SA08290293B1 - استرات الكيل مستبدلة بألكيل حلقى من كحولات أمينو متعددة الحلقات على هيئة مضادات المستقبلات المسكرينية m3 - Google Patents
استرات الكيل مستبدلة بألكيل حلقى من كحولات أمينو متعددة الحلقات على هيئة مضادات المستقبلات المسكرينية m3 Download PDFInfo
- Publication number
- SA08290293B1 SA08290293B1 SA08290293A SA08290293A SA08290293B1 SA 08290293 B1 SA08290293 B1 SA 08290293B1 SA 08290293 A SA08290293 A SA 08290293A SA 08290293 A SA08290293 A SA 08290293A SA 08290293 B1 SA08290293 B1 SA 08290293B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- azonia
- methyl
- bicyclo
- octane
- cycloheptanecarbonyloxy
- Prior art date
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
استرات الكيل مستبدلة بألكيل حلقى من كحولات أمينو متعددة الحلقات على هيئة مضادات المستقبلات المسكرينية M3 Cycloalkyl-substituted alkyl esters of polycyclic amino alcohols as M3 muscarinic receptor antagonists الملخـص يوفر الاختراع الحالي المركبات المسماة وفقـاً للصيغة Iوالتركيبات الصيدلية المحتوية عليهاpharmaceutical compositions ، و عملية process لتحضير التكوينات الصيدلية واستعمالها في العلاج.
Description
استرات الكيل مستبدلة بألكيل حلقى من كحولات أمينو متعددة الحلقات على هيئة مضادات المستقبلات المسكرينية 113 Cycloalkyl-substituted alkyl esters of polycyclic amino alcohols as M3 muscarinic receptor antagonists الوصف الكامل خلفية الإختراع يختص الاختراع الحالي بإسترات ألكيل مستبدلة بألكيل cycloalkyl-substituted alkyl Ala من كحولات أمينو متعددة الحلقات amino alcohols 0017670116 عملية لتحضيرهاء تركيبات صيدلية pharmaceutical comositions محتوية عليها؛ عملية لتحضير التركيبات ٠ الصيدلية؛ استعمالها في العلاج ووسائط للاستعمال في تحضيرها . تكون المستقبلات المسكرينية muscarinic receptors عبارة عن عائلة مستقبلة مقترنة بالبروتين - G-protein coupled receptor (GPCR) 6 متضمنة على خمسة عناصر للعائلة M; يال Ms ب و Ms (م i) م7ء م7 م4 م2). من الخمسة أنواع المسكرينية muscarinic الفرعية» يعرف بأن ثلاثة أنوا ع ( بل يكل و (Ms تبذل تأثيرات فسيولوجية physiological على الأنسجة ٠ الرئوية البشرية . تمثل الأعصاب نظيرةٍ الودية Parasympathetic nerves المجاز الرئيسي للتضيق الشعبي الارتدادي في مسارات التنفس البشرية وتتوسط Alla مجرى التنفس عن طريق تحرر الأسيتيل كولين acetylcholine في المستقبلات المسكرينية. تتزايد حالة مجرى التنفس في الأشخاص المرضى بأمراض جهاز التنفس على سبيل المثال داء الربو asthma و مرض الانسداد الرئوي ٠ المزمن «(COPD) chronic obstructive pulmonary disease و لهذا الغرض فإن مضادات المستقبلة المسكرينية قد طورت للاستعمال في علاج أمراض مجرى التنفس . غالبا يطلق في الممارسة الطبية على مضادات المستقبلة المسكرينية بمضادات مولدة المسكرين مكتخا r قد اكتسبت قبولا واسع الانتشار كعلاج يمثل الخط الأول للأشخاص seanticholinergics و قد تم مراجعة استعمالها بنحو مكثف في الدراسة ( مثلاء لي «COPD المصابين بمرض عمل et al , Current Opinion in Pharmacology وزملاؤ رأي حالي في الفارماكولوجيا * 1 771-777 صفحات ء١ (You) يتم تناول مضادات المستقبلة المسكرينية عندما تستعمل في علاج الأمراض التنفسية بنحو © نموذجي عن طريق الاستنشاق . وعلى أية حال؛ عندما تتناول عن طريق الاستنشاق فإنه يتم في التداول muscarinic antagonists امتصاص نسبة كافية من مضادات المستقبلة المسكرينية الفم . إضافياً؛ تتضمن Glia JU) الشامل المسبب للتأثيرات الجانبية المدونة على سبيل يتطلب تناولها Lay غالبية المضادات المسكرينية على فترة قصيرة نسبياً من الفعل المطلوب المرات عديدة في اليوم. ٠ لا يعتبر نظام تناول جرعات متعددة يوميا غير مريح للمريض فقط ولكنه يخلق له أيضا مخاطز صحية كبيرة بسبب عدم ملائمة العلاج لعدم التزام المريض المرتبط بالجرعات المتكررة. الوصف العام للاختراع تظل هناك حاجة لمركبات مبتكرة تكون قادرة على عزل المستقبلات المسكرينية. وبصفة خاصة؛ مبتكرة عند تناولها بالاستنشاق فإنها muscarinic antagonists تنشاً حاجة لمضادات مسكرينية ٠ . تتضمن على 38 عالية و تأثيرات جانبية شاملة مختزلة فوق ذلك؛ تنشاً الحاجة لمضادات مسكرينية تبدي فترة تأثير طويلة عندما تتجرع عن طريق ٠ الاستنشاق؛ و تعتبر مستجيبة إما للتجرع الفردي أو المزدوج في اليوم مركبات إسترات كربوكسيليك أريل بروبان حلقي + 401١7 JA تصف البراءة الدولية رقم arylcyclopentane أريل بنتان حلقي «arylcyclobutane حلقي Olan أريل «arylcyclopropane | ٠ ذات فعالية مضادة للمسكرين aryleyclohexane carboxylic esters و أريل هكسان حلقي . على العضلة الناعمة في المثانة antimuscarinic ا
£ ويختص طلب البراءة PCT البريطاني المعلق رقم 0/7009 £700 0+ بمركبات وفقا للصيغة 1 o مرك ض 0 © حيث أن ليو 23 سويا مع ذرة الكربون carbon atom المتصلة بها تتصلان سويا لتكون حلقة أليفاتية © مدورة بالكربون aliphatic carbocyclic ring مكونة من ١ عناصر وحيث يمكن أن تستبدل اختياريا بواحد أو JST من بديل مختار على حدة من هالوجين chalogen هيدروكسيل chydroxyl ألكوكسي (1-1 ذرةٍ كربون) NH, «C6 alkoxy ألكيل )1-1 83 كربون)8111» 17 (الكيل T=) ذرة كربون) , و ألكيل 1-١( ذرةٍ كربون) alkyl .© حيث يمكن استبدال الألكيل )1-1 ذرة كربون) اختياريا بواحد أو أكثر من بديل مختار على حدة من هالوجين و هيدروكسيل ؛ 0 ٠ لع Jia فينيل phenyl أو حلقة أريل مخلطة heteroaryl ring مكونة من © أو 7١ عناصرء؛ كل منها يمكن أن يستبدل اختياريا بواحد أو أكثر من بديل مختار على حدة من هالوجين؛ سيانو «C(O)NR"R" (S(0),NR"’R" (NR'R"" تعيموزم)ي «SH «nitro نيكر «cyano
OR? «(NRZC(O)NR*R* «NR*'C(O)R* (NR'’C(O)R® (NR'’S(0), كلع «C(O),R'® و ألكيل )1-1 ذرة كربون) حيث يمكن استبدال الألكيل )1-1 53 كربون) اختياريا بواسطة واحد ١ أو أكثر من بديل مختار على حدة من هالوجين؛ هيدروكسيل؛ ألكوكسي 1-١( ذرة كربون)؛ NH NH, (ألكيل 3-١ ذرة كربون) و 13 (الكيل 6-١ ذرة كربون) 7 ؛ : 1116 أو Ila أو IT تمثل مجموعة وفقا للصيغة RY : Php ب LN s ملظ = X-
Sv —R ors x NE (In, (Ha), )1110(, مك o حيث أن أو -:1:011:01!©- و ربما يكون الاستبدال على الحلقة » -CHyCHy- عبارة عن -0ا©-» 7 رقم ؛ ؛ SY في المجموعة ]1 في المواضع رقم 7 أو ١ تساوي 8 ؛١7 وأ١ gab 0 ؛ -CH,- عبار عن 7
IV دج تمثل مجموعة وفقا الصيغة الا لو ٍ
Ry 8 avy, حيث أن ؛ ١ تساوي صفر أو 87 0٠ ب© مستبدل اختياريا بواسطة واحد أو أكثر من alkylene تمثل ألكايلين )£1 ذرةٍ كربون) RS
NH بديل مختار على حدة من هالوجين؛ هيدروكسيل؛ ألكوكسي )1-0 83 كربون)؛ يتل
CY ذرة كربون) 6-١ JS) 78 ذرة كربون) و 2-١ Js) فإن ( تساوي صفر أو ١ تساوي صفرء فإن لو تساوي صفر ؛ وعندما » تساوي Ww عندما تكون ¢ ١ yo - ¢-NR’SO,- ¢-NR®CO- «-SO,NR® -CONR®- (NR® (S(O) أكسيجين؛ به Jia Q ¢ ethynylene أر إيثاينيلين -HC=CH «C(0)0- «OC(0)- أو مجموعة ألكيل (١-؛ ذرة كربون) حيث يمكن استبدال Cyc! تمثل مجموعة حلقية RT ذرةٍ كربون) اختياريا بواسطة واحد أو أكثر من بديل مختار على حدة من 4-١ ( مجموعة الألكيل - 1١ ذرة كربون)؛ 4-١ (الكيل NH NH, هالوجين»؛ هيدروكسيل؛ ألكوكسي )£7 ذرة كربون)» ٠ ؛ و 187 يمكن أن تمثل إضافيا OCye? و Cyc? حلقية de gana oY ذرة كربون) 4-١ (الكيل متا
: - «-C(0)O «-SO,NR®- «-CONR®- (NR? عندما و تمثل أكسيجين؛ hydrogen بهيدروجين ¢ أو إيثاينيلين HC=CH- أريل مخلط؛ حلقة أليفاتية مدورة بالكربون مكونة aryl على حدة يمثل أريل JS Cye2 و Cyel أو حلقة أليفاتية مخلطة 3 to 8 membered aliphatic carboxyclic ring ذرة كربون A=Y من منها JS <a 4 to 8 membered aliphatic heterocyclic ring عنصر A—f الحلقات مكونة من © ؛ halogen يمكن أن يستبدل اختياريا بواحد أو أكثر من بديل مختار على حدة من هالوجين «C(0), R'® «C(O)NRMR' ررمي NRM¥R! (NR'"R'" يوز)ي R® سيان نيترئء تاي فينيل و ألكيل «OR? (NRPC(O)NR*R® (NR?'C(0), 2م «(NR'C(O)R® (NR'’S(O)R'® ذرة كربون) حيث يمكن استبدال الفينيل أو الألكيل )1 ذرة كربون) اختياريا بواسطة 1) ذرة كربون)؛ 1-١( ؛ الكوكسي halogen واحد أو أكثر من بديل مختار على حدة من هالوجين ٠
Cr ذرة كربون) 3-١ (الكيل N ذرة كربون) و 1-١ (الكيل NH NH, RS | تمثل هيدروجين أو ألكيل )£317 كربون) ؛ JSR GRC على حدة يمتل ألكيل )17 53 كربون)؛ حيث يمكن استبدال الألكيل )5317 كربون) ختياريا بواسطة واحد أو أكثر من بديل مختار على حدة من هالوجين halogen ؛ ٠ هيدروكسيل؛ ألكوكسي 1-١( ذرة كربون)؛ NH NH, (الكيل 1-١ ذرة كربون) و N (الكيل 6-١ ذرة كربون) ؛ و (RY (R!® (RD (RM (R13 (R12 (RM! (R10 قن 0ن (R*! 02+ 23ج 01 25 و 126ص كل على حدة Jig هيدروجين أو ألكيل 1-١( 53 كربون)؛ حيث يمكن استبدال الألكيل )53171 كربون) اختياريا بواسطة واحد أو أكثر من بديل مختار على حدة من هالوجين halogen ؛ © هيدروكسيل؛ ألكوكسي 1-١( 83 كربون)» 1112 NH (الكيل 1-١ ذرة كربون) و JS) N 1-١ ذرة كربون) , ؛ أو أن أي من JR" للق JR? تل كلع 5 J R” تر «R® Ligue مع ذرةٍ النيتروجين المتصلة بهاء يمكن أن تشكل حلقة أليفاتية مخلطة الحلقات مكونة من مت
؟-8 «alice حيث يمكن استبدال الحلقة مخلطة الحلقات اختياريا بواسطة واحد أو AST من بديل مختار على حدة من هالوجين halogen ؛ هيدروكسيل؛ و ألكيل )11 ذرة كربون)؛ حيث يمكن استبدال الألكيل (1-1 ذرةٍ كربون) اختيارياً بواسطة واحد أو أكثر من بديل مختار على حدة من هالوجين halogen و هيدروكسيل ؛ © و X تمثل أنيون مقبول صيدليا pharmaceutically acceptable anion من حمض أحادي التكافؤ أر حمض متعدد التكافق mono or polyvalent acid . يوفر الاختراع الحالي المركبات الواقعة ضمن المقصد؛ ولكن لم تناقش تحديداء؛ في الطلب المعلق الحالي /٠٠١7 GB / PCT 4356 المشار إليه سلفا. ٠ لذلك»؛ فإن الاختراع الحالي يوفر مركب متضمن على lial أمونيوم رباعية a quaternary ammonium مختارة من المجموعة المكونة من : : (R)-1-[(6-Methyl-pyridin-3-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-1-[(6-Methyl-pyrazin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-[(6-trifluoromethyl-pyridazin-3- ylcarbamoyl)-methyl]-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-1-(Benzo[d]isoxazol-3-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-1+(Pyridazin-3-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-thiophen-2-yl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; كا
A
(R)-1-[(5-Methyl-isoxazol-3-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-1-[(3-Methyl-isoxazol-5-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yI- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)A-[(3-Fluoro-phenylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-1-[(5-Methyl-pyrazin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-1-(Benzo[d]isoxazol-3-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-thiophen-2-yl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-1-(Pyrazin-2-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-thiophen-2-yl-cycloheptanecarbonyloxy)-
I -azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-3-[1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarbonyloxy]-1-(pyrazin-2- ylcarbamoylmethyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-8¢[1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarbonyloxy]-1-(isoxazol-3- ylcarbamoylmethyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-2-ylcarbamoylmethyl)-1- azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-4-ylcarbamoylmethyl)-1- azoflia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-1-[(5-Fluoro-pyridin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; مك
: q (R)-1-[(5-Methyl-pyridin-2-ylcarbamoyl)-methyl}-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-3-ylcarbamoylmethyl)-1- azonia-bicyclo[2.2.2]octane بكر
© و (R)-1-[(2-Methyl-pyridin-4-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; حيث أن X تمثل أنيون مقبول pharmaceutically acceptable anion Wana من حمض أحادي التكافؤ أو حمض متعدد التكافوؤ .a mono or polyvalent acid ٠ المركبات وفقا للصيغة 1 ؛ المشار إليها سلفاء و تلك وفقا للاختراع الحالي تشمل الأنيون anion X المصاحب مع الشحنة الموجبة فوق ذرةٍ النيتروجين الرباعية. الأنيون X anion يمكن أن يمثل أي أنيون مقبول صيدليا من حمض أحادي التكافؤ أو متعدد التكافؤ OL) ثنائي التكافؤ) . في تجسيم وفقا للاختراع؛ XO يمكن أن تمثل أنيون من حمض معدني «Sa ¢mineral acid كلوريد cchloride بروميد «bromide يوديد 100106 سلفات Ye ع61اب؛ نيترات ¢nitrate أو فوسفات phosphate ؛ أو أنيون من حمض عضوي organic acid مناسب؛ Mie أسيتات cacetate ماليات cmaleate فومارات fumarate سيترات citrate أكسالات عتداة»*ه»؛ سكسينات csuccinate طرطرات ctartrate ميثان سلفونات ¢methanesulphonate بارا - طولوين سلفونات ©0-10108501010081؛ بنزين سلفونات cbenzenesulphonate نابأديسيلات (نفثالين = Smo سلفونات) (naphthalene-1,5-disulfonate) 18080571216 (مثلا؛ ٠ هيميناباديسيلات) S50 oY a heminapadisylate كلوروبنزين سلفونات -2,5 dichlorobenzenesulphonate أو زينافوات (١-هيدروكسي-7-نافئروات) xinafoate (1- -hydroxy-2-naphthoate) محقم
3 ٠ : وفقاً للاختراع؛ فقد تم أيضاً توفير مركب مختار من المجموعة المكونة من « ل ١ © /. N
ATCT
0 ٍ 0 NT
H
« 0 No Nn ~~ NN. <N \_s CACY رآ H آٍِ م 0 لا =~ [NN > © ان 3: N
H . .
H
F 0 A. N N
N بح جا < 0 N=
H Le «
H
F 0 + N N
N 7 +“
SY Tp
H : «
H
0 No _N
NOY
يريم IO) : o 1 J ل NOT 0 ٍ 0 = 8
H
YALA
١١
X H
ATO
0 ٍ 0 7 ض و CA Tr ; حيث أن 7 تمثل أنيون مقبول صيدليا من حمض أحادي أو متعدد التكافؤ.
Nie يمكن أن تتواجد في صور مذابة؛ Mall سوف يفهم بأن المركبات المحددة وفقاً للاختراع © بالإضافة إلى صور غير مذابة . سوف يفهم بأن الاختراع الحالي يشمل كل hydrated هيدرات الصور المذابة . المركبات المحددة وفقاً للاختراع الحالي يمكن أن تنشأ في صورة توتوميرات منها مظهر وفقا mixtures thereof أيضا تشكل التوتوميرات و المخاليط المشتقة . tautomers للاختراع الحالي. فإن Sie. مفيدة pharmaceutical تعرض المركبات وفقا للاختراع الحالي خصائص صيدلية ٠ المركبات وفقا للاختراع الحالي تعرض قدرات أعلى من المركبات المناظرة المحتوية على حلقات فإن المركبات أيضا تعرض ربط cell البنتيل الحلقي؛ الهكسيل الحلقي و الأوكتيل الحلقية. فوق عن المركبات المناظرة المشتملة على حلقات الهكسيل plasma protein أعلى ببروتين البلازما الحلقي و البنتنتيل الحلقي . يمكن أن يمثل الربط الأعلى ببروتين البلازما خاصية مميزة للمركبات المتناولة عن طريق الاستنشاق حيث أنها تمكن من تقليل تأثير أي تأثير موضعي الذي يتضمن ١٠ . في المركب تتضمن المركبات وفقا للاختراع الحالي فعالية كمستحضرات صيدلية؛ وبخاصة كعوامل مضادة وبخاصة (Fa م7» و Vp) بما فيها مضادات مستقبلة مسكرينية choline لمولدة الكولين
YAQA
VY
تتضمن الأمراض و الحالات المرضية التي يمكن أن تعالج عن طريق المركبات Fa مضادات : على أمراض انسداد الشعب الهوائية ومنها : الربو؛ بما في : respiratory tract التنفسي زاهجلا-١ والمخدرات (بما في call) ذلك حساسية الشعب الهوائية؛ المستحثة داخليا؛ خارجيا؛ وبممارسة سواء متقطعة liad! ذلك الأسبرين والأدوية المضادة للالتهاب التي يسببها) والربو التي يسببها 0 ومستمرة وجميع درجات الشدة؛ وغيرها من أسباب فرط الاستجابة للمسالك الهوائية؛ مرض انسداد الشعب الهوائية المزمن(00010) ؛ التهاب القصبات؛ بما في ذلك التهاب الشعب الهوائية المعدية واليوزيني ؛ انتفاخ الرئة ؛ توسع القصبات ؛ التليف الكيسي ؛ داء بووك (اللحمانية ) ؛ أمراض المزارعين والأمراض ذات الصلة ؛ فرط حساسية الالتهاب رئوي؛ تليف الرثة؛ بما في ذلك 45) التهاب الأسناخ الرئوية الخفي؛ التهاب رئوي خلالي مجهول السبب؛ تليف تعقيد علاج مكافحة ٠ في ذلك الدرن والالتهابات الفطرية والعدوى الفطرية الأخرى ؛ Lay الأورام والعدوى المزمنة؛ اضطرابات الالتهاب الوعائي الخثاري والأوعية الدموية في الرئة؛ وارتفاع dll مضاعفات زرع ضغط الدم الرئوي؛ نشاط مضاد للسعال بما في ذلك علاج السعال المزمن المرتبطة بظروف إفرازية والتهابات في الشعب الهوائية؛ والسعال علاجي المنشاً؛ التهاب الأنف الحاد والمزمن بما فيها التهاب Lay في ذلك التهاب الأنف الدوائي؛ والحركي؛ حساسية الأنف الدائمة والموسمية ve في ذلك نزلات البرد؛ Lay الأنف العصبي (حمى القش) ؛ مرجلات الأنف ؛ عدوى فيروسية حادة في ذلك مرض السارس) Lag) وعدوى الفيروس بسبب المخلوي التنفسي والأنفلونزا والكرونا والفيروس الغدي ؛ في ذلك هشاشة Ly الالتهابات المفصلية المرتبطة أو : bone and joints العظام والمفاصل -" العظام / الفصال العظمي؛ في المرحلتين الابتدائية والثانوية؛ على سبيل المثال؛ النمو الشاذ ٠ للورك الخلقي ؛ الفقار العنقي والقطني؛ وألم أسفل الظهر والرقبة؛ التهاب المفاصل الروماتيزمي في ذلك التهاب الفقار اللاصقء التهاب المفاصل Ley وداء ستيل ؛ اعتلال الفقارات سلبي المصل ممكغا
VY
الصدفي؛ التهاب المفاصل الارتكاسي و التهاب المفاصل غير المتمايز ؛ التهاب المفاصل الإنتاني وغيرها من اعتلالات المفاصل ذات الصلة بأسباب عدوى أخرى؛ واضطرابات العظام في ذلك مرض بوتس 'ومتلازمة بونسيه ؛ التهاب الغشاء الزليلي الحاد والمزمن Lay edd) مثل في ذلك بورات النقررسن ومرض ترسيب بيروفوسفات La التي يسببها البلورات (الحصوات) الكالسيوم؛ التهاب الوترء والتهاب جرابي والزليلي المتعلق بأباتيت الكالسيوم ؛ مرض باجت ؛ ce متلازمة سوجرين الابتدائية والثانوية ؛ التصلب العصيدي الجهازي والمحدود ؛ التهاب الثبة الحمامي البدني ؛ أمراض النسيج الضام المخلطة؛ وغير المتمايزة ؛ التهابات الاعتلالات العضلية polymalgia التهابات بما فيها التهابات العضلات الجلدية والتهاب العضلات المتعددة؛ روماتزمية ؛ التهاب المفاصل لدى الأطفال بما في ذلك التهابات مفصلية مجهولة السبب أيا كان التوزيع المشترك والمتلازمات المرتبطة بهاء والحمى الروماتيزمية ومضاعفاتها النظامية ؛ التهاب ٠ متلازمة شيرغ شتراوس؛ «HSE بما في ذلك الشرايين الخلوية العملاقة؛ وشرايين desl) التهاب الشرايين العقيدي المتعدد؛ التهاب الشرايين المجهري المتعدد؛ و الالتهابات الوعائية المرتبطة بالعدوى الفيروسية؛ تفاعلات فرط الحساسية؛ غلوبويولين التبريد و نظائر البروتينات ؛ آلام أسفل الظهرء حمى البحر المتوسط العائلية؛ متلازمة ماكل-ويلز؛ وحمى هيبرنيان عائلية؛ مرض كيكوتشي ؛ القفاص (ألم مفصلي) يسببه تعاطي المخدرات ؛ التهابات الأوتار ؛ Vo والاعتلالات العضلية ؛ pain and ؟- الألم وإعادة تشكيل النسيج الضام بسبب الإصابة بالاضطرابات العضلية الهيكلية سبيل Ae] connective tissue remodelling of musculoskeletal disorders due to injury المثال الإصابات الرياضية] أو المرض: التهاب المفاصل على سبيل المثال التهاب المفاصل الروماتيزمي؛ التهاب المفاصل العظمية؛ والنقرس المفصلي أو الكريستالي)؛ وأمراض المفاصل Ye الأخرى (متل تنكس القرص بين الفقرات أو تنكس صدغي مشترك)؛ مرض إعادة تشكيل العظام مكحم
Ye
Jia) هشاشة العظام ومرض باجيت أو تنخر العظم)؛ التهاب جملة الغضاريف» الودمة الصلبة؛
اضطراب النسيج الضام؛ التهاب المفاصل الفقارية أو أمراض اللثة (مثل التهاب اللثة) ؛
؛- الجلد :الصدفية؛ التهاب الجلد التأتبي؛ التهاب الجلد التماسي أو الجلادات الاكزيمائي
الأخرى؛ وتفاعلات فرط الحساسية من النوع المتأخر ؛ التهاب الجلد بالتعرض للضوء و الضوء 0 ؛ التهاب الجلد الدهني؛ التهاب الجلد الحلئي؛ الحزاز المسطح؛ و حزاز متصلب ضموري؛ تقيح
الجلد الغنغريني؛ داء بووك الجلديء والذئبة الحمامية القرصية» op asl) الفقعان» انحلال البشرة
الفقاعي؛ الشرى؛ وذمة وعائية؛ التهاب الأوعية ؛ التهاب حمامي (alu كثرة الحمضيات في دم
الجلد؛ داء الثعلبة؛ نمط الصلع لدى الذكور؛ متلازمة سويتز؛ متلازمة ويبر -كرستيان» ورم
حمامي عديدة الأشكال ؛ الهلل؛ سواء المعدية وغير المعدية ؛ التهاب السبلة الشحمية ؛ ٠ اللمفومات الجلدية؛وسرطان الجلد غير القتاميني وآفات خلل التنسج الأخرى ؛ الاضطرابات التي
يسببها المخدرات بما في ذلك انفعالات المخدرات الثابتة ؛
| mal) العيون :التهاب الجفن؛ التهاب الملتحمة؛ بما في ذلك المعمرة والربيعي الملتحمة =o
التهاب القزحية الأمامي والخلفي ؛ ؛ التهاب القزحية التهاب المشيمية ؛ الذاتية ؛ الاضطرابات
التنكسية أو التهابات تؤثر على شبكية العين؛ التهاب العين بما في ذلك التهاب العين متعاطفة ؛ ٠ ساركويد؛ بما في ذلك العدوى الفيروسية والفطرية؛ والبكتيرية ؛
>-الجهاز الهضمي gastrointestinal tract التهاب اللسانء التهاب اللثة؛ التهاب اللثة؛ التهاب
المريء؛ بما في ذلك الترجيع ؛ التهاب المعدة والأمعاء اليوزيني؛ كثرة الخلايا البدينة»؛» مرض
كرون والتهاب القولون بما في ذلك التهاب القولون التفرحي؛ التهاب المستقيم؛ حكة الشرج ؛
أعراض القولون العصبي؛ وحساسية المواد الغذائية التي قد يكون لها آثار بعيدة عن الأمعاء ٠ (مثلا الصداع النصفي (الشقيقة)؛ الأنف؛ أو الأكزيما) ؛
-١ البطن #التهاب الكبد الوبائي؛ Lay في ذلك المناعة الذاتية؛ والكحولية والفيروسية ؛ تليف
وتشمع cal) المرارة؛ البنكرياس؛ سواء الحادة والمزمنة ؛
YAQA
Vo التهاب الكلية بما في ذلك الخلالي والتهاب كبيبات : genitourinary الجهاز البولي التناسلي =A في ذلك التهاب المثانة )الخلالي) الحاد والمزمن Le الكلى ؛ المتلازمة الكلوية ؛ التهاب المثائة وقرحة هائر ؛ الإحليل الحاد والمزمن؛ التهاب البروستاتاء التهاب البربخ؛ المبيض والبوق ؛ فرجية المهبل ؛ مرض البايرونيس ؛ عدم القدرة على الانتصاب (ذكورا و إناث) ؛ الحادة والمزمنة؛ على سبيل المثال؛ زرع الكلى؛ القلب؛ allograft rejection رفض الزراعة -4 © الكبد والرئة والجلد والنخاع العظمي أو القرنية أو بعد نقل الدم؛ أو المرض المضيف مقابل التطعيم المزمن؛
