hydrochloride, tramazoline‏ ‎hydrochloride or ethylnorepinephrine hydrochloride.‏ ‎٠‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ والعوامل المضادة كولينية الإثارة وتشمل مضاد المستقبل المسكريني (141 و 142 و 3) مثل : ‎atropine, hyoscine, glycopyrrrolate, ipratropium bromide, tiotropium bromide,‏ ‎oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine‏ ‎Yo‏ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومساعد للمستقبل الأدريناليني - بيتا (بما في ذلك الأنواع الفرعية من مستقبل بيتا )— ¢ ( مثل :
isoprenaline, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate, indacaterol, or pirbuterol, ‏أو متشاكل كرالي منها.‎ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول‎ .sodium cromoglycate or nedocromil sodium : ‏نِِ صيدلانياً منه؛ وكرومون» مثل‎ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول‎ : ‏(مركب سكري شبه لحائي) مثل‎ glucocorticoid ‏صيدلانياً منه؛ مع‎ flunisolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone dipropionate, budesonide, fluticasone propionate, ciclesonide or mometasone furoate. ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول‎ ٠
PPARs Jie ‏صيدلانياً منه؛ مع عامل يقوم بتعديل مستقبل الهرمون النووي‎ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول‎ ‏أو مستحضر ع1 أو مضاد أو جسم مضاد يقوم‎ antibody modulating Ig ‏سوياً مع‎ (Alia ‏صيدلانياً‎ ‎-(omalizumab ‏(مثل‎ IgE ‏مضاد‎ Jia Ig ‏بتعديل وظيفة ال‎ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول‎ Vo : Jie ‏مضاد للالتهاب يتم استخدامه جهازياً أو موضوعياً؛‎ aT ‏وعامل‎ aie Wasa thalidomide or a derivative thereof, a retinoid, dithranol or calcipotriol.
كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وتوليفة من : ‎aminosalicylates and sulfapyridine such as sulfasalazine, mesalazine, balsalazide, and‏ ‎olsalazine; and immunomodulatory agents such as the thiopurines, and corticosteroids‏ ‎such as budesonide. ©‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ سوياً مع عامل مضاد للبكتيريا ‎Jie‏ أحد مشتقات : ‎penicillin derivative, a tetracycline, a macrolide, a beta-lactam, a fluoroquinolone,‏ ‎metronidazole, an inhaled aminoglycoside;‏ ‎Ve‏ يؤخذ عن طريق الاستتنشاق؛ وعامل مضاد للفيروسات يشمل : ‎acyclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadine, rimantadine,‏ ‎ribavirin, zanamavir and oseltamavir;‏ ومثبط لإنزيم ‎indinavir, nelfinavir, ritonavir, and saquinavir Jis protease‏ ¢ ومثبط لإنزيم ‎transcriptase‏ المعكوس من ‎Ji nucleoside‏ : ‎didanosine, lamivudine, stavudine, zalcitabine or zidovudine | ٠‏ أو متبط لإنزيم ‎transcriptase‏ ‏المعكوس غير ‎nucleoside‏ مثل ‎.efavirenz & sf nevirapine‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وعامل قلبي وعائي مثل أحد مغلقات قناة الكالسيوم؛ وأحد مغلقات مستقبل بيتا
= وا الأدرينالي؛ ومثبط لإنزيم تحويل ‎angiotensin‏ (017)؛ ومضاد لمستقبل ‎tangiotensin-2‏ وعامل مخفض للدهون مثل ‎statin‏ أو ‎fibrate‏ ؛ ‎Janay‏ لشكل الخلية الدموية مثل ‎pentoxyfylline‏ ¢ ‎dale‏ مضاد للتخثر أو تجلط ‎Jie pall‏ مثبط لتكتل الصفائح الدموية. كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول © صيدلانياً منه؛ وعامل ‎CNS‏ مثل ‎LEU alias‏ (مثل ‎«(sertraline‏ وعقار مضاد لمرض ‎L-dopa, ropinirole (deprenyl Js) Parkinsonian‏ « ومثبط ل ‎MAOB‏ متتل ‎selegine‏ و ‎rasagiline‏ ¢ ومقبط ل ‎tasmar Jie comp‏ ¢ ومقبط ل ‎«dopamine reuptake Javieg <A-2‏ ومضاد ل ‎Jules (NMDA‏ مساعد لذ ‎nicotine‏ وعامل مساعد لل ‎dopamine‏ مثبط لإنزيم ‎nitric‏ ‎oxide synthase‏ )؛ أو عقار مضاد للزهايمر ‎Jie Alzheimer's‏ : ‎donepezil, rivastigmine, tacrine, a COX-2 inhibitor, propentofylline or Ve‏ ‎metrifonate.‏ ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وعامل لعلاج ألم حاد أو مزمن؛ ‎Jie‏ عامل مسكن يعمل مركزياً أو على الأطراف ‎aff opioid Jie)‏ مشتقاته)» او : ‎carbamazepine, phenytoin, sodium valproate, amitryptiline or other anti-depressant Vo‏ ‎agents, paracetamol, or a non-steroidal anti-inflammatory.‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ سوياً مع عامل تخدير يستخدم عن طريق غير معوي أو موضعياً (بما في ذلك عن طريق الاستنشاق) ‎lignocaine (Jie‏ أو أحد مشتقاته.
- ١ - كما يمكن استخدام أحد مركبات الاختراع الحالي؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ في توليفة مع عامل مضاد لمسامية العظام بما في ذلك أي عامل هرموني مثل ‎raloxifene‏ + أى ‎Jie biphosphonate‏ -alendronate ‏كما يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة تحتوي على أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ أو ملح مقبول‎ ‏؛ (7) مضاد لمعامل تنشيط الصفائح‎ tryptase ‏مثبط لإنزيم‎ )١( ‏صيدلانياً منه؛ سوياً مع أ:‎ 5 (°) ‏مثبط ل 11/10011؛‎ (£) (ICE) interleukins ‏مثبط لإنزيم تحويل‎ )( ¢(PAF) ‏الدموية‎ ‎Jie kinase ‏مثبط لإنزيم‎ (V) ¢ cathepsin (1) ¢VLA - 4 ‏مثبط جزيئي الالتصاق وتشمل مضاد‎ ‏أو‎ Gefitinib Jie MAP JaK3 of ‏أو كنال‎ BK ‏(مثل‎ tyrosine kinase ‏مثبط لإنزيم‎ ‏مثل‎ kinase MPA ‏(مثل مثبط لإنزيم‎ serine / threonine kinase ‏وإنزيم‎ «(Imatinib mesylate ‏الذي يساهم في تنظيم دورة الخلية‎ kinase ‏أو إنزيم‎ «(IKK ‏أو 8 أو‎ kinase A ‏أو بروتين‎ P38 ٠ glucose-6 phosphate dehydrogenase ‏مثبط لإنزيم‎ (A) ‏)؛‎ cylin ‏معتمد على‎ kinase ‏إنزيم‎ Jie) )1١( ¢ colchicine Jie ‏عامل مضاد للنقرس»‎ (V+) ¢B2 ‏أو‎ kinin Bl- ‏؛ )3( مضاد لمستقبل‎ uricosuric ‏عامل يساعد على إفراز‎ (VY) ¢ allopurinol ‏مثل‎ ¢ xanthine oxidase ‏لإنزيم‎ adic (V£) ‏مفرز لهرمون النمو؛‎ (VY) ¢ probenecid, sulfinpyrazone or benzbromarone (Ji ¢ (PDGF) ‏معامل النمو المشتق من الصفائح الدموية‎ (10) §(TGFB) ‏معامل النمو التحويلي‎ V0 (VV) ¢(bFGF) ‏معامل نمو خلية الليف الأولية الأساسية‎ Jie ‏معامل نمو خلية الليف الأولية‎ (11) (V4) ‏؛‎ capsaicin ‏وكريم‎ (VA) ‏)؛‎ csfgm ( ‏معامل حث استنساخ الخلية الملتهمة للخلية الخبيثة‎ ‏أو‎ (talnetant) SB- 233412 ‏أو‎ NKP - 608C Jie NK3 ‏أو‎ tachykinin 11161 ‏مضاد لمستقبل‎ ‏مثبط لإنزيم تحويل‎ )٠١( ‏أو 0892 - 20؛‎ UT - 77 ‏مثل‎ elastase ‏مثبط لإنزيم‎ (19) ¢D-4118 (YY) ¢(INOS) ‏#16ن«المستحث‎ oxide synthase ‏متبط لإنزيم‎ (YV) ¢(TACE) Wl - TNF ٠٠ ((CRTH2 ‏مضاد‎ Jie) 1112 ‏الجزيء المتماتل لمستقبل الجذب الكيميائي المعبر عنه على الخلايا‎
YIYA
‎(YY)‏ مثبط ل ‎)٠١74 P28‏ عامل معدّل لوظيفة المستقبلات الشبيهة بمستقبلات ‎TOLL‏ (نوع من المستقبلات) ‎(YO) (TLR)‏ عامل يعدل نشاط المستقبلات المؤّلدة للبيورين ‎(Y1) P2 x 7 Jie‏ ‎Jay ie‏ لتنشيط معامل الاستنساخ مثل ‎NFKB‏ أو ‎API‏ أو ‎(STATS‏ أو ‎(YY)‏ عامل مساعد للمستقبل ‎glucocorticoid‏ (مستقبل - ‎-(GR‏ ‏© وفي سمة ‎pal‏ يقدم الاختراع الحالي منتجاً صيدلانياً يشتمل؛ في ‎lids‏ على مكون أول فعال
‏عبارة عن مركب له الصيغة (1)؛ أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً» كما سبق ذكرهِ؛ ومكون فعال آخر واحد على الأقل يتم اختياره من: ‎٠.‏ مساعد المستقبل الأدريناليني :02 . معدّل لوظيفة مستقيل ‎chemokine‏ ¢
‏٠00و‏ مثبط لوظيفة إنزيم ‎«kinase‏ ‏. مثبط لإنزيم ‎protease‏ « . عامل مساعد لمستقبل ‎steroidal glucocorticoid‏ ¢ . عامل مضاد كوليني الإشارة ‎«anticholinergic‏ و . عامل مساعد لمستقبل ‎«non-steroidal glucocorticoid‏
‎Vo‏ إن المنتج الصيدلاني الخاص بالنموذج الحالي يمكن؛ على سبيل المثال» أن يكون عبارة عن تركيبة صيدلانية تشتمل على خليط من مكون فعال أول ومكونات فعالة أخرى. وعلى نحو بديل؛ يمكن أن يشتمل المنتج الصيدلاني؛ على سبيل المثال» على مكون فعال ‎dof‏ ومكونات فعالة أخرى في
مستحضرات صيدلانية منفصلة تناسب الإعطاء المتزامن؛ أو المتتالي؛ أو المنفصل لمريض بحاجة إليها. يتم استخدام المنتج الصيدلاني الخاص بالنموذج ‎(Jal‏ بصفة خاصة في علاج أمراض الجهاز التنفسي ‎Jie‏ الربو ‎asthma‏ « أو ‎«CODP‏ أو التهاب الأنف ‎rhinitis‏ والأغشية المخاطية. © ومن أمثلة مساعد المستقبل الأدريناليني 82 التي يمكن استخدامها في المنتج الصيدلاني الخاص بالنموذج الحالي تشمل : ‎sulphate (fie metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol‏ أو ‎formoterol‏ مثل ‎fumarate‏ ¢ أو ‎salmeterol‏ مثل ‎xinafoate‏ ¢ أو ‎terbutaline, orciprenaline,‏ ‎mesylate (Jie) bitolterol‏ ( ‘ أو ‎pirbuterol or indacaterol‏ . إن مساعد المستقبل ‎١‏ لأدريناليني ‎٠‏ 82 الخاص بالنموذج الحالي يمكن أن يكون مساعد 82 ممتد المفعول؛ ‎Jie) salmeterol Jie‏ ‎xinafoate‏ ) ر لمعامصوط ‎fumarate (Ji)‏ ( » أو ‎bambuterol‏ (مثل ‎hydrochloride‏ )؛ أو ‎AT 2005) carmoterol‏ المعروف كيميائياً على أنه : ‎2(1H)-Quinolone, 8-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[2-(4-methoxy-phenyl)-1-methylethyl]-‏ ‎amino ]ethyl]-monohydrochloride, [R-(R*,R*)]‏ ‎Vo‏ طبقاً لتعريف : ‎Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0 and disclosed in U.S.
Patent‏ ‎No 4,579,854), indacaterol (CAS no 312753-06-3; QAB-149),‏ أو مشتقات ‎Ji formanilide‏ : ‎Y1YA‏
‎3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl }‏ ‎amino )hexylJoxy}-butyl)-benzenesulfonamide‏ كما تم الكشف عنه في الطلب الدولي رقم ‎٠١/177‏ ومشتقات ‎benzenesulfonamide‏ ‏مثل : ‎3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxy-methyl)phenyl]ethyl } amino)- 8‏ ‎}butyl)benzenesulfonamide‏ بوه [ الع كما تم الكشف عنه في : طلب البراءة الدولي رقم ‎You Y/AA lv‏ ¢ ومساعدات مستقبل ‎aryl aniline‏ كما ثم الكشف عنه في الطلب الدولي رقم ‎EVIE‏ 700/0 و 005/.7598585. ومشتقات الإندول كما تم الكشف ‎٠‏ عنها في الطلب الدولي رقم ‎٠04/0 7797١‏ ؟ والبراءة الأمريكية رقم ‎٠٠058/77714564‏ والمركبات ‎«GSK 642444 «GSK 597901 «GSK 159802 «GSK 159797‏ و 678007 ‎GSK‏ . إن أمثلة معدل وظيفة ‎chemokine‏ التي يمكن استخدامها في المنتج الصيدلاني الخاص بالنموذج الحالي تشمل مساعد مستقبل ‎.CCR1‏ ‏كما أن أمثلة مثبط وظيفة إنزيم ‎kinase‏ التي يمكن استخدامها في المنتج الصيدلاني الخاص ‎V0‏ بالنموذج الحالي تشمل مثبط ‎IKK hii kinase p38 api‏ و أمثلة مثبط إنزيم ‎protease‏ التي يمكن استخدامها في المنتج الصيدلاني الخاص بالنموذج الحالي تشمل إنزيم ‎neutrophil elastase‏ أو متبط ‎.MMP12‏ ‎Y1YA‏
‎yo —‏ - الأمتلة على مضاد المستقبل القشراني السكري الذي يمكن استخدامه في المنتج الصيدلاني وفقا لهذا النموذج تشمل : ‎budesonide, fluticasone (e.g. as propionate ester), mometasone (e.g. as furoate ester), beclomethasone (e.g. as 17-propionate or 17,21-dipropionate esters), ciclesonide, loteprednol (as e.g. etabonate), etiprednol (as e.g. dicloacetate), triamcinolone (e.g. as © acetonide), flunisolide, zoticasone, flumoxonide, rofleponide, butixocort (e.g. as propionate ester), prednisolone, prednisone, tipredane, steroid esters e.g. 6a,9a-difluoro- 170-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11B-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17(- carbothioic acid S-fluoromethyl ester, 6a,9a-difluoro-11p-hydroxy-16ca-methyl-3-oxo- 1 7a-propionyloxy-androsta-1,4-diene-17f3-carbothioic acid S-(2-oxo-tetrahydro-furan- Ye 3S-yl) ester and 6a,9a-difluoro-11p-hydroxy-16a-methyl-170-[(4-methyl-1,3-thiazole- 5-carbonyl)oxy]-3-oxo0-androsta-1,4-diene-17f3-carbothioic acid S-fluoromethyl ester, steroid esters ‏و‎ ٠٠07/005149 ‏وفقا للطلبات الدولية رقمي‎ steroids ‏و‎ ١5790705 ‏وفقا ل لبراءة الاختراع رقم‎ ‎. GSK 799943 ‏و‎ GSK 685698 «GSK 870086 steroids ‏أو‎ Yoo of ‏محلا‎ Yo ‏أمثلة العوامل ذات التأثير الكوليني التي يمكن استخدامها في المنتج الصيدلاني وفقا لهذا النموذج‎
Jie M3 sIM2 M1 ‏مضاد‎ Jia) muscarinic ‏على سبيل المثال؛ مضاد المستقبل‎ Jad ie) tiotropium ) bromide ‏(على سبيل المثال في صورة‎ ipratropium (Jie (M3 ‏مضاد‎ ‎«(bromide ‏سبيل المثال في صورة‎ Je) oxitropium ) bromide ‏سبيل المثال في صورة‎
R,R- Jie) tolterodine, pirenzepine, telenzepine, glycopyrronium bromide Ye
‎glycopyrronium bromide‏ أو ‎Jada‏ من ‎R,S- and S,R-glycopyrronium bromide‏ ؟ ‎mepensolate‏ (على سبيل المثال في صورة ‎«(bromide‏ مشتق ‎Jie quinuclidine‏ : ‎3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azonia-‏ ‎bicyclo[2.2.2]octane bromide‏ © كما تم الكشف عنه في : الطلب الامريكي رقم ‎e00 Ae‏ + و مشتقات ‎quinuclidine‏ كما تم الكشف عنها في الطلب الدولي رقم ‎7٠/089097‏ و ‎٠٠0٠5/11554597‏ و الطلب الالماني رقم ‎٠٠١١505‏ أو 656398 ‎GSK‏ أو .961081 ‎GSK‏ . تشمل ‎AY)‏ على معدل المستقبل القشراتي السكري غير الإستيرويدي الذي يمكن استخدامه في المنتج الصيدلاني وفقا لهذا النموذج ما تم شرحه في الطلب الدولي رقم 4514915 ‎.٠٠١ 1/٠‏ ‎٠‏ يمكن أيضا استخدام أحد مركبات الإختراع أو ملح مقبول صيدلانيا ‎aie‏ بالإشتراك مع عامل علاجي موجود ‎Sad‏ لعلاج السرطان؛ تشمل العوامل المناسبة مايلي على سبيل المثال: )1( عقار مضاد للتكاثر الخلوي / مضاد للأورام الناشئة أو توليفة منهماء كما يستخدم في عالج ‎١‏ لأورام ‎(Jie‏ عامل مؤلكل ‎Jie alkylating agent‏ : ‎cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil,‏ ‎busulphan or a nitrosourea); an antimetabolite (for example an antifolate such as a Vo‏ ‎fluoropyrimidine like 5-fluorouracil or tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine‏ ‎arabinoside, hydroxyurea, gemcitabine or paclitaxel); an antitumour antibiotic (for‏ ‎example an anthracycline such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin,‏ ‎epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin or mithramycin); an antimitotic agent‏
(for example a vinca alkaloid such as vincristine, vinblastine, vindesine or vinorelbine, or a taxoid such as taxol or taxotere); or a topoisomerase inhibitor (for example an epipodophyllotoxin such as etoposide, teniposide, amsacrine, topotecan or a camptothecin); : Jie antioestrogen ‏مضاد الاستروجين‎ Jie WAY ‏عامل موقف لنمو‎ (ii) ° tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene or iodoxyfene), an oestrogen receptor down regulator (for example fulvestrant), an antiandrogen (for example bicalutamide, flutamide, nilutamide or cyproterone acetate), a LHRH antagonist or LHRH agonist (for example goserelin, leuprorelin or buserelin), a progestogen (for example megestrol acetate), an aromatase inhibitor (for example as anastrozole, letrozole, vorazole or Ye exemestane) or an inhibitor of Sa-reductase such as finasteride; lmarimastat Js metalloproteinase ‏مقبط‎ Jia) ‏عامل يثبط غزو الخلايا السرطانية‎ (iii) «(urokinase plasminogen ‏مثبط لوظيفة مستقبل منشط مولد‎
: ‏مثلفي: الجسم المضاد لعامل النمو مثل‎ ¢ gail) ‏مثبط لوظيفة عامل‎ (iv) anti-erb b2 antibody trastuzumab, or the anti-erb bl antibody cetuximab [C225]), a Yo farnesyl transferase inhibitor, a tyrosine kinase inhibitor or a serine/threonine kinase inhibitor, an inhibitor of the epidermal growth factor family (for example an EGFR family tyrosine kinase inhibitor such as N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3- morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (gefitinib, AZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-
ما
6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine (erlotinib, OSI-774) or 6-acrylamido-N- (3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033)), ‏ومثبط لعائلة عامل النمو المشتق من الصفائح؛ أو متبط لعائلة عامل نمو الخلية الكبدية؛‎ ‏الجسم‎ Jie) ‏عامل مضاد لتكون الأوعية متل عامل يثبط تأثيرات عامل نمو البطانة الوعائية‎ )( ‏نمو الخلية البطانية الوعائية؛ وهو مركب تم الكشف عنه في‎ Jalal ‏المضاد بيفاسيزوماب المضاد‎ © ‏الطلبات الدولية ارقام : 997/77845 و 0078 47//7 و 47/774885 و 58/173784 أو مركب‎ ‏أو إيقاف تكون الأوعية)؛‎ integrin 003 ‏يعمل بآلية أخرى (مثل لنيوميد؛ أو مثبط لوظيفة‎ : ‏أومركب تم الكشف عنه في‎ « combretastatin A4 Jie ‏عامل مدمر للأوعية‎ (vi) ‏و 0/1777 و‎ [E1110 ‏و‎ ٠/6079 ‏الطلبات الدولية ارقام 949/.7117 و‎ ‏لتلا‎ aX give ٠ ‏الذي يُوجّه إلى أحد الأهداف السابق‎ Jie ‏عامل يستخدم في العلاج المضاد لاتجاه النسخ؛‎ (vid) cras ‏ذكرهاء مثل 15152503؛ وهو مضاد لاتجاه النسخ ومضاد ل‎ ‏53م الزائغ أو‎ Jie ‏مورثات زائفة‎ Pha) ‏محاولات‎ Jie ‏عامل يستخدم في العلاج بالمورثات؛‎ (vidi) ‏الزائغين (علاج إنزيمي على شكل عقار أولي موجه بالمورث)‎ GDEPT ‏أو‎ BRCA2 ‏أو‎ BRCAI bacterial ‏إنزيم‎ Slthymidine kinase sl ¢ cytosine deaminase ‏-_مثل تلك التي يستخدم فيها‎ VO ‏ومحاولات زيادة تحمل المريض للعلاج الكيماوي أو العلاج الإشعاعي مثل العلاج‎ nitroreductase ‏بالمورثات بعقاقير متعددة؛ أو‎ ‏عامل يستخدم في محاولات العلاج المناعي؛ مثل المحاولات داخل الجسم الحي ومعمليا‎ (ix) . interleukin 2, ‏مثل‎ cytokines ‏لزيادة تكون المناعة للخلايا الورمية في المريض» مثل نقل العدوى‎
VA
‏الحبيبية - الخلايا الكبيرة الملتهمة؛ ومحاولات‎ WIA ‏أو عامل تنشيط مستعمرة‎ interleukin 4 ‏ومحاولات استخدام سلالات الخلية الورمية المنقول إليها الإصابة ب‎ 1 - WA ‏تقليل نقص طاقة‎ ‏ومحاولات استخدام الأجسام المضادة ذات النمط الذاتي سيتم الأن شرح الاختراع عن‎ cytokine ‏طريق الأمثلة التالية غير الحاصرة لنطاقه؛ والتي فيها ما يلي؛ ما لم يذكر خلاف ذلك:‎ ‏للبروتونات‎ Bh ‏فإنه يتم اقتباسها وتكون في صورة_قيم‎ JHNMR ‏(ن) عند إعطاء بيانات‎ © ‏كمستوى قياسي‎ (TMS) ‏بالنسبة لذ‎ (ppm) ‏التشخيصية الرئيسية؛ وتعطى بالجزء في المليون‎ perdeuterio DMSO-D6 ‏ميجاهيرتز أو ميجاهيرتز باستخدام فوق‎ Yeo ‏داخلي؛ يتمدد عند‎ ‏كمذيب ما لم يذكر خلاف ذلك؛‎ (CD;3SOCD;3) or CDCl; (CI) ‏إلكترون فولت في نظام التأين الكيميائي‎ 7١0 ‏تم إجراؤه بطاقة تبلغ‎ (MS) ‏طيف الكتلة‎ (ii) ‏باستخدام مجس تعرض مباشر. حيث يتأثر التأين المعين بتأين الرش الإلكتروني (85)؛ أو التأين‎ ٠
APCI ‏و‎ ES ‏أو التأين متعدد النظم؛ أو توليفة من تأين‎ ((APCI) ‏الكيميائي عند الضغط الجوي‎ ‏وتكون أيونات الكتلة‎ Adal) ‏التي تعطى فقط أيونات توضح الكتلة‎ miz ‏حيث يتم ذكر قيم‎ .]1411[ ‏المقتبسة هي أيونات كتلة موجبة أو سالبة: "[04] أو *[14+11] أو‎ ‏مركبات العنوان والعنوان الفرعي للأمثلة والطرق تمت تسميتها باستخدام برنامج الاسم‎ (ii) ‏الإصدار رقم أو تمت تسميتها‎ Advanced Chemistry Development Inc ‏المفهرس من‎ ٠ ‏وتمت إضافة التوضيحات الفراغية‎ Openeye ‏من‎ IUPAC ‏باستخدام برنامج التسمية الخاص ب‎ (html.com / products / applications / ogham.eyesopen. www kil) ‏الكيميائية. باليد.‎ ‏ذي‎ silica ‏المعكوس مع استخدام عمود‎ shall ‏مالم يذكر خلاف ذلك؛ تم استخدام1171.0 ذي‎ (iv) ‏وكلها‎ «x-bridge Sunfire Xterra™ | NovaPak™ ¢Symmetry™ ‏طور معكوس من نوع:‎
Waters Corp ‏متوفرة لدي‎ ٠ ‏تم استخدام الإختصارات الآتية:‎ (v)
- ‏يم‎ ‎N,N-Dimethylformamide ‎1,2-Dimethoxyethane ‎1-N-Methyl-2-pyrrolidinone ‎HOAT | 1-Hydroxy-7-azabenzotriazole
DIEA | N,N-Diisopropylethylamine
HATU | O-(7-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
Tetrahydrofuran
Dichloromethane tert-butoxycarbonyl
HPLC | High pressure liquid chromatography d|Dae
DMSO | Dimethylsulfoxide
Ethyl acetate ‏أو‎ (com / .varianinc. Varian Inchttp: Hwww) ‏متوفرة لدي‎ Chem elut ‏خراطيش‎ (vi) (uk / -co-kinesis.(Kinesishttp: Hwww (com.phenomenex. Phenomenex http: Hwww) ‏متوفرة لدي‎ Gemini ‏أعمدة‎ vii) ‏المواد البادئة للأمثلة التالية إما متوفرة تجاريا أو يمكن تحضيرها بسهولة بطرق قياسية من مواد‎ © ‏(تتم تسمية المركبات‎ from known starting materials (The compounds ‏معروفقعتة‎ Al ‏الإصدار رقم‎ cAdvanced Chemistry Development Inc ‏من‎ IUPAC ‏باستخدام برنامج الأسماء‎ ‏ف(‎
١ ‏مثال رقم‎
N-[cis-4- (1-biphenyl-3-yl-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl)cyclohexyl]-6-fluoroimidazo|[1,2-a]pyridine-2-carboxamide
F
‏ل‎ ‎0 N
N
LA
' 2 o 2- (biphenyl-3-ylamino)-5-fluoronicotinic acid (0 ‏الخطوة‎ ‎0 ‎F x 0 . potassium ‏ملي مول) ر‎ ٠٠.5 ¢aa).AY) 2-Chloro-5-fluoronicotinic acid ‏تمت إضافة‎ £1) copper ‏جاف (١٠مل). تمت إضافة‎ DMF ‏ملي مول) إلى‎ ١١١ ءمج٠١4(‎ carbonate ٠
‎copper()bromide «(pas‏ (© لامجم) و ‎١7.48 ءمج٠٠١( 3-aminobiphenyl‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎١5960‏ م لمدة ‎١١‏ ساعة. تمت إضافة 1101١ع‏ وتم ترشيح المنتج الذي تم تجميعه؛ وغسله باستخدام 1101١ع‏ ثم الماء وتم تجفيفه للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎(FY cand.)‏ ‎APCI (-ve): 307 (M-H) ©‏ الخطوة (ب) : ‎tert-butyl [cis-4- (1-biphenyl-3-yl-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-‏ ‎d]pyrimidin-3 (2H)-yl)cyclohexyl]carbamate‏ ‎N__O‏ ‏1 0 كيني ‎٠‏ ثمت إذابة ‎2-(Biphenyl-3-ylamino)-5-fluoronicotinic acid‏ (1.اجم؛ 5.7 ملي مول) في ‎(Je Vo) la DMF‏ وتمت إضافةم18 (؛ ‎YY «Ja‏ ملي مول)؛ وتلى ذلك ‎HATU‏ ‏(917.٠جم؛‏ 5.7 ملي مول)؛ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة ‎tert-Butyl (cis-4-aminocyclohexyl)carbamate‏ )£0 مجم؛ 5.74 ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم ‎ales)‏ الخليط بصبّه في الماء وتم ترشيح المنتج الذي تتم تجميعه؛ ثم تمت تتقيته الوميض الكروموتجرافي على ‎silica‏ باستخدام ‎ethyl acetate‏ : ‎١١ ) isohexane‏ ( كمادة فصل تتابعي للحصول على المركب الوسيط ) ‎oe‏ “جم) . تمت إذابة هذا
المركب الوسيط (8.٠جم؛‏ 7.76 ملي مول) في ‎NMP‏ جاف ‎aby (de Ve)‏ إضافة ‎١١١١ can) AY) carbonyldiimidazole‏ ملي مول)؛ وتلى ذلك ‎sodium hydride 7 6١‏ في زيت معدني (50؛ مجم؛ ‎١١١7©‏ ملي مول) على جرعات خلال 0 دقائق. عندئذ تم تسخين الخليط إلى ‎Yo pad pO Ye‏ دقيقة ‎a.‏ ترك الخليط ليبرد حتى درجة حرارة الغرفة ثم تم صبّه بحرصض في الماء © ثم تم تجميع المادة الصلبة التي ترسبت بالترشيح؛ ثم تمت التنقية باستخدام الوميض الكروموتجرافي على ‎silica‏ باستخدام خليط ‎(V :١( ethyl acetate isohexane‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎fant . A)‏ 1 ‎(d, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.56 (m, 9H), 6.50 (s, 1H),‏ 8.59 ة ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-ds)‏ ‎(t, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.58 (t, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.42 (m, 13H)‏ 4.77 ‎٠‏ الخطوة ‎(z)‏ : ‎(cis-4-aminocyclohexyl)-1-biphenyl-3-yl-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4‏ -3 ‎(1H,3H)-dione‏ ‎N‏ ‎LL‏ ‎A‏ '
: ‏تمت إضافة‎ (Je Yo) ‏_مولار‎ ٠.4 hydrogen chloride in dioxane [4-(2Bipheny!-3-yl-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-3 -yl)- cyclohexyl]-carbamic acid tert-butyl ester
‎Af —‏ - ‎87٠ (‏ مليجرام و ‎٠.576‏ مليمول ) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تبخير الخليط ‎Js‏ الجفاف ثم تم سحن المتبقي باستخدام ‎acetonitrile‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎TeV)‏ مجم ‎(FA‏ ‎(t, 1H), 8.30 (dt, 1H), 7.57 (m, 9H), 4.75 (t, 1H),‏ 8.59 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d)‏ ‎3.06°(s, 1H), 2.72 (q, 2H), 1.53 (m, 8H) APCI (Multimode) m/z: 431 [M+H]‏ الخطوة (د): ‎N-[cis-4- (1-biphenyl-3-yl-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3‏ ‎(2H)-yl)cyclohexyl]-6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎6-fluoro-imidazole[1,2a]pyridine-2-carboxylic acid‏ ‎0٠‏ ( 80 مليجرام و ‎١.47‏ مليمول ) تمت إذابة في ‎DMF‏ جاف )© ‎(Je‏ وتمت إضافتمع101 ‎+.Y)‏ ‎٠١١5 a‏ ملي مول)؛ وتلى ذلك ‎VV) HATU‏ مجمء ‎EY‏ + ملي مول) وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ دقائق. تمت إضافة ‎YAO)‏ مليجرام و ‎٠47‏ مليمول ) من : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-biphenyl-3-yl-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2,‏ ‎4(1H,3H)-dione‏ ‏6 وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم صب الخليط في الماء ثم تم تجميع المادة الصلبة التي ترسبت بالترشيح؛ ثم تمت تنقيتها باستخدام ‎HPLC‏ ذي الطور المعكوس (7959-75 ‎acetonitrile‏ في ‎ammonia‏ مائية) للحصول على مركب العنوان ‎cane) VY)‏ 747). ‎(s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.58 (m, 10H),‏ 8.79 ة ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(t, 1H), 4.17 (s, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 2.01 (d, 2H) APCI (Multimode)‏ 4.88 ‎m/zY593 [M+H]‏ ‎YAYA‏
ا مج ‎A‏ _ مثال رقم ‎١‏ ‎N-[cis-4- (1-biphenyl-3-yl-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3‏ ‎(2H)-yl)cyclohexyl]-6- (1-methylpyrrolidin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎N‏ ‏“> ‎A 0‏ ‎N‏ 0 ‎N‏ ‎LT‏ ‏© الخطوة 0( : ‎(1-methylpyrrolidin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid.‏ -6 0 تم تسخين خليط من : ‎٠٠١ ( 5-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)-pyridin-2-ylamine‏ مليجرام 6 ¥ مليمول ) و ‎٠١٠١7 ( ethylbromo pyruvate‏ جرام و +.1 مليمول ) في ‎٠١ ( ethanol‏ مل ) . ‎٠‏ عند ‎Ve‏ ثم ‎Badd‏ ساعتين. ‏ تم تبخير الخليط حتى الجفاف ثم تم سحن المتبقي باستخدام ‎acetonitrile‏ (١٠مل).‏ تم تجميع الإستر الخام بالترشيح ثم تمت إذابته في خليط من الماء /
lithium hydroxide monohydrate ‏إلى هذا المحلول تمت إضافة‎ .)لم٠١(‎ )١ :١( dioxan ‏ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم تبخير الخليط‎ 7.٠4 ءمج٠‎ 9 ‏مل) وضبط الرقم الهيدروجيني ليكون 5-4 بإضافة‎ Vo) ‏حتى الجفاف وتم أخذ المتبقي في الماء‎ ‏تم عندئذ تجميع المادة الصلبة بالترشيح وتجفيفها للحصول على مركب العنوان‎ . acetic acid
FEY ‏مجم؛‎ 7٠١( ‏الفرعي‎ © 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) § 8.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.50 (m, 3H), 2.27 (q, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.75 (m, 3H) : ‏الخطوة (ب)‎
N-[cis-4- (1-biphenyl-3-yl-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl)cyclohexyl]-6- (1-methylpyrrolidin-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide تمت إذابة ‎6-(1-methylpyrrolidin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid‏ ‎٠١ (‏ مليجرام و 7؟<٠مليمول‏ ) في ‎DMF‏ جاف )© ‎+.Y) DIEA 5 (Jo‏ مل؛ ‎٠١٠١٠‏ ملي ‎(se‏ ‏تمت إضافة؛ ‎٠١‏ وتلى ذلك ‎١.47 came VV) HATU‏ ملي مول) وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ ‎Yo‏ دقائق. عضيس
3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-biphenyl-3-yl-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2, 4(1H,3H)-dione ‏مول) تمت إضافة وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم‎ (or EF cana YAO ) ‏بالترشيح؛ ثم تمت تنقيتها باستخدام‎ Cau ‏صب الخليط في الماء ثم تم تجميع المادة الصلبة التي‎ ‏للحصول على‎ (aqueous ammonia ‏في‎ acetonitrile 7 qo-¥ 0) ‏ذي الطور المعكوس‎ HPLC © .)7117.7 cana £9) ‏مركب العنوان‎ 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) § 8.60 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.54 (m, 13H), 7.54 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.13 (dt, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.82 (m, 8H) APCI (Multimode) m/z: 658 [M+H]
Vo ‏مثال رقم ؟‎
N-[cis-4-(1-biphenyl-3-yl-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)- yl)cyclohexyllimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide 0 7 N A
A
‏ما‎
الخطوة )0( : ‎tert-butyl {cis-4-[(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylcarbonyl)amino]cyclohexyl} carbamate‏ ‎Cx‏ ‎o‏ = ‎N‏ ‎CL,‏ ‏£ ‏تمت إذابة ‎Imidazo[1,2a]pyridine-2-carboxyli acid (5 g, 30.8 mmol) was dissolved in NMP (200 ml)‏ وتمت إضافة ‎(Ja 7 (aa) 1.41 ) DIEA‏ وتلى ذلك: ‎O-(7-Azabezotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ (لا ‎٠8‏ جرام ء ‎YY‏ ملي مول) تم تقليب خليط التفاعل لمدة © دقائق. عندئذ تمت إضافة إستر ‎—t‏ ‏بيوتيل لحمض )£- ‎7٠١١ ؛مج1.1١( carbamic —(-cyclohexyl amino‏ ملي مول) وتم تقليب ‎٠‏ المحلول عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تمت إضافة الماء واستخلاص المنتج باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate‏ تم تجفيف الطور العضوي ‎«(anhydrous magnesium sulphate)‏ وتركيزه وترشيحه في الفراغ للحصول على مركب العنوان الفرعي ) © ‎can‏ يحتوي على كمية صغيرة من: ‎٠. (NMP‏ ثم استخدام هذا المنتج بدون إجراء المزيد من التنقية. ‎APCI (+ve) m/z: 359 [M+H]‏ ‎Y1YA‏
الخطوة (ب) : ‎N-(cis-4-aminocyclohexyl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎Ck‏ ‎N N‏ ‎o‏ = ‎N‏ ‎CL,‏ ‏إلى: ‎tert-butyl {cis-4-[(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylcarbonyl)amino]cyclohexyl} carbamate‏ تمت إضافة ‎HCI‏ )¢ مولار في ‎(Jo Vr) (1,4-dioxane‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم تبخير المذيبات. تمت تتقية هذا الخليط باستخدام ‎SCX‏ ومضي باستخدام ‎methanol‏ كمادة فصل تتابعي وتلى ذلك ‎MeOH‏ / م 3 مائية كمادة فصل تتابعي للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي في ‎Ala‏ نقية )¥ ‎(LE pal‏ صورة مادة ‎٠١‏ صمغية. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 8 8.59 (dt, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H),‏ ‎(ddd, 1H), 6.99 (td, 1H), 3.74 - 3.96 (m, 3H), 2.98 (s, 1H), 1.52 - 1.87 (m, 8H)‏ 7.35 ‎APCI (+ve) m/z: 259 [M+H]‏ الخطوة ‎(z)‏ : تا
N-[cis-4-({[2-(biphenyl-3-ylamino)-5-fluoropyridin-3-yl]carbonyl } amino)cyclohexyl] imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide 0 1 N Ai ‏ملي مول) تمث‎ ١997 paar. YAA) 2-(biphenyl-3-ylamino)-5-fluoronicotinic acid ‏إلى:‎ ‎N-(cis-4-aminocyclohexyl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide ¢(JsY) DMF ‏إضافة‎ © : ‏وتلى ذلك‎ (Jae £8) (aa. YEO) DIPEA ‏ملي مول)؛‎ +. AY caae YEA)
O-(7-Azabezotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ‏ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات.‎ ٠.١ ‏.جم‎ 4 ) ‏و10141. تم تجفيف الطور العضوي‎ «ethyl acetate ‏تمت إضافة الماء واستخلاص المنتج باستخدام‎ ‏وتركيزه وترشيحه في الفراغ للحصول على المنتج الخام.‎ anhydrous sodium sulphate ‏باستخدام‎ ٠ ‏في‎ acetonitrile 10-0 ) ‏ذي الطور المعكوس‎ HPLC ‏تمت تنقية هذا المنتج باستخدام‎
UAE: ear NY) ‏أدى ذلك إلى الحصول على مركب العنوان الفرعي‎ ٠ (aqueous ammonia 'H NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 8.25 (d, 1H), 8.16 - 8.14 (m, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 3H), 7.50 - 7.32 (m, 7H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.13 (d, 1'¥), 4.20 (d, 2H), 1.78 - 1.99 (m, 8H) APCI (Multimode) m/z: 549 [M+H]
Y1YA
: ‏الخطوة (د)‎
N-[cis-4-(1-biphenyl-3-yl-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H) -yl)cyclohexyl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide إلى محلول من: ‎N-[&s-4-({[2-(biphenyl-3-ylamino)-5-fluoropyridin-3-yl]carbonyl }amino)cyclohexyl]‏ ‎imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide (0.05 g) and 1,1'-carbonyldimidazole‏ ‎0)Y)‏ 20+ جم) في ‎(Je ١( NMP‏ تمت إضافة ‎sodium hydride‏ (في زيت معدني) ‎vo) AY)‏ جم). تم تقليب هذا الخليط لمدة ‎VY‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة الماء واستخلاص المنتج باستخدام ‎.ethyl acetate‏ تم تجفيف الطور العضوي باستخدام ‎anhydrous sodium‏ ‎sulphate ٠‏ وتركيزه وترشيحه في الفراغ للحصول على المنتج الخام. تمت تنقية هذا المنتج باستخدام ‎HPLC‏ ذي ‎shall‏ المعكوس )0 ‎acetonitrile Yo—Y‏ في ‎٠ (aqueous ammonia‏ أدى ذلك إلى الحصول على مركب العنوان ) ‎(ZA ‘ax A‏ . ‎(s, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 1H), 8.11 ) 2H), 7.79 - 7.30‏ 8.37 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl)‏ ‎(m, 11H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.45 - 4.43 (m, 1H),‏ ‎(Multimode) m/z: 575‏ لطم ‎(m, 2H), 2.14 (d, 2H), 1.72 - 1.85 (m, 4H)‏ 2.87 2.759 ‎[M+H]‏ ‏مثال رقم
N-{cis-4-[1-[3-(anilinocarbonyl)phenyl]-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide.
N
N A {J
JT
NTN No 0 N ‏رآ ؟‎ : (00 ‏الخطوة‎ ‎metRyl 3-[3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-1(2H)-yl]benzoate
N
LT
NTN Ao 0 0 ~ 0 : ‏تمت إضافة‎ ‏ملي مول) إلى:‎ 80 «de ٠١( 14-dioxane ‏مولار في‎ ٠.4 Hydrogen chloride methyl 3-[3-{cis-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}-6-fluoro-2,4-dioxo-3,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]benzoate
‎pal )‏ 7.4 ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم صب خليط التفاعل ببطء في ‎sodium carbonate‏ مشبعة مائية حيث تم استخلاصه باستخدام ‎DCM‏ (7»). تم دمج المستخلصات العضوية؛ وتجفيفها ‎¢(anhydrous sodium sulphate)‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎Yoo cpa) A)‏ 0 ‎'H MMR (400 MHz, DMSO-dg) 8 8.55 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.71 -‏ ‎(m, 2H), 4.73 (qt, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.06 (d, 2H), 2.69 (qd, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H),‏ 7.65 ‎(m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 2H)‏ 1.48 - 1.59 الخطوة (ب) : -(ابوعداماء نن [ ‎methyl 3-[6-fluoro-3-{cis-4-[(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylcarbonyl)amino‏ ‎2,4-diox0-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]benzoate‏ ‏5 ‏7 ‎OT‏ ‎Nig N Ko‏ ‎ou‏ 0 0
_ ع ‎q‏ _ تم تعليق ‎٠ ( Imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic (aes‏ مجمء 5.07 ملي مول) في ‎caddy (Ja Ye ) NMP‏ إضافة ‎٠١٠.١١١ ode ١٠١ا/١ (aa). TY ) DIEA‏ ملي مول)؛ وتلى ذلك ‎aa) .0 °) HATU‏ و ملي مول) وثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق . تمت إضافة: 3-[8-(4-Amino-cyclohexyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d] pyrimidin-1-yl]-benzoic acid methyl ester ‏عند درجة حرارة الغرفة‎ Je lal ‏مل) وتم تقليب خليط‎ ٠١( DMF ‏791.؟ ملي مول) في‎ aa). ) ‏بالترشيح‎ Cavs i ‏ساعة. تم صب خليط التفاعل في الماء ثم تم تجميع المادة الصلبة التي‎ EA ‏لمدة‎ 777 cpa) Yo) ‏وتجفيفها للحصول على مركب العنوان الفرعي‎ "H NMR (400 MHz, ‏و01180-4‎ & 8.58 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 1H), 8.03 - 8.02 (m, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 6.98 (td, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.59 (d, 2H), 2.00 (d, 2H), 1.78 - 1.60 (m, 4H) : (z) ‏الخطوة‎ ‎3-[6Muoro-3-{cis-4-[(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylcarbonyl)Jamino]cyclohexyl }-2,4- dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]benzoic acid
Y1YA
— 9 o —
N
0 A {J 0 N
CL A
‏7لا‎ TN Ko
AL. 0 ‏تمت إذابة:‎ 3-(6-Fluoro-3-{4-[(imidazo[1,2-a]pyridine-2-carbonyl)-amino]-cyclohexyl ( -2,4-dioxo- 3,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl)-benzoic acid methyl ester lithium ‏تمت إضافة ومحلول من‎ (Ja ٠٠١( Ld-dioxane ‏ملي مول) في‎ 7.١4 aa) Vo) © ‏وثم تقليب خليط التفاعل عند درجة‎ (Je Ye ) ‏مجم؛ 1.1 ملي مول) في الماء‎ You ) hydroxide ‏ثلجي وتم تركيزه في الفراغ. تمت‎ acetic acid ‏حرارة الغرفة طول الليل. تم تحميض الخليط باستخدام‎ trifluoroacetic ‏في‎ acetonitrile J q0-¥ 0) ‏المعكوس‎ shall ‏ذي‎ HPLC ‏تنقية المتبقي باستخدام‎ . (% 971 ‏مائي) للحصول على مركب العنوان الفرعي ) 4 مجم‎ acid 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.99 - 7.97 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (q, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.78 - 1.58 (m, 4H) : (3) ‏الخطوة‎
N-{cis-4-[1-[3-(anilinocarbonyl)phenyl]-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide ‏تمت إذابة:‎ 3-(6-Fluoro-3-{4-[(imidazo| 1,2-a]pyridine-2-carbonyl)-amino]-cyclohexyl}-2,4-dioxo- 3,4-8ihydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl)-benzoic acid "١١ ‏مجم؛‎ ١ ov) DIEA ‏وثمت إضافة‎ (Ja 9 DMF ‏ملي مول) في‎ ٠.61 ‏مجم‎ YY. ) ‏ملي مول) وتم تقليب خليط‎ ٠.49 ‏مجم‎ ١85( HATU ‏وتلى ذلك‎ ٠ ‏ملي مول)‎ ٠١١١ eal Sua ‏ميكرولترء‎ 4١ cana £1.71) Aniline ‏دقائق. تمت إضافة‎ ٠١ ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تمت إزالة المذيب‎ £0 anhydrous ) ‏والماء. تم دمج المستخلصات العضوية؛ وتجفيفها‎ ethyl acetate ‏وتجزئة المتبقي بين‎ ٠ ‏ذي الطور‎ HPLC ‏وترشيحها وتبخيرها وتمت تنقية المتبقي باستخدام‎ (magnesium sulphate ‏_للحصول على مركب العنوان‎ (aqueous ammonia ‏في‎ acetonitrile /95-75( ‏المعكوس‎ ‎(FEA ءمجم٠"١(‎ 111 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ 10.34 (s, 1H), 8.58 (d, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H),8%08 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.73 - 7.61 (m, 4H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.11 (t,1H), 6.98 (t, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.18 (s, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.01 (d, 2H), 1.78 - 1.59) m, 4H)
APCI (Multimode) m/z: 618 [M+H] ‏مثال رقم هه‎
Y1YA
N-{cis-4-[1-(3-{[(2-aminoethyl)amino]carbonyl} phenyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide.
N
‏ل‎ ) ,
N 2 N A 0
Q, N ~~ N 0 :) f) ‏الخطوة‎ © tert-butyl [2-({3-[6-fluoro-3-{cis-4-[(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylcarbonyl)amino] cyclohexyl}-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]benzoyl } amino) ethyl]carbamate
N
Ne 2 OY
N 2 N A 0 0 ‏ا يربح"‎ 0 A 0 ‏تمت إذابة:‎ Ne
3-[6-fluoro-3-{cis-4-[(imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylcarbonyl)amino]cyclohexyl}-2,4- dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]benzoic acid 7١١ (ane OV) DIEA ‏وتمت إضافة‎ (Je ¥) DMF ‏ملي مول) في‎ ١-4١ ‏مجمء‎ 77١( ‏ملي مول) وتم تقليب خليط‎ ov ‏مجم؛‎ ٠١١ ) HATU ‏وتلى ذلك‎ (Use ‏ملي‎ ٠.١١ » ‏ميكرولتر‎ ‎: ‏دقائق. تمت إضافة‎ ٠١ ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ © ‏ملي مول)‎ ١.405 ‏ميكرولترء‎ VY cana VY) (2-Amino-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester ‏وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم التخلص من المذيب وتجزئة المتبقي‎ ‏والماء. تم دمج المستخلصات العضوية؛ وتجفيفها‎ ethyl acetate ‏بين‎ ‏ذي‎ HPLC ‏وترشيحها وتبخيرها. تم تركيز المتبقي باستخدام‎ «(anhydrous magnesium sulphate) ‏للحصول على مركب العنوان‎ (aqueous ammonia ‏في‎ acetonitrile’. 30=Y0) ‏الطور المعكوس‎ ٠ .)7٠١ ‏مجم؛‎ Yo) ‏الفرعي‎ ‎'"H NMR (400 MHz, 1180-4 ‏ة‎ 8.60 - 8.55 (m, 2H), 8.52 (t, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.98 (td, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.29'8.19 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.00 (d, 2H), 1.70 (dd, 4H), 1.35 (s, 9H) APCI (Multimode) m/z: 685 [M+H] : ‏الخطوة (ب)‎
_ a q —
N-{cis-4-[1-(3-{[(2-aminoethyl)amino]carbonyl} phenyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide. تمت إذابة: [ممتنسع( اله 0771100-2-717[ 12-2 | 0ع2عة نتس) ]-4-ق1ه)-6-1111010-3]-13)-2 |انإاناق 1 ‎cyclohexyl}-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-‏ ‎yl]benzoyl}amino)ethyl]carbamate‏ ‎Vou)‏ مجم؛ ‎YY‏ .+ ملي مول) في ‎(Jo Y) 1,4-dioxane‏ وتمت إضافة ‎١.4‏ مولار ‎Hydrogen‏ ‎chloride‏ في ‎٠١ «Ja ©) 1,4-dioxane‏ ملي مول)؛ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة ‎Ye‏ الغرفة لمدة ساعتين. تم التخلص من المذيب وتم تركيز المتبقي باستخدام ‎HPLC‏ ذي الطور المعكوس ‎acetonitrile /30—Y0)‏ في ‎(aqueous ammonia‏ للحصول على مركب العنوان ‎Yo)‏ ‏مجم؛ ‎(Ze ٠‏ ‎(m, 2H), 8.46 (t, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (dd,‏ 8.55 - 8.61 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 6.98 (ddd, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 2.67‏ 57.31 7.371 ‎(t, 2H), 2.60 (d, 2H), 2.00 (d, 2H), 1.70 (dd, 4H) APCI (Multimode) m/z: 585 [M+H]‏ مثال رقم 1 ديس
- ١١و.‎
N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[3-(pyridin-3 -ylethynyl)phenyl]-1,4-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide.
N
‏م‎ ‏ا‎ ‎SN No
Fs
SN
2 : (0) ‏الخطوة‎ ‎5-FlRioro-2-(3-iodophenylamino)pyridine-3-carboxylic acid 0 ‏ص‎ ‏ل لا‎ 0 potassium carbonate ‏جم 107 ملي مول)‎ .18( 2-Chloro-5-fluoronicotinic ‏تم وزن2610‎ copper (I) bromide ‏مول)‎ Jef ٠.١ ‏(اجم‎ 3- Todoaniline ‏مول)؛‎ يلم؟7١٠‎ pat EY) ‏مول) في قارورة ذات قاع مستدير‎ يلم١‎ A cana) oy ) copper (Use يلم١‎ Yi cana) ‏ني‎ ) ‏بعد طردٍ الغازات من الخليط تم تسخينه في جو‎ (Jat +) N-methylpyrrolidinone ‏وتمت إضافة‎ ٠ ‏في الماء وتم‎ dua ‏ثم لمدة ؛ ساعات. خليط التفاعل ذو اللون الأسود تم‎ ٠50 ‏عند‎ nitrogen ‏من‎ ‏تم ترشيح المادة الصلبة التي تم الحصول عليهاء وغسلها باستخدام الماء‎ ٠ ‏تقليب الخليط طول الليل‎
‎٠ ١ _‏ \ — وتجفيفها على لباد للحصول على مادة ذات لون بني داكن (هي المادة المذكورة في العنوان الفرعي) حيث تم استخدامها بدون المزيد من التنقية في الخطوة التالية. ‎APCI-MS m/z: 358 [MH].‏ الخطوة (ب) : ‎3-(4%tert-Butyloxycarbonylaminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[3 -iodophenyl]pyrido[2,3-d]‏ ‎pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎OY‏ ‎“No‏ َم ض 0 تمت إذابة ‎5-Fluoro-2-(3-iodophenylamino)pyridine-3-carboxylic acid‏ )¥ .جم أ "ملي مول)؛ ‎cis-4-amino-1-tert-butoxycarbonylamino-cyclohexane Ye‏ ‎Yi. p20.)‏ ملي ‎9.١ cpa) \ AT) HATU «(Je‏ "ملي مول) ‎cant Y °) HOAT‏ ‎٠١‏ ؟ملي مول) 2 ‎ N-methylpyrrolidinone‏ (١*مل)‏ عند درجة حرارة الوسط المحيط. تمت إضافة: ‎Ja) V.Y) N-ethyl-diisopropylamine‏ 7./الاملي مول) ببطء خلال دقيقة واحدة؛ حدث خلالها ‎Vo‏ تفاعل طارد للحرارة. بعد التقليب لمدة ‎V0‏ ساعة تم صب الخليط في الماء واستخلاصه باستخدام ‎Y1YA‏
‎N.Y -‏ — ‎dichloromethane‏ تم ‎Jue‏ الطور العضوي باستخدام ‎«3N hydrochloric acid‏ وماء؛ ومحلول مائي مشبع من ‎sodium carbonate‏ وماء ومحلول ملحي ‎Sy‏ ¢ وتجفيفه فرق ‎sodium sulfate‏ وامتصاصه على ‎silica, chromatography‏ باستخدام خليط من ‎ethyl acetate 5 petrol ether‏ أدى إلى الحصول على: ‎3-(4-(tert-butoxycarbonylamino)cyclohexyl- 1-aminocarbonyl)-5 -fluoro-2-(3-‏ ‎iodophenylamino)pyridine‏ ‎cpa ¥ a °)‏ 4 "ملي مول) في صورة مادة صلبة ذات لون أحمر _ بني؛ تمت إذابتها في خليط من ‎Y) tetrahydrofuran s (Ja¥) N-methylpyrrolidinone‏ مل). تمت إضافة ‎carbonyldiimidazole‏ ‏(١٠جم؛‏ ١١١١٠ملي‏ مول) وتلى ذلك ‎sodium hydride‏ )+771( جرعة واحدة. تم تقليب خليط التفاعل ‎٠‏ عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة ساعتين» وصبّه في الما ¢ واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate.‏ تم غسل الطور العضوي باستخدام الماء ؛ وتجفيفه فوق ‎csodium sulfate‏ وترشيحه وامتصاصه على ‎silica gel‏ . الوميض الكروموتجرافي باستخدام ‎Jada‏ من ‎ethyl acetate 5 petrol ether‏ أدى إلى الحصول على مركب العنوان الفرعي (*١٠٠جم)‏ في صورة ‎sale‏ صلبة ذات لون أصفر. ‎'H NMR (DMSO-d): 6 8.58 (1H, d); 8.28 (1H, dd); 7.79 - 7.85 (2H, m); 7.43 (1H, ddd);‏ ‎(1H, ddd); 6.52 (1H, brs); 4.72 (1H, bt); 3.55 (1H, bs); 2.50 — 2.64 (2H, brm); 1.84 - 1°‏ 7.33 ‎(2H, brd); 1.37 — 1.56 (4H, brm and 9H, s). APCI-MS m/z: 555 [MH].‏ 1.96 الخطوة )2( : ‎3-(4-tert-Butyloxycarbonylaminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[3-(pyridin-3 -ylethynyl)‏ ‎phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione.‏ ‏تا
— Vay - 1 OY
NT “So
Xx
SN es ‏تمت إذابة:‎ 3-(4-tert-Butyloxycarbonylaminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[3 -iodophenyl]pyrido[2,3-d] pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione : ‏مول) في‎ JY. YA cane. YY0) 3-pyridylacetylene 5 ‏مول)‎ eV VY ءمجا.١(‎ © ‎tetrahydrofuran‏ ( #مل) . تمت إضافة ‎«Jar .90) Triethylamine‏ 1.87ملي مول) وتلى ذلك إضافة خليط من بس ‎١٠١١ cane VY) palladium (IT) dichloride (triphenylphosphino)‏ ١٠ملي‏ مول) ‎copper (1) iodides‏ (١١مجم؛‏ 0004١٠ملي‏ مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة ساعة واحدة؛ وتم صبّه في خليط من الماء وع010010:0©1807. تم فصل الطور ‎٠‏ العضوي وغسله باستخدام الماء؛ وتجفيفه فوق ‎(potassium carbonate‏ وترشيحه وامتصاصه على ‎am slisilica gel .‏ الكروموتجرافي باستخدام خليط من ‎sal ethyl acetate 5 petrol ether‏ إلى ‎(IVR cane 0) ‏الحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر‎
If NMR 014180-42: 5 8.77 (1H, 5); 8.58 - 8.62 (2H, m); 8.29 (1H, dd); 7.98 (1H, d); 7.64 — 7.71 (2H, m); 7.60 (1H, t); 7.44 — 7.51 (2H, m); 6.52 (1H, brs); 4.75 (1H, bt); 3.56
‎١.6 -‏ - ‎(1H, bs); 2.52 — 2.67 (2H, brm); 1.86 — 1.95 (2H, brd); 1.42 — 1.56 (4H, brm); 1.39 (9H,‏ ‎APCI-MS m/z: 555 [MH].‏ .)5 الخطوة )3( : ‎3-(4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[3-(pyridin-3 -ylethynyl)phenyl]pyrido[2,3-d]‏ ‎pyrifhidine-2,4(1H,3H)-dione.‏ ‎N‏ ‏0 ‏- .م ‎NT No‏ ‎SN‏ ‏0 ‏= ‏تمت إذابة: ‎3-(4-tert-Butyloxycarbonylaminocyclohexyl)-6-fluoro-1- [3-(pyridin-3-ylethynyl)‏ ‎phenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1 H,3H)-dione‏ ‎(Use La). YT ؛مجمال٠١( ٠١‏ في ‎(Jeo) dioxan‏ وتمت إضافة ‎Je). ¥) hydrogen chloride‏ من محلول ؛ ع في ‎cdioxan‏ 8.؛ملي ‎(Use‏ وتم تسخين المحلول عند ٠2م‏ لمدة ‎YE‏ ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الوسط المحيطء تمت إضافة ‎diethyl ether‏ لبدء عملية ‎fall‏ تم ترشيح المادة الصلبة بسرعة وغسلها باستخدام ‎diethyl ether‏ وتجفيفها في الهواء للحصول على المركب المستهدف في صورة ملح ‎dihydrochloride‏ سريع الإمتصاص لأما ء واستخدامه بصورة فورية في ‎٠‏ الخطوة القادمة. بديلا لذلك؛ تتم تجزئة الملح الذي يتم الحصول عليه بين ‎chloroform‏ و ‎sodium‏
‎Oo —‏ \ — ‎al carbonate‏ مشبعة ويتم غسل الطور العضوي باستخدام الماء؛ وتجفيفه فوق ‎potassium‏ ‎«carbonate‏ وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على المركب المستهدف في صورة مادة صلبة ذات لون بيج. ‎'H NMR 001180-40: 5 8.76 (1H, s); 8.57 — 8.62 (2H, m); 8.30 (1H, dd); 7.99 (1H, ddd);‏ ‎7.5P— 7.71 (3H, m); 7.45 — 7.51 (2H, m); 4.73 (1H, bt); 3.06 (1H, bs); 2.63 - 2.78 (2H,‏ ‎brm); 1.60 — 1.69 (2H, brd); 1.48 — 1.59 (2H, brm); 1.37 — 1.47 (2H, brm). APCI-MS‏ ‎m/z: 455 [MH'].‏ الخطوة (ه) : ‎N-{4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[3-(pyridin-3 -ylethynyl)phenyl]-1,4-dihydropyrido[2,3-d]‏ ‎pyritidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ إلى خليط من: ‎٠ ) imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid‏ ١مجم؛‏ 14.٠ملي‏ مول) ‎٠٠١( HATU‏ آمجم؛ ‎LI‏ ملي مول) و: ‎3-(pyridin-3ylethynyl)phenyl]-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3 H)-dione‏ ‎dihyd®ochloride‏ ‏(١٠77مجم؛ ‎(Uso lav EE‏ في ‎chloroform‏ تمت إضافة ‎«Jar.
YA) ethyl-di-isopropylamine‏ ‎oY.
Y‏ مول) خلال فترة ‎٠١0‏ ثانية. استمر التقليب عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة ‎Yo‏ ‏ساعة ‎٠.‏ تمت إضافة الماء إلى المحلول الرائق وتم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض باستخدام مك
- ١١.١ - ‏أدت التنقية‎ acetonitrile ‏تم ترشيح المادة الصلبة التي تم الحصول عليها واذابتها في‎ ٠ ‏مبخر دوّار‎ ‏التحضيري إلى الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون‎ HPLC ‏باستخدام‎ ‎. (% ٠١ ‏مجم‎ ¢o ) ‏أبيض ضارب إلى الصفرة‎
IH NMR (DMSO-d6): ‏ة‎ 8.75 (1H, 5); 8.55 — 8.62 (3H, m); 8.38 (1H, ‏زه‎ 8.34 (1H, dd); 7.9% (1H, ddd); 7.57 — 7.74 (4H, m); 7.44 — 7.52 (2H, m); 7.33 (1H, brdd); 6.98 (1H, brdd); 4.87 (1H, bt); 4.18 (1H, bs); 2.54 — 2.69 (2H, brm); 2.00 (2H, brd); 1.59 - 9 (4H, m). ‏مثال رقم لا‎
N-[cis-4-(1-cyclopentyl-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)- yl)eyelohexyllimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide.
N
‏را‎ ‏َم‎ No : (0 ‏الخطوة‎ ‎5-Fluoro-2-(cyclopentylamino)pyridine-3-carboxylic acid potassium carbonate «(Jse el ¢pa)+.£0) 2-Chloro-5-fluoronicotinic acid ‏تم وزن‎ copper (I) bromide ‏.ملي مول)‎ Jad) cyclopentylamine ‏(1.9جم؛ 6١.٠لاملي مول)؛‎ V0
‎٠ VY —‏ \ _— ‎Yo )‏ ؛مجم؛ “ملي مول) ‎PE Yo ) copper‏ 1 *ملي مول) في قارورة ذات قاع مستدير وتمت إضافة ‎٠ (Jat +) N-methylpyrrolidinone‏ بعد طرد الغازات من الخليط تم تسخينه فى جو من ‎nitrogen‏ عند ‎‘Yo.‏ م لمدة ثلاثة أيام . خليط التفاعل ذو اللون الأسود تم ‎aha‏ فى ‎eld)‏ وضبط الرقم الهيدروجيني ليكون © باستخدام ‎.3N hydrochloric acid‏ تم تقليب الخليط طول الليل؛ تم ° ترشيح المادة الصلبة التي تم الحصول عليها » وغسلها باستخدام الما ء وتجفيفها على لباد للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة ذات لون رمادي ‎A)‏ .جم حيث تم استخدامها بدون المزيد من التنقية في الخطوة التالية: ‎APCI-MS m/z: 225 [MH'].‏ الخطوة (ب) : ‎1-[cyclopentyl]pyrido[2,3-d]‏ -6-110010-(101671ء ني ممتمع1 لوصه اسع بوفاه 1171 421671-13)- 3 ‎pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎LY‏ ‎Nid No‏ ‎Fe) £2) pal) ©) 5-Fluoro-2-(cyclopentylamino) pyridine-3-carboxylic acid‏ مول)؛ ‎cis-4-amino-1-tert-butoxycarbonylamino-cyclohexane‏ ) 1 .جم؛ ‎LV EY‏ مول)؛ ‎(Aad 1.4 (p27. £Y) HATU Ve‏ مول) وتمت إذابة ‎(Use le) 1.4 caaY.T) HOAT‏ في ‎N-‏ ‎methylpyrrolidinone‏ )+ عمل) عند درجة حرارة الوسط المحيط. تمت إضافة ‎(Joe (et YT Ja. ¥) N-ethyl-diisopropylamine‏ ببطء خلال دقيقة واحدة؛ حدث خلالها اح
م١١‏ - تفاعل طاردٍ للحرارة. بعد التقليب ‎saa)‏ ¥ ساعات تم صب الخليط في الماء وتم تقليب الخليط لمدة ساعة أخرى عند درجة حرارة الوسط المحيط. تم ترشيح المادة الصلبة التي تم الحصول عليهاء وغسله باستخدام الماء وتجفيفه على لباد للحصول على : ‎3-(4-(tert-butoxycarbonylamino)cyclohexyl-1 -aminocarbonyl)-5-fluoro-2-‏ ‎(cyclopentylamino)pyridine 5‏ ‎va (a0 of )‏ ١ملي‏ مول) في صورة مادة صلبة ذات لون زيتونيء تم التعامل معها كما هي. تمت إذابة : ‎3-(4-(tert-butoxycarbonylamino)cyclo-hexyl-1 -aminocarbonyl)-5-fluoro-2-‏ ‎(cyclopentylamino)pyridine‏ ‎pat.
T) ٠‏ ؟١٠٠ملي‏ مول) في خليط من ‎tetrahydrofuran 5 (Jw) Y) N-methylpyrrolidinone‏ ‎A)‏ مل). تمت إضافة ‎carbonyldiimidazole‏ ) 4 جم ‎A‏ آملي مول) وتلى ذلك ‎GV) ؛مج٠ ٠ 71+) sodium hydride‏ مول) جرعة واحدة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة ؛ ‎olf‏ وصبّه في الماء وتم ترشيح المادة الصلبة التي تم الحصول ‎«Lele‏ وغسلها باستخدام الماء؛ وتجفيفها على لباد؛ وإذابتها في ‎dichloromethane‏ وامتصاصها ‎٠‏ على . ‎Uanglsilicagel‏ الكروموتجرافي باستخدام خليط من ‎ethyl acetate 5 petrol ether‏ أدى إلى الحصول على مركب العنوان الفرعي ) ‎Lo)‏ جم؛ ‎lo‏ %( في صورة مادة صلبة عديمة اللون . ‎(1H, d); 8.20 (1H, dd); 8.03 (2H, bs); 6.56 (1H,‏ 8.76 5 :و01/50-4 ‎1H NMR (300MHz,‏ ‎bs); 5.79 (1H, p); 4.73 (1H, bt); 3.55 (1H, bs); 2.49 - 2.67 (2H, bm); 2.05 - 2.20 (2H, bd);‏ ‎(6H, m); 1.34 - 1.67 (16H, m). APCI-MS m/z: 447 [MH].‏ 2.01 - 1.73 ‎Y1YA‏
‎١٠١.84 -‏ - الخطوة (ج : ‎3-(4-Aminocyclohexyl)-1 -cyclopentyl-6-fluoro-pyrido[2,3 -d]pyrimidine-2,4(1H,3H)- dione ‎3-(4-tert-Butyloxycarbonylaminocyclohexyl)-6-fluoro- 1-[cyclopentyl]pyrido[2,3-d] 2 pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione ‎٠ )‏ ؟مجم؛ 9.79 ملي مول) تمت إذابة في ‎(Jo) ©) dioxan‏ وتمت إضافة ‎hydrogen chloride‏ ‏)029 مل من محلول ؛ ع في ‎TY cdioxan‏ مول) وتم تسخين المحلول عند 200 لمدة ‎١١5‏ ‏ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الوسط المحيط؛ تمت إضافة ‎diethyl ether‏ لبدء عملية التبلّر. تم ‎٠‏ ترشيح المادة الصلبة بسرعة؛ وغسلها باستخدام ‎diethyl ether‏ وتجفيفها في الهواء للحصول على المركب المستهدف ‎tan) A)‏ 7/7) في صورة ملح ‎dihydrochloride‏ وتم استخدامه على الفور في الخطوة التالية. بديلا لذلك؛ تتم تجزئة الملح الذي يتم الحصول عليه بين ‎chloroform‏ ومحلول مائي ‏مشبع من ‎sodium carbonate‏ ويتم ‎Jue‏ الطور العضوي باستخدام الماء؛ وتجفيفه وتجفيفه فوق ‎potassium carbonate‏ وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان ‎٠‏ الفرعي في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض ضارب إلى الصفرة. ‎1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 8.78 (1H, d); 8.21 (1H, dd); 8.03 (2H, bs); 5.80 (1H, ‎p); ‎4.74 (1H, bt); 3.33 — 3.45 (1H, bs); 2.47 — 2.64 (2H, bm); 2.05 — 2.22 (2H, bd); 1.51 -
APCI-MS m/z: 347 [MH']. 2.01 (12H, m). ‏اح
_ \ \ . — : (2) ‏الخطوة‎ ‎N-[4-(1-cyclopentyl-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (CH)-yl) cyclohexyl]imidazo[1 ,2-aJpyridine-2-carboxamide ‏مول)؛‎ (ar.00 ‏(9همجم؛‎ imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid (aes ‏إلى خليط من‎ ‏لامجمء؛ 5 0.٠ملي مول) و‎ 0) HOAT ‏ملي مول)‎ ٠.205 canal ٠ ) HATU ‏بي‎ ‎3-(4-aminocyclohexyl)-1 -cyclopentyl-6-fluoro-pyrido[2,3 -d]pyrimidine-2,4(1H,3H)- dione hydrochloride : ‏تمت إضافة‎ (Je) +) N-methylpyrrolidinone ‏في‎ (Use slot £7 ‏1مجم؛‎ ) ‏ثانية. استمر التقليب عند‎ ٠١ ‏مول) خلال فترة‎ le) -AY dar. YY) ethyl-di-isopropylamine ‏درجة حرارة الوسط المحيط لمدة ثلاثة أيام وتم صب خليط التفاعل في الماء. تم ترشيح المادة‎ ٠ ‏وامتصاصها على‎ chloroform ‏وتجفيفها على لباد « وإذابتها في‎ dele ‏الصلبة التي تم الحصول‎ ‏أدى إلى‎ ethyl acetate 5 petrol ether ‏الوميض الكروموتجرافي باستخدام خليط من‎ . silica gel . ‏في صورة مادة صلبة عديمة اللون‎ 0 Y¢ ‏الحصول على مركب العنوان (5 0مجم؛‎ 'H NMR (300MHz, 1150-40: 5 8.77 (1H, d); 8.60 (1H, ddd); 8.40 (1H, s); 8.25 (1H, dd);YR78 (1H, d); 7.68 (1H, d); 7.38 (1H, dd); 7.00 (1H, dd); 5.80 (1H, p); 4.84 (1H, bt); 2.89 (1H, bs); 2.50 — 2.70 (2H, bm); 2.04 — 2.22 (2H, bd); 1.41 - 2.04 (12H, m). APCI-
MS m/z: 491 [MH].
A ‏مثال رقم‎ methyl trans-4-[3-{cis-4- [(cyclopropylcarbonyl)amino]cyclohexyl} -6-fluoro-2,4-dioxo- 3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1 (2H)-yl]cyclohexanecarboxylate. 0 ory
Sn N Ao oo : (0) ‏الخطوة‎ ‎Methyl trans-4-aminocyclohexanecarboxylate / 0 —o
N
‏إلى محلول من:‎ ‏ملي مول) في‎ ١١١٠١١ pal ) trans-4-aminocyclohexane carboxylic acid hydrochloride ‏مل). تم ارتجاع الخليط طول الليل عند‎ +.) sulphuric acid ‏تمت إضافة‎ (Jo 7 ١( methanol ‏وتمت إضافة الماء وتم تحويل الخليط إلى الحالة القاعدية باستخدام‎ ٠» dal ‏6لا ثم. تم تبخير‎ 0 ٠
‎١١٠١ -‏ - 038 . المحلول المائي تم استخلاصه بصورة متكررة باستخدام كمية إجمالية قدرها ‎٠5٠٠‏ مل من ‎.CH,Cl,‏ ‏تم تجفيف المستخلصات العضوية وتجفيفها باستخدام 4,),؛., وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي مع بعض الشوائب )0 ¢ ٠جم)‏ 59 7( ‎APCI-MS m/z: 158 [MH']. °‏ الخطوة (ب) : ‎5-Fluoro-2-{[trans-4-(methoxycarbonyl)cyclohexyl] amino } nicotinic acid‏ 0 0 لل 0 إلى محلول من حمض ‎)2-chloro-5-fluoronicotinic acid‏ مجمء 7.15 ملي مول) في ‎DMF‏ ‎AT) methyl trans-4-aminocyclohexanecarboxylate (Je 4) ٠‏ مجم؛ 9.497 ملي مول)؛ وتمت إضافة ‎٠١٠١ cane V+) copper‏ ملي ‎V+ 2) Cu (DBr « (Use‏ مجم ‎+-VY‏ ملي ‎(Use‏ و ‎potassium‏ ‎cane ٠ 5( carbonate‏ 2.770 ملي مول) ‎٠‏ ثم تسخين الخليط عند ‎a You‏ لمدة ساعة ونصف. تمت إضافة محلول من 1101 وثم استخلاص الخليط باستخدام ‎EtOAc‏ ثم استخلاص الطور العضوي باستخدام محلول من ‎.potassium carbonate‏ تم تحويل الطبقة المائية إلى الحالة
‎١١“ -‏ - الحمضية باستخدام1101 واستخلاصه باستخدام 0/86._تم تجفيف الطور العضوي باستخدام و00:ع21,؛ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي ) 777ص ‎(ana‏ 17 %( . ‎APCI-MS m/z: 297 ]1111‏ الخطوة )2( : ‎Methyl trans-4-({3-[({cis-4- [(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl} amino)carbonyl]-‏ ‎5-fluoropyridin-2-yl} amino)cyclohexanecarboxylate‏ / 0 ‎=o‏ ‎N‏ ‏حر ,0 ‎Xf‏ ‏0 ‎(Or‏ ‎F‏ ‏تم تقليب حمض: ‎5-Fluoro-2-{[trans-4-(methoxycarbonyl)cyclohexyl]amino} nicotinic acid‏ الضف مجم؛ ‎٠‏ 0 1.47 ملي مول) ‎Y.VY cana OAT) tert-butyl cis-4-aminocyclohexylcarbamate‏ ملي مول)؛ ‎١7 ©) HATU‏ مجمء 7.976 ملي ‎HOAT ¢(Jse‏ )£27 مجم 7.97 ملي مول) 5 ‎٠١77( DIEA‏ مل ‎1.4٠‏ ملي مول) في ‎NMP‏ خلال ‎١‏ ساعة. تمت إضافة ‎EtOAc‏ وتم ‎Jue‏ الخليط باستخدام محلول من ‎(NaHCO;‏ وتجفيفه باس ستخدام ‎(MgCO;s‏ وترشيحه وتبخيره. تمت ‎Cull AEH‏ المتبقي باستخدام الوميض الكروموتجرافي على ‎[acetoneheptane )2:3([ silica‏ للحصول على مركب ‎VO‏ العنوان الفرعي ‎ana VAT)‏ 775).
‎١١٠5 -‏ - ‎APCI-MS m/z: 493 1111‏ الخطوة (د) : ‎Methyl trans-4-[3-{cis-4- [(tert-butoxycarbonyl)amino] cyclohexyl }-6-fluoro-2,4-dioxo-‏ ‎3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1 (2H)-yl]cyclohexanecarboxylate‏ / 0 وح . 9 اص( بر ‎N‏ لا 4 0 ‎Oe‏ ‏ل ‏0 ‎F 0‏ إلى محلول من: ‎methyl trans-4-({3-[({cis-4- [(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl} amino )carbonyl]-‏ ‎5-fluoropyridin-2-yl} amino)cyclohexanecarboxylate‏ ‎+-AY cana 5 )‏ ملي مول) ‎THF carbonyl dimidazole‏ مغسول ‎Y40) argon‏ مجم ‎٠.4‏ ‎Ve‏ ملي مول) وتمت إضافة ‎NaH‏ )+0 7 في الزيت» ‎MY‏ مجم؛ ‎Yo EE‏ ملي مول). تم ارتجاع الخليط عند ‎Ve‏ م طول الليل. تمت إضافة محلول ‎le‏ من ‎NaHCO;‏ وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎EtOAc‏ تمت تنقية المتبقي الخام باستخدام الوميض الكروموتجرافي على : ‎silica [acetone:heptane (1:4)]‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎EY aan VAY)‏ /( . ‎APCI-MS m/z: 419 [MH].‏ ‎YiYA‏
_ \ \ ‏م‎ — : (2) ‏الخطوة‎ ‎Methyl trans-4-[3-{cis-4- [(cyclopropylcarbonyl)amino) cyclohexyl}-6-fluoro-2,4-dioxo- 3 4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl] cyclohexanecarboxylate
Methyl trans-4-[3-{cis-4- [(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl} -6-fluoro-2,4-dioxo- 3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl] cyclohexanecarboxylate ° ‏لمدة ¥ ساعات للحصول‎ dioxan ‏مولار في‎ HCI ‏ملي مول) تم تقليب في‎ ١.097 ‏مجم؛‎ 00) ‏الحر. تم التخلص من المذيب تم استخدام المادة الخام مباشرة في الخطوة التالية حيث‎ amine ‏على‎ ‎££) HATU «(dss ‏ملي‎ ٠٠ ‏ميكرولتر‎ A.0) cyclopropyl carboxylic ‏تمت إضافة حمض‎
YAS ‏ميكرولتنء‎ £9) DIEA ‏مجم؛ 0117 ملي مول)؛‎ V1 ) HOAT «(Js ‏ملي‎ ١-117 ‏مجم؛‎ ‏تم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة وتم الحصول على مركب العنوان‎ . (Je) ) NMP ‏ملي مول)‎ Ye (707 ‏مجم‎ YT) ‏تحضيري‎ HPLC ‏باستخدام‎ ‎DMSO-dy) ‏ة‎ 8.77 (1H, d); 8.22 (1H, dd); 7.93 (1H, d); 5.22 (1H, s); 4.73 (1H, t); 3.78 (1H, s); 3.61 (3H, s); 2.68 - 2.55 (2H, m); 2.38 - 2.29 (1H, m); 2. 10 - 2.02 (2H, m); 1.93 - 1.86 (2H, m); 1.84 - 1.70 (3H, m); 1.58 - 1.39 (6H, m); 0.69 - 0.62
APCI-MS m/z: 487 [MH']. 4H, m).) Vo 168) ‏مثال‎ ‎N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4-fluorobenzyl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide
- ١١٠7 - ‏م‎ ‎2 ‎0 ON
NT No
Jog : (0) ‏الخطوة‎ ‎5-Fluoro-2-((4-fluorobenzyl)amino)pyridine-3 -carboxylic acid 0 ‏مرج‎ ‎| ‏و7‎ ‎N N
CQ, : ‏ثم وزن‎ © «aaV.Y) potassium carbonate ‏مول)ء‎ et Y.Y ¢paV.o ‏(لا‎ 2-Chloro-5-fluoronicotinic acid : ‏مول) من‎ Se.) ‏./اجم؛‎ 4( 4-fluorobenzylamine ٠ ‏ملي مول)‎ #١١ ‎٠ ) copper(I)bromide‏ آمجم؛ ‎AT‏ "ملي مول) ‎aaa) 0) copper s‏ "ملي مول) في قارورة ‏ذات قاع مستدير 5 ‎(JaY'+) Ne-methylpyrrolidinone‏ تمت إضافة. بعد طردٍ الغازات من الخليط ‎٠١‏ تم تسخينه في جو من ‎nitrogen‏ عند ‎٠560‏ ثم لمدة ساعتين. خليط التفاعل ذو اللون الأسود تم ‎dua‏ في الماء وتم تقليب الخليط طول الليل. ‎YIYA
‎١١ -‏ - ثم ترشيح المادة الصلبة التي ثم الحصول عليها ‘ وغسله باستخدام الماء وتجفيفها على لباد للحصول على مادة صلبة ذات لون أخضر خفيف)مركب العنوان الفرعي) حيث تم استخدامها بدون المزيد من التنقية في الخطوة التالية: ‎APCI-MS m/z: 265 [MH].‏ © الخطوة (ب) : ‎-(4-tert-Butyloxycarbonylaminocyclohexyl)-6-fluoro- 1-(4-fluorobenzyl)-pyrido[2,3-d]‏ 3 ‎pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎TY‏ ‎Nid “No‏ ل
‎(VY ؛مج٠.١ A) 5-Fluoro-2-(4-fluorobenzylamino)pyridine-3-carboxylic acid‏ مول)؛ ‎cis-4-amino-1-tert-butoxycarbonylamino-cyclohexa | ٠‏ ) ".جم ‎eV YY‏ مول)؛ ‎HATU‏ ‎oY )‏ دجم ‎9١‏ املي مول) ‎A) HOAT‏ . اجم؛ ‎9٠١١‏ ١املي‏ مول) تمت إذابة في ‎٠ ) N-methylpyrrolidinone‏ "مل) عند درجة حرارة ‎hull‏ المحيط. نمت إضافة ‎«Jw1.Y) N-ethyl-diisopropylamine‏ .”ملي مول) ببطء خلال دقيقة واحدة؛ حدث خلالها تفاعل طاردٍ للحرارة. بعد التقليب لمدة ‎Vo‏ ساعة تم صب الخليط في الما ء وضبط الرقم
‎Vo‏ الهيدروجيني ليكون 6 ‎pH‏ باستخدام ‎.3N hydrochloric acid‏ تم تقليب الخليط لمدة ؟ ساعات وتم
‎YIYA
حا - ترشيح المادة الصلبة التي ثم الحصول عليها ‘ وغسلها باستخدام الماء وتجفيفها على لباد للحصول على: ‎-(4-(tert-butoxycarbonylamino)cyclohexyl- 1-aminocarbonyl)-5-fluoro-2-(4-‏ 3 ‎fluorobenzylamino)pyridine‏ ‏© كمادة صلبة ذات لون بني؛ تمت إذابتها في خليط من ‎(JY ٠ ) N-methylpyrrolidinone‏ و ‎٠١( tetrahydrofuran‏ مل). تمت إضافة ‎carbonyldiimidazole‏ (4/. جم ‎SLT‏ مول) وتلى ذلك ‎cpa). £4 721 0( sodium hydride‏ 7”ملي مول) جرعة واحدة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة ساعة واحدة؛ وصبّه في الماء وضبط الرقم الهيدروجيني ليكون 7 باستخدام ‎.3N hydrochloric acid‏ تم تقليب الخليط طول الليل وتم ترشيح المادة الصلبة التي تم ‎٠١‏ الحصول ‎Lede‏ ¢ وغسله باستخدام الما ءِ وتجفيفها على لباد ‎Cah.‏ إذابة المادة الصلابة في ‎chloroform‏ وامتصاصه على ‎silica gel‏ . الوميض الكروموتجرافي باستخدام خليط من ‎petrol‏ ‎ethyl acetate s ether‏ أد ى إلى الحصول على مركبات العنوان الفرعي (.اجم؛ ‎(ZY‏ في صورة مادة صلبة عديمة اللون. ‎IH NMR (400MHz, 150-40: § 8.75 (1H, d); 8.24 (1H, dd); 7.39 (2H, m); 7.11 (2H, t);‏ ‎bs); 5.38 (2H, 5); 4.75 (1H, m); 3.55 (1H, bs); 2.52 2.65 (2H, bm); 1.85 - 4‏ ,6.5763 ‎(2H, bm); 1.36 — 1.56 (13H, m). APCI-MS m/z: 487 [MH'].‏
: (z) ‏الخطوة‎ ‎3-(4-Aminocyclohexyl)-6-fluoro-1 -(4-fluorobenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4 (1H,3H)-dione
‎١١9 -‏ - ‎N‏ ‎pT‏ ‏مس َم ب ‎-(4-tert-Butyloxycarbonylaminocyclohexyl)-6-fluoro- 1-(4-fluorobenzyl)-pyrido[2,3-d]‏ 3 ‎pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‏(27.اجم؛ ١.لاملي‏ مول) تمت إذابة في ‎A) hydrogen chloride 5 (J) + ) dioxan‏ مل من © محلول ¢ ع في ‎١ «dioxan‏ "ملي مول) تمت إضافة والمحلول ثم تسخين عند 560 ثم لمدة ؟ ساعات. بعد التبريد إلى درجة حرارة الوسط المحيط؛ تمت إضافة ‎diethyl ether‏ لبدء عملية ‎Lal‏ ‏تم فصل الملح الذي تم الحصول عليه بالصفق وتجزئته بين ‎sodium carbonate s chloroform‏ ماثية مشبعة وتم غسل الطور العضوي باستخدام الماء وتجفيفه فوق ‎«potassium carbonate‏ وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة ‎A‏ عديمة اللون )° 03 "جم؛ ‎(FAN‏
‎1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 8.75 (1H, d); 8.25 (1H, dd); 7.34 - 7.44 (2H, my); 7.07 - 7.15 (2H, m); 5.38 (2H, s); 4.73 (1H, m); 3.06 (1H, bs); 2.62 - 2.78 (2H, bm); 1.23 - 1.70 (6H, bm). APCI-MS m/z: 387 [MH].
‎: (9) ‏الخطوة‎ ‎N-{446-fluoro-1-(4-fluorobenzyl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)- yl]cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide
‎Y . —‏ \ _— إلى خليط من : ‎et 01 cana) ) imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-carboxylic acid‏ مول)؛ ‎HATU‏ مجم؛ 00« ملي مول) و ‎3-(4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1- [4-fluorobenzyl]-pyrido[2,3-d]pyrimidine-‏ ‎461H,3H)-dione‏ ,2 ‎lav £7 canal As )‏ مول) في ‎(Ja ©) chloroform‏ تمت إضافة ‎ethyl-di-isopropylamine‏ ‎AY Jae YY )‏ ١ملي‏ مول) خلال فترة ‎١‏ ثانية. استمر التقليب عند درجة حرارة الوسط المحيط ‎١١ Bad‏ ساعة. تمت إضافة الماء إلى المحلول الرائق وتم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض باستخدام مبخر دوّار ‎٠‏ تم ترشيح المادة الصلبة التي تم الحصول عليهاء وغسلها باستخدام الماء ‎leads ٠‏ على لباد للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض ضارب إلى ‎Ye ) 3 yall‏ ١مجم؛‏ £4 7( ‎(1H, ddd); 8.40 (1H, s); 8.29 (1H,‏ 8.59 :له ‎1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 8.75 (1H,‏ ‎dd); 7.75 (1H, d); 7.69 (1H, d); 7.34 - 7.43 (2H, m); 7.08 - 7.17 (2H, m); 6.99 (1H, ddd);‏ ‎(2H, s); 4.86 (1H, bt); 4.17 (1H, bs); 2.45 - 2.69 (2H, bm); 1 94 - 2.04 (2H, bm);‏ 5.39 ‎(4H, m). APCI-MS m/z: 531 [MH].‏ 1.54121.80 مثال رقم ‎١١‏
N-{cis-4-[1-{4'-[(dimethylamino)methyl] biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazol1 ,2-a]pyridine-2- carboxamide.
F oJ o NH ‏للم‎ ‎0 ‎~N - : (00 ‏الخطوة‎ © 5-fluoro-2-[(3-iodophenyl)amino]nicotinic acid 0 ‏سي‎ ‏“ل‎ "NH 0 : ‏تمت إضافة‎ ‏تمت‎ (Ja0 + +) ‏جاف‎ DMF ‏ملي مول) إلى‎ ١7.8 aa ‏(لا‎ 2-Chloro-5-fluoronicotinic acid potassium carbonate «(a> Y.Y+) I)) bromide coppers ‏مجم)ء‎ VV) copper ‏إضافة‎ Ve ‏ملي مول) وتم‎ 770١7 ida ¥ V.Y) 3-Iodo-phenylamine 5 ‏ملي مول)‎ 184.7 aa¥o. 0) ‏واستخلاص المنتج‎ ¢ YHCI ‏ثم لمدة 7.5 ساعة. تمت إضافة‎ ٠١١ ‏تقليب خليط التفاعل عند‎
‎\YY -‏ - باستخدام ‎Jue ethyl acetate.‏ الطور العضوي باستخدام ‎١‏ مولار ‎(HCI‏ وتجفيفه ) ‎anhydrous‏ ‎(magnesium sulphate‏ ؛ وتركيزه وترشيحه في الفراغ للحصول على مركب العنوان الفرعي كخليط يحتوي على ‎7٠١14( 2-Chloro-5-fluoronicotinic acid‏ جم). تم استخدام هذا الخليط بدون تنقية. ‎APCI (Multimode) m/z: 357 [M-H]‏ © الخطوة (ب) : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[({5-fluoro-2-[(3 -iodophenyl)amino]pyridin-3-yl} carbonyl)amino]‏ ‎cyclohexyl}imidazo[1l ,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎SD‏ ‎A‏ ‎LC‏ ‏ا ‎J‏ ‎TNH‏ ير 0 إلى : ‎٠‏ لاعة ‎S-fluoro-2-[(3-iodophenyl)amino]nicotinic‏ )£ .هجم» 77.4 ملي مول) و : ‎N-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoroimidazo(1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ و (4 7.لاجم؛ 77.4 ملي مول) تمت إضافة ‎«Ja 14.1) Triethylamine y (Js A®) acetonitrile‏ ‎YEA‏ ملي مول). تمت إضافة : اح
‎١١7١7 -‏ - ‎١. ) 2,4,6-Tripropyl-1 3,5,2,4,6-trioxatriphosorinan-2,4,6-trioxide‏ مل ‎17٠‏ ملي مول) (96 / بالوزن» محلول في ‎(butyl acetate‏ قطرة قطرة خلال ‎١١‏ دقيقة. وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق. تم عندئذ تجميع المادة الصلبة بالترشيح وغسلها باستخدام الماء. تمت إضافة ‎acetonitrile‏ وتسخين المعلق ؛ وتركه ليبرد وتجميع المادة الصلبة بالترشيح ‏2 وتجفيفها للحصول على مركب العنوان الفرعي ) 1.4 جم) . ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 810.70 (1H, :(, 8.80 (1H, qd), 8.53 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.23 - 8.19 (1H, m), 7.81 (1H, d), 7.67 (1H, 1), 7.53 - 7.43 (2H, m), 7.32 - 7.29 (1H, m), 7.08 (1H, t), 4.05 - 3.96 (1H, m), 3.42 (1H, 5), 1.95 - 1 .87 2H, m), 1.81 - 1.64 (6H, m) APCI (Multimode) m/z: 617 [M+H] ‎: (©) ‏الخطوة‎ Ye 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide ‎F ‎oy ‏لي‎ ‎0 N
CLL
8 N"S0 0
I
: ‏إلى مُعلق من‎
- ١75 - 6-fluoro-N-{cis-4-[({5-fluoro-2-[(3 -iodophenyl)amino]pyridin-3-yl} carbonyl)amino] cyclohexyl}imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide carbonyldiimidazole -* ١ ١ ‏مل) تمت إضافة‎ Yo) NMP ‏ملي مول) في‎ ١١.١ antl 1) ‏دقائق. تمت‎ ٠١ ‏ملي مول). تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ TAY ‏".اجمء؛‎ 5( ‏ملي مول) وتم تقليب‎ VY. ana 1 ( ‏بالوزن في زيت معدني)‎ 7 1٠( sodium hydride ‏إضافة‎ © ‏الخليط عند 46 ثم لمدة ساعة ونصف. تم صب الخليط في ماء متلج واستخلاص المنتج باستخدام‎ anhydrous ‏وتجفيفه باستخدام‎ co ‏الرإطاءتم غسل الطور العضوي باستخدام الما‎ acetate. ‏وتركيزه وترشيحه فقي الفراغ . تم سحن المتبقي في‎ cmagnesium sulphate pat 00) ‏للحصول على مركب العنوان الفرعي‎ diethyl ether 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.80 (1H, qd), 8.59 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.32 (1H, dd), 7.86 - 7.80 (2H, m), 7.77 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 7.49 - 7.41 (2H, m), 7.33 (1H, t), 4.84 (1H, t), 4.18 (1H, s), 2.63 - 2.53 (2H, m), 2.04 - 1.96 (2H, m), 1.76 - 1.60 (4H, m) APCI (Multimode) m/z: 642 [M+H] : (9) ‏الخطوة‎ ‎N-{di8-4-[1-{4'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-y1} -6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} -6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide : ‏تمت إضافة‎ ‏(7مجم) و‎ palladium (II) acetate ‏إلى‎ (Je ¥) acetonitrile
YIYA
— مج ‎Y‏ \ _ ‎(aw) +) 2-(dicyclohexylphosphino) -2'.6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎٠١ sad‏ دقائق. تمت إضافة ‎AY) potassium carbonate‏ مجم؛ ‎١7٠‏ ملي مول) في الماء ‎(Ja) J)‏ ‎٠ ) dimethyl-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[ 1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzyl]-amine‏ مجمء ‎Yo 2‏ ملي مول) و ؛:
6-fluoro-imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid 6-fluoro-N- {cis-4-[6-fluoro-1-(3- iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3 -d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo [1,2-a]pyridine-2-carboxamide
‎٠ )‏ مجمء ‎١7‏ ملي مول) وتم تسخين خليط التفاعل مع الإرتجاع لمدة ساعتين؛ وتم تركه ليبرد
‎٠‏ طول الليل . تم وضع الخليط في خرطوشة ‎Varian Bond Chemelut‏ المتوفرة لدي ‎Kinesis‏ تم الفصل التتابعي للمنتج باستخدام 4 وتركيزه في الفراغ. تمت تنقية المتبقي باستخدام ‎HPLC‏ ذي الطور المعكوس ‎acetonitrile’ V+=0+)‏ في ‎(aqueous ammonia‏ وتم تجفيفه بالتجميد للحصول ‎(1H, dd), 8.59 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.33 (1H, dd),‏ 8.79 ة و01150-4 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(3H, m), 7.68 (1H, d), 7.65 - 7.57 3H, m), 7.47 - 7.41 (1H, m), 7.39 - 7.35‏ 7.79127.71 ‎(3H, 5m), 4.92 - 4.82 (1H, m), 4.17 (1H, 5), 3.41 (2H, 5), 2.69 - 2.55 (2H, m), 2.15 (6H,‏
‎5), 2.00 (2H, d), 1.77 - 1.63 (4H, m) APCI (Multimode) m/z: 650 [M+H]
‏المركبات التالية (جدول ¥( تم تحضيرها بطريقة شبيهة كمواد صلبة من ‎boronic acid‏ المناسب أو
‎habia ester‏ و:
- ١771 - 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydropyrido[2,3-d pheny yaropy pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide . ( J) ‏الخطوة‎ VY ‏باستخدام الطريقة المشروحة فى مثال رقم‎ )7( ‏جدول رقم‎ . 2 ‏رقم‎ ‎| ‏ملسم‎ | |e ‏ايا‎ ‎Jaa ‎17 1H NMR (400 MHz | 6-fluoro-N-{cis-4-[6- F ‘vy
DMSO0-d6) d 8.79 fluoro-1-[3"- = 1H, dd), 8.50 (1H, ) | (morpholin-4- ‏نا‎ ‎d), 8.36 (1H, 5), ylmethyDbiphenyl-3- 0 NH N yl]-2,4-dioxo-1,4- 8.33 (1H, dd), 7.79 - | 7. : F o dihydropyrido{2,3- Ww N 7.71 3H, m), 7 1001 dlpyrimidin-3 (2H)- | A 1H,d), 7.64-7.56) | yljcyclohexyl}imidazo NT No (3H, m), 7.46 - 7.37 | [1,2-a]pyridine-2- 3H, m), 7.33 (1H,) | carboxamide. © d), 4.87 (1H, 1), 4.20 . NTN 1H, 5), 3.55 (4H, 1),) ‏ذا‎ ‎3.51 2H, s), 2.65 - 2.56 2H, m), 2.38 -2.31 (4H, m), 2.00 (2H, d), 1.77 - 1.62 (4H, m 14. 1H NMR (400 MHz | 6-fluoro-N-{cis-4-[6- F Vv
DMSO0-d6) d 8.80 fluoro-2,4-dioxo-1-[3'- = -8.76 (1H, m), 8.58 | (piperidin-1- N (1H, d), 8.37 (1H, ylmethyl)biphenyl-3- w Lf 5), 8.32 (1H, d), 7.78 | yll-1.4- J -7.68 (4H, m), dihydropyrido[2,3- Fry ON 0 7.62 (1H, 1), 5 d]pyrimidin-3 (2H)- PS (1H, d), 7.46 - 7.37 | yllcyclohexyl}imidazo ‏ل‎ "NTO 4H, m), 7.30 (1H, ) | [1.2-alpyridine-2- d). 4.87 (1H, ‏ن‎ 4.20 | carboxamide. 4g 0 1H, s), 3.46 (2H, ) ( ‏ل‎ ‎s), 2.61 (2H, q), 2.35 -2.28 (4H, m), 2.00 (2H, d), 1.76 - 1.63 4H, m), 1.46 (4H, ) d), 1.39 - 1.34 (2H, (m
- \YV - ‏المثال‎ ‎4 1111111 (400 MHz | 6-fluoro-N-{cis-4-[6- F vo
DMSO0-d6) d 8.79 fluoro-1-[3™- - 1H, dd), 8.59 (1H,) et \ { -yl]-2,4-dioxo-1,4- 9,336 (1H, 5), dihydropyrido[2,3- NH [ 2 33 (1H, dd), 7.80 3 0 N (1H, d), 7.78 - 7.72 | @pyrimidin-3 2H)- yl]eyclohexyl}imidazo | ‏ع‎ 0 2H, m), 7.68 (1H,) ١ [1 2-g]pyridine-2- NY ON d), 7.61 (1H, 1), 7.51 | carboxamide. 2 A 1H, 5), 747-738) ‏ا‎ "N° 0 (4H, m), 7.28 (1H, dt), 4.94 - 4.80 (1H, Ql m), 4.17 (1H, s), WAN 2.68 - 2.54 2H, m), ‏رز‎ ‎2.53 3H, 8(, 2.04 - 1.96 (2H, m), 1.77 - 1.62 (4H, m ‏.م4‎ | ITHNMR (400 MHz | N-{cis-4-[1-{3 Fl ١
CDC13)d 8.37 (1H, | (dimethylamino)methy ‏مسب‎ ‎d), 8.23 (1H, dd), 1]biphenyl-3-y1}-6- N 8.10 (1H, s), fluoro-2,4-dioxo-1,4- / (1H,1),7.77 8.05 | dihydropyrido[2,3- NH A hy (1H, d), 7.74 (1H, d), | d]pyrimidin-3 (2H)- 0 7.64 (1H,1),7.59- | yllcyclohexy!}-6- F 0 7.50 (4H, m), 7.39 | fluoroimidazo[1,2- 1 YN 1H, 1), 7.29 (2H,) a]pyridine-2- N? ‏م‎ ‎d), 7.15 (1H, ddd), carboxamide. (IH, 1), 4.43 6 (1H, s), 3.47 (2H, s), ‏ل‎ ‎2.80 (2H, dd), 2.25 Nid (6H, s), 2.13 (2H, . d), 1.87 - 1.70 4H,m ‏وس‎ | ITHNMR (400 MHz | 6-tluoro-N-{cis-4-[6- F vv
DMS0-d6) d 8.82 fluoro-1-[2"- = - 8.77 (1H, m), 8.61 | (methylthio)biphenyl- Ng (1H, d), 8.37 (1H, 3-yl]-2,4-dioxo-1,4- N » d), 8.31 (1H, dd), dihydropyrido[2,3- 0 © ‏مل‎ ‎778-772 (1H, m), | dpyrimidin-3 2H) Fare 0 7.68 (1H, d), 7.58 yl]cyclohexyl}imidazo | 0 A (1H, 1), 7.50 (1H, dt), | [1,2-alpyridine-2- WSN" No 7.47. 7.44 (in, m), carboxamide. ‏م‎ ‎7.42 (2H, q), 7.39 - 5 7.36 (2H, m), 7.23 © (2H, dd), 4.86 (1H, (J 1), 4.19 (1H, 5), 2.65 - 2.54 (2H, m), 2.38 (3H, 5), 2.03 - 1.96 (2H, m), 1.76 - 1.61 (4H, m)
YIYA
- ١١70 - ‏المثال‎ ‎wry | THNMR (400 MHz | tert-butyl ({3-[6- Fl a
DMSO0-d6) 9 fluoro-3- (cis-4-{[ (6- —_ 1H, 5), 8.60 (1H, ) fluoroimidazo[1 ,2- N p d).838-829 (2H, | ‏مسلط‎ » yhcarbonyl]amino}cyc NH m), 779-772 @H, | ‏ا‎ 4 0 N m), 7.66 (2H, d), ohexyl)-2,4-dioxo- 761 (1H, d), 7.55 | 34-dihydropyridol2,3- | Fay 0 din-1 2H)- N (2H, d), 7.48 -7.37 | Apynimi yi]bipheny!-3- AA 4H, m), 7.25 (1H, ) yl} methyl)carbamate. ‏ا لا‎ 0 d), 4.87 (1H, 1), 4.23 - 4.09 (3H, m), 2.66 - 0 2.54 (2H, m), A k 2.06 - 1.97 (2H, m), N° 0 1.76 - 1.61 (4H, m), 1.34 (9H,s) 1H NMR (400 MHz 6-fluoro-N-{cis-4-[6- F 14
DMSO0-d6) d 8.79 fluoro-1-[2"- — 1H, ddd), 8.60 (1H, ) | (morpholin-4- ١ d), 8.37 (11, d), ylmethyl)biphenyl-3- | A $33 (1H, dd), 7.77 - | Yll-2,4-dioxo-1.4- 0 NH ASN 771 (1H. m), 7.67 | dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-3 (2H)- F 0 1H, d), 7.64 - 7.62 ( yl]cyclohexyl}imidazo 08 (IH, m), 7.58 (1H, | [1,2-a]pyridine-2- AA t),7.51- 7.42 (3H, carboxamide. ‏للا‎ N° 0 m), 7.41 - 7.31 (4H, m), 4.93 - 4.81 (1H, m), 4.20 (1H, s), 3.42 -3.37 (4H, m), 3.35 (2H, 5), 2.64 - 2.55 (2H, m), 2.25 (4H, 5), 2.03 - 1.94 N 2H, m), 1.77 - 1.57) ( ) (4H,m) 0 1H NMR (400 MHz 6-fluoro-N-{cis-4-[6- F Y. 0150-4 d 8.78 fluoro-1-[4'- (3- — (1H, ddd), 8.59 (1H, | hydroxypropyl)biphen N d), 8.36 (1H, 5), 8.33 | yl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4- I) / (1H, dd), 7.74 (2H, | dihydropyrido[2.3- 0 N N ddd), 7.71 - d]pyrimidin-3 (2H)- 7.66 (2H, m), 7.62- | yljcyclohexyl}imidazo ‏لال‎ 0 7.56 (3H, m), 7.45 [1,2-a]pyridine-2- (1H, dd), 7.35 (1H, carboxamide. NZ “Ao dd), 7.30 (2H, d), 4.87 (1H, t), 4.47 (1H, 1), 4.20 (1H, s), © 3.43 (2H, q), 2.68 - 2.58 (4H, m), 2.00 . (2H, d), 1.77 - 1.63 (6H,m) 0 ‏ا‎
- \v4 - . ‏رقم‎ ‎TH NMR (400 MHz | tert-butyl ))3-]6- F 71١
DMSO0-d6) 9 fluoro-3- (cis-4-{[ (6- — 1H, dd), 8.59 (1H, ) fluoroimidazo([1 ,2- N d),8.36 (1H, 5), 8.33 | @pyridin-2- |) yl)carbonyl}amino }cyc N (IH, dd), 7777.71 | ‏12و10‎ 4-0 0 N ‏رس تر‎ 7.68 (1H, | lonexyl-2,4-dioxo- d).7.61 GH, q), 7.47 | 34-dihydropyrido[2.3- | Faq 0 : ‏رد‎ -1 2H)- N 740 ‏ميرم‎ m), 737 | “pyrimidin | A (1H, dtd), 7.33 (2H, | Y\Ipiphenyl-4- No d), 4.86 (1H, 1), 4.16 yl}methyl)carbamate. (3H, d), 2.68 - 2.55 (2H, m), 2.00 (2H, 0 d), 1.78 - 1.62 (4H, m), 1.39 (9H,s) .
