CN102105448A - 苯氧基吡啶基酰胺衍生物和它们在治疗由pde4介导的病症中的用途 - Google Patents

苯氧基吡啶基酰胺衍生物和它们在治疗由pde4介导的病症中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中变量如本文所定义；涉及所述化合物的制备方法；和涉及所述化合物在治疗由PDE4介导的病症中的用途。

Description

苯氧基吡啶基酰胺衍生物和它们在治疗由PDE4介导的病症中的用途
技术领域
本发明涉及具有药物活性的苯氧基吡啶基酰胺衍生物，涉及所述衍生物的制备方法，涉及含有所述衍生物的药物组合物，和涉及所述衍生物作为活性治疗剂的用途。
背景技术
在EP-A-0260817、WO 98/02162、WO 93/19068、WO 00/45800和WO2007/101213中披露了具有药物活性的吡啶并嘧啶衍生物。
在WO 2007/050576、WO 2004/105698、US 2004/0102472、WO2004/048374、WO 2004/047836、WO 02/094823和WO 99/07704中披露了具有药物活性的1，4-二氢-1，8-二氮杂萘类化合物。
磷酸二酯酶(PDE)通过将cAMP或cGMP转化成AMP和GMP或转化成不能活化下游信号传导途径的无活性核苷酸形式来发挥作用。对PDE的抑制导致cAMP或cGMP的积累及下游途径的随后活化。PDE包括一大类第二信使(11个家族和超过50种同工型)。此外，已经描述了每种同工型的剪接变体。PDE可以是cAMP特异性的(PDE4、7、8、10)、可以是cGMP特异性的(PDE5、6、9)或可以具有双重特异性(PDE1、2、3、11)。
cAMP由ATP在质膜的内叶通过由GPCR调节的腺苷酸环化酶作用来产生。一旦产生cAMP，终止信号的唯一途径就是通过磷酸二酯酶作用，其将cAMP降解成5’AMP。浓度增加的cAMP主要通过活化cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)来转化成细胞应答。PKA的特异性活性部分通过PKA的亚细胞定位来调节，这限制了PKA对其附近底物的磷酸化。由活化PKA引起的下游事件似乎没有被充分说明并涉及信号传导级联引发中的多种组分。已经显示PDE4在调节细胞脱敏、适应、信号交互、cAMP区室化和反馈回路中具有多种作用，且是cAMP稳态的主要调节剂。
水平提高的cAMP所涉及的生理学作用包括：1)广泛抑制多种免疫组成细胞的活性；2)诱使气道平滑肌松弛；3)抑制平滑肌有丝分裂；和4)对肺神经活性具有有益的调节作用。
已经发现PDE4是免疫和炎症细胞中主要的cAMP代谢同工酶家族，且气道平滑肌中的cAMP代谢主要归结于PDE4家族及PDE3家族。
在过去的二十年中，已经将很大的注意力集中于开发用于治疗炎症和免疫障碍的PDE4选择性抑制剂，所述障碍包括哮喘、鼻炎、支气管炎、COPD、关节炎和牛皮癣。已经报道多种化合物(例如咯利普兰(rolipram)、硫苯司特(tibenelast)和登布荼碱(denbufylline))在炎症(尤其是肺炎)动物模型中具有令人惊讶的作用。
Figure BPA00001307398300021
可惜的是，这些抑制剂的临床用途受限于PDE4相关副作用(包括恶心、呕吐和胃酸分泌)。近来已经描述第二代PDE4抑制剂(例如西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)和AWD 12-281)在呕吐动物模型中显著降低出现催吐副作用的风险，因此具有提高治疗比的潜力。
Figure BPA00001307398300022
发明内容
本发明披露新的苯氧基吡啶基酰胺衍生物，其为人PDE4抑制剂，因此可用于治疗。
本发明提供式(I)化合物或其N-氧化物或其可药用盐：
其中
R1为NR7C(O)R8、NR7S(O)2R8或NR9R10；
R2为氢或C1-6烷基；
R3为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4为氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C1-4烷基硫基、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、CO2H或CO2(C1-4烷基)；
R5为C1-6烷基(被NR11R12或杂环基取代)、C1-6烷氧基(被NR11R12或杂环基取代)、C3-6环烷基(被NR11R12或杂环基取代)或杂环基；条件是如果R5包括杂环基，则所述杂环基含有一个或多个环氮原子；及如果所述杂环基直接通过环氮原子连接至R5中的烷基、烷氧基或环烷基或连接至式(I)中R5所直接连接的苯基环，则所述杂环基具有至少两个环杂原子或具有NR46R47取代基；
R6为氢、卤素、氰基、羟基、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C(O)H、C1-6烷基硫基、S(O)(C1-6烷基)、S(O)2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NR13R14、C1-6烷基(任选被卤素、OH、CO2H、NR15R16、NHC(O)O(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)或杂环基取代)、C1-6烷氧基(任选被卤素、OH、CO2H、NR15R16或杂环基取代)、C3-6环烷基(任选被卤素、OH、CO2H、NR15R16或杂环基取代)或杂环基；
R7为氢或C1-6烷基(任选被NR26R27取代)；
R8为C1-6烷基{任选被羟基、C1-6烷氧基、NR21R22、杂环基{任选被氧代、羟基、C1-6烷基、CO2(C1-6烷基)、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)、杂环基或C(O)(C1-4烷基)苯基取代}、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、芳基(C1-4烷氧基)、芳基(C1-4烷基硫基)、S(O)2(C1-6烷基)、NHC(O)杂芳基或NHC(O)R23取代}、C1-6烷氧基、C3-6环烷基{任选被羟基、NR24R25或C1-6烷基取代}、杂环基{任选被氧代、羟基、C1-6烷基、氨基、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)、杂芳基(C1-4烷基)、杂环基或C(O)(C1-4烷基)苯基取代}、芳基(C1-4烷基){被氨基(C1-4烷基)取代}、芳基或杂芳基；
R9为氢、C1-6烷基(任选被芳基或杂芳基取代)、芳基或杂芳基；
R10为氢、C1-6烷基(任选被羟基、C1-6烷氧基、芳基、芳基氧基、苯基(C1-6烷氧基)、杂芳基、C3-10环烷基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)或NHC(O)R23取代)、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选被羟基、C1-6烷基、苯基、苯基(C1-6烷基)、杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)取代)、杂环基(任选被C1-6烷基、C(O)NH2或苯基(C1-6烷基)取代)、芳基或杂芳基；
R21和R22独立为氢、C1-6烷基或苯基(C1-4烷基)；
R23为C1-6烷基或苯基；
R5、R8、R9、R10、R23、R21和R22中的前述苯基、芳基和杂芳基部分独立任选被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、CF3、羟基、S(O)qR26、OC(O)NR27R28、NR29R30、NR31C(O)R32、NR33C(O)NR34R35、S(O)2NR36R37、NR38S(O)2R39、C(O)NR40R41、C(O)R42、CO2R43、NR44CO2R45、OC(O)(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、氨基(C1-4烷基)、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基(C1-6烷氧基)、杂环基(C1-6烷氧基)、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、氨基(C1-4烷氧基)、C1-4烷基氨基(C1-4烷氧基)(本身任选被苯基取代)、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷氧基)、C1-6烷基硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基(本身任选被C1-4烷基或氧代取代)、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、杂环基、杂环基(C1-4烷基)、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯基硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中前面刚刚描述的任意苯基和杂芳基部分任选取代有卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NH(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；
q和r独立为0、1或2；
除非另有说明，杂环基任选被OH、C1-6烷基、C3-7环烷基、NR46R47、(C1-6烷基)OH、(C1-6烷基)NR48R49、NR50CO2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、C(O)杂环基、杂芳基、(C1-6烷基)C(O)NR51R52、(C1-6烷基)C(O)NR53R54、(C1-6烷基)C(O)杂环基或杂环基取代；
R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44和R45独立为C1-6烷基{任选被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代}、CH2(C2-6烯基)、苯基{本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NH(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}或杂芳基{本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NH(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}；
R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R40、R41、R42、R43、R44和R45也可以是氢；
R12、R14、R15、R25、R47和R49独立为氢、C1-6烷基(任选被羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C3-7环烷基(任选被羟基取代)或NR55R56取代)、C3-7环烷基(任选被羟基(C1-6烷基)取代)或杂环基(任选被C1-6烷基取代)；
R11、R13、R16、R24、R26、R27、R46、R48、R50、R51、R52、R53、R54、R55和R56独立为氢或C1-6烷基。
本发明一些化合物可按不同的异构形式存在(例如对映异构体、非对映异构体、几何异构体或互变异构体)。本发明覆盖所有这些异构体及其各种比例的混合物。特别期望的是对映异构体纯的形式。式(I)化合物，当呈固体结晶形式时，可以是与另一种化学实体的共晶体形式，且本发明涵盖所有这些共晶体。
式(I)化合物的可药用盐包括由可药用无毒碱(例如无机碱或有机碱)制备的盐。源自无机碱的盐为例如铝盐、钙盐、钾盐、镁盐、钠盐或锌盐。源自有机碱的盐为例如伯胺、仲胺或叔胺的盐，所述伯胺、仲胺或叔胺为例如精氨酸、甜菜碱、苄星、咖啡因、胆碱、氯普鲁卡因、环普鲁卡因、N’，N’-二苄基乙二胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、组胺酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、叔丁胺、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇或乙醇胺。
式(I)化合物的可药用盐也包括季铵盐，例如其中使式(I)化合物中的氨基与C1-10烷基卤化物(例如氯化物、溴化物或碘化物)反应以形成季铵盐。
可药用盐也包括可药用有机酸的盐，例如羧酸盐或磺酸盐，例如乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(例如[(1S，4R)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐)、樟脑磺酸盐、枸橼酸盐、对氯苯磺酸盐、环戊烷甲酸盐、2，5-二氯苯磺酸盐、二葡糖酸盐、乙二磺酸盐(乙烷-1，2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、乙磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、呋喃-2-甲酸盐、呋喃-3-甲酸盐、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘二磺酸盐(萘-1，5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、烟酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、泛酸盐、扑酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、新戊酸盐、丙酮酸盐、糖精酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、反式肉桂酸盐、三氟乙酸盐、昔萘酸盐、昔萘酸盐、二甲苯磺酸盐(对二甲苯-2-磺酸盐)、十一酸盐、均三甲苯-2-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、2，5-二氯苯磺酸盐、肉硅酸盐或苯甲酸盐；或无机酸的盐，例如氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸盐或磺酸盐。在本发明另一个方面，所述盐的化学计量为例如半盐或单盐或二盐或三盐。
式(I)化合物的可药用盐可在化合物的最终分离和纯化过程中来原位制备，或通过另外使化合物或其N-氧化物与合适的有机酸或无机酸反应并分离由此形成的盐来制备。
在本发明一个方面，酸加成盐为例如盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、二乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或樟脑磺酸盐(例如[(1S，4R)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐)。可选择的酸加成盐为三氟乙酸盐。
可选择地，合适的盐可以是如下形成的季铵盐：使式(I)化合物中的伯胺、仲胺或叔胺基团与例如C1-6烷基卤化物(例如碘甲烷或溴甲烷)反应。
本发明化合物可按溶剂化物(例如水合物)的形式存在，且本发明覆盖所有这些溶剂化物。
卤素包括氟、氯、溴和碘。卤素为例如氟或氯。
烷基部分为直链或支链，且为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。卤代烷基为例如C2F5、CF3或CHF2。烷氧基为例如甲氧基或乙氧基；及卤代烷氧基为例如OCF3或OCHF2。
烯基为例如乙烯基或丙-2-烯基。炔基为例如炔丙基。
环烷基为饱和或不饱和但非芳族的单环或二环环系。其为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或二环[3.1.1]庚烯基。C3-7环烷基(C1-4烷基)为例如环戊基CH2。环烷基氧基为例如环丙基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。环烷基烷氧基为例如(环丙基)甲氧基或2-(环丙基)乙氧基。
杂环基为任选与一个或多个其它非芳族环稠合并任选与苯环稠合的非芳族4-8元环，其含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基为例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、异吲哚基、吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、高哌嗪基、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、8-氮杂二环[2.2.2]辛基、2-氧杂-6-氮杂二环[5.4.0]十一碳-7，9，11-三烯基、7-氧杂-10-氮杂二环[4.4.0]癸-1，3，5-三烯基、6-硫杂-1，4-二氮杂二环[3.3.0]辛-4，7-二烯基、四氢吡喃基、氮杂二环[3.2.1]辛基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，4-二氮杂
Figure BPA00001307398300071
基、奎宁环基、9-氧杂-2，8-二氮杂螺[4.4]壬-7-烯基、1，2-二氢喹唑啉基、2，4，10-三氮杂二环[4.4.0]癸-1，3，5，8-四烯基、2-氧杂-5-氮杂-二环[4.4.0]癸-7，9，11-三烯基、氮杂
Figure BPA00001307398300072
基、高哌嗪基、1，4-氧杂氮杂
Figure BPA00001307398300073
基或1-氮杂二环[2.2.2]辛基。
羟基烷基为例如CH2OH；C1-6烷氧基(C1-6)烷基为例如CH3OCH2；及C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基为例如CH3OCH2O。二烷基氨基烷基为例如(CH3)2NCH2或(CH3)(CH3CH2)NCH2。氨基(C1-4烷基)为例如CH2NH2。氨基(C1-4烷氧基)为例如OCH2NH2。C1-4烷基氨基(C1-4烷氧基)为例如CH3NHCH2O。
芳基为例如苯基或萘基。在一个方面，芳基为苯基。芳基(C1-4烷基)为例如苄基。芳基(C1-4烷氧基)为例如苯基甲氧基。芳基(C1-4烷基硫基)为例如苯基CH2S。
杂芳基为例如任选与一个或多个其它环(所述其它环可以是碳环或杂环及可以是芳族或非芳族)稠合的芳族5或6元环，其含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子；或其N-氧化物或其S-氧化物或S-二氧化物。杂芳基为例如呋喃基、噻吩基(也称为噻吩基)、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、[1，2，3]-噻二唑基、[1，2，4]-三唑基、[1，2，3]-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基(也称为苯并呋喃基)、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基(也称为苯并噻吩基或苯并噻吩基)、吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3-苯并三唑基、苯并噁唑基、1，3-苯并噻唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并噁二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱基(也称为2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基或吡唑并[1，5-a]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，2-a]吡啶基或咪唑并[1，2-a]-5，6，7，8-四氢吡啶基)、二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶基(例如1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶基)、喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基(例如[1，6]二氮杂萘基、[1，7]二氮杂萘基或[1，8]二氮杂萘基)、1，2，3-噻二唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶基、6，7-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶基或4，5，6，7-四氢苯并呋喃基；或其N-氧化物或其S-氧化物或S-二氧化物。
在本发明一个方面，杂芳基为例如吡咯基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、[1，2，4]-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹喔啉基、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基或吡唑并[1，5-a]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，2-a]吡啶基或咪唑并[1，2-a]-5，6，7，8-四氢吡啶基)、二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶基(例如1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶基)、喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基(例如[1，6]二氮杂萘基、[1，7]二氮杂萘基或[1，8]二氮杂萘基)、1H-吡咯并[2，3-b]啶基或[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶基；或其N-氧化物。
NHC(O)杂芳基为例如NHC(O)吡啶基。杂芳基(C1-4烷基)为例如吡啶基CH2。
“任选取代”为例如未取代的部分或具有1、2或3个取代基的部分。
本发明一个具体方面提供式(I)化合物，其中R1为NR7C(O)R8。
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中R1为NR9R10。
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中R7为氢。
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中R9为氢。
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中R8为芳基或杂芳基(任选如上所述被取代)或被NR24R25取代的C3-6环烷基。
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中R10为被芳基或杂芳基(所述芳基或杂芳基任选如上所述被取代)取代的C1-6烷基(例如C1烷基)。
在本发明另一个方面，芳基为例如苯基。
在本发明另一个方面，杂芳基为例如吡唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶基。
在另一个方面，芳基和杂芳基任选被例如以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、NR29R30、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、氨基(C1-4烷基)、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基(C1-6烷氧基)、杂环基(C1-6烷氧基)、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、氨基(C1-4烷氧基)、C1-4烷基氨基(C1-4烷氧基)(本身任选被苯基取代)或二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷氧基)；其中R29和R30独立为氢或C1-6烷基。
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中R2为氢。
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中R3为卤素(例如氟)。
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中R4为氢。
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中R5为被NR11R12或杂环基(本身任选如上所述被取代)取代的C1-6烷基(例如C1烷基)；其中R29和R30独立为氢或C1-6烷基。
在本发明另一个方面，杂环基为哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基或高哌嗪基。
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中R5为甲基、乙基或丙基，所述基团被哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基或高哌嗪基取代。
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中R5为被哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基或高哌嗪基取代的丙基。
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中R5为3-(哌嗪-1-基)丙基。
在本发明另一个方面，杂环基任选被C1-6烷基或NR46R47取代；其中R46和R47独立为氢或C1-6烷基。
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中R6为氢、羟基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)。
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中R6为氢、羟基、C1-4烷氧基(例如甲氧基)或任选被杂环基取代的C1-6烷基。
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中R6为羟基或任选被哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基或高哌嗪基取代的C1-6烷基。
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中R6为羟基或任选被吗啉基或高吗啉基取代的C1-6烷基。
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中带有R5和R6基团的苯基环在带有R4基团的苯基的间位，其如下所示：
Figure BPA00001307398300101
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中R6如上所定义(例如羟基或甲氧基；例如羟基)并在对位，及R5在邻位，其如下所示：
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中R6如上所定义并在邻位，及R5在对位，其如下所示：
Figure BPA00001307398300111
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中式(I)中环己基环上的取代基按顺式排布，其如下所示：
Figure BPA00001307398300112
本发明另一个方面提供式(I)化合物，其中取代基的排布如下所示：
Figure BPA00001307398300113
本发明化合物在实施例中描述。每个实施例化合物为本发明另一个方面。本发明另一个方面提供单独的每个实施例化合物或其可药用盐。此外，当单独的实施例化合物为式(I)化合物的盐时，本发明还提供每个母体式(I)化合物或其不同的可药用盐。
本发明化合物可通过调整本领域中已知的方法或通过使用或调整实施例中描述的方法来制备。
本发明另一个方面提供通过任意下述方法A、B、C、D或E来制备式(I)化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)中所定义。
方法A
式(I)化合物(其中R1、R2、R3、R4和R6如式(I)中所定义及其中R5为进一步被如式(I)中所定义的NR11R12或杂环基取代的C1烷基)可通过在还原氨化条件下使式(II)化合物与合适的胺反应来制备，
式(II)化合物如下：
Figure BPA00001307398300121
其中R1、R2、R3、R4和R6如式(I)中所定义，所述还原氨化条件为在合适的酸催化剂存在下在合适的溶剂中在存在或不存在合适的干燥剂的情况下在合适的温度使用例如合适的还原剂。合适的还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。优选使用三乙酰氧基硼氢化钠。合适的酸催化剂的实例包括羧酸例如乙酸、醋酸或丙酸。优选使用乙酸。合适的溶剂的实例包括氯化溶剂(例如DCM、氯仿或1，2-二氯乙烷)或醚类溶剂(例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚)。优选使用DCM。合适的干燥剂的实例包括分子筛、硫酸钠或硫酸镁。优选使用硫酸钠。所述反应可在环境温度至回流温度进行。优选使用环境温度。
式(II)化合物(其中R1、R2、R3、R4和R6如式(I)中所定义)可通过使用交叉偶联化学反应使式(IX)化合物与式(X)化合物反应来制备，
式(IX)化合物如下：
Figure BPA00001307398300131
其中R1、R2、R3和R4如式(I)中所定义，及X为溴、碘或硼酸/硼酸酯衍生物，
式(X)化合物如下：
Figure BPA00001307398300132
其中R6如式(I)中所定义。
交叉偶联反应条件的实例包括由钯介导的交叉偶联条件(其中一个配偶体为氯、溴或碘而另一个配偶体为硼酸或硼酸酯衍生物)或由铜催化的Ullman型偶联条件(其中两个配偶体都是氯、溴或碘衍生物)。合适的由钯介导的催化剂、配体、盐、碱和溶剂的实例包括二乙酸钯或二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-DCM复合物或四(三苯基膦)钯，其中配体为三环己基膦或2，2’-二(二环己基膦基)-1，1’-联苯或二叔丁基膦基-1，1’-联苯或三叔丁基膦，其中盐为磷酸钾(K3PO4)或氟化钾，在溶剂例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、水或乙腈中。
式(IX)化合物(其中R1、R2、R3和R4如式(I)中所定义及X为氯、溴或碘)可通过在含有碱的合适溶剂中在合适的温度使式(XI)化合物与式(XII)化合物反应来制备，
式(XI)化合物如下：
(XI)
其中R1、R2和R3如式(I)中所定义，及Y为合适的离去基例如卤素，
式(XII)化合物如下：
Figure BPA00001307398300141
其中R4如式(I)中所定义，及X为氯、溴或碘。合适的溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、醇类例如乙醇、丙醇或丁醇。合适的碱的实例包括碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或三烷基胺例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。温度范围为环境温度至回流温度。优选在60-70℃使用DMF作为溶剂及碳酸铯作为碱。
式(XI)化合物(其中R1和R2和R3如式(I)中所定义及Y为合适的离去基例如卤素)可通过在合适的溶剂中在合适的温度使用合适的偶联剂使式(XIII)化合物与式(XIV)化合物反应来制备，
式(XIII)化合物如下：
其中R3如式(I)中所定义，及Y为离去基例如卤素，
式(XIV)化合物如下：
Figure BPA00001307398300143
其中R1和R2如式(I)中所定义。
合适的偶联剂的实例包括HATU、
Figure BPA00001307398300144
Figure BPA00001307398300145
DCCI或CDI，任选在过量的胺例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下。合适的溶剂的实例包括氯化溶剂(例如DCM、氯仿或1，2-二氯乙烷)或醚类溶剂(例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚)或烷基腈类溶剂(例如乙腈或丁腈)。优选在环境温度在乙腈中使用HATU，其中使用过量的N-乙基二异丙胺作为碱。
方法B
Figure BPA00001307398300151
式(I)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)中所定义)如下得到：使用合适的偶联剂使式(III)化合物(其中R2、R3、R4、R5和R6如式(I)中所定义)与合适的酰化剂例如酰氯或与合适的羧酸反应以得到其中R1为NR7C(O)R8的化合物，或使式(III)化合物(其中R2、R3、R4、R5和R6如式(I)中所定义)与合适的磺酰氯反应以得到其中R1为NR7S(O)2R8的化合物，或在合适的还原氨化条件下使式(III)化合物(其中R2、R3、R4、R5和R6如式(I)中所定义)与合适的醛反应以得到其中R1为NR9R10R1的化合物。
合适的偶联剂的实例包括HATU、
Figure BPA00001307398300153
DCCI或CDI，任选在过量的胺例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下。合适的溶剂的实例包括氯化溶剂(例如DCM、氯仿或1，2-二氯乙烷)或醚类溶剂(例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚)或烷基腈类溶剂(例如乙腈或丁腈)。优选在环境温度在乙腈中使用HATU，其中使用过量的N-乙基二异丙胺作为碱。
合适的还原氨化条件的实例包括在合适的酸催化剂存在下在合适的溶剂中在存在或不存在合适的干燥剂的情况下在合适的温度使用合适的还原剂。合适的还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。优选使用三乙酰氧基硼氢化钠。合适的酸催化剂的实例包括羧酸例如乙酸、醋酸或丙酸。优选使用乙酸。合适的溶剂的实例包括氯化溶剂(例如DCM、氯仿或1，2-二氯乙烷)或醚类溶剂(例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚)或醇类溶剂(例如乙醇、丙醇或丁醇)。优选使用DCM。合适的干燥剂的实例包括分子筛、硫酸钠或硫酸镁。优选使用硫酸钠。所述反应可在环境温度至回流温度进行。优选使用环境温度。
式(III)化合物(其中R2、R3、R4、R5和R6如式(I)中所定义)可由式(XV)化合物来制备，
式(XV)化合物如下：
Figure BPA00001307398300161
其中R2、R3、R4、R5和R6如式(I)中所定义，及PG为合适的保护基。合适的保护基的实例包括叔丁氧基羰基、三氟乙酰氨基或苄基氧基羰基。优选使用叔丁氧基羰基。
使用合适的脱保护条件。例如，对于叔丁氧基羰基保护基，使用合适的酸性脱保护反应条件，例如在存在或不存在溶剂例如DCM或四氢呋喃的情况下使用盐酸或TFA。
式(XV)化合物(其中R2、R3、R4、R5和R6如式(I)中所定义)可通过使用交叉偶联化学反应使式(XVII)化合物与式(V)化合物(其中R5和R6如式(I)中所定义及X为氯、溴、碘或硼酸/硼酸酯衍生物)反应来制备，
式(XVII)化合物如下：
Figure BPA00001307398300162
(XVII)
其中R2、R3和R4如式(I)中所定义，及X为氯、溴、碘或硼酸/硼酸酯衍生物。
交叉偶联反应条件的实例包括由钯介导的交叉偶联条件(其中一个配偶体为氯、溴或碘而另一个配偶体为硼酸或硼酸酯衍生物)或由铜催化的Ullman型偶联条件(其中两个配偶体都是氯、溴或碘衍生物)。合适的由钯介导的催化剂、配体、盐、碱和溶剂的实例包括二乙酸钯或二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-DCM复合物或四(三苯基膦)钯，其中配体为三环己基膦或2，2’-二(二环己基膦基)-1，1’-联苯或二叔丁基膦基-1，1’-联苯或三叔丁基膦，其中盐为磷酸钾(K3PO4)或氟化钾，在溶剂例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、水或乙腈中。
可选择地，式(XV)化合物(其中R2、R3、R4、R5和R6如式(I)中所定义)可通过在含有碱的合适溶剂中在合适的温度使式(XVI)化合物与式(VI)化合物(其中R4、R5和R6如式(I)中所定义)反应来制备，
式(XVI)化合物如下：
Figure BPA00001307398300171
其中R2和R3如式(I)中所定义，及Y为离去基例如卤素。合适的溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、醇类溶剂例如乙醇、丙醇或丁醇。合适的碱的实例包括碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或三烷基胺例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。温度范围为环境温度至回流温度。
式(XVII)化合物(其中R2、R3和R4如式(I)中所定义及X为氯、溴或碘)可通过在合适的溶剂中在合适的温度使用合适的偶联剂使式(XVIII)化合物与式(XIX)化合物反应来制备，
式(XVIII)化合物如下：
Figure BPA00001307398300181
其中R3和R4如式(I)中所定义，及X为氯、溴或碘，
式(XIX)化合物如下：
Figure BPA00001307398300182
其中R2如式(I)中所定义，及PG为合适的保护基。
合适的偶联剂的实例包括HATU、
Figure BPA00001307398300184
DCCI或CDI，任选在过量的胺例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下。合适的溶剂的实例包括氯化溶剂(例如DCM、氯仿或1，2-二氯乙烷)或醚类溶剂(例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚)或烷基腈类溶剂(例如乙腈或丁腈)。优选在环境温度在乙腈中使用HATU，其中使用过量的N-乙基二异丙胺作为碱。
合适的保护基的实例包括叔丁氧基羰基、三氟乙酰氨基或苄基氧基羰基。优选使用叔丁氧基羰基。
式(XVIII)化合物(其中R3和R4如式(I)中所定义及X为氯、溴、碘或硼酸/硼酸酯衍生物)可通过在含有碱的合适溶剂中在合适的温度使式(XIII)化合物(其中R3如式(I)中所定义及Y为离去基例如卤素)与式(XIII)化合物反应来制备。合适的溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、醇类溶剂例如乙醇、丙醇或丁醇。合适的碱的实例包括碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或三烷基胺例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。温度范围为环境温度至回流温度。优选在60-70℃使用DMF作为溶剂及碳酸铯作为碱。
方法C
式(I)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)中所定义)可通过在合适的交叉偶联反应条件下使式(IV)化合物与式(V)化合物反应来制备，
式(IV)化合物如下：
Figure BPA00001307398300191
其中R1、R2、R3和R4如式(I)中所定义，及X为氯、溴、碘或硼酸/硼酸酯衍生物，
式(V)化合物如下：
Figure BPA00001307398300192
其中R4和R5如式(I)中所定义，及X为氯、溴、碘或硼酸/硼酸酯衍生物。
交叉偶联反应条件的实例包括由钯介导的交叉偶联条件(其中一个配偶体为氯、溴或碘而另一个配偶体为硼酸或硼酸酯衍生物)或由铜催化的Ullman型偶联条件(其中两个配偶体都是氯、溴或碘衍生物)。合适的由钯介导的催化剂、配体、盐、碱和溶剂的实例包括二乙酸钯或二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-DCM复合物或四(三苯基膦)钯，其中配体为三环己基膦或2，2’-二(二环己基膦基)-1，1’-联苯或二叔丁基膦基-1，1’-联苯或三叔丁基膦，其中盐为磷酸钾(K3PO4)或氟化钾，在溶剂例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、水或乙腈中。
式(IV)化合物(其中R1、R2、R3和R4如式(I)中所定义及X为氯、溴或碘)可通过在含有碱的合适溶剂中在合适的温度使式(VI)化合物(其中R1、R2和R3如式(I)中所定义及Y为离去基例如卤素)与式(XII)化合物(其中R4如式(I)中所定义及X为氯、溴或碘)反应来制备。合适的溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、醇类溶剂例如乙醇、丙醇或丁醇。合适的碱的实例包括碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或三烷基胺例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。温度范围为环境温度至回流温度。
方法D
式(I)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)中所定义)可通过在含有碱的合适溶剂中在合适的温度使式(VI)化合物与式(VI)化合物反应来制备，
式(VI)化合物如下：
Figure BPA00001307398300201
其中R1、R2和R3如式(I)中所定义，及Y为合适的离去基例如卤素，
式(VI)化合物如下：
Figure BPA00001307398300202
其中R4、R5和R6如式(I)中所定义。合适的溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、醇类溶剂例如乙醇、丙醇或丁醇。合适的碱的实例包括碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或三烷基胺例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。温度范围为环境温度至回流温度。使用合适的碱和合适的溶剂。
式(VI)化合物(其中R4、R5和R6如式(I)中所定义)可通过在合适的交叉偶联反应条件下使式(XII)化合物(其中R4如式(I)中所定义及X为氯、溴、碘或硼酸/硼酸酯衍生物)与式(X)化合物(其中R5和R6如式(I)中所定义及X为溴、碘或硼酸/硼酸酯衍生物)反应来制备。
交叉偶联反应条件的实例包括由钯介导的交叉偶联条件(其中一个配偶体为氯、溴或碘而另一个配偶体为硼酸或硼酸酯衍生物)或由铜催化的Ullman型偶联条件(其中两个配偶体都是氯、溴或碘衍生物)。合适的由钯介导的催化剂、配体、盐、碱和溶剂的实例包括二乙酸钯或二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-DCM复合物或四(三苯基膦)钯，其中配体为三环己基膦或2，2’-二(二环己基膦基)-1，1’-联苯或二叔丁基膦基-1，1’-联苯或三叔丁基膦，其中盐为磷酸钾(K3PO4)或氟化钾，在溶剂例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、水或乙腈中。
方法E
式(I)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)中所定义)可通过使用合适的偶联剂和溶剂及温度使式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应来制备，
式(VII)化合物如下：
Figure BPA00001307398300211
其中R3、R4、R5和R6如式(I)中所定义，
式(VIII)化合物如下：
Figure BPA00001307398300212
其中R1和R2如式(I)中所定义。
合适的偶联剂的实例包括HATU、
Figure BPA00001307398300213
Figure BPA00001307398300214
DCCI或CDI，任选在过量的胺例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下。合适的溶剂的实例包括氯化溶剂(例如DCM、氯仿或1，2-二氯乙烷)或醚类溶剂(例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚)或烷基腈类溶剂(例如乙腈或丁腈)。优选在环境温度在乙腈中使用HATU，其中使用过量的N-乙基二异丙胺作为碱。
应该理解的是，在任意上述方法A-E中，芳族卤化物例如氯化物、溴化物或碘化物可使用卤素-锂交换来容易地转化成硼酸/硼酸酯衍生物，所述卤素-锂交换在惰性溶剂例如乙醚或四氢呋喃中在低温使用正丁基锂或仲丁基锂或叔丁基锂，并用硼酸三烷基酯例如硼酸三甲酯淬灭。可选择地，芳族卤化物例如氯化物、溴化物或碘化物优选使用钯催化剂和二氧杂硼杂环戊烷类化合物例如4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)来转化成硼酸/硼酸酯衍生物。例如，使用1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-DCM复合物作为钯催化剂，使用4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)作为二氧杂硼杂环戊烷类化合物，使用二甲基亚砜作为溶剂，在碳酸钾存在下，在80℃。
硼酸酯衍生物可如下转化成硼酸衍生物：在环境温度至回流温度，在存在或不存在有机溶剂的情况下，在水性条件下，使用标准酸或碱水解条件。
各种中间体特别是式(V)、(VIII)、(X)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XIX)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)中所定义，PG为合适的保护基，及X和Y为卤素)可商购得到、是文献中公知的或可使用已知的文献方法或通过对文献中所述方法进行常规调整来制备。
在上述方法中，可能期望或需要对酸基团或羟基或其它具有潜在反应性的基团进行保护。合适的保护基及引入和除去这些基团的详细方法可参见“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd Edition(1999)by Greene and Wuts。
本发明另一个方面提供制备式(I)化合物的方法。
本发明另一个方面提供可用于制备本发明化合物的中间体。
式(I)化合物具有作为药物的活性，特别是具有作为PDE4受体活性调节剂的活性，并可用于治疗炎性疾病、哮喘或COPD。
可用本发明化合物治疗的病症的实例为：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括由阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，包括间歇性哮喘和持续性哮喘及各种严重度的哮喘，及由其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)所并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎及血管运动性鼻炎；常年性和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化的脊柱关节病；脓毒性关节炎及其它感染相关关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；由晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和与钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化的结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)、家族性爱尔兰热(Familial Hibernian Fever)和菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和肌肉骨骼疾病中的结缔组织再造：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(诸如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(诸如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(诸如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)或多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；或由药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性变应性结膜炎或春季性变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；或感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎或牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎(包括溃疡性结肠炎)、直肠炎或肛门瘙氧；或腹部疾病、肠应激综合征和作用可远离肠的食物相关变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和肝硬化；胆囊炎；或胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；或勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病(包括CJD和nvCJD)；淀粉样变性；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛(无论是中枢源性还是外周源性))，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛或神经性疼痛综合征(包括糖尿病性神经病、疱疹后神经病和HIV相关神经病)；神经性肉样瘤病；或恶性、感染性或自身免疫性过程中的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征或抗磷脂综合征；
12.其它具有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；或近端和外周静脉疾病，包括静脉炎和血栓形成(包括深静脉血栓形成)及静脉曲张的并发症；
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增殖系统(诸如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征进行预防和治疗；或
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻或作用可远离肠的食物相关变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
本发明另一个方面提供在患有由PDE4介导的病症或面临所述病症风险的哺乳动物例如人类中治疗所述病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明还提供式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。
本发明另一个方面提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗(例如调节PDE4酶活性)的药物中的用途。
本发明还提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于在哺乳动物(例如人类)中治疗以下疾病的药物中的用途：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括由阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，包括间歇性哮喘和持续性哮喘及各种严重度的哮喘，及由其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)所并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎及血管运动性鼻炎；常年性和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯蒂尔病；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化的脊柱关节病；脓毒性关节炎及其它感染相关关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病和蓬塞综合征；由晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和与钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病；原发性和继发性斯耶格伦综合征；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化的结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎、丘-施综合征、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征、家族性爱尔兰热和菊池病；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和肌肉骨骼疾病中的结缔组织再造：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(诸如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(诸如骨质疏松、佩吉特病或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(诸如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征、韦-克综合征或多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；或由药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性变应性结膜炎或春季性变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；或感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎或牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病、结肠炎(包括溃疡性结肠炎)、直肠炎或肛门瘙痒；或腹部疾病、肠应激综合征和作用可远离肠的食物相关变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和肝硬化；胆囊炎；或胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病；或勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病和其它痴呆疾病(包括CJD和nvCJD)；淀粉样变性；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛(无论是中枢源性还是外周源性))，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛或神经性疼痛综合征(包括糖尿病性神经病、疱疹后神经病和HIV相关神经病)；神经性肉样瘤病；或恶性、感染性或自身免疫性过程中的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、阿狄森病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征或抗磷脂综合征；
12.其它具有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；或近端和外周静脉疾病，包括静脉炎和血栓形成(包括深静脉血栓形成)及静脉曲张的并发症；
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增殖系统(诸如何杰金和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征进行预防和治疗；或
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻或作用可远离肠的食物相关变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
本发明另一个方面提供式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗哮喘{诸如支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或粉尘诱发性哮喘，特别是慢性哮喘或顽固性哮喘(例如迟发型哮喘或气道高反应性)}；或COPD。
在另一个方面，式(I)化合物或其可药用盐可用于治疗COPD。
本发明还提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途，所述疾病为哮喘{诸如支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或粉尘诱发性哮喘，特别是慢性哮喘或顽固性哮喘(例如迟发型哮喘或气道高反应性)}；或COPD。
为了使用本发明化合物或其可药用盐以治疗性处置哺乳动物诸如人类，通常根据标准药物实践将所述成分配制成药物组合物。因此，本发明另一个方面提供药物组合物，其含有式(I)化合物或其可药用盐(活性成分)和可药用辅料、稀释剂或载体。
本发明另一个方面提供制备所述组合物的方法，所述方法包括将活性成分与可药用辅料、稀释剂或载体混合。基于给药模式，所述药物组合物将含有例如0.05至99％w(重量百分比)诸如0.05至80％w例如0.10至70％w诸如0.10至50％w的活性成分，其中所有重量百分比都基于总组合物。
本发明药物组合物可按针对待治疗病症的标准方式来给药，例如通过局部给药(诸如给药至肺和/或气道或给药至皮肤)、吸入给药、口服给药、直肠给药或肠胃外给药。出于这些目的，本发明化合物可通过本领域中已知的方式来配制。合适的本发明药物组合物为适于以单位剂型来口服给药的药物组合物，例如含有0.1mg至1g活性成分的片剂或胶囊剂。
每位患者可接受例如剂量为0.001mgkg-1至100mgkg-1例如0.1mgkg-1至20mgkg-1的活性成分，其按例如每天1至4次来给药。
本发明还涉及联合治疗，其中本发明化合物或其可药用盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与其它一种或多种治疗剂同时或先后给药，或与其它一种或多种治疗剂一起以组合制剂的形式给药，从而治疗一种或多种所列病症。
具体地，为了治疗炎性疾病诸如(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，本发明化合物可与下列药物组合：
非甾类抗炎药(以下称为NSAID)，包括非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(无论是局部应用还是全身应用)(诸如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类化合物，诸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类化合物，诸如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸和阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类化合物，诸如保泰松；和水杨酸酯(盐)类化合物，诸如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(诸如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINOD)；糖皮质激素(无论是通过局部、口服、肌内或静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它肠胃外或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，诸如透明质酸衍生物；和营养补剂，诸如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：细胞因子或细胞因子功能激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导途径的药物诸如SOCS系统调节剂)，包括α-干扰素、β-干扰素和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL-1至IL-17和白介素拮抗剂或抑制剂(诸如阿那白滞素)；肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂，诸如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(诸如依那西普)和低分子量药物(诸如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(诸如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aILl6R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax I1-15)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，诸如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMP)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(例如胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，诸如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，诸如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二叔丁基苯酚腙类化合物；甲氧基四氢吡喃类化合物，诸如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘类化合物，诸如L-739，010；2-氰基喹啉类化合物，诸如L-746，530；或吲哚或喹啉类化合物，诸如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，其选自吩噻嗪-3-基类化合物，诸如L-651，392；脒基类化合物，诸如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)类化合物，诸如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)类化合物，诸如BIIL 284/260；和化合物，诸如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，诸如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)类化合物，包括茶碱和氨荼碱；和选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂或同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，诸如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或肠胃外给药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：质子泵抑制剂(诸如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药或拟交感神经药，诸如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，诸如阿托品、东莨菪碱、格隆铵、异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：β-肾上腺素受体(包括β受体亚型1-4)激动剂，诸如异丙肾上腺素、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、茚达特罗或吡布特罗或它们的手性对映异构体。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：色原酮，诸如色甘酸钠或奈多罗米钠。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：糖皮质激素，诸如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：对核激素受体(诸如PPAR)进行调节的药物。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制品或对Ig功能进行调节的拮抗剂或抗体，诸如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：另一种全身或局部应用的抗炎药，诸如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A(retinoid)、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：氨基水杨酸酯(盐)和磺胺吡啶(诸如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；免疫调节药，诸如硫代嘌呤(thiopurine)；和皮质激素，诸如布地奈德。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗菌药，诸如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑或吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和奥塞米韦(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，诸如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，诸如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，诸如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：心血管药，诸如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素-2受体拮抗剂；降脂药，诸如他汀类或贝特类；血细胞形态学调节剂，诸如己酮可可碱；和溶栓药或抗凝药，诸如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：CNS药，诸如抗抑郁药(诸如舍曲林)、抗帕金森病药(诸如司来吉兰、左旋多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(诸如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(诸如托卡朋)、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿尔茨海默病药(诸如多奈哌齐、利凡斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药物，诸如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林、其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：肠胃外或局部应用的(包括吸入的)局麻药，诸如利诺卡因或其衍生物。
本发明化合物或其可药用盐还可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(诸如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(诸如阿伦膦酸盐(alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，诸如酪氨酸激酶(诸如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(诸如MAP激酶(诸如p38、JNK、蛋白激酶A、蛋白激酶B、蛋白激酶C或IKK)抑制剂)或细胞周期调节中涉及的激酶(诸如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，诸如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，诸如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导性一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(诸如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)p38抑制剂；(xxv)对Toll样受体(TLR)功能进行调节的药物；(xxvi)对嘌呤能受体活性进行调节的药物，诸如P2X7；(xxvii)转录因子活化抑制剂，诸如NFkB、API或STATS；或(xxviii)非甾类糖皮质激素受体(GR受体)激动剂。
本发明另一个实施方案提供药物产品，其以组合形式包含第一活性成分(上述式(I)化合物或其可药用盐)和至少一种选自以下的其它活性成分：
·β2肾上腺素受体激动剂，
·趋化因子受体功能调节剂，
·激酶功能的抑制剂，
·蛋白酶抑制剂，
·甾类糖皮质激素受体激动剂，
·抗胆碱能药，和
·非甾类糖皮质激素受体激动剂。
该实施方案的药物产品可例如为药物组合物，其含有呈混合物形式的第一活性成分和其它活性成分。可选择地，所述药物产品可例如含有呈分开药物制剂形式的第一活性成分和其它活性成分，其适于同时、先后或分开给药至需要其的患者。
该实施方案的药物产品可特别用于治疗呼吸道疾病，诸如哮喘、COPD或鼻炎。
可用在该实施方案的药物产品中的β2肾上腺素受体激动剂的实例包括间羟异丙肾上腺素、异丙去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、柳丁胺醇(例如为硫酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、特布他林、奥西那林、比托特罗(例如为甲磺酸盐)、吡布特罗或茚达特罗。该实施方案的β2肾上腺素受体激动剂可以是长效β2激动剂，例如沙美特罗(例如为昔萘酸盐)、福莫特罗(例如为富马酸盐)、班布特罗(例如为盐酸盐)、卡莫特罗(carmoterol)(TA 2005，化学鉴定为[R-(R*，R*)]-8-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]-2(1H)-喹诺酮单盐酸盐，Chemical Abstract Service Registry Number为137888-11-0，并公开于美国专利4,579,854中)、茚达特罗(CAS号为312753-06-3；QAB-149)、甲酰氨基苯衍生物(例如WO 2002/76933中公开的3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺)、苯磺酰胺衍生物(例如WO 2002/88167中公开的3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺)、WO 2003/042164和WO 2005/025555中公开的芳基苯胺受体激动剂、WO 2004/032921和US2005/222144中公开的吲哚衍生物及化合物GSK 159797、GSK 159802、GSK597901、GSK 642444和GSK 678007。
可用在该实施方案的药物产品中的趋化因子受体功能调节剂的实例包括CCR1受体拮抗剂。
可用在该实施方案的药物产品中的激酶功能抑制剂的实例包括p38激酶抑制剂和IKK抑制剂。
可用在该实施方案的药物产品中的蛋白酶抑制剂的实例包括中性粒细胞弹性酶抑制剂或MMP12抑制剂。
可用在该实施方案的药物产品中的甾类糖皮质激素受体激动剂的实例包括布地奈德、氟替卡松(例如为丙酸酯)、莫米松(例如为糠酸酯)、倍氯米松(例如为17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、环索奈德、氯替泼诺(例如为依碳酸氯替泼诺)、依替泼诺(etiprednol)(例如为二氯乙酸依替泼诺)、曲安西龙(例如为丙酮化物)、氟尼缩松、zoticasone、氟莫奈德、罗氟奈德、布替可特(例如为丙酸酯)、泼尼松龙、泼尼松、替泼尼旦、甾类酯例如6α，9α-二氟-.7α-[(呋喃-2-基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰基氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3(S)-基)酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、DE 4129535中公开的甾类酯、WO 2002/00679和WO 2005/041980中公开的甾类或甾类GSK 870086、GSK 685698和GSK799943。
可用在该实施方案的药物产品中的抗胆碱能药的实例包括例如毒蕈碱受体拮抗剂(例如M1、M2或M3拮抗剂诸如M3拮抗剂)，例如异丙托铵(例如异丙托溴铵)、噻托铵(例如噻托溴铵)、氧托铵(例如氧托溴铵)、托特罗定、哌仑西平、替仑西平、格隆溴铵(诸如R，R-格隆溴铵或R，S-和S，R-格隆溴铵的混合物)；甲哌佐酯(例如溴美喷酯)、喹宁环衍生物(诸如US 2003/0055080中公开的3(R)-(2-羟基-2，2-二(噻吩-2-基)乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷溴化物)、WO 2003/087096和WO 2005/115467和DE10050995中公开的喹宁环衍生物或GSK 656398或GSK 961081。
可用在该实施方案的药物产品中的非甾类糖皮质激素受体激动剂的实例包括WO2006/046916中公开的那些药物。
本发明化合物或其可药用盐还可与用于治疗癌症的现有治疗剂联用，例如合适的药物包括：
(i)医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，诸如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，诸如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，诸如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，诸如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷类化合物，诸如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，诸如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，诸如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如生长因子抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗或抗erbb1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，诸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，诸如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗或WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制来发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，诸如考布他汀A4或WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物；
(vii)反义治疗中使用的药物，例如指向上述靶标之一的反义治疗药物，诸如ISIS 2503、抗ras反义物；
(viii)以下基因治疗方法中使用的药物：例如置换异常基因(诸如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因靶向酶前药治疗)方法，诸如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些GDEPT方法；和提高患者化学治疗或放射治疗耐受性的方法，诸如多种药物抵抗基因治疗；或
(ix)以下免疫治疗方法中使用的药物：例如提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，诸如用细胞因子(诸如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)进行转染；降低T细胞无反应性的方法；使用经转染的免疫细胞(诸如经细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用经细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
具体实施方式
现将通过以下非限制性实施例来说明本发明，在这些实施例中，除非另有说明：
(i)当给出时，引用1H NMR数据，其形式为相对于作为内标的四甲基甲硅烷(TMS)以百万分数(ppm)给出的主要特征质子的δ值，除非另有说明，其使用全氘代的DMSO-d6(CD3SOCD3)或CDCl3作为溶剂以300MHz或400MHz来确定。
(ii)质谱(MS)在以下条件下进行：电子能为70电子伏特，模式为化学电离(CI)，使用直接暴露探针，其中所述电离通过电喷雾(ES)电离、大气压化学电离(APCI)或多模式电离(ES电离和APCI的组合)来实现，其中给出m/z值，通常只报道指示母体质量的离子，且所引用的质量离子为正质量离子或负质量离子：[M]+、[M+H]+或[M-H]-。
(iii)实施例和方法中的标题化合物和小标题化合物使用来自CambridgeSoft Corporation的Struct＝Name 9.0.7来命名。
(iv)除非另有说明，反相HPLC使用SymmetryTM、XterraTM、SunfireTM或X-bridgeTM反相硅胶柱来进行，所有反相硅胶柱都得自Waters Corp。
(v)除非另有说明，所有标题实施例在HPLC后被分离为单(三氟乙酸盐)或二(三氟乙酸盐)。
(v)使用以下缩写：
 DMF   N，N-二甲基甲酰胺
 DIPEA   N，N-二异丙基乙胺
 HATU   O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
 DCM   二氯甲烷
 RT   室温
 THF   四氢呋喃
 TFA   三氟乙酸
 BOC   叔丁氧基羰基
 HPLC   高压液相色谱
 D   天
 H   小时
 Min   分钟
 DMSO   二甲基亚砜
 EtOAc   乙酸乙酯
 EDCI   N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
 HOBt   1-羟基苯并三唑水合物
(vi)Gemini柱得自Phenomenex(http://www.phenomenex.com)。
下述实施例中的起始原料可商购得到或可通过标准方法由已知的起始原料来容易地制备。
实施例1
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398300391
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(4.5g，25.63mmol)、碳酸铯(16.70g，51.27mmol)和3-碘苯酚(5.64g，25.63mmol)于溶剂DMF(50mL)中的混合物在60℃加热48小时。将混合物倒入水(200mL)中，将产物萃取到EtOAc中。用硫酸钠干燥有机层。过滤并蒸发，得到棕色泡沫(7.5g)。将该固体溶解在DMF(50mL)中，向溶液中加入DIPEA(13.43mL，76.90mmol)，然后加入HATU(9.75g，25.63mmol)，将混合物在室温搅拌10分钟。向该溶液中加入(1S，4S)-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(5.49g，25.63mmol)，将混合物搅拌过夜。将反应混合物倒在水上，过滤收集产物并真空干燥，得到小标题化合物，其为浅米色固体。收率：4.1g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(dd，J＝8.2，3.2Hz，1H)，8.06(d，J＝3.3Hz，1H)，7.84(d，J＝7.1Hz，1H)，7.65(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.53(t，J＝1.7Hz，1H)，7.23-7.11(m，2H)，4.41(s，1H)，4.21-4.10(m，1H)，3.63(s，1H)，1.87-1.75(m，6H)，1.75-1.62(m，2H)，1.44(s，9H)。[M+H]+-tBu＝500(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(2g，3.60mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(5.55mL，72.02mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。蒸干混合物，将残余物吸收在水中，通过加入0.88氨水将pH调整至10。过滤收集所得固体并真空干燥，得到小标题化合物。收率：1.3g。[M+H]+＝456(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(0.183g，1.10mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.575mL，3.29mmol)，然后加入HATU(0.418g，1.10mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。向该混合物中加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.5g，1.10mmol)，将混合物搅拌过夜，倒在水上，过滤收集粗产物，真空干燥，得到小标题化合物。收率：0.354g。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，8.06(d，J＝3.1Hz，1H)，7.86(d，J＝7.3Hz，1H)，7.64(dt，J＝7.2，1.3Hz，1H)，7.55(t，J＝1.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.23-7.12(m，2H)，6.94(d，J＝7.3Hz，1H)，4.20(s，1H)，4.08(d，J＝3.5Hz，1H)，3.98(t，J＝8.6Hz，3H)，2.85(q，J＝6.2Hz，2H)，2.05-1.73(m，11H)。[M+H]+＝604(多模式+)。
步骤(d)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将二乙酰氧基钯(8mg，0.04mmol)和二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(30mg，0.07mmol)的混合物在溶剂无水乙腈(7mL)中搅拌10分钟。向该混合物中先后加入碳酸钾(151mg，1.09mmol)的水(15mL)溶液、N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(220mg，0.36mmol)和4-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(122mg，0.36mmol)。将所得混合物在70℃搅拌并加热1小时。将混合物冷却至室温。有机层用EtOAc萃取并用水充分洗涤。分离有机物并蒸干。将残余物吸收在TFA(7mL)中并静置一小时。蒸干混合物，粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Terra柱上使用梯度为95-50％的0.1％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。冻干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为无色固体。收率：130mg。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.90(s，1H)，8.39(d，J＝6.9Hz，1H)，8.25(d，J＝3.1Hz，2H)，8.06-7.94(m，2H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56-7.43(m，4H)，7.23-7.17(m，1H)，4.06(t，J＝10.6Hz，2H)，3.91(d，J＝17.5Hz，4H)，3.23(s，4H)，2.88(t，J＝6.1Hz，6H)，1.99-1.83(m，6H)，1.79-1.63(m，1H)。[M+H]+＝652(多模式+)。
实施例2
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398300411
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
向1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(0.123g，0.88mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.460mL，2.64mmol)，然后加入HATU(0.334g，0.88mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。向该混合物中加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.400g，0.88mmol)，将混合物搅拌过夜，倒在水上，过滤收集粗产物，干燥并不经纯化即用于步骤(c)。
[M+H]+＝577(多模式+)。
步骤(b)4-羟基-2-(吗啉代甲基)苯基硼酸
将吗啉(1.19mL，13.7mmol)加到2-溴-5-羟基苯甲醛(2.5g，12.4mmol)于DCM(20mL)中的溶液中，搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.90g，13.7mmol)并搅拌2小时。反应用甲醇淬灭并搅拌1小时。真空浓缩溶液，溶解在甲醇中，加载在SCX(50g)柱上，用甲醇冲洗。用氨/甲醇洗脱并浓缩洗脱液，得到4-溴-3-(吗啉代甲基)苯酚(3g，11.02mmol)，将其溶解在冷却至-78℃的THF(60mL)中，滴加叔丁基锂(19.45mL，33.07mmol)(1.7M)。将反应混合物搅拌10分钟，然后温热至0℃且保持15分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃，加入硼酸三异丙酯(7.63mL，33.07mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。加入饱和氢氧化铵水溶液，将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，分离各相，水相再用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机物，过滤并蒸发，得到小标题化合物。收率：2.45g。MS：[M+H]+＝238(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