CID في ذلك Loy مرض الزهايمر وغيره من الاضطرابات محدث للخرف CNS: :- الداء النشواني ؛ التصلب المتعدد وغيرها من المتلازمات المزيل ؛ تصلب الشرايين envCID و الدماغية والأوعية الدموية ؛ الشرايين الزمنية ؛ الوهن العضلي الوبيل ؛ الألم الحاد والمزمن ٠ (الحادة؛ متقطع أو مستمر؛ سواء من أصل مركزي أو محيطي (ما في ذلك الألم الحشوية؛ والصداع؛ والصداع النصفيء التهاب العصب الثالث؛ وآلام الوجه الشاذة؛ وآلام المفاصل والعظام وآلام الناجمة عن السرطان؛ وغزو الورم؛ بما في ذلك أعراض آلام الأعصاب السكري؛ بعد العقبولية؛ والأعصاب المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية ؛ اللحمانية العصبية ؛ مضاعفات الجهاز العصبي المركزي و المحيطي للعمليات الخبيثة؛ المعدية أو المناعة الذاتية ؛ oe
Lo auto-immune and allergic disorders اضطرابات المناعة الذاتية والحساسية الأخرى =) في ذلك التهاب الدرقية هاشيموتو؛ مرض جريفز؛ ومرض أديسون»؛ مرض السكري؛ فرفرية اعتلال و متلازمة IgE الصفيحات مجهولة السبب ؛ التهاب اللفافة اليوزيني؛ متلازمة فرط tantiphospholipid في ذلك متلازمة نقص Lay الاضطرابات الأخرى مع مكون التهابي أو التهابات مناعية؛ -١١ © المناعة المكتسب (الايدز)؛ والجذام»؛ ومتلازمة سيزاري؛ ومتلازمات الأباعد الورمية ؛
YAQA
VY القلب والأوعية الدموية cardiovascular تصلب الشرايين؛ مما يؤثر على الدورةٍ الدموية التاجية والطرفية؛ التامور؛ التهاب عضلة القلب؛ التهاب بعضلة القلب وجهاز المناعة؛ بما في ذلك السيارات ساركويد عضلة القلب ؛ الإصابات الدماغية ضخه ؛ الشغاف» التهاب الصمام؛ وبما في ذلك عدوى التهاب الأبهر (على سبيل المثال الزهري) ؛التهاب الأوعية ؛ اضطرابات في © والداني الأوردة الطرفية وتجلط وريدي بما في ذلك؛ بما في ذلك جلطة ومضاعفات الدوالي ؛ 6- الأورام :علاج السرطانات شيوعا بينها البروستاتا؛ وسرطان (sail) والرئة والمبيض والبنكرياس والأمعاء والقولون والمعدة والجلد وأورام المخ والأورام الخبيثة التي تؤثر على نخاع العظم Le) في ذلك اللوكيميا (إبيضاض الدم) ونظم تكاثر ليمفاوية؛ مثل سرطان الغدد الليمفاوية من نوع هودجكين وغير هودجكين ؛ بما في ذلك الوقاية من وعلاج المرض المنتشر وتكرار ٠ الورم؛ ومتلازمات الأباعد الورمية؛ و؛ - القناة الهضمية : مرض بطني ؛ التهاب المستقيم؛ التهاب الأمعاء المعدي أليف الإيوزين؛ كثرة الخلايا Aad مرض كرون والتهاب القولون التقرحي؛ التهاب القولون المجهري؛ التهاب القولون اللاحتمي»مرض تهيج المصران؛ وأعراض المصران العصبي؛ والاسهال الغير التهابي؛ الحساسية ذات الصلة بالأغذية والتي لها آثار بعيدة عن القناة الهضمية؛ Jie الصداع النصفي؛ ٠ وحمى القش والأكزيما. طبقاء فإن الاختراع الحالي إضافيا يوفر مركب الاختراع الحالي؛ كما حدد من قبل؛ للاستعمال في المداواة . وفي مظهر aT فإن الاختراعي وفر استعمال مركب الاختراع الحالي؛ كما حدد من قبل؛ لتصنيع دواء للاستعمال في المداواة . ٠ وفي سياق الاختراع الحالي؛ التعبير " مداواة” أيضا يتضمن " المعالجة الوقائية" مالم يتوفر قيود محددة تناقش ذلك . التعابير " علاجية' و " علاجيا" يجب أن تؤول طبقا لذلك . مكتغا
لف المظهر الإضافي للاختراع الحالي يوفر طريقة لمعالجة حالة مرضية في الثدييات التي تعاني من؛ أو معرضة لخطر؛ المرض المذكور؛ حيث تشمل تناول الثدييات التي بحاجة لتلك المعالجة كمية فعالة علاجيا من مركب الاختراع الحالي؛ كما حدد من قبل . يوفر الاختراع الحالي مركب وفقا للاختراع LS Mall حدد من قبل؛ لمعالجة مرض الاتسداد © الرثوي المزمن ( le) (COPD سبيل المثال COPD غير قابل للعكس). يوفرالاختراع الحالي أيضا مركب وفقا للاختراع الحالي؛ كما حدد من قبل؛ لعلاج داء الربو . يوفرالاختراع Jal أيضا استعمال مركب الاختراع؛ كما حدد من قبل؛ في علاج مرض الانسداد الرئوي المزمن ( COPD ) (على سبيل المثال COPD غير قابل للعكس). الاختراع الحالي أيضا يوفر استعمال مركب الاختراع الحالي؛ كما حدد من قبل؛ في علاج داء ٠ الربو . يوفر الاختراع الحالي أيضاً استعمال مركب الاختراع الحالي؛ كما حدد من قبل؛ في تصنيع دواء للاستعمال في علاج مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) (على سبيل المثال COPD غير قابل للعكس). يوفر الاختراع الحالي أيضا استعمال مركب الاختراع الحالي؛ كما حدد من قبل؛ في تصنيع دواء ٠ للاستعمال في علاج داء الربو . يوفر الاختراع Mall إضافيا طريقة علاج مرض الانسداد الرثوي المزمن ( (COPD (على سبيل COPD Jbl غير قابل للعكس)؛ في حيوان حار الدم؛ على سبيل المثال الانسان؛ حيث تشمل تناول فرد من الثدييات بحاجة لتلك المعالجة كمية فعالة من مركب الاختراع الحالي؛ كما حدد من قبل . Yo يوفر الاختراع الحالي إضافياً طريقة لعلاج داء الربو في حيوان حار الدم؛ حيث تشمل تناول التدييات التي بحاجة لتلك المعالجة كمية فعالة من مركب الاختراع الحالي؛ كما حدد من قبل . مكغا
YA
لكي يتم استعمال مركب الاختراع الحالي للمعالجة الصيدلية للحيوانات ذوات الدم الحار؛ على سبيل المثال الانسان؛ المحتوى المذكور عامة يصوغ في توافق مع المزاولة الصيدلية القياسية في صورة تركيب صيدلي . لذلك في مظهر آخر للاختراع الحالي يتوفر تكوين صيدلي الذي يشتمل على مركب الاختراع © كما حدد من قبل و مادة مساعدة مقبولة صيدليا pharmaceutically acceptable مخفف أو سواغ. في مظهر آخر للاختراع الحالي يتوفر عملية لتحضير التكوين المذكورة؛ حيث تشمل خلط المحتوى النشط مع مادة مساعدة مقبولة (Gana مخفف أو سواغ. اعتمادا على نمط التناول؛ فإن التكوين الصيدلي سوف؛ Sle يشمل من 2,05 -755 من الوزن؛ على سبيل المثال من 780-05 من الوزن؛ مثلا من IV =o) من الوزن؛ على سبيل ٠ المثال من 750-١١ من الوزن؛ من المحتوى النشط؛ كل النسب المئوية من الوزن تعتمد على التكوين الكلي . يمكن أن تتناول التكوينات الصيدلية وفقا للاختراع الحالي بطريقة قياسية لأجل الحالة المرضية التي يرغب في معالجتها؛ De عن طريق التناول الموضعي (على سبيل JE عن طريق الرئة و/أو المجاري التنفسية أو الجلد)؛ الفم؛ المستقيم أو التناول المعوي . Jal تلك الأغراض» فإن ١٠ مركبات الاختراع الحالي يمكن أن تصوغ بوسائل معلومة في المجال إلى صورة من؛ Sie أيروسولات؛ تركيبات مسحوق جاف؛ أقراص؛ كبسولات؛ أشربة؛ مساحيق؛ حبيبات؛ محاليل أو معلقات مائية أو diy) مستحلبات (دهنية)؛ مساحيق ALE للتشتت؛ تحاميل»؛ مراهم؛ كريمات؛ نقط و محاليل أو معلقات مائية أو زيتية قابلة للحقن ومعقمة. التكوين الصيدلي المناسب وفقا لهذا الاختراع عبارة عن واحد مناسب للتناول الفمي في صورة ٠ تجرع فردية؛ مثلاء قرص أو كبسولة؛ حيث تحتوي على ما بين 0,١ مجم و ١ جرام من المحتوى النشط . كتف
في مظهر «SAT التكوين الصيدلي وفقا للاختراع عبارة عن واحد مناسب للحقن gall تحت الجلد أو ضمن العضلات . كل مريض يمكن أن يستقبل؛ مثلاء جرعة وريدية؛ تحت الجلد أو ضمن العضلات تساوي ١0٠ مجم كجم Y= حتى ٠٠١ مجم كجم Y= من المركب؛ مثلا في المدى من ١.١ مجم كجم ١- حتى Yo مجم كجم Y= وفقا لهذا الاختراع؛ التكوين يتناول ١-؛ © مرةٍ في اليوم . الجرعة الوريدية؛ تحت الجلد و ضمن العضلات يمكن أن تعطى عن طريق حقن بلعة . تبادلياء فإن الجرعة الوريدية يمكن أن تعطى عن طريق التشريب المستمر خلال فترة زمنية . تبادلياء فإن كل مريض سوف يستقبل جرعة فمية يومية؛ والتي تقريبا تعتبر مكافئة للجرعة المعوية اليومية؛ التكوين يتناول ١-؛ مرة في اليوم. يمثل التكوين الصيدلي الآخر المناسب وفقا لهذا الاختراع واحد مناسب للتناول بالاستتشاق؛ ٠ الاستتشاق يمثل طريقة مفيدة بنحو خاص لتناول المركبات وفقا للاختراع عندما تعالج أمراض التنفس على سبيل المثال مرض انسداد روي مزمن ( (COPD أو داء الربو . عندما تتناول عن طريق الاستنشاق؛ فإن مركبات الاختراع الحالي يمكن أن تستعمل بجرعات فعالة في المدى المساوي بالميكروجرام؛ مثلا ١١ حتى 950٠0 ميكروجم؛ 0.١ 00 ميكروجم؛ 0-6١ ميكروجم؛ 0-١7١ ميكروجم؛ ٠0-٠١١ ميكروجم؛ ٠١-١١ ميكروجم؛ )070 ميكروجم»؛ TO ٠١ ٠ ميكروجم؛ 040-0 ميكروجم؛ 50-5 ميكروجم؛ ©-<١؟ ميكروجم؛ ٠١-© ميكروجم؛ ٠١-© 90-٠١ ang Se ميكروجم؛ 50-٠١ ميكروجم؛ 70-٠١ ميكروجم؛ أو 10-٠ ميكروجم من المحتوى النشط . في تجسيم وفقاً للاختراع؛ فقد تم توفير تكوين صيدلي مشتمل على مركب الاختراع كما حدد من «J بمصاحبة مادة مساعدة مقبولة صيدلياء مخفف أو سواغ؛ الذي يصوغ للتناول بالاستتشاق .inhaled administration ٠ Laie تتناول عن طريق الاستنشاق؛ يمكن استعمال أجهزةٍ استتشاق جرعة معايرة لتناول المحتوى النتشط» المشتت في دافعة مناسبة و مع أو بدون سواغات إضافية على سبيل المثال الايثانول متا
أ لمصعطاء» المواد المقللة للتوتر السطحي 5 المشحمات lubricants أو عوامل الثبات stabilizing agents . الدافعات المناسبة تتضمن الهيدروكريون hydrocarbon كلوروفلوروكربون chlorofluorocarbon و هيدروفلوروالكان hydrofluoroalkane (متثاات هبتافلو رولك ان «(heptafluoroalkane أو مخاليط من أي من تلك الدافعات. الدافعات المفضلة عبارة عن P2275 21348 © كل منها يمكن أن يستعمل وحده أو في توافق مع الدافعات الأخرى 5 ff مادة مقللة للتوتر السطحي و/أ؛ سواغات أخرى. المعلقات المائية المرذذة أ بتفضيل؛ المحاليل أيضا يمكن أن تستعمل؛ مع أو بدون ضبط مناسب لدرجة الأس الهيدروجيني pH و/أء القوة؛ إما كجرعة مفردة أو تركيبات متعددة الجرعة . يمكن استعمال أجهزة استنشاق المسحوق الجاف لتناول المحتوى النشط؛ وحده أو في توافق مع ٠ سواغ مقبول صيدلياء في الحالة الأخيرة Lal كمسحوق مقسم جيدا أو كمخلوط مرتّب . جهاز استنشاق المسحوق الجاف يمكن أن يمثل جرعة مفردة أو جرعة متعددة و يمكن أن sation مسحوق جاف أو كبسولة محتوية على المسحوق. يعتبر جهاز الاستنشاق ples الجرعة؛ أداة الترذيذ و أجهزةٍ استنشاق المسحوق الجاف معلومة جيدا ويتوفر تنوع من تلك الأجهزة . Ve يختص الاختراع إضافياً بمعالجات توافقية حيث أن مركب الاختراع أو تكوين صيدلي أو تركيبة مشتملة على مركب الاختراع؛ تتتاول بتلاقي أو تسلسلياً أو كمستحضر متحد مع عامل علاجي آخر أو عوامل علاجية أخرى؛ لعلاج واحد أو أكثر من الحالات المدرجة . بصفة خاصة؛ لأجل معالجة أمراض الالتهاب على سبيل المثال ( ولكن بدون تحديد) التهاب المفاصل الروماتيزمي؛ التهاب المفاصل العظمية؛ التهاب الأنف الارجي؛ مرض الانسداد الرئوي ٠ المزمن ( COPD )؛ الصدفية؛ و مرض تهيج المصران؛ المركبات وفقا للاختراع يمكن أن تتحد مع العوامل المدرجة بأسفل . متخ
Yh
تكون العوامل الغير ستيرويدية المضادة للالتهاب non-steroidal anti-inflammatory agents ) Laid بعد Lay (NSAIDs فيها مانعات سيكلو -أكسيجيناز غير انتقائية non-selective cyclo- COX-2 / COX-1 oxygenase _سواء تستعمل موضعيا أو جهازيا (على سبيل المثال بيروكسيكام piroxicam ديكلوفيناك diclofenac أحماض بروبيونيك propionic acids على 0 سبيل المثقال نابروكسين naproxen فينوبروفين ¢flurbiprofen كيتوبروفين <ketoprofen و إبيوبروفين ibuprofen فيناماتات fenamates على سبيل المثال حمض ميفيناميك mefenamic cacid إتدوميثاسين 1001026118610 سولينداك «sulindac أزابروبازون «azapropazone بيرازولونات pyrazolones على سبيل المثال فينيل بيوتازون «phenylbutazone ساليسيلاتات salicylates على سبيل المثال أسبيرين ¢(aspirin مائعات selective 00762 انتقائية ( على ٠ سببيل المثال ميلوكسيكام cmeloxicam سيليكوكسيب celecoxib روفيكوكسيب 0106 فالديكوكسيب cvaldecoxib لوماروكوكسيب clumarocoxib باريكوكسيب cparecoxib و إيتوريكوكسيب (etoricoxib ؛ واهبات أكسيد نيتريك مانعة للسكلو -أكسيجيناز cyclo-oxygenase (CINODs) inhibiting nitric oxide donors ؛ جلوكوكورتيكوستيرويدات glucocorticosteroids (سواء تتناول عن طريق Jslill الموضعي coral ill cwhether administered by topical ٠ العضلات ¢intramuscular الوريد intravenous أو ضمن المفاصل (intra-articular routes ¢ ميثوتريكسات methotrexate ؛ ليفلوتوميد leflunomide ؛ هيدروكسي كلوروكوين hydroxychloroquine ؛د-بنسيللامين d-penicillamine ؛ أورانوفين auranofin أو مستحضرات ذهب معوية أو فمية أخرى other parenteral or oral gold preparations ؛ مسكنات analgesics ؛ دياسيرين diacerein ؛ علاجات مفصلية intra-articular therapies على سبيل المثال مشتقات Yo حمض هيالورونيك hyaluronic acid derivatives ؛ وملحقات غذائية nutritional supplements
على سبيل المثال جلوكوزامين .glucosamine
مك
YY
أو cytokine يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب وفقا للاختراع سويا مع سيوكين محفزة أو ضادة لوظيفة السيتوكين ©10100(؛ (بما فيها العوامل التي تعمل على مجازات إشارة وجاما- including alpha-, beta-, في نظام 5005 ) بما فيها ألفا-؛ بيتا- cytokine السيتوكين IGF- ( ١ من النوع رقم insulin ؛ عامل نمو يشبه الاتسولين gamma-interferons إنترفيرونات فيها 11-1 حتى 11,17 ؛ و ضادات أو مانعات إنترليوكين Lo interleukins ؛ إنترليوكينات (10 © ؛ مانعات ألفا عامل تنخر الورم anakinra على سبيل المثال أناكيترا interleukin antagonists على سبيل المثال أجسام tumour necrosis factor alpha (TNF-a) (TNF-a) السرطاني إنفايكسيماب ؛ Mis) TNF - anti-TNF monoclonal antibodies مضادة مونوكلونية لتضاد ضادات مستقبلة (infliximab; adalimumab, and CDP-870 CDP-870 أداليموماب ؛ و antagonists including immunoglobulin جزيثات جلوبيولينية مناعية Led بما TNF ٠ و عوامل وزن منخفضة المولارية على (etanercept سبيل المثال إيتانيرسيبت =) molecules .pentoxyfylline سبيل المثال بينتوكسي فيللين بالإضافة فإن الاختراع الحالي يختص بتوافق من مركب الاختراع الحالي مع خلايا اللنف -بيتا المستهدفة للجسم المضاد المونوكلوني targeting B-Lymphocytes ( على سبيل المثال CD20 . ) HuMaxII-15 «CTLA4-Ig (ريتوكسيماب)؛ 1482-11-16 و الخلايا اللنفاوية التائية؛ ٠ يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي مع معدل لوظيفة مستقبلة «CCR4 قت «CCR2B «CCR2A «CCR2 «CCRI كيموكين على سبيل المتال ضادة من «CXCRI1 ؛ ( C-C للعائلة ) CCRI11 و CCR10 «CCR9 «CCR8 «CCR7 «CCR6 «CCRS . C-X3-C و 043081 لعائلة (c-x-C (للعائلة CXCR5 5 CXCR4 «CXCR3 «CXCR2 يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي مع مانع نسيج ميتالوبروتياز "٠ »تمس أي؛ ستروميليسينات 50:0(617/59105؛ الكولاجينازات metalloprotease (MMPs), وبخاصة ¢ aggrecanase بالإضافة إلى أجريكانيز cgelatinases الجيلاتينازات ccollagenases مك
YY
- كولاجيناز ccollagenase-2 (MMP-8) Y— كولاجيناز ccollagenase-1 (MMP-1) Y— كولاجيناز - ستروميليسين cstromelysin-1 (MMP-3), ١-نيسيليمورتس ccollagenase-3 (MMP-13), ¥ و MMP-9 stromelysin-3 (MMP-11) و ستروميليسين- ؟ ¢stromelysin-2 (MMP-10), ¥ .doxycycline بما فيها العوامل على سبيل المثال دوكسي سيكلين (MMP-12 يختص الاختراع الحالي إضافياً بتوافق من مركب الاختراع الحالي و مانع ليوكوتراين للتحضير © مائع © -ليبوكسيجيناز ( 51.0 ) أو ضادة leukotriene biosynthesis inhibitor الحيوي S-lipoxygenase (5-LO) inhibitor or 5- (FLAP ( بروتين تنشيط © -ليبوكسيجينيز ؛ zileuton على سبيل المثال زيلوتون lipoxygenase activating protein (FLAP) antagonist ¢ Abbott-79175 Va YVo—cigl ؛ tepoxalin تيبوكسالين ¢ fenleuton ؛ فنليوتون VIV-ABT a N-(3- 71-(*-مستبدل)-ثيوفين- 7-ألكيل سلفوناميد ¢ Abbott-85761 أبوت-88761 ٠ 7حثاني -ثالث-بيوتيل فينول هيدرازونات 7 ¢ substituted)-thiophene-2-alkylsulfonamide a ميثؤكسي رباعي هيدروبيرانات ¢ 2,6-di-tert-butylphenolhydrazones ¢ Zeneca ZD-2138 YVYA~ ZD المثال زينيكا Jaw على methoxytetrahydropyrans -سيانونفثالين على سبيل المثال 71-1 ؛ Y ؛ مركب بيريدينيل-مستبدل 7٠١611-53 المركب a pyridinyl-substituted 2-cyanonaphthalene compound L- مركب "-سيانوكينولين Vo ؛ أو مركب 0٠١ على سبيل المثال ,1 -747ء 739,010: a 2-cyanoquinoline compound و 116-886 «MK-591 على سبيل المثال indole or quinoline compound إندول أو كينولين 5-5 يختص الاختراع الحالي إضافياً بتوافق من مركب الاختراع الحالي و ضادة مستقبلة ليوكوتراينات (LTC4 «£ (LT) leukotrienes ٠٠ 1104 و LTE4 مختارة من المجموعة المكونة من فينوثيازين-7-١-5 phenothiazin-3-1 على سبيل المثال 74-1 ,)10 ؛ مركبات أميدينو amidino على سبيل المثال CGS-25019¢ ؛ بنزوكسال أمينات benzoxalamines على سبيل مكتخا
9ص المثال أونتازولاست ontazolast ؛ بنزين كربوكسيميداميدات benzenecarboximidamides على سبيل المثال BIIL284/260 ؛ و مركبات على سبيل المثال زافيرلوكاست +221:101225, أبلوكاست 1 مونيتلوكاست montelukast براتلوكاست cpranlukast فيرلوكاست ( MK-679 ( RG-12525 cverlukast (MK-679), 0-2453913ي أيرالوكاست ( CGP45715A )و BAY oo 7195*«). يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي و مانع فوسفودايستيراز phosphodiesterase ~~ (PDE) inhibitor (PDE) على سبيل المثال ميقل زنثانين Lay methylxanthanine فيها تيوفيللين theophylline و أمينوفيللين aminophylline ¢ مانع أيزوانزيم PDE isoenzyme انتقائي بما فيه مانع (PDE4 مانع ١ لأيزوفورم «PDE4D isoform
. PDES wile أو ٠ بتوافق من مركب الاختراع الحالي و مضادات مستقبلة هستامين Lilia) يختص الاختراع الحالي loratadine لوراتادين «cetirizine على سبيل المثال سيتريزين ١ من النوع رقم histamine type ترفينادين cacrivastine أكريفاستين (fexofenadine فيكسوفينادين cdesloratadine ديسلوراتادين <levocabastine ليفوكاباستين cazelastine أستيميزول 25816012016 أزلاستين terfenadine أو cyclizine سيكليزين promethazine بروميثشازين «chlorpheniramine كلورفينيرامين Ve أو معويا topically موضعيا capplied orally تستعمل بالفم emizolastine ميزولاستين
.parenterally يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي و مائع مضخة بروتون أو مضادات مستقبلة هستامين من النوع ؟ (omeprazole على سبيل المثال أوميبرازول ) proton -gastroprotective histamine type 2 receptor antagonis حامية للمعدة Ye يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي و مضادات من مستقبلة -histamine type 4 receptor 4 هستامين من النوع رقم مك
Yo يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع و محفزة ألفا-١ /الفا-؟ مستقبلة alpha-1/alpha-2 adrenoceptor agonist files أدرينالين -عامل محاكي سمثاوي مقيد على سبيل المثال بروبيل هكسيدرين cvasoconstrictor sympathomimetic agent «phenylpropanolamine فينيل بروبانتول أمين «phenylephrine فينيليفيرين cpropylhexedrine naphazoline نافازولين هيدروكلوريد (pseudoephedrine إفيدرين زائف ephedrine إيفيدرين © عسصنامعماء موده رباعي hydrochloride أكسي ميتازولين هيدروكلرريد <hydrochloride زيلوميتازولين هيدروكلوريد ctetrahydrozoline hydrochloride هيدروزولين هيد روكلوريد أو tramazoline hydrochloride ترإمازولين هيدروكلوريد <xylometazoline hydrochloride .ethylnorepinephrine hydrochloride روكلوريد na إيثيل نوربينيفيرين يختص الاختراع الحالي إضافياً بتوافق من مركب الاختراع الحالي و محفزة مستقبلة بيتا-أدرينالين ٠ beta receptor Liu من مستقبلة 4-١ فيها الأنواع الفرعية Ley) beta-adrenoceptor agonist salbutamol سالبيوتامول cisoprenaline على سبيل المثال أيزوبرينالين (subtypes 4 أورسيبرينالين terbutaline تربيوتالين salmeterol سالميتيرول cformoterol فورموتيرول أو «pirbuterol بيربيوتيرول cbitolterol mesylate بيتولتيرول ميسيلات corciprenaline chiral enantiomer thereof أو إينانتيومير كيرالي مشتق منه indacaterol إنداكاتيرول ١٠ على «chromone يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي و كرومون نيدوكروميل صوديوم sodium cromoglycate سبيل المثال كروموجليكولات صوديوم .nedocromil sodium «glucocorticoid يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع مع جلوكوكورتيكويد triamcinolone acetonide ثالث أمسينولون أسيتونيد (flunisolide على سبيل المثال فلونيزوليد © «budesonide بوديسونيد cbeclomethasone dipropionate بكلوميثازون ثاني بروبيونات مكلا
فلوتيكازون بروبيونات cfluticasone propionate سيكليسونيد ciclesonide أو موميتازون فوروات .mometasone furoate يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي مع العامل الذي يعدل مستقبلة هرمون نووي hormone receptor على سبيل المثال PPARs . © يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع سويا مع جلوبيولين مناعي (Ig) immunoglobulin (Ig) أو مستحضر Ig أو مضادات أو جسم مضاد معدل لوظيفة Tg على سبيل المثال IgE— aban (مثلا أوماليزوماب -(omalizumab يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي و عامل آخر مضاد للالتهاب مستعمل جهازيا topically-applied anti-inflammatory agent أو موضعياء؛ على سبيل المثال ٠ ثاليدوميد thalidomide أو مشستق منه «derivative thereof ريتينويد sity cretinoid cdithranol أو كالسيبوتريول .calcipotriol إ: يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي و توافقات من أمينوس اليسيلاتات aminosalicylates و سالفابيريدين sulfapyridine على سبيل المقال سلفاسالازين sulfasalazine ميسالازين cmesalazine بالسالازيد cbalsalazide و أولسالازين olsalazine ٠ ؛ و عوامل معدلة للمناعة immunomodulatory agents على سبيل المثال ثيوبيورينات cthiopurines و كورتيكوستيرويدات corticosteroids على سبيل المثال بودينوسونيد .budesonide يختص الاختراع الحالي بتوافق من مركب الاختراع الحالي سويا مع عامل مضاد للبكتيريا antibacterial على سبيل المثال مشتق بنسيللين derivative | «تللزعند»م» تتراسيكلين «tetracycline ٠٠ ماكروليد cmacrolide بيتا -لاكتام cbeta-lactam فلوروكينولون «fluoroquinolone مترونيدازول metronidazole أمينو جليكوسيد مستتشق inhaled aminoglycoside ؛ عامل مضاد للفيروسات Lay فيه أسيكلوفير antiviral agent including acyclovir فامسيكلوفير YASA