N ‏اي‎ ‎> ‎11111117 (400 MHz | 6-fluoro-N-{cis-4-[6- F TY
DMSO0-d6) d 8.76 fluoro-1- (4'- — 1H, ddd), 8.56 (1H, ) | hydroxybiphenyl-3- N / d), 834 01119 yb-2,4-dioxo-1.4- $29 (1H, dd), 7.72 | dihydropyrido[2,3- 0 NH ASN (1H, dd), 7.65 (2H, | @pyrimidin-3 (21)- d), 7.59 (1H, t), 7.52 ylleyclohexyl}imidazo F Nn N 0 (1H, 1), 747 OH, [1.2-alpyridine-2- | A d), 7.41 (1H, ddd), carboxamide. nN? N 0 7.27 -7.23 (1H, m), 6.82 (2H, dd), 4.84 (1H, 1), 4.17 (1H, 0 s), 2.58 (2H, d), 1.97 (2H, d), 1.74 - ® 1.59 (4H, m) OH 1H NMR (400 MHz | 6-fluoro-N-{cis-4-[6- F ov
DMSO-d6) d 8.82 - fluoro-1- (4'-hydroxy- = 8.77 (1H, m), 8.60 2'-methylbiphenyl-3- N 4 (1H, d), 8.37 (1H, y1)-2,4-dioxo-1,4- wn A 2 5), 8.31 (1H, dd), dihydropyrido[2,3- 0 N 7.75 (1H, dd), 7.68 dlpyrimidin-3 (2H)- F ‏ل‎ 0 (1H, d), 7.56 - 7.43 ylJcyclohexyl}imidazo | > N (2H, m), 7.38 (1H, [1,2-a]pyridine-2- 7 A d), 7.31 (1H, d), 7.05 | carboxamide. ‏ا لا‎ 0 (1H, d), 6.70 - 6.63 (2H, m), 4.84 Cl (1H, 1), 4.21 (1H, 5), 2.63 - 2.56 (2H, m), >. 2.22 (3H,s),2.02 - OH 1.93 (2H, m), 1.78 - 1.59 (4H, m
- ١9. - 11112 (400 MHz | 6-fluoro-N-{cis-4-[6- F Ys
DMSO0-dé6) d fluoro-1- (4"- — 10.06 (1H, s), 8.79 formylbiphenyl-3-yl)- N (1H, dd), 8.60 (1H, | 2,4-dioxo-1,4- d), 8.36 (1H, s), 8.34 | dihydropyrido[2,3- wl, (1H, dd), 8.03 - d|pyrimidin-3 (2H)- 0 7.99 (2H, m), 7.95 - | ylJcyclohexyl}imidazo F NX 0 7.85 (4H, m), 7.74 | [1,2-a)pyridine-2- N 1H, dd), 7.71-7.63) | carboxamide. N° A, (2H, m), 7.50 - 7.40 (2H, m), 4.87 (1H, 1), 4.17 (1H, 5), 0 2.68 - 2.55 (2H, m), 2.07 - 1.94 (2H, O m), 1.78- 1.59 (4H,m) 5 1H NMR (400 MHz | 6-fluoro-N-{cis-4-[6- F Yo
DMSO-d6) d 8.78 fluoro-1-[4'- ‏ب‎ ‎1H, ddd), 8.59 (1H,) ioe N J nyl-3-ylj-2,4-dioxo-
D3 (IH, 5), 1,4-dihydropyrido[2,3- w 4 33 (1H, dd), 7.79 - ne 0 N 771 GH. m), 7.69 | @pyrimidin-3 (2H)- ©) 7.537 (4H, m), 7.47 - ylleyclohexyl Vimidazo | ‏ع‎ > N 0 7.39 (3H, m), [1 ,2-a]pyridine-2- | A boxamide 2 739-735(1H, m), | © ‏يرخص‎ Yo 5.22 (1H, t), 4.92 - 4.82 (1H, m), 4.54 (2H, d), 4.20 (1H, ‏ل‎ s), 2.68 - 2.54 (2H, m), 2.01 (2H, d), ‏رو‎ 1.77- 1.60 (4H,m)
OH
THNMR (400 MHz | 6-fluoro-N-{cis-4-[6- Fl +
DMSO0-d6) 3 fluoro-1- (2"- ‏ب‎ ‎(1H, (, 8.79 (1H, hydroxybiphenyl-3- N dd), 8.60 (1H, d), y1)-2,4-dioxo-1,4- | / 8.36 (1H, s), 8.31 dihydropyrido[2,3- N \ (1H, dd), 7.79-7.72 | d)pyrimidin-3 (2H)- 0 (1H, m), 7.70 - 7.64 | yllcyclohexyl}imidazo | F IS 0 (2H, m), 7.57 - [1,2-alpyridine-2- NN 7.50 (2H, m), 7.48 - carboxamide. 2 A 7.41 (1H, m), 7.28 N° ١ 0 (2H, dd), 7.16 (1H, d), 6.95 (1H, d), H 6.88 (1H, 1), 4.91 — 4.77 (1H, m), 4.21 1H, 5), 2.62 - 2.54) (2H, m), 2.03 - 1.94 (2H, m), 1.77-1.61 (4H, m
Y1YA
- “١ - ‏المثال‎ ‎11111117 (400 MHz | 3'-[6-fluoro-3- (cis-4- F vy
DMS0-d6) d 8.81 {[ (6 — - 8.78 (1H, m), 8.59 fluoroimidazo[1,2- N (1H, d), 837 (1H, | alpyridin-2- B / s), 8.33 (1H, dd), yl)carbonyl]amino}cyc 0 N N 8.03 (2H, d), 7.83 lohexyl)-2,4-dioxo- 3H, dd), 7.77-7.62) | 3,4-dihydropyrido[2.3- | Flag Ay 0 (4H, m), 7.48 - d]pyrimidin- 1 2H)- | A 7.41 (2H, m), 4.91 | Ylbiphenyl-4- NZS So 4.84 (1H, m), 4.22 carboxylic acid 1H, 5), 2.63 - 2.57) (2H, m), 2.06 - 1.96 2H, m), 1.76-1.61) ® (4H, m) OH 0
THNMR (400 MHz | 6-fluoro-N-{cis-4-[6- ‏]م‎ | va 0150-01 9 fluoro-1-[4- =
IH, dd), 8.59 (1H, ) | (morpholin-4- N p d),8.36 (1H, 5), 8.33 | YimethyDbiphenyl-3- (1H, dd), 7.79 - 7.70 | 71-24-0014 0 NH Ay (3H, m), 7.67 (1H, dihydropyrido{2,3- 0.7.64 -7.58 GH, | Alpyrimidin3 QH)- ١ ‏ي!‎ Ag Ny 0 m), 7.46 - 7.36 (4H, yllcyclohexyl} imidazo 1 | A m), 4.87 (1H, 1), 4.22 | [1 2-alpyriding 2: NZ NO (1H, 5), 3.59 - 3.54 | carooxamice. (4H, m), 3.48 (2H, 5), 2.63 - 2.57 (2H, m), 2.38 - 2.34 (4H, m), 2.02 -1.96 (2H, ® 0 m), 1.76 - 1.62 (4H, N m)
IH NMR (400 MHz ١ 6-fluoro-N-{cis-4-[6- F Yq
DMSO-d6) d 8.79 fluoro-2,4-dioxo-1-[4'- ‏ب‎ ‎1H, dd), 8.60 (1H, ) (trifluoromethyl)biphe N / d),837-832 ‏مدزادتحابة | ورم‎ | J m), 7.93 - 7.87 (3p, | dihydropyrido[2,3- 0 NH AN m), 7.86 - 7.82 d]pyrimidin-3 (2H)- ’ yl]cyclohexyl}imidazo F XN N 0 3H, m), 7.77 -7.64 ) [1,2-a]pyridine-2- (3H, m), 7.50 - carboxamide. < A 7.43 (2H, m), 4.87 NN" *0 (1H, 1), 4.16 (1H, 5), 2.68 - 2.54 (2H, m), 2.08 - 1.94 (2H, m), 1.80- 1.58 (4H,m) F
F
F
‏اح‎
- YY - 111111 (400 MHz | 6-fluoro-N-{cis-4-[6- F v.
DMSO-d6) d 8.98 fluoro-1-{3-[2- = 2H, 5), 8.79 (1H, ) (methylthio)pyrimidin- N J dd), 8.60 (1H, d), > lphenyl}-2.4- NH » 837-833 2H, m), | GoX0"bt 0 N 7.92 -7.86 (2H, dihydropyrido[2,3- m) 7.74 (1H dd) d]pyrimidin-3 )2//(- F > N 0 771 4 (2H m) ylleyclohexyl} imidazo | A 750-741 2H, m), | [L,2-alpyridine-2- ‏وخ ررض‎ 4.88 (1H, 1), 4.23 carboxamide. 1H, 5), 2.64 - 2.58 (2H, m), 2.56 (3H, A s), 2.01 (2H, d), 1.78 + - 1.62 (4H, hm NPs” ؟١ ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[1-[3'-(aminomethyl)biphenyl-3-yl]-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide.
HydRochloride
F
‏سب‎ ‏لا‎ ‎/ ‎ot N ion
NZ No
Ay NH, : ‏إلى محلول من‎
- YY - tert-butyl ({3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl]amino} cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]biphenyl-3-yl} methyl)carbamate hydrogen : ‏تمت إضافة‎ (Ja Y) 1,4-dioxane ‏في‎ (A) ‏ملي مول) (مثال رقم‎ ١.7١ ‏مجم؛‎ V Or) ‏مل) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١( dioxan =) 4 ‏؛ مولار في‎ chloride © ‏وتجفيفها في الفرن تحت‎ cether ‏دقيقة. تم فصل المواد الصلبة بالترشيح وغسلها باستخدام‎ ٠ . ‏مجم)‎ ٠١٠ ) َ Lay ‏ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.90 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.36 (1H, (٠ 8.32 (1H, dd), 7.88 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.81 - 7.74 (2H, m), 7.72 (1H, t), 7.67 (1H, dt), 7.63V(1H, t), 7.55 (1H, td), 7.52 - 7.44 (1H, m), 7.41 - 7.38 (1H, m), 4.85 (1H, ‏,ل‎ 2 (1H, s), 4.06 (2H, q), 2.67 - 2.54 (2H, m), 2.02 (2H, d), 1.76 - 1.58 (4H, m) APCI (Multimode) m/z: 622 [M+H]
YY ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[1-[4'-(aminomethyl)biphenyl-3-yl]-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3- d]py¥fnidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide.
Hydrochloride.
YAYA
- YE -
F
=
LT
N
١ da,
NH, إلى محلول من : ‎tert-butyl ({3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl]amino}‏ ‎cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]biphenyl-4-y1}‏ ‎metRyl)carbamate‏ ‎cama 04)‏ 2019+ ملي مول) (مثال رقم ‎)١١‏ في ‎١( 1,4-dioxane‏ مل) تمت إضافة ‎hydrogen chloride‏ 4 مولار في 4 )= ‎(Je V) dioxan‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم فصل المواد الصلبة بالترشيح وغسلها باستخدام ‎ether‏ ؛ وتجفيفها . ‏مجم)‎ £Y ) c ‏ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضا‎ cat ‏في الفرن‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-dy) ‏ة‎ 8.92 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.42 - 8.36 (2H, m), 8.33 (1H, dd), 7.91 (1H, d), 7.82 - 7.72 (4H, m), 7.63 (2H, 1), 7.58 (2H, d), 4.87 (1H, t), 4.18 - 4.02 (5H, m), 2.71 - 2.58 (2H, m), 2.08 - 2.00 (2H, m), 1.77 - 1.61 (4H, m)
APCI (Multimode) m/z: 622 [M+H]
YY ‏مثال رقم‎
= \Yo -
N-{cis-4-[1-{2'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } -6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide.
F
= 1 0
N.
LOY
No
PLN
: (00 ‏الخطوة‎ © tert-butyl {cis-4-[1-{2'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate
LOY
‏برحكيك‎ Ao . AN ‏(؛مجم) و‎ palladium(Il) acetate ‏إلى خليط من‎ (Je ¥) acetonitrile ‏تمت إضافة‎
‎١+ -‏ - ‎2-(dicyclohexylphosphino)-2',6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl‏ (١١مجم)‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة ‎potassium carbonate‏ 9 ¢ ١مجم)‏ في الماء ‎(JY)‏ حمض ؟- (ل2 ‎dimethylamine —N‏ ى ‎(pe? +) phenylboronic acid (methyl‏ و : ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]‏ ‎pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate ©‏ (١٠٠مجم)‏ وتم تسخين خليط التفاعل مع الإرتجاع لمدة ساعتين. وتم تركه ليبرد طول الليل. تم وضع الخليط في خرطوشة ‎Varian Bond Chemelut‏ (المتوفرة لدي ‎(Kinesis‏ تم الفصل التتابعي للمنتج باستخدام ‎DCM‏ وتركيزه في الفراغ. تمت تنقية المتبقي باستخدام كروماتوجراف العمود الوميضي مع الفصل التتابعي للمنتج باستخدام ‎Triethylamine YR‏ في ‎ethyl acetate‏ للحصول ‎٠‏ على مركب العنوان الفرعي في صورةٍ ‎sale‏ صلبة ذات لون أصفر باهت ‎VY)‏ مجم). ‎(1H, d), 8.28 (1H, dd), 7.61 - 7.44 (3H, m), 7.39‏ 8.59 ة ‎NMR (300 MHz, DMSO-dg)‏ ترا ‎(4H, m), 6.48 (1H, s), 4.77 (1H, t), 3.58 (1H, s), 3.33 (2H, s), 2.62 - 2.55 (2H, m),‏ 7.28 ‎(6H, s), 1.94 - 1.84 (2H, m), 1.56 - 1.41 (4H, m), 1.44 (9H, s) APCI (Multimode)‏ 2.11 ‎m/z: 588 [M+H]‏ ‎٠‏ الخطوة (ب) : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-{2'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoropyrido‏ ‎[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione Hydrochloride‏ ‎YIYA‏
‎ATV -‏ - ‎Sno‏ ‎ANS‏ ‏إلى محلول من : ‎tert-butyl {cis-4-[1-{2'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido|2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate‏ © (١لامجم)‏ في ‎+.0)1,4-dioxane‏ مل) تمت إضافة ‎hydrogen chloride‏ ؛ مولار في ‎(Ja +.0) 1,4-dioxane‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم التخلص ‎APCI (Multimode) m/z: 525 [M+H]‏ الخطوة ‎(z)‏ : ‎٠‏ إلى ‎Jada‏ من ‎١( 6-fluoro-imidazo[1,2-aJpyridine-2-carboxylic acid‏ ”مجم ‎١٠9‏ ملي مول)؛ قاعدة ‎cana 1¢ ) Hunigs‏ 0« ملي مول) في ‎(Je °) ala DMF‏ تمت إضافة ‎HATU‏ ‎ari V0 cana OV)‏ مول). تم تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة. إلى هذا الخليط تمت إضافة : لضف
= ١8 - 3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-{2'-[(dimethylamino)methyl|biphenyl-3-yl} -6-fluoropyrido [2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione Hydrochloride ‏مول) وتم تقليب خليط التفاعل طول الليل. تم صب الخليط في الماء وتم‎ يلم٠‎ AY ‏مجمء‎ TA) ‏في الماء) وتم‎ ammonia / +.) 5 acetonitrile) HPLC ‏تجميع المادة الصلبة وتنقيتها باستخدام‎ . ‏مجم)‎ Ye ) ‏تجفيفه بالتجميد الحصول على مركب العنوان‎ 5 'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) ‏ة‎ 8.80 (1H, dd), 8.60 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.34 - 8.31 )1H, m), 7.77 - 7.21 (11H, m), 4.87 (1H, 0, 4.16 (1H, s), 3.31 (2H, d), 2.63 (1H, m), 2.00 (9H, m), 1.69 (4H, m) APCI (Multimode) m/z: 651 [M+H]
Ye ‏رقم‎ Jha
N-{dis-4-[1-(3-benzylphenyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin- 3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide. = « 5 o N Ai ‏َم‎ So الخطوة 0( : 2-[(3-benzylphenyl)amino]-5-fluoronicotinic acid
YAYA
- ١3 - 0
ZZ
N NH
‎١١ ¢paY.10) 2-Chloro-5-fluoronicotinic acid‏ ملي مول)؛ ‎.١( potassium carbonate‏ جم ‏1 ملي مول)» ‎3-benzylaniline‏ (4 .دجم؛ ‎٠‏ ”ملي مول)» ‎copper(I)bromide‏ )100 مجم؛ ‎٠١١‏ ‏ملي مول) 3 ‎٠ ) copper‏ مجم ‎VY‏ ملي مول) ثم وزن في قارورة ذات قاع مستدير وتمت إضافة ‎V0) N-methylpyrrolidinone ©‏ مل). بعد طرد الغازات من الخليط تم تسخينه في جو من ‎nitrogen‏ ‏عند ‎ad Yo.‏ لمدة ساعتين . خليط التفاعل ذو اللون لأسود ثم ‎dia‏ في الماء وثم تقليب الخليط طول الليل. تم ترشيح المادة الصلبة التي تم الحصول عليها؛ وغسلها باستخدام الماء وتجفيفها في الهوا ءِِ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت ‎cpa) .Y)‏ ‎(ZA‏ حيث تم استخدامها بدون المزيد من التنقية في الخطوة التالية. ‎٠‏ الخطوة (ب) : ‎N-{cis-4-[({2-[(3-benzylphenyl)amino]-5-fluoropyridin-3-yl } carbonyl)amino]‏ ‎cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎N‏ ‏ام , اشر ‎F N 0‏ ل ‎N° NH‏ ‎YAYA‏
.م١‏ - إلى حمض : ‎<a). YY) 2-[(3-benzylphenyl)amino]-5-fluoronicotinic acid‏ 7.4 ملي مول) و: ‎N-(cis-4-aminocyclohexyl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ (لأ ٠.اجمء‏ 7.5 ملي مول) تمت إضافة ‎VE JaY) Triethylamine y (Jo Y +) acetonitrile‏ ملي مول). تمت إضافة ‎«Ja Y.0) 2,4,6-Tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosorinan-2,4,6-trioxide ~~ ©‏ 4 ملي مول) )£04 بالوزنء محلول في ‎(butyl acetate‏ قطرة قطرة خلال ‎١١‏ دقيقة. وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق. تم عندئذ تجميع المادة الصلبة بالترشيح وغسلها باستخدام الماء. تمت إضافة ‎acetonitrile‏ وتسخين المعلق؛ و تم تركه ليبرد وتم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وتجفيفها للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎(LEY cane.)‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 563 [M+H]. Ye‏ الخطوة ‎(z)‏ : ‎N-{cis-4-[1-(3-benzylphenyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3‏ ‎(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ إلى محلول من : ‎N-{cis-4-[({2-[(3-benzylphenyl)amino]-5-fluoropyridin-3-yl} carbonyl)amino] Vo‏ ‎cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎١071 cane.)‏ ملي مول) في ‎NN-dimethylformamide‏ )© مل) عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎carbonyldiimidazole -* ١ ١‏ (11977. »جم» ‎٠٠١‏ ملي مول) و١٠‏ 7 وزن/ وزن
‎sodium hydride‏ في زيت معدني ‎٠.١ cane v8)‏ ملي مول). تم تسخين خليط التفاعل حتى ‎٠١‏ ثم ‎Ye sad‏ دقيقة قبل التبريد إلى درجة حرارة الغرفة وتم التبريد لمدة ‎١7‏ ساعة أخرى. تم ‎ales)‏ التفاعل بإضافتة إلى الماء ) ‎Oa‏ مل) حيث تم استخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ ) 2017 .9 مل). تم دمج الأطوار العضوية؛ وتجفيفها باستخدام ‎45k sodium sulphate‏ وتركيزها للحصول على المنتج الخام في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت. تم تركيز المتبقي باستخدام ‎HPLC‏ ذي الطور المعكوس للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون ‎.٠01(‏ »جم 747). ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.60 - 8.55 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.31 - 8.28 (1H, m),‏ ‎(2H, t), 7.37 - 7.16 (10H, m), 6.98 (1H, m), 6.98 (1H, t), 4.88 - 4.79 (1H, m), 4.20 -‏ 7.43 ‎4.13V(1H, m), 4.00 (2H, s), 2.68 - 2.52 (2H, m), 2.04 - 1.95 (2H, m), 1.76 - 1.60 (4H,‏ ‎m).APCI (Multimode) m/z: 589 [M+H]‏ مثال رقم ‎Yo‏ ‎N-{cis-4-[1-(1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]‏ ‎pyrimidin-3(2H)-yl|cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide.‏ ‏= ‏5 , ‎o N Ae‏ ‎rr‏ ‏وس َم ‎J)‏ ض يرحلا م ‎A ١‏
‎١57 -‏ - الخطوة 0 : ‎2-[(1-benzyl-1H-indazol-5-yl)amino]-5-fluoronicotinic acid‏ 0 ‎N NH‏ > تمت إضافة : ‎VA) 1-Benzyl-1H-indazol-5-ylamine ©‏ .اج ‎ £.07‏ ملي مول)؛ ‎potassium carbonate‏ ‎Y.VE cane TVA)‏ ملي مول) + ‎cane. +10) coppers‏ 77.» ملي مول) و ‎copper(I) bromide‏ ‎YF ann. o YY)‏ + ملي مول) إلى محلول يتم تقليبه من حمض ‎2-chloro-5-fluoronicotinic acid‏ (4 .»جم 7.74 ملي مول) في ‎NN-dimethylformamide‏ )© مل). تم تسخين المحلول إلى ‎٠7١‏ ‏ثم لمدة ‎de lu‏ واحدة ثم تم تبريد خليط التفاعل وتبخير ال ‎DMF‏ تمت إذابة الكتلة الصلبة الناتجة في ‎١111 Ye‏ ع )04 ‎(Jw‏ وتم الإستخلاص ثلاث مرات في ‎(Je © +) ethyl acetate‏ ثم تم دمجها وتجفيفها باستخدام ‎canhydrous sodium sulphate‏ وترشيحها وتركيزها في الفراغ للحصول على المنتج الخام في صورة مادة صلبة ذات لون أحمر - بني. تمت إعادة إذابة المنتج الخام في ‎(Je © +) ethyl acetate‏ وغسله ثلاث مرات باستخدام ‎VHC‏ ع ‎(Je © ١(‏ ثم مرة واحدة باستخدام محلول مائي مشبع من ‎sodium hydrogencarbonate‏ )+ © مل). الطبقة العضوية تم تجفيفها ‎VO‏ وتركيزها مرة أخرى للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة غشاء بني (14مجم؛ ‎(IY‏
‎Vey -‏ - ‎APCI (Multimode) m/z: 362 [M+H].‏ الخطوة (ب) : [مستتصسة( ‎N-{cis-4-[({2-[(1-benzyl-1H-indazol-5-yl)amino]-5-fluoropyridin-3-yl } carbonyl‏ ‎cyclohexyl}imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎N‏ ‏5 ‏ا ‎F x 0‏ ‎H‏ ~ ‎N NH‏ / ض يرلا ٍ: 2 إلى : ‎2-[(1-benzyl-1H-indazol-5-yl)amino]-5-fluoronicotinic acid‏ )© .جم 5.4 ملي مول) و ‎oo Vf يجا.١ا/( N-(cis-4-aminocyclohexyl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎(Use‏ تمت إضافة ‎VE «aY) Triethylamine 5 (Je ٠ ) acetonitrile‏ ملي مول). تمت إضافة , ‎Jo ٠ °) 2,4,6-Tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosorinan-2,4,6-trioxide ٠‏ ؛ ملي مول) )+70 بالوزن؛ محلول في ‎(butyl acetate‏ قطرة قطرة خلال ‎١١‏ دقيقة. وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق. عندئذ تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة بالترشيح وغسلها
‎١٠464 -‏ - باستخدام الماء. تمت إضافة ‎acetonitrile‏ وتسخين المعلق؛ وتم تركه ليبرد وتم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وتجفيفها للحصول على مركب العنوان الفرعي )139 مجم ‎.)7٠١‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 603 [M+H].‏ الخطوة )©( : ‎N-{€is-4-[1-(1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]‏ ‎pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ إلى محلول من : ‎N-{cis-4-[({2-[(1-benzyl-1H-indazol-5-yl)amino]-5-fluoropyridin-3-yl} carbonyl )amino]‏ ‎cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎١.7 cane) YY) ٠‏ ملي ‎(se‏ في ‎(Ja T) N.N-dimethylformamide‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎carbonyldiimidazole -“ ١ ١‏ (1141.»جم؛ ‎٠.١٠‏ ملي مول) و١٠‏ 7 وزن/ وزن ‎sodium hydride‏ في زيت معدني )£00 ‎٠.١٠ ane.‏ ملي مول). تم عندئذ تسخين خليط التفاعل إلى ‎7١‏ ثم ‎Ve sad‏ دقيقة في قنينة عينة مغسولة ب ‎nitrogen‏ قبل التبريد إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 78؛ ساعة أخرى ‎٠‏ تم إخماد التفاعل بإضافته إلى محلول ملحي مركز ‎(Jeo)‏ ‎١‏ واستخلاصه باستخدام ‎٠٠ x 1) ethyl acetate‏ مل). تم غسل الطور العضوي مرة واحدة باستخدام الماء ثم تم تجفيفه باستخدام ‎anhydrous sodium sulphate‏ وتركيزه للحصول على المنتج الخام في صورة زيث برتقالي . ثم تركيز المتبقي باستخدام ‎HPLC‏ ذي الطور المعكوس للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون (0160.٠جم؛‏ 7251).
— مجم $ \ _— 'H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.70 (m, 1H), 8.58 - 8.50 (m, 2H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 6H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.87 (t, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 4H). APCI (Multimode) m/z: 629 [M+H] © مثال رقم 7؟ ‎N-{cis-4-[1-(1,5-dimethylhexyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-‏ ‎3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide.‏
F
N i
N
0 N teenth x الخطوة )0( : 2-[(},5-dimethylhexyl)amino]-5-fluoronicotinic acid 0
‎Ye -‏ - تمت إضافة ‎2-amino-6-methylheptane‏ (4م .نجي 5.07 ملي مول) ‎potassium carbonate‏ ‎٠ .7(‏ جم؛ ‎Y.V¢‏ ملي مول)؛ 3 ‎١ 5( Copper‏ جم ‎YY‏ ملي مول) و: ‎YY) copper(I) ~~ bromide‏ ٠.جم؛‏ 7< ملي مول) إللى محلول يتم تقليبه من ‎Y.YA cane. t ) 2-chloro-5-fluoronicotinic acid‏ ملي مول) في ‎N,N-dimethylformamide‏ )© © مل). تم تسخين المحلول إلى ‎٠8١‏ ثم لمدة ساعتين. تم تبخير ال ‎DMF‏ قبل المعالجة المائية. تمت إذابة الكتلة الصلبة الناتجة في ‎١11161‏ ع )0 مل) وتم ا لإستخلاص ثلاث مرات في ‎ethyl‏ ‎acetate‏ )+© مل) حيث تم دمجها وتجفيفها باستخدام ‎canhydrous sodium sulphate‏ وتركيزها وترشيحها في الفراغ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة ذات لون برتقالي ‎(FA Cana Oa 1) cal‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 269 [M+H]. Ve‏ الخطوة (ب) : ‎N-{cis-4-[({2-[(1,5-dimethylhexyl)amino]-5-fluoropyridin-3 -yl}carbonyl)amino]‏ ‎cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎F‏ ‎N 5‏ ‎H | /‏ ‎lk‏ ° ‎F x 0‏ ‎H‏ 2
- ١69 -
إلى محلول من : ‎«yoy ) 2-[(1 ,5-dimethylhexyl)amino]-5-fluoronicotinic acid‏ جرام و ‎+.0V‏ مليمول ) و ‎«TET ( triethylamine‏ جرام و 47.؟ مول )و ‎6-Fluoro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid (4-amino-cyclohexyl)-amide‏
+.0) acetonitrile ‏مول ( في‎ +-1¥ mono HCl adduct ‏مول و‎ +.0V ‏و‎ aba +137) (
© مليلتر )
تمت إضافة :
2,4,6-tripropyl-1,3,5,2 4 6-trioxatriphosorinan-2,4,6-trioxide
) 1 ؟.» جرام 6 ‎ETN‏ + مل و 96 % من محلول ‎YY ¢ butyl acetate‏ .+ مليمول ) قطرة قطرة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠‏ دقائق. عند درجة حرارة الغرفة ثم تم إخماده بإضافة الماء
‎(Je ov) ٠١‏ وتم غسل الطبقة المائية باستخدام ‎٠ x ¥) ethyl acetate‏ مل). تم الحصول على منتج
‏خام في صورة زيت أصفر تمت تنقيته باستخدام كروماتوجراف العمود الوميضي مع الفصل التتابعي باستخدام :
‎ethyl acetate:petroleum ether - 5% methanol/ethyl acetate‏ 1:1 للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة ‎Alia‏ ذات لون أصفر (5 ‎(Z YA (ana ١١‏ .
‎APCI (Multimode) m/z: 528 [M+H]. Vo
‏الخطوة )2( :
‎N-{cis-4-[1-(1,5-dimethylhexyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-
‎3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide
‎YEA -‏ - إلى محلول من : ‎N-{cis-4-[({2-[(1,5-dimethylhexyl)amino]-5 ~fluoropyridin-3-yl} carbonyl)amino]‏ ‎cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide (0.106 g, 0.2 mmoles) in N,‏ ‎N-dimethylformamide (3 mL)‏ © عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎١ par VAT) 1 T-carbonyldiimidazole‏ ملي مول) و١"‏ 7 وزن/ وزن ‎sodium hydride‏ في زيت معدني 10 (0؛0-١٠جم؛ ‎١‏ ملي مول). تم عندئذ تسخين خليط التفاعل إلى ‎Ve‏ ثم لمدة ‎Te‏ دقيقة في قنينة عينة مغسولة ب ‎nitrogen‏ قبل التبريد إلى درجة حرارة الغرفة وتم التبريد ‎sad‏ 48؛ ساعة أخرى . تم إخماد التفاعل بإضافتة إلى محلول ملحي مركز ‎(Ja ou )‏ واستخلاصه باستخدام ‎٠ (Ja ox 9 ethyl acetate‏ تم عندئذ ‎Jue‏ الطبقات العضوية ‎٠‏ مرة أخرى باستخدام محلول ملحي مركز )04 ‎(de‏ وتجفيفها باستخدام ‎anhydrous sodium‏ 6 وتركيزها وترشيحها في الفراغ للحصول على المنتج الخام في صورة زيت برتقالي. تم تركيز المتبقي باستخدام ‎HPLC‏ ذي الطور المعكوس, للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون ‎.٠47(‏ »جم ‎(ITA‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.96 - 8.76 (m, 1H), 8.73 - 8.69 (m, 1H), 8.40 - 8.36‏ ‎(1H)f), 8.22 - 8.15 (1H, m), 7.77 - 7.68 (2H, m), 7.48 - 7.41 (1H, m), 5.56 - 5.40 (1H,‏ ‎m), 4.92 - 4.80 (1H, m), 4.24 - 4.16 (1H, m), 2.69 - 2.58 (2H, m), 2.21 - 2.11 (1H, m),‏ ‎(2H, m), 1.87 - 1.68 (2H, m), 1.62 - 1.54 (2H, m), 1.51 - 1.40 (5H, m),‏ 25 1.97 - 2.05 ‎(4H, m), 0.82 - 0.72 (6H, m) APCI (Multimode) m/z: 553 [M+H]‏ 1.07 - 1.27
- ١49 - ؟١7 ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[1-(4-benzylphenyl)-6-fluoro-2,4-dioxo- 1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin- 3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide.
F an 0 Ay ‏وح َم‎ : 0 ‏الخطوة‎ © 2-[(4-benzylphenyl)amino]-5-fluoronicotinic acid 0 ‏سس‎ ‎N NH potassium carbonate ‏نجي 6.07 ملي مول)ء‎ .AY 0) 4-aminodiphenylmethane: ‏تمت إضافة‎ ‏ملي مول)‎ YY +6 ‏جم‎ <4 ١١ ) copper ¢ ‏ا ملي مول)‎ « مج٠.‎ 7 A) ‏إلى محلول يتم تقليبه من‎ (ds ‏ملي‎ TT amen YY) copper(I) bromides ٠ ©) N,N-dimethylformamide ‏في‎ (Use ‏ملي‎ Y-YA cane. §) 2-chloro-5-fluoronicotinic acid
Y1YA
‎Oe —‏ \ — مل) . تم تسخين المحلول إلى ‎٠١7١‏ ثم لمدة ساعتين ثم تم تبخير ال ‎DMF‏ قبل المعالجة المائية. تمت إذابة الكتلة الصلبة الناتجة في ‎١1101‏ ع ( ‎٠‏ مل) وتم الإستخلاص ثلاث مرات في ‎٠ ) ethyl acetate‏ مل) ثم تم دمجها وتجفيفها باستخدام ‎canhydrous sodium sulphate‏ وتركيزها وترشيحها في الفراغ للحصول على المنتج الخام كمادة صلبة ذات لون بني. تمت إعادة إذابة المنتج 8 الخام في ‎ethyl acetate‏ )© مل)؛ وغسلها ثلاث مرات باستخدام ‎YHCI‏ ع )+0 مل) ثم مرة واحدة باستخدام محلول مائي مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ )+© مل) . الطبقة العضوية تم تجفيفها وتركيزها مرة أخرى للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة ذات لون بني (07 1 مجم ‎(LAY‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 323 [M+H]‏ ‎٠‏ الخطوة (ب): ‎N-{cis-4-[({2-[(4-benzylphenyl)amino]-5 -fluoropyridin-3-yl}carbonyl)amino]‏ ‎cyclohexyl} -6-fluoroimidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎F‏ ‎en‏ ‎H | 0‏ ‎N A‏ ‎Fa 0‏ ‎H‏ | | : ‎“NH‏ لا
—_ \ 0 \ _ إلى مُعلق من ‎١١7 (paar VAL) 2-[(4-benzylphenyl)amino]-5-fluoronicotinic acid‏ ملي ‎cane TE) Triethylamine (Js‏ 47.؟ ملي ‎(Use‏ و: ‎6-Fluoro-imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid (4-amino-cyclohexyl)-amide‏ ‎par) 51 )‏ مركب إضافة أحادي ‎AY HCL]‏ ملي ‎(Use‏ في ‎١ ) acetonitrile‏ مل) تمت © إضافة: ‎2,4,6-tripropyl-1 3,5,2,4,6-trioxatriphosorinan-2,4,6-trioxide‏ ) 1 ..جمء ‎ETT‏ مل؛ ‎lon‏ بالوزن» محلول في ‎TA cbutyl acetate‏ .+ ملي مول) قطرة قطرة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Ye‏ دقيقة. عند درجة حرارة الغرفة ثم تم التخلص من 2061001016 في الفراغ؛ وتجزئة المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ والماء )+0 مل لكل منهما) ‎٠‏ تم غسل الطبقة المائية باستخدام المزيد من ‎ethyl‏ ‎(Ja © Xx Y) acetate)‏ ثم تم دمج الأطوار العضوية وتجفيفها باستخدام ‎anhydrous sodium sulphate‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت برتقالي ‎YYY)‏ ‏مجم؛ ‎(ZY‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 581 [M+H]‏ الخطوة ‎(z)‏ : ‎N-{di8-4-[1-(4-benzylphenyl)-6-fluoro-2,4-dioxo- 1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-‏ ‎3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ إلى محلول من: مكتخا
- 7و١‏ - ‎N-{cis-4-[({2-[(4-benzylphenyl)amino] -5-fluoropyridin-3-yl}carbonyl)amino]‏ ‎cyclohexyl} -6-fluoroimidazo[1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ (١7<١٠جم؛ ‎١.771‏ ملي مول) في ‎(Je ©) N,N-dimethylformamide‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎Yo) 1,1'-carbonyldiimidazole‏ 4 جم ‎٠.8١‏ ملي مول) ‎sodium hydride‏ في زيت © _معدني (10 .72 وزن/ وزنء 74/ا.٠جم؛ ‎VAY‏ ملي مول). تم عندئذ تسخين خليط التفاعل إلى ‎١‏ ثم لمدة ‎٠‏ دقيقة في قنينة عينة مغسولة ‎nitrogen‏ قبل التبريد إلى درجة ‎aha‏ الغرفة وتم التقليب لمدة 1 ساعة. تم إخماد التفاعل بإضافتة إلى محلول ملحي مركز )00 ‎(Je‏ واستخلاصه باستخدام ‎x ¥) ethyl acetate‏ 0 مل). تم غسل الطبقات العضوية المندمجة باستخدام الماء )04 ‎(Je‏ وتجفيفها باستخدام ‎anhydrous sodium sulphate‏ وتركيزها وترشيحها في الفراغ للحصول ‎Ve‏ على كمية قليلة جدا من المادة؛ لا تحتوي على المنتج المطلوب. أثبت تحليل ‎LC‏ أن المنتج قد تبقى مع الطبقة المائية؛ ؛ في صورة معلق. تم ترشيح هذا المعلق وتم غسل الرشيح ذي اللون البني الفاتح باستخدام كمية وافرة من الماء منزوع الأيونات. تمت تنقية هذه المادة باستخدام ‎HPLC‏ ذي طور معكوس للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر ‎OV) aly‏ مجم؛ ‎.)7١‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.86 (1H, m), 8.55 (11, d), 8.44 (1H, s), 8.29 (1H, m),‏ ‎(2H, m), 7.54 (1H, m), 7.39 - 7.20 (10H, m), 4.84 (1H, 1), 4.18 (1H, 5), 4.01‏ 7.74 - 7.80 ‎(2H, m), 2.04 - 1.96 (2H, m), 1.76 - 1.57 (4H, m). APCI (Multimode)‏ 2.52 - 2.65 ,)5 ,211) ‎m/z: 607 [M+H]‏ حأ
— \ ‏م‎ Y —
YA ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1 -(2-phenylethyl)-1,4-dihydropyrido[2,3 -d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide.
F au 0 nL ‏وس َم‎ : (00 ‏الخطوة‎ © 5-fluoro-2-[(2-phenylethyl)amino]nicotinic acid 0 ‏سس‎ ‎N NH ‏تمت إضافة:‎ ‏ملي‎ YY E cane YY A) 2-Phenylethylamine (0.551 g, 4.56 mmoles), potassium carbonate ‏ملي‎ YY ‏جم‎ YY) copper(I) bromide 3 ‏ملي مول)‎ YY Cant. \o ) coppers ‏مول)؛‎ Yo ‏ملي مول) في‎ 7.74 cane t ) 2-001010-5-101010716010716 ‏مول) إلى محلول يتم تقليبه من‎ ‏ثم لمدة ساعة واحدة. تم إخماد‎ ٠٠ ‏مل). تم تسخين المحلول إلى‎ ©) N,N-dimethylformamide
Y1YA
— $ م \ _ خليط التفاعل بإضافته إلى ‎YHCI‏ ع ) ‎٠‏ مل) وتم الإستخلاص ثلاث مرات في ‎ethyl acetate‏ )+0 مل) ثم تم دمجه وتجفيفه باستخدام ‎«anhydrous sodium sulphate‏ وتركيزه وترشيحه في الفراغ للحصول على المنتج الخام في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر. تمت إعادة معالجة التفاعل بإعادة إذابته في ‎(Ja ٠ ( ethyl acetate‏ مع الغسل تتابعيا باستخدام ‎VHCI‏ ع (3 ‎١*0‏ مل) ومحلول مائي مركز من ‎sodium hydrogencarbonate‏ تم تجفيف الطور العضوي باستخدام ‎anhydrous sodium sulphate‏ وتركيزه للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورةٍ زيت ذي لون أصفر باهت ‎YT)‏ مجم ‎(lg‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 523 [M+H]‏ الخطوة (ب) : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[({5-fluoro-2- [(2-phenylethyl)amino]pyridin-3-y1} carbonyl)amino]‏ ‎cyclohexyl}imidazol[1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎F‏ ‏سب ‏بي ‎Fo 0‏ ‎H‏ ‏0 ص إلى ‎Glad‏ من ‎cane VAS ) 5-fluoro-2-[(2-phenylethyl)amino]nicotinic acid‏ 097 ملي مول) ‎٠٠ 1 ) Triethylamine‏ جم ‎ . 04٠‏ مل 7 ملي مول) و: ‎YY A‏
— 00 \ _ ‎6-Fluoro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid (4-amino-cyclohexyl)-amide‏ ‎par VE YY)‏ مركب إضافة أحادي ‎..1١ (HCl J‏ ملي مول) في ‎١( acetonitrile‏ مل) تمت إضافة ‎«.0f oar . ٠ ) 2,4,6-tripropyl-1,3 ,5,2,4,6-trioxatriphosorinan-2,4,6-trioxide‏ ‎Lov (Ja‏ بالوزن؛ محلول في ‎acetate‏ اراناط 1044 ملي مول) قطرةٍ قطرة. تم تقليب خليط © التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقيقة. عند درجة حرارة الغرفة قبل التخلص من ‎acetonitrile‏ في الفراغ وتجزئة المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ والماء )+0 مل لكل منهما). تم غسل الطبقة المائية باستخدام المزيد من ‎(Je © x Y) ethyl acetate‏ ثم تم دمج الأطوار العضوية وتجفيفها باستخدام ‎anhydrous sodium‏ ‎sulphate‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة ‎Cu)‏ أصفر 9 ‎Yo‏ مجم + 1 0 ¢ ثم استخدامه في الخطوة التالية بدون المزيد من التتقية. ‎٠‏ الخطوة )©( : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1 -(2-phenylethyl)-1,4-dihydropyrido[2,3 -d]‏ ‎pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ إلى محلول من: ‎6-fluoro-N-{cis-4-[({5-fluoro-2- [(2-phenylethyl)amino]pyridin-3-yl} carbonyl)amino]‏ ‎cyclbRexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎١.44 par. °)‏ ملي مول) في ‎(Je Y)N,N-dimethylformamide‏ عند درجة حرارةٍ الغرفة تمت إضافة ‎Yo) par I ¥) 1,1'-carbonyldiimidazole‏ ملي مول) 5 ‎sodium hydride‏ في زيت معدني ‎Xe)‏ وزن/ ‎7.4١ canine Ve chy‏ ملي مول). تم عندئذ تسخين خليط التفاعل إلى ‎Ve‏ ثم لمدة ‎١‏ دقيقة قبل التبريد إلى درجة حرارة الغرفة وتم التبريد لمدة ‎£A‏ ساعة أخرى. تم
_ \ ‏ب" م‎ —
Y) ethyl acetate ‏واستخلاصه باستخدام‎ (de 04) ‏إخماد التفاعل بإضافتة إلى محلول ملحي مركز‎ ‏مل)‎ ٠ ( ‏الطبقات العضوية تم عندئذ غسلها مرتين باستخدام محلول ملحي مركز‎ (Je 00x ‏وتركيزها وترشيحها في الفراغ للحصول على‎ «anhydrous sodium sulphate ‏وتجفيفها باستخدام‎ ‏ذي طور معكوس‎ HPLC ‏تنقية هذه المادة باستخدام‎ Gadd ٠. ‏أصفر‎ Cu) ‏المنتج الخام في صورة‎ . (% TV ‏مجم‎ YY ) ‏للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون‎ ° 'H NMR (DMSO0-d6) 8.91 - 8.86 (1H, m), 8.81 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.29 - 8.24 (1H, m), 7.88 - 7.79 (2H, m), 7.60 - 7.53 (1H, m), 7.33 - 7.19 (5H, m), 4.84 (1H, 1), 4.47 - 4.39 (2H, m), 4.20 (1H, s), 2.94 (2H, 1), 2.66 2.54 (2H, m), 2.05 - 1.98 (2H, m), 1.77 - 1.51 (4H, m). APCI (Multimode) m/z: 545 [M+H] 4 ‏مثال رقم‎ Yo
N-{cis-4-[1-(1-benzyl-1H-indazol-5 -yl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} -6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide.
F a ° N A
Or 0 ‏إ‎ ‏وس َم‎ ‏ض‎ 7
N-N : (0 ‏الخطوة‎
_ \ ‏م‎ 7 —_
N-{cis-4-[({2-[(1-benzyl-1 H-indazol-5-yl)amino]-5-fluoropyridin-3 -yl}carbonyl)amino] cyclohexyl}-6-fluoroimidazof1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide
F
= ye ¢
Fao NN 0
H
7 ‏بلي للم‎ 7 ض يرحلا إلى ‎Glas‏ من ‎٠5 ) 2-[(1-benzyl-1H-indazol-5-yl)amino]-5-fluoronicotinic acid‏ جم؛ ° 3 ملي مول)؛ ‎Triethylamine‏ ) لاا ‎٠١١ (Jae YE cant.‏ ملي مول) و: ‎6-Fluoro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid (4-amino-cyclohexyl)-amide‏ ) 48 جم؛ مركب إضافة أحادي ‎١ (HCI J‏ ملي مول) في ‎(Ja ١ ) acetonitrile‏ تمت إضافة ‎٠6.719 ؛مج.«.١ ٠١ ) 2,4,6-tripropyl-1 3,5,2,4 6-trioxatriphosorinan-2,4,6-trioxide‏ مل .56 7 بالوزن» محلول في ‎+E cbutyl acetate‏ ملي مول) قطرة قطرة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠ ١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة ثم تم التخلص من ‎acetonitrile‏ في الفراغ وتجزئة المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ والماء ) ‎٠‏ مل من كل ‎(Leia‏ تم غسل الطبقة المائية باستخدام المزيد من ‎ethyl‏ ‎(Ja oe x ١ ) acetate‏ ثم تم دمج وتجفيف الطور العضوي باستخدام ‎anhydrous sodium‏ ‎sulphate‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورةٍ رغوة ذات لون بني ) ‎‘Veo‏ مجم 6 ‎aA‏ %( . ‎APCI (Multimode) m/z: 621 [M+H].‏ ‎Y1YA‏
‎A —_‏ م \ ‎po‏ ‏الخطوة (ب) : ‎N-{cis-4-[1-(1-benzyl-1H-indazol-5 -yl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihydropyrido[2,3-d]‏ ‎pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} -6-fluoroimidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ إلى محلول من: ‎N-{&is-4-[({2-[(1-benzyl-1 H-indazol-5-yl)amino]-5-fluoropyridin-3-yl} carbonyl)amino]‏ ‎cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎YT cane VY )‏ .+ ملي مول) في ‎(de YT) NN-dimethylformamide‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎٠.7١ ءمج٠ ١67( 1,1'-carbonyldiimidazole‏ ملي مول) 5 ‎sodium hydride‏ في زيت معدني ‎Ne)‏ وزن/ وزنء 45 ‎٠١١١ carr‏ ملي مول). تم ‎Nive‏ تسخين خليط التفاعل إلى ‎Ve ٠‏ ثم لمدة ‎Ye‏ دقيقة قبل التبريد إلى درجة حرارة الغرفة وتم التبريد لمدة ‎EA‏ ساعة أخرى. ثم إخماد التفاعل بإضافتة إلى محلول ملحي مركز ‎(Jeo)‏ واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ )¥ _مل). الطبقات العضوية تم عندئذ غسلها مرتين باستخدام محلول ملحي مركز (50 ‎(Je‏ ‏وتجفيفها باستخدام ‎anhydrous sodium sulphate‏ وتركيزها وترشيحها في الفراغ للحصول على المنتج الخام في صورة زيت أحمر ‎٠‏ تمت تنقية هذه المادة باستخدام ‎HPLC‏ ذي طور معكوس ‎Yo‏ للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة ذات لون بني ) 7 مجم ‎YA‏ %( . ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.85 - 8.82 (1H, m), 8.53 - 8.50 (1H, m), 8.43 (1H, s),‏ ‎(1H, m), 8.17 (1H, d), 7.83 - 7.71 (4H, m), 7.53 - 7.46 (1H, m), 7.37 -‏ 8.29 - 8.33 20 ‎(6H, m), 5.71 (2H, s), 4.92 - 4.82 (1H, m), 4.19 - 4.12 (1H, m), 2.65 - 2.54 (2H, m),‏ 7.25 ‎2H, m), 1.77 - 1.60 (4H, m). APCI (Multimode) m/z: 647 [M-+H]‏ 1.97 - 2.05 ‎Y1YA‏
_ \ 0 q —_ 56 ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(1 -methylpiperidin-4-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide.
F
N
0 N seed ‏َم‎ ‎N ‎: (0 ‏الخطوة‎ © 5-fluoro-2-[(1 -methylpiperidin-4-yl)amino]nicotinic acid 0 ‏كلا‎ NH 0 ‏ا‎ ‎: ‏تمت إضافة‎ potassium carbonate ‏.جم 7.74 ملي مول)‎ Y1+Y) 4-amino-N-methylpiperidine copper(I) bromide 5 (Use ‏ملي‎ + YY cane. +10) coppers + ‏ملي مول)‎ Y.VE can TVA) ٠٠١ 3 -chloro-5-fluoronicotinic acid ‏ملي مول) إلى محلول يتم تقليبه من‎ YY canes YY) ‏مل). تم تسخين المحلول إلى‎ ©) 1-methyl-2-pyrrolidinone ‏ملي مول) في‎ £.07 cpa. )
- .م١١‏ - ‎٠‏ ثم لمدة ؟ ساعات ثم ثرك ليبرد مع التقليب لمدة ‎EA‏ ساعة؛ قبل إدخاله مباشرة إلى عمود ‎.8CX‏ تم غسل العمود باستخدام ‎٠٠١‏ مل ‎methanol‏ ثم تم إجراء الفصل التتابعي باستخدام ‎٠٠١‏ ‏مل من خليط 6. ع متممصصة/ ‎methanol‏ للحصول على المنتج الخام في صورة زيت أصفر. ثمت إذابة هذه المادة في ‎(Je Y °) methanol‏ ووضعها في راتنج ‎(J ¢ ) PE-AX‏ وغسلها 6 باستخدام ‎methanol‏ وفصلها تتابعيا باستخدام + )/ ‎acetic acid‏ في ‎٠ ) methanol‏ مل). تم تركيز الطبقة الحمضية للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة عديمة اللون ‎RE}‏ مجمء 7997). ‎APCI (Multimode) m/z: 254 [M+H].‏ الخطوة (ب) : ‎tert-butyl {cis-4-[({5-fluoro-2-[(1-methylpiperidin-4-yl)amino]pyridin-3-yl} carbonyl)‏ ‎amino]cyclohexyl} carbamate‏ مل ‎hl 7‏ 0 0 ب ‎F‏ ‎H‏ ص ‎N‏ ‏ ‏إلى مُعلق من ‎٠.460 aan) 5-fluoro-2-[( 1-methylpiperidin-4-yl)amino]nicotinic acid‏ ملي مول) ‎١.165 pan) Y «)Triethylamine‏ مل؛ ‎٠١٠9‏ ملي مول) و: ‎(4-Amino-cyclohexyl)-carbamic acid tert-butyl ester Yo‏ ( 7 .جم؛ ‎١.47‏ ملي مول) في ‎(Je 0 ©) acetonitrile‏ تمت إضافة: ‎Y1YA‏
‎١1١1 -‏ - ‎yo) ) 2.,4,6-tripropyl-1 3,5,2,4,6-trioxatriphosorinan-2,4,6-trioxide‏ .«جمء ‎(Ja +.V eV‏ ‎٠ lo.‏ محلول في ‎٠.49 cbutyl acetate‏ ملي مول) قطرةٍ قطرة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Te‏ ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك تمت إضافة كمية إضافية من ‎Triethylamine‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل ‎٠‏ تم إخماد التفاعل بإضافتة إلى الماء ‎ou)‏ مل) © وتم استخلاصه باستخدام ‎(Ja 5٠١ x Y) ethyl acetate‏ حيث تم تجفيفه وتركيزه في الفراغ. تمت تنقية المتبقي باستخدام كروماتوجراف العمود الوميضي مع الفصل التتابعي باستخدام ‎Jo‏ ‎methanol‏ في 17014 للحصول على مركب العنوان في صورة زيت أصفر 9 © مجم؛ ‎٠١‏ %( . ‎APCI (Multimode) m/z: 450 [M+H].‏ الخطوة )2( : ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(1 -methylpiperidin-4-y1)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydropyrido[2,3-‏ ‎d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎No‏ ‎LY 2 K‏ 0 ‎Or 0‏ مض َم 0 إلى محلول من : ‎tert-butyl {cis-4-[({5-fluoro-2-[(1 -methylpiperidin-4-yl)amino]pyridin-3-y1} carbonyl)‏ ‎amin@]cyclohexyl} carbamate‏
‎١١7 -‏ - ‎A)‏ .جم ‎١7‏ ملي ‎(Joe‏ في ‎(Je ١( NN-dimethylformamide‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎1,1'-carbonyldiimidazole‏ ( .جم 2710+ ملي مول) 5 ‎sodium hydride‏ في زيت معدني ( م ‎[ads‏ وزن ‎aan ٠١‏ 19 ملي مول) . تم عندئذ تسخين خليط التفاعل إلى ‎٠١‏ ثم لمدة ‎7٠‏ دقيقة قبل التبريد إلى درجة حرارة الغرفة وتم التبريد لمدة ‎A‏ ساعة ‎oo‏ أخرى . تم إخماد التفاعل بإضافتة إلى محلول ملحي مركز )00 ‎(de‏ واستخلاصه باستخدام ‎x Y) ethyl acetate‏ +© مل) . الطبقات العضوية تم عندئذ غسلها مرتين أخريين باستخدام محلول ملحي مركز )01 ‎(Ja‏ وتجفيفها باستخدام ‎sodium sulphate‏ 8 ه». وتركيزها وترشيحها في الفراغ للحصول على المنتج الخام في صورة زيت أصفر . تمت تنقية المتبقي باستخدام كروماتوجراف العمود الوميضي مع الفصل التتابعي باستخدام 75 ‎methanol‏ في ‎DCM‏ للحصول ‎Ve‏ على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت أصفر )£0 مجم ‎(IVY‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 476 [M+H].‏ الخطوة )( : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydropyrido‏ ‎pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ 2,33[ تم تعليق: ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-2 ,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-‏ ‎d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎YIYA‏
‎A -‏ - )0 4< جم >< ملي مول) في ؛ مولارء«ة«1101/010 )0+ مل؛ ‎١‏ ملي مول) لمدة ‎Tr‏ دقيقة. عندئذ تم تركيز المحلول في الفراغ» وإذابته في ‎cud (da +.) N,N-dimethylformamide‏ إضافته قطرة قطرة (خلال ‎٠١‏ دقائق) إلى خليط سبق تقليبه من : ‎uae WY ( 6-Fluoro-imidazol[1 ,2-a]pyridine-2-carboxylic acid‏ 080+ ملي مول)؛ ‎N.N-diisopropylethylamine ©‏ ) 4 .جم ‎YA‏ ملي مول) و-0١٠‏ ‎(7-Azabezotriazol-1 -y1)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ ‎cpa 1 )‏ 19 ملي مول) في ‎V) ala N,N-dimethylformamide‏ مل). تم ترك المحلول تحت التقليب طول الليل طول الليل ثم تمت معالجته بين ‎ethyl acetate‏ والماء ‎ov (Jao xT)‏ مل). تم تجفيف الطبقات العضوية ‎(magnesium sulphate)‏ وتركيزها في الفراغ وتم تركيز المتبقي ‎٠٠١‏ باستخدام ‎HPLC‏ ذي الطور المعكوس للحصول على العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون ‎(ENVY cpa)‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.86 - 8.74 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.25 (1H, m), 8.28 -‏ ‎(1H, m), 7.88 - 7.80 (1H, m), 7.75 (1H, d), 7.53 - 7.45 (1H, m), 5.24 - 5.13 (1H, m),‏ 8.21 ‎(1H, m), 2.92 - 2.70 (4H, m), 2.69 - 2.53 (2H, m), 2.03 - 1.93 (4H, m), 1 71‏ 4.78 - 4.90 ‎(4H, d), 2.20 (3H, 5). APCI (Multimode) m/z: 538 [M+H].‏ 1.57 ,21108) مثال رقم ‎4١‏ ‎N-{cis-4-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-6-fluoro-2 ,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]‏ ‎pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo [1,2-a]pyridine-2-carboxamide.‏ ا
‎Vie -‏ - ‎F‏ ‎Ve‏ ‏و ‎Ho‏ ‎o LA‏ موس َم ‎a :‏ الخطوة )0( : ‎2-{[3-(dimethylamino)propylJamino}-5 -fluoronicotinic acid‏ ‎N._O‏ ‎LY hd <7‏ 0 ‎F Xn 0‏ ‎N NH‏ ال“ © تمت إضافة: ‎3-dimethylaminopropylamine‏ )¥¥ ؟ بنجي 7.74 ملي مول) ‎potassium carbonate‏ ‎Y.VE ann YY A)‏ ملي مول) ¢ ‎١7١ cane.
Yo) copper‏ ملي مول) 5 ‎copper(I) bromide‏ ‎vy )‏ جم + ‎YY‏ ملي مول ( تمت إضافة إلى محلول يتم تقليبه من : ‎2-chloro-5-fluoronicotinic acid‏ (4.٠جم؛‏ 5.07 ملي مول) في ‎N,N-dimethylformamide‏ )© ‎٠١‏ مل). تم تسخين المحلول إلى ‎٠٠١‏ ثم لمدة ساعتين؛ ثم ثم تبريده وتجزئته بين ‎ethyl acetate‏ )+6 مل) والماء )0 مل). تم تجفيف الطبقة العضوية؛ وتركيزهاء وإذابتها في ‎methanol‏ )+ © مل) وووضعها في عمود ‎٠١ SCX‏ جم مع الغسل بالمزيد من ‎Yoo ) methanol‏ مل) ومع الفصل
— مجم 1 \ _ التتابعي باستخدام ‎ammonia‏ ©.¥ ع في ‎methanol‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت بني بعد تركيزه (477 مجم ‎(IVY‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 240 [M+H].‏ الخطوة (ب) : ‎tert-dutyl (cis-4-{[(2-{[3-(dimethylamino)propyl] amino }-5-fluoropyridin-3-yl)carbonyl]‏ ‎amino }cyclohexyl)carbamate‏ ‎No‏ ‎TOK‏ ل 0 ‎F XN 0‏ ‎N NH‏ ل“ إلى مُعلق من: لماع ‎٠١5 aan iY ¥) 2-4 [3-(dimethylamino)propyl]amino}-5-fluoronicotinic‏ ملي ‎٠١‏ مول) ‎٠١.٠١ (Ja V.£V) Triethylamine‏ ملي مول) 5 ‎(4-Amino-cyclohexyl)‏ ‎7.5١ ؛مج..45١ ( carbamic acid tert-butyl ester‏ ملي مول) في ‎(Ja) acetonitrile‏ تمت إضافة ‎2,4,6-tripropyl-1,3 ,5,2,4,6-trioxatriphosorinan-2,4,6-trioxide‏ ) 4 جم ‎٠.4‏ ‏مل؛ ‎759٠‏ بالوزن؛ محلول في ‎٠.٠١ butyl acetate‏ ملي مول) قطرة قطرة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة ثم تمت إضافة مكافئ آخر من ‎q ) 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosorinan-2,4,6-trioxide \o‏ 17 جم؛ ؛٠‏ مل ‎Jov‏ ‎csi‏ محلول في ‎Y.o\ «butyl acetate‏ ملي مول) وتم تقليب الخليط طول الليل. تمت عندئذ
تجزئة خليط التفاعل بين ‎٠ xT) ethyl acetate‏ © مل) والماء ( ‎(do ٠‏ للحصول على المنتج الخام في صورة زيت أحمر ‎٠.‏ ثمت تنقية المتبقي باستخدام كروماتوجراف العمود الوميضي مع الفصل التتابعي باستخدام ‎methanol IN a To‏ في ‎DCM‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت برتقالي ‎(FEY aaa YY)‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 438 ©‏ الخطوة )2( : ‎tert-butyl {cis-4-[1-[3-(dimethylamino)propyl] -6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido‏ ‎[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ب ‎TK‏ ل ‎q‏ ‎Or 0‏ مض َم إل“ ‎٠‏ إلى محلول من: ‎tert-butyl (cis-4-{[(2-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-5 -fluoropyridin-3-yl)‏ ‎carbonyl] amino} cyclohexyl)carbamate‏ ‎can 4 )‏ 277 ملي مول) في ‎(Je ¥) N,N-dimethylformamide‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎1,1'-carbonyldiimidazole‏ (401.>جسي ‎Y.1Y‏ ملي مول) ‎sodium hydride \o‏ في زيت معدني ) ‎٠‏ وزن/ وزن» 19 ‎.٠‏ جم ‎YAY‏ ملي مول) . تم عندئذ ‎Y1YA‏
تسخين خليط التفاعل إلى ‎Ve‏ م لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة قبل التبريد إلى درجة حرارة الغرفة وتم التبريد لمدة ‎dela EA‏ أخرى . تم إخماد التفاعل بإضافتة إلى محلول ملحي مركز ‎(Je 50١(‏ واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ (؟ ‎٠ x‏ © مل). الطبقات العضوية تم عندئذ غسلها مرتين باستخدام محلول ملحي مركز )04 مل) وتجفيفها باستخدام ‎canhydrous sodium sulphate‏ وتركيزها وترشيحها في © الفراغ للحصول على المنتج الخام في صورةٍ زيت أصفر ‎٠‏ تمت تنقية المتبقي باستخدام كروماتوجراف العمود الوميضي مع الفصل التتابعي باستخدام © 7 ‎methanol /DCM‏ الحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت أصفر )101 مجم 774). . ‎APCI (Multimode) m/z: 464 [M+H].‏ الخطوة )9( : ‎N-{dis-4-[1-[3-(dimethylamino)propyl]-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihydropyrido[2,3-d]‏ ‎pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ تم تعليق: ‎{4-[1-(3-Dimethylamino-propyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]‏ ‎pyridfdin-3-yl]-cyclohexyl}-carbamic acid tert-butyl ester‏ ‎vAVY aan AY )‏ ملي ‎(Use‏ في & مولار ‎Y ide) ) HCl/Dioxane‏ ملي مول) لمدة ‎7٠0‏ دقيقة ثم تم تركيزه في الفراغ؛ وإذابته في ‎(Jo V) N,N-dimethylformamide‏ وإضافته قطرة قطرة (خلال ‎٠‏ دقائق) إلى محلول يتم تقليبه من:
- VIA - ‏ملي مول)؛‎ 6.١7/97 can ++ YY) 6-Fluoro-imidazof1 ,2-a]pyridine-2-carboxylic acid ‏ملي مول) و:‎ ال١‎ ane. +13) N,N-diisopropylethylamine
O-(7-Azabezotriazol-1-y])-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ‏ثرك المحلول الناتج‎ (Je V) ‏جاف‎ NN-dimethylformamideg (se ‏ملي‎ +-V) cone. 1Y) ‏والماء )00 مل). تم‎ (Je 50 x Y) ethyl acetate ‏تحت التقليب طول الليل ثم تمت معالجته بين‎ © ‏ذي الطور المعكوس للحصول على مركب العنوان في صورة مادة‎ HPLC ‏تركيز المتبقي باستخدام‎
VAN ‏صلبة عديمة اللون 0 ¥ مجم؛‎ 'H NMR (400 MHz, 1150-20 8.83 - 8.78 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.28 - 8.22 (1H, m), 7.82 - 7.70 (2H, m), 7.53 - 7.46 (1H, m), 4.85 (1H, t), 4.28 - 4.13 (3H, m), 2.69 - 2.52 (2H) m), 2.30 (2H, 1), 2.12 (6H, s), 2.03 - 1.96 (2H, m), 1.82 - 1.66 (4H, m), 1.62 - 3 (2H, m). APCI (Multimode) m/z: 526 [M+H].
EY ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[1-{3-[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino)carbonyl]phenyl} -6-fluoro-2 ,4-dioxo -1,4\Rhydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide.
Y1YA
‎١١8 -‏ - ‎F‏ ‏= ‎fA 5‏ - ‎N‏ 0 ‎Or 0‏ ‎N No‏ 1 17 ‎N‏ 0 ٍِ الخطوة )1( : ‎3-amino-N-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylbenzamide acetate salt‏ ‎N‏ ‎١‏ ‎HN Tr AcOH‏ ‎H‏ ‏© تمت إذابة : ‎can) ( (#)-3-Aminoquinculidine dihydrochloride‏ 8.09 ملي مول) في الماء ‎(Jo Yo)‏ وتبريده حتى صفرم وتمت إضافة ‎YY aA) sodium hydroxide‏ ملي مول) ببطء. محلول من ‎3-nitrobenzoyl chloride‏ ) ااجم ا... ملي مول) في ‎acetonitrile‏ جاف ( ‎٠‏ مل) عندئذ تمت إضافة على هيئة أجزاء كل منها ‎١‏ مل خلال فترة ‎٠١‏ دقائق. ترك المحلول تحت القليب لمدة ‎٠‏ ؟ ‎٠‏ دقيقة ثم تم تخفيفه بالماء )+0 ‎(Jo‏ واستخلاصه في ‎chloroform‏ (؟ ‎YO x‏ مل). تم عندئذ غسل الطبقة العضوية باستخدام محلول ‎sodium carbonate‏ (رقم ‎hydrogen‏ ي ‎(V+.©‏ وتركيزها للحصول على المنتج الخام؛ والذي تم ‎Mie‏ سحنه في ‎٠٠١( ether‏ مل) للحصول على-11-1 ‎azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-3-nitrobenzamide‏ في صورة مادة ‎Al a‏ متبلرة عديمة اللون ‎(AVE pa) ).Y)‏ تم استخدام هذه المادة في الخطوة التالية بدون المزيد من التنقية.
تمت إذابة ‎٠.29 ءمجا١( 3-amino-N-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylbenzamide acetate salt‏ ملي ‎(Use‏ في ‎(Je You) ethanol‏ وهدرجته عند درجة حرارة الغرفة وعند ضغط ‎hydrogen‏ قدره © بار. بعد ‎A‏ ساعات تمت إضافة ‎acetic acid‏ تلجي إلى المعلق الذي تكوّن وتمت إعادة هدرجة الخليط © عند ضغط ‎hydrogen‏ قدره؟ بار لمدة ‎YA‏ ساعة. تم ترشيح الخليط وتركيز الرشيح في الفراغ للحصول على مادة زيتيه كمنتج خام. تم سحن هذه المادة باستخدام ‎isohexane) :Y‏ | ب ‎ether‏ ثم بالع«ه«1:01:6 فقط لمدة ‎VA‏ ساعة. ثم عزل مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة عديمة اللون (. ‎cpa) ١‏ 48 0 . ‎IH NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8.09 (1H, d), 7.10 - 6.94 (3H, m), 6.67 (1H, ddd), 5.39 -‏ ‎(2H, m), 3.93 (1H. d), 3.93 (1H, d), 3.15 - 3.04 (1H, m), 2.96 - 2.84 (1H, m), 1.95 -‏ 5.03 5 ‎(5H, m), 1.72 - 1.50 (3H, m), 1.43 - 1.21 (1H, m).‏ 1.73 الخطوة (ب) : ‎2-({34(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3 -ylamino)carbonyl]phenyl }amino)-5 -fluoronicotinic acid‏ 0 7 ‎N NH‏ ا 7 ‎N‏ 0 ‎YUYA‏
‎١/١ -‏ - تم تحضير هذا المركب من: ‎2-chloro-5-fluoronicotinic acid‏ (4.٠جم)‏ و: ‎3-amino-N-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylbenzamide‏ بطريقة شبيهة بتلك المشروحة في مثال رقم £1 الخطوة (أ) للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورةٍ مادة صلبة ذات لون أبيض ضارب إلى الصفرة (١٠٠.+جمء ‎.)71١‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 385 [M+H]. ©‏ الخطوة )2( : ‎tert-butyl [cis-4-({[2-({3-[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino)carbonyl]phenyl}amino)- :‏ ‎5-fluoropyridin-3-yl]carbonyl }amino)cyclohexyl]carbamate‏ م ‎LT hil K‏ 0 ‎F EN 0‏ ‎N NH‏ ‎N‏ ‎N‏ ‏نا آ ‎N‏ ‎٠‏ تم تحضير هذا المركب من: ‎2-({3-[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino)carbonyl phenyl} amino)-5-fluoronicotinic‏ ‎acid‏ ‏)10+ جم) بطريقة شبيهة بتلك المشروحة في مثال رقم ‎١‏ الخطوة (ب) للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت أصفر ‎TY)‏ »جم ‎(IVY‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 581 [M+H]. eo‏
- ١77 - : ‏الخطوة (د)‎ tert-butyl {cis-4-[1-{3-[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino)carbonyl]phenyl} -6-fluoro-2, 4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate م ‎hil 27‏ لل 0 مس َم ا ت ‎N‏ 0 تم تحضير هذا المركب من: ‎tert-butyl [cis-4-({[2-({3-[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino)carbonyl]phenyl ( amino)-‏ ‎5-fluoropyridin-3-yl]carbonyl}amino)cyclohexyl]carbamate‏ ‎LY )‏ جم) بطريقة شبيهة بثلك المشروحة في مثال رقم )¢ الخطوة ‎(z)‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت أصفر ) ا ‎٠‏ جم ‎Al A‏ .
APCI (Multimode) m/z: 607 [M+H]. ٠١ : ‏الخطوة (ه)‎
N-{cis-4-[1-{3-[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino)carbonyl [phenyl ( -6-1111010-2,4- dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide
‎١77 -‏ - تم تعليق : ‎tert-butyl {cis-4-[1-{3-[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3 -ylamino)carbonyl]phenyl}-6-fluoro-2,‏ ‎4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ) 7 .. جم ‎2٠4‏ ملي مول) في ؛ ‎Y ؛لم١ ) HCl/Dioxane Ysa‏ ملي مول) لفترة ‎٠١‏ دقيقة. © ثم تم تركيزه في الفراغ؛ واذابته 8 ‎(Ja ١( N,N-dimethylformamide‏ واضافته قطرة قطرة)خلال ‎٠‏ دقائق) إلى خليط يتم تقليبه من حمض: ‎6-Fluoro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid‏ ( 1 .جم ‎٠4‏ ملي مول)؛ ‎«Ja +. + AA) N,N-diisopropylethylamine‏ ١*.٠ملي‏ مول) و ‎O-(7-Azabezotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ ‎٠‏ (04..١؛جم؛‏ € )+ ملي مول) في ‎NN-dimethylformamide‏ جاف )1 مل). ثرك المحلول الناتج تحت التقليب طول الليل ثم تمت معالجته بين ‎ethyl acetate‏ والماء ‎(Je 5٠ x Y) ethyl acetate‏ والماء )00 مل). تم تركيز المتبقي باستخدام ‎HPLC‏ ذي الطور المعكوس للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون ) ‎١١ 7 (ade Yo‏ ( ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.84 - 8.76 (3H, m), 8.39 (1H, s), 8.25 (1H, dd), 7.83 -‏ يرا ‎7.70@H, m), 7.55 - 7.45 (1H, m), 4.85 (1H, t), 4.29 - 4.13 (4H, m), 2.69 - 2.52 (2H, m),‏ ‎(4H, m), 2.03 - 1.96 (4H, m), 1.82 - 1.65 (7H, m), 1.62 - 1.53 (3H, m). APCI‏ 2.35-2.27 ‎(Multimode) m/z: 526 [M+H].‏ ‎Jha‏ رقم 47 فا
- ١6 - 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide.
F
Vani
Ho] 0 o N A ‏ملس "م‎ ‏لمن‎ ‎ov N ‏لل‎ ‎: (00 ‏الخطوة‎ © 5-fluoro-2-{[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]amino ( nicotinic acid 0
F = OH 0 ‏كلا‎ “NH
Qo iT : ‏تم تحضير هذا المركب من‎ ‏(المتوفر‎ 2-chloro-5-fluoronicotinic acid (0.4 g) and 3-(2-morpholin-4-ylethoxy)aniline) ‏الخطوة 0( للحصول على‎ 4١ ‏بطريقة شبيهة بتلك المشروحة في مثال رقم‎ (Maybridge ‏لدي‎ ٠ (OY cane ITY) ‏مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت‎
APCI (Multimode) m/z: 362 [M+H]. : ‏الخطوة (ب)‎
— مج 7 \ — ‎tert-butyl (cis-4-{[(5-fluoro-2-{[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenylJamino} pyridin-3-yl)‏ ‎carbonyl]amino} cyclohexyl)carbamate‏ د ‎pol hid 1‏ 0 ‎F > 0‏ 0 ص ‎“NH‏ لا يمت تم تحضير هذا المركب من: ‎5-fluoro-2-{[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]amino} nicotinic acid ©‏ من : ‎ITY)‏ + جم) بطريقة شبيهة بتلك المشروحة في مثال رقم ‎4١‏ الخطوة (ب) للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت أصفر ‎(TEA cama vv AA)‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 458 [-Boc, M+H].‏ الخطوة © : ‎N-(clis-4-aminocyclohexyl)-5-fluoro-2- {[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]amino}‏ ‎nicotinamide‏
A o NH, ro IAT
H
‏لا‎ “NH
QJ
ASN ‏لل‎ ‎: ‏إلى محلول من‎ tert-butyl (cis-4-{[(5-fluoro-2-{[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenylJamino ( pyridin-3-yl) carbonyl]amino }cyclohexyl)carbamate ‏مل) عند درجة حرارة الغرفة‎ V) NN-dimethylformamide ‏...جم 0.1976 ملي مول) في‎ 18( © ‏ملي مول)و‎ ©. AA (aa. V£Y) 1,1'-carbonyldiimidazole ‏تمت إضافة‎ ‏مول). تم عندئذ‎ lo AA cane TO ‏وزن/ وزن»‎ LN) ‏في زيت معدني‎ sodium hydride ‏دقيقة قبل التبريد إلى درجة حرارة الغرفة وتم التبريد لمدة‎ Ve ‏ثم لمدة‎ Ve ‏تسخين خليط التفاعل إلى‎ ‏ساعة أخرى. تحليلات 101458 أوضحت أن القمة الرئيسية متوافقة مع المادة الرئيسية غير‎ £A ‏مل) واستخلاصه‎ or) ‏التفاعل بإضافتة إلى محلول ملحي مركز‎ sled) ‏تم‎ . BOC ‏المحمية‎ ٠ ‏مل).‎ 5 ٠ x ¥) ethyl acetate ‏باستخدام‎ ‏مل ( وتجفيفها باستخدام‎ ٠ ) ‏الطبقات العضوية مرتين باستخدام محلول ملحي مركز‎ Jue dic ‏ثم‎ ‏وتركيزها وترشيحها في الفراغ للحصول على مركب العنوان الفرعي‎ canhydrous sodium sulphate . ‏(لا جم ¢ %( في صورة زيت أصفر‎
APCI (Multimode) m/z: 458 [M+H]. Vo : ‏الخطوة (د)‎
= \VYV - 6-fluoro-N-(cis-4-{[(5-fluoro-2-{[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]amino} pyridin-3- yl)carbonyl]amino} cyclohexyl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide
F an o N A ‏ص‎ 0
AH
‏7لا‎ "NH ‏مم‎ ‏محص‎ N ‏ل‎ ‎: ‏إلى خليط من‎ ‎A) 6-Fluoro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic ~~ acid ©‏ "...جم ‎«V0‏ ملي مول) ‎NoN-diisopropylethylamine‏ (29.«جم؛ ‎٠١١‏ ملء ‎VY‏ ملي مول) في ‎: ‏تمت إضافة‎ (Je ١( ‏جاف‎ NO N-dimethylformamide
O-(7-Azabezotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ‏دقائق عند درجة حرارة الغرفة. إلى هذا‎ ٠١ ‏ملي مول) . ثم تقليب الخليط لمدة‎ Yo ‏جم‎ <5 2 A) ‎: ‏الخليط تمت إضافة‎ ٠
N-(cis-4-aminocyclohexyl)-5-fluoro-2-{[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenylJamino } nicotinamide ‏مل) وتم تقليب‎ ١( ‏جاف‎ NON-dimethylformamide ‏ملي مول) مذابا في‎ +.) 0 cane. eV) ethyl ‏مل) ثم تم استخلاصه باستخدام‎ 5 ١( ‏الخليط طول الليل. تم إخماد التفاعل بإضافتة إلى الماء‎ ‏لضف‎
‎١/8 -‏ = ‎x 1) acetate‏ + © مل). تم تجفيف الطبقات العضوية وتركيزها للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة زيت أصفر (09٠.٠جمء ‎(LEY‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 584 [M+H].‏ الخطوة (ه): ‎6-fl€oro-N- {cis-4-[6-fluoro-1-[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏إلى محلول من: ‎6-fluoro-N-(cis-4-{[(5-fluoro-2-{[3-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]amino } pyridin-3-‏ ‎yl)cdrbonyl]amino} cyclohexyl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎cane. + 4Y)‏ 210+ ملي مول) في ‎(daV) NN-dimethylformamide‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎par) YY) 1,1'-carbonyldiimidazole‏ #لا.» ملي مول) ‎sodium hydrides‏ في زيت معدني ‎Te)‏ 7 وزن/ ‎١-75 cannon Yes‏ ملي مول). تم تسخين خليط التفاعل حتى ‎Vo‏ ‏ثم لمدة ‎Ve‏ دقيقة قبل التبريد إلى درجة حرارة الغرفة وتم التبريد لمدة ‎EA‏ ساعة أخرى. تم إخماد ‎٠‏ التتفاعل بإضافتة إلى محلول ملحي مركز ) .0 ‎(Ja‏ واستخلاصه باستخدام ‎ov x 9 ethyl acetate‏ ‎(Je‏ . الطبقات العضوية تم عندئذ غسلها مرتين باستخدام محلول ملحي مركز ) 0 مل) وتجفيفها باستخدام ‎canhydrous sodium sulphate‏ وتركيزها وترشيحها في الفراغ للحصول على المنتج الخام في صورة زيت أصفر. تم تركيز المتبقي باستخدام ‎HPLC‏ ذي الطور المعكوس للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء ) ‎YY‏ مجم؛ ‎YY‏ 7%( تت
- ١74 - 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 8.65 - 8.13 (4H, m), 7.71 - 7.23 (4H, m), 7.14 - 6.78 (4H, m), 5.06 - 4.75 (3H, m), 4.27 - 4.08 (4H, m), 2.84 - 2.69 (4H, m), 2.61 - 2.49 (4H, m), 2.17 - 2.06 (2H, m), 1.87 - 1.64 (4H, m). APCI (Multimode) m/z: 646 [M+H]. £8 ‏مثال رقم‎ 6-flforo-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[3-(phenylthio)phenyl]-1,4-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide.
F
=
Hof 5 ‏“يشر‎ ‏َم‎ No ‏مه‎ ‎: ‏إلى محلول يتم تقليبه من‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d] pyritnidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide (0.. .جم 8//ا... ملي مول) و ‎V0) copper (I) iodide‏ ...جم؛ 6.504 ملي مول) ‎<١ car. YY) potassium carbonate‏ _ ملي مول) في جو من ‎nitrogen‏ تمت إضافة ‎Vo) ethylene glycol‏ ب معجي 04 ملء؛ ‎VT‏ + ملي مول)؛ ‎(J +.0) isopropanol‏ ‎viv oA cane v2 4) thiophenol‏ مل؛ ‎١.١724‏ ملي مول). تم تسخين خليط التفاعل حتى ‎Av‏ ‏ثم لمدة 1 ساعة ثم تم تبريده ومعالجته بين ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحي مركز ‎١(‏ 5 مل لكل
—_— \ A . — ‏ثم تم‎ csodium carbonate ‏ع‎ ١ ‏منهما). تم غسل الطبقة العضوية مرةٍ أخرى باستخدام محلول‎ ‏وتركيزها للحصول على المنتج الخام في صورة زيت أصفر‎ sodium sulphate ‏تجفيفها باستخدام‎ ‏ذي الطور المعكوس للحصول على مركب العنوان في صورة مادة‎ HPLC ‏تمت تتقيته باستخدام‎ (ZY pas oY) ‏عديمة اللون‎ Ada 'H RMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.86 - 8.83 (1H, m), 8.60 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.32 - 8.27 )1H, m), 7.80 - 7.74 (2H, m), 7.55 - 7.48 (2H, m), 7.43 - 7.37 (4H, m), 7.36 - 7.29 (3H, m), 4.90 - 4.79 (1H, m), 4.20 - 4.10 (1H, m), 2.66 - 2.52 (2H, m), 2.05 - 1.95 (3H, m), 1.76 - 1.58 (4H, m).
APCI (Multimode) m/z: 625 [M+H]. ¢ o ‏مثال رقم‎ ١ ٠ tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-[2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate. ‏دل‎ ‎0 3 K 0) 0 ‏...جم 077 ملي مول) و‎ 8 A) Palladium(II) acetate ‏تم خلط‎
- YAY - ‏ملي مول)‎ ٠*7 par. + YY) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',6'-Dimethoxy-1,1'-biphenyl potassium carbonate s (Ja ١( ‏دقائق. قبل إضافة الماء‎ ٠١ sad (JaY) acetonitrile ‏في‎ ‎(Usa ‏ملي‎ + YA cane) 0Y) ؛مج...ا١‎ A) 4-[2-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzyl}-morpholine ‏ملي مول) عندئذ تمت إضافتة إلى الخليط وتلى ذلك في النهاية إضافة‎ YT © tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate ‏ثم لمدة © ساعات. ثم تبريد خليط‎ / ٠ ‏تسخين خليط الفاعل عند‎ a ‏ملي مول)‎ YT ‏جم‎ ٠ Yo ) ‏طور معكوس (عمود‎ (63 HPLC ‏ثم تنقيته باستخدام‎ Chemelut ‏التفاعل وترشيحه خلال خرطوشة‎ ‏للحصول على مركب العنوان في صورة‎ (acetonitrile ‏في‎ aqueous ammonia 40-٠١ Xterra Ve .)77 ‏مادة صلبة عديمة اللون )£2 مجم؛‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.59 (1H, d), 8.29 (1H, m), 7.67 - 7.54 (2H, m), 7.51 - 7.29 (6H, m), 6.47 (1H, 5), 4.81 - 4.69 (1H, m), 3.58 - 3.52 (1H, m), 3.45 - 3.37 (4H, m), 3.35 (2H, s), 2.65 - 2.51 (2H, m), 2.34 - 2.20 (4H, m), 1.94 - 1.85 (2H, m), 1.56 - 1.34(P3H, m).
APCI (Multimode) m/z: 630 [M+H]. £1 ‏مثال رقم‎
- YAY - 3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido [2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione. o NH,
Svea
NT 3. 0) 0 t tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-[2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4- dihyiropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate hydrogen ‏ثم تمت إضافة‎ dioxan Jue. YO ‏مول) تمت إذابة في‎ (do VL YY cane °) ‏ملي مول). تم ترك المحلول تحت التقليب‎ ٠١ ‏مل؛‎ ©) 1,4-dioxane ‏مولار في‎ ٠.4 «chloride ‏طول الليل طول الليل؛ ثم تم التخلص من المذيب /1101 في الفراغ للحصول على مركب العنوان‎ . (% 87 ‏في صورة مادة صلبة ذات لون برتقالي ) .00 مجم؛‎ ‏يز!‎ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.57 - 8.50 (1H, m), 8.27 - 8.20 (1H, m), 7.78 - 0 (12H, m), 4.86 - 4.76 (1H, m), 3.78 - 3.64 (1H, m), 3.56 - 3.46 (4H, m), 2.66 - 2.43 (6H, m), 2.00 - 1.88 (2H, m), 1.86 - 1.73 (2H, m), 1.70 - 1.60 (2H, m). APCI (Multimode) m/z: 630 [M+H]. 9 ‏مثال رقم‎
- \AY - 3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-(4'-methylbiphenyl-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine- 2,4(1H,3H)-dione.
ل الخطوة )0( : ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)‏ ‎phenyl]-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎No‏ ‏زا ‎N‏ أ مس َم ‎Ae‏ ‎Sq‏ ‏تمت إذابة: ‎VV ءمج«.١٠١( 1,1 bis(diphenylphosphino)ferrocene‏ +++ ملي مول) و: ‎(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene) palladium(II) chloride ٠٠١‏
‎١/6 -‏ - ‎VE cane. eT)‏ ++ ملي مول) في ‎(Ja ٠<*( dimethyl sulphoxide‏ وثرك تحت التقليب لمدة ‎٠‏ دقائق. قبل إضافة ‎٠٠١4 cane.) Y) potassium acetate‏ ملي مول)) ‎diboron pinacol‏ ‎٠ i ) ester‏ جم ‎YA‏ ملي مول) و ‎tert-butyl ~~ {4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-‏ ‎3(21)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎(ane Y)‏ 70+ ملي مول) قبل غسله ‎Mie .nitrogens‏ تمت إضافة ‎dimethyl sulphoxide‏ )0.+ مل) وتمت تدفئة المحلول إلى 860 ثم طول الليل ثم تم تبريد المحلول وتجزئته بين الماء ‎(Je On ) ethyl acetate (Je 084 )‏ . تم تجفيف الطور العضوي باستخدام ‎anhydrous sodium‏ ‎esulphate‏ وتركيزه وترشيحه في الفراغ للحصول على المنتج الخام في صورة زيت بني؛ تمت تنقيته ‎sd 1101.0مادختساب ٠‏ طور معكوس (عمود ‎aqueous ammonia £+ - T+ (Xterra‏ في ‎(acetonitrile‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة عديمة اللون (10 مجم؛ ‎(LY‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 581 [M+H].‏ الخطوة (ب) : ‎tert-bfityl {cis-4-[6-fluoro-1-(4'-methylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-‏ ‎d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏
— م ‎A‏ \ _ ‎No‏ ‏© ]زا ‎F NN 0‏ ‎TL!‏ ‏تم خلط ‎١.١٠ cpa. oY) palladium(Il) acetate‏ ملي مول) و: ‎.٠ +1) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',6'-Dimethoxy-1,1'-biphenyl‏ .جم ‎١7‏ ملي مول) مع بعضها في ‎acetonitrile‏ )0+ مل) لمدة ‎٠١‏ دقائق. إلى المحلول الناتج تمت إضافة : ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) ©‏ ‎phenyl]-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ) 1.. جم ‎٠.2١‏ ملي مول) 3 ‎LY FEI ¢ 9 potassium carbonate‏ ملي مول) في الماء )° .. ‎(Ja‏ . عندئذ تمت إضافة ‎VY aa. + VV) 4-Bromotoluene‏ + ملي مول) وتسخين خليط التفاعل إلى ‎Av‏ ثم لمدة ساعة واحدة قبل تبريده وتجزئته بين ‎(Ja ©) ethyl acetate‏ والماء )04 مل). تم ‎Vo‏ تجفيف الطبقة العضوية ‎(sodium sulfate)‏ وتركيزها وتنقية المتبقي باستخدام1101.0 ذي طور معكوس (عمود ‎aqueous ammonia ٠١ - 560 «Xterra‏ في ‎(acetonitrile‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة عديمة اللون ‎Ye (ana ١ A)‏ 7( . ‎APCI (Multimode) m/z: 545 [M+H].‏
- VAT - : (©) ‏الخطوة‎ ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-(4"-methylbiphenyl-3-yl)pyrido[2,3-d}pyrimidine- ‎2,4(1H,3H)-dione : ‏تم تعليق‎ tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(4'-methylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3- © d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate «Ja +.0) 1,4-dioxane ‏مولار في‎ ٠.4 chydrogen chloride ‏ملي مول) في‎ ٠.748 (par. 0) ‏دقيقة. تم عندئذ التخلص من المذيب في‎ 7٠ ‏الغرفة لمدة‎ Bla ‏ليستقر عند درجة‎ A ‏ملي مول)‎ ¥ . 0 ‏الفراغ للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون (ل مجم؛ ام‎ 'H NMR (400 MHz, CD;OD) 8.39 (1H, d), 8.27 - 8.23 (1H, m), 7.74 - 7.69 (1H, m), 7.61 -7.48 (4H, m), 7.28 - 7.21 (4H, m), 5.05 - 4.94 (1H, m), 3.57 - 3.52 (1H, m), 2.67 - 2.54 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.09 - 1.85 (4H, m), 1.82 - 1.74 (2H, m). APCI (Multimode) m/z: 630 [M+H].
EA ‏مثال رقم‎
N-{di8-4-[6-fluoro-1-[2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-1- hydroxycyclopropanecarboxamide.
‎YAY -‏ - 1 ‎JT OH‏ 0 )0 0 تمت إضافة : ‎O-(7-Azabezotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ ‎6.7١ cane 2 VA)‏ ملي مول) إلى محلول من ‎1-hydroxy-1-cyclopropanecarboxylic acid‏ ‎7١( ©‏ ...جم ‎YY‏ .+ ملي مول) و ‎٠. 44 cane. + YY) N,N-diisopropylethylamine‏ مل لاف ملي مول) في ‎(Je V)N,N-dimethylformamide‏ وثرك تحت التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق. قبل إضافة ‎(cis-4-aminocyclohexyl) -*‏ : ‎-6-fluoro-1-[2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,‏ ‎4(1H,3H)-dione‏ ‎٠‏ (١.«جم؛‏ 0.14 ملي مول). بعد ساعة واحدة من القليب؛ تمت إضافة جرعة أخرى من ‎١١ cana) +) 1-hydroxy-1-cyclopropanecarboxylic acid‏ ملي مول) منشطة ب : ‎O-(7-Azabezotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ ‎cana £4)‏ ).+ ملي مول) ‎diisopropylethylamine‏ )+ © ميكرولتر؛ ).+ ملي مول) في ‎DMF‏ ‏(7١٠مل)‏ إلى خليط التفاعل وثرك تحت التقليب لمدة ساعة أخرى. تمت معالجة التفاعل بين ‎ethyl‏
‎YAA -‏ - ‎(Jw ©) acetate‏ والماء )+0 مل) وتم استخلاص الطبقة المائية مرة أخرى باستخدام ‎ethyl‏ ‎oe ) acetate‏ مل) ‎٠‏ تم تجفيف الطور العضوي باستخدام ‎canhydrous sodium sulphate‏ وتركيزه وترشيحه في الفراغ للحصول على المنتج الخام في صورة رغوة صفراء. تمت تنقية المتبقي باستخدام ‎HPLC‏ ذي طور معكوس (عمود 70-50 ‎(ammonia/Xterra‏ للحصول على مركب العنوان في 0 صورة مادة صلبة عديمة اللون ) ‎Ye‏ مجم؛ ‎Yo‏ %( . ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.65 - 8.55 (m, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.30 (m, 6H), 6.50 - 6.35 (m, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 4H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 4H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 2H).
APCI (Multimode) m/z: 614 [M+H]. Ve ‎£4 ‏مثال رقم‎ 3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-{4'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoropyrido [2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione. ‎NH ‎0 2
F ‏ب‎ ‏بل بل‎
N N 0
N ~
- ١/9 - : (00 ‏الخطوة‎ ‎tert-butyl {cis-4-[1-{4'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate
NO
TY 27 ‏م‎ “No ‏.لا‎ ‏حلأ‎ car. + VV) palladium (II) acetate ‏إلى خليط من‎ (Ja V-©) acetonitrile ‏تمت إضافة‎ © +. ane. + 1¢) 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',6'-Dimethoxy-1,1"-biphenyl ‏ملي مول) و‎ ‏دقائق . تمت إضافة‎ ٠١ ‏ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ملي مول) المذابة في الماء )0 مل)؛ وتلى ذلك‎ £.10 cane EY) potassium carbonate ‏مجم؛‎ Of ) dimethyl-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzyl]-amine thls ‏ملي مول)‎ ٠.880 Ve tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate ‏م طول الليل. 25 تم تبريده وتم‎ Ae ‏تم تسخين خليط التفاعل عند‎ ٠ ‏ملي مول)‎ 7.١ ‏(د.اجم؛‎ ‏ثم م‎ (Jo ٠ ) DCM ‏مع الفصل التتابعي باستخدام‎ Chemelut ‏إمرارالمحلول خلال عمود‎
‎\q. -‏ - ‎»'methanol/DCM.‏ تركيز المذيبات العضوية للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة رغوة صفراء باهتة )1 ‎YY‏ مجم 9 7 ‎'H NMR (400 MHz, 0150-40 8.58 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.79 - 7.69 (2H, m), 7.65 -‏ ‎(3H, m), 7.40 - 7.33 (3H, m), 6.55 - 6.44 (1H, m), 4.81 - 4.71 (1H, m), 3.59 - 3.51‏ 7.59 ‎(1H®m), 3.43 - 3.41 (2H, m), 3.29 - 3.28 (6H, m), 2.65 - 2.52 (2H, m), 1.94 - 1.87 (2H,‏ ‎m), 1.55 - 1.44 (4H, m), 1.40 - 1.35 (9H, m). APCI (Multimode) m/z: 588 [M+H].‏ الخطوة )<( : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-{4'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl }-6-fluoropyrido‏ ‎[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎٠‏ ثمت إذابة : ‎tert-butyl {cis-4-[1-{4'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎ove )‏ .جم ‎AY‏ ملي مول ( في كمية صغيرة من ‎dioxan‏ ثم ثمث إضافة ‎٠.4 chydrogen chloride‏ مولار 8 ‎«JY ؛ءمجا.١( 14-dioxane‏ 4 ملي مول). تم ترك ‎٠‏ المحلول تحت التقليب عند درجة حرارة الغرفة طول الليل ثم تمت إزالة المذيبات في الفراغ ‎ad‏ ‏تقليب المتبقي في ‎(Ja YO) ether‏ لمدة ساعة واحدة ثم تم تجميعه بالترشيح وغسله باستخدام كمية إضافية من ‎ether‏ للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون ‎Y)‏ ل "مجم ‘ 7 عدف
- ١9١ - 'H NMR (40 MHz, 1150-40 11.10 (1H, s), 8.67 - 8.53 (1H, m), 8.36 - 8.25 (1H, m), 8.19 - 7.98 (3H, m), 7.86 - 7.57 (7H, m), 7.47 - 7.34 (1H, m), 4.87 - 4.72 (1H, m), 4.38 - 4.22 (2H, m), 3.61 - 3.51 (1H, m), 2.74 - 2.64 (6H, m), 2.59 - 2.49 (2H, m), 2.04 - 1.93 (2H, m), 1.82 - 1.57 (4H, m). APCI (Multimode) m/z: 486 [M+H].
Oo ‏مثال رقم‎ 2 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-(2-morpholin-4-ylethyl)biphenyl-3-yl]}-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide.
F
= 0 N ‏للم‎ ‏وس َم‎
N ™ (Lo +.) coma. o£) palladium(Il) acetate ‏مل) إلى خليط من‎ ١( acetonitrile ‏تمت إضافة‎ ٠ ؛مج.«.١٠(‎ 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',6'-Dimethoxy-1,1'-biphenyl ‏ملي مول)‎ ‏دقائق. تمت إضافة‎ ٠١ ‏مول ( وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Har. oT) : ‏مل)؛ وتلى ذلك‎ ٠0785( ‏مول) المذابة في الماء‎ lav. €Y par. 10) potassium carbonate
- ١97 - 4-{2-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-ethyl } -morpholine ‏مجم اف ٠ملي مول) و:‎ AY) tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate ‏مم طول الليل . ثم ثم تبريده وثم إمرار‎ Av ‏ملي مول) . ثم تسخين خليط التفاعل عند‎ YT ‏جم‎ ٠ ١ ) ©
HPLC ‏للحصول على المنتج الخام الذي تمت تنقيته باستخدام‎ Chemelut ‏المحلول خلال عمود‎ ‏مجم؛‎ to ) ‏ذي طور معكوس للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون‎ (7) 'H NMR (400 MHz, 101150-40 8.78 (1H, m), 8.59 (1H, d), 8.39 - 8.30 (2H, m), 7.77 - 7.56\(6H, m), 7.47 - 7.30 (4H, m), 4.93 - 4.82 (1H, m), 4.20 - 4.06 (2H, m), 3.60 - 3.54 (4H, m), 2.81 - 2.73 (2H, m), 2.68 - 2.48 (4H, m), 2.45 - 2.39 (4H, m), 2.04 - 1.96 (2H, m), 1.78 - 1.61 (4H, m). APCI (Multimode) m/z: 706 [M+H]. 51١ ‏مثال رقم‎ tert-butyl 4-({3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl] amin} cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]biphenyl-4- yl} methyl)piperazine- 1 -carboxylate
YIYA
- ٠و١‏ - ‎F‏ ‎ai‏ ‏لاي" ‎No‏ َم 0 علوي تم تقليب محلول من : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido‏ ‎[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‏° ) 4 . .جم ‎١١‏ ملي مول) ‎١١١ cane. oY) tert-butyl 1-piperazinecarboxylate‏ ملي مول) و ‎acetic acid‏ (قطرتان) في ‎(JaY)1,2-dichloroethane‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ‏دقيقة. تمت إضافة ‎١٠١١ ane.
