SA08290293B1 - استرات الكيل مستبدلة بألكيل حلقى من كحولات أمينو متعددة الحلقات على هيئة مضادات المستقبلات المسكرينية m3 - Google Patents

Abstract

استرات الكيل مستبدلة بألكيل حلقى من كحولات أمينو متعددة الحلقات على هيئة مضادات المستقبلات المسكرينية M3 Cycloalkyl-substituted alkyl esters of polycyclic amino alcohols as M3 muscarinic receptor antagonists الملخـص يوفر الاختراع الحالي المركبات المسماة وفقـاً للصيغة Iوالتركيبات الصيدلية المحتوية عليهاpharmaceutical compositions ، و عملية process لتحضير التكوينات الصيدلية واستعمالها في العلاج.

Description

استرات الكيل مستبدلة بألكيل حلقى من كحولات أمينو متعددة الحلقات على هيئة مضادات المستقبلات المسكرينية 113 ‎Cycloalkyl-substituted alkyl esters of polycyclic amino alcohols as M3‏ ‎muscarinic receptor antagonists‏ الوصف الكامل خلفية الإختراع يختص الاختراع الحالي بإسترات ألكيل مستبدلة بألكيل ‎cycloalkyl-substituted alkyl Ala‏ من كحولات أمينو متعددة الحلقات ‎amino alcohols‏ 0017670116 عملية لتحضيرهاء تركيبات صيدلية ‎pharmaceutical comositions‏ محتوية عليها؛ عملية لتحضير التركيبات ‎٠‏ الصيدلية؛ استعمالها في العلاج ووسائط للاستعمال في تحضيرها . تكون المستقبلات المسكرينية ‎muscarinic receptors‏ عبارة عن عائلة مستقبلة مقترنة بالبروتين - ‎G-protein coupled receptor (GPCR) 6‏ متضمنة على خمسة عناصر للعائلة ‎M;‏ يال ‎Ms‏ ‏ب و ‎Ms‏ (م ‎i)‏ م7ء م7 م4 م2). من الخمسة أنواع المسكرينية ‎muscarinic‏ الفرعية» يعرف بأن ثلاثة أنوا ع ( بل يكل و ‎(Ms‏ تبذل تأثيرات فسيولوجية ‎physiological‏ على الأنسجة ‎٠‏ الرئوية البشرية . تمثل الأعصاب نظيرةٍ الودية ‎Parasympathetic nerves‏ المجاز الرئيسي للتضيق الشعبي الارتدادي في مسارات التنفس البشرية وتتوسط ‎Alla‏ مجرى التنفس عن طريق تحرر الأسيتيل كولين ‎acetylcholine‏ في المستقبلات المسكرينية. تتزايد حالة مجرى التنفس في الأشخاص المرضى بأمراض جهاز التنفس على سبيل المثال داء الربو ‎asthma‏ و مرض الانسداد الرئوي ‎٠‏ المزمن ‎«(COPD) chronic obstructive pulmonary disease‏ و لهذا الغرض فإن مضادات المستقبلة المسكرينية قد طورت للاستعمال في علاج أمراض مجرى التنفس . غالبا يطلق في الممارسة الطبية على مضادات المستقبلة المسكرينية بمضادات مولدة المسكرين مكتخا r ‏قد اكتسبت قبولا واسع الانتشار كعلاج يمثل الخط الأول للأشخاص‎ seanticholinergics ‏و قد تم مراجعة استعمالها بنحو مكثف في الدراسة ( مثلاء لي‎ «COPD ‏المصابين بمرض‎ ‏عمل‎ et al , Current Opinion in Pharmacology ‏وزملاؤ رأي حالي في الفارماكولوجيا‎ * 1 771-777 ‏صفحات‎ ء١‎ (You) ‏يتم تناول مضادات المستقبلة المسكرينية عندما تستعمل في علاج الأمراض التنفسية بنحو‎ © ‏نموذجي عن طريق الاستنشاق . وعلى أية حال؛ عندما تتناول عن طريق الاستنشاق فإنه يتم‎ ‏في التداول‎ muscarinic antagonists ‏امتصاص نسبة كافية من مضادات المستقبلة المسكرينية‎ ‏الفم . إضافياً؛ تتضمن‎ Glia JU) ‏الشامل المسبب للتأثيرات الجانبية المدونة على سبيل‎ ‏يتطلب تناولها‎ Lay ‏غالبية المضادات المسكرينية على فترة قصيرة نسبياً من الفعل المطلوب‎ ‏المرات عديدة في اليوم.‎ ٠ ‏لا يعتبر نظام تناول جرعات متعددة يوميا غير مريح للمريض فقط ولكنه يخلق له أيضا مخاطز‎ ‏صحية كبيرة بسبب عدم ملائمة العلاج لعدم التزام المريض المرتبط بالجرعات المتكررة.‎ ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏تظل هناك حاجة لمركبات مبتكرة تكون قادرة على عزل المستقبلات المسكرينية. وبصفة خاصة؛‎ ‏مبتكرة عند تناولها بالاستنشاق فإنها‎ muscarinic antagonists ‏تنشاً حاجة لمضادات مسكرينية‎ ٠ . ‏تتضمن على 38 عالية و تأثيرات جانبية شاملة مختزلة‎ ‏فوق ذلك؛ تنشاً الحاجة لمضادات مسكرينية تبدي فترة تأثير طويلة عندما تتجرع عن طريق‎ ٠ ‏الاستنشاق؛ و تعتبر مستجيبة إما للتجرع الفردي أو المزدوج في اليوم‎ ‏مركبات إسترات كربوكسيليك أريل بروبان حلقي‎ + 401١7 JA ‏تصف البراءة الدولية رقم‎ arylcyclopentane ‏أريل بنتان حلقي‎ «arylcyclobutane ‏حلقي‎ Olan ‏أريل‎ «arylcyclopropane | ٠ ‏ذات فعالية مضادة للمسكرين‎ aryleyclohexane carboxylic esters ‏و أريل هكسان حلقي‎ . ‏على العضلة الناعمة في المثانة‎ antimuscarinic ‏ا‎

£ ويختص طلب البراءة ‎PCT‏ البريطاني المعلق رقم 0/7009 £700 0+ بمركبات وفقا للصيغة 1 ‎o‏ مرك ض 0 © حيث أن ليو 23 سويا مع ذرة الكربون ‎carbon atom‏ المتصلة بها تتصلان سويا لتكون حلقة أليفاتية © مدورة بالكربون ‎aliphatic carbocyclic ring‏ مكونة من ‎١‏ عناصر وحيث يمكن أن تستبدل اختياريا بواحد أو ‎JST‏ من بديل مختار على حدة من هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎chydroxyl‏ ألكوكسي (1-1 ذرةٍ كربون) ‎NH, «C6 alkoxy‏ ألكيل )1-1 83 كربون)8111» 17 (الكيل ‎T=)‏ ذرة كربون) , و ألكيل ‎1-١(‏ ذرةٍ كربون) ‎alkyl‏ .© حيث يمكن استبدال الألكيل )1-1 ذرة كربون) اختياريا بواحد أو أكثر من بديل مختار على حدة من هالوجين و هيدروكسيل ؛ 0 ‎٠‏ لع ‎Jia‏ فينيل ‎phenyl‏ أو حلقة أريل مخلطة ‎heteroaryl ring‏ مكونة من © أو ‎7١‏ عناصرء؛ كل منها يمكن أن يستبدل اختياريا بواحد أو أكثر من بديل مختار على حدة من هالوجين؛ سيانو «C(O)NR"R" (S(0),NR"’R" (NR'R"" ‏تعيموزم)ي‎ «SH «nitro ‏نيكر‎ «cyano

OR? «(NRZC(O)NR*R* «NR*'C(O)R* (NR'’C(O)R® (NR'’S(0), ‏كلع‎ «C(O),R'® و ألكيل )1-1 ذرة كربون) حيث يمكن استبدال الألكيل )1-1 53 كربون) اختياريا بواسطة واحد ‎١‏ أو أكثر من بديل مختار على حدة من هالوجين؛ هيدروكسيل؛ ألكوكسي ‎1-١(‏ ذرة كربون)؛ ‎NH NH,‏ (ألكيل ‎3-١‏ ذرة كربون) و 13 (الكيل ‎6-١‏ ذرة كربون) 7 ؛ ‎: 1116 ‏أو‎ Ila ‏أو‎ IT ‏تمثل مجموعة وفقا للصيغة‎ RY ‎: Php ‏ب‎ LN s ‏ملظ‎ = X-

Sv —R ors x NE (In, (Ha), )1110(, ‏مك‎ o ‏حيث أن‎ ‏أو -:1:011:01!©- و ربما يكون الاستبدال على الحلقة‎ » -CHyCHy- ‏عبارة عن -0ا©-»‎ 7 ‏رقم ؛ ؛‎ SY ‏في المجموعة ]1 في المواضع رقم‎ 7 ‏أو‎ ١ ‏تساوي‎ 8 ؛١7‎ وأ١‎ gab 0 ‏؛‎ -CH,- ‏عبار عن‎ 7

IV ‏دج تمثل مجموعة وفقا الصيغة‎ ‏الا لو‎ ٍ

Ry 8 avy, ‏حيث أن‎ ‏؛‎ ١ ‏تساوي صفر أو‎ 87 0٠ ‏ب© مستبدل اختياريا بواسطة واحد أو أكثر من‎ alkylene ‏تمثل ألكايلين )£1 ذرةٍ كربون)‎ RS

NH ‏بديل مختار على حدة من هالوجين؛ هيدروكسيل؛ ألكوكسي )1-0 83 كربون)؛ يتل‎

CY ‏ذرة كربون)‎ 6-١ JS) 78 ‏ذرة كربون) و‎ 2-١ Js) ‏فإن ( تساوي صفر أو‎ ١ ‏تساوي صفرء فإن لو تساوي صفر ؛ وعندما » تساوي‎ Ww ‏عندما تكون‎ ¢ ١ yo - ¢-NR’SO,- ¢-NR®CO- «-SO,NR® -CONR®- (NR® (S(O) ‏أكسيجين؛ به‎ Jia Q ¢ ethynylene ‏أر إيثاينيلين‎ -HC=CH «C(0)0- «OC(0)- ‏أو مجموعة ألكيل (١-؛ ذرة كربون) حيث يمكن استبدال‎ Cyc! ‏تمثل مجموعة حلقية‎ RT ‏ذرةٍ كربون) اختياريا بواسطة واحد أو أكثر من بديل مختار على حدة من‎ 4-١ ( ‏مجموعة الألكيل‎ - 1١ ‏ذرة كربون)؛‎ 4-١ ‏(الكيل‎ NH NH, ‏هالوجين»؛ هيدروكسيل؛ ألكوكسي )£7 ذرة كربون)»‎ ٠ ‏؛ و 187 يمكن أن تمثل إضافيا‎ OCye? ‏و‎ Cyc? ‏حلقية‎ de gana oY ‏ذرة كربون)‎ 4-١ ‏(الكيل‎ ‏متا‎

: - «-C(0)O «-SO,NR®- «-CONR®- (NR? ‏عندما و تمثل أكسيجين؛‎ hydrogen ‏بهيدروجين‎ ¢ ‏أو إيثاينيلين‎ HC=CH- ‏أريل مخلط؛ حلقة أليفاتية مدورة بالكربون مكونة‎ aryl ‏على حدة يمثل أريل‎ JS Cye2 ‏و‎ Cyel ‏أو حلقة أليفاتية مخلطة‎ 3 to 8 membered aliphatic carboxyclic ring ‏ذرة كربون‎ A=Y ‏من‎ ‏منها‎ JS <a 4 to 8 membered aliphatic heterocyclic ring ‏عنصر‎ A—f ‏الحلقات مكونة من‎ © ‏؛‎ halogen ‏يمكن أن يستبدل اختياريا بواحد أو أكثر من بديل مختار على حدة من هالوجين‎ «C(0), R'® «C(O)NRMR' ‏ررمي‎ NRM¥R! (NR'"R'" ‏يوز)ي‎ R® ‏سيان نيترئء تاي‎ ‏فينيل و ألكيل‎ «OR? (NRPC(O)NR*R® (NR?'C(0), ‏2م‎ «(NR'C(O)R® (NR'’S(O)R'® ‏ذرة كربون) حيث يمكن استبدال الفينيل أو الألكيل )1 ذرة كربون) اختياريا بواسطة‎ 1) ‏ذرة كربون)؛‎ 1-١( ‏؛ الكوكسي‎ halogen ‏واحد أو أكثر من بديل مختار على حدة من هالوجين‎ ٠

Cr ‏ذرة كربون)‎ 3-١ ‏(الكيل‎ N ‏ذرة كربون) و‎ 1-١ ‏(الكيل‎ NH NH, ‎RS |‏ تمثل هيدروجين أو ألكيل )£317 كربون) ؛ ‎JSR GRC‏ على حدة يمتل ألكيل )17 53 كربون)؛ حيث يمكن استبدال الألكيل )5317 كربون) ختياريا بواسطة واحد أو أكثر من بديل مختار على حدة من هالوجين ‎halogen‏ ؛ ‎٠‏ هيدروكسيل؛ ألكوكسي ‎1-١(‏ ذرة كربون)؛ ‎NH NH,‏ (الكيل ‎1-١‏ ذرة كربون) و ‎N‏ (الكيل ‎6-١‏ ذرة كربون) ‏ ؛ و ‎(RY (R!® (RD (RM (R13 (R12 (RM! (R10‏ قن 0ن ‎(R*!‏ 02+ 23ج 01 25 و 126ص كل على حدة ‎Jig‏ هيدروجين أو ألكيل ‎1-١(‏ 53 كربون)؛ حيث يمكن استبدال الألكيل )53171 كربون) اختياريا بواسطة واحد أو أكثر من بديل مختار على حدة من هالوجين ‎halogen‏ ؛ © هيدروكسيل؛ ألكوكسي ‎1-١(‏ 83 كربون)» 1112 ‎NH‏ (الكيل ‎1-١‏ ذرة كربون) و ‎JS) N‏ ‎1-١‏ ذرة كربون) , ؛ أو أن أي من ‎JR"‏ للق ‎JR?‏ تل كلع 5 ‎J R”‏ تر ‎«R®‏ ‎Ligue‏ مع ذرةٍ النيتروجين المتصلة بهاء يمكن أن تشكل حلقة أليفاتية مخلطة الحلقات مكونة من مت

؟-8 ‎«alice‏ حيث يمكن استبدال الحلقة مخلطة الحلقات اختياريا بواسطة واحد أو ‎AST‏ من بديل مختار على حدة من هالوجين ‎halogen‏ ؛ هيدروكسيل؛ و ألكيل )11 ذرة كربون)؛ حيث يمكن استبدال الألكيل (1-1 ذرةٍ كربون) اختيارياً بواسطة واحد أو أكثر من بديل مختار على حدة من هالوجين ‎halogen‏ و هيدروكسيل ؛ © و ‎X‏ تمثل أنيون مقبول صيدليا ‎pharmaceutically acceptable anion‏ من حمض أحادي التكافؤ أر حمض متعدد التكافق ‎mono or polyvalent acid‏ . يوفر الاختراع الحالي المركبات الواقعة ضمن المقصد؛ ولكن لم تناقش تحديداء؛ في الطلب المعلق الحالي ‎/٠٠١7 GB / PCT‏ 4356 المشار إليه سلفا. ‎٠‏ لذلك»؛ فإن الاختراع الحالي يوفر مركب متضمن على ‎lial‏ أمونيوم رباعية ‎a quaternary‏ ‎ammonium‏ مختارة من المجموعة المكونة من : : ‎(R)-1-[(6-Methyl-pyridin-3-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl-‏ ‎cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X;‏ ‎(R)-1-[(6-Methyl-pyrazin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl-‏ ‎cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X;‏ ‎(R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-[(6-trifluoromethyl-pyridazin-3-‏ ‎ylcarbamoyl)-methyl]-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X;‏ ‎(R)-1-(Benzo[d]isoxazol-3-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-phenyl-‏ ‎cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X;‏ ‎(R)-1+(Pyridazin-3-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-thiophen-2-yl-‏ ‎cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X;‏ كا

A

(R)-1-[(5-Methyl-isoxazol-3-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-1-[(3-Methyl-isoxazol-5-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yI- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)A-[(3-Fluoro-phenylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-1-[(5-Methyl-pyrazin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-1-(Benzo[d]isoxazol-3-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-thiophen-2-yl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-1-(Pyrazin-2-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-thiophen-2-yl-cycloheptanecarbonyloxy)-

I -azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-3-[1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarbonyloxy]-1-(pyrazin-2- ylcarbamoylmethyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-8¢[1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarbonyloxy]-1-(isoxazol-3- ylcarbamoylmethyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-2-ylcarbamoylmethyl)-1- azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-4-ylcarbamoylmethyl)-1- azoflia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-1-[(5-Fluoro-pyridin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; مك

: q (R)-1-[(5-Methyl-pyridin-2-ylcarbamoyl)-methyl}-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-3-ylcarbamoylmethyl)-1- azonia-bicyclo[2.2.2]octane ‏بكر‎

© و ‎(R)-1-[(2-Methyl-pyridin-4-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl-‏ ‎cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X;‏ حيث أن ‎X‏ تمثل أنيون مقبول ‎pharmaceutically acceptable anion Wana‏ من حمض أحادي التكافؤ أو حمض متعدد التكافوؤ ‎.a mono or polyvalent acid‏ ‎٠‏ المركبات وفقا للصيغة 1 ؛ المشار إليها سلفاء و تلك وفقا للاختراع الحالي تشمل الأنيون ‎anion‏ ‎X‏ المصاحب مع الشحنة الموجبة فوق ذرةٍ النيتروجين الرباعية. الأنيون ‎X anion‏ يمكن أن يمثل أي أنيون مقبول صيدليا من حمض أحادي التكافؤ أو متعدد التكافؤ ‎OL)‏ ثنائي التكافؤ) . في تجسيم وفقا للاختراع؛ ‎XO‏ يمكن أن تمثل أنيون من حمض معدني ‎«Sa ¢mineral acid‏ كلوريد ‎cchloride‏ بروميد ‎«bromide‏ يوديد 100106 سلفات ‎Ye‏ ع61اب؛ نيترات ‎¢nitrate‏ أو فوسفات ‎phosphate‏ ؛ أو أنيون من حمض عضوي ‎organic acid‏ مناسب؛ ‎Mie‏ أسيتات ‎cacetate‏ ماليات ‎cmaleate‏ فومارات ‎fumarate‏ سيترات ‎citrate‏ أكسالات عتداة»*ه»؛ سكسينات ‎csuccinate‏ طرطرات ‎ctartrate‏ ميثان سلفونات ‎¢methanesulphonate‏ بارا - طولوين سلفونات ©0-10108501010081؛ بنزين سلفونات ‎cbenzenesulphonate‏ نابأديسيلات (نفثالين = ‎Smo‏ سلفونات) ‎ (naphthalene-1,5-disulfonate)‏ 18080571216 (مثلا؛ ‎٠‏ هيميناباديسيلات) ‎S50 oY a heminapadisylate‏ كلوروبنزين سلفونات -2,5 ‎dichlorobenzenesulphonate‏ أو زينافوات (١-هيدروكسي-7-نافئروات) ‎xinafoate (1-‏ ‎-hydroxy-2-naphthoate)‏ ‏محقم

3 ٠ : ‏وفقاً للاختراع؛ فقد تم أيضاً توفير مركب مختار من المجموعة المكونة من‎ « ‏ل‎ ١ © /. N

ATCT

0 ٍ 0 NT

H

« 0 No Nn ~~ NN. <N \_s CACY ‏رآ‎ ‎H ‏آٍِ م‎ 0 ‏لا‎ ‎=~ [NN > © ‏ان‎ ‎3: N

H . .

H

F 0 A. N N

N ‏بح‎ ‏جا‎ < 0 N=

H Le «

H

F 0 + N N

N 7 +“

SY Tp

H : «

H

0 No _N

NOY

‏يريم‎ IO) : o 1 J ‏ل‎ ‎NOT ‎0 ٍ 0 = 8

H

YALA

١١

X H

ATO

0 ٍ 0 7 ‏ض‎ ‏و‎ ‎CA Tr ; ‏حيث أن 7 تمثل أنيون مقبول صيدليا من حمض أحادي أو متعدد التكافؤ.‎

Nie ‏يمكن أن تتواجد في صور مذابة؛‎ Mall ‏سوف يفهم بأن المركبات المحددة وفقاً للاختراع‎ © ‏بالإضافة إلى صور غير مذابة . سوف يفهم بأن الاختراع الحالي يشمل كل‎ hydrated ‏هيدرات‎ ‏الصور المذابة . المركبات المحددة وفقاً للاختراع الحالي يمكن أن تنشأ في صورة توتوميرات‎ ‏منها مظهر وفقا‎ mixtures thereof ‏أيضا تشكل التوتوميرات و المخاليط المشتقة‎ . tautomers ‏للاختراع الحالي.‎ ‏فإن‎ Sie. ‏مفيدة‎ pharmaceutical ‏تعرض المركبات وفقا للاختراع الحالي خصائص صيدلية‎ ٠ ‏المركبات وفقا للاختراع الحالي تعرض قدرات أعلى من المركبات المناظرة المحتوية على حلقات‎ ‏فإن المركبات أيضا تعرض ربط‎ cell ‏البنتيل الحلقي؛ الهكسيل الحلقي و الأوكتيل الحلقية. فوق‎ ‏عن المركبات المناظرة المشتملة على حلقات الهكسيل‎ plasma protein ‏أعلى ببروتين البلازما‎ ‏الحلقي و البنتنتيل الحلقي . يمكن أن يمثل الربط الأعلى ببروتين البلازما خاصية مميزة للمركبات‎ ‏المتناولة عن طريق الاستنشاق حيث أنها تمكن من تقليل تأثير أي تأثير موضعي الذي يتضمن‎ ١٠ . ‏في المركب‎ ‏تتضمن المركبات وفقا للاختراع الحالي فعالية كمستحضرات صيدلية؛ وبخاصة كعوامل مضادة‎ ‏وبخاصة‎ (Fa ‏م7» و‎ Vp) ‏بما فيها مضادات مستقبلة مسكرينية‎ choline ‏لمولدة الكولين‎

YAQA

VY

‏تتضمن الأمراض و الحالات المرضية التي يمكن أن تعالج عن طريق المركبات‎ Fa ‏مضادات‎ ‎: ‏على‎ ‏أمراض انسداد الشعب الهوائية ومنها : الربو؛ بما في‎ : respiratory tract ‏التنفسي‎ زاهجلا-١‎ ‏والمخدرات (بما في‎ call) ‏ذلك حساسية الشعب الهوائية؛ المستحثة داخليا؛ خارجيا؛ وبممارسة‎ ‏سواء متقطعة‎ liad! ‏ذلك الأسبرين والأدوية المضادة للالتهاب التي يسببها) والربو التي يسببها‎ 0 ‏ومستمرة وجميع درجات الشدة؛ وغيرها من أسباب فرط الاستجابة للمسالك الهوائية؛ مرض انسداد‎ ‏الشعب الهوائية المزمن(00010) ؛ التهاب القصبات؛ بما في ذلك التهاب الشعب الهوائية المعدية‎ ‏واليوزيني ؛ انتفاخ الرئة ؛ توسع القصبات ؛ التليف الكيسي ؛ داء بووك (اللحمانية ) ؛ أمراض‎ ‏المزارعين والأمراض ذات الصلة ؛ فرط حساسية الالتهاب رئوي؛ تليف الرثة؛ بما في ذلك‎ 45) ‏التهاب الأسناخ الرئوية الخفي؛ التهاب رئوي خلالي مجهول السبب؛ تليف تعقيد علاج مكافحة‎ ٠ ‏في ذلك الدرن والالتهابات الفطرية والعدوى الفطرية الأخرى ؛‎ Lay ‏الأورام والعدوى المزمنة؛‎ ‏اضطرابات الالتهاب الوعائي الخثاري والأوعية الدموية في الرئة؛ وارتفاع‎ dll ‏مضاعفات زرع‎ ‏ضغط الدم الرئوي؛ نشاط مضاد للسعال بما في ذلك علاج السعال المزمن المرتبطة بظروف‎ ‏إفرازية والتهابات في الشعب الهوائية؛ والسعال علاجي المنشاً؛ التهاب الأنف الحاد والمزمن بما‎ ‏فيها التهاب‎ Lay ‏في ذلك التهاب الأنف الدوائي؛ والحركي؛ حساسية الأنف الدائمة والموسمية‎ ve ‏في ذلك نزلات البرد؛‎ Lay ‏الأنف العصبي (حمى القش) ؛ مرجلات الأنف ؛ عدوى فيروسية حادة‎ ‏في ذلك مرض السارس)‎ Lag) ‏وعدوى الفيروس بسبب المخلوي التنفسي والأنفلونزا والكرونا‎ ‏والفيروس الغدي ؛‎ ‏في ذلك هشاشة‎ Ly ‏الالتهابات المفصلية المرتبطة أو‎ : bone and joints ‏العظام والمفاصل‎ -" ‏العظام / الفصال العظمي؛ في المرحلتين الابتدائية والثانوية؛ على سبيل المثال؛ النمو الشاذ‎ ٠ ‏للورك الخلقي ؛ الفقار العنقي والقطني؛ وألم أسفل الظهر والرقبة؛ التهاب المفاصل الروماتيزمي‎ ‏في ذلك التهاب الفقار اللاصقء التهاب المفاصل‎ Ley ‏وداء ستيل ؛ اعتلال الفقارات سلبي المصل‎ ‏ممكغا‎

VY

‏الصدفي؛ التهاب المفاصل الارتكاسي و التهاب المفاصل غير المتمايز ؛ التهاب المفاصل‎ ‏الإنتاني وغيرها من اعتلالات المفاصل ذات الصلة بأسباب عدوى أخرى؛ واضطرابات العظام‎ ‏في ذلك مرض بوتس 'ومتلازمة بونسيه ؛ التهاب الغشاء الزليلي الحاد والمزمن‎ Lay edd) ‏مثل‎ ‏في ذلك بورات النقررسن ومرض ترسيب بيروفوسفات‎ La ‏التي يسببها البلورات (الحصوات)‎ ‏الكالسيوم؛ التهاب الوترء والتهاب جرابي والزليلي المتعلق بأباتيت الكالسيوم ؛ مرض باجت ؛‎ ce ‏متلازمة سوجرين الابتدائية والثانوية ؛ التصلب العصيدي الجهازي والمحدود ؛ التهاب الثبة‎ ‏الحمامي البدني ؛ أمراض النسيج الضام المخلطة؛ وغير المتمايزة ؛ التهابات الاعتلالات العضلية‎ polymalgia ‏التهابات بما فيها التهابات العضلات الجلدية والتهاب العضلات المتعددة؛‎ ‏روماتزمية ؛ التهاب المفاصل لدى الأطفال بما في ذلك التهابات مفصلية مجهولة السبب أيا كان‎ ‏التوزيع المشترك والمتلازمات المرتبطة بهاء والحمى الروماتيزمية ومضاعفاتها النظامية ؛ التهاب‎ ٠ ‏متلازمة شيرغ شتراوس؛‎ «HSE ‏بما في ذلك الشرايين الخلوية العملاقة؛ وشرايين‎ desl) ‏التهاب الشرايين العقيدي المتعدد؛ التهاب الشرايين المجهري المتعدد؛ و الالتهابات الوعائية‎ ‏المرتبطة بالعدوى الفيروسية؛ تفاعلات فرط الحساسية؛ غلوبويولين التبريد و نظائر البروتينات ؛‎ ‏آلام أسفل الظهرء حمى البحر المتوسط العائلية؛ متلازمة ماكل-ويلز؛ وحمى هيبرنيان عائلية؛‎ ‏مرض كيكوتشي ؛ القفاص (ألم مفصلي) يسببه تعاطي المخدرات ؛ التهابات الأوتار ؛‎ Vo ‏والاعتلالات العضلية ؛‎ pain and ‏؟- الألم وإعادة تشكيل النسيج الضام بسبب الإصابة بالاضطرابات العضلية الهيكلية‎ ‏سبيل‎ Ae] connective tissue remodelling of musculoskeletal disorders due to injury ‏المثال الإصابات الرياضية] أو المرض: التهاب المفاصل على سبيل المثال التهاب المفاصل‎ ‏الروماتيزمي؛ التهاب المفاصل العظمية؛ والنقرس المفصلي أو الكريستالي)؛ وأمراض المفاصل‎ Ye ‏الأخرى (متل تنكس القرص بين الفقرات أو تنكس صدغي مشترك)؛ مرض إعادة تشكيل العظام‎ ‏مكحم‎

Ye

‎Jia)‏ هشاشة العظام ومرض باجيت أو تنخر العظم)؛ التهاب جملة الغضاريف» الودمة الصلبة؛

‏اضطراب النسيج الضام؛ التهاب المفاصل الفقارية أو أمراض اللثة (مثل التهاب اللثة) ؛

‏؛- الجلد :الصدفية؛ التهاب الجلد التأتبي؛ التهاب الجلد التماسي أو الجلادات الاكزيمائي

‏الأخرى؛ وتفاعلات فرط الحساسية من النوع المتأخر ؛ التهاب الجلد بالتعرض للضوء و الضوء 0 ؛ التهاب الجلد الدهني؛ التهاب الجلد الحلئي؛ الحزاز المسطح؛ و حزاز متصلب ضموري؛ تقيح

‏الجلد الغنغريني؛ داء بووك الجلديء والذئبة الحمامية القرصية» ‎op asl)‏ الفقعان» انحلال البشرة

‏الفقاعي؛ الشرى؛ وذمة وعائية؛ التهاب الأوعية ؛ التهاب حمامي ‎(alu‏ كثرة الحمضيات في دم

‏الجلد؛ داء الثعلبة؛ نمط الصلع لدى الذكور؛ متلازمة سويتز؛ متلازمة ويبر -كرستيان» ورم

‏حمامي عديدة الأشكال ؛ الهلل؛ سواء المعدية وغير المعدية ؛ التهاب السبلة الشحمية ؛ ‎٠‏ اللمفومات الجلدية؛وسرطان الجلد غير القتاميني وآفات خلل التنسج الأخرى ؛ الاضطرابات التي

‏يسببها المخدرات بما في ذلك انفعالات المخدرات الثابتة ؛

‎| mal) ‏العيون :التهاب الجفن؛ التهاب الملتحمة؛ بما في ذلك المعمرة والربيعي الملتحمة‎ =o

‏التهاب القزحية الأمامي والخلفي ؛ ؛ التهاب القزحية التهاب المشيمية ؛ الذاتية ؛ الاضطرابات

‏التنكسية أو التهابات تؤثر على شبكية العين؛ التهاب العين بما في ذلك التهاب العين متعاطفة ؛ ‎٠‏ ساركويد؛ بما في ذلك العدوى الفيروسية والفطرية؛ والبكتيرية ؛

‏>-الجهاز الهضمي ‎gastrointestinal tract‏ التهاب اللسانء التهاب اللثة؛ التهاب اللثة؛ التهاب

‏المريء؛ بما في ذلك الترجيع ؛ التهاب المعدة والأمعاء اليوزيني؛ كثرة الخلايا البدينة»؛» مرض

‏كرون والتهاب القولون بما في ذلك التهاب القولون التفرحي؛ التهاب المستقيم؛ حكة الشرج ؛

