CN102014914A - 3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶化合物、其作为mtor激酶和pi3激酶抑制剂的用途、以及它们的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式1的3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶化合物，或其药学可接受的盐，其中该构成变量如本文定义，包含该化合物的组合物，和制备和使用该化合物的方法。

Description

3H-[1，2，3]三唑并[4，5-D]嘧啶化合物、其作为MTOR激酶和PI3激酶抑制剂的用途、以及它们的合成
技术领域
本发明涉及3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶化合物，包含3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶化合物的组合物，合成这些化合物的方法，以及治疗PI3K相关疾病的方法。本发明还涉及治疗mTOR相关疾病的方法。
背景技术
磷脂酰肌醇(下文缩写为″PI″)为细胞膜中磷脂的一种。在最近几年已清楚认识到PI也在细胞内信号转导中起到重要作用。本领域已充分认识到二磷酸PI(4，5)(PI(4，5)P2或PIP2)通过磷脂酶C降解为二酰基甘油和三磷酸肌醇(1，4，5)，以分别诱导蛋白质激酶C的活化和细胞内钙动员[M.J.Berridge等人，Nature，312，315(1984)；Y.Nishizuka，Science，225，1365(1984)]。
在二十世纪八十年代晚期，发现磷脂酰肌醇-3激酶(“PI3K”)为磷酸化磷脂酰肌醇的肌醇环的3位的酶[D.Whitman等人，Nature，332，664(1988)]。当发现PI3K时，最初认为其是单一酶。然而，最近澄清了存在多种PI3K亚型。PI3K的三个主要亚型目前已基于它们的体外底物特异性识别了，且这三个指定为I类(a&b)、II类和III类[B.Vanhaesebroeck，Trend in Biol.Sci.，22，267(1997)]。
迄今为止Ia类PI3K亚型已进行了最广泛地研究。在Ia类亚型(subtype)中有三个亚型(isoforms)
Figure BPA00001219356800011
，其以催化的110-kDa亚单位和50-85kDa的调节亚单位的杂二聚物存在。该调节亚单位包含在生长因子受体或衔接分子内结合至磷酸化的酪氨酸残基的SH2域，从而将PI3K聚集在内部细胞膜。在内部细胞膜PI3K将PIP2转化为PIP3(磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯)，该PIP3用于将下游效应子PDK1和Akt聚集在发生Akt活化的内部细胞膜。活化的Akt介导多种效果，包括抑制凋亡，细胞周期进展，对胰岛素信号传输的响应和细胞增殖。Ia类PI3K亚型也包含使得与活化的Ras结合的Ras结合域(RBD)，其提供了PI3K膜定位的另一机理。已显示生长因子受体的活化的、致瘤的形式，Ras，甚至PI3K激酶，异常地升高PI3K/Akt/mTOR途径中的信号传输，导致细胞转化。作为PI3K/Akt/mTOR信号传输途径的中心成分，PI3K(特别是Ia类α亚型)已成为癌症药物研发中的主要治疗靶点。
I类PI3K的底物为PI、PI(4)P和PI(4，5)P2，且最优选PI(4，5)P2。因为它们的活化机理和相关的调节亚单位，I类PI3K进一步分为两个组，Ia类和Ib类。Ib类PI3K为p110γ，其通过与G蛋白偶联受体的相互作用活化。p110γ和G蛋白偶联受体之间的相互作用通过110、87和84kDa的调节亚单位介导。
PI和PI(4)P为II类PI3K的已知底物；PI(4，5)P2不是该类的酶的底物。II类PI3K包括PI3K C2α、C2β和C2γ亚型，其在C端包含C2域，表明其活性通过钙离子调节。
III类PI3K的底物仅为PI。活化III类PI3K的机理还没有弄清楚。因为各亚型具有其各自的调节活性的机理，很可能活化机理取决于对各个类的PI3K特异的刺激。
已报道化合物PI103(3-(4-(4-吗啉基)吡啶并[3’，2’：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯酚)抑制PI3Kα和PI3Kγ以及mTOR酶，且IC50值分别为2、3、和50-80nM。在癌症的人肿瘤异种移植模型中腹膜内给药小鼠该化合物证实了对抗多种人肿瘤模型的活性，包括成胶质细胞瘤(PTEN null U87MG)，前列腺癌(PC3)，乳腺癌(MDA-MB-468和MDA-MB-435)结肠癌(HCT 116)；和卵巢癌(SKOV3和IGROV-1)；(Raynaud等人，Pharmacologic Characterization of a Potent Inhibitor of Class I Phosphatidylinositide 3-Kinases，Cancer Res.200767：5840-5850)。
已报道化合物ZSTK474(2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪)抑制PI3Kα和PI3Kγ但不抑制mTOR酶，且IC50值分别为16、4.6和＞10,000nM(Dexin Kong和Takao Yamori，ZSTK474is an ATP-competitive inhibitor of class I Phosphatidylinositide 3Kinases isoforms，Cancer Science，2007，98：101638-1642)。在小鼠人异种移植癌症模型中以400mg/kg的剂量慢性口服给药ZSTK474，完全抑制非小细胞肺癌(A549)、前列腺癌(PC-3)、和结肠癌(WiDr)的生长。(Yaguchi等人，Antitumor Activity of ZSTK474，a NewPhosphatidylinositide 3-Kinases Inhibitor，J.Natl.Cancer Inst.98：545-556)。
已报道化合物NVP-BEZ-235(2-甲基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)苯基)丙腈)抑制PI3Kα和PI3Kγ以及mTOR酶，且IC50值为4、5和“纳摩尔”。在癌症的人肿瘤异种移植模型中测试证实了对抗前列腺(prostrate)(PC-3)和成胶质细胞瘤(U-87)癌症的人肿瘤模型的活性(Verheijen，J.C.和Zask，A.，Phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)inhibitors as anticancer drugs，Drugs Fut.2007，32(6)：537-547)。
已报道化合物SF-1126(LY-294002的前药形式，其为2-(4-吗啉基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮)为“pan-PI3K抑制剂”。其在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、多发性骨髓瘤和脑癌的临床前小鼠癌症模型中有效。其在2007年四月开始临床试验用于实体瘤子宫内膜癌、肾细胞癌、乳腺癌、激素顽固性前列腺癌和卵巢癌。(Verheijen，J.C.和Zask，A.，Phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)inhibitors as anticancer drugs，Drugs Fut.2007，32(6)：537-547)。
Exelixis Inc.(So.San Francisco，CA)最近提交了XL-147(未知结构的选择性pan-PI3K抑制剂)和XL-765(未知结构的mTOR和PI3K的混合抑制剂)的INDs，报道它们可用作抗癌剂。TargeGen的PI3Kγ和δ的短效混合抑制剂，TG-100115，在I/II期试验中用于治疗心肌缺血-再灌注损伤后梗塞。Cerylid的抗凝血PI3Kβ抑制剂CBL-1309(未知结构)已完成临床前毒理学研究。
根据(Verheijen，J.C.和Zask，A.，Phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K)inhibitors as anticancer drugs，Drugs Fut.2007，32(6)：537-547)，
尽管似乎清楚地是抑制α亚型对于PI3K抑制剂的抗肿瘤活性是必需的，但不清楚是否特殊PI3K亚型的更加选择性的抑制剂可导致更少的不希望的生物作用。最近报道非PI3KαI类亚型(PI3Kβ、δ和γ)具有诱导细胞致癌转化的能力，表明非亚型-特异的抑制剂可相对具体抑制剂提供增强的治疗能力。
对于其它相关的激酶的选择性也是开发PI3K抑制剂需要重要考虑的。尽管选择性抑制剂是优选的以避免不希望的副作用，已报道抑制PI3K/Akt途径中的多重靶点(例如，PI3Kα和mTOR[雷帕霉素的哺乳动物靶点])可导致更大的功效。可能地是脂质激酶抑制剂可与蛋白质激酶抑制剂相当，因为非选择性抑制剂也可引进临床。
雷帕霉素的哺乳动物靶点，mTOR，为细胞-信号传输蛋白质，其调节肿瘤细胞对营养物和生长因子的响应，以及通过对血管内皮生长因子VEGF的作用控制肿瘤血液供给。mTOR的抑制剂通过抑制mTOR的作用饿死癌细胞和缩减肿瘤。所有mTOR抑制剂结合至mTOR激酶。这具有至少两种重要的作用。首先，mTOR为PI3K/Akt途径的下游介质(mediator)。认为PI3K/Akt途径在多种癌症中过度活化，且可解释各种癌症对mTOR抑制剂的广泛响应。上游途径的过度活化通常也将引起mTOR激酶过度活化。然而，在mTOR抑制剂的存在下，该过程被阻断。该阻断作用防止mTOR信号传输至控制细胞生长的下游途径。PI3K/Akt激酶途径的过度活化经常与PTEN基因中的突变相关，其在许多癌症中是常见的且可帮助预测何种肿瘤将对mTOR抑制剂响应。mTOR抑制的第二种主要作用为通过降低VEGF水平抗血管发生。
在实验室试验中，发现某些化学治疗剂在mTOR抑制剂的存在下更有效。George，J.N.等人，Cancer Research，61，1527-1532，2001。另外的实验室结果表明一些横纹肌肉瘤细胞细胞在mTOR抑制剂的存在下死亡。mTOR激酶的完全功能和mTOR抑制的作用还没有完全理解。
有三种mTOR抑制剂进行了临床试验。这些化合物为Wyeth的Torisel，也已知为2-甲基丙酸42-(3-羟基-2-(羟基甲基)-雷帕霉素，CCI-779或西罗莫司脂化物(Temsirolimus)；Novartis的依维莫司，也已知为42-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，或RAD 001；和Ariad的AP23573也已知为42-(二甲基膦酰基)-雷帕霉素。FDA已批准Torisel用于治疗晚期肾细胞癌。此外，Torisel在急性成淋巴细胞性白血病的NOS/SCID异种移植小鼠模型中有效[Teachey等人，Blood，107(3)，1149-1155，2006]。依维莫司在II期临床研究中用于患有IV期恶性黑素瘤的患者。FDA已授予AP23573罕用药和快速通道状态用于治疗软组织和骨肉瘤。
这三种mTOR抑制剂具有非线性的，但可再现的药代动力学曲线。这些药物的平均曲线下面积(AUC)值以小于剂量相关的方式增加。这三种化合物均为天然大环内酯抗生素雷帕霉素的半合成的衍生物。期望发现全合成的化合物，其更有效抑制mTOR且具有改善的药代动力学性能。
根据上述信息，预期PI3K抑制剂和mTOR抑制剂为用于治疗细胞增殖疾病的新的药物类型，尤其作为抗癌剂。因此，有利地是具有新的PI3K抑制剂和mTOR抑制剂作为潜在治疗方案用于mTOR-和PI3K相关疾病。本发明涉及这些和其它重要目标。
发明内容
在一方面，本发明提供式1的化合物：
Figure BPA00001219356800051
或其药学可接受的盐，其中该构成变量如下定义。
在其它方面，本发明提供药物组合物，其包含式1的化合物或其药学可接受的盐。
在一方面，式1的化合物或其药学可接受的盐用作mTOR抑制剂。
在一方面，式1的化合物或其药学可接受的盐用作PI3K抑制剂。
在一方面，本发明提供治疗mTOR相关的疾病的方法，包括以有效治疗mTOR相关的疾病的量向需要的哺乳动物给药式1的化合物或其药学可接受的盐。
在一方面，本发明提供治疗PI3K相关的疾病的方法，包括以有效治疗PI3K相关的疾病的量向需要的哺乳动物给药式1的化合物或其药学可接受的盐。
在其它方面，本发明提供合成式1的化合物或其药学可接受的盐的进一步的方法。
发明详述
在一方面，本发明提供式1的化合物：
Figure BPA00001219356800061
或其药学可接受的盐，其中
A为-O-、-CH2O-、或-S(O)m-；
m为0、1或2；
Ar为苯基、萘基或含氮单环或双环杂芳基；
R1独立地为C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C3-C8环烷基；
或在相同碳原子上的两个R1基团，当与它们相连的碳在一起时，任选形成羰基(C＝O)基团；
n为0、1、2或3；
R2独立地为卤素；C1-C6烷基；C2-C6烯基；C1-C6烷氧基；C2-C6炔基；C3-C8环烷基；C6-C14芳基；C1-C9杂芳基；羟基；C1-C6羟基烷基-；-NR4R5；-NO2；-CHO；-CN；-C(O)NR4R5；R6C(O)NH-；-CO2H；-CF3；-OCF3；R4R5NC(O)NH-；或R6OC(O)NH-；
r为0、1、2、3、4、或5；
R4和R5各自独立地为H；(C1-C6烷氧基)羰基；C1-C6烷基；C6-C14芳基，其任选被以下取代：R7R8NC(O)-、R7R8NC(O)NH-、CO2H、-CONH2、-CN、-NO2、R7R8N-、R7R8N-C1-C6亚烷基、R7R8N-C1-C6亚烷基-O-、R7R8N-C1-C6亚烷基-NH-、R7R8N-NH-、C1-C9杂芳基、C1-C9杂芳基-O-、C1-C9杂环基-O-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基-、C1-C9杂环，其中C1-C9杂环基团的环部分任选被以下取代：C1-C6烷基、卤素、NH2-C1-C6亚烷基-、(C1-C6烷基)-NH-C1-C6亚烷基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-、或(C1-C6烷氧基)羰基；C1-C9杂芳基，其任选被以下取代：R7R8NC(O)-、R7R8NC(O)NH-、CO2H、-CONH2、-CN、-NO2、R7R8N、R7R8N-C1-C6亚烷基、R7R8N-C1-C6亚烷基-O-、R7R8N-C1-C6亚烷基-NH-、R7R8N-NH-、C1-C9杂芳基、C1-C9杂芳基-O-、C1-C9杂环基-O-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基-、C1-C9杂环，其中C1-C9杂环基团的环部分任选被以下取代：C1-C6烷基、卤素、NH2-C1-C6亚烷基-、(C1-C6烷基)-NH-C1-C6亚烷基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-、或(C1-C6烷氧基)羰基-；C1-C9杂环，其任选被以下取代：(C6-C14芳基)烷基-OC(O)-或C1-C6烷基；C3-C8环烷基；杂环基(C1-C6烷基)，其任选被以下取代：C1-C6烷基；C1-C6烷基-OC(O)N(C1-C3烷基)C1-C6亚烷基；NH2-C1-C6亚烷基-；(C1-C6烷基)-NH-C1-C6亚烷基-；或(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-；
或R4和R5当与它们相连的氮在一起时任选形成3-至7-元含氮杂环，其中至多两个杂环碳原子任选被-N(H)-、-O-、或-S(O)p-代替；
p为0、1或2；
R6为C1-C6烷基；C6-C14芳基；(C6-C14芳基)烷基，其任选被NH2取代；或C1-C6全氟烷基-；
R7和R8各自独立地为H；C1-C6烷基，其任选被以下取代：C1-C6烷氧基；C1-C8酰基，其任选被以下取代：NH2、(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基；(C1-C6烷基)SO2-，其任选被以下取代：NH2、(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基；(C1-C6烷基)SO-，其任选被以下取代：NH2、(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基；C6-C14芳基-；(C6-C14芳基)SO2-；(C6-C14芳基)SO-；芳基(C1-C6烷基)，其任选被以下取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或卤素；C1-C9杂芳基；(C1-C9杂芳基)SO2-；(C1-C9杂芳基)SO-；杂环基SO2-；杂环基SO-；C1-C6羟基烷基；杂芳基(C1-C6烷基)，其任选被以下取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或卤素；杂环基(C1-C6烷基)，其任选被以下取代：C1-C6烷基；C1-C9杂环，其任选被以下取代：(C6-C14芳基)烷基-OC(O)-；NH2-C1-C6亚烷基-；(C1-C6烷基)-NH-C1-C6亚烷基-；或(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-；
或R7和R8当与它们相连的氮在一起时任选形成3-至7-元含氮杂环，其中至多两个杂环碳原子任选被-N(R9)-、-O-、或-S(O)q-取代，且其中所述杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：C1-C6烷基；(C1-C6烷基)氨基-、C6-C14芳基、二(C1-C6烷基)氨基-、H2N-、C1-C9杂芳基和C1-C9杂环；
q为0、1或2；
R9为H或C1-C6烷基；
R3为：
(a)氢；
(b)C1-C6烷基，其任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷氧基，
(ii)NH2，
(iii)(C1-C6烷基)氨基，
(iv)二(C1-C6烷基)氨基，
(v)CO2H，
(vi)和(C1-C6烷氧基)羰基；
(c)羧酰胺基烷基，其任选被选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)和二(C1-C6烷基)氨基；
(d)C1-C6全氟烷基-；
(e)C3-C8环烷基；
(f)C6-C14芳基，其任选被选自以下的取代基取代：
(i)-O-C1-C6亚烷基-NH2，
(ii)-COOH，
(iii)C1-C6羟基烷基，
(iv)R10R11NC(O)-，
(v)和(C1-C6烷氧基)羰基；
(g)单环C1-C6杂环，其任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：
(i)C1-C8酰基，其中C1-C8酰基任选被NH2取代，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)杂芳基(C1-C6烷基)，其中杂芳基(C1-C6烷基)基团的环部分任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：
A)C1-C6烷基C(O)NH-，
B)卤素，
C)NH2，
D)和C1-C6烷基，
(iv)杂环基(C1-C6烷基)，其中杂环基(C1-C6烷基)基团的环部分任选被(C6-C14芳基)烷基取代，
(v)(C6-C14芳基)烷基，其中(C6-C14芳基)烷基的环部分任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：
A)卤素，
B)C1-C6烷基，
C)二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)-O-，
D)和C1-C9杂芳基；
(vi)和(C1-C6烷氧基)羰基；
(h)杂环基(C1-C6烷基)，其任选被选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基，
(ii)C3-C8环烷基，
(iii)(C1-C6烷氧基)羰基，
(iv)C1-C6烷基羧基，
(v)(C6-C14芳基)烷基，其中(C6-C14芳基)烷基的环部分任选被以下取代：
A)卤素，
B)C1-C9杂芳基，
C)或二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)-O-，
(vi)杂芳基(C1-C6烷基)，其中杂芳基(C1-C6烷基)基团的环部分任选被卤素取代，
(vii)和C1-C8酰基，其中C1-C8酰基任选被1至3个独立选择的卤素取代，
(i)(C1-C6烷基)-C(O)-NH-(C1-C6亚烷基)-；
(j)杂芳基(C1-C6烷基)；
(k)(C6-C14芳基)烷基，其中(C6-C14芳基)烷基的环部分任选被以下取代：
(i)ClC6H4C(O)NH-，
(ii)(C1-C6烷氧基)羰基，
(iii)CO2H，
(iv)或R10R11NC(O)；
(l)C1-C6羟基烷基；
(m)或C1-C9杂芳基；
R10和R11各自独立地为：
(a)H；
(b)C1-C6烷基，其任选被选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基C(O)NH-，
(ii)NH2，
(iii)(C1-C6烷基)氨基，
(iv)或二(C1-C6烷基)氨基，
(c)C3-C8环烷基；
(d)C6-C14芳基，其任选被选自以下的取代基取代：
(v)卤素，
(vi)和单环C1-C6杂环，其中单环C1-C6杂环任选被(C1-C6烷氧基)羰基取代；
(n)C1-C9杂芳基；
(o)杂芳基(C1-C6烷基)；
(p)杂环基(C1-C6烷基)；
(q)(C6-C14芳基)烷基，其中(C6-C14芳基)烷基的链部分任选被羟基取代；
(r)或任选被(C1-C6烷氧基)羰基取代的单环C1-C6杂环；
或R10和R11当与它们相连的氮在一起时任选形成3-至7-元含氮杂环，其中至多两个杂环碳原子任选被-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N(C6-C14芳基)-、或-O-代替，且其中该含氮杂环任选被以下取代：C1-C6烷基；C6-C14芳基、(C1-C6烷氧基)C(O)NH-、或C1-C9杂环。
R4和R5适当地各自独立地为H；(C1-C6烷氧基)羰基；C1-C6烷基；C6-C14芳基，其任选被以下取代：卤素、R7R8NC(O)-、CO2H、-CONH2、-CN、R7R8N、R7R8N-C1-C6亚烷基、R7R8N-C1-C6亚烷基-O-、R7R8N-C1-C6亚烷基-NH-、R7R8N-NH-、C1-C9杂芳基、C1-C9杂芳基-O-、杂环基、杂环基-O-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基-、C1-C9杂环，其中C1-C9杂环基团的环部分任选再被以下取代：C1-C6烷基、卤素、NH2-C1-C6亚烷基-、(C1-C6烷基)-NH-C1-C6亚烷基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-、或(C1-C6烷氧基)羰基；C1-C9杂芳基，其任选被以下取代：C1-C6烷基-R7R8N-C1-C6亚烷基、R7R8N-C1-C6亚烷基-O-、R7R8N-C1-C6亚烷基-NH-、R7R8N-NH-、C1-C9杂芳基、C1-C9杂芳基-O-、杂环基、或杂环基-O-；C1-C9杂环，其任选被以下取代：(C6-C14芳基)烷基-OC(O)-或C1-C6烷基；C3-C8环烷基；杂环基(C1-C6烷基)，其任选被以下取代：C1-C6烷基；C1-C6烷基-OC(O)N(C1-C3烷基)C1-C6亚烷基；NH2-C1-C6亚烷基-；(C1-C6烷基)-NH-C1-C6亚烷基-；或(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-。
R7和R8适当地各自独立地为H；C1-C6烷基；C1-C8酰基，其任选被以下取代：NH2、(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基；(C1-C6烷基)SO2-，其任选被以下取代：NH2、(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基；(C1-C6烷基)SO-，其任选被以下取代：NH2、(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基；(C6-C14芳基)SO2-；(C6-C14芳基)SO-；(C1-C9杂芳基)SO2-；(C1-C9杂芳基)SO-；杂环基SO2-；杂环基SO-；C1-C6羟基烷基；杂芳基(C1-C6烷基)，其任选被以下取代：C1-C6烷基；杂环基(C1-C6烷基)，其任选被以下取代：C1-C6烷基；C1-C9杂环，其任选被以下取代：(C6-C14芳基)烷基-OC(O)-；NH2-C1-C6亚烷基-；(C1-C6烷基)-NH-C1-C6亚烷基-；或(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-。
R7和R8当与它们相连的氮一起时适当地形成3-至7-元含氮杂环，其中至多两个杂环碳原子任选被-N(R9)-、-O-、或-S(O)q-代替，且其中所述杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：C1-C6烷基；C6-C14芳基，C1-C9杂芳基和C1-C9杂环。
在某些实施方案中，n为0。
在某些实施方案中，A为-O-。
在某些实施方案中，r为1。
Ar可适当地表示含氮单环杂芳基。
Ar可适当地表示吡啶基。
Ar可表示3-吡啶基。
在某些实施方案中，Ar可表示苯基。
Ar可适当地表示在4-位被R2取代的苯基，其中R2可适当地为羟基或-NHC(O)NR4R5。
R3可适当地为C1-C6烷基或乙基。
在某些实施方案中，R4为C6-C14芳基，其任选被以下取代：R7R8NC(O)-；
R4可适当地为被R7R8NC(O)-取代的苯基，例如，在4-位被R7R8NC(O)-取代的苯基。
在某些实施方案中，R5为H。
在某些实施方案中，R7为(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-。
R7可适当地为2-(二甲基氨基)乙基。
在某些实施方案中，R8为H。
在某些实施方案中，R7和R8与它们相连的氮一起形成3-至7-元含氮杂环，其中至多两个杂环碳原子任选被-N(R9)-、-O-、或-S(O)q-代替。
R7和R8可适当地与它们相连的氮一起形成6-元含氮杂环，其中杂环的碳原子之一被-N(R9)-代替，例如
R7和R8在一起为4-甲基哌嗪-1-基。
R9可适当地为C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R3为任选被1至3个独立选自以下的取代基取代的单环C1-C6杂环：C1-C8酰基、C1-C6烷基、杂环基(C1-C6烷基)，其中杂环基(C1-C6烷基)基团的环部分任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、单环C1-C6杂环、(C6-C14芳基)烷基和C3-C8环烷基、(C6-C14芳基)烷基，其中(C6-C14芳基)烷基的环部分任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、单环C1-C6杂环和C3-C8环烷基。
在特别的实施方案中R3为任选被1至3个独立选自以下的取代基取代的哌啶基：C1-C8酰基、C1-C6烷基、杂环基(C1-C6烷基)，其中杂环基(C1-C6烷基)基团的环部分任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、单环C1-C6杂环、(C6-C14芳基)烷基和C3-C8环烷基，(C6-C14芳基)烷基，其中(C6-C14芳基)烷基的环部分任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、单环C1-C6杂环和C3-C8环烷基。
R3可适当的为任选被1至3个独立选自以下的取代基取代的哌啶-4-基：C1-C8酰基、C1-C6烷基、杂环基(C1-C6烷基)，其中杂环基(C1-C6烷基)基团的环部分任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、单环C1-C6杂环、(C6-C14芳基)烷基和C3-C8环烷基，(C6-C14芳基)烷基，其中(C6-C14芳基)烷基的环部分任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：卤素、-NH2、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、单环C1-C6杂环和C3-C8环烷基。
R3可适当的为被1至3个独立选自以下的取代基取代的哌啶基：杂环基(C1-C6烷基)，其中杂环基(C1-C6烷基)基团的环部分任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：卤素，和C1-C6烷基和(C6-C14芳基)烷基，其中(C6-C14芳基)烷基的环部分任选被1至3个卤素取代。
R3可适当的为被杂环基(C1-C6烷基)取代的哌啶基，其中杂环基(C1-C6烷基)基团的环部分任选被1至3个独立选自卤素和C1-C6烷基的取代基取代。
或R3可适当的为被(C6-C14芳基)烷基取代的哌啶基，其中(C6-C14芳基)烷基的环部分任选被1至3个卤素取代。
在一方面，n为0，A为-O-，r为1，Ar为3-吡啶基，R2为羟基，且R3为被1至3个独立选自以下的取代基取代的4-哌啶基：杂环基(C1-C6烷基)，其中杂环基(C1-C6烷基)基团的环部分任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：卤素，或C1-C6烷基和(C6-C14芳基)烷基，其中(C6-C14芳基)烷基的环部分任选被1至3个卤素取代。
在一方面，n为0，A为-O-，r为1，Ar为3-吡啶基，R2为羟基，且R3为被吡啶基甲基取代的4-哌啶基，其中吡啶基甲基的环部分被卤素取代。
在一方面，n为0，A为-O-，r为1，Ar为3-吡啶基，R2为羟基，且R3为被苄基取代的4-哌啶基，其中苄基的环部分任选被1至3个卤素取代。
在一方面，n为0，A为-O-，r为1，Ar为苯基，R2为-NHC(O)NR4R5，R4为C6-C14芳基，其任选被以下取代：R7R8NC(O)-，且R3为C1-C6烷基。
在一方面，n为0，A为-O-，r为1，Ar为在4-位取代的苯基，R2为-NHC(O)NR4R5，R4为苯基，在4-位被R7R8NC(O)-取代，R5为H，且R3为乙基。
在一方面，n为0，A为-O-，r为1，Ar为在4-位取代的苯基，R2为-NHC(O)NR4R5，R4为苯基，在4-位被R7R8NC(O)-取代，R7为(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-，R8为H，R5为H，且R3为乙基。
在一方面，n为0，A为-O-，r为1，Ar为在4-位取代的苯基，R2为-NHC(O)NR4R5，R4为苯基，在4-位被R7R8NC(O)-取代，R7为2-(二甲基氨基)乙基，R8为H，R5为H，且R3为乙基。
在一方面，n为0，A为-O-，r为1，Ar为在4-位取代的苯基，R2为-NHC(O)NR4R5，R4为苯基，在4-位被R7R8NC(O)-取代，R7和R8与它们相连的氮一起形成3-至7-元含氮杂环，其中至多两个杂环碳原子任选被-N(R9)-、-O-、或-S(O)q-代替，R5为H，且R3为乙基。
在一方面，n为0，A为-O-，r为1，Ar为在4-位取代的苯基，R2为-NHC(O)NR4R5，R4为苯基，在4-位被R7R8NC(O)-取代，R7和R8与它们相连的氮一起形成6-元含氮杂环，其中杂环的碳原子之一被-N(R9)-代替，R5为H，且R3为乙基。
在一方面，n为0，A为-O-，r为1，Ar为在4-位取代的苯基，R2为-NHC(O)NR4R5，R4为苯基，在4-位被R7R8NC(O)-取代，R7和R8与它们相连的氮一起形成6-元含氮杂环，其中杂环的碳原子之一被-N(R9)-代替，R9为C1-C6烷基，R5为H，且R3为乙基。
在一方面，n为0，A为-O-，r为1，Ar为在4-位取代的苯基，R2为-NHC(O)NR4R5，R4为苯基，在4-位被R7R8NC(O)-取代，R7和R8与它们相连的氮一起形成6-元含氮杂环，其中杂环的碳原子之一被-N(R9)-代替，R9为甲基，R5为H，且R3为乙基。
说明性的式1化合物包括以下化合物：
3-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚；
5-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]嘧啶-2-胺；
5-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]吡啶-3-酚；
1-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]脲；
N-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺；
1-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-甲基脲；
N-{2-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]乙基}乙酰胺；
N-(2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙基)乙酰胺；
3-[7-吗啉-4-基-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚；
{3-[7-吗啉-4-基-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}甲醇；
5-(1H-吲唑-4-基)-7-吗啉-4-基-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
5-{3-[1-(2-呋喃基甲基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚；
5-{3-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚；
5-(3-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
5-(3-{1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
5-[3-(1-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]吡啶-3-酚；
5-{3-[1-(3，4-二氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚；
5-(3-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
5-(3-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
5-(3-{1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
5-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]吡啶-3-酚；
5-{3-[1-(2，4-二氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚；
5-(3-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
N-[3-({4-[5-(5-羟基吡啶-3-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-基}甲基)吡啶-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺；
5-(3-{1-[(4，5-二甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
5-[3-(1-丁基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]吡啶-3-酚；
5-(3-{1-[(4-苄基哌嗪-1-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
5-{7-吗啉-4-基-3-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚；
5-(3-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
5-{7-吗啉-4-基-3-[1-(4-吡啶-4-基苄基)哌啶-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚；
4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(1，3-噻唑-2-基)脲；
[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酸2-(4-氨基苯基)乙酯；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-3-基脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(2-噻吩基)脲；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)羰基]苯基}脲；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺；
1-[4-(1，4′-联哌啶-1′-基羰基)苯基]-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}苯基)脲；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯甲酰胺；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺；
1-{4-[(3，3-二甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；
N-丁基-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺；
N-乙基-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-羧酸苄酯；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-哌啶-4-基脲；
4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯胺；
1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲；
1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-(2-噻吩基)脲；
1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲；
1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-(4-甲氧基苯基)脲；
1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-(4-氟苯基)脲；
1-(4-氰基苯基)-3-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)脲；
1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
4-(3-环丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺；
1-[4-(3-环丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
1-[4-(3-环丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
1-[4-(3-环丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(2-噻吩基)脲；
4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺；
1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-3-基脲；
1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲；
1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-(4-氟苯基)-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；
1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-甲基苯基)脲；
1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-甲基脲；
1-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
4-({[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-异唑-4-基脲；
1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(1H-吡咯-3-基)脲；
1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
4-{2-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚；
3-{3-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-{7-吗啉-4-基-3-[2-(4-丙酰基哌嗪-1-基)乙基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-(3-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-(3-{2-[4-(3，4-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-{3-[2-(4-异烟酰基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-(7-吗啉-4-基-3-{2-[4-(苯基乙酰基)哌嗪-1-基]乙基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-{3-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-{3-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-{3-[2-(4-丁基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-{3-[2-(4-异丁基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-(3-{2-[4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基]乙基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-{3-[2-(4-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-(7-吗啉-4-基-3-{2-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-(7-吗啉-4-基-3-{2-[4-(1H-吡咯-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-(3-{2-[4-(2-呋喃基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-{3-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸甲酯；
3-[5-(3-甲酰基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸甲酯；
[(7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3，5-二基)二-3，1-亚苯基]二甲醇；
3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸；
3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酰胺；
3-(7-吗啉-4-基-3-{3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-N-甲基苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酰胺；
3-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)苯甲酸；
3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
3-(3-氮杂环丁烷-3-基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-{3-[1-(2-氨基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-[3-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚；