Y0) Sodium triacetoxyborohydride‏ ملي _مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة. تم تخفيف المحلول باستخدام 0014( 5 مل) وغسلها باستخدام الماء (560_مل). تم تجفيف الطور العضوي باستخدام ‎«anhydrous sodium sulphate‏ وتركيزه ‎٠‏ وترشيحه في الفراغ للحصول على المنتج الخام في صورة زيت عديم اللون» تمت تنقيته باستخدام ‎HPLC‏ ذي طور معكوس للحصول على مركب العنوان في صورةٍ مادة صلبة عديمة اللون )11 مجم 718). ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.82 - 8.76 (1H, m), 8.59 (1H, d), 8.38 - 8.30 (2H, m),‏ ‎(TH, m), 7.47 - 7.35 (4H, m), 4.92 - 4.83 (1H, m), 4.20 - 4.13 (1H, m), 3.53 -‏ 7.57 - 7.79 ‎m), 3.33 - 3.28 (4H, m), 2.69 - 2.52 (2H, m), 2.36 - 2.30 (4H, m), 2.06 - 1.95‏ ,611 3.49 ‎(2H, m), 1.78 - 1.60 (4H, m), 1.41 - 1.34 (9H, m). APCI (Multimode) m/z: 791 [M+H].‏
- Vat —
oy ‏مثال رقم‎ 3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-(2'-methylbiphenyl-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine- 2,4(1H,3H)-dione
0 ry H 2
: (00 ‏الخطوة‎ © tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(2'-methylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate
م ك7 :© 0 ‎F or N 0‏ تم تحضير هذا المركب من ‎V0) 2-bromotoluene:‏ + .+ جم) و: ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)‏ ‎phenyl]-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate‏
- ١# - ‏بطريقة شبيهة بتلك المشروحة في مثال رقم ١؛ الخطوة (ب) للحصول على مركب العنوان الفرعي‎
XY cane XY) ‏في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت‎
APCI (Multimode) m/z: 444 [M+H - Boc]. : ‏الخطوة (ب)‎ 3-(cfs-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-(2'-methylbiphenyl-3-yl)pyrido[2,3-d] pyrimidine- 2,4(1H,3H)-dione ‏تم تحضير هذا المركب من:‎ tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(2'-methylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3- dJpyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate ‏بطريقة شبيهة بتلك المشروحة في مثال رقم 7؛ الخطوة (ج) للحصول على مركب العنوان في‎ ٠
AVY ‏»جم‎ oY) ‏صورة مادة صلبة عديمة اللون‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.63 (1H, s), 8.33 - 8.25 (1H, m), 7.76 - 7.50 (4H, m), 7.46 - 7.18 (7H, m), 4.84 - 4.71 (1H, m), 3.42 - 3.35 (1H, m), 2.63 - 2.49 (2H, m), 2.28 - 2.24 (3H, m), 1.95 - 1.86 (2H, m), 1.84 - 1.69 (2H, m), 1.68 - 1.59 (2H, m). APCI (Mult?mode) m/z: 445 [M+H]. oy ‏مثال رقم‎
N-[cis-4-(1-biphenyl-3-yl-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H) -yl)cyclohexyl]-1-(dimethylamino)cyclopropanecarboxamide
‎١951 -‏ - ‎H‏ ‎N N pe‏ 0 خليط من: ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-biphenyl-3-yl-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2,‏ ‎4(1H,3H)-dione‏ ‎FE ¢ ) 0‏ مخ ملي مول)؛ ‎Y 0) formaldehyde‏ جم ‎١ (Je «YO‏ .. ملي مول) في ‎ 1,2-dichloroethane‏ (؟مل) رك تحت التقليب ‎Ye sad‏ دقيقة. قبل إضافة ‎cpa. + TT) sodium triacetoxyborohydride‏ ملي مول). تم تقليب الخليط لمدة ‎VT‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة جرعة أخرى من الفورمالدهيد (0079٠جم؛‏ ملي مول)؛ ‎df‏ تحت التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم تمت إضافة المزيد من ‎)sodium triacetoxyborohydride‏ 1 .جم ‎١.١7 ٠‏ ملي مول). ثرك هذا المعلق تحت التقليب لمدة ‎TY‏ ساعة ثم تم تخفيفه باستخدام ‎DCM‏ )+0 مل) وغسله باستخدام الماء. تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها في الفراغ وتتقية المتبقي باستخدام ‎HPLC‏ ذي طور معكو س : ‎(Xterra, 60-40 0.2% aqueous ammonia in acetonitrile)‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة عديمة اللون ) 8 مجم؛ د 7( . ‎'H NRIR (400 MHz, DMSO-d6) 8.61 - 8.58 (1H, m), 8.34 - 8.28 (1H, m), 8.11 - 8.06‏ ‎(1H, m), 7.80 - 7.58 (4H, m), 7.52 - 7.44 (2H, m), 7.42 - 7.35 (2H, m), 4.89 - 4.78 (1H,‏
- ١9 - m), 3.98 - 3.91 (1H, m), 2.65 - 2.50 (2H, m), 1.82 (2H, d), 1.68 - 1.55 (4H, m), 0.98 - 0.90 (4H, m). APCI (Multimode) m/z: 542 [M+H]. of ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'~(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihy’lropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide
F
= 0 N ‏للم‎ ‎ ‏موس َم‎ 4g Cl (NH لب ‎cud‏ إضافة محلول من ‎Ln ) hydrogen chloride in dioxane‏ مولارء 4 ‎٠.١7‏ مل؛ 5.74 ملي مول) قطرة قطرة إلى محلول يتم تقليبه من : ‎tert-butyl 4-({3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl]‏ ‎amino }cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]biphenyl-4-‏ ‎yl}methyl)piperazine-1-carboxylate‏ ‎YOR)‏ مجم؛ ‎TY‏ .+ ملي مول) في ‎(Ja). €YY) 1,4-dioxane‏ عند ‎°Y0‏ م. تم تقليب المحلول الناتج ‎Youle‏ ثم لمدة ساعتين. ثم تبخير المذيب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان في صورة . (% qo ‏مجم؛‎ AR ) ‏صلبة عديمة اللون‎ sala Yo
Y1YA
- ١8 - 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.96 (1H, s), 8.59 (2H, d), 8.55 (2H, s), 8.33 (1H, dd), 7.98 (1H, s), 7.84 - 7.73 (8H, m), 7.66 - 7.59 (2H, m), 7.44 - 7.39 (1H, m), 4.88 (2H, s), 4.76 - 4.48 (11H, m), 4.45 - 4.40 (4H, m), 4.17 - 4.11 (1H, m), 3.51 - 3.42 (8H, m), 2.69 -2.58 (2H, m), 2.09 - 2.01 2H, m), 1.77 - 1.61 (6H, m). APCI (Multimode) m/z: 691 ‏مثال رقم ده‎ 5 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-(3-pyridin-2-ylphenyl)-1,4-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide
F q 0 0 N N ‏م‎ No
SW
2 : 0 ‏الخطوة‎ ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-(3-pyridin-2-ylphenyl)-1,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate
No
LAT ET
‏َم‎ No
N
~N
SA
- ١98 - تم تحضير هذا المركب من ‎YY) 2-bromopyridine‏ +++ مل) و ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)‏ ‎phenyl]-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ بطريقة شبيهة بتلك المشروحة في مثال رقم £1 الخطوة (ب) للحصول على مركب العنوان الفرعي . (% $e ‏في صورة مادة صلبة عديمة اللون ) مأ . جم؛‎ 2
APCI (Multimode) m/z: 532 [M+H]. : («) ‏الخطوة‎ ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-(3-pyridin-2-ylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2, ‎4(1H,3H)-dione ‎0 rr H, ‏َم‎ So
N
<> ‏يبان‎ : ‏تم تحضير هذا المركب من‎ tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-(3-pyridin-2-ylphenyl)-1,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate
‎Yo. =‏ - ‎(p> vol )‏ بطريقة شبيهة ‎by‏ المشروحة في مثال رقم ف الخطوة (ج للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة عديمة اللون ) 8 ‎q¢ Cox woe‏ %( . ‎APCI (Multimode) m/z: 432 [M+H].‏ الخطوة )ج : ‎6-fl@oro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-(3-pyridin-2-ylphenyl)-1,4-dihydropyrido|2,3-‏ ‎d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‏تمت إضافة : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-(3-pyridin-2-ylphenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,‏ ‎4(1H,3H)-dione‏ ‎yo‏ )£1 مجم؛ ‎١١‏ ملي مول) إلى محلول يتم تقليبه من : ‎O-(7-Azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ )° ¢ ‎١5 + VY cana‏ ملي مول)؛ ‎Y 0) 6-fluoroimidazo[l,2-a]pyridine-2-carboxylic acid‏ مجم ‎١"‏ ملي مول) ‎YY lS oY) Neethyldiisopropylamine‏ ملي مول) في ‎Yo) N,N-dimethylformamide‏ ميكرولتر) عند ‎0V0‏ م. تم تقليب المحلول الناتج عند ‎Yo‏ ثم ‎Vo‏ لمدة ساعتين. تم عندئذ تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(Ja ٠ ) ethyl acetate‏ وغسلها باستخدام الماء ‎(Je Vor)‏ الطبقة المائية تم استخلاصها باستخدام ‎٠ x ١( ethyl acetate‏ 5 مل)؛ تم تجفيف الطبقة العضوية المندمجة فوق ‎csodium sulphate‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على المنتج الخام.
- 7.١ - المنتج الخام تمت تنقيته باستخدام عمود ‎LCMS‏ تحضيري على ‎Waters X-Terra‏ باستخدام تدريج ‎240٠‏ مائي 70.7 ‎ammonia‏ في ‎acetonitrile‏ كمادة فصل تتابعي. الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب تم تبخيرها حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان ‎YE)‏ مجم 759) في صورة مادة صلبة عديمة اللون. ‎'H 111١112 (400 MHz, 1450-40 8.84 - 8.79 (1H, m), 8.68 - 8.64 (1H, m), 8.59 - 8.55‏ ‎(1H, m), 8.40 (1H, s), 8.35 - 8.30 (1H, m), 8.19 - 8.13 (1H, m), 8.01 - 7.97 (1H, m), 7.94‏ ‎(1H, m), 7.77 - 7.71 (2H, m), 7.65 (1H, t), 7.50 - 7.42 (2H, m), 7.41 - 7.36 (1H,‏ 7.89 - ‎m), 4.93 -4.83 (1H, m), 4.20 - 4.13 (1H, m), 2.68 - 2.54 (2H, m), 2.05 - 1.97 (2H, m),‏ ‎}4H, m).‏ 1.62 - 1.77 ‎APCI (Multimode) m/z: 594 [M+H]. ye‏ مثال رقم 57 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-ylJmethyl} biphenyl-3- yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide
F
ب ‎N‏ 0 ‎oe!‏ ‏مض َم ‎i Yo‏ ® ‎Y1YA‏
7.ال‎ -
تمت إذابة : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido‏ ‎[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎7١١(‏ مجم؛ ‎١06‏ ملي مول) 5 ‎٠ «da ٠. £Y) (R)-(+)-3-hydroxypyrrolidine‏ ملي ‎(Use‏ ‏© .في ‎(Je ©) 1,2-dichloroethane‏ وتم السماح بتقليب المحلول لمدة ‎٠١‏ دقائق. وبعد ذلك تمت إضافة ‎V1) Sodium triacetoxyborohydride‏ مجمء ‎١5‏ ملي مول) بعد ذلك على مدار ‎٠١‏ ‏دقائق في ظل جو من الهواء. تم تقليب المعلق الناتج عند ‎YO‏ م لمدة 17 ساعة. وتم تخفيف خليط التفاعل ‎dichloromethaneahainly‏ )© مل)؛ وغسله بالماء )00 ‎(Je‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية بواسطة ‎sodium sulphate‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على المنتج الخام. وتمت تنقية ‎٠‏ المنتج الخام بواسطة ‎LCMS‏ تحضيري على عمود من نوع ‎Waters X-Terra‏ باستخدام تدرج ‎Te‏ ‏-6؛/ من 7../ ‎aqueous ammonia‏ في ‎acetonitrile‏ في صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان )161 مجم )16(
في صورة مادة صلبة عديمة اللون. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.78 (1H, dd), 8.59 (1H, d), 8.38 - 8.30 (2H, m), 7.79 -‏ ‎@H, m), 7.47 - 7.35 (4H, m), 4.92 - 4.83 (1H, m), 4.66 (1H, d), 4.23 - 4.13 (2H, m),‏ 7.57 ‎(2H, d), 3.31 - 3.27 (1H, m), 2.71 - 2.51 (3H, m), 2.45 - 2.38 (1H, m), 2.34 - 2.29‏ 3.58 ‎(1H, m), 2.04 - 1.95 (3H, m), 1.78 - 1.61 (4H, m), 1.58 - 1.49 (1H, m). APCI‏ ‎(Multimode) m/z: 692 [M+H].‏
— ,7ج مثال رقم لاه ‎N-{cis-4-[1-(4"-{[tert-butyl(methyl)amino]methyl} biphenyl-3-yl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,‏ ‎4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-‏ ‎2-carboxamide‏ ‎F‏ ‏!للم ‎No‏ َم ‎J‏ ‎A‏ ‏: 1
تمت إذابة : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido‏ ‎[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎Yor)‏ مجم ‎€A‏ + ملي مول) 5 ‎«Ja +.+00) N-methyl-tert-butylamine‏ 47 ملي مول)
‎(Je £271) 1,2-dichloroethane 8 ٠١‏ وتم السماح بتقليب المحلول لمدة ‎٠١‏ دقائق. وبعد ذلك تمت
‏إضافة ‎١14 pas) £0) Sodium triacetoxyborohydride‏ ملي مول) بعد ذلك على مدار ‎٠١‏
‏دقائق في ظل جو من الهواء. تم تقليب المعلق الناتج عند 75م لمدة ‎٠6‏ ساعة. وتمت إضافة
‏كمية مناظرة أخرى من ‎N-methyl-tert-butylamine‏ )00+.+ ملء ‎٠.476‏ ملي ‎(Je‏ وكذلك
‎٠.8 «Ja +. Yo +) trimethyl orthoformate‏ ملي مول). وتم السماح بتقليب خليط التفاعل لمدة
‎Vo‏ ساعة ‎(ial‏ ثم تمت إضافة المزيد من ‎«Ja ) £0) sodium triacetoxyborohydride‏ 19+ ملي ‎Y1YA‏
"7.40 مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎VT‏ ساعة. وتمت إذابة المادة الخام في ‎(Je ©) methanol‏ وتم تحميلها على ‎٠١‏ جم من خرطوشة ‎SCX‏ وتم غسل الشوائب باستخدام ‎(Je V+ +) methanol‏ ثم التخلص منها. وتم إجراء الفصل التتابعي المنتج باستخدام 0.¥ عياري من ‎ammonia methanol‏ ‎(Jo ٠٠١(‏ ثم تبخيره في وسط مفرغ للحصول على مادة متبقية صفراء. تمت تنقية المنتج الخام © بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من نوع ‎Waters X-Terra‏ باستخدام تدرج = ‎LE‏ من ‎aqueous ammonia Le X‏ في ‎acetonitrile‏ في صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان ‎cana £V)‏ 110( في صورة مادة صلبة عديمة اللون. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO0-d6) 8.79 (1H, t), 8.60 (1H, t), 8.40 - 8.29 (2H, m), 7.82 -‏ ‎(6H, m), 7.50 - 7.32 (4H, m), 4.97 - 4.83 (1H, m), 4.22 - 4.11 (1H, m), 3.57 - 3.48‏ 7.57 ‎(2H, m), 2.69 - 2.49 (2H, m), 2.07 - 1.95 (SH, m), 1.79 - 1.61 (4H, m), 1.12 (9H, s).‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 692 [M+H].‏
OA ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-(2-hydroxyethoxy)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4- dihyWeopyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide
F ar oi! ‏َم‎ No $ ‏ارصن‎
‎Y «Oo —‏ — الخطوة )1( : ‎(a) tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-[4'-(2-hydroxyethoxy)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate‏ مل ‎LET‏ ‎No‏ َم ‎~~_-COH‏ 0 © تم تحضير هذا المركب من ‎(a> +.) YY) (4-bromophenoxy) ethanol‏ و : ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)‏ ‎phenyl]-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]|cyclohexyl} carbamate‏ بطريقة مماثلة لتلك الموضحة في الخطوة (ب) من مثال رقم ف للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة عديمة اللون ‎von AA)‏ جم» 47 7). ‎APCI (Multimode) m/z: 491 [M+H -Boc]. ٠١‏ الخطوة (ب) : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[4'-(2-hydroxyethoxy)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-‏ ‎d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏
‎١7.1 -‏ ار مض َم ‎on‏ ‏تم تحضير هذا المركب من : ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-[4'-(2-hydroxyethoxy)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎(p> vor A A) ©‏ بطريقة مماثلة لتلك الموضحة في الخطوة (ج من مثال رقم ‎Ly‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة عديمة اللون ) 1¢ .> ‎AA can‏ %( . ‎APCI (Multimode) m/z: 491 [M+H].‏ الخطوة (ج : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-(2-hydroxyethoxy)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏تمت إضافة : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[4'-(2-hydroxyethoxy)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-‏ ‎d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎Yo‏ ) £1 مجم ‎YY‏ ملي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ؛ ‎Y1YA‏
_ Y ٠ VY —
O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ‏مجم‎ Y 0) 6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid ٠ ‏ملي مول)‎ + VY cana ‏؛‎ 0)
NN- ‏ملي مول) في‎ ٠77 ‏ميكرو لترء‎ 0V) N-ethyldiisopropylamine 5 ‏ملي مول)‎ «VY ‏م. وتم تقليب المحلول الناتج عند 75م لمدة‎ Yo ‏ميكرو لتر) عند‎ VOY) dimethylformamide ‏وغسله بالماء‎ (Ja 50١( ethyl acetate ‏ساعتين. وتم تخفيف خليط التفاعل بعد ذلك باستخدام‎ © «(Je 5٠ X 1) ethyl acetate ‏مل). وتم استخلاص الطبقة المائية بشكل عكسي باستخدام‎ Vor) ‏وترشيحهاء وتبخيرها للحصول‎ sodium sulphate ‏وتم تجفيف الطبقة العضوية المجمعة بواسطة‎
Waters ‏تحضيري على عمود من نوع‎ LCMS ‏على المنتج الخام. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة‎ ‏في صورة‎ acetonitrile ‏في‎ aqueous ammonia 76.١ ‏.)م من‎ ٠ ‏باستخدام تدرج‎ X-Terra ‏مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب‎ Ve العنوان ‎cana YE)‏ £09( في صورة مادة صلبة عديمة اللون. ‎NMR (400 MHz, DMSO0-d6) 8.79 (1H, dd), 8.59 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.32 (1H, dd),‏ يرا ‎(4H, m), 7.63 - 7.54 (3H, m), 7.47 - 7.41 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.03 (2H, d),‏ 7.66 - 7.77 ‎(2H, m),‏ 2.53 - 2.68 ,لو ‎(2H, m), 4.20 - 4.13 (1H, m), 4.03 (2H, 1), 3.73 (2H,‏ 4.83 - 4.93 ‎(2H, m), 1.78 - 1.62 (411, m). APCI (Multimode) m/z: 653 [M+].‏ °1.96-2.041 04 ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-({[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl ]amino ( methyl) biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide
7.8 - ‎F‏ ‏نري , لي" ‎No‏ َم رمسا 2( تمت إذابة :
6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide ‏مل؛ آلا ملي مول)‎ +. +01) (R)-(-)-2-amino-1-propanol sy ‏ملي مول)‎ +. €A cama Tov) © ‏دقائق. وبعد ذلك تمت‎ ٠١ sad ‏وتم السماح بتقليب المحلول‎ (Je £.A) 1,2-Dichloroethane ‏في‎ ‎٠١ ‏ا ملي مول) بعد ذلك على مدار‎ cane 159 4( sodium triacetoxyborohydride ‏إضافة‎ ‏م لمدة 7 ساعة. وتم تخفيف خليط‎ YO ‏دقائق في ظل جو من الهواء. تم تقليب المعلق الناتج عند‎ ‏وغسله بالماء )00 مل). وتم تجفيف الطبقة‎ (Ja ©0١( dichloromethane ‏التفاعل باستخدام‎ ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على المنتج الخام. وتمت تنقية‎ sodium sulphate ‏العضوية بواسطة‎ ٠ 158 ‏باستخدام تدرج‎ Waters X-Terra ‏المنتج الخام بواسطة 1.0145 تحضيري على عمود من نوع‎ ‏في صورة مصفي. وتم تبخير‎ acetonitrile ‏في‎ Sle trifluoroacetic acid 70.7 ‏من‎ 756- ‏مجم؛‎ OV) ‏الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان‎
‎)7١‏ في صورة مادة صلبة عديمة اللون.
‎YIYA
- 7.84 - 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.81 (2H, dd), 8.74 - 8.65 (1H, m), 8.59 (1H, d), 8.39 - 8.33 (2H, m), 7.84 - 7.60 (8H, m), 7.48 - 7.41 (2H, m), 4.92 - 4.83 (1H. m), 4.25 - 4.14 (2H, m), 3.70 - 3.64 (1H, m), 3.56 - 3.50 (1H, m), 3.23 - 3.16 (1H, m), 2.68 - 2.56 (2H, m), 2.05 - 1.97 (2H, m), 1.78 - 1.63 (4H, m), 1.24 (3H, d). APCI (Multimode) m/z: 680 [MH]. 1 ٠ ‏مثال رقم‎ 3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl]amino} cyclohexyl) -2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]biphenyl-2- carboxylic acid
F
= 0 N ‏مسن َم‎ (J 1 : (0 ‏الخطوة‎ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido ‎[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide
‎Y \ . —-‏ — ‎F‏ ‎Van‏ ‎N N‏ 0 مس َم تم تقليب ‎١٠7 can +. +0) Palladium(Il) acetate‏ ملي مول) و: ‎NY A) 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl‏ 0 جمء ‎١.7١‏ ملي مول) معًا في ‎(Je Y'+) acetonitrile‏ لمدة ‎٠‏ دقائق قبل إضافة محلول من ‎V.Y41) potassium carbonate‏ © جمء 9.74 ملي مول) في ماء ‎V0)‏ مل). وتمت إضافة ‎JS‏ من ‎2-Formylphenylboronic acid‏ (لا £1 © جم ‎١١‏ ملي مول) و : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]‏ ‎pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎Y)‏ جم؛ 3011 ملي مول) بالتعاقب. وتم تقليب المعلق الناتج عند 60م ‎١6 sad‏ ساعة؛ ثم تم ‎٠‏ عزله بواسطة الترشيح وغسله باستخدام ‎٠٠١‏ مل من ‎acetonitrile‏ للحصول على مركب العنوان ‎(ZV van 1 )‏ في صورة مادة صلبة ‎.copper‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 621 [M+H].‏
الخطوة (ب) : ‎3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl]amino}‏ ‎cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]biphenyl-2-‏ ‎carboxylic acid‏ © تمت إضافة ‎٠9707 cana V+) Sodium chlorite‏ ملي مول) مذاب في ماء )20+ ‎(de‏ إلى محلول
خاضع للتقليب مكون من : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido‏ ‎[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎You )‏ مجم؛ ‎«YY‏ ملي مول) 4 ‎sodium phosphate‏ أحادي القاعدة (لا ‎q‏ مجم؛ ال ملي ‎(Use‏ ‎Yo‏ في خليط ‎DMSO‏ 7 مل)؛ ‎(Ja LY ) slag‏ على مدار ‎٠١‏ دقائق في جو من الهواء. وتم تقليب المعلق الناتج عند 75م لمدة 7 أيام. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ )+° ‎(Ja‏ » وغسله بالماء ‎(Joo)‏ ومحلول ملحي مشبع )00 مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية بواسطة ‎magnesium sulfate‏ وترشيحها وتجفيفها الحصول على منتج خام ‎٠.‏ وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من نوع ‎Waters X-Bridge‏ باستخدام تدرج ‎Lo - Yo‏ من
‎Al trifluoroacetic acid 76.9 Ve‏ في ‎acetonitrile‏ صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان ‎(Afr aan AY)‏ في صورة مادة صلبة عديمة اللون.
6١ ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{[4-(methylamino)piperidin-1-yl methyl} biphenyl-3- y1)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide
F
= 0 N oi ‏"م‎ No
QJ :
No
OA
: 0 ‏الخطوة‎ ‎tert-butyl [1-({3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl] amino }cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]biphenyl-4- yl}methyl)piperidin-4-ylJmethylcarbamate
F
—
H ١ 0 0 N N ‏وس َم‎ - ‏جه‎ ‏لا ل ب‎
N ١١ : ‏تمت إضافة كل من‎
- Y\Y - 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a}pyridine-2-carboxamide (axa 100) tert-butyl methyl(piperidin-4-yl)carbamate 5 ‏ملي مول)‎ +. EA aaa ٠ )
77 ملي مول) في ‎(Je £.0V1) 1,2-dichloroethane‏ وتم السماح بتقليب المحلول حتى ‎٠١‏ ‏© دقائق. تمت إضافة ‎V £0) sodium triacetoxyborohydride‏ مجم؛ 714 ملي مول) على مدار ‎٠‏ دقائق في جو من الهواء. وتم تقليب المعلق الناتج عند 75م لمدة ‎VT‏ ساعة. وتمت ‎A)‏ ‏المذيب المعالج ‎(chlorine‏ وسط مفرغ ثم تمت إذابة المادة الخام في ‎(Je ©) methanol‏ وتحميلها على ‎٠١‏ جم من خرطوشة ‎(SCX‏ وتم ‎Jue‏ الشوائب ب ‎(de Yer) methanol‏ ثم التخلص منها. وتم إجراء الفصل التتابعي للمنتج باستخدام ‎he V.0‏ من ‎ammonia methanol‏ ‎(Ja ١٠١ ) ٠١‏ ثم تبخيره في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة متبقية صفراء ‎ZY 0 cana TAT)‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 719 [M+H - Boc].‏ الخطوة (ب) : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{[4-(methylamino)piperidin-1-yl]methyl } biphenyl-3-‏ ‎yl)-2,8-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]‏ ‎pyridine-2-carboxamide‏ ‏تمت إضافة محلول من :
‎١٠ -‏ - ‎Hydrogen chloride (4M/Dioxane, 2.418 mL, 9.67 mmol) was added dropwise to a stirred‏ ‎solution of amino}cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-‏ ‎yl]biphenyl-4-yl}methyl)piperidin-4-ylJmethylcarbamate‏ ‎EA cana T3)‏ + ملي مول) في ‎(Ja 7( 14-Dioxane‏ عند ‎Yo‏ م. وتم تقليب المحلول الناتج © عند ‎Yo‏ م لمدة ؛ أيام ‎٠‏ وتم تبخير المذيب حتى الجفاف ثم تم تمريره عبر عمود ‎SCX‏ وغسله ب ‎shals (Je V+ +) methanol‏ الفصل التتابعي له 0.¥ عياري من ‎ammonia methanol‏ )+© مل) للحصول على زيت أصفر . تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من نوع ‎Waters X-Terra‏ _باستخدام تدرج 0 -.هي من 750.7 من ‎trifluoroacetic acid‏ ماثي في ‎acetonitrile‏ في صورة مصفي. وتم تبخير ‎١‏ لأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف ‎Ve‏ للحصول على مركب العنوان ) ‎Ye‏ مجم ‎Yoo‏ ( في صورة مادة صلبة عديمة اللون. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.96 (2H, s), 8.83 (1H, dd), 8.59 (1H, ‏,به‎ 8.42 (1H, 5),8.34 (1H, dd), 7.86 - 7.72 (5H, m), 7.66 (1H, t), 7.60 (2H, d), 7.51 - 7.42 (2H, m), 4.89 (1H, 0. 4.35 (2H, s), 4.17 (1H, s), 3.55 - 3.48 (2H, m), 3.28 - 3.17 (1H, m), 3.08 - 2.97 (2H, m), 2.69 - 2.54 (4H, m), 2.27 - 2.17 (2H, m), 2.06 - 1.98 (2H, m), 1.81 - 1.62 (4H, m), 370 - 3.62 (411, m). APCI (Multimode) m/z: 719 [M+H]. ‎67 ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[6-fluoro-1-[2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } acetamide
- To -
N
0 JT hd 0 0 تمت إضافة ‎v.10) Acetic anhydride‏ مل؛ ‎١714‏ ملي مول) إلى خليط من : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido‏ ‎[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎١15( ©‏ مجم؛ ‎١.77‏ ملي مول) ‎١14 Ja +.) VY) N-Ethyldiisopropylamine‏ ملي مول) في ‎¥.YV1) methanol‏ مل) عند ‎Yo‏ م على مدار فترة تصل إلى ‎١‏ دقيقة في جو من ‎.nitrogen‏ وتم تقليب المحلول الناتج عند 75م ‎Te sad‏ دقيقة. وتم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف ‎solely‏ ‏إذابته في ‎ethyl acetate‏ )© مل)؛ ثم غسله باستخدام ‎١‏ مولار من حمض ‎hydrochloric‏ (50 مل) 5 ‎saturated sodium aqueous hydrogen carbonate‏ )+© مل)؛ ‎(Je ©) slag‏ وتم ‎٠‏ تجفيف الطبقة العضوية بواسطة ‎magnesium sulfate‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان (5 ‎١١‏ مجم؛ £ ‎VA‏ في صورة مادة صلبة عديمة اللون. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.60 (1H, d), 7.44 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 6.77 (1H, 1),‏ ‎(3H, m), 6.55 - 6.49 (4H, m), 4.19 - 4.10 (1H, m), 3.20 - 3.14 (1H, m), 2.74 -‏ 6.61 - 6.69 ‎(6H, m), 1.92 - 1.79 (2H, m), 1.57 - 1.48 (4H, m), 1.20 - 1.14 (5H, m), 0.91 - 0.77‏ 2.64 ‎(4H). APCI (Multimode) m/z: 572 [M+H].‏
- ١٠١ - 17 ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[6-fluoro-1-[2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }-2-hydroxybenzamide 1 ‏ل‎ 1 J 0 0 0 © تمت إضافة : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido‏ ‎[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎le ١74 cama VAY)‏ مول) إلى محلول تم تقليبه مسبقًا (لمدة ‎٠١‏ دقائق) مكون من ‎Salicylic acid‏ (7©* مجم؛ ‎٠.7‏ ملي مول)؛ و ‎O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ ‎FA cane V ££)‏ .+ ملي ‎VAL) NN-diisopropylethylamine 5 ¢(Jse‏ .+ ملء ‎٠.١‏ ملي ‎(se‏ ‏في ‎V.V) DMF‏ مل) عند ‎YO‏ م. وتم تقليب المحلول الناتج عند ‎YO‏ م لمدة ساعتين. وتم تخفيف ‎ads‏ التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ )+0 مل)؛ وغسله بالماء )00 مل). وتم استخلاص الطبقة
- Y\V - المائية بشكل عكسي باستخدام ‎XV) ethyl acetate‏ +© مل)؛ وتجفيف الطبقة العضوية المجمعة بواسطة ‎sodium sulphate‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على المنتج الخام. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة 65 تحضيري على عمود من نوع ‎Waters X-Terra‏ باستخدام تدرج ‎fo - Yo‏ من 760.7 من ‎aqueous ammonia‏ في ‎acetonitrile‏ في صورة مصفي. ‏ وتم تبخير الأجزاء © المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان ‎SOY ae YY)‏ صورة مادة صلبة عديمة اللون. ‎'H NMR (400 MHz, 1150-40 8.628.55 (2H, m), 8.33 (1H, dd), 7.96 (1H, dd), 7.74 -‏ ‎(7H, m), 6.98 - 6.86 (3H, m), 4.90 - 4.80 (1H, m), 4.39 - 4.28 (2H, m), 4.18 - 4.10‏ 7.34 ‎(1H, m), 3.82 — 3.59 (4H, m), 3.22 - 3.05 (4H, m), 2.79 - 2.57 (2H, m), 2.09 - 1.94 (2H,‏ ‎m), 1.78 — 1.56 (4H, m). APCI (Multimode) m/z: 650 [M+H].‏ 66 ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-({[2-(methylamino)ethyl]Jamino ( methyl)biphenyl-3- yl]-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide
F
N
0 N ore
NT No i ١ ‏م‎
- ١ - : (00 ‏الخطوة‎ ‎tert-butyl {2-[({3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl] amino }cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]biphenyl-4- yl}methyl)amino]ethyl} methylcarbamate
F
0 N ‏للم"‎ ١ ‏موس َم‎
JA Jk ° تمث إذابة : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido‏ ‎[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎aaa You)‏ 277 ملي مول) 5 ‎(Ja ٠. *7( Boc-N-methylethylenediamine‏ 79 ملي ‎٠‏ مول) في ‎1,2-dichloroethane‏ )0.¥ مل) وتم السماح بتقليب المحلول لمدة ‎٠١‏ دقائق. وبعد ذلك تمت إضافة ‎٠.48 cana V+ Y) sodium triacetoxyborohydride‏ ملي مول) بعد ذلك على مدار ‎٠‏ دقائق في ظل جو من الهواء. تم تقليب المعلق الناتج عند ‎Yo‏ م لمدة ‎١76‏ ساعة. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎dichloromethane‏ )+ © مل)؛ وغسله بالماء )+0 مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية بواسطة ‎sodium sulphate‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎(Ve cana YO) NO‏ الذي تم أخذه إلى المرحلة التالية من التفاعل دون تنقية أخرى. ‎YAYA‏
- Yya -
APCI (Multimode) m/z: 679 [M+H - Boc]. : (<) ‏الخطوة‎ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-({[2-(methylamino)ethyl]amino } methyl)biphenyl-3- yl]-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1,2-a] pyrifline-2-carboxamide تمت إضافة : ‎hydrogen chloride‏ (4 مولار/ ‎(dioxan‏ (؛ ‎AVE «Ja Yoo‏ ملي _مول) بالتنقيط إلى محلول خاضع للتقليب مكون من : ‎tert-butyl {2-[({3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl]‏ ‎amino} cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]biphenyl-4-‏ ‎yl}methyl)amino]ethyl} methylcarbamate‏ ‎YOO)‏ مجم؛ ‎١.77‏ ملي مول) في ‎¥)1,4-Dioxane‏ مل) عند ‎Yo‏ م في جو من الهواء. وتم تقليب المحلول الناتج عند ‎Yo‏ م لمدة ‎VT‏ ساعة. وتمت إذابة المادة الخام في ‎«(Je ©+) methanol‏ وتحويلها إلى حمض باستخدام ‎acetic acid‏ )20+ مل) وتحميلها على ‎٠١‏ جم من خرطوشة ‎SCX‏ ‎Yo‏ وثم غسل الشوائب باستخدام ‎(Ja Yeo ) methanol‏ ثم التخلص منها . وثم إجراء الفصل التتابعي للمنتج باستخدام ‎١‏ عياري من ‎(Ja ٠٠١( ammonia methanol‏ ثم تبخيره في وسط ‎jin‏ § للحصول على المنتج الخام في صورة ‎Cu)‏ أصفر. تمت تنقية هذا المنتج الخام بعد ذلك بواسطة ‎LCMS‏ ‏تحضيري على عمود_ من نوع ‎Waters X-Terra‏ باستخدام تدرح ‎fo - Yo‏ من ‎70.٠‏ من ‎Sle trifluoroacetic acid‏ في ‎acetonitrile‏ في صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على
- YY. - ‏في صورة مادة‎ (% £Y ‏مجم‎ ١٠ ) ‏المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان‎ 'H NMR (400 MHz, 0150-40 9.16 - 9.00 (2H, m), 8.82 - 8.78 (1H, m), 8.69 - 8.56 (3H, 20 m), 8.39 - 8.32 (2H, m), 7.85 - 7.71 (4H, m), 7.70 - 7.56 (4H, m), 7.49 - 1 (2H®m), 4.87 (1H, s), 4.27 (2H, s), 4.17 (1H, s), 3.32 - 3.19 (4H, m), 2.70 - 2.52 (SH, m), 2.06 - 1.97 2H, m), 1.78 - 1.62 (4H, m). APCI (Multimode) m/z: 679 [M+H].
To ‏مثال رقم‎
N-[cis-4-(1-biphenyl-3-yl-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)- yl)cyclohexyl]acetamide 0 ‏د‎ ‎- ‎CC ‎NEN Ao 9 ١ : ‏إلى محلول مكون من‎ 3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-biphenyl-3-yl-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2, 4(1H,3H)-dione
Y1YA
‎١.47 can 07(‏ ملي مول) في ‎(Je ٠١( dichloromethane‏ تمت إضافة ‎DIEA‏ )0.+ مل) متبوعًا ‎ca +. £) acetyl chlorides‏ 7؟-© ملي ‎(Use‏ وتم تقليب الخليط طوال الليل. وتم تبخير الخليط حتى الجفاف وسحق المادة المتبقية بالماء ) ‎(Ja ٠١‏ للحصول على مادة صلبة مصقولة؛ تم تجميعها وتنقيتها بوا سطة الفصل ‎J‏ لكروماتوجرافي على ‎silica‏ باستخد ام ‎acetate:dichloromethane (2:8) ©‏ في صورة مصفي للحصول على مركب العنوان في صورة مادة ‎1 ‏صلبة عديمة اللون ال مجم‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.59 (1H, d), 8.30 (1H, dd), 7.68 (6H, m), 7.48 (2H, t), 7.39 (2H, t), 4.77 (1H, t), 3.78 (1H, s), 2.62 (2H, m), 1.86 (SH, m), 1.53 (4H, m)
APCI (Multimode) m/z: 473.2 [M+H] ‎Yo ‎413 ‏مثال رقم‎ 1-biphenyl-3-yl-3-[cis-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine- 2,4(1H,3H)-dione
N
Ih
NZ No : ‏إلى محلول مكون من‎ ٠
‎YYY -‏ - ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-biphenyl-3-yl-6-fluoropyrido[2,3 -d]pyrimidine-2,‏ ‎4(1H,3H)-dione‏ ‎pa +10)‏ 0.74 ملي مول) في ‎(Je ٠١( dichloroethane‏ تمت إضافة ما يتراوح من ‎TA‏ إلى 18 من محلول ‎formaldehyde‏ )).+ مل) متبوعًا بإضافة ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ‎٠‏ 4 . مجم؛ ‎TA‏ + ملي مول). تم تقليب الخليط لمدة ساعتين؛ وتبخيره حتى الجفاف وتنقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ في الطور العكسي (بتدرج ‎—Yo‏ 7/95 من ‎acetonitrile‏ في ‎aqueous‏ ‎. (% Oe 06 ‏مجم‎ Ae ) ‏للحصول على مركب العنوان‎ (ammonia 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ 8.58 (1H, ‏,له‎ 8.29 (1H, dd), 7.77 (1H, m), 7.71 (1H, m), 7.67 (2H, dd), 7.61 (1H, t), 7.48 (2H, m), 7.38 (2H, m), 4.82 (1H, m), 2.69 (2H, dd), 2.15) 6H, s), 2.04 (2H, d), 1.95 (1H, s), 1.39 (4H, m) 8.59 (1H, d), 8.30 (1H, m), 7.68 (6H, m),7.48 (2H, t), 7.39 (2H, t), 4.77 (1H, t), 3.78 (1H, s), 2.62 (2H, m), 1.86 (SH, m), 1.53 (4H,m)
APCI (Multimode) m/z: 459.2 [M+H] ‎Vo ‏مثال رقم‎ VO 1-amino-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} cyclopentanecarboxamide trifluroacetate salt ‎Y1YA
- yyy - or
Nig No () 0 تم تقليب كل من ‎AY) 1-(Boc-amino)cyclopentanecarboxylic acid‏ + .+ جم؛ ‎"١‏ ملي مول) ‎de YT ) diea‏ 1 .. ملي مول) ‎can tr. 77 ) HATU‏ 1 ملي مول) في ‎٠١ ) DMF‏ : ‏دقائق عند درجة حرارة الغرفة. والى هذا المحلول تمت إضافة‎ ٠١ ‏لمدة‎ (Ja 3-(c&s-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido [2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
Veo) ‏ملي مول) وتم تقليب الخليط طوال الليل. وتم صب الخليط على الماء‎ ١77 cpa v1) ‏مل) وتجميع المركب الخام الوسيط بواسطة الترشيح وتجفيفه في وسط مفرغ. وتمت إذابة هذه المادة‎ ‏مل) وتم السماح لها‎ V+) dioxan ‏في‎ hydrogen chloride ‏جم) في مولار من‎ 0.7٠( ‏الصلبة‎ ‏في الطور العكسي‎ HPLC ‏بالاستقرار لمدة ساعة. وتم تبخير الخليط حتى الجفاف وتنقيته بواسطة‎ ٠
YEA) ‏مائي) للحصول على مركب العنوان‎ trifluoroacetic acid ‏في‎ acetonitrile ‏من‎ /5.- 0) (LEY cana 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.59 (1H, ‏,له‎ 8.33 (1H, dd), 8.11 (3H, 5), 7.77 - 7.38 (9H, m), 4.78 (1H, d), 4.44 - 2.55 (16H, m), 2.27 (1H, 1), 2.02 (2H, d), 1.83 (SH, 5), 1.66 -1.47 9311, m) APCI (Multimode) m/z: 641.3 [M+H]
ال١ ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-{4'-hydroxy-2'-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl] biphenyl-3-yl}-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide trifluroacetate salt
F
0 7 © As
Oy ’ nN? No ‏انحل‎ ‎0 ‎N ‎° ‎: (00 ‏الخطوة‎ ‎5-hydroxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde ‎3 5 ok B 0 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloro-palladium (ii) dichloromethane «li ‏ثم‎ ‎٠١١4 ‏جي‎ ».200( 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene 5 ‏ملي مول)‎ ٠.74 can ٠..54( ٠ 2- ‏دقائق وتمت إضافة كل من‎ ٠١ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Je 54 ١( DMSO ‏ملي مول) في‎
٠١و‎
Y.YA) potassium acetate 5 «(Js ‏ملي‎ YEAY ‏جم‎ ( bromo-5-hydroxybenzaldehyde ‏ملي مول) في جو من‎ TYNE can ALD 1) diboron pinacol ester ‏ملي مول)‎ VENA ‏جم؛‎ ‎Fo) ‏ساعة عند 0٠م وتبريده وصبه على الماء‎ ١7 ‏وتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ nitrogen ‏وغسله بمحلول ملحي وتجفيفه‎ diethyl ether ‏وتم استخلاصض خليط التفاعل في‎ ٠. (Ja ‏في صورة صمغ‎ )7104 aa LY) ‏للحصول على مركب العنوان‎ sodium sulphate ‏بواسطة‎ © أرجواني. وتم استخدام هذا الصمغ في الخطوة التالية دون إجراء عملية تنقية أخرى أو تحليل. الخطوة (ب) : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carbbxamide‏ ‎FE‏ ‎re‏ ‎oi‏ ‏وحصي كي § إلى معلق من ‎A) palladium acetate‏ مجم؛ ‎vert‏ ملي مول) في ‎(Je Y) acetonitrile‏ تمت إضافة ‎١٠# aa ++ TY) 2-dicyclohexylphosphino-2',6-dimethoxy-1,1'-biphenyl‏ ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة ‎Ba‏ الغرفة؛ وعلى مدار ‎٠١‏ دقائق في جو من ‎nitrogen‏ وإلى
‏ملي مول) مذاب في ماء‎ ٠.١4 can +. VY 9 potassium carbonate ‏هذا المحلول» تمت إضافة‎ : ‏متبوعًا بإضافة‎ ode ١ 1) 5-hydroxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde : ‏.ا ملي مول) و‎ Cp «.Yq. ) 6-flGoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide ‏م؛ لمدة ساعتين أخريين. وتم‎ 7١ ‏مول) وتم تسخين الخليط الناتج عند‎ le ١74 ‏جمء‎ none) ‏وتم‎ (Je ٠١( ‏وغسله بمحلول ملحي مشبع‎ (Ja 10) ethyl acetates ‏تخفيف خليط التفاعل‎ ‏وتنقيتها بواسطة الفصل الكروماتوجرافي بو51116‎ sodium sulphate ‏تجفيف الطبقة العضوية بواسطة‎ ‏في صورة مصفي للحصول على مركب العنوان‎ ethyl acetate: dichloromethane (1:9) ‏بتدرج من‎ Yo . (Z 560 ‏مجم؛‎ 58 ) copper ‏في صورة مادة صلبة لونها‎ 'H NMR (400 MHz, ‏و01180-4‎ § 10.07 (1H, s), 9.91 (1H, s), 8.79 (1H, dd), 8.60 (1H, d), 8.37 (2H, s), 8.32 (Hz, 2H, dd), 7.75 (2H, dd), 7.54 - 7.39 (4H, m), 7.29 (1H, d), 7.17 (1H) &d), 4.85 (1H, t), 4.16 (1H, s), 2.71 - 2.54 (2H, m), 2.04 - 1.95 (2H, m), 1.75 - 1.59 (4H, m) APCI (Multimode) m/z: 637.1 [M+H] : (2) ‏الخطوة‎
- YYV - 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-{4'-hydroxy-2'-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl] biphenyl-3-y1}-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl} imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide trifluroacetate salt. : ‏ملي مول)؛ و‎ ١74 ‏مجم؛‎ YE. +) 1-methylpiperazine ‏تمت إضافة كل من‎ : ‏ملي مول) إلى‎ 77 cana YV) sodium triacetoxyborohydride ~~ © 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1,2-a]pyridine-2- carboxamide ‏وتم تقليب المعلق الناتج طوال‎ ٠ (Ja \ ) dichloroethane ‏ملي مول) في‎ YA ‏مجم‎ ٠ ) 750 - 0) ‏في الطور العكسي‎ HPLC ‏الليل. وتم تبخير الخليط حتى الجفاف وتنقيته بواسطة‎ De . 0 £6 ‏مجم؛‎ ١١9( ‏مائي) للحصول على مركب العنوان‎ trifluoroacetic acid ‏في‎ acetonitrile 'H NMR (400 MHz, 1150-40 ‏ة‎ 8.87 - 8.79 (1H, m), 8.60 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.34 (1H, 10 dd), 7.81 - 7.70 (2H, m), 7.59 - 7.27 (5H, m), 7.14 (1H, d), 6.89 - 6.77 (2H, m), 4.85 (1H, s), 4.17 (1H, s), 3.60 - 3.16 (4H, m), 2.97 - 2.75 (6H, m), 2.72 (4H, s), 2.68 - 2.09 @H, m), 2.09 - 1.93 (2H, m), 1.80 - 1.57 (4H, m) APCI (Multimode) m/z: 721.3 [M+H]
VY ‏مثال رقم‎ ‏غتا‎
- YYA = 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl}-2,4- dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1 ,2-a]pyridine- 2-carboxamide trifluoroacetate salt
F
0 or Ae ‏و‎ So
A, 0
N
H
: ‏تمت إضافة كل من‎ © : ‏و‎ (Use ‏ملي‎ ٠” ‏؛‎ cana 17.7( tert-butyl piperazine-1-carboxylate : ‏ملي مول) إلى‎ ١.776 ‏مجم؛‎ VV) sodium triacetoxyborohydride 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-y1)-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1,2-a]pyridine-2- carbbxamide ‏وتم تقليب المعلق الناتج طوال‎ ٠ (Je ٠١( dichloroethane ‏مجمء 0.74 ملي مول) في‎ ٠ ) ‏متبوعًا ب ؛‎ (Ja ٠ ) dioxan ‏وتم تبخير الخليط حتى الجفاف وإذابة المادة المتبقية في‎ ٠ ‏الليل‎ ‏مل)؛ وتم تقليب الخليط لمدة ساعة. وتم تبخير‎ V+) dioxan ‏في‎ hydrogen chloride ‏مولار من‎
‏في‎ acetonitrile /5.- 0) ‏في الطور العكسي‎ HPLC ‏الخليط حتى الجفاف وتنقيته بواسطة‎ .)7460 ‏مجمء‎ Vo) ‏للحصول على مركب العنوان‎ ( Sle trifluoroacetic acid ١ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ 8.83 (1H, dd), 8.60 (1H, d), 8.53 (2H, s), 8.40 (1H, s), 8.34 (2H, dd), 7.80 - 7.69 (2H, m), 7.59 - 7.31 (6H, m), 7.16 (1H, d), 6.88 (1H, s), 6.82°(1H, dd), 4.87 (3H, m), 4.17 (2H, s), 3.52 (1H, 5), 2.99 (3H, 5), 2.69 - 2.52 (2H, m), 2.02 (2H, d), 1.79 - 1.57 (4H, m)
APCI (Multimode) m/z: 707.3 [M+H]
VY ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-hydroxy-2'-{[4-(methylamino)piperidin-1-yl] methyl} biphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl} imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide trifluoroacetate salt
F
0 4 or A
NZ No : . _NH : ‏تمت إضافة‎
- .ل ‎YA) 4-N-Boc-4-N-Methyl-aminopiperidine‏ مجم؛ ‎١77‏ ملي مول)؛ و : ‎٠١77 cane VV) sodium triacetoxyborohydride‏ ملي مول) إلى : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎VAL)‏ مجم؛ ‎١74‏ ملي مول) في ‎V+) dichloroethane‏ مل). وتم تقليب المعلق الناتج طوال الليل. وتم تبخير الخليط حتى الجفاف واذابة المادة المتبقية في ‎٠ ) dioxan‏ مل) متبوعًا ب 4 مولار من ‎hydrogen chloride‏ في ‎(Je ٠ ( dioxan‏ وتم تقليب الخليط لمدة ساعة. وتم تبخير الخليط حتى الجفاف وتتقيته بواسطة ‎HPLC‏ في الطور العكسي )0 -.75 ‎acetonitrile‏ في ‎trifluoroacetic acid Ye‏ مائي) للحصول على مركب العنوان ‎OV)‏ مجم ‎.)77١‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d) 8 10.03 - 9.73 (2H, m), 8.89 (2H, s), 8.82 (1H, dd), 8.61‏ ‎(1H, d), 8.42 - 8.32 (2H, m), 7.77 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.62 (1H, t), 7.51 - 7.45 (1H,‏ ‎m),7.41 (2H, dd), 7.29 - 7.21 (1H, m), 7.13 - 7.05 (1H, m), 7.00 - 6.93 (1H, m), 4.85‏ ‎(3H, s),4.35 - 4.11 (6H, m), 3.34 (1H, s), 3.12 (1H, 5), 2.69 - 2.48 (2H, m), 2.02 (4H, d),‏ ‎1.69\®H,dd)APCI (Multimode) m/z: 735.3 [M+H]‏ مثال رقم ‎VE‏ ‎1-biphenyl-3-yl-6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)methylJamino }‏ ‎cyclohexyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎YIYA‏
- YY -
F
0 a
N
J" ‏مولس َم‎ : 0 ‏الخطوة‎ ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-biphenyl-3-yl-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2, ‎4(1H,3H) -dione hydrochloride a"
Po 0 : : ‏تم تقليب معلق مكون من‎ tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate ‏في‎ (dioxane ‏مولار في‎ £) (Use ‏ملي‎ ١77 «de £7) HCL (dso ‏ملي‎ ١7.7 pa ٠١( ‏وغسل المادة الصلبة‎ (Jo Yoo) ether ‏ساعة. وتمت إضافة‎ ٠١ ‏لمدة‎ (Ja VO +) diethyl ether Ve بالترشيح للحصول على مركب العنوان الفرعي )2 جم).
‎١ -‏ - ‎APCI (Multimode) m/z: 431 [M+H]‏ الخطوة (ب) : ‎(6-fluoroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)methanol‏ ‎F‏ ‎x‏ ‎N‏ ‎OH‏ ‏8 ثم تعليق حمض ‎6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid‏ (4 جم؛ ‎77١١١‏ ملي مول) في ‎(Je V+) THF‏ وإضافة معقد ‎VV) borane tetrahydrofuran complex‏ مل؛ ‎١١١‏ ملي مول). وتم تسخين الخليط حتى درجة حرارة الإرجاع لمدة ؟ ساعات ثم تم تبريده حتى درجة حرارة الغرفة؛ وتمت إضافة ‎(Je Yo) methanol‏ بالتنقيط وتسخينه حتى درجة حرارة الإرجاع لمدة ‎YA‏ ‏ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل وتركيزه في وسط مفرغ. وتمت إذابة المادة الصلبة الناتجة في ‎methanol ٠‏ وتمريرها في ‎SCX asec‏ وغسلها ب ‎methanol‏ ثم إجراء الفصل التتابعي للمنتج باستخدام ‎ammonia‏ في ‎Y) methanol‏ مل) لترك؛ بعد التبخيرء مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة ‎(ax Y.0)‏ ). ‎APCI (Multimode) m/z: 167 [M+H]‏ الخطوة (ج : ‎2-(chRromethyl)-6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine‏
- YY -
F
-—
N_ J x
N
Cl ‏_مول) عند‎ Ge 759.7 ‏جم؛‎ £.Y) (6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl) methanol pid ‏تم‎ ‏لمدة ساعتين. وتم تبريد المحلول الناتج‎ (ge ‏ملي‎ 170 Ja £7) thionyl chloride b ع٠‎ ‏وتجفيفها في وسط مفرغ للحصول على‎ diethyl ether ‏وتركيزه لترك مادة صلبة؛ تم سحقها باستخدام‎ (IVE pa ¥.80) ‏مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة‎ © '"H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 9.25 (1H, 1), 8.54 (1H, s), 8.06 (1H, dd), 7.93 (1H, 4.99 (2H, s) GC 184 ddd), : (2) ‏الخطوة‎ ‎6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methylJamino } cyclohexyl)-1- (3-iddophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
F x
N
I" no 0
‎YYe -‏ - تم تسخين معلق مكون من ‎2-(chloromethyl)-6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine‏ )90.+ جم ‎Y.9A‏ ملي مول)؛ و: ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-(3-iodophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,‏ ‎4(1H,3H)-dione hydrochloride‏ ‎can V.08) ©‏ 7.9/8 ملي مول) وقاعدة ‎Y. +A) Hunig‏ ملء ‎١١١5‏ ملي مول) في ‎acetonitrile‏ )© مل) عند ‎Av‏ م لمدة 58 ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ. وتمت إضافة ‎ethyl acetate‏ وترشيح ناتج الترسيب بالغسل باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتجفيفه في وسط مفرع لترك مادة صلبة لونها بيج. وثمثت تنقية ناتج الترشيح بواسطة الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica‏ مع إجراء الفصل التتابعي ‎٠ Zo‏ / من : ‎ethyl acetate ٠‏ إلى £0 من ‎methanol‏ في ‎.ethyl acetate‏ وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على كمية أخرى من مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء ) ‎Ta‏ © مجم؛ ‎NAR‏ ‎ES+ (M+H) 629‏ الخطوة (ه) : ‎1-bipRenyl-3-yl-6-fluoro-3-(cis-4-{ [(6-fluoroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)methylJamino }‏ ‎cyclohexyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎Palladium (II) acetate‏ )1.¥ مجم؛ ‎٠١7‏ ملي مول) و :
‎YYo -‏ - ‎٠.2.7 dana) 9 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl‏ ملي مول) ‎Ge‏ ‏في ‎acetonitrile‏ ) 2 مل) لمدة ‎٠١‏ دقائق قبل إضافة محلول من ‎١7 ) potassium carbonate‏ مجم 90+ ملي مول) في ماء ) ‎٠ (Ja Y‏ وثمث إضافة كل من :
‎6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methylJamino} cyclohexyl)-1- (3-i8dophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (Use ‏ملي‎ +.¥Y cana Y9) phenylboronic acid ‏وحمض‎ (Use ‏ملي‎ «TY ane You) ‏م لمدة 11 ساعة ثم تم تبريده وتركيزه وتنقية المنتج‎ Av ‏بالتعاقب. وتم تقليب المحلول الناتج عند‎ fo =Vo ‏باستخدام تدرج‎ Waters X-Terra ‏تحضيري على عمود من نوع‎ HPLC ‏الخام بواسطة‎ ‏صورة مصفي. وتمت تتقية المنتج الخام‎ acetonitrile ‏في‎ aqueous ammonia ‏من 7007 من‎ ‏باستخدام تدرج 45- 75 من 70.1 من‎ Symmetry ‏تحضيري على عمود‎ HPLC ‏بواسطة‎ ٠ ‏في صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على‎ acetonitrile ‏المائي في‎ trifluoroacetic acid ‏المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضا ع ) له‎
‎.)71١ ‏مجمء‎ ‎'H NMR (300 MHz, 0150-4 ‏ة‎ 8.94 - 8.81 (3H, m), 8.61 (1H, d), 8.31 (1H, dd), 8.09 )111 9, 7.81 - 7.71 (2H, m), 7.69 - 7.59 (4H, m), 7.53 - 7.43 (2H, m), 7.43 - 7.34 (2H, m), 5 4.88 - 4.77 (1H, m), 4.35 (2H, s), 3.42 - 3.32 (2H, m), 2.18 - 2.07 (2H, m), 1.84 - 1.60 (6H, m) APCI (Multimode) m/z: 579 [M+H]
‏مثال رقم ‎Yo‏
- ‏-؟؟‎ ‎6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]amino ( cyclohexyl)-1- [4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
F
‏تير‎ ‎N_ J x
N
Ion ‏مخض‎ ‏ماك‎ ‏لب"‎ ‏هت‎ ‎: ‏الخطوة (أ)‎ tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} [(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl] carbamate
Y1YA
‎YYV -‏ - ‎F‏ ‏% ‎N‏ ‎N_©O‏ ‎YY‏ ‏6 2ه ‎F‏ ‎So‏ "" ‎Aa‏ ‏تم تقليب ‎JS‏ من ‎٠.٠١7 aa 7.1( Palladium (II) acetate‏ ملي مول) و : ‎٠.١ came VY) 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl‏ ملي مول) ‎be‏ ‏في ‎(Ja ©) acetonitrile‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق قبل إضافة محلول من ‎YY) potassium carbonate‏ ° مجم ‎«qo‏ ملي مول) في ماء 7 مل). وثمت إضافة كل من : ‎6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methylJamino } cyclohexyl)-1-‏ ‎(3-1odophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎٠٠١‏ مجم؛ ‎١77‏ ملي ‎(Use‏ وحمض ‎YY aaa £A) 4-formylbenzeneboronic‏ .+ ملي مول) بالتعاقب. وتم تقليب المحلول الناتج عند ‎A‏ م لمدة ‎VT‏ ساعة ثم تم تبريده وتركيزه وتمت إذابة ‎٠‏ المنتج الخام في ‎(Je ٠١( dichloromethane‏ وترشيحه. وتمت معالجة ناتج الترشيح باستخدام ‎di-‏ ‎١.14 «Ja .٠5( t-butyl dicarbonate‏ ملي مول) وتقليبه لمدة ‎٠١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على 5811:68» واجراء الفصل التتابعي باستخدام تدرج من ‎١‏ إلى ‎7٠٠١‏ من ‎ethyl acetate‏ في 15016806 وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان في صورة مادة ‎Yo‏ صلبة بنية ‎Yo)‏ مجم؛ ‎yy‏ 7( يأ
‎YYA -‏ - ‎APCI (Multimode) m/z: 707 [M+H]‏ الخطوة )2<( : ‎6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methylJamino} cyclohexyl)-1-‏ ‎[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‏5 تم تقليب : ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-‏ ‎d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} [(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]‏ ‎carbamate‏ ‎VO)‏ مجم )¥.+ ملي ‎(Use‏ و ‎€Y cana V4) t-butyl 1-piperazine carboxylate‏ .+ ملي مول) + في ‎sad (Jo V0) DMC‏ ساعة وتمت إضافة ‎sodium triacetoxyborohydride‏ )£0 مجم؛ ‎7١‏ ملي مول). وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ ساعة. وتمت إضافة ‎methanol‏ وتركيز المحلول في وسط مفرغ. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من نوع ‎Waters X-‏ 4 باستخدام تدرج من ‎Ve‏ 75 من ‎TeX‏ من ‎aqueous ammonia‏ في ‎acetonitrile‏ في صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف؛ وإذابته في ‎DCM‏ ‎trifluoroacetic acid )لم٠١( ٠‏ )© مل) وتقليبه لمدة ‎VA‏ ساعة. وتم تركيز المحلول في وسط مفرغ وسحق المادة المتبقية باستخدام ‎diethyl ether‏ لترك مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ‎Vo)‏ مجم 49 7). ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9 (IH, s), 8.94 - 8.76 (2H, m), 8.60 (1H, d), 8.31‏ تر ‎(1H, dd), 8.09 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.74 - 7.60 (5H, m), 7.50 (2H, d), 7.42 (2H, d), 4.85‏
-و33؟ - - 4.76 (1H, m), 4.35 (2H, 5), 3.97 - 3.88 (1H, m), 3.42 - 3.33 (1H, m), 3.21 (3H, 9(, 2.97 - 2.80 (2H, m), 2.17 - 2.07 (2H, my), 1.82 - 1.70 (2H, m), 1.69 - 1.61 (2H, m), 2.68 - 2.56 (2H, m) APCI (Multimode) m/z: 677 [M+H]
V1 ‏مثال رقم‎ 6-fl@oro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl Jamino} cyclohexyl)-1- [4'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione ditrifluoroacetic acid
F x
N
J" ‏ملسن َم‎
J
‏ملي مول) و:‎ ١.١7 ‏جم‎ 1 ) Palladium (II) acetate ‏تم تقليب كل من‎
Ga ‏ملي مول)‎ ٠.4.7 ‏مجمء‎ ١ 9 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxy-1,1"-biphenyl | ٠ ١١ 7( potassium carbonate ‏دقائق قبل إضافة محلول من‎ ٠١ ‏مل) لمدة‎ ©) acetonitrile ‏في‎ ‏وثمث إضافة كل من:‎ . (Ja Y ) ela ‏مجم؛ 40« ملي مول) في‎ 6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]amino} cyclohexyl)-1- (3-iodophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
‎Ye. - |‏ - ‎+.¥Y cana You)‏ ملي مول) ‎~(4-morpholinomethyl) phenylboronic acid pinacols‏ ‎Je +.YY cane 47) phenylboronic acid‏ مول) بالتعاقب. وتم تقليب المحلول الناتج عند ٠م‏ لمدة 8؛ ساعة. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من نوع ‎Waters X-Terra‏ باستخدام تدرج من 75-75 من ‎Ley‏ من ‎trifluoroacetic acid‏ ماثي في ‎acetonitrile ©‏ في صورة مصفي ‎٠‏ وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎Sunfire‏ صاع570_باستخدام تدرج 75-505 من ‎70.١‏ من ‎trifluoroacetic acid‏ مائي في ‎acetonitrile‏ في صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب ‎Ja‏ الجفاف ‎. ( 1 ‏مجم‎ VY ) s ‏للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضا‎ 111 NMR (300 MHz, ‏و101150-4‎ 5 8.96 - 8.82 (3H, m), 8.61 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.09 (1H)s, dd), 7.85 - 7.73 (4H, m), 7.69 - 7.57 (4H, m), 7.47 - 7.36 (2H, m), 4.86 - 4.75 (1H, m), 4.38 (4H, 5), 4.35 (4H, 5), 3.70 - 3.59 (3H, m), 3.41 - 3.05 (6H, m), 2.31 - 2.07 (2H, m), 1.83 - 1.60 (6H, m)
APCI (Multimode) m/z: 677 [M+H] ‎YY ‏مثال رقم‎ Ve 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[2-(methylamino)ethoxy]biphenyl-3-yl}-2,4-dioxo-1, 4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide
F ve 0 N
I" ‏َم‎ No 1 ‏ارصن‎ ‎: (0 ‏الخطوة‎ ‎N-{cis-4-[1-[4"-(2-chloroethoxy)biphenyl-3-yl]-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido ‎[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide ‎F ‎> ‘ 0 N
J"
NZ So oC ° : ‏إلى محلول من‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide ‏8ح‎
‏ملي مول) و‎ ٠.ا4‎ aa elt 9 triphenylphosphine 5 ٠» ‏ملي مول)‎ AY ‏جم‎ ١ ) : ‏مل) تمت إضافة‎ ٠١( THF ‏ملي مول) في‎ ٠.14 da ١ ( 2-chloroethanol ‏ملي مول) بالتنقيط على مدار دقيقتين‎ ٠.14 can +.YY) diisopropyl azodicarboxylate ‏وتمت‎ dela Vo ‏لطيف. تم تقليب المحلول الأصفر الناتج لمدة‎ yall ‏للحصول على تفاعل طاردٍ‎ ‏ملي مول) و‎ ٠.14 aa ..47١( triphenylphosphine ‏إضافة كمية أخرى من‎ © : ‏ملي مول) متبوعًا بإضافة‎ ٠.14 ‏مل؛‎ +.) ) +) 2-chloroethanol
EA ‏ملي مول) وتم تقليب المحلول لمدة‎ ٠.14 aa +.YYY) diisopropyl azodicarboxylate ‏وتجفيفها في‎ ethers ‏ساعة. وتم فصل المادة الصلبة ذات اللون الأصفر الشاحب بالترشيح وغسلها‎ . ( Ve ‏للحصول على مركب العنوان الفرعي ) م مجم‎ gia ‏وسط‎ ‎APCI (Multimode) m/z: 671 [M+H] ٠١ : ‏الخطوة (ب)‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[2-(methylamino)ethoxy]biphenyl-3-yl}-2,4-dioxo-1, 4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide : ‏لتم تسخين‎ 9
N-{cis-4-[1-[4"-(2-chloroethoxy)biphenyl-3-yl]-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide
= 67 - methylamine ‏ملي مول) و‎ ٠.0٠ ‏مجم‎ Y.0) potassium iodide s ‏ملي مول)؛‎ ١7١0 can ١7( ‏ساعات. وتم تبريد خليط‎ ١ ‏مل) عند ٠م لمدة‎ ©( acetonitrile ‏ملي مول) في‎ ١7.4 can ٠١ ‏وإجراء الفصل‎ methanol ‏وغسله ب‎ SCX ‏التفاعل وتركيزه في وسط مفرغ وتمريره عبر عمود‎ ‏بواسطة‎ lian ‏تمت‎ dba sale ‏لترك‎ (MeOH ‏مولار في‎ V) ammonia ‏التتابعي باستخدام‎ 7007 ‏باستخدام تدرج من 5 إلى 75 من‎ Waters X-Terra ‏تحضيري على عمود من نوع‎ HPLC © ‏في صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب‎ acetonitrile ‏في‎ aqueous ammonia ‏المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء )10 مجم؛‎ 2) '"H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.59 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.33 (1H, dd), 7.78 - 7.71 (2H)m), 7.70 - 7.61 (3H, m), 7.58 (1H, t), 7.48 - 7.40 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.07 (2H, d), 4.93 - 4.82 (1H, m), 4.22 - 4.13 (1H, m), 4.19 (2H, 1), 3.18 (2H, t), 2.55 (3H, s), 2.31 - 2.23 (2H, m), 2.05 - 1.95 (2H, m), 1.79 - 1.60 (4H, m) APCI (Multimode) m/z: 666 [M+H]
VA ‏مثال رقم‎
N-{di8-4-[1-{4- [2-(dimethylamino)ethoxy]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (ZH)-yl]cyclohexyl }-6-fluoroimidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2- carboxamide ‏ادف‎
F ve ‘ 0 N ou
NZ No ‏“حصن‎ ‎: ‏تم تسخين محلول مكون من‎ -fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide : ‏جم؛ 17 ملي مول)؛ و‎ +.) £) cesium carbonate ‏ملي مول)؛‎ ١.7 aa 0) 0 : ‏ملي مول) و‎ 0١ ‏مجم؛‎ 0.£7) potassium iodide (de NMP ‏مجم "7 ملي مول) في‎ £V) 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride
HPLC ‏ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل وتركيزه وتنقية المنتج الخام بواسطة‎ 74 sad 2 Av ‏حتى‎ ‏إلى 5 من 70.7 من‎ Vo ‏باستخدام تدرج من‎ Waters X-Terra ‏تحضيري على عمود من نوع‎ ‎Ale TFA V+‏ في ‎acetonitrile‏ في صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب ‏حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ) 0 مجم ‎(Z Yeo‏ . ‎'H NMR (300 MHz, DMSO0-d6) 6 9.62 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.38 (1H, s), ‎8.34 (1H, dd), 7.78 - 7.62 (SH, m), 7.59 (1H, 1), 7.46 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.11 (2H, ‎d), 4.93 - 4.80 (1H, m), 4.36 (2H, s), 4.17 (1H, 5), 3.53 (2H, s), 2.88 (6H, d), 2.84 - 2.75 ‎YIYA
— Y $ ‏اج‎ (6H, m), 2.69 - 2.57 (2H, m), 2.53 - 2.39 (2H, m), 2.07 - 1.93 (2H, m), 1.79 - 1.58 (4H, m)
APCI (Multimode) m/z: 680 [M+H] مثال رقم 4لا ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)biphenyl-3-yl]-1,‏ ‎4-diflydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏
F
‏يي‎ ‏بل"‎ ‏ل‎ ْ 0 N on
Nid No 0 AN [D الخطوة 0 : 1-{2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]ethyl } pyrrolidine
Na ‏قسن‎ ‏الها‎ ١ ٠ : ‏تم تقليب كل من‎
‎ax + VY °) 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloro palladium(Il) DCM complex‏ 4 ملي مول) ‎1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene‏ )¥ + ).+ جم؛ ‎١١٠9‏ ملي مول) في ‎(Js ©) DMSO‏ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎V0‏ دقيقة. تمت إضافة ‎potassium acetate‏ ‎٠.١ (‏ جم؛ ‎٠١١‏ ملي مول)؛ و ‎YY) bis(pinacolato)diboron‏ .1 جم؛ ‎EAN‏ ملي مول)و : ‎١( 1-(2-(4-bromophenoxy)ethyl)pyrrolidine ~~ ©‏ جم ‎TLV‏ ملي مول) وتم تسخين خليط التفاعل عند ‎a As‏ لمدة ‎Yo‏ ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل وإضافة الماء ثم استخلاص الخليط ب ‎diethyl‏ ‏:6. وتم تجفيف أطوار ‎(Na;S04) ether‏ وتركيزه للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة ‎Cu)‏ بني ‎٠(‏ 55 مجم؛ ‎(ZEA‏ ‎"HNMR (300 MHz, CDCl3) 8 7.75 (2H, d), 6.91 (2H, d), 4.19 (2H, t), 3.00 (2H, t), 2.78‏ ‎Ye‏ (؟ ‎(2H, m), 2.68 - 2.50 (2H, m), 1.89 - 1.81 (4H, m), 1.28 (12H,‏ 2.70- الخطوة (ب) : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4"-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)biphenyl-3-yl]-1,‏ ‎4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎٠١‏ تم تقليب ‎Y cana ¥.0) Palladium (II) acetate‏ 0+ ملي مول) و : ‎VY) 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl‏ مجم؛ ‎..٠"‏ ملي مول) معًا في ‎١ ©) acetonitrile‏ مل) لمدة ‎٠١‏ دقائق قبل إضافة محلول ‎VY) potassium carbonate‏ .+ جم؛ 7. ملي مول) في ماء ( ‎٠‏ مل). وتمت إضافة :
6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide
‎Cox «LY )‏ )7+ ملي مول) و : ‎1-(2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)ethyl)pyrrolidine‏ ‏© )49 مجم؛ ‎١-7١‏ ملي مول) بالتعاقب. وتم تقليب المحلول الناتج عند 860 م لمدة 6 ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل وتركيزه ثم تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من نوع ‎Waters X-Terra‏ باستخدام تدرج دلا- 5 من 70.7 من ‎TFA‏ ماني في ‎acetonitrile‏ في صورةٌ مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب
‏العنوان في صورة مادة صلبة بيضا © ) ‎AR‏ مجم؛ ‎A q‏ .
‎'H NMR (300 MHz, 1480-20 59.94 - 9.70 (1H, m), 8.81 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.39 (1H, s), 8.34 (1H, dd), 7.79 - 7.62 (5H, m), 7.59 (1H, t), 7.46 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.11 (2H, d), 4.88 (1H, t), 4.34 (2H, t), 4.20 - 4.12 (1H, m), 3.68 - 3.53 (4H, m), 3.21 - 3.06 (2H, m), 2.74 - 2.36 (2H, m), 2.08 - 1.94 (4H, m), 1.92 - 1.84 (2H, m), 1.80 - 1.58 (4H, m) APCI (Multimode) m/z: 706 [M+H]
‎A ‏مثال رقم‎ Yo 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-fluoro-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[ 1,2-a]pyridine-2- carboxamide
- ١6/0 -
F
‏و‎ ‎N_ J ‏ل‎ ْ 0 N
J" ‏مس َم‎ :
YA ‏تم تحضيره وفقًا للخطوة (ب) في مثال رقم‎ 'H NMR (300 MHz, CDCls) 6 8.38 (1H, d), 8.25 (1H, dd), 8.11 (1H, s), 8.08 - 8.04 (1H, m), 7.73 - 7.64 (2H, m), 7.62 - 7.55 (2H, m), 7.45 (1H, t), 7.36 (1H, dd), 7.17 (1H, ddd), 6.7%- 6.66 (2H, m), 6.57 - 6.48 (1H, m), 5.08 (1H, t), 4.49 - 4.40 (1H, m), 2.88 - 2.65 (2H, m), 2.16 - 2.04 (2H, m), 1.93 - 1.66 (4H, m)
APCI (Multimode) m/z: 627 [M+H]
AY ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-(3 -morpholin-4-ylpropoxy)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo- 1,4-dihydropyrido[2,3 -d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2- carboxamide
F
Si 0 N on ‏ص"‎ vo ~~
Q
YA ‏تم تحضيره وفقًا للخطوة (ب) في مثال رقم‎ 'H NMR (300 MHz, DMSO-d) 6 8.82 - 8.74 (1H, m), 8.59 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.32 (1H,dd), 7.78 - 7.64 (4H, m), 7.64 - 7.52 (2H, m), 7.44 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.02 (2H, d), 4.94-4.81 (1H, m), 4.21 - 4.12 (1H, m), 4.05 (2H, 1), 3.57 (4H, t), 2.64 - 2.24 (8H, m), 2.00 (2H,d), 1.88 (2H, t), 1.80 - 1.59 (4H, m)APCI (Multimode) m/z: 736 [M+H]
AY ‏ومثال رقم‎ AY ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[1-{2'-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4 -fluorobiphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo- 1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl} -6-fluoroimidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide and N- {cis-4-[1-{2'-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4'- fluorobiphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ;4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl} -N-[2-(dimethylamino)ethyl]-6-fluoroimidazo [1,2-a]pyridine-2-carboxamide
YAYA
‎Y Ov —‏ _ ‎F F‏ بل ‎LH‏ ‎N fo) N‏ 0 ‎Or H or NaS N 7‏ ‎So‏ م واس َم" ‎ANA =‏ = تنح ار تم تسخين محلول مكون من : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-fluoro-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carbdxamide‏ ‎LY)‏ جمء ‎١7١‏ ملي ‎١14 cpa +. Y + A) cesium carbonate 5 «(Js‏ ملي مول)؛ و : ‎5.7١( jodide:potassium‏ مجم؛ ‎+o oY‏ ملي مول) و : ‎٠.77 cana £71) 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride‏ ملي مول) في ‎Y)NMP‏ مل) حتى 80 م لمدة ‎YE‏ ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل؛ تركيزه وتنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ ‎٠‏ تحضيري على عمود من نوع ‎Waters X-Terra‏ باستخدام تدرج ‎—Vo‏ 5 من ‎aqueous ١.7‏ ‎ammonia‏ في ‎acetonitrile‏ في صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركبات العنوان:
- ه١‎
N-{cis-4-[1-{2'-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4'-fluorobiphenyl-3-yl }-6-fluoro-2,4-dioxo- 1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } -6-fluoroimidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide (25 mg, 11%) 'H NMR (300 MHz, DMSO-d) 6 8.79 (1H, s), 8.61 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.33 (1H, dd), 7.7%(1H, dd), 7.69 - 7.51 (4H, m), 7.49 - 7.30 (3H, m), 7.06 (1H, d), 6.91 - 6.83 (1H, m), 4.95 - 4.78 (1H, m), 4.16 (1H, s), 4.13 - 4.08 (2H, m), 3.38 - 3.22 (2H, m), 2.74 - 2.58 (2H, m), 2.13 (6H, s), 2.04 - 1.95 (2H, m), 1.79 - 1.58 (4H, m) APCI (Multimode) m/z: 698 [M+H]
N-{cis-4-[1-{2'-[2-(dimethylamino)ethoxy]-4'-fluorobiphenyl-3-y1}-6-fluoro-2,4-dioxo- 1,4-8ihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}-N-[2-(dimethylamino)ethyl]- 6-fluoroimidazol[1,2-a]pyridine-2-carboxamide (29 mg, 12%) 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) & 8.84 - 8.78 (1H, m), 8.60 (1H, d), 8.39 (1H, s), 8.36 (1H, dd), 7.77 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.60 - 7.53 (2H, m), 7.52 - 7.34 (4H, m), 7.15 - 7.07 (1H, m), 7.01 - 6.93 (1H, m), 4.91 - 4.76 (1H, m), 4.60 - 4.40 (2H, m), 4.23 - 4.11 (1H) ), 3.81 (2H, 5), 3.65- 3.42 (4H, m), 3.05 (6H, 5), 2.76 - 2.58 (2H, m), 2.11 - 1.93 (2H, m), 1.79 - 1.61 (4H, m) APCI (Multimode) m/z: 769 [M+H]
_- Y o Y —
AE ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[1-{2'-[3-(dimethylamino)propoxy]-4'-fluorobiphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4- dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1,2- a]pyridine-2-carboxamide
F
> : 0 N
NH
‏لطر‎ ‎+" ‏واس‎ ‏ان‎ ‎| ‏هت‎ ‎AY ‏لمثال رقم‎ Gig ‏تم تحضيره‎ 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 6 8.81 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.37 - 8.30 (1H, m), 7.81 - 7.72 (1H, m), 7.71 - 7.64 (1H, m), 7.63 - 7.55 (1H, m), 7.54 - 7.43 (2H, m), 7.40 - 7.28 (2H, m), 7.06 (1H, d), 6.95 - 6.85 (1H, m), 4.92 - 4.76 (1H, m), 4.22 - 4.08\(1H, m), 15 4.09 (2H, s), 3.06 (2H, s), 2.69 (6H, s), 2.53 - 2.28 (2H, m), 2.09 1.95 (4H, m), 1.78 -1.56 (4H, m) APCI (Multimode) m/z: 712 [M+H]
Y1YA
-— Y 0 Y —
Ao ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-fluoro-2'-(2-piperazin-1-ylethoxy)biphenyl-3-yl]-2,4- dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1 ,2-a]pyridine- 2-carboxamide
F
‏ل‎ ْ 0 N
Or"
NZ So 0 Oy (ba, F °
AY ‏ثم تحضيره وفقًا لمثال رقم‎ 'H NMR (300MHz, DMSO-dg) 5 8.84 (1H, s), 8.79 - 8.68 (1H, m), 8.61 (1H, d), 8.39 (1H, 5), 8.36 - 8.31 (1H, m), 7.77 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.64 - 7.44 (5H, m), 7.41 - 7.32 (2H, 5 m), 7.09 (1H, d), 6.94 - 6.86 (1H, m), 4.92 - 4.78 (1H, m), 4.66 - 4.22 (3H, m), 4.201 411, s), 3.09 (4H, s), 2.98 (1H, s), 2.81 (2H, s), 2.64 - 2.54 (2H, m), 2.06 - 1.96 (2H, m), 1.78 -1.58 (4H, m) APCI (Multimode) m/z: 739 [M+H]
‎Y o $ —‏ — مثال رقم ‎AT‏ ‎1-biphenyl-3-yl-6-fluoro-3-{cis-4-[(2-hydroxyethyl)amino]cyclohexyl } pyrido[2,3-d]‏ ‎pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎H‏ ‎"Sle‏ ‎N° No‏ © إلى محلول مكون من : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-biphenyl-3-yl-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2,‏ ‎4(1H,3H)-dione‏ ‎VY)‏ مجمء ‎١-١8‏ ملي مول) 4 ‎¥£.Y) [[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilylJoxy]acetaldehyde‏ ‎١7٠١ cana‏ ملي مول) في ‎DCM‏ (؟ ‎(Ja‏ تمت إضافة ‎٠١( sodium triacetoxyborohydride‏ ‎٠‏ مجم ‎٠.٠١‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند 860 م لمدة ‎YY‏ ساعة. وتم إخماد الخليط باستخدام ‎methanol‏ ثم تخفيفه باستخدام ‎(de ١( HCL‏ وتقليبه لمدة ساعتين وبعدها تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من نوع ‎Phenomenex Gemini‏ باستخدام تدرج من 5 إلى © / من 20.7 أموينا ماثية في ‎acetonitrile‏ في صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان ‎ana £Y)‏ 0 75) في ‎VO‏ صورة مادة صلبة بيضاء.
_ Y o0 — 'H NMR (300MHz, CDCl;) § 8.41 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.67 - 7.58 (3H, m), 7.56 - 7.51 (1H, m), 7.46 (2H, t), 7.41 - 7.34 (1H, m), 7.30 (1H, d), 5.29 - 5.22 (1H, 5m), 5.08 - 4.93 (1H, m), 3.98 - 3.89 (2H, m), 3.40 (1H, s), 3.17 - 3.08 (2H, m), 2.81 - 2.63 (2H, m), 2.48 (2H, d), 1.91 - 1.73 (4H, m) APCI (Multimode) m/z: 475 [M+H]
AY ‏مثال رقم‎ © {3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl]Jamino} cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]biphenyl-4-yl}-
N,N,N-trimethylmethanaminium iodide
F
‏ل‎ ‘ 0 N
Oo" ig So : ‏حأ‎ ‎: ‏ثمت إذابة محلول مكون من‎ Ve
N-{cis-4-[1-{4'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide
Y1YA
‎Y o 1 -—‏ _ )0 ا مجم؛ ‎YY‏ ملي مول) ‎٠ ) iodomethane‏ »» مل ‎YY‏ ملي مول) في ‎acetonitrile‏ ‎(Je ©(‏ وتم تقليب المحلول عند ‎Av‏ م ‎sad‏ ؛ 7 ساعة. وتم تركيز خليط التفاعل وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من نوع ‎Phenomenex Gemini‏ باستخدام تدرج من ‎Vo‏ إلى ‎lo‏ من 7 أموينا مائية في ‎acetonitrile‏ في صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب © المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ) ‎YT‏ مجم؛ ‎FY‏ ‏1 ‎'H NMR (300 MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.37 (1H, d), 8.24 (1H, dd), 8.10 (2H, s), 8.08 - 8.03 (2H, m), 7.75 - 7.66 (5H, m), 7.58 - 7.51 (2H, m), 7.39 - 7.33 (1H, m), 7.19 - 7.11 (1H, m), 5.11 - 5.00 (1H, m), 4.97 (2H, s), 4.41 (1H, s), 3.35 (9H, 5s), 2.86 - 2.69 (2H, m), 2.13 (2H) d), 1.90 - 1.52 (4H, m)
APCI (Multimode) m/z: 664 [M+H] ‎AA ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[1-{2'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-1-methyl-D-prolinamide ‎H ‎AP ‎ody ‎|. ‎NN \o
‎Y o 7 —‏ _ الخطوة 0 : ‎N-{cis-4-[1-{2'-[(3-iodophenyl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-‏ ‎3(2H)-yl]Jcyclohexyl}-1-methyl-D-prolinamide‏ ‎H‏ ‎N N‏ ‎OC ©‏ ]ا ‎NZ No‏ 0 © تمت إضافة ‎VEY) HATU‏ .+ جم؛ 64 ملي مول) إلى : ‎AY) I-methyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid‏ مجمء ‎١14‏ ملي مول) وقاعدة ‎+.£Y) Hunig‏ ملء ‎٠.١‏ ملي مول) في ‎NMP‏ )£ مل). وتم تقليبه لمدة ‎٠١‏ دقائق وإضافة : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-(3-iodophenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,‏ ‎4(1H,3H)-dione hydrochloride‏ ‎v. 9 Vo‏ جم؛ 4 ملي مول). وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. وتم صب خليط التفاعل على ماء وفصل المادة الصلبة بالترشيح وغسلها بالماء وتجفيفها في وسط مفرغ لترك مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة ‎(OA can +.Y) copper‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 592 [M+H]‏
— Y 0 A —
: (<) ‏الخطوة‎ ‎N-{cis-4-[1-{2'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-1-methyl-D-prolinamide
تم ‎Palladium(Il) acetate «uli‏ 9 مجم ‎٠.0169‏ ملي مول) و : ‎came ٠١( dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl ©‏ 0.07 ملي مول) ‎Be‏ في ‎(Ja ©) acetonitrile‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق قبل إضافة محلول ‎V0) potassium carbonate‏ مجم؛ ‎VY‏ .+ ملي مول) في ماء 9 مل)؛ ثم إضافة كل من . ‎N-{cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-‏ ‎3(2H)-yl]cyclohexyl}-1-methyl-D-prolinamide‏ ‎١50( ٠‏ مجم؛ 0.0 ملي مول) و ‎phenylboronic acid 2-(N,N-dimethylaminomethyl)‏ )© ¢ ‎١75 cans‏ ملي مول) بالتعاقب. وتم تقليب المحلول الناتج عند ‎Av‏ م لمدة ‎VT‏ ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل؛ وتركيزه ثم تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من نوع ‎Waters‏ ‎X-Terra‏ باستخدام تدرج من ‎Vo‏ إلى ‎lo‏ من ‎TeX‏ أموينا مائية في ‎acetonitrile‏ في صورة مصفي متبوعًا بتدرج من ‎VO‏ إلى 70 من 700.7 ‎TFA‏ مائي في 8081001011 في صورة مصفي. ‎Vo‏ وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء 7 ‎Y (ada‏ %( ‎'H NMR (300MHz, DMSO-dy) 6 8.69 (1H, d), 8.59 (1H, s), 8.30 (1H, dd), 7.89 (1H, d),‏ ‎(1H, d), 7.58 - 7.50 (1H, m), 7.50 - 6.98 (4H, m), 4.86 - 4.70 (1H, m), 4.28 (2H, s),‏ 7.65
— Y ‏م‎ 9 _ 4.17 - 4.05 (1H, m), 3.96 - 3.83 (1H, m), 3.57 (3H, s), 2.82 (6H, d), 2.65 - 2.53 (2H, m), 2.37-2.26 (2H, m), 2.14 - 1.81 (6H, m), 1.72 - 1.49 (4H, m)
APCI (Multimode) m/z: 599 [M+H]
AR ‏مثال رقم‎
N-{&is-4-[1-{4'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl ( acetamide
N
0 ‏ري‎ (TT = | N ’ 3s
ANS
: (00 ‏الخطوة‎ ‎tert-butyl {cis-4-[1-{4'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-y1}-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H) -yl]cyclohexyl} carbamate
N ‏ل‎ ‎0 ‏لكل‎ 1
AN
‎Y 4 . —-‏ — تمت إضافة ‎(Je V+) acetonitrile‏ إلى خليط مكون من ‎ca +.+ Yo) Palladium(ll) acetate‏ ‎١‏ ملي مول) و ‎+.+4Y) 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl‏ جم ‎YY‏ .+ ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتمت إضافة : ‎an ».979( potassium carbonate‏ 1.77 ملي مول) في ماء (7 ‎(do‏ متبوعًا بإضافة ‎N,N-dimethyl-1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenylJmethanamine ©‏ ‎You )‏ جم .9 ملي مول) و : ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]‏ ‎pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎can 1.7)‏ 7.74 ملي مول) وتم إرجاع خليط التفاعل طوال الليل عند 60 م. وتم تحميل خليط ‎٠‏ التفاعل مباشرةٌ على خرطوشة ‎Varian Bond Chemelut‏ (المتاحة من ‎(Kinesis‏ وتم ‎ca)‏ الفصل التتابعي للمنتج باستخدام ‎DCM‏ وتركيزه في وسط مفرغ. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica‏ وتم إجراء الفصل التتابعي باستخدام تدرج من ‎١‏ إلى 75 من ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ باستخدام 601 من © عياري من ‎:Methanol ammonia‏ وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورةٍ مادة صلبة ‎gd Ve‏ أصفر شاحب ‎SARA (22). YY)‏ تحتوي على بعض المذيبيات) . ‎(1H, d), 8.29 (1H, dd), 7.77 (14, d), 7.71 (1H,‏ 8.58 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎d), 7.64 - 7.57 3H, m), 7.41 - 7.34 (3H, m), 6.54 (1H, 5), 4.75 (1H, 0, 3.91 (2H, s), 3.59‏ ‎(1H, s), 2.65 - 2.55 (2H, m), 2.17 (6H, s), 1.94 - 1.86 (2H, m), 1.54 - 1.44 (4H, m), 1.38‏ ‎(9H, s) APCI (Multimode) m/z: 588 [M+H]‏ ‎YUYA‏
: ‏الخطوة (ب)‎ 3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-{4'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoropyrido [2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione dihydrochloride ’ 3s
AN
: ‏إلى محلول مكون من‎ 0 tert-butyl {cis-4-[1-{4'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate hydrogen chloride ‏تمت إضافة محلول‎ (Je 1) 1,4-Dioxane ‏ملي مول) في‎ ¥.YO ‏جم؛‎ ٠١١7( ‏ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارةٌ‎ ١٠.٠٠١ ‏مولار) ) ؛ ملء‎ ¢ ) 1,4-Dioxane ‏في‎ ‎7( ‏مولار)‎ £) 1,4-Dioxane ‏في‎ hydrogen chloride ‏الغرفة لمدة ساعات. وتمت إضافة محلول‎ ٠ ‏مل؛ 8.5660 ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين أخريين. وتمت‎ ‏ملي مول) وتم‎ ٠1.٠٠١ cde £) ‏مولار)‎ £) 1,4-Dioxane ‏في‎ hydrogen chloride ‏إضافة محلول‎ ‏وتم‎ (Ja Yo) diethyl ether ‏تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتمت إضافة‎ ‏للحصول على‎ ethers ‏تقليب الخليط لمدة ساعة. وتم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح وغسلها‎ (AY ‏جم‎ VY) ‏مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضاء‎ ٠
‎yy -‏ - ‎'H NMR (400 MHz, 1480-40 6 6 (1H, s), 8.61 (1H, d), 8.31 (1H, dd), 8.03 - 7.97‏ ‎(3H, m), 7.83 (1H, d), 7.79 - 7.77 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.64 (2H, t), 7.43 -‏ ‎(1H, m), 4.83 - 4.72 (1H, m), 4.31 (2H, d), 3.45 - 3.37 (1H, m), 2.76 (6H, s), 2.62 -‏ 7.40 ‎(2H, m), 2.00 - 1.91 (2H, m), 1.84 - 1.71 (2H, m), 1.70 - 1.60 (2H, m) APCI‏ 2.54 ‎(Muitimode) m/z: 488 [M-+H]‏ الخطوة )2( : ‎N-{cis-4-[1-{4'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } acetamide‏ إلى محلول مكون من : ‎3-(cts*4-aminocyclohexyl)-1-{4'- [(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-‏ ‎fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione dihydrochloride‏ ) 7 جم ‎٠.77‏ ملي ‎(Ja ٠٠ ) dichloromethane (Use‏ تمت إضافة : ‎Y.AT (Jo v0 ( N.N-diisopropylethylamine‏ ملي مول) متبوعًا بإضافة ‎acetyl chloride‏ ‎ce +. Yo)‏ 0.77 ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم ‎Vo‏ تبخير المذيب وسحق المادة المتبقية بالماء ) ‎(Ja ٠‏ وتقليبها طوال الليل للحصول على مادة صلبة ثم تجميعها بواسطة الترشيح وتنقيتها بواسطة الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على 118 مع إجراء الفصل التتابعي بتدرج ‎٠‏ من ‎methanol‏ في ‎-dichloromethane‏ وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضا ‎c‏ ) حا 5< ‎Can‏ ‏7
'H NMR (400 MHz, ‏ة و1450-4ط‎ 8.51 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 3 (d, 1H), 7.70 - 7.65 (m,2H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H),3.39 (s, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.86 - 1.83 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.53 -1.45 (m, 4H)
APCI (Multimode) m/z: 530 [M+H] 2 60 ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[1-(3-{[benzyl(methyl)amino]carbonyl } phenyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }-6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide
F
N o LL
SN No
AL
N
0 ١ : 0 ‏الخطوة‎ ‎3-[3-{cis-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}-6-fluoro-2,4-dioxo-3,4- ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]benzoic acid
‎Ye -‏ - ‎NO‏ ‏ص د ل 0 ‎Or 0‏ ‎SN So‏ ‎A‏ ‏0 ‏إلى محلول من : ‎methyl ~~ 3-[3-{cis-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl }-6-fluoro-2,4-dioxo-3,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]benzoate‏ ‎nV) ©‏ جم ‎٠.١7‏ ملي مول) في ‎V+) 1,4-Dioxane‏ مل) تمت إضافة كمية إجمالية من ‎lithium hydroxide‏ )1 4 جم ‎٠.7‏ ملي مول) في ماء (5 ‎٠‏ مل) على مدار ‎١‏ أيام. وتم إخماد خليط التفاعل ‎acetic acide‏ وتبخير المذيبات. وتمت إضافة الماء إلى المادة المتبقية وترشيح المادة الصلبة وتجفيفها في فرن للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة لونها أصفر شاحب (00777 ‎(LEY can‏ ‎(1H, d), 8.28 (1H, dd), 8.02 (1H, dt), 7.96 (1H,‏ 8.56 ة ‎NMR (400 MHz, DMSO-d;)‏ ترا ‎d), 7.65 - 7.60 (ZH, m), 6.56 - 6.43 (1H, m), 4.81 - 4.67 (1H, m), 2.63 - 2.54 (2H, m),‏ ‎(ZH, m), 1.54 - 1.43 (4H, m), 1.41 (9H, s) APCI (Multimode) m/z: 460‏ 1.85- 1.93 ‎[M+H]‏ ‏الخطوة (ب) :
‎Ylo -‏ - ‎tert-butyl {cis-4-[1-(3-{[benzyl(methyl)amino]carbonyl}phenyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,‏ ‎4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate‏ م ‎hil \g‏ 0 للم" ‎No‏ ض ‎SN‏ ‎QQ)‏ ‏0 ‏تمت إضافة ‎».١1311( N,N-diisopropylethylamine‏ جم 5977 ملء 6.960 ملي مول) ‎HATU ©‏ (17.؛ جم؛ ‎١٠‏ ملي مول) إلى محلول من :
‎3-[3-{cis-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl ( -6-fluoro-2,4-dioxo-3,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]benzoic acid ‏مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ ¥) DMF ‏ملي مول) في‎ ١.7٠0 ‏جم؛‎ 0210) ‏ملي‎ ١.١ ‏مل‎ vt 47١ ‏جم‎ ٠.١ £41) N-benzylmethylamine ‏دقائق. وتمت إضافة‎ ٠١ ‏لمدة‎ ‏مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتمت إزالة المذيب وتقسيم المادة‎ Vo magnesium ‏وتم تجميع الطبقات العضوية وتجفيفها باستخدام‎ co Lally ethyl acetate ‏المتبقية بين‎ ‏اللامائية وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود‎ sulfate ‏من‎ 270 : ethyl acetate ‏من‎ ZY ‏كروماتوجراف وميضي مع إجراء الفصل التتابعي باستخدام‎ ‏لإجراء‎ isohexane ‏من‎ 75 ٠ : ethyl acetate ‏من‎ 78٠ ‏وتمت زيادة هذه النسبة إلى‎ isohexane
‎(AYR ‏جم‎ enV) ‏الفصل التتابعي للمنتج للحصول على مركب العنوان الفرعي‎ Vo
- Yi - 'H NMR (400 MHz, DMSO-J5) 8 8.59 - 8.42 (1H, m), 8.27 (1H, dd), 7.62 - 7.46 (3H, m), 7.38 - 7.26 (SH, m), 7.20 (1H, d), 6.59 (1H, s), 4.70 (2H, d), 3.55 (1H, s), 2.88 (3H, d), 10 2.64 - 2.55 (2H, m), 1.89 (2H, d), 1.54 - 1.44 (4H, m), 1.39 (9H, s) APCI (Multimode) m/z: 602 [M+H] : (z) ‏الخطوة‎ © 3-[3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin- 1(2H)-yl]-N-benzyl-N-methylbenzamide hydrochloride 0 NH, 2.
SN So ‏م0‎ ‎N ‎0 ‎: ‏إلى محلول مكون من‎ tert-butyl {cis-4-[1-(3-{[benzyl(methyl)amino]carbonyl ( phenyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1, 4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate ¢ 5 «hydrogen chloride ‏تمت إضافة‎ (Ja ١( 1,4-Dioxane ‏ملي مول) في‎ 117 can ٠ ‏(لا‎ ‏مل؛ ¢ ملي مول) وتم تقليب خابط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة‎ ١( 1,4-Dioxane ‏مولار في‎ ‏الغرفة. وتم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة ملح‎ .)797 ‏جم‎ ooo) ‏في صورة رغوة لونها أبيض مائل إلى الصفرة‎ hydrochloride ٠
- ف - ‎APCI (Multimode) m/z: 539 [M+H]‏ الخطوة )3( : ‎N-{cis-4-[1-(3-{[benzyl(methyl)amino]carbonyl} phenyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }-6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎cartdxamide‏ ‏إلى محلول من : ‎6-fluoro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid (0.027 g, 0.123 mmoles) in DMF (2‏ ‎mL) was added N,N-diisopropylethylamine‏ ‎px 5 YY)‏ افك ‎(Ja rv.‏ مقف ملي ‎١ HATU (Use‏ + جمء ‎AYE‏ ملي مول) وثم ‎٠‏ تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتبع ذلك إضافة : ‎3-[3-(4-amino-cyclohexyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-‏ ‎1-yl]-N-benzyl-N-methyl-benzamide‏ ‏) 1 . . جمء ‎١-١١١‏ ملي مول) وتم ترك خليط التفاعل للتقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إزالة المذيب بشكل جزئي وتمت إضافة الماء إلى المادة المتبقية. وتم ترشيح المادة الناتجة. ‎VO‏ وتمت إضافة الماء )000 مل) وتسخين المعلق بمسدس حراري وتم السماح له ليبرد حتى درجة حرارة الغرفة. وتم ترشيح المادة الصلبة؛ وغسلها بماء مثلج وتجفيفها في فرن للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء. ) ‎lv can <6 On‏ 7(
- ‏م‎ - 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) ‏ة‎ 8.79 (1H, dd), 8.57 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.31 (2H, dd), 7.76 - 7.65 (3H, m), 7.62 - 7.40 (7H, m), 7.38 - 7.28 (5H, m), 7.21 - 7.15 (2H, m), 4.84 (1H, t), 4.71 (1H, s), 4.22 (0H, s), 2.95 (0H, s), 2.00 (3H, d), 1.81 - 1.50 (6H, m), 2.65 -2.54 (76H, m) APCI (Multimode) m/z: 664 [M+H] 19 ‏مثال رقم‎ © 3-[3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin- 1(2H)-yl]benzoic acid 0 ‏ل‎ ‎SN No
C 0. _OH 0 إلى محلول مكون من: ‎3-[3Y{cis-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}-6-fluoro-2,4-dioxo-3,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]benzoic acid‏ ‎LY)‏ جمء ‎١٠4‏ ملي مول) في ‎(Je +.0) 1,4-Dioxane‏ تمت إضافة ‎<hydrogen chloride‏ و6.؛ مولار في ‎14-Dioxane‏ )0.0 مل؛ 7.7 ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎lsh‏ الليل. وتمت إضافة كمية أخرى من ‎hydrogen chloride‏ 500 مولار في -1,4 ‎٠.97 Jas ¥) Dioxane ٠‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات أخرى عند درجة
- Y14 - ‏وتمت‎ diethyl ether ‏حرارة الغرفة. وتم ترشيح المادة الصلبة وغسلها باستخدام‎ ‏في‎ acetonitrile 1-7 0) ‏في الطور العكسي‎ HPLC ‏تنقية المادة المتبقية باستخدام‎ ‏بيضاء‎ Ada ‏وتجفيفها بالتبريد للحصول على مركب العنوان في صورة مادة‎ (aqueous ammonia (7 71 Fp Y ) 'H XMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.20 (1H, s), 8.58 (1H, d), 8.30 (1H, dd), 8.05 - 8.00 (1H, m), 7.98 - 7.97 (1H, m), 7.82 (2H, s), 7.67 - 7.64 (2H, m), 4.79 (1H, t), 3.46 (1H, 5), 2.61 - 2.51 (2H, m), 1.95 - 1.77 (4H, m), 1.65 (2H, d). APCI (Multimode) m/z: 399 [M+H] 17 ‏رقم‎ Jha
N-{dis-4-[1-{3-[(benzylamino)carbonyl]phenyl}-6-fluoro-2,4-dioxo- 1,4-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide
F
N kL 0
N
0 N oi ‏موس َم‎ 1 0 1. ‏ا‎ ‎0 ‎: (0 ‏الخطوة‎
— Y 7 . — methyl 3-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl]amino} cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]benzoate
F
N
H A 0
N
0 N oi ‏موس ص‎
Ae 0 : ‏إلى محلول مكون من‎ ‎£.YY can +.Y1) 6-fluoro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid ©‏ ملي مول) في ‎DMF‏ ‎(Ja Ye )‏ تمت إضافة ‎١ 7843 ) N,N-diisopropylethylamine‏ جم؛ ‎١١.17 (Ja ٠.٠١‏ ملي مول) ‎٠.١7١ °) HATU‏ جم؛ الا ملي مول) وثم تقليب خليط التفاعل عند ‎day‏ حرارة الغرفة ‏لمدة ‎٠١‏ دقائق. والى هذا الخليط تمت إضافة : ‎methyl 3-[3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]‏ ‎pyritidin-1(2H)-yl]benzoate‏ ‎٠١ )‏ جم؛ 7 ملي مول) في ‎٠٠١ ) DMF‏ مل) وثم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تبخير المذيبات وتقسيم المادة المتبقية بين ماء ‎ethyl acetate s‏ . وتم تجفيف الطور العضوي المجمع باستخدام ‎magnesium sulfate‏ اللامائية؛ وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ
Yeo + ‏للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة لونها بني شاحب 9 3 جم‎ 7 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ 8.82 - 8.75 (1H, ‏لص‎ 6 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.33 (1H, dd), 8.07 - 8.01 (2H, m), 7.79 - 7.67 (1H, m), 7.52 (2H, dd), 7.45 (2H, dd), 4.86 (1HPt), 4.16 (1H, 5), 3.88 (3H, 5), 1.72 - 1.62 (4H, m), 1.28 - 1.24 (4H, m).