‏أعراض القولون العصبي؛ وحساسية المواد الغذائية التي قد يكون لها آثار بعيدة عن الأمعاء ‎٠‏ (مثلا الصداع النصفي (الشقيقة)؛ الأنف؛ أو الأكزيما) ؛

‎-١‏ البطن #التهاب الكبد الوبائي؛ ‎Lay‏ في ذلك المناعة الذاتية؛ والكحولية والفيروسية ؛ تليف

‏وتشمع ‎cal)‏ المرارة؛ البنكرياس؛ سواء الحادة والمزمنة ؛

‎YAQA

Vo ‏التهاب الكلية بما في ذلك الخلالي والتهاب كبيبات‎ : genitourinary ‏الجهاز البولي التناسلي‎ =A ‏في ذلك التهاب المثانة )الخلالي) الحاد والمزمن‎ Le ‏الكلى ؛ المتلازمة الكلوية ؛ التهاب المثائة‎ ‏وقرحة هائر ؛ الإحليل الحاد والمزمن؛ التهاب البروستاتاء التهاب البربخ؛ المبيض والبوق ؛ فرجية‎ ‏المهبل ؛ مرض البايرونيس ؛ عدم القدرة على الانتصاب (ذكورا و إناث) ؛‎ ‏الحادة والمزمنة؛ على سبيل المثال؛ زرع الكلى؛ القلب؛‎ allograft rejection ‏رفض الزراعة‎ -4 © ‏الكبد والرئة والجلد والنخاع العظمي أو القرنية أو بعد نقل الدم؛ أو المرض المضيف مقابل‎ ‏التطعيم المزمن؛‎

CID ‏في ذلك‎ Loy ‏مرض الزهايمر وغيره من الاضطرابات محدث للخرف‎ CNS: :- ‏الداء النشواني ؛ التصلب المتعدد وغيرها من المتلازمات المزيل ؛ تصلب الشرايين‎ envCID ‏و‎ ‏الدماغية والأوعية الدموية ؛ الشرايين الزمنية ؛ الوهن العضلي الوبيل ؛ الألم الحاد والمزمن‎ ٠ ‏(الحادة؛ متقطع أو مستمر؛ سواء من أصل مركزي أو محيطي (ما في ذلك الألم الحشوية؛‎ ‏والصداع؛ والصداع النصفيء التهاب العصب الثالث؛ وآلام الوجه الشاذة؛ وآلام المفاصل والعظام‎ ‏وآلام الناجمة عن السرطان؛ وغزو الورم؛ بما في ذلك أعراض آلام الأعصاب السكري؛ بعد‎ ‏العقبولية؛ والأعصاب المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية ؛ اللحمانية العصبية ؛ مضاعفات‎ ‏الجهاز العصبي المركزي و المحيطي للعمليات الخبيثة؛ المعدية أو المناعة الذاتية ؛‎ oe

Lo auto-immune and allergic disorders ‏اضطرابات المناعة الذاتية والحساسية الأخرى‎ =) ‏في ذلك التهاب الدرقية هاشيموتو؛ مرض جريفز؛ ومرض أديسون»؛ مرض السكري؛ فرفرية اعتلال‎ ‏و متلازمة‎ IgE ‏الصفيحات مجهولة السبب ؛ التهاب اللفافة اليوزيني؛ متلازمة فرط‎ tantiphospholipid ‏في ذلك متلازمة نقص‎ Lay ‏الاضطرابات الأخرى مع مكون التهابي أو التهابات مناعية؛‎ -١١ © ‏المناعة المكتسب (الايدز)؛ والجذام»؛ ومتلازمة سيزاري؛ ومتلازمات الأباعد الورمية ؛‎

YAQA

‎VY‏ القلب والأوعية الدموية ‎cardiovascular‏ تصلب الشرايين؛ مما يؤثر على الدورةٍ الدموية التاجية والطرفية؛ التامور؛ التهاب عضلة القلب؛ التهاب بعضلة القلب وجهاز المناعة؛ بما في ذلك السيارات ساركويد عضلة القلب ؛ الإصابات الدماغية ضخه ؛ الشغاف» التهاب الصمام؛ وبما في ذلك عدوى التهاب الأبهر (على سبيل المثال الزهري) ؛التهاب الأوعية ؛ اضطرابات في © والداني الأوردة الطرفية وتجلط وريدي بما في ذلك؛ بما في ذلك جلطة ومضاعفات الدوالي ؛ 6- الأورام ‏ :علاج السرطانات شيوعا بينها البروستاتا؛ وسرطان ‎(sail)‏ والرئة والمبيض والبنكرياس والأمعاء والقولون والمعدة والجلد وأورام المخ والأورام الخبيثة التي تؤثر على نخاع العظم ‎Le)‏ في ذلك اللوكيميا (إبيضاض الدم) ونظم تكاثر ليمفاوية؛ مثل سرطان الغدد الليمفاوية من نوع هودجكين وغير هودجكين ؛ بما في ذلك الوقاية من وعلاج المرض المنتشر وتكرار ‎٠‏ الورم؛ ومتلازمات الأباعد الورمية؛ و؛ - القناة الهضمية : مرض بطني ؛ التهاب المستقيم؛ التهاب الأمعاء المعدي أليف الإيوزين؛ كثرة الخلايا ‎Aad‏ مرض كرون والتهاب القولون التقرحي؛ التهاب القولون المجهري؛ التهاب القولون اللاحتمي»مرض تهيج المصران؛ وأعراض المصران العصبي؛ والاسهال الغير التهابي؛ الحساسية ذات الصلة بالأغذية والتي لها آثار بعيدة عن القناة الهضمية؛ ‎Jie‏ الصداع النصفي؛ ‎٠‏ وحمى القش والأكزيما. طبقاء فإن الاختراع الحالي إضافيا يوفر مركب الاختراع الحالي؛ كما حدد من قبل؛ للاستعمال في المداواة . وفي مظهر ‎aT‏ فإن الاختراعي وفر استعمال مركب الاختراع الحالي؛ كما حدد من قبل؛ لتصنيع دواء للاستعمال في المداواة . ‎٠‏ وفي سياق الاختراع الحالي؛ التعبير " مداواة” أيضا يتضمن " المعالجة الوقائية" مالم يتوفر قيود محددة تناقش ذلك . التعابير " علاجية' و " علاجيا" يجب أن تؤول طبقا لذلك . مكتغا

لف المظهر الإضافي للاختراع الحالي يوفر طريقة لمعالجة حالة مرضية في الثدييات التي تعاني من؛ أو معرضة لخطر؛ المرض المذكور؛ حيث تشمل تناول الثدييات التي بحاجة لتلك المعالجة كمية فعالة علاجيا من مركب الاختراع الحالي؛ كما حدد من قبل . يوفر الاختراع الحالي مركب وفقا للاختراع ‎LS Mall‏ حدد من قبل؛ لمعالجة مرض الاتسداد © الرثوي المزمن ( ‎le) (COPD‏ سبيل المثال ‎COPD‏ غير قابل للعكس). يوفرالاختراع الحالي أيضا مركب وفقا للاختراع الحالي؛ كما حدد من قبل؛ لعلاج داء الربو . يوفرالاختراع ‎Jal‏ أيضا استعمال مركب الاختراع؛ كما حدد من قبل؛ في علاج مرض الانسداد الرئوي المزمن ( ‎COPD‏ ) (على سبيل المثال ‎COPD‏ غير قابل للعكس). الاختراع الحالي أيضا يوفر استعمال مركب الاختراع الحالي؛ كما حدد من قبل؛ في علاج داء ‎٠‏ الربو . يوفر الاختراع الحالي أيضاً استعمال مركب الاختراع الحالي؛ كما حدد من قبل؛ في تصنيع دواء للاستعمال في علاج مرض الانسداد الرئوي المزمن ‎(COPD)‏ (على سبيل المثال ‎COPD‏ غير قابل للعكس). يوفر الاختراع الحالي أيضا استعمال مركب الاختراع الحالي؛ كما حدد من قبل؛ في تصنيع دواء ‎٠‏ للاستعمال في علاج داء الربو . يوفر الاختراع ‎Mall‏ إضافيا طريقة علاج مرض الانسداد الرثوي المزمن ( ‎(COPD‏ (على سبيل ‎COPD Jbl‏ غير قابل للعكس)؛ في حيوان حار الدم؛ على سبيل المثال الانسان؛ حيث تشمل تناول فرد من الثدييات بحاجة لتلك المعالجة كمية فعالة من مركب الاختراع الحالي؛ كما حدد من قبل . ‎Yo‏ يوفر الاختراع الحالي إضافياً طريقة لعلاج داء الربو في حيوان حار الدم؛ حيث تشمل تناول التدييات التي بحاجة لتلك المعالجة كمية فعالة من مركب الاختراع الحالي؛ كما حدد من قبل . مكغا

YA

لكي يتم استعمال مركب الاختراع الحالي للمعالجة الصيدلية للحيوانات ذوات الدم الحار؛ على سبيل المثال الانسان؛ المحتوى المذكور عامة يصوغ في توافق مع المزاولة الصيدلية القياسية في صورة تركيب صيدلي . لذلك في مظهر آخر للاختراع الحالي يتوفر تكوين صيدلي الذي يشتمل على مركب الاختراع © كما حدد من قبل و مادة مساعدة مقبولة صيدليا ‎pharmaceutically acceptable‏ مخفف أو سواغ. في مظهر آخر للاختراع الحالي يتوفر عملية لتحضير التكوين المذكورة؛ حيث تشمل خلط المحتوى النشط مع مادة مساعدة مقبولة ‎(Gana‏ مخفف أو سواغ. اعتمادا على نمط التناول؛ فإن التكوين الصيدلي سوف؛ ‎Sle‏ يشمل من 2,05 -755 من الوزن؛ على سبيل المثال من 780-05 من الوزن؛ مثلا من ‎IV =o)‏ من الوزن؛ على سبيل ‎٠‏ المثال من ‎750-١١‏ من الوزن؛ من المحتوى النشط؛ كل النسب المئوية من الوزن تعتمد على التكوين الكلي . يمكن أن تتناول التكوينات الصيدلية وفقا للاختراع الحالي بطريقة قياسية لأجل الحالة المرضية التي يرغب في معالجتها؛ ‎De‏ عن طريق التناول الموضعي (على سبيل ‎JE‏ عن طريق الرئة و/أو المجاري التنفسية أو الجلد)؛ الفم؛ المستقيم أو التناول المعوي . ‎Jal‏ تلك الأغراض» فإن ‎١٠‏ مركبات الاختراع الحالي يمكن أن تصوغ بوسائل معلومة في المجال إلى صورة من؛ ‎Sie‏ أيروسولات؛ تركيبات مسحوق جاف؛ أقراص؛ كبسولات؛ أشربة؛ مساحيق؛ حبيبات؛ محاليل أو معلقات مائية أو ‎diy)‏ مستحلبات (دهنية)؛ مساحيق ‎ALE‏ للتشتت؛ تحاميل»؛ مراهم؛ كريمات؛ نقط و محاليل أو معلقات مائية أو زيتية قابلة للحقن ومعقمة. التكوين الصيدلي المناسب وفقا لهذا الاختراع عبارة عن واحد مناسب للتناول الفمي في صورة ‎٠‏ تجرع فردية؛ مثلاء قرص أو كبسولة؛ حيث تحتوي على ما بين ‎0,١‏ مجم و ‎١‏ جرام من المحتوى النشط . كتف

في مظهر ‎«SAT‏ التكوين الصيدلي وفقا للاختراع عبارة عن واحد مناسب للحقن ‎gall‏ تحت الجلد أو ضمن العضلات . كل مريض يمكن أن يستقبل؛ مثلاء جرعة وريدية؛ تحت الجلد أو ضمن العضلات تساوي ‎١0٠‏ مجم كجم ‎Y=‏ حتى ‎٠٠١‏ مجم كجم ‎Y=‏ من المركب؛ مثلا في المدى من ‎١.١‏ مجم كجم ‎١-‏ حتى ‎Yo‏ مجم كجم ‎Y=‏ وفقا لهذا الاختراع؛ التكوين يتناول ١-؛‏ © مرةٍ في اليوم . الجرعة الوريدية؛ تحت الجلد و ضمن العضلات يمكن أن تعطى عن طريق حقن بلعة . تبادلياء فإن الجرعة الوريدية يمكن أن تعطى عن طريق التشريب المستمر خلال فترة زمنية . تبادلياء فإن كل مريض سوف يستقبل جرعة فمية يومية؛ والتي تقريبا تعتبر مكافئة للجرعة المعوية اليومية؛ التكوين يتناول ١-؛‏ مرة في اليوم. يمثل التكوين الصيدلي الآخر المناسب وفقا لهذا الاختراع واحد مناسب للتناول بالاستتشاق؛ ‎٠‏ الاستتشاق يمثل طريقة مفيدة بنحو خاص لتناول المركبات وفقا للاختراع عندما تعالج أمراض التنفس على سبيل المثال مرض انسداد روي مزمن ( ‎(COPD‏ أو داء الربو . عندما تتناول عن طريق الاستنشاق؛ فإن مركبات الاختراع الحالي يمكن أن تستعمل بجرعات فعالة في المدى المساوي بالميكروجرام؛ مثلا ‎١١‏ حتى ‎950٠0‏ ميكروجم؛ ‎0.١‏ 00 ميكروجم؛ ‎0-6١‏ ‏ميكروجم؛ ‎0-١7١‏ ميكروجم؛ ‎٠0-٠١١‏ ميكروجم؛ ‎٠١-١١‏ ميكروجم؛ )070 ميكروجم»؛ ‎TO‏ ‎٠١ ٠‏ ميكروجم؛ 040-0 ميكروجم؛ 50-5 ميكروجم؛ ©-<١؟‏ ميكروجم؛ ‎٠١-©‏ ميكروجم؛ ‎٠١-©‏ ‎90-٠١ ang Se‏ ميكروجم؛ ‎50-٠١‏ ميكروجم؛ ‎70-٠١‏ ميكروجم؛ أو ‎10-٠‏ ميكروجم من المحتوى النشط . في تجسيم وفقاً للاختراع؛ فقد تم توفير تكوين صيدلي مشتمل على مركب الاختراع كما حدد من ‎«J‏ بمصاحبة مادة مساعدة مقبولة صيدلياء مخفف أو سواغ؛ الذي يصوغ للتناول بالاستتشاق ‎.inhaled administration ٠‏ ‎Laie‏ تتناول عن طريق الاستنشاق؛ يمكن استعمال أجهزةٍ استتشاق جرعة معايرة لتناول المحتوى النتشط» المشتت في دافعة مناسبة و مع أو بدون سواغات إضافية على سبيل المثال الايثانول متا

أ لمصعطاء» المواد المقللة للتوتر السطحي 5 المشحمات ‎lubricants‏ أو عوامل الثبات ‎stabilizing agents‏ . الدافعات المناسبة تتضمن الهيدروكريون ‎hydrocarbon‏ كلوروفلوروكربون ‎chlorofluorocarbon‏ و هيدروفلوروالكان ‎hydrofluoroalkane‏ (متثاات هبتافلو رولك ان ‎«(heptafluoroalkane‏ أو مخاليط من أي من تلك الدافعات. الدافعات المفضلة عبارة عن ‎P2275 21348 ©‏ كل منها يمكن أن يستعمل وحده أو في توافق مع الدافعات الأخرى 5 ‎ff‏ مادة مقللة للتوتر السطحي و/أ؛ سواغات أخرى. المعلقات المائية المرذذة أ بتفضيل؛ المحاليل أيضا يمكن أن تستعمل؛ مع أو بدون ضبط مناسب لدرجة الأس الهيدروجيني ‎pH‏ و/أء القوة؛ إما كجرعة مفردة أو تركيبات متعددة الجرعة . يمكن استعمال أجهزة استنشاق المسحوق الجاف لتناول المحتوى النشط؛ وحده أو في توافق مع ‎٠‏ سواغ مقبول صيدلياء في الحالة الأخيرة ‎Lal‏ كمسحوق مقسم جيدا أو كمخلوط مرتّب . جهاز استنشاق المسحوق الجاف يمكن أن يمثل جرعة مفردة أو جرعة متعددة و يمكن أن ‎sation‏ ‏مسحوق جاف أو كبسولة محتوية على المسحوق. يعتبر جهاز الاستنشاق ‎ples‏ الجرعة؛ أداة الترذيذ و أجهزةٍ استنشاق المسحوق الجاف معلومة جيدا ويتوفر تنوع من تلك الأجهزة . ‎Ve‏ يختص الاختراع إضافياً بمعالجات توافقية حيث أن مركب الاختراع أو تكوين صيدلي أو تركيبة مشتملة على مركب الاختراع؛ تتتاول بتلاقي أو تسلسلياً أو كمستحضر متحد مع عامل علاجي آخر أو عوامل علاجية أخرى؛ لعلاج واحد أو أكثر من الحالات المدرجة . بصفة خاصة؛ لأجل معالجة أمراض الالتهاب على سبيل المثال ( ولكن بدون تحديد) التهاب المفاصل الروماتيزمي؛ التهاب المفاصل العظمية؛ التهاب الأنف الارجي؛ مرض الانسداد الرئوي ‎٠‏ المزمن ( ‎COPD‏ )؛ الصدفية؛ و مرض تهيج المصران؛ المركبات وفقا للاختراع يمكن أن تتحد مع العوامل المدرجة بأسفل . متخ

Yh

تكون العوامل الغير ستيرويدية المضادة للالتهاب ‎non-steroidal anti-inflammatory agents‏ ) ‎Laid‏ بعد ‎Lay (NSAIDs‏ فيها مانعات سيكلو -أكسيجيناز غير انتقائية ‎non-selective cyclo-‏ ‎COX-2 / COX-1 oxygenase‏ _سواء تستعمل موضعيا أو جهازيا (على سبيل المثال بيروكسيكام ‎piroxicam‏ ديكلوفيناك ‎diclofenac‏ أحماض بروبيونيك ‎propionic acids‏ على 0 سبيل المثقال نابروكسين ‎naproxen‏ فينوبروفين ‎¢flurbiprofen‏ كيتوبروفين ‎<ketoprofen‏ و إبيوبروفين ‎ibuprofen‏ فيناماتات ‎fenamates‏ على سبيل المثال حمض ميفيناميك ‎mefenamic‏ ‎cacid‏ إتدوميثاسين 1001026118610 سولينداك ‎«sulindac‏ أزابروبازون ‎«azapropazone‏ ‏بيرازولونات ‎pyrazolones‏ على سبيل المثال فينيل بيوتازون ‎«phenylbutazone‏ ساليسيلاتات ‎salicylates‏ على سبيل المثال أسبيرين ‎¢(aspirin‏ مائعات ‎selective‏ 00762 انتقائية ( على ‎٠‏ سببيل المثال ميلوكسيكام ‎cmeloxicam‏ سيليكوكسيب ‎celecoxib‏ روفيكوكسيب 0106 فالديكوكسيب ‎cvaldecoxib‏ لوماروكوكسيب ‎clumarocoxib‏ باريكوكسيب ‎cparecoxib‏ و إيتوريكوكسيب ‎(etoricoxib‏ ؛ واهبات أكسيد نيتريك مانعة للسكلو -أكسيجيناز ‎cyclo-oxygenase‏ ‎(CINODs) inhibiting nitric oxide donors‏ ؛ جلوكوكورتيكوستيرويدات ‎glucocorticosteroids‏ ‏(سواء تتناول عن طريق ‎Jslill‏ الموضعي ‎coral ill cwhether administered by topical‏ ‎٠‏ العضلات ‎¢intramuscular‏ الوريد ‎intravenous‏ أو ضمن المفاصل ‎(intra-articular routes‏ ¢ ميثوتريكسات ‎methotrexate‏ ؛ ليفلوتوميد ‎leflunomide‏ ؛ هيدروكسي كلوروكوين ‎hydroxychloroquine‏ ؛د-بنسيللامين ‎d-penicillamine‏ ؛ أورانوفين ‎auranofin‏ أو مستحضرات ذهب معوية أو فمية أخرى ‎other parenteral or oral gold preparations‏ ؛ مسكنات ‎analgesics‏ ‏؛ دياسيرين ‎diacerein‏ ؛ علاجات مفصلية ‎intra-articular therapies‏ على سبيل المثال مشتقات ‎Yo‏ حمض هيالورونيك ‎hyaluronic acid derivatives‏ ؛ وملحقات غذائية ‎nutritional supplements‏

على سبيل المثال جلوكوزامين ‎.glucosamine‏

مك

YY

‏أو‎ cytokine ‏يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب وفقا للاختراع سويا مع سيوكين‎ ‏محفزة أو ضادة لوظيفة السيتوكين ©10100(؛ (بما فيها العوامل التي تعمل على مجازات إشارة‎ ‏وجاما-‎ including alpha-, beta-, ‏في نظام 5005 ) بما فيها ألفا-؛ بيتا-‎ cytokine ‏السيتوكين‎ ‎IGF- ( ١ ‏من النوع رقم‎ insulin ‏؛ عامل نمو يشبه الاتسولين‎ gamma-interferons ‏إنترفيرونات‎ ‏فيها 11-1 حتى 11,17 ؛ و ضادات أو مانعات إنترليوكين‎ Lo interleukins ‏؛ إنترليوكينات‎ (10 © ‏؛ مانعات ألفا عامل تنخر الورم‎ anakinra ‏على سبيل المثال أناكيترا‎ interleukin antagonists ‏على سبيل المثال أجسام‎ tumour necrosis factor alpha (TNF-a) (TNF-a) ‏السرطاني‎ ‏إنفايكسيماب ؛‎ Mis) TNF - anti-TNF monoclonal antibodies ‏مضادة مونوكلونية لتضاد‎ ‏ضادات مستقبلة‎ (infliximab; adalimumab, and CDP-870 CDP-870 ‏أداليموماب ؛ و‎ antagonists including immunoglobulin ‏جزيثات جلوبيولينية مناعية‎ Led ‏بما‎ TNF ٠ ‏و عوامل وزن منخفضة المولارية على‎ (etanercept ‏سبيل المثال إيتانيرسيبت‎ =) molecules .pentoxyfylline ‏سبيل المثال بينتوكسي فيللين‎ بالإضافة فإن الاختراع الحالي يختص بتوافق من مركب الاختراع الحالي مع خلايا اللنف -بيتا المستهدفة للجسم المضاد المونوكلوني ‎targeting B-Lymphocytes‏ ( على سبيل المثال ‎CD20‏ . ) HuMaxII-15 «CTLA4-Ig ‏(ريتوكسيماب)؛ 1482-11-16 و الخلايا اللنفاوية التائية؛‎ ٠ ‏يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي مع معدل لوظيفة مستقبلة‎ «CCR4 ‏قت‎ «CCR2B «CCR2A «CCR2 «CCRI ‏كيموكين على سبيل المتال ضادة من‎ «CXCRI1 ‏؛‎ ( C-C ‏للعائلة‎ ) CCRI11 ‏و‎ CCR10 «CCR9 «CCR8 «CCR7 «CCR6 «CCRS . C-X3-C ‏و 043081 لعائلة‎ (c-x-C ‏(للعائلة‎ CXCR5 5 CXCR4 «CXCR3 «CXCR2 ‏يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي مع مانع نسيج ميتالوبروتياز‎ "٠ ‏»تمس أي؛ ستروميليسينات 50:0(617/59105؛ الكولاجينازات‎ metalloprotease (MMPs), ‏وبخاصة‎ ¢ aggrecanase ‏بالإضافة إلى أجريكانيز‎ cgelatinases ‏الجيلاتينازات‎ ccollagenases مك

YY

- ‏كولاجيناز‎ ccollagenase-2 (MMP-8) Y— ‏كولاجيناز‎ ccollagenase-1 (MMP-1) Y— ‏كولاجيناز‎ ‎- ‏ستروميليسين‎ cstromelysin-1 (MMP-3), ١-نيسيليمورتس‎ ccollagenase-3 (MMP-13), ¥ ‏و‎ MMP-9 stromelysin-3 (MMP-11) ‏و ستروميليسين- ؟‎ ¢stromelysin-2 (MMP-10), ¥ .doxycycline ‏بما فيها العوامل على سبيل المثال دوكسي سيكلين‎ (MMP-12 ‏يختص الاختراع الحالي إضافياً بتوافق من مركب الاختراع الحالي و مانع ليوكوتراين للتحضير‎ © ‏مائع © -ليبوكسيجيناز ( 51.0 ) أو ضادة‎ leukotriene biosynthesis inhibitor ‏الحيوي‎ ‎S-lipoxygenase (5-LO) inhibitor or 5- (FLAP ( ‏بروتين تنشيط © -ليبوكسيجينيز‎ ‏؛‎ zileuton ‏على سبيل المثال زيلوتون‎ lipoxygenase activating protein (FLAP) antagonist ¢ Abbott-79175 Va YVo—cigl ‏؛‎ tepoxalin ‏تيبوكسالين‎ ¢ fenleuton ‏؛ فنليوتون‎ VIV-ABT a N-(3- ‏71-(*-مستبدل)-ثيوفين- 7-ألكيل سلفوناميد‎ ¢ Abbott-85761 ‏أبوت-88761‎ ٠ ‏7حثاني -ثالث-بيوتيل فينول هيدرازونات‎ 7 ¢ substituted)-thiophene-2-alkylsulfonamide a ‏ميثؤكسي رباعي هيدروبيرانات‎ ¢ 2,6-di-tert-butylphenolhydrazones ¢ Zeneca ZD-2138 YVYA~ ZD ‏المثال زينيكا‎ Jaw ‏على‎ methoxytetrahydropyrans ‏-سيانونفثالين على سبيل المثال 71-1 ؛‎ Y ‏؛ مركب بيريدينيل-مستبدل‎ 7٠١611-53 ‏المركب‎ ‎a pyridinyl-substituted 2-cyanonaphthalene compound L- ‏مركب "-سيانوكينولين‎ Vo ‏؛ أو مركب‎ 0٠١ ‏على سبيل المثال ,1 -747ء‎ 739,010: a 2-cyanoquinoline compound ‏و‎ 116-886 «MK-591 ‏على سبيل المثال‎ indole or quinoline compound ‏إندول أو كينولين‎ 5-5 يختص الاختراع الحالي إضافياً بتوافق من مركب الاختراع الحالي و ضادة مستقبلة ليوكوتراينات ‎(LTC4 «£ (LT) leukotrienes ٠٠‏ 1104 و ‎LTE4‏ مختارة من المجموعة المكونة من فينوثيازين-7-١-5 ‎phenothiazin-3-1‏ على سبيل المثال 74-1 ,)10 ؛ مركبات أميدينو ‎amidino‏ على سبيل المثال ‎CGS-25019¢‏ ؛ بنزوكسال أمينات ‎benzoxalamines‏ على سبيل مكتخا

9ص المثال أونتازولاست ‎ontazolast‏ ؛ بنزين كربوكسيميداميدات ‎benzenecarboximidamides‏ على سبيل المثال ‎BIIL284/260‏ ؛ و مركبات على سبيل المثال زافيرلوكاست +221:101225, أبلوكاست 1 مونيتلوكاست ‎montelukast‏ براتلوكاست ‎cpranlukast‏ فيرلوكاست ( ‎MK-679‏ ( ‎RG-12525 cverlukast (MK-679),‏ 0-2453913ي أيرالوكاست ( ‎CGP45715A‏ )و ‎BAY‏ ‎oo‏ 7195*«). يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي و مانع فوسفودايستيراز ‎phosphodiesterase ~~ (PDE) inhibitor (PDE)‏ على سبيل المثال ميقل زنثانين ‎Lay methylxanthanine‏ فيها تيوفيللين ‎theophylline‏ و أمينوفيللين ‎aminophylline‏ ¢ مانع أيزوانزيم ‎PDE isoenzyme‏ انتقائي بما فيه مانع ‎(PDE4‏ مانع ‎١‏ لأيزوفورم ‎«PDE4D isoform‏

. PDES wile ‏أو‎ ٠ ‏بتوافق من مركب الاختراع الحالي و مضادات مستقبلة هستامين‎ Lilia) ‏يختص الاختراع الحالي‎ loratadine ‏لوراتادين‎ «cetirizine ‏على سبيل المثال سيتريزين‎ ١ ‏من النوع رقم‎ histamine type ‏ترفينادين‎ cacrivastine ‏أكريفاستين‎ (fexofenadine ‏فيكسوفينادين‎ cdesloratadine ‏ديسلوراتادين‎ ‎<levocabastine ‏ليفوكاباستين‎ cazelastine ‏أستيميزول 25816012016 أزلاستين‎ terfenadine ‏أو‎ cyclizine ‏سيكليزين‎ promethazine ‏بروميثشازين‎ «chlorpheniramine ‏كلورفينيرامين‎ Ve ‏أو معويا‎ topically ‏موضعيا‎ capplied orally ‏تستعمل بالفم‎ emizolastine ‏ميزولاستين‎

.parenterally ‏يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي و مائع مضخة بروتون‎ ‏أو مضادات مستقبلة هستامين من النوع ؟‎ (omeprazole ‏على سبيل المثال أوميبرازول‎ ) proton -gastroprotective histamine type 2 receptor antagonis ‏حامية للمعدة‎ Ye ‏يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي و مضادات من مستقبلة‎ -histamine type 4 receptor 4 ‏هستامين من النوع رقم‎ ‏مك‎

Yo ‏يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع و محفزة ألفا-١ /الفا-؟ مستقبلة‎ alpha-1/alpha-2 adrenoceptor agonist files ‏أدرينالين -عامل محاكي سمثاوي مقيد‎ ‏على سبيل المثال بروبيل هكسيدرين‎ cvasoconstrictor sympathomimetic agent «phenylpropanolamine ‏فينيل بروبانتول أمين‎ «phenylephrine ‏فينيليفيرين‎ cpropylhexedrine naphazoline ‏نافازولين هيدروكلوريد‎ (pseudoephedrine ‏إفيدرين زائف‎ ephedrine ‏إيفيدرين‎ © ‏عسصنامعماء موده رباعي‎ hydrochloride ‏أكسي ميتازولين هيدروكلرريد‎ <hydrochloride ‏زيلوميتازولين هيدروكلوريد‎ ctetrahydrozoline hydrochloride ‏هيدروزولين هيد روكلوريد‎ ‏أو‎ tramazoline hydrochloride ‏ترإمازولين هيدروكلوريد‎ <xylometazoline hydrochloride .ethylnorepinephrine hydrochloride ‏روكلوريد‎ na ‏إيثيل نوربينيفيرين‎ ‏يختص الاختراع الحالي إضافياً بتوافق من مركب الاختراع الحالي و محفزة مستقبلة بيتا-أدرينالين‎ ٠ beta receptor Liu ‏من مستقبلة‎ 4-١ ‏فيها الأنواع الفرعية‎ Ley) beta-adrenoceptor agonist salbutamol ‏سالبيوتامول‎ cisoprenaline ‏على سبيل المثال أيزوبرينالين‎ (subtypes 4 ‏أورسيبرينالين‎ terbutaline ‏تربيوتالين‎ salmeterol ‏سالميتيرول‎ cformoterol ‏فورموتيرول‎ ‏أو‎ «pirbuterol ‏بيربيوتيرول‎ cbitolterol mesylate ‏بيتولتيرول ميسيلات‎ corciprenaline chiral enantiomer thereof ‏أو إينانتيومير كيرالي مشتق منه‎ indacaterol ‏إنداكاتيرول‎ ١٠ ‏على‎ «chromone ‏يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي و كرومون‎ ‏نيدوكروميل صوديوم‎ sodium cromoglycate ‏سبيل المثال كروموجليكولات صوديوم‎ .nedocromil sodium «glucocorticoid ‏يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع مع جلوكوكورتيكويد‎ triamcinolone acetonide ‏ثالث أمسينولون أسيتونيد‎ (flunisolide ‏على سبيل المثال فلونيزوليد‎ © «budesonide ‏بوديسونيد‎ cbeclomethasone dipropionate ‏بكلوميثازون ثاني بروبيونات‎ ‏مكلا‎