3-(3-{1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
(11bS)-11，11b-二甲基-2，3，5，6，11，11b-六氢-1H-吲嗪并[8，7-b]吲哚-8-酚；
8-乙炔基-7-羟基二苯并[b，d]呋喃-3，4--二-羧酸二乙酯；
3-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
3-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(2-噻吩基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺；
1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-嘧啶-5-基脲；
1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}脲；
1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}脲；
叔丁基甲基{2-[({4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]乙基}氨基甲酸酯；
1-[2-(甲基氨基)乙基]-3-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}脲；
1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(2-噻吩基)脲；
1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(3-噻吩基)脲；
4-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-{7-吗啉-4-基-3-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-[3-(1-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚；
3-{3-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
4-[5-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-{7-吗啉-4-基-3-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
4-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-{5-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(4-{3-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(4-{7-吗啉-4-基-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)脲；
1-[4-(3-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-[2-(二甲基氨基)乙基]脲；
1-(4-{3-[1-(4-氯-2-氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-[2-(二甲基氨基)乙基]脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-(3-{1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-(3-{1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-{4-[3-(1-丁基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(4-{7-吗啉-4-基-3-[1-(4-吡啶-4-基苄基)哌啶-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(4-{7-吗啉-4-基-3-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[3-(1-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}脲；
1-[4-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
4-[5-(4-{[(4-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
1-[4-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
4-(5-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-[5-(4-{[(甲氧基羰基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
1-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(3-氯苯基)脲；
5-(3-{1-[(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
3-{3-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
{5-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]吡啶-3-基}甲醇；
[5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基]甲醇；
4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯胺；
[3-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]甲醇；
{3-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}甲醇；
4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺；
1-{4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(4-甲基苯基)脲；
1-{4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(4-氟苯基)脲；
1-{4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
4-[({4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
1-{4-[3-(2-羟基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-{4-[3-(2-羟基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[3-(2-羟基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(4-甲氧基苯基)脲；
1-{4-[3-(2-羟基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-苯基脲；
3-{[5-(4-氨基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
3-[(7-吗啉-4-基-5-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
1-{4-[3-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-苯基脲；
1-(4-{3-[(1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-苯基脲；
1-(4-{3-[(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-苯基脲；
1-[4-(3-{[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-苯基脲；
1-[4-(7-吗啉-4-基-3-{[1-(4-吡啶-4-基苄基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-苯基脲；
1-(4-{3-[(1-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-苯基脲；
3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚；
3-[7-吗啉-4-基-3-(2-吡啶-2-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚；
4-氯-N-(4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯基)苯甲酰胺；
1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-[4-(3-甲基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-3-基脲；
1-[4-(3-甲基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(2-噻吩基)脲；
1-[4-(3-甲基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(3-噻吩基)脲；
3-{3-[4-(二甲基氨基)丁基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-{3-[4-(甲基氨基)丁基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-[3-(4-氨基丁基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚；
3-[7-吗啉-4-基-3-(4-吡咯烷-1-基丁基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚；
3-{3-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)丁基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺；
4-[(4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
[1-(4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯；
N-(2-乙酰氨基乙基)-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺；
N-苄基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-吡啶-3-基苯甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰基)氨基]苯基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
N-乙基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
N，N-二乙基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
N-环丙基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
N-叔丁基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-[(1S)-1-苯基乙基]苯甲酰胺；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]苯甲酰胺；
N-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
3-{7-吗啉-4-基-3-[4-(哌啶-1-基羰基)苄基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-{7-吗啉-4-基-3-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苄基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-(7-吗啉-4-基-3-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
N-(2-呋喃基甲基)-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]苯甲酰胺；
{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酸叔丁酯；
[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]乙酸叔丁酯；
(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)乙酸叔丁酯；
2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-N-吡啶-3-基乙酰胺；
2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-N-甲基乙酰胺；
2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酰胺；
N-(4-氟苯基)-2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酰胺；
{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酸；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸甲酯；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸；
4-({5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}甲基)苯甲酸甲酯；
4-{[5-(3-氟-5-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸甲酯；
和[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]乙酸。
说明性的式1化合物包括以下化合物：
1-{4-[(2，2-二甲基肼基)羰基]苯基}-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-硝基苯基)脲；
1-(4-氨基苯基)-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺；
3-[5-(4-{[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸；
4-[({4-[3-(3-氨基甲酰基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]苯基}脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(6-氟吡啶-3-基)甲基]氨基}苯基)脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}苯基)脲；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[({4-[3-(1-甲基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
1-{4-[3-(1-甲基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-吡啶-3-基苯甲酰胺；
N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吗啉-4-甲酰胺；
3-(二甲基氨基)-N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]苯甲酰胺；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]脲；
4-(二甲基氨基)-N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-[4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)苯基]脲；
N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-1-甲基脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲；
N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-吡咯烷-1-基哌啶-1-甲酰胺；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲；
N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺；
4-乙基-N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲；
1-{4-[3-(1-甲基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
1-{4-[3-(1-甲基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(4-硝基苯基)脲；
N-[4-({[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]甲磺酰胺；
1-(4-氨基苯基)-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)脲；
1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
4-{[(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；
4-{[(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
5-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)吡啶-2-羧酸甲酯；
5-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)吡啶-2-羧酸；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-3-基}脲；
和N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。
式1说明性的化合物包括以下化合物：
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(3-(4-(3-甲基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(3-甲基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
1-(4-(3-甲基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(3-甲基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(3-(4-(7-吗啉代-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(7-吗啉代-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
1-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(7-吗啉代-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲；
和1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(7-吗啉代-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲。
由于一些本发明的化合物在吗啉环中具有不对称碳原子，本发明包括本文以及权利要求中所述的式1的化合物的外消旋化合物以及单独的对映体形式。实施例化合物的异构体或其手性前体的混合物可根据本身已知的方法分离为单独的异构体，例如分步结晶，吸咐色谱法或其它合适的分离方法。所得外消旋化合物可在引入合适的成盐基团(groupings)后以通常方式分离为对映体，例如通过用旋光的成盐试剂形成非对映异构的盐的混合物，将该混合物分离为非对映异构的盐且将分离的盐转化为游离化合物。该对映体形式也可通过手性高压液体色谱法柱通过分级分离(fractionation)分离。
本发明还包括药物组合物，其包含有效量的式1的3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶化合物和药学可接受的载体。该化合物可以药学可接受的前药，水合的盐，如药学可接受的盐，或其混合物提供。
在另一方面，本发明提供合成式1的化合物的方法，包括：将式(R2)r-Ar-B(OH)2的硼酸与5-卤代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶2反应：
Figure BPA00001219356800341
其中X为卤素，且A，Ar，R1，n，R2，r和R3，如式1定义；
从而制备3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶1。
在一方面，本发明提供合成的式1的化合物的方法进一步包括：(a)将式3的2，4，6-三卤代-5-硝基嘧啶与胺4反应以取代嘧啶的4位的卤素原子
Figure BPA00001219356800343
从而制备5：
(b)将二卤代嘧啶5与胺R3-NH2反应，将嘧啶环的6位的卤素原子用基团R3-NH-代替；
c)还原反应的产物以将嘧啶环5位的硝基转化为氨基而不去除嘧啶2位的卤素原子；
d)重氮化和环化该二氨基嘧啶；
从而制备3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶2。
代表性″药学可接受的盐″包括但不限于，例如，水溶性和水不溶性盐，如乙酸盐，氨芪磺酸盐(amsonate)(4，4-二氨基均二苯代乙烯-2，2-二磺酸盐)，苯磺酸盐，苯甲酸盐(benzonate)，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，丁酸盐，依地酸钙盐，樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，柠檬酸盐，克拉维酸盐(clavulariate)，二盐酸盐，依地酸盐，乙二磺酸盐，丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，乙醇酰对氨基苯胂酸盐，六氟磷酸盐，己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)，海巴明盐(hydrabamine)，氢溴化物，盐酸盐，羟基萘甲酸盐，碘化物，异硫代羟酸盐(isothionate)，乳酸盐，乳糖醛酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，N-甲基葡糖胺铵盐，3-羟基-2-萘甲酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐(4，4′-亚甲基二-3-羟基-2-萘甲酸盐，或双羟萘酸盐)，泛酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐(diphosphate)，苦味酸盐，聚半乳糖醛酸盐，丙酸盐，对甲苯磺酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，磺基水杨酸盐，舒拉明盐(suramate)，鞣酸盐，酒石酸盐，8-氯茶碱盐(teoclate)，甲苯磺酸盐，三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸盐。
″有效量″当用于本发明的3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶化合物时为在受试者中有效抑制mTOR或PI3K的量。
以下缩写在本文使用且具有指示的定义：ACN为乙腈，AcOH为乙酸。ATP为三磷酸腺苷。BOC为叔丁氧基羰基。CeliteTM为熔融煅烧的(flux-calcined)硅藻土。CeliteTM为World Minerals Inc的注册商标。CHAPS为(3-[(3-胆胺丙基)二甲基胺]-1-丙烷磺酸，DEAD为二乙基偶氮二甲酸酯，DIAD为二异丙基偶氮二甲酸酯，DMAP为二甲基氨基吡啶，DME为1，2-二甲氧基乙烷，DMF为N，N-二甲基甲酰胺，DMF-DMA为二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，且DMSO为二甲亚砜。DPBS为Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水制剂。EDCI为3’-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺或水溶性碳二亚胺，EDTA为乙二胺四乙酸，ESI代表电喷雾离子化，EtOAc为乙酸乙酯，且EtOH为乙醇。HBTU为O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲
Figure BPA00001219356800361
-六氟-磷酸盐，HEPES为4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸，GMF为玻璃微纤维，HOBT为N-羟基苯并三唑，Hunig’s Base为二异丙基乙基胺，HPLC为高压液相色谱法，LPS为脂多糖。MeCN为乙腈，MeOH为甲醇，MS为质谱分析，且NEt3为三乙胺。Ni(Ra)为RaneyTM镍，一种当一块镍-铝合金用浓氢氧化钠处理时制得的海绵-金属催化剂。RaneyTM为W.R.Grace and Company的注册商标。NMP为N-甲基吡咯烷酮，NMR为核磁共振，PBS为磷酸盐-缓冲盐水(pH 7.4)，RPMI 1640为缓冲液(∑-Aldrich Corp.，St.Louis，MO，USA)，SDS为十二烷基硫酸盐(钠盐)，SRB为磺基罗丹明B，TCA为三氯乙酸，TFA为三氟乙酸，THF为四氢呋喃，THP为四氢-2H-吡喃-2-基。TLC为薄层色谱法且TRIS为三(羟基甲基)氨基甲烷。
以下定义用于本发明的3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶化合物，除非另有所述。通常，给定基团中存在的碳原子数指定为“Cx-Cy”，其中x和y分别为下限和上限。例如，指定为“C1-C6”的基团包含1至6个碳原子。本文的定义中使用的碳数是指碳骨架和碳支链，但不包括取代基的碳原子，如烷氧基取代等。
“酰基”是指连接至包含1至8个碳原子的部分的羰基，该部分为直链、支链或环状的构型或其组合，且通过羰基官能团连接至母体结构。该部分可为饱和或不饱和的，脂族或芳族，和碳环的或杂环的。该部分中一个或多个碳可被氧、氮(例如，羧酰胺基)或硫代替，只要与母体的连接点保持在羰基。C1-C8酰基的实例包括乙酰基-、苯甲酰基-、烟酰基、丙酰基-、异丁酰基-、草酰基-、叔丁氧基羰基-、苄基氧基羰基、吗啉基羰基等。酰基可为未取代的或被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、或C3-C8环烷基。
″烯基″是指包含2-10个碳原子和至少一个双键的直链或支链的不饱和烃。C2-C10烯基的实例包括，但不限于，乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、仲丁烯、1-戊烯、2-戊烯、异戊烯、1-己烯、2-己烯、3-己烯、异己烯、1-庚烯、2-庚烯、3-庚烯、1-辛烯、2-辛烯、3-辛烯、4-辛烯、1-壬烯、2-壬烯、3-壬烯、4-壬烯、1-癸烯、2-癸烯、3-癸烯、4-癸烯和5-癸烯。烯基可为未取代的或被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8环烷基。
″烷氧基”是指基团R-O-，其中R为如下定义的烷基。示例性C1-C6烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可为未取代的或被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-O(C1-C6烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C11-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、C3-C8环烷基、卤代烷基-、氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧酰胺基烷基-、或-NO2。
“(烷氧基)羰基”是指基团烷基-O-C(O)-。(烷氧基)羰基可为未取代的或被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：卤素、羟基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-O(C1-C6烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、C3-C8环烷基、卤代烷基-、氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧酰胺基烷基-、或-NO2。示例性(C1-C6烷氧基)羰基包括但不限于CH3-O-C(O)-、CH3CH2-O-C(O)-、CH3CH2CH2-O-C(O)-、(CH3)2CH-O-C(O)-、CH3CH2CH2CH2-O-C(O)-和叔丁氧基羰基。
“烷基”是指烃链，其可为直链或支链的链，包含指示数量的碳原子。例如，C1-C10是指该基团可在其中具有1至10(包括在内的)个碳原子。在没有任何数值指示的情况下，″烷基″为在其中具有1至6(包括在内的)个碳原子的链(直链或支链的)。C1-C6烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。烷基可为未取代的或被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、C3-C8环烷基、卤代烷基-、氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧酰胺基烷基-、或-NO2。
″(烷基)酰胺基-″是指-C(O)NH-基团，其中所述基团的氮原子连接至烷基，如上定义。(C1-C6烷基)酰胺基的代表性实例包括，但不限于，-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH(CH3)CH2CH3、-C(O)NH-C(CH3)3和-C(O)NHCH2C(CH3)3。
″(烷基)氨基-″是指-NH基团，所述基团的氮原子连接至烷基，如上定义。(C1-C6烷基)氨基的代表性实例包括，但不限于-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH(CH3)CH2CH3和-NH-C(CH3)3。(烷基)氨基可为未取代的或被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、C3-C8环烷基、卤代烷基-、氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧酰胺基烷基-、或-NO2。
“烷基羧基”是指通过羧基(C(O)-O-)官能团的氧原子连接至母体结构的如上定义的烷基。C1-C6烷基羧基的实例包括乙酰氧基、乙基羧基、丙基羧基和异戊基羧基。
″(烷基)羧酰胺基-″是指-NHC(O)-基团，其中所述基团的羰基碳原子连接至烷基，如上定义。(C1-C6烷基)羧酰胺基的代表性实例包括，但不限于，-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、-NHC(O)-C(CH3)3和-NHC(O)CH2C(CH3)3。
“亚烷基″、“亚烯基”和“亚炔基”是指本文定义的烷基、烯基和炔基的亚型，包括与烷基、烯基和炔基相同的残基，但在化学结构内具有两个连接点。C1-C6亚烷基的实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)。同样，C2-C6亚烯基的实例包括亚乙烯基(-CH＝CH-和亚丙烯基(-CH＝CH-CH2-)。C2-C6亚炔基的实例包括亚乙炔基(-C≡C-)和亚丙炔基(-C≡C-CH2-)。
″烷基硫基″是指具有1至6个碳原子的直链或支链的基团，其通过硫原子连接至母体结构。C1-C6烷基硫基的实例包括甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基和正己基硫基。
“炔基″是指分别包含2-10个碳原子和至少一个三键的直链或支链的不饱和烃。C2-C10炔基的实例包括，但不限于，乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、异丁炔、仲丁炔、1-戊炔、2-戊炔、异戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、异己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、1-辛炔、2-辛炔、3-辛炔、4-辛炔、1-壬炔、2-壬炔、3-壬炔、4-壬炔、1-癸炔、2-癸炔、3-癸炔、4-癸炔和5-癸炔。炔基可为未取代的或被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基和C3-C8环烷基。
″酰胺基(芳基)-″是指芳基，如下定义，其中芳基的氢原子之一被1个或多个-C(O)NH2基团代替。酰胺基(C6-C14芳基)-基团的代表性实例包括2-C(O)NH2-苯基、3-C(O)NH2-苯基、4-C(O)NH2-苯基、1-C(O)NH2-萘基和2-C(O)NH2-萘基。
″氨基(烷基)-″是指烷基，如上定义，其中1个或多个烷基的氢原子被-NH2代替。氨基(C1-C6烷基)基团的代表性实例包括，但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(NH2)CH3、-CH2CH(NH2)CH2CH3、-CH(NH2)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2NH2)、-CH2CH2CH2CH2CH2NH2和-CH2CH2CH(NH2)CH2CH3。氨基(烷基)基团可为未取代的或被1个或2个以下基团取代：C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、C3-C8环烷基和C1-C6烷基，其可相同或不同。
″芳基″是指芳香烃基。如果没有另外指示，在该说明书中术语芳基是指C6-C14芳基。C6-C14芳基的实例包括，但不限于，苯基、1-萘基、2-萘基、3-联苯-1-基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基和苊基。芳基可为未取代的或被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6全氟烷基-、卤素、卤代烷基-、羟基、C1-C6羟基烷基-、-NH2、氨基烷基-、二烷基氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、或-NO2。
″(芳基)烷基″是指烷基，如上定义，其中一个或多个烷基的氢原子被如上定义的C6-C14芳基代替。(C6-C14芳基)烷基部分包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。(芳基)烷基可为未取代的或被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：卤素、-NH2、羟基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C11-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、C3-C8环烷基、卤代烷基-、氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧酰胺基烷基-、或-NO2。
“(芳基)氨基″是指式芳基-NH-的基团，其中″芳基″如上定义。(C6-C14芳基)氨基的实例包括，但不限于，苯氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基等。(芳基)氨基可为未取代的或被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、或C3-C8环烷基。
″(芳基)氧基″是指基团Ar-O-，其中Ar为芳基，如上定义。示例性(C6-C14芳基)氧基包括但不限于苯基氧基、α-萘基氧基和β-萘基氧基。(芳基)氧基可为未取代的或被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、卤代烷基-、羟基、C1-C6羟基烷基-、-NH2、氨基烷基-、-二烷基氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、或-NO2。
″环烷基″是指包含3-8个碳原子的单环、饱和烃环。C3-C8环烷基的代表性实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可为未取代的或独立地被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、或C3-C8环烷基、卤代烷基-、氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧酰胺基烷基-、或-NO2。此外，环烷基环的相同碳原子上的每任何两个氢原子可被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基或该两个氢原子可被亚烷基二氧基代替，以使得亚烷基二氧基，当与其连接的碳原子在一起时，形成包含两个氧原子的5-至7-元杂环。
″双环环烷基″是指包含6-10个碳原子的双环、饱和烃环体系。C6-C10双环环烷基的代表性实例包括，但不限于，顺-1-萘烷基、反-2-萘烷基、顺-4-全氢茚满基和反-7-全氢茚满基。双环环烷基可为未取代的或独立地被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、或C3-C8环烷基、卤代烷基-、氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧酰胺基烷基-、或-NO2。此外，双环环烷基环的相同碳原子上的每任何两个氢原子可被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基或该两个氢原子可被亚烷基二氧基代替，以使得亚烷基二氧基，当与其连接的碳原子在一起时，形成包含两个氧原子的5-至7-元杂环。
″羧酰胺基烷基-″是指通过如上定义的亚烷基连接至母体化合物的伯羧基酰胺(-CONH2)，仲羧基酰胺(CONHR′)或叔羧基酰胺(CONR′R″)，其中R′和R″为选自以下的相同或不同的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、或C3-C8环烷基。示例性C1-C6羧酰胺基烷基-基团包括但不限于NH2C(O)-CH2-、CH3NHC(O)-CH2CH2-、(CH3)2NC(O)-CH2CH2CH2-、CH2＝CHCH2NHC(O)-CH2CH2CH2CH2-、HCCCH2NHC(O)-CH2CH2CH2CH2CH2-、C6H5NHC(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、3-吡啶基NHC(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2-、和环丙基-CH2NHC(O)-CH2CH2C(CH3)2CH2-。
“环烯基”是指包含3-10个碳原子的非芳族、碳环，且在环体系中具有一个或多个碳-碳双键。“环烯基”可为单一环或可为多环。多环结构可为桥接的或稠合的环结构。环烯基可为未取代的或独立地被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、或C3-C8环烷基、卤代烷基-、氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧酰胺基烷基-、或-NO2。此外，环烯基环的相同碳原子上的每任何两个氢原子可被氧原子代替以形成氧代(＝O)取代基或该两个氢原子可被亚烷基二氧基代替，以使得亚烷基二氧基，当与其连接的碳原子在一起时，形成包含两个氧原子的5-至7-元杂环。C3-C10环烯基的实例包括，但不限于，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、4，4a-八氢化萘-3-基和环辛烯基。
″二(烷基)氨基-″是指连接有两个如上定义的烷基的氮原子。各烷基可独立地选自烷基。二(C1-C6烷基)氨基-基团的代表性实例包括，但不限于，-N(CH3)2、-N(CH2CH3)(CH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、-N(CH(CH3)2)(CH3)、-N(CH2CH(CH3)2)2、-NH(CH(CH3)CH2CH3)2、-N(C(CH3)3)2、-N(C(CH3)3)(CH3)和-N(CH3)(CH2CH3)。氮原子上的两个烷基，当与它们连接的氮在一起时，可形成3-至7-元含氮杂环，其中至多两个杂环碳原子可被-N(R)-、-O-、或-S(O)r-代替。R为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、氨基(C1-C6烷基)、或芳基氨基。变量r为0、1或2。
″卤″或“卤素”为-F、-Cl、-Br或-I。
″卤代烷基″是指烷基，如上定义，其中一个或多个烷基的氢原子被-F、-Cl、-Br、或-I代替。各取代可独立地选自-F、-Cl、-Br、或-I。C1-C6卤代烷基的代表性实例包括，但不限于-CH2F、-CCl3、-CF3、CH2CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2Cl)。
“杂芳基”是指包含至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的5-10-元单环和双环芳族基，例如其可适当地包含1至3个杂原子。单环C1-C5杂芳基的实例包括，但不限于，吡咯基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、异
Figure BPA00001219356800431
唑基、呋喃基、呋咱基、唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基(thiophenyl)、吡唑基、三唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、N-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。C1-C9双环杂芳基的实例包括但不限于，苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、苯并异
Figure BPA00001219356800433
唑基、苯并
Figure BPA00001219356800434
唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、异吲哚基和吲唑基。杂芳基可为未取代的或被一个或多个以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、卤代烷基-、羟基、C1-C6羟基烷基-、-NH2、氨基烷基-、二烷基氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、或-NO2。
“杂芳基(烷基)″是指烷基，如上定义，其中一个或多个烷基的氢原子被如上定义的杂芳基代替。杂芳基(C1-C6烷基)部分包括2-吡啶基甲基、2-噻吩基乙基、3-吡啶基丙基、2-喹啉基甲基、2-吲哚基甲基等。杂芳基(烷基)基团可为未取代的或被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、单环C1-C6杂环、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、或C3-C8环烷基。
“(杂芳基)氧基″是指基团Het-O-，其中Het为如上定义的杂芳基。示例性(C1-C9杂芳基)氧基包括但不限于吡啶-2-基氧基、吡啶-3-基氧基、嘧啶-4-基氧基和
Figure BPA00001219356800441