APCI (Multimode) m/z: 575 [M+H] : ‏الخطوة (ب)‎ 3-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonylJamino } cyclohexyl) -2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]benzoic acid
F
= iL 0
N
0 N
N" ‏وس‎ ‎0 1. OH 0 Ye : ‏إلى محلول مكون من‎ methyl 3-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl]amino} cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl] benzoate
‎YVY -‏ - ‎le 4.168 aa 7.4(‏ مول) في ع0ة*1,4-010 ‎(de Vio)‏ تمت إضافة_محلول من ‎lithium hydroxide‏ )441+ .+ جم؛ 7.776 ملي مول) في ماء ‎ov)‏ مل) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. وتم تحويل الخليط إلى حمض باستخدام ‎acetic acid‏ وبعد ذلك تم تركيزه في وسط مفرغ. وإلى المادة المتبقية تمت إضافة ؛ مولار من ‎HCl‏ في ‎Yo) dioxan‏ ‎(Je ©‏ وتم تسخين خليط ‎Je all‏ عند ‎١١ sad ad Yi‏ ساعة ‎ad‏ السماح للخليط بأن يبرد ويستقر على مدار العطلة الأسبوعية. وتمت ‎A)‏ المذيبات بواسطة التبخير وتنقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ في الطور العكسي ‎acetonitrile £30-Y0)‏ في ‎(aqueous ammonia‏ لتعطي مركب العنوان الفرعي ‎٠ YA)‏ جم؛ ‎١ Y‏ 0 ‎(1H, dd), 8.57 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.32 (1H,‏ 8.87 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-dy)‏ ‎dd), 8:05 - 8.01 (1H, m), 7.98 (1H, t), 7.83 - 7.75 (2H, m), 7.65 (2H, td), 7.56 - 7.50 (1H,‏ ‎m), 15 4.94 - 4.77 (1H, m), 4.21 - 4.10 (1H, m), 2.70 - 2.55 (2H, m), 2.02 (2H, d), 1.77 -‏ ‎(4H, m). APCI (Multimode) m/z: 559 [M+H]‏ 1.59 الخطوة (ج) : ‎N-{cis-4-[1-{3-[(benzylamino)carbonyl]phenyl} -6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido‏ ‎[2,33Apyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} -6-fluoroimidazol[1 ,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ تمت إضافة كل من ‎VVYY4) N,N-diisopropylethylamine‏ .+ جم ‎YYYY‏ مل؛ ‎٠١١4‏ ملي ‎(Use‏ و ‎١.075 (pn +. YO) HATU‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎3-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl Jamino } cyclohexyl)‏ ‎-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]benzoic acid‏ ‎YY A‏
- YVY - ‎can +.Y0)‏ ££ + ملي ‎(pe‏ في ‎DMF‏ (© مل). وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ دقائق. وتمت إضافة ‎٠.04 can +. OF) Benzylamine‏ مل؛ 4951© ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إزالة المذيب وتقسيم المادة المتبقية بين ‎ethyl acetate‏ وماء؛ وتم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة بواسطة ‎magnesium sulfate‏ اللامائية © وترشيحها وتجفيفها في وسط مفرغ. وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ في الطور العكسي ‎acetonitrile Jao —¥ 0)‏ في ‎«(aqueous ammonia‏ وتجفيفها بالتبريد للحصول على مركب العنوان ‎.)770 pa IVE) ‏في صورة مادة صلبة بيضاء‎ 'H NMR (400 MHz, 014850-42 ‏ة‎ 9.12 (1H, t), 8.79 (1H, dd), 8.56 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.32 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.69 - 7.61 (2H, m), 7.56 (1H, d), 245 (1H, ddd), 7.32 (4H, ‏,لك‎ 7.26 - 7.21 (1H, m), 4.90 - 4.82 (1H, m), 4.49 (2H, d), 4.19 -4.13 (1H, m), 2.65 - 2.54 (2H, m), 2.00 (2H, ‏,لك‎ 1.79 - 1.60 (4H, m) APCI (Multimode) m/z: 650 [M+H] ‎4 ‏مثال رقم‎
N-[cis-4-(1-biphenyl-3-yl-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H) -yl)dRlohexyl]-4-(dimethylamino)butanamide oT
NZ No
J
‏رآ‎
‎Yv¢ -‏ - إلى محلول مكون من حمض ‎+.YOV can +. + YTV) 4-dimethylamino-butyric‏ ملي مول) في ‎(Ja Y) DMF‏ تمت إضافة ‎٠/( N N-diisopropylethylamine‏ نجي ‎٠947‏ مل لاق ملي مول) و[11811 (54 0.0 ‎١720١ aa‏ ملي مول). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتمت إضافة : ‎3-(cf5-4-Aminocyclohexyl)-1-biphenyl-3-yl-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2,‏ ‎4(1H,3H)-dione‏ ‏)1+ جم؛ ‎١-714‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وفي وعاء منفصل»؛ تمت إضافة ‎NN-diisopropylethylamine‏ )200 .+ جي ‎٠.‏ مل ‎٠.471‏ ‏ملي مول) 5 ‎١٠79 can ٠.٠ £9) HATU‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎©٠194 can +. + VY) 4-dimethylamino-butyric acid ٠‏ ملي مول) ‎(Je ١( DMF‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتمت إضافة هذا المحلول بعد ذلك إلى خليط التفاعل الأصلي وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة أخرى. وتم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وتقليب المادة المتبقية في ماء. وتمت إزالة المادة الصلبة بالترشيح وتنقيتها بواسطة عمود كروماتوجراف وميضي مع إجراء الفصل التتابعي باستخدام 75 من ‎١‏ عياري من ‎ammonia methanol ٠‏ في 7950 ‎DCM‏ لتعطي مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ‎v.00)‏ جم 47 7). ‎(1H, d), 8.29 (1H, dd), 7.79 - 7.76 (1H, m), 7.73‏ 8.59 ة 014180-42 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎(1H, 1), 7.70 - 7.65 (3H, m), 7.61 (1H, 1), 7.48 (2H, 1), 7.41 - 7.36 (2H, m), 4.79 (1H, 1),‏ ‎(1H, 5), 2.67 - 2.55 (4H, m), 2.45 (6H, s), 2.20 (2H, 1), 1.91 (2H, d), 1.73 (2H,‏ 3.79 ‎quintet), 1.58 - 1.47 (4H, m). APCI (Multimode) m/z: 544 [M+H]‏ ‎Y1YA‏
_ Y 7 o — 14 ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[1-{4'-[(dimethylamino)methyl]-2'-hydroxybiphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo- 1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }-6-fluoroimidazo[1,2- a]pyridine-2-carboxamide
F
N
H A 0
N
0 N
Ng N Ao
AN ‏هت‎ ‎:) ‏الخطوة ل‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2- yD)phenyl]-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide
YIYA
F
N
A 0
N
‏زا‎ ] ‏َم‎ No 0 : ‏تم تقليب‎ 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloro palladium (II) dichloromethane complex ٠71 aa +.¥)7T) 1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene 5 (Use ‏ملي‎ 79 can +.YAO) ‏دقائق. وتمت إضافة‎ ٠١ Baal (Ja YO) dimethylsulfoxide ‏عند درجة حرارة الغرفة في‎ (Use ‏ملي‎ © 6-Fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide ‏ملي مول)‎ ٠00٠7 can Y.0V) bis(pinacolato)diborons ‏مول)‎ se V.YA ‏جم‎ 0) ‏م طوال‎ ‘Ae ‏ملي مول) وتم تسخين خليط التفاعل عند‎ 77.75 an 1.7 ) potassium ‏وعتماءعة‎ ٠ ‏الليل. بعد التبريد» تمت إضافة الماء وتم تقليب الخليط لمدة ؟ ساعات قبل ترشيح المادة الصلبة.‎ ‏مع إجراء الفصل‎ «silica ‏المادة المتبقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على‎ dan ‏وثمت‎ ‏للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة صمغ بني‎ ethyl acetate 7٠٠0 ‏التتابعي بنسبة‎ (LAE ‏جم‎ 4.71(
- YVV - 'H NMR (400 MHz, DMSO-d) ‏ة‎ 8.79 (ddd, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (ddd, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.03 - 2.00 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 4H), 1.33 (s, 12H) APCI (Multimode) m/z: 643 [M+H] : ‏الخطوة (ب)‎ © 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formyl-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide
F
N q 0] 5 0 N ‏م‎ No 0 ‎Ve‏ ثمت إضافة ‎acetonitrile‏ )+'¥ مل) إلى خليط من ‎٠.7 «aa ٠٠١٠( Palladium(Il) acetate‏ ملي مول) و ‎el YAY) 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl‏ جم؛ ‎AY‏ ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. والى هذا الخليط تمت إضافة
Pde) ‏ملي مول) في ماء‎ ٠.0٠ ‏جم؛‎ 1.977) potassium carbonate
‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-‏ ‎yl)phenyl]-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } imidazo[1,2-a]‏ ‎pyridine-2-carboxamide‏ ‎£.7V can ¥)‏ ملي مول) 5 ‎can V.VYY) 3-hydroxy-4-iodobenzaldehyde‏ 1.0 ملي مول) © بالتعاقب. وتم تسخين خليط التفاعل حتى 860" م طوال الليل. وتمت إضافة خليط التفاعل مباشرةّة على خرطوشة ‎Varian Bond Chemelut‏ (المتاحة من ‎(Kinesis‏ وتم إجراء الفصل التتابعي للمنتج باستخدام ‎DCM‏ وتركيزها في وسط مفرغ ‎٠.‏ وثمتث تنقية المادة المتبقية بواسطة الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica‏ مع إجراء الفصل التتابعي باستخدام 780 من ‎ethyl acetate‏ في ‎7017٠‏ من ‎dichloromethane‏ للحصول على المنتج في صورة مادة صلبة ‎shia‏ (7 ٠ ‏جم‎ YAY) ٠ 'H NMR (400 MHz, ‏ة و1180-4‎ 10.50 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 6H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 4.86 (t, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 4H) APCI (Multimode) m/z: 637 [M+H]
Yo : (z) ‏الخطوة‎ ‎N-{cis-4-[1-{4'-[(dimethylamino)methyl]-2'-hydroxybiphenyl-3-yl1}-6-fluoro-2,4-dioxo- ‎1,4-dihydropyrido[2,3-dJpyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }-6-fluoroimidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide
- ولا -
: ‏إلى محلول مكون من‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formyl-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide
‎(de V+) 1.2-dichloroethane (A (Use so ١44 an + YA) ©‏ تمت إضافة محلول ‎dimethylamine solution in tert-butylmethylether‏ )¥ مولار) )104+ ‎٠١١١ «da‏ ملي مول) ‎٠١76 cde oY 0 Y) acetic acid‏ ملي مول). وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق قبل إضافة ‎».٠١( sodium triacetoxyborohydride‏ جم ‎١17‏ ملي مول). وتمت إضافة كمية أخرى من محلول ‎dimethylamine‏ في ‎Y) tert-butylmethylether‏ مولار) (110.» مل؛ ‎٠١77‏ ملي مول)
‎٠‏ .وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم تبخير المذيبات وإذابة المادة المتبقية في ‎methanol‏ )© مل)؛ وتحميلها على ‎٠١‏ جم من خرطوشة ‎(SCX‏ وتم غسل الشوائب باستخدام ‎(Je V+) methanol‏ ثم التخلص منها. وتم إجراء الفصل التتابعي للمنتج باستخدام ‎١‏ ‏عياري من ‎(Je ٠٠١( ammonia methanol‏ وتبخيرها في وسط مفرغ. وتمت تتقية المنتج الخام بواسطة الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica‏ مع إجراء الفصل التتابعي بتدرج من ؟ إلى
‎flo ١٠‏ من ‎methanol‏ في ‎.dichloromethane‏ وتمت تنقية المركب مرة أخرى بواسطة ‎HPLC‏ في الطور العكسي (بتدرج من 40 إلى ‎٠‏ 5 7 من 7001 ‎trifluoroacetic acid‏ مائي في ‎(acetonitrile‏ ‏لتعطي مركب العنوان في صورة ‎sale‏ صلبة بيضاء (4 0.07 جم؛ ‎٠١‏ 7). ‎(s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H),‏ 10.21 ة ‎"HNMR (400 MHz DMSO-ds)‏ ‎(dd, 1H), 7.8, 4 (dd, 2H), 7.55 - 7.46 (m, SH), 7.39 - 7.37 (m, 2H), 7.08 (s, 1H),‏ 7.91
‎YIYA
- YA. - 7.05 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 2.81 (d, 6H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.03 -1.90 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 4H). APCI (Multimode) m/z: 666 [M+H] q0 ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[3-(isopropylamino)propyl]biphenyl-3-yl }-2,4-dioxo- 1,4-8ihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide
F
0 ‏يرحبب‎ ‎F "© " 0 ٍِ ‏مط يا لا‎
N
: (00 ‏الخطوة‎ ‎3-{3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)carbonylJamino} cyclbhexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1 (2H)-yl]biphenyl-4-y1} propyl methanesulfonate
‎YAY -‏ - ‎F‏ ‏م ‏ل ‎No‏ ‏2 ‏8 : 0 ثًَ إلى محلول مكون من :
‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-(3-hydroxypropyl)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4- ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide ‏مول)_ في‎ bo 7.84 ax +.¥AQ) Triethylamines ‏جم؛ الا ملي مول)‎ 0.0) ‏ملي‎ ١4# ‏مل‎ +. +11) methanesulfonyl chloride ‏تمت إضافة‎ (Ja ٠١( dichloromethane ‏مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠١( dichloromethane ‏مول) في‎ ‏وتم غسل الأجزاء العضوية‎ -dichloromethane ‏واستخلاصه باستخدام‎ cle ‏ساعتين. وتم صبه في‎ ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب‎ cmagnesium sulfate ‏بمحلول ملحي وتجفيفها باستخدام‎ ٠
‏العنوان الفرعي )2.000 ‎can‏ 798) في صورة ‎sale‏ صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة. ‎'"H NMR (400 MHz CDCl;) 6 8.38 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.75 -‏ ‎(m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.15 (ddd, 1H), 5.06‏ 7.71 ‎(s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.83 - 2.76 (m, 4H), 2.70 - 2.60 (m, 2H),‏ ‎(m, 4H), 1.86 - 1.71 (m, 2H)‏ 2.1612.08
- YAY -
: ‏الخطوة (ب)‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[3-(isopropylamino)propyl]biphenyl-3-yl}-2,4-dioxo- 1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[ 1,2-a]pyridine-2- carboxamide
تم تسخين محلول مكون من : ‎3-{3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl]amino}‏ ‎cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]biphenyl-4-y1}‏ ‎propyl methanesulfonate‏ ‎7١ (ax 7(‏ _ملي مول) ‎١١.74 de ١ ( iso-propylamine 5 ٠‏ _ ملي ‎(ds‏ و ‎Y.VE can + "4 ) potassium carbonate ٠‏ ملي مول) في ‎(Je ٠١( acetonitrile‏ عند ‎Vo‏ م لمدة © ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل؛ وصبه على ماء )00 ‎(do‏ واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ .وتم تجميع الأجزاء العضوية؛ وتجفيفها ‎«(magnesium sulfate)‏ وترشيحها وتبخيرها ‎aan تمتو ٠.‏ المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود من نوع ‎Waters X-Bridge‏ باستخدام تدرج ‎-٠‏ 7790 من 760.07 ‎aqueous ammonia‏ في ‎acetonitrile‏ ‏10 في صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على
مركب العنوان ) 9 ‎(ana‏ م( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎١ 11 NMR (300 MHz, CDCI3) 6 9.18 (2H, s), 8.35 (1H, d), 8.22 (1H, dd), 8.12 (1H, s),‏ ‎(1H, 0, 7.76 - 7.55 (4H, m), 7.51 - 7.45 (3H, m), 7.30 - 7.25 (1H, m), 7.21 - 7.13‏ 8.05 ‎(3H, m), 10 5.06 (1H, 0. 4.41 (1H, s), 3.28 - 3.16 (1H, m), 2.93 - 2.70 (4H, m), 2.68 -‏
- YAY - 2.59 (2H, m), 2.17 - 2.09 (2H, m), 2.06 - 1.98 (2H, m), 1.87 - 1.69 (4H, m), 1.27 (6H, d)
APCI (Multimode) m/z: 692.3 [M+H] 17 ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl} biphenyl-3-yl)-2, 4-dixo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide
F re 0 N N
F or 0 0
WP
NN Ko
H
N._~_OH : ‏تم تسخين محلول مكون من‎ 3-{3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl]amino} cycldbhexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl] biphenyl-4-yl} propyl methanesulfonate ‏ملي مول) و‎ YY ode ١ ) 3-Amino-1-propanol 5 +» (Use ‏ملي‎ ٠.77 aa ٠.١ ) 3d ‏م‎ ١ ‏مل) عند‎ ٠ ) acetonitrile ‏جم 1.4 ملي مول) في‎ +.YV4) potassium carbonate ‏استخلاصه‎ Jy (Je 04) ele (A هبصو ‏ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل»‎ © ‏وترشيحها‎ (magnesium sulfate) ‏وثم تجميع | لأجزاء العضويةء وتجفيفها‎ .ethyl acetate ٠
YiYA
- YAS - ‏.من نوع‎ Agee ‏تحضيري على‎ HPLC ‏وتبخيرها . وتمث تنقية المنتج الخام بواسطة‎ acetonitrile ‏في‎ aqueous ammonia 7٠.١ ‏من‎ lee -٠ ‏باستخدام تدرج‎ Waters X-Bridge ‏في صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على‎ ‏في صورة مادة صلبة بيضاء.‎ )7 77 cana YO) ‏مركب العنوان‎ 'H 11/1 (400 MHz, 1150-00 9.20 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 4H), 7.62 - 7.56 (m, 3H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 4.84 (t, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.63 - 3.31 (m, 8H), 3.11 (t, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 4H), 2.01 -1.91 (m, 4H), 1.73 - 1.60 (m, 4H) APCI (Multimode) m/z: 719 [M+H]
Av ‏مثال رقم‎ 6-flloro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(3-piperazin-1 -ylpropyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide
F
‏ل‎ 10 0 N ol ‏ورك‎ ‎J 1 - : ‏تم تسخين‎
‎YAo -‏ - ‎3-{3'"-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonylJamino}‏ ‎cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]biphenyl-4-yl}‏ ‎propyl methanesulfonate‏ )00 جمء ‎١.7١‏ ملي مول)؛ ‎7.٠١ aa +.Y4) potassium carbonate‏ ملي مول) © و ‎+.Y) N-BOC-Piperazine‏ جم؛ ‎٠.١١‏ ملي مول) حتى ‎vy.‏ م لمدة ‎VY‏ ساعة في ‎acetonitrile‏ ‎(de VY)‏ .وتم تبريد خليط التفاعل» وصبه في ماء )04 ‎(de‏ واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم تجيمع الأجزاء العضوية وتجفيفها ‎(magnesium sulfate)‏ وترشيحها وتبخيرها . وتمت معالجة المادة المتبقية باستخدام حمض ‎«da ٠١( hydrochloric‏ 400050 ملي مول) في ‎dioxan‏ وتم التقليب لمدة ‎١76‏ ساعة. وتم تبخير المذيب. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ ‎٠١‏ تحضيري على عمود ‎Sunfire‏ باستخدام تدرج 40— .56 من ).+ ‎Se trifluoroacetic acid Z‏ في ‎acetonitrile‏ في ‎Bsa‏ مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى
‏الجفاف للحصول على مركب العنوان )0000+ مجمء ‎TE‏ 1( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎"HNMR (400 MHz, DMSO0-D6) 59.20 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 7 (s, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 4H), 7.62 - 7.56 (m, 3H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.29‏ 8.30 ‎(m, 2H), 4.84 (t, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.63 - 3.31 (m, 8H), 3.11 (t, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 4H), ٠6‏ ‎(m, 4H), 1.73 - 1.60 (m, 4H) APCI (Multimode) m/z: 719 [M+H]‏ 1.91- 2.01 مثال رقم 178 يأ
- YAY - 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1- {4'-[2-(isopropylamino)ethyl]biphenyl-3-yl}-2,4-dioxo-1, 4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide
F
. 0 ‏يرحبلا‎ ‎F wr N 0
N N A 0
N LL
H
: (00 ‏الخطوة‎ © 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-(2-hydroxyethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1,2-a]pyridine-2- carboxamide
F
0 5 0 ‏اه د‎
N° 'N Xo 2 ٠١ ‏ثم تحضيره بطريقة مماثلة اتلك الموضحة في الخطوة (ب) في مثال رقم اكد‎
- YAY -
ES+ (M+H) 621 : ‏الخطوة (ب)‎ 2-{3"-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl]amino} cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]biphenyl-4-yl } ethyl metRanesulfonate
F
Ne
NORE
“Or \ 0 ‏ورك‎ ‎0 ‎8 ‎0 ‎(40 ‏تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموضحة في الخطوة (أ) في مثال رقم‎
ES+ (M+H) 5 : () ‏الخطوة‎ ‎6-fldoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-{4'- [2-(isopropylamino)ethyl]biphenyl-3-y1}-2,4-dioxo-1, 4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1,2-a]pyridine-2- carboxamide
‎YAA -‏ - ‎F‏ ‏م . ا ‎F 08 N 0‏ ورك ‎N AL‏ ‎H‏ ‏تم تسخين خليط مكون من :
‎2-{3"-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)carbonylJamino} cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]biphenyl-4-yl } ethyl metRanesulfonate ‏ملي مول) و‎ ١1١١ Yo ‏مل‎ ١ ) iso-propylamine ‏ملي مول) و‎ ٠.١ ‏جمء‎ 6. Yo ) © ‏لمدة‎ ave (Je Ye. ) acetonitrile ‏ملي مول) في‎ ٠.٠ ‏جم‎ + 1 ) potassium carbonate ‏واستخلاصه باستخدام‎ (Jw 00) ‏ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل؛ وصبه في ماء‎ ‏وترشيحها وتبخيرها.‎ (magnesium sulfate) ‏وتم تجميع الأجزاء العضوية وتجفيفها‎ ethyl acetate ‏باستخدام تدرج‎ Waters X-Bridge ‏تحضيري على عمود‎ HPLC ‏وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة‎ Ve ‏في صورة مصفي. وتم تبخير‎ acetonitrile ‏في‎ aqueous ammonia 7٠.١ ‏من‎ Xe -٠ ‏مجم؛‎ +o YU) ‏الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان‎
‎YA‏ %( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR (300 MHz, CDCI3) § 9.47 (s, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H),‏ ‎1H), 7.76 - 7.48 (m, 7H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 5.06 (t, 1H),‏ ,6 8.06
4.41 (s, 5 1H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 4H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.12 (d, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 4H), 1.38 (d, 6H) APCI (Multimode) m/z: 678 [M+H] 19 ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[1-{4'-[2-(dimethylamino)ethyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihyropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide
F
1 ‏ل‎ ‏وخ ررك‎ : ‏ل"‎ ‎/ تم تسخين محلول مكون من : ‎-{3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonylJamino}‏ ‎cyclbhexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1 (2H)-yl]biphenyl-4-yl} ethyl‏ ‎methanesulfonate‏ ‎can ١ 5(‏ 071 ملي مول) ‎dimethylamines‏ (في ‎٠.١٠ (MTBE‏ مولار ‎٠١(‏ مل؛ ‎٠٠١٠٠١‏ ‏ملي مول) 5 ‎٠٠٠١ can +.Y4) potassium carbonate‏ ملي مول) في ‎(Ja ©) acetonitrile‏ عند ‎٠‏ م لمدة 9 ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل» وصبه في ماء )04 ‎(do‏ واستخلاصه باستخدام ‎acetate ٠‏ الرطاء. وتم تجميع الأجزاء العضوية وتجفيفها ‎(magnesium sulfate)‏ وترشيحها وتبخيرها. عضيس
- Ya. - وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎Xterra‏ باستخدام تدرج 10 245 من ‎aqueous ammonia Lo)‏ في ‎acetonitrile‏ في صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان ) ‎V¢‏ 6< مجم ‎٠ oo‏ %( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎'H 110 (300 MHz, CDCI3) 5 8.37 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (t, 1H),‏ ‎(d, 2H), 7.67 - 7.51 (m, 5H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 5.06 (t, 1H), 4.44‏ 7.72 ‎(s, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.13‏ ‎(d, 2H),1.88 - 1.70 (m, 4H)‏ ‎APCI (Multimode) m/z: 664.3 [M+H]‏ ٠٠١ ‏مثال رقم‎ No 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]biphenyl-3-yl}-2,4- dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine- 2-carboxamide
F re
LTE
F or N 0 ‏وحن م‎ ~ (NC
Ye
- Yay -
: ‏تم تسخين محلول مكون من‎ 2-{3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl]Jamino} cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]biphenyl-4-yl} ethyl methanesulfonate (ds eo _5..7 «Je ١( Il-methylpiperazines ‏ملي مول)‎ 0.7١ can +.V0) © ‏م لمدة‎ "7١٠ ‏عند‎ (Ja) +) acetonitrile ‏ملي مول) في‎ 7.٠٠١ can +.Y4) potassium carbonate 5
ساعتين لمدة ساعتين. وتم تبريد خليط التفاعل؛ وصبه في ماء )04 ‎(do‏ واستخلاصه باستخدام ‎-ethyl acetate‏ وثم تجميع الأجزاء العضوية وتجفيفها ‎(magnesium sulfate)‏ وترشيحها وتبخيرها.
7 T« =90 ‏باستخدام تدرج‎ Sunfire ‏تحضيري على عمود‎ HPLC ‏وثمث تنقية المنتج الخام بواسطة‎ ٠١ ‏في صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء‎ acetonitrile ‏في‎ Ak trifluoroacetic acid 70.1 ‏من‎ ‎(% V0 cana .. YY ) ‏المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان‎ ‏في صورة مادة صلبة بيضاء.‎ 'H NMR (300 MHz, ‏(ملعص‎ & 8.37 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 #7.57 (m, 5H), 7.51 (s, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 3H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.57 -2.72 (m, 15H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 4H) APCI (Multimode) m/z:
719.3 [M+H]
- Yay - ٠١١ ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[1-(4"-{2-[tert-butyl(methyl)amino]ethyl ( biphenyl-3-yl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1, 4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide
F
. ‏م‎ ‎0 ‏يرحبب‎ ‎|. ‎N ‏وحن‎ ‎N — ~~ . تم تسخين محلول مكون من : ‎2-{3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonylJamino}‏ ‎cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]biphenyl-4-yl} ethyl‏ ‎methanesulfonate‏ ‎٠‏ )¥0.+ جم ‎2.7١‏ ملي مول) ‎AYE «Ja V) n-methyl-tert-butylamine sy‏ ملي مول) ‎A ) potassium carbonate‏ جمء ‎٠٠‏ ملي مول) في ‎(Ja ٠١ ) acetonitrile‏ عند 5976 8 لمدة © ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل» وصبه في ماء )00 ‎(Je‏ واستخلاصه باستخدام 16 ارطا. وتم تجميع الأجزاء العضوية وتجفيفها ‎(magnesium sulfate)‏ وترشيحها وتبخيرها . وتمث تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎Sunfire‏ باستخدام تدرج ‎—Yo0‏ .5 7 ‎٠‏ من ‎trifluoroacetic acid Ted‏ ماني في ‎acetonitrile‏ صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء
- yay -
YA came 4 9 ‏المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان‎ ‏في صورة مادة صلبة بيضاء.‎ “0 'H NMR (399.824 MHz, CDCl;) § 8.37 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.25 - 7.20°(m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.06 (td, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 6H), 2.15 - 2.12 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)
APCI (Multimode) m/z: 706.3 [M+H] ٠١١ ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(2-piperazin-1-ylethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihyYtopyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide
F
. ‏وم‎ ‏ل‎ ‏وم ررض‎ ~
L_NH : ‏تم تسخين كل من‎
‎vag -‏ - ‎2-{3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl]amino}‏ ‎cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]biphenyl-4-yl} ethyl‏ ‎methanesulfonate‏ ‎0.7١ an 4.0)‏ ملي ‎(dso le ٠.٠١ an +.Y4) potassium carbonates «(Js‏ ‎٠٠١١ can +.¥) N-BOC-Piperazines ©‏ ملي مول) حتى ‎٠‏ لام ‎١١ 32d‏ ساعة في ‎acetonitrile‏ ‎(de V4)‏ وتم ‎ans‏ خليط التفاعل؛ وصبه في ماء )04 ‎(de‏ واستخلاصه باستخدام ‎acetate‏ ألرطا. وتم تجميع الأجزاء العضوية وتجفيفها ‎(magnesium sulfate)‏ وترشيحها وتبخيرها . وتمت معالجة المادة المتبقية بحمض ‎«Ja V+) hydrochloric‏ 400060 ملي مول) في ‎dioxan‏ وتم التقليب لمدة ‎١76‏ ساعة. وتم تبخير المذيب. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ‎٠‏ على عمود ‎sunfire‏ باستخدام تدرج 505- .78 من 76.1 ‎trifluoroacetic acid‏ مائي في ‎acetonitrile‏ في صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف
‏للحصول على مركب العنوان (0.019 ‎٠١ cana‏ 1( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎(dd, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (dd,‏ 8.82 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-D6)‏ ‎2H),‏ ‎(m, 8H), 7.49 - 7.43 (m, 4H), 7.41 - 7.37 (m, 4H), 4.88 (m, 1H), 4.16 (s, 1H),‏ 7.79127.59 ‎(m, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 8H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 4H), 2.02‏ 3.83 - 4.09 ‎(d, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 4H) APCI (Multimode) m/z: 705 [M+H]‏
- ه79 - مثال رقم ‎YoY‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-‏ ‎dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-‏ ‎2-carboxamide‏ ‎F‏ ‎N‏ ‎oA 5‏ : ‎N‏ 0 ‎No‏ م ‎Uy‏ ‏)0 ‏8 0 الخطوة 0( : ‎[4-hydroxy-2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]boronic acid‏ ‎OH‏ ‏8 ‎HO‏ ‎A,‏ ‏)0 ‏0 ‏إلى محلول مكون من ‎٠١84 can +.0) 4-bromo-3-(morpholinomethyl)phenol‏ ملي مول) في ‎٠‏ | 1118# (١٠مل)‏ © تمت إضافة ‎«Ja ¥.1Y) tert-Butyllithium‏ )0.0 ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند -/لاكم لمدة ‎٠١‏ دقائق حتى تمت ‎Ja ATEN‏ صفر درجة مئوية لمدة 10 دقيقة. وتم
‎yan -‏ - تبريد خليط التفاعل حتى حلا ‎a‏ وإضافة ‎«Je ).YVY) Triisopropyl borate‏ )0-2 ملي مول). وتمت تدفئة خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ساعة. تمت إضافة 111,01 مشبعة وتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎٠٠١( ethyl acetate‏ مل)؛ واستخلاص المنتج باستخدام ‎acetate‏ الإطاه. وتم ‎Jue‏ المستخلصات ° العضوية المجمعة بمحلول ملحي مشبع ) ‎٠ (Je On‏ وثم تجفيف الطبقة العضوية بواسطة ‎magnesium sulfate‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎88Y)‏ + جم؛ ‎.)//9١‏ تم استخدام هذا المركب في الخطوة التالية دون إخضاعه لعملية تنقية أخرى. ‎ES )( m/z:‏ ‎[M-H]‏ 236 الخطوة (ب) : ‎6-fldoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1- [4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-‏ ‎dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a] pyridine-‏ ‎2-carboxamide‏ ‏تم تقليب ‎Palladium (II) acetate‏ )1.44 مجم ¥+ .+ ملي مول) و ‎2-Dicyclohexylphosphino-‏ ‎can ١ YT) 2',6'"-dimethoxybiphenyl‏ © ملي مول) ‎ts‏ في ‎(Je 1.0) acetonitrile‏ لمدة ‎٠١ Vo‏ دقائق قبل أضافة محلول من ‎YA) potassium carbonate‏ ).+ جم؛ ‎١.97‏ ملي مول) في ماء ‎١ 0)‏ مل). تمت إضافة كل من : ‎VE) 4-hydroxy-2-(morpholinomethyl)phenylboronic acid‏ 0 .+ جم؛ ‎١‏ ملي مول) و : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]‏ ‎pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏
- Yay - (7-© جمء ‎١7١‏ ملي مول) بالتعاقب. وتم تقليب المعلق الناتج عند 80 م لمدة 16 ساعة. وتم تمرير خليط التفاعل الخام عبر خرطوشة ‎Chemelut‏ مع إجراء الفصل التتابعي باستخدام ‎(DCM‏ ‏وتم الحصول عليه في صورة زيت بني بعد تركيزه في وسط مفرغ. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎Waters X-Bridge‏ باستخدام تدرج 95 - .758 من ‎709.١‏ ‎Al trifluoroacetic acid ©‏ في ‎acetonitrile‏ صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان ‎aan YA)‏ 718) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎(d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.17 1 H), 8.13 (t, 1H),‏ 8.39 6 (يلعص ‎'H NMR (399.824 MHz,‏ ‎(dd, 1H), 7.72 - 7.71 (m, 1H), 7.65 (t, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.18‏ 7.82 ‎1H), 7.00 (dd, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.79 - 3.73 (m,‏ ) ‎4H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.37 (s, 4H), 2.19 - 2.16 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.72 -‏ ‎(m, 2H) APCI (Multimode) m/z: 708 [M+H]‏ 1.69 ٠١٠6 ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[1-{2'-[(dimethylamino)methyl]-4'-hydroxybiphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo- 1,4-dfhydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }-6-fluoroimidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide
‎F‏ ‎o A‏ ‎NT No‏ ‎Oy‏ ‏لا ~~ الخطوة 0( : ‎{2-[(dimethylamino)methyl]-4-hydroxyphenyl} boronic acid‏ ‎OH‏ ‎_B‏ ‎HO 1 ٍ‏ ‎OH‏ ‎ANS‏ ‏© إلى محلول مكون من : ‎Y. + 0) 4-bromo-3-((dimethylamino)methyl)phenol‏ جم؛ 8.951 ملي ‎(Je £4) THF A (Js‏ تمت إضافة ‎Ja YV.AY) tert-Butyllithium‏ 7.77 ملي مول) وتم تقليب خليط عند ‎٠١ sad 2° VAS‏ دقائق ثم تمت ‎ATEN‏ حتى صفر درجة مئوية لمدة 10 دقيقة. وتم تبريد خليط التفاعل حتى ‎VA=‏ م وإضافة ‎Triisopropyl borate‏ (1.17ملء 171.77 ملي مول). وتمت تدفئة خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ساعة. تمت إضافة 111101 ‎Oo‏ مشبعة وتقليب خليط التفاعل عند ‎dap‏ حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعتين. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(de ٠ ) ethyl acetate‏ واستخلاص المنتج باستخدام ‎.cthyl acetate‏ وتم غسل المستخلصات العضوية المجمعة بمحلول ملحي مشبع ‎(Je Yoo)‏ وتم تجفيف الطبقة العضوية بواسطة ‎magnesium sulfate‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي -2
‎Yaq -‏ - ‎VE ) ((dimethylamino)methyl)-4-hydroxyphenylboronic acid‏ جم ‎A‏ 0 في صورة صمغ. وتم استخدام هذا المركب في الخطوة التالية دون إخضاعه لعملية تنقية أخرى. ‎ES (-) m/z: 294 [M-H]‏ الخطوة (ب) : ‎N-{€is-4-[1-{2'-[(dimethylamino)methyl]-4'-hydroxybiphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-‏ ‎1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1,2-a]‏ ‎pyridine-2-carboxamide‏ ‏تم تقليب ‎VY) Palladium (II) acetate‏ مجم؛ 0+ .+ ملي مول) و : ‎٠.091 can +. + TA) 2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl‏ ملي مول) ‎Be‏ في ‎(Ja ¥) acetonitrile ٠‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق قبل أضافة محلول من ‎+.YOA) potassium carbonate‏ جم؛ ‎VAY‏ ملي مول) في ماء (؟ مل). تمت إضافة كل من : ‎can +. VAY) 2-((dimethylamino)methyl)-4-hydroxyphenylboronic acid‏ 17.» ملي مول) ‎s6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]‏ ‎pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎EY aa © NO‏ ملي ‎(Use‏ بالتعاقب. وتم تقليب المعلق الناتج عند 80 م لمدة ‎١76‏ ساعة. وتم تمرير خليط التفاعل الخام عبر خرطوشة ‎Chemelut‏ مع إجراء الفصل التتابعي باستخدام ‎«DCM‏ ‏وتم الحصول عليه في صورةٍ زيت بني بعد تركيزه في وسط مفرخ. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على ‎Waters X-Bridge ame‏ باستخدام تدرج 0 = ‎Joe‏ من ‎Loy‏
اللا ‎Sl trifluoroacetic acid‏ في ‎acetonitrile‏ في صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على منتج غير نقي في صورة مادة صلبة بيضاء. تمت تنقية هذا المركب مرة أخرى بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري على عمود ‎Phenomenex Gemini‏ باستخدام تدرج 40 — هك 7 من ‎aqueous 7١.7‏ ‎ammonia‏ في 20010010116 في صورة مصفي. وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب © حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان ‎TY)‏ مجم؛ ‎)7٠‏ في صورة مادة صلبة بيضاء. 'H NMR (399.824 MHz, ‏(ملعص‎ 6 8.37 - 8.36 (m, 1H), 8.22 - 8.20 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 -7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.77 (dd,, 1H), 5.04 (t, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.79 (dd, 2H), 2.12 (s, 8H), 1.83 - 1.69 (m, 4H) APCI (Multimode) m/z666 [M+H]
Veo ‏مثال رقم‎ tert-butyl 4-(2-{[cis-4-(1-biphenyl-3-yl-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl)cyclohexyl]amino }-2-oxoethyl)piperazine-1-carboxylate
H
0 ONY el 0 ‏رداب‎ ‏مس َم ض‎ 0 ‏لح‎ ‏أ‎
SS - 4-Carboxymethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏إلى محلول مكون من‎ ٠.7١7١ ‏جم‎ .7204( DIPEA ‏(؟مل) تمت إضافة‎ DMF ‏ملي مول) في‎ ١ ‏جمء؛‎ .. 7 °) : ‏ملي مول) متبوعًا بإضافة‎ ٠.856 ‏مل؛‎ ‎O-(7-Azabezotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate : ‏دقائق. وتم بعد ذلك إضافة‎ ٠١ ‏ملي مول). تم تقليب الخليط لمدة‎ IP RL 3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-biphenyl-3-yl-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2, 4(1H,3H)-dione ‏ساعة. تمت إضافة الماء وترشيح‎ ١١ ‏ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ +. EV aa 0X) (VY ‏جم؛‎ IVT) ‏المنتج للحصول على مركب العنوان‎ 'H NMR (399.824 MHz, CDCl) ‏ة‎ 8.38 (1H, d), 8.17 (1H, dd), 7.84 (1H, d), 7.73 (1H, dt), 7.64 - 7.60 (3H, m), 7.49 (1H, t), 7.45 - 7.42 (2H, m), 7.38 - 7.34 (1H, m), 7.27 - 7.25 (1H, m), 5.03 (1H, s), 4.28 (1H, d), 3.45 (4H, s), 3.02 (2H, s), 2.64 - 2.60 (2H, m), 2.49 (4H, s), 1.91 (2H, d), 1.72 - 1.65 (4H, m), 1.47 (9H, s) APCI (Multimode) m/z: 657 [M+H]
Vel ‏رقم‎ Jie . 5
N-[cis-4-(1-biphenyl-3-yl-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)- yl)cyclohexyl]-2-piperazin-1-ylacetamide
‎Y.Y -‏ — ‎N‏ ‏مخ ‎corr Co‏ ’ إلى محلول مكون من : ‎tert-butyl 4-(2-{[cis-4-(1-biphenyl-3-yl-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]‏ ‎pyrimidin-3(2H)-yl)cyclohexyl amino }-2-oxoethyl)piperazine-1-carboxylate‏ ‎IVT ) °‏ جم ‎٠.7١7‏ ملي ‎(Use‏ في ‎(Ja Y ) dioxan‏ تمت إضافة ‎HCl‏ ) ؛ مولار في ‎١١ (Ja ¥) (1,4-Dioxane‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ ساعات. وتم تبخير المذيبات ‎Quy ٠.‏ تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎Xterra‏ باستخدام تدرح ‎Vo‏ — 5 من ‎٠.١ ) aqueous ammonia‏ 7( في ‎acetonitrile‏ في صورة مصفي للحصول على مركب العنوان ) ١لا‏ ف ‎fp‏ ¢£ %( . ‎APCI (Multimode) m/z: 557 [M+H] Ye‏ مثال رقم ‎٠١١‏ ‎1-biphenyl-3-yl-6-fluoro-3-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-‏ ‎dione‏ ‎Y1YA‏ vy a, ran إلى محلول مكون من :
DMF ‏ملي مول) في‎ +.YV ‏جم‎ +.+70) 2-(biphenyl-3-ylamino)-5-fluoronicotinic acid ‎(Ja 1.0)‏ تمت إضافة ‎vo 0))1,1"-Carbonyldimidazole‏ جم؛ ‎FY‏ .+ ملي مول) وتم ترك خليط © التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة ‎tert-butyl (3R)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate‏ ‏(7؛ © ‎١77 can‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند 75 م ‎sad‏ ساعة. تمت إضافة ‎sodium hydride ‏ملي مول) متبوعًا بإضافة‎ +.VE ‏جمء‎ +.) 147) 1,1'-Carbonyldimidazole ‎B10)‏ زيت معدني) )00010 ‎١77 can‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎7١‏ دقيقة ‏عند ‎aoe‏ تمت ‎Ala)‏ الماء وترشيح المنتج. ‎Cady‏ تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود ‎٠‏ كروماتوجراف وميضي مع إجراء الفصل التتابعي بنسبة ‎7٠١‏ من ‎acetate/hexane‏ الإطاه. وتمت ‏إضافة ؛ مولار من ‎HCL‏ في ‎(Je ٠١( dioxan‏ وتقليبه ‎YE Bad‏ ساعة. وتم تبخير المذيبات. ‏وتمت تنقية ‎sald‏ المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف وميضي مع إجراء الفصل التتابعي بنسبة ‎DCM/ MEOH 5‏ (باستخدام 7507 من ‎(Sle NH;‏ نتج عن هذا الحصول على مركب ‏العنوان )01 ‎(LY can vue‏ في صورة مادة صلبة. ‎11 (400 MHz, at 90°C in DMSO-D6) 3 2.26 - 2.17 (2H, m), 3.24 - 3.17 (2H, m), ‎3.41 - 3.34 2H, m), 5.61 (111, 5), 7.37 (2H, 1), 7.46 (2H, 1), 7.68 - 7.58 (SH, m), 7.74 ‎(1H, d), 8.26 - 8.23 (1H, m), 8.54 (1H, s) APCI (Multimode) m/z: 403 [M+H]
©. ٠١8 ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3- carboxamide الم رمي ِِِ ‎No‏ ‏. لب“ الخطوة )1( : ‎N-{cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-‏ ‎3(2H)-yl]cyclohexyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxamide‏ ‏لم ‏بسي ‏= ‎N N Ao‏ ‎I‏
_ Y ‏م.‎ = : ‏تم تحضير‎
N-{cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin- 3(2H)-yl]cyclohexyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxamide : ‏من‎ ‎3-(cf5-4-aminocyclohexyl)-1-biphenyl-3-yl-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2, ‎4(1H,3H)-dione ‎«a> ¥) 1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acids ‏ملي مول)‎ 14.77 can 4 5(
VA ‏ملي مول) باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة في الخطوة (ب) من مثال رقم‎ ١٠. . (p> £.1 ) s Lay ‏للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة‎ '"H NMR (400 MHz, DMSO) 6 8.59 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.44 (dt, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 4H). : («) ‏الخطوة‎ ‎N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d] ‎pyridfidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-1,5-dimethyl-1 H-pyrazole-3-carboxamide
YAYA
0.241 - ~ N— ; or
NT No
Uy 0 : ‏ثم تحضير‎
N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxamide ‏و‎ (se se VEY aa £10) (0 ‏من المنتج الذي تم الحصول عليه من الخطوة‎ © ‏ملي مول) باستخدام طريقة مماثلة لتلك‎ ١١١١١ can ٠. 100( 4-formylphenylboronic acid ‏الموضحة في الخطوة (أ) من مثال رقم £9 للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورةٍ مادة‎ ‏جم).‎ Y. Yo) ‏صلبة لونها أصفر شاحب‎ '"H NMR (400 MHz, DMSO) ‏ة‎ 10.06 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 1 (dd, 2H), 7.941-7.86 (m, 4H), 7.67 (t, 1H), 7.47 (dtd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.85 (s, 1H), 54.08 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 4H).
Y1YA
—- YY —
: (2) ‏الخطوة‎ ‎N-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4- ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3- ‎carboxamide
ف ثم تحضير : ‎N-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }-1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-‏ ‎carboxamide‏ ‏من المنتج الذي تم الحصول عليه من الخطوة )«( ) 5 مجم + ملي مول) باستخدام طريقة ‎Ve‏ ممائثلة لتلك الموضحة في مثال رقم )0 للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء
: ‏مجم)‎ VEY ) (di-trifluoroacetate ‏ملح‎ Jia) 'H NMR (400 MHz, DMSO) § 10.27 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 4H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.43 (ddd, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 2H))3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.96 (d, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 4H).[M+H]"=652 (MultiMode+)
- YA —
Ved ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido([2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide 0
LIT
SN N Ao
Ay To ‏ل‎ : : ‏الخطوة (أ)‎
N-{cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin- 3(2H)-yl]cyclohexyl}-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide 0
N wi 7
J A
N N 0 i
- Y.q - : ‏ثم تحضير‎
N-{cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin- 3(2H)-yl]cyclohexyl}-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide من ؛ ‎3-(€is-4-aminocyclohexyl)-1-biphenyl-3-yl-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2,‏ ‎4(1H,3H)-dione‏ ‎١7.٠ can 1.0 9‏ ملي مول) و : ‎oa ٠ AY) 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid hydochloride‏ ‎١٠7‏ ملي مول) باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة في الخطوة (ب) من مثال رقم ‎YA‏ ‎Ye‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة بيضا ‎(p= ٠.04 A) s‏ . ‎'H NMR (400 MHz, DMSO) & 8.59 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.49 (s,‏ ‎1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 1H),‏ ‎(t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 6H), 1.69 - 1.59 (m, 4H).‏ 3.96 الخطوة (ب) : ‎N-{di8-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-y1)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydropyrido[2,3-d]‏ ‎pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏
- Fy. - 0
LT
Sn EN
Ue 0 : ‏ثم تحضير‎
N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,2-a]pyridine-2- carbdxamide ‏_ملي مول)‎ 0.85 aa TLV. ) 0 ‏من المنتج الذي تم الحصول عليه من الخطوة‎ ‏باستخدام طريقة مماثلة لتلك‎ (dye a AAT ‏جم؛‎ ٠١7 4( 4-formylphenylboronic acid sabe ‏الموضحة في الخطوة (أ) من مثال رقم £9 للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة‎ ‏جم).‎ Y.YA) ‏صلبة لونها أصفر شاحب‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO) ‏ة‎ 10.06 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.91 - 7.86 (m, 4H), 7.67 (t, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 1H), 3.95 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 6H), 1.71 - 1.61 (m, 4H).
- ١١ - : ‏الخطوة (ج)‎
N-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,2-a] pyridine-2-carboxamide © ثم تحضير: ‎N-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]‏ ‎pyridine-2-carboxamide‏ ‏من منتج الخطوة (ب) ‎aaa YT)‏ 6.256 ملي مول) باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة في ‎Ye‏ مثال رقم ‎25١‏ للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضا ¢ ‎Jia)‏ ملح ‎YY) (di-trifluoroacetate‏ مجم). ‎'H NMR (400 MHz, DMSO) 6 8.59 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 2H), 7.84 -‏ ‎(m, 4H), 7.65 (t, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.11 -‏ 7.77 ‎(m, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 8H), 2.92 - 2.89 (m, 2H), 2.69 - 2.60‏ 4.09 ‎(m, YH), 2.07 (d, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 4H), 1.71 - 1.57 (m, 4H). [M+H]"=678‏ ‎(MultiMode+)‏
٠٠١١ ‏مثال رقم‎ 1-(dimethylamino)-N-{cis-4-[ 1-(4'- {[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]methyl} biphenyl-3-yl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cycldhexyl}cyclopropanecarboxamide
LOY
C
N ‏1و‎ ‎ ‎: ( ‏الخطوة ل‎ 1-(dimethylamino)-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} cyclopropanecarboxamide
- م١“‎ -
OTT
NT ‏لس‎ ‎0 ‏ض‎ ‎: ‏ثم تحضير‎ 1-(dimethylamino)-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } cyclopropanecarboxamide : ‏من‎ © 3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-biphenyl-3-yl-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2, 4(1H,3H)-dione
Y. + +)1-(dimethylamino)cyclopropanecarboxylic acid ‏و‎ (Use ‏ملي‎ ١1.70 aa V. AY)
YA ‏ملي مول) باستخدام طريقة مماثلة لتك الموضحة في الخطوة (ب) من مثال رقم‎ ٠ ‏جم‎ ‎. ‏م7 جم)‎ ) 54S) ‏للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة‎ ٠ "H NMR (400 MHz, ‏ة (ملعص‎ 8.36 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.73 - 1.58 (m, 3H), 1.18 (dd, 2H), 0.96 (dd, 2H). : ‏الخطوة (ب)‎ ١٠
- ١ - 1-(dimethylamino)-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } cyclopropanecarboxamide
LOY
No : ‏ثم تحضير‎ 1-(dfmethylamino)-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } cyclopropanecarboxamide ‏جم؛ 0.£ ملي مول) الذي تمث إذابته‎ VI) (00 ‏من المنتج الذي تم الحصول عليه من الخطوة‎ 4-formylbenzeneboronic ‏مل)؛ وتمت إضافة حمض‎ VY) toluene y (Ja V.Y) ethanol ‏في‎ ‏مائي )1 مل). وتمت إضافة تتراكيس‎ NayCO3 ‏ملي مول) و مولار من‎ 206 can ٠ 1 Yo) ‏م طوال الليل.‎ ‘AO ‏وتم تسخين الخليط عند‎ (ase 14) ©(( Palladium (triphenylphosphine) ٠ ‏وتم تركيز‎ SCX ‏وغسله بالماء وتنقيته على‎ ethyl acetate ‏وتم تركيز خليط التفاعل وإذابته في‎ (Je ١( ‏مائي‎ HCI ‏مل) و؟ مولار من‎ "٠ ) acetone ‏الأجزاء المحتوية على المنتج وتقليبها في‎ ‏لمدة © أيام. ونتج عن التركيز والفصل الأيزوتروبي الحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة‎ . (a ٠.١ ) ‏رغوة‎
- Yo - 'H NMR (400 MHz, DMSO) 6 10.06 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 3.96 - 3.53 (m, 7H), 3.88 - 3.84 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 4H), 1.40 - 1.22 (m, 4H).
DMSO ‏تم جعل بيانات الرنين مبهمة بالماء وقمم‎ 1-(dfmethylamino)-N-{cis-4-[1-(4'-{[[2-(dimethylamino)ethy]] (methyl)amino]methyl} biphenyl-3-yl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl] cyclohexyl} cyclopropanecarboxamide 1-(dimethylamino)-N-{cis-4-[1-(4'-{[[2-(dimethylamino)ethyl] (methyl)amino methyl} biphenyl-3-yl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-y1] cycldhexyl}cyclopropanecarboxamide ‏ملي مول) باستخدام طريقة‎ ov ‏مجم‎ Yoo) ‏من المنتج الذي تم الحصول عليه من الخطوة (ب)‎ ‏للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء‎ 5١ ‏مماثلة لتلك الموضحة في مثال رقم‎ ‏؛ مجم).‎ ¥) (di-trifluoroacetate ‏ملح‎ Jia) 'H NMR (400 MHz, DMSO) 6 8.59 (s, 1H), 8.41 - 8.27 (m, 1H), 7.91 - 7.68 (m, 4H), 7.69°7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 4.92 - 4.72 (m, 1H), 4.25 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 1.46 (m, 4H), 1.43 - 1.13 (m, 4H).
DMSO ‏تم جعل بيانات الرنين مبهمة من خلال قمم‎
- YT - [M+H]"=656 (MultiMode+) ١١١ ‏مثال رقم‎
N-{€is-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }-5-methylimidazo[1,2-a]pyridine- 2-carboxamide rv
N 5
LT
Sh ‏ملس‎ ‎Don ‏بل‎ ‎N ‏ل‎ ‎: ‏الخطوة (أ)‎
N-{dis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin- 3(2H)-yl]cyclohexyl}-5-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide
- ‏الام‎ ‎N ‎) ‎LTT ‎Si A 0 : ‏تم تحضير‎
N-{cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin- 3(2H)-yl]cyclohexyl}-5-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide : ‏من‎ © 3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-biphenyl-3-yl-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2, 4(1H,3H)-dione
S-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acids (Use Ge NYY aa ٠ ) ‏جم؛ 54 ملي مول) باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة في الخطوة (ب) من مثال‎ VEY) ٠.871( ‏صلبة لونها أصفر شاحب‎ sale ‏للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة‎ FA ‏رقم‎ ٠ ‏جم).‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO) ‏ة‎ 8.59 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 5H), 2.01 (d, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 4H).
- YA - : ‏الخطوة (ب)‎
N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-5-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide ) ‎wu 7‏ ‎LITT‏ ‎AA‏ ‎N N 0‏ ‎Ay,‏ ‏0 ‏° ثم تحضير : ‎N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]‏ ‎pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-5-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‏من المنتج الذي تم الحصول عليه من الخطوة ‎VAY) (I)‏ جم؛ ‎de VY‏ مول) ‎4-formylphenylboronic acid phenylboronic acid‏ (70. 0 جمء ‎٠.97‏ ملي مول) باستخدام ‎٠‏ طريقة مماثلة لتلك الموضحة في الخطوة (أ) من مثال رقم £9 للحصول على مركب العنوان الفرعي في صورة مادة صلبة لونها أصفر شاحب ) ‎SON‏ جم) . امي
- rye 'H NMR (400 MHz, DMSO) 8 10.06 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 2H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 5H), 2.02 (d, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 4H). ‏م‎ ‎: ‏الخطوة (ج‎
N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }-5-methylimidazo[ 1,2-a]pyridine- 2-carboxamide : ‏مجم 6+ 4 ملي مول) مع‎ Yoo ) ( <) ‏تفاعل منتج الخطوة‎ Yo ‎٠١.97 cane YAY) tert-butyl piperazine-1-carboxylate‏ ملي مول) باستخدام طريقة ممائلة لتلك الموضحة في مثال رقم )0 للحصول على زيت خام. وتم نزع حماية هذا الزيت باستخدام طريقة مماثلة لتلك الموضحة في مثال رقم ‎of‏ للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ‎(a> ».7*7( (di-trifluoroacetate ‏(مثل ملح‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO) ‏ة‎ 8.81 - 8.69 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.34
- YY. — (dd, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.80 - 7.79 (m, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 3H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 4.01 - 2.60 (m, 15H), 2.05 (d, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 4H). [M+H]"=687 (MultiMode+) تم تحضير المركبات التالية (جدول ( بطريقة مماثلة لتلك المستخدمة مع المواد الصلبة الناتجة من .5١ ‏باستخدام الطريقة الموضحة أعلاه في مثال رقم‎ amines ‏الألديهيد المناسب‎ © 9) ‏جدول رقم‎ 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-2,4- ‏ل‎ 2
DMSO) 6 9.52 (s, 1H), dioxo-1-[4'- (piperidin- ° RAS 8.59 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), | 1-ylmethyl)biphenyl-3- cry ° 7.85 - 7.77 (m, 4H), 7.67 - | yl]-1,4- LAA, 7.58 (m, 3H), 7.42 (dd, dihydropyrido[2,3- 1H), 7.20 (d, 1H), 6.42 (s, | dlpyrimidin-3 (2H)- 3 1H), 4.85 (t, 1H), 4.33 (d, | yllcyclohexyl}-1,5- ‏ل رأ‎ 2H), 4.08 (s, 1H), 3.75 (s, dimethyl-1H-pyrazole- 3H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 3-carboxamide. 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.96 (d, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 8H), 1.41 - 1.33 (m, 2H). "HNMR (90°C, 400 MHz, | N-{cis-4-[1- (4'-{[[2- _ 113
DMSO) 6 8.51 (d, 1H), (dimethylamino)ethyl] . HAS 8.24 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), | (methyl)amino]methyl reed ° 7.70 - 7.66 (m, 3H), 7.60 (t, | }biphenyl-3-yl)-6- ‏مطل‎ 1H), 7.47 (d, 2H), 7.37 (d, | fluoro-2,4-dioxo-1,4- 0 1H), 7.11 (d, 1H), 6.39 (s, | dihydropyrido[2,3- 0 ١ 1H), 4.92 - 4.82 (m, 1H), d]pyrimidin-3 (2H)- ‏و‎ 4.12 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), yllcyclohexyl}-1,5- 3.73 (s, 3H), 3.26 (t, 2H), dimethyl-1H-pyrazole- 2.88 (t,2H), 2.77 (d, 6H), | 3-carboxamide. 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.34 (5,
3H), 2.25 (s, 3H), 1.96 (d, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 4H). BH 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- _ 114
DMSO) 58 8.59 (d, 1H), )4-])4- ‏ايل‎ ‎8.33 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), | isopropylpiperazin-1- ‏تللم‎ ° 7.73 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), | yl)methyl]biphenyl-3- LANA, 7.62 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), | y1}-2,4-dioxo-1,4- A 7.39 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), | dihydropyrido[2,3- ® ‏لحم‎ ‎6.42 (s, 1H), 4.84 (t, 1H), | dlpyrimidin-3 (2H)- ‏لش‎ ‎4.08 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), yl]cyclohexyl}-1,5- 3.65 - 3.37 (m, 7H), 3.08 - ١ dimethyl-1H-pyrazole- 3.03 (m, 4H), 2.58 - 2.52 | 3-carboxamide. (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.96 (d, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.23 (d, 6H). "HNMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- _ 115
DMSO) 58 8.74 (s, 2H), @-{[ (3- ‏بير‎ ‎8.59 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), | methylbutyl)amino]me or 8 7.82 (d, 1H), 7.79-7.76 | thyl}biphenyl-3-yl)- PS (m, 3H), 7.64 (t, 1H), 7.59 | 2,4-dioxo-1,4- 0 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.20 | dihydropyrido[2,3- © q (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.87 - | d]pyrimidin-3 (2H)- ~Y 4.81 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), | yllcyclohexyl}-1,5- 4.08 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), dimethyl-1H-pyrazole- 2.96 (s, 2H), 2.60 - 2.52 (m, | 3-carboxamide. 2H), 2.26 (s, 3H), 1.96 (d, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 0.89 (d, 6H). 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- 116
DMSO) 6 9.40 (s, 1H), 4'-{[4- ‏ذال‎ ‎8.59 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), | (hydroxymethyl)piperi ١ Lr N 7.85 - 7.77 (m, 4H), 7.67 - | din-1- N © 7.57 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), | yl]methyl}biphenyl-3- ‏ع‎ No 7.20 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), | yl)-2,4-dioxo-1,4- 4.85 (t, 1H), 4.64 (s, 1H), dihydropyrido[2,3- © 4.32 (d, 2H), 4.08 (s, 1H), | dlpyrimidin-3 (2H)- O (J 3.75 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, | yl]cyclohexyl}-1,5- 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), dimethyl-1H-pyrazole- 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.59 - | 3-carboxamide. 2.52 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.96 (d, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.71 - 1.58 (m, SH), 1.43 - 1.32 (m, 2H).
'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- _ 117
DMSO) 56 8.99 (s, 2H), @-{[ (2- o ‏بير‎ ‎8.59 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), | methoxyethyl)amino]m Cr) ° 7.82 (d, 1H), 7.78 - 7.75 | ethyl}biphenyl-3-yl)- Po (m, 3H), 7.66 - 7.58 (m, | 2,4-dioxo-1,4- 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.20 (d, | dihydropyrido[2,3- - ١ 1H), 6.42 (s, 1H), 4.85 (t, | dlpyrimidin-3 (2H)- So” 1H), 4.21 (s, 2H), 4.08 (s, yl]cyclohexyl}-1,5- 1H), 3.75 (s, 3H), 3.59 (t, dimethyl-1H-pyrazole- 2H), 3.31 (s, 3H), 3.13 - 3-carboxamide. 3.10 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.96 (d, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 4H). "HNMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-2,4- _ 118
DMSO) § 10.45 - 10.23 (m, | dioxo-1-{4'-[ (4- . ‏على‎ ‎2H), 8.59 (d, 1H), 8.34 (dd, | pyrrolidin-1- ‏تللم‎ : 1H), 7.85 - 7.77 (m, 4H), ylpiperidin-1- Te 7.65 (t, 1H), 7.60 (d, 2H), | yl)methyl]biphenyl-3- I) 7.43 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), | y1}-1,4- OT 6.42 (s, 1H), 4.85 (t, 1H), | dihydropyrido[2,3- 4.36 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), | dlpyrimidin-3 (2H)- 3.78 - 3.50 (m, 4H), 3.75 (s, | yllcyclohexyl}-1,5- 3H), 3.31 (s, 1H), 3.09 - dimethyl-1H-pyrazole- 2.93 (m, 4H), 2.62 - 2.52 3-carboxamide. (m, 2H), 2.31 - 2.27 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.03 - 1.81 (m, 8H), 1.71 - 1.59 (m, 4H). 'H NMR (300 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-2,4- 5 119
DMSO) 89.72 (brs, 1H), | dioxo-1-[4"- (piperidin- : ‏هال‎ ‎8.60 - 8.59 (m, 1H), 8.34 - | 1-ylmethyl)biphenyl-3- ‏لكلي‎ ° 8.29 (m, 1H), 8.19- 8.16 | yl]-1,4- SR (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, dihydropyrido[2,3- 0 4H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), d]pyrimidin-3 (2H)- - 0 7.42 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), | yllcyclohexyl}-5,6,7,8- 4.33 (s, 2H), 4.12 - 4.09 (m, | tetrahydroimidazo[1,2- 2H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), alpyridine-2- 3.35(d, 2H), 2.94 - 2.85 carboxamide (m, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.09 (d, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 6H), 1.71 - 1.58 (m, 6H), 1.43 - 1.35 (m, 2H).
YIYA
- لم 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- {| 120
DMSO) 6 8.58 (d, 1H), 4'-{[4- (2- 0 YY 8.30 (dd, 1H), 8.23 - 8.21 | hydroxyethyl)piperazin CT) ° (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.76 | -1-yl]methyl}biphenyl- SP -7.73 (m, 3H), 7.64 (t, 1H), | 3-y1)-2,4-dioxo-1,4- 0 ] 7.56 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), | dihydropyrido[2,3- @ She 4.85 (t, 1H), 4.17 - 3.99 (m, | d]pyrimidin-3 (2H)- 5H), 3.74 (t, 2H), 3.50 - yl]cyclohexyl}-5,6,7,8- 3.40 (m, 4H), 3.25 -6 tetrahydroimidazo[1,2- (m, 6H), 2.93 (t, 2H), 2.71 - | a]pyridine-2- 2.61 (m, 2H), 2.12 - 2.08 carboxamide. (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 4H), 1.71 - 1.58 (m, 4H). "HNMR (300 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- { 121
DMSO) 6 9.21 (br s, 1H), (4'-{[ (2-hydroxyethyl) 0 ory 8.60 - 8.59 (m, 1H), 8.34 - | (isopropyl)amino]meth IY ° 8.29 (m, 1H), 8.17 - 8.13 yl}biphenyl-3-yl)-2,4- Sw (m, 2H), 7.87 - 7.78 (m, dioxo-1,4- 0 411, 7.71 - 7.63 (m, 3H), | dihydropyrido[2,3- CL 7.42 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), | d]pyrimidin-3 (2H)- T 4.39 (s, 2H), 4.13 - 4.08 (m, | yl]cyclohexyl}-5,6,7,8- 2H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), tetrahydroimidazo[1,2- 3.30 - 2.89 (m, 7H), 2.72 - | a]pyridine-2- 2.59 (m, 2H), 2.08 (d, 2H), | carboxamide. 1.99 - 1.85 (m, 4H), 1.72 - 1.58 (m, 4H), 1.38 - 1.29 (m, 6H). 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- . 122
DMSO) 588.78 (brs, 2H), | )4-)])6- } Jost 8.59 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), | methylbutyl)amino]me ‏ضرح‎ 8 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.83 - | thyl}biphenyl-3-yl)- SPN, 7.76 (m, 4H), 7.66 - 7.58 2,4-dioxo-1,4- (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 4.84 | dihydropyrido[2,3- ‏لز‎ "58 ) 1H), 4.20 (t, 2H), 4.10 - | d]pyrimidin-3 (2H)- 4.01 (m, 3H), 2.98 2.93 yl]cyclohexyl}-5,6,7,8- (m, 2H), 2.90 - 2.86 (m, tetrahydroimidazo[1,2- 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), a]pyridine-2- 2.06 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - | carboxamide. 1.85 (m, 4H), 1.72 - 1.49 (m, 7H), 0.89 (d, J = 6.4
Hz, 6H). '"H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[1- (4'-{[ (2- { 123
DMSO) § 9.08 - 8.91 (m, | ethoxyethyl)amino]met i A 2H), 8.59 (d, 1H), 8.31 (dd, | hyl}biphenyl-3-yl)-6- ee ° 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), | fluoro-2,4-dioxo-1,4- SPN 7.83 - 7.75 (m, 4H), 7.65 - | dihydropyrido[2,3- 0 7.59 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), | d]pyrimidin-3 (2H)- 0
- ١7 - 4.84 (t, 1H), 4.24 - 4.20 (m, | yl]cyclohexyl}-5,6,7,8- 2H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), tetrahydroimidazo[1,2- 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.63 (t, | a]pyridine-2- 2H), 3.49 (q, 2H), 3.13 - carboxamide. 3.09 (m, 2H), 2.92 - 2.88 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 4H), 1.71 - 1.58 (m, 4H), 1.15 (t, 3H). "HNMR (400 MHz, 1- (dimethylamino)-N- A 124
DMSO) 5 8.59 (d, 1H), {cis-4-[6-fluoro-1-[4- . ‏هن‎ ‎8.32 (dd, 1H), 7.87 - 7.74 | (morpholin-4- ed ° (m, 4H), 7.65 (t, 1H), 7.60 | ylmethyl)biphenyl-3- | AN (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 4.81 | yl]-2,4-dioxo-1,4- (t, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.08 - | dihydropyrido[2,3- ‏نح‎ 3.91 (m, 2H), 3.92 - 3.81 d]pyrimidin-3 (2H)- Cl (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, yl]lcyclohexyl}cyclopr 1 2H), 1.67 - 1.46 (m, 4H), | opanecarboxamide. 0 1.48 - 1.16 (m, 3H). Other resonances under the
DMSO peaks. 'H NMR (400 MHz, 1- (dimethylamino)-N- ‏ل‎ 125
DMSO) 6 8.59 (d, 1H), {cis-4-[6-fluoro-2,4- 1 ‏هن‎ ‎8.32 (dd, tH), 7.87 - 7.74 dioxo-1-[4'- (piperidin- od ° (m, 4H), 7.64 (t, 1H), 7.60 | 1-ylmethyl)biphenyl-3- LoL (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 4.89 - | yl]-1,4- re 4.75 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), | dihydropyrido[2,3- ‏اح‎ 3.92 - 3.84 (m, 1H), 2.98 - | d]pyrimidin-3 (2H)- 2 2.83 (m, 2H), 2.00 - 1.88 yl]cyclohexyl}cyclopr (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, opanecarboxamide. 00 2H), 1.75 - 1.48 (m, 8H), 1.46 - 1.16 (m, 5H). other resonances obscured by the
DMSO peaks 'H NMR (400z, DMSO) 56 | 1- (dimethylamino)-N- \ 126 9.13 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), {cis-4-[6-fluoro-1- (4'- . 1 8.32 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), | {[ (2-hydroxyethyl) ‏تللم‎ ve 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.71 - ١ (isopropyl)amino]meth PS 7.65 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), | yl}biphenyl-3-yl)-2,4- “1 7.42 (d, 1H), 4.87 -4.76 | dioxo-1,4- © (m, 1H), 4.43 - 4.32 (m, dihydropyrido[2,3- 0 2H), 3.09 - 2.98 (m, H), dlpyrimidin-3 (2H)- 1 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.66 - | yl]cyclohexyl}cyclopr 727 ) 1.49 (m, 4H), 1.36 (d, 3H), | opanecarboxamide. HO 1.31 (d, 3H). Other resonances obscured by
DMSO and water peaks
و7 '"H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[1-{4'-[ | 127
DMSO) 89.64 - 9.41 (m, | (diethylamino)methyl] : PO 1H), 8.60 (s, 1H), 8.36 - biphenyl-3-yl}-6- oo s 8.28 (m, 1H), 7.89 - 7.72 | fluoro-2,4-dioxo-1,4- LAL (m, 4H), 7.69 - 7.58 (m, dihydropyrido[2,3- " 8 3H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), | dlpyrimidin-3 (2H)- ‏نح‎ 4.90 - 4.74 (m, 1H), 4.37 (s, | yl]cyclohexyl}-1- ‏زر‎ 2H), 3.88 (s, 1H), 3.17 - (dimethylamino)cyclop 3.03 (m, 4H), 2.70 - 2.54 ropanecarboxamide. 5 (m, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 1.29 - 1.16 (m, SH), 1.15 - 1.02 (m, 8H). Other signals obscured by DMSO '"H NMR (400 MHz, 1- (dimethylamino)-N- ‏ل‎ 128
DMSO) 5 8.62 - 8.56 (m, {4-[6-fluoro-1- (4'-{[4- : ‏مل‎ ‎1H), 8.30 (d, 1H), 8.08 (d, | (hydroxymethyl)piperi ‏تللم‎ o 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (s, | din-1- AA 1H), 7.62 (t, 3H), 7.38 (t, yl]methyl}biphenyl-3- 3H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), | yl)-2,4-dioxo-1,4- © 4.43 - 4.35 (m, 1H), 3.98 - | dihydropyrido[2,3- - 3.89 (m, 1H), 3.58 -5 d]pyrimidin-3 (2H)- 1 (m, 6H), 2.91 (q, 2H), 2.87 | yl]cyclohexyl}cyclopr -2.78 (m, 2H), 1.99 - 1.88 | opanecarboxamide. ‏ب‎ (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, oH 2H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.28 - 1.21 (m, 4H), 1.20 - 1.11 (m, 5H), 0.94 (s, 4H). 'H NMR (400 MHz, 1- (dimethylamino)-N- \ 129
DMSO) 6 8.59 (d, 1H), {cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[ o 0 8.31 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), | (4-isopropylpiperazin- A ‏ل‎ ‎7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.63 (t, | 1-yl)methyl]biphenyl- LL 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 3-yl}-2,4-dioxo-1,4- "0 7.39 (d, 1H), 4.81 (t, 1H), | dihydropyrido[2,3- 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.87 - | d]pyrimidin-3 (2H)- 02 3.80 (m, 1H), 3.55 - 0 yl]cyclohexyl}cyclopr (m, 2H), 3.33 - 3.03 (m, opanecarboxamide. 0 3H), 2.86 - 2.70 (m, 7H), N 1.99 (d, 2H), 1.62 - 1.38 A (m, 8H), 1.24 (d, 6H).
Other resonances obscured by DMSO and water peaks
'H NMR (400 MHz, 1- (dimethylamino)-N- \ 130
DMSO) 5 8.59 (d, 1H), {cis-4-[1-{4'-[ (4- ‏ان‎ ‎8.31 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), | ethylpiperazin-1- 9 or 7.74 - 7.67 (m, 3H), 7.62 (t, | y))methyl]biphenyl-3- 06 1H), 7.47 (d, 2H), 7.38 (d, | yl}-6-fluoro-2,4-dioxo- LAN 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 1,4-dihydropyrido[2,3- ‏"ا‎ ١ 3.89 - 3.76 (m, 2H), 2.03 - ١ d]pyrimidin-3 (2H)- 0 1.92 (m, 2H), 1.63 - 1.35 ylJcyclohexyl}cyclopr (m, 6H), 1.19 (t, 3H). Other | opanecarboxamide. ) resonances obscured by water and DMSO peaks 0
J
'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[1- (4'-{[tert- 131
DMSO) 6 9.04 (s, 1H), butyl { 8.50 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), | (methyl)amino]methyl ١ § © 6 7.86 -7.78 (m, 4H), 7.67 - | }biphenyl-3-yl)-6- OLY 7.61 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), | fluoro-2,4-dioxo-1,4- ‏مخض‎ ‎7.20 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), | dihydropyrido[2,3- 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.66 | d]pyrimidin-3 (2H)- J (d, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.99 - | yl]cyclohexyl}-1,5- 0 1 3.93 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), | dimethyl-1H-pyrazole- 1 2.61 - 2.54 (m, 5H), 2.25 (s, | 3-carboxamide. 3H), 1.96 (d, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[1- (4-{[butyl 0 132
DMSO) 5 8.59 (d, 1H), (methyl)amino]methyl A 8.31 (dd, 1H), 8.17 - 8.11 | }biphenyl-3-yl)-6- ‏ل‎ I (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.80 | fluoro-2,4-dioxo-1,4- ~ 0 - 7.79 (m, 3H), 7.66 - 7.60 | dihydropyrido[2,3- No (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 4.84 | d]pyrimidin-3 (2H)- 0 (t, IH), 4.45 - 4.41 (m, 1H), | yllcyclohexyl}-5,6,7,8- 0 hd 4.29 - 4.24 (m, 1H), 4.12 - | tetrahydroimidazo[1,2- NN 4.08 (m, 2H), 4.03 - 3.99 alpyridine-2- (m, 1H), 3.15 - 2.88 (m, carboxamide. 4H), 2.70 - 2.60 (m, SH), 2.07 (d, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.71 - 1.58 (m, 6H), 1.31 (sextet, 2H), 0.90 (t, 3H).
YIYA
- ‏97م‎ -
IH NMR (400 MHz, N-{cis-4-[1- (4"-{[[2- 0 133
DMSO) 5 8.59 (d, 1H), (dimethylamino)ethyl] ) Le 8.31 (dd, 1H), 8.16 - 8.09 | (methyDaminoJmethyl | , ot I (m, 2H), 7.82 (d, J =17.9 Ybiphenyl-3-yl)-6- 26
Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, fluoro-2,4-dioxo-1,4- 8 ١ 3H), 7.64 (t, 1H), 7.60 - dihydropyrido[2,3- 0 7.55 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), d]pyrimidin-3 (2H)- 0 ‏سبحم‎ ‎4.84 (t, 1H), 4.12 - 4.08 (m, yl]cyclohexyl}-5,6,7,8- 2H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), tetrahydroimidazo[1,2- 3.84 - 3.00 (m, 9H), 2.92 - | a]pyridine-2- 2.88 (m, 2H), 2.84 - 2.81 carboxamide. (m, 4H), 2.68 - 2.58 (m, 4H), 2.07 (d, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 4H), 1.71 - 1.58 (m, 4H). 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- 0 134
DMSO) d 8.59 (d, 1H), (4-[ (4- nA 8.31 (dd, 1H), 8.16-8.07 | isopropylpiperazin-1- | ‏زيل‎ (7 I. (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.72 yl)methyl]biphenyl-3- 26 - 7.67 (m, 3H), 7.62 (t, 1H), | yl}-2,4-dioxo-1,4- ‏مر‎ ‎7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.38 dihydropyrido[2,3- 0 )4,1-7.9 Hz, 1H), 4.84 (t, | ‏3-منفنستسووره‎ (2H)- ‏لهم‎ ‎1H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), yl]cyclohexyl}-5,6,7,8- 0 ‏ل‎ ‎4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.80 - | tetrahydroimidazo[1,2- 3.02 (m, 11H), 2.92 - 2.88 | a]pyridine-2- (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, carboxamide. 2H), 2.06 (d, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.71 - 1.57 (m, 4H), 1.23 (d, 6H). 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-2,4- 0 135
DMSO) 6 8.59 (d, 1H), dioxo-1-[4'- Hol V 8.31 (dd, 1H), 8.20 - 8.14 | (thiomorpholin-4- ‏ارا‎ I (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.80 ylmethyl)biphenyl-3- LY -7.78 (m, 3H), 7.64 (t, 1H), | yl]-1,4- vw No 7.61 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), | dihydropyrido[2,3- 3 4.85 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), d]pyrimidin-3 (2H)- 0) 2 4.12 - 4.08 (m, 2H), 4.03 - | yllcyclohexyl}-5,6,7,8- ‏ل‎ ‎3.99 (m, 1H), 3.56 - 3.47 | tetrahydroimidazof1,2- (m, 8H), 2.94 - 2.88 (m, a]pyridine-2- 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), carboxamide. 2.08 (d, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 4H), 1.71 - 1.57 (m, 4H).
- YYA- 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[1- (4'-{[tert- 0) 136
DMSO) § 8.59 (d, 1H), butyl i Le 8.32 (dd, 1H), 8.13 - 8.05 | (methyl)aminojmethyl | , 1 or I (m, 2H), 7.85 - 7.79 (m, Ybiphenyl-3-y1)-6- 20 4H), 7.67 - 7.62 (m, 3H), | fluoro-2,4-dioxo-1,4- No 7.42 (d, 1H), 4.84 (t, 1H), | dihydropyrido[2,3- 0 4.65 (d, 1H), 4.11-4.07 | dlpyrimidin-3 (2H)- 0 ‏مح‎ ‎(m, 2H), 4.03 - 4.00 (m, ylJcyclohexyl}-5,6,7,8- a 1H), 3.96 (dd, 1H), 2.91 - | tetrahydroimidazo[1,2- 2.87 (m, 2H), 2.68 - 2.61 a]pyridine-2- (m, 2H), 2.58 - 2.57 (m, carboxamide. 3H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.71 - 1.56 (m, 4H), 1.46 (s, 9H). 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[1-[4"- ({4-[2- 0 137
DMSO) § 8.58 (d, 1H), (dimethylamino)-2- 0 A 8.31 (dd, 1H), 8.19 - 8.13 oxoethyl]piperazin-1- ‏تكلب‎ 0 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.75 | yl}methyl)biphenyl-3- SAA, - 7.70 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), yl]-6-fluoro-2,4-dioxo- 7.53 -7.48 (m, 2H), 7.39 | 1,4-dihydropyrido[2,3- 0 ‏محم‎ ‎(d, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.12 - | d]pyrimidin-3 (2H)- QL] 3.99 (m, 3H), 3.94 - 3.01 yl]cyclohexyl}-5,6,7,8- (m, 12H), 2.94 - 2.87 (m, tetrahydroimidazo[1,2- 2H), 2.93 (s, 3H), 2.88 (s, | alpyridine-2- 3H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), carboxamide. 2.07 (d, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 4H), 1.71 - 1.57 (m, 4H). 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[1- (4-{[ . 138
DMSO) 8 8.59 (d, 1H), (2R,65)-2,6- ‏بل‎ ‎8.32 (dd, 1H), 8.08 - 7.08 | dimethylmorpholin-4- | ‏ني‎ ir I (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, yl]methyl} biphenyl-3- 26 4H), 7.65 (t, 1H), 7.60 (d, | y])-6-fluoro-2,4-dioxo- No 2H), 7.42 (d, 1H), 4.84 (1, | 1,4-dihydropyrido[2,3- 0 1H), 4.35 (s, 2H), 4.10 - d]pyrimidin-3 (2H)- 0 A 4.01 (m, 3H), 3.83 - 3.76 | yllcyclohexyl}-5,6,7.8- ‏هل‎ ‎(m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, tetrahydroimidazo[1,2- 2H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), a]pyridine-2- 2.73 - 2.61 (m, 4H), 2.04 carboxamide. (d, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.71 - 1.58 (m, 4H), 1.13 (d, 6H).
‎YY4 -‏ - المواد البادئة المستخدمة في الأمثلة الواردة أدناه إما تكون متاحة تجارياً أو يمكن لأصحاب المهارة في هذا المجال تحضيرها باستخدام طرق قياسية؛ من المواد البادئة المعروفة أو تم توضيحها في الأمثلة الواردة أعلاه. تم تسجيل حيود أشعة إكس في المسحوق ‎(XRPD)‏ باستخدام ‎PANalytical CubiX PRO‏ (الطول الموجي لأشعة ان ا أنجستروم كوري من المصدر » وبفولطية ©؟ كيلو فولط» وبانبعاث فتيلات ‎٠‏ ملي أمبير) ‎٠‏ وتم مسح العينات من ‎١“‏ إلى "0 كل ساعتين باستخدام عرض خطوة ا و١١٠٠‏ ثانية كفترة زمنية باستخدام جهاز الكشف ‎X'celerator‏ (بطول نشط 7.54 م كل ساعتين). مثال رقم ‎١4‏ ‎6-fldoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3 -yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a mono methanesulfonic acid salt‏ إلى محلول مكون من : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihyYfopyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎aa 7541(‏ 49 ملي مول) في ‎(Je ٠١( EtOH‏ تمت تدفئته إلى 00 م تمت إضافة : ‎YY) methanesulfonic acid‏ +.+ مل 4 ملي مول). وتم السماح بتبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة طوال الليل ‎٠‏ وتم عزل المادة الصلبة؛ التي ترسبت»؛ بواسطة الترشيح للحصول على
— .ممم مادة صلبة بيضاء ‎٠‏ وبعد ذلك ثم تجفيف هذه المادة طوال الليل عند 6 ‎١‏ مم تحثت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان ) ¢ ‎(pe YY‏ . التحليل الأولي: ‎LY YLT) oN 60.04 (H £00. 0 aaj‏ يتطلب ‎CasHiagFaN303.1.35CH;SOsH.1.8H,0‏ أن تكون ع ‎١‏ فمفب تل تفي 16 © مثال رقم ‎Vio‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1 -[4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a dimethanesulfonic acid salt‏ إلى محلول مكون من : ‎6-fldoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-y1]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎0A)‏ جم؛ ‎٠١٠١١‏ ملي مول) في ‎YO) BIOH‏ مل) تمت تدفئته حتى ‎#٠‏ أم تمت إضافة حمض ‎+.+V0) methanesulfonic‏ مل ‎٠١٠‏ ملي مول) ‎٠‏ وتم السماح بتبريد الخليط حتى درجة حرارة ‎Yo‏ الغرفة على مدار ساعة. وثم عزل المادة الصلبة؛ التي ‎(Cua‏ بواسطة الترشيح وتجفيفها على مدار العطلة الأسبوعية تحت ضغط منخفض عند 0 م للحصول على مركب العنوان (970 مجم).
‎YY) -‏ - التحليل الأولي: ‎(H 26.27 0 tang‏ 6.79 ؛ ‎LV Y.08 (N‏ يتطلب ‎C38H36F2N803.1.99CH3SO3H.1.51H20‏ أن تكون م ‎oY.
AY‏ تل فده 7١ل‏ مثال رقم ‎VEY‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-y1]-1,4-‏ ‎dihyiropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a tri-methanesulfonic acid salt‏ إلى محلول مكون من : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1 -[4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carbbxamide‏ ‎+o)‏ جم؛ ‎٠١١١‏ ملي مول) في 1011 ‎(da YO)‏ تمت تدفئته حتى ‎#٠‏ م تمت إضافة حمض ‎methanesulfonic‏ )+0).+ مل 7.77 ملي مول) ‎alg ٠‏ السماح بتبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة على مدار ساعة ولكن لم تترسب أية مادة صلبة. وتم تقليب الخليط على مدار ‎£A‏ ساعة وترسبت مادة صلبة بعد هذه الفترة. وتم عزل هذه المادة بواسطة الترشيح وتجفيفها طوال الليل عند ‎Vo‏ .ا م تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان )+ ‎TY‏ مجم). التحليل الأولى: وُجد: © 49.79 11 5.71 ‎LV). GN‏ يتطلب : 0:2.950110:5.1.10ولالطميتايره أن تكن ‎C‏ 44 .4 كل ام ين ١7١1ل‏
- YYY -
VEY ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-y1]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2- carboxamide as a benzoic acid salt : ‏إلى محلول مكون من‎ © 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo- 1-[4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1.4- dihydropyrido[2,3 -d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2- carboxamide ‏تمت تدفئته إلى ١٠م تمت إضافة حمض‎ (Je YO) BOHS ‏ملي مول)‎ ٠١٠١ ‏جم؛‎ +o) ‏ملي مول) . وثم السماح بتبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة طوال‎ ٠.١٠ ‏جم‎ ٠ ١٠١ ) benzoic Ye ‏تحت ضغط منخفض للحصول على مركب‎ ethanol ‏تبخر‎ Ada ‏الليل ولكن لم تترسب أية مادة‎ ‏مجم).‎ q $ 2) ‏العنوان‎ ‎VEY ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihy\dopyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2- carboxamide as a mono 1,2-Ethanedisulfonic acid salt : ‏إلى محلول مكون من‎
Y1YA
ام ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3 -d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎VY pa en °)‏ ملي مول) في ‎٠ ( EtOH‏ مل) تمت تدفئته حتى 0 م تمت إضافة حمض -1,2 ‎YY aa ATA) ethanedisulfonic ~~ ©‏ ملي مول). وتم السماح بتبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة على مدار ساعة ثم تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة ‎fA sad‏ ساعة. وتم عزل المادة الصلبة المترسبة بواسطة الترشيح وتجفيفها تحت ضغط منخفض عند 50م للحصول على مركب العنوان )+ ‎¢A‏ مجم). التحليل الأرلي: ‎N £0.74 (H 0Y.0% (C tang‏ 11.47 ‎Ye‏ يتطلب ‎Ethanol‏ 51.711:0.0.8: 011:0 0.0.9 ولا وتطممتلوو أن تكون 0 ‎oN ¢0.YA H ¢ oY.o‏ ‎JAY.‏ ‏مثال رقم ‎١6‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3 -yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carbbRamide as a hemi-1,2-Ethanedisulfonic acid salt‏ إلى محلول مكون من :
مم ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo- 1-[4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,‏ ‎4-dihydropyrido[2,3 -d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏)0.0 جم لا ملي مول) في 2011 ‎(Je ٠١(‏ تمت تدفئته حتى ‎ao ٠‏ تمث إضافة حمض ‎pa <5 14 ) 1,2-ethanedisulfonic 2‏ 1 ملي مول) ‎٠‏ وثم السماح بتبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة على مدار ساعة ثم تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 48؛ ساعة. وتم عزل المادة الصلبة المترسبة بواسطة الترشيح وتجفيفها تحت ضغط منخفض عند 40م للحصول على مركب العنوان ( ¢ ¢ مجم). التحليل الأولي: جد امم تل لدبلل ‎NEY‏ ‎٠‏ يتطلب 5.1.710و0:.0.45011:0لالطميتليرت أن تكون ى 4 .لأف تل تم ‎GN‏ ك1 مثال رقم ‎Veo‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a 1-hydroxy-2-naphthoic acid salt‏ ‎٠6‏ تمت إضافة محلول من ‎١14 conven YV) 1-hydroxy-2-naphthoic‏ ملي مول) مذاب في -1,2 ‎(Je 7( dimethoxyethane‏ إلى محلول مكون من :
~ YYo - 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo- 1-[4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-y1]-1,4- dihydropyrido[2,3 -d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2- carboxamide ‏وتم السماح بتقليب المحلول لمدة‎ (Ja ‏(؟‎ 1 2-dimethoxyethane ‏ملي مول) في‎ «VE ‏جم‎ ٠ ١ vo A4) ‏وتم عزل ناتج الترسيب بواسطة الترشيح وتجفيفه للحصول على مركب العنوان‎ ٠ ةعاس١+١‎ ©
A ‏جم) في صورة بلورية‎ ١6١5 ‏لمثال‎ A ‏للصورة البلورية‎ XRPD ‏كد‎ ‎785 + \ 4 4 FN ١+ 0 ,
LA LNA 1 Med Hh, ‏ادي يحمت‎ ores } ٠ Y. va. ( Ls ) ‏الموقع‎ ‎١76 ‏مثال رقم‎ 6-fliloro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1.4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2- carboxamide as a DL-mandelic acid salt
هم تمت إضافة محلول مكون من حمض ‎YY) DL-mandelic‏ © جم؛ ‎١77‏ ملي مول) مذاب في ‎(Ja 9 1,2-dimethoxyethane‏ إلى محلول من : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3 -d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazo [1,2-a]pyridine-2-‏ ‎cart®xamide‏ ‎Vo)‏ جم ‎١77‏ ملي مول) في ‎(Je ¥) 1,2-dimethoxyethane‏ وتم السماح بتقليب المحلول لمدة ‎VY‏ ساعة. وتم عزل ناتج الترسيب بواسطة الترشيح وتجفيفه للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون ) 1 ‎(pe‏ . مثال رقم ‎VEY‏ ‎6-floro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1 -yimethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a L-tartaric acid salt‏ ثمت إضافة محلول مكون من حمض ‎FX SER ¢ 9 L-tartaric‏ 4 ملي مول) مذاب في ‎(Je Y) methanol‏ إلى محلول من : ‎-fludr®-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl}-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]Jcyclohexyl}imidazo[1,2-a] pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏
‎YYV -‏ - ‎٠ )‏ جم 279 ملي مول) في ‎٠ (Jao ¥ ) methanol‏ وتم تسخين المعلق الناتج حتى الغليان ثم ثم السماح بتبريده وتقليبه لمدة 7 ساعات. وتم عزل ناتج الترسيب بواسطة الترشيح وتجفيفه للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون )£ ‎١١‏ مجم). © مثال رقم ‎VEA‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a para-toleunesulfonic acid salt‏ تمت إضافة محلول مكون من حمض ‎٠ ©) para-toleunesulfonic‏ جم؛ ‎١.95‏ ملي مول) مذاب ‎٠‏ في ‎(Je ¥) 1,2-dimethoxyethane‏ إلى محلول من : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎٠.79 can .٠ )‏ ملي مول) في ‎1,2-dimethoxyethane‏ ( " مل). وتم تسخين المعلق الناتج حتى ‎Vo‏ الغليان ثم ثم السماح بتبريده وتقليبه لمدة ‎١‏ ساعة. وتم عزل ناتج الترسيب بواسطة الترشيح وتجفيفه للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون ف ‎١‏ مجم). مي
- 0 - مثال رقم ‎١4‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a nicotinic acid salt‏ © مت إضافة محلول مكون من حمض ‎te 1 ) nicotinic‏ جم + ‎A‏ ملي مول) مذاب في ‎(JY) dichloromethane‏ و ‎vl) ( methanol‏ مل) إلى محلول من : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yi]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎١79 can .٠ ( 0٠‏ ملي مول) في ‎Y) dichloromethane‏ مل) ‎٠‏ وتم تقليب المعلق الناتج لمدة ‎١١‏ ‏ساعة ثم ثم تركيزه للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون ) ‎(poe ١١‏ . مثال رقم ‎You‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazof1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carbbRamide as an adipic acid salt‏ تمت إضافة محلول مكون من حمض ‎..١ + FES 2] ) adipic‏ ملي مول) مذاب في ‎1,2-dimethoxyethane‏ ( مل) إلى محلول من :
- 34م ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl}-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎١7٠(‏ جم؛ ‎١74‏ ملي_مول) ‎Y) 1,2-dimethoxyethanegh‏ مل). وتم السماح بتقليب المعلق 2 الناتج لمدة 57 ساعة ثم ثم عزله بالترشيح للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون ‎VET)‏ مجم). مثال رقم ‎١٠٠١١‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1 A4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a] pyridine-2-‏ ‎carbbxamide as a tri-hydrochloric acid salt‏ تمت إضافة حمض ‎hydrochloric‏ مركز (7.7 مل) إلى محلول : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3 -yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎Yo‏ ) 1 جم ‎٠.١‏ ملي مول) مذاب في ‎(Ja Ye ) ethanol‏ . وثم تخفيف المعلق الناتج بكمية أخرى من ‎(Ja Vou ( ethanol‏ ثم إعادة تبلره في هذا المذيب قبل السماح له بأن يتحول إلى ملاط ‎sad‏ ‎EA‏ ساعة. وتم تجميع ناتج الترسيب الصلب بعد ذلك بواسطة الترشيح» وغسله ‎٠٠١( ethanoly‏ مل) وتجفيفه في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون ‎(p> V.¢0 )‏ . حي
.مم ‎(m, 2H), 8.84 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.42‏ 9.59 - 9.89 ة 1180-16 ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.86 - 7.59 (m, 9H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 4.88 (t, 1H), 4.51 - 4.27)‏ ‎m, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.97 - 3.34 (m, 8H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.02 (d, 2H), 1.79 - 1 60)‏ ‎(m, 4H).‏ © تحليل ‎ZV Y.AY (Cl can : Chloride Ion‏ و ‎CsgHsgFaNgOs‏ .يتطلب أن تكون ‎JAYY CCL‏ مثال رقم ‎٠١‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a sulfuric acid salt.‏ ‎Ne‏ تمت إذابة : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎v0)‏ جم؛ ‎١77‏ ملي مول) مع تسخينه في ‎(Je V) ethanol‏ والسماح بتبريد المحلول حتى درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة. وتمت إضافة كمية زائدة من حمض ‎Vo ) ( Lon ) sulfuric‏ قطرة) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتمت إزالة ناتج الترسيب بواسطة الترشيح للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ‎٠ Yo)‏ جم) . مص
‏رقم له‎ Jha 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide as a mono benzenesulfonic acid salt. : ‏تمت إذابة‎ © 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4"-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide ‏والسماح بتبريده حتى درجة حرارة‎ (Je T) ethanol ‏ملي مول) مع تسخينه في‎ ١47 can 2.) ‏ملي مو) وتم تقليب الخليط‎ ١.47 ‏جمء‎ 1 4) Benzenesulfonic ‏الغرفة. وتمت إضافة حمض‎ ٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين. وتم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح وتجفيفها للحصول‎ . (p> 7 ) ‏على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضا ع‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO0-d6) § 8.79 (1H, dd), 8.59 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.34 (1H, dd), 7.79 - 7.71 (3H, m), 7.68 - 7.63 (3H, m), 7.62 - 7.58 (3H, m), 7.47 - 7.37 4H, m), 7.34 - 7.28 (2H, m), 4.87 (1H, t), 4.20 (1H, 5), 3.59 (2H, 5), 3.30 - 3.29 (2H, s)) Yo 3.10 - 3.07 (4H, m), 2.59 - 2.54 (4H, m), 2.04 - 1.96 (2H, m), 1.76 - 1.62 (4H, m) ١١8 ‏مثال رقم‎
- 7م ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a 2,5-dichlorobezenesulfonic acid salt.‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4"-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihy’Iropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎6.١7 aha ٠٠. 5(‏ مل مول) تمت إذابته بالتسخين في ‎ethanol‏ )¥ مل) مع السماح بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة. ‎١7 alsa +2118) 2,5-Dichlorobenzenesulfonic acid‏ مل مول) تمت إضافته وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعة. تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح ‎٠‏ وتم تجفيفها لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة بيضاء (144. ‎٠‏ جرام).
مثال رقم ‎Yoo‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a mono malonic acid salt‏ ‎16-f1@oro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo|[ 1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎(aha 0. Y)‏ 47 مل مول) تمت إذابته بالتسخين في ‎ethanol‏ (؟ مل) مع السماح لها بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة. حمض ‎ord °) Malonic‏ جرام ‎«EY ٠‏ مل مول) تمت إضافته وتم تقليب
- مم الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VE‏ يوماً. تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وتجفيفها لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة بيضاء ) 7 جرام). ‎H NMR (400 MHz¢ DMSO-d6) 6 8.81 - 8.77 )111 m)« 8.59 (1H¢ d)« 8.37 111 s)¢‏ 1 4.87 رص ‎(1H¢ dd)¢ 7.79 - 7.70 )311» m)« 7.68 - 7.58 (4H¢ m)« 7.47 - 7.36 (4H¢‏ 8.3425 ‎s)¢ 2.63 - 2.54 (4H¢ m)¢‏ 211 2.71 رق 41 3.07 ‎(1H® t)¢ 4.20 )111 s)¢ 3.60 )211 s)¢‏ ‎(4H m) 2.03 - 1.96 (2H¢ m)« 1.77 - 1.61 (4H¢ m)‏ 2.45 - 2.49 مثال رقم ‎Yo‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carbbxamide as a tri-2,5-dichlorobenzenesulfonic acid salt‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎VY (aba 1.0)‏ .+ مل مول) تمت إذابته بالتسخين في ‎Y+) ethanol‏ مل).وهو مازال ‎Bly‏ محلول ‎٠‏ منقتعة ‎+.07Y) 2,5-Dichlorobenzenesulfonic‏ جرام» ‎٠.4‏ مل مول) في ‎ethanol‏ )© مل) تمت إضافته وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة على مدار الليل. تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وتجفيفها لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة بيضاء. ‎NMR (400 MHz¢ DMSO-d6) 6 8.93 )111 s)¢ 8.78 (1H¢ s ¢)¢ 8.59 (1H¢ d)¢ 8.53‏ 11 1 ‎(1H¢ s) 10 8.34 (1H¢ dd)¢ 7.96 - 7.92 )111 m)« 7.84 (2H« dd)« 7.82 - 7.76 )511 m)«‏ ‎Y1YA‏
~ vee — 7.68 - 7.58 (5H m) 7.45 - 7.38 )611 ‏نمس‎ 4.88 111 t)¢ 4.18 (1H ‏زف‎ 4.60-3 .93 (12H¢ m)¢ 2.68 - 2.58 )211 m) 2.08 - 2.01 (2H¢ m)« 1.77 - 1.61 (4H: m) ١٠ ‏مثال رقم‎
6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4"-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihy’iropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo [1,2-a]pyridine-2- carboxamide as a di-2,5-Dichlorobenzenesulfonic acid 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a] pyridine-2- carboxamide ‏مل) .وهو مازال دافثاء محلول‎ Yo ) ethanol ‏مل مول) تمت إذابته بالتسخين في‎ ٠. ‏م جرام؛‎ ) ٠ ‏مل)‎ ©) ethanol ‏مل مول) في‎ Y.£A ‏؛ جرام»‎ .7 ) 2,5-Dichlorobenzenesulfonic acid ‏تمت إضافته وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة على مدار الليل . تم تجميع المادة الصلبة‎ ‏تمت إضافته وتم تقليب المعلق في درجة حرارةٍ الغرفة‎ (Ja ٠ ( ethanol ‏بالترشيح وتم التجفيف.‎
على مدار الليل لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة بيضاء. ‎(1H: d)« 8.46‏ 8.59 عن لل 8.80 رم ‎DMSO-d6) & d 8.87 (1H:‏ حعتتاا 400( ‎HMR‏ 1 6) 7.37 - 7.45 لم ‎(1Hc¢ s) «8.34 (1H¢ dd)¢ 7.85 - 7.73 )111 m)¢ 7.68 - 7.50 (4H¢‏ ‎m)¢ 4.88 )111 t) «4.20 )111 s)¢ 3.92-3.59 )1211 m) 2.69 - 2.55 (2H¢ m)¢ 2.07 - 2.00‏ ‎(2H¢m)« 1.77 - 1.61 (4H 30 m)‏
اهعم مثال رقم ‎YoA‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a stearic acid salt‏ ‎16-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎Ove )‏ مجم » ‎١‏ مل مول ( تمت إذابته في ‎٠4 ) MeOH‏ مل ( مع التسخين البسيط وحمض ‎٠١4 (pat ° 9 stearic‏ مل مول) تمت إضافته مع استمرار التسخين إلى أن انحل كل شيء . ثم ‎٠‏ ترك المحلول ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ تم تجميع المادة الصلبة المترسبة ؛ وتم غسلها باستخدام وتجفيفها بالهواء؛ لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة. 4 ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2- carbbfamide as a 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid salt 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide
Y1YA
‎I -‏ - ‎canst)‏ 58 مل مول) ‎+.0A cana) V1) 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid y‏ مل مول) تم خلطه في ‎(Ja ٠١( THF‏ ؛ مع التسخين لتوفير المحلول؛ ثم تم التقليب لمدة ‎٠‏ دقائق ثم تم التبخير إلى الجفاف لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة. مثال رقم ‎Vie‏ ‎6-flQoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid salt‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carbbxamide‏ ‎+.OA cana e+)‏ مل مول) 9 ‎YY) 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid‏ مجم ‎٠١٠١١‏ مل مول) تم خلطه في ‎V+) THF‏ مل)؛ ‎(Je ©) MeOH‏ تمت إضافته للحصول على المحلول؛ ثم تم التقليب لمدة ‎٠‏ دقائق ثم تم التبخير إلى الجفاف لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة. مثال رقم ‎١١١‏ ‎6-fludto-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo- 1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid salt‏
‎١ -‏ - ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl}-1,4-‏ ‎dihydropyrido([2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1 ,2-a]|pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎0A FEI ٠ )‏ .+ مل مول) 4 ‎A) 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid‏ ؛ *مجم؛ 64 مل © مول) تم خلطه في ‎٠١( THF‏ مل)؛ ‎MeOH‏ )© مل) تمت إضافته؛ وتم التسخين إلى أن أصبح محللا ثم تم التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم تم التبخير إلى الجفاف لتوفير المركب الوارد في العنوان
‏كمادة صلبة. مثال رقم ‎VAY‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydtopyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a tri-phosphoric acid salt‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo- 1-[4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo [1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎YY E (ada Ou ) Yo‏ + مل مول)تمت إذابته في ‎٠ ) MeOH‏ مل) مع التسخين البسيط وحمض ‎A ©) phosphoric‏ نسبة بالوزنء ‎٠.75 «Nga VEY‏ مل) 7 مل مول) تمت إضافته. تم تقليب الخليط وتم تحضير مادة مترسبة بيضاء ثقيلة. تم إكمال التقليب لمدة 4 أيام في درجة ‎pha‏ الغرفة وتم ترشيح المادة الصلبة؛ وتم غسلها باستخدام كمية قليلة من ‎MeOH‏ وتجفيفها بالهواء لتوفير المركب الوارد في العنوان كمسحوق أبيض. مي
- ‏لعن‎ ‎Elemental analysis: Found: 45.48: He 4.97¢ N« 11.25¢/
C38H36F2N803.3.19H3PO04 requires 45.494 He 4.58¢ N« 11.17/
VY ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihyropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } imidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2- carboxamide as a phosphoric acid salt 6-fluoro-N-{cis-4-|6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2- carboxamide ‏معالجته بحمض‎ Giddy ‏مل)‎ ١ ٠ ) methanol ‏إذابته في‎ Cah ‏مل مول)‎ ٠ ‏؟‎ y ¢ ‏"مجم‎ y ٠ ) ١ ٠ ‏مل) ثلث مكافئ) وتم ترك الخليط إلى أن يتبخر؛ لتوفير المركب‎ +.Y)) ‏مولار‎ ١ phosphoric ‏الوارد في العنوان كمادة صلبة بيضاء.‎
VE ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydopyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide as a phosphoric acid salt
‎veq -‏ - ‎16-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1 -[4"-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎YY PEARY!‏ 0 مل مول) تمت إذابته في ‎٠ ) methanol‏ مل) وتمت معالجته بحمض ‎١ phosphoric ©‏ مولار ‎YY)‏ .. مل) ‎١‏ مكافئ) وتم تركها إلى أن يتبخرء لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة بيضاء . مثال رقم ‎١١٠‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1 -[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carbbxamide as a phosphoric acid salt‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏) ٠مجم؛ ‎١.77‏ مل مول) تمت إذابته في ‎٠١( methanol‏ مل) وتمت معالجته بحمض ‎phosphoric Vo‏ مولار (717.» مل) " مكافئ) وتم تركها إلى أن يتبخرء لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة بيضاء.
— Y OW — ١7١ ‏مثال رقم‎
6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide as a 1.5 eq citric acid salt 6-fl®oro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide ‏مل) وتم التسخين إلى “+ درجة‎ ١ ) ethanol ‏جرام + آلا مل مول) ثم عمل معلق في‎ 2461 )
مئوية. بعد ‎3٠‏ دقيقة أخرى ‎(Ja ٠١( ethanol‏ تمت إضافته.
‎٠‏ وبعد ‎١5‏ دقيقة؛ تمت تصفية المحلول من المادة الصلبة اللزجة الباقية إلى قارورة منفصلة وتم التسخين إلى ‎٠‏ درجة مئوية. حمض ‎Citric‏ )79+ جرام؛ ‎١77‏ مل مول) تمت إضافته مما أدى إلى ‎sels‏ رواسب تمت إذابتها ببطء لترك معلق أبيض ومادة صلبة صفراء لزجة.تمت تصفية المعلق مع السماح بالتبريد إلى درجة ‎Ba‏ الغرفة؛ ثم تم التركيز لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة كريمية ملونة ( ؟. + جرام).