فلوتيكازون بروبيونات ‎cfluticasone propionate‏ سيكليسونيد ‎ciclesonide‏ أو موميتازون فوروات ‎.mometasone furoate‏ يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي مع العامل الذي يعدل مستقبلة هرمون نووي ‎hormone receptor‏ على سبيل المثال ‎PPARs‏ . © يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع سويا مع جلوبيولين مناعي ‎(Ig)‏ ‎immunoglobulin (Ig)‏ أو مستحضر ‎Ig‏ أو مضادات أو جسم مضاد معدل لوظيفة ‎Tg‏ على سبيل المثال ‎IgE— aban‏ (مثلا أوماليزوماب ‎-(omalizumab‏ ‏يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي و عامل آخر مضاد للالتهاب مستعمل جهازيا ‎topically-applied anti-inflammatory agent‏ أو موضعياء؛ على سبيل المثال ‎٠‏ ثاليدوميد ‎thalidomide‏ أو مشستق منه ‎«derivative thereof‏ ريتينويد ‎sity cretinoid‏ ‎cdithranol‏ أو كالسيبوتريول ‎.calcipotriol‏ إ: يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي و توافقات من أمينوس اليسيلاتات ‎aminosalicylates‏ و سالفابيريدين ‎sulfapyridine‏ على سبيل المقال سلفاسالازين ‎sulfasalazine‏ ميسالازين ‎cmesalazine‏ بالسالازيد ‎cbalsalazide‏ و أولسالازين ‎olsalazine ٠‏ ؛ و عوامل معدلة للمناعة ‎immunomodulatory agents‏ على سبيل المثال ثيوبيورينات ‎cthiopurines‏ و كورتيكوستيرويدات ‎corticosteroids‏ على سبيل المثال بودينوسونيد ‎.budesonide‏ ‏يختص الاختراع الحالي بتوافق من مركب الاختراع الحالي سويا مع عامل مضاد للبكتيريا ‎antibacterial‏ على سبيل المثال مشتق بنسيللين ‎derivative‏ | «تللزعند»م» تتراسيكلين ‎«tetracycline ٠٠‏ ماكروليد ‎cmacrolide‏ بيتا -لاكتام ‎cbeta-lactam‏ فلوروكينولون ‎«fluoroquinolone‏ ‏مترونيدازول ‎metronidazole‏ أمينو جليكوسيد مستتشق ‎inhaled aminoglycoside‏ ؛ عامل مضاد للفيروسات ‎Lay‏ فيه أسيكلوفير ‎antiviral agent including acyclovir‏ فامسيكلوفير ‎YASA‏

بو ‎famciclovir‏ فالاسيكلوفير ‎(valaciclovir‏ جانسيكلوفير ‎cganciclovir‏ سيدوفوفير 1001071 أمانتادين ‎camantadine‏ ريمانتادين ‎rimantadine‏ ريبافيرين ‎ribavirin‏ زنامافير ‎«zanamavir‏ و أوسيلتامافير ‎coseltamavir‏ مانع بروتياز ‎protease‏ على سبيل المثال إندينافير :10010871 نلفينافير ‎aelfinavir‏ ريتونافير ‎eritonavir‏ و ساكوينافير ‎saquinavir‏ ؛ مانع نيوكليوسيد ريفيرس © ترانسكريبتاز ‎nucleoside reverse transcriptase inhibitor‏ على سبيل المثال ديدانوسين ‎«didanosine‏ لاميفودين ‎lamivudine‏ ستافودين ‎stavudine‏ زالسيتابين ‎«zalcitabine‏ أو زيدوفودين ‎«zidovudine‏ أو مانع غير نيوكليوسيدي ريفرس ترأانسكربيتيز ‎non-nucleoside‏ ‎reverse transcriptase inhibitor‏ على سبيل المثال نفيرابين ‎nevirapine‏ أو إيفافيرينز ‎-efavirenz‏ ‎٠‏ يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي و عامل وعائي قلبي على سبيل المثال حاجز مجاز الكالسيوم ‎calcium channel blocker‏ حاجز مستقبلة بيتا-أدرينالين ‎«beta-adrenoceptor blocker‏ مانع إنزيم تحويل الأنجيوتنسين ( ‎angiotensin- ) ACE‏ ‎«converting enzyme (ACE)‏ مضادات مستقبلة الأنجيوئنسين- ‎angiotensin-2 receptor Y‏ ‎antagonist‏ ¢ عامل ‎Jie‏ للدهون ‎lipid lowering agent‏ على سبيل المثال ستاتين ‎statin‏ أو ‎١٠‏ فيبرات ‎fibrate‏ ¢ معدل مورفولوجية خلية الدم ‎modulator of blood cell morphology‏ على سبيل المثال بنتوكسيفيللين ‎pentoxyfylline‏ ¢ عامل حال للدم ‎thrombolytic‏ أو مضادة للتخثر ‎anticoagulant‏ على سبيل المثال مانع تكتل الصفائح الدموية ‎.platelet aggregation inhibitor‏ يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع و عامل ‎ONS‏ على سبيل المثال مضاد الاكتشاب ‎antidepressant‏ (على سبيل المثال سرترالين ‎o(sertraline‏ دواء مضاد لداء ‎٠‏ باركنسون ‎anti-Parkinsonian drug‏ (على سبيل المثال دبرينيل؛ ‎«deprenyl, L-dopa Lig>L‏ روبينيرول ‎cropinirole‏ براميبيكسول ‎«pramipexole‏ مانع ‎MAOB‏ على سبيل المثال سيليجين ‎selegine‏ و راساجيلين ‎crasagiline‏ مانع كوم ب على سبيل المثال مانع ‎«A-2 inhibitor YI‏ ْ مك

YA antagonist ‏مضادات‎ «dopamine reuptake inhibitor ‏امتصاص الدوبامين‎ sale) ails ‏أو مانع‎ dopamine agonist ‏محفزة دوبامين‎ ¢nicotine agonist ‏محفزة نيكوتين‎ (NMDA anti- ‏أو دواء مضاد للزهيمر‎ «(neuronal nitric oxide synthase ‏تحضير أكسيد نيتريك عصبية‎ ‏تاكرين‎ crivastigmine ‏ريفاستيجمين‎ cdonepezil ‏على سبيل المثال دونيبيزيل‎ Alzheimer's drug ‏أو متريفونات‎ propentofylline ‏بروبينتوفيللين‎ «COX-2 inhibitor ‏مانع كوكس-7‎ ctacrine © .metrifonate ‏يختص الاختراع الحالي إضافياً بتوافق من مركب الاختراع الحالي و عامل لعلاج الألم الحاد أو‎ opioid ‏على سبيل المثال مسكن يعمل مركزيا أو محيطيا (مثلاء أوفيون‎ chronic pain ‏المزمن‎ ‎sodium ‏فالبروات صوديوم‎ (phenytoin ‏فينيتوين‎ «carbamazepine ‏أو مشتق منه)؛ كربامازيبين‎ anti-depressant ‏أو عامل آخر مضاد للاكتتاب‎ camitryptiline ‏أميتريبتيلين‎ valproate ٠ non-steroidal ‏أو عامل غير ستيرويدي مضاد للالتهاب‎ «paracetamol ‏بارايتامول‎ cagent-s .anti-inflammatory agent ‏يختص الاختراع الحالي إضافياً بتوافق من مركب الاختراع الحالي سويا مع عامل مخدر‎ ‏أو‎ lignocaine ‏مستعمل معوياً أو موضعيا (بما فيها الاستتشاق) على سبيل المثال لجنوكايين‎ . Ade ‏مشتق‎ yo ‏يمكن استعمال مركب الاختراع الحالي أيضا في توافق مع عامل مضاد للتخلخل العظمي بما فيه‎ ‏على سبيل المثال‎ anti-osteoporosis agent including a hormonal agent ‏عامل هرموني‎ ‏على سبيل المثال أليندرونات‎ biphosphonate ‏أو بيفوسفونات‎ craloxifene ‏رالوكسيفين‎ ‎.alendronate ‎-: ‏يختص الاختراع الحالي إضافيا بتوافق من مركب الاختراع الحالي سويا مع‎ T platelet ‏مضادات عامل منشط للصفائح الدموية‎ (Y ctryptase inhibitor ‏تريبتيز‎ ale )١ activating factor (PAF) antagonist ‏مكتخا‎

Ya

¢ interleukin converting enzyme (ICE) inhibitor ‏مانع إنزيم تحويل الإنترليوكين‎ (V ‏؛‎ IMPDH ‏؛) مانع‎ ‏؛‎ VLA-4 ‏مانعات التصاق الجزيء بما فيها ضادة‎ (© ¢ cathepsin ‏كاثيبسين‎ )1

‎(V °‏ مانع كيناز ‎kinase inhibitor‏ على سبيل المثال ‎pile‏ من كيناز تيروسين ‎tyrosine‏ ‎kinase‏ (على سبيل المثال ‎Jak3 »10 «Btk‏ أو ‎Sia (MAP‏ جيفيتينيب ‎Gefitinib‏ أو إيماتينيب ميسيلات ‎«(Imatinib mesylate‏ كيناز سيرين ‎kinase‏ 0(106ع:ط/تزيونين ‎Je) serine‏ سبيل المثال مانع لكيناز ‎MAP kinase‏ على سبيل المثال 38م ‎NK‏ كيناز بروتين ‎i‏ + ب أو ج أو ‎(protein kinase A, B or C, or IKK‏ ¢ أو كيناز ‎kinase‏ متضصمن

‎t(eylin ‏سبيل المثال كيناز معتمد على السيكلين‎ Je) ‏في تنظيم الدورة الخلوية‎ ye glucose-6 phosphate dehydrogenase ‏جلوكوز-7-فوسفات ديهيدروجيناز‎ ails (A ¢ inhibitor ¢ kinin-B1. - or B2. -receptor antagonist Ya ‏مضادات مستقبلة كينين-حب١ أو‎ (4 ¢ colchicine ‏كولشيسين‎ Mia canti-gout agent ‏عامل مضاد للنقرس‎ )٠

‎¢ allopurinol ‏أللوبيورينول‎ «Mie xanthine oxidase inhibitor ‏زانقين أوكسيداز‎ عنام)١١‎ Vo ‏سلفينبيرازون‎ cprobenecid ‏مثلاًء بروبينيسيد‎ curicosuric agent ‏عامل أوريكوسوريك‎ (7 ¢ benzbromarone ‏أو بنزوبرومارون‎ sulfinpyrazone ¢ growth hormone secretagogue ‏سكرياتجوج هرمون النمو‎ (VY stransforming growth factor (TGF); sail} ‏عامل تحول‎ )١ ¢

‎¢ platelet-derived growth factor (PDGF) ‏عامل نمو مشتق من الصفيحة الدموية‎ (VO Y. ‏عامل نمو أرومة ليفية قاعدية‎ Dis fibroblast growth factor ‏عامل نمو أرومة ليفية‎ 1 ¢(basic fibroblast growth factor (bFGF))

‏مك v. ¢(GM-CSF) ‏عامل محفز لمستعمرة أكلة كبيرة في الخلية المحببة‎ (VV ¢ capsaicin cream ‏كاباسايسين‎ aS (VA

NKP- ‏أو 14163 على سبيل المثال‎ tachykinin 11161 ‏مضادات مستقبلة تاكيكينين‎ (V4 ‏أو 0-4418 ؛‎ (antagonist ‏(تالنيتانت‎ SB-233412 «608C ‏على سبيل المثال 7-171 أو 857-20 ؛‎ elastase inhibitor ‏إيلاستيز‎ ase )٠ َ ¢ enzyme inhibitor (TACE) TNF~&ll ‏تحول‎ ay) ase (Y) induced nitric oxide synthase (INOS) ‏تحضير أكسيد نيتريك مستحث‎ ails (YY inhibitor ‏مستقبلة جاذبة كيمياتيا-جزيء متجانس ينتج فوق خلايا 1112 (على سبيل المثال‎ (YY ‏؛‎ (CRTH2 ‏مضادات‎ ١ ¢ P38 ale )١ 4 «(TLR ) Toll ‏عامل تعديل وظيفة مستقبلات شبيهة‎ (Yo ‏؛‎ P2X7 ‏على سبيل المثال‎ purinergic ‏عامل تعديل فعالية مستقبلات مولدة البيورينين‎ )7 ‏أو‎ ‎. STATS ‏أو‎ ¢API 2105 ‏مائع تنشيط عامل النسخ على سبيل المثال‎ (YV Vo ‏يمكن استعمال مركب الاختراع أيضاً في توافق مع العامل العلاجي الكائن لمعالجة الورم‎ : ‏العوامل المناسبة تتضمن‎ Mie ctreatment of cancer ‏السرطاني‎ ‏أ- دواء مضاد للتكاثر / مضاد للورم أو توافق منهاء كما تستعمل في العلوم الطبية؛ على‎ «carboplatin ‏كربوبلاتين‎ «cisplatin ‏سيس بلاتين‎ Si) ‏سبيل المثال عامل ألكلة‎ ‏ملفالان‎ ¢nitrogen mustard ‏نيتروجين موستارد‎ «cyclophosphamide ‏سيكلوفوسفاميد‎ Y. ‏أو نيتروزويوريا‎ <busulphan ‏بوسولفان‎ «chlorambucil ‏كلورا|مبوسيل‎ cmelphalan ‏على سبيل‎ antifolate ‏مثلاً أنتيفولات‎ ) antimetabolite ‏؛ مضاد للأيض‎ (nitrosourea

YASA fluoropyrimidine like ‏فلوروبيريميدين تشبه ©-فلورويوراسيل أو تيجافور‎ JUL «methotrexate ‏ميثوتريكسات‎ craltitrexed ‏رالتيتريكسيد‎ «5-fluorouracil or tegafur <hydroxyurea ‏هيدروكسي يريا‎ cytosine arabinoside ‏ض سيتوسين أرابينوسيد‎ ‏؛ مضاد حيوي مضاد للورم‎ (paclitaxel ‏أو بكاليتاكسيل‎ gemcitabine ‏جيمسيتابين‎ ‏على سبيل المثال‎ anthracycline ‏مثلا؛ أنتراسيكلين‎ ( antitumour antibiotic ‏السرطاني‎ ° «doxorubicin ‏دوكسوروبيسين‎ bleomycin ‏بليوميسين‎ cadriamycin ‏أدرياميسين‎ ‏إداروبيسسين سنعتمسصملن‎ cepirubicin ‏إبيروبيمسين‎ «daunomycin ‏داونوميسين‎ ‎dactinomycin ‏عه‎ (pel fie ‏داكتينوميسين أو‎ emitomycin-C ‏ميتوميسين-“سي‎ ‎vinca ‏(مثلاء أشبه قلوية‎ antimitotic agent ‏؛ عامل مضاد للانقسام‎ (mithramycin ‏فنديسين‎ vinblastine ‏فينبلاستين‎ cvineristine ‏فنكريستين‎ JU ‏سبيل‎ Ae alkaloid Ve ‏تاكسول‎ JUN ‏على سبيل‎ taxoid ‏أو تاكسويد‎ «vinorelbine ‏أو فينورلبين‎ vindesine ‏(مثلاء‎ topoisomerase inhibitor ‏؛ أو مانع توبوأيزوميراز‎ (taxotere ‏أو تكسوتير‎ taxol cetoposide ‏على سبيل المثال إيتوبوسيد‎ epipodophyllotoxin ‏إبيبودوفيلوتوكسين‎ ‏أو كامبتوثئيسين‎ ctopotecan ‏توبوتيكان‎ camsacrine ‏أمساكرين‎ cteniposide ‏تينيبوسيد‎ ¢(camptothecin Yo ‏على سبيل المثال مضاد للإستروجين‎ cytostatic agent ‏ب-عامل ساكن للخلية‎ ‏رالوكسيفين‎ ctoremifene ‏توريميفين‎ ctamoxifen ‏تاموكسيفين‎ Dis) antioestrogen ‏منظم مستقبلة‎ ¢(iodoxyfene ‏أو يودوكسيفين‎ «droloxifene ‏درولوكسيفين‎ craloxifene ¢(fulvestrant ‏فولفسيترانت‎ Ja) oestrogen receptor down regulator ‏أويستروجين‎ ‎«flutamide ‏فلوتاميد‎ «bicalutamide ‏بيكالوتاميد‎ (Mis) antiandrogen ‏مضاد أندروجين‎ Y.

LHRH ‏ضادة‎ «(cyproterone acetate ‏أو سيبروتيرون أسيتات‎ nilutamide ‏نيلوتاميد‎ ‏أو بوسيربلين‎ cleuprorelin ‏ليوبروريلين‎ cgoserelin ‏(مثلاء جوسيريلين‎ LHRH ‏أو محفزة‎ مك

‎(buserelin‏ ¢ بروجسترون ‎progestogen‏ (مثلا؛ مجيستيرول أسيتات ‎megestrol‏ ‎ails «(acetate‏ اروماتيز ‎aromatase inhibitor‏ ) مثلا أناستروزول ‎canastrozole‏ ‏ليتتروزول 16002016 فورازول ‎vorazole‏ أو إكسيميستان ‎(exemestane‏ أو مانع من ٠ألفا-ريدكتيز‏ على سبيل المثال فيناستيريد 5 ‎such as ainhibitor of‏ 60001256 ¢ finasteride 8 ‏(مثلاء‎ agent which inhibits cancer cell invasion ‏ت-عامل يثبط غزو الخلية السرطانية‎ ‏أو‎ metalloproteinase inhibitor like marimastat ‏مانع ميتالوبروتيناز يشبه ماريماستات‎ urokinase plasminogen ‏من مستقبل منسط أوروكيناز بلازمينوجين‎ inhibitor ‏مانع‎ ‎¢ (activator receptor function ‏تراستوزوماب‎ ie) ‏النمو‎ Jalal ‏جسم مضاد‎ Sie ‏لوظيفة عامل النمو؛‎ inhibitor ‏ث-مانع‎ ٠١ ‏أو سيتوكسيماب جسم مضاد‎ canti-erbb2 antibody trastuzumab ‏جسم مضاد لتضاد‎ ‏مانع فارنيسيل ترانسفيراز‎ + anti-erbbl antibody cetuximab [C225]),~ alll ‏أو‎ tyrosine kinase inhibitor ‏مانع كيناز تيروسين‎ «farnesyl transferase inhibitor ‏من عائلة عامل‎ ails serine/threonine kinase inhibitor ‏كيناز سيرين/ثريونين‎ ails

EGFR ‏كيناز تيروسين عائلة‎ ails ‏(مثلا؛‎ epidermal growth factor family (gala ‏نمو‎ Vo ‏على سبيل المثال‎ family tyrosine kinase inhibitor

N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (gefitinib, AZD1839),N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4- amine (erlotinib, OSI-774) ‏أو‎ ٠ 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4- amine (CI 1033) ‏مك‎ vy

مانع عائلة عامل نمو مشتق من الصفائح الدموية ‎inhibitor of the platelet-derived growth‏ inhibitor of the hepatocyte growth ‏مانع من عائلة عامل نمو خلية كبدية‎ «factor family

-factor family

ج عامل مضاد لتكون الورم ‎antiangiogenic agent‏ على سبيل المثال واحد يثبط تأثيرات عامل © تمو بطاتي ‎vascular endothelial growth factor Ales‏ (مثلاً؛ بيفاكيزوماب جسم مضاد عامل anti-vascular endothelial cell growth factor antibody Liles ‏نمو خلوي بطاتي مضاد‎

[AY ‏مع‎ [AV YYodt [AV ‏المركب المناقش في البراءات الدولية أرقام‎ cbevacizumab

3 ؟؟ أو ‎JAA‏ 84 7١)؛‏ أو المركب الذي يعمل عن طريق آلية أخرى (مثلا؛ لينوميد

1006 مانع من وظيفة الانتيجرين ألفا في ‎integrin 783 function ٠ Li‏ أو أنجيوستاتين ‎(angiostatin ٠‏ ¢

2( عامل تلف وعائي ‎vascular damaging agent‏ على سبيل ‎JU)‏ كومبريتاستاتين أ؛

فح ‎«combretastatin‏ أو المركب المناقش في البراءات الدولية أرقام 44[ ‎[or ea YVIT‏

4 .. / 4 ا / 4 ‎oY‏ / .م أو ‎oY‏ / 67 ؛

ه ) عامل يستعمل في العلاج المضاد للحساسية؛ ‎Wie‏ واحد موجه لواحد من المستهدفات ‎١‏ المدرجة سلفاء على سبيل المثال 15152503 ‎alias‏ للاحساس لتضاد- راس ‎anti-ras antisense‏

¢

و) عامل يستعمل في دراسة العلاج الجيني؛ مثلا الدراسات لاستبدال الجينات الضالة على سبيل

المثال ‎P53‏ أو 38081 أو ‎GDEPT (BRCA2‏ ( علاج دوائي أولي إنزيمي موجه للجين

‎(gene-directed enzyme pro-drug therapy‏ على سبيل المثال تلك المستعملة مع سيتوسين ‎Ye‏ ديامينيز ‎«cytosine deaminase‏ كيناز ثيميدين ‎thymidine kinase‏ أو إنزيم بكتيري نيترويدكتيز

‎bacterial 0100160001856 enzyme‏ و مقارباتها لزيادة تفاوت المريض للعلاج الكيميائي أو

‏العلاج الاشعاعي على سبيل المثال العلاج الجيني لمقاومة الدواء المتعدد ؛ أو

‎YAQA

Ye

ز) عامل يستعمل في دراسة علاجية مناعية؛ مثلا خارج الجسم الحي و داخل الجسم الحي لزيادة تولد المناعة في الخلايا الورمية السرطانية للمريض ‎dimmunotherapeutic approach‏ على سبيل المثال ترانسفيكتين ‎transfection‏ مع سيتوكينات ‎cytokines‏ على سبيل المثال الانترليوكين ؟ ‎cinterleukin 2‏ الانترليوكين ؛ 4 ‎interleukin‏ أو عامل تحفيز مستعمرة ملتهمة كبيرة للخلية

© المحببة ‎colony stimulating factor‏ مقاربات لتقليل طاقة الخلية التائية ‎approaches to‏ ‎cdecrease T-cell anergy‏ مقاربات باستعمال خلايا مناعية مصابة على سبيل المثال خلايا شجيرية مصابة السيتوكين ‎ccytokine-transfected dendritic cells‏ مقاربات باستعمال سلاسل خلوية سرطانية مصابة السيتوكين ‎cytokine-transfected tumour cell lines‏ و مقاربات باستعمال أجسام مضادة تلقائية العلة مضادة ‎.approaches using anti-idiotypic antibodies‏

‎٠‏ .في تجسيم إضافي؛ فإن الاختراع الحالي يوفر منتج صيدلي مشتمل؛ في توافق مع؛ محتوى نشط ‎J‏ الذي يمتل مركب وفقا للاختراع الحالي» كما وصف من قبل؛ و محتوى نشط إضافي واحد على الأقل مختار من : ‎ile -‏ فوسفودياستيراز ‎«a phosphodiesterase inhibitor‏ - محفزة بيتا ¥ مستقبلة للأدرينالين ‎<a B2. adrenoceptor agonist‏

‎«a modulator of chemokine receptor function ‏معدلة لوظيفة مستقبلة كيموكين‎ - ١ «an inhibitor of kinase function ‏لوظيفة الكيناز‎ aisle - «a protease inhibitor ‏مانع بروتياز‎ = ‏و‎ 8 steroidal glucocorticoid receptor agonist ‏محفزة مستقبلة جلوكوكورتيكويد ستيرويدية؛‎ - a non-steroidal glucocorticoid receptor ‏محفزة مستقبلة جلوكوكورتيكويد غير استرويدية‎ -

‎.agonist ٠ ‏أن يمثل تكوين صيدلي مشتمل على محتوى نشط‎ lie ‏المنتج الصيدلي وفقا لهذا التجسيم يمكن؛‎ ‏أول و محتويات نشطة أخرى في خليط . تبادلياء المنتج الصيدلي يمكن؛ مثلاء أن يشمل محتوى‎

‏متغا vo ‏نشط أول و محتويات نشطة إضافية في مستحضرات صيدلية منفصلة مناسبة للتناول المتزامن؛‎ . ‏المتسلسل أو المنفصل لشخص مريض بحاجة لها‎ ‏استعمال خاص في معالجة الأمراض التنفسية على سبيل‎ fies ‏المنتج الصيدلي وفقا لهذا التجسيم‎ . ‏أو التهاب الأنف‎ COPD or rhinitis ‏المثال داء الربوء‎ ‏التي يمكن أن تستعمل‎ phosphodiesterase inhibitor ‏تتضمن الأمثلة من مانع فوسفودياستيراز‎ © ‏على سبيل المثال مانع من الأيزوفورم‎ PDE4 ‏في المنتج الصيدلي وفقا لهذا التجسيم مانع‎ ‏و مانئع 0015. تتضمن الأمثلة من المركبات على‎ PDE3 ‏مائع‎ «PDE4D isoform (2)-3-(3,5-dichloro-4-pyridyl)-2-[4-(2-indanyloxy-5-methoxy-2- pyridyl]propenenitrile,

N-[9-amino-4-0x0-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][ 1,4 ]benzodiazepin- 3(R)-yl]pyridine-3 -carboxamide (CI-1044) 3-(benzyloxy)-1-(4-fluorobenzyl)-N-[3-(methylsulphonyl)phenyl]-1H-indole-2- carboxamide, (1S-ex0)-5-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]tetrahydro-2(1H)- pyrihfidinone (Atizoram),

N-(3,5,dichloro-4-pyridinyl)-2-[1-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxy-1H-indol-3-yl]-2- oxoacetamide (AWD-12-281),

B-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2- propanamide (CDC-801),

N-[9-methyl-4-oxo0-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydropyrrolo{3,2,1-jk}[ 1,4 ]benzodiazepin- 3(R)-yl]pyridine-4-carboxamide (CI-1018),

YAQA cis-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexane-1-carboxylic acid (Cilomilast) 8-amino-1,3-bis(cyclopropylmethyl)xanthine (Cipamfylline)

N-(2,5-dichloro-3-pyridinyl)-8-methoxy-5-quinolinecarboxamide (D-4418), 5-(385-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylidene)-2-iminothiazolidin-4-one (Darbufelone), 2-methyl-1-[2-(1-methylethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-1-propanone (Ibudilast), 2-(2,4-dichlorophenylcarbonyl)-3-ureidobenzofuran-6-yl methanesulphonate (Lirimilast), (-)-(R)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-5-methyloxazolidin-2-one (Mesopram), (-)-clis-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(4- diisopropylaminocarbonylphenyl)-benzo[c][1,6]naphthyridine (Pumafentrine), 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloro-4-pyridy!)-4-(difluoromethoxy)benzamide (Roflumilast), the N-oxide of Roflumilast, 5,6-d%ethoxybenzo[b]thiophene-2-carboxylic acid (Tibenelast) 2,3,6,7-tetrahydro-2-(mesitylimino)-9,10-dimethoxy-3-methyl-4H-pyrimido[6, 1- aJisoquinolin-4-one (trequinsin)

J

3-[[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-methyl}-N-ethyl-8-(1-methylethyl)-3H- purihe-6-amine (V-11294A). ‏التي يمكن أن تستعمل في‎ B-adrenoceptor ‏تتضمن الأمثلة من محفزة مستقبلة بيتا أدرينالين‎ ‏أيزوبروتيرينول‎ emetaproterenol ‏المنتج الصيدلي وفقا لهذا لتجسيم على ميتابروتيرينول‎

YAQA vv salbutamol ‏سالبيوتامول‎ calbuterol ‏ألبيوتيرول‎ cisoprenaline ‏أيزوبرينالين‎ isoproterenol ‏سالميتيرول‎ «(fumarate ‏فومارات‎ Sia) formoterol ‏فورموتيرول‎ «(sulfate ‏(مثلا سلفات‎ «orciprenaline ‏أورسينالين‎ cterbutaline ‏تربيوتالين‎ «(xinafoate ‏(مثلا زينافوات‎ salmeterol ‏أو إنداكاتيرول‎ pirbuterol ‏بيربيوتيرول‎ «(mesylate ‏ميسيلات‎ Mik) bitolterol ‏بيتولتيرول‎ ‏وفقا لهذا التجسيم يمكن أن تمتل‎ By-adrenoceptor ‏محفزة مستقبلة بيتا أدرينالين‎ Lindacaterol © ‏(مثلا؛ زينافوات‎ salmeterol ‏سالميتيرول‎ Siw ‏طويل المفعول؛‎ Br-agonists Lin ‏شادات‎ ‎bambuterol ‏بامبيوتيرول‎ «(fumarate ‏فومارات‎ Ss) formoterol ‏فورموتيرول‎ «(xinafoate

TA ‏معرف كيميائي‎ oY eo 0 1) carmoterol ‏كارموتيرول‎ «(hydrochloride ‏(مثلا. هيدروكلوريد‎ ‏بواسطة‎ 2005, chemically 2(1H)-Quinolone, 8-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[2-(4-methoxy-phenyl)-1-methylethyl]- amino]ethyl]-monohydrochloride, [R-(R*,R*)] ‏نوقشت في‎ 5 >-١١-١7//80 ‏يعرف عن طريق رقم تسجيل خدمة الموجز الكيميائي‎ Load ‏حت -؟؛‎ YAYVOY ‏(كاس رقم‎ indacaterol ‏إنداكاتيرول‎ o 4074488 4 ‏البراءة الأمريكية رقم‎ «Ja formanilide derivatives ‏مشتقات فورمانيليد‎ ؛)١‎ 4-8 3-(4€[6-({(2R)-2-[3-(formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2- hydroxyethyl} amino)hexyljoxy} -butyl)-benzenesulfonamide ‏مشتقات بنزين سلفوناميد‎ YTAYY [YoY ‏كما نوقش في البراءة الدولية رقم‎ «Mis benzenesulfonamide 3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxy-methyl)phenyl]ethyl } amino)- hex¥l]oxy} butyl)benzenesulfonamide ‏كما‎ aryl aniline ‏شادات مستقبلة أريل أنيلين‎ AAYTY JY 00 Y ‏كما نوقش في البراءة الدولية رقم‎ 78965070058 ‏و البراءة الدولية رقم‎ ٠ ARR E IVA RRR ‏نوقش في البراءة الدولية رقم‎ ‏مكغا‎

YA

/٠٠١١ ‏و الأمريكية رقم‎ ١77971 [YE ‏مشتقات إندول كما نوقش في البراءة الدولية رقم‎ - GSK 49/51 GSK ‏لكف‎ GSK ‏لأحلاكقد‎ GSK ‏مركبات‎ YYVV EE . ‏غات‎ Y= GSK ‏,ر‎ 64 ‏التي يمكن أن تستعمل في المنتج الصيدلي‎ chemokine receptor ‏الأمثلة من معدلة كيموكين‎ . CCR1 receptor antagonist ‏وفقا لهذا التجسيم تتضمن ضادة مستقبلة‎ © ‏التي يمكن أن تستعمل في المنتج الصيدلي وفقا لهذا‎ kinase ‏الأمثلة من مانع وظيفة الكيناز‎