唑-5-基氧基。(杂芳基)氧基可为未取代的或被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：C1-C6烷基、卤素、卤代烷基-、羟基、C1-C6羟基烷基-、-NH2、氨基烷基-、二烷基氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、或-NO2。
术语“杂原子”是指硫，氮，或氧原子。
“杂环”是指包含至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的3-10-元单环和双环基团，例如其可适当包含1至3个杂原子。杂环可为饱和或部分饱和的。示例性C1-C9杂环基团包括但不限于氮丙啶、氧杂环丙烷、硫杂丙环、吡咯啉、吡咯烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫戊环、哌啶、四氢吡喃、吡喃、四氢噻喃(thiane)、噻喃(thiine)、哌嗪、嗪、噻嗪、二噻烷、二
Figure BPA00001219356800443
烷、四氢喹啉和四氢异喹啉。
“杂环基(烷基)″是指烷基，如上定义，其中一个或多个烷基的氢原子被如上定义的杂环基团代替。杂环基(C1-C6烷基)部分包括1-哌嗪基乙基、4-吗啉基丙基、6-哌嗪基己基等。杂环基(烷基)基团可为未取代的或被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、单环C1-C6杂环、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、或C3-C8环烷基。
“羟基烷基-″是指如上定义的烷基，其中一个或多个烷基的氢原子被羟基代替。C1-C6羟基烷基-部分的实例包括，例如，-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH2OH和高级同系物。
“羟基烯基-″是指包含3-6个碳原子和至少一个双键的直链或支链的烃，并在一个或多个sp3碳原子上被羟基取代。C3-C6羟基烯基-部分的实例包括化学基团如-CH＝CHCH2OH、-CH(CH＝CH2)OH、-CH2CH＝CHCH2OH、-CH(CH2CH＝CH2)OH、-CH＝CHCH2CH2OH、-CH(CH＝CHCH3)OH、-CH＝CHCH(CH3)OH、-CH2CH(CH＝CH2)OH和高级同系物。
“单环杂环”是指单环环烷基或环烯基，其中1-4个环碳原子独立地被N，O或S原子代替。单环杂环的环可通过氮、硫或碳原子连接。单环C1-C6杂环基团的代表性实例包括，但不限于，哌啶基、1，2，5，6-四氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、
Figure BPA00001219356800451
嗪基、噻嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基和高哌啶基。单环杂环基团可为未取代的或被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：C1-C8酰基、C1-C6烷基、杂环基(C1-C6烷基)、(C6-C14芳基)烷基、卤素、C1-C6卤代烷基-、羟基、C1-C6羟基烷基-、-NH2、氨基烷基-、-二烷基氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、(C6-C14芳基)烷基-O-C(O)-、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、或-NO2。
“双环杂环”是指双环环烷基或双环环烯基，其中1-4个环碳原子独立地被N，O或S原子代替。双环杂环的环可通过氮、硫或碳原子连接。双环C1-C9杂环基团的代表性实例包括，但不限于，二氢吲哚基，四氢异喹啉基、四氢喹啉基和苯并二氢吡喃基。双环杂环基团可为未取代的或被1个或多个，例如1至3个相同或不同的以下基团取代：C1-C8酰基、C1-C6烷基、杂环基(C1-C6烷基)、(C6-C14芳基)烷基、卤素、C1-C6卤代烷基-、羟基、C1-C6羟基烷基-、-NH2、氨基烷基-、-二烷基氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、(C6-C14芳基)烷基-O-C(O)-、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-、或-NO2。
“全氟烷基-”是指具有两个或更多个氟原子的直链或支链的烃。C1-C6全氟烷基-基团的实例包括CF3、CH2CF3、CF2CF3和CH(CF3)2。
本文使用的术语“任选取代的”，除非另有所述，是指至少一个氢原子例如任选取代的基团的1至3个原子被以下取代：卤素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羟基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、或C3-C8环烷基。
″受试者″为哺乳动物，例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪，或非人灵长类、如猴、黑猩猩、狒狒或大猩猩。
本发明的3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶化合物显示PI3K抑制活性，因此，可用于抑制其中PI3K起作用的异常细胞生长。因此，3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶化合物可有效治疗与PI3K的异常细胞生长作用相关的疾病，如再狭窄、动脉粥样硬化、骨病、关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化、炎症、血管发生、免疫疾病、胰腺炎、肾疾病、癌症等。特别是，本发明的3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶化合物具有优异的癌细胞生长抑制作用且能有效治疗癌症，优选所有类型的实体癌和恶性淋巴瘤，且尤其是，白血病、皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、脑肿瘤、晚期肾细胞癌、急性成淋巴细胞性白血病、恶性黑素瘤、软组织或骨肉瘤等。
本发明的3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶化合物显示mTOR抑制活性，因此，可用于抑制其中mTOR起作用的异常细胞生长。因此，3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶化合物可有效治疗与mTOR的异常细胞生长作用相关的疾病，如再狭窄、动脉粥样硬化、骨病、关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化、炎症、血管发生、免疫疾病、胰腺炎、肾疾病、癌症等。特别是，本发明的3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶化合物具有优异的癌细胞生长抑制作用且有效治疗癌症，优选所有类型的实体癌和恶性淋巴瘤，且尤其是、白血病、皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、脑肿瘤、晚期肾细胞癌、急性成淋巴细胞性白血病、恶性黑素瘤、软组织或骨肉瘤等。
当给药于动物，本发明的化合物或其药学可接受的盐可以自身给药或作为包含药学可接受的载体或溶媒(vehicle)的组合物的成分给药。本发明的组合物可使用以下方法制备，该方法包括混合本发明的化合物或其药学可接受的盐和生理可接受的载体、赋形剂、或稀释剂。混合可使用本领域熟知的方法进行。
包含本发明的化合物或其药学可接受的盐的该组合物可口服给药，或通过任何其它方便的途径，例如，通过输注或推注，通过上皮或粘膜皮肤层(例如，口服、直肠的、阴道和肠粘膜等)吸收，且可与另一治疗剂一起给药。可全身或局部给药。可使用各种已知的递送系统，包括包囊在脂质体中，微粒，微胶囊和胶囊。
给药方法包括，但不限于，皮内、肌内、腹腔内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、大脑内、阴道内、经皮、直肠的、吸入、或局部，特别是给药于耳、鼻、眼或皮肤。在一些情况下，给药可通过将本发明的化合物或其药学可接受的盐释放入血流而完成。给药方式由医生判断。
在一方面，本发明的化合物或其药学可接受的盐口服给药。
在另一方面，本发明的化合物或其药学可接受的盐静脉内给药。
在另一方面，可理想地局部给药本发明的化合物或其药学可接受的盐。这可通过以下实现，例如，外科手术过程中局部输注，局部施用，例如，与外科手术后的创伤敷料结合，通过注射，通过导管，通过栓剂或水肿，或通过植入，所述植入为多孔、非多孔或胶状材料，包括膜，如硅胶(silastic)膜，或纤维。
在某些方面，可理想地通过任何合适的途径将本发明的化合物或其药学可接受的盐引入中枢神经系统，循环系统或胃肠道，包括心室内、鞘内注射，脊柱旁注射，硬膜外注射，灌肠剂，和邻近周围神经注射。心室内导管，例如，可有助于连接至贮器的心室内注射，如奥马耶贮器。
也可使用肺部给药，例如，通过使用吸入器或喷雾器，且与烟雾化试剂一起配制，或通过在碳氟化合物或合成的肺部表面活性剂中灌注。在某些方面，本发明的化合物或其药学可接受的盐可与常规粘合剂和赋形剂如甘油三酯配制为栓剂。
在另一方面，本发明的化合物或其药学可接受的盐可通过本领域已知的方法在囊泡中递送，该囊泡特别是脂质体。
在另一方面，本发明的化合物或其药学可接受的盐可通过本领域已知的方法以控释体系或缓释体系递送。在一方面，可使用泵。在另一方面，可使用聚合物材料。
在另一方面，控释或缓释体系可放置在靠近本发明的化合物或其药学可接受的盐的靶点的位置，例如，生殖器，从而仅需要一小部分全身给药。
本发明的组合物可任选包含适合量的药学可接受的赋形剂。
该药学可接受的赋形剂可为液体，如水和油，包括以下那些，石油，动物，植物，或合成源的，如花生油，大豆油，矿物油，芝麻油等。该赋形剂可为盐水，阿拉伯胶，明胶，淀粉糊，滑石，角蛋白，胶体二氧化硅，尿素等。此外，可使用辅助剂，稳定剂，增稠剂，润滑剂和着色剂。在一方面，当给药于动物时赋形剂为无菌的。该赋形剂应在制备和储存条件下稳定，且应防止微生物的污染作用。当静脉内给药时，本发明实践中水为特别有用的赋形剂。盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可用作液体赋形剂，特别是用于可注射的溶液。合适的赋形剂还包括淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，麦芽，大米，面粉，白垩，硅胶，硬脂酸钠，甘油单硬脂酸酯，滑石，氯化钠，脱脂奶粉，甘油，丙烯，乙二醇，水，乙醇等。本发明的组合物，如果需要的话，也可包含本领域已知的微量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
液体载体可用于制备溶液，悬浮液，乳剂，糖浆和酏剂。本发明的化合物或其药学可接受的盐可溶于或悬浮于药学可接受的液体载体如水，有机溶剂，它们的混合物，或药学可接受的油或脂肪。该液体载体可包含其它合适的药物添加剂，包括增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，增甜剂，增味剂，悬浮剂，增稠剂，颜料，粘度调节剂，稳定剂，或渗透压调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的实例包括水(尤其包括上述添加剂，例如，纤维素衍生物，包括羧甲基纤维素钠溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如，二醇)和它们的衍生物，和油(例如，分馏椰子油和花生油)。对于肠胃外给药，该载体也可为油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体在肠胃外给药的无菌液体形式组合物中使用。用于加压组合物的液体载体可为卤代烃或其它药学可接受的推进剂。
本发明的组合物可为以下形式：溶液，悬浮液，乳剂，片剂，丸剂(pills)，弹丸剂(pellets)，胶囊，包含液体的胶囊，粉末，缓释制剂，栓剂，乳剂，气溶胶，喷雾剂，悬浮液，或任何其它适合使用的形式。在一方面，该组合物为胶囊形式。
在一方面，本发明的化合物或其药学可接受的盐根据已知的方法配制为适合口服给药于人的组合物。用于口服递送的组合物可为以下形式：例如片剂，锭剂，含剂形式，糖锭，水性或油性悬浮液或溶液，颗粒，粉末，乳剂，胶囊，糖浆，或酏剂。口服给药的组合物可包含一种或多种试剂，例如，甜味剂如果糖，阿司帕坦或糖精；增味剂如薄荷，冬青油，或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药物可口的制剂。在粉末中，该载体可为微细固体，其为与本发明的微细化合物或其药学可接受的盐的混合物。在片剂中，本发明的化合物或其药学可接受的盐与具有所需压制特性的载体以合适的比例混合，且压制成所需形状和尺寸。该粉末和片剂可包含至多约99％的本发明的化合物或其药学可接受的盐。
胶囊可包含本发明的化合物或其药学可接受的盐与惰性填料和/或稀释剂的混合物，该惰性填料和/或稀释剂如药学可接受的淀粉(例如，玉米淀粉，马铃薯淀粉，或木薯淀粉)，糖，人造甜味剂，粉状纤维素(如结晶和微晶纤维素)，面粉，明胶，胶质等。
片剂制剂可通过常规压制，湿法制粒，或干法制粒方法制备，且使用药学可接受的稀释剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，表面改性剂(包括表面活性剂)，悬浮剂或稳定剂(包括，但不限于，硬脂酸镁，硬脂酸，月桂基硫酸钠，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，明胶，纤维素，甲基纤维素，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，聚乙烯基吡咯烷，海藻酸，阿拉伯胶，黄原胶，柠檬酸钠，复合硅酸盐，碳酸钙，甘氨酸，蔗糖，山梨醇，磷酸二钙，硫酸钙，乳糖，高岭土，甘露醇，氯化钠，低熔点蜡，和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括，但不限于，泊洛沙姆188，苯扎氯铵，硬脂酸钙，鲸蜡硬脂醇，聚西托醇乳化蜡，脱水山梨醇酯，胶体二氧化硅，磷酸盐，十二烷基硫酸钠，硅酸铝镁和三乙醇胺。
而且，当为片剂或丸剂形式时，该组合物可被包衣以延迟在胃肠道中崩解和吸收，从而在延长的时间提供持续的作用。围绕渗透活性的驱动化合物或该化合物的药学可接受的盐的选择性渗透膜也适用于口服给药的组合物。在这些后面的平台中，源自胶囊周围的环境的流体可被驱动化合物吸收，其膨胀以将试剂或试剂组合物通过孔转移。这些递送平台可提供基本上零级递送曲线，与即刻释放制剂的尖峰曲线(spiked profiles)完全不同。也可使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可包括标准赋形剂如甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁。在一方面，该赋形剂为药物级别。
在另一方面，本发明的化合物或其药学可接受的盐可配制为静脉内给药。通常，用于静脉内给药的组合物包含无菌等渗水性缓冲液。当需要时，该组合物也可包含增溶剂。用于静脉内给药的组合物可任选包含局部麻醉剂如利多卡因以减少在注射位点的疼痛。通常，该成分单独地或与单位剂型混合而提供，例如，在指示活性剂的量的密封的容器如安瓿或囊中作为干燥的冻干粉末或无水浓缩物。当本发明的化合物或其药学可接受的盐要通过输注给药时，其可使用，例如，包含无菌药物级别的水或盐水的输注瓶配药。当本发明的化合物或其药学可接受的盐通过注射给药时，可提供一安瓿的无菌注射用水或盐水以使在给药前将该成分混合。
在另一方面，本发明的化合物或其药学可接受的盐可通过使用经皮贴片经皮给药。经皮给药包括穿过身体表面和身体通道的表层(包括上皮和粘膜组织)的给药。这些给药可使用本发明的化合物或其药学可接受的盐，以洗剂，乳膏，泡沫，贴片，悬浮液，溶液和栓剂(例如，直肠的或阴道)进行。
经皮给药可通过使用包含本发明的化合物或其药学可接受的盐和载体的经皮贴片实现，该载体对本发明的化合物或其药学可接受的盐是惰性的，对皮肤是无毒的，且允许将药物通过皮肤全身吸收递送至血流。该载体可为任何形式，如乳膏或软膏，糊剂，凝胶，或闭合装置。该乳膏或软膏可为水包油或油包水形式的粘稠液体或半固体乳剂。由分散在含活性成分的石油或亲水性石油中的吸收性粉末构成的糊剂也可为合适的。可使用多种闭合装置以将本发明的化合物或其药学可接受的盐释放进入血流，如覆盖含本发明的化合物或其药学可接受的盐的贮器(有或没有载体)的半渗透膜，或包含活性成分的基质。
本发明的化合物或其药学可接受的盐可以常规栓剂形式直肠或阴道给药。栓剂制剂可从常规材料制备，包括可可脂和甘油，添加或不添加蜡以改变栓剂的熔点。也可使用水溶性栓剂基质，如各种分子量的聚乙二醇。
本发明的化合物或其药学可接受的盐可通过控释或缓释手段给药或通过本领域技术人员已知的递送装置给药。这些剂型可用于提供一种或多种活性成分的控释或缓释，使用，例如，不同比例的羟丙基甲基纤维素，其它聚合物基质，凝胶，渗透膜，渗透体系，多层涂层，微粒，脂质体，微球体，或其组合以提供所需的释放特性。本领域技术人员已知的合适的控释或缓释制剂(包括本文所述的那些)，可易于选择以与本发明的活性成分一起使用。因此本发明包括适于口服给药的单一单位剂型，如，但不限于，适于控释或缓释的片剂，胶囊，软胶囊，和囊片。控释或缓释组合物的优点包括延长的药物活性，减少的给药频率，和增加的治疗动物的适应性。此外，控释或缓释组合物可有利地影响作用或其它特征开始的时间，如本发明的化合物或其药学可接受的盐的血液水平，从而可减少不利的副作用的发生。
控释或缓释组合物可最初释放迅速产生所需治疗或预防效果的一定量的本发明的化合物或其药学可接受的盐，且逐渐和持续释放其它量的本发明的化合物或其药学可接受的盐以保持该治疗或预防效果水平达到延长的时间。
在某些方面，本发明涉及本发明的化合物或本发明的化合物的药学可接受的盐的前药。前药的各种形式是本领域已知的。
本发明的化合物或其药学可接受的盐在受试者中有效抑制mTOR或PI3K的量。此外，可任选使用体外或体内测试以帮助鉴别最佳剂量范围。待使用的精确剂量也可取决于给药途径，症状，治疗症状的严重性，以及与治疗的个体相关的各种身体因素，且可根据保健医生的判断决定。等效剂量可经不同时间间隔给药，包括，但不限于，约每2小时，约每6小时，约每8小时，约每12小时，约每24小时，约每36小时，约每48小时，约每72小时，约每周，约每两周，约每三周，约每月，和约每两月。相应于完全疗程的剂量的数量和频率将根据保健医生的判断决定。
有效治疗或预防mTOR相关的疾病或治疗或预防PI3K相关的疾病的本发明的化合物或其药学可接受的盐的量的范围通常为每天约0.001mg/kg至约250mg/kg体重，在一方面，每天约1mg/kg至约250mg/kg体重，在另一方面，每天约1mg/kg至约50mg/kg体重，且在另一方面，每天约1mg/kg至约20mg/kg体重。
在一方面，该药物组合物为单位剂型，例如，作为片剂，胶囊，粉末，溶液，悬浮液，乳剂，颗粒，或栓剂。以该形式，该组合物再分为包含合适的量的活性成分的单位剂量；该单位剂型可为包装的组合物，例如，包装的粉末，小瓶，安瓿，预装注射器或包含液体的囊剂。该单位剂型可为，例如，胶囊或片剂本身，或其可为合适量的以包装形式的任何该组合物。该单位剂型可包含约1mg/kg至约250mg/kg，且可以单一剂量给予或以两个或更多个分开的剂量给予。
本发明治疗或预防mTOR相关的疾病的方法，可进一步包括向给药本发明的化合物或其药学可接受的盐的动物给药另一治疗剂。在一方面，其它治疗剂以有效量给药。
待与本发明的化合物或其药学可接受的盐同时或相继给药的其它治疗剂的有效量是本领域技术人员熟知的。然而，熟练技术人员可容易确定其它治疗剂的最佳有效量范围。
用于本发明的方法和组合物的合适的其它治疗剂包括，但不限于替莫唑胺，拓扑异构酶I抑制剂，丙卡巴肼，达卡巴嗪，吉西他滨，卡培他滨，甲氨蝶呤，紫杉醇，泰索帝，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，羟基脲，阿糖胞苷，环磷酰胺，异环磷酰胺，亚硝基脲，顺铂，卡铂，丝裂霉素，达卡巴嗪，丙卡巴肼(procarbizine)，依托泊苷，替尼泊苷，喜树碱(campathecins)，博来霉素，多柔比星，伊达比星，柔红霉素，放线菌素D，普卡霉素，羟嗪，乙酸格拉太米尔，干扰素β-1a，干扰素β-1b，米托蒽醌，那他珠单抗，L-门冬酰胺酶，多柔比星，表柔比星，5-氟尿嘧啶，紫杉烷如多西紫杉醇和紫杉醇，甲酰四氢叶酸，左旋咪唑，伊立替康，雌莫司汀，依托泊苷，氮芥，BCNU，亚硝基脲如卡莫司汀和洛莫司汀，长春花生物碱如长春碱，长春新碱和长春瑞滨，铂络合物如顺铂，卡铂和奥沙利铂，甲磺酸伊马替尼，六甲蜜胺，拓扑替康，酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)除莠霉素A，金雀异黄素，癌基因抑活药和薰草菌素A。
在一方面，本发明的化合物或其药学可接受的盐与另一治疗剂同时给药。
在一方面，可给药在同一组合内包含有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐和有效量的另一治疗剂的组合物。
在另一方面，包含有效量的本发明的化合物或本发明的化合物的药学可接受的盐的组合物和包含有效量的另一治疗剂的单独组合物可同时给药。在另一方面，有效量的本发明的化合物或本发明的其药学可接受的盐在给药有效量的另一治疗剂之前或之后给药。
在另一方面，治疗晚期肾细胞癌的方法，包括以有效治疗晚期肾细胞癌的量向需要的哺乳动物给药式1的化合物或其药学可接受的盐。
在另一方面，治疗急性成淋巴细胞性白血病的方法，包括以有效治疗急性成淋巴细胞性白血病的量向需要的哺乳动物给药式1任一种的化合物或其药学可接受的盐。
在另一方面，治疗急性成淋巴细胞性白血病的方法，包括以有效治疗恶性黑素瘤的量向需要的哺乳动物给药式1任一种的化合物或其药学可接受的盐。
在另一方面，治疗急性成淋巴细胞性白血病的方法，包括以有效治疗软组织或骨肉瘤的量向需要的哺乳动物给药式1任一种的化合物或其药学可接受的盐。
用于合成式1的化合物的一般方法描述于方案1-10且在实施例中阐述。对于本领域技术人员明显的所述方法的合理变化，也预期在本发明的范围内：
方案1：
Figure BPA00001219356800541
(a)适当取代的芳基或杂芳基硼酸/Pd(0)/NaHCO3
(b)TFA/有机溶剂
(c)RCHO/ZnBr2/NaCNBH4
(d)COCl2/Et3N/NH2(CH2)2N(Me)2
关键中间体3-(1-BOC-哌啶-4-基)-5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶以四步从容易获得的2，4，6-三氯嘧啶制备。该BOC保护的关键中间体可与多种官能化的硼酸偶联。去除BOC保护基，然后还原胺化得到一批在1-N原子上加工的(elaborated)哌啶化合物。
方案2：
Figure BPA00001219356800551
3-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯也通过四步方法制备。该保护的氮丙啶易于与4-氨基苯基硼酸偶合。通过光气介导的与芳族胺的偶合加工成多种脲化合物。
方案3：
Figure BPA00001219356800561
(a)4-氨基苯基硼酸/(PPh3)4Pd(0)/DME/NaHCO3/微波/150℃
(b)COCl2/Et3N/R′NH2
简单的5-氯-3-烷基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶中间体化合物使用四步方法制备。将这些氯化的中间体与4-氨基苯基硼酸进行Suzuki偶合得到苯胺中间体。通过光气介导的与芳族胺的偶合加工成多种脲化合物。
方案4：
Figure BPA00001219356800571
(a)适当取代的芳基或杂芳基硼酸/(PPh3)4Pd(0)
DME/NaHCO3或Na2CO3/微波或热
(b)(CF3CO)2O或COCl2/CH2Cl2/Et3N/NH2(CH2)2NMe2
将3-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶顺利地与多种芳基和杂芳基硼酸进行Suzuki偶合。通过光气介导的与烷基胺的偶合加工成多种脲化合物。
方案5：
Figure BPA00001219356800581
(a)3-羟苯基硼酸/(Ph3)4Pd/NaHCO3/二甲氧基乙烷/微波或热
Figure BPA00001219356800582
将按方案1所示制备的2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶与多种伯胺反应。形成三唑，然后与间羟基苯基硼酸进行Suzuki偶合得到以上所示的酚。
方案6：
Figure BPA00001219356800591
(a)3-羟苯基硼酸/(PPh3)4Pd(0)/DME/NaHCO3/微波/150℃
(b)TFA/CH2Cl2/室温
(c)R1R2NH/DCDI/THF
将按方案1所示制备的2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶转化为2-(5-(3-羟基苯基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)乙酸叔丁酯。与间羟基苯基硼酸进行Suzuki偶合得到所示叔丁酯。去除酯基得到乙酸，其转化为多种酰胺。
方案7：
Figure BPA00001219356800601
(a)3-羟苯基硼酸/(PPh3)4Pd(0)/DME/NaHCO3/微波/150℃
(b)NaOH/THF/MeOH/RT
(c)R1R2NH/DCDI/THF
将按方案1所示制备的2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶转化为4-((5-氯-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)苯甲酸甲酯。与间羟基苯基硼酸进行Suzuki偶合得到所示甲酯。去除酯基得到苯甲酸，其转化为多种酰胺。
方案8：
(a)3-羟苯基硼酸/(PPh3)4Pd(0)/DME/NaHCO3/微波/150℃
(b)NaOH/THF/MeOH/室温
(c)R1R2NH/DCDI/THF
将按方案1所示制备的2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶转化为3-((5-氯-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)苯甲酸甲酯。与间羟基苯基硼酸进行Suzuki偶合得到所示甲酯。去除酯基得到苯甲酸，其转化为多种酰胺。
方案9：
Figure BPA00001219356800621
作为备选合成，可首先构造三唑环且将嘧啶环与其骈合。5-氨基-1-取代的-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺化合物可从取代的叠氮化合物和2-氰基乙酰胺制备。与脲反应将得到所示的3-取代的-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮。用POCl3处理将得到关键中间体5，7-二氯-3-取代的-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶。与胺4反应且与式(R2)r-Ar-B(OH)2的硼酸进行Suzuki偶合将得到多种式1的最终产物。
方案10：
Figure BPA00001219356800631
1的一般合成起始于容易获得的2，4，6-卤代-5-硝基嘧啶化合物3。与胺4反应然后形成三唑环得到3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶2。与式(R2)r-Ar-B(OH)2的硼酸进行Suzuki偶合得到多种式1的最终产物。
实施例
以下方法用于合成以下实施例中的3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶化合物。
实验方法
制备2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶。在0℃经1小时向2，4，6-三氯硝基嘧啶(6.20g，27.2mmol)在CH2Cl2(170mL)中的溶液中添加吗啉(2.34g，27.2mmol)和NEt3(2.74g，27.2mmol)在CH2Cl2(70mL)中的溶液。将反应混合物在0℃再搅拌1小时且使之温热至20℃且搅拌12小时以使反应完成。为了纯化，将硅胶(20g)添加至反应混合物且去除溶剂以使产物吸附在硅胶上。将该物质通过快速色谱法使用CH2Cl2洗脱液纯化，该产物在浓缩后以黄色固体获得。产量：6.90g，91％。MS(ESI)m/z 279。
方法1
步骤1
用伯胺合成2-氯-6-烷基氨基-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶。在0℃经1小时向伯胺(1eq)在CH2Cl2(170mL)中的适当取代的CH2Cl2溶液中添加溶于CH2Cl2(70mL)中的2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶(2.34g，27.2mmol)和NEt3(2.74g，27.2mmol)的溶液。将反应混合物在0℃再搅拌1小时且使之温热至20℃且搅拌1-4小时以使反应完成。将产物通过SiO2柱色谱法纯化，将其用CH2Cl2洗脱。黄色固体(73-91％产率)。
步骤2
还原2-氯-6-烷基氨基-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶。在三颈烧瓶中在甲醇(30mL)中在氮气氛下悬浮(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-烷基-胺(1.0mmol)和RaneyTM镍(850mg)。向该搅拌的反应混合物中缓慢添加肼(0.3mL，9mmol，9eq)且持续搅拌0.5小时以使还原进行完全。将反应混合物经CeliteTM过滤且蒸发滤液，且通过快速色谱法使用CH2Cl2/MeOH/NH3(10∶1∶0.1)纯化以得到该产物(73-100％产率)，其为灰白色固体。
步骤3
合成8-氮杂-9-烷基-2-氯-6-吗啉代-嘌呤。在0℃向N4-烷基-2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4，5-二胺(1mmol)在乙酸/水(1∶1，4mL)中的搅拌的溶液中添加(0.5N)NaNO2-水溶液(4mL，2mmol，2eq)，且将反应混合物搅拌2小时。通过过滤收集灰白色固体且真空干燥以得到8-氮杂-9-烷基-2-氯-6-吗啉代-嘌呤(64-95％产率)。
方法2
制备8-氮杂-9-烷基-2-(芳基/杂芳基)-6-吗啉代-嘌呤。向微波处理管添加二甲氧基乙烷(1.6mL)，Na2CO3水溶液(2M溶液，0.4mL，0.8mmol，2eq)，(Ph3P)4Pd(46mg，0.08mmol)，和适当取代的硼酸或酯(0.75mmol，2eq)和8-氮杂-9-烷基-2-氯-6-吗啉代-嘌呤(0.38mmol)，且将容器密封。将混合物加热至140℃保持45分钟。将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗化合物通过硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH/NH3)以得到该产物，其为灰白色固体(45-76％产率)。
制备3-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶.
步骤1
(1-苄基-哌啶-4-基)-(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-胺从2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶(1.5g，6.58mmol)和4-氨基-1-苄基哌啶(1.25g，6.58mmol)，按照方法1(步骤1)制备，以得到该最终产物(2.0g，70％产率)；MS(ESI)m/z 433.1。
步骤2
N4-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4，5-二胺按照方法1(步骤2)通过还原(1-苄基-哌啶-4-基)-(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-胺(1.0g，2.3mmol)制备，以得到该最终产物(900mg，97％产率)；MS(ESI)m/z 403.1。
步骤3
3-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶从N4-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4，5-二胺(500mg，1.24mmol)和(0.5N)NaNO2水溶液(5mL，2.5mmol)，按照方法1(步骤3)制备，以得到该最终产物(510mg，100％产率)；MS(ESI)m/z 414.2。
制备5-氯-3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶。
步骤1
(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)乙基胺从2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶(2.0g，7.17mmol)和乙基胺(2摩尔浓度的THF溶液，3.94mL，7.89mmol)，按照方法1(步骤1)制备，以得到该最终产物(2.1g，100％产率)；MS(ESI)m/z 288。
步骤2
2-氯-N-4-乙基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4，5-二胺按照方法1(步骤2)通过还原(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)乙基胺(600mg，2.08mmol)制备，以得到该最终产物(374mg，70％产率)；MS(ESI)m/z 258。
步骤3
5-氯-3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶从(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-乙基-胺(374mg，1.45mmol)和(0.5N)NaNO2水溶液(3.75mL，1.88mmol)，按照方法1(步骤3)制备，以得到该最终产物(250mg，64％产率)；MS(ESI)m/z 269。
实施例1
制备3-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚。3-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚从3-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(100mg，0.24mmol)和3-羟基苯基硼酸(60mg，0.36mmol)，按照方法2制备，以得到标题产物(70mg，61％产率)。MS(ESI)m/z 472。
实施例2
制备5-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]嘧啶-2-胺。1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]嘧啶-2-胺从3-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(100mg，0.24mmol)和2-氨基嘧啶-4-硼酸(66mg，0.48mmol)，按照方法2制备，以得到标题产物(52mg，46％产率)；MS(ESI)m/z 473。
实施例3
制备5-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]吡啶-3-酚。1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]嘧啶-2-胺从3-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(160mg，0.38mmol)和3-甲氧基甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(151mg，0.57mmol)，按照方法2制备，以得到中间体3-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-(5-甲氧基甲氧基-吡啶-3-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶。将3-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-(5-甲氧基甲氧基-吡啶-3-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶溶于浓HCl(1mL)和甲醇(4mL)且加入至回流保持1小时。将反应混合物冷却至0℃保持15分钟且标题产物通过过滤收集(56mg，44％产率)；MS(ESI)m/z 473。
制备4-[3-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-苯胺。4-[3-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-苯胺从3-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(160mg，0.38mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺(152mg，0.69mmol)，按照方法2制备，以得到标题产物(180mg，100％产率)；MS(ESI)m/z 471.3。
实施例4和5
制备1-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]脲和N-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺。在0℃向三光气(72mg，0.24mmol)在CHCl3(2mL)中的搅拌的溶液中添加4-[3-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-苯胺(TFA-盐，100mg，0.14mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。添加N，N-二甲基乙二胺(100mg，1.13mmol)和NEt3(36mg，0.36mmol)在CHCl3(1mL)中的溶液且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]脲(33mg，29％产率)。MS(ESI)m/z 585.3和N-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(33mg，39％产率)。MS(ESI)m/z 567.2。
实施例6
制备1-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-甲基脲。在0℃向三光气(113mg，0.38mmol)在CHCl3(3mL)中的搅拌的溶液中添加4-[3-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-苯胺(141mg，0.3mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。添加甲基胺(在THF中的2M溶液，2mL，4mmol)且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-甲基脲(69mg，35％产率)。MS(ESI)m/z 528.3。
制备N-[2-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-乙基]-乙酰胺.
步骤1
N-[2-(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺从2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶(500mg，1.8mmol)和N-乙酰基乙二胺(184mg，1.8mmol)，按照方法1(步骤1)制备，以得到该最终产物(550mg，89％产率)。MS(ESI)m/z 345.1。
步骤2
N-[2-(5-氨基-2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺按照方法1(步骤2)通过还原N-[2-(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(550mg，1.59mmol)制备，以得到该最终产物(500mg，100％产率)。MS(ESI)m/z 315.1。
步骤3
N-[2-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-乙基]-乙酰胺从N-[2-(5-氨基-2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(500mg，1.24mmol)和(0.5N)NaNO2水溶液(5mL，2.5mmol)，按照方法1(步骤3)制备，以得到该最终产物(300mg，58％产率)。MS(ESI)m/z 326。
实施例7
制备N-{2-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]乙基}乙酰胺。N-{2-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]乙基}乙酰胺从N-[2-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-乙基]-乙酰胺(150mg，0.5mmol)和3-羟基苯基-硼酸(138mg，1.0mmol)，按照方法2制备，以得到该最终产物(56mg，29％产率)；MS(ESI)m/z 384。
实施例8
制备N-(2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙基)乙酰胺。N-(2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙基)乙酰胺从N-[2-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-乙基]-乙酰胺(150mg，0.5mmol)和3-(羟基甲基)-苯基硼酸(151mg，1.0mmol)，按照方法2制备，以得到该最终产物(52mg，26％产率)；MS(ESI)m/z 398。
制备5-氯-7-吗啉-4-基-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶。
步骤1
(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胺从2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶(550mg，1.96mmol)和1-氨基丙基-吡咯烷(301mg，2.35mmol)，按照方法1(步骤1)制备，以得到该最终产物(500mg，69％产率)；MS(ESI)m/z 371。
步骤2
2-氯-6-吗啉-4-基-N-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-4，5-二胺通过还原(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胺(500mg，1.34mmol)，按照方法1(步骤2)制备，以得到该最终产物(350mg，76％产率)；MS(ESI)m/z 341。
步骤3
5-氯-7-吗啉-4-基-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶从2-氯-6-吗啉-4-基-N-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-4，5-二胺(350mg，1.02mmol)和(0.5N)NaNO2水溶液(3.5mL，1.75mmol)，按照方法1(步骤3)制备，以得到该最终产物(150mg，42％产率)；MS(ESI)m/z 352。
实施例9
制备3-[7-吗啉-4-基-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚。3-[7-吗啉-4-基-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚从5-氯-7-吗啉-4-基-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(50mg，0.14mmol)和3-羟基苯基硼酸(39mg，0.28mmol)，按照方法2制备，以得到该最终产物(34mg，58％产率)；MS(ESI)m/z 410。
实施例10
制备{3-[7-吗啉-4-基-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}甲醇从5-氯-7-吗啉-4-基-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(50mg，0.14mmol)和3-(羟基甲基)苯基硼酸(43mg，0.28mmol)，按照方法2制备，以得到该最终产物(34mg，57％产率)；MS(ESI)m/z424。
实施例11
制备5-(1H-吲唑-4-基)-7-吗啉-4-基-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶从5-氯-7-吗啉-4-基-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(50mg，0.14mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(68mg，0.28mmol)，按照方法2制备，以得到该最终产物(18mg，29％产率)；MS(ESI)m/z 434。
制备3-(1-Boc-哌啶-4-基)-5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶.
