ES2737696T3 - Pirazolopiridinas y pirazolopirimidinas - Google Patents

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Jotham Wadsworth Coe
Christoph Martin Dehnhardt
Peter Jones
Yogesh Anil Sabnis
Joseph Walter Strohbach
Florian Michel Wakenhut
Gavin Alistair Whitlock
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Pfizer Corp SRL
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura:**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, en la que: A, A "y A'" son independientemente C o N, donde C puede estar no sustituido o sustituido por halo o alquilo C1-C6; R1 es H, ciano o halo; R2 y R2' son independientemente H, alquilo C1-C6, ciano, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 en los que el alquilo, alcoxi o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; R3 es H, alquilo C1-C4, fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, un heteroarilo de 5 miembros o heterocíclico que contiene (a) 1-4 átomos de N o (b) 1 átomo de O o S y 0-3 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 10 miembros que contiene 1-4 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 9 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de N o (b) 1 átomo de O o S y 0-3 átomos de N, o un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 8 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de N o (b) 1 átomo de O o S y 1-3 átomos de N o (c) 2 átomos de O o S y 0-2 átomos de N; en el que cada uno de dichos fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo, 1 sustituyente -Y-R4 y/o 1-4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R5; Y es un enlace, -(CH2)m- o -O-; 20 R4 es (a) H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, oxo, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; (b) fenilo o naftilo, dicho fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, - COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; o (c) un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, oxo, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, - OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y - NR6SO2NR7R8; R5 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, - COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 o -NR6SO2NR7R8; R6 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con -NR7R8 o un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, hidroxi y ciano; R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 o se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 de oxígeno, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, halo, hidroxi, amino, (alquilo C1-C6)amino o di(alquil C1- C6)amino y dicho anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; R9 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; R10 es -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, amino, alquilamino C1-C6, di(alquilo C1-C6)amino, heterocíclico, -(CH2)n-W', donde W' es hidroxi, cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, heterocíclico, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N y/u O en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo, naftilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por fenilo, heteroarilo, heterocíclico, halo, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente fenilo, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; R11 y R12 son cada uno independientemente H, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; y, m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3.

Description

DESCRIPCIÓN
Pirazolopiridinas y pirazolopirimidinas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a pirazolopiridinas y pirazolopirimidinas, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y dichos compuestos para uso como medicamentos. Más particularmente, la presente invención proporciona derivados de 6-feniMH-pirazolopiridinas y derivados de 6-fenil-1H-pirazolopirimidinas que son inhibidores de la Janus quinasa (JAK) y útiles para el tratamiento de afecciones alérgicas y respiratorias, particularmente enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Antecedentes
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es la cuarta causa de muerte en los Estados Unidos y se caracteriza por una obstrucción del flujo de aire que no es completamente reversible con los broncodilatadores. La limitación del flujo de aire suele ser progresiva y está asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones frente a partículas o gases nocivos, principalmente el humo del cigarrillo. Los síntomas suelen estar relacionados con la respiración (por ejemplo, tos crónica, disnea de esfuerzo, expectoración y sibilancias). Los pacientes experimentan períodos de enfermedad estable intercalados con exacerbaciones inflamatorias que dan lugar a un deterioro agudo de la función pulmonar y, a menudo, a la hospitalización.
Las pautas actuales de tratamiento recomiendan los broncodilatadores como el pilar del tratamiento farmacológico para la EPOC. Sin embargo, se usan ampliamente corticosteroides antiinflamatorios inhalados (ICS) y los productos de combinación de broncodilatadores/corticosteroides inhalados. Si bien los corticosteroides inhalados proporcionan algunos beneficios con respecto a mejoras de la función pulmonar a corto plazo y la frecuencia de exacerbaciones, no abordan la inflamación refractaria a los corticosteroides que es característica de esta enfermedad y se considera desempeña un papel clave en la progresión de la enfermedad. Existe una clara necesidad médica de terapias antiinflamatorias en la EPOC que aborden el componente inflamatorio crónico de la enfermedad y, en última instancia, proporcionen alivio sintomático, una reducción en la frecuencia de exacerbaciones y una atenuación de la severidad de la exacerbación.
La familia de tirosina quinasas asociadas al receptor Janus quinasa (JAK), JAK 1, JAK 2, JAK 3 y tirosina quinasa 2 (TYK2), están involucradas en la transducción de señales asociadas con una variedad de citoquinas inflamatorias. Las quinasas JAK pueden funcionar como hetero u homodímeros, que fosforilan los factores de transcripción STAT que regulan la transcripción de genes inflamatorios. Los inhibidores orales de JAK 1/JAK 3, como el CP-690550, han mostrado una impresionante actividad antiinflamatoria en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide y la psoriasis.
Se cree que muchas citoquinas dependientes de JAK desempeñan funciones clave en la patología de la EPOC, que implica la interacción de múltiples células inflamatorias como los linfocitos T, los neutrófilos, los macrófagos y el epitelio pulmonar. Por ejemplo, el heterodímero JAK 1/JAK 3 desempeña un papel clave en la supervivencia y activación de los linfocitos T, mientras que se cree que JAK 2 es crítico para la regulación de la activación de los neutrófilos y la apoptosis. JAK 1 y JAK 2 desempeñan un papel importante en la señalización inflamatoria mediada por IL-13 en macrófagos, que se cree que vincula los eventos inflamatorios agudos con la enfermedad crónica progresiva. Es importante destacar que JAK 1, JAK 2 y TYK 2 también desempeñan un papel importante en la señalización mediada por IFNy, una citoquina asociada con la inflamación crónica observada en la EPOC, que modula la actividad de las células T, el epitelio y los macrófagos, mientras que no está modulada por los corticosteroides.
La fagocitosis de bacterias por macrófagos se altera en los pulmones de los pacientes con EPOC, posiblemente en parte debido a los altos niveles locales de IFNy. Los estudios in vitro con células aisladas de pacientes han demostrado que los inhibidores de JAK aumentan la tasa de fagocitosis en presencia de IFNy. En consecuencia, además de ejercer un efecto antiinflamatorio directo, los inhibidores de JAK también pueden aumentar la capacidad del pulmón para mantener un ambiente estéril.
Por lo tanto, es probable que los inhibidores de JAK tengan utilidad en el tratamiento de una variedad de enfermedades inflamatorias, incluidas enfermedades pulmonares como la EPOC, el asma y la enfermedad vascular pulmonar. Los compuestos que tienen una amplia actividad inhibitoria en todo el rango de las Janus quinasas, en particular, probablemente tengan un potente efecto antiinflamatorio. Sin embargo, tal perfil de selectividad también puede conducir a efectos secundarios indeseables en compuestos de circulación sistémica, en particular anemia y neutropenia asociadas con la inhibición de JAK2. Por lo tanto, para el tratamiento de enfermedades pulmonares, es particularmente favorable proporcionar inhibidores de JAK que puedan administrarse por inhalación y que inhiban las Janus quinasas localmente en el pulmón sin tener una exposición sistémica significativa.
Por tanto, existe la necesidad de proporcionar nuevos inhibidores de JAK que sean potentes inhibidores selectivos de las quinasas Janus con estabilidad metabólica y propiedades farmacocinéticas apropiadas, particularmente compuestos que pueden administrarse por inhalación y son activos en el tejido pulmonar mientras tienen una penetración sistémica pobre o una gran capacidad sistémica.
Sumario de la invención
Se describen pirazolopiridinas y pirazolopirimidinas que son inhibidores potentes y selectivos de las quinasas Janus, que incluyen un compuesto que tiene la estructura:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, en el que A y A' son independientemente C o N, donde C puede estar no sustituido o sustituido con halo o alquilo C1-C6;
R y R0 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, hidroxi (alquilo C1-C6), fenilo(alquilo C1-C6) y -(CH2)nW, donde W es cicloalquilo C3-C8 , fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocíclico que contiene 1-3 átomos de N, S y/u O, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' y SR', donde R' y R' son independientemente alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 , amino, alquilamino C1-C6, di(alquilo C1-C6)amino, fenilo, heteroarilo o heterocíclico; en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo, naftilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por fenilo, heteroarilo, heterocíclico, halo, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , ariloxi, -SO2-R', -CONR'R", NR'COR", -NR'CONR'R", -NRCO2R", -(CH2)n-SO2-R', - NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, amino, hidroxialquilamino, heterocíclico, o -(CH2)n-W', donde W' es hidroxi, cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, heterocíclico, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-3 N, S y/o átomos de O;
o, R y R0 y el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que puede estar no sustituido o sustituido por (a) halo, hidroxi, heteroarilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alcoxi C1-C6, arilo(alcoxi C1-C6), ariloxi, amino, aminoacilo, alquilaminoacilo C1-C6, arilalquilaminoacilo, di(alquilo C1-C6)aminoacilo, -SO2-R', -SO2-NR"-(CH2)nW, -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente amino, alquilamino C1-C6 , di(alquilo C1-C6)amino, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, o (b) -(CH2)nW, donde W es cicloalquilo C3-C8 , fenilo, naftilo, heterocíclico, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR', donde R' y R" son independientemente alquilo o cicloalquilo; en el que cada uno de dichos fenilo, arilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por halo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, ciano o hidroxi;
R1 es H, ciano o halo; R2 y R2' son independientemente H, alquilo C1-C6 , ciano, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 en los que el alquilo, alcoxi o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
X es un enlace, -CO-, -CONH-, -SO2-, -SONH-, o -(CH2)m--;
R3 es H, alquilo C1-C4, fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, un heteroarilo de 5 miembros o heterocíclico que contiene (a) 1-4 átomos de No (b) 1 átomo de O o S y 0-3 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 10 miembros que contiene 1-4 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 9 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de N o (b) 1 átomo de O o S y
0-3 átomos de N, o un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 8 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de No
(b) 1 átomo de O o S y 1-3 átomos de No (c) 2 átomos de O o S y 0-2 átomos de N; en el que cada uno de dichos fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo, 1 sustituyente -Y-R4 y/o 1-4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R5; con la condición de que cuando X es -CO- o -SO2-, R3 no es H;
Y es un enlace, -(CH2)m- u -O-;
R4 es (a) H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, oxo, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, - SO2R9 , -COR6, -OCO -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; (b) fenilo o naftilo, dicho fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9 , -COR6, -OCOR6,
COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; o (c) un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , halo, oxo, -Or6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8;
R5 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, ciano, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, - SO2R9 , -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, - NR6CONR7R8, -NR6COOR9 o -NR6SO2NR7R8;
R6 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con -NR7R8 o un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, halo, ciano, hidroxi y ciano;
R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 o se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 de oxígeno, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8 , halo, ciano, hidroxi, amino, (alquilo C1-C6)amino o di(alquil C1-C6)amino y dicho heterocíclico siendo el anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8;
R9 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; y, m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3.
La invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia) que tiene la estructura:
Figure imgf000004_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, en el que:
A, A" y A'" son independientemente C o N, donde C puede estar no sustituido o sustituido por halo o alquilo C1-C6 ;R1 es H, ciano o halo;
R2 y R2' son independientemente H, alquilo C1-C6, ciano, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 en los que el alquilo, alcoxi o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
R3 es H, alquilo C1-C4, fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, un heteroarilo de 5 miembros o heterocíclico que contiene (a) 1-4 átomos de No (b) 1 átomo de O o S y 0-3 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 10 miembros que contiene 1-4 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 9 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de N o (b) 1 átomo de O o S y 0-3 átomos de N, o un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 8 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de No (b) 1 átomo de O o S y 1-3 átomos de No (c) 2 átomos de O o S y 0-2 átomos de N; en el que cada uno de dichos fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo, 1 sustituyente -Y-R4 y/o 1-4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R5;
Y es un enlace, -(CH2)m- o -O-;
R4 es (a) H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, oxo, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, - SO2R9 , -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8;(b) fenilo o naftilo, dicho fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C-i-Ca, cicloalquilo C3-C8, halo, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9 , -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; o
(c) un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , halo, oxo, -Or6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8;
R5 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, ciano, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, - SO2R9 , -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, - NR6CONR7R8, -NR6COOR9 o -NR6SO2NR7R8;
R6 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con -NR7R8 o un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, halo, hidroxi y ciano;
R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 o se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 de oxígeno, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8 , halo, ciano, hidroxi, amino, (alquilo C1-C6)amino o di(alquilo
C1-C6)amino y dicho heterocíclico siendo el anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8;
R9 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8;
R10 es -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, fenilo, amino, alquilamino C1-C6, di(alquilo C1-C6)amino, heterocíclico, - (CH2)n-W', donde
W es hidroxi, cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, heterocíclico, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N y/u O en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo, naftilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por fenilo, heteroarilo, heterocíclico, halo, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, ariloxi, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente fenilo, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 ;
R11 y R12 son cada uno independientemente H, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; y, m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3.
La invención proporciona además un compuesto de fórmula (Ib) que tiene la estructura:
Figure imgf000005_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, en el que:
A" y A'" son independientemente C o N, donde C puede estar no sustituido o sustituido con halo o alquilo C1-C6;
R1 es H, ciano o halo;
R2 y R2' son independientemente H, alquilo C1-C6, ciano, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 en los que el alquilo, alcoxi o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
R3 es H, alquilo C1-C4, fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, un heteroarilo de 5 miembros o heterocíclico que contiene (a) 1-4 átomos de No (b) 1 átomo de O o S y 0-3 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 10 miembros que contiene 1-4 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 9 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de N o (b) 1 átomo de O o S y 0-3 átomos de N, o un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 8 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de No (b) 1 átomo de O o S y 1-3 átomos de No (c) 2 átomos de O o S y 0-2 átomos de N; en el que cada uno de dichos fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo, 1 sustituyente -Y-R4 y/o 1-4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R5;
Y es un enlace, -(CH2)m- u -O-;
R4 es (a) H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, oxo, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, - SO2R9 , -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, - NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; (b) fenilo o naftilo, dicho fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; o (c) un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , halo, oxo, -Or6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8;
R5 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 , halo, ciano, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, - NR6CONR7R8, -NR6COOR9 o -NR6SO2NR7R8;
R6 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con -NR7R8 o un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, halo, hidroxi y ciano;
R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 o se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de 4-, 5- o 6- miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 de oxígeno, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8 , halo, ciano, hidroxi, amino, (alquilo C1-C6)amino o di(alquilo C1-C6)amino y dicho heterocíclico siendo el anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8;
R9 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8;
R10 es -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , fenilo, amino, alquilamino C1-C6, di(alquilo C1-C6)amino, heterocíclico, -(CH2)n-W', donde W es hidroxi, cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, heterocíclico, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N y/u O en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo, naftilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por fenilo, heteroarilo, heterocíclico, halo, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, ariloxi, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente fenilo, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 ;
R11 y R12 son cada uno independientemente H, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; y, m y n son independientemente 0, 1,2 o 3. En otra realización, la invención proporciona el compuesto de fórmula Ib en el que R10 es -NR"SO2-R' y R' y R" son ambos alquilo C1-C6.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (Ic) que tiene la estructura:
Figure imgf000007_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, en el que:
R1 es H, ciano o halo;
R2 y R2' son independientemente H, alquilo C1-C6, ciano, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 en los que el alquilo, alcoxi o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
R3 es H, alquilo C1-C4, fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, un heteroarilo de 5 miembros o heterocíclico que contiene (a) 1-4 átomos de No (b) 1 átomo de O o S y 0-3 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 10 miembros que contiene 1-4 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 9 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de N o (b) 1 átomo de O o S y 0-3 átomos de N, o un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 8 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de No (b) 1 átomo de O o S y 1-3 átomos de No (c) 2 átomos de O o S y 0-2 átomos de N; en el que cada uno de dichos fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo, 1 sustituyente -Y-R4 y/o 1-4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R5;
Y es un enlace, -(CH2)m- o -O-;
R4 es (a) H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, oxo, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9 , -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; (b) fenilo o naftilo, dicho fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; o (c) un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , halo, oxo, -Or6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8;
R5 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 , halo, ciano, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 o -NR6SO2NR7R8; R6 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con -NR7R8 o un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, halo, ciano, hidroxi y ciano;
R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 o se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 de oxígeno, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8 , halo, ciano, hidroxi, amino, (alquilo C1-C6)amino o di(alquil C1-C6)amino y dicho heterocíclico siendo el anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8;R9es C1-C6 alquilo o cicloalquilo C3-C8;
R10 es -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , fenilo, amino, alquilamino C1-C6, di(alquilo C1-C6)amino, heterocíclico, -(CH2)n-W', donde W es hidroxi, cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, heterocíclico, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N y/u O en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo, naftilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por fenilo, heteroarilo, heterocíclico, halo, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, ariloxi, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente fenilo, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 ;
R11 y R12 son cada uno independientemente H, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; y, m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3. En ciertas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de fórmula Ic en la que R10 es -NR"SO2-R' y R' y R" son ambos alquilo C1-C6.
También se describe un compuesto de fórmula (Id) que tiene la estructura:
Figure imgf000008_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, en el que:
A y A' son independientemente C o N, donde C puede estar sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C6 ;
R y R0 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, hidroxi(alquilo C1-C6), fenilo(alquilo C1-C6) y -(CH2)nW, donde W es cicloalquilo C3-C8 , fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocíclico que contiene 1-3 átomos de N, S y/u O, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' y SR', donde R' y R' son independientemente alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 , amino, alquilamino C1-C6, di(alquilo C1-C6)amino, fenilo, heteroarilo o heterocíclico; en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo, naftilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por fenilo, heteroarilo, heterocíclico, halo, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , ariloxi, -SO2-R', -CONR'R", NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'CO2R", -(CH2)n-SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, amino, hidroxialquilamino, heterocíclico, o -(CH2)n-W', donde W' es hidroxi, cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, heterocíclico, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, S y/o O;
o, R y R0 y el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que puede estar no sustituido o sustituido por (a) halo, hidroxi, heteroarilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alcoxi C1-C6, arilo (alcoxi C1-C6), ariloxi, amino, aminoacilo, alquilaminoacilo C1-C6, arilalquilaminoacilo, di(alquilo C1-C6)aminoacilo, -SO2-R', -SO2-NR" -(CH2)nW, -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente amino, alquilamino C1-C6 , di(alquilo C1-C6)amino, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, o (b) -(CH2)nW, donde W es cicloalquilo C3-C8 , fenilo, naftilo, heterocíclico, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR', donde R' y R" son independientemente alquilo o cicloalquilo; en el que cada uno de dichos fenilo, arilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por halo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, ciano o hidroxi;
R1 es H, ciano o halo; R2 y R2' son independientemente H, alquilo C1-C6 , ciano, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 en los que el alquilo, alcoxi o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; y, n es 0, 1, 2 o 3.
También se describe un compuesto de fórmula (Ie) que tiene la estructura:
Figure imgf000009_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, en el que:
A, A', A" y A'" son independientemente C o N, donde C puede estar no sustituido o sustituido por halo o alquilo C-i-C6;R1 es H, ciano o halo;
R2 y R2' son independientemente H, alquilo C1-C6, ciano, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 en los que el alquilo, alcoxi o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
R10 es -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; y,
R11 y R12 son cada uno independientemente H, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8. También se describe un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000009_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, en el que:
A" y A'" son independientemente C o N, donde C puede estar no sustituido o sustituido con halo o alquilo C1-Ca;
R1 es H, ciano o halo;
R2 y R2' son independientemente H, alquilo C1-C6, ciano, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 en los que el alquilo, alcoxi o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
R10 es -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , fenilo, amino, alquilamino C1-C6, di(alquilo C1-C6)amino, heterocíclico, -(CH2)n-W', donde W' es hidroxi, cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, heterocíclico, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N y/u O en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo, naftilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por fenilo, heteroarilo, heterocíclico, halo, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, ariloxi, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente fenilo, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 ;
R11 y R12 son cada uno independientemente H, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; y, m yn son independientemente 0, 1, 2 o 3.
También se describe un compuesto de fórmula (Ig) que tiene la estructura:
Figure imgf000010_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, en el que:
R1 es H, ciano o halo;
R2 y R2' son independientemente H, alquilo C1-C6, ciano, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 en los que el alquilo, alcoxi o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
R10 es -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR 'donde R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , fenilo, amino, alquilamino C1-C6, di(alquilo C1-C6)amino, heterocíclico, -(CH2)n-W', donde W' es hidroxi, cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, heterocíclico, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N y/u O en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo, naftilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por fenilo, heteroarilo, heterocíclico, halo, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, ariloxi, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente fenilo, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 ; y, n es 0, 1, 2 o 3. También se describe el compuesto de fórmula Ig en el que R10 es -NR "SO2-R' y R' y R" son ambos alquilo C1-C6.
También se describe un compuesto de fórmula (Ih) que tiene la estructura:
Figure imgf000010_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, en el que:
A y A' son independientemente C o N, donde C puede estar no sustituido o sustituido con halo o alquilo C1-C6;R y R0 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 , hidroxi (alquilo C1-C6), fenilo(alquilo C1-C6) y -(CH2)nW, donde W es cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocíclico que contiene 1-3 átomos de N, S y/u O, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' y SR', donde R' y R' son independientemente alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 , amino, alquilamino C1-C6, di(alquilo C1-C6)amino, fenilo, heteroarilo o heterocíclico; en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo, naftilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por fenilo, heteroarilo, heterocíclico, halo, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , ariloxi, -SO2-R', -CONR'R", NR'COR", NR'CONR'R", -NRCO2R", -(CH2)n-SO2-R', - NHSO2-R', -NR "SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, amino, hidroxialquilamino, heterocíclico, o -(CH2)n-W', donde W' es hidroxi, cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, heterocíclico, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, S y/o O;
o, R y R0 y el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que puede estar no sustituido o sustituido por (a) halo, hidroxi, heteroarilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)alcoxi C1-C6, arilo (alcoxi C1-C6), ariloxi, amino, aminoacilo, alquilaminoacilo C1-C6, arilalquilaminoacilo, di(alquilo C1-C6)aminoacilo, -SO2-R', -SO2-NR" -(CH2)nW, -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente amino, alquilamino C1-C6 , di(alquilo C1-C6)amino, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, o (b) -(CH2)nW, donde W es cicloalquilo C3-C8 , fenilo, naftilo, heterocíclico, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR', donde R' y R" son independientemente alquilo o cicloalquilo; en el que cada uno de dichos fenilo, arilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por halo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, ciano o hidroxi;
R1 es H, ciano o halo;
R2 y R2' son independientemente H, alquilo C1-C6, ciano, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 en los que el alquilo, alcoxi o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
R3 es H, alquilo C1-C4, fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, un heteroarilo de 5 miembros o heterocíclico que contiene (a) 1-4 átomos de No (b) 1 átomo de O o S y 0-3 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 10 miembros que contiene 1-4 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 9 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de N o (b) 1 átomo de O o S y 0-3 átomos de N, o un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 8 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de No (b) 1 átomo de O o S y 1-3 átomos de No (c) 2 átomos de O o S y 0-2 átomos de N; en el que cada uno de dichos fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo, 1 sustituyente -Y-R4 y/o 1-4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R5; con la condición de que cuando X es -CO- o -SO2-, R3 no es H;
Y es un enlace, -(CH2)m- o -O-;
R4 es (a) H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, oxo, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, - SO2R9 , -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; (b) fenilo o naftilo, dicho fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; o (c) un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , halo, oxo, -Or6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8;
R5 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C1-C6 , halo, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 o -NR6SO2NR7R8; R6 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con -NR7R8 o un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, halo, hidroxi y ciano;
R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 o se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 de oxígeno, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8 , halo, ciano, hidroxi, amino, (alquilo C1-C6)amino o di(alquilo C1-C6)amino y dicho heterocíclico siendo el anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8;
R9 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 ; y, m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3. También se describe el compuesto de fórmula Ih en el que R10 es -NR"SO2-R' y R' y R" son ambos alquilo C1-C6.
También se describe un compuesto de fórmula (Ii) que tiene la estructura:
Figure imgf000012_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, en el que:
R1 es H, ciano o halo;
R2 y R2' son independientemente H, alquilo C1-C6, ciano, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 en los que el alquilo, alcoxi o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
R3 es H, alquilo C1-C4, fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, un heteroarilo de 5 miembros o heterocíclico que contiene (a) 1-4 átomos de No (b) 1 átomo de O o S y 0-3 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 10 miembros que contiene 1-4 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 9 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de N o (b) 1 átomo de O o S y
0-3 átomos de N, o un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 8 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de No
(b) 1 átomo de O o S y 1-3 átomos de No (c) 2 átomos de O o S y 0-2 átomos de N; en el que cada uno de dichos fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo, 1 sustituyente -Y-R4 y/o 1-4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R5;
Y es un enlace, -(CH2)m- o -O-;
R4 es (a) H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, oxo, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, - SO2R9 , -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; (b) fenilo o naftilo, dicho fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, ciano, , -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCO COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; o
(c) un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 , halo, ciano, oxo, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9 , -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8;
R5 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , halo, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 o -NR6SO2NR7R8;
R6 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con -NR7R8 o un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, halo, hidroxi y ciano;
R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 o se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 de oxígeno, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8 , halo, ciano, hidroxi, amino, (alquilo C1-C6)amino o di(alquilo
C1-C6)amino y dicho heterocíclico siendo el anillo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8;
R9 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8;
R10 es -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, fenilo, amino, alquilamino C1-C6, di(alquilo C1-C6)amino, heterocíclico, - (CH2)n-W', donde
W es hidroxi, cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, heterocíclico, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N y/u O en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo, naftilo o heteroarilo
puede estar sin sustituir o sustituido por fenilo, heteroarilo, heterocíclico, halo, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6 , alcoxi Ci-Ca, ariloxi, -SO2-R' , -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente fenilo, alquilo Ci-Ca o cicloalquilo C3-C8 ; y, m yn son independientemente 0, 1, 2 o 3.
También se describe un compuesto de fórmula Ig en el que R10 es -NR"SO2-R' y R' y R" son ambos alquilo Ci-Ca. En realizaciones específicas, la invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
4-({2-[etil(etilsulfonil)amino]bencil}amino)-a-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-fenil]-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c] piridin-3-carboxamida;
4-({2-[etil(etilsulfonil)amino]bencil}amino)-a-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
a-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({2-[(etilsulfonil)(metil)amino]bencil}amino)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- carboxamida;
4- ({5-cloro-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-a-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
a-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({5-fluoro-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
a-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({2-fluoro-a-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
a-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({2-[etil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
a-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-({5-metil-2-[metil(metilsul-fenil)amino]bencil}amino)-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({2-[etil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-a-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoro-etil)fenil]-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({2-[(etilsulfonil)(metil)amino]bencil}amino)-a-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
a-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({5-fluoro-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({5-cloro-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-a-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metilo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
a-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({2-fluoro-a-[metil(metilsulfonil)amino)bencil}amino)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
a-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metil-4-({2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}-amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
a-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-({2-[metil(metilsulfonil)-amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c] piridin-3-carboxamida;
a-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metil-4-({5-metil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
a-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metil-4-({2-[metil(fenilsulfonil)amino)bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
a-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({2-[(2-hidroxietil)(metilsulfonil)-amino]bencil}amino)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
a-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({2-[metil(fenilsulfonil)amino]bencil}-amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
a-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({2-[(2-hidroxietil)(metilsulfonil)-amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
a-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({4-hidroxi-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}-amino)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({4-hidroxi-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}-amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({5-hidroxi-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}-amino)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-[(2-{[(3-hidroxifenil)sulfonil](metil)-amino}bencil)amino]-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({4-hidroxi-2-[metil(metilsulfonil)amino)bencil}amino)-N-metiliH-pirazolo [4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({2-[etil(metilsulfonil)amino]-5-hidroxibencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({5-hidroxi-2-[metil(fenilsulfonil)-amino]bencil}amino)-N-metillH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({2-[etil(fenilsulfonil)amino]-5-hidroxibencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-ciclopropil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metil-4-({2-[metil(metilsulfonil)amino]-bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({2-[metil(fenilsulfonil)amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxannida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({4-hidroxi-2-[metil(metilsulfonil)amino)bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({5-hidroxi-2-[metil(fenilsulfonil)-amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({2-[etil(fenilsulfonil)amino]-5-hidroxibencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-[({3-[metil(fenilsulfonil)amino)pirazin-2-il}metil)amino]-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-[({3-[etil(metilsulfonil)amino]pirazin-2-il}metil)amino]-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metillH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
N-etil-4-[({3-[etil(metilsulfonil)amino]pirazin-2-il}metil)amino]-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetilo)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-ciclopropil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-[({4-[metil(metilsulfonil)amino)piridin-3-il}metil)amino]-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-ciclopropil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metil-4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({5-metoxi-2-[metil(metilsulfonil)-amino]bencil}amino)-N-metillH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]pirazin-2-ilo}metil)amino]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-[({2-[etil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino)piridin-3-il}metil)amino]-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({5-hidroxi-2-[metil(piridin-3-ilsulfonil)amino]bencil}amino)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino)piridin-2-il}metil)amino]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-N-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-metil-4-((2-(N-metil-1H-pirazol-4-sulfonamido)bencilo)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-[(2-{[(2-metoxietil)sulfonil]-(metil)amino}bencil)amino]-N-metillH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({2-[metil(piridin-3-ilsulfonil)amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-[({2-[etil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metillH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-{[2-(sulfamoilmetil)bencil]-amino}-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetN)fenN]-4-([2-(iT ietN{[6-(iT iorfoNn-4-N)pin din-3-il]sulfonil}amino)bencil]amino}-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-[[2-(metil{[3-(morfolin-4-il)propil]sulfonil}amino)bencil]amino}-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-[({5-metil-2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)annino]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-({2-[metil(piridin-3-ilsulfonil)amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-[(2-{metil[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]amino}bencil)amino]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-[(2-{metil[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]amino}bencil)amino]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-[({5-doro-2-[etil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetilo)fenil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-[({5-doro-2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetilo)fenil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metil-4-({2-[metil(sulfamoil)amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-{6-[(2-hidroxietil)amino]piridin-3-il}-4-({5-hidroxi-2-[metil (metilsulfonil)amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxannida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-N-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({2-[metil(metilsulfonil)amino)bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-[({5-fluoro-2-[metil(metilsulfonil)amino)piridin-3-il}metil)amino]-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-[({2-[etil(metilsulfonil)amino]-5-fluoropiridin-3-il}metil)amino]-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetilo)fenil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-[({3-[etil(metilsulfonil)amino]pirazin-2-il}metil)amino]-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({5-metil-2-[metil(metilsulfonil)amino)bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-((2-(N-etiletilsulfonamido)bencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-((2-(N-etilmetilsulfonamido)-5-fluorobencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoro-etil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-((5-doro-2-(N-etilmetilsulfonamido)bencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoro-etil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-4-((2-(N-metiletil-sulfonamido)bencil)-amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-4-((5-metil-2-(N-metilmetilsulfonamido)piridin-3-il)metilo)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-[({2-[etil(metilsulfonil)amino]-5-metilpiridin-3-il}metil)amino]-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetilo)fenil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({5-fluoro-2-[metil(metilsulfonil)amino)bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({5-doro-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({2-[etil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-fenil]-1H-pirazolo[4,3-c] piridin-3-carboxamida;
4-({2-[etil(metilsulfonil)amino]-5-metilbencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c] piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({5-hidroxi-2-[metil(metilsulfonil)amino)bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metil-4-((2-(N-metilmetilsulfonamido)bencil)-amino)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-metil-4-((2-(N-metilmetilsulfon-amido)bencil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((2-(N-metilfenilsulfonamido)bencil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxannida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-4-((2-(N-metilfenilsulfonamido)-bencil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-4-((5-hidroxi-2-(N-metilmetilsulfonamido)bencil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-4-((2-(N-metilmetilsulfonamido)bencil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-4-((5-hidroxi-2-(N-metilmetilsulfonamido)bencil)amino)-N-(6-((2-hidroxietil)amino)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-metil-4-(((3-(N-metilmetil-sulfonamido)pirazin-2-il)metilo)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-4-((2-(N-(2-hidroxietil)metil-sulfonamido)bencil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-4-((2-(N-(2-hidroxietil)metilsulfonamido)bencil)amino)-N-metil-IH-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
4-((2-(N-etilmetilsulfonamido)bencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-fenil)-N-metil-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-3-carboxamida;
4-((5-fluoro-2-(N-metilmetilsulfonamido)bencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
4-((2-(N-etilfenilsulfonamido)-5-hidroxibencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
4-((2-(N-metilfenilsulfonamido)-5-hidroxibencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
4-((2-(N-etilfenilsulfonamido)-5-hidroxibencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
4-((2-(N-metilfenilsulfonamido)-5-hidroxibencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxannuro;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-metil-4-((2-(metil(sulfamoil)amino)bencil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; y
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-metil-4-((2-(metil(N-metilsulfamoil)amino)bencil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
Realizaciones preferidas de la invención incluyen:
4-({2-[(etilsulfonil)(metil)amino]bencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxanida;
4-({2-[etil(etilsulfonil)amino]bencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({2-[etil(metilsulfonil)amino]-5-metilbencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({2-[etil(metilsulfonil)amino]-5-fluorobencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({2-[etil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({5-cloro-2-[etil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c] piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-({2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({5-fluoro-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-N-metillH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({5-fluoro-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida; y,
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
o, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Las realizaciones más preferidas de la invención incluyen 4-({2-[(etilsulfonil)-(metil)amino]bencil} amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetilo)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida, 4-({2-[etil(etilsulfonil)amino]bencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida, 6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoro-etil)fenil]-4-({2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida,4-({2-[etil(metilsulfonilo)amino]-5-fluorobenz-il}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoro-etil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida, 4-({2-[etil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otros aspectos, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquier pirazolopiridina y compuesto de pirazolopirimidina expuestos en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento también se describe un procedimiento para tratar una enfermedad o afección para la cual se indica un inhibidor de JAK, en un sujeto que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier compuesto expuesto en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal. La presente invención proporciona además compuestos para usar en un procedimiento para tratar una enfermedad o afección seleccionada entre rinitis alérgica, congestión nasal, rinorrea, rinitis perenne, inflamación nasal, asma de todos los tipos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas, enfisema, neumonía eosinofílica crónica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otro tratamiento farmacológico, enfermedad vascular pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, lesión pulmonar aguda, bronquiectasia, sinusitis, conjuntivitis alérgica, fibrosis pulmonar idiopática o dermatitis atópica, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier compuesto expuesto en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal.
La presente invención también proporciona compuestos para uso en un procedimiento para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier compuesto expuesto en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal.
La presente invención también proporciona compuestos para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad o afección seleccionada entre inflamación, neuroinflamación, artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatías, lupus sistémico eritematoso, artritis, osteoartritis, artritis gotosa, dolor, fiebre, sarcoidosis pulmonar, silicosis, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, infarto de miocardio, trombosis, insuficiencia cardíaca congestiva y lesión por reperfusión cardíaca, cardiomiopatía, accidente cerebrovascular, isquemia, lesión por reperfusión, edema cerebral, traumatismo cerebral, neurodegeneración, enfermedad hepática, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, nefritis, retinitis, retinopatía, degeneración macular, glaucoma, diabetes (tipo 1 y tipo 2), neuropatía diabética, infección viral y bacteriana, mialgia, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, enfermedad autoinmune, osteoporosis, esclerosis múltiple, endometriosis, cólicos menstruales, vaginitis, candidiasis, cáncer, fibrosis, obesidad, distrofia muscular, polimiositis, enfermedad de Alzheimer, enrojecimiento de la piel, eccema, psoriasis, dermatitis atópica y quemaduras solares, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier compuesto expuesto en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal.
La enfermedad o afección para la cual está indicado un inhibidor de JAK es preferiblemente una afección alérgica o respiratoria como rinitis alérgica, congestión nasal, rinorrea, rinitis perenne, inflamación nasal, asma de todos los tipos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias pequeñas, enfisema, neumonía eosinofílica crónica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otro tratamiento farmacológico, enfermedad vascular pulmonar (incluida hipertensión arterial pulmonar), lesión pulmonar aguda, bronquiectasis, sinusitis, conjuntivitis alérgica, fibrosis pulmonar idiopática o dermatitis atópica, en particular asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en particular enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Otras enfermedades y afecciones de interés son la inflamación (incluida la neuroinflamación), la artritis (incluida la artritis reumatoide, espondiloartropatía, artritis sistémica del lupus eritematoso, osteoartritis y la artritis gotosa), dolor, fiebre, sarcoidosis pulmonar, silicosis, enfermedad cardiovascular (incluida la aterosclerosis, infarto de miocardio, trombosis, insuficiencia cardíaca congestiva y lesión por reperfusión cardíaca), cardiomiopatía, accidente cerebrovascular, isquemia, lesión por reperfusión, edema cerebral, trauma cerebral, neurodegeneración, enfermedad hepática, enfermedad inflamatoria del intestino (incluida la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), nefritis, retinitis, retinopatía, degeneración macular, glaucoma, diabetes (incluyendo diabetes tipo 1 y tipo 2), neuropatía diabética, infección viral y bacteriana, mialgia, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, enfermedad autoinmune, osteoporosis, esclerosis múltiple, endometriosis, cólicos menstruales, vaginitis, candidiasis, cáncer, fibrosis, obesidad, distrofia muscular, polimiositis, enfermedad de Alzheimer, enrojecimiento de la piel, eczema, psoriasis, dermatitis atópica y quemaduras solares.
Los tipos de asma incluyen asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma mediada por IgE bronquial atópica, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por trastornos patofisiológicos, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no aparentes, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección bacteriana, micótica, protozoaria o viral, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome del niño sibilante y bronquiolitis.
El tratamiento del asma incluye el tratamiento paliativo para los síntomas y afecciones del asma como sibilancias, tos, falta de aire al respirar, opresión en el pecho, respiración superficial o rápida, aleteo nasal (el tamaño de las fosas nasales aumenta con la respiración), retracciones (área del cuello y entre o debajo de las costillas se mueve hacia adentro con la respiración), cianosis (tinte gris o azulado en la piel, comenzando alrededor de la boca), secreción nasal o congestión nasal y dolor de cabeza.