IKK pile ‏التجسيم تتضمن مانع كيناز بي /؟ و‎ ‏التي يمكن أن تستعمل في منتج صيدلي وفقا لهذا‎ Kinase inhibitor ‏الأمثلة من مانع بروتياز‎ . 111012 ‏مانع من‎ 0 neutrophil elastase ‏التجسيم تتضمن مانع من نيوتروفيل إيلاستيز‎ ‏التي‎ steroidal glucocorticoid receptor ‏الأمثلة من محفزة مستقبلة جلوكوكورتيكويد ستيرويدية‎ ٠ ‏يمكن أن تستعمل في المنتج الصيدلي وفقا لهذا التجسيم تتضمن‎ ‏إستر فورات)؛ بكلوميثازون‎ Sh) ‏إستر بروبيونات )؛ موميازون‎ Sle) ‏بوديزونيد؛ فلوتيكازون‎ ie) ‏-ثنائي بروبيونات إستر )؛ سيكلزونيد؛ لوتيبردنول‎ 7١ OV ‏(مثلا 7١١-بروبيونات أو‎ ‏ديكلوأسيتات)؛ تراي أمكينولون(مثلا؛ أسيتونيد)؛ فلونيسوليد؛‎ Si) ‏إتبردنول‎ of ‏إيتابونات‎ ‏زوتيكازون؛ فلوموكسونيد؛ روفليبونيد؛ بيوتيكسوكورت (مثلا؛ إستر بروبيونات )؛ بريدنيزولون»‎ ١٠ ‏ألفاء 9 ألفا ثنائي فلورو-7١ ألفا-((7-فورانيل‎ ١ ‏بريدنوزون» تبريدان» إسترات ستيرويد مثلا‎ ١١-نيياد- ‏ألفا-ميثيل- 7-أكسو -أندروستا-401‎ ١١-يسكورديه-‎ اتيب-١١-)يسكوأ)لينوبرك‎ ‏ألفاء 9 ألفا-ثنائي فلورو-١١ بيتا-‎ ١ ‏بيتا-حمض كربوثيويك إس-فلوروميثيل إسترء؛‎

VW ‏ألفا-بروبيونيلوكسي- أندروستا-٠؛ 4 -دايين‎ ١7-وسكأ-7-ليثيم-افلأ‎ ١١-يسكورديه‎ ‏ألفاء 4 ألفا-‎ ١ ‏بيتا-حمض كربوثيويك إس-(7-أكسو -رباعي هيدرو -فوران- 5 -يل)إستر و‎ © ‏-ثيازول-#ه-‎ Yo) = dine ‏ثنائي فلورو-١١بيتا-هيدروكسي-١١ ألفا-ميثيل-7١١ ألفا-(؛‎ ‏بيتا-حمض كربوثيويك 5 -فلوروميثيل‎ ١١7- ‏كربونيل)أوكسي)-7-أكسو -أندروستا-401 -دايين‎ ‏مكيأ‎

Ya ‏وفقا إلى البراءة الألمانية رقم 41798705 ؛ ستيرويدات‎ steroid esters ‏إسترء إسترات ستيرويدية‎

GSK steroids ‏أو ستيرويدات‎ c+ ٠ 186-/7 ٠# 974 0/1007 ‏وفقا للبراءات الدولية رقم‎ ‏حأك مما و 6ا05- 434ك اا‎ GSK ‏الى‎ AT non-steroidal ‏تتضمن الأمثلة من معدلة محفزة مستقبلة جلوكوكورتيكويد غير ستيرويدية‎ ‏التي يمكن أن تستعمل في المنتج الصيدلي وفقا لهذا التجسيم على تلك‎ glucocorticoid receptor © . » 4195135 JY eT ‏الموصوفة في البراءة الدولية رقم‎ . ‏الاختراع الحالي سوف يتضح الآن عن طريق الأمثلة التالية‎ ‏على مقياس الطيف‎ "HO NMR ‏في الأمثلة يتم قياس طيف الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏جسيم‎ ' proton frequency ‏فارين يونين أنونفا في تردد بروتون‎ "spectrometer ‏'سبكتروميتر‎ ‏أو على مقياس الطيف‎ MHz ‏ميجا هارتز‎ ©٠0٠0 ‏أو 4060 أو‎ 0١ ‏يحمل شحنه كهربائية " إما‎ ٠ ‏ميجا هارتز أو على مقياس الطيف بريكر‎ ov ‏أو‎ 50١ proton ‏في تردد بروتون‎ DRX ‏بريكر‎ ‏ميجا هارتز أو على مقياس الطيف بريكر‎ ٠٠١ proton ‏مع تردد بروتون‎ Bruker Avance ‏آفانس‎ ‎. ‏ميجا هارتز‎ ٠١ proton ‏آفانس 00 مع تردد بروتون‎ ‏أو مقياس‎ 01946 0 MSD ٠١١٠١١ ‏على كلا من مقياس الطيف اجيلينت‎ MS ‏يتم قياس طيف‎ . HP 1100 MSD 6 1946 A Bruker ‏الطيف هيولست باكرت‎ Vo 601,706 ‏لبرنامج الكمبيوتر - نسخة‎ ٠060٠0 Autonom ‏تنتج الاسماء باستخدام الاوتونوم‎ . MDL ‏المزود من خلال‎ : )١( ‏مثال رقم‎ ‏فينيل - سيكلو هبتان‎ -١( == ‏ميثيل - بيريدين -؟- يل كربامويل) - ميثيل‎ ->([ -١- (R) . ‏(اذونيا - بسيكلو [7,7,7] اوكتان كلوريد‎ -١- ‏كربونيل اوكسى‎ “٠ (R)-1-[(6-Methyl-pyridin-3-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride ‏مك‎

. ‏فينيل - سيكلو هبتان‎ -١ ) ‏أ‎ ( 1-Phenyl-cycloheptanol a) (J (#8 “OH ‏ب"‎

تضاف بللورات اليود إلى الماغنسيوم ‎V,Y) magnesium‏ جم) في تيترا هيدروفوران ‎ASLO‏ ‎(Je ١( anhydrous tetrahydrofuran ©‏ تحت بيئة النتروجين ‎nitrogen‏ ويتبع من خلال برومو

بنزين ‎V,A2) bromobenzene‏ جم) في المعدل الذى يحفظ التفاعل ثابت .

يقلب مخلوط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقيقة ثم يضاف سيكلو هبتانون ‎cycloheptanone‏ (44 ,4 جم مع

الحرص - بعد التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق تضاف الامونيوم كلوريد المشبعة مائية ‎aqueous‏ isohexane ‏مل ولايزوهكسان‎ ٠٠١ ‏مل ثم يقسم التفاعل بين الماء‎ ٠١ ammonium chloride . ‏مل‎ ٠ Ve

تجفف الطبقة العضوية من خلال ‎MGSO4‏ وتبخر للحصول على تحت - مركب العنوان ‎٠,6‏

جم في صورة زيت .

الرنين النووي المغناطيسي ‎HNMR‏ : (45,744 ميجا هارتز ‎Lil CDCL3‏ 87/ار/- ‎V,£Y‏

(متعدد ‎H2‏ ( 1-7 رلا (متعدد ‎=v, ¥1 1 H2‏ 4ح ارلا (متعدد اه ( ارا - ‎V,00‏

‎٠ |‏ (متعدد 1111). ‎-١ (9)‏ ميثوكسي ‎—V—‏ فينيل سيكلو هبتان : ‎1-Methoxy-1-phenyl-cycloheptane‏ ‏0 ‏> ‏كا

يذاب ‎-١‏ فينيل — سيكلو هبتانول ‎1-Phenyl-cycloheptanol‏ (مثال رقم ‎(I ١‏ 7 جم في تيترا هيدرو فوران ‎٠٠١ tetrahydrofuran‏ مل ويضاف صوديوم كلوريد ‎sodium hydride‏ 1760 في الزيت - ‎Yo‏ جم . يقلب التفاعل في ف مثوية لمدة © دقائق ويضاف يوديد الميثان ‎iodomethane‏ ١,/ا‏ جم.

sodium ‏يحفظ المخلوط في 20 مئوية أثناء الليل ثم تضاف بزيادة كميات الصوديوم كلوريد‎ ١ . ‏جم‎ V,) iodomethane ‏في الزيت - ؟ جم ) ويوديد الميثان‎ +) hydride ‏مل والايزو هكسان‎ ٠٠١ ‏ساعة ويقسم مخلوط التفاعل بين الماء‎ Ve ‏يعاد ذوبان المخلوط لمدة‎ ‏مل).‎ ٠٠ ( isohexane ‏ثم تفصل الطبقة العضوية وتجفف من خلال1406504 وتبخر للحصول على تحت مركب العنوان‎

‎١,2١ ٠‏ جم. الرنين النووي المغناطيسي 111048 ‎Yoo):‏ ميجاهارتز ‎Ul (CDCL ¥ MHz‏ 7لا ‎V,YV‏ ‏(متعدد 112) ‎V,¥ =V, FV‏ (متعدد ‎VIE 7,74 - (H2‏ (متعدد اه) 7,948 ( مفرد 27( ‎AA - 7‏ (متعدد 114 ) ‎AA‏ ,1 — 1,60 (متعدد 118 ) . ‎-١ (=)‏ فينيل — سيكلو هبتان كربوكسيليك أسيد ‎1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid ٠‏ حم ‎OH‏ ‎vo‏ ‏تسخن سوياً البوتاسيوم ‎Y,1Y Potassium‏ جم والصوديوم ‎OY sodium‏ جم في درجة حرارة ‎٠‏ مثوية في الزيت المعدنى ‎minutes‏ تحت ‎Ady‏ نتروجين ‎nitrogen‏ لمدة ‎7٠0‏ دقيقة ثم تبرد إلى درجة ‎Bla‏ الغرفة ثم يزال الزيت ويبدل مع الاثير ‎٠٠١‏ مل ويضاف ‎-١-‏ ميزوكسى ‎-١-‏ ‏فنيل - سيكلو هبتان ‎1-methoxy-1-phenyl-cycloheptane‏ (المثال رقم اب) 5,9 جم. ‎YA4A‏

ثم يقلب التفاعل إلى 782 مئوية ويضاف ثانى اكسيد الكربون ‎carbon dioxide‏ الصلب من ‎Y+‏ ‏جم مع التقليب- ثم يسمح للتفاعل أن يدفء إلى أن يصل لدرجة حرارة الغرفة ويضاف الماء ‎٠‏ مل بعناية تحت بيئة النتروجين ‎nitrogen‏ - ثم تفصل الطبقة المائية وتعادل مع حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ المركز ويستخلص مع ثانى اثيل اثير ‎Vo. diethyl ether‏ - © تجفف الطبقة العضوية من خلال 46504 ثم تبخر للحصول على تحت مركب العنوان 4,159 في صورت زيت . الرنين النووي المغناطيسي ‎Yor ( : TH NMR‏ ميجاهارتز ‎Ls (CDCL ¥ MHz‏ 7,40 - ‎٠‏ ( متعدد 115 ) — £4 ‎=V,‏ .1,75 ( متعدد ‎(HY‏ 7,16- 1,07 ( متعدد ؟ 112 ) ‎١,97 - 7‏ ( متعدد 118) . ‎٠‏ (ث) ‎-١‏ فينيل - سيكلو هبتسان كربوكسيليك أسيد مثيل استر ‎I-Phenyl-‏ ‎cycloheptanecarboxylic acid methyl ester‏ ا ‎Gd,‏ ‏آرآ ‏يعاد ذوبان حمض ‎-١‏ فينيل - سيكلو هبتان كربوكسيليك أسي د ‎1-Phenyl-‏ ‎cycloheptanecarboxylic acid‏ (المثال رقم ١ات)‏ 4,159 في الميثانول ‎(Je Vo +) methanol‏ ‎١٠‏ وحمض الهيدروكلوريك ,04850 المركز © مل لمدة ‎YE‏ ساعة. ثم يبخر المذيب ويتحلل المتبقي في الاثير ‎٠٠١‏ مل المغسول بالماء ‎٠٠١‏ مل وبيكروبونات الصوديوم المشبع ‎sodium bicarbonate‏ © مل والماء ‎٠٠١‏ مل ويجفف من خلال 1/0504 ثم يبخر للحصول على تحت مركب العنوان 7,5 جم في صورة زيت . ‎YASA‏

لإ الرنين النووي المغناطيسي ‎Yor ( : 11 NMR‏ ميجاهارتز ‎(CDCL ¥ MHz‏ دلتا 1,397 - ‎VA‏ ( متعدد ‎(HS‏ 1,17 ( مفرد 113 ) 7,497- 7,78 ( متعدد 112 ) ‎٠,597 -7, ١6‏ (متعدد ‎V, 6A = ل٠ - (H2‏ (متعدد 118) ‎(m, 5H), 3.63 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 2H),‏ 7.18 - 7.37 8 (باعط ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎(m, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 8H).‏ 1.97 -2.0% (ج) ‎-١‏ فنيل - سيكلو هبتان كربوكسيليك أسيد ‎-١( - (R)‏ اذا بسيكلو [7,7,7ي اوكت -3؟- يل استر ‎1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ester‏ © 07 0 به جر ‎H‏ ‎٠‏ يعاد إذابة ‎-١‏ فنيل - سيكلو هبتان كربوكسيليك أسيد ‎Jie‏ استر ‎1-Phenyl-‏ ‎cycloheptanecarboxylic acid methyl ester‏ (مثال رقم اث) ‎aa)‏ - و (8) — كيونوكليرين - ‎=v‏ أول ‎VY)‏ + جم) في الهبتان ‎5١( Heptane‏ مل) المحتوى على الصوديوم )© مجم) في جهاز دين وستارك لمدة ‎YE‏ ساعة . يبدل الهبتان ‎٠١ Heptane‏ مل مع الطولوين ‎Yo‏ مل - وتستمر اعادة الإذابة لمدة ؟ أيام ‎٠‏ ثم يقسم مخلوط التفاعل بين الماء ‎٠‏ © مل والاثير ‎ether‏ 96 مل ثم تفصل الطبقة العضوية وتجفف من خلال 140504 ثم تبخر ينقى المنتج الخام بواسطة عمود الكروموتجراقي ‎column‏ ‎chromatography‏ على السليكا ‎silica‏ مع اثيل استيات ‎ethyl actetate‏ / تراى اثيل أمين ‎triethylamine‏ )1/49( للحصول على مركب العنوان في صورة زيت ‎AY)‏ جم) . ‎[H+M]+328 M\E‏ مك

ّ| 23 الرنين النووي المغناطيسي ‎Yoo ( : 'H NMR‏ ميجاهارتز ‎V,¥o Li ) 001 ¥ MHz‏ - ‎V,YV‏ ( متعدد 114 ) 7,73- 16 ( متعدد ‎HI‏ ) 4,728 - 5.721 ( متعدد 111 ) ‎YAY‏ ‏(ثنائي ثنائي ثنائي 111 4 - 1,77 ( متعدد ‎HV‏ )؛ 7 - ‎٠,544‏ (متعدد 112 ) 1,11 = ‎VA‏ ( متعدد ‎١‏ ه) ‎٠,7 4 - ١,7١‏ (متعدد 1112 ) . 0 (ح) ؟- كلوريد - 14 - (>- ميثيل - بيريدين -7- يل) -اسيتاميد . ‎2-Chloro-N-(6-methyl-pyridin-3-yl)-acetamide‏ ‎N‏ ‎TY)‏ ‏~~ كيب 0 يقلب ويبرد مخلوط == مثيل بيريدين ‎=Y=‏ أمين ‎(a ١( 6-methylpyridin-3-amine‏ وتراى اثيل أمين ‎triethylamine‏ 7,7 مل في ‎THF‏ الجاف ‎Jie ٠١‏ . ‎٠‏ ثم يضاف ؟- كلورو استايل كلوريد ‎1,07Y) 2-Chloroacetyl chloride‏ جم) عن طريق الحقن إلى المخلوط المقلب لتكوين المعلق الاصفر - يقلب المخلوط في ‎Tr‏ مئوية حتى يتحلل ومشاهدة الاختفاء الكامل للمادة البادئة . يصيب طين التفاعل داخل الماء ثم ينزع يستخلص المنتج مع اثيل اسيتات ‎(Ja ١5١ XY) ethyl acetate‏ . ثم يستخلص الطبقة العضوية المندمجة وتجفف مع الماغنسيوم سلفات ‎magnesium sulphate‏ ثم تركز إلى الجفاف ثم يتبلر الصوديوم ‎١‏ البنى الخام من الاثير للحصول على تحت مركز العنوان ‎Veo‏ مجم . الرنين النووي المغناطيسي 11107847 : ( 400 ميجاهارتز ‎(DMSO-D > MHz‏ دلتا ‎٠٠48‏ ) ‎١‏ مفرد ) ‎AT‏ ( 111 ثنائي ) ‎VAY‏ ( 111 ثنائي ثنائي 7,77 ( 111 ثنائي ) 5,77 ( 112 مفرد 7 ( 113 مفرد ) . ‎(1H, d), 7.91 (1H, dd), 7.22 (1H,‏ 8.60 ,111) 10.40 56 وط-01150 ‎MHz,‏ 400( 1 ‎d), 427 (2H, s), 2.42 (3H, s).‏ مثال رقم ‎)١(‏ : متم go ‏مثيل بيريدين -؟- يل كربامويل ) - مثيل [ == )= فنيل سيكلو‎ -> ([ -١ - (R) . ‏أذونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان كلوريد‎ -١- ‏هبتان كربونيل اوكسى‎ 1: (R)-1-[(6-Methyl-pyridin-3-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride

Cl ae N

ACL

0 : 0 ‏َس‎ ‎H ° - ‏اوكت‎ YY] ‏اذا - بسيكلو‎ -١ ( - (R) ‏فينيل - سيكلو هبتان كوربكسيللك أسيد‎ -١ ‏تذاب‎ ‎1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) jul ] ‏؟- يل‎ - ‏مل ثم يضاف ؟- كلورو‎ “ acetonitrile ‏مجم ) في الاسيتو نتريل‎ OY) (2) ‏(مثال رقم‎ ester 2-chloro-N-(6-methylpyridin-3-yl)acetamide ‏بيريدين -؟ - يل ) اسيتاميد‎ Jie =1) = N ‏(مثال رقم ١ح) 71 مجم.‎ ٠ ‏مل) والايزو هكسان‎ £) ethyl acetate ‏أيام ويخفف مع اثيل اسيتات‎ ٠١ ‏ثم يقلب المخلوط لمدة‎ crystals ‏مل) ثم يترك المخلوط ثابت لمدة 0 أيام وبذلك تفصيل بلتورات‎ ١( isohexane ‏مل) _للحصول على مركب العنوان‎ +0) diethyl ether ‏الناتج وتغسيل مع ثنائي اثيل اثير‎ ‏مجم.‎ YU ‏في صورة صلب‎

Vo [M]+476 M\E ١,7١ ‏دلتا‎ (DMSO-D 1 MHz ‏ميجاهارتز‎ 400 ( : '11 NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏للا‎ ( H4 ‏ارلا (مفرد‎ ١ =V,YA ( Hl ‏ثنائي 111 ( لا ) ثنائي ثنائي‎ ) AY (HI ‏(مفرد‎ ‎) ١١ ‏ثنائي‎ ( 577 ) ١١ ‏(مفرد‎ 0,0 <8, (HI ‏(مفرد‎ 7,٠ =V, YA (HI SL)

TYE - 54 (HA 380 (٠,54 =V,VY (HI ‏(مفرد‎ £,0V - £07 ) ١١ ‏ثائي‎ ( £7) ‏مك‎

£1 ( H2 ‏رار ) مفرد‎ - YY ( H2 ‏مفرد 113 امار ) مفرد‎ ) ¥,¢¢ ( H2 ‏(مفرد‎ ‎. (H8 ‏مفرد 111 ( 4 - ارا (مفرد‎ ) 1, VY =) AY ( H3 ‏(مفرد‎ Y,AT ‏ماح‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-Dg) 8 11.33 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.27 (d, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.3%(d, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 4H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.41 (m, 8H).

FY) ‏مثال رقم‎ ‏فنيل سيكلو هبتان‎ -١( == ] ‏مثيل بيريدين -؟- يل كربامويل ) - مثيل‎ -> ([ -١ = (R) . ‏أذونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان بروميد‎ -١- ‏كربونيل اوكسى‎ ٠ 2 (R)-1-[(6-Methyl-pyrazin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1 -phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide ‏ض‎ ‏مثيل - بيرازين -7- يل ) - اسيتاميد‎ -+( = N= ‏برومو‎ -" (1) 2-Bromo-N-(6-methyl-pyrazin-2-yl)-acetamide

H

8 N T "8 6 ‏م‎ ‎Vo ‎(J— Yo +) 6-Methyl-pyrazin-2-ylamine ‏يضاف -4- مثيل بيرازين - = يل أمين‎ ‏مجم) إلى داى كلورو ميشان‎ ©V)) potassium carbonate ‏وبوتاسيوم كربونات‎ ١ ) 2-Bromoacetyl bromide ‏مل . ثم يضاف برومو استايل بروميد‎ Yo dichloromethane . ‏مل) إلى المعلق مع التقليب‎ ‏كمأ‎

ثم يقلب التفاعل أثناء الليل ثم يضاف الماء (01© مل) مع التقليب الزائد - ثم تضاف بزيادة كميات من البوتاسيوم كربونات ‎OV) potassium carbonate‏ مجم - ‎١.‏ برومو أستايل بروميد ‎Y 2-Bromoacetyl bromide‏ )+ مل والماء ‎١,١‏ مل لمدة ساعتان حتى تتم عملية التفاعل . ثم تجفف التفاعل مع الماء ‎٠٠١‏ مل بضاعة ويحمض مع حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‏© 8010 ويستخلص مع داى كلوروميثان ‎XY dichloromethane‏ 586 مل الذى يجفف وبخر للحصول على تحت مركب العنوان الذى يستخدم خام 365 مجم الرنين النووي المغناطيسي ‎TH NMR‏ : ( 400 ميجاهارتز ‎Ul (CDCL ¥ MHz‏ 4,£0 (مفرد ‎١‏ ) 3,297 (مفرد ‎ATTY ) ١١‏ (مفرد ‎١١‏ ) 5.05 (مفرد ‎7١‏ ) 7,01 (مفرد ا ) . ‎(s, 1H), 9.37 )6, 1H), 8.33 (s, 1H), 4.05 (s, 2H),‏ 9.45 8 (يلعص ‎NMR (400 MHz,‏ 11 ‎6s, 3H).‏ 2.51 مثال رقم ‎F(T)‏ ‎-١ - (R)‏ [( +- مثيل بيريدين -”- يل كربامويل ) - مثيل ] -؟- ‎-١(‏ فنيل سيكلو هبتان كربونيل اوكسى ‎-١-‏ أزونيا - بسيكلو ‎[YY]‏ اوكتان بروميد . ‎(R)-1-[(6-Methyl-pyrazin-2-ylcarbamoyl)-methyl}-3-(1-phenyl-‏ ‎cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]Joctane bromide‏ )1( ؟- برومو ‎N=‏ = )= مثيل - بيرازين -7- يل ) = اسيتاميد ‎1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ester‏ ‎Br-‏ ‎ATC‏ ‏َم 0 ب 0 ‎H‏ ‏يتم إذابة ‎-١‏ فنيل سيكلو هبتان كربوكسليك أسيد ‎(R)‏ - (١-اذا‏ - بسيكلو ‎]٠,7,7[‏ اوكت -7- ‎٠‏ يل) استر ‎1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)‏ ‎YAQA‏

م ‎ester‏ (مثال رقم ١ج) ‎7١(‏ مجم) و "- برومو ‎N=‏ = (>- مثيل بيرازين -7- يل) اسيتاميد -2 ‎bromo-N-(6-methylpyrazin-2-yl)acetamide‏ (مثال رقم ‎£9,Y) ) iy‏ مجم ) في الاسينو نتريل ‎١ acetonitrile‏ مل ثم يترك ثابت أثناء الليل ثم تفصل البللورات ‎crystals‏ على الثابت وترشح وتغسل مع الاسيتون نتريل ‎Y) acetonitrile‏ خ ‎(Je ١‏ والاتيل اسيتات ‎Y) ethyl acetate‏ ‎Xe‏ ؟ ‎(Je‏ وثتائي اثيل اثير ‎XV) diethyl ether‏ ¥ مل) وتجفف للحصول على مركب العنوان ‎VE‏ مجم . ‎[M]+477M\E‏ ‏الرنين النووي المغناطيسي ‎'"H NMR‏ : ( 400 ميجاهارتز ‎(DMSO- D6 MHz‏ دلتا 11,77 (مفرد ‎(HI‏ 4,44 مقفرد ‎(HI‏ احا ( مفرد ‎1,7١ -7,7/8 (HI‏ ( متعدد 114 ) 17,/ا- ‎٠‏ تال متعدد 111 ) - 0,04 (متعدد ‎HI‏ ( 7 - 5,70 (متعدد ‎(H2‏ 512 احم (متعدد ‎—F TA (HI‏ 7,07 (متعدد ‎(H4‏ 4 ,- 2,77 ( متعدد ‎(HI‏ 7,47 (متعدد 113 ) ‎VAY = Ya‏ ) متعدد 113 ) “اخرلح لا ) متعدد 111 ) ترا حمل متعدد ‎HY‏ ) . ‎'"H NMR (400 MHz, DMSO-Dg) 5 11.33 (s, 1 H), 9.09 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.38 -‏ ‎(m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.16 -‏ 7.31 ‎6m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.42 - 2.29 (m,‏ 4.07 ‎2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.45 (m,‏ ‎9H).‏ ‏مثال رقم )7( ‎-١( -* - (R)‏ فينيل - سيكلو هبتان كربونيل أوكسى) ‎-١-‏ [(7- تراى فلورو مثيل - ‎Ye‏ بيرادازين - *- يل كربامويل ) - مثيل ] ‎-١-‏ أذونيا - بسيكلو ‎]٠,7,7[‏ اوكتان بروميد . ‎(R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-[(6-trifluoromethyl -pyridazin-3-‏ ‎ylcarbamoyl)-methyl]-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide‏ متخ

£9 ‎BD)‏ ) 7- برومو - 11 - (6- تراى فلورو مثيل - بيرازين -؟- يل ) - اسيتاميد ‎2-Bromo-N-(6-trifluoromethyl-pyridazin-3-yl)-acetamide‏ ‎H‏ ‎Nay‏ بح ‎N‏ خم ‎B‏ ‎NN‏ © يتم إذابة 7- تراى فلورو مثيل — بيرادزين -؟- يل أمين ‎6-Trifluoromethyl-pyridazin-3-‏ ‎ylamine ©‏ (47 0.0 جم) محضر من خلال الاجزاء المتشابهه لتلك الموصوف في براءة الاختراع إل ‎٠‏ 170 في الداى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ 56 مل ويقلب مع بوتاسيوم كربونات ‎7٠4 potassium carbonate‏ جم . ثم يضاف ‎=F‏ برومو استايل بروميد ‎(Je +, VY) 2-Bromoacetyl bromide‏ ويقلب لمدة 1,0 ساعة ثم تضاف الماء 4 ‎١,7‏ مل ويقلب التفاعل لمدة ‎١,©‏ ساعة بعد اضافة الماء ‎4٠‏ مل ويقلب ‎٠‏ التفاعل ‎Leal‏ لمدة ‎١,8‏ ساعة ثم يفصل الداى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ويجفف ويبخر للحصول على تحت مركب العنوان في صورة صلب أبيض 00697 جم . ‎[H+M]+286\284 M\E‏ الرنين النووي المغناطيسي ‎'"H NMR‏ : ( 400 ميجاهارتز ‎(DMSO- D6 MHz‏ دلتا ¢ ,)1 (مفرد ‎AVS (HI‏ ( ثنائي 111 ) 1,91 ( ثنائي ‎(HI‏ 4,71 ( مفرد 112 ) . ‎NMR (400 MHz, 01150 8 11.04 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 4.31 (s,‏ ير ‎2H).‏ ‏مثال رقم (؟) : ‎-١( -© = (R)‏ فينيل - سيكلو هبتان كربونيل أوكسى) ‎-١-‏ ]= تراى فلورو مثيل - بيرادازين - ‎=F‏ يل كربامويل ) - مثيل ] ‎-١-‏ أذونيا - بسيكلو ‎IY YY]‏ اوكتان بروميد . ‎(R)-8+(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-[(6-trifluoromethyl-pyridazin-3-‏ ‎ylcarbamoyl)-methyl]-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide‏ مكف ou ( Br

OYA ‏م‎ 0 ‏اسل ا‎ 0 “cE,

H

يتم إذابة ‎-١‏ فنيل — سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد ‎-١( -١ (R)‏ اذا - بسيكلو ‎YY]‏ اوكت 1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3- ‏-؟- يل] استر‎ ‎yl) ester‏ (مثال رقم ١ج) ‎١١١١‏ مجم و ‎=F‏ برومو = ‎N‏ = )= تراى فلورو ميثيل - بيردازين © ؟- يل) — اسيتاميد ‎2-bromo-N-(6-trifluoromethyl-pyridazin-3-yl)-acetamide‏ (مثال رقم ‎. ‏؟ مل ويترك أثناء الليل‎ acetonitrile ‏مجم) في الاسيتو نتريل‎ OF) (TY ‏ثم يبخر المذيب وينقى المنتج من خلال عمود الكروموترجرافي ‎chromatography‏ على السليكا ‎silica‏ مع ‎ZN‏ ميثانول ‎methanol‏ في داى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ للحصول على مركب العنوان ‎٠١١‏ مجم . ‎٠١ [M]+531 M\E‏ ‎١,١١ ‏دلتا‎ (DMSO- D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 400 ( : TH NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‎=V,YA ) 114 ‏(متعدد‎ V,YY =V, 60 (HI ALE) 8,756 (HI ‏(مفرد 111 ) 8,50 ( ثنائي‎ ‎Vv, YY‏ (متعدد ‎(H1‏ فا - ‎5,٠١‏ (متعدد ‎(H1‏ 2 (متعدد ‎H2‏ ( 7 - £6 (متعدد ‎( H2 ‏ا انار (متعدد‎ ( 111 SL ‏(شائي‎ 6 (H4 ‏حت (متعدد‎ vv (H1

YY ) 111 ‏(متعدد‎ 1, VF = VAT (H3 ‏(متعدد‎ 1,AA = Y, oY ) 112 ‏(متعدد‎ 1,17 -Y,Yo eo ‎(HY ‏(متعدد‎ ٠,44 — ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-Dg) ‏ة‎ 12.17 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.40 - ‎7.32 (m, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.22 - ‎YAQA