步骤1
(1-Boc-哌啶-4-基)-(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-胺从2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶(2.0g，7.17mmol)和4-氨基-1-BOC-哌啶(1.43g，7.17mmol)，按照方法1(步骤1)制备，以得到该最终产物(3.1g，99％产率)；MS(ESI)m/z 443.2。
步骤2
N4-(1-BOC-哌啶-4-基)-2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4，5-二胺通过还原(1-BOC-哌啶-4-基)-(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-胺(3.13g，7.08mmol)，按照方法1(步骤2)制备，以得到该最终产物(2.8g，96％产率)；MS(ESI)m/z 413.2。
步骤3
3-(1-Boc-哌啶-4-基)-5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶从N4-(1-BOC-哌啶-4-基)-2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4，5-二胺(2.8g，6.79mmol)和(0.5N)NaNO2水溶液(24mL，12mmol)，按照方法1(步骤3)制备，以得到该最终产物(2.1g，73％产率)。MS(ESI)m/z 424.2。
制备4-[5-(5-甲氧基甲氧基-吡啶-3-基)-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯从3-(1-BOC-哌啶-4-基)-5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(1.0g，2.35mmol)和3-甲氧基甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(1.24g，4.7mmol)，按照方法2制备，以得到标题产物(1.3g，100％)。
实施例12
制备5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚。将3-(1-Boc-哌啶-4-基)-5-(5-甲氧基甲氧基-吡啶-3-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶溶于CHCl3(15mL)和TFA(5mL)且在25℃搅拌16小时，然后在减压下去除溶剂且将残余物溶于浓HCl(10mL)和甲醇(50mL)且加入至回流保持1小时。将反应混合物冷却至0℃保持15分钟且标题化合物通过过滤收集(56mg，44％产率)；MS(ESI)m/z 383.3。
实施例13
制备5-{3-[1-(2-呋喃基甲基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚。将5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(17mg，0.044mmol)溶于甲醇(1mL)且添加2-呋喃醛(furalaldehyde)(20mg，0.2mmol)，NaBH3CN(10mg，0.088mmol，1eq)和ZnCl2(10mg，0.044mmol)。且将悬浮液搅拌24小时且真空去除溶剂。将粗产物溶于DMSO(2mL)，过滤且通过半制备HPLC纯化，使用ACN/水/TFA作为流动相。统一该产物级分且去除溶剂后，该产物以白色固体获得。产量：16mg，35％；MS(ESI)m/z 463.4。
实施例14
制备5-{3-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(17mg，0.044mmol)，4-氟苯甲醛(20mg，0.16mmol)，NaBH3CN(10mg，0.088mmol)和ZnCl2(10mg，0.044mmol)按实施例13所述制备，以得到该产物(15mg，31％产率)；MS(ESI)m/z 491.2。
实施例15
制备5-(3-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(17mg，0.044mmol)，6-溴烟碱醛(20mg，0.11mmol)，NaBH3CN(10mg，0.088mmol)和ZnCl2(10mg，0.044mmol)按实施例13所述制备，以得到该产物。产量：22mg，43％；MS(ESI)m/z 552。
实施例16
制备5-(3-{1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(17mg，0.044mmol)，5-溴吡啶甲醛(picolinaldehyde)(20mg，0.11mmol)，NaBH3CN(10mg，0.088mmol)和ZnCl2(10mg，0.044mmol)按实施例13所述制备，以得到该产物(20mg，38％产率)；MS(ESI)m/z 552。
实施例17
制备5-[3-(1-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]吡啶-3-酚从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(17mg，0.044mmol)，4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯甲醛(20mg，0.10mmol)，NaBH3CN(10mg，0.088mmol)和ZnCl2(10mg，0.044mmol)按实施例13所述制备，以得到该产物(14mg，27％产率)；MS(ESI)m/z 573.3。
实施例18
制备5-{3-[1-(3，4-二氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(17mg，0.044mmol)，3，4-二氟苯甲醛(20mg，0.14mmol)，NaBH3CN(10mg，0.088mmol)和ZnCl2(10mg，0.044mmol)按实施例13所述制备，以得到该产物(15mg，31％产率)；MS(ESI)m/z 508。
实施例19
制备5-(3-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(20mg，0.052mmol)，1-甲基吡咯-2-甲醛(20mg，0.18mmol)，NaBH3CN(20mg，0.18mmol)和ZnCl2(20mg，0.18mmol)按实施例13所述制备，以得到该产物(18mg，46％产率)；MS(ESI)m/z 475.2。
实施例20
制备5-(3-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(20mg，0.052mmol)，6-氯烟酰基醛(20mg，0.14mmol)，NaBH3CN(20mg，0.18mmol)和ZnCl2(20mg，0.18mmol)按实施例13所述制备，以得到该产物(29mg，71％产率)；MS(ESI)m/z 508.2。
实施例21
制备5-(3-{1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(20mg，0.052mmol)，5-甲基噻吩甲醛(20mg，0.14mmol)，NaBH3CN(20mg，0.18mmol)和ZnCl2(20mg，0.18mmol)按实施例13所述制备，以得到该产物(22mg，56％产率)；MS(ESI)m/z 493.2。
实施例22
制备5-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]吡啶-3-酚从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(25mg，0.066mmol)，(37％)-甲醛水溶液(20mg，0.24mmol)，NaBH3CN(20mg，0.18mmol)和ZnCl2(20mg，0.18mmol)按实施例13所述制备，以得到该产物(14mg，35％产率)，MS(ESI)m/z 397.2。
实施例23
制备5-{3-[1-(2，4-二氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(25mg，0.066mmol)，2，4-二氟苯甲醛(20mg，0.14mmol)，NaBH3CN(20mg，0.18mmol)和ZnCl2(20mg，0.18mmol)按实施例13所述制备，以得到该产物(15mg，32％产率)。MS(ESI)m/z 509.2。
实施例24
制备5-(3-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(25mg，0.066mmol)，1-甲基-咪唑-5-甲醛(20mg，0.18mmol)，NaBH3CN(20mg，0.18mmol)和ZnCl2(20mg，0.18mmol)按实施例13所述制备，以得到该产物(14mg，31％产率)；MS(ESI)m/z 4/7.2。
实施例25
制备N-[3-({4-[5-(5-羟基吡啶-3-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-基}甲基)吡啶-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(25mg，0.066mmol)，N-(3-甲酰基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(20mg，0.1mmol)，NaBH3CN(20mg，0.18mmol)和ZnCl2(20mg，0.18mmol)按实施例13所述制备，以得到该产物(5mg，10％产率)。MS(ESI)m/z 573.2。
实施例26
制备5-(3-{1-[(4，5-二甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(25mg，0.066mmol)，4，5-二甲基噻吩甲醛(20mg，0.1mmol)，NaBH3CN(20mg，0.14mmol)和ZnCl2(20mg，0.18mmol)按实施例13所述制备，以得到该产物(10mg，20％产率)；MS(ESI)m/z 507.2。
实施例27
制备5-[3-(1-丁基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]吡啶-3-酚从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(25mg，0.066mmol)，丁醛(20mg，0.1mmol)，NaBH3CN(20mg，0.36mmol)和ZnCl2(20mg，0.18mmol)按实施例13所述制备，以得到该产物(11mg，26％产率)；MS(ESI)m/z 439.2。
实施例28
制备5-(3-{1-[(4-苄基哌嗪-1-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(25mg，0.066mmol)，4-苄基-哌嗪-1-甲醛(20mg，0.1mmol)，NaBH3CN(20mg，0.36mmol)和ZnCl2(20mg，0.18mmol)按实施例13所述制备，以得到该产物(15mg，28％产率)；MS(ESI)m/z 571。
实施例29
制备5-{7-吗啉-4-基-3-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(25mg，0.066mmol)，吡咯-2-甲醛(20mg，0.21mmol)，NaBH3CN(20mg，0.36mmol)和ZnCl2(20mg，0.18mmol)按实施例13所述制备，以得到标题产物(9mg，20％产率)，MS(ESI)m/z 462。
实施例30
制备5-(3-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(25mg，0.066mmol)，1-甲基吡唑-6-甲醛(20mg，0.18mmol)，NaBH3CN(20mg，0.36mmol)和ZnCl2(20mg，0.18mmol)按实施例13所述制备，以得到该产物(16mg，33％产率)；MS(ESI)m/z 477.2。
实施例31
制备5-{7-吗啉-4-基-3-[1-(4-吡啶-4-基苄基)哌啶-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(25mg，0.066mmol)，1-4-吡啶-4-基-苯甲醛(20mg，0.18mmol)，NaBH3CN(20mg，0.36mmol)和ZnCl2(20mg，0.18mmol)按实施例13所述制备，以得到该产物(16mg，33％产率)。MS(ESI)m/z 550.2。
实施例32
制备4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺从5-氯-3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(1.45g，5.40mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺(1.53g，7.03mmol)，按照方法2制备，以得到标题产物(1.63g，92％产率)。MS(ESI)m/z 326。
实施例33
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲。在0℃向三光气(68mg，0.23mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌的溶液中添加4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(100mg，0.46mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加4-氨基吡啶(40mg，0.46mmol)和NEt3(64μL，0.46mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲(22mg，11％产率)。MS(ESI)m/z 446。
实施例34
制备1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲。在0℃向三光气(90mg，0.31mmol)在CHCl3(1mL)中的搅拌的溶液中添加4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(100mg，0.31mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加N，N-二甲基乙二胺(82mg，0.93mmol)和NEt3(42μL，0.31mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲(13mg，10％产率)。MS(ESI)m/z440。
实施例35
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲。将标题化合物按照以上实施例制备，使用三光气(74mg，0.25mmol)，4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(100mg，0.31mmol)，4-氨基-2-甲基-吡啶(100mg，0.93mmol)和NEt3(430μL，0.44mmol)在CH2Cl2(3mL)中以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲(13mg，9％产率)。MS(ESI)m/z 460。
实施例36
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)脲。将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气(69mg，0.23mmol)，4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(150mg，0.46mmol)，4-氨基-1，2，4-三唑(116mg，1.38mmol)和NEt3(193μL，1.38mmol)在CH2Cl2(3mL)中以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)脲(43mg，42％产率)，MS(ESI)m/z 436.4。
实施例37
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(1，3-噻唑-2-基)脲。将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气(46mg，0.15mmol)，4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(100mg，0.31mmol)，2-氨基-噻唑(93mg，0.93mmol)和NEt3(129μL，0.93mmol)在CH2Cl2(2mL)中以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(1，3-噻唑-2-基)脲(48mg，34％产率)。MS(ESI)m/z452.3。
实施例38
制备[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酸2-(4-氨基苯基)乙酯。将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气(73mg，0.25mmol)，4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(80mg，0.25mmol)，4-氨基-苯乙醇(101mg，0.73mmol)和NEt3(102μL，0.73mmol)在CH2Cl2(2mL)中以得到[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酸2-(4-氨基苯基)乙酯(15mg，12％产率)，MS(ESI)m/z 489.5。
实施例39
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-3-基脲。向4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(150mg，0.46mmol)在无水CHCl3(2mL)中的搅拌的溶液中添加吡啶-3-异氰酸酯(83mg，0.69mmol)和NEt3(97μL，0.69mmol)。将混合物搅拌18小时且真空去除溶剂以得到粗产物，其通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)，以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-3-基脲，其为灰白色固体(55mg，26％产率)，MS(ESI)m/z 446.4。
实施例40
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(2-噻吩基)脲。向4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(150mg，0.46mmol)在无水CHCl3(2mL)中的搅拌的溶液中添加噻吩基-2-异氰酸酯(87mg，0.69mmol)和NEt3(97μL，0.69mmol)。将混合物搅拌18小时且真空去除溶剂以得到粗产物，其通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)，以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(2-噻吩基)脲，其为灰白色固体(90mg，43％产率，MS(ESI)m/z 451.4。
实施例41
制备4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯。向4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(3.26g，10.0mmol)在无水CH2Cl2(50mL)中的搅拌的溶液中添加甲基-4-异氰酸基苯甲酸酯(2.12g，12.0mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液。将混合物搅拌8小时且该固体通过过滤收集。将该滤饼用己烷(10mL)洗涤且在真空烘箱中干燥以得到灰白色固体的产物(3.54g，71％产率)。MS(ESI)m/z 503.3。
实施例42
制备4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸。在装配回流冷凝器的单颈烧瓶中在THF(20mL)、甲醇(5mL)和NaOH(5N，5mL，25mmol)中悬浮4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯(3.54g，7.1mmol)。将混合物在回流加热2小时且冷却至0℃且用HCl(6N)酸化(pH＜1)。在酸化过程中形成白色固体，其通过过滤收集。将滤饼用水(10mL)洗涤且在真空烘箱中干燥以得到灰白色固体的产物(3.34g，98％产率)。MS(ESI)m/z 489.3。
实施例43
制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺。该标题化合物按照以上实施例制备，使用4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(200mg，0.40mmol)，N，N-二甲基乙二胺(87μL，0.8mmol)和NEt3(112μL，0.8mmol)，HOBT(110mg，0.8mmol)和EDCI(154mg，0.8mmol)在无水THF(3mL)中以得到N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺，其为游离碱。将该游离碱用MeOH/HCl处理以形成N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺-HCl(89mg，37％产率)。MS(ESI)m/z 559.3。
实施例44
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲。将标题化合物按照以上实施例制备，使用4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(100mg，0.2mmol)，1-甲基哌嗪(40mg，0.4mmol)和NEt3(56μL，0.4mmol)，HOBT(55mg，0.4mmol)和EDCI(77mg，0.4mmol)在无水THF(2mL)中以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲，其为游离碱。将该游离碱用MeOH/HCl处理以形成1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲-HCl(67mg，55％产率)。MS(ESI)m/z 571.3。
实施例45
制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺。将标题化合物按照以上实施例制备，使用4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(100mg，0.2mmol)，三甲基乙二胺(41mg，0.4mmol)和NEt3(56μL，0.4mmol)，HOBT(55mg，0.4mmol)和EDCI(77mg，0.4mmol)在无水THF(2mL)中以得到N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-(([4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺，其为游离碱。将该游离碱用MeOH/HCl处理以形成N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺-HCl(50mg，41％产率)。MS(ESI)m/z 573.3。
实施例46
制备4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺。将标题化合物按照以上实施例制备，使用4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(100mg，0.2mmol)，乙醇胺(24mg，0.4mmol)和NEt3(56μL，0.4mmol)，HOBT(55mg，0.4mmol)和EDCI(77mg，0.4mmol)在无水THF(2mL)中以得到4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，其为游离碱。将该游离碱用MeOH/HCl处理以形成4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺-HCl(83mg，78％产率)。MS(ESI)m/z 532.3。
实施例47
制备N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺。将该化合物按照以上实施例制备，使用4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(100mg，0.2mmol)，N，N-二甲基丙基二胺(40mg，0.4mmol)和NEt3(56μL，0.4mmol)，HOBT(55mg，0.4mmol)和EDCI(77mg，0.4mmol)在无水THF(2mL)中以得到N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺，其为游离碱。将该游离碱用MeOH/HCl处理以形成N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺-HCl(39mg，32％产率)。MS(ESI)m/z 573.4。
实施例48
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)羰基]苯基}脲。将标题化合物按照以上实施例制备，使用4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(100mg，0.2mmol)，4-吗啉代哌啶(68mg，0.4mmol)和NEt3(56μL，0.4mmol)，HOBT(55mg，0.4mmol)和EDCI(77mg，0.4mmol)在无水THF(2mL)中以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)羰基]苯基}脲，其为游离碱。将该游离碱用MeOH/HCl处理以形成1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)羰基]苯基}脲-HCl(54mg，39％产率)，MS(ESI)m/z 641.3。
实施例49
制备4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺。将标题化合物按照以上实施例制备，使用4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(50mg，0.1mmol)，4-甲基哌嗪基乙胺(20mg，0.2mmol)和NEt3(30μL，0.2mmol)，HOBT(30mg，0.2mmol)和EDCI(40mg，0.2mmol)在无水THF(1mL)中以得到4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺(34mg，55％产率)。MS(ESI)m/z 614.3。
实施例50
制备1-[4-(1，4′-联哌啶-1′-基羰基)苯基]-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲。将标题化合物按照以上实施例制备，使用4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(50mg，0.1mmol)，4-哌啶子基哌啶(34mg，0.2mmol)和NEt3(30μL，0.2mmol)，HOBT(30mg，0.2mmol)和EDCI(40mg，0.2mmol)在无水THF(1mL)中以得到1-[4-(1，4′-联哌啶-1′-基羰基)苯基]-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲(45mg，71％产率)。MS(ESI)m/z 639.3。
实施例51
制备4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺。将标题化合物按照以上实施例制备，使用4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(50mg，0.1mmol)，4-氨基甲基吡啶(22mg，0.2mmol)和NEt3(30μL，0.2mmol)，HOBT(30mg，0.2mmol)和EDCI(40mg，0.2mmol)在无水THF(1mL)中以得到4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺(20mg，34％产率)。MS(ESI)m/z 579.3。
实施例52
制备4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺。将标题化合物按照以上实施例制备，使用4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(50mg，0.1mmol)，N，N’-二甲基乙二胺(19mg，0.2mmol)和NEt3(30μL，0.2mmol)，HOBT(30mg，0.2mmol)和EDCI(40mg，0.2mmol)在无水THF(1mL)中以得到4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺(5mg，9％产率)。MS(ESI)m/z 559.3。
实施例53
制备4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺。将标题化合物按照以上实施例制备，使用4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(50mg，0.1mmol)，2-(4-吗啉基)乙胺(26mg，0.2mmol)和NEt3(30μL，0.2mmol)，HOBT(30mg，0.2mmol)和EDCI(40mg，0.2mmol)在无水THF(1mL)中以得到4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺(30mg，49％产率)。MS(ESI)m/z 601.3。
实施例54
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}苯基)脲。将标题化合物按照以上实施例制备，使用4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(50mg，0.1mmol)，(R)-2-甲基哌嗪(20mg，0.2mmol)和NEt3(30μL，0.2mmol)，HOBT(30mg，0.2mmol)和EDCI(40mg，0.2mmol)在无水THF(1mL)中以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}苯基)脲(35mg，61％产率)。MS(ESI)m/z 571.3。
实施例55
制备4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯甲酰胺。将标题化合物按照以上实施例制备，使用4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(50mg，0.1mmol)，3-氨基丙基-(4-甲基哌嗪(32mg，0.2mmol)和NEt3(30μL，0.2mmol)，HOBT(30mg，0.2mmol)和EDCI(40mg，0.2mmol)在无水THF(1mL)中以得到4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯甲酰胺(46mg，74％产率)。MS(ESI)m/z 628.3。
实施例56
制备4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺。将标题化合物按照以上实施例制备，使用4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(50mg，0.1mmol)，1-氨基乙基哌啶(25mg，0.2mmol)和NEt3(30μL，0.2mmol)，HOBT(30mg，0.2mmol)和EDCI(40mg，0.2mmol)在无水THF(1mL)中以得到4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺(53mg，89％产率)。MS(ESI)m/z 599.4。
实施例57
制备1-{4-[(3，3-二甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲。将标题化合物按照以上实施例制备，使用4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(50mg，0.1mmol)，2，2-二甲基哌嗪(23mg，0.2mmol)和NEt3(30μL，0.2mmol)，HOBT(30mg，0.2mmol)和EDCI(40mg，0.2mmol)在无水THF(1mL)中以得到1-{4-[(3，3-二甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲(23mg，40％产率)。MS(ESI)m/z 585。
实施例58
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲。将标题化合物按照以上实施例制备，使用4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(50mg，0.1mmol)，1-(2-吡啶基)-哌嗪(33mg，0.2mmol)和NEt3(30μL，0.2mmol)，HOBT(30mg，0.2mmol)和EDCI(40mg，0.2mmol)在无水THF(1mL)中以得到1-{4-[(3，3-二甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲(31mg，48％产率)。MS(ESI)m/z 634。
实施例59
制备4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯甲酰胺。将标题化合物按照以上实施例制备，使用4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(50mg，0.1mmol)，2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷(25mg，0.2mmol)和NEt3(30μL，0.2mmol)，HOBT(30mg，0.2mmol)和EDCI(40mg，0.2mmol)在无水THF(1mL)中以得到1-{4-[(3，3-二甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲(23mg，40％产率)。MS(ESI)m/z 599。
实施例60
制备4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺。将4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(50mg，0.102mmol)，Hunig’s碱(79mg，0.612mmol)，HBTU(116mg，0.306mmol)在NMP(1mL)中的溶液在室温搅拌1小时，且添加NH3(0.5N在二
Figure BPA00001219356800821
烷中的溶液，306μL，0.15mmol)。持续该搅拌过夜。将溶剂在氮气流中去除且粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到白色固体产物(6mg，11％产率)。MS(ESI)m/z488。
实施例61
制备4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺。将4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(50mg，0.102mmol)，Hunig’s碱(79mg，0.612mmol)，HBTU(116mg，0.306mmol)在NMP(1mL)中的溶液搅拌1小时在室温，且添加HNMe2(2M在THF中的溶液，77μL，0.15mmol)。持续该搅拌过夜。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到白色固体产物(9mg，17％产率)。MS(ESI)m/z 516.3。
实施例62
制备N-丁基-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺。将4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(50mg，0.102mmol)，Hunig’s碱(79mg，0.612mmol)，HBTU(116mg，0.306mmol)在NMP(1mL)中的溶液搅拌1小时在室温且添加正丁基胺(14mg，0.15mmol)。持续该搅拌过夜。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到白色固体产物(30mg，54％产率)。MS(ESI)m/z 544.3。
实施例63
制备4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺。将4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(50mg，0.102mmol)，Hunig’s碱(79mg，0.612mmol)，HBTU(116mg，0.306mmol)在NMP(1mL)中的溶液搅拌1小时在室温且添加2-(2-氨基乙基)吡啶(19mg，0.15mmol)。持续该搅拌过夜。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到白色固体产物(44mg，61％产率)。MS(ESI)m/z 593.3。
实施例64
制备N-乙基-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺。将4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(50mg，0.102mmol)，Hunig’s碱(79mg，0.612mmol)，HBTU(116mg，0.306mmol)在NMP(1mL)中的溶液搅拌1小时在室温且添加乙基胺(2M在THF中的溶液，77μL，0.15mmol)。持续该搅拌过夜。将溶剂在氮气流中去除且粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到白色固体产物(16mg，30％产率)。MS(ESI)m/z516.2。
实施例65
制备4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-羧酸苄酯。向4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(150mg，0.46mmol)在无水CHCl3(2mL)中的搅拌的溶液中添加苄基-4-异氰酸基哌啶羧酸酯(180mg，0.69mmol)和NEt3(92μL，0.69mmol)。将混合物搅拌8小时且将溶剂在旋转式蒸发器上去除。将粗物质通过快速色谱法纯化，使用CHCl3/MeOH(10∶1)作为洗脱液以得到4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-羧酸苄酯，其为白色固体(95mg，35％％产率)。MS(ESI)m/z586.5。
实施例66
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-哌啶-4-基脲。将4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(120mg，0.21mmol)和Pd/C(10％，湿的，80mg)在乙醇(20mL)中悬浮且添加1滴浓HCl。将混合物氢化(以1atm压力)3小时。完成后，将催化剂通过CeliteTM过滤去除且真空去除溶剂以得到粗产物，其通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)，以得到1-{4-[4-吗啉-4-基-6-(四氢-吡喃-4-基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲(25mg 26％产率)。MS(ESI)m/z 452.4。
制备(S)-4-(5-氯-3-乙基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吗啉。
制备(S)-4-(2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉。在0℃向2，4，6-三氯-5-硝基嘧啶(1.98g，8.68mmol)在CHCl3(50mL)中的溶液中添加3(S)-3-甲基吗啉(877mg，8.67mmol)和Et3N(1.21mL，8.67mmol)在CHCl3(25mL)中的溶液且在室温搅拌5分钟。蒸发溶剂且通过硅胶色谱法纯化，Hex∶EtOAc(3∶1)以得到该产物，其为黄色油状物(2.48g，98％产率)。MS(ESI)m/z 293.1。
步骤1
(S)-2-氯-N-乙基-6-(3-甲基吗啉代)-5-硝基嘧啶-4-胺从(S)-4-(2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(2.3g，7.8mmol)乙基胺和Et3N(1.48mL，10.6mmol)根据方法1(步骤1)制备，以得到该产物，其为黄色油状物(2.3g，97％产率)。MS(ESI)m/z 302.1。
步骤2
(S)-2-氯-N-4-乙基-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4，5-二胺从(S)-4-(2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(2.1g，6.96mmol)和RaneyTM镍(5.25g)和肼(1.05g)根据方法1(步骤2)制备，以得到该产物，其为深褐色固体(1.35g，71％产率)。MS(ESI)m/z 272.2。
步骤3
(S)-4-(5-氯-3-乙基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吗啉从(S)-2-氯-N-4-乙基-6-(3-甲基吗啉代)嘧啶-4，5-二胺(1.2g，4.42mmol)，H2O(12mL)和AcOH(12mL)根据方法2(步骤3)制备，以得到该产物，其为褐色油状物(1.2g，96％产率)。MS(ESI)m/z 283.2。
实施例67
制备(S)-4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺。(S)-4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺从(S)-4-(5-氯-3-乙基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吗啉(1.45g，5.40mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺(1.53g，7.03mmol)，按照方法2制备，以得到该产物，其为白色固体(650mg，54％产率)。MS(ESI)m/z 340.3。
实施例68
制备(S)-1-(4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(4-(2-羟基乙基)苯基)脲。向三光气(44mg，0.148mmol)在CH2Cl2(0.75mL)中的溶液中添加(S)-4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(50mg，0.147mmol)，且将混合物搅拌30分钟。然后添加2-(4-氨基苯基)乙醇(61mg，0.44mmol)，Et3N(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液且将混合物搅拌过夜。将溶剂在氮气流中去除且将残余物通过HPLC纯化以得到该产物(4.8mg，6％产率)。MS(ESI)m/z 503.2。
实施例69
制备(S)-1-(4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(噻吩-2-基)脲。向(S)-4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(75mg，0.221mmol)在CHCl3(1mL)中的溶液中添加Et3N(46μL，0.332mmol)然后添加2-噻吩基异氰酸酯(42mg，0.332mmol)。将混合物搅拌过夜且蒸发溶剂且通过HPLC纯化以得到该产物，其为黄褐色固体(48mg，47％产率)。MS(ESI)m/z 465.2。
实施例70
制备(S)-1-(4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(4-(羟基甲基)苯基)脲。向三光气(44mg，0.148mmol)在CH2Cl2(0.75mL)中的溶液添加(S)-4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(50mg，0.147mmol)，且将混合物搅拌30分钟。然后添加(4-氨基苯基)甲醇(54mg，0.44mmol)和Et3N(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液且将混合物搅拌过夜。将溶剂在氮气流中去除，且将残余物通过HPLC纯化以得到该产物(2.8mg，4％产率)。MS(ESI)m/z 489.2。
实施例71
制备(S)-1-(4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲。向三光气(44mg，0.148mmol)在CH2Cl2(0.75mL)中的溶液中添加(S)-4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(50mg，0.147mmol)，且将混合物搅拌30分钟。然后添加吡啶-4-胺(42mg，0.44mmol)和Et3N(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液且将混合物搅拌过夜。将溶剂在氮气流中去除，且将残余物通过HPLC纯化以得到该产物(32.4mg，38％产率)。MS(ESI)m/z 460.2。
实施例72
制备(S)-1-(4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲。向三光气(44mg，0.148mmol)在CH2Cl2(0.75mL)中的溶液中添加(S)-4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(50mg，0.147mmol)，且将混合物搅拌30分钟。然后添加吡啶-3-胺(42mg，0.44mmol)和Et3N(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液且将混合物搅拌过夜。将溶剂在氮气流中去除，且将残余物通过HPLC纯化以得到该产物(30.2mg，36％产率)。MS(ESI)m/z 460.2。
实施例73
制备(S)-1-(4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)脲。向三光气(44mg，0.148mmol)在CH2Cl2(0.75mL)中的溶液中添加(S)-4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(50mg，0.147mmol)，且将混合物搅拌30分钟。然后添加4-甲氧基苯胺(54mg，0.44mmol)，Et3N(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，且将混合物搅拌过夜。将溶剂在氮气流中去除，且将残余物通过HPLC纯化以得到该产物(24.6mg，34％产率)。MS(ESI)m/z 489.2。
实施例74
制备(S)-1-(4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲。向三光气(44mg，0.148mmol)在CH2Cl2(0.75mL)中的溶液中添加(S)-4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(50mg，0.147mmol)，且将混合物搅拌30分钟。然后添加4-氟苯胺(49mg，0.44mmol)，Et3N(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液且将混合物搅拌过夜。将溶剂在氮气流中去除，且将残余物通过HPLC纯化以得到该产物(29.8mg，43％产率)。MS(ESI)m/z 477.2。
实施例75
制备(S)-1-(4-氰基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲。向三光气(44mg，0.148mmol)在CH2Cl2(0.75mL)中的溶液中添加(S)-4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(50mg，0.147mmol)，且将混合物搅拌30分钟。然后添加4-氨基苄腈(52mg，0.44mmol)，Et3N(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，且将混合物搅拌过夜。将溶剂在氮气流中去除，且将残余物通过HPLC纯化以得到该产物(15.2mg，21％产率)。MS(ESI)m/z 484.2。
实施例76
制备(S)-1-(4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲。向三光气(44mg，0.148mmol)在CH2Cl2(0.75mL)中的溶液中添加(S)-4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(50mg，0.147mmol)且将混合物搅拌30分钟。然后添加4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(84mg，0.44mmol)和Et3N(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，且将混合物搅拌过夜。将溶剂在氮气流中去除，且将残余物通过HPLC纯化以得到该产物(29.2mg，30％产率)。MS(ESI)m/z 557.3。
实施例77
制备4-(3-环丙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺从4-(5-氯-3-环丙基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吗啉(600mg.，2.14mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺，按照方法2制备，以得到该产物，其为灰白色固体(700mg，97％产率)。MS(ESI)m/z 338.3。
实施例78
制备1-(4-(3-环丙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲。向三光气(66mg，0.223mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加4-(3-环丙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(150mg，0.445mmol)，且将混合物搅拌30分钟。然后，添加吡啶-4-胺(126mg，1.34mmol)和Et3N(187μL，1.34mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液，且将混合物搅拌过夜。将溶剂在氮气流中去除，且将残余物通过HPLC纯化以得到白色固体产物(120mg，59％产率)。MS(ESI)m/z 458.3。
实施例79
制备1-(4-(3-环丙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲。向4-(3-环丙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺在CHCl3(2mL)中的溶液中添加Et3N(93μL，0.668mmol)和3-异氰酸基吡啶(80mg，0.668mmol)。将混合物搅拌过夜且蒸发溶剂且通过HPLC纯化以得到该产物，其为白色固体(112mg，55％产率)。MS(ESI)m/z 458.3。
实施例80
制备1-(4-(3-环丙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(噻吩-2-基)脲。向4-(3-环丙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(75mg，0.222mmol)在CHCl3(1mL)中的溶液中添加Et3N(46μL，0.333mmol)和2-异氰酸基噻吩(42mg，0.333mmol)，将混合物搅拌过夜且蒸发溶剂且通过HPLC纯化以得到该产物，其为白色固体(51mg，50％产率)。MS(ESI)m/z 463.3。
制备5-氯-3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶。
步骤1
(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-异丙基-胺从2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶(2.0g，7.19mmol)和异丙基胺(424mg，7.19mmol)，按照方法1(步骤1)制备，以得到该最终产物(2.2g，100％产率)；MS(ESI)m/z 302。
步骤2
2-氯-N-4-异丙基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4，5-二胺通过还原(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-异丙基-胺(2.2g，7.03mmol)，按照方法1(步骤2)制备，以得到粗产物(2.2g，100％产率)；MS(ESI)m/z 272。