También se describen cualquiera de los usos, procedimientos o composiciones como se definió anteriormente en los que el compuesto de fórmula (I)-(Ii), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, se usa en combinación con otro compuesto farmacológicamente activo, en particular una de las clases definidas funcionalmente o compuestos específicos que se enumeran a continuación. En general, los compuestos de la combinación se administrarán juntos como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los agentes adecuados para uso en terapia de combinación con un compuesto de fórmula (I)-(Ii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, particularmente en el tratamiento de enfermedades respiratorias, incluyen: una 5-lipoxigenasa antagonista de la proteína activadora (FLAP); un antagonista de leucotrienos (LTRA) tal como un antagonista de LTB4, LTC4 , LTD4, LTE4 , CysLT1 o CysLT2, por ejemplo, montelukast o zafirlukast; un antagonista del receptor de histamina, tal como un antagonista del receptor de histamina tipo 1 o un antagonista del receptor de histamina tipo 2, por ejemplo, loratidina, fexofenadina, desloratidina, levocetirizina, metapirileno o cetirizina; un agonista de los receptores adrenérgicos a l o un agonista de los receptores adrenérgicos a2, por ejemplo, fenilefrina, metoxamina, oximetazolina o metilnorefrina; un antagonista del receptor muscarínico M3, por ejemplo, tiotropio o ipratropio; un antagonista del receptor M3 muscarínico dual/agonista p2; un inhibidor de PDE, tal como un inhibidor de PDE3, un inhibidor de PDE4 o un inhibidor de PDE5, por ejemplo, teofilina, sildenafil, vardenafil, tadalafil, ibudilast, cilomilast o roflumilast; cromoglicato de sodio o nedocromil de sodio; un inhibidor de la ciclooxigenasa (COX), como un inhibidor no selectivo (por ejemplo, aspirina o ibuprofeno) o un inhibidor selectivo (por ejemplo, celecoxib o valdecoxib); un glucocorticosteroide, por ejemplo, fluticasona, mometasona, dexametasona, prednisolona, budesonida, ciclesonida o beclametasona; un anticuerpo monoclonal antiinflamatorio, por ejemplo, infliximab, adalimumab, tanezumab, ranibizumab, bevacizumab o mepolizumab; un agonista p2, por ejemplo, salmeterol, albuterol, salbutamol, fenoterol o formoterol, particularmente un agonista p2 de acción prolongada; un antagonista de la integrina, por ejemplo, natalizumab; un inhibidor de la molécula de adhesión, tal como un antagonista de VLA-4; un antagonista del receptor quinina B1 o B2; un agente inmunosupresor, como un inhibidor de la vía de la IgE (por ejemplo, omalizumab) o ciclosporina; un inhibidor de metaloproteasa de matriz (MMP), tal como un inhibidor de MMP-9 o MMP-12; un antagonista del receptor de taquiquinina NK1, NK2 o NK3; un inhibidor de la proteasa, tal como un inhibidor de la elastasa, quimasa o cateopsina G; un agonista del receptor A2a de adenosina; un antagonista del receptor A2b de adenosina; un inhibidor de la uroquinasa; un agonista del receptor de dopamina (por ejemplo, ropinirol), particularmente un agonista del receptor D2 de dopamina (por ejemplo, bromocriptina); un modulador de la ruta de NPkB, tal como un inhibidor de IKK; un modulador adicional de una vía de señalización de citoquinas, tal como un inhibidor de la quinasa JAK, quinasa syk, quinasa p38, quinasa SPHK-1, quinasa Rho, EGF-R o MK-2; un agente mucolítico, mucocinético o antitusivo; un antibiótico; un agente antiviral; una vacuna; una quimioquina un bloqueador del canal de sodio epitelial (ENaC) o un inhibidor del canal de sodio epitelial (ENaC); un agonista del receptor de nucleótidos, tal como un agonista de P2Y2; un inhibidor de tromboxano; niacina; un inhibidor de la 5-lipoxigenasa (5-LO), por ejemplo, Zileuton; un factor de adhesión, tal como VLAM, ICAM o ELAM; un antagonista del receptor CRTH2 (DP2); un antagonista del receptor de prostaglandina D2 (DP1); un inhibidor de la prostaglandina D2 sintasa hematopoyética (HPGDS); interferón-p; un receptor de TNF humano soluble, por ejemplo, Etanercept; un inhibidor de HDAC; un inhibidor de la fosfoinositótido 3-quinasa gamma (PI3Ky); un inhibidor de la fosfoinositida 3-quinasa delta (PI3K8); un antagonista del receptor CXCR-1 o CXCR-2; un inhibidor de IRAK-4; y un inhibidor de TLR-4 o TLR-9, que incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos específicamente nombrados y los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y sales específicamente nombrados.
Además de ser útiles para el tratamiento humano, los compuestos de fórmula (I)-(Ii) también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja.
Descripción detallada de la invención
Los términos científicos y técnicos utilizados en relación con la presente invención, a menos que se definan de otro modo en este documento, tienen los significados que entienden comúnmente los expertos en la técnica.
La expresión "terapéuticamente eficaz" pretende calificar la cantidad de compuesto o composición farmacéutica, o la cantidad combinada de ingredientes activos en el caso de terapia de combinación. Esta cantidad o cantidad combinada logrará el objetivo de tratar la condición relevante.
El término "tratamiento", como se usa en el presente documento para describir la presente invención y, a menos que esté calificado de otra manera, significa la administración del compuesto, la composición farmacéutica o la combinación para efectuar un tratamiento preventivo, paliativo, de apoyo, restaurativo o curativo. El término tratamiento abarca cualquier mejora objetiva o subjetiva en un sujeto con respecto a una condición o enfermedad relevante.
El término "tratamiento preventivo", como se usa en el presente documento para describir la presente invención, significa que el compuesto, la composición farmacéutica o la combinación se administran a un sujeto para inhibir o evitar que la condición relevante ocurra en un sujeto, particularmente en un sujeto o miembro de una población que está significativamente predispuesta a la condición relevante.
El término "tratamiento paliativo", como se usa en el presente documento para describir la presente invención, significa que el compuesto, la composición farmacéutica o la combinación se administran a un sujeto para remediar los signos y/o síntomas de una afección, sin modificar necesariamente la progresión de, o subyacente etiología de, la condición relevante.
El término "tratamiento de soporte", como se usa en el presente documento para describir la presente invención, significa que el compuesto, la composición farmacéutica o la combinación se administran a un sujeto como parte de un régimen de terapia, pero que dicha terapia no se limita a la administración del compuesto, composición o combinación farmacéutica. A menos que se indique expresamente lo contrario, el tratamiento de apoyo puede incluir un tratamiento preventivo, paliativo, restaurador o curativo, particularmente cuando los compuestos o composiciones farmacéuticas se combinan con otro componente de la terapia de apoyo.
El término "tratamiento restaurador", como se usa en el presente documento para describir la presente invención, significa que el compuesto, la composición farmacéutica o la combinación se administran a un sujeto para modificar la progresión o etiología subyacente de una afección. Ejemplos no limitantes incluyen un aumento en el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV 1) para trastornos pulmonares, disminución de la tasa de disminución de la función pulmonar con el tiempo, inhibición de la destrucción nerviosa progresiva, reducción de biomarcadores asociados y correlacionados con enfermedades o trastornos, una reducción en las recaídas, mejora en la calidad de vida, menor tiempo de permanencia en el hospital durante un evento de exacerbación aguda y similares.
El término "tratamiento curativo", como se usa en el presente documento para describir la presente invención, significa que el compuesto, la composición farmacéutica o la combinación se administran a un sujeto con el propósito de llevar la enfermedad o trastorno a una remisión completa, o que la enfermedad o trastorno es indetectable después de tal tratamiento.
El término "selectivo", cuando se usa para describir un ligando de receptor o inhibidor de enzima funcionalmente definido, significa selectivo para el subtipo de enzima o receptor definido en comparación con otros subtipos de enzima o receptor en la misma familia. Por ejemplo, un inhibidor selectivo de la PDE5 es un compuesto que inhibe el subtipo de enzima PDE5 con mayor potencia que cualquier otro subtipo de enzima PDE. Dicha selectividad es preferiblemente al menos 2 veces (como se mide utilizando ensayos de unión convencionales), más preferiblemente al menos 10 veces, lo más preferiblemente al menos 100 veces.
El término "alquilo", solo o en combinación, significa un grupo hidrocarburo acíclico saturado de fórmula CnH2n+1 que puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, iso-amilo y hexilo. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono.
El contenido en átomos de carbono del alquilo y otras diversas unidades estructurales que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo que designa un número inferior y superior de átomos de carbono en la unidad estructural, es decir, el prefijo Ci-Cj indica una unidad estructural del número entero "i" al entero "j" átomos de carbono, inclusive. Así, por ejemplo, alquilo C1-C6 se refiere a alquilo de uno a seis átomos de carbono, inclusive. El término "hidroxi", como se usa en el presente documento, significa un radical OH.
Het3 es un heterociclo saturado o parcialmente saturado (es decir, no aromático) y puede unirse a través de un átomo de nitrógeno del anillo (cuando el heterociclo está unido a un átomo de carbono) o un átomo de carbono del anillo (en todos los casos). Igualmente, cuando está sustituido, el sustituyente puede estar ubicado en un átomo de nitrógeno del anillo (si el sustituyente está unido a través de un átomo de carbono) o un átomo de carbono del anillo (en todos los casos). Ejemplos específicos incluyen oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, oxepanilo, oxazepanilo y diazepinilo.
El Het3 puede estar completamente saturado o parcialmente insaturado, es decir, puede tener uno o más grados de insaturación, pero puede no ser completamente aromático.
Het1 es un heterociclo aromático y puede unirse mediante un átomo de carbono del anillo (en todos los casos) o un átomo de nitrógeno del anillo con una valencia apropiada (cuando el heterociclo está unido a un átomo de carbono). Igualmente, cuando está sustituido, el sustituyente puede ubicarse en un átomo de carbono del anillo (en todos los casos) o en un átomo de nitrógeno del anillo con una valencia apropiada (si el sustituyente está unido a través de un átomo de carbono). Ejemplos específicos incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Het2 es un heterociclo aromático y puede unirse mediante un átomo de carbono del anillo (en todos los casos) o un átomo de nitrógeno del anillo con una valencia adecuada (cuando el heterociclo está unido a un átomo de carbono).
Igualmente, cuando está sustituido, el sustituyente puede ubicarse en un átomo de carbono del anillo (en todos los casos) o en un átomo de nitrógeno del anillo con una valencia apropiada (si el sustituyente está unido a través de un átomo de carbono). Het2 es aromático y, por lo tanto, es necesariamente un biciclo fusionado. Ejemplos específicos incluyen imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirrolo[2,3-b]piridilo, pirrolo [2,3-c]piridilo, pirrolo[3,2-c]piridilo, pirrolo[3,2-b]piridilo, imidazo[4,5-b]piridilo, imidazo[4,5-c]piridilo, pirazolo[4,3-d]piridilo, pirazolo[4,3-c]piridilo, pirazolo[3,4-c]piridilo, pirazolo[3,4-b]piridilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo"[1,5-a]piridilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,2-c]pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, 1,5-naftiridinilo, 2,6-naftiridinilo, 2,7-naftiridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirazinilo, pirido[3,4-b]pirazinilo, pirimido[5,4-d]pirimidinilo, pirazino[2,3-b]pirazinilo y pirimido[4,5-d]pirimidina.
El término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbonado saturado, monocíclico, de la fórmula CnH2n-1. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. A menos que se especifique lo contrario, un grupo cicloalquilo comprende de 3 a 8 átomos de carbono.
El término "oxo" significa un oxígeno doblemente unido. El término "alcoxi" significa un radical que comprende un radical alquilo que está unido a un átomo de oxígeno, tal como un radical metoxi. Ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y tert-butoxi. El término "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Como se usa en el presente documento, los términos "coadministración", "coadministrado" y "en combinación con", con referencia a una combinación de un compuesto de fórmula (I)-(Ii) y uno o más agentes terapéuticos, incluyen lo siguiente:
• la administración simultánea de dicha combinación de un compuesto de fórmula (I)-(Ii) y un agente terapéutico adicional a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una forma de dosificación única que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente,
• la administración sustancialmente simultánea de una combinación de este tipo de un compuesto de fórmula (I)-(Ii) y un agente terapéutico adicional a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados unos de otros en formas de dosificación separadas que se toman a sustancialmente al mismo tiempo por dicho paciente, con lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente, • la administración secuencial de una combinación de este tipo de un compuesto de fórmula (I)-(Ii) y un agente terapéutico adicional a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan entre sí en formas de dosificación separadas que se toman en forma consecutiva tiempos por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, después de lo cual dichos componentes se liberan en tiempos sustancialmente diferentes a dicho paciente; y
• administración secuencial de una combinación de este tipo de un compuesto de fórmula (I)-(Ii) y un agente terapéutico adicional a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una forma de dosificación única que libera dichos componentes de manera controlada.
El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente que no sea un compuesto de fórmula (I)-(Ii). La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación. El término "excipiente" abarca diluyente, vehículo o adyuvante.
Un compuesto de fórmula (I)-(Ii) se puede administrar en forma de un profármaco. Por lo tanto, ciertos derivados de un compuesto de fórmula (l)-(li) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en un compuesto de fórmula (I)-(Ii) que tiene la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica, particularmente escisión hidrolítica promovida por una enzima esterasa o peptidasa. Dichos derivados se conocen como 'profármacos'. Se puede encontrar más información sobre el uso de profármacos en 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems', vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) y 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). También se puede hacer referencia a Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355 and Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550.
Los profármacos se pueden producir, por ejemplo, reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I)-(Ii) con ciertas unidades estructurales conocidas por los expertos en la técnica como "pro­ unidades estructurales” como se describe, por ejemplo, en "Diseño of Prodrugs 'por H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Por lo tanto, un profármaco es (a) un derivado de éster o amida de un ácido carboxílico en un compuesto de fórmula (I)-(Ii); (b) un derivado éster, carbonato, carbamato, fosfato o éter de un grupo hidroxilo en un compuesto de fórmula (I)-(Ii); (c) un derivado de amida, imina, carbamato o amina de un grupo amino en una forma de compuesto (I)-(Ii); (d) un tioéster, tiocarbonato, tiocarbamato o derivados de sulfuro de un grupo tiol en un compuesto de fórmula (l)-(Ii); o (e) un derivado de oxima o imina de un grupo carbonilo en un compuesto de fórmula (I)-(Ii).
Algunos ejemplos específicos de profármacos incluyen:
(i) cuando un compuesto de fórmula (I)-(Ii) contiene una funcionalidad de ácido carboxílico
(-COOH), un éster del mismo, como un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxílico del compuesto de fórmula (I)-(Ii) se reemplaza por alquilo C1-C8 (por ejemplo, etilo) o (alquilo C1-C8)C(=O)OCH2-(por ejemplo, ‘BuC(=O)OCH2-);
(ii) cuando un compuesto de fórmula (I)-(Ii) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éster del mismo, como un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula (I)-(Ii) se reemplaza por -CO(alquilo C1-C8) (por ejemplo, metilcarbonilo) o el alcohol se esterifica con un aminoácido; (iii) cuando un compuesto de fórmula (I)-(Ii) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, como un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula (I)-(Ii) se reemplaza por (alquilo C1-C8)C(=O)OCH2- o -CH2OP(=O)(OH)2 ;
(iv) cuando un compuesto de fórmula (I)-(Ii) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), uno de sus fosfatos, como un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula (I)-(Ii) se reemplaza por -P(=O)(OH)2 o -P(=O)(ONa)2 o -P(=O)(O-)2Ca2+;
(v) cuando un compuesto de fórmula (I)-(Ii) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R t H), una de sus amidas, por ejemplo, un compuesto en el que, como es el caso pueden ser, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (I)-(Ii) se reemplazan por alcanoilo(C1-C1o), -COCH2NH2 o el grupo amino se deriva con un aminoácido;
(vi) cuando un compuesto de fórmula (I)-(Ii) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R t H), una de sus aminas, por ejemplo, un compuesto en el que, como es el caso pueden ser, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (I)-(Ii) se reemplazan por -CH2OP(=O)(OH)2.
Ciertos compuestos de fórmula (I)-(Ii) pueden actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula (I)-(Ii). También es posible que dos compuestos de fórmula (I)-(Ii) se unan en forma de profármaco. En ciertas circunstancias, se puede crear un profármaco de un compuesto de fórmula (I)-(Ii) uniendo internamente dos grupos funcionales en un compuesto de fórmula (I)-(Ii), por ejemplo, formando una lactona.
Se considera que las referencias a continuación a los compuestos de fórmula (I)-(Ii) incluyen los propios compuestos y profármacos de los mismos. La invención incluye compuestos de fórmula (Ia)-(Ic) así como sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y sales. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I)-(Ii) incluyen sales de adición ácidas y sales básicas.
Las sales de adición ácida adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, bromhidrato/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrógeno fosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, ácido nafatileno-1,5-disulfónico y sales de xinofoato.
Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de las sales adecuadas, véase el Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, de Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I)-(Ii) se pueden preparar mediante uno o más de tres procedimientos:
(i) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I)-(Ii) con el ácido o base deseado;
(ii) eliminando un grupo protector ácido o lábil de base de un precursor adecuado de un compuesto de fórmula (I)-(Ii) o abriendo un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o una lactama, utilizando el ácido o la base deseada; o
(iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I)-(Ii) en otra por reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se llevan a cabo típicamente en solución. La sal resultante puede precipitarse y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar desde completamente ionizado hasta casi no ionizado.
Los compuestos de fórmula (I)-(Ii), y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de fórmula (I)-(Ii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una o más moléculas solventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se puede emplear cuando dicho disolvente es agua.
Un sistema de clasificación aceptado actualmente para los hidratos orgánicos es uno que define los hidratos coordinados de sitios aislados, canales o iones metálicos; véase Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitios aislados son aquellos en los que las moléculas de agua se aíslan del contacto directo unas con otras mediante la intervención de moléculas orgánicas. En los hidratos de canal, las moléculas de agua se encuentran en canales de red donde están al lado de otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados de iones metálicos, las moléculas de agua están unidas al ion metálico.
Cuando el disolvente o el agua se unen fuertemente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua se unen débilmente, como en los solvatos de canal y los compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y las condiciones de secado. En tales casos, la no estequiometría será la norma.
También se incluyen dentro del alcance de la invención los complejos de múltiples componentes (distintos de sales y solvatos) en los que el fármaco y al menos otro componente están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusión de fármaco-huésped) y cocristales. Los últimos se definen típicamente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que se unen mediante interacciones no covalentes, pero también podrían ser un complejo de una molécula neutra con una sal. Los cocristales se pueden preparar por cristalización en estado fundido, por recristalización en disolventes o por molienda física de los componentes. Cf. Chem. Commun., 17, 1889-1896, por O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004). Para una revisión general de complejos de múltiples componentes, véase J. Pharm. Sci., 64(8), 1269-1288, por Haleblian (1975).
Los compuestos de la invención pueden existir en un continuo de estados sólidos que van desde completamente amorfos hasta totalmente cristalinos. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de un orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede exhibir las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente, tales materiales no dan patrones de difracción de rayos X distintivos y, aunque exhiben las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Al calentarse, se produce un cambio de las propiedades de sólido a líquido que se caracteriza por un cambio de estado, generalmente de segundo orden ("transición vítrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna regular ordenada a nivel molecular y proporciona un patrón distintivo de difracción de rayos X con picos definidos. Dichos materiales cuando se calientan lo suficiente también mostrarán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden ("punto de fusión").
Los compuestos de fórmula (I)-(Ii) también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido verdadero (ya sea fundido o solución). El mesomorfismo que surge como resultado de un cambio en la temperatura se describe como 'termotrópico' y el resultado de la adición de un segundo componente, como el agua u otro disolvente, se describe como 'liotrópico'. Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se describen como 'anfifílicos' y consisten en moléculas que poseen un iónico (como -COO'Na+, -COO'K+ o -SO3-Na+) o no iónicos (como -N'N+(CH3)3) grupo de cabeza polar. Para obtener más información, véase Microscope por N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4a edición (Edward Arnold, 1970).
En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de fórmula (I)-(Ii) incluyen referencias a sales, solvatos, complejos de múltiples componentes y cristales líquidos farmacéuticamente aceptables de los mismos y a solvatos, complejos de múltiples componentes y cristales líquidos de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (I)-(Ii) pueden exhibir polimorfismo y/o uno o más tipos de isomería (por ejemplo, isomería óptica, geométrica o tautomérica). Los compuestos de fórmula (I)-(Ii) también pueden estar marcados isotópicamente. Dicha variación está implícita en los compuestos de fórmula (I)-(Ii) definidos como son por referencia a sus características estructurales y dicha variación para los compuestos de fórmula (Ia)-(Ic) está por lo tanto dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de fórmula (I)-(Ii) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I)-(Ii) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros cis/trans geométricos (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de baja energía, puede producirse isomería tautomérica ('tautomerismo'). Esto puede tomar la forma de tautomerismo de protones en compuestos de fórmula (I)-(Ii) que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o el llamado tautomerismo de valencia en compuestos que contienen una unidad estructural aromática. Se deduce que un solo compuesto puede exhibir más de un tipo de isomería.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I)-(Ii) también pueden contener un contraión que es ópticamente activo (por ejemplo, d-lactato o I-lisina) o racémico (por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina).
Los isómeros cis/trans se pueden separar mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor o resolución de ópticamente puro adecuado del racemato (o el racemato de una sal o derivado) utilizando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) puede reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso de que el compuesto de fórmula (I)-(Ii) contenga una unidad estructural ácida o básica, una base o ácido tal como 1 -feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos diastereoisómeros se pueden convertir en el (los) enantiómero(s) correspondiente(s) por medios bien conocidos por los expertos. Los compuestos quirales de fórmula (I)-(Ii) (y sus precursores quirales) pueden obtenerse en forma enriquecida enantioméricamente utilizando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50 % en volumen de isopropanol, típicamente de 2 % a 20 %, y de 0 a 5 % en volumen de una alquilamina, típicamente 0,1 % de dietilamina. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida. Puede emplearse cromatografía quiral utilizando fluidos sub y supercríticos. Los procedimientos para la cromatografía quiral útiles en algunas realizaciones de la presente invención son conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, Reino Unido; Chromatographic Science Series (1998), 75 (Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns), pp. 223-249 y referencias citadas en el mismo). En algunos ejemplos relevantes aquí, las columnas se obtuvieron de Chiral Technologies, Inc., West Chester, Pennsylvania, Estados Unidos, una subsidiaria de Daicel® Chemical Industries, Ltd., Tokio, Japón.
Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) mencionado anteriormente en el que se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla o conglomerado racémico en el que se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares, comprendiendo cada una un único enantiómero. Si bien las dos formas de cristal presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener propiedades físicas diferentes en comparación con el verdadero racemato. Las mezclas racémicas pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia. Ver, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, 1994).
La presente invención incluye todos los compuestos farmacéuticamente aceptables marcados con isótopos de fórmula (Ia)-(Ic) en los que uno o más átomos están reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que predomina en la naturaleza. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I)-(Ii) generalmente pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones que se acompañan utilizando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado. En particular, los átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por átomos de deuterio, ya que tales compuestos deuterados son a veces más resistentes al metabolismo.
En el presente documento también se describen metabolitos activos de compuestos de fórmula (I)-(Ii), es decir, compuestos formados in vivo tras la administración del fármaco, a menudo por oxidación o desalquilación. Algunos ejemplos de metabolitos incluyen
(i) cuando un compuesto de fórmula (I)-(Ii) contiene un grupo metilo, uno de sus derivados hidroximetilo (-CHa->-CH2OH):
(ii) cuando un compuesto de fórmula (I)-(Ii) contiene un grupo alcoxi, uno de sus derivados hidroxi (-OR->-OH);
(iii) cuando un compuesto de fórmula (I)-(Ii) contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NRR->-NHR o -NHR');
(iv) cuando un compuesto de fórmula (I)-(Ii) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR->-NH2);
(v) cuando un compuesto de fórmula (I)-(Ii) contiene una unidad estructural fenilo, un derivado de fenol del mismo (-Ph->-PhOH); y
(vi) cuando un compuesto de fórmula (I)-(Ii) contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH2->COOH).
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de un compuesto de fórmula (I)-(Ii) está típicamente en el rango de 0,01 mg a 500 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración, tal como en el rango de 0,1 mg a 300 mg, por ejemplo, en el rango de 1 mg a 30 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas o divididas y, a discreción del médico, puede estar fuera del rango típico dado en este documento. Estas dosis se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para los sujetos cuyo peso está fuera de este rango, como los bebés y los ancianos.
En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una cápsula, ampolla o bolsa precargada o por un sistema que utiliza una cámara de dosificación alimentada gravimétricamente. Las unidades de acuerdo con la invención están dispuestas típicamente para administrar una dosis medida o "inhalación" que contiene de 1 a 5000 |jg de fármaco. La dosis diaria total estará típicamente en el rango de 1 jg a 20 mg, que se puede administrar en una dosis única o, más generalmente, como dosis divididas a lo largo del día.
Un compuesto de fórmula (I)-(Ii) se puede administrar por sí mismo, o en forma de una composición farmacéutica, que, como constituyente activo, contiene una dosis eficaz de al menos un compuesto de la invención, además de los habituales excipientes y/o aditivos farmacéuticamente inocuos.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia. Tales composiciones y procedimientos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, edición 19 (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de fórmula (I)-(Ii) pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de modo que el compuesto ingresa en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual por medio de la cual el compuesto ingresa al torrente sanguíneo directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como tabletas, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas (incluidas las llenas de líquido), masticables, partículas múltiples y nanopartículas, geles, solución sólida, liposomas, películas, óvulos, aerosoles y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como rellenos en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre.
Los compuestos de fórmula (I)-(Ii) también se pueden usar en formas de dosificación de rápida disolución y desintegración, como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, de Liang and Chen (2001).
Para las formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir de 1 % en peso a 80 % en peso de la forma de dosificación, más típicamente de 5 % en peso a 60 % en peso de la forma de dosificación. Además de la droga, las tabletas generalmente contienen un desintegrante. Ejemplos de disgregantes incluyen glicolato de almidón sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa inferior alquil sustituida, almidón, gelificado, almidificado, alginato de sodio. Generalmente, el desintegrante comprenderá de 1 % en peso a 25 % en peso. En una realización de la presente invención, el desintegrante comprenderá de 5 % en peso a 20 % en peso de la forma de dosificación. Los aglutinantes se usan generalmente para impartir cualidades cohesivas a una formulación de tableta. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidrato. Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato de sodio y polisorbato 80, y agentes deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de 0,2 % en peso a 5 % en peso de la tableta, y los deslizantes pueden comprender de 0,2 % en peso a 1 % en peso de la tableta. Las tabletas también generalmente contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearil fumarato de sodio y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato de sodio. Los lubricantes generalmente comprenden de 0,25 % en peso a 10 % en peso. En una realización de la presente invención, los lubricantes comprenden de 0,5 % en peso a 3 % en peso de la tableta. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes para enmascarar el sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80 % de fármaco, de aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 90 % en peso de aglomerante, de aproximadamente 0 % en peso a aproximadamente 85 % en peso de diluyente, de aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de desintegrante, y de aproximadamente 0,25 % en peso a aproximadamente 10 % en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de tabletas o porciones de mezclas pueden alternativamente ser granuladas en húmedo, seco o fundido, congeladas en fusión o extruidas antes de la formación de tabletas. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; Incluso puede estar encapsulado. Las formulaciones de tabletas se discuten en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, por H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son típicamente formas de dosificación de película delgada solubles en agua o hinchables en agua que pueden disolverse rápidamente o ser mucoadhesivas y típicamente comprenden un compuesto de fórmula (I)-(Ii), un polímero formador de película, un aglutinante, un solvente, un humectante, un plastificante, un estabilizador o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y un solvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función. El polímero formador de película se puede seleccionar entre polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y típicamente está presente en el rango de 0,01 a 99 % en peso, más típicamente en el rango de 30 a 80 % en peso. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimulantes salivales, agentes refrescantes, codisolventes (incluidos los aceites), emolientes, agentes de carga, agentes antiespumantes, agentes tensioactivos y agentes de enmascaramiento del sabor. Las películas de acuerdo con la invención se preparan típicamente mediante secado por evaporación de películas acuosas finas recubiertas sobre un soporte de respaldo o papel desprendible. Esto se puede hacer en un horno de secado o en un túnel, por lo general en un secador de revestimiento combinado, o mediante liofilización o aspiración.
Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. La versión modificada incluye la versión retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 6,106,864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas, como las dispersiones de alta energía y las partículas osmóticas y recubiertas, se encuentran en Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, de Verma et al (2001). El uso de goma de mascar para lograr la liberación controlada se describe en el documento WO-A-00/35298.
Los compuestos de fórmula (I)-(Ii) también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Dicha administración parenteral incluye administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intraarticular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse tópicamente a la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica.
Los compuestos de fórmula (I)-(Ii) también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componente mixto, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, como fosfatidilcolina), de un inhalador de polvo seco, como un aerosol de un recipiente presurizado, bomba, aspersor, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina. La administración por inhalación es la vía de administración preferida para los compuestos de la presente invención. El contenedor presurizado, bomba, aspersor, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto de fórmula (I)-(Ii) que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o la liberación prolongada del compuesto, un propelente como disolvente y un tensioactivo opcional, como el trioleato de sorbitán, el ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes de su uso en un polvo seco o en una formulación en suspensión, el producto farmacéutico se microniza a un tamaño adecuado para la administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrones). Esto se puede lograr mediante cualquier procedimiento de trituración apropiado, como molienda por chorro en espiral, molienda por chorro de lecho fluido, procesamiento de fluidos supercríticos para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por aspersión.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), ampollas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada como lactosa o almidón y un modificador de rendimiento como I-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, preferiblemente este último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación de solución adecuada para usar en un atomizador que utilice electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 |jg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 j l a 100 jl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I)-(Ii), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
A las formulaciones de la invención destinadas a la administración intranasal se pueden añadir sabores adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica. Las formulaciones para administración intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada utilizando, por ejemplo, PGLA. La versión modificada incluye la versión retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de fórmula (I)-(Ii) también pueden administrarse directamente en el ojo o el oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica con pH ajustado. Los compuestos de fórmula (I)-(Ii) pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, como la ciclodextrina y sus derivados adecuados o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad cuando se usa cualquiera de los modos de administración antes mencionados. Los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las más comúnmente utilizadas para estos fines son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, cuyos ejemplos se pueden encontrar en las Publicaciones Internacionales de Patentes WO91/11172, WO94/02518 y WO98/55148.
En la medida en que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de tratar una enfermedad o afección particular, dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I)-(Ii), puede combinarse convenientemente en forma de un kit adecuado para la administración conjunta de las composiciones. Por lo tanto, un kit comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I)-(Ii), y medios para retener por separado dichas composiciones, como un envase, una botella dividida o un paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es el conocido blíster usado para el envasado de tabletas, cápsulas y similares. Dicho kit es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas una contra otra. Para ayudar al cumplimiento, el kit generalmente incluye instrucciones para la administración y puede proporcionarse con una llamada ayuda de memoria.
Los compuestos de la invención se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga. En particular, los compuestos de la invención se pueden preparar por los procedimientos descritos con referencia a los Esquemas que siguen, o por los procedimientos específicos descritos en los Ejemplos, o por procesos similares a cualquiera.
La persona experta apreciará que las condiciones experimentales expuestas en los esquemas que siguen son ilustrativas de las condiciones adecuadas para efectuar las transformaciones mostradas, y que puede ser necesario o deseable variar las condiciones precisas empleadas para la preparación de compuestos de fórmula (I)-(Ii). Se apreciará además que puede ser necesario o deseable llevar a cabo las transformaciones en un orden diferente al descrito en los esquemas, o modificar una o más de las transformaciones, para proporcionar el compuesto deseado de la invención.
Además, el experto en la materia apreciará que puede ser necesario o deseable en cualquier etapa de la síntesis de los compuestos de la invención proteger uno o más grupos sensibles, a fin de evitar reacciones secundarias indeseables. En particular, puede ser necesario o deseable proteger grupos amino o ácido carboxílico. Los grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de la invención se pueden usar de manera convencional. Ver, por ejemplo, los descritos en 'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora W. Greene and Peter GM Wuts, tercera edición, (John Wiley and Sons, 1999), en particular los capítulos 7 ("Protection for the Amino Group") y 5 ("Protection for the Carboxyl Group"), que también describe procedimientos para la eliminación de dichos grupos.
Todos los derivados de la fórmula (I)-(Ii) pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en los procedimientos generales que se presentan a continuación o mediante modificaciones rutinarias de los mismos. El experto en la materia apreciará que las siguientes reacciones pueden calentarse térmicamente o con irradiación de microondas.
Según un primer proceso, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (IX) y (v iii), como se ilustra en el Esquema 1.
Figure imgf000028_0001
En el que X es -CONH-; Hal es Cl, Br o yodo; M es ácido o éster borónico de boranato; PG1 es tert-butilo, 2,4-dimetoxibencilo; PG2 es sililetoximetilo, tetrahidropiranilo; PG3 es sililetoximetilo, bencilo o metilo.
Puede ser necesario o deseable intercambiar los grupos protectores en este Esquema para proporcionar las transformaciones de mayor rendimiento.
Los compuestos de fórmulas (X), (IX), (VIII) y (IV) están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados por los expertos en la técnica de acuerdo con la bibliografía o preparaciones descritas en el presente documento.
Los compuestos de fórmula (I)-(Ii) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la etapa del proceso (vi), una etapa de desprotección mediada por un ácido orgánico, un ácido de Lewis o hidrogenación, o una combinación secuencial de cada uno requerido. Las condiciones preferidas comprenden TFA y/o tribromuro de boro en un disolvente orgánico adecuado tal como DCM o puro, a temperatura ambiente o elevada y/o hidrogenación utilizando un catalizador adecuado tal como Pd/C al 10 % en un disolvente orgánico tal como EtOH a temperatura ambiente.
Donde los compuestos de fórmula (I)-(Ii) son racémicos, la separación quiral puede emplearse para proporcionar los dos enantiómeros. Donde los compuestos de fórmula (I) incluyen un grupo R que contiene oxooxazolidina, esto puede hacerse reaccionar con una base orgánica adecuada para efectuar un grupo R de cadena abierta. Las condiciones preferidas comprenden hidróxido de sodio a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente durante 18 horas.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la etapa (v) del proceso, un paso de carbonilación en presencia de una amina adecuada de fórmula (X) u (XI), un paladio adecuado catalizador, y una base orgánica y un solvente adecuado calentados en un tubo sellado o con irradiación de microondas. Las condiciones típicas comprenden hexacarbonilo de molibdeno con DBU y acetato de paladio calentado a 100 °C, ya sea térmicamente durante 45 minutos o con irradiación de microondas durante 10 minutos en presencia de un compuesto de fórmula (X) o (XI), como metilamina u 88 % de amoníaco en un disolvente orgánico adecuado tal como THF. Alternativamente, se puede usar gas monóxido de carbono (típicamente a 1-100 atmósferas) en lugar de hexacarbonilo de molibdeno en la etapa de carbonilación.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (IV) y (V) de acuerdo con la etapa del proceso (iv), un paso de reordenamiento de N-óxido con compuestos de fórmula (IV) y una base orgánica en un disolvente orgánico adecuado a temperaturas elevadas. Las condiciones preferidas comprenden trietilamina en DMF a temperaturas elevadas de entre 80 y 100 °C durante 18 horas.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VI) de acuerdo con la etapa del proceso (Mi), una reacción de oxidación. Las condiciones preferidas comprenden mCPBA en DCM a 0°C durante 18 horas. Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VII) de acuerdo con la etapa del proceso (ii), una reacción de halogenación electrófila. Típicamente, los compuestos (VII) tienen el grupo protector PG2 eliminado por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica antes de la halogenación electrófila. Las condiciones preferidas comprenden N-yodosuccinimida en DMF a una temperatura de 0 °C a temperatura ambiente durante 18 horas, seguidas de una subsiguiente desprotección con PG2.
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (IX) y (VIII) de acuerdo con la etapa de proceso (i), una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con compuestos de fórmula (V). El acoplamiento cruzado de Suzuki se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, paladio o níquel y una base. Las condiciones típicas comprenden un ácido o éster borónico, un catalizador de paladio con ligandos de fosfina en un disolvente orgánico a temperaturas elevadas. Las condiciones de Suzuki preferidas comprenden acetato de paladio con ligando de fosfina S-Phos y fosfato de potasio en etanol a 80 °C durante 18 horas.
Según un segundo proceso, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (VI) como se ilustra en el Esquema 2.
Figure imgf000029_0001
En el que X es -CONH-; Hal es Cl, Br o I, PG1 es tert-butilo, 2,4-dimetoxibencilo; PG2 es sililetoximetilo, tetrahidropiranilo; PG3 es sililetoximetilo, bencilo o metilo.
Los compuestos de fórmulas (XII) están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados por los expertos en la técnica de acuerdo con la bibliografía o las preparaciones descritas en el presente documento. Los compuestos de fórmula (VI) se describen en el Esquema 1.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XIII) de acuerdo con las etapas del proceso (vii) y (vi), una reacción de sustitución aromática nucleófila con compuestos de fórmula (XII) seguida de una etapa de desprotección. Las condiciones típicas comprenden calentar a 90 °C con compuestos de fórmula (XII) en un disolvente orgánico adecuado con una base orgánica adecuada, seguido de desprotección como se describe en el Esquema 1. Las condiciones preferidas comprenden DIPEA en n-butanol a 90 °C durante 18 horas o trietilamina en DMF a 80-100 °C durante 6 horas seguido de TFA en DCM seguido de tribromuro de boro en DCM. Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XIII) y fórmula (XII) utilizando una reacción de acoplamiento cruzado seguida de desprotección si es necesario. Las condiciones típicas comprenden un catalizador metálico adecuado en presencia de una base inorgánica con un ligando orgánico. Las condiciones preferidas comprenden Pd2(dba)3 con BINAP y carbonato de cesio en tolueno a temperaturas elevadas de 80-140 °C, ya sea térmicamente o con irradiación de microondas.
Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XIV) de acuerdo con las etapas del proceso (iii) y (viii), una reacción de oxidación seguida de una reacción de reordenación-halogenación de N-óxido. Las condiciones típicas comprenden la oxidación, tal como se describe en la Etapa de proceso del Esquema 1 (iii), seguido de la agitación del N-óxido en un solvente orgánico adecuado a temperaturas de 0-10 °C con reactivos halogenantes electrófilos. Las condiciones preferidas comprenden mCPBA en d Cm seguido de POCh o cloruro de oxalilo en DCM. Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VI) y cualquiera (X) o (XI) de acuerdo con la etapa (v) del proceso como se describe en el Esquema 1. De acuerdo con un tercer proceso, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III) como se ilustra en el Esquema 3.
Figure imgf000030_0001
En el que X es -CONH-; Hal es Cl, Br o I; PG1 es tert-butilo, 2,4-dimetoxibencilo; PG2 es sililetoximetilo, tetrahidropiranilo; PG3 es sililetoximetilo, bencilo o metilo.