向二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(28mg，0.07mmol)于乙腈(15.00mL)中的溶液中加入二乙酸钯(II)(8mg，0.03mmol)，将混合物在室温搅拌10分钟。向该溶液中加入碳酸钾(144mg，1.04mmol)的水(5mL)溶液，然后加入N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(200mg，0.35mmol)和4-羟基-2-(吗啉代甲基)苯基硼酸(82mg，0.35mmol)。然后将混合物在70℃加热3小时。将混合物倒入水中，用EtOAc萃取，粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Terra柱上使用梯度为95-5％的0.2％氨水/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为棕色固体。收率：21mg。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.33-8.23(m，2H)，8.07-8.00(m，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.22-7.12(m，4H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.38(s，1H)，3.99(s，1H)，3.83(s，1H)，3.72(d，J＝1.2Hz，4H)，3.49-3.22(m，4H)，2.24(d，J＝12.9Hz，8H)，1.78-1.56(m，8H)。MS：[M+H]+＝643(多模式+)。
实施例3
N-((1S，4S)-4-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001307398300421
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.177g，0.43mmol)于乙腈(60.0mL)中的溶液中加入二乙酸钯(II)(0.049g，0.22mmol)，将混合物在室温搅拌10分钟。向该溶液中加入碳酸钾(0.896g，6.48mmol)的水(20mL)溶液，然后加入(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.2g)(来自实施例1步骤a)和4-羟基-2-(吗啉代甲基)苯基硼酸(0.512g，2.16mmol)(来自实施例2步骤b)。然后将混合物在70℃加热3小时。将混合物倒入水中，萃取到EtOAc中，粗产物通过制备性HPLC来纯化(在WatersX-Terra柱上使用梯度为95-5％的0.2％氨水/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到小标题化合物，其为棕色固体。收率：490mg。
MS：[M+H]+＝621(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(478mg，0.77mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(3mL，38.94mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。蒸干混合物并加入HCl/乙醚。蒸干混合物，然后将所述过程再重复两次以将所述化合物转化成HCl盐。这得到米色粉末，其不经进一步纯化即用于步骤(c)。收率：550mg。
MS：[M+H]+＝521(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(100mg，0.17mmol)于DCM(3mL)中的溶液中先后加入三乙胺(0.047mL，0.34mmol)、1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛(21mg，0.17mmol)和乙酸(9.65μL，0.17mmol)。将混合物在室温搅拌50分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(71.4mg，0.34mmol)，将混合物搅拌3小时。将混合物加到甲醇/水中，然后使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)(Xbridge柱)，合并合适的馏分并真空浓缩，得到油状物。用乙醚研磨，得到白色固体，过滤所述固体并在40℃干燥过夜，得到标题化合物，其为白色固体。收率：52mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，8.08(d，J＝7.4Hz，1H)，8.01(d，J＝3.1Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18-7.12(m，4H)，7.07(d，J＝7.7Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.29(s，3H)，4.04(s，2H)，3.77-3.73(m，4H)，3.68(s，3H)，3.16-3.07(m，3H)，2.68-2.59(m，2H)，2.20(s，3H)，2.05-1.89(m，6H)，1.75-1.66(m，2H)。MS：[M+H]+＝629(多模式+)。
实施例4
N-((1S，4S)-4-(二((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001307398300441
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(250mg，0.42mmol)于DCM(10mL)中的溶液/悬浮液中先后加入1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛(105mg，0.84mmol)、三乙胺(0.059mL，0.42mmol)和乙酸(0.024mL，0.42mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(89mg，0.42mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩混合物，然后溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到残余物。将其溶解在甲醇中并通过反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)，合并合适的馏分并蒸发，得到油状物，其用乙醚研磨，过滤并在40℃真空干燥过夜，得到标题化合物，其为白色固体。收率：120mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(d，J＝7.7Hz，1H)，8.08-8.02(m，2H)，7.45(t，J＝7.9Hz，1H)，7.37(d，J＝1.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.17(t，J＝1.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝7.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.32(s，2H)，4.38-4.34(m，1H)，4.27(s，2H)，4.10(s，4H)，3.81(s，4H)，3.72(s，6H)，3.16-3.06(m，3H)，2.72-2.63(m，2H)，2.27-2.20(m，8H)，2.15-2.06(m，5H)，1.64-1.55(m，2H)。[M+H]+＝737(多模式+)(计算值＝737.3173)。
实施例5
5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基氨基)环己基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398300442
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)(150mg，0.20mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.056mL，0.40mmol)。5分钟后，加入2-甲基-1，3-噻唑-4-甲醛(25.5mg，0.20mmol)和乙酸(0.011mL，0.20mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。蒸发混合物，将残余物溶解在甲醇中并通过反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝NH3(水溶液)/MeCN)。合并合适的馏分并蒸发，得到油状物。将其溶解在最少量的乙腈中，然后使用水来沉淀。然后蒸发该悬浮液，将固体在40℃真空干燥过夜，得到标题化合物，其为白色固体。收率：32mg。
1H NMR(400MHz，CDCL3)δ8.35(d，J＝5.4Hz，1H)，8.11-8.03(m，2H)，7.42(t，J＝7.3Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，7.12-7.03(m，2H)，6.89(d，J＝25.4Hz，2H)，6.65(d，J＝6.7Hz，1H)，4.20(s，1H)，3.83(s，2H)，3.55(s，4H)，3.33(s，2H)，2.67(s，4H)，2.32(s，4H)，1.89-1.69(m，6H)，1.57-1.49(m，2H)。
MS：[M+H]+＝632.2(计算值＝632.2707)(多模式+)。
实施例6
5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基氨基)环己基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398300451
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)(150mg，0.20mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.056mL，0.40mmol)。5分钟后，加入6-甲基吡啶-2-甲醛(24.27mg，0.20mmol)和乙酸(0.011mL，0.20mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。蒸发混合物，将残余物溶解在甲醇中，通过反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝NH3(水溶液)/MeCN)。合并合适的馏分并蒸发，得到油状物。将其溶解在最少量的乙腈中，然后使用水来沉淀。然后蒸发悬浮液，将固体在40℃真空干燥过夜，得到标题化合物，其为白色固体。收率：31mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝5.1Hz，1H)，8.11-8.03(m，2H)，7.46(dt，J＝33.3，7.6Hz，2H)，7.25(d，J＝11.5Hz，2H)，7.11(d，J＝7.7Hz，1H)，7.06-7.00(m，2H)，6.91(s，1H)，6.63(d，J＝6.2Hz，1H)，4.20(s，1H)，3.88(s，2H)，3.54(s，4H)，3.32(s，2H)，2.75(s，1H)，2.50(s，3H)，2.31(s，4H)，1.91-1.55(m，8H)。
MS：[M+H]+＝626.2(计算值＝626.3142)(多模式+)。
实施例7
5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-(2-羟基-5-甲基苄基氨基)环己基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398300461
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)(150mg，0.20mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.056mL，0.40mmol)。5分钟后，加入2-羟基-5-甲基苯甲醛(27.3mg，0.20mmol)和乙酸(0.011mL，0.20mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。蒸发混合物，将残余物溶解在甲醇中并通过反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝NH3(水溶液)/MeCN)。合并合适的馏分并蒸发，得到油状物。将其溶解在最少量的乙腈中，然后通过加入水来沉淀。蒸发悬浮液，将固体在40℃真空干燥过夜，得到标题化合物，其为白色固体。收率：22mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.11-8.06(m，2H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.27(d，J＝6.9Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.16-7.11(m，2H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，6.94(d，J＝7.9Hz，1H)，6.78-6.73(m，2H)，6.67(d，J＝8.2Hz，1H)，4.23-4.17(m，1H)，3.89(s，2H)，3.57(t，J＝4.2Hz，4H)，3.37(s，2H)，2.72(d，J＝3.1Hz，1H)，2.34(s，4H)，2.22(s，3H)，1.86-1.74(m，6H)，1.53-1.44(m，2H)。
MS：[M+H]+＝641.2(计算值＝641.3139)(多模式+)。
实施例8
5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-((5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基氨基)环己基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398300471
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二(三氟乙酸盐)(150mg，0.20mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.056mL，0.40mmol)。分钟后，加入5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(32.1mg，0.20mmol)和乙酸(0.011mL，0.20mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。蒸发混合物，将残余物溶解在甲醇中并通过反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝NH3(水溶液)/MeCN)。合并合适的馏分并蒸发，得到油状物。将其溶解在最少量的乙腈中，然后使用水来沉淀。然后蒸发该悬浮液，将固体在40℃真空干燥过夜，得到标题化合物，其为白色固体。收率：62mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.08-8.02(m，2H)，7.47-7.35(m，3H)，7.24-7.21(m，2H)，7.14(dd，J＝8.8，7.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(d，J＝2.1Hz，1H)，6.66-6.59(m，2H)，4.18(s，1H)，3.97(s，2H)，3.54-3.46(m，4H)，3.27(s，2H)，2.80(s，1H)，2.52(s，3H)，2.32-2.24(m，4H)，1.88-1.69(m，6H)，1.62-1.52(m，2H)。
MS：[M+H]+＝665.3(计算值＝665.3251)(多模式+)。
实施例9
N-((1S，4S)-4-(2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398300472
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0.202g，0.36mmol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-DCM复合物(0.294g，0.36mmol)一起在无水二甲基亚砜(12mL)中搅拌10分钟，然后加入乙酸钾(2.121g，21.61mmol)、(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(4.00g，7.20mmol)于二甲基亚砜(24mL)中的溶液和4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.432g，9.58mmol)，将反应混合物在80℃加热16小时。将反应混合物静置～4小时，然后加入水(～20mL)，将混合物搅拌1小时。过滤除去固体，用水(3×10mL)洗涤，然后通过快速硅胶色谱来纯化(Combi-FlashCompanion，100g SNAP)，其中洗脱梯度为50至60％EtOAc/异己烷。蒸干纯馏分，得到小标题化合物，其为乳色泡沫。收率：3.51g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.06-8.03(m，2H)，7.76(d，J＝7.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.6Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28-7.25(m，1H)，4.44-4.38(m，1H)，4.19-4.14(m，1H)，3.65-3.59(m，1H)，1.85-1.67(m，8H)，1.42(s，9H)，1.35(s，12H)。MS：[M+H]+＝556(多模式+)。
步骤(b)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-甲酰基-4’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将二乙酸钯(II)(0.092g，0.41mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(S-Phos)(0.336g，0.82mmol)在乙腈(20mL)中搅拌15分钟，然后加入碳酸钾(4.24g，30.68mmol)的水(40mL)溶液，接着加入2-溴-5-羟基苯甲醛(2.467g，12.27mmol)和(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(5.68g，10.23mmol)于乙腈(27mL)中的溶液。将反应混合物在70℃加热8小时，然后静置过夜。蒸发乙腈并向含水残余物中加入EtOAc。分离各层，含水物用EtOAc(×8)萃取。合并的有机萃取物用水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，得到微细悬浮液。蒸发挥发物并将所得胶状物部分溶解在丙酮中。过滤悬浮液，得到小标题化合物样品(3.646g)，其为灰白色粉末。将滤液吸附在22g硅胶上并通过快速硅胶色谱来纯化(Combi-Flash Companion，Biotage SNAP 100g柱)，其中洗脱梯度为20至60％EtOAc/异己烷。蒸干纯馏分，又得到小标题化合物样品，其为浅黄色固体(0.797g)。收率：4.443g。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.07(br s，1H)，9.88(s，1H)，8.26-8.25(m，2H)，8.02(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝2.6Hz，1H)，7.27-7.23(m，3H)，7.15(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，6.61-6.59(m，1H)，3.89-3.85(m，1H)，3.38-3.34(m，1H)，1.74-1.53(m，8H)，1.36(s，9H)。MS：[M-H]-＝548(多模式+)。
步骤(c)(1S，4S)-4-(2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-甲酰基-4’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.18mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入浓度为2M的二甲胺于THF中的溶液(5.46mL，10.92mmol)和乙酸(0.125mL，2.18mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.926g，4.37mmol)，将混合物搅拌1小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)溶液洗涤(×2)，干燥(MgSO4)并蒸发，得到小标题化合物，其为泡沫。收率：1.2g。MS：[M+H]+＝579(多模式+)。
步骤(d)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
向(1S，4S)-4-(2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.07mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(10mL，129.80mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。蒸干混合物，得到泡沫。然后将泡沫溶解在DCM中并加入HCl/乙醚(10mL浓度为2M的HCl于乙醚中的溶液)。蒸干所得悬浮液，将所述过程再重复两次，得到固体，其用乙醚研磨，过滤分离并在40℃真空干燥过夜，得到小标题化合物。收率：850mg。MS：[M+H]+＝479(多模式+)。
步骤(e)N-((1S，4S)-4-(2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐
向2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸(38.9mg，0.27mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.095mL，0.54mmol)和HATU(103mg，0.27mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(150mg，0.27mmol)于MeCN(5mL)中的溶液(含有2当量DIPEA)，将混合物在室温搅拌过夜。混合物使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)，合并合适的馏分并蒸发，得到油状物。油状物用乙醚研磨，得到标题化合物，其为无色固体，干燥所述固体。收率：105mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.02(d，J＝3.3Hz，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.25-7.19(m，3H)，7.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07(t，J＝1.9Hz，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，4.27-4.21(m，3H)，4.08-4.01(m，1H)，2.66(s，3H)，2.58(s，6H)，1.97-1.83(m，6H)，1.71-1.62(m，2H)。MS：[M+H]+＝604.2(计算值＝604.2394)(多模式+)。
实施例10
N-((1S，4S)-4-(2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398300501
向6-甲基吡啶-2-甲酸(37.3mg，0.27mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.095mL，0.54mmol)和HATU(103mg，0.27mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(150mg，0.27mmol)于MeCN(5mL)中的溶液(含有2当量DIPEA)，将混合物在室温搅拌过夜。混合物使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)，合并合适的馏分并蒸发，得到油状物。油状物用乙醚研磨，得到标题化合物，其为无色固体，干燥所述固体。收率：83mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.08(d，J＝7.4Hz，1H)，8.03-7.99(m，2H)，7.95(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(t，J＝7.7Hz，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.21(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝7.7Hz，1H)，7.08(d，J＝1.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，4.28-4.25(m，1H)，4.21(s，2H)，4.07-4.02(m，1H)，2.56(s，6H)，2.49(s，3H)，1.99-1.86(m，6H)，1.75-1.66(m，2H)。MS：[M+H]+＝598.2(计算值＝598.2829)(多模式+)。
实施例11
N-((1S，4S)-4-(2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(47.9mg，0.27mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.095mL，0.54mmol)和HATU(103mg，0.27mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(150mg，0.27mmol)于MeCN(5mL)中的溶液(含有2当量DIPEA)，将混合物在室温搅拌过夜。混合物使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)，合并合适的馏分并蒸发，得到油状物。油状物用乙醚研磨，得到标题化合物，其为无色固体，将所述固体在40℃真空干燥过夜。收率：32mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，8.25(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，8.04(d，J＝3.1Hz，1H)，7.62-7.50(m，3H)，7.24-7.09(m，5H)，7.01(d，J＝6.2Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.28-4.18(m，4H)，2.74(s，3H)，2.62(s，6H)，1.94-1.79(m，8H)。MS：[M+H]+＝651.2(计算值＝637.2938)(多模式+)。
实施例12
N-((1S，4S)-4-(2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸盐酸盐(58.9mg，0.27mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.142mL，0.82mmol)和HATU(103mg，0.27mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(150mg，0.27mmol)于MeCN(5mL)中的溶液(含有2当量DIPEA)，将混合物在室温搅拌过夜。混合物使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)，合并合适的馏分并蒸发，得到油状物。油状物用乙醚研磨，得到标题化合物，其为无色固体，将所述固体在40℃真空干燥过夜。收率：102mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，8.25(t，J＝2.7Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.03(d，J＝3.3Hz，1H)，7.58(dd，J＝10.0，4.9Hz，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36(ddd，J＝9.9，7.8，2.2Hz，1H)，7.23-7.18(m，2H)，7.14-7.09(m，3H)，6.86(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.25-4.20(m，3H)，4.14-4.10(m，1H)，2.61(s，6H)，1.95-1.84(m，6H)，1.81-1.70(m，2H)。
MS：[M+H]+＝641.2(计算值＝641.2688)(多模式+)。
实施例13
N-((1S，4S)-4-(2-(2’-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398300521
步骤(a)(1S，4S)-4-(2-(2’-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将高吗啉盐酸盐(0.445g，3.23mmol)、无水硫酸钠(3.32g，23.35mmol)和(1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-甲酰基-4’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.281g，2.33mmol)悬浮在DCM(15mL)中。加入乙酸(0.14mL，2.45mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.988g，4.66mmol)。将混合物搅拌1.5小时，然后用DCM稀释并用水、饱和碳酸氢钠、水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。将粗物质溶解在甲醇中并加载在预洗涤的10g SCX柱上。中性物质用甲醇(100mL)洗涤。产物用1N氨/甲醇(50mL)洗脱并真空蒸发溶剂，得到小标题化合物，其为无色油状物。收率：0.92g。MS：[M+H]+＝635(多模式+)。
步骤(b)2-(2’-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
将(1S，4S)-4-(2-(2’-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.92g，1.45mmol)溶解在DCM(3.5mL)中并在冰中冷却。缓慢加入TFA(3.5mL，45.43mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌3小时。蒸发挥发物，将残余物在饱和碳酸氢钠和DCM之间分配。有机层用水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗小标题化合物(0.500g)，其为白色泡沫，所述泡沫不经进一步纯化即使用。将含水物再次充分萃取，又得到0.232g。收率：0.732g。
MS：[M+H]+＝535(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(2-(2’-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐
将HATU(0.089g，0.23mmol)和N-乙基二异丙胺(0.121mL，0.70mmol)加到6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸盐酸盐(0.051g，0.23mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后加入2-(2’-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.125g，0.23mmol)于乙腈(4mL)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。蒸发有机物，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为乳色固体。收率：82mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.57(br s，1H)，8.83-8.81(m，1H)，8.38-8.35(m，2H)，8.26-8.24(m，1H)，8.05(dd，J＝7.8，2.9Hz，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.19-7.09(m，4H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，4.33-4.29(m，2H)，3.01-2.80(m，2H)，1.95-1.66(m，10H)。其余质子被溶剂峰遮蔽。MS：[M+H]+＝697.2(计算值＝697.295)(多模式+)。
实施例14
N-((1S，4S)-4-(2-(2’-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
将HATU(0.089g，0.23mmol)和DIPEA(0.081mL，0.47mmol)加到6-甲基吡啶-2-甲酸(0.032g，0.23mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后加入2-(2’-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.125g，0.23mmol)于乙腈(4mL)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌两天。反应混合物用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。蒸发有机物，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为浅黄色泡沫。收率：109mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.90(br s，1H)，8.40(d，J＝7.4Hz，1H)，8.25(d，J＝3.1Hz，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.90-7.83(m，2H)，7.52-7.46(m，2H)，7.25-7.22(m，1H)，7.17-7.10(m，4H)，6.90(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，4.35-4.27(m，2H)，4.04-3.99(m，1H)，3.93-3.88(m，1H)，3.64-3.46(m，4H)，3.02-2.80(m，2H)，1.94-1.68(m，10H)。其余质子被溶剂峰遮蔽。MS：[M+H]+＝654.2(计算值＝654.3091)(多模式+)。
实施例15
N-((1S，4S)-4-(2-(2’-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398300542
将HATU(0.089g，0.23mmol)和DIPEA(0.081mL，0.47mmol)加到2-甲基噻唑-4-甲酸(0.033g，0.23mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后加入2-(2’-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.125g，0.23mmol)于乙腈(4mL)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌2天。反应混合物用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。蒸发有机物，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为灰白色固体。收率：0.134g。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.94(br s，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，8.25(d，J＝2.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.04(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.22(m，1H)，7.18-7.10(m，4H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，4.33-4.28(m，2H)，4.02-3.97(m，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.64-3.53(m，4H)，3.02-2.80(m，2H)，2.68(s，3H)，1.96-1.64(m，10H)。其余质子被水峰遮蔽。
MS：[M+H]+＝660.2(计算值＝660.2656)(多模式+)。
实施例16
2-(2’-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟-N-((1S，4S)-4-(2-羟基-5-甲基苯甲酰氨基)环己基)吡啶-3-甲酰胺
将HATU(0.089g，0.23mmol)和DIPEA(0.081mL，0.47mmol)加到2-羟基-5-甲基苯甲酸(0.036g，0.23mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后加入2-(2，-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.125g，0.23mmol)于乙腈(4mL)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌过夜。再加入酸(18mg)、DIPEA(0.04mL)和HATU(45mg)，将反应混合物再搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。蒸发有机物，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：16mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.03(s，1H)，11.42(br s，1H)，8.45-8.39(m，2H)，8.24(d，J＝2.8Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.8，3.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.09(m，6H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，4.34-4.25(m，2H)，3.98-3.87(m，2H)，3.62-3.55(m，2H)，3.02-2.78(m，2H)，2.23(s，3H)，1.94-1.68(m，10H)。其余质子被溶剂峰遮蔽。
MS：[M+H]+＝669.2(计算值＝669.3088)(多模式+)。
实施例17
N-((1S，4S)-4-(1-(二甲基氨基)环丙烷甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
将N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(250mg，0.33mmol)溶解在甲醇(1mL)中，通过Stratosphere PL-HCO3 MP SPE柱(用甲醇预处理且用另外的甲醇(2mL)洗脱)。蒸发溶剂，将残余物吸收在乙腈(2mL)中，在室温和搅拌下用1-(二甲基氨基)环丙烷甲酸(52mg，0.40mmol)和2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(T3P，浓度为1.57M的THF溶液)(0.277mL，0.43mmol)处理。加入三乙胺(0.279mL，2.00mmol)并继续搅拌2小时。蒸发溶剂，将残余物吸收在EtOAc中，用2M碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。将残余物吸收在乙腈中，过滤并通过RPHPLC来纯化(ACE 5C8柱，0.2％TFA水溶液-乙腈，80％-40％梯度)。合并含有产物的馏分，蒸发乙腈且残余的水通过冷冻干燥来除去，得到标题化合物，其为吸湿性胶状物。收率：9mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3+d6-DMSO)δ8.30(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.07(d，J＝3.1Hz，1H)，8.01(d，J＝7.2Hz，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39(d，J＝7.4Hz，1H)，7.23-7.12(m，6H)，6.98(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.32-4.26(m，2H)，4.25-4.15(m，1H)，3.89-3.78(m，6H)，2.61-2.57(m，4H)，1.87-1.72(m，4H)，1.64-1.47(m，2H)，1.33-1.16(m，4H)。其它共振信号被DMSO信号和水信号遮蔽。
MS：[M+H]+＝632.3(计算值＝632.3248)(多模式+)。
实施例18
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398300571
向5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(84mg，0.48mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.166mL，0.95mmol)和HATU(181mg，0.48mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(283mg，0.48mmol)于MeCN(5mL)中的溶液(含有2当量DIPEA)，将混合物在室温搅拌过夜。混合物使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)，合并合适的馏分并蒸发，得到油状物。油状物用乙醚研磨，得到标题化合物，其为无色固体，将所述固体在40℃真空干燥过夜。收率：156mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.25(s，1H)，8.22(dd，J＝2.9，1.2Hz，1H)，8.14(d，J＝6.9Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.1，2.9Hz，1H)，7.66(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.37(t，J＝7.9Hz，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.16-7.10(m，3H)，7.04(d，J＝2.3Hz，1H)，6.91-6.87(m，2H)，4.12(s，2H)，4.02-3.96(m，2H)，3.64(t，J＝4.2Hz，4H)，2.86-2.81(m，4H)，2.65(s，3H)，1.82-1.73(m，8H)。MS：[M+H]+＝679.2(计算值＝679.3044)(多模式+)。
实施例19
2-(2’-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
将HATU(0.083g，0.22mmol)和DIPEA(0.075mL，0.43mmol)加到1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(0.030g，0.22mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后加入2-(2’-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.116g，0.22mmol)于乙腈(4mL)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌2天。反应混合物用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。蒸发有机物，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为乳色泡沫。收率：120mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.93(br s，1H)，9.47(brs，1H)，8.33(d，J＝6.9Hz，1H)，8.25(d，J＝3.1Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.8，2.9Hz，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24(d，J＝7.9Hz，2H)，7.19-7.10(m，3H)，6.93-6.91(m，1H)，6.39(s，1H)，4.35-4.26(m，2H)，4.00-3.95(m，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.74(s，3H)，3.01-2.80(m，2H)，2.26(s，3H)，1.95-1.61(m，10H)。其余质子被溶剂峰遮蔽。
MS：[M+H]+＝657.3(计算值＝657.32)(多模式+)。
实施例20
N-((1S，4S)-4-(2-(2’-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将HATU(0.083g，0.22mmol)和DIPEA(0.075mL，0.43mmol)加到5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(0.038g，0.22mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后加入2-(2’-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.116g，0.22mmol)于乙腈(4mL)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。蒸发有机物，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：21mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.94(br s，1H)，9.45(br s，1H)，8.40-8.36(m，2H)，8.25(d，J＝3.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.47-7.42(m，1H)，7.24(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.19-7.10(m，3H)，7.00-6.96(m，1H)，6.92(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，4.33-4.29(m，2H)，4.01-3.93(m，2H)，3.01-2.80(m，2H)，2.66(s，3H)，1.93-1.67(m，10H)。其余质子被溶剂峰遮蔽。MS：[M+H]+693.3(计算值＝693.32)(多模式+)。
实施例21
6-氟-N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398300591
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-甲酰基-4’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.52g，0.95mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入硫吗啉(0.190mL，1.89mmol)和乙酸(0.054mL，0.95mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.401g，1.89mmol)，将混合物搅拌1小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)溶液(×2)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到小标题化合物，其为泡沫。收率：0.5g。
MS：[M+H]+＝637.2(计算值＝637.286)(多模式+)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dd，J＝8.2，3.3Hz，1H)，8.09(d，J＝3.1Hz，1H)，8.04(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.18-7.15(m，2H)，7.12(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，6.99(d，J＝2.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，4.47-4.44(m，1H)，4.20-4.14(m，1H)，3.65-3.59(m，1H)，3.40(s，2H)，2.62-2.58(m，4H)，2.55-2.51(m，4H)，1.86-1.66(m，6H)，1.54-1.47(m，2H)，1.43(s，9H)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.130g，0.21mmol)二盐酸盐
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(450mg，0.71mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入2.0M盐酸的乙醚溶液(5mL，10.00mmol)。加入DCM(5mL)，将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸干混合物，得到小标题化合物，其为黄色固体。收率：470mg。MS：[M+H]+＝537.3(多模式+)。
步骤(c)6-氟-N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将HATU(0.081g，0.21mmol)和DIPEA(0.184mL，1.07mmol)加到6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(0.046g，0.21mmol)盐酸盐于乙腈(4mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌10分钟，然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.130g，0.21mmol)二盐酸盐，接着加入乙腈(6mL)，将反应混合物在室温搅拌过夜。加入880氨水(～3mL)，然后加入足够的甲醇(～2mL)以使所沉淀的固体溶解。将混合物再搅拌4小时，然后用DCM稀释并用水和饱和盐水洗涤。蒸发有机物，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为浅粉色固体。收率：73mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.90(br s，1H)，8.80(s，1H)，8.37-8.27(m，3H)，8.05(dd，J＝8.1，2.9Hz，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18-7.04(m，4H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，4.27-4.23(m，1H)，4.02-3.90(m，1H)，2.87-2.61(m，4H)，1.80-1.66(m，8H)。其余质子被溶剂峰遮蔽。MS：[M+H]+＝699.2(计算值＝699.2565)(多模式+)。
实施例22
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2，-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398300601
将HATU(0.062g，0.16mmol)和DIPEA(0.114mL，0.66mmol)加到1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(0.023g，0.16mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.100g，0.16mmol)二盐酸盐于乙腈(4mL)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌2天。加入880氨水(～2mL)，然后加入足够的甲醇(～2mL)以使所沉淀的固体溶解。将混合物再搅拌4小时，然后用DCM稀释并用水和饱和盐水洗涤。蒸发有机物，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为乳色泡沫。收率：63mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.93(br s，1H)，8.33(d，J＝6.9Hz，1H)，8.27(d，J＝3.1Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.8，3.2Hz，1H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝7.9Hz，2H)，7.18-7.11(m，3H)，7.05-7.04(m，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.39(s，1H)，4.28-4.23(m，2H)，3.99-3.95(m，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.74(s，3H)，2.87-2.61(m，4H)，2.26(s，3H)，1.75-1.62(m，8H)。其余质子被溶剂峰遮蔽。
MS：[M+H]+＝659.2(计算值＝659.2816)(多模式+)。
实施例23
N-((1S，4S)-4-(2-(2’-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398300611
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
将三乙胺(4mL，28.78mmol)加到搅拌的N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(1.655g，3.64mmol)和2-甲基噻唑-4-甲酸(0.625g，4.36mmol)的悬浮液中，随后反应混合物变为均匀。将其搅拌40分钟，在此期间形成沉淀物，然后缓慢加入丙烷-1-膦酸环酐(T3P，浓度为1.57M的THF溶液)(3.01mL，4.73mmol)。反应混合物再次变为均匀，将混合物搅拌过夜。蒸干反应混合物，重新溶解在EtOAc中，然后用饱和碳酸氢钠、2M盐酸、水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：2.16g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.07(d，J＝3.1Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.90(d，J＝6.9Hz，1H)，7.63(dt，J＝7.2，1.7Hz，1H)，7.55(t，J＝1.9Hz，1H)，7.24-7.15(m，3H)，4.25-4.20(m，1H)，4.12-4.06(m，1H)，2.71(s，3H)，1.96-1.77(m，6H)，1.67-1.61(m，2H)。MS：[M+H]+＝581(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
将1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0.105g，0.19mmol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-DCM复合物(0.152g，0.19mmol)一起在无水二甲基亚砜(5mL)中搅拌10分钟，然后加入乙酸钾(1.099g，11.20mmol)、N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(2.166g，3.73mmol)于二甲基亚砜(10.00mL)中的溶液和4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.260g，4.96mmol)，将反应混合物在80℃加热17小时。将反应混合物在室温放置3天，然后加入水且混合物用EtOAc(×5)萃取。合并的有机萃取物用水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(Combi-FlashCompanion，100g Biotage SNAP柱)(洗脱梯度为50至100％EtOAc/异己烷)。蒸干纯馏分，得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：1.09g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.08(d，J＝7.4Hz，1H)，8.06(d，J＝3.3Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.74(d，J＝7.4Hz，1H)，7.57(d，J＝2.3Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29(ddd，J＝7.9，2.6，0.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，4.25-4.21(m，1H)，4.12-4.06(m，1H)，2.69(s，3H)，1.94-1.76(m，6H)，1.67-1.60(m，2H)，1.32(s，12H)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-甲酰基-4’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
将二乙酸钯(II)(0.017g，0.08mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(S-Phos)(0.062g，0.15mmol)在乙腈(4mL)中搅拌15分钟，然后加入碳酸钾(0.781g，5.65mmol)的水(8mL)溶液，接着加入2-溴-5-羟基苯甲醛(0.454g，2.26mmol)和N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(1.093g，1.88mmol)于乙腈(8mL)中的溶液。将反应混合物在70℃加热10小时，然后静置2天。蒸发乙腈，将EtOAc加到含水残余物中。分离各层，含水物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。其通过快色硅胶色谱来纯化(Combi-Flash Companion，100g柱)(洗脱梯度为20至90％EtOAc/异己烷)。蒸干纯馏分并与DCM共沸，得到小标题化合物，其为浅棕色泡沫。收率：0.75g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，8.37(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.09(d，J＝3.1Hz，1H)，8.04(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝2.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.19-7.18(m，1H)，7.11(dd，J＝8.2，2.8Hz，1H)，6.86-6.78(m，1H)，4.27-4.22(m，1H)，4.11-4.06(m，1H)，2.63(s，3H)，1.97-1.83(m，6H)，1.69-1.61(m，2H)。
MS：[M+H]+＝575(多模式+)。
步骤(d)N-((1S，4S)-4-(2-(2’-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
将N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-甲酰基-4’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(0.130g，0.23mmol)和无水硫酸钠(0.321g，2.26mmol)在DCM(5mL)中搅拌20分钟，然后加入六亚甲基亚胺(高哌啶)(0.031mL，0.27mmol)，将反应混合物再搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.072g，0.34mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。加入甲醇(2mL)，然后加入DCM，有机物用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤。蒸发溶剂且粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色泡沫。收率：122mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.93(s，1H)，9.25(s，1H)，8.35(d，J＝7.4Hz，1H)，8.25(d，J＝2.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.05(dd，J＝7.9，2.8Hz，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(d，J＝6.4Hz，1H)，7.18-7.09(m，4H)，6.91(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，4.23(d，J＝4.9Hz，2H)，4.02-3.97(m，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.19-3.12(m，2H)，2.82-2.75(m，2H)，2.68(s，3H)，1.76-1.64(m，8H)，1.49-1.44(m，4H)。其余质子被溶剂峰遮蔽。
MS：[M+H]+＝658.2(计算值＝658.2863)(多模式+)。
实施例24
N-((1S，4S)-4-(2-(2’-(((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398300641
将N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-甲酰基-4’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(0.130g，0.23mmol)和无水硫酸钠(0.321g，2.26mmol)在DCM(5mL)中搅拌20分钟，然后加入顺式-2，6-二甲基吗啉(0.034mL，0.27mmol)，将反应混合物再搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.072g，0.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后加入甲醇(2mL)，混合物用DCM稀释。有机物用饱和碳酸氢钠、水和饱和盐水洗涤。蒸发溶剂且粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色泡沫。收率：54mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.34(d，J＝7.2Hz，1H)，8.26(d，J＝2.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.04(dd，J＝7.8，2.9Hz，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，7.22-7.11(m，4H)，7.05-7.02(m，1H)，6.94-6.89(m，1H)，4.28-4.20(m，1H)，4.01-3.96(m，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.73-3.64(m，1H)，3.17-3.06(m，2H)，2.68(s，3H)，2.28-2.16(m，2H)，1.78-1.63(m，8H)，1.01-0.96(m，6H)。其余质子被溶剂峰遮蔽。MS：[M+H]+＝674.2(计算值＝674.2812)(多模式+)。
实施例25
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398300642
将N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-甲酰基-4’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(0.130g，0.23mmol)和无水硫酸钠(0.321g，2.26mmol)在DCM(5mL)中搅拌20分钟，然后加入1-异丙基哌嗪(0.035g，0.27mmol)，将反应混合物再搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.072g，0.34mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。加入甲醇(～2mL)和DCM，有机物用饱和碳酸氢钠、水和饱和盐水洗涤。蒸发溶剂且粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色泡沫。收率：161mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.34(d，J＝7.2Hz，1H)，8.26(d，J＝3.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.04(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45(t，J＝7.9Hz，1H)，7.19-7.14(m，3H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88-6.86(m，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.52-3.25(m，6H)，2.90-2.80(m，4H)，2.67(s，3H)，2.31-2.21(m，2H)，1.78-1.63(m，8H)，1.19(d，J＝6.7Hz，6H)。其余质子被溶剂峰遮蔽。MS：[M+H]+＝687.3(计算值＝687.3129)(多模式+)。
实施例26
N-((1S，4S)-4-(2-(2’-((叔丁基(甲基)氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398300651
将N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-甲酰基-4’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(0.130g，0.23mmol)和无水硫酸钠(0.321g，2.26mmol)在DCM(5mL)中搅拌20分钟，然后加入N-甲基-叔丁胺(0.033mL，0.27mmol)，将反应混合物再搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.072g，0.34mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。再加入N-甲基-叔丁胺(0.033mL，0.27mmol)和无水硫酸钠(0.321g，2.26mmol)，2小时后再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.072g，0.34mmol)并将混合物搅拌过夜。加入甲醇(～2mL)和DCM，有机物用饱和碳酸氢钠、水和饱和盐水洗涤。蒸发溶剂且粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为75-25％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：53mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.96(s，1H)，8.59(s，1H)，8.33(d，J＝7.0，1H)，8.23(d，J＝3.0，1H)，8.09(s，1H)，8.05(dd，J＝3.0，8.0，1H)，7.59(d，J＝8.2，1H)，7.52(t，J＝7.9，1H)，7.24(dd，J＝1.7，8.0，1H)，7.21-7.09(m，3H)，6.99(s，1H)，6.93(dd，J＝2.4，8.4，1H)，4.51(d，J＝12.6，1H)，4.00(s，1H)，3.92-3.78(m，2H)，2.71(s，3H)，2.32(d，J＝4.9，3H)，1.78-1.61(m，8H)，1.19(s，9H)。
MS：[M+H]+＝646.2(计算值＝646.2863)(多模式+)。
实施例27
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)喹啉-2-甲酰胺
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
在室温将(1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-甲酰基-4’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(750mg，1.36mmol)和1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(0.255mL，2.05mmol)一起在二氯甲烷(20mL)中搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(868mg，4.09mmol)和一滴冰乙酸，将反应混合物搅拌过夜。加入水(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，将混合物搅拌1小时。分离有机相并蒸发，得到小标题化合物，其为褐色泡沫，所述泡沫不经进一步纯化即使用。收率：760mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.07(d，J＝3.1Hz，1H)，8.04(d，J＝7.4Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝9.2Hz，1H)，7.22(t，J＝1.9Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.52-4.40(m，1H)，4.21-4.12(m，1H)，3.68-3.56(m，1H)，3.51(s，2H)，2.76-2.56(m，9H)，2.34(s，3H)，1.88-1.64(m，9H)，1.53-1.45(m，1H)，1.42(s，9H)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
在25℃将10％TFA于DCM(10mL)中的溶液加到(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(750mg，1.16mmol)中。将所得溶液在25℃搅拌2小时。再加入TFA(2ml)并继续搅拌过夜。真空除去所有挥发物，将残余物重新溶解在DCM中；溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥。将合并的水溶液萃取到EtOAc中，然后将水溶液蒸干。固体残余物用温乙腈充分研磨，过滤并蒸发，将粘性泡沫残余物溶解在温异丙醇中并用浓HCl酸化。除去所得沉淀物，蒸干滤液。再加入浓HCl，将所得溶液再次充分蒸干，得到小标题化合物，其为泡沫。收率：550mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.85-11.03(m，2H)，8.48-8.23(m，5H)，8.12-8.01(m，1H)，7.56-7.44(m，1H)，7.42-7.31(m，1H)，7.25(d，J＝9.5Hz，1H)，7.22-7.13(m，3H)，6.98(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，3.79-2.94(m，10H)，2.76-2.60(m，2H)，2.08-1.58(m，10H)。其它共振信号被大的水信号遮蔽。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)喹啉-2-甲酰胺
在室温和搅拌下向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(110mg，0.18mmol)于乙腈(1mL)中的悬浮液中加入喹啉-2-甲酸(33.8mg，0.19mmol)和丙烷-1-膦酸环酐(T3P，浓度为1.57M的THF溶液)(0.141mL，0.22mmol)。20分钟后，加入三乙胺(0.247mL，1.77mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)。搅拌15分钟后，浓缩均质溶液以除去有机溶剂并将含水残余物充分萃取到DCM中。蒸发有机溶剂，得到泡沫，将所述泡沫重新溶解在乙腈中，过滤并纯化(RPHPLC ACE 5C8柱)(80-40％(0.2％TFA水溶液)-乙腈)。合并含有产物的馏分，蒸干。残余物用乙醚研磨，得到标题化合物，其为白色粉末。收率：11mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.56(d，J＝8.5Hz，1H)，8.40(d，J＝7.2Hz，1H)，8.33(d，J＝7.9Hz，1H)，8.26(d，J＝3.1Hz，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10-8.00(m，3H)，7.88-7.83(m，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21-7.08(m，3H)，7.08-7.00(m，1H)，6.95-6.85(m，1H)，6.78-6.62(m，1H)，4.12-3.93(m，2H)，2.71(s，3H)，1.92-1.69(m，8H)。其它共振信号被DMSO信号和水信号遮蔽。
MS：[M+H]+＝703.3(计算值＝703.3408)(多模式+)。
实施例28
5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-(2-羟基-5-甲基苯甲酰氨基)环己基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398300681
向2-羟基-5-甲基苯甲酸(61.5mg，0.40mmol)于THF(1mL)中的溶液中加入HOBt(61.9mg，0.40mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(64.6mg，0.34mmol)，将混合物在室温搅拌10分钟。然后将该混合物加到N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(200mg，0.34mmol)和三乙胺(0.188mL，1.35mmol)于THF(1mL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用乙腈稀释并使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)，合并合适的馏分并蒸发，得到油状物，所述油状物用乙醚研磨，得到标题化合物。收率：84mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.04(d，J＝3.1Hz，1H)，8.00(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.22-7.13(m，4H)，7.08-7.04(m，2H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，6.36(d，J＝7.2Hz，1H)，4.28-4.22(m，3H)，4.06-4.01(m，1H)，3.80-3.76(m，4H)，3.14-2.48(m，4H)，2.24(s，3H)，1.98-1.86(m，6H)，1.75-1.66(m，2H)。MS：[M+H]+＝655.2(计算值＝655.2932)(多模式+)。
实施例29
N-((1S，4S)-4-(2-(2’-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398300682
将N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-甲酰基-4’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(0.109g，0.19mmol)和无水硫酸钠(0.269g，1.90mmol)在DCM(5mL)中搅拌20分钟，然后加入1-乙酰基哌嗪(0.039g，0.30mmol)，将反应混合物再搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.060g，0.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌3天，然后加入甲醇(2mL)，混合物用EtOAc稀释。有机物用饱和碳酸氢钠、水和饱和盐水洗涤。蒸发溶剂且粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色泡沫。收率：111mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.92(br s，1H)，9.67(s，1H)，8.34(d，J＝7.1Hz，1H)，8.27(d，J＝3.0Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.03(dd，J＝3.0，7.9Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.01(m，6H)，6.90(d，J＝6.6Hz，1H)，4.39-4.08(m，2H)，4.02-3.96(m，1H)，3.90-3.74(m，2H)，2.93-2.80(m，2H)，2.62(s，3H)，1.91(s，3H)，1.83-1.58(m，8H)。其余质子被溶剂峰遮蔽。MS：[M+H]+＝687.2(计算值＝687.2765)(多模式+)。
实施例30
N-((1S，4S)-4-(2-(2’-(((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398300691
将N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-甲酰基-4’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(0.109g，0.19mmol)和无水硫酸钠(0.269g，1.90mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中搅拌20分钟，然后加入N，N-二甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺(0.026g，0.23mmol)，将反应混合物再搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.060g，0.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌3天，然后加入甲醇(2mL)，混合物用EtOAc稀释。有机物用饱和碳酸氢钠、水和饱和盐水洗涤。蒸发溶剂，粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色泡沫。收率：103mg。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.92(s，1H)，9.38(s，1H)，8.34(d，J＝7.2，1H)，8.25(d，J＝3.1，1H)，8.09(s，1H)，8.03(dd，J＝3.1，7.9，1H)，7.63(d，J＝8.1，1H)，7.49(t，J＝8.1，1H)，7.22-7.11(m，5H)，6.91(dd，J＝2.4，8.4，1H)，4.37-4.27(m，1H)，4.22-4.13(m，1H)，4.05-3.97(m，3H)，3.91-3.83(m，1H)，2.84(s，3H)，2.81(s，3H)，2.69(s，3H)，2.47(s，3H)，1.80-1.64(m，8H)。MS：[M+H]+＝675.2(计算值＝675.2765)(多模式+)。
实施例31
5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-(4-羟基苯甲酰氨基)环己基)吡啶-3-甲酰胺
将N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(150mg，0.25mmol)、4-羟基苯甲酸(41.9mg，0.30mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺盐酸盐(53.3mg，0.28mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(46.4mg，0.30mmol)在乙腈(2.5mL)中混合，搅拌，然后加入三乙胺(0.176mL，1.26mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。蒸干反应混合物，将残余物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相并蒸发。将残余物重新溶解在乙腈中，过滤并纯化(RPHPLC ACE 5C8柱，95-25％(0.2％TFA水溶液)-乙腈)。合并含有产物的馏分(通过用甲醇洗涤来转移)并蒸干，得到标题化合物，其为固体。收率：64mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.02-9.86(m，2H)，9.82-9.65(m，1H)，8.34(d，J＝6.7Hz，1H)，8.26(d，J＝3.1Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.77(d，J＝6.7Hz，1H)，7.67(d，J＝9.2Hz，2H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.24(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20-7.02(m，4H)，6.97-6.84(m，1H)，6.77(d，J＝8.7Hz，2H)，4.39-4.19(m，2H)，4.01-3.87(m，1H)，3.87-3.66(m，4H)，2.81-2.61(m，2H)，1.87-1.57(m，8H)。其它共振信号被DMSO信号和水信号遮蔽。NMR表明存在1摩尔甲醇。
MS：[M+H]+＝641.2(计算值＝641.2775)(多模式+)。
实施例32
5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-(3-羟基苯甲酰氨基)环己基)吡啶-3-甲酰胺
将N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(150mg，0.25mmol)、3-羟基苯甲酸(41.9mg，0.30mmol)、HOBt(46.4mg，0.30mmol)和EDCI(53.3mg，0.28mmol)在乙腈(2.5mL)中混合并搅拌。加入三乙胺(0.176mL，1.26mmol)，将溶液在室温搅拌过夜。再加入HOBt(46mg)和EDCI(53mg)，继续搅拌过夜。加入水(1mL)，将反应混合物搅拌1小时，然后蒸干。将残余物重新溶解在乙腈中，过滤并纯化(RPHPLC ACE 5C8柱，95-25％(0.2％TFA水溶液)-乙腈)。合并含有产物的馏分(通过用甲醇洗涤来转移)并蒸干，得到标题化合物，其为玻璃状物。收率：37mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.02-9.80(m，1H)，9.67-9.57(m，1H)，8.33(d，J＝6.7Hz，1H)，8.27(d，J＝2.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.96(d，J＝6.7Hz，1H)，7.55-7.43(m，1H)，7.27-7.09(m，8H)，6.95-6.84(m，2H)，4.34-4.18(m，1H)，4.01-3.88(m，1H)，3.85-3.57(m，5H)，2.78-2.57(m，1H)，1.90-1.57(m，10H)。其它共振信号被DMSO信号和水信号遮蔽。NMR表明存在1摩尔甲醇。
MS：[M+H]+＝641.2(计算值＝641.2775)(多模式+)。
实施例33
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
Figure BPA00001307398300712
将N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(150mg，0.25mmol)悬浮在乙腈(2mL)中，用4-甲基噻唑-5-甲酸(43.4mg，0.30mmol)处理。搅拌一会后，加入丙烷-1-膦酸环酐(T3P，浓度为1.57M的THF溶液)(0.241mL，0.38mmol)，然后加入三乙胺(0.281mL，2.02mmol)，将反应混合物搅拌过夜。再加入T3P(0.24mL)和三乙胺(0.28mL)，继续搅拌过夜。再加入4-甲基噻唑-5-甲酸(43.4mg，0.30mmol)并继续搅拌过周末。再加入4-甲基噻唑-5-甲酸(43.4mg，0.30mmol)、T3P(0.24mL)和三乙胺(0.28mL)，继续搅拌过夜。再加入噻唑酸(215mg)、T3P(1.2mL)和三乙胺(2mL)，将混合物在室温搅拌过夜。蒸发所有挥发物，将油性残余物吸收在乙腈中，过滤并纯化(RPHPLC ACE 5C8柱，95-25％(0.2％TFA水溶液)-乙腈)。合并含有产物的馏分(通过用甲醇洗涤来转移)并蒸干，得到标题化合物，其为玻璃状物。收率：26mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.03(s，1H)，8.38(d，J＝6.9Hz，1H)，8.25(d，J＝3.1Hz，1H)，8.05-7.98(m，2H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28-7.04(m，5H)，6.93(d，J＝6.9Hz，1H)，3.66-3.43(m，2H)，3.26-3.04(m，2H)，2.85-2.61(m，2H)，1.85-1.58(m，8H)。其它共振信号被DMSO信号和水信号遮蔽。MS：[M+H]+＝646.2(计算值＝646.2499)(多模式+)。