步骤3
5-氯-3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶从(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-异丙基-胺(2.2g，7.03mmol)和(0.5N)NaNO2水溶液(22mL，11mmol)，按照方法1(步骤3)制备，以得到该最终产物(1.5g，74％产率)；MS(ESI)m/z 283。
实施例81
制备4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺从5-氯-3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(1.50g，5.3mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺(1.74g，7.97mmol)，按照方法2制备，以得到标题产物(1.22g，74％产率)。MS(ESI)m/z 340。
实施例82
制备1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-脲。在25℃，向三光气(39mg，0.13mmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌的溶液中添加4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(50mg，0.14mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加4-氨基吡啶(42mg，0.44mmol)和NEt3(62μL，0.44mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-吡啶-4-基-脲(22mg，57％产率)。MS(ESI)m/z 460。
实施例83
制备1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-脲。使用三光气(39mg，0.13mmol)、4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(50mg，0.14mmol)、3-氨基吡啶(42mg，0.44mmol)和NEt3(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，按照以上实施例制备标题化合物，以得到1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-脲(18mg，47％产率)。MS(ESI)m/z 460。
实施例84
制备1-(4-羟基甲基-苯基)-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-脲。使用三光气(39mg，0.13mmol)、4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(50mg，0.14mmol)、4-氨基苄醇(54mg，0.44mmol)和NEt3(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，按照以上实施例制备该化合物，以得到1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-吡啶-3-基-脲(18mg，47％产率)。MS(ESI)m/z 489。
实施例85
制备1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-脲。将标题化合物按照以上实施例制备，使用三光气(39mg，0.13mmol)、4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(50mg，0.14mmol)、4-吗啉基苯胺(79mg，0.44mmol)和NEt3(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，以得到1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-(4-吗啉-4-基-苯基)-脲(14mg，31％产率)。MS(ESI)m/z 544。
实施例86
制备1-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-脲。将标题化合物按照以上实施例制备，使用三光气(39mg，0.13mmol)、4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(50mg，0.14mmol)、4-N，N-二甲基苯胺(60mg，0.44mmol)和NEt3(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，以得到1-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-脲(26mg，63％产率)。MS(ESI)m/z 502。
实施例87
制备1-(4-氟-苯基)-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-脲。使用三光气(39mg，0.13mmol)、4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(50mg，0.14mmol)、4-氟苯胺(49mg，0.44mmol)和NEt3(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，按照以上实施例制备标题化合物，以得到1-(4-氟-苯基)-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-脲(4mg，13％产率)。MS(ESI)m/z477。
实施例88
制备1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲。使用三光气(39mg，0.13mmol)、4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(50mg，0.14mmol)、N，N-二甲基乙二胺(40mg，0.44mmol)和NEt3(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，按照以上实施例制备标题化合物，以得到1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲(13mg，33％产率)。MS(ESI)m/z 454。
实施例89
制备1-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-脲。使用三光气(39mg，0.13mmol)、4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(50mg，0.14mmol)、对氨基苯甲醛(54mg，0.44mmol)和NEt3(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，按照以上实施例制备标题化合物，以得到1-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-脲(5mg，14％产率)。MS(ESI)m/z 489。
实施例90
制备1-(4-甲基-苯基)-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-脲。使用三光气(39mg，0.13mmol)、4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(50mg，0.14mmol)、对甲基苯胺(54mg，0.44mmol)和NEt3(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，按照以上实施例制备标题化合物，以得到1-(4-甲基-苯基)-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-脲(6mg，19％产率)。MS(ESI)m/z 473。
实施例91
制备1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-甲基-脲。使用三光气(39mg，0.13mmol)、4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(50mg，0.14mmol)、甲基胺(2M在THF中的溶液，1mL，1mmol)和NEt3(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，按照以上实施例制备标题化合物，以得到1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-甲基-脲(21mg，79％产率)。MS(ESI)m/z 397。
实施例92
制备1-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-脲。使用三光气(39mg，0.13mmol)、4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(50mg，0.14mmol)、2-氨基甲基-1-乙基-吡咯烷(56mg，0.44mmol)和NEt3(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，按照以上实施例制备标题化合物，以得到1-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-脲(24mg，60％产率)。MS(ESI)m/z 494。
实施例93
制备4-{3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-脲基}-苯甲酰胺。使用三光气(100mg，0.33mmol)、4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(140mg，0.41mmol)、4-氨基苯甲酰胺(163mg，1.2mmol)和NEt3(567μL，4.1mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液，按照以上实施例制备标题化合物，以得到4-{3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-脲基}-苯甲酰胺(68mg，33％产率)，MS(ESI)m/z 502。
实施例94
制备1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-异
Figure BPA00001219356800921
唑-4-基-脲。使用三光气(100mg，0.33mmol)、4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(125mg，0.37mmol)、异
Figure BPA00001219356800922
唑-4-基胺(120mg，1.42mmol)和NEt3(567μL，4.1mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液，按照以上实施例制备标题化合物，以得到1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-异
Figure BPA00001219356800923
唑-4-基-脲(45mg，27％产率)，MS(ESI)m/z 450。
实施例95
制备1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-(1H-吡咯-3-基)-脲。使用三光气(58mg，0.20mmol)、4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(66mg，0.20mmol)、1H-吡咯-3-基胺(120mg，1.42mmol)和NEt3(567μL，4.1mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液，按照以上实施例制备标题化合物，以得到1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-(1H-吡咯-3-基)-脲(27mg，30％产率)，MS(ESI)m/z 448。
实施例96
制备[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-脲。使用三光气(39mg，0.13mmol)、4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(50mg，0.14mmol)、NH4Cl(49mg，1mmol)和NEt3(62μL，0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，按照以上实施例制备标题化合物，以得到[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯基]-脲(23mg，43％产率)。MS(ESI)m/z 383。
制备4-[2-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤1
4-[2-(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯从2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶(606mg，2.18mmol)和4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.18mmol)，按照方法1(步骤1)制备，以得到该最终产物(1.0g，100％产率)；MS(ESI)m/z 472。
步骤2
4-[2-(5-氨基-2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，按照方法1(步骤2)，通过还原4-[2-(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.03g，2.18mmol)制备，以得到该最终产物(800mg，83％产率)；MS(ESI)m/z 442。
步骤3
4-[2-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，从4-[2-(5-氨基-2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(800mg，1.81mmol)和(0.5N)NaNO2水溶液(18mL，9mmol)，按照方法1(步骤3)制备，以得到该最终产物(700mg，85％产率)；MS(ESI)m/z 453。
实施例97
制备4-{2-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，从4-[2-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.66mmol)和(3-羟基苯基)-硼酸(182mg，1.32mmol)，按照方法2制备，以得到灰白色产物(336mg，100％产率)。MS(ESI)m/z 511。
实施例98
制备3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚。将4-{2-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，0.18mmol)溶于CHCl3/TFA(4∶1，20mL)且在25℃搅拌4小时，然后将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到该产物(310mg，76％产率)。MS(ESI)m/z411。
实施例99
制备3-{3-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚。向3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚(26mg，0.06mmol)和NEt3(10μL，0.07mmol)在THF(1mL)中的搅拌的溶液中添加苯甲酰氯(10μL)。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到白色固体产物(12mg，37％)。MS(ESI)m/z 515。
实施例100
制备3-{7-吗啉-4-基-3-[2-(4-丙酰基哌嗪-1-基)乙基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚。向3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚(26mg，0.06mmol)和NEt3(10μL，0.07mmol)在THF(1mL)中的搅拌的溶液中添加丙酰氯(10μL)。将溶剂在氮气流中去除且粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到白色固体产物(8mg，27％)。MS(ESI)m/z 467。
实施例101
制备3-(3-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚。向3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚(26mg，0.06mmol)和NEt3(10μL，0.07mmol)在THF(1mL)中的搅拌的溶液中添加4-氟苯甲酰氯(10μL)。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到白色固体产物(7mg，19％)。MS(ESI)m/z 533。
实施例102
制备3-(3-{2-[4-(3，4-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚。向3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚(26mg，0.06mmol)和NEt3(10μL，0.07mmol)在THF(1mL)中的搅拌的溶液中添加3，4-二氟苯甲酰氯(10μL)。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到白色固体产物(10mg，28％)。MS(ESI)m/z 551。
实施例103
制备3-{3-[2-(4-异烟酰基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚。向3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚(26mg，0.06mmol)和NEt3(10μL，0.07mmol)在THF(1mL)中的搅拌的溶液中添加异烟酰氯(10μL)。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到白色固体产物(8mg，23％)。MS(ESI)m/z 516。
实施例104
制备3-(7-吗啉-4-基-3-{2-[4-(苯基乙酰基)哌嗪-1-基]乙基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚。向3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚(26mg，0.06mmol)和NEt3(10μL，0.07mmol)在THF(1mL)中的搅拌的溶液中添加苯基乙酰氯(10μL)。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到白色固体产物(7mg，22％)。MS(ESI)m/z 529。
实施例105
制备3-{3-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚。向3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚(26mg，0.06mmol)和NEt3(10μL，0.07mmol)在THF(1mL)中的搅拌的溶液中添加乙酰氯(10μL)。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到白色固体产物(13mg，45％)。MS(ESI)m/z 453。
实施例106
制备3-{3-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚。将3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚(15mg，0.04mmol)溶于甲醇(1mL)且添加环己酮(15μL，0.2mmol)、NaBH3CN(15mg，0.23mmol)和ZnCl2(15mg，0.11mmol)。且将悬浮液搅拌24小时且真空去除溶剂。将粗产物溶于DMSO(2mL)，过滤，且通过半制备HPLC纯化，使用ACN/水/NH3作为流动相。合并产物级分并去除溶剂后，该产物以白色固体获得。(8mg，42％)。MS(ESI)rm/z 493.4。
实施例107
制备3-{3-[2-(4-丁基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚，从3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚(15mg，0.04mmol)、丁醛(15μL)，NaBH3CN(15mg，0.23mmol)和ZnCl2(15mg，0.11mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(10mg，58％产率)。MS(ESI)m/z 467。
实施例108
制备3-{3-[2-(4-异丁基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚，从3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚(15mg，0.04mmol)，异丁醛(15μL)，NaBH3CN(15mg，0.23mmol)和ZnCl2(15mg，0.11mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(10mg，58％产率)。MS(ESI)m/z 467。
实施例109
制备3-(3-{2-[4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基]乙基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚，从3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚(15mg，0.04mmol)，3-氟苯甲醛(15μL)，NaBH3CN(15mg，0.23mmol)和ZnCl2(15mg，0.11mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(9mg，48％产率)。MS(ESI)m/z 519。
实施例110
制备3-{3-[2-(4-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚，从3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚(15mg，0.04mmol)，4-(3-二甲基氨基丙氧基)-苯甲醛(15μL)，NaBH3CN(15mg，0.23mmol)和ZnCl2(15mg，0.11mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(10mg，47％产率)；MS(ESI)m/z 602。
实施例111
制备3-(7-吗啉-4-基-3-{2-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚，从3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚(15mg，0.04mmol)，3-吡啶甲醛(15μL)，NaBH3CN(15mg，0.23mmol)和ZnCl2(15mg，0.11mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(9mg，51％产率)；MS(ESI)m/z 502。
实施例112
制备3-(7-吗啉-4-基-3-{2-[4-(1H-吡咯-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚，从3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚(15mg，0.04mmol)，2-吡咯甲醛(15mg)，NaBH3CN(15mg，0.23mmol)和ZnCl2(15mg，0.11mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(10mg，57％产率)；MS(ESI)m/z 490。
实施例113
制备3-(3-{2-[4-(2-呋喃基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚，从3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚(15mg，0.04mmol)，呋喃甲醛(15mg)，NaBH3CN(15mg，0.23mmol)和ZnCl2(15mg，0.11mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(16mg，92％产率)；MS(ESI)m/z 491。
实施例114
制备3-{3-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚，从3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚(15mg，0.04mmol)，苯甲醛(15μL)，NaBH3CN(15mg，0.23mmol)和ZnCl2(15mg，0.11mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(8mg，46％产率)；MS(ESI)m/z 501。3-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯甲酸甲酯
步骤1
3-(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯，从2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶(2.0g，7.17mmol)和甲基-4-氨基-苯甲酸酯(1.09mL，7.19mmol)，按照方法1(步骤1)制备，以得到该最终产物(2.04g，71％产率)；MS(ESI)m/z 394。
步骤2
3-(5-氨基-2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯，按照方法1(步骤2)，通过还原3-(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯(2.4g，6.13mmol)制备，以得到该最终产物(2.4g，100％产率)；MS(ESI)m/z 364。
步骤3
3-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯甲酸甲酯，从3-(5-氨基-2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯(2.4g，6.13mmol)和(0.5N)NaNO2水溶液(26mL，13mmol)，按照方法1(步骤3)制备，以得到该最终产物(1.3g，70％产率)；MS(ESI)m/z 375。
实施例115
制备3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸甲酯，从3-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯甲酸甲酯(250mg，0.66mmol)和3-羟基苯基硼酸(184mg，0.99mmol)，按照方法2制备，以得到标题产物(220mg，77％产率)。MS(ESI)m/z 433.3。
中间体
制备3-[5-(4-氨基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸甲酯，从3-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯甲酸甲酯(1.3g，3.5mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺(1.15g，5.25mmol)，按照方法2制备，以得到标题产物(1.1g，73％产率)。MS(ESI)m/z 432.2。
实施例116
制备3-[5-(3-甲酰基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸甲酯，从3-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯甲酸甲酯(375mg，1mmol)和3-甲酰基苯基硼酸(300mg，2mmol)，按照方法2制备，以得到标题产物(400mg，90％产率)。MS(ESI)m/z 445.4。
实施例117
制备[(7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3，5-二基)二-3，1-亚苯基]二甲醇。将3-[5-(3-甲酰基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸酯(100mg，0.22mmol)悬浮于无水THF(2mL)中且冷却至0℃。缓慢添加LAH(2M在THF中的溶液，110mL，0.22mmol)且将混合物搅拌2小时。反应完全后，添加THF/水(9∶1，100mL)和NaOH(1N，100mL)，过滤掉固体。蒸发滤液且粗化合物通过制备HPLC纯化，使用ACN/水/TFA-梯度液作为洗脱液以得到该产物，其为白色固体(10mg，35％)，MS(ESI)m/z419。
实施例118
制备3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸。在装配回流冷凝器的单颈烧瓶中，在THF(4mL)和NaOH(2.5N，4mL，10mmol)中悬浮3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸酯(60mg，7.1mmol)。将混合物在回流加热1小时且冷却至0℃且用HCl(6N)酸化(pH＜1)。在酸化过程中形成白色固体，其通过过滤收集。将滤饼用水(0.1mL)洗涤且在真空烘箱中干燥以得到该产物，其为白色固体(16mg，27％产率)，MS(ESI)m/z 417.2。
实施例119
制备3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酰胺。在装配搅拌棒的单颈烧瓶中，在氮气氛下，在CHCl3(1mL)中悬浮3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸(80mg，0.2mmol)。将混合物在25℃搅拌，且添加COCl2(2M在CH2Cl2中的溶液，0.3mL，0.6mmol)和1滴DMF。30分钟后，添加NH3(2M在THF中的溶液，0.6mL，1.2mmol)且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在氮气流中去除，且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酰胺(12mg，14％产率)。MS(ESI)m/z 418.2。
实施例120
制备3-(7-吗啉-4-基-3-{3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚。向4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(10mg，0.02mmol)、HOBT(10mg，0.08mmol)、4-(1-吡咯烷基)-哌啶(20mg，0.13mmol)和NEt3(10μL，0.08mmol)的搅拌的悬浮液中添加EDCI(10mg，0.05mmol)且将该混合物搅拌过夜。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到该产物，其为白色固体(5mg，34％)。MS(ESI)m/z555。
实施例121
制备3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-N-甲基苯甲酰胺。向4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(10mg，0.02mmol)、HOBT(10mg，0.08mmol)、MeNH2(2M在THF中的溶液，50μL，0.1mmol)和NEt3(10μL，0.08mmol)的搅拌的悬浮液中添加EDCI(10mg，0.05mmol)，且将该混合物搅拌过夜。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到该产物，其为白色固体(6mg，56％)。MS(ESI)m/z 432。
实施例122
制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酰胺。向4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸(10mg，0.02mmol)、HOBT(10mg，0.08mmol)、N，N-二甲基乙二胺(10mg，0.1mmol)和NEt3(10μL，0.08mmol)的搅拌的悬浮液中添加EDCI(10mg，0.05mmol)且将该混合物搅拌过夜。将溶剂在氮气流中去除且粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到该产物，其为白色固体(6mg，45％)。MS(ESI)m/z 489。
实施例123
制备3-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)苯甲酸。向3-[5-(4-氨基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸甲酯(240mg，0.55mmol)在无水CH2Cl2(30mL)中的搅拌的溶液中添加4-苯基异氰酸酯(340mg，2.86mmol)和DMAP(20mg，0.16mmol)。将混合物搅拌8小时且该固体通过过滤收集。将该滤饼用己烷(10mL)洗涤。将所得固体置于装配回流冷凝器的单颈烧瓶中且添加THF(4mL)和NaOH(2.5N，4mL，10mmol)。将混合物在回流加热1小时且冷却至0℃且用HCl(6N)酸化(pH＜1)。在酸化过程中形成白色固体，其通过过滤收集。将滤饼用水(0.1mL)洗涤且在真空烘箱中干燥以得到该产物，其为白色固体(120mg，49％产率)，(ESI)m/z 432.2。
3-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
步骤1
3-(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯从2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶(1.62g，5.8mmol)和3-氨基-环丁烷羧酸叔丁酯(1g，5.8mmol)，按照方法1(步骤1)制备，以得到该最终产物(2.0g，83％产率)；MS(ESI)m/z 415。
步骤2
3-(5-氨基-2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，按照方法1(步骤2)，通过还原3-(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(800mg，1.93mmol)制备，以得到该最终产物(740mg，100％产率)；MS(ESI)m/z 385。
步骤3
3-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，从3-(5-氨基-2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(740mg，1.93mmol)和(0.5N)NaNO2水溶液(8mL，13mmol)，按照方法1(步骤3)制备，以得到该最终产物(600mg，78％产率)；MS(ESI)m/z 396。
实施例124
制备3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，从3-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(180mg，0.66mmol)和3-羟基苯基硼酸(125mg，0.9mmol)，按照方法2制备，以得到标题产物(180mg，88％产率)。MS(ESI)m/z 454.4。
实施例125
制备3-(3-氮杂环丁烷-3-基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚。在25℃将3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(180mg，0.4mmol)溶于CHCl3/TFA(2∶1，6mL)且搅拌4小时，然后将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到该产物(80mg，55％产率)。MS(ESI)m/z354.4。
实施例126
制备(2-氨基-苯基)-{3-[5-(3-羟基-苯基)-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮。向3-(3-氮杂环丁烷-3-基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯酚(300mg，0.85mmol)和NEt3(177μL，1.27mmol)在CHCl3(4mL)中的搅拌的溶液中添加2-硝基苯甲酰氯(236mg，1.27ml)。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物溶于甲醇(40ml)，添加Ni(Ra)TM(1g，)和肼(200μL)。将悬浮液搅拌15分钟且通过用CeliteTM过滤去除催化剂。挥发物在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到该产物(2-氨基-苯基)-{3-[5-(3-羟基-苯基)-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮(168mg，42％产率)。MS(ESI)m/z 473.2。
实施例127
制备3-[3-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚。将3-(3-氮杂环丁烷-3-基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚(20mg，0.06mmol)溶于甲醇(1mL)且添加苯甲醛(15μL，0.1mmol)、NaBH3CN(15mg，0.23mmol)和ZnCl2(15mg，0.11mmol)。将悬浮液搅拌24小时且真空去除溶剂。将粗产物溶于DMSO(2mL)，过滤且通过半制备HPLC纯化，使用ACN/水/NH3作为流动相。合并产物级分且去除溶剂后，该产物以白色固体获得。(13mg，52％)。MS(ESI)m/z 444。
实施例128
制备3-(3-{1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚。将3-(3-氮杂环丁烷-3-基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚(20mg，0.06mmol)溶于甲醇(1mL)且添加6-氟烟碱醛(13mg，0.1mmol)、NaBH3CN(15mg，0.23mmol)和ZnCl2(15mg，0.11mmol)。将悬浮液搅拌24小时且真空去除溶剂。将粗产物溶于DMSO(2mL)，过滤且通过半制备HPLC纯化，使用ACN/水/NH3作为流动相。合并产物级分且去除溶剂后，该产物以白色固体获得。(14mg，54％)。MS(ESI)m/z 463。
实施例129
制备3-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。在0℃向三光气(20mg，0.07mmol)在CHCl3(1mL)中的搅拌的溶液中添加3-[5-(4-氨基-苯基)-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.07mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加4-氨基吡啶(50mg，0.46mmol)和NEt3(64μL，0.46mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到3-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7mg，16％产率)。MS(ESI)m/z 573。
实施例130
制备3-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。在0℃向三光气(20mg，0.07mmol)在CHCl3(1mL)中的搅拌的溶液中添加3-[5-(4-氨基-苯基)-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.07mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加3-氨基吡啶(50mg，0.46mmol)和NEt3(64μL，0.46mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到3-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(6mg，14％产率)。MS(ESI)m/z 573。
实施例131
制备3-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。向甲基3-[5-(4-氨基-苯基)-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.07mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的搅拌的溶液中添加4-苯基异氰酸酯(18mg，0.15mmol)。将混合物搅拌8小时且将溶剂在旋转式蒸发器上去除，且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到3-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(18mg，55％产率)。MS(ESI)m/z 496。
实施例132
制备3-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(2-噻吩基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。向甲基3-[5-(4-氨基-苯基)-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.07mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的搅拌的溶液中添加2-噻吩基异氰酸酯(8mg，0.07mmol)。将混合物搅拌8小时且将溶剂在旋转式蒸发器上去除，且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到3-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(2-噻吩基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7mg，21％产率)。MS(ESI)m/z 502。
制备5-氯-7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶
步骤1
(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，从2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶(1.0g，3.58mmol)和2，2，2-三氟乙基胺(3.94mg，3.94mmol)，按照方法1(步骤1)制备，以得到该最终产物(700mg，57％产率)；MS(ESI)m/z 341。
步骤2
2-氯-6-吗啉-4-基-N-4-(2，2，2-三氟-乙基)-嘧啶-4，5-二胺，通过还原(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺(700mg，2.05mmol)，按照方法1(步骤2)制备，以得到该最终产物(600mg，94％产率)；MS(ESI)m/z312。
步骤3
5-氯-7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶，从(2-氯-6-吗啉-4-基-N-4-(2，2，2-三氟-乙基)-嘧啶-4，5-二胺(600mg，1.93mmol)和(0.5N)NaNO2水溶液(6mL，3.0mmol)，按照方法1(步骤3)制备，以得到该最终产物(430mg，68％产率)；MS(ESI)m/z 323。
实施例133
制备4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺，从5-氯-7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(400mg，1.23mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺(500mg，2.28mmol)，按照方法2制备，以得到标题产物(244mg，50％产率)。MS(ESI)m/z 380.2。
实施例134
制备1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲。在0℃向三光气(189mg，0.64mmol)在CHCl3(15mL)中的搅拌的溶液中添加4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺(240mg，0.64mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加4-氨基吡啶(94mg，1mmol)和NEt3(200μL，1.44mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)，以得到1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲(93mg，29％产率)。MS(ESI)m/z 500。
实施例135
制备1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲。在0℃向三光气(94mg，0.32mmol)在CHCl3(7mL)中的搅拌的溶液中添加4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺(120mg，0.32mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加3-氨基吡啶(94mg，1mmol)和NEt3(100μL，0.77mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)，以得到1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲(15mg，10％产率)。MS(ESI)m/z 500。
实施例136
制备1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-嘧啶-5-基脲。在0℃向三光气(29mg，0.1mmol)在CHCl3(7mL)中的搅拌的溶液中添加4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺(75mg，0.2mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加5-氨基嘧啶(57mg，0.6mmol)和NEt3(83μL，0.6mmol)，且将反应混合物搅拌1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)，以得到1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-嘧啶-5-基脲(19mg，19％产率)。MS(ESI)m/z 501.3。
实施例137
制备1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}脲。在0℃向三光气(59mg，0.2mmol)在CHCl3(7mL)中的搅拌的溶液中添加4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺(75mg，0.2mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加N，N-二甲基苯二胺(81mg，0.6mmol)和NEt3(83μL，0.6mmol)，将反应混合物搅拌1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)，以得到1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}脲(17mg，16％产率)。MS(ESI)m/z 542.2。
实施例138
制备1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}脲。在0℃向三光气(59mg，0.2mmol)在CHCl3(7mL)中的搅拌的溶液中添加4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺(75mg，0.2mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加4-氨基-苯乙醇(82mg，0.6mmol)和NEt3(83μL，0.6mmol)，且将反应混合物搅拌1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)，以得到1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}脲(28mg，26％产率)。MS(ESI)m/z 542.2。
实施例139
制备叔丁基甲基{2-[({4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]乙基}氨基甲酸酯。在0℃向三光气(59mg，0.2mmol)在CHCl3(7mL)中的搅拌的溶液中添加4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺(150mg，0.4mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加(2-甲基氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(207mg，1.2mmol)和NEt3(165μL，1.2mmol)，且将反应混合物搅拌1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)，以得到叔丁基甲基{2-[({4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]乙基}氨基甲酸酯(112mg，48％产率)。MS(ESI)m/z 580.4。
实施例140
制备1-[2-(甲基氨基)乙基]-3-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}脲。将甲基{2-[({4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(92mg，0.16mmol)溶于CH2Cl2(2mL)且添加TFA(123μL，1.59mmol)，且将混合物在25℃搅拌4小时，然后将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到该产物(62mg，65％产率)。MS(ESI)m/z 480.3。
实施例141
制备1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(2-噻吩基)脲。向4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺(75mg，0.2mmol)在无水CHCl3(1mL)中的搅拌的溶液中添加噻吩基-2-异氰酸酯(37mg，0.3mmol)和NEt3(41μL，0.3mmol)。将混合物搅拌18小时且真空去除溶剂以得到粗产物，其通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)，以得到1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(2-噻吩基)脲(41mg，41％产率)。MS(ESI)m/z505.3。
实施例142
制备1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(3-噻吩基)脲。向4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺(75mg，0.2mmol)在无水CHCl3(1mL)中的搅拌的溶液中添加噻吩基-3-异氰酸酯(37mg，0.3mmol)和NEt3(41μL，0.3mmol)。将混合物搅拌18小时且真空去除溶剂以得到粗产物，其通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)，以得到1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(2-噻吩基)脲(51mg，51％产率)。MS(ESI)m/z505.3。
制备4-(5-氯-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯.