Los compuestos de fórmulas (XI) y (XI) están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados por los expertos en la técnica de acuerdo con la bibliografía o preparaciones descritas en el presente documento. Los compuestos de fórmula (III) se describen en el Esquema 1. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la etapa de proceso (VI) como se describe en el Esquema 1. Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XV) de acuerdo con la etapa del proceso (IX), una reacción de formación de enlace amida con compuestos de fórmula (X) o (XI) con activación del ácido carboxílico a través de un anhídrido mixto o utilizando una base adecuada tal como DIPEA y un agente de acoplamiento adecuado tal como HATU, BOP. Las condiciones preferidas comprenden cloroformiato de isobutilo en THF con NMM o BOP o HATU en DMF con DIPEA como base.
La etapa del proceso (vi) se puede realizar antes de la etapa del proceso (ix) para obtener compuestos de fórmula (I) en el Esquema 3.
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la etapa (v) del proceso como se describe en el Esquema 1, pero en ausencia de compuestos de fórmula (X) y (XI) en un disolvente tal como metanol con agua añadida si es necesario.
Según un cuarto proceso, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XX) y (XIV) como se ilustra en el Esquema 4.
Figure imgf000031_0001
En el que X es -CONH-; Hal es Cl, Br o I; PG1 es tert-butilo, 2,4-dimetoxibencilo; PG2 es sililetoximetilo, tetrahidropiranilo; PG3 es sililetoximetilo, bencilo o metilo; PG4 es carboxibencilo.
Los compuestos de fórmulas (XVII), (X) y (XI) están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados por los expertos en la técnica de acuerdo con la bibliografía o preparaciones descritas en el presente documento. Los compuestos de fórmula (XIV) se describen en el Esquema 2. Los compuestos de fórmula (XXI) se describen en el Esquema 5. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XVI) de acuerdo con la etapa (vi) del proceso como se describe en Esquema 1.
Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XVII) y (XVIII) de acuerdo con la etapa del proceso (ix), una etapa de formación de sulfonamida. Las condiciones preferidas comprenden hacer reaccionar compuestos de fórmula (XVII) con compuestos de fórmula (XVIII) en un disolvente orgánico adecuado, tal como THF, de 0°C a temperatura ambiente durante 18 horas. Alternativamente, se puede agregar una base para facilitar la reacción, tal como hidruro de sodio. Los compuestos de fórmula (XVIII) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XIX) de acuerdo con la etapa del proceso (vi) una reacción de desprotección como se describe en el Esquema 1. Las condiciones preferidas incluyen paladio sobre carbono en etanol a temperatura ambiente bajo hidrogenación a 30 psi por 1 hora.
Los compuestos de fórmula (XIX) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XIV) de acuerdo con las etapas del proceso (iii) y (iv), una oxidación de compuestos de fórmula (XIV) seguida de una etapa de reordenamiento con compuestos de fórmula (XX) como se describe en el Esquema 1.
Según un quinto proceso, los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXIV) como se ilustra en el Esquema 5.
Figure imgf000032_0001
Los compuestos de fórmulas (XXIV), (XVII) y (XXVI) están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados por los expertos en la técnica de acuerdo con la bibliografía o preparaciones descritas en el presente documento. Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXI) de acuerdo con la etapa del proceso (xv), una reacción para formar un grupo activador de carbamato en presencia de una base inorgánica. Las condiciones preferidas comprenden carbonato de sodio en DCM con cloroformiato de 4-nitrofenilo.
Los compuestos de fórmula (XXI) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXII) de acuerdo con la etapa del proceso (xiv), una etapa de reducción en presencia de un catalizador metálico y un donante de hidrógeno inorgánico o en una atmósfera de hidrógeno. Las condiciones preferidas comprenden NiC¡2,6 H2O con borohidruro de sodio y dicarbonato de di-tert-butilo en metanol seguido de Hcl 4M en dioxano o paladio al 10 % en carbono en ácido acético o níquel Raney en amoníaco metanólico en una atmósfera de 40 psi de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas.
Los compuestos de fórmula (XXII) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXV) de acuerdo con la etapa del proceso (xiii), una reacción de alquilación con compuestos de fórmula (XXVI) en presencia de una sal de amonio cuaternario. Las condiciones preferidas comprenden cloruro de benciltrietilamonio y solución acuosa al 40 % de hidróxido de sodio en THF con compuestos de fórmula (XXVI). Los compuestos de fórmula (XXII) también pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXIII) de acuerdo con la etapa del proceso (xii), una reacción de alquilación en presencia de una base inorgánica. Las condiciones preferidas comprenden carbonato de potasio en acetona con compuestos de fórmula (XXVI) o condiciones de Mitsunobu con compuestos de fórmula (XVIII) utilizando DEAD en THF.
Los compuestos de fórmulas (XXV) y (XXIII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXIV) y (XVII) de acuerdo con la etapa del proceso (xi) de una reacción de formación de sulfonamida. Las condiciones preferidas comprenden agitación en piridina de 0°C a temperatura ambiente o en presencia de LiHMDS en THF. Los compuestos de fórmula (XXIII) también pueden prepararse a partir de sulfonamidas que reaccionan con heterociclos halo-sustituidos en presencia de una base tal como carbonato de cesio en acetonitrilo.
De acuerdo con un sexto proceso, los compuestos de fórmula (Ii) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VII) como se ilustra en el Esquema 6.
Figure imgf000033_0001
Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse como se describe en el Esquema 1. Los compuestos de fórmulas (XII) están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados por los expertos en la técnica de acuerdo con la bibliografía o preparaciones descritas en el presente documento. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXIX) de acuerdo con la etapa de reacción (vi), una etapa de desprotección como se describe en el Esquema 1.
Los compuestos de fórmula (XXIX) se pueden preparar de acuerdo con la etapa de reacción (xvi), una etapa de reordenamiento de N-óxido efectuada mediante el empleo de un agente deshidratante tal como PyBrop con aminas de fórmula (XII). Las condiciones preferidas comprenden PyBrop con DIPEA en un disolvente orgánico adecuado tal como DCM a temperatura ambiente. Alternativamente, la etapa de reordenación de N-óxido puede emplear anhídrido acético para proporcionar el intermedio hidroxi seguido de interconversión a triflato. El triflato puede convertirse luego en compuestos de fórmula (XXIX) calentando con aminas de fórmula (XII). Las condiciones típicas comprenden calentar el N-óxido con trietilamina y anhídrido acético, seguido de anhídrido tríflico con piridina en DCM a temperatura ambiente, y finalmente calentar con compuestos de fórmula (XII) con trietilamina en DMF.
Los compuestos de fórmula (XXVIII) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VII) de acuerdo con la etapa de proceso (iii) como se describe en el Esquema 1.
Según un séptimo proceso, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VII) como se ilustra en el Esquema 7.
Figure imgf000034_0001
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse como se describe en el Esquema 1. Los compuestos de fórmulas (XXX) o (XXXI) están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados por los expertos en la técnica de acuerdo con la bibliografía o preparaciones descritas en el presente documento.
Los compuestos de fórmula (I)-(Ii) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (III) de acuerdo con las etapas del proceso (xvii) y (vi), seguido de una reacción de acoplamiento cruzado, como una reacción de Stille o una reacción de Buchwald por un paso de desprotección si es necesario. Las condiciones típicas para una reacción de acoplamiento cruzado de Stille comprenden un reactivo de estaño adecuado en presencia de uno o dos catalizadores metálicos en un disolvente orgánico adecuado a temperaturas elevadas con compuestos de fórmula (XXX). Las condiciones preferidas comprenden bis(tributilestaño) y yoduro de cobre (I) con tetrakis(trifenilfosfina)paladio en tolueno a l0o°C. Las condiciones típicas para una reacción de Buchwald comprenden un catalizador de cobre y un ligando orgánico adecuado en presencia de una base inorgánica a temperaturas elevadas. Las condiciones preferidas comprenden óxido cuproso y 4,7-dimetoxi-1,10-fenantrolina con carbonato de cesio y PEG en DMSO a 110 °C.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXXV) de acuerdo con la etapa del proceso (xviii) una reacción de ciclación heterocíclica, ya sea directamente del nitrilo o del ácido carboxílico, o mediante una acil hidrazona del ácido carboxílico. Las condiciones preferidas comprenden calentar con el nitrilo o hidrazona requeridos en butanol a temperaturas elevadas bajo irradiación de microondas. Los compuestos de fórmula (XXXV) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la etapa (v) del proceso como se describe en el Esquema 3 para producir el ácido carboxílico, o utilizando cianuro de zinc y tetrakis(trifenilfosfina)paladio en DMF a temperaturas elevadas Irradiación de microondas para proporcionar el nitrilo.
Según un octavo proceso, los compuestos de fórmula (I)-(Ii) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXXIII) como se ilustra en el Esquema 8.
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En el que M es ácido o éster borónico.
Los compuestos de fórmula (XXXIII) están disponibles comercialmente o se preparan como se describe en el presente documento. Los compuestos de fórmula (I)-(Ii) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XXXII) y (VIII) de acuerdo con las etapas del proceso (i) y (vi), una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki seguida de desprotección como se describe en el Esquema 1. Las condiciones preferidas para el paso de Suzuki comprenden el catalizador PEPPSI-IPr con carbonato de potasio en tolueno a temperaturas elevadas. Los compuestos de fórmula (XXXII) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XXXIII) y (XII) de acuerdo con la etapa del proceso (vii), una reacción de sustitución aromática nucleófila como se describe en el Esquema 2. La persona experta apreciará además que los compuestos de fórmula (I)-(Ii) pueden interconvertirse con otros compuestos de fórmula (I)-(Ii) mediante manipulación de grupos funcionales, o compuestos adecuadamente protegidos de fórmula (I)-(Ii) puede interconvertirse a otros compuestos adecuadamente protegidos de fórmula (I)-(Ii), seguido de una etapa de desprotección para proporcionar compuestos de fórmula (I)-(Ii)
Las interconversiones típicas incluyen:
Cuando R o R0 contienen una funcionalidad cetona o aldehído, pueden reducirse utilizando un agente reductor adecuado, tal como borohidruro de sodio;
Cuando R o R0 contienen una amina, éstas pueden interconvertirse en una urea, una amida, una sulfonamida o una sulfamida, seguidas de una desprotección adecuada según se requiera.
En el que los compuestos de fórmula (XVI) contienen un grupo R" que tiene un grupo saliente tal como halo, puede ocurrir una alquilación con aminas tales como morfolina.
En los Ejemplos y Preparaciones no limitantes que se exponen más adelante en la descripción, y en los Esquemas antes mencionados, se pueden consultar las siguientes abreviaturas, definiciones y procedimientos analíticos:
ACE-CI es cloroformiato de 1 -cloroetilo;
BBr3 es tribromuro de boro;
BINAP es 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftaleno;
BOP es hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio;
Cbz es benciloxicarbonilo;
Cs2CO3 es carbonato de cesio;
DBU es diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno;
DCM es diclorometano;
DEAD es dietilazodicarboxilato;
DIPEA es N-etildiisopropilamino, N,N-diisopropiletilamina;
DMAP es dimetilaminopiridina;
DMF es dimetil formamida;
EDCI.HCl es hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
EtOAc es etilacetato;
HATU es 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio hexafluorofosfato de 3-óxido; HBTU es hexafluorofosfato de N,N,N',N'-Tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio;
HCl es ácido clorhídrico;
HOBt es 1-hidroxibenzotriazol;
IPA es isopropanol;
KOAc es acetato de potasio;
LiHMDS es litio (bistrimetilsilil)amida
mCPBA es ácido meta-cloroperoxibenzoico
MeCN es acetonitrilo;
MeOH es metanol;
NaBH4 es borohidruro de sodio;
NaHCO3 es hidrogenocarbonato de sodio;
NaH es hidruro de sodio;
NaOH es hidróxido de sodio;
NBS es N-bromosuccinimida;
NiCl2,6 H2O es hidrato de dicloruro de níquel;
NMM es N-metilmorfolina;
NMP es N-metil-2-pirrolidona;
Peppsi™-IPr es dicloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio(II); Pd/C es paladio sobre carbono;
Pd2(dba)3 es tris(dibencilidenacetona)dipaladio;
Pd(dppf)2Cl2 es dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II);
Pd(OAc)2 es acetato de paladio;
Pd(PPh3)4 es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0)
PEG es polietilenglicol;
POCl3 es oxicloruro de fósforo;
PTSA es ácido paratoluenosulfónico;
PyBrop es hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio;
SEM es sililetoximetilo;
SPhos es 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo;
TBDMS es tertbutildimetilsililo;
TBME es tert-butil dimetil éter;
t-BuOK es tert-butóxido de potasio;
TEA es trietilamina;
TES es trietilsililo;
Tf es triflato que es trifluorometanosulfonato;
TFA es ácido trifluoroacético;
THF es tetrahidrofurano;
THP es tetrahidropirano; y,
TLC es cromatografía de capa fina.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H y 19F fueron en todos los casos consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (8) se dan en partes por millón de campo bajo de tetrametilsilano (para 1H-RMN) y de campo largo de tricloro-fluoro-metano (para 19F RMN) utilizando abreviaturas convencionales para la designación de picos principales: por ejemplo. s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, amplio. Las siguientes abreviaturas se han utilizado para solventes comunes: CDCh, deuterocloroformo; d6-DMSO, deuterodimetilsulfóxido; y CD3OD, deuterometanol. Cuando sea apropiado, los tautómeros se pueden registrar dentro de los datos de RMN; y algunos protones intercambiables pueden no ser visibles. Los espectros de masas, MS (m/z), se registraron utilizando ionización por electropulverización (ESI) o ionización química a presión atmosférica (APCI). Donde sea relevante y salvo que se indique lo contrario, los datos m/z proporcionados son para los isótopos 19F, 35Cl, 79Br y 127I. Donde se ha utilizado la cromatografía de TLC preparativa o gel de sílice, un experto en la técnica puede elegir cualquier combinación de disolventes para purificar el compuesto deseado.
Se han usado paquetes de asignación de nombres de IUPAC o ACD Labs, y se emplean indistintamente a lo largo de los Ejemplos y Preparaciones.
HPLC preparativa:
Cuando los compuestos en singlete se purifican por HPLC preparativa, estos son dos procedimientos utilizados, que se muestran a continuación:
Detección de QC tanto analítica como preparativa:
Detectores: ELSD; Polymer Labs PL-ELS 2100, UV; Detector Waters 2487 a 225 y 255 nm Espectrómetro de masas; Waters ZQ utilizando ionización por electroaspersión.
Procedimiento Preparativo 1 Condiciones Ácidas
Columna: Gemini NX C18, 5 pm 21,2 x 100 mm; Temperatura: ambiente;
Detección: ELSD-MS; Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua; Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo; Gradiente: inicial 0 % B, 1 min - 5 % B; 7 minutos - 95 % B; 9 minutos - 95 % B; 9.1 minutos - 5 % B; 10 minutos -5 % B; Rata de flujo: 18 ml/min; Volumen de inyección: 1000 pL
Procedimiento Preparativo 2 Condiciones Básicas
Columna: Gemini NX C18, 5 pm 21,2 x 100 mm; Temperatura: ambiente; Detección:
ELSD-MS; Fase móvil A: dietilamina al 0,1 % en agua; Fase móvil B: dietilamina al 0,1 % en acetonitrilo; Gradiente: inicial 0 % B, 1 min - 5 % B; 7 minutos - 95 % B; 9 minutos - 95 % B; 9.1 minutos - 5 % B; 10 minutos - 5 % B; Rata de flujo: 18 mL/min; Volumen de inyección: 1000 pL
Control de calidad de LCMS analítico:
Columna: Gemini C1850 x 4,6 mm, 3 micras; 5 minutos de carrera.
Gradiente inicial - 95 % A, 5 % B; 3 minutos - 95 % B; se mantiene a 4 minutos y luego a 5 % B en 4.1-5 minutos. Rata de flujo de 1,5 mL/min.
Condiciones ácidas: Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua. Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo
Condiciones básicas: Fase móvil A: amoniaco en agua al 0,1 %; Fase móvil B: amoníaco al 0,1 % en acetonitrilo. Ejemplo 1
4-((2-retil(etilsufonil)amino1bencil}amino)-6-r5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil1-N-metil-1H-pirazolor4,3-clpiridin-3-carboxamida
A una solución de N-etil-N-(2-{[(6-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetM)-4-{[2-(trimetilsMil)etoxi]metoxi}fenM]-3-yodo-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)amino]metil}fenil)etanosulfonamida (Preparación 62, 170 mg, 0,18 mmol) en metilamina 2M en THF (2,6 ml) se añadió hexacarbonilo de molibdeno (48.18 mg, 0,181 mmol), DBU (82,77 ml, 0,544 mmol) y acetato de paladio (2,85 mg, 0,01 mmol). La reacción se calentó a 100°C con irradiación de microondas durante 10 minutos. La reacción se enfrió, se concentró al vacío y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30 % de EtOAc en hexanos. El residuo se disolvió en TFA (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se concentró al vacío, se disolvió en MeOH, se enfrió en hielo y se trató con etilendiamina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de concentrarse al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 58 % en 2 etapas).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 0,90 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2,85 (d, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,44-3,63 (m, 4H), 4,72­ 4,74 (m, 1H), 4,86-4,88 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 8,85 (m, 1H), 9,77 (m, 1H), 10,07 (s, 1H), 13,71 (s, 1H).
MS m/z 609 [M+H]+
Los siguientes Ejemplos (Ejemplos 2-25, donde "R" en la primera columna indica un Ejemplo de referencia) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 utilizando la pirazolopiridina apropiada y el Procedimiento de Purificación (PM) a continuación si difiere del procedimiento descrito:
Procedimiento de purificación A: Cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con entre 40-60 % de EtOAc en hexanos.
Procedimiento de purificación B: Cromatografía en columna de gel de sílice o TLC preparativa eluyendo con MeOH al 4 % en DCM.
Procedimiento de purificación C: Cromatografía en columna de gel de sílice seguida de TLC preparativa eluyendo con hasta un 30 % de MeOH en DCM.
Procedimiento de purificación D: Cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc.
Figure imgf000038_0001
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Los siguientes Ejemplos (Ejemplos 26 a 28) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 utilizando amoníaco en THF y la pirazolopiridina apropiada y el Procedimiento de purificación (PM) a continuación si difiere procedimiento descrito.
Procedimiento de purificación E: cromatografía en columna de gel de sílice o TLC preparativa eluyendo con MeOH al 4 % en DCM.
Figure imgf000044_0002
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Ejemplo 29
6-í2-et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡fen¡lM-í(4-h¡drox¡-2-rmet¡límet¡lsulfon¡l)am¡nolbenc¡l)am¡no)-N-met¡l-1H-p¡razolor4.3-clpiridin-3-carboxamida
A una solución de 6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({4-metoxi-2-[metil(metil-sulfonil)amino]bencil}amino)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida (Ejemplo 28, 80 mg, 0,14 mmol) en DCM (10 ml) se añadió tribromuro de boro (0,09 ml, 1 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la adición de más tribromuro de boro (0,09 ml, 1 mmol) y se continuó agitando durante 2 horas. La reacción se sometió a partición entre DCM y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 41 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 0,94 (t, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,81 (d, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 4,69 (br m, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,79-6,83 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 8,76 (m, 1H), 9,49 (m, 1H), 9,60 (br s, 1H). MS m/z 543 [M+H]+
Ejemplo 30
6-(2-et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)-4-({4-h¡drox¡-2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no1benc¡l}am¡no)-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 29 utilizando 6-(2-etil-5-fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)-4-({4-metox¡-2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no]benc¡l)am¡no)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡rid¡n-3-carboxam¡da (Ejemplo 27).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 0,96 (t, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,65 (br m, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,80-6,83 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,77 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 9,49 (m, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 13,56 (s, 1H). MS m/z 529 [M+H]+
Ejemplo 31
6-(2-et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)-4-({5-h¡drox¡-2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no1benc¡l}am¡no)-N-met¡l-1H-p¡razolo[4,3-clpiridin-3-carboxamida
A una solución de N-[2-({[6-(2-etil-5-fluoro-4-{[2-(trimetilsilil)-etoxi1metoxi}fenil)-3-yodo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-4-¡l]-am¡no}met¡l)-4-metoxifen¡l]-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 83, 250 mg, 0,28 mmol) en metilamina 2M en THF (3 ml) se añadió DBU (0,13 mL, 0,85 mmol), acetato de paladio (4,43 mg, 0,02 mmol) y hexacarbonilo de molibdeno (75 mg, 0,28 mmol) y la reacción se calentó a 100 °C durante 10 minutos bajo irradiación de microondas. La reacción se enfrió, se concentró al vacío y se purificó directamente utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 45 % en hexanos. El aceite resultante se disolvió en DCM (15 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió BBr3 (0,10 ml, 1,07 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se concentró al vacío y se sometió a partición entre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y EtOAc. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando TLC preparativa eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (43 mg, 27 % en dos etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 0,88 (t, 3H), 2,84 (d, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 8,80 (m, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,59 (m, 1H), 9,74 (s, 1H), 13,62 (s, 1H). MS m/z 543 [M+H]+
Ejemplo 32
6-[5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-4-[(2-{[(3-h¡drox¡fen¡l)sulfon¡l1(met¡l)am¡no}benc¡l)am¡no1N-met¡l-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
A una solución de N-(2-{[(6-[5-fluoro-4-metox¡-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l]-3-yodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡lo)etox¡]met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]met¡l}-fenil)-3-metox¡-N-met¡lbencenosulfonam¡da (Preparación 106, 330 mg, 0,37 mmol) en metilamina 2M en THF (2 ml) se añadió DBU (0,16 mL, 1.19 mmol), acetato de paladio (5,86 mg, 0,03 mmol) y hexacarbonilo de molibdeno (99 mg, 0,37 mmol) y la reacción se calentó a 100°C durante 10 minutos con irradiación de microondas. La reacción se enfrió, se concentró al vacío y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 35 % en hexanos. El aceite resultante se trató con TFA (0,5 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de concentrarse al vacío. Se añadió etilendiamina (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de verter en agua con hielo y extraer en IPA al 20 % en DCM. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 45 % de EtOAc en hexanos. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y se añadió gota a gota tribromuro de boro (0,18 mL, 1,89 mmol) a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido de enfriamiento con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo en IPA al 20 % en DCM. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice seguido de TLC preparativa eluyendo con EtOAc al 57 % en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (25 mg, 10 % en 3 etapas).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2,85 (d, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,59-3,65 (m, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7.14-7,29 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 8,86 (m, 1H), 9,78 (m, 1H), 10,10 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 13,71 (s, 1H). MS m/z 659 [M+H]+
Los siguientes ejemplos (Ejemplos 33 - 37) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 32 utilizando la pirazolopiridina apropiada, y el procedimiento de purificación (PM) a continuación si difiere del procedimiento descrito:
Procedimiento de purificación F: Cromatografía en columna de gel de sílice o TLC preparativa eluyendo con MeOH al 4 % en DCM.
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Ejemplos de referencia 38 y 39
6-(2-et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)-N-met¡l-4-{[(1R)-1-{2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡nolfen¡l}et¡llamino}-1H-p¡razolo[4.3-clpiridin-3-carboxamida________________ y________________ 6-(2-et¡l-5-fluoro-4-h¡droxifen¡l)-N-met¡l-4-{[(1S)-1-{2-[met¡l(met¡lsulfon¡lo)am¡nolfen¡l}et¡llam¡no}-1H-p¡razolo[4.3-clp¡r¡din-3-carboxam¡da
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 utilizando racémico N-[2-(1-{[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡l-metox¡lfenil)-3-yodo-1-{[2-(tr¡met¡l-s¡l¡l) etox¡lmetil}-1H-p¡razolo[4.3-clp¡rid¡n-4-¡llam¡no}et¡l)fen¡ll-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 84). El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 6 % en DCM seguido de separación quiral utilizando HPLC preparativa quiral para proporcionar los enantiómeros separados.
Fracción 1: 44 mg. 100 % ee. registrado como (R) - enantiómero Ejemplo 38
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 8 ppm 0.86 (t. 3H). 1.53 (d. 3H). 2.21 (m. 2H). 2.83 (s. 3H). 2.90 (d. 3H). 3.08 (s. 3H).
5.47 (m. 1H). 6.50 (s. 1H). 6.73 (m. 2H). 7.21-7.45 (m. 4H). 8.82 (m. 1H). 9.69 (br s. 1H). 9.86 (m. 1H). 13.57 (br s.
1H). MS m/z 541 [M+Hr.
Fracción 2: 41 mg. 87.5 % ee. registrado como (S) - enantiómero. Ejemplo 39
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 8 ppm 0.86 (t. 3H). 1.53 (d. 3H). 2.21 (m. 2H). 2.83 (s. 3H). 2.90 (d. 3H). 3.08 (s. 3H).
5.47 (m. 1H). 6.50 (s. 1H). 6.73 (m. 2H). 7.21-7.45 (m. 4H). 8.82 (m. 1H). 9.69 (br s. 1H). 9.86 (m. 1H). 13.57 (br s.
1H). MS m/z 541 [M+Hr
Ejemplo 40
6-(2-et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)-4-({2-[met¡l(fen¡sulfon¡l)aminolbenc¡l}am¡no)-1H-p¡razolo[4.3-cl piridin-3-carboxamida A una solución de N-[2-({[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡l-metoxi}fen¡l)-3-yodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡lmet¡l}-1H-p¡razolo[4.3-clpir¡d¡n-4-¡llam¡no}met¡l)fen¡ll-N-met¡lbencenosulfonam¡da (Preparación 81, 400 mg. 0.44 mmol) en MeOH (2 ml) se añadió DBU (0.20 mL. 1.31 mmol). acetato de paladio (6.85 mg. 0.03 mmol) y hexacarbonilo de molibdeno (115 mg, 0,44 mmol) y la reacción se calentó a 125°C con irradiación de microondas durante 20 minutos. La reacción se enfrió, se concentró al vacío y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 70 % de EtOAc en hexanos. El residuo se disolvió en THF (4 ml) y se enfrió a -20°C. Se añadieron NMM (0,021 mL, 0,19 mmol) seguido de cloroformiato de isobutilo (0,03 mL, 0,19 mmol) y la reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Luego se añadió amoníaco acuoso y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se detuvo mediante la adición de agua y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 40 % de EtOAc en hexanos. El residuo se trató con TFA (2 ml) y se agitó durante 2 horas antes de concentrarse al vacío. Se añadió etilendiamina (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrarse al vacío, verter en agua con hielo y extraer en EtOAc. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando TLC preparativa eluyendo con 60 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 10 % en 3 etapas).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 0,92 (t, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 4,70 (br m, 1H), 5,00 (br m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,59-7,67 (m, 4H), 7,73 (m, 1H), 7,83 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 9,65 (m, 1H), 9,77 (s, 1H), 13,60 (br s, 1H). MS m/z 575 [M+H]+
Ejemplo 41
6-[5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-4-((4-h¡drox¡-2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no1benc¡l)am¡no)-1H-p¡razolo[4,3-clpiridin-3-carboxamida
Una solución de 6-[5-fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]metox¡}fen¡l]-4-({4-metox¡-2-[met¡lo(met¡lsulfon¡l)am¡no]-benc¡l}-am¡no)-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]-met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (Preparación 21, 102 mg, 0,15 mmol) en t Fa (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de concentrarse al vacío. Se añadió etilendiamina (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de concentrarse al vacío, verter en agua con hielo y extraer en EtOAc. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando TLC preparativa para proporcionar un sólido blanco. El sólido se disolvió en DCM (5 ml) y se añadió gota a gota tribromuro de boro (0,108 mL, 1.14 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando TLC preparativa eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para proporcionar el compuesto del título (37 mg, 54 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,02 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 4,65 (br m, 2H), 6,69-6,73 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 9,59 (m, 2H), 10,10 (br s, 1H), 13,70 (br s, 1H). MS m/z 583 [M+H]+
Los siguientes Ejemplos (Ejemplos 42-54) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 41 utilizando la pirazolopiridina apropiada, y el Procedimiento de purificación (PM) como se describe a continuación, si difiere del procedimiento descrito:
Procedimiento de purificación G: Cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 5-7 % en DCM seguido de HPLC preparativa.
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Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Ejemplo 55 6-[5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-N-met¡l-4-[({3-[met¡l(met¡lsulfon¡l)aiT i¡no1p¡r¡d¡n-2-¡l}met¡lo)aiT i¡no1-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxaiT i¡da
Una soluc¡ón de 6-[5-fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡iTiet¡ls¡l¡l)etox¡]iT ietox¡}fen¡l]-N-iT iet¡l-4-[({3-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no1p¡r¡d¡n-2-¡l}met¡l)am¡no1-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)-etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (Preparación 43, 110 mg, 0.13 mmol) en TFA (5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La reacc¡ón se concentró al vacío. se d¡solv¡ó en MeOH y se enfr¡ó en agua con h¡elo. Se añad¡ó et¡lend¡am¡na gota a gota y se ag¡tó durante 1 hora. La reacc¡ón se detuvo med¡ante la ad¡c¡ón de agua y se extrajo en EtOAc. La capa orgán¡ca se recog¡ó. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando HPLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título. (18 mg. 26 %). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 8 ppm 2.84 (d. 3H). 3.07 (s. 6H). 3.61 (m. 2H). 4.70-5.20 (br m. 2H). 6.66 (s. 1H). 6.94 (d. 1H). 7.16 (d. 1H). 7.37 (m. 1H). 7.92 (m. 1H). 8.47 (m. 1H). 9.77 (m. 1H). 10.08 (br s. 1H). 13.63 (br s. 1H). MS m/z 582 [M+H1+
Los s¡gu¡entes Ejemplos (Ejemplos 56-73, en los que "R" en la 1a columna indica un Ejemplo de Referencia) se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 55 ut¡l¡zando la p¡razolop¡r¡d¡na aprop¡ada y el Proced¡m¡ento de pur¡f¡cac¡ón a cont¡nuac¡ón s¡ d¡f¡ere del proced¡m¡ento descr¡to
Procedimiento de purificación H: TLC preparat¡va.
Procedimiento de purificación I: HPLC preparat¡va.
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
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Ejemplo de referencia 74
6-í5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-í2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-4-ÍÍN-í2-h¡drox¡et¡l)-sulfamo¡lWmet¡l)am¡nobenc¡l)am¡no)-N-met¡lo-1H-p¡razolor4.3-c1p¡rid¡n-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 55 ut¡l¡zando 6-(5-fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)-metox¡)fen¡l)-N-met¡l-4-((2-(N-met¡l-2-oxooxazol¡d¡na-3-sulfonam¡do)benc¡l)-am¡no)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)-etox¡)-met¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c] p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (Preparación 58). El res¡duo se trató con NaOH 6M (0.5 ml) a 0°C y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. La reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con HCl a 0°C, y el prec¡p¡tado resultante se f¡ltró, se extrajo en EtOAc y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando TLC preparat¡va. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,07 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 4,90 (br m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,20-7,46 (m, 5H), 8,82 (m, 1H), 9,71 (m, 1H), 10,10 (br s, 1H), 13,70 (s, 1H). MS m/z 626 [M+H]+
Ejemplo 75
6-[5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-N-{6-[(2-h¡drox¡et¡l)am¡no1p¡r¡d¡n-3-¡l}-4-({5-h¡drox¡-2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no1benc¡l}am¡no)-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 6-[5-fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1-metox¡}fen¡l1-4-({5-metox¡-2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no1benc¡l}am¡no)-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (Preparación 11, 100 mg, 0,12 mmol) en DCM (3 ml) se añad¡ó tr¡bromuro de boro (0,08 ml, 0,82 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La reacc¡ón se concentró al vacío y se tr¡turó con éter/pentano. El sól¡do resultante se d¡solv¡ó en DMF (2 ml) y se añad¡ó 2-[(5-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1etanol (51 mg, 0,33 mmol) segu¡do de DIPEA (0,07 ml, 0,17 mmol). Se añad¡ó HATU (159 mg, 0,42 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. La reacc¡ón se somet¡ó a part¡c¡ón entre EtOAc y agua, la capa orgán¡ca se recog¡ó, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando TLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título (15 mg, 13 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2,98 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,78 (dd, 1H), 8,31 (s, 1H), 9,46 (m, 2H), 10,10 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 13,86 (s, 1H). MS m/z 719 [M+H1+
Ejemplo 76
6-[5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-4-({2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no1-benc¡l}am¡no)-N-(6-met¡lp¡r¡d¡na)-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 6-[5-fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡}-fen¡l1-4-({2-[met¡l (met¡lsulfon¡lo)am¡no1benc¡l}am¡no)-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1-met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (Preparación 12, 100 mg, 0,12 mmol) en DMF (3 ml) se añad¡ó 6-met¡lp¡r¡d¡n-3-am¡na (65 mg, 0,60 mmol), DIPEA (0,13 mL, 0,73 mmol) y BOP (267 mg, 0,60 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. Antes de concentrarse en vacío. El res¡duo se somet¡ó a part¡c¡ón entre agua con h¡elo y EtOAc, la capa orgán¡ca se recog¡ó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 5 % en DCM. El res¡duo se trató con TFA (3 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La reacc¡ón se concentró al vacío, se d¡solv¡ó en MeOH y se enfr¡ó en agua con h¡elo. Se añad¡ó et¡lend¡am¡na hasta que la soluc¡ón se volv¡ó bás¡ca, con ag¡tac¡ón durante 15 m¡nutos. La soluc¡ón se concentró al vacío y se pur¡f¡có ut¡l¡zando HPLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título (35 mg, 29 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2,45 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,20-7,33 (m, 4H), 7,41 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8,87 (d, 1H), 9,33 (t, 1H), 10,85 (br s, 1H). MS m/z 658 [M+H1+
Ejemplo 77
6-[5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-4-({2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no1benc¡l}am¡no)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
6-(4-(Benc¡lox¡)-5-fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-N-(tert-but¡l)-4-((2-(N-met¡lmet¡l-sulfonam¡do)benc¡lo)am¡no)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (Preparación 27, 60 mg, 0,07 mmol) se trató con TFA (8 ml) y se cal¡enta a reflujo durante 18 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó, se concentró al vacío, se detuvo med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o y se extrajo en EtOAc. La capa orgán¡ca se recog¡ó, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo bruto se pur¡f¡có ut¡l¡zando TLC preparativa para proporc¡onar el compuesto del título (21 mg, 51 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,04 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 4,70 (br m, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,85 (br s, 1H), 8,20 (br s, 1H), 9,75 (m, 1H), 10,09 (s, 1H), 13,70 (s, 1H). MS m/z 567 [M+H1+
Ejemplo 78
6-[5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-4-[({5-fluoro-2-[met¡l(met¡l-sulfon¡l)am¡no1p¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)am¡no1-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
6-(4-Benc¡lox¡)-5-fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-N-(tert-but¡l)-4-(((5-fluoro-2-(N-met-¡lmet¡lsulfonam¡do)p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo-[4,3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (Preparación 55, 80 mg, 0,10 mmol) se trató con TFA (10 ml) y se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó, se concentró al vacío y se somet¡ó a part¡c¡ón entre una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o y EtOAc. La capa orgán¡ca se recog¡ó, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando TLC preparativa para proporc¡onar el compuesto del título (20 mg, 35 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,07 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3,57 (q, 2H), 4,80 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,89 (br s, 1H), 8,24 (br s, 1H), 8,42 (m, 1H), 9,85 (m, 1H), 10,11 (br s, 1H), 13,73 (br s, 1H). MS m/z 586 [M+H1+
Los siguientes Ejemplos (Ejemplos 79-91) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 78 utilizando la pirazolopiridina apropiada.
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
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Ejemplo 92
6-r5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-í2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡ll-4-í(5-h¡drox¡-2-rmet¡límet¡lsulfon¡l)am¡nolbenz¡l)am¡no)-1H-p¡razolor4.3-clpiridin-3-carboxamida
6-(4-(Benc¡lox¡)-5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-N-(tert-but¡l)-4-((5-metoxi-2-(N-met¡lmet¡lsulfonam¡do)benc¡l)am¡no)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡rid¡n-3-carboxam¡da (Preparación 29, 100 mg. 0.12 mmol) se calentó a 100 °C en TFA puro (15 ml) durante 18 horas. La reacción se enfrió. se concentró al vacío y se sometió a partición entre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y EtOAc. La capa orgánica se recogió. se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 55 % en hexanos. El residuo se agitó con tribromuro de boro puro (8 eq) a 0°C durante 4 horas. La reacción se sometió a partición entre DCM y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. la capa orgánica se recogió. se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando TLC preparativa eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para proporcionar el compuesto del título (30 mg. 51 %). 1H RMN (400 Mhz. DMSO-d6): 8 ppm 2.98 (s. 3H).