实施例34
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
将HATU(0.064g，0.17mmol)和DIPEA(0.06mL，0.34mmol)加到2-甲基噻唑-4-甲酸(0.024g，0.17mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(0.100g，0.17mmol)和DIPEA(0.09mL，0.52mmol)于乙腈(4mL)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌2天。反应混合物用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。蒸发有机物，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：87mg。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.92(br s，1H)，9.67(br s，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，8.26(d，J＝3.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.04(dd，J＝3.0，7.9Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.22(d，J＝7.9Hz，1H)，7.19-7.09(m，3H)，7.05(s，1H)，6.91(d，J＝6.7Hz，1H)，4.32-4.18(m，2H)，4.01-3.96(m，1H)，3.91-3.84(m，1H)，3.78-3.66(m，2H)，3.62-3.51(m，2H)，3.20-3.07(m，2H)，2.77-2.62(m，5H)，1.78-1.63(m，8H)。
MS：[M+H]+＝646.2(计算值＝646.2499)(多模式+)。
实施例35
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-3-羟基吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398300731
将EDCI(0.043g，0.22mmol)和HOBt(0.037g，0.24mmol)加到搅拌的N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(0.120g，0.20mmol)和3-羟基吡啶-2-甲酸(0.034g，0.24mmol)于乙腈(4mL)中的悬浮液中。缓慢加入三乙胺(0.15mL，1.08mmol)，然后再加入乙腈(4mL)，得到黄色溶液。将反应混合物在室温搅拌5天，然后用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。蒸发有机物，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：38mg。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.45(br s，1H)，9.93(br s，1H)，9.65(br s，1H)，8.49(d，J＝7.8Hz，1H)，8.36(d，J＝7.0Hz，1H)，8.26(d，J＝3.0Hz，1H)，8.13(dd，J＝1.0，4.3Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.9，7.9Hz，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.7，8.2Hz，1H)，7.18-7.10(m，3H)，7.06(d，J＝1.8Hz，1H)，6.92(dd，J＝1.4，8.4Hz，1H)，4.32-4.20(m，2H)，4.03-3.88(m，2H)，3.79-3.65(m，2H)，3.19-3.06(m，2H)，2.76-2.61(m，2H)，1.86-1.66(m，8H)。其余质子被溶剂峰遮蔽。
MS：[M+H]+＝642.2(计算值＝642.2728)(多模式+)。
实施例36
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺
将EDCI(0.036g，0.19mmol)和HOBt(0.031g，0.20mmol)加到搅拌的N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(0.100g，0.17mmol)和2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸(AtlanticResearch Chemicals Ltd)(0.040g，0.20mmol)于乙腈(8mL)中的悬浮液中。缓慢加入三乙胺(0.141mL，1.01mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。蒸发有机物，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为浅橙色固体。收率：41mg。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.92(brs，1H)，9.79(br s，1H)，8.68(s，1H)，8.34(d，J＝7.0Hz，1H)，8.26(d，J＝3.0Hz，1H)，8.04(dd，J＝3.0，7.9Hz，1H)，7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18-7.02(m，4H)，6.90(d，J＝7.3Hz，1H)，4.32-4.16(m，2H)，4.02-3.96(m，1H)，3.93-3.85(m，1H)，3.20-3.05(m，2H)，2.80-2.62(m，2H)，1.83-1.62(m，8H)。其余质子被溶剂峰遮蔽。MS：[M+H]+＝700.2(计算值＝700.2217)(多模式+)。
实施例37
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-异丙基噻唑-5-甲酰胺
Figure BPA00001307398300742
向搅拌的N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(100mg，0.17mmol)和2-异丙基噻唑-5-甲酸(37.5mg，0.22mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中加入2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物(T3P，浓度为1.57M的THF溶液)(0.215mL，0.34mmol)，然后加入三乙胺(0.234mL，1.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。再加入2-异丙基噻唑-5-甲酸(37mg)、T3P(0.215mL)和三乙胺(0.5mL)并继续搅拌过夜。再加入2-异丙基噻唑-5-甲酸(37mg)、T3P(0.215mL)和三乙胺(0.5mL)，将反应混合物搅拌过夜。蒸发所有挥发性组分，将残余物吸收在DCM中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。将胶状残余物溶解在乙腈中，过滤并通过RPHPLC来纯化(ACE 5C8柱)(95-25％(0.2％TFA水溶液)-乙腈)。合并含有产物的馏分(用甲醇一起洗涤)并蒸发，得到标题化合物，其为胶状物。收率：26mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(d，J＝6.4Hz，1H)，8.28-8.25(m，2H)，8.23(d，J＝6.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.03(m，5H)，6.97-6.86(m，1H)，4.36-4.22(m，2H)，4.01-3.89(m，2H)，3.84-3.65(m，4H)，2.80-2.62(m，2H)，1.87-1.58(m，8H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)。其它共振信号被DMSO信号和水信号遮蔽。NMR表明物质含有1摩尔甲醇。MS：[M+H]+＝674.2(计算值＝674.2812)(多模式+)。
实施例38
5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-(2-羟基苯甲酰氨基)环己基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398300751
向2-羟基苯甲酸(27.9mg，0.20mmol)于THF(1mL)中的溶液中加入HOBt(37.2mg，0.24mmol)和EDCI(38.8mg，0.20mmol)，将混合物在室温搅拌10分钟。然后将该混合物加到N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(120mg，0.20mmol)和三乙胺(0.113mL，0.81mmol)于THF(1mL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用1mL水稀释并使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)，合并合适的馏分并蒸发，得到油状物，所述油状物用乙醚研磨，得到标题化合物。收率：58mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.29(s，1H)，8.43(dd，J＝19.5，6.7Hz，2H)，8.26(d，J＝2.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.89(d，J＝7.2Hz，1H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(d，J＝7.7Hz，1H)，7.17-7.10(m，3H)，7.03(d，J＝15.9Hz，1H)，6.95-6.86(m，4H)，4.17-4.07(m，1H)，3.98-3.88(m，2H)，3.66-3.56(m，3H)，3.49-3.33(m，6H)，1.83-1.65(m，8H)。
MS：[M+H]+＝641.2(计算值＝641.2775)(多模式+)。
实施例39
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-异丙基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398300761
将HATU(0.064g，0.17mmol)和DIPEA(0.06mL，0.34mmol)加到2-异丙基噻唑-4-甲酸(ChemBridge Corporation)(0.029g，0.17mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(0.100g，0.17mmol)和DIPEA(0.09mL，0.52mmol)于乙腈(4mL)中的溶液，将反应混合物在室温搅拌2天。反应混合物用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。蒸发有机物，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：59mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.00-9.61(m，2H)，8.38(d，J＝7.4Hz，1H)，8.28-8.24(m，1H)，8.15-8.11(m，1H)，8.04(dd，J＝1.9，7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.03(m，5H)，6.93-6.88(m，1H)，4.31-4.15(m，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.90-3.83(m，1H)，2.85-2.64(m，2H)，1.82-1.65(m，8H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)。其余质子被溶剂峰遮蔽。
MS：[M+H]+＝674.2(计算值＝674.2812)(多模式+)。
实施例40
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-羟基吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398300771
将EDCI(0.039g，0.20mmol)和HOBt(0.034g，0.22mmol)加到搅拌的N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(0.110g，0.19mmol)和6-羟基吡啶-2-甲酸(0.031g，0.22mmol)于乙腈(4mL)中的悬浮液中。加入三乙胺(0.129mL，0.93mmol)，然后再加入乙腈(4mL)。将反应混合物在室温搅拌2天，然后再加入EDCI(40mg)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入HATU(0.070g，0.19mmol)，将混合物搅拌过夜。加入880氨，将混合物再搅拌过夜，然后混合物用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。蒸发有机物，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：13mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(d，J＝7.1Hz，1H)，8.13(d，J＝3.0Hz，1H)，8.06(dd，J＝3.1，7.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.4，8.4Hz，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，7.27-7.11(m，5H)，7.06-7.04(m，1H)，6.92(dd，J＝2.5，8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，4.34(s，2H)，4.14-4.08(m，1H)，3.97-3.51(m，5H)，2.91-2.74(m，2H)，1.93-1.71(m，8H)。其余质子被溶剂峰遮蔽。
MS：[M+H]+＝642.2(计算值＝642.2728)(多模式+)。
实施例41
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4-羟基喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398300781
向4-羟基喹啉-2-甲酸水合物(38.2mg，0.20mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的溶液中加入HOBt(37.2mg，0.24mmol)和EDCI(38.8mg，0.20mmol)，将混合物在室温搅拌10分钟。然后将该混合物加到N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(120mg，0.20mmol)和三乙胺(0.113mL，0.81mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。再制备0.5当量酸、EDCI和HOBt的等分液，然后加到上述反应混合物中。混合物用～1mL水稀释并使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)，合并合适的馏分并蒸发，得到油状物，所述油状物用乙醚研磨，得到标题化合物。收率：23mg。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δ8.48(d，J＝7.0Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.2Hz，0.9Hz，1H)，8.15(d，J＝3.1Hz，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.57(t，J＝7.9Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.1Hz，2.2Hz，1H)，7.23-7.16(m，3H)，7.04(d，J＝2.5Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.33(s，2H)，4.16(s，1H)，4.06-3.98(m，1H)，3.87-3.57(m，4H)，3.22-2.78(m，4H)，1.99-1.76(m，8H)。
MS：[M+H]+＝692.2(计算值＝692.2884)(多模式+)。
实施例42
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-羟基喹啉-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398300782
将EDCI(0.039g，0.20mmol)和HOBt(0.034g，0.22mmol)加到搅拌的N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(0.110g，0.19mmol)和2-羟基喹啉-3-甲酸(MaybridgeChemical Company)(0.042g，0.22mmol)于乙腈(4mL)中的悬浮液中。加入三乙胺(0.129mL，0.93mmol)，然后再加入乙腈(4mL)。将反应混合物在室温搅拌2天，然后再加入EDCI(40mg)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入HATU(0.070g，0.19mmol)，将混合物搅拌过夜。加入880氨，将混合物再搅拌过夜，然后混合物用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。蒸发有机物，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为浅黄色固体。收率：59mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.38(s，1H)，9.99-9.86(m，2H)，9.69-9.56(m，1H)，8.85(s，1H)，8.53(d，J＝7.4Hz，1H)，8.24(d，J＝3.1Hz，1H)，8.00(dd，J＝3.1，7.9Hz，1H)，7.95(d，J＝7.4Hz，1H)，7.67(t，J＝7.9Hz，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.30(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23-7.01(m，5H)，6.95-6.87(m，1H)，4.33-4.21(m，1H)，4.03-3.92(m，2H)，3.80-3.67(m，2H)，2.79-2.65(m，2H)，1.80(s，8H)。其余质子被溶剂峰遮蔽。MS：[M+H]+＝692.2(计算值＝692.2884)(多模式+)。
实施例43
2-叔丁基-N-((1S，4S)-4-(2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398300791
步骤(a)2，2-二甲基硫代丙酰胺
将五硫化二磷(V)(1.330mL，12.51mmol)加到搅拌的新戊酰胺(5g，49.43mmol)于甲基叔丁基醚(100mL)中的悬浮液中，将反应混合物在室温搅拌过周末。将混合物过滤通过硅藻土并真空蒸发，得到小标题化合物，其为黄色胶状固体。收率：9.27g。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.16(s，1H)，1.32(s，9H)。MS：[M+H]+＝118(多模式+)。
步骤(b)2-叔丁基噻唑-4-甲酸乙酯
非常小心地将3-溴-2-氧代丙酸乙酯(6.20mL，49.40mmol)加到搅拌的2，2-二甲基硫代丙酰胺(5.79g，49.40mmol)于乙醇(60mL)中的溶液中。然后将溶液加热回流16小时。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并真空蒸发。通过硅胶色谱来纯化(Biotage，100g)(用EtOAc∶异己烷＝1∶10洗脱)，得到小标题化合物，其为黄色油状物。收率：6.56g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.39(t，J＝6.3Hz，3H)。MS：[M+H]+＝214(多模式+)。
步骤(c)2-叔丁基噻唑-4-甲酸
将氢氧化锂(2.8g，120.25mmol)加到搅拌的2-叔丁基噻唑-4-甲酸乙酯(6.56g，30.76mmol)于THF(100mL)和水(40mL)中的混合物中。16小时后，加入HCl(62.5mL，125mmol)，将溶液浓缩至～40mL。将反应混合物在EtOAc和盐水之间分配。水层用EtOAc(×3)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到小标题化合物，其为灰白色/黄色固体。收率：5.41g。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，1.46(s，9H)。MS：[M+H]+＝186(多模式+)。
步骤(d)2-叔丁基-N-((1S，4S)-4-(2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)噻唑-4-甲酰胺
向2-叔丁基噻唑-4-甲酸(0.074g，0.40mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.138mL，0.79mmol)和HATU(0.151g，0.40mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.19g，0.40mmol)于MeCN(5mL)中的溶液(含有2当量DIPEA(0.139mL，0.79mmol))，将混合物在室温搅拌过夜。加入氨(1mL)，然后搅拌1小时。加入水，然后粗反应混合物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色蓬松固体。收率：174mg。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.44(s，1H)，8.40(d，J＝7.3Hz，1H)，8.26(d，J＝3.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.03(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.23-7.03(m，6H)，6.90(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.20(d，J＝4.8Hz，2H)，4.00(s，1H)，3.90(s，1H)，2.50(s，6H)，1.71(s，8H)，1.39(s，9H)。
MS：[M+H]+＝646(计算值＝646)(多模式+)。
实施例44
N-((1S，4S)-4-(2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398300811
向苯并[d]噻唑-2-甲酸(0.071g，0.40mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.138mL，0.79mmol)和HATU(0.151g，0.40mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.19g，0.40mmol)于MeCN(5mL)中的溶液(含有2当量DIPEA(0.139mL，0.79mmol))，将混合物在室温搅拌2小时。再加入一当量HATU(0.151g，0.40mmol)，将反应混合物再搅拌1小时。加入水(1mL)，然后粗反应混合物通过制备性HPLC来纯化(在WatersX-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.1％氨水/乙腈作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为黄色蓬松固体。收率：33mg。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.41(s，1H)，8.51(d，J＝7.5Hz，1H)，8.33-8.21(m，3H)，8.11-8.04(m，2H)，7.61(t，J＝7.8Hz，2H)，7.44(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18(t，J＝8.8Hz，3H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.68(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.00(s，1H)，3.92(s，1H)，3.21(s，2H)，2.00(s，6H)，1.89-1.78(m，4H)，1.74-1.65(m，4H)。MS：[M+H]+＝640.1(计算值＝640.2394)(多模式+)。
实施例45
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398300812
在微波中将N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(200mg，0.34mmol)、4-甲基噻唑-2-甲酸乙酯(57.7mg，0.34mmol)和三乙胺(0.094mL，0.67mmol)于乙醇(1mL)中的溶液在密封管中加热至100℃且保持24小时。混合物使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝MeCN/NH3(水溶液))，合并合适的馏分，蒸发，得到白色固体，将所述固体在40℃真空干燥过夜，得到标题化合物。收率：23mg。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.04(d，J＝3.1Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.0Hz，3.0Hz，1H)，7.35(t，J＝7.9Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.11(d，J＝7.7Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.0Hz，1.7Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝2.5Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.3Hz，2.5Hz，1H)，4.08-4.04(m，1H)，3.92-3.87(m，1H)，3.44-3.41(m，4H)，3.25(s，2H)，2.33(s，3H)，2.17(s，4H)，1.86-1.72(m，6H)，1.69-1.62(m，2H)。
MS：[M+H]+＝646.2(计算值＝646.2499)(多模式+)。
实施例46
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398300821
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(1.8g，3.66mmol)于乙腈(100mL)中的悬浮液中加入5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(0.645g，3.66mmol)和三乙胺(5.10mL，36.61mmol)。加入三乙胺后，反应混合物变为均匀溶液。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(2.448mL，3.84mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。蒸干混合物，将残余物溶解在EtOAc(750mL)中，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到小标题化合物，其为泡沫。收率：1.8g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.08-8.06(m，2H)，7.90(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(dt，J＝7.1，1.6Hz，1H)，7.56-7.55(m，1H)，7.47(d，J＝9.2Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.25-7.16(m，3H)，6.69(d，J＝6.7Hz，1H)，4.27-4.15(m，2H)，2.61(s，3H)，1.99-1.80(m，6H)，1.73-1.67(m，2H)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
在氮气下将二乙酸钯(0.033g，0.15mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(0.120g，0.29mmol)加到乙腈(22.92mL)中。将所得溶液搅拌10分钟。向该溶液中加入溶解于水(22.92mL)中的碳酸钾(1.217g，8.80mmol)，然后加入4-甲酰基苯基硼酸(0.660g，4.40mmol)和N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(1.8g，2.93mmol)，将混合物在80℃加热24小时。将混合物倒在水上并萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色泡沫。其使用柱色谱来纯化(洗脱剂＝EtOAc)，得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：1.5g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，8.39(ddd，J＝8.0，3.3，0.2Hz，1H)，8.10-8.04(m，3H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.36-7.17(m，5H)，6.68(dd，J＝6.9，0.8Hz，1H)，4.31-4.24(m，1H)，4.19-4.12(m，1H)，2.59(s，3H)，2.01-1.85(m，6H)，1.75-1.67(m，2H)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向高吗啉盐酸盐(52.3mg，0.38mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.035mL，0.25mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加入N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(150mg，0.25mmol)。40分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到泡沫。其使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)，合并合适的馏分，蒸发，残余物用乙醚研磨，得到固体。将固体在40℃真空干燥过夜，得到标题化合物。收率：93mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝7.7Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.06(d，J＝3.1Hz，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71-7.63(m，3H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.45(m，3H)，7.41(t，J＝1.9Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.09(d，J＝6.9Hz，1H)，4.36-3.19(m，14H)，2.75(s，3H)，1.96-1.83(m，8H)。MS：[M+H]+＝677.2(计算值＝677.3251)(多模式+)。
实施例47
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-((二甲基氨基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(150mg，0.25mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入2M二甲胺于MTBE(甲基叔丁基醚)中的溶液(0.190mL，0.38mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到泡沫。然后该泡沫使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)。合并合适的馏分，蒸发，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物，其为固体。收率：89mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(dd，J＝8.1，3.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.18(s，1H)，8.06(d，J＝3.1Hz，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.68-7.64(m，2H)，7.64-7.60(m，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.49-7.45(m，3H)，7.42(t，J＝1.9Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.04(d，J＝6.9Hz，1H)，4.28(s，1H)，4.19(s，2H)，4.06-3.92(m，1H)，2.78(s，6H)，2.74(s，3H)，1.96-1.82(m，8H)。
MS：[M+H]+＝621.1(计算值＝621.2989)(多模式+)。
实施例48
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398300851
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(150mg，0.25mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(43.4mg，0.38mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到泡沫。该泡沫使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)。合并合适的馏分，蒸发，残余物用乙醚研磨，得到固体。将固体在40℃干燥过夜，得到标题化合物。收率：131mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝7.4Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.08-8.04(m，2H)，7.98(d，J＝7.4Hz，1H)，7.79-7.73(m，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53-7.45(m，3H)，7.41(t，J＝1.8Hz，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，4.30-4.27(m，1H)，4.22-4.15(m，3H)，3.84-3.77(m，2H)，3.41(d，J＝10.5Hz，2H)，3.26(d，J＝12.3Hz，2H)，2.77(s，4H)，1.95-1.84(m，8H)，1.34(d，J＝6.4Hz，6H)。MS：[M+H]+＝690.2(计算值＝690.3568)(多模式+)。
实施例49
5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398300852
将HATU(0.141g，0.37mmol)加到1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(0.042g，0.34mmol)和N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(0.2g，0.34mmol)和DIPEA(0.235mL，1.35mmol)于DMF(5mL)中的溶液中，将溶液在室温搅拌20小时。反应混合物用7M NH3/MeOH(1mL)处理，搅拌1小时，真空蒸发，剩余的DMF溶液通过反相HPLC来纯化(TFA水溶液/MeCN作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：169mg。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.34(m，1H)，8.26(m，1H)，8.04(m，1H)，7.77(m，1H)，7.51(m，1H)，7.35(m，1H)，7.24(m，1H)，7.19-7.10(m，3H)，7.07(m，1H)，6.92(m，1H)，6.60(m，1H)，4.44-3.46(m，6H)，4.24(s，2H)，3.87(s，3H)，3.28-2.48(m，4H)，1.87-1.56(m，8H)。MS：APCI(+ve)629(M+1)。
实施例50
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(吡咯烷-1-基甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398300861
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(150mg，0.25mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入吡咯烷(0.032mL，0.38mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物，其为泡沫。收率：97mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.08(s，1H)，8.33(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.17(s，1H)，8.06(d，J＝3.1Hz，1H)，8.00(d，J＝7.4Hz，1H)，7.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.65-7.58(m，3H)，7.54-7.45(m，4H)，7.40(t，J＝1.9Hz，1H)，7.20(ddd，J＝7.9，2.3，1.0Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，4.30-3.95(m，4H)，3.72-3.65(m，2H)，2.91-2.83(m，2H)，2.73(s，3H)，2.19-2.11(m，2H)，2.08-1.99(m，2H)，1.95-1.82(m，8H)。MS：[M+H]+＝647.1(计算值＝647.3146)(多模式+)。
实施例51
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398300871
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(150mg，0.25mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入2-(甲基氨基)乙醇(0.030mL，0.38mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物，其为泡沫。收率：36mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝7.4Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.99(d，J＝7.4Hz，1H)，7.72-7.65(m，3H)，7.54-7.46(m，4H)，7.43(d，J＝1.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，4.31-4.15(m，6H)，3.97(t，J＝4.6Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.75(s，3H)，1.96-1.84(m，8H)。MS：[M+H]+＝651.1(计算值＝651.3095)(多模式+)。
实施例52
N-((1S，4S)-4-(2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398300872
将DIPEA(0.081mL，0.46mmol)和HATU(0.176g，0.46mmol)加到1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(Apollo Scientific Limited)(0.075g，0.46mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后加入DIPEA(0.081mL，0.46mmol)和N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(2’-((二甲基氨基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐(0.085g，0.15mmol)于乙腈(1mL)中的溶液。6小时后，另外的酸(30mg)在乙腈(1.000mL)中用HATU(60mg)和DIPEA(0.05mL)活化并加到上述反应混合物中。将其搅拌过夜，然后加入880氨(2mL)，将反应混合物搅拌4小时。反应混合物用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。蒸发有机物，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色泡沫。收率：61mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.96-9.67(m，2H)，9.45-9.31(m，1H)，8.56-8.48(m，2H)，8.25(d，J＝3.0Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.9，3.0Hz，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.16-7.06(m，3H)，7.02-7.00(m，1H)，6.89(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.22-4.13(m，2H)，4.07-3.95(m，2H)，1.86-1.70(m，8H)。其余质子被溶剂峰遮蔽。MS：[M+H]+＝623.2(计算值＝623.2782)(多模式+)。
实施例53
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-((二甲基氨基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398300881
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
在氮气下将二乙酸钯(0.050g，0.22mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(0.184g，0.45mmol)加到乙腈(35.0mL)中。将所得溶液搅拌10分钟。向该溶液中加入溶解于水(35.0mL)中的碳酸钾(1.857g，13.44mmol)，然后加入4-甲酰基苯基硼酸(1.007g，6.72mmol)和N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(2.6g，4.48mmol)，将混合物在80℃加热2小时。将混合物倒在水上并萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到浅棕色泡沫。其使用柱色谱来纯化(洗脱剂＝80％EtOAc：己烷至纯EtOAc)，得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率为2.13g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.05(s，1H)，8.39(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.08(d，J＝3.1Hz，1H)，8.04(d，J＝6.9Hz，1H)，7.94-7.90(m，3H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60-7.57(m，2H)，7.46(t，J＝1.3Hz，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，4.30-4.22(m，1H)，4.10-4.03(m，1H)，2.60(s，3H)，1.99-1.78(m，6H)，1.73-1.59(m，2H)。MS：[M+H]+＝559(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-((二甲基氨基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(150mg，0.27mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入2M二甲胺于MTBE中的溶液(0.201mL，0.40mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到无色玻璃状物。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：109mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.08(d，J＝3.1Hz，1H)，8.03(d，J＝7.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.53-7.47(m，3H)，7.39(t，J＝1.9Hz，1H)，7.23-7.19(m，2H)，4.29-4.21(m，1H)，4.20(s，2H)，4.13-4.04(m，1H)，2.80(s，6H)，2.64(s，3H)，1.98-1.75(m，6H)，1.73-1.57(m，2H)。MS：[M+H]+＝588.3(计算值＝588.2444)(多模式+)。
实施例54
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398300891
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(150mg，0.27mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(46.0mg，0.40mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色玻璃状物。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：88mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.08(d，J＝3.1Hz，1H)，8.03(d，J＝6.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.65-7.48(m，3H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.24-7.17(m，2H)，4.24(br s，1H)，4.14-3.97(m，3H)，3.67(br s，2H)，3.35-3.17(m，2H)，3.01(t，J＝12.0Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.00-1.74(m，6H)，1.73-1.56(m，2H)，1.38-1.23(m，8H)。
MS：[M+H]+＝657.3(计算值＝657.3023)(多模式+)。
实施例55
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-((1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398300901
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(150mg，0.27mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入1，4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(55.4mg，0.40mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到白色泡沫。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物。收率：75mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，8.26(d，J＝3.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.06(dd，J＝8.1，3.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.2，2H)，7.64-7.51(m，6H)，7.26-7.22(m，1H)，4.41(d，J＝4.1Hz，2H)，4.01(br s，1H)，3.92-3.81(m，2H)，3.81-3.64(m，3H)，3.55-3.43(m，1H)，3.43-3.33(m，1H)，3.31-3.19(m，2H)，2.65(s，3H)，2.16-1.98(m，2H)，1.83-1.58(m，8H)。
MS：[M+H]+＝644.3(计算值＝644.2707)(多模式+)。
实施例56
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-羟基-4’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基-2’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
将碳酸钾(0.643g，4.65mmol)的水(4.5mL)溶液、3-羟基-4-碘苯甲醛(0.385g，l.55mmol)和N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(0.9g，1.55mmol)依次加到搅拌的二乙酸钯(II)(0.035g，0.16mmol)和二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.127g，0.31mmol)于乙腈(6.0mL)中的溶液中并在70℃加热1小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。残余物通过硅胶色谱来纯化(50％EtOAc/异己烷作为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为淡棕色固体。收率：139mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.22(s，1H)，9.91(s，1H)，8.34(d，J＝7.7Hz，1H)，8.26(d，J＝3.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.03(m，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51-7.44(m，4H)，7.41-7.37(m，2H)，7.19(m，1H)，4.01(m，1H)，3.86(m，1H)，2.62(s，3H)，1.81-1.62(m，8H)。MS：APCI(+ve)575(M+1)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-羟基-4’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐
将N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基-2’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(65mg，0.11mmol)、吗啉(0.020mL，0.23mmol)和乙酸(0.013mL，0.23mmol)溶解在DCM(5mL)中并搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(47.9mg，0.23mmol)并将混合物再搅拌1小时。反应混合物用DCM(50mL)稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。残余物通过反相HPLC来纯化(MeCN/TFA水溶液作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：27mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.01(s，1H)，9.90(s，1H)，8.34(d，J＝7.2Hz，1H)，8.26(d，J＝3.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.03(m，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.36(m，2H)，7.15(m，1H)，7.03-6.95(m，2H)，4.34-4.22(m，2H)，4.05-3.82(m，4H)，3.69-3.56(m，2H)，3.35-3.04(m，4H)，2.66(s，3H)，1.80-1.62(m，8H)。MS：APCI(+ve)646(M+1)。
实施例57
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-羟基-4’-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
将N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基-2’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(65mg，0.11mmol)、哌嗪(48.7mg，0.57mmol)和乙酸(0.032mL，0.57mmol)溶解在DCM(5mL)中并搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(47.9mg，0.23mmol)并将混合物再搅拌1小时。反应混合物用DCM(50mL)稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。残余物通过反相HPLC来纯化(MeCN/TFA水溶液作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：22mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.72(s，1H)，8.34(d，J＝7.2Hz，1H)，8.25(d，J＝3.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.03(m，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.34(m，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(m，1H)，6.92(m，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.87(m，1H)，3.79-3.55(m，2H)，3.16(m，4H)，2.85-2.68(m，4H)，2.65(s，3H)，1.79-1.61(m，8H)。MS：APCI(+ve)645(M+1)。
实施例58
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398300922
步骤(a)2-(新戊酰基氧基甲基)噻唑-4-甲酸乙酯
将新戊酸(2-氨基-2-硫代乙基)酯(3.0g，17.12mmol)和3-溴-2-氧代丙酸(3.14g，18.83mmol)溶解在EtOH(20mL)中，加入分子筛，将混合物加热回流20小时，然后冷却至室温，过滤，用EtOH洗涤并真空蒸发。残余的半固体用50％EtOAc/DCM处理，滤出所得浅棕色固体。真空蒸发滤液，残余物通过硅胶色谱来纯化(20％EtOAc/异己烷作为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为浅黄色油状物。收率：2.47g。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.55(s，1H)，5.40(s，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.30(t，J＝7.3Hz，3H)，1.20(s，9H)。MS：APCI(+ve)272(M+1)。
步骤(b)2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酸
将NaOH(1.769g，44.23mmol)的水(20.0mL)溶液加到搅拌的2-(新戊酰基氧基甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(2.4g，8.85mmol)于THF(20mL)和MeOH(10.0mL)的混合物中的溶液中，将反应混合物搅拌72小时。用2M HCl(10mL)酸化并真空蒸发，得到粗2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酸，其为白色固体。通过反相色谱来纯化(MeCN/TFA水溶液作为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：1.4g。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(s，1H)，4.73(s，2H)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐
将DCC(0.063g，0.30mmol)加到2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酸(0.044g，0.28mmol)和HOBt(0.048g，0.30mmol)于DMF(3mL)中的溶液中，搅拌10分钟。然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.15g，0.25mmol)和DIPEA(0.088mL，0.51mmol)于DMF(2mL)中的溶液，将反应混合物搅拌20小时。真空蒸发混合物，剩余的DMF溶液通过反相HPLC来纯化(TFA水溶液/MeCN作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：82mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.18-9.91(m，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，8.27(d，J＝3.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.04(m，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19-7.08(m，4H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.38-3.47(m，9H)，3.23-3.02(m，2H)，2.78-2.58(m，2H)，1.81-1.57(m，8H)。
MS：APCI(+ve)662(M-1)。
实施例59
3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)-2-(吗啉代甲基)联苯-4-甲酸
Figure BPA00001307398300941
步骤(a)3-(吗啉代甲基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酸甲酯
向4-羟基-3-(吗啉代甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(4g，13.90mmol)于DMF(25mL)中的悬浮液中加入三乙胺(6.78mL，48.66mmol)。混合物变为米色，悬浮液变化形式但不透明并变成均匀溶液。然后向冷却至5℃的该悬浮液中加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(10.93g，30.58mmol)。移开冰浴，将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水(400mL)中并使用饱和NaHCO3(水溶液)来碱化。将有机物萃取到乙醚(×3)中，合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到白色固体。粗产物使用柱色谱来纯化(洗脱剂＝20％EtOAc/己烷)，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：3.9g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.70(t，J＝4.6Hz，4H)，3.58(s，2H)，2.46(t，J＝4.6Hz，4H)。
步骤(b)3’-(3-((1S，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)-2-(吗啉代甲基)联苯-4-甲酸甲酯
向微波管中加入乙腈(2mL)，然后依次加入(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1g，1.80mmol)、3-(吗啉代甲基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酸甲酯(0.690g，1.80mmol)、碳酸钾(0.746g，5.40mmol)、水(2mL)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(0.074g，0.18mmol)和二乙酸钯(0.020g，0.09mmol)。在微波中将混合物在80℃加热1小时。混合物用EtOAc稀释，然后用NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到油状物。其使用柱色谱来纯化(洗脱剂＝1∶1己烷∶EtOAc)，得到小标题化合物，其为油状物。收率：650mg。MS：[M+H]+＝663(多模式+)。
步骤(c)3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)-2-(吗啉代甲基)联苯-4-甲酸甲酯二盐酸盐
向3’-(3-((1S，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)-2-(吗啉代甲基)联苯-4-甲酸甲酯(.6g，0.91mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入4.0M盐酸于二噁烷中的溶液(3.39mL，13.58mmol)。将混合物在室温搅拌3天。真空浓缩混合物，残余物用乙醚研磨。真空除去乙醚，得到小标题化合物，其为浅黄色固体。收率：0.52g。
[M+H]+步骤(d)3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)-2-(吗啉代甲基)联苯-4-甲酸
向3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)-2-(吗啉代甲基)联苯-4-甲酸甲酯盐酸盐(150mg，0.25mmol)和5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(44.1mg，0.25mmol)于乙腈(4mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.349mL，2.50mmol)。将混合物在室温搅拌，直到其变为均匀。然后向该溶液中加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(0.167mL，0.26mmol)。将混合物在室温搅拌一小时。然后向该混合物中加入氢氧化锂(0.024mL，2.50mmol)、水(1mL)和甲醇(1mL)。将混合物置于微波管中并加热至80℃且保持30分钟。混合物使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)，合并合适的馏分，蒸发，残余物用乙醚研磨，得到白色固体，将所述固体真空干燥过夜，得到标题化合物。收率：105mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(s，1H)，8.33(d，J＝1.8Hz，1H)，8.14(d，J＝3.1Hz，1H)，8.08-8.04(m，2H)，7.67-7.56(m，3H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33(ddd，J＝7.8，2.1，0.3Hz，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.11(d，J＝6.9Hz，1H)，4.48(s，2H)，4.12(s，1H)，4.06(s，1H)，3.78-3.63(m，4H)，3.13-2.90(m，4H)，2.72(s，3H)，1.96-1.79(m，8H)。MS：[M+H]+＝707.2(计算值＝707.2993)(多模式+)。
实施例60
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398300951
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(150mg，0.27mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(0.050mL，0.40mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到无色玻璃状物。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物。收率：20mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝8.1，3.2Hz，1H)，8.08(d，J＝3.1Hz，1H)，8.03(d，J＝7.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.65-7.44(m，6H)，7.40-7.34(m，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)，4.24(br s，1H)，4.18-4.03(m，3H)，3.83-3.20(m，8H)，2.87(s，3H)，2.64(s，3H)，2.48(br s，2H)，1.98-1.75(m，6H)，1.73-1.57(m，2H)。
MS：[M+H]+＝657.3(计算值＝657.3023)(多模式+)。
实施例61
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398300961
步骤(a)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(5.29g，9.52mmol)于DCM(35mL)中的溶液中加入4.0M盐酸于二噁烷中的溶液(23.81mL，95.25mmol)。将混合物在室温搅拌24小时。蒸干混合物，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：4.56g。
MS：[M+H]+＝456(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(1.5g，3.05mmol)于乙腈(100mL)中的悬浮液中加入1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(1.069g，7.63mmol)和三乙胺(4.25mL，30.50mmol)。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐(T3P)于THF中的溶液(5.83mL，9.15mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。蒸干混合物，将残余物溶解在DCM(150mL)中，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到泡沫。产物使用柱色谱来纯化(洗脱剂＝纯EtOAc)，得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：1.04g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.07(d，J＝3.1Hz，1H)，7.87(d，J＝6.7Hz，1H)，7.64(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.55(t，J＝1.8Hz，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.69(d，J＝7.7Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.26-4.17(m，1H)，4.12-4.03(m，1H)，3.78(s，3H)，2.28(s，3H)，1.95-1.73(m，6H)，1.67-1.58(m，2H)。MS：[M+H]+＝578(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰胺
在氮气下将1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0.050g，0.09mmol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-DCM复合物(0.074g，0.09mmol)在无水二甲基亚砜(5mL)中搅拌10分钟。加入乙酸钾(0.530g，5.40mmol)、N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(1.04g，1.80mmol)和4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.608g，2.40mmol)，将反应混合物在80℃加热过夜。冷却反应混合物并用水(100mL)稀释。将悬浮液在室温搅拌30分钟，然后滤出沉淀物。将沉淀物溶解在DCM中，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到棕色油状物。粗物质通过Biotage来纯化(洗脱剂＝纯EtOAc)，蒸发后得到小标题化合物，其为橙色泡沫。收率：0.81g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dd，J＝8.3，3.2Hz，1H)，8.10-8.04(m，2H)，7.74(dd，J＝6.4，1.0Hz，1H)，7.56(d，J＝2.3Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(ddd，J＝8.1，2.5，1.1Hz，1H)，6.65(d，J＝7.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.26-4.17(m，1H)，4.11-4.03(m，1H)，3.75(s，3H)，2.27(s，3H)，1.94-1.73(m，6H)，1.67-1.56(m，2H)，1.32(s，12H)。MS：[M+H]+＝578(多模式+)。
步骤(d)4-溴-2-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚
向5-溴-2-羟基苯甲醛(1g，4.97mmol)于DCM(50mL)中的溶液中加入(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(0.852g，7.46mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.582g，7.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到白色泡沫。其通过Biotage来纯化(洗脱剂＝2.5％(7M氨/甲醇)/DCM)，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：1.32g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.09(d，J＝2.3Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.87-2.80(m，2H)，1.74(t，J＝10.9Hz，2H)，1.05(d，J＝6.4Hz，6H)。MS：[M+H]+＝300(多模式+)。
步骤(e)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
向微波管中加入乙腈(2mL)，然后依次加入N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.17mmol)、4-溴-2-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚(51.8mg，0.17mmol)、碳酸钾(71.8mg，0.52mmol)、水(2mL)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(7mg，0.02mmol)和二乙酸钯(2mg，8.66μmol)。在微波中将混合物在80℃加热1小时。混合物用EtOAc稀释，然后用NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：7.5mg。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝7.4Hz，1H)，8.13(d，J＝3.1Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.9，2.9Hz，1H)，7.49-7.41(m，5H)，7.37-7.34(m，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.16-4.10(m，1H)，3.98-3.91(m，1H)，3.86(s，2H)，3.72(s，3H)，3.51-3.40(m，3H)，2.34-2.25(m，6H)，1.92-1.77(m，6H)，1.74-1.63(m，2H)，1.29(d，J＝6.6Hz，8H)。
MS：[M+H]+＝670.3(计算值＝670.3517)(多模式+)。
实施例62
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398300991
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
在氮气下将二乙酸钯(4.86mg，0.02mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(17.78mg，0.04mmol)加到乙腈(3.38mL)中。将所得溶液搅拌10分钟。向该溶液中加入溶解在水(3.38mL)中的碳酸钾(180mg，1.30mmol)，然后加入4-甲酰基苯基硼酸(97mg，0.65mmol)和N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(250mg，0.43mmol)，将混合物在80℃加热2小时。将混合物倒在水上并萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。其使用柱色谱来纯化(洗脱剂＝纯EtOAc)，得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：187mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.05(s，1H)，8.39(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.08(d，J＝3.1Hz，1H)，8.04(d，J＝6.9Hz，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.76-7.72(m 2H)，7.62-7.55(m，2H)，7.47-7.45(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，6.67(d，J＝7.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.30-4.27(m，1H)，4.10-4.01(m，1H)，3.66(s，3H)，2.26(s，3H)，1.98-1.76(m，6H)，1.70-1.56(m，2H)。MS：[M+H]+＝556(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(150mg，0.27mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(46.2mg，0.40mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.40mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色玻璃状物。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：107mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.07(d，J＝3.1Hz，1H)，8.00(d，J＝6.9Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59-7.43(m，4H)，7.39-7.35(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.70(d，J＝7.7Hz，1H)，6.49(s，1H)，4.25-4.17(m，1H)，4.11(s，1H)，4.09-4.01(m，1H)，3.76-3.66(m，4H)，3.31(d，J＝10.8Hz，2H)，3.15(t，J＝12.0Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.95-1.74(m，6H)，1.69-1.57(m，2H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)。MS：[M+H]+＝654.4(计算值＝654.3568)(多模式+)。
实施例63
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-(甲氧基甲基)噻唑-4-甲酰胺
步骤(a)2-(甲氧基甲基)噻唑-4-甲酸
将氢化钠(0.151g，3.77mmol)加到2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酸(0.2g，1.26mmol)于DMF(2mL)中的溶液中并搅拌20分钟。加入碘甲烷(0.236mL，3.77mmol)，将反应混合物再搅拌2小时。加入水(2mL)，随后加入NaOH(0.251g，6.28mmol)并搅拌20小时。将反应混合物在60℃加热5小时，然后冷却至室温，用2M HCl酸化并通过反相HPLC来纯化(MeCN/TFA水溶液作为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：31mg。
MS：APCI(+ve)174(M+1)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-(甲氧基甲基)噻唑-4-甲酰胺
将DCC(0.042g，0.20mmol)加到2-(甲氧基甲基)噻唑-4-甲酸(0.029g，0.17mmol)和HOBt(0.032g，0.20mmol)于DMF(2mL)中的溶液中并搅拌10分钟。然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.1g，0.17mmol)和DIPEA(0.059mL，0.34mmol)于DMF(1mL)中的溶液，将反应混合物搅拌20小时。真空蒸发混合物，剩余的DMF溶液通过反相HPLC来纯化(TFA水溶液/MeCN作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：17mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.33(d，J＝7.3Hz，1H)，8.26(d，J＝3.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.04(m，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.26-6.85(m，6H)，4.70(s，2H)，4.38-4.17(m，1H)，3.99(m，1H)，3.87(m，1H)，3.82-3.03(m，7H)，3.41(s，3H)，2.81-2.48(m，2H)，1.81-1.60(m，8H)。MS：APCI(+ve)676(M+1)。
实施例64
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301011
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(150mg，0.25mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(0.047mL，0.38mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到泡沫。该泡沫使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)。合并合适的馏分，蒸发，残余物用乙醚研磨，得到固体。然后化合物通过反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝NH3(水溶液)/MeCN)。合并合适的馏分，残余物用乙醚研磨，得到固体。将固体在40℃干燥过夜，得到标题化合物。收率：31mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.11-8.05(m，3H)，7.56-7.50(m，4H)，7.41-7.32(m，5H)，7.22-7.14(m，2H)，6.67(d，J＝6.9Hz，1H)，4.28-4.21(m，1H)，4.20-4.14(m，1H)，2.75-2.69(m，6H)，2.66-2.63(m，2H)，2.60(s，3H)，2.39(s，3H)，1.98-1.64(m，12H)。MS：[M+H]+＝690.3(计算值＝690.3568)(多模式+)。
实施例65
N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-5’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398301021
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-甲酰基-5’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
在氮气下将二乙酸钯(3.87mg，0.02mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(14.14mg，0.03mmol)加到乙腈(4mL)中。将所得溶液搅拌10分钟。向该溶液中加入溶解于水(4mL)中的碳酸钾(143mg，1.03mmol)，然后加入N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(200mg，0.34mmol)和3-溴-5-羟基苯甲醛(69.3mg，0.34mmol)，将混合物在80℃加热2小时。将混合物倒在水上并萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到棕色油状物。粗物质通过Biotage来纯化(洗脱剂＝纯EtOAc)，蒸发后得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：102mg。
MS：[M+H]+＝575(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-5’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-甲酰基-5’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(104mg，0.18mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(31.0mg，0.27mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(57.5mg，0.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色玻璃状物。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物。收率：29mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(d，J＝7.3Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.0，3.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.37-7.35(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.03(s，1H)，6.94(t，J＝2.0Hz，1H)，6.76(s，1H)，4.16-4.10(m，1H)，3.98-3.91(m，1H)，3.61(s，2H)，3.42-3.32(m，2H)，3.12-3.07(m，3H)，2.62(s，3H)，2.12(t，J＝11.8Hz，2H)，1.91-1.78(m，6H)，1.76-1.64(m，2H)，1.25(d，J＝6.7Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝673.3(计算值＝673.2972)(多模式+)。
实施例66
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(3’-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-5’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301031