步骤1
4-(2-氯-6-吗啉代-5-硝基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，从5-硝基-4-吗啉代-嘧啶(2.3g，7.8mmol)乙基胺和Et3N(1.48mL，10.6mmol)根据方法1(步骤1)制备，以得到该产物，其为黄色油状物(2.3g，97％产率)。MS(ESI)m/z443.9。
步骤2
4-(5-氨基-2-氯-6-吗啉代嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，通过按照方法1(步骤2)在MeOH(220mL)中用RaneyTM镍(5.5g)和肼(1.1g)还原4-(2-氯-6-吗啉代-5-硝基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.2g，4.97mmol)制备，以得到该产物，其为深色固体(1.28g，62％产率)。MS(ESI)m/z 413.9。
步骤3
4-(5-氯-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，从4-(5-氨基-2-氯-6-吗啉代嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，2.91mmol)和(0.5N)NaNO2水溶液(12mL，9mmol)，按照方法1(步骤3)制备，以得到该产物，其为白色固体(1.2g，97％产率)。MS(ESI)m/z 424.9。
实施例143
制备4-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。将3-(1-BOC-哌啶-4-基)-5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(0.40g，0.94mmol)，DME(50mL)、Na2CO3水溶液(2M，2mL，4mmol)、Pd(Ph3P)4(30mg，0.03mmol)、3-羟基苯基硼酸(196mg，1.4mmol)的混合物在回流加热16小时。将混合物冷却至室温且蒸发溶剂。将残余物再次溶于二氯甲烷且通过CeliteTM过滤。用二氯甲烷/水萃取，用MgSO4干燥。去除溶剂且残余物通过色谱法在二氧化硅柱上纯化，用二氯甲烷/EtOAc(5∶1)洗脱以得到0.37g(82％产率)产物。MS(ESI)m/z 482。
实施例144
制备3-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚。将4-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(370mg，0.77mmol)溶于CHCl3/TFA(4∶1，20mL)且在25℃搅拌4小时，然后将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到该产物(244mg，83％产率)。MS(ESI)m/z 382。
实施例145
制备3-{7-吗啉-4-基-3-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚。向3-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚(100mg，0.24mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中添加1H-吡咯-2-甲醛(37mg，0.39mmol)，添加二氧化硅为支持体的NaBH3CN(700mg)和ZnCl2(72mg，0.53mmol)。将悬浮液搅拌12小时且过滤。将滤饼用THF(5mL)洗涤且蒸发滤液。将粗产物溶于DMSO(2mL)，过滤且通过半制备HPLC纯化，使用ACN/水/TFA作为流动相。合并产物级分且去除溶剂后，该产物以白色固体获得(35mg，29％)。MS(ESI)m/z 493.4。
实施例146
制备3-[3-(1-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚。向3-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚(100mg，0.24mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中添加4-(3-二甲基氨基丙氧基)-苯甲醛(87mg，0.39mmol)，添加二氧化硅为支持体的NaBH3CN(700mg)和ZnCl2(72mg，0.53mmol)。将悬浮液搅拌12小时且过滤。将滤饼用THF(5mL)洗涤且蒸发滤液。将粗产物溶于DMSO(2mL)，过滤且通过半制备HPLC纯化，使用ACN/水/TFA作为流动相。合并产物级分且去除溶剂后，该产物以白色固体获得(30mg，20％)。MS(ESI)m/z 573.5。
实施例147
制备3-{3-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚。向3-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚(100mg，0.24mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中添加4-氟苯甲醛(49mg，0.39mmol)，添加二氧化硅为支持体的NaBH3CN(700mg)和ZnCl2(72mg，0.53mmol)。将悬浮液搅拌12小时且过滤。将滤饼用THF(5mL)洗涤且蒸发滤液。将粗产物溶于DMSO(2mL)，过滤且通过半制备HPLC纯化，使用ACN/水/TFA作为流动相。统一该产物级分且去除溶剂后，该产物以白色固体获得(31mg，24％)。MS(ESI)m/z 490.4。
实施例148
制备4-[5-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。将3-(1-BOC-哌啶-4-基)-5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(0.49g，1.2mmol)、DME(50mL)、Na2CO3水溶液(2M，2mL，4mmol)、Pd(Ph3P)4(30mg，0.03mmol)、2-氨基嘧啶-4-硼酸频哪醇酯(196mg，1.4mmol)的混合物在回流加热16小时。将混合物冷却至室温且蒸发溶剂。将残余物再次溶于二氯甲烷，通过CeliteTM过滤，用二氯甲烷/水萃取，并用MgSO4干燥。去除溶剂且残余物通过色谱法在二氧化硅柱上纯化，用二氯甲烷/EtOAc(5∶1)洗脱以得到该产物(430mg，78％产率)产物。MS(ESI)m/z 483。
实施例149
制备3-{7-吗啉-4-基-3-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚。向3-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚(100mg，0.24mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中添加吡啶-2-甲醛(41mg，0.39mmol)，二氧化硅为支持体的NaBH3CN(700mg)和ZnCl2(72mg，0.53mmol)。将悬浮液搅拌12小时且过滤。将滤饼用THF(5mL)洗涤且蒸发滤液。将粗产物溶于DMSO(2mL)，过滤且通过半制备HPLC纯化，使用ACN/水/TFA作为流动相。合并产物级分且去除溶剂后，该产物以白色固体获得(36mg，29％)。MS(ESI)m/z 473.4。
实施例150
制备4-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。向4-[5-(4-氨基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的搅拌的溶液中添加3-异氰酸基吡啶(37mg，0.33mmol)和催化量的DMAP(2mg)。将混合物搅拌16小时。之后，将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物溶于DMSO(2mL)，且通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到该产物，其为白色固体(31mg，25％)。MS(ESI)m/z 601。
实施例151
制备4-(5-(4-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)苯基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。向三光气(334mg，1.13mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加4-(5-(4-氨基苯基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.08g，2.25mmol)，且将混合物搅拌30分钟。然后，添加N，N-二甲基乙二胺(595mg，6.75mmol))，Et3N(941μL，6.75mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液，且将混合物搅拌过夜。将溶剂在氮气流中去除，且将残余物通过HPLC纯化以得到灰白色固体的产物(860mg，64％产率)。MS(ESI)m/z 595.4。
实施例152
制备1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(7-吗啉代-3-(哌啶-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲。在0℃，向4-(5-(4-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)苯基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(420mg，0.706mmol))在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加TFA(844μL，10.96mmol)且将混合物在25℃搅拌3小时。将反应混合物用NH4OH中和，在减压下去除溶剂。将残余物通过HPLC纯化以得到该产物，其为白色固体(250mg，72％产率)。MS(ESI)m/z 495.4。
实施例153
制备1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(3-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲。向1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(7-吗啉代-3-(哌啶-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.081mmol)和THF(1mL)中添加4-氟苯甲醛(13mg，0.105mmol)，然后添加NaBH(OAc)3(26mg，0.122mmol)，然后添加AcOH(6μL，0.105mmol))。将混合物搅拌过夜，浓缩且通过HPLC纯化以得到该产物(8.1mg，17％产率)。MS(ESI)m/z 603.3。
实施例154
制备1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(7-吗啉代-3-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲。将1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(7-吗啉代-3-(哌啶-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.081mmol)在THF(1mL)中的溶液，根据上述方法与烟碱醛(11mg，0.105mmol)、NaBH(OAc)3(26mg，0.122mmol)和AcOH(6μL，0.105mmol))反应以得到该产物(18.8mg，40％产率)。MS(ESI)m/z 586.3。
实施例155
制备1-(4-(3-(1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲。将1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(7-吗啉代-3-(哌啶-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.081mmol)在THF(1mL)中的溶液根据上述方法与6-溴烟碱醛(20mg，0.105mmol)、NaBH(OAc)3(26mg，0.122mmol)和AcOH(6μL，0.105mmol))反应以得到该产物(15mg，28％产率)。MS(ESI)m/z 664.3。
实施例156
制备1-(4-(3-(1-(4-氯-2-氟苄基)哌啶-4-基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲。将1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(7-吗啉代-3-(哌啶-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.081mmol)在THF(1mL)中的溶液根据上述方法与4-氯-2-氟苯甲醛(17mg，0.105mmol)、NaBH(OAc)3(26mg，0.122mmol)和AcOH(6μL，0.105mmol))反应以得到该产物(33.9mg，66％产率)。MS(ESI)m/z 637.3。
实施例157
制备1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(3-(1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲。将1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(7-吗啉代-3-(哌啶-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(25mg，0.051mmol)在THF(1mL)中的溶液根据上述实施例与6-氟烟碱醛(8.3mg，0.066mmol)、NaBH(OAc)3(16mg，0.076mmol)和AcOH(4μL，0.066mmol))反应以得到该产物(17mg，55％产率)。MS(ESI)m/z 604.5。
实施例158
制备1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(3-(1-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)哌啶-4-基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲。将1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(7-吗啉代-3-(哌啶-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(25mg，0.051mmol)在THF(1mL)中的溶液根据上述实施例与5-甲基噻吩-2-甲醛(8.3mg，0.066mmol)、NaBH(OAc)3(16mg，0.076mmol)和AcOH(4μL，0.066mmol))反应以得到该产物(16mg，52％产率)。MS(ESI)m/z605.3。
实施例159
制备1-(4-(3-(1-丁基哌啶-4-基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲。将1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(7-吗啉代-3-(哌啶-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(25mg，0.051mmol)在THF(1mL)中的溶液根据上述实施例与丁醛(4.8mg，0.066mmol)、NaBH(OAc)3(16mg，0.076mmol)和AcOH(4μL，0.066mmol))反应以得到该产物(6.8mg，24％产率)。MS(ESI)m/z 551.3。
实施例160
制备1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(7-吗啉代-3-(1-(4-(吡啶-4-基)苄基)哌啶-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲。将1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(7-吗啉代-3-(哌啶-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(25mg，0.051mmol)在THF(1mL)中的溶液根据上述实施例与4-(吡啶-4-基)苯甲醛(12.1mg，0.066mmol)、NaBH(OAc)3(16mg，0.076mmol)和AcOH(4μL，0.066mmol))反应以得到该产物(11.1mg，33％产率)。MS(ESI)m/z 662.4。
实施例161
制备1-(4-(3-(1-((1H-吡咯-2-基)甲基)哌啶-4-基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲。将1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(7-吗啉代-3-(哌啶-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(25mg，0.051mmol)在THF(1mL)中的溶液根据上述实施例与1H-吡咯-2-甲醛(6.3mg，0.066mmol)、NaBH(OAc)3(16mg，0.076mmol)和AcOH(4μL，0.066mmol))反应以得到该产物(14.4mg，49％产率)。MS(ESI)m/z 574.3。
实施例162
制备1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(3-(1-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苄基)哌啶-4-基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲。将1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(7-吗啉代-3-(哌啶-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(25mg，0.051mmol)在THF(1mL)中的溶液根据上述实施例与4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯甲醛(13.7mg，0.066mmol)、NaBH(OAc)3(16mg，0.076mmol)和AcOH(4μL，0.066mmol))反应以得到该产物(5.2mg，15％产率)。MS(ESI)m/z 686.5。
实施例163
制备1-[4-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-3-基脲。将4-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.41mmol)溶于CHCl3/TFA(4∶1，20mL)且在25℃搅拌4小时，然后将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-[4-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-3-基脲(110mg，55％产率)。MS(ESI)m/z 501.5。
实施例164
制备1-{4-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲，从1-[4-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-3-基脲(150mg，2.3mmol)，甲醛(37％水溶液，150mg，1.85mmol)、NaBH3CN(150mg，2.3mmol)和ZnCl2(200mg，1.5mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(29mg，29％产率)；MS(ESI)m/z 515.5。
实施例165
制备4-[5-(4-{[(4-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。在25℃，向三光气(250mg，0.84mmol)在CH2Cl2(40mL)中的搅拌的溶液中添加4-[5-(4-氨基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(182mg，0.37mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加4-氟苯胺(100mg，0.90mmol)和NEt3(909mg，9.0mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到4-[5-(4-{[(4-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(40mg，17％产率)。MS(ESI)m/z 618.5。
实施例166
制备4-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。在25℃，向三光气(250mg，0.84mmol)在CH2Cl2(40mL)中的搅拌的溶液中添加4-[5-(4-氨基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.02mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加4-氨基吡啶(270mg，3.0mmol)和NEt3(909mg，9.0mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到4-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg，21％产率)。MS(ESI)m/z 601.5。
实施例167
制备1-[4-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲。将4-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)溶于CH2Cl2/TFA(4∶1，20mL)且在25℃搅拌4小时，然后将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到1-[4-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲(38mg，45％产率)。MS(ESI)m/z 501.5。
实施例168
制备4-(5-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。在25℃向三光气(250mg，0.84mmol)在CH2Cl2(40mL)中的搅拌的溶液中添加4-[5-(4-氨基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.4mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加NH2Me(2M在THF中的溶液，1.2mL，2.4mmol)和NEt3(909mg，9.0mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到4-(5-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(35mg，16％产率)。MS(ESI)m/z 538.5。
实施例169
制备4-[5-(4-{[(甲氧基羰基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。向4-[5-(4-氨基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)在无水CH2Cl2(12mL)中的搅拌的溶液中添加异氰酸基甲酸甲酯(37mg，0.33mmol)和催化量的DMAP(2mg)。将混合物搅拌16小时。之后，将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物溶于DMSO(2mL)，且通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到4-[5-(4-{[(甲氧基羰基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体(30mg，23％)。MS(ESI)m/z 582.6。
实施例170
制备1-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(3-氯苯基)脲。在0℃向三光气(90mg，0.30mmol)在CHCl3(10mL)中的搅拌的溶液中添加4-[3-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-苯胺(140mg，0.30mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加3-氯苯胺(113mg，0.89mmol)和NEt3(450mg，0.45mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(3-氯苯基)脲(15mg，7％产率)。MS(ESI)m/z 625.2。
实施例171
制备5-(3-{1-[(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚，从5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚(17mg，0.044mmol)、2-氨基-噻唑-5-甲醛(21mg，0.16mmol)、NaBH3CN(10mg，0.088mmol)和ZnCl2(10mg，0.044mmol)按实施例13所述制备，以得到该产物(9mg，18％产率)。MS(ESI)m/z 495.5。
实施例172
制备3-{3-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚，从5-氯-3-(2-乙基-吡咯烷-1-基甲基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(130mg，0.37mmol)和3-羟基苯基硼酸(102mg，0.74mmol)，按照方法2制备，以得到标题产物(63mg，41％产率)。MS(ESI)m/z 410。
实施例173
制备{5-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]吡啶-3-基}甲醇，从3-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(200mg，0.48mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-甲醛(370mg，1.58mmol)，按照方法2制备，以得到中间体5-[3-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-吡啶-3-甲醛(140mg)。将5-[3-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-吡啶-3-甲醛(140mg，0.28mmol)溶于甲醇(5mL)且添加NaBH4(60mg，1.57mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2小时且添加水(0.5mL)，且搅拌再持续30分钟。过滤掉固体。蒸发滤液且将残余物溶于DMSO且通过制备HPLC纯化，其使用ACN/水/TFA-梯度液作为洗脱液以得到该产物，其为白色固体(32mg，24％)，MS(ESI)m/z 487.4。
实施例174
制备[5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基]甲醇，从3-(1-BOC-哌啶-4-基)-5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(350mg，0.71mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-甲醛(700mg，3mmol)，按照方法2制备，以得到中间体5-[3-(1-BOC-哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-吡啶-3-甲醛(300mg)。将5-[3-(1-BOC-哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-吡啶-3-甲醛(140mg，0.28mmol)溶于CHCl3/TFA(4∶1，5mL)且在25℃搅拌4小时，然后将溶剂在旋转式蒸发器上去除。将残余物溶于甲醇(5mL)且添加NaBH4(60mg，1.57mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2小时，添加水(0.5mL)，且搅拌再持续30分钟。过滤掉固体。蒸发滤液且将残余物溶于DMSO且通过制备HPLC纯化，其使用ACN/水/NH3-梯度液作为洗脱液以得到该产物，其为白色固体(3mg，1％)，MS(ESI)m/z 397。
实施例175
制备4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯胺，从5-氯-3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(600mg，2.23mmol)和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺(986mg，4.5mmol)，按照方法2制备，以得到中间体[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(800mg，79％产率)。MS(ESI)m/z 456。
将[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.88mmol)溶于CHCl3/TFA(1∶1，5mL)且在25℃搅拌4小时，然后添加CHCL3(100mL)，且有机层用饱和NaHCO3-溶液(10mL)和盐水(10mL)萃取，且合并的有机层用MgSO4干燥。过滤且在旋转式蒸发器上去除溶剂得到灰白色产物(300mg，91％产率)。MS(ESI)m/z356。
实施例176
制备[3-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]甲醇中间体.
4-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，从3-(1-BOC-哌啶-4-基)-5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(500mg，1.18mmol)和3-羟基甲基苯基硼酸(269mg，1.77mmol)，按照方法2制备，以得到标题产物(510mg，87％产率)。MS(ESI)m/z496.4将4-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(480mg，0.97mmol)溶于CH2Cl2(5mL)且添加TFA(745μL，9.67mmol)，且将混合物在25℃搅拌4小时，然后将混合物用NaOH(1N)碱化。分离有机层且用Na2SO4干燥。将粗物质通过快速色谱法纯化以得到该产物(106mg，28％产率)。MS(ESI)m/z 396.4。
实施例177
制备{3-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}甲醇。将[3-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]甲醇(40mg，0.08mmol)溶于THF(2mL)，添加苯甲醛(45μL，0.43mmol)，NaBH(OAc)3(105mg，0.49mmol)和AcOH(84μg，0.43mmol)。将悬浮液搅拌24小时且真空去除溶剂。将粗产物溶于DMSO(2mL)，过滤且通过半制备HPLC纯化，使用ACN/水/NH3作为流动相。合并产物级分且去除溶剂后，该产物以白色固体获得(23mg，47％)，MS(ESI)m/z 486.4。
制备5-氯-3-(2，2-二甲氧基-乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶
步骤1
(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺，从2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶(800mg，2.86mmol)和氨基乙醛二甲基乙缩醛(300mg，2.86mmol)，按照方法1(步骤1)制备，以得到该最终产物(1.0g，100％产率)；MS(ESI)m/z 348。
步骤2
2-氯-N-4-(2，2-二甲氧基-乙基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4，5-二胺，按照方法1(步骤2)通过还原2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲氧基-乙基)-胺(1g，2.86mmol)制备，以得到该最终产物(730mg，74％产率)；MS(ESI)m/z318。
步骤3
5-氯-3-(2，2-二甲氧基-乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶从2-氯-N-4-(2，2-二甲氧基-乙基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4，5-二胺(730mg，2.23mmol)和(0.5N)NaNO2水溶液(3.75mL，1.88mmol)，按照方法1(步骤3)制备，以得到该最终产物(450mg，61％产率)；MS(ESI)m/z 329。
实施例178
制备4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺，从5-氯-3-(2，2-二甲氧基-乙基)-7-吗啉g4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(600mg，1.82mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺(650mg，2.9mmol)，按照方法2制备，以得到标题产物(580mg，82％产率)。MS(ESI)m/z 386。
实施例179
制备1-{4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(4-甲基苯基)脲。向4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺(100mg，0.36mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的搅拌的溶液中添加4-甲基苯基异氰酸酯(72mg，0.54mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液和催化量的DMAP(5mg)。将混合物搅拌16小时。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物溶于DMSO(2mL)，且通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到该产物，其为白色固体(30mg，16％)。MS(ESI)m/z 519.3。
实施例180
制备1-{4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(4-氟苯基)脲。向4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺(100mg，0.36mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的搅拌的溶液中添加4-氟苯基异氰酸酯(72mg，0.54mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液和催化量的DMAP(5mg)。将混合物搅拌16小时。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物溶于DMSO(2mL)，且通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到该产物，其为白色固体(11mg，11％)。MS(ESI)m/z 523。
实施例181
制备1-{4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲。向4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺(132mg，0.47mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的搅拌的溶液中添加3-异氰酸基吡啶(82mg，0.68mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液和NEt3(3mL，21.7mmol))。将混合物搅拌16小时。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物溶于DMSO(2mL)，且通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到该产物，其为白色固体(60mg，45％)。MS(ESI)m/z 506.2。
实施例182
制备4-[({4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺。在25℃向三光气(239mg，0.8mmol)在CH2Cl2/THF(1∶1，10mL)中的搅拌的溶液中添加4-(3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(385mg，1.0mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加4-氨基苯甲酰胺(272mg，2mmol)和NEt3(664μL，4.8mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到4-[({4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺(20mg，4％产率)。MS(ESI)m/z 548。
制备1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2-氧代-乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲。在25℃向三光气(93mg，0.31mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌的溶液中添加4-(3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯胺(240mg，62mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加4-氨基吡啶(113mg，1.2mmol)和NEt3(166μL，1.2mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上去除且将粗化合物通过硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH/NH3)以得到中间体1-{4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲(160mg，50％产率)。MS(ESI)m/z 506。
在装配回流冷凝器的单颈烧瓶中在二
Figure BPA00001219356801201
烷(2mL)和HCl(6N，2mL)中溶解1-{4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲(160mg，0.32mmol)。将混合物加热至80℃保持2小时。去除溶剂以得到粗1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2-氧代-乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲(150mg，100％产率)。MS(ESI)m/z 460.3。
实施例183
制备1-{4-[3-(2-羟基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲。将1-(4-[7-吗啉-4-基-3-(2-氧代-乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲(150mg，0.32mmol)溶于甲醇(1mL)且添加Me2NH(2M在THF中的溶液(320μL，0.64mmol)，NaBH3CN(40mg，0.64mmol)和ZnCl2(40mg，0.32mmol)。且将悬浮液搅拌24小时且真空去除溶剂。将粗产物溶于DMSO(2mL)，过滤且通过半制备HPLC纯化，使用ACN/水/NH3作为流动相。合并产物级分且去除溶剂后，该产物以白色固体获得。(24mg，15％)。MS(ESI)m/z 489.4。
实施例184
制备1-{4-[3-(2-羟基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲。在装配回流冷凝器的单颈烧瓶中在二
Figure BPA00001219356801202
烷(2mL)和HCl(6N，2mL)中溶解1-{4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲(60mg，0.11mmol)。将混合物加热至80℃保持2小时。去除溶剂以得到粗1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2-氧代-乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-苯基}-3-吡啶-3-基-脲，其溶于甲醇(2mL)且添加至NaBH4(100mg，1.58mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在25℃搅拌15分钟，添加水(0.05mL)，且搅拌再持续30分钟。蒸发溶剂且将残余物溶于DMSO且通过制备HPLC纯化，其使用ACN/水/NH3-梯度液作为洗脱液以得到1-{4-[3-(2-羟基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲，其为白色固体(40mg，74％)，MS(ESI)m/z 462。
实施例185
制备1-{4-[3-(2-羟基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(4-甲氧基苯基)脲。向4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺(100mg，0.36mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的搅拌的溶液中添加4-甲氧基苯基异氰酸酯(60mg，0.42mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液和催化量的DMAP(1mg)。将混合物搅拌16小时。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物溶于二
Figure BPA00001219356801211
烷(2mL)和HCl(6N，2mL)。将混合物加热至80℃保持2小时。去除溶剂以得到粗1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2-氧代-乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-苯基}-3-(4-甲氧基苯基)-脲，其溶于甲醇(2mL)且添加至NaBH4(100mg，1.58mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在25℃搅拌15分钟，添加水(0.05mL)，且搅拌再持续30分钟。蒸发溶剂且将残余物溶于DMSO且通过制备HPLC纯化，其使用ACN/水/TFA-梯度液作为洗脱液以得到1-{4-[3-(2-羟基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(4-甲氧基苯基)脲，其为白色固体(28mg，24％)，MS(ESI)m/z 491。
实施例186
制备1-{4-[3-(2-羟基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-苯基脲。向4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺(100mg，0.36mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的搅拌的溶液中添加苯基异氰酸酯(50mg，0.42mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液和催化量的DMAP(1mg)。将混合物搅拌16小时。将溶剂在氮气流中去除且将粗混合物溶于二
Figure BPA00001219356801212
烷(2mL)和HCl(6N，2mL)中。将混合物加热至80℃保持2小时。去除溶剂以得到粗1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2-氧代-乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-苯基}-3-苯基脲，其溶于甲醇(2mL)且添加至NaBH4(100mg，1.58mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌的溶液中。将反应混合物在25℃搅拌15分钟，添加水(0.05mL)，且搅拌再持续30分钟。蒸发溶剂且将残余物溶于DMSO且通过制备HPLC纯化，其使用ACN/水/TFA-梯度液作为洗脱液以得到1-{4-[3-(2-羟基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-苯基脲，其为白色固体(9mg，5％)，MS(ESI)m/z 461。
3-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
步骤1
3-[(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，从2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶(1.75g，4.5mmol)和3-氨基甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯-HCl(1g，4.5mmol)，按照方法1(步骤1)制备，以得到黄色产物(1.36g，70％产率)；MS(ESI)m/z 429。
步骤2
3-[(5-氨基-2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，按照方法1(步骤2)通过还原3-[(2-氯-6-吗啉-4-基-5-硝基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.3g，3.03mmol)制备，以得到该最终产物(1.11g，93％产率)；MS(ESI)m/z 389。
步骤3
3-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，从3-[(5-氨基-2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.1g，2.76mmol)和(0.5N)NaNO2水溶液(11mL，13mmol)，按照方法1(步骤3)制备，以得到该最终产物(934mg，82％产率)；MS(ESI)m/z410.3。
实施例187
制备3-{[5-(4-氨基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，从3-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(900mg，2.19mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺(721mg，3.29mmol)，按照方法2制备，以得到标题产物(703mg，82％产率)。MS(ESI)m/z 467.3。
实施例188
制备3-[(7-吗啉-4-基-5-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。向3-{[5-(4-氨基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(680mg，1.46mmol)在无水CHCl3(6mL)中的搅拌的溶液中添加苯基异氰酸酯(261mg，2.2mmol)和NEt3(305μL，2.2mmol)。将混合物搅拌18小时且真空去除溶剂以得到粗产物，且通过快速色谱法纯化，用Hex/EtOAc洗脱以得到3-[(7-吗啉-4-基-5-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(724mg，51％产率)。MS(ESI)m/z 586.4。
实施例189
制备1-{4-[3-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-苯基脲。将3-[(7-吗啉-4-基-5-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(700mg，1.19mmol)溶于CH2Cl2(2mL)且添加TFA(917μL，11.9mmol)，且将混合物在25℃搅拌4小时，然后该混合物用NaOH(1N)碱化。该产物以白色固体沉淀，其通过过滤收集。将滤饼用CHCl3(1mL)洗涤且该固体在真空烘箱中干燥以得到该产物(554mg，96％产率)。MS(ESI)m/z 486.3。
实施例190
制备1-(4-{3-[(1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-苯基脲。向1-{4-[3-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-苯基脲(60mg，0.12mmol)和NEt3(26μL，0.19mmol)在THF(1mL)中的搅拌的溶液中添加苯甲酰氯(26mg，0.19mmol)。将溶剂在氮气流中去除且粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到白色固体产物(38mg，54％)。MS(ESI)m/z 590.4。
实施例191
制备1-(4-{3-[(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-苯基脲。将1-(4-{3-[(1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-苯基脲(40mg，0.08mmol)溶于甲醇(1mL)且添加苯甲醛(70μL，0.7mmol)，NaBH3CN(40mg，0.63mmol)和ZnCl2(40mg，0.29mmol)。将悬浮液搅拌24小时且真空去除溶剂。将粗产物溶于DMSO(2mL)，过滤且通过半制备HPLC纯化，使用ACN/水/NH3作为流动相。合并产物级分且去除溶剂后，该产物以白色固体获得。(27mg，47％)。MS(ESI)m/z 576.4。
实施例192
1-[4-(3-{[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-苯基脲，从1-(4-{3-[(1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-苯基脲(40mg，0.08mmol)，4-氟苯甲醛(81mg，0.7mmol)，NaBH3CN(40mg，0.63mmol)和ZnCl2(40mg，0.29mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(24mg，42％产率)；MS(ESI)m/z 594。
实施例193
1-[4-(7-吗啉-4-基-3-{[1-(4-吡啶-4-基苄基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-苯基脲，从1-(4-{3-[(1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-苯基脲(40mg，0.08mmol)、4-(4-甲酰基苯基)-吡啶(120mg，0.7mmol)、NaBH3CN(40mg，0.63mmol)和ZnCl2(40mg，0.29mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(26mg，36％产率)；MS(ESI)m/z 653。
实施例194
1-(4-{3-[(1-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-苯基脲，从1-(4-{3-[(1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-苯基脲(40mg，0.08mmol)、4-(3-二甲基氨基丙氧基)-苯甲醛(136mg，0.7mmol)、NaBH3CN(40mg，0.63mmol)和ZnCl2(40mg，0.29mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(40mg，54％产率)。MS(ESI)m/z 677。
实施例195
3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚，从5-氯-7-吗啉-4-基-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(150mg，0.42mmol)和(3-羟基苯基)-硼酸(89mg，0.64mmol)，按照方法2制备，以得到灰白色产物(43mg，24％产率)；MS(ESI)m/z 410.4。
实施例196
3-[7-吗啉-4-基-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]-苯酚，从5-氯-7-吗啉-4-基-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(80mg，0.23mmol)和(3-羟基苯基)-硼酸(48mg，0.35mmol)，按照方法2制备，以得到灰白色产物(52mg，56％产率)；MS(ESI)m/z 404.4。
N-9-苄基系列.