١ه‏ ‎(m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.47 (dd, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m,‏ 4.14 ‎2H), 2.07 - 1.88 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.44 (m, 9H)‏ مثال رقم (4) : ‎-١ - )©(‏ (ينزو إثنائي] أيزو كسازول -؟- يل كربامويل مثيل) -؟- ‎-١(‏ فنيل - سيكلو © هبتان كربونيل اوكسى) ‎-١-‏ أذونيا - بسيكلو ‎[YL YY]‏ اوكتان بروميد . ‎(R)-1-(Benzo[d]isoxazol-3-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-phenyl-‏ ‎cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclof2.2.2]octane bromide‏ )أ ) ‎uN‏ إثنائي [ ايزو كسازول -#- يل - ؟- كلورو اسيتاميد ‎N-Benzo[d]isoxazol-3-yl-2-chloro-acetamide‏ ‎A‏ ‎oY‏ ‎N~- J‏ 0 ‎Ye‏ ‏يضاف البرومو استايل كلوريد ‎Y bromoacetyl chloride‏ ,+ مل من خلال الاضافة بالتتفيط إلى مخلوط البنزو [ثنائي] ايزو كسازول ‎mT‏ يل أمين ‎١‏ جم وسيزيوم كربونات 7,47 جم في ‎DMF‏ الجاف ‎Yo‏ ميل والتقليب في درجة حرارة الغرفة . بعد التقليب ‎A sad‏ ساعات ‎ms‏ 161 يوضح أن التفاعل اكتمل واستبدل البروميد بالكلوريد ‎bromide for chloride‏ في المنتج النهائي : ‎٠‏ ثم يصب التفاعل في الماء ‎٠٠١‏ مل ويستخلص المنتج في الاثير ‎Yoo XY‏ مل - يتم تجفيف الاستخلاص المندمج مع الماغنسيوم سلفات ‎magnesium sulfate‏ ويتم تركيزها إلى الجفاف وينقى المنتج الخام على جيل السليكا ‎silica gel‏ باستخدام الاثير ‎ether‏ / الايزو هكسان ‎١/4 isohexane‏ للحصول على تحت مركب العنوان في صورة صلب ‎ane‏ اللون 0,9 جم . ‎[M]+531 M\E‏ ‎Yr‏ مثال رقم (4) : مكتخا oY ‏فنيل - سيكلو‎ -١( ‏(بنزو [ثنائي] أيزو كسازول -7- يل كربامويل مثيل) -؟-‎ -١ - (R) . ‏أذونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان كلوريد‎ -١- ‏هبتان كربونيل اوكسى)‎ 4: (R)-1-(Benzo[d]isoxazol-3-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride

CN cr B 1 J

PAY ‏هه‎ 0

Cr OLA) © Neg

H : - ‏اوكت‎ [YY] ‏اذا - بسيكلو‎ -١( (R) ‏فينيل - سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد‎ -١ ‏يتم إذابة‎ 1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ‏يل) استر‎ -" - ‏بنزو [ثنائي] ايزو كسازول -؟- يل == كلورو‎ - Ns ‏جم)‎ VV E) )ج١ ‏(مثال رقم‎ ester ‏مجم في الاسيتو‎ AY (fs ‏(مثال رقم‎ N-benzo[d]isoxazol-3-yl-2-chloro-acetamide ‏اسيتاميد‎ ‏الناتج خارجياً‎ crystals ‏مل ويترك لمدة اسبوع واحد ثم ترشح بللورات‎ ٠١ acetonitrile ‏تتريل‎ ٠ ٠73١ ‏مل للحصول على مركب العنوان في صورة صلب‎ ٠١ X ‏وتغسل مع ثانى اثيل اثير ؟‎ ٠ ‏مجم‎ ‎]11[ +520 M\E ١7,1١ ‏دلا‎ (DMSO- D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 500 ( : 'H NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏رلا‎ 4 =, 66 (HI ‏(ثنائي 111 ) 7/,927- 1,756 (متعدد‎ 7,7 © )111 AW) AVY (HE ‏(مفرد‎ ٠ ‏(متعدد‎ 2,19 =V,YY ) 114 ‏(متعدد‎ 1,٠5 -7/,797 )114 ‏متعدد‎ ( VY - VTA (HI ‏(متعدد‎ ‎(HI ‏(متعدد 114) 1,49 ( ثنائي ثنائي‎ 2,11 - FV (HI ‏ثنائي ثنائي ثنائي‎ ( ؟,١١7‎ )2 ‏(متعدد 9 ( تخا‎ YAS = X,Y (¥ J ‏(متعدد‎ YAY - ‏ار‎ ( H2 ‏را - ١ح ار (متعدد‎ . (2 ١ ‏كرا ) متعدد‎ 6 ب٠‎ ( ١١ ‏(متعدد‎ \,V¢ —

YAQA oy "H NMR (400 MHz, DMSO-Dg) & 12.15 (s, 1H), 8.16 (d, LH), 7.74 (d, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 4.17 (ddd, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 4H), 3.49 (dd, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.44 (m, 9H). : )9( ‏مثال رقم‎ ‏يل - سيكلو هبتان‎ Y= ‏ثيوفين‎ -١( ‏(بيردازين -3- يل كربامويل مثيل ) -؟-‎ -١ - (R) . ‏اوكتان بروميد‎ [YY] ‏أذونيا - بسيكلو‎ -١- ‏كربونيل اوكسى‎ (R)-1-(Pyridazin-3-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-thiophen-2-yl- cyclbheptanecarbonyloxy)- 1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide ‏بيوت - ؟- انيل -؟- ثيوفين -7- يل - هكس -<- انيوك - أسيد اثيل) استر‎ =F ( i 2-But-3-enyl-2-thiophen-2-yl-hex-5-enoic acid ethyl ester \ 7 = 0 ‏م0‎ ‏جم) في‎ 3,7 ©( Ethyl 2-(thiophen-2-yl)acetate ‏ثيوفين -؟- يل) اسيتات‎ ( —Y ‏يذاب الاثيل‎ ‏مئوية . ثم يضاف لثيوم بس (تراى‎ V A= ‏مل ويبرد إلى‎ ٠١ tetrahydrofuran ‏تيتراهيدروفوران‎ Ne ١ ‏مول (محلول‎ ١ THF ‏جم ) في‎ Y,¥V) Lithium bis(trimethylsilylamide ‏مثيل سليل) أميد‎ ‏بنى‎ -١- ‏دقيقة ثم يضاف -؛- برومو - بيوت‎ Ve ‏مل) . يقلب المحلول لمدة‎ ١,8 = ‏مول‎ ‏(-؛ مل) ويسمح للتفاعل أن يدفء إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة‎ 4-Bromo-but-1-ene ‏مئوية ويضاف اللثيوم بس ( تراى تميل سليل) اميد‎ VAS ‏ساعة . يعاد تبريد التفاعل إلى‎ ‏ويقلب‎ (Je ١3,8 - ‏مول‎ ١ ‏(محلول‎ THF ‏جم في‎ 7,7١ lithium bis(trimethylsilylamide ٠ ‏حك‎ of ‏ا‎ 4-Bromo-but-1-ene ‏ين‎ -١ — ‏ويضاف ؛ - برومو — بيوت‎ . 4883 ٠ ‏المحلول لمدة‎ ‏أن‎ HPLC - MS ‏مل ويسمح للتفاعل أن يدفء إلى درجة حرارة الغرفة أثناء الليل . يشير تحليل‎ ‏التفاعل كان غير كامل حتى يبرد التفاعل مرةٍ أخرى إلى -78 مئوية ويضاف نسبة زيادة من‎ ١ - ‏مول‎ ١ ‏(محلول‎ lithium bis(trimethylsilyl)amide ‏اللثيوم بس (تراى مثيل سليل) اميد‎ ‏وذلك باتباع الإجراء الموجز‎ (Ja ١( 4-bromo-but-1-ene ‏ين‎ -١ - ‏مل) و ؟- برومو - بيوت‎ © ‏مل ويستخلص التفاعل مع ثانى اثيل اثير‎ Fr ‏ساعتان يضاف الماء‎ sad ‏سابقا . بعد التقليب‎ 146504 ‏ثم يجفف الاستخلاص العضوى المندمج من خلال‎ (Jw ١ XY) diethyl ether ‏على‎ column chromatography ‏ويبخر وينقى الزيت الناتج من خلال عمود الكروماتوجرافي‎ ‏للحصول على‎ (19/1) isohexane ‏أيزوهكسان‎ / ethyl acetate ‏مع الاثيل اسيتات‎ silica ‏السليكا‎ ‎. ‏جم‎ 7,١8 ‏تحت مركب العنوان‎ ٠

V,YY ‏دلتا‎ (DMSO- D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 4060 ( : 11 NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ 5,0٠ ) 112 ‏ثلاثى‎ Ald ‏(متعدد 112 ) 2,79- (ثنائي‎ 1,9¢ - 997 (HI ‏(ثنائي ثنائي‎ (H4 ‏(متعدد‎ 7,١8 -7,77 112 ely) 4,17 ) 112 ‏(ثنائي رباعى 112) 55,؛ (ثنائي رباعى‎ ) 113 ‏(ثلاثى‎ V,Y¢ )114 ‏(متعدد‎ ١,5 -7 'H NMR (400 MHz, DMSO-Dg) 6 7.21 (dd, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 2H), 5.79 (ddt, 2H), 5.01 (dg, 2H), 4.95 (dq, 2H), 4.17 (q, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 4H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.24 (t, 3H). ‏ثيو فين -7- يل - سيكلو هبت - ؛- اين كربوكسيلك أسيد اثيل استر‎ -١ ) ‏ب‎ ( 1-Thiophen-2-yl-cyclohept-4-enecarboxylic acid ethyl ester 0

A

WE do ‏م‎ ..

YASA oo “Y= ‏جم‎ +) (TD ‏تضاف المادة الحفازة جربس (الجيل الثاني - شركة سيجما - الدرينش‎ 2-but-3-enyl- ‏استر‎ Jit ‏بيون -7- اثيل - ؟- ثيوفين -؟"- يل - هكس - 0— انيويك أسيد‎ ‏جم - في داى كلورو‎ VA (I © ‏(مثال رقم‎ 2-thiophen-2-yl-hex-5-enoic acid ethyl ester ‏بعد‎ nitrogen ‏يتم تدفثة المخلوط ليفرغ تحت نتروجين‎ . (Je ٠٠١( dichloromethane ‏ميثان‎ ‏الغرفة ويبخر للحصول على الزيت . تتم‎ pha ‏ساعة يسمح للمخلوط أن يبرد إلى درجة‎ 7٠ 0 sifica ‏على اشود السليكا‎ column chromatography ‏التتقية من خلال عمود الكروموتجرافي‎ ‏للحصول على‎ 10 : ٠١ isohexane ‏ايزو هكسان‎ / ethyl acetate ‏اثيل اسيتات‎ ax eluting . ‏تحت مركب العنوان 7,10 جم في صورة زيت ملون‎ [M]+520 8

Vv, Lh (DMSO- D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 500 ( : 11 NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ٠ (H2 ‏(رباعى‎ £0 ) 112 BB) 8,7١ ) 112 ‏(متعدد‎ —1,4Y =1,94 (HI Ala ‏(ثنائي‎ ‎. )113 ‏(ثلاثى‎ 7١ ) ‏(متعدد 132 ) 7,76 7,14 (متعدد 6ط‎ 7,04 - 5 'H NMR (400 MHz, DMSO-Ds) 6 7.19 (dd, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 5.72 (t, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 6H), 1.21 (t, 3H). ‏سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد اثيل اثير‎ - T= ‏ثيوفين‎ -١ ) ‏(ت‎ 16

I-Thiophen-2-yl-cycloheptanecarboxylic acid ethyl ester ©: ‏ب‎ <0

TT

1- ‏يل - سيكلو هبت -؛- ابنى كربوكسيلك أسيد اثيل استر‎ Y= ‏ثيوفين‎ -١ ‏يتم إذابة‎ - ‏(مثال رقم دب) 7,071 جم‎ Thiophen-2-yl-cyclohept-4-enecarboxylic acid ethyl ester ‏كلوريد‎ ١ ‏مل ثم يضاف ترس (تراى فنيل فوسفين) روديوم‎ Yo ethanol ‏في الايشانول‎ ٠ ‏متنا‎

أ ‎١,١ tris(triphenylphosphine)rhodium(l) chloride‏ جم. ثم يقلب التفاعل بسرعة تحت 0 هيدروجين ‎hydrogen‏ الهواء الجوى أثاء الليل ثم يضاف بزيادة ترس (تراى فينيل فوسفين) روديوم ‎١‏ كلوريد ‎٠ 9 tris(triphenylphosphine)rhodium(I) chloride‏ جم ويقلب التفاعل تحت © هيدروجين ‎hydrogen‏ الهواء يحوى لمدة ‎١‏ أيام ثم يحدث اضافة ثالثة من الترس (تراى فنيل فوسفين) روديوم ‎١‏ كلوريد ‎٠ ٠٠ tris(triphenylphosphine)rhodium(l) chloride‏ . ثم يقلب التفاعل تحت ¥ هيدروجين ‎hydrogen‏ الهواء يحوى أثناء الليل يبخر التفاعل إلى الجفاف وينقى على انود السليكا ‎eluting‏ 511168 مع اثيل اسيتات ‎[ethyl acetate‏ ايزو هكسان ‎isohexane‏ )© / 40( للحصول على تحت مركب العنوان ‎٠‏ 7,9 جم في صورةٍ واضحة غالباً زيت عديم اللون . ‎٠١ [M]+253 M\E‏ الرنين النووي المغناطيسي ‎NMR‏ 11 :)£40 ميجاهارتز ‎(DMSO- D6 MHz‏ دلتا ‎VAY‏ ‏(ثنائي ثنائي ‎(HI‏ 40,— )1,4 (متعدد 112 ) 5,1 ‎Yor )112 ely)‏ ( ثنائي ثنائي ‎(H2‏ ‎-7,١ ٠‏ 7,07 (متعدد 112 ) ‎٠,990 =), Ve‏ ( متعدد 118 ) ‎SO) ٠,٠١‏ 113 ) ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-D) 87.17 (dd, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 2H), 4.13 (q, 2H),‏ ‎2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 8H), 1.20 (t, 3H).‏ ,600 2.53 (ث) ‎-١‏ ثيوفين -7- يل - سيكلو هبتان كوبوكسيللك أسيد ‎-١( (R)‏ اذا بسيكلو [1,7,7] اوكت -؟- يل استر . ‎1-Thiophen-2-yl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ester‏ لا : متا ov

I-Thiophen-2-yl- jiu) ‏ثيوفين -؟- يل سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد اثيل‎ -١ ‏يتم إذابة‎ ‏كيونكليدين -؟-‎ (R) ‏جم و‎ Y,0) (wo ‏(مثال رقم‎ cycloheptanecarboxylic acid ethyl ester sodium ‏ثم يضاف صوديوم كلوريد‎ toluene ‏جم في الطولين‎ ¥,+ A (R)-quinuclidin-3-ol ‏أول‎ ‏ساعة بعد ذلك يقطر‎ ٠١ ‏يسخن المخلوط ليفرغ لمدة‎ nitrogen ‏جم تحت نتروجين‎ +١ 6 ‏مل ويجفف‎ ٠٠١ ‏مل ثم يبرد ويغسل بالماء‎ ٠٠١ ‏بعناية من الخارج يترك من‎ toluene ‏الطولوين‎ 0 column ‏ويبخر. ينقى المنتج الخام من خلال عمود الكروموتجرافي‎ MGSO4 ‏من خلال‎ ‏انرطاء/ تراى اثيل‎ acetate ‏مع اثيل اسيتات‎ silica eluting ‏على انود السليكا‎ chromatography 7,84 ‏للحصول على تحت مركب العنوان‎ ١/94 triethylamine ‏أمين‎ ‎[HM] +334 M\E ‏دلتا 7,18 (ثلاثى‎ (CDCL3 MHz ‏ميجاهارتز‎ £00) : 'H NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ٠ (H1 ‏(ثنائي ثنائي ثتائي‎ 65,١٠ ( HI ‏(متعدد‎ £,VY - ‏لالاربة‎ ( H2 ‏(متعدد‎ 1,4Y -1,40 (H1 -١,16 (H2 ‏(متعدد‎ Y,0A -7,٠8 ) 113 ‏(متعدد‎ 7,0 =Y,04 (Hd ‏(متعدد‎ 7,145 -, . (HL ‏(متعدد‎ ٠,77 -١,7 4 (HIT ‏(متعدد‎ ٠,44 =), VY (HI ‏(متعدد‎ ٠ 'H NMR (400 MHz, CDC3) 8 7.18 (t, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 2H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 3.14 600, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 4H), 2.59 - 2.50 (m, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.71 - 1.44 (m, 11H), 1.34 - 1.23 (m, 1H). 2-Bromo-N-pyridazin-3-yl-acetamide ‏برومو -ن- بيردازين =¥— يل اسيتاميد‎ -" (©)

H

Ty 0 NF ‏في الداى كلورو ميثان‎ (an 4) bromoacetic anhydride ‏يضاف برومو أستيك غير مائى‎ of ‏مل) من خلال الاضافة بالتنقيط إلى معلق بيردازين -7- يل أمين‎ ٠١( dichloromethane Ye ‏(7ة‎ diisopropylethylamine ‏وداى ايزو بروبيل اثيل أمين‎ (#=Y,V) pyridazin-3-ylamine ‏مل) في صفر_مئوية . يقلب المخلوط في‎ ٠٠١( dichloromethane ‏مل) في داى كلورو ميثان‎ ‏مكحم‎ oA ‏صفر مئوية لمدة © ساعة ثم يسمح ليدفء إلى درجة حرارة الغرفة ثم يرشح المعلق الناتج‎ ‏ويجفف للحصول على تحت مركب العنوان في‎ dichloromethane ‏ويغسل مع الداى كلورو ميثان‎ . ‏صورة صلب ؟ جم‎ ١١,51 Lily (DMSO- D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 400 ( : 11 NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏ل‎ (H1 ‏محرلا (متعدد‎ =, E (H1 ‏(ثنائي ثنائي‎ AYA ( Hl ‏(ثنائي ثنائي‎ 9 (H1 ‏(مفرد‎ 2 (h2 ‏(مفرد‎ ‎: )9( ‏مثال رقم‎ ‏ثيوفين -7- يل - سيكلو هبتان‎ -١( -*- ) ‏(بيردازين -؟- يل كربامويل مثيل‎ -١ - (R) . ‏أذونيا - بسيكلو [1,7,7] اوكتان بروميد‎ -١- ‏كربونيل اوكسى‎ ‏يرا‎ NMR (400 MHz, DMSO-Dy) 5 11.51 (s, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 4.15 (s, 2H).

TN

4 0 Br ; 0 fn RN

SE ‏ب‎ + No Na

IAT

> ‏بض‎ © >

H

‏اوكت‎ [YLT] ‏اذا بسيكلو‎ -١ (R) ‏ثيوفين -7- يل سيكلو هبتان كربوكسيلك اسيد‎ -١ ‏يتم إذابة‎ 1-Thiophen-2-yl-cycloheptanecarboxylic acid (R)~(1-aza- sil (J— -y- ‏رقم عث) 80 مجم و 7- برومو -ن- بيرادازين -؟- يل‎ JU) bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ester ٠٠ ‏مجم) في الاسيتو نتريل‎ OY) (#0 ‏(مثال رقم‎ 2-bromo-N-pyridazin-3-yl-acetamide ‏اسيتاميد‎ ‏الناتجة خارجيا ثم يسحق‎ crystals ‏مل . يقلب أثناء الليل - يتم ترشيح البللورات‎ acetonitrile . ‏مجم‎ VE ‏للحصول على مركب العنوان‎ ethyl acetate ‏مع الاثيل اسيتات‎ [M]+469 M\E ‏محم‎ oq ١ ‏دلتا تر‎ (DMSO- D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 400 ( : 'H NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎

Viet (HI ‏(ثنائي ثنائي‎ 7,74 (HT ‏(ثنائي‎ 8,75 (HI ‏(ثنائي ثنائي‎ 4,00 (HI ‏(مفرد‎ ‏(متعدد‎ 5,4 - 364 ( H1 ‏(ثنائي ثنائي‎ 1,44 (H1 ‏(ثنائي ثتائي 111 يلا (ثنائي ثنائي‎ - 1 ( 111 ‏لاما (متعدد‎ - Y,vi ( Hi ‏اخل حلم (متعدد‎ ( H2 ‏ا (مفرد‎ hi ‏لا‎ - 4 (HI ‏(متعدد 11( ,- 7,47 (متعدد‎ 7,45 —F,0V )114 ‏م الما متعدد‎ ‏.راح يمارا‎ — (H4 ‏ليا .حرا ) متعدد‎ ( HI ‏(متعدد 111 ( 7؟- للا ) متعدد‎ . (H8 ‏(متعدد‎ Y, 67 ‏تح‎ ( Hl ‏امتح ترا (متعدد‎ ( Hl ‏(متعدد‎ ‎'H NMR (400 MHz, DMSO-D) 6 11.68 (s, 1H), 9.05 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.14 - 5.09 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.170 4.08 (m, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 4H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1 H), 2.29 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 8H). : )1( ‏مثال رقم‎ mY ‏ثيوفين‎ -١( oF - ] ‏يل كربامويل) - مثيل‎ mY ‏مثيل ايزوكسازول‎ —0 )] =) - (R) . ‏اوكتان بروميد‎ ]٠,7,7[ ‏أذونيا - بسيكلو‎ -١- ‏سيكلو هبتان كربونيل اوكسى‎ - ١ ((R)-1-[(5-Methyl-isoxazol-3-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen -2-yi- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide ‏مثيل - ايزو كسازول -7”- يل ) - اسيتاميد‎ =0) = N= ‏(أ ) 7- برومو‎ 2-Bromo-N-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-acetamide 1

N

‏م مح امع‎ 0 -_ ٠ ‏مكل‎

ف“ يضاف ؟- برومو استايل بروميد ‎(Jw V, YA) 2-Bromoacetyl bromide‏ بواسطة الاضافة بالتتقيط إلى المعلق المقلب من الصوديوم بيكربونات ‎٠,7 47( sodium bicarbonate‏ جم) و 0= ميثيل - ايزو كسازول -3- يل أمين ‎V, £9) 5-methyl-isoxazol-3-ylamine‏ جم) في داى كلورو ميثان ‎١( dichloromethane‏ © مل) . ثم يقلب التفاعل أثناء الليل ثم يغسل بالماء ‎XY‏ ‎١ ©‏ مل . تجفف المذيب العضوى مع الماغنسيوم سلفات ‎magnesium sulfate‏ ويبخر للحصول على تحت مركب العنوان ‎TVA‏ مجم . الرنين النووي المغناطيسي ‎'H NMR‏ : ( 400 ميجاهارتز ‎(DMSO- D6 MHz‏ دلتا ‎١1,77‏ ‏(مفرد ‎(HI‏ 6,37 (مفرد ‎(HI‏ 4,056 (مفرد 112 ) 1,748 (مفرد 113 ). ‎MHz, DMSO-Dg) 6 11.32 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.06 ) 2H), 2.38 (s,‏ 400( 111115 ‎3H). ٠‏ مثال رقم (6) : ض ‎-١ - (R)‏ [( *- مثيل ايزوكسازول -”- يل كربامويل) - مثيل ] - ‎-١( =F‏ ثيوفين ‎mY‏ يل - سيكلو هبتان كربونيل اوكسى ‎-١-‏ أذونيا - بسيكلو ‎YTV]‏ اوكتان بروميد . ‎(R)-1-[(5-Methyl-isoxazol-3-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl-‏ : ‎Vo cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide‏ ‎Br-‏ ‎TLE‏ ‏ب 0 ٍ 0 5 \ ‎H‏ ‏يتم إذابة ‎-١‏ ثيوفين == يل سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد ‎-١( - (R)‏ اذا بسيكلو ]7 ‎[VY‏ ‏اوكت -؟- يل) استر ‎1-Thiophen-2-yl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-‏ ‎ester‏ (5107010]2.2.2[001-3-71 (مثال رقم 0&( ‎TA‏ مجم و ‎=Y‏ برومو - ‎N‏ = )0= مثيل = ‎YAQA‏

Jia) 2-bromo-N-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-acetamide ‏يل) اسيتاميد‎ Y= ‏ايزوكسازول‎ ‏مل . ويقلب أثناء الليل . ثم يضاف اثيل‎ Y acetonitrile ‏رقم 1( £0 مجم في الاسيتونتريل‎ ‏مل ويقلب أثناء الليل . يتم ترشيح‎ 4 isohexane ‏مل والايزو هكسان‎ ٠ ethyl acetate ‏اسيتات‎ ‏للحصول على‎ ethyl acetate ‏الناتجة خارجياً وتغسل مع الاثيل اسيتات‎ crystals ‏البللورات‎ ‎. ‏مجم‎ AY ‏مركب العنوان‎ © [M]+472 M\E

V1,00 ‏دلتا‎ (DMSO- D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 400 ) : 'H NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ (HI ‏(ثنائي ثنائي‎ 7,99 (HI ‏ثنائي ثنائي 111 ) 7,07 (ثنائي ثنائي‎ ( 7,4 4 (HI ‏(مفرد‎ ‎(HI ‏(ثنائي‎ 79 (HI ‏ثنائي‎ ( 4,7١ 111 ‏متعدد‎ ( ©,0A 5,17 ) 111 ‏(مفرد‎ 1,1) ٠,24 (hl ‏متعدد‎ ( Y,€¥ - 57 ) 114 ‏(متعدد‎ ¥,00 —Y,VY ( HI ‏(متعدد‎ €,00 -؛1400٠‎ ‏را متعدد‎ - ١11 HI ‏(متعدد‎ Y,YY - ‏اا‎ ( H3 ‏ثنائي‎ ) ٠,١ Hl ‏متعدد‎ ) Y, EV —

HI ‏(متعدد‎ 1,70 = VY ) 111 ‏متعدد‎ ( V,YY =),A% ) 114 ‏(متعدد‎ ٠,0 = 7,١٠ (HI . )118 ‏(متعدد‎ ٠,48 - ,17( 'H NMR (400 MHz, DMSO-De) 8 11.55 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.99 (dd,Ftl), 6.61 (s, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 4H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 2.41 (d, 3H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 8H).

HY) ‏مثال رقم‎

TY ‏ثيوفين‎ -١( ‏يل كرباوميل) - مثيل] - ؟-‎ mom ‏مثيل - ايزو كسازول‎ -©([ -١ - )8( © . ‏اوكتان بروميد‎ YY YT ‏أذونيا - بسيكلو‎ -١- ‏يل - سيكلو هبتان كربونيل اوكسى)‎ ‏مكيا‎ ً:

(R)-1-[(3-Methyl-isoxazol-5-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide

ل ( 7- برومو ‎=F) = N-‏ مثيل - ايزو كسازول —0— يل ) — اسيتاميد ‎2-Bromo-N-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-acetamide‏ ‎H‏ ‎N‏ ا 6" 8 نما و © \ يتم تعليق “- ميثيل - ايزو كسازول ‎m0‏ يل أمين ‎Y,4) 3-Methyl-isoxazol-5-ylamine‏ جم) والبوتاسيوم كربونات ‎4,A) potassium carbonate‏ جم) في داى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ‎٠ )‏ مل) في درجة حرارة الغرفة ويضاف بالتنقيط ‎—Y‏ برومو استايل بروميد ‎2-Bromoacetyl‏ ‎bromide‏ ١جم‏ . يسمح للمخلوط أن يقلب أثناء الليل - ثم يضاف الماء ‎F)‏ ,+ مل) سويا مع ‎٠‏ كمية زائدة من بوتاسيوم كربونات ‎potassium carbonate‏ )¥ جم) ويقلب التفاعل لمدة ‎Yo‏ دقيقة زائدة - ثم يصيب مخلوط التفاعل داخل الماء ‎٠٠١(‏ مل) ويستخلص مع داى كلوروميثان ‎٠ XY) dichloromethane‏ عمل) . وتجفف المستخلصات العضوية المستخلصات العضوية المندمجة مع الماغنسيوم سلفات ‎magnesium sulfate‏ ثم يبخر في المفرغ . ينقى المنتج الخام من خلال عمود الكروموتجرافي ‎column chromatography‏ على انود السليكا ‎silica eluting‏ مع ‎٠‏ الاثيل استيات ‎[ethyl actetate‏ ايزو هكسان ‎٠0 : 04) isohexane‏ ) ليعطى تحت مركب العنوان ‎EA‏ جم . الرنين النووي المغناطيسي ‎Yoo ( : "HNMR‏ ميجاهارتز ‎Ul (CDCL3 MHz‏ 1,97 (مفرد ‎١ (HI‏ (مفرد ‎(HI‏ 5504 (مفرد ‎7,٠9 (H2‏ (مفرد 3ط) ‎٠‏ ‎NMR (300 MHz, CDCl3) § 11.97 (s, 1H), 6.16 ) 1H), 4.09 (s, 2H), 2.19 (s, 3H).‏ يرا ‎Ye‏ مثال رقم (7) : متخا

‎die -”([ -١ - (R)‏ = ايزو كسازول ‎mom‏ يل كرباوميل) - مثيل] - ‎-١( =F‏ ثيوفين == يل - سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) ‎-١-‏ أزونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان بروميد . ‎(R)-1-[(3-Methyl-isoxazol-5-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl-‏ ‎cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide‏ ‎Br-‏ ‎TEE‏ ‏بم 0 ٍ 0 5 \ ‎H :‏ يتم إذابة ‎-١‏ ثيوفين - ‎=F‏ سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد ‎-١( - (R)‏ أزا - بسيكلو ‎[VY]‏ ‏اوكت -؟- يل) استر -قعة-1)-( 6 ‎I-Thiophen-2-yl-cycloheptanecarboxylic acid‏ ‎bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ester‏ (مثال رقم دث) )04 مجم) و 7- برومو = ‎=F) = N‏ مثيل ايزوكسازول =0— يل) اسيتاميد ‎2-bromo-N-(3-methylisoxazol-5-yl)acetamide‏ (مثال رقم ‎٠‏ #أ) ‎YY‏ مجم في الاسيتو نتريل ‎(Je Y) acetonitrile‏ ويترك أثناء الليل - ثم يضاف الاثيل اسيتات ‎٠ ( ethyl acetate‏ مل) والايزوهكسان ‎٠١ isohexane‏ مل - ثم ترشح البللورات وتغسل مع اثيل اسيتات ‎ethyl acetate‏ وتجفف للحصول على مركب العنوان ١؟‏ مجم. ‎[M]+472 M\E‏ الرنين النووي المغناطيسي ‎NMR‏ 11 : ) 400 ميجاهارتز ‎(DMSO- D6 MHz‏ دلتا ‎١7,7١‏ ‎deo‏ (مفرد ‎VF )111 JW) 7,44 (HI‏ (ثنائي ثنائي ‎(HI‏ 1,89 (ثنائي ثنائي ‎TIA (IH‏ (مفرد ‎5,١7 — 0,10 HI‏ (متعدد 111) ‎£,Y0‏ (ثنائي ‎(HI‏ ١,؛‏ (ثنائي ‎(HI‏ 4١,؛-‏ 00,£ (متعدد ‎(H1‏ 7 - 7,04 (متعدد ‎EY - 4 (H4‏ ,¥ (متعدد ‎YY (H1‏ (ثنائي ‎FY (H1‏ (ثنائي ‎=Y,¢V (H1‏ را (متعدد ‎١ (H1‏ - ١٠ر٠‏ (متعدد ‎١ (H1‏ (مفرد ‎YOY - 48 (H3‏ (متعدد ‎=Y,«A (HI‏ لإلارا (متعدد ‎(H4‏ لألار١-‏ محرا (متعدد ‎٠,545 = 58 (hl‏ (متعدد ‎(HS ٠‏ متم