بو famciclovir فالاسيكلوفير (valaciclovir جانسيكلوفير cganciclovir سيدوفوفير 1001071 أمانتادين camantadine ريمانتادين rimantadine ريبافيرين ribavirin زنامافير «zanamavir و أوسيلتامافير coseltamavir مانع بروتياز protease على سبيل المثال إندينافير :10010871 نلفينافير aelfinavir ريتونافير eritonavir و ساكوينافير saquinavir ؛ مانع نيوكليوسيد ريفيرس © ترانسكريبتاز nucleoside reverse transcriptase inhibitor على سبيل المثال ديدانوسين «didanosine لاميفودين lamivudine ستافودين stavudine زالسيتابين «zalcitabine أو زيدوفودين «zidovudine أو مانع غير نيوكليوسيدي ريفرس ترأانسكربيتيز non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor على سبيل المثال نفيرابين nevirapine أو إيفافيرينز -efavirenz ٠ يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي و عامل وعائي قلبي على سبيل المثال حاجز مجاز الكالسيوم calcium channel blocker حاجز مستقبلة بيتا-أدرينالين «beta-adrenoceptor blocker مانع إنزيم تحويل الأنجيوتنسين ( angiotensin- ) ACE «converting enzyme (ACE) مضادات مستقبلة الأنجيوئنسين- angiotensin-2 receptor Y antagonist ¢ عامل Jie للدهون lipid lowering agent على سبيل المثال ستاتين statin أو ١٠ فيبرات fibrate ¢ معدل مورفولوجية خلية الدم modulator of blood cell morphology على سبيل المثال بنتوكسيفيللين pentoxyfylline ¢ عامل حال للدم thrombolytic أو مضادة للتخثر anticoagulant على سبيل المثال مانع تكتل الصفائح الدموية .platelet aggregation inhibitor يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع و عامل ONS على سبيل المثال مضاد الاكتشاب antidepressant (على سبيل المثال سرترالين o(sertraline دواء مضاد لداء ٠ باركنسون anti-Parkinsonian drug (على سبيل المثال دبرينيل؛ «deprenyl, L-dopa Lig>L روبينيرول cropinirole براميبيكسول «pramipexole مانع MAOB على سبيل المثال سيليجين selegine و راساجيلين crasagiline مانع كوم ب على سبيل المثال مانع «A-2 inhibitor YI ْ مك
YA antagonist مضادات «dopamine reuptake inhibitor امتصاص الدوبامين sale) ails أو مانع dopamine agonist محفزة دوبامين ¢nicotine agonist محفزة نيكوتين (NMDA anti- أو دواء مضاد للزهيمر «(neuronal nitric oxide synthase تحضير أكسيد نيتريك عصبية تاكرين crivastigmine ريفاستيجمين cdonepezil على سبيل المثال دونيبيزيل Alzheimer's drug أو متريفونات propentofylline بروبينتوفيللين «COX-2 inhibitor مانع كوكس-7 ctacrine © .metrifonate يختص الاختراع الحالي إضافياً بتوافق من مركب الاختراع الحالي و عامل لعلاج الألم الحاد أو opioid على سبيل المثال مسكن يعمل مركزيا أو محيطيا (مثلاء أوفيون chronic pain المزمن sodium فالبروات صوديوم (phenytoin فينيتوين «carbamazepine أو مشتق منه)؛ كربامازيبين anti-depressant أو عامل آخر مضاد للاكتتاب camitryptiline أميتريبتيلين valproate ٠ non-steroidal أو عامل غير ستيرويدي مضاد للالتهاب «paracetamol بارايتامول cagent-s .anti-inflammatory agent يختص الاختراع الحالي إضافياً بتوافق من مركب الاختراع الحالي سويا مع عامل مخدر أو lignocaine مستعمل معوياً أو موضعيا (بما فيها الاستتشاق) على سبيل المثال لجنوكايين . Ade مشتق yo يمكن استعمال مركب الاختراع الحالي أيضا في توافق مع عامل مضاد للتخلخل العظمي بما فيه على سبيل المثال anti-osteoporosis agent including a hormonal agent عامل هرموني على سبيل المثال أليندرونات biphosphonate أو بيفوسفونات craloxifene رالوكسيفين .alendronate -: يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي سويا مع T platelet مضادات عامل منشط للصفائح الدموية (Y ctryptase inhibitor تريبتيز ale )١ activating factor (PAF) antagonist مكتخا
Ya
¢ interleukin converting enzyme (ICE) inhibitor مانع إنزيم تحويل الإنترليوكين (V ؛ IMPDH ؛) مانع ؛ VLA-4 مانعات التصاق الجزيء بما فيها ضادة (© ¢ cathepsin كاثيبسين )1
(V ° مانع كيناز kinase inhibitor على سبيل المثال pile من كيناز تيروسين tyrosine kinase (على سبيل المثال Jak3 »10 «Btk أو Sia (MAP جيفيتينيب Gefitinib أو إيماتينيب ميسيلات «(Imatinib mesylate كيناز سيرين kinase 0(106ع:ط/تزيونين Je) serine سبيل المثال مانع لكيناز MAP kinase على سبيل المثال 38م NK كيناز بروتين i + ب أو ج أو (protein kinase A, B or C, or IKK ¢ أو كيناز kinase متضصمن
t(eylin سبيل المثال كيناز معتمد على السيكلين Je) في تنظيم الدورة الخلوية ye glucose-6 phosphate dehydrogenase جلوكوز-7-فوسفات ديهيدروجيناز ails (A ¢ inhibitor ¢ kinin-B1. - or B2. -receptor antagonist Ya مضادات مستقبلة كينين-حب١ أو (4 ¢ colchicine كولشيسين Mia canti-gout agent عامل مضاد للنقرس )٠
¢ allopurinol أللوبيورينول «Mie xanthine oxidase inhibitor زانقين أوكسيداز عنام)١١ Vo سلفينبيرازون cprobenecid مثلاًء بروبينيسيد curicosuric agent عامل أوريكوسوريك (7 ¢ benzbromarone أو بنزوبرومارون sulfinpyrazone ¢ growth hormone secretagogue سكرياتجوج هرمون النمو (VY stransforming growth factor (TGF); sail} عامل تحول )١ ¢
¢ platelet-derived growth factor (PDGF) عامل نمو مشتق من الصفيحة الدموية (VO Y. عامل نمو أرومة ليفية قاعدية Dis fibroblast growth factor عامل نمو أرومة ليفية 1 ¢(basic fibroblast growth factor (bFGF))
مك v. ¢(GM-CSF) عامل محفز لمستعمرة أكلة كبيرة في الخلية المحببة (VV ¢ capsaicin cream كاباسايسين aS (VA
NKP- أو 14163 على سبيل المثال tachykinin 11161 مضادات مستقبلة تاكيكينين (V4 أو 0-4418 ؛ (antagonist (تالنيتانت SB-233412 «608C على سبيل المثال 7-171 أو 857-20 ؛ elastase inhibitor إيلاستيز ase )٠ َ ¢ enzyme inhibitor (TACE) TNF~&ll تحول ay) ase (Y) induced nitric oxide synthase (INOS) تحضير أكسيد نيتريك مستحث ails (YY inhibitor مستقبلة جاذبة كيمياتيا-جزيء متجانس ينتج فوق خلايا 1112 (على سبيل المثال (YY ؛ (CRTH2 مضادات ١ ¢ P38 ale )١ 4 «(TLR ) Toll عامل تعديل وظيفة مستقبلات شبيهة (Yo ؛ P2X7 على سبيل المثال purinergic عامل تعديل فعالية مستقبلات مولدة البيورينين )7 أو . STATS أو ¢API 2105 مائع تنشيط عامل النسخ على سبيل المثال (YV Vo يمكن استعمال مركب الاختراع أيضاً في توافق مع العامل العلاجي الكائن لمعالجة الورم : العوامل المناسبة تتضمن Mie ctreatment of cancer السرطاني أ- دواء مضاد للتكاثر / مضاد للورم أو توافق منهاء كما تستعمل في العلوم الطبية؛ على «carboplatin كربوبلاتين «cisplatin سيس بلاتين Si) سبيل المثال عامل ألكلة ملفالان ¢nitrogen mustard نيتروجين موستارد «cyclophosphamide سيكلوفوسفاميد Y. أو نيتروزويوريا <busulphan بوسولفان «chlorambucil كلورا|مبوسيل cmelphalan على سبيل antifolate مثلاً أنتيفولات ) antimetabolite ؛ مضاد للأيض (nitrosourea
YASA fluoropyrimidine like فلوروبيريميدين تشبه ©-فلورويوراسيل أو تيجافور JUL «methotrexate ميثوتريكسات craltitrexed رالتيتريكسيد «5-fluorouracil or tegafur <hydroxyurea هيدروكسي يريا cytosine arabinoside ض سيتوسين أرابينوسيد ؛ مضاد حيوي مضاد للورم (paclitaxel أو بكاليتاكسيل gemcitabine جيمسيتابين على سبيل المثال anthracycline مثلا؛ أنتراسيكلين ( antitumour antibiotic السرطاني ° «doxorubicin دوكسوروبيسين bleomycin بليوميسين cadriamycin أدرياميسين إداروبيسسين سنعتمسصملن cepirubicin إبيروبيمسين «daunomycin داونوميسين dactinomycin عه (pel fie داكتينوميسين أو emitomycin-C ميتوميسين-“سي vinca (مثلاء أشبه قلوية antimitotic agent ؛ عامل مضاد للانقسام (mithramycin فنديسين vinblastine فينبلاستين cvineristine فنكريستين JU سبيل Ae alkaloid Ve تاكسول JUN على سبيل taxoid أو تاكسويد «vinorelbine أو فينورلبين vindesine (مثلاء topoisomerase inhibitor ؛ أو مانع توبوأيزوميراز (taxotere أو تكسوتير taxol cetoposide على سبيل المثال إيتوبوسيد epipodophyllotoxin إبيبودوفيلوتوكسين أو كامبتوثئيسين ctopotecan توبوتيكان camsacrine أمساكرين cteniposide تينيبوسيد ¢(camptothecin Yo على سبيل المثال مضاد للإستروجين cytostatic agent ب-عامل ساكن للخلية رالوكسيفين ctoremifene توريميفين ctamoxifen تاموكسيفين Dis) antioestrogen منظم مستقبلة ¢(iodoxyfene أو يودوكسيفين «droloxifene درولوكسيفين craloxifene ¢(fulvestrant فولفسيترانت Ja) oestrogen receptor down regulator أويستروجين «flutamide فلوتاميد «bicalutamide بيكالوتاميد (Mis) antiandrogen مضاد أندروجين Y.
LHRH ضادة «(cyproterone acetate أو سيبروتيرون أسيتات nilutamide نيلوتاميد أو بوسيربلين cleuprorelin ليوبروريلين cgoserelin (مثلاء جوسيريلين LHRH أو محفزة مك
(buserelin ¢ بروجسترون progestogen (مثلا؛ مجيستيرول أسيتات megestrol ails «(acetate اروماتيز aromatase inhibitor ) مثلا أناستروزول canastrozole ليتتروزول 16002016 فورازول vorazole أو إكسيميستان (exemestane أو مانع من ٠ألفا-ريدكتيز على سبيل المثال فيناستيريد 5 such as ainhibitor of 60001256 ¢ finasteride 8 (مثلاء agent which inhibits cancer cell invasion ت-عامل يثبط غزو الخلية السرطانية أو metalloproteinase inhibitor like marimastat مانع ميتالوبروتيناز يشبه ماريماستات urokinase plasminogen من مستقبل منسط أوروكيناز بلازمينوجين inhibitor مانع ¢ (activator receptor function تراستوزوماب ie) النمو Jalal جسم مضاد Sie لوظيفة عامل النمو؛ inhibitor ث-مانع ٠١ أو سيتوكسيماب جسم مضاد canti-erbb2 antibody trastuzumab جسم مضاد لتضاد مانع فارنيسيل ترانسفيراز + anti-erbbl antibody cetuximab [C225]),~ alll أو tyrosine kinase inhibitor مانع كيناز تيروسين «farnesyl transferase inhibitor من عائلة عامل ails serine/threonine kinase inhibitor كيناز سيرين/ثريونين ails
EGFR كيناز تيروسين عائلة ails (مثلا؛ epidermal growth factor family (gala نمو Vo على سبيل المثال family tyrosine kinase inhibitor
N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (gefitinib, AZD1839),N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4- amine (erlotinib, OSI-774) أو ٠ 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4- amine (CI 1033) مك vy
مانع عائلة عامل نمو مشتق من الصفائح الدموية inhibitor of the platelet-derived growth inhibitor of the hepatocyte growth مانع من عائلة عامل نمو خلية كبدية «factor family
-factor family
ج عامل مضاد لتكون الورم antiangiogenic agent على سبيل المثال واحد يثبط تأثيرات عامل © تمو بطاتي vascular endothelial growth factor Ales (مثلاً؛ بيفاكيزوماب جسم مضاد عامل anti-vascular endothelial cell growth factor antibody Liles نمو خلوي بطاتي مضاد
[AY مع [AV YYodt [AV المركب المناقش في البراءات الدولية أرقام cbevacizumab
3 ؟؟ أو JAA 84 7١)؛ أو المركب الذي يعمل عن طريق آلية أخرى (مثلا؛ لينوميد
1006 مانع من وظيفة الانتيجرين ألفا في integrin 783 function ٠ Li أو أنجيوستاتين (angiostatin ٠ ¢
2( عامل تلف وعائي vascular damaging agent على سبيل JU) كومبريتاستاتين أ؛
فح «combretastatin أو المركب المناقش في البراءات الدولية أرقام 44[ [or ea YVIT
4 .. / 4 ا / 4 oY / .م أو oY / 67 ؛
ه ) عامل يستعمل في العلاج المضاد للحساسية؛ Wie واحد موجه لواحد من المستهدفات ١ المدرجة سلفاء على سبيل المثال 15152503 alias للاحساس لتضاد- راس anti-ras antisense
¢
و) عامل يستعمل في دراسة العلاج الجيني؛ مثلا الدراسات لاستبدال الجينات الضالة على سبيل
المثال P53 أو 38081 أو GDEPT (BRCA2 ( علاج دوائي أولي إنزيمي موجه للجين
(gene-directed enzyme pro-drug therapy على سبيل المثال تلك المستعملة مع سيتوسين Ye ديامينيز «cytosine deaminase كيناز ثيميدين thymidine kinase أو إنزيم بكتيري نيترويدكتيز
bacterial 0100160001856 enzyme و مقارباتها لزيادة تفاوت المريض للعلاج الكيميائي أو
العلاج الاشعاعي على سبيل المثال العلاج الجيني لمقاومة الدواء المتعدد ؛ أو
YAQA
Ye
ز) عامل يستعمل في دراسة علاجية مناعية؛ مثلا خارج الجسم الحي و داخل الجسم الحي لزيادة تولد المناعة في الخلايا الورمية السرطانية للمريض dimmunotherapeutic approach على سبيل المثال ترانسفيكتين transfection مع سيتوكينات cytokines على سبيل المثال الانترليوكين ؟ cinterleukin 2 الانترليوكين ؛ 4 interleukin أو عامل تحفيز مستعمرة ملتهمة كبيرة للخلية
© المحببة colony stimulating factor مقاربات لتقليل طاقة الخلية التائية approaches to cdecrease T-cell anergy مقاربات باستعمال خلايا مناعية مصابة على سبيل المثال خلايا شجيرية مصابة السيتوكين ccytokine-transfected dendritic cells مقاربات باستعمال سلاسل خلوية سرطانية مصابة السيتوكين cytokine-transfected tumour cell lines و مقاربات باستعمال أجسام مضادة تلقائية العلة مضادة .approaches using anti-idiotypic antibodies
٠ .في تجسيم إضافي؛ فإن الاختراع الحالي يوفر منتج صيدلي مشتمل؛ في توافق مع؛ محتوى نشط J الذي يمتل مركب وفقا للاختراع الحالي» كما وصف من قبل؛ و محتوى نشط إضافي واحد على الأقل مختار من : ile - فوسفودياستيراز «a phosphodiesterase inhibitor - محفزة بيتا ¥ مستقبلة للأدرينالين <a B2. adrenoceptor agonist
«a modulator of chemokine receptor function معدلة لوظيفة مستقبلة كيموكين - ١ «an inhibitor of kinase function لوظيفة الكيناز aisle - «a protease inhibitor مانع بروتياز = و 8 steroidal glucocorticoid receptor agonist محفزة مستقبلة جلوكوكورتيكويد ستيرويدية؛ - a non-steroidal glucocorticoid receptor محفزة مستقبلة جلوكوكورتيكويد غير استرويدية -
.agonist ٠ أن يمثل تكوين صيدلي مشتمل على محتوى نشط lie المنتج الصيدلي وفقا لهذا التجسيم يمكن؛ أول و محتويات نشطة أخرى في خليط . تبادلياء المنتج الصيدلي يمكن؛ مثلاء أن يشمل محتوى
متغا vo نشط أول و محتويات نشطة إضافية في مستحضرات صيدلية منفصلة مناسبة للتناول المتزامن؛ . المتسلسل أو المنفصل لشخص مريض بحاجة لها استعمال خاص في معالجة الأمراض التنفسية على سبيل fies المنتج الصيدلي وفقا لهذا التجسيم . أو التهاب الأنف COPD or rhinitis المثال داء الربوء التي يمكن أن تستعمل phosphodiesterase inhibitor تتضمن الأمثلة من مانع فوسفودياستيراز © على سبيل المثال مانع من الأيزوفورم PDE4 في المنتج الصيدلي وفقا لهذا التجسيم مانع و مانئع 0015. تتضمن الأمثلة من المركبات على PDE3 مائع «PDE4D isoform (2)-3-(3,5-dichloro-4-pyridyl)-2-[4-(2-indanyloxy-5-methoxy-2- pyridyl]propenenitrile,
N-[9-amino-4-0x0-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][ 1,4 ]benzodiazepin- 3(R)-yl]pyridine-3 -carboxamide (CI-1044) 3-(benzyloxy)-1-(4-fluorobenzyl)-N-[3-(methylsulphonyl)phenyl]-1H-indole-2- carboxamide, (1S-ex0)-5-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]tetrahydro-2(1H)- pyrihfidinone (Atizoram),
N-(3,5,dichloro-4-pyridinyl)-2-[1-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxy-1H-indol-3-yl]-2- oxoacetamide (AWD-12-281),
B-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2- propanamide (CDC-801),
N-[9-methyl-4-oxo0-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydropyrrolo{3,2,1-jk}[ 1,4 ]benzodiazepin- 3(R)-yl]pyridine-4-carboxamide (CI-1018),
YAQA cis-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexane-1-carboxylic acid (Cilomilast) 8-amino-1,3-bis(cyclopropylmethyl)xanthine (Cipamfylline)
N-(2,5-dichloro-3-pyridinyl)-8-methoxy-5-quinolinecarboxamide (D-4418), 5-(385-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylidene)-2-iminothiazolidin-4-one (Darbufelone), 2-methyl-1-[2-(1-methylethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-1-propanone (Ibudilast), 2-(2,4-dichlorophenylcarbonyl)-3-ureidobenzofuran-6-yl methanesulphonate (Lirimilast), (-)-(R)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-5-methyloxazolidin-2-one (Mesopram), (-)-clis-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(4- diisopropylaminocarbonylphenyl)-benzo[c][1,6]naphthyridine (Pumafentrine), 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloro-4-pyridy!)-4-(difluoromethoxy)benzamide (Roflumilast), the N-oxide of Roflumilast, 5,6-d%ethoxybenzo[b]thiophene-2-carboxylic acid (Tibenelast) 2,3,6,7-tetrahydro-2-(mesitylimino)-9,10-dimethoxy-3-methyl-4H-pyrimido[6, 1- aJisoquinolin-4-one (trequinsin)
J
3-[[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-methyl}-N-ethyl-8-(1-methylethyl)-3H- purihe-6-amine (V-11294A). التي يمكن أن تستعمل في B-adrenoceptor تتضمن الأمثلة من محفزة مستقبلة بيتا أدرينالين أيزوبروتيرينول emetaproterenol المنتج الصيدلي وفقا لهذا لتجسيم على ميتابروتيرينول
YAQA vv salbutamol سالبيوتامول calbuterol ألبيوتيرول cisoprenaline أيزوبرينالين isoproterenol سالميتيرول «(fumarate فومارات Sia) formoterol فورموتيرول «(sulfate (مثلا سلفات «orciprenaline أورسينالين cterbutaline تربيوتالين «(xinafoate (مثلا زينافوات salmeterol أو إنداكاتيرول pirbuterol بيربيوتيرول «(mesylate ميسيلات Mik) bitolterol بيتولتيرول وفقا لهذا التجسيم يمكن أن تمتل By-adrenoceptor محفزة مستقبلة بيتا أدرينالين Lindacaterol © (مثلا؛ زينافوات salmeterol سالميتيرول Siw طويل المفعول؛ Br-agonists Lin شادات bambuterol بامبيوتيرول «(fumarate فومارات Ss) formoterol فورموتيرول «(xinafoate
TA معرف كيميائي oY eo 0 1) carmoterol كارموتيرول «(hydrochloride (مثلا. هيدروكلوريد بواسطة 2005, chemically 2(1H)-Quinolone, 8-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[2-(4-methoxy-phenyl)-1-methylethyl]- amino]ethyl]-monohydrochloride, [R-(R*,R*)] نوقشت في 5 >-١١-١7//80 يعرف عن طريق رقم تسجيل خدمة الموجز الكيميائي Load حت -؟؛ YAYVOY (كاس رقم indacaterol إنداكاتيرول o 4074488 4 البراءة الأمريكية رقم «Ja formanilide derivatives مشتقات فورمانيليد ؛)١ 4-8 3-(4€[6-({(2R)-2-[3-(formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2- hydroxyethyl} amino)hexyljoxy} -butyl)-benzenesulfonamide مشتقات بنزين سلفوناميد YTAYY [YoY كما نوقش في البراءة الدولية رقم «Mis benzenesulfonamide 3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxy-methyl)phenyl]ethyl } amino)- hex¥l]oxy} butyl)benzenesulfonamide كما aryl aniline شادات مستقبلة أريل أنيلين AAYTY JY 00 Y كما نوقش في البراءة الدولية رقم 78965070058 و البراءة الدولية رقم ٠ ARR E IVA RRR نوقش في البراءة الدولية رقم مكغا
YA
/٠٠١١ و الأمريكية رقم ١77971 [YE مشتقات إندول كما نوقش في البراءة الدولية رقم - GSK 49/51 GSK لكف GSK لأحلاكقد GSK مركبات YYVV EE . غات Y= GSK ,ر 64 التي يمكن أن تستعمل في المنتج الصيدلي chemokine receptor الأمثلة من معدلة كيموكين . CCR1 receptor antagonist وفقا لهذا التجسيم تتضمن ضادة مستقبلة © التي يمكن أن تستعمل في المنتج الصيدلي وفقا لهذا kinase الأمثلة من مانع وظيفة الكيناز
IKK pile التجسيم تتضمن مانع كيناز بي /؟ و التي يمكن أن تستعمل في منتج صيدلي وفقا لهذا Kinase inhibitor الأمثلة من مانع بروتياز . 111012 مانع من 0 neutrophil elastase التجسيم تتضمن مانع من نيوتروفيل إيلاستيز التي steroidal glucocorticoid receptor الأمثلة من محفزة مستقبلة جلوكوكورتيكويد ستيرويدية ٠ يمكن أن تستعمل في المنتج الصيدلي وفقا لهذا التجسيم تتضمن إستر فورات)؛ بكلوميثازون Sh) إستر بروبيونات )؛ موميازون Sle) بوديزونيد؛ فلوتيكازون ie) -ثنائي بروبيونات إستر )؛ سيكلزونيد؛ لوتيبردنول 7١ OV (مثلا 7١١-بروبيونات أو ديكلوأسيتات)؛ تراي أمكينولون(مثلا؛ أسيتونيد)؛ فلونيسوليد؛ Si) إتبردنول of إيتابونات زوتيكازون؛ فلوموكسونيد؛ روفليبونيد؛ بيوتيكسوكورت (مثلا؛ إستر بروبيونات )؛ بريدنيزولون» ١٠ ألفاء 9 ألفا ثنائي فلورو-7١ ألفا-((7-فورانيل ١ بريدنوزون» تبريدان» إسترات ستيرويد مثلا ١١-نيياد- ألفا-ميثيل- 7-أكسو -أندروستا-401 ١١-يسكورديه- اتيب-١١-)يسكوأ)لينوبرك ألفاء 9 ألفا-ثنائي فلورو-١١ بيتا- ١ بيتا-حمض كربوثيويك إس-فلوروميثيل إسترء؛
VW ألفا-بروبيونيلوكسي- أندروستا-٠؛ 4 -دايين ١7-وسكأ-7-ليثيم-افلأ ١١-يسكورديه ألفاء 4 ألفا- ١ بيتا-حمض كربوثيويك إس-(7-أكسو -رباعي هيدرو -فوران- 5 -يل)إستر و © -ثيازول-#ه- Yo) = dine ثنائي فلورو-١١بيتا-هيدروكسي-١١ ألفا-ميثيل-7١١ ألفا-(؛ بيتا-حمض كربوثيويك 5 -فلوروميثيل ١١7- كربونيل)أوكسي)-7-أكسو -أندروستا-401 -دايين مكيأ
Ya وفقا إلى البراءة الألمانية رقم 41798705 ؛ ستيرويدات steroid esters إسترء إسترات ستيرويدية
GSK steroids أو ستيرويدات c+ ٠ 186-/7 ٠# 974 0/1007 وفقا للبراءات الدولية رقم حأك مما و 6ا05- 434ك اا GSK الى AT non-steroidal تتضمن الأمثلة من معدلة محفزة مستقبلة جلوكوكورتيكويد غير ستيرويدية التي يمكن أن تستعمل في المنتج الصيدلي وفقا لهذا التجسيم على تلك glucocorticoid receptor © . » 4195135 JY eT الموصوفة في البراءة الدولية رقم . الاختراع الحالي سوف يتضح الآن عن طريق الأمثلة التالية على مقياس الطيف "HO NMR في الأمثلة يتم قياس طيف الرنين النووي المغناطيسي جسيم ' proton frequency فارين يونين أنونفا في تردد بروتون "spectrometer 'سبكتروميتر أو على مقياس الطيف MHz ميجا هارتز ©٠0٠0 أو 4060 أو 0١ يحمل شحنه كهربائية " إما ٠ ميجا هارتز أو على مقياس الطيف بريكر ov أو 50١ proton في تردد بروتون DRX بريكر ميجا هارتز أو على مقياس الطيف بريكر ٠٠١ proton مع تردد بروتون Bruker Avance آفانس . ميجا هارتز ٠١ proton آفانس 00 مع تردد بروتون أو مقياس 01946 0 MSD ٠١١٠١١ على كلا من مقياس الطيف اجيلينت MS يتم قياس طيف . HP 1100 MSD 6 1946 A Bruker الطيف هيولست باكرت Vo 601,706 لبرنامج الكمبيوتر - نسخة ٠060٠0 Autonom تنتج الاسماء باستخدام الاوتونوم . MDL المزود من خلال : )١( مثال رقم فينيل - سيكلو هبتان -١( == ميثيل - بيريدين -؟- يل كربامويل) - ميثيل ->([ -١- (R) . (اذونيا - بسيكلو [7,7,7] اوكتان كلوريد -١- كربونيل اوكسى “٠ (R)-1-[(6-Methyl-pyridin-3-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride مك
. فينيل - سيكلو هبتان -١ ) أ ( 1-Phenyl-cycloheptanol a) (J (#8 “OH ب"
تضاف بللورات اليود إلى الماغنسيوم V,Y) magnesium جم) في تيترا هيدروفوران ASLO (Je ١( anhydrous tetrahydrofuran © تحت بيئة النتروجين nitrogen ويتبع من خلال برومو
بنزين V,A2) bromobenzene جم) في المعدل الذى يحفظ التفاعل ثابت .