3.04 (s. 3H). 3.66 (m. 2H). 4.58 (m. 1H). 4.79 (m. 1H). 6.63 (dd. 1H). 6.70 (s. 1H). 6.78 (m. 1H). 6.93 (d. 1H). 7.19­ 7.26 (m. 2H). 7.85 (br s. 1H). 8.20 (br s. 1H). 9.50 (s. 1H). 9.70 (m. 1H). 10.08 (s. 1H). 13.67 (s. 1H). MS m/z 583 [M+H]+
Ejemplo 93
6-(2-et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡lfen¡l)-N-met¡l-4-((2-(N-met¡lmet¡lsulfonam¡do)benc¡l)amino)-1H-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-carboxamida
A una solución de N-(2-(((6-(4-(benc¡lox¡)-2-et¡l-5-fluorofen¡l)-3-yodo-1H-p¡razolo[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-N-metilmetanosulfonamida (Preparación 272, 249 mg. 0.36 mmol) y metilamina en THF (3 mL. 2M) se añadió hexacarbonilo de molibdeno (96 mg. 0.36 mmol) y acetato de paladio (5.7 mg. 0.025 mmol) seguido de DBU (165 mg. 1.09 mmol) y la reacción se calentó a 100°C con irradiación de microondas durante 10 minutos. La reacción se concentró al vacío. se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice seguido de TLC preparativa. El residuo se disolvió en etanol (7 ml) y se hidrogenó con Pd(OH)2 (15 mg) a 40 psi durante 16 horas. La reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. El residuo se trituró con pentano y éter para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (42 mg, 65 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 0,98 (t, 3H), 2,83 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 4,90 (br m, 1H), 5,05 (br m, 1H), 6,82 (m, 1H), 7,35-7,56 (m, 5H), 8,86 (m, 1H), 9,81 (t, 1H), 10,02 (br s, 1H), 13,97 (br s, 1H). MS m/z 528 [M+H]+
Ejemplo 94
6-(5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-N-met¡l-4-((2-(N-met¡lmet¡lsulfonam¡do)benc¡l)am¡no)-1H-p¡razolo[3,4-dlpirimidin-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 93 utilizando N-(2-(((6-(4-(benciloxi)-5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)metil)fenil)-N-metilmetanosulfonamida (Preparación 276). El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 60 % en hexanos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2,82 (d, 3H), 3,07 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4,27 (m, 2H), 4,91-5,01 (br m, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 3H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 8,87 (t, 1H), 9,91 (t, 1H), 10,37 (br s, 1H), 14,03 (br s, 1H). MS m/z 582 [M+H]+
Ejemplo 95
6-(2-et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡lfen¡l)-4-((2-(N-met¡lfen¡lsulfonam¡do)benc¡l)am¡no)-1H-p¡razolo[3,4-d1_________ pirimidin-3-carboxamida
A una solución de ácido 6-(2-etil-5-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)-4-((2-(N-metilfenilsulfonamido)bencil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo-[3,4-d1pirimidin-3-carboxílico (Preparación 258, 300 mg, 837.14 mmol) en t Hf anhidro (10 ml) se añadió NMM (0,06 mL, 0,57 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0,07 mL, 0,57 mmol) a -20 °C y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Se añadió amoníaco acuoso (0,6 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se detuvo mediante la adición de agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 66 % de EtOAc en hexanos. El residuo se disolvió en TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se concentró al vacío y se disolvió en MeOH (5 ml), enfriando a 0°C. Se añadió etilendiamina gota a gota hasta que la solución mostró un pH básico. La reacción se extrajo en IPA al 20 % en DCM, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 27 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 0,96 (t, 3H), 2,89 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 4,90 (br m, 1H), 5,08 (br m, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,55-7,67 (m, 5H), 7,73 (m, 1H), 7,91 (br s, 1H), 8,26 (br s, 1H), 9,86 (t, 1H), 10,05 (br s, 1H), 13,96 (br s, 1H). MS m/z 575 [M+H1+
Ejemplo 96
6-(5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-4-((2-(N-met¡lfen¡lsulfonam¡do)benc¡l)am¡no)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 95 utilizando ácido 6-(5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)-4-((2-(N-met-ilfenilsulfon-amido)bencil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo [3,4-d]pir¡m¡din-3-carboxíl¡co (Preparación 261).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3.10 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,61-7,67 (m, 6H), 7,93 (br s, 1H), 8,28 (br s, 1H), 9,93 (t, 1H), 10,41 (br s, 1H), 14,04 (br s, 1H). MS m/z 630 [M+H]+
Ejemplo 97
6-(5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-4-((5-h¡drox¡-2-(N-met¡lmet¡lsulfonam¡do)benc¡l)am¡no)-1H-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
A una solución de ácido 6-(5-fluoro-4-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-4-((5-metoxi-2-(N-metilmetilsulfonamido)bencil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo-[3,4-d1pirimidin-3-carboxílico (Preparación 269, 0,1 g, 0,13 mmol), Ho BT (36 mg, 0,27 mmol) y EDCI (51 mg, 0,27 mmol) en diclorometano (6 ml) a 0 °C, se añadió cloruro de amonio (36 mg, 0,67 mmol) y DIPEA (0,12 ml, 0,67 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 52 % de EtOAc en hexanos. El residuo (62 mg, 0,084 mmol) se disolvió en DCM (5 ml) a 0°C y se añadió tribromuro de boro (0,08 mL, 0,83 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío, se diluyó con metanol (5 ml) y se trató con etilendiamina hasta que el pH fue básico, agitando durante 1 hora. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se sometió a partición entre acetato de etilo y agua, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se purificaron mediante TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (25 mg, 51 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,01 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 6,68-6,71 (m, 1H), 6,76-6,77 (m, 1H), 6,97-7,00 (m, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,93 (br s, 1H), 8,28 (br s, 1H), 9,61 (br s, 1H), 9,87 (t, 1H), 10,40 (br s, 1H). MS m/z 584 [M+H]+
Ejemplo 98
6-(5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-4-((2-(N-met¡lmet¡lsulfonam¡do)benc¡l)am¡no)-1H-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 97 ut¡l¡zando ác¡do 6- (5-fluoro-4-metox¡-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-4-((2-(N-met¡lmet¡lsulfonam¡do)benc¡l)am¡no)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxíl¡co (Preparación 270).1H RMN (400 MHz, DMSo-d6): 8 ppm 3,07 (s, 3h ), 3.18 (s, 3H), 4,29 (m, 2H), 4,88-5,00 (br m, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,32-7,43 (m, 3H), 7,54 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,92 (br s, 1H), 8,27 (br s, 1H), 9,92 (t, 1H), 10,39 (br s, 1H), 14,02 (br s, 1H). MS m/z 568 [M+H]+
Ejemplo 99
6-(5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-4-((5-h¡drox¡-2-(N-met¡lmet¡lsulfonam¡do)benc¡l)am¡no)-N-(6-((2-h¡drox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 6-(5-fluoro-4-h¡drox¡-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-4-((5-h¡drox¡-2-(N-met¡l met¡lsulfonam¡do)benc¡l)am¡no)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxíl¡co (Ejemplo 174, 160 mg, 0,27 mmol) y 2-[(5-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]etanol (84 mg, 0,54 mmol) en DMF (5 ml) se añad¡ó HATU (312 mg, 0,82 mmol) y DIp Ea (0,12 mL, 0,68 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. La reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante HPLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título (48 mg, 24 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,02 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,81-4,93 (m, 2H), 6,44­ 6,52 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,69-7,77 (m, 2H), 8,31 (d, 1H), 9,63 (t, 1H), 10,53 (br s, 1H). MS m/z 720 [M+H]+
Ejemplo 100
6-(5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-N-met¡l-4-(((3-(N-met¡lmet¡l-sulfonam¡do)p¡raz¡n-2-¡l)met¡lo)am¡no)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón de N-(3-(((6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-yodo-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 277, 220 mg, 0,33 mmol) en met¡lam¡na en THF (3 ml) se añad¡ó hexacarbon¡lo de mol¡bdeno (87,77 mg, 0,33 mmol), Pd(OAc)2 (5.18 mg, 0,07 mmol) y DBU (0,15 ml, 0,99 mmol) y la reacc¡ón se calentó a 100°C con ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 10 m¡nutos. La reacc¡ón se enfr¡ó, se concentró al vacío y se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce segu¡do de TLC preparativa. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (5 ml) y se trató con tr¡bromuro de boro (0,11 mL, 1.17 mmol) a 0°C y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. La reacc¡ón se concentró al vacío y se somet¡ó a part¡c¡ón entre DCM y una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o. La capa orgán¡ca se recog¡ó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando TLC preparativa eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (23 mg, 47 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2,84 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 4,21 (m, 2H), 5.13 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,86 (m, 1H), 10,06 (m, 1H), 10,37 (br s, 1H), 14,04 (br s, 1H). MS m/z 584 [M+H]+
Los s¡gu¡entes Ejemplos (Ejemplos 101-104) se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 1 ut¡l¡zando la p¡razolo-p¡r¡m¡d¡na aprop¡ada como se descr¡be a cont¡nuac¡ón:
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Ejemplo 105
4-((2-(N-et¡lfen¡lsulfonam¡do)-5-h¡drox¡benc¡l)am¡no)-6-(5-fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-N-met¡l-1H-p¡razolor3.4-d1p¡rim¡d¡n-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 32 ut¡l¡zando N-et¡l-N-(2-(((6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-yodo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-met¡l)-4-metox¡fen¡l)-bencenosulfonam¡da(Preparación 266).1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 8 ppm 0.93 (t.
3H). 2.85 (d. 3H). 3.24 (m. 1H). 3.77 (m. 1H). 4.29 (m. 2H). 4.85-4.93 (m. 2H). 6.36 (m. 1H). 6.54 (m. 1H). 6.76 (m.
1H). 6.98 (m. 1H). 7.58-7.72 (m. 5H). 8.89 (m. 1H). 9.62 (s. 1H). 9.85 (br s. 1H). 10.10 (br s. 1H). 14.10 (br s. 1H). MS m/z 672 [M-H]-Ejemplo 106
4-((2-(N-Met¡lfen¡lsulfonam¡do)-5-h¡drox¡benc¡l)am¡no)-6-(5-fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-N-met¡l-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 32 ut¡l¡zando N-met¡l-N-(2-(((6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-yodo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-am¡no)met¡l)-4-metox¡fen¡l)-bencenosulfonam¡da (Preparación 267). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 8 ppm 2.85 (s. 3H). 3.05 (s. 3H). 4.34 (m. 2H). 4.86 (m. 1H). 4.97 (m. 1H). 6.32 (m. 1H). 6.51 (m. 1H). 6.76 (m. 1H). 6.98 (m. 1H).
7.60-7.74 (m. 6H). 8.91 (m. 1H). 9.63 (s. 1H). 9.89 (t. 1H). 10.40 (br s. 1H). 14.10 (br s. 1H). MS m/z 660 [M+H]+ Los s¡gu¡entes Ejemplos (Ejemplos 107-108) se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 41 ut¡l¡zando la p¡razolo-p¡r¡m¡d¡na aprop¡ada como se descr¡be a cont¡nuac¡ón:
Figure imgf000067_0001
Ejemplo 109
6-(5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-N-met¡l-4-((2-(met¡l(sulfamo¡l)am¡no)benc¡l)am¡no)-1H-p¡razolo[3.4-d1lp¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón de tert-but¡lo 6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-4-((2-(met¡lam¡no)benc¡l)am¡no)-3-(met¡lcarbamoílo)-1H-p¡razolo[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-1-carbox¡lato (Preparación 256, 50 mg. 0.08 mmol) en THF anh¡dro (5 ml) se añadió hidruro de sodio (3 mg, 0,08 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 10 minutos antes de la adición de cloruro de sulfamoilo (7 mg, 0,06 mmol) y se agitó adicionalmente a 0°C durante 2,5 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de agua con hielo y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa y se disolvió en DCM (5 ml). La solución se trató con tribromuro de boro (0,08 mL, 0,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y se sometió a partición entre DCM y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (11 mg, 32 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 2,86 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,29 (m, 2H), 4,86-5,05 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,09 (s, 2H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 8,88 (t, 1H), 9,88 (t, 1H), 10,37 (s, 1H), 14,02 (s, 1H). MS m/z 583 [M+H]+
Ejemplo 110
6-(5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-N-met¡l-4-((2-(met¡l(N-metilsulfamo¡l)am¡no)benc¡l)am¡no)-1H-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
A una solución de tert-butilo 6-(4-((tert-butoxicarbonil)oxi)-5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-4-((2-(metilamino)bencilo)amino)-3-(metilcarbamoil)-1H-pirazolo-[3,4-d1pirimidin-1-carboxilato (Preparación 255, 56 mg, 0,08 mmol) en THF (3 ml) se añadió hidruro de sodio (2 mg, 0,08 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos antes de la adición de cloruro de metanosulfonilo (10 mg, 0,08 mmol) y se continuó agitando durante 18 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de agua con hielo y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa y se trató con HCl 4M en dioxano (0,3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de concentrarse al vacío y triturar con pentano-éter para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2,62 (d, 3H), 2,86 (d, 3H), 3,05 (s, 3H), 4,33 (m, 2H), 4,95 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,28­ 7,49 (m, 4H), 7,73 (m, 1H), 8,89 (t, 1H), 9,92 (t, 1H), 10,38 (s, 1H), 14,03 (s, 1H). MS m/z 595 [M-H]-Protocolo de biblioteca 1
Figure imgf000068_0001
Una solución 0,1 M de 6-(2-etil-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il trifluorometanosulfonato (Preparación 328, 700 pL, 70 pmol) en tolueno se añadió a una amina de fórmula (XII) (200 pmol, 2,9 eq) y la solución se desgasificó con nitrógeno. Se añadió carbonato de cesio (45 mg, 140 pmol) seguido de Pd2(dba)3 (3,4 mg, 3,5 pmol) y BINAP (2,2 mg, 3,5 pmol) y la reacción se desgasificó con nitrógeno. La reacción se agitó a 80°C durante 16 horas antes de concentrarse al vacío. Se añadió agua (1 ml) seguido de EtOAc (1 ml) y la mezcla se filtró. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Al residuo se añadió una solución de cHCl en EtOH (1 ml, v:v 1:6) y la reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió, se concentró al vacío y se purificó utilizando uno de los procedimientos de HPLC preparativos descritos a continuación:
HPLC preparativa
Procedimiento A: Agella Venusil ASB C18, 150x21,2mmx5pm; Acetonitrilo-Agua (0,225 % de ácido fórmico); Rata de flujo: 35 mL/min; Tiempo de gradiente 8 minutos.
Procedimiento B: Boston Symmetrix ODS-H, 150x30mmx5pm; Acetonitrilo-Agua (0,225 % de ácido fórmico); Rata de flujo: 30 mL/min; Tiempo de gradiente 10 minutos.
Procedimiento C: DIKMA Diamonsil(2) C18, 200x20mmx5pm; Acetonitrilo-Agua (0,225 % de ácido fórmico); Rata de flujo: 30 mL/min; Tiempo de gradiente 10 minutos.
LCMS:
Procedimiento 1
A: 0,0375 % de TFA en agua; B: 0,01875 % de TFA en MeCN; Columna: XBridge C18, 2.1x50 mmx5|jm; Gradiente: del 99 % [A] y del 1 % [B] al 95 % [A] y al 5 % [B] en 0,6 min, más al 100 % [B] en 4,0 min y finalmente al estado inicial en 4,3 min. Rata de flujo de 0,8 mL/min.
Procedimiento 2
A: 0,0375 % de TFA en agua; B: 0,01875 % de TFA en MeCN; Columna: XBridge C18, 2.1x50 mmx5jm; Gradiente: del 90 % [A] y del 10 % [B] al 100 % [B] en 4 minutos y, finalmente, volver a la condición inicial en 4,3 minutos, velocidad de flujo de 0,8 mL/min.
Procedimiento 3
A: 0,0375 % de TFA en agua; B: 0,01875 % de TFA en MeCN; Columna: XBridge C18, 2.1x50 mmx5jm; Gradiente: del 75 % [A] y del 25 % [B] al 100 % [B] en 3,5 minutos y, finalmente, volver a la condición inicial en 4,0 minutos, velocidad de flujo de 0,8 mL/min.
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia en la siguiente tabla (Ejemplos de Referencia 111-124) se prepararon y purificaron a partir de 6-(2-etil-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il trifluorometanosulfonato (Preparación 328) y la amina apropiada de acuerdo con el Protocolo de biblioteca
1. Los compuestos se aislaron como sus sales de formiato.
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Ejemplo de referencia 125
Hidrocloruro_________ de__________N-[2-({[6-(2-et¡l-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l1amino}met¡l)fen¡l1-N-metilmetanosulfonamida
A una solución de 6-(2-et¡l-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etoxi)met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-il trifluorometanosulfonato (Preparación 328, 14 mg, 0.02 mmol) en tolueno (0.5 ml) se añadió N-[2-aminometil)fen¡l1-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Solicitud Internacional PCT 2010058846, 9 mg. 0.03 mmol). carbonato de cesio (14 mg. 0.04 mmol). Pd(OAc)2 (0.9 mg. 0.004 mmol) y BINAP (3.7 mg. 0.006 mmol). La reacción se desgasificó con nitrógeno seguido de calentamiento a 150 °C con irradiación de microondas durante 15 minutos. La reacción se filtró. se lavó con DCM y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 1-5 % en DCM. El residuo se disolvió en MeOH (1 ml) y se añadió cHCl (0.2 ml) y la reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. La reacción se enfrió. se concentró al vacío y se trituró con DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de hidrocloruro (10 mg. 50 %). 1H RMN (400MHz. DMSO-d6): 6 ppm 0.75 (t. 3H). 2.40 (q. 2H). 3.00 (s. 3H). 3.03 (s. 3H). 4.55 (br m. 1H). 4.95 (br m.
1H). 6.50 (m. 3H). 7.00 (m. 1H). 7.25 (m. 2H). 7.40-7.50 (m. 2H). 7.80 (t. 1H). 8.20 (s. 1H). 9.25 (s. 1H). 12.95 (s.
1H). MS m/z 452 [M+H1+
Los siguientes compuestos de los siguientes ejemplos de referencia (Ejemplos de referencia 126-130) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 125 anterior utilizando 6-(2-etil-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etoxi)met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l-tr¡fluorometanosulfonato (Preparación 328) o 6-(2-etil-5-fluoro-4-(( 2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etoxi)metox¡)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-pirazolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-il-tr¡fluorometanosulfonato (Preparación 331) o 6-(2-etil-5-fluoro-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l trifluorometanosulfonato (Preparación 330) y la amina apropiada. La purificación se realizó de acuerdo con el Procedimiento de Purificación (PM) descrito o uno de los siguientes a continuación. Los compuestos se aislaron como el par libre. la sal de dietilamina o la sal de hidrocloruro como se describe a continuación:
Procedimiento de purificación J: el residuo se disolvió en DMSO (0.9 ml) y trietilamina (0.1 ml) y se purificó utilizando HPLC preparativa.
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000073_0001
Ejemplo de Referencia 131
N-[2-({[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l1am¡no}met¡l)fen¡l1-N-met¡lmetanosulfonam¡dar A una soluc¡ón ag¡tada de 4-n¡trofen¡l {2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no1benc¡l}carbamato (Preparación 166, 2.02 g. 5.32 mmol) y tr¡et¡lam¡na (2.12 mL. 15.33 mmol) en DMF anh¡dro (20 ml) se añad¡ó 6-(2-et¡l-5-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡}fen¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na 5-óx¡do (Preparación 332, 1.5 g.
3.07 mmol) y la reacc¡ón se calentó a 80°C durante 15 horas. La reacc¡ón se concentró al vacío y se somet¡ó a part¡c¡ón entre agua y acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 1 % en DCM. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH (10 ml) y se añad¡ó cHCl (8 ml). La reacc¡ón se calentó a 65-80 °C durante 6 horas antes de enfr¡ar y concentrar al vacío. El res¡duo se tr¡turó con MeCN/éter para proporc¡onar el compuesto del título en forma de la sal de h¡drocloruro (400 mg. 42 %). 1H RMN (400MHz. DMSO-d6): 8 ppm 0.98 (m. 3H). 2.32­ 2.41 (m. 2H). 3.09-3.18 (m. 6H). 5.11 (m. 2H). 6.98 (s. 2H). 7.09-7.21 (m. 2H). 7.21 (s. 2H). 7.27 (br s. 21H). 7.34 7,36 (m, 1H), 7,42-7,48 (m, 3H), 7,63 (br s, 1H), 8,70 (br s, 1H), 10,04 (br s, 1H), 10,35 (br s, 1H), 12,20 (br s, 1H), 14.17 (br s, 1H). MS m/z 470 [M+H]+
Los siguientes compuestos de los siguientes ejemplos de referencia (Ejemplos de referencia 132 - 136) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 131 anterior utilizando 6-(2-etil-5-fluoro-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina 5-óxido (Preparación 332) o 6-(2-etil-4-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metoxi)fenil)-1-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina 5-óxido (Preparación 333) y el aminocarbamato apropiado. Los compuestos se aislaron en forma de sus sales hidrocloruro. La purificación se llevó a cabo de acuerdo con el Procedimiento de Purificación (PM) descrito o uno de los siguientes a continuación:
Procedimiento de purificación K: Trituración con pentano-éter.
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Ejemplo de referencia 137
N-[2-({[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l1am¡no}met¡l)fen¡l1-N-prop¡lmetanosulfonam¡da A 6-(2-et¡l-5-fluoro-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l tr¡fluorometanosulfonato (Preparación 331, 200 mg, 0.30 mmol) y N-(2-(am¡nomet¡l)fen¡l)-N-prop¡lmetanosulfonam¡da tr¡fluoroacetato (Preparación 349, 172 mg. 0.71 mmol) en DMF (5 ml) se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0.19 mL. 1.4 mmol) y la reacc¡ón se calentó a 110°C durante 2 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó y se somet¡ó a part¡c¡ón entre EtOAc y agua. La capa orgán¡ca se recog¡ó. se lavó con agua. se secó sobre sulfato de magnes¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con 1:1 de EtOAc: heptanos. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH (5 ml) y se añad¡ó cHCl (1.5 ml) y la reacc¡ón se calentó a 60°C durante 18 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó. se concentró al vacío y se pur¡f¡có ut¡l¡zando HPLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título como el progen¡tor l¡bre. Rt = 2.85 m¡nutos; MS m/z 498 [M+H.
Los s¡gu¡entes compuestos de los s¡gu¡entes ejemplos de referenc¡a (Ejemplos de referencia 138 - 144) se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 137 anter¡or ut¡l¡zando 6-(2-et¡l-5-fluoro-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo-[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l-tr¡fluorometanosulfonato (Preparación 331) y la am¡na aprop¡ada. La desprotecc¡ón se llevó a cabo como se descr¡be o ut¡l¡zando TFA/TES en lugar de cHCl. La pur¡f¡cac¡ón se llevó a cabo de acuerdo con el Proced¡m¡ento de Pur¡f¡cac¡ón (PM) descr¡to o uno de los s¡gu¡entes a cont¡nuac¡ón. Los compuestos fueron todos a¡slados como progen¡tores l¡bres.
Procedimiento de purificación L: La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo en DCM. La capa orgán¡ca se recog¡ó. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando HPLC preparat¡va.
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000076_0001
Ejemplo de referencia 145
N-et¡l-N-r2-í{r6-í2-et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razolor4.3-clp¡r¡d¡n-4-¡llímet¡l)am¡no)met¡lo)fen¡llmetanosulfonam¡da hidrocloruro
A una soluc¡ón de 6-(2-et¡l-5-fluoro-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-4-¡l-tr¡fluorometanosulfonato (Preparación 330, 400 mg. 0.64 mmol) y N-et¡l-N-(2-((met¡lam¡no)met¡l)fen¡l)metanosulfonam¡da (Preparación 358, 234 mg. 0.96 mmol) en tolueno (8 ml) se añad¡ó carbonato de ces¡o (420 mg. 1.29 mmol) y la mezcla se desgas¡f¡có con n¡trógeno durante 5 m¡nutos. Se agregaron Pd(OAc)2 (16 mg. 0.064 mmol) y BINAP (60 mg. 0.096 mmol) y la reacc¡ón se calentó a 140 °C con ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 30 m¡nutos. La reacc¡ón se somet¡ó a part¡c¡ón entre agua y acetato de et¡lo. la capa orgán¡ca se recog¡ó. se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con 36 % de EtOAc en hexanos. El res¡duo (147 mg. 0.22 mmol) se d¡solv¡ó en MeOH (10 ml) y se añad¡ó cHCl (10 ml) calentando a 65°C durante 4 horas. La reacc¡ón se concentró al vacío y se trituró con pentano-éter para proporc¡onar el compuesto del título en forma de la sal de h¡drocloruro (125 mg. 34 %). 1H RMN (400MHz. DMSO-d6): 8 ppm 1.00-1.13 (m. 6H). 2.56 (m. 2H). 3.07 (s. 3H). 3.43 (s. 3H).
3,66 (m, 2H), 5.19 (br s, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,23 (t, 3H), 7,33 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 10,31 (br s, 1H), 11,95 (br s, 1H), 14.16 (br s, 1H). MS m/z 496 [M-H]-Ejemplo de referencia 146
Hidrocloruro de N-[2-(f[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l1(metil)am¡no)met¡l)fen¡l1-N-metilmetanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 145 utilizando 6-(2-etil-5-fluoro-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-4-¡l trifluorometanosulfonato (Preparación 330), N-metil-N-(2-((met¡lam¡no)metil)fen¡l)metanosulfonam¡da (Preparación 359). El residuo se trituró con pentano-éter y se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de hidrocloruro (60 mg, 59 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 ppm 0,91 (m, 3H), 2,54 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 13,08 (s, 1H). MS m/z 482 [M-H]-Ejemplo de referencia 147
N-[2-(([6-(2-et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l1am¡no}met¡l)fen¡l1-N-(2-hidrox¡et¡l)metanosulfonamida
A una solución de N-(2-(benc¡lox¡)et¡l)-N-(2-(((6-(2-et¡l-5-fluoro-4-((2-(tr¡metils¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)metanosulfonam¡da (Preparación 327, 79 mg, 0,09 mmol) en 1:1 MeOH:EtOH (10 ml) se añadió formiato de amonio (1 mg, 0,09 mmol) seguido de hidróxido de paladio (4 mg). La reacción se calentó a 70°C durante 18 horas antes de enfriar y filtrar el celite. El filtrado se concentró al vacío y se sometió a partición entre EtOAc y agua. La capa orgánica se recogió, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (3 ml) y se agregaron TFA (141 pL, 1,84 mmol) seguido de trietilsilano (21,5 pL, 0,18 mmol). La reacción se calentó a 70°C durante 72 horas antes de enfriar y enfriar con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La reacción se extrajo en EtOAc y la capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se trituró con DCM para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 43 %). 1H RMN (400MHz, CDCh): 8 ppm 0,90 (t, 3H), 2,25­ 2,40 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,75-3,80 (m, 1H), 3,83-3,95 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,28 (s, 1H). MS m/z 500 [M+H]+ Ejemplo de referencia 148
N-(2-[((6-[5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l}am¡no)met¡l1fen¡l}-N-metilmetanosulfonamida
A una solución de 6-(5-fluoro-4-metox¡-2- (2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etoxi)met¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]pirid¡na 5-óxido (Preparación 334, 100 mg, 0,21 mmol) en DCM (1 ml) se añadió N-[2-(aminomet¡l)fen¡l]-N-metilmetanosulfonamida (solicitud internacional PCT 2010058846, 60 mg, 0,28 mmol) seguido de PyBrop (130 mg, 0,28 mmol) y DIPEA (0,14 ml, 0,81 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas se recogieron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 1:1 de EtOAc en hexanos. El residuo se disolvió en DCM (0,6 ml) y se añadieron TFA (0,2 ml) seguido de TES (0,05 ml) a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de inactivarse con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo en DCM, la capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 60 % en heptanos. El residuo se disolvió en DCM (1 ml) y se añadió BBr3 (0,72 ml) a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de concentrarse al vacío y purificar por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título. MS m/z 524 [M+H]+ Rt = 2,39 minutos.
Ejemplo de referencia 149
N-(2-([(6-[5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l}met¡lo)am¡no1met¡l}fen¡l)-N-metilmetanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 148 utilizando N-metil-N-(2-((metilamino)met¡l)fen¡l)metanosulfonam¡da (Preparación 359). MS m/z 538 [M+H]+ Rt = 2,52 minutos.
Ejemplo de referencia 150
N-(2-[((6-[5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l}am¡no)met¡l1-4-met¡l}fen¡l}-N-metilmetanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 148 utilizando la base libre de hidrocloruro de N-[2-(aminometil)-4-metilfenil]-N-metilmetanosulfonamida (Preparación 189). MS m/z 538 [M+H]+ Rt = 2,47 minutos.
Protocolo de biblioteca 2
Figure imgf000078_0001
A una solución 0,2M de aminas de fórmula (XII) (1 mL, 200 umol) en nBuOH se añadió una solución 0,2M de 4,6-dicloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Solicitud Internacional PCT 2013014567, 1 mL, 200 umol) seguido de DIPEA (120 uL, 700 umol). La reacción se calentó a 80°C durante 16 horas antes de concentrarse al vacío. El residuo se disolvió en 1:1 MeOH:tolueno (1,5 ml). A la solución se añadió carbonato de potasio (62 mg, 450 umol), Peppsi™-IPr (3 mg, 4,5 umol) y (2-{[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenoxi]metoxi}etil)(trimetil)silano (Preparación 150, 400 mmol). La reacción se calentó a 100°C con irradiación de microondas durante 25 minutos antes de concentrarse al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (5 ml) y se lavó con agua (3 ml) y salmuera (3 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en TFA (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se disolvió en MeOH y se añadió etilendiamina (35 uL, 500 umol) con agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío, se disolvió en DMSO (1 ml) y se purificó utilizando HPLC preparativa como se describe a continuación:
LCMS:
A: 0,05 % de ácido fórmico en agua; B: MeCN; Columna: RESTEK C18, 30x2.1mmx3jm; Gradiente: del 98 % [A] y del 2 % [B] al 90 % [A] y al 10 % [B] en 1 min, más al 98 % [B] en 2 min y finalmente a la condición inicial en 2,90 min, Flujo de 1,5 mL/min.
HPLC preparativa:
Procedimiento A: Gemini NXC18 (100x20mmx5|j); Acetonitrilo-agua (20 mM NH4CO3); Rata de flujo 20 mL/min; Tiempo de gradiente 10 minutos para elución orgánica 10-75 %.
Procedimiento B: reprosil Gold C18 (250x20mmx5j); Acetonitrilo-agua (20 mM NH4CO3); Rata de flujo 20 mL/min; Tiempo de gradiente 18 minutos para elución orgánica 10-70 %.
Los compuestos de los Ejemplos de Referencia en la siguiente tabla (Ejemplos de Referencia 151-154) se prepararon y purificaron a partir de 4,6-dicloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Solicitud Internacional PCT 2013014567), (2-{[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -5-(2,2,2-trifluoroetil)fenoxi]metoxi}etil)(trimetil)silano (Preparación 150) y la amina apropiada de acuerdo con el Protocolo de biblioteca 2.
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000079_0001
Ejemplo de referencia 155
N-[2-{[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l1am¡no}met¡l)fen¡l1-N-met¡lmetanosulfonam¡da hidrocloruro
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 125 ut¡l¡zando N-(2-(((6-cloro-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 312) y (2-{[2-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-5-et¡l-fenox¡1metox¡}et¡l)(tr¡met¡l)s¡lano (Sol¡c¡tud Internac¡onal PCT WO2013014567A1). Se usó SPhos como l¡gando y el res¡duo f¡nal se trituró con pentano/éter para proporc¡onar la sal de h¡drocloruro. 1H RMN (400MHz. DMSO-d6): 8 ppm 0.91 (t. 3H). 2.66 (m.
2H). 3.06 (s. 3H). 3.13 (s. 3H). 4.82 (br s. 1H). 5.06 (br s. 1H). 6.86 (d. 1H). 7.33-7.46 (m. 4H). 7.55 (d. 1H). 8.55 (br s. 1H). 10.33 (br s. 1H). 14.56 (br s. 1H). MS m/z 471 [M+H1+
Ejemplo de referencia 156
N-(2-(((6-(2-et¡l-4-h¡drox¡-6-met¡lfen¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 299 de p¡r¡m¡d¡nas ut¡l¡zando 2-(4-(benc¡lox¡)-2-et¡l-6-met¡lfen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano. (Preparación 342) segu¡do de tratam¡ento del res¡duo con TFA a reflujo. La reacc¡ón se concentró al vacío y se somet¡ó a part¡c¡ón entre EtOAc y una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o. Los extractos orgán¡cos se lavaron con salmuera. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va. 1H RMN (400MHz. DMSO-d6): 8 ppm 0.63-0.82 (m. 3H). 1.86 (m. 5H). 2.91 (s. 3H). 2.94 (s. 3H). 4.37 (br m. 1H). 4.85 (br m.