+ 'H NMR (400 MHz, DMSO-D) § 12.21 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.73 - 3.54 (m, 4H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.77 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 1H)? 1.65 - 1.46 (m, 8H). : )4( ‏مثال رقم‎ ‏ثيوفين -7- يل - سيكلو هبتان‎ =) =F = ‏فلورو - فنيل كربامويل) - مثيل]‎ -©([ -١ - (R) . ‏أزونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان بروميد‎ -١- ‏كربونيل اوكسى)‎ ‏سيتاميد‎ =V = ‏فلورو - فنيل)‎ =F) = N - ‏برومو‎ =Y (1) (R)-1+[(3-Fluoro-phenylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide ‏ارصن ض‎ 0 |! ‏من خلال الاضافة‎ (Jw +) 2-bromoacetyl bromide ‏يضاف ؟- برومو اسيتايل بروميد‎ 3- ‏فلورو انيلين‎ =F ‏جم) و‎ ١( sodium bicarbonate ‏بالتنقيط إلى معلق صوديوم بيكروبونات‎ ‏مل) . بعد التقليب‎ ٠٠١( dichloromethane ‏جم) في داى كلورو ميثان‎ »41( fluoroaniline ٠ ‏وينجز‎ magnesium sulfate ‏الليل يغسل التفاعل بالماء ويجفف مع الماغنسيوم سلفات‎ LS . ‏جم)‎ VY) ‏للحصول على تحت مركب العنوان‎ [M]+232 M\E ‏(مفرد‎ AVE ‏دلتا‎ (CDCL3 MHz ‏ميجاهارتز‎ ٠0٠١ ) : 11 NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ (HI ‏(ثلاشى ثنائي 111 ) 18 ( ثنائي ثنائي ثنائي‎ 7,9١ (HD ‏ثلاشى‎ Ja) ve (HT Ys . (HI ‏(مفرد‎ 5,07 (hl ‏(ثلاثى ثنائي ثنائي‎ 87 ‏مك‎ le '"H NMR (300 MHz, CDCl;) ‏ة‎ 8.14 (s, 1H), 7.50 (dt, 1H), 7.31 (td, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 6.87 (tdd, 1H), 4.03 (s, 2H). مثال رقم ‎(A)‏ . ‎-١ - (R)‏ [(©- فلورو - فنيل كربامويل) - مثيل] - ‎-١( =F‏ ثيوفين -1- يل - سيكلو هبتان © كربونيل اوكسى) ‎-١-‏ أزونيا - بسيكلو ‎[YL YY]‏ اوكتان بروميد . ‎(R)-1-[(3-Fluoro-phenylcarbamoyl)-methyl]}-3-(1-thiophen-2-yl- ‎cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide

AN Br / o / H ‏تم‎ a ‏جار‎ ‎Ns © A 7 [ I J 7 ‏ب 0 رأاصضيحخ‎ 2 ~~

H

‏يتم إذابة ‎-١‏ ثيوفين -1- يل - سيكلو هبتان كربون كسيلك اسيد ‎(R)‏ - (أ- اذا - بسيكلو ‎[Y,Y,Y] ٠‏ اوكت -؟- يل) استر ‎1-Thiophen-2-yl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-‏ ‎- ‏فلورو‎ =F) = N= ‏برومة‎ =Y ‏(مثال رقم عث) )47 مجم) و‎ bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ester ‎(Jad‏ - اسيتاميد ‎2-bromo-N-(3-fluoro-phenyl)-acetamide‏ (مثال رقم ‎A)‏ أ) ‎TV)‏ مجم) في ‏الاسيتو نتريل ‎(Jo Y) acetonitrile‏ ويترك أثناء الليل . ثم يضاف ثانى اثيل اثير ‎diethyl ether‏ ‎Ve)‏ مل) والايزو هكسان ‎(Je A) isohexane‏ ويترك التفاعل أثناء الليل - ثم ترشح بللورات ‎oll crystals Ve‏ خارجيا - ويغسل مع ثانى اثير للحصول على مركب )30 مجم) . ‎[M]+485 M\E ‎Ve At ‏دلتا‎ (DMSO- D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 400 ( : 'H NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏(مفرد 111) ‎V,0A‏ (ثنائي ثلاشى ‎=V, 67 (HI‏ 7,75 (متعدد 112) 7,77- 1,79 (متعدد ‎(HI‏ ‏إل ‎SH)‏ ثناتي ‎(HI‏ تناح 1,47 (متعدد ‎5,٠١ =0,10 (h2‏ (متعدد ‎١7 (H1‏ ا ‎٠‏ (متعدد ‎١97 - £,)Y (H2‏ (متعدد ‎¥,0A = ¥,VY (HI‏ (متعدد ‎(H4‏ )7,0 (ثنائي ثنائي ‎(HI‏ ‏متا

7 - 1,44 (متعدد 111) ‎—V,YA‏ 7,77 (متعدد ‎-7,7١ (HI‏ 7,17 (متعدد ‎Yo A (HT‏ = ‎٠١‏ (متعدد ‎٠497 =), 11 (HE‏ (متعدد 118). ‎(s, 1H), 7.58 (dt, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H),‏ 10.84 ة ‎"H NMR (400 MHz, DMSO-D)‏ ‎(m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 5.15 - 5.10 (m, 1H), 4.33 -‏ 7.29 - 7.33 ‎4.24#(m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 4H), 3.51 (dd, 1H), 2.56 - 2.44 (m,‏ ‎1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.70 (m, 6H), 1.66 - 1.47 (m, 8H).‏ مثال رقم )3( ‎-١ - (R)‏ ])0= مثيل - بيرازين -؟ يل كربامويل) - مثيل] - ‎-١( YF‏ ثيوفين ‎mY‏ يل - سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) ‎-١-‏ أزونيا - بسيكلو ‎]٠,7,7[‏ اوكتان بروميد . ‎(R)-1+[(5-Methyl-pyrazin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl-‏ ‎cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide‏ )1( 7- برومو - ‎N‏ = (*-ميثيل-بيرازين-"-يل) اسيتاميد ‎2-Bromo-N-(5-methyl-pyrazin-2-yl)-acetamide‏ ‎H‏ ‎Br 1 NS‏ ‎MOL‏ ‎١‏ يضاف بالتنقيط برومو استايل بروميد ‎(Y,A9) 2-Bromoacetyl bromide‏ إلى مخلوط -59- ميقيل - بيرازين == يل أمين و سيزيوم كربونات ‎١1١7( 5-methyl-pyrazin-2-ylamine‏ جم المذاب في ‎DMF‏ الجاف ‎7١(‏ مل) . يقلب المخلوط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتان - يضاف الماء 700 مل ويستخلص المخلوط مع اثيل اسيتات ‎(do ٠٠١ XY) ethyl acetate‏ ويجفف مع ماغنسيوم سلفات ‎magnesium sulfate‏ بتركيز المستخلص إلى ‎5٠‏ مل واضافة ‎٠٠‏ الايزو هكسان ‎٠٠١ isohexane‏ مل . يعطى تحت مركب العنوان في صورة صلب ‎٠,14‏ جم . متا

في الرنين النووي المغناطيسي ‎'H NMR‏ : ) 5060 ميجاهارتز ‎(DMSO- D6 MHz‏ دلتا 11,636 (مفرد ‎(H1‏ 7 ) مفرد 111 ( ‎AY‏ (ثنائي ‎(H1‏ 1 ) مفرد ‎(H2‏ اص (مفرد ‎(H3‏ . ‎'H NMR (400 MHz, 014500: 5 11.06 (1H, 5), 9.17 (1H, 5), 8.31 (1H, d), 4.16 (2H,‏ ‎(3H, ٠‏ 2.46 ,)5 ‎٠‏ _مثال رقم ‎FA)‏ ‎-١ - (R)‏ [(د- مثيل - بيرانين ‎Y=‏ يل كربامويل) - مثيل] - ©- ‎-١(‏ ثيوفين -؟- يل - سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) ‎-١-‏ أزونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان بروميد . ‎(R)-1-[(5-Methyl-pyrazin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl-‏ ‎cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]Joctane bromide‏ ‎Br‏ 0 ¢ ‎fer A.

Ng‏ مركي با دبا !أ ‎H Ye‏ يذاب ‎-١-‏ ثيوفين -7- يل - سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد ‎-١( = (R)‏ اذا - بسيكلو [1,7,7] اوكت -؟- يل) ‎1-Thiophen-2-yl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(l-aza- jiu)‏ ‎bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ester‏ ) مثال رقم £0( ‎£A)‏ مجم) في الاسيتونتريل ‎Y) acetonitrile‏ ‎(Jo‏ ويضاف -7- برومو - ‎N‏ = )0= مثيل - بيرازين -7- يل) — اسيتاميد ‎2-bromo-N-(5-‏ ‎methyl-pyrazin-2-yl)-acetamide ٠‏ (مثال رقم 19( ‎YY)‏ مجم) . بعد التقليب لمدة أسبوع يضاف ثانى اثيل أثير ‎A diethyl ether‏ مل والايزو هكسان ‎(Jw ©) isohexane‏ تجمع البللورات ‎(4s crystals‏ خلال الترشيح ويغسل مع الاثيل اسيتات ‎(Je 4 XY) ethyl acetate‏ ويجفف للحصول على مركب العنوان ‎YT)‏ مجم) . ‎[M]+483 M\E‏ محم

TA

11,77 ‏دلتا‎ (DMSO- D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 4060 ( : 'H NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏(ثنائي ثنائي‎ 0 4 (HI ‏(ثنائي ثنائي‎ 7,44 (HE ‏(مفرد 111 ) 8.776 (مفرد‎ 3,00 (HI ‏(مفرد‎ ‏(7,؛ (مفرد 12 ) 57 (ثنائي‎ HI ‏(متعدد‎ 0,0A -5,10 ) HI ‏(ثنائي ثنائي‎ 1,94 (HI ) 113 ‏(مفرد‎ 7,48 ) HI ‏(متعدد 114) 7,05 = 7,45 (متعدد‎ 7,897 —¥,Vo )111 ‏ثنائي ثنائي‎ =), VA (HI ‏(متعدد‎ 7,١١ = 7,٠١ (HI ‏(متعدد‎ 7,77 - 7,74 (HI ‏8060,؟- 71,44 (متعدد‎ © (H8 ‏(متعدد‎ V, 6A -1,14 (HI ‏(متعدد‎ 4 'H NMR (400 MHz, DMSO-Ds) 8 11.26 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13 (ddd, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 4H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 8H). : ( Ya ) ‏مثال رقم‎ - ‏ثيوفين‎ -١( YF - ‏(بنزو [ ثنائي ] أيزو كسازول -*- يل كربامويل) = مثيل]‎ -١ - (R) . ‏اوكتان بروميد‎ [YY YT ‏أزونيا - بسيكلو‎ -١- ‏يل - سيكلو هبتان كربونيل اوكسى)‎ -" )18(-1*)3 6020]0[150+3201-3-7187 207 ‏-2-1-معرام1-110)-3-( ا لجطاعسانره‎ cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride ©. cr \ 0

TAT

= ‏سي‎ 0 Ny

H

]1,7:7[ ‏اذا - بسيكلو‎ -١( = (R) ‏ثيوفين -7- يل سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد‎ -١ ‏يتم إذابة‎ 1-Thiophen-2-yl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(l-aza- ‏اوكت -؟- يل) استر‎ = ‏مجم) و 31 - بنزو [ثنائي] ايزو كسازول‎ V) ‏(مثال رقم ؟ ث)‎ bicyclo[2.2.2]oct-3-y1) ester ٠ ‏مكم‎

¢ ‏(مثال رقم‎ N-benzo[d]isoxazol-3-yl-2-chloro-acetamide ‏يل-؟- كلورو — أسيتاميد‎ —¥ ‏مل ويترك ثابت لمدة 6 أيام - ترشح بللورات‎ ٠ ) acetonitrile ‏مجم) في الاسيتو نتريل‎ 0) 1 ‏ليعطى مركب‎ (Ja ٠١ XY) diethyl ether ‏الناتج خارجياً وتغسل مع ثانى اثيل اثير‎ 5 . ‏مجم‎ AY ‏العنوان‎ ‎© [M]+509M\E ١7,1 ‏دلتا‎ (DMSO- D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 4060 ) : 'H NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏حارلا‎ =v, (Hl ‏(متعدد‎ VV =V, VY (HI ‏(ثنائي‎ VV (H1 ‏(ثنائي‎ ANY (HI ‏(مفرد‎ ‎(hl ‏(متعدد‎ 9,1١ 8,16 (HI ‏ثنائي 111) 1,58 (ثنائي ثنائي‎ ALE) 7.0 4 )2 ‏(متعدد‎ ‎7,54 (hd ‏(متعدد‎ 7,14 FAY )111 ‏(متعدد‎ 4,17 - £,Y) (H2 ‏(متعدد‎ 4,90 - 54

YAY =Y,YY (HI ‏(متعدد‎ Y,YY - 4 (H2 ‏(متعدد‎ 7,44 -Y,01 ( H1 ‏(ثنائي ثنائي‎ Ye ‏(متعدد‎ 1,19 =Y, A (HI ‏(متعدد 3 ) 84,ا- 1,81 (متعدد‎ VAG =Y, 0A) hl ‏(متعدد‎ ‎.(h8 ‏(متعدد‎ ٠597 =, ¢ (hl 'H NMR (400 MHz, DMSO-D) 68 (s, | H), 8.17 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.16 - 5.11 (m, 1H), 4.6424.50 (m, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 4H), 3.59 (dd, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 8H). : ( ١١ ) ‏مثال رقم‎ ‏يل - سيكلو هبتان‎ mY ‏ثيوفين‎ -١( = ) ‏يل كربامويل مثيل‎ mY ‏(بيرازين‎ -١ - (R) . ‏اوكتان بروميد‎ ]٠,7,7[ ‏أزونيا - بسيكلو‎ -١- ‏كربونيل اوكسى)‎ ٠ : (R)-1-(Pyrazin-2-ylcarbamoylmethyl)-3-(1 -thiophen-2-yl-cycloheptanecarbonyloxy)-

I-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide ‏مخض‎

Vv. ‏أ ) = برومو - 17 -بيرازين-7-يل اسيتاميد‎ ( 2-Bromo-N-pyrazin-2-yl-acetamide

Non ‏ص امع‎ 1 3 0 ‏ا ا‎

N

‏مل) إلى‎ V,YY) 2-bromoacetyl bromide ‏بروموا اسيتايل بروميد‎ —Y ‏يتم الاضافة بالتنقيط من‎ ‏وبوتاسيوم كربونات‎ (an VAY) pyrazin2-ylamine ‏المقلب من بيرازين -7- يل أمين‎ Bed) © ‏يقلب‎ . (J Yo) dichloromethane ‏في داى كلورو ميثان‎ 14 ) potassium carbonate ‏مل) ثم يجفف الطور العضوى مع الماغنسيوم‎ 5٠ XY) ‏التفاعل أثناء الليل ثم يغسل بالماء‎ . ‏جم)‎ V0) ‏ويبخر للحصول على تحت مركب العنوان‎ magnesium sulfate ‏سلفات‎ ‎4,01 ‏دلتا‎ (DMSO- D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 400 ( : TH NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ . )112 ‏(ثنائي ثنائي 111) 5,076 (مفرد‎ AY (HL ‏(ثنائي‎ AY ) 111 ‏(مفرد‎ 4,57 (HI SE) ٠ 'H NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 9.51 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 4.06 (s, 2H). : ( ١ ) ‏مثال رقم‎ ‏ثيوفين -؟- يل - سيكلو هبتان‎ -١( =F - ‏يل كربامويل مثيل)‎ Y= ‏(بيرازين‎ -١ - (R) . ‏اوكتان بروميد‎ ]٠,7,7[ ‏أزونيا - بسيكلو‎ -١- ‏كربونيل اوكسى)‎ ١٠ (R)-1-(Pyrazin-2-ylcarbamoylmethy!)-3-(1-thiophen-2-yl-cycloheptanecarbonyloxy)- 1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide

C0 Br

J

Su 0 | Go ra 1 N

TAY

—S Of J 0 > ~~ : N

H

YASA

إل يتم إذابة - ثيوفين -7- يل سيكلو هبتان كربوكسيل أسيد ‎-١( = (R)‏ اذا = بسيكلو [1,1,7] : اوكث - ؟- يل ) استر ‎1-Thiophen-2-yl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-‏ ‎bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ester‏ (مثال رقم 0&( ‎١17(‏ مجم) و ؟- برومو = ‎N‏ - بيرازين -؟"- يل - اسيتاميد ‎2-bromo-N-pyrazin-2-yl-acetamide‏ - مثال ‎١١‏ أ - ‎VO‏ مجم في الاسيتو © تتريل ‎acetonitrile‏ ؟ مل ويترك أثناء الليل ثم يضاف ‎Jil Al‏ اثير ‎(Je ٠١( diethyl ether‏ والايزو هكسان 06ة»©1800 ‎A‏ مل - ويترك المخلوط ثابت أثناء الليل . ثم ترشح بللورات ‎m3 crystals‏ خارجيا ويغسل مع ‎(AU‏ اثيل اثير ‎diethyl ether‏ للحصول على مركب العنوان (ل ‎١١‏ مجم) . ‎[M]+469 M\E‏ ‎٠‏ الرنين النووي المغناطيسي ‎TH NMR‏ : ( 400 ميجاهارتز ‎١,78 Ul (DMSO- D6 MHz‏ (مفرد ‎(HI‏ 5,748 (مفرد ‎(HI‏ 4,50- 4,45 (متعدد 112) 7,44 (ثنائي ثنائي ‎Ao (HI‏ - 8 (متعدد 112) 4 7,4 (ثنائي ثنائي ‎(HI‏ 7.04 (ثنائي ثنائي 111) 1,99 ( ثنائي ثنائي 111) 0,\0=— 0,.4 (متعدد ‎(hl‏ 77 (مفرد ‎YA (H2‏ “حلمم ) متعدد ‎Y, V1 (HI‏ ياعم (متعدد ‎¥,0A (H4‏ - 7,45 (متعدد ‎(HI‏ 3,77 - 7,19 (متعدد ‎Y,EF —Y,00 (HI‏ (متعدد ‎(hl yo‏ - نل (متعدد ‎(H1‏ - كارا (متعدد ‎(H1‏ لما - ‎V,AA‏ (متعدد ‎(H3‏ ‏: خا 2 (متعدد ‎-١ V4) HI‏ 7لا (متعدد ‎V, 6A =), (HI‏ (متعدد ‎(H8‏ .

"H NMR (400 MHz, DMSO-Ds) § 11.38 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 4H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 2.55 -2.43 (m, YH), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 8H).

مثال رقم ‎)١١(‏ :

كمأ

‎T= (R)‏ ]= (©- فلورو - فنيل)- سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) ‎-١-‏ (بيرازين == يل

‏كربامويل مثيل ) ‎-١-‏ أزونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان بروميد . ‎(R)-3-[1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarbonyloxy]-1-(pyrazin-2-‏ ‎ylcarbamoylmethyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide‏

‎(T) ٠‏ ؟- بيوت-؟ ‎Jul‏ - ؟- (©- فلورو - فنيل ) هكس - 0— انويك أسيد مثيل أستر ‎2-But-3-enyl-2-(3-fluoro-phenyl)-hex-5-enoic acid methyl ester‏ ‎Ny 7‏ ‎5s‏ ‎SN‏ ‏يذاب (*”- فلورو - فينيل) ‎-١-‏ استيك أسيد مثيل استر ‎(3-Fluoro-phenyl)-acetic acid‏ ‎methyl ester‏ )+ 5,7 جم) في تيترا هيدرو فوران ‎(Je ٠١( tetrahydrofuran‏ ويبرد إلى - ‎VA‏ ‎Ve‏ مثوية . ثم يضاف ليثيوم بس (تراى مثيل سليل) اميد ‎Lithium bis(trimethylsilyl)amide‏ ‎YO,1)‏ مل - محلول ‎١‏ مول ‎(THF‏ ويقلب المحلول ‎Ve sad‏ دقيقة . ثم يضاف -؛- برومو - بيوت ‎-١-‏ ين ‎(de 7,10( 4-Bromo-but-1-ene‏ ويسمح للتفاعل أن يدفء إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ساعة . مرةٍ آخرى ويبردٍ التفاعل إلى ‎VA=‏ مئوية ويضاف الليثيوم بس (تراى مثيل سليل) أميد ‎Lithium bis(trimethylsilyljamide‏ ( 15,3 مل ومحلول ‎١‏ مل ‎(THF‏ ويقلب ‎Vo‏ المحلول لمدة ‎Ve‏ دقيقة ويضاف ‎—f‏ برومو ‎-١-‏ بيوتين ‎Y,7+) 4-Bromo-1-butene‏ مل) ويسمح للتفاعل أن يدفء إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ساعة . ومرة أخرى يبردٍ التفاعل إلى ‎YA-‏ مثوية ويزيد نسبة الليثيوم بس (تراى مثيل سليل) اميد ‎Lithium bis(trimethylsilyl)amide‏ 17 مل - محلول أمول ‎(THF‏ ويضاف 4- برومو — ‎-١‏ بيوتين ‎4-bromo-1-butene‏ ‏(10, مل) باتباع الإجراء الموجز سابقا بعد التقليب أثناء الليل يضاف الماء ‎٠١‏ مل ويستخلص ‎٠‏ مخلوط التفاعل مع ثانى اثيل افير ‎(Jw ٠0 X 1) diethyl ether‏ . ثم يجفف المستخلص ‎YASA‏ vy ‏وينجز وينقى السائل الناتج من‎ magnesium sulfate ‏العضوى المندمج مع ماغنسيوم سلفات‎ ‏مع اثيل‎ silica eluting ‏على انود السليكا‎ column chromatography ‏خلال عمود الكروموتجرافي‎ ‏للحصول على تحت مركب العنوان‎ (34/1) isohexane ‏أيزو هكسان‎ [ethyl acetate ‏اسيتات‎ ‎. ‏جم)‎ ©( ٠ [H+M]+277M\E ‏فلورو - فنيل ) - سيكلو هيبت- 4؛- اينكروبكسيلك أسيد مثيل أستر‎ -* ( -١ ‏(ب)‎ ‎1-(3-Fluoro-phenyl)-cyclohept-4-enecarboxylic acid methyl ester 0 ‏سا‎ <0 ‏م رآ‎ )200 (a> +500) (LTD ‏تضاف المادة الحفازة جربس (الجيل الثاني شركة سيجمات الدريتش‎ -Y) =Y - ‏بيوت -؟- انيل‎ —Y ‏إلى‎ Generation, Sigma-Aldrich Company Ltd) (0.05 g) ٠ 2-but-3-enyl-2-(3-fluoro-phenyl)-hex- ‏فلورو -فنيل) - هكس —0— انويك أسيد مثيل استر‎ dichloromethane ‏جم) في داى كلورو ميثان‎ ©) ) fay ‏(مثال رقم‎ 5-enoic acid methyl ester ‏ساعة يبرد‎ ٠١ ‏بعد‎ - nitrogen ‏ثم بدفء المخلوط في مفرغ تحت نتروجين‎ . (Je ٠٠١( ‏التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويبخر للحصول على زيت وينقى من خلال عمود الكروموتجرافي‎ ethyl acetate ‏اسيتات‎ JEN) ‏مع‎ silica eluting ‏على 3551 السليكا‎ column chromatography ٠ ‏للحصول على الزيت - يوضح تحليل المنتج أن الكمية‎ (40/0) isohexane ‏ايزو هكسان‎ ‏المعنوية للمادة البداية تكون حاضرة في المخلوط ولذلك يعرض المخلوط لتكرار ظروف التفاعل‎ . ‏جم)‎ YU) ‏والتتقية كالموصوف سابقا للحصول على تحت مركب العنوان‎ [H+M]+249M\E ‏فنيل) - سيكلو هيتان كربوكسيلك أسيد مثيل أستر‎ - iT) -١ ‏(ت)‎ >

YAQA

ل ‎1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarboxylic acid methyl ester‏ 0 تب رج ‎lg ae‏ يذاب ‎-١‏ (*- ( فلورو - فنيل) - سيكلو هبت - ؛- أين كربوكسيلك اسيد مثيل استر -3)-1 ‎Fluoro-phenyl)-cyclohept-4-enecarboxylic acid methyl ester‏ (مثال رقم ‎٠١ 4( (VY‏ © جم) في الميثانول ‎٠ ) methanol‏ مل) . ثم يضاف البلاديوم ‎palladium‏ على الكربون (0* مجم) ويقلب المخلوط تحت ؛ هيدروجين ‎hydrogen‏ الهواء جوى أثنا ء الليل - ثم يرشح المحلول ويبخر للحصول على تحت مركب العنوان )3 ‎V0‏ جم) . ‎[H+M]+251 M\E‏ (ث) ‎-١‏ ( *- فلورو - فنيل ) - سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد ‎-١( - (R)‏ اذا - ‎Fora‏ ‎SHYLY] ٠‏ -#- يل ) استر . ‎d) 1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-y)‏ ‎ester‏ ‎N‏ ‏ب 0 ‎H‏ ‏يذاب ‎-١‏ ) 55-1 - فنيل ) - سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد مثيل استر ‎1-(3-Fluoro-‏ ‎phenyl)-cycloheptanecarboxylic acid methyl ester ©‏ (مثال رقم ‎١١‏ ث) ‎YA)‏ جم) في الطولوين ‎V+ +) toluene‏ مل) ويضاف ‎(R)‏ كينوكليدين -؟- أول ‎(R)-quinuclidin-3-ol‏ ‎YY)‏ جم). ثم يقطر الطولوين ‎(Je ٠١( toluene‏ خارجيا في جهاز دين وستارك ‎Dean and‏ ‎Stark‏ وبعد التبريد يضاف الصوديوم كلوريد ‎V+) sodium hydride‏ مجم) . يفرغ التفاعل في مك vo ‏جهاز دين وستارك لمدة ؛ ساعات بعد ذلك الوقت تضاف كمية زائدة من الصوديوم كلوريد‎ ‏مجم) ويعاد إذابة التفاعل لمدة ؛ ساعات زائدة - بعد السماح للتبريد إلى‎ ٠ ( sodium hydride ‏حرارة الغرفة يغسل الطولوين بالما ع ويجفف ويبخر . يتم تنقية المتبقة من خلال عمود‎ Aap ‏الايزوهكسان‎ [ethyl acetate ‏مع الاثيل اسيتات‎ column chromatography ‏الكروموتجرافي‎ ‏تراى‎ / ethyl acetate ‏ثم اثيل اسيتات‎ (V [e+ [0 +) triethylamine ‏تراى اثيل آمين‎ / isohexane © ‏جم).‎ Yor) ‏الحصول على تحت مركب العنوان‎ (1/49) triethylamine ‏اثيل أمين‎ [H+M]+346 M\E

V,Y1 Lh (CDCL3 MHz ‏ميجاهارتز‎ 794,87 4 ) : TH NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏(ثنائي ثنائي‎ 1,4 (HI ‏(متعدد 111 ) 4 1,0 (ثنائي ثنائي‎ 7,١7 = 7,٠١ (HI ‏(ثلانى ثنائي‎ ‏(متعدد‎ 7,17 - VV ) 111 ‏(ثنائي ثنائي ثنائي‎ 7,1 6) hl ‏(متعدد‎ 5,77 — VIVA ) ‏ثنائي‎ ٠ ) 112 ‏(متعدد‎ 7,77 =Y, £7 (HI ‏(متعدد‎ 7,12 —Y,0F ) 111 ‏(متعدد‎ 7,51 - 7,13 ) 3 -1١,79 )1111 ‏(متعدد‎ 1,560 -1,77 (hl ‏(متعدد‎ ١,85 =), )112 ‏(متعدد‎ 1,545 7 . (HI ‏لبا (متعدد‎ : ( YY ) ‏مثال رقم‎ ‏(بيرازين -"- يل‎ -١- ‏فلورو - فنيل)- سيكلو هبتان كربونيل اوكسى)‎ -©( -[ -©- (R) ٠ . ‏اوكتان بروميد‎ ]٠,7,7[ ‏أزونيا - بسيكلو‎ -١- ) ‏كربامويل مثيل‎ (R)-3-[ 1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarbonyloxy]-1-(pyrazin-2- ylcarbamoylmethyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide 0 Br

H

F 0 4, N._ ‏يا‎ ‎T° NYS = 0 0 | ‏ب‎ ‎& N

H

Y. ‏متها‎

A

يذاب ‎-١‏ ( 3- فلورو - فنيل ) سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد ‎-١( - (R)‏ ( اذا بسيكلو acetonitrile ‏جم في الاسيتونتريل‎ «Von ‏ث)‎ ١١ ‏يل ) استر (مثال رقم‎ mF SUSY YY] . ‏أ ) )00 جم)‎ ١١ ‏بيرازين -7- يل اسيتاميد (مثال رقم‎ - N = ‏برومو‎ =F ‏ويضاف‎ (Je A) يقلب التفاعل لمدة © أيام ويخفف مع تانى اثيل اثير ‎A) diethyl ether‏ مل) ويقلب لمدة ‎٠١‏ ‏© دقائق زيادة ثم يرشح الصلب الناتج ويغسل بالماء مع ثانى اثيل ‎A XY) diethyl ether fl‏ مل) للحصول على الصلب الذى يتبلور من البيوتانون الساخن ‎A)‏ مل) للحصول على مركب العنوان في صورة صلب ‎AY)‏ جم) . [M]+481 M\E الرنين النووي المغناطيسي ‎TH NMR‏ : ( 44,874 ميجاهارتز ‎(DMSO- D6 MHz‏ دلتا ‎٠‏ 1,47 (مفرد 111) (مفرد 1) ‎4,YA‏ (مفرد 111) £3 ‎A‏ 4.45 (متعدد 112) 7,50 (ثلاشى (hl ‏(متعدد‎ 0,٠١ = 5,1١7 ) ALE ‏(متعدد 112) 05 (ثلاثى‎ YY 7,19 (HL ‏ثنائي‎ -07 ) 2 ‏(متعدد‎ 7,597 =F, VY 0 ‏(متعدد‎ £,0V 413 ) 2 ‏(متعدد‎ ١-6 ٠,4 -7,14 (HE ‏(متعدد‎ 7,14 7,76 (H2 ‏(متعدد‎ Y,YY -7,47 (hl ‏(متعدد‎ 41 (متعدد ‎1,١ © (HI‏ - لاك (متعدد ‎١,726 =), AT (H3‏ (متعدد ‎VY (HI‏ ,)= 1,67 (متعدد ‎(HP ٠‏ . مثال رقم ‎(OF)‏ ‎(R)‏ -*- ]= (©- فلورو - فنيل)- سيكلو هبتان كربونيل اوكسى) ‎-١-‏ أيزو كسازول -3- يل ‏كربامويل مثيل ) ‎-١-‏ أزونيا - بسيكلو ‎[YY]‏ اوكتان بروميد . ‎(R)-3-[1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarbonyloxy]-1-(isoxazol-3- ‎ylcarbamoylmethyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide ٠ ‏)1( ؟ - برومو ‎N=‏ - ايزو كسازول =¥= يل - اسيتاميد ‎2-Bromo-N-isoxazol-3-yl-acetamide‏ ‏مح vv

NN

Br Nr ~ 0 0 ‏ححا‎ ‎©.) dichloromethane ‏كلورو ميثان‎ (sa ‏جم) في‎ ١٠( ‏يذاب ايزو كسازول == يل أمين‎ . ‏جم)‎ 7,1 4( potassium carbonate ‏ويضاف بوتاسيوم كربونات‎ (Je ‏مل ( ببطء مع التقليب ثم تقلب‎ ٠١7( bromoacetyl chloride ‏ثم يضاف برومو استايل كلوريد‎ ‏ويجفف ويبخر - يتبلور المنتج من‎ (Je 5٠0 XY) ‏ء الليل - يغسل التفاعل بالماء‎ Lal ‏المعلق‎ ٠ ‏للحصول على تحت مركب‎ isohexane ‏أيزو هكسان‎ | dichloromethane ‏داى كلورو ميثان‎ ‏العنوان (, "جم).‎

A,4¢ Li (CDCL-3 MHz ‏ميجاهارتز‎ 194,947 ( : TH NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ (H2 ‏(مفرد‎ 7 (H1 ‏(مفرد‎ V, +4 (HI ‏(مفرد‎ AYE (HI 3 ia) : : )١١( ‏مثال رقم‎ ٠ ‏أيزو كسازول -3؟- يل‎ -١- ‏-؟- ]= (7- فلورو - فنيل)- سيكلو هبتان كربونيل اوكسى)‎ (R) . ‏اوكتان بروميد‎ [YY] ‏أزونيا - بسيكلو‎ -١- ) ‏كربامويل مثيل‎ (R)-3-[1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarbonyloxy]-1-(isoxazol-3- ylcarbamoylmethyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide \o 2 Br 1 ‏لأ‎ H 2 ‏خالل وب يخ‎ ANN

ST To ‏با 0 لبه 4ه‎

H

‏اذا بسيكلو‎ -١( - (R) ‏فلورو - فنيل) - سيكلو هبتان كربوكسيليك أسيد‎ -* ( -١ ‏يتم إذابة‎ - N — ‏برومو‎ Y ‏مجم) و‎ On ) (& \ ¥ ‏رقم‎ Jl ) ‏يل) استر‎ ١ ‏اوكتا‎ [Y y ¥ y ¥ ] ¢) acetonitrile ‏مجم) في الاسيتونتريل‎ 7٠١( ‏أ)‎ ١١ ‏أيزوكسازول -“*- يل - اسيتاميد (مثال رقم‎ . ‏مل) ويقلب الثتاء الليل‎ Y.