يقلب مخلوط التفاعل لمدة ٠١ دقيقة ثم يضاف سيكلو هبتانون cycloheptanone (44 ,4 جم مع
الحرص - بعد التقليب لمدة ٠١ دقائق تضاف الامونيوم كلوريد المشبعة مائية aqueous isohexane مل ولايزوهكسان ٠٠١ مل ثم يقسم التفاعل بين الماء ٠١ ammonium chloride . مل ٠ Ve
تجفف الطبقة العضوية من خلال MGSO4 وتبخر للحصول على تحت - مركب العنوان ٠,6
جم في صورة زيت .
الرنين النووي المغناطيسي HNMR : (45,744 ميجا هارتز Lil CDCL3 87/ار/- V,£Y
(متعدد H2 ( 1-7 رلا (متعدد =v, ¥1 1 H2 4ح ارلا (متعدد اه ( ارا - V,00
٠ | (متعدد 1111). -١ (9) ميثوكسي —V— فينيل سيكلو هبتان : 1-Methoxy-1-phenyl-cycloheptane 0 > كا
يذاب -١ فينيل — سيكلو هبتانول 1-Phenyl-cycloheptanol (مثال رقم (I ١ 7 جم في تيترا هيدرو فوران ٠٠١ tetrahydrofuran مل ويضاف صوديوم كلوريد sodium hydride 1760 في الزيت - Yo جم . يقلب التفاعل في ف مثوية لمدة © دقائق ويضاف يوديد الميثان iodomethane ١,/ا جم.
sodium يحفظ المخلوط في 20 مئوية أثناء الليل ثم تضاف بزيادة كميات الصوديوم كلوريد ١ . جم V,) iodomethane في الزيت - ؟ جم ) ويوديد الميثان +) hydride مل والايزو هكسان ٠٠١ ساعة ويقسم مخلوط التفاعل بين الماء Ve يعاد ذوبان المخلوط لمدة مل). ٠٠ ( isohexane ثم تفصل الطبقة العضوية وتجفف من خلال1406504 وتبخر للحصول على تحت مركب العنوان
١,2١ ٠ جم. الرنين النووي المغناطيسي 111048 Yoo): ميجاهارتز Ul (CDCL ¥ MHz 7لا V,YV (متعدد 112) V,¥ =V, FV (متعدد VIE 7,74 - (H2 (متعدد اه) 7,948 ( مفرد 27( AA - 7 (متعدد 114 ) AA ,1 — 1,60 (متعدد 118 ) . -١ (=) فينيل — سيكلو هبتان كربوكسيليك أسيد 1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid ٠ حم OH vo تسخن سوياً البوتاسيوم Y,1Y Potassium جم والصوديوم OY sodium جم في درجة حرارة ٠ مثوية في الزيت المعدنى minutes تحت Ady نتروجين nitrogen لمدة 7٠0 دقيقة ثم تبرد إلى درجة Bla الغرفة ثم يزال الزيت ويبدل مع الاثير ٠٠١ مل ويضاف -١- ميزوكسى -١- فنيل - سيكلو هبتان 1-methoxy-1-phenyl-cycloheptane (المثال رقم اب) 5,9 جم. YA4A
ثم يقلب التفاعل إلى 782 مئوية ويضاف ثانى اكسيد الكربون carbon dioxide الصلب من Y+ جم مع التقليب- ثم يسمح للتفاعل أن يدفء إلى أن يصل لدرجة حرارة الغرفة ويضاف الماء ٠ مل بعناية تحت بيئة النتروجين nitrogen - ثم تفصل الطبقة المائية وتعادل مع حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid المركز ويستخلص مع ثانى اثيل اثير Vo. diethyl ether - © تجفف الطبقة العضوية من خلال 46504 ثم تبخر للحصول على تحت مركب العنوان 4,159 في صورت زيت . الرنين النووي المغناطيسي Yor ( : TH NMR ميجاهارتز Ls (CDCL ¥ MHz 7,40 - ٠ ( متعدد 115 ) — £4 =V, .1,75 ( متعدد (HY 7,16- 1,07 ( متعدد ؟ 112 ) ١,97 - 7 ( متعدد 118) . ٠ (ث) -١ فينيل - سيكلو هبتسان كربوكسيليك أسيد مثيل استر I-Phenyl- cycloheptanecarboxylic acid methyl ester ا Gd, آرآ يعاد ذوبان حمض -١ فينيل - سيكلو هبتان كربوكسيليك أسي د 1-Phenyl- cycloheptanecarboxylic acid (المثال رقم ١ات) 4,159 في الميثانول (Je Vo +) methanol ١٠ وحمض الهيدروكلوريك ,04850 المركز © مل لمدة YE ساعة. ثم يبخر المذيب ويتحلل المتبقي في الاثير ٠٠١ مل المغسول بالماء ٠٠١ مل وبيكروبونات الصوديوم المشبع sodium bicarbonate © مل والماء ٠٠١ مل ويجفف من خلال 1/0504 ثم يبخر للحصول على تحت مركب العنوان 7,5 جم في صورة زيت . YASA
لإ الرنين النووي المغناطيسي Yor ( : 11 NMR ميجاهارتز (CDCL ¥ MHz دلتا 1,397 - VA ( متعدد (HS 1,17 ( مفرد 113 ) 7,497- 7,78 ( متعدد 112 ) ٠,597 -7, ١6 (متعدد V, 6A = ل٠ - (H2 (متعدد 118) (m, 5H), 3.63 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 7.18 - 7.37 8 (باعط 'H NMR (300 MHz, (m, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 8H). 1.97 -2.0% (ج) -١ فنيل - سيكلو هبتان كربوكسيليك أسيد -١( - (R) اذا بسيكلو [7,7,7ي اوكت -3؟- يل استر 1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ester © 07 0 به جر H ٠ يعاد إذابة -١ فنيل - سيكلو هبتان كربوكسيليك أسيد Jie استر 1-Phenyl- cycloheptanecarboxylic acid methyl ester (مثال رقم اث) aa) - و (8) — كيونوكليرين - =v أول VY) + جم) في الهبتان 5١( Heptane مل) المحتوى على الصوديوم )© مجم) في جهاز دين وستارك لمدة YE ساعة . يبدل الهبتان ٠١ Heptane مل مع الطولوين Yo مل - وتستمر اعادة الإذابة لمدة ؟ أيام ٠ ثم يقسم مخلوط التفاعل بين الماء ٠ © مل والاثير ether 96 مل ثم تفصل الطبقة العضوية وتجفف من خلال 140504 ثم تبخر ينقى المنتج الخام بواسطة عمود الكروموتجراقي column chromatography على السليكا silica مع اثيل استيات ethyl actetate / تراى اثيل أمين triethylamine )1/49( للحصول على مركب العنوان في صورة زيت AY) جم) . [H+M]+328 M\E مك
ّ| 23 الرنين النووي المغناطيسي Yoo ( : 'H NMR ميجاهارتز V,¥o Li ) 001 ¥ MHz - V,YV ( متعدد 114 ) 7,73- 16 ( متعدد HI ) 4,728 - 5.721 ( متعدد 111 ) YAY (ثنائي ثنائي ثنائي 111 4 - 1,77 ( متعدد HV )؛ 7 - ٠,544 (متعدد 112 ) 1,11 = VA ( متعدد ١ ه) ٠,7 4 - ١,7١ (متعدد 1112 ) . 0 (ح) ؟- كلوريد - 14 - (>- ميثيل - بيريدين -7- يل) -اسيتاميد . 2-Chloro-N-(6-methyl-pyridin-3-yl)-acetamide N TY) ~~ كيب 0 يقلب ويبرد مخلوط == مثيل بيريدين =Y= أمين (a ١( 6-methylpyridin-3-amine وتراى اثيل أمين triethylamine 7,7 مل في THF الجاف Jie ٠١ . ٠ ثم يضاف ؟- كلورو استايل كلوريد 1,07Y) 2-Chloroacetyl chloride جم) عن طريق الحقن إلى المخلوط المقلب لتكوين المعلق الاصفر - يقلب المخلوط في Tr مئوية حتى يتحلل ومشاهدة الاختفاء الكامل للمادة البادئة . يصيب طين التفاعل داخل الماء ثم ينزع يستخلص المنتج مع اثيل اسيتات (Ja ١5١ XY) ethyl acetate . ثم يستخلص الطبقة العضوية المندمجة وتجفف مع الماغنسيوم سلفات magnesium sulphate ثم تركز إلى الجفاف ثم يتبلر الصوديوم ١ البنى الخام من الاثير للحصول على تحت مركز العنوان Veo مجم . الرنين النووي المغناطيسي 11107847 : ( 400 ميجاهارتز (DMSO-D > MHz دلتا ٠٠48 ) ١ مفرد ) AT ( 111 ثنائي ) VAY ( 111 ثنائي ثنائي 7,77 ( 111 ثنائي ) 5,77 ( 112 مفرد 7 ( 113 مفرد ) . (1H, d), 7.91 (1H, dd), 7.22 (1H, 8.60 ,111) 10.40 56 وط-01150 MHz, 400( 1 d), 427 (2H, s), 2.42 (3H, s). مثال رقم )١( : متم go مثيل بيريدين -؟- يل كربامويل ) - مثيل [ == )= فنيل سيكلو -> ([ -١ - (R) . أذونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان كلوريد -١- هبتان كربونيل اوكسى 1: (R)-1-[(6-Methyl-pyridin-3-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride
Cl ae N
ACL
0 : 0 َس H ° - اوكت YY] اذا - بسيكلو -١ ( - (R) فينيل - سيكلو هبتان كوربكسيللك أسيد -١ تذاب 1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) jul ] ؟- يل - مل ثم يضاف ؟- كلورو “ acetonitrile مجم ) في الاسيتو نتريل OY) (2) (مثال رقم ester 2-chloro-N-(6-methylpyridin-3-yl)acetamide بيريدين -؟ - يل ) اسيتاميد Jie =1) = N (مثال رقم ١ح) 71 مجم. ٠ مل) والايزو هكسان £) ethyl acetate أيام ويخفف مع اثيل اسيتات ٠١ ثم يقلب المخلوط لمدة crystals مل) ثم يترك المخلوط ثابت لمدة 0 أيام وبذلك تفصيل بلتورات ١( isohexane مل) _للحصول على مركب العنوان +0) diethyl ether الناتج وتغسيل مع ثنائي اثيل اثير مجم. YU في صورة صلب
Vo [M]+476 M\E ١,7١ دلتا (DMSO-D 1 MHz ميجاهارتز 400 ( : '11 NMR الرنين النووي المغناطيسي للا ( H4 ارلا (مفرد ١ =V,YA ( Hl ثنائي 111 ( لا ) ثنائي ثنائي ) AY (HI (مفرد ) ١١ ثنائي ( 577 ) ١١ (مفرد 0,0 <8, (HI (مفرد 7,٠ =V, YA (HI SL)
TYE - 54 (HA 380 (٠,54 =V,VY (HI (مفرد £,0V - £07 ) ١١ ثائي ( £7) مك
£1 ( H2 رار ) مفرد - YY ( H2 مفرد 113 امار ) مفرد ) ¥,¢¢ ( H2 (مفرد . (H8 مفرد 111 ( 4 - ارا (مفرد ) 1, VY =) AY ( H3 (مفرد Y,AT ماح 'H NMR (400 MHz, DMSO-Dg) 8 11.33 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.27 (d, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.3%(d, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 4H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.41 (m, 8H).
FY) مثال رقم فنيل سيكلو هبتان -١( == ] مثيل بيريدين -؟- يل كربامويل ) - مثيل -> ([ -١ = (R) . أذونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان بروميد -١- كربونيل اوكسى ٠ 2 (R)-1-[(6-Methyl-pyrazin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1 -phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide ض مثيل - بيرازين -7- يل ) - اسيتاميد -+( = N= برومو -" (1) 2-Bromo-N-(6-methyl-pyrazin-2-yl)-acetamide
H
8 N T "8 6 م Vo (J— Yo +) 6-Methyl-pyrazin-2-ylamine يضاف -4- مثيل بيرازين - = يل أمين مجم) إلى داى كلورو ميشان ©V)) potassium carbonate وبوتاسيوم كربونات ١ ) 2-Bromoacetyl bromide مل . ثم يضاف برومو استايل بروميد Yo dichloromethane . مل) إلى المعلق مع التقليب كمأ
ثم يقلب التفاعل أثناء الليل ثم يضاف الماء (01© مل) مع التقليب الزائد - ثم تضاف بزيادة كميات من البوتاسيوم كربونات OV) potassium carbonate مجم - ١. برومو أستايل بروميد Y 2-Bromoacetyl bromide )+ مل والماء ١,١ مل لمدة ساعتان حتى تتم عملية التفاعل . ثم تجفف التفاعل مع الماء ٠٠١ مل بضاعة ويحمض مع حمض الهيدروكلوريك hydrochloric © 8010 ويستخلص مع داى كلوروميثان XY dichloromethane 586 مل الذى يجفف وبخر للحصول على تحت مركب العنوان الذى يستخدم خام 365 مجم الرنين النووي المغناطيسي TH NMR : ( 400 ميجاهارتز Ul (CDCL ¥ MHz 4,£0 (مفرد ١ ) 3,297 (مفرد ATTY ) ١١ (مفرد ١١ ) 5.05 (مفرد 7١ ) 7,01 (مفرد ا ) . (s, 1H), 9.37 )6, 1H), 8.33 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 9.45 8 (يلعص NMR (400 MHz, 11 6s, 3H). 2.51 مثال رقم F(T) -١ - (R) [( +- مثيل بيريدين -”- يل كربامويل ) - مثيل ] -؟- -١( فنيل سيكلو هبتان كربونيل اوكسى -١- أزونيا - بسيكلو [YY] اوكتان بروميد . (R)-1-[(6-Methyl-pyrazin-2-ylcarbamoyl)-methyl}-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]Joctane bromide )1( ؟- برومو N= = )= مثيل - بيرازين -7- يل ) = اسيتاميد 1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ester Br- ATC َم 0 ب 0 H يتم إذابة -١ فنيل سيكلو هبتان كربوكسليك أسيد (R) - (١-اذا - بسيكلو ]٠,7,7[ اوكت -7- ٠ يل) استر 1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) YAQA
م ester (مثال رقم ١ج) 7١( مجم) و "- برومو N= = (>- مثيل بيرازين -7- يل) اسيتاميد -2 bromo-N-(6-methylpyrazin-2-yl)acetamide (مثال رقم £9,Y) ) iy مجم ) في الاسينو نتريل ١ acetonitrile مل ثم يترك ثابت أثناء الليل ثم تفصل البللورات crystals على الثابت وترشح وتغسل مع الاسيتون نتريل Y) acetonitrile خ (Je ١ والاتيل اسيتات Y) ethyl acetate Xe ؟ (Je وثتائي اثيل اثير XV) diethyl ether ¥ مل) وتجفف للحصول على مركب العنوان VE مجم . [M]+477M\E الرنين النووي المغناطيسي '"H NMR : ( 400 ميجاهارتز (DMSO- D6 MHz دلتا 11,77 (مفرد (HI 4,44 مقفرد (HI احا ( مفرد 1,7١ -7,7/8 (HI ( متعدد 114 ) 17,/ا- ٠ تال متعدد 111 ) - 0,04 (متعدد HI ( 7 - 5,70 (متعدد (H2 512 احم (متعدد —F TA (HI 7,07 (متعدد (H4 4 ,- 2,77 ( متعدد (HI 7,47 (متعدد 113 ) VAY = Ya ) متعدد 113 ) “اخرلح لا ) متعدد 111 ) ترا حمل متعدد HY ) . '"H NMR (400 MHz, DMSO-Dg) 5 11.33 (s, 1 H), 9.09 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.38 - (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.16 - 7.31 6m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.42 - 2.29 (m, 4.07 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.45 (m, 9H). مثال رقم )7( -١( -* - (R) فينيل - سيكلو هبتان كربونيل أوكسى) -١- [(7- تراى فلورو مثيل - Ye بيرادازين - *- يل كربامويل ) - مثيل ] -١- أذونيا - بسيكلو ]٠,7,7[ اوكتان بروميد . (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-[(6-trifluoromethyl -pyridazin-3- ylcarbamoyl)-methyl]-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide متخ
£9 BD) ) 7- برومو - 11 - (6- تراى فلورو مثيل - بيرازين -؟- يل ) - اسيتاميد 2-Bromo-N-(6-trifluoromethyl-pyridazin-3-yl)-acetamide H Nay بح N خم B NN © يتم إذابة 7- تراى فلورو مثيل — بيرادزين -؟- يل أمين 6-Trifluoromethyl-pyridazin-3- ylamine © (47 0.0 جم) محضر من خلال الاجزاء المتشابهه لتلك الموصوف في براءة الاختراع إل ٠ 170 في الداى كلورو ميثان dichloromethane 56 مل ويقلب مع بوتاسيوم كربونات 7٠4 potassium carbonate جم . ثم يضاف =F برومو استايل بروميد (Je +, VY) 2-Bromoacetyl bromide ويقلب لمدة 1,0 ساعة ثم تضاف الماء 4 ١,7 مل ويقلب التفاعل لمدة ١,© ساعة بعد اضافة الماء 4٠ مل ويقلب ٠ التفاعل Leal لمدة ١,8 ساعة ثم يفصل الداى كلورو ميثان dichloromethane ويجفف ويبخر للحصول على تحت مركب العنوان في صورة صلب أبيض 00697 جم . [H+M]+286\284 M\E الرنين النووي المغناطيسي '"H NMR : ( 400 ميجاهارتز (DMSO- D6 MHz دلتا ¢ ,)1 (مفرد AVS (HI ( ثنائي 111 ) 1,91 ( ثنائي (HI 4,71 ( مفرد 112 ) . NMR (400 MHz, 01150 8 11.04 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 4.31 (s, ير 2H). مثال رقم (؟) : -١( -© = (R) فينيل - سيكلو هبتان كربونيل أوكسى) -١- ]= تراى فلورو مثيل - بيرادازين - =F يل كربامويل ) - مثيل ] -١- أذونيا - بسيكلو IY YY] اوكتان بروميد . (R)-8+(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-[(6-trifluoromethyl-pyridazin-3- ylcarbamoyl)-methyl]-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide مكف ou ( Br
OYA م 0 اسل ا 0 “cE,
H
يتم إذابة -١ فنيل — سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد -١( -١ (R) اذا - بسيكلو YY] اوكت 1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3- -؟- يل] استر yl) ester (مثال رقم ١ج) ١١١١ مجم و =F برومو = N = )= تراى فلورو ميثيل - بيردازين © ؟- يل) — اسيتاميد 2-bromo-N-(6-trifluoromethyl-pyridazin-3-yl)-acetamide (مثال رقم . ؟ مل ويترك أثناء الليل acetonitrile مجم) في الاسيتو نتريل OF) (TY ثم يبخر المذيب وينقى المنتج من خلال عمود الكروموترجرافي chromatography على السليكا silica مع ZN ميثانول methanol في داى كلورو ميثان dichloromethane للحصول على مركب العنوان ٠١١ مجم . ٠١ [M]+531 M\E ١,١١ دلتا (DMSO- D6 MHz ميجاهارتز 400 ( : TH NMR الرنين النووي المغناطيسي =V,YA ) 114 (متعدد V,YY =V, 60 (HI ALE) 8,756 (HI (مفرد 111 ) 8,50 ( ثنائي Vv, YY (متعدد (H1 فا - 5,٠١ (متعدد (H1 2 (متعدد H2 ( 7 - £6 (متعدد ( H2 ا انار (متعدد ( 111 SL (شائي 6 (H4 حت (متعدد vv (H1
YY ) 111 (متعدد 1, VF = VAT (H3 (متعدد 1,AA = Y, oY ) 112 (متعدد 1,17 -Y,Yo eo (HY (متعدد ٠,44 — 'H NMR (400 MHz, DMSO-Dg) ة 12.17 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.22 - YAQA
١ه (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.47 (dd, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 4.14 2H), 2.07 - 1.88 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.44 (m, 9H) مثال رقم (4) : -١ - )©( (ينزو إثنائي] أيزو كسازول -؟- يل كربامويل مثيل) -؟- -١( فنيل - سيكلو © هبتان كربونيل اوكسى) -١- أذونيا - بسيكلو [YL YY] اوكتان بروميد . (R)-1-(Benzo[d]isoxazol-3-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclof2.2.2]octane bromide )أ ) uN إثنائي [ ايزو كسازول -#- يل - ؟- كلورو اسيتاميد N-Benzo[d]isoxazol-3-yl-2-chloro-acetamide A oY N~- J 0 Ye يضاف البرومو استايل كلوريد Y bromoacetyl chloride ,+ مل من خلال الاضافة بالتتفيط إلى مخلوط البنزو [ثنائي] ايزو كسازول mT يل أمين ١ جم وسيزيوم كربونات 7,47 جم في DMF الجاف Yo ميل والتقليب في درجة حرارة الغرفة . بعد التقليب A sad ساعات ms 161 يوضح أن التفاعل اكتمل واستبدل البروميد بالكلوريد bromide for chloride في المنتج النهائي : ٠ ثم يصب التفاعل في الماء ٠٠١ مل ويستخلص المنتج في الاثير Yoo XY مل - يتم تجفيف الاستخلاص المندمج مع الماغنسيوم سلفات magnesium sulfate ويتم تركيزها إلى الجفاف وينقى المنتج الخام على جيل السليكا silica gel باستخدام الاثير ether / الايزو هكسان ١/4 isohexane للحصول على تحت مركب العنوان في صورة صلب ane اللون 0,9 جم . [M]+531 M\E Yr مثال رقم (4) : مكتخا oY فنيل - سيكلو -١( (بنزو [ثنائي] أيزو كسازول -7- يل كربامويل مثيل) -؟- -١ - (R) . أذونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان كلوريد -١- هبتان كربونيل اوكسى) 4: (R)-1-(Benzo[d]isoxazol-3-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride
CN cr B 1 J
PAY هه 0
Cr OLA) © Neg
H : - اوكت [YY] اذا - بسيكلو -١( (R) فينيل - سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد -١ يتم إذابة 1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) يل) استر -" - بنزو [ثنائي] ايزو كسازول -؟- يل == كلورو - Ns جم) VV E) )ج١ (مثال رقم ester مجم في الاسيتو AY (fs (مثال رقم N-benzo[d]isoxazol-3-yl-2-chloro-acetamide اسيتاميد الناتج خارجياً crystals مل ويترك لمدة اسبوع واحد ثم ترشح بللورات ٠١ acetonitrile تتريل ٠ ٠73١ مل للحصول على مركب العنوان في صورة صلب ٠١ X وتغسل مع ثانى اثيل اثير ؟ ٠ مجم ]11[ +520 M\E ١7,1١ دلا (DMSO- D6 MHz ميجاهارتز 500 ( : 'H NMR الرنين النووي المغناطيسي رلا 4 =, 66 (HI (ثنائي 111 ) 7/,927- 1,756 (متعدد 7,7 © )111 AW) AVY (HE (مفرد ٠ (متعدد 2,19 =V,YY ) 114 (متعدد 1,٠5 -7/,797 )114 متعدد ( VY - VTA (HI (متعدد (HI (متعدد 114) 1,49 ( ثنائي ثنائي 2,11 - FV (HI ثنائي ثنائي ثنائي ( ؟,١١7 )2 (متعدد 9 ( تخا YAS = X,Y (¥ J (متعدد YAY - ار ( H2 را - ١ح ار (متعدد . (2 ١ كرا ) متعدد 6 ب٠ ( ١١ (متعدد \,V¢ —
YAQA oy "H NMR (400 MHz, DMSO-Dg) & 12.15 (s, 1H), 8.16 (d, LH), 7.74 (d, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 4.17 (ddd, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.49 (dd, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.44 (m, 9H). : )9( مثال رقم يل - سيكلو هبتان Y= ثيوفين -١( (بيردازين -3- يل كربامويل مثيل ) -؟- -١ - (R) . اوكتان بروميد [YY] أذونيا - بسيكلو -١- كربونيل اوكسى (R)-1-(Pyridazin-3-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-thiophen-2-yl- cyclbheptanecarbonyloxy)- 1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide بيوت - ؟- انيل -؟- ثيوفين -7- يل - هكس -<- انيوك - أسيد اثيل) استر =F ( i 2-But-3-enyl-2-thiophen-2-yl-hex-5-enoic acid ethyl ester \ 7 = 0 م0 جم) في 3,7 ©( Ethyl 2-(thiophen-2-yl)acetate ثيوفين -؟- يل) اسيتات ( —Y يذاب الاثيل مئوية . ثم يضاف لثيوم بس (تراى V A= مل ويبرد إلى ٠١ tetrahydrofuran تيتراهيدروفوران Ne ١ مول (محلول ١ THF جم ) في Y,¥V) Lithium bis(trimethylsilylamide مثيل سليل) أميد بنى -١- دقيقة ثم يضاف -؛- برومو - بيوت Ve مل) . يقلب المحلول لمدة ١,8 = مول (-؛ مل) ويسمح للتفاعل أن يدفء إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة 4-Bromo-but-1-ene مئوية ويضاف اللثيوم بس ( تراى تميل سليل) اميد VAS ساعة . يعاد تبريد التفاعل إلى ويقلب (Je ١3,8 - مول ١ (محلول THF جم في 7,7١ lithium bis(trimethylsilylamide ٠ حك of ا 4-Bromo-but-1-ene ين -١ — ويضاف ؛ - برومو — بيوت . 4883 ٠ المحلول لمدة أن HPLC - MS مل ويسمح للتفاعل أن يدفء إلى درجة حرارة الغرفة أثناء الليل . يشير تحليل التفاعل كان غير كامل حتى يبرد التفاعل مرةٍ أخرى إلى -78 مئوية ويضاف نسبة زيادة من ١ - مول ١ (محلول lithium bis(trimethylsilyl)amide اللثيوم بس (تراى مثيل سليل) اميد وذلك باتباع الإجراء الموجز (Ja ١( 4-bromo-but-1-ene ين -١ - مل) و ؟- برومو - بيوت © مل ويستخلص التفاعل مع ثانى اثيل اثير Fr ساعتان يضاف الماء sad سابقا . بعد التقليب 146504 ثم يجفف الاستخلاص العضوى المندمج من خلال (Jw ١ XY) diethyl ether على column chromatography ويبخر وينقى الزيت الناتج من خلال عمود الكروماتوجرافي للحصول على (19/1) isohexane أيزوهكسان / ethyl acetate مع الاثيل اسيتات silica السليكا . جم 7,١8 تحت مركب العنوان ٠
V,YY دلتا (DMSO- D6 MHz ميجاهارتز 4060 ( : 11 NMR الرنين النووي المغناطيسي 5,0٠ ) 112 ثلاثى Ald (متعدد 112 ) 2,79- (ثنائي 1,9¢ - 997 (HI (ثنائي ثنائي (H4 (متعدد 7,١8 -7,77 112 ely) 4,17 ) 112 (ثنائي رباعى 112) 55,؛ (ثنائي رباعى ) 113 (ثلاثى V,Y¢ )114 (متعدد ١,5 -7 'H NMR (400 MHz, DMSO-Dg) 6 7.21 (dd, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 2H), 5.79 (ddt, 2H), 5.01 (dg, 2H), 4.95 (dq, 2H), 4.17 (q, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 4H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.24 (t, 3H). ثيو فين -7- يل - سيكلو هبت - ؛- اين كربوكسيلك أسيد اثيل استر -١ ) ب ( 1-Thiophen-2-yl-cyclohept-4-enecarboxylic acid ethyl ester 0
A
WE do م ..