1H). 6.36 (br m. 3H). 7.20 (m. 2H). 7.33 (m. 2H). 8.17 (m. 1H). 9.03 (m. 1H). 12.88 (br s. 1H). MS m/z 466 [M+H1+ Ejemplo de referencia 157
N-[2-({[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)-3-(1H-¡m¡dazol-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l1am¡no}met¡l)fen¡l1-N-met¡lmetanosulfonam¡da
Una soluc¡ón de N-[2-({[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etoxy1metox¡}fen¡l)-3-yodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l1am¡no}met¡l)fen¡l1-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 79, 200 mg. 0.22 mmol) y 2-bromo-1-[[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l1-1H-¡m¡dazol (J. Org. Chem. (2010) 75 (15) 4911-4920. 62.102 mg. 0.22 mmol) en tolueno (2 ml) se desgas¡f¡có con n¡trógeno durante 5 m¡nutos. Se añad¡eron b¡s(tr¡but¡lestaño) (0.27 ml. 0.54 mmol) y yoduro de cobre (I) (8.53 mg. 0.045 mmol) segu¡do de Pd(PPh3)4 (25.88 mg. 0.022 mmol) y la reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 6.5 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó. se concentró al vacío y se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con 15 % de EtOAc en hexanos. El res¡duo (80 mg. 0.086 mmol) se trató con TFA (2 ml) y la soluc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La reacc¡ón se concentró al vacío. se d¡solv¡ó en MeOH (5 ml) y se enfr¡ó en agua con h¡elo. Se añad¡ó et¡lend¡am¡na gota a gota hasta que la soluc¡ón fue bás¡ca. con ag¡tac¡ón durante 15 m¡nutos. La soluc¡ón se concentró al vacío y se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 60 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 54 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-da): 8 ppm 0,91 (t, 3H), 2,43 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4,70 (br m, 1H), 5,00 (br m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7,26-7,31 (m, 3H), 7,47 (m, 2H), 9,74 (s, 1H), 10,89 (t, 1H), 12,93 (s, 1H), 13,29 (s, 1H). MS m/z 536 [M+H]+
Ejemplo de referencia 158
N-[2-(f[3-(4.5-D¡met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-6-(2-et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-4-am¡no)met¡l)fen¡l1-N-metilmetanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por el Ejemplo 157 utilizando N-[2-({[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]metox¡)fen¡l)-3-yodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡rid¡n-4-¡l]am¡no}met¡l)fenil]-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 79 ) y 2-bromo-4,5-d¡met¡l-1-((2-(tr¡metils¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-imidazol (Preparación 386) a 115 °C bajo irradiación con microondas durante 30 minutos. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 ppm 0,97 (t, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4,60 (br m, 1H), 5,00 (br m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 9,74 (s, 1H), 10,95 (t, 1H), 12,40 (s, 1H), 13/15 (s, 1H). MS m/z 564 [M+H]+
Ejemplo de referencia 159
N-[2-({[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)-3-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l1am¡no}met¡l)fen¡l1-N-metilmetanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por el Ejemplo 157 utilizando N-[2-({[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]-metox¡}fen¡l)-3-yodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]metil}-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-4-¡l]am¡no}met¡l)fenil]-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 79) y 2-yodo-5-metil-1H-imidazol a 115 °C con irradiación de microondas durante 30 minutos. Después de la desprotección, el residuo se purificó utilizando HPLC preparativa. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 ppm 0,95 (t, 1,5H), 0,99 (t, 1,5H), 1,99 (s, 1,5H), 2,32 (s, 1,5H), 3,05 (m, 3H), 3.10 (m, 3H), 4,66 (br m, 1H), 4,99 (br m, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,77-6,90 (m, 2H), 7,01-7,09 (m, 1H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,46-7,61 (m, 2H), 9,74 (br s, 1H), 10,95 (m, 1H), 12,55 (s, 0,5H), 12,69 (s, 0,5H), 13,22 (br s, 1H). MS m/z 550 [M+H]+
Ejemplo 160 Intermedio
2-Fluoro-4-(4-((2-(met¡lt¡o)et¡l)am¡no)-3-(4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-6-¡l)-5- (2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fenol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por el Ejemplo 157 utilizando 6-(5-fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)3-yodo-N-(2-(met¡lt¡o)et¡l)-1-((2-(tr¡met¡lsil¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡rid¡n-4-am¡na (Preparación 379) y tert-butil 2-yodo-6,7-d¡h¡dro-1H-¡midazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-5 (4H)-carboxilato (documento WO2013014567). MS m/z 522 [M+H]+
Ejemplo de referencia 161
4-[3-(5-Benc¡l-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-{[2-(met¡lsulfan¡l)-et¡l]am¡no}-1H-p¡razolo[4,3-c]pir¡d¡n-6- ¡l]-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)fenolA una suspensión de sulfato de magnesio anhidro (40 mg, 0,33 mmol) y 2-fluoro-4-(4-((2-(met¡lt¡o)et¡l)am¡no)-3-(4,5,6,7-tetrah¡dro-1H)-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡rid¡n-6-¡l)-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenol (Ejemplo 161, 44 mg, 0,08 mmol) en metanol (2,5 ml) se añadió una solución de benzaldehído (0,017 mL, 0,17 mmol) en metanol (2,5 ml). La reacción se agitó durante 1 hora a 55 °C antes de enfriar a temperatura ambiente y agregar cianoborohidruro de sodio (10,6 mg, 0,17 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a partición entre 20 % de IPA en DCM y agua. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 39 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,90 (s, 1,5H), 1,98 (s, 1,5H), 2,66-2,88 (m, 6H), 3,47 (m, 2H), 3,64-3,72 (m, 4H), 4,03-4.11 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,27-7,38 (m, 6H), 10,11 (s, 1H), 10,68 (t, 0,5H), 10,75 (t, 0,5H), 12,46 (s, 0,5H), 12,58 (s, 0,5H), 13,23 (s, 1H). MS m/z 612 [M+H]+
Ejemplo de referencia 162
N-[2-({[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)-3-(1H-p¡razol-1-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l1am¡no}met¡l)fen¡l1-N-metilmetanosulfonamida
A una solución de N-[2-({[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]-metox¡}fen¡l)-3-yodo-1-{[2-(tr¡met¡lsil¡l)etox¡]met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-4-¡l]am¡no}metil)fen¡l]-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 79, 250 mg, 0,29 mmol) en DMSO (0,5 ml) se añadió pirazol (19,88 mg, 0,29 mmol), PEG (500 mg), carbonato de cesio (133 mg, 0,41 mmol), óxido cuproso (1,25 mg, 0,01 mmol) y 4,7-dimetoxi-1,10-fenantrol¡na (5,61 mg, 0,023 mmol) y la reacción se calentó a 110°C durante 18 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 27 % en hexanos. El residuo (77 mg, 0,097 mmol) se trató con TFA (2,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se concentró al vacío, se disolvió en MeOH (5 ml) y se enfrió en agua con hielo. Se añadió etilendiamina gota a gota hasta que la solución fue básica, con agitación durante 15 minutos. La solución se concentró al vacío y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 6 % en DCM para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 62 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-da): 8 ppm 0,93 (t, 3H), 2,49 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 4,67 (br m, 1H), 5,00 (br m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,61 (t, 1H), 9,76 (s, 1H), 13.11 (s, 1H). MS m/z 536 [M+H]+
Ejemplo de referencia 163
N-{2-[({6-[5-Fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-3-(1H-pirazol-1-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il}amino)metil]fenil}-N-metilmetanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 162 utilizando N-metil-N-(2-{[(6-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil]-3-yodo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)amino]-metil}fenil)metanosulfonamida (Preparación 105) y pirazol. Después de la desprotección, el residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 45 % de EtOAc en hexanos. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,06 (m, 6H), 3,40 (m, 2H), 4,64 (br m, 1H), 4,93 (br m, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 7.19-7,22 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,41-7,50 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,71 (t, 1H), 10,11 (br s, 1H), 13,21 (br s, 1H). MS m/z 590 [M+H]+
Ejemplo de referencia 164
N-{2-[({6-[5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-3-(5-met¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l}am¡no)metil1fen¡l}-N-met¡lmetanosulfonam¡da
A una solución de hidrocloruro de acetimidamida (33 mg, 0,35 mmol) en 2-metoxietanol (3 ml) se añadió DIPEA (0,087 ml, 0,50 mmol) seguido de N-(2(((6-(5-fluoro-2-)(2,2,2-trifluoroetil)-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)-3-(hidrazincarbonil)-1-((2-(tri-metilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c1piridin-4-il)amino)-metil)fenil)-N-metilmetanosulfonamida (Preparación 374, 120 mg, 0,143 mmol). La reacción se agitó a 85 °C durante 18 horas. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 27 % en DCM. El residuo (100 mg, 0,12 mmol) se trató con TFA (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se concentró al vacío, se disolvió en MeOH (5 ml) y se enfrió en agua con hielo. Se añadió etilendiamina gota a gota hasta que la solución fue básica, con agitación durante 15 minutos. La solución se concentró al vacío y se purificó utilizando TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 54 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,75 (s, 3H), 3,04 -3.12 (m, 6H), 3,68 (m, 2H), 4,70 (br m, 1H), 5,00 (br m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 10,08-10,25 (m, 1H), 13,36 (s, 0,5H), 13,71 (s, 0,5H), 14,02 (s, 0,5H), 14,52 (s, 0,5H). MS m/z 605 [M+H]+ Ejemplo de referencia 165
N-[2-({[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-h¡drox¡fen¡l)-3-(5-met¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l1am¡no}met¡l)fen¡l1-N-metilmetanosulfonamida
A una solución de ácido 6-[5-fluoro-2-etil-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]metox¡}fen¡l]-4-({2-[metil(metilsulfonil)amino1bencil}amino)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-1H-pirazolo[4,3-c1piridin-3-carboxílico (Preparación 373, 180 mg, 0,23 mmol) en THF (12 ml) se añadió hidrocloruro de hidrazina ( 39,82 mg, 0,58 mmol), BOP (257 mg, 0,58 mmol) y DIPEA (0,122 ml, 0,70 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se detuvo con agua, se extrajo en DCM, los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 8 % en DCM. El residuo se añadió a una solución de hidrocloruro de acetimidamida (30 mg, 0,32 mmol) y DIPEA (0,08 mL, 0,44 mmol) en 2-metoxietanol (3 ml) y la reacción se calentó a 85°C durante 18 horas. La reacción se enfrió y se detuvo mediante la adición de agua y se extrajo en DCM. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa. El residuo se trató con TFA (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se concentró al vacío, se disolvió en MeOH (5 ml) y se enfrió en agua con hielo. Se añadió etilendiamina gota a gota hasta que la solución fue básica, con agitación durante 15 minutos. La solución se concentró al vacío y se purificó utilizando TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 88 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 ppm 0,97 (t, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4,65 (br m, 1H), 5,00 (br m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, 2H), 9,78 (m, 1H), 10,13 (m, 1H), 13,27 (s, 0,5H), 13,62 (s, 0,5H), 13,99 (s, 0,5H), 14,49 (s, 0,5H). MS m/z 549 [M-H]-Ejemplo de referencia 166
N-{2-[({6-[5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-3-[5-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l}am¡no)met¡l1fen¡l}-N-met¡lmetanosulfonam¡da
A una solución de N-(2-(((6-(5-fluoro-4-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-3-(hidrazincarbonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)amino)metil)fenil)-N-metilmetanosulfonamida (Preparación 376, 160 mg, 0,22 mmol) en n-butanol (2 ml) se añadió 5-ciano-2-metilpiridina (65 mg, 0,55 mmol) y carbonato de potasio (16 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150°C con irradiación de microondas durante 50 minutos. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se sometió a partición entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 15 % en DCM seguido de TLC preparativa. El residuo se trató con tribromuro de boro (0,047 ml, 0,47 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se concentró al vacío y se sometió a partición entre NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron al vacío y se purificaron por TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (19 mg, 41 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-da): 8 ppm 1,22 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 4,75 (br m, 1H), 5,05 (br m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,22-7,38 (m, 4H), 7,40 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 8,93 (m, 1H), 10,01 (br m, 1H), 13,80 (br m, 1H). MS m/z 682 [M+H]+
Ejemplo de referencia 167
4-(5-(6-[5-Fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil1-4-((5-hidroxi-2-[metil(metilsulfonil)amino1bencil}amino)-1H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-3-ilMH-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-carboxamida
Para una solución de N-(2-((6-(5-fluoro-4-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-3-(5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-4-il)amino)metil)-4-metoxifenil)-N-metilmetanosulfonamida (Preparación 371, 70 mg, 0,097 mmol) en Dc M (12 ml) se añadió trietilamina (0,02 mL, 0,146 mmol) y trimetilsililisocianato (0,013 mL, 0,097 mmol). La reacción se detuvo con agua y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en DCM (10 ml) y se añadió tribromuro de boro (0,041 ml, 0,41 mmol) a 0°C y se agitó durante 3 horas. La reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de extracción con 20 % de IPA en DCM. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con MeOH al 10 % en DCM para proporcionar el compuesto del título (34 mg, 78 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,42 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,67-2,75 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,93 (br s, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 9,66 (br s, 1H), 10,38-10,50 (m, 2H), 13,72 (br s, 0,5H), 14,05 (br s, 0,5H), 14,20 (br s, 0,5H), 14,72 (br s, 0,5H). MS m/z 734 [M+H]+ Ejemplo de referencia 168
N-(2-([(6-[5-Fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil1-3-(5-[1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-4-il1-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-4-il)amino1metil}fenil)-N-metilmetanosulfonamida
A una solución de N-(2-((6-(5-fluoro-4-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-3-(5-(piperidin-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-4-il)amino)metil)-fenil)-N-metilmetanosulfonamida (Preparación 372, 90 mg, 0,13 mmol) ) y ácido 2-(pirrolidin-1-il)acético (21 mg, 0,13 mmol) en DCM (10 ml) se añadió DIPEA (0,065 ml, 0,39 mmol) seguido de BOP (58 mg, 0,13 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y se sometió a partición entre 20 % de IPA en DCM y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 12 % en DCM. El residuo se disolvió en DCM y se trató con tribromuro de boro (0,083 ml, 0,87 mmol) a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de la adición de otra parte alícuota de tribromuro de boro (0,25 ml) y se continuó agitando durante 3 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con 20 % de IPA en DCM. El extracto orgánico se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 15 % en DCM para proporcionar el compuesto del título (41 mg, 42 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,33 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,71-1,90 (m, 6H), 2,59-2,70 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,79 (br m, 1H), 5.12 (br m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,35-7,59 (m, 4H), 7,73 (m, 1H), 10,44 (m, 2H), 13,93 (br s, 1H), 14,55 (br s, 1H). MS m/z 786 [M+H1+
Ejemplo de referencia 169
N-(2-[((6-[5-Fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil1-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c1piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-4-il}amino)metil1-4-hidroxifenil}-N-metilmetanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 29 utilizando N-(2-(((6-(5-fluoro-4-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c1piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d1pirimidin-4-il)amino)metil)-4-metoxifenil)-N-metilmetanosulfonamida (Preparación 370).1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2,32 -2,67 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 9,65 (m, 1H), 11,26-11,33 (m, 1H), 12,62 (m, 1H), 13,59 (m, 1H). MS m/z 662 [M+H1+
Ejemplo de referencia 170
N-{2-[({3-(5-Acet¡l-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-[5-fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}am¡no)met¡l1-4-h¡drox¡fen¡l}-N-met¡lmetanosulfonam¡da
A una soluc¡ón de N-(2-(((6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-(4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-4-metox¡fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 370, 200 mg. 0.29 mmol) y DIp Ea (0.096 mL. 0.58 mmol) en DCM (35 ml) a 0 °C. Se añad¡ó cloruro de acet¡lo (0.021 ml. 0.29 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La reacc¡ón se concentró al vacío y se somet¡ó a part¡c¡ón entre EtOAc y agua. La fase orgán¡ca se secó. se concentró al vacío y se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 5 % en DCM. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (10 ml) y se trató con tr¡bromuro de boro (0.083 mL. 0.87 mmol) a 0°C. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas antes de la ad¡c¡ón de otra parte alícuota de tr¡bromuro de boro (0.25 ml) con ag¡tac¡ón ad¡c¡onal durante 3 horas. La reacc¡ón se detuvo med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o y se extrajo con 20 % de IPA en DCM. El extracto orgán¡co se separó. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC preparat¡va eluyendo con MeOH al 10 % en DCM para proporc¡onar el compuesto del título (25 mg. 38 %). 1H RMN (400MHz. DMSO-d6): 8 ppm (tautómeros?) 2.50 (m. 3H). 2.62 (m. 2H). 3.02 (s. 3H). 3.15 (s. 3H).
3.70 (m. 3H). 4.35 (m. 4H). 4.54 (m. 1H). 5.00 (m. 1H). 6.71-7.00 (m. 3H). 7.35 (m. 1H). 7.70 (m. 1H). 9.60 (m. 1H).
10.37 (m. 1H). 11.54-11.67 (m. 1H). 13.65 (s. 1H). MS m/z 704 [M+H]+
Ejemplo de referencia 171
N-[2-(D¡met¡lam¡no)et¡l1-2-{6-[5-fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-4-({5-h¡drox¡-2-[met¡l (met¡lsulfon¡l)am¡no1benc¡l}am¡no)-1H-p¡rzolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-1.4.6.7-tetrah¡dro-5H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡n-5-carboxam¡da
A una soluc¡ón de N-(2-(((6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-(4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-am¡no)met¡l)-4-metox¡fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 370, 80 mg. 0.116 mmol) en DCM (5 ml). se añad¡ó tr¡bromuro de boro (0.077 ml. 0.81 mmol) a 0°C y se ag¡tó durante 2 horas. Se añad¡ó otra alícuota de tr¡bromuro de boro (7 eq) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas más. La reacc¡ón se detuvo med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o y se extrajo con 20 % de IPA en DCM. El extracto orgán¡co se separó. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por TLC preparat¡va. El res¡duo se d¡solv¡ó en THF (1 ml) y se añad¡ó a una soluc¡ón de N.N-d¡met¡lam¡na (6 ml) en THF (1.5 ml) y bromoet¡l¡soc¡anato (0.02 mL. 0.18 mmol) que se ag¡tó a 0 °C durante 10 m¡nutos. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. La reacc¡ón se concentró al vacío y se pur¡f¡có ut¡l¡zando TLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título (15 mg. 21 %). HPLC QC de 25 m¡nutos (Sunf¡re C18 (150x4.6mmx5u). fase móv¡l A = MeCN. fase móv¡l B = acetato de amon¡o 10 mM en agua Rt = 2.59 m¡nutos. MS m/z 776 [M+H1+
Ejemplo 172 Intermedio
2-Fluoro-4-(4-((3-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)am¡no)-3-(4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fenol racém¡co
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 157 Uso de 2-yodo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡n-5(4H)-carbox¡lato de tert-but¡lo (documento WO2013014567) y 3-((6-(5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)-metox¡)fen¡l)-3-yodo-1 -((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-met¡lpropan-1-ol racém¡co (Preparación 380). MS m/z 521 [M+H1+
Ejemplo de referencia 173
4-(3-(5-Benc¡l-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-((3-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)am¡no)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-2-fluoro-5-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fenolEl compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 161 Uso de 2-fluoro-4-(4-((3-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)am¡no)-3-(4.5.6.7-tetrah¡dro)-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fenol racém¡co (Ejemplo 172). El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va. HPLC Qc de 10 m¡nutos (Gem¡n¡ NX-C18 (50x4.6mmx3u). fase móv¡l A = ác¡do fórm¡co al 0.05 % en agua. fase móv¡l B = MeCN Rt = 4.20 m¡nutos MS m/z 611 [M+H1+
Ejemplo 174 Intermedio
Ác¡do 6-(5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-4-((5-h¡drox¡-2-(N-met¡lmet¡lsulfonam¡do)benc¡l)am¡no)-1H-p¡razolo[3.4-d1 p¡r¡m¡d¡n-3-carboxíl¡co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 11 ut¡l¡zando N-(2-((6-(5-fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-yodo-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-4-h¡drox¡fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 271). MS m/z 585 [M+H1+ Preparación 1
6-(2-et¡l-5-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡}fen¡l)-N-met¡l-4-({2-[met¡l(sulfamo¡l)am¡no1benc¡l}am¡no)-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
A una solución de 6-(2-etil-5-fluoro-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)-N-metil-4-{[2-(metilamino)bencil]amino}-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida (Preparación 14, 50o mg, 0,705 mmol) en THF (2 ml) se añadió NaH (28,2 mg de 0,70 mmol) a 0 °C seguido de la adición gota a gota de cloruro de sulfamoilo (97 mg, 0,84 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 40 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (350 mg, 62 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm -0,11 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,80 (t, 2H), 0,84-0,91 (m, 5H), 2,59 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,75 (br s, 1H), 5,00 (br s, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,72 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7,22-7,43 (m, 4H), 8,85 (m, 1H), 9,68 (m, 1H). MS m/z 788 [M+H]+
Preparación 2
6-[5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil]-4-{[2-(metil{[3-(morfolin-4-il)propil]sulfonil}amino)bencil]amino}-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida A una solución de 4-[(2-{[(3-cloropropil)sulfonil](metil)amino}bencil)amino]-6-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil}-1H-pirazolo[4,3-c] piridin-3-carboxamida (Preparación 4, 290 mg , 0,32 mmol) en EtOH (2 ml) se añadió morfolina (0,5 ml) y la reacción se calentó a 110 °C con irradiación de microondas durante 75 minutos. La reacción se enfrió, se concentró al vacío y se sometió a partición entre EtOAc y agua. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 80 %). MS m/z 940 [M+H]+ Preparación 3
6-(5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-((2-trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)-N-metil-4-((2-(N-metil-1H)-pirazol-4-sulfonamido)bencil)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida
A una solución de 6-(5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-fluoro-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]-metoxi}fenil)-N-metil-4-{[2-(metilamino)bencil]amino}-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida (Preparación 17, 150 mg, 0,19 mmol) en ThF (10 ml) se añadió cloruro de 1H-pirazol-4-sulfonilo (0,03 mL, 0,19 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (76 mg, 43 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm -0,11 (s, 9H), -0,03 (s, 9H), 0,79-0,89 (m, 4H), 2,86 (d, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,76 (m, 4H), 4,80 (br m,1H), 4,97 (br m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 6,70 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7.18-7,71 (m, 5H), 7,71 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,90 (m, 1H), 9,84 (m, 1H), 13,75 (s, 1H). MS m/z 893 [M+H]+
Las siguientes Preparaciones (Preparaciones 4-10) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 3 utilizando 6-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-{[2-(trimetilsilil)-etoxi]metoxi}fenil]-4-{[2-(metilamino)bencil]amino}-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida (Preparación 16) o 6-(5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-fluoro-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)-N-metil-4-{[2-(metilamino)bencil]amino}-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida (Preparación 17) y el cloruro de sulfonilo apropiado como se describe a continuación:
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Preparación 11
Ácido 6-[5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil]-4-({5-metoxi-2-[metil (metilsulfonil)amino]bencil}amino)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxílico A una solución de N-(2-{[(6-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]-metoxi}fenil]-3-yodo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)-amino]metil}-4-metoxifenil)-N-metilmetanosulfonamida (Preparación 85, 250 mg, 0,26 mmol) en MeOH (4 ml) se añadieron hexacarbonilo de molibdeno (84,91 mg, 0,32 mmol), DBU (0,119 mL, 0,80 mmol) y Pd(OAc)2 (4 mg, 0,02 mmol). La reacción se calentó a 125°C durante 15 minutos con irradiación de microondas. La reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en DCM para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 51 %). MS m/z 858 [M+H]+
Preparación 12
Ácido_______________________________ 6-[5-Fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡)fen¡l1-4-({2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no1benc¡lo}am¡no)-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 11 ut¡l¡zando N-met¡l-N-(2-{[(6-[5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡}fen¡l1-3-yodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no1-met¡l}fen¡l) metanosulfonam¡da (Preparación 105). MS m/z 829 [M+H1+ Preparación 13
6-(5-Fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-N-met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-4-((2-(1.3.3-tr¡met¡lure¡do)benc¡l)am¡no)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón de 6-(5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1-metox¡}fen¡l)-N-met¡l-4-{[2-(met¡lam¡no)benc¡l1am¡no}-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (Preparación 17, 50 mg. 0.06 mmol) ) en THF (5 ml) se añad¡ó h¡druro de sod¡o (1.88 mg. 0.08 mmol) a 0 °C. Después de ag¡tar durante 2 m¡nutos. se añad¡ó cloruro de d¡met¡lsulfamo¡lo (15 mg. 0.11 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora. La reacc¡ón se somet¡ó a part¡c¡ón entre EtOAc y agua. la capa orgán¡ca se recog¡ó. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en DMF (1 ml) y se trató con carbonato de ces¡o (64 mg. 0.19 mmol) segu¡do de yoduro de met¡lo (27 mg. 0.19 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas antes de ¡nact¡var con cloruro de amonio y extracc¡ón con EtOAc. La capa orgán¡ca se recog¡ó y se pur¡f¡có ut¡l¡zando TLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título (45 mg. 78 %). MS m/z 870 [M+H1+
Preparación 14
6-(2-et¡l-5-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡1fen¡l)-N-met¡l-4-{[2-(met¡l-am¡no)benc¡l1am¡no}-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón de benc¡l[2-({[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)-etox¡1metox¡}fen¡l)-3-(met¡lcarbamo¡l)-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l1am¡no}-met¡l)fen¡l1met¡lcarbamato (Preparación 18, 775 mg. 0.91 mmol) en EtOH (25 ml) se añad¡ó 10 % de Pd/C (100 mg) y la reacc¡ón se h¡drogenó a temperatura amb¡ente a 30 ps¡ durante 1 hora. La reacc¡ón se f¡ltró. el f¡ltrado se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce eluyendo con 15 % de EtOAc en hexanos para proporc¡onar el compuesto del título (530 mg. 81 %). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 8 ppm -0.11 (s. 9H). -0.01 (s. 9H). 0.81 (t. 2H). 0.88 (t. 2H). 1.00 (t. 2H).
2.38 (s. 3H). 2.69 (m. 2H). 2.82 (s. 3H). 3.56 (t. 2H). 3.77 (t. 2H). 4.59 (m. 2H). 5.33 (s. 2H). 5.71 (s. 2H). 6.02 (m.
1H). 6.44 (m. 1H). 6.55 (m. 1H). 6.98 (s. 1H). 7.04-7.19 (m. 2H). 7.22 (m. 1H). 8.84 (m. 1H). 9.69 (m. 1H). MS m/z 709 [M+H1+
Preparación 15
6-[5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-4-[({2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no1p¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)am¡no1-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparación 14 ut¡l¡zando 6-[4-(benc¡lox¡)-5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-4-[({2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no1p¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)am¡no1-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (Preparación 22). El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con EtOAc al 25 % en DCM. 1H Rm N (400 MHz. DMSO-d6): 8 ppm 1.58 (m. 2H).
1.74 (m. 1H). 1.93-2.10 (m. 3H). 3.10 (s. 1H). 3.12 (s. 3H). 3.61 (m. 1H). 3.74 (m. 2H). 3.90 (m. 1H). 4.82 (m. 2H).
5.88 (m. 1H). 6.95 (d. 1H). 7.03 (s. 1H). 7.25 (d. 1H). 7.36 (m. 1H). 7.81 (m. 1H). 7.97 (br s. 1H). 8.19 (br s. 1H). 8.41 (m. 1H). 9.82 (t. 1H). 10.15 (s. 1H). MS m/z 652 [M+H1+
Preparación 16
6-[5-Fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡}fen¡l1-4-{[2-(met¡l-am¡no)benc¡l1am¡no}-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparación 14 ut¡l¡zando benc¡l(2-{[(3-carbamo¡l-6-[5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)-etox¡1metox¡}fen¡l1-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l)-am¡no1met¡l}fen¡l)met¡lcarbamato (Preparación 23). El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con 30 % de EtOAc en hexanos. MS m/z 749 [M+H1+
Preparación 17
6-(5-Fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡}fen¡l)-N-met¡l-4-{[2-(met¡lam¡no)benc¡l1am¡no}-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparación 14 ut¡l¡zando benc¡l [2-({[6-(5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡}-fen¡l)-3-(met¡lcarbamo¡l)-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l1am¡no}met¡lo)fen¡l1met¡lcarbamato (Preparación 19). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm -0,11 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,81 (t, 2H), 0,89 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,84 (d, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,58 (d, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 5,74 (br s, 1H), 6,45-6,54 (m, 2H), 7,05-7.11 (m, 3H), 7,35-7,39 (m, 2H), 8,87 (m, 1H), 9,73 (m, 1H). MS m/z 763 [M+H]+
Preparación 18
[2-({[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡}fen¡l)-3-(met¡lcarbamo¡l)-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l1am¡no}met¡l)fen¡l1met¡lcarbamato de bencilo
A una soluc¡ón de [2-({[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡}fen¡l)-3-yodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡lo)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l1am¡no}met¡l)fen¡l1met¡lcarbamato de benc¡lo (Preparación 91, 1 g, 1 mmol) en met¡lam¡na/THF (10 ml) se añad¡ó DBU (0,49 mL, 3,23 mmol), Pd(oAc)2 (17 mg, 0,08 mmol) segu¡do de hexacarbon¡lo de mol¡bdeno (0,29 mg, 1,09 mmol). La reacc¡ón se calentó a 100°C con ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 10 m¡nutos. La reacc¡ón se enfr¡ó, se concentró al vacío y se d¡luyó con EtOAc. La mezcla se f¡ltró a través de cel¡te, el f¡ltrado se concentró al vacío y se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con 47 % de EtOAc en hexanos para proporc¡onar el compuesto del título (775 mg, 84 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm -0,10 (s, 9H),-0,01 (s, 9H), 0,79 (t, 2H), 0,90 (m, 5H), 2,57 (m, 2H), 2,83 (d, 3H), 3,08 (s, 1H), 3,59 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,75 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,08-7,42 (m, 11H), 8,83 (m, 1H), 9,67 (m, 1H). MS m/z 843 [M+H1+
Preparación 19
[2-({[6-(5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡}fen¡l)-3-(met¡lcarbamo¡l)-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l1am¡no}met¡l)fen¡l1met¡lcarbamato de benc¡lo
Una soluc¡ón de 6-[5-fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)-etox¡1metox¡}fen¡l1-N-met¡l-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da-5-óx¡do (Preparación 117, 3,2 g, 4,96 mmol) en d Mf (100 ml) se trató con met¡l[2-({[(4-n¡trofenox¡)carbon¡l1am¡no}-met¡l) fen¡l1carbamato de benc¡lo (Preparación 178, 2,68 g, 6.16 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,68 ml, 4,96 mmol) y se calentó a 80 °C durante 16 horas. Se añad¡eron más met¡l[2-({[(4-n¡trofenox¡)carbon¡l1am¡no}met¡l) fen¡l1carbamato de benc¡lo (1,24 eq) y tr¡et¡lam¡na (1 eq) y se dejó que la reacc¡ón cont¡nuara durante 6 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó, se concentró al vacío y se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te (4,2 g, 94 %). MS m/z 897 [M+H1+
Preparación 20
6-(2-et¡l-5-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡}fen¡l)-4-({2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no1benc¡l}am¡no)-N-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparación 18 ut¡l¡zando N-[2-({[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1-metox¡}fen¡l)-3-yodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l1am¡no}met¡l)fen¡l1-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 79) y 6-met¡lp¡r¡d¡n-3-am¡na con DBU a 100 °C durante 10 m¡nutos con ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas. La reacc¡ón se enfr¡ó, se concentró al vacío y se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con 7 % de heptanos en EtOAc. MS m/z 864 [M+H1+ Preparación 21
6-[5-Fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡}fen¡l1-4-({4-metox¡-2-[met¡l (met¡lsulfon¡l)am¡no1benc¡l}am¡no)-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón de N-(2-{[(6-[5-fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)-etox¡1-metox¡}fen¡l1-3-yodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l)-am¡no1met¡l}-5-metox¡fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 89, 350 mg, 0,37 mmol) en MeOH (2 ml) se añad¡eron DBU (0,16 mL, 1.19 mmol), acetato de palad¡o (5,86 mg, 0,03 mmol) y hexacarbon¡lo de mol¡bdeno (99 mg, 0,37 mmol) y la reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 10 m¡nutos bajo ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas. La reacc¡ón se enfr¡ó, se concentró al vacío y se pur¡f¡có d¡rectamente ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 12 % en DCM. El res¡duo resultante se d¡solv¡ó en THF anh¡dro (5 ml) y se añad¡ó NMM (0,033 mL, 0,30 mmol) segu¡do de cloroform¡ato de ¡sobut¡lo (0,04 mL, 0,30 mmol) a -20 °C. La reacc¡ón se ag¡tó durante 2 horas a esta temperatura antes de la ad¡c¡ón de amoníaco acuoso (0,5 ml) con más ag¡tac¡ón durante 1 hora. La reacc¡ón se somet¡ó a part¡c¡ón entre EtOAc y agua, la capa orgán¡ca se recog¡ó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con 42 % de EtOAc en hexanos para proporc¡onar el compuesto del título (102 mg, 32 % en 2 etapas). MS m/z 857 [M+H1+
Las s¡gu¡entes Preparac¡ones (Preparaciones 22-26) se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 21 ut¡l¡zando el ¡ntermed¡o de yodo aprop¡ado como se descr¡be a cont¡nuac¡ón:
Figure imgf000088_0001
Preparación 27
6-(4-(Benc¡lox¡)-5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-N-(tert-but¡l)-4-((2-(N-met¡lmet¡l-sulfonam¡do)benc¡lo)am¡no)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón de N-(2-(((6-(4-(benc¡lox¡)-5-fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-yodo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-N-met¡l-metanosulfonam¡da (Preparación 60, 5.8 g. 7.04 mmol) en THF (15 ml) se añad¡ó hexacarbon¡lo de mol¡bdeno (1.872 g. 7.04 mmol). DBU (3.15 ml) y Pd(OAc)2 (111 mg. 0.15 mmol) y t-but¡lam¡na (6 ml). La reacc¡ón se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 45 m¡nutos. La reacc¡ón se enfr¡ó. se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con EtOAc al 29 % en hexanos para proporc¡onar el compuesto del título (4 g. 71 %). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 8 ppm 1.45 (s. 9H). 1.67-1.73 (m. 2H). 1.91-2.02 (m. 2H). 2.44 (m. 2H). 3.05 (s. 3H). 3.10 (s. 3H). 3.66-3.95 (m. 4H).
4,78-4,86 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,86 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,27-7,50 (m, 11H), 7,73 (s, 1H), 9,66 (t, 1H). MS m/z 797 [M+H]+
Las siguientes Preparaciones (Preparaciones 28-38) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 27 utilizando el intermedio de yodo apropiado como se describe a continuación:
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Preparación 39
6-r5-Fluoro-4-metox¡-2-í2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-N-met¡l-4-rí(3-rmet¡lífen¡lsulfon¡ham¡no1p¡razin-2-¡l)met¡lo)am¡no1-1-(r2-ítr¡met¡s¡l)etox¡lmet¡l)-1H-p¡razolor4.3-clp¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
A una soluc¡ón de 4-cloro-6-[5-fluoro-4-metox¡-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l]-N-met¡l-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da (Preparación 118, 150 mg. 0.27 mmol) en n-butanol (4 ml) se añad¡ó N-[3-(am¡nomet¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-N-met¡lbencenosulfonam¡da (Preparación 219, 114 mg. 0.41 mmol) y DIPEA (0.17 mL 0.96 mmol). La reacc¡ón se calentó a 90°C en un tubo sellado durante 18 horas. La reacc¡ón se detuvo med¡ante la ad¡c¡ón de agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se recog¡ó. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con 30-50 % de EtOAc en hexanos para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do amar¡llo (110 mg. 51 %). MS m/z 789 [M+H]+
Las siguientes Preparaciones (Preparaciones 40-59) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 39 utilizando la cloropiridina apropiada y la amina apropiada como se describe a continuación:
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Preparación 60
N-í2-ííí6-í4-íbenc¡lox¡)-5-fluoro-2-í2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-vodo-1-ítetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolor4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da
A una soluc¡ón de 6-[4-(benc¡lox¡)-5-fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l]-3-yodo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡na 5-óx¡do (Preparación 112, 110 mg, 0.18 mmol) en DMF (5 ml) se añad¡ó 4-n¡trofen¡l{2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no]benc¡l}carbamato (Preparac¡ón 166 , 82 mg, 0,22 mmol) segu¡do de tr¡et¡lam¡na (0,06 mL, 0,438 mmol). La reacc¡ón se calentó a 100°C durante 16 horas. Se añad¡eron más {2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no]benc¡l}carbamato de 4-n¡trofen¡lo (1,2 eq) y tr¡et¡lam¡na (2,5 eq) y la reacc¡ón cont¡nuó a 100°C durante 18 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó, se concentró al vacío y se somet¡ó a part¡c¡ón entre h¡elo-agua y EtOAc. La capa orgán¡ca se recog¡ó, se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de carbonato de potas¡o, salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con 49 % de EtOAc en hexanos para proporc¡onar el compuesto del título (120 mg, 83 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,50-1,75 (m, 3H), 1,89 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,70-3,73 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,78 (m, 1H), 6,82 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 7,27-7,50 (m, 11H). MS m/z 824 [M+H]+
Preparación 61
N-í4-Cloro-2-(rí6-r5-fluoro-2-í2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-(r2-ítr¡met¡ls¡l¡hetox¡1metoxi)fen¡l1-3-vodo-1-(r2-ítr¡met¡ls¡l¡l)etox¡lmet¡l)-1H-p¡razolor4.3-clp¡r¡d¡n-4-¡ham¡nolmet¡l)fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da
Una soluc¡ón de 6-[5-fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]-metox¡}fen¡l]-3-yodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na 5-óx¡do (Preparación 114, 650 mg. 0.91 mmol) en DMF se trató con {5-cloro-2-[met¡l(met¡lsulfon¡lo)am¡no]benc¡l}carbamato de 4-n¡trofen¡lo (Preparación 156, 564.76 mg. 1.36 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.31 mL. 2.27 mmol) y la reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 16 horas. Se añad¡eron {5-cloro-2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no]benc¡l}carbamato de 4-n¡trofen¡lo (1.5 eq) y TEA (1.5 eq) y la reacc¡ón se calentó a 90°C durante 4 horas más. La reacc¡ón se enfr¡ó y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con 30 % de EtOAc en hexanos para proporc¡onar el compuesto del título (365 mg. 42 %). MS m/z 944 [M35Cl+H]+
Las s¡gu¡entes Preparac¡ones (Preparaciones 62-105) se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 61 ut¡l¡zando 6-[5-fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]metox¡}fen¡l]-3-yodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na 5-óx¡do (Preparación 114) o 6-[5-flúor-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-3-vodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na 5-óx¡do (Preparación 113) o 6-[4-(benc¡lox¡)-5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-3-vodo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na 5-óx¡do (Preparación 112) y el am¡nocarbamato aprop¡ado.
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Las siguientes Preparaciones (Preparaciones 106-109) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 61 utilizando 6-[5-fluoro-4-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-3-yodo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridina 5-óxido (Preparación 111) o 6-(2-ciclopropil-5-fluoro-4-metoxifenil)-3-yodo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridina 5-óxido (Preparación 115) y el aminocarbamato apropiado.
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000101_0001
Preparación 110
6-(2-c¡cloprop¡l-5-fluoro-4-metox¡fen¡l)-N-met¡l-4-[({2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)am¡nol-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡lmet¡l}-1H-p¡razolo[4.3-clp¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 61 ut¡l¡zando 6-(2-c¡cloprop¡l-5-fluoro-4-metox¡fen¡l)-N-met¡l-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡l-met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-clp¡r¡d¡n-3-carboxam¡da 5-óx¡do (Preparación 116) y ({2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡nolp¡r¡d¡n-3-¡l}met¡l)carbamato de 4-n¡trofen¡lo (Preparación 177). MS m/z 684 [M+Hr
Preparación 111
6-[5-Fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡ll-3-vodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡lmet¡l}-1H-p¡razolo[4.3-clp¡r¡d¡na 5-óx¡do A una soluc¡ón ag¡tada de 6-[5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡ll-3-yodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡lmet¡l}-1H-p¡razolo[4.3-clp¡r¡d¡na (Preparación 131, 5.50 g. 9.45 mmol) en DCM seco (550 ml) a 0 °C. se añad¡ó mCPBA (1.79 g. 10.40 mmol) en porc¡ones segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 16 horas La reacc¡ón se detuvo con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o y una soluc¡ón acuosa saturada de b¡sulf¡to de sod¡o. los extractos orgán¡cos se separaron. se secaron y se pur¡f¡caron med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con EtOAc para proporc¡onar el compuesto del título (3.40 g. 50 %). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 8 ppm -0.12 (s. 9H). 0.783 (m. 2H). 3.46-3.75 (m. 4H). 3.92 (s. 3H). 5.77 (m. 2H). 7.25 (d. 1H). 7.36 (d. 1H). 8.13 (s. 1H).
8.63 (s. 1H). MS m/z 598 [M+Hr
Preparación 112
6-[4-(Benc¡lox¡)-5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡ll-3-vodo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-clp¡r¡d¡na 5-óx¡do A una soluc¡ón ag¡tada de 6-[4-(benc¡lox¡)-5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡ll-3-yodo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-clp¡r¡d¡na (Preparación 132, 17.7 g. 29 mmol) en DCM anh¡dro (900 ml) a 0 °C se añad¡ó mCPBA (7.51 g. 43.5 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó calentando temperatura amb¡ente durante 18 horas. La reacc¡ón se detuvo med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón saturada de sulfíto de sod¡o (600 ml). segu¡do de una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o (600 ml). La capa orgán¡ca se recog¡ó. se lavó con agua (3 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con 56-80 % de EtOAc en hexanos para proporc¡onar el compuesto del título (13 g. 71 %). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 8 ppm 1.55-1.67 (m. 3H). 1.98 (m. 2H). 2.33 (m. 1H). 3.51 (m. 1H). 3.68 (m. 2H). 3.88 (m. 1H). 5.28 (s. 2H). 5.90 (m. 1H). 7.30-7.51 (m. 7H). 8.60 (s. 1H). 8.80 (s. 1H).
Las s¡gu¡entes Preparac¡ones (Preparaciones 113-117) se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 111 ut¡l¡zando la p¡rrolop¡r¡d¡na aprop¡ada como se descr¡be a cont¡nuac¡ón:
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000102_0001
Preparación 118
4-cloro-6-r5-fluoro-4-metox¡-2-í2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-N-met¡l-1-(r2-ítr¡met¡ls¡l¡hetox¡1metil)-1H-p¡razolor4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxamida
Paso 1
A una solución de 6-[5-fluoro-4-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida (Preparación 125, 2 g, 3,90 mmol) en DCM anhidro (30 ml) se añadió mCPBA (1,2 g, 4,29 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de bisulfito de sodio acuoso saturado y soluciones de bicarbonato de sodio y se extrajo en DCM. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 15 % en DCM para proporcionar el N-óxido intermedio.