实施例197
4-氯-N-(4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯基)苯甲酰胺，从4-氯-N-[4-(5-氯-7-吗啉-4-基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺(150mg，0.31mmol)和(3-羟基苯基)-硼酸(64mg，0.46mmol)，按照方法2制备，以得到灰白色产物(30mg，18％产率)；MS(ESI)m/z 542.3。
实施例198
步骤1
制备1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲。起始于2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶(1.127g，4.1mmol)和4-氨基-四氢吡喃(500mg，4.1mmol)和按照方法1(步骤1)，5-氯-7-吗啉-4-基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶以黄色固体分离。发现该产物足够纯以用于进一步转化。产量：700mg，52％；mp142℃；MS(ESI)m/z 325.2。
步骤2
起始于5-氯-7-吗啉-4-基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(648mg，2mmol)和4-氨基苯基硼酸(301.4mg，2.2mmol)且按照方法2，5-(4-氨基-苯基)-7-吗啉-4-基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶以黄褐色固体分离。产量：450mg 59％；(M+H)382。
步骤3
起始于5-(4-氨基-苯基)-7-吗啉-4-基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶且按照实施例182所述的方法，分离1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲。该产物通过硅胶柱色谱法纯化，用10％MeOH，90％乙酸乙酯和NH4OH(10ml/l)洗脱。分离的白色固体悬浮于MeOH/HCl且分离该产物的HCl盐。产量：180mg，80％；mp 332℃；m/z 502.4。
实施例199
步骤1
制备1-[4-(3-甲基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-3-基脲。起始于在THF溶液(2.5ml，10mmol)中的2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶(2.75g，10mmol)和甲基胺且按照方法1(步骤1)，5-氯-3-甲基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶以黄色固体分离。发现该产物足够纯以用于进一步转化。产量：1.3g，51％；mp 168℃；MS(APCI)m/z 255.2。
步骤2
起始于5-氯-3-甲基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(1.3g，5.1mmol)和4-氨基苯基频哪醇基硼烷(2.2g，10mmol)按照方案2所述的方法，在将粗物质通过SiO2柱色谱法纯化且用75％EtOAc∶Hex洗脱后，4-(3-甲基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺以棕色固体分离。产量：900mg，56％；mp 153℃；MS(ESI)m/z 312.3。
步骤3
起始于4-(3-甲基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(60mg，0.19mmol)和3-吡啶基异氰酸酯(25mg，0.20mmol)且按照实施例39所述的方法，1-[4-(3-甲基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-3-基脲以固体分离。将该固体悬浮于乙醚且过滤。发现其足够纯。产量：60mg，72％；mp 272℃；m/z 432.46。
实施例200
制备1-[4-(3-甲基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(2-噻吩基)脲。起始于4-(3-甲基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(60mg，0.19mmol)和2-噻吩基异氰酸酯(20mg，0.20mmol)且按照实施例40所述的方法，1-[4-(3-甲基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(2-噻吩基)脲以白色固体分离。产量：62mg，72％；mp182℃；m/z 437.5。
实施例201
制备1-[4-(3-甲基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(3-噻吩基)脲。起始于4-(3-甲基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(40mg，0.12mmol)和3-噻吩基异氰酸酯(20mg，0.20mmol)且按照实施例142所述的方法，1-[4-(3-甲基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(3-噻吩基)脲以白色固体分离。产量：20mg，38％；mp272℃；m/z 437.5。
实施例202
制备3-{3-[4-(二甲基氨基)丁基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚。
步骤1
2-氯-N-(4，4-二乙氧基丁基)-6-吗啉代-5-硝基嘧啶-4-胺，从2，6-二氯-5-硝基-4-吗啉代-嘧啶(397mg，1.43mmol)和4，4-二乙氧基丁-1-胺(322mg，2mmol)，按照方法1(步骤1)制备，以得到该最终产物(513mg，89％产率)；MS(ESI)m/z 404.3。
步骤2
2-氯-N4-(4，4-二乙氧基丁基)-6-吗啉代-嘧啶-4，5-二胺，按照方法1(步骤2)通过还原2-氯-N-(4，4-二乙氧基丁基)-6-吗啉代-5-硝基嘧啶-4-胺(513mg，1.3mmol)制备，以得到该最终产物(354mg，75％产率)；MS(ESI)m/z 374.6。
步骤3
4-(5-氯-3-(4，4-二乙氧基丁基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吗啉，从2-氯-N4-(4，4-二乙氧基丁基)-6-吗啉代-嘧啶-4，5-二胺(396mg，1.1mmol)和(0.5N)NaNO2水溶液(4mL，2mmol)，按照方法1(步骤3)制备，以得到该最终产物(270mg，64％产率)；MS(ESI)m/z 385.2。
步骤4
3-(3-(4，4-二乙氧基丁基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯酚，从4-(5-氯-3-(4，4-二乙氧基丁基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)吗啉(270mg，0.7mmol)和3-羟基苯基硼酸(193mg，1.4mmol)，按照方法2制备，以得到该最终产物(285mg，92％产率)。MS(ESI)m/z 443.3。
步骤5
向3-(3-(4，4-二乙氧基丁基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-苯酚(339mg，0.77mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加6N HCl(5mL)，且所得混合物在70℃加热6h。将混合物冷却至室温，并用EtOAc萃取。去除溶剂得到产物4-(5-(3-羟基苯基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)丁醛(255mg，90％产率)。MS(ESI)m/z 369.5。
步骤6
将4-(5-(3-羟基苯基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)丁醛(26mg，0.07mmol)溶于甲醇(1mL)且添加二甲基胺(2M在THF中的溶液，0.14mL，0.28mmol)、NaBH3CN(9mg，0.14mmol)和ZnCl2(19mg，0.14mmol)。且将悬浮液搅拌24小时且真空去除溶剂。将粗产物溶于DMSO(2mL)，过滤且通过半制备HPLC纯化，使用ACN/水/NH3作为流动相。合并产物级分且去除溶剂后，得到产物3-{3-[4-(二甲基氨基)丁基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚，其为白色固体(9mg，37％产率)。MS(ESI)m/z 398.3。
实施例203
3-{3-[4-(甲基氨基)丁基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚，从4-(5-(3-羟基苯基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)丁醛(26mg，0.07mmol)、甲基胺(2M在THF中的溶液，0.14mL，0.28mmol)，NaBH3CN(9mg，0.14mmol)和ZnCl2(19mg，0.14mmol)按照上述实施例制备以得到该产物(8mg，35％产率)；MS(ESI)m/z 384.3。
实施例204
3-[3-(4-氨基丁基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚，从4-(5-(3-羟基苯基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)丁醛(26mg，0.07mmol)，氢氧化铵(30％，0.2mL)，NaBH3CN(9mg，0.14mmol)和ZnCl2(19mg，0.14mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(4mg，10％产率)；MS(ESI)m/z 370.3。
实施例205
3-[7-吗啉-4-基-3-(4-吡咯烷-1-基丁基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚从4-(5-(3-羟基苯基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)丁醛(26mg，0.07mmol)、吡咯烷(13mg，0.28mmol)、NaBH3CN(9mg，0.14mmol)和ZnCl2(19mg，0.14mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(12mg，48％产率)；MS(ESI)m/z 424.4。
实施例206
3-{3-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)丁基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚，从4-(5-(3-羟基苯基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)丁醛(26mg，0.07mmol)、1-苄基哌嗪(45mg，0.28mmol)、NaBH3CN(9mg，0.14mmol)和ZnCl2(19mg，0.14mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(15mg，47％产率)；MS(ESI)m/z 515.4。
实施例207
制备4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺。向4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)在CH2Cl2(2mL)中的悬浮液中添加草酰氯(2M在CH2Cl2中的溶液，0.3mL，0.6mmol)，然后添加1滴DMF。将所得混合物在室温搅拌1h，然后真空浓缩。然后将所得残余物(酰基氯)溶于2mL THF，且添加三乙胺(18mg，0.18mmol)，然后添加甲基胺(2M在THF中的溶液，0.3mL，0.6mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜且真空去除溶剂。将粗产物溶于DMSO(2mL)，过滤且通过半制备HPLC纯化，使用ACN/水/NH3作为流动相。合并产物级分且去除溶剂后，得到标题化合物，其为白色固体(18mg，54％产率)。MS(ESI)m/z 446.2。
实施例208
制备4-[(4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和4-氨基-1-Boc-哌啶(36mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(11.7mg，27％产率)；MS(ESI)m/z615.3。
实施例209
制备[1-(4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和4-氨基-1-Boc-哌啶(36mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(16.3mg，37％产率)；MS(ESI)m/z 615.5。
实施例210
制备N-(2-乙酰氨基乙基)-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和N-乙酰基乙二胺(19mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(14.3mg，38％产率)；MS(ESI)m/z 517.3。
实施例211
制备4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和1-(3-氨基丙基)吡咯烷(23mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(23.2mg，59％产率)；MS(ESI)m/z 543.4。
实施例212
制备N-苄基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和苄基胺(19mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(12mg，31％产率)；MS(ESI)m/z 522.3。
实施例213
制备4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(21mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(17.5mg，45％产率)；MS(ESI)m/z 529.5。
实施例214
制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和N，N-二甲基乙二胺(15mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(13.7mg，37％产率)；MS(ESI)m/z 503.3。
实施例215
制备N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和3-(二甲基氨基)-1-丙基胺(18mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(18.8mg，50％产率)；MS(ESI)m/z 517.3。
实施例216
制备4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-吡啶-3-基苯甲酰胺，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和3-氨基吡啶(17mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(18.4mg，49％产率)；MS(ESI)m/z 509.3。
实施例217
制备N-(4-氟苯基)-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和4-氟苯胺(19mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(18.2mg，58％产率)；MS(ESI)m/z 526.5。
实施例218
4-{4-[(4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰基)氨基]苯基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(24.1mg，50％产率)；MS(ESI)m/z 692.7。
实施例219
制备N-乙基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和乙基胺(2M在THF中的溶液，0.09mL，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(11.9mg，43％产率)；MS(ESI)m/z 460.4。
实施例220
制备N，N-二乙基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和二乙基胺(2M在THF中的溶液，0.09mL，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(15.1mg，52％产率)；MS(ESI)m/z 488.5。
实施例221
制备N-环丙基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和环丙基胺(10mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(7.7mg，27％产率)；MS(ESI)m/z472.5。
实施例222
制备N-叔丁基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和叔丁基胺(13mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(17.7mg，61％产率)；MS(ESI)m/z488.5。
实施例223
制备4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和苯乙基胺(22mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(19.7mg，61％产率)；MS(ESI)m/z 536.5。
实施例224
制备4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-[(1S)-1-苯基乙基]苯甲酰胺，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和(s)-(-)-α-甲基苄基胺(22mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(19.8mg，62％产率)；MS(ESI)m/z 536.5。
实施例225
制备4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-dl嘧啶-3-基]甲基}-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]苯甲酰胺，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和色胺(29mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(15.3mg，37％产率)；MS(ESI)m/z 575.5。
实施例226
制备N-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和2-氨基-1-苯基乙醇(25mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(16.9mg，51％产率)；MS(ESI)m/z 552.5。
实施例227
制备3-{7-吗啉-4-基-3-[4-(哌啶-1-基羰基)苄基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和哌啶(15mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(17.2mg，57％产率)；MS(ESI)m/z 500.5。
实施例228
制备3-{7-吗啉-4-基-3-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苄基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和吡咯烷(13mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(15.4mg，53％产率)；MS(ESI)m/z 486.5。
实施例229
制备3-(7-吗啉-4-基-3-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和1-苯基哌嗪(29mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(25.8mg，62％产率)；MS(ESI)m/z 577.5。
实施例230
制备N-(2-呋喃基甲基)-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和糠胺(17mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(17.6mg，57％产率)；MS(ESI)m/z 512.5。
实施例231
制备4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]苯甲酰胺，从4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸(26mg，0.06mmol)和组胺(20mg，0.18mmol)按照上述实施例制备，以得到该产物(6.4mg，17％产率)；MS(ESI)m/z 526.5。
实施例232
制备{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酸叔丁酯，从{5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酸叔丁酯(268mg，0.76mmol)和3-羟基甲基苯基硼酸(173mg，1.14mmol)，按照方法2制备，以得到灰白色固体的产物(208mg，64％产率)。MS(ESI)m/z427.4。
实施例233
制备[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]乙酸叔丁酯，从{5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酸叔丁酯(268mg，0.76mmol)和3-羟基苯基硼酸(157mg，1.14mmol)，按照方法2制备，以得到灰白色固体的产物(98mg，32％产率)。MS(ESI)m/z 413.4。
实施例234
制备(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)乙酸叔丁酯。将4-氨基吡啶(120mg，1.28mmol)，4-异氰酸基苯基硼酸频哪醇酯(245mg，1mmol)和三乙胺(0.2mL，1.28mmol)在DME(2mL)中的混合物在室温搅拌2小时。然后向该混合物添加{5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酸叔丁酯(230mg，0.64mmol)、Pd(PPh3)4(37mg)和2M Na2CO3(1.3mL)。所得混合物在微波中在130℃加热30分钟，然后冷却至室温。根据方法2加工且纯化以得到标题产物(98mg，30％产率)。MS(ESI)m/z 532.1。
实施例235
制备2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-N-吡啶-3-基乙酰胺。将{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酸(22mg，0.06mmol)、EDCI(23mg，.12mmol)和3-氨基吡啶(11mg，0.12mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。真空去除溶剂，且将残余物进行HPLC分离以得到灰白色固体的产物(17.6mg，52％产率)。MS(ESI)m/z 447.1。
实施例236
制备2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-N-甲基乙酰胺，从{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酸(22mg，0.06mmol)和甲基胺(8mg，0.12mmol)按照上述实施例制备，以得到灰白色固体的产物(4mg，12％产率)。MS(ESI)m/z384.2。
实施例237
制备2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酰胺，从{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酸(22mg，0.06mmol)和盐酸铵(7mg，0.12mmol)按照上述实施例制备，以得到灰白色固体的产物(3mg，10％产率)。MS(ESI)m/z 370.2.
实施例238
制备N-(4-氟苯基)-2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酰胺，从{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酸(22mg，0.06mmol)和4-氟苯胺(13mg，0.12mmol)按照上述实施例制备，以得到灰白色固体的产物(10.2mg，29％产率)。MS(ESI)m/z 464.1。
实施例239
制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酰胺，从{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酸(22mg，0.06mmol)和N，N-二甲基乙二胺(11mg，0.12mmol)按照上述实施例制备，以得到灰白色固体的产物(5.6mg，17％产率)。MS(ESI)m/z 441.2。
实施例240
制备{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酸。向{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酸叔丁酯(180mg，0.42mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)，且将所得混合物在室温搅拌5h。去除溶剂在减压下，且将残余物进行HPLC分离以得到标题产物，其为灰白色固体(136mg，87％产率)，MS(ESI)m/z 371.1。
实施例241
制备4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸甲酯。将4-[(5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基]苯甲酸甲酯(748mg，1.9mmol)，3-羟基苯基硼酸(400mg，2.9mmol)，Pd(PPh3)4(112mg)，DME(6mL)和2M Na2CO3(3mL)的混合物在微波中在140℃加热30分钟，然后冷却至室温。根据方法2加工且纯化以得到标题产物，其为灰白色固体(722mg，84％产率)。MS(ESI)m/z 447.3。HRMS：的计算值C23H22N6O4+H+，447.17753；实测值(ESI，[M+H]+观察的)，447.1769。
实施例242
制备4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸。向4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸甲酯(641mg，1.44mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液中添加1N NaOH(4.3mL)，且所得混合物在70℃加热5小时。将反应混合物冷却至室温，且通过添加1N HCl将pH调节至2-3。将混合物在减压下浓缩，且残余物用水处理。所得固体通过过滤收集以得到标题化合物，其为灰白色固体(616mg，99％产率)。MS(ESI)m/z 433.3；HRMS：C22H20N6O4+H+的计算值，433.16188；实测值(ESI，[M+H]+观察的)，433.1612。
实施例243
制备4-({5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}甲基)苯甲酸甲酯。4-[(5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基]苯甲酸甲酯(450mg，1.2mmol)，3-羟基甲基苯基硼酸(264mg，1.7mmol)、Pd(PPh3)4(67mg)、DME(6mL)和2M Na2CO3(2.5mL)的混合物在微波中在140℃加热30分钟，然后冷却至室温。根据方法2加工且纯化以得到标题产物，其为灰白色固体(168mg，31％产率)。MS(ESI)m/z 461.5；HRMS：C24H24N6O4+H+的计算值，461.19318；实测值(ESI，[M+H]+观察的)，461.1932。
实施例244
制备4-{[5-(3-氟-5-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸甲酯，从4-[(5-氯-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基]苯甲酸甲酯(200mg，0.52mmol)和3-氟-5-羟基苯基硼酸(120mg，0.77mmol)按照上述实施例制备，以得到灰白色固体的产物(124mg，52％产率)。MS(ESI)m/z 465.1。HRMS：C23H21FN6O4+H+的计算值，465.16811；实测值(ESI，[M+H]+观察的)，465.1679。
实施例245
制备[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]乙酸。向[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]乙酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)，且将所得混合物在室温搅拌5小时。在减压下去除溶剂，且将残余物进行HPLC分离以得到标题产物，其为灰白色固体(27mg，62％产率)。MS(ESI)m/z 357.2；HRMS：C16H16N6O4+H+的计算值，357.13058；实测值(ESI，[M+H]+观察的)，357.1308。
实施例246
制备1-{4-[(2，2-二甲基肼基)羰基]苯基}-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲。将该化合物按照以上实施例制备，其中使用4-(3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯甲酸(100mg，0.2mmol)、N，N-二甲基肼(40μL，0.52mmol)和NEt3(60μL，0.40mmol)、HOBT(54mg，0.40mmol)和EDCI(80mg，0.40mmol)在无水THF(2mL)中制备。在N2流中去除溶剂且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到1-{4-[(2，2-二甲基肼基)羰基]苯基}-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲(10mg，10％产率)，MS(ESI)m/z 531.2。
实施例247
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-硝基苯基)脲。向4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(300mg，0.917mmol)在CHCl3(8mL)中的溶液添加Et3N，搅拌15分钟且添加1-异氰酸基-4-硝基苯(227mg，1.38mmol)。将混合物搅拌过夜然后过滤且通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc∶Hex(1∶1)洗脱以得到1-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(4-硝基苯基)脲(280mg，62％产率)，其为米色固体，MS(ESI)m/z＝490.2。
实施例248
制备1-(4-氨基苯基)-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲。向1-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(4-硝基苯基)脲(950mg，1.94mmol)，MeOH(30mL)、THF(10mL)和CH2Cl2(10mL)的混合物添加雷尼镍(Raney nickel)(2.38g.)，然后添加肼.H2O(475mg，9.48mmol)。将混合物搅拌15min，然后过滤，蒸发溶剂且通过硅胶色谱法使用10％MeOH在CHCl3中的溶液纯化，以得到1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(634mg，71％产率)，其为灰白色固体，MS(ESI)m/z＝460.3。
实施例249
制备N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺。向1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(95mg，0.207mmol)和CHCl3(1.3mL)添加Et3N(87μL，0.622mmol)，搅拌15分钟且添加2-(二甲基氨基)乙酰氯.HCl(49mg，0.311mmol)，然后添加DMAP(5mg)。将混合物搅拌过夜且通过硅胶色谱法使用CH2Cl2、MeOH、7N NH3在MeOH中的溶液(10∶1∶0.22)纯化，以得到N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺(70mg，62％产率)，其为米色固体，MS(ESI)m/z＝574.4。
实施例250
制备3-[5-(4-{[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸。在25℃向三光气(126mg，0.42mmol)在THF(4mL)中的搅拌的溶液中添加3-(5-(4-氨基苯基)-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)苯甲酸甲酯(200mg，0.53mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加NEt3(73μL，0.53mmol)。将混合物搅拌1小时且添加4-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺(331mg，1.6mmol)和NEt3(733μL，5.3mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上蒸馏，且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到3-[5-(4-{[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸甲酯(230mg，65％产率)，MS(ESI)m/z 665。
向3-[5-(4-{[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸甲酯(230mg，0.34mmol)在THF(5mL)和MeOH(2mL)中的搅拌的悬浮液中添加NaOH水溶液(5N)(1mL，5mmol)，且将混合物搅拌过夜。在旋转式蒸发器上去除溶剂且添加水且将混合物用6N HCl酸化。一旦酸化，该产物沉淀，其通过过滤收集以得到灰白色固体(130mg，59％产率)，MS(ESI)m/z 651.3。
实施例251
制备4-[({4-[3-(3-氨基甲酰基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺。将该化合物按照以上实施例制备，其中使用3-[5-(4-{[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸(70mg，0.11mmol)、NH3(0.5M在二
Figure BPA00001219356801381
烷中的溶液)(440μL，0.22mmol)和NEt3(30μL，0.22mmol)、HOBT(30mg，0.22mmol)和EDCI(42mg，0.22mmol)在无水THF(2mL)和DMF(1mL)中。在N2流中去除溶剂且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到4-[({4-[3-(3-氨基甲酰基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺(12mg，16％产率)，MS(ESI)m/z 650。
实施例252
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}脲。向1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(50mg，0.109mmol)和MeOH(0.5mL)中添加异烟碱醛(93mg，0.872mmol)且搅拌30分钟，然后添加ZnCl2(50mg)、NaH3BCN(50mg)和MeOH(0.5mL)的混合物，然后搅拌过夜。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}脲，其为TFA盐(45.6mg，54％产率)，MS(ESI)m/z＝551.5。
实施例253
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]苯基}脲。将该化合物按照以上实施例制备，使用-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(50mg，0.109mmol)，烟碱醛(93mg，0.872mmol)、ZnCl2(50mg)、NaH3BCN(50mg)和MeOH(1mL)。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]苯基}脲，其为TFA盐(49.8mg，59％产率)，MS(ESI)m/z＝551.5。
实施例254
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(6-氟吡啶-3-基)甲基]氨基}苯基)脲。将该化合物按照以上实施例制备，使用-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(50mg，0.109mmol)、6-氟烟碱醛(109mg，0.872mmol)、ZnCl2(50mg)、NaH3BCN(50mg)和MeOH(1mL)。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(6-氟吡啶-3-基)甲基]氨基}苯基)脲，其为TFA盐(10.2mg，14％产率)，MS(ESI)m/z＝569.2。
实施例255
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}苯基)脲。将该化合物按照以上实施例制备，使用-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(50mg，0.109mmol)、6-甲氧基烟碱醛(120mg，0.872mmol)，ZnCl2(50mg)、NaH3BCN(50mg)和MeOH(1mL)。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基氨基)苯基)脲，其为TFA盐(31.6mg，36％产率)，MS(ESI)m/z＝581.3。
实施例256
制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[({4-[3-(1-甲基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺。在25℃向三光气(35mg，0.12mmol)在CH2Cl2(4mL)中的搅拌的溶液中添加4-(3-异丙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(50mg，0.14mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加NEt3(20μL，0.14mmol)。持续搅拌1小时且添加4-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺(90mg，0.43mmol)和NEt3(200μL，1.4mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。在N2流中去除溶剂且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[({4-[3-(1-甲基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺(27mg，39％产率)，MS(ESI)m/z 572。
实施例257
制备1-{4-[3-(1-甲基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲。在25℃向三光气(35mg，0.12mmol)在CH2Cl2(4mL)中的搅拌的溶液中添加4-(3-异丙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(50mg，0.14mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加NEt3(20μL，0.14mmol)。持续搅拌1小时且添加(4-氨基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(103mg，0.43mmol)和NEt3(200μL，1.4mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。在N2流中去除溶剂且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到1-{4-[3-(1-甲基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲(43mg，39％产率)，MS(ESI)m/z 585.4。
实施例258
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}脲。在25℃向三光气(35mg，0.12mmol)在CH2Cl2(4mL)中的搅拌的溶液中添加4-(3-异丙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(50mg，0.14mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加NEt3(20μL，0.14mmol)。持续搅拌1小时且添加4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺(90mg，0.43mmol)和NEt3(200μL，1.4mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。在N2流中去除溶剂且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}脲，其为TFA盐(14mg，15％产率)，MS(ESI)m/z 557。
实施例259
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲。在25℃向三光气(109mg，0.37mmol)在CH2Cl2(4mL)中的搅拌的溶液中添加4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(150mg，0.45mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加NEt3(62μL，0.45mmol)。持续搅拌1小时且添加4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(258mg，0.43mmol)和NEt3(622μL，4.5mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。在N2流中去除溶剂且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲，其为双-TFA盐(92mg，27％产率)，MS(ESI)m/z 543.3。
实施例260
制备4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-吡啶-3-基苯甲酰胺。在25℃向三光气(45mg，0.15mmol)在CH2Cl2(4mL)中的搅拌的溶液中添加4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(100mg，0.3mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加NEt3(42μL，0.3mmol)。持续搅拌1小时且添加4-氨基-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(191mg，0.9mmol)和NEt3(420μL，3.0mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。在N2流中去除溶剂且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-吡啶-3-基苯甲酰胺(63mg，37％产率)，MS(ESI)m/z 565。
实施例261
制备N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺。向1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.087mmol)和THF(1mL)中添加Et3N(36μL，0.262mmol)，搅拌15分钟且添加4-甲基哌嗪-1-碳酰氯(42mg，0.262mmol)，然后添加催化量的DMAP然后搅拌过夜。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺，其为TFA盐(38.1mg，63％产率)，MS(ESI)m/z＝586.3。
实施例262
N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺。将该化合物按照以上实施例制备，使用1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.087mmol)、异烟酰氯(46mg，0.261mmol)、Et3N(36μL，0.262mmol)、DMAP(cat.)和THF(1mL)。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺，为TFA盐(34.2mg，70％产率)，MS(ESI)m/z＝565.2。
实施例263
制备N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吗啉-4-甲酰胺。将该化合物按照以上实施例制备，使用1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.087mmol)、吗啉-4-甲酰氯(39mg，0.261mmol)，Et3N(36μL，0.262mmol)、DMAP(cat.)和THF(1mL)。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到N-(4-(3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺，其为TFA盐(8.7mg，17％产率)，MS(ESI)m/z＝573.3。
实施例264
制备3-(二甲基氨基)-N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]苯甲酰胺。将该化合物按照以上实施例制备，使用1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.087mmol)、3-(二甲基氨基)苯甲酰氯(58mg，0.261mmol)、Et3N(36μL，0.262mmol)、DMAP(cat.)和THF(1mL)。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到N-(4-(3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯基)吗啉-4-甲酰胺，其为TFA盐(11.7mg，19％产率)，MS(ESI)m/z＝607.3。
实施例265
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]脲。在25℃向三光气(21mg，0.070mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的搅拌的溶液中添加4-1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.087mmol)。将混合物搅拌15分钟且添加Et3N(18μL，0.131mmol)且搅拌1小时，然后添加N，N-二甲基乙二胺(23mg，0.262mmol)和Et3N(103μL，0.736mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上蒸馏且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]脲，其为TFA盐(35mg，58％产率)，MS(ESI)m/z 574.4。
实施例266
4-(二甲基氨基)-N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]哌啶-1-甲酰胺.
在25℃向三光气(21mg，0.070mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的搅拌的溶液中添加4-1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.087mmol)。将混合物搅拌15分钟且添加Et3N(18μL，0.131mmol)且搅拌1小时，然后添加N，N-二甲基哌啶-4-胺(34mg，0.262mmol)和Et3N(103μL，0.736mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。将溶剂在旋转式蒸发器上蒸馏且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺，其为TFA盐(48mg，75％产率)，MS(ESI)m/z＝614.4。
实施例267
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲。在25℃向三光气(21mg，0.069mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的搅拌的溶液中添加1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.087mmol)。将反应混合物搅拌30分钟然后添加NEt3(121μL，0.87mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(30mg，0.262mmol)。搅拌2.5小时且在N2流中去除溶剂且将粗混合物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲，其为TFA盐(4.5mg，7％产率)，MS(ESI)m/z＝600.7。
实施例268
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-[4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)苯基]脲。将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气(21mg，0.70mmol)、1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.087mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(38mg，0.262mmol)、三乙胺(121μL，0.87mmol)和二氯甲烷(1.5mL)。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-[4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)苯基]脲，其为TFA盐(35.5mg；48％产率)，MS(ESI)m/z＝629.3。
实施例269
N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺。将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气(21mg，0.70mmol)、1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.087mmol)、1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(30mg，0.262mmol)、三乙胺(121μL，0.87mmol)和二氯甲烷(1.5mL)。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到N-(4-(3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯基)-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺，其为TFA盐(26.6mg；43％产率)，MS(ESI)m/z＝600.3。
实施例270
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-1-甲基脲.