YASA oo “Y= جم +) (TD تضاف المادة الحفازة جربس (الجيل الثاني - شركة سيجما - الدرينش 2-but-3-enyl- استر Jit بيون -7- اثيل - ؟- ثيوفين -؟"- يل - هكس - 0— انيويك أسيد جم - في داى كلورو VA (I © (مثال رقم 2-thiophen-2-yl-hex-5-enoic acid ethyl ester بعد nitrogen يتم تدفثة المخلوط ليفرغ تحت نتروجين . (Je ٠٠١( dichloromethane ميثان الغرفة ويبخر للحصول على الزيت . تتم pha ساعة يسمح للمخلوط أن يبرد إلى درجة 7٠ 0 sifica على اشود السليكا column chromatography التتقية من خلال عمود الكروموتجرافي للحصول على 10 : ٠١ isohexane ايزو هكسان / ethyl acetate اثيل اسيتات ax eluting . تحت مركب العنوان 7,10 جم في صورة زيت ملون [M]+520 8
Vv, Lh (DMSO- D6 MHz ميجاهارتز 500 ( : 11 NMR الرنين النووي المغناطيسي ٠ (H2 (رباعى £0 ) 112 BB) 8,7١ ) 112 (متعدد —1,4Y =1,94 (HI Ala (ثنائي . )113 (ثلاثى 7١ ) (متعدد 132 ) 7,76 7,14 (متعدد 6ط 7,04 - 5 'H NMR (400 MHz, DMSO-Ds) 6 7.19 (dd, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 5.72 (t, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 6H), 1.21 (t, 3H). سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد اثيل اثير - T= ثيوفين -١ ) (ت 16
I-Thiophen-2-yl-cycloheptanecarboxylic acid ethyl ester ©: ب <0
TT
1- يل - سيكلو هبت -؛- ابنى كربوكسيلك أسيد اثيل استر Y= ثيوفين -١ يتم إذابة - (مثال رقم دب) 7,071 جم Thiophen-2-yl-cyclohept-4-enecarboxylic acid ethyl ester كلوريد ١ مل ثم يضاف ترس (تراى فنيل فوسفين) روديوم Yo ethanol في الايشانول ٠ متنا
أ ١,١ tris(triphenylphosphine)rhodium(l) chloride جم. ثم يقلب التفاعل بسرعة تحت 0 هيدروجين hydrogen الهواء الجوى أثاء الليل ثم يضاف بزيادة ترس (تراى فينيل فوسفين) روديوم ١ كلوريد ٠ 9 tris(triphenylphosphine)rhodium(I) chloride جم ويقلب التفاعل تحت © هيدروجين hydrogen الهواء يحوى لمدة ١ أيام ثم يحدث اضافة ثالثة من الترس (تراى فنيل فوسفين) روديوم ١ كلوريد ٠ ٠٠ tris(triphenylphosphine)rhodium(l) chloride . ثم يقلب التفاعل تحت ¥ هيدروجين hydrogen الهواء يحوى أثناء الليل يبخر التفاعل إلى الجفاف وينقى على انود السليكا eluting 511168 مع اثيل اسيتات [ethyl acetate ايزو هكسان isohexane )© / 40( للحصول على تحت مركب العنوان ٠ 7,9 جم في صورةٍ واضحة غالباً زيت عديم اللون . ٠١ [M]+253 M\E الرنين النووي المغناطيسي NMR 11 :)£40 ميجاهارتز (DMSO- D6 MHz دلتا VAY (ثنائي ثنائي (HI 40,— )1,4 (متعدد 112 ) 5,1 Yor )112 ely) ( ثنائي ثنائي (H2 -7,١ ٠ 7,07 (متعدد 112 ) ٠,990 =), Ve ( متعدد 118 ) SO) ٠,٠١ 113 ) 'H NMR (400 MHz, DMSO-D) 87.17 (dd, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 8H), 1.20 (t, 3H). ,600 2.53 (ث) -١ ثيوفين -7- يل - سيكلو هبتان كوبوكسيللك أسيد -١( (R) اذا بسيكلو [1,7,7] اوكت -؟- يل استر . 1-Thiophen-2-yl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ester لا : متا ov
I-Thiophen-2-yl- jiu) ثيوفين -؟- يل سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد اثيل -١ يتم إذابة كيونكليدين -؟- (R) جم و Y,0) (wo (مثال رقم cycloheptanecarboxylic acid ethyl ester sodium ثم يضاف صوديوم كلوريد toluene جم في الطولين ¥,+ A (R)-quinuclidin-3-ol أول ساعة بعد ذلك يقطر ٠١ يسخن المخلوط ليفرغ لمدة nitrogen جم تحت نتروجين +١ 6 مل ويجفف ٠٠١ مل ثم يبرد ويغسل بالماء ٠٠١ بعناية من الخارج يترك من toluene الطولوين 0 column ويبخر. ينقى المنتج الخام من خلال عمود الكروموتجرافي MGSO4 من خلال انرطاء/ تراى اثيل acetate مع اثيل اسيتات silica eluting على انود السليكا chromatography 7,84 للحصول على تحت مركب العنوان ١/94 triethylamine أمين [HM] +334 M\E دلتا 7,18 (ثلاثى (CDCL3 MHz ميجاهارتز £00) : 'H NMR الرنين النووي المغناطيسي ٠ (H1 (ثنائي ثنائي ثتائي 65,١٠ ( HI (متعدد £,VY - لالاربة ( H2 (متعدد 1,4Y -1,40 (H1 -١,16 (H2 (متعدد Y,0A -7,٠8 ) 113 (متعدد 7,0 =Y,04 (Hd (متعدد 7,145 -, . (HL (متعدد ٠,77 -١,7 4 (HIT (متعدد ٠,44 =), VY (HI (متعدد ٠ 'H NMR (400 MHz, CDC3) 8 7.18 (t, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 2H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 3.14 600, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 4H), 2.59 - 2.50 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.71 - 1.44 (m, 11H), 1.34 - 1.23 (m, 1H). 2-Bromo-N-pyridazin-3-yl-acetamide برومو -ن- بيردازين =¥— يل اسيتاميد -" (©)
H
Ty 0 NF في الداى كلورو ميثان (an 4) bromoacetic anhydride يضاف برومو أستيك غير مائى of مل) من خلال الاضافة بالتنقيط إلى معلق بيردازين -7- يل أمين ٠١( dichloromethane Ye (7ة diisopropylethylamine وداى ايزو بروبيل اثيل أمين (#=Y,V) pyridazin-3-ylamine مل) في صفر_مئوية . يقلب المخلوط في ٠٠١( dichloromethane مل) في داى كلورو ميثان مكحم oA صفر مئوية لمدة © ساعة ثم يسمح ليدفء إلى درجة حرارة الغرفة ثم يرشح المعلق الناتج ويجفف للحصول على تحت مركب العنوان في dichloromethane ويغسل مع الداى كلورو ميثان . صورة صلب ؟ جم ١١,51 Lily (DMSO- D6 MHz ميجاهارتز 400 ( : 11 NMR الرنين النووي المغناطيسي ل (H1 محرلا (متعدد =, E (H1 (ثنائي ثنائي AYA ( Hl (ثنائي ثنائي 9 (H1 (مفرد 2 (h2 (مفرد : )9( مثال رقم ثيوفين -7- يل - سيكلو هبتان -١( -*- ) (بيردازين -؟- يل كربامويل مثيل -١ - (R) . أذونيا - بسيكلو [1,7,7] اوكتان بروميد -١- كربونيل اوكسى يرا NMR (400 MHz, DMSO-Dy) 5 11.51 (s, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 4.15 (s, 2H).
TN
4 0 Br ; 0 fn RN
SE ب + No Na
IAT
> بض © >
H
اوكت [YLT] اذا بسيكلو -١ (R) ثيوفين -7- يل سيكلو هبتان كربوكسيلك اسيد -١ يتم إذابة 1-Thiophen-2-yl-cycloheptanecarboxylic acid (R)~(1-aza- sil (J— -y- رقم عث) 80 مجم و 7- برومو -ن- بيرادازين -؟- يل JU) bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ester ٠٠ مجم) في الاسيتو نتريل OY) (#0 (مثال رقم 2-bromo-N-pyridazin-3-yl-acetamide اسيتاميد الناتجة خارجيا ثم يسحق crystals مل . يقلب أثناء الليل - يتم ترشيح البللورات acetonitrile . مجم VE للحصول على مركب العنوان ethyl acetate مع الاثيل اسيتات [M]+469 M\E محم oq ١ دلتا تر (DMSO- D6 MHz ميجاهارتز 400 ( : 'H NMR الرنين النووي المغناطيسي
Viet (HI (ثنائي ثنائي 7,74 (HT (ثنائي 8,75 (HI (ثنائي ثنائي 4,00 (HI (مفرد (متعدد 5,4 - 364 ( H1 (ثنائي ثنائي 1,44 (H1 (ثنائي ثتائي 111 يلا (ثنائي ثنائي - 1 ( 111 لاما (متعدد - Y,vi ( Hi اخل حلم (متعدد ( H2 ا (مفرد hi لا - 4 (HI (متعدد 11( ,- 7,47 (متعدد 7,45 —F,0V )114 م الما متعدد .راح يمارا — (H4 ليا .حرا ) متعدد ( HI (متعدد 111 ( 7؟- للا ) متعدد . (H8 (متعدد Y, 67 تح ( Hl امتح ترا (متعدد ( Hl (متعدد 'H NMR (400 MHz, DMSO-D) 6 11.68 (s, 1H), 9.05 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.14 - 5.09 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.170 4.08 (m, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 4H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1 H), 2.29 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 8H). : )1( مثال رقم mY ثيوفين -١( oF - ] يل كربامويل) - مثيل mY مثيل ايزوكسازول —0 )] =) - (R) . اوكتان بروميد ]٠,7,7[ أذونيا - بسيكلو -١- سيكلو هبتان كربونيل اوكسى - ١ ((R)-1-[(5-Methyl-isoxazol-3-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen -2-yi- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide مثيل - ايزو كسازول -7”- يل ) - اسيتاميد =0) = N= (أ ) 7- برومو 2-Bromo-N-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-acetamide 1
N
م مح امع 0 -_ ٠ مكل
ف“ يضاف ؟- برومو استايل بروميد (Jw V, YA) 2-Bromoacetyl bromide بواسطة الاضافة بالتتقيط إلى المعلق المقلب من الصوديوم بيكربونات ٠,7 47( sodium bicarbonate جم) و 0= ميثيل - ايزو كسازول -3- يل أمين V, £9) 5-methyl-isoxazol-3-ylamine جم) في داى كلورو ميثان ١( dichloromethane © مل) . ثم يقلب التفاعل أثناء الليل ثم يغسل بالماء XY ١ © مل . تجفف المذيب العضوى مع الماغنسيوم سلفات magnesium sulfate ويبخر للحصول على تحت مركب العنوان TVA مجم . الرنين النووي المغناطيسي 'H NMR : ( 400 ميجاهارتز (DMSO- D6 MHz دلتا ١1,77 (مفرد (HI 6,37 (مفرد (HI 4,056 (مفرد 112 ) 1,748 (مفرد 113 ). MHz, DMSO-Dg) 6 11.32 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.06 ) 2H), 2.38 (s, 400( 111115 3H). ٠ مثال رقم (6) : ض -١ - (R) [( *- مثيل ايزوكسازول -”- يل كربامويل) - مثيل ] - -١( =F ثيوفين mY يل - سيكلو هبتان كربونيل اوكسى -١- أذونيا - بسيكلو YTV] اوكتان بروميد . (R)-1-[(5-Methyl-isoxazol-3-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- : Vo cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide Br- TLE ب 0 ٍ 0 5 \ H يتم إذابة -١ ثيوفين == يل سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد -١( - (R) اذا بسيكلو ]7 [VY اوكت -؟- يل) استر 1-Thiophen-2-yl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza- ester (5107010]2.2.2[001-3-71 (مثال رقم 0&( TA مجم و =Y برومو - N = )0= مثيل = YAQA
Jia) 2-bromo-N-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-acetamide يل) اسيتاميد Y= ايزوكسازول مل . ويقلب أثناء الليل . ثم يضاف اثيل Y acetonitrile رقم 1( £0 مجم في الاسيتونتريل مل ويقلب أثناء الليل . يتم ترشيح 4 isohexane مل والايزو هكسان ٠ ethyl acetate اسيتات للحصول على ethyl acetate الناتجة خارجياً وتغسل مع الاثيل اسيتات crystals البللورات . مجم AY مركب العنوان © [M]+472 M\E
V1,00 دلتا (DMSO- D6 MHz ميجاهارتز 400 ) : 'H NMR الرنين النووي المغناطيسي (HI (ثنائي ثنائي 7,99 (HI ثنائي ثنائي 111 ) 7,07 (ثنائي ثنائي ( 7,4 4 (HI (مفرد (HI (ثنائي 79 (HI ثنائي ( 4,7١ 111 متعدد ( ©,0A 5,17 ) 111 (مفرد 1,1) ٠,24 (hl متعدد ( Y,€¥ - 57 ) 114 (متعدد ¥,00 —Y,VY ( HI (متعدد €,00 -؛1400٠ را متعدد - ١11 HI (متعدد Y,YY - اا ( H3 ثنائي ) ٠,١ Hl متعدد ) Y, EV —
HI (متعدد 1,70 = VY ) 111 متعدد ( V,YY =),A% ) 114 (متعدد ٠,0 = 7,١٠ (HI . )118 (متعدد ٠,48 - ,17( 'H NMR (400 MHz, DMSO-De) 8 11.55 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.99 (dd,Ftl), 6.61 (s, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 4H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 2.41 (d, 3H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 8H).