Paso 2
Este intermedio se disolvió en DMF (20 ml) y se añadió cloruro de oxalilo (2,43 mL, 28,38 mmol) a 0°C con agitación durante 1 hora. La reacción se detuvo mediante la adición de agua y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 17 % en DCM para proporcionar el compuesto del título (400 mg, 26 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm -0,11 (s, 9H), 0,82 (m, 2H), 2,85 (d, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8,69 (m, 1H). MS m/z 547 [M35Cl+H]+
Preparación 119
4-cloro-6-[5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-N-et¡l-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 118 utilizando N-et¡l-6-[5-fluoro-4-metox¡-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l]-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡rid¡n-3-carboxam¡da (Preparación 129). MS m/z 561 [M+H]+
Preparación 120
N-tert-but¡l-4-cloro-6-[5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1-metox¡}fen¡l1-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El compuesto del título se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 118, Paso 1, utilizando N-tert-butil-6-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metoxi}fenil1-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡rid¡n-3-carboxam¡da (Preparación 127). El intermedio de N-óxido (1,3 g, 1,94 mmol) se disolvió en DCM (150 ml) con trietilamina (0,35 mL, 2,52 mmol) y se añadió POCl3 (0,23 mL, 2,52 mmol) a 0°C. La reacción se agitó durante 1 hora a 10°C antes de inactivar con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la extracción con DCM. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 15 % de EtOAc en DCM para proporcionar un aceite amarillo (530 mg, 39 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm -0,08 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,84 (t, 2H), 0,90 (t, 2H), 1,41 (s, 9H), 3,58 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 4,07 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 7,46 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,33 (s, 1H). MS m/z 705 [M+H]+
Preparación 121
4-cloro-N-(2.4-d¡metox¡benc¡l)-6-[5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-fen¡l1-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El compuesto del título se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 118 utilizando N-(2,4-dimetoxibencil)-6-[5-fluoro-4-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1 -{[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida (Preparación 126). 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6): 8 ppm -0,10 (s, 9H), 0,85 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,09 (q, 2H), 4,43 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,50 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8,97 (m, 1H). MS m/z 683 [M+H]+
Preparación 122
4-cloro-6-[5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡}fen¡l1-N-met¡l-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El compuesto del título se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 118 utilizando 6-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metoxi}fenil1-N-metil-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida (Preparación 130). El intermedio de N-óxido (800 mg, 1,24 mmol) se disolvió en DCM (7 ml) y se añadió gota a gota una solución de POCl3 (0,148 mL, 1,6 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante 30 minutos antes de la adición de agua y la extracción en DCM. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 14 % en DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (600 mg, 73 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 ppm -0,11 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,82 (t, 2H), 0,90 (t, 3H), 2,85 (d, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,43-7,51 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8,67 (m, 1H). MS m/z 629 [M+H]+ Preparación 123
6-(4-(Benc¡lox¡)-5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-N-(tert-but¡l)-4-cloro-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-clpiridin-3-carboxamida
A una solución de 6-(4-(benc¡lox¡)-5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroet¡l)fen¡l)-N-(tert-but¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-pirazolo[4,3-c]p¡rid¡n-3-carboxam¡da (Preparación 124, 3,80 g, 6,5 mmol) en DCM anhidro (250 ml) se añadió mCPBA (1,68 g, 9,75 mol) a 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de una solución acuosa saturada de sulfito de sodio y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc para proporcionar el N-óxido intermedio, que se disolvió en DCM (300 ml). A la solución se añadió trietilamina (1,07 ml, 7,74 mmol) seguido de POCh (0,62 ml, 6,71 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 10°C durante 1 hora antes de la adición de agua con hielo. La reacción se extrajo en DCM, la capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título como el isómero cloro deseado confirmado por la irradiación nOe del protón piridilo restante.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 1,41 (s, 9H), 1,56-1,80 (m, 3H), 1,95-2,04 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,91-4.18 (m, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,01 (m, 1H), 7,34-7,55 (m, 7H), 8,03 (s, 1H), 8,38 (br s, 1H). MS m/z 619 [M+H]+ Preparación 124
6-(4-(Benc¡lox¡)-5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-N-(tert-but¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l-)1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-3-carboxamida
A una solución de 6-[4-(benc¡lox¡)-5-fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroetil)fen¡l]-3-yodo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-pirazolo[4,3-c]pir¡d¡na (Preparación 132, 8 g, 13 mmol) en THF (30 ml) y tert-butilamina (16 ml) se añadió hexacarbonilo de molibdeno (3,48 g, 13 mmol), DBU (5,86 mL, 39,25 mmol) y Pd(OAc)2 (180 mg, 1,3 mmol). La reacción se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 1 hora. La reacción se enfrió, se concentró al vacío y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 1,46 (s, 9H), 1,60-1,74 (m, 4H), 1,97-2,01 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 1H), 3,94-4,22 (m, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,03 (m, 1H), 7,36-7,52 (m, 7H), 7,60 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 9,41 (s, 1H). MS m/z 585 [M+H]+ Preparación 125
6-[5-Fluoro-4-metox¡-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡n-N-met¡l-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etoxnmet¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-3-carboxamida
A una solución de 6-[5-fluoro-4-metox¡-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fenil]-3-yodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c]piridina (Preparación 131, 3,4 g, 5,85 mmol) y metilamina 2M en THF (30 ml) se añadió acetato de paladio (92 mg, 0,41 mmol), DBU (2,62 mL, 17,54 mmol) y hexacarbonilo de molibdeno (1,55 g, 5,85 mmol). La reacción se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 60 minutos antes de concentrarse al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, se filtró a través de celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2 g, 67 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm -0,15 (s, 9H), 0,80 (t, 2H), 2,85 (d, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5,87 (s, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,66 (m, 1H), 9,45 (s, 1H). MS m/z 513 [M+H]+
Las siguientes Preparaciones (Preparaciones 126-129) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 125 utilizando la pirrolopiridina y la amina apropiadas como se describe a continuación:
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Preparación 130
6-r5-Fluoro-2-í2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-(r2-ítr¡met¡ls¡l¡l)etox¡lmetox¡)fen¡ll-N-met¡l-1-(r2-ítr¡met¡ls¡l¡l)etox¡lmet¡l)-1H-p¡razolor4.3-c1p¡rid¡n-3-carboxam¡da
El compuesto del título se puede preparar de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparación 18 ut¡l¡zando 6-[5-fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]-metox¡}fen¡l]-3-yodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]met¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡na (Preparación 135) con met¡lam¡na. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm -0.15 (s. 9H). -0.01 (s. 9H). 0.80 (t. 2H). 0.91 (t. 2H). 2.85 (d. 3H). 3.58 (t. 2H). 3.78 (t. 2H). 4.10 (q. 2H). 5,36 (s. 2H). 5.87 (s. 2H). 7.43 (m. 2H). 8,08 (s. 1H). 8,64 (m. 1H). 9.46 (s. 1H). MS m/z 629 [M+H]+
Preparación 131
6-[5-Fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡ll-3-vodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡lmet¡l}-1H-p¡razolo[4.3-clp¡r¡d¡na A una suspens¡ón de NaH (0.59 g. 24,93 mmol) en DMF seco (100 ml) a 0 °C se agregó una soluc¡ón de 6-[5-fluoro-4-metox¡-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lo)fen¡l]-3-yodo-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡na (Preparación 137, 7.50 g. 16,62 mmol) en DMF (100 ml). La reacc¡ón se agitó durante 30 m¡nutos antes de la ad¡c¡ón gota a gota de cloruro de SEM (4,42 mL, 24,93 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora antes de ¡nact¡varse con agua con h¡elo y se extrajo en EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con agua. salmuera. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo bruto se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un líqu¡do amar¡llo (5,50 g. 47 %). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 8 ppm -0,15 (s. 9H). 0,76 (m. 2H). 3,51 (m. 2H).
3,91 (s. 3H). 4.11 (q. 2H). 5,81 (s. 2H). 7,33 (d. 1H). 7,42 (d. 1H). 7,99 (s. 1H). 8,85 (s. 1H). MS m/z 582 [M+H]+ Preparación 132
6-[4-(Benc¡lox¡)-5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡ll-3-vodo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-clp¡r¡d¡na A una soluc¡ón de 2-fluoro-4-[3-yodo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c] p¡r¡d¡n-6-¡l]-5-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fenol (Preparación 133, 21,8 g. 41,8 mmol) en acetona (200 ml) se trató con bromuro de benc¡lo (7.5 mL, 62,7 mmol) y carbonato de potas¡o (14,4 g. 104 mmol) y la reacc¡ón se calentó a reflujo. La reacc¡ón se enfr¡ó, se filtró, el filtrado se recogió y se concentró al vacío. El residuo se recogió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 18 % en hexano para proporcionar el compuesto del título (23 g, 90 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 1,57-1,71 (m, 3H), 2,01 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,97 (m, 1H), 7,34-7,51 (m, 7H), 7,95 (s, 1H), 8,83 (s, 1H). MS m/z 612 [M+H]+ Preparación 133
2-Fluoro-4-[3-vodo-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-6-¡l1-5-(2,2.2)-tr¡fluoroet¡l)fenol
A una solución de 2-fluoro-4-(3-yodo-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)fenol (Preparación 134, 40,8 g, 93 mmol) en DMF (500 ml) se añadió dihidropirano (17 mL, 187 mmol) y PTSA (7.10 g, 37 mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante 18 horas. Se añadieron dihidropirano adicional (2 eq) y PTSA (0,4 eq) y la reacción continuó a esta temperatura durante 2 horas más, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio gota a gota y se concentró al vacío. El residuo acuoso se extrajo en EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 17-20 % en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (22 g, 45 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,44-1,70 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,88-4,06 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 5,97 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,31 (s, 1H). MS m/z 522 [M+H1+
Preparación 134
2-Fluoro-4-(3-vodo-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fenol
Una solución de 6-[5-fluoro-4-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-3-yodo-1H-pirazolo [4,3-c]piridina (Preparación 137, 44 g, 97 mmol) en DCM (350 ml) se trataron con tribromuro de boro (46 mL, 488 mmol) a 0°C, y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se concentró al vacío y se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (41 g, 97 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 4,00 (q, 2H), 7.09 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 13,95 (s, 1H). MS m/z 438 [M+H]+ Preparación 135
6-[5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metoxi}fenil1-3-yodo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metil}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 131 utilizando 6-[4-{[tert-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}-5-fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l]-3-yodo-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡na (Preparación 138). Las condiciones de reacción causan la desprotección del éter TBDMS y la posterior protección con cloruro de SEM. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm -0,14 (s, 9H), -0,03 (s, 9H), 0,78 (t, 2H), 0,90 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 4.09 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 7,42 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,86 (s, 1H). MS m/z 698 [M+H]+ Preparación 136
6-(2-c¡cloprop¡l-5-fluoro-4-metox¡fen¡l)-3-vodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 131 utilizando 6-(2-ciclopropil-5-fluoro-4-metoxifenil)-3-yodo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (Preparación 139). Se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
Preparación 137
6-[5-Fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-3-vodo-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na
A una solución de 6-[5-fluoro-4-metox¡-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l]-1H-p¡razolo[4,3-c]pir¡d¡na (Preparación 140, 11,20 g, 34,43 mmol) en d Mf (200 ml) a 0 °C se añadió N-yodosuccinimida (9,29 g, 41,32 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 22 % en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7,50 g, 48 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,91 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 13,90 (br s, 1H). MS m/z 452 [M+H]+ Preparación 138
6-[4-{[tert-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡}-5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-3-vodo-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 137 utilizando 6-[4-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo-[4,3-c]piridina (Preparación 141). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 0,24 (s, 6H), 0,99 (s, 9H), 4,08 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 13,99 (br s, 1H). MS m/z 552 [M+H]+
Preparación 139
6-(2-c¡cloprop¡l-5-fluoro-4-metox¡fen¡l)-3-vodo-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡na
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 137 utilizando 6-(2-ciclopropil-5-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[4,3-c1piridina (Preparación 143). El residuo se trituró con pentano y éter. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 0,69 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,73 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 13,88 (s, 1H).
Preparación 140
6-[5-Fluoro-4-metox¡-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l]-1H-p¡razolo[4,3-c]pir¡d¡naA una solución de 6-[5-fluoro-4-metox¡-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (Preparación 145, 14,50 g, 35,41 mmol) en dioxano (150 ml) se añadió HCl 4M en dioxano (60 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de concentrarse al vacío. El residuo se sometió a partición entre EtOAc y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título que se usó directamente en la siguiente reacción (11,20 g, 97 %). MS m/z 326 [M+H]+
Preparación 141
6-[4-{[tert-But¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡}-5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡na
A una solución de 2-fluoro-4-(1H-pirazolo[4,3-c1sulfato-6-il)-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenol (Preparación 142, 13 g, 41,76 mmol) y se añadió 2,6 lutidina (7,29 ml, 62,65 mmol) en THF anhidro (500 ml) a 0°C. Se añadió triflato de TBDMS (11,52 mL, 50,12 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y se sometió a partición entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (11 g, 62 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 0,24 (s, 6H), 0,99 (s, 9H), 4,09 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 13,57 (br s, 1H).
Preparación 142
2-Fluoro-4-(1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fenol
6-[5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi1metoxi}fenil1-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c1piridina (Preparación 146, 24 g, 45,66 mmol) se disolvió en TFA (48 ml) a 0°C y se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío y se recogió en MeOH. Se añadió etilendiamina (2,4 ml) a 0°C y la reacción se agitó durante 20 minutos. La reacción se concentró al vacío y se sometió a partición entre IPA: DCM (1:9) y agua. El extracto orgánico se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (13 g, 91 %). 1H RMN (400 MaHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,98 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10,21 (br s, 1H), 13,52 (br s, 1H).
Preparación 143
6-(2-c¡cloprop¡l-5-fluoro-4-metox¡fen¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡na
A una solución de 6-(2-ciclopropil-5-fluoro-4-metoxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c1piridina (Preparación 148, 5 g, 13,61 mmol) en MeOH (25 ml) se añadió HCl concentrado (3,5 ml) a 0°C y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío y se sometió a partición entre una solución acuosa saturada de NaHCO3 y 25 % de IPA en DCM. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,3 g, 85 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 0,71 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,71 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 13,46 (s, 1H). MS m/z 284 [M+H1+
Preparación 144
6-(2-et¡l-5-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡l}fen¡l)-3-vodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en las Preparaciones 142, 141, 137 y 131 utilizando 6-[2-etil-5-fluoro-4-{[2-(trimetilsilil)etox¡1metoxi}fenil1-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c1piridina (Preparación 147). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm -0,13 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,79 (t, 2H), 0,91 (t, 2H), 0,99 (t, 2H), 2,66 (q, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,80 (s, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
Preparación 145
6-r5-Fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l1-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolor4,3-c1p¡r¡d¡na
Una soluc¡ón de acetato de palad¡o (0,47 g, 2.10 mmol) y S-Phos (0,86 g, 2.10 mmol) en etanol (75 ml) se calentó a 50 °C durante 45 m¡nutos después de purgar con n¡trógeno (Soluc¡ón A). M¡entras tanto, se trató una soluc¡ón de 6-cloro-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡na (Preparación 149, 10 g, 42,07 mmol) en etanol (75 mM) con 2-[5-fluoro-4-metox¡-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l]-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (Sol¡c¡tud Internac¡onal PCT 2013014567, 21,08 g, 63.10 mmol) y una soluc¡ón acuosa de fosfato de potas¡o (17,86 g, 84.14 mmol) en agua (50 ml), segu¡do de una purga con n¡trógeno durante 10 m¡nutos (Soluc¡ón B). La soluc¡ón A se añad¡ó a la Soluc¡ón B y la reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 18 horas antes de enfr¡ar y concentrar al vacío. El res¡duo se somet¡ó a part¡c¡ón entre acetato de et¡lo y agua, los extractos orgán¡cos se recog¡eron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con 15 % de EtOAc en hexanos para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un líqu¡do amar¡llo (14,10 g, 82 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,58 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,92 (m, 4H), 4,09 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 5,98 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). MS m/z 410 [M+H]+
Preparación 146
6-[5-Fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡}fen¡l1-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡na
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparación 145 ut¡l¡zando 6-cloro-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡na (Preparación 149) y 2-{[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-5-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fenox¡]metox¡}et¡l)(tr¡met¡l) s¡lano (Preparación 150). El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con EtOAc al 9 % en hexanos (19 g, 86 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm -0,02 (s, 9H), 0,91 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,92-4,21 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,98 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
Preparación 147
6-[2-et¡l-5-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡}fen¡l1-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparación 145 ut¡l¡zando (2-{[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-5-et¡l-fenox¡]metox¡}et¡l)(tr¡met¡l)s¡lano (Sol¡c¡tud Internac¡onal PCT WO2013014567A1) y 6-cloro-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡na (Preparación 149). El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con 30 % de EtOAc en hexanos (34 g, 85 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 0,01 (s, 9H), 0,92 (m, 2H), 1,05 (m, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,72-3,92 (m, 4H), 5,34 (s, 2H), 5,93 (m, 1H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9.14 (s, 1H). MS m/z 526 [M+H]+
Preparación 148
6-(2-c¡cloprop¡l-5-fluoro-4-metox¡fen¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparación 145 ut¡l¡zando 2­ (2-c¡cloprop¡l-5-fluoro-4-metox¡fen¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (Preparación 151) y 6-cloro-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡na (Preparación 149).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 0,65-0,85 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 5,94 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). MS m/z 368 [M+H]+
Preparación 149
6-Cloro-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na
A una soluc¡ón de 6-cloro-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡na (75 g, 488,37 mmol) en DCM (2 l) se añad¡ó d¡h¡drop¡rano (66,98 mL, 732,56 mmol) segu¡do de ác¡do para-toluenosulfón¡co (18,58 g, 97,67 mmol) y la reacc¡ón se calentó a reflujo durante 18 horas. Se añad¡eron más ác¡do para-toluensulfón¡co (0,1 eq) y d¡h¡drop¡rano (0,75 eq) y la reacc¡ón cont¡nuó calentando a reflujo durante 6 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó y se detuvo con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o. La capa orgán¡ca se recog¡ó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con EtOAc al 17 % en hexanos, segu¡do de tr¡turac¡ón con éter para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do amar¡llo pál¡do (83 g, 72 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,59 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).
Preparación 150
(2-{[2-Fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l) fenox¡lmetox¡}et¡l)(tr¡met¡l)s¡lano A una soluc¡ón de (2-{[4-bromo-2-fluoro-5-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fenox¡lmetox¡}et¡l)-(tr¡met¡l)s¡lano (Preparación 152, 34 g. 84.31 mmol). en seco 1.4-d¡oxano (1 l) se añad¡ó b¡s(p¡nacolonato)d¡boro (21.41 g. 84.31 mmol) segu¡do de KOAc (24.82 g. 252.95 mmol). La mezcla de reacc¡ón se purgó con n¡trógeno durante 20 m¡nutos antes de la ad¡c¡ón de Pd(dppf)2Cl2 (6.886 g. 8.432 mmol) segu¡do de una desgas¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal durante 20 m¡nutos. La reacc¡ón se calentó a reflujo durante 18 horas antes de enfr¡ar a temperatura amb¡ente y concentrar al vacío. El res¡duo se suspend¡ó en EtOAc y se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te. El f¡ltrado se lavó con agua. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con EtOAc al 10 % en hexanos para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te (31 g. 82 %). 1H RMN (400 MHz. DMSO-da): 8 ppm -0.05 (s. 9H). 0.87 (m. 2H). 1.32 (s. 12H). 3.74 (m. 2H). 3.92 (m. 2H). 5.32 (s. 2H).
7.29 (d. 1H). 7.42 (d. 1H).
Preparación 151
2-(2-c¡cloprop¡l-5-fluoro-4-metox¡fen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparación 150 ut¡l¡zando 1-bromo-2-c¡cloprop¡l-5-fluoro-4-metox¡benceno (Preparación 154). Se llevó al s¡gu¡ente paso como está.
Preparación 152
(2-{[4-bromo-2-fluoro-5-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fenox¡lmetox¡}et¡l)(tr¡met¡l)s¡lano
A una soluc¡ón de 4-bromo-2-fluoro-5-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l) fenol (Preparación 153, 25 g. 91.57 mmol) en DCM (200 ml) se añad¡ó DIPEA (17.54 mL. 100.73 mmol) a temperatura amb¡ente segu¡do de SEM-Cl (17.86 mL. 100 mmol) gota a gota a 0 °C y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 horas. La reacc¡ón se somet¡ó a part¡c¡ón entre DCM y agua. la capa orgán¡ca se recog¡ó. se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a vacío para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te (34 g. 92 %). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 8 ppm -0.03 (s. 9H). 0.87 (m. 2H). 3.70-3.79 (m. 4H). 5.29 (s. 2H). 7.42 (d. 1H). 7.70 (d. 1H).
Preparación 153
4-bromo-2-fluoro-5-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fenol
A una soluc¡ón de 1-bromo-5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)benceno (sol¡c¡tud ¡nternac¡onal PCT 2013014567.
30 g. 104.51 mmol) en DCM (800 ml) a 0°C. Se añad¡ó gota a gota tr¡bromuro de boro (130.91 g. 522 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La reacc¡ón se detuvo med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo en DCM. La capa orgán¡ca se recog¡ó. se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a vacío para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco que se llevó d¡rectamente a la s¡gu¡ente etapa (22 g. 77 %).
Preparación 154
1-bromo-2-c¡cloprop¡l-5-fluoro-4-metox¡benceno
A una soluc¡ón de 4-c¡cloprop¡l-1-fluoro-2-metox¡benceno (Preparación 155, 8.7 g. 41 mmol) en DMF (250 ml) a 0 °C se añad¡ó NBS (7.40 g. 41 mmol) y La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La reacc¡ón se somet¡ó a part¡c¡ón entre EtOAc y salmuera. la capa orgán¡ca se recog¡ó. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con hexanos para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro (9.5 g. 92 %). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 8 ppm 0.73 (m. 2H). 0.96 (m. 2H). 2.01 (m. 1H). 3.82 (s. 3H). 6.72 (d. 1H). 7.50 (d. 1H).
Preparación 155
4-c¡cloprop¡l-1-fluoro-2-metox¡benceno
A una soluc¡ón de 5-bromo-2-fluoroan¡sol (10 g. 48.77 mmol) en tolueno (100 ml) se añad¡ó agua (10 ml). ác¡do c¡cloprop¡lborón¡co (5.44 g. 63 mmol). tr¡c¡clohex¡lfosf¡na (1.37 g. 4.87 mmol) y fosfato de potas¡o (36.3 g. 170 mmol). La reacc¡ón se desgas¡f¡có con n¡trógeno antes de la ad¡c¡ón de Pd(OAc)2 (547 mg. 2.44 mmol) segu¡do de calentam¡ento a 100 °C durante 3 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó y se somet¡ó a part¡c¡ón entre EtOAc y salmuera. La capa orgán¡ca se recog¡ó. se concentró al vacío y se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro (9.7 g. cuant).
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 8 ppm 0.65 (m. 2H). 0.92 (m. 2H). 1.88 (m. 1H). 3.81 (s. 3H). 6.61 (m. 1H). 6.82 (m.
1H). 7.06 (m. 1H).
Preparación 156
{5-cloro-2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no]benc¡l}carbamato de 4-nitrofenilo
A una solución de hidrocloruro de N-[2-(am¡nometil)-4-clorofen¡l]-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 211, 3,20 g, 11,39 mmol) y carbonato de sodio (3,62 g, 34.18 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C, se añadió cloroformiato de 4­ nitrofenilo (2,52 g, 12,53 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 55­ 100 % en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (2,20 g, 46 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 3,08 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4,32 (br m, 1H), 4,52 (br m, 1H), 7,40-7,61 (m, 5H), 8,25 (m, 2H).
Las siguientes Preparaciones (Preparaciones 157-183) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 156 utilizando la amina apropiada como se describe a continuación, y se llevaron directamente al siguiente paso;
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Las siguientes Preparaciones (Preparaciones 184 - 207) se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en los tres pasos a continuación:
1) Preparación 236
2) Preparación 213
3) Preparación 211
utilizando el haluro de alquilo apropiado como se describe a continuación:
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Preparación 208
Hidrocloruro de 2-(N-met¡l-2-oxooxazol¡d¡n-3-sulfonam¡do)bencilcarbamato de tert-butilo
A una suspensión de (2-((2-oxooxazolid¡na)-3-sulfonam¡do)bencil)carbamato de tert-butilo (Preparación 251, 2,5 g, 6,73 mmol) y carbonato de potasio anhidro (2,32 g, 16,82 mmol) en acetona (300 ml) se añadió yoduro de metilo (2,39 g, 16,83 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se sometió a partición entre agua y DCM, la capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtoAc al 35 % en hexanos antes de tratar con HCl 4 M en dioxano (7 ml) y agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y se trituró con éter/pentano para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de hidrocloruro (1,60 g, 6 8 % en 2 etapas). 1H RMN (400 m Hz , DMSO-d6): 8 ppm 3,36 (s, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 7,52-7,68 (m, 4H), 8,36 (br s, 3H). MS m/z 285 [M+H]+
Preparación 209
N-[2-(1-aminoetil)fenil]-N-metilmetanosulfonamida racémica
A una solución de N-(2-acetilfenil)-N-metilmetanosulfonamida (Preparación 246, 10 g, 43,99 mmol) en EtOH (150 ml) se añadió trietilamina (7,93 mL, 57 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (3,98 g, 57 mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante 18 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (50 ml) y se añadieron formiato de amonio (2.15 g, 34 mmol) y polvo de zinc activado (2,25 g, 34 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 12 % en DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,2 g, 77 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,48 (d, 3H), 3.16 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 4,76 (m, 1H), 7,40-7,80 (m, 4H), 8,32 (s, 1H). MS m/z 229 [M+H]+
Preparación 210
N-[4-(2-aminoet¡l)fen¡l1bencenosulfonamida
A una solución de 2-(2-aminoetil)anilina (30 g, 220 mmol) en DCM (700 ml) a 0 °C se añadió trietilamina (36,8 ml, 264 mmol) seguida de tert-butildicarbonato (52,9 g, 242 mmol) ) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente agitando durante 2 horas. La reacción se añadió a agua (500 ml), la capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en DCM (400 ml) y piridina (20 ml), y se añadió cloruro de bencenosulfonilo (26.1 mL, 203 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió más cloruro de bencenosulfonilo (6,51 mL, 0,3 eq) y la reacción continuó durante 24 horas. La reacción se lavó con una solución acuosa de HCl 1M (500 ml), una solución acuosa concentrada de amoniaco (400 ml) y salmuera (500 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en EtOAc/éter para proporcionar un sólido blanco. El sólido se disolvió en dioxano (200 ml), se añadió HCl 4 M en dioxano (282 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se suspendió en MeOH caliente (150 ml). Se añadió amoniaco 7M en MeOH (150 ml) y la solución se enfrió. El precipitado resultante se recogió y se purificó adicionalmente utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 0,4 % de NH3 en MeOH al 10-15 % en DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (16,8 g, 26 % en tres etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2,64 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 6,95-7,05 (m, 4H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,53 (m, 2H). MS m/z 275 [M-H]-Preparación 211
Hidrocloruro de N-[2-(aminometil)-4-clorofenil-N-metilmetanosulfonamida
A una solución de {5-cloro-2-[metil(metilsulfonil)-amino]bencil}carbamato de tert-butilo (Preparación 213, 8,2 g, 23 mmol) en MeOH (100 ml) se añadió HCl 4M en dioxano (100 ml) a 0°C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se concentró al vacío y se trituró con una mezcla 1:1 de MeCN: éter para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de hidrocloruro (8,00 g, 100 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,07 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 4,05 (br m, 1H), 4,20 (br m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 8,32 (br s, 3H). MS m/z 249 [M+H]
Preparación 212
Dihidrocloruro de N-[2-íam¡nomet¡l)-4-metox¡fen¡l1-N-met¡lp¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 211 utilizando {5-metoxi-2-[metil(piridin-3-ilsulfonil)amino]bencil}carbamato de tert-butilo (Preparación 214). MS m/z 308 [M+H]+ Preparación 213
{5-cloro-2-[met¡límet¡lsulfon¡l)am¡no1benc¡l}carbamato de tert-butilo
A una solución de N-(4-cloro-2-cianofenil)-N-metilmetanosulfonamida (Preparación 236, 6,20 g, 25,40 mmol) en MeOH (150 ml) se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (11,71 ml, 50,82 mmol) y NiCl2 ,6 H2O (1,20 g, 5,08 mmol). La reacción se enfrió a 0°C y se añadió NaBH4 (9,61 g, 254 mmol) en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas antes de inactivarse mediante la adición de dietilentriamina con agitación durante 30 minutos. La reacción se concentró al vacío y se sometió a partición entre EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (8,20 g, 93 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 3,06(s, 3H), 3,21(s, 3H), 4,01-4.19 (m, 2H), 7,54-7,57 (q, 1H), 7,65-7,68 (d, 1H), 7,82­ 7,83 (d, 1H) MS m/z 349 [M+H]+ y 249 [M-Boc+H]+
Preparación 214
(5-metox¡-2-[met¡l(p¡r¡d¡n-3-ilsulfon¡l)am¡no1benc¡l)carbamato de tert-butilo
A una solución de [5-metoxi-2-(met¡lam¡no)benc¡l]carbamato de tert-butilo (Preparación 215, 3,8 g, 10 mmol) en THF (20 ml) se añadió NaH (373 mg, 15 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó durante 15 minutos antes de la adición gota a gota de cloruro de piridin-3-sulfonilo (1,36 mL, 11 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de inactivarse con agua y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se recogió, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 55 % en hexanos para proporcionar el compuesto del título (3,3 g, 78 %). MS m/z 407 [M-H]-Preparación 215
[3-metoxi-2-(met¡lam¡no)benc¡l1carbamato de tert-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 213 utilizando 5-metoxi-2-(metilamino)benzonitrilo (Preparación 250). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 1,37 (s, 9H), 2,66 (d, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 4,77 (br s, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,63 (br s, 1H), 6,69 (dd, 1H), 7,23 (br t, 1H). MS m/z 267 [M+H]+
Preparación 216
N-[2-(Am¡nomet¡l)fen¡l1-N-[2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-ilox¡)et¡l1metanosulfonam¡da
A una solución de N-(2-cianofenil)-N-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]metanosulfonamida (Preparación 222, 8 g, 25 mmol) en MeOH (100 ml) se añadió NiCl2 ,6 H2O (1.17 g, 5 mmol) seguido de borohidruro de sodio (6,53 g, 172 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de inactivarse mediante la adición de dietilentetramina. La reacción se concentró al vacío y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en DCM para proporcionar el compuesto del título (4,9 g, 60 %). Se llevó directamente al siguiente paso.
Preparación 217
N-[3-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1-N-met¡lmetanosulfonam¡da
A una solución de N-(3-cianopiridin-2-il)-N-metilmetanosulfonamida (Preparación 230, 10 g, 47 mmol) en amoníaco metanólico (100 ml) se añadió Níquel Raney (2 g) y la reacción se hidrogenó a 40 psi a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se filtró a través de celite, se concentró al vacío y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en DCM para proporcionar el compuesto del título (7,5 g, 74 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 3.13 (s, 6H), 3,82 (br s, 2H), 7,44 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,37 (m, 1H). Preparación 218
N-[3-(Am¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1-N-et¡lmetanosulfonam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 217 utilizando N-(3-cianopiridin-2-il)-N-metilmetanosulfonamida (Preparación 234). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 0,94 (t, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,63 (q, 2H), 3,86 (br s, 2H), 7,46 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,41 (m, 1H). MS m/z 230 [M+H] Preparación 219
N-[3-(Am¡nomet¡l)p¡raz¡n-2-¡l1-N-met¡lbencenosulfonam¡da
Se purgó una solución de N-(3-cianopirazin-2-il)-N-metilbencenosulfonamida (Preparación 228, 7,2 g, 32 mmol) en AcOH (100 ml) bajo nitrógeno durante 15 minutos, seguido de la adición de 10 % Pd-C (1,4 g) e hidrogenado bajo a 40 psi de hidrógeno en un agitador Parr durante 18 horas. La reacción se filtró a través de celite, se concentró al vacío, se neutralizó con NaOH 1N y se extrajo con DCM. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (4.1 g, 46 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 3,06 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 7.17 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,64 (d, 1H). MS m/z 279 [M+H]+
Preparación 220
Hidrocloruro de N-[2-(am¡nomet¡l)fen¡l1-N-met¡lp¡r¡d¡n-3-sulfonam¡da
A una solución de {2-[(piridin-3-ilsulfonil)amino]bencil}carbamato de tert-butilo (Preparación 227, 4,57 g, 12 mmol) en acetona (100 ml) se añadió carbonato de potasio (5,20 g, 38 mmol) seguido de yoduro de metilo (1,56 ml, 25 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se evaporó a sequedad y se sometió a partición entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 52 % de EtOAc en hexanos. El residuo se disolvió en MeOH (25 ml) y se añadió HCl 4M en dioxano (25 ml) con agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentró a vacío y se trituró con MeCN-éter para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de hidrocloruro (4,2 g, 100 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 3.19 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,67-7,72 (m, 2H), 7,99 (m, 1H), 8,36 (br s, 3H), 8,71 (m, 1H), 8,95 (m, 1H).
Preparación 221
N-[3-(Am¡nometil)p¡raz¡n-2-¡l1-N-et¡lmetanosulfonam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 219 utilizando N-(3-cianopirazin-2-il)-N-etilmetanosulfonamida (Preparación 229).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,00 (t, 3H), 1,86 (br s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3,68 (q, 2H), 3,95 (s, 2H). MS m/z 231 [M+H]+
Preparación 222
N-(2-C¡anofen¡l)-N-[2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-ilox¡)et¡l1metanosulfonam¡da
A una suspensión de N-(2-cianofenil)metanosulfonamida (Preparación 223, 7 g, 25 mmol) y trifenilfosfina unida a polímero (14 g, 53 mmol) en THF anhidro (100 ml) se añadió DEAD (8,42 mL, 53 mmol) seguido de 2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etanol (7,82 g, 146 mmol) gota a gota a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas antes de filtrar a través de celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30-35 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (8 g, 69 %). 1H RMN (400 MHz, MeOD): 8 ppm 1,42-1,62 (m, 6H), 3.14 (s, 3H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,70-4,00 (m, 5H), 7,53 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,72-7,81 (m, 2H).
Preparación 223
N-(2-cianofen¡l)-N-met¡lmetanosulfonamida
Se añadió a una solución de N-(2-cianofenil)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida (Preparación 238, 300 g, 1,09 mol) en THF (2 l) se añadió hidróxido de sodio acuoso al 40 % (2 l), cloruro de benciltrietilamonio (24,91 g, 0,100 mol) y yodometano (81,68 mL, 1,31 mol.) La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se repartió con salmuera. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se trituró en pentano-éter para proporcionar el compuesto del título (208 g, 90 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 3.11 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 7,43-7,47 (t, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,63-7,71 (m, 2H); MS m/z 211[M-H]-Preparación 224
N-(2-c¡ano-5-metoxifen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da
Se añadió gota a gota a una solución agitada de 4-metoxi-2-(metilamino)benzonitrilo (Preparación 226, 11 g, 68 mmol) en THF a -78 °C, LiHMDS 1M en THF (108,5 ml). La solución se agitó durante 30 minutos, seguido de la adición de cloruro de metanosulfonilo (7,92 mL, 102 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora antes de inactivar con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y extraer en EtOAc. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 40 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (12 g, 73 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3.13 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7.11 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,83 (d, 1H).
Preparación 225
N-(2-c¡anofenil)-3-metox¡-N-met¡lbencenosulfonam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 224 utilizando 2-(metilamino)benzonitrilo y cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo. Se llevó directamente al siguiente paso. MS m/z 303 [M+H]+
Preparación 226
4-Metoxi-2-(met¡lam¡no) benzonitrilo
A una solución de 2-fluoro-4-metoxibenzonitrilo (1 g, 6,61 mmol) en MeCN (10 ml) se añadió metilamina acuosa al 40 % (20 ml) y la reacción se calentó a 60 °C en un tubo sellado. La reacción se enfrió, se concentró al vacío y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 60 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (600 mg, 56 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2,76 (d, 3H), 3,78 (s, 3H), 6.12 (m, 2H), 6,22 (m, 1H), 7,37 (m, 1H). MS m/z 163 [M+H]+
Preparación 227
{2-[(piridin-3-ilsulfonil)amino]bencil}carbamato de tert-butilo
A una solución de tert-butil éster de ácido (2-amino-bencil)-carbámico (3,2 g, 14 mmol) en piridina (25 ml) se añadió cloruro de piridin-3-sulfonilo (1,75 mL, 14 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de concentrarse al vacío. El residuo se sometió a partición entre EtOAc y agua, la capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 65 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (4,5 g, 87 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,38 (s, 9H), 4,07 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,78-8,83 (m, 2H), 9,92 (s, 1H). MS m/z 364 [M+H]+
Preparación 228
N-(3-C¡anop¡razin-2-¡l)-N-met¡lbencenosulfonam¡da
A una solución de 2-cloro-3-cianopirazina (5 g, 35,94 mmol) y Cs2CO3 (16,27 g, 50 mmol) en acetonitrilo (75 ml) se añadió N-metilbencenosulfonamida (7,37 g, 43 mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se sometió a partición entre agua y EtOAc. La capa orgánica se recogió, se secó, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 50 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (7,2 g, 73 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3.12 (s, 3H), 7,64 (m, 4H), 7,76 (m, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,85 (d, 1H).
Preparación 229
N-(3-C¡anop¡razin-2-¡l)-N-et¡lmetanosulfonam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 228 Uso de N-etilmetanosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,09 (t, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,83 (q, 2H), 8,89 (d, 1H), 8,97 (d, 1H).
Preparación 230
N-(3-C¡anop¡rid¡n-2-¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da
A una solución de 2-cloronicotinonitrilo (10 g, 71,9 mmol) en MeCN (200 ml) se añadió carbonato de cesio (32,5 g, 99 mmol) seguido de N-metilmetanosulfonamida (9,42 g, 86 mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. La reacción se enfrió, se concentró al vacío y se sometió a partición entre EtOAc y agua. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 50 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (12,9 g, 85 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,21 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 7,62 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,77 (d, 1H). MS m/z 212 [M+H]+
Las siguientes Preparaciones (Preparaciones 231 - 235) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 230 utilizando la cloropiridina y la sulfonamida apropiadas como se describe a continuación, y se llevaron directamente al siguiente paso:
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Preparación 236
N-(4-cloro-2-c¡anofen¡l)-N-metilmetanosulfonam¡da
Una solución de N-(4-cloro-2-cianofen¡l)-N-(met¡lsulfon¡l)metanosulfonamida (Preparación 237, 8,00 g, 25,91 mmol) en THF (100 ml) y solución acuosa al 4o % de NaOH (100 ml). Se enfrió a 0°C. Se añadieron cloruro de benciltrietilamonio (0,59 g, 2,591 mmol) y Mel (5,64 mL, 90,68 mmol) y la reacción se agitó durante 18 horas. La reacción se sometió a partición entre EtOAc y agua y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (6,20 g, 97 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 3.14 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H).
Preparación 237
N-(4-cloro-2-c¡anofenil)-N-(met¡lsulfon¡l)metanosulfonam¡da
A una solución de 2-amino-5-cloro-benzonitrilo (5,00 g, 32,77 mmol) en piridina (100 ml) a 0 °C se añadió cloruro de metanosulfonilo (10,21 ml, 131,07 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y se sometió a partición entre HCl 2N y EtOAc. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se trituró con 1:1 acetonitrilo:éter para proporcionar el compuesto del título (8,00 g, 79 %).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,61 (s, 6H), 7,90 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H).
Las siguientes Preparaciones (Preparaciones 238 - 246) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 237 utilizando la anilina apropiada como se describe a continuación:
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000122_0001
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Preparación 247
N-(2-Acet¡lfen¡l)-N-metilmetanosulfonam¡da
A una solución de N-[2-(aminomet¡l)fenil]-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 252, 10,5 g, 49 mmol) en acetona (250 ml) se añadió carbonato de potasio (13,59 g, 98,47 mmol) y yoduro de metilo (6.13 ml, 98,47 mmol) a 0 °C seguido de calentamiento a 60 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se sometió a partición entre EtOAc y agua, la capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 40 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (10 g, 89 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 2,54 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 3H). MS m/z 228 [M+H]+
Preparación 248
N-[3-(Am¡nomet¡l)p¡rid¡n-4-¡l1metanosulfonam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 247 utilizando 3-ciano-4-aminopiridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 2,92 (s, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 13.14 (br s, 1H). MS m/z 198 [M+H]+
Preparación 249
Hidrocloruro de [2-(aminomet¡l)fen¡l1metilcarbamato de bencilo
A una solución de [2-(metilam¡no)benc¡l]carbamato tert-butilo (Solicitud Internacional PCT 2004046107, 1,7 g, 7,2 mmol) en THF (25 ml) a 0 °C se añadió NaH (0,25 g, 10,8 mmol) seguido de cloruro de Cbz (1,22 g, 7,2 mmol) y DMAP catalítica (9 mg, 0,72 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas antes de enfriar, enfriar con agua y extraer en EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió HCl al 20 % en dioxano (10 ml) con agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y se trituró con pentano y éter para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de hidrocloruro (1,2 g, 91 %). MS m/z 271 [M+H]+
Preparación 250
5-Metox¡-2-(metilam¡no)benzon¡tr¡lo
A una solución de 2-amino-5-metoxibenzon¡tr¡lo (10 g, 67 mmol) en DMF (100 ml) se añadió tBuOK (9,46 g, 84 mmol) seguido de oxalato de dimetilo (11,95 g, 101 mmol) a 0 °C y la reacción se calentó a 120 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió, se detuvo mediante la adición de agua con hielo y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2,9 g, 27 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 2,72 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 5,77 (br s, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H). Preparación 251
2-(2-oxooxazolid¡n-3-sulfonam¡do)benc¡lcarbamato de tert-butilo
A una solución de isocianato de clorosulfonilo (2 g, 8,99 mmol) en DCM seco (20 ml) a 0 °C se añadió bromoetanol (0,60 mL, 8.19 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió trietilamina (2,74 mL, 19,79 mmol) en DCM seguido de éster tert-butílico del ácido (2-amino-bencil)-carbámico (1,9 g, 8.19 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se detuvo con agua, se extrajo en DCM, la capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (2,5 g, 75 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 1,43 (s, 9H), 3,81 (t, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,36 (t, 2H), 7,23-7,37 (m, 5H), 10,42 (br s, 1H).