YAQA

VA

‏مل) ويقلب أثناء الليل - يتم ترشيح‎ VY) diethyl ether ‏يخفف المحلول من ثانى اثيل اثير‎ ‏مل ( وتجفف للحصول على‎ Yo XY ) ‏لاثير‎ J ‏وتغسل مع‎ Lala ‏الناتجة‎ crystals ‏البللورات‎ ‎. (poe ¢ A) ‏مركيات العنوان في صورة صلب‎ [M]+470 M\E ‏دلتا‎ (DMSO- D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 44,873 ( : 11 NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ © (H3 ‏.ل (متعدد‎ ١١ =V, VA (HIE SW ‏(ثلاثى‎ 7,460 )111 SW) Ade (HD ‏(مفرد‎ 4 04 )11 ‏(ثائي‎ 4,70 (HI ‏(ثنائي‎ 7١ (HI ‏(متعدد‎ 9,٠١ -5,136 )111 ‏(ثنائي‎ 1,9) 7١ -,67 (HI ‏ثنائي ثنائي 111) 14,- 7,57 (متعدد 114 ) 7,47 (ثنائي ثنائي‎ JAW) ‏كا (متعدد‎ Ye 4 (HE ‏(متعدد‎ 7,04 -7,148 (HT ‏(متعدد‎ 7,19 —Y,Y0 (h2 ‏(متعدد‎ ‎(H9 ‏(متعدد‎ y, 00 -- 4 (hi ‏ذخا - #لارا (متعدد‎ (H3 Ve . . ( ١ ) ‏مثال رقم‎ ‏أيزو كسازول -7- يل‎ -١- ‏فنيل)- سيكلو هبتان كربونيل اوكسى)‎ -١( -[ -©- (R) . ‏بروميد‎ OES) [YL] ‏أزونيا - بسيكلو‎ -١- ) ‏كربامويل مثيل‎ (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)- 1 -(pyridin-2-ylcarbamoylmethyl)-1- azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride ٠ ‏سيكلو هبتيل - فنيل — ميثانون‎ (1)

Cycloheptyl-phenyl-methanone fs 2) ‏لأ ب‎ ٍ A = _ i 0

YVY) (diethyl ether ‏يضاف فنيل ماغنسيوم بروميد ( ¥ محلول - ؟ مول في ثانى اثيل اثير‎ Yo ‏ميل) بالتنقيط إلى المحلول المقلب - مقلب رأسى - من السيكلو هبتان كربونتريل (50 جم) في‎ ‏متا‎

ّ va sole) ‏وبتلك النسبة يحفظ‎ nitrogen ‏تحت النتروجين‎ diethyl ether ‏مل ثائى اثيل أثير‎ 4 . ‏الذوبان‎ ‏أى لا توجد مادة البداية في‎ TLC ‏يتم تسخين مخلوط التفاعل في مفرغ لمدة ¥ ساعات - تشير‎ ‏مخلوط التفاعل - يسمح المخلوط التفعل أن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويثبت تحت النتروجين‎

Ng ‏مل‎ ٠١" ‏ثم يبرد مخلوط التفاعل إلى درجة صفر ويعامل بالتنقيط مع‎ Jal ‏أثناء‎ nitrogen © . ) ‏مئوية‎ Yo ‏(مائة / لتحفظ درجة الحرارة أقل من‎ HCL ‏بالتنقيط وبسرعة في البداية ثم يكون أكثر سرعة في‎ (Ja 770( ‏ثم يضاف 1844 حمض السلفوريك‎ . ‏خارجيا‎ diethyl ether ‏اتجاه النهاية . ثم يزل حمام الثلج ويتم تقطير ثانى اثيل اثير‎ ‏يسخن مخلوط التفاعل في 80 : 50 مئوية لمدة 3,8 ساعة ثم يسمح أن يبرد لدرجة حرارة‎ . ‏الغرفة وثبت أثناء الليل‎ ٠ ‏ثم تفصل الطبقات وتستخلص‎ (de ٠٠١( ‏ثم يخفف التفاعل بالاثير - تقريبا £00 مل) والماء‎ (defer XY) ‏الطبقة المائية مع الاثير‎ ‏مل)‎ ev) ‏تدمج الطلبات العضوية وتغسل مع كربونات هيدروجين الصوديوم المشبعة مائية‎ ‏وترشح وتبخر‎ magnesium sulfate ‏مل وتجفف مع ماغنسيوم سلفات‎ ٠٠١ ‏والمحلول الملحى‎ . ‏جم)‎ ATO) ‏لتعطى تحت مركب العنوان في صورةٍ سائل برتقالى‎ ١ ~V,41 ‏ثنائي‎ (CDCL3 MHz ‏ميجاهارتز‎ Yor ( : 11 NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏بعت‎ YEA 012 DE) 1,456 YEA (HT ‏(متعدد‎ ٠,49 -7,5 4 (V1 Ald) 5١ . (HL ‏(متعدد‎ 44 =),A0 (H2 ‏14را- خض (متعدد‎ (HI ‏(متعدد‎ ‏كلورو - سيكلو هبتيل) - فنيل - ميثانون‎ -١ ‏(ب)‎ ‎(1-Chloro-cycloheptyl)-phenyl-methanone | ٠

YAQA

As ‏ض‎ 0 1 ‏مل بالتنقيط إلى سيكلو هبتيل فنيل ميثانون‎ ٠٠١ Sulfuryl chloride ‏يتم اضافة سلفوريل كلوريد‎ . ‏جم) في صفر_مئوية تقريبا لمدة ساعة‎ AT,0) ) ‏أ‎ ١6 ‏الصافي (مثال رقم‎

‎٠‏ يتم ملاحظة حركة الغاز المصحوب بالحرارة - تحفظ درجة الحرارة الداخلية لأقل من 10 مئوية أثناء اضافة وحركة الغاز الضئيلة من خلال المرور خلال ‎٠7‏ مول محلول مائى من هيدروكسيد الصوديوم ‎٠‏ ‏يسخن مخلوط التفاعل إلى ‎sated‏ الإذابة أثناء الليل - تشير ‎TLC‏ إلى اى لا تتبقى ‎sale‏ البداية . يبرد مخلوط التفاعل ‎J)‏ صفر درجة مئوية ويصب ببطئ داخل الثلج - ‎١‏ لتر مع التقليب

‎٠‏ وتفصل الطبقات وتستخلص الطبقة المائية مع الاثير ‎(Jo £00 XY)‏ تغسل الطبقات العضوية المندمجة بالماء )100 ‎(Jo‏ وكربونات هيدروجين الصوديوم ‎Tov) All‏ مل) والمحلول الملحى ‎To 0)‏ مل) وتجفف مع ماغنسيوم سلفات ‎magnesium sulfate‏ وترشح وتبخر للحصول على تحت مركب العنوان في صورة زيت بنى ‎٠٠١‏ مل . الرنين النووي المغناطيسي ‎'H NMR‏ : ( 500 ميجاهارتز ‎(CDCL3 MHz‏ ثنائي ‎“ANY‏

‎AT ve‏ (ثنائي ‎(H2‏ 7/,57- 1,456 (ثلاثى 111) 4 7,4- 1,37 (ثلاثى ‎7,٠0 (H2‏ (ثنائي ثنائي ثنائي 112) 7,74 (ثنائي ثنائي ثنائي 112) ‎-١,484‏ 1,77 (متعدد ‎TA (H2‏ ,1 54 (متعدد ‎٠47 -١,8 (h2‏ (متعدد 114).

‏(ت) ‎-١‏ فنيل سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد ‎1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid‏ متا

ام نظ اس بر ابأ يعامل محلول ‎-١(‏ كلورو - سيكلو هبتيل) - فنيل - ميثانون ( مثال رقم ‎١6‏ ب) ‎Vor)‏ جم) في ‎Vor‏ مل ديوكسان بالتنقيط بسرعة مع المحلول السحابى من نيترات الفضة ‎YTV)‏ جم) في الماء ‎AC)‏ مل) مسبب الترسيب المتكون . © يسخن مخلوط التفاعل إلى ‎VO‏ مئوية لمدة 0,£ ساعة توضح ‎TLC‏ انه لا تتبقى مادة البداية - يبرد مخلوط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ثم يرشح ويركز تقريبا ‎Yoo‏ مل . ويضاف الماء ‎٠٠‏ مل - والاثير ‎Tov)‏ مل) وتفصل الطبقات . ض ثم تستخلص الطبقة المائية مع الاثير ‎You XT)‏ مل) ثم تستخلص الطبقات العضوية المندمجة مع ‎7٠‏ من كربونات الصوديوم المائية )¥ 7 ‎(YO‏ يتم تسخين مستخلص القاعدة العضوية ‎BY ٠‏ من 0 مئوية لمدة 0 4 دقيقة ثم يبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتحمض مع ‎Hol‏ المركز المائية . يرشح الصلب البنى الناتج خارجياً ويغسل مع الماء ‎2X‏ ويجفف تحت مفرغ في ‎٠0‏ مئوية - البللورة من الايثانول ‎ethanol‏ الساخن £0 مل تعطى تحت مركب العنوان في صورة بللورات بنية شاحبة (5,87 جم) . ‎٠‏ الرنين النووي المغناطيسي ‎NMR‏ 11 : ( 00 ميجاهارتز ‎CD30D MHz‏ ) ثنائي 17,776- 7 (متعدد ا 5-771 رلا (متعدد ا 0( را نم ارا (متعدد ‎(H2‏ لاح كرا (متعدد 112) ‎٠,27 ١,7٠0‏ (متعدد 118) . (ث) ‎-١‏ فنيل - سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد مثيل = استر ‎1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid methyl ester‏ ‎YAQA‏

AY

- ) ‏برد‎ 0 -١ ‏مل) إلى محلول‎ YY) ‏يضاف بالتتقيط محلول 7- مول من تزاى مثيل سليل داى ازوميثان‎

Ac) methanol ‏في الميثانول‎ (an 9,8( ‏فنيل سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد (مثال رقم ؛ ات)‎ . ‏الهواء الجوى‎ nitrogen ‏تحت نتروجين‎ (Je Yor) ‏والطولوين‎ (Je lug ‏بعد £0 دقيقة انه لا يوجد مادة البداية — يركز مخلوط التفاعل تحت مفرغ‎ TLC ‏وضحت‎ © ‏افيل‎ 2٠ ٠6 ‏مع‎ column chromatography ‏المنتج الخام من خلال عمود الكروموتجرافي‎ . ‏سيكلو هكسان‎ / ethyl acetate ‏اسيتات‎ ‏تندمج الاجزاء القريبة لتعطى المنتج في صورة زيت أصفر شاحب (3,75جم).‎ = 1,77 ‏ثنائي‎ )203 OL MHz ‏ميجاهارتز‎ Yoo ( : "TH NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ (H2 ‏ار (متعدد‎ ١ - (H3 ‏أ (مفرد‎ (H1 ‏(متعدد‎ VAY =v, YY (H4 ‏(متعدد‎ 7 ٠١ . (H8 ‏(متعدد‎ ٠,946 -١, 5 (H2 ‏(متعدد‎ 1,470 = ١ ‏اوكت -”- يل)‎ [YY] ‏اذا - بسيكلو‎ -١( = (R) ‏فينيل سيكلو كربوكسيلك أسيد‎ -١ ‏(ج)‎ ‎. ‏استر‎ ‎1-Phenyl-cycloheptanecarboxylic acid (R)-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl) ester

Yo

Th

N

0 ¥ ‏ض‎ 0 ‏حمكما‎

AY

يسخن محلول ‎(R)‏ - )7( كينوكليونيول ‎V0)‏ جم - ‎١097948‏ مولات) و ‎-١‏ فنيل - سيكلو هبتان كروبوكسيلك أسيد مثيل استر (مثال رقم ؛١‏ ث) ‎9,Y0)‏ جم) في الطولوين (90 مل حتى يعاد اذابته مع صخر دينا - ستارك لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة . يسمح لمخلوط التفاعل أن يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويزال الصخر - يضاف صوديوم كلوريد (00 2 متشتت في الزيت المعدنى) )4 )7 جم) ويقسم بحكمة تحت النتروجين ‎nitrogen‏ ثم يسخن مخلوط التفاعل تحت للاذابه أثناء الليل تحت النتروجين ‎nitrogen‏ - توضح ‎TLC‏ انه لا يتبقى مادة البداية . يبرد مخلوط التفاعل في حمام ‎abl)‏ ويخفف مع الاثيل اسيتات ‎٠٠١ ethyl acetate‏ مل - والماء . ‏مل ثم يرشح المخلوط وتفصل الطبقات‎ Yoo ‎٠‏ تستخلص الطبقة المائية مع الاثيل اسيتات ‎(Je 75007 7( ethyl acetate‏ وتغسل الطبقة العضوية المندمجة مع المحلول الملحى وتجفف مع ماغتسيوم سلفات ‎magnesium sulfate‏ وتبخر لتعطى المنتج الخام الذى ينقى من خلال عمود كروموتجرافي السليكا جيل مع ‎ETOAC‏ ‏المحتوى على ‎7١‏ تراى اثيل أمين ‎triethylamine‏ ‏تدمج الاجزاء المتقاربة وتبخر ولتعطى تحت مركب العنوان في صوره زيت عديم اللون ‎VAY)‏ ‎. (p> Vo ‏حمرلا‎ VY, YE JE (CD351 MHz ‏ميجاهارتز‎ 500 ( : TH 14818 ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏(ثنائي ثنائي ثنائي‎ 7,١١ )111 ‏(متعدد‎ £,Y0 ‏850,؛-‎ (HI ‏,لا (متعدد‎ ١7 ‏(متعدد 114) 77,/ا-‎ (H2 ‏ا ل (متعدد‎ ¢ (H4 ‏(متعدد‎ Y, YY - ov ( H3 ‏دلا ؟- ملا (متعدد‎ (H1 =1,Y0) HI ‏(متعدد‎ ٠,47 =),0¢ ) 111 ‏(متعدد‎ 1,08 =),19 (HI ‏(متعدد‎ Y,A0 ‏هرا‎ ‎) 111 ‏(متعدد‎ ٠,14 Ye ‏(ج) ‎Y‏ - كلورو - 17 - بيريدين -7- يل اسيتاميد ‎2-Chloro-N-pyridin-2-yl-acetamide‏ ‏مك

عم ‎A.

AN,‏ < صر رآ [ ‎Jala‏ محلول -7- أمينو - بيريدين - ‎١(‏ جم) في داى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ الجاف ‎)٠7(‏ تحت النتروجين ‎nitrogen‏ في صفرً مثوية - مع تراى اثيل أمين ‎V1) triethylamine‏ © مل) متبع من خلال الاضافة البطيئة من كلورا استايل كلوريد (57,» مل) . يسمح لمخلوط التفاعل أن يدفء لأعلى من درجة حرارة الغرفة بعد ساعتان يقسم المخلوط بين داى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ والماء . ثم تفصل الاطوار وتستخلص الطبقة الماثية مع داى كلورو ميثان ‎X2 dichloromethane‏ ثم تغسل الطبقة العضوية المندمجة بالمحلول الملحى وتجفف مع الماغنسيوم سلفات ‎magnesium‏ ‎sulfate ٠‏ وترشح وتركز للحصول على المنتج الخام الذى ينقى من خلال كروموتجرافي سليكا جيل مع صفر - 7270 اثيل اسيتات ‎[ethyl acetate‏ سيكلو هكسان ثم تدمج الاجزاء المتقاربة وتبخر لتعطى مركب العنوان ‎(aa), EF)‏ في صورة صلب قرنفلى . تتم التنقية الزيادة من خلال السحق مع ‎٠١ - fe‏ اثير بترولى ليعطى 1,00 جم من المنتج المرغوب . ‎ve‏ يتللور ‎oda ١,44‏ من المادة من أعادة إذابة الاسيتو نتريل ‎Y, 2) acetonitrile‏ مل) ليعطى تحت مركب العنوان في صورة صلب قرنفلى ‎VY‏ جم . الرنين النووي المغناطيسي ‎TH NMR‏ : ( 400 ميجاهارتز ‎(CDCL3 MHz‏ ثنائي ‎Bie) AAT‏ ‎ALYY (HI‏ (ثنائي ثنائي ثنائي ‎SW) ALYY (HT‏ 11 )7,77 (ثنائي ثنائي ثنائي ‎VAY (HL‏ ثنائي ثنائي ثنائي ‎VY (HI‏ (مفرد 12( ‎Ye‏ مثال رقم ‎PVE)‏ ‎YAQA‏

Ao ‏كربامويل‎ dam ¥ ‏(بيريدين‎ -١ -١- ‏فنيل)- سيكلو هبتان كربونيل اوكسى)‎ -١( ‏-؟-‎ (R) . ‏أزونيا - بسيكلو [1,7,7] اوكتان بروميد‎ -١- ) ‏مثيل‎ ‎(R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-2-ylcarbamoylmethyl)-1- ‎azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride ( ) cr ; ‏قر‎ fn NN

CY LAY 1 )

NS ‏تبي 0 ب‎

H : ‏اوكت‎ [TY] ‏اذا - بسيكلو‎ -١( = (R) ‏فينيل سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد‎ -١ ‏يعامل محلول‎ -١ ‏مع‎ (Je ©) acetonitrile ‏في الاسيتونتريل‎ (ane YO £ ) )ج١‎ 4 ‏يل ) استر (المثال رقم‎ -»-

NCCE RYN (ARI ‏كلورو - ن — بيريدين -؟- يل استياميد (المثال‎ ‏يقلب المحلول الاصفر الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال الليل وأثناء ذلك يترسب الصلب يعامل‎ ‏مخلوط التفاعل مع ؟ مل من الاثير ثم يرشح الصلب خارجياً ويغسل مع الاثير ويجفف تحت‎ ٠ ‏مجم - تتم التنقية من خلال‎ 7١١7 ‏ليعطى مركب العنوان في صورة صلب أبيض مفصول‎ § jie . ‏ليعطى 14 مجم‎ )لم7٠١(‎ acetonitrile ‏البللوره من اعادة إذابة الاسيتونتريل‎ [M]+462M\E ١٠4 ‏ثنائي‎ (DMSO-D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 5060 ) : '11 NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ -7/,77 (HI ‏,ا (ثلاثى‎ -V,A0 (HI SL) 1,59 (hl ‏(ثنائي‎ 4,27 — 4 (H1 ‏(مفرد‎ ٠ 09 (He ‏(مفرد‎ 5,79 (RT ‏(متعدد‎ 5,097 (h2 ‏(متعدد‎ 1,13 -7,71 (H4 ‏(متعدد‎ ٠ 7,77 STN )111 ‏(متعدد‎ 7,15 V6) )114 ‏(متعدد‎ 37,0١ -7,65 )111 ‏(ثنائي ثنائي ثتائي‎ ‏ارت ترا (متعدد‎ ( H3 ‏اخرا (متعدد‎ - 4 (H2 ‏(متعدد‎ Y, of =Y,\V (H2 ‏(متعدد‎ ‎. (H9 ‏الا - 1,19 (متعدد‎ (HI (V0) ‏مثال رقم‎ Ye ‏متم‎

AY

( ‏(بيريدين -7- يل كربامويل مثيل‎ -١- ‏فنيل — سيكلو هبتان كربونيل اوكسى)‎ -١( =Y= (R) . ‏أزونيا - بسيكلو [1,7,7] اوكتان بروميد‎ -١- (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-2-ylcarbamoylmethyl)-1- azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide ‏ايزو كسازول -7- يل - اسيتاميد‎ - N= ‏(أ) 7 - برومو‎ © 2-Bromo-N-pyridin-2-yl-acetamide

Br hg N ‏جلا‎ ‎o ‏ليا‎ ‎-١ ‏مللموز) بالتنقيط إلى محلول‎ 0A) ‏مللموز) وبروموا استايل بروميد‎ 94,7) ETIN ‏يضاف‎ ‎. ‏مل) في درجة حرارة الغرفة‎ A) ‏لا مائية‎ THF ‏في‎ (salle $AA) ‏أمينو بيريدين‎ ٠ ‏إلى‎ ETOAC ‏مشبعة مائية . ثم يضاف‎ / NAHCO ‏يقلب المخلوط أثناء الليل ويخمد مع‎ ‏وتجفف الطبقات العضوية‎ ETOAC ‏المخلوط وتفصل الطبقات - ثم يستخلص الطور المائى مع‎ ‏المندمجة مع 100504 وتركز في المفرغ للحصول على الصلب البنى - تتم التنقية من خلال‎ ‏داى كلورو ميثيل ليعطى تحت مركب‎ / MEOH ZY -١ ‏وميض كروموتجرافي سليكا جيل مع‎ . ‏جم)‎ 1,١ 8) ‏العنوان في صورة صلب أصفر‎ Ve ‏ثتائي 25 (مفرد‎ (CDCL3 MHz ‏ميجاهارتز‎ 8060 ( : 'H NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏لا‎ (HI ‏(ثنائي ثنائي ثنائي‎ VY (H1 ‏د (ثنائي‎ (I ‏ثنائي ثنائي ثنائي‎ ) AY (HI . )012 244) 7,54 )111 ‏(ثنائي ثنائي ثنائي‎ : 01 0) ‏مثال رقم‎ ‏(بيريدين -"- يل كربامويل مثيل)‎ -١- ‏فنيل - سيكلو هبتان كربونيل اوكسى)‎ -١( =¥= (R) Y© . ‏اوكتان بروميد‎ [YL YY] ‏أزونيا - بسيكلو‎ -١-

YASA

AY

(R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-2-ylcarbamoylmethyl)-1- azonia-bicyclo[2.2.2]octane bromide 0 1 N

ATT

0 0 =

H

‏اذا - بسيكلو [7,7,؟] اوكت‎ -١( - (R) ‏فينيل سيكلو هيتان كربوكسيليك أسيد‎ -١ - ‏يقلب معاً‎ ‏يل‎ Y= ‏بيريدين‎ - N= ‏برومو‎ =F ‏مللموز) و‎ V8) (2) 8 ‏يل) استر (مثال رقم‎ -”- © اسيتاميد (مثال رقم ‎١5‏ أ ) ‎AY)‏ مللموز) في ‎MACN‏ لا مائية في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YO‏ يوم ثم يركز مخلوط التفاعل في المفرغ وينقى الصلب الاصفر من خلال وميض عمود ‏الكروموتجرافي سيليكا مع ‎MEOH‏ /داى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ليعطى الصلب ‏القصديرى الذى يتبللور من غليان ‎MECN‏ ليعطى مركب العنوان في صورة صلب أبيض ‎YA)‏ ‎٠‏ مجم). ‎[M]+462 8 ‎١١١7 ‏ثنائي‎ (DMSO-D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 4060 ( : 'H NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‎)111 ‏(متعدد‎ 1,80 =V,AT (HI SUE) 7,597 )111 ‏ثنائي‎ ALS ALE) 8,77 (HT ‏(مفرد‎ ‏لاه رلا (متعدد ‎YY ( H4‏ لا ‎VAY‏ (متعدد ‎£,YY )111 ددعتم٠ 8,04 - 4 ( H2‏ ‎Vo‏ (مفرد 112) 01,€ (ثنائي ثنائي ثنائي 111) ‎=F,‏ 7,44 (متعدد ‎(HA‏ ١؛,7-‏ 2,79 (متعدد ‎(H3 ‏(متعدد‎ VAY - ‏حل‎ (H2 ‏الا - ,ا (متعدد‎ (H2 ‏(متعدد‎ Y,YY-Y, YY ( hi ‎(HY ‏(متعدد‎ ٠,75 —3,10 (HI ‏(متعدد‎ ٠,15 - ‏8لا‎ ‏مثال رقم )1 0( :

AA

‏(بيريدين -؛ - يل كربامويل مثيل)‎ -١- ‏فنيل — سيكلو هبتان كربونيل اوكسى)‎ -١( —V— (R) . ‏أزونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان بروميد‎ -١- (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-4-ylcarbamoylmethyl)-1- azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride ‏بيريدين -؟- يل - اسيتاميد‎ - N= ‏كلورو‎ - 7 (1) 0٠ 2-Chloro-N-pyridin-4-yl-acetamide

N cr > ٠١ ‏الجاف‎ dichloromethane (lie ‏يبرد معلق ؛- أمينو بيريدين )370 جم) في داى كلورو‎ ‎Ju ٠‏ تحت النتروجين 0100880 إلى صفر مئوية في حمام ثلجى . ثم يضاف تراى اثيل أمين ‎triethylamine‏ )1,01 مل) ويتبع من خلال الاضافة البطيئة من كلوروا استايل كلوريد ‎LAR)‏ ‏ثم يزال الحمام الثلجى ويسمح لمخلوط التفاعل أن يصل لدرجة حرارة الغرفة يوضح ‎TLC‏ أن القليل من مادة البداية تكون متبقية ‎٠‏ ‎٠‏ ثم يخفف مخلوط التفاعل مع الماء ‎٠١‏ مل ‎(shally‏ كلورو ميثان ‎Yo) dichloromethane‏ مل) ويرشح الصلب خراجيا ويغسل مع البنتان ويجفف ليعطى مركب العنوان في صورة صلب بنى ‎AY)‏ ,+ جم) ثم تفصل الطبقات المترشحة وتغسل الطبقة العضوية بالماء ويجفف المذيب ويبخر ليعطى الزجاج البنى الغامق ويسحق مع البنتان ليعطى بقعه أخرى من المركب العنوان ‎(pan)‏ ‎٠١79 ‏ثنائي‎ (DMSO-D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 400 ( : TH NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ٠ ٠ )112 ‏(ثنائي 112) 5,77 (مفرد‎ 1,59 (H2 ‏(ثنائي‎ - 8.497 (HI ‏(مفرد‎ ‎: )1١( ‏مثال رقم‎ ‏مكيأ

Ad ‏(بيريدين -؛ - يل كربامويل مثيل)‎ -١- ‏فنيل - سيكلو هبتان كربونيل اوكسى)‎ -١( -©- (R) . ‏أزونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان بروميد‎ -١- (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-4-ylcarbamoylmethyl)-1- azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride ° ‏سار‎ ‎ٍ َ 7 cr

Lo pat <> ‏مجر‎ ‎J OLA © LA

H

‏أ )0 مجم) إلى محلل‎ ١١ ‏بيريدين -؛- يل - اسيتاميد (مثال رقم‎ - N= ‏يضاف -؟- كلورو‎ ) ‏اوكت == يل‎ ITY] ‏اذا بسيكلو‎ -١( - (R) ‏فنيل - سيكلو هبتان كربوكسليك أسيد‎ -١ . ‏مل‎ ١ (acetonitrile ‏مجم/ في الاسيتو نتريل‎ OF) (21 € ‏استر (مثال رقم‎ diethyl ether ‏يقلب التفاعل في درجة حرارةٍ الغرفة لمدة 4 7 ساعة - ثم يضاف ثانى اثيل اثير‎ ٠ ‏مل) ويرشح مخلوط التفاعل ليعطى الصلب البنى اللامع ثم يغسل الصلب عدم مرات مع‎ 7( . ‏مئوية‎ 5٠0 ‏ويجفف تحت مفرغ في‎ diethyl ether ‏ثانى اثيل اثير‎

MEOH 7٠١- ‏مع صفر‎ column chromatography ‏تتم التتقية من خلال عمود الك روموتجرافي‎ ‏ندمج الاجزاء المرغوبه ويبخر ليعطى عنوان المركب‎ . dichloromethane ‏داى كلورو ميثان‎ / . ‏مجم‎ Yo ‏في صورة صلب أبيض‎ ٠6 ]11[+ 46118 ١,7 4 ‏ثنائي‎ (DMSO-D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 500 ( : 'H NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ -777 (H4 ‏(متعدد‎ 1,16 -V, YE (H2 ‏(ثتائي‎ 7,05 (H2 Ali) - 4 (HI ‏(مفرد‎ ‎-r1o (H1 ‏اس ل 2 (متعدد‎ (H2 ‏(مفرد‎ ٠ (HI ‏(متعدد‎ 8. (HI ‏(متعدد‎ VY ‏حت‎ TOV (H2 ‏(متعدد‎ 1,14 =X, YA (BD ‏(متعدد‎ 2,7١ —£,6Y (hd ‏(متعدد‎ 201 0

YASA q ٠ (H9 ‏(متعدد 0 تبحا را (متعدد‎ Y,1Y - va (H3 ‏كرا (متعدد‎ - 4 (H2 ‏(متعدد‎ ‎: )١7( ‏مثال رقم‎ ‏فينيل - سيكلو هبتان‎ -١( -©- ) ‏فلورو - بيريدين - 7- يل كربامويل مثيل‎ -([ -١- (R) . ‏اوكتان بروميد‎ [YY] ‏أزونيا - بسيكلو‎ -١- ) ‏كربونيل اوكسى‎ ٠ (R)-1-[(5-Fluoro-pyridin-2-ylcarbamoyl)-methyl}-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride ‏فلورو - بيريدين -7- يل / اسيتاميد‎ -*( - N= ‏أ ) ؟ - كلورو‎ ( 2-Chloro-N-(5-fluoro-pyridin-2-yl)-acetamide 3 ٠