将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气(21mg，0.70mmol)，1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.087mmol)，N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(27mg，0.262mmol)，三乙胺(121μL，0.87mmol)和二氯甲烷(1.5mL)。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-1-甲基脲，其为TFA盐(29.8mg；49％产率)，MS(ESI)m/z＝588.3。
实施例271
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲。将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气(21mg，0.70mmol)，1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.087mmol)，2-(吡咯烷-1-基)乙胺(30mg，0.262mmol)，三乙胺(121μL，0.87mmol)和二氯甲烷(1.5mL)。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲，其为TFA盐(27.9mg；45％产率)，MS(ESI)m/z＝600.7。
实施例272
N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-吡咯烷-1-基哌啶-1-甲酰胺。将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气(21mg，0.70mmol)，1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.087mmol)，4-(吡咯烷-1-基)哌啶(40mg，0.262mmol)，三乙胺(121μL，0.87mmol)和二氯甲烷(1.5mL)。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到N-(4-(3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯基)-4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酰胺，其为TFA盐(27.9mg；45％产率)，MS(ESI)m/z＝640.3。
实施例273
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲。将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气(21mg，0.70mmol)、1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.087mmol)、吡啶-2-基甲胺(30mg，0.262mmol)、三乙胺(121μL，0.87mmol)和二氯甲烷(1.5mL)。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲，其为TFA盐(22.8mg；37％产率)，MS(ESI)m/z＝594.3。
实施例274
N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺。将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气(21mg，0.70mmol)，1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.087mmol)，哌嗪(23mg，0.262mmol)，三乙胺(121μL，0.87mmol)和二氯甲烷(1.5mL)。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到N-(4-(3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，其为TFA盐(3mg；5％产率)，MS(ESI)m/z＝572.6。
实施例275
4-乙基-N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺。将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气(21mg，0.70mmol)，1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.087mmol)，1-乙基哌嗪(30mg，0.262mmol)，三乙胺(121μL，0.87mmol)和二氯甲烷(1.5mL)。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到4-乙基-N-(4-(3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺，其为TFA盐(27.6mg；44％产率)，MS(ESI)m/z＝600.3。
实施例276
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲。将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气(21mg，0.70mmol)，1-(4-氨基苯基)-3-(4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(40mg，0.087mmol)，2-甲氧基乙胺(20mg，0.262mmol)，三乙胺(121μL，0.87mmol)和二氯甲烷(1.5mL)。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲，其为TFA盐(5.4mg；11％产率)，MS(ESI)m/z＝561.3。
实施例277
制备1-{4-[3-(1-甲基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲。在25℃向三光气(109mg，0.37mmol)在CH2Cl2(4mL)中的搅拌的溶液中添加4-(3-异丙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(150mg，0.44mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加NEt3(62μL，0.45mmol)。持续搅拌1小时且添加4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(258mg，0.43mmol)和NEt3(622μL，4.5mmol)，且将反应混合物再搅拌1小时。在N2流中去除溶剂且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲(86mg，35％产率)，MS(ESI)m/z557.6。
实施例278
制备1-{4-[3-(1-甲基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(4-硝基苯基)脲。向4-(3-异丙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(200mg，0.6mmol)在无水THF(4mL)中的搅拌的溶液中添加4-硝基苯基异氰酸酯(118mg，0.72mmol)在THF(1mL)中的溶液。将混合物搅拌8小时且通过过滤收集黄色固体。将滤饼用己烷(1mL)洗涤且在真空烘箱中干燥以得到该产物1-{4-[3-(1-甲基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(4-硝基苯基)脲，其为黄色固体(140mg，46％产率)，MS(ESI)m/z 504.4。
实施例279
制备N-[4-({[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]甲磺酰胺。向1-(4-氨基苯基)-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲(100mg，0.21mmol)和NaOH水溶液(2.5N)(200μL，0.5mmol)在THF(1mL)中的搅拌的溶液中添加MeSO3Cl(20μL，0.253mmol)，且将混合物搅拌2小时。形成的沉淀物通过过滤收集且用水洗涤，且在滤器上干燥以得到N-[4-({[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]甲磺酰胺，其为灰白色固体(92mg，79％产率)。MS(ESI)m/z 552.2。
实施例280
制备1-(4-氨基苯基)-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲。在三颈烧瓶中在甲醇(150mL)和CH2Cl2(50mL)中在氮气氛下悬浮1-{4-[3-(1-甲基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(4-硝基苯基)脲(200mg，0.4mmol)和Pd/C(10％湿的(wet))(200mg)。将混合物使用H2-气球以1atm压力氢化。1小时后反应完成，且将混合物经Celite过滤且蒸发滤液至干以得到棕色固体的该产物1-(4-氨基苯基)-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲(180mg，95％产率)。MS(ESI)m/z 473。
实施例281
制备1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)。在25℃向三光气(21mg，0.70mmol)在CHCl3(1.5mL)中的搅拌的溶液中添加(S)-4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(30mg，0.088mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加三乙胺(18μL，0.132mmol)，搅拌60分钟。然后添加(4-氨基苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮(65mg，0.264mmol)。再搅拌30分钟且添加三乙胺(104μL，0.748mmol)然后搅拌过夜。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到该产物(S)-1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲，其为TFA盐(31.2mg，49％产率)。MS(ES)m/z＝613.3。
实施例282
制备1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲。将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气(21mg，0.70mmol)、(S)-4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(30mg，0.088mmol)、(4-氨基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(58mg，0.264mmol)和三乙胺(123μL，0.88mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲，其为TFA盐(18.4mg；30％产率)，MS(ESI)m/z＝585.3。
实施例283
制备4-{[(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺。将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气(21mg，0.70mmol)，(S)-4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(30mg，0.088mmol)，4-氨基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺(62mg，0.264mmol)和三乙胺(123μL，0.88mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中。在N2流中去除溶剂且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到4-{[(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺，其为TFA盐(24.8mg，40％产率)，MS(ESI)m/z＝599.3。
实施例284
制备4-{[(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺。将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气(21mg，0.70mmol)，(S)-4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(30mg，0.088mmol)，4-氨基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺(65mg，0.264mmol)和三乙胺(123μL，0.88mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中。将溶剂在N2流中去除且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到4-{[(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺，其为TFA盐(8.7mg，14％产率)，MS(ESI)m/z＝613.3。
实施例285
制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺。将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气(21mg，0.70mmol)，(S)-4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(30mg，0.088mmol)，4-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺(58mg，0.264mmol)和三乙胺(123μL，0.88mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中。将溶剂在N2流中去除且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺，其为TFA盐(8.5mg，14％产率)，MS(ESI)m/z＝587.3。
实施例286
制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺。将该化合物按照以上实施例制备，使用三光气(21mg，0.70mmol)，(S)-4-(3-乙基-7-(3-甲基吗啉代)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(30mg，0.088mmol)，4-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺(55mg，0.264mmol)和三乙胺(123μL，0.88mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中。将溶剂在N2流中去除且粗产物通过HPLC纯化(TFA-方法)以得到N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺，其为TFA盐(27mg，45％产率)，MS(ESI)m/z＝573.3。
实施例287
制备5-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)吡啶-2-羧酸甲酯WYE-132810-1
在25℃向三光气(274mg，0.92mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中添加4-(3-乙基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺(500mg，1.54mmol)。将反应混合物搅拌15分钟且添加NEt3(213μL，1.54mmol)。将混合物搅拌1小时且添加5-氨基皮考啉酸甲酯(703mg，462mmol)和NEt3(2130μL，15.4mmol)，且将反应混合物再搅拌12小时然后添加CHCl3(100mL)，且有机层用饱和NH4Cl-溶液(10mL)和盐水(10mL)萃取，且合并的有机层用MgSO4干燥。过滤且在旋转式蒸发器上去除溶剂得到灰白色产物，以得到5-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)吡啶-2-羧酸甲酯(530mg，68％产率)，MS(ESI)m/z504.2。
实施例288
制备5-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)吡啶-2-羧酸。向5-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)吡啶-2-羧酸甲酯(530mg，1.04mmol)在IPA(5mL)中的搅拌的悬浮液中添加NaOH水溶液(2N)(2mL，4mmol)且将混合物在回流加热2小时。该混合物用6N HCl酸化。一旦酸化，该产物沉淀，其通过过滤收集以得到灰白色固体(100mg，19％产率)，MS(ESI)m/z 490。
实施例289
制备1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-3-基}脲。将该化合物按照以上实施例制备，其中使用5-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)吡啶-2-羧酸(50mg，0.1mmol)，N-甲基哌嗪(20μL，0.2mmol)和NEt3(50μL，0.4mmol)，HOBT(27mg，0.2mmol)和EDCI(38mg，0.2mmol)在无水DMF(1mL)中。在N2流中去除溶剂且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(20mg，34％产率)。MS(ESI)m/z 572.2。
实施例290
制备N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。将该化合物按照以上实施例制备，其中使用5-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)吡啶-2-羧酸(50mg，0.1mmol)，N，N-二甲基乙二胺(18μL，0.2mmol)和NEt3(50μL，0.4mmol)，HOBT(27mg，0.2mmol)和EDCI(38mg，0.2mmol)在无水DMF(1mL)中。在N2流中去除溶剂且将粗混合物通过半制备HPLC纯化(NH3-方法)以得到N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(14mg，18％产率)，MS(ESI)m/z 560。
生物评估-
mTOR激酶测试方法
使用纯化的酶的常规人TOR测试在96-孔板中通过DELFIA规格如下进行。首先将酶在激酶测试缓冲液(10mM HEPES(pH 7.4)、50mM NaCl，50mMβ-甘油磷酸盐、10mM MnCl2、0.5mM DTT、0.25mM微囊藻素LR和100μg/mL BSA)中稀释。在每孔，将12μL稀释的酶简单地与0.5μL测试抑制剂或对照载体二甲基亚砜(DMSO)混合。该激酶反应通过添加12.5μL含ATP和His6-S6K(底物)的激酶测试缓冲液引发，以得到最终反应体积25μL，其包含800ng/mL FLAG-TOR，100μM ATP和1.25μM His6-S6K。将反应板在室温在轻微摇动下培养2小时(在1-6小时为线性)，然后通过添加25μL终止缓冲液((20mM HEPES，pH 7.4)、20mM EDTA、20mM EGTA)而终止。磷酸化的His6-S6K(Thr-389)的DELFIA检测在室温下使用用Europium-N1-ITC(Eu)(每抗体10.4Eu，PerkinElmer)标记的单克隆抗P(T389)-p70S6K抗体(1A5，Cell Signaling)进行。DELFIA测试缓冲液和Enhancement溶液购自PerkinElmer。将终止的激酶反应混合物(45μL)转移至包含55μL PBS的MaxiSorp板(Nunc)。将His6-S6K附着2小时，然后抽吸该孔且用PBS洗涤一次。添加具有40ng/mL Eu-P(T389)-S6K抗体的DELFIA测试缓冲液(100μL)。在轻微搅拌下将抗体结合持续1小时。然后抽吸该孔且用包含0.05％Tween-20(PBST)的PBS洗涤4次。将DELFIA Enhancement溶液(100μL)添加至各孔且将板在PerkinElmer Victormodel plate reader中读数。
PI3K的荧光偏振测试
材料
反应缓冲液：20mM HEPES，pH 7.5，2mM MgCl2，0.05％CHAPS；和0.01％BME(新鲜添加)终止/检测缓冲液：100mM HEPES，pH 7.5，4mMEDTA，0.05％CHAPS；ATP 20mM水溶液；PIP2(diC8，Echelon，Salt LakeCity Utah，cat#P-4508)1mM水溶液(MW＝856.5)；GST-GRP 1.75mg/mL或1.4mg/mL的10％甘油溶液；Red检测器(TAMRA)2.5μM；板：Nunc 384孔黑聚丙烯荧光板。
方法
PI3-激酶反应在5μM HEPES，pH 7，2.5μM MgCl2和25μM ATP中进行，且diC8-PI(4，5)P2(Echelon，Salt Lake City Utah)作为底物。Nunc 384孔黑聚丙烯荧光板用于PI3K测试。通过将EDTA添加至10μM的终浓度将反应淬灭。最终反应体积为10ml。为评价PI 3-K抑制剂，每10ml反应体积使用5ng酶和2.5μM底物，且抑制剂浓度范围为100pM至20μM；反应中的最终DMSO浓度从不超过2％。将反应在25℃进行1小时。1小时后，将GST-标记的GRP1(磷酸肌醇的一般受体)PH域融合蛋白添加至终浓度为100nM，且BODIPY-TMRI(1，3，4，5)P4(Echelon)也添加至终浓度为5nM。最终样品体积为25μl，且最终DMSO浓度为0.8％。测试板在具有合适的用于Tamra[BODIPY-TMRI(1，3，4，5)P4]的滤光片的PerkinElmer Envision酶标仪上读数。所得数据用于计算酶活性和通过抑制剂化合物的酶抑制。
体外细胞培养物生长测试方法：
所用细胞系为人胰腺(PC3)和卵巢(OVCAR3)肿瘤细胞系。将PC3和OVCAR3以约3000细胞/孔铺板于96-孔培养板。铺板1天后，将不同浓度的在DMSO中的PI3K抑制剂添加至细胞(细胞测试中的最终DMSO浓度为0.25％)。药物处理3天后，活细胞密度通过细胞介导的染料MTS的代谢转化确定，其为完善的体外细胞增殖的指示。细胞生长测试使用购自PromegaCorporation(Madison，WI)的试剂盒进行，按照销售商提供的方案。在490nm测量吸光度得到MTS测试结果。化合物对细胞增殖的作用相对未处理的对照细胞生长进行评估。使得50％生长抑制的药物浓度确定为IC50(μM)。
表1显示所述生物测试的结果。
表1
Figure BPA00001219356801541
Figure BPA00001219356801551
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尽管已对本发明的具体方面进行了阐述和描述，但对本领域技术人员显而易见的是可在不偏离本发明的精神和范围进行各种其它变化和修饰。因此其预期在所附权利要求中包括本发明范围内的所有这些变化和修饰。
应理解本专利文件中提及的每个专利、申请和印刷出版物，包括书，都以它们的整体在此引入作为参考。

Claims (37)

1.式1的化合物：
或其药学可接受的盐，其中
A为-O-、-CH2O-、或-S(O)m-；
m为0、1或2；
Ar为苯基、萘基或含氮单环或双环杂芳基；
R1独立地为C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C3-C8环烷基；
或相同碳原子上的两个R1基团，当与它们相连的碳在一起时，任选形成羰基(C＝O)基团；
n为0、1、2或3；
R2独立地为卤素；C1-C6烷基；C2-C6烯基；C1-C6烷氧基；C2-C6炔基；C3-C8环烷基；C6-C14芳基；C1-C9杂芳基；羟基；C1-C6羟基烷基-；-NR4R5；-NO2；-CHO；-CN；-C(O)NR4R5；R6C(O)NH-；-CO2H；-CF3；-OCF3；R4R5NC(O)NH-；或R6OC(O)NH-；
r为0、1、2、3、4或5；
R4和R5各自独立地为H；(C1-C6烷氧基)羰基；C1-C6烷基；C6-C14芳基，其任选被以下取代：R7R8NC(O)-、R7R8NC(O)NH-、CO2H、-CONH2、-CN、-NO2、R7R8N-、R7R8N-C1-C6亚烷基、R7R8N-C1-C6亚烷基-O-、R7R8N-C1-C6亚烷基-NH-、R7R8N-NH-、C1-C9杂芳基、C1-C9杂芳基-O-、C1-C9杂环基-O-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基-、C1-C9杂环，其中C1-C9杂环基团的环部分任选被以下取代：C1-C6烷基、卤素、NH2-C1-C6亚烷基-、(C1-C6烷基)-NH-C1-C6亚烷基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-、或(C1-C6烷氧基)羰基；C1-C9杂芳基，其任选被以下取代：R7R8NC(O)-、R7R8NC(O)NH-、CO2H、-CONH2、-CN、-NO2、R7R8N、R7R8N-C1-C6亚烷基、R7R8N-C1-C6亚烷基-O-、R7R8N-C1-C6亚烷基-NH-、R7R8N-NH-、C1-C9杂芳基、C1-C9杂芳基-O-、C1-C9杂环基-O-、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基-、C1-C9杂环，其中C1-C9杂环基团的环部分任选被以下取代：C1-C6烷基、卤素、NH2-C1-C6亚烷基-、(C1-C6烷基)-NH-C1-C6亚烷基-、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-、或(C1-C6烷氧基)羰基-；C1-C9杂环，其任选被以下取代：(C6-C14芳基)烷基-OC(O)-或C1-C6烷基；C3-C8环烷基；杂环基(C1-C6烷基)，其任选被以下取代：C1-C6烷基；C1-C6烷基-OC(O)N(C1-C3烷基)C1-C6亚烷基；NH2-C1-C6亚烷基-；(C1-C6烷基)-NH-C1-C6亚烷基-；或(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-；或R4和R5，当与它们相连的氮在一起时，任选形成3-至7-元含氮杂环，其中至多两个杂环碳原子任选被-N(H)-、-O-、或-S(O)p-代替；p为0、1或2；
R6为C1-C6烷基；C6-C14芳基；(C6-C14芳基)烷基，其任选被NH2取代；或C1-C6全氟烷基-；
R7和R8各自独立地为H；C1-C6烷基，其任选被以下取代：C1-C6烷氧基；C1-C8酰基，其任选被以下取代：NH2、(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基；(C1-C6烷基)SO2-，其任选被以下取代：NH2、(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基；(C1-C6烷基)SO-，其任选被以下取代：NH2、(C1-C6烷基)氨基、或二(C1-C6烷基)氨基；C6-C14芳基-；(C6-C14芳基)SO2-；(C6-C14芳基)SO-；芳基(C1-C6烷基)，其任选被以下取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或卤素；C1-C9杂芳基；(C1-C9杂芳基)SO2-；(C1-C9杂芳基)SO-；杂环基SO2-；杂环基SO-；C1-C6羟基烷基；杂芳基(C1-C6烷基)，其任选被以下取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或卤素；杂环基(C1-C6烷基)，其任选被以下取代：C1-C6烷基；C1-C9杂环，其任选被以下取代：(C6-C14芳基)烷基-OC(O)-；NH2-C1-C6亚烷基-；(C1-C6烷基)-NH-C1-C6亚烷基-；或(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-；
或R7和R8当与它们相连的氮在-起时任选形成3-至7-元含氮杂环，其中至多两个杂环碳原子任选被-N(R9)-、-O-、或-S(O)q-代替，且其中所述杂环任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：C1-C6烷基；(C1-C6烷基)氨基-、C6-C14芳基、二(C1-C6烷基)氨基-、H2N-、C1-C9杂芳基和C1-C9杂环；q为0、1或2；
R9为H或C1-C6烷基；
R3为：
(a)氢；
(b)C1-C6烷基，其任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷氧基，
(ii)NH2，
(iii)(C1-C6烷基)氨基，
(iv)二(C1-C6烷基)氨基，
(v)CO2H，
(vi)和(C1-C6烷氧基)羰基；
(c)羧酰胺基烷基，其任选被选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)和二(C1-C6烷基)氨基；
(d)C1-C6全氟烷基-；
(e)C3-C8环烷基；
(f)C6-C14芳基，其任选被选自以下的取代基取代：
(i)-O-C1-C6亚烷基-NH2，
(ii)-COOH，
(iii)C1-C6羟基烷基，
(iv)R10R11NC(O)-，
(v)和(C1-C6烷氧基)羰基；
(g)单环C1-C6杂环，其任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：
(i)C1-C8酰基，其中所述C1-C8酰基任选被NH2取代，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基(C1-C6烷基)基团的环部分任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：
A)C1-C6烷基C(O)NH-，
B)卤素，
C)NH2，
D)和C1-C6烷基，
(iv)杂环基(C1-C6烷基)，其中所述杂环基(C1-C6烷基)基团的环部分任选被(C6-C 14芳基)烷基取代，
(v)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选被1至3个独立选自以下的取代基取代：
A)卤素，
B)C1-C6烷基，
C)二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)-O-，
D)和C1-C9杂芳基；
(vi)和(C1-C6烷氧基)羰基；
(h)杂环基(C1-C6烷基)，其任选被选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基，
(ii)C3-C8环烷基，
(iii)(C1-C6烷氧基)羰基，
(iv)C1-C6烷基羧基，
(v)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选被以下取代：
A)卤素，
B)C1-C9杂芳基，
C)或二(C1-C6烷基)氨基-(C1-C6亚烷基)-O-，
(vi)杂芳基(C1-C6烷基)，其中所述杂芳基(C1-C6烷基)基团的环部分任选被卤素取代，
(vii)和C1-C8酰基，其中所述C1-C8酰基任选被1至3个独立选择的卤素取代，
(i)(C1-C6烷基)-C(O)-NH-(C1-C6亚烷基)-；
(j)杂芳基(C1-C6烷基)；
(k)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的环部分任选被以下取代：
(i)ClC6H4C(O)NH-，
(ii)(C1-C6烷氧基)羰基，
(iii)CO2H，
(iv)或R10R11NC(O)；
(l)C1-C6羟基烷基；
(m)或C1-C9杂芳基；
R10和R11各自独立地为：
(a)H；
(b)C1-C6烷基，其任选被选自以下的取代基取代：
(i)C1-C6烷基C(O)NH-，
(ii)NH2，
(iii)(C1-C6烷基)氨基，
(iv)或二(C1-C6烷基)氨基，
(c)C3-C8环烷基；
(d)C6-C14芳基，其任选被选自以下的取代基取代：
(i)卤素，
(ii)和单环C1-C6杂环，其中所述单环C1-C6杂环任选被(C1-C6烷氧基)羰基取代；
(e)C1-C9杂芳基；
(f)杂芳基(C1-C6烷基)；
(g)杂环基(C1-C6烷基)；
(h)(C6-C14芳基)烷基，其中(C6-C14芳基)烷基的链部分任选被羟基取代；
(i)或任选被(C1-C6烷氧基)羰基取代的单环C1-C6杂环；或R10和R11，当与它们相连的氮在一起时，任选形成3-至7-元含氮杂环，其中至多两个杂环碳原子任选被-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N(C6-C14芳基)-、或-O-代替，且其中该含氮杂环任选被以下取代：C1-C6烷基；C6-C14芳基、(C1-C6烷氧基)C(O)NH-、或C1-C9杂环。
2.权利要求1的化合物，其中n为0。
3.权利要求1的化合物，其中A为-O-。
4.权利要求1的化合物，其中r为1。
5.权利要求1的化合物，其中Ar表示苯基。
6.权利要求5的化合物，其中Ar表示在4-位被R2取代的苯基。
7.权利要求1的化合物，其中R2为-NHC(O)NR4R5。
8.权利要求7的化合物，其中R5为H。
9.权利要求1的化合物，其中R4为C6-C14芳基，其任选被R7R8NC(O)-取代。
10.权利要求9的化合物，其中R4为被R7R8NC(O)-取代的苯基。
11.权利要求10的化合物，其中R4为在4-位被R7R8NC(O)-取代的苯基。
12.权利要求11的化合物，其中R7为(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-。
13.权利要求1的化合物，其中R8为H。
14.权利要求11的化合物，其中R7和R8与它们相连的氮一起形成3-至7-元含氮杂环，其中至多两个杂环碳原子任选被-N(R9)-、-O-、或-S(O)q-代替。
15.权利要求14的化合物，其中R7和R8与它们相连的氮一起形成6-元含氮杂环，其中杂环的碳原子之一被-N(R9)-代替。
16.权利要求15的化合物，其中R9为C1-C6烷基。
17.权利要求1的化合物，其中R3为C1-C6烷基。
18.权利要求17的化合物，其中R3为乙基。
19.权利要求1的化合物，其中n为0，A为-O-，r为1，Ar为苯基，R2为-NHC(O)NR4R5，R4为任选被R7R8NC(O)-取代的C6-C14芳基，且R3为C1-C6烷基。
20.权利要求1的化合物，其中n为0，A为-O-，r为1，Ar为在4-位取代的苯基，R2为-NHC(O)NR4R5，R4为在4-位被R7R8NC(O)-取代的苯基，R5为H，且R3为乙基。
21.权利要求1的化合物，其中n为0，A为-O-，r为1，Ar为在4-位取代的苯基，R2为-NHC(O)NR4R5，R4为在4-位被R7R8NC(O)-取代的苯基，R7为(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)N-C1-C6亚烷基-，R8为H，R5为H，且R3为乙基。
22.权利要求1的化合物，其中n为0，A为-O-，r为1，Ar为在4-位取代的苯基，R2为-NHC(O)NR4R5，R4为在4-位被R7R8NC(O)-取代的苯基，R7和R8与它们相连的氮一起形成3-至7-元含氮杂环，其中至多两个杂环碳原子任选被-N(R9)-、-O-、或-S(O)q-代替，R5为H，且R3为乙基。
23.权利要求1的化合物，其中n为0，A为-O-，r为1，Ar为在4-位取代的苯基，R2为-NHC(O)NR4R5，R4为在4-位被R7R8NC(O)-取代的苯基，R7和R8与它们相连的氮一起形成6-元含氮杂环，其中杂环的碳原子之一被-N(R9)-代替，R5为H，且R3为乙基。
24.权利要求1的化合物，其中n为0，A为-O-，r为1，Ar为在4-位取代的苯基，R2为-NHC(O)NR4R5，R4为在4-位被R7R8NC(O)-取代的苯基，R7和R8与它们相连的氮一起形成6-元含氮杂环，其中杂环的碳原子之一被-N(R9)-代替，R9为C1-C6烷基，R5为H，且R3为乙基。
25.选自以下的化合物：
3-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚；
5-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]嘧啶-2-胺；
5-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]吡啶-3-酚；
1-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]脲；
N-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺；
1-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-甲基脲；
N-{2-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]乙基}乙酰胺；
N-(2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙基)乙酰胺；
3-[7-吗啉-4-基-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚；
{3-[7-吗啉-4-基-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}甲醇；
5-(1H-吲唑-4-基)-7-吗啉-4-基-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶；
5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
5-{3-[1-(2-呋喃基甲基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚；
5-{3-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚；
5-(3-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
5-(3-{1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
5-[3-(1-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]吡啶-3-酚；
5-{3-[1-(3，4-二氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚；
5-(3-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
5-(3-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
5-(3-{1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
5-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]吡啶-3-酚；
5-{3-[1-(2，4-二氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚；
5-(3-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
N-[3-({4-[5-(5-羟基吡啶-3-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-基}甲基)吡啶-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺；
5-(3-{1-[(4，5-二甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
5-[3-(1-丁基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]吡啶-3-酚；
5-(3-{1-[(4-苄基哌嗪-1-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
5-{7-吗啉-4-基-3-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚；
5-(3-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
5-{7-吗啉-4-基-3-[1-(4-吡啶-4-基苄基)哌啶-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}吡啶-3-酚；
4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(2-甲基吡啶-4-基)脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(1，3-噻唑-2-基)脲；
2-(4-氨基苯基)乙基[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酸酯；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-3-基脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(2-噻吩基)脲；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸甲酯；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酸；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)羰基]苯基}脲；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺；
1-[4-(1，4′-联哌啶-1′-基羰基)苯基]-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}苯基)脲；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯甲酰胺；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺；
1-{4-[(3，3-二甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；
N-丁基-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺；
N-乙基-4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)哌啶-1-羧酸苄酯；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-哌啶-4-基脲；
4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯胺；
1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]脲；
1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-(2-噻吩基)脲；
1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-[4-(羟基甲基)苯基]脲；
1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-(4-甲氧基苯基)脲；
1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-(4-氟苯基)脲；
1-(4-氰基苯基)-3-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)脲；
1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
4-(3-环丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺；
1-[4-(3-环丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
1-[4-(3-环丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
1-[4-(3-环丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(2-噻吩基)脲；
4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯胺；
1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-3-基脲；
1-[4-(羟基甲基)苯基]-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-吗啉-4-基苯基)脲；
1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-(4-氟苯基)-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲；
1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-甲基苯基)脲；
1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-甲基脲；
1-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
4-({[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯甲酰胺；
1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-异
Figure FPA00001219356700131
唑-4-基脲；
1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(1H-吡咯-3-基)脲；
1-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；4-{2-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚；
3-{3-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-{7-吗啉-4-基-3-[2-(4-丙酰基哌嗪-1-基)乙基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-(3-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-(3-{2-[4-(3，4-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-{3-[2-(4-异烟酰基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-(7-吗啉-4-基-3-{2-[4-(苯基乙酰基)哌嗪-1-基]乙基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-{3-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-{3-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-{3-[2-(4-丁基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-{3-[2-(4-异丁基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-(3-{2-[4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基]乙基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-{3-[2-(4-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-(7-吗啉-4-基-3-{2-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-(7-吗啉-4-基-3-{2-[4-(1H-吡咯-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-(3-{2-[4-(2-呋喃基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-{3-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸甲酯；
3-[5-(3-甲酰基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸甲酯；
[(7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3，5-二基)二-3，1-亚苯基]二甲醇；
3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸；
3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酰胺；
3-(7-吗啉-4-基-3-{3-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-N-甲基苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酰胺；
3-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)苯甲酸；
3-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
3-(3-氮杂环丁烷-3-基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；3-{3-[1-(2-氨基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-[3-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚；
3-(3-{1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
(11bS)-11，11b-二甲基-2，3，5，6，11，11b-六氢-1H-吲嗪并[8，7-b]吲哚-8-酚；8-乙炔基-7-羟基二苯并[b，d]呋喃-3，4-二羧酸二乙酯；
3-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
3-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(2-噻吩基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺；1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-嘧啶-5-基脲；
1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}脲；
1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}脲；
叔丁基甲基{2-[({4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]乙基}氨基甲酸酯；
1-[2-(甲基氨基)乙基]-3-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}脲；
1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(2-噻吩基)脲；
1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(3-噻吩基)脲；
4-[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
3-{7-吗啉-4-基-3-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-[3-(1-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚；
3-{3-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
4-[5-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-{7-吗啉-4-基-3-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
4-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-3-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-{5-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(4-{3-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(4-{7-吗啉-4-基-3-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)脲；
1-[4-(3-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-[2-(二甲基氨基)乙基]脲；
1-(4-{3-[1-(4-氯-2-氟苄基)哌啶-4-基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-[2-(二甲基氨基)乙基]脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-(3-{1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-(3-{1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-{4-[3-(1-丁基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(4-{7-吗啉-4-基-3-[1-(4-吡啶-4-基苄基)哌啶-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(4-{7-吗啉-4-基-3-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)脲；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-{4-[3-(1-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}脲；
1-[4-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
4-[5-(4-{[(4-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
1-[4-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
4-(5-{4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
4-[5-(4-{[(甲氧基羰基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
1-{4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(3-氯苯基)脲；
5-(3-{1-[(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-酚；
3-{3-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
{5-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]吡啶-3-基}甲醇；
[5-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基]甲醇；
4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯胺；
[3-(7-吗啉-4-基-3-哌啶-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]甲醇；
{3-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}甲醇；
4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯胺；
1-{4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(4-甲基苯基)脲；
1-{4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(4-氟苯基)脲；
1-{4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
4-[({4-[3-(2，2-二甲氧基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
1-{4-[3-(2-羟基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-{4-[3-(2-羟基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[3-(2-羟基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(4-甲氧基苯基)脲；
1-{4-[3-(2-羟基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-苯基脲；
3-{[5-(4-氨基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
3-[(7-吗啉-4-基-5-{4-[(苯基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
1-{4-[3-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-苯基脲；
1-(4-{3-[(1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-苯基脲；
1-(4-{3-[(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-苯基脲；
1-[4-(3-{[1-(4-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-苯基脲；
1-[4-(7-吗啉-4-基-3-{[1-(4-吡啶-4-基苄基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-苯基脲；
1-(4-{3-[(1-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-苯基脲；
3-[7-吗啉-4-基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚；
3-[7-吗啉-4-基-3-(2-吡啶-2-基乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚；
4-氯-N-(4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯基)苯甲酰胺；
1-{4-[7-吗啉-4-基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-[4-(3-甲基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-吡啶-3-基脲；
1-[4-(3-甲基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(2-噻吩基)脲；
1-[4-(3-甲基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(3-噻吩基)脲；
3-{3-[4-(二甲基氨基)丁基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-{3-[4-(甲基氨基)丁基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-[3-(4-氨基丁基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚；
3-[7-吗啉-4-基-3-(4-吡咯烷-1-基丁基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯酚；
3-{3-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)丁基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺；
4-[(4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
[1-(4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯；
N-(2-乙酰氨基乙基)-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺；
N-苄基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-吡啶-3-基苯甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
4-{4-[(4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰基)氨基]苯基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
N-乙基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
N，N-二乙基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
N-环丙基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
N-叔丁基-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-[(1S)-1-苯基乙基]苯甲酰胺；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]苯甲酰胺；
N-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
3-{7-吗啉-4-基-3-[4-(哌啶-1-基羰基)苄基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-{7-吗啉-4-基-3-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苄基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯酚；
3-(7-吗啉-4-基-3-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苄基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯酚；
N-(2-呋喃基甲基)-4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酰胺；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]苯甲酰胺；
{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酸叔丁酯；
[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]乙酸叔丁酯；(7-吗啉-4-基-5-{4-[(吡啶-4-基氨基甲酰基)氨基]苯基}-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)乙酸叔丁酯；
2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-N-吡啶-3-基乙酰胺；
2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}-N-甲基乙酰胺；
2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酰胺；
N-(4-氟苯基)-2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酰胺；
{5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}乙酸；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸甲酯；
4-{[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸；
4-({5-[3-(羟基甲基)苯基]-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}甲基)苯甲酸甲酯；
4-{[5-(3-氟-5-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基}苯甲酸甲酯；
和[5-(3-羟基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]乙酸。
26.选自以下的化合物：
1-{4-[(2，2-二甲基肼基)羰基]苯基}-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-硝基苯基)脲；
1-(4-氨基苯基)-3-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺；
3-[5-(4-{[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]苯甲酸；
4-[({4-[3-(3-氨基甲酰基苯基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]苯基}脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]苯基}脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(6-氟吡啶-3-基)甲基]氨基}苯基)脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}苯基)脲；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[({4-[3-(1-甲基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}氨基甲酰基)氨基]苯甲酰胺；
1-{4-[3-(1-甲基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-吡啶-3-基苯甲酰胺；
N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]吗啉-4-甲酰胺；
3-(二甲基氨基)-N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]苯甲酰胺；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]脲；
4-(二甲基氨基)-N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-[4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)苯基]脲；
N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-1-甲基脲；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲；
N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-4-吡咯烷-1-基哌啶-1-甲酰胺；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲；
N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺；
4-乙基-N-[4-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]氨基}苯基)脲；
1-{4-[3-(1-甲基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]脲；
1-{4-[3-(1-甲基乙基)-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基]苯基}-3-(4-硝基苯基)脲；
N-[4-({[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]甲磺酰胺；
1-(4-氨基苯基)-3-[4-(3-异丙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]脲；
1-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)脲；
1-(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}脲；
4-{[(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；
4-{[(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[(4-{3-乙基-7-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
5-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)吡啶-2-羧酸甲酯；
5-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)吡啶-2-羧酸；
1-[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]-3-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-3-基}脲；
和N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-({[4-(3-乙基-7-吗啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。
27.选自以下的化合物：
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(3-(4-(3-甲基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(3-甲基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
1-(4-(3-甲基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)脲；
1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(3-甲基-7-吗啉代-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基-4-(3-(4-(7-吗啉代-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(3-(4-(7-吗啉代-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲基)苯甲酰胺；
1-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-3-(4-(7-吗啉代-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲；
和1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(7-吗啉代-3-(2，2，2-三氟乙基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)苯基)脲。
28.组合物，其包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
29.权利要求28的组合物，其中该药学可接受的载体合适于口服给药且该组合物包括口服剂型。
30.抑制PI3K的方法，包括向哺乳动物以有效抑制PI3K的量给药权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
31.抑制mTOR的方法，包括向哺乳动物以有效抑制mTOR的量给药权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
32.治疗晚期肾细胞癌的方法，包括向需要的哺乳动物以有效治疗晚期肾细胞癌的量给药权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
33.治疗急性成淋巴细胞性白血病的方法，包括向需要的哺乳动物以有效治疗急性成淋巴细胞性白血病的量给药权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
34.治疗恶性黑素瘤的方法，包括向需要的哺乳动物以有效治疗恶性黑素瘤的量给药权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
35.治疗软组织或骨肉瘤的方法，包括向需要的哺乳动物以有效治疗软组织或骨肉瘤的量给药权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
36.合成权利要求1的化合物的方法，包括将式(R2)r-Ar-B(OH)2的硼酸与式2的5-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶反应：
Figure FPA00001219356700271
其中X为卤素，且A、Ar、R1、n、R2、r和R3，如权利要求1中定义；
Figure FPA00001219356700272
从而制备式1的3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶。
37.权利要求36所述的方法，进一步包括：(a)将式3的2，4，6-三卤代-5-硝基嘧啶与式4的胺反应以取代嘧啶4位的卤素原子：
Figure FPA00001219356700273
从而制备式5化合物：
(b)将式5的二卤代嘧啶与胺R3-NH2反应，将嘧啶环6位的卤素原子用基团R3-NH-代替；
c)将过程反应的产物还原以将嘧啶环5位的硝基转化为氨基而不去除嘧啶2位的卤素原子；
d)重氮化和环化该二氨基嘧啶；
Figure FPA00001219356700282
从而制备式2的3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶。
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