Preparación 252
N-^-ÍAminometihfenill-N-metilmetanosulfonamida
A una solución de 1-(2-aminofenil)etanona (2 g, 14,8 mmol) en piridina (20 ml) a 0 °C se añadió cloruro de metanosulfonilo (4,6 mL, 59 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y se sometió a partición entre HCl 2N y EtOAc. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (1,6 g, 51 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 2,65 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 7,23 (t, 1H), 7,58­ 7,67 (m, 2H), 8,07 (d, 1H). MS m/z 212 [M-H]-Preparación 253
4-((2-(N-et¡lfen¡lsulfonam¡do)-5-metox¡benc¡l)am¡no)-6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2,2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
A una solución de ácido 4-((2-(N-etilfenilsulfonamido)-5-hidroxibencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (Preparación 259, 300 mg, 0,36 mmol) en THF anhidro (4 ml) se añadió a NMM (0,06 mL, 0,58 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0,07 mL, 0,58 mmol) a -20 °C y la reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadió amoníaco acuoso (0,2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 40 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (180 mg, 60 %). MS m/z 818 [M+H]+
Preparación 254
4-((2-(N-Met¡lfen¡lsulfonam¡do)-5-metox¡benc¡l)am¡no)-6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[3,4-dlp¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 253 utilizando ácido 4-((2-(N-metilfenilsulfonamido)-5-hidroxibencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxílico (Preparación 260). m S m/z 804 [M+H]+
Preparación 255
6-(4-((tert-butox¡carbon¡l)ox¡)-5-fluoro-2-2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-4-((2-(met¡lam¡no)benc¡l)am¡no)-3-(met¡lcarbamo¡l)-H-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-1-carbox¡lato de tert-butilo
A una solución de (2-(((6-(5-fluoro-4-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-3-(metilcarbamoil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)metil)fenil)(metil)carbamato (Preparación 256, 80 mg, 0,13 mmol) en THF anhidro se añadió tribromuro de boro (0,08 mL, 0,9 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Se añadió otra parte alícuota de tribromuro de boro (7 eq) y la reacción continuó agitando durante 2 horas más. La reacción se concentró al vacío y se disolvió en DCM. La solución se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando TLC preparativa. El residuo se disolvió en THF anhidro (5 ml). A esta solución a 0 °C se añadió trietilamina (0,04 mL, 0,3 mmol) seguido de dicarbonato de ditertbutilo (0,05 mL, 0,21 mmol) y DMAP catalítica (1 mg, 0,008 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrarla al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título. MS m/z 704 [M+H]+
Preparación 256
6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-4-((2-(met¡lam¡no)benc¡l)am¡no)-3-(met¡lcarbamo¡l)-1H-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-1-carbox¡lato de tert-butilo
A una solución de (2-(((6-(5-fluoro-4-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-3-(metilcarbamoil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)metil)fenil)(metil) carbamato de bencilo (Preparación 257, 150 mg, 0,23 mmol) en THF anhidro (5 ml) a 0 °C se añadió trietilamina (0,08 mL, 0,575 mmol) seguido por dicarbonato de ditertbutilo (60 mg, 0,27 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se sometió a partición entre EtOAc y salmuera, la capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 32 % en hexanos. El residuo se disolvió en etanol (15 ml) y se hidrogenó a 30 psi durante 1 hora sobre paladio al 10 % sobre carbono (10 mg). La reacción se filtró a través de celite, se concentró al vacío y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 32 % en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (50 mg, 80 %). MS m/z 618 [M+H]+
Preparación 257
(2-(((6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-(met¡lcarbamo¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡na)4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)(met¡l) carbamato de bencilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparación 18 ut¡l¡zando (2-(((6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-yodo-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)(met¡l)carbamato de benc¡lo (Preparación 284). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 8 ppm 2.82 (s.
3H). 3.17 (s. 3H). 3.88 (s. 3H). 4.26-4.39 (m. 2H). 4.65 (m. 1H). 4.79-4.90 (m. 2H). 5.03 (m. 1H). 7.09-7.42 (m. 10H).
7.70 (m. 1H). 8.83 (t. 1H). 9.90 (t. 1H). 14.07 (s. 1H).
Las s¡gu¡entes Preparac¡ones (Preparaciones 258 - 261) se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 11 ut¡l¡zando la p¡razolop¡r¡m¡d¡na aprop¡ada como se descr¡be a cont¡nuac¡ón.
Figure imgf000125_0001
Preparación 262
N-(2-(((6-(2-et¡l-5-fluoro-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-3-vodo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-N-met¡lbencenosulfonam¡da
A una suspens¡ón de NaH (0.163 g. 6.79 mmol) en DMF seco (50 ml) se añad¡ó N-(2-(((6-(4-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-et¡l-5-fluorofen¡lo))-3-yodo-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-N-met¡lbencenosulfonam¡da (Preparación 274, 2.1 g. 2.71 mmol) a 0 °C y la reacc¡ón se ag¡tó durante 15 m¡nutos. Luego se añad¡ó SEMCI (1.06 mL. 5.97 mmol) y la reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se detuvo con agua. se somet¡ó a part¡c¡ón entre EtOAc y salmuera. la capa orgán¡ca se recog¡ó. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título (760 mg, 43 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 ppm -0,10 (s, 9H), -0,05 (s, 9H), 0,89 (m, 4H), 1,03 (t, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 4,93 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,54 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,62-7,67 (m, 4H), 7,76 (m, 1H), 7,95 (s, 1H). MS m/z 919 [M+H]+
Las siguientes Preparaciones (Preparaciones 263 - 268) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 131 utilizando DMF o THF y la pirazolopirimidina apropiada como se describe a continuación.
Figure imgf000126_0001
Preparación 269
Ácido 6-(5-Fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-4-((5-metox¡-2-(N-metilmet¡lsulfonam¡do)benc¡l)am¡no)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-3-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos para las Preparaciones 262 y 258 utilizando N-(2-((6-(5-fluoro-4-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)metil)-4-metoxifenil)-N-metilmetanosulfonamida (Preparación 273). MS m/z 743 [M+H]+
Preparación 270
Ácido___________ 6-(5-Fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-4-((2-(N-met¡lmetilsulfonam¡do)benc¡l)am¡no)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡lo))etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡rim¡d¡n-3-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos para las Preparaciones 262 y 258 utilizando N-(2-((6-(5-fluoro-4-metoxi-2-(2.2.2-trifluoroetil)fenil)-3-yodo-1H-pirazolo[3.4-d1pirimidin-4-il)amino)metil)fenil)-N-metilmetanosulfonamida (Preparación 275). MS m/z 713 [M+H]+
Preparación 271
N-(2-(((6-(5-Fluoro-4-h¡drox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-vodo-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-4-hidrox¡fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da
A una solución de N-(2-(((6-(5-fluoro-4-metoxi-2-(2.2.2-trifluoroetil)fenil)-3-yodo-1H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-4-il)amino)metil)-4-metoxifenil)-N-metilmetano sulfonamida (Preparación 273, 300 mg. 0.43 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se añadió tribromuro de boro (0.28 mL. 3.02 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de concentrarse al vacío. El residuo se sometió a partición entre acetato de etilo y agua. la capa orgánica se recogió. se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (250 mg. 87 %). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 8 ppm 3.02 (s. 3H). 3.12 (s. 3H). 4.11-4.21 (m. 2H). 4.80 (m.
1H). 4.94 (m. 1H). 6.67 (m. 1H). 6.76 (m. 1H). 6.97 (m. 1H). 7.29-7.33 (m. 2H). 7.57 (m. 1H). 9.58 (s. 1H). 10.36 (s.
1H). 13.88 (s. 1H). MS m/z 667 [M+H]+
Las siguientes Preparaciones (Preparaciones 272 - 284) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 137 en un disolvente orgánico tal como dCm o DMF y utilizando la pirazolopirimidina apropiada como se describe a continuación.
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Las siguientes Preparaciones (Preparaciones 285 - 293) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 140 utilizando HCl 4M en dioxano o cHCl en MeOH con la pirazolopirimidina apropiada como se describe a continuación.
Figure imgf000129_0002
Figure imgf000130_0001
Preparación 294
N-(2-(((6-(4-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-etil-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)metM)fenM)-N-metilbencenosulfonamidaN-(2-(((6-(2-etil-5-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)metil)fenil)-N-metilbencenosulfonamida (Preparación 301, 2,6 g, 3,48 mmol) se trató con TFA (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de concentrarse al vacío. El residuo se diluyó con metanol (20 ml), se enfrió en agua con hielo y se trató con una adición gota a gota de etilendiamina hasta que la solución se volvió básica. La solución se concentró al vacío y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc. El residuo (1,7 g, 3,19 mmol) se disolvió en THF anhidro (10 ml) y se añadió 2,6 lutidina (0,55 mL, 4,78 mmol) seguido de triflato de TBDMS (0,88 mL, 3,83 mmol) a 0°C. La reacción se agitó durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y se sometió a partición entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 20 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,9 g, 92 %). MS m/z 647 [M+H]+
Las siguientes Preparaciones (Preparaciones 295 - 297) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 294 utilizando la pirazolopirimidina apropiada como se describe a continuación.
Figure imgf000131_0001
Preparación 298
4-cloro-6-(5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etoxi)metox¡)fen¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡na
A una solución de 4-(benciloxi)-6-(5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡na (Preparación 306, 12,5 g, 19,75 mmol) en THF (100 ml) se añadió paladio al 10 % sobre carbono (1,5 g) y la reacción se hidrogenó a 50 psi durante 18 horas. La reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un sólido blanco. Se disolvieron 5 g (9,22 mmol) en DMF (50 ml) y se enfriaron a 0°C. Se añadió cloruro de oxalilo (7,96 mL, 92 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se detuvo con agua y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,2 g, 23 %). MS m/z 561 [M+H]+
Preparación 299
N-(2-(((6-(4-(benc¡lox¡)-2-et¡l-5-fluorofen¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)metil)fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da
Una solución de acetato de paladio (42 mg, 0,19 mmol) y S-Phos (77 mg, 0,19 mmol) en etanol (10 ml) se calentó a 50 °C durante 45 minutos después de purgar con nitrógeno (Solución A). Mientras tanto, una solución de N-(2-(((6-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) amino)metilo)fenil)-N-metilmetanosulfonamida (Preparación 312, 1,7 g, 3,77 mmol) en etanol (30 ml) se trató con 2-(4-(benciloxi)-2-etil-5-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Preparación 323, 1,83 g, 5.13 mmol) y una solución acuosa de fosfato de potasio (1,6 g, 7,54 mmol) en agua (12 ml). Esta solución se purgó con nitrógeno durante 10 minutos (Solución B). La solución A se añadió a la solución B y la mezcla se calentó a 80 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró al vacío. El sólido negro resultante se suspendió en acetato de etilo filtrado a través de celite. El filtrado se concentró al vacío, el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 40 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco esponjoso (1,58 g, 65 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 1,02 (m, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,75 (br m, 1H), 5,00 (br m, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,85 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7,30-7,54 (m, 10H), 8,22 (s, 1H), MS m/z 645 [M+H]+
Las siguientes Preparaciones (Preparaciones 300 - 311) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 299 utilizando la cloropirazolopirimidina apropiada y el éster arilborónico como se describe a continuación.
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iran-
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Preparación 312
N-(2-(((6-Cloro-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡h-1H-p¡razolor3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-N-metilmetanosulfonamida
A una soluc¡ón ag¡tada de 4,6-d¡doro-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡iT i¡d¡na (Sol¡c¡tud Internac¡onal PCT 2013014567, 3 g. 10.99 mmol) en n-butanol anh¡dro (12 ml). que contenía DlPEA (6 . 6 9 ml. 38.45 mmol) se añad¡ó N-[2-(am¡nomet¡l)fen¡l]-N-met¡lmetano sulfonam¡da h¡drocloruro (Sol¡c¡tud Internac¡onal PCT 2010058846.
2.76 g. 10.98 mmol) y la reacc¡ón se calentó en un tubo sellado a 90 °C durante 16 horas. La reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se somet¡ó a part¡c¡ón entre agua y acetato de et¡lo. Los extractos orgán¡cos se lavaron con salmuera. se secaron sobre sulfato de sod¡o. se concentraron al vacío y se tr¡turaron con pentano-éter para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanquec¡no (3.5 g. 71 %). 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): 8 ppm 1.17 (m. 2H). 1.70 (m. 1H). 1.81 (m. 1H). 1.98 (m. 1H). 2.36 (m. 1H). 3.09 (s. 3H). 3.25 (s. 3H). 3.66 (m. 1H).
3.94 (m. 1H). 4.60 (br m. 1H). 4.90 (br m. 1H). 5.72 (m. 1H). 7.33-7.42 (m. 3H). 7.56 (m. 1H). 8.22 (s. 1H). 9.26 (m.
1H).
Las s¡gu¡entes Preparac¡ones (Preparaciones 313 - 321) se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 312 ut¡l¡zando 4.6-d¡cloro-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na (Sol¡c¡tud Internac¡onal PCT 2013014567) u otra p¡razolop¡r¡m¡d¡na y benc¡lam¡na adecuadas como se descr¡be a cont¡nuac¡ón.
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Preparación 322
4-(Benciloxi)-6-doro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
A una suspensión de NaH (0,48 g, 20,13 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C se añadió alcohol bencílico (1,98 g, 18,30 mol) lentamente. La mezcla se dejó agitar durante 45 minutos a 0°C, seguido de la adición de 4,6-dicloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Solicitud Internacional PCT 2013014567, 5 g, 18,30 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de inactivar con salmuera. La solución se extrajo en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (3,4 g, 54 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 1,56 (m, 2H), 1,74-1,78 (m, 1H), 1,87-1,91 (m, 1H), 1,98-2,02 (m, 1H), 2,33-2,43 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 5,62 (s, 2H), 5,86 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 8,37 (s, 1H). MS m/z 345 [M+H]+ Preparación 323
2-(4-(Benc¡lox¡)-2-et¡l-5-fluorolfen¡l)-4.4.5,5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 150 utilizando 1-(benciloxi)-4-bromo-5-etil-2-fluorobenceno (Preparación 324). Se llevó directamente al siguiente paso.
Preparación 324
1- (Bencilox¡)-4-bromo-5-et¡l-2-fluorobenceno
A una solución de 4-bromo-5-etil-2-fluorofenol (Solicitud Internacional PCT 2013014567, 3 g, 13,69 mmol) en acetona (30 ml) se añadió bromuro de bencilo (2,57 g, 15,06 mmol) y La reacción se calentó a reflujo con carbonato de potasio (2,83 g, 20,54 mmol) durante 18 horas. La reacción se filtró, se concentró al vacío y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,20 g, 76 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1.13 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 5.18 (s, 2H), 7,26-7,51 (m, 7H).
Preparación 325
2- (4-(Benc¡lox¡)-5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos para las Preparaciones 323 y 324 utilizando 4-bromo-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenol (Preparación 326). Se llevó directamente al siguiente paso. Preparación 326
4-bromo-2-fluoro-5-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fenol
A una solución de 1-bromo-5-fluoro-4-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)benceno (documento WO2013014567, 88,5 g, 308,31 mmol) a 0 °C en DCM (2000 ml) se añadió tribromuro de boro (204,56 mL, 2158.17 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de agua fría gota a gota a 0°C. La capa orgánica se separó, los extractos acuosos se lavaron dos veces con DCM, los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron, se concentraron al vacío y se trituraron con pentano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (78 g, 93 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,66-3,74 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 10,50 (br s, 1H).
Preparación 327
N-(2-(Benc¡lox¡)et¡l)-N-(2-(((6-(2-et¡l-5-fluoro-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-((2-(tr¡metils¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)amino)metil)fenil)metanosulfonamida
Una solución de 6-(2-etil-5-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il trifluorometanosulfonato (Preparación 331, 100 mg, 0,15 mmol), N-(2-(aminometil)fenil)-N-(2-(benciloxi)etil)metanosulfonamida hidrocloruro (Preparación 366, 64 mg, 0,225 mmol) y trietilamina (62 pL, 0,45 mmol) en DMF (2 ml) se calentaron a entre 80-90 °C durante 36 horas. La reacción se enfrió y se sometió a partición entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se recogió, se lavó adicionalmente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en heptanos para proporcionar el compuesto del título (51 mg, 40 %). 1H RMN (400MHz, CDCla): 8 ppm 0,00 (s, 9H), 0,50 (s, 9H), 0,95 (m, 3H), 1,05 (m, 3H), 1.15 (m, 3H), 2,80 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,80 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,05-4,20 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6.15 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 7.10-7,40 (m, 10H), 7,70 (m, 1H), 7,90 (s, 1H). MS m/z 851 [M+H]+ Preparación 328
6-(2-et¡l-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-4 trifluorometanosulfonato de etilo
Se añadió gota a gota anhídrido tríflico (0,21 mL, 1,25 mmol) a una solución de 6-(2-etil-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c1piridin-4-ol (Preparación 329, 495 mg, 0,96 mmol) y piridina (0,34 mL, 4,2 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se diluyó con agua (45 ml), se acidificó a pH=3 con ácido cítrico y se extrajo con EtOAc (2 x 45 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución diluida de ácido cítrico a pH=3 (45 ml), solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título que se usó directamente en la siguiente reacción.
Preparación 329
6-(2-et¡l-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-4-ol
A una solución de 6-(2-etil-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c1piridina 5-óxido (Preparación 333, 8 g, 15,5 mmol) en THF (160 ml) se añadió TEA (3.13 g, 31 mmol) gota a gota, seguido de la adición de anhídrido acético (23,7 g, 232,5 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 65°C durante 18 horas. La reacción se enfrió y se detuvo mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3 (60 ml) y se agitó durante 10 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (5 g, 63 %). 1H RMN (400MHz, CDCla): 8 ppm -0,06 (s, 9H), 0,0 (s, 9H), 0,84-0,88 (m, 2H), 0,94-0,98 (m, 2H), 1.12-1.16 (m, 3H), 2,62-2,64 (m, 2H), 3,55-3,59 (m, 2H), 3,75-3,79 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,92-6,96 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). MS m/z 516 [M+H]+ Preparación 330
Trifluorometanosulfonato de 6-(2-etil-5-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)lfenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-4-¡lo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos para las Preparaciones 328 y 329 utilizando 6-(2-etil-5-fluoro-4-{[2-(trimetilsilil)-etoxi1metoxi}fenil)-1-(tetrahidro-2H)-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c1piridina 5- óxido (Preparación 332). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 ppm -0,01 (s, 9H), 0,91 (t, 2H), 1,04 (t, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,78 (t, 3H), 3,90 (d, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,05 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).
Preparación 331
6- (2-et¡l-5-fluoro-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡n-4-iltrifluorometanosulfonato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos para las Preparaciones 328 y 329 utilizando 6-(2-etil-5-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metoxi)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-c1piridina 5- óxido (Preparación 335). Se utilizó directamente en la siguiente reacción.
Preparación 332
6- (2-et¡l-5-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡lmetox¡}fen¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡na 5-óxido A una solución agitada de 6-[2-etil-5-fluoro-4-{[2-(trimetilsilil)-etox¡1-metoxi}fenil1-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c1piridina (Preparación 147, 24 g, 50,88 mmol) en DCM anhidro (300 ml) se añadió mCpBA (33,52 g, 117 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo en DCM. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10 % de heptanos en EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (14,5 g, 58 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 ppm 0,01 (s, 9H), 0,91-0,95 (t, 2H), 1,00-1,01 (t, 3H), 1,56 (s, 2H), 1,66-1,69 (m, 1H), 1,95.1,98 (m, 2H), 2,28-2,36 (m, 3H), 3,69-3,80 (m, 3H), 3,71-3,80 (m, 3H), 3,86 (d, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,94 (d, 1H), 7.16-7,23 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,91 (s, 1H). MS m/z 488 [M+H1+ Preparación 333
6-í2-et¡l-4-íí2-ítr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-íí2-ítr¡met¡ls¡l¡hetox¡)metil)-1H-p¡razolor4.3-c1p¡r¡d¡na 5-óxido
A una soluc¡ón de 6-(2-et¡l-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)-etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na (Preparación 336, 7 g. 14 mmol) en DCM (100 ml) se añad¡ó m-CPBA (5.6 g. 28 mmol) a temperatura amb¡ente. y la reacc¡ón se ag¡tó durante 5 horas. La reacc¡ón se lavó con una soluc¡ón acuosa al 10 % de NaHSO3 y una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgán¡ca se separó. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a vacío para proporc¡onar el compuesto del título (7 g. 97 %). 1H RMN (400MHz. CDCh): 8 ppm 0.01 (s. 9H). 0.09 (s. 9H).
0.92-0.96 (m. 2H). 1.03-1.07 (m. 2H). 1.17-1.21 (m. 3H). 2.41-2.56 (m. 1H). 2.68-2.81 (m. 1H). 3.62-3.66 (m. 2H).
3.82-3.87 (m. 2H). 5.33 (s. 2H). 5.75 (s. 2H). 6.99-7.08 (m. 1H). 7.12 (m. 1H). 7.24 (d. 1H). 7.57 (d. 1H). 7.57 (d. 1H).
8.12 (s. 1H). MS m/z 516 [M+H]+
Preparación 334
6-(5-Fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1 p¡r¡d¡na 5-óx¡do El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 111 ut¡l¡zando 6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡lo)etox¡)-met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c]p¡r¡d¡na (Preparación 337). MS m/z 472 [M+H1+
Preparación 335
6-(2-et¡l-5-fluoro-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na 5-óx¡do El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 111 ut¡l¡zando 6-(2-et¡l-5-fluoro-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)-etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c]p¡r¡d¡na (Preparación 338). MS m/z 534 [M+H]+
Preparación 336
6-(2-et¡l-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na
A una soluc¡ón de 6-cloro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c]p¡r¡d¡na(Preparación 340, 6.7 g. 23.67 mmol) en DMSO (120 ml) se añad¡ó (2-((3-et¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡)metox¡)et¡l)tr¡met¡ls¡lano (Preparación 343, 9.8 g. 26.03 mmol). fosfato de potas¡o (18.88 g. 71.01 mmol) y agua (12 ml) a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó Pd(PPh3)4 (2.7 g. 2.3 mmol). la reacc¡ón se desgas¡f¡có al vacío y se volv¡ó a llenar con n¡trógeno. y se calentó a 100°C durante 18 horas. La reacc¡ón se vert¡ó en agua con h¡elo (200 ml) y se extrajo con EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te amar¡llo (6 g. 51 %). Se llevó d¡rectamente al s¡gu¡ente paso.
Preparación 337
6-(5-Fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 336 ut¡l¡zando 2-[5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l]-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano (Sol¡c¡tud Internac¡onal pCt 2013014567) y 6-cloro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c]p¡r¡d¡na (Preparación 340). 1H RMN (400MHz. CDCla): 8 ppm 0.00 (s. 9H). 0.95 (m. 2H). 3.62 (m. 2H). 3.82 (q. 2H). 4.02 (s. 3H). 5.80 (s. 2H). 7.10 (m. 1H). 7.30 (m.
1H). 7.60 (s. 1H). 8.25 (s. 1H). 9.12 (s. 1H).
Preparación 338
6-(2-et¡l-5-fluoro-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡na
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 336 ut¡l¡zando (2-{[2-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡lo)-5-et¡lfenox¡]metox¡}et¡l)(tr¡met¡l)-s¡lano (Sol¡c¡tud ¡nternac¡onal PCT WO2013014567A1) y 6-cloro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c]p¡r¡d¡na (Preparación 340). 1H RMN (400MHz. CDCla): 8 ppm 0.10 (s. 9H). 0.10 (s. 9H). 0.93-1.00 (m. 2H). 1.04-1.08 (m. 2H). 1.13-1.22 (m. 3H).
2.76 (q. 2H). 3.66 (m. 2H). 3.91 (m. 2H). 5.38 (s. 2H). 5.82 (s. 2H). 7.21-7.25 (m. 2H). 7.56 (s. 1H). 8.24 (s. 1H). 9.21 (s. 1H). MS m/z 518 [M+H]+
Preparación 339
N-(2-(((6-Cloro-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 312 ut¡l¡zando 4.6-d¡cloro-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c]p¡r¡d¡na (Preparación 341) y N-[2-(am¡nomet¡l)fen¡l]-N-met¡lmetanosulfonam¡da (sol¡c¡tud ¡nternac¡onal PCT 2010058846). 1H RMN (400MHz. DMSO-d6): 8 ppm 1.55 (m.
2H), 1,69 (m, 1H), 1,88-2,00 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 3,04 (s, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,55 (br m, 1H), 4,91 (br m, 1H), 5,67 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,32-7,52 (m, 4H), 8,24 (s, 1H), 8,29 (t, 1H). MS m/z 449 [M+H]+ Preparación 340
6-cloro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡na
A una soluc¡ón de 6-cloro-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡na (8,5 g, 55 mmol) en THF anh¡dro (200 ml) se añad¡ó NaH (60 % de d¡spers¡ón en ace¡te, 2,3 g, 58 mmol) a 0 °C. Después de ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos, se añad¡ó gota a gota SEMCI (9,67 g, 58,06 mmol) a 0°C. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas antes de enfr¡ar con agua y extraer en EtOAc. La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te amar¡llo (14 g, 90 %). Se llevó d¡rectamente al s¡gu¡ente paso.
Preparación 341
4.6-D¡cloro-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c1p¡r¡d¡na
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 149 ut¡l¡zando 4,6-d¡cloro-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡na. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,58-1,61 (m, 3H), 1,97-2,03 (m, 2H), 2,31­ 2,34 (m, 1H), 3,76-3,80 (s, 1H), 3,84-3,91 (m, 1H), 5,92-5,95 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,46 (s, 1H). MS m/z 272 [M+H]+ Preparación 342
2-((4-Benc¡lox¡)-2-et¡l-6-met¡lfen¡l)-4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolano
A una soluc¡ón de 3-et¡l-4-yodo-5-met¡lfenol (J. Med. Chem. (2005), 48(2), 586-592, 500 mg, 1,90 mmol) en acetona (20 ml) se añad¡ó bromuro de benc¡lo (1,43 mL, 2,86 mmol) y carbonato de potas¡o (658 mg, 4,77 mol). La reacc¡ón se calentó a 70°C durante 18 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con hexanos. El res¡duo se d¡solv¡ó en DMSO anh¡dro (1,6 ml) y se añad¡ó b¡s(p¡nacolonato)d¡boro (1032 mg, 4,06 mmol) y KOAc (543 mg, 5,54 mmol). La reacc¡ón se purgó bajo argón durante 10 m¡nutos antes de la ad¡c¡ón de Pd( dppf)2Cl2 (135 mg, 0,18 mmol) segu¡do de desgas¡f¡cac¡ón durante otros 10 m¡nutos y luego se cal¡enta a 80 °C durante 18 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó, se concentró al vacío y se suspend¡ó en EtOAc. La suspens¡ón se f¡ltró a través de cel¡te y el f¡ltrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con 5 % de EtOAc en hexanos para proporc¡onar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1.10 (t, 3H), 1,30 (s, 12H), 2,28 (s, 3H), 2,60 (q, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,63 (m, 2H), 7,31-7,44 (m, 5H).
Preparación 343
(2-((3-et¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fenox¡)metox¡)et¡l)tr¡met¡ls¡lano
A una soluc¡ón de (2-((4-bromo-3-et¡lfenox¡)metox¡)et¡l)tr¡met¡ls¡lano (Preparación 344, 300 mg, 0,9 mmol) en d¡oxano (5 ml) se añad¡ó b¡sp¡nacolatod¡boro (276 mg, 1,09 mmol) ), Pd(PPh3)4 (105 mg, 0,09 mmol) y fosfato de potas¡o (384 mg, 1,81 mmol) y la reacc¡ón se calentó a 80°C durante 18 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó y se somet¡ó a part¡c¡ón entre agua y EtOAc, se eluyó a través de un cartucho de separac¡ón de fases y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con 0-50 % de DCM en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título. Se llevó d¡rectamente al s¡gu¡ente paso.
Preparación 344
(2-((4-bromo-3-et¡lfenox¡)metox¡)et¡l)tr¡met¡ls¡lano
A una soluc¡ón de 4-bromo-3-et¡lfenol (9 g, 44,8 mmol) en DCM (100 ml) se añad¡ó DIPEA (8,6 mL, 49,3 mmol) segu¡do de SEMCI (8,73 mL, 49,3 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. La reacc¡ón se lavó con agua, soluc¡ón acuosa de HCl 1N y soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o, salmuera, se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con EtOAc al 3 % en hexanos para proporc¡onar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCla): 8 ppm 0,00 (s, 9H), 0,90 (m, 2H), 1,25 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).
Preparación 345
H¡drocloruro de 6-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na
A una soluc¡ón de 6-fluoro-3,4-d¡h¡dro-2H-¡soqu¡nol¡n-1-ona (13 g, 79 mmol) en DMSO (150 ml) se añad¡ó 4-met¡l¡m¡dazol (7,8 g, 95 mmol) segu¡do por carbonato de ces¡o (38 g, 118,5 mmol) y la reacc¡ón se calentó a 125°C durante 18 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó y se extrajo en cloroformo/¡sopropanol (v:v 3:1, 500 ml) tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Una porción del residuo (9 g, 39,6 mmol) se disolvió en THF y se enfrió a 0°C. Se añadió LiAlH4 (3 g, 79,2 mmol) en porciones, y la reacción se calentó a 60 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió y se detuvo mediante la adición de una solución de NaOH al 10 % (6 ml), antes de la filtración y la concentración al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30-100 % de EtOAc en éter de petróleo, seguido de la adición de HCl 2N en EtOAc. El precipitado resultante se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de hidrocloruro (11,6 g, 42 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-da): 8 ppm 2,34 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,91 (br s, 2H).
Preparación 346
N-(2-(P¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-1.2.3.4-tetrah¡droisoqu¡nol¡na-7-sulfonam¡da
A una solución de 1,2,3,4-tetrahidro-2-(2,2,2-trufluoroacetil)-7-isoquinolina cloruro de sulfonilo (400 mg, 1,2 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió 2-(pirrolidin-1-il)etanamina en exceso y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua (1 ml) seguido de carbonato de potasio (150 mg, 1,4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DCM. La suspensión se filtró y el filtrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10-100 % (90:10:1 DCM: MeoH:NH3) en DCM para proporcionar el compuesto del título (130 mg, 35 %). Ms m/z 310 [M+H]+ Preparación 347
Hidrocloruro de N-benc¡l-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-5-carboxam¡da
A una solución de ácido 2-(tert-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5-carboxílico (200 mg, 0,721 mmol) y DIPEA (87 |jL, 0,793 mmol) en DCM (10 ml). Se añadió HBTU (301 mg, 0,793 mmol) seguido de una solución de bencilamina (151 j L 0,865 mmol) en DCM (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se lavó con agua (1 ml), HCl 1N (ac.) (1 ml) y NaOH 1N (ac.) (1 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió HCl 4N en dioxano (3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío y se trituró con dietiléter para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de hidrocloruro (200 mg, cuant.).1H RMN (400MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,09 (t, 2H), 3,33 (m, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,44 (d, 2H), 5.19 (s, 2H), 5,95 (d, 1H), 7,23-7,42 (m, 8H), 8,93 (t, 1H), 9,49 (br s, 2H).
Preparación 348
Hidrocloruro de 3-(azet¡d¡n-3-¡loxi)-4-clorobenzon¡tr¡lo
A una solución de metanosulfonato de 1 -benzhidril-3-azetidinilo (44,6 g, 0,147 mol) y 2-cloro-5-cianofenol (22,6 g, 0,147 mol) en MeCN (600 ml) se agregó Cs2CO3 (62,3 g, 0,19 mol). La reacción se agitó a 80°C durante 24 horas. La reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5-20 % en éter de petróleo. El residuo se disolvió en dicloroetano (550 ml) y se añadió carbonato de potasio (66,4 g, 0,48 mmol) seguido de ACE-CI (20,5 g, 0,14 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se recristalizó con MeOH para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de hidrocloruro (13,8 g, 59 %). 1H RMN (400MHz, MeOD): 8 ppm 4,21-4,25 (m, 2H), 4,61-4,66 (m, 2H), 5,25-5,31 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,40-7,43 (d, 1H), 7,63-7,65 (d, 1H).
Preparación 349
Trifluoroacetato de N-(2-(am¡nometil)lfen¡l)-N-prop¡lmetanosulfonam¡da
A una solución de 2-(N-propilmetilsulfonamido)bencilcarbamato de tert-butilo (Preparación 351, 265 mg, 0,77 mmol) en DCM (2 ml) se añadió TFA (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con una mezcla 1:1 de 880 NH3 en agua (20 ml). La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de trifluoroacetato (172 mg, 92 %). 1H RMN (400MHz, CDCh): 8 ppm 0,89 (t, 3H), 1,41-1,55 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,39­ 3,46 (m, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H), 3,83-3,87 (m, 1H), 4.10-4,20 (m, 1H), 7.19-7,22 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,36­ 7,40 (m, 1H), 7,57 (d, 1H).
Preparación 350
Trifluoroacetato de N-(2-(aminomet¡l)fen¡l)-N-but¡lmetanosulfonam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por la Preparación 349 utilizando 2-(N-butilmetilsulfonamido)bencilcarbamato de tert-butilo (Preparación 354) y se aisló como la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (400MHz, CDCh): 8 ppm 0,87 (t, 3H), 1,26-1,52 (m,4H), 2,95 (s, 3H), 3,41-3,48 (m, 1H), 3,67-3,75 (m, 1H), 3,83-3,86 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 7.19-7,21 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,58 (d, 1H).
Preparación 351
2-(N-prop¡lmet¡lsulfonam¡do)benc¡lcarbamato de tert-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por la Preparación 213 Uso de N-(2-cianofenil)-N-prop¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 352). Se llevó directamente al siguiente paso.
Preparación 352
N-(2-C¡anofenil)-N-prop¡lmetanosulfonam¡da
A una solución de N-(2-cianofenil)metanosulfonamida (Preparación 223, 500 mg, 2,55 mmol) en NMP (10 ml) se añadió hidruro de sodio (148 mg, 3,83 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió yoduro de propilo (1,74 ml, 3,83 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de agua y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se recogió, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 30 % de EtOAc en heptanos para proporcionar el compuesto del título (505 mg, 83 %). 1H RMN (400MHz, CDCla): 8 ppm 0,94 (t, 3H), 1,48-1,60 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 7,46-7,54 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,72-7,74 (m, 1H).
Preparación 353
N-Met¡l-N-(2-(((2-morfol¡noet¡l)amino)met¡l)fen¡l)metanosulfonam¡da
Se añadió hidruro de sodio (76 mg, 1,92 mmol) a una solución de 2-(N-metilmetilsulfonam¡do)benc¡lcarbamato de tert-butilo (documento WO 2010058846, 200 mg, 0,64 mmol) en NMP y la reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió 2-morfolinoetanamina (226 mg, 0,96 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de agua y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se recogió, se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 100:10:1 DCM:MeOH:TEA. El residuo se disolvió en DCM (2 ml) y se añadió TFA (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. MS m/z 328 [M+H]+
Las siguientes Preparaciones (Preparaciones 354 -359) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en la Preparación 353 utilizando la sulfonamida apropiada y el haluro de alquilo como se describe a continuación. Los compuestos se aislaron de acuerdo con el experimento descrito o se disolvieron en DCM (20 ml) y se lavaron con una mezcla 1:1 de hidróxido de amonio:agua. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título que se usó en la siguiente reacción directamente.
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Las siguientes Preparaciones (Preparaciones 360 - 364) se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en las Preparaciones 351 y 352 utilizando la sulfonamida y el haluro de alquilo apropiados, como se describe a continuación:
Figure imgf000145_0002
Preparación 365
N-(2-ciano-4-met¡lfen¡l)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 223 utilizando yoduro de metilo y N-(4-metil-2-cianofenil)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida (Preparación 242). Se llevó directamente al siguiente paso.
Preparación 366
Hidrocloruro de N-(2-(am¡nomet¡l)fen¡l)-N-(2-(benc¡lox¡)et¡l)metanosulfonam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los proced¡m¡entos descr¡tos para las Preparac¡ones 222, 213 y 211 ut¡l¡zando 2-(benc¡lox¡)etanol y N-(2-c¡anofen¡l)metanosulfonam¡da. MS m/z 335 [M+H]+
Preparación 367
N-(2-(((3.4-D¡metox¡fenet¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da
A una soluc¡ón de 2-(3.4-d¡metox¡fen¡l)-N-(2-(N-met¡lmet¡lsulfonam¡do)benc¡l) acetam¡da (Preparación 368, 800 mg, 2.03 mmol) en THF (15 ml) se añad¡ó borano. Sulfuro de d¡met¡lo (2M en THF. 2.55 ml, 5.10 mmol) y la reacc¡ón se calentó a reflujo durante 2.5 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó. se concentró al vacío y el res¡duo se d¡solv¡ó en metanol (12 ml). La soluc¡ón se trató con HCl 6N (8 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se bas¡f¡có con una soluc¡ón de NaOH 3N. La capa acuosa se extrajo en MeOH al 10 %/DCM. los extractos orgán¡cos se lavaron con salmuera. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 7 % en DCM para proporc¡onar el compuesto del título (390 mg. 51 %). 1H RMN (400MHz. DMSO-d6): 8 ppm 2.63-2.71 (m. 4H). 3.04 (s. 3H). 3.17 (s. 3H). 3.71 (s. 6H). 3.80 (br s. 2H). 6.68-6.83 (m. 3H). 7.28-7.51 (m. 4H). MS m/z 379 [M+H]+ Preparación 368
2-(3.4-D¡metox¡lfen¡l)-N-(2-(N-met¡lmet¡lsulfonam¡do)benc¡l)acetam¡da
A una soluc¡ón de N-[2-(am¡nomet¡l)fen¡l]-N-met¡lmetanosulfonam¡da (sol¡c¡tud ¡nternac¡onal PCT 2010058846. 1 g.