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-甲酰基-5’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
在氮气下将二乙酸钯(3.89mg，0.02mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(14.22mg，0.03mmol)加到乙腈(4mL)中。将所得溶液搅拌10分钟。向该溶液中加入溶解于水(4mL)中的碳酸钾(144mg，1.04mmol)，然后加入N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(200mg，0.35mmol)和3-溴-5-羟基苯甲醛(69.6mg，0.35mmol)，将混合物在80℃加热2小时。将混合物倒在水上并萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到浅棕色泡沫。粗物质通过Biotage来纯化(洗脱剂＝纯EtOAc)，蒸发后得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：144mg。
MS：[M+H]+＝572(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(3’-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-5’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-甲酰基-5’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(159mg，0.28mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(47.6mg，0.42mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(88mg，0.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色玻璃状物。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：65mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(d，J＝7.2Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.51-7.42(m，3H)，7.38-7.36(m，1H)，7.16(dt，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.97(t，J＝1.8Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.40(s，1H)，4.17-4.07(m，1H)，3.97-3.88(m，1H)，3.71(s，3H)，3.70-3.67(m，2H)，3.47-3.35(m，2H)，3.16(dd，J＝12.9，2.2Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.22(s，1H)，2.19(s，1H)，1.91-1.76(m，6H)，1.74-1.62(m，2H)，1.27(d，J＝6.7Hz，6H)。MS：[M+H]+＝670.4(计算值＝670.3517)(多模式+)。
实施例67
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301041
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将Pd-118(0.117g，0.18mmol)在乙腈(15mL)中搅拌15分钟，然后加入碳酸钾(0.747g，5.40mmol)、4-甲酰基苯基硼酸(0.270g，1.80mmol)和(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1g，1.80mmol)。将反应混合物在80℃加热8小时，然后静置过夜。蒸发乙腈并将EtOAc加到含水残余物中。分离各层，含水物用EtOAc(×3)萃取。合并的有机萃取物用水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥并过滤。蒸发滤液，将所得油状物溶解在DCM中。在Biotage(硅胶，50g)上纯化粗产物(用50％EtOAc/异己烷洗脱)。蒸干纯馏分，得到小标题化合物，其为灰白色固体。收率：0.78g。MS：[M-H]+＝532(多模式+)。
步骤(b)(1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.78g，1.46mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(0.250g，2.19mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.465g，2.19mmol)。搅拌1小时后，反应完成。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到小标题化合物，其为浅色泡沫。收率：0.88g。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(dd，J＝3.1，7.8Hz，1H)，8.08-8.03(m，2H)，7.56-7.53(m，4H)，7.42-7.35(m，3H)，7.15-7.10(m，1H)，4.38-4.31(m，1H)，4.22-4.14(m，1H)，3.65-3.57(m，1H)，3.54(s，2H)，3.00-2.93(m，2H)，2.79(d，J＝16.3Hz，2H)，1.85-1.61(m，11H)，1.41(s，9H)，1.04(d，J＝6.4Hz，6H)。MS：[M+H]+＝632(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
向(1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.88g，1.39mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入4M HCl于二噁烷中的溶液(3.48mL，13.93mmol)。1分钟后，固体开始沉淀。加入甲醇(3mL)以使溶液均匀。将反应混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩溶液，然后用乙醚研磨。过滤浅色固体，得到小标题化合物。收率：0.71g。MS：[M-H]+＝532(多模式+)。
步骤(d)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(0.1g，0.19mmol)于乙腈(1mL)中的悬浮液中加入6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(0.041g，0.19mmol)和三乙胺(0.262mL，1.88mmol)。加入三乙胺后，反应混合物变为均匀溶液。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐(T3P)于THF中的溶液(0.126mL，0.20mmol)，将混合物在室温搅拌10分钟。蒸干混合物，将残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到油状物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：69mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.82-8.80(m，1H)，8.37-8.35(m，2H)，8.26(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝3.1，7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68-7.61(m，4H)，7.54-7.45(m，4H)，7.40(d，J＝7.9Hz，2H)，7.23-7.20(m，1H)，3.40-3.32(m，2H)，3.15-3.08(m，2H)，2.52-2.47(m，3H)，2.33-2.32(m，2H)，1.79-1.69(m，9H)，1.18(d，J＝6.7Hz，6H)。MS：[M+H]+＝694.3(计算值＝694.3317)(多模式+)。
实施例68
N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-甲酰基-4’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
在氮气下将N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(100mg，0.17mmol)、5-溴-2-羟基苯甲醛(34.6mg，0.17mmol)和碳酸钠(148mg，0.52mmol)加到THF(2.000mL)和脱气水(1mL)中。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(4mg，3.45μmol)，将反应混合物加热回流过夜。将混合物倒在水上并萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。粗物质通过Biotage来纯化(洗脱剂＝纯EtOAc)，蒸发后得到小标题化合物，其为白色固体。收率：95mg。MS：[M+H]+＝575(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-甲酰基-4’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(88.2mg，0.15mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(26.3mg，0.23mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(48.8mg，0.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色玻璃状物。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：27.4mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(d，J＝7.2Hz，1H)，8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.51-7.40(m，4H)，7.37-7.34(m，1H)，7.13-7.10(m，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，4.17-4.09(m，1H)，4.02(s，2H)，3.99-3.92(m，1H)，3.58-3.47(m，2H)，3.40-3.32(m，2H)，2.62(s，3H)，2.53(t，J＝12.4Hz，2H)，1.93-1.78(m，6H)，1.77-1.64(m，2H)，1.30(d，J＝6.7Hz，6H)。MS：[M+H]+＝673.3(计算值＝673.2972)(多模式+)。
实施例69
N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398301071
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-甲酰基-2’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
在氮气下将N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(100mg，0.17mmol)、3-溴-2-羟基苯甲醛(34.6mg，0.17mmol)和碳酸钠(148mg，0.52mmol)加到THF(2mL)和脱气水(1mL)中。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(4mg，3.45Lmol)，将反应混合物加热回流过夜。将混合物倒在水上并萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。粗物质通过Biotage来纯化(洗脱剂＝纯EtOAc)，蒸发后得到小标题化合物，其为白色固体。收率：0.74g。MS：[M+H]+＝575(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-甲酰基-2’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(86.2mg，0.15mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(25.7mg，0.23mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(47.7mg，0.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色玻璃状物。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：14.7mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(d，J＝7.1Hz，1H)，8.13(d，J＝3.1Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.46-7.38(m，4H)，7.27(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.14(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，6.86(t，J＝9.3Hz，1H)，4.18-4.17(m，1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.79(s，2H)，3.47-3.45(m，2H)，3.38-3.32(m，2H)，3.14-3.08(m，2H)，2.54(s，3H)，2.12(t，J＝12.3Hz，2H)，1.94-1.77(m，6H)，1.73-1.60(m，2H)，1.23(d，J＝6.7Hz，6H)。MS：[M+H]+＝673.2(计算值＝673.2972)(多模式+)。
实施例70
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酰胺
将DCC(0.035g，0.17mmol)加到2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酸(0.027g，0.17mmol)和HOBt(0.026g，0.17mmol)于DMF(1mL)中的溶液中并搅拌10分钟。然后加入粗N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.08g，0.14mmol)和DIPEA(0.098mL，0.56mmol)于DMF(1mL)中的溶液，将反应混合物搅拌20小时。真空浓缩溶液，然后向残余物中加入水/甲醇/DMSO。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：28mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.33(d，J＝6.9Hz，1H)，8.26(d，J＝3.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.05(dd，J＝7.3，3.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52-7.48(m，3H)，7.37(d，J＝7.9Hz，2H)，7.21-7.18(m，1H)，4.70(s，2H)，3.36-3.27(m，2H)，3.05-2.97(m，2H)，2.53-2.47(m，6H)，2.15-2.03(m，2H)，1.80-1.63(m，8H)，1.17(d，J＝8.9Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝673.2(计算值＝673.2)(多模式+)。
实施例71
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301091
在25℃和氮气下将HATU(0.069g，0.18mmol)一次性加到N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.08g，0.15mmol)、吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸(0.024g，0.15mmol)和DIPEA(0.079mL，0.45mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃搅拌10分钟。浓缩反应混合物，用EtOAc稀释并依次用饱和NaHCO3、饱和盐水和水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：70mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.61(d，J＝11.5Hz，1H)，8.35(d，J＝6.9Hz，1H)，8.26(d，J＝2.8Hz，1H)，8.07(dd，J＝3.1，7.3Hz，1H)，7.78-7.65(m，4H)，7.53-7.50(m，3H)，7.36(d，J＝7.7Hz，2H)，7.30(t，J＝7.7Hz，1H)，7.23-7.21(m，1H)，7.02(t，J＝6.9Hz，1H)，6.98(s，1H)，3.38-3.28(m，2H)，3.10-3.04(m，2H)，2.56-2.44(m，4H)，2.23-2.14(m，2H)，1.84-1.67(m，9H)，1.17(d，J＝10.4Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝676.3(计算值＝676.3411)(多模式+)。
实施例72
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301092
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
在氮气下将二乙酸钯(3.89mg，0.02mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(14.22mg，0.03mmol)加到乙腈(3.38mL)中。将所得溶液搅拌10分钟。向该溶液中加入溶解于水(3.38mL)中的碳酸钾(144mg，1.04mmol)，然后加入3-甲酰基苯基硼酸(51.9mg，0.35mmol)和N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(200mg，0.35mmol)，将混合物在80℃加热2小时。将混合物倒在水上并萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到棕色油状物。其使用柱色谱来纯化(洗脱剂＝纯EtOAc)，得到浅棕色泡沫。收率：123mg。MS：[M+H]+＝556(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(121mg，0.22mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(37.3mg，0.33mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(69.2mg，0.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色玻璃状物。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：21mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.58(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.44-7.34(m，3H)，7.21-7.15(m，1H)，6.40(s，1H)，4.15-4.07(m，1H)，3.98-3.09(m，1H)，3.85(s，2H)，3.70(s，3H)，3.51-3.39(m，2H)，3.22(dd，J＝12.9，2.2Hz，2H)，2.36(t，J＝12.2Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.89-1.75(m，6H)，1.74-1.62(m，2H)，1.27(d，J＝6.7Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝654.3(计算值＝654.3568)(多模式+)。
实施例73
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398301111
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
将N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(1.2g，2.07mmol)、4-(3-羟基丙基)苯基硼酸(0.372g，2.07mmol)、碳酸钾(0.857g，6.20mmol)和Pd-118(0.135g，0.21mmol)在DMF(15mL)中搅拌。搅拌所得混合物并在70℃加热过夜。将反应混合物倒入水中并将有机物萃取到EtOAc(×2)中。合并EtOAc萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发，得到油状物。残余物使用柱色谱来纯化(洗脱剂＝EtOAc)，合并合适的馏分并蒸发，得到小标题化合物，其为泡沫。收率：0.65g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.12-8.08(m，2H)，7.90(s，1H)，7.55-7.47(m，4H)，7.38-7.36(m，1H)，7.25-7.20(m，3H)，7.16-7.13(m，1H)，4.28-4.22(m，1H)，4.10-4.06(m，1H)，3.73-3.67(m，2H)，2.74(t，J＝7.7Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.96-1.79(m，8H)，1.69-1.61(m，2H)。
步骤(b)甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(0.65g，1.10mmol)和吡啶(0.107mL，1.32mmol)于DCM(7mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.112mL，1.44mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。然后向反应混合物中加入吡啶(0.107mL，1.32mmol)和甲磺酰氯(0.111mL，1.44mmol)，在室温再搅拌3小时。蒸发反应混合物，得到残余物，将所述残余物在EtOAc和2M HCl(水溶液)之间分配。然后EtOAc层用另一份2M HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)(2×)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到棕色油状物。其用乙醚研磨，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：0.6g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.90(s，1H)，7.56-7.49(m，4H)，7.37(d，J＝2.1Hz，1H)，7.24-7.19(m，3H)，7.15(dt，J＝7.4，2.1Hz，1H)，4.27-4.22(m，3H)，4.12-4.04(m，1H)，3.01(s，3H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.96-1.80(m，6H)，1.69-1.63(m，2H)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
向微波管中加入甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(120mg，0.18mmol)、吡咯烷(0.045mL，0.54mmol)和乙腈(1mL)。将反应混合物加热至80℃且保持5分钟。混合物使用反相HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)，合并合适的馏分，蒸发且残余物用乙醚研磨，得到白色固体，将所述固体在40℃真空干燥过夜，得到标题化合物。收率：86mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.09(s，1H)，8.38(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.09-8.07(m，2H)，7.90(s，1H)，7.56-7.48(m，4H)，7.36(t，J＝1.9Hz，1H)，7.21-7.18(m，3H)，7.16(dtd，J＝7.5，1.8，0.2Hz，1H)，4.28-4.22(m，1H)，4.11-4.05(m，1H)，3.87-3.81(m，2H)，3.08-3.01(m，2H)，2.76-2.70(m，4H)，2.61(s，3H)，2.18-2.10(m，4H)，2.07-2.01(m，2H)，1.95-1.79(m，6H)，1.67-1.62(m，2H)。
MS：[M+H]+＝642.2(计算值＝642.2914)(多模式+)。
实施例74
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398301121
向微波管中加入甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(120mg，0.18mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(101mg，0.54mmol)和乙腈(1mL)。将混合物加热至80℃且保持30分钟。蒸干混合物并将残余物悬浮在DCM(2mL)和TFA(2mL)中。20分钟后，蒸干反应混合物。将残余物溶解在乙腈中并使用反相制备性色谱来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)。合并合适的馏分，蒸发且残余物用乙醚研磨，得到白色固体，将所述固体在40℃真空干燥过夜，得到标题化合物。收率：85mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(dd，J＝8.1，3.2Hz，1H)，8.09-8.06(m，2H)，7.89(s，1H)，7.55-7.47(m，4H)，7.35-7.34(m，1H)，7.21(d，J＝7.9Hz，1H)，7.19-7.14(m，3H)，4.25-4.20(m，1H)，4.08-4.01(m，1H)，3.60-3.54(m，4H)，3.47-3.42(m，4H)，3.02-2.97(m，2H)，2.70(t，J＝7.3Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.09-2.01(m，2H)，1.93-1.77(m，6H)，1.68-1.58(m，2H)。
MS：[M+H]+＝657.2(计算值＝657.3023)(多模式+)。
实施例75
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398301131
向微波管中加入甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(110mg，0.16mmol)、(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(56.5mg，0.49mmol)和乙腈(1mL)。将混合物加热至80℃且保持30分钟。混合物使用反相HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)，合并合适的馏分并蒸发，得到残余物，其用乙醚研磨，得到白色固体。将固体在40℃真空干燥过夜，得到标题化合物。收率：99mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.91(s，1H)，7.56-7.48(m，4H)，7.36(s，1H)，7.25-7.15(m，4H)，4.24(s，1H)，4.11-4.04(m，1H)，3.85-3.78(m，2H)，3.46(d，J＝10.0Hz，2H)，3.27(t，J＝12.0Hz，2H)，3.08-3.02(m，2H)，2.75-2.69(m，2H)，2.62(s，3H)，2.14-2.07(m，2H)，1.95-1.79(m，6H)，1.69-1.60(m，2H)，1.36(d，J＝5.1Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝685.3(计算值＝685.3336)(多模式+)。
实施例76
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-乙基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398301141
步骤(a)2-乙基噻唑-4-甲酸乙酯
历时10分钟将3-溴-2-氧代丙酸乙酯(4.10mL，32.67mmol)滴加到搅拌的在冰浴中冷却的硫代丙酰胺(3g，33.65mmol)于乙醇(40mL)中的溶液中。16小时后，真空蒸发反应混合物。通过硅胶色谱来纯化(用EtOAc∶异己烷＝1∶3洗脱)，得到小标题化合物，其为黄色油状物。收率：2.78g。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，4.46-4.33(m，6H)，3.11(q，J＝7.6Hz，4H)。
步骤(b)2-乙基噻唑-4-甲酸
氢氧化锂(1.405g，58.68mmol)于水(13.75mL)中的溶液用超声波处理10分钟，然后加到搅拌的2-乙基噻唑-4-甲酸乙酯(2.78g，15.01mmol)于THF(55mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。溶液用水稀释并用EtOAc(×3)萃取。弃去有机萃取物。水溶液用2M HCl酸化并用EtOAc(×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到小标题化合物，其为棕色油状物，所述油状物一经静置即固化，得到蜡状固体。收率：1.02g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，5.65-5.55(m，1H)，3.11(q，J＝7.5Hz，2H)，1.43(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-乙基噻唑-4-甲酰胺
在25℃和氮气下将HATU(0.060g，0.16mmol)一次性加到N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.08g，0.15mmol)、2-乙基噻唑-4-甲酸(0.021g，0.13mmol)和DIPEA(0.069mL，0.40mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃搅拌10分钟。浓缩反应混合物，用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3、饱和盐水和水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色蓬松固体。收率：59mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.36(d，J＝7.4Hz，1H)，8.26(d，J＝3.1Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.05(dd，J＝7.8，3.1Hz，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.57-7.49(m，4H)，7.44(d，J＝7.9Hz，2H)，7.24-7.19(m，1H)，3.43-3.39(m，2H)，3.17-3.15(m，2H)，2.98(q，J＝7.5Hz，2H)，2.52-2.49(m，4H)，2.34-2.31(m，2H)，1.77-1.67(m，8H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)，1.20(d，J＝6.4Hz，6H)。MS：[M+H]+＝671.2(计算值＝671.3179)(多模式+)。
实施例77
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-3’-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-甲酰基-4’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
在氮气下将N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(450mg，0.78mmol)、5-溴-2-羟基苯甲醛(157mg，0.78mmol)和碳酸钠(669mg，2.34mmol)加到THF(6.00mL)和脱气水(3mL)中。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(18mg，0.02mmol)，将反应混合物加热回流过夜。将混合物倒在水上并萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。粗物质通过Biotage来纯化(洗脱剂＝纯EtOAc)，蒸发后得到小标题化合物，其为灰白色固体。收率：275mg。
MS：[M+H]+＝572(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-羟基-3’-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-甲酰基-4’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(140mg，0.24mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入1-异丙基哌嗪(0.053mL，0.37mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(78mg，0.37mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色玻璃状物。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：110mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.52-7.38(m，5H)，7.13-7.09(m，1H)，6.91(d，J＝9.2Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.16(s，2H)，4.14-4.09(m，1H)，3.94-3.86(m，1H)，3.70(s，3H)，3.57-3.32(m，8H)，2.25(s，3H)，1.92-1.72(m，6H)，1.72-1.59(m，2H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)。MS：[M+H]+＝684.3(计算值＝684.3673)(多模式+)。
实施例78
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(3’-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301161
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-甲酰基-2’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
在氮气下将N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(150mg，0.26mmol)、3-溴-2-羟基苯甲醛(52.2mg，0.26mmol)和碳酸钠(223mg，0.78mmol)加到THF(2.000mL)和脱气水(1mL)中。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(6mg，5.20μmol)，将反应混合物加热回流过夜。将混合物倒在水上并萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。粗物质通过Biotage来纯化(洗脱剂＝纯EtOAc)，蒸发后得到小标题化合物，其为白色固体。收率：108.4mg。MS：[M+H]+＝572(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(3’-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-甲酰基-2’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(150mg，0.26mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(45mg，0.39mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(83mg，0.39mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色玻璃状物。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：95.5mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.30(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.21-7.14(m，2H)，6.92(t，J＝7.6Hz，1H)，6.48-6.35(m，1H)，4.15-4.08(m，1H)，4.04(s，2H)，3.97-3.87(m，1H)，3.64(s，3H)，3.52-3.42(m，2H)，3.37-3.30(m，2H)，2.52(t，J＝12.4Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.94-1.74(m，6H)，1.72-1.59(m，2H)，1.27(d，J＝6.4Hz，6H)。MS：[M+H]+＝670.3(计算值＝670.3517)(多模式+)。
实施例79
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301171
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
在氮气下将二乙酸钯(0.019g，0.09mmo1)和2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(0.071g，0.17mmol)加到乙腈(10mL)中。将所得溶液搅拌10分钟。向该溶液中加入溶解于水(10.00mL)中的碳酸钾(0.718g，5.20mmol)，然后加入4-(3-羟基丙基)苯基硼酸(0.312g，1.73mmol)和N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(1g，1.73mmol)，将混合物在80℃加热2小时。将混合物倒在水上并萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到浅黄色泡沫。其使用柱色谱来纯化(洗脱剂＝3％甲醇/DCM)，得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：0.61g。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.11-8.05(m，2H)，7.55-7.47(m，4H)，7.37-7.35(m，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.16-7.12(m，1H)，6.67(d，J＝7.7Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.27-4.19(m，1H)，4.12-4.01(m，1H)，3.70(t，J＝6.3Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.74(t，J＝7.8Hz，2H)，2.25(s，3H)1.95-1.75(m，6H)，1.67-1.54(m，4H)。MS：[M+H]+＝586(多模式+)。
步骤(b)甲磺酸(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯
向N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.61g，1.04mmol)和吡啶(0.295mL，3.65mmol)于DCM(7mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.284mL，3.65mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发反应混合物，得到残余物，将其在EtOAc和2M HCl(水溶液)之间分配。然后EtOAc层用另一份2M HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)(2×)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到浅黄色油状物。其用乙醚研磨，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：665mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.54-7.47(m，4H)，7.23(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15-7.11(m，1H)，6.41(s，1H)，4.22(t，J＝6.3Hz，2H)，4.16-4.08(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.69(s，3H)，3.03(s，3H)，2.75(t，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，3H)2.08-2.00(m，2H)，1.90-1.76(m，6H)，1.73-1.62(m，2H)。MS：[M+H]+＝664(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
向微波管中加入甲磺酸(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(150mg，0.23mmol)、吡咯烷(0.057mL，0.68mmol)和乙腈(1mL)。将反应混合物加热至80℃且保持5分钟，混合物通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：99.5mg。1H NMR(400MH[z，CD3OD)δ8.10(d，J＝3.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.1，3.2Hz，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.48-7.46(m，2H)，7.41-7.39(m，1H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，7.17-7.11(m，1H)，6.51-6.36(m，1H)，4.15-4.06(m，1H)，3.98-3.87(m，1H)，3.70(s，3H)，3.67-3.58(m，2H)，3.21-3.13(m，2H)，3.07-2.98(m，2H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，2.17-1.92(m，6H)1.90-1.75(m，6H)，1.73-1.62(m，2H)。MS：[M+H]+＝639.3(计算值＝639.3459)(多模式+)。
实施例80
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301191
向微波管中加入甲磺酸(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(150mg，0.23mmol)、1-甲基哌嗪(0.075mL，0.68mmol)和乙腈(1mL)。将反应混合物加热至80℃且保持20分钟，混合物通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：76mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(d，J＝3.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2，2H)，7.46(d，J＝4.9，2H)，7.40(s，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16-7.10(m，1H)，6.48-6.39(m，1H)，4.13-4.06(m，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.70(s，3H)，3.53-3.36(m，8H)，3.10-3.03(m，2H)，2.89(s，3H)，2.71(t，J＝7.4Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.07-1.98(m，2H)，1.89-1.73(m，6H)，1.73-1.61(m，2H)。MS：[M+H]+＝668.3(计算值＝668.3724)(多模式+)。
实施例81
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
向微波管中加入甲磺酸(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(145mg，0.22mmol)、(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(74.8mg，0.66mmol)和乙腈(1mL)。将反应混合物加热至80℃且保持30分钟，混合物通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：86mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11-8.07(m，1H)，8.07-8.02(m，1H)，7.51(d，J＝6.9Hz，2H)，7.46(d，J＝3.8Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.24(d，J＝7.2Hz，2H)，7.16-7.09(m，1H)，6.43(s，1H)，4.15-4.04(m，1H)，3.98-3.86(m，1H)，3.73-3.56(m，6H)，3.04(t，J＝7.6Hz，2H)，2.82(t，J＝12.8Hz，2H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.09-1.99(m，2H)，1.90-1.72(m，6H)，1.72-1.61(m，2H)，1.35(d，J＝6.2Hz，6H)。MS：[M+H]+＝682.3(计算值＝682.3881)(多模式+)。
实施例82
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(4’-(2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301201
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
在氮气下将N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(450mg，0.78mmol)、2-(4-溴苯基)乙醇(0.109mL，0.78mmol)和碳酸钠(669mg，2.34mmol)加到THF(6.00mL)和脱气水(3mL)中。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(18mg，0.02mmol)，将反应混合物加热回流2小时。将混合物倒在水上并萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。粗物质通过Biotage来纯化(洗脱剂＝3％甲醇/DCM)，蒸发后得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：310mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.08(d，J＝3.3Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.56-7.48(m，3H)，7.38-7.35(m，1H)，7.29(s，1H)，7.15(dt，J＝7.4，2.1Hz，1H)，6.67(d，J＝7.4Hz，1H)，6.51(d，J＝0.8Hz，1H)，4.27-4.19(m，1H)，3.93-3.86(m，1H)，3.67(s，3H)，2.90(t，J＝6.5Hz，2H)，2.25(s，3H)1.95-1.75(m，6H)，1.67-1.59(m，2H)。MS：[M+H]+＝572(多模式+)。
步骤(b)甲磺酸(2-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯
向N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.315g，0.55mmol)和吡啶(0.134mL，1.65mmol)于DCM(7mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.129mL，1.65mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发反应混合物，得到残余物，将其在EtOAc和2M HCl(水溶液)之间分配。然后EtOAc层用另一份2M HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)(2×)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。其用乙醚研磨，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：310mg。
MS：[M+H]+＝650(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(4’-(2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
向微波管中加入甲磺酸(2-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯(150mg，0.23mmol)、(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(79mg，0.69mmol)和乙腈(1mL)。将反应混合物加热至80℃且保持30分钟，混合物通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：72mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝2.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，2H)，7.46(d，J＝4.6Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15-7.10(m，1H)，6.42(s，1H)，4.13-4.05(m，1H)，3.96-3.87(m，1H)，3.67(s，3H)，3.34-3.19(m，4H)，3.07-3.00(m，2H)，2.88(t，J＝12.3Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.90-1.73(m，6H)，1.72-1.60(m，2H)，1.38(d，J＝6.4Hz，6H)。MS：[M+H]+＝668.3(计算值＝668.3724)(多模式+)。
实施例83
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301211
向微波管中加入甲磺酸(2-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯(150mg，0.23mmol)、1-异丙基哌嗪(0.099mL，0.69mmol)和乙腈(1mL)。将反应混合物加热至80℃且保持30分钟，且反应混合物通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：110mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝4.9Hz，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18-7.12(m，1H)，6.42(s，1H)，4.14-4.06(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.71(s，3H)，3.59-3.31(m，9H)，3.22-3.15(m，2H)，3.03-2.96(m，2H)，2.25(s，3H)，1.91-1.74(m，6H)，1.73-1.61(m，2H)，1.35(d，J＝6.7Hz，6H)。MS：[M+H]+＝682.3(计算值＝682.3881)(多模式+)。
实施例84
N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301221
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-甲酰基-4’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
在氮气下将(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1g，1.80mmol)、5-溴-2-羟基苯甲醛(0.362g，1.80mmol)和碳酸钠(0.572g，5.40mmol)加到THF(6mL)和脱气水(3mL)中。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.042g，0.04mmol)，将反应混合物加热回流28小时，然后冷却过周末。再加入(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.3g)、碳酸钠(0.1g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.01g)并在80℃再搅拌3小时。将混合物倒在水上并萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。粗物质通过Biotage来纯化(硅胶，50g)(用100％DCM洗脱以除去杂质，然后用20％DCM/乙醚洗脱产物)。合并含有产物的馏分并浓缩，得到小标题化合物，其为灰白色固体。收率：1.0g。MS：[M-H]-＝548(多模式+)。
步骤(b)(1S，4S)-4-(2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
在室温将(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-甲酰基-4’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.18mmol)和(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(1.247g，10.92mmol)在DCM(10mL)中搅拌。加入乙酸(0.625mL，10.92mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.314g，10.92mmol)，将反应混合物在氮气下搅拌过夜。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)溶液(×2)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到浅色泡沫。纯化(在SCX柱上用100％甲醇洗脱以除去杂质，然后用20％氨/甲醇冲洗以洗脱产物)。合并含有产物的馏分并真空浓缩，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：0.38g。MS：[M+H]+＝648(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
向(1S，4S)-4-(2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.35g，0.54mmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入HCl(浓度为4M的二噁烷溶液)(1.351mL，5.40mmol)。1分钟后，开始形成混浊沉淀物，此时加入甲醇(0.5mL)以使溶液均匀。将反应混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物并用乙醚研磨，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：0.35g。
MS：[M+H]+＝548(多模式+)。
步骤(d)N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(0.08g，0.15mmol)于乙腈(1mL)中的悬浮液中加入6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(0.047g，0.22mmol)和DIPEA(0.077mL，0.44mmol)。然后加入HATU(0.167g，0.44mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。加入水(0.5mL)和浓HCl(1mL)，粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex柱上使用梯度为95-50％的0.1％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。将含有所需化合物的馏分冷冻干燥过夜，得到标题化合物，其为蓬松白色固体。收率：25mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.98-8.86(m，1H)，8.81-8.79(m，1H)，8.38-8.34(m，2H)，8.26(d，J＝4.6Hz，1H)，8.07(dd，J＝6.6，6.6Hz，1H)，7.80(d，J＝4.9Hz，1H)，7.74-7.43(m，5H)，7.26-7.20(m，2H)，4.13-3.88(m，4H)，3.67(s，2H)，2.52-2.47(m，7H)，1.81-1.66(m，8H)，1.16(d，J＝18.2Hz，6H)。MS：[M+H]+＝717.3(计算值＝710.3266)(多模式+)。
实施例85
N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301241
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.08g，0.13mmol)于乙腈(1mL)中的悬浮液中加入5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(0.034g，0.19mmol)和DIPEA(0.068mL，0.39mmol)。然后加入HATU(0.147g，0.39mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。加入880氨(2mL)，将反应混合物搅拌5天。加入水(0.5mL)且粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色蓬松固体。收率：40mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.39-8.37(m，2H)，8.25(d，J＝3.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.61(s，1H)，7.54-7.42(m，5H)，7.38(s，1H)，7.16-7.11(m，2H)，6.99-6.94(m，3H)，3.50-3.43(m，2H)，3.36-3.33(m，2H)，2.66(s，3H)，2.50-2.49(m，6H)，1.81-1.71(m，8H)，1.20(d，J＝6.7Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝706.3(计算值＝706.3517)(多模式+)。
实施例86
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(1.2g，2.07mmol)、4-(2-羟基乙基)苯基硼酸(0.446g，2.69mmol)和碳酸钠(0.260mL，6.20mmol)于THF(10mL)和水(5.00mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.048g，0.04mmol)。将混合物在80℃加热过夜。再加入4-(2-羟基乙基)苯基硼酸(0.446g，2.69mmol)，将反应混合物再搅拌24小时。蒸发混合物，将残余物在水和EtOAc之间分配。水层用EtOAc再次萃取并合并萃取物。混合物使用正相色谱来纯化(洗脱剂＝EtOAc)，合并合适的馏分并蒸发，得到泡沫。其用乙醚研磨过夜，得到微细固体，过滤分离所述固体，得到小标题化合物。收率：0.9g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.90(s，1H)，7.55-7.49(m，4H)，7.37(t，J＝1.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.20(d，J＝7.7Hz，1H)，7.15(dt，J＝7.4，2.1Hz，1H)，4.27-4.22(m，1H)，4.12-4.04(m，1H)，3.92-3.87(m，2H)，2.90(t，J＝6.5Hz，2H)，2.61(s，3H)，1.96-1.79(m，6H)，1.69-1.62(m，2H)。MS：[M+H]+＝575(多模式+)。
步骤(b)甲磺酸(2-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(0.8g，1.39mmol)和吡啶(0.225mL，2.78mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.226mL，2.92mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。再加入2当量甲磺酰氯(0.226mL，2.92mmol)和吡啶(0.225mL，2.78mmol)并将反应混合物再搅拌24小时。然后反应完成。混合物用DCM(50mL)稀释，用2×2M HCl(水溶液)和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到油状物。其用乙醚研磨，得到小标题化合物，其为固体。收率：0.81g。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝8.3，3.1Hz，1H)，8.10-8.06(m，2H)，7.90(s，1H)，7.57-7.49(m，4H)，7.38(d，J＝1.7Hz，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.23-7.14(m，2H)，4.44(t，J＝6.8Hz，2H)，4.28-4.21(m，1H)，4.13-4.03(m，1H)，3.09(t，J＝6.8Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.61(s，3H)，1.98-1.78(m，6H)，1.71-1.62(m，2H)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
向甲磺酸(2-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯(120mg，0.18mmol)于乙腈(1mL)中的悬浮液中加入(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(63.0mg，0.55mmol)。在微波中将混合物在80℃加热30分钟。混合物使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)，合并合适的馏分，蒸发，得到残余物，其用乙醚研磨，得到固体，过滤分离所述固体并在40℃真空干燥过夜，得到标题化合物。收率：102mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37-8.33(m，1H)，8.13(d，J＝7.4Hz，1H)，8.09(q，J＝1.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.57-7.49(m，4H)，7.39-7.35(m，2H)，7.27(d，J＝8.2Hz，2H)，7.17(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，4.25-4.21(m，1H)，4.10-4.06(m，1H)，3.70-3.63(m，2H)，3.48-3.38(m，2H)，3.25-2.95(m，6H)，2.63(s，3H)，1.97-1.88(m，4H)，1.87-1.79(m，2H)，1.71-1.63(m，2H)，1.39(dd，J＝6.7，1.8Hz，6H)。MS：[M+H]+＝671.3(计算值＝671.3179)(多模式+)。
实施例87
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398301261
向微波管中加入甲磺酸(2-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯(100mg，0.15mmol)、1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(0.057mL，0.46mmol)和乙腈(1mL)。将反应混合物加热至80℃且保持1小时，反应混合物通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：18mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝7.2Hz，1H)，8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(d，J＝7.9Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.79(d，J＝7.9-Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50-7.46(m，2H)，7.43-7.40(m，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H)，7.19-7.13(m，1H)，4.17-4.09(m，1H)，4.01-3.93(m，1H)，3.71(s，3H)，3.57-3.43(m，4H)，3.42-3.34(m，2H)，3.09-3.00(m，2H)，2.95(s，3H)，2.33-2.23(m，2H)，2.61(s，3H)，1.92-1.78(m，6H)，1.77-1.65(m，2H)。MS：[M+H]+＝671.3(计算值＝671.3179)(多模式+)。
实施例88
N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301271
在室温和氮气气氛下向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.07g，0.13mmol)于无水DCE(1mL)中的溶液中缓慢加入三甲基铝(0.192mL，0.38mmol)(浓度为2M的庚烷溶液)。在室温搅拌15分钟(注意！产生甲烷气体)后，加入4-甲基噻唑-2-甲酸乙酯(0.022g，0.13mmol)。然后在微波(CEMDiscover)中将混合物在80℃搅拌1小时。然后反应通过加入HCl水溶液(1M，10mL)来小心地淬灭，接着用DCM(20mL)稀释。然后有机相用MgSO4干燥并浓缩，得到粗酰胺。将粗酰胺重新溶解在甲醇中并通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：10mg。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.31(d，J＝7.1Hz，1H)，8.26(d，J＝3.1Hz，1H)，8.07-8.03(m，2H)，7.59(s，2H)，7.49-7.44(m，2H)，7.37(s，1H)，7.14(d，J＝13.9Hz，1H)，4.01-3.98(m，1H)，3.88-3.84(m，1H)，3.37(s，2H)，2.66-2.62(m，2H)，2.50-2.50(m，7H)，2.41(s，3H)，2.38-2.35(m，1H)，1.83-1.79(m，4H)，1.69-1.66(m，4H)，1.18(d，J＝6.4Hz，6H)。MS：[M+H]+＝673.2(计算值＝673.2972)(多模式+)。
实施例89
N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301281
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(147mg，0.25mmol)于乙腈(4mL)中的悬浮液中加入6-甲基吡啶-2-甲酸(34.5mg，0.25mmol)和三乙胺(0.351mL，2.52mmol)。加入三乙胺后，反应混合物变为均匀溶液。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(0.168mL，0.26mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。蒸干混合物，将残余物溶解在DCM(15mL)中，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到泡沫。其通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物。收率：43mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.86-7.76(m，2H)，7.58-7.48(m，2H)，7.46-7.42(m，2H)，7.39-7.34(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，4.19(s，2H)，4.17-4.11(m，1H)，4.03-3.94(m，1H)，3.67-3.56(m，2H)，3.51(d，J＝12.8Hz，2H)，2.78(t，J＝12.3Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.91-1.82(m，6H)，1.79-1.68(m，2H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝667(计算值＝667.3408)(多模式+)。
实施例90
N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-异丙基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398301282
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(150mg，0.26mmol)于乙腈(4mL)中的悬浮液中加入2-异丙基噻唑-4-甲酸(44.0mg，0.26mmol)和三乙胺(0.358mL，2.57mmol)。加入三乙胺后，反应混合物变为均匀溶液。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(0.172mL，0.27mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。蒸干混合物，将残余物溶解在DCM(15mL)中，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到泡沫。其通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物。收率：15mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(d，J＝7.4Hz，1H)，8.12-7.97(m，3H)，7.52-7.40(m，4H)，7.36(s，1H)，7.14-7.09(m，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，4.17-4.10(m，1H)，4.03(s，2H)，4.00-3.92(m，1H)，3.56-3.47(m，2H)，3.37(d，J＝13.1Hz，2H)，2.56(t，J＝12.3Hz，2H)，1.91-1.78(m，6H)，1.78-1.65(m，2H)，1.38-1.25(m，12H)。MS：[M+H]+＝701.2(计算值＝701.3285)(多模式+)。
实施例91
N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301291
向5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(28.4mg，0.17mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.057mL，0.34mmol)和HATU(65.1mg，0.17mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.17mmol)于乙腈(5mL)中的溶液(含有DIPEA(0.057mL，0.34mmol))，将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物稀释在EtOAc(10mL)中，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到泡沫。其通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：31mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(d，J＝6.9Hz，1H)，8.11-8.06(m，2H)，7.75(s，1H)，7.57-7.42(m，4H)，7.38(s，1H)，7.15-7.08(m，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，4.16-4.07(m，5H)，3.98-3.89(m，1H)，3.62-3.52(m，2H)，3.44(d，J＝12.8Hz，2H)，2.95(t，J＝6.2Hz，2H)，2.67(t，J＝12.6Hz，2H)，2.10-1.64(m，12H)，1.32(d，J＝6.7Hz，6H)。MS：[M+H]+＝696.4(计算值＝696.3673)(多模式+)。
实施例92
2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟-N-((1S，4S)-4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301301
向1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(33.2mg，0.17mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.057mL，0.34mmol)和HATU(65.1mg，0.17mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.17mmol)于乙腈(5mL)中的溶液(含有DIPEA(0.057mL，0.34mmol))，将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物稀释在EtOAc(25mL)中，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。其通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：55mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14-8.04(m，2H)，7.58-7.47(m，4H)，7.38(s，1H)，7.15-7.11(m，1H)，7.06(s，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，4.18(s，2H)，4.17-4.11(m，1H)，3.98-3.90(m，4H)，3.66-3.56(m，2H)，3.52(d，J＝13.3Hz，2H)，2.79(t，J＝12.6Hz，2H)，1.96-1.76(m，6H)，1.75-1.63(m，2H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)。MS：[M+H]+＝724.3(计算值＝724.3234)(多模式+)。
实施例93
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301311
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将二乙酸钯(II)(5.49mg，0.02mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(S-Phos)(0.020g，0.05mmol)在乙腈(1.5mL)中搅拌15分钟，然后加入碳酸钾(0.203g，1.47mmol)的水(3.00mL)溶液，随后加入4-(3-羟基丙基)苯基硼酸(0.106g，0.59mmol)和N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.300g，0.49mmol)于乙腈(2.000mL)中的溶液。将反应混合物在70℃加热18小时，然后在室温静置3天。反应混合物用EtOAc稀释，用水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。其通过快速硅胶色谱来纯化(Combi-FlashCompanion，Biotage SNAP 100g柱)(洗脱梯度为0至10％EtOAc/异己烷)。蒸干纯馏分，得到小标题化合物，其为浅黄色泡沫。收率：0.219g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.12-8.04(m，3H)，7.56-7.46(m，4H)，7.41-7.36(m，2H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23-7.12(m，4H)，6.67(d，J＝6.8Hz，1H)，4.30-4.12(m，2H)，3.68(dd，J＝11.7，6.3Hz，2H)，2.74-2.67(m，2H)，2.60(s，3H)，1.99-1.82(m，8H)，1.76-1.67(m，2H)。
MS：[M+H]+＝622.2(计算值＝622.2829)(多模式+)。
步骤(b)甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯
将甲磺酰氯(0.048mL，0.62mmol)和吡啶(0.050mL，0.62mmol)加到搅拌的N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.192g，0.31mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM稀释并用水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗小标题化合物，其为浅黄色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于下一步。收率：0.25g。
[M+H]+＝700(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
在微波中将甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(5-甲基咪唑并[1，2-a]啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(0.108g，0.15mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.086g，0.46mmol)于乙腈(1.2mL)中的混合物在80℃加热30分钟。再加入胺(60mg)，使反应混合物经受相同条件且再保持2小时。蒸发挥发物，将残余物溶解在DCM(0.5mL)中。加入TFA(0.5mL，6.49mmol)，将反应混合物搅拌过夜。蒸发挥发物，粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：101mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49-8.36(m，2H)，8.13-8.05(m，2H)，7.73-7.56(m，2H)，7.54-7.44(m，4H)，7.42-7.39(m，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18-7.11(m，2H)，4.19-4.01(m，2H)，3.50-2.89(m，10H)，2.74-2.64(m，5H)，2.06-1.72(m，10H)。MS：[M+H]+＝690.3(计算值＝690.3568)(多模式+)。
实施例94
N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398301321
在室温和氮气下向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.17mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.057mL，0.34mmol)。搅拌溶液，直到均匀。在氮气下向该溶液中滴加1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(27.Smg，0.17mmol)和1，1’-羰基二咪唑(27.8mg，0.17mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液[已经将所述1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(27.8mg，0.17mmol)和1，1’-羰基二咪唑(27.8mg，0.17mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液在40℃搅拌1小时]。将反应混合物在50C搅拌过夜。蒸干混合物，将残余物溶解在氯仿(15mL)中，用饱和NaHCO3(水溶液)和水洗涤，干燥并蒸发，得到黄色油状物。其通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物。收率：36.5mg。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.69(s，1H)，8.49(d，J＝6.9Hz，1H)，8.12-8.07(m，2H)，7.91(d，J＝7.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52-7.41(m，6H)，7.38(s，1H)，7.16-7.10(m，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，4.21-4.09(m，2H)，4.07(s，2H)，3.62-3.49(m，2H)，3.41(d，J＝12.8Hz，2H)，2.65(t，J＝12.4Hz，2H)，1.99-1.74(m，8H)，1.30(d，J＝6.7Hz，6H)。MS：[M+H]+＝692.3(计算值＝692.336)(多模式+)。
实施例95
2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟-N-((1S，4S)-4-(2-羟基-5-甲基苯甲酰氨基)环己基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301331
向2-羟基-5-甲基苯甲酸(29.4mg，0.19mmol)于THF(1mL)中的溶液中加入HOBt(29.6mg，0.19mmol)和EDCI(30.9mg，0.16mmol)，将混合物在室温搅拌10分钟。然后将该混合物加到N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.16mmol)和三乙胺(0.090mL，0.64mmol)于THF(1mL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。再制备0.5当量上述酚、EDCI和HOBt的等分液，然后加到反应混合物中。蒸干混合物，将残余物溶解在DCM(15mL)中，用饱和NaHCO3(水溶液)和水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。其通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物。收率：33.5mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(d，J＝7.0Hz，1H)，8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.51-7.40(m，4H)，7.36-7.34(m，1H)，7.16-7.08(m，2H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，4.16-4.09(m，1H)，4.04(s，2H)，4.01-3.93(m，1H)，3.58-3.48(m，2H)，3.39(d，J＝11.3Hz，2H)，2.59(t，J＝12.4Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.90-1.80(m，6H)，1.79-1.67(m，2H)，1.30(d，J＝6.4Hz，6H)。MS：[M+H]+＝682.3(计算值＝682.3404)(多模式+)。
实施例96
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301341