‎282.106 1831.560 ‏التحليل العنصري: ما تم العثور عليه ©؛ 19.55؛11‎ Vo . 793 10 + N¢22.5 + H¢08.55 «55H,0 requires C. 2.50C¢H30;. 1 «CigH36F,NgOs
‎Y1YA
‎o \ —_‏ 7 — مثال رقم ‎١١7‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’~(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a di-citric acid salt‏ ‎6-fl@oro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’ ~(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏) الا جرام ‎٠‏ مل مول) تم عمل معلق في ‎ethanol‏ ) © مل ( وثمت إضافة ‎Y) dichloromethane‏ مل) . تمت إضافة المحلول إلى ‎Yo) ethanol‏ مل)عند ‎٠١‏ درجة مئوية ثم ‎٠‏ محلول من حمض ‎Citric‏ )¥ 7 . » جرام» 7.47 مل مول) في 7 : ¥ ماء ‎(Je ©) ethanol:‏ تمت إضافته. تم السماح بتبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة حيث تم تكوين مادة مترسبة. تم السماح بتقليب ذلك على مدار الليل في درجة حرارة الغرفة ثم تم ترشيحه لتوفير المركب الوارد في العنوانكمادة صلبة كريمية ملونة ) ‎APT‏ جرام) . التحليل العنصري: ما تم العثور عليه :© » 11419.55 1199.4 » 42.10 ‎H¢21.55 051120 requires C. 1 90C¢H305.1. CssH36F2N3 Os Yo‏ 100.5 0 743.1 ماح
‎Yo Y _‏ _ مثال رقم ‎VIA‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl}-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo [1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a tri-hydrobromic acid salt‏ ‎6-flforo-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo [1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏) ا جرام ‎«VY ٠»‏ مل مول) تم عمل معلق في ‎o ) ethanol‏ مل) وتمت إضافة ‎ethanol ٠ (Ja Y) dichloromethane‏ ساخن )+ ‎(Ja‏ تمت إضافته وتم تسخين المحلول إلى ‎٠١‏ ‎٠‏ درجة مئوية. حمض ‎/£A) Hydrobromic‏ في ‎Y.10(dar TY) (ela‏ مل مول) تمت إضافته على قطرات وتم السماح بتبريد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة. وتم ترشيح المادة المترسبة الناتجة لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة صفراء شاحبة ‎٠.28717(‏ جرام). التحليل العنصري: ما تم ‎shall‏ عليه :© 0 ء 11463.45 ء ‎N80.4‏ 23.116 ممماتتبتاو.4.85118«.2 ‎H:63.45 351120 requires C.‏ « 0179.4 21.11 ‎Vo‏ مثال رقم ‎١64‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a 2-naphthalene sulphonic acid salt‏
‎Yo Y —‏ _ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3 -yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏) ا جرام ‎LY‏ مل مول) تم عمل معلق في ‎١ ) ethanol‏ مل ( وثمت إضافة ‎Y) dichloromethane ©‏ مل). تمت إضافة المحلول إلى ‎٠١( ethanol‏ مل) عند ‎٠١‏ درجة مئوية ثم محلول من ‎AY) naphthalene-2-sulfonic acid monohydrate‏ +.+ جرام؛ 1 ؛ مل مول) في ‎Y) ethanol‏ مل) تمت إضافته. تم السماح بتبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه في حيز
‏من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان كزجاج / فوم بيج غير متجانس ‎TYE)‏ جرام).
‏مثال رقم ‎١76‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4’-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } imidazo [1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a 2-naphthalene sulphonic acid salt‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carbbRamide‏ ‎YYA )‏ . جرام » 7 مل مول) تم عمل معلق في ‎١ ) ethanol‏ مل) ‎Sadly‏ إضافة ‎١( dichloromethane‏ مل) . تمت إضافة المحلول إلى ‎(Ja ٠١( ethanol‏ عند ‎٠١‏ درجة مئوية ثم محلول من ‎+.V 01) naphthalene-2-sulfonic acid monohydrate‏ جرام» 0.14 مل مول) في ‎(J £ ) ethanol‏ تمت إضافته ‎٠.‏ كون الخليط في الحال مادة صلبة تشبه الهلام عند ‎٠١‏ درجة
‎Yo $ —_‏ _ مئوية وتم السماح له بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم التركيز في حيز من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان كريم ملون هلامي شبه صلب ‎TV)‏ جرام). مثال رقم ‎١١7١‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihyfiropyrido([2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl|cyclohexyl }imidazo [1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a 2-naphthalene sulphonic acid salt‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo [1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎١ ) ٠١‏ .. جرام ‎٠‏ مل مول) ثم عمل معلق في ‎١ ) ethanol‏ مل) ‎Gg‏ إضافة ‎Y) dichloromethane‏ مل) .تمت إضافة المحلول إلى ‎٠١( ethanol‏ مل) عند ‎٠١‏ درجة مئوية ثم محلول من ‎+.YY)Y) naphthalene-2-sulfonic acid monohydrate‏ جرام .؛ مل ‎(Use‏ في ‎(Je ¢ ) ethanol‏ تمت إضافته. تكونت المادة المترسبة عند ‎Te‏ درجة مئوية وتم السماح بتبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة. ‎٠‏ تمت إزالة المواد المتبخرة في حيز من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان كمسحوق ‎pS‏ ملون ‎(pbs +274)‏ مثال رقم ‎١77‏
— Yo ‏د م‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’~(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide as a L-malic acid salt : ‏إلى‎ ‎6-fl&oro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2- carboxamide ‏مل) تمت إضافة‎ ©) dichloromethane ‏مل)‎ ٠١( methanol ‏مل مول) في‎ + 0A ؛مجم؛٠١(‎ ‏مل مول). تم تركيز المحلول الناتج في حيز من الفراغ لترك‎ ١548 ‏حمض :1-0211 (//امجم؛‎ . ‏مجم)‎ ¢ YA) alia ‏المركب الوارد في العنوان كمادة‎ ٠١ ١١77 ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2- carboxamide as a L-lactic acid salt ‏إلى:‎ ٠ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’~(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo [1,2-a]pyridine-2- carboxamide
Y1YA
‎vo ١ —‏ — ‎+.0A cama ++)‏ مل ‎(Use‏ في ‎dichloromethane 5 (Ja ¥ +) methanol‏ )© مل) تمت إضافة حمض ‎Lelactic‏ (7دمجم» 0.508 مل مول). تم تركيز المحلول الناتج في حيز من الفراغ لترك المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة ) ‎toy‏ مجم). مثال رقم ‎١١74‏ ‎6-fl@oro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl}-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a succinic acid salt‏ إلى : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihyYtopyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎+.0A canat ++)‏ مل ‎(Use‏ في ‎(Ja ©) dichloromethane 5 (Je Y +) methanol‏ تمت إضافته حمض ‎taal A) succinic‏ .. مل مول). تم تبخير المحلول الناتج في حيز من الفراغ لترك المركب الوارد في العنوان كمادة ‎ETA) Alia‏ ‎V0‏ مجم). مثال رقم ‎YVo‏
_ vo 7 _ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide as a trans-butenedioic acid salt ‏مل) وإلى‎ ١( ethanol ‏مل مول) تمت إذابته في‎ 0.١7 cans A. £4) trans-butenedioic ‏حمض‎
© هذا المحلول تمت إضافة : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎v.00)‏ جرام ‎v0 V ٠»‏ مل مول) السابق إذابته في ‎١ ( ethanol‏ مل). تم تقليب الخليط في درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة لمدة ساعة. كمية أخرى من ‎(Ja 7( ethanol‏ تمت إضافته لتسهيل عمل ملاط من أي مادة صلبة مترسبة. تم عمل ملاط بعد ذلك من الخليط لمدة ‎A‏ ساعة. تم تجميع المادة المترسبة
بالترشيح وتجفيفها في حيز من الفراغ في درجة حرارة الغرفة لتوفير المركب الوارد في العنوان. مثال رقم ‎YW‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3 -yl]-1,4-‏ ‎dihyYfopyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a furan-2-carboxylic acid salt‏ ‎cama AVY) furan-2-carboxylic acid‏ 0.07 مل مول) تمت إذابته في ‎(Jo 1) ethanol‏ وإلى هذا المحلول تمت إضافته :
‎Y o A —_‏ — ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎٠.٠١ PEN °)‏ مل مول) السابق إذابته في ‎١ ) ethanol‏ مل) . ثم تقليب الخليط في درجة ‎sym ©‏ الغرفة ‎sad‏ ساعة. كمية أخرى من ‎(Ja ¥) ethanol‏ تمت إضافته لتسهيل عمل ملاط من أي مادة صلبة مترسبة. ثم تم بعد ذلك عمل ملاط من الخليط لمدة 7؛ ساعة. تم تجميع المادة المترسبة بالترشيح وتجفيفها في حيز من الفراغ في درجة حرارة الغرفة لتوفير المركب الوارد في
‏العنوان.
‏مثال رقم ‎١١/7‏ ‎6-fldoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide Yo‏ ‎YY aba ٠ 5(‏ مل مول) ‎Sah‏ إذابته في ‎Yo ) ethanol‏ مل) وثم السماح له بالبقاء كما ‎‘5A‏ ‏وفي أثناء هذا الوقت ترسبت مادة صلبة لا لون لها. تم تجميع هذا المادة الصلبة بالترشيح وتجفيفها في حيز من الفراغ في درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم عمل ملاط ‎(da 7( acetonitriles‏ لمدة ‎£A‏ ساعة
_ 9 م ‎Y‏ — ثم تم التجفيف والترشيح في حيز من الفراغ في درجة حرارة الغرفة لتوفير المركب الوارد في العنوان كمتعدد الأشكال البلورية ‎A‏ ‎XRPD‏ من مثال رقم ‎١7١7‏ لمتعدد الأشكال البلورية ‎A‏ ‏عد ‎١ ١‏ ا + + + * \ ‎Lo | |‏ 1 ‎FR \ | | | ! / J | |‏ -\ . ¥ ب ( | 0 % ‎I Ii NA Noda, fa‏ ل رابا ‎Wy‏ | را ‎J‏ ‎Aa‏ ‎Y + y +‏ * \ ‎wh x 1‏ الموقع ) ثيتا ( © مثال رقم ‎YVA‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’~(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-ylj-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a citric acid salt‏ حمض ‎Citric‏ (لامائي) )201+ ‎0.0٠ cpa‏ مل مول) تمت إذابته في ‎ethanol‏ )1 مل) وإلى ‎٠‏ هذا المحلول تمت إضافة :
البو - ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’~(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎ovo )‏ جرام؛ ‎١.07‏ مل مول) المذاب مسبقا في ‎١( ethanol‏ مل). تم تقليب الخليط في درجة © حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة. كمية أخرى من ‎(Ua Y) ethanol‏ تمت إضافته لتسهيل عمل ملاط من أي مادة صلبة مترسبة. تم عمل ملاط بعد ذلك من الخليط لمدة 48 ساعة. تم تجميع المادة المترسبة
بالترشيح وتجفيفها في حيز من الفراغ في درجة حرارة الغرفة لتوفير المركب الوارد في العنوان.
مثال رقم ‎١١7495‏
6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-
dihydtopyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-
carboxamide as a maleic acid salt
حمض ‎Ag ) maleic‏ مجم ‎٠‏ كا مل مول) تمت إذابته في ‎١ ) ethanol‏ مل) وإلى هذا المحلول تمت إضافة :
6-tluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3 -yl]-1,4-
dihyYfopyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-
carboxamide
‎vivo)‏ جرام» ‎8.0٠‏ مل مول) السابق إذابته في ‎١( ethanol‏ مل). تم تقليب الخليط في درجة
‏حرارة الغرفة لمدة ساعة. كمية أخرى من ‎(Ua 7( ethanol‏ تمت إضافته لتسهيل عمل ملاط من أي
‎11١ -‏ - مادة صلبة مترسبة. تم عمل ملاط بعد ذلك من الخليط لمدة 548 ساعة. تم تجميع المادة المترسبة بالترشيح وتجفيفها في حيز من الفراغ في درجة حرارة الغرفة لتوفير المركب الوارد في العنوان. مثال رقم ‎١868‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihy’iropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a trans-cinnamic acid salt‏ ‎+o 0 V(Jar- + VY) trans-cinnamic aes‏ مل مول) تمت إذابته في ‎(Je ١( ethanol‏ وإلى هذا المحلول تمت إضافة : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihyldropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏)0000 جرام؛ ‎١097‏ مل مول) المذاب مسبقا في ‎١( ethanol‏ مل). تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. كمية أخرى من ‎(Ja 7( ethanol‏ تمت إضافته لتسهيل عمل ملاط من أي مادة صلبة مترسبة. تم عمل ملاط بعد ذلك من الخليط لمدة ‎EA‏ ساعة. تم تجميع المادة المترسبة ‎VO‏ بالترشيح وتجفيفها في حيز من الفراغ في درجة حرارة الغرفة لتوفير المركب الوارد في العنوان. مثال رقم ‎YAY‏
— +17 - 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’ -(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-y1}-1,4- dihydropyrido{2,3 -d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2- carboxamide as a benzenesulfonic acid salt 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4 ’-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihyiropyrido[2,3 -d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl }imidazo[1,2-a] pyridine-2- carboxamide ‏مل) مع التسخين وإلى هذا المحلول‎ ١ ) methanol ‏كا مل مول) تمت إذابته في‎ ٠ ‏جرام‎ 0 ) ethanol ‏مل مول) ذائب في‎ + VE aha ve Y Y) Benzenesulfonic ‏تمت إضافة حمض‎ ‏تم تقليب الخليط على مدار الليل . تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح لتوفير المركب‎ ٠ (Je Yoon ) ‏الوارد في العنوان.‎ ٠
YAY ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’ -(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3 -yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1 ,2-a]pyridine-2- carboxamide as a benzenesulfonic acid salt 6-flidto-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4° -(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3 -yl}-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2- carboxamide ‏مع التسخين والى هذا المحلول‎ (Je ٠١( ethanol ‏مل مول) تمت إذابته في‎ ١.97 aha 1.0) ‏تم تقليب الخليط على‎ ٠ ‏مل مول)‎ YAY ‏جرام‎ LYE 9 Benzenesulfonic ‏تمت إضافة حمض‎ ‏ادف‎
‎Fay -‏ -— مدار الليل؛ وأثناء التقليب تم ترسيب مادة رغوية. تمت تصفية المذيب كما تم سحق المادة المتبقية باستخدام ‎ethyl acetate‏ الساخنة لتوفير مادة صلبة لا لون لها. تم ترشيح هذه المادة الصلبة وتجفيفها لتوفير المركب الوارد في العنوان.
‏مثال رقم ‎VAY‏ ‎-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ 1 مصتعة © (001-”4]-6-11101010-2,4-010<0-1]-6-1183010-11-1618-4 ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a 1,5-napthalenedisulfonic acid salt‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carbbxamide‏ ‎viv 0)‏ جرام» ‎0.٠0٠‏ مل مول) تمت إذابته في ‎Yo) methanol‏ مل) في درجة حرارة الارتجاع. إلى هذا المحلول تمت إضافة ‎٠.٠١ YY) 1,5-Napthelene disulfonic acid‏ جرام»؛ ‎١0٠‏ مل مول). تم تبخير الخليط إلى الجفاف والمادة المتبقية تمت إعادة إذابته في خليط من الماء / ‎ethanol‏ ‏درجة حرارة الارتّجاع. تم تبريد الخليط بين ‎9-٠‏ درجة على مدار الليل والمنتج المتبلر تم تجميعه
‏بالترشيح وتجفيفها في حيز من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان. مثال رقم ‎١84‏
‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a 2,5-dichlorobezenesulfonic acid salt.‏ منتج المثال رقم ‎١١‏ ) 5 مجم) ثمت ‎ois sale)‏ من ‎.ethanol‏ ثم السماح بتبريد المحلول إلى درجة © حرارة الغرفة وتم تجميع المادة المترسبة بالطرد المركزي لتوفير المركب الوارد في العنوان كصورة
A lie ‏عد‎ ‎Y Y Qs \ ١ + + ‏إ مه‎ \
Y Qo + on 1 ‏ب‎ ‎. memes Pt i ‏لايس‎ nid a IAN pera. ‏صفر‎ ‎A ¥ Y x ho ٠ og x ¥ ) ‏ثيتا‎ " ) a2 al)
YAo ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin- 1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide as a mono [(1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl] methanesulfonic acid salt
‎Yio -‏ - إلى محلول من :
‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a] pyridine-2- carboxamide ‏مل) (تم تسخينه إلى الذوبان) تمت إضافته‎ A+) ethanol ‏مل مول) في‎ 1.960 aba 65 ٠ ‏جرام؛‎ 1 VY) [(1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1Thept-1-ylmethanesulfonic acid 48 ‏(تم تسخينه إلى الذوبان). تم ترك المذيب للبخر لمدة‎ (Je VY) 21011 ‏مل مول) في‎ ٠
‏ساعة في جو من ‎nitrogen‏ أدى ذلك إلى توفير المركب الوارد في العنوان ‎YA) ١‏ جرام). ‎(d¢ 1H)« 8.48 (s¢ 2H)«‏ 8.59 لتلا عس 8.79 - 8.80 ‎1H NMR (499.914 MHz: DMSO) d‏ ‎4H)¢ 4.90 - 4.85‏ نص 7.38 - 7.46 711 ‎¢s¢ 1H)« 8.34 (dd¢ 1H)¢ 7.78 - 7.60 (m¢‏ 8.37 ‎(me 1H)¢ 4.17 (te 1H)¢ 3.59 211 3.10 (s¢ 4H)« 2.86 (d¢ 1H)¢ 2.72 - 2.57 (m¢ TH):‏ ‎(d¢ 1H)¢ 2.26 - 2.20 (m¢ 111( 2.00 (d¢ 2H)¢ 1.93 (t¢ 1H)< 1.87 - 1.82 (m¢ 6‏ 2.36 ‎2H)¢ 1.05 )6 3H)< 0.74 (s¢< 3H)‏ ص 1.24 - 1.30 (411 ‎(d¢ 1H)¢ 1.75 - 1.64 (m¢‏ 1.79
‎YA ‏مثال رقم‎ 6-fludto-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide as a L-mandelic acid salt
- i 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4’-(piperazin-1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide ‏مل) و (كانت هناك حاجة إلى التسخين) وحمض‎ ٠ ( 20011 ‏جرام) تمت إذابته في‎ +.0) ‏تمت إضافته. تم ترشيح المادة‎ ethanol ‏مل مول) ذائب في‎ +.VY ‏جرام»‎ .٠١١( L-mandelic ©
الصلبة الناتجة لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة. بعض الأملاح المذكورة أعلاه تم عمل ملاط منها في الظروف المشار إليها في الجدول أدناه لتوفير الصورة البلورية المشار إليها أو الصورة متعددة الأشكال البلورية كما هو محدد من خلال تمايز مسحوق أشعة ‎(X‏ راجع الأشكال. (إلا إذا تم ذكر غير ذلك؛ فإن الأملاح تم عمل ملاط منها بما أ يقرب من ‎٠‏ مجم / مل من المذيب.
- ‏لام‎ - ‏اسم الملح العينة اسم | الصورة | التجربة أحرارة الملاط | وقت أمذيب الملاط الملخص رقم‎ ‏المأخوذة الصورة | متعددة | الإضافد | (درجة الملاط الشكل‎ (Wy | ‏من رقم | المتبلرة | الأشكال | 3 الغرفة أو‎ ‏المثال المتبلرة بالمئوية)‎ ١ Dimethox A ‏درجة حرارة‎ c YAO yethane ‏ب‎ ‏الغرفة‎ ‎010 ‎camphorsulfoni ‎c acid ١ | Isopropyl ‏من ملاط في‎ Lal Methanol A ‏حرارة‎ dag A YAO
Alcohol ‏الغرفة‎ ‎1,5-Napthelene ‎disulfonic acid v Butan-2- | A ‏عم ملاط | درجة حرزارة‎ one ‏بمعدل الغرفة‎ ‏مجم‎ VE 1-Hydroxy-2- ‏مل‎ / naphthoic acid { ethanol ‏حرارة‎ dap A VAY ‏الغرفة‎ ‎1-Hydroxy-2- ‎naphthoic acid ethyl 1 ‏درجة حرارة‎ 9 ١5 acetate ‏ب‎ ‏الغرفة‎ ‎2,5- ‎Dichlorobenzen ‎esulfonic acid 1 ethanol 1 ‏درجة حرارة‎ Veo ‏الغرفة‎ ‎2,5- ‎Dichlorobenzen ‎esulfonic acid 7 ethyl Vi vo A vot acetate 2-
Y1YA
- ‏حي‎ ‎Napthalenesulfo ‎nic acid
A Butan-2- vo ‏درجة حرارة أ‎ vot one ‏الغرفة‎ ‎a ‎2- ‎Napthalenesulfo ‎nic acid q ethanol 7 ‏درجة حرارة‎ A ‏اا‎ ‏الغرفة‎ ‎2- ‎Napthalenesulfo ‎nic acid 1. toluene 7 ‏درجة حرارة‎ 14 ‏الغرفة‎ ‎2- ‎Napthalenesulfo ‎nic acid ١١ | Isopropyl ‏أيضا من ملاط في‎ tetrahydr 7 ‏درجة حرارة‎ A We
Alcohol! or Methanol or ofuran ‏الغرفة‎ ‎Acetonitrile or Ethanol 2-
Napthalenesulfo nic acid
VY toluene 7 ‏ول درجة حرارة‎ ‏الغرفة‎ ‎Adipic acid \Y dioxane 7 ‏درجة حرارة‎ Cc TR ‏الغرفة‎ ‎Benzenesulfoni ‎c acid
~ ‏4م‎ ‎٠ | isohexane ‏أيضا من ملاط في‎ | Butan-2- Ve ‏درجة حرارة‎ A Vo. one ‏الغرفة‎ ‎Benzenesulfoni ‎¢ acid ‏أو د‎ ethanol ‏درجة حرارة ماء أيضا من ملاط في‎ A VAY acetonitrile ‏الغرفة‎ ‎Benzenesulfoni ‎c acid 11 : ‏أيضا من ملاط في‎ Nitromet | ‏درجة حرارة أذ‎ A yor
Isopropyl Alcohol or hane ‏الغرفة‎ ‎Butan-2-one or
Tetrahydrofuran or Benzenesulfoni
Ethanol c acid
VY ethyl Vo vo yor acetate
Citric acid
YA acetonitril{ ٠ ‏درجة حرارة‎ VAY ‏ع‎ ‏الغرفة‎ ‎Citric acid 14 acetonitril| ‏ل درجة حرارة ب‎ e ‏الغرفة‎ ‎Citric acid ‏ماء ىن‎ vo | ‏درجة حرارة‎ 0+0 Viv ‏الغرفة‎ ‎Citric acid 9١ ethanol ‏أيضا من ملاط في‎ [Methanol] vo | ‏درجة حرارة‎ A Viv ‏الغرفة‎ ‎DL-Mandelic ‎acid ‎YY ethanol ‏أيضا من ملاط في‎ |Methanol | + ‏درجة حرارة‎ A 111 ‏الغرفة‎ ‎HBr
- ‏إلا‎ ‎7 ‏أيضا من ملاط في‎ ethyl + | ‏درجة حرارة‎ A vel
Dimethoxyethane or acetate ‏الغرفة‎ ‎Ethanol or Nitromethane or Isopropyl Alcohol or HCI butan2-one
Yi Methanol VY ‏درجة حرارة‎ A via ‏الغرفة‎ ‎L-Mandelic ‎acid ‎Yo | ‏أيضا من ملاط عند درجة حرارة‎ | ethanol VY vo A vor ‏الغرفة في‎
Isopropyl Alcohol or Malonic acid
Nitromethane or
Tetrahydrofuran or
Dioxane or Acetonitrile or
Ethyl Acetate ‏أيضا من ملاط في ا‎ acetonitril Y. ‏درجة حرارة‎ A YA e
J Butan-2-one ‏الغرفة‎ ‏أو‎ Dimethoxyethane Malonic acid ethanol
XV | Isopropyl ‏أيضا من ملاط في‎ | ethanol ٠١ | ‏درجة حرارة‎ A oo
Alcohol ‏الغرفة‎ ‎Mesitylene ‎sulfonic acid
YA tetrahydr VA yoo ofuran
Mesitylene sulfonic acid 74 Methanol VY ‏ملاط | درجة حرارة‎ A 1١ ‏بمعدل | الغرفة‎ ‏مجم‎ 5 Mesitylene ‏مل‎ / sulfonic acid tetrahydr ١ vo ‏ملاط‎ 1 ofuran
Janay ‏مجم‎ 6 Methane ‏مل‎ sulfonic acid 9١ ethanol ١١ aha ‏ملاط | درجة‎ A ie ‏بمعدل الغرفة‎ ‏مجم‎ 6 Methane ‏مل‎ sulfonic acid
- إلا ‎A ١١‏ درجة ‎acetonitril 1 Sha‏ أيضا من ملاط في : ءا الغرفة ¢ ‎Alcohol or Ethyl Acetate‏ ‎or Dioxane or Ethanol‏ ‎Methane‏ ‎sulfonic acid‏ ‎dap "3‏ حرارة ‎vv acetonitril‏ 3 الغرفة ‎Methane‏ ‎sulfonic acid‏ ‎Methanol ¢ Yo A 4‏ أيضا من ملاط في ‎Yt ethanol‏ ‎Nicotinic Acid‏ ‎A VE.‏ درجة حرارة ¢ ‎Lj | acetonitril‏ من ملاط في | ‎vo‏ ‏3 ‏الغرفة : ‎Alcohol or‏ ‎Ethyl Acetate Phosphoric acid‏ ‎or Toluene or‏ ‎Ethanol or‏ ‎Tetrahydrofur‏ ‎an or‏ ‎Dichlorometh‏ ‎ane or‏ ‎Methanol or‏ ‎Ethanol‏ ‎ethanol‏ ‎dap A <1‏ حرارة ‎acetonitril Ve‏ . ع الغرفة ‎Phosphoric acid‏ ‎A YY‏ ملاط | درجة حرارة 1 ‎ry dichlorom‏ ‎ethane‏ ‏بمعدل الغرفة ‎٠ Phosphoric acid‏ مجم مل ‎yy‏ ملاط | درجة حرارة ‎ethanol ١١‏ |أيضا من ملاط في | ‎YA‏ ‎Jana;‏ الغرفة ‎Methanol‏ ‎٠ Phosphoric acid‏ مجم / مل ‎A Vio‏ ملاط ‎v4 Methanol 1 yo‏ بمعدل ‎٠ Phosphoric acid‏ مجم / مل ‎Y1YA‏
- YVY - ‏من ملاط في‎ Lj | acetonitril 1 vo ‏م" ملاط‎
Tetrahydrofur c ‏بمعدل‎ ‎an or Ethyl
Acetate or ‏مجم‎ ٠ Stearic acid
Isopropyl ‏مل‎ /
Alcohol or
Dioxane 1 Methanol 1 vo ‏ملاط‎ A ‏م"‎ ‏بمعدل‎ ‏مجم‎ ٠ Stearic acid de / 1 Methanol! Sha ‏ملاط | درجة‎ 5 ‏بمعدل الغرفة‎ ‏مجم‎ Oo Stearic acid ‏مل‎ ‏ل‎ ethyl ٠١ ‏ملاط | درجة حرارة‎ 8 acetate ‏الغرفة‎ J 44 ya ‏بمعدا‎ ‏مجم‎ © Stearic acid ‏مل‎ ‎3 ethyl ‏ملاط | درجة حرارة‎ 0+ ١8 acetate ‏الغرفة‎ ‏بمعدل غرفة‎ ‏مجم‎ ٠ Tosic acid ‏مل‎ / acetonitril Vv. ‏ملاط | درجة حرارة‎ A 5 6 ‏بمعدل | الغرفة‎ ‏مجم‎ ٠ Tosic acid ‏مل‎ ‏تولوين‎ ww ‏درجة حرارة‎ A YEA ‏الغرفة‎ ‎(S)(+) 10 camphorsulfoni ¢ acid $Y Dimethox 7 ‏درجة حرارة‎ YEA yethane ‏الغرفة‎ ‎A ‎1,5-Napthelene ‎disulfonic acid
- YVY -
VAY ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3 -hydroxypropyl)amino]propyl}biphenyl-3-yl)- 2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1 ,2-a] pyridine-2-carboxamide as a methanesulfonic acid salt 6-fl®oro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4"-{3-[(3 -hydroxypropyl)amino]propyl} biphenyl-3-yl)- 2.4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1 ,2-a] pyridine-2-carboxamide ‏مل).‎ Y) dichloromethane 5 (Jo +) methanol ‏مل مول) تمت إذابته في‎ +0 PUTER) ‏مل مول) تمت إضافته وتم تركيز المحلول في حيز‎ ١5١ ‏*مجم؛‎ 4( methanesulfonic ‏حمض‎ ‎Ve‏ من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة )£08 مجم). ‎١88 ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3-hydroxypropyl)amino propyl} biphenyl-3 -yD)-2, 4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide as a citric acid salt 6-flldto-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4"-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl} biphenyl-3-yl)- 2.4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide
‎١76 -‏ ‎٠.١ aba 0.4(‏ مل مول) تمت إذابته في ‎methanol‏ )+ مل) 5 ‎Y) dichloromethane‏ مل). ‎Citric aes‏ ( مجم؛ ‎١.017‏ مل مول) تمت إضافته وتم تركيز المحلول في حيز من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة ) 0.9 ‎(pe‏ . مثال رقم ‎YAS‏ ‎6-fl@oro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4"-{3-[(3 -hydroxypropyl)amino]propyl}biphenyl-3-yl)-‏ ‎2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} imidazo[1,2-a]‏ ‎pyridine-2-carboxamide as a 1,5-naphthalene disulfonic acid salt‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl }biphenyl-3-yl)-‏ ‎2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1 ,2-2[‏ ‎pyridine-2-carboxamide‏ ‏)8 .+ جرام» ‎+-0V‏ مل ‎(Use‏ تمت إذابته في ‎Y) dichloromethane (Je V+) methanol‏ مل). ‎canal ¥) 1,5-Naphthalene disulfonic acid‏ 51.. مل ‎(Use‏ تمت إضافته والمحلول تم تقليبه لمدة ‎١١‏ دقيقة عند تكون المادة الصلبة. أدى الترشيح إلى توفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة ‎TO)‏ مجم) في صورة متبلرة 13. وتم تركيز المادة المرشحة لتوفير مزيد من المركب الوارد ‎yo‏ في العنوان كمادة صلبة ) ‎١٠١‏ مجم) في صورة متبلرة ‎A‏ ‎XRPD‏ من المثال ‎YAR‏ للصورة ‎A‏ المتبلرة ‎Y1YA‏
- ‏ولام‎ ‏عد‎ ‎ ‎ ‏و و و‎ a ‏ا‎ ‎ ‎\ ‎Y =) ro I ‏ا‎ ١ ' 1 1 1 ‏م‎ d i od ‏انا | اا‎ 1 Uy fg ul er Nf po yo. Y. ¥. ( Lo Y ) 23 gal) ‏المتبلرة‎ B ‏من المثال 184 للصورة‎ XRPD ‏سد‎ ‎ ‏ف‎ ‎i ror \
YO + | 1 ‏ا‎ | ١ ١ : ‏رأ‎ | WSs) Lofton bed "pert, ‏قا امير خض‎ ‏أ‎ x ¥ ٠ ¥ 4 { Lo ١ ( ‏الموقع‎
- ‏لام‎ - ٠98 ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3 -hydroxypropyl)amino]propyl}biphenyl-3-yl)-2, 4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1 ,2-a] pyridine-2-carboxamide as a benzenesulfonic acid salt 6-flGoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3 -hydroxypropyl)amino]propyl}biphenyl-3-yl)- 2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide ‏مل).‎ Y) dichloromethane 5 (Je Y +) methanol ‏مل مول) تمت إذابته في‎ 6.5١ ‏جرام»‎ ont ) ‏ث4 لمجم /اد.. مل مول) تمت إضافته وتم تركيز المحلول في حيز‎ ) Benzenesulfonic aes ‏من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة ( 4 مجم).‎ ٠١ ١9١ ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl} biphenyl-3-yl)-2, 4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide as a 1-hydroxy-2-naphthoic acid salt 6-flldto-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl} biphenyl-3-yl)- 2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide
- ال -
‎٠ )‏ مجم ‎TY‏ مل مول) تمت إذابته في ‎٠ ©) DME‏ مل) ‎lg‏ هذا المحلول تمت إضافة ‎1-hydroxy-2-naphthoic acid‏ ( مجم ‎١.7١‏ مل مول) في 1112 )© ‎٠‏ مل). تم السماح للمعلق الناتج بالتقليب لمدة ؛ أيام ثم تم تجميعه بالترشيح وتجفيفه في حيز من الفراغ لتوفير
‏المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة لالون لها ‎Yo)‏ مجم).
‎Ji ©‏ رقم ‎VAY‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3 -hydroxypropyl)amino]propyl}biphenyl-3-yl)-2,‏ ‎4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]‏ ‎pyridine-2-carboxamide as a para-toluenesulfonic acid salt‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl} biphenyl-3-yl)-‏ ‎2,4-divx0-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]‏ ‎pyridine-2-carboxamide‏ ‏) 8٠0مجم؛ ‎VY‏ + مل مول) تمت إذابته في ‎Als (Jw ©) DME‏ هذا المحلول تمت إضافة ‎VT cana ¥ ©) p-toluenesulfonic acid monohydrate‏ .+ مل مول) في ‎DME‏ )© مل). تم السماح بتقليب المحلول الناتج لمدة يومين ثم تم تجميعه بالترشيح وتجفيفها في حيز من الفراغ ‎Vo‏ لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة لالون لها ) 1 مجم) . مثال رقم ‎VAY‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl} biphenyl-3-y1)-2,‏ ‎4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]‏ ‎pyridine-2-carboxamide as a hydrochloric acid salt‏ ‎YIYA‏
‎YVA -‏ - ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3 -hydroxypropyl)amino]propyl} biphenyl-3-yl)-‏ ‎2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1,2-a]‏ ‎pyridine-2-carboxamide‏ ‎On )‏ "مجم + مل مول) تمت إذابته في ‎DME‏ ) 2 مل) والى هذا المحلول تمت إضافة © كحمض ‎hydrochloric‏ مركز (.٠مل)7‏ مل مول). تم السماح للمعلق الناتج بالتقليب لمدة 4 أيام ثم تم تركيزه وعمل ملاط منه في ‎(Ja ©) tetrahydrofuran‏ لمدة 9 أيام ‎٠‏ المعلق الناتج تم ترشيحه وتم تجفيف المادة الصلبة في حيز من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة لالون لها ‎Yat)‏ مجم). مثال رقم ‎Vag‏ ‎6-flloro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3 -hydroxypropyl)amino]propyl}biphenyl-3-yl)-2,‏ ‎4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[ 1 ,2-a]‏ ‎pyridine-2-carboxamide as a sulfuric acid salt‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl} biphenyl-3-yl)-‏ ‎2.4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]‏ ‎pyridihe-2-carboxamide‏ ‎«YY al ve )‏ مل مول) تمت إذابته في ‎DME‏ ) ب مل) والى هذا المحلو 2 ثمت إضافة حمض ‎sulfuric‏ المركز (074.٠مل)0971‏ مل مول). تم السماح للمعلق الناتج بالتقليب لمدة ساعتين ثم تم الترشيح وتجفيف المادة الصلبة في حيز من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة لالون لها (5 £1 مجم). ‎Y1YA‏
- ولام مثال رقم ‎١0‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3 -hydroxypropyl)amino]propyl}biphenyl-3-yl)-2,‏ ‎4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} imidazo[1,2-a]‏ ‎pyridine-2-carboxamide as a D-Mandelic acid salt‏ ‎6-fl®oro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3 -hydroxypropyl)amino]propyl}biphenyl-3-yl)-‏ ‎2.4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} imidazo[ 1 ,2-a]‏ ‎pyridine-2-carboxamide‏ ‎٠١ ..5١ aha v0)‏ مل مول) في ‎(Jw ©) DME‏ (تم تسخينه إلى الذوبان) تمت إضافته ‎+.0V cabin ce AT ) D-Mandelic acid‏ مل ‎(Js‏ في ‎DME‏ )¥ مل) وتم ترك التفاعل ليتم ‎Ye‏ تقليبه (متروكا في الهوا ( عند ‎Ye‏ درجة ‎Agia‏ لمدة سا عثين (مع خفق الرغوة البيضا ‎(e‏ ثم تم تسخين المحلول إلى 56 درجة مئوية وتم ضخ غاز ‎nitrogen‏ على المحلول حتى تبخر المذيب ‎٠١(‏ ساعة). أدى ذلك إلى توفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة. مثال رقم ‎Ya‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl} biphenyl-3-y1)-2,‏ ‎4-didRo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]‏ ‎pyridine-2-carboxamide as a 2,5-dichlorobenzenesulfonic acid salt‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl} biphenyl-3-yl)-‏ ‎2.4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]‏ ‎pyridine-2-carboxamide‏
—_ YA ‏ا‎
‎ont )‏ جرام؛ 6.89 مل مول) في ‎DME‏ ) © مل) (تم تسخينه إلى الذوبان) تمت إضافته ‎«VY A) 2,5-Dichlorobenzenesulfonic 41‏ جرام» ‎6.5١‏ مل مول) في ‎DME‏ )¥ مل) ‎a3)‏ ‏تسخينه إلى الذويان) وتم ترك التفاعل ليتم تقليبه (متروكا في الهواء) عند ‎3٠‏ درجة مثوية لمدة ساعتين (مع خفق الرغوة البيضاء) ثم تم تسخين المحلول إلى ‎fo‏ درجة مئوية وتم ضخ غاز ‎nitrogen ©‏ على المحلول حتى تبخر المذيب ‎Yo)‏ ساعة) ‎٠‏ أدى ذلك إلى توفير المركب الوارد في
‏العنوان كمادة صلبة.
‏مثال رقم ‎YAY‏
‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl} biphenyl-3 -yh)-2, 4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[ 1,2-a] pyridine-2-carboxamide as a hydrobromide salt 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl} biphenyl-3 -yl)- 2.4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide ‏لأدنى من‎ ١ ‏مل مول) ثمت إذابته مع التسخين في درجة حرارة ا لارتجاع في الحد‎ ٠ ‏*"مجم‎ ٠“ ) hydroromic ‏حمض‎ EA ‏مل). إلى هذا المحلول تمت إضافة قطرات صغيرة من‎ Yo) ethanol ٠ ‏تم السماح بتبريد الخليط على مدار الليل.‎ .)١ ‏المائي إلى أن أصبح حامضيا (الرقم الهيدروجيني‎ ‏ساعة ؛ وفي أثنا ء هذا الوقت‎ YE ‏لم تتم ملاحظة أية مادة مترسبة؛ ثم ترك الخليط في الثلاجة لمدة‎ ‏وتم ترشيحها وتجفيفها؛ لتوفير المركب الوارد في‎ cual ‏ترسبت مادة صلبة لونها أسمر محمر‎
‏العنوان كمادة صلبة.
- YAY - مثال رقم ‎١18‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3 -hydroxypropyl)amino]propyl} biphenyl-3 -yl)-2,‏ ‎4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1,2-a]‏ ‎pyridine-2-carboxamide as a benzoic acid salt‏ ‎6-flQoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3 -hydroxypropyl)amino]propyl}biphenyl-3-yl)-‏ ‎2.4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1,2-a]‏ ‎pyridine-2-carboxamide‏ ‏(١٠*مجم؛‏ 0.47 مل مول) تمت إذابته مع التسخين في درجة حرارة الارتجاع بالحد الأدنى من ‎(Je ١ ) ethanol‏ . إلى هذا المحلول ‎aah‏ إضافة محلول من حمض ‎١ A) benzoic‏ دمجم ‘ ‎0٠‏ 47.. مل مول) وتمث إذابته في ‎(Ja Y ) EtOH‏ وتم السماح بتبريد الخليط على مدار الليل ‎٠‏ لم ثتم ملاحظة أية مادة مترسبة؛ ومن ثم تم تبخير الخليط إلى الجفاف وتم سحق المادة المتبقية باستخدام ‎٠١( acetonitrile‏ مل)لتوفير مادة صلبة لا لون لها بعد عدة دقائق من التقليب؛ وتم ترشيح ذلك وتجفيفها لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة. ١949 ‏مثال رقم‎ 6-fludto-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl} biphenyl-3-yl)-2, 4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide
Y1YA
‎YAY -‏ - ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl} biphenyl-3-yl)-‏ ‎2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} imidazo[1,2-a]‏ ‎pyridine-2-carboxamide‏ ‎gV.1¢)‏ ( تمت إذابته في ‎ethanol‏ مع التسخين ) ‎(Je You‏ تم السماح بتبريد المحلول إلى درجة
‏© حرارة الغرفة لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة بيضاء ‎١ ١7(‏ جرام) ‎XRPD‏ لمتعدد الأشكال البلورية م من المثال 149 عد ‎i yr‏ ‎A |‏ ا الالال ‎You. | I ١‏ ‎Ia JL‏ لآل ا أ ل ‎١‏ ‏ار الس ل ‎NN‏ ب ال ليا 1 1 ‎i!‏ با ‎١‏ بال 0 ‎i‏ ‏صفر ‎٠ Y.
Yo. £.‏ الموقع ( 7 ثيتا ) بعض الأملاح المذكورة أعلاه تم عمل ملاط منها في الظروف المشار إليها في الجدول أدناه لتوفير الصورة البلورية المشار إليها أو الصورة متعددة الأشكال البلورية كما هو محدد من خلال تمايز ‎Vo‏ مسحوق أشعة ‎(X‏ راجع الأشكال. (إلا إذا تم ذكر غير ذلك؛ فإن الأملاح تم عمل ملاط منها بما
- YAY - ‏اسم الملح العينة | اسم التجربة | درجة حرارة | وقت | مذيب الملخص مثال رقم‎ ‏المأخوذة | الصورة | الإضافية الملاط الملاط | الملاط‎ ‏من رقم | المتبلرة (بالأيام)‎ ‏المتال‎ ‎Acetonitrile crystallin |disulfonic acid e form A 49 Isopropanol Ambient E 189 (from|1,5-napthelene ¢ form A [also from slurry in Ethanol 4 Ambient 0 189 (from|1,5-napthelene
Dichloromethane or Toluene ¢ form B 51 also from slurry in [sohexane 7 Ambient A 1-Hydroxy-2-
Methanol [Tees
Acetate or Toluene or one naphthoic acid
Acetonitrile
CEE || ‏كا‎ ‎one or Isopropyl Alcohol or ne dichlorobenzenesul
Acetonitrile or fonic acid
Tetrahydrofuran or Ethyl
Acetate cl Ee ethane dichlorobenzenesul fonic acid meme ‏الي‎ ‎acid ‎56 also from slurry in Dioxane 14 Ambient Started in A 190 |Benzenesulfonic
EEE | EE one by day 3 pee eee] acid — — uran eT ‏لد‎ ‏السك ا ال‎ as ‏ع‎ 1° ne 62 |also from slurry in IPA or Tetrahydrof Ambient 195 |D-Mandelic acid femme eke [pe 2-one
CE
Acetate or Ethyl Acetate [Aw —
I one acid ‏ا‎ uran acid — one acid
El 1°]
Tetrahydrofuran acid also from slurry in Isopropyl | Dimethoxy 20 Ambient A 192 |p-Toluenesulfonic
Acetate or Dioxan or ethane acid
Isohexane or Butan-2-one or
Toluene [ acid
Yoo ‏مثال رقم‎
كم - ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a sulfuric acid salt‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)biphenyl-3-yl}-1,4-‏ ‎dihyliropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‏) 8. ؛ ‎AY (aba‏ + مل مول) تم عمل ملاط منه في ‎acetonitrile s (J ٠ ) methanol‏ )+ ) مل) .حمض ‎١ ) sulfuric‏ لمجم ‎Je AY‏ مول) ثمت إضافته وتم تركيز المحلول الناتج في حيز من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة ‎OAV)‏ مجم). ‎Yo‏ مثال رقم ‎Yo‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4"-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a fumaric acid salt‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihytfopyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎AY aha vio )‏ + مل مول) تم عمل ملاط منه ‎٠١( acetonitrile 5 (Je ٠١( methanol‏ مل). ‎Fumaric (aes‏ (10مجم؛ ‎١47‏ مل مول) تمت إضافته وتم تركيز المحلول الناتج في حيز من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة ‎oq °) ala‏ مجم) . الضف
- YAo - ٠١١ ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)biphenyl-3 -yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide as a 1-hydroxy-2-naphthoic acid salt 6-fl@oro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)biphenyl-3-yl]-1 ,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide (Ja ٠١( acetonitrile (Jo } +) methanol ‏مل مول) تم عمل ملاط منه‎ ١.87 ‏جرام؛‎ 020) ‏مل مول) تمت إضافته وتم تركيز المحلول الناتج‎ + AY ؛مجم١‎ ) 1-hydroxy-2-naphthoic acid ‏المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة )100 مجم).‎ HAA ‏في حيز من الفراغ‎ ٠ ٠١ ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1- [4'-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)biphenyl-3-y1]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide as a methanesulfonic acid salt 6-flucto-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide
‎١-87 aha 120)‏ مل مول)تم عمل ملاط منه ‎٠١( methanol‏ مل) 5 ‎V+) acetonitrile‏ مل). حمض ‎methanesulfonic‏ ) لمجم ‎LAY‏ مل مول) تمت إضافته وتم تركيز المحلول الناتج في حيز من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة ) 09749 مجم). مثال رقم ‎Yet‏ ‎-ylethoxy)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ 1101110-1رم-2)-4]-6-11101010-2,4-010*0-1]-6-1113010-11-1618-4 ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as a hydrochloric acid salt‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1 ,2-a]pyridine-2-‏ ‎carbbxamide‏ ‎١87 (aba v0)‏ مل مول)تم عمل ملاط منه ‎٠١( acetonitrile y (J } +) methanol‏ مل). حمض ‎AY lg Sah ءرالوم٠ ) hydrochloric‏ + مل مول) تمت إضافته وتم تركيز المحلول الناتج في حيز من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة ) ‎oAY‏ مجم) . ‎Ye‏ ‏مثال رقم ‎Y.0‏
- YAY - 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)biphenyl-3-yl]-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide as an acetic acid salt 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)biphenyl-3-yl]-1,4- dihy’Iropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide 0112012 ‏مل مول) تم تجميعه في‎ 7 «pao °) acetic acid ‏مل مول)‎ «VY ‏مجم‎ )
‎٠١(‏ مل) وتم تقليبه ثم تبخيره؛ لتوفير المركب الوارد في العنوان كرغوة صلبة ‎OA)‏ مجم). مثال رقم ‎You‏ ‎-ylethoxy)biphenyl-3-yl]-1,4-‏ مستفناو رم -2)-4]-1-مه6-11001:0-2,4-01]-4-ين 6-100-11-1 ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide as an L-(+)-tartaric acid salt‏ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[4'-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)biphenyl-3-yl}-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} imidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carbbRamide‏ ‏7 . ؛ جرام؛ ‎VY‏ مل مول)تمت إذابته في خليط من ‎Vo) dichloromethane‏ مل) و ‎methanol‏ ) 2 مل) . محلول من ‎eo) V) L-(+)-tartaric acid‏ جرام ‎6.٠‏ مل مول) في ‎(Je 1) methanol‏ تمت إضافته لتوفير محلول أصفر رائق. بعد ؟ ساعات تمت إزالة المذيبات في حيز من الفراغ لتوفير رغوة صفراء شاحبة ‎oe)‏ جرام).
جيم - بعض الأملاح المذكورة أعلاه تم عمل ملاط منها في الظروف المشار إليها في الجدول أدناه لتوفير الصورة البلورية المشار إليها أو الصورة متعددة الأشكال البلورية كما هو محدد من خلال تمايز مسحوق أشعة ‎(X‏ راجع الأشكال . (إلا إذا تم ذكر غير ذلك؛ فإن الأملاح تم عمل ملاط منها بما يقرب من ‎٠١‏ مجم / مل من المذيب. اسم الملح العينة اسم درجة وقت مذيب الملخص رقم المأخوذة | الصورة | حرارة ‎١‏ الملاط ‎١‏ الملاط الشكل من رقم | المتبلرة | الملاط المثال شيا اده ‎ST ee | [we]‏ ‎also from a slurry in Ethanol | Ethyl acetate 14 Ambient A 202 1-Hydroxy-2-‏ 72 ‎or methanol or Ethyl Acetate naphthoic acid‏ ‎or Isopropyl alcohol or‏ ‎Acctonitrile‏ ‎also from a slurry in Ethyl acetate Ambient A 205 Acetic acid‏ 73 ‎Acetonitrile‏ ‎[eee] [we] x [oe‏ ‎YIYA‏
YYo. ‏و‎ ‎0 ‎٠... ‏أ‎ ‎i ‎Yo... 0 ‏ا‎ ‏ا ا‎ i ft 4 ‏ألم الك لالس ل ا‎
Co i i Sur 0 J gla ‏يلا‎ Ae ‏بر يكم‎ es
EER ‏لكي يه لاحي ا" 5 اليا‎ ‏ل ند ب ب دب ديدس دايسا‎ a ‏و‎ Y. v. on ° - 7 [Gn 7] ‏الموضع‎ ‎Yoo ‎(1) ‏شكل‎ ‎ ‎75 + od
I
0 f
Yoon i ! i 1 i i
Yo. ‏ا‎ ! i . ‏م‎ \ Ct 0 0 8 } ' ! 0 } . 4 i a 8 Ii i oo 0 ! ‏أ م امع‎ Je AL hh LI he Co, ar 2 Jo Aw IE ١ Bara A ‏د نر‎ ‏يخا‎ pn 7 ‏سي‎ Vor rst * ‏ليا‎ ee “A 4 1 td re Bei
Dea ve. Y. ve. ٠ " [an 7] pad (7) ‏شكل‎
يوم ب ‎ala‏ ‏77 ‏ ‏1 ‏0 ‏\ ‏ال....) ‏1 ‏ ‏ا ‏ ‏| ! 1 ‎a‏ ا | ا ‎i‏ ا ا ‎EF‏ 1 ) مام ‎Bn ١‏ 0 ا ‎Yo...‏ ‎ki 71 | AT‏ ا 0 بي ‎td J‏ ْ بكرا 7 ‎fi L i‏ % ‎Lo . - 0‏ ان ا رسيي نا“ يم رد ااا صا ايا ل ال ‎ga ng‏ 7 دما ‎١ ١ ve‏ ‎AT ad)‏ وضع ] ثبتا [ ‎Yen‏ ‏شكل ‎(Vr)‏ ‎wt‏ ‎Ha‏ ‏ا ا " أ 4 1 ‎tn‏ ‏{ ‏| ل ....1 \ ‎i‏ ‏4 ‏ ‏م م ا أ \ ‎Yo...‏ ‎il A]‏ ‎١ | v 1 1 \ Ae, f " > 1‏ ا 8 ‎i i‏ ا ‎fh ih ( ١ Wi CE ١ | 1 | .‏ 0 ‎fa‏ ا با ليا ليا ‎POA‏ أ / ‎“oo A‏ اساسا مالساي اها أل ياك / ا ‎Mea : .‏ ‎Y ٠ Tv ,‏ . \ الموضع [7 ‎[is‏ ‏شكل ‎(ty‏ ‏لكف
عدات ال 706 ‎I‏ ‏6 ‏ ‎Youu‏ ‏§ ‎t‏ ‏} ‎Yo. . 0‏ ‎i‏ ‎Pe‏ ُ م لقثا دام أ } ‎rt,‏ 1 مدر ‎fod 1 / g Pm‏ ا وه امي لي ‎TIA tector‏ مه ‎TE‏ “ا ‎mine tT RTT‏ ‎hea‏ ‎١ ve r‏ 0 ب الموضع ‎[lan Y]‏ اس ‎mid‏ )0 ( ‎ot‏ ‎[REY RW)‏ ‎oo‏ .7724 1 * ‎١٠١... |‏ } ‎Yo. . Wh‏ م : ل 1 \ 1 مسرل صا ريم أل ا اح كلل الس ‎fim‏ 1 ‎of ed nad na i‏ ا “ ‎irons mn‏ . ل ‎ol‏ ‎terse fogs‏ صفر ‎ye ve vr‏ الموضع ‎fas Y]‏ ‎Yo 3‏ شكل )=( ‎Y1YA‏
مم77 ‎i‏ ‏\ ‎i‏ ‏| بق ‎١‏ ‎i‏ ‏\ ‎i‏ ‎va 3‏ ‎[a . J‏ © ¥ ‎١‏ ا ‎i |‏ 1 ‎i 5 ;‏ \ ‎i ١ +6 |‏ 5 ; , ‎fo Sdn ;‏ الا أ ‎Mo‏ لاد د ألم | ثم اا لحف رحج وس ‎TL nS INN SA en, Ee‏ لها ريا ا من ‎ap‏ جرحي لو رحج ووم ‎٠١ ٠.١ Tv.‏ . الموضع [7 ‎[in‏ ‏ِ ‎A Ye‏ شكل ‎(v)‏ ‎AY‏ ‎ds‏ ‎ed,‏ 715 1 ‎i‏ ‎iy‏ ‏ ‎١ |‏ ١و١‏ ‎h‏ ‏1 ‎i‏ ‏1 ‎i‏ ‎i ! :‏ ‎i‏ ا ‎A‏ 1 1 ‎Yo. 1 i | : 1‏ ‎[EE } 1 i‏ ‎I.
Hf 1 h 1 al‏ \ ‎ay Jn, ali bea‏ بال ل الماك حل بإ اذ ‎Pode‏ 0 1 , ‎Se A‏ اا 7 خا ليا لان" ‎Ly‏ بالل ‎WJ i‏ ‎Em a‏ ل ‎aod‏ أي ا | ]نما أ أ 0 ‎ra wo “ti he‏ ‎ort 27 Wf soot penn Pp sp tant ph‏ ‎Ye. ٠ Tv.‏ . الموضع ]¥ 1[ الموضصع [7 ثيئا سك 3 ‎A) (md‏ (
- Yay -
Gide 1 {
Poy 1 i ; 18 ‏ا‎ | | | ! % i ‏ا‎ ARI Lo 1 Cl \ ١ Yow i ! A fi he A ee)! ! poi ١ ‏ب الا يفا لون‎ 0 do 8 1 ji J ‏ا‎ SpA tS Mog co dN ir ‏ل‎ ‎Hea [ : ٠,١ Y. ‏م‎ ts [Ld ¥] ‏الموضع‎ ‎1 4 ) | 83 to ‏عدات‎ ‏لم‎ ‏ب‎ ‎i : 1 i i <.. ] | ١ i 11 1 ! \ A ) | .
J
CH + ‏ار‎ A fh ١ ١١ 1 f y AR eS RT i io AAAI rr a v i HE a te ve ‏ااي امسلل‎ 2 :
Ye. Y. v. i [is YT] ‏الموضع‎ ‎(+) ‏شكل‎ ‎Y1YA
4:08 0
I
1 i 718 ! io 0 i ‏ل‎ ‎! ‏يلجم ل‎ 1 1 1 | ‏ل‎ bd il ‏ا‎ | Po ! ih A 1 fi HE Le ia! ‘
Ye. 1 Lo ap Sh 08 2 i | 8 Ld HA ‏ا‎ ُْ pl oat ‏اكيبا‎ ‎i ! | ! 1 ‏ان ا مسال ! | ا‎ YN ‏ا‎ i \ . , , EE | 1 ¥ ‏يا‎ * CR v eof Pd Wd end ed
Pi 1 1 i ‏م‎ ‎ii i EL ‏رد لكا‎ ‏مانا الما راي سيا لياع‎ 1 ١ Ye to nw kr [ an ١ 1 oa gal ١١( ‏شكل‎ ‏ادع‎ ‎wb ‎Sa | b>
T
0 ‏ل‎ ‎il k ] 7 ‏ا‎ | | ; i i ‏ا‎ | 1 08 wi | A { Ie , a. ‏نا لل‎ 0 i bo ‏ا"‎ ١ 0 ‏أ‎ Py 0 ‏أ‎ Py 1 7 ‏إل“‎ ‎1١ ‏ا 8 ا‎ \ i hd bit HN [A Fo 7 ‏أي‎ ‎A 0 ‏يا ا را‎ a ‏يريا ب الل‎ Tp 1 ‏بار‎ ‎bi i i it ‘ Feta, 2 ‏الح‎ ‎=r had te grr
Ha yo. ‏و‎ ve. ‏ف‎ ‏ء.‎ ‎1 0 [La 1] ‏اوضع‎ ‏ماس‎ ‎)1( ‏شكل‎
- ‏ه845‎ - ‏الحدات‎ ‎: ‏صفر‎ ‎1. ¥. v. ‏ف‎ ‎[is ¥] ‏السو ضع‎ (Yr) ‏شكل‎ ‏المد ات‎ £1. ١١
Yi.
Vine ‏صفر‎ ‎Yo ve Tr. is [Ws Y] ‏ضع‎ Pi (14) ‏شكل‎
أن حا 1 ‎i‏ ‎Yours‏ ‏ ‏; ‏ ‏ ‎ve. |‏ ‎et Tt Ns 5‏ > 8ه ‎Se —- a ror cram A‏ ‎pv iin aren‏ ا ‎pte Fonsi ¥ A‏ ا ‎e‏ ‎rg gen‏ ‎Hea‏ ‎Y + v *‏ + \ ‎J v v.‏ ألموضع [7 ‎[tw‏ ‏الشكل ‎(vo)‏ ‎o‏ 775.0 1 ‎Yoru] !‏ \ ا 1 ا ل | | ' . 7 ال 1 ا ‎i i A 0‏ 1 م ا ! ! ‎i‏ 5 ف ‎A bl } 4 HT. 2 i i 4‏ ‎Fahd wy‏ اانا ‎i‏ نان 1 ا ‎i 1 i | i‏ ‎nh‏ ا رونا “يز اليا ل ‎Ly‏ بال أرما 0 ! ‎J 0 2 : 1 or 5 i‏ ا نا ‎Nn‏ ماي ل يخي ل مانا ‎Ww pom so‏ 1 ‎Mea‏ ‎yo.
Te Ye‏ ‎‘L .‏ انمو ضع ] ؟ ‎I Ga‏ الشكل )11( ‎YAYA‏
- yay - ‏عداثت‎ ‎YYo.. 4 ١٠١١.١١ ‏أ‎ i
To. ’ rnd tp mt ‏كا‎ rn PN. ‏راي‎ tlm te ‏صفر‎ ‎١ XY. wv. [iY] ‏الموضع‎ ‎)17( ‏شكل‎ ‏عدات‎ ‎YYS. od, 8 ‏اليل‎ | ! i i i 3 1 ‏ا‎ ‏ا‎ : : t : il | li 1
Yo... Lo, i HN | 1 3 ‏ا ل ا ُ 1 | ف‎ 8 8 dos ‏ا‎ A i 0 ‏ا‎ Boye ok h sala ‏س1 ال الات‎ Sh A Ws wd or He ond pi ‏و‎ Y. 7
Lt ‏ب‎ » [ws Y] ‏الموضع‎ ‎Yoo ‎(VA) ‏شكل‎ ‎YIYA ilar 77 \ \ { ١....ل‎ kL i !
Yo... : Ly “ 4 Sf ‏انا ا‎ ho 1 ‏0ه‎ 0 ! | A 0 | ! 1 0 1 : ‏كر وا‎ nd ١ ‏يا ام : الام‎ ‏ا ا‎ A Ta en IN on rn patent ees ‏صفر‎ ‎ye Y. Tv. . [as Y] ‏المو ضع‎ a ‏اسك‎ ‎)٠١( ‏شكل‎ ‏عدات‎ ‎77906: ‎٠... 1 ٍ! ‏ب م‎ 1 Ei Ei oa 1 7٠7 1 0 | ! a | i yy =| | 1 An : ‏لب‎ Cad ‏أل اث اا‎ ee 1: ‏اليه ارا ب لما‎ 1 Co ‏بال ارس“‎ fag ‏إل يجيد “ينا ل . ازا‎ 0 OT rt SH 0 ‏اافسا الا‎ BS ‏ل عد‎ ١ Vv. v. v. . [us | oma si (v) ‏شكل‎ ‎Y1YA
- ‏-؟4وم‎ ‏عدات‎ ‎yo... ١ ‘a
Yoo ons
Yo. Y 0 * bl “rat, ERT 2 ْ 0 WA LP " F
TT en el a ‏ل ايح‎ wh hh ed PE Far nie a ‏ل‎ Ps i
Pp He a - l ١ Y. v. ay ١| Aca gad i 5 ‏انع‎ & Pot (YY) ‏شكل‎ ‏عدات‎ ‎١ ١ 1 oe i t
Po ‏ا‎ Loy it 1 i i 1 | i (0 ee i ١ ! | | i 1 1 | | ١
I. ٠١ ١١ 1 al ‏ال را‎ . i ) ! | i J 1 [ly Li 1 ‏ل‎ i AH ‏ل ا‎ a oan
Oe To Wy er Aaa ‏بير إلم‎ ‏فافج‎ Mobi, { | 1 . ‏م م‎ i ١ ‏ا‎ iv wl ' wn 7 hf Li ‏مرضي‎ tio ‏الاين‎ ‎Yoo ‎Yo Ye v. ‏ف‎ ‎[Ls 7[ ‏الموضع‎ ‎(vv) ‏شكل‎
‎٠٠. _‏ _ م ‎lao‏ ‎Xa... |‏ ‎ba‏ ‏ ‏ ‏1 ...ل إْ ‎i | ١‏ ا : ل ; 1 ا ب رارم كم ابش قبل ‎١‏ ل ‎١‏ ُ أ ال" ما 7 زلا ‎LN‏ . 0 ! 7 ب ‎Y‏ رن ارال لإا سس ل م 1 ; | أ ‎Ned | . A‏ ‎Ve pn‏ سج م 0 رس ادا لد ‎NN‏ ‏. 1 صف ‎١ 7 ve.‏ . ‎Fog ow . Ri‏ الموضع ‎[sv]‏ ‎Ye‏ ‎CN‏ )¥ 7 ( ‎“wt‏ ‎ad |‏ ‎¥Ye..‏ ‏{ ‏1 ‎i‏ ‎i‏ ‎٠١... i‏ 1 ‎i‏ ‎i‏ ‏* } ا ‎oh, 1‏ إ ‎Xo...‏ ‏ا 0" أ أ ‎٠‏ 1 0 ًُ 1 ا ا ار ,ا أ ‎Jy‏ 0 1 ا ‎AN Va eo,‏ م ‎١ EY‏ 0 1 ا حشرا رض ما ب ما لا ليما ص أ أ ل الي لم اام ب ونا نا ا ب يطاس ‎gman, pe et‏ ا ‎Ha‏ ‎١ T ve.‏ > ‎L- wt‏ - شكل ‎(ve)‏ ‎١ IK‏ ‎YIYA‏
- 44.1 - ‏عدات‎ ‏اله ا‎ ‏أ‎ ‎ ‎4 ‎١... ‏مالا‎ | | ’ \ Alt | 0 | ‏م‎ { ‏رات"‎ A MNO ea ‏ان‎ ‏أت يي مرا‎ pti oo ho ‏ا ةضيان" ليان اناما ايا برا يا 0 برأ‎ ‏حفر‎ ‎I 5 5 (vo) ‏سكل‎ ‏عدات‎ ‎| J 173 i : i ; | 1 | 1 ‏أ‎ | i ‏ا‎ 1 Fol | 1 ١ ‏يا‎ 8 : Cl dil YR AT
LYE SA A
Poa Dh A TA WS ha en ‏م‎ ‎a Ff eo FOr nA TL A
J 0 ' ‏ا‎ i 1 1 ٍ he ‏و‎ V ¥ WEN it aA ‏ل زايا مف‎ wit 0 we wort Uw
Hoa [Ln 7] ‏الموضع‎ ‎(v1) ‏شكل‎
- 47 = ‏عدات‎ ‎Ye. ١ 1 ‏ا‎ 1 1 | | ET 0 AL
CRA, oy gn 4 / ‏نيا‎ ‎g i ‏أ‎ ٠ Ww ‏ا اب م‎
WA 0 ١0 ّ : uM ‏ال بي ا‎ nr . ‏م‎ . By / ١“ ‏لي‎ Dong er hod i? We
Y +e
Ye Ye Y. i. [La 7) ‏الموضه‎ ‎[ ‏وضع‎ ‎(vv) ‏شكل‎ ‏عدات‎ ‎١ ‎1 ١ ‏ماع‎ 1 ‏إٍُ‎ ٍ 1 ‏ا‎ | | | ١ 0: ! 1 ١ . : i) ] : Hol , | ‏عا ل اي "قي حي الي ا ب باز‎ َ ‏أي ا‎ i ‏با نبا‎ J ‏ل اد 5 ب ييا يا الل ¥ أي لان ل‎ pve ‏فر‎ ‎١ ve. Y. Te [us 7| ‏الموضع‎ ‎(vA) ‏شكل‎
عداث ال. .775 ‎i‏ ‎Wh‏ ‎i‏ ‏| ل....١‏ 1 ا 1 "م ‎Xe‏ ‎ve FS { iT ] by‏ ‎Vo 2١ Ag ! | nl |‏ ‎hd | Poa‏ ار ‎SON aE BY‏ ا 01 ‎Ty‏ ارتراي اياي نا ‎id A Fa Mol i ri‏ أرما ‎Wy te ep By of‏ ! - > ‎Jia‏ ‎Ye.
Y.
Tv.‏ الموضع ]¥ ‎[GS‏ ‏شكل ) ‎Yq‏ ( عدات .الا ‎٠... i‏ ‎I‏ ‏ ‎Lol‏ وهلا ‎CT‏ ‏ال : مم ال ‎LE‏ ‏الي ‎nfl 7 le nei Nn Re Ta‏ سن ب يب \ 0 ‎oe‏ ال نانسا صفر ‎Ye.
Xe. 7‏ ‎pu,‏ ]¥ 55[ شكل ‎ve)‏ (
—_ $ ٠ — laze
Ye... i f ٠....ل‎ ‏ا‎ ‎\ ‎ ‎i ‏ال .هل‎ ١ ١
Vo 2 0 ‏ال‎ fF ‏و اسيم رام الا سكي م‎ - is Aa ul be Hr! res wT
LAA nM ‏اس‎ it bmi Bog
Jina ‏.أ‎ Ya. Yo [Las ¥] ‏الموضع‎ ‎Yoon ‎I ‎(Th) ‏شكل‎ ‎9. ‏أ‎ ‎i ‎4 ‎i ‎! ‏لدم ...ع‎ 1 1 1 1 1 1 ‏ا‎ ‎3 ‏ف‎ 0 i A
Yo.. 1 1 ! ‏ال‎ ١ ‏ا اي لا إن‎ 0 0 !ِ (ler | LL aS ‏عأ ال اللا‎ A 8 1 ‏بنك رةه لني رس ا ا‎ LoVe a ٠ ‏الي‎ AU ‏يما “كيد تار‎ ‏ا ا‎ a” he a Sei a mop ‏صفر‎ ‎yo. Yo. Tv. v [lag V] ‏الوص‎ ‏تس‎ ‎LF ‎(TY) ‏شكل‎ ‎5
— ¢ ‏د مجم‎ ‏عدات‎ ‎+ . 1 ly 1
Yoon 1 vo..d 1 1 No aie ‏أ‎ an rr bpp pao Pf FN ‏ميا‎ Stn, Fh HAAN mi. 58 gl ‏الس لوكس‎ » 7 7 ٠ 0 ‏ب‎ 0 [ba 7 [ ‏اوضع‎ ‎1 7 1 ‏شكل (؟؟)‎ “i ‏عذات‎ ‎7 1 i ١.... ‏ل‎ 1 0 1
Yo.. ‏ا‎ ‎1 1 i ‏ب‎ i ‏يا‎ 1 4 + 1 i ‏ل‎ boa oa ‏فى‎ ii — oy ‏“اليل ينا لأ‎ rd Yd Sd eh VL npn. ‏ا ات ا لمان ااانا‎ " 7 Tv. . [ln 7 [ ‏الموضع‎ ‎( 7 $< ) Vigo
EE
717 ‏ا‎ ‎IR ‎1 ‎ ‎٠١١١١ 1 4 4 k 1 1 v | 1 5
VE L ‏ا 00ل‎ i ‏ا‎ 0 : , 1 ‏لا‎ 1 i . " boom on he ‏الثم ل ما لما‎ ‏اا‎ NTA ‏الاير اما أ اك اا لق ضحي اال‎ yf pn Ah ‏م ليما 7 ب ا اللا‎ tng” a ‏الاج رط ير با‎ ee, ‏فر‎ - y. Th Ta * ‏بج‎ ‏[؟ نينا]‎ ta 1 re of ( vo ) SE ‏وا‎ ‎I ‎[1 ‎i ‎Yeu : i 1 ‏ا‎ i
YOu { f 1 ١ | ‏ا ل‎ ! LI 1 sith 1 0 MN 1 . ! | 2 0 ‏ب‎ . A ! MY i, at A
PE 0 | ! ‏بارعا آنا 0 1 أ‎ ow he EE ‏أجيسووم ا يرع‎ rt ™ Moye ‏نا 7 0 #7 انال‎
Hea i yo. 7 ١ ‏ف‎ ‎* ٠ [aa ‏الموضع [؟‎ 1 ‏سا‎ ‎(rv) ‏شكل‎
_ ٠ VY — ‏غعدات‎ ‎¥Yo. ao " \ ark
Xo. 3 1 ٍ f ‏ا‎ NT a SW
Seed i LS LF ‏بر‎ ttn, imi ‏اي‎ ‏صفر‎ ٍ
Ye 9 v. [i 7] ‏الموضع‎ ‎(tv ) Ga ‏عدات‎ ‎! ‎1 H (١ 1 ‏اا + | | ا‎ ‏لاط‎ 2 ! bo | CE | WA ‏لي ا‎ AY WY a
L AAR | ‏ل الا ص‎ "dp AY hoi hw ! ! oy nes
A | 1 ‏لا ا‎ } 01 i ١ \ 0 rami ‏يوا‎ ‏ا أ‎ bo fi ٠ ‏أ رسيا‎ We ‏صفر‎ ‎ye Y. v. 5 ‏الموضع )7 ثبتا]‎ ( Th ) Kh a! ‏ب‎ ‎Sea mane 778 .. i i i]
Yoo on i 1 3 1 . 1
Yo.. 1 1 1 | | ‏ال‎ J fe i } J 0 0 ‏لخ اام الل‎ ‏اك‎ 5 a ‏ضما 7 الو لناب دم‎ SL) ea ‏ال‎ 1: 07 ni ys of ‏لي اي‎ re ‏ا ها‎ et i EIR nti EE brag
Ve ve r .
CL » 1 who 1 ‏الموضع‎ ‏سر‎ ‎(va) ‏شكل‎ ‏عسداثت‎ ‎7175000 ‏إل‎ ‎i ‎1 ‎ik ‎u ‎! ‎i ‎١ع ‏ا‎ ‎1 ‎, ‎\ ‎: 5
I
\ 1 ‘ fhe fl ‏؛‎ 1 ap Hd
Yo..q ‏أ‎ We ; 1 | ‏لو لي‎ al ii ‏أل ا‎ 0 : ‏ا‎ oa ‏اها ل اا .اا 7 لل‎ 1 \ Pay ‏يام‎ dood UE ١) ‏الا‎ 3# 0 \ i SPU Py a VoL fa ,
Re A wont LE ed 2 vou nl Ne ‏اي‎ rg ot DA Sr . J ep Hi ‏ا‎ ‎yo Ve ve . ty [li 1] ‏الموضع‎ ‎2 ‏اح‎ ‎1 i. ) Ss
- $.9 — ‏عدات‎ ‎Yo. i } 0 } ١١١ 1 ‏ا فم‎ i ‘ ‏ا‎ ih 4 vod x 4 fu oat .
A (I MA J Cp A “nd Sad ‏مما‎ J ‏نس‎ ‎a ‏.ميقي سر إل كما ره لفون يحي و عو ماه‎ ya ١ 7 [an ¥ ] ‏الموضع‎ ‎( < ‏ل‎ ) , Ww A ‏عدات‎ ‎"1. ‎١ 11.
I
I
I I Lon | 5 1 he ١ ‏نا “ملي‎ a
Lo i | 1 ot HAA papa Pini no el ‏اللا‎ ‏...ع‎ home eX y aA ate : 0
Yo Ye oe ‏م‎ ‎[la [ ‏الموضيع‎ ‏ع اس« ان‎ ( oh ) 4 aa
Y1YA
Sider 7١ od i v 1 i ١١١ ‏أ‎ ‏أ‎ ‎ ‎Yo. ; : ‏ا ا‎ 1 ‏اس ا‎ t,o ‏لاسا حي‎ rt" itor, bo } Lo oneness op ap nn i Hog en ‏صفر‎ ‎0 * 1 * v " + 7 Fi {us Yl] ‏الموضيع‎ ‎Yeoh ‎(ev) ‏شكل‎ ‎wt ‎ad | ans
YYS ad i
Yoon 4 > [I 3 i
Yo 1 ِ i i ii ‏ل‎ ! § i ‏ا‎ ‎i } i i 3 1 1
Fed le SW, rmsd wl ng ‏ريثا مدر‎ = am 0 : ‏فر‎ ‎ye Yo. v. [ua 1) ‏ضع‎ gl te os (ee) ‏شكل‎ ‎Y1YA
عداثت ‎7*٠ |‏ ‎ha‏ ‎i‏ ‎Yoo nes‏ 1 1 1 ‎Yo. | |‏ ‎١‏ | | 1 ‎A 1 iH il‏ ? ! د ‎i Fr FETE AY Hi‏ ب ‎a‏ 4 بف 12 ‎eb Shen, fi‏ أ ‎Po 0 es, rgd Posi‏ فاليا 7 ‎a Yop brand‏ صقر ‎ya.
Ya. v.‏ ‎v‏ ‏الموضيع [ ‎{a‏ ‏بو اس شكل )10( اعم سسب امسا \ 7 1 ‎i‏ ‎Yoon |‏ ‎i‏ ‏ ‏1 ‏ ‎i 1‏ ‎i |‏ ‎To.
Lod 4‏ ‎VT |‏ ‎fia u‏ ا 0 ,3 ‎a 8 0 5 Yi RY . A Fk?‏ ‎EN 5‏ ليس ‎Eo Are‏ ‎Fut, A tiring TY arn” NB tn ty vsert‏ ‎on eb mtb ora‏ صفر ‎7١ 7 v ٠‏ ‎v‏ ‏اخ ‎Ye‏ ‏شكل ‎(e1)‏
‏عداثت‎ ‎IVS. ov 1 la i
Veoood ‏اهل‎ 01 : © ‏فيا‎ f ! Wh bs i 8 ‏ل‎ A Ji ahh J Woh
Cm id LES ‏ميا يا ب يا‎ a, ‏اس‎ eee] : 4
Ve 2 v. [ia ¥) ‏الموضع‎ ‎( A ) ‏شك‎ ‎Shas ‏مع ب قل‎
Pop . ; ! ; i ¥ J ‏ما ل اا‎ | PH
Ya. | ) ‏ا اللا ا‎
Col TRE i ‏بن ال‎ bon ١ A 0 | Loy ht ‏بكر لمر آل مزآل‎ . - | i 1 ‏م 0 اا 7 1 0 ¥ 1 4 { ا‎ 5A ! 1 | ‏لم‎ : 1 i il J ‏ألا‎ an mp ‏شيا‎ ‎Hop We | fal i | VN bow el prs” dv *
Jina ١ ‏ل‎ 3 + Vv ٠ 3 . [bu T] ‏الموضيع‎ ‎: (+4) ‏شكل‎ ‎Y1YA
‏عدات‎ ‎ ‎al ‎EE ‎1 ‏م‎ Le } ١ i ‏إل ا‎ i ih HS ! | 1 by 1 ‏با‎ Vi 1 ‏ا‎ i ‏ا‎ ‏ا‎ i shld wy ‏يا ا‎
I» bo 0 ‏ا‎ woo Ln 11. ٍ | ! ‏ب 1 | : ا ا‎ AY Haft ‏م‎
Ph i ho WE if ry ‏داضم م ار ابيا‎ i I ‏بل‎ ١ ‏ل‎ i Li 1 / i Ivy [ 0 po ¥
J. ‏ل فعا‎ ‏صفر‎ ‎١ 3 7 [Bd 1 ‏الموضع‎ ‎(¢ 1) ‏شكل‎ ‏عدات‎ ‎™.. ١ | j . 1 i 8 i 0 0 { 1 Ak li a FG | ١ oy | HI 1 fi} / ay iA i
He | | ‏ا‎ Mo | Ma 7 ‏ب | ب" با‎ 0 7 ‏ا‎ ١ | | | ; | ‏نيا ’ 1 1 ل‎ " Wh WA 1 a 2 ‏ا ل ل اي ل 0 أل 1 ا ا‎ ¢ Ww! We > ١ 2 ‏يد ب‎ ir ‏صفر‎ ‎٠ 9. r. . [ad ¥] ‏الموضع‎ ‎(o.) ‏شكل‎ ‎YUVA
‏عدات‎ ‎١ ‏للم‎ EE EEE a] ! ae } Is 1 bi 4, {| h 0 t
Cy i 4 Hl ١ ‏ف‎ : | i ) ١ ١ 14. | ‏د‎ 9١ li A ل١ ‏ثم م0‎ ! | i! / M 1 ١ ١ ‏ا يي ا‎ i : ‏ا ال‎ | i : ‏ا‎ 1 i . ‏سا م اا ب يا‎ f ١ ‏ييل‎ ‎Vb il ji Wo : fon dp Sg Sead
Jina
Yo 7 ‏ب‎ ‏ثيتا]‎ X] ‏الموضع‎ ‏م‎ y ) ‏شكل‎ ‏عسدات‎ ‎3 ‎CA ‎Lh ‏ا‎ ‏ا م11‎ ‏ا 1 1 ل‎ [ wi ١ ‏الأب يا‎ 1 § 2 3 1 / ‏أي لا‎ ‏أعدت‎ | Lebar A i oq et 1 { li Lo h ; W ; ¥ YO Neg Re 1 ‏ض | لال يال‎ : Wu 1... 3 ve ye. ¥ . 3 . . [65 ¥] ‏الموضع‎ ‎27) ‏شكل‎ ‎Y1YA
- ‏ه41‎ -
Silas 1 q.. ١ ‏ا‎ ‏اليا 0 ل"‎ A po DIRE WALA ‏ا‎ ١ | he ١ ‏بير يا ل‎ ! j ١ ١ ١ IY y f a 1 9 ere i ‏ليد 10 يا‎ ‏ا‎ ّ
Yor ‏صفر‎ i 0 Y. r. Ee [185 ”7[ ‏الموضع‎ ‎0 ‏شكل‎ ‏عدات‎ ‎| A 1 iy ! | | A A 5 APY 1.٠ li i ! LJ ! ha WN 0 0 ‏يالا ب‎ . fh i Nad!
Aa ‏ا‎ ‎١ ‏ا ا"‎ 1 ! we
I VW
{ ve ‏ا ب‎ oo ‏ريل"‎ garrett
Jaa ١ 9 5. ee
[153] ‏الموضع‎ ‎(of) ‏شكل‎ ‎YI1YA
- ؛١7-‎ ‏عدات‎ ‎i i A 1 ve I J =
Vid LO . ‏ب‎ ANY no A
A a] i ‏ب‎ ‎١ 1 .. ‏ل " , | | إ‎ WV N Tea bo 1 1 iA ‏ان مهد ’ ني / ا‎ pA gl 4 i ‏الا ل‎ ٠ ‏اننا‎ ‎1 ‏أرديا‎ ‎id i !
Eo oP Send ‏صفر‎ ‎"٠ Ye Tv. ¢. [65 Y] ‏الموضع‎ ‎(02) ‏شكل‎ ‏عدات‎ ِ j i 4 , Lo ١ ‏ام‎ ‏ا‎ l 2 1 hoot
IN i | f | 1 a 7 ٍْ { ! / fy ١١ ‏ا | أي‎ a i i | 7 ‏أ‎ i 0 Sw }
I | iy 0 ‏ا ف ل‎ Ne
Eye fst ‏بي اليا زان‎ ١ ‏نوفيا‎ ud / w
Jia ١ ٠ Xe. Ye. te [65 ¥] ‏الموضع‎ ‎(o) ‏شكل‎ ‎Y1YA
- ¢\V - ‏عدات‎ ‎fy ‎1 ‏لل‎ ‎1 ‏ل‎ | ! \ v
A wo 0 1 ig ‏م‎ ل١١١‎ ً ١ 1 vw | | ‘ tw, 1 ‏مضلا ل‎ 1 1 : ' ‏م‎ J ‏هيا‎ ‎i Po 1 8 ‏ا‎ ‎oak, OA ‏ب ا‎ ; bow ‏يد ما‎ i Ty potas Pg ‏إرلزفم‎ ‎i i 0 a ‏ل‎ i 1 I Ww 3 ve gt W ‏يريا‎ ‏صفر‎ ‎"2 7 7 t- ‏ثيتا]‎ Y] ‏الموضع‎ ‎(ov) ‏شكل‎ ‏عدات‎ ‎Ve. boy ١ ! ‏ا‎ ١ A 1 i 1 ‏ا‎ ١ i 0 ‏ا‎ ‎1 ٍ! Loy fw WoL 1 ‏ا‎ ! iY ’ Ma ] 0 ‏ريس ويفا الال‎ Sh
I ths ‏لم‎ ‎to. ‏ليا‎ IY ITY
Wp pally
Jia
Ye Y. v. 2 ‏الموضع [؟" ثيًا]‎ (eA) ‏شكل‎
‏عدات‎ ‎i ‎0 ‎4 ١ ‏م‎ ‏ال ا‎ ّ ‏م‎ eh Ads + 1 | 4 0 ‏ا‎ ‏ب ¥ 0 : الخ‎ I
Ca A A ‏م‎ ‎ٍ 0 ‏ل يا‎ wo : i 4 ‏ا‎ 1 | J i" 11 0“ ¥ Ms nd i i 1 i ١ § ‏ل‎ ‏ا‎ LY ‏يا ال‎ ‏أبيا ب‎ nape ‏ل‎ ‏صفر‎ ‎ve ‏ل ل‎
[1557] ‏الموضع‎ ‎(ea) ‏شكل‎ ‏عدات‎ ‎71 ve | h { 0 A A nA
Te i 2 0 he, 4
A . ‏ريا / » ا ا ا‎ 5
J NY i. ‏اننا‎ spi 1 Jt Ad eed ¢ Sod Assasin! ‏صفر‎ ‎١ ¥ v. 0 ‏الموضع [؟" ثيكا]‎ )10( ‏شكل‎
0 ١
W | 0 ‏أ‎ ‎© ‏بي أ‎ Walt ge a afoot ‏ازيبا أل أربي‎
Yoo > Ve ‏.ل‎ 7
[187] ‏الموضع‎ ‏شكل (د1)‎ ‏عدات‎ ٍ 0
Lo i. 0 hi 1 do ١ ‏)ا‎ 9 ١ ‏ب‎ ‎| i 1 | ; N i | | ! | Hy 4 8 ‏د‎ 1 | 1 | 1 | I. ‘i we Vy Vy 0 ‏ت ل‎ § 1 \ 1 | 1 i | ro ! WN Wy, er ‏ا‎ i Wo A fr eH 0 ‏ب الس‎ ‏ل سيان أ لي" مال .ع‎ a 1 X. ‏صن‎ t. [7 ¥] ‏الموضع‎ ‎1 J Jus ‏فك‎
- ‏ف‎ - ia - i 1 i ‏ا‎ ‎١ ١ ١ ‏أ‎ ‎8 ‏أ‎ ‎| 0 0 PL Wa hy : . ‏لبا ان‎ 1 I 1 ١ ‏ا‎ { ha ..- 2 hoe ow? PH gp ‏الا ري‎ x i ! | [١ beg
LE ‏بعال ا‎
I i i 8 J bt tes of Mod “id
Yoo
He Ye XY. ¥. € [53 ¥] ‏الموضع‎ ‎(1%) ‏شكل‎ ‎Siac ‎ee ‏أ‎ ١ i It i i
I : I 0 ‏ا‎ ‎0 ‏ب‎ ‎} i { : 8 ‏ا‎ ‏ا‎ ‏ل‎ ١ ‏رم 0ه‎ Te | ‏ام "اين‎ } | hit 1 | | ‏ل‎ 1 | / ha ud | i ‏لي‎ ey ‏ل )ا‎ 11. | ً | 1 | ‘ ! ‏دزا‎ * Vi ee Sg ‏ب 9 الال‎
PoE ‏را‎ ‎‘.. ‏ليشا ريما أيه‎ ‏ضفرو‎ 7 Y. we, {. [55 ¥]) ‏الموضع‎ ‎(te) ‏شكل‎ ‏كت‎
‎67١ -‏ - 7 كسد أب ‎i‏ ‎Ma. | i‏ ‎١‏ ‏ام ‎١ ١١‏ ل ‎Vin‏ /\ يا اليا ‎CR ٠‏ إ ا 2 # 1 | { ‎I‏ :| 8 ! ‎NAL A ph‏ ا ا ا ب ا 1 | ‎WA‏ ‏فب لا "المي" م ‎Yoo‏ ‏ع .™ ‎a 1. Xe.‏ الموضع [؟" ثيتا] شكل ‎(1a)‏ ‏كسك انب ‎a |‏ ‎bh‏ ‎REE 1 0‏ لم ‎١ ١‏ ‎i‏ "ا نا ‎fi‏ ‎Ly we Al | |‏ ‎١‏ 1 الل 2 ¢ / 1 ‎dl‏ / | .41 ا ! . ا ب ‎J‏ يا 1 ‎I v‏ ا | | \ أ عي قب ‎Lop‏ ‎rie, no 0‏ لا يا ‎١ | 1 Jv ١‏ 1 نا لها 0 1 1 الب يلب :ل ف ل من بوي ا 1 .¢ لا ‎٠‏ ‏الموضع ]¥ 637[ شكل )11( ‎Y1YA‏
‏عداتث‎ ‎H ‏ل‎ ‎1 | fo li
AREAL
‏ل‎ i Wo Wo 1 hy ‏ل‎ f 4 1... | | ‏ا‎ TE Ae i i Who mY "A ooo ‏ا ال ال‎ " 0 ١ ‏»ليرا‎ ‏ع‎ Ao Mat! ‏كا برا‎
Yeu
Jira : Y. x. v. £. [637 Y] ‏الموضع‎ ‎)17( ‏شكل‎ ‎ideo ‎IE ‎١00 ‎1 LE] i f ١ ١ ‏ا‎ ‏لا ما‎ ‏ل‎ | \ 1 A i
Sat peed Wh 119 | 0 ‏ا‎ A / y "i 0 ! i / 0 ‏ا‎ wy uA ‏يلجم‎ ‏إ‎ Col ‏بار "عيطي ب‎ 1 ‏أ أ‎ ‏...ع‎ 0 / oe ١ ‏صفر‎ ‎Ye Xe. Ye. 2 [BS ¥] ‏الموضع‎ ‎(A) ‏شكل‎ ‏ككف‎
‏عدات‎ ‎1.5 } 1
A I
٠ | \ i ‏ا‎ | | 1 ! \ ! ! Hr 1 i J 8 ١ ١ ١ ‏كأ لو‎ ‏ماما ال ل‎ ib W FE 11. Ti Hoe LIV 8 4 |] ! { ‏ب‎ | JN / 3 ‏برض ليمي‎ Pig,
LS i vo 3 ‏أ ا اا‎
J Y- Xe ve t- [65 ¥] ‏الموضع‎ ‎(1a) ‏شكل‎ ‏عدات‎ ‎ ‎1 [
Ten | 4 . 1 ! ! 1 ! | 1 ‏ا‎ ‎| | 1 J | h i ‏ل | | م‎ 0 ْ ‏ونا "نل أ أن‎ ٍ! oy Ee Re t fa 4 200d ET i i 1 0 ‏ب أو‎ [i I : 11. | | : | ١ | A ‏ا‎ 1 7 ١ J AAS ‏الم‎ A : 1 0 : 1 j ! 5 4 ! i / + ١ ‏مي > مي‎ ‏مخ ال ل ب‎ /ُ i : ] Hy w ‏.ع‎ wud Men a 4 ‏صفر‎ ‎١ . ¥ . ¥ 9 3 . ‏ثيتا]‎ Y] ‏الموضع‎ ‎)70( ‏شكل‎
‏عدات‎ ‎! ‎| i i 1 ِ i 1 11 A vw | | | Nl ‏م ا‎ Lo ; sy LEA
SEIT 1 ig FL 1 ‏أ لي ار أ ال‎ Vn Ct 0 i 1 ‏ا‎ 1 0 03 a J of Hy Wh npr nin ‏بان‎ ve 1 ‏لا‎ 1١ ‏بأ لي‎ ‏و‎ rt ‏ا‎ boot ‏صقر‎ ‎8 ¥ Tv. 3 ‏الموضع ]¥ ثيتا]‎ (vy) ‏شكل‎ ‏عدات‎ ‎ ‎i ‎9". 0
Ll
Pb ‏أ‎ ‎| [gt deh ; 0 ! ” nr ! fo Wr ‏ا 1 لا ا‎ ! Le MY i Te RL in | 1 CY ‏آي‎ uh ‏يمري رأ‎ gt
Mo iti v wi
Jina ‏ل .أ‎ Ly ٍ [5 7[ ‏الموضع‎ ‎(vy) ‏شكل‎
‎¢Yo -‏ - غعدات ‎A [|‏ ل ا ‎X‏ ‏1 ‏1 ‏بع ‎١‏ ‏1 الها« م ‎١‏ ب اي نا اا ا ليا" ‎hd‏ رسيا صفر ‎Ye Xe. rv.‏ الموضع ‎[SY]‏ شكل ‎(rr)‏ ‏عداثت ‎YYo.‏ ‎i‏ ‏ل ...1 ‎To. }‏ ل ا كيم م اي اه ريمض ‎PE‏ ! ™ ‎a‏ اس يفا رار 1 سما حساك ‎Stet‏ ‏ا ا ااا ا ّ 2 : : صفر ‎Xe Tv.‏ .1 الموضع ]¥ ‎[BF‏ شكل ‎(ve)‏ ‏عدات ‎¥Y¥e..‏ ‏4 ‏1 ‎١... i‏ 1 ‎f /‏ ‎i‏ ’ ‎Yo. 4 A Po‏ بك ل أ ل 1 ب سال اكه الال أي اما ب ب ‎now 7 i we ne i. x‏ ا مانا 1 ‎i‏ ا لسع مسد ‎Tn‏ 7 ضفر ‎Ye Y. .‏ الموضع ‎[65°Y‏ شكل ‎(re)‏
- الال الجدول ©
H . رفم 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[1- (4"-{[tert- \ 207
DMSO) 69.23 - 9.05 butyl y _N (m, 1H), 8.59 (d,1=2.8 (methyl)amino]methyl} N
Hz, 1H), 8.32 (dd,J= | biphenyl-3-yD-6- 0 ry ‏هل‎ 3.1, 7.4 Hz, 1H), 7.87 - fluoro-2,4-dioxo-1,4- Feo N 0 7.77 (m, 4H), 7.68 - dihydropyrido[2,3- 0 7.61 (m, 311(, 7.42 (d, J ‏م -(277) 3-صتة نط[‎ No - 8.2 Hz, 1H), 4.87 - yl]cyclohexyl}-1- 4.75 (m, 1H), 4.66 (d, J (dimethylamino)cyclop 0 =12.8 Hz, 1H), 4.24 - ropanecarboxamide 3.65 (m, 10H), 2.60 - 2.53 (m, 4H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 3H), 1.48 - A 1.42 (m, 9H), 1.42 - 1.29 (m, 4H). Other resonances obscured by water peak. 682 'H NMR (400 MHz, 1- (dimethylamino)-N- \ 208
DMSO) 58.59 (d, J = | {cis-4-[6-fluoro-2,4- ‏ب"‎ ‎2.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J | 0100-1-14] )4- H =17.7,3.1 Hz, 1H), 7.79 propylpiperazin-1- 0 )0,1-7.9 Hz, 1H), 7.71 yl)methyl]biphenyl-3- Fao 0 (t,]=7.8 Hz, 3H), 7.62 | yl}-1 ,4- (t,J=7.8 Hz, 1H), 7.48 dihydropyrido[2,3- N No )4,1- 8.2 Hz, 2H), 7.39 | d]pyrimidin-3 (2H)- (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.81 yl]eyclohexyl}cyclopro (t, J=12.0 Hz, 1H), panecarboxamide 0 3.16-2.91 (m, 6H), 2.84 - 2.64 (m, 6H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.69 - 1.29 (m, 10H), N 0.90 (t, J = 8.1 Hz, 4H). ( ]
Other resonances N obscured by DMSO peak. ‘
Y1YA
'H NMR (400 MHz, 1- (dimethylamino)-N- \ 209
DMSO) 6 8.61 - 8.57 {cis-4-[1- (4'-{[ ‏لاحن‎ ‎(m, 1H), 8.35 - 8.29 (m, | (2R,65)-2,6- 1H), 7.87 - 7.74 (m, dimethylmorpholin-4- 0 oY 3H), 7.68 - 7.57 (mm, ylJmethyl} biphenyl-3- ١ <> 0 3H), 742 (d,J = 7.4 Hz, yl)-6-fluoro-2,4-dioxo- Cr 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1,4-dihydropyrido[2,3- ‏وخ يرخص‎ 1H), 4.41 - 4.30 (m, dlpyrimidin-3 (2H)- 1H), 3.90 - 3.74 (m, yl]cyclohexyl}cyclopro 2H), 3.43 - 3.24 (m, panecarboxamide ‏لج‎ ‎10H), 2.80 - 2.54 (m, O) 4H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.64 - 1.45 (m, N 2H), 1.42 - 1.17 (m, 2H), 1.18 - 0.98 (m, 0 1 10H). Resonances 0 partially obscured by
DMSO peak. 708 | "H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[1-{4"-[ (4- \ 210
DMSO) 88.59(d, J = cyclopentylpiperazin-1- H —N 2.8 Hz, 1H), 831 (dd,J | yhmethylbiphenyl-3- ‏مل‎ ‎2 3.1,77 Hz, 1H), 7.79 | y1}-6-fluoro-2,4-dioxo- 0 ‏لل‎ ‎(d,7=7.7Hz, 111(, 7.75 | 1 ,4-dihydropyrido[2,3- F > 0 -7.67 (m, 3H), 7.63 (t,J | d]pyrimidin-3 )211(- _ A - 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J | yllcyclohexyl}-1- ‏ل ل‎ 0 -7.7 Hz, 2H), 7.39 (d,J | (dimethylamino)cyclop =7.7 Hz, 1H), 4.87 - ropanecarboxamide 0 4.75 (m, 1H), 3.20 - ‏ل‎ ‎2.95 (m, 4H), 2.83 - 2.64 (m, 4H), 2.05 - 1.88 (m, 4H), 1.75 - N 1.29 (m, 15H). Other ( J resonances obscured by N
DMSO peak. AN 684 | "HNMR (400 MHz, 1- (dimethylamino)-N- \ 211
DMS0) 5 8.59 (d, I= {cis-4-[6-fluoro-1- (4'- ‏لاحن‎ ‎3.1 Hz, 1H), 831 (dd, J | )]4-)2- o ‏مل‎ ‎-7.7,3.1 Hz, 1H), 7.79 | hydroxyethyl)piperazin (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.71 | -1-yllmethyl}biphenyl- FNS or 0 (tJ = 8.6112, 3H), 7.62 | 3-21(-2,4-00:0-1,4- CAR (t,J=7.8 Hz, 1H), 7.48 | dihydropyrido[2,3- ‏لا‎ N° 0 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.39 d]pyrimidin-3 (2H)- (d,J=17.9 Hz, 1H), 4.81 | ylleyclohexyl}cyclopro (t, J=11.1 Hz, 1H), panecarboxamide 4.09 - 3.47 (m, 10H), ©. 3.20 - 3.10 (m, 4H), 2.77 - 2.62 (m, 4H), N 2.01 - 1.89 (m, 2H), ( ) 1.63 - 1.47 (m, 5H), N 1.47 - 1.24 (m, SH). 2
Other resonances OH obscured by DMSO peak.
- م6710 - 767 | "HNMR (400 MHz, 1- (dimethylamino)-N- \ 212
DMS0) 88.59 (d, J = {cis-4-[6-fluoro-1- (4'- ‏ان‎ ‎2.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J | {[4- 2-morpholin-4-yl- o ‏مل‎ ‎=7.7,2.8 Hz, 1H), 7.81 | 2-oxoethyl)piperazin-1- ‏ل جح‎ o (d,1=17.7 Hz, 1H), 7.74 | yl]methyl}biphenyl-3- or (4, =7.4 Hz, 3H), 7.63 | yl)-2,4-dioxo-1,4- AA (t, J =17.8 Hz, 1H), 7.54 | dihydropyrido[2,3- ‏ا لا‎ 0 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.40 | d]pyrimidin-3 )277(- (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.81 | ylJcyclohexyl}cyclopro Ql (t,J = 12.2 Hz, 1H), panecarboxamide CO 4.15 - 4.04 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), N 3.84 (s, 1H), 3.63 - 3.54 ( ) (m, 4H), 3.49 - 3.44 (m, 1 2H), 3.42 - 3.37 (m, o 2H), 3.29 - 2.94 (m, ‏ب‎ ‎8H), 2.82 - 2.73 (m, N
SH), 2.60 - 2.53 (m, ( ) 2H), 2.03 - 1.94 (m, 0 2H), 1.63 - 1.40 (m, 8H). Other resonances obscured by DMSO neak. 693 | 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[1-{4"-[ (4- 213
DMSO) 568.59 (d, J = acetylpiperazin-1- ‏ايل‎ ‎2.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, 1 | yDmethyl]biphenyl-3- 0 SN - 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.84 | yl}-6-fluoro-2,4-dioxo- ol 1 - 7.76 (m, 4H), 7.65 (t,J | 1,4-dihydropyrido[2,3- | _ 0 - 7.8 Hz, 111(, 7.59 (d, J | d]pyrimidin-3 (2H)- ‏كل ل‎ 0 =8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J | yllcyclohexyl}-1,5- 0 = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J | dimethyl-1H-pyrazole- ‏لح‎ J - 6.9 Hz, 1H), 642 (s, | 3-carboxamide ‏ز‎ ON 1H), 4.85 (t, J = 12.0 ‏ب«‎ ‎Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.59 - 3.36 (m, 6H), 3.11 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.96 (4, =12.3
Hz, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 4H). 728 | 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-2,4- 214 01150( 58.59 (d,J= | dioxo-1-{4'[ (4- ‏ال‎ ‎2.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J | pyridin-2-ylpiperazin- 9 SN - 7.8, 2.9 Hz, 1H), 8.16 | 1-yl)methyl]biphenyl- ‏لكل‎ 0 )00,3 24.9, 1.3 Hz, 3-yl}-1,4- LL 1H), 7.85 - 7.77 (m, dihydropyrido[2,3- ‏لا‎ ١ © 4H), 7.68 - 7.60 (m, d]pyrimidin-3 (2H)- 0 0) 4H), 7.43 (dd, J = 8.3, yl]cyclohexyl}-1,5- ‏بم‎ NG 0.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = | dimethyl-1H-pyrazole- CO) ‏ب«‎ ‎7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = | 3-carboxamide 8.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J =6.8,5.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.49 - 3.39 (mm,
Y1YA
2H), 3.18 - 3.08 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 4H). 719 | "HNMR (400 MHz, N-{cis-4-[1-{4'-[ (4- 215
DMSO) 6 8.59(d, J = cyclopentylpiperazin-1- i Co 2.3 Hz, 1H), 8.33 (dd, J | yl)methyl]biphenyl-3- 0 SN =17.8,1.9 Hz, IH), 7.79 | yl}-6-fluoro-2,4-dioxo- | ‏جب‎ Lr 0 (d, 127.9 Hz, 1H), 7.74 | 1,4-dihydropyrido[2,3- LAR -7.69 (m, 3H), 7.63 (t, J | d]pyrimidin-3 (2H)- ‏ا‎ ١ © - 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J | yl]cyclohexyl}-1,5- 0 = 7.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J | dimethyl-1H-pyrazole- ‏بم‎ ‎- 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d,J | 3-carboxamide - Nn - 7.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.85 (t,J=11.9
Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.75 (s,3H), 3.54 - 3.46 (m, SH), 3.16 - 3.06 (m, 4H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 4H), 1.70 - 1.50 (m, 12H). 736 | "HNMR (400 MHz, N-{cis-4-{1-[4"- ({4-[2- 216
DMSO) 6 8.59 (d, J = (dimethylamino)-2- ‏ابل‎ ‎3.1 Hz, 1H), 833 (dd, J | oxoethyl]piperazin-1- Or N =7.7,3.1 Hz, 1H), 7.80 | yl}methyl)biphenyl-3- or © (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.76 | yl]-6-fluoro-2,4-dioxo- nN So -7.71 (m, 3H), 7.63 (t,J | 1,4-dihydropyrido[2,3- - 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J | d]pyrimidin-3 (2H)- ‏نح‎ NYS =7.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J | yl]cyclohexyl}-1,5- Cl NS © =7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J] | dimethyl-1H-pyrazole- - 7.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 3-carboxamide 1H), 4.85 (t, J = 11.9
Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.99 - 2.98 (m, 15H), 2.93 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.96 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 4H). 654 | "HNMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- 217
DMSO0)48.52(d,J = (4'-{[ (2-methoxyethyl) i Che 2.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J | (methyl)amino]methyl} 0 SN =7.7,3.1 Hz, 1H), 7.81 | biphenyl-3-y1)-2.4- Fao Or 6 - 7.72 (m, 4H), 7.65 - dioxo-1,4- ! ‏ل‎ ‎7.59 (m, 3H), 7.40 (d,J | dihydropyrido[2,3- ‏لا لا‎ 0 - 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d,J | d]pyrimidin-3 (2H)- - 7.2 Hz, 1H), 6.39 (s, yl]cyclohexyl}-1,5- Cl 1H), 4.92 - 4.82 (m, dimethyl-1H-pyrazole- ‏ا رأ‎ 1H), 4.30 (s, 2H), 4.15 - | 3-carboxamide Noo 4.09 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (t,] =5.3 Hz, 2H), 331 (s, 3H), 3.23 - 3.19 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 4H).
—_ $ Y —- 719 | 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[1-{4-[ (4- Ny 218
DMSO) 6 8.59 (d, J = acetylpiperazin-1- Ho] { 2.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J | yl)methyl]biphenyl-3- lo oh =7.7,2.8 Hz, 1H), 8.13 | yl}-6-fluoro-2,4-dioxo- | ‏بع‎ 0 - 8.06 (m, 2H), 7.85 - 1,4-dihydropyrido[2,3- YY 7.77 (m, 4H), 7.65 (t,J | d]pyrimidin-3 (2H)- ‏لا‎ ١ © - 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J | yl]cyclohexyl}-5,6,7,8- © 0 - 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d,J | tetrahydroimidazo[1,2- 2 - 8.5 Hz, 1H), 4.84 (t,J | alpyridine-2- CO) nN = 12.4 Hz, 1H), 4.38 (s, | carboxamide 2H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 2.03 (m, 5H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.71 - 1.58 (m, 4H). Remaining protons obscured by solvent peaks. 776 | "HNMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- {) 219
DMSO) § 8.59 (d, J = [4'- ({4-[2- ‏ا‎ ‎3.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J | (isopropylamino)-2- . 1 Or 8 =17.7,3.1 Hz, 1H), 8.16 | oxoethyl]piperazin-1- LY - 8.05 (m, 2H), 7.81 (d, | yl}methyl)biphenyl-3- Noe
J=8.0Hz, 1H), 7.75 - yl]-2,4-dioxo-1,4- 2 H 7.72 (m, 3H), 7.63 (t, J | dihydropyrido[2,3- 0 oY 27 - 7.8 Hz, 1H), 7.55 - d]pyrimidin-3 (2H)- 7.51 (m, 2H), 7.39 (d,J | yl]cyclohexyl}-5,6,7,8- = 8.5 Hz, 1H), 4.84 (t,J | tetrahydroimidazo[1,2- =11.9 Hz, 1H), 4.11 - a]pyridine-2- 4.08 (m, 2H), 4.03 - carboxamide 3.99 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.11 - 2.88 (m, 6H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 4H), 1.71 - 1.57 (m, 4H), 1.07 (d, J =6.7 Hz, 6H).