H

N N

CL

0 7

F

‏يحضر مركب العنوان )4,49 جم- 7977 صلب أبيض) طبقا إلى الطريقة المستخدمة في المثال‎ . ‏أمينو — 5 فلورو - بيريدين‎ -Y ‏مستخدماً‎ z y¢ ‏رقم‎ ‎٠٠,5١ ‏ثنائي‎ (DMSO-D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 40٠0 ( : 11 NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ 1 01 ‏م لأ ع لأرلا (متعدد‎ (H1 ‏ثنائي ثنائي‎ ) AY (H1 ‏(ثنائي‎ - AYo (H1 ‏(مفرد‎ Vo . (H2 2,49) . ( ١ v) ad) ‏مثال‎ ‎. ‏فينيل - سيكلو هبتان‎ -١( -7- ‏يل كربامويل) - مثيل‎ mT ‏فلورو بيريدين‎ -5([ -١- (R) . ‏اوكتان بروميد‎ YY, YT ‏كربوكسيل اوكسى ) == أزونيا - بسيكلو‎ (R)-1-[(5-Fluoro-pyridin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- ~~ ٠٠ cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride ‏مكيأ‎

‎cr‏ م ‎N N‏ 0 ‎ACL‏ ‎F‏ = 0 ٍ 0 ‎H‏ ‏يضاف -7- كلورو - ‎N‏ = )0~ فلورو - بيريدين - ‎Y‏ - يل) اسيتاميد (مثال رقم ‎١7‏ أ) ‎YO)‏ ‏مجم) إلى محلول ‎-١‏ فينيل - سيكلو هبتان كربوكسيلك أسيد ‎-١( -١( (R)‏ اذا بسيكلو ‎Y]‏ ,6,1( اوكت - يل ] استر (مثال رقم ¢ )2( £9 مجم - في الاسيتو نتريل ‎acetonitrile‏ ‎oe‏ (١مل).‏ يقلب مخلوط التفاعل في درجة حرارة الغرقة أثناء الليل - ثم يضاف ثانى أثيل اثير ‎diethyl‏ ‎ether‏ ؟ مل إلى مخلوط التفاعل ويرشح الصلب الابيض خارجيا ويغسل عدة مرات مع ثانى اثيل اثير ‎diethyl ether‏ - يوجفف تحت مفرغ في £4 مئوية ليعظى مركب العنوان )£9 مجم) ‎٠‏ . ‎[M]+480 M\E‏ ‎٠‏ الرنين النووي المغناطيسي ‎'H NMR‏ : )£44 ميجاهارتز ‎(DMSO-D6 MHz‏ ثنائي 11.0% (مفرد ‎AT (HI‏ - (ثنائي ‎8.١7 (HI‏ (متعدد ‎YAY (HI‏ (ثنائي ثنائي ثنائي ‎“VY (HI‏ 7 (متعدد ‎V, VV - YY (H4‏ (متعدد ‎Yio - 64 (H1‏ (متعدد ‎(H4‏ 74-41 (متعدد ‎(h]‏ 7,76- 7,77 (متعدد ‎٠,05 -7,1١7 (H2‏ (متعدد 112) ‎VAY -١,44‏ (متعدد ‎YA (H3‏ )= مرا (متعدد 0 ‎VY.‏ = .كرا (متعدد ‎(H9‏ . ‎ve‏ مثال رقم ‎)١8(‏ : ‎-١- (R)‏ ])0— فلورو بيريدين ‎Y=‏ يل كربامويل) - مثيل -©- ‎-١(‏ فينيل - سيكلو هبتان كربوكسيل اوكسى ) ‎-١-‏ أزونيا - بسيكلو ‎YL]‏ اوكتان بروميد . ‎(R)-1-[(5-Methyl -pyridin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1 -phenyl-‏ ‎cycloheptanecarbonyloxy)-1 -azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride‏ ‎YASA‏ ay ‏مثيل - بيريدين -7- يل) = اسيتاميد‎ =0) = N - ‏؟ - كلورو‎ (1) 2-Chloro-N-(5-methyl-pyridin-2-yl)-acetamide

NN aN T = 0 ‏ل‎ ‎2 ‏مستخدما‎ z Y¢ ‏إلى الطريقة المستخدمة في المثال رقم‎ Wl ‏يحضر مركب العنوان ) ف 0 مجم)‎ . ‏بيكولين‎ mo ‏-؟- أمينو‎ ٠14 ‏ثنائي‎ (DMSO-D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 4060 ( : 11 NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏(مفرد‎ 577 (HI ‏(ثنائي ثنائي‎ 7,67 (hl SW) 1,55 (HI ‏ثنائي ثلاثى‎ ( ANY (HI ‏(مفرد‎ ‎(H3 ‏(مفرد‎ Y,Yo )112 0٠ : )١8( ‏مثال رقم‎ ‏فينيل - سيكلو هبتان‎ -١( -©- ‏فلورو بيريدين = يل كربامويل) - مثيل‎ -*([ -١- (R) . ‏اوكتان بروميد‎ IY, YY] ‏أزونيا - بسيكلو‎ -١- ) ‏كربوكسيل اوكسى‎ (R)-1-[(5-Methyl-pyridin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride ٠٠

Cl

H

: 0 + N Na ‏ال“‎ ‎0 0 =

H

‏مك‎ ar

يحضر العنوان ‎TT)‏ مجم) طبقا إلى الطريقة المستخدمة لتحضير المثال رقم 7١١مستخدماً ‎=Y‏

كلورو - !1 - )0= مثيل بيريدين -7- يل) اسيتاميد (مثال رقم ‎١8‏ أ) في مكان 7- كلورو ‎N=‏

- ( ©- فلورو بيريدين -7- يل ) اسيتاميد .

[M]+476 M\E

٠,54 ‏ثنائي‎ (DMSO-D6 MHz ‏ميجاهارتز‎ 5080 ) : 'H NMR ‏الرنين النووي المغناطيسي‎ >

(مفرد ‎V,AA (H1 SL) AY (H1‏ (ثنائي ‎(H1‏ محلا (ثنائي ‎(H1‏ لاه إلا (متعدد

‎VAY =v YY (H4‏ (متعدد ‎(H1‏ و (متعدد ‎(H1‏ "0 (مفرد ‎(H2‏ ٠ح‏ اتن (متعدد

‎( H2 ‏(متعدد‎ Y,YY ‏ارا-‎ (hl ‏ا انك (متعدد‎ ( H4 ‏.مك (متعدد‎ (H1

‎١‏ (مفرد ‎Y, of — YY (H3‏ (متعدد ‎(H2‏ راح كخرا (متعدد ‎YA (H3‏ ترا ‎Ye‏ (متعدد ‎y, Yo —y, 11 (H1‏ (متعدد ‎(HO‏ .

‏مثال رقم ‎(V9)‏ :

‎-١( -3- (R)‏ فينيل - سيكلو هبتان كربوكسيل اوكسى ) ‎Y=‏ = (بيريدين == يل كربامويل

‏مثيل ( ‎-١-‏ أزونيا - بسيكلو 7 ‎[Y Y,‏ اوكتان كلوريد ‎٠.‏

‎(R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)- 1-(pyridin-3-ylcarbamoylmethyl)-1- azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride ٠

‏( أ ) 7 - كلورو ‎N=‏ - بيريدين -7- يل - اسيتاميد ‎2-Chloro-N-pyridin-3-yl-acetamide‏ ‎N‏ ‎rN 770‏ ‎A‏ 0

‎A) ‏مجم) صوديوم هيدروكسيد ) 1 جم) في الماء‎ Yo. ) ‏أمينو بيريدين‎ -Y ‏يتم إذابة مخلوط‎ Ye.

‏مل) ويبرد مخلوط التفاعل في حمام ثلج ‎٠.‏

‏مك

ثم يضاف كلورو استايل كلوريد (1,14 مل) بالتنقيط ويسمح للتفاعل أن يقلب في درجة حرارة الغرفة أثناء الليل . يستخلص مخلوط التفاعل مع داى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ وتركز الطبقة العضوية وتتقى من خلال عمود الكروموتجرافي ‎column chromatography‏ مع صفر ‎٠-‏ 776 اثيل اسيتات ‎ethyl‏ ‎acetate ©‏ / سيكلوهكسان ليعطى مركب العنوان )0 )0 جم) في صورة صلب ابيض . الرنين النووي المغناطيسي ‎'H NMR‏ : ) 500 ميجاهارتز ‎(DMSO-D6 MHz‏ ثنائي ‎٠*١‏ ‏(مفرد ‎AY (HI SUE) - AVY (HI‏ (ثنائي ثنائي 111) ‎Ay‏ (ثنائي ثنائي ثنائي ‎(HI‏ ‎V,Y0 - 6‏ (متعدد ‎5,7١ (HI‏ (مفرد ‎(H2‏ . مثال رقم ‎)١5(‏ : ‎-١( -+- (R) ٠‏ فينيل - سيكلو هبتان كربوكسيل اوكسى ) ‎-١-‏ (بيريدين -7- يل كربامويل مثيل ) ‎-١-‏ أزونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان كلوريد . ‎(R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-3 -ylcarbamoylmethyl)-1-‏ ‎azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride‏ ‎CN a‏ ‎Ne‏ 1 0< > ‎CF IAT‏ ‎OL Jo A‏ > ‎o‏ 8 يحضر مركب العنوان من خلال الطريقة المستخدمة في مثال رقم ‎٠‏ باستخدام ¥- كلورو - 17 - بيريدين - “#- يل اسيتاميد في مكان -7- برومو ‎N=‏ - بيريدين -؟- يل اسيتاميد . ‎[M]+462M\E‏ ‏الرنين النووي المغناطيسي ‎'TH NMR‏ 1 ) 40660 ميجاهارتز ‎MHz‏ 101450-06 ثنائي ‎١1,77‏ ‎٠‏ (مفرد ‎(HI‏ 7 — (ثنائي ‎Ald) AY. (HI‏ ثنائي ‎(HI‏ 1,4 (ثنائي ثنائي ثنائي ‎(HI‏ ‎YAQA‏

0 ‎v,YV‏ (ثنائي ثنائي ثنائي ‎(H1‏ له رلا (متعدد ‎YY (H4‏ - ارلا (متعدد ‎(hl‏ 0 إلا (ثنائي ‎€,YA (HT‏ (ثنائي ثنائي ‎(H2‏ 4,11 - 407 (متعدد ‎(HI‏ 10,¥= 7,0 (متعدد 14 ) ‎V6)‏ - 7,79 (متعدد ‎7,7١ -7,7١7 (h]‏ (متعدد ‎(h2‏ 7,19- 00,¥ (متعدد ‎-١1,57 (h2‏ ل (متعدد ‎(H3‏ ارت 1,10 (متعدد ‎(Hl‏ ,)= ارا (متعدد ‎(HY‏ . ‎٠‏ مثال رقم ‎)٠١(‏ : ‎-١- (R)‏ [(؟- مثيل بيريدين -4- يل كربامويل ) ميل ] -؟- ‎-١(‏ فنيل - سيكلو هبتان كربونيل أوكسى ) ‎-١-‏ أزونيا - بسيكلو ‎[YY]‏ اوكتان كلوريد . ‎(R)-1-[(2-Methyl-pyridin-4-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl-‏ ‎cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride‏ ‎٠‏ )1( ؟ - كلورو - 11 71- مثيل - بيريدين -؛- يل [ - اسيتاميد ‎2-Chloro-N-(2-methyl-pyridin-4-yl)-acetamide‏ ‎H‏ ‎IY‏ ‏لع 0 يحضر مركب العنوان ( ‎١‏ جم) طبقا إلى الطريقة المستخدمة في المثال رقم ‎VE‏ ح مستخدما - ‎٠‏ 4- أمينو -؟- مثيل بيريدين . الرنين النووي المغناطيسي ‎'H NMR‏ : ( 4060 ميجاهارتز ‎(DMSO-D6 MHz‏ ثنائي ‎٠,14‏ ‏(مفرد ‎٠١.4 (HI‏ (مفرد ‎AW) AYY (HI‏ 111) 7.44 (ثنائي ‎VFA (HI‏ 1,75 (متعدد ‎٠,٠١ (HI‏ (مفرد ‎(h2‏ 47,؟ (مفرد ‎(H3‏ . مثال رقم ‎)٠١(‏ : ‎-١- )8( Te‏ [(7- مثيل بيريدين -4- يل كربامويل ) مثيل ] ‎=F‏ )= فئيل - سيكلو هبتان كربونيل أوكسى ) ‎-١-‏ أزونيا - بسيكلو [7,7,؟] اوكتان كلوريد . محا

‎(R)-1-[(2-Methyl-pyridin-4-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl-‏ ‎cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane chloride‏ ‎CN 0‏ 1 دم © ل" حر و كل © لاا . 0 رلب > يحضر مركب العنوان الإجراء المستخدم لتحضير المثال رقم ‎١١‏ ‏© وتتم التنقية الزائدة من خلال كروموتجرافي السيليكا جيل مع صفر = + ‎MEOH ZY‏ / داى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ليعطى مركب العنوان في صورة صلب أبيض ‎OY‏ مجم. ‎[M]+476 M\E‏ الرنين النووي المغناطيسي ‎'"H NMR‏ : ) 5080 ميجاهارتز ‎(DMSO-D6 MHz‏ ثنائي ‎١١,7"‏ ‏(مفرد ‎4,7١ (HI‏ (ثنائي ‎(hI‏ "2 (ثنائي 111) 7,70- ‎٠,156‏ ( متعدد ‎VAT -٠ر77 (HO‏ ‎٠‏ (متعدد ‎(H1‏ 4 - 8,4 (متعدد ‎٠ (H1‏ (ثنائي ثناتي ‎(H2‏ 4 - )£0 (متعدد ‎(hl‏ ‏64 --11 (متعدد ‎(H4‏ 6 - حا (متعدد ‎Y,YA (H1‏ (مفرد ‎Y, 17 -, (H3‏ (متعدد ‎7,١5 - 7,١١ (H2‏ (متعدد ‎VAY YAY (H2‏ (متعدد ‎٠,15 =, VA (H3‏ (متعدد ‎(h1‏ ‎٠,41 - 59‏ (متعدد؛ ‎«(HY‏ ‏التحليل الصيدلى : ‎١‏ اختبار فعالية مستقبل 143 : تحدد صلة المركبات (01.00) إلى مستقبل 143 من خلال ربط التنافس من ‎N[H3]‏ مثيل سكوبلامين ‎N.S‏ إلى ‎CHO- KL‏ - غشاء الخلية مبيض الهامستر - حيوان في القوارض الصينى - للتعبير عن مسقبل 143 الاستيل كولين العضلى البشرى ‎ACH‏ -143 في اطار اختيار مكان الوميض ‎SPA‏ قبل تغطية قطرات ‎SPA‏ مع الاغشية تحضن في ‎١‏ مجم من القطرات لكل وعاء مكتخا

و مع التخفيف المتسلسل من مركبات الاختراع و [113] 10048 في ‎١7‏ نانو متر ونصف ‎KD‏ ‏محتوى الانفصال المتحدد التجريبى ومنظم الاختبار ‎Yo‏ نامومتر ‎HEPTS‏ ودرجة حموضة ‎١,4‏ ‏محتوى على © نانومتر 118012 . يتم تنفيذ الاختيار في الحجم النهائي ‎٠‏ ميكرو لتر في حضور ‎(VV) 7 ١‏ داى مثيل © سلفوكسيد ‎DMSO‏ . يحدد الرابط النهائي من ‎NMS [H3]‏ في حضور مركب التنافس والربط الغير خاص من 048

[113] المحدد في حضور ميكرومتر اتروبين ‎٠.‏ ‏تحضن الاطباق لمدة 17 ساعة في درجة حرارة الغرفة ثم تقرأ على ولاك ميكرو بيتا مستخدما البروتوكول الطبيعي 113 ‎٠‏ ‎٠‏ تعرف 1050م في صورةٍ اللوغاريتم السالب من تركيز المركب المتطلب لاختزال ‎79٠‏ من الربط النوعة [113] - ‎NMS‏ المتحدد . يوضح جدول رقم ‎١‏ اشكال ‎PLCO‏ لبعض الأمثلة الخاصة جدول رقم ‎)١(‏ ‏الا ‏يعطى جدول رقم 7 قوة 1050 لمركبات الأمثلة . ‎(Y) ‏جدول رقم‎ ٠ ‏مك

ل رق اا كه | ها ‎Te‏ ‏ارتباط ‎M3‏ 1050 > 7 نانومتير "+ + + " > 1650 - ؟- ‎٠١‏ نانوميتر "+ + 1008500 > ‎٠‏ نانو ‎NT +" jie‏ - غير مختبر . قياس ارتباط بروتين البلازما : ‎٠‏ يحدد مدى ارتباط بروتين البلازما من خلال الديلزة - الميز الغشائى - المتوازية للمركب بين بلازما البشر والمنظم المائى في 77 مئوية وتحديد تركيز المركب في البلازما والمنظم من خلال ‎HEPLC -MS\MS‏ . الطريقة : تحضر خلايا الديلزةٍ ' الوزن الجزيئى يقطع ‎"٠٠٠٠0‏ من خلال الشطف بالماء وينبع من خلال ‎٠‏ التشبع في منظم الديلزة في الحد الادنى ‎١‏ ساعة . يكون منظم الديلزة عبارة عن ملح منظم متساوى التوتر ذو درجة حموضة 4,7 - يحضر المحلول الاصلى من المركب في داى اثيل سلفوكسيد في تركيز ‎١,8‏ مللموز - يتحصل على بلازما البشر المتجمد من المتطوعين ‎٠‏ ‎YAQA‏

يضاف اصل محلول 01450 من المركب إلى البلازما بنسبة ‎٠١‏ 114 من ‎JSIDMSO‏ مل حتى البلازما - هذا يعطى 1 701150 في محلول البلازما مع كل مركب في تركب في تركيز © نانومتر . ثم تحضر ‎LOIS‏ الديلزه ويملئ واحد ونصف في الخلية مع 750 مل من منظم الديلزه واحد © ونصف من الخلية مع ‎75٠‏ مل من محلول بلازما المركب . بمجرد تحضر الخلايا ‎aay‏ اغلاقها وتوضع في صندوق الحضان في ‎FV‏ مئوية وهذه الخلايا تتعاقب للحد الأدنى ؛ ساعة للتوازن بعد التوازن ‎5٠٠0‏ مل من المنظم تزال العينات وتضاف إلى قارورات ‎HPLC‏ طوليا مع ‎٠٠١‏ مل من البلازمال ‎All)‏ في = بلازما مخففة واحدة) وتزال ‎٠‏ مل من عينات البلازما وتضاف إلى قارورات ‎HPLC‏ طوليا مع ‎90٠‏ مل من المنظم الدليزة ‎Ve‏ - العينات في + مل بلازما مخففه واحدة . ثم تحلل العينات مستخدما 145145 - ‎HPLC‏ يتحصل على ؛ نقاط لمنحنى المعايرة من خلال تخفيف المحلول الاصلى مع 1 بلازما مخففه واحدة في تركيز ‎١.017‏ ونانومتر - 2.66 نانو ميتر - ‎٠,75‏ نانومتر و ‎gl), YO‏ متر الذى يحقن في هذا الامر المتبع من خلال الحساب . يتحدد تركيز المركب في العينات مستخدما برنامج الاصدار ),£ من ماسلينكس (منتج من خلال ‎٠‏ المياه / الكتل الدقيقة ) التى تحسب اتوماتيكى منحنى المعايرة وتركيز المركب في الخلايا . يتحدد ارتباط بروتين البلازما من منحنى المعايره في صورة نسبة مئوية للمركب المرتبط في بلازما البشر )7 ارتباط) مستخدما المعادلة التاليه : ( مساحة قمة المنظم / حجم حقن المنظم ) ما = ‎TTT TTX Vem Ye‏ 7دوا] ”»*'0لئ]<”ب<ادبهاااط«دد9ح#7ض © (مساحة قمة البلازما / حجم حقن البلازما ) حث الميثاكولين لانقباض الشعب في الكائن ‎Methacholine Induced Bronchoconstriction in vivo‏ ‎Ye‏ ‎YAQA‏ ye . ‏جم) من خلال تثبيت الدماء المصمم‎ 100 - Tor) ‏يتم امداد خنازير غينيا دتكين - هارتلى‎ ‏يتم إعطاء الحيوانات جرعة مركب الاختيار أو المركبة من خلال الاستنشاق في خنازير غينيا‎ ‏كيلو جرام) تحت النهاية الإحساس‎ [da +,0) ‏بالألم أو من خلال التقطير البين رغاموى‎ Bell . ‏المعالج‎ ‏ساعة‎ tA ‏يسمح للحيوانات أن تعالج من النهايات الحس قبل قياس انقباض الشعب اعلى من‎ © ‏مجم/‎ V0) ‏لخنازير غينيا المعطاه للجرعة كانت فاقدرة للحس جزئيا مع الصوديوم بنتوبربيتون‎ ‏كمجم) ثم حقن الرغام للتهوية الصناعية وتم تحقن الوريد الوادحى للاعطاء بين الادمة من‎ . ‏ميثاكولين‎ ‏تم تهدئة خنازير غينيا مستخدما مضخة التنفس الحجم الثابت (نموذج منفاخ هارفرد رودينت رقم‎ . ‏نفس/ دقيقة ويحدد الحجم الجذرى © مل/ كجم أثناء تحضر جراحي‎ ٠١ ‏في معدل‎ )187 ٠ ‏يحدد جزء (المرئ - المقاوم والمطيع )في خنازير غينيا المنفسة والحساسة للتنفس مستخدما‎ . ‏الرغام‎ Bly ‏قياس البولمان لنظام فليكس فين (سيريل - مونتيال - كندا) المتصل‎ . ‏نفس / دقيقة في حجم 0 مل/ كجم‎ ٠١ ) ‏يتم تنتفس الحيوانات (نموذج التهوية المنحنى جينى‎

Heo ‏يطلب حفظ التنفس النهائي الموجب من ؟ - ؟ سم‎ ‏ثانية / تردد . يقاس‎ ١ ‏نقطة العض - لمدة‎ ١١ ‏تقاس مقاومة التنفس مستخدما نشاط فليكس فين‎ Vo . ‏ون / كجم)‎ ٠١ -٠١ oF) ‏مقاومة و إطاعة المرئ قبل وبعد الإعطاء بين الادمة للميثاكولين‎ ‏تزيد القمة في المقاومة متبع بانقباض الميثاكولين المحسوب وتأثير مركب الاختيار على‎ ‏الميثاكولين المحث لتغيرات وظيفة المرئ المحسوبة‎ : ‏يتم حساب النسبة المئوية لتثبيط انقباض الشعب في كل جرعة ميثاكولين كالآتي‎ ‏التغير في المقاومة في مجموعة المعالجة للمركبة‎ ( ٠٠١ : ) ‏التغير في المقاومة في المجموعة المعالجة للمركب‎ / ) ‏التغير في المقاومة في مجموعة معالجة المركبه‎

YAQA

Ye تثبيط البيلوجربين المحث اللعاب من خلال المركبات المعطاة 1.0 . تمد خنازير ‎Lie‏ (٠405؛-‏ + 25جم) من خلال هارلان المملكة المتحدة أو ديفيد هول ومجموعات المملكة المتحدة والأقلمة في تسهيلات المنزل للحد الأدنى © أيام قبل الاستخدام . تختبر خنازير ‎Lie‏ عشوائياً ‎Jah‏ مجموعات المعالجة وتزن ما يكون كل حيوان ذو حساسية © خفيفة )8 7 هالوثان) ويعطى المركب أو المركبة بأهتمام ‎v,0)‏ مل / كجم) لأعلى من ‎YE‏ ساعة قبل الاعاقة مع البيلوكريين - في نقطة الوقت المختبر تكون خنازير غينيا حساسة طرفيا مع يوريثين ‎ZY)‏ محلول) في ‎HCO‏ [ 1,0 جم / كجم. بمجرد تطور الحساسية الكافية يمتص كل حيوان ضمادة موضوعة في الفم لمدة © دقائق للعاب الجاف المتبقي وتزال هذه الضمادة وتبدل وتوضع مع الضمادات قبل الموزونة لمدة 0 دقائق ‎٠‏ لتثبت قراءة إنتاج اللعاب . في نهاية فترة الخمس دقائق تزال الضمادة وتزن وتدخل داخل الفم قبل كل حيوان مستلم إعطاء البيلوكريين تحت الجلد في خلف الرقبة )4 ,+ مجم/ كجم = ¥ ‎[de‏ كجم) . تزال الضمادة وتزن لتبدل مع الضمادة قبل الوزن كل خمس دقائق لأعلى من ‎١١‏ دقيقة . تحسب إنتاج اللعاب من خلال طرح الوزن قبل الموزون من الضمادة من كل فترة © دقائق بعد ‎٠‏ الضمادة الموزونة وتضاف هذه الأعضاء سويا لتقليل تراكم اللعاب مع 10 دقيقة - تحلل كل فترة خمس دقائق بالإضافة إلى جميع فترة الخمس عشر دقيقة المسجلة . إنتاج البسيلينا من اللعاب يقدر ليكون ثابت ويضر * ثلاثة لتقليل قراءة إنتاج اللعاب البلسينا مع . ‏دقيقة‎ Yo يقل تثبيط اللعاب من خلال المركب المحسوب من خلال استخدام المعادلة : ‎-١( oy‏ ( اختيار - خط الأساس ) / (سواغ - خط الأساس ) ‎٠٠١ X‏

YAQA

Claims (2)

1. Voy ‏عناصر الحماية‎

   ‎-١ +‏ مركب مختار من المجموعة المكونة من :

   ‎(R)-1-[(6-Methyl-pyridin-3-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- Y

   ‎cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; ‏و‎

   ‎(R)-1-[(6-Methyl-pyrazin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- 0

   ‎cyclkoheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; °

   ‎(R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-[(6-trifluoromethyl-pyridazin-3- 1

   ‎ylearbamoyl)-methyli]-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; v

   ‎(R)-1-(Benzo[d}isoxazol-3-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-phenyl- A

   ‎cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; q (R)-1+(Pyridazin-3-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-thiophen-2-yl- \. cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; ١١ (R)-1-[(5-Methyl-isoxazol-3-ylcarbamoyl)-methyl}-3-(1-thiophen-2-yl- VY cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; \yv (R)-1-[(3-Methyl-isoxazol-5-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- ys cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; Vo (R)-1-[(3-Fluoro-phenylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- ١1 cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; Vv (R)-1-[(5-Methyi-pyrazin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-thiophen-2-yl- VA cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; V4

   ‏متخ

   ٠١ (R)-1-(Benzo[d]isoxazol-3-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-thiophen-2-yl- Ye cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; 7 (R)-1-(Pyrazin-2-ylcarbamoylmethyl)-3-(1-thiophen-2-yl-cycloheptanecarbonyloxy)- YY I-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; YY (R)3-[1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarbonyloxy]-1-(pyrazin-2- Ye ylcarbamoylmethyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane ‏بكر‎ Ye (R)-3-[1-(3-Fluoro-phenyl)-cycloheptanecarbonyloxy]-1-(isoxazol-3- 1 ylcarbamoylmethyl)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; A (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-2-ylcarbamoylmethyl)-1- YA azonia-bicyclo[2.2.2]octane ‏بكر‎ 1 (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)- 1-(pyridin-4-ylcarbamoyimethyl)-1- Ye azonia-bicyclof2.2.2]octane X; ™ (R)-1-[(5-Fluoro-pyridin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyi- 7 cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; vy (R)-1e[(5-Methyl-pyridin-2-ylcarbamoyl)-methyl]-3-(1-phenyl- Ye cycloheptanecarbonyloxy)-1-azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; vo (R)-3-(1-Phenyl-cycloheptanecarbonyloxy)-1-(pyridin-3-ylcarbamoylmethyl)-1- 7 azonia-bicyclo[2.2.2]octane X; vv ‏من حمض‎ pharmaceutically acceptable anion ‏أتيون مقبول صيدليا‎ Jia X ‏حيث أن‎ pA .a mono or polyvalent acid ‏حمض متعدد التكافؤ‎ of ‏أحادي التكافؤ‎ vq ‏مكلا‎

   Yao : ‏؛ مختار من المجموعة المكونة من‎ ١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -" ١ 0 1 v 0 No _N + ‏بح‎ ‏ل 1 ا‎ 2 N r H x 0 ‏ل‎ ‎= 18 SN 0 ‏ات‎ ‎5 § - 8 ‏ل : أ‎ ON ‏بح‎ N + > \_s TAY 1 ) 3 N H fo] « F 0 I 1 N ‏بح‎ ‎TAS 1 J . 0 8 N 1 H « F 0 + 1 N N ZN 0 0 or 7 - H

   0 ‏.لأ‎ _N + ND et 0 ٍ = 5 A YA4A

   ١٠١. 0 fm Hn 0 0 = 8 F H ; x H 0 N + ~~ N TY 0 ٍ 0 2 H 300١ x H 0 N + ~~ AST or " 0 ٍ 0 ‏لا‎ ‎| H ‏من حمض‎ pharmaceutically acceptable anion ‏أنيون مقبول صيدلياً‎ Jaa X ‏احيث أن‎ yp .a mono or polyvalent acid ‏حمض متعدد التكافؤ‎ of ‏أحادي التكافؤ‎ v ‏يتضمن على مركب وفقاً لعنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏تركيب صيدلي‎ -* + pharmaceutically ‏عنصر الحماية رقم ¥ ؛ بمصاحبة مادة مساعدة مقبولة صيدليا‎ Sa ay . carrier Jala ‏أو‎ diluent ‏مخفف‎ ¢ acceptable adjuvent | + ¢ ‏كما ذكر في عنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏؛- عملية لتحضير تركيب صيدلي‎ ‏أو رقم ¥ مع مادة مساعدة مقبولة‎ ١ ‏رقم 7 ؛ حيث تتضمن خلط مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ . carrier ‏أو حامل‎ diluent ‏مخفف‎ ¢ pharmaceutically acceptable adjuvent ‏ب صيدليا‎ YA4QA

   Yel ‏أو عنصر الحماية رقم ؟ للاستعمال في تصنيع دواء‎ ١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ —0 .chronic obstructive pulmonary disease ‏لعلاج مرض الانسداد الرثوي المزمن‎ active ‏يتضمن؛ في اقتران مع مكون نشط‎ pharmaceutical product ‏منتج صيدلي‎ = ‏أو عنصر الحماية رقم ؟ ؛ و‎ ١ ‏أول حيث يمشل مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ ingredient © oe ‏محتوى نشط إضافي واحد على الأقل مختار‎ « phosphodiesterase inhibitor ‏مانع فوسفودياستيراز‎ -
2. 2. adrenoceptor agonist ‏شادة بيتا ¥ مستقبلة للأدرينالين‎ - « a modulator of chemokine receptor function ‏معدلة لوظيفة مستقبلة كيموكين‎ - ¢ an inhibitor of kinase function ‏مانع لوظيفة الكيناز‎ - ٠ « a protease inhibitor ‏مانع بروتياز‎ - ‏؛ و‎ a steroidal glucocorticoid receptor agonist ‏شادة مستقبلة جلوكوكورتيكويد ستيرويدية‎ - a non-steroidal glucocorticoid receptor ‏جلوكوكورتيكويد غير استرويدية‎ Aldine ‏شادة‎ - .agonist YASA