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基-3’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.26mmol)于THF(11.900mL)中的溶液中加入4-溴-2-羟基苯甲醛(500mg，2.49mmol)、碳酸钠(0.158mL，3.78mmol)和水(5.95mL)。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(29mg，0.03mmol)，将混合物加热至80℃且保持24小时。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到粗物质。其使用柱色谱来纯化，得到小标题化合物，其为泡沫。收率：0.5g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.11(s，1H)，9.94(s，1H)，8.38(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.07(d，J＝3.1Hz，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.42(t，J＝1.4Hz，1H)，7.28-7.19(m，3H)，4.42-4.34(m，1H)，4.21-4.15(m，1H)，3.65-3.59(m，1H)，1.88-1.67(m，6H)，1.54-1.46(m，2H)，1.41(s，9H)。MS：[M-H]-＝548(多模式-)。
步骤(b)(1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基-3’-羟基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.91mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入顺式-2，6-二甲基哌嗪(156mg，1.36mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(289mg，1.36mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。蒸发反应混合物，将残余物溶解在EtOAc中。EtOAc层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到固体。其通过柱色谱来纯化(洗脱剂＝5％(7N NH3/甲醇)/DCM)，得到小标题化合物，其为泡沫。收率：430mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.07(d，J＝3.1Hz，1H)，8.04(d，J＝7.4Hz，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.36-7.34(m，1H)，7.13-7.10(m，1H)，7.06-7.00(m，3H)，4.39-4.33(m，1H)，4.20-4.14(m，1H)，3.73(s，2H)，3.63-3.58(m，1H)，3.02-2.94(m，2H)，2.91-2.87(m，2H)，1.86-1.67(m，8H)，1.50-1.44(m，2H)，1.41(s，9H)，1.07(d，J＝6.4Hz，6H)。MS：[M+H]+＝648(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
向(1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.4g，0.62mmol)于DCM(6mL)中的溶液中加入盐酸(浓度为4.0M的二噁烷溶液)(1.544mL，6.17mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。蒸干混合物，残余物用乙醚研磨，得到固体，过滤分离所述固体，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：478mg。MS：[M+H]+＝548(多模式+)。
步骤(d)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(40.2mg，0.23mmol)于乙腈(3mL)中的溶液中加入DIPEA(0.040mL，0.23mmol)。然后向该混合物中加入HATU(87mg，0.23mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后将其加到N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(150mg，0.23mmol)和DIPEA(0.040mL，0.23mmol)于乙腈(3mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。然后向混合物中加入1mL水和1mL乙酸，接着其使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)，合并合适的馏分并蒸发，得到残余物。其用乙醚研磨，得到标题化合物，其为固体，过滤分离所述固体并在40℃真空干燥过夜。收率：103mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.11-8.05(m，2H)，7.75(d，J＝9.2Hz，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.37(t，J＝3.7Hz，1H)，7.27(d，J＝8.2Hz，1H)，7.17-7.11(m，3H)，6.98(d，J＝6.9Hz，1H)，4.24-4.17(m，4H)，3.74-3.67(m，2H)，3.41-3.33(m，2H)，3.23-3.15(m，2H)，2.72(s，3H)，1.96-1.78(m，8H)，1.36(d，J＝6.7Hz，6H)。MS：[M+H]+＝706.3(计算值＝706.3517)(多模式+)。
实施例97
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301361
向吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸(30.8mg，0.19mmol)于乙腈(3mL)中的溶液中加入DIPEA(0.066mL，0.38mmol)。然后向该混合物中加入HATU(72.3mg，0.19mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后将其加到N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(125mg，0.19mmol)和DIPEA(0.066mL，0.38mmol)于乙腈(3mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。然后向混合物中加入1mL水和1mL乙酸，接着使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)。合并合适的馏分并蒸发，得到残余物。其用乙醚研磨，得到标题化合物，其为固体，过滤分离所述固体并在40℃真空干燥过夜。收率：96mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(d，J＝7.4Hz，1H)，8.43(d，J＝7.2Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.40-7.37(m，1H)，7.25-7.17(m，3H)，7.10-7.07(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，4.17-4.11(m，1H)，4.07(s，1H)，4.04-3.99(m，1H)，3.58-3.51(m，2H)，3.45-3.40(m，2H)，2.64(t，J＝12.6Hz，2H)，1.92-1.70(m，8H)，1.31(d，J＝6.4Hz，6H)。MS：[M+H]+＝692.2(计算值＝692.336)(多模式+)。
实施例98
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398301362
向2-甲基噻唑-4-甲酸(27.2mg，0.19mmol)于乙腈(3.00mL)中的溶液中加入DIPEA(0.066mL，0.38mmol)。然后向该混合物中加入HATU(72.3mg，0.19mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后将其加到N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(125mg，0.19mmol)和DIPEA(0.066mL，0.38mmol)于乙腈(3mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。将7N NH3的甲醇溶液(1mL)加到反应混合物中，然后搅拌2小时。然后向混合物中加入1mL水和1mL乙酸，接着其使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)，合并合适的馏分并蒸发，得到残余物。其用乙醚研磨，得到标题化合物，其为固体，过滤分离所述固体并在40℃真空干燥过夜。收率：84mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(d，J＝7.2Hz，1H)，8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.37(t，J＝1.8Hz，1H)，7.28(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.11-7.08(m，2H)，4.14-4.11(m，1H)，4.09(s，2H)，4.00-3.94(m，1H)，3.58-3.51(m，2H)，3.43(d，J＝13.3Hz，2H)，2.67-2.60(m，5H)，1.88-1.67(m，8H)，1.32(d，J＝6.7Hz，6H)。MS：[M+H]+＝673.2(计算值＝673.2972)(多模式+)。
实施例99
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)喹喔啉-2-甲酰胺
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)喹喔啉-2-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(2.56g，5.21mmol)于乙腈(100mL)中的悬浮液中加入喹喔啉-2-甲酸(0.907g，5.21mmol)和三乙胺(7.26mL，52.06mmol)。加入三乙胺后，反应混合物变为均匀溶液。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(3.48mL，5.47mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。蒸干混合物，将残余物溶解在DCM(150mL)中，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到小标题化合物，其为浅棕色泡沫。收率：3.08g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.67(s，1H)，8.37(dd，J＝8.1，3.2Hz，1H)，8.22-8.18(m，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.95(d，J＝6.9Hz，1H)，7.91-7.85(m，3H)，7.64-7.59(m，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.20-7.14(m，2H)，4.33-4.24(m，1H)，4.24-4.13(m，1H)，2.07-1.82(m，6H)，1.80-1.67(m，2H)。MS：[M+H]+＝612(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)喹喔啉-2-甲酰胺
在氮气下将1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0.046g，0.08mmol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-DCM复合物(0.067g，0.08mmol)在无水二甲基亚砜(10mL)中搅拌10分钟。加入乙酸钾(0.482g，4.91mmol)、N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)喹喔啉-2-甲酰胺(1g，1.64mmol)和4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.552g，2.18mmol)，将反应混合物在80℃加热过夜。冷却反应混合物并用水(100mL)稀释。将悬浮液在室温搅拌30分钟，然后滤出沉淀物。将沉淀物溶解在DCM中，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到棕色油状物。粗物质通过Biotage来纯化(洗脱剂＝纯EtOAc)，蒸发后得到小标题化合物，其为棕色油状物。收率：0.492g。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)喹喔啉-2-甲酰胺
在氮气下将N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)喹喔啉-2-甲酰胺(485mg，0.79mmol)、2-(4-溴苯基)乙醇(0.111mL，0.79mmol)和碳酸钠(681mg，2.38mmol)加到THF(6mL)和脱气水(3mL)中。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(18mg，0.02mmol)，将反应混合物加热回流2小时。将混合物倒在水上并萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。粗物质通过Biotage来纯化(洗脱剂＝3％甲醇/DCM)，蒸发后得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：223mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.51(s，1H)，8.39(dd，J＝8.2，3.3Hz，1H)，8.23-8.19(m，1H)，8.16-8.13(m，1H)，8.10(d，J＝3.1Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.89-7.76(m，2H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.34(m，4H)，7.17-7.11(m，3H)，4.36-4.27(m，1H)，4.14-4.05(m，1H)，3.88(t，J＝6.3Hz，2H)，2.83(t，J＝6.3Hz，2H)，2.09-1.85(m，8H)。MS：[M+H]+＝606(多模式+)。
步骤(d)甲磺酸(2-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(喹喔啉-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)喹喔啉-2-甲酰胺(0.265g，0.44mmol)和吡啶(0.124mL，1.53mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.119mL，1.53mmol)，将反应混合物在室温搅拌48小时。蒸发反应混合物，得到残余物，将其在EtOAc和2M HCl(水溶液)之间分配。然后EtOAc层用另一份2M HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)(2×)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到浅黄色油状物。其用乙醚研磨，得到小标题化合物，其为灰白色固体。收率：248mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.41(s，1H)，8.15-8.07(m，3H)，8.02-7.99(m，1H)，7.95-7.84(m，2H)，7.50-7.42(m，5H)，7.21-7.17(m，3H)，4.35(t，J＝6.8Hz，2H)，4.22-4.15(m，1H)，4.08-4.00(m，1H)，2.93(s，3H)，2.01-1.73(m，10H)。
MS：[M+H]+＝684(多模式+)。
步骤(e)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)喹喔啉-2-甲酰胺
向微波管中加入甲磺酸(2-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(喹喔啉-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯(100mg，0.15mmol)、(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(50.1mg，0.44mmol)和乙腈(1mL)。将反应混合物加热至80℃且保持30分钟。反应混合物通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：52mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，8.51(d，J＝6.9Hz，1H)，8.29(d，J＝7.4Hz，1H)，8.15-8.05(m，3H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95-7.83(m，2H)，7.51-7.39(m，5H)，7.19-7.11(m，3H)，4.23-4.14(m，1H)，4.07-3.98(m，1H)，3.67-3.55(m，4H)，3.15-3.07(m，2H)，2.96-2.88(m，2H)，2.75(t，J＝12.9Hz，2H)，2.02-1.71(m，8H)，1.37(d，J＝6.4Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝702.5(计算值＝702.3568)(多模式+)。
实施例100
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301401
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将二乙酸钯(II)(7.32mg，0.03mmol)加到2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(S-Phos)(0.027g，0.07mmol)于乙腈(6mL)中的悬浮液中。将混合物在室温和氮气下搅拌1小时。加入碳酸钾(0.270g，1.96mmol)的水(3.00mL)溶液，然后加入N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.400g，0.65mmol)和3-甲酰基苯基硼酸(0.147g，0.98mmol)的混合物。将混合物在80℃加热过夜，然后浓缩，用EtOAc和水稀释并过滤以除去钯残余物。分离各层，有机层用水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(Combi-Flash Companion，50g Biotage SNAP)(洗脱梯度为0至5％甲醇/EtOAc)。蒸干纯馏分，得到小标题化合物，其为乳色泡沫。收率：0.341g。
MS：[M+H]+＝592(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.071g，0.38mmol)加到N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]啶-2-甲酰胺(0.113g，0.19mmol)于DCM(2mL)中的溶液中。40分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.061g，0.29mmol)，将混合物搅拌过夜。加入甲醇(1mL)，然后将混合物在EtOAc和水之间分配。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩。加入DCM(1mL)，然后缓慢加入TFA(1mL，12.98mmol)。将混合物搅拌4小时，然后浓缩，且粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：120mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48-8.44(m，2H)，8.11-8.07(m，2H)，7.75-7.70(m，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(d，J＝5.3Hz，2H)，7.45-7.44(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.21-7.17(m，2H)，4.17-4.11(m，1H)，4.07-4.02(m，1H)，3.90-3.85(m，2H)，2.97-2.91(m，4H)，2.73-2.72(m，3H)，1.97-1.75(m，8H)。MS：[M+H]+＝662.5(计算值＝662.3255)(多模式+)。
实施例101
N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301411
将EDCI(0.046g，0.24mmol)加到4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸(0.040g，0.24mmol)和HOBt(0.037g，0.24mmol)于DF(2mL)中的溶液中并搅拌15分钟。加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(3’-(((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.12g，0.22mmol)和三乙胺(0.061mL，0.44mmol)于DMF(2mL)中的溶液，将反应混合物再搅拌20小时。加入7M NH3/MeOH(1mL)并搅拌2小时。用2M HCl酸化并通过反相HPLC来纯化(TFA水溶液/MeCN作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：143mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.25(d，J＝3.4Hz，1H)，8.05(m，1H)，7.68(m，1H)，7.58(m，1H)，7.48(m，2H)，7.40(m，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(m，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.34(s，1H)，4.18(m，2H)，4.01(m，4H)，3.84(m，2H)，3.62-3.45(m，5H)，2.89-2.76(m，2H)，2.74(t，J＝7.1Hz，2H)，1.96(m，2H)，1.81-1.60(m，8H)，1.24(d，J＝6.6Hz，6H)。
MS：APCI(+ve)696(M+1)。
实施例102
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-(2-(哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301421
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.5g，0.87mmol)、3-(2-羟基乙基)苯基硼酸(0.144g，0.87mmol)和碳酸钠(0.109mL，2.60mmol)于THF(4mL)和水(2mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.020g，0.02mmol)。将混合物在80℃加热过夜。冷却反应混合物，用EtOAc稀释并用水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并蒸发，得到残余物。粗物质使用柱色谱来纯化(洗脱剂＝5％MeOH/DCM)，得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：320mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.45-7.43(m，2H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，7.16-7.13(m，1H)，6.40(s，1H)，4.14-4.10(m，1H)，3.96-3.92(m，1H)，3.75(t，J＝6.9Hz，2H)，3.68(s，3H)，2.83(t，J＝6.9Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.90-1.78(m，6H)，1.72-1.64(m，2H)。MS：[M+H]+＝572(多模式+)。
步骤(b)甲磺酸(2-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-3-基)乙基)酯
向N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.32g，0.56mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入吡啶(0.091mL，1.12mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.091mL，1.18mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。混合物用DCM稀释，用2M HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：312mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.08-8.04(m，2H)，7.57-7.46(m，3H)，7.44-7.43(m，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.23(d，J＝7.7Hz，1H)，7.17(dt，J＝7.6，1.9Hz，1H)，6.67(d，J＝7.4Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.44(t，J＝6.9Hz，2H)，4.26-4.20(m，1H)，4.10-4.04(m，1H)，3.67(s，3H)，3.10(t，J＝6.9Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.25(s，3H)，1.94-1.78(m，6H)，1.67-1.58(m，2H)。MS：[M-H]-＝647.6(多模式-)。
步骤(c)N-((1S，4S)4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-(2-(哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
向微波小瓶中加入甲磺酸(2-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-3-基)乙基)酯(100mg，0.15mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(86mg，0.46mmol)和乙腈(1mL)。将混合物在80℃加热45分钟。蒸发混合物，溶解在DCM(2mL)中，然后加入TFA(2mL)。蒸发混合物，将残余物溶解在甲醇中并使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)，合并合适的馏分，蒸发，得到残余物，将其溶解在最少量的DCM中，然后使用异己烷来沉淀。真空除去溶剂，得到标题化合物，将其在40℃真空干燥过夜。收率：73mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(d，J＝6.9Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.51-7.45(m，4H)，7.43(s，1H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.19-7.15(m，1H)，6.41(s，1H)，4.16-4.09(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.69(s，3H)，3.45-3.40(m，4H)，3.30-3.24(m，4H)，3.17-3.10(m，2H)，3.02-2.95(m，2H)，2.25(s，3H)，1.88-1.78(m，6H)，1.74-1.64(m，2H)。
MS：[M+H]+＝640(计算值＝640)(多模式+)。
实施例103
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(3’-(2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301431
向微波小瓶中加入甲磺酸(2-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-3-基)乙基)酯(100mg，0.15mmol)、(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(52.7mg，0.46mmol)和乙腈(1mL)。将混合物加热至80℃且保持20分钟。混合物使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA/MeCN)，合并合适的馏分，蒸发，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物，其为无色固体，将所述固体在40℃真空干燥过夜。收率：78mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(d，J＝8.2Hz，1H)，8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.51-7.46(m，4H)，7.43-7.42(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.23(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19-7.15(m，1H)，6.40(s，1H)，4.15-4.08(m，1H)，3.91(s，1H)，3.69(s，3H)，3.58-3.53(m，4H)，3.14-3.07(m，2H)，3.01-2.94(m，2H)，2.64(t，J＝12.9Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.87-1.77(m，6H)，1.73-1.64(m，2H)，1.35(d，J＝6.4Hz，6H)。MS：[M+H]+＝668.3(计算值＝668.3724)(多模式+)。
实施例104
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301441
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将搅拌的4-(3-羟基丙基)苯基硼酸(345mg，1.91mmol)、N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(825mg，1.37mmol)和碳酸钠(435mg，4.10mmol)于THF(16mL)和水(8mL)中的混合物脱气5分钟，用四(三苯基膦)钯(0)(32mg，0.03mmol)处理并加热回流过夜。溶液用水稀释并用EtOAc(2×)萃取。萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。在25g硅胶柱上纯化残余物(使用丙酮/异己烷的梯度液作为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：351mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40-8.35(m，1H)，8.09-8.04(m，2H)，7.70-7.59(m，2H)，7.54-7.49(m，4H)，7.39-7.35(m，2H)，7.26-7.24(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，4.27-4.17(m，1H)，4.13-4.03(m，1H)，3.98-3.94(m，1H)，3.76-3.66(m，3H)，2.81-2.71(m，4H)，2.02-1.78(m，12H)，1.70-1.61(m，2H)。
步骤(b)甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯
搅拌的N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(351mg，0.57mmol)、吡啶(0.139mL，1.72mmol)和DMAP(7.01mg，0.06mmol)于DCM(20mL)中的溶液用甲磺酰氯(0.134mL，1.72mmol)处理并搅拌过夜。混合物再先后用DMAP(7.01mg，0.06mmol)、吡啶(0.139mL，1.72mmol)和甲磺酰氯(0.134mL，1.72mmol)处理并搅拌3小时。混合物再先后用DMAP(7.01mg，0.06mmol)、吡啶(0.139mL，1.72mmol)和甲磺酰氯(0.134mL，1.72mmol)处理，搅拌并加热回流2小时。混合物用DCM稀释，依次用0.1M硫酸氢钾水溶液、1M碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物在乙醚中搅拌3小时并过滤。固体用乙醚洗涤并干燥，得到小标题化合物，其为黄色粉末。收率：283mg。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59-8.51(m，1H)，8.26(dd，J＝8.3，3.1Hz，1H)，8.08-8.03(m，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52-7.44(m，3H)，7.25-7.22(m，1H)，6.94-6.91(m，1H)，4.26-4.09(m，6H)，3.20(t，J＝6.2Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.78(t，J＝7.5Hz，3H)，2.16-1.80(m，14H)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
在微波中将搅拌的甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(282mg，0.38mmol)和(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(217mg，1.90mmol)于乙腈(3mL)中的溶液在80℃加热20分钟。将溶液浓缩至小体积并通过反相制备性HPLC来纯化(在Gemini-NX C185微米110A 30×100mm Axia柱上使用甲醇/0.1％TFA水溶液的梯度液作为洗脱剂(流速为30mL/min))，得到标题化合物，其为白色粉末。收率：240mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.38(d，J＝6.7Hz，1H)，8.25(d，J＝3.1Hz，1H)，8.22-8.15(m，1H)，8.02(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53-7.50(m，2H)，7.44-7.43(m，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19-7.16(m，1H)，4.08-4.05(m，2H)，3.97-3.84(m，2H)，3.53-3.39(m，4H)，2.87(t，J＝6.2Hz，2H)，2.68-2.63(m，2H)，2.54-2.46(m，5H)，1.95-1.70(m，14H)，1.22(d，J＝6.4Hz，6H)。MS：[M+H]+＝708.5(计算值＝708.4037)(多模式+)。
实施例105
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301461
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将二乙酸钯(II)(3.72mg，0.02mmol)加到2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(S-Phos)(0.014g，0.03mmol)于乙腈(2.210mL)中的悬浮液中。将混合物在室温和氮气下搅拌1小时。加入碳酸钾(0.137g，0.99mmol)的水(1.105mL)溶液，然后加入N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.2g，0.33mmol)和4-甲酰基苯基硼酸(0.075g，0.50mmol)的混合物。将混合物在80℃加热过夜。浓缩溶液，用EtOAc和水稀释。分离各层，有机层用水和饱和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机物，过滤并浓缩。在硅胶(Biotage，50g)上纯化所得固体(用7％甲醇/EtOAc洗脱)。合并含有产物的馏分并浓缩，得到小标题化合物，其为浅棕色泡沫。收率：0.11g。MS：[M-H]-＝580(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
在室温将N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.11g，0.19mmol)和N1，N1，N2-三甲基乙-1，2-二胺(0.024mL，0.19mmol)在甲醇(2mL)中搅拌。加入乙酸(0.016mL，0.28mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.200g，0.95mmol)，将反应混合物在氮气下搅拌3小时。混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)溶液(×2)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色固体(0.12g)。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在WatersX-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：36mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.21(d，J＝4.0Hz，1H)，8.12(d，J＝12.8Hz，1H)，8.00-7.96(m，1H)，7.70(s，1H)，7.64(d，J＝9.2Hz，2H)，7.61-7.57(m，1H)，7.50-7.44(m，6H)，7.21-7.16(m，1H)，4.02(t，J＝5.8Hz，4H)，3.84(s，3H)，3.32-3.28(m，4H)，2.95(t，J＝6.1Hz，2H)，2.81-2.76(m，3H)，2.64(s，1H)，2.37(s，3H)，1.97-1.84(m，5H)，1.79-1.67(m，8H)。
MS：[M+H]+＝668.5(计算值＝668.3724)(多模式+)。
实施例106
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-甲氧基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301471
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-甲酰基-2’-甲氧基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
将碳酸钾(0.215g，1.56mmol)的水(5mL)溶液、N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.3g，0.52mmol)和3-甲酰基-2-甲氧基苯基硼酸(0.112g，0.62mmol)依次加到搅拌的二乙酸钯(II)(0.012g，0.05mmol)和S-Phos(0.042g，0.10mmol)于乙腈(7mL)中的溶液中，在70℃加热1小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。残余物通过硅胶色谱来纯化(40％EtOAc/异己烷作为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为棕色泡沫。收率：290mg。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.38(m，1H)，8.08(m，2H)，7.84(m，2H)，7.63(m，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.24(m，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.24(m，1H)，4.04(m，1H)，3.69(s，3H)，3.55(s，3H)，2.27(s，3H)，1.98-1.81(m，8H)。MS：APCI(+ve)586(M+1)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-甲氧基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
将N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-甲酰基-2’-甲氧基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.28g，0.48mmol)和(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(0.109g，0.96mmol)在DCM(50mL)中搅拌30分钟。加入乙酸(0.055mL，0.96mmol)和MeOH(10mL)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.203g，0.96mmol)，将反应混合物再搅拌20小时。反应用2M HCl(30mL)淬灭，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。残余物通过硅胶色谱来纯化(5％MeOH/DCM作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：234mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.81-9.54(m，1H)，9.03-8.77(m，1H)，8.34(d，J＝7.4Hz，1H)，8.24(d，J＝3.3Hz，1H)，8.01(m，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38(m，3H)，7.20(m，3H)，6.36(s，1H)，4.04(s，2H)，3.97(m，1H)，3.80(m，1H)，3.70(s，3H)，3.59-3.30(m，4H)，3.33(s，3H)，2.65(m，2H)，2.23(s，3H)，1.77-1.57(m，8H)，1.21(d，J＝6.5Hz，6H)。MS：APCI(+ve)684(M+1)。
实施例107
2-(2’-氯-3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301481
步骤(a)2-(2’-氯-3’-甲酰基联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
将碳酸钾(0.215g，1.56mmol)的水(5mL)溶液、3-溴-2-氯苯甲醛(0.137g，0.62mmol)和N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.3g，0.52mmol)依次加到搅拌的二乙酸钯(II)(0.012g，0.05mmol)和S-Phos(0.043g，0.10mmol)于乙腈(7mL)中的溶液中，在70℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。残余物通过硅胶色谱来纯化(40％EtOAc/异己烷作为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为棕色泡沫。收率：170mg。
步骤(b)2-(2’-氯-3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
将2-(2’-氯-3’-甲酰基联苯-3-基氧基)-N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.17g，0.29mmol)和(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(0.066g，0.58mmol)在DCM(50mL)中搅拌30分钟。加入乙酸(0.033mL，0.58mmol)和MeOH(10mL)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.122g，0.58mmol)，将反应混合物再搅拌20小时。反应用2M HCl(30mL)淬灭，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。残余物通过硅胶色谱来纯化(5％MeOH/DCM作为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：145mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.07-8.93(m，1H)，8.34-8.18(m，1H)，8.30(d，J＝7.4Hz，1H)，8.25(d，J＝3.2Hz，1H)，8.00(m，1H)，7.49(m，2H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.19(m，3H)，6.37(s，1H)，3.95(m，1H)，3.87-3.58(m，2H)，3.70(s，2H)，3.54(s，2H)，3.31(m，2H)，2.99(m，2H)，2.23(s，3H)，2.16(m，2H)，1.75-1.56(m，8H)，1.16(d，J＝6.5Hz，6H)。MS：APCI(+ve)688(M+1)。
实施例108
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301491
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将四(三苯基膦)钯(0)(0.033g，0.03mmol)加到(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.44mmol)、3-(3-羟基丙基)苯基硼酸(0.285g，1.58mmol)和碳酸钠(0.458g，4.32mmol)于水(5.00mL)和THF(10mL)中的混合物中。将混合物在70℃加热17小时。反应混合物用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱(Biotage，100g)纯化(用1∶1异己烷/EtOAc洗脱)。合并纯馏分并蒸干，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：0.55g。MS：[M+H]+＝564(多模式+)。
步骤(b)甲磺酸(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-3-基)丙基)酯
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，0.89mmol)和吡啶(0.143mL，1.77mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.145mL，1.86mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用2M HCl水溶液稀释并用DCM(×3)和EtOAc(×3)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)并浓缩，得到小标题化合物，其为灰白色泡沫。收率：0.56g。MS：[M-H]-＝640(多模式+)。
步骤(c)4-(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-3-基)丙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
向甲磺酸(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-3-基)丙基)酯(0.278g，0.43mmol)于乙腈(2.5mL)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸苄酯(0.167mL，0.87mmol)。将混合物在微波中加热至80℃且保持45分钟。溶液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。分离有机物(×3)，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色油状物。将油状物重新溶解在DCM中，然后在硅胶(Biotage，25g)上纯化(用100％EtOAc洗脱)。合并有机物并浓缩，得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：0.26g。
MS：[M+H]+＝766(多模式+)。
步骤(d)4-(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-3-基)丙基)哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐
向4-(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-3-基)丙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.26g，0.34mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入HCl(浓度为4M的二噁烷溶液)(1.5mL，6.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物并用乙醚研磨，得到小标题化合物，其为白色固体且为单HCl盐。收率：0.17g。
MS：[M+H]+＝666(多模式+)。
步骤(e)4-(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-3-基)丙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
向4-(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-3-基)丙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.17g，0.26mmol)和1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(0.036g，0.26mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.356mL，2.55mmol)。将初始悬浮液静置10分钟以变成溶液。然后加入1.57M T3P于THF中的溶液(0.171mL，0.27mmol)，将混合物搅拌2小时。溶液用水稀释并用EtOAc萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到小标题化合物，其为白色蓬松泡沫。收率：0.18g。MS：[M+H]+＝788(多模式+)。
步骤(f)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
将4-(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-3-基)丙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.15g，0.19mmol)于HCl(浓度为5M的水溶液)(10.74mL，53.69mmol)中的溶液在80℃加热1小时。浓缩的粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：161mg。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.21(d，J＝3.4Hz，1H)，8.10(d，J＝11.7Hz，1H)，7.99(dd，J＝5.4，5.4Hz，1H)，7.49-7.42(m，5H)，7.33(t，J＝7.3Hz，1H)，7.21-7.16(m，2H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.04-3.98(m，1H)，3.89-3.82(m，1H)，3.69(s，3H)，2.72-2.63(m，6H)，2.53-2.46(m，6H)，2.25(s，3H)，1.84-1.66(m，10H)。MS：[M+H]+＝654(计算值＝654)(多模式+)。
实施例109
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301511
将4-(吡咯烷-1-基)哌啶(0.044g，0.29mmol)加到N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.085g，0.14mmol)于DCM(2mL)中的溶液中。40分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.046g，0.22mmol)，将混合物搅拌过夜。加入甲醇(1mL)，然后将混合物在EtOAc和水之间分配。有机层用饱和盐水洗涤，浓缩，然后粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色泡沫。收率：107mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.54-8.43(m，2H)，8.10(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.77-7.68(m，3H)，7.66-7.60(m，1H)，7.56-7.51(m，4H)，7.47-7.45(m，1H)，7.24-7.14(m，2H)，4.35(s，2H)，4.16-4.03(m，2H)，3.68-3.59(m，3H)，3.44-3.37(m，1H)，3.17-3.04(m，4H)，2.73(d，J＝2.8Hz，3H)，2.44-2.36(m，2H)，2.18-1.74(m，14H)。其余质子被溶剂遮蔽。MS：[M+H]+＝730(计算值＝730)(多模式+)。
实施例110
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001307398301521
步骤(a)4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸
吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸(1g，6.17mmol)于甲醇(100mL)中的溶液在压力为31/2巴的情况下用5％铑/炭(100mg)氢化过夜。将混合物过滤通过硅藻土，垫用甲醇洗涤。蒸发滤液，得到小标题化合物，其为乳色粉末。收率：0.953g。1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.41(s，1H)，4.10(t，J＝6.2Hz，2H)，2.75(t，J＝6.3Hz，2H)，2.01-1.94(m，2H)，1.83-1.74(m，2H)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
搅拌的N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(2g，4.07mmol)、4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸(0.676g，4.07mmol)和DIPEA(3.55mL，20.34mmol)于DMF(20mL)中的溶液用HATU(1.624g，4.27mmol)处理并搅拌过夜。蒸发混合物以除去大部分DMF，将残余物吸收在DCM中，用水(3×)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。在50g硅胶柱上纯化残余物(用甲醇/DCM的梯度液洗脱)，得到黄色玻璃状物。几毫克所述黄色玻璃状物用一滴乙腈研磨，得到固体。将大部分物质溶解在少量温乙腈中并用上述固体种晶。然后溶液在不加热的情况下用旋转蒸发仪在50毫巴蒸发，得到小标题化合物，其为乳色粉末。收率为2.27g。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.29-8.26(m，2H)，8.03(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.24-7.20(m，3H)，6.34(s，1H)，4.08(t，J＝6.2Hz，2H)，3.99-3.93(m，1H)，3.87-3.81(m，1H)，2.75(t，J＝6.8Hz，2H)，2.00-1.94(m，2H)，1.81-1.62(m，10H)。在2.689处还有一个单峰，其可能是来自HATU的四甲基脲。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
搅拌的二乙酰氧基钯(15mg，0.07mmol)和二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(54mg，0.13mmol)于乙腈(2.5mL)中的溶液依次用碳酸钾(275mg，1.99mmol)的水(2mL)溶液、N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(400mg，0.66mmol)和4-甲酰基苯基硼酸(139mg，0.93mmol)处理，在70℃加热6小时。混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。在50g硅胶柱上纯化残余物(使用EtOAc作为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为棕色玻璃状物。收率：349mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.03(s，1H)，8.32(d，J＝7.4Hz，1H)，8.26(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.91(dd，J＝15.5，8.3Hz，4H)，7.66-7.64(m，2H)，7.57(t，J＝8.2Hz，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.24(d，J＝7.9Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.00(多重峰，被EtOAc遮蔽)，3.86-3.79(m，1H)，2.74(t，J＝6.3Hz，2H)，1.97-1.91(m，2H)，1.79-1.62(m，10H)+0.65mol％EtOAc。
步骤(d)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
搅拌的N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(100mg，0.17mmol)和N1，N1，N2-三甲基乙-1，2-二胺(17.57mg，0.17mmol)于DCM(10mL)中的溶液先后用乙酸(9.84μL，0.17mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(54.7mg，0.26mmol)处理并搅拌过夜。混合物先后用1M碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。在25g硅胶柱上纯化残余物(使用(0.7M氨/甲醇溶液)/DCM的梯度液作为洗脱剂)，得到玻璃状油状物。将玻璃状物吸收在少量的DCM中，用几滴4M氯化氢于二噁烷中的溶液处理并蒸发。研磨残余物，得到标题化合物，其为乳色粉末。收率：81mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.40(br s，1H)，11.06(br s，1H)，8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.23(d，J＝3.1Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.72(dd，J＝14.9，8.5Hz，4H)，7.57-7.49(m，3H)，7.21(d，J＝7.9Hz，2H)，6.31(s，1H)，4.57-4.54(m，1H)，4.29-4.25(m，1H)，4.02(t，J＝6.2Hz，2H)，3.98-3.93(m，1H)，3.83-3.79(m，1H)，3.69-3.62(m，4H)，2.81(s，6H)，2.71(t，J＝6.3Hz，2H)，2.66(s，3H)，1.96-1.90(m，2H)，1.77-1.60(m，10H)。还显示存在0.5摩尔％二噁烷。MS：[M+H]+＝668(计算值＝668)(多模式+)。
实施例111
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301541
将HATU(0.104g，0.27mmol)加到5-甲基异噁唑-3-甲酸(0.035g，0.27mmol)、N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.15g，0.25mmol)和DIPEA(0.173mL，0.99mmol)于DMF(5mL)中的溶液中，将溶液在室温搅拌20小时。混合物通过反相HPLC来纯化(TFA水溶液/MeCN作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：47mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(d，J＝7.9Hz，1H)，8.11(d，J＝3.4Hz，1H)，8.07(m，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(d，J＝5.3Hz，2H)，7.42(m，3H)，7.16(m，1H)，6.38(s，1H)，4.13(m，1H)，3.94(m，1H)，3.79(s，2H)，3.43(m，2H)，3.17(m，2H)，2.44(s，3H)，2.25(m，4H)，1.92-1.66(m，8H)，1.28(d，J＝6.9Hz，6H)。MS：APCI(+ve)641(M+1)。
实施例112
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398301551
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将四(三苯基膦)钯(0)(0.062g，0.05mmol)加到(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.500g，2.70mmol)、2-(4-溴苯基)乙醇(0.416mL，2.97mmol)和碳酸钠(0.859g，8.10mmol)于水(10.00mL)和THF(20mL)中的混合物中。将混合物在70℃加热17小时，然后反应混合物用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(Combi-Flash Companion，100g BiotageSNAP)(洗脱梯度为20至100％EtOAc/异己烷)。蒸干纯馏分，得到小标题化合物，其为无色胶状物。收率：1.036g。MS：[M-H]-＝548(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.1g，2.00mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入HCl(浓度为4M的二噁烷溶液)(10mL，40.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物并用乙醚研磨，得到小标题化合物，其为灰白色固体且为单HCl盐。收率：0.8g。MS：[M+H]+＝450(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.3g，0.67mmol)和2-甲基噻唑-4-甲酸(0.105g，0.73mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.930mL，6.67mmol)。将初始悬浮液静置10分钟以变成溶液。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐(T3P)于THF中的溶液(0.446mL，0.70mmol)并将混合物搅拌30分钟。溶液用水稀释并用EtOAc萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到小标题化合物，其为白色蓬松泡沫。收率：0.33g。MS：[M+H]+＝575(多模式+)。
步骤(d)甲磺酸(2-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(0.33g，0.57mmol)和吡啶(0.093mL，1.15mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.094mL，1.21mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用2M HCl水溶液稀释并用DCM(×3)和EtOAc(×3)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)并浓缩，得到油状物。将油状物溶解在DCM中，然后加入异己烷，直到固体析出。真空浓缩悬浮液，得到小标题化合物，其为灰白色泡沫。收率：0.38g。
MS：[M+H]+＝653(多模式+)。
步骤(e)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
向甲磺酸(2-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯(0.19g，0.29mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中加入4-(吡咯烷-1-基)哌啶(0.112g，0.73mmol)。将混合物在微波中加热至80℃且保持30分钟。再加入4-(吡咯烷-1-基)哌啶(0.112g，0.73mmol)，将反应混合物在80℃再搅拌一小时。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：86mg。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.29-10.21(m，1H)，10.03-9.96(m，1H)，8.35(d，J＝7.2Hz，1H)，8.26(d，J＝3.4Hz，1H)，8.08-8.03(m，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59-7.47(m，3H)，7.34(s，1H)，7.31(s，1H)，7.22-7.17(m，1H)，4.05-3.97(m，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.78-3.68(m，2H)，3.13-2.95(m，3H)，2.67(s，3H)，2.53-2.48(m，9H)，2.37-2.30(m，2H)，2.07-1.83(m，5H)，1.78-1.65(m，8H)。
MS：[M+H]+＝711(计算值＝711)(多模式+)。
实施例113
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
搅拌的N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(100mg，0.17mmol)和(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(29.4mg，0.26mmol)于DCM(10mL)中的溶液先后用乙酸(9.84μL，0.17mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(54.7mg，0.26mmol)处理，搅拌过夜。混合物再用(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(15mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(22mg)处理并搅拌6小时。混合物先后用1M碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。残余物通过反相制备性HPLC来纯化(在Gemini-NXC185微米110A 30×100mm Axia柱上使用甲醇/0.1％TFA水溶液的梯度液作为洗脱剂(流速为30mL/min))，得到标题化合物，其为白色粉末。收率：94mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.97-8.88(m，1H)，8.32(d，J＝7.2Hz，1H)，8.26(d，J＝3.1Hz，1H)，8.23-8.14(m，1H)，8.05(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，2H)，7.54-7.51(m，2H)，7.48-7.46(m，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，2H)，7.26-7.19(m，2H)，6.34(s，1H)，4.04(t，J＝6.2Hz，2H)，4.00-3.96(m，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.72-3.68(m，1H)，3.35-3.31(m，2H)，3.05-3.01(m，2H)，2.75(t，J＝6.3Hz，2H)，2.54-2.52(m，2H，被DMSO遮蔽)，2.16-2.07(m，1H)，1.99-1.93(m，2H)，1.80-1.61(m，10H)，1.17(d，J＝6.7Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝680(计算值＝680)(多模式+)。
实施例114
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(哌嗪-1-基甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301581
搅拌的N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(100mg，0.17mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(48.0mg，0.26mmol)于DCM(10mL)中的溶液先后用乙酸(9.84μL，0.17mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(54.7mg，0.26mmol)处理，搅拌过夜。混合物再用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(24mg，0.26mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(22mg)处理并搅拌6小时。混合物先后用1M碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物吸收在DCM(20mL)中，用TFA(10mL，129.80mmol)处理并搅拌1小时。蒸发混合物，残余物通过反相制备性HPLC来纯化(在Gemini-NX C185微米110A 30×100mm Axia柱上使用甲醇/0.1％TFA水溶液的梯度液作为洗脱剂(流速为30mL/min))，得到标题化合物，其为白色粉末。收率：88mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.80-8.66(m，2H)，8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，8.26(d，J＝3.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，2H)，7.55-7.50(m，3H)，7.44(d，J＝7.7Hz，2H)，7.26-7.20(m，2H)，6.34(s，1H)，4.04(t，J＝6.2Hz，2H)，4.01-3.95(m，2H)，3.89-3.81(m，2H)，3.25-3.14(m，4H)，2.91-2.81(m，2H)，2.75(t，J＝6.3Hz，2H)，2.54-2.52(m，2H)，1.99-1.93(m，2H)，1.80-1.61(m，10H)。MS：[M+H]+＝652.2(计算值＝652.3411)(多模式+)。
实施例115
6-氟-N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((3-吗啉代丙基氨基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301591
步骤(a)6-氟-N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
在室温和氮气下将二乙酸钯(II)(0.013g，0.06mmol)和2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(0.047g，0.11mmol)于乙腈(9.45mL)中的溶液搅拌15分钟。先后加入碳酸钾(0.470g，3.40mmol)的水(4.72mL)溶液、4-甲酰基苯基硼酸(0.255g，1.70mmol)和6-氟-N-((1S，4S)4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.7g，1.13mmol)。将反应混合物加热至80℃且保持1小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(使用Isco Companion，100g硅胶柱)(洗脱梯度为3至7％甲醇/二氯甲烷)。蒸干纯馏分，得到小标题化合物，其为黄色固体。收率：0.500g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，8.40(dd，J＝8.3，3.9Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.09-8.02(m，3H)，7.90(s，1H)，7.88(s，1H)，7.75(s，1H)，7.73(s，1H)，7.58(s，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.25-7.12(m，3H)，4.30-4.23(m，1H)，2.00-1.81(m，6H)，1.76-1.65(m，2H)。MS：[M+H]+＝596.2(多模式+)。
步骤(b)6-氟-N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((3-吗啉代丙基氨基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向搅拌的6-氟-N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.200g，0.34mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入乙酸(0.038mL，0.67mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.142g，0.67mmol)，将反应混合物在室温搅拌3天。反应混合物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-15％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：35mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.61-8.58(m，1H)，8.47(d，J＝7.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.5，3.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.68(s，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.52-7.49(m，3H)，7.45-7.43(m，2H)，7.23-7.19(m，1H)，4.24(s，2H)，4.15-4.08(m，1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.98-3.77(m，2H)，3.32-3.29(m，2H)，3.23(t，J＝8.4Hz，4H)，3.15(t，J＝8.4Hz，4H)，2.22-2.12(m，2H)，1.90-1.71(m，8H)。MS：[M+H]+＝724.2(多模式+)。
实施例116
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(异丙基氨基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301601
向微波管中加入甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(0.2g，0.29mmol)、丙-2-胺(0.122mL，1.43mmol)和乙腈(1.5mL)。在微波中将反应混合物在80℃加热2小时。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：96mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，8.46(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12-8.04(m，2H)，7.75(dd，J＝8.8，7.3Hz，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝5.1Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.27-7.12(m，5H)，4.18-4.09(m，1H)，4.09-4.01(m，1H)，3.38-3.26(m，5H)，2.99(t，J＝8.1Hz，2H)，2.72-2.67(m，1H)，2.03-1.74(m，10H)，1.29(d，J＝6.7Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝663(计算值＝663)(多模式+)。
实施例117
6-氟-N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-(哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301611
步骤(a)6-氟-N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向搅拌的6-氟-N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)咪唑并[1，2-a]啶-2-甲酰胺(0.304g，0.49mmol)于THF(3.81mL)中的溶液中加入4-(2-羟基乙基)苯基硼酸(0.09g，0.54mmol)和碳酸钠(0.157g，1.48mmol)于水(1.903mL)中的溶液。将反应混合物在室温和氮气下搅拌15分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.011g，9.86μmol)，将反应混合物加热至70℃且过夜。反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。所述粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(使用IscoCompanion，50g硅胶柱)(洗脱梯度为3至7％甲醇/DCM)。蒸干纯馏分，得到小标题化合物，其为黄色泡沫。收率：0.295g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(dd，J＝7.7，3.0Hz，1H)，8.10-8.05(m，3H)，7.54-7.50(m，3H)，7.46-7.41(m，2H)，7.38-7.37(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，4.29-4.19(m，1H)，4.18-4.09(m，1H)，3.88(t，J＝6.1Hz，2H)，2.88(t，J＝6.1Hz，2H)，1.99-1.79(m，6H)，1.74-1.64(m，2H)。MS：[M+H]+＝612.2(多模式+)。
步骤(b)甲磺酸(2-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯
向搅拌的6-氟-N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺(0.295g，0.48mmol)于DCM(6.74mL)中的溶液中加入吡啶(0.078mL，0.96mmol)和甲磺酰氯(0.075mL，0.96mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释并用2M盐酸洗涤。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗胶状物用乙醚研磨，得到固体，过滤收集所述固体并风干，得到小标题化合物，其为黄色固体。收率：0.200g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(dd，J＝8.2，3.5Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.19-8.16(m，1H)，8.08(s，1H)，8.06(d，J＝2.9Hz，1H)，7.62-7.42(m，7H)，7.28(s，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，4.44(t，J＝6.8Hz，2H)，4.27-4.19(m，1H)，3.07(t，J＝6.5Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.04-1.50(m，8H)。MS：[M+H]+＝690.2(多模式+)。
步骤(c)6-氟-N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-(哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶中加入甲磺酸(2-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯(0.200g，0.29mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.270g，1.45mmol)于乙腈(2mL)中的溶液。通过微波将反应混合物加热至100℃且保持4小时。蒸干反应混合物，重新溶解在DCM(2mL)中，加入TFA(0.894mL，11.60mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为80-0％的0.2％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：100mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.62(t，J＝3.8Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.12-8.10(m，1H)，8.09-8.05(m，1H)，7.61-7.52(m，3H)，7.50-7.44(m，3H)，7.42-7.40(m，1H)，7.30(s，1H)，7.28(s，1H)，7.18-7.15(m，1H)，4.16-4.08(m，1H)，4.06-4.00(m，1H)，3.52-3.48(m，4H)，3.43-3.38(m，4H)，3.27-3.24(m，2H)，3.05-2.98(m，2H)，1.92-1.70(m，8H)。MS：(M+H)+＝680.2
实施例118
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301621
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
搅拌的二乙酰氧基钯(7mg，0.03mmol)和二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(27mg，0.07mmol)于乙腈(2.5mL)中的溶液依次用碳酸钾(137mg，0.99mmol)的水(2mL)溶液、N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(200mg，0.33mmol)和4-(3-羟基丙基)苯基硼酸(84mg，0.46mmol)处理，在70℃加热6小时。混合物用EtOAc稀释，用水和饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。在25g BiotageSnap柱上纯化残余物(用梯度为50至100％的丙酮/异己烷洗脱)，得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：170mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.08(d，J＝3.1Hz，2H)，7.55-7.49(m，4H)，7.37-7.35(m，1H)，7.25-7.23(m，4H)，7.14(dt，J＝4.7，2.4Hz，1H)，6.71-6.69(m，1H)，6.47(s，1H)，4.26-4.20(m，1H)，4.11-4.05(m，1H)，4.00(t，J＝6.0Hz，2H)，3.74-3.68(m，2H)，2.79-2.73(m，4H)，2.02-1.95(m，2H)，1.94-1.80(m，10H)，1.66-1.60(m，2H)。
步骤(b)甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯
搅拌的N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(170mg，0.28mmol)和吡啶(0.067mL，0.83mmol)于DCM(10mL)中的溶液用甲磺酰氯(0.065mL，0.83mmol)处理并搅拌过周末。溶液用DCM稀释并用2M HCl和饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到小标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(dd，J＝8.7，2.9Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.06(d，J＝3.6Hz，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.57-7.48(m，5H)，7.43-7.41(m，1H)，7.24(d，J＝7.3Hz，2H)，6.67(s，1H)，4.29-4.14(m，2H)，3.00(s，3H)，2.87(t，J＝6.7Hz，2H)，2.78(t，J＝8.1Hz，2H)，2.17-2.03(m，4H)，1.95-1.70(m，10H)。MS：[M+H]+＝690.2(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶中加入甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(0.09g，0.13mmol)和哌嗪(0.225g，2.61mmol)于乙腈(1mL)中的溶液。通过微波将反应混合物加热至100℃且保持30分钟。浓缩反应混合物，得到粗产物，其通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-15％的0.2％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：0.043g。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.52-7.46(m，5H)，7.39(s，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16-7.12(m，1H)，6.38(s，1H)，4.14-4.09(m，1H)，4.01(t，J＝6.1Hz，2H)，3.98-3.91(m，1H)，2.92-2.64(m，9H)，2.03-1.95(m，2H)，1.93-1.63(m，10H)。