Remaining protons obscured by solvent peaks. 715 | "TH NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- 220
DMSO) § 8.59 (d, J = {4'-[ (4-methyl-1,4- 5 3.1 Hz, 1H), 8.45 - 8.40 | diazepan-1- 1 ‏ا‎ ‎(m, 1H), 8.36 - 8.33 (m, | yl)methyl]biphenyl-3- E or o 1H), 7.93 - 7.88 (m, yl}-2,4-dioxo-1,4- 0. 1H), 7.84 - 7.77 (m, dihydropyrido[2,3- ‏وبح يد‎ - 4H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, | d]pyrimidin-3 (2H)- 0 , 1H), 7.61 - 7.57 (m, ylJcyclohexyl}-5- a 3H), 7.46 - 7.40 (m, methylimidazo[1,2- ® lL) 2H), 6.99 - 6.93 (m, a]pyridine-2-
IH), 4.88 (t,1=12.2 carboxamide
Hz, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 2.84 - 2.82 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m,
5H), 2.14 - 2.01 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 4H). Remaining protons obscured by solvent peaks. 745 | "HNMR (400 MHz, N-{cis-4-[1-{4"-[ (4- 0 221 101/150( 68.59 ‏<1,ل0)‎ cyclopentylpiperazin-1- Ho] { 3.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J | yl)methyl]biphenyl-3- 0 fous =17.7,2.8 Hz, 1H), 8.17 | yl}-6-fluoro-2,4-dioxo- Or o - 8.10 (m, 2H), 7.79 (d, | 1,4-dihydropyrido[2,3- Sy No
J=17.7Hz, 1H), 7.73 - d]pyrimidin-3 (2H)- 7.68 (m, 3H), 7.62 (t, J | yl]cyclohexyl}-5,6,7,8- ‏ل ل‎ - 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J | tetrahydroimidazo[1,2- 2 2 - 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J | a]pyridine-2- NS = 8.5 Hz, 1H), 4.84 (t,J | carboxamide = 12.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.83 - 2.99 (m, 11H), 2.92 - 2.89 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.07 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 6H), 1.71 - 1.52 (m, 10H). 735 | 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- y 222
DMSO) 88.59 )4,3- | (4-{[4- (2 1 $ 2.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J | hydroxyethyl)-1,4- Ar ro =7.7,2.8 Hz, 1H), 8.11 | diazepan-1- Cr - 8.01 (m, 2H), 7.83 (d, | yl]methyl}biphenyl-3- ‏ررحي‎ So 1-7.4 112, 1H), 7.79 - y1)-2,4-dioxo-1,4- 7.76 (m, 3H), 7.64 (t,] dihydropyrido[2,3- g = 8.3 Hz, 1H), 7.60 - d]pyrimidin-3 (2H)- ® ‏“ل‎ Non 7.58 (m, 2H), 7.41 (d,J | yl]cyclohexyl}-5,6,7,8- = 8.2 Hz, 1H), 4.38 - tetrahydroimidazo[1,2- 4.31 (m, 2H), 4.11 - a]pyridine-2- 4.00 (m, 3H), 3.74 - carboxamide 3.70 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.16 - 2.12 (m, 2H), 2.06 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.70 - 1.58 (m, 4H).
Remaining protons obscured by solvent peaks. 759 | "TH NMR (400 MHz, N-{cis-4-[1-[4- (1,4"- 223
DMSO) § 9.72 (brs, bipiperidin-1'- Ho { 1H), 8.59 (d, J =2.8 Hz, | ylmethyl)biphenyl-3- 0 FY 1H), 8.31 (dd, 1 7.7, yl]-6-fluoro-2,4-dioxo- F 0 2.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 | 1,4-dihydropyrido[2,3- 26 (m, 2H), 7.84 - 7.77 (m, | d]pyrimidin-3 (2H)- SN PN 4H), 7.65 (t,J = 7.9 Hz, | yl]cyclohexyl}-5,6,7,8- 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, | tetrahydroimidazo[1,2- ‏نح‎ © 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, | a]pyridine-2- ©. 0 1H),4.84 (t,J=11.7 carboxamide N
Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), تا
4.09 ‏ا)‎ 12 5.5 Hz, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 8H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 225(d,J=12.4 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 13.9
Hz, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 6H), 1.72 - 1.57 (m, 6H), 1.45 - 1.37 (m, 2H). Remaining protons obscured by solvent peaks. 692 | 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- 224
DMSO) 6 9.82 (s, 1H), [4'- (1,4-oxazepan-4- es 8.59 (d, J =2.8 Hz, 1H), | ylmethyl)biphenyl-3- 0 N 8.32(dd, 1=7.7,3.1 yl1]-2,4-dioxo-1,4- E Jr 0
Hz, 1H), 8.08 - 7.98 (m, | dihydropyrido[2,3- LY 2H), 7.85 - 7.77 (m, d]pyrimidin-3 (2H)- SNTONT So 4H), 7.66 - 7.62 (m, yllcyclohexyl}-5,6,7,8- 3H), 742 (d,) = 8.5 Hz, tetrahydroimidazo[1,2- 0 111(,4.84)61-12.8 | aJpyridine-2- ® 2
Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), | carboxamide ‏للا‎ ‎4.09 - 4.00 (m, 3H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 4H), 1.95 - 1.84 (m, 4H), 1.71 - 1.58 (m, 4H).
Remaining protons obscured by solvent peaks. 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[1- (4-{[[2-
DMSO) 58.59 (d,J= | (diethylamino)ethyl] ‏نبلل‎ ‎2.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J (methyl)amino]methyl} 0 N =7.6,2.9 Hz, 1H), 8.12 | biphenyl-3-yl)-6- F Lr o - 8.01 (m, 2H), 7.82 (d, | fluoro-2,4-dioxo-1,4- LY
J=72Hz, 1H),7.78 - | dihydropyrido[2,3- ‏ررحي‎ So 7.74 (m, 3H), 7.64 (t,] | d]pyrimidin-3 (2H)- =17.8 Hz, 1H), 7.60 - yl]cyclohexyl}-5,6,7,8- © 7.55 (m, 2H), 7.41 (d,J | tetrahydroimidazo[1,2- NTS =7.2 Hz, 1H), 4.84 (t,] | a]pyridine-2- ‏أ لا‎ - 12.7 112, 1H), 4.11 - carboxamide 4.06 (m, 2H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.19 - 3.13 (mm, 4H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 4H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 4H), 1.71 - 1.58 (m, 4H), 1.20 (t, J = 6.5 Hz, 6H).
Remaining resonances obscured by solvent.
YAYA
692 | "HNMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- 226
DMS0) 6 8.59 (d, J = @-{[ )25(-2- ‏نب‎ ‎2.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J | (hydroxymethyl)pyrroli 0 N N =17.7,3.1 Hz, 1H), 8.09 | din-1- Fes JT 0 - 8.00 (m, 2H), 7.84 (d, | ylimethyl}biphenyl-3- « 0 1 8.4 Hz 1H), 7.79 - yi)-2,4-dioxo-1,4- NT ‏يي‎ 0 7.77 (m, 3H), 7.66 - dihydropyrido[2,3- 7.62 (m, 3H), 7.41 (d,J | d]pyrimidin-3 (2H)- © = 8.5 Hz, 1H), 4.84 (t,] | yl]cyclohexyl}-5,6,7,8- OC - 11.7 Hz, 1H), 4.59 (d, | tetrahydroimidazo[1,2- i 1- 13.7 Hz, 1H), 4.33 - | a]pyridine-2- OH 4.29 (m, 1H), 4.10 - carboxamide 4.01 (m, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.16 - 1.58 (m, 14H).
Remaining protons obscured by solvent peaks. 719 | "HNMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-2,4- 227
DMSO) $8.59 (d,J = | dioxo-1-{4'-[ (4- ‏نور‎ ‎3.1 Hz, 1H), 8.31 )00,1 | propylpiperazin-1- 0 N - 7.8, 2.9 Hz, IH), 8.13 | yl)methyl]biphenyl-3- ‏لكي‎ ‎- 8.07 (m, 2H), 7.79 (d, | yl}-1,4- | A
J=8.5Hz, tH), 7.72 - dihydropyrido[2,3- ‏لا‎ N° 0 7.67 (m, 3H), 7.62 ‏ا)‎ 1 d]pyrimidin-3 (2H)- =7.8 Hz, 1H), 7.46 (d,J | yl]lcyclohexyl}-5,6,7,8- 0 ~~ = 72 Hz 2H), 7.38 (4. J | tetrahydroimidazo[1,2- © ‏ل‎ ‎- 8.5 Hz, 1H), 4.84 ) 1 | a]pyridine-2- - 12.3112, 1H), 4.11 - carboxamide 4.07 (m, 2H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 6H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.06 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.71 - 1.57 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Remaining protons obscured by solvent peaks. 651 | 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-2 4- 228
CDCl;)d 8.36(d, J = dioxo-1-[4'- (piperazin- ‏م‎ ‎2.8 Hz, 1H), 8.22 (dd,J | 1-ylmethyl)biphenyl-3- 0 Lr =N =7.2,3.1Hz 1H), 7.72 | yl]-1,4- F 0 (d, 127.9 Hz, 1H), 7.68 | dihydropyrido[2,3- LY -7.62 (m, 3H), 7.52 (s, | d]pyrimidin-3 (2H)- NNT So 1H), 745 (d,J=17.9 Hz, | yllcyclohexyl}-1,5- 2H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, | dimethyl-1H-pyrazole- ‏لح‎ ‎1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, | 3-carboxamide ® (NH 1H), 6.47 ‏ة)‎ 1H), 5.04 NS (t,J=13.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (s, 4H), 3.33 (s, 4H), 2.73 - 2.61 (m, 2H),
YIYA
- tye - 2.22 (s,3H), 2.04 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 4H). ١79 ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[1-[2'-Bromo-4'-(piperazin- 1 -ylmethyl)biphenyl-3-yl]-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[ 1,2-a]pyridine-2- carboxamide
F
0) 0 or N
NNO
‏ل‎ ‎Br N ‏ل‎ ‎: (0 ‏الخطوة‎ ‎tert-Butyl{cis-4-[ 1-(2'-bromo-4'-formylbiphenyl-3-yl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate
LY
NT N No
Dy 0
همع إلى محلول من ‎Y0) palladium acetate‏ + .+ جرام» ‎0.٠6‏ مل مول) مذابا في ‎٠١( acetonitrile‏ مل) تمت إضافته : ‎+.VYV) 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxy-1,1"-biphenyl‏ جرام؛ ‎0.7١‏ مل مول)؛ وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة؛ على مدار ‎٠١‏ دقائق في جو من ‎nitrogen‏ إلى المحلول الناتج تمت إضافتة ‎٠١87( potassium carbonate‏ جرام» ‎9.7١0‏ مل © مول) وتمت إذابته في ماء )¥ مل)ء ثم تبع ذلك ‎+.AYA) 3.4-dibromobenzaldehyde‏ جرام؛ ‎7.٠‏ مل مول) ‎Ha‏ tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)phenyl]-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate ‏درجة مئوية لمدة ساعتين أخرتين.‎ ١١ ‏مل مول) وتم تسخين الخليط الناتج إلى‎ 0٠١ aba VLA) ‏مل)؛ وتم غسلها باستخدام محلول ملحي‎ V0) ethyl acetate ‏تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ ٠١ ‏تمت تنقية المنتج الخام‎ sodium sulphate ‏مل).تم تجفيف الطبقة العضوية على‎ ٠١( ‏مشبع‎ ‎isohexane ‏في‎ ethyl acetate 728 ٠ ‏إلى‎ ٠١ ‏تدريج التصفية التتابعية‎ esilica ‏بكروماتوجراف هلام‎ + ] ‏لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي كمادة لزجة صفراء )14+ جرام). ]8-14 درجة مئوية‎ ((MultiMode+ 07 4/57 7- : ‏الخطوة (ب)‎
Benzyl-4-({2-bromo-3'-[3-{cis-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl } -6-fluoro-2, 4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]biphenyl-4-yl} methyl)piperazine- 1-carboxylate
1م ‎NTN Ko‏ ض 0 لح © 0 ب 9 tert-Butyl {cis-4-[ 1-(2'-bromo-4'-formylbiphenyl-3-yl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate ‏مل مول)‎ ٠.٠١4 ‏مجم‎ 78( benzyl 1-piperazine carboxylate 5 ‏جرام» 6.94 مل مول)‎ +.) ‏جرام‎ +.Y04) sodium triacetoxyborohydride ‏دقيقة ثم‎ ٠١ ‏لمدة‎ (Je Y+) DCM ‏"تم تقليبه في‎ © ‏مل مول) تمت إضافته وتم تقليب الخليط لمدة ؛ ساعات. ماء تمت إضافته وتم تقليب‎ ١" ‏ساعة أخرى. تم فصل الأطوار. وتم بالإضافة إلى ذلك استخلاص الطور المائي‎ Vo ‏الخليط لمدة‎ ‏والأطوار العضوية المجمعة تم تجفيفها (2102504) وتم التركيز في حيز من‎ DCM ‏باستخدام‎ ‎7708 ‏إلى‎ ٠ ‏الفراغ. تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف هلام 511:08؛ تدريج التصفية التتابعية‎ ‏تم تبخير الأجزاء النقية إلى الجفاف لتوفير المركب الوارد في‎ .isohexane ‏في‎ ethyl acetate ٠ ‏لا‎ 3/7 EV i=] ‏درجة مئوية‎ B-M] ‏العنوان الفرعي كمادة لزجة لا لون لها )10+ جرام).‎ ((Multimode+ : ‏الخطوة (ج)‎
Benzyl-4-({2-bromo-3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{ [(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl) carbbfiyllamino} cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl] biphenyl-4-yl} methyl)piperazine-1-carboxylate
‎١ -‏ - ‎F‏ ‎A 0‏ 0 ]رز ا مس ص 0 0 ج- ‏ م ‎OC‏ ‏ل« ‎or‏
‎Benzyl-4-({2-bromo-3'-[3-{cis-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}-6-fluoro- ‎2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]Jbiphenyl-4-yl } methyl) piperazine-1-carboxylate ‏لمدة‎ (Use ‏امل) 474.594 مل‎ 5 V) formic ‏مل مول) تم تقليبه في حمض‎ ١97١ cab ٠. 1( ‏وتم التبخير في حيز من الفراغ. تم‎ (de ٠٠١( methanol ‏ساعات. تم تخفيف المحلول باستخدام‎ © ethyl ‏المائية المشبعة واستخلاصه باستخدام‎ sodium bicarbonate ‏أخذ المادة المتبقية في محلول‎ ‏وتم الترشيح والتبخير لتوفير‎ sodium sulphate ‏تم تجفيف المستخلصات المجمعة على‎ .6 ‏مل) في درجة حرارة‎ ©) acetonitrile ‏جرام). تمت إذابة ذلك في‎ +. TT) ‏مادة لزجة لالون لها.‎ +.0% ‏(4ك .+ جرام‎ 6-fluoro-imidazole[1,2a]pyridine-2-carboxylic acid ‏الغرفة باستخدام‎ ٠
‏مل مول) و ‎Triethylamine‏ (417.٠مل)57.٠‏ مل مول). ‎٠.١*١7( 2,4,6-Tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosorinan-2,4,6-trioxide‏ مسولار في ‎«THF‏ ‎9(Jer TV‏ 20+ مل مول) تمت إضافته بالتنقيط على © دقائق. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ ‏دقيقة ثم تم التركيز وتم التقليب مع الماء. تم ترشيح المادة الصلبة وتجفيفها في حيز من الفراغ. تمت ‎Vo‏ تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف هلام 511:08» تدريج التصفية التتابعية ‎٠١‏ إلى 7250
0م - ‎ethyl acetate‏ في ‎isohexane‏ ثم بواسطة ‎HPLC Symmetry‏ الطور العكسي ‎C8‏ (عمود ‎١9‏ ملم ‎75٠ x‏ ملم) والتصفية التتابعية باستخدام ‎TFA/MeOH‏ £00 من تدريج عضوي متعادل لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي ‎VV)‏ مجم). ‎(MultiMode+ 500/4: Y+=[M+H[‏ الخطوة (د) : ‎N-{€is-4-[1-[2'-Bromo-4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎Benzyl-4-({2-bromo-3'-[6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)‏ ‎carbonyl]amino } cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]‏ ‎biphenyl-4-yl} methyl)piperazine-1-carboxylate‏ ‎canals)‏ 0.09 مل مول) في حمض ‎hydrochloric‏ (#مولارء. ‎YO. + + (J©‏ مل مول) تم تسخينها إلى ‎8٠0‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. تم تبريد المحلول وتم التركيز في حيز من الفراغ لترك المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة ‎V+)‏ مجم). ‎a-+=[M+HI‏ 6ل ‎((MultiMode+‏ ‎١١‏ ‏مثال رقم ‎٠١٠١‏ ‏اماس
6-Fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[5-methyl-4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4- dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine- 2-carboxamide
F
N
LT
Seo ‏ب م0‎ ‏لل«‎ ‎: (0 ‏الخطوة‎ © 2-[(3-Bromo-5-methylphenyl)amino]-5-fluoronicotinic acid 0 >
N NH
Br ‏جرام» 49.79 مل مول) و‎ A710) 2-chloro-5-fluoronicotinic acid ‏تم تحضير المنتج من‎ ةوطخلا١‎ 476 ‏مل مول) بواسطة طريقة مثال رقم‎ 49.74 alia 3.1V) 3-bromo-5-methylaniline . ‏جرام)‎ ٠١.6 ‏لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي كمادة صلبة بنية غامقة‎ (0 ٠١
Y1YA
.و4 جكل00) 11.ق ‎1H NMR (500 MHz «DMSO) 610.37 (s 1 ¢8.51 (d «J =3.0 Hz <1H)‏ ‎(s «‏ 7.03« بلتل ‎Hz 11 «8.00 (d «J=12.0 Hz «1H) ¢7.26 (d «J=9.7 Hz‏ 3.2« 8.9 ‎1H) «2.30 (s «3H).‏ الخطوة (ب) : ‎tert-Butyl-{cis-4-[({2-[(3-bromo-5-methylphenyl)amino]-5-fluoropyridin-3-yl}‏ ‎carbonyl)amino]cyclohexyl} carbamate‏ ‎Ne oO‏ < 0 ‎JT‏ ‎N‏ 2 بن ‎NS‏ ‎TNH‏ 7 ‎Jel‏ تم تحضير المنتج من ‎2-[(3-bromo-5-methylphenyl)amino]-5-fluoronicotinic acid‏ )© جرام» ‎٠5.748‏ مل مول) 5 ‎tert-butyl (cis-4-aminocyclohexyl)carbamate‏ )+'¥.¥ جرام؛ ‎١٠9.78 0٠‏ مل مول) بواسطة طريقة ‎JU‏ رقم ‎YET‏ الخطوة (ب) لتوفير المركب الوارد في العنوان . ‏جرام)‎ 1 ٠ ¢ ٠ ) ‏الفرعي‎ ‎'H NMR (300 MHz:« CDCl3) 8 10.21 (s¢ 1H)¢ 8.24 ) J = 2.9 Hz¢ 1H)« 7.84 (d¢ J = 1.7 ‏.هلا‎ 111( 7.44 (dd« J = 8.3 2.9 Hz¢ 1H) 7.22 (s¢ 1H)¢ 6.96 (s¢ 1H)« 6.14 6٠ 4.61 (s¢ 1H)¢ 4.13 - 4.01 (m« 111( 3.68 (s¢ 111( 2.30 (s¢ 3H)¢ 1.90 - 1.59 (m¢ ٠ 1.46 &¢ 9H)
YAYA
: ‏الخطوة (ج‎ tert-Butyl-{cis-4-[1-(3-bromo-5-methylphenyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate o or
SN No 2 : ‏من‎ - a 1 " ٠ - ‏م ثم‎ tert-butyl- {cis-4-[({2-[(3-bromo-5-methylphenyl)amino]-5-fluoropyridin-3-yl} carbonyl)amino]cyclohexyl} carbamate ‏مل مول)‎ Y£.00 ‏جرام»‎ Y.4A) 1,1'-carbonyldiimidazole 5 ‏مل مول)‎ VY. TV ‏جرام»‎ T.£) ¢ ‏دقيقة‎ Ye ‏درجة مثئوية لمدة‎ Ve ‏مع التسصخين إلى‎ + (z) ‏بواسطة طريقة مثال رقم أت الخطوة‎ ‏لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي كمادة صلبة بيضاء ( جرام).‎ ٠ "TH NMR (300 MHz DMSO) ‏ة‎ 8.59 (d «J =3.1 Hz «1H) ¢8.28 (dd «J =7.7 «2.9 Hz « 1H) 7.52 6 «1H) 7.46 (s «1H) «7.23 (s ‏للك‎ ¢6.51 (s <1H) «4.73 (t <J=18.0 Hz « 1H) 3.55 (s 11 «2.63 - 2.53 (m «2H) 2.36 6 31 1.95 - 1.86 (m «2H) 1.55 - 1.42 (m «4H) 1.40 (s «9H)
: ‏الخطوة (د)‎ 3-(cis-4-Aminocyclohexyl)-1-(3-bromo-5-methylphenyl)-6-fluoropyrido[2,3-d] pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
F
N
/ ; wi 5 1 ‏زم‎ ]
SS
2 Br ‏مل مول) تمت إضافته إلى محلول‎ £000 (Je) + cdioxane ‏مولار في‎ €) hydrogen chloride © ‏من:؛‎ ‎tert-butyl-{cis-4-[ 1-(3-bromo-5-methylphenyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate ‏ساعة. تم‎ ١١ ‏وتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ (Je £0) dioxane ‏مل مول) في‎ ٠.87 aba ٠٠١( ‏تبخير المذيب وتجفيف المادة المترسبة لإنتاج المركب الوارد في العنوان الفرعي كملح‎ Vo ‏جرام).‎ +.4A+) dioxane ‏لمذيب‎ hydrochloride . IHNMR (300 MHz« DMSO) 6 8.61 (d¢ J =2.9 Hz¢ 1H)« 8.29 (dd¢ J = 7.7¢ 3.1 6 1H)« 7.97 (s< 3H)« 7.52 (s¢ 111( 7.46 (s¢ 111( 7.24 (s¢ 1H)« 4.77 (t¢ J = 16.1 Hz¢ ٠ 3.42 - 3.36 (m¢ 111( 2.60 - 2.53 ‏)ص‎ 2H)¢ 2.36 (s¢ 311( 1.99 - 1.57 (m« 6H).
Y1YA
- tty - : (2) ‏الخطوة‎ ‎N-{cis-4-[1-(3-Bromo-5-methylphenyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d] ‎pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[ 1,2-ajpyridine-2-carboxamide
F
N
A 5
JIT
So 0 r : ‏من‎ : wa ii ِ . ‏م تم د‎ 3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-(3-bromo-5-methylphenyl)-6-fluoropyrido[2,3-d] pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione 6-fluoro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid y ‏مل مول)‎ ٠.07 ‏جرام؛‎ 4 A) ‏الخطوة (ب) لتوفير المركب الوارد‎ Ye ‏جرام « ا مل مول ( بواسطة طريقة مثال رقم‎ EVA ) ‏جرام).‎ +. 9Y) ‏في العنوان الفرعي كمادة صلبة مائلة للبياض‎ Ye 'H NMR (300 MHz: DMSO) & 8.80 (dd¢ J = 3.8¢ 2.5 ‏هنا‎ 1H)« 8.60 (d¢ J = 2.9 Hz« 1H)« 8.37 (s¢ 111( 8.32 (dd¢ J =7.9¢ 3.1 112 1H)¢ 7.77 (dd¢ J = 10.0¢ 5.4 112+ 0٠6 7.67 (d¢ J = 7.3 5 ‏هلا‎ 1H)¢ 7.52 (s¢ 1H)¢ 7.50 - 7.42 ‏ص‎ 2H)¢ 7.24 (s¢ 1H)« 4.85 (t< J =17.9 1126 1H)< 4.16 (s¢« 1H)< 2.66 - 2.54 (m¢ 211( 2.36 (s¢ 3H)« 2.05 - 1.96 0+ 6“ 1.78 £1.59 (m« 4H) ‏كت‎
: (3) ‏الخطوة‎ ‎6-Fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formyl-5-methylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide
F
N
/ ‏ا‎ {
JT
So 0 ‏م‎ ‎: ‏تم تحضير المنتج من‎
N-{cis-4-[1-(3-bromo-5-methylphenyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide ‏مل‎ 7٠.7١ »مارج١‎ +.YY)Y) 4-formylbenzeneboronic acid gy ‏مل مول)‎ ٠١49 cab ‏؛‎ .4 V) ‏درجة مئوية على مدار‎ 8٠ ‏الخطوة (ب) ولكن مع التسخين عند‎ VY ‏مول) بواسطة طريقة مثال رقم‎ ٠ ‏جرام).‎ Veo) ‏الليل لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي كمادة صلبة لونها بيج‎ 1 HNMR (300 MHz« DMSO) ‏ة‎ 10.05 (s¢ 1H)« 8.79 (dd¢ J = 4.2 2.5112 111( 0 (d¢ J 2.9 Hz¢ 1H)« 8.36 (s¢ 1H)« 8.33 (dd¢ J = 7.8¢ 3.0 Hz¢ 111( 8.00 (d¢< J = 8.3 76 2H)¢ 7.91 (d¢ J 8.3 ‏هلا‎ 2H)¢ 7.78 - 7.63 ‏عمس‎ 4H)¢ 7.44 (dd¢ J = 18.3¢ 2.3 Hz¢ 1H)«
Y1YA
— م $ $ —
7.29 (s¢ 1H) 4.95 - (m¢ 1H) 4.20 - 4.12 (me 1H)¢ 2.70 - 2.53 (m¢ 2H)« 2.45 (s¢ 3H)« 2.07 - 1.94 (m« 2H)< - 1.56 (m« 4H).
الخطوة )0( : ‎6-Fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[5-methyl-4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-‏ ‎diox®-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-ajpyridine-‏ ‎2-carboxamide‏ ‎6-Fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formyl-5-methylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎(٠‏ .+ جرام؛ ‎١.979‏ مل مول) و ‎aha + VV) tert-butyl 1-piperazinecarboxylate‏ 90.+ مل مول) تمت تقليبهما معا في ‎٠.٠ 497( acetic acid y (Je 10) DCM‏ جرام» 0.74 مل مول) لمدة ساعة. إلى ذلك تمت إضافة ‎٠.7٠ 4) sodium triacetoxyborohydride‏ جرام» ‎٠١٠8‏ مل مول) ثم تم تقليب الخليط لمدة 1 ساعة ثم تم صبه على ماء واستخلاصه باستخدام ‎٠١ x Y) DCM‏ مل). تم تجميع نواتج الاستخلاص وتم تبخيره إلى الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف 9 هلام ‎silica‏ تدريج التصفية التتابعية ؟ إلى 77 ‎methanol‏ في ‎.DCM‏ تمت إذابة هذا المنتج في ‎٠١( dioxane‏ مل) ‎hydrogen chlorides‏ (4 مولار في ‎«dioxane‏ #دمل)١٠٠٠٠‏ مل مول) تمت إضافته. ثم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين ؛ ثم تبخير المذيب وتمت تنقية المنتج الخام باستخدام ‎HPLC‏ التحضيري عل عمود ‎Sunfire‏ باستخدام ‎o0.—Yo‏ / تدريج من مكافئ ‎٠.١‏ ا ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎acetonitrile‏ كمادة للتصفية التتابعية. الأجزاء المحتوية على المركب
فا
- tt - trifluoroacetic acid ‏المطلوب تم تبخيرها إلى الجفاف لتوفير المركب الوارد في العنوان كملح‎ ‏مجم).‎ As ) ‏كمادة صلبة بيضاء‎ 1 H NMR (300 MHz: DMSO) ‏ة‎ 8.80 (dd¢ J = 4.4. 2.5 112. 111( 8.59 (d« J = 2.9 6 1H)¢ 20 8.38 (s¢ 1H)¢ 8.33 (dd¢ J = 7.9¢ 3.1 ‏هل‎ 1H) 7.79 - 7.66 ‏عم‎ 7.61 (s¢ 1H)? 7.52 - 7.44 (m¢ 4H)¢ 7.21 (s¢ 1H) 4.94 - 4.81 (m¢ 1H)¢ 4.23 - 4.10 (m¢ ٠6 3.94 - 3.72 (m¢ 41١ 3.25 -3.11 (m¢ 4H)¢ 2.95 - 2.76 (m¢ 2H)¢ 2.66 - 2.52 ‏س)‎ 2H): 2.43 (s¢ 3H)¢ 2.06 - 1.95 (m¢ 2H)¢ 1.81 - 1.59 (m¢ 4H). [M+H]+=705 (MultiMode+)
YYY ‏مثال رقم‎ 6-Fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[ 5-methyl-4'-({[2-(methylamino)ethyl]amino ( methyl) biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide
F
N
/ i 5 ] ‏مح د‎
NH
: ‏تم تحضير المنتج من‎
-ا4 - ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4"-formyl-5-methylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎V3 aha .. °)‏ .+ مل مول) و3 درجة مئوية ‎N-methylethylenediamine‏ )170.+ جرام؛ © 80+ مل مول) بواسطة طريقة مثال رقم ‎17٠‏ الخطوة (ز) لتوفير المركب الوارد في العنوان كملح ‎trifluoroacetic acid‏ كمادة صلبة بيضاء ‎٠.77١(‏ جرام). نمم 8.81 - 8.86 ‎H NMR (300 MHz¢ DMSO) 8 9.33 (s¢ 21( 9.10 - 8.80 (m¢ 2H)¢‏ ‎1H)« 8.61 (d¢ J =2.9 1126 111( 8.42 (s¢ 1H)« 8.36 - 8.31 (m¢ 1H)¢ 7.81 - 7.71 (m¢ 4H):‏ ‎(m¢ 4H)¢ 7.48 (dd¢ J = 18.3¢ 2.1 1126 1H)¢ 7.24 (s¢ 1H)¢ 4.95 - 4.85 (m«¢‏ 7.55 - 7.68 ‎SH)¢ 2.46‏ عم 2.56 - 2.72 ‎(m« 3H)«‏ 3.24 - 3.37 (211 مص 3.96- 4.22 (211 ‎1H)? 4.34 (s¢‏ ‎(s¢ 3H)¢ 2.11 - 1.95 (m¢ 2H)« 1.82 - 1.62 (m« 4H). [M+H]+=693 (MultiMode+)‏ ‎YYY ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[6-Fluoro-1-{4'-[(4-isopropylpiperazin-1-yl)methyl]biphenyl-3-yl}-2,4-dioxo- 1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} acetamide
H
0 TR
SN No
C 0 yo
YAYA
- LEA : ‏الخطوة (أ)‎ tert-Butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate 0 ry TK
SN No rh ‏لب«‎ ‎: ‏من‎ : -e ‏)ل‎ ِ ٠ - ‏تم‎ fo) tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate ‏جرام» 15.084 مل‎ Y.AA) 4-formylbenzeneboronic acid y (Use ‏مل‎ ١7.77 ‏جرام»‎ ٠ ) ‏الخطوة (ب) لتوفيرالمركب الوارد في العنوان الفرعي كمادة صلبة‎ VY ‏مول) بواسطة طريقة مثال رقم‎ (aha 8.4 4( ‏صفراء شاحبة‎ ٠١ 1H NMR (300 ‏عتتاا‎ DMSO) 6 10.06 (s¢ 1H)« 8.59 (d¢ J = 2.9 1126 111(6 8.30 (dd« J = 7.9¢ 3.1112» 1H)« 8.04 - 8.00 ‏ص‎ 211( 7.94 - 7.85 (m¢ 4H)¢ 7.67 (t¢ J = 7.9 Hz¢ ٠ 7.48 - 7.45 (m¢ 1H)¢ 6.53 - 6.49 (m¢ 1H)¢ 4.81 - 4.73 (m¢ 1H)« 3.58 - 3.53 (m« ٠6 2.67 - 2.54 (m¢ 2H)¢ 1.91 (br d¢ J = 13.1 112 211( 1.55 - 1.46 (m« 4H)< 1.39 (s< 9H)
- tq -
: ‏الخطوة (ب)‎ tert-Butyl {cis-4-[6-fluoro-1-{4"-[(4-isopropylpiperazin-1-yl)methyl]biphenyl-3 -yl}-2, 4- dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate
أ >< ‎N N Ko‏ ‎Un eh‏ ب« © ثم تحضير المنت لمنتج من : ‎tert-butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-‏ ‎d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎YT)‏ جرام؛ 4.77 مل ‎J) ) 1-isopropylpiperazine 5 (Use‏ (1.99 مل مول) بواسطة طريقة مثال رقم ‎0١‏ لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي كرغوة ‎Y-90)‏ جرام).
[M+H]+ = 671 (MultiMode+) ٠١
: (z) ‏الخطوة‎ ‎3-(cis-4-Aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-{4'-[(4-isopropylpiperazin-1-yl)methyl] ‎biphenyl-3-yl}pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
‎OW —‏ $ — > ‎N N Ao‏ لب“ تم - ‎٠‏ ِ )ل ‎“a‏ : من : ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-isopropylpiperazin-1-yl)methyl]biphenyl-3-yl}-2,4-‏ ‎dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate‏ ‎٠‏ 0 جرام؛ ‎YA‏ مل مول) بواسطة طريقة مثال رقم ‎77١‏ الخطوة )3( لتوفير مركب العنوان الفرعي ملح ‎trihydrochloride‏ كمادة صلبة بيضاء )0.¥ جرام). ‎[M+H]+=571 (MultiMode+)‏ الخطوة )3( : ‎N-{cis-4-[6-Fluoro-1-{4'-[(4-isopropylpiperazin-1-yl)methyl]biphenyl-3-yl}-2,4-dioxo-‏ ‎1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} acetamide‏ إلى محلول من : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-{4'-[(4-isopropylpiperazin-1-yl)methyl]biphenyl-‏ ‎3-yl}pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎Y1YA‏
١ه‏ - (١٠٠مجم؛‏ 0.79 مل مول) في ‎(J— ©) acetonitrile‏ تمت إضافته ‎acetic acid‏ (097.٠مل)79.‏ مل مول) 5 ‎YAA) Triethylamine‏ مجم؛ 7.94 مل مول). تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق قبل ‎).0V) propane phosphonic acid anhydride‏ مولار في ‎THF‏ ١.«مل)؟7.‏ مل مول) تمت إضافته وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعتين. تم صب الخليط على ‎sodium bicarbonate‏ المشبعة وتم استخلاص المواد العضوية على ‎(Vx ( ethyl acetate‏ تم تجميع مستخلصات ‎ethyl acetate‏ وتم التبخير لتوفير مواد متبقية تمت تنقيتها بواسطة الطور العكسي ‎HPLC‏ (مادة التصفية التتابعية ‎TFA‏ (مائي)06018/). تم تجميع الأجزاء المناسبة؛ وتم التبخير والسحق ‎ether—‏ لتوفير المركب الوارد في العنوان ملح ‎trifluoroacetate‏ كمادة صلبة بيضاء ‎YTV)‏ مجم). ‎(d¢ J = 3.1 12. 111 8.23 (dd¢ J = 7.70 3.1 2‏ 8.51 ة ‎1H NMR (400 MHz¢ DMSO)‏ ‎1H)« 7.44 (de‏ علا 7.8 = ‎1H)¢ 7.75 (de J = 7.9 Hze 111 7.68 - 7.64 (me 3H)« 7.59 (t« J‏ ‎٠‏ عل 13.1 = ‎1H)« 7.30 (s¢ 1H)« 4.79 (t¢ J‏ .هلا 8.2 = ‎J = 8.2 Hze 2H)« 7.35 (de J‏ ‎(s¢ 1H)e 3.73 (s¢ 2H): 3.44 - 3.36 (me 111( 3.20 - 3.07 (me 5H)« 2.85 - 2.72 (me‏ 3.84 ‎(s¢ 3H)c 1.59 - 1.48 (me‏ 1.85 2110 علا 12.0 = ‎(me 2H) 1.90 (de J‏ 2.55 - 2112.67 ‎SH)? 2.25 (d¢ J = 6.7 Hzs 6H). [M+H]+=613 (MultiMode~+)‏ تم تحضير المركبات التالية (الجدول 0( بنفس الطريقة الواردة للمواد الصلبة من حمض ‎carboxylicd!‏ المناسب باستخدام الطرق المذكورة أعلاه في المثال 777 الخطوة (د)
‎Y —‏ م ع — الجدول © ‎639 | "HNMR (400 MHz, | N-{cis-4-[6-fluoro-1- 233
DMSO) §8.52 (t,J= | {4-] (4- 0 ‏هي‎ ‎2.4 Hz, 1H), 8.23 (td, J | isopropylpiperazin-1- | ‏ع‎ N ry 0 - 5.2, 2.6 Hz, 1H), 7.75 | y)methyl]biphenyl- 0 (d, 17.9 Hz, 1H), 3-yl}-2,4-dioxo-1,4- NON 7.68 - 7.64 (m, 3H), dihydropyrido[2,3- 7.60(td,J=78,22 | dlpyrimidin-3 (2H)- QO I
Hz, 1H), 7.47 - 7.42 yl]cyclohexyl}cyclop oN (m, 3H), 7.36 (d, J = ropanecarboxamide C ‏لب“‎ ‎7.7 ‏,قلا‎ 111(, 4.40 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.88 - ‎3.70 (m, 9H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.93 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.72 (dd, J=5.3,2.7 Hz, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 4H), 125 (dd, J =6.5, 2.4 Hz, 6H), 0.70 - 0.65 (m, 2H), 0.61 - 0.57 (m, 2H). ‎H NMR (400 MHz, ‎697 DMSO) 5 8.58 (d, J = ‏اع‎ - 1 Cy 234 3.1Hz, 1H), 831 (dd, J | LL \ =17.7,3.1 Hz, 1H), 7.78 | 'SOProPY'P De 0 (,1=79 Hz, 1H), | YDmethyllbiphenyl- ٠ 773-767 (m, 3H), | ‏ا‎ 24-00 0-1:4- INES ‎dihydropyrido[2,3- A 7.64 - 7.60 (m, 2H), yaropyricols, No 7.49 - 745 (m, 2H), | 4pyrimidin-3 (ZH)- lohexyl}-2- 7.39(d,J=7.7 Hz, ylleyclohexy 0 0 (tetrahydro-2H- J 1H), 4.77 (t, 1 = 12.1 AvDacetamid ‏م‎ ‎Hz, 1H), 3.82 - 3.69 pyran-4-yl)acetamide © ‏ل‎ ‎(m, 6H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.24 (1, J = 11.5 Hz, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.08 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 4H), 1.56 - 1.49 (m, 7H), 1.26 - 1.13 (m, 11H). ‎679 | "HNMR (4006 MHz, | N-{cis-4-[6-fluoro-1- Q 235
DMSO) 68.58 (d, J = | {4-[ (4- De 2.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J | isopropylpiperazin-1- 0 a A =7.8,2.9 Hz, 1H), 8.04 | yl)methyl|biphenyl- | F~ AT N (s, 1H), 7.78 (4, =7.9 | 3-yl}-2,4-dioxo-1,4- | ‏ر‎ PY
Hz, 1H), 7.73 - 7.68 dihydropyrido[2,3- ‏لا‎ ١١ 0 (m, 3H), 7.62 (t, J = 7.8 | dJpyrimidin-3 (2H)- ‎Hz, 1H), 747d, T= | yllcyclohexyl}-3- ‏لح‎ J 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J | methyl-1H-pyrazole- OC = = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, | 4-carboxamide ‏ل«‎ ‎J=49Hz, 111(, 4.82 (t, 1 12.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.75 (m, 8H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 3.16 -
— ‏م ع‎ 7 — 3.02 (m, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 4H),123(d,J=64
Hz, 6H). 667 | "HNMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- ° 0 236 90°C, MeOH) 6 8.35 {4-[ (4- . JTL (d, J=2.8 Hz, 1H), isopropylpiperazin-1- > 8.22 )00,1- 9 yl)methyl]biphenyl- OLY
Hz, 1H), 7.73 - 7.70 3-yl}-2,4-dioxo-1,4- ‏لا‎ 0 0 (m, 1H), 7.65 - 7.55 dihydropyrido[2,3- (m, 4H), 7.43 (d,] = d]pyrimidin-3 (2H)- 0 A 8.5 Hz, 2H), 7.31 - 7.28 | yl]cyclohexyl}cyclop ® (oN (m, 1H), 5.03 - 4.93 entanecarboxamide ‏ل‎ ‎(m, 111(, 4.05, J = 2.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.44 (septet, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 -4 (m, 6H), 2.86 (s, 4H), 2.75 - 2.58 (m, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.54 (m, 9H), 1.34(d, J =6.7 Hz, 6H). 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- o 0 227
DMSO) 6 8.52(d,J = {4'-[ )4- rx 3.1 Hz, 1H), 8.21 (dd, J | isopropylpiperazin-1- | ‏حب‎ N =7.7,3.1 Hz, 1H), 8.15 | yl)methyl]biphenyl- 2 A (d, J=5.9 Hz, 1H), 3-y1}-2,4-dioxo-1,4- ‏ا‎ ١ 0 7.75 (dtd, 177.9, 1.3, | dihydropyrido[2,3- 0.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 | d]pyrimidin-3 (2H)- © ‏ل‎ ‎(m, 3H), 7.60 (t, J = 7.8 | yl]cyclohexyl}-2- ® (on
Hz, 1H), 744 (d,J = piperidin-1- ‏ل“‎ ‎8.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.33 | ylacetamide (m, 1H), 4.87 -4.78 (m, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 4H), 3.95 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.71 (5, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 6H), 2.89 - 2.71 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 4H), 1.69 - 1.51 (m, 6H), 1.25 (d, J = 6.7
Hz, 6H).
YAYA
— ع م $ — 641 | "H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- ° 0 238
DMSO) 58.51 (d, J = | {4"[ (4- 1 rr 2.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J | isopropylpiperazin-1- 108 =17.8,2.9 Hz, 1H), 7.75 | yl)methyl]biphenyl- AN (dt, J=7.9,1.3 Hz, 3-yl}-2,4-dioxo-1,4- ‏"ا‎ ١# 1H), 7.68 - 7.64 (m, dihydropyrido[2,3- 3H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, | dipyrimidin-3 (2H)- ‏للح‎ A 1H), 744 (d,J=82 | yllcyclohexyl}-2- C (oN
Hz, 2H), 7.35 (dtd, ] = | methylpropanamide ‏لل«‎ ‎7.7, 1.2, 0.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J =5.4 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 1.92(d,J=11.5
Hz, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Remaining protons obscured by solvent. 679 | 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- o 0 229
DMSO) 58.51 (d, J = | {4'[ (4- rx 3.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J | isopropylpiperazin-1- | ‏ولاك ب‎ -7.9,3.1 Hz, 1H), 7.77 | yhmethyl]biphenyl- LJ \—/ -7.65 (m, SH), 7.60 (t, | 3-yl}-2,4-dioxo-1,4- ‏لا‎ ١ © 1-7. Hz, 1H), 7.45 dihydropyridof{2,3- )0,1- 8.2 Hz, 2H), d]pyrimidin-3 (2H)- (J A 7.36 (ddd, J=7.8, 1.9, | yllcyclohexyl}-1- C a 1.0 Hz, 1H), 7.28 (s, methyl-1H- ‏لل“‎ ‎1H), 6.98 )1,1-0 imidazole-2-
Hz, 1H), 4.92 - 4.83 carboxamide (m, 1H), 4.20 -4.11 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.19 (s, 4H), 2.83 (s, 4H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 1.96 (d, 1 13.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 4H), 1.25 (4, J = 6.7 Hz, 6H). 680 | '"H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- o 0 240 11805 8.86 (s, 1H), | {4'[ (4- jos 8.51 (d,J=2.8 Hz, isopropylpiperazin-1- VEN ‏م‎ ‎1H), 8.24 (dd, 1 =7.9, | yhmethyl]biphenyl- PPS ‏ب‎ ‎3.1112, 1H), 7.74 (d,J | 3-yl}-2,4-dioxo-1,4- ‏ا‎ ١! TO - 7.7 Hz, 1H), 7.68 - dihydropyrido[2,3- 7.63 (mn, 3H), 7.59 (t, J | dJpyrimidin-3 (2H)- Ql J - 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, | yl]cyclohexyl}-5- ® a
J=4.6 Hz, 1H), 7.43 methylisoxazole-4- ‏ل«‎ ‎(d, J = 8.2112, 2H), carboxamide 7.35(dt, J=7.9,1.2
Hz, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.94 -3.78 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.16 (s,
Y1YA
— مم $ — 4H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.08 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 684 | "HNMR (400 MHz, N? NZ-diethyl-N-{cis- o 0 241
CDCL) 3837 (d,J = | 4-[6-fluoro-1-{4-[ | _ ry 3.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J | (4- 3 NTS - 7.2, 2.8 Hz, 1H), 8.07 | isopropylpiperazin-1- | Z A (d, J = 6.2 Hz, 1H), yl)methyl]biphenyl- ‏لا‎ ١ 0 7.72 )0,1-7.7 Hz, 3-yl}-2,4-dioxo-1,4- 1H), 7.68 - 7.62 (m, dihydropyrido[2,3- 0 ‏ل‎ ‎3H), 7.51 - 7.47 (m, d]pyrimidin-3 (2H)- 0 (oN 3H), 7.30 (dd, J = 8.3, | ylJcyclohexyl}glycin ‏ل«‎ ‎0.4 Hz, 1H), 4.99 (t, J = | amide 12.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 9H), 3.36 - 3.28 (m, 4H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.00 (d, J = 12.6
Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.39 - 1.31 (m, 12H). 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- o 0 22 000:0588.76)4,1- | {4[ (4- or 8.5 Hz, 1H), 8.38 (d,J | isopropylpiperazin-1- NS ZN - 2.8112, 1H),823 | yl)methylJbiphenyl- LO 0 (dd, 127.2, 3.1 Hz, 3-yl}-2,4-dioxo-1,4- ‏لا‎ ١ 0 1H), 7.96 )1, 1-7 dihydropyrido{2,3-
Hz, 1H), 7.74 -7.63 | dlpyrimidin-3 (2H)- © ‏ل‎ ‎(m, 5H), 7.53 (t, J = 1.8 | yl]cyclohexyl}-6- © ‏يم‎ ‎Hz, 111(, 7.48 (d,J = methylpyridine-2- ‏ل“‎ ‎8.2 Hz, 2H), 7.34 (d,J | carboxamide - 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, 1-7.7 ‏,هلآ‎ 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 9H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.08 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 680 | "HNMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- o 0 243
CDCl) §837(d, I= | {4 (4- rr 3.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J | isopropylpiperazin-1- ‏هه‎ SN - 7.3, 2.9 Hz, 1H), 7.75 | yl)methyl]biphenyl- LL \ { -7.64 (m, 4H), 7.52 - | 3-yl}-2,4-dioxo-1,4- ‏لا‎ ١ 0 7.48 (m, 3H), 7.33 )4,1 | dihydropyrido[2,3- =7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, | dJpyrimidin-3 (2H)- 4g Jo
J=7.4Hz, 1H), 640 | ylcyclohexyl}-5- Cl 2 (s, 1H), 5.07 - 4.99 (m, | methylisoxazole-3- ‏ل"‎ ‎1H), 4.39 - 4.34 (m, carboxamide 1H), 4.14 (s, 2H), 3.61 -3.45 (m, 9H), 2.77 - فخ
—- $04 -— 2.64 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.08 (d, J =13.8
Hz, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- o 0 244
CDCl;) 6 8.38(d,J = {4'-[ )4- i IT 3.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J | isopropylpiperazin-1- > ZN =7.2,3.1 Hz, 1H), 7.91 | yhmethyl]biphenyl- Orr ‏أذ‎ ‎(s, 1H), 7.75 - 7.72 (m, | 3-yl}-2,4-dioxo-1,4- ‏لا‎ ١ 0 2H), 7.69 - 7.65 (m, dihydropyridol[2,3- 3H), 7.53 - 7.48 (m, d]pyrimidin-3 (2H)- Cl IQ 3H), 7.37 - 7.34 (m, ylJeyclohexyl}-2- OC) (oN 1H), 5.09 - 5.00 (m, methyl-1,3-thiazole- ‏ل“‎ ‎1H), 4.40 - 4.35 (m, 4-carboxamide 1H), 4.14 (s, 2H), 3.61 - 3.45 (m, 9H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.68 (s, 3H),2.09(d, J = 14.1
Hz, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 681 | "HNMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-1- o 0 245
CDCl) $8.39 (d, I= | {4-[ (4- IY 2.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J | isopropylpiperazin-1- PN 5 =72,3.1 Hz, 1H), 7.96 | yhmethyl]biphenyl- LL ‏بل‎ ‎(s, 1H), 7.75 (dd, J = 3-yl}-2,4-dioxo-1,4- NTN 0 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.71 - | dihydropyridof2,3- 7.66 (m, 3H), 7.54 - | d]pyrimidin-3 (2H)- ‏ل لح‎ 7.47 (m, 4H), 7.37 - yl]cyclohexyl} thioph C ‏ال‎ ‎7.33 (m, 1H), 7.31 - ene-3-carboxamide ‏ل«‎ ‎7.28 (m, 1H), 6.67 (d, J - 8.5 Hz, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.71 - 3.45 (m, 9H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.02 (d,J = 13.1
Hz, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 4H), 1.38 (d,] = 6.7 Hz, 6H).
Ye ‏مثال رقم‎ 6-Fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]amino} cyclohexyl)-1- [4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine- 2,4(1H,3H)-dione
Y1YA
_ ¢ ‏م‎ VY —
F
N ee
N
LO
= ‏لا‎ ON No 0 0 0 الخطوة 0 : 5-Fluoro-2-[(3-iodophenyl)amino]nicotinic acid 02 ‏.40ل مل‎ aha ١١١( 2-chloro-5-fluoronicotinic acid ‏إلى وعاء بسعة © لتر تم فيه وضع‎ © ‏لتر) لتوفيرمعلق بني.‎ ٠ 5( toluene ‏خج. .1 ده.. )لا مل مول) في‎ ) 3-iodoaniline 5 ‏مول)‎ ‎Tosic ‏حمض‎ ٠. ‏لارتجاع برفق ¢ حيث ثم الحصول على المحلول‎ } ia ‏ثم تسخين التفاعل إلى‎ ‏جرام؛ ؛97.4* مل مول) تمت إضافته بعد ذلك على أجزاء على مدار 76 ساعات. وتم بعد‎ ١١١( ‏ذلك إيصال التفاعل إلى درجة حرارة الارتجاع لمدة 8 ساعة. تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة‎ ‏لتر) تمت إضافتها‎ ١( toluene ‏وكمية أخرى من‎ (aha 1١( Tosic ‏الغرفة وكمية أخرى من حمض‎ Ve (AV. ¥) ‏تم ترشيح المعلق الناتج. ماء‎ ٠ ‏درجة مئوية على مدار الليل‎ ٠١١ ‏وتم تسخين المنتج عند‎ ‏تمت إضافته وتم عمل ملاط منه لمدة 1 ساعة.وتم ترشيح ذلك وتم غسلها باستخدام ماء. تم بعد‎
— $ ‏م‎ A -—
ذلك تجفيف المادة الصلبة في حيز من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي ‎YAY)‏
جرام). و 8.11 ‎(te 1H)«‏ 8.23 تنلل 8.50 ‎(s¢ 1H)¢‏ 10.32 ة ‎1H NMR (400 MHzc DMSO)‏ ‎(me 1H)e 7.36 (de 1H)c 7.11 (te 2H)‏ 7.57 - 1117.59
© الخطوة (ب) : ‎tert-Butyl {cis-4-[({5-fluoro-2-[(3-iodophenyl)amino]pyridin-3-y1} carbonyl)amino]‏ ‎cyclohexyl} carbamate‏ ‎LOY‏ ‎N° ON‏ ض 0 ‎YAY) 5-Fluoro-2-[(3-iodophenyl)amino]nicotinic acid‏ جرام» #577014 مل مول)؛ ‎V E+) tert-butyl (cis-4-aminocyclohexyl)carbamate ٠‏ جرام»؛ ‎TOY.
YE‏ مل مول) ‎Triethylamine‏ ) 684 + 7709.707 مل مول)تمت إذابته في ‎DMF‏ )1.0 لتر) وتم تبريد المحلول إلى © درجة مئوية. ‎Propane phosphonic acid anhydride‏ + ©./ في ‎L+.£11) THF‏ ¢ 10.4 مل مول) تمت إضافته بالتنقيط على مدار فترة زمنية تبلغ ساعة؛ في جو من ‎nitrogen‏ كمية أخرى من محلول ‎Propane phosphonic acid anhydride‏ 750 في ‎THF‏ )+¢ ‎V©‏ مل) تمت إضافته 5 ‎١( Triethylamine‏ مل). بعد ساعة أخرى عند ‎٠١‏ درجة مئوية؛ تم تقليب المحلول الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة. تم صب المحلول على 77 خليط
— $ o 5 — ‏لتر) مع التقليب على مدار الليل . تم ترشيح المادة المترسبة الناتجة وتم‎ V.0) ‏/ماء‎ diethylether
You) ‏غسلها باستخدام ماء وتجفيفها في حيز من الفراغ. أدى ذلك إلى توفير العنوان الفرعي‎ ‏جرام).‎ ‎1H NMR (400 MHz: DMSO-d6) ‏ة‎ 10.69 (s¢ ‏ب111‎ 8.48 (d¢ 1H)« 8.39 (de 1H)« 21) 1H)P 8.15 (q¢ 1H)¢ 7.51 (d¢ 1H)¢ 7.30 (dtc 1H)¢ 7.07 (t¢ 1H)< 6.64 (s¢ 1H)¢ 3.84 (s¢ 1H)« 3.43 (s¢ 1H)¢ 1.78 - 1.72 (me 4H)¢ 1.62 - 1.50 ‏عم‎ 4H)« 1.40 (s¢ 9H) : (z) ‏الخطوة‎ ‎tert-Butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3 -d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate
LO
NT N No ١ ٠ : ‏لتر‎ ٠١ ‏ثم ملء وعاء سعته‎ tert-butyl {cis-4-[({5-fluoro-2-[(3-iodophenyl)amino]pyridin-3-yl}carbonyl)amino] cyclohexyl}carbamate ‏لتر) لتوفير محلول بني.‎ YT) NMP ‏مل مول) في‎ 490.94 aha YOu) ‏مل مول) تمت إضافته وتم تبريد المحلول إلى‎ 10٠.84 aha VET ) 1,1'-carbonyldiimidazole ٠ ‏ماكحا‎
© درجة مئوية. ‎sodium hydride‏ (71.1 جرام؛ ‎0٠.84‏ مل مول) تمت إضافته على أجزاء على ‎las‏ ساعتين» للاحتفاظ بدرجة الحرارة الداخلية أقل من ‎٠١‏ درجة مئوية بالكامل. تم التقليب لمدة ساعة عند ‎Yo‏ درجة مئوية ثم تم صبه على ماء ) ¢ لتر) . تم تقليب الخليط على مدار الليل في درجة حرارة الغرفة . تم بعد ذلك ترشيح المادة الصلبة وتم غسل عجينة الترشيح باستخدام ماء ) 0 © لتر) و١‏ :٠عصة«-81/1/150- ‎١(‏ لتر) . تم بعد ذلك تجفيف المنتج الصلب في حيز من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي (4 15 جرام). ‎2H)« 7.44‏ عمس 7.81 - 7.84 ‎1H NMR (400 MHz« DMSO) 6 8.58 (d¢ 1H)« 8.28 (dd¢ 1H)«‏ ‎(me¢ 1H)¢ 7.33 (t¢ 1H)¢ 6.51 (s¢ 1H)¢ 4.73 (t¢ 1H)¢ 3.55 (s¢ 1H)« 2.62 - 2.53 (m«‏ 7.41- ‎2H)¢ 1.92 - 1.88 (m¢ 2H)« 1.48 (m¢ 4H)¢ 1.40 (s¢ 9H)‏ : (3) ‏الخطوة‎ ٠ tert-Butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate
N. 0 0 Ir <7 <>
Poo 0 tert-Butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate
ثم تحضيره من : ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]‏ ‎pyrifhidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ )+ 4 جرام؛ 7.14 مل مول)و : ‎5-hydroxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde‏ ‏(9 جرام؛ 77.94 مل ‎(Use‏ بواسطة طريقة مثال رقم 774 الخطوة (أ)؛ لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي )2 جرام). ‎[M-Boc]+=475 (MultiMode+)‏ الخطوة (ه) : ‎tert-Butyl- { cis-4-[6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl}-2,4-‏ ‎dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎Y1YA‏
‏م‎ ‎LITT ‎= ‎N N Ko 0 0 0 tert-Butyl-{cis-4-[6-fluoro-1- [4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3 -yl}-2,4- dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl} carbamate
DCM ‏مل مول) تمت إذابته في‎ 16.9١ (eV. £0Y) morpholine 5 ‏مل مول)‎ ١.97 ‏جرام»‎ A) ‎٠‏ مل) عند ‎Yo‏ درجة مئوية وتم السماح بتقليب المحلول لمدة ساعة. ‎sodium triacetoxyborohydride‏ )¥ 4 جرام؛ ‎٠٠١88‏ مل مول) تمت إضافته بعد ذلك على مدار ‎٠‏ دقائق في الهواء. تم تقليب المعلق الناتج لمدة ساعتين ثم تم إخماده بواسطة إضافة ماء ‎٠ )‏ مل) وتم فصل الطبقة العضويةء تم التخفيف باستخدام كمية منخفضة من ‎٠١( methanol‏ ‎«(de‏ وتم التجفيف ‎(sodium sulphate)‏ وتم التركيز لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي كمادة ‎ida Ve‏ بنية ‎A.)‏ جرام). ‎1H)« 8.21 (dd¢ J = 7.2¢ 3.1 Hz‏ 2ل 3.1 = ‎'H NMR (400 MHz¢« CDC13) 8 8.37 (d¢ J‏ ‎1H)¢ 7.42 (s¢ 1H)¢ 7.31 - 7.18 (m¢‏ ها 7.9 = ‎1H)¢ 7.50 (d¢ J‏ علا 7.7 = ‎1H)¢ 7.59 (t¢ J‏
‎gy -‏ - ‎٠‏ عم 5.34 - 5.52 ‎2H)¢ 7.00 (d¢ J = 2.8 Hz¢ 111( 6.79 (dd¢ J = 8.3¢ 2.7 Hz¢ 1H)¢‏ ‎(m« 2H) 3.93‏ 4.91- 5.06 الخطوة )3( : ‎tert-Butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-‏ ‎diox®-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎o JO NH,‏ 7 محرا 0 0 0 محلول من : ‎tert-butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-y1]-2,4-‏ ‎dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎V0) ٠‏ جرام؛ ‎٠.77‏ مل مول) في حمض ‎formic‏ (77./مل)7.77١7‏ مل مول) تم تقليبه في درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. تم تخفيف المحلول باستخدام ‎٠١( methanol‏ مل) وتم التبخير في حيز من الفراغ. تمأخذ المادة المتبقية في محلول ‎sodium bicarbonate‏ المائية المشبعة واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ تم تجميع المواد المستخلصة تجفيفها على
— £8 - ‎csodium sulphate‏ وتم الترشيح وتم التبخير لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي كمادة رغوية لالون لها ) ‎AN‏ جرام) ‎٠‏ ‎[M+H]+=546 (Multimode+)‏ الخطوة (ز): ‎6-Flforoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbaldehyde‏ ‎F‏ ‏0 ل 0 ‎٠١6 ) Manganese(IV) oxide‏ مل) ‎٠7‏ مل مول) تمت إضافته على أجزاء : ‎V.V4) (6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl) methanol‏ جرام» ‎V+ VY‏ مل مول) في ‎DCM‏ ‎(da) A)‏ عند ‎Yo‏ درجة مئوية على مدار © دقائق في جو من ‎nitrogen‏ تم تقليب المعلق الناتج ‎٠‏ عند 56 درجة مئوية لمدة ‎Fe‏ دقيقة. عامل الأكسدة الصلب تم ترشيحه وتم تركيز ناتج الترشيح ووتم سحقه ‎ether‏ وتم الفصل والغسل باستخدام ‎diethyl ether‏ بارد لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي كمادة صلبة شاحبة )100+ جرام). ‎(s¢ 1H)« 8.86 - 8.81 (m¢ 1H)¢ 8.62 (d¢ J = 5‏ 10.03 ة ‎'H NMR (400 MHz« DMSO)‏ ‎Hz¢ 1H)¢ 7.77 (dd¢« J = 10.1¢ 5.3 112 1H)« 7.51 (dddd¢ J =0.1¢ 10.3¢ 8.2¢ 2.2 Hz¢ 1H)‏ ‎٠‏ الخطوة (ح) : اف
6-Fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]Jamino} cyclohexyl)-1- [4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4 (1H,3H)-dione
3-(cis-4-Aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl- 3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione | ° 6-fluoroimidazo|1,2-a]pyridine-2-carbaldehyde 5 ‏مل مول)‎ ٠.١١ ‏جرام؛‎ ١١ 5( ‏دقيقة‎ ١ ‏مل) لمدة‎ ٠١( DCM ‏جرام» 4017 مل مول) تم تقليبه في‎ ».714( ‏مل مول) تمت إضافته. تم تقليب‎ EY cays + AAS) sodium triacetoxyborohydride ‏الخليط لمدة ساعة ثم تم إخمادة باستخدام ماء. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي‎ ‏وتم التركيز. تمت تنقية‎ (N2ySO4) ‏تم تجميع الأطوار العضوية؛ وتم تجفيفها‎ .DCM ‏باستخدام‎ ٠ ‏باستخدام 5-50 تدريج‎ Terra=X Waters ‏التحضيري على عمود‎ HPLC ‏المنتج الخام باستخدام‎ ‏كمادة للتصفية التتابعية. الأجزاء المحتوية على‎ acetonitrile ‏في‎ 7007 aqueous ammonia ‏من‎ ‏المركب المطلوب تم تبخيرها إلى الجفاف لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة سمراء تميل‎ ‏جرام).‎ ٠.( ‏للإحمرار‎ ‎1H NMR (400 MHz« DMSO) ‏ة‎ 8.70 (dd¢ J = 4.4 2.3 ‏علا‎ 11ر١‎ 8.58 (d¢ J = 2.8 2 1H)¢ 8.28 (dd¢ J = 7.7¢ 3.1 1126 1H)¢ 7.83 (s¢ 111( 7.58 - 7.49 (m« 3H)¢ 7.41 (d¢ J = 7.7 Hz¢ 1H)¢ 7.33 - 7.23 (m¢ 211( 7.12 (d¢ J = 8.2 Hz¢ 1H)¢ 6.88 (d¢ J = 2.6112 ٠ 6.75 (dd¢ J = 8.3¢ 2.4 112 111( 4.77 (t« J = 13.6 112 111( 3.80 (d¢ J = 6.4112 ٠ 3.42 (s¢ 4H)« 3.41 - 3.34 (m« 25 1H)¢ 3.27 (s¢ 2H)« 2.85 (s¢ 111( 2.79 - 2.65 (m« ٠
2.26 (s¢ 411( 1.89 (d¢ J = 12.8 1126 211( 1.76 (s¢ 1H)¢ 1.56 - 1.35 (m¢ 4H). [M+H]+ = 694 (Multimode+)
YEV ‏مثال رقم‎ 6-Fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-3-(cis-4-{ [(1-methyl- 3-penyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]amino}cyclohexyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine- 2,4(1H,3H)-dione / »
H N
N 7 ‏ا‎ ‎F XN N
N" ‏ولس‎ o
OH
3-(cis-4-Aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl- 3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione ؛مجم1٠١(‎ 1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde 5 ‏مل مول)‎ ١.7١ مجم٠٠١١(‎ 0٠ ‏درجة مئوية وتم السماح‎ YO ‏مل) عند‎ £) 1,2-dichloroethane ‏تمت إذابته في‎ (se ‏مل‎ +. TY ‏تمت إضافته إلى خليط التفاعل وتم تقليب المحلول‎ (Je ١ ) NMP. 31 ٠١ ‏بتقليب المحلول لمدة‎ ‏مل مول)تمت إضافته بعد‎ ١.095 ؛مجم١١١(‎ sodium triacetoxyborohydride ‏لمدة 560 دقيقة.‎ ‏ساعة.‎ ١١ ‏درجة مئوية لمدة‎ Yo ‏دقائق في الهواء. تم تقليب المعلق الناتج عند‎ ٠١ ‏ذلك على مدار‎
جزء آخر من ‎١.00 (x20) VY) sodium triacetoxyborohydride‏ مل مول)تمت إضافته بعد ذلك وتم تقليب المحلول لمدة ؛ ساعات أخرى؛ وقبل الذوبان في ‎١( methanol‏ ؟ ‎(Ja‏ والوضع في عمود + ‎SCX)‏ ع . تمت تصفية الشوائب باستخدام ‎١( methanol‏ © مل) وتم عزل المنتج عن طريق الغسل باستخدام 0.¥ عيار ‎methanol‏ مذاب في ‎VO) ammonia‏ مل). تمت إزالة المذيبات © في حيز من الفراغ وتمت تنقية المنتج الخام الناتج باستخدام ‎HPLC‏ التحضيري على عمود ‎Phenomenex Gemini‏ باستخدام 0-0 تدريج من ‎7٠.7 aqueous ammonia‏ في ‎acetonitrile‏ ‏كمادة للتصفية التتابعية. الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب تم تبخيرها إلى الجفاف لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة لالون لها ‎YY)‏ مجم). ‎H NMR (500 MHz: DMSO) 8 9.51 (s¢ 1H)« 8.82 (s¢ 1H)« 8.59 (d¢ J = 3.0 Hz¢ 1H)«‏ ‎(dd¢ J =7.7¢ 3.0 Hz¢ 1H)¢ 7.92 - 7.50 (m« 5H)¢ 7.45 - 7.08 (m¢ 5H)¢ 6.88 (d« J =‏ 8.29 ‎(dd¢ J = 8.4¢ 2.3 Hz¢ 111( 4.80 (t< J = 11.9 Hz¢ 111( 3.86 (s¢ 3H)«‏ 6.76 (111 1126 2.3 ‎(me 2H)¢ 3.42 (sc 4H)¢ 3.27 (s¢ 2H)« 2.78 - 2.74 (me 3H) 2.25 (s¢ ٠‏ 3.48 - 3.74 ‎(me 2H)¢ 1.71 - 1.24 (m¢ 4H). [M+H]+=716 (Multimode+)‏ 1.81 - 2.02 مثال رقم ‎YEA‏ ‎cis-4-[(3-‏ 4 -3-[1ن2- 1-3 نعط طنط (7 بطاعه1ب-4حصتاه طع1م0) - 2-نده تل نيط '4]-6-17118:0-1 ‎phenylpropyl)amino]cyclohexyl} pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏
- ‏م41‎ ‎1 ‏ل‎ ‎0 ‏سِ‎ ‎N No 2 0
C OH
: ‏تم تحضير المنتج من‎ 3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl- 3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione ‏مل مول) بواسطة‎ ٠.”؟)لم٠.٠‎ ££) 3-phenylpropionaldehyde ‏مل مول)‎ ..7١ ‏مجم‎ ) ©
Terra—Waters X ‏التحضيري على عمود‎ HPLC ‏ولكن مع التتقية باستخدام‎ YEV ‏طريقة مثال رقم‎ ‏كمادة‎ acetonitrile ‏في‎ SW trifluoroacetic ‏تدريج من ).+ 47نم‎ 756 ٠0١-455 ‏باستخدام‎ ‏كمادة صلبة لالون لها‎ trifluoroacetate ‏للتصفية التتابعية لتوفير المركب الوارد في العنوان داي ملح‎ ‏مجم).‎ VOY) 1H NMR (400 MHz« DMSO) 6 10.07 - 9.95 (m¢ 2H)« 8.60 (d< J = 2.8 1126 0111( 8.36 - 8.22 (me 3H)¢ 7.62 (s¢ 111 7.46 - 7.35 (m¢ 211 7.35 - 7.27 (me 211 7.25 - 7.18 (mx 4H) 7.13 -7.06 (m¢ 1110: 7.01 - 6.94 (me 1H)c 4.79 (s¢ 1H)« 4.34 - 4.20 (me 1H)« 3.81 - 3.70 (me 2H)¢ 15 3.62 - 3.39 (me 8H)¢ 3.26 - 3.13 (m¢ 2H)¢ 3.04 - 2.91 (m¢ ٠
2.65 ) 12 8.1 ‏ع) 1.90 - 2112.10 .ه11‎ 2H)¢ 1.79 (d¢ J = 14.1 1126 211( 1.64 (de J = 11.0 Hz¢ 2H). [M+H]+=664 (MultiMode+) ١59 ‏مثال رقم‎ 3-{cis-4-[(Cyclopropylmethyl)amino]cyclohexyl}-6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2'- (mofpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
H
0 ‏ثور‎ ‏و‎ ‏وم وس َم‎
OH
: ‏تم تحضير المنت لمنتج من‎ -(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3- yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione ‏بواسطة‎ (Use ‏مل‎ +.¥V(dar. + YV) cyclopropanecarbaldehyde s ‏مل مول)‎ +. TV cana¥ oe) 0 ٠ ‏كمادة صلبة‎ trifluoroacetate ‏لتوفير المركب الوارد في العنوان داي ملح‎ YEA ‏طريقة مثال رقم‎ 1H NMR (400 ‏عتتاا‎ DMSO) 6 8.59 ) J = 2.8 Hz¢ 111( 8.32 (dd¢ J = 7.7¢ 3.1 6 311( 7.61 (s¢ 1H)¢ 7.40 (d¢ J = 7.4 Hz¢ 311( 7.21 (s¢ 1H)« 7.10 (d¢ J = 5.9 1126 6 6.99 fs¢ 1H)¢ 4.79 (d¢ J = 12.0 Hz¢ 1H)« 4.27 (s¢ 1H)« 3.74 (s¢ 2H)« 3.60 - 3.39 (ms
- ‏.لا‎ ‎8H)« 2.89 (d¢ J = 5.6 1126 211( 2.09 (d¢ J = 14.1 1126 2H)¢ 1.83 - 1.73 (m« 211( 5 (d¢ J=10.5 1126 2H)¢ 1.13 -1.03 (m¢ 1H)¢ 0.65 - 0.55 (m« 211( 0.40 - 0.34 (m« 2H). [M+H]+=600 (MultiMode+)
Yo. ‏مثال رقم‎ 3-{@s-4-[(5-Chloro-2-hydroxybenzyl)amino]cyclohexyl}-6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2'- (morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
Cl
H ol
Cr OH ‏َم‎ No 2
OH
: ‏من‎ : “a 1 . - ‏تم‎ ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl- ‎3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione ‏مل مول)‎ ١.7١ ‏./ادمجم»‎ 4( 5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde 5 (Use ‏مل‎ +.TY يجم٠٠٠١(‎ ‏كمادة‎ trifluoroacetate ‏لتوفير المركب الوارد في العنوان داي ملح‎ YEA ‏بواسطة طريقة مثال رقم‎ ‏جرام).‎ ٠ .771( ‏صلبة لالون لها‎ ‏امت‎
- VY - 111 NMR (400 MHz¢« DMSO) 6 10.66 (s¢ 111( 8.63 - 8.39 (m« 3H)« 8.31 )41-6 3.1 Hz¢ 111( 7.62 (te J = 7.7 Hz¢ 1H)¢ 7.50 - 7.37 (m¢ 411( 7.30 (dd«< J = 8.7¢ 2.6 Hz¢ 1H)¢ 7.22 (d¢ J = 8.5 ‏علا‎ 1H)¢ 7.09 (s¢ 1H)¢ 6.95 (d¢ J = 8.7 ‏هلا‎ 2H)« 4.80 (t« J = 11.7 1126 111( 4.26 (s¢ 111( 4.13 (s¢ 2H)« 3.81 - 3.46 (m¢ 8H)« 3.33 (s¢ 211( 2.64 - 2.5% 06 211( 2.14 (d¢ J = 14.1 112 2H)¢ 1.80 (t¢ J = 13.7 126 2H)« 1.66 (d¢ J = 10.8 ‏26ل‎ 2H). [M+H]+=686 (MultiMode+)
Yo) ‏مثال رقم‎ 3-(cis-4-{[(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl | ‏مستحصة‎ ( cyclohexyl)-6-fluoro-1-[4'- hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)- dionk* ‏جل‎ 0 0 N’ ‏و‎ ‎| ‏يو‎ ‎N No 0
AL” ‏لآ‎ ‎: (0 ‏الخطوة‎ ‎1,2-Dimethyl-1H-imidazole-4-carbaldehyde ‎SF ‎VAAN
‎Manganese (IV) oxide‏ ) 1" جرام» 9.14؟ مل مول) تمت إضافته على أجزاء إلى ‎(1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl) methanol‏ )+ » عمجم 7.957 مل ‎(Js—‏ في ‎DCM‏ ‏) نا مل) عند ‎Yo‏ درجة مئوية على مدار © دقائق في جو من 0100860. تم تقليب المعلق الناتج عند ‎4٠‏ درجة مئوية لمدة ‎7٠‏ دقيقة. عامل الأكسدة الصلب تم ترشيحه باستخدام وسادة من © الألياف الزجاجية وتم تركيز ناتج الترشيح لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي كزيت أصفر شاحب تجمد إلى إبر لالون لها عند تركه ‎+E)‏ جرام). ‎(s.6 «1H) «88 (s.CDCI3) 89 «1H NMR (400 MHz‏ وي ‎(d.3 «1H)‏ وق ‎3H) «1 Hz.J=5‏ ‎3H) «5 Hz.J=0 «32 (d.2‏ الخطوة (ب) : ‎3-(cist4-{[(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl]amino}cyclohexyl)-6-fluoro-1-[4'-‏ ‎hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-‏ ‎dione‏ ‏تم - ‎٠‏ ِ 1 وم : من : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-‏ ‎3-yly®yrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‏(١٠٠مجم ‎TY‏ .+ مل مول) 5 ‎1,2-dimethyl-1H-imidazole-4-carbaldehyde‏ )0.0 ؟مجم؛ ‎»."١‏ مل مول) بواسطة طريقة مثال رقم 47 7 لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة لالون لها ‎NY)‏ + جرام).
- ؟/ا - 'H NMR (400 MHz¢ DMSO) 6 9.47 (s¢ 1ر١‎ 8.58 (d¢ J = 3.1 ‏هل‎ 110 8.28 (dd¢ J = 7.8¢ 2.9 Hz¢ 111( 7.59 - 7.48 (m« 2H)« 7.41 (d¢ J = 7.7 ‏عل‎ 1H)¢ 7.35 - 7.25 ‏متم‎ ‎7.13 (d¢ J = 8.2 Hz¢ 111( 6.88 (d¢ J = 2.6 Hz¢ 1H)¢ 6.75 (dd¢ J = 8.5¢ 2.6 Hz¢ ٠ 5.94 (s¢ 111( 4.83 - 4.69 (m« 111( 3.63 (s¢ 3H)¢ 3.53 (s¢ 2H)« 3.43 (s¢ 4H)¢ 3.29 (s¢ 2H) 2.77 (s¢ 1H) 2.68 (d¢ J = 9.7 ‏علا‎ 2H)« 2.27 (s¢ 4H)« 2.19 (s¢ 3H)« 1.84 (d« J = 12.8 112» 2H)« 1.54 - 1.32 (m« 4H). [M+H]+=654 (MultiMode+) ١١ ‏مثال رقم‎ 6-Fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-3-{cis-4-[(5,6,7,8- tetrahydroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)amino]cyclohexyl} pyrido[2,3-d] pyrilidine-2,4(1H,3H)-dione { ) ‏]د‎ 4 ‏شري‎ ‎CL ‏َم‎ No To aL”
SN
: (00 ‏الخطوة‎ ‎5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethanol ‎H ‏"ىهم‎ ‏م‎ ‎Y1YA
‎٠١١8 »مجم١٠١( 5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid‏ مل مول) تم عمل معلق منه ‎٠.7 AY) THF‏ مل) ومعقد ‎borane-tetrahydrofyuran‏ ( 1.97 مل) 1.57 مل مول) تمت إضافته. تم تسخين الخليط إلى درجة الارتجاع لمدة ؟ ساعات ثم تم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة على فترة يومين» ثم تم التسخين إلى درجة الارتجاع لمدة ‎٠١١‏ ساعة أخرى. ‎methanol‏ ‎٠١( ©‏ مل) تمت إضافته بعد ذلك بالتنقيط وتم تقليب التفاعل لمدة ساعة واحدة ثم تم التركيز في حيز من الفراغ. تمت إذابة المنتج الخام في ‎(Jw ©) methanol‏ وتم الإمرار عبر عمود ‎SCX‏ ‏والغسل باستخدام ‎You ) methanol‏ مل) والتصفية التتابعية باستخدام ‎Y.0‏ عيار من ‎methanol‏ ‏مذاب في ‎VO) ammonia‏ مل). تم تركيز الطبقة العضوية الأساسية لتوفير المركب الوارد في
‏العنوان الفرعي كزيت أصفر (4 ‎١7‏ مجم). ‎«1H NMR (400 MHz ٠‏ 6 8 جتاعص.) 72« ‎(t.3 «2H) ¢55 (s.4 <1H)‏ اق ‎2H) <9 Hz.J=5‏ ‎4H) 87 (m.01 - 1.2 2H) «3 Hz.J = 6 85 (t.2‏
‏الخطوة (ب) : ‎5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbaldehyde‏ ‏)م ‏كي ‎H‏ ‎To ) Manganese dioxide Yo‏ /امجم؛ ‎٠‏ مل مول) تمت إضافته على أجزاء إلى ‎AA aaa) YE) 6,7 8-tetrahydroimidazo[1,2-alpyridin-2-yl methanol‏ .+ مل مول) في ‎DCM‏ ) 5 مل) عند ‎YO‏ درجة ‎Agia‏ على مدار © دقائق في جو من 0100860. تم تقليب المعلق الناتج عند £0 درجة ‎Age‏ لمدة 0" دقيقة. عامل الأكسدة الصلب تم ترشيحه باستخدام وسادة من ادف
— ¢ Yo — الألياف الزجاجية وتم تركيز ناتج الترشيح لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي كزيت لالون له . ‏تبلر عند تركه )° 7 مجم)‎ 1H NMR (400 ‏عتتاا‎ CDCI3) 8 9.83 (s¢ 1H)¢ 7.51 (d¢ J =9.7 ‏2-9ك) 111(4.04 علا‎
Hz 211( 2.93 (t« J = 6.4 12 211( 2.09 - 1.93 (m« 4H). : (©) ‏الخطوة‎ 5 6-Fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-3-{cis-4-[(5,6,7,8- tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)amino]cyclohexyl} pyrido[2,3-d] pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione : ‏تم تحضير المنتج من‎ 3-(cis*4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl- 3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carbaldehyde 5 ‏مل مول)‎ 79 ؛مجم7٠٠(‎ ‏لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة‎ YEV ‏مل مول) بواسطة طريقة مثال رقم‎ ٠." ¢a2a0Y) 1H N&R (400 MHz< DMSO) 8 9.48 (s¢< 1H)« 8.58 (d¢ J = 3.1 112 1H)¢ 8.27 (dd¢« J = 7.7¢ 3.1112 1H)¢ 7.56 - 7.48 (m« 2H)« 7.41 (d¢ J = 7.9 ‏هل‎ 1H)« 7.30 (d¢ J = 8.2 Hz: 1H)¢ 7.12 (d¢ J = 8.5 112 111( 6.80 - 6.72 (m«¢ 2H)« 4.76 (t« J = 11.8 Hz¢ 111( 3.90 -
3.76 (m¢ 1H) 3.51 - 3.38 ‏مص‎ 711( 3.29 - 3.25 (m¢ 411 2.75 - 2.60 ‏عمس‎ 411( 2.35 - 2.19 (me 4H)¢ 1.90 - 1.74 (m«¢ SH)¢ 1.52 - 1.32 (m« 4H). [M+H]+=680 (MultiMode+)
Yov ‏مثال رقم‎ 6-Fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methylJamino} cyclohexyl)-1- [4'-Kydroxy-2'-(thiomorpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2, 4(1H,3H)-dione
F
N i IL 0 0 N 7
N No > 0 0
OH
: (0) ‏الخطوة‎ ‎tert-Butyl [(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]{cis-4-[6-fluoro-1-(3- iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate
- لإلا - ‎F‏ سك 0 0.0 0 © 2 ‎N N Ao‏ معلق من ‎2-(chloromethyl)-6-fluoroimidazo[ 1,2-a]pyridine‏ ) " جرام؛ ‎AY‏ مل مول) ‘ ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]‏ ‎pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎٠ ) ©‏ جرام؛ ‎٠‏ مل مول) ‎Y) Hiinig's Base s‏ 0. لامل) ‎٠4‏ مل مول) في ‎acetonitrile‏ ‎(de YH)‏ تم تسخينها إلى ‎8٠0‏ درجة مئوية ‎EA Bad‏ ساعة. تم تبريد التفاعل؛ وترشيحه وتم التركيز في حيز من الفراغ. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎DCM‏ )+© مل) ‎V+. AY(JaY.0Y) di-tert-butyl carbonate‏ مل مول) تمت إضافته. تم تقليب الخليط لمدة ‎YE‏ ساعة ثم تم التركيز في حيز من الفراغ وتمت التنقية ‎٠‏ بكروماتوجراف هلام ‎silica‏ تدريج التصفية التتابعية .725 ‎ethyl acetate‏ في ‎.isohexane‏ تم تبخير الأجزاء النقية إلى الجفاف لتوفير مركب العنوان الفرعي كمادة غروية سمراء مائلة للإحمرار ‎١ )‏ جرام). ‎1H NMR (300 MHz« CDCI3) 6 8.34 (d¢< J = 2.9 Hz¢ 1H)¢ 8.16 (dd< J = 7.3¢ 3.1 Hz‏ ‎1H)¢ 7.63 - 7.61 (m« 1H)¢ 7.47‏ علا 1.8 7.0¢ = ‎1H)< 7.99 - 7.95 (m¢ 1H)¢ 7.84 (dt« J‏ ‎Y1YA‏
- ‏8//ا‎ - (dd¢ J =9.8¢ 5.2 Hz¢ 111( 7.44 (s¢ 111( 7.33 - 7.24 (m¢« 211( 7.04 (dd¢ J = 7.7¢ 1 1126 111( 5.09 - 4.96 (m¢ 1H)< 4.79 (s¢ 2H)« 4.21 - 4.08 (m¢ 1H) 2.69 - 2.48 (m« ٠ 2.28 -2.16 (m« 2H)« 1.79 - 1.62 ‏عم‎ 4H) 1.43 (s< 9H) : ‏الخطوة (ب)‎ tert-Butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} [(6-fluoroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2- yl)methyl]carbamate - F 0._0 0 rs ) ‏َم‎ No 2
LL
‏مارآ‎ ‎: ‏تم تحضير المنتج من‎ tert-butyl [(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]{cis-4-[6-fluoro-1-(3- iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)- yl]eyclohexyl} carbamate ‏مل مول) و:‎ ٠ ‏جرام؛‎ ٠ Yo)
YIYA
- 9لا -
¢ ‏جرام‎ «.Yoo ) 5-hydroxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde ‏بواسطة طريقة مثال رقم 779الخطوة )1( لتوفير مركب العنوان الفرعي كمادة‎ (se ‏مل‎ ٠"
صلبة سمراء تميل للإحمرار ‎+-1Y0)‏ جرام). ‎[M+H]+=723‏
نِْ الخطوة ‎(z)‏ : ‎6-Fluoro-3-(cis-4- {[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methylJamino }cyclohexyl)-1-‏ ‎[4'-hydroxy-2'-(thiomorpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,‏ ‎4(1H,3H)-dione‏ ‎tert-Butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihy\ropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} [(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-‏ ‎yl)methyl]carbamate‏ ‏) مجم ‎+.Y)‏ مل مول) ‎0.7١ canal A) thiomorpholine y‏ مل مول) تم تقليبه في ‎DCM‏ ‎(Je YY)‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة ثم ‎sodium triacetoxyborohydride‏ (لادمجم؛ ‎7١7‏ مل مول)تمت إضافته. تم تقليب الخليط لمدة ساعة ثم ‎(Je ١( trifluoroacetic acid‏ تمت إضافته. تم تقليب ‎Ve‏ الخليط ‎sad‏ ساعتين وثم تم إخمادة باستخدام ماء.تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎DCM‏ تم تجميع الأطوار العضوية؛ وتم التجفيف ‎(Nap SO4)‏ وتم التركيز. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام ‎HPLC‏ التحضيري على ‎Terra—Waters X‏ باستخدام 75-905 تدريج من ‎7٠.7 aqueous ammonia‏ في ‎acetonitrile‏ كمادة للتصفية التتابعية لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة (5 أ مجم).
— ¢A —- 1H NMR (399.826 MHz« DMSO) § 8.70 (d¢ J = 4.4 ‏علا‎ 1H)¢ 8.59 (d¢ J = 2.8 Hz 1H): 8.28 (dd¢ J = 7.7¢ 2.8 Hze 1H)« 7.83 (s¢ 1H)¢ 7.55 - 7.45 (me 3H)¢ 7.38 (de J = 7.9 1126 1H)¢ 7.30 (d¢ J = 8.4 Hz¢ 111( 7.25 (dd¢ J = 18.2¢ 2.3 Hz¢ 111( 7. 10 (dc J = 8.5 1126 1H)¢ 6.86 (d¢ J = 2.3 12 1H)« 6.74 (dd¢ J = 8.3¢ 2.4 Hz¢ 1H): 4.83 - 4.72 (m: 11193.80 (de J = 6.2 Hze 2116 3.31 (s¢ ‏تت‎ 2.85 (s¢ 1H)¢ 2.80 - 2.67 (me 2H)¢ 2.55 - 2.39 (m¢ 4H)c 1.93 - 1.85 (me 2H) 1.80 - 1.73 (me 1H)¢ 1.55 - 1.39 (me SH). [M+H]+=710 (MultiMode+)
Yo¢ ‏مثال رقم‎ 6-Fluoro-3-(cis-4- {[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methylJamino}cyclohexyl)-1- [4'-hydroxy-2'-(1,4-0xazepan-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2, 4(1H,3H)-dione
F
N pl 0 0 N
CL
=
N No ‏أ م‎ 8
OH
Y1YA
- م1١‎ -
تم تحضير هذا المنتج من : ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } [(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-‏ ‎yl)methyl]carbamate‏ ‎+.Y) cameleon) ©‏ مل مول) ‎7١ ¢a2aY4) homomorpholine hydrochloride y‏ مل مول) بواسطة طريقة مثال رقم ‎YoY‏ الخطوة )©( لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة صفراء
‎YA)‏ مجم). ‎*H NMR (399.826 MHz« DMSO) 8 9.49 (s¢ 1H)¢« 8.70 (dd« J = 4.5¢ 2.4 Hz¢ 6‏ ‎(s¢ 1H)« 8.28 (dd¢« J =7.7¢ 3.1 Hz¢ 1H)¢ 7.83 (s¢ 1H)« 7.56 - 7.48 (m« 3H)« 7.39‏ 8.58 ‎(d¢ } = 7.9 Hz¢ 1H)« 7.30 (d¢ J = 8.5 Hz¢ 1H)¢ 7.28 - 7.22 (m¢ 1H)¢ 7.10 (d¢ J = 8.5‏ ممص 4.73 - 4.83 ‎1H)«‏ عل 2.6 8.5¢ = ‎(d¢ J = 2.6 Hz¢ 1H)¢ 6.73 (dd¢ J‏ 6.95 (111 126 ‎(d¢ J = 5.6 112 2H)¢ 3.57 (t« J = 6.0 126 211( 3.45 (d¢ J = 7.7 Hz¢ ٠‏ 3.80 (111 مم 1.72 - 1.81 ‎(s¢ 211( 2.85 (s¢ 1H)¢ 2.79 - 2.65 (m¢ 211( 1.94 - 1.84 (m« 2H)«‏ 3.31 ‎(m¢ 5H). [M+H]+=708 (Multimode+)‏ 1.37 - 1.54 (211 مص 1.58 - 1.67 ‎1H)¢‏
‎Yoo ‏مثال رقم‎ ٠ 6-Fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]Jamino}cyclohexyl)-1- [4'-hydroxy-2'-(piperidin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2, 4(1H,3H)-dione
- LAY -
F
N
0 0 0 N 2
N No &
OH
: ‏تم تحضير هذا المند لمنتج من‎ tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} [(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2- yDnfethyl]jcarbamate ‏مل مول) بواسطة طريقة مثتال رقم‎ +7١ ‏مل)‎ eo XY) ) pyridine (Use ‏مل‎ 6.7١ PELE ) . (pe 11 ) ‏الخطوة )2( لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة صفراء‎ YoY 1H NMR (400 MHz¢ DMSO) 6 8.70 (s¢ 1H)« 8.59 (s¢ 1H)« 8.28 (d¢ J = 4.4 1126 6 7.83 (s¢ 1H)¢ 7.63 (s¢ 1H)« 7.56 - 7.47 (m¢ 2H)¢ 7.45 - 7.36 (m¢ 1H)¢ 7.34 - 7.19 (m¢ 31107.12 (d¢ J = 7.9 Hz¢ 111( 6.85 (s¢ 1H)« 6.73 (d¢ J = 7.4 Hz¢ 111( 4.85 - 4.69 (m¢« 1H)¢ 3.80 (s¢ 2H)¢ 3.19 (s¢ 211 2.85 (s¢ 1H)« 2.80 - 2.66 (m¢ 2H)¢ 2.28 - 2.15 (ms 5H)¢ 1.95 - 1.82 (m« 211( 1.81 -1.71 (m¢ 1H)¢ 1.55 - 1.37 ‏تاقلعم‎ 1.36 - 1.20 (m« 5H). [M+H]+=692 (MultiMode+)
Y1YA
- ‏م‎ -
Yon ‏مثال رقم‎ 1-(2'-{[(2R,6S)-2,6-Dimethylmorpholin-4-ylJmethyl}-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-6-fluoro -3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]Jamino} cyclohexyl) pyrido[2,3- d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
F
N
‏بر‎ ‎0 N =
N N Ao A 0 aL 6
OH ° : ‏من‎ - “eo 1 ِ ٠. ‏تم لي‎ tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } [(6-fluoroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2- yDmethyl]carbamate ‏مل مول)‎ ١.7١ ؛مجم٠7.9(‎ cis-2,6-dimethylmorpholine ‏مل مول)‎ +X) ؛مجم١٠٠5١(‎ 0٠ ‏لتوفير المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة سمراء‎ (z) ‏الخطوة‎ YoY ‏بواسطة طريقة مثال رقم‎ ‏مجم).‎ YA) ‏تميل للإحمرار‎
- tAE — 1H NMR (400 MHz¢ DMSO) ‏ة‎ 9.50 (s¢ 1H)« 8.70 (dd¢ J = 4.5¢ 2.2112 1H)¢ 8.60 (d« 1- 3.1 Hz¢ 1H)« 8.29 (dd¢ J = 7.7¢ 3.1 Hz¢ 1H)« 7.84 (s¢ 1H)¢ 7.60 (t« J = 1.8 6 1H)¢ 7.55 - 7.49 (m¢ 2H)« 7.41 (d¢ J = 7.9 ‏:ه11‎ 1H)« 7.32 - 7.29 ‏عم‎ 111( 7.25 (ddd« J =9.9¢ 8.5¢ 2.4 112 1H)¢ 7.13 (d¢ J = 8.5 ‏علا‎ 1H)« 6.86 (d¢ J =2.6 Hz¢ 111 6.76 (dd« 1- 8.5 2.6112 1H)¢ 4.82 - 4.72 ‏ص‎ 1H)¢ 3.80 (s¢ 2H)« 3.43 - 3.18 ‏لطعم‎ 2.85 (s¢ 1H)¢ 2.81 - 2.66 (m¢ 211( 2.65 - 2.56 (m¢ 111( 1.89 (d¢ J = 12.6 112 2H)« 1.83 - 1.74 (me 1H)¢ 1.58 - 1.37 (m¢ 6H)< 0.91 (d¢ J = 38.2 112 6H). [M+H]+=722 (MultiMode-)
Yov ‏مثال رقم‎ 5-[({cis-4-[6-Fluoro-1-{4'-[(4-isopropylpiperazin-1-yl)methyl]biphenyl-3-yl}-2,4-dioxo- 1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }amino)methyl]-2- methoxyphenyl acetate 0 ‏الى‎ ‎Oo. ‎H ‎0 ‏ا‎ ‎0 ‎A
- ‏وم‎ - 3-(cis-4-Aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-{4'-[(4-isopropylpiperazin-1-yl)methyl] biphenyl-3-yl}pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione : ‏تمت إضافته إلى‎ (Je Y) 1,2-dichloroethane ‏في‎ (Use ‏مل‎ ١.75 cane You) ‏مل مول) مع التقليب لمدة 10 دقيقة في‎ ١*7 ؛مجم٠١١(‎ 5-formyl-2-methoxyphenyl acetate ‏مل مول) تمت إضافته‎ ١7١0 aaa) £9) sodium triacetoxyborohydride ‏درجة حرارة الغرفة.‎ © ‏وتم ترك الثفا عل في درجة حرارة الغرفة على مدار الليل . ما عِ ) ل مل ( ‘ محلول‎ ‏دقيقة؛‎ Vo ‏مل) تمت إضافته وتم تقليب الخليط‎ Y) DCM (Je ‏المشبع (؟‎ sodium bicarbonate ‏ثم تم فصله . تم تبخير المحلول العضوي وتمت تنقية الكمية المتبقية باستخدام الطور العكسي‎ ‏مائية - 401/6071 75-7 تدريج). أدى تبخير المنتج المحتوي‎ 177 0.7 (ACE 508( HPLC ‏والتجفيف الكامل في حيز من الفراغ إلى توفير المركب الوارد في‎ ether ‏على الأجزاء؛ والسحق‎ ٠ ‏مجم).‎ ٠١( ‏كمسحوق أبيض‎ trifluoroacetate ‏العنون كداي ملح‎ 1H NMR (300 ‏عتنتاا‎ DMSO) ‏ة‎ 8.79 - 8.64 (m¢ 1H)¢ 8.60 (s¢ 1H)¢ 8.35 - 8.25 ‏نمم‎ ‎1H)¢ 7.82 - 7.56 (m¢ 4H)¢ 7.54 - 7.25 (m¢ 5H)¢ 7.23 - 7.12 ‏نمس 4.74 - 4.89 رطع‎ 1H)¢ 4.48 - 3.83 (m«¢ 11H)¢ 3.79 (s¢ 3H)¢ 3.54 - 2.94 ‏عم‎ 8H)¢ 2.26 (s¢ 311( 2.15 - 1.98 ‏نص‎ 2H)¢ 1.88 - 1.55 ‏عم‎ 4H)¢ 1.24 (d¢< J = 6.0112 6H). Remaining resonances partially obscured by solvent peaks. [M+H]+=749 (MultiMode+)
YoA ‏مثال رقم‎ 3-{cis-4-[(3-Chloro-4-methoxybenzyl)amino]cyclohexyl}-6-fluoro-1-[4'-(1,4-oxazepan- 4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
- 0590 - 0 ~~ 0 Cl
N
0 H
Cle 0 0 :) ‏الخطوة ل‎ tert-Butyl {cis-4-[6-fluoro-1-[4'-(1,4-oxazepan-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1, 4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate 1 0 0 J K
Cr 0 ‏ب‎ ‎0 ° : ‏تمت معالجة‎ tert-Butyl- { cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3- d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate
Y1YA
- ام - ) 4 جم ؛ ملسي مول) في ‎٠١( 1,2-dichloroethane‏ مل) بمركب ‎ATT) 14-0xazepane hydrochloride‏ + جم؛ 1 ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ ‏دقيقة؛ ثم ‎sodium triacetoxyborohydrideddlial‏ (1 7.7 جم؛ ‎١١‏ ملي مول) وتقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم غسل خليط التفاعل بمحلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع © وتجفيفه وتبخيره؛ ثم ‎sale)‏ إذابة المادة المتبقية في ‎DCM‏ وغسلها ب 1101 مائي مخفف. تم الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي كرغوة بيضاء (7.7 ‎(aa‏ بتبخير محلول ‎DCM‏ ‎(m, 1H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (dd,‏ 12.55 -12.66 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDC13)‏ ‎1H), 7.81- 7.72 (m, 2H), 7.72- 7.64 (m, 3H), 7.55- 7.51 (m, 1H), 7.37 (s,‏ ,3.1112 ,127.2 ‎2H), 5.09- 4.91 (m, 2H), 4.40- 4.12 (m, 2H), 3.96- 3.72 (m, 3H), 3.61- 3.48 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 2.66- 2.52 (m, 6H), 2.09 1.87 (m, 2H), 1.74- 1.59 (m, 4H), 1.42 (s,‏ 9.77 3.231 ‎9H).‏ : ‏خطوة (ب)‎ 3-(cis-4-Aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[4'-(1 ,4-oxazepan-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl] pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione o NH,
CX, lL 0 0 Yo
- LAN -
تمت معالجة : ‎tert-Butyl {cis-4-[6-fluoro-1-[4'-(1,4-oxazepan-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,‏ ‎4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate‏ ‎7.2١7 aa Y.¥ 00)‏ ملي مول) في ‎٠١( DCM‏ مل) ‎trifluoroacetic acid‏ )¥ مل كم © ملي مول) وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم تبخير جميع المواد المتطايرة في وسط مفرغ واعادة إذابة المادة المتبقية في ‎DCM‏ وغسلها بمحلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع بصورة كاملة. تم الحصول المركب المذكور في العنوان الفرعي كرغوة بيضاء )¥ جم) بالتجفيف
باستخدام ,11750 والتبخير. ‎(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H),‏ 8.58 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO)‏ ‎(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, ] = 1.8 Hz, 1H), 7.66- 7.57 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.2‏ 107176 ‎Hz, 2H), 7.36 (d, J =9.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66‏ ‎(s, 2H), 3.63- 3.58 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.75- 2.57 (m, 6H), 1.85- 1.76 (m, 2H), 1.74-‏ ‎(m, 2H), 1.65- 1.53 (m, 2H), 1.52- 1.43 (m, 2H) ٠‏ 1.65 لم تظهر بيانات الرنين المتبقية بفعل قيم الذروة الخاصة بالمذيب. ‎٠‏ خطوة (ج) : ‎3-{cis-4-[(3-Chloro-4-methoxybenzyl)amino]cyclohexyl }-6-fluoro-1-[4'-(1,4-oxazepan-‏ ‎4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dio‏ ‏تم - ‎“a 1 A ٠‏ - من :
- وم - ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[4'-(1,4-0xazepan-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]‏ ‎pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎FY cama ٠ )‏ ملي مول) 5 ‎(ana dt ) 3-chloro-4-methoxybenzaldehyde‏ 50 ملي مول) بالطريقة المذكورة في مثال ‎(YOV)‏ للحصول على ملح ‎di-trifluoroacetate‏ المذكور في
العنوان كمسحوق أبيض ) 14 ‎(poe‏ .
'H NMR (400 MHz, DMSO) ‏ة‎ 10.29- 10.15 (m, 1H), 8.82- 8.66 (m, 2H), 8.61 (d, 1 = 2.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.86- 7.81 (m, 1H), 7.80- 7.75 (m, 2H), 7.70- 7.67 (m, 1H), 7.67- 7.61 (m, 2H), 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J =8.7 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.57- 3.16 (m, 5 2H))2.68- 2.54 (m, 2H), 2.22- 1.98 (m, 4H), 1.86- 1.71 (m, 2H), 1.71- 1.59 (m, 2H). ‏لم‎ .
وقيم الذروة الخاصة بالماء 1/150 ]تظهر بيانات الرنين المتبقية بفعل تم تحضير المركبات التالية (جدول 1( بطريقة مماثلة كمواد صلبة من ‎amine‏ والألديهيد المناسبين باستخدام الطريقة السابق ذكرها في مثال ‎(Y ov)‏
جدول رقم (6)
— ¢ q . — 686 | 1H NMR (400 3-[ ({cis-4-[6- CN 259
MHz, DMSO) & fluoro-1-{4'-[ (4- 8.95 - 8.76 (m, 2H), | isopropylpiperazin- ‏ل‎ ‎8.60 )0, 12 2.8 Hz, 1- N 1H), 831(dd,J= | yDmethyl]biphenyl- 0 "8 28,77Hz, 1H), | 3-yl}-2,4-dioxo-1,4- | Fx nN 8.07 - 8.05 (m, 1H), | dihydropyrido[2,3- _ A 7.90(d,J=79Hz, | dlpyrimidin-3 (2H)- NN 0 2H), 7.79 (d, 7=7.7 | yl]cyclohexyl}amin
Hz, 1H), 7.76 - 7.59 | o)methyl]benzonitri © (m, 5H), 7.57-7.48 | le (m, 2H), 7.40 (d, J = 2 7.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.35 - N 4.27 (m, 2H), 3.58 - C 1 3.40 (m, 2H), 3.42 - N 3.31 (m, 2H), 2.66 - PY 2.54 (m, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.24 (d, J =6.4 Hz, 6H).
Other resonances obscured by DMSO and water peaks. 725 | THNMR (400 3-{cis-4-[ (3-chloro- | 260
MHz, DMSO) § 4- Pos 8.72 (s, 2H), 8.60 methoxybenzyl)amino H > (d,J=2.8 Hz, IH), | ]Jcyclohexyl}-6- 0 8.31)00,1-7.7,2.3 | fluoro-1-{4'-[ (4- Or
Hz, 1H), 7.79 (d, J = | isopropylpiperazin-1- | A 7.7Hz, 2H), 7.76 - ١ yl)methyl]biphenyl-3- NN So 7.66 (m, 4H), 7.63 | yl}pyrido[2,3- (t,J=7.8 Hz, 1H), d]pyrimidine-2,4 Ql 754-747 (m, 3H), | (1H,3H)-dione OO) 7.40 (d,J=7.7Hz, 1H), 7.21 (d, 1-7 N
Hz, 1H), 4.88 - 4.76 C J (m, 1H), 4.21 -4.12 N (m, 2H), 3.99 - 3.90 PY (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 3.34 - 3.03 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.09 (d,J = 13.3 Hz, 2H), 1.77 (t, 7=13.8 Hz, 2H), 1.66 (d,J=11.0 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.4
Hz, 6H). Other resonances obscured by DMSO and water peaks.