3.64 mmol) y ác¡do 2-(3.4-d¡metox¡fen¡l)acét¡co (786 mg. 4.00 mmol) en THF (20 ml) se añad¡ó anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (2.9 g. 9.11 mmol) segu¡do de DIPEA (2.21 mL. 12.68 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 14 horas. La reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se somet¡ó a part¡c¡ón entre EtoAc y una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o. La capa orgán¡ca se recog¡ó. se lavó con salmuera. se secó. se concentró al vacío y se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 4 % en DCM para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco (540 mg. 38 %). 1H RMN (400MHz. DMSO-d6): 8 ppm 3.05 (s. 3H). 3.14 (s. 3H). 3.40 (s. 2H). 3.71 (s. 6H). 4.26 (br s. 1H). 4.46 (br s. 1H). 6.77-6.88 (m.
3H). 7.26-7.34 (m. 3H). 7.45-7.47 (m. 1H). 8.34 (t. 1H). MS m/z 393 [M+H]+
Preparación 369
N-Met¡l-N-(2-(((4-(met¡lsulfonam¡do)fenet¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)metanosulfonam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los proced¡m¡entos descr¡tos para las Preparaciones 368 y 367 ut¡l¡zando ác¡do 2-(4-(met¡lsulfonam¡do)fen¡l)acét¡co. 1H RMN (400MHz. DMSO-d6): 8 ppm 2.66-2.73 (m. 4H). 2.92 (s.
3H). 3.04 (s. 3H). 3.13 (s. 3H). 3.80 (br s. 2H). 7.09-7.17 (m. 4H). 7.29-7.34 (m. 2H). 7.42-7.49 (m. 2H). 9.52 (br s.
1H). MS m/z 412 [M+H]+
Preparación 370
N-(2-(((6-(5-Fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-(4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1________p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-4-metox¡fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 157 ut¡l¡zando N-(2-(((6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-yodo)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-4-metox¡fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 273) y 2-yodo-6.7-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡n-5(4H)-carbox¡lato de tertbut¡l (documento WO2013014567) que usa HCl en d¡oxano para la etapa de desprotecc¡ón. Ms m/z 690 [M+H]+ Preparación 371
N-(2-(((6-(5-Fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-(5-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l-)1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-4-metox¡fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da
A una soluc¡ón de N-(2-(((6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-(h¡draz¡ncarbon¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-4-metox¡fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 375, 450 mg. 0.59 mol) en butanol (2 ml) se añad¡ó 4-c¡anop¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tert-but¡lo (624 mg. 2.97 mmol) y la reacc¡ón se calentó a 150 °C con ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 50 m¡nutos. La reacc¡ón se enfr¡ó. se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando HPLC preparat¡va. El res¡duo se trató con TFA (2 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La reacc¡ón se concentró al vacío. se d¡solv¡ó en MeOH (5 ml) y se enfr¡ó en agua con h¡elo. Se añad¡ó et¡lend¡am¡na gota a gota hasta que la soluc¡ón fue bás¡ca. con ag¡tac¡ón durante 1 hora. La soluc¡ón se concentró al vacío y se extrajo en IPA al 20 % en DCM. La capa orgán¡ca se lavó con agua. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró a vacío para proporc¡onar el compuesto del título que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente reacc¡ón. MS m/z 719 [M+H1+
Preparación 372
N-(2-(((6-(5-Fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)lfen¡l)-3-(5-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)-1H-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)lfen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to por la Preparac¡ón 371 ut¡l¡zando N-(2-(((3-c¡ano-6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 377) y 4-(h¡draz¡nacarbon¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tert-but¡lo en presenc¡a de carbonato de potas¡o. MS m/z 689 [M+H]+
Preparación 373
Ác¡do_______6-[5-Fluoro-2-et¡l-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡lmetox¡}fen¡ll-4-({2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡nolbenc¡l}am¡no)-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡lmet¡l}-1H-p¡razolo[4.3-clp¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
El compuesto del título se puede preparar de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 11 usando N-[2-({[6-(2-et¡l-5-fluoro-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡lmetox¡}fen¡l)-3-yodo-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)-etox¡lmet¡l}-1H-p¡razolo[4.3-clp¡r¡d¡n-4-¡ll-am¡no}met¡l)fen¡ll-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 79). Se llevó d¡rectamente al s¡gu¡ente paso. Preparación 374
N-(2-(((6-(5-Fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-3-(h¡draz¡ncarbon¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-clp¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da
A una soluc¡ón de ác¡do 6-[5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡lmetox¡}fen¡ll-4-({2-[met¡l (met¡lsulfon¡l)am¡nolbenc¡l}am¡no)-1-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡lmet¡l}-1H-p¡razolo[4.3-clp¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (Preparación 12, 0.55 g. 0.66 mmol) en MeOH/tolueno (15 ml) se añad¡ó tr¡met¡ls¡l¡ld¡azometano 2M en THF (0.997 mL. 1.99 mmol) gota a gota a 0°C. La reacc¡ón se ag¡tó durante 2 horas a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 8 % en DCM. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH (5 ml) y se añad¡ó monoh¡drato de h¡draz¡na (40.12 mg. 0.80 mmol). La reacc¡ón se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de alúm¡na neutra eluyendo con 50 % de EtOAc en hexanos para proporc¡onar el compuesto del título (297 mg. 66 %). MS m/z 842 [M+Hl+
Preparación 375
N-(2-(((6-(5-Fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-(h¡draz¡ncarbon¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-4-metox¡fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to por la Preparac¡ón 374 ut¡l¡zando ác¡do 6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-4-((5-metox¡-2-(N-met¡lmet¡l-sulfonam¡do)benc¡l)am¡no)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)-met¡l)-1H-p¡razolo[3.4-dl p¡r¡m¡d¡n-3-carboxíl¡co (Preparación 269). MS m/z 757 [M+H^ Preparación 376
N-(2-(((6-(5-Fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-(h¡draz¡ncarbon¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-clp¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da
El compuesto se preparó de acuerdo con los proced¡m¡entos descr¡tos para las Preparac¡ones 11 y 374 ut¡l¡zando N-(2-(((6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡-fluoroet¡l)fen¡l)-3-yodo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-clp¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-N-met¡l-metanosulfonam¡da (Preparación 378). 1H RMN (400MHz. DMSO-d6): 8 ppm - 0.11 (s.
9H). 0.83 (m. 2H). 1.23 (br s. 2H). 3.05 (s. 3H). 3.11 (s. 3H). 3.57 (m. 2H). 3.77 (m. 2H). 3.86 (s. 3H). 4.68 (m. 2H).
4.80 (br m. 1H). 4.90 (br m. 1H). 5.72 (s. 2H). 7.08 (s. 1H). 7.20 -7.51 (m. 6H). 9.68 (t. 1H). 10.17 (m. 1H). MS m/z 726 [M+Hl+
Preparación 377
N-(2-(((3-C¡ano-6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡lo)-1H-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da
A una soluc¡ón de N-(2-(((6-(5-fluoro-4-metox¡-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-yodo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-clp¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da (Preparación 378, 1.2 g. 1.51 mmol) en DMF (10 ml). se agregó c¡anuro de z¡nc (0.19 g. 1.66 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.05 mg. 0.04 mmol). La reacc¡ón se desgas¡f¡có con n¡trógeno y se calentó a 120°C con ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 20 m¡nutos. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua y se extrajo en acetato de et¡lo. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con EtOAc al 48 % en hexanos para proporc¡onar el compuesto del título (610 mg. 58 %). 1H RMN (400MHz. DMSO-d6): 8 ppm -0.07 (s.
9H). 0.86 (t. 2H). 3.08 (s. 3H). 3.17 (s. 3H). 3.65 (t. 2H). 3.88 (s. 3H). 4.22 (m. 2H). 4.89 (br m. 1H). 5.00 (br m. 1H).
5.75 (s. 2H). 7.24-7.41 (m. 4H). 7.55-7.59 (m. 2H). 8.29 (t. 1H). MS m/z 694 [M+Hr
Preparación 378
N-í2-ííí6-í5-Fluoro-4-metox¡-2-í2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-vodo-1-íí2-ítr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metilo)-1H-p¡razolor4.3-c1p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)fen¡l)-N-met¡lmetanosulfonam¡da
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 61 ut¡l¡zando 6-[5-fluoro-4-metox¡-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l]-3-yodo-1-{[2-(tr¡iT iet¡ls¡l¡l)etox¡]-iT iet¡l}-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡nd¡na (Preparación 111) y {2-[met¡l(met¡lsulfon¡l)am¡no]benc¡l}carbamato de 4-n¡trofen¡lo (Preparación 166). MS m/z 794 [M+H]+ Preparación 379
6-(5-Fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-3-vodo-N-(2-(met¡lt¡o)et¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[4.3-c1p¡r¡d¡n-4-am¡na
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 61 ut¡l¡zando 6-[5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡1metox¡}fen¡l1-3-vodo-1 -{[2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡]met¡l}-1H-p¡razolo[4.3-c] p¡r¡d¡na 5-óx¡do (Preparación 114) y 4-n¡trofen¡l(2-(met¡lt¡o)et¡l)carbamato (Preparación 385). MS m/z 787 [M+H]+ Preparación 380
3-((6-(5-Fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-3-yodo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no-2-met¡lpropan-1-ol racém¡co
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparación 131 ut¡l¡zando N-(3-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-met¡lprop¡l)-6-(4-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)-ox¡)-5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-3-yodo-1H-p¡razolo[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na racém¡ca (Preparación 381). MS m/z 786 [M+H]+
Preparación 381
N-(3-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-met¡lprop¡l)-6-(4-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡lo)-3-yodo-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na racém¡ca
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 137 ut¡l¡zando N-(3-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-met¡lprop¡l)-6-(4-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d] p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na racém¡ca (Preparación 382). 1H RMN (40oMHz. DMSO-d6): 8 ppm -0.01 (s. 6h ). 0.22 (s. 6H).
0.79 (m. 9H). 0.98 (m. 12H). 2.04 (m. 1H). 3.48 (m. 1H). 3.56 (m. 2H). 3.68 (m. 1H). 4.45 (m. 2H). 6.71 (m. 1H). 7.13 (m. 1H). 7.81 (m. 1H). 13.88 (s. 1H). MS m/z 754 [M+H]+
Preparación 382
N-(3-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-met¡lprop¡l)-6-(4-((tert-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fen¡l-)1H-p¡razolo [3.4-d] p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na racém¡ca
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los proced¡m¡entos descr¡tos en las Preparac¡ones 142 y 141 ut¡l¡zando 3-((6-(5-fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)-etox¡)metox¡)fen¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-met¡lpropan-1-ol racém¡co (Preparación 383). MS m/z 626 [M-H]-Preparación 383
3-((6-(5-Fluoro-2-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)metox¡)fen¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-met¡lpropan-1-ol racém¡co
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 299 ut¡l¡zando 3-((6-cloro-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d])p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-met¡lpropan-1-ol racém¡co (Preparación 384) y (2-{[2-fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-5-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)fenox¡]-metox¡}et¡l)(tr¡met¡l)s¡lano (Preparación 150). MS m/z 614 [M+H]+
Preparación 384
3-((6-Cloro-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)-1H-p¡razolo[3.4-d1p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2-met¡lpropan-1-ol racém¡co
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to por la Preparac¡ón 299 ut¡l¡zando 3-am¡no-2-met¡lpropan-1-ol racém¡co. MS m/z 326 [M+H]+
Preparación 385
(2-(met¡lt¡o)et¡l)carbamato de 4-n¡trofen¡lo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la Preparac¡ón 156 ut¡l¡zando 2-(met¡lt¡o)etanam¡na. Se llevó d¡rectamente al s¡gu¡ente paso.
Preparación 386
2-bromo-4.5-d¡met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡m¡dazol
A una soluc¡ón de 4.5-d¡met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡m¡dazol (Preparación 387, 270 mg, 1.19 mmol) en THF anh¡dro (3 ml) a -78 °C. se añad¡ó gota a gota but¡ll¡t¡o (0.54 mL. 1.31 mmol). La reacc¡ón se mantuvo a -78 °C durante 15 m¡nutos antes de la ad¡c¡ón de tetrabromuro de carbono (474 mg. 1.43 mmol) en THF (2 ml). La reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente antes de apagar con cloruro de amonio y extraer en EtOAc. La capa orgán¡ca se recog¡ó. se lavó con agua y salmuera. se secó sobre sulfato de sod¡o y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 3 % en DCM para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro (220 mg. 60 %). 1H RMN (400MHz. DMSO-d6): 6 ppm - 0.01 (s. 9H). 0.87 (t.
2H). 2.01 (s. 3H). 2.14 (s. 3H). 3.51 (t. 2H). 5.18 (s. 2H).
Preparación 387
4.5-D¡met¡l-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡m¡dazol
A una suspens¡ón de NaH (124 mg. 3.12 mmol) en DMF (3 ml) se añad¡ó una soluc¡ón de 4.5-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol (200 mg. 2.08 mmol) en DMF (2 ml) a 0 °C. La suspens¡ón se ag¡tó durante 15 m¡nutos antes de la ad¡c¡ón gota a gota de cloruro SEM (0.44 mL. 2.49 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. luego se somet¡ó a part¡c¡ón entre acetato de et¡lo y agua. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera. se secaron sobre sulfato de sod¡o y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro (270 mg. 57 %). 1H RMN (400MHz. DMSO-d6): 6 ppm -0.01 (s. 9H). 0.82 (t. 2H). 2.01 (s. 3H). 2.09 (s. 3H).
3.43 (t. 2H). 5.18 (s. 2H). 7.52 (s. 1H).
Evaluación biológica
Ensayo de enz¡ma de cal¡bre JAK a 1 mM ATP
El artículo de prueba se solub¡l¡zó en d¡met¡lsulfóx¡do (DMSO) hasta una concentrac¡ón de reserva de 30 mM. Se creó una ser¡e de d¡luc¡ón de med¡o punto de 11 puntos en DMSO con una concentrac¡ón máx¡ma de 600 pM. La placa del compuesto de prueba tamb¡én contenía pozos de control pos¡t¡vo que contenían un ¡nh¡b¡dor conoc¡do para def¡n¡r una ¡nh¡b¡c¡ón del 100 % y pozos de control negat¡vo que contenían DMSO para def¡n¡r la no ¡nh¡b¡c¡ón. Las placas de compuesto se d¡luyeron de 1 a 60. dando como resultado una concentrac¡ón de compuesto de ensayo f¡nal super¡or de 10 pM y una concentrac¡ón de DMSO del 2 %.
El artículo de prueba y los controles del ensayo se agregaron a una placa de 384 pozos. Las mezclas de reacc¡ón contenían HEpES 20 mM. pH 7.4. cloruro de magnes¡o 10 mM. albúm¡na de suero bov¡no al 0.01 % (BSA). Tween 20 al 0.0005 %. ATP 1 mM y sustrato peptíd¡co 1 pM. Los ensayos JAK1 y TYK2 contenían 1 pM del pépt¡do IRSt¡de (5FAM-KKSRGDYMTMQID) y los ensayos JAK2 y JAK3 contenían 1 pM del pépt¡do JAKt¡de (FITC-KGGEEEEYFELVKK). Los ensayos se ¡n¡c¡aron med¡ante la ad¡c¡ón de 20 nM JAK1. 1 nM JAK2. 1 nM JAK3 o 1 nM enz¡ma TYK2 y se ¡ncubaron a temperatura amb¡ente durante tres horas para JAK1. 60 m¡nutos para JAK2. 75 m¡nutos para JAK3 o 135 m¡nutos para TYK2. Las concentrac¡ones de enz¡mas y los t¡empos de ¡ncubac¡ón se opt¡m¡zaron para cada nueva preparac¡ón de enz¡mas y se mod¡f¡caron l¡geramente con el t¡empo para asegurar una fosfor¡lac¡ón del 20 % al 30 %. Los ensayos se detuv¡eron con una concentrac¡ón f¡nal de EDTA 10 mM. react¡vo de recubr¡m¡ento al 0.1 % y HEPES 100 mM. pH=7.4. Las placas de ensayo se colocaron en un ¡nstrumento Cal¡per L¡fe Sc¡ence Lab Ch¡p 3000 (LC3000) y se tomaron muestras de cada pozo ut¡l¡zando las cond¡c¡ones de separac¡ón adecuadas para med¡r el pépt¡do no fosfor¡lado y fosfor¡lado.
Ensayo de células A549: ¡nh¡b¡c¡ón de pSTAT3
Un ensayo que m¡de la ef¡cac¡a de los ¡nh¡b¡dores de JAK en la respuesta func¡onal de ¡nterferón recomb¡nante humano (rhIFNY) est¡mula la fosfor¡lac¡ón de STAT-3 en la línea celular humana A549.
Proced¡m¡ento
Las células A549 (ATCC #CCL-185) se colocaron en placas a 30000 células/pozo en placas de cult¡vo de tej¡dos de fondo plano de 96 pozos (BD # 353072) en 200 pL de med¡o de crec¡m¡ento (DMEM. preparac¡ón de med¡os de Pf¡zer. con suero fetal bov¡no al 10 %. s¡gma #F4135. L-glutam¡na 2 mM. preparac¡ón de med¡os de Pf¡zer. 100 U/mL de pen¡c¡l¡na. preparac¡ón de med¡os de Pf¡zer y 200 pg/mL de estreptom¡c¡na. preparac¡ón de med¡os de Pf¡zer). y se cult¡vó a 37 °C. 5 % de ¡ncubadora de CO2 durante 18 horas. El med¡o de crec¡m¡ento se el¡m¡nó por asp¡rac¡ón al vacío (V&P Sc¡ent¡f¡c #vp187bp-60). y se agregaron 90 pL de med¡o de ensayo precalentado (DMEM con BSA al 0.2 %. M¡lteny¡ #130-091-376) a cada pozo y se ¡ncubaron durante 15 m¡nutos a 37 °C. Se añad¡eron a las células 10 pL de control de vehículo o compuesto de prueba (rango de concentrac¡ón f¡nal de 0.3 nM a 10 pM con DMSO al 0.1 %). Las placas se ¡ncubaron a 37°C durante 1 hora. Después de la ¡ncubac¡ón del compuesto. se agregaron a las células 10 pL de IFNy humano recomb¡nante de 220 ng/mL (R&D Systems #285-IF. concentrac¡ón f¡nal de rhIFNY de 20 ng/ml) y las placas se ¡ncubaron durante 30 m¡nutos a 37 °C. Se ut¡l¡zaron pozos que contenían células a 549. med¡o con DMSo al 0.1 % y s¡n rhIFNY como controles de fondo. Después de la est¡mulac¡ón con rhIFNY. se asp¡raron med¡os de cada pozo y se agregaron a cada pozo 35 pL/pozo de regulador de l¡s¡s MSD helado que contiene inhibidores de proteasa y fosfatasa de Phospho-STAT3 Tyr705 kit de ensayo (Meso-Scale Discovery #K150DID). Las placas se incubaron a 4°C con agitación durante 30 minutos. Los lisados celulares se analizaron siguiendo el protocolo del kit de ensayo MSD Phospho-STAT3 Tyr705 para detectar pSTAT3.
Los datos se recopilaron y transformaron en porcentaje de inhibición y se calcularon utilizando la siguiente fórmula:
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Los datos se mostraron gráficamente como porcentaje de inhibición utilizando GraphPad Prism 4,0, y las curvas IC50 se ajustaron mediante un análisis punto a punto.
Ensayo con células T humanas: Inhibición de pSTAT5
Un ensayo que mide la eficacia de los inhibidores de JAK en la respuesta funcional de la fosforilación de STAT5 humana recombinante con interleucina-2 (rhIL-2) en células T humanas aisladas.
Procedimiento:
Se extrajo sangre humana completa de donantes individuales de la unidad de flebotomía en el lugar. La sangre venosa periférica (30-60 ml) de voluntarios sanos de ambos sexos se usó como fuente de células T. El aislamiento de células T a partir de sangre completa venosa se realiza de manera rutinaria en un gabinete de seguridad microbiológica de clase II. Cada muestra se recolectó entre 3 y 6 tubos de Vacutainer de heparina sódica de 10 mL (BD #367874). La sangre se vertió en cónicos estériles de 50 mL (Corning #430828) y se incubó con el cóctel Rosette Sep de células T (Stemcell Technologies #15061) a una proporción de anticuerpo/sangre de 50 pL/mL durante 20 minutos con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de sangre/anticuerpo luego se diluyó 1:2 con PBS (preparación de medios Pfizer)/FBS al 2 % (Sigma #F4135) y 30 mL de la mezcla se colocaron en capas sobre Ficoll-Hypaque de 15 mL (GE Healthcare #17-1440-03) en tubos cónicos de 50 mL. Los tubos se centrifugaron a 1200 xg durante 20 min a temperatura ambiente sin freno. Después de la centrifugación, las células T formaron una capa lustrosa entre las capas de Ficoll-Hypaque y plasma. El plasma sobre las capas brillantes se eliminó a 5 mm de la capa brillante utilizando una pipeta Pasteur estéril. Las capas brillantes se recogieron luego en tubos cónicos de 50 mL recién esterilizados que contenían 25 mL de PBS/2 % de FBS (2 capas brillantes por 50 mL de forma cónica). Se añadió PBS/2 % de FBS a las células de la capa leucocitaria de manera que el volumen final en el tubo fue de 50 mL. Los tubos se centrifugaron a 200 xg durante 15 min a temperatura ambiente. El sobrenadante se descartó y el sedimento se resuspendió en 10-20 mL de medio de ensayo DMEM (preparación de medios Pfizer)/BSA al 0,2 % (Miltenyi #130-091-376). Se realizó un recuento celular diferencial utilizando un hemacitómetro y las células se diluyeron a 1.1 x 106 células T/mL en medio DMEM/BSA al 0,2 %. Los compuestos (10 mM-0,3 pM) se diluyeron con solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) (Sigma #H6648) a una dilución de 1:100. Inmediatamente después del aislamiento celular y la dilución del compuesto, se agregaron 90 pl/pozo de células T (~1 x 106/ml) en medio de ensayo (DMEM+0,2 % BSA) a la placa de fondo de pozo profundo VWR V (# 3906-520-300). Se agregaron 10 pl/pozo de compuesto (intervalo de concentración final de 10 pM-0,3 nM con DMSO al 0,1 %) o DMSO al 0,1 % en HBSS como controles a los pozos apropiados. Las placas se incubaron durante 1 hora a 37 °C, 5 % de incubadora de CO2. Se añadieron 10 pl de 3,3 pg/mL de rhlL-2 (R&D Systems #202-Il) a las células (concentración de ensayo final de 300 ng/ml). Los pozos que contenían células T, medio con DMSO al 0,1 % y sin rhlL-2 se utilizaron como controles de fondo. Las placas se incubaron durante 15 min a 37°C. Después de la estimulación con rhlL-2, se agregaron 800 pL de PBS frío/BSA al 0,1 % y las placas se centrifugaron a 1400 rpm durante 5 minutos a 4 °C. Se aspiró el sobrenadante y se agregaron 100 pL de regulador de lisis MSD helado que contiene proteasa e inhibidores de fosfatasa del kit de ensayo Phospho-STAT5a/b Tyr694 (Meso-Scale Discovery #K150IGD) al sedimento celular. Las placas se agitaron durante 30 min a 4 °C y luego se congeló durante la noche. Al día siguiente, se analizaron los lisados celulares utilizando el protocolo del kit ELISA de MSD para la detección de pSTAT5.
Los datos se recopilaron y transformaron en porcentaje de inhibición y se calcularon utilizando la siguiente fórmula:
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Los datos se presentaron gráficamente como porcentaje de inhibición utilizando GraphPad Prism 4,0, y las curvas IC50 se ajustaron mediante un análisis punto a punto.
Tabla 1. Datos de los ensayos de quinasa JAK Caliper™ en ATP 1 mM y ensayos basados en células
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Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura:
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, en la que:
A, A "y A'" son independientemente C o N, donde C puede estar no sustituido o sustituido por halo o alquilo C1-C6 ;
R1 es H, ciano o halo;
R2 y R2' son independientemente H, alquilo C1-C6 , ciano, alcoxi C1-C6 , alquiltio C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 en los que el alquilo, alcoxi o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
R3 es H, alquilo C1-C4, fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, un heteroarilo de 5 miembros o heterocíclico que contiene (a) 1-4 átomos de No (b) 1 átomo de O o S y 0-3 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 10 miembros que contiene 1-4 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 9 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de N o (b) 1 átomo de O o S y 0-3 átomos de N, o un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 8 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de No (b) 1 átomo de O o S y 1-3 átomos de No (c) 2 átomos de O o S y 0-2 átomos de N; en el que cada uno de dichos fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo, 1 sustituyente -Y-R4 y/o 1-4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R5;
Y es un enlace, -(CH2)m- o -O-;
R4 es (a) H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, oxo, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9 , -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; (b) fenilo o naftilo, dicho fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; o (c) un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , halo, oxo, -Or6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8;
R5 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , halo, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 o -NR6SO2NR7R8;
R6 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con -NR7R8 o un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, halo, hidroxi y ciano;
R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 o se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 de oxígeno, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, halo, hidroxi, amino, (alquilo Ci-C6)amino o di(alquil C1-C6)amino y dicho anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 ;
R9 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8;
R10 es -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , fenilo, amino, alquilamino C1-C6, di(alquilo C1-C6)amino, heterocíclico, -(CH2)n-W', donde W es hidroxi, cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, heterocíclico, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N y/u O en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo, naftilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por fenilo, heteroarilo, heterocíclico, halo, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, ariloxi, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente fenilo, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 ;
R11 y R12 son cada uno independientemente H, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; y, m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura:
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, en la que:
A" y A'" son independientemente C o N, donde C puede estar no sustituido o sustituido con halo o alquilo C1-C6;
R1 es H, ciano o halo;
R2 y R2 son independientemente H, alquilo C1-C6 , ciano, alcoxi C1-C6 , alquiltio C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 en los que el alquilo, alcoxi o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
R3 es H, alquilo C1-C4, fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, un heteroarilo de 5 miembros o heterocíclico que contiene (a) 1-4 átomos de No (b) 1 átomo de O o S y 0-3 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 10 miembros que contiene 1-4 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 9 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de N o (b) 1 átomo de O o S y 0-3 átomos de N, o un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 8 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de No (b) 1 átomo de O o S y 1-3 átomos de No (c) 2 átomos de O o S y 0-2 átomos de N; en el que cada uno de dichos fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo, 1 sustituyente -Y-R4 y/o 1-4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R5;
Y es un enlace, -(CH2)m- o -O-;
R4 es (a) H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, oxo, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9 , -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; (b) fenilo o naftilo, dicho fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; o (c) un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , halo, oxo, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8;
R5 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, halo -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 o -NR6SO2NR7R8; R6 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con - NR7R8 o un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, halo, hidroxi y ciano;
R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 o se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 de oxígeno, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, halo, hidroxi, amino, (alquilo C1-C6) amino o di (alquil C1-C6) amino y dicho anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 ;
R9 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8;
R10 es -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , fenilo, amino, alquilamino C1-C6, di(alquilo C1-C6)amino, heterocíclico, -(CH2)n-W', donde W es hidroxi, cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo, heterocíclico, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N y/u O en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo, naftilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por fenilo, heteroarilo, heterocíclico, halo, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente fenilo, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8;
R11 y R12 son cada uno independientemente H, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; y, m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R10 es -NR"SO2-R' y R' y R" son ambos alquilo C1-C6.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura:
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, en la que:
R1 es H, ciano o halo;
R2 y R2' son independientemente H, alquilo C1-C6, ciano, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 en los que el alquilo, alcoxi o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
R3 es H, alquilo C1-C4, fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico de 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N, un heteroarilo de 5 miembros o heterocíclico que contiene (a) 1-4 átomos de No (b) 1 átomo de O o S y 0-3 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 10 miembros que contiene 1-4 átomos de N, un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 9 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de N o (b) 1 átomo de O o S y 0-3 átomos de N, o un heteroarilo o heterocíclico bicíclico de 8 miembros que contiene (a) 1-4 átomos de No (b) 1 átomo de O o S y 1-3 átomos de No (c) 2 átomos de O o S y 0-2 átomos de N; en el que cada uno de dichos fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo, 1 sustituyente -Y-R4 y/o 1-4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de R5;
Y es un enlace, -(CH2)m- o -O-;
R4 es (a) H, alquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-C8, halo, oxo, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9 , -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; (b) fenilo o naftilo, dicho fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halo, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9 , -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8; o
(c) un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , halo, oxo, -Or6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 y -NR6SO2NR7R8;
R5 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , halo, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCO COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 o -NR6SO2NR7R8;
R6 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con -NR7R8 o un heteroarilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, halo, hidroxi y ciano;
R7 y R8 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 o se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 de oxígeno, dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-C8, halo, hidroxi, amino, (alquilo C1-C6)amino o di(alquil C1-C6)amino y dicho anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 ;
R9 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8;
R10 es -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8 , fenilo, amino, alquilamino C1-C6, di(alquilo C1-C6)amino, heterocíclico, -CH2VW', donde W
es hidroxi, cicloalquilo C3-C8 , fenilo, naftilo, heterocíclico, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1-3 átomos de N y/u O en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heterocíclico, fenilo, naftilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido por fenilo, heteroarilo, heterocíclico, halo, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, ariloxi, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' o SR' donde R' y R" son independientemente fenilo, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 ;
R11 y R12 son cada uno independientemente H, hidroxi, halo, ciano, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; y, m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R10 es -NR"SO2-R' y R' y R" son ambos alquilo C1-C6.
6. El compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
4-({2-[etil(etilsulfonil)amino]bencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-fenil]-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({2-[etil(etilsulfonil)amino]bencil}amino)-6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({2-[(etilsulfonil)(metil)amino]bencil}amino)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- carboxamida;
4- ({5-cloro-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({5-fluoro-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({2-fluoro-6-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({2-[etil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-({5-metil-2-[metil(metilsulfenil)amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({2-[etil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoro-etil)fenil]-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({2-[(etilsulfonil)(metil)amino]bencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({5-fluoro-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-N-metillH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({5-doro-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metilo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({2-fluoro-6-[metil(metilsulfonil)amino)bencil}amino)-N-metillH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metil-4-({2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}-amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-({2-[metil(metilsulfonil)-amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metil-4-({5-metil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metil-4-({2-[metil(fenilsulfonil)amino)bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({2-[(2-hidroxietil)(metilsulfonil)-amino]bencil}amino)-N-metillH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({2-[metil(fenilsulfonil)amino]bencil}-amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({2-[(2-hidroxietil)(metilsulfonil)-amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({4-hidroxi-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}-amino)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({4-hidroxi-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}-amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({5-hidroxi-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}-amino)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-[(2-{[(3-hidroxifenil)sulfonil](metil)-amino}bencil)amino]-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({4-hidroxi-2-[metil(metilsulfonil)amino)bencil}amino)-N-metillH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4- ({2-[etil(metilsulfonil)amino]-5-hidroxibencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({5-hidroxi-2-[metil(fenilsulfonil)-amino]bencil}amino)-N-metillH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({2-[etil(fenilsulfonil)amino]-5-hidroxibencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-cidopropil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metil-4-({2-[metil(metilsulfonil)amino]-bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({2-[metil(fenilsulfonil)amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({4-hidroxi-2-[metil(metilsulfonil)amino)bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({5-hidroxi-2-[metil(fenilsulfonil)-amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({2-[etil(fenilsulfonil)amino]-5-hidroxibencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-[({3-[metil(fenilsulfonil)amino)pirazin-2-il}metil)amino]-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-[({3-[etil(metilsulfonil)amino]pirazin-2-il}metil)amino]-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metillH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
N-etil-4-[({3-[etil(metilsulfonil)amino]pirazin-2-il}metil)amino]-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetilo)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-cidopropil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-[({4-[metil(metilsulfonil)amino)piridin-3-il}metil)amino]-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-cidopropil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metil-4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({5-metoxi-2-[metil(metilsulfonil)-amino]bencil}amino)-N-metillH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino]pirazin-2-ilo}metil)amino]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-[({2-[etil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino)piridin-3-il}metil)amino]-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({5-hidroxi-2-[metil(piridin-3-ilsulfonil)amino]bencil}amino)-N-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-[({3-[metil(metilsulfonil)amino)piridin-2-il}metil)amino]-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-({2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-N-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-metil-4-((2-(N-metil-1H-pirazol-4-sulfonamido)bencilo)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-[(2-{[(2-metoxietil)sulfonil]-(metil)amino}bencil)amino]-N-metillH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({2-[metil(piridin-3-ilsulfonil)amino]bencilo}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-[({2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-[({2-[etil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metillH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-{[2-(sulfamoilmetil)bencil]-amino}-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetN)fenN]-4-([2-(iT ietN{[6-(iT iorfoNn-4-N)pindin-3-il]sulfonil}amino)bencil]amino}-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-[[2-(metil{[3-(morfolin-4-il)propil]sulfonil}amino)bencil]amino}-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-[({5-metil-2-[metil(metil-sulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-({2-[metil(piridin-3-ilsulfonil)amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-metil-4-[(2-{metil[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]amino}bencil)amino]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-[(2-{metil[(6-metilpiridin-3-il)sulfonil]amino}bencil)amino]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-[({5-doro-2-[etil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetilo)fenil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-[({5-doro-2-[metil(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}metil)amino]-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetilo)fenil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metil-4-({2-[metil(sulfamoil)amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-{6-[(2-hidroxietil)amino]piridin-3-il}-4-({5-hidroxi-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({2-[metil(metilsulfonil)amino]bencilo}amino)-N-(6-metilpiridin-3- il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({2-[metil(metilsulfonil)amino)bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-[({5-fluoro-2-[metil(metilsulfonil)amino)piridin-3-il}metil)annino]-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4- [({2-[etil(metilsulfonil)amino]-5-fluoropiridin-3-il}metil)amino]-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetilo)fenil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-[({3-[etil(metilsulfonil)amino]pirazin-2-il}metil)amino]-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({5-metil-2-[metil(metilsulfonil)amino)bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-((2-(N-etiletilsulfonamido)bencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-((2-(N-etilmetilsulfonamido)-5-fluorobencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoro-etil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-((5-doro-2-(N-etilmetilsulfonamido)bencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoro-etil)fenil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-4-((2-(N-metiletil-sulfonamido)bencil)-amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-4-((5-metil-2-(N-metilmetilsulfonam-ido)piridin-3-il)metilo)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-[({2-[etil(metilsulfonil)amino]-5-metilpiridin-3-il}metil)amino]-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetilo)fenil]-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({5-fluoro-2-[metil(metilsulfonil)amino)bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({5-doro-2-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({2-[etil(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
4-({2-[etil(metilsulfonil)amino]-5-metilbencil}amino)-6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({5-hidroxi-2-[metil(metilsulfonil)amino)bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metil-4-((2-(N-metilmetilsulfonamido)bencil)-amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-metil-4-((2-(N-metilmetilsulfon-amido)bencil)annino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
6-(2-etil-5-fluoro-4-hidroxifenil)-4-((2-(N-metilfenilsulfonamido)bencil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-4-((2-(N-metilfenilsulfonamido)-bencil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-4-((5-hidroxi-2-(N-metilmetilsulfon-amido)bencil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-4-((2-(N-metilmetilsulfon-amido)bencil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-4-((5-hidroxi-2-(N-metilmetilsulfonamido)bencil)amino)-N-(6-((2-hidroxietil)amino)piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-metil-4-(((3-(N-metilmetil-sulfonamido)pirazin-2-il)metilo)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-4-((2-(N-(2-hidroxietil)metil-sulfonamido)bencil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-4-((2-(N-(2-hidroxietil)metilsulfonamido)bencil)amino)-N-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
4-((2-(N-etilmetilsulfonamido)bencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-fenil)-N-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
4-((5-fluoro-2-(N-metilmetilsulfonamido)bencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
4-((2-(N-etilfenilsulfonamido)-5-hidroxibencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
4-((2-(N-metilfenilsulfonamido)-5-hidroxibencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
4-((2-(N-etilfenilsulfonamido)-5-hidroxibencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
4-((2-(N-metilfenilsulfonamido)-5-hidroxibencil)amino)-6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida;
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-metil-4-((2-(metil(sulfamoil)amino)bencil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida; y
6-(5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-metil-4-((2-(metil(N-metilsulfamoil)amino)bencil)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-carboxamida.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de rinitis alérgica, congestión nasal, rinorrea, rinitis perenne, inflamación nasal, asma de todo tipo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías aéreas pequeñas, enfisema, neumonía eosinofílica crónica, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, exacerbación de la hiperactividad de las vías aéreas consecuente a otra terapia con medicamentos, enfermedad vascular pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, lesión pulmonar aguda, bronquiectasias, sinusitis, conjuntivitis alérgica, fibrosis pulmonar idiopática o dermatitis atópica.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de inflamación, neuroinflamación, artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatías, lupus sistémico, artritis eritematosa, osteoartritis, artritis gotosa, dolor, fiebre, sarcoidosis pulmonar, silicosis, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, infarto de miocardio, trombosis, insuficiencia cardíaca congestiva y lesión de reperfusión cardíaca, cardiomiopatía, accidente cerebrovascular, isquemia, lesión de reperfusión, edema cerebral, traumatismo cerebral, neurodegeneración, enfermedad hepática, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, nefritis, retinitis, retinopatía, degeneración macular, glaucoma, diabetes (tipo 1 y tipo 2), neuropatía diabética, infección viral y bacteriana, mialgia, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, enfermedad autoinmune, osteoporosis, esclerosis múltiple, endometriosis, calambres menstruales, vaginitis, candidiasis, cáncer, fibrosis, obesidad, distrofia muscular, polimiositis, enfermedad de Alzheimer, enrojecimiento de la piel, eczema, psoriasis, dermatitis atópica y quemaduras solares.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es 6-[5-fluoro-4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-4-({2-[metilo(metilsulfonil)amino]bencil}amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida.
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