MS：[M+H]+＝680.3(多模式+)。
实施例119
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-((二甲基氨基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398301641
步骤(a)4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-3-(吗啉代甲基)苯甲酰胺
将EDCI(4.44g，23.18mmol)逐份加到4-羟基-3-(吗啉代甲基)苯甲酸(5g，21.07mmol)、N，O-二甲基羟胺(2.67g，27.40mmol)、DIPEA(4.05mL，23.18mmol)和HOBt(3.55g，23.18mmol)于DMF(25mL)中的溶液中，同时保持温度低于10℃。将混合物搅拌48小时，用EtOAc(200mL)稀释，用饱和NaHCO3(200mL)、水(2×100mL)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。残余物通过硅胶色谱来纯化(EtOAc作为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为无色油状物。收率：3.20g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，3.82-3.71(m，4H)，3.75(s，2H)，3.57(s，3H)，3.34(s，3H)，2.67-2.50(m，4H)。MS：APCI(+ve)281(M+1)。
步骤(b)4-羟基-3-(吗啉代甲基)苯甲醛
在氮气下历时10分钟将二(环戊二烯基)氯化氢化锆(bis(cyclopentadienyl)zirconium chloride hydride)(4.29g，16.27mmol)逐份加到4-羟基-N-甲氧基-N-甲基-3-(吗啉代甲基)苯甲酰胺(3.8g，13.56mmol)于THF(50mL)中的溶液中，同时保持温度低于20℃。搅拌2小时，用饱和酒石酸钾钠淬灭，用EtOAc(3×100mL)萃取，再用饱和酒石酸钾钠和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。通过快速色谱来纯化(EtOAc作为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为无色油状物。收率：2.1g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(s，1H)，7.72(m，1H)，7.58(m，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，3.85-3.70(m，4H)，3.80(s，2H)，2.71-2.49(m，4H)。MS：APCI(+ve)222(M+1)。
步骤(c)三氟甲磺酸(4-甲酰基-2-(吗啉代甲基)苯基)酯
将N-苯基三氟甲磺酰亚胺(5.09g，14.24mmol)加到冷却至0℃的4-羟基-3-(吗啉代甲基)苯甲醛(2.1g，9.49mmol)和三乙胺(3.97mL，28.47mmol)于DCM(20mL)中的溶液中。使混合物达到室温并再搅拌16小时。溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。残余物通过色谱来纯化(30％EtOAc/异己烷作为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为无色油状物。收率：3.17g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.05(s，1H)，8.02(d，J＝2.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，7H)，3.71(m，4H)，3.62(s，2H)，2.48(m，4H)。MS：APCI(+ve)354(M+1)。
步骤(d)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将碳酸钾(2.426g，17.55mmol)的水(30mL)溶液、三氟甲磺酸(4-甲酰基-2-(吗啉代甲基)苯基)酯(2.481g，7.02mmol)和(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(3.25g，5.85mmol)依次加到搅拌的二乙酸钯(II)(0.131g，0.59mmol)和S-Phos(0.480g，1.17mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中，在70℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。残余物通过硅胶色谱来纯化(30％EtOAc/异己烷作为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为棕色泡沫。收率：2.3g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.07(s，1H)，8.37(m，1H)，8.06(d，J＝3.1Hz，1H)，8.00(m，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.30(m，1H)，7.20(m，1H)，4.49(m，1H)，4.17(m，1H)，3.63(m，1H)，3.58(m，4H)，3.49(s，2H)，2.36(m，4H)，1.88-1.46(m，8H)，1.42(s，9H)。MS：APCI(+ve)633(M+1)。
步骤(e)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-((二甲基氨基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.2g，1.90mmol)于DCM(300mL)中的溶液中加入二甲胺(1.832mL，3.79mmol)(浓度2.07M的MTBE溶液)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后依次加入乙酸(0.217mL，3.79mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.804g，3.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时。反应用2M
HCl水溶液(300mL)淬灭，用EtOAc萃，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。用酸洗涤以部分除去BOC基团，结果是大部分产物在水相中，随后所述水相用2M NaOH水溶液碱化并用EtOAc萃取。合并所有有机萃取物，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物溶解在DCM(15mL)中，加入4M HCl于二噁烷中的溶液(8mL，32.00mmol)，将混合物搅拌30分钟。真空除去溶剂，残余物用乙醚研磨，直到得到固体。过滤收集固体，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：0.952g。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.05(s，1H)，8.37(d，J＝6.5Hz，1H)，8.29(d，J＝3.1Hz，1H)，8.15(m，3H)，8.05(dd，J＝8.1，3.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.25(m，2H)，4.35(m，4H)，4.01-3.68(m，5H)，3.15(m，2H)，2.85(m，2H)，2.78(s，3H)，2.76(s，3H)，1.93-1.56(m，8H)。MS：[M+H]+＝562(计算值＝562)(多模式+)。
步骤(f)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-((二甲基氨基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
在25℃和氮气下将HATU(116mg，0.30mmol)一次性加到N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-((二甲基氨基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(170mg，0.25mmol)、2-甲基噻唑-4-甲酸(39.9mg，0.28mmol)和DIPEA(0.221mL，1.27mmol)于DMF(2mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃搅拌2小时。反应混合物用甲醇(2mL)稀释并用HCl酸化。然后在反相HPLC上纯化粗反应混合物(95/05MeOH/TFA)。冷冻干燥后得到标题化合物，其为白色固体。收率：90mg。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.37(d，J＝6.9Hz，1H)，8.28(d，J＝2.9Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.05(dd，J＝7.9，2.9Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.66-7.52(m，3H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22(m，2H)，4.33(s，6H)，3.99(s，1H)，3.88(s，1H)，3.65(s，4H)，2.79(s，8H)，2.68(s，3H)，1.69(m，8H)。MS：[M+H]+＝687(计算值＝687)(多模式+)。
实施例120
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(4’-((二甲基氨基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301661
在25℃和氮气下将HATU(116mg，0.30mmol)一次性加到N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-((二甲基氨基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(170mg，0.25mmol)、1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(39.1mg，0.28mmol)和DIPEA(0.221mL，1.27mmol)于DMF(2mL)中的溶液中。将所得溶液在25℃搅拌2小时。反应混合物用甲醇(2mL)稀释并用HCl酸化。然后在反相HPLC上纯化粗反应混合物(95/05MeOH/TFA)。冷冻干燥后得到标题化合物，其为白色固体。收率：132mg。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.36(d，J＝7.1Hz，1H)，8.28(d，J＝3.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.67-7.52(m，3H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22(m，3H)，6.40(s，1H)，4.33(s，6H)，3.96(s，1H)，3.84(s，1H)，3.75(s，3H)，3.66(s，4H)，2.79(s，8H)，2.26(s，3H)，1.70(m，8H)。MS：[M+H]+＝684(计算值＝684)(多模式+)。
实施例121
6-氟-N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301671
步骤(a)3-(4-溴苯基)丙-1-醇
在-10℃历时1小时向搅拌的3-(4-溴苯基)丙酸(7g，30.56mmol)于THF(50.9mL)中的溶液中滴加硼烷-四氢呋喃复合物(浓度为1M的THF溶液)(153mL，152.79mmol)，保持温度低于0℃。将反应混合物温热至室温且过夜，然后冷却至5℃，用MeOH(50mL)淬灭。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩，得到油状物。将油状物在乙醚(120mL)和2M NaOH(60mL)之间分配。然后有机层用水(60mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到小标题化合物。收率：6.17g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，3.66(t，J＝6.3Hz，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，1.90-1.82(m，2H)。
步骤(b)甲磺酸(3-(4-溴苯基)丙基)酯
向搅拌的3-(4-溴苯基)丙-1-醇(6.17g，28.69mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入三乙胺(4.80mL，34.42mmol)和甲磺酰氯(2.68mL，34.42mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌过夜。蒸干反应混合物，在EtOAc(50mL)和水(25mL)之间分配，含水部分用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机物用2M盐酸(2×25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到小标题化合物。收率：8.60g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，4.22(t，J＝6.5Hz，2H)，3.00(s，3H)，2.71(t，J＝8.0Hz，2H)，2.09-2.01(m，2H)。
步骤(c)4-(3-(4-溴苯基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向搅拌的甲磺酸(3-(4-溴苯基)丙基)酯(4.2g，14.33mmol)于乙腈(33.2mL)中的溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.47g，18.62mmol)和三乙胺(2.60mL，18.62mmol)。将反应混合物加热至75℃且过夜。蒸干反应混合物，重新溶解在EtOAc(40mL)中，用2∶8饱和盐水∶水(45mL)洗涤。水相用EtOAc(2×25mL)萃取，合并有机物并用2∶8饱和盐水∶水(2×45mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(使用Isco Companion，50g硅胶柱)(洗脱梯度为30至50％EtOAc/二氯甲烷)。蒸干纯馏分，得到小标题化合物，其为黄色油状物。收率：2.4g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝10.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)，3.43(t，J＝5.4Hz，4H)，2.59(t，J＝7.8Hz，2H)，2.38-2.31(m，6H)，1.78(五重峰，J＝7.4Hz，2H)，1.46(s，9H)。MS：[M+H]+＝383.0(多模式+)。
步骤(d)4-(3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向搅拌的4-(3-(4-溴苯基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.4g，6.26mmol)于乙腈(12mL)中的溶液中加入三乙胺(2.62mL，18.78mmol)和Pd-118(0.122g，0.19mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌10分钟，加入4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.363mL，9.39mmol)，将反应混合物加热至80℃且保持1小时。蒸干反应混合物，重新溶解在EtOAc中，用水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(使用Isco Companion，100g硅胶柱)(洗脱梯度为40至100％EtOAc/异己烷)。蒸干纯馏分，得到小标题化合物，其为棕色油状物。收率：0.9g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝7.1Hz，2H)，7.21-7.16(m，2H)，3.45-3.40(m，4H)，2.67-2.61(m，2H)，2.39-2.32(m，6H)，1.86-1.77(m，2H)，1.45(s，9H)，1.24(s，12H)。MS：[M+H]+＝431.2(多模式+)。
步骤(e)4-(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(1.587g，3.49mmol)和4-(3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g，3.49mmol)于THF(22.85mL)中的溶液中加入碳酸钠(0.584mL，13.94mmol)、水(11.42mL)和四(三苯基膦)钯(0)(0.201g，0.17mmol)。将混合物加热至80℃且保持36小时。将混合物冷却，倒入水中并将有机物萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，干燥并蒸发，得到油状物。其使用柱色谱来纯化(洗脱剂＝4％(7N NH3/甲醇)/DCM)，得到小标题化合物，其为油状物。收率：1.5g。MS：[M+H]+＝632.43(多模式+)。
步骤(f)6-氟-N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向4-(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯4-基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.24mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中加入6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸盐酸盐(51.4mg，0.24mmol)和三乙胺(0.331mL，2.37mmol)。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(0.159mL，0.25mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。将混合物倒入饱和NaHCO3(水溶液)中并将有机物萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发，得到残余物。将其溶解在DCM(2mL)中，向其中加入TFA(2mL)，将混合物在室温搅拌20分钟。真空除去溶剂，将残余物溶解在甲醇中并使用反相制备性色谱来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeOH)。合并合适的馏分并蒸发，得到残余物，其用乙醚研磨，得到固体。将固体在40℃真空干燥过夜，得到标题化合物。收率：64mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.57(t，J＝3.1Hz，1H)，8.47(d，J＝7.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.12-8.05(m，2H)，7.59-7.44(m，5H)，7.43-7.37(m，2H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18-7.12(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.48-3.44(m，4H)，3.35-3.31(m，4H)，3.05-2.99(m，2H)，2.69(t，J＝7.4Hz，2H)，2.05-1.96(m，2H)，1.92-1.70(m，8H)。
MS：[M+H]+＝694(计算值＝694)(多模式+)。
实施例122
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301701
步骤(a)(1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，1.58mmol)和(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(0.361g，3.16mmol)在DCM(30mL)中搅拌15分钟。先后加入乙酸(0.181mL，3.16mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.670g，3.16mmol)，将反应混合物再搅拌20小时。反应混合物用2M HCl(30mL)淬灭，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。残余物通过硅胶色谱来纯化(5％MeOH/DCM作为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：1.05g。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(m，1H)，8.06(d，J＝3.2Hz，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.35(m，1H)，7.30(m，1H)，7.27(m，3H)，7.14(m，1H)，4.49(m，1H)，4.16(m，1H)，3.55(m，8H)，3.41(s，2H)，3.01(m，2H)，2.80(m，2H)，2.33(m，4H)，1.88-1.43(m，8H)，1.42(s，9H)，1.10(d，J＝6.6Hz，6H)。MS：APCI(+ve)731(M+1)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
将HCl/二噁烷(10mL，329.12mmol)加到(1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，1.37mmol)于DCM(20mL)中的溶液中并搅拌2小时。真空蒸发，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：1.1g。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.38(d，J＝6.4Hz，1H)，8.28(d，J＝3.4Hz，1H)，8.22-8.14(m，1H)，8.14-8.03(m，2H)，8.04(m，5H)，7.76-7.65(m，1H)，7.56(t，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.21(m，2H)，4.46-4.07(m，3H)，4.00-3.04(m，12H)，2.85-2.66(m，4H)，1.93-1.56(m，8H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)。MS：APCI(+ve)631(M+1)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
将HATU(0.113g，0.30mmol)加到N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(0.2g，0.27mmol)、6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(0.064g，0.30mmol)和DIPEA(0.236mL，1.35mmol)于DMF(5mL)中的溶液中，将溶液在室温搅拌20小时。混合物通过反相HPLC来纯化(TFA水溶液/MeCN作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：203mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.73(m，1H)，8.45(s，1H)，8.13(d，J＝3.3Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.81(m，1H)，7.71(m，1H)，7.60(m，3H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.21(m，1H)，7.18(m，1H)，4.43(s，2H)，4.15-4.02(m，2H)，4.07(s，2H)，3.87-3.64(m，4H)，3.56(m，2H)，3.38(m，2H)，3.31-3.09(m，2H)，2.98-2.75(m，2H)，2.66(t，J＝12.7Hz，2H)，1.97-1.75(m，8H)，1.32(d，J＝6.3Hz，6H)。MS：APCI(+ve)793(M+1)。
实施例123
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301711
将HATU(0.113g，0.30mmol)加到N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(0.2g，0.27mmol)、5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(0.052g，0.30mmol)和DIPEA(0.236mL，1.35mmol)于DMF(5mL)中的溶液中，将溶液在室温搅拌20小时。混合物通过反相HPLC来纯化(TFA水溶液/MeCN作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：253mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.73(s，1H)，8.12(d，J＝3.3Hz，1H)，8.03(m，1H)，7.89(m，1H)，7.84(m，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.20(m，2H)，4.44(s，2H)，4.17-4.05(m，4H)，4.14(s，2H)，3.87-3.66(m，4H)，3.64-3.55(m，2H)，3.44(m，2H)，3.31-3.09(m，2H)，2.99-2.81(m，2H)，2.79(s，3H)，2.77(m，2H)，2.00-1.80(m，8H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)。MS：APCI(+ve)789(M+1)。
实施例124
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
将HATU(0.113g，0.30mmol)加到N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.2g，0.27mmol)、4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸(0.049g，0.30mmol)和DIPEA(0.236mL，1.35mmol)于DMF(5mL)中的溶液中，将溶液在室温搅拌20小时。混合物通过反相HPLC来纯化(TFA水溶液/MeCN作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：144mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(m，1H)，8.03(m，1H)，7.68(m，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21(m，1H)，6.41(s，1H)，4.47(s，2H)，4.46(s，2H)，4.09(t，J＝6.3Hz，2H)，3.97(m，1H)，3.86-3.75(m，6H)，3.71(m，2H)，3.34-3.18(m，4H)，2.97-2.75(m，2H)，2.79(t，J＝6.7Hz，2H)，2.03(m，2H)，1.91-1.67(m，12H)，1.40(d，J＝6.4Hz，6H)。MS：APCI(+ve)779(M+1)。
实施例125
N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301731
将吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(0.031g，0.19mmol)溶解在乙腈(5mL)中，加入DIPEA(0.067mL，0.38mmol)和HATU(0.073g，0.19mmol)，然后搅拌20分钟。将其加到搅拌的N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(推测为三盐酸盐)(0.120g，0.18mmol)于乙腈(5mL)和DIPEA(0.064mL，0.37mmol)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后加入880氨水(2mL)，将反应混合物搅拌4小时。反应混合物用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Sunfire柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：100mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.30(dd，J＝7.0，1.6Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.2，1.5Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.48(d，J＝7.5Hz，1H)，8.24(d，J＝3.1Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.0，3.1Hz，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.49-7.36(m，4H)，7.19(dd，J＝7.0，4.2Hz，1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，4.05-3.77(m，4H)，3.45-3.30(m，2H)，3.28-3.13(m，2H)，1.82-1.63(m，8H)，1.18(d，J＝6.4Hz，6H)。其余质子被溶剂遮蔽。MS：[M+H]+＝693(计算值＝693)(多模式+)。
实施例126
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(3’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301741
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
向搅拌的N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.350g，0.61mmol)于THF(4.04mL)中的溶液中加入3-(3-羟基丙基)苯基硼酸(0.120g，0.67mmol)和碳酸钠(0.193g，1.82mmol)于水(2.021mL)中的溶液。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.035g，0.03mmol)，将反应混合物加热至70℃且过夜。将反应混合物倒入水中并萃取到EtOAc中。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(使用Isco Companion，50g硅胶柱)(洗脱梯度为1至5％甲醇/二氯甲烷)。蒸干纯馏分，得到小标题化合物，其为黄色固体。收率：0.293g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝8.9，3.2Hz，1H)，8.08(d，J＝3.4Hz，2H)，7.54-7.51(m，2H)，7.41-7.36(m，3H)，7.32(t，J＝7.7Hz，1H)，7.20-7.14(m，2H)，6.70-6.65(m，1H)，6.50(s，1H)，4.27-4.20(m，1H)，4.10-4.02(m，1H)，3.68(t，J＝6.6Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.74(t，J＝7.7Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.96-1.79(m，8H)，1.68-1.58(m，2H)。MS：[M+H]+＝586.2(多模式+)。
步骤(b)甲磺酸(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-3-基)丙基)酯
向搅拌的N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.293g，0.50mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中先后加入吡啶(0.162mL，2.00mmol)和甲磺酰氯(0.156mL，2.00mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用2M盐酸、水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到小标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(dd，J＝8.7，4.4Hz，1H)，8.07(d，J＝2.9Hz，2H)，7.55-7.52(m，2H)，7.44-7.41(m，3H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.17(m，2H)，6.94(d，J＝7.3Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.23(t，J＝6.2Hz，2H)，4.25-4.19(m，1H)，4.12-4.04(m，1H)，3.72(s，3H)，2.99(s，3H)，2.79(t，J＝7.3Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.10(五重峰，J＝6.9Hz，2H)，1.92-1.82(m，6H)，1.70-1.60(m，2H)。
MS：[M+H]+＝663.9(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(3’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
向微波小瓶中加入甲磺酸(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-3-基)丙基)酯(0.150g，0.23mmol)和(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(0.103g，0.90mmol)于乙腈(1mL)中的溶液。通过微波将反应混合物加热至80℃且保持30分钟。浓缩反应混合物，得到粗产物，其通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-15％的0.2％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：21mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(d，J＝3.3Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.8，2.8Hz，1H)，7.48(d，J＝5.0Hz，2H)，7.45-7.41(m，3H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.38(s，1H)，4.15-4.08(m，1H)，3.95-3.87(m，1H)，3.78(d，J＝13.0Hz，4H)，3.69(s，3H)，3.23-3.16(m，2H)，3.03(t，J＝11.7Hz，2H)，2.71(t，J＝7.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)，1.90-1.73(m，6H)，1.72-1.61(m，2H)，1.37(d，J＝3.9Hz，6H)。MS：m/z(APCI+)(M+H)+＝682.4
实施例127
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301751
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
将四(三苯基膦)钯(0)(0.011g，9.94μmol)加到N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(0.3g，0.50mmol)、4-(3-羟基丙基)苯基硼酸(0.098g，0.55mmol)和碳酸钠(0.158g，1.49mmol)于水(2.500mL)和THF(5mL)中的混合物中。将混合物在70℃加热18小时。反应混合物用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(Biotage，100g)(先后用100％EtOAc和5％甲醇/EtOAc洗脱)。合并纯馏分并蒸干，得到标题化合物，其为白色固体。收率：0.25g。
MS：m/z(APCI+)(M+H)+＝612
步骤(b)甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(0.3g，0.49mmol)和吡啶(0.079mL，0.98mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.080mL，1.03mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用2M HCl水溶液稀释，用DCM(×3)和EtOAc(×3)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)并浓缩，得到油状物。将油状物再次溶解在DCM中，加入异己烷，直到固体析出(重复4次)。浓缩后，标题化合物变为灰白色泡沫。收率：0.25g。
MS：[M+H]+＝690(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
向甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(0.125g，0.18mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中加入1，4-二氮杂环庚烷(0.363g，3.62mmol)。将混合物在微波中加热至80℃且保持30分钟。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：43mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(d，J＝10.8Hz，1H)，8.11(d，J＝4.8Hz，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，2H)，7.48-7.46(m，2H)，7.39-7.37(m，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，2H)，7.16-7.13(m，1H)，6.38(s，1H)，4.13-4.07(m，1H)，4.03(t，J＝6.4Hz，2H)，3.98-3.92(m，1H)，3.68-3.59(m，3H)，3.52-3.45(m，1H)，3.40(t，J＝7.6Hz，2H)，3.22-3.18(m，2H)，2.80-2.71(m，4H)，2.26-2.20(m，2H)，2.11-1.97(m，4H)，1.87-1.77(m，8H)，1.73-1.65(m，2H)，0.89-0.82(m，2H)。
MS：[M+H]+＝694(计算值＝694)(多模式+)。
实施例128
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(3-羟基丙基氨基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
向甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(0.125g，0.18mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中加入3-氨基丙-1-醇(0.069mL，0.91mmol)。将混合物在微波中加热至80℃且保持20分钟。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：59mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(d，J＝15.0Hz，1H)，8.11(d，J＝3.3Hz，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.53(d，J＝7.4Hz，2H)，7.47(d，J＝7.4Hz，2H)，7.40-7.38(m，1H)，7.25(d，J＝6.2Hz，2H)，7.16-7.12(m，1H)，6.38(s，1H)，4.15-4.08(m，1H)，4.01(t，J＝5.9Hz，2H)，3.98-3.92(m，1H)，3.66(t，J＝7.0Hz，2H)，3.10(t，J＝7.9Hz，2H)，3.03-2.98(m，2H)，2.80-2.71(m，4H)，2.03-1.96(m，4H)，1.88-1.78(m，10H)，1.74-1.64(m，2H)。MS：[M+H]+＝669(计算值＝669)(多模式+)。
实施例129
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(4，-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301781
向1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(32.0mg，0.23mmol)于乙腈(3.00mL)中的溶液中加入DIPEA(0.080mL，0.46mmol)和HATU(87mg，0.23mmol)。搅拌5分钟后，将该溶液加到N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-3’-羟基联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺三盐酸盐(150mg，0.23mmol)和DIPEA(0.080mL，0.46mmol)于乙腈(3mL)中的混合物中。将混合物在室温搅拌1小时。然后向该溶液中加入2mL 0.88NH3(水溶液)，将混合物搅拌1小时。蒸干反应混合物，然后将残余物溶解在甲醇中，使用0.2mLTFA来酸化，然后使用反相制备性HPLC来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)。合并合适的馏分并蒸发，得到残余物，其用乙醚研磨，得到固体。将固体在40℃干燥过夜，得到标题化合物。收率：88mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(d，J＝7.2Hz，1H)，8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.36(t，J＝1.9Hz，1H)，7.32(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(dt，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.13-7.10(m，2H)，6.42(s，1H)，4.17(s，2H)，4.11-4.08(m，1H)，3.97-3.91(m，1H)，3.73(s，3H)，3.63-3.56(m，2H)，3.53-3.47(m，2H)，2.75(t，J＝12.6Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.86-1.77(m，6H)，1.74-1.64(m，2H)，1.33(d，J＝6.7Hz，6H)。MS：[M+H]+＝670(计算值＝670)(多模式+)。
实施例130
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301782
向微波管中加入甲磺酸(3-(3’(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(90mg，0.14mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(76mg，0.41mmol)和乙腈(1.667mL)。将反应混合物加热至80℃且保持3小时。蒸干反应混合物，然后溶解在DCM(5mL)中。向其中加入TFA(5mL，65.29mmol)并将反应混合物搅拌过夜。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：57mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(d，J＝7.4Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48-7.45(m，2H)，7.41-7.38(m，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，7.17-7.11(m，1H)，6.42(s，1H)，4.15-4.07(m，1H)，3.98-3.89(m，1H)，3.72(s，3H)，3.39(t，J＝5.3Hz，4H)，3.22-3.11(m，4H)，2.92-2.86(m，2H)，2.71(t，J＝7.4Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.03-1.93(m，2H)，1.89-1.75(m，6H)，1.74-1.64(m，2H)。
MS：[M+H]+＝654(计算值＝654)(多模式+)。
实施例131
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398301791
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
向搅拌的N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(0.300g，0.52mmol)于THF(3.45mL)中的溶液中加入3-(3-羟基丙基)苯基硼酸(0.112g，0.62mmol)和碳酸钠(0.164g，1.55mmol)于水(1.723mL)中的溶液。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.030g，0.03mmol)，将反应混合物加热至70℃且保持2天。将反应混合物倒入水中并萃取到EtOAc中。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(使用Isco Companion，50g硅胶柱)(洗脱梯度为1至5％甲醇/二氯甲烷)。蒸干纯馏分，得到小标题化合物，其为灰白色固体。收率：0.235g。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝7.1，2.1Hz，1H)，8.12-8.08(m，2H)，7.90(s，1H)，7.52(s，1H)，7.40-7.36(m，3H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.15(m，3H)，4.30-4.22(m，1H)，4.12-4.02(m，1H)，3.68(t，J＝6.3Hz，2H)，2.74(t，J＝7.0Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.99-1.77(m，8H)，1.72-1.58(m，2H)。MS：[M+H]+＝589.2(多模式+)。
步骤(b)甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-3-基)丙基)酯
向搅拌的N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺(0.235g，0.40mmol)于二氯甲烷(1.742mL)中的溶液中加入吡啶(0.129mL，1.60mmol)和甲磺酰氯(0.124mL，1.60mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用2M盐酸洗涤。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到小标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步。收率：0.260g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37-8.33(m，1H)，8.12-8.06(m，2H)，8.01(s，1H)，7.68(d，J＝7.3Hz，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.42(s，2H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21-7.16(m，2H)，4.24(t，J＝6.2Hz，2H)，4.19-4.10(m，1H)，2.99(s，3H)，2.80(t，J＝8.Hz，2H)，2.76(s，3H)，2.10(五重峰，J＝6.6Hz，2H)，1.96-1.66(m，8H)。MS：[M+H]+＝667.2(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
向微波小瓶中加入甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-3-基)丙基)酯(0.260g，0.39mmol)和哌嗪(0.672g，7.80mmol)于乙腈(2mL)中的溶液。将反应混合物加热至80℃且保持30分钟。浓缩反应混合物，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-15％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：0.081g。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(d，J＝7.6Hz，1H)，8.12(d，J＝2.9Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.6，2.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.45-7.40(m，3H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.21-7.15(m，3H)，4.17-4.10(m，1H)，3.99-3.92(m，1H)，3.48(m，4H)，3.42-3.36(m，4H)，3.12-3.07(m，2H)，2.72(t，J＝7.3Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.08-1.99(m，2H)，1.91-1.63(m，8H)。MS：[M+H]+＝657.2(多模式+)。
实施例132
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301811
向4-(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.24mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中加入吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸(38.5mg，0.24mmol)和三乙胺(0.331mL，2.37mmol)。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(0.159mL，0.25mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。将混合物倒入饱和NaHCO3(水溶液)中，将有机物萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发，得到残余物。将其溶解在二氯甲烷(2mL)中，向其中加入TFA(2mL)，将混合物在室温搅拌20分钟。真空除去溶剂，将残余物溶解在甲醇中并使用反相制备性色谱来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeOH)。合并合适的馏分并蒸发，得到残余物，其用乙醚研磨，得到固体。将固体在40℃真空干燥过夜，得到标题化合物。收率：58mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(d，J＝7.2Hz，1H)，8.41(d，J＝6.9Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50-7.45(m，4H)，7.42-7.41(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.18-7.13(m，3H)，6.96-6.92(m，2H)，4.17-4.12(m，1H)，4.04-3.98(m，1H)，3.41(t，J＝5.4Hz，4H)，3.24-3.19(m，4H)，2.94-2.89(m，2H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，1.99-1.68(m，10H)。
MS：[M+H]+＝676(计算值＝676)(多模式+)。
实施例133
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301812
向4-(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.24mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中加入5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸(36.1mg，0.24mmol)和三乙胺(0.331mL，2.37mmol)。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(0.159mL，0.25mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。将混合物倒入饱和NaHCO3(水溶液)中并将有机物萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发，得到残余物。将其溶解在DCM(2mL)中，向其中加入TFA(2mL)并将混合物在室温搅拌20分钟。真空蒸发溶剂，将残余物溶解在甲醇中并使用反相制备性色谱来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeOH)。合并合适的馏分并蒸发，得到残余物，其用乙醚研磨，得到固体。将固体在40℃真空干燥过夜，得到标题化合物。收率：48mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(d，J＝7.2Hz，1H)，8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝5.1Hz，2H)，7.40-7.39(m，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15-7.12(m，1H)，6.39(s，1H)，4.14-4.07(m，1H)，4.03(t，J＝7.3Hz，2H)，3.99-3.92(m，1H)，3.41(t，J＝5.1Hz，4H)，3.24-3.19(m，4H)，2.95-2.90(m，2H)，2.87(t，J＝7.3Hz，2H)，2.71(t，J＝7.4Hz，2H)，2.61-2.53(m，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.87-1.77(m，6H)，1.73-1.64(m，2H)。MS：[M+H]+＝666(计算值＝666)(多模式+)。
实施例134
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398301821
向甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(0.125g，0.19mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中加入1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(0.117mL，0.94mmol)。将混合物在微波中加热至80℃且保持30分钟。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：49mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)d 8.48(d，J＝11.4Hz，1H)，8.12(d，J＝6.7Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，7.48-7.46(m，2H)，7.40-7.38(m，1H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16-7.13(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，3.99-3.93(m，1H)，3.71(s，4H)，3.52-3.45(m，4H)，2.94(s，3H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.29-2.23(m，2H)，2.11-2.03(m，2H)，1.88-1.79(m，6H)，1.75-1.67(m，2H)，0.89-0.82(m，2H)。MS：[M+H]+＝685(计算值＝685)(多模式+)。
实施例135
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398301831
向甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(0.125g，0.19mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中加入1，4-二氮杂环庚烷(0.376g，3.75mmol)。将混合物在微波中加热至80℃且保持30分钟。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。含有所需化合物的馏分用DCM和异己烷研磨，然后在45℃真空干燥过夜，得到标题化合物，其为白色固体。收率：48mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(d，J＝11.0Hz，1H)，8.12(d，J＝4.4Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48-7.46(m，2H)，7.40-7.38(m，1H)，7.26(d，J＝7.3Hz，2H)，7.17-7.13(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，3.99-3.93(m，1H)，3.68-3.58(m，4H)，3.52-3.45(m，2H)，3.40(t，J＝6.0Hz，2H)，2.73(t，J＝6.7Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.27-2.21(m，2H)，2.11-2.04(m，2H)，1.89-1.78(m，6H)，1.75-1.65(m，2H)，0.88-0.83(m，2H)。MS：[M+H]+＝671(计算值＝671)(多模式+)。
实施例136
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(3-羟基丙基氨基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398301841
向甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(0.12g，0.18mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中加入3-氨基丙-1-醇(0.068mL，0.90mmol)。将混合物在微波中加热至80℃且保持30分钟。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：71mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(d，J＝7.5Hz，1H)，8.11(d，J＝10.3Hz，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.96(d，J＝4.0Hz，1H)，7.53(d，J＝10.9Hz，2H)，7.49-7.46(m，2H)，7.40-7.39(m，1H)，7.24(d，J＝8.9Hz，2H)，7.17-7.13(m，1H)，4.15-4.09(m，IH)，4.00-3.93(m，1H)，3.66(t，J＝7.4Hz，2H)，3.10(t，J＝8.2Hz，2H)，3.01(t，J＝7.9Hz，2H)，2.72(t，J＝8.4Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.03-1.95(m，2H)，1.91-1.77(m，8H)，1.76-1.65(m，2H)。MS：[M+H]+＝646(计算值＝646)(多模式+)。
实施例137
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301842
向4-(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.24mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中加入5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(39.5mg，0.24mmol)和三乙胺(0.331mL，2.37mmol)。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(0.159mL，0.25mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。将混合物倒入饱和NaHCO3(水溶液)中并将有机物萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发，得到残余物。将其溶解在DCM(2mL)中，向其中加入TFA(2mL)，将混合物在室温搅拌20分钟。真空除去溶剂，将残余物溶解在甲醇中并使用反相制备性色谱来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeOH)。合并合适的馏分并蒸发，得到残余物，其用乙醚研磨，得到固体。将固体在40℃真空干燥过夜，得到标题化合物。收率：42mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(d，J＝6.9Hz，1H)，8.10-8.06(m，2H)，7.74(s，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50-7.46(m，2H)，7.41-7.39(m，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16-7.12(m，1H)，4.15-4.08(m，3H)，3.98-3.91(m，1H)，3.40(t，J＝5.4Hz，4H)，3.21-3.16(m，4H)，2.97-2.89(m，4H)，2.72(t，J＝7.4Hz，2H)，2.07-1.96(m，6H)，1.92-1.80(m，6H)，1.75-1.66(m，2H)。MS：[M+H]+＝680(计算值＝680)(多模式+)。
实施例138
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(2’-(吗啉代甲基)-4’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301851
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-甲酰基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
将碳酸钾(0.144g，1.04mmol)的水(3mL)溶液、三氟甲磺酸(4-甲酰基-2-(吗啉代甲基)苯基)酯(0.147g，0.42mmol)和N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.2g，0.35mmol)依次加到搅拌的二乙酸钯(II)(7.78mg，0.03mmol)和S-Phos(0.028g，0.07mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中，在70℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。残余物通过硅胶色谱来纯化(5％MeOH/DCM作为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为棕色泡沫。收率：0.13g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.05(s，1H)，8.37(m，1H)，8.07(d，J＝3.4Hz，1H)，8.04-7.98(m，2H)，7.78(m，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.22(m，1H)，6.67(d，J＝7.5Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.22(m，1H)，4.06(m，1H)，3.71(s，3H)，3.58(m，4H)，3.47(s，2H)，2.35(m，4H)，2.28(s，3H)，1.96-1.53(m，8H)。MS：APCI(+ve)655(M+1)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(2’-(吗啉代甲基)-4’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
将硫吗啉(0.041g，0.40mmol)加到N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-甲酰基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.13g，0.20mmol)于DCM(5mL)中的溶液中并搅拌15分钟。先后加入AcOH(0.011mL，0.20mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.084g，0.40mmol)，将反应混合物搅拌20小时。反应用NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。残余物通过反相HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：0.102g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(d，J＝7.7Hz，1H)，8.13(d，J＝3.2Hz，1H)，8.03(m，1H)，7.91(d，J＝2.1Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.22(m，1H)，7.17(m，1H)，6.45(s，1H)，4.44(s，2H)，4.41(s，2H)，4.09(m，1H)，3.96(m，1H)，3.82-3.71(m，4H)，3.77(s，3H)，3.20-2.78(m，12H)，2.28(s，3H)，1.88-1.68(m，8H)。MS：APCI(+ve)742(M+1)。
实施例139
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(3’-(3-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301861
向微波小瓶中加入甲磺酸(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-3-基)丙基)酯(0.120g，0.18mmol)、(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.145g，0.72mmol)和三乙胺(0.076mL，0.54mmol)于乙腈(1mL)中的溶液。通过微波将反应混合物加热至80。℃且保持3小时。蒸干反应混合物并重新溶解在DCM中。加入4M HCl/二噁烷(0.904mL，3.62mmol)，将反应混合物在室温搅拌3小时。浓缩反应混合物，得到粗产物，其通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-15％的0.2％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：56mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(d，J＝8.9Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.07(d，J＝8.9Hz，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.45-7.41(m，3H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21-7.14(m，2H)，6.38(s，1H)，4.16-4.06(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.69(s，3H)，3.64(t，J＝13.3Hz，4H)，3.43-3.34(m，1H)，3.12-3.02(m，3H)，2.89(t，J＝13.3Hz，1H)，2.70(t，J＝7.8Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.03(五重峰，J＝8.0Hz，2H)，1.91-1.74(m，6H)，1.72-1.61(m，2H)，1.35(d，J＝6.7Hz，3H)。MS：[M+H]+＝668(多模式+)。
实施例140
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酰胺
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
在氮气下将(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(3g，5.40mmol)、4-(3-羟基丙基)苯基硼酸(1.021g，5.67mmol)和碳酸钠(4.64g，16.21mmol)加到THF(36.0mL)和脱气水(18.01mL)中。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.125g，0.11mmol)，将反应混合物加热回流过夜。将混合物倒在水上并萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到浅棕色泡沫。粗物质通过Biotage来纯化(洗脱剂＝纯EtOAc)，蒸发后得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：2.6g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.07(d，J＝3.1Hz，1H)，8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55-7.49(m，4H)，7.36-7.34(m，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14-7.08(m，1H)，4.42-4.29(m，1H)，4.22-4.14(m，1H)，3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，3.65-3.55(m，1H)，2.76(t，J＝7.7Hz，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.87-1.66(m，6H)，1.63-1.51(m，2H)，1.40(s，9H)。MS：[M+H]+＝564(多模式+)。
步骤(b)甲磺酸(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.5g，2.66mmol)和吡啶(0.646mL，7.98mmol)于DCM(12mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.622mL，7.98mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发反应混合物，得到残余物，将其在DCM和2M HCl(水溶液)之间分配。然后DCM层用另一份2M HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)(2×)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到小标题化合物，其为灰白色固体。收率：1.54g。MS：[M+H]+＝642(计算值＝642)(多模式+)。
步骤(c)(1S，4S)-4-(2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向甲磺酸(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(1.5g，2.34mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中加入(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(0.294g，2.57mmol)和三乙胺(0.358mL，2.57mmol)。将反应混合物在90℃加热过夜。将反应混合物冷却，然后蒸干，得到棕色泡沫。将泡沫在饱和NaHCO3和EtOAc之间分配。水层用EtOAc再次萃取。合并有机馏分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到灰白色泡沫。产物通过Biotage来纯化(洗脱剂＝2％(7M氨/甲醇)/DCM)，得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：1.124g。MS：[M+H]+＝660(多模式+)。
步骤(d)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
向(1S，4S)-4-(2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.124g，1.70mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入4.0M盐酸/二噁烷(4.26mL，17.03mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。蒸干混合物，得到小标题化合物，其为盐酸盐且为白色固体。收率：1.2g。MS：[M+H]+＝560(多模式+)。
步骤(e)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(150mg，0.24mmol)于乙腈(4mL)中的悬浮液中加入5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸(36.1mg，0.24mmol)和三乙胺(0.330mL，2.37mmol)。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(0.159mL，0.25mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。蒸干混合物，将残余物溶解在DCM(100mL)中，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到泡沫。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：95mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(d，J＝7.4Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48-7.45(m，2H)，7.40-7.37(m，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，7.17-7.11(m，1H)，6.39(s，1H)，4.15-4.07(m，1H)，4.04(t，J＝7.3Hz，2H)，3.98-3.91(m，1H)，3.58-3.47(m，4H)，2.94-2.83(m，4H)，2.71(t，J＝7.1Hz，2H)，2.64-2.52(m，4H)，2.06-1.93(m，2H)，1.89-1.76(m，6H)，1.74-1.63(m，2H)，1.33(d，J＝6.2Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝694(计算值＝694)(多模式+)。
实施例141
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酰胺
向2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酸(45.7mg，0.29mmol)于DMF(4mL)中的悬浮液中加入4-(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(145mg，0.23mmol)、HOBt(46.5mg，0.34mmol)和EDCI(53.4mg，0.34mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒在水上并用EtOAc(×2)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。将油状物溶解在DCM(5mL)中。向其中加入TFA(5mL，64.90mmol)并将反应混合物搅拌过夜。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：51mg。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(d，J＝6.3Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.08-8.04(m，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.48-7.45(m，2H)，7.41-7.38(m，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.17-7.11(m，1H)，4.72(s，2H)，4.17-4.09(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.36(t，J＝5.3Hz，4H)，3.13-3.07(m，4H)，2.87-2.81(m，2H)，2.71(t，J＝8.1Hz，2H)，2.01-1.91(m，2H)，1.90-1.77(m，6H)，1.76-1.64(m，2H)。MS：[M+H]+＝673(计算值＝673)(多模式+)。
实施例142
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-(3-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301901
向微波管中加入甲磺酸(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(95mg，0.14mmol)、(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(102mg，0.43mmol)和乙腈(1.667mL)。将反应混合物加热至80℃且保持3小时。加入三乙胺(0.060mL，0.43mmol)，将反应混合物在80℃加热过夜。蒸干反应混合物，然后溶解在DCM(5mL)中。向其中加入TFA(5mL，65.29mmol)，将反应混合物搅拌过夜。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：60mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.49-7.46(m，2H)，7.41-7.38(m，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，6.42(s，1H)，4.15-4.07(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.71(s，3H)，3.56-3.33(m，4H)，2.84-2.77(m，2H)，2.75-2.65(m，3H)，2.51(t，J＝12.3Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.01-1.90(m，2H)，1.88-1.76(m，6H)，1.74-1.62(m，2H)，1.32(d，J＝6.7Hz，3H)。MS：[M+H]+＝668(计算值＝668)(多模式+)。
实施例143
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301911
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(150mg，0.24mmol)于乙腈(4mL)中的悬浮液中加入吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸(48.3mg，0.30mmol)和三乙胺(0.330mL，2.37mmol)。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(0.189mL，0.30mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。蒸干混合物，将残余物溶解在DCM(150mL)中，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到泡沫。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：88mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(d，J＝7.4Hz，1H)，8.56-8.54(m，1H)，8.48(d，J＝6.9Hz，1H)，8.13(d，J＝3.1Hz，1H)，8.10-8.07(m，1H)，7.49-7，43(m，4H)，7.42-7.40(m，1H)，7.17-7.10(m，3H)，7.08-7.04(m，1H)，7.02(s，1H)，4.19-4.13(m，1H)，4.03-3.97(m，1H)，3.56-3.44(m，4H)，2.88-2.82(m，2H)，2.65-2.59(m，2H)，2.52(t，J＝12.2Hz，2H)，1.98-1.68(m，10H)1.33(d，J＝6.4Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝705(计算值＝705)(多模式+)。
实施例144
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301912
将EDCI(0.021g，0.11mmol)加到4-甲基噻唑-2-甲酸(0.016g，0.11mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(0.017g，0.11mmol)于THF(2mL)中的溶液中并搅拌10分钟。然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.075g，0.10mmol)和三乙胺(0.042mL，0.30mmol)于DMF(2mL)中的溶液，将反应混合物搅拌20小时。反应混合物用10％(2M HCl)/MeCN(1mL)稀释并通过反相HPLC来纯化(TFA水溶液/MeOH作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：70mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，J＝2.9Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.74(m，1H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.38(m，2H)，7.32(m，1H)，7.20(m，1H)，7.16(m，1H)，4.43(s，2H)，4.12(m，1H)，3.98(m，1H)，3.90-3.66(m，4H)，3.79(s，2H)，3.43(m，2H)，3.29-2.74(m，4H)，3.13(m，2H)，2.44(s，3H)，2.27(t，J＝12.3Hz，2H)，1.93-1.74(m，8H)，1.29(d，J＝6.6Hz，6H)。MS：APCI(+ve)756(M+1)。
实施例145
2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟-N-((1S，4S)-4-(2-羟基-5-甲基苯甲酰氨基)环己基)吡啶-3-甲酰胺