Y1YA
681 | 1H NMR (400 6-fluoro-1-{4'-[ (4- 261
MHz, DMSO) 8 isopropylpiperazin-1- 8.76 (s, 2H), 8.60 | yl)methyl]biphenyl-3- Ho \ (d,1=2.6 Hz, 1H), | yl}-3- (cis-4-{[ (5- 0 Or > 8.31 )04,1-2.6,7.4 | methyl-2- F
Hz, 1H), 7.79 (d, J = | thienyl)methyl}amino or 7.7 Hz, 1H), 7.76 - ١ }cyclohexyl)pyrido[2, = A 7.66 (m, 3H), 7.63 | 3-dlpyrimidine-2,4 ‏لا‎ ١ 0 (t, ]=7.8 Hz, IH), (1H,3H)-dione 7.57 (d,J=5.1 Hz, Ql 1H), 7.49 (d, 1-4
Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.9 Hz, 1H), N 4.88 -4.77 (m, 1H), ( 1 4.41 - 4.32 (m, 2H), N 3.52 -3.29 (m, 5H), A 3.23 -3.00 (m, 4H), 2.72 -2.54 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.24 (d, J =6.4 Hz, 6H).
Other resonances obscured by DMSO and water peaks. 767 | 1H NMR (400 3-[cis-4- ({[5-chloro- 262
MHz, DMSO) & 1-methyl-3- F F N 8.91 - 8.65 (m, 2H), | (trifluoromethyl)-1H- F ZN" 8.60 (d, J =2.8 Hz, | pyrazol-4- ‏ب‎ ‎1H), 8.30 (dd, J = ylJmethyl}amino)cycl as 7.7,2.8 Hz, 1H), ohexyl]-6-fluoro-1- 778 (d,J=7.7Hz, | )4-])4- o NH 2H), 7.75 - 7.65 (m, | isopropylpiperazin-1- 3H), 7.62 6177.8 | yl)methyl]biphenyl-3- F > ‏ل‎ ‎Hz, 1H), 7.48 (d, J = | yl}pyrido[2,3- _ PS 7.9 Hz, 2H), 7.39 d]pyrimidine-2,4 N N° 0 (d,J=7.7Hz, 1H), | (1H,3H)-dione 4.84 (t,J=11.4Hz, Cl 1H), 4.16 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.52 - ‏أ‎ ‎3.32 (m, 4H), 3.22 - 2.99 (m, 3H), 2.69 - N 2.52 (m, 4H), 2.20 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 0 1.85 (t,J=13.7 Hz, 2H), 1.69 (d, J = A 10.0 Hz, 2H), 1.24 (d, T=6.7 Hz, 6H).
Other resonances obscured by DMSO and water peaks.
755 | 11111 (400 3- (cis-4-{[ (1-benzyl- 263
MHz, DMSO) & 5-methyl-1H- 8.95 (s, 2H), 8.60 imidazol-4- iq (d, 1=2.8 Hz, 1H), | yDmethyl]Jamino}cycl 8.29 (dd, J=17.7,2.8 | ohexyl)-6-fluoro-1- ‏ا‎ ‎Hz, 1H), 7.80 (d, J = | )4-])4- \ 1 7.7 ‏هلا‎ 1H), 7.74 - ١ isopropylpiperazin-1- 7.66 (m, 3H), 7.63 yDmethyl]biphenyl-3- (t,J=7.8 Hz, 1H), | yl}pyrido[2,3- NH 749(d,J=82Hz, | d|pyrimidine-2,4 90 ‏ل‎ 2H), 7.40 - 7.27 (m, | (1H,3H)-dione ‏حص‎ 3H), 7.21 (d, J =7.2 | 0
Hz, 2H), 5.32 (s, ‏ل كلا‎ 0 4H), 4.92 - 4.78 (m, 111(, 3.92 - 3.81 (m, ‏لح‎ 4H), 3.52 - 3.39 (m, 3H), 3.24 - 3.01 (m, OC 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, N 2H), 2.05 (s, 3H), ( ) 1.68 - 1.54 (m, 2H), N 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 2 6H). Some resonances obscured by DMSO and water. 741 | 1H NMR (400 6-fluoro-1-{4'-[ (4- N 264
MHz, DMSO) § isopropylpiperazin-1- 2 ‏لم"‎ ‎8.73 - 8.63 (m, 2H), | yl)methyl]biphenyl-3- == 8.60 (d,]=2.8Hz, | yl}-3- (cis-4-{[ (1- 1H), 8.30 (dd, ¥ = methyl-5-phenyl-1H- 7.7,2.8 Hz, 1H), pyrazol-4- 0 NH 7.79(d,J=8.2Hz, | yDmethylJamino}cycl E JT 1H), 7.76 - 7.72 (m, | ohexyl)pyrido[2,3- = 3H), 7.69 (d, J =7.9 | d]pyrimidine-2,4 ‏و َم‎
Hz, 2H), 7.62 ‏ب‎ 1- | (1H,3H)-dione 7.8 Hz, 1H), 7.59 - © 7.47 (m, 6H), 7.39 (d, 7=9.3 Hz, 1H), C 7.39 (d,J=7.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J = N 10.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 - 3.44 (J (m, 4H), 3.30 - 3.02 (m, 6H), 2.83 - 2.66 2 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H). Some resonances obscured by DMSO ands water peaks.
714 | 1H NMR (400 6-fluoro-3- (cis-4-{[ N 265
MHz, DMSO) § (1-methyl-5-phenyl- 2 ONT 10.29 - 10.08 (m, 1H-pyrazol-4- — 1H), 8.75 - 8.62 (m, | yl)methyl]amino}cycl 0 N 2H), 8.60 (d, 1=2.6 | ohexyl)-1-[4'"- (1,4- JT
Hz, 1H), 8.30 (dd, J | oxazepan-4- Cr -7.4, 2.6112, 1H), | ylmethyl)biphenyl-3- PN 7.83(d,J=79Hz, | yl]pyrido[2,3- 1H), 7.80 - 7.71 (m, | d]pyrimidine-2,4 ‏لح‎ ‎4H), 7.69 - 7.60 (m, | (1H,3H)-dione 3H), 7.60 - 7.46 (m, C 6H), 7.41 (d, J =7.7
Hz, 1H), 4.82 - 4.70 N (m, 1H), 4.45 (s, ‏ل‎ ‎2H), 3.92 (s, 2H), 0 3.45 - 3.10 (m, 7H), 2.21 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.47 (m, 4H).
Other resonances obscured by DMSO and water peaks. 715 | 1H NMR (400 3- (cis-4-{[ (1-acetyl- 0 266
MHz, DMSO) § 1H-indol-3- ‏مح‎ ‎10.31- 10.16 (m, yDmethylJamino}cycl N 1H), 8.93 - 8.74 (m, | ohexyl)-6-fluoro-1- \ 2H), 8.61 (d, J=2.3 | [4'- (1,4-oxazepan-4-
Hz, 1H), 8.38 - 8.28 | ylmethyl)biphenyl-3- o N (m, 2H), 8.12 (s, yllpyrido[2,3- ofr 1H), 7.84 (t,J = 8.8 | d]pyrimidine-2,4 x
Hz, 2H), 7.81 -7.74 | (1H,3H)-dione NIN Yo (m, 3H), 7.69 - 7.61 (m, 3H), 7.46 - 7.32 © (m, 3H), 4.92 -4.77 (m, 1H), 4.45 (s, OC 2H), 4.40 (s, 2H), 2.71 -2.55 (m, SH), N 2.26 - 1.95 (m, 4H), ©" 1.88 - 1.74 (m, 2H), 0 1.73 - 1.59 (m, 2H).
Other resonances obscured by DMSO and water peaks.
YIYA
680 | 1H NMR (400 6-fluoro-3-{cis-4-{ (2- HO 267
MHz, DMSO) § hydroxy-5- 10.16 - 10.04 (m, methoxybenzyl)amino o 1H), 9.91 - 9.82 (m, | ]Jcyclohexyl}-1-[4'- 1H), 8.61 (d, J=3.1 | (1,4-oxazepan-4- 0 NH
Hz, 1H), 8.51 - 8.42 | ylmethyl)biphenyl-3- F JT (m, 2H), 8.31 (dd, J | yl]pyrido[2,3- = =7.7,3.0Hz, 1H), | d]pyrimidine-2,4 ‏و َم‎ 7.83(d,J=79Hz, | (1H,3H)-dione 1H), 7.80 - 7.74 (m, © 3H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.42 )1,1-9 OC
Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85 (d, 1-5 N
Hz, 2H), 4.83 (t,] = © 11.7 Hz, 1H), 4.45 0 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.92 - 3.70 (m,
SH), 3.69 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.18 -2.01 (m, 4H), 1.79 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H). Some resonances partially obscured by DMSO and water.
YA ‏مثال رقم‎ 6-Fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-{4'-[(piperidin-4-ylamino)methyl]biphenyl-3- yl}-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1,2-a]pyridine-2- carbdxamide
F an ye
N o NH 0X,
N No :
N
Th
Y1YA
- £40 -
: ‏تم تقليب محلول من‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide ‏جم؛‎ +.¥V+) tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate 5 ‏ملي مول)‎ ٠١9 can +.A)
‎٠.50 0‏ ملي مول) في ‎"٠ ) DCM‏ مل) لمدة ‎7٠١‏ دقيقة؛ ثم إضافة : ‎can +.¥YA) sodium triacetoxyborohydraide‏ 1.00 ملي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. تمت إضافة ‎TFA‏ ( ١مل)‏ إلى التفاعل وتقليبه لمدة ساعتين ثم إخماده بالماء و ‎methanol‏ )0+ + مل) وتركيزه في وسط مفرغ. تمت إضافة الماء ثم تقليب الخليط لمدة © ساعات وترشيحه للحصول على مادة صلبة بنية اللون. تمت تنقية المنتج الخام ‎٠‏ بكروموتوجراف ‎silica‏ ومضي وتدرج فصل تتابعي من صفر/ إلى 74 من ‎methanol‏ في ‎ethyl‏ ‎.acetate‏ تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان ‎PESTER AR)‏ ‎'H NMR (300 MHz, DMSO) § 9.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.39- 8.33 (m,‏ ‎2H), 7.85- 7.72 (m, 5H), 7.70- 7.58 (m, 4H), 7.49- 7.40 (m, 2H), 4.95- 4.79 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 4.21- 4.13 (m, 1H), 3.03- 2.85 (m, 2H), 2.65- 2.53 (m, 2H), 2.32-‏ 4.294%.21 ‎(m, 4H), 2.08- 1.96 (m, 3H), 1.80- 1.61 (m, 6H)..‏ 2.20
1119 ‏متثال رقم‎ 6-Fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]biphenyl-3-yl}-2,4- dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine- 2-carboxamide
F
= 0 N
NT So
N ‏1و‎ ‏لب«‎ 1 تم « ‎“a 1 ¥ ٠‏ . من : ‎6-fluoro-N-{cis-4-[ 6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido‏ ‎[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide‏ ‎YOU)‏ مجم؛ 460 ملي مول) ‎I-methylpiperazine s‏ ).££ ميكرو لترء 6.460 ملي مول) ‎٠‏ بالطريقة المذكورة في ‎Jl‏ )07( للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة عديمة . (p> +14) ) ‏اللون‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO) 6 8.83 (dd, J = 4.0, 2.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 17.7, 3.1 Hz, 1H), 7.83- 7.70 (m, 6H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.02
Y1YA
- ¢4v - (s, 1H), 3.49- 3.06 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.61 (dd, J = 35.5, 11.9 Hz, 6H), 2.02 (d, 1 = 12.8 Hz, 2H), 1.78- 1.61 (m, 4H). [M+H]+=705 (MultiMode+). 71٠١ ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[1-(4-{[(3R,5S)-3,5-Dimethylpiperazin-1-yl|methyl} biphenyl-3-yl)-6-fluoro- 2,4-fioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }-6-fluoroimidazo [1,2-a]pyridine-2-carboxamide
F
N se
N o NH
CX
‏ولس َم‎ ‏له‎ - Ap ‏يب«‎ ‎: ‏تم - . ِ )ل وا من‎ 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [2,33d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide ‏ملي مول)‎ + AY can 2.04) cis 2,6-dimethylpiperazine 5 ‏ملي مول)‎ +A) can +.0) ‏بالطريقة المذكورة في مثال ) 1 °( للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة عديمة‎ ‏جم).‎ ٠ .79( ‏اللون‎
- ‏م9‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO) ‏ة‎ 9.33 (br s, 1H), 8.83 (dd, J = 4.1, 2.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J =2.8 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78- 7.69 (m, 6H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 12.1, 8.2 Hz, 3H), 7.43- 7.38 (m, 1H), 4.88 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.26 (d, J = 11.3
Hz, 2H), 2.72- 2.38 (m, 4H), 2.02 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.79- 1.59 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 6H). [M+H]+=719 (MultiMode+).
YVY ‏مثال رقم‎ 6-Fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-{[(3S)-3-methylpiperazin-1-ylJmethyl} biphenyl-3-yl)- 2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide
F
N se
N
PON
‏َم‎ No 9 0 ‏يم‎ ‏لبي«‎ : ‏من‎ - wa Yi ِ ٠ - ‏تم‎ ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido ‎[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide
- £99 — ٠1 21( tert-butyl (2S)-2-methylpiperazine-1-carboxylate 5 ‏ملي مول)‎ +A) ‏جم‎ 1.0) ‏ملي مول) بالطريقة المذكورة في مثال )07( للحصول على المركب المذكور في‎ ٠.8١ ‏جم‎ ‏العنوان كمادة صلبة عديمة اللون (490 .6 جم).‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO) 5 9.30 (br 5, 1H), 8.96- 8.76 (m, 2H), 8.59 (d, J = 3.1 Hz, 11128.41 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.84- 7.37 (m, 10H), 4.88 (t, J = 11.9
Hz, 1H), 4.12 (d, J = 37.7 Hz, 3H), 3.51- 3.06 (m, 5H), 2.86- 2.55 (m, 4H), 2.02 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.78- 1.57 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H). [M+H]+=705 (MultiMode+)
YVY ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[1-{4'-[(Dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihyYitopyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }-2-(2-hydroxyethoxy)benzamide
H
LT
F or 0 0 ‏سِ‎ ‎| ‏ا‎ 7 ‏لا 1و‎ : ‏خطوة (أ)‎
N-{cis-4-[1-{4'-[(Dimethylamino)methyl]|biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }-2-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2- ylox}dethoxy|benzamide
—-— oO * ٠ _
H
0 1 ‏َم‎ No 0
G3
AN
+. &Y aa +.) £) 2-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethoxy]benzoic acid ‏تمت إضافة‎ ‏جم ا ملي‎ ٠ ١ 17( HATU 5 (Use ‏ملي‎ Yoo (de vd AY) Hiinig tac ld (Use ‏ملي‎ ‎: ‏مول) إلى محلول من‎ 3-(cfs-4-aminocyclohexyl)-1-{4'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6- fluoropyrido|[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione dihydrochloride ‏مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ £) DMF ‏ملي مول)‎ ١77 aa 07( ‏مل). تم‎ ٠١ x 7( ‏وغسله بالماء‎ (Ja ٠١( ethyl acetates ‏التفاعل‎ ada ‏طول الليل. تم تخفيف‎ ‏وغسل المواد العضوية المجمعة‎ (Ja Yo) ethyl acetate ‏استخلاص الطبقة المائية باستخدام‎ ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول‎ magnesium sulphate ‏مل) وتجفيفها فوق‎ ١( ‏بمحلول ملحي مشبع‎ ٠ ‏جم).‎ ٠ YA) ‏على المركب المذكور في العنوان الفرعي كماة صلبة بلون أصفر باهت‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO) § 8.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, I= 17.8, 2.9 Hz, 1H), 7.98- 7.93 (m, 2H), 7.82 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.78- 7.75 (m, 3H), 7.63 (t,] = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H))?.21 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.91- 4.79 (m, 1H), 4.60 (s, 1H),
Y1YA
‎٠ ١ _‏ © — ‎(m, 2H), 4.21- 4.11 (m, 2H), 3.96- 3.76 (m, 2H), 3.70- 3.61 (m, 1H), 3.34 (s,‏ 4.33 -4.42 ‎2H), 2.88 (s, 6H), 2.65-2.60 (m, 6H), 1.73- 1.59 (m, 4H), 1.46- 1.33 (m, 4H).‏ خطوة (ب) : ‎N-{cis-4-[1-{4'-|(Dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihywiropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } -2-(2-hydroxyethoxy)benzamide‏ تمت إضافة ‎acetic acid‏ ) .مل ‎YAY‏ ملي مول) إلى خليط من : ‎N-{cis-4-[1-{4'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-2-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-‏ ‎yloxy)ethoxy]benzamide‏ ‎٠١‏ )1 رن ‎٠‏ جم؛ ‎«Va‏ ملي مول) في ‎١ ) slag (Ja 7 THF‏ مل)؛ وتم تسخين خليط التفاعل عند ٠م‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. ثرك التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتم صبه على محلول ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ مشبع )04 ‎(Je‏ تم استخلاص المنتج باستخدام ‎(de 104) DCM‏ تم تبخير ‎idly DCM‏ المادة المتبقية في ‎Methanol‏ تمت إزالة المذيب بالتبخير في وسط مفرخ وتقليب المادة المتبقية في إيثر طول الليل. تمت تنقية المنتج الخام ب ©1101 تحضيري على عمود ‎Waters‏ ‎X-Bridge ٠‏ باستخدام تدرج من 745 إلى 7158 من ‎aqueous ammonia‏ بنسبة 7507 في ‎acetonitrile‏ كمادة فصل تتابعي. تم تجفيف الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب بالتبريد للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء ) 24 ‎(pe‏ . ‎(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.30‏ 8.58 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO)‏ ‎(dd,J=7.7,3.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H),‏ ‎Y1YA‏
— م٠‎ Y — 7.60 (q, J =7.9 Hz, 3H), 7.47 (t, ] = 7.0 Hz, 1H), 7.40- 7.34 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.91- 4.76 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.84- 3.77 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.73- 2.60 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.08- 1.99 (m, 2H), 1.71- 1.59 (m, 4H). [M+H]+=652 (MultiMode+). 7١77 ‏مثال رقم‎ ©
N-{cis-4-[1-{2'-[(Dimethylamino)methyl]-4'-fluorobiphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo- 1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} -6-fluoroimidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide
F y 5
H
0 N =
N N Ao
Su : 0 ‏خطوة‎ 0 ٠
N-{cis-4-[1-[2'-(Aminomethyl)-4"-fluorobiphenyl-3-yl]-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }-6-fluoroimidazo [1,2-a]pyridine-2- carboxamide
— 0. Y —
F
N
Ho] { ; 0 N 7
N N Ao
CL
‏مجم؛ 240+ ملي مول)‎ V+. £A) ( palladium (II) acetate ‏إلى‎ (Je ¢) acetonitrile ‏تمت إضافة‎ ‏ملي مول) وتقليب‎ ©٠١91 can +. + TA) 6-dimethoxybiphenyl «2-dicyclohexylphosphino-2' can ‏؛‎ . 54 ) potassium carbonate ‏دقائق. تمت إضافة‎ ٠١ ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎
Pade) ‏...ا ملي مول) في ماء‎ © 6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(3-iodophenyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide (07 جم؛ ١؟‏ + ملي مول)؛ ‎(2-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl ( -4-fluorophenyl)boronic acid‏ ‎٠.١ a + VY) 0٠‏ ملي مول) وتسخين خليط التفاعل عند 98660 م طول الليل. تم تحميل خليط التفاعل مباشرة على خرطوشة ‎ChemElut‏ وفصل المنتج تتابعيًا باستخدام ‎DCM‏ تم تبخير المذيب واذابة المادة المتبقية في ‎(Je ©) 1,4-dioxane‏ تمت إضافة ‎hydrogen chloride‏ في ‎dioxane‏ )£ مولار) ‎٠٠٠٠١ cao)‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل عند درجة ‎ha‏ الغرفة لمدة © ساعات.
— © ‏ع ف‎ -— ‏وسحق المادة المتبقية في إيثر طول الليل. تمت إزالة المادة‎ gota ‏المذيبات في وسط‎ Ah) ‏تمت‎ ‎CVU) ‏الصلبة بالترشيح للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي كمادة صلبة بلون بيج‎ ‏جم).‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO) ‏ة‎ 8.94 (s, 1H), 8.70 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.54- 8.47 (m, 3H)?8.33 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.90- 7.85 (m, 1H), 7.82- 7.78 (m, 1H), 7.68- 7.56 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.87 (t, ] = 14.7 Hz, 1H), 4.17- 4.11 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 2.64- 2.59 (m, 2H), 2.03 (d, J = 29.8 Hz, 2H), 1.74- 1.61 (m, 4H). : ‏(ب)‎ sha
N-{dis-4-[1-{2'-[(Dimethylamino)methyl] -4'-fluorobiphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4-dioxo-1, 4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide : ‏تم تقليب خليط من‎
N-{cis-4-[1-[2'-(aminomethyl)-4'-fluorobiphenyl-3-yl]-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- dihytifopyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-6-fluoroimidazo [1,2-a]pyridine-2- carboxamide ‏ملء 7.195 ملي‎ ٠." ola ‏بالوزن في‎ JARY) formaldehyde 5 ‏ملي مول)‎ ٠.07 aa .717( ‏دقائق. تمت إضافة‎ ٠١ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Je ٠١( 1,2-dichloroethane 4 ‏مول)‎ ‏ملي مول) وتقليب خليط التفاعل عند درجة‎ ٠١٠ ‏جم؛‎ 7 41( sodium triacetoxyborohydride
Y1YA
—- م ‎Q ٠‏ _ حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرخ. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎(Je 5( methanol‏ وتحميلها على خرطوشة ‎Ye ) SCX‏ جم) . ثم غسل الشوائب ب ‎methanol‏ ) ول مل) والتخلص منها. تم فصل المنتج تتابعيًا باستخدام ‎٠٠١‏ مل من ‎ammonia methanol‏ )) ¢( وتبخيره في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPIC ©‏ تحضيري على عمود ‎Waters X-Bridge‏ باستخدام تدرج ‎Joo‏ إلى 778 من ‎aqueous ammonia‏ بنسبة ‎٠.7‏ 7 في ‎acetonitrile‏ كمادة فصل تتابعي» ثم بكروموتوجراف ‎silica‏ ‏ومضي؛ مع إجراء فصل تتابعي بنسبة 78 من ‎methanol‏ في ‎.DCM‏ تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء )14 مجم). ‎'H NMR (400 MHz, DMSO) § 8.80 (ddt, J = 4.1, 2.6, 0.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.8 Hz,‏ ‎1H))8.37 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J‏ ‎Hz, 1H), 7.59 ) J = 8.1 Hz, 1H), 7.49- 7.38 (m, 4H), 7.37- 7.28 (m, 2H), 7.18 (td,‏ 7.2 - ‎Hz, 1H), 4.88 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 2.69- 2.55 (m, 2H), 2.08-‏ 5.0 ,11.1 - 1 ‎(m, 8H), 1.76- 1.61 (m, 4H).‏ 1.98 لم تظهر بيانات الرنين المتبقية بفعل قيمة الذروة للماء. ‎(MultiMode+)‏ 7-668 1/137] مثال رقم ‎7١74‏ ‎6-Fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[2'-hydroxy-4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-‏ ‎dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1,2-a]pyridine-‏ ‎2-carboxamide‏
© ٠ > _
F
. =
A Pp / 0 N ‏لني‎ ِ ّ ‏َم‎ No 0)
N
H
: (1) ‏خطوة‎ ‎tert-Butyl 4-({3'-[6-fluoro-3-(cis-4- {[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl] amino }cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]-2- hydfoxybiphenyl-4-yl} methyl)piperazine-1-carboxylate
F
0 N
Nig No 0)
N
1 acetic acid 5 ‏جم 09+ ملي مول)‎ +.) +) tert-butyl 1-piperazinecarboxylate ‏تمت إضافة‎ : ‏كلا ملي مول) إلى محلول من‎ Jaro ‏؛‎ 5(
‎٠ Vv _‏ يم ‎6-fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎+.Y0)‏ جم؛ ‎١.79‏ ملي مول) في ‎٠١( 1,2-dichloroethane‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١ ©‏ دقائق قبل إضافة ‎V YO) sodium triacetoxyborohydride‏ .+ جم؛ 2.29 ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل ثم تركيزه في وسط مفرغ. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎(Je ©) methanol‏ وتحميلها على خرطوشة ‎V+) SCX‏ جم). تم غسل الشوائب ب ‎methanol‏ ‎(Ja Ve)‏ والتخلص منها. تم فصل المنتج تتابعيًا باستخدام ‎٠٠١‏ مل من ‎ammonia methanol‏ ‎١ )‏ ع وتبخيره في وسط مفرخ. كت المادة المتبقية على تفريغ عالي طول الليل للحصول على ‎٠١‏ المركب المذكور في العنوان الفرعي ) 171 .. جم). ‎[M+H]+=807‏ ‏خطوة (ب) : ‎6-Fluoro-N-{cis-4-[6-fluoro-1-[2'-hydroxy-4'-(piperazin-1-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-‏ ‎dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }imidazo[1,2-a]pyridine-‏ ‎2-catoxamide‏ ‏تمت إضافة ‎hydrogen chloride‏ في ‎١( (ME) 1 ;4-dioxane‏ مل؛ ؛ ملي مول) إلى محلول من ‎tert-butyl-4-({3'-[6-fluoro-3-(cis-4- { [(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)carbonyl]‏ ‎amino} cyclohexyl)-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]-2-‏ ‎hydroxybiphenyl-4-yl} methyl)piperazine-1-carboxylate‏
0.0 - (15.؛ ‎can‏ 19 ملي مول) في ع0ة«1,4-410 ‎(Je ٠١(‏ وتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم تبخير المذيبات وتنقية المادة المتبقية بواسطة 11710 تحضيري على عمود ‎Sunfire‏ باستخدام تدرج ‎٠‏ إلى 7070 من ‎acetonitrile trifluoroacetic acid‏ بنسبة ‎700٠‏ ‏كمادة الفصل التتابعي. تم تجفيف الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب بالتبريد للحصول على © المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء ‎YY)‏ مجم). 'H NMR (400 MHz, DMSO) ‏ة‎ 8.70 (s, 1H), 8.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.86- 7.78 (m, 3H), 7.55- 7.49 (m, 3H), 7.49- 7.43 (m, 1H), 7.40- 7.36 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.86 (t, J =22.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.26- 3.16 (m, 4H), 2.90- 2.71 (m, 4H), 2.04- 1.90 (m, 4H), 1.75- 1.57 (m, 4H). [M+¥]+=707 (MultiMode+).
YVo ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[6-Fluoro-1-[2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }-1-(propylamino) cyclopentanecarboxamide ب ‎NH‏ 0 1 لالب ‎No‏ آم ‎J‏ ‏8 ‎N‏ ‎(J‏ ‎Vo‏ 0
—_ Ou 9 —
تمت معالجة : ‎1-Amino-N-{cis-4-[ 6-fluoro-1-[2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-y1]cyclohexyl} cyclopentanecarboxamide‏ ‎AE an 08)‏ ملي ‎١.04 can +. £9) propionic aldehyde 5 (Js‏ ملي مول) في ‎(Je ٠١( 1,2-dichloroethane ©‏ باستخدام ‎+.YV £) sodium triacetoxyborohydride‏ جم ‎٠٠١١٠‏ ‏ملي مول) وتقليب الخليط الناتج طول الليل. تم تبخير الخليط حتى الجفاف وتنقية المنتج الخام بواسطة 11010 تحضيري على عمود ‎Waters X-Terra‏ باستخدام تدرج 05 إلى 2/50 من ‎trifluoroacetic acid‏ بنسبة 7001 في ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة
أ صلبة عديمة اللون ‎.١77(‏ جم). ‎(s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H),‏ 10.40 ة ‎HNMR (400 MHz, DMSO)‏ 1 ‎(dd, J=17.7, 2.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58- 7.50 (m, 3H),‏ 8.31 ‎(m,1H), 7.44- 7.39 (m, 1H), 4.81 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.89 (s,‏ 7.44 -7.49 ‎1H), 3.79- 3.53 (m,4H), 3.27- 3.06 (m, 2H), 2.81- 2.55 (m, 6H), 2.37- 2.23 (m, 2H),‏ ‎(m, 4H), 1.85-1.69 (m, 5H), 1.68- 1.51 (m, 7H), 0.90 (t, J= 7.3 Hz, 3H).‏ 2.05.91 ‎[M+H]+=683 (MultiMode+)‏
ا و \ م ‎Jha‏ رقم ‎7١797‏ ‎1-{2'-[(dimethylamino)methyl]-4'-hydroxybiphenyl-3-yl}-6-fluoro-3-(cis-4- {[(6-‏ ‎fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]Jamino }cyclohexyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-‏ ‎2,4(1H,3H)-dione‏ ‎F‏ ‎N‏ ‎I 0‏ 0 ‎N‏ ‎N‏ 0 لثم" ‎ON Ko‏ صني ‎Ay 2‏ هه حلا[ خطوة ل ): ‎tert-Butyl {cis-4-[1-{2'-[(dimethylamino)methyl]-4'-hydroxybiphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,‏ ‎4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ م ‎WORE‏ ‏— ‎N N Ao‏ ‎N ~N‏ ص ‎Y1YA‏
— \ \ م تم م ‎wo 1) ِ ٠‏ : من : ‎tert-butyl- { cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate‏ ‎*-AY can +.0)‏ ملي ‎V.V' +0) dimethylamine 5 (Use‏ مل» ‎7.١‏ ملي مول) بالطريقة المذكورة © في مثال رقم 1 خطوة 0 للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي ) ‎(p> «On‏ . ‎[M+H]+=604‏ ‏خطوة (ب) : ‎3-(cis-4-Aminocyclohexyl)-1-{2'-[(dimethylamino)methyl]-4'-hydroxybiphenyl-3-yl}-6-‏ ‎fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎NH,‏ 0 = ‎N N Ko‏ ‎N ~ 1‏ ~~ تم تحضير المنتج من : ‎tert-butyl {cis-4-[1-{2'-[(dimethylamino)methyl]-4'-hydroxybiphenyl-3-yl}-6-fluoro-2‏ ‎,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl ( carbamate‏ ‎Y1YA‏
‎Y —‏ \ م ) 0 جم .+ ‎AY‏ ملي مول) بالطريقة المذكورة في مثال رقم ‎YY.‏ خطوة )3( للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي ) )8 جم). ‎[M+H]+=604‏ ‏خطوة (ج) : ‎1-{2-[(dimethylamino)methyl]-4"-hydroxybiphenyl-3-yl}-6-fluoro-3-(cis-4- { [(6-‏ ‎fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]amino}cyclohexyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,‏ ‎4(1H,3H)-dione‏ ‏تمث إضافة : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-{2'-[(dimethylamino)methyl]-4'-hydroxybiphenyl-3-yl1}-6-‏ ‎fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione Yo‏ ‎OV an ve 7 1)‏ ملي مول) ‎١ px 8 YA) acetic acids‏ ملي مول) إلى محلول من خليط التفاعل عند 5" م لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة : ‎VY) ) sodium triacetoxyborohydride‏ جمء ‎١.57‏ ملي مول) وتقليب التفاعل لمدة ‎VE‏ ساعة. تم إذابة المادة الخام في ‎methanol‏ )© مل)؛ وتحميلها على خرطوشة ‎٠١( SCX‏ جم). تم غسل ‎٠‏ الشوائب ب ‎Yoo ) methanol‏ مل) والتخلص منها. تم فصل المنتج تتابعيًا باستخدام ‎You‏ مل من ‎١( ammonia methanol‏ ع) وتبخيره. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPIC‏ تحضيري على عمود ‎Waters X-Terra‏ باستخدام تدرج من 7958 إلى 7560 من ‎trifluoroacetic acid‏ ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي؛ ‏ ثم تنقيته بواسطة ‎HPIC‏ تحضيري على عمود لدف
‎y —‏ \ م ‎Waters X-Terra‏ باستخدام تدرج من 795 إلى ‎Zo‏ من ‎ammonium acetate‏ مائية في ‎methanol‏ ‏بنسبة 7001 كمادة الفصل التتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى
‏تم تحضير المركبات التالية (جدول 7) كمواد صلبة من ‎3-(cfs-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-‏ ‎3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione and the appropriate aldehyde‏
‏المناسب باستخدام الطريقة السابق ذكرها في مثال رقم 59 . جدول رقم ‎(V)‏
— 0 \ $ — ‏مثال‎ ‎ME ‏الصيغة الاسم ددا‎ ١ ‏رقم‎ ‎vo. | HNMR (400 6-fluoro-1-[4'- YVA
MHz, DMSO) 8 | hydroxy-2"- a IT 9.48 (s, 1H), 8.58 | (morpholin-4- 0 ‏ل‎ ‎(d,J=3.1 Hz, ylmethyl)biphenyl- OY 1H), 8.29 (dd, J = | 3-yl]-3-{cis-4-[ (4- Lk 7.7,3.1 Hz, 1H), | methylbenzyl)amin ‏لا‎ ١ 0 3 7.60 - 7.46 (m, o]cyclohexyl}pyrid © 211(, 7.41 (d,J= 0[2,3-d]pyrimidine- 7.7Hz, 1H), 7.31 | 2,4 (1H3H)-dione OC (d,J=79 OH
Hz, 1H), 7.24 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.12 (dd, J=11.1, 8.1 Hz, 3H), 6.88 (d,7=2.6 Hz, 1H),6.76 (dd, J = 8.3,2.4 Hz, 1H), 4.76 (t, 1 =12.0
Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.43 (s, 4H),3.28 (s, 4H), 2.79 - 2.64 (m, 4H), 2.27 (s,4H), 1.85 (d,J=13.1
Hz, 2H), 1.50- 1.35 (m, 4H). "H NMR (400 3-{cis-4- )1- 177 MHz, DMSO) & benzofuran-2- ‏ب‎ "173 9.48 (s, ylmethyl)amino]cyc 0 or = 1H), 8.58 (d, J = ohexyl}-6 fluoro: OY 3.1 Hz, 1H), 8.20 | 1#4-hydroxy-2- BPN (dd, J = (morpholin-4- ‏للا‎ "N70 2 ’ ylmethyl)biphenyl- N ‏ل‎ ‎7.7,3.1 Hz, 1H), | 3-yl]pyrido[2,3- 4g 759-747 (m, | djpyrimidine-2,4 0 3H), 1 (1H,3H)-dione OH d,J=7.7Hz,) 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.09 (m, 3H), 6.88 (d, J =26
Hz, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 4.77 (t,J= 12.3 Hz, 1H), 3.87 (d,J=4.4 Hz, ‏حا‎
- 5١و‎ — ‏مثال‎ ‎NM NMR ‏الصيغة لاسم‎ ‏ركم‎ ‎2H), ‎3.43 (s, 4H), 3.29 (d,J=6.7 Hz, 2H), 2.85 - 2.65 (m, 3H), 2.27 (s, 4H), 1.98 -1.83 m, 3H), 1.53 -( 1.37 (m,4H). wy. | HNMR@400 | 6-fluoro-3-{cis-4-| or
MHz, DMSO) § (3-fluoro-2- 1 8.59 ‏,ل)‎ 1 - hydroxybenzyl)ami : 0 TY 1 F 3.1Hz, 1H), 8.31 nojeyclohexyl} -1- Ory = [4'-hydroxy-2'- _ A (dd J=7r WN ‏مه‎ ‎3.1Hz, 1H) (morpholin-4- {J
So ’ ylmethy)biphenyl- © 7.60 - 7.49 (m, 3-yl]pyrido[2,3- 2H), 7.42(d,J= | d]pyrimidine-2,4 OC) 7.7Hz, (1H,3H)-dione OH 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 6.78 - 6.65 (m, 2H), 479,
J=12.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.43 ) 1 4.0 Hz, 4H), 3.27 (d,7=10.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.28 (s, 4H), 1.92 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.62 - 1.44 (m, 4H).
Y1YA
_ ‏م‎ \ 45 — ‏مثال‎ ‎ME nvr ‏الصيغة الاسم‎ ١ ‏رقم‎ ‎vy. | HNMR 0 3-{cis-4-[ )4- vay
MHz, DMSO) 3 chlorobenzyl)amino o « CT 9.49 (s, Jeyclohexyl}-6- i lr fluoro-1-[4'- SYN 1H), 8.58 (d, J = ) CLY 23 Hz, 1H), 8.29 | hydroxy-2- NN So 7 (dd, J = (morpholin-4- ‏لي«‎ ‎, ylmethyl)biphenyl- ‏ل‎ ‎7.7, 2.1 Hz, 1H), | 3-yl]pyrido[2,3- © 7.59 - 7.50 (m, d]pyrimidine-2,4 OH 2H), 7.45 (1H,3H)-dione - 7.28 (m, 6H), 7.13(d, J =82
Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.76 (dd, J=83,1.2
Hz, 1H), 4.77(t,T=122
Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.43 s, 4H), 3.28 )8,( 2H), 2.82 - 2.64 (m, 3H), 2.34 - 2.19 (m, 4H), 1.87 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 1.56- 1.38 (m,4H).
VY 'H NMR (400 3-{cis-4-[ )2,5- F YAY
MHz, DMSO) & difluorobenzyl)ami 9.48 (s, no]cyclohexyl}-6- A 1H), 8.59 (s, 1H), oro | ow 1 ] ‏ل‎ ِ 8.29 ‏,1-7.6,ه4)‎ | 03 NON 2.9 Hz (morpholin-4- | _ 0 2 ‏لاا‎ ylmethy1)biphenyl- ‏وحم وخ سح‎ 1H), 7.59 - 7.50 | 3-yl]pyrido[2,3- ‏لبي«‎ ‎(m, 2H), 7.41 (d, J | d]pyrimidine-2,4 ‏لح‎ ‎=77 (1H,3H)-dione @
Hz, 2H), 7.31 (d, J OH =7.7 Hz, 2H), 7.12 (d, 1- 8.5 Hz, 2H), 6.88(d, J=26
Hz, 1H), 6.75 (dd, J =8.2,
YI1YA
_ 7 \ جم — مثال الصيغة الاسم يوا لذ ‎H > .‏ رفم 2.6 Hz, 1H), 4.85 -4.72 m, 1H), 3.73 (s, ) 2H),3.45(,J= 11.3 Hz, 4H),3.29 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.27 (s, 4H), 1.85 (s, 2H), 1.43 (s, 4H).
TWA 'H NMR (400 6-fluoro-1-[4'- 283
MHz, DMSO) § hydroxy-2'- OT 9.48 (s, (morpholin-4- o or 1H), 8.58 (d, J = ylmethyl)biphenyl- ‏#جيء‎ oy 31 Hz 1 3-yl]-3-{cis-4-[ (4- 1 Hz, 1H), 829 |: AA (dd, J= isopropylbenzyl)am NN TSo ‏وم‎ ‎’ ino]cyclohexyl} pyri ‏بي«‎ 7.8, 29 ‏هلا‎ IH), | do[23- ‏لح‎ 7.60 - 7.49 (m, d]pyrimidine-2,4 @® 2H), 7.41 (1H,3H)-dione OH d,J=7.7Hz,) 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 6.88 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.3,2.7 Hz, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 3.65 (s,2H), 343 (t, I= 4.1
Hz, 4H),3.29(d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.90 - 2.66 (m, 4H), 2.27 (s, 4H), 1.87 (d, J 12.0 Hz, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 4H), 1.18 (d,
J =6.9 Hz, 6H).
YAYA
‎A -—‏ \ م مثال ٍ الصيغة الاسم ‎NMR‏ 1 ركم ' 1 ‎10) H NMR (400 6-fluoro-1-[4'- 1 2 | YAS
MHz, DMSO) 6 hydroxy-2'- No ‏بل‎ ‎8.58 (d,J = (morpholin-4- i 0 Ir N 3.1 Hz, 1H), 8.28 | YmethyDbiphenyl- 6 ‎> 3113- (cis-4-{[ AN (dd, J=17.7,3.1 ‏وم مخ يت م و‎
Hz, 1H) (6-methylpyridin-2- NJ > yD)methyl]amino}c Ql 7.64 - 7.48 (m, yclohexyl)pyrido[2, 3H), 741 (d,]= 3-d]pyrimidine-2,4 - 7.9 ‏بعلا‎ (1H3H)-dione OH 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.10 (dd,
J = 20.1, 7.8 Hz, 2H), 6.87 )1,1-6
Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.77 ,J= 12.0 Hz, 1H), 3.75 (d,J=69 Hz, 211(, 3.42 )0, 1 < 4.4 Hz, 4H), 3.28 (s, 2H), 2.81 - 2.64 (m, 3H), 243 (s,3H),2.27 (s, 4H), 1.99 (d,J=4.9
Hz, 1H), 1.86 (d, J =123
Hz, 2H), 1.54- 1.36 (m,4H). ‏يم‎ HNMR (400 6-fluoro-3-{cis-4-[ 1 YAO
MHz, DMSO)§ | (2- H 9.56 - 9.41 fluorobenzyl)amino 0 ‏8و"‎ ‎Jeyclohexyl}-1-[4'- INGEN F m, 1H), 8.58 (d,) | hydroxy-2- 0 0
J=28Hz 1H), | (morpholin-4- NN ‏وحم وخ‎ 8.29 (dd, ylmethyl)biphenyl- No 1-7., 29 Hz, 1H), | 3-YlIpyrido[2,3- ‏لح‎ ‎7.59-7.48 (m, 3H), | dIpyrimidine-2,4 OO 1H,3H)-di 745-738 ‏روربم‎ | (T03H)-dione OH 7.33 -7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 6.88 (d, J =2.6 Hz,
— 9 \ مج مثال ‎١‏ الصيغة الاسم ‎ME Nur‏ ركم 1H), 6.75 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H),3.74 (d,J=6.4
Hz, 2H), 343 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 3.28 (s, 211(, 2.73 (d,J = 16.1
Hz, 3H), 2.27 (s, 4H), 1.86 (d, 1-3
Hz, 2H), 1.54- 1.35 (m,4H).
YAT ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-3-{cis-4-[[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl](methyl)amino] cyclohexyl}-1-[4"-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3-d] pyrithidine-2,4(1H,3H)-dione
F
N
‏كل‎ 0
N
‏مر‎ ‏َم‎ No ro
OH
: ‏تمت إذابة‎
- ‏.لاج‎ ‎3-(cis-4-Aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl- ‎3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione ‎00.¢) 6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbaldehyde 5 ‏ملي مول)‎ +.V¢ cane VAL) ‏مل)‎ ١( N-methyl-2-pyrrolidinone ‏و‎ (Ja £) 1,2-dichloroethane ‏في‎ (Js ‏ملي‎ ١74 ‏مجم؛‎ ‎VVV) sodium triacetoxyborohydride ‏و تقليب المحلول لمدة ساعة. تمت إضافة‎ aco ‏عند‎ © ‏دقائق في وجود هواء. تم تقليب المعلق الناتج عند ©" م لمدة‎ ٠١ ‏ملي مول) خلال‎ +100 cana
Baal ‏ملي مول) تمت إضافة وتقليب المعلق‎ ١.0١ cana £1) formaldehyde ‏ساعة ثم إضافة‎ V1 (Ja ٠٠١( methanol ‏وغسله ب‎ (p> ٠١( SCX ‏ساعة. تم تحميل المعلق الخام على عمود‎ 1 ‏ع). تم الحصول على‎ Y.0) (gpl methanol ‏مل من‎ VO ‏باستخدام‎ Geli ‏وفصله‎ ‏وتنقيته بواسطة 11010 تحضيري على عمود‎ foie ‏المركب_الخام بعد التركيز في وسط‎ ٠ ‏في‎ aqueous ammonia ‏باستخدام تدرج من 79759 إلى 78 من‎ Phenomenex Gemini ‏بنسبة 70.7 كمادة الفصل التتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب‎ acetonitrile ‏المرغوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة عديمة اللون‎ . PEN YE ) 'H NMR (400 MHz, DMSO) ‏ة‎ 9.48 (s, 1H), 8.66- 8.56 (m, 2H), 8.34 (dd, J = 7.8, 2.9
Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61- 7.50 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35- 7.29 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.14 (d, J] = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H),4.91- 4.81 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.43 (t, J = 4.1 Hz, 4H), 3.29 (s, 2H), 2.80 (dd, J = 24.9, 11.5 Hz, 2H), 2.42- 2.35 (m, 1H), 2.31- 2.15 (m, 9H), 1.42 (s, 4H). [M+H]+=708 (Multimode+)
Y1YA
‎Y \ —‏ م مثال رقم ‎YAY‏ ‎N-{cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]biphenyl-3-yl}-2,4-dioxo-‏ ‎1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-N2,N2-dimethylglycinamide‏ ‎N‏ ‏ا ‎SN No‏ / نا ل ‎N‏ 0 © خطوة ‎f‏ ): ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]biphenyl-3-yl}-2,‏ ‎4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ م ‎TTT‏ ‎N N Ao‏ ‎OA,‏ ‎N I‏ تمت إضافة ‎Ja +.V) 1-methyl-1,4-diazepane‏ 5.77 ملي مول) إلى محلول من : ‎tert-butyl-{cis-4-[6-fluoro-1 -(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-‏ ‎d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏
‎Y Y —‏ جم ‎can You 0d)‏ 7.10 ملي مول) في ‎(Je € +) DCM‏ تمت إضافة ‎anhydrous sodium sulphate‏ )1.0 جم تقريبًا). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 50 دقيقة قبل إضافة ‎٠١٠ 7( sodium triacetoxyborohydride‏ جم» 0.79 ملي مول) وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طول الليمل ‎٠‏ تم تخفيسف ‎ta] by‏ عل بامستخدام ‎ae «DCM‏ © ب ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة وماء ومحلول ملحي وتجفيفه فوق ‎sodium sulfate‏ وترشيحه وتركيزه. تمت إذابة المادة الخام في ‎methanol‏ وتحميلها على خرطوشة ‎SCX‏ مغسولة مسبقًا. تمت إزالة الشوائب المتعادلة بالغسل ب ‎methanol‏ ثم فصل المنتج تتابعيًا باستخدام ما يتراوح من ‎7٠١‏ ‏إلى ‎77١‏ من ‎(pV) ammonia‏ في ‎methanol‏ للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي كرغوة صفراء باهتة (17. ‎١‏ جم). ‎[M+H]+ - 7 Ya‏ خطوة )<( : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]‏ ‎biphenyl-3-yl}pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‏6 ‎x‏ ‎N N No‏ م مال ‎N PN‏
‎Y y _‏ م _ تمت إذابة : ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-mcthyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]biphenyl-3-yl}-2,‏ ‎4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate‏ ‎Y.ov (aa ٠.١١ )‏ ملي مول) في ‎(Ja ٠١ ) 1,4-dioxane‏ وتبريده في تلج. ثمت إضافة ‎hydrogen chloride ©‏ (4 مولار ‎Wy‏ في ‎04.0A (Ja VY. 1£) (1,4-dioxane‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل عند 0 م تقريبًا ‎sad‏ ساعة؛ ثم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات قبل تركيزه في وسط مفرغ للحصول على ملح ‎trihydrochloride‏ المذكور في العنوان الفرعي كمادة صلبة بيضاء ‎٠١ 1A0)‏ جم). ‎[M+H]+=557 (Multimode+)‏ ‎Ye.‏ ‏خطوة (ج) : ‎N-{cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]biphenyl-3-yl}-2,4-dioxo-‏ ‎1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }-N2,N2-dimethylglycinamide‏ تم تقليب محلول من : ‎3-(cis®4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-{4'- [(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]‏ ‎biphenyl-3-yl} pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎٠ Y¢ 9‏ جمء ‎LY‏ ملي مول)؛ ‎N,N-dimethylglycine s‏ ) 2 8< جمء ‎YA‏ + ملي مول) ‎Triethylamine‏ (5 ه.. ‎Je‏ 57.؟ ملي مول) في ‎(Ja ٠١ ) acetonitrile‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة ثم ‎YIYA‏
— ‏م‎ Y $ -— (THF Ns Y.0V (T3P) I-propanephosphonic acid cyclic anhydride ‏إضافة‎ ‏مول) بالتنقيط. تم تقليب خليط التفاعل طول الليل ثم صبه فوق‎ Ge ١-79 cde YO)
Jue ‏مرات). تم‎ T) ethyl acetate ‏واستخلاصه باستخدام‎ (Je V+) ‏مشبعة‎ sodium bicarbonate
Waters ‏تحضيري على عمود‎ HPIC ‏نواتج | لاستخلاص العضوية بما ءِِ وتركيزها وتنقيتها بواسطة‎ acetonitrile ‏في‎ Sle trifluoroacetic acid ‏باستخدام تدرج من 798 إلى 728 من‎ X-Bridge © ‏الفصل التتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى‎ sale 75.7 ‏بنسبة‎ ‏المذكور في العنوان كرغوة بيضاء (0.717 جم).‎ di-trifluoroacetate ‏الجفاف للحصول على‎ 'H NMR (400 MHz, DMSO) ‏ة‎ 9.66 (br 1 H), 8.59 (d,J=3.1 Hz, 1H), 8.45 (d,J=5.6
Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.83- 7.74 (m, 4H), 7.66- 7.58 (m, 3H), 7.41 (d,
J=17.9 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.34- 4.28 (m, 1H), 3.96- 3.90 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.80 (s, 6H), 2.67- 2.58 (m, 2H), 2.14- 2.07 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.67- 1.55 (m, 4H). ‏لم تظهر البروتونات المتبقية بفعل قيم الذروة للمذيب.‎
YAA ‏مثال رقم‎
N-{di8-4-[1-{4'-[(4-cyclopentylpiperazin-1 -yDmethyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4- dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }-5-methylpyrazine-2- carboxamide
— 0 Y o —
N
H 2 ‏لشي‎ ‎ٍْ ‎SN No 9 JO
Uae : (1) ‏خطوة‎ ‎tert-butyl ~~ {cis-4-[1-{4'-[(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro- 2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl cyclohexyl} carbamate
No 0 i ] ry T K
T | “NTN
SN ‏مولس‎ ‎2 ‏ب‎ ‏م ب‎ J ‏لي«‎ . تم ‎“eu 1 3 ٠‏ من : ‎tert-butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-‏ ‎d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎V.VY can ٠.١4 )‏ ملي مول ( ‎1-cyclopentylpiperazine‏ ) 4 ؛ جم ‎0.0V‏ ملي مول ( ‎٠‏ بالطريقة المذكورة في مثال ‎(YAY)‏ خطوة )1( للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي كرغوة صفراء باهتة ‎Y Yay)‏ جم). ‎[M+H]+=697‏
‎Y 2 —‏ م ‎: ‏خطوة (ب)‎ 3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-{4'-[(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)methyl]biphenyl-3-yl}- 6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione ‎I Or"
F Z N © ‏ل ل‎ ‏لا‎ N° "0 ‏ب«‎ ‎: ‏تم تحضير المنتج من‎ © ‎tert-butyl {cis-4-[1-{4'-[(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro- 2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate ‏خطوة (ب) لالحصول على ملح‎ ‘ ( Y AY) ‏ملي مول بالطريقة المذكورة في مثال‎ Y.¢Y ‏جم؛‎ ٠. 9 ‎. (p> 4 A) ‏المذكور في العنوان الفرعي كمادة صلبة صفراء با هثة‎ trihydrochloride [M+H]+=597 Ye ‎: ‏خطوة (ج)‎
N-{cis-4-[1-{4'-[(4-cyclopentylpiperazin-1-yl) methyl ]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-2,4- dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-5-methylpyrazine-2- carboxamide
Y1YA
—- 0 Y 7 —
تم تحضير المنتج من : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-{4'-[(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)methyl]biphenyl-3-yl}-‏ ‎6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎+.Y37)‏ جي ‎٠.47‏ ملي مول) ‎«pa +.+ 4) S-methylpyrazine-2-carboxylic acids‏ 6 © ملي مول) بالطريقة المذكورة في ‎(YAY) Jl‏ خطوة ‎(x)‏ للحصول على ملح
‎di-trifluoroacetate‏ المذكور في العنوان كرغوة بيضاء )40 مجم). ‎'H NMR (400 MHz, DMSO) 6 9.07 (s, 1H), 8.64- 8.59 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 7.7, 3.1‏ ‎Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82- 7.72 (m, 3H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J‏ ‎Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.89 (t,] = 12.2 Hz, 1H), 4.21- 4.17 (m, 1H),‏ 7.9 = ‎(m, 2H), 3.30- 3.08 (m, 4H), 2.67- 2.54 (m, SH), 2.04- 1.97 (m, 4H), 1.77-‏ 3.49 3.56 ‎(m, 10H)..‏ 1.54 لم تظهر البروتونات المتبقية بفعل قيم الذروة للمذيب. ‎[M+H]}+=717 (Multimode+)‏ مثال رقم ‎YAR‏ ‎N-{di8-4-[1-[4'-(1,4"-bipiperidin-1 '-ylmethyl)bipheny!-3-yl]-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-1,5-dimethyl-1 H-pyrazole-3-‏ ‎carboxamide‏
‎Y A —‏ م ‎H ~ —‏ شر ‎Cr 0‏ ‎SN No‏ ‎Oy LT =‏ ل آلار لير خطوة 0 : ‎tert-butyl {cis-4-[1-[4'-(1,4"-bipiperidin-1'-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-6-fluoro-2,4-dioxo-‏ ‎1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎No‏ ‏للا ‎SN So‏ ‎q 9‏ ‎OA)‏
‎Y q —‏ م
‏تم تحضير المنتج من : ‎tert-butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-y1)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-‏ ‎d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎can V.04 1)‏ 7.14 ملي ‎4"bipiperidine 5 (Use‏ 1 )1.070 جم؛ 7.71 ملي مول) بالطريقة ‎٠‏ المذكورة في مثال رقم ‎(YAY‏ خطوة )1( للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي كرغوة
‏صفراء باهتة ‎V.0A0)‏ جم). ‎[M+H]+=711‏ ‏خطوة )2<( : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-[4'-(1,4'-bipiperidin-1'-ylmethyl)biphenyl-3-yl1]-6-‏ ‎fluotopyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‏0 ‏> ‎No‏ ‏م 0 ‎OT‏ ‏تم ما ِ 1 ‎Dea “ey‏
— ‏جم‎ Y . —
tert-butyl {cis-4-[1-[4'-(1,4"-bipiperidin-1'-ylmethyl)biphenyl-3-yl1]-6-fluoro-2,4-dioxo- 1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate ‏خطوة (ب) للحصول على‎ YAY ‏ملي مول ( بالطريقة المذكورة في مثال رقم‎ ٠.١١ « ‏جم‎ Y.0A0 )
ملح ‎trihydrochloride‏ المذكور في العنوان الفرعي كمادة صلبة ذات لون كريمي )988.) جم). ‎[M+H]+=611 ©‏
: (z) ‏خطوة‎ ‎N-{cis-4-[1-[4"-(1,4"-bipiperidin-1'-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-6-fluoro-2,4-dioxo-1,4- ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3- ‎carboxamide ‏تم تحضير المنذ لمنتج من ؛‎ Ye 3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-[4'-(1,4'-bipiperidin-1'-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-6- fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione can v.20 0Y ) 1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid 5 ‏ملي مول)‎ FY ‏جم‎ ..7١ ) ‏للحصول على ملح‎ (z) ‏خطوة‎ (YAY ‏ملي مول) بالطريقة المذكورة في مثال رقم‎ ١ ‏جم).‎ VTE) ‏المذكور في العنوان الفرعي كرغوة بيضاء‎ di-trifluoroacetate ٠ 'H NMR (400 MHz, DMSO) 6 8.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.84-1.77 (m, 4H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.88- 4.81 (m, 1H), 4.37- 4.32 (m, 2H), 4.10-
—- ‏م‎ Y \ —_ 4.07 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.02- 2.88 (m, 4H), 2.57- 2.51 (m, 2H), 2.25- 2.21 (m, 5H), 1.98- 1.83 (m, 6H), 1.72- 1.60 (m, 6H), 1.44- 1.27 (m, 2H). ‏لم تظهر البروتونات المتبقية بفعل قيم الذروة للمذيب.‎ [M+H]+=733 (Multimode+)
Ya. ‏مثال رقم‎ ©
N-{cis-4-[1-(4'-{[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-ylJmethyl } biphenyl-3-y1)-6-fluoro- 2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } -6-methylpyridine-2- carboxamide
Py
LLY
‏كم‎ So
A NH
N NN
: ‏خطوة (أ)‎ ٠ tert-butyl {cis-4-[1-(4'-{[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl} biphenyl-3-y1)-6- fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate
‎Y Y —‏ م م ‎TR‏ 1 ‎SN So‏ ‎A NH‏ © لل ‎N‏ تم - ‎٠.‏ 3 )) واه : من : ‎tert-butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-(4'-formylbiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-‏ ‎d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎aa ٠...0.( 0‏ 7.58 ملي مول) 5 ‎can + £44) cis-2,6-dimethylpiperazine‏ 7.04 ملي مول) بالطريقة المذكورة في مثال ‎o( YAY)‏ خطوة (أ) للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي كرغوة ‎٠.97(‏ جم). ‎(Multimode+)‏ 1-657 [11711] خطوة (ب) : ‎3-(cist4-aminocyclohexyl)-1-(4'-{[(3R,5S)-3,5 -dimethylpiperazin-1-yl methyl}‏ ‎biphenyl-3-yl)-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‏وس ‎SN‏ ‎A‏ ِ هلل ‎N‏
‎vy —‏ جم تم - ‎v ٠‏ )) اا : من : ‎tert-butyl ~~ {cis-4-[1-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl methyl } biphenyl-3-yl)-6-‏ ‎fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎VAT can ٠8 A)‏ ملي مول) بالطريقة المذكورة في مثال ‎(YAY)‏ خطوة (ب) للحصول على ملح ‎trihydrochloride ©‏ المذكور في العنوان الفرعي كمادة صلبة بيضاء )00 ‎Yo‏ جم). خطوة (ج) : ‎N-{cis-4-[1-(4'-{[(3R,55)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl } biphenyl-3-yl)-6-fluoro-‏ ‎2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }-6-methylpyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎٠‏ تم تحضير المنتج : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-(4'-{[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yljmethyl }‏ ‎biphenyl-3-yl)-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎can +.Y 12)‏ 0.74 ملي مول) 5 ‎٠.7 4 cana £7) 6-methylpicolinic acid‏ ملي مول) بالطريقة المذكورة في مثال ‎(YAY)‏ خطوة (ج) للحصول على ملح ‎di-trifluoroacetate‏ المذكور في العنوان ‎١‏ كمادة صلبة بيضاء ‎1A)‏ مجم). ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 8.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.23‏ ‎(dd, 1 7.2, 3.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75- 7.63 (m, 5H), 7.53 (t, J = 1.8‏ ‎Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (ddt, J = 7.8, 0.2, 1.3 Hz, 1H), 7.26- 7.22 (m,‏
—_ oy ¢ _ 1H), 5.13- 5.03 (m, 1H), 4.43- 4.39 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.71- 3.65 (m, 2H), 3.24 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.84- 2.74 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.07 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.82- 1.71 (m, 4H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H). [M+H]+=676 (Multimode+). ‏والحمض المناسبين‎ amine ‏بطريقة مماثلة كمواد صلبة من‎ (A ‏تم تحضير المركبات التالية (جدول‎ © . (2) ‏خطوة‎ YAY ‏باستخدام الطريقة المذكورة في مثال رقم‎ (A) ‏جدول رقم‎ 0 ‏مثال‎ ‎117 | NMR ‏الصيغة الاسم‎
H . ‏ركم‎ ‎'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro- 1 137 DMS0)58.60(d, I= | 1-)4-] (4-methyl- 3 Lr ‏نآ‎ 55 2 8 Hz. 1 1,4-diazepan-1- YY > 8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J ML =7.7,3.1Hz, 1H) yhmethyl]biphenyl ‏و ير لم‎ ’ >on -3-yl}-2,4-dioxo- 7.84 -7.74 (m, SH), 1,4- © ‏ار‎ ‎7.67-7.60(m, 3H), | dihydropyrido[2,3- ‏ل‎ ‘J 7.43 )1,1-77 Hz, ‏ص‎ ‎1H), 4.86 (t, J =12.0 yl]cyclohexyl}-2-
Hz, 1H), 4.39 - 4.34 (4-methylpiperazin- (m, 2H), 3.98 - 3.92 1-yl)acetamide m, 2H), 3.37-2.98) (m, 8H), 2.84 (s, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.17-2.11 (m, 2H), 1.86 (d,J=12.3 Hz, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 4H). Remaining protons obscured by solvent peaks.
— م 7 م مثال ‎wo.‏ + الصيغة الاسم ‎NMR‏ لا ‎H “‏ ركم ‎'H NMR (400 MHz N-{cis-4-[6-fluoro- 1‏ ‎A 3 N Yay‏ ‎AY | DMS0) 59.54 (brs, | 1-{4-[ (4-methyl- 9 Ir 0)‏ ‎1H), 8.59 (d, J =3.1 1,4-diazepan-1- 6‏ وير يد ‎Hz, 1H), 8.44 (d,J = yl)methyl]biphenyl‏ ‎Hz, 1H), 8.30 (dd, J | -3-yl}-2,4-dioxo- ,‏ 5.4 ام لح -1,4 | 7.83 ‎=7.7,3.1Hz, 1H),‏ ‎(m, 4H), 7.66 - | dihydropyrido[2,3- @ PD,‏ 7.76- ‎(m, 3H), 7.41 (d,J | d]pyrimidin-3‏ 7.59 ‎=7.7Hz, 1H), 4.80 (t,J | QH)-‏ ‎=11.5Hz, 1H), 4.35 - | yljcyclohexyl}-2-‏ ‎(m, 2H), 3.94 - piperidin-1-‏ 4.30 ‎(m, 4H), 3.30 - ylacetamide‏ 3.89 ‎(m, 6H), 2.84 (s,‏ 2.92 ‎3H),‏ ‎(m, 2H),‏ 2.57 - 2.67 ‎(m, 2H),‏ 2.15-2.10 ‎1.90(d,J=12.6 Hz,‏ ‎2H), 1.77 - 1.34 (m,‏ ‎10H). Remaining‏ ‎protons obscured by‏ ‎solvent peaks.‏ ‎HNMR (400 MHz, | N-{cis-4-[6-fluoro- 1 0 yay‏ | 1441 الحا ° ‎DMSO) 69.20 (brs, 1-{4-[ (4-methyl-‏ ‎1,4-diazepan-1- F ry 0‏ _ ‎1H), 8.59 (d,J=3.1 yDmethylJbipheny] AN‏ ‎Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 3y13-2 ddiono.
So‏ ‎Hz, 1H), 7.98 1,4- 0 ٍٍ‏ 7.7,3.1 ‎(d,J=5.1 Hz, IH), dihydropyrido[2,3- 5‏ ‎Hz 2 ® WJ‏ 7.9 -4,1) 7.82 _ 2 > , 9 ‎2H), 7.78 - 7.75 (m, ylleyclohexyl}-3-‏ ‎3H), 7.66 - 7.58 (m, piperidin-1-‏ ‎3H), 7.41 )1, 1-2 ylpropanamide‏ ‎Hz, 1H), 4.79, J =‏ ‎Hz, 1H), 4.34 -‏ 11.8 ‎(m, 1H), 3.85 -‏ 4.28 ‎(m, 1H), 3.29 -‏ 3.81 ‎(m, 2H), 2.90 -‏ 3.24 ‎(m, 5H), 2.67 -‏ 2.81 ‎(m, 4H), 2.14 -‏ 2.58 ‎(m, 2H), 1.92 (d,‏ 2.09 ‎J=11.5 Hz, 2H), 1.78‏ ‎(d, J=14.1 Hz,‏ ‎2H), 1.65-1.51 (m, 8H).‏ ‎YAYA‏
‎Y ht —-‏ 0° ا مثال .“ الصيغة الاسم ‎M+ NMR‏ رقم ‎H‏ ‎Remaining‏ ‎protons obscured by‏ ‎solvent peaks.‏ : 1 ‎HNMR (400 MHz, N-{cis-4-[1-{4'- 7 vq‏ : ل ‎via DMSO) 58.63 -8.59 | (4- o‏ ‎cyclopentylpiperazi ©‏ ‎TY 0‏ اص | ‎m, 2H), 832 (dd, I=)‏ ‎Hz, 1H), yl)methyl]biphenyl NN So‏ 2.3 ,7.7 ‎(m, 6H), oo “o-lluoro-2,4- 0 0‏ 7.70 - 7.89 ‎(t,J=17.8 Hz, oo‏ 7.63 ل 2 ‎z dihydropyrido[2,3-‏ ( ‎1H), 7.51 - 7.40 (m, dpyrimidin-3‏ ‎4H),493 (t,J=11.5 QH)-‏ ‎Hz, 1H), 4.23-4.19 | Ylleyclohexyl}-6-‏ ‎(m, 1H), 3.95 - 3.89 methylpyridine-2-‏ ‎carboxamide‏ ‎m, 2H), 3.19 - 3.04 (‏ ‎(m, 4H), 2.68 - 2.58‏ ‎m, 2H), 2.43 (s, 3H), )‏ ‎(m, 4H),‏ 1.90 - 2.00 ‎(m, 10H).‏ 1.53 - 1.76 ‎Remaining protons‏ ‎obscured by solvent‏ ‎peaks.‏ ‎Voy '"H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[1-{4'-] 1 00 Yao
DMSO) 59.21 (s, 1H), | (4- o NAS 8.89(d,J=23 Hz, cyclopentylpiperazi “er 0 1H), 8.77 - 8.76 (m, n-1- Se Ae 1H), 8.59 (d,J=2.8 yDmethyl]biphenyl
Hz, IH), 8.34 (dd, J= | -3-yl}-6-fluoro-2,4- © 0 7.8,2.9 Hz, 1H), 8.25 | dioxo-1,4- Cl ‏ل‎ ‎(d,J=72Hz 1H), dihydropyrido[2,3- ‎7.79 (d,J=8.5 Hz, d]pyrimidin-3 1H), 7.73 - 7.68 (m, (2H)- 3H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, | yl]cyclohexyl}pyra 1H), 7.46 -7.45 (m, zine-2-carboxamide 2H), 7.39(d,J1=7.7
Hz, 1H), 4.88 (t,J =12.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.19 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 4H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m,4H), 1.78 - 1.52 (m, 10H).
Remaining
YIAYA
‎Y 7 _‏ م مثا . ‎J‏ لصيغة ‎١‏ الصدٍ الاسم ‎ME NMR‏ ركم ‎protons obscured by >‏ ‎solvent peaks.‏ ‎١ N‏ . 1 ‎H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[1-[4"- Pp 71‏ ‎VY DMs0) 59.48 6 (1,4-bipiperidin-1'- o PY‏ ‎1H), 8.63 (d, J = 7.9 ane I °‏ ‎So‏ 62ت | = ‎Hz 1H), 861d,‏ ‎3.1Hz, 1H), 8.37 (dd, J dihydropyrido[2,3-‏ ‎=7.7,3.1Hz, 1H), d]pyrimidin-3 J - or‏ ‎2H)- "‏ ‎8.19(d,J=8.2 Hz, Hovelohexvllaui‏ ‎1H), 7.99 -7.81 (m, yl]eyclohexyl}quin‏ ‎oxaline-2-‏ ‎7H), 7.70 (t, J =7.8 carboxamide‏ ‎Hz, 1H), 7.58 (d, J =‏ ‎Hz, 2H), 7.48 (d, J‏ 7.7 ‎Hz, 1H), 5.02‏ 8.2= ‎(m, 1H), 4.36 -‏ 4.95 - ‎(m, 2H), 3.01 -‏ 4.28 ‎(m, 4H), 2.76 -‏ 2.87 ‎(m, 2H), 2.25 -‏ 2.67 ‎(m, 2H), 2.03 -‏ 2.17 ‎(m, 2H), 1.90 -‏ 2.00 ‎(m, 12H), 1.45 -‏ 1.64 ‎(m, 2H).‏ 1.24 ‎Remaining protons‏ ‎obscured by solvent‏ ‎peaks.‏ ‎'HNMR (400 MHz, | N-{cis-4-[1-[4'- N‏ 9 7 ‎rv‏ ابام 0 ‎DMSO) 89.07 (s, (1,4-bipiperidin-1'-‏ 9 ‎1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 SY Cry °‏ وريد -110010-2,4- 0011-0 ‎(d,J=3.1 Hz, 1H),‏ ‎dioxo-1,4-‏ ‏ل 0 ‎8.35(dd,J=7.8,29 | dihydropyrido[2,3-‏ ‎CO Tr‏ قتصنفنسضومة | ‎Hz, 1H), 8.18 (d,J=‏ ‎2H)- 8‏ ا @ - 7.85 ‎Hz, 1H),‏ 7.2 ‎(m, 4H), 7.65 (t, J | 21[67610:01(-5-‏ 7.78 ‎methylpyrazine-2-‏ ‎Hz, 1H), 7.59 (d, | carboxamide‏ 7.9 - ‎J = 6.9 Hz, 2H),‏ ‎(d,J=7.9 Hz,‏ 7.43 ‎1H), 4.93 - 4.83 (m,‏ ‎1H), 4.37 - 4.31 (m,‏ ‎2H), 4.21 - 4.17 (m,‏ ‎1H), 3.02 - 2.86 (m,‏ ‎Y1YA‏
‎YA —‏ م مثال الصيغة ‎My‏ ‎J >‏ لاسم ‎NMR‏ ‎H 5‏ ركم ‎4H), 2.67 - 2.55 (m,‏ ‎5H), 2.26 - 2.18 (m,‏ ‎2H), 2.03 - 1.99 (m,‏ ‎2H), 1.90 - 1.64 (m,‏ ‎12H), 1.48 - 1.24 (m,‏ ‎2H). Remaining‏ ‎protons obscured by‏ ‎solvent peaks.‏ أ )$0 ‎Voo '"H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[1-[4'-‏ ا ‎(d, J = | (1,4"-bipiperidin-1'- o‏ 8.59 6 (101150 ‎3.1Hz, 1H), 8.36 (dd, J Ee anon er 5"‏ ‎Hz, 1H), dioxo-1.4- SN‏ 2.4 ,7.9 - ل 0 ‎(d, J =6.9 Hz, dihydropyrido[2,3-‏ 8.03 ‎1H), 7.84-7.78 (m, | d]pyrimidin-3 0 Cr‏ ‎(2H)- ١‏ ‎4H), 7.68 - 7.58 (m, ylleyclohexyl}-1A‏ ‎SH), 7.44(d,1=77 benzimidazole-2-‏ ‎Hz, 1H), 7.30 - 7.28 carboxamide‏ ‎(m, 2H), 4.92 - 4.86‏ ‎m, 1H), 4.38 - 4.32)‏ ‎(m, 2H), 4.22 - 4.18‏ ‎m, 1H), 3.01 - 2.87)‏ ‎(m, 4H), 2.70 - 2.62‏ ‎(m,2H),2.25-2.18‏ ‎(m,2H),2.07 (d,J=‏ ‎10.4Hz,2H),1.90-1.60‏ ‎(m,12H),1.46-1.35 (m,‏ ‎2H). Remam;ngproton.‏ ‎obscured‏ ‎bysolventpeah.‏ ‎v44q‏ صح ‎vy. | [HNMR (400 MHz, N-{cis-4-[1-[4"- wo‏ لل ° ‎DMSO) (i 8.62 (d, J= | (1,4-bipiperidin-1'-‏ ‎Hz, 1H), 8.59 ylmethyl)biphenyl- “oo 0‏ 7.8 ‎(d,J=3.1 Hz, ll), 8.31 | 3-yl]-6-fluoro-2,4- Se‏ ‎(dd,J=7.7,31 Hz, IH), | dioxo-1,4-‏ ل © ‎(m, dihydropyrido[2,3-‏ 7.82- 7.89 ‎2H),7.77 dlpyrimidin-3 DT‏ ‎(d,J=7.7THz,1H),7.72- | 2H)-‏ ‎(m,IH), 7.63-7.58 | yl]cyclohexyl}-6-‏ 7.71 ‎(m,3H), 7.44 (d,J= methylpyridine-2-‏ ‎8.2Hz- 1H), 7.38 (d, carboxamide‏ ‎J=8.2 Hz, 3H), 4.97 -‏ ‎(Ill, IH), 4.23 -‏ 4.89 ‎(m, IH), 3.503.46‏ 4.18 ‎Y1YA‏
- ‏ون‎ - ‏امه | سرد اسل‎
NMR ‏لاسم‎ J 9
H - ‏ركم‎ ‎(m,2H),2.90-2.83 ‎(m,2H),2.672.58 ‎(m,4H),2.44-2.40 ‎(m,3H),1.941.88 ‎(m,4H), 1.77 -1.66 (m, 6H), 1.52-1.35 (m, 6H). Remaming protons obscured bysolventpeah.
VY "HNMR (400 MHz, N-{cis-4-[1- (4'-{] Yeo
CDCl15)6897(d,J= (3R,55)-3,5- NZ 8.7 Hz, 1H), 8.38 (d,J | dimethylpiperazin- ° Py =3.1Hz, 1H), 830 | 1- “ro I 1Jmethyl} biphenyl 824 (m,3H),8.04 - ne ae AA, (s, 1H), 7.85(d,J = dioxo-1.4- 82 Hz, 1H), 7.79 (d,J | d1oxo-1.4- ‏ل‎ ‎=7.9 Hz, 2 dihydropyrido[2,3- 0 ‏ل‎ ‎١ ‏ص‎ d]pyrimidin-3 NA 7.55(m, 6H), 7.45 - | (2H)- (d,J=8.2 Hz, 2H), yl]cyclohexyl}quin 7.38(d,J=7.7 Hz, oline-2- 1H), 5.17 - 5.09 (m, carboxamide 1H), 4.50 (d, 1-7
Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.22 )0,1- 11.0 Hz, 2H), 3.01 (t,J=11.9
Hz, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.12 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[1- (4-{[ ‏8ص ان‎ :
TAY CDC1;)68.37(d,J= (3R,55)-3,5- 9 rh ve
Hz, 1H), 823 1 dimethylpiperazin- CTY 0 (dd, J=7.2,3.1 Hz, . NNT So 1H), yllmethyl} biphenyl 791 (5, 1H), 7.76 - | 0600:0224 ‏لح‎ 3 A 7.72 (m, 2H), 7.69 - dihydropyrido[2,3- ‏ل"‎ ‎7.63 (m, 3H), 7.53 (t,J | d]pyrimidin-3 =1.8 Hz, 1H), 7.46 RH) l]cyclohexyl}-2- d,J=82 Hz, 2H),) in 13 j 7.34 (d,J=7.7 Hz, thiazole-4- 1H), 5.04 (t, J = 12.2 carboxamide
Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), (s,2H),3.71- 2
— 0%. — a] ‏مثا‎ ‎H ‏سم‎ * ‏ركم‎ ‎3.62 (m, 2H), 3.22 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.01 (t,
J=11.7 Hz, 2H), 2.78- 2.69 (m, 2H), 2.68 (s, 3H),2.09 (d,J = 13.8
Hz, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 4H), 1.32 (d, J= 6.7 Hz, 6H) vy A | HNMR (400 MHz, 5-butyl-N-{cis-4- JO voy
CDCJJ) 58.45(d,J= | [1- (4-{[ (BRS5S)- 0 Lr 7.9 Hz, IH), 8.40 (s, 3,5- “CL 8
IH), 8.37 (d, J=3.1 Hz, | dimethylpiperazin- NTN To
IH), 8.24 (dd, 17.2, | 1- © A 3.1 Hz, IH), 807 (d, J= | yllmethyl}biphenyl Cl or 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, -3-yl)-6-fluoro-2,4-
J=7.9 Hz, IH), 7.69 - dioxo-1,4- 7.60 (m, 4H), 7.53 dihydropyrido[2,3- (~J=1.8 Hz, 1H), 7.46 | d]pyrimidin-3 (d, J= 8.2 Hz, 2H), (2H)- 7.34 (d,J=8.5Hz, yllcyclohexyl} pyri
IH),5.08-5.00 (m, IH), | dine-2- 4.41-4.37 (m,1H),4.00 | carboxamide (s,2H),3.683.60 (m, 2H), 3.21 (d, J= 11.0Hz, 2H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.82-2.71 (m,2H), 2.66 (t, J="7.7
Hz, 2H), 2.11 (d,J= 13.3 Hz,2H), 1.86-UO (m,4H), 1.61 (quintel, 1- 7.6 Hz, 2H), L40- 1.29 (m, 8H), 0.93 (tJ=7.3Hz,3H).
Vy "HNMR (400 MI1z, N-{cis-4-[1- (4-{[ vor
CDC13) 89.65 (s, (3R,55)-3,5- ‏بر‎ ‎1H), 8.60 (d, = 8.5 Hz, dimethylpiperazin- o LA 1H), 8.38(d,J= yllmethyl} biphenyl | ‏جيء‎ ©. I 3.1 Hz, 1H), 825 (dd, J | -3-yl)-6-fluoro-2,4- ‏ال‎ ‎- 7.2, 2.8 Hz, 1H), dioxo-1,4- NN ‏و‎ ‎8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), | dihydropyrido[2,3- 8.03 (s, 1H), 7.86 ‏0ح ين‎ A (2H)- NH -7.65(m, 6H), 7.56 (d, J | yl]cyclohexyl}quin Cl NAN =1.8 Hz, 1H), oxaline-2- 747(d,J=82 Hz, 2H), | carboxamide 737d, J=7.7
Hz, 1H), 5.13 (, J=12.8
—- 0 ¢ \ — ‏ل‎ Jl
NF NMR ‏الصيغة الاسم‎ ١ ‏ركم‎
Hz, 1H), 4.53 - 4.49 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H),3.22(d,J=11.0
Hz, 2H), 3.03 (tJ = 12.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.13 (d,
J=13.1 Hz, 2H), 1.89- 1.76 (m,4H), 1.31 d, J =6.7 Hz, 6H). ‎HNMR (400 MHz, N-{cis-4-[1- (4"-{] LN vos‏ | جرب ‎CDC13) 89.19 68 (3R,58)-3,5- ° or - ‎1H), 8.72 (d, J =7.9 Hz, dimethylpiperazin- Ory 0 1H), 8.59 (s, 1H), ylJmethyl} biphenyl re 837(d,J=3.1 Hz, 1H), | -3-yl)-6-fluoro-2,4- Cl A 8.25 (dd, 1-73, dioxo-1,4- 2 ‏م‎ ‎_ | dihydropyrido[2,3- 2.9 Hz, 1H), 8.02(d,J= doyrimidin3 8.2 Hz, 1H), 7.97 - 09 em d,J=79Hz, IH),) ylJeyclohexyl} isoq 7.78-7.65(m, 5H), | Uinoline-3- carboxamide 7.54 (t, J=1.7 Hz, 2H), 747 )1,1-9
Hz, 2H), 7.35 )1, 1-5
Hz, 1H), 5.07 (1, = 12.0 Hz, IH), 4.46 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.74- 3.65 em, 2H), 3.26 (<i
J=110 Hz, 2H), 3.08 (1, J = 120 Hz, 2H), 2.81 (dd, J =23,1,12.6Hz,2H),2.16 (d,J=13.6Hz, 2H), 1.90- 1.73 (m,4H), 1.31 (d,J=6.4 Hz,6H) ‎v.y | [HNMR (400 MHz, | N-{cis-4-[1- )4-] w<) reo
CDCI) 1i 8.37(d,J= | (3R,5S)-3,5- 1 ‏د‎ ‎2.8 1122 4 dimethylpiperazin- ١ ‏و"‎ 6 (dd,)=7.2,3.1 Hz, TH), | 1- OLY n6-7.73 (m, IH), nO- ١ ylJmethyl} biphenyl ‏ا لا‎ 0 7.64 (m, SH), 7.55- -3-yl)-6-fluoro-2,4- ‏حص‎ ‎7.52 (m,3H), 7.38-7.33 | dioxo-1,4- 0 A (m,4H), 5.08 -4.99 | dihydropyrido[2,3- ‏يب«‎ ‎(m, 1H), 4.33 (s, [H), d|pyrimidin-3 ‎Y1YA
‎Y —‏ م مثال ‎a.‏ + ‎١‏ الصيغة الاسم ‎M NMR‏ ركم ‎(s,2H),3.73-3.65 | (2H)-‏ 4.21 ‎(m,2H),341-3.19 (m, yl]cyclohexyl}-1H-‏ ‎4H),2.90-2.78 benzimidazole-2-‏ ‎(m,2H),2.20 (d,J= 13.6 | carboxamide‏ ‎Hz,2H), 1.88 - 1.73‏ ‎(m,4H), 1.36 (d,J= 6.4‏ ‎Hz, 6H).‏ ‎+١ "H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro- H vol‏ ‎CDCI13)8839(d,J= | 1-[4- (1,4- 0‏ ‎Hz, 1H), 8.23 (dd,J | oxazepan-4- Fao N 0‏ 3.1 ‎Hz, 1H), ylmethyl)biphenyl-‏ 2.8 ,7.2 - ‎3-yl]-2,4-di ApS‏ ‎yo‏ لا -1-2,4-010<0 7 775 7906ل ‎1H), 7.71 - 7.66 (m, a‏ ‎an 7.55-7.48 o dihydropyrido[2,3- QO‏ ‎3H),735(d,J=79 | @pyrimidin-3 @‏ ‎H) ( (2H)-‏ ‎Hz, 1H), 6.24 (d,J=79 | yl]cyclohexyl}cycl N‏ ‎Hz, 1H), 5.05 (t,J opropanecarboxami C 0‏ ‎Hz, 1H),434- | 98 5‏ 124 - ‎(m, 2H), 4.30 -‏ 4.30 ‎(m, 1H), 3.96 - 3.90‏ 4.24 ‎(m, 2H), 3.89 -‏ ‎(m, 6H), 3.87 - 3.81‏ 3.63 ‎(m, 2H), 2.70 -‏ ‎(m, 2H), 1.93 (d, J‏ 2.54 ‎Hz, 2H),‏ 17.3= ‎(m, 4H), 1.76‏ 1.6- ‎(m, 1H),‏ 1.37 - 1.46 ‎(m, 2H), 0.79‏ 0.94 - 1.01 ‎(m, 2H).‏ 0.70 - ‎Yay‏ ه ل ‎yay | "HNMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-‏ ‎CDC13)5839(d,J= | 1-[4- 14] 0 rr‏ ‎Hz, 1H), 825 (dd, J | Oxazepan-4- CLT‏ 2.8 ‎SEs 1 i ylmethyl)biphenyl- NZ No‏ 15 - ‎ee ’ 3-yl]-2,4-dioxo- o‏ 1 لح -1,4 | ‎(d,J=7.9 Hz, 2H),‏ 7.83 .ص ‎dihydropyrido[2,3- O‏ 0,1-59) 775 ‎Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, Cpyrimidin-3 1‏ ‎3H), 7.56 - 7.4 -‏ ل ‎H),7.56-747 yl]cyclohexyl}-4-‏ ‎7.34(d,J=7.7) | (2-pyrrolidin-1- 0‏ ,10,311 ‎Hz, 1H) 6.86 (d J ylethoxy)benzamid‏ 08 ‎=7.7Hz 2H), 6.73 (d, J‏ ‎=7.7Hz, 1H),‏
— 0 $ 7 —
M+ ‏مثال الصيغة‎ ‏الاسم سن‎ 3 ] ‏رقم‎ ‎5.19- 5.04 (m, 1H), 4.51 -4.06 (m, 11H), 4.00 - 3.77 (m, 6H), 3.63 -3.49 (m, 3H), 3.08 - 2.95 (m, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.22 - 1.98 (m, 6H), 1.83 - 1.69 (m, 4H). ‏وب‎ HNMR (400 MHz, | N-{cis-4-[6-fluoro- Hoey |v
CDC13)8878(d, I= | 1-{4-[ (4-methyl- ° or ~ 1,4-diazepan-1- F 8.5 Hz, 1H), 8.39 - ; ; NOON 0 , LH), yDmethyl]biphenyl OLY 8.37 (m, 1H), 8.24 (dd, 3313-2 Andioxo- No
J=7.4,3.1Hz, 1H), 1,4- 0 7.97 )0, 1 7.4 Hz, dihydropyrido[2,3- 1H), 7.76 - 7.64 (m d]pyrimidin-3 ‏رأ‎ ‎2 i 3, (2H)- 5H), 7.57 - 7.52 (m, yeyclohexyl)-6- 5 3H), 7.38 - 7.35 (m, methylpyridine-2- 1H), 7.27 - 7.23 (m, carboxamide \ 2H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.00 -3.31 (m, 8H), 2.90 s,3H), 2.87 - 2.72 (m,) 2H), 2.50 (s, SH), 2.13 -2.01 (m, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 4H). 'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro-
TAY A
CDCl) 8837(d,J= | 1-{4[ (4-methyl- HONE -di -1- 0 > 2.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, | 4-0226 1 ‏بحا ل‎ 1-7.2,3.1 Hz, 1H) yl)methyl]bipheny! x N 0 2 EE ‏اطع‎ 313-2, 4-dioxo- LJ 7.91 (s, 1H), 7.76 - 1,4- ‏لا‎ N° © 7.71 (m, 2H), 7.71 - dihydropyrido[2,3- QO 7.65 (m, 3H), 7.56 - pyrimidin-3 3 2 ٠. ِ 2H)- @ 7.52 (m, 3H), 7.38 Heyclohexyl}-2- 7.34 (m, 1H), 5.04 (t,J | methyl-1,3- N = 122 Hz, 1H), thiazole-4- 0) 4.40 = 4.34 (m, 1 H), carboxamide N 4.28 (s, 2H), 3.97 - 3.33 (m, 8H), 2.89 (s, 3H), 2.80 - 2.65 (m,
_— $ $ م مثال ‎Pe‏ + ‎١‏ الصيغة الاسم ورا ‎ME‏ ‏ركم ‎6H), 2.52 - 2.45 (m,‏ ‎2H), 2.14 - 2.04 (m,‏ ‎2H), 1.85- 1.67‏ ‎(m,4H).‏ ‎'H NMR (400 MHz, N-{cis-4-[6-fluoro- 1‏ و اللي ‎١ 006:0581006)( | 1- )4-] (4-methyl-‏ "الا ‎1,4-diazepan-1-‏ _ ‎J 82 ie 1 Ro >, yDmethyl]biphenyl N Wo 0‏ ‎6١ -3-yl}-2,4-dioxo- 0‏ ‎822(dd,J=74,3.1 1,4-‏ ‎Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), | dihydropyrido[2,3- 2‏ ‎(m, SH) pyrimidin-3 5‏ 7.62 - 7.73 ‎١ , SH), 2H) C‏ ‎(m, 4H), [00101114 /‏ 7.49 - 7.56 ‎(dq, 1=7.7,1.0 0x0-4,5,6,7-‏ 7.34 ‎Hz, 1H), 4.98 (t,J = tetrahydro-1-‏ ‎Hz, 1H), 4.30 - benzofuran-2-‏ 12.3 ‎(m, 3H), 391 - | carboxamide‏ 423 ‎(m, 6H), 2.97 -‏ 3.37 ‎(m, 8H), 2.68 -‏ 2.82 ‎(m, 2H), 2.56 -‏ 2.59 ‎(m, 2H), 2.25 -‏ 2.44 ‎(m, 4H), 1.83 -‏ 2.11 ‎(m, 4H).‏ 1.68 مثال رقم ‎7١١‏ ‎N-{cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]biphenyl-3-y1}-2,4-dioxo-‏ ‎yl-3-y‏ ‎1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }-2-methylalaninamide‏ ‎N‏ ‎Lr NH,‏ 0 ‎Or 0‏ ‎SN No‏ لح ‎N‏ م ‎J‏
— م ع م خطوة 00( : ‎tert-butyl ~~ [2-({cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]biphenyl-3-‏ ‎y1}-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl }amino)-1,1-‏ ‎dimethyl-2-oxoethyl]carbamate‏ ‎N‏ ‎Tr NH‏ 0 ‎QL‏ ‎No AN‏ 5 / ‎a N‏ ‎Ob‏ ‏2
تم - ‎٠‏ 1 3 ااه : من : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]‏ ‎biphenyl-3-yl} pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1 H,3 H)-dione‏ (5 4 جم ‎VV‏ ملي مول) ‎2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-methylpropanoic acid‏ ‎A) ٠١‏ 7 6 جمء اد ملي مول) بالطريقة المذكورة في مثال رقم ‎(YAY‏ خطوة )©( دون التنقية
بواسطة ©1101 للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي كرغوة بيضاء ( 17 ‎px .‏ ‎[M+H]+=742‏ ‏خطوة (ب) :
—- ‏م‎ 1 —
N-{cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl|biphenyl-3-yl}-2,4-dioxo- 1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-2-methylalaninamide تمت إضافة : ‎Hydrogen chloride‏ )¢ مولار في ‎V.0) (1,4-dioxane‏ مل؛ ‎1.٠0‏ ملي مول) بالتنقيط إلى محلول ‎Sie ©‏ ‎tert-butyl [2-({cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]biphenyl-3-‏ ‎y1}-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2 H)-yl]cyclohexyl }amino)-1,1-‏ ‎dimethyl-2-oxoethyl]carbamate‏ ‏(777. جم؛ ‎١7٠0‏ ملي ‎(Use‏ في ‎YY) 1,4-dioxane‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة لمدة ‎١‏ ساعات ثم تركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPIC‏ ‏تحضيري على عمود ‎Waters X-Bridge‏ باستخدام تدرج من 7/85 إلى ‎21١‏ من ‎trifluoroacetic‏ ‎acid‏ في ‎acetonitrile‏ بنسبة 7007 كمادة الفصل التتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف للحصول على ملح ‎di-trifluoroacetate‏ المذكور في العنوان كرغوة بيضاء ‎٠١(‏ مجم). ‎'H N®IR (400 MHz, DMSO) § 8.59 )0 17 2.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H),‏ ‎(m, 3H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78- 7.75 (m, 3H), 7.69- 7.58 (m, 5H), 7.41‏ 8.14-8.09 ‎(d, J =7.7 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.36- 4.30 (m, 1H), 3.83- 3.79 (m, 1H),‏ ‎(s, 3H), 2.70- 2.62 (m, 2H), 2.14- 2.01 (m, 4H), 1.64- 1.53 (m, 10H) .‏ 2.84 لم تظهر البروتونات المتبقية بفعل قيم الذروة للمذيب.
— 0 $ 7 — . [M+H]+=642 (Multimode+)
YAY ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]biphenyl-3-yl}-2,4-dioxo- 1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-L-phenylalaninamide 0 ‏زر‎ ‎١] ‎SN No /
SU
JA) ‏زم‎ ‎: 0 ‏خطوة‎ ‎tert-butyl [(1S)-1-benzyl-2-({cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl) methyl]biphenyl-3-yl}-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl }amino)-2-oxoethyl]carbamate
YAYA
‎A —_‏ $ م 0 ل لا 0 ‎SN No AN‏ ‏( لح ‎2 N ‎Db) ‎: ‏من‎ . “a i 3 ٠ ‏ثم‎ ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl] ‎biphenyl-3-yl}pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3 H)-dione (S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid ‏ملي مول)‎ TV aa 64 ) © ‏ملي مول) بالطريقة المذكورة في مثال (١١)؛ خطوة 0( للحصول على‎ CTY ‏جم‎ bled V) [M-Boc]+=704 ‎: ‏خطوة (ب)‎ ٠
N-{cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]biphenyl-3-yl}-2,4-dioxo- 1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-L-phenylalaninamide
_ 9 م ثم تحضير المنتج من : ‎tert-butyl [(1S)-1-benzyl-2-({cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan- 1-yl)‏ ‎methyl]biphenyl-3-y1}-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]‏ ‎cyclohexyl}amino)-2-oxoethyl]carbamate‏ ‎aa 4‏ )7+ ملي مول) باستخدام الطريقة المذكورة في مثال رقم ‎7١١‏ خطوة (ب) للحصول على ملح ‎di-rifluoroacetate‏ المذكور في العنوان كرغوة بيضاء (197. ‎٠‏ جم). ‎(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H),‏ 8.59 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO)‏ ‎(m, 4H), 7.83- 7.73 (m, 4H), 7.66- 7.54 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H),‏ 8.21-8.11 ‎(m, SH), 4.79- 4.70 (m, 1H), 4.36- 4.13 (m, 2H), 3.87- 3.82 (m, 1H), 3.07-‏ 7.20 -7.31 ‎(m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.67- 2.61 (m, 2H), 2.14- 2.05 (m, 2H), 1.87 (d, J = 14.1 Hz,‏ 2.97 ‎2H), 1.70- 1.44 (m, 4H).‏ لم تظهر البروتونات المتبقية بفعل قيم الذروة للمذيب. ‎[M+H]+=704 (Multimode+)‏ ‎Yo‏ ‏مثال رقم ‎YAY‏ ‎N-{cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]biphenyl-3-y1}-2,4-dioxo-‏ ‎1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-D-valinamide‏
_ ‏م‎ Q ٠ ‏ا‎ ‎H ‎N ‎2 LY oo ‏م يا ل‎ © © (J) : (0 ‏خطوة‎ ‎tert-butyl {(1R)-1-[({cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl] biphenyl-3-yl}-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} amiflo)carbonyl]-2-methylpropyl} carbamate
H
N
LOT
F 0 ‏صل ل‎ So -
J ( 60 : ‏من‎ : wa i " . ‏تم د‎ from 3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl] biphenyl-3-yl}pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3 H)-dione
— \ مم ‎ .7‏ جم 77 ملي مول) ‎(R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acids‏ ‎cpa +20 AT)‏ 0.748 ملي ‎(se‏ باستخدام الطريقة في مثال رقم ١١3؛‏ خطوة (أ) للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي كزيت عديم اللون ) 6 جم). ‎[M+H]+=756‏ ‏© خطوة (ب) : ‎N-{cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]biphenyl-3-yl}-2 ,4-dioxo-‏ ‎1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-D-valinamide‏ ‏تم ‎٠‏ ِ ل ا . من ‎tert-butyl {(1R)-1-[({cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]‏ ‎biphenyl-3-yl}-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}‏ ‎amino)carbonyl]-2-methylpropyl} carbamate‏ ‎٠ Yvyo )‏ جم + ‎YY‏ ملي مول) بالطريقة المذكورة في مثال رقم أ خطوة (ب) للحصول على ملح ‎di-trifluoroacetate‏ المذكور في العنوان كرغوة بيضاء ‎٠ V0)‏ جم). ‎(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 2H), 8.10 - 8.04‏ 8.59 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO)‏ ‎(m, 30), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.41 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.74 - 3.69‏ 7.9 ‎(m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.72‏ ‎(m, 4H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H)..‏ 1.53 -
— 00 Y — ‏م تظهر البروتونات المتبقية بفعل قيم الذروة للمذيب.‎ [M+H]+=656 (Multimode+) 7١6 ‏مثال رقم‎ 11-1 ‏(-3-الإسعطم اط [1لجطاعدد( 1-1 مص م 4-4226 1 -الإطاعه-4)]-6-10010-1-14]-4ين0‎ -2,4-dioxo- 1,4-8ihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-L-valinamide ~~
Ho
I ‏و‎ NH, x
N N Ao 0 a
Ct) : (0) ‏خطوة‎ ‎tert-butyl {(1S)-1-[({cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl] biphenyl-3-yl}-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} amino)carbonyl]-2-methylpropyl} carbamate
— 00 Y ‏م‎ ‎~~ ‎Ho ‎SONS. ‎0 ‏و يح أي‎ AN
A a
JA) تم ‎“ae if " ٠‏ . من : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl] iphenyl-‏ ‎3-yl}pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3 H)-dione‏ ‎nV A) ©‏ جم ‎٠.١‏ ملي مول) و ‎(S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid‏ ‎cpa +20 AQ)‏ 74 ملي مول) باستخدام الطريقة المذكورة في مثال رقم ‎(FV)‏ خطوة )1( للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي كزيت عديم اللون (497 ‎٠.7‏ جم). ‎[M+H]+=756‏ ‏خطوة (ب) : ‎N-{dis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methyl]biphenyi-3-yl}-2,4-dioxo-‏ ‎1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl}-L-valinamide‏ ‏تم تحضير المنتج من :
— تم ‎tert-butyl {(15)-1-[({cis-4-[6-fluoro-1-{4'-[(4-methyl-1,4-diazepan-1 -yDmethyl]‏ ‎biphenyl-3-yl}-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3 (2H)-yl]cyclohexyl}‏ ‎amino )carbonyl]-2-methylpropyl} carbamate‏ ‎YAN )‏ > جم ‎YY ٠‏ ملي مول) باستخدم الطريقة المذكورة في مثال رقم ‎١١‏ خطوة (ب) للحصول © على ملح ‎di-trifluoroacetate‏ المذكور في العنوان كرغوة بيضاء ‎YAY)‏ + جم). 'H NMR (400 MHz, DMSO) ‏ة‎ 8.59 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 2H), 8.09 - 8.04 (m, 3H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.53 .(m, 4H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6H). Ve م تظهر البروتونات المتبقية بفعل قيم الذروة للمذيب. ‎M+H]+=656 (Multimode+)‏
Yio ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]Jamino} cyclohexyl)-1- (4'-ByRIroxy-2'"-{[[(1S)-2-methoxy-1-methylethyl](methyl)amino methyl} biphenyl-3- yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
‎ooo -‏ - ‎F‏ ‏3 ‎oak‏ ‏اللي" ‏,| 0 كل كلا ‎OH‏ رو تم تقليب خليط من ‎V.0V cana) £4) (S)-1-methoxypropan-2-amine‏ ملي مول)؛ ‎tert-butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎٠.04 cana lev) ©‏ ملي ‎V.0V cana YY'Y) sodium triacetoxyborohydride (Js‏ ملي مول) في ‎(Ja Y +) DCE‏ طول الليل. تمت إضافة ‎«Jw +. YAA) formaldehyde‏ 4.18 ملي مول) إلى هذا المحلول؛ ثم مقدار آخر من ‎YYY) sodium triacetoxyborohydride‏ مجم؛ ‎٠١5١7‏ ملي مول). ترك الخليط بعد ذلك لتقليبه لمدة ساعتين. تم غسل خليط التفاعل باستخدام ‎7٠١‏ من محلول ‎sodium bicarbonate‏ )+¥ _مل) وتجفيفه فوق ‎sodium sulphate‏ تم ترشيح المواد العضوية ‎٠‏ المجمعة وتبخيرمها حتى الجفاف وإذابة المادة المتبقتية في 50150 من ‎٠١( DCM: trifluoroacetic acid‏ مل) وتركها لتستقر لمدة ساعتين. تم تبخير الخليط حتى الجفاف واستخلاصه في 1701/4 وغسله بنسبة + ‎ZV‏ من محلول ‎(Jo 7 ٠١( sodium bicarbonate‏ وتجفيفه فوق ‎sodium sulphate‏ تم ترشيح المواد العضوية وتبخيرها حتى الجفاف. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎(Je Y+) DCM‏ وإضافة ‎Y +1) 6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbaldehyde‏ ‎VO‏ مجم؛ ‎٠.75‏ ملي ‎(Use‏ إلى هذا المحلول وثرك الخليط لتقليبه لمدة ساعة؛ ثم تمت إضافة ‎sodium‏
هه - ‎triacetoxyborohydride‏ ( "؟؟ ‎٠.0١7 (aan‏ ملي مول) وتقليب الخليط الناتج طول الليل. تم غسل المواد العضوية بنسبة ‎٠‏ من محلول ‎٠١( sodium bicarbonate‏ مل) وتجفيفها فوق ‎sulphate‏ «00100:. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة تحضيري على عمود ‎Phenomenex Gemini‏ باستخدام تدرج من 7159 إلى 75 من ‎aqueous ammonia‏ في ‎acetonitrile ©‏ بنسبة 70.7 كمادة الفصل التتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة عديمة اللون . (p> VA ) 'H NMR (400 MHz, DMSO) 6 9.42 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 4.6, 2.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 15.2, 1.9 Hz, 3H), 739, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, 1 =2.6
Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 37.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.24 (dd, 1 = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 4H), 2.88 - 2.64 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.89 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.46 (dd, J = 29.3, 13.7 Hz, 4H), 0.77 (d,J=6.7
Hz, 3H). [M+H]+=710 (Multimode-+)
VAT ‏مثال رقم‎ Ne 6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)methylJamino} cyclohexyl)-1- (4-hydroxy-2'-{[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]methyl} biphenyl-3 -yl)pyrido[2,3-d] pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
لاهن - ‎F‏ ‏0 ‏لقي ‏ب 0 ‎N N‏ ‎N‏ ‏وآ ‏تمت إضافة ‎٠.98 «Ja +. YY) Triethylamine‏ ملي مول) إلى خليط من :
tert-butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate
‎A) ©‏ 1 مجمء؛ 0.99 ملي مول) و ‎Y + +) (R)-3-methylmorpholine hydrochloride‏ مجي ‎٠١8‏ ‏ملي مول) في ‎(Je V+) DCE‏ وتقليب الخليط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ‎٠.548 cane £14) sodium triacetoxyborohydride‏ ملي مول) إلى هذا الخليط وتقليبه طول الليل. تم ‎de‏ الخليط باستخدام محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع وتجفيفه فوق
‎Y +) DCM, ‏تم تبخير المواد العضوية حتى الجفاف وإذابة المادة المتبقية‎ sodium sulphate
‎٠‏ مل). تمت إضافةم127 ‎٠١(‏ مل) إلى هذا المحلول ‎Wig‏ الخليط ليستقر عند درجة حرارة الغرفة قبل تبخيره حتى الجفاف. تمت إذابة المادة المتبقية في ماء ‎(Je Tr)‏ ومعادلتها باستخدام ‎AA‏ من ‎.ammonium hydroxide‏ تم ترشيح المادة الصلبة وتجفيفها. تم تقليب خليط من المركب الخام المذكور و ‎YA) 6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbaldehyde‏ 1 مجم؛ ‎Af‏ + ملي مول)؛ و ‎١84 cane V VA) sodium triacetoxyborohydride‏ ملي مول) في مذيب ‎٠١( DCE‏ مل) طول ‎Ve‏ الليل. تم ‎Jue‏ خليط التفاعل باستخدام ‎7٠١‏ من محلول ‎sodium bicarbonate‏ وفصل الطبقة
‏ادف
— 00 A — ‏تحضيري على‎ HPLC ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة‎ sodium sulphate ‏العضوية وتجفيفها فوق‎ ‏مائي في‎ trifluoroacetic acid ‏باستخدام تدرج 795 إلى 756 من‎ Waters X-Terra ‏عمود‎ ‏لأجزاء المحتوية على المركب‎ ١ ‏كمادة الفصل التتابعي .تم تبخير‎ 7 ١.١ ‏بنسبة‎ acetonitrile ‏المذكور في العنوان كمادة عديمة‎ di-trifluoroacetate ‏المرغوب حتى الجفاف للحصول على ملح‎ ‏جم).‎ -Y Ev) ‏اللون‎ © 'H NMR (299.947 MHz, DMSO) d 8.78 (ddd, J = 4.6, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 3.1
Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (1, J =2.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.83 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 4.34 (s, 5H), 3.77 - 3.26 (m, 5H), 2.86 - 2.52 (m, 5H), 2.15 (d, J = 14.6
Hz, 2M), 1.87 - 1.58 (m, 4H), 1.03 (d, J = 5.6 Hz, 3H) [M+H]+=708 (Multimode+)
FIV ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-3-(cis-4- {[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]Jamino} cyclohexyl)-1- (4'-hydroxy-2'-{[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]methyl} biphenyl-3-yl)pyrido[2,3-d] pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
F
0
N 2 ‏لا‎ ‎0 ‏َم‎ No (3
OH Vo ‏كا‎
— 00 q — تم تحضير المنتج من : ‎tert-butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate‏ ‎VA can +. 200 )‏ .+ ملي ‎V.0V cana YOA)(S)-3-methylmorpholine hydrochloride 5 (Js‏ © ملي مول) بالطريقة المذكورة في مثال رقم ١١؟؛‏ مع تتقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ ‏بطور منعكس على عمود ‎Phenomenex Gemini‏ باستخدام تدرج من 7958 إلى 75 من . ‏كمادة الفصل التتابعي‎ 7 ٠.١ ‏بنسبة‎ acetonitrile ‏في‎ aqueous ammonia تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة عديمة اللون ‎VET)‏ + جم). 'H NMR (400 MHz, DMSO) 6 9.43 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 4.6, 2.3 Hz, 1H), 8.56 (d,] = 2.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.71 (dd,
J=82, 2.6 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 29.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.41 - 3.27 (m, 1H), 3.07 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.74 (d, J] = 12.6 Hz, 2H), 2.36'°2.24 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.89 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.55 - 1.39 (m, 4H), 0.80 (s, 3H). [M+H]+=708 (Multimode+)
— .م54 مثال رقم ‎VIA‏ ‎6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo(1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]amino} cyclohexyl)-1-‏ ‎(4'-hydroxy-2'-{[[(2S)-2-hydroxypropyl](methyl)amino methyl } biphenyl-3-yl)pyrido‏ ‎[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎F‏ ‏/ ‎N A N‏ 0 ‎oi‏ ‎١ on‏ مخض م ‎OH‏ رو تم تحضير المنتج من ‎٠٠٠١4 cana YA) (S)-1-aminopropan-2-ol‏ ملي مول) و : ‎tert-butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate‏ ‎Vor faa ٠ )‏ ملي مول) بالطريقة المذكورة في مثال رقم 0 ‎(YY‏ مع تنقية المنتج الخام بواسطة ‎٠‏ 1101.0 تحضيري على عمود ‎Phenomenex Gemini‏ باستخدام تدرج من 2/95 إلى 75 من ‎trifluoroacetic acid‏ مائي بنسبة ‎760٠‏ في ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي . تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف للحصول على ملح ‎trifluoroacetate‏ المذكور في العنوان ) ‎٠.١ 7١‏ جم) .