HY) مثال رقم
TY ثيوفين -١( يل كرباوميل) - مثيل] - ؟- mom مثيل - ايزو كسازول -©([ -١ - )8( © . اوكتان بروميد YY YT أذونيا - بسيكلو -١- يل - سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) مكيا ً:
(R)-1-[(3-Methyl-isoxazol-5-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide
ل ( 7- برومو =F) = N- مثيل - ايزو كسازول —0— يل ) — اسيتاميد 2-Bromo-N-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-acetamide H N ا 6" 8 نما و © \ يتم تعليق “- ميثيل - ايزو كسازول m0 يل أمين Y,4) 3-Methyl-isoxazol-5-ylamine جم) والبوتاسيوم كربونات 4,A) potassium carbonate جم) في داى كلورو ميثان dichloromethane ٠ ) مل) في درجة حرارة الغرفة ويضاف بالتنقيط —Y برومو استايل بروميد 2-Bromoacetyl bromide ١جم . يسمح للمخلوط أن يقلب أثناء الليل - ثم يضاف الماء F) ,+ مل) سويا مع ٠ كمية زائدة من بوتاسيوم كربونات potassium carbonate )¥ جم) ويقلب التفاعل لمدة Yo دقيقة زائدة - ثم يصيب مخلوط التفاعل داخل الماء ٠٠١( مل) ويستخلص مع داى كلوروميثان ٠ XY) dichloromethane عمل) . وتجفف المستخلصات العضوية المستخلصات العضوية المندمجة مع الماغنسيوم سلفات magnesium sulfate ثم يبخر في المفرغ . ينقى المنتج الخام من خلال عمود الكروموتجرافي column chromatography على انود السليكا silica eluting مع ٠ الاثيل استيات [ethyl actetate ايزو هكسان ٠0 : 04) isohexane ) ليعطى تحت مركب العنوان EA جم . الرنين النووي المغناطيسي Yoo ( : "HNMR ميجاهارتز Ul (CDCL3 MHz 1,97 (مفرد ١ (HI (مفرد (HI 5504 (مفرد 7,٠9 (H2 (مفرد 3ط) ٠ NMR (300 MHz, CDCl3) § 11.97 (s, 1H), 6.16 ) 1H), 4.09 (s, 2H), 2.19 (s, 3H). يرا Ye مثال رقم (7) : متخا
die -”([ -١ - (R) = ايزو كسازول mom يل كرباوميل) - مثيل] - -١( =F ثيوفين == يل - سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) -١- أزونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان بروميد . (R)-1-[(3-Methyl-isoxazol-5-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide Br- TEE بم 0 ٍ 0 5 \ H : يتم إذابة -١ ثيوفين - =F سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد -١( - (R) أزا - بسيكلو [VY] اوكت -؟- يل) استر -قعة-1)-( 6 I-Thiophen-2-yl-cycloheptanecarboxylic acid bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ester (مثال رقم دث) )04 مجم) و 7- برومو = =F) = N مثيل ايزوكسازول =0— يل) اسيتاميد 2-bromo-N-(3-methylisoxazol-5-yl)acetamide (مثال رقم ٠ #أ) YY مجم في الاسيتو نتريل (Je Y) acetonitrile ويترك أثناء الليل - ثم يضاف الاثيل اسيتات ٠ ( ethyl acetate مل) والايزوهكسان ٠١ isohexane مل - ثم ترشح البللورات وتغسل مع اثيل اسيتات ethyl acetate وتجفف للحصول على مركب العنوان ١؟ مجم. [M]+472 M\E الرنين النووي المغناطيسي NMR 11 : ) 400 ميجاهارتز (DMSO- D6 MHz دلتا ١7,7١ deo (مفرد VF )111 JW) 7,44 (HI (ثنائي ثنائي (HI 1,89 (ثنائي ثنائي TIA (IH (مفرد 5,١7 — 0,10 HI (متعدد 111) £,Y0 (ثنائي (HI ١,؛ (ثنائي (HI 4١,؛- 00,£ (متعدد (H1 7 - 7,04 (متعدد EY - 4 (H4 ,¥ (متعدد YY (H1 (ثنائي FY (H1 (ثنائي =Y,¢V (H1 را (متعدد ١ (H1 - ١٠ر٠ (متعدد ١ (H1 (مفرد YOY - 48 (H3 (متعدد =Y,«A (HI لإلارا (متعدد (H4 لألار١- محرا (متعدد ٠,545 = 58 (hl (متعدد (HS ٠ متم
+ 'H NMR (400 MHz, DMSO-D) § 12.21 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.73 - 3.54 (m, 4H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 1H)? 1.65 - 1.46 (m, 8H). : )4( مثال رقم ثيوفين -7- يل - سيكلو هبتان =) =F = فلورو - فنيل كربامويل) - مثيل] -©([ -١ - (R) . أزونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان بروميد -١- كربونيل اوكسى) سيتاميد =V = فلورو - فنيل) =F) = N - برومو =Y (1) (R)-1+[(3-Fluoro-phenylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide ارصن ض 0 |! من خلال الاضافة (Jw +) 2-bromoacetyl bromide يضاف ؟- برومو اسيتايل بروميد 3- فلورو انيلين =F جم) و ١( sodium bicarbonate بالتنقيط إلى معلق صوديوم بيكروبونات مل) . بعد التقليب ٠٠١( dichloromethane جم) في داى كلورو ميثان »41( fluoroaniline ٠ وينجز magnesium sulfate الليل يغسل التفاعل بالماء ويجفف مع الماغنسيوم سلفات LS . جم) VY) للحصول على تحت مركب العنوان [M]+232 M\E (مفرد AVE دلتا (CDCL3 MHz ميجاهارتز ٠0٠١ ) : 11 NMR الرنين النووي المغناطيسي (HI (ثلاشى ثنائي 111 ) 18 ( ثنائي ثنائي ثنائي 7,9١ (HD ثلاشى Ja) ve (HT Ys . (HI (مفرد 5,07 (hl (ثلاثى ثنائي ثنائي 87 مك le '"H NMR (300 MHz, CDCl;) ة 8.14 (s, 1H), 7.50 (dt, 1H), 7.31 (td, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 6.87 (tdd, 1H), 4.03 (s, 2H). مثال رقم (A) . -١ - (R) [(©- فلورو - فنيل كربامويل) - مثيل] - -١( =F ثيوفين -1- يل - سيكلو هبتان © كربونيل اوكسى) -١- أزونيا - بسيكلو [YL YY] اوكتان بروميد . (R)-1-[(3-Fluoro-phenylcarbamoyl)-methyl]}-3-(1-thiophen-2-yl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide
AN Br / o / H تم a جار Ns © A 7 [ I J 7 ب 0 رأاصضيحخ 2 ~~
H
يتم إذابة -١ ثيوفين -1- يل - سيكلو هبتان كربون كسيلك اسيد (R) - (أ- اذا - بسيكلو [Y,Y,Y] ٠ اوكت -؟- يل) استر 1-Thiophen-2-yl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza- - فلورو =F) = N= برومة =Y (مثال رقم عث) )47 مجم) و bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ester (Jad - اسيتاميد 2-bromo-N-(3-fluoro-phenyl)-acetamide (مثال رقم A) أ) TV) مجم) في الاسيتو نتريل (Jo Y) acetonitrile ويترك أثناء الليل . ثم يضاف ثانى اثيل اثير diethyl ether Ve) مل) والايزو هكسان (Je A) isohexane ويترك التفاعل أثناء الليل - ثم ترشح بللورات oll crystals Ve خارجيا - ويغسل مع ثانى اثير للحصول على مركب )30 مجم) . [M]+485 M\E Ve At دلتا (DMSO- D6 MHz ميجاهارتز 400 ( : 'H NMR الرنين النووي المغناطيسي (مفرد 111) V,0A (ثنائي ثلاشى =V, 67 (HI 7,75 (متعدد 112) 7,77- 1,79 (متعدد (HI إل SH) ثناتي (HI تناح 1,47 (متعدد 5,٠١ =0,10 (h2 (متعدد ١7 (H1 ا ٠ (متعدد ١97 - £,)Y (H2 (متعدد ¥,0A = ¥,VY (HI (متعدد (H4 )7,0 (ثنائي ثنائي (HI متا
7 - 1,44 (متعدد 111) —V,YA 7,77 (متعدد -7,7١ (HI 7,17 (متعدد Yo A (HT = ٠١ (متعدد ٠497 =), 11 (HE (متعدد 118). (s, 1H), 7.58 (dt, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 10.84 ة "H NMR (400 MHz, DMSO-D) (m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 5.15 - 5.10 (m, 1H), 4.33 - 7.29 - 7.33 4.24#(m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 4H), 3.51 (dd, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.70 (m, 6H), 1.66 - 1.47 (m, 8H). مثال رقم )3( -١ - (R) ])0= مثيل - بيرازين -؟ يل كربامويل) - مثيل] - -١( YF ثيوفين mY يل - سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) -١- أزونيا - بسيكلو ]٠,7,7[ اوكتان بروميد . (R)-1+[(5-Methyl-pyrazin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide )1( 7- برومو - N = (*-ميثيل-بيرازين-"-يل) اسيتاميد 2-Bromo-N-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-acetamide H Br 1 NS MOL ١ يضاف بالتنقيط برومو استايل بروميد (Y,A9) 2-Bromoacetyl bromide إلى مخلوط -59- ميقيل - بيرازين == يل أمين و سيزيوم كربونات ١1١7( 5-methyl-pyrazin-2-ylamine جم المذاب في DMF الجاف 7١( مل) . يقلب المخلوط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتان - يضاف الماء 700 مل ويستخلص المخلوط مع اثيل اسيتات (do ٠٠١ XY) ethyl acetate ويجفف مع ماغنسيوم سلفات magnesium sulfate بتركيز المستخلص إلى 5٠ مل واضافة ٠٠ الايزو هكسان ٠٠١ isohexane مل . يعطى تحت مركب العنوان في صورة صلب ٠,14 جم . متا
في الرنين النووي المغناطيسي 'H NMR : ) 5060 ميجاهارتز (DMSO- D6 MHz دلتا 11,636 (مفرد (H1 7 ) مفرد 111 ( AY (ثنائي (H1 1 ) مفرد (H2 اص (مفرد (H3 . 'H NMR (400 MHz, 014500: 5 11.06 (1H, 5), 9.17 (1H, 5), 8.31 (1H, d), 4.16 (2H, (3H, ٠ 2.46 ,)5 ٠ _مثال رقم FA) -١ - (R) [(د- مثيل - بيرانين Y= يل كربامويل) - مثيل] - ©- -١( ثيوفين -؟- يل - سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) -١- أزونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان بروميد . (R)-1-[(5-Methyl-pyrazin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]Joctane bromide Br 0 ¢ fer A.
Ng مركي با دبا !أ H Ye يذاب -١- ثيوفين -7- يل - سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد -١( = (R) اذا - بسيكلو [1,7,7] اوكت -؟- يل) 1-Thiophen-2-yl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(l-aza- jiu) bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ester ) مثال رقم £0( £A) مجم) في الاسيتونتريل Y) acetonitrile (Jo ويضاف -7- برومو - N = )0= مثيل - بيرازين -7- يل) — اسيتاميد 2-bromo-N-(5- methyl-pyrazin-2-yl)-acetamide ٠ (مثال رقم 19( YY) مجم) . بعد التقليب لمدة أسبوع يضاف ثانى اثيل أثير A diethyl ether مل والايزو هكسان (Jw ©) isohexane تجمع البللورات (4s crystals خلال الترشيح ويغسل مع الاثيل اسيتات (Je 4 XY) ethyl acetate ويجفف للحصول على مركب العنوان YT) مجم) . [M]+483 M\E محم
TA
11,77 دلتا (DMSO- D6 MHz ميجاهارتز 4060 ( : 'H NMR الرنين النووي المغناطيسي (ثنائي ثنائي 0 4 (HI (ثنائي ثنائي 7,44 (HE (مفرد 111 ) 8.776 (مفرد 3,00 (HI (مفرد (7,؛ (مفرد 12 ) 57 (ثنائي HI (متعدد 0,0A -5,10 ) HI (ثنائي ثنائي 1,94 (HI ) 113 (مفرد 7,48 ) HI (متعدد 114) 7,05 = 7,45 (متعدد 7,897 —¥,Vo )111 ثنائي ثنائي =), VA (HI (متعدد 7,١١ = 7,٠١ (HI (متعدد 7,77 - 7,74 (HI 8060,؟- 71,44 (متعدد © (H8 (متعدد V, 6A -1,14 (HI (متعدد 4 'H NMR (400 MHz, DMSO-Ds) 8 11.26 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13 (ddd, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 4H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 8H). : ( Ya ) مثال رقم - ثيوفين -١( YF - (بنزو [ ثنائي ] أيزو كسازول -*- يل كربامويل) = مثيل] -١ - (R) . اوكتان بروميد [YY YT أزونيا - بسيكلو -١- يل - سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) -" )18(-1*)3 6020]0[150+3201-3-7187 207 -2-1-معرام1-110)-3-( ا لجطاعسانره cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride ©. cr \ 0
TAT
= سي 0 Ny
H
]1,7:7[ اذا - بسيكلو -١( = (R) ثيوفين -7- يل سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد -١ يتم إذابة 1-Thiophen-2-yl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(l-aza- اوكت -؟- يل) استر = مجم) و 31 - بنزو [ثنائي] ايزو كسازول V) (مثال رقم ؟ ث) bicyclo[2.2.2]oct-3-y1) ester ٠ مكم
¢ (مثال رقم N-benzo[d]isoxazol-3-yl-2-chloro-acetamide يل-؟- كلورو — أسيتاميد —¥ مل ويترك ثابت لمدة 6 أيام - ترشح بللورات ٠ ) acetonitrile مجم) في الاسيتو نتريل 0) 1 ليعطى مركب (Ja ٠١ XY) diethyl ether الناتج خارجياً وتغسل مع ثانى اثيل اثير 5 . مجم AY العنوان © [M]+509M\E ١7,1 دلتا (DMSO- D6 MHz ميجاهارتز 4060 ) : 'H NMR الرنين النووي المغناطيسي حارلا =v, (Hl (متعدد VV =V, VY (HI (ثنائي VV (H1 (ثنائي ANY (HI (مفرد (hl (متعدد 9,1١ 8,16 (HI ثنائي 111) 1,58 (ثنائي ثنائي ALE) 7.0 4 )2 (متعدد 7,54 (hd (متعدد 7,14 FAY )111 (متعدد 4,17 - £,Y) (H2 (متعدد 4,90 - 54
YAY =Y,YY (HI (متعدد Y,YY - 4 (H2 (متعدد 7,44 -Y,01 ( H1 (ثنائي ثنائي Ye (متعدد 1,19 =Y, A (HI (متعدد 3 ) 84,ا- 1,81 (متعدد VAG =Y, 0A) hl (متعدد .(h8 (متعدد ٠597 =, ¢ (hl 'H NMR (400 MHz, DMSO-D) 68 (s, | H), 8.17 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.16 - 5.11 (m, 1H), 4.6424.50 (m, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 4H), 3.59 (dd, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 8H). : ( ١١ ) مثال رقم يل - سيكلو هبتان mY ثيوفين -١( = ) يل كربامويل مثيل mY (بيرازين -١ - (R) . اوكتان بروميد ]٠,7,7[ أزونيا - بسيكلو -١- كربونيل اوكسى) ٠ : (R)-1-(Pyrazin-2-ylcarbamoylmethyl)-3-(1 -thiophen-2-yl-cycloheptanecarbonyloxy)-
I-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide مخض
Vv. أ ) = برومو - 17 -بيرازين-7-يل اسيتاميد ( 2-Bromo-N-pyrazin-2-yl-acetamide
Non ص امع 1 3 0 ا ا
N
مل) إلى V,YY) 2-bromoacetyl bromide بروموا اسيتايل بروميد —Y يتم الاضافة بالتنقيط من وبوتاسيوم كربونات (an VAY) pyrazin2-ylamine المقلب من بيرازين -7- يل أمين Bed) © يقلب . (J Yo) dichloromethane في داى كلورو ميثان 14 ) potassium carbonate مل) ثم يجفف الطور العضوى مع الماغنسيوم 5٠ XY) التفاعل أثناء الليل ثم يغسل بالماء . جم) V0) ويبخر للحصول على تحت مركب العنوان magnesium sulfate سلفات 4,01 دلتا (DMSO- D6 MHz ميجاهارتز 400 ( : TH NMR الرنين النووي المغناطيسي . )112 (ثنائي ثنائي 111) 5,076 (مفرد AY (HL (ثنائي AY ) 111 (مفرد 4,57 (HI SE) ٠ 'H NMR (400 MHz, CDCl3) ة 9.51 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 4.06 (s, 2H). : ( ١ ) مثال رقم ثيوفين -؟- يل - سيكلو هبتان -١( =F - يل كربامويل مثيل) Y= (بيرازين -١ - (R) . اوكتان بروميد ]٠,7,7[ أزونيا - بسيكلو -١- كربونيل اوكسى) ١٠ (R)-1-(Pyrazin-2-ylcarbamoylmethy!)-3-(1-thiophen-2-yl-cycloheptanecarbonyloxy)- 1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide
C0 Br
J
Su 0 | Go ra 1 N
TAY
—S Of J 0 > ~~ : N
H
YASA
إل يتم إذابة - ثيوفين -7- يل سيكلو هبتان كربوكسيل أسيد -١( = (R) اذا = بسيكلو [1,1,7] : اوكث - ؟- يل ) استر 1-Thiophen-2-yl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ester (مثال رقم 0&( ١17( مجم) و ؟- برومو = N - بيرازين -؟"- يل - اسيتاميد 2-bromo-N-pyrazin-2-yl-acetamide - مثال ١١ أ - VO مجم في الاسيتو © تتريل acetonitrile ؟ مل ويترك أثناء الليل ثم يضاف Jil Al اثير (Je ٠١( diethyl ether والايزو هكسان 06ة»©1800 A مل - ويترك المخلوط ثابت أثناء الليل . ثم ترشح بللورات m3 crystals خارجيا ويغسل مع (AU اثيل اثير diethyl ether للحصول على مركب العنوان (ل ١١ مجم) . [M]+469 M\E ٠ الرنين النووي المغناطيسي TH NMR : ( 400 ميجاهارتز ١,78 Ul (DMSO- D6 MHz (مفرد (HI 5,748 (مفرد (HI 4,50- 4,45 (متعدد 112) 7,44 (ثنائي ثنائي Ao (HI - 8 (متعدد 112) 4 7,4 (ثنائي ثنائي (HI 7.04 (ثنائي ثنائي 111) 1,99 ( ثنائي ثنائي 111) 0,\0=— 0,.4 (متعدد (hl 77 (مفرد YA (H2 “حلمم ) متعدد Y, V1 (HI ياعم (متعدد ¥,0A (H4 - 7,45 (متعدد (HI 3,77 - 7,19 (متعدد Y,EF —Y,00 (HI (متعدد (hl yo - نل (متعدد (H1 - كارا (متعدد (H1 لما - V,AA (متعدد (H3 : خا 2 (متعدد -١ V4) HI 7لا (متعدد V, 6A =), (HI (متعدد (H8 .
"H NMR (400 MHz, DMSO-Ds) § 11.38 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 4H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 2.55 -2.43 (m, YH), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 8H).
مثال رقم )١١( :
كمأ
T= (R) ]= (©- فلورو - فنيل)- سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) -١- (بيرازين == يل
كربامويل مثيل ) -١- أزونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان بروميد . (R)-3-[1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarbonyloxy]-1-(pyrazin-2- ylcarbamoylmethyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide
(T) ٠ ؟- بيوت-؟ Jul - ؟- (©- فلورو - فنيل ) هكس - 0— انويك أسيد مثيل أستر 2-But-3-enyl-2-(3-fluoro-phenyl)-hex-5-enoic acid methyl ester Ny 7 5s SN يذاب (*”- فلورو - فينيل) -١- استيك أسيد مثيل استر (3-Fluoro-phenyl)-acetic acid methyl ester )+ 5,7 جم) في تيترا هيدرو فوران (Je ٠١( tetrahydrofuran ويبرد إلى - VA Ve مثوية . ثم يضاف ليثيوم بس (تراى مثيل سليل) اميد Lithium bis(trimethylsilyl)amide YO,1) مل - محلول ١ مول (THF ويقلب المحلول Ve sad دقيقة . ثم يضاف -؛- برومو - بيوت -١- ين (de 7,10( 4-Bromo-but-1-ene ويسمح للتفاعل أن يدفء إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ساعة . مرةٍ آخرى ويبردٍ التفاعل إلى VA= مئوية ويضاف الليثيوم بس (تراى مثيل سليل) أميد Lithium bis(trimethylsilyljamide ( 15,3 مل ومحلول ١ مل (THF ويقلب Vo المحلول لمدة Ve دقيقة ويضاف —f برومو -١- بيوتين Y,7+) 4-Bromo-1-butene مل) ويسمح للتفاعل أن يدفء إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ساعة . ومرة أخرى يبردٍ التفاعل إلى YA- مثوية ويزيد نسبة الليثيوم بس (تراى مثيل سليل) اميد Lithium bis(trimethylsilyl)amide 17 مل - محلول أمول (THF ويضاف 4- برومو — -١ بيوتين 4-bromo-1-butene (10, مل) باتباع الإجراء الموجز سابقا بعد التقليب أثناء الليل يضاف الماء ٠١ مل ويستخلص ٠ مخلوط التفاعل مع ثانى اثيل افير (Jw ٠0 X 1) diethyl ether . ثم يجفف المستخلص YASA vy وينجز وينقى السائل الناتج من magnesium sulfate العضوى المندمج مع ماغنسيوم سلفات مع اثيل silica eluting على انود السليكا column chromatography خلال عمود الكروموتجرافي للحصول على تحت مركب العنوان (34/1) isohexane أيزو هكسان [ethyl acetate اسيتات . جم) ©( ٠ [H+M]+277M\E فلورو - فنيل ) - سيكلو هيبت- 4؛- اينكروبكسيلك أسيد مثيل أستر -* ( -١ (ب) 1-(3-Fluoro-phenyl)-cyclohept-4-enecarboxylic acid methyl ester 0 سا <0 م رآ )200 (a> +500) (LTD تضاف المادة الحفازة جربس (الجيل الثاني شركة سيجمات الدريتش -Y) =Y - بيوت -؟- انيل —Y إلى Generation, Sigma-Aldrich Company Ltd) (0.05 g) ٠ 2-but-3-enyl-2-(3-fluoro-phenyl)-hex- فلورو -فنيل) - هكس —0— انويك أسيد مثيل استر dichloromethane جم) في داى كلورو ميثان ©) ) fay (مثال رقم 5-enoic acid methyl ester ساعة يبرد ٠١ بعد - nitrogen ثم بدفء المخلوط في مفرغ تحت نتروجين . (Je ٠٠١( التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويبخر للحصول على زيت وينقى من خلال عمود الكروموتجرافي ethyl acetate اسيتات JEN) مع silica eluting على 3551 السليكا column chromatography ٠ للحصول على الزيت - يوضح تحليل المنتج أن الكمية (40/0) isohexane ايزو هكسان المعنوية للمادة البداية تكون حاضرة في المخلوط ولذلك يعرض المخلوط لتكرار ظروف التفاعل . جم) YU) والتتقية كالموصوف سابقا للحصول على تحت مركب العنوان [H+M]+249M\E فنيل) - سيكلو هيتان كربوكسيلك أسيد مثيل أستر - iT) -١ (ت) >
YAQA
ل 1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarboxylic acid methyl ester 0 تب رج lg ae يذاب -١ (*- ( فلورو - فنيل) - سيكلو هبت - ؛- أين كربوكسيلك اسيد مثيل استر -3)-1 Fluoro-phenyl)-cyclohept-4-enecarboxylic acid methyl ester (مثال رقم ٠١ 4( (VY © جم) في الميثانول ٠ ) methanol مل) . ثم يضاف البلاديوم palladium على الكربون (0* مجم) ويقلب المخلوط تحت ؛ هيدروجين hydrogen الهواء جوى أثنا ء الليل - ثم يرشح المحلول ويبخر للحصول على تحت مركب العنوان )3 V0 جم) . [H+M]+251 M\E (ث) -١ ( *- فلورو - فنيل ) - سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد -١( - (R) اذا - Fora SHYLY] ٠ -#- يل ) استر . d) 1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-y) ester N ب 0 H يذاب -١ ) 55-1 - فنيل ) - سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد مثيل استر 1-(3-Fluoro- phenyl)-cycloheptanecarboxylic acid methyl ester © (مثال رقم ١١ ث) YA) جم) في الطولوين V+ +) toluene مل) ويضاف (R) كينوكليدين -؟- أول (R)-quinuclidin-3-ol YY) جم). ثم يقطر الطولوين (Je ٠١( toluene خارجيا في جهاز دين وستارك Dean and Stark وبعد التبريد يضاف الصوديوم كلوريد V+) sodium hydride مجم) . يفرغ التفاعل في مك vo جهاز دين وستارك لمدة ؛ ساعات بعد ذلك الوقت تضاف كمية زائدة من الصوديوم كلوريد مجم) ويعاد إذابة التفاعل لمدة ؛ ساعات زائدة - بعد السماح للتبريد إلى ٠ ( sodium hydride حرارة الغرفة يغسل الطولوين بالما ع ويجفف ويبخر . يتم تنقية المتبقة من خلال عمود Aap الايزوهكسان [ethyl acetate مع الاثيل اسيتات column chromatography الكروموتجرافي تراى / ethyl acetate ثم اثيل اسيتات (V [e+ [0 +) triethylamine تراى اثيل آمين / isohexane © جم). Yor) الحصول على تحت مركب العنوان (1/49) triethylamine اثيل أمين [H+M]+346 M\E
V,Y1 Lh (CDCL3 MHz ميجاهارتز 794,87 4 ) : TH NMR الرنين النووي المغناطيسي (ثنائي ثنائي 1,4 (HI (متعدد 111 ) 4 1,0 (ثنائي ثنائي 7,١7 = 7,٠١ (HI (ثلانى ثنائي (متعدد 7,17 - VV ) 111 (ثنائي ثنائي ثنائي 7,1 6) hl (متعدد 5,77 — VIVA ) ثنائي ٠ ) 112 (متعدد 7,77 =Y, £7 (HI (متعدد 7,12 —Y,0F ) 111 (متعدد 7,51 - 7,13 ) 3 -1١,79 )1111 (متعدد 1,560 -1,77 (hl (متعدد ١,85 =), )112 (متعدد 1,545 7 . (HI لبا (متعدد : ( YY ) مثال رقم (بيرازين -"- يل -١- فلورو - فنيل)- سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) -©( -[ -©- (R) ٠ . اوكتان بروميد ]٠,7,7[ أزونيا - بسيكلو -١- ) كربامويل مثيل (R)-3-[ 1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarbonyloxy]-1-(pyrazin-2- ylcarbamoylmethyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide 0 Br
H
F 0 4, N._ يا T° NYS = 0 0 | ب & N
H
Y. متها
A
يذاب -١ ( 3- فلورو - فنيل ) سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد -١( - (R) ( اذا بسيكلو acetonitrile جم في الاسيتونتريل «Von ث) ١١ يل ) استر (مثال رقم mF SUSY YY] . أ ) )00 جم) ١١ بيرازين -7- يل اسيتاميد (مثال رقم - N = برومو =F ويضاف (Je A) يقلب التفاعل لمدة © أيام ويخفف مع تانى اثيل اثير A) diethyl ether مل) ويقلب لمدة ٠١ © دقائق زيادة ثم يرشح الصلب الناتج ويغسل بالماء مع ثانى اثيل A XY) diethyl ether fl مل) للحصول على الصلب الذى يتبلور من البيوتانون الساخن A) مل) للحصول على مركب العنوان في صورة صلب AY) جم) . [M]+481 M\E الرنين النووي المغناطيسي TH NMR : ( 44,874 ميجاهارتز (DMSO- D6 MHz دلتا ٠ 1,47 (مفرد 111) (مفرد 1) 4,YA (مفرد 111) £3 A 4.45 (متعدد 112) 7,50 (ثلاشى (hl (متعدد 0,٠١ = 5,1١7 ) ALE (متعدد 112) 05 (ثلاثى YY 7,19 (HL ثنائي -07 ) 2 (متعدد 7,597 =F, VY 0 (متعدد £,0V 413 ) 2 (متعدد ١-6 ٠,4 -7,14 (HE (متعدد 7,14 7,76 (H2 (متعدد Y,YY -7,47 (hl (متعدد 41 (متعدد 1,١ © (HI - لاك (متعدد ١,726 =), AT (H3 (متعدد VY (HI ,)= 1,67 (متعدد (HP ٠ . مثال رقم (OF) (R) -*- ]= (©- فلورو - فنيل)- سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) -١- أيزو كسازول -3- يل كربامويل مثيل ) -١- أزونيا - بسيكلو [YY] اوكتان بروميد . (R)-3-[1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarbonyloxy]-1-(isoxazol-3- ylcarbamoylmethyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide ٠ )1( ؟ - برومو N= - ايزو كسازول =¥= يل - اسيتاميد 2-Bromo-N-isoxazol-3-yl-acetamide مح vv
NN
Br Nr ~ 0 0 ححا ©.) dichloromethane كلورو ميثان (sa جم) في ١٠( يذاب ايزو كسازول == يل أمين . جم) 7,1 4( potassium carbonate ويضاف بوتاسيوم كربونات (Je مل ( ببطء مع التقليب ثم تقلب ٠١7( bromoacetyl chloride ثم يضاف برومو استايل كلوريد ويجفف ويبخر - يتبلور المنتج من (Je 5٠0 XY) ء الليل - يغسل التفاعل بالماء Lal المعلق ٠ للحصول على تحت مركب isohexane أيزو هكسان | dichloromethane داى كلورو ميثان العنوان (, "جم).
A,4¢ Li (CDCL-3 MHz ميجاهارتز 194,947 ( : TH NMR الرنين النووي المغناطيسي (H2 (مفرد 7 (H1 (مفرد V, +4 (HI (مفرد AYE (HI 3 ia) : : )١١( مثال رقم ٠ أيزو كسازول -3؟- يل -١- -؟- ]= (7- فلورو - فنيل)- سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) (R) . اوكتان بروميد [YY] أزونيا - بسيكلو -١- ) كربامويل مثيل (R)-3-[1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarbonyloxy]-1-(isoxazol-3- ylcarbamoylmethyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide \o 2 Br 1 لأ H 2 خالل وب يخ ANN
ST To با 0 لبه 4ه
H
اذا بسيكلو -١( - (R) فلورو - فنيل) - سيكلو هبتان كربوكسيليك أسيد -* ( -١ يتم إذابة - N — برومو Y مجم) و On ) (& \ ¥ رقم Jl ) يل) استر ١ اوكتا [Y y ¥ y ¥ ] ¢) acetonitrile مجم) في الاسيتونتريل 7٠١( أ) ١١ أيزوكسازول -“*- يل - اسيتاميد (مثال رقم . مل) ويقلب الثتاء الليل Y.