将EDCI(0.214g，1.11mmol)加到2-羟基-5-甲基苯甲酸(0.017g，0.11mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(0.171g，1.11mmol)于THF(2mL)中的溶液中并搅拌10分钟。然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.75g，1.01mmol)和三乙胺(0.424mL，3.04mmol)于DMF(2mL)中的溶液，将反应混合物搅拌20小时。反应混合物用MeCN(1mL)稀释，用2M HCl(1mL)酸化并通过反相HPLC来纯化(TFA水溶液/MeOH作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：50mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，J＝2.9Hz，1H)，8.03(m，1H)，7.70(m，1H)，7.57(m，2H)，7.48(m，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.17(m，3H)，6.77(d，J＝8.6Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.11(m，1H)，3.97(m，1H)，3.82-3.63(m，4H)，3.75(s，2H)，3.46-3.36(m，2H)，3.27-2.67(m，4H)，3.11(m，2H)，2.25(s，3H)，2.24(t，J＝12.1Hz，2H)，1.90-1.74(m，8H)，1.28(d，J＝7.0Hz，6H)。MS：APCI(+ve)765(M+1)。
实施例146
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)喹啉-8-甲酰胺
将EDCI(0.214g，1.11mmol)加到喹啉-8-甲酸(0.019g，0.11mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(0.171g，1.11mmol)于THF(2mL)中的溶液中并搅拌10分钟。然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.75g，1.01mmol)和三乙胺(0.424mL，3.04mmol)于DMF(2mL)中的溶液，将反应混合物搅拌20小时。反应混合物用MeCN(1mL)稀释，用2M HCl(1mL)酸化并通过反相HPLC来纯化(TFA水溶液/MeOH作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：67mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.83(m，1H)，8.67(m，1H)，8.52(m，1H)，8.15(m，1H)，8.13(d，J＝3.3Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.74(t，J＝7.7Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.45(m，1H)，7.32(m，1H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.17(m，2H)，4.39(s，2H)，4.26(m，1H)，4.10(m，1H)，3.84(s，2H)，3.83-3.59(m，4H)，3.45(m，2H)，3.26-2.65(m，4H)，3.18(m，2H)，2.36(t，J＝11.8Hz，2H)，2.01-1.82(m，8H)，1.29(d，J＝7.0Hz，6H)。MS：APCI(+ve)786(M+1)。
实施例147
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)喹啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301941
将EDCI(0.214g，1.11mmol)加到喹啉-2-甲酸(0.019g，0.11mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(0.171g，1.11mmol)于THF(2mL)中的溶液中并搅拌10分钟。然后加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.75g，1.01mmol)和三乙胺(0.424mL，3.04mmol)于DMF(2mL)中的溶液，将反应混合物搅拌20小时。反应混合物用MeCN(1mL)稀释，用2M HCl(1mL)酸化并通过反相HPLC来纯化(TFA水溶液/MeOH作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：64mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，8.14(d，J＝3.3Hz，1H)，8.05(m，2H)，7.99(m，1H)，7.80(m，1H)，7.67(m，2H)，7.57(t，J＝8.2Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.33(m，2H)，7.17(m，2H)，4.40(s，2H)，4.15(m，1H)，4.07(m，1H)，3.84-3.59(m，4H)，3.74(s，2H)，3.41(m，2H)，3.28-2.66(m，4H)，3.10(m，2H)，2.25(t，J＝11.8Hz，2H)，1.99-1.79(m，8H)，1.27(d，J＝7.2Hz，6H)。MS：APCI(+ve)786(M+1)。
实施例148
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301942
将HATU(0.093g，0.24mmol)加到4-(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.14g，0.22mmol)、4-甲基噻唑-2-甲酸(0.035g，0.24mmol)和DIPEA(0.194mL，1.11mmol)于DMF(5mL)中的溶液中，将溶液在室温搅拌20小时。混合物用水淬灭，用EtOAc(50mL)萃取，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。将残余物溶解在DCM(10mL)中，加入4M HCl/二噁烷(5mL，20.00mmol)并搅拌2小时。真空蒸发混合物，残余物通过反相HPLC来纯化(TFA水溶液/MeCN作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。将其在DCM(2mL)和MeOH(1mL)中与三乙胺(0.031mL，0.22mmol)和PS-苯甲醛(0.07g，0.22mmol)一起搅拌48小时。过滤并通过反相HPLC来纯化(MeOH/TFA水溶液作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：40mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(d，J＝7.3Hz，1H)，8.12(d，J＝3.3Hz，1H)，8.06(m，1H)，7.98(m，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(m，2H)，7.40(m，1H)，7.36(s，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(m，1H)，4.13(m，1H)，3.96(m，1H)，3.41(t，J＝5.7Hz，4H)，3.20(m，4H)，2.92(m，2H)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.03-1.70(m，10H)。MS：APCI(+ve)657(M+1)。
实施例149
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398301951
向2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酸(44.0mg，0.28mmol)于DMF(4mL)中的悬浮液中加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(140mg，0.22mmol)、三乙胺(0.123mL，0.89mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(44.9mg，0.33mmol)和EDCI(51.5mg，0.33mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒在水上并用EtOAc(×2)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：48mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.09-8.04(m，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.48-7.45(m，2H)，7.41-7.38(m，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.17-7.10(m，1H)，4.71(s，2H)，4.18-4.10(m，1H)，4.00-3.91(m，2H)，3.54-3.41(m，4H)，2.88-2.81(m，2H)，2.70(t，J＝7.3Hz，2H)，2.47(t，J＝11.6Hz，2H)，2.03-1.92(m，2H)，1.91-1.76(m，6H)，1.75-1.64(m，2H)，1.32(d，J＝6.7Hz，6H)。MS：[M+H]+＝701(计算值＝701)(多模式+)。
实施例150
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4-(羟基甲基)噻唑-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301961
步骤(a)4-(乙酰氧基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯
将2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(0.5g，3.75mmol)和乙酸(3-氯-2-氧代丙基)酯(0.565g，3.75mmol)溶解在甲苯(10mL)中，在微波中在100℃加热1小时，然后在120℃再加热3小时。冷却至室温，真空蒸发并通过硅胶色谱来纯化(20％EtOAc/异己烷作为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为浅黄色固体。收率：0.7g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，5.29(s，2H)，4.50(q，J＝7.0Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.45(t，J＝7.3Hz，3H)。
步骤(b)4-(羟基甲基)噻唑-2-甲酸
将2M NaOH(4.58mL，9.16mmol)加到4-(乙酰氧基甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(0.7g，3.05mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中，搅拌1小时。用2M HCl酸化，通过反相HPLC来纯化(TFA水溶液/MeOH作为洗脱剂)并冷冻干燥，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：0.510g。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.78(s，1H)，4.63(s，2H)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4-(羟基甲基)噻唑-2-甲酰胺
向4-(羟基甲基)噻唑-2-甲酸(44.0mg，0.28mmol)于DMF(4mL)中的悬浮液中加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(140mg，0.22mmol)、三乙胺(0.123mL，0.89mmol)、HOBt(44.9mg，0.33mmol)和EDCI(51.5mg，0.33mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒在水上并用DCM(×2)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：78mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(d，J＝7.2Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.09-8.05(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.48-7.45(m，2H)，7.40-7.38(m，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.16-7.12(m，1H)，4.65-4.63(m，2H)，4.17-4.09(m，1H)，4.01-3.92(m，2H)，3.50-3.35(m，4H)，2.81-2.75(m，2H)，2.70(t，J＝7.4Hz，2H)，2.39(t，J＝12.1Hz，2H)，2.00-1.70(m，10H)，1.31(d，J＝6.7Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝701(多模式+)。
实施例151
N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301971
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
在氮气下将(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.5g，2.70mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(0.425g，2.84mmol)和碳酸钠(2.319g，8.10mmol)加到THF(18.01mL)和脱气水(9.00mL)中。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(62mg，0.05mmol)，将反应混合物加热回流过夜。将混合物倒在水上并萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色泡沫。粗物质通过Biotage来纯化(洗脱剂＝40％EtOAc：异己烷)，蒸发后得到小标题化合物，其为灰白色泡沫。收率：1.2g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H)，8.38(dd，J＝8.2，3.3Hz，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，8.07(t，J＝3.1Hz，1H)，7.99(d，J＝7.4Hz，1H)，7.91-7.86(m，2H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝5.1，2H)，7.45-7.41(m，1H)，7.22-7.16(m，1H)，4.23-4.13(m，1H)，3.70-3.53(m，1H)，1.88-1.65(m，6H)，1.55-1.45(m，2H)，1.40(s，9H)。MS：[M+H]+＝534(多模式+)。
步骤(b)(1S，4S)-4-(2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3’-甲酰基联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.47mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(80mg，0.70mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(149mg，0.70mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色玻璃状物。其通过Biotage来纯化(洗脱剂＝2.5％(7M氨/甲醇)/DCM)，蒸发后得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：220mg。
MS：[M+H]+＝632(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
向(1S，4S)-4-(2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.35mmol)于DCM(4mL)中的溶液中加入4.0M盐酸的二噁烷溶液(0.871mL，3.48mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。蒸干混合物，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：210mg。MS：[M+H]+＝532(多模式+)。
步骤(d)N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(210mg，0.35mmol)于乙腈(4.2mL)中的悬浮液中加入吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸(70.4mg，0.43mmol)和三乙胺(484μl，3.47mmol)。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(277μl，0.43mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。蒸干混合物，将残余物溶解在DCM(100mL)中，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到泡沫。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：197mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(d，J＝7.2Hz，1H)，8.39(d，J＝7.5Hz，1H)，8.13(d，J＝3.1Hz，1H)，8.10-8.05(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.54-7.47(m，3H)，7.45-7.42(m，1H)，7.36-7.17(m，4H)，6.96-6.92(m，2H)，4.19-4.12(m，1H)，4.04-3.97(m，1H)，3.72(s，2H)，3.44-3.34(m，2H)，3.15-3.09(m，2H)，2.20(t，J＝12.4Hz，2H)，1.98-1.68(m，8H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝676(计算值＝676)(多模式+)。
实施例152
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-(3-(3-羟基丙基氨基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398301991
向甲磺酸(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(0.12g，0.18mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中加入3-氨基丙-1-醇(0.069mL，0.90mmol)。将混合物在微波中加热至80℃且保持30分钟。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-5％的0.1％氨水/甲醇作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：50mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40-8.34(m，1H)，8.11-8.06(m，2H)，7.57-7.47(m，4H)，7.38-7.36(m，1H)，7.28-7.20(m，2H)，7.17-7.13(m，1H)，6.72-6.68(m，1H)，6.52(s，1H)，4.28-4.20(m，1H)，4.11-4.04(m，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.69(s，3H)，3.20-3.06(m，2H)，2.94-2.88(m，2H)，2.73-2.66(m，4H)，2.25(s，3H)，1.95-1.59(m，10H)。MS：[M+H]+＝643(计算值＝643)(多模式+)。
实施例153
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398301992
向搅拌的4-(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.080g，0.13mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中加入6-甲基吡啶-2-甲酸(0.035g，0.25mmol)和三乙胺(0.176mL，1.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐(T3P)于THF中的溶液(0.169mL，0.25mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸干反应混合物，重新溶解在DCM中，用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用4M HCl/二噁烷(0.633mL，2.53mmol)处理并在室温搅拌2小时。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为75-0％的0.2％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：17mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(d，J＝3.3Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.2，3.3Hz，1H)，7.86-7.77(m，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47-7.44(m，2H)，7.41-7.39(m，1H)，7.37(d，J＝7.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16-7.12(m，1H)，4.16-4.10(m，1H)，4.02-3.95(m，1H)，3.56-3.46(m，8H)，3.19-3.14(m，2H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.06(五重峄，J＝8.2Hz，2H)，1.90-1.79(m，6H)，1.79-1.66(m，2H)。MS：m/z(APCI+)(M+H)+＝651.2
实施例154
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398302001
向微波管中加入甲磺酸(2-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯(120mg，0.18mmol)、4-(吡咯烷-1-基)哌啶(85mg，0.55mmol)和乙腈(1mL)。在微波中将反应混合物在80℃加热2小时。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：65mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝7.9Hz，1H)，8.11(d，J＝3.3Hz，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.51-7.46(m，2H)，7.41-7.39(m，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.19-7.14(m，1H)，6.42(s，1H)，4.21-4.18(m，1H)，4.16-4.07(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.87-3.77(m，2H)，3.72(s，3H)，3.49-3.34(m，4H)，3.23-2.04(m，8H)，2.50-2.47(m，2H)，2.26(s，3H)，2.20-1.98(m，6H)，1.89-1.75(m，6H)，1.74-1.63(m，2H)。MS：[M+H]+＝708(计算值＝708)(多模式+)。
实施例155
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)噻唑-4-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(150mg，0.24mmol)于乙腈(4mL)中的悬浮液中加入噻唑-4-甲酸(38.3mg，0.30mmol)和三乙胺(0.330mL，2.37mmol)。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(0.189mL，0.30mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。蒸干混合物，将残余物溶解在DCM(100mL)中，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到泡沫。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：68mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.88(d，J＝2.1Hz，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.52-7.45(m，5H)，7.43-7.40(m，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.14-7.09(m，1H)，4.17-4.10(m，1H)，4.02-3.95(m，1H)，2.91-2.78(m，4H)，2.63(t，J＝7.9Hz，2H)，2.39-2.33(m，2H)，1.92-1.66(m，9H)，1.60(t，J＝11.4Hz，2H)，1.04(d，J＝6.4Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝671(计算值＝671)(多模式+)。
实施例156
2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟-N-((1S，4S)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)环己基)吡啶-3-甲酰胺
向3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(34.9mg，0.28mmol)于DMF(4mL)中的悬浮液中加入N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(140mg，0.22mmol)、三乙胺(0.123mL，0.89mmol)、HOBt(44.9mg，0.33mmol)和EDCI(51.5mg，0.33mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒在水上并用EtOAc(×2)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：0.110g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.48-7，44(m，2H)，7.40-7.37(m，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.16-7.10(m，1H)，6.44(s，1H)，4.14-4.06(m，1H)，3.99-3.92(m，1H)，3.64-3.53(m，4H)，3.03-2.96(m，2H)，2.75-2.66(m，4H)，2.28(s，3H)，2.07-1.98(m，2H)，1.88-1.64(m，6H)，1.35(d，J＝6.4Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝668(计算值＝668)(多模式+)。
实施例157
5-氟-N-((1S，4S)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(4’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398302021
向4-(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.24mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中加入5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(29.9mg，0.24mmol)和三乙胺(0.331mL，2.37mmol)。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(0.159mL，0.25mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。将混合物倒入饱和NaHCO3(水溶液)中，将有机物萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发，得到残余物。将其溶解在二氯甲烷(2ml)中，向其中加入TFA(2ml)，将混合物在室温搅拌20分钟。真空除去溶剂，将残余物溶解在甲醇中并使用反相制备性色谱来纯化(洗脱剂先后为TFA(水溶液)/MeOH和NH3(水溶液)/MeOH)。向纯化后的残余物中加入水和几滴TFA。然后将其冻干，得到标题化合物，其为白色固体。收率：19mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(d，J＝6.8Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47-7.45(m，2H)，7.39-7.37(m，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15-7.12(m，1H)，6.44(s，1H)，4.11-4.08(m，1H)，3.97-3.93(m，1H)，3.43(t，J＝5.4Hz，4H)，3.29-3.23(m，4H)，3.00-2.95(m，2H)，2.72(s，2H)，2.28(s，3H)，2.05-1.97(m，2H)，1.86-1.78(m，6H)，1.74-1.66(m，2H)。
MS：[M+H]+＝640(计算值＝640)(多模式+)。
实施例158
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(3-羟基丙基氨基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.9g，1.60mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入4MHCl的二噁烷溶液(4mL，16.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，用乙醚研磨，过滤，得到小标题化合物，其为盐酸盐且为灰白色固体。收率：0.690g。MS：[M+H]+＝464(计算值＝464)(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
在室温和氮气下向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(0.1g，0.22mmol)和6-甲基吡啶-2-甲酸(0.030g，0.22mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中加入DIPEA(0.075mL，0.43mmol)。将溶液搅拌10分钟。向该溶液中加入HATU(0.164g，0.43mmol)。反应混合物用EtOAc稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。萃取有机物(×3)，干燥(MgSO4)并浓缩，得到黄色胶状物。在硅胶(Isolute，10g)上纯化粗产物(用100％EtOAc洗脱)。合并纯馏分，得到小标题化合物，其为浅黄色固体。收率：0.120g。MS：[M+H]+＝583(计算值＝583)(多模式+)。
步骤(c)甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(6-甲基吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.12g，0.21mmol)和吡啶(0.033mL，0.41mmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.034mL，0.43mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用2M HCl水溶液稀释并用DCM(×3)和EtOAc(×3)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)，浓缩，得到油状物。将油状物溶解在DCM中，然后加入异己烷，直到固体析出。真空浓缩悬浮液，得到油状物。将油状物再次溶解在DCM中，加入异己烷，直到固体析出(重复4次)。浓缩后，小标题化合物变为灰白色泡沫。收率：0.110g。
MS：[M-H]-＝659(计算值＝659)(多模式+)。
步骤(d)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(3-羟基丙基氨基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
向甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(6-甲基吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(0.1g，0.15mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中加入3-氨基丙-1-醇(0.058mL，0.76mmol)。将混合物在微波中加热至80℃且保持30分钟。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-5％的0.2％氨水/甲醇作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：35mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，8.14(d，J＝15.6Hz，1H)，8.09-8.04(m，2H)，7.97(d，J＝6.7Hz，1H)，7.70(t，J＝7.3Hz，1H)，7.52-7.45(m，4H)，7.38-7.37(m，1H)，7.24-7.13(m，4H)，4.31-4.24(m，1H)，4.14-4.06(m，1H)，3.82(t，J＝5.3Hz，2H)，2.90(t，J＝5.0Hz，2H)，2.70-2.65(m，4H)，2.44(s，3H)，1.98-1.63(m，12H)。MS：[M+H]+＝640(计算值＝640)(多模式+)。
实施例159
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(3-羟基丙基氨基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
向搅拌的N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.500g，1.10mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸(0.196g，1.21mmol)和三乙胺(1.5mL，10.98mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌15分钟。加入丙烷-1-膦酸环酐(T3P，浓度为1.5M的THF溶液)(0.805mL，1.21mmol)，将反应混合物在室温搅拌5小时。蒸干反应混合物，重新溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(使用Isco Companion，50g硅胶柱)(洗脱梯度为70至100％的EtOAc/异己烷)。蒸干纯馏分，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：0.322g。
MS：[M+H]+＝600(计算值＝600)(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
向搅拌的N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(0.320g，0.53mmol)于THF(1.780mL)中的溶液中加入4-(3-羟基丙基)苯基硼酸(0.144g，0.80mmol)和碳酸钠(0.170g，1.60mmol)于水(0.890mL)中的溶液。加入四(三苯基膦)钯(0)(31mg，0.03mmol)，将反应混合物加热至70℃且保持3天。将反应混合物倒入水中并萃取到EtOAc中。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(洗脱梯度为0至5％的甲醇/二氯甲烷)。蒸干纯馏分，得到小标题化合物，其为黄色油状物。收率：0.259g。
MS：[M+H]+＝608(计算值＝608)(多模式+)。
步骤(c)甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯
向搅拌的N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(0.259g，0.43mmol)于二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中加入吡啶(0.103mL，1.28mmol)和甲磺酰氯(0.100mL，1.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释并用2M盐酸洗涤。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到小标题化合物。收率：0.307g。MS：[M+H]+＝686(计算值＝686)(多模式+)。
步骤(d)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(3-羟基丙基氨基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶中加入甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(0.307g，0.45mmol)和3-氨基丙-1-醇(0.034mL，0.45mmol)于乙腈(3mL)中的溶液。通过微波将反应混合物加热至80℃且保持1小时，然后浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为75-5％的0.1％氨水/甲醇作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：32mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(d，J＝6.9Hz，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48-7.43(m，6H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，7.14-7.10(m，3H)，6.94(s，1H)，4.17-4.12(m，1H)，4.04-3.96(m，1H)，3.59(t，J＝6.3Hz，2H)，2.66(t，J＝7.5Hz，2H)，2.60-2.55(m，4H)，1.97-1.66(m，12H)。MS：[M+H]+＝665(计算值＝665)(多模式+)。
实施例160
5-氟-N-((1S，4S)-4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(4’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398302061
向搅拌的4-(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.08g，0.13mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中加入1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.049g，0.25mmol)和三乙胺(0.176mL，1.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入丙烷-1-膦酸环酐(T3P，浓度为1.5M的THF溶液)(0.169mL，0.25mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸干反应混合物，重新溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用4M HCl/二噁烷(0.633mL，2.53mmol)处理并在室温搅拌2小时。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为75-0％的0.2％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：22mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(d，J＝7.9Hz，1H)，8.12(d，J＝3.9Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.1，3.9Hz，1H)，7.51(d，J＝7.9Hz，2H)，7.48(d，J＝4.7Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.24(d，J＝7.9Hz，2H)，7.17-7.13(m，1H)，7.07(s，1H)，4.17-4.09(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.94(s，3H)，3.35(t，J＝5.5Hz，4H)，3.12-3.04(m，4H)，2.82(t，J＝7.9Hz，2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，1.99-1.62(m，10H)。MS：[M+H]+＝708(计算值＝708)(多模式+)。
实施例161
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(3-羟基丙基氨基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)喹啉-8-甲酰胺
Figure BPA00001307398302071
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)喹啉-8-甲酰胺
在室温和氮气下向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.14g，0.30mmol)和喹啉-8-甲酸(0.058g，0.33mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.421mL，3.02mmol)。将溶液搅拌10分钟。向该溶液中加入丙烷-1-膦酸环酐(T3P)(浓度为1.57M的THF溶液)(0.212mL，0.33mmol)。反应混合物用EtOAc稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。萃取(×3)有机物，干燥(MgSO4)并浓缩，得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：0.150g。MS：[M+H]+＝619(计算值＝619)(多模式+)。
步骤(b)甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(喹啉-8-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)喹啉-8-甲酰胺(0.15g，0.24mmol)和吡啶(0.038mL，0.47mmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.039mL，0.50mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用2M HCl水溶液稀释并用DCM(×3)和EtOAc(×3)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)并浓缩，得到油状物。将油状物溶解在DCM中，然后加入异己烷，直到固体析出。真空浓缩悬浮液，得到油状物。将油状物再次溶解在DCM中，加入异己烷，直到固体析出(重复4次)。浓缩后，标题化合物变为白色泡沫。收率：0.170g。
MS：[M+H]+＝697(计算值＝697)(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(3-羟基丙基氨基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)喹啉-8-甲酰胺
向甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(喹啉-8-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯于乙腈(1mL)中的溶液中加入3-氨基丙-1-醇。将混合物在微波中加热至80℃且保持30分钟。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-5％的0.1％氨水/甲醇作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到产物，其通过制备性HPLC来再次纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：65mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.64-8.59(m，2H)，8.53(d，J＝15.4Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，8.11-8.05(m，3H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.41(m，5H)，7.34-7.30(m，1H)，7.18-7.14(m，3H)，4.26-4.21(m，1H)，4.16-4.10(m，1H)，3.67(t，J＝6.2Hz，2H)，3.09(t，J＝7.3Hz，2H)，2.99(t，J＝8.2Hz，2H)，2.68(t，J＝6.5Hz，2H)，2.00-1.81(m，12H)。MS：[M+H]+＝676(计算值＝676)(多模式+)。
实施例162
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398302091
步骤(a)甲磺酸(2-(3’-(3-((1S，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯
将甲磺酰氯(0.338mL，4.37mmol)和吡啶(0.353mL，4.37mmol)加到搅拌的(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.200g，2.18mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠(×2)、水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，其用乙醚研磨，得到小标题化合物，其为无色油状物。收率：1.09g。
MS：[M-Boc]+＝528(计算值＝528)(多模式+)。
步骤(b)(1S，4S)-4-(2-(4’-(2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氢基甲酸叔丁酯
向甲磺酸(2-(3’-(3-((1S，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯(0.4g，0.64mmol)于乙腈(2ml)中的溶液/悬浮液中加入顺式-2，6-二甲基哌嗪(0.291g，2.55mmol)。在密封的微波管中将混合物在100℃加热2分钟。混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，蒸发，得到粗产物。其使用柱色谱来纯化(洗脱剂＝2％(7NNH3/MeOH)/DCM)，得到小标题化合物，其为黄色泡沫。收率：0.25g。
MS：[M+H]+＝646(计算值＝646)(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
向(1S，4S)-4-(2-(4’-(2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.39mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入4.0M盐酸的二噁烷溶液(3mL，12.00mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。蒸干混合物，得到小标题化合物，其为盐酸盐且为乳色固体。收率：0.295g。MS：[M+H]+＝546(计算值＝546)(多模式+)。
步骤(d)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺三盐酸盐(140mg，0.21mmol)和4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸(35.5mg，0.21mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.298mL，2.14mmol)。搅拌混合物，直到其变为溶液。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐(T3P)于THF中的溶液(0.667mL，1.05mmol)，将混合物搅拌2小时。再加入一当量酸和一当量T3P。真空浓缩混合物，将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。蒸发EtOAc，残余物使用反相制备性色谱来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeCN)。合并合适的馏分并蒸发，得到残余物，将其溶解在水中并冻干，得到标题化合物，其为白色固体。收率：38mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(d，J＝7.2Hz，1H)，8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.0Hz，3.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48-7.46(m，2H)，7.41-7.39(m，1H)，7.27(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18-7.12(m，1H)，6.38(s，1H)，4.11(s，1H)，4.01(t，J＝6.1Hz，2H)，3.98-3.92(m，1H)，3.48-3.34(m，4H)，2.92(s，4H)，2.77(t，J＝6.4Hz，2H)，2.36(t，J＝12.1Hz，2H)，2.04-1.96(m，2H)，1.87-1.78(m，8H)，1.73-1.65(m，2H)，1.32(d，J＝6.5Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝694(计算值＝694)(多模式+)。
实施例163
2-(4’-(2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)-5-氟-N-((1S，4S)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398302101
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺三盐酸盐(140mg，0.21mmol)和1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(27.0mg，0.21mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.298mL，2.14mmol)。搅拌混合物，直到其变为溶液。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐(T3P)于THF中的溶液(0.667mL，1.05mmol)，将混合物搅拌2小时。再加入一当量酸和一当量T3P。真空浓缩混合物，将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。蒸发EtOAc，残余物使用反相制备性色谱来纯化(洗脱剂＝TFA(水溶液)/MeOH)。合并合适的馏分并蒸发，得到残余物，将其冻干，得到标题化合物，其为白色固体。收率：35mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(d，J＝7.0Hz，1H)，8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.0Hz，3.1Hz，1H)，7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(dd，J＝6.7Hz，3.3Hz，2H)，7.40(d，J＝1.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，7.17-7.13(m，1H)，6.65(d，J＝2.3Hz，1H)，4.12(s，1H)，3.96(s，1H)，3.84(s，3H)，3.51-3.41(m，4H)，3.00-2.91(m，4H)，2.45(t，J＝12.0Hz，2H)，1.89-1.78(m，6H)，1.75-1.65(m，2H)，1.33(d，J＝6.5Hz，6H)。[M+H]+＝654(计算值＝654)(多模式+)。
实施例164
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(3-羟基丙基氨基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398302111
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.1g，0.22mmol)和吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(0.035g，0.22mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.301mL，2.16mmol)，将反应混合物搅拌10分钟。加入丙烷-1-膦酸环酐(T3P)(浓度为1.57M的THF溶液)(0.151mL，0.24mmol)，将反应混合物搅拌过夜。溶液用EtOAc稀释并用水(×3)洗涤。合并有机物，用盐水(×3)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：0.120g。MS：[M+H]+＝609(计算值＝609)(多模式+)。
步骤(b)甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(0.11g，0.18mmol)和吡啶(0.029mL，0.36mmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.030mL，0.38mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用2M HCl水溶液稀释并用DCM(×3)和EtOAc(×3)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)并浓缩，得到油状物。将油状物溶解在DCM中，然后加入异己烷，直到固体析出。真空浓缩悬浮液，得到油状物。将油状物再次溶解在DCM中，加入异己烷，直到固体析出(重复4次)。浓缩后，小标题化合物变为米色泡沫。收率：0.110g。
MS：[M+H]+＝687(计算值＝687)(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(3-羟基丙基氨基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向甲磺酸(3-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(0.11g，0.16mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中加入3-氨基丙-1-醇(0.061mL，0.80mmol)。将混合物在微波中加热至80℃且保持30分钟。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在PhenomenexN-X柱上使用梯度为95-5％的0.1％氨水/甲醇作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：17mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.93(dd，J＝5.3，5.3Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.26(dd，J＝3.2，3.2Hz，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.46-7.43(m，4H)，7.41-7.38(m，2H)，7.13-7.09(m，3H)，6.94-6.91(m，1H)，4.18-4.07(m，2H)，3.60(t，J＝7.3Hz，2H)，2.68-2.57(m，6H)，1.95-1.66(m，12H)。
MS：[M+H]+＝666(计算值＝666)(多模式+)。
实施例164
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(3-羟基丙基氨基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398302131
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
在室温和氮气下向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(0.1g，0.22mmol)和1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(0.035g，0.22mmol)于乙腈中的溶液中加入DIPEA(0.075mL，0.43mmol)。将溶液搅拌10分钟。向该溶液中加入HATU(0.164g，0.43mmol)。反应混合物用EtOAc稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。萃取(×3)有机物，干燥(MgSO4)并浓缩，得到小标题化合物，其为黄色固体。收率：0.120g。
MS：[M+H]+＝608(计算值＝608)(多模式+)。
步骤(b)甲磺酸(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯
向N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羟基丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(0.12g，0.20mmol)和吡啶(0.032mL，0.39mmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.032mL，0.41mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用2M HCl水溶液稀释并用DCM(×3)和EtOAc(×3)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)并浓缩，得到油状物。将油状物溶解在DCM中，然后加入异己烷，直到固体析出。真空浓缩悬浮液，得到油状物。将油状物再次溶解在DCM中，加入异己烷，直到固体析出(重复4次)。浓缩后，小标题化合物变为灰白色泡沫。收率：0.110g。
MS：[M-H]-＝684(计算值＝684)(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(3-羟基丙基氨基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
向甲磺酸(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)酯(0.11g，0.16mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中加入3-氨基丙-1-醇(0.061mL，0.80mmol)。将混合物在微波中加热至80℃且保持30分钟。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Sunfire柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：64mg。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.76(s，1H)，8.50(d，J＝13.3Hz，1H)，8.11(d，J＝6.8Hz，3H)，8.08(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.92(d，J＝11.0Hz，1H)，7.85(d，J＝9.4Hz，1H)，7.52-7.45(m，5H)，7.42-7.40(m，1H)，7.22-7.14(m，1H)，4.17-4.11(m，2H)，3.66(t，J＝4.7Hz，2H)，3.10(t，J＝6.5Hz，2H)，3.00(t，J＝7.8Hz，2H)，2.70(t，J＝7.8Hz，2H)，2.01-1.79(m，12H)。MS：[M+H]+＝665(计算值＝665)(多模式+)。
实施例165
2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟-N-((1S，4S)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398302141
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(150mg，0.24mmol)于乙腈(4mL)中的悬浮液中加入1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(37mg，0.30mmol)和三乙胺(0.330mL，2.37mmol)。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(0.189mL，0.30mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。蒸干混合物，将残余物溶解在DCM(100mL)中，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到泡沫。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：84mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(d，J＝7.5Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.48-7.45(m，2H)，7.41-7.38(m，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，6.65(d，J＝2.3Hz，1H)，4.16-4.08(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.84(s，3H)，3.58-3.46(m，4H)，2.95-2.87(m，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，2.57(t，J＝12.8Hz，2H)，2.05-1.94(m，2H)，1.91-1.77(m，6H)，1.74-1.62(m，2H)，1.33(d，J＝6.7Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝668(计算值＝668)(多模式+)。
实施例166
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-(2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
向甲磺酸(2-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯(120mg，0.18mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中加入1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(0.069mL，0.55mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：42mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48-8.42(m，1H)，8.12-8.10(m，1H)，8.09-8.03(m，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.51-7.47(m，2H)，7.41-7.39(m，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.19-7.14(m，1H)，6.42(s，1H)，4.17-4.07(m，1H)，3.96-3.84(m，1H)，3.77-3.70(m，7H)，3.58-3.38(m，6H)，3.10-3.03(m，2H)，2.96(s，3H)，2.33-2.24(m，3H)，1.96-1.62(m，10H)。
MS：[M+H]+＝668(计算值＝668)(多模式+)。
实施例167
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398302152
向甲磺酸(2-(3’-(3-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯(120mg，0.18mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中加入1-甲基哌嗪(0.061mL，0.55mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。其通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：65mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47-8.42(m，1H)，8.12-8.10(m，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.50-7.46(m，2H)，7.41-7.39(m，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，6.42(s，1H)，4.18-4.08(m，1H)，3.97-3.91(m，1H)，3.92(s，3H)，3.72(s，3H)，3.23-2.87(m，12H)，2.83(s，3H)，1.90-1.75(m，6H)，1.74-1.62(m，2H)。MS：[M+H]+＝654(计算值＝654)(多模式+)。
实施例168
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398302161
步骤(a)6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-甲酸
将5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.5g，3.20mmol)、1，3-二溴丙烷(0.358mL，3.52mmol)和碳酸钾(1.770g，12.81mmol)在乙腈(20mL)中加热回流20小时，然后冷却至室温，过滤并真空蒸发。将残余物溶解在MeOH(10mL)和水(20mL)的混合物中，加入NaOH(0.384g，9.61mmol)并搅拌2小时。用2M HCl将反应混合物调整至pH 5并通过反相HPLC来纯化(MeCN/TFA水溶液作为洗脱剂)。真空蒸发溶剂至～15mL，冻干，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：440mg。1H NMR(400MHz，DMSO)δ5.87(s，1H)，4.30(t，J＝5.2Hz，2H)，4.14(t，J＝6.3Hz，2H)，2.50(m，2H)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-甲酰胺
将HATU(0.063g，0.16mmol)加到N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.1g，0.15mmol)、6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-甲酸(0.028g，0.16mmol)和DIPEA(0.131mL，0.75mmol)于DMF(2mL)中的溶液中，将溶液在室温搅拌20小时。混合物通过反相HPLC来纯化(TFA水溶液/MeCN作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：62mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(m，1H)，7.52(m，2H)，7.47(m，2H)，7.40(m，1H)，7.25(m，2H)，7.14(m，1H)，5.83(s，1H)，4.27(m，2H)，4.11(m，1H)，4.05(t，J＝6.2Hz，2H)，3.92(m，1H)，3.56(m，4H)，2.96(m，2H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，2.66(t，J＝13.5Hz，2H)，2.20(m，2H)，2.02(m，2H)，1.89-1.61(m，8H)，1.34(d，J＝6.5Hz，6H)。MS：[M+H]+＝710(计算值＝710)(多模式+)。
实施例169
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398302171
步骤(a)4-溴-3-(硫吗啉代甲基)苯甲腈
向4-溴-3-(溴甲基)苯甲腈(0.95g，3.46mmol)于DMF(13.40mL)中的溶液中加入硫吗啉(0.417mL，4.15mmol)和碳酸钾(0.573g，4.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒在水上，用EtOAc(×2)萃取。合并有机萃取物，用盐水(×3)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。其通过快速硅胶色谱(Biotage柱)来纯化(洗脱剂＝25％乙醚/异己烷)，得到小标题化合物，其为无色油状物。收率：0.951g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，3.59(s，2H)，2.82-2.67(m，8H)。
步骤(b)4-溴-3-(硫吗啉代甲基)苯甲醛
在0℃向4-溴-3-(硫吗啉代甲基)苯甲腈(0.92g，3.10mmol)于DCM(10.67mL)中的溶液中加入二异丁基氢化铝(3.40mL，3.40mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟。将反应混合物倒入碎冰和6M HCl的混合物中，搅拌1小时。分离有机相，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到小标题化合物，其为粉色油状物。收率：0.735g。
MS：[M+H]+＝300/302(计算值＝300/302)(多模式+)。
步骤(c)4-(2-溴-5-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)硫吗啉
向4-溴-3-(硫吗啉代甲基)苯甲醛(0.73g，2.43mmol)于二氯甲烷(24.32mL)中的溶液中加入(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(0.416g，3.65mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.773g，3.65mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到小标题化合物，其为浅黄色油状物。收率：0.92g。MS：[M+H]+＝398/400(计算值＝398/400)(多模式+)。
步骤(d)(1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
在氮气下将(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.283g，2.31mmol)、4-(2-溴-5-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)硫吗啉(0.92g，2.31mmol)和碳酸钠(1.983g，6.93mmol)加到THF(15.39mL)和脱气水(7.70mL)中。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.053g，0.05mmol)，将反应混合物加热回流过夜。将混合物倒在水上并萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到浅棕色泡沫。粗物质通过快速硅胶色谱来纯化(Biotage柱)(洗脱剂＝4％(7M氨/甲醇)/DCM)，得到小标题化合物，其为浅棕色油状物。收率：1.25g。MS：[M+H]+＝747(计算值＝747)(多模式+)。
步骤(e)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
向(1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.24g，1.66mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入4.0M盐酸的二噁烷溶液(4.15mL，16.60mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。蒸干混合物，得到小标题化合物，其为盐酸盐且为白色固体。收率：1.32g。
MS：[M+H]+＝647(计算值＝647)(多模式+)。
步骤(f)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(150mg，0.19mmol)于乙腈(2.29mL)中的悬浮液中加入6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(49.2mg，0.23mmol)和三乙胺(0.264mL，1.89mmol)。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(0.151mL，0.24mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。蒸干混合物，将残余物溶解在DCM(100mL)中，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到泡沫。粗产物通过制备性HPLC来纯化(使用梯度为95-5％的0.2％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：64mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(s，1H)，8.16(d，J＝3.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.66(dd，J＝10.0，4.9Hz，1H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，4.42(s，2H)，4.15-4.02(m，2H)，3.88(s，2H)，3.53-3.42(m，2H)，3.00-2.59(m，8H)，2.40(t，J＝12.0Hz，2H)，1.94-1.73(m，8H)，1.30(d，J＝6.4Hz，6H)。MS：[M+H]+＝809(计算值＝809)(多模式+)。
实施例170
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-(吗啉代甲基)-4’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398302191
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-(吗啉代甲基)-4’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.28g，0.44mmol)和硫吗啉(0.091g，0.89mmol)在DCM(30mL)中搅拌15分钟。先后加入乙酸(0.051mL，0.89mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.188g，0.89mmol)，将反应混合物再搅拌20小时。反应用2M HCl(30mL)淬灭，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：0.300g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(m，1H)，8.06(d，J＝3.1Hz，1H)，8.01(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.35(m，1H)，7.29(m，1H)，7.27(s，1H)，7.14(m，1H)，4.54-4.08(m，2H)，3.77-3.47(m，2H)，3.56(m，4H)，3.41(s，2H)，2.70(m，8H)，2.33(m，2H)，1.87-1.46(m，10H)，1.42(s，9H)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(2’-(吗啉代甲基)-4’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
将4M HCl于二噁烷中的溶液(5mL，20.00mmol)加到(1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-(吗啉代甲基)-4’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.42mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，搅拌2小时。真空蒸发溶剂，得到小标题化合物，其为盐酸盐且为浅黄色胶状物。收率：0.280g。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(d，J＝6.8Hz，1H)，8.29(d，J＝3.4Hz，1H)，8.23-8.09(m，4H)，8.05(m，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝7.4Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.27(m，1H)，7.24(m，1H)，4.38(s，2H)，3.97-3.57(m，8H)，3.45-3.08(m，8H)，2.79(m，2H)，1.92-1.59(m，10H)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-(吗啉代甲基)-4’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酰胺
将HATU(0.094g，0.25mmol)加到N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(2’-(吗啉代甲基)-4’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(0.14g，0.23mmol)、2-(羟基甲基)噻唑-4-甲酸(0.040g，0.25mmol)和DIPEA(0.197mL，1.13mmol)于DMF(2mL)中的溶液中，将溶液在室温搅拌20小时。混合物通过反相HPLC来纯化(TFA水溶液/MeCN作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：45mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，J＝3.1Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.03(m，1H)，7.92(d，J＝1.7Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.22(m，1H)，7.19(m，1H)，4.79(s，2H)，4.45(s，2H)，4.41(s，2H)，4.11(m，1H)，3.99(m，1H)，3.94-3.56(m，4H)，3.43-2.69(m，12H)，1.93-1.68(m，8H)。MS：[M+H]+＝761(计算值＝761)(多模式+)。
实施例171
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398302211
步骤(a)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
在氮气下将1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0.034g，0.06mmol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(0.049g，0.06mmol)的溶液搅拌10分钟。加入乙酸钾(0.356g，3.63mmol)、N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(0.730g，1.21mmol)和4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.399g，1.57mmol)，将反应混合物加热至80℃且过夜。将反应混合物倒入水中并萃取到EtOAc中。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(使用Isco Companion，100g硅胶柱)(用100％EtOAc洗脱)。蒸干纯馏分，得到小标题化合物，其为黄色油状物。收率：0.324g。MS：[M+H]+＝604(计算值＝604)(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-aJ吡啶-2-甲酰胺
向搅拌的N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(0.320g，0.53mmol)于THF(3mL)中的溶液中加入2-(4-溴苯基)乙醇(0.111mL，0.80mmol)和碳酸钠(0.169g，1.59mmol)于水(1.500mL)中的溶液。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.031g，0.03mmol)，将反应混合物加热至70℃且保持1小时。将反应混合物倒入水中并萃取到EtOAc中。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(使用ISCOCompanion，50g硅胶柱)(洗脱梯度为90至100％EtOAc/异己烷)。蒸干纯馏分，得到小标题化合物，其为黄色油状物。收率：68mg。
MS：[M+H]+＝598(计算值＝598)(多模式+)。
步骤(c)甲磺酸(2-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯
向搅拌的N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-羟基乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺(0.068g，0.11mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入吡啶(0.037mL，0.46mmol)和甲磺酰氯(0.035mL，0.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌3天，然后用二氯甲烷稀释并用2M盐酸和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗油状物用乙醚研磨，得到固体，过滤收集所述固体并风干，得到小标题化合物(还含有一些N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(2-氯乙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺)，其为黄色固体。收率：60mg。MS：[M+H]+＝676(计算值＝676)(多模式+)。
步骤(d)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
向微波小瓶中加入甲磺酸(2-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯(0.060g，0.09mmol)和1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(0.033mL，0.27mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液。通过微波将反应混合物加热至80℃且保持3小时。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为65-0％的0.2％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：3mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，2H)，7.48(d，J＝5.9Hz，2H)，7.42-7.40(m，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18-7.13(m，1H)，6.38(s，1H)，4.14-4.07(m，1H)，4.02(t，J＝6.6Hz，2H)，3.98-3.91(m，1H)，3.67(s，4H)，3.52-3.41(m，4H)，3.35(t，J＝8.4Hz，2H)，3.06(t，J＝7.7Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.78(t，J＝6.2Hz，2H)，2.30-2.22(m，2H)，2.04-1.96(m，2H)，1.88-1.76(m，8H)，1.74-1.62(m，2H)。MS：[M+H]+＝694(计算值＝694)(多模式+)。
实施例172
N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398302231