— 0 4 ١ —- 'H NMR (300 MHz, DMSO) § 9.2 (s, 1H), 8.91 (dd, J = 4.6, 2.5 Hz, 3H), 8.61 (d, J] = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.6, 3.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.48 - 7.34 (m, 4H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 20.4
Hz, 1H), 4.36 (s, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 9H), 2.19 - 2.06 (m, 21121.81 - 1.56 (m, 4H), 1.10 - 0.85 (m, 3H). [M+H]+=696 (Multimode+) ١9 ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]Jamino ( cyclohexyl)-1- (4'-hydroxy-2'-{[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl](methyl)amino]methyl} biphenyl-3-yl) pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
F
‏ل‎ ‎N ‎1 ‎LAAN, ‏ل ا‎ 0 ١ 7 ‏بم‎ ‎C OH Ye تم تحضير المنتج من ‎YA) (R)-2-aminopropan-1-ol‏ مجم؛ 4 ‎٠٠١‏ ملي مول) و : ‎tert-butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏
‎ony —‏ - ‎٠ )‏ مجم؛ ‎٠.04‏ ملي مول) بالطريقة المذكورة في ‎Jha‏ رقم 0 ‎(FY‏ مع تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎Phenomenex Gemini‏ باستخدام تدرج من 795 إلى 75 من ‎trifluoroacetic acid‏ مائي بنسبة ‎700١‏ في ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب ‎Ja‏ الجفاف للحصول على ملح ‎di-trifluoroacetate‏ المذكور في © العنوان كمادة صلبة عديمة اللون (0.1767 جم).
‎(dd, J = 4.5, 2.4 Hz, 3H), 8.57 (s, 1H), 8.31 (dd, J =‏ 8.90 ة ‎NMR (300 MHz, DMSO)‏ يرا ‎Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.32 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.3‏ 7.7,2.9 ‎Hz, 2H),6.97 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.41 - 4.18 (m, 4H), 3.41 (d, J =‏ ‎Hz, 3H),2.65 - 2.26 (m, 8H), 2.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.56 (m, 5H), 1.10 -‏ 26.3 ‎0.98\(d, 1H), 0.69 (d, 2H).‏ ‎[M+H]+=696 (Multimode+)‏
‎YY. ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methylJamino ( cyclohexyl)-1- (4'-hydroxy-2'-{[[(2R)-2-hydroxypropyl](methyl)amino]methyl } biphenyl-3- yh)p¥Ado[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
‎F ‎4 ‎Yeas ‏عمط وح َم‎ ‏رآ‎ OH
— 0 4 Y — تم تحضير المنتج من ‎YA) (R)-1-aminopropan-2-ol‏ مجم؛ ؛ ‎٠٠٠١‏ ملي مول) و : ‎tert-butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate‏ ‎Teo )‏ مجم + ‎Yoel‏ ملي مول) بالطريقة المذكورة في مثال رقم ‎Yio‏ ؛ مع تنقية المنتج الخام بواسطة © 11010 تحضيري على عمود ‎Phenomenex Gemini‏ باستخدام تدرج من 7958 إلى 75 من ‎trifluoroacetic acid‏ مائي بنسبة ‎0.١‏ 7 في ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف للحصول على ملح ‎di-trifluoroacetate‏ المذكور في . (a> ARE ) ‏العنوان كمادة صلبة عديمة اللون‎ 'H NMR (300 MHz, DMSO) ‏ة‎ 9.2 (s, 1H), 8.91 (dd, J = 4.6, 2.5 Hz, 3H), 8.61 (d, J = 2.7 Mz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.6, 3.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.48 - 7.34 (m, 4H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.4,2.2 Hz, 1H), 4.78 (t, ] = 20.4
Hz, 1H), 4.36 (s, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 9H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.81 - 1.56 (m, 4H), 1.10 - 0.85 (m, 3H). [M+H]+=696 (MultiMode+)
YY) ‏مثال رقم‎ 6-fludto-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)methyl amino} cyclohexyl)-1- (4'-hydroxy-2'-{[[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl](methyl)amino]methyl } biphenyl-3-yl) pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
- ont —
F
.
Coal or ‏مس َم‎ ١ ‏جل‎ ‎N ‎b ‎® OH تم تحضير المنتج من ‎(1-aminocyclopropyl)methanol‏ ))4 مجم؛ ؛ ‎٠٠١‏ ملي مول) و : ‎tert-butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎٠٠١( ©‏ مجمء ‎Vert‏ ملي ‎(Use‏ بالطريقة المذكورة في مثال رقم 0 ‎(FY‏ مع تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎Phenomenex Gemini‏ باستخدام تدرج من 7958 إلى 75 من ‎ammonium acetate‏ بنسبة ‎70.2١‏ في ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة عديمة اللون )£1 مجم). ‎(s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 -‏ 9.35 ة ‎'"H NMR (300 MHz, DMSO)‏ ‎(m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz,‏ 8.23 ‎1H), 6.87 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 27.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.0 Hz,‏ ‎1H), 3.79 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.90 (d, J =‏ ‎Hz, 3H), 1.49 (d, J = 23.5 Hz, 4H), 0.43 (d, J = 26.0 Hz, 4H). [M+H]+=708‏ 12.3 ‎(Multtmode-+).‏
— 0 A ‏مج‎ —
YYY ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]amino } cyclohexyl)-1- (4'-hydroxy-2'-{[[(1-hydroxycyclopropyl)methyl](methyl)amino methyl} biphenyl-3-yl) pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
F ri
LJ
NT NT So 1 / ) ‏رآ‎ OH ‏هه‎ تم تحضير المنتج من ‎VY) 1-(aminomethyl)cyclopropanol‏ .+ جم ‎٠١*١7‏ ملي مول) و : ‎tert-butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate‏ ‎٠ )‏ مجم 4 ‎٠.١‏ ملي مول) بالطريقة المذكورة في مثال رقم 19 مع تنقية المنتج الخام بواسطة ‎٠‏ | ©1101 تحضيري على عمود ‎Phenomenex Gemini‏ باستخدام تدرج من 7958 إلى 2460 من ‎TFA‏ ‏مائي بنسبة ‎VE‏ في ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي ‎٠‏ ثم تبخير ‎١‏ لأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف للحصول على ملح ‎di-trifluoroacetate‏ المذكور في العتوان ‎Yo)‏ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO) 6 10.03 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.00 - 8.86 (m, 2H), 8.59 (d, J‏ ‎2.8%z, 1H), 8.31 (dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.45 -‏ =
Y1YA
— 4 4 م ا ‎(m, 4H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H),‏ 7.33 ‎(s, 2H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 3H), 3.07 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 2.78 -‏ 4.36 ‎(m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.78 - 1.60 (m, 4H), 1.25 (s, 1H),‏ 2.69 ‎(m, 4H). [M+H]+=708 (Multimode+)‏ 0.56 - 0.78 © مثال رقم ‎YYV‏ ‎1-(2'-{[cyclopropyl(methyl)amino]methyl}-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-6-fluoro-3-(cis-4-‏ ‎{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]amino } cyclohexyl)pyrido[2,3-d]‏ ‎pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎F‏ ‏= ‏) ( س0 ‎LO‏ ‏| وس َم ب ‎OH‏ ‎Ve‏ تم تحضير المنتج من ‎Ad) cyclopropanamine‏ + .+ جمء ‎V.0V‏ ملي مول) و : ‎tert-butyl- {cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate‏ ‎Tee )‏ مجم؛ ‎Yoo‏ ملي مول) بالطريقة المذكورة في مثال رقم ؟. تمت ‎wn‏ المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎Phenomenex Gemini‏ باستخدام تدرج من 7980 إلى 746 ‎VO‏ .من ‎TFA‏ مائي بنسبة 75007 في ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية
‎4١ VY —‏ زد ا على المركب المرغوب حتى الجفاف للحصول على ملح ‎di-trifluoroacetate‏ ) ° "مجم) المذكور في العنوان. ‎(m, 2H), 8.66 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, J =‏ 8.92 - 9.05 ة ‎'H NMR (400 MHz, DMSO)‏ ‎Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.5‏ 3.1 ,7.7 ‎Hz,qH), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m,‏ ‎3H), 3.48 (s, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 5H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.19 (d, J = 14.1 Hz, 2H),‏ ‎(t, J = 14.2 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 0.92 - 0.48 (m, SH). [M+H]+=678‏ 1.81 ‎(Multimode+)‏ ‏مثال رقم ‎7١4‏ ‎6-flioro-3-(cis-4- {[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methylJamino ( cyclohexyl)-1-‏ ‎(4'-hydroxy-2'-{[[(1S)-2-hydroxy-1-methylethyl](methyl)amino]methyl ( biphenyl-3-yl)‏ ‎pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎F‏ ‎N‏ ‎WORE‏ ‏| ملس َم ‎Sh‏ ‎OH‏ ‏تم تحضير المنتج من ‎V.0V can + VY YA)(S)-2-aminopropan-1-0l‏ ملي مول) و :
‎A —‏ 4 جم — ‎tert-butyl-{ cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ) أي مجم + ‎Yoel‏ ملي مول) بالطريقة المذكورة في مثال رقم ‎٠‏ ؟. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎Phenomenex Gemini‏ باستخدام تدرج من 790 إلى ‎Tee‏ ‏© من ‎TFA‏ مائي بنسبة 7007 في ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب ‎Ja‏ الجفاف للحصول على ملح ‎(ane YY) di-trifluoroacetate‏ المذكور في العنوان. ‎'H NMR (400 MHz, DMSO) 6 10.03 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 4.4, 2.3 Hz, 2H), 8.63 - 8.53 (m, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.351 )8, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 3H), 3.52 - 3.30 (m, 4H), 3.04 (s, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.54 (d, J = 3.3
Hz, 3H), 2.33 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.09 1.01 (m, 1H), 0.73 - 0.67 (m, 2H). [M+H]+=696 (Multimode+) ‎77١ ‏مثال رقم‎ 1-(2%¢[(cyclopropylmethyl)(methyl)amino]methyl }-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-6-fluoro- 3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]amino}cyclohexyl)pyrido[2,3-d] pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
_ 4 1" م ‎F‏ ‎a‏ ‎LL 0‏ زرا ‎Nd No‏ 0 34 ‎OH‏ ‏تم - 2 ِ 1 بن من : ‎VY) cyclopropylmethanamine‏ )+ جم؛ ‎٠١*١7‏ ملي مول) و : ‎tert-butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihyiropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ ‎Teo )‏ مجم؛ ‎٠.١‏ ملي مول) بالطريقة المذكورة في مثال رقم 5٠؟.‏ تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎Phenomenex Gemini‏ باستخدام تدرج من 7980 إلى 7460 من ‎TFA‏ مائي بنسبة ‎ZX‏ في ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي ‎٠‏ ثم تبخير ‎١‏ لأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف للحصول على ملح ‎YY ) di-trifluoroacetate‏ جم) ‎ya.‏ المذكور في العنوان. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO) 8 9.42 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, SH),‏ ‎(d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 0.65 - 0.58‏ 1.89 ‎(m, 1H), 01H), 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43‏ ‎(dd, 1 9.9, 5.3 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz,‏ ‎1H))6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 11.7 Hz, 1H),‏
— ‏م‎ VY . — 4.07 - 3.90 (m, 4H), 3.14 (s, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m,.26 (s, 2H), 0.10 (s, 2H). [M+H]+=692 (Multimode+) ١7 ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-3-(cis-4- {[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]amino} cyclohexyl)-1- (4'-Wydroxy-2"-{[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-ylJmethyl } biphenyl-3-yl)pyrido[2,3-d] pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
F
= ‏ل‎ 5
LO
‏ولس َم‎ 0
OH
: ‏تم تقليب‎ tert-Butyl-{cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- dihyYitopyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate ‏ا مجم الام ملي مول) عند درجة‎ ) (R)-pyrrolidin-3-ol ‏ملي مول) و‎ «oY ‏مجم؛‎ ٠ ) sodium triacetoxyborohydride ‏دقيقة ثم تمت إضافة‎ V0 ‏لمدة‎ (Jo Yo) DCM ‏حرارة الغرفة في‎ ‏ساعة ثم إضافة‎ ٠١ ‏ملي مول) . ثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ CY ‏مجم؛‎ ١ vv) ‏ساعات وتركيزه في وسط مفرغ. تمت‎ ١ ‏تم تقليب الخليط لمدة‎ ٠ ‏؟ مل 75.97 ملي مول)‎ ) TFA
YAYA
‎ov) -‏ - ‎sodium bicarbonate Ail)‏ مشبعة واستخلاص الخليط بواسطة ‎ethyl acetate‏ وتجفيفه ب ‎sodium‏ ‎sulphate‏ وتركيزه للحصول على مادة صلبة ‎٠٠١(‏ مجم) ‎٠‏ تم تقليب المادة الصلبة مع -6 ‎VA aaa ٠ ( fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbaldehyde‏ + ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة في ‎Y+) DCM‏ مل) لمدة ‎٠‏ دقيقة ثم إضافة ‎£V) sodium triacetoxyborohydride‏ مجم © 77.. ملي مول). تم تقليب الخليط ‎Vad‏ ساعات وتركيزه في وسط مفرغ. تمت إضافة ماء واستخلاص الخليط باستخدام ‎«ethyl acetate‏ ثم تجفيفه باستخدام ‎sodium sulphate‏ وتركيزه في وسط مفرغ. تمت تتقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎Waters X-Terra‏ باستخدام تدرج من 7975 إلى ‎To‏ من ‎aqueous ammonia‏ بنسبة 7007 في ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي. ‎٠‏ .تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة )07 مجم). ‎(dd, J = 4.7, 2.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H),‏ 8.70 ة ‎IH NMR (300 MHz, DMSO)‏ ‎(dd, 17.7, 2.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H),‏ 8.27 ‎(m, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4,‏ 7.20 7.32 ‎M3, 1H), 4.86 - 4.70 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.80 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.37 (5,‏ 2.4 ‎2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 1.55 -1.35 (m, 4H). [M+H]+=694 (Multimode+)‏ 1.71 - 1.81 تم تحضير المركبات التالية (إجدول 3( بطريقة مماثلة كمواد صلبة من :
— oVvyY - tert-butyl- { cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-4'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl } carbamate, 6-fluoroimidazo[1,2-a] pyridine-2-carbaldehyde
YT ‏باستخدام الطريقة المذكورة في مثال رقم‎ caulidll amine (A) ‏جدول رقم‎ ©
M+ 2 ‏مثا‎ ‎'H NMR (300 MHz, | 6-fluoro-3- (cis- £327
DMSO) & 8.70 (dd, J | 4-{[ (6- — =43,2.2 Hz, 1H), | fluoroimidazo[l, H 0 8.58 )4,1-2.9 ‏,هلا‎ ١ 2-a]pyridin-2- o Pw 1H), 8.28 (dd, J = 7.7, | yDmethylJamino | ‏م‎ Lr 3.1 Hz, 1H), 7.83 (s, | }cyclohexyl)-1- Or 1H), 7.56 - 7.46 (m, | (4“hydroxy-2'- Po o 3H),7.40(d,J=7.9 | {[ NJ
Hz, 1H), 7.31 - 7.23 | methoxyethyl) ‏لح‎ ‎(m, 2H), 7.09 (d, J = | (methyl)amino] 8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, | methyl}bipheny C 1-2.3 112, 1H), 6.70 | 1-3- OH (dd, J =8.3,2.5 Hz, | yl)pyrido[2,3- 1H), 4.85 - 4.72 (m, | d]pyrimidine- 1H), 3.80 (d, J =6.9 | 2,4 (1H3H)-
Hz, 2H), 3.35-3.22 | dione (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.56 - 1.37 (m, 4H). 735 | 'H NMR (300 MHz, | 1-{2-[ (4- Fl 8
DMSO) 6 8.71 (dd, J | acetylpiperazin- ‏ب‎ ‎- 4.6, 2.3 Hz, 1H), | l-ymethyl]-4"- 0 8.57(d,J=3.1 Hz, | hydroxybipheny ° NA 1H), 8.28 (dd, J = 7.8, | 1-3-yl}-6-fluoro- | ‏م‎ ry 3.0 Hz, 1H), 7.84 (s, | 3- (cis-4-{[ (6- Cr 0 1H), 7.57 - 7.48 (m, | fluoroimidazo[1, | ‏اها‎ Ag ANS 3H), 7.39 (d,J=7.7 | 2-a]pyridin-2- ‏ل«‎ ‎Hz, 1H), 7.32 -7.21 | yl)methyl]amino Ql (m, 2H), 7.11 (d, J = | }cyclohexyl)pyr 8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, | ido[2,3- CO 1- 2.5 112, 1H), 6.75 | d]pyrimidine- OH (dd,J=8.4,24 Hz, | 2,4 (1H3H)- 1H), 4.83 - 4.71 (mm, | dione 1H),3.80 (d,J=5.0
Y1YA
- الاجم ‎Hz, 2H), 3.41 - -6‏ ‎(m, 6H), 2.85 (s, 1H),‏ ‎(m, 2H),‏ 2.65 - 2.80 ‎(m, 4H),‏ 2.32-2.15 ‎(s, 3H), 1.87 (s,‏ 1.91 ‎1H), 1.80 - 1.72 (m,‏ ‎1H), 1.56 - 1.36 (m,‏ ‎4H).‏ ‎'H NMR (400 MHz, | 6-fluoro-3- (cis- E‏ ‎DMSO) 8 9.60 - 9.45 | 4-{[ (6- —‏ ‎(m, 1H), 9.07 - 8.93 fluoroimidazo[1 , uo NC‏ ‎(m, 2H), 8.93 (s, 1H), 2-alpyridin-2- o iL‏ ‎lr‏ م | ‎(d,]=2.8 Hz, | yhmethyljamino‏ 8.60 ‎1H), 8.31 (dd, J = 7.6, | }cyclohexyl)-1- Cr‏ ‎Hz, 1H), 8.12 (s, | (4-hydroxy-2- Poo on‏ 2.7 ‎1H), 7.73 - 7.65 (m, | {[ (2- NJ‏ لج ‎1H), 7.62 (t, J =7.8 | hydroxyethyl)‏ ‎Hz, 1H), 7.50 - 7.34 | (methyl)amino]‏ ل ‎(m, 4H), 7.22 (d, J = methyl} bipheny‏ ‎Hz, 1H), 7.13 )8, | 1-3- OH‏ 8.2 ‎1H), 6.98 (d, J = 8.5 | ybpyrido[2,3-‏ ‎Hz, 1H), 4.86 - 4.73 | d]pyrimidine-‏ ‎(m, 1H), 4.38 (s, 2H), | 2,4 (1 HL,3H)-‏ ‎(m, 2H), | dione‏ 4.21 - 4.32 ‎(s, 2H), 3.39 (s,‏ 3.61 ‎1H), 3.09 - 2.93 (m,‏ ‎1H), 2.89 - 2.73 (m,‏ ‎1H), 2.66 - 2.49 (m,‏ ‎2H), 2.56 (s, 3H),‏ ‎(m, 2H),‏ 2.10 - 2.17 ‎(m, 2H),‏ 1.71 - 1.83 ‎(m, 2H).‏ 1.60 - 1.69 ‎'H NMR (400 MHz, | 6-fluoro-3- (cis- £ | 0‏ ‎DMSO) 9.47 - 9.34 | 4-{[ (6- —‏ ‎(m, 1H), 9.14 - 9.00 fluoroimidazo[1 , uo 0‏ ال 5 ‎(m, 2H), 8.96 (s, 1H), 2-alpyridin-2-‏ ل م | ‎(s, 1), 8.31 | ymethylJamino‏ 8.60 ‎(dd, J=17.7,2.8 Hz, | Jcyclohexyl)-1- Or‏ ‎1H), 8.16 (s, 1H), | (4“hydroxy-2'- AN‏ ‎(dd, T=10.0, 5.1 | {[ (25)-2- J‏ 7.72 ب لح ‎Hz, 1H), 7.63 (1, J = | (hydroxymethyl‏ ‎Hz, 1H), 7.49 (dd, | )pyrrolidin-1- OH‏ 7.8 ‎J=18.2,2.3 Hz, 1H), | yllmethyl}biphe ©‏ ‎(m, 2H), | nyl-3- OH‏ 7.36 - 7.45 ‎(d,J=82Hz, | yDpyrido[2,3-‏ 7.22 ‎1H), 7.14 (d, J = 1.8 | d]pyrimidine-‏ ‎Hz, 1H), 6.98 (dd, J = | 2,4 (1H,3H)-‏ ‎Hz, 1H), 4.85 | dione‏ 8.5,2.1 ‎(m, 1H), 4.48 -‏ 4.77 - ‎(m, 2H), 4.40 (s,‏ 4.22 ‎2H),3.52(d,J=33‏ ‎Hz, 2H), 3.44 - 3.29‏ ‎(m, 2H), 3.28 - 3.18‏ ‎(m, 1H), 2.82 - 2.70‏ ‎(m, 1H), 2.67 - 2.55‏ ‎m, 2H), 2.22 - 2.09‏
‎VY $ —_‏ م ‎(m, 2H), 1.95 1.83‏ ‎m, 7H).‏ ‎'H NMR (400 MHz, | 6-fluoro-3- (cis- e | 331‏ ‎DMSO) & 8.98 - 8.86 | 4-{[ (6- —‏ بلا ) ب ‎(m, 2H), 8.90 (dd, J = fluoroimidazofl,‏ ‎Hz, 1H), 8.59 | 2-a]pyridin-2- ° i A‏ 2.3 ,4.4 ل م | ‎(d.J=3.1 Hz, 1H), | yl)methylJamino‏ ‎(m, 1H), | }cyclohexyl)-1- 0‏ 8.27 - 8.34 مس م ‎(s, 1H), 7.67 | (4"-hydroxy-2"-‏ 8.10 ‎(dd, T= 10.0, 5.1 Hz, | {[ (35)-3- {Dom‏ لح ‎2H), 7.61 (t,J=7.7 | hydroxypyrrolid‏ ‎Hz, 2H), 7.47 - 7.36 | in-1-‏ ‎(m, 4H), 7.21 (d, J = yl]methyl}biphe‏ ‎Hz, 1H), 7.11 (dd, | nyl-3- OH‏ 8.2 ‎J=21.0,2.3 Hz, 1H), | yl)pyrido[2,3-‏ ‎(dd, J =8.5,2.6 | d]pyrimidine-‏ 6.95 ‎Hz, 1H), 4.85 - 4.74 | 2,4 (1H3H)-‏ ‎(m, 1H), 4.37 (s, 2H), | dione‏ ‎(s, 2H), 3.61 -‏ 4.30 ‎(m, 3H), 3.14 -‏ 3.29 ‎(m, 1H), 2.93 -‏ 3.06 ‎(m, 2H), 2.65 -‏ 2.71 ‎(m, 2H), 2.19 -‏ 2.53 ‎(m, 2H), 2.06 -‏ 2.08 ‎(m, 2H), 1.80 -‏ 1.87 ‎(m, 6H).‏ 1.61 ‎708 | '"H NMR (400 MHz, | 6-fluoro-3- (cis- e | 2
DMSO) 09.47 - 9.34 | 4-{[ (6- — (m, 1H), 9.14 - 9.00 fluoroimidazof{1 , uo Ny (m, 2H), 8.96 (s, 1H), 2-a]pyridin-2- o A 8.60 6. 1H), 831 | yhmethyljamino | ‏م‎ ry (dd, J=17.7,2.8 Hz, teyclohexyl)-1- OI 1H), 8.16 (s, 1H), (4 hydroxy-2'- Poo 772 (dd, J = 10.0, 5.1 | {[ 2R)-2- ‏زا‎ ‎Hz, 1H), 7.63 (t,J = | (hydroxymethyl ‏لح‎ : ‎7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, | )pyrrolidin-1- “OH
J=182,2.3 Hz, 1H), | yljmethyl}biphe CO 7.45 - 7.36 (m, 2H), | nyl-3- OH 7.22 (d,J=8.2Hz, yl)pyrido[2,3- 1H), 7.14 (d,J=1.8 | d]pyrimidine-
Hz, 1H), 6.98 (dd, J = | 2,4 (1H,3H)- 8.5,2.1 Hz, 1H), 4.85 | dione -4.77 (m, 1H), 4.48 - 4.22 (m, 2H), 4.40 (s, 2H),3.52(d, 1-3
Hz, 2H), 3.44 - 3.29 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.59 m, 7H
— ‏م‎ VY ‏م‎ — yyy ‏مثال رقم‎
N-{cis-4-[6-fluoro-1- [4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3 -yl]-2,4-dioxo- 1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl} -2-piperidin-1-ylacetamide ‏ض‎ :
LJ TO
AoA ‏لا‎ "N° "0 ‏ا‎ ‎0 ‎N J <> <> ‏ب(<‎ (ax ٠ 1317( HATU ‏ملي مول) ثم‎ ٠١٠١ ‏مل؛‎ Vd ( N-ethyldiisopropylamine ‏تمت إضافة‎ © ‏ملي مول)‎ 7١ can +. + 0Y)2-(piperidin-1-ylacetic acidipe ‏ملي مول) إلى محلول‎ v0 EE في ‎(Jet) NMP‏ وتقليب التفاعل لمدة © دقيقة. ثم تمت إضافة : ‎3-(cis-4-Aminocyclohexyl)-6-fluoro-1- [4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-‏ ‎3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎١7١7 cpa oY ( ٠‏ ملي مول) وتقليب التفاعل لمدة ‎١‏ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم إضافة ماء ‎(Ja ٠١(‏ ووتقليب التفاعل ‎Bad]‏ © دقائق. تم فصل ‎Chl‏ الناتج بالترشيح. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎Phenomenex Gemini‏ باستخدام تدرج من 795 إلى 75 من ‎aqueous ammonia‏ في ‎acetonitrile‏ بنسبة 0.7 / كمادة الفصل التتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة ‎١ 2‏ صلبة ) ‎٠‏ ل مجم) . ا ‎Y1YA‏
— ‏م‎ VY 4 —_ ‏يز‎ NMR (400 MHz, DMSO) 8 9.48 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.57 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.42 (d,] = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.6
Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.82 (m, 1H), 4.02 - 4.00 (m, 1H), 3.45 - 3.4%(m,4H), 3.28 (s, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (s, 4H), 2.28 (s, 4H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 5H), 1.48 (s, 4H), 1.24 (s, 2H). [M+H]+=671 (Multimode+) 1879 ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2' -(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3 -yl]-3-(cis-4-{[(6- metlylimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl)methyl] amino }cyclohexyl)pyrido[2,3 -d]pyrimidine- 2,4(1H,3H)-dione
N — i ‏حر‎ ‎0 a ‏ل‎ ‏مرح‎ py
N? ‏مس‎ ‎Cl ‎ ‎NN ‎x 0 << ‏ببق-‎ ‏الا ص‎ ] 0 ‏اد‎
‎VY 7 _‏ م — خطوة (أ) : ‎Ethyl 6-methylimidazo[1 ,2-a]pyridine-2-carboxylate‏ 2 ‎N‏ 0 0 تمت إضافة ‎٠ ( ethyl bromopyruvate‏ جمء؛ ‎8A‏ .00 ملي مول) ببط إلى : ‎5-methylpyridin-2-amine ©‏ (؟ جم 1.99 ملي مول) في ‎(Je 1+) ethanol‏ عند درجة ‎shall‏ ‏المحيطة ‎٠‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الارتجاع لمدة ‎V4‏ ساعة. تمت إضافة ‎ethyl‏ ‎YTV) ) bromopyruvate‏ ملء ‎١6.49‏ ملي مول) وإرجاع خليط التفاعل ‎١9‏ ساعة. تم تبخير المذيب وإضافة ‎٠‏ مل من ‎١( HCL‏ ع) إلى المادة المتبقية. تم غسل الطبقة المائية باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتحويلها إلى طبقة قاعدية بواسطة محلول ‎sodium bicarbonate‏ المشبع ‎٠‏ واستخلاص المنتج في ‎ethyl acetate‏ تم غسل الطور العضوي المجمع باستخدام محلول ملحي وتجفيفه فوق ‎anhydrous sodium sulphate‏ وترشيحه وتبخيره. تمت تنقية المادة المتبقية الخام ‎il le‏ كروماتوجراف ‎silica‏ وميضسي ¢ وتدرج فصل تتابعي بنسبة ‎٠‏ 2 .7 من ‎ethyl acetate‏ في 0014. تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي كمادة صلبة صفراء ) ‎(p> ٠١١‏ . ‎(s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 111), 7.09‏ 8.09 ة ‎١1111918 (400 MHz, CDCls)‏ ‎(dd, 1H), 4.45 (g, 2H), 2.33 (d, 3H), 1.44 (t, 3H).‏ ‎[M+H]+=205‏ ‎YY A‏
‎YA —‏ 0 -— خطوة (ب) : ‎6-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl) methanol‏ فير 4 ‎HO N‏ تمت إضافة محلول من ‎٠١١ ) ethyl 6-methylimidazo[1 2-a]pyridine-2-carboxylate‏ جم؛ © 0.88 ملي مول) في ‎(Ja ٠١( tetrahydrofuran ٠١‏ بالتنقيط إلى ‎lithium aluminium hydride‏ ‎١(‏ مولار ‎(THF‏ (4 5.4 مل؛ 4 ملي مول) عند ©" م لمدة ساعة. تم إخماد التفاعل بإضافة ‎ethyl acetate‏ بالتنقيط. تمت تجزئة الخليط بين ‎DCM‏ وماء بعد تركه ليتخذ إلى درجة حرارة الغرفة. تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulphate‏ لامائية وترشيحها وتركيزها للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي كمادة صلبة ذات لون بني باهت ‎AE)‏ + جم). ‎IH NMR (400 MHz, CDCls) 8 7.87 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 9.1, 1.2‏ ‎Hz,1H), 4.82 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).‏ ‎[M+H]J+=163‏ ‏خطوة (ج) : ‎6-Methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbaldehyde‏ ‎N |‏ ‎oN /‏ ‎N Ve‏ ‎YIYA‏
_ 9 7 0 — تمت إضافة ‎Le ©2168 ea 0 ) manganese dioxide‏ مول) إلى محلول من ‎co . .4 ) (6-methylimidazo[1 ,2-a]pyridin-2-yl)methanol‏ 5.18 ملي مول) في ‎DCM‏ ‎(Je V0)‏ وتقليب خليط التفاعل في جو من ‎nitrogen‏ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 1.0 ساعة ورك ليستفر لمدة ‎VA‏ ساعة أخرى. تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة الارتجاع لمدة + © ساعات قبل إضافة ‎٠ ©) manganese dioxide‏ جم ‎YAVT‏ ملي مول) و0624 ‎٠5.٠0١(‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل عند ‎dap‏ حرارة الارتجاع لمدة ؟ ساعات وثرك ليستقر عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎TY‏ ساعة. تم ترشيح الخليط بواسطة حشوة من ‎celite‏ وغسله بواسطة ‎.DCM‏ تم تركيز ناتج الترشيح وسحقه ‎ether‏ وترشيحه للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي كمادة صلبة بيج ‎YAY)‏ +( ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) § 10.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, 1-3 Hz, 1H), 7.58‏ ‎(d,51=9.5Hz, 1H), 7.14 (dd, T= 9.5, 1.5 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H). [M+H]=161‏ خطوة )3( : ‎6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3 -yl]-3-(cis-4-{[(6-‏ ‎methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]amino} cyclohexyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-‏ ‎2,4(1H,3H)-dione‏ ‏تمت إضافة ‎(Je ١( NMP (Je Y +) DCE‏ إلى : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1- [4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-‏ ‎3-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3 H)-dione‏ ) 5؟. . جم؛ ‎ET‏ + ملي مول) وتقليب المعلق بقوة لمدة 1.0 ساعة. تمت إضافة : اح
‎oA. —‏ - ‎١.4١ cpa vet ) 6-methylimidazol[1 ,2-a]pyridine-2-carbaldehyde‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة. تمت إضافة أربع قطرات من ‎acetic acid‏ وتقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١7‏ ساعة. تمت إضافة ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ) 64.؛ ‎١.97 aa‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل ¥ ساعات © وتركه ليستقر عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١9‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎DCM‏ ‏وغسل المواد العضوية باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ مائية مشبعة ومحلول ملحي وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ وترشيحها وتبخير المذيب . تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎Phenomenex Gemini‏ باستخدام تدرج من 7915 إلى 76 من ‎aqueous ammonia‏ بنسبة ‎Lay‏ في ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي. ‎٠‏ .تم تجفيف الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب بالتبريد للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء ‎VT)‏ + جم). ‎'H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.30 - 8.23 (m, 2H), 7.70 (s,‏ ‎1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 731 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H),‏ ‎(d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.78 (t, 1H), 3.77 (d, 2H), 3.43 (5, 4H), 3.28 (5, 2H), 2.85 (5,‏ 6.88 ‎1H)) 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.25 (s, 7H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.53 - 1.38 (m,‏ ‎4H). [M+H]+=690 (MultiMode+)‏ مثال رقم 75؟ ‎6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2' -(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]-3-(cis-4-{[(5-‏ ‎methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methylJamino} cyclohexyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-‏ ‎2,4(YH,3H)-dione‏ ‎Y1YA‏
‎A \ —_‏ م 0 ل ‎H‏ ‎LO‏ ‏وس م ا 0 0 تمت إضافة ‎5-methylimidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carbaldehyde‏ ( 1 جم 241 ملي مول) وأربع قطرات من ‎acetic acid‏ إلى : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1- [4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-‏ ‎3-ylPpyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3 H)-dione‏ ‎١45 cpa 7 5(‏ ملي مول) في ‎(Je Y+) DCE‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١١‏ ساعة. تمت إضافة ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ( 54 . . جم؛ ‎AY‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 1.0 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎DCM‏ وغسل المواد العضوية ب ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة ومحلول ملحي وتجفيفها ‎٠‏ فوق ‎magnesium sulphate‏ وتبخير المذيب . تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎Phenomenex Gemini‏ باستخدام تدرج من 7979 إلى 75 من ‎aqueous ammonia‏ بنسبة ‎٠.١‏ / في ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي . تم تجفيف الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب بالتبريد للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء ) ‎(p> ARS‏ . فح
—_ oA Y -— 'H NMR (400 MHz, DMSO) ‏ة‎ 9.49 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.80 (t, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.42 (t, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.26 (s, 4H), 1.90 (d, 2H), 1.77 (d, 1H), 1.54- 1.38 (m, 4H). [M+H]+=690 (Multimode)
YY ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2' ~(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-y1]-3 -(cis-4-{[(3- methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl] amino} cyclohexyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine- 2,4(1M,3H)-dione
N
Pe ‏]ا‎ ‏ولس َم‎ 1 0 0
‎oAY —‏ _ خطوة 00( : ‎Methyl and ethyl 3-methylimidazo[1 ,2-a]pyridine-2-carboxylate‏ ‎N N‏ ) { | 5 ) { 0 0 ‎N N‏ 0 0 تمت إضافة ‎pyridin-2-amine‏ ( 1 جم ‎YAY‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎7٠.98 ca ٠ YY) methyl 3-bromo-2-oxobutanoate ©‏ ملي مول) في ‎50١( ethanol‏ مل) وتسخين الخليط عند درجة حرارة الارتجاع لمدة 7 ساعات ثم تقليبه عند درجة الحرارة المحيطة لمدة يومين. ثم تسخين المعلق عند درجة حرارة ‎١‏ لارتجاع لمدة 7 ساعات؛ ثم تقليبه عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تبخير المذيبات وثتقية المنتج الخام بكروماتوجراف 8 وميضيء وفصله تتابعيًا بنسبة ‎ammonia methanol JARS AY‏ في 790 ‎(Methanol‏ في ‎AY‏ من ‎DCM‏ ‎٠‏ .تتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركبات المذكورة في العنوان الفرعي كزيت برتقالي اللون كخليط من ‎Y.£A) ethyl esters s methyl‏ جم). ‎(dd, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H),‏ 7.91 ة ‎IH NMR (400 MHz, CDCls)‏ ‎(tdd, 1H), 4.47 (q, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.46 (1, 3H).[M+H]+=191‏ 6.90 مناظر ‎[M+H]+=204 ¢ ethyl ester‏ مناظر ‎.ethyl ester‏ ‎YIYA‏
‎oA $ —‏ — خطوة (ب) : ‎(3-Methylimidazo[1 ,2-a]pyridin-2-yl)methanol‏ تمت إضافة محلول من ‎ethyl 3-methylimidazo[l 2-a]pyridine-2-carboxylate s methyl‏ ‎١١٠ aa ٠. (‏ ملي مول) في ‎(Ja 5 +) tetrahydrofuran‏ بالتتقيط إلى ‎lithium aluminium‏ ‎١ )hydride ©‏ مولار ‎VY.
VE) (THF A‏ مل ‎١. ٠‏ ملي مول) عند ©" م وتقليب خليط التفاعل عند © م لمدة ساعة. تمت إضافة محلول ‎lh‏ مشبع من ملح ‎Rochelle‏ بالتنقيط إلى خليط التفاعل وترشيح الخليط. تم تجفيف ناتج الترشيح فوق ‎magnesium sulfate‏ وترشيحه وتبخير المذيبات الحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي ) ‎٠8‏ جم). ‎(d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 6.82 (td,‏ 7.83 8 (ملعص ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎1H)M:85 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).‏ ‎[M+H]+=163‏ ‏خطوة (ج) : ‎3-Methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbaldehyde‏ ‏7م ‎Ox N‏ ‎٠‏ تم إضافةع010«0 ‎A.0Y) manganese‏ جم؛ 10.07 ملي مول) بالتنقيط خلال © دقائق إلى محلول من ‎3.A+ ax 1.09) methanol (3-methylimidazofl 2-a]pyridin-2-yl)‏ ملي مول) في ‎٠ ) DCM‏ مل) تحت جو من «010086. تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة الارتجاع لمدة ‎Y1YA‏
م ‎oA‏ —- ‎lela ¥‏ تم ترشيح الخليط بواسطة حشوة من ‎ccelite‏ ثم ترشيح ناتج الترشيح بواسطة ‎als‏ ‏مرشحات ألياف زجاجية وغسله بواسطة 0004. تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي كمادة صلبة صفراء ) ‎٠.٠‏ جم) . ‎(s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.30 - 7.25‏ 10.26 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ‎(m, FH), 6.94 (dd, 1H), 2.80 (s, 3H).‏ ‎[M+H]+=161‏ ‏خطوة )3( : ‎6-fluoro-1-[4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3 -yl]-3-(cis-4-{[(3-‏ ‎methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]amino} cyclohexyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-‏ ‎2,4(1M,3H)-dione‏ ‏تمت إضافة ‎3-methylimidazo[1 2-aJpyridine-2-carbaldehyde‏ )411+ جم )8+ ملي مول) و؛ قطرات من ‎acetic acid‏ إلى : ‎(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1- [4'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-‏ ‎yl]pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1 H,3 H)-dione‏ ‎can v.
Yo) ٠‏ 47 ملي مول) في ‎٠ ( DCE‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١9‏ ساعة. تمت إضافة ‎V4 4( sodium triacetoxyborohydride‏ .+ جم ‎١17‏ ملي مول) وتقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة © ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل بواسطة ‎DCM‏ وغسل المواد العضوية ب ‎sodium bicarbonate‏ مائية مشبعة ومحلول ملحي
‎A 4 _‏ م وتجفيفها فوق ‎magnesium sulphate‏ وتبخير المذيب . تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري على عمود 66101 | ‎Phenomenex‏ باستخدام تدرج من ‎VO‏ إلى 5 من ‎aqueous ammonia‏ بنسبة ‎٠.١‏ / في ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي ‎٠‏ تم تجفيف ‎١‏ لأجزاء المحتوية على المركب المرغوب بالتبريد للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة © بيضاء مائلة إلى الصفرة ( ‎YY‏ جم). ‎'H NMR (400 MHz, DMSO) ‏ة‎ 9.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 4.77 (t, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.43 (t, 4H), 3.28 (s, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (s, 4H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 3B). [M+H]+=690 (Multimode+) ‎YYV ‏مثال رقم‎ 6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methylJamino }cyclohexyl)-1- [5'-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3 -d]pyrimidine-2, 4(1H,3H)-dione ‎F ‎N ‎PH 0 7 ‏و وس َم‎
Ag
OH \o
YIYA
‎A 7 —‏ م — خطوة )1( : ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-5 "_hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl} carbamate‏
ا لا ‎Ao‏ يلم ‎AL‏ ‎OH‏ ‏© تتم تقليب خليط من ‎palladium diacetate‏ ( مجم؛ ‎٠.694‏ ملي مول) و : ‎dicyclohexyl(2',6'-dimethoxybiphenyl-2-yl)phosphine‏ ) الامجمء ‎٠.١١7‏ ملي مول) لمدة ‎٠‏ دقيقة في مذيب من ‎acetonitrile‏ جاف ‎VT)‏ مل). تم بالترتيب إضافة محلول من ‎Y.OA cpa ٠.7 *1/( potassium carbonate‏ ملي مول) في ماء (© مل)؛ و : ‎TO) 2-chloro-4-hydroxybenzaldehyde‏ ).+ جم؛ 07 ملي مول) و : ‎{cis-4-[6-fluoro-2,4-dioxo-1-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)‏ انوان 72و ‎phenyl]-1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏ )° جم ‎CAT‏ ملي مول) إلى الخليط. تم تقليب الخليط الناتج وتسخينه عند ٠ك‏ م لمدة ؛ ساعات. ثرك الخليط ليبرد إلى درجة ‎pha‏ الغرفة وتم تركيزه في وسط مفرخ. تمت إضافة المنتج الخام على عمود جل ‎silica‏ وفصله تتابعيًا بخليط يتراوح من 7760 إلى 7560 من
‎A A —_—‏ م ‎a5 .isohexane : ethyl acetate‏ تجميع الأجزاء النقية وتبخيرها حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان الفرعي كماة صلبة بلون أصفر باهت ‎Y00)‏ .+ جم). ‎(s, 1H), 8.33 - 8.27 (m, 1H), 8.13 (dd, 17 6‏ 9.87 ة ‎'H NMR (300 MHz, CDCl;)‏ ‎Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.33 (d, J‏ ‎Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 4.99 - 4.80 (m, 2H), 3.84 (s,‏ 79 = ‎1H), 2.59 -2.40 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 4H), 1.35 (s, 9H).‏ ‎[M+H]+=646‏ ‏خطوة (ب) : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[5 "-hydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-‏ ‎3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ‎LL‏ ‏ل ‎F TL‏ وحم و ررض لا ‎Nr‏ ‎il ~~‏ = ¢ ‎OH‏ ‏تم تقليب محلول : ‎tert-butyl {cis-4-[6-fluoro-1-(2'-formyl-5'-hydroxybiphenyl-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-‏ ‎dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} carbamate‏
‎OA 9 —‏ — ‎YOu )‏ مجم ‎«Ef‏ ملي مول) 3 ‎ele EY ) morpholine‏ ملء ‎EA‏ ملي مول) لمدة ‎Vo‏ دقيقة وإضافة 5 ‎٠١١ ) sodium triacetoxyborohydride‏ مجمء ‎EA‏ + ملي مول). تم تقليب الخليط ‎sad‏ ‏ساعتين. تمت إضافة ‎Y +) morpholine‏ مجم) ثم إضافة ‎sodium triacetoxyborohydride‏ )+ © مجم) بعد 10 دقيقة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة. تمت إضافة ‎١( trifluoroacetic acid‏ 8 مل ا ملي مول) وتقليب الخليط لمدة ساعتين ثم تركيزه في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة ‎YAY)‏ + جم). ‎[M+H]+=546‏ ‏خطوة (ج) : ‎6-fluoro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methylJamino} cyclohexyl)-1-‏ ‎[5'-Rydroxy-2'-(morpholin-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3 -d]pyrimidine-2,‏ ‎4(1H,3H)-dione‏ ‏تم تقليب محلول من : ‎3'-(3-((1s,4s)-4-aminocyclohexyl)-6-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3 -d]‏ ‎pyrimidin-1(2H)-yl)-5-hydroxybiphenyl-2-carbaldehyde‏ ‎٠ ( ٠‏ مجم؛ ‎١.07‏ ملي مول) 5 ‎6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbaldehyde‏ )£ + \ مجم؛ 7 ملي مول) في ‎٠١( dichloromethane‏ - مل) لمدة ‎١٠١‏ دقيقة واضافة ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ) 4 مجم ‎١.717‏ ملي مول) وتقليبه لمدة ساعتين. تمت إضافة ‎(Je ١ ) methanol‏ وتقليب الخليط لمدة سا عثين وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎Phenomenex Gemini‏
‎a . —‏ م
‏باستخدام تدرج بنسبة ‎LAY‏ من ‎Ala trifluoroacetic acid‏ بنسبة ‎0.2١‏ 7 في ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف للحصول على
‏المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء ) ‎va‏ مجم). ‎'H NMR (300 MHz, DMSO) § 10.19 - 10.00 (m, 1H), 9.01 - 8.82 (m, 2H), 8.59 (s, 1H),‏ ‎8.3%¥(dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.40 (m, 5H),‏ ‎(d, J] = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.83‏ 6.91 ‎(m, 2H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 2.72 - 2.53‏ 3.67 - ‎(m, 4H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.85 - 1.59 (m, 4H).[M+H]+=694 (Multimode)‏
‏مثال رقم ‎YYA‏ ‎6-fliloro-3-(cis-4-{[(6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl] amino }cyclohexyl)-1-‏ ‎[4'-(1,4-0xazepan-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl]pyrido[2,3 -d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione‏ ير 0 حص ~ ~ أي ‎N‏ ‏] 1 \— ل 1 بض ‎oT‏ ‏. م ‎NT‏ ‏لم ‏> . رج“ ‎P‏ ‎Ne 1‏ تمت معالجة :
- oq) - 3-(cis-4-Aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-[4'~(1 ,4-oxazepan-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl] pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3 H)-dione : ‏باستخدام‎ (Ja ‏(؟‎ DCE ‏ملي مول) في‎ ١77 ‏مجمء‎ ٠٠١( ‏ملي مول) وتقليبه لمدة‎ ١.17 cana VO) 6-01 ,2-a]pyridine-2-carbaldehyde © ‏6لا‎ cana) 01) sodium triacetoxyborohydride ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة‎ ©
DOM ‏ملي مول) وتقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم تخفيف التفاعل باستخدام‎ ‏مائي مشبع (؟ مل) وتقليب‎ sodium bicarbonate ‏وتمت إضافة محلول‎ (Ja ¥) ‏(؟ مل)؛ وماء‎ ‏دقيقة. تم فصل الطور العضوي وتبخيره. تمت إذابة المادة المتبقية في القليل‎ Ve ‏الخليط بقوةٍ لمدة‎ ‏باستخدام‎ ACE 508 ‏تحضير على عمود‎ HPLC ‏وترشيحها وتنقيتها بواسطة‎ cacetonitrile ‏من‎ ‏كمادة‎ acetonitrile ‏مائي بنسبة 7607 في‎ trifluoroacetic acid ‏من‎ 7/7١ ‏إلى‎ Jao ‏تدرج من‎ ٠ di- ‏الفصل التتابعي. تم تجميع الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخيرها للحصول على ملح‎ ‏مجم).‎ YA) ‏المذكور في العنوان كمسحوق كريمي خفيف‎ trifluoroacetate 'H NMR (400 MHz, CDCl;) ‏ة‎ 8.37 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (dd, 127.2, 3.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 10.0, 4.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.59 (t, 1 7.8 18 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 4H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 5.13 - 4.98 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.82 (t, J] = 6.3 Hz, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 3H), 1.92 - 1.76 (m, 4H. ‏لم تظهر البروتونات المتبقية بفعل‎ + ‏-+[11+/1]قيم الذروة للمذيب.‎ 692 (Multimode).
— ‏م‎ 9 Y —
YY ‏مثال رقم‎ 3-(cis-4-{bis[(6-fluoroimidazo[1,2-a] pyridin-2-yl)methyljamino} cyclohexyl)-6-fluoro- 1-[4'-(1,4-oxazepan-4-ylmethyl)biphenyl-3-yl] pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)- dione
F
‏بجر‎ ‎N NT NF 0 ‏]ا‎ \
NZ
0 0 ‏زم‎ ‎7778 ‏المذكور في العنوان من التفاعل لتحضير مثال رقم‎ di-trifluoroacetate ‏تم كذلك فصل ملح‎
MHz, CDCl;) ‏ة‎ 8.49 (s, 2H), 8.40 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 6.9, 3.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 3H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.59\(m, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (dt, 12 2.1, 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.26 - 5.14 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.14 (s, 4H), 3.96 - 3.89 (m, 2H), 3.83 (t,J =6.3
Hz, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.32 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 1.79 -1.58 (m, SH). [M+H]+=840 (Multimode+)
‎Y —‏ 5 جم مثال رقم 6 7 ‎N-{4-[2-(diethylamino)ethoxy]benzyl}-N-{cis-4- [6-fluoro-1-{4'-[(4-isopropylpiperazin-‏ ‎1-yl)methyl]biphenyl-3-y1}-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido[2,3 -d] pyrimidin-3(2H)-‏ ‎yl]c§clohexyl} acetamide‏ ‎oy‏ لكر ‎N‏ ‏وس َم ‎Oy 98‏ ‎NJ‏ = تمت معالجة : ‎3-(cis-4-Aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-{4'-[(4-isopropylpiperazin-1 -yDmethyl]biphenyl-‏ ‎3-yl}pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1 4,3 H)-dione‏ ‎١‏ ) 7 مجم؛ ‎+.Yo‏ ملي مول) في ‎DCE‏ ) مل) باستخدام : ‎AY) 4-(2-(diethylamino)ethoxy)benzaldehyde‏ مجم»؛ ‎٠.44‏ ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎V0‏ دقيقة؛ ثم إضافة ‎١٠ £4) sodium triacetoxyborohydride‏ مجم؛ ‎١7٠٠١‏ ملي مول) وتقليب الخليط عند درجة ‎ha‏ الغرفة لمدة 9 أيام. تم تخفيف التفاعل باستخدام ‎(Jo 7) DCM‏ وماء ‎Y)‏ ‏مل)؛ واضافة محلول ‎sodium bicarbonate‏ _مائي مشبع (؟ ‎(Je‏ وتقليب الخليط بقوة لمدة ‎١١‏ ‏امد
-؛؟وه - دقيقة. تم فصل الطور العضوي وتبخيره وإذابة المادة المتبقية في ‎(Je ¥) acetonitrile‏ ومعالجتها باستخدام ‎acetyl chloride‏ )+ .+ مل ‎٠+‏ 44 ملي مول) 5 ‎VY) Triethylamine‏ +.+ مل أ ملي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ve‏ ثم تخفيفه باستخدام ‎DCM‏ وتقليبه جيدًا مع ماء ومحلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع. تم فصل الطور العضوي وتبخيره. تمت © تنقية المادة الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود 508 ‎ACE‏ باستخدام تدرج من 795 إلى 58 من ‎aqueous ammonia‏ بنسبة 0.7 في ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي؛ ثم بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود 508 ‎ACE‏ باستخدام تدرج من 795 إلى ‎AYO‏ من ‎trifluoroacetic‏ ‎Sle acid‏ بنسبة 7007 في ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب للحصول على ملح ‎di-trifluoroacetate‏ المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء ‎(eT) ٠‏ ‎J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9‏ ة) 8.37 ة ‎MHz, CDCly)‏ ‎Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 4H), 7.55 - 7.48 (m, 4H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.2‏ ‎Hz, 2H), 6.91 - 6.73 (m, 3H), 5.17 - 5.06 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.25 (s,‏ ‎2H), 3.79 - 3.41 (m, 12H), 3.40 - 3.17 (m, 4H), 2.64 - 2.45 (m, 2H), 2.15 - 1.93 (m, 4H),‏ ‎(m, 4H), 1.42 - 1.30 (m, 12H). [M+H]+=818 (Multimode)‏ 1.82121.60 مثال رقم ‎VEY‏ ‎3-(cis-4-{bis[(1-acetyl-1H-indol-3-yl)methylJamino} cyclohexyl)-6-fluoro-1-{4'-[(4-‏ ‎isopropylpiperazin-1-yl)methyl]biphenyl-3-yl} pyrido[2,3-d] pyrimidine-2,4(1H,3H)-‏ ‎dione‏
— م 4 0 — ته ® ‎LT‏ ‎CL‏ ‎N J‏ ~~ ‎NG No -‏ ' ا 0 ‎A‏ ‏تمت إضافة : ‎-(cis-4-Aminocyclohexyl)-6-fluoro-1-{4'- [(4-isopropylpiperazin-1-yl)methyl]biphenyl-‏ ‎3-yl}pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3 H)-dione‏ ‎Yur) ©‏ مجم؛ ‎١.75‏ ملي ‎(Uso‏ في ‎(J« ¥) DCE‏ إلى ‎4A)1-acetyl-1H-indole-3-carbaldehyde‏ ‏مجم؛ ‎«oY‏ ملي مول) وتقليبه لمدة ‎yo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. ‎Cad‏ إضافة ‎sodium‏ ‎١7٠ cana) £4) triacetoxyborohydride‏ ملي مول) وثرك التفاعل عند درجة حرارةٍ الغرفة طول الليل . تمت إضافة ماء (؟ مل)؛ ومحلول ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع (؟ مل) ‎Y) DCM‏ مل) وتقليب الخليط لمدة ‎Yo‏ دقيقة ثم فصله. ثم تبخير المحلول العضوي وتنقية المادة الخام ‎Ve‏ بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود 508 ‎ACE‏ باستخدام تدرج من 775 إلى 75 من ‎trifluoroacetic acid‏ مائي بنسبة 0.7 7 في ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي. تم تبخير الأجزاء مد
‎A —_‏ 8 جم ‏المحتوية على المركب المرغوب للحصول على ملح ‎di-trifluoroacetate‏ المذكور في العنوان كمادة ‏صلبة بلون قرنفلي باهت ) )0 مجم). ‎1H NMR (400 MHz, DMSO) 8 9.93 - 9.84 (m, 1H), 8.64 - 8.58 (m, 1H), 8.33 (dd, J = ‎7.7, 2.8 Hz, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 2H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.83 - 7.66 (m, 7TH), 7.57 - 7.43 (m, 3H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 6.99 ‎(m, 1H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 3.24 - 2.99 (m, ‎6H), 2.84 -2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, ‎6H)‏ لم تظهر بيانات الرنين المتبقية بفعل ‎DMSO‏ واشارات الماء. ‏مثال رقم 47 ‎6-110070-11-118-4-]6-11010:0-1-44- [2-(isopropylamino)ethoxy]biphenyl-3-y1} -2,4-dioxo- ‎1,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl] cyclohexyl}imidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide
F
0 ‏ار‎ ‎NNO ‎\ ‎07> 7 : ‏تم تعليق‎
- ‏اوه‎ ‎N-{cis-4-[1-[4'-(2-Chloroethoxy)biphenyl-3-yl] -6-fluoro-2,4-dioxo-1,4-dihydropyrido [2,3-d]pyrimidin-3(2H)-yl]cyclohexyl} -6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide ‏مول)؛‎ eo 7.94 aa +.£)Y) potassium carbonate] ‏ملي مول)ء‎ 0.٠١ ‏جم‎ 7( ‏ملي‎ ١١١4 «Js ١( 2-aminopropane 5 ‏ملي مول)‎ ١0١ ax .00( potassium iodide -١؟ ‏مل) وتسخينه إلى 850" م لمدة © ساعة. تمت إضافة مقدار آخر من‎ ©) acetonitrile ‏مول) في‎ © ‏ساعة ثم صبه في ماء‎ ١١ ‏ملي مول) وتسخين التفاعل لمدة‎ ١٠4 «Ja ١( ‏بروبان‎ amino ‏نواتج الاستخلاص المجمعة بمحلول ملحي وتبخير‎ Jue ethyl acetate ‏واستخلاصه باستخدام‎ ‏باستخدام تدرج من‎ Sunfire ‏تحضيري على عمود‎ HPLC ‏المنيب. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة‎ ‏كمادة الفصل‎ acetonitrile ‏مائي بنسبة 75001 في‎ trifluoroacetic acid ‏من‎ Jou J Lao ‏للحصول على ملح‎ Glial ‏التتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى‎ ٠ ‏مجم).‎ Yo) ‏المذكور في العنوان كمادة صلبة بلون قرنفلي باهت‎ trifluoroacetate 'H NMR (500 MHz, DMSO) 8.82 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.59 (d, 123.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 5H), 7.59 (t, J = 7.9
Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 18.4, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.886, J = 11.9 Hz, 1H), 4.28 (1, J = 5.0 Hz, 2H), 4.16 (d, ] = 3.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 3H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.02 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 6H). [M+H]+=694 (Multimode+)
YET ‏مثال رقم‎ 1-{4'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3-yl}-6-fluoro-3-{cis-4-[(imidazo[ 1 ,2-a] pyridin-2-ylmethyl)amino]cyclohexyl} pyrido[2,3-d]pyrimidine-2 ,4(1H,3H)-dione
‎q A —_‏ م — ب" \ ‎N‏ ل ‎N‏ 0 ‎NG No‏ ‎N‏ ‏“>
‏تمت إضافة : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-{4'-[(dimethylamino)methyl]biphenyl-3 -yl}-6-fluoropyrido‏ ‎[2,3-d]pyrimidine-2,4(1 H,3H)-dione‏ ‎YA) ©‏ 7 جم؛ ‎١.494‏ ملي مول) إلى محلول من ‎imidazo[1,2-a]pyridine-2-carbaldehyde‏ ‏) الا مجم 6+ 89« ملي مول) مذاب في ‎٠ ) DCE‏ مل) ‘ ثم إضافة ‎Y) sodium triacetoxyborohydride‏ + ).+ جم ‎٠.49‏ ملي مول) ‎٠‏ تم تقليب الخليط الناتج لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎V+) DCM‏ مل)؛ وغسله بمحلول ملحي مشبع ‎7١(‏ _مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق ‎sodium sulphate‏ وترشيحها وتبخيرها ‎٠‏ للحصول على المنتج الخام ‎٠.‏ تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎Waters‏ ‎X-Terra‏ باستخدام تدرج من 750 إلى 75 من ‎trifluoroacetic acid‏ بنسبة 7001 في ‎acetonitrile‏ كمادة الفصل التتابعي ‎٠‏ تم تبخير ا لأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف للحصول على ملح ‎di-trifluoroacetate‏ المذكور في العنوان كمادة صلبة عديمة اللون
‎. (p> .. 0١ )
‏خف
— 9 9 م ‎'H NMR (300 MHz, DMSO) 8 10.08 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.61‏ ‎(d, 13.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, T= 7.7, 3.1 Hz, 1H), 8.1 3 (s, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 4H), 7.67‏ ‎(m, 4H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.04 (t, 1 = 6.8 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 11.5 Hz, 1H),‏ 7.56- ‎(m, 4H), 3.40 (s, 1H), 2.76 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 2.67 - 2.52 (m, 3H), 2.20 -‏ 4.27- 4.44 ‎2.0P(m, 2H), 1.84 - 1.58 (m, 4H). [M+H]+=618 (Multimode)‏ مثال رقم ‎Vig‏ ‎1-amino-N-[cis-4-(1-biphenyl-3-yl-6-fluoro-2,4-dioxo-1 ,4-dihydropyrido[2,3-d]‏ ‎pyrimidin-3(2H)-yl)cyclohexyl] cyclopropanecarboxamide‏ ‎NH,‏ 0 4 ‎N No‏ > 7 ‎٠١‏ تمت إضافة ‎A) HATU‏ لل مجم ‎YE‏ مللي مول) إلى خليط من : ‎VY A) 1-BOC-amino-cyclopropanecarboxylic = acid‏ مجم؛ ‎١.74‏ ملي مول). ترك الخليط لتقليبه لمدة ‎٠١‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة : ‎3-(cis-4-aminocyclohexyl)-1-biphenyl-3 -yl-6-fluoropyrido[2,3-d]pyrimidine-2,‏ ‎4(1H,3H)-dione‏
‎Mes —‏ ل )100 مجمء ‎١-7١‏ مللي مول) وتقليب الخليط طول الليل. تم صب الخليط في ماء وتجميع المادة الصلبة. تمت بعد ذلك إذابة المادة الصلبة السابقة في ‎HCldioxane‏ 427 )¥ مل) وتُركت لمدة ساعة وتم تبخيرها حتى الجفاف وتنقية المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على عمود ‎Waters‏ ‎X-Terra‏ باستخدام تدرج من ‎٠١‏ إلى ‎Jon‏ من ‎aqueous ammonia‏ بنسبة ‎J+.)‏ في ‎acetonitrile ©‏ كمادة الفصل التتابعي ‎٠‏ تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المرغوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان )° 1 مجم) . ‎(m, 2H), 8.60 (m1H), 8.32 (m,1H), 7.70 (m, 4H),‏ 8.68 ة ‎'H NMR (300 MHz, DMSO)‏ ‎(m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.12 (5, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.41 (m, 3H), 2.61‏ 7.49 ‎(mn, 2H), 202 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.54 (m, 4H), 128 (m, 2H). [M+H]+=514‏ ‎(Multimode)‏ ‏مثال (أ) اختبار ‎B2 Alpha Screen‏ لإنزيم ‎phosphodiesterase‏ البشري تم في ‎١‏ لاختبار استخدام 2 ‎phosphodiesterase‏ البشري الناتج عن عودة الارتباط الجيني ‎(PDE4B2)‏ المنتج في الحصان (0821/0133) مخزن عند ‎La Yom‏ تستخدم المادة الخاضعة ‎Ye‏ للإنزيم ‎CAMP‏ وجزءًا من مجموعة ‎Alpha Screen cAMP‏ : ‎«(Perkin Elmer, Cath 6760625M)‏ مخزن عند 4 م. تتضمن مجموعة ‎Alpha Screen‏ كذلك 0ه تم إدخال مجموعة ‎biotinylated‏ إليها ¢ ومستقبل وكريات مانح. كانت إضافات الاختبار كالتالي: تمت إضافة المركبات ومحاليل المقارنة المستخدمة في الاختبار إلى أطباق بيضاء مسطحة القاع مكونة من 744 )781075 ‎١7 (Greiner, Cath‏ ميكرو لتر في
- +21 —
‎٠‏ من ‎DMSO‏ ثم إضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر من ‎PDE4B2‏ في محلول منظم للتفاعل. فيما يلي تركيب المحلول المنظم للتفاعل : 0 مللي مولار من ‎Tris‏ (الرقم الهيدروجيني يساوي ‎(V0‏ و ‎AY‏ ‏مللي مولار من ‎MgCI2‏ ولا١٠‏ مللي مولار من 82078 و70.01 (وزن/حجم) من ‎Brij®35‏ تم وضع الإنزيم والمركبات في حضانة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ دقيقة. تمت بعد ذلك إضافة ‎٠١ ©‏ ميكرو لتر من ‎cAMP‏ في المحلول المنظم للتفاعل. تم إيقاف الاختبار بعد ‎٠١‏ دقيقة من الوضع في الحضانة عند درجة حرارة الغرفة بإضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر من كريات المستقبل في المحلول المنظم للكشف مع 40 مللي مولار من ‎.EDTA‏ فيما يلي تركيب المحلول المنظم للتفاعل: © مللي مولار من ‎Tris‏ (الرقم الهيدروجيني يساوي ‎o(V-0‏ و١٠١٠‏ 7 (وزن/حجم) من 3588 و١٠١٠‏ (حجم/حجم) من توين ‎.٠١‏ تم بعد ذلك إضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر من كريات المانح في المحلول المنظم ‎٠٠١‏ للكشف مع ‎cAMP‏ تم إدخال مجموعة ‎biotinylated‏ إليها. تم بعد ذلك وضع الأطباق في حضانة داكنة عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات ثم إجراء قياس على محلل » - ‎Fusion™‏ تم تحديد
‏قيم 010,0 (الموضحة في جدول ‎)١‏ بمطابقة المنحنى +7015 باستخدام نموذج ‎Yo‏
‏اي
الا - جدول ‎)١(‏ ‏مثال (ب) اختبار ‎Phosphodiesterase B2 Radiometric‏ لإنزيم ‎phosphodiesterase‏ البشري تم في الاختبار استخدام 2 ‎phosphodiesterase‏ البشري الناتج عن عودة ا لارتباط الجيني ‎(PDE4B2) ©‏ المنتج في الحصان ‎(PTAZLO163)‏ مخزن عند ‎١-‏ 7 م. يعتمد الاختبار على ملاحظة أن ‎SAMP‏ منتج التفاعل المحفز بواسطة ‎PDEA‏ يرتبط على نحو مفضل بكريات يوتريوم سيليكات ‎(Amersham Biosciences, UK) SPA‏ مقارنة بالمادة الخاضعة للإنزيم ‎CAMP‏ تم وضع المركبات عند التركيز المناسب في حضانة مسبقًا عند ‎٠١‏ ثم لمدة 70 دقيقة مع محلول منظم للاختبار يحتوي على: ‎٠٠‏ مللي مولار من ‎HEPES‏ (الرقم الهيدروجيني يساوي ‎(V0‏ و ‎AY‏ ‎٠‏ مللي مولار من ‎MgCI2‏ و١٠‏ مللي مولار من ‎EGTA‏ و ‎0.0٠‏ 7 (وزن/حجم) من ‎Brij®35‏ و١٠‏ ميكرو جم/مل من 7015432 الناتج عن عودة الارتباط الجيني. تم بدء التفاعل بإضافة ‎AMP‏ ‏حلقي ‎BH]‏ للحصول على تركيز نهائي يبلغ ‎A‏ نانو مولار. تم إيقاف الاختبار بعد ‎7١‏ دقيقة بعد بضسافة المسمسسادة الفخاضستسجحعة ‎al aba OM‏ ‎yttrium silicate SPA‏ تحتوي على ‎١١‏ مللي مولار من 304 20. تم قياس ‎AMP‏ الحلقي ‎[3H]‏ ‎٠‏ المرتبط باستخدام ‎NXT (Packard Bioscience, UK)‏ 1000001. تم تحديد قيم ‎pICso‏ (الموضحة في جدول ‎)١‏ بمطابقة المنحنى 1 باستخدام نموذج ‎Yo‏
اسل جدول ‎(Y)‏ ‎pIC50‏ ‎Ce ee [ve oe‏ ‎Y1YA‏
1.240 - ميكرو مولار
-- ا تاي
Y1YA
Y1YA
سن الس نس ‎Y1YA‏

Claims (1)

1.9 ‏عناصر الحماية‎ (I) ‏مركب له الصيغة‎ -١ ١ 2 0 cy ‏سي‎ “No ‏ا‎ ‏حيث تكون‎ Y «CA' IN 2A ¢ «CE' JN AE © «CHn) ‏هي‎ 177 1 «CHY,) ‏هي‎ VY ؛١ ‏وتكون « وم هي بشكل مستقل صفر أو‎ A ‏غير متجانس كل منهما به استبدال بواحدة أو أكثر من‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏هي‎ RY ‏وتكون‎ 4 C(ON «aryl C(O)NH (NR¥R® (alkyl Cis) ‏غير متجانس‎ aryl of aryl «<COH ٠ © (ONH ‏غير متجانس؛‎ C (ONH aryl )) alkyl Cig) aryl ) (alkyl ‏م©)‎ ١١ (alkyl Cig) © (O)NH (CH), NHCO, «C (O)NH (CH), NH, ‏اران غير متجانس؛‎ «(aryl (alkyl C4) (alkyl Cis) C (ON ) aryl (alkyl Ciu)) C (ONH ٠“ ‏)؛‎ alkoxy Cis) ‏غير متجانس‎ cyclyl ¢( alkoxy Cis) NHC )©( (alkyl Cig) ٠4 alkyl Cis) ‏غيرمتجانس‎ aryl «( alkyl Ci) aryl ) aryl ) C.C «(aryl ) CH=CH © ‏غير متجانس)‎ aryl ) CH=CH ‏غير متجانس؛‎ arylthio ‏و‎ » arylthio ‏و‎ ¢ aryloxy « V1 ‏غير متجانس) ويمكن أن يكون كل منها به استبدال بشكل اختياري ب‎ aryl ) C.C ‏أو‎ ١١
‏يرن‎ «OCpF; «CF; ٠ alkoxy ‏من‎ ¢ alkyl ‏أو مب‎ hydroxy ‏أو‎ cyanos halogen YA ¢( alkyl Cis) COs of (alkyl Cia) S(O): ¢( alkyl Ci) S(O) ¢ alkylthio 4 ‏)؛ كل منهما به‎ alkyl Cig) ‏غير متجانس‎ aryl ‏أو‎ (alkyl Cig) aryl ‏أو تكون لع هي‎ ٠ ‏من‎ ¢ alkyl ‏أو من‎ hydroxy ‏أو‎ cyano ‏أو‎ halogen ‏استبدال بواحدة أو أكثر من‎ ١ alkyl C14) 8 (0); ) alkyl Cis) S (O) « alkylthio ‏بن‎ «OCF; «CF; ¢ alkoxy YY ‏ع‎ «C (O)NH ‏متتدرت)‎ « aryl C (O)NH ‏أر‎ ) alkyl Cis) CO; sf ‏)ءار لقف‎ YY aryl ) CH=CH ‏غير متجانس»‎ aryl aryl «( alkyl Cis) (OONH (CH),NHCO, Y¢ ‏غير متجانس)؛‎ aryl ) CC ‏غير متجانس)؛‎ YO alkyl ‏ب‎ ¢ hydroxy ‏به استبدال بشكل اختياري ب‎ cycloalkyl ‏أو تكون أ هي بي‎ 1 Cito ‏غير متجانس أو تكون © هي‎ aryl ‏أو انرنة أو‎ «(alkyl CO; (Cig «COH ¢ YY ‏؛‎ alkyl YA NRVR® ‏به استبدال ب‎ alkyl Cig ‏أو تكون ل هي‎ 4 ‏أو‎ » alkyl Cis ‏غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ب‎ cyclyl ‏هي‎ R' ‏أو تكون‎ ©٠ : ‏هي‎ ROS ‏غير متجانس؛ بشرط ألا‎ aryl ‏اصع أو‎ ١ ‏ا‎ ‎Im ‎X ‎؛١ ‏صفر أو‎ Am ‏5؛ و‎ )0(2 SS (0) S ‏هي‎ 76 Sua YY ‏غير المتجانس ل ا بها استبدال بشكل‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏حيث تكون مجموعات استبدال‎ TE «CF; ¢ ‏بر‎ alkoxy « alkyl Ci.4 «SH ¢ hydroxy «cyano ¢ halogen ‏ب‎ (glial Yo «( alkyl S(O) (Ci «(alkyl - Ci) 5 0)) » alkylthio Ci. «C ‏تارم‎ «OCF; Y1 ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎ alkyl ©. 6 (NRYR® «(alkyl CO, (Ci «COH ١
TWN 0S (0), (Ci. 6 ¢( alkyl NHC (0)0 (Ci. ¢ <(NR¥R* «CO,H «OH ¢ halogen YA ¢ halogen ‏(بها استبدال اختياري ب‎ Cie alkoxy ‏غير متجانس)»‎ cyclyl ‏أو‎ (alkyl YA ‏(بها استبدال بشكل‎ cycloalkyl Cig ‏غير متجانس) ؛»‎ cyclyl JNR¥R* «CO,H «OH ٠ cyclyl ‏غير متجانس) أى‎ cyclyl SNR*R*® «CO,H «OH ١ halogen ‏اختياري ب‎ ١ ‏"؛ .غير متجانس؛‎ ‏أو 7 أو أو ؛؛‎ av ‏وتكون‎ gE ¢ NRR’SINRC (O)R® AR? ‏؛؛ وتكون‎
Ci. ¢ alkoxy ¢ hydroxyl ‏استبدال بشكل اختياري ب‎ Le} alkyl Cig ‏وتكون هي‎ £0 Ci « hydroxy « oxo ‏غير متجانس (بها استبدال بشكل اختياري ب‎ cyelyl ‏و‎ NR'RP £1 cyclyl ‏1ل‎ alkyl aryl ‏غير متجانس» ب0)‎ aryl ¢ aryl ‏ل‎ alkyl CO, ‏ى0)‎ « alkyl ٠ ‏؛‎ aryl ‏غير متجانس‎ aryl » aryl «f phenyl alkyl C )©( (Ci. ‏متجانس أو‎ ye EA aryl «(alkyl CO, (Ci.¢ ‏تليق‎ ¢( alkyl (Cis cycloalkyl ‏بي‎ « cycloalkyl C3; 8 NHC (O) aryl «( alkyl Ci) S O)) 2 ¢( alkylthio aryl (Ci. 4 «( (Ci. 4 alkoxy 8 ‏إبها استبدال بشكل‎ cycloalkyl Cag ¢ Ci. 6 alkoxy «f NHC ‏غير متجانس أو0(86)‎ 0) ‏استبدال‎ le} ‏غير متجانس‎ cyelyl of alkyl Cig sINR®R* ¢ hydroxyl ‏اختياري ب‎ oy ‏غير‎ aryl aryl « amino «¢ alkyl ‏م‎ ¢ hydroxy «oxo ‏بشكل اختياري ب‎ oY ‏غير متجانس‎ cyclyl ») alkyl Cia) ‏غير متجانس‎ aryl o alkyl aryl (Crag ‏متجانس»‎ 4
(Ci.4 amino ‏إبها استبدال ب‎ ( alkyl aryl (Ci.4 «{ phenyl( alkyl C (0) (C,. ‏أو+‎ oo ‏غير متجانس؛‎ aryl ‏أو‎ aryl 4) alkyl © aryl ‏أو‎ aryl ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎ alkyl Cis » hydrogen aR ‏وتكون‎ oY ‏غير متجانس؛‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏غير متجانس)؛‎ OA ‏؛‎ hydroxyl ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎ alkyl ©.» + hydrogen SR’ ‏وتكون‎ 04 Y1YA
Cs. ‏غير متجانس»؛‎ aryl ») alkoxy (Cis phenyl «aryloxy «aryl «alkoxy Cis ٠8 NHC ‏أو‎ ( alkyl NHC (0)0 (Ci. 1 alkyl ‏مو‎ (Cy. ‏لاءر00 م‎ « cycloalkyl ‏مر‎ ١
Ci. + hydroxy ‏(بها استبدال بشكل اختياري ب‎ cycloalkyl Cas ¢ alkoxy ‏كعارم)ء من‎ 1Y ‏غير‎ aryl ‏غير متجانس أو‎ aryl « ( alkyl (Cis phenyl «phenyl «alkyl ¢ 1V ‏غير متجانس (بها استبدال بشكل اختياري بم‎ cyclyl 10 alkyl Cis) ‏متجانس‎ 4 ‏؛‎ aryl ‏غير متجانس‎ aryl aryl ‏؛»‎ )) alkyl (Cis phenyl JC (O)NH, «alkyl 1eo ¢ phenyl ‏أو‎ alkyl Cis AR ‏وتكون‎ 4 ¢(alkyl (Cis phenyl ‏أو‎ alkyl Cis « hydrogen ‏وتكون نع رثع على حدة هي‎ UY ‏و8 هي‎ 6 (RS R4 ‏غير متجانس السابقة ل قعل‎ aryl ‏؛ و‎ phenyl ‏وتكون شقوق‎ TA ‏على حدة؛ بها استبدال بشكل اختياري ب:‎ 4 halogen, cyano, nitro, hydroxy, S(0){R’, ‏ل لقعي الع السام ده‎ ‏بكلعرمئ عبر‎ NR*C(O)NR''R"®, S(0),NR!’R¥, NR?'S(0),R%, ‏الا‎ ‎C(O)NR®R¥, ‏إقعرما‎ CO,R*, NRCO,R®, ‏)لاه‎ alkyl), ‏ل مه‎ alkyl, Ci. hydroxyalkyl, ‏عر‎ haloalkyl, ‏من‎ alkoxy(C;)alkyl, amino(C;4 ‏ل‎ ‎alkyl), ‏,ابوللة(م0) وصتمةابوالة(ب0)تك‎ Cy. alkoxy, ‏مه‎ haloalkoxy, vi hydroxyl(C,.s alkoxy), heterocyclyl(C,. alkoxy), Ci alkoxy(C,.¢)alkoxy, ve amino(C,.4 alkoxy), ‏ب‎ alkylamino(C,.4 alkoxy) (itself optionally vi substituted by phenyl), di(C,.4 alkyl)amino(C;.4 alkoxy), ‏مر‎ alkylthio, C,. vv ¢ alkenyl, Cy alkynyl, ‏مون‎ cycloalkyl (itself optionally substituted by © VA 4 alkyl or oxo), methylenedioxy, difluoromethylenedioxy, heterocyclyl, va heterocyclyl(C,4 alkyl), phenyl, phenyl(C,.4)alkyl, phenoxy, phenylthio, A phenyl(C,.4)alkoxy, heteroaryl, heteroaryl(C,4)alkyl, heteroaryloxy or A)
‏ببودمكللة(بر0) و61‎ wherein any of the immediately foregoing phenyl AY and heteroaryl moieties are optionally substituted with halogen, hydroxy, AY nitro, S(0)(C,.4 alkyl), S(O)2NH,, S(O);NH(C,.4 alkyl), S(0),N(C 4 At alkyl),, cyano, ‏بر‎ alkyl, ‏بر‎ alkoxy, C(O)NH,, C(O)NH(C,.4 alkyl), AS C(O)N(C, 4 alkyl),, CO,H, CO,(C,4 alkyl), NHC(O)(C,.4 alkyl), A NHS(0),(C,4 alkyl), C(O)(C4 alkyl), CF; or OCF3; AY ¢ hydroxy «cyano « halogen ¢ hydrogen ‏على حدة هي‎ «G' JE! (A! ‏وتكون‎ AA ¢OCF; sl CF; « alkoxy ‏بن ع بن‎ alkyl Ad ‏أو ؟؛‎ ١ ‏وتكون و ؛ على حدة؛ هي صفر أو‎ ٠ ‏غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ب‎ cyelyl ‏ما لم يتم ذكر خلاف ذلك يكون‎ 9) OH, ‏م‎ alkyl, C37 cycloalkyl, NR*'R*?, (C. alkyl)OH or (C,.¢ alky)NR”R**, ay NR¥CO,(C,.6 alkyl), CO,(C. alkyl), C(O)(Ci.s alkyl), C(O)heterocyclyl, ay heteroaryl, (Cy. alkyl) C(O)NR¥R*, ‏م©)‎ alky)C(O)NR*’R*®, ‏م©)‎ it alkyl)C(O)heterocyclyl or heterocyclyl; ie ‏قل ريق اق تثب‎ R' ‏الس قلس قلس كلس كلس كلس تلس‎ RR, ‏و>‎ 5 ‏استبدال بشكل‎ Leb alkyl ‏و التو تل هي على حدة ير‎ RR” R™ RP ‏أذ‎ ‎phenyl « ( alkenyl CH, (Cas «{ alkoxy Cres hydroxy ¢ halogen ‏اختياري ب‎ 4A ‏(وتكون هي نفسها بها استبدال بشكل اختياري ب‎ 4 halogen, hydroxy or Cs alkoxy}, ‏مو )طلا‎ alkenyl), phenyl {itself optionally Yoo substituted by halogen, hydroxy, nitro, NH,, NH(C,_; alkyl), N(Cy.4 alkyl), ٠١ ‏مر0)ء(5)0‎ alkyl), S(O),NH,, ‏مبر0)ل1لا(5)0‎ alkyl), S(O),N(C,4 alkyl), cyano, © ٠ + alkyl, ‏بر‎ alkoxy, C(O)NH,, ‏ب0)0(111)0‎ alkyl), C(O)N(C,.4 alkyl),, ‏1او00‎ ٠"
ماي
‎alkyl), C(O)(Ci4 alkyl), CF; 5‏ ب©6)ء(0) 1115 ‎alkyl),‏ ب1110)0()6 ‎alkyl),‏ ب0:)0 ‎or OCF;} or heteroaryl , Veo‏ ‎YT‏ وتكون هي نفسها بها استبدال بشكل اختياري ب ‎alkyl), ٠‏ مر5)0()0 ‎halogen, hydroxy, nitro, NH, NH(C 4 alkyl), N(C.4 alkyl),‏ ‎٠١‏ مت ‎alkyl), cyano, C4 alkyl,‏ مبر©)5)0(211 ‎alkyl),‏ ب)5)07111 ‎S(0);NH,,‏ ‎١‏ سعاءف ‎alkyl), C(O)N(C,.4 alkyl),, CO,H,‏ ب0(1111)0) ‎alkoxy, C(O)NH,,‏ ‎or OCFs}; ١٠‏ يت ‎alkyl),‏ ب ©)(6)0 ‎alkyl),‏ ب11115)0(:)6 ‎alkyl), NHC(O)(C1 alkyl),‏ ‎١‏ ويمكن أن 5&5 "ل للق ‎RM RP RZ?‏ كلو كلس ‎RZ (RY (RP RY (RR‏ ‎R”® WY‏ كل ‎RY 5 R* (R”‏ “عل هي أيضا ‎hydrogen‏ ¢ ‎٠٠"‏ وتكون ‎RY‏ هي ‎hydrogen‏ ابم ‎alkyl‏ (بها استبدال بشكل اختياري ب ‎¢((NR’'R™‏ ‏4 وتكون اث ‎oa RY R44 (R42 (R40 (R38 (R36 R34 (R32‏ على ‎aa‏ ‎hydrogen ٠‏ ¢ ا ‎alkyl‏ (بها استبدال بشكل اختياري ب ‎alkoxy Cys « hydroxy‏ ¢ م ‎alkylthio V1‏ « بون ‎Le) cycloalkyl‏ استبدال بشكل اختياري ب ‎hydroxy‏ ( أو م11 ل ‎١7‏ جر ‎cycloalkyl‏ (بها استبدال بشكل اختياري ب ‎(alkyl (Ci hydroxy‏ أى ‎cyclyl‏ ‎VIA‏ غير متجانس (بها استبدال بشكل اختياري ب ‎alkyl hydroxy‏ ى0)؛ 4 وتكون ‎(R* (R¥‏ أكى ‎(R®' (R49 R47 «R46 R45 R43 R41 R39 R37 R35‏ ‎R* R% (R* (R¥® (RZ VY.‏ » هي على ‎alkyl Cros hydrogen «aa‏ ¢ ‎١١‏ أو ‎N-OXIDE‏ منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
‎=Y ١‏ مركب له الصيغة )1( وفقا لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث تكون 18 هي ‎CE!‏ وتكون !18 هي
‎Y1YA
١ ‏كما ثم تعريفها في عتصر الحماية ف‎ Y CH ‏هي‎ A ‏أو حيث تكون‎ ٠ ‏وفقا لعنصر الحماية‎ (I) ‏مركب له الصيغة‎ =F) ‏أو ؟ حيث تكون 6 هي‎ ١ ‏أو‎ ١٠ ‏وفقا لعنصر الحماية‎ (I) ‏؛- مركب له الصيغة‎ ١ . halogen ‏أو‎ hydrogen 0 7 n ‏أو أو £ حيث تكون كل من‎ Y ‏مركب له الصيغة 0 وفقا لعنصر الحماية ل أو‎ 2 ١ A ‏هي‎ Ps Y ‏و 2 هي‎ CA ‏هي‎ A ‏مركب له الصيغة )1( وفقا لعنصر الحماية ١؛ حيث تكون‎ -“> ١ hydrogen ‏هي‎ as ‏على‎ E' ‏له و‎ «G' ‏ي71©؛ و كل من‎ AY ‏'85©؛ كل من 177 و‎ " . halogen ‏أو‎ ‏مركب له الصيغة (1) وفقا لأي عنصر حماية سابق» حيث تكون 1 عبارة عن‎ -7 ١ ‏(حيث يكون به استبدال بشكل اختياري ب‎ phenyl ‏استبدال ب‎ 4; phenyl " halogen, hydroxy, CH(O), CO,H, ‏من‎ alkyl, ‏مر‎ alkyl(N(C,.4 alkyl),), ‏مر‎ ¥ alkyl(NH,), ‏م6‎ alkyl(NH(C;.4 alkyl)), ‏مر‎ hydroxyalkyl, CFs, ‏بر‎ alkylthio, ‏مر‎ ¢ alkyl(heterocyclyl) or ‏رن‎ alkyINHC(O)O(C,.4 alkyl)} or heterocyclyl; and ° heterocyclyl 1 . alkyl ‏أو م‎ hydroxy ‏بشكل اختياري ب‎ ١ NHC ‏مركب له الصيغة )1( وفقا لأي عنصر حماية سابق؛ حيث تكون 12 هي‎ =A)
لصف
" 83ا(0)؛ وتكون ‎RP‏ عبارة عن بر ‎alkyl‏ (به استبدال ب 18785 ‎cyelyl‏ غير متجانس ¥ أو ‎aryl‏ غير متجانس ‎of‏ بيع ‎cycloalkyl‏ (به استبدال بشكل اختياري ب “008784) أو ؛ ‎aryl‏ غير متجانس؛ حيث تكون ‎(R7‏ 8 18 و “18 كما تم وصفها أعلاه (على سبيل © المثال تكونء على ‎hydrogen as‏ أو ‎Cre alkyl‏ )؛ ويكون ‎aryl‏ غير المتجانس به 1 استيدال بشكل اختياري ب ‎halo‏ عي ‎«CF; ¢ alkyl‏ بن ‎cyclyl «OCF; « alkoxy‏ ‎١‏ غير متجانس (مثل ‎pyrrolidinyl‏ ) أو ‎amino‏ يب) ‎alkyl‏ ). ‎١‏ 4- عمليات لتحضير مركب له الصيغة (1) وفقا لعنصر الحماية ‎٠‏ تشتمل العملية على: " أ) عندما تكون ‎R?‏ عبارة عن 0(83) ‎(NHC‏ تتم إزالة مجموعة الحماية ‎Boe‏ من مركب له " الصيغة ‎(I)‏ ‏م7
0 ‏ل‎ hi Stert-Bu
‎W 0 0 ¢‏ 6 ‎oN So‏ أ © حيث تكون ‎(AE GR!‏ 7 و ‎AW‏ كما تم تعريفها في عنصر الحماية ١؛‏ ويتفاعل المنتج المتكون مع حمض أو ‎Fide‏ حمض له الصيغة ‎(I)‏ ‎LG—R® 0 v‏ ‎A‏ حيث تكون ‎R‏ عبارة كما تم تعريفها في الصيغة ‎oI)‏ وتكون ‎Ble LG‏ عن مجموعة تاركة؛ 4 أو ‎٠‏ ب) عندما تكون 8 أدناه هي استبدال على مجموعة ال ‎phenyl‏ ل ‎LGR!‏ لعنصر ‎١١‏ الحماية (١)؛‏ يتم اجراء الاقتران التالي بحمض 0(011) ‎RC‏ مشتق مناسب منه
و" ‎Yo _N__R 0 IN 5‏ 0 لالم ‎amide coupling‏ 1 للم —-— و الي وج حماسي ‎VY‏ ‏أو؛ ‎١‏ ‏إجراء تفاعل الإغلاق الحلقي الموضح أدناه: ‎١‏ ‎YR Y_ _R?‏ 27 0 م 0 ‎W‏ يسح ع . ‎bonyl imidazole‏ و ‎oN‏ جاع ‎caroonyi dimigazoie‏ ‎A = A Py 2 H‏ ‎GN ONT To Base ~~ Gg'~ “N” “NH‏ ‎l Ly‏ ‎R R‏ ‎-٠١ ١‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه " وفقا لعنصر الحماية ٠؛‏ أو مساعد مقبول صيدلانياً منه؛ أو ‎sale‏ مخففة أو مادة حاملة. ‎-١١ ١‏ مركب له الصيغة ‎I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه وفقا لعنصر الحماية ‎OV‏ ‏" للاستخدام في علاج. ‎YY ١‏ مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه وفقا لعنصر الحماية ‎NV‏ في ‎Y‏ تصنيع دواء للاستخدام في علاج.
TVA 0) ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه وفقا لعنصر الحماية‎ oT) ‏استخدام مركب له الصيغة‎ -١9 ١ ‏كعامل وسيط.‎ PDE4 ‏ا دواء لعلاج حالة مرضية يدخل فيها‎ ‏استخدام كمية فعالة علاجيا من المركب الذي له الصيغة )1( أو ملح صيدلاني مقبول‎ -١4 ١ Led ‏لتصنيع دواء لعلاج كائن ثديي من حالة مرضية يدخل‎ ١ ‏منه وفقا لعنصر الحماية‎ - " ‏كعامل وسيط وتعاني من أو في خطورةٍ التعرض للمرض المذكورء‎ 0014 " ‏فعال عبارة عن مركب له الصيغة‎ Jol ‏منتج صيدلاني يشتمل؛ في توليفة؛ على مكون‎ mle) ‏وفقا لعنصر الحماية (١)؛ أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياًء كما سبق ذكره آنفاء‎ )( " ‏ومكون فعال آخر واحد على الأقل يتم اختياره من:‎ " 02 ‏لأدريناليني‎ ١ ‏ه مساعد المستقبل‎ ¢ « chemokine ‏معدل لوظيفة مستقبل‎ o © kinase apy) ‏«ه مثبط لوظيفة‎ 1 « protease ‏مثبط لإنزيم‎ * ١ « steroidal glucocorticoid ‏مساعد لمستقبل‎ Jaleo A «anticholinergic ‏مضاد‎ leo q .non-steroidal glucocorticoid ‏عامل مساعد لمستقبل‎ 0 ٠ Y1YA
SA8280783A 2007-01-11 2008-01-09 مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4 SA08280783B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88445407P 2007-01-11 2007-01-11
US94174907P 2007-06-04 2007-06-04
US95204707P 2007-07-26 2007-07-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA08280783B1 true SA08280783B1 (ar) 2011-04-24

Family

ID=39284146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA8280783A SA08280783B1 (ar) 2007-01-11 2008-01-09 مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4

Country Status (20)

Country Link
US (3) US20100204203A1 (ar)
EP (1) EP2106396B1 (ar)
JP (1) JP5369302B2 (ar)
KR (1) KR20090101303A (ar)
CN (3) CN104147011A (ar)
AR (1) AR064889A1 (ar)
AU (1) AU2008204412B2 (ar)
BR (1) BRPI0806689A2 (ar)
CA (1) CA2674647A1 (ar)
CL (1) CL2008000089A1 (ar)
CO (1) CO6210698A2 (ar)
EC (1) ECSP099480A (ar)
MX (1) MX2009007231A (ar)
MY (1) MY162022A (ar)
PE (2) PE20090049A1 (ar)
RU (1) RU2479584C2 (ar)
SA (1) SA08280783B1 (ar)
TW (1) TW200836745A (ar)
UY (1) UY30863A1 (ar)
WO (1) WO2008084223A2 (ar)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200726767A (en) * 2005-07-04 2007-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 2
US7858663B1 (en) * 2007-10-31 2010-12-28 Pisgah Laboratories, Inc. Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts
SA08280783B1 (ar) * 2007-01-11 2011-04-24 استرازينيكا ايه بي مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4
WO2010004319A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Astrazeneca Ab Combination comprising 6-flu0r0-n- ((1s, 4s) - 4- (6-fluoro-2, 4-di0x0-1- (4'- (piperazin-1- ylmethyl) biphenyl- 3-yl) -1, 2-dihydropyrido [2, 3-d] pyrimidin-3 (4h) - yl) cyclohexyl) imidazo [1,2-a] pyridine -2- carboxamide or a salt
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
JP5558875B2 (ja) * 2009-03-19 2014-07-23 日本曹達株式会社 新規包接錯体、エポキシ樹脂組成物及び半導体封止用エポキシ樹脂組成物
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
EP2485731B1 (en) * 2009-10-06 2016-05-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
PH12013501906A1 (en) * 2011-03-18 2013-12-16 Corcept Therapeutics Inc Pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
BR112015009777A2 (pt) 2012-10-31 2017-07-11 Fujifilm Corp derivado de amina ou sal do mesmo
WO2014151761A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel choline kinase inhibitors
WO2016029216A2 (en) * 2014-08-22 2016-02-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Method for producing amidine derivatives
KR101671404B1 (ko) * 2014-09-02 2016-11-02 한국원자력의학원 항암 효과, 방사선 병용치료 효과 및 당뇨병 치료 효과를 갖는 피리미딘 유도체 및 이의 의학적 용도
CA2986083A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
CN106946851B (zh) * 2017-03-14 2019-11-12 牡丹江医学院 一种用于预防和治疗肾结石的药物
JP7281470B2 (ja) 2018-01-19 2023-05-25 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド Ｃ５ａ受容体調節剤

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791474A (fr) * 1971-11-25 1973-03-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Procede de preparation de derives d'acides cycloalcoylaminoarylcarboxyliques
US3838156A (en) * 1973-03-29 1974-09-24 Sterling Drug Inc Certain 2-substituted-6-(3 or 4-pyridyl)-nicotinic acid derivatives
US4205073A (en) * 1975-04-30 1980-05-27 Schering Corporation Anti-diarrheal anilino nicotinic acids and method of using same
JPH0629247B2 (ja) * 1985-01-23 1994-04-20 富山化学工業株式会社 ５−フルオロニコチン酸誘導体およびその塩
US4851535A (en) * 1985-01-23 1989-07-25 Toyama Chemical Co., Ltd. Nicotinic acid derivatives
PH23853A (en) * 1986-08-21 1989-11-23 Pfizer Pyridopyrimidinediones
US5264437A (en) * 1992-03-20 1993-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones
TW299333B (ar) * 1992-12-29 1997-03-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
GB9420168D0 (en) * 1994-10-06 1994-11-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPH10298164A (ja) * 1997-02-27 1998-11-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体、その製法及びその合成中間体
TWI243055B (en) * 2000-04-13 2005-11-11 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition for use in treatment of dermatitis
JP2002308774A (ja) * 2001-04-12 2002-10-23 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd Ｉｖ型ホスホジエステラーゼ選択的阻害剤
DE60333937D1 (de) * 2002-05-23 2010-10-07 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte quinazolinone verbindungen
GB0217225D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US6909002B2 (en) * 2002-11-22 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Method of preparing inhibitors of phosphodiesterase-4
US20040242583A1 (en) * 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
AR049418A1 (es) * 2004-02-27 2006-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de heteroarilaminopirazol y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes.
US7378423B2 (en) * 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
FR2873118B1 (fr) * 2004-07-15 2007-11-23 Sanofi Synthelabo Derives de pyrido-pyrimidine, leur application en therapeutique
WO2006024486A2 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Amide derivatives of 3-phenyl dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinones, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JP2006124387A (ja) * 2004-09-30 2006-05-18 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なキノリン、テトラヒドロキナゾリン、及びピリミジン誘導体と、これらを使用することに関連した治療方法
DE102004050283A1 (de) * 2004-10-15 2006-04-27 Lanxess Deutschland Gmbh 4-Aminophenyl-morpholinon-Derivate und deren Herstellung
TW200726767A (en) * 2005-07-04 2007-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 2
TW200800997A (en) * 2006-03-22 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE469649T1 (de) * 2006-03-23 2010-06-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibiotische cyclohexyl- oder piperidinylcarboxamid-derivate
GB0613836D0 (en) * 2006-07-13 2006-08-23 Univ Greenwich New medical use of triazine derivatives
JO2985B1 (ar) * 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
SA08280783B1 (ar) * 2007-01-11 2011-04-24 استرازينيكا ايه بي مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4
TW200835497A (en) * 2007-01-11 2008-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 636
UA100979C2 (ru) * 2007-04-10 2013-02-25 Экселиксис, Инк. Применение пиридопиримидиноновых ингибиторов pi3k альфа для лечения рака
EA019735B1 (ru) * 2008-05-13 2014-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх СИНТЕЗ ДИГИДРОТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНДИОЛОВ И СХОДНЫХ ПИРИМИДИНДИОЛОВ
US20110166144A1 (en) * 2008-07-31 2011-07-07 The Regents Of The University Of Michigan Pyrimidotriazinediones and Pyrimidopyrimidinediones and Methods of Using the Same
EP2391624B1 (en) * 2009-01-30 2013-01-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaquinazolinediones useful as chymase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20120077801A1 (en) 2012-03-29
EP2106396A2 (en) 2009-10-07
RU2009123930A (ru) 2011-02-20
TW200836745A (en) 2008-09-16
CL2008000089A1 (es) 2008-11-03
PE20121529A1 (es) 2012-12-16
US20100204203A1 (en) 2010-08-12
RU2479584C2 (ru) 2013-04-20
AU2008204412B2 (en) 2012-03-01
CA2674647A1 (en) 2008-07-17
AU2008204412A1 (en) 2008-07-17
KR20090101303A (ko) 2009-09-24
BRPI0806689A2 (pt) 2015-07-21
AR064889A1 (es) 2009-05-06
WO2008084223A2 (en) 2008-07-17
CN101636388B (zh) 2013-09-18
MX2009007231A (es) 2009-07-14
EP2106396B1 (en) 2014-09-24
CN104147011A (zh) 2014-11-19
CN102532135A (zh) 2012-07-04
UY30863A1 (es) 2008-09-02
CN101636388A (zh) 2010-01-27
US20090124596A1 (en) 2009-05-14
ECSP099480A (es) 2009-08-28
PE20090049A1 (es) 2009-03-21
JP5369302B2 (ja) 2013-12-18
WO2008084223A3 (en) 2008-10-02
MY162022A (en) 2017-05-31
JP2010515712A (ja) 2010-05-13
CO6210698A2 (es) 2010-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA08280783B1 (ar) مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4
JP2024050811A (ja) 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターとしての大環状分子、それらの医薬組成物、嚢胞性線維症の治療におけるそれらの使用、及びそれらの製造方法
TWI618703B (zh) 激酶抑制劑
ES2359123T3 (es) Imidazopiridinonas.
JP7035055B2 (ja) Ｎ－（ピリジン－２－イル）ピリジン－スルホンアミド誘導体および疾患の処置におけるそれらの使用
CA2481482C (en) Tropane derivatives as ccr5 modulators
SA515360612B1 (ar) مشتقات بيريميدينون ذات خصائص مثبطة لنشاط إنزيم إلاستاز
JP7561742B2 (ja) 治療用化合物
JP2023524207A (ja) Ｎｒｆ２活性化剤としてのテトラヒドロイソキノリン化合物
EP3704114A1 (en) Spirocyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
EP3481823B1 (de) 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
FR2986232A1 (fr) Derives heterocycliques bicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2963054A1 (en) Piperidine substituted tricyclic pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives with inhibitory activity on the replication of the respiratory syncytial virus (rsv)
CA3240926A1 (en) Azaindole derivative inhibiting h-pgds
HK40101413A (en) Therapeutic compounds
NZ622594A (en) Pyrazoloquinoline derivative
SA08290293B1 (ar) استرات الكيل مستبدلة بألكيل حلقى من كحولات أمينو متعددة الحلقات على هيئة مضادات المستقبلات المسكرينية m3
HK1171754A (en) Chemical compounds 637: pyridopyrimidinediones as pde4 inhibitors
NZ622594B2 (en) Pyrazoloquinoline derivative