YAQA
VA
مل) ويقلب أثناء الليل - يتم ترشيح VY) diethyl ether يخفف المحلول من ثانى اثيل اثير مل ( وتجفف للحصول على Yo XY ) لاثير J وتغسل مع Lala الناتجة crystals البللورات . (poe ¢ A) مركيات العنوان في صورة صلب [M]+470 M\E دلتا (DMSO- D6 MHz ميجاهارتز 44,873 ( : 11 NMR الرنين النووي المغناطيسي © (H3 .ل (متعدد ١١ =V, VA (HIE SW (ثلاثى 7,460 )111 SW) Ade (HD (مفرد 4 04 )11 (ثائي 4,70 (HI (ثنائي 7١ (HI (متعدد 9,٠١ -5,136 )111 (ثنائي 1,9) 7١ -,67 (HI ثنائي ثنائي 111) 14,- 7,57 (متعدد 114 ) 7,47 (ثنائي ثنائي JAW) كا (متعدد Ye 4 (HE (متعدد 7,04 -7,148 (HT (متعدد 7,19 —Y,Y0 (h2 (متعدد (H9 (متعدد y, 00 -- 4 (hi ذخا - #لارا (متعدد (H3 Ve . . ( ١ ) مثال رقم أيزو كسازول -7- يل -١- فنيل)- سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) -١( -[ -©- (R) . بروميد OES) [YL] أزونيا - بسيكلو -١- ) كربامويل مثيل (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)- 1 -(pyridin-2-ylcarbamoylmethyl)-1- azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride ٠ سيكلو هبتيل - فنيل — ميثانون (1)
Cycloheptyl-phenyl-methanone fs 2) لأ ب ٍ A = _ i 0
YVY) (diethyl ether يضاف فنيل ماغنسيوم بروميد ( ¥ محلول - ؟ مول في ثانى اثيل اثير Yo ميل) بالتنقيط إلى المحلول المقلب - مقلب رأسى - من السيكلو هبتان كربونتريل (50 جم) في متا
ّ va sole) وبتلك النسبة يحفظ nitrogen تحت النتروجين diethyl ether مل ثائى اثيل أثير 4 . الذوبان أى لا توجد مادة البداية في TLC يتم تسخين مخلوط التفاعل في مفرغ لمدة ¥ ساعات - تشير مخلوط التفاعل - يسمح المخلوط التفعل أن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويثبت تحت النتروجين
Ng مل ٠١" ثم يبرد مخلوط التفاعل إلى درجة صفر ويعامل بالتنقيط مع Jal أثناء nitrogen © . ) مئوية Yo (مائة / لتحفظ درجة الحرارة أقل من HCL بالتنقيط وبسرعة في البداية ثم يكون أكثر سرعة في (Ja 770( ثم يضاف 1844 حمض السلفوريك . خارجيا diethyl ether اتجاه النهاية . ثم يزل حمام الثلج ويتم تقطير ثانى اثيل اثير يسخن مخلوط التفاعل في 80 : 50 مئوية لمدة 3,8 ساعة ثم يسمح أن يبرد لدرجة حرارة . الغرفة وثبت أثناء الليل ٠ ثم تفصل الطبقات وتستخلص (de ٠٠١( ثم يخفف التفاعل بالاثير - تقريبا £00 مل) والماء (defer XY) الطبقة المائية مع الاثير مل) ev) تدمج الطلبات العضوية وتغسل مع كربونات هيدروجين الصوديوم المشبعة مائية وترشح وتبخر magnesium sulfate مل وتجفف مع ماغنسيوم سلفات ٠٠١ والمحلول الملحى . جم) ATO) لتعطى تحت مركب العنوان في صورةٍ سائل برتقالى ١ ~V,41 ثنائي (CDCL3 MHz ميجاهارتز Yor ( : 11 NMR الرنين النووي المغناطيسي بعت YEA 012 DE) 1,456 YEA (HT (متعدد ٠,49 -7,5 4 (V1 Ald) 5١ . (HL (متعدد 44 =),A0 (H2 14را- خض (متعدد (HI (متعدد كلورو - سيكلو هبتيل) - فنيل - ميثانون -١ (ب) (1-Chloro-cycloheptyl)-phenyl-methanone | ٠
YAQA
As ض 0 1 مل بالتنقيط إلى سيكلو هبتيل فنيل ميثانون ٠٠١ Sulfuryl chloride يتم اضافة سلفوريل كلوريد . جم) في صفر_مئوية تقريبا لمدة ساعة AT,0) ) أ ١6 الصافي (مثال رقم
٠ يتم ملاحظة حركة الغاز المصحوب بالحرارة - تحفظ درجة الحرارة الداخلية لأقل من 10 مئوية أثناء اضافة وحركة الغاز الضئيلة من خلال المرور خلال ٠7 مول محلول مائى من هيدروكسيد الصوديوم ٠ يسخن مخلوط التفاعل إلى sated الإذابة أثناء الليل - تشير TLC إلى اى لا تتبقى sale البداية . يبرد مخلوط التفاعل J) صفر درجة مئوية ويصب ببطئ داخل الثلج - ١ لتر مع التقليب
٠ وتفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية مع الاثير (Jo £00 XY) تغسل الطبقات العضوية المندمجة بالماء )100 (Jo وكربونات هيدروجين الصوديوم Tov) All مل) والمحلول الملحى To 0) مل) وتجفف مع ماغنسيوم سلفات magnesium sulfate وترشح وتبخر للحصول على تحت مركب العنوان في صورة زيت بنى ٠٠١ مل . الرنين النووي المغناطيسي 'H NMR : ( 500 ميجاهارتز (CDCL3 MHz ثنائي “ANY
AT ve (ثنائي (H2 7/,57- 1,456 (ثلاثى 111) 4 7,4- 1,37 (ثلاثى 7,٠0 (H2 (ثنائي ثنائي ثنائي 112) 7,74 (ثنائي ثنائي ثنائي 112) -١,484 1,77 (متعدد TA (H2 ,1 54 (متعدد ٠47 -١,8 (h2 (متعدد 114).
(ت) -١ فنيل سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد 1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid متا
ام نظ اس بر ابأ يعامل محلول -١( كلورو - سيكلو هبتيل) - فنيل - ميثانون ( مثال رقم ١6 ب) Vor) جم) في Vor مل ديوكسان بالتنقيط بسرعة مع المحلول السحابى من نيترات الفضة YTV) جم) في الماء AC) مل) مسبب الترسيب المتكون . © يسخن مخلوط التفاعل إلى VO مئوية لمدة 0,£ ساعة توضح TLC انه لا تتبقى مادة البداية - يبرد مخلوط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ثم يرشح ويركز تقريبا Yoo مل . ويضاف الماء ٠٠ مل - والاثير Tov) مل) وتفصل الطبقات . ض ثم تستخلص الطبقة المائية مع الاثير You XT) مل) ثم تستخلص الطبقات العضوية المندمجة مع 7٠ من كربونات الصوديوم المائية )¥ 7 (YO يتم تسخين مستخلص القاعدة العضوية BY ٠ من 0 مئوية لمدة 0 4 دقيقة ثم يبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتحمض مع Hol المركز المائية . يرشح الصلب البنى الناتج خارجياً ويغسل مع الماء 2X ويجفف تحت مفرغ في ٠0 مئوية - البللورة من الايثانول ethanol الساخن £0 مل تعطى تحت مركب العنوان في صورة بللورات بنية شاحبة (5,87 جم) . ٠ الرنين النووي المغناطيسي NMR 11 : ( 00 ميجاهارتز CD30D MHz ) ثنائي 17,776- 7 (متعدد ا 5-771 رلا (متعدد ا 0( را نم ارا (متعدد (H2 لاح كرا (متعدد 112) ٠,27 ١,7٠0 (متعدد 118) . (ث) -١ فنيل - سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد مثيل = استر 1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid methyl ester YAQA
AY
- ) برد 0 -١ مل) إلى محلول YY) يضاف بالتتقيط محلول 7- مول من تزاى مثيل سليل داى ازوميثان
Ac) methanol في الميثانول (an 9,8( فنيل سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد (مثال رقم ؛ ات) . الهواء الجوى nitrogen تحت نتروجين (Je Yor) والطولوين (Je lug بعد £0 دقيقة انه لا يوجد مادة البداية — يركز مخلوط التفاعل تحت مفرغ TLC وضحت © افيل 2٠ ٠6 مع column chromatography المنتج الخام من خلال عمود الكروموتجرافي . سيكلو هكسان / ethyl acetate اسيتات تندمج الاجزاء القريبة لتعطى المنتج في صورة زيت أصفر شاحب (3,75جم). = 1,77 ثنائي )203 OL MHz ميجاهارتز Yoo ( : "TH NMR الرنين النووي المغناطيسي (H2 ار (متعدد ١ - (H3 أ (مفرد (H1 (متعدد VAY =v, YY (H4 (متعدد 7 ٠١ . (H8 (متعدد ٠,946 -١, 5 (H2 (متعدد 1,470 = ١ اوكت -”- يل) [YY] اذا - بسيكلو -١( = (R) فينيل سيكلو كربوكسيلك أسيد -١ (ج) . استر 1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ester
Yo
Th
N
0 ¥ ض 0 حمكما
AY
يسخن محلول (R) - )7( كينوكليونيول V0) جم - ١097948 مولات) و -١ فنيل - سيكلو هبتان كروبوكسيلك أسيد مثيل استر (مثال رقم ؛١ ث) 9,Y0) جم) في الطولوين (90 مل حتى يعاد اذابته مع صخر دينا - ستارك لمدة ٠ ؟ دقيقة . يسمح لمخلوط التفاعل أن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويزال الصخر - يضاف صوديوم كلوريد (00 2 متشتت في الزيت المعدنى) )4 )7 جم) ويقسم بحكمة تحت النتروجين nitrogen ثم يسخن مخلوط التفاعل تحت للاذابه أثناء الليل تحت النتروجين nitrogen - توضح TLC انه لا يتبقى مادة البداية . يبرد مخلوط التفاعل في حمام abl) ويخفف مع الاثيل اسيتات ٠٠١ ethyl acetate مل - والماء . مل ثم يرشح المخلوط وتفصل الطبقات Yoo ٠ تستخلص الطبقة المائية مع الاثيل اسيتات (Je 75007 7( ethyl acetate وتغسل الطبقة العضوية المندمجة مع المحلول الملحى وتجفف مع ماغتسيوم سلفات magnesium sulfate وتبخر لتعطى المنتج الخام الذى ينقى من خلال عمود كروموتجرافي السليكا جيل مع ETOAC المحتوى على 7١ تراى اثيل أمين triethylamine تدمج الاجزاء المتقاربة وتبخر ولتعطى تحت مركب العنوان في صوره زيت عديم اللون VAY) . (p> Vo حمرلا VY, YE JE (CD351 MHz ميجاهارتز 500 ( : TH 14818 الرنين النووي المغناطيسي (ثنائي ثنائي ثنائي 7,١١ )111 (متعدد £,Y0 850,؛- (HI ,لا (متعدد ١7 (متعدد 114) 77,/ا- (H2 ا ل (متعدد ¢ (H4 (متعدد Y, YY - ov ( H3 دلا ؟- ملا (متعدد (H1 =1,Y0) HI (متعدد ٠,47 =),0¢ ) 111 (متعدد 1,08 =),19 (HI (متعدد Y,A0 هرا ) 111 (متعدد ٠,14 Ye (ج) Y - كلورو - 17 - بيريدين -7- يل اسيتاميد 2-Chloro-N-pyridin-2-yl-acetamide مك
عم A.
AN, < صر رآ [ Jala محلول -7- أمينو - بيريدين - ١( جم) في داى كلورو ميثان dichloromethane الجاف )٠7( تحت النتروجين nitrogen في صفرً مثوية - مع تراى اثيل أمين V1) triethylamine © مل) متبع من خلال الاضافة البطيئة من كلورا استايل كلوريد (57,» مل) . يسمح لمخلوط التفاعل أن يدفء لأعلى من درجة حرارة الغرفة بعد ساعتان يقسم المخلوط بين داى كلورو ميثان dichloromethane والماء . ثم تفصل الاطوار وتستخلص الطبقة الماثية مع داى كلورو ميثان X2 dichloromethane ثم تغسل الطبقة العضوية المندمجة بالمحلول الملحى وتجفف مع الماغنسيوم سلفات magnesium sulfate ٠ وترشح وتركز للحصول على المنتج الخام الذى ينقى من خلال كروموتجرافي سليكا جيل مع صفر - 7270 اثيل اسيتات [ethyl acetate سيكلو هكسان ثم تدمج الاجزاء المتقاربة وتبخر لتعطى مركب العنوان (aa), EF) في صورة صلب قرنفلى . تتم التنقية الزيادة من خلال السحق مع ٠١ - fe اثير بترولى ليعطى 1,00 جم من المنتج المرغوب . ve يتللور oda ١,44 من المادة من أعادة إذابة الاسيتو نتريل Y, 2) acetonitrile مل) ليعطى تحت مركب العنوان في صورة صلب قرنفلى VY جم . الرنين النووي المغناطيسي TH NMR : ( 400 ميجاهارتز (CDCL3 MHz ثنائي Bie) AAT ALYY (HI (ثنائي ثنائي ثنائي SW) ALYY (HT 11 )7,77 (ثنائي ثنائي ثنائي VAY (HL ثنائي ثنائي ثنائي VY (HI (مفرد 12( Ye مثال رقم PVE) YAQA
Ao كربامويل dam ¥ (بيريدين -١ -١- فنيل)- سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) -١( -؟- (R) . أزونيا - بسيكلو [1,7,7] اوكتان بروميد -١- ) مثيل (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-2-ylcarbamoylmethyl)-1- azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride ( ) cr ; قر fn NN
CY LAY 1 )
NS تبي 0 ب
H : اوكت [TY] اذا - بسيكلو -١( = (R) فينيل سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد -١ يعامل محلول -١ مع (Je ©) acetonitrile في الاسيتونتريل (ane YO £ ) )ج١ 4 يل ) استر (المثال رقم -»-
NCCE RYN (ARI كلورو - ن — بيريدين -؟- يل استياميد (المثال يقلب المحلول الاصفر الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال الليل وأثناء ذلك يترسب الصلب يعامل مخلوط التفاعل مع ؟ مل من الاثير ثم يرشح الصلب خارجياً ويغسل مع الاثير ويجفف تحت ٠ مجم - تتم التنقية من خلال 7١١7 ليعطى مركب العنوان في صورة صلب أبيض مفصول § jie . ليعطى 14 مجم )لم7٠١( acetonitrile البللوره من اعادة إذابة الاسيتونتريل [M]+462M\E ١٠4 ثنائي (DMSO-D6 MHz ميجاهارتز 5060 ) : '11 NMR الرنين النووي المغناطيسي -7/,77 (HI ,ا (ثلاثى -V,A0 (HI SL) 1,59 (hl (ثنائي 4,27 — 4 (H1 (مفرد ٠ 09 (He (مفرد 5,79 (RT (متعدد 5,097 (h2 (متعدد 1,13 -7,71 (H4 (متعدد ٠ 7,77 STN )111 (متعدد 7,15 V6) )114 (متعدد 37,0١ -7,65 )111 (ثنائي ثنائي ثتائي ارت ترا (متعدد ( H3 اخرا (متعدد - 4 (H2 (متعدد Y, of =Y,\V (H2 (متعدد . (H9 الا - 1,19 (متعدد (HI (V0) مثال رقم Ye متم
AY
( (بيريدين -7- يل كربامويل مثيل -١- فنيل — سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) -١( =Y= (R) . أزونيا - بسيكلو [1,7,7] اوكتان بروميد -١- (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-2-ylcarbamoylmethyl)-1- azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide ايزو كسازول -7- يل - اسيتاميد - N= (أ) 7 - برومو © 2-Bromo-N-pyridin-2-yl-acetamide
Br hg N جلا o ليا -١ مللموز) بالتنقيط إلى محلول 0A) مللموز) وبروموا استايل بروميد 94,7) ETIN يضاف . مل) في درجة حرارة الغرفة A) لا مائية THF في (salle $AA) أمينو بيريدين ٠ إلى ETOAC مشبعة مائية . ثم يضاف / NAHCO يقلب المخلوط أثناء الليل ويخمد مع وتجفف الطبقات العضوية ETOAC المخلوط وتفصل الطبقات - ثم يستخلص الطور المائى مع المندمجة مع 100504 وتركز في المفرغ للحصول على الصلب البنى - تتم التنقية من خلال داى كلورو ميثيل ليعطى تحت مركب / MEOH ZY -١ وميض كروموتجرافي سليكا جيل مع . جم) 1,١ 8) العنوان في صورة صلب أصفر Ve ثتائي 25 (مفرد (CDCL3 MHz ميجاهارتز 8060 ( : 'H NMR الرنين النووي المغناطيسي لا (HI (ثنائي ثنائي ثنائي VY (H1 د (ثنائي (I ثنائي ثنائي ثنائي ) AY (HI . )012 244) 7,54 )111 (ثنائي ثنائي ثنائي : 01 0) مثال رقم (بيريدين -"- يل كربامويل مثيل) -١- فنيل - سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) -١( =¥= (R) Y© . اوكتان بروميد [YL YY] أزونيا - بسيكلو -١-
YASA
AY
(R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-2-ylcarbamoylmethyl)-1- azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide 0 1 N
ATT
0 0 =
H
اذا - بسيكلو [7,7,؟] اوكت -١( - (R) فينيل سيكلو هيتان كربوكسيليك أسيد -١ - يقلب معاً يل Y= بيريدين - N= برومو =F مللموز) و V8) (2) 8 يل) استر (مثال رقم -”- © اسيتاميد (مثال رقم ١5 أ ) AY) مللموز) في MACN لا مائية في درجة حرارة الغرفة لمدة YO يوم ثم يركز مخلوط التفاعل في المفرغ وينقى الصلب الاصفر من خلال وميض عمود الكروموتجرافي سيليكا مع MEOH /داى كلورو ميثان dichloromethane ليعطى الصلب القصديرى الذى يتبللور من غليان MECN ليعطى مركب العنوان في صورة صلب أبيض YA) ٠ مجم). [M]+462 8 ١١١7 ثنائي (DMSO-D6 MHz ميجاهارتز 4060 ( : 'H NMR الرنين النووي المغناطيسي )111 (متعدد 1,80 =V,AT (HI SUE) 7,597 )111 ثنائي ALS ALE) 8,77 (HT (مفرد لاه رلا (متعدد YY ( H4 لا VAY (متعدد £,YY )111 ددعتم٠ 8,04 - 4 ( H2 Vo (مفرد 112) 01,€ (ثنائي ثنائي ثنائي 111) =F, 7,44 (متعدد (HA ١؛,7- 2,79 (متعدد (H3 (متعدد VAY - حل (H2 الا - ,ا (متعدد (H2 (متعدد Y,YY-Y, YY ( hi (HY (متعدد ٠,75 —3,10 (HI (متعدد ٠,15 - 8لا مثال رقم )1 0( :
AA
(بيريدين -؛ - يل كربامويل مثيل) -١- فنيل — سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) -١( —V— (R) . أزونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان بروميد -١- (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-4-ylcarbamoylmethyl)-1- azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride بيريدين -؟- يل - اسيتاميد - N= كلورو - 7 (1) 0٠ 2-Chloro-N-pyridin-4-yl-acetamide
N cr > ٠١ الجاف dichloromethane (lie يبرد معلق ؛- أمينو بيريدين )370 جم) في داى كلورو Ju ٠ تحت النتروجين 0100880 إلى صفر مئوية في حمام ثلجى . ثم يضاف تراى اثيل أمين triethylamine )1,01 مل) ويتبع من خلال الاضافة البطيئة من كلوروا استايل كلوريد LAR) ثم يزال الحمام الثلجى ويسمح لمخلوط التفاعل أن يصل لدرجة حرارة الغرفة يوضح TLC أن القليل من مادة البداية تكون متبقية ٠ ٠ ثم يخفف مخلوط التفاعل مع الماء ٠١ مل (shally كلورو ميثان Yo) dichloromethane مل) ويرشح الصلب خراجيا ويغسل مع البنتان ويجفف ليعطى مركب العنوان في صورة صلب بنى AY) ,+ جم) ثم تفصل الطبقات المترشحة وتغسل الطبقة العضوية بالماء ويجفف المذيب ويبخر ليعطى الزجاج البنى الغامق ويسحق مع البنتان ليعطى بقعه أخرى من المركب العنوان (pan) ٠١79 ثنائي (DMSO-D6 MHz ميجاهارتز 400 ( : TH NMR الرنين النووي المغناطيسي ٠ ٠ )112 (ثنائي 112) 5,77 (مفرد 1,59 (H2 (ثنائي - 8.497 (HI (مفرد : )1١( مثال رقم مكيأ
Ad (بيريدين -؛ - يل كربامويل مثيل) -١- فنيل - سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) -١( -©- (R) . أزونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان بروميد -١- (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-4-ylcarbamoylmethyl)-1- azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride ° سار ٍ َ 7 cr
Lo pat <> مجر J OLA © LA
H
أ )0 مجم) إلى محلل ١١ بيريدين -؛- يل - اسيتاميد (مثال رقم - N= يضاف -؟- كلورو ) اوكت == يل ITY] اذا بسيكلو -١( - (R) فنيل - سيكلو هبتان كربوكسليك أسيد -١ . مل ١ (acetonitrile مجم/ في الاسيتو نتريل OF) (21 € استر (مثال رقم diethyl ether يقلب التفاعل في درجة حرارةٍ الغرفة لمدة 4 7 ساعة - ثم يضاف ثانى اثيل اثير ٠ مل) ويرشح مخلوط التفاعل ليعطى الصلب البنى اللامع ثم يغسل الصلب عدم مرات مع 7( . مئوية 5٠0 ويجفف تحت مفرغ في diethyl ether ثانى اثيل اثير
MEOH 7٠١- مع صفر column chromatography تتم التتقية من خلال عمود الك روموتجرافي ندمج الاجزاء المرغوبه ويبخر ليعطى عنوان المركب . dichloromethane داى كلورو ميثان / . مجم Yo في صورة صلب أبيض ٠6 ]11[+ 46118 ١,7 4 ثنائي (DMSO-D6 MHz ميجاهارتز 500 ( : 'H NMR الرنين النووي المغناطيسي -777 (H4 (متعدد 1,16 -V, YE (H2 (ثتائي 7,05 (H2 Ali) - 4 (HI (مفرد -r1o (H1 اس ل 2 (متعدد (H2 (مفرد ٠ (HI (متعدد 8. (HI (متعدد VY حت TOV (H2 (متعدد 1,14 =X, YA (BD (متعدد 2,7١ —£,6Y (hd (متعدد 201 0
YASA q ٠ (H9 (متعدد 0 تبحا را (متعدد Y,1Y - va (H3 كرا (متعدد - 4 (H2 (متعدد : )١7( مثال رقم فينيل - سيكلو هبتان -١( -©- ) فلورو - بيريدين - 7- يل كربامويل مثيل -([ -١- (R) . اوكتان بروميد [YY] أزونيا - بسيكلو -١- ) كربونيل اوكسى ٠ (R)-1-[(5-Fluoro-pyridin-2-ylcarbamoyl)-methyl}-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride فلورو - بيريدين -7- يل / اسيتاميد -*( - N= أ ) ؟ - كلورو ( 2-Chloro-N-(5-fluoro-pyridin-2-yl)-acetamide 3 ٠
H
N N
CL
0 7
F
يحضر مركب العنوان )4,49 جم- 7977 صلب أبيض) طبقا إلى الطريقة المستخدمة في المثال . أمينو — 5 فلورو - بيريدين -Y مستخدماً z y¢ رقم ٠٠,5١ ثنائي (DMSO-D6 MHz ميجاهارتز 40٠0 ( : 11 NMR الرنين النووي المغناطيسي 1 01 م لأ ع لأرلا (متعدد (H1 ثنائي ثنائي ) AY (H1 (ثنائي - AYo (H1 (مفرد Vo . (H2 2,49) . ( ١ v) ad) مثال . فينيل - سيكلو هبتان -١( -7- يل كربامويل) - مثيل mT فلورو بيريدين -5([ -١- (R) . اوكتان بروميد YY, YT كربوكسيل اوكسى ) == أزونيا - بسيكلو (R)-1-[(5-Fluoro-pyridin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- ~~ ٠٠ cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride مكيأ
cr م N N 0 ACL F = 0 ٍ 0 H يضاف -7- كلورو - N = )0~ فلورو - بيريدين - Y - يل) اسيتاميد (مثال رقم ١7 أ) YO) مجم) إلى محلول -١ فينيل - سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد -١( -١( (R) اذا بسيكلو Y] ,6,1( اوكت - يل ] استر (مثال رقم ¢ )2( £9 مجم - في الاسيتو نتريل acetonitrile oe (١مل). يقلب مخلوط التفاعل في درجة حرارة الغرقة أثناء الليل - ثم يضاف ثانى أثيل اثير diethyl ether ؟ مل إلى مخلوط التفاعل ويرشح الصلب الابيض خارجيا ويغسل عدة مرات مع ثانى اثيل اثير diethyl ether - يوجفف تحت مفرغ في £4 مئوية ليعظى مركب العنوان )£9 مجم) ٠ . [M]+480 M\E ٠ الرنين النووي المغناطيسي 'H NMR : )£44 ميجاهارتز (DMSO-D6 MHz ثنائي 11.0% (مفرد AT (HI - (ثنائي 8.١7 (HI (متعدد YAY (HI (ثنائي ثنائي ثنائي “VY (HI 7 (متعدد V, VV - YY (H4 (متعدد Yio - 64 (H1 (متعدد (H4 74-41 (متعدد (h] 7,76- 7,77 (متعدد ٠,05 -7,1١7 (H2 (متعدد 112) VAY -١,44 (متعدد YA (H3 )= مرا (متعدد 0 VY. = .كرا (متعدد (H9 . ve مثال رقم )١8( : -١- (R) ])0— فلورو بيريدين Y= يل كربامويل) - مثيل -©- -١( فينيل - سيكلو هبتان كربوكسيل اوكسى ) -١- أزونيا - بسيكلو YL] اوكتان بروميد . (R)-1-[(5-Methyl -pyridin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1 -phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1 -azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride YASA ay مثيل - بيريدين -7- يل) = اسيتاميد =0) = N - ؟ - كلورو (1) 2-Chloro-N-(5-methyl-pyridin-2-yl)-acetamide
NN aN T = 0 ل 2 مستخدما z Y¢ إلى الطريقة المستخدمة في المثال رقم Wl يحضر مركب العنوان ) ف 0 مجم) . بيكولين mo -؟- أمينو ٠14 ثنائي (DMSO-D6 MHz ميجاهارتز 4060 ( : 11 NMR الرنين النووي المغناطيسي (مفرد 577 (HI (ثنائي ثنائي 7,67 (hl SW) 1,55 (HI ثنائي ثلاثى ( ANY (HI (مفرد (H3 (مفرد Y,Yo )112 0٠ : )١8( مثال رقم فينيل - سيكلو هبتان -١( -©- فلورو بيريدين = يل كربامويل) - مثيل -*([ -١- (R) . اوكتان بروميد IY, YY] أزونيا - بسيكلو -١- ) كربوكسيل اوكسى (R)-1-[(5-Methyl-pyridin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride ٠٠
Cl
H
: 0 + N Na ال“ 0 0 =
H
مك ar
يحضر العنوان TT) مجم) طبقا إلى الطريقة المستخدمة لتحضير المثال رقم 7١١مستخدماً =Y
كلورو - !1 - )0= مثيل بيريدين -7- يل) اسيتاميد (مثال رقم ١8 أ) في مكان 7- كلورو N=
- ( ©- فلورو بيريدين -7- يل ) اسيتاميد .