步骤(a)(1S，4S)-4-(2-(3’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向微波小瓶中加入甲磺酸(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-3-基)丙基)酯(0.150g，0.23mmol)和(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(0.214g，1.87mmol)于乙腈(3mL)中的溶液。通过微波将反应混合物加热至80℃且保持40分钟。蒸干反应混合物，重新溶解在EtOAc中，用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(使用ISCOCompanion，50g硅胶柱)(洗脱梯度为2至4％(7N氨/甲醇)/二氯甲烷)。蒸干纯馏分，得到小标题化合物，其为黄色油状物。收率：0.120g。MS：[M+H]+＝660(计算值＝660)(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(3’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
向搅拌的(1S，4S)-4-(2-(3’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.175g，0.27mmol)于二氯甲烷(1.2mL)中的溶液中加入4M HCl/二噁烷(0.995mL，3.98mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌过夜，然后浓缩，得到小标题化合物，其为盐酸盐且为黄色油状物，所述油状物不经进一步纯化即使用。收率：0.180g。
MS：[M+H]+＝560(计算值＝560)(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酰胺
向搅拌的N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(3’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(0.180g，0.28mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中加入5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸(0.052g，0.34mmol)和三乙胺(0.397mL，2.85mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(0.228mL，0.34mmol)，将反应混合物在室温和氮气下搅拌2小时，然后浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为70-20％的0.2％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：14mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(s，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(s，2H)，7.38-7.32(m，3H)，7.27-7.23(m，1H)，7.16-7.06(m，2H)，6.30(s，1H)，4.08-4.02(m，1H)，3.95-3.91(m，2H)，3.88-3.69(m，3H)，3.06-2.94(m，2H)，2.80-2.75(m，2H)，2.69-2.58(m，2H)，2.54-2.44(m，2H)，2.10-1.95(m，2H)，1.84-1.65(m，6H)，1.64-1.52(m，4H)，1.40-1.25(m，6H)，0.97-0.90(m，1H)。
[M+H]+＝694(计算值＝694)(多模式+)。
实施例173
N-((1S，4S)-4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398302241
向搅拌的4-(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.080g，0.13mmol)于乙腈(2mL)中的溶液中加入3-环丙基-1H-吡唑-5-甲酸(0.039g，0.25mmol)和三乙胺(0.176mL，1.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(0.081g，0.25mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸干反应混合物，重新溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层用4M HCl/二噁烷(0.633mL，2.53mmol)处理并在室温搅拌过夜。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为75-0％的0.2％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到粗产物，将其溶解在DCM/甲醇中，加入三乙胺(0.1mL)和PS-苯甲醛(0.030g)，将溶液在室温搅拌3天。滤出树脂，化合物通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为90-40％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：8mg。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(d，J＝8.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(d，J＝9.3Hz，2H)，7.47-7.44(m，2H)，7.38(s，1H)，7.23(d，J＝9.3Hz，2H)，7.15-7.11(m，1H)，6.32(s，1H)，4.13-4.06(m，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.41-3.36(m，4H)，3.19-3.12(m，4H)，2.92-2.84(m，2H)，2.71(t，J＝7.0Hz，2H)，2.02-1.63(m，11H)，0.98(q，J＝7.0Hz，2H)，0.69(q，J＝4.6Hz，2H)。MS：[M+H]+＝666(计算值＝666)(多模式+)。
实施例174
N-((1S，4S)-4-(2-(3’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398302251
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(3’-(3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺(0.1g，0.18mmol)和4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸(0.033g，0.20mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.249mL，1.79mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入丙烷-1-膦酸环酐(T3P)(浓度为1.57M的THF溶液)(0.137mL，0.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。冷冻干燥含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：42mg。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.14-8.06(m，2H)，7.53-7.42(m，6H)，7.32(t，J＝9.6Hz，1H)，7.22-7.15(m，2H)，6.36(s，1H)，4.19-4.09(m，1H)，4.03-3.90(m，3H)，3.87-3.67(m，4H)，3.22(t，J＝8.6Hz，2H)，3.06(t，J＝12.0Hz，2H)，2.79-2.70(m，4H)，2.16-1.96(m，4H)，1.93-1.61(m，10H)，1.39(d，J＝17.1Hz，6H)。
MS：[M+H]+＝708(计算值＝708)(多模式+)。
实施例175
N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(((S)-3-甲基吗啉代)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)(S)-4-溴-3-((3-甲基吗啉代)甲基)苯甲腈
向4-溴-3-(溴甲基)苯甲腈(0.9g，3.27mmol)于DMF(13.09mL)中的溶液中加入(S)-3-甲基吗啉(0.541g，3.93mmol)和碳酸钾(0.995g，7.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒在水上并用EtOAc(×2)萃取。合并有机萃取物，用盐水(×3)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到小标题化合物，其为黄色油状物。收率：0.75g。MS：[M+H]+＝295/297(计算值＝295/297)(多模式+)。
步骤(b)(S)-4-溴-3-((3-甲基吗啉代)甲基)苯甲醛
将(S)-4-溴-3-((3-甲基吗啉代)甲基)苯甲腈(0.750g，2.54mmol)于DCM(10mL)中的溶液在冰浴中冷却至0℃，用二异丁基氢化铝(浓度为1M的DCM溶液)(3.04mL，3.04mmol)缓慢处理。移开冰浴，将反应混合物在0℃搅拌15分钟。将反应混合物倒入冰水(100ml)和6M HCl(20ml)的混合物中，搅拌1小时。加入2M NaOH以使溶液碱化(～pH 10)，用DCM稀释。分离有机相，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到浅黄色油状物。在Biotage(硅胶，50g)上纯化粗产物(用30％EtOAc/异己烷洗脱)。合并含有产物的馏分并浓缩，得到小标题化合物，其为无色油状物。收率：0.530g。
MS：[M+H]+＝298/300(计算值＝298/300)(多模式+)。
步骤(c)(S)-4-(2-溴-5-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3-甲基吗啉
在室温和氮气下将(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(0.304g，2.67mmol)和(S)-4-溴-3-((3-甲基吗啉代)甲基)苯甲醛(0.530g，1.78mmol)于DCM(10mL)中的溶液搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.565g，2.67mmol)，将所得溶液在室温搅拌过周末。反应混合物用饱和NaHCO3淬灭。反应混合物用DCM(×3)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到小标题化合物，其为黄色油状物。收率：0.620g。MS：[M+H]+＝396/398(计算值＝396/398)(多模式+)。
步骤(d)(1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(((S)-3-甲基吗啉代)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将四(三苯基膦)钯(0)(0.033g，0.03mmol)加到(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.790g，1.42mmol)、(S)-4-(2-溴-5-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-3-甲基吗啉(0.62g，1.56mmol)和碳酸钠(0.452g，4.27mmol)于水(5mL)和THF(10mL)中的混合物中。将混合物在70℃加热18小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，其为棕色油状物。粗产物通过快速硅胶色谱来纯化(Biotage，100g)(用50％∶50％EtOAc/异己烷洗脱，然后用10/1/0.1DCM/甲醇/三乙胺冲洗)。合并纯馏分并蒸干，得到小标题化合物，其为棕色固体。收率：0.50g。
MS：[M-H]-＝743(计算值＝743)(多模式+)。
步骤(e)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(((S)-3-甲基吗啉代)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺
向(1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(((S)-3-甲基吗啉代)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，0.67mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(1.678mL，6.71mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，用乙醚研磨，过滤，得到小标题化合物，其为盐酸盐且为灰白色固体。收率：0.490g。
MS：[M+H]+＝645(计算值＝645)(多模式+)。
步骤(f)N-((1S，4S)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(((S)-3-甲基吗啉代)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(((S)-3-甲基吗啉代)甲基)联苯-3-基氧基)-5-氟吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(0.126g，0.16mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中加入5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(0.031g，0.18mmol)和三乙胺(0.222mL，1.59mmol)，将反应混合物搅拌5分钟。加入丙烷-1-膦酸环酐(T3P)(浓度为1.57M的THF溶液)(0.112mL，0.18mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。然后加入甲醇，粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。浓缩含有所需化合物的馏分，然后用乙醚研磨，得到标题化合物，其为白色固体。收率：22mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50-8.43(m，2H)，8.13(d，J＝2.6Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.9，2.7Hz，1H)，7.86-7.81(m，1H)，7.66-7.50(m，4H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.9Hz，1H)，7.21(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17-7.16(m，1H)，7.10(d，J＝6.8Hz，1H)，4.20-4.07(m，3H)，3.90-3.79(m，3H)，3.76-3.59(m，2H)，3.56-3.45(m，3H)，3.25-3.16(m，2H)，3.06-2.97(m，2H)，2.73(s，3H)，1.95-1.59(m，8H)，1.34-1.21(m，6H)，1.04-0.99(m，3H)。[M+H]+＝803(计算值＝803)(多模式+)。
实施例176
5-氟-N-((1S，4S)-4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(4’-(2-(哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398302281
步骤(a)4-(2-(3’-(3-((1S，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
在微波中将哌嗪-1-甲酸苄酯(0.922mL，4.78mmol)和甲磺酸(2-(3’-(3-((1S，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯(0.600g，0.96mmol)在100℃和50W加热2小时15分钟。蒸发挥发物，将残余物悬浮在少量的EtOAc中，然后过滤以除去所得白色固体。滤液通过快速硅胶色谱来纯化(Combi-Flash Companion，100g SNAP柱)(洗脱梯度为60至100％EtOAc/异己烷)。蒸干纯馏分，得到小标题化合物，其为无色油状物。收率：0.453g。[M+H]+＝752(计算值＝752)(多模式+)。
步骤(b)4-(2-(3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
将TFA(2mL，25.96mmol)缓慢加到4-(2-(3’-(3-((1S，4S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.453g，0.60mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠(×2)、水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到小标题化合物，其为无色胶状物。收率：0.368g。MS：[M+H]+＝652(计算值＝652)(多模式+)。
步骤(c)4-(2-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
将1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.055g，0.28mmol)溶解在乙腈(1mL)中，然后加入DIPEA(0.066mL，0.38mmol)和HATU(HATU)(0.108g，0.28mmol)，将混合物搅拌20分钟。然后将其加到搅拌的4-(2-(3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.123g，0.19mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到小标题化合物。收率：0.156g。MS：[M+H]+＝828(计算值＝828)(多模式+)。
步骤(d)5-氟-N-((1S，4S)-4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-2-(4’-(2-(哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
将氢溴酸(浓度为33％的乙酸溶液)(1mL，5.79mmol)缓慢加到4-(2-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.156g，0.19mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中。在室温搅拌1小时后，反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并通过加入饱和碳酸氢钠溶液来中和。分离各层，水层再用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用水和饱和盐水洗涤，蒸发，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Gemini-NX柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：26mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(d，J＝7.3Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.49-7.48(m，2H)，7.42-7.40(m，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18-7.13(m，1H)，7.07(s，1H)，4.16-4.11(m，1H)，3.97-3.91(m，4H)，3.38-3.35(m，4H)，3.13-3.09(m，4H)，3.05-2.99(m，2H)，2.96-2.91(m，2H)，1.93-1.67(m，8H)。MS：[M+H]+＝694(计算值＝694)(多模式+)。
实施例177
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-(哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001307398302301
步骤(a)4-(2-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
将2-甲基噻唑-4-甲酸(0.041g，0.28mmol)溶解于乙腈(1mL)中，然后加入DIPEA(0.066mL，0.38mmol)和HATU(HATU)(0.108g，0.28mmol)，将混合物搅拌20分钟。然后将其加到搅拌的4-(2-(3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.123g，0.19mmol)于乙腈(1.000mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到小标题化合物。收率：0.147g。MS：[M+H]+＝777(计算值＝777)(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-(哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
将氢溴酸(浓度为33％的乙酸溶液)(1mL，5.79mmol)缓慢加到4-(2-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.147g，0.19mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中。在室温搅拌1小时后，反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，通过加入饱和碳酸氢钠溶液来中和。分离各层，水层再用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用水和饱和盐水洗涤，蒸发，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(在Gemini-NX柱上使用梯度为95-5％的0.1％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：18mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(d，J＝7.1Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.55-7.47(m，4H)，7.42-7.40(m，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)，7.17-7.14(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，3.99-3.94(m，1H)，3.43-3.39(m，4H)，3.25-3.21(m，4H)，3.14-3.10(m，2H)，3.00-2.95(m，2H)，2.61(s，3H)，1.88-1.67(m，8H)。MS：[M+H]+＝643(计算值＝643)(多模式+)。
实施例178
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398302311
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向搅拌的(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.800g，1.26mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入N-异丙基-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(0.468g，2.53mmol)和乙酸(0.145mL，2.53mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.536g，2.53mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到小标题化合物。收率：0.781g。
MS：[M+H]+＝802(计算值＝802)(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-((4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
向搅拌的(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.781g，0.97mmol)于二氯甲烷(7.5mL)中的溶液中加入4M HCl/二噁烷(3.65mL，14.61mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩，得到小标题化合物，其为盐酸盐。收率：0.800g。
MS：[M+H]+＝702(计算值＝702)(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向搅拌的N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-((4-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(0.200g，0.19mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(0.040g，0.21mmol)和DIPEA(0.234mL，1.34mmol)。加入HATU(0.087g，0.23mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物使用2M HCl来酸化至pH 4并通过制备性HPLC来纯化(在Waters X-Bridge柱上使用梯度为95-0％的0.2％TFA水溶液/乙腈作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：36mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(d，J＝6.8Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.13(d，J＝3.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.5，3.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.18-7.13(m，2H)，6.97(s，1H)，4.41(s，2H)，4.17-4.11(m，1H)，4.10-3.96(m，7H)，3.80-3.64(m，2H)，3.51(s，2H)，3.17-3.01(m，8H)，2.77(s，3H)，2.53(s，3H)，1.99-1.75(m，8H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H)。MS：[M+H]+＝875(计算值＝875)(多模式+)。
实施例179
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4，-((4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(((S)-3-甲基吗啉代)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398302331
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基-2’-(((S)-3-甲基吗啉代)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
在氮气下将(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.526g，2.75mmol)、(S)-4-溴-3-((3-甲基吗啉代)甲基)苯甲醛(0.819g，2.75mmol)和碳酸钠(2.359g，8.24mmol)加到THF(18mL)和脱气水(9mL)中。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.063g，0.05mmol)，将反应混合物加热回流过夜。将混合物倒在水上并萃取到EtOAc(×2)中。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到浅棕色油状物。粗物质通过快速硅胶色谱来纯化(Biotage柱)(洗脱剂＝60/40EtOAc/己烷)，得到浅棕色油状物。收率：1.42g。
MS：[M+H]+＝647(计算值＝647)(多模式+)。
步骤(b)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(((S)-3-甲基吗啉代)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基-2’-(((S)-3-甲基吗啉代)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.7g，1.08mmol)于二氯甲烷(10.5mL)中的溶液中加入2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙醇(0.283mL，2.17mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.573g，2.71mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到浅黄色泡沫。其通过快速硅胶色谱来纯化(Biotage柱)(洗脱剂＝4％(7M氨/甲醇)/DCM)，得到小标题化合物，其为白色固体。收率：0.710g。
MS：[M+H]+＝775(计算值＝775)(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-((4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(((S)-3-甲基吗啉代)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(((S)-3-甲基吗啉代)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.65g，0.84mmol)于DCM(6mL)中的溶液中加入4.0M盐酸的二噁烷溶液(2.1mL，8.39mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。蒸干混合物，得到小标题化合物，其为盐酸盐且为白色固体。收率：0.69g。
MS：[M+H]+＝675(计算值＝675)(多模式+)。
步骤(d)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(((S)-3-甲基吗啉代)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-((4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(((S)-3-甲基吗啉代)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(200mg，0.24mmol)于乙腈(2.74mL)中的悬浮液中加入5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸(48.9mg，0.26mmol)和三乙胺(0.340mL，2.44mmol)。然后加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(0.171mL，0.27mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。蒸干混合物，将残余物溶解在DCM(150mL)中，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到泡沫。粗产物通过制备性HPLC来纯化(使用梯度为95-5％的0.2％氨水/甲醇作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：33mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11-8.03(m，2H)，7.48-7.37(m，2H)，7.22-7.14(m，3H)，7.12-7.07(m，2H)，6.88(d，J＝6.9Hz，2H)，4.20-4.09(m，1H)，4.06-3.96(m，1H)，3.89(d，J＝13.1Hz，1H)，3.63-3.54(m，4H)，3.52-3.31(m，9H)，3.31-3.26(m，2H)3.09-2.96(m，2H)，2.81-2.70(m，4H)2.69-2.59(m，4H)，2.53(s，3H)，2.44-2.36(m，1H)，2.23-2.11(m，1H)，1.96-1.68(m，10H)，0.75(d，J＝6.2Hz，3H)。MS：[M+H]+＝848(计算值＝848)(多模式+)。
实施例180
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(((S)-3-甲基吗啉代)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
在室温和氮气下向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-((4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(((S)-3-甲基吗啉代)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(200mg，0.24mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中加入DIPEA(0.161mL，0.97mmol)。搅拌溶液，直到均匀。在氮气下向该溶液中滴加1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(39.5mg，0.24mmol)和1，1’-羰基二咪唑(39.5mg，0.24mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液，已经将所述1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸(39.5mg，0.24mmol)和1，1’-羰基二咪唑(39.5mg，0.24mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液在40℃搅拌1小时。将反应混合物在50℃搅拌过夜。蒸干混合物，将残余物溶解在DCM(100mL)中，用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。粗产物通过制备性HPLC来纯化(使用梯度为95-5％的0.2％氨水/甲醇作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：22mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-8.06(m，2H)，7.94-7.82(m，2H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.24-7.10(m，5H)，7.07(d，J＝7.9Hz，1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.16-4.09(m，1H)，3.82(d，J＝13.9Hz，1H)，3.64-3.58(m，5H)，3.49-3.43(m，1H)，3.40-3.31(m，1H)3.03-2.93(m，2H)，2.81-2.73(m，5H)2.72-2.62(m，7H)，2.39-2.31(m，1H)，2.12-2.03(m，1H)，1.98-1.74(m，10H)，0.66(d，J＝6.2Hz，3H)。
MS：[M+H]+＝819(计算值＝819)(多模式+)。
实施例181
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(2’-(吗啉代甲基)-4’-((4-丙基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001307398302361
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-(吗啉代甲基)-4’-((4-丙基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
将1-丙基哌嗪二氢溴酸盐(183mg，0.63mmol)于甲醇(2ml)和水(1ml)中的溶液过滤通过PL-HCO3MP-树脂柱。树脂用甲醇(2×1ml)洗涤，蒸发洗脱液。残余物先后用(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.32mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液、乙酸(0.018mL，0.32mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(134mg，0.63mmol)处理并搅拌过夜。混合物再用1-丙基哌嗪游离碱(来自1-丙基哌嗪二氢溴酸盐且如上制备)(183mg，0.63mmol)处理，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(134mg，0.63mmol)处理，搅拌过周末。混合物用1-丙基哌嗪二氢溴酸盐(183mg，0.63mmol)处理，然后用DIPEA(0.221mL，1.26mmol)处理，搅拌1小时，用三乙酰氧基硼氢化钠(134mg，0.63mmol)处理并搅拌4小时。混合物用二氯甲烷稀释，先后用1M碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：0.200g。
[M+H]+＝745(计算值＝745)(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(2’-(吗啉代甲基)-4’-((4-丙基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
搅拌的(1S，4S)-4-(5-氟-2-(2’-(吗啉代甲基)-4’-((4-丙基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.27mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液用4M HCl的二噁烷溶液(4mL，131.65mmol)处理并搅拌1小时。蒸发混合物，得到小标题化合物，其为盐酸盐且为白色固体。收率：0.247g。MS：[M+H]+＝645(计算值＝645)(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(2’-(吗啉代甲基)-4’-((4-丙基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
搅拌的N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(2’-(吗啉代甲基)-4’-((4-丙基哌嗪-1-基)甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(174mg，0.27mmol)、1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(37.8mg，0.27mmol)和DIPEA(0.330mL，1.89mmol)于DMF(10mL)中的溶液用HATU(108mg，0.28mmol)处理，搅拌2小时。蒸发溶液以除去大部分DMF，将残余物吸收在二氯甲烷中，用水(3×)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。残余物通过反相制备性HPLC来纯化(在Gemini-NX柱上使用甲醇/0.1％TFA水溶液的梯度液作为洗脱剂)，得到胶状物。将胶状物吸收在少量的二氯甲烷和甲醇中，用异己烷稀释以使半固体沉淀。蒸发溶剂，残余物用乙醚研磨并过滤。固体用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物，其为白色粉末。收率：46mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.32-10.16(m，1H)，9.63-9.47(m，1H)，8.36(d，J＝6.9Hz，1H)，8.26(d，J＝3.1Hz，1H)，8.04-8.00(m，2H)，7.65-7.59(m，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.28(d，J＝7.9Hz，1H)，7.19-7.14(m，2H)，6.59(s，1H)，4.45-4.21(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.92(s，3H)，3.82-3.42(m，7H)，3.25-2.63(m，7H)，2.55-2.35(m，8H)，2.14(s，3H)，1.84-1.59(m，10H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)。MS：[M+H]+＝767(计算值＝767)(多模式+)。
实施例182
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1g，1.80mmol)、4-溴-3-(硫吗啉代甲基)苯甲醛(0.540g，1.80mmol)和碳酸钠(0.572g，5.40mmol)于THF(12.00mL)和水中的溶液/悬浮液中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.104g，0.09mmol)。将混合物加热至80℃且过夜。将混合物倒入水中，将有机物萃取到EtOAc(×3)中。合并萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发，得到粗产物。其使用柱色谱来纯化(洗脱剂＝1∶1己烷∶EtOAc)，得到小标题化合物，其为油状物。收率：0.745g。MS：[M+H]+＝649(计算值＝649)(多模式+)。
步骤(b)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.740g，1.14mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙醇(0.298mL，2.28mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.604g，2.85mmol)。40分钟后，混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并使用柱色谱来纯化(洗脱剂＝3％(7N NH3/甲醇)/DCM)。合并合适的馏分并蒸发，得到小标题化合物，其为油状物。收率：0.5g。
MS：[M+H]+＝777(计算值＝777)(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-((4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
向(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，0.64mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(3mL，38.94mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟。将混合物倒入饱和NaHCO3(水溶液)中，将有机物萃取到DCM(×3)中。干燥(MgSO4)二氯甲烷并蒸发，得到小标题化合物，其为泡沫。收率：0.375g。MS：[M+H]+＝677(计算值＝677)(多模式+)。
步骤(d)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
向N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-((4-(2-羟基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(硫吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(150mg，0.22mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入5，7-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(42.4mg，0.22mmol)和三乙胺(0.309mL，2.22mmol)。然后向该混合物中加入1.57M丙烷-1-膦酸环酐于THF中的溶液(0.148mL，0.23mmol)，将反应混合物搅拌10分钟。混合物用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到粗产物。其使用反相制备性色谱来纯化(洗脱剂＝NH3(水溶液)/甲醇)，合并合适的馏分并蒸发，得到油状物。用DCM/己烷混合物研磨，得到固体，将其在40℃真空干燥过夜，得到标题化合物。收率：43mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，J＝3.1Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.26(t，J＝1.9Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.9，2.1Hz，2H)，7.13(s，2H)，6.91-6.87(m，2H)，4.18-4.13(m，1H)，4.04-3.98(m，1H)，3.62-3.56(m，4H)，3.37(s，2H)，2.79-2.73(m，4H)，2.69-2.62(m，9H)，2.54(s，3H)，2.46-2.43(m，4H)，2.41-2.38(m，4H)，1.94-1.72(m，10H)。
MS：[M+H]+＝850(计算值＝850)(多模式+)。
实施例183
N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
搅拌的(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.32mmol)、1-异丙基哌嗪(81mg，0.63mmol)和乙酸(0.018mL，0.32mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(134mg，0.63mmol)处理，搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到小标题化合物，其为浅黄色玻璃状油状物。收率：0.208g。
MS：[M+H]+＝745(计算值＝745)(APCI)+ve。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
搅拌的(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(208mg，0.28mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液用4M HCl的二噁烷溶液(4mL，16.00mmol)处理，搅拌1小时。蒸发混合物，得到小标题化合物，其为盐酸盐且为白色固体。收率：0.271g。MS：[M+H]+＝645(计算值＝645)(多模式+)。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)环己基)-5-氟-2-(4’-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
搅拌的N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(221mg，0.28mmol)、1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(39.2mg，0.28mmol)和DIPEA(0.342mL，1.96mmol)于DMF(10mL)中的溶液用HATU(112mg，0.29mmol)处理，搅拌过夜。蒸发溶液以除去大部分DMF，将残余物吸收在二氯甲烷中，用水(3×)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。残余物通过反相制备性HPLC来纯化(在SunfireTM柱上使用甲醇/0.1％TFA水溶液的梯度液作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：110mg。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.18-9.97(m，1H)，9.44-9.23(m，1H)，8.36(d，J＝6.4Hz，1H)，8.27(d，J＝3.1Hz，1H)，8.04-8.00(m，2H)，7.65-7.61(m，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.59(s，1H)，4.36-3.59(m，20H)，3.51-3.38(m，2H)，3.21-2.94(m，4H)，2.82-2.64(m，1H)，2.52-2.38(m，2H)，2.14(s，3H)，1.84-1.60(m，8H)，1.25(d，J＝6.4Hz，3H)。MS：[M+H]+＝767(计算值＝767)(多模式+)。
实施例184
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-(哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺
步骤(a)4-(2-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(4-甲基噻唑-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
将4-甲基噻唑-2-甲酸(0.041g，0.28mmol)溶解在乙腈(1mL)中，然后加入DIPEA(0.066mL，0.38mmol)和HATU(HATU)(0.108g，0.28mmol)，将混合物搅拌20分钟。然后将其加到搅拌的4-(2-(3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.123g，0.19mmol)于乙腈(1.000mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用水和饱和盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到小标题化合物。收率：0.147g。MS：[M+H]+＝777(计算值＝777)(多模式+)。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-(哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺
将氢溴酸(浓度为33％的乙酸溶液)(1mL，5.79mmol)缓慢加到4-(2-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(4-甲基噻唑-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.147g，0.19mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中。在室温搅拌1小时后，反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并通过加入饱和碳酸氢钠溶液来中和。分离各层，水层再用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用水和饱和盐水洗涤并蒸发。向残余物于乙酸(1.2mL)中的溶液中加入Pd/C(0.020g，0.19mmol)。将反应混合物在室温和4巴氢气下搅拌24小时，然后过滤并浓缩滤液，得到粗产物。其通过制备性HPLC来纯化(在Phenomenex Gemini柱上使用梯度为75-05％的0.2％TFA水溶液/甲醇作为洗脱剂)。蒸干含有所需化合物的馏分，得到标题化合物，其为白色固体。收率：7mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(d，J＝7.3Hz，1H)，8.12(d，J＝4.0Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.1，4.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48-7.46(m，2H)，7.42-7.40(m，1H)，7.36(s，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，7.17-7.13(m，1H)，4.17-4.09(m，1H)，3.99-3.93(m，1H)，3.34(t，J＝5.7Hz，4H)，3.09-3.03(m，4H)，2.99-2.89(m，4H)，2.39(s，3H)，1.91-1.68(m，8H)。
MS：[M+H]+＝643(计算值＝643)(多模式+)。
实施例185
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤(a)(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯
搅拌的(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-甲酰基-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.32mmol)、1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(72.2mg，0.63mmol)和乙酸(0.018mL，0.32mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(134mg，0.63mmol)处理并搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到小标题化合物，其为白色泡沫。收率：0.228g。
MS：[M+H]+＝731(计算值＝731)(APCI)+ve。
步骤(b)N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺
搅拌的(1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(228mg，0.31mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液用HCl(浓度为4M的二噁烷溶液)(4mL，131.65mmol)处理并搅拌1小时。蒸发混合物，得到小标题化合物，其为盐酸盐且为白色固体。收率：0.341g。
MS：[M+H]+＝631(计算值＝631)(APCI)+ve。
步骤(c)N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
搅拌的N-((1S，4S)-4-氨基环己基)-5-氟-2-(4’-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2’-(吗啉代甲基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰胺(241mg，0.31mmol)、5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(54.6mg，0.31mmol)和DIPEA(0.379mL，2.17mmol)于DMF(10mL)中的溶液用HATU(124mg，0.33mmol)处理并搅拌过夜。蒸发溶液以除去大部分DMF，将残余物吸收在二氯甲烷中，用水(3×)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。残余物通过反相制备性HPLC来纯化(在SunfireTM柱上使用甲醇/0.1％TFA水溶液的梯度液作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色粉末。收率：0.150g。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41-8.38(m，2H)，8.27(d，J＝3.1Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.58-7.51(m，3H)，7.47-7.42(m，2H)，7.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21-7.19(m，2H)，6.98(d，J＝6.9Hz，1H)，4.42-2.70(m，22H)，2.84(s，3H)，2.66(s，3H)，2.12-2.02(m，2H)，1.84-1.67(m，8H)。MS：[M+H]+＝789(计算值＝789)(多模式+)。
实施例186
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(2-(哌嗪-1-基)乙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)喹喔啉-2-甲酰胺
Figure BPA00001307398302431
向微波管中加入甲磺酸(2-(3’-(5-氟-3-((1S，4S)-4-(喹喔啉-2-甲酰氨基)环己基氨甲酰基)吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)乙基)酯(120mg，0.18mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(98mg，0.53mmol)和乙腈(1mL)。将反应混合物加热至80℃且保持3小时。蒸干反应混合物，然后溶解在DCM(3mL)中。向其中加入TFA(3.67mL，47.91mmol)，将反应混合物搅拌过夜。粗产物通过HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体。收率：56mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(s，1H)，8.16-8.03(m，3H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94-7.80(m，2H)，7.51-7.37(m，5H)，7.14(d，J＝7.7Hz，3H)，4.22-4.10(m，1H)，4.08-3.94(m，1H)，3.61-3.42(m，8H)，3.27-3.20(m，2H)，3.01-2.90(m，2H)，2.04-1.69(m，8H)。
MS：[M+H]+＝674(计算值＝674)(多模式+)。
实施例187
N-((1S，4S)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(哌嗪-1-基)丙基)联苯-3-基氧基)吡啶-3-甲酰氨基)环己基)-4-(羟基甲基)噻唑-2-甲酰胺
将HATU(0.093g，0.24mmol)加到4-(3-(3’-(3-((1S，4S)-4-氨基环己基氨甲酰基)-5-氟吡啶-2-基氧基)联苯-4-基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.14g，0.22mmol)、4-(羟基甲基)噻唑-2-甲酸(0.039g，0.24mmol)和DIPEA(0.194mL，1.11mmol)于DMF(5mL)中的溶液中，将溶液在室温搅拌20小时。混合物用水淬灭，用EtOAc(50mL)萃取，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。将残余物溶解在DCM(10mL)中，加入4M HCl/二噁烷(5mL，20.00mmol)并搅拌2小时。真空蒸发混合物，残余物通过反相HPLC来纯化两次(TFA水溶液/MeCN作为洗脱剂)，得到标题化合物，其为白色固体。收率：9mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(d，J＝3.1Hz，1H)，8.07(m，1H)，7.61(s，1H)，7.52(m，2H)，7.47(m，2H)，7.40(m，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14(m，1H)，4.64(s，2H)，4.13(m，1H)，3.96(m，1H)，3.45(t，J＝5.4Hz，4H)，3.30(m，4H)，3.01(m，2H)，2.72(t，J＝7.8Hz，2H)，2.02(m，2H)，1.92-1.69(m，8H)。MS：[M+H]+＝673(计算值＝673)(多模式+)。
使用与实施例122、169、170、175、178、179和180中所述相似的操作，使中间体化合物与合适的羧酸反应，得到下表1中描述的化合物。
表1
Figure BPA00001307398302442
Figure BPA00001307398302451
Figure BPA00001307398302461
Figure BPA00001307398302471
实施例A
人磷酸二酯酶B2放射性测定
所述测定使用自制(PrAZL0163)的重组人磷酸二酯酶B2(PDE4B2)(贮存在-20℃)。该测定基于观察与底物cAMP相比5’AMP(由PDE4催化的反应的产物)与硅酸钇SPA珠子(Amersham Biosciences，UK)的优先结合。将合适浓度的化合物在30℃与测定缓冲液(含有50mM HEPES(pH 7.5)、8.3mMMgCl2、1.7mM EGTA、0.01％(w/v)
Figure BPA00001307398302491
35和0.1μg/mL重组PDE4B2)一起预培养30分钟。反应通过加入[3H]cAMP至最终浓度为8nM来启动，并在加入底物后20分钟通过加入硅酸钇SPA珠子(含有18mM ZnSO4)来终止。所结合的[3H]cAMP使用Topcount NXT(Packard Bioscience，UK)来测量。pIC50值(提供在表2中)使用Xlfit3曲线拟合(使用模型205)来确定。
表2
  实施例   PDE4B2 pIC50   实施例   PDE4B2 pIC50
  1   9.9   19   11.0
  2   10.8   20   10.5
  3   8.9   21   10.3
  4   7.2   22   10.4
  5   8.3   23   9.5
  6   8.5   24   10.0
  7   8.2   25   8.5
  8   9.2   26   9.7
  9   10.5   27   9.2
  10   10.5   28   10.6
  11   10.3   29   10.4
  12   10.3   30   10.4
  13   10.7   31   9.3
  14   10.7   32   9.5
  15   10.7   33   9.2
  16   10.5   34   10.6
  17   8.8   35   9.9
  18   10.8   36   10.0
  37   9.7   69   9.4
  38   10.4   70   10.1
  39   10.7   71   10.6
  40   9.1   72   10.2
  41   10.0   73   10.2
  42   10.3   74   10.6
  43   9.9   75   10.5
  44   10.0   76   10.2
  45   10.8   77   10.2
  46   9.9   78   10.1
  47   9.1   79   10.5
  48   10.2   80   10.4
  49   10.6   81   10.5
  50   9.5   82   10.7
  51   10.0   83   10.6
  52   10.3   84   9.8
  53   9.4   85   10.2
  54   10.2   86   10.5
  55   10.0   87   10.6
  56   10.6   88   10.5
  57   10.2   89   10.1
  58   10.2   90   9.7
  59   10.1   91   9.6
  60   10.3   92   9.9
  61   10.7   93   10.0
  62   10.6   94   10.2
  63   9.9   95   9.7
  64   9.9   96   9.7
  65   10.4   97   9.9
  66   10.5   98   10.0
  67   10.0   99   10.1
  68   10.6   100   9.8
  101   10.2   133   10.3
  102   10.4   134   10.2
  103   10.5   135   10.3
  104   10.5   136   10.0
  105   9.2   137   10.3
  106   9.6   138   10.6
  107   9.8   139   10.1
  108   10.7   140   10.5
  109   10.2   141   10.2
  110   9.7   142   10.6
  111   -   143   10.1
  112   10.4   144   10.5
  113   10.3   145   10.7
  114   9.8   146   10.5
  115   9.2   147   10.3
  116   10.5   148   10.4
  117   10.0   149   10.5
  118   10.4   150   10.1
  119   10.1   151   10.2
  120   10.3   152   10.4
  121   10.2   153   10.5
  122   10.4   154   10.5
  123   10.2   155   10.4
  124   10.3   156   9.9
  125   10.2   157   10.1
  126   10.3   158   10.5
  127   10.1   159   10.3
  128   9.9   160   11.0
  129   10.5   161   10.9
  130   10.5   162   10.4
  131   9.9   163   10.4
  132   10.4   164   9.9
  165   10.2   184   10.4
  166   10.4   185   10.7
  167   10.3   186   10.4
  168   10.3   187   9.7
  169   10.7   188   10.7
  170   10.3   189   10.8
  171   10.1   190   10.4
  172   10.2   191   10.7
  173   10.4   192   10.7
  174   10.0   193   10.6
  175   10.7   194   10.5
  176   10.3   195   10.7
  177   10.3   196   10.6
  178   10.4   197   10.7
  179   10.3   198   10.6
  180   10.8   199   10.7
  181   9.6   200   10.6
  182   10.4   201   10.8
  183   9.7   202   10.9

Claims (13)

1.式(I)化合物或其N-氧化物或其可药用盐：
其中
R1为NR7C(O)R8、NR7S(O)2R8或NR9R10；
R2为氢或C1-6烷基；
R3为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4为氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C1-4烷基硫基、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、CO2H或CO2(C1-4烷基)；
R5为C1-6烷基(被NR11R12或杂环基取代)、C1-6烷氧基(被NR11R12或杂环基取代)、C3-6环烷基(被NR11R12或杂环基取代)或杂环基；条件是如果R5包括杂环基，则所述杂环基含有一个或多个环氮原子；及如果所述杂环基直接通过环氮原子连接至R5中的烷基、烷氧基或环烷基或连接至式(I)中R5所直接连接的苯基环，则所述杂环基具有至少两个环杂原子，或具有NR46R47取代基；
R6为氢、卤素、氰基、羟基、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C(O)H、C1-6烷基硫基、S(O)(C1-6烷基)、S(O)2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NR13R14、C1-6烷基(任选被卤素、OH、CO2H、NR15R16、NHC(O)O(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)或杂环基取代)、C1-6烷氧基(任选被卤素、OH、CO2H、NR15R16或杂环基取代)、C3-6环烷基(任选被卤素、OH、CO2H、NR15R16或杂环基取代)或杂环基；
R7为氢或C1-6烷基(任选被NR26R27取代)；
R8为C1-6烷基{任选被羟基、C1-6烷氧基、NR21R22、杂环基{任选被氧代、羟基、C1-6烷基、CO2(C1-6烷基)、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)、杂环基或C(O)(C1-4烷基)苯基取代}、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、芳基(C1-4烷氧基)、芳基(C1-4烷基硫基)、S(O)2(C1-6烷基)、NHC(O)杂芳基或NHC(O)R23取代}、C1-6烷氧基、C3-6环烷基{任选被羟基、NR24R25或C1-6烷基取代}、杂环基{任选被氧代、羟基、C1-6烷基、氨基、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)、杂芳基(C1-4烷基)、杂环基或C(O)(C1-4烷基)苯基取代}、芳基(C1-4烷基){被氨基(C1-4烷基)取代}、芳基或杂芳基取代；
R9为氢、C1-6烷基(任选被芳基或杂芳基取代)、芳基或杂芳基；
R10为氢、C1-6烷基(任选被羟基、C1-6烷氧基、芳基、芳基氧基、苯基(C1-6烷氧基)、杂芳基、C3-10环烷基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)或NHC(O)R23取代)、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选被羟基、C1-6烷基、苯基、苯基(C1-6烷基)、杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)取代)、杂环基(任选被C1-6烷基、C(O)NH2或苯基(C1-6烷基)取代)、芳基或杂芳基；
R21和R22独立为氢、C1-6烷基或苯基(C1-4烷基)；
R23为C1-6烷基或苯基；
R5、R8、R9、R10、R23、R21和R22中的前述苯基、芳基和杂芳基部分独立任选被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、CF3、羟基、S(O)qR26、OC(O)NR27R28、NR29R30、NR31C(O)R32、NR33C(O)NR34R35、S(O)2NR36R37、NR38S(O)2R39、C(O)NR40R41、C(O)R42、CO2R43、NR44CO2R45、OC(O)(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、氨基(C1-4烷基)、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基(C1-6烷氧基)、杂环基(C1-6烷氧基)、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、氨基(C1-4烷氧基)、C1-4烷基氨基(C1-4烷氧基)(本身任选被苯基取代)、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷氧基)、C1-6烷基硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基(本身任选被C1-4烷基或氧代取代)、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、杂环基、杂环基(C1-4烷基)、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯基硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中前面刚刚描述的任意苯基和杂芳基部分任选取代有卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NH(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；
q和r独立为0、1或2；
除非另有说明，杂环基任选被OH、C1-6烷基、C3-7环烷基、NR46R47、(C1-6烷基)OH、(C1-6烷基)NR48R49、NR50CO2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、C(O)杂环基、杂芳基、(C1-6烷基)C(O)NR51R52、(C1-6烷基)C(O)NR53R54、(C1-6烷基)C(O)杂环基或杂环基取代；
R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44和R45独立为C1-6烷基{任选被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代}、CH2(C2-6烯基)、苯基{本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NH(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}或杂芳基{本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NH(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}；
R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R40、R41、R42、R43、R44和R45也可以是氢；
R12、R14、R15、R25、R47和R49独立为氢、C1-6烷基(任选被羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C3-7环烷基(任选被羟基取代)或NR55R56取代)、C3-7环烷基(任选被羟基(C1-6烷基)取代)或杂环基(任选被C1-6烷基取代)；
R11、R13、R16、R24、R26、R27、R46、R48、R50、R51、R52、R53、R54、R55和R56独立为氢或C1-6烷基。
2.权利要求1的式(I)化合物或其N-氧化物或其可药用盐，
其中
R1为NR7C(O)R8、NR7S(O)2R8或NR9R10；
R2为氢或C1-6烷基；
R3为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4为氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C1-4烷基硫基、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、CO2H或CO2(C1-4烷基)；
R5为C1-6烷基(被NR11R12或杂环基取代)、C1-6烷氧基(被NR11R12或杂环基取代)、C3-6环烷基(被NR11R12或杂环基取代)或杂环基；条件是如果R5包括杂环基，则所述杂环基含有一个或多个环氮原子；及如果所述杂环基直接通过环氮原子连接至R5中的烷基、烷氧基或环烷基或连接至式(I)中R5所直接连接的苯基环，则所述杂环基具有至少两个环杂原子，或具有NR46R47取代基；
R6为氢、卤素、氰基、羟基、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C(O)H、C1-6烷基硫基、S(O)(C1-6烷基)、S(O)2(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NR13R14、C1-6烷基(任选被卤素、OH、CO2H、NR15R16、NHC(O)O(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)或杂环基取代)、C1-6烷氧基(任选被卤素、OH、CO2H、NR15R16或杂环基取代)、C3-6环烷基(任选被卤素、OH、CO2H、NR15R16或杂环基取代)或杂环基；
R7为氢或C1-6烷基(任选被NR26R27取代)；
R8为C1-6烷基{任选被羟基、C1-6烷氧基、NR21R22、杂环基{任选被氧代、羟基、C1-6烷基、CO2(C1-6烷基)、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)、杂环基或C(O)(C1-4烷基)苯基取代}、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、芳基(C1-4烷氧基)、芳基(C1-4烷基硫基)、S(O)2(C1-6烷基)、NHC(O)杂芳基或NHC(O)R23取代}、C1-6烷氧基、C3-6环烷基{任选被羟基、NR24R25或C1-6烷基取代}、杂环基{任选被氧代、羟基、C1-6烷基、氨基、芳基、杂芳基、芳基(C1-4烷基)、杂芳基(C1-4烷基)、杂环基或C(O)(C1-4烷基)苯基取代}、芳基(C1-4烷基){被氨基(C1-4烷基)取代}、芳基或杂芳基；
R9为氢、C1-6烷基(任选被芳基或杂芳基取代)、芳基或杂芳基；
R10为氢、C1-6烷基(任选被羟基、C1-6烷氧基、芳基、芳基氧基、苯基(C1-6烷氧基)、杂芳基、C3-10环烷基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)或NHC(O)R23取代)、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选被羟基、C1-6烷基、苯基、苯基(C1-6烷基)、杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)取代)、杂环基(任选被C1-6烷基、C(O)NH2或苯基(C1-6烷基)取代)、芳基或杂芳基；
R21和R22独立为氢、C1-6烷基或苯基(C1-4烷基)；
R23为C1-6烷基或苯基；
R8、R9、R10、R23、R21和R22中的前述苯基、芳基和杂芳基部分独立任选被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、S(O)qR26、OC(O)NR27R28、NR29R30、NR31C(O)R32、NR33C(O)NR34R35、S(O)2NR36R37、NR38S(O)2R39、C(O)NR40R41、C(O)R42、CO2R43、NR44CO2R45、OC(O)(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、氨基(C1-4烷基)、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基(C1-6烷氧基)、杂环基(C1-6烷氧基)、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、氨基(C1-4烷氧基)、C1-4烷基氨基(C1-4烷氧基)(本身任选被苯基取代)、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷氧基)、C1-6烷基硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基(本身任选被C1-4烷基或氧代取代)、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、杂环基、杂环基(C1-4烷基)、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯基硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中前面刚刚描述的任意苯基和杂芳基部分任选取代有卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NH(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；
q和r独立为0、1或2；
除非另有说明，杂环基任选被OH、C1-6烷基、C3-7环烷基、NR46R47、(C1-6烷基)OH、(C1-6烷基)NR48R49、NR50CO2(C1-6烷基)、CO2(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷基)、C(O)杂环基、杂芳基、(C1-6烷基)C(O)NR51R52、(C1-6烷基)C(O)NR53R54、(C1-6烷基)C(O)杂环基或杂环基取代；
R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44和R45独立为C1-6烷基{任选被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代}、CH2(C2-6烯基)、苯基{本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NH(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}或杂芳基{本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NH(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}；
R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R40、R41、R42、R43、R44和R45也可以是氢；
R12、R14、R15、R25、R47和R49独立为氢、C1-6烷基(任选被羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C3-7环烷基(任选被羟基取代)或NR55R56取代)、C3-7环烷基(任选被羟基(C1-6烷基)取代)或杂环基(任选被C1-6烷基取代)；
R11、R13、R16、R24、R26、R27、R46、R48、R50、R51、R52、R53、R54、R55和R56独立为氢或C1-6烷基。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其中R1为NR7C(O)R8。
4.权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中R8为芳基或杂芳基，所述基团任选被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、S(O)qR26、OC(O)NR27R28、NR29R30、NR31C(O)R32、NR33C(O)NR34R35、S(O)2NR36R37、NR38S(O)2R39、C(O)NR40R41、C(O)R42、CO2R43、NR44CO2R45、OC(O)(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、氨基(C1-4烷基)、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基(C1-6烷氧基)、杂环基(C1-6烷氧基)、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、氨基(C1-4烷氧基)、C1-4烷基氨基(C1-4烷氧基)(本身任选被苯基取代)、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷氧基)、C1-6烷基硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基(本身任选被C1-4烷基或氧代取代)、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、杂环基、杂环基(C1-4烷基)、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯基硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中前面刚刚描述的任意苯基和杂芳基部分任选取代有卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NH(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3，或R8为被NR24R25取代的C3-6环烷基。
5.权利要求1至4中任一项的式(I)化合物，其中R5为甲基、乙基或丙基，所述基团被哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基或高哌嗪基取代。
6.权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，其中R6为羟基或任选被哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基或高哌嗪基取代的C1-6烷基。
7.制备权利要求1至6所要求保护的式(I)化合物的方法，其如说明书中所述。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1至6所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐和可药用辅料、稀释剂或载体。
9.权利要求1至6所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。
10.权利要求1至6所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。
11.权利要求1至6所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗由PDE4介导的病症。
12.在患有由PDE4介导的病症或面临所述病症风险的哺乳动物中治疗所述病症的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至6所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐。
13.一种药物产品，其以组合形式包含第一活性成分和至少一种其它活性成分，所述第一活性成分为权利要求1至6所要求保护的式(I)化合物或其可药用盐，所述其它活性成分选自：
·β2肾上腺素受体激动剂，
·趋化因子受体功能调节剂，
·激酶功能抑制剂，
·蛋白酶抑制剂，
·甾类糖皮质激素受体激动剂，
·抗胆碱能药，和
·非甾类糖皮质激素受体激动剂。
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