[M]+476 M\E
٠,54 ثنائي (DMSO-D6 MHz ميجاهارتز 5080 ) : 'H NMR الرنين النووي المغناطيسي >
(مفرد V,AA (H1 SL) AY (H1 (ثنائي (H1 محلا (ثنائي (H1 لاه إلا (متعدد
VAY =v YY (H4 (متعدد (H1 و (متعدد (H1 "0 (مفرد (H2 ٠ح اتن (متعدد
( H2 (متعدد Y,YY ارا- (hl ا انك (متعدد ( H4 .مك (متعدد (H1
١ (مفرد Y, of — YY (H3 (متعدد (H2 راح كخرا (متعدد YA (H3 ترا Ye (متعدد y, Yo —y, 11 (H1 (متعدد (HO .
مثال رقم (V9) :
-١( -3- (R) فينيل - سيكلو هبتان كربوكسيل اوكسى ) Y= = (بيريدين == يل كربامويل
مثيل ( -١- أزونيا - بسيكلو 7 [Y Y, اوكتان كلوريد ٠.
(R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)- 1-(pyridin-3-ylcarbamoylmethyl)-1- azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride ٠
( أ ) 7 - كلورو N= - بيريدين -7- يل - اسيتاميد 2-Chloro-N-pyridin-3-yl-acetamide N rN 770 A 0
A) مجم) صوديوم هيدروكسيد ) 1 جم) في الماء Yo. ) أمينو بيريدين -Y يتم إذابة مخلوط Ye.
مل) ويبرد مخلوط التفاعل في حمام ثلج ٠.
مك
ثم يضاف كلورو استايل كلوريد (1,14 مل) بالتنقيط ويسمح للتفاعل أن يقلب في درجة حرارة الغرفة أثناء الليل . يستخلص مخلوط التفاعل مع داى كلورو ميثان dichloromethane وتركز الطبقة العضوية وتتقى من خلال عمود الكروموتجرافي column chromatography مع صفر ٠- 776 اثيل اسيتات ethyl acetate © / سيكلوهكسان ليعطى مركب العنوان )0 )0 جم) في صورة صلب ابيض . الرنين النووي المغناطيسي 'H NMR : ) 500 ميجاهارتز (DMSO-D6 MHz ثنائي ٠*١ (مفرد AY (HI SUE) - AVY (HI (ثنائي ثنائي 111) Ay (ثنائي ثنائي ثنائي (HI V,Y0 - 6 (متعدد 5,7١ (HI (مفرد (H2 . مثال رقم )١5( : -١( -+- (R) ٠ فينيل - سيكلو هبتان كربوكسيل اوكسى ) -١- (بيريدين -7- يل كربامويل مثيل ) -١- أزونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان كلوريد . (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-3 -ylcarbamoylmethyl)-1- azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride CN a Ne 1 0< > CF IAT OL Jo A > o 8 يحضر مركب العنوان من خلال الطريقة المستخدمة في مثال رقم ٠ باستخدام ¥- كلورو - 17 - بيريدين - “#- يل اسيتاميد في مكان -7- برومو N= - بيريدين -؟- يل اسيتاميد . [M]+462M\E الرنين النووي المغناطيسي 'TH NMR 1 ) 40660 ميجاهارتز MHz 101450-06 ثنائي ١1,77 ٠ (مفرد (HI 7 — (ثنائي Ald) AY. (HI ثنائي (HI 1,4 (ثنائي ثنائي ثنائي (HI YAQA
0 v,YV (ثنائي ثنائي ثنائي (H1 له رلا (متعدد YY (H4 - ارلا (متعدد (hl 0 إلا (ثنائي €,YA (HT (ثنائي ثنائي (H2 4,11 - 407 (متعدد (HI 10,¥= 7,0 (متعدد 14 ) V6) - 7,79 (متعدد 7,7١ -7,7١7 (h] (متعدد (h2 7,19- 00,¥ (متعدد -١1,57 (h2 ل (متعدد (H3 ارت 1,10 (متعدد (Hl ,)= ارا (متعدد (HY . ٠ مثال رقم )٠١( : -١- (R) [(؟- مثيل بيريدين -4- يل كربامويل ) ميل ] -؟- -١( فنيل - سيكلو هبتان كربونيل أوكسى ) -١- أزونيا - بسيكلو [YY] اوكتان كلوريد . (R)-1-[(2-Methyl-pyridin-4-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride ٠ )1( ؟ - كلورو - 11 71- مثيل - بيريدين -؛- يل [ - اسيتاميد 2-Chloro-N-(2-methyl-pyridin-4-yl)-acetamide H IY لع 0 يحضر مركب العنوان ( ١ جم) طبقا إلى الطريقة المستخدمة في المثال رقم VE ح مستخدما - ٠ 4- أمينو -؟- مثيل بيريدين . الرنين النووي المغناطيسي 'H NMR : ( 4060 ميجاهارتز (DMSO-D6 MHz ثنائي ٠,14 (مفرد ٠١.4 (HI (مفرد AW) AYY (HI 111) 7.44 (ثنائي VFA (HI 1,75 (متعدد ٠,٠١ (HI (مفرد (h2 47,؟ (مفرد (H3 . مثال رقم )٠١( : -١- )8( Te [(7- مثيل بيريدين -4- يل كربامويل ) مثيل ] =F )= فئيل - سيكلو هبتان كربونيل أوكسى ) -١- أزونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان كلوريد . محا
(R)-1-[(2-Methyl-pyridin-4-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride CN 0 1 دم © ل" حر و كل © لاا . 0 رلب > يحضر مركب العنوان الإجراء المستخدم لتحضير المثال رقم ١١ © وتتم التنقية الزائدة من خلال كروموتجرافي السيليكا جيل مع صفر = + MEOH ZY / داى كلورو ميثان dichloromethane ليعطى مركب العنوان في صورة صلب أبيض OY مجم. [M]+476 M\E الرنين النووي المغناطيسي '"H NMR : ) 5080 ميجاهارتز (DMSO-D6 MHz ثنائي ١١,7" (مفرد 4,7١ (HI (ثنائي (hI "2 (ثنائي 111) 7,70- ٠,156 ( متعدد VAT -٠ر77 (HO ٠ (متعدد (H1 4 - 8,4 (متعدد ٠ (H1 (ثنائي ثناتي (H2 4 - )£0 (متعدد (hl 64 --11 (متعدد (H4 6 - حا (متعدد Y,YA (H1 (مفرد Y, 17 -, (H3 (متعدد 7,١5 - 7,١١ (H2 (متعدد VAY YAY (H2 (متعدد ٠,15 =, VA (H3 (متعدد (h1 ٠,41 - 59 (متعدد؛ «(HY التحليل الصيدلى : ١ اختبار فعالية مستقبل 143 : تحدد صلة المركبات (01.00) إلى مستقبل 143 من خلال ربط التنافس من N[H3] مثيل سكوبلامين N.S إلى CHO- KL - غشاء الخلية مبيض الهامستر - حيوان في القوارض الصينى - للتعبير عن مسقبل 143 الاستيل كولين العضلى البشرى ACH -143 في اطار اختيار مكان الوميض SPA قبل تغطية قطرات SPA مع الاغشية تحضن في ١ مجم من القطرات لكل وعاء مكتخا
و مع التخفيف المتسلسل من مركبات الاختراع و [113] 10048 في ١7 نانو متر ونصف KD محتوى الانفصال المتحدد التجريبى ومنظم الاختبار Yo نامومتر HEPTS ودرجة حموضة ١,4 محتوى على © نانومتر 118012 . يتم تنفيذ الاختيار في الحجم النهائي ٠ ميكرو لتر في حضور (VV) 7 ١ داى مثيل © سلفوكسيد DMSO . يحدد الرابط النهائي من NMS [H3] في حضور مركب التنافس والربط الغير خاص من 048
[113] المحدد في حضور ميكرومتر اتروبين ٠. تحضن الاطباق لمدة 17 ساعة في درجة حرارة الغرفة ثم تقرأ على ولاك ميكرو بيتا مستخدما البروتوكول الطبيعي 113 ٠ ٠ تعرف 1050م في صورةٍ اللوغاريتم السالب من تركيز المركب المتطلب لاختزال 79٠ من الربط النوعة [113] - NMS المتحدد . يوضح جدول رقم ١ اشكال PLCO لبعض الأمثلة الخاصة جدول رقم )١( الا يعطى جدول رقم 7 قوة 1050 لمركبات الأمثلة . (Y) جدول رقم ٠ مك
ل رق اا كه | ها Te ارتباط M3 1050 > 7 نانومتير "+ + + " > 1650 - ؟- ٠١ نانوميتر "+ + 1008500 > ٠ نانو NT +" jie - غير مختبر . قياس ارتباط بروتين البلازما : ٠ يحدد مدى ارتباط بروتين البلازما من خلال الديلزة - الميز الغشائى - المتوازية للمركب بين بلازما البشر والمنظم المائى في 77 مئوية وتحديد تركيز المركب في البلازما والمنظم من خلال HEPLC -MS\MS . الطريقة : تحضر خلايا الديلزةٍ ' الوزن الجزيئى يقطع "٠٠٠٠0 من خلال الشطف بالماء وينبع من خلال ٠ التشبع في منظم الديلزة في الحد الادنى ١ ساعة . يكون منظم الديلزة عبارة عن ملح منظم متساوى التوتر ذو درجة حموضة 4,7 - يحضر المحلول الاصلى من المركب في داى اثيل سلفوكسيد في تركيز ١,8 مللموز - يتحصل على بلازما البشر المتجمد من المتطوعين ٠ YAQA
يضاف اصل محلول 01450 من المركب إلى البلازما بنسبة ٠١ 114 من JSIDMSO مل حتى البلازما - هذا يعطى 1 701150 في محلول البلازما مع كل مركب في تركب في تركيز © نانومتر . ثم تحضر LOIS الديلزه ويملئ واحد ونصف في الخلية مع 750 مل من منظم الديلزه واحد © ونصف من الخلية مع 75٠ مل من محلول بلازما المركب . بمجرد تحضر الخلايا aay اغلاقها وتوضع في صندوق الحضان في FV مئوية وهذه الخلايا تتعاقب للحد الأدنى ؛ ساعة للتوازن بعد التوازن 5٠٠0 مل من المنظم تزال العينات وتضاف إلى قارورات HPLC طوليا مع ٠٠١ مل من البلازمال All) في = بلازما مخففة واحدة) وتزال ٠ مل من عينات البلازما وتضاف إلى قارورات HPLC طوليا مع 90٠ مل من المنظم الدليزة Ve - العينات في + مل بلازما مخففه واحدة . ثم تحلل العينات مستخدما 145145 - HPLC يتحصل على ؛ نقاط لمنحنى المعايرة من خلال تخفيف المحلول الاصلى مع 1 بلازما مخففه واحدة في تركيز ١.017 ونانومتر - 2.66 نانو ميتر - ٠,75 نانومتر و gl), YO متر الذى يحقن في هذا الامر المتبع من خلال الحساب . يتحدد تركيز المركب في العينات مستخدما برنامج الاصدار ),£ من ماسلينكس (منتج من خلال ٠ المياه / الكتل الدقيقة ) التى تحسب اتوماتيكى منحنى المعايرة وتركيز المركب في الخلايا . يتحدد ارتباط بروتين البلازما من منحنى المعايره في صورة نسبة مئوية للمركب المرتبط في بلازما البشر )7 ارتباط) مستخدما المعادلة التاليه : ( مساحة قمة المنظم / حجم حقن المنظم ) ما = TTT TTX Vem Ye 7دوا] ”»*'0لئ]<”ب<ادبهاااط«دد9ح#7ض © (مساحة قمة البلازما / حجم حقن البلازما ) حث الميثاكولين لانقباض الشعب في الكائن Methacholine Induced Bronchoconstriction in vivo Ye YAQA ye . جم) من خلال تثبيت الدماء المصمم 100 - Tor) يتم امداد خنازير غينيا دتكين - هارتلى يتم إعطاء الحيوانات جرعة مركب الاختيار أو المركبة من خلال الاستنشاق في خنازير غينيا كيلو جرام) تحت النهاية الإحساس [da +,0) بالألم أو من خلال التقطير البين رغاموى Bell . المعالج ساعة tA يسمح للحيوانات أن تعالج من النهايات الحس قبل قياس انقباض الشعب اعلى من © مجم/ V0) لخنازير غينيا المعطاه للجرعة كانت فاقدرة للحس جزئيا مع الصوديوم بنتوبربيتون كمجم) ثم حقن الرغام للتهوية الصناعية وتم تحقن الوريد الوادحى للاعطاء بين الادمة من . ميثاكولين تم تهدئة خنازير غينيا مستخدما مضخة التنفس الحجم الثابت (نموذج منفاخ هارفرد رودينت رقم . نفس/ دقيقة ويحدد الحجم الجذرى © مل/ كجم أثناء تحضر جراحي ٠١ في معدل )187 ٠ يحدد جزء (المرئ - المقاوم والمطيع )في خنازير غينيا المنفسة والحساسة للتنفس مستخدما . الرغام Bly قياس البولمان لنظام فليكس فين (سيريل - مونتيال - كندا) المتصل . نفس / دقيقة في حجم 0 مل/ كجم ٠١ ) يتم تنتفس الحيوانات (نموذج التهوية المنحنى جينى
Heo يطلب حفظ التنفس النهائي الموجب من ؟ - ؟ سم ثانية / تردد . يقاس ١ نقطة العض - لمدة ١١ تقاس مقاومة التنفس مستخدما نشاط فليكس فين Vo . ون / كجم) ٠١ -٠١ oF) مقاومة و إطاعة المرئ قبل وبعد الإعطاء بين الادمة للميثاكولين تزيد القمة في المقاومة متبع بانقباض الميثاكولين المحسوب وتأثير مركب الاختيار على الميثاكولين المحث لتغيرات وظيفة المرئ المحسوبة : يتم حساب النسبة المئوية لتثبيط انقباض الشعب في كل جرعة ميثاكولين كالآتي التغير في المقاومة في مجموعة المعالجة للمركبة ( ٠٠١ : ) التغير في المقاومة في المجموعة المعالجة للمركب / ) التغير في المقاومة في مجموعة معالجة المركبه
YAQA
Ye تثبيط البيلوجربين المحث اللعاب من خلال المركبات المعطاة 1.0 . تمد خنازير Lie (٠405؛- + 25جم) من خلال هارلان المملكة المتحدة أو ديفيد هول ومجموعات المملكة المتحدة والأقلمة في تسهيلات المنزل للحد الأدنى © أيام قبل الاستخدام . تختبر خنازير Lie عشوائياً Jah مجموعات المعالجة وتزن ما يكون كل حيوان ذو حساسية © خفيفة )8 7 هالوثان) ويعطى المركب أو المركبة بأهتمام v,0) مل / كجم) لأعلى من YE ساعة قبل الاعاقة مع البيلوكريين - في نقطة الوقت المختبر تكون خنازير غينيا حساسة طرفيا مع يوريثين ZY) محلول) في HCO [ 1,0 جم / كجم. بمجرد تطور الحساسية الكافية يمتص كل حيوان ضمادة موضوعة في الفم لمدة © دقائق للعاب الجاف المتبقي وتزال هذه الضمادة وتبدل وتوضع مع الضمادات قبل الموزونة لمدة 0 دقائق ٠ لتثبت قراءة إنتاج اللعاب . في نهاية فترة الخمس دقائق تزال الضمادة وتزن وتدخل داخل الفم قبل كل حيوان مستلم إعطاء البيلوكريين تحت الجلد في خلف الرقبة )4 ,+ مجم/ كجم = ¥ [de كجم) . تزال الضمادة وتزن لتبدل مع الضمادة قبل الوزن كل خمس دقائق لأعلى من ١١ دقيقة . تحسب إنتاج اللعاب من خلال طرح الوزن قبل الموزون من الضمادة من كل فترة © دقائق بعد ٠ الضمادة الموزونة وتضاف هذه الأعضاء سويا لتقليل تراكم اللعاب مع 10 دقيقة - تحلل كل فترة خمس دقائق بالإضافة إلى جميع فترة الخمس عشر دقيقة المسجلة . إنتاج البسيلينا من اللعاب يقدر ليكون ثابت ويضر * ثلاثة لتقليل قراءة إنتاج اللعاب البلسينا مع . دقيقة Yo يقل تثبيط اللعاب من خلال المركب المحسوب من خلال استخدام المعادلة : -١( oy ( اختيار - خط الأساس ) / (سواغ - خط الأساس ) ٠٠١ X
YAQA
Claims (2)
- Voy عناصر الحماية-١ + مركب مختار من المجموعة المكونة من :(R)-1-[(6-Methyl-pyridin-3-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- Ycycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; و(R)-1-[(6-Methyl-pyrazin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- 0cyclkoheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; °(R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-[(6-trifluoromethyl-pyridazin-3- 1ylearbamoyl)-methyli]-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; v(R)-1-(Benzo[d}isoxazol-3-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-phenyl- Acycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; q (R)-1+(Pyridazin-3-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-thiophen-2-yl- \. cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; ١١ (R)-1-[(5-Methyl-isoxazol-3-ylcarbamoyl)-methyl}-3-(1-thiophen-2-yl- VY cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; \yv (R)-1-[(3-Methyl-isoxazol-5-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- ys cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; Vo (R)-1-[(3-Fluoro-phenylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- ١1 cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; Vv (R)-1-[(5-Methyi-pyrazin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- VA cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; V4متخ٠١ (R)-1-(Benzo[d]isoxazol-3-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-thiophen-2-yl- Ye cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; 7 (R)-1-(Pyrazin-2-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-thiophen-2-yl-cycloheptanecarbonyloxy)- YY I-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; YY (R)3-[1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarbonyloxy]-1-(pyrazin-2- Ye ylcarbamoylmethyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane بكر Ye (R)-3-[1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarbonyloxy]-1-(isoxazol-3- 1 ylcarbamoylmethyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; A (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-2-ylcarbamoylmethyl)-1- YA azonia-bicyclo[2.2.2]octane بكر 1 (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)- 1-(pyridin-4-ylcarbamoyimethyl)-1- Ye azonia-bicyclof2.2.2]octane X; ™ (R)-1-[(5-Fluoro-pyridin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyi- 7 cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; vy (R)-1e[(5-Methyl-pyridin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- Ye cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; vo (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-3-ylcarbamoylmethyl)-1- 7 azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; vv من حمض pharmaceutically acceptable anion أتيون مقبول صيدليا Jia X حيث أن pA .a mono or polyvalent acid حمض متعدد التكافؤ of أحادي التكافؤ vq مكلاYao : ؛ مختار من المجموعة المكونة من ١ مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم -" ١ 0 1 v 0 No _N + بح ل 1 ا 2 N r H x 0 ل = 18 SN 0 ات 5 § - 8 ل : أ ON بح N + > \_s TAY 1 ) 3 N H fo] « F 0 I 1 N بح TAS 1 J . 0 8 N 1 H « F 0 + 1 N N ZN 0 0 or 7 - H0 .لأ _N + ND et 0 ٍ = 5 A YA4A١٠١. 0 fm Hn 0 0 = 8 F H ; x H 0 N + ~~ N TY 0 ٍ 0 2 H 300١ x H 0 N + ~~ AST or " 0 ٍ 0 لا | H من حمض pharmaceutically acceptable anion أنيون مقبول صيدلياً Jaa X احيث أن yp .a mono or polyvalent acid حمض متعدد التكافؤ of أحادي التكافؤ v يتضمن على مركب وفقاً لعنصر الحماية pharmaceutical composition تركيب صيدلي -* + pharmaceutically عنصر الحماية رقم ¥ ؛ بمصاحبة مادة مساعدة مقبولة صيدليا Sa ay . carrier Jala أو diluent مخفف ¢ acceptable adjuvent | + ¢ كما ذكر في عنصر الحماية pharmaceutical composition ؛- عملية لتحضير تركيب صيدلي أو رقم ¥ مع مادة مساعدة مقبولة ١ رقم 7 ؛ حيث تتضمن خلط مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم . carrier أو حامل diluent مخفف ¢ pharmaceutically acceptable adjuvent ب صيدليا YA4QAYel أو عنصر الحماية رقم ؟ للاستعمال في تصنيع دواء ١ مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم —0 .chronic obstructive pulmonary disease لعلاج مرض الانسداد الرثوي المزمن active يتضمن؛ في اقتران مع مكون نشط pharmaceutical product منتج صيدلي = أو عنصر الحماية رقم ؟ ؛ و ١ أول حيث يمشل مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ingredient © oe محتوى نشط إضافي واحد على الأقل مختار « phosphodiesterase inhibitor مانع فوسفودياستيراز -
- 2. adrenoceptor agonist شادة بيتا ¥ مستقبلة للأدرينالين - « a modulator of chemokine receptor function معدلة لوظيفة مستقبلة كيموكين - ¢ an inhibitor of kinase function مانع لوظيفة الكيناز - ٠ « a protease inhibitor مانع بروتياز - ؛ و a steroidal glucocorticoid receptor agonist شادة مستقبلة جلوكوكورتيكويد ستيرويدية - a non-steroidal glucocorticoid receptor جلوكوكورتيكويد غير استرويدية Aldine شادة - .agonist YASA
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SA08290293A SA08290293B1 (ar) | 2008-05-13 | 2008-05-13 | استرات الكيل مستبدلة بألكيل حلقى من كحولات أمينو متعددة الحلقات على هيئة مضادات المستقبلات المسكرينية m3 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SA08290293A SA08290293B1 (ar) | 2008-05-13 | 2008-05-13 | استرات الكيل مستبدلة بألكيل حلقى من كحولات أمينو متعددة الحلقات على هيئة مضادات المستقبلات المسكرينية m3 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA08290293B1 true SA08290293B1 (ar) | 2012-04-07 |
Family
ID=58231245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA08290293A SA08290293B1 (ar) | 2008-05-13 | 2008-05-13 | استرات الكيل مستبدلة بألكيل حلقى من كحولات أمينو متعددة الحلقات على هيئة مضادات المستقبلات المسكرينية m3 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SA (1) | SA08290293B1 (ar) |
-
2008
- 2008-05-13 SA SA08290293A patent/SA08290293B1/ar unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019204244B2 (en) | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors | |
| JP4904402B2 (ja) | ムスカリン受容体アンタゴニストとしての（ヘテロ）アリールシクロヘプタンカルボン酸のキヌクリジン誘導体 | |
| JP4604129B2 (ja) | ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジノール誘導体 | |
| SA05260265A (ar) | مركبات جديدة | |
| SA08280783B1 (ar) | مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4 | |
| CN102105448A (zh) | 苯氧基吡啶基酰胺衍生物和它们在治疗由pde4介导的病症中的用途 | |
| JP4837800B2 (ja) | ムスカリンｍ３受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体 | |
| WO2009139709A1 (en) | Quinuclidine derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (copd) | |
| SA08290066B1 (ar) | مشتقات حلقية غير متجانسة كمستقبل م 3 المسكارنية | |
| US20260055063A1 (en) | Compound containing benzene ring and application thereof | |
| WO2008059239A1 (en) | Novel compounds 514 | |
| SA08290293B1 (ar) | استرات الكيل مستبدلة بألكيل حلقى من كحولات أمينو متعددة الحلقات على هيئة مضادات المستقبلات المسكرينية m3 | |
| JP2008538762A (ja) | 新規ムスカリン受容体アンタゴニスト | |
| CN101490003A (zh) | 具有毒蕈碱m3受体拮抗剂活性、用于治疗入慢性支气管阻塞、哮喘和膀胱过动的新型环状氨基醇的取代烷基酯类化合物 | |
| CN101535306B (zh) | 作为毒蕈碱受体拮抗剂的（杂）芳基环庚基甲酸的奎宁环衍生物 | |
| CA3247773C (en) | Benzopyrimidine compounds and use thereof | |
| ES2357988T3 (es) | Derivados de quiniclidina de ácido(hetero)arilcicloheptanocarboxílico como antagonistas del receptor muscarínico. | |
| EA046635B1 (ru) | Соединение, содержащее бензольное кольцо, и его применение | |
| JP2011195593A (ja) | ムスカリンｍ３受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体 | |
| CA3247773A1 (en) | Benzopyrimidine compounds and their uses | |
| TW200946529A (en) | New compounds | |
| HK1158205A (en) | Quinuclidine derivatives as muscarinic m3 receptor antagonists | |
| HK1134091B (en) | Quiniclidine derivatives of (hetero) arylcycloheptanecarboxylic acid as muscarinic receptor antagonists | |
| CN101163673A (zh) | 新的毒蕈碱性受体拮抗剂 | |
| HK1148001A (en) | Quiniclidine derivatives of (hetero) arylcycloheptanecarboxylic acid as muscarinic receptor